TW202302639A - 多特異性抗ＴＣＲ δ可變１抗體 - Google Patents
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Abstract
本發明提供包含Fab區及Fc區之多特異性抗體，其中該Fab區包含對γδ T細胞受體（TCR）之可變δ1（Vδ1）鏈之抗原決定基具有特異性的結合位點；且該Fc區包含EGFR結合位點。本發明亦提供包含此類多特異性抗體之組合物及醫藥組合物，及製造此類多特異性抗體之方法。本發明亦提供涉及該等多特異性抗體之治療方法及醫療用途。
Description
本發明係關於特異性結合γδ T細胞之T細胞受體且特異性結合於EGFR的多特異性抗體及其片段及變異體。
對癌症之T細胞免疫療法之關注愈加集中在CD8+及CD4+ αβ（αβ）T細胞子集識別癌細胞及介導保護宿主之功能潛力的明顯能力上，尤其是在藉由臨床介導的對PD-1、CTLA-4及其他受體所發揮作用之抑制路徑的拮抗作用來解除抑制時。然而，αβ T細胞受限於MHC，此可導致移植物抗宿主疾病。
γδ T細胞（γδ T細胞）代表在表面上表現獨特之定義之γδ T細胞受體（TCR）的T細胞子集。此TCR由一條γ（γ）鏈及一條δ（δ）鏈組成，各鏈進行鏈重新配置，但與αβ T細胞相比，具有有限數目之V基因。編碼Vγ之主要TRGV基因區段為TRGV2、TRGV3、TRGV4、TRGV5、TRGV8、TRGV9及TRGV11及非功能性基因TRGV10、TRGV11、TRGVA及TRGVB。最常見的TRDV基因區段編碼Vδ1、Vδ2及Vδ3，加上具有Vδ與Vα名稱之若干V區段（Adams等人, 296:30-40（2015）
Cell Immunol.）。人類γδ T細胞可廣泛地基於其TCR鏈分類，因為在一或多種組織類型中，在細胞上更普遍地（但非排他地）發現某些γ及δ類型。舉例而言，大多數在血液中存在之γδ T細胞表現Vδ2 TCR，通常為Vγ9Vδ2，而在組織中存在之γδ T細胞（諸如皮膚中之彼等細胞）中不太常見，其更頻繁地使用與γ鏈配對，例如在腸道中常與Vγ4配對之Vδ1 TCR。
γδ T細胞在免疫監視中起重要作用，經由應激標記物模式識別惡性或轉型細胞（諸如癌細胞），且隨後發揮強力及選擇性細胞毒性。因此γδ T細胞可配合免疫反應。原位調節此等細胞提供增加免疫原性之可能性，甚至是在已證實對其他免疫療法具有挑戰性之低突變負荷腫瘤中。藉由γδ T細胞識別腫瘤不視任何單一腫瘤抗原而定，因此γδ T細胞之調節劑在一系列疾病適應症，包括血液學及實體惡性病中均具有潛能。γδ T細胞之識別機制不受限於MHC。
WO2019147735之作者假設一些γδ細胞具有促腫瘤活性或抑制由αβ T細胞介導之抗癌免疫反應。作者假定，γδ T細胞為免疫抑制劑，且因此暗示在癌症背景中應藉助於抗體來耗盡、抑制或阻斷其。
然而，儘管主流觀點認為抗γδ抗體將藉由阻斷或殺滅此類細胞來負調節γδ細胞功能，但已發現在γδ T細胞浸潤與患者預後及/或存活率之間存在正相關。
與αβ TCR受體/配位體相互作用相比，對vδ1 TCR受體/配位體相互作用之瞭解有限。在缺乏此類瞭解下，迄今為止，識別vδ1 TCR之抗體為探查此相互作用之主要探索工具。此類工具通常為粗阻斷抗體，其表明TCR受體/配位體相互作用引起vδ1+細胞之阻斷、抑制或去除。舉例而言，工具抗體TS8.2及TS-1在研究中用作抗γδ阻斷抗體，研究表明該等抗體降低vδ1細胞之細胞毒性。此等研究與其他研究組合，表明使用此類抗vδ1抗體有利地調節原位疾病背景中vδ1細胞之細胞毒性係不可思議的，因此需要增加而非降低vδ1細胞毒性之抗體。
為利用γδ T細胞進行免疫療法，需要一種在原位擴增細胞或收穫細胞及在再輸注之前將其離體擴增之手段。先前已描述後一方法，其添加外源性細胞介素，例如參見WO2017/072367及WO2018/212808。已描述用於擴增患者自身γδ T細胞之方法，其使用丁-2-烯基焦磷酸羥基-甲酯（HMBPP）之藥理學修飾形式或臨床上批准之胺基雙膦酸酯。藉由此等方法，已治療超過250名癌症患者，看上去很安全，但極少完全緩解。然而，仍需要經證實能夠擴增大量γδ T細胞之活化劑。
此外，非常需要一種能夠原位優先靶向或結合或識別或特異性調節或增加Vδ1+細胞之數目的結合劑或活化劑作為藥劑。
然而，儘管存在可能調節Vδ2+細胞之藥劑，包括胺基雙膦酸鹽，諸如Zometa®（唑來膦酸（zoledronic acid）），但該等藥物主要經設計以減緩骨再吸收。且不管該Vδ2+調節如何，需要開發經特定設計以結合、靶向、調節、活化或增加Vδ1+細胞之數目的藥物。此係因為例如重複Vδ2+調節可引起持久及逐漸耗竭之表型。
此外，且鑒於Vδ1+細胞之主要在組織中存在的性質，能夠調節Vδ1+之理想藥劑亦將展現較少的不期望之『脫靶』作用及快速腎臟清除作用。通常，該等不期望之作用在採用小分子化學物質時可能顯現。例如，上述的展示能夠調節另一類別Vδ2+細胞（相對於對骨骼之主要調節作用，為次要作用）之胺基雙膦酸酯引起腎毒性，表現為腎功能惡化及潛在腎衰竭（例如Markowitz等人（2003） Kidney Int. 64（1）:281-289）。歐洲醫藥局針對Zometa列出之額外不良作用包括貧血、過敏反應、高血壓、動脈纖維化、肌痛、全身疼痛、不適、血尿素增加、嘔吐、關節腫脹、胸痛等。
亦必須考慮vδ1+細胞本身存在之原位環境。例如，先前已顯示，非造血的在組織中存在之γδ T細胞在首先與組織分開時展示強烈增殖反應，但僅在其不與自體纖維母細胞直接進行細胞接觸時。發現非造血的在組織中存在之T細胞（γδ T細胞）要發揮功能必須與非造血細胞（例如基質細胞，尤其纖維母細胞）分開。此係因為淋巴球與基質或上皮細胞之直接接觸似乎抑制在組織中存在之γδ T細胞的擴增。原位預活化細胞呈另一抑制狀態存在之觀測結果係迄今為止vδ1細胞尚未視為有前景之治療目標的另一原因，實際上，直至本文所述之發現，尚未構想出可如何有利且選擇性地原位調節此等細胞，其中血液及組織vδ1+細胞通常視為『休眠』、『預活化』或『未活化』的。
因此，需要經特定設計以靶向Vδ1+細胞及用於治療感染、自體免疫性病狀及癌症的改良藥劑。特定言之，需要可投與以藉由特異性結合Vδ1+細胞、靶向Vδ1+細胞、特異性活化Vδ1+細胞、特異性增強Vδ1+細胞之增殖及/或細胞毒性活性或特異性阻斷Vδ1+細胞之活化來改善疾病之徵象及症狀的藥劑。
已研發出用於多種治療用途之多種雙特異性及多特異性抗體格式。雙特異性及多特異性抗體可基於生物目標之類型及作用模式劃分成雖重疊但獨立之類別。舉例而言，此類多特異性抗體可分為諸如細胞毒性效應細胞再導向劑（亦稱為雙特異性、T細胞募集抗體、雙特異性T細胞接合分子、TCE或BiTE）及雙重免疫調節劑（DI）之類別。
TCE（T細胞接合分子）意欲藉由使T細胞靶向腫瘤細胞或使腫瘤細胞靶向T細胞來增強患者對腫瘤之免疫反應，且藉由靶向T細胞之T細胞受體複合物之第一抗原決定基（通常為CD3）及第二抗原決定基（其為癌症抗原或癌症相關抗原，諸如腫瘤相關抗原（TAA））來起作用。此類抗體對腫瘤細胞及T細胞共同定位以促進腫瘤細胞殺滅。BiTE之實例包括CD3×CD19雙特異性抗體博納吐單抗（blinatumomab）、CD3×EpCAM雙特異性抗體卡托莫西單抗（catumaxomab）及CD3×HER2雙特異性抗體鄂托默單抗（ertumaxomab）。諸如BiTE之TCE通常以scFv格式提供，不過已提供其他形式。舉例而言，BiKE類似於BiTE，但其靶向NK細胞上之CD16而非CD3。
T細胞受體已描述為哺乳動物免疫系統之最錯綜複雜之受體結構。其包含跨膜多蛋白受體複合物，該受體複合物包含緊靠多個CD3鏈之T細胞受體。舉例而言，在哺乳動物中，典型此類複合物包含T細胞受體、CD3γ鏈、CD3δ鏈及兩個CD3ε鏈。此等鏈與T細胞受體（TCR）沿著ζ-鏈（ζ-鏈）締合，接著在T淋巴球中組合產生典型活化信號。然而，亦已報導替代複合物。舉例而言，已描述包含T細胞受體及ζ鏈均二聚體之T細胞受體複合物。諸如CD4及CD8之額外共受體亦可輔助TCR功能。
無論受體複合物組成如何，公認該等複合物將細胞表面結合事件轉變為細胞內磷酸化信號級聯。此等磷酸化事件使轉錄因子（諸如NFAT及NFkB）活化達到頂點，引起細胞介素及效應蛋白（諸如顆粒酶及穿孔素）之表現增加。
然而，儘管使用此類TCE治療癌症仍為引人注目之概念，但迄今為止且甚至在30年協同努力推進TCE之早期臨床開發之後，許多此類雙特異性抗體仍展現出低迷的安全性、功效及可製造性概況。實際上，截至2020年1月，博納吐單抗仍然為唯一經批准且隨後未撤回之TCE。此TCE多特異性抗體片段結合第一結合臂上之T細胞受體複合物及第二結合臂上之CD19目標。
募集T細胞之雙特異性抗體論述於Lejeune等人, 2020, Front Immunol., 11:762中。然而，考慮到CD3抗原作為信號轉導子之效力及其在患者T細胞群體中普遍存在，此類別中之現有雙特異性抗體，尤其經由CD3結合募集T細胞之雙特異性抗體，具有顯著脫靶效應，會導致嚴重不良作用。因此，對於靶向CD3之雙特異性實例，諸如卡托莫西單抗（現撤回），全身性遞送（例如靜脈內）在現實中不可能。實情為，更常涵蓋更多包容性之遞送，諸如手術中、腹膜內、腹內等。由此限制該等雙特異性抗體作為藥劑之選擇性及用途。實際上，即使對於效應減弱之抗CD3抗體（亦即，靶向CD3之T細胞複合物接合分子，但非雙特異性），相關毒性亦使得靜脈內遞送具有挑戰性。舉例而言，為限制暴露且降低毒性，現最常考慮抗CD3抗體弗拉魯單抗（Foralumab）用於經口遞送（例如治療腸道疾病）。
常說到，在早期臨床試驗中，當前在此類TCE下觀測到之許多阻礙係歸因於所用之高親和力T細胞複合物結合域。此外，已提出此係因為設計此等TCE者因天然TCR-複合物結合事件之低親和力而未得到適當考慮，所以其受到嚴重劑量限制性毒性妨礙，從而產生過分狹窄之治療範圍。關於此，已突出顯示許多早期TCE藥物開發人員依賴於來源於OKT3、SP34及UCHT1之三個抗CD3 T細胞複合物結合域。且此等原始結合域均以相對高之親和力結合，親和力範圍為單位數至低兩位數nM，大致等於親和力比天然結合時間高約1,000倍。又提出，與T細胞受體複合物之天然結合相比，此可引起對T細胞活化極度不同（且常常不利）之作用。舉例而言，使用基於較高親和力OKT3之平台的TCE開發者可能困惑於以下事實：在IL-2存在下OKT3使T細胞發生細胞凋亡。
出於此等原因，顯而易見，較低親和力T細胞複合物結合為確定T細胞接合雙特異性抗體治療劑之設計參數的重要考慮因素。
設計該等TCE時之另一問題為需要減弱Fc功能。實際上，通常TCE需要完全抑制Fc介導之效應功能，以便最大化治療功效及最小化脫靶毒性，因為Fc與Fcγ受體（FcγR）之結合導致免疫效應細胞活化。實際上，當前臨床實踐中大部分靶向CD3之雙特異性抗體具有與FcγR之結合活性減少的Fc域，或為有意無Fc區之雙特異性片段。通常預期具有未減弱之Fc功能的TCE將誘導抗體依賴性細胞介導之細胞毒性（ADCC）作用，藉此耗盡抗體所識別之γδ T細胞群體。然而且此外，藉由減弱此類功能性以避免毒性/安全性複雜情況，亦可例如藉由接合CD16+或CD32+或CD64+免疫細胞或藉由縮短雙特異性抗體之半衰期（例如若採用較小雙特異性抗體片段，諸如BITE）來減弱潛在重要之功效角度。期望減少FcγR與TCE之相互作用的方法（諸如使用經設計以降低該相互作用之IgG格式）減少Fc介導之TCE固定及減少TCR因與固定TCE交聯而進行之簇聚。
為解決此等複雜情況中之一些而非全部，許多公司，諸如Xencor（Pasadena，CA）、Macrogenics（Gaithersburg，MD）及Genentech（San Francisco，CA），最近在其相應TCE平台中報導降低T細胞受體複合物結合臂之結合親和力。然而，降低該結合之親和力可能導致功效不太有效，且就TCE設計及功能性而言較低選擇性。舉例而言，現在證實此類TCE中結合域之親和力驅動在活體內之分佈概況。具體而言，通常觀測TCE分佈偏向其最高親和力目標。因此，藉由降低TCE結合域與T細胞複合物之親和力，則通常使分佈偏離T細胞；T細胞正是驅動此類TCE之功效所需要的細胞。此為稱TCE治療範圍『過窄』之部分原因。
此外，且尤其對於實體腫瘤，免疫調節治療劑仍存在明顯額外障礙。舉例而言，目前先進技術方法包括靶向CD3之雙特異性抗體，其中第一域結合CD3且第二域靶向TAA。然而，常證明此等存在問題。舉例而言，Middelburg J等人, Overcoming Challenges for CD3-Bispecific Antibody Therapy in Solid Tumors.
Cancers. 2021; 13（2）:287總結實體腫瘤空間中關於此類多特異性、T細胞接合、免疫調節部分之此等障礙中之一些，包括；
i. 在靶/脫腫瘤毒性問題-例如，作者強調實體腫瘤TAA通常亦於健康器官之組織上表現，此又可能導致具有潛在死亡之免疫病變及器官衰竭，如使用CD3雙特異性抗體之臨床前小鼠研究中所示。
ii. 腫瘤微環境（TME）中之效應細胞之可利用性-例如，習知CD3+『未處理』T細胞主要存在於血液及淋巴系統中，無任何額外樹突狀細胞介導之活化。
iii. 腫瘤浸潤性淋巴球（TIL）之品質（假定此等可包括CD3+Treg及/或耗竭CD3+細胞）-例如，靶向CD3之雙特異性抗體可經由活化誘發之細胞死亡誘發TIL細胞凋亡，此阻礙強抗腫瘤反應。
因此，需要改良多特異性免疫調節藥劑，其中至少一個結合域結合T細胞且至少一個第二結合域靶向TAA。
亦需要經特定設計以靶向Vδ1+細胞及用於治療感染、自體免疫性病狀及癌症的改良藥劑。特定言之，需要可投與以藉由特異性結合Vδ1+細胞、靶向Vδ1+細胞、特異性活化Vδ1+細胞、特異性增強Vδ1+細胞之增殖及/或細胞毒性活性或特異性阻斷Vδ1+細胞之活化來改善疾病之徵象及症狀的藥劑。
本發明係關於包含多個抗原結合位點之高親和力抗體（「多特異性抗體」），該等抗原結合位點包括TCR δ可變1（Vδ1）之抗原結合位點及EGFR之抗原結合位點。更具體而言，本發明係關於包含Fab區及Fc區之多特異性抗體，其中該Fab區包含對γδ T細胞受體（TCR）之可變δ1（Vδ1）鏈之抗原決定基具有特異性的結合位點；且該Fc區包含對EGFR具有特異性之結合位點。
本發明之多特異性抗體呈稱為「mAb
2抗體」或「mAb平方抗體」之格式，其為包含經工程改造以在CH3域中含有抗原結合環之Fc區的抗體-此經修飾之Fc區稱為「Fcab」（具有抗原結合之Fc）。所得到之Fcab可快速插入天然IgG抗體格式中，建立結合於兩種不同抗原之四價mAb
2雙特異性抗體。因此，mAb
2抗體進一步包含Fab區，該Fab區包含提供抗原結合位點之VH-VL域對。本發明之mAb
2分子包含EGFR結合Fcab及vδ1結合Fab。
本發明之抗體具有有利功能概況。詳言之，不同於先前技術之集中於耗盡Vδ1 T細胞的抗Vδ1抗體，本發明之抗體可用於活化Vδ1 T細胞。雖然其可引起其結合之T細胞上的TCR下調，但其不引起Vδ1 T細胞耗盡，而實際上其刺激T細胞，因此可用於將得益於此T細胞區室活化之治療背景。經由TCR下調、諸如CD25、Ki67之活化標記物、脫粒標記物CD107a、NCR（天然細胞毒性受體）及/或4-1BB的變化可顯而易見Vδ1 T細胞之活化。Vδ1 T細胞之活化又觸發諸如INFγ及TNFα之發炎性細胞介素的釋放，從而促進免疫許可（immune licencing）。出人意料地，對TRDV1具有適當高之親和力的抗體引起Vδ1 T細胞殺滅增加，且不同於（例如）靶向CD3之抗體，可提供高親和力抗體，而無與經由CD3之大規模活化相關的不良作用。高親和力抗體轉而能夠經由腫瘤浸潤性淋巴球（TIL）誘導強烈免疫刺激作用。可在Vδ1細胞極少耗竭或殺滅下來實現此。因此，本發明之多特異性抗體可視為促效抗體。
本發明之多特異性抗體內所含之Fcab區的結合界面比典型單株抗體結合位點小。在典型mAb之Fab臂由可撓性鉸鏈區分隔開之情況下，Fcab之結合位點形成緊密型抗體片段，其中兩個結合位點靠在一起。相較於典型mAb之兩個抗原結合位點，Fcab之兩個抗原結合位點亦在空間上彼此接近。基於此較小結合界面及兩個結合位點降低之可撓性，意外地，本發明之多特異性抗體（包含Fcab區）能夠以與單株抗體基準類似之親和力及效力結合於且抑制EGFR。
根據本發明之第一態樣，提供一種包含Fab區及Fc區之多特異性抗體，其中該Fab區包含對γδ T細胞受體（TCR）之可變δ1（Vδ1）鏈之抗原決定基具有特異性的結合位點；且該Fc區包含EGFR結合位點。
在本發明之第二態樣中，提供一種聚核苷酸序列，其編碼本發明之多特異性抗體。舉例而言，提供一種聚核苷酸序列，其編碼抗Vδ1第一結合域，其包含與SEQ ID NO: 199至222、224至247、249至259或261至271具有至少70%序列一致性之序列。
在本發明之第三態樣中，提供一種表現載體，其包含本發明之聚核苷酸序列。亦提供一種宿主細胞，其包含本發明之聚核苷酸序列或本發明之表現載體。亦提供一種用於產生本發明之任何多特異性抗體或其抗原結合片段之方法，其包含在細胞培養基中培養本發明之宿主細胞。
在本發明之另一態樣中，提供一種組合物，其包含本發明之多特異性抗體。亦提供一種醫藥組合物，其包含本發明之多特異性抗體及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。組合物及醫藥組合物可視情況進一步包含一或多種額外治療活性劑。
在本發明之另一態樣中，提供一種套組，其包含本發明之多特異性抗體或本發明之醫藥組合物，視情況包含使用說明書及/或額外治療活性劑。
在本發明之另一態樣中，提供一種治療個體之疾病或病症之方法，其包含向該個體投與本發明之多特異性抗體或本發明之醫藥組合物。亦提供一種調節個體之免疫反應之方法，其包含向該個體投與本發明之多特異性抗體或本發明之醫藥組合物。向個體投與抗體可以治療有效量投與。
在本發明之另一態樣中，提供用於醫藥中的本發明之多特異性抗體或本發明之醫藥組合物。亦提供本發明之多特異性抗體用於製造藥劑的用途。
本發明提供特異性結合γ δ T細胞之T細胞受體且特異性結合於EGFR之多特異性抗體及其片段及變異體。
更具體而言，本發明係關於包含多個抗原結合位點之高親和力抗體（「多特異性抗體」），該等抗原結合位點包括TCR δ可變1（Vδ1）之抗原結合位點及EGFR之抗原結合位點。
本發明之多特異性抗體呈mAb
2格式且包含經工程改造以在CH3域中含有抗原結合環之Fc區-此經修飾之Fc區稱為「Fcab」。mAb
2抗體進一步包含Fab區，該Fab區包含提供抗原結合位點之VH-VL域對。本發明之mAb
2分子包含EGFR結合Fcab及vδ1結合Fab。
更特定言之，本發明係關於提供及表徵最佳化多特異性抗體，例如根據最佳化選擇程序自親本抗Vδ1抗體，諸如在本文中稱為G04、E07、C08、B07、C05、E04、F07、G06、G09、B09、G10及E01之親本抗體開始製備之抗體。本發明尤其關於衍生自G04及E07之最佳化多特異性抗體。
定義
除非另外定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語均具有熟習本發明所屬領域者通常理解的意義。如本文所用，以下術語具有下文中賦予其之含義。
γδ（γδ）T細胞代表在表面上表現獨特的定義之T細胞受體（TCR）的小T細胞子集。此TCR由一條γ（γ）鏈及一條δ（δ）鏈組成。各鏈含有可變（V）區、恆定（C）區、跨膜區及胞質尾。V區含有抗原結合位點。人類γδ T細胞存在兩種主要亞型：一種主要在周邊血液中，且一種主要在非造血組織中。兩種亞型可由細胞上存在之δ及/或γ類型定義。例如，主要在周邊血液中之γδ T細胞主要表現δ可變2鏈（Vδ2）。主要在非造血組織中（亦即在組織中存在）之γδ T細胞主要表現δ可變1鏈。對「
Vδ1 T 細胞」或「
Vδ1+ T 細胞」之提及係指具有Vδ1鏈之γδ T細胞，亦即Vδ1
+細胞。
對「
δ 可變 1」之提及亦可稱為Vδ1或Vd1，而編碼含有此區域之TCR鏈的核苷酸或包含此區域之TCR蛋白質複合物可稱為「TRDV1」。與γδ TCR之Vδ1鏈相互作用且亦與EGFR相互作用之抗體或其抗原結合片段均為結合於Vδ1之有效抗體或其抗原結合片段，且可稱為「抗TCR δ可變1抗體或其抗原結合片段」或「抗Vδ1抗體或其抗原結合片段」或「抗TRDV1抗體或其抗原結合片段」或「抗Vδ1×EGFR抗體或其抗原結合片段」。
本文中另外提及其他δ鏈，諸如「
δ 可變 2」鏈。此等可以類似方式提及。例如，δ可變2鏈可稱為Vδ2，而編碼含有此區域之TCR鏈的核苷酸或包含此區域之TCR蛋白質複合物可稱為「TRDV2」。在較佳實施例中，與γδ TCR之Vδ1鏈相互作用之多特異性抗體或其抗原結合片段不與諸如Vδ2之其他δ鏈相互作用。在本發明中，抗體特異性針對TRDV1且不結合於TRDV2（SEQ ID NO: 310）或γδ T細胞受體上存在之其他抗原，諸如TRDV3（SEQ ID NO: 311）。
本文中亦提及「
γ 可變鏈」。此等可稱為γ-鏈或Vγ，而編碼含有此區域之TCR鏈的核苷酸或包含此區域之TCR蛋白質複合物可稱為TRGV。例如，TRGV4係指Vγ4鏈。在一較佳實施例中，與γδ TCR之Vδ1鏈相互作用之多特異性抗體或其抗原結合片段不與諸如Vγ4之γ鏈（（例SEQ ID NO: 309）相互作用。抗體亦不與在γδ TCR內發現之其他域，諸如TRDJ、TRDC、TRGJ或TRGC結合或相互作用。
術語「
T 細胞受體複合物」為包含在負責識別多種抗原之T細胞之表面上發現之「T細胞受體」（或「TCR」）的蛋白質複合物。T細胞受體複合物包含T細胞受體之α鏈及β鏈，或在γδ T細胞之情況下，包含T細胞受體之γ及δ鏈，及至多6個額外鏈或更多，諸如CD3δ、CD3γ、CD3ε及CD3ζ，不過T細胞受體複合物之精確組成可變化。T細胞受體複合物介導T細胞中之細胞內信號傳導，此可引起T細胞活化。
術語「
抗體」包括任何包含包括至少一個抗原結合位點（ABS）之至少一個抗體可變域的抗體蛋白質構築體。抗體包括但不限於類型IgA、IgG、IgE、IgD、IgM（以及其亞型）之免疫球蛋白。由兩條一致重（H）鏈及兩條一致輕（L）鏈多肽組裝而成的免疫球蛋白G（IgG）抗體之整體結構係公認的且在哺乳動物中高度保守（Padlan（1994）
Mol. Immunol.31:169-217）。
習知抗體或免疫球蛋白（Ig）為包含四條多肽鏈之蛋白質：兩條重（H）鏈及兩條（L）輕鏈。各鏈劃分成恆定區及可變域。重（H）鏈可變域本文中縮寫為VH，且輕（L）鏈可變域本文中縮寫為VL。此等域、與其相關之域及自其衍生之域在本文中可稱為免疫球蛋白鏈可變域。VH及VL域（亦稱為VH及VL區）可進一步再分成稱為「互補決定區」（CDR）之區域，其中穿插有較保守區，稱為「構架區」（FR）。已精確地界定構架區及互補決定區（Kabat等人
Sequences of Proteins of Immunological Interest,
第五版 U.S. Department of Health and Human Services,（1991） NIH公開案第91-3242號）。亦存在CDR序列之替代編號規約，例如Chothia等人.（1989） Nature 342: 877-883內陳述或如IMGT.org總結之彼等規約。在習知抗體中，各VH及VL由自胺基端至羧基端按以下順序排列之三個CDR及四個FR構成：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。兩條免疫球蛋白重鏈及兩條免疫球蛋白輕鏈之習知抗體四聚體用免疫球蛋白重鏈及輕鏈由例如二硫鍵互連而形成，且重鏈類似地連接。因此，全抗體包含兩個Fab，各Fab包含VH-VL域對。重鏈恆定區包括三個域CH1、CH2及CH3。輕鏈恆定區由一個域CL構成。重鏈可變域及輕鏈可變域為與抗原相互作用之結合域。抗體之恆定區通常介導抗體與宿主組織或因子（包括免疫系統之各種細胞（例如效應細胞）及經典補體系統之第一組分（C1q））的結合。
「
EU 編號」係指用於抗體中之胺基酸殘基編號之編號規約。分配抗體之各殘基一編號以允許比較抗體。在變異抗體含有野生型抗體中不存在之殘基（例如插入突變）的情況下，使用小數指示插入。舉例而言，若殘基插入指定為數字361及362之殘基之間，則給與新殘基EU編號361.1。EU編號為諸如以下之其他編號方案的替代編碼方案：Kabat（Kabat等人 Sequences of Proteins of Immunological Interest,
第五版 U.S. Department of Health and Human Services, （1991） NIH公開案號91-3242）、Chothia（Chothia等人 （1989） Nature 342: 877-883）或如IMGT.org.概述，其呈現與Edelman, G.M.等人, Proc. Natl. Acad. USA, 63, 78-85 （1969）. （10.1073/pnas.63.1.78）進一步交叉參考之EU編號。圖33展示CH3域殘基之EU編號、IMGT編號及Kabat編號之間的對應性。圖32展示如何根據EU編號方案對本發明之多特異性抗體之殘基進行編號。
如本文所用，「
Fab 區」係指包含提供抗原結合位點（亦稱為基於CDR之抗原結合位點）之VH-VL域對的抗體一部分（或含有該部分之構築體）。Fab區可進一步包含CL及CH1域。具有兩條重鏈及兩條輕鏈之習知抗體因此包含兩個Fabs，各Fab包含VH-VL域對。
如本文所用，「
Fc 區」（片段可結晶區域）係指包含CH2及CH3域之抗體一部分（或含有該部分之構築體）。Fc區為免疫球蛋白重鏈之C端區，包括野生型序列Fc區及經修飾之Fc區。Fc區二聚且因此包含成對重鏈恆定區，各重鏈恆定區包含CH2及CH3域。
如本文所用，抗體之「
片段」（其亦可稱為「抗體片段」、「免疫球蛋白片段」、「抗原結合片段」或「抗原結合多肽」）係指特異性結合於第一目標（亦即γδ T細胞受體之δ可變1（Vδ1）鏈）或第二目標（亦即EGFR）之抗體一部分（或含有該部分之構築體）（例如一或多條免疫球蛋白鏈並非全長，但特異性結合於目標之分子）。術語抗體片段內涵蓋之結合片段之實例包括：
（i）Fab片段（由VL、VH、CL及CH1域組成之單價片段）；
（ii）F(ab')2片段（由兩個由鉸鏈區之二硫橋連接之Fab片段組成的二價片段）；
（iii）Fd片段（由VH及CH1域組成）；
（iv）Fv片段（由抗體單臂之VL及VH域組成）；
（v）單鏈可變片段scFv（由使用重組法由合成連接子接合之VL及VH域組成，該連接子能夠使其能夠製造成其中VL及VH區配對形成單價分子之單蛋白質鏈）；
（vi）VH（由VH域組成之免疫球蛋白鏈可變域）；
（vii）VL（由VL域組成之免疫球蛋白鏈可變域）；
（viii）域抗體（dAb，由VH或VL域組成）；
（ix）微型抗體（由經由CH3域連接之一對scFV片段組成）；及
（x）雙功能抗體（由scFV片段之非共價二聚體組成，由來自一種抗體之VH域經小肽連接子連接至來自另一抗體之VL域組成）。
（xi）Fc片段（由CH2及CH3域組成）
（xii）Fcab片段（由經工程改造以在CH3域中含有抗原結合環之Fc片段組成）
（xiii）Fcab之抗原結合CH3域。
「
人類抗體」係指具有來源於人類生殖系免疫球蛋白序列之可變區及恆定區的抗體。投與該等人類抗體之人類個體針對該等抗體內所含之一級胺基酸不產生跨物種抗體反應（例如稱為HAMA反應-人類抗小鼠抗體）。該等人類抗體在例如CDR中且尤其CDR3中可包括並非由人類生殖系免疫球蛋白序列（例如藉由隨機或位點特異性突變誘發或藉由體細胞突變引入之突變）編碼之胺基酸殘基。然而，該術語並不意欲包括來源於另一種哺乳動物物種（諸如小鼠）之生殖系之CDR序列已移植至人類構架序列上的抗體。藉由重組方式製備、表現、產生或分離之人類抗體，諸如使用轉染至宿主細胞中之重組表現載體表現之抗體、自重組之組合型人類抗體庫分離之抗體、自針對人類免疫球蛋白基因為轉殖基因之動物（例如，小鼠）分離之抗體、或藉由涉及將人類免疫球蛋白基因序列剪接至其他DNA序列之任何其他方式製備、表現、產生或分離之抗體亦可稱為「
重組人類抗體」。
非人類免疫球蛋白可變域之構架區中之至少一個胺基酸殘基經來自人類可變域之對應殘基取代稱為「
人類化」。可變域之人類化可降低在人類中之免疫原性。
「
特異性」係指特定抗體或其抗原結合片段可結合之不同類型抗原或抗原決定子之數目。抗體特異性為抗體將特定抗原識別為獨特分子實體且將其與另一抗原區分開之能力。「特異性結合」於抗原或抗原決定基（或對抗原或抗原決定基具有「特異性」）之抗體為在此項技術中非常瞭解之術語。若分子與特定目標抗原或抗原決定基之反應比其與替代性目標之反應更頻繁、更快速、持續時間更長及/或親和力更大，則稱其展現「特異性結合」。若抗體與目標抗原或抗原決定基之結合比其與其他物質之結合的親和力、親合力更大、更容易及/或持續時間更長，則其「特異性結合」於目標抗原或抗原決定基。
本發明之抗體為多特異性抗體。「
多特異性抗體」為能夠同時或依次結合多種不同抗原決定基之抗體。一般而言，抗原決定基不在相同抗原上。因此，多特異性抗體具有經由多個不同結合域選擇性地結合於不同抗原上存在之抗原決定基的能力。此與不具有此能力之習知單特異性抗體形成對比。確切而言，「
單特異性抗體」僅特異性結合一種抗原，儘管其可具有多個針對一種抗原之結合位點（例如完全人類IgG抗體之價數為2，且其他抗體之價數可更高，但若抗體僅識別一種抗原，則其仍分類為單特異性抗體）。因此，本發明之多特異性抗體同時及/或依次結合多種不同抗原。
在本發明之一些實施例中，抗體為雙特異性抗體。「
雙特異性抗體」為能夠同時及/或依次結合兩種不同抗原決定基之抗體。一般而言，抗原決定基不在相同抗原上。因此，雙特異性抗體具有經由兩個不同結合域選擇性地結合於兩種不同抗原上存在之兩種不同抗原決定基的能力。此與不具有此能力之習知單特異性抗體形成對比。因此，本發明之雙特異性抗體同時及/或依次結合兩種不同抗原。
如本文所用，「
mAb
2 抗體」或「
mAb 平方抗體」係指一種雙特異性抗體格式，根據該格式，雙特異性抗體包含經工程改造以在CH3域中含有抗原結合環之Fc區。此經修飾之Fc區稱為「
Fcab」。mAb
2抗體進一步包含Fab區，該Fab區包含提供抗原結合位點之VH-VL域對。
人類IgG1之
CH3 域在編號341之殘基開始且在編號447之殘基終止（EU編號）。編號447之殘基（EU編號）在製造期間有時裂解，因此其在最終分子中不一直出現。人類IgG1（SEQ ID NO: 563）之CH3域由兩個β片構成，該兩個β片分別由三個及四個β股形成。三個結構環將此等β-股連接在CH3域之C端。在本發明之抗體中，此等環經修飾以形成EGFR結合位點。殘基355至362定義為連接CH3域之股A及B之環，亦即「
AB 環」，殘基383至391定義為連接CH3域之股C及D之環，亦即「
CD 環」，且殘基413至422定義為連接CH3域之股E及F之環，亦即「
EF 環」使用EU編號（參見圖32）。
由抗原與抗原結合多肽之解離平衡常數（KD）表示之「
親和力」為抗原決定子與抗體（或其抗原結合片段）上之抗原結合位點之間的結合強度之量度：KD值愈小，抗原決定子與抗原結合多肽之間的結合強度愈強。或者，親和力亦可表示為親和力常數（KA），其為1/KD。親和力可藉由已知方法測定，視所關注之特定抗原而定。舉例而言，KD可藉由表面電漿子共振測定。
小於10
-6之任何KD值視為指示結合。抗體或其抗原結合片段與抗原或抗原決定子之特異性結合可以任何合適之已知方式測定，包括例如史卡查分析（Scatchard analysis）及/或競爭結合分析，諸如放射免疫分析（RIA）、酶免疫分析（EIA）及夾心競爭分析、平衡透析、平衡結合、凝膠過濾、ELISA、表面電漿子共振或光譜法（例如使用螢光分析）及此項技術中已知之其不同變體。
「
親合力」為抗體或其抗原結合片段與相關抗原之間的結合強度之量度。親合力與抗原決定子與抗體上之其抗原結合位點之間的親和力及抗體上存在之相關結合位點數目兩者有關。
「
原位」意謂天然或原始位置，代替移至另一位置。例如，患者中之原位Vδ1+細胞係指與活體外或離體細胞相反，在活體內之vδ1細胞。
「
人類組織 V δ 1+ 細胞」及「
造血及血液 V δ 1+ 細胞」及「
腫瘤浸潤性淋巴球 （ TIL ） V δ 1+ 細胞」分別定義為人類組織或造血血液系統或人類腫瘤中所含或源於其中之Vδ1+細胞。所有該等細胞類型可藉由其（i）定位或其源於之部位及（ii）其Vδ1+ TCR之表現來鑑別。
「
調節抗體」為在接觸或結合於表現抗體結合之目標的細胞時賦予可量測之變化之抗體，該可量測之變化包括（但不限於）細胞週期及/或細胞數目及/或細胞活力、及/或一或多種細胞表面標記物、及/或一或多種分泌分子（例如，細胞介素、趨化介素、白三烯等）之分泌、及/或功能（諸如對目標細胞或病變細胞之細胞毒性）之可量測之變化。「調節」細胞或其群體之方法係指觸發該細胞或該等細胞或其分泌物之至少一種可量測變化以產生一或多種「經調節之細胞」的方法。
「
免疫反應」為在添加調節抗體時免疫系統之至少一個細胞或一種細胞類型或一個內分泌路徑或一個外分泌路徑的可量測變化（包括但不限於細胞介導之反應、體液反應、細胞介素反應、趨化介素反應）。
「
免疫細胞」定義為免疫系統之細胞，包括（但不限於）CD34+細胞、B細胞、CD45+（淋巴球共同抗原）細胞、α-β T細胞、細胞毒性T細胞、輔助T細胞、漿細胞、嗜中性球、單核球、巨噬細胞、紅血球、血小板、樹突狀細胞、吞噬細胞、顆粒球、先天性淋巴樣細胞、天然殺傷（NK）細胞及γδ T細胞。通常，免疫細胞藉助於組合細胞表面分子分析（例如，經由流動式細胞測量術）鑑別或分組或成簇以將免疫細胞區分成亞群來分類。接著此等可再進一步用額外分析細分。例如，CD45+淋巴球可進一步細分成vδ陽性群體及vδ陰性群體。
「
模型系統」為經設計以有助於瞭解諸如抗體或其抗原結合片段之藥物如何充當改善疾病徵象或症狀之藥劑的生物模型或生物表示。此類模型通常包括使用活體外、離體及活體內病變細胞、非病變細胞、健康細胞、效應細胞及組織等且其中研究及比較該等藥劑之效能。
「
病變細胞」展現與諸如癌症之疾病、諸如病毒感染之感染或發炎性病狀或發炎性疾病之進展相關聯的表型。例如，病變細胞可為腫瘤細胞、自體免疫組織細胞或病毒感染細胞。因此，該等病變細胞可定義為腫瘤的或病毒感染的或發炎的。
「
健康細胞」係指非病變之正常細胞。其亦可稱為「
正常」或「
非病變」細胞。非病變細胞包括非癌性、或非感染、或非發炎細胞。該等細胞通常與相關病變細胞一起用以確定藥劑所賦予之病變細胞特異性及/或更好地瞭解藥劑之治療指數。
「
病變細胞特異性」為效應細胞或其群體（如例如Vδ1+細胞群體）如何有效地區分及殺滅病變細胞，諸如癌細胞，同時避開非病變或健康細胞之量度。可在模型系統中量測此潛能且可涉及對比該等效應細胞殺滅或溶解非病變或健康細胞之潛能，比較效應細胞或效應細胞群體選擇性地殺滅或溶解病變細胞之傾向。該病變細胞特異性可傳達藥劑之潛在治療指數。
「
增強之病變細胞特異性」描述經調節以進一步增加特異性地殺滅病變細胞之能力的諸如Vδ1+細胞之效應細胞或其群體之表型此增強可以多種方式量測，包括病變細胞殺滅特異性或選擇性之變化倍數或增加百分比。
「
ADCC」或「
抗體依賴性細胞介導之細胞毒性」描述針對塗有結合於細胞之表面抗原之抗體的細胞的免疫反應。其為細胞介導之過程，藉此免疫效應細胞（諸如NK細胞）識別細胞結合之抗體，觸發目標細胞之脫粒及溶解。通常，此經由Fc-Fcγ相互作用介導。細胞結合之抗體的Fc區募集表現Fcγ受體之效應細胞（例如NK細胞），引起效應細胞脫粒及目標細胞死亡。
「
具有 Fc 功能」係指抗體包含功能性Fc區（可結晶片段區），亦即尚未因突變或其他而失能之Fc區。具有Fc功能之抗體展現未減弱之Fc功能。具有Fc功能之抗體可包含如藉由IMGT列出的尚未經修飾或工程改造或構築以減少與一或多種Fcγ受體之結合的人類IGHC重鏈序列。例如，經由IGHC鉸鏈突變或藉由構築包含係IgG1/IgG2A或IgG1/IgG4 IGHC序列嵌合或雜交之重鏈恆定域的抗體。
適當地，分離本發明之抗體或其抗原結合片段（亦即，多肽）。「
經分離」之多肽為自原始環境移除之多肽。術語「經分離」可用於指抗體實質上不含其他具有不同抗原特異性之抗體（例如特異性結合Vδ1之經分離之抗體或其片段實質上不含特異性結合除Vδ1以外之抗原的抗體）。術語「經分離」亦可用於指其中經分離之抗體在調配為醫藥組合物之活性成分時足夠純或至少70-80%（w/w）純，更佳地，至少80-90%（w/w）純，甚至更佳地90-95%純，且最佳地，至少95%、96%、97%、98%、99%或100%（w/w）純而可在治療學上投與的製劑。
適合地，分離本發明中所用之聚核苷酸。「經分離」之聚核苷酸為自原始環境移除之聚核苷酸。舉例而言，若天然存在之聚核苷酸與天然系統中之一些或所有共存物質分離，則分離該天然存在之聚核苷酸。若例如將聚核苷酸選殖至並非其天然環境之一部分之載體中或若聚核苷酸包含於cDNA內，則將聚核苷酸視為經分離。
抗體或其抗原結合片段可為亦包括天然存在之對偶基因變異體的「
功能活性變異體」，以及突變體或任何其他非天然存在之變異體。如此項技術中已知，對偶基因變異體為一種（多）肽替代形式，其特徵在於取代、缺失或添加一或多個胺基酸，基本上不改變多肽之生物功能。藉助於非限制性實例，當含有CDR之構架經修飾時，當CDR本身經修飾時，當該等CDR移植至替代構架時，或當併入N端或C端延伸時，該等功能活性變異體仍可起作用。此外，含有CDR之結合域可與不同搭配鏈配對，諸如與另一抗體共用之結合域。在與所謂的『共同』輕鏈或『共同』重鏈共用時，該等結合域仍可起作用。另外，該等結合域可在多聚化時起作用。此外，『抗體或其抗原結合片段』亦可包含VH或VL或恆定域已經修飾掉或修飾成不同典型序列（例如，如在IMGT.org列出）且仍起作用之功能變異體。
出於比較兩個緊密相關之多肽序列之目的，第一多肽序列與第二多肽序列之間的「
序列一致性 %」可使用NCBI BLAST v2.0，使用多肽序列之標凖設置（BLASTP）來計算。出於比較兩個緊密相關之聚核苷酸序列之目的，第一核苷酸序列與第二核苷酸序列之間的「序列一致性%」可使用NCBI BLAST v2.0，使用核苷酸序列之標凖設置（BLASTN）來計算。
若多肽或聚核苷酸序列在其整個長度上共享100%序列一致性，則稱其與其他多肽或多核苷酸序列相同或「
一致」。序列殘基自左至右編號，亦即多肽自N端至C端；多核苷酸自5'至3'端。
在一些實施例中，在無抗體之所有6個CDR之序列下計算序列之任何指定序列一致性%。舉例而言，抗Vδ1抗體或其抗原結合片段可包含與指定重鏈可變區序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之重鏈可變區序列及/或與指定輕鏈可變區序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之輕鏈可變區序列，其中任何胺基酸變異僅發生在重鏈及輕鏈可變區序列之構架區中。在此類實施例中，具有一定序列一致性之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段保留相應抗Vδ1抗體或其抗原結合片段之完整重鏈及輕鏈CDR1、CDR2及CDR3序列。在更特定實例中，雖然絕不限制且僅進一步說明本發明之此等實施例，提供一種抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其包含：包含與SEQ ID NO: 15之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 40之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，其中任何胺基酸變異僅發生在重鏈及輕鏈可變區序列之構架區中。因此，此特定實例之抗體進一步包含：包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之VHCDR2、包含SEQ ID NO: 68之胺基酸序列之VHCDR3、包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 95之胺基酸序列之VLCDR3。
此外，本文提供之多特異性抗體可包含κ輕鏈可變序列且保留在根據IMGT編號系統之位置74處不為絲胺酸之胺基酸殘基，例如非極性及/或非人類生殖系殘基，例如其在此位置處可包含白胺酸殘基。舉例而言，雖然絕不限制且僅進一步說明本發明之此等實施例，提供一種抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其包含：包含與SEQ ID NO: 15之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 40之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，其中任何胺基酸變異僅發生在重鏈及輕鏈可變區序列之構架區中，且其中該抗體包含在根據IMGT編號系統之位置74處包含非人類生殖系及/或非極性胺基酸殘基（例如在此位置處包含白胺酸殘基）的κ輕鏈可變序列。此特定實例之抗體進一步包括包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之VHCDR2、包含SEQ ID NO: 68之胺基酸序列之VHCDR3、包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 95之胺基酸序列之VLCDR3。
序列之間的「
差異」係指與第一序列相比，在第二序列之位置中單個胺基酸殘基之插入、缺失或取代。兩個多肽序列可含有一個、兩個或更多個此類胺基酸差異。否則與第一序列一致（100%序列一致性）之第二序列中之插入、缺失或取代導致序列一致性%降低。舉例而言，若一致序列長9個胺基酸殘基，則第二序列中之一個取代引起88.9%之序列一致性。若第一及第二多肽序列長9個胺基酸殘基且共享6個一致殘基，則第一及第二多肽序列共享大於66%一致性（第一及第二多肽序列共享66.7%一致性）。
或者，出於比較第一參考多肽序列與第二比較多肽序列之目的，可確定為產生第二序列，對第一序列進行添加、取代及/或缺失之數目。「
添加」為一個胺基酸殘基添加至第一多肽之序列中（包括添加在第一多肽之任一末端）。「
取代」為第一多肽之序列中之一個胺基酸殘基經一個不同胺基酸殘基取代。該取代可為保守性或非保守性的。「
缺失」為第一多肽之序列中之一個胺基酸殘基缺失（包括第一多肽之任一末端處之缺失）。
使用三字母及一字母代碼，天然存在之胺基酸可如下提及：甘胺酸（G或Gly）、丙胺酸（A或Ala）、纈胺酸（V或Val）、白胺酸（L或Leu）、異白胺酸（I或Ile）、脯胺酸（P或Pro）、苯丙胺酸（F或Phe）、酪胺酸（Y或Tyr）、色胺酸（W或Trp）、離胺酸（K或Lys）、精胺酸（R或Arg）、組胺酸（H或His）、天冬胺酸（D或Asp）、麩胺酸（E或Glu）、天冬醯胺酸（N或Asn）、麩醯胺酸（Q或Gln）、半胱胺酸（C或Cys）、甲硫胺酸（M或Met）、絲胺酸（S或Ser）及蘇胺酸（T或Thr）。在殘基可為天冬胺酸或天冬醯胺下，可使用符號Asx或B。在殘基可為任何胺基酸下，可使用符號Xaa或X。在殘基可為麩胺酸或麩醯胺酸下，可使用符號Glx或Z。除非上下文另外指定，否則對天冬胺酸之提及包括天冬胺酸酯，且麩胺酸包括麩胺酸酯。
如本文所用，多肽序列之編號及CDR及FR之定義如根據EU及/或IMGT編號系統所定義，如上下文中所指示。第一多肽序列與第二多肽序列之間的「
對應」胺基酸殘基為第一序列親和力中如上下文中所指示，根據EU及/或IMGT編號系統與第二序列中之胺基酸殘基共享相同位置的胺基酸殘基，同時第二序列中之胺基酸殘基在一致性上與第一序列不同。若根據EU或IMGT定義，構架及CDR長度相同，則適當對應殘基將共享相同編號（及字母）。可手動或藉由使用例如用於序列比對之已知計算機演算法，諸如NCBI BLAST v2.0（BLASTP或BLASTN）使用標凖設置來比對。
本文中提及「
抗原決定基」係指特異性結合抗體或其抗原結合片段之目標部分。抗原決定基亦可稱為「
抗原決定子」。當一種抗體與另一種抗體識別一致或空間重疊之抗原決定基時，兩者結合「
基本上相同抗原決定基」。確定兩種抗體是否結合於一致或重疊抗原決定基之常用方法為競爭分析，其可以多種不同格式組態（例如使用放射性或酶標記之孔盤，或表現抗原之細胞上的流動式細胞測量術），使用標記抗原或標記抗體。當一種抗體與另一種抗體識別一致抗原決定基（亦即，抗原與抗體之間的所有接觸點均相同）時，兩者結合「
相同抗原決定基」。
在蛋白質目標上發現之抗原決定基可定義為「
線性抗原決定基」或「
構形抗原決定基」。線性抗原決定基係由蛋白質抗原中之連續胺基酸序列形成。構形抗原決定基係由蛋白質序列中不連續，但在蛋白質摺疊成其三維結構後結合在一起的胺基酸形成。
如本文所用，術語「
載體」意欲指能夠運輸其已連接之另一種核酸的核酸分子。一種載體類型為「
質體」，其係指其中可連接其他DNA區段的環狀雙股DNA環。載體之另一類型為病毒載體，其中額外DNA區段可接合至病毒基因體。某些載體能夠在引入其之宿主細胞中自發複製（例如具有細菌複製起點之細菌載體及游離型哺乳動物及酵母載體）。其他載體（例如非游離型哺乳動物載體）當引入至宿主細胞中時可整合至宿主細胞之基因體中，且進而與宿主基因體一起複製。此外，某些載體能夠引導其以可操作方式連接的基因之表現。此類載體在本文中稱為「
重組表現載體」（或簡稱為「
表現載體」）。一般而言，在重組DNA技術中有用之表現載體通常呈質體形式。在本發明書中，由於質體為最常用之載體形式，因此「質體」與「載體」可互換使用。然而，本發明意欲包括提供同等功能之其他形式之表現載體，諸如病毒載體（例如複製缺陷型反轉錄病毒、腺病毒及腺相關病毒），以及噬菌體及噬菌粒系統。如本文所用，術語「
重組宿主細胞」（或簡稱為「
宿主細胞」）意欲指已引入重組表現載體之細胞。意欲此類術語不僅指特定受檢細胞，而且指此類細胞之子代，例如當使用該子代製成細胞株或細胞庫，接著視情況儲存、提供、出售、轉移或用以製造如本文所述之抗體或其抗原結合片段時。
對「
個體 （ subject ）」、「
患者」或「
個體 （ individual ）」之提及係指待治療之個體，尤其是哺乳動物個體。哺乳動物個體包括人類、非人類靈長類動物、農場動物（諸如母牛）、運動型動物或寵物型動物，諸如狗、貓、天竺鼠、兔、大鼠或小鼠。在一些實施例中，個體為人類。在替代實施例中，個體為非人類哺乳動物，諸如小鼠。
術語「
足夠量」意謂足以產生所需作用之量。術語「
治療有效量」為有效改善疾病或病症之症狀之量。治療有效量可為「
預防有效量」，因為預防可視為療法。
若疾病或病症之徵象或症狀的嚴重程度、個體所經歷之此類徵象或症狀的頻率或兩者（與更早時間點，例如投與任何抗體之前相比）降低，則該疾病或病症得到「
改善」。
如本文所用，「
治療疾病或病症」意謂降低個體所經歷之疾病或病症之至少一種徵象或症狀的頻率及/或嚴重程度（與更早時間點，例如投與任何抗體之前相比）。
如本文所用，「
癌症」係指細胞之異常生長或分裂。一般而言，癌細胞之生長及/或壽命超出正常細胞及其周圍組織，且不協調。癌症可為良性、惡化前或惡性的。癌症發生在多種細胞及組織中，包括口腔（例如，口、舌、咽等）、消化系統（例如，食道、胃、小腸、結腸、直腸、肝臟、膽管、膽囊、胰臟等）、呼吸系統（例如，喉、肺、支氣管等）、骨骼、關節、皮膚（例如，基底細胞、鱗狀細胞、腦膜瘤等）、乳房、生殖系統（例如，子宮、卵巢、前列腺、睪丸等）、泌尿系統（例如，膀胱、腎臟、輸尿管等）、眼睛、神經系統（例如，腦等）、內分泌系統（例如，甲狀腺等）及造血系統（例如，淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、急性淋巴球性白血病、慢性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病等）。
如本文所用，術語「
約」當在本文中使用時包括比指定值大至多且包括10%及比指定值低至多且包括10%，適當地，比指定值大至多且包括5%及比指定值低至多且包括5%，尤其是指定值。術語「之間」包括指定邊界之值。
多特異性抗體及其抗原結合片段
本文提供能夠特異性結合於γδ T細胞受體（TCR）之δ可變1鏈（Vδ1）且亦能夠特異性結合於EGFR的多特異性抗體。本發明係關於該等抗體用作投與待治療個體之藥劑的用途。
在一個實施例中，抗體或其抗原結合片段為scFv、Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、可變域（例如VH或VL）、雙功能抗體、微型抗體或單株抗體。在另一實施例中，抗體或其抗原結合片段為scFv。
本發明之多特異性抗體可為任何類別，例如IgG、IgA、IgM、IgE、IgD或其同型，且可包含κ或λ輕鏈。在一個實施例中，抗體為IgG抗體，例如同型IgG1、IgG2、IgG3或IgG4中之至少一者。在另一實施例中，抗體可呈諸如IgG格式之格式，其經修飾以賦予所需特性，諸如使Fc突變以降低效應功能，延長半衰期，改變ADCC或提高鉸鏈穩定性。此類修飾在此項技術中為熟知的。
在一個實施例中，抗體或其抗原結合片段為人類。因此，抗體或其抗原結合片段可來源於人類免疫球蛋白（Ig）序列。抗體（或其抗原結合片段）之CDR、構架及/或恆定區可來源於人類Ig序列，尤其是人類IgG序列。人類Ig序列、尤其是人類IgG序列的CDR、構架及/或恆定區可實質上一致。使用人類抗體之優點在於其在人類中具有低免疫原性或無免疫原性。
抗體或其抗原結合片段亦可為嵌合的，例如小鼠-人類抗體嵌合體。
或者，抗體或其抗原結合片段來源於非人類物種，諸如小鼠。此類非人類抗體可經修飾以增加其與在人類中天然產生之抗體變異體之類似性，因此抗體或其抗原結合片段可部分或完全人類化。因此，在一個實施例中，抗體或其抗原結合片段經人類化。
本文提供之特定 Fab 區之總結
下文提供本發明中所用之一些特定抗原結合分子（亦即，抗體）的總結，在隨附序列表中鑑別分配之SEQ ID NO.。亦提供其抗原結合變異體、衍生物及片段作為本發明之部分。序列提供於所附序列表及附圖中。在序列表中之序列與圖22至25中之序列存在任何偏差的情況下，以圖式中之序列為凖。
表 1. 來源於 ADT1-4 之 Fab 區（重鏈）及相關 SEQ ID NO 的總結
表 2. 來源於 ADT1-4 之 Fab 區（輕鏈）及相關 SEQ ID NO 的總結
表 3. 來源於 ADT1-7 之 Fab 區（重鏈）及相關 SEQ ID NO 的總結
表 4. 來源於 ADT1-7 之 Fab 區（輕鏈）及相關 SEQ ID NO 的總結
表 5. 其他親本 Fab 區及相關 SEQ ID NO 的總結
ADT1-4 及 ADT1-7 來源之 Fab 區
| 抗體 | VH | HFR1 | VHCDR1 | HFR2 | VHCDR2 | HFR3 | VHCDR3 | HFR4 |
| 親本 ADT1-4 | 1 | 170 | 51 | 172 | 53 | 173 | 54 | 174 |
| ADT1-4-105 | 2 | 170 | 51 | 172 | 53 | 173 | 55 | 174 |
| ADT1-4-107 | 3 | 170 | 51 | 172 | 53 | 173 | 56 | 174 |
| ADT1-4-110 | 4 | 170 | 51 | 172 | 53 | 173 | 57 | 174 |
| ADT1-4-112 | 5 | 170 | 51 | 172 | 53 | 173 | 58 | 174 |
| ADT1-4-117 | 6 | 170 | 51 | 172 | 53 | 173 | 59 | 174 |
| ADT1-4-19 | 7 | 170 | 51 | 172 | 53 | 173 | 60 | 174 |
| ADT1-4-21 | 8 | 170 | 52 | 172 | 53 | 173 | 61 | 174 |
| ADT1-4-31 | 9 | 170 | 51 | 172 | 53 | 173 | 62 | 174 |
| ADT1-4-139 | 10 | 170 | 51 | 172 | 53 | 173 | 63 | 174 |
| ADT1-4-4 | 11 | 170 | 51 | 172 | 53 | 173 | 64 | 174 |
| ADT1-4-143 | 12 | 171 | 51 | 172 | 53 | 173 | 65 | 174 |
| ADT1-4-53 | 13 | 170 | 52 | 172 | 53 | 173 | 66 | 174 |
| ADT1-4-173 | 14 | 170 | 51 | 172 | 53 | 173 | 67 | 174 |
| ADT1-4-2 | 15 | 170 | 51 | 172 | 53 | 173 | 68 | 174 |
| ADT1-4-8 | 16 | 170 | 51 | 172 | 53 | 173 | 69 | 174 |
| ADT1-4-82 | 17 | 170 | 51 | 172 | 53 | 173 | 70 | 174 |
| ADT1-4-83 | 18 | 170 | 51 | 172 | 53 | 173 | 71 | 174 |
| ADT1-4-3 | 19 | 170 | 51 | 172 | 53 | 173 | 72 | 174 |
| ADT1-4-84 | 20 | 170 | 51 | 172 | 53 | 173 | 73 | 174 |
| ADT1-4-86 | 21 | 170 | 52 | 172 | 53 | 173 | 74 | 174 |
| ADT1-4-95 | 22 | 170 | 51 | 172 | 53 | 173 | 75 | 174 |
| ADT1-4-1 | 23 | 170 | 51 | 172 | 53 | 173 | 76 | 174 |
| ADT1-4-6 | 24 | 170 | 51 | 172 | 53 | 173 | 77 | 174 |
| ADT1-4-138 | 25 | 170 | 51 | 172 | 53 | 173 | 78 | 174 |
| 抗體 | VL | LFR1 | VLCDR1 | LFR2 | VLCDR2 | LFR3 | VLCDR3 | LFR4 |
| 親本 ADT1-4 | 26 | 175 | 79 | 176 | 80 | 178 | 81 | 179 |
| ADT1-4-105 | 27 | 175 | 79 | 176 | 80 | 177 | 82 | 179 |
| ADT1-4-107 | 28 | 175 | 79 | 176 | 80 | 177 | 83 | 179 |
| ADT1-4-110 | 29 | 175 | 79 | 176 | 80 | 177 | 84 | 180 |
| ADT1-4-112 | 30 | 175 | 79 | 176 | 80 | 177 | 85 | 179 |
| ADT1-4-117 | 31 | 175 | 79 | 176 | 80 | 177 | 86 | 179 |
| ADT1-4-19 | 32 | 175 | 79 | 176 | 80 | 177 | 87 | 179 |
| ADT1-4-21 | 33 | 175 | 79 | 176 | 80 | 177 | 88 | 179 |
| ADT1-4-31 | 34 | 175 | 79 | 176 | 80 | 177 | 89 | 179 |
| ADT1-4-139 | 35 | 175 | 79 | 176 | 80 | 177 | 90 | 179 |
| ADT1-4-4 | 36 | 175 | 79 | 176 | 80 | 177 | 91 | 179 |
| ADT1-4-143 | 37 | 175 | 79 | 176 | 80 | 177 | 92 | 181 |
| ADT1-4-53 | 38 | 175 | 79 | 176 | 80 | 177 | 93 | 179 |
| ADT1-4-173 | 39 | 175 | 79 | 176 | 80 | 177 | 94 | 179 |
| ADT1-4-2 | 40 | 175 | 79 | 176 | 80 | 177 | 95 | 179 |
| ADT1-4-8 | 41 | 175 | 79 | 176 | 80 | 177 | 96 | 179 |
| ADT1-4-82 | 42 | 175 | 79 | 176 | 80 | 177 | 97 | 179 |
| ADT1-4-83 | 43 | 175 | 79 | 176 | 80 | 177 | 98 | 179 |
| ADT1-4-3 | 44 | 175 | 79 | 176 | 80 | 177 | 99 | 179 |
| ADT1-4-84 | 45 | 175 | 79 | 176 | 80 | 177 | 100 | 179 |
| ADT1-4-86 | 46 | 175 | 79 | 176 | 80 | 177 | 101 | 179 |
| ADT1-4-95 | 47 | 175 | 79 | 176 | 80 | 177 | 102 | 182 |
| ADT1-4-1 | 48 | 175 | 79 | 176 | 80 | 177 | 103 | 179 |
| ADT1-4-6 | 49 | 175 | 79 | 176 | 80 | 177 | 104 | 179 |
| ADT1-4-138 | 50 | 175 | 79 | 176 | 80 | 178 | 105 | 179 |
| 抗體 | VH | HFR1 | VHCDR1 | HFR2 | VHCDR2 | HFR3 | VHCDR3 | HFR4 |
| 親本 ADT1-4 | 106 | 189 | 130 | 190 | 131 | 191 | 132 | 192 |
| ADT1-7-10 | 107 | 189 | 130 | 190 | 131 | 191 | 133 | 192 |
| ADT1-7-15 | 108 | 189 | 130 | 190 | 131 | 191 | 134 | 192 |
| ADT1-7-17 | 109 | 189 | 130 | 190 | 131 | 191 | 135 | 192 |
| ADT1-7-18 | 110 | 189 | 130 | 190 | 131 | 191 | 136 | 192 |
| ADT1-7-19 | 111 | 189 | 130 | 190 | 131 | 191 | 137 | 192 |
| ADT1-7-20 | 112 | 189 | 130 | 190 | 131 | 191 | 138 | 192 |
| ADT1-7-22 | 113 | 189 | 130 | 190 | 131 | 191 | 139 | 192 |
| ADT1-7-23 | 114 | 189 | 130 | 190 | 131 | 191 | 140 | 192 |
| ADT1-7-42 | 115 | 189 | 130 | 190 | 131 | 191 | 141 | 192 |
| ADT1-7-3 | 116 | 189 | 130 | 190 | 131 | 191 | 142 | 192 |
| ADT1-7-61 | 117 | 189 | 130 | 190 | 131 | 191 | 143 | 192 |
| 抗體 | VL | LFR1 | VLCDR1 | LFR2 | VLCDR2 | LFR3 | VLCDR3 | LFR4 |
| 親本 ADT1-7 | 118 | 193 | 144 | 195 | 145 | 196 | 146 | 197 |
| ADT1-7-10 | 119 | 193 | 144 | 195 | 145 | 196 | 147 | 197 |
| ADT1-7-15 | 120 | 193 | 144 | 195 | 145 | 196 | 148 | 197 |
| ADT1-7-17 | 121 | 193 | 144 | 195 | 145 | 196 | 149 | 197 |
| ADT1-7-18 | 122 | 194 | 144 | 195 | 145 | 196 | 150 | 197 |
| ADT1-7-19 | 123 | 193 | 144 | 195 | 145 | 196 | 151 | 197 |
| ADT1-7-20 | 124 | 193 | 144 | 195 | 145 | 196 | 152 | 197 |
| ADT1-7-22 | 125 | 193 | 144 | 195 | 145 | 196 | 153 | 197 |
| ADT1-7-23 | 126 | 193 | 144 | 195 | 145 | 196 | 154 | 197 |
| ADT1-7-42 | 127 | 193 | 144 | 195 | 145 | 196 | 155 | 197 |
| ADT1-7-3 | 128 | 193 | 144 | 195 | 145 | 196 | 156 | 197 |
| ADT1-7-61 | 129 | 193 | 144 | 195 | 145 | 196 | 157 | 197 |
| 親本抗體 | VH | VL |
| C08 | 273 | 282 |
| B07 | 274 | 283 |
| C05 | 275 | 284 |
| E04 | 276 | 285 |
| F07 | 277 | 286 |
| G06 | 278 | 287 |
| G09 | 279 | 288 |
| B09 | 280 | 289 |
| G10 | 281 | 290 |
| E01 | 312 | 313 |
本發明提供多特異性抗體，其中Fab區來源於親本抗體ADT1-4（具有根據SEQ ID NO: 1之重鏈可變區序列及根據SEQ ID NO: 26之輕鏈可變區序列），及來源於親本抗體ADT1-7（具有根據SEQ ID NO: 106之重鏈可變區序列及根據SEQ ID No: 118之輕鏈可變區序列）之抗體。ADT1-4在本文中亦稱為G04，且ADT1-4及G04可互換使用。ADT1-7在本文中亦稱為E07，且ADT1-7及E07可互換使用。
在一些實施例中，本發明提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括包含與選自由SEQ ID NO: 55至78及133至143組成之群的序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3或由該VHCDR3組成；及/或輕鏈可變區，其包括與選自由SEQ ID NO: 82至105及147至157組成之群的序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR3。可進行某些胺基酸取代以提供如本文所述之一或多種變異抗體。
在一些實施例中，本發明提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含：
VHCDR1，其包含與選自由SEQ ID NO: 51、52及130組成之群的序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成：
VHCDR2，其包含與選自由SEQ ID NO: 53及131組成之群的序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成：及
VHCDR3，其包含與選自由SEQ ID NO: 55至78及133至143組成之群的序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；及
輕鏈可變區，其包含：
VLCDR1，其包含與選自由SEQ ID NO: 79及144組成之群的序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成：
VLCDR2，其包含與選自由SEQ ID NO: 80及145組成之群的序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成：及
VLCDR3，其包含與選自由SEQ ID NO: 82至105及147至157組成之群的序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。
可進行某些胺基酸取代以提供如本文所述之一或多種可變Fab區。
在一些實施例中，本發明提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與選自由SEQ ID NO: 2至25及107至117組成之群的序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之序列或由該序列組成；及/或
輕鏈可變區，其包含與選自由SEQ ID NO: 27至50及119至129組成之群的序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之序列或由該序列組成。
ADT1-4 來源之 Fab 區
本發明提供多特異性抗體，其包含來源於親本抗體ADT1-4（具有根據SEQ ID NO: 1之重鏈可變區序列及根據SEQ ID NO: 26之輕鏈可變區序列）之Fab區，例如如下所闡述。ADT1-4在本文中亦稱為G04，且ADT1-4及G04可互換使用。
包含來源於 ADT1-4 之特定 CDR 序列的抗體
本文提供之多特異性抗體包括具有來源於ADT1-4之特定序列之以下Fab區。
舉例而言，在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含選自由SEQ ID NO: 55至78組成之群之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含選自由SEQ ID NO: 82至105組成之群之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR3。可進行某些胺基酸取代以提供如本文所述之一或多種變異抗體。
在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含選自由SEQ ID NO: 55至77組成之群之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含選自由SEQ ID NO: 82至104組成之群之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR3。可進行某些胺基酸取代以提供如本文所述之一或多種變異抗體。
在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含選自由SEQ ID NO: 58、60、61、62、65、66、68、74、76及77組成之群之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含選自由SEQ ID NO: 85、87、88、89、92、93、95、101、103及104組成之群之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR3。可進行某些胺基酸取代以提供如本文所述之一或多種變異抗體。
亦提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含：
VHCDR1，其包含選自由SEQ ID NO: 51及52組成之群的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；
VHCDR2，其包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；及
VHCDR3，其包含選自由SEQ ID NO: 55至78組成之群的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；及
輕鏈可變區，其包含：
VLCDR1，其包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；
VLCDR2，其包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；及
VLCDR3，其包含選自由SEQ ID NO: 82至105組成之群的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。
可進行某些胺基酸取代以提供如本文所述之一或多種變異抗體。
亦提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含：
VHCDR1，其包含選自由SEQ ID NO: 51及52組成之群的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；
VHCDR2，其包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；及
VHCDR3，其包含選自由SEQ ID NO: 55至77組成之群的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；及
輕鏈可變區，其包含：
VLCDR1，其包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；
VLCDR2，其包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；及
VLCDR3，其包含選自由SEQ ID NO: 82至104組成之群的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。
可進行某些胺基酸取代以提供如本文所述之一或多種變異抗體。
亦提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含：
VHCDR1，其包含選自由SEQ ID NO: 51及52組成之群的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；
VHCDR2，其包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；及
VHCDR3，其包含選自由SEQ ID NO: 58、60、61、62、65、66、68、74、76及77組成之群的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；及
輕鏈可變區，其包含：
VLCDR1，其包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；
VLCDR2，其包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；及
VLCDR3，其包含選自由SEQ ID NO: 85、87、88、89、92、93、95、101、103及104組成之群的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。
可進行某些胺基酸取代以提供如本文所述之一或多種變異抗體。
亦提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
a） 分別包含SEQ ID NO: 51、53及55之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及82之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3；
b） 分別包含SEQ ID NO: 51、53及56之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及83之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3；
c） 分別包含SEQ ID NO: 51、53及57之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及84之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3；
d） 分別包含SEQ ID NO: 51、53及58之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及85之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3；
e） 分別包含SEQ ID NO: 51、53及59之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及86之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3；
f） 分別包含SEQ ID NO: 51、53及60之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及87之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3；
g） 分別包含SEQ ID NO: 52、53及61之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及88之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3；
h） 分別包含SEQ ID NO: 51、53及62之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及89之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3；
i） 分別包含SEQ ID NO: 51、53及63之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及90之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3；
j） 分別包含SEQ ID NO: 51、53及64之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及91之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3；
k） 分別包含SEQ ID NO: 51、53及65之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及92之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3；
l） 分別包含SEQ ID NO: 52、53及66之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及93之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3；
m） 分別包含SEQ ID NO: 51、53及67之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及94之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3；
n） 分別包含SEQ ID NO: 51、53及68之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及95之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3；
o） 分別包含SEQ ID NO: 51、53及69之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及96之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3；
p） 分別包含SEQ ID NO: 51、53及70之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及97之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3；
q） 分別包含SEQ ID NO: 51、53及71之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及98之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3；
r） 分別包含SEQ ID NO: 51、53及72之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及99之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3；
s） 分別包含SEQ ID NO: 51、53及73之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及100之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3；
t） 分別包含SEQ ID NO: 52、53及74之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及101之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3；
u） 分別包含SEQ ID NO: 51、53及75之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及102之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3；
v） 分別包含SEQ ID NO: 51、53及76之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及103之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3；
w） 分別包含SEQ ID NO: 51、53及77之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及104之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3；或；
x） 分別包含SEQ ID NO: 51、53及78之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及105之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3。
多特異性抗體可包含κ輕鏈可變序列（或包含源於κ輕鏈可變序列之可變輕鏈），其中在根據IMGT編號系統之κ輕鏈可變序列之位置74處的殘基不為絲胺酸，例如在位置74處非人類生殖系殘基及/或非極性殘基，例如在位置74處之殘基為白胺酸殘基。
下文提供其他實施例。
ADT1-4-105 及其片段及變異體
某些實施例係關於抗體ADT1-4-105及其片段及變異體。
舉例而言，在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 55之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 82之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 55之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 82之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 55之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 82之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供具有來源於ADT1-4-105之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 55之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 82之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 55之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 82之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 55之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 82之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 55之胺基酸序列之VHCDR3；及
輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 82之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供具有來源於ADT1-4-105之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 55之胺基酸序列的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 82之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。
ADT1-4-107 及其片段及變異體
某些實施例係關於抗體ADT1-4-107及其片段及變異體。
舉例而言，在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO:83之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 83之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 83之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供包含來源於ADT1-4-107之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 83之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 83之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 56之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 83之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列之VHCDR3；及
輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 83之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供包含來源於ADT1-4-107之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 56之胺基酸序列的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 83之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。
ADT1-4-110 及其片段及變異體
某些實施例係關於抗體ADT1-4-110及其片段及變異體。
舉例而言，在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 57之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 84之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 57之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 84之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 57之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 84之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供包含來源於ADT1-4-110之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 57之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 84之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 57之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 84之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 57之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 84之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 57之胺基酸序列之VHCDR3；及
輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 84之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供包含來源於ADT1-4-110之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 57之胺基酸序列的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 84之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。
ADT1-4-112 及其片段及變異體
某些實施例係關於抗體ADT1-4-112及其片段及變異體。
舉例而言，在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 58之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 85之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 58之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 85之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 58之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 85之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供具有來源於ADT1-4-112之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 58之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 85之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 58之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 85之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 58之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 85之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 58之胺基酸序列之VHCDR3；及
輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 85之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供具有來源於ADT1-4-112之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 58之胺基酸序列的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 85之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。
ADT1-4-117 及其片段及變異體
某些實施例係關於抗體ADT1-4-117及其片段及變異體。
舉例而言，在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 59之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 86之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 59之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 86之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 59之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 86之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供具有來源於ADT1-4-117之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 59之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 86之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 59之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 86之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 59之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 86之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 59之胺基酸序列之VHCDR3；及
輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 86之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供具有來源於ADT1-4-117之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 59之胺基酸序列的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 86之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。
ADT1-4-19 及其片段及變異體
某些實施例係關於抗體ADT1-4-19及其片段及變異體。
舉例而言，在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 60之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 87之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 60之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 87之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 60之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 87之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供包含來源於ADT1-4-19之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 60之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 87之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 60之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 87之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 60之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 87之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 60之胺基酸序列之VHCDR3；及
輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 87之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供具有來源於ADT1-4-19之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 60之胺基酸序列的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 87之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。
ADT1-4-21 及其片段及變異體
某些實施例係關於抗體ADT1-4-21及其片段及變異體。
舉例而言，在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 61之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 88之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 61之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 88之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 61之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 88之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供具有來源於ADT1-4-21之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 61之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 88之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 52之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 61之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 88之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 52之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 61之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 88之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 61之胺基酸序列之VHCDR3；及
輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 88之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供包含來源於ADT1-4-21之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 61之胺基酸序列的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 88之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。
ADT1-4-31 及其片段及變異體
某些實施例係關於抗體ADT1-4-31及其片段及變異體。
舉例而言，在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 62之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 89之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 62之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 89之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 62之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 89之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供具有來源於ADT1-4-31之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 62之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 89之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 62之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 89之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 62之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 89之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 62之胺基酸序列之VHCDR3；及
輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 89之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供具有來源於ADT1-4-31之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 62之胺基酸序列的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 89之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。
ADT1-4-139 及其片段及變異體
某些實施例係關於抗體ADT1-4-139及其片段及變異體。
舉例而言，在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 63之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 90之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 63之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 90之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 63之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 90之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供具有來源於ADT1-4-139之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 63之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 90之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 63之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 90之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 63之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 90之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 63之胺基酸序列之VHCDR3；及
輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 90之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供具有來源於ADT1-4-139之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 63之胺基酸序列的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 90之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。
ADT1-4-4及其片段及變異體
某些實施例係關於抗體ADT1-4-4及其片段及變異體。
舉例而言，在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 64之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 91之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 64之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 91之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 64之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 91之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供具有來源於ADT1-4-4之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 64之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 91之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 64之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 91之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 64之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 91之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 64之胺基酸序列之VHCDR3；及
輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 91之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供具有來源於ADT1-4-4之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 64之胺基酸序列的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 91之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。
ADT1-4-143 及其片段及變異體
某些實施例係關於抗體ADT1-4-143及其片段及變異體。
舉例而言，在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 65之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 92之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 65之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 92之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 65之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 92之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供具有來源於ADT1-4-143之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 65之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 92之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 65之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 92之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 65之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 92之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 65之胺基酸序列之VHCDR3；及
輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 92之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供具有來源於ADT1-4-143之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 65之胺基酸序列的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 92之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。
ADT1-4-53 及其片段及變異體
某些實施例係關於抗體ADT1-4-53及其片段及變異體。
舉例而言，在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 66之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 93之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 66之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 93之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 66之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 93之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供具有來源於ADT1-4-53之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 66之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 93之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 52之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 66之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 93之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 52之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 66之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 93之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 66之胺基酸序列之VHCDR3；及
輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 93之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供具有來源於ADT1-4-53之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 66之胺基酸序列的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 93之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。
ADT1-4-173 及其片段及變異體
某些實施例係關於抗體ADT1-4-173及其片段及變異體。
舉例而言，在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 67之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 94之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 67之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 94之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 67之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 94之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供具有來源於ADT1-4-173之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 67之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 94之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 67之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 94之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 67之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 94之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 67之胺基酸序列之VHCDR3；及
輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 94之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供具有來源於ADT1-4-173之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 67之胺基酸序列的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 94之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。
ADT1-4-2 及其片段及變異體
某些實施例係關於抗體ADT1-4-2及其片段及變異體。
舉例而言，在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 68之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 95之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 68之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 95之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 68之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 95之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供具有來源於ADT1-4-2之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 68之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 95之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 68之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 95之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 68之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 95之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 68之胺基酸序列之VHCDR3；及
輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 95之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供具有來源於ADT1-4-2之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 68之胺基酸序列的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 95之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。
ADT1-4-8 及其片段及變異體
某些實施例係關於抗體ADT1-4-8及其片段及變異體。
舉例而言，在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 69之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 96之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 69之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 96之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 69之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 96之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供具有來源於ADT1-4-8之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 69之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 96之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 69之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 96之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 69之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 96之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 69之胺基酸序列之VHCDR3；及
輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 96之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供具有來源於ADT1-4-8之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 69之胺基酸序列的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 96之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。
ADT1-4-82 及其片段及變異體
某些實施例係關於抗體ADT1-4-82及其片段及變異體。
舉例而言，在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 70之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 97之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 70之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 97之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 70之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 97之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供具有來源於ADT1-4-82之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 70之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 97之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 70之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 97之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 70之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 97之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 70之胺基酸序列之VHCDR3；及
輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 97之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供具有來源於ADT1-4-82之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 70之胺基酸序列的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 97之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。
ADT1-4-83 及其片段及變異體
某些實施例係關於抗體ADT1-4-83及其片段及變異體。
舉例而言，在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 71之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 98之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 71之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 98之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 71之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 98之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供具有來源於ADT1-4-83之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 71之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 98之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 71之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 98之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 71之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 98之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 71之胺基酸序列之VHCDR3；及
輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 98之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供具有來源於ADT1-4-83之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 71之胺基酸序列的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 98之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。
ADT1-4-3 及其片段及變異體
某些實施例係關於抗體ADT1-4-3及其片段及變異體。
舉例而言，在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 72之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 99之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 72之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 99之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 72之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 99之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供具有來源於ADT1-4-3之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 72之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 99之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 72之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 99之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 72之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 99之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 72之胺基酸序列之VHCDR3；及
輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 99之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供具有來源於ADT1-4-3之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 72之胺基酸序列的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 99之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。
ADT1-4-84 及其片段及變異體
某些實施例係關於抗體ADT1-4-84及其片段及變異體。
舉例而言，在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 73之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 100之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 73之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 100之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 73之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 100之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供具有來源於ADT1-4-84之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 73之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 100之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 73之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 100之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 73之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 100之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 73之胺基酸序列之VHCDR3；及
輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 100之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供具有來源於ADT1-4-84之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 73之胺基酸序列的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 100之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。
ADT1-4-86 及其片段及變異體
某些實施例係關於抗體ADT1-4-86及其片段及變異體。
舉例而言，在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 74之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 101之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 74之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 101之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 74之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 101之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供具有來源於ADT1-4-86之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 74之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 101之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 52之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 74之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 101之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 52之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 74之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 101之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 74之胺基酸序列之VHCDR3；及
輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 101之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供具有來源於ADT1-4-86之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 52之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 74之胺基酸序列的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 101之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。
ADT1-4-95 及其片段及變異體
某些實施例係關於抗體ADT1-4-95及其片段及變異體。
舉例而言，在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 75之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 102之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 75之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 102之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 75之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 102之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供具有來源於ADT1-4-95之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 75之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 102之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 75之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 102之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 75之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 102之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 75之胺基酸序列之VHCDR3；及
輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 102之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供具有來源於ADT1-4-95之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 75之胺基酸序列的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 102之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。
ADT1-4-1 及其片段及變異體
某些實施例係關於抗體ADT1-4-1及其片段及變異體。
舉例而言，在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 76之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 103之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 76之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 103之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 76之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 103之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供具有來源於ADT1-4-1之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 76之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 103之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 76之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 103之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 76之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 103之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 76之胺基酸序列之VHCDR3；及
輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 103之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供具有來源於ADT1-4-1之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 76之胺基酸序列的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 103之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。
ADT1-4-6 及其片段及變異體
某些實施例係關於抗體ADT1-4-6及其片段及變異體。
舉例而言，在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 77之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 104之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 77之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 104之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 77之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 104之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供具有來源於ADT1-4-6之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 77之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 104之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 77之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 104之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 77之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 104之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 77之胺基酸序列之VHCDR3；及
輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 104之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供具有來源於ADT1-4-6之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 77之胺基酸序列的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 104之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。
ADT1-4-138 及其片段及變異體
某些實施例係關於抗體ADT1-4-138及其片段及變異體。
舉例而言，在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 78之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 105之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 78之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 105之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 78之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 105之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供具有來源於ADT1-4-138之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 78之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 105之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 78之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 105之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 51之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 53之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 78之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 79之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 80之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 105之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 78之胺基酸序列之VHCDR3；及
輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 105之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供具有來源於ADT1-4-138之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 78之胺基酸序列的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 105之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。
包含來源於 ADT1-4 之重鏈及 / 或輕鏈可變區的抗體
本文提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與選自由SEQ ID NO: 2至25組成之群的序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的序列或由該序列組成；及/或
輕鏈可變區，其包含與選自由SEQ ID NO: 27至50組成之群的序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的序列或由該序列組成。
本文亦提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與選自由SEQ ID NO: 2至24組成之群的序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的序列或由該序列組成；及/或
輕鏈可變區，其包含與選自由SEQ ID NO: 27至49組成之群的序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的序列或由該序列組成。
亦提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與選自由SEQ ID NO: 5、7、8、9、12、13、15、21、23及24組成之群的序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的序列或由該序列組成；及/或
輕鏈可變區，其包含與選自由SEQ ID NO: 30、32、33、34、37、38、40、46、48及49組成之群的序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的序列或由該序列組成。
亦提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與選自由SEQ ID NO: 2至25組成之群的序列具有至少90%一致性之序列或由該序列組成；及/或
輕鏈可變區，其包含與選自由SEQ ID NO: 27至50組成之群的序列具有至少90%一致性之序列或由該序列組成。
亦提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與選自由SEQ ID NO: 2至24組成之群的序列具有至少90%一致性之序列或由該序列組成；及/或
輕鏈可變區，其包含與選自由SEQ ID NO: 27至49組成之群的序列具有至少90%一致性之序列或由該序列組成。
亦提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與選自由SEQ ID NO: 5、7、8、9、12、13、15、21、23及24組成之群的序列具有至少90%一致性之序列或由該序列組成；及/或
輕鏈可變區，其包含與選自由SEQ ID NO: 30、32、33、34、37、38、40、46、48及49組成之群的序列具有至少90%一致性之序列或由該序列組成。
視情況上述抗體保留相應CDR序列使得VH及VL序列之任何變化性發生在構架區中。
亦提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含選自由SEQ ID NO: 2至25組成之群的序列或由該序列組成；及/或
輕鏈可變區，其包含選自由SEQ ID NO: 27至50組成之群的序列或由該序列組成。
亦提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含選自由SEQ ID NO: 2至24組成之群的序列或由該序列組成；及/或
輕鏈可變區，其包含選自由SEQ ID NO: 27至49組成之群的序列或由該序列組成。
亦提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含選自由SEQ ID NO: 5、7、8、9、12、13、15、21、23及24組成之群的序列或由該序列組成；及/或
輕鏈可變區，其包含選自由SEQ ID NO: 30、32、33、34、37、38、40、46、48及49組成之群的序列或由該序列組成。
在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
a） 包含與SEQ ID NO: 2之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 27之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
b） 包含與SEQ ID NO: 3之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 28之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
c） 包含與SEQ ID NO: 4之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 29之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
d） 包含與SEQ ID NO: 5之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 30之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
e） 包含與SEQ ID NO: 6之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 31之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
f） 包含與SEQ ID NO: 7之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 32之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
g） 包含與SEQ ID NO: 8之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 33之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
h） 包含與SEQ ID NO: 9之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 34之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
i） 包含與SEQ ID NO: 10之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 35之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
j） 包含與SEQ ID NO: 11之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 36之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
k） 包含與SEQ ID NO: 12之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 37之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
l） 包含與SEQ ID NO: 13之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 38之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
m） 包含與SEQ ID NO: 14之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 39之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
n） 包含與SEQ ID NO: 15之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 40之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
o） 包含與SEQ ID NO: 16之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 41之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
p） 包含與SEQ ID NO: 17之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 42之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
q） 包含與SEQ ID NO: 18之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 43之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
r） 包含與SEQ ID NO: 19之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 44之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
s） 包含與SEQ ID NO: 20之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 45之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
t） 包含與SEQ ID NO: 21之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 46之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
u） 包含與SEQ ID NO: 22之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 47之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
v） 包含與SEQ ID NO: 23之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 48之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
w） 包含與SEQ ID NO: 24之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 49之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；或
x） 包含與SEQ ID NO: 25之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 50之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL。
視情況上述抗體保留相應CDR序列使得VH及VL序列之任何變化性發生在構架區中。
在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
a） 包含與SEQ ID NO: 2之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 27之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
b） 包含與SEQ ID NO: 3之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 28之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
c） 包含與SEQ ID NO: 4之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 29之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
d） 包含與SEQ ID NO: 5之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 30之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
e） 包含與SEQ ID NO: 6之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 31之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
f） 包含與SEQ ID NO: 7之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 32之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
g） 包含與SEQ ID NO: 8之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 33之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
h） 包含與SEQ ID NO: 9之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 34之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
i） 包含與SEQ ID NO: 10之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 35之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
j） 包含與SEQ ID NO: 11之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 36之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
k） 包含與SEQ ID NO: 12之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 37之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
l） 包含與SEQ ID NO: 13之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 38之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
m） 包含與SEQ ID NO: 14之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 39之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
n） 包含與SEQ ID NO: 15之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 40之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
o） 包含與SEQ ID NO: 16之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 41之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
p） 包含與SEQ ID NO: 17之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 42之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
q） 包含與SEQ ID NO: 18之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 43之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
r） 包含與SEQ ID NO: 19之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 44之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
s） 包含與SEQ ID NO: 20之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 45之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
t） 包含與SEQ ID NO: 21之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 46之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
u） 包含與SEQ ID NO: 22之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 47之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
v） 包含與SEQ ID NO: 23之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 48之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
w） 包含與SEQ ID NO: 24之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 49之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；或
x） 包含與SEQ ID NO: 25之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 50之胺基酸序列至少96%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL。
視情況上述抗體保留相應CDR序列使得VH及VL序列之任何變化性發生在構架區中。
視情況上述抗體保留相應CDR序列使得VH及VL序列之任何變化性發生在構架區中。
在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
a） 包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 27之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代；
b） 包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 28之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代；
c） 包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 29之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代；
d） 包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 30之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代；
e） 包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代；
f） 包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 32之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代；
g） 包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代；
h） 包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 34之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代；
i） 包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代；
j） 包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代；
k） 包含SEQ ID NO: 12之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代；
l） 包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 38之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代；
m） 包含SEQ ID NO: 14之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 39之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代；
n） 包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代；
o） 包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代；
p） 包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代；
q） 包含SEQ ID NO: 18之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 43之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代；
r） 包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 44之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代；
s） 包含SEQ ID NO: 20之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 45之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代；
t） 包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 46之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代；
u） 包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 47之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代；
v） 包含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 48之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代；
w） 包含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 49之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代；或
x） 包含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 50之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代。
「在兩個可變區上」意謂當考慮重鏈及輕鏈可變區時，總體而言，抗體可包含總共至多指定數目個取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。在一些實施例中，取代（若存在）可發生在可變區序列中之任何地方。在較佳實施例中，取代（若存在）可限於構架區。因此在一些實施例中，胺基酸取代不發生在CDR序列中。
視情況上述抗體保留相應CDR序列使得VH及VL序列之任何變化性發生在構架區中。
在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
a） 包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 27之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
b） 包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 28之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
c） 包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 29之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
d） 包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 30之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
e） 包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
f） 包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 32之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
g） 包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
h） 包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 34之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
i） 包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
j） 包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
k） 包含SEQ ID NO: 12之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
l） 包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 38之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
m） 包含SEQ ID NO: 14之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 39之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
n） 包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
o） 包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
p） 包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
q） 包含SEQ ID NO: 18之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 43之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
r） 包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 44之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
s） 包含SEQ ID NO: 20之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 45之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
t） 包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 46之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
u） 包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 47之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
v） 包含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 48之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
w） 包含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 49之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；或
x） 包含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 50之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL。
可進行某些胺基酸取代以提供如本文所述之一或多種變異抗體。
在與具有所定義之VH及/或VL序列（例如，定義為具有一定一致性及/或取代百分比之任何VH及/或VL序列）之Fab區相關的任何實施例中，VH序列較佳不為SEQ ID NO: 1且VL序列不為SEQ ID NO: 26。
包含來源於 ADT1-4 之 Fab 區之其他抗體
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
a） 包含GDSVSSKSX
1A（SEQ ID NO: 158）之序列或由該序列組成之HCDR1序列；
b） 包含SEQ ID NO: 53之序列或由該序列組成之HCDR2序列
c） 包含X
2WX
3X
4X
5X
6DX
7（SEQ ID NO: 162）之序列或由該序列組成之HCDR3序列，其中該HCDR3序列不為SEQ ID NO: 54；
d） 包含SEQ ID NO: 79之序列或由該序列組成之LCDR1序列；
e） 包含SEQ ID NO: 80之序列或由該序列組成之LCDR2序列；及
f） 包含QQX
8YX
9X
10X
11X
12X
13T（SEQ ID NO: 166）之序列或由該序列組成之LCDR3序列，其中該LCDR3序列不為SEQ ID NO: 81；
且其中X
1至X
13各自為天然存在之胺基酸。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
a） 包含GDSVSSKSX
1A（SEQ ID NO: 159）之序列或由該序列組成之HCDR1序列；
b） 包含SEQ ID NO: 53之序列或由該序列組成之HCDR2序列
c） 包含X
2WX
3X
4X
5X
6DX
7（SEQ ID NO: 163）之序列或由該序列組成之HCDR3序列，其中該HCDR3序列不為SEQ ID NO: 54；
d） 包含SEQ ID NO: 79之序列或由該序列組成之LCDR1序列；
e） 包含SEQ ID NO: 80之序列或由該序列組成之LCDR2序列；及
f） 包含QQX
8YX
9X
10X
11X
12X
13T（SEQ ID NO: 167）之序列或由該序列組成之LCDR3序列，其中該LCDR3序列不為SEQ ID NO: 81；
且其中：X
1係選自由A及V組成之群；X
2係選自由S及T組成之群；X
3係選自由V、A及L組成之群；X
4係選自由G、E及D組成之群；X
5係選自由Y及N組成之群；X
6係選自由V、A及P組成之群；X
7係選自由V、Y及R組成之群；X
8係選自由K、R及G組成之群；X
9係選自由S及K組成之群；X
10係選自由T、Q、A、E及D組成之群；X
11係選自由P、H及D組成之群；X
12係選自由Q、R、K、W、P、E及I組成之群；且X
13係選自由I、V及L組成之群。抗體可進一步包含：包含SEQ ID NO: 170或171之序列的HFR1序列；包含SEQ ID NO: 172之序列的HFR2序列；包含SEQ ID NO: 173之序列的HFR3序列；包含SEQ ID NO: 174之序列的HFR4序列；包含SEQ ID NO: 175之序列的LFR1序列；包含SEQ ID NO: 176之序列的LFR2序列；包含SEQ ID NO: 177或178之序列的LFR3序列；及包含SEQ ID NO: 179、180、181或182之序列的LFR4序列。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
a） 包含GDSVSSKSX
1A（SEQ ID NO: 160）之序列或由該序列組成之HCDR1序列；
b） 包含SEQ ID NO: 53之序列或由該序列組成之HCDR2序列
c） 包含X
2WX
3X
4X
5X
6DX
7（SEQ ID NO: 164）之序列或由該序列組成之HCDR3序列，其中該HCDR3序列不為SEQ ID NO: 54；
d） 包含SEQ ID NO: 79之序列或由該序列組成之LCDR1序列；
e） 包含SEQ ID NO: 80之序列或由該序列組成之LCDR2序列；及
f） 包含QQX
8YX
9X
10X
11X
12X
13T（SEQ ID NO: 168）之序列或由該序列組成之LCDR3序列，其中該LCDR3序列不為SEQ ID NO: 81；
且其中X
1係選自由A及V組成之群；X
2係選自由S及T組成之群；X
3係選自由V、A及L組成之群；X
4係選自由G、E及D組成之群；X
5係選自由Y及N組成之群；X
6係選自由V、A及P組成之群；X
7係選自由V、Y及R組成之群；X
8係選自由K、R及G組成之群；X
9係選自由S及K組成之群；X
10係選自由T、Q、A、E及D組成之群；X
11係選自由P及H組成之群；X
12係選自由Q、R、K、W、P、E及I組成之群；且X
13係選自由I、V及L組成之群。抗體可進一步包含：包含SEQ ID NO: 170或171之序列的HFR1序列、包含SEQ ID NO: 172之序列的HFR2序列、包含SEQ ID NO: 173之序列的HFR3序列、包含SEQ ID NO: 174之序列的HFR4序列、包含SEQ ID NO: 175之序列的LFR1序列、包含SEQ ID NO: 176之序列的LFR2序列、包含SEQ ID NO: 177之序列的LFR3序列及包含SEQ ID NO: 179、180、181或182之序列的LFR4序列。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
a） 包含GDSVSSKSX
1A（SEQ ID NO: 161）之序列或由該序列組成之HCDR1序列；
b） 包含SEQ ID NO: 53之序列或由該序列組成之HCDR2序列
c） 包含X
2WX
3X
4X
5X
6DX
7（SEQ ID NO: 165）之序列或由該序列組成之HCDR3序列，其中該HCDR3序列不為SEQ ID NO: 54；
d） 包含SEQ ID NO: 79之序列或由該序列組成之LCDR1序列；
e） 包含SEQ ID NO: 80之序列或由該序列組成之LCDR2序列；及
f） 包含QQX
8YX
9X
10X
11X
12X
13T（SEQ ID NO: 169）之序列或由該序列組成之LCDR3序列，其中該LCDR3序列不為SEQ ID NO: 81；
且其中X
1係選自由A及V組成之群；X
2係選自由S及T組成之群；X
3係選自由V、A及L組成之群；X
4係選自由G及D組成之群；X
5係選自由Y及N組成之群；X
6係選自由V、A及P組成之群；X
7係選自由V、Y及R組成之群；X
8係選自由K及R組成之群；X
9係選自由S及K組成之群；X
10係選自由T、Q、A及E組成之群；X
11係選自由P及H組成之群；X
12係選自由Q、K、W、P及I組成之群；且X
13係選自由V及L組成之群。抗體可進一步包含：包含SEQ ID NO: 170或171之序列的HFR1序列；包含SEQ ID NO: 172之序列的HFR2序列；包含SEQ ID NO: 173之序列的HFR3序列；包含SEQ ID NO: 174之序列的HFR4序列；包含SEQ ID NO: 175之序列的LFR1序列；包含SEQ ID NO: 176之序列的LFR2序列；包含SEQ ID NO: 177之序列的LFR3序列；及包含SEQ ID NO: 179或181之序列的LFR4序列。
ADT1-7 來源之 Fab 區
本發明提供包含來源於親本抗體ADT1-7（具有根據SEQ ID NO: 106之重鏈可變區序列及根據SEQ ID No: 118之輕鏈可變區序列）之Fab區之多特異性抗體，例如如下所闡述。ADT1-7在本文中亦稱為E07，且ADT1-7及E07可互換使用。
包含來源於 ADT1-7 之特定 CDR 序列的抗體
本文提供之多特異性抗體包括具有來源於ADT1-7之特定序列之以下Fab區。
舉例而言，在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含選自由SEQ ID NO: 133至143組成之群之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含選自由SEQ ID NO: 147至157組成之群之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR3。可進行某些胺基酸取代以提供如本文所述之一或多種變異抗體。
在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含選自由SEQ ID NO: 138、142及143組成之群之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含選自由SEQ ID NO: 152、156及157組成之群之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR3，可進行某些胺基酸取代以提供如本文所述之一或多種變異抗體。
亦提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含：
VHCDR1，其包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；
VHCDR2，其包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；及
VHCDR3，其包含選自由SEQ ID NO: 133至143組成之群的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；及
輕鏈可變區，其包含：
VLCDR1，其包含SEQ ID NO: 144之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；
VLCDR2，其包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；及
VLCDR3，其包含選自由SEQ ID NO: 147至157組成之群的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。
可進行某些胺基酸取代以提供如本文所述之一或多種變異抗體。
亦提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含：
VHCDR1，其包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；
VHCDR2，其包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；及
VHCDR3，其包含選自由SEQ ID NO: 138、142及143組成之群的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；及
輕鏈可變區，其包含：
VLCDR1，其包含SEQ ID NO: 144之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；
VLCDR2，其包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；及
VLCDR3，其包含選自由SEQ ID NO: 152、156及157組成之群的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。
可進行某些胺基酸取代以提供如本文所述之一或多種變異抗體。
下文提供其他實施例。
ADT1-7-10 及其片段及變異體
某些實施例係關於抗體ADT1-7-10及其片段及變異體。
舉例而言，在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 133之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 147之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 133之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 147之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 133之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 147之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供具有來源於ADT1-7-10之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 133之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 147之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 130之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 131之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 133之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 144之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 145之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 147之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 130之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 131之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 133之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 144之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 145之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 147之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 133之胺基酸序列之VHCDR3；及
輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 144之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 147之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供具有來源於ADT1-7-10之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 133之胺基酸序列的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 144之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 147之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。
ADT1-7-15 及其片段及變異體
某些實施例係關於抗體ADT1-7-15及其片段及變異體。
舉例而言，在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 134之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 148之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 134之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 148之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 134之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 148之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供具有來源於ADT1-7-15之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 134之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 148之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 130之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 131之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 134之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 144之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 145之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 148之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 130之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 131之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 134之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 144之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 145之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 148之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 134之胺基酸序列之VHCDR3；及
輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 144之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 148之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供具有來源於ADT1-7-15之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 134之胺基酸序列的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 144之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 148之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。
ADT1-7-17 及其片段及變異體
某些實施例係關於抗體ADT1-7-17及其片段及變異體。
舉例而言，在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 135之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 149之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 135之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 149之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 149之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供具有來源於ADT1-7-17之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 149之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 130之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 131之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 135之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 144之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 145之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 149之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 130之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 131之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 135之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 144之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 145之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 149之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列之VHCDR3；及
輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 144之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 149之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供具有來源於ADT1-7-17之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 135之胺基酸序列的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 144之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 149之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。
ADT1-7-18 及其片段及變異體
某些實施例係關於抗體ADT1-7-18及其片段及變異體。
舉例而言，在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 136之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 150之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 136之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 150之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 136之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 150之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供具有來源於ADT1-7-18之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 136之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 150之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 130之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 131之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 136之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 144之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 145之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 150之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 130之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 131之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 136之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 144之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 145之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 150之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 136之胺基酸序列之VHCDR3；及
輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 144之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 150之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供具有來源於ADT1-7-18之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 136之胺基酸序列的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 144之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 150之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。
ADT1-7-19 及其片段及變異體
某些實施例係關於抗體ADT1-7-19及其片段及變異體。
舉例而言，在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 137之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 151之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 137之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 151之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 137之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 151之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供具有來源於ADT1-7-19之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 137之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 151之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 130之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 131之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 137之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 144之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 145之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 151之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 130之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 131之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 137之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 144之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 145之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 151之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 137之胺基酸序列之VHCDR3；及
輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 144之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 151之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供具有來源於ADT1-7-19之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 137之胺基酸序列的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 144之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 151之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。
ADT1-7-20 及其片段及變異體
某些實施例係關於抗體ADT1-7-20及其片段及變異體。
舉例而言，在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 138之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 152之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 138之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 152之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 138之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供具有來源於ADT1-7-20之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 138之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 130之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 131之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 138之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 144之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 145之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 152之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 130之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 131之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 138之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 144之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 145之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 152之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 138之胺基酸序列之VHCDR3；及
輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 144之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供具有來源於ADT1-7-20之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 138之胺基酸序列的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 144之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 152之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。
ADT1-7-22 及其片段及變異體
某些實施例係關於抗體ADT1-7-22及其片段及變異體。
舉例而言，在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 139之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 153之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 139之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 153之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 139之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 153之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供具有來源於ADT1-7-22之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 139之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 153之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 130之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 131之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 139之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 144之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 145之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 153之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 130之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 131之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 139之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 144之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 145之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 153之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 139之胺基酸序列之VHCDR3；及
輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 144之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 153之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供具有來源於ADT1-7-22之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 139之胺基酸序列的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 144之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 153之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。
ADT1-7-23 及其片段及變異體
某些實施例係關於抗體ADT1-7-23及其片段及變異體。
舉例而言，在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 140之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 154之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 140之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 154之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 140之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 154之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供具有來源於ADT1-7-23之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 140之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 154之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 130之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 131之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 140之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 144之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 145之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 154之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 130之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 131之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 140之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 144之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 145之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 154之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 140之胺基酸序列之VHCDR3；及
輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 144之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 154之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供具有來源於ADT1-7-23之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 140之胺基酸序列的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 144之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 154之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。
ADT1-7-42 及其片段及變異體
某些實施例係關於抗體ADT1-7-42及其片段及變異體。
舉例而言，在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 141之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 155之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 141之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 155之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 141之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 155之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供具有來源於ADT1-7-42之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 141之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 155之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 130之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 131之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 141之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 144之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 145之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 155之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 130之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 131之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 141之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 144之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 145之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 155之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 141之胺基酸序列之VHCDR3；及
輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 144之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 155之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供具有來源於ADT1-7-42之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 141之胺基酸序列的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 144之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 155之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。
ADT1-7-3 及其片段及變異體
某些實施例係關於抗體ADT1-7-3及其片段及變異體。
舉例而言，在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 142之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 156之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 142之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 156之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 142之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 156之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供具有來源於ADT1-7-3之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 142之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 156之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 130之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 131之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 142之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 144之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 145之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 156之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 130之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 131之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 142之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 144之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 145之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 156之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 142之胺基酸序列之VHCDR3；及
輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 144之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 156之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供具有來源於ADT1-7-3之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 142之胺基酸序列的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 144之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 156之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。
ADT1-7-61 及其片段及變異體
某些實施例係關於抗體ADT1-7-61及其片段及變異體。
舉例而言，在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 143之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 157之胺基酸序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供一種抗體或其抗原結合片段或變異體，其包含：重鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 143之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含與SEQ ID NO: 157之胺基酸序列具有至少90%一致性之胺基酸序列的VLCDR3。在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 143之胺基酸序列之VHCDR3；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 157之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供具有來源於ADT1-7-61之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 143之胺基酸序列之VHCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代；及/或輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 157之胺基酸序列之VLCDR3，視情況包含1或2個胺基酸取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 130之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 131之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 143之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 144之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 145之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 157之胺基酸序列包含至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 130之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR1、與SEQ ID NO: 131之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR2及與SEQ ID NO: 143之胺基酸序列包含至少90%一致性的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包含與SEQ ID NO: 144之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR1、與SEQ ID NO: 145之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR2及與SEQ ID NO: 157之胺基酸序列包含至少90%一致性的VLCDR3。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列之VHCDR2及包含SEQ ID NO: 143之胺基酸序列之VHCDR3；及
輕鏈可變區，其包括包含SEQ ID NO: 144之胺基酸序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 157之胺基酸序列之VLCDR3。
可進行胺基酸取代以提供具有來源於ADT1-7-61之Fab區之變異抗體，例如提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列的VHCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列的VHCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 143之胺基酸序列的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包括視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 144之胺基酸序列的VLCDR1、視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列的VLCDR2及視情況包含1或2個胺基酸取代之包含SEQ ID NO: 157之胺基酸序列的VLCDR3。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。
或者抗體可由指定序列組成（有或無胺基酸取代）。
包含來源於 ADT1-7 之重鏈及 / 或輕鏈可變區的抗體
本文提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與選自由SEQ ID NO: 107至117組成之群的序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的序列或由該序列組成；及/或
輕鏈可變區，其包含與選自由SEQ ID NO: 119至129組成之群的序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的序列或由該序列組成。
亦提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與選自由SEQ ID NO: 112、116及117組成之群的序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的序列或由該序列組成；及/或
輕鏈可變區，其包含與選自由SEQ ID NO: 124、128及129組成之群的序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的序列或由該序列組成。
亦提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與選自由SEQ ID NO: 107至117組成之群的序列具有至少90%一致性之序列或由該序列組成；及/或
輕鏈可變區，其包含與選自由SEQ ID NO: 119至129組成之群的序列具有至少90%一致性之序列或由該序列組成。
亦提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與選自由SEQ ID NO: 112、116及117組成之群的序列具有至少90%一致性之序列或由該序列組成；及/或
輕鏈可變區，其包含與選自由SEQ ID NO: 124、128及129組成之群的序列具有至少90%一致性之序列或由該序列組成。
視情況上述抗體保留相應CDR序列使得VH及VL序列之任何變化性發生在構架區中。
提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含選自由SEQ ID NO: 107至117組成之群的序列或由該序列組成；及/或
輕鏈可變區，其包含選自由SEQ ID NO: 119至129組成之群的序列或由該序列組成。
亦提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
重鏈可變區，其包含選自由SEQ ID NO: 112、116及117組成之群的序列或由該序列組成；及/或
輕鏈可變區，其包含選自由SEQ ID NO: 124、128及129組成之群的序列或由該序列組成。
在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
a） 包含與SEQ ID NO: 107之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 119之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
b） 包含與SEQ ID NO: 108之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 120之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
c） 包含與SEQ ID NO: 109之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 121之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
d） 包含與SEQ ID NO: 110之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 122之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
e） 包含與SEQ ID NO: 111之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 123之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
f） 包含與SEQ ID NO: 112之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 124之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
g） 包含與SEQ ID NO: 113之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 125之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
h） 包含與SEQ ID NO: 114之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 126之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
i） 包含與SEQ ID NO: 115之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 127之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
j） 包含與SEQ ID NO: 116之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 128之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；或
k） 包含與SEQ ID NO: 117之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 129之胺基酸序列至少90%一致之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL。
視情況上述抗體保留相應CDR序列使得VH及VL序列之任何變化性發生在構架區中。
在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
a） 包含SEQ ID NO: 107之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 119之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代；
b） 包含SEQ ID NO: 108之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 120之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代；
c） 包含SEQ ID NO: 109之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 121之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代；
d） 包含SEQ ID NO: 110之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 122之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代；
e） 包含SEQ ID NO: 111之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 123之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代；
f） 包含SEQ ID NO: 112之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 124之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代；
g） 包含SEQ ID NO: 113之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 125之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代；
h） 包含SEQ ID NO: 114之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 126之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代；
i） 包含SEQ ID NO: 115之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 127之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代；
j） 包含SEQ ID NO: 116之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 128之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代；或
k） 包含SEQ ID NO: 117之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 129之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL，在兩個可變區上視情況包含至多5個、至多4個、至多3個、至多2個或1個胺基酸取代。
「在兩個可變區上」意謂當考慮重鏈及輕鏈可變區時，總體而言，抗體可包含總共至多指定數目個取代。胺基酸取代可為保守胺基酸取代。在一些實施例中，取代（若存在）可發生在可變區序列中之任何地方。在較佳實施例中，取代（若存在）可限於構架區。因此在一些實施例中，胺基酸取代不發生在CDR序列中。
視情況上述抗體保留相應CDR序列使得VH及VL序列之任何變化性發生在構架區中。
在一些實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
a） 包含SEQ ID NO: 107之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 119之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
b） 包含SEQ ID NO: 108之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 120之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
c） 包含SEQ ID NO: 109之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 121之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
d） 包含SEQ ID NO: 110之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 122之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
e） 包含SEQ ID NO: 111之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 123之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
f） 包含SEQ ID NO: 112之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 124之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
g） 包含SEQ ID NO: 113之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 125之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
h） 包含SEQ ID NO: 114之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 126之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
i） 包含SEQ ID NO: 115之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 127之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
j） 包含SEQ ID NO: 116之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 128之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；或
k） 包含SEQ ID NO: 117之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 129之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL。
可進行某些胺基酸取代以提供如本文所述之一或多種變異抗體。
在與具有所定義之VH及/或VL序列（例如，定義為具有一定一致性及/或取代百分比之任何VH及/或VL序列）之Fab區相關的任何實施例中，VH序列較佳不為SEQ ID NO: 106且VL序列不為SEQ ID NO: 118。
包含來源於 ADT1-7 之 Fab 區之其他抗體
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
a） 包含SEQ ID NO: 130之序列或由該序列組成之HCDR1序列；
b） 包含SEQ ID NO: 131之序列或由該序列組成之HCDR2序列；
c） 包含X
1X
2YX
3X
4AFDI（SEQ ID NO: 183）之序列或由該序列組成之HCDR3序列，其中該HCDR3序列不為SEQ ID NO: 132；
d） 包含SEQ ID NO: 144之序列或由該序列組成之LCDR1序列；
e） 包含SEQ ID NO: 145之序列或由該序列組成之LCDR2序列；及
f） 包含QQX
5X
6X
7X
8LX
9T（SEQ ID NO: 186）之序列或由該序列組成之LCDR3序列，其中該LCDR3序列不為SEQ ID NO: 146；
其中X
1至X
9各自為天然存在之胺基酸。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
a） 包含SEQ ID NO: 130之序列或由該序列組成之HCDR1序列；
b） 包含SEQ ID NO: 131之序列或由該序列組成之HCDR2序列；
c） 包含X
1X
2YX
3X
4AFDI（SEQ ID NO: 184）之序列或由該序列組成之HCDR3序列，其中該HCDR3序列不為SEQ ID NO: 132；
d） 包含SEQ ID NO: 144之序列或由該序列組成之LCDR1序列；
e） 包含SEQ ID NO: 145之序列或由該序列組成之LCDR2序列；及
f） 包含QQX
5X
6X
7X
8LX
9T（SEQ ID NO: 187）之序列或由該序列組成之LCDR3序列，其中該LCDR3序列不為SEQ ID NO: 146；
其中X
1係選自由D、I及V組成之群；X
2係選自由D及S組成之群；X
3係選自由N、E、D、Q及A組成之群；X
4係選自由D及E組成之群；X
5係選自由T及S組成之群；X
6係選自由A、G、Y及S組成之群；X
7係選自由S及D組成之群；X
8係選自由T、E及G組成之群；且X
9係選自由L及D組成之群。抗體可進一步包含：包含SEQ ID NO: 189之序列的HFR1序列；包含SEQ ID NO: 190之序列的HFR2序列；包含SEQ ID NO: 191之序列的HFR3序列；包含SEQ ID NO: 192之序列的HFR4序列；包含SEQ ID NO: 193之序列的LFR1序列及194；包含SEQ ID NO: 195之序列的LFR2序列；包含SEQ ID NO: 196之序列的LFR3序列；及包含SEQ ID NO: 197之序列的LFR4序列。
在一個實施例中，提供多特異性抗體，該抗TCR δ可變1（抗Vδ1）結合Fab區包含：
a） 包含SEQ ID NO: 130之序列或由該序列組成之HCDR1序列；
b） 包含SEQ ID NO: 131之序列或由該序列組成之HCDR2序列；
c） 包含X
1X
2YX
3X
4AFDI（SEQ ID NO: 185）之序列或由該序列組成之HCDR3序列，其中該HCDR3序列不為SEQ ID NO: 132；
d） 包含SEQ ID NO: 144之序列或由該序列組成之LCDR1序列；
e） 包含SEQ ID NO: 145之序列或由該序列組成之LCDR2序列；及
f） 包含QQX
5X
6X
7X
8LX
9T（SEQ ID NO: 188）之序列或由該序列組成之LCDR3序列，其中該LCDR3序列不為SEQ ID NO: 146；
其中X
1係選自由D及V組成之群；X
2係選自由D及S組成之群；X
3係選自由D、Q及A組成之群；X
4係選自由D及E組成之群；X
5為S；X
6係選自由A及Y組成之群；X
7為S；X
8係選自由E及G組成之群；且X
9係選自由L及D組成之群。抗體可進一步包含：包含SEQ ID NO: 189之序列的HFR1序列；包含SEQ ID NO: 190之序列的HFR2序列；包含SEQ ID NO: 191之序列的HFR3序列；包含SEQ ID NO: 192之序列的HFR4序列；包含SEQ ID NO: 193之序列的LFR1序列；包含SEQ ID NO: 195之序列的LFR2序列；包含SEQ ID NO: 196之序列的LFR3序列；及包含SEQ ID NO: 197之序列的LFR4序列。
具有序列取代之抗體
熟練技術人員瞭解多種胺基酸具有類似特性。物質之此類胺基酸中之一或多種常可經一或多種其他此類胺基酸取代，而不消除該物質之期望活性。
因此，胺基酸甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸及異白胺酸常可彼此取代（具有脂族側鏈之胺基酸）。在此等可能取代中，較佳甘胺酸及丙胺酸用於彼此取代（因為其具有相對較短的側鏈），且纈胺酸、白胺酸及異白胺酸用於彼此取代（因為其具有疏水性的較大脂族側鏈）。常可彼此取代之其他胺基酸包括：苯丙胺酸、酪胺酸及色胺酸（具有芳族側鏈之胺基酸）；離胺酸、精胺酸及組胺酸（具有鹼性側鏈之胺基酸）；天冬胺酸及麩胺酸（具有酸性側鏈之胺基酸）；天冬醯胺及麩醯胺酸（具有醯胺側鏈之胺基酸）；及半胱胺酸及甲硫胺酸（具有含硫側鏈之胺基酸）。
「保守」胺基酸取代為一種胺基酸取代，其中胺基酸殘基經類似化學結構之另一胺基酸殘基置換，且預期對多肽之功能、活性或其他生物特性具有極少影響。此類保守取代宜為以下組內之一個胺基酸經來自同一組內之另一胺基酸殘基取代的取代。
| 組 | 胺基酸殘基 |
| 非極性脂族 | 甘胺酸 |
| 丙胺酸 | |
| 纈胺酸 | |
| 甲硫胺酸 | |
| 白胺酸 | |
| 異白胺酸 | |
| 芳族 | 苯丙胺酸 |
| 酪胺酸 | |
| 色胺酸 | |
| 極性不帶電 | 絲胺酸 |
| 蘇胺酸 | |
| 半胱胺酸 | |
| 脯胺酸 | |
| 天冬醯胺酸 | |
| 麩醯胺酸 | |
| 帶負電荷 | 天冬胺酸 |
| 麩胺酸 | |
| 帶正電荷 | 離胺酸 |
| 精胺酸 | |
| 組胺酸 |
適宜地，疏水性胺基酸殘基為非極性胺基酸。更適宜地，疏水性胺基酸殘基係選自V、I、L、M、F、W或C。在一些實施例中，疏水性胺基酸殘基係選自甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、甲硫胺酸、白胺酸、異白胺酸、苯丙胺酸、酪胺酸或色胺酸。
因此，對「保守」胺基酸取代之提及係指抗體序列（例如CDR中或VH或VL序列中）中之一或多個胺基酸經如上所指示之相同類別中之另一胺基酸取代的胺基酸取代。CDR區中之保守胺基酸取代可為較佳，以使對抗體功能之不良影響降至最低。然而，保守胺基酸取代亦可發生在構架區中。因此，在一些實施例中，CDR中之任何取代可為保守取代，而構架區中之取代可為天然存在之胺基酸經另一天然存在之胺基酸取代。
相對於針對本文所述之抗體提供的胺基酸序列，亦可進行胺基酸缺失或插入。因此，例如，對多肽活性無實質作用或至少不消除此類活性之胺基酸可缺失。此類缺失可為有利的，因為多肽之總長及分子量可減小同時仍保留活性。此可使得達成特定目的所需之多肽的量減少，例如可降低劑量位準。
可使用任何合適之技術，例如藉由使用定點突變誘發或固態合成，相對於本文所提供之序列進行胺基酸變化。
應瞭解，可使用天然存在或非天然存在之胺基酸進行在本發明之範疇內的胺基酸取代或插入，不過天然存在之胺基酸為較佳。無論使用天然胺基酸還是使用合成胺基酸，僅存在L-胺基酸為較佳。
本文提供在所提供之序列中包含視情況存在之胺基酸取代的各種實施例。此外，在本發明之一個實施例中，提供本發明之抗體或其抗原結合片段，其在抗體結合域或抗原結合域中包含至多10個、適合至多5個或適合至多2個胺基酸取代。舉例而言，在本發明之一個實施例中，提供一種Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含選自由以下組成之群之抗體的6個CDR區：ADT1-4-105、ADT1-4-107、ADT1-4-110、ADT1-4-112、ADT1-4-117、ADT1-4-19、ADT1-4-21、ADT1-4-31、ADT1-4-139、ADT1-4-4、ADT1-4-143、ADT1-4-53、ADT1-4-173、ADT1-4-2、ADT1-4-8、ADT1-4-82、ADT1-4-83、ADT1-4-3、ADT1-4-84、ADT1-4-86、ADT1-4-95、ADT1-4-1、ADT1-4-6、ADT1-4-138、ADT1-7-10、ADT1-7-15、ADT1-7-17、ADT1-7-18、ADT1-7-19、ADT1-7-20、ADT1-7-22、ADT1-7-23、ADT1-7-42、ADT1-7-3及ADT1-7-61，其中該抗體或其抗原結合片段在所有其CDR區中具有至多10個胺基酸取代，適合至多5個胺基酸取代或至多2個胺基酸取代。在本發明之另一實施例中，提供一種抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段包含選自由以下組成之群之抗體的VH及VL序列：ADT1-4-105、ADT1-4-107、ADT1-4-110、ADT1-4-112、ADT1-4-117、ADT1-4-19、ADT1-4-21、ADT1-4-31、ADT1-4-139、ADT1-4-4、ADT1-4-143、ADT1-4-53、ADT1-4-173、ADT1-4-2、ADT1-4-8、ADT1-4-82、ADT1-4-83、ADT1-4-3、ADT1-4-84、ADT1-4-86、ADT1-4-95、ADT1-4-1、ADT1-4-6、ADT1-4-138、ADT1-7-10、ADT1-7-15、ADT1-7-17、ADT1-7-18、ADT1-7-19、ADT1-7-20、ADT1-7-22、ADT1-7-23、ADT1-7-42、ADT1-7-3及ADT1-7-61，其中該抗體在其VH及VL序列中具有至多10個胺基酸取代，適合至多5個胺基酸取代或至多2個胺基酸取代。在本發明之另一實施例中，提供一種抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其中該抗體或其抗原結合片段為選自由以下組成之群的抗體：ADT1-4-105、ADT1-4-107、ADT1-4-110、ADT1-4-112、ADT1-4-117、ADT1-4-19、ADT1-4-21、ADT1-4-31、ADT1-4-139、ADT1-4-4、ADT1-4-143、ADT1-4-53、ADT1-4-173、ADT1-4-2、ADT1-4-8、ADT1-4-82、ADT1-4-83、ADT1-4-3、ADT1-4-84、ADT1-4-86、ADT1-4-95、ADT1-4-1、ADT1-4-6、ADT1-4-138、ADT1-7-10、ADT1-7-15、ADT1-7-17、ADT1-7-18、ADT1-7-19、ADT1-7-20、ADT1-7-22、ADT1-7-23、ADT1-7-42、ADT1-7-3及ADT1-7-61，其中該抗體具有至多胺基酸取代，適合至多5個胺基酸取代或至多2個胺基酸取代。取代當然為相對於起始抗體之原始CDR或可變鏈序列的取代。
在一些實施例中，一或多個胺基酸取代在CDR區中。在其他實施例中，一或多個胺基酸取代在構架區中，亦即在可變重鏈及輕鏈中，但不在CDR區中。在其他實施例中，一或多個胺基酸取代可在可變重鏈及/或可變輕鏈區中之任何位置處。在一些實施例中，胺基酸取代不發生在CDR序列中。
在一些實施例中，胺基酸取代不會不利地影響抗體之結合特異性及/或親和力。因此，變異抗體可具有與其源於之抗體相同（或實質上相同）或優越的功能概況。
在一些實施例中，可進行胺基酸取代以增加抗體對特定抗原之結合親和力。例如，在本發明之實施例中，關於在輕鏈（可變區）位置74處之絲胺酸之突變誘發，可進行取代以增加抗體對抗體製備所針對之人類抗原之食蟹獼猴同源物的交叉反應性。不同於上述其他取代，此取代較佳可為非保守取代。在一些實施例中，取代可為位置74處之絲胺酸取代成非極性胺基酸（例如選自由甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、甲硫胺酸、白胺酸及異白胺酸組成之群的胺基酸）。或者，絲胺酸可經非人類生殖系胺基酸取代（例如取代成選自由精胺酸、半胱胺酸、麩醯胺酸、麩胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸及纈胺酸組成之群的胺基酸）。在一些實施例中，絲胺酸可經既非人類生殖系亦非極性之胺基酸，亦即選自由甘胺酸、纈胺酸、甲硫胺酸、白胺酸及異白胺酸組成之群的胺基酸取代。在一些實施例中，絲胺酸可經白胺酸取代。
抗原決定基
本文提供結合於γδ TCR之Vδ1鏈之抗原決定基的多特異性抗體（或其抗原結合片段）。此類結合可視情況對γδ TCR活性，諸如活化有影響。本發明之多特異性抗體對γδ TCR之Vδ1鏈具有特異性，且不結合其他抗原，諸如γδ TCR之Vδ2鏈或γδ TCR之Vδ3鏈之抗原決定基。至少就在結合後賦予Vδ1細胞之促效作用而言，本發明之抗體可視為促效抗體。
在一個實施例中，抗原決定基可為γδ T細胞之活化抗原決定基。「活化」抗原決定基可包括例如刺激TCR功能，諸如細胞脫粒、TCR下調、細胞毒性、增殖、移動、增加存活率或對耗竭之抗性、細胞內信號傳導、細胞介素或生長因子分泌、表型變化或基因表現變化。例如，活化抗原決定基之結合可刺激γδ T細胞群體，較佳Vδ1+ T細胞群體之擴增（亦即，增殖）。因此，此等抗體可用於調節γδ T細胞活化，由此調節免疫反應。因此，在一個實施例中，活化抗原決定基之結合下調γδ TCR。在另一或替代實施例中，活化抗原決定基之結合活化γδ T細胞之脫粒。在另一額外或替代實施例中，活化抗原決定基之結合促進γδ T細胞介導之殺滅。
在一些實施例中，TRDV1之活化抗原決定基為在由抗體結合時引起受體下調且視情況活化Vδ1細胞之抗原決定基。在一些實施例中，活化抗原決定基為使Vδ1細胞上之活化標記物，例如CD107a、CD25、CD69及/或Ki67之表現上調的抗原決定基。在一些實施例中，活化抗原決定基為使Vδ1細胞上之活化標記物，例如CD107及CD25及視情況CD69及/或Ki67之表現上調的抗原決定基。在一些實施例中，一或多種活化標記物（諸如CD107a）之上調可在癌細胞存在下上調。在本發明之較佳實施例中，抗體結合TRDV1之活化抗原決定基，尤其經由TRDV1結合域。
因為T細胞受體通常與其他蛋白質複合，所以經由Vδ1抗體結合下調T細胞受體可引起與T細胞受體相關之其他蛋白質下調（亦即，結合Vδ1抗體引起T細胞受體複合物下調）。例如，在一些實施例中，TRDV1之活化抗原決定基為在結合時下調TCR/CD3受體複合物之抗原決定基。以此方式，本發明之抗體可引起未由抗體結合，但與T細胞受體複合之細胞表面蛋白的間接下調。鑒於表現γδ1鏈（亦即，Vδ1細胞）之T細胞僅代表總T細胞群體中之少數，本發明之多特異性抗體可用於藉由僅下調Vδ1細胞中之諸如CD3之蛋白質而選擇性（及間接）下調TCR複合物中之該等蛋白質。
在一些實施例中，T細胞受體複合物活化抗原決定基為在活化時下調T細胞受體複合物，同時不下調不與該TRDV1 TCR複合物相關之CD3分子的抗原決定基。
抗原決定基較佳由γδ TCR之Vδ1鏈之至少一個細胞外、可溶性、親水性或外部部分構成或組成。
詳言之，抗原決定基不包含在γδ TCR之Vδ1鏈之高變區，尤其Vδ1鏈之CDR3中發現的抗原決定基或由其組成。在一較佳實施例中，抗原決定基在γδ TCR之Vδ1鏈之非可變區內。應瞭解，此類結合允許獨特識別Vδ1鏈，而對高度可變之TCR序列（尤其CDR3）無限制。識別抗原之多種γδ TCR複合物可以此方式，僅藉由Vδ1鏈之存在識別。因此，應瞭解，任何包含Vδ1鏈之γδ TCR可使用如本文所定義之多特異性抗體識別，無論γδ TCR之特異性如何。在一個實施例中，抗原決定基包含SEQ ID NO:272之胺基酸區域1-24及/或35-90，例如不為CDR1及/或CDR3序列之一部分的Vδ1鏈部分內的一或多個胺基酸殘基或由其組成。在一個實施例中，抗原決定基不包含SEQ ID NO:272之胺基酸區域91-105（CDR3）內的胺基酸殘基或由其組成。
在一些實施例中，抗原決定基包含TRDV-1 CDR2序列中之胺基酸或由其組成。
以與充分表徵之αβ T細胞類似的方式，γδ T細胞利用一組獨特的體細胞重排可變（V）、多樣性（D）、接合（J）及恆定（C）基因，不過γδ T細胞含有比αβ T細胞少的V、D及J區段。在一個實施例中，由多特異性抗體（或其抗原結合片段）結合之Vδ1抗原決定基不包含在Vδ1鏈之J區（例如人類δ1鏈生殖系中編碼之四個J區域之一：SEQ ID NO: 301（J1*0）或302（J2*0）或303（J3*0）或304（J4*0））中或在Vδ1鏈之C區（例如含有C端近膜/跨膜區之SEQ ID NO: 305（C1*0））中發現的抗原決定基或由其組成。在一個實施例中，由多特異性抗體（或其抗原結合片段）結合之Vδ1抗原決定基不包含在Vδ1鏈之N端前導序列（例如SEQ ID NO: 299）中發現的抗原決定基或由其組成。因此，抗體或片段可僅結合Vδ1鏈之V區（例如SEQ ID NO: 300）。因此，在一個實施例中，抗原決定基由γδ TCR之V區中之抗原決定基（例如SEQ ID NO: 272之胺基酸殘基1-90）組成。
抗原決定基係關於源於Luoma等人（2013）
Immunity39: 1032-1042及RCSB蛋白質資料庫登錄: 3OMZ中描述之序列的Vδ1序列而提及，展示為SEQ ID NO: 272：
AQKVTQAQSSVSMPVRKAVTLNCLYETSWWSYYIFWYKQLPSKEMIFLIRQGSDEQNAKSGRYSVNFKKAAKSVALTISALQLEDSAKYFCALGESLTRADKLIFGKGTRVTVEPNIQNPDPAVYQLRDSKSSDKSVCLFTDFDSQTNVSQSKDSDVYITDKTVLDMRSMDFKSNSAVAWSNKSDFACANAFNNSIIPEDTFFPSPESS（SEQ ID NO: 272）
SEQ ID NO: 272表示包含V區（亦稱為可變域）、D區、J區及TCR恆定區或由其組成之可溶性TCR。V區包含胺基酸殘基1-90或由其組成，D區包含胺基酸殘基91-104或由其組成，J區包含胺基酸殘基105-115或由其組成，且恆定區（源於T細胞受體α）包含胺基酸殘基116-209或由其組成。在V區內，CDR1定義為SEQ ID NO: 272之胺基酸殘基25-34，CDR2定義為SEQ ID NO: 272之胺基酸殘基50-54，且CDR3定義為SEQ ID NO: 272之胺基酸殘基93-104（Xu等人, PNAS USA 108（6）:2414-2419（2011））。
因此，根據本發明之一態樣，提供一種分離之抗體或其抗原結合片段，其結合於γδ T細胞受體（TCR）之可變δ1（Vδ1）鏈之抗原決定基，該抗原決定基包含以下胺基酸區域內之一或多個胺基酸殘基或由其組成：
（i） SEQ ID NO: 272之3-20；及/或
（ii） SEQ ID NO: 272之37-77。
在另一實施例中，多特異性抗體另外識別包含SEQ ID NO: 306之胺基酸殘基1-90抗原決定基或由其組成的多態性V區。因此，當界定本文所述之抗原決定基時，可考慮SEQ ID NO: 272之胺基酸1-90及多態性生殖系變異序列（SEQ ID NO: 306之胺基酸1-90）可互換。本文中呈現之研究已證實本發明之多特異性抗體可識別此生殖系序列之兩種變異體。藉由實例，在陳述如本文所定義之多特異性抗體或其抗原結合片段識別包含SEQ ID NO: 272之胺基酸區域1-24及/或35-90內之一或多個胺基酸殘基或由其組成的抗原決定基時，其另外識別SEQ ID NO: 306中之同等抗原決定基（亦即，在相同位置處）。
在一個實施例中，多特異性抗體或其抗原結合片段識別SEQ ID NO: 272之胺基酸區域1-90內之一或多個胺基酸殘基。更具體而言，在一個實施例中，如本文所定義之多特異性抗體或其抗原結合片段識別人類生殖系抗原決定基，其中該生殖系編碼SEQ ID NO: 272之位置71處的丙胺酸（A）或纈胺酸（V）。
在一個實施例中，抗原決定基包含所需區域內之一或多個，諸如二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或更多個胺基酸殘基或由其組成。
在另一實施例中，抗原決定基包含SEQ ID NO: 272之胺基酸區域內3-20內的一或多個（諸如5個或更多個，諸如10個或更多個）胺基酸殘基或由其組成。在一替代實施例中，抗原決定基包含SEQ ID NO: 272之胺基酸區域37-77（諸如胺基酸區域50-54）內的一或多個（諸如5個或更多個，諸如10個或更多個）胺基酸殘基或由其組成。在又一實施例中，抗原決定基包含SEQ ID NO: 272之胺基酸區域3-20（諸如5-20或3-17）內的一或多個（諸如5個或更多個，諸如10個或更多個）胺基酸殘基及SEQ ID NO: 272之胺基酸區域37-77（諸如62-77或62-69）內的一或多個（諸如5個或更多個，諸如10個或更多個）胺基酸殘基或由其組成。
進一步瞭解，該抗體（或其抗原結合片段）不需要結合界定範圍內之所有胺基酸。此類抗原決定基可稱為線性抗原決定基。舉例而言，結合於包含SEQ ID NO: 272之胺基酸區域5-20內之胺基酸殘基或由其組成的抗原決定基的抗體僅可與該範圍內之一或多個胺基酸殘基結合，例如在範圍各末端之胺基酸殘基（亦即，胺基酸5及20），視情況包括該範圍內之胺基酸（亦即，胺基酸5、9、16及20）。
在一個實施例中，抗原決定基包含SEQ ID NO: 272之胺基酸殘基3、5、9、10、12、16、17、20、37、42、50、53、59、62、64、68、69、72或77中的至少一者或由其組成。在其他實施例中，抗原決定基包含選自SEQ ID NO: 272之胺基酸殘基3、5、9、10、12、16、17、20、37、42、50、53、59、62、64、68、69、72或77之一個、二個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個或十二個胺基酸或由其組成。
在一個實施例中，抗原決定基包含SEQ ID NO: 272之以下胺基酸區域內的一或多個胺基酸殘基或由其組成：
（i） 3-17；
（ii） 5-20；
（iii） 37-53；
（iv） 50-64；
（v） 59-72；
（vi） 59-77；
（vii） 62-69；及/或
（viii）62-77。
在其他實施例中，抗原決定基包含SEQ ID NO: 272之以下胺基酸區域內之一或多個胺基酸殘基或由其組成：5-20及62-77（例如（但不限於）關於來源於親本純系E07之抗體，諸如其親和力成熟變異體的實施例）；50-64（例如（但不限於）關於來源於親本純系C08之抗體，諸如其親和力成熟變異體的實施例）；37-53及59-72（例如（但不限於）關於來源於親本純系G04之抗體，諸如其親和力成熟變異體的實施例）；59-77（例如（但不限於）關於來源於親本純系C05之抗體，諸如其親和力成熟變異體的實施例）；或3-17及62-69（例如（但不限於）關於來源於親本純系E01之抗體，諸如其親和力成熟變異體的實施例）。在另一實施例中，抗原決定基由SEQ ID NO: 272之以下胺基酸區域內之一或多個胺基酸殘基組成：5-20及62-77；50-64；37-53及59-72；59-77；或3-17及62-69。
在另一實施例中，抗原決定基包含SEQ ID NO: 272之以下胺基酸殘基或由其組成：3、5、9、10、12、16、17、62、64、68及69，或適合由SEQ ID NO: 272之以下胺基酸殘基組成：3、5、9、10、12、16、17、62、64、68及69（例如（但不限於）關於來源於親本純系E01之抗體，諸如其親和力成熟變異體的實施例）。在另一實施例中，抗原決定基包含SEQ ID NO: 272之以下胺基酸殘基或由其組成：5、9、16、20、62、64、72及77，或適合由SEQ ID NO: 272之以下胺基酸殘基組成：5、9、16、20、62、64、72及77（例如（但不限於）關於來源於親本純系E07之抗體，諸如其親和力成熟變異體的實施例）。在又一實施例中，抗原決定基包含SEQ ID NO: 272之以下胺基酸殘基或由其組成：37、42、50、53、59、64、68、69、72、73及77，或適合由SEQ ID NO: 272之以下胺基酸殘基組成：37、42、50、53、59、64、68、69、72、73及77（例如（但不限於）關於來源於親本純系G04之抗體，諸如其親和力成熟變異體的實施例）。在另一實施例中，抗原決定基包含SEQ ID NO: 272之以下胺基酸殘基或由其組成：50、53、59、62及64，或適合由SEQ ID NO: 272之以下胺基酸殘基組成：50、53、59、62及64（例如（但不限於）關於來源於親本純系C08之抗體，諸如其親和力成熟變異體的實施例）。在另一實施例中，抗原決定基包含SEQ ID NO: 272之以下胺基酸殘基或由其組成：59、60、68及72，或適合由SEQ ID NO: 272之以下胺基酸殘基組成：59、60、68及72（例如（但不限於）關於來源於親本純系C05之抗體，諸如其親和力成熟變異體的實施例）。
在一個實施例中，抗原決定基包含SEQ ID NO: 272之胺基酸區域37-53及/或59-77內的一或多個胺基酸殘基或由其組成。在另一實施例中，抗原決定基由SEQ ID NO: 272之胺基酸區域37-53及59-77內的一或多個胺基酸殘基組成。在另一替代實施例中，抗原決定基包含SEQ ID NO: 272之胺基酸區域37-53或59-77內的一或多個胺基酸殘基或由其組成。具有此類抗原決定基之多特異性抗體或其抗原結合片段可具有G04之序列之一些或全部，或此類抗體或其抗原結合片段可來源於G04。舉例而言，具有G04之一或多個CDR序列或G04之VH及VL序列之一者或兩者的多特異性抗體或其抗原結合片段可結合此類抗原決定基。
在一個實施例中，抗原決定基包含SEQ ID NO: 272之胺基酸區域5-20及/或62-77內的一或多個胺基酸殘基或由其組成。在另一實施例中，抗原決定基由SEQ ID NO: 272之胺基酸區域5-20及62-77內的一或多個胺基酸殘基組成。在另一替代實施例中，抗原決定基包含SEQ ID NO: 272之胺基酸區域5-20或62-77內的一或多個胺基酸殘基或由其組成。具有此類抗原決定基之多特異性抗體或其抗原結合片段可具有E07之序列之一些或全部，或此類抗體或其抗原結合片段可來源於E07。舉例而言，具有E07之一或多個CDR序列或E07之VH及VL序列之一者或兩者的多特異性抗體或其抗原結合片段可結合此類抗原決定基。
在一個實施例中，抗原決定基包含SEQ ID NO: 272之胺基酸區域50-64內的一或多個胺基酸殘基或由其組成。在另一實施例中，抗原決定基由SEQ ID NO: 272之胺基酸區域50-64內的一或多個胺基酸殘基組成。具有此類抗原決定基之多特異性抗體或其抗原結合片段可具有C08之序列之一些或全部，或此類抗體或其抗原結合片段可來源於C08。舉例而言，具有C08之一或多個CDR序列或C08之VH及VL序列之一者或兩者的多特異性抗體或其抗原結合片段可結合此類抗原決定基。
在一個實施例中，抗原決定基包含SEQ ID NO: 272之胺基酸區域59-72內的一或多個胺基酸殘基或由其組成。在另一實施例中，抗原決定基由SEQ ID NO: 272之胺基酸區域59-72內的一或多個胺基酸殘基組成。具有此類抗原決定基之多特異性抗體或其抗原結合片段可具有C05之序列之一些或全部，或此類抗體或其抗原結合片段可來源於C05。舉例而言，具有C05之一或多個CDR序列或C05之VH及VL序列之一者或兩者的多特異性抗體或其抗原結合片段可結合此類抗原決定基。
在一個實施例中，抗原決定基不包含SEQ ID NO: 272之胺基酸區域11-21內的胺基酸殘基或由其組成。在一個實施例中，抗原決定基不包含SEQ ID NO: 272之胺基酸區域21-28內的胺基酸殘基或由其組成。在一個實施例中，抗原決定基不包含SEQ ID NO: 272之胺基酸區域59及60內的胺基酸殘基或由其組成。在一個實施例中，抗原決定基不包含SEQ ID NO: 272之胺基酸區域67-82內的胺基酸殘基或由其組成。
親和力成熟抗體之抗原決定基通常將與本文中針對親本純系鑑別之抗原決定基相同。對於食蟹獼猴TRDV1上之彼等抗原決定基，親和力成熟抗體之抗原決定基之位置將通常為與針對相應親本純系鑑別之抗原決定基相同的位置。提及「位置」係必要的，因為熟練技術人員將瞭解抗原決定基中之一些胺基酸之身分不同於人類TRDV1。儘管人類與食蟹獼猴TRDV1之間存在此等變異，但此類抗體仍能夠特異性結合於兩種抗原。
在一個實施例中，抗原決定基不為由市售抗Vδ1抗體，諸如TS-1或TS8.2結合之相同抗原決定基。如WO2017197347中所描述，當δ1鏈包括Vδ1 J1及Vδ1 J2序列時偵測到TS-1及TS8.2與可溶性TCR之結合，但不結合Vδ1 J3鏈，此表明TS-1及TS8.2之結合涉及δ J1區及δ J2區中之關鍵殘基。
本文中對「內」之提及包括界定範圍之末端。舉例而言，「胺基酸區域5-20內」係指自殘基5且包括殘基5直至殘基20且包括殘基20之所有胺基酸殘基。
此項技術中已知多種技術來確定哪個抗原決定基由抗體結合。示例性技術包括例如常規交叉阻斷分析、丙胺酸掃描突變分析、肽墨點分析、肽裂解分析晶體學研究及NMR分析。另外，可採用諸如抗原決定基切除、抗原決定基提取及抗原化學修飾之方法。可用於鑑別與抗體相互作用之多肽內之胺基酸的另一方法為藉由質譜法偵測之氫/氘交換（如實例9中所述）。一般而言，氫/氘交換方法涉及氘標記所關注之蛋白質，接著使抗體與氘標記之蛋白質結合。接著，將蛋白質/抗體複合物轉移至水中且胺基酸內由抗體複合物保護之可交換質子以比不是界面之一部分之胺基酸內的可交換質子慢的速率發生氘回到氫之交換。因此，形成蛋白質/抗體界面之一部分的胺基酸可保留氘且因此相比於未包括在界面中之胺基酸而言，展現相對較高之質量。在抗體解離之後，對目標蛋白進行蛋白酶裂解及質譜分析，藉此展現對應於與抗體相互作用之特定胺基酸的氘標記殘基。
多特異性抗體及其抗原結合片段宜特異性結合於人類TRDV1（SEQ ID NO: 272及SEQ ID NO: 306之多態性變異體）以及食蟹獼猴中之直系同源物，食蟹獼猴TRDV1（SEQ ID NO: 308，亦參見UniProtKB-G7P9S6（G7P9S6_MACFA））。在一些實施例中，多特異性抗體或其抗原結合片段為特異性結合於人類及食蟹獼猴TRDV1兩者之來源於G04之抗體。假設由本發明之多特異性抗體（例如結合SEQ ID NO: 272、306或308中之任一者之胺基酸殘基37至77內的區域的結合）結合之抗原決定基可尤其有利，因為其允許提供特異性針對Vδ1（亦即，不結合類似抗原，諸如Vδ2或Vδ3）之抗Vδ1抗體，且亦提供與Vδ1之多態性變異體（亦即，TRDV1 SEQ ID NO: 272及TRDV1 SEQ ID NO: 306，儘管殘基位置20處之多態性且此鑑別為可能接觸殘基或接近針對一些抗體鑑別之接觸殘基）的交叉反應，且提供人類與食蟹獼猴Vδ1之間的交叉反應（儘管人類與食蟹獼猴TRDV1序列之間，存在於SEQ ID NO: 272及308之胺基酸殘基37至77區域內的殘基42、50、54、59、60、68、73、75及76均不同）。
ADT1-4 來源之抗體之抗原決定基
ADT1-4來源之抗體結合與ADT1-4親本抗體相同或基本上相同的抗原決定基。因此，在一些實施例中，尤其關於來源於ADT1-4親本抗體或與ADT1-4親本抗體相關的抗體的實施例，抗Vδ1抗體或抗原結合片段結合包含SEQ ID NO: 272（或SEQ ID NO: 306）之胺基酸區域37至77內，例如胺基酸區域37-53及/或59-77內之一或多個胺基酸殘基或由其組成的抗原決定基。在一些實施例中，抗原決定基包含SEQ ID NO: 272（或SEQ ID NO: 306）之胺基酸殘基37、42、50、53、59、64、68、69、72、73及77或由其組成。在一些實施例中，抗原決定基由SEQ ID NO: 272（或SEQ ID NO: 306）之胺基酸殘基37、42、50、53、59、64、68、69、72、73及77組成。
ADT1-4來源之抗體亦結合於γδ T細胞受體（TCR）之食蟹獼猴可變δ1（Vδ1）鏈（亦稱食蟹獼猴TRDV1）（SEQ ID NO: 308）的抗原決定基。因此，在一些實施例中，尤其關於來源於G04親本抗體或與G04親本抗體相關的抗體的實施例，抗Vδ1抗體或抗原結合片段結合包含SEQ ID NO: 308之胺基酸區域37至77內，例如胺基酸區域37-53及/或59-77內之一或多個胺基酸殘基或由其組成的抗原決定基。在一些實施例中，抗原決定基包含SEQ ID NO: 308之胺基酸殘基37、42、50、53、59、64、68、69、72、73及77或由其組成。在一些實施例中，抗原決定基由SEQ ID NO: 308之胺基酸殘基37、42、50、53、59、64、68、69、72、73及77組成。
考慮到尤其ADT1-4來源之抗體之交叉反應性，以及本文所揭示之抗體結合於TRDV1之多態性變異體的能力，在一些實施例中，尤其關於來源於G04親本抗體或與G04親本抗體相關的抗體的實施例，抗Vδ1抗體或抗原結合片段結合包含SEQ ID NO: 272、306及308之胺基酸區域37至77內，例如胺基酸區域37-53及/或59-77內之一或多個胺基酸殘基或由其組成的抗原決定基。在一些實施例中，抗原決定基包含SEQ ID NO: : 272、306及308之胺基酸殘基37、42、50、53、59、64、68、69、72、73及77或由其組成。在一些實施例中，抗原決定基由SEQ ID NO: 272、306及308之胺基酸殘基37、42、50、53、59、64、68、69、72、73及77組成。
鑒於來自兩個物種之此等序列之間的胺基酸變異體之定位，包含諸如上述抗原決定基之抗原決定基或由其組成但提供人類與食蟹獼猴TRDV1序列之間的交叉反應性的抗體之提供係意外的。
ADT1-7 來源之抗體之抗原決定基
ADT1-7來源之抗體結合與ADT1-7親本抗體相同或基本上相同的抗原決定基。因此，在一些實施例中，尤其關於來源於ADT1-7親本抗體或與ADT1-7親本抗體相關的抗體的實施例，抗Vδ1抗體或抗原結合片段結合抗原決定基包含SEQ ID NO: 272（或SEQ ID NO: 306）之胺基酸區域5-20及/或62-77內的一或多個胺基酸殘基或由其組成。在一些實施例中，抗原決定基包含SEQ ID NO: 272（或SEQ ID NO: 306）之胺基酸殘基5、9、16、20、62、64、72及77或由其組成。在一些實施例中，抗原決定基由SEQ ID NO: 272（或SEQ ID NO: 306）之胺基酸殘基5、9、16、20、62、64、72及77組成。
構架及其他序列
適宜地，本發明之多特異性抗體或抗原結合片段之VH及VL區各包含四個構架區（FR1-FR4）。在一個實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含與以下中之任一者中之構架區具有至少80%序列一致性之序列的構架區（例如FR1、FR2、FR3及/或FR4）：SEQ ID NO: 2至25（例如在來源於G04之輕鏈可變序列之情況下）、SEQ ID NO: 27至50（例如在來源於G04之重鏈可變序列之情況下）、SEQ ID NO: 107至117（例如在來源於E07之輕鏈可變序列之情況下）或SEQ ID NO: 119至129（例如在來源於E07之輕鏈可變序列之情況下）。在一個實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含與以下中之任一者中之構架區具有至少90%，諸如至少95%、97%或99%序列一致性之序列的構架區（例如FR1、FR2、FR3及/或FR4）：SEQ ID NO: 2至25（例如在來源於G04之輕鏈可變序列之情況下）、SEQ ID NO: 27至50（例如在來源於G04之重鏈可變序列之情況下）、SEQ ID NO: 107至117（例如在來源於E07之輕鏈可變序列之情況下）或SEQ ID NO: 119至129（例如在來源於E07之輕鏈可變序列之情況下）。在一個實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含以下中之任一者中之序列的構架區（例如FR1、FR2、FR3及/或FR4）：SEQ ID NO: 2至25（例如在來源於G04之輕鏈可變序列之情況下）、SEQ ID NO: 27至50（例如在來源於G04之重鏈可變序列之情況下）、SEQ ID NO: 107至117（例如在來源於E07之輕鏈可變序列之情況下）或SEQ ID NO: 119至129（例如在來源於E07之輕鏈可變序列之情況下）。在一個實施例中，抗體或其抗原結合片段包含由以下中之任一者中之序列組成的構架區（例如FR1、FR2、FR3及/或FR4）：SEQ ID NO: 2至25（例如在來源於G04之輕鏈可變序列之情況下）、SEQ ID NO: 27至50（例如在來源於G04之重鏈可變序列之情況下）、SEQ ID NO: 107至117（例如在來源於E07之輕鏈可變序列之情況下）或SEQ ID NO: 119至129（例如在來源於E07之輕鏈可變序列之情況下）。
在一些實施例中，抗Vδ1抗體或其抗原結合片段可包含：包含SEQ ID NO: 170或171之序列或由該序列組成之HFR1（亦即，重鏈構架1區）序列；包含SEQ ID NO: 172之序列或由該序列組成之HFR2序列；包含SEQ ID NO: 173之序列或由該序列組成之HFR3序列；包含SEQ ID NO: 174之序列或由該序列組成之HFR4序列；包含SEQ ID NO: 175之序列或由該序列組成之LFR1序列；包含SEQ ID NO: 176之序列或由該序列組成之LFR2序列；包含SEQ ID NO: 177或178之序列或由該序列組成之LFR3序列；及/或包含SEQ ID NO: 179、180、181或182之序列或由該序列組成之LFR4序列。
在一些實施例中，抗Vδ1抗體或其抗原結合片段可包括包含SEQ ID NO: 170或171之序列或由該序列組成之HFR1（亦即，重鏈構架1區）序列；包含SEQ ID NO: 172之序列或由該序列組成之HFR2序列；包含SEQ ID NO: 173之序列或由該序列組成之HFR3序列；包含SEQ ID NO: 174之序列或由該序列組成之HFR4序列；包含SEQ ID NO: 175之序列或由該序列組成之LFR1序列；包含SEQ ID NO: 176之序列或由該序列組成之LFR2序列；包含SEQ ID NO: 177之序列或由該序列組成之LFR3序列；及/或包含SEQ ID NO: 179、180、181或182之序列或由該序列組成之LFR4序列。
在一些實施例中，抗Vδ1抗體或其抗原結合片段可包括包含SEQ ID NO: 170或171之序列或由該序列組成之HFR1（亦即，重鏈構架1區）序列；包含SEQ ID NO: 172之序列或由該序列組成之HFR2序列；包含SEQ ID NO: 173之序列或由該序列組成之HFR3序列；包含SEQ ID NO: 174之序列或由該序列組成之HFR4序列；包含SEQ ID NO: 175之序列或由該序列組成之LFR1序列；包含SEQ ID NO: 176之序列或由該序列組成之LFR2序列；包含SEQ ID NO: 177之序列或由該序列組成之LFR3序列；及/或包含SEQ ID NO: 179或181之序列或由該序列組成之LFR4序列。
在一些實施例中，抗Vδ1抗體或其抗原結合片段可包含：包含SEQ ID NO: 189之序列或由該序列組成之HFR1序列；包含SEQ ID NO: 190之序列或由該序列組成之HFR2序列；包含SEQ ID NO: 191之序列或由該序列組成之HFR3序列；包含SEQ ID NO: 192之序列或由該序列組成之HFR4序列；包含SEQ ID NO: 193及194之序列或由該序列組成之LFR1序列；包含SEQ ID NO: 195之序列或由該序列組成之LFR2序列；包含SEQ ID NO: 196之序列或由該序列組成之LFR3序列；及包含SEQ ID NO: 197之序列或由該序列組成之LFR4序列。
在一些實施例中，抗Vδ1抗體或其抗原結合片段可包含：包含SEQ ID NO: 189之序列或由該序列組成之HFR1序列；包含SEQ ID NO: 190之序列或由該序列組成之HFR2序列；包含SEQ ID NO: 191之序列或由該序列組成之HFR3序列；包含SEQ ID NO: 192之序列或由該序列組成之HFR4序列；包含SEQ ID NO: 193之序列或由該序列組成之LFR1序列；包含SEQ ID NO: 195之序列或由該序列組成之LFR2序列；包含SEQ ID NO: 196之序列或由該序列組成之LFR3序列；及包含SEQ ID NO: 197之序列或由該序列組成之LFR4序列。
對於包含VH及VL區兩者之片段，此等區域可共價（例如經由二硫鍵或連接子）或非共價締合。本文所述之抗體片段可包含scFv，亦即包含由連接子接合之VH區及VL區的片段。在一個實施例中，VH及VL區由多肽連接子接合（例如合成）。多肽連接子可包含(Gly
4Ser)
n連接子，其中n = 1至8，例如2、3、4、5或7。多肽連接子可包含[(Gly
4Ser)
n(Gly
3AlaSer)
m]
p連接子，其中n = 1至8，例如2、3、4、5或7，m = 1至8，例如0、1、2或3，且p = 1至8，例如1、2或3。在另一實施例中，連接子包含SEQ ID NO: 291。在另一實施例中，連接子由SEQ ID NO: 291組成。
熟習此項技術者應瞭解，scFv構築體可經設計且製成包括N端及C端修飾以幫助轉譯、純化及偵測。例如，在scFV序列之N端，可在典型VH序列前（例如起始QVQ或EVQ）包括額外甲硫胺酸及/或丙胺酸胺基酸殘基。在C端（亦即，按照IMGT定義典型成熟VL域序列結束之C端），可包括額外序列，諸如（i）恆定域之部分序列，及/或（ii）額外合成序列，包括標籤，諸如His-標籤及Flag-標籤，以幫助純化及偵測（例如SEQ ID NO: 292至295中之任一者的標籤）。
如本文所述，抗體可呈任何格式。在一較佳實施例中，抗體呈IgG1（例如人類IgG1）格式（亦即，抗體為人類IgG1抗體）。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：輕鏈恆定區，其包含SEQ ID NO: 296或SEQ ID NO: 307之序列（或與SEQ ID NO: 296或SEQ ID NO: 307具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性之序列）；及/或重鏈恆定區，其包含SEQ ID NO: 297或SEQ ID NO: 298之序列（或與SEQ ID NO: 297或SEQ ID NO: 298具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%序列一致性之序列）。在一些實施例中，重鏈恆定區之效應功能可減少或失能（效應功能失能突變）。熟練技術人員已知減弱效應功能之適合突變。例如，根據EU編號之L235A及/或G237A突變（「LAGA」）或L234A及/或L235A突變（「LALA」）。舉例而言，在一個實施例中，抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO: 296之序列之輕鏈恆定區及/或包含SEQ ID NO: 297或SEQ ID NO: 298之序列之重鏈恆定區。
競爭抗體
在一個實施例中，抗體結合於與如本文所定義之抗體或其抗原結合片段相同或基本上相同的抗原決定基或與之競爭相同或基本上相同的抗原決定基。藉由使用此項技術中已知之常規方法，可容易確定抗體是否結合於與參考抗Vδ1抗體相同之抗原決定基或與之競爭結合相同抗原決定基。舉例而言，為確定測試抗體是否結合於與本發明之參考抗Vδ1抗體相同之抗原決定基，使參考抗體在飽和條件下與Vδ1蛋白或肽結合。隨後，評估測試抗體結合於Vδ1鏈之能力。若測試抗體在與參考抗Vδ1抗體飽和結合之後能夠結合於Vδ1，則可推斷出測試抗體結合於與參考抗Vδ1抗體不同的抗原決定基。另一方面，若測試抗體在與參考抗Vδ1抗體飽和結合之後不能結合於Vδ1鏈，則測試抗體可結合於與本發明之參考抗Vδ1抗體結合之抗原決定基相同的抗原決定基。
本發明亦包括與如本文所定義之抗體或其抗原結合片段競爭結合於Vδ1的抗Vδ1抗體或具有本文所述之任一示例性抗體之CDR序列的抗體。舉例而言，可利用本發明之抗體進行競爭分析以確定何種蛋白質、抗體及其他拮抗劑與本發明之抗體競爭結合於Vδ1鏈及/或共用抗原決定基。此等分析為熟習此項技術者容易知曉；其針對例如Vδ1之蛋白質上的有限數目個結合位點評估拮抗劑或配位體之間的競爭。在競爭之前或之後抗體（或其抗原結合片段）固定或不溶解，且例如藉由傾析（其中抗體預先不溶解）或藉由離心（其中抗體在競爭反應之後沈澱）將結合於Vδ1鏈之樣品與未結合之樣品分開。此外，競爭結合可藉由抗體與蛋白質之結合或缺乏結合是否改變，例如抗體分子抑制還是加強例如標記之酶活性來測定。如此項技術中已知及本文所述，可使用ELISA及其他功能分析。
若兩種抗體各自競爭性地抑制（阻斷）另一者結合於目標抗原，則其結合於相同或重疊抗原決定基。亦即，如競爭結合分析中所量測，過量1、5、10、20或100倍之抗體抑制另一抗體之結合達至少50%，但較佳75%、90%或甚至99%。或者，若目標抗原中之減少或消除一種抗體之結合的基本上所有胺基酸突變減少或消除另一種抗體之結合，則該兩種抗體具有相同抗原決定基。
隨後可進行其他常規實驗（例如肽突變及結合分析），以確認所觀測到之測試抗體結合之缺乏實際上是由於與參考抗體結合於同一抗原決定基，還是空間阻斷（或另一現象）造成所觀測到之結合之缺乏。此種實驗可使用ELISA、RIA、表面電漿子共振、流動式細胞測量術或此項技術中可用之任何其他定量或定性抗體結合分析進行。
抗體結合及抗體之藥理學特性
本發明之多特異性抗體可具有有利之結合及/或藥理學特性，例如，如下所述。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段之結合親和力藉由將抗體或其抗原結合片段直接或間接（例如藉由用抗人類IgG Fc捕捉）塗佈至感測器（例如胺高容量晶片或同等物）之表面上來確定，其中抗體或其抗原結合片段結合之目標（亦即，γδ TCR之Vδ1鏈或EGFR）流過晶片以偵測結合。適當地，以30 µl/min，在PBS + 0.02% Tween 20操作緩衝液中在25℃下使用MASS-2儀器（其亦可稱為Sierra SPR-32）。
本文描述可用於界定抗體功能之其他分析。例如，本文所述之多特異性抗體抗體或其抗原結合片段可藉由γδ TCR接合，例如量測在抗體結合後γδ TCR之下調來評估。在施加抗體或其抗原結合片段（視情況呈現在細胞表面上）後γδ TCR之表面表現可例如藉由流動式細胞測量術量測。本文所述之抗體或其抗原結合片段亦可藉由量測γδ T細胞脫粒來評估。例如，CD107a（細胞脫粒標記物）之表現可在將抗體或其抗原結合片段施加（視情況呈現在細胞表面上）至γδ T細胞，例如藉由流動式細胞測量術來量測。本文所述之抗體或其抗原結合片段亦可藉由量測γδ T細胞介導之殺滅活性（以測試抗體是否對γδ T細胞之殺滅活性具有作用）來評估。例如，目標細胞可與γδ T細胞一起在抗體或其抗原結合片段（視情況呈現在細胞表面上）存在下培育。在培育之後，培養物可用細胞活力染料染色以區分活目標細胞與死目標細胞。接著可例如藉由流動式細胞測量術量測死細胞比例。
另外，本文中描述可用於如包含至少兩種包含分開之γδ TCR陽性細胞及EGFR陽性細胞之不同細胞類型的混合物的分析中所評估來界定多特異性抗體功能之分析。此等分析幫助進一步突出顯示本文所述之多特異性抗體之一些驚人技術作用，藉此在包含此類細胞混合物之分析中評估及界定多特異性抗體功能時觀測到進一步增強之作用（例如增加TCR下調）。
對人類 TRDV1 之結合親和力（ K
D ）
一般而言，親和力成熟純系（及來源於此類純系或與此類純系相關之多特異性抗體）對其抗原之親和力高於親本純系。舉例而言，對人類TRDV1（SEQ ID NO 272或306）之親和力將比該親本抗體之親和力大至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少100%或至少500%。
本發明之多特異性抗體或其抗原結合片段可以小於約100 nM，較佳小於約50 nM之結合親和力（K
D，例如如藉由表面電漿子共振量測）結合於人類TRDV1（SEQ ID NO 272或306）。
多特異性抗體或其抗原結合片段可進一步定義為以小於約10 nM，較佳小於約5 nM之結合親和力（K
D，例如如藉由表面電漿子共振量測）結合於人類TRDV1（SEQ ID NO 272或306）。
在一些實施例中，例如與ADT1-4譜系有關或來源於ADT1-4譜系之多特異性抗體或其抗原結合片段（例如，例如由親和力成熟或其他所產生的具有與ADT1-4譜系有關或來源於ADT1-4譜系之Fab區的本發明之多特異性抗體），本發明之多特異性抗體或其抗原結合片段可以小於約100 nM，較佳小於約50 nM之K
D結合於人類TRDV1。
在一些實施例中，例如與ADT1-4譜系有關或來源於ADT1-4譜系之多特異性抗體或其抗原結合片段（但排除ADT1-4-138），本發明之多特異性抗體或其抗原結合片段可以小於約10 nM，較佳小於約5 nM之K
D結合於人類TRDV1。
在一些實施例中，例如與ADT1-4譜系成員ADT1-4-19、ADT1-4-21、ADT1-4-31、ADT1-4-53、ADT1-4-2、ADT1-4-86、ADT1-4-112、ADT1-4-143及/或ADT1-4-1有關或來源於該等譜系成員之多特異性抗體或其抗原結合片段，本發明之多特異性抗體或其抗原結合片段可以小於約10 nM，較佳小於約1 nM之K
D結合於人類TRDV1。
本發明之多特異性抗體或其抗原結合片段可以小於約100 nM，較佳小於約50 nM之結合親和力（K
D，例如如藉由表面電漿子共振量測）結合於食蟹獼猴TRDV1（SEQ ID NO 308）。
在一些實施例中，例如與ADT1-4譜系有關或來源於ADT1-4譜系之多特異性抗體或其抗原結合片段，本發明之多特異性抗體或其抗原結合片段可以小於約100 nM，較佳小於約50 nM之K
D結合於食蟹獼猴TRDV1。
在一些實施例中，例如與ADT1-4譜系成員ADT1-4-19、ADT1-4-21、ADT1-4-31、ADT1-4-53、ADT1-4-2、ADT1-4-86、ADT1-4-112、ADT1-4-143及/或ADT1-4-1有關或來源於該等譜系成員之多特異性抗體或其抗原結合片段，本發明之多特異性抗體或其抗原結合片段可以小於約50 nM之K
D結合於食蟹獼猴TRDV1。
在一些實施例中，例如與ADT1-4譜系有關或來源於ADT1-4譜系之實施例，本發明之多特異性抗體或其抗原結合片段可以小於約100 nM，較佳小於約50 nM之K
D結合於人類TRDV1且以小於約100 nM，較佳小於約50 nM之結合親和力（K
D，例如如藉由表面電漿子共振量測）結合於食蟹獼猴TRDV1。
在一些實施例中，例如與ADT1-4譜系有關或來源於ADT1-4譜系之多特異性抗體或其抗原結合片段（但排除ADT1-4-138），本發明之多特異性抗體或其抗原結合片段可以小於約10 nM之K
D結合於人類TRDV1且以小於約100 nM之結合親和力（K
D，例如如藉由表面電漿子共振量測）結合於食蟹獼猴TRDV1。較佳在此實施例中，本發明之多特異性抗體或其抗原結合片段可以小於約5 nM之K
D結合於人類TRDV1且以小於約50 nM之結合親和力（K
D，例如如藉由表面電漿子共振量測）結合於食蟹獼猴TRDV1。
在一些實施例中，例如與ADT1-4譜系成員ADT1-4-19、ADT1-4-21、ADT1-4-31、ADT1-4-53、ADT1-4-2、ADT1-4-86、ADT1-4-112、ADT1-4-143及/或ADT1-4-1有關或來源於該等譜系成員之多特異性抗體或其抗原結合片段，本發明之多特異性抗體或其抗原結合片段可以小於約10 nM之K
D結合於人類TRDV1且以小於50 nM之K
D結合於人類TRDV1。較佳在此實施例中、本發明之多特異性抗體或其抗原結合片段可以小於約1 nM之K
D結合於人類TRDV1且以小於約50 nM之結合親和力（K
D，例如如藉由表面電漿子共振量測）結合於食蟹獼猴TRDV1。
在一些實施例中，例如與ADT1-7譜系有關或來源於ADT1-7譜系之多特異性抗體或其抗原結合片段（例如，例如由親和力成熟或其他所產生的具有與ADT1-7譜系有關或來源於ADT1-7譜系之Fab區的本發明之多特異性抗體），本發明之多特異性抗體或其抗原結合片段可以小於約10 nM，較佳小於約5 nM之K
D結合於人類TRDV1。
表 6 ： 如藉由 SPR 所測定 ， 本發明之示例性多特異性抗體之人類 TRDV1 親和力的總結
| 抗體 | 對 V δ1 之親和力（ nM ） |
| ADT1-4-2×LEE | 0.416 |
| ADT1-4-6×LEE | 3.24 |
| ADT1-4-138×LEE | 55 |
顯示對人類TRDV1之結合親和力增加至小於約10 nM可傳遞有利技術作用，諸如結合增加（MFI）、改善vδ1 TCR下調、改善CD107A上調、增加細胞毒性及增加增殖（參見圖35L）。
對 EGFR 之結合親和力 （ K
D ）
在一些實施例中，本發明之多特異性抗體可以小於約150 nM之K
D結合於EGFR，例如ADT1-4-2×FS1-65、ADT1-4-2×FS1-67、ADT1-4-2×LEE、ADT1-4-2×747、ADT1-4-2×LEE3、ADT1-4-2×LEE2及ADT1-4-2×LEE1。
在一些實施例中，本發明之多特異性抗體可以小於約20 nM之K
D結合於EGFR，例如ADT1-4-2×FS1-65、ADT1-4-2×FS1-67、ADT1-4-2×LEE、ADT1-4-2×747及ADT1-4-2×LEE3。
在一些實施例中，本發明之多特異性抗體可以小於約10 nM之K
D結合於EGFR，例如ADT1-4-2×FS1-65、ADT1-4-2×FS1-67、ADT1-4-2×LEE及ADT1-4-2×747。
在一些實施例中，本發明之多特異性抗體可以小於約5 nM之K
D結合於EGFR，例如ADT1-4-2×FS1-65、ADT1-4-2×FS1-67、ADT1-4-2×LEE及ADT1-4-2×747。
在任何實施例中，EGFR可為人類EGFR。
表7提供如藉由SPR所測定的本發明之示例性多特異性抗體之EGFR親和力的總結。
表 7 ： TRDV1 及 EGFR 親和力之總結
| 如所指示之分子的示例親和力結果（注意；分析間變化通常＜2倍） | |||
| 抗體 | 別名 | 對人類 EGFR 之親和力 （ nM ） | 對人類 TRDV1 之親和力 （ nM ） |
| ADT1-4-2/ADT3-3 | ADT1-4-2×FS1-65 | 1.35 | 0.464 |
| ADT1-4-2/ADT3-1 | ADT1-4-2×FS1-67 | 1.37 | 0.378 |
| ADT1-4-2/ADT3-2 | ADT1-4-2×LEE | 1.49 | 0.416 |
| ADT1-4-2/ADT3-4 | ADT1-4-2×747 | 2.35 | 0.511 |
| ADT1-4-2/ADT3-7 | ADT1-4-2×LEE3 | 8.63 | 0.462 |
| ADT1-4-2/ADT3-6 | ADT1-4-2×LEE2 | 19.2 | 0.818 |
| ADT1-4-2/ADT3-5 | ADT1-4-2×LEE1 | 142 | 0.883 |
| ADT1-4/ADT3-1 | G04×FS1-67 | 1.14 | 152 |
| ADT1-4-138/ADT3-2 | ADT1-4-138×LEE | 2.78 | 55 |
| ADT1-4-6/ADT3-2 | ADT1-4-6×LEE | 0.655 | 3.24 |
| ADT1-4 | G04 | - | 115 |
| ADT1-4-2 | - | - | 0.522 |
在一些實施例中，本發明之多特異性抗體可以小於約5 nM之K
D結合於人類TRDV1且可以小於約150 nM之K
D結合於EGFR，例如ADT1-4-2×FS1-65、ADT1-4-2×FS1-67、ADT1-4-2×LEE、ADT1-4-2×747、ADT1-4-2×LEE3、ADT1-4-2×LEE2及ADT1-4-2×LEE1。
在一些實施例中，本發明之多特異性抗體可以小於約5 nM之K
D結合於人類TRDV1且可以小於約20 nM之K
D結合於EGFR，例如ADT1-4-2×FS1-65、ADT1-4-2×FS1-67、ADT1-4-2×LEE、ADT1-4-2×747及ADT1-4-2×LEE3。
在一些實施例中，本發明之多特異性抗體可以小於約5 nM之K
D結合於人類TRDV1且可以小於約10 nM之K
D結合於EGFR，例如ADT1-4-2×FS1-65、ADT1-4-2×FS1-67、ADT1-4-2×LEE及ADT1-4-2×747。
在一些實施例中，本發明之多特異性抗體可以小於約5 nM之K
D結合於人類TRDV1且可以小於約5 nM之K
D結合於EGFR，例如ADT1-4-2×FS1-65、ADT1-4-2×FS1-67、ADT1-4-2×LEE及ADT1-4-2×747。
顯示對EGFR之結合親和力增加可傳遞有利技術作用，諸如結合增加（MFI）、改善vδ1 TCR下調、改善脫粒、增加細胞毒性、增加4-1BB上調及增加增殖（參見圖36）。觀測到簇聚效應，其中具有在約1 nM至約20 nM親和力範圍內的對EGFR之中等至高親和力的本發明之多特異性抗體（ADT1-4-2×LEE、ADT1-4-2×LEE3、ADT1-4-2LEE2）在功能上簇聚在一起，而具有約142 nM之親和力的較低親和力分子（ADT1-4-2×LEE1）顯著削弱且在此分析中相當於非結合（對TCR之結合）對照。有趣地，最高親和力EGFR結合（小於約2 nM）不賦予改善vδ1 TCR下調、改善脫粒、增加細胞毒性、增加41BB上調及增加增殖之最高飽和效應。確切而言，約9 nM-19 nM之中間範圍親和力分子（分別ADT1-4-2×LEE3及ADT1-4-2×LEE2）在抗體之飽和濃度下賦予最高效應。下文中論述由本發明之中間範圍親和力多特異性抗體賦予之此更優作用。結果展示於圖36中。
增大及降低結合域之親和力
如本文所呈現之多特異性抗體包含至少一個結合Vδ1 TCR之TRDV1域之第一結合域及至少一個結合EGFR之第二結合域。各結合域以不同結合親和力（Kd）結合於其目標。此等結合親和力可彼此獨立地改變。略微增大或降低對第一結合域及第二結合域之親和力影響功能性且賦予技術作用。
第一結合域之親和力（對Vδ1 TCR之TRDV1域）：
1） 在某些情況下，增加對第一結合域之親和力（至大於約10 nM）可進一步增強此等多特異性抗體之作用。鑒於迄今為止所報導之所有天然存在之人類Vδ1 TCR配位體均展現在2.9 uM（MART1）至900 uM（MICA）範圍內的低得多之親和力，此係令人意外的。
2） 增加對TRDV1具有較低親和力（低於約10 nM）之多特異性抗體之濃度可克服由此等分子賦予之一些觀測到之較低活性（例如增殖作用），但有趣地，並非全部作用均可藉由增加較低親和力變異體之濃度而複製。
3） 較高TAA複本數之癌細胞可進一步增強觀測到的由此等多特異性抗體賦予之作用；尤其較低親和力（對TRDV1）變異體。
第二結合域之親和力（對EGFR）
1） 在許多進行之探索研究中具有較高的對EGFR之親和力的本發明之多特異性抗體效能更優（參見實例13至17）。
2） 觀測到閾值效應，其中對EGFR之親和力可在1 nM與20 nM之間的範圍內，對許多功能作用無重大影響（參見實例13至17）。對高至中等親和力之多特異性抗體觀測到的此簇聚或閾值效應係意外的。
3） 癌細胞株上之較高TAA複本數可克服一些在較低親和力（對EGFR）多特異性抗體下觀測到之減少效應-然而且此外，僅在某些情況下（參見實例13至17）。
4） 在一些情況下在飽和濃度下對EGFR具有中間範圍親和力（9 nm至20 nM）之本發明之一些多特異性抗體比最高親和力變異體（小於2 nM）效能更佳。例如，當在nM抗體濃度下操作時，在所述分析中觀測到與最高親和力變異體（小於2 nM，較佳小於1.5 nM）及最低親和力變異體（約142 nM）相比，對EGFR具有中間範圍親和力（約8 nM至20 nM）之多特異性抗體賦予增強之增殖作用及41BB活化狀態。
增大及降低親和力提供多特異性抗體之「工具盒」，其中一些對於較低複本數TAA情況為最佳，其他在某些情況下在nM濃度/劑量範圍內較優，且一些僅對高複本數TAA癌症具有更大選擇性。
抑制濃度（ IC50 ）TCR下調
| 對 TRDV1 之親和力 | 對 EGFR 之親和力 | 示例分子 | 潛在效用 |
| 較高親和力 | 較高親和力 | ADT1-4-2×FS1-65 ADT1-4-2×LEE ADT1-4-2×FS1-67 ADT1-4-2×747 | 治療EGFR陽性癌症；多種量度之最有效格式。藉由許多量度，對較低及較高EGFR複本數癌細胞非常有效。 |
| 較高親和力 | 中等親和力 | ADT1-4-2×LEE2 ADT1-4-2×LEE3 | 治療EGFR陽性癌症；藉由若干量度，顯示簇聚高親和力分子（參見上文），但在飽和濃度下可能為更有效格式（諸如賦予Vδ1+細胞之增殖作用） |
| 較高親和力 | 較低親和力 | ADT1-4-2×LEE1 | 治療EGFR陽性癌症。對較高EGFR複本數癌細胞可能具有更大選擇性。此格式將可能偏向分佈至Vδ1+細胞。 |
| 較低親和力 | 較高親和力 | ADT1-4-6×LEE | 治療EGFR陽性癌症。對較高EGFR複本數癌細胞可能具有更大選擇性。藉由某些量度，在飽和下與較高/較高分子等效（例如賦予Vδ1+細胞增殖作用）。此格式將更可能偏向分佈至負載EGFR之細胞。 |
TCR下調可根據本文所述之分析量測。舉例而言，待測試之抗體可在不同濃度下與γδ T細胞之培養物一起培育且量測下調。若量測細胞殺滅（例如THP-1細胞殺滅或A375細胞殺滅），則將γδ T細胞與合適細胞株，例如THP-1細胞或A375細胞共培養。可藉由流動式細胞測量術量測TCR下調。可藉由任何合適之方式，例如藉由流動式細胞測量術來達成細胞殺滅。
對於利用親本抗體（例如ADT1-7及ADT1-4）進行之初始TCR下調研究，TCR下調分析涉及將抗體『裝載』至Fcγ受體陽性THP-1細胞上（參見WO2021/032963之實例1、實例6及表5）。因此，在此實例中，抗體呈現於細胞表面上，隨後與γδ T細胞一起培育。此類裝載由此提供在TCR接合時利用交聯效應之最大機會。除將抗體裝載至Fc受體陽性細胞上以外，在固體表面上呈現抗體的替代性類似方法可包括在盤上預先培育抗體（所謂的盤結合），或使用載珠呈現抗體。在所有此類分析中且一旦呈現在固體表面上，則通常研究及量測在目標受體（在此情況下為γδ T細胞受體）接合時由抗體賦予之技術效應。以此方式呈現抗體為常見的，尤其當探索免疫細胞受體目標及複合物之抗體接合，諸如目標（諸如CD3、CD28等）之抗體接合的作用時。
相比之下，對於如本文所述之本發明之親和力成熟抗體，希望最大程度地分析及比較親和力成熟之影響，且因此探索此等抗體在『可溶性』更大之TCR下調分析型式中的能力。評估溶液中之作用亦可在生理學上更相關。出於此等原因且除非另有指示，否則在基於細胞之所有TCR下調實驗（其中量測或表徵親和力成熟抗體、多特異性抗體或其片段之作用且與親本抗體進行比較（例如，參見圖35））中，探索可溶性分析格式。下文總結採用此更嚴格可溶性分析之IC50差異，其中經由兩種方法總結示例親本分子（ADT1-4）之EC50值之TCR下調。
TCR下調：『呈現』對比『可溶性』分析格式：
ADT1-4 IC50（裝載在THP-1細胞上）：0.01-0.05 ug/ml = 0.065 nM至0.325 nM
（參見WO2021/032963之實例1、實例6及表5）
對比
ADT1-4 IC50（可溶性分析，以溶液添加） = 38.28 nM
（參見圖12）
本發明之多特異性抗體或其抗原結合片段使TCR下調之IC50可小於約50 nM，小於約10 nM或小於約1 mM。較佳地，IC50小於約1 nM。
在一些實施例中，例如與ADT1-4譜系有關或來源於ADT1-4譜系之多特異性抗體或其抗原結合片段（例如，例如由親和力成熟或其他所產生的具有與ADT1-4譜系有關或來源於ADT1-4譜系之Fab區的本發明之多特異性抗體），本發明之多特異性抗體或其抗原結合片段使TCR下調之IC50可小於約50 nM，小於約10 nM，或小於約1 mM。較佳地，IC50小於約1 nM。
在一些實施例中，例如與ADT1-4譜系有關或來源於ADT1-4譜系之多特異性抗體或其抗原結合片段（但排除ADT1-4-138），本發明之多特異性抗體或其抗原結合片段使TCR下調之IC50可小於約1 nM。較佳地，IC50小於約0.5 nM。
在一些實施例中，例如與ADT1-4譜系成員ADT1-4-19、ADT1-4-21、ADT1-4-31、ADT1-4-53、ADT1-4-2、ADT1-4-86、ADT1-4-112、ADT1-4-143及/或ADT1-4-1有關或來源於該等譜系成員之多特異性抗體或其抗原結合片段，本發明之多特異性抗體或其抗原結合片段使TCR下調之IC50可小於約1 nM。較佳地，IC50小於約0.5 nM。
在一些實施例中，例如與ADT1-7譜系有關或來源於ADT1-7譜系之多特異性抗體或其抗原結合片段（例如，例如由親和力成熟或其他所產生的具有與ADT1-7譜系有關或來源於ADT1-7譜系之Fab區的本發明之多特異性抗體），本發明之多特異性抗體或其抗原結合片段使TCR下調之IC50可小於約50 nM，小於約10 nM或小於約1 mM。較佳地，IC50小於約1 nM。
在一些實施例中，例如與ADT1-7譜系成員ADT1-7-20或ADT1-7-3有關或來源於ADT1-7譜系成員ADT1-7-20或ADT1-7-3之多特異性抗體或其抗原結合片段，本發明之多特異性抗體或其抗原結合片段使TCR下調之IC50可小於約5 nM。較佳地，IC50小於約10 nM。
細胞殺滅
細胞殺滅可根據本文所述之分析法量測。舉例而言，有待測試之抗體可在不同濃度下與γδ T細胞及腫瘤細胞（例如THP-1細胞A375細胞）之共培養物一起培育。細胞殺滅可藉由任何適合方式，例如藉由流動式細胞量測法量測。
本發明之多特異性抗體或其抗原結合片段殺滅A375細胞之IC50可小於約10 nM，小於約5 nM，小於約1 nM，小於約0.1 nM或小於約0.01 nM。較佳地，IC50小於約1 nM。
在一些實施例中，例如與ADT1-4譜系有關或來源於ADT1-4譜系之多特異性抗體或其抗原結合片段（例如，例如由親和力成熟或其他所產生的具有與ADT1-4譜系有關或來源於ADT1-4譜系之Fab區的本發明之多特異性抗體），本發明之多特異性抗體或其抗原結合片段殺滅A375細胞之IC50可小於約10 nM，小於約5 nM，小於約1 nM，小於約1 nM，小於約0.1 nM或小於約0.01 nM。較佳地，IC50小於約1 nM。
在一些實施例中，例如與ADT1-7譜系有關或來源於ADT1-7譜系之多特異性抗體或其抗原結合片段（例如，例如由親和力成熟或其他所產生的具有與ADT1-7譜系有關或來源於ADT1-7譜系之Fab區的本發明之多特異性抗體），本發明之多特異性抗體或其抗原結合片段殺滅A375細胞之IC50可小於約5 nM，小於約1 nM，或小於約0.1 nM。較佳地，IC50小於約1 nM。
在一些實施例中，例如與ADT1-7譜系成員ADT1-7-20或ADT1-7-3有關或來源於ADT1-7譜系成員ADT1-7-20或ADT1-7-3之多特異性抗體或其抗原結合片段，本發明之多特異性抗體或其抗原結合片段殺滅A375細胞之IC50可小於約10 nM，小於約5 nM，小於約1 nM，或小於約0.1 nM。較佳地，IC50小於約1 nM。
當然，多特異性抗體之有利藥理學概況可組合，以使得抗體在各種測試性質方面展現有利K
D及有利IC50值。
舉例而言，在一些實施例中，本發明之多特異性抗體或其抗原結合片段可：
● 以小於約100 nM（較佳小於約50 nM）之結合親和力（K
D，例如如藉由表面電漿子共振量測）結合於人類TRDV1（SEQ ID NO 272或306）；
● 視情況以小於約100 nM（較佳小於約50 nM）之結合親和力（K
D，例如如藉由表面電漿子共振量測）結合於食蟹獼猴TRDV1（SEQ ID NO 308）；
● 使TCR下調之IC50小於約50 nM（較佳小於約1 nM）；
● 殺滅A375細胞之IC50小於約10 nM（較佳小於約5 nM）。
在一些實施例中，尤其與ADT1-4譜系有關之實施例，多特異性抗體或其抗原結合片段可：
● 以小於約100 nM（較佳小於約50 nM）之K
D結合於人類TRDV1；
● 以小於約100 nM（較佳小於約50 nM）之K
D結合於食蟹獼猴TRDV1；
● 使TCR下調之IC50小於約50 nM（較佳小於約1 nM）；
● 殺滅A375細胞之IC50小於約10 nM（較佳小於約5 nM）。
在一些實施例中，例如與ADT1-4譜系有關或來源於ADT1-4譜系之多特異性抗體或其抗原結合片段（但排除ADT1-4-138），本發明之多特異性抗體或其抗原結合片段可：
● 以小於約10 nM（較佳小於約5 nM）之K
D結合於人類TRDV1；
● 以小於約100 nM（較佳小於約50 nM）之K
D結合於食蟹獼猴TRDV1；
● 使TCR下調之IC50小於約1 nM（較佳小於約0.5 nM）；
● 殺滅A375細胞之IC50小於約10 nM（較佳小於約5 nM）。
在一些實施例中，例如與ADT1-4譜系成員ADT1-4-19、ADT1-4-21、ADT1-4-31、ADT1-4-53、ADT1-4-2、ADT1-4-86、ADT1-4-112、ADT1-4-143及/或ADT1-4-1有關或來源於該等譜系成員之多特異性抗體或其抗原結合片段，本發明之多特異性抗體或其抗原結合片段可：
● 以小於約10 nM（較佳小於約1 nM）之K
D結合於人類TRDV1；
● 以小於約50 nM之K
D結合於食蟹獼猴TRDV1；
● 使TCR下調之IC50小於約1 nM（較佳小於約0.5 nM）；
● 殺滅A375細胞之IC50小於約10 nM（較佳小於約5 nM）。
在一些實施例中，尤其與ADT1-7譜系有關之實施例，多特異性抗體或其抗原結合片段可：
● 以小於約10 nM（較佳小於約5 nM）之K
D結合於人類TRDV1；
● 使TCR下調之IC50小於約50 nM（較佳小於約10 nM）；
● 殺滅A375細胞之IC50小於約5 nM（較佳小於約1 nM）。
在一些實施例中，尤其與ADT1-7譜系ADT1-7-20或ADT1-7-3有關之實施例，多特異性抗體或其抗原結合片段可：
● 以小於約10 nM（較佳小於約5 nM）之K
D結合於人類TRDV1；
● 使TCR下調之IC50小於約5 nM（較佳小於約1 nM）；
● 殺滅A375細胞之IC50小於約10 nM（較佳小於約5 nM）。
包含來源於 ADT1-4 譜系之 Fab 區之抗體的藥理學性質
該等抗體在其與TRDV1結合（經由Fab區）方面之藥理學性質可在某些參數範圍內。舉例而言，屬於或來源於ADT1-4-105之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K
D可小於約10 nM（較佳小於約1 nM）及/或對食蟹獼猴TRDV1之K
D可小於約50 nM。
屬於或來源於ADT1-4-107之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K
D可小於約10 nM（較佳小於約1 nM）及/或對食蟹獼猴TRDV1之K
D可小於約50 nM。
屬於或來源於ADT1-4-110之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K
D可小於約10 nM（較佳小於約1 nM）及/或對食蟹獼猴TRDV1之K
D可小於約50 nM。
屬於或來源於ADT1-4-112之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K
D可小於約10 nM（較佳小於約1 nM）及/或對食蟹獼猴TRDV1之K
D可小於約50 nM。或者或另外，此類抗體使TCR下調之IC50可小於約1 nM（較佳小於約0.5 nM）。
屬於或來源於ADT1-4-117之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K
D可小於約10 nM（較佳小於約1 nM）及/或對食蟹獼猴TRDV1之K
D可小於約50 nM。
屬於或來源於ADT1-4-19之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K
D可小於約1 nM（較佳小於約0.5 nM）及/或對食蟹獼猴TRDV1之K
D可小於約10 nM（較佳小於約5 nM）。或者或另外，此類抗體使TCR下調之IC50可小於約1 nM（較佳小於約0.5 nM）。
屬於或來源於ADT1-4-21之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K
D可小於約10 nM（較佳小於約1 nM）及/或對食蟹獼猴TRDV1之K
D可小於約50 nM（較佳小於約10 nM）。或者或另外，此類抗體使TCR下調之IC50可小於約1 nM（較佳小於約0.5 nM）。
屬於或來源於ADT1-4-31之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K
D可小於約10 nM（較佳小於約1 nM）及/或對食蟹獼猴TRDV1之K
D可小於約50 nM（較佳小於約10 nM）。或者或另外，此類抗體使TCR下調之IC50可小於約1 nM（較佳小於約0.5 nM）。
屬於或來源於ADT1-4-139之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K
D可小於約10 nM（較佳小於約1 nM）及/或對食蟹獼猴TRDV1之K
D可小於約50 nM。
屬於或來源於ADT1-4-4之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K
D可小於約10 nM（較佳小於約1 nM）及/或對食蟹獼猴TRDV1之K
D可小於約50 nM。
屬於或來源於ADT1-4-143之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K
D可小於約10 nM（較佳小於約1 nM）及/或對食蟹獼猴TRDV1之K
D可小於約50 nM（較佳小於約10 nM）。或者或另外，此類抗體使TCR下調之IC50可小於約1 nM（較佳小於約0.5 nM）。
屬於或來源於ADT1-4-53之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K
D可小於約10 nM（較佳小於約1 nM）及/或對食蟹獼猴TRDV1之K
D可小於約50 nM（較佳小於約10 nM）。或者或另外，此類抗體使TCR下調之IC50可小於約1 nM（較佳小於約0.5 nM）。
屬於或來源於ADT1-4-173之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K
D可小於約10 nM（較佳小於約1 nM）及/或對食蟹獼猴TRDV1之K
D可小於約50 nM。
屬於或來源於ADT1-4-2之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K
D可小於約1 nM（較佳小於約0.5 nM）及/或對食蟹獼猴TRDV1之K
D可小於約10 nM（較佳小於約5 nM）。或者或另外，此類抗體使TCR下調之IC50可小於約1 nM（較佳小於約0.5 nM）。
屬於或來源於ADT1-4-8之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K
D可小於約10 nM（較佳小於約1 nM）及/或對食蟹獼猴TRDV1之K
D可小於約50 nM。
屬於或來源於ADT1-4-82之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K
D可小於約10 nM（較佳小於約1 nM）及/或對食蟹獼猴TRDV1之K
D可小於約50 nM。
屬於或來源於ADT1-4-83之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K
D可小於約10 nM（較佳小於約1 nM）及/或對食蟹獼猴TRDV1之K
D可小於約50 nM。
屬於或來源於ADT1-4-3之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K
D可小於約10 nM（較佳小於約1 nM）及/或對食蟹獼猴TRDV1之K
D可小於約50 nM。
屬於或來源於ADT1-4-84之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K
D可小於約10 nM（較佳小於約1 nM）及/或對食蟹獼猴TRDV1之K
D可小於約50 nM。
屬於或來源於ADT1-4-86之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K
D可小於約10 nM（較佳小於約1 nM）及/或對食蟹獼猴TRDV1之K
D可小於約50 nM（較佳小於約10 nM）。或者或另外，此類抗體使TCR下調之IC50可小於約1 nM（較佳小於約0.5 nM）。
屬於或來源於ADT1-4-95之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K
D可小於約10 nM（較佳小於約1 nM）及/或對食蟹獼猴TRDV1之K
D可小於約50 nM。
屬於或來源於ADT1-4-1之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K
D可小於約1 nM（較佳小於約0.5 nM）及/或對食蟹獼猴TRDV1之K
D可小於約10 nM（較佳小於約1 nM）。或者或另外，此類抗體使TCR下調之IC50可小於約1 nM（較佳小於約0.5 nM）。
屬於或來源於ADT1-4-6之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K
D可小於約10 nM（較佳小於約5 nM）及/或對食蟹獼猴TRDV1之K
D可小於約10 nM（較佳小於約1 nM）。或者或另外，此類抗體使TCR下調之IC50可小於約1 nM（較佳小於約0.5 nM）。
屬於或來源於ADT1-4-138之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K
D可小於約100 nM（較佳小於約50 nM）及/或對食蟹獼猴TRDV1之K
D可小於約100 nM（較佳小於約50 nM）。或者或另外，此類抗體使TCR下調之IC50可小於約50 nM（較佳小於約10 nM）。
包含來源於 ADT1-7 譜系之 Fab 區之抗體的藥理學性質
該等抗體在其與TRDV1結合（經由Fab區）方面之藥理學性質可在某些參數範圍內。舉例而言，屬於或來源於ADT1-7-10之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K
D可小於約10 nM（較佳小於約5 nM）。
屬於或來源於ADT1-7-15之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K
D可小於約10 nM（較佳小於約5 nM）。
屬於或來源於ADT1-7-17之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K
D可小於約10 nM（較佳小於約5 nM）。
屬於或來源於ADT1-7-18之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K
D可小於約10 nM（較佳小於約5 nM）。
屬於或來源於ADT1-7-19之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K
D可小於約10 nM（較佳小於約5 nM）。
屬於或來源於ADT1-7-20之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K
D可小於約10 nM（較佳小於約5 nM）。或者或另外，此類抗體使TCR下調之IC50可小於約5 nM（較佳小於約1 nM）。
屬於或來源於ADT1-7-22之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K
D可小於約10 nM（較佳小於約5 nM）。
屬於或來源於ADT1-7-23之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K
D可小於約10 nM（較佳小於約5 nM）。
屬於或來源於ADT1-7-42之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K
D可小於約10 nM（較佳小於約5 nM）。
屬於或來源於ADT1-7-3之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K
D可小於約10 nM（較佳小於約1 nM）。或者或另外，此類抗體使TCR下調之IC50可小於約5 nM（較佳小於約1 nM）。
屬於或來源於ADT1-7-61之抗體（例如其片段、具有一或多個胺基酸取代或與其具有一定百分比一致性之變異體）對人類TRDV1之K
D可小於約10 nM（較佳小於約1 nM）。或者或另外，此類抗體使TCR下調之IC50可小於約50 nM（較佳小於約10 nM）。
抗體之其他功能特性
本發明之抗體具有有利功能概況。詳言之，不同於先前技術之集中於耗盡Vδ1 T細胞的抗Vδ1抗體，本發明之抗體可用於活化Vδ1 T細胞。雖然其可引起其結合之T細胞上的TCR下調，但其不引起Vδ1 T細胞耗盡，而實際上其刺激T細胞，因此可用於將得益於此T細胞區室活化之治療背景。經由TCR下調、諸如CD25及Ki67之活化標記物及脫粒標記物CD107a的變化可顯而易見Vδ1 T細胞之活化。Vδ1 T細胞之活化又觸發諸如INFγ及TNFα之發炎性細胞介素的釋放，從而促進免疫許可。出人意料地，對TRDV1具有適當高之親和力的抗體引起Vδ1 T細胞殺滅增加，且不同於（例如）靶向CD3之抗體，可提供高親和力抗體，而無與經由CD3之大規模活化相關的不良作用。高親和力抗體轉而能夠經由腫瘤浸潤性淋巴球（TIL）誘導強烈免疫刺激作用。可在Vδ1細胞極少耗竭或殺滅下來實現此。因此，本發明之抗體可視為促效抗體。
在本發明之一個實施例中，提供一種抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其特徵在於其：
a） 引起Vδ1 T細胞上之TCR下調；
b） 未展現CDC或ADCC；且
c） 未耗盡Vδ1 T細胞。
在一些實施例中，多特異性抗Vδ1抗體或抗原結合片段亦刺激Vδ1 T細胞增殖。
在一些實施例中，本發明之多特異性抗體當Vδ1 T細胞在EGFR陽性細胞，諸如EGFR+癌細胞存在下（混合，靠近，或鄰近）時賦予該等細胞以下一或多者：
（a）增強之TCR下調作用；
（b）增強之Vδ1 T細胞增殖作用；及/或
（c）增強之Vδ1 T細胞活化作用。
多特異性抗體或其抗原結合片段可進一步定義為以小於約10 nM，較佳小於約5 nM之結合親和力（K
D，例如如藉由表面電漿子共振量測）結合於人類TRDV1（SEQ ID NO 272或306）。
多特異性抗體或其抗原結合片段可進一步定義為具有如上所論述之有利K
D及/或IC50值。
T細胞耗盡係T細胞死亡移除或減少之過程。提及不耗盡Vδ1 T細胞之抗體或抗原結合片段係指當藉由如本文所述之一或多種本發明之多特異性抗體培育時（例如當抗體呈IgG1抗體提供時）且如在對照研究中（例如經由對照流動式細胞測量方法或經由其他已建立之對照分析，諸如圖18及圖29中所述）藉由任何合適方式所量測，低於約30%或低於約20%（較佳低於約10%）活Vδ1 T+細胞群體耗盡。
ADCC及CDC為T細胞耗儘可能發生之機制。提及本文中不引起ADCC或CDC之抗體或抗原結合片段係指當藉由如本文所述之一或多種本發明之多特異性抗體培育時（例如當抗體呈IgG1抗體提供時），如藉由任何合適方式（例如經由對照流動式細胞測量方法或經由其他已建立之對照分析，諸如圖18中所述）所量測，低於約30%或低於約20%（較佳低於約10%）之活Vδ1 T+細胞群體經由ADCC及/或CDC耗盡。
在一個實施例中，提供一種抗Vδ1抗體或其抗原結合片段，其特徵在於其不誘導IL-17A分泌。IL-17A（介白素-17A）係一種由活化T細胞產生之促腫瘤形成性細胞介素。IL-17A可增強腫瘤生長且減弱抗癌免疫反應。如
圖 40中所示，當抗vδ1抗體添加至包含包括Vδ1陽性細胞之人類淋巴球之細胞群體中時不誘導IL-17A分泌，而在此類情況下諸如OKT 3之比較抗CD3抗體誘導IL17A。因此，本文中提及不誘導IL-17A分泌之抗體或抗原結合片段係指誘導比在此類情況下由比較抗CD3抗體（以OKT 3為代表；圖63 G至I中採用之抗CD3比較物）誘導之IL-17A分泌低約30%或低約20%或低約10%。
抗體修飾
抗體及其片段可使用已知方法以其他方式修飾。熟習此項技術者容易併入對本文所述之抗體分子之序列修飾。以下實例為非限制性的。
在發現抗體及自噬菌體庫回收序列期間，可藉由次選殖將期望抗體可變域再格式化成全長IgG。為加速該過程，通常使用限制酶轉移可變域。此等獨特限制位點可引入額外/替代胺基酸且遠離典型序列（此類典型序列可見於例如國際ImMunoGeneTics[IMGT]資訊系統，參見http://www.imgt.org）。此等可作為κ或λ輕鏈序列修飾引入。
輕鏈修飾
可變輕鏈可變序列可在再格式化成全長IgG期間使用限制位點（例如Nhe1-Not1）選殖。更具體而言，在輕鏈N端，在親本（非親和力成熟）抗體中引入額外Ala-Ser序列以支持選殖。較佳地，接著在進一步開發此類抗體期間移除此額外AS序列以產生典型N端序列。因此，在一些實施例中，本文所述之含輕鏈抗體在其N端不含AS序列，亦即SEQ ID NO: 26、118、282至290或313不包含初始AS序列。親和力成熟抗體之輕鏈序列之N端已不包含此AS模體。
可進行額外胺基酸變化以支持選殖。例如，對於本文所述之具有κ輕鏈之親本抗體（亦即，B07、C05、E04、F07、G06、G09、B09、G10、G04及E07），在κ輕鏈可變域/恆定域邊界，當製備全長序列時引入纈胺酸至丙胺酸變化以支撐選殖。此產生κ恆定域修飾。具體而言，此引起以RTAAAPS開始（自NotI限制位點）之恆定域。較佳地，此類序列可在進一步開發期間經修飾以產生以RTVAAPS開始之典型κ輕鏈恆定區。此類修飾不改變抗體之功能特性。因此，在一些實施例中，本文所述之含κ輕鏈抗體含有以序列RTV開始之恆定域（例如，如SEQ ID NO: 296中）。
作為另一實例，對於本文所述之抗體（具體言之，E01及C08），在λ輕鏈可變域/恆定域邊界，引入離胺酸至丙胺酸序列變化以支撐選殖。此產生λ恆定域修飾。具體而言，此引起以GQPAAAPS開始（自NotI限制位點）之恆定域。較佳地，此序列可在進一步開發此類抗體期間經修飾以產生以GQPKAAPS開始之典型λ輕鏈恆定區。因此，在一些實施例中，本文所述之含λ輕鏈抗體含有以序列GQPK開始之恆定域。
重鏈修飾
通常，人類可變重鏈序列以鹼性麩醯胺酸（Q）或酸性麩胺酸（E）開始。然而，接著已知此類序列皆轉變成酸性胺基酸殘基，焦麩胺酸（pE）。Q至pE之轉變引起抗體電荷變化，而E至pE之轉變不改變抗體電荷。因此，為避免電荷可變-隨著時間推移改變，一種選擇為在第一種情況下將起始重鏈序列自Q修飾成E。因此，在一個實施例中，在重鏈N端具有Q殘基之本文所述之抗體的重鏈可在N端含有Q至E修飾。詳言之，SEQ ID NO: 1、106、276至279或312中之任一者的初始殘基可自Q修飾至E。應瞭解，此實施例亦適用於將此等序列併入例如全長多特異性抗體或其抗原結合片段中之任何實施例。在一些實施例中，宜將重鏈N端處之E殘基取代成E殘基。因此，在一些實施例中，在SEQ ID NO: 2至25、107至117、273至275、280或281中之任一者之N端的E殘基可經Q殘基取代。
此外，IgG1恆定域之C端以PGK終止。然而，接著末端鹼性離胺酸（K，EU位置447）在表現（例如在CHO細胞中）期間常裂解。此又經由C端離胺酸殘基之變化之損失，使抗體發生電荷變化。因此，一種選擇係在第一種情況下移除離胺酸，產生以PG結束之均勻及一致重鏈C端序列。另一種選擇係亦移除末端G（EU位置446）。因此，在一個實施例中，本文所述之抗體之重鏈自其C端移除末端K或末端GK。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段含有經由改變成連接至Asn 297（EU編號方案）之糖而經修飾之效應功能。在另一個該修飾中，Asn 297未經岩藻糖基化或展現降低之岩藻糖基化（亦即，去岩藻糖基化抗體或非岩藻糖基化抗體）。岩藻糖基化包括添加糖岩藻糖至分子，例如將岩藻糖附接至N-聚醣、O-聚糖及糖脂。因此，在去岩藻糖基化之抗體中，岩藻糖不附接至恆定區之碳水化合物鏈。抗體可經修飾以預防或抑制抗體岩藻糖基化。通常，糖基化修飾涉及在含有替代糖基化處理能力之宿主細胞中經由靶向工程改造或經由靶向或偶然宿主或純系選擇（例如參見實例13）表現該抗體或其抗原結合片段。此等及其他效應子修飾進一步論述於近期評論中，諸如Xinhua Wang等人（2018）Protein & Cell 9: 63-73及Pereira等人（2018）mAbs 10（5）: 693-711且併入本文中。
視情況存在之異型修飾
在抗體發現期間，可採用特定人類異型。視情況，抗體可在開發期間轉換成不同人類異型。藉助於非限制性實例，對於κ鏈，存在三個人類異型，稱為Km1、Km1,2及Km3，其界定三個Km對偶基因（使用異型編號）：Km1與纈胺酸153（IMGT V45.1）及白胺酸191（IMGT L101）相關；Km1,2與丙胺酸153（IMGT A45.1）及白胺酸191（IMGT L101）相關；且Km3與丙胺酸153（IMGT A45.1）及纈胺酸191（IMGT V101）相關。視情況，可因此藉由標準選殖方法將序列自一種異型修飾成另一種異型。例如，L191V（IMGT L101V）變化將Km1,2異型轉變成Km3異型。關於此類異型之進一步參考，參見Jefferis及Lefranc（2009）MAbs 1（4）:332-8，其以引用的方式併入本文中。
因此，在一個實施例中，本文所述之抗體含有源於相同基因之另一人類異型之胺基酸取代。在另一實施例中，抗體含有對κ鏈之L191V（L101V）取代，以將c-結構域自km1,2轉變成km3異型。
多特異性抗體
本發明之抗體為多特異性的。其可為雙特異性多特異性的。多特異性抗體可對一種目標多肽之不同抗原決定基具有特異性或可對超過一種目標多肽具有特異性。因此，在一個實施例中，抗體或其抗原結合片段包含針對Vδ1之第一結合特異性及針對EGFR之第二結合特異性。
詳言之，本發明提供一類包含多個抗原結合位點之新穎高親和力抗體（「多特異性抗體」），該等抗原結合位點包括TCR δ可變1（Vδ1）之抗原結合位點及EGFR之抗原結合位點。
本發明之多特異性抗體呈稱為「mAb
2抗體」或「mAb平方抗體」之格式，其為包含經工程改造以在CH3域中含有抗原結合環之Fc區的抗體-此經修飾之Fc區稱為「Fcab」。mAb
2抗體進一步包含Fab區，該Fab區包含提供抗原結合位點之VH-VL域對。本發明之mAb
2分子包含EGFR結合Fcab及vδ1結合Fab。
本發明之TCE提供若干優於先前技術之TCE的優點。詳言之，TCE可藉由經由完全新穎及分立之機制靶向T細胞受體複合物，解決許多與先前技術之TCE關聯之挑戰。實際上，藉由僅經由結合於TRDV1域上之抗原決定基來特異性靶向（及活化）T細胞受體複合物，實現多個優點，包括：
● 僅接合T細胞子集而非
所有T細胞（例如可能不期望癌症背景下之T-reg接合）；
● 僅接合主要「在組織中存在」且在癌症/腫瘤背景下存在通常與良好預後正相關的T細胞子集（TRDV1+ T細胞）；
● 經由TRDV1接合活化T細胞受體複合物，藉此提供更多可選擇性（例如增加此結合域之親和力，如本發明之抗體中）。例如，藉由開發僅經由TRDV1域而非經由CD3接合T細胞受體複合物的重組TCE，增加之親和力可驅動更有利之功能性。例如，高親和力TRDV1結合TCE可活化但不耗竭T細胞；及/或
● 經由該新穎方式及經由重組TRDV1結合域接合TCE複合物可產生較少不利之影響，因此降低對減弱該等TCE部分中之Fc功能性的需求。通常預期具有未減弱之Fc功能的TCE將誘導抗體依賴性細胞介導之細胞毒性（ADCC）作用，藉此耗盡抗體所識別之γδ T細胞群體。然而且此外，藉由減弱此類功能性以避免毒性/安全性複雜情況，亦可例如藉由接合CD16+或CD32+或CD64+免疫細胞或藉由縮短雙特異性抗體之半衰期（例如若採用較小雙特異性抗體片段，諸如BITE）來減弱潛在重要之功效角度。期望減少FcγR與TCE之相互作用的方法（諸如使用經設計以降低該相互作用之IgG格式）減少Fc介導之TCE固定及減少TCR因與固定TCE交聯而進行之簇聚。接著降低對減弱該等TCE部分中之Fc功能性的需求可提供額外可選擇性，例如允許TRDV1 TCE經由一個結合域接合TRDV1+細胞，藉由第二結合臂接合第二細胞類型（諸如癌細胞），及經由功能Fc域接合其他效應細胞，諸如CD16+或CD32+或CD64+免疫細胞。
● 活化vδ1 TCR而不耗盡vδ1+ T細胞。因此，本文所述之多特異性抗體可接合及活化CD3/γδ TCR複合物且賦予其下調及表面表現喪失，而不會不必要地耗盡vδ1 T細胞（參見
圖 29）。此使得本文所述之多特異性抗體能夠用作治療疾病或病症之藥劑，以便經由涉及在血液、組織及腫瘤中存在之Vδ1+ T細胞活化之機制改善疾病或病症之至少一種徵象或症狀。
因此，經由如本文所述之發現，本發明人已產生一類新穎重組TCE。具體而言，本發明人已發現新的一類TCE，其經由TRDV1域接合T細胞受體，而非該等T細胞受體信號傳導複合物中之其他域。更具體而言，本發明人已發現新的一類TCE，其經由TRDV1上之活化抗原決定基接合此複合物，且可以較高親和力結合，而不會對高親和力T細胞受體複合物接合產生一些預先報導之不利影響。此外，該類新TCE可以亦允許野生型Fc功能性，藉此亦提供額外功效潛能之方式接合。
本發明之多特異性抗體亦可呈現與同等單特異性抗體相比改良之特性。例如，本發明之多特異性抗體亦可呈現與具有與多特異性抗體之組分部分相同之抗原結合域的單特異性抗體相比改良的特性。在一些實施例中，例如，與同等量之該第一單特異性抗體賦予的細胞毒性相比，重組多特異性抗體增加使γδ T細胞介導之針對表現第二抗原決定基之病變細胞的細胞毒性。本發明之多特異性抗體亦可呈現改良的針對病變細胞之細胞毒性，同時還避開健康細胞。
在一些實施例中，多特異性抗體為由自重組宿主細胞表現之重組核酸開放閱讀構架編碼的人類重組抗體。在一些實施例中，多特異性抗體不為來源於B細胞融合瘤技術之嚙齒動物或其他非人類抗體。在一些實施例中，多特異性抗體不包含僅在非人類動物物種中發現之非人類IgG恆定域序列，諸如在嚙齒動物來源之融合瘤中發現之序列。
在較佳實施例中，本發明之多特異性抗體（適宜地雙特異性抗體）不特異性結合CD3（或與之相互作用）。
本文中提及在細胞「上」之抗原係指在細胞表面膜上表現或與此類細胞之細胞表面膜（細胞外側）相關聯的抗原。
第二目標抗原決定基為EGFR。EGFR（表皮生長因子受體）為一種癌症相關抗原且為ErbB子族中受體酪胺酸激酶之實例。EGFR在多個器官中表現且在啟動引導上皮細胞及上皮細胞來源之腫瘤之行為的信號傳導中發揮重要作用。EGFR介導之信號傳導亦藉由調控多種細胞路徑而與控制細胞增殖、遷移、存活及癌轉移有關。如同其他受體酪胺酸激酶一樣，影響EGFR活性或引起EGFR上調之突變與許多癌症相關聯。實際上，在多達30%實體腫瘤中觀測到EGFR中之基因改變且通常與不良預後相關聯。藉由抑制EGF與細胞外域之結合或藉由抑制細胞內酪胺酸激酶活性來破壞EGFR信號傳導可限制表現EGFR之腫瘤生長。因此，EGFR抑制劑可為抗癌劑。實際上，某些腫瘤細胞視EGFR信號傳導而定，且因此具有「致癌基因成癮性」，此使得此受體成為療法之有吸引力之目標。特異性結合於EGFR之抗原決定基的單株抗體為此項技術中所熟知。例如，西妥昔單抗為特異性結合於EGFR之抗原決定基的單株抗體。
避開健康細胞
雖然尚未完全瞭解T細胞識別抗原及區分健康細胞與病變細胞之機制（Ming Heng及Madalene Heng,
Antigen Recognition by γδ T-Cells. Madame Curie Bioscience Database [Internet], Austin（TX）: Landes Bioscience; 2000-2013），但事實為，γδ T細胞能夠區分健康細胞與病變細胞且展現顯著之病變細胞多細胞毒性（參見表8中之非限制性示例細胞類型），此意謂，可利用其來提供具有改善之治療範圍的改良藥劑。此外，藉由利用此類γδ T細胞能力，即使當在特定患者中尚未知曉特定癌症抗原、發炎抗原或病原體抗原或抗原亦存在於健康細胞上時，藉由γδ T細胞與病變細胞共定位，可提供治療疾病同時避開健康細胞之機會。
表 8. 由多細胞毒性人類 Vδ1+ 細胞殺滅之示例癌細胞
| 乳癌 | |
| M-CSF7、T47D、MDA-MB-231 | Mahvi等人（1993） Cancer Imm. Immunother. （1993） 37:181 - 186 Dutta I等人（2017）. Front. Immunol. 8:776 |
| 肺癌 | |
| GLC1、N592 | Ferrarini等人（1996） Jn of Nat. Cancer Inst., 第88期（7） 第436-441頁 |
| 胰臟癌 | |
| panc89、QGP-1、PANC-1 | Maeurer等人（1996） JEM 183 （4） 1681-1696 Kitayama 1993 Clin Exp Imm 93 （3） 442-7 |
| 胃腸癌 | |
| HT29、HCT116、Y、SKCO1、Caco2、HCT116、Lovo、DLD-1、SW480 | Wu等人（2015）, OncoImmunology, 4:3, e992749 Mikulak,等人（2019） JCI Insight. 4（24）:e125884 Groh等人（1999） PNAS 96 （12） 6879-6884 |
| 神經母細胞瘤 | |
| LAN1、KELLY | Fisher等人（2014） Clin Cancer Res; 20（22）; 5720-32 |
| 黑色素瘤 | |
| A375 | Cordova （2012） Plos ONE 7 （11） e49878 |
| 卵巢癌 | |
| OV-1063、 SW626 | Groh等人（1999） PNAS 96 （12） 6879-6884 |
| 肝癌 | |
| HepG2 | Groh等人（1999） PNAS 96 （12） 6879-6884 |
| 子宮頸癌 | |
| HeLa | Groh等人（1999） PNAS 96 （12） 6879-6884 |
| 前列腺癌 | |
| DV145、PC-3 | Groh等人（1999） PNAS 96 （12） 6879-6884 |
| 多發性骨髓瘤 | |
| ARH77、U266 | Knight等人（2012） Cytotherapy, 14:9, 1110-1118, |
| AML | |
| KG-1、KASUMI-1、OCl-AML3、U937、HL60、MV4 11、AML193、HEL、THP-1 | Lorenzo等人（2019） Canc Imm Res 7 （4） |
| CLL | |
| MEC-1 | Almeida等人（2016） Clin Can Res 22 （23） |
藉助於一個非限制性實例，近期關於CD3×EGFR多特殊性抗體之研究突出顯示當前或習知方法之挑戰。具體而言，使用此類習知方法可引起不太有利之毒性概況。此係因為與許多其他腫瘤相關抗原（TAA）一樣，EGFR抗原不僅在諸如乳癌、大腸直腸癌及頭頸癌之癌症中表現，且亦在諸如上皮細胞之健康組織上表現。因此，使用接合所有T細胞且將所有T細胞與EGFR陽性細胞共定位之CD3×EGFR藥劑可產生不太有利之治療範圍或治療指數。此係因為此類藥劑將接合所有T細胞，其中循環中之絕大部分將為αβ T細胞（CD4+陽性、CD8+陽性等）。且一旦αβ T細胞與EGFR陽性細胞共定位，則此類習知αβ T細胞展現有限的避開EGFR+健康細胞之能力及有限的僅殺滅病變EGFR+病變細胞之能力。此等障礙在食蟹獼猴（僅雄性）中之示例毒理學研究中進一步突出顯示。在Lutterbuese等人2010（doi: 10.1073/pnas.1000976107）之研究中，採用小BITE®格式化CD3×EGFR雙特異性抗體。且因為此等分子相對於較大抗體類分子（＞70 Kda）展現減少之半衰期/全身暴露概況，所以可預測此類部分相對耐受良好。然而，即使在藉由連續靜脈內輸注31及154微克/公斤/天之中等「較高」劑量下，在開始輸注之後56小時內觀測到嚴重毒性跡象。此導致動物出於福利原因終止。給藥動物之組織病理學分析顯示肝臟及腎臟毒性之跡象，此可為在此等器官中表現低位準之EGFR的細胞再引導之溶解的結果。另外，兩個高劑量組中之動物顯示血清中之發炎性細胞介素（亦即，TNF-α、IFN-γ、IL-6、IL-5及IL-2）之位準增加，推測由遇到EGFR陽性細胞之T細胞釋放。已知表現EGFR之所有組織（亦即唾液腺、肝臟、胃、小腸、結腸、直腸、腎、腎上腺、輸尿管、膀胱、前列腺及附睾）中注意到包括淋巴球浸潤及細胞死亡之組織病理學變化。
因此，代替採用此類習知方法，本文提供多特異性抗體，其中至少一個第一結合域能夠特異性結合Vδ1+細胞且至少一個第二結合域能夠特異性結合EGFR（病變組織及細胞上存在之目標）。以此方式使用此類多特異性抗體可藉此使得Vδ1+細胞共定位至表現第二目標之病變細胞。此外且鑒於此類疾病相關目標通常不為100%疾病特異性的，此特異性靶向及共定位Vδ1+效應細胞之方法可比習知方法更佳。此係因為Vδ1+效應細胞能夠識別病變或感染細胞中之應力模式且因此能夠選擇性殺滅病變細胞，同時避開亦表現相同目標之健康細胞。
因此，本文呈現之多特異性抗體能夠接合在vδ1細胞之TCR上，但除非亦存在腫瘤細胞，否則不會發生完全活化。本發明呈現之抗體在TCR上的完全接合引起部分下調，且咸信只有當在諸如腫瘤細胞之應激細胞存在下時由本發明呈現之抗體結合的vδ1細胞才變得完全活化且才變得細胞毒性。此展示在例如圖18及圖40之圖中。此代表本文呈現之方法的另一重要安全性優點，因為脫靶細胞毒性降低且多特異性抗體活化vδ1細胞之完整效力只有在腫瘤細胞存在下才釋放，此意謂避開健康細胞（甚至表現EGFR之健康細胞）。
咸信γδ T細胞能夠偵測腫瘤細胞上之應力信號背後之一個機制由其表現之NCR（天然細胞毒性受體）引起。NCR能夠接合腫瘤細胞上之NCR配位體。因此可採用雙重活化機制，其中γδ T細胞經由TCR刺激，包括經由NPC而活化，其可感測腫瘤細胞以使得其能夠完全活化及具有細胞毒性。
此與經由CD3刺激αβ T細胞形成對比，例如其中所有刺激均經由TCR。因此，此類細胞在健康或轉型細胞之間幾乎不加區別，因為其不具有諸如與抗原呈遞無關，例如經由NCR感測腫瘤細胞之機制。因此，若CD3抗體具有Fc功能，則其吸引可觸發不可預測及所需事件之級聯的其他免疫細胞，諸如細胞介素風暴、免疫細胞之耗竭及甚至過度活化，導致例如NK細胞殺滅T細胞等。在本發明方法中，用本發明呈現之多特異性抗體刺激γδ T細胞不會引起此類問題，因為γδ T細胞能夠區分健康細胞與腫瘤細胞，包括經由其NCR感測機制，且因此由於此病變細胞特異性而選擇性殺滅應激細胞，諸如癌細胞或病毒感染細胞。
第二目標抗原決定基可在不同細胞上，包括不同T細胞、B細胞、腫瘤細胞、自體免疫組織細胞或病毒感染細胞。
先前已描述各種來源於抗體之多特異性格式且通常憑經驗自組分結合部分構建。通常，一旦構築，如本文所述之此類多特異性或多目標結合格式之效能可在前述模型系統中之一或多者（細胞殺滅、細胞增殖、避開健康細胞/病變細胞特異性模型等）中量測。視情況，其亦與該等組分部分及其他比較分子進行比較。
儘管不受此方法限制，但一般而言，當將抗體構築為本發明之多特異性抗體時，各目標（第一及第二）之結合域模組由組合成全長抗體之Fab及Fcab結合模組構建。多特異性抗體及所需Fab及Fcab結合域之修飾及產生可藉由此項技術中熟知之常規分子生物學方法進行。作為非限制性實例，可採用借助或無PCR擴增之基於寡核苷酸之方法來構建編碼所需CH3域及/或所需雙特異性抗體之其他元件的合成DNA序列。視情況，此等可隨後經由基於限制酶之次選殖方法正確選殖至編碼起始抗體重鏈（諸如本文所述之抗體重鏈）之開放閱讀框架（ORF）中，以便用所需經修飾之CH3序列替換起始CH3序列。傳統地，吾人可採用借助或無PCR擴增之基於寡核苷酸之方法產生經設計以編碼所需VH區（諸如本文所述之VH區）之DNA ORF元件，且隨後將其次選殖或切換至預先存在之已表現所需CH3域編碼區之重鏈ORF卡匣中。或者，可用寡核苷酸及/或PCR方法自起始電腦模擬序列重新構建較大元件或實際上編碼整個抗體重鏈之ORF，以產生編碼較佳全長重鏈之整個最終ORF，該全長重鏈包含諸如本文所述之多特異性抗體之VH結合臂及經修飾之CH3域。接著此可與較佳同源κ輕鏈（諸如本文所描述之同源κ輕鏈）組合表現、回收及純化，以產生最終純化之多特異性抗體，其結合人類Vδ1 TCR之TRDV1域且可操作地連接於結合人類EGFR之經修飾之CH3結合域。
值得注意地，當靶向γδ TCR之Vδ1鏈之第一結合域經格式化成包含針對EGFR之至少一個第二結合域的多特異性抗體型式時，進一步增強包含至少一個（第一）結合域之多特異性抗體。
多特異性抗體-非限制性實例：
為概述該方法之適用性，構築一系列非限制性示例多特異性抗體。此等多特異性抗體包含靶向γδ TCR之Vδ1鏈的至少一個（第一）結合域及靶向EGFR之至少一個（第二）結合域：
多特異性 Vδ1-EGFR 多特異性抗體（ LEE ）
在本發明之此態樣中，提供一種包含Fab區及Fc區之多特異性抗體，其中該Fab區包含對γδ T細胞受體（TCR）之可變δ1（Vδ1）鏈之抗原決定基具有特異性的結合位點；且該Fc區包含EGFR結合位點。具體而言，Fab區包含VH及同源VL域。Fc區包含重鏈恆定域（CH1-CH2-CH3）內之結合域，具體而言CH3域。
| SEQ ID NO: | 描述 |
| 389 | ADT1-4-2×LEE（LAGA） |
| 391 | EGFR（LEE）結合模組CH1-CH2-CH3（LAGA） |
| 392 | EGFR（LEE）結合模組CH1-CH2-CH3（IgG1 wt） |
| 400 | ADT1-4-2×LEE（wt） |
| 432 | ADT1-4-2 HC（LAGA）EGFR LEE |
| 436 | ADT1-4-2 HC（wt）EGFR LEE |
| 562 | EGFR LEE CH3結合模組 |
| 523 | EGFR LEE AB取代 殘基359至362（EU編號） |
| 511 | EGFR LEE CD取代 殘基384至386（EU編號） |
| 512 | EGFR LEE EF取代 殘基413至419（EU編號） |
| 524 | EGFR LEE AB環 殘基355至362（EU編號） |
| 514 | EGFR LEE CD環 殘基383至391（EU編號） |
| 515 | EGFR LEE EF環 殘基413至422（EU編號） |
| 563 | IgG1 wt CH3（殘基341至446（EU編號） |
在此態樣中，EGFR結合位點可由IgG1 CH3域提供，其中殘基359至362（EU編號）包含EEGP（SEQ ID NO: 523），殘基384至386（EU編號）包含TYG（SEQ ID NO:511），且殘基413至419（EU編號）包含SYWRWYK（SEQ ID NO: 512）。
在此態樣中，殘基355至362（EU編號）形成包含RDELEEGP之AB環（SEQ ID NO: 524），殘基383至391（EU編號）形成包含STYGPENNYKT之CD環（SEQ ID NO: 514）且殘基413至422（EU編號）形成包含SYWRWYKGNV之EF環（SEQ ID NO: 515）。
在此態樣中，IgG1 CH3域可包含以下突變（EU編號）。在AB環中，可存在以下突變：T359E.K360E.N361G.Q362P。在CD環中，可存在以下突變：N384T.G385Y.Q386G。在EF環中，可存在以下突變：D413S.K414Y.S415W.Q418Y.Q419K。
在此態樣中，CH3域之胺基酸序列可與SEQ ID NO: 562至少90%一致，或至少95%一致，或100%一致。
在此態樣中，重鏈恆定域可包含SEQ ID NO: 391或SEQ ID NO: 392。
在此態樣中，多特異性抗體可包含SEQ ID NO: 389；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 432。在此態樣中，多特異性抗體可包含SEQ ID NO: 400；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 436。
在此態樣中，Fab區可為本文所述之任何Fab區（例如參見表9）。具體而言，此態樣之Fab區可包含分別包含SEQ ID NO: 51、53及68之胺基酸序列之VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及95之胺基酸序列之VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3。此態樣之Fab區可包括包含SEQ ID NO: 15之VH及包含SEQ ID NO: 40之VL。
在此態樣之一個實施例中，多特異性抗體包含：Fab區，其包括包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列之VL序列；及Fc區，其包括包含SEQ ID NO: 562之胺基酸序列之CH3域。在一些實施例中，本發明之多特異性抗體可在CH3域序列之緊靠C端處（K447，EU編號）包含額外離胺酸（K）殘基。在一些實施例中，本發明之多特異性抗體可在CH3域序列之緊靠C端處移除末端甘胺酸（G）殘基（G446，EU編號）。
表 9. LEE - 具有來源於 ADT1-4 及 ADT1-7 之抗體之 CDR 的示例多特異性 vδ1-EGFR 人類 IgG1 抗體及相關 SEQ ID NO
| Fab 區 | Fc 區 | ||||||||
| VH | VL | AB 環包含 | CD 環 包含 | EF 環 包含 | |||||
| 來源於抗體 | CDR1 | CDR2 | CDR3 | CDR1 | CDR2 | CDR3 | |||
| 親本 ADT1-4 | 51 | 53 | 54 | 79 | 80 | 81 | 殘基359至362（EU編號）包含EEGP SEQ ID NO: 523 | 殘基384至386（EU編號）包含TYG SEQ ID NO:511 | 殘基413至419（EU編號）包含SYWRWYK SEQ ID NO: 512 |
| ADT1-4-105 | 51 | 53 | 55 | 79 | 80 | 82 | |||
| ADT1-4-107 | 51 | 53 | 56 | 79 | 80 | 83 | |||
| ADT1-4-110 | 51 | 53 | 57 | 79 | 80 | 84 | |||
| ADT1-4-112 | 51 | 53 | 58 | 79 | 80 | 85 | |||
| ADT1-4-117 | 51 | 53 | 59 | 79 | 80 | 86 | |||
| ADT1-4-19 | 51 | 53 | 60 | 79 | 80 | 87 | |||
| ADT1-4-21 | 52 | 53 | 61 | 79 | 80 | 88 | |||
| ADT1-4-31 | 51 | 53 | 62 | 79 | 80 | 89 | |||
| ADT1-4-139 | 51 | 53 | 63 | 79 | 80 | 90 | |||
| ADT1-4-4 | 51 | 53 | 64 | 79 | 80 | 91 | |||
| ADT1-4-143 | 51 | 53 | 65 | 79 | 80 | 92 | |||
| ADT1-4-53 | 52 | 53 | 66 | 79 | 80 | 93 | |||
| ADT1-4-173 | 51 | 53 | 67 | 79 | 80 | 94 | |||
| ADT1-4-2 | 51 | 53 | 68 | 79 | 80 | 95 | |||
| ADT1-4-8 | 51 | 53 | 69 | 79 | 80 | 96 | |||
| ADT1-4-82 | 51 | 53 | 70 | 79 | 80 | 97 | |||
| ADT1-4-83 | 51 | 53 | 71 | 79 | 80 | 98 | |||
| ADT1-4-3 | 51 | 53 | 72 | 79 | 80 | 99 | |||
| ADT1-4-84 | 51 | 53 | 73 | 79 | 80 | 100 | |||
| ADT1-4-86 | 52 | 53 | 74 | 79 | 80 | 101 | |||
| ADT1-4-95 | 51 | 53 | 75 | 79 | 80 | 102 | |||
| ADT1-4-1 | 51 | 53 | 76 | 79 | 80 | 103 | |||
| ADT1-4-6 | 51 | 53 | 77 | 79 | 80 | 104 | |||
| ADT1-4-138 | 51 | 53 | 78 | 79 | 80 | 105 | |||
| 親本 ADT1-7 | 130 | 131 | 132 | 144 | 145 | 146 | |||
| ADT1-7-10 | 130 | 131 | 133 | 144 | 145 | 147 | |||
| ADT1-7-15 | 130 | 131 | 134 | 144 | 145 | 148 | |||
| ADT1-7-17 | 130 | 131 | 135 | 144 | 145 | 149 | |||
| ADT1-7-18 | 130 | 131 | 136 | 144 | 145 | 150 | |||
| ADT1-7-19 | 130 | 131 | 137 | 144 | 145 | 151 | |||
| ADT1-7-20 | 130 | 131 | 138 | 144 | 145 | 152 | |||
| ADT1-7-22 | 130 | 131 | 139 | 144 | 145 | 153 | |||
| ADT1-7-23 | 130 | 131 | 140 | 144 | 145 | 154 | |||
| ADT1-7-42 | 130 | 131 | 141 | 144 | 145 | 155 | |||
| ADT1-7-3 | 130 | 131 | 142 | 144 | 145 | 156 | |||
| ADT1-7-61 | 130 | 131 | 143 | 144 | 145 | 157 |
本揭示內容明確包括具有上表各列之序列的抗體。舉例而言，本揭示內容包括一種包含Fab區及Fc區之多特異性抗體，其中Fab區包含對γδ T細胞受體（TCR）之可變δ1（Vδ1）鏈之抗原決定基具有特異性的結合位點，其中Fab區包括包含SEQ ID NO: 51之序列之VHCDR1、包含SEQ ID NO: 53之序列之VHCDR2、包含SEQ ID NO: 68之序列之VHCDR3、包含SEQ ID NO: 79之序列之VLCDR1、包含SEQ ID NO: 80之序列之VLCDR2及包含SEQ ID NO: 95之序列之VLCDR3；且Fc區包含EGFR結合位點，其中EGFR結合位點由如下CH3域提供，其中殘基359至362（EU編號）包含SEQ ID NO: 523，殘基384至386（EU編號）包含SEQ ID NO:511且殘基413至419（EU編號）包含SEQ ID NO: 512。上表各列以相同方式揭示。此類抗體為人類IgG1抗體。因此，人類IgG1抗體可包括包含SEQ ID NO: 562之CH3域。
表 10. LEE - 具有來源於 ADT1-4 及 ADT1-7 之抗體之可變區的示例多特異性 vδ1-EGFR 人類 IgG1 抗體及相關 SEQ ID NO
| Fab 區 | Fc 區 | ||||
| 來源於抗體 | VH | VL | AB 環包含 | CD 環 包含 | EF 環 包含 |
| 親本 ADT1-4 | 1 | 26 | 殘基359至362（EU編號）包含EEGP SEQ ID NO: 523 | 殘基384至386（EU編號）包含TYG SEQ ID NO:511 | 殘基413至419（EU編號）包含SYWRWYK SEQ ID NO: 512 |
| ADT1-4-105 | 2 | 27 | |||
| ADT1-4-107 | 3 | 28 | |||
| ADT1-4-110 | 4 | 29 | |||
| ADT1-4-112 | 5 | 30 | |||
| ADT1-4-117 | 6 | 31 | |||
| ADT1-4-19 | 7 | 32 | |||
| ADT1-4-21 | 8 | 33 | |||
| ADT1-4-31 | 9 | 34 | |||
| ADT1-4-139 | 10 | 35 | |||
| ADT1-4-4 | 11 | 36 | |||
| ADT1-4-143 | 12 | 37 | |||
| ADT1-4-53 | 13 | 38 | |||
| ADT1-4-173 | 14 | 39 | |||
| ADT1-4-2 | 15 | 40 | |||
| ADT1-4-8 | 16 | 41 | |||
| ADT1-4-82 | 17 | 42 | |||
| ADT1-4-83 | 18 | 43 | |||
| ADT1-4-3 | 19 | 44 | |||
| ADT1-4-84 | 20 | 45 | |||
| ADT1-4-86 | 21 | 46 | |||
| ADT1-4-95 | 22 | 47 | |||
| ADT1-4-1 | 23 | 48 | |||
| ADT1-4-6 | 24 | 49 | |||
| ADT1-4-138 | 25 | 50 | |||
| 親本 ADT1-7 | 106 | 118 | |||
| ADT1-7-10 | 107 | 119 | |||
| ADT1-7-15 | 108 | 120 | |||
| ADT1-7-17 | 109 | 121 | |||
| ADT1-7-18 | 110 | 122 | |||
| ADT1-7-19 | 111 | 123 | |||
| ADT1-7-20 | 112 | 124 | |||
| ADT1-7-22 | 113 | 125 | |||
| ADT1-7-23 | 114 | 126 | |||
| ADT1-7-42 | 115 | 127 | |||
| ADT1-7-3 | 116 | 128 | |||
| ADT1-7-61 | 117 | 129 | |||
| C08 | 273 | 282 | |||
| B07 | 274 | 283 | |||
| C05 | 275 | 284 | |||
| E04 | 276 | 285 | |||
| F07 | 277 | 286 | |||
| G06 | 278 | 287 | |||
| G09 | 279 | 288 | |||
| B09 | 280 | 289 | |||
| G10 | 281 | 290 | |||
| E01 | 312 | 313 |
本揭示內容明確包括具有上表各列之序列的抗體。舉例而言，本揭示內容包括一種包含Fab區及Fc區之多特異性抗體，其中Fab區包含對γδ T細胞受體（TCR）之可變δ1（Vδ1）鏈之抗原決定基具有特異性的結合位點，其中Fab區包含包含SEQ ID NO: 15之序列之VH區及包含SEQ ID NO: 40之序列之VL區；且Fc區包含EGFR結合位點，其中EGFR結合位點由如下CH3域提供，其中殘基359至362（EU編號）包含SEQ ID NO: 523，殘基384至386（EU編號）包含SEQ ID NO:511且殘基413至419（EU編號）包含SEQ ID NO: 512。上表各列以相同方式揭示。此類抗體為人類IgG1抗體。因此，人類IgG1抗體可包含包含SEQ ID NO: 562之CH3域。
Vδ1-EGFR 多特異性抗體（ LEE1 ）
在本發明之此態樣中，提供一種包含Fab區及Fc區之多特異性抗體，其中Fab區包含對γδ T細胞受體（TCR）之可變δ1（Vδ1）鏈之抗原決定基具有特異性的結合位點；且Fc區包含EGFR結合位點。具體而言，Fab區包含VH及同源VL域。Fc區包含重鏈恆定域（CH1-CH2-CH3）內之結合域，具體而言CH3域。
| SEQ ID NO: | 描述 |
| 504 | ADT1-4-2×LEE1（LAGA） |
| 505 | ADT1-4-2×LEE1（wt） |
| 506 | ADT1-4-2 HC EGFR LEE1（LAGA） |
| 507 | ADT1-4-2 HC EGFR LEE1（wt） |
| 508 | EGFR LEE1結合模組CH1-CH2-CH3（LAGA） |
| 509 | EGFR LEE1結合模組CH1-CH2-CH3（wt） |
| 510 | EGFR LEE1 CH3結合模組 |
| 511 | EGFR LEE1 CD取代 殘基384至386（EU編號） |
| 512 | EGFR LEE1 EF取代 殘基413至419（EU編號） |
| 513 | EGFR LEE1 AB環（WT） 殘基355至362（EU編號） |
| 514 | EGFR LEE1 CD環 殘基383至391（EU編號） |
| 515 | EGFR LEE1 EF環 殘基413至422（EU編號） |
在此態樣中，EGFR結合位點可由IgG1 CH3域提供，其中殘基384至386（EU編號）包含TYG（SEQ ID NO: 511，且殘基413至419（EU編號）包含SYWRWYK（SEQ ID NO: 512）。
在此態樣中，殘基355至362（EU編號）形成包含RDELTKNQ之AB環（SEQ ID NO: 513，殘基383至391（EU編號）形成包含STYGPENNYKT之CD環（SEQ ID NO: 514）且殘基413至422（EU編號）形成包含SYWRWYKGNV之EF環（SEQ ID NO: 515）。
在此態樣中，IgG1 CH3域可包含以下突變（EU編號）。AB環可為野生型（不存在突變）。在CD環中，可存在以下突變：N384T.G385Y.Q386G。在EF環中，可存在以下突變：D413S.K414Y.S415W.Q418Y.Q419K。
在此態樣中，CH3域之胺基酸序列可與SEQ ID NO: 510至少90%一致，或至少95%一致，或100%一致。
在此態樣中，重鏈恆定域可包含SEQ ID NO: 508或SEQ ID NO: 509。
在此態樣中，多特異性抗體可包含SEQ ID NO: 504；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 506。在此態樣中，多特異性抗體可包含SEQ ID NO: 505；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 507。
在此態樣中，Fab區可為本文所述之任何Fab區（例如參見表11）。具體而言，此態樣之Fab區可包含分別包含SEQ ID NO: 51、53及68之胺基酸序列之VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及95之胺基酸序列之VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3。此態樣之Fab區可包括包含SEQ ID NO: 15之VH及包含SEQ ID NO: 40之VL。
在此態樣之一個實施例中，多特異性抗體包含：Fab區，其包括包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列之VL序列；及Fc區，其包括包含SEQ ID NO: 510之胺基酸序列之CH3域。在一些實施例中，本發明之多特異性抗體可在CH3域序列之緊靠C端處（K447，EU編號）包含額外離胺酸（K）殘基。在一些實施例中，本發明之多特異性抗體可在CH3域序列之緊靠C端處移除末端甘胺酸（G）殘基（G446，EU編號）。
表 11. LEE1 - - 具有來源於 ADT1-4 及 ADT1-7 之抗體之 CDR 的示例多特異性 vδ1-EGFR 人類 IgG1 抗體及相關 SEQ ID NO
表 12. LEE1 - 具有來源於 ADT1-4 及 ADT1-7 之抗體之 CDR 的示例多特異性 vδ1-EGFR 人類 IgG1 抗體及相關 SEQ ID NO
Vδ1-EGFR 多特異性抗體（ LEE2 ）
| Fab 區 | Fc 區 | |||||||||
| VH | VL | |||||||||
| 來源於抗體 | CDR1 | CDR2 | CDR3 | CDR1 | CDR2 | CDR3 | AB 環 | CD 環 | EF 環 | |
| 親本 ADT1-4 | 51 | 53 | 54 | 79 | 80 | 81 | 殘基355至362（EU編號） 包含 RDELTKNQ SEQ ID NO: 513 | 殘基384至386（EU編號）包含TYG SEQ ID NO:511 | 殘基413至419（EU編號）包含SYWRWYK SEQ ID NO: 512 | |
| ADT1-4-105 | 51 | 53 | 55 | 79 | 80 | 82 | ||||
| ADT1-4-107 | 51 | 53 | 56 | 79 | 80 | 83 | ||||
| ADT1-4-110 | 51 | 53 | 57 | 79 | 80 | 84 | ||||
| ADT1-4-112 | 51 | 53 | 58 | 79 | 80 | 85 | ||||
| ADT1-4-117 | 51 | 53 | 59 | 79 | 80 | 86 | ||||
| ADT1-4-19 | 51 | 53 | 60 | 79 | 80 | 87 | ||||
| ADT1-4-21 | 52 | 53 | 61 | 79 | 80 | 88 | ||||
| ADT1-4-31 | 51 | 53 | 62 | 79 | 80 | 89 | ||||
| ADT1-4-139 | 51 | 53 | 63 | 79 | 80 | 90 | ||||
| ADT1-4-4 | 51 | 53 | 64 | 79 | 80 | 91 | ||||
| ADT1-4-143 | 51 | 53 | 65 | 79 | 80 | 92 | ||||
| ADT1-4-53 | 52 | 53 | 66 | 79 | 80 | 93 | ||||
| ADT1-4-173 | 51 | 53 | 67 | 79 | 80 | 94 | ||||
| ADT1-4-2 | 51 | 53 | 68 | 79 | 80 | 95 | ||||
| ADT1-4-8 | 51 | 53 | 69 | 79 | 80 | 96 | ||||
| ADT1-4-82 | 51 | 53 | 70 | 79 | 80 | 97 | ||||
| ADT1-4-83 | 51 | 53 | 71 | 79 | 80 | 98 | ||||
| ADT1-4-3 | 51 | 53 | 72 | 79 | 80 | 99 | ||||
| ADT1-4-84 | 51 | 53 | 73 | 79 | 80 | 100 | ||||
| ADT1-4-86 | 52 | 53 | 74 | 79 | 80 | 101 | ||||
| ADT1-4-95 | 51 | 53 | 75 | 79 | 80 | 102 | ||||
| ADT1-4-1 | 51 | 53 | 76 | 79 | 80 | 103 | ||||
| ADT1-4-6 | 51 | 53 | 77 | 79 | 80 | 104 | ||||
| ADT1-4-138 | 51 | 53 | 78 | 79 | 80 | 105 | ||||
| 親本 ADT1-7 | 130 | 131 | 132 | 144 | 145 | 146 | ||||
| ADT1-7-10 | 130 | 131 | 133 | 144 | 145 | 147 | ||||
| ADT1-7-15 | 130 | 131 | 134 | 144 | 145 | 148 | ||||
| ADT1-7-17 | 130 | 131 | 135 | 144 | 145 | 149 | ||||
| ADT1-7-18 | 130 | 131 | 136 | 144 | 145 | 150 | ||||
| ADT1-7-19 | 130 | 131 | 137 | 144 | 145 | 151 | ||||
| ADT1-7-20 | 130 | 131 | 138 | 144 | 145 | 152 | ||||
| ADT1-7-22 | 130 | 131 | 139 | 144 | 145 | 153 | ||||
| ADT1-7-23 | 130 | 131 | 140 | 144 | 145 | 154 | ||||
| ADT1-7-42 | 130 | 131 | 141 | 144 | 145 | 155 | ||||
| ADT1-7-3 | 130 | 131 | 142 | 144 | 145 | 156 | ||||
| ADT1-7-61 | 130 | 131 | 143 | 144 | 145 | 157 | ||||
| Fab 區 | Fc 區 | ||||
| 來源於抗體 | VH | VL | AB 環 | CD 環 | EF 環 |
| 親本 ADT1-4 | 1 | 26 | 殘基355至362（EU編號） 包含 RDELTKNQ SEQ ID NO: 513 | 殘基384至386（EU編號）包含TYG SEQ ID NO:511 | 殘基413至419（EU編號）包含SYWRWYK SEQ ID NO: 512 |
| ADT1-4-105 | 2 | 27 | |||
| ADT1-4-107 | 3 | 28 | |||
| ADT1-4-110 | 4 | 29 | |||
| ADT1-4-112 | 5 | 30 | |||
| ADT1-4-117 | 6 | 31 | |||
| ADT1-4-19 | 7 | 32 | |||
| ADT1-4-21 | 8 | 33 | |||
| ADT1-4-31 | 9 | 34 | |||
| ADT1-4-139 | 10 | 35 | |||
| ADT1-4-4 | 11 | 36 | |||
| ADT1-4-143 | 12 | 37 | |||
| ADT1-4-53 | 13 | 38 | |||
| ADT1-4-173 | 14 | 39 | |||
| ADT1-4-2 | 15 | 40 | |||
| ADT1-4-8 | 16 | 41 | |||
| ADT1-4-82 | 17 | 42 | |||
| ADT1-4-83 | 18 | 43 | |||
| ADT1-4-3 | 19 | 44 | |||
| ADT1-4-84 | 20 | 45 | |||
| ADT1-4-86 | 21 | 46 | |||
| ADT1-4-95 | 22 | 47 | |||
| ADT1-4-1 | 23 | 48 | |||
| ADT1-4-6 | 24 | 49 | |||
| ADT1-4-138 | 25 | 50 | |||
| 親本 ADT1-7 | 106 | 118 | |||
| ADT1-7-10 | 107 | 119 | |||
| ADT1-7-15 | 108 | 120 | |||
| ADT1-7-17 | 109 | 121 | |||
| ADT1-7-18 | 110 | 122 | |||
| ADT1-7-19 | 111 | 123 | |||
| ADT1-7-20 | 112 | 124 | |||
| ADT1-7-22 | 113 | 125 | |||
| ADT1-7-23 | 114 | 126 | |||
| ADT1-7-42 | 115 | 127 | |||
| ADT1-7-3 | 116 | 128 | |||
| ADT1-7-61 | 117 | 129 | |||
| C08 | 273 | 282 | |||
| B07 | 274 | 283 | |||
| C05 | 275 | 284 | |||
| E04 | 276 | 285 | |||
| F07 | 277 | 286 | |||
| G06 | 278 | 287 | |||
| G09 | 279 | 288 | |||
| B09 | 280 | 289 | |||
| G10 | 281 | 290 | |||
| E01 | 312 | 313 |
在本發明之此態樣中，提供一種包含Fab區及Fc區之多特異性抗體，其中Fab區包含對γδ T細胞受體（TCR）之可變δ1（Vδ1）鏈之抗原決定基具有特異性的結合位點；且Fc區包含EGFR結合位點。具體而言，Fab區包含VH及同源VL域。Fc區包含重鏈恆定域（CH1-CH2-CH3）內之結合域，具體而言CH3域。
| SEQ ID NO: | 描述 |
| 516 | ADT1-4-2×LEE2（LAGA） |
| 517 | ADT1-4-2×LEE2（wt） |
| 518 | ADT1-4-2 HC EGFR LEE2（LAGA） |
| 519 | ADT1-4-2 HC EGFR LEE2（wt） |
| 520 | EGFR LEE2結合模組CH1-CH2-CH3（LAGA） |
| 521 | EGFR LEE2結合模組CH1-CH2-CH3（wt） |
| 522 | EGFR LEE2 CH3結合模組 |
| 523 | EGFR LEE2 AB取代 殘基359至362（EU編號） |
| 512 | EGFR LEE2 EF取代 殘基413至419（EU編號） |
| 524 | EGFR LEE2 AB環 殘基355至362（EU編號） |
| 525 | EGFR LEE2 CD環（WT） 殘基383至391（EU編號） |
| 515 | EGFR LEE2 EF環 殘基413至422（EU編號） |
在此態樣中，EGFR結合位點可由IgG1 CH3域提供，其中殘基359至362（EU編號）包含EEGP（SEQ ID NO: 523），且殘基413至419（EU編號）包含SYWRWYK（SEQ ID NO: 512）。
在此態樣中，殘基355至362（EU編號）形成包含RDELEEGP之AB環（SEQ ID NO: 524），殘基383至391（EU編號）形成包含SNGQPENNYKT之CD環（SEQ ID NO: 525）且殘基413至422（EU編號）形成包含SYWRWYKGNV之EF環（SEQ ID NO: 515）。
在此態樣中，IgG1 CH3域可包含以下突變（EU編號）。在AB環中，可存在以下突變：T359E.K360E.N361G.Q362P。CD環可為野生型（不存在突變）。在EF環中，可存在以下突變：D413S.K414Y.S415W.Q418Y.Q419K。
在此態樣中，CH3域之胺基酸序列可與SEQ ID NO: 522至少90%一致，或至少95%一致，或100%一致。
在此態樣中，重鏈恆定域可包含SEQ ID NO: 520或SEQ ID NO: 521。在此態樣中，多特異性抗體可包含SEQ ID NO: 516；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 518。在此態樣中，多特異性抗體可包含SEQ ID NO: 517；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 519。
在此態樣中，Fab區可為本文所述之任何Fab區（例如參見表13）。具體而言，此態樣之Fab區可包含分別包含SEQ ID NO: 51、53及68之胺基酸序列之VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及95之胺基酸序列之VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3。此態樣之Fab區可包括包含SEQ ID NO: 15之VH及包含SEQ ID NO: 40之VL。
在此態樣之一個實施例中，多特異性抗體包含：Fab區，其包括包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列之VL序列；及Fc區，其包括包含SEQ ID NO: 522之胺基酸序列之CH3域。在一些實施例中，本發明之多特異性抗體可在CH3域序列之緊靠C端處（K447，EU編號）包含額外離胺酸（K）殘基。在一些實施例中，本發明之多特異性抗體可在CH3域序列之緊靠C端處移除末端甘胺酸（G）殘基（G446，EU編號）。
表 13. LEE2 - 具有來源於 ADT1-4 及 ADT1-7 之抗體之 CDR 的示例多特異性 vδ1-EGFR 人類 IgG1 抗體及相關 SEQ ID NO
表 14. LEE2 - 具有來源於 ADT1-4 及 ADT1-7 之抗體之可變區的示例多特異性 vδ1-EGFR 人類 IgG1 抗體及相關 SEQ ID NO
Vδ1-EGFR 多特異性抗體（ LEE3 ）
| Fab 區 | Fc 區 | ||||||||
| VH | VL | ||||||||
| 來源於抗體 | CDR1 | CDR2 | CDR3 | CDR1 | CDR2 | CDR3 | AB 環 | CD 環 | EF 環 |
| 親本 ADT1-4 | 51 | 53 | 54 | 79 | 80 | 81 | 殘基359至362（EU編號）包含 EEGP SEQ ID NO: 523 | 野生型 殘基383至391（EU編號）形成CD環，包含 SNGQPENNYKT SEQ ID NO: 525 | 殘基413至419（EU編號）包含SYWRWYK SEQ ID NO: 512 |
| ADT1-4-105 | 51 | 53 | 55 | 79 | 80 | 82 | |||
| ADT1-4-107 | 51 | 53 | 56 | 79 | 80 | 83 | |||
| ADT1-4-110 | 51 | 53 | 57 | 79 | 80 | 84 | |||
| ADT1-4-112 | 51 | 53 | 58 | 79 | 80 | 85 | |||
| ADT1-4-117 | 51 | 53 | 59 | 79 | 80 | 86 | |||
| ADT1-4-19 | 51 | 53 | 60 | 79 | 80 | 87 | |||
| ADT1-4-21 | 52 | 53 | 61 | 79 | 80 | 88 | |||
| ADT1-4-31 | 51 | 53 | 62 | 79 | 80 | 89 | |||
| ADT1-4-139 | 51 | 53 | 63 | 79 | 80 | 90 | |||
| ADT1-4-4 | 51 | 53 | 64 | 79 | 80 | 91 | |||
| ADT1-4-143 | 51 | 53 | 65 | 79 | 80 | 92 | |||
| ADT1-4-53 | 52 | 53 | 66 | 79 | 80 | 93 | |||
| ADT1-4-173 | 51 | 53 | 67 | 79 | 80 | 94 | |||
| ADT1-4-2 | 51 | 53 | 68 | 79 | 80 | 95 | |||
| ADT1-4-8 | 51 | 53 | 69 | 79 | 80 | 96 | |||
| ADT1-4-82 | 51 | 53 | 70 | 79 | 80 | 97 | |||
| ADT1-4-83 | 51 | 53 | 71 | 79 | 80 | 98 | |||
| ADT1-4-3 | 51 | 53 | 72 | 79 | 80 | 99 | |||
| ADT1-4-84 | 51 | 53 | 73 | 79 | 80 | 100 | |||
| ADT1-4-86 | 52 | 53 | 74 | 79 | 80 | 101 | |||
| ADT1-4-95 | 51 | 53 | 75 | 79 | 80 | 102 | |||
| ADT1-4-1 | 51 | 53 | 76 | 79 | 80 | 103 | |||
| ADT1-4-6 | 51 | 53 | 77 | 79 | 80 | 104 | |||
| ADT1-4-138 | 51 | 53 | 78 | 79 | 80 | 105 | |||
| 親本 ADT1-7 | 130 | 131 | 132 | 144 | 145 | 146 | |||
| ADT1-7-10 | 130 | 131 | 133 | 144 | 145 | 147 | |||
| ADT1-7-15 | 130 | 131 | 134 | 144 | 145 | 148 | |||
| ADT1-7-17 | 130 | 131 | 135 | 144 | 145 | 149 | |||
| ADT1-7-18 | 130 | 131 | 136 | 144 | 145 | 150 | |||
| ADT1-7-19 | 130 | 131 | 137 | 144 | 145 | 151 | |||
| ADT1-7-20 | 130 | 131 | 138 | 144 | 145 | 152 | |||
| ADT1-7-22 | 130 | 131 | 139 | 144 | 145 | 153 | |||
| ADT1-7-23 | 130 | 131 | 140 | 144 | 145 | 154 | |||
| ADT1-7-42 | 130 | 131 | 141 | 144 | 145 | 155 | |||
| ADT1-7-3 | 130 | 131 | 142 | 144 | 145 | 156 | |||
| ADT1-7-61 | 130 | 131 | 143 | 144 | 145 | 157 |
| Fab 區 | Fc 區 | ||||
| 來源於抗體 | VH | VL | AB 環 | CD 環 | EF 環 |
| 親本 ADT1-4 | 1 | 26 | 殘基359至362（EU編號）包含 EEGP SEQ ID NO: 523 | 野生型 殘基383至391（EU編號）形成CD環，包含 SNGQPENNYKT SEQ ID NO: 525 | 殘基413至419（EU編號）包含SYWRWYK SEQ ID NO: 512 |
| ADT1-4-105 | 2 | 27 | |||
| ADT1-4-107 | 3 | 28 | |||
| ADT1-4-110 | 4 | 29 | |||
| ADT1-4-112 | 5 | 30 | |||
| ADT1-4-117 | 6 | 31 | |||
| ADT1-4-19 | 7 | 32 | |||
| ADT1-4-21 | 8 | 33 | |||
| ADT1-4-31 | 9 | 34 | |||
| ADT1-4-139 | 10 | 35 | |||
| ADT1-4-4 | 11 | 36 | |||
| ADT1-4-143 | 12 | 37 | |||
| ADT1-4-53 | 13 | 38 | |||
| ADT1-4-173 | 14 | 39 | |||
| ADT1-4-2 | 15 | 40 | |||
| ADT1-4-8 | 16 | 41 | |||
| ADT1-4-82 | 17 | 42 | |||
| ADT1-4-83 | 18 | 43 | |||
| ADT1-4-3 | 19 | 44 | |||
| ADT1-4-84 | 20 | 45 | |||
| ADT1-4-86 | 21 | 46 | |||
| ADT1-4-95 | 22 | 47 | |||
| ADT1-4-1 | 23 | 48 | |||
| ADT1-4-6 | 24 | 49 | |||
| ADT1-4-138 | 25 | 50 | |||
| 親本 ADT1-7 | 106 | 118 | |||
| ADT1-7-10 | 107 | 119 | |||
| ADT1-7-15 | 108 | 120 | |||
| ADT1-7-17 | 109 | 121 | |||
| ADT1-7-18 | 110 | 122 | |||
| ADT1-7-19 | 111 | 123 | |||
| ADT1-7-20 | 112 | 124 | |||
| ADT1-7-22 | 113 | 125 | |||
| ADT1-7-23 | 114 | 126 | |||
| ADT1-7-42 | 115 | 127 | |||
| ADT1-7-3 | 116 | 128 | |||
| ADT1-7-61 | 117 | 129 | |||
| C08 | 273 | 282 | |||
| B07 | 274 | 283 | |||
| C05 | 275 | 284 | |||
| E04 | 276 | 285 | |||
| F07 | 277 | 286 | |||
| G06 | 278 | 287 | |||
| G09 | 279 | 288 | |||
| B09 | 280 | 289 | |||
| G10 | 281 | 290 | |||
| E01 | 312 | 313 |
在本發明之此態樣中，提供一種包含Fab區及Fc區之多特異性抗體，其中Fab區包含對γδ T細胞受體（TCR）之可變δ1（Vδ1）鏈之抗原決定基具有特異性的結合位點；且Fc區包含EGFR結合位點。具體而言，Fab區包含VH及同源VL域。Fc區包含重鏈恆定域（CH1-CH2-CH3）內之結合域，具體而言CH3域。
| SEQ ID NO: | 描述 |
| 526 | ADT1-4-2×LEE3（LAGA） |
| 527 | ADT1-4-2×LEE3（wt） |
| 528 | ADT1-4-2 HC EGFR LEE3（LAGA） |
| 529 | ADT1-4-2 HC EGFR LEE3（wt） |
| 530 | EGFR LEE3結合模組CH1-CH2-CH3（LAGA） |
| 531 | EGFR LEE3結合模組CH1-CH2-CH3（wt） |
| 532 | EGFR LEE3 CH3結合模組 |
| 523 | EGFR LEE3 AB取代 殘基359至362（EU編號） |
| 511 | EGFR LEE3 CD取代 殘基384至386（EU編號） |
| 533 | EGFR LEE3 EF取代 殘基413至415（EU編號） |
| 524 | EGFR LEE3 AB環 殘基355至362（EU編號） |
| 514 | EGFR LEE3 CD環 殘基383至391（EU編號） |
| 534 | EGFR LEE3 EF環 殘基413至422（EU編號） |
在此態樣中，EGFR結合位點可由IgG1 CH3域提供，其中殘基359至362（EU編號）包含EEGP（SEQ ID NO: 523），殘基384至386（EU編號）包含TYG（SEQ ID NO: 511），且殘基413至415（EU編號）包含SYW（SEQ ID NO: 533）。
在此態樣中，殘基355至362（EU編號）形成包含RDELEEGP之AB環（SEQ ID NO: 524），殘基383至391（EU編號）形成包含STYGPENNYKT之CD環（SEQ ID NO: 514），且殘基413至422（EU編號）形成包含SYWRWYKGNV之EF環（SEQ ID NO: 515）。
在此態樣中，IgG1 CH3域可包含以下突變（EU編號）。在AB環中，可存在以下突變：T359E.K360E.N361G.Q362P。在CD環中，可存在以下突變：N384T.G385Y.Q386G。在EF環中，可存在以下突變：D413S.K414Y.S415W。
在此態樣中，CH3域之胺基酸序列可與SEQ ID NO: 532至少90%一致，或至少95%一致，或100%一致。
在此態樣中，重鏈恆定域可包含SEQ ID NO: 530或SEQ ID NO: 531。
在此態樣中，多特異性抗體可包含SEQ ID NO: 526；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 528。在此態樣中，多特異性抗體可包含SEQ ID NO: 527；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 529。
在此態樣中，Fab區可為本文所述之任何Fab區（例如參見表15）。具體而言，此態樣之Fab區可包含分別包含SEQ ID NO: 51、53及68之胺基酸序列之VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及95之胺基酸序列之VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3。此態樣之Fab區可包括包含SEQ ID NO: 15之VH及包含SEQ ID NO: 40之VL。
在此態樣之一個實施例中，多特異性抗體包含：Fab區，其包括包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列之VL序列；及Fc區，其包括包含SEQ ID NO: 532之胺基酸序列之CH3域。在一些實施例中，本發明之多特異性抗體可在CH3域序列之緊靠C端處（K447，EU編號）包含額外離胺酸（K）殘基。在一些實施例中，本發明之多特異性抗體可在CH3域序列之緊靠C端處移除末端甘胺酸（G）殘基（G446，EU編號）。
表 15. LEE3 - 具有來源於 ADT1-4 及 ADT1-7 之抗體之 CDR 的示例多特異性 vδ1-EGFR 人類 IgG1 抗體及相關 SEQ ID NO
表 16. LEE3 - 具有來源於 ADT1-4 及 ADT1-7 之抗體之可變區的示例多特異性 vδ1-EGFR 人類 IgG1 抗體及相關 SEQ ID NO
Vδ1-EGFR 多特異性抗體（ FS1-67 ）
| Fab 區 | Fc 區 | |||||||||||
| VH | VL | |||||||||||
| 來源於抗體 | CDR1 | CDR2 | CDR3 | CDR1 | CDR2 | CDR3 | AB 環 | CD 環 | EF 環 | |||
| 親本 ADT1-4 | 51 | 53 | 54 | 79 | 80 | 81 | 殘基359至362（EU編號）包含EEGP SEQ ID NO: 523 | 殘基384至386（EU編號）包含TYG SEQ ID NO:511 | 殘基413至415（EU編號）包含 SYW SEQ ID NO: 533 | |||
| ADT1-4-105 | 51 | 53 | 55 | 79 | 80 | 82 | ||||||
| ADT1-4-107 | 51 | 53 | 56 | 79 | 80 | 83 | ||||||
| ADT1-4-110 | 51 | 53 | 57 | 79 | 80 | 84 | ||||||
| ADT1-4-112 | 51 | 53 | 58 | 79 | 80 | 85 | ||||||
| ADT1-4-117 | 51 | 53 | 59 | 79 | 80 | 86 | ||||||
| ADT1-4-19 | 51 | 53 | 60 | 79 | 80 | 87 | ||||||
| ADT1-4-21 | 52 | 53 | 61 | 79 | 80 | 88 | ||||||
| ADT1-4-31 | 51 | 53 | 62 | 79 | 80 | 89 | ||||||
| ADT1-4-139 | 51 | 53 | 63 | 79 | 80 | 90 | ||||||
| ADT1-4-4 | 51 | 53 | 64 | 79 | 80 | 91 | ||||||
| ADT1-4-143 | 51 | 53 | 65 | 79 | 80 | 92 | ||||||
| ADT1-4-53 | 52 | 53 | 66 | 79 | 80 | 93 | ||||||
| ADT1-4-173 | 51 | 53 | 67 | 79 | 80 | 94 | ||||||
| ADT1-4-2 | 51 | 53 | 68 | 79 | 80 | 95 | ||||||
| ADT1-4-8 | 51 | 53 | 69 | 79 | 80 | 96 | ||||||
| ADT1-4-82 | 51 | 53 | 70 | 79 | 80 | 97 | ||||||
| ADT1-4-83 | 51 | 53 | 71 | 79 | 80 | 98 | ||||||
| ADT1-4-3 | 51 | 53 | 72 | 79 | 80 | 99 | ||||||
| ADT1-4-84 | 51 | 53 | 73 | 79 | 80 | 100 | ||||||
| ADT1-4-86 | 52 | 53 | 74 | 79 | 80 | 101 | ||||||
| ADT1-4-95 | 51 | 53 | 75 | 79 | 80 | 102 | ||||||
| ADT1-4-1 | 51 | 53 | 76 | 79 | 80 | 103 | ||||||
| ADT1-4-6 | 51 | 53 | 77 | 79 | 80 | 104 | ||||||
| ADT1-4-138 | 51 | 53 | 78 | 79 | 80 | 105 | ||||||
| 親本 ADT1-7 | 130 | 131 | 132 | 144 | 145 | 146 | ||||||
| ADT1-7-10 | 130 | 131 | 133 | 144 | 145 | 147 | ||||||
| ADT1-7-15 | 130 | 131 | 134 | 144 | 145 | 148 | ||||||
| ADT1-7-17 | 130 | 131 | 135 | 144 | 145 | 149 | ||||||
| ADT1-7-18 | 130 | 131 | 136 | 144 | 145 | 150 | ||||||
| ADT1-7-19 | 130 | 131 | 137 | 144 | 145 | 151 | ||||||
| ADT1-7-20 | 130 | 131 | 138 | 144 | 145 | 152 | ||||||
| ADT1-7-22 | 130 | 131 | 139 | 144 | 145 | 153 | ||||||
| ADT1-7-23 | 130 | 131 | 140 | 144 | 145 | 154 | ||||||
| ADT1-7-42 | 130 | 131 | 141 | 144 | 145 | 155 | ||||||
| ADT1-7-3 | 130 | 131 | 142 | 144 | 145 | 156 | ||||||
| ADT1-7-61 | 130 | 131 | 143 | 144 | 145 | 157 | ||||||
| Fab 區 | Fc 區 | |||||
| 來源於抗體 | VH | VL | AB 環 | CD 環 | EF 環 | |
| 親本 ADT1-4 | 1 | 26 | 殘基359至362（EU編號）包含EEGP SEQ ID NO: 523 | 殘基384至386（EU編號）包含TYG SEQ ID NO:511 | 殘基413至415（EU編號）包含 SYW SEQ ID NO: 533 | |
| ADT1-4-105 | 2 | 27 | ||||
| ADT1-4-107 | 3 | 28 | ||||
| ADT1-4-110 | 4 | 29 | ||||
| ADT1-4-112 | 5 | 30 | ||||
| ADT1-4-117 | 6 | 31 | ||||
| ADT1-4-19 | 7 | 32 | ||||
| ADT1-4-21 | 8 | 33 | ||||
| ADT1-4-31 | 9 | 34 | ||||
| ADT1-4-139 | 10 | 35 | ||||
| ADT1-4-4 | 11 | 36 | ||||
| ADT1-4-143 | 12 | 37 | ||||
| ADT1-4-53 | 13 | 38 | ||||
| ADT1-4-173 | 14 | 39 | ||||
| ADT1-4-2 | 15 | 40 | ||||
| ADT1-4-8 | 16 | 41 | ||||
| ADT1-4-82 | 17 | 42 | ||||
| ADT1-4-83 | 18 | 43 | ||||
| ADT1-4-3 | 19 | 44 | ||||
| ADT1-4-84 | 20 | 45 | ||||
| ADT1-4-86 | 21 | 46 | ||||
| ADT1-4-95 | 22 | 47 | ||||
| ADT1-4-1 | 23 | 48 | ||||
| ADT1-4-6 | 24 | 49 | ||||
| ADT1-4-138 | 25 | 50 | ||||
| 親本 ADT1-7 | 106 | 118 | ||||
| ADT1-7-10 | 107 | 119 | ||||
| ADT1-7-15 | 108 | 120 | ||||
| ADT1-7-17 | 109 | 121 | ||||
| ADT1-7-18 | 110 | 122 | ||||
| ADT1-7-19 | 111 | 123 | ||||
| ADT1-7-20 | 112 | 124 | ||||
| ADT1-7-22 | 113 | 125 | ||||
| ADT1-7-23 | 114 | 126 | ||||
| ADT1-7-42 | 115 | 127 | ||||
| ADT1-7-3 | 116 | 128 | ||||
| ADT1-7-61 | 117 | 129 | ||||
| C08 | 273 | 282 | ||||
| B07 | 274 | 283 | ||||
| C05 | 275 | 284 | ||||
| E04 | 276 | 285 | ||||
| F07 | 277 | 286 | ||||
| G06 | 278 | 287 | ||||
| G09 | 279 | 288 | ||||
| B09 | 280 | 289 | ||||
| G10 | 281 | 290 | ||||
| E01 | 312 | 313 | ||||
在本發明之此態樣中，提供一種包含Fab區及Fc區之多特異性抗體，其中Fab區包含對γδ T細胞受體（TCR）之可變δ1（Vδ1）鏈之抗原決定基具有特異性的結合位點；且Fc區包含EGFR結合位點。具體而言，Fab區包含VH及同源VL域。Fc區包含重鏈恆定域（CH1-CH2-CH3）內之結合域，具體而言CH3域。
| SEQ ID NO: | 描述 |
| 377 | 抗雞溶菌酶×FS1-67（EGFR結合域） |
| 378 | 親本C08×FS1-67（LAGA） |
| 379 | 親本G04×FS1-67（LAGA） |
| 380 | 親本E07×FS1-67（LAGA） |
| 385 | EGFR（FS-167）結合模組CH1-CH2-CH3（IgG1 wt） |
| 386 | EGFR（FS-167）結合模組CH1-CH2-CH3（LAGA） |
| 388 | ADT1-4-2×FS1-67 EGFR（LAGA） |
| 399 | ADT1-4-2×FS1-67 EGFR（wt） |
| 426 | C08 HC（LAGA）EGFR FS1-67 |
| 427 | E07 HC（LAGA）EGFR FS1-67 |
| 431 | ADT1-4-2 HC（LAGA）EGFR FS1-67 |
| 435 | ADT1-4-2 HC（wt）EGFR FS1-67 |
| 437 | G04 HC（LAGA）EGFR FS1-67 |
| 559 | EGFR FS1-67 CH3結合模組 |
| 560 | EGFR FS1-67 AB取代 殘基358至362（EU編號） |
| 511 | EGFR FS1-67 CD取代 殘基384至386（EU編號） |
| 512 | EGFR FS1-67 EF取代 殘基413至419（EU編號） |
| 561 | EGFR FS1-67 AB環 殘基355至362（EU編號） |
| 514 | EGFR FS1-67 CD環 殘基383至391（EU編號） |
| 515 | EGFR FS1-67 EF環 殘基413至422（EU編號） |
在此態樣中，EGFR結合位點可由IgG1 CH3域提供，其中殘基358至362（EU編號）包含TDDGP（SEQ ID NO: 560），殘基384至386（EU編號）包含TYG（SEQ ID NO: 511），且殘基413至419（EU編號）包含SYWRWYK（SEQ ID NO: 512）。
在此態樣中，殘基355至362（EU編號）形成包含RDETDDGP之AB環（SEQ ID NO: 561），殘基383至391（EU編號）形成包含STYGPENNYKT之CD環（SEQ ID NO: 514），且殘基413至422（EU編號）形成包含SYWRWYKGNV之EF環（SEQ ID NO: 515）。
在此態樣中，IgG1 CH3域可包含以下突變（EU編號）。在AB環中，可存在以下突變：L358T.T359D.K360D.N361G.Q362P。在CD環中，可存在以下突變：N384T.G385Y.Q386G。在EF環中，可存在以下突變：D413S.K414Y.S415W.Q418Y.Q419K。
在此態樣中，CH3域之胺基酸序列可與SEQ ID NO: 559至少90%一致，或至少95%一致，或100%一致。
在此態樣中，重鏈恆定域可包含SEQ ID NO: 385或SEQ ID NO: 386。
在此態樣中，多特異性抗體可包含SEQ ID NO: 388；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 431。在此態樣中，多特異性抗體可包含SEQ ID NO: 399；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 435。
在此態樣中，Fab區可為本文所述之任何Fab區（例如參見表17）。具體而言，此態樣之Fab區可包含分別包含SEQ ID NO: 51、53及68之胺基酸序列之VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及95之胺基酸序列之VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3。此態樣之Fab區可包括包含SEQ ID NO: 15之VH及包含SEQ ID NO: 40之VL。
在此態樣之一個實施例中，多特異性抗體包含：Fab區，其包括包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列之VL序列；及Fc區，其包括包含SEQ ID NO: 559之胺基酸序列之CH3域。在一些實施例中，本發明之多特異性抗體可在CH3域序列之緊靠C端處（K447，EU編號）包含額外離胺酸（K）殘基。在一些實施例中，本發明之多特異性抗體可在CH3域序列之緊靠C端處移除末端甘胺酸（G）殘基（G446，EU編號）。
在一個實施例中，本發明之多特異性抗體不為ADT1-4xFS1-67。
表 17. FS1-67 - 具有來源於 ADT1-4 及 ADT1-7 之抗體之 CDR 的示例多特異性 vδ1-EGFR 人類 IgG1 抗體及相關 SEQ ID NO
表 18. FS1-67 - 具有來源於 ADT1-4 及 ADT1-7 之抗體之可變區的示例多特異性 vδ1-EGFR 人類 IgG1 抗體及相關 SEQ ID NO
Vδ1-EGFR 多特異性抗體（ FS1-65 ）
| Fab 區 | Fc 區 | |||||||||
| VH | VL | |||||||||
| 來源於抗體 | CDR1 | CDR2 | CDR3 | CDR1 | CDR2 | CDR3 | AB 環 | CD 環 | EF 環 | |
| 親本 ADT1-4 | 51 | 53 | 54 | 79 | 80 | 81 | 殘基358至362（EU編號）包含 TDDGP SEQ ID NO: 560 | 殘基384至386（EU編號）包含TYG SEQ ID NO:511 | 殘基413至419（EU編號）包含SYWRWYK SEQ ID NO: 512 | |
| ADT1-4-105 | 51 | 53 | 55 | 79 | 80 | 82 | ||||
| ADT1-4-107 | 51 | 53 | 56 | 79 | 80 | 83 | ||||
| ADT1-4-110 | 51 | 53 | 57 | 79 | 80 | 84 | ||||
| ADT1-4-112 | 51 | 53 | 58 | 79 | 80 | 85 | ||||
| ADT1-4-117 | 51 | 53 | 59 | 79 | 80 | 86 | ||||
| ADT1-4-19 | 51 | 53 | 60 | 79 | 80 | 87 | ||||
| ADT1-4-21 | 52 | 53 | 61 | 79 | 80 | 88 | ||||
| ADT1-4-31 | 51 | 53 | 62 | 79 | 80 | 89 | ||||
| ADT1-4-139 | 51 | 53 | 63 | 79 | 80 | 90 | ||||
| ADT1-4-4 | 51 | 53 | 64 | 79 | 80 | 91 | ||||
| ADT1-4-143 | 51 | 53 | 65 | 79 | 80 | 92 | ||||
| ADT1-4-53 | 52 | 53 | 66 | 79 | 80 | 93 | ||||
| ADT1-4-173 | 51 | 53 | 67 | 79 | 80 | 94 | ||||
| ADT1-4-2 | 51 | 53 | 68 | 79 | 80 | 95 | ||||
| ADT1-4-8 | 51 | 53 | 69 | 79 | 80 | 96 | ||||
| ADT1-4-82 | 51 | 53 | 70 | 79 | 80 | 97 | ||||
| ADT1-4-83 | 51 | 53 | 71 | 79 | 80 | 98 | ||||
| ADT1-4-3 | 51 | 53 | 72 | 79 | 80 | 99 | ||||
| ADT1-4-84 | 51 | 53 | 73 | 79 | 80 | 100 | ||||
| ADT1-4-86 | 52 | 53 | 74 | 79 | 80 | 101 | ||||
| ADT1-4-95 | 51 | 53 | 75 | 79 | 80 | 102 | ||||
| ADT1-4-1 | 51 | 53 | 76 | 79 | 80 | 103 | ||||
| ADT1-4-6 | 51 | 53 | 77 | 79 | 80 | 104 | ||||
| ADT1-4-138 | 51 | 53 | 78 | 79 | 80 | 105 | ||||
| 親本 ADT1-7 | 130 | 131 | 132 | 144 | 145 | 146 | ||||
| ADT1-7-10 | 130 | 131 | 133 | 144 | 145 | 147 | ||||
| ADT1-7-15 | 130 | 131 | 134 | 144 | 145 | 148 | ||||
| ADT1-7-17 | 130 | 131 | 135 | 144 | 145 | 149 | ||||
| ADT1-7-18 | 130 | 131 | 136 | 144 | 145 | 150 | ||||
| ADT1-7-19 | 130 | 131 | 137 | 144 | 145 | 151 | ||||
| ADT1-7-20 | 130 | 131 | 138 | 144 | 145 | 152 | ||||
| ADT1-7-22 | 130 | 131 | 139 | 144 | 145 | 153 | ||||
| ADT1-7-23 | 130 | 131 | 140 | 144 | 145 | 154 | ||||
| ADT1-7-42 | 130 | 131 | 141 | 144 | 145 | 155 | ||||
| ADT1-7-3 | 130 | 131 | 142 | 144 | 145 | 156 | ||||
| ADT1-7-61 | 130 | 131 | 143 | 144 | 145 | 157 | ||||
| Fab 區 | Fc 區 | ||||||||
| VH | VL | ||||||||
| 來源於抗體 | CDR1 | CDR2 | CDR3 | CDR1 | CDR2 | CDR3 | AB 環 | CD 環 | EF 環 |
| 親本ADT1-4 | 51 | 53 | 54 | 79 | 80 | 81 | 殘基358至362（EU編號）包含 TDDGP SEQ ID NO: 560 | 殘基384至386（EU編號）包含TYG SEQ ID NO:511 | 殘基413至419（EU編號）包含SYWRWYK SEQ ID NO: 512 |
| ADT1-4-105 | 51 | 53 | 55 | 79 | 80 | 82 | |||
| ADT1-4-107 | 51 | 53 | 56 | 79 | 80 | 83 | |||
| ADT1-4-110 | 51 | 53 | 57 | 79 | 80 | 84 | |||
| ADT1-4-112 | 51 | 53 | 58 | 79 | 80 | 85 | |||
| ADT1-4-117 | 51 | 53 | 59 | 79 | 80 | 86 | |||
| ADT1-4-19 | 51 | 53 | 60 | 79 | 80 | 87 | |||
| ADT1-4-21 | 52 | 53 | 61 | 79 | 80 | 88 | |||
| ADT1-4-31 | 51 | 53 | 62 | 79 | 80 | 89 | |||
| ADT1-4-139 | 51 | 53 | 63 | 79 | 80 | 90 | |||
| ADT1-4-4 | 51 | 53 | 64 | 79 | 80 | 91 | |||
| ADT1-4-143 | 51 | 53 | 65 | 79 | 80 | 92 | |||
| ADT1-4-53 | 52 | 53 | 66 | 79 | 80 | 93 | |||
| ADT1-4-173 | 51 | 53 | 67 | 79 | 80 | 94 | |||
| ADT1-4-2 | 51 | 53 | 68 | 79 | 80 | 95 | |||
| ADT1-4-8 | 51 | 53 | 69 | 79 | 80 | 96 | |||
| ADT1-4-82 | 51 | 53 | 70 | 79 | 80 | 97 | |||
| ADT1-4-83 | 51 | 53 | 71 | 79 | 80 | 98 | |||
| ADT1-4-3 | 51 | 53 | 72 | 79 | 80 | 99 | |||
| ADT1-4-84 | 51 | 53 | 73 | 79 | 80 | 100 | |||
| ADT1-4-86 | 52 | 53 | 74 | 79 | 80 | 101 | |||
| ADT1-4-95 | 51 | 53 | 75 | 79 | 80 | 102 | |||
| ADT1-4-1 | 51 | 53 | 76 | 79 | 80 | 103 | |||
| ADT1-4-6 | 51 | 53 | 77 | 79 | 80 | 104 | |||
| ADT1-4-138 | 51 | 53 | 78 | 79 | 80 | 105 | |||
| 親本ADT1-7 | 130 | 131 | 132 | 144 | 145 | 146 | |||
| ADT1-7-10 | 130 | 131 | 133 | 144 | 145 | 147 | |||
| ADT1-7-15 | 130 | 131 | 134 | 144 | 145 | 148 | |||
| ADT1-7-17 | 130 | 131 | 135 | 144 | 145 | 149 | |||
| ADT1-7-18 | 130 | 131 | 136 | 144 | 145 | 150 | |||
| ADT1-7-19 | 130 | 131 | 137 | 144 | 145 | 151 | |||
| ADT1-7-20 | 130 | 131 | 138 | 144 | 145 | 152 | |||
| ADT1-7-22 | 130 | 131 | 139 | 144 | 145 | 153 | |||
| ADT1-7-23 | 130 | 131 | 140 | 144 | 145 | 154 | |||
| ADT1-7-42 | 130 | 131 | 141 | 144 | 145 | 155 | |||
| ADT1-7-3 | 130 | 131 | 142 | 144 | 145 | 156 | |||
| ADT1-7-61 | 130 | 131 | 143 | 144 | 145 | 157 |
| Fab 區 | Fc 區 | ||||
| 來源於抗體 | VH | VL | AB 環 | CD 環 | EF 環 |
| 親本 ADT1-4 | 1 | 26 | 殘基358至362（EU編號）包含 TDDGP SEQ ID NO: 560 | 殘基384至386（EU編號）包含TYG SEQ ID NO:511 | 殘基413至419（EU編號）包含SYWRWYK SEQ ID NO: 512 |
| ADT1-4-105 | 2 | 27 | |||
| ADT1-4-107 | 3 | 28 | |||
| ADT1-4-110 | 4 | 29 | |||
| ADT1-4-112 | 5 | 30 | |||
| ADT1-4-117 | 6 | 31 | |||
| ADT1-4-19 | 7 | 32 | |||
| ADT1-4-21 | 8 | 33 | |||
| ADT1-4-31 | 9 | 34 | |||
| ADT1-4-139 | 10 | 35 | |||
| ADT1-4-4 | 11 | 36 | |||
| ADT1-4-143 | 12 | 37 | |||
| ADT1-4-53 | 13 | 38 | |||
| ADT1-4-173 | 14 | 39 | |||
| ADT1-4-2 | 15 | 40 | |||
| ADT1-4-8 | 16 | 41 | |||
| ADT1-4-82 | 17 | 42 | |||
| ADT1-4-83 | 18 | 43 | |||
| ADT1-4-3 | 19 | 44 | |||
| ADT1-4-84 | 20 | 45 | |||
| ADT1-4-86 | 21 | 46 | |||
| ADT1-4-95 | 22 | 47 | |||
| ADT1-4-1 | 23 | 48 | |||
| ADT1-4-6 | 24 | 49 | |||
| ADT1-4-138 | 25 | 50 | |||
| 親本 ADT1-7 | 106 | 118 | |||
| ADT1-7-10 | 107 | 119 | |||
| ADT1-7-15 | 108 | 120 | |||
| ADT1-7-17 | 109 | 121 | |||
| ADT1-7-18 | 110 | 122 | |||
| ADT1-7-19 | 111 | 123 | |||
| ADT1-7-20 | 112 | 124 | |||
| ADT1-7-22 | 113 | 125 | |||
| ADT1-7-23 | 114 | 126 | |||
| ADT1-7-42 | 115 | 127 | |||
| ADT1-7-3 | 116 | 128 | |||
| ADT1-7-61 | 117 | 129 | |||
| C08 | 273 | 282 | |||
| B07 | 274 | 283 | |||
| C05 | 275 | 284 | |||
| E04 | 276 | 285 | |||
| F07 | 277 | 286 | |||
| G06 | 278 | 287 | |||
| G09 | 279 | 288 | |||
| B09 | 280 | 289 | |||
| G10 | 281 | 290 | |||
| E01 | 312 | 313 |
在本發明之此態樣中，提供一種包含Fab區及Fc區之多特異性抗體，其中Fab區包含對γδ T細胞受體（TCR）之可變δ1（Vδ1）鏈之抗原決定基具有特異性的結合位點；且Fc區包含EGFR結合位點。具體而言，Fab區包含VH及同源VL域。Fc區包含重鏈恆定域（CH1-CH2-CH3）內之結合域，具體而言CH3域。
| SEQ ID NO: | 描述 |
| 535 | ADT1-4-2×FS1-65（LAGA） |
| 536 | ADT1-4-2×FS1-65（wt） |
| 537 | ADT1-4-2 HC EGFR FS1-65（LAGA） |
| 538 | ADT1-4-2 HC EGFR FS1-65（wt） |
| 539 | EGFR FS1-65結合模組CH1-CH2-CH3（LAGA） |
| 540 | EGFR FS1-65結合模組CH1-CH2-CH3（wt） |
| 541 | EGFR FS1-65 CH3結合模組 |
| 542 | EGFR FS1-65 AB取代 殘基358至362 （包括 361.1 ）（EU編號） |
| 511 | EGFR FS1-65 CD取代 殘基384至386（EU編號） |
| 543 | EGFR FS1-65 EF取代 殘基413至419（EU編號） |
| 544 | EGFR FS1-65 AB環 殘基355至362（包括361.1）（EU編號） |
| 514 | EGFR FS1-65 CD環 殘基383至391（EU編號） |
| 545 | EGFR FS1-65 EF環 殘基413至422（EU編號） |
在此態樣中，EGFR結合位點可由IgG1 CH3域提供，其中殘基358至361、361.1及362（EU編號）包含LDEEGP（SEQ ID NO: 542），殘基384至386（EU編號）包含TYG（SEQ ID NO: 511），且殘基413至419（EU編號）包含SYWRWVK（SEQ ID NO: 543）。其中殘基361.1表示介於殘基361及362之間的額外殘基（EU編號）。
在此態樣中，殘基355至362，包括殘基361.1（EU編號）形成包含RDELDEGGP之AB環（SEQ ID NO: 544），殘基383至391（EU編號）形成包含STYGPENNYKT之CD環（SEQ ID NO: 514），且殘基413至422（EU編號）形成包含SYWRWVKGNV之EF環（SEQ ID NO: 545）。其中殘基361.1表示介於殘基361及362之間的額外殘基（EU編號）。
在此態樣中，IgG1 CH3域可包含以下突變（EU編號）。在AB環中，可存在以下突變：T359D.K360E.N361G.361-1G.Q362P。在CD環中，可存在以下突變：N384K.G385F.Q386G。在EF環中，可存在以下突變：D413S.K414Y.S415W.Q418V.Q419K。其中殘基361-1表示介於殘基361及362之間的額外殘基（EU編號）。
在此態樣中，CH3域之胺基酸序列可與SEQ ID NO: 541至少90%一致，或至少95%一致，或100%一致。
在此態樣中，重鏈恆定域可包含SEQ ID NO: 539或SEQ ID NO: 540。
在此態樣中，多特異性抗體可包含SEQ ID NO: 535；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 537。在此態樣中，多特異性抗體可包含SEQ ID NO: 536；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 538。
在此態樣中，Fab區可為本文所述之任何Fab區（例如參見表19）。具體而言，此態樣之Fab區可包含分別包含SEQ ID NO: 51、53及68之胺基酸序列之VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及95之胺基酸序列之VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3。此態樣之Fab區可包括包含SEQ ID NO: 15之VH及包含SEQ ID NO: 40之VL。
在此態樣之一個實施例中，多特異性抗體包含：Fab區，其包括包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列之VL序列；及Fc區，其包括包含SEQ ID NO: 541之胺基酸序列之CH3域。在一些實施例中，本發明之多特異性抗體可在CH3域序列之緊靠C端處包含完全離胺酸（K）殘基（K447，EU編號）。在一些實施例中，本發明之多特異性抗體可在CH3域序列之緊靠C端處移除末端甘胺酸（G）殘基（G446，EU編號）。
表 19. FS1-65 - 具有來源於 ADT1-4 及 ADT1-7 之抗體之 CDR 的示例多特異性 vδ1-EGFR 人類 IgG1 抗體及相關 SEQ ID NO
表20. FS1-65 - 具有來源於ADT1-4及ADT1-7之抗體之可變區的示例多特異性vδ1-EGFR人類IgG1抗體及相關SEQ ID NO
Vδ1-EGFR 多特異性抗體（ 47 ）
| Fab 區 | Fc 區 | ||||||||
| VH | VL | ||||||||
| 來源於抗體 | CDR1 | CDR2 | CDR3 | CDR1 | CDR2 | CDR3 | AB 環 | CD 環 | EF 環 |
| 親本 ADT1-4 | 51 | 53 | 54 | 79 | 80 | 81 | 殘基358至361, 361.1及362（EU編號）包含 LDEEGP SEQ ID NO: 542 | 殘基384至386（EU編號）包含TYG SEQ ID NO:511 | 殘基413至419（EU編號）包含 SYWRWVK SEQ ID NO: 543 |
| ADT1-4-105 | 51 | 53 | 55 | 79 | 80 | 82 | |||
| ADT1-4-107 | 51 | 53 | 56 | 79 | 80 | 83 | |||
| ADT1-4-110 | 51 | 53 | 57 | 79 | 80 | 84 | |||
| ADT1-4-112 | 51 | 53 | 58 | 79 | 80 | 85 | |||
| ADT1-4-117 | 51 | 53 | 59 | 79 | 80 | 86 | |||
| ADT1-4-19 | 51 | 53 | 60 | 79 | 80 | 87 | |||
| ADT1-4-21 | 52 | 53 | 61 | 79 | 80 | 88 | |||
| ADT1-4-31 | 51 | 53 | 62 | 79 | 80 | 89 | |||
| ADT1-4-139 | 51 | 53 | 63 | 79 | 80 | 90 | |||
| ADT1-4-4 | 51 | 53 | 64 | 79 | 80 | 91 | |||
| ADT1-4-143 | 51 | 53 | 65 | 79 | 80 | 92 | |||
| ADT1-4-53 | 52 | 53 | 66 | 79 | 80 | 93 | |||
| ADT1-4-173 | 51 | 53 | 67 | 79 | 80 | 94 | |||
| ADT1-4-2 | 51 | 53 | 68 | 79 | 80 | 95 | |||
| ADT1-4-8 | 51 | 53 | 69 | 79 | 80 | 96 | |||
| ADT1-4-82 | 51 | 53 | 70 | 79 | 80 | 97 | |||
| ADT1-4-83 | 51 | 53 | 71 | 79 | 80 | 98 | |||
| ADT1-4-3 | 51 | 53 | 72 | 79 | 80 | 99 | |||
| ADT1-4-84 | 51 | 53 | 73 | 79 | 80 | 100 | |||
| ADT1-4-86 | 52 | 53 | 74 | 79 | 80 | 101 | |||
| ADT1-4-95 | 51 | 53 | 75 | 79 | 80 | 102 | |||
| ADT1-4-1 | 51 | 53 | 76 | 79 | 80 | 103 | |||
| ADT1-4-6 | 51 | 53 | 77 | 79 | 80 | 104 | |||
| ADT1-4-138 | 51 | 53 | 78 | 79 | 80 | 105 | |||
| 親本 ADT1-7 | 130 | 131 | 132 | 144 | 145 | 146 | |||
| ADT1-7-10 | 130 | 131 | 133 | 144 | 145 | 147 | |||
| ADT1-7-15 | 130 | 131 | 134 | 144 | 145 | 148 | |||
| ADT1-7-17 | 130 | 131 | 135 | 144 | 145 | 149 | |||
| ADT1-7-18 | 130 | 131 | 136 | 144 | 145 | 150 | |||
| ADT1-7-19 | 130 | 131 | 137 | 144 | 145 | 151 | |||
| ADT1-7-20 | 130 | 131 | 138 | 144 | 145 | 152 | |||
| ADT1-7-22 | 130 | 131 | 139 | 144 | 145 | 153 | |||
| ADT1-7-23 | 130 | 131 | 140 | 144 | 145 | 154 | |||
| ADT1-7-42 | 130 | 131 | 141 | 144 | 145 | 155 | |||
| ADT1-7-3 | 130 | 131 | 142 | 144 | 145 | 156 | |||
| ADT1-7-61 | 130 | 131 | 143 | 144 | 145 | 157 |
| Fab 區 | Fc 區 | ||||
| 來源於抗體 | VH | VL | AB 環 | CD 環 | EF 環 |
| 親本 ADT1-4 | 1 | 26 | 殘基358至361, 361.1及362（EU編號）包含 LDEEGP SEQ ID NO: 542 | 殘基384至386（EU編號）包含TYG SEQ ID NO:511 | 殘基413至419（EU編號）包含 SYWRWVK SEQ ID NO: 543 |
| ADT1-4-105 | 2 | 27 | |||
| ADT1-4-107 | 3 | 28 | |||
| ADT1-4-110 | 4 | 29 | |||
| ADT1-4-112 | 5 | 30 | |||
| ADT1-4-117 | 6 | 31 | |||
| ADT1-4-19 | 7 | 32 | |||
| ADT1-4-21 | 8 | 33 | |||
| ADT1-4-31 | 9 | 34 | |||
| ADT1-4-139 | 10 | 35 | |||
| ADT1-4-4 | 11 | 36 | |||
| ADT1-4-143 | 12 | 37 | |||
| ADT1-4-53 | 13 | 38 | |||
| ADT1-4-173 | 14 | 39 | |||
| ADT1-4-2 | 15 | 40 | |||
| ADT1-4-8 | 16 | 41 | |||
| ADT1-4-82 | 17 | 42 | |||
| ADT1-4-83 | 18 | 43 | |||
| ADT1-4-3 | 19 | 44 | |||
| ADT1-4-84 | 20 | 45 | |||
| ADT1-4-86 | 21 | 46 | |||
| ADT1-4-95 | 22 | 47 | |||
| ADT1-4-1 | 23 | 48 | |||
| ADT1-4-6 | 24 | 49 | |||
| ADT1-4-138 | 25 | 50 | |||
| 親本 ADT1-7 | 106 | 118 | |||
| ADT1-7-10 | 107 | 119 | |||
| ADT1-7-15 | 108 | 120 | |||
| ADT1-7-17 | 109 | 121 | |||
| ADT1-7-18 | 110 | 122 | |||
| ADT1-7-19 | 111 | 123 | |||
| ADT1-7-20 | 112 | 124 | |||
| ADT1-7-22 | 113 | 125 | |||
| ADT1-7-23 | 114 | 126 | |||
| ADT1-7-42 | 115 | 127 | |||
| ADT1-7-3 | 116 | 128 | |||
| ADT1-7-61 | 117 | 129 | |||
| C08 | 273 | 282 | |||
| B07 | 274 | 283 | |||
| C05 | 275 | 284 | |||
| E04 | 276 | 285 | |||
| F07 | 277 | 286 | |||
| G06 | 278 | 287 | |||
| G09 | 279 | 288 | |||
| B09 | 280 | 289 | |||
| G10 | 281 | 290 | |||
| E01 | 312 | 313 |
在本發明之此態樣中，提供一種包含Fab區及Fc區之多特異性抗體，其中Fab區包含對γδ T細胞受體（TCR）之可變δ1（Vδ1）鏈之抗原決定基具有特異性的結合位點；且Fc區包含EGFR結合位點。具體而言，Fab區包含VH及同源VL域。Fc區包含重鏈恆定域（CH1-CH2-CH3）內之結合域，具體而言CH3域。
| SEQ ID NO: | 描述 |
| 546 | ADT1-4-2×747（LAGA） |
| 547 | ADT1-4-2×747（wt） |
| 548 | ADT1-4-2 HC EGFR 747（LAGA） |
| 549 | ADT1-4-2 HC EGFR 747（wt） |
| 550 | EGFR 747結合模組CH1-CH2-CH3（LAGA） |
| 551 | EGFR 747結合模組CH1-CH2-CH3（wt） |
| 552 | 747 CH3結合模組-加額外構架突變A378V |
| 553 | EGFR 747 AB取代 殘基358至362（EU編號） |
| 554 | EGFR 747 CD取代 殘基384至386（EU編號） |
| 555 | EGFR 747 EF取代 殘基413至421（EU編號） |
| 556 | EGFR 747 AB環 殘基355至362（EU編號） |
| 557 | EGFR 747 CD環 殘基383至391（EU編號） |
| 558 | EGFR 747 EF環 殘基413至422（EU編號） |
在此態樣中，EGFR結合位點可由IgG1 CH3域提供，其中殘基358至362（EU編號）包含TESGP（SEQ ID NO: 553），殘基384至386（EU編號）包含KFG（SEQ ID NO: 554），殘基413至421（EU編號）包含SNLRWTKGH（SEQ ID NO: 555），且殘基378為纈胺酸。
在此態樣中，殘基355至362（EU編號）形成包含RDETESGP之AB環（SEQ ID NO: 556），殘基383至391（EU編號）形成包含SKFGPENNYKT之CD環（SEQ ID NO: 557），殘基413至422（EU編號）形成包含SNLRWTKGHV之EF環（SEQ ID NO: 558）且殘基378為纈胺酸。
在此態樣中，IgG1 CH3域可包含以下突變（EU編號）。在AB環中，可存在以下突變：L358T.T359E.K360S.N361G.Q362P。在CD環中，可存在以下突變：N384K.G385F.Q386G。在EF環中，可存在以下突變：D413S.K414N.S415L.Q418T.Q419K.N421H。亦存在以下突變：A378V。
在此態樣中，CH3域之胺基酸序列可與SEQ ID NO: 552至少90%一致，或至少95%一致，或100%一致。
在此態樣中，重鏈恆定域可包含SEQ ID NO: 550或SEQ ID NO: 551。
在此態樣中，多特異性抗體可包含SEQ ID NO: 546；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 548。在此態樣中，多特異性抗體可包含SEQ ID NO: 547；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 549。
在此態樣中，Fab區可為本文所述之任何Fab區（例如參見表21）。具體而言，此態樣之Fab區可包含分別包含SEQ ID NO: 51、53及68之胺基酸序列之VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及95之胺基酸序列之VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3。此態樣之Fab區可包括包含SEQ ID NO: 15之VH及包含SEQ ID NO: 40之VL。
在此態樣之一個實施例中，多特異性抗體包含：Fab區，其包括包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列之VL序列；及Fc區，其包括包含SEQ ID NO: 552之胺基酸序列之CH3域。在一些實施例中，本發明之多特異性抗體可在CH3域序列之緊靠C端處（K447，EU編號）包含額外離胺酸（K）殘基。在一些實施例中，本發明之多特異性抗體可在CH3域序列之緊靠C端處移除末端甘胺酸（G）殘基（G446，EU編號）。
表 21. 747 - 具有來源於 ADT1-4 及 ADT1-7 之抗體之 CDR 的示例多特異性 vδ1-EGFR 人類 IgG1 抗體及相關 SEQ ID NO
表 22. 747 - 具有來源於 ADT1-4 及 ADT1-7 之抗體之 CDR 的示例多特異性 vδ1-EGFR 人類 IgG1 抗體及相關 SEQ ID NO
| Fab 區 | Fc 區 | ||||||||
| VH | VL | ||||||||
| 來源於抗體 | CDR1 | CDR2 | CDR3 | CDR1 | CDR2 | CDR3 | AB 環 | CD 環 | EF 環 |
| 親本 ADT1-4 | 51 | 53 | 54 | 79 | 80 | 81 | 殘基358至362（EU編號）包含 TESGP SEQ ID NO: 553 且殘基378為纈胺酸 | 殘基384至386（EU編號）包含 KFG SEQ ID NO: 554 | 殘基413至421（EU編號）包含 SNLRWTKGH SEQ ID NO: 555 |
| ADT1-4-105 | 51 | 53 | 55 | 79 | 80 | 82 | |||
| ADT1-4-107 | 51 | 53 | 56 | 79 | 80 | 83 | |||
| ADT1-4-110 | 51 | 53 | 57 | 79 | 80 | 84 | |||
| ADT1-4-112 | 51 | 53 | 58 | 79 | 80 | 85 | |||
| ADT1-4-117 | 51 | 53 | 59 | 79 | 80 | 86 | |||
| ADT1-4-19 | 51 | 53 | 60 | 79 | 80 | 87 | |||
| ADT1-4-21 | 52 | 53 | 61 | 79 | 80 | 88 | |||
| ADT1-4-31 | 51 | 53 | 62 | 79 | 80 | 89 | |||
| ADT1-4-139 | 51 | 53 | 63 | 79 | 80 | 90 | |||
| ADT1-4-4 | 51 | 53 | 64 | 79 | 80 | 91 | |||
| ADT1-4-143 | 51 | 53 | 65 | 79 | 80 | 92 | |||
| ADT1-4-53 | 52 | 53 | 66 | 79 | 80 | 93 | |||
| ADT1-4-173 | 51 | 53 | 67 | 79 | 80 | 94 | |||
| ADT1-4-2 | 51 | 53 | 68 | 79 | 80 | 95 | |||
| ADT1-4-8 | 51 | 53 | 69 | 79 | 80 | 96 | |||
| ADT1-4-82 | 51 | 53 | 70 | 79 | 80 | 97 | |||
| ADT1-4-83 | 51 | 53 | 71 | 79 | 80 | 98 | |||
| ADT1-4-3 | 51 | 53 | 72 | 79 | 80 | 99 | |||
| ADT1-4-84 | 51 | 53 | 73 | 79 | 80 | 100 | |||
| ADT1-4-86 | 52 | 53 | 74 | 79 | 80 | 101 | |||
| ADT1-4-95 | 51 | 53 | 75 | 79 | 80 | 102 | |||
| ADT1-4-1 | 51 | 53 | 76 | 79 | 80 | 103 | |||
| ADT1-4-6 | 51 | 53 | 77 | 79 | 80 | 104 | |||
| ADT1-4-138 | 51 | 53 | 78 | 79 | 80 | 105 | |||
| 親本 ADT1-7 | 130 | 131 | 132 | 144 | 145 | 146 | |||
| ADT1-7-10 | 130 | 131 | 133 | 144 | 145 | 147 | |||
| ADT1-7-15 | 130 | 131 | 134 | 144 | 145 | 148 | |||
| ADT1-7-17 | 130 | 131 | 135 | 144 | 145 | 149 | |||
| ADT1-7-18 | 130 | 131 | 136 | 144 | 145 | 150 | |||
| ADT1-7-19 | 130 | 131 | 137 | 144 | 145 | 151 | |||
| ADT1-7-20 | 130 | 131 | 138 | 144 | 145 | 152 | |||
| ADT1-7-22 | 130 | 131 | 139 | 144 | 145 | 153 | |||
| ADT1-7-23 | 130 | 131 | 140 | 144 | 145 | 154 | |||
| ADT1-7-42 | 130 | 131 | 141 | 144 | 145 | 155 | |||
| ADT1-7-3 | 130 | 131 | 142 | 144 | 145 | 156 | |||
| ADT1-7-61 | 130 | 131 | 143 | 144 | 145 | 157 |
| Fab 區 | Fc 區 | ||||
| 來源於抗體 | VH | VL | AB 環 | CD 環 | EF 環 |
| 親本 ADT1-4 | 1 | 26 | 殘基358至362（EU編號）包含 TESGP SEQ ID NO: 553 且殘基378為纈胺酸 | 殘基384至386（EU編號）包含 KFG SEQ ID NO: 554 | 殘基413至421（EU編號）包含 SNLRWTKGH SEQ ID NO: 555 |
| ADT1-4-105 | 2 | 27 | |||
| ADT1-4-107 | 3 | 28 | |||
| ADT1-4-110 | 4 | 29 | |||
| ADT1-4-112 | 5 | 30 | |||
| ADT1-4-117 | 6 | 31 | |||
| ADT1-4-19 | 7 | 32 | |||
| ADT1-4-21 | 8 | 33 | |||
| ADT1-4-31 | 9 | 34 | |||
| ADT1-4-139 | 10 | 35 | |||
| ADT1-4-4 | 11 | 36 | |||
| ADT1-4-143 | 12 | 37 | |||
| ADT1-4-53 | 13 | 38 | |||
| ADT1-4-173 | 14 | 39 | |||
| ADT1-4-2 | 15 | 40 | |||
| ADT1-4-8 | 16 | 41 | |||
| ADT1-4-82 | 17 | 42 | |||
| ADT1-4-83 | 18 | 43 | |||
| ADT1-4-3 | 19 | 44 | |||
| ADT1-4-84 | 20 | 45 | |||
| ADT1-4-86 | 21 | 46 | |||
| ADT1-4-95 | 22 | 47 | |||
| ADT1-4-1 | 23 | 48 | |||
| ADT1-4-6 | 24 | 49 | |||
| ADT1-4-138 | 25 | 50 | |||
| 親本 ADT1-7 | 106 | 118 | |||
| ADT1-7-10 | 107 | 119 | |||
| ADT1-7-15 | 108 | 120 | |||
| ADT1-7-17 | 109 | 121 | |||
| ADT1-7-18 | 110 | 122 | |||
| ADT1-7-19 | 111 | 123 | |||
| ADT1-7-20 | 112 | 124 | |||
| ADT1-7-22 | 113 | 125 | |||
| ADT1-7-23 | 114 | 126 | |||
| ADT1-7-42 | 115 | 127 | |||
| ADT1-7-3 | 116 | 128 | |||
| ADT1-7-61 | 117 | 129 | |||
| C08 | 273 | 282 | |||
| B07 | 274 | 283 | |||
| C05 | 275 | 284 | |||
| E04 | 276 | 285 | |||
| F07 | 277 | 286 | |||
| G06 | 278 | 287 | |||
| G09 | 279 | 288 | |||
| B09 | 280 | 289 | |||
| G10 | 281 | 290 | |||
| E01 | 312 | 313 |
值得注意地，在包含靶向γδ TCR之Vδ1鏈之至少一個（第一）結合域及靶向EGFR之至少一個（第二）結合域的所有該等實例中，對比對照及組分部分，觀測到功能性增強（參見本文中之實例2及6至10）。
總體而言，此等非限制性實例突出顯示如本文所述之多特異性抗體或其抗原結合片段之靈活性。此等非限制性實例概述多特異性抗體方法，其中靶向生殖系Vδ1鏈（例如SEQ ID NO: 272之胺基酸1-90）之抗體或其片段可藉由與EGFR結合域組合形成多特異性抗體而進一步增強。
在一個實施例中，靶向γδ TCR之Vδ1鏈（第一目標）之多特異性抗體結合域可包含（i）一或兩個或更多個各包含重鏈（VH-CH1-CH2-CH3）及同源輕鏈搭配物（VL-CL）之抗體結合域及/或（ii）一或兩個或更多個各包含重鏈可變域（VH或VH-CH1）及同源輕鏈可變域搭配物（VL或VL-VC）之抗體結合域及/或（iii）一或兩個或更多個各包含含CDR之抗體片段之抗體結合域。
在一個實施例中，提供一種多特異性抗體，其包含至少一個靶向γδ TCR之Vδ1鏈的來源於第一抗體之結合域且可操作地連接於至少一個靶向EGFR之第二抗體結合域。視情況，該等結合域包含至少一或多個VH及同源VL結合域，或一或多個VH-CH1-CH2-CH3及同源VL-CL結合域，或一或多個抗體片段結合域。包含至少一個靶向γδ TCR之Vδ1鏈的來源於抗體之第一結合域的該多特異性抗體可操作地連接於結合EGF受體且包含一或多個以下根據EU編號之重鏈修飾的第二結合域；L358T及/或（T359D或T359E）及/或（K360D或K360E [「LEE」]或K360S）及/或N361G及/或Q362P及/或361.1G （其中361.1為介於361與362之間的額外殘基）及/或A378V及/或（N384T或N384K）及/或（G385Y或G385F）及/或Q386G及/或D413S及/或（K414Y或K414N）及/或（S415W或S415L）及/或（Q418Y或Q418T或Q418V）及/或Q419K及/或N421H。
發現此類重鏈修飾為有利的。例如，包含靶向γδ TCR之Vδ1鏈之至少一個來源於抗體之第一結合域可操作地連接於結合EGFR之第二結合域且包括野生型L358及T359E及K360E重鏈修飾的多特異性抗體具有多個優點。首先，此類重鏈修飾消除未修飾之重鏈序列中存在之雙重異構化風險。異構化模體傾向於有降低抗體之親和力、效力、穩定性及均質性之潛力，此可導致產品開發或製造複雜化。另外，在諸如ADT1-4-2×FS1-67之分子之AB環中T358L變化將蘇胺酸回復成白胺酸。白胺酸對應於該位置處之典型野生型人類序列且產生更保守之AB修飾環序列。另一驚人發現為，包含靶向γδ TCR之Vδ1鏈之至少一個來源於抗體之第一結合域可操作地連接於結合EGF受體之第二結合域且包含L358及T359E及K360E重鏈修飾的多特異性抗體相對於包含T358及D359及D360且其他方面一致之高度相關抗體提高短暫CHO細胞中之表現。此提高之表現概況意謂與諸如T358、D359及D360重鏈修飾併入SEQ ID NO: 388中且其他方面一致之抗體相比，包含具有L358及E359及E360（諸如併入SEQ ID NO: 389中）之重鏈CH3域的本發明之CH3經修飾之多特異性抗體自CHO細胞的收穫力價可大大增加。此為出人意料的，因為未預期移除異構化風險可提高表現。參見圖34A。在任何實施例中，本發明之多特異性抗體可不包含跨越位置359、360及361（EU編號）之額外DD及DG較高風險異構化雙重胺基酸模體。實際上，且更具體而言，在任何實施例中，本發明之多特異性抗體可包含包括修飾T359E、K360E、N361G之經修飾之AB環。更具體而言，在任何實施例中，本發明之多特異性抗體可包含在位置359及360處包含雙重負電荷之CH3經修飾之AB環，其中此雙重負電荷由麩胺酸（E，Glu）提供而非天冬胺酸（D，Asp）。
包含靶向γδ TCR之Vδ1鏈之至少一個來源於抗體之第一結合域的多特異性抗體可操作地連接於包含SEQ ID NO: 385或SEQ ID NO: 386或SEQ ID NO: 391或SEQ ID NO: 392或SEQ ID NO: 520或SEQ ID NO: 521或SEQ ID NO: 530或SEQ ID NO: 531或SEQ ID NO: 539或SEQ ID NO: 540或SEQ ID NO: 508或SEQ ID NO: 509或SEQ ID NO: 550或SEQ ID NO: 551或其功能同等結合變異體且靶向EGFR之第二結合域。視情況，多特異性抗體包含SEQ ID NO: 389；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 432；或SEQ ID NO: 400；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 436；或SEQ ID NO: 516；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 518；或SEQ ID NO: 517；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 519；或SEQ ID NO: 526；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 528；或SEQ ID NO: 527；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 529；或SEQ ID NO: 535；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 537；或SEQ ID NO: 536；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 538；或SEQ ID NO: 504；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 506；或SEQ ID NO: 505；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 507；或SEQ ID NO: 388；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 431；或SEQ ID NO: 399；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 435；或SEQ ID NO: 546；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 548；或SEQ ID NO: 547；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 549；或SEQ ID NO: 378；或SEQ ID NO: 425及SEQ ID NO: 426；或SEQ ID NO: 379；或SEQ ID NO: 421及SEQ ID NO: 437；或SEQ ID NO: 380；或SEQ ID NO: 423及SEQ ID NO: 427。
在本發明之一個態樣中，本發明之多特異性抗體可以治療有效量使用以治療疾病或病症，以便改善疾病或病症之至少一種徵象或症狀。
在一個實施例中，提供一種選擇或表徵或比較呈多特異性抗體格式的如本文所述之結合於γδ TCR之Vδ1鏈的抗體或其抗原結合片段的方法，其中該多特異性抗體施加至Vδ1+細胞，以量測由該等多特異性實體針對Vδ1+細胞賦予之作用（例如對該Vδ1+表型及/或其細胞毒性及/或病變細胞特異性及/或增強）。
組合療法
本發明之多特異性抗體可用於某些組合療法中。在一些實施例中，多特異性抗體可與例如選自由以下組成之群之癌症抗原或癌症相關抗原的調節劑組合：AFP、AKAP-4、ALK、α-胎蛋白、雄激素受體、B7H3、BAGE、BCA225、BCAA、Bcr-abl、β-連環蛋白、β-HCG、β-人類絨毛膜激性腺素、BORIS、BTAA、CA 125、CA 15-3、CA 195、CA 19-9、CA 242、CA 27.29、CA 72-4、CA-50、CAM 17.1、CAM43、碳酸酐酶IX、癌胚抗原、CD22、CD33/IL3Ra、CD68\P1、CDK4、CEA、硫酸軟骨素蛋白聚糖4（CSPG4）、c-Met、CO-029、CSPG4、週期蛋白B1、親環蛋白C相關蛋白、CYP1B1、E2A-PRL、EGFR、EGFRvIII、ELF2M、EpCAM、EphA2、蝶素B2、愛潑斯坦-巴爾二氏病毒（Epstein Barr virus）抗原EBVA、ERG（TMPRSS2ETS融合基因）、ETV6-AML、FAP、FGF-5、Fos相關抗原1、岩藻糖基GM1、G250、Ga733\EpCAM、GAGE-1、GAGE-2、GD2、GD3、神經膠質瘤相關抗原、GloboH、糖脂F77、GM3、GP 100、GP 100（Pmel 17）、H4-RET、HER-2/neu、HER-2/Neu/ErbB-2、高分子量黑色素瘤相關抗原（HMW-MAA）、HPV E6、HPV E7、hTERT、HTgp-175、人類端粒酶逆轉錄酶、個體遺傳型、IGF-I受體、IGF-II、IGH-IGK、胰島素生長因子（IGF）-I、腸羧基酯酶、K-ras、LAGE-1a、LCK、凝集素反應性AFP、豆莢蛋白、LMP2、M344、MA-50、Mac-2結合蛋白、MAD-CT-1、MAD-CT-2、MAGE、MAGE A1、MAGE A3、MAGE-1、MAGE-3、MAGE-4、MAGE-5、MAGE-6、MART-1、MART-1/MelanA、M-CSF、黑色素瘤相關硫酸軟骨素蛋白多醣（MCSP）、間皮素、MG7-Ag、ML-IAP、MN-CA IX、MOV18、MUC1、Mum-1、hsp70-2、MYCN、MYL-RAR、NA17、NB/70K、神經元-神經膠質抗原2（NG2）、嗜中性球彈性蛋白酶、nm-23H1、NuMa、NY-BR-1、NY-CO-1、NY-ESO、NY-ESO-1、NY-ESO-1、OY-TES1、p15、p16、p180erbB3、p185erbB2、p53、p53突變體、Page4、PAX3、PAX5、PDGFR-β、PLAC1、聚唾液酸、前列腺癌腫瘤抗原-1（PCTA-1）、前列腺特異性抗原、前列腺酸性磷酸酶（PAP）、蛋白酶3（PR1）、PSA、PSCA、PSMA、RAGE-1、Ras、Ras-突變體、RCAS1、RGS5、RhoC、ROR1、RU1、RU2（AS）、SART3、SDCCAG16、sLe（a）、精子蛋白17、SSX2、STn、存活素、TA-90、TAAL6、TAG-72、端粒酶、甲狀球蛋白、Tie 2、TLP、Tn、TPS、TRP-1、TRP-2、TRP-2、TSP-180、酪胺酸酶、VEGF、VEGFR2、VISTA、WT1、XAGE 1、43-9F、5T4及791Tgp72。
在一些實施例中，多特異性抗體可與例如選自由以下組成之群之免疫調節抗原的調節劑組合：B7-1（CD80）、B7-2（CD86）、B7-DC（CD273）、B7-H1（CD274）、B7-H2（CD275）、B7-H3（CD276）、B7-H4（VTCN1）、B7-H5（VISTA）、BTLA（CD272）、CD137、CD137L、CD24、CD27、CD28、CD38、CD40、CD40L（CD154）、CD54、CD59、CD70、CTLA4（CD152）、CXCL9、GITR（CD357）、HVEM（CD270）、ICAM-1（CD54）、ICOS（CD278）、LAG-3（CD223）、OX40（CD134）、OX40L（CD252）、PD-1（CD279）、PD-L1（CD274）、TIGIT、CD314、CD334、CD335、CD337及TIM-3（CD366）。
在一些實施例中，多特異性抗體可與例如選自由以下組成之群之CD抗原的調節劑組合：CD1a、CD1b、CD1c、CD1d、CD1e、CD2、CD3、CD3d、CD3e、CD3g、CD4、CD5、CD6、CD7、CD8、CD8a、CD8b、CD9、CD10、CD11a、CD11b、CD11c、CD11d、CD13、CD14、CD15、CD16、CD16a、CD16b、CD17、CD18、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD24、CD25、CD26、CD27、CD28、CD29、CD30、CD31、CD32A、CD32B、CD33、CD34、CD35、CD36、CD37、CD38、CD39、CD40、CD41、CD42、CD42a、CD42b、CD42c、CD42d、CD43、CD44、CD45、CD46、CD47、CD48、CD49a、CD49b、CD49c、CD49d、CD49e、CD49f、CD50、CD51、CD52、CD53、CD54、CD55、CD56、CD57、CD58、CD59、CD60a、CD60b、CD60c、CD61、CD62E、CD62L、CD62P、CD63、CD64a、CD65、CD65s、CD66a、CD66b、CD66c、CD66d、CD66e、CD66f、CD68、CD69、CD70、CD71、CD72、CD73、CD74、CD75、CD75s、CD77、CD79A、CD79B、CD80、CD81、CD82、CD83、CD84、CD85A、CD85B、CD85C、CD85D、CD85F、CD85G、CD85H、CD85I、CD85J、CD85K、CD85M、CD86、CD87、CD88、CD89、CD90、CD91、CD92、CD93、CD94、CD95、CD96、CD97、CD98、CD99、CD100、CD101、CD102、CD103、CD104、CD105、CD106、CD107、CD107a、CD107b、CD108、CD109、CD110、CD111、CD112、CD113、CD114、CD115、CD116、CD117、CD118、CD119、CD120、CD120a、CD120b、CD121a、CD121b、CD122、CD123、CD124、CD125、CD126、CD127、CD129、CD130、CD131、CD132、CD133、CD134、CD135、CD136、CD137、CD138、CD139、CD140A、CD140B、CD141、CD142、CD143、CD144、CDw145、CD146、CD147、CD148、CD150、CD151、CD152、CD153、CD154、CD155、CD156、CD156a、CD156b、CD156c、CD157、CD158、CD158A、CD158B1、CD158B2、CD158C、CD158D、CD158E1、CD158E2、CD158F1、CD158F2、CD158G、CD158H、CD158I、CD158J、CD158K、CD159a、CD159c、CD160、CD161、CD162、CD163、CD164、CD165、CD166、CD167a、CD167b、CD168、CD169、CD170、CD171、CD172a、CD172b、CD172g、CD173、CD174、CD175、CD175s、CD176、CD177、CD178、CD179a、CD179b、CD180、CD181、CD182、CD183、CD184、CD185、CD186、CD187、CD188、CD189、CD190、CD191、CD192、CD193、CD194、CD195、CD196、CD197、CDw198、CDw199、CD200、CD201、CD202b、CD203c、CD204、CD205、CD206、CD207、CD208、CD209、CD210、CDw210a、CDw210b、CD211、CD212、CD213a1、CD213a2、CD214、CD215、CD216、CD217、CD218a、CD218b、CD219、CD220、CD221、CD222、CD223、CD224、CD225、CD226、CD227、CD228、CD229、CD230、CD231、CD232、CD233、CD234、CD235a、CD235b、CD236、CD237、CD238、CD239、CD240CE、CD240D、CD241、CD242、CD243、CD244、CD245、CD246、CD247、CD248、CD249、CD250、CD251、CD252、CD253、CD254、CD255、CD256、CD257、CD258、CD259、CD260、CD261、CD262、CD263、CD264、CD265、CD266、CD267、CD268、CD269、CD270、CD271、CD272、CD273、CD274、CD275、CD276、CD277、CD278、CD279、CD280、CD281、CD282、CD283、CD284、CD285、CD286、CD287、CD288、CD289、CD290、CD291、CD292、CDw293、CD294、CD295、CD296、CD297、CD298、CD299、CD300A、CD300C、CD301、CD302、CD303、CD304、CD305、CD306、CD307、CD307a、CD307b、CD307c、CD307d、CD307e、CD308、CD309、CD310、CD311、CD312、CD313、CD314、CD315、CD316、CD317、CD318、CD319、CD320、CD321、CD322、CD323、CD324、CD325、CD326、CD327、CD328、CD329、CD330、CD331、CD332、CD333、CD334、CD335、CD336、CD337、CD338、CD339、CD340、CD344、CD349、CD351、CD352、CD353、CD354、CD355、CD357、CD358、CD360、CD361、CD362、CD363、CD364、CD365、CD366、CD367、CD368、CD369、CD370及CD371。
在一些實施例中，調節劑可具有拮抗性或促效性。合適調節劑包括抗體、融合蛋白或小分子。
免疫結合物
本發明之抗體或其抗原結合片段可結合於治療部分，諸如細胞毒素或化學治療劑。此類結合物可稱為免疫結合物。如本文所用，術語「免疫結合物」係指以化學方式或以生物方式與諸如細胞毒素、放射性試劑、細胞介素、干擾素、目標或報導部分、酶、毒素、肽或蛋白質或治療劑連接的抗體。抗體可沿著分子在任何位置與細胞毒素、放射性試劑、細胞介素、干擾素、目標或報導部分、酶、毒素、肽或治療劑連接，只要其能夠結合其目標即可。免疫結合物之實例包括抗體藥物結合物及抗體-毒素融合蛋白。在一個實施例中，試劑可為針對Vδ1之第二不同抗體。在某些實施例中，抗體可與對腫瘤細胞或病毒感染細胞具有特異性之試劑結合。可與抗Vδ1抗體結合之治療部分之類型且將考慮待治療之病狀及待達成之期望治療作用。在一個實施例中，試劑可為結合於除Vδ1外之分子的第二抗體或其抗原結合片段。
食蟹獼猴交叉反應性
適當地，多特異性抗體展現與人類TRDV1 SEQ ID NO: 272（包括多態性變異體，亦即SEQ ID NO: 306）及食蟹獼猴TRDV1（SEQ ID NO: 308）之交叉反應。交叉反應性明確可用於提供可在活體內動物研究中在臨床前評估期間使用之抗體。
本發明人已意外地鑑別出一種可使抗體（例如抗Vδ1×EGFR抗體及其抗原結合片段）與食蟹獼猴抗原之結合增加的構架突變。該構架突變不會不利地影響抗體或其抗原結合片段對抗原之相應人類型式的親和力。突變為根據IMGT編號系統在κ輕鏈可變序列之位置74的絲胺酸殘基至不為絲胺酸之殘基（例如非人類生殖系及/或非極性殘基）的突變。非極性胺基酸可選自由甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、甲硫胺酸、白胺酸及異白胺酸組成之群。非生殖系胺基酸可選自由精胺酸、半胱胺酸、麩醯胺酸、麩胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸及纈胺酸組成之群。非極性及非生殖系胺基酸（亦即，既非極性亦非生殖系之胺基酸）可選自由甘胺酸、纈胺酸、甲硫胺酸、白胺酸及異白胺酸組成之群）。在一些實施例中，突變為根據IMGT編號系統在κ輕鏈可變序列之位置74處的絲胺酸殘基至白胺酸殘基的突變。突變為直接取代，使得鏈總長不改變。因此，根據IMGT編號系統之位置74處的絲胺酸經移除且直接經另一胺基酸（諸如非人類生殖系及/或非極性胺基酸，諸如白胺酸）置換。可根據熟練技術人員已知之任何合適方法進行取代。
本文中提及包含根據IMGT編號在位置74處包含不為絲胺酸之殘基之κ輕鏈可變序列的抗體可替代地定義為包括包含LFR1區、LCDR1區、LFR2區、LCDR2區、LFR3區、LCDR3區及LFR4區之輕鏈可變序列的抗體，其中該LFR3區根據IMGT編號在位置74處包含不為絲胺酸之殘基（例如非人類生殖系及/或非極性胺基酸，諸如白胺酸殘基）。此類替代定義可適用於本文揭示的包含根據IMGT編號在位置74處包含不為絲胺酸之殘基（例如非人類生殖系及/或非極性胺基酸，諸如白胺酸殘基）之κ輕鏈可變序列的所有抗體。
因此，本發明提供包含κ輕鏈可變序列之抗TCR δ可變1（抗Vδ1）×EGFR多特異性抗體或其抗原結合片段，其中輕鏈可變序列之在根據IMGT編號系統之位置74處的殘基不為絲胺酸（例如非人類生殖系及/或非極性胺基酸，諸如白胺酸殘基）。在一些實施例中，輕鏈可變序列之在根據IMGT編號系統之位置74處的殘基為白胺酸。適宜地，抗體可為IgG抗體。舉例而言，抗體可為IgG1抗體。
本文提供之抗Vδ1×EGFR多特異性抗體及其抗原結合片段可在輕鏈可變序列之位置74（根據IMGT編號系統）處具備取代。舉例而言，本文所述之抗Vδ1×EGFR多特異性抗體及其抗原結合片段及變異體可包含在根據IMGT編號系統之位置74處（例如非人類生殖系及/或非極性胺基酸，諸如白胺酸殘基）包含除絲胺酸外之殘基的κ輕鏈可變序列。在一些實施例中，本文所述之抗Vδ1×EGFR多特異性抗體及其抗原結合片段及變異體可包含在根據IMGT編號系統之位置74處包含白胺酸殘基之κ輕鏈可變序列。根據IMGT編號系統在κ輕鏈之位置74處包含突變的實施例可尤其與來源於ADT1-4之抗體相關，不過突變可同等適用於其他抗體。舉例而言，觀測到輕鏈位置74在不同κ/λ輕鏈生殖系中不高度保守。進一步注意到，不同輕鏈生殖系在此位置含有在非極性（例如丙胺酸）至極性中性（例如絲胺酸）至帶負電或帶正電（例如分別為天冬胺酸或天冬醯胺）範圍內之不同極化及/或帶負電胺基酸。應瞭解，在任何給定位置處之胺基酸極性/電荷可影響蛋白質結構。舉例而言，應瞭解，極性及電荷之變化可影響疏水性及胺基酸更多表面暴露或更多掩埋之傾向。無論如何，此顯著發現強調輕鏈位置74處之非保守性胺基酸變化可使與選定目標之親和力改變超過10倍。因此，除如本文所概述改善親和力以外，使用此知識可提供更廣泛地增加或降低親和力之新方法。舉例而言，在需要增加或降低針對任何既定抗體之親和力時，包含將位置74處之殘基自較大極性改變為非極性，或例如非極性改變為電荷更大之方法對複雜/繁瑣之突變誘發方法，諸如飽和突變誘發等可為更佳。
在本發明之其他實施例中，亦提供一種使抗體或其抗原結合片段突變之方法，其包含提供包含根據IMGT編號系統在輕鏈可變序列之位置74處具有絲胺酸之κ輕鏈的抗體，及使絲胺酸突變成不同殘基，例如非人類生殖系及/或非極性胺基酸，諸如白胺酸。在一些實施例中，抗體為抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，抗體為如下抗體，其在輕鏈可變序列之位置74處引入突變之前及之後具有包含與SEQ ID NO: 1至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 26至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列的VL。在一些實施例中，抗體為具有包含除位置74處之突變外與SEQ ID NO: 1 100%一致之胺基酸序列的VH及包含除位置74處之突變外與SEQ ID NO: 26 100%一致之胺基酸序列的VL的抗體。
在一些實施例中，抗體為如下抗體，其在輕鏈可變序列之位置74處引入突變之前及之後具有包含與SEQ ID NO: 106至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 118至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列的VL。在一些實施例中，抗體為具有包含除位置74處之突變外與SEQ ID NO: 106 100%一致之胺基酸序列的VH及包含除位置74處之突變外與SEQ ID NO: 118 100%一致之胺基酸序列的VL的抗體。
在一些實施例中，抗體為如下抗體，其包含：
在引入突變之前及之後包含與SEQ ID NO: 273之胺基酸序列至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 282之胺基酸序列至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列的VL；
在引入突變之前及之後包含與SEQ ID NO: 274之胺基酸序列至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 283之胺基酸序列至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列的VL；
在引入突變之前及之後包含與SEQ ID NO: 275之胺基酸序列至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 284之胺基酸序列至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列的VL；
在引入突變之前及之後包含與SEQ ID NO: 276之胺基酸序列至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 285之胺基酸序列至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列的VL；
在引入突變之前及之後包含與SEQ ID NO: 277之胺基酸序列至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 286之胺基酸序列至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列的VL；
在引入突變之前及之後包含與SEQ ID NO: 278之胺基酸序列至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 287之胺基酸序列至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列的VL；
在引入突變之前及之後包含與SEQ ID NO: 279之胺基酸序列至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 288之胺基酸序列至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列的VL；
在引入突變之前及之後包含與SEQ ID NO: 280之胺基酸序列至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 289之胺基酸序列至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列的VL；
在引入突變之前及之後包含與SEQ ID NO: 281之胺基酸序列至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 290之胺基酸序列至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列的VL；或
在引入突變之前及之後包含與SEQ ID NO: 312之胺基酸序列至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 313之胺基酸序列至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致之胺基酸序列的VL。
在一些實施例中，抗體為如下抗體，其包含：
包含SEQ ID NO: 273之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 282之胺基酸序列之VL；
包含SEQ ID NO: 274之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 283之胺基酸序列之VL；
包含SEQ ID NO: 275之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 284之胺基酸序列之VL；
包含SEQ ID NO: 276之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 285之胺基酸序列之VL；
包含SEQ ID NO: 277之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 286之胺基酸序列之VL；
包含SEQ ID NO: 278之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 287之胺基酸序列之VL；
包含SEQ ID NO: 279之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 288之胺基酸序列之VL；
包含SEQ ID NO: 280之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 289之胺基酸序列之VL；
包含SEQ ID NO: 281之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 290之胺基酸序列之VL；或
包含SEQ ID NO: 312之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 313之胺基酸序列之VL。
除了位置74處之突變以外，由此類方法產生之抗體與指定之VH及VL序列具有100%一致性。
在一些實施例中，位置74處之突變增加抗體或其抗原結合片段對同源食蟹獼猴（食蟹獼猴）抗原之親和力。抗體或其抗原結合片段之親和力之增加係相對於抗體或其抗原結合片段在引入突變之前的親和力（當在相同或實質上相同之條件下量測時）。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段為在引入突變之前及之後結合於γδ T細胞受體（TCR）之人類可變δ1（Vδ1）鏈（例如SEQ ID NO: 272及306）的抗TCR δ可變1（抗Vδ1）抗體或其抗原結合片段，且在引入突變之後抗體對γδ T細胞受體（TCR）之食蟹獼猴可變δ1（Vδ1）鏈（例如SEQ ID NO: 308）的親和力增加。
聚核苷酸序列及表現載體
在本發明之一態樣中，提供一種聚核苷酸，其編碼本發明之多特異性抗體。在一個實施例中，聚核苷酸包含與SEQ ID NO: 199至222、224至247、249至259或261至271中之任一者具有至少70%，諸如至少80%，諸如至少90%，諸如至少95%，諸如至少99%序列一致性之序列或由該序列組成。在另一實施例中，聚核苷酸包含SEQ ID NO: 199至222、224至247、249至259或261至271中之任一者或由其組成。在另一態樣中，提供一種包含該聚核苷酸之cDNA。
在本發明之一態樣中，提供一種聚核苷酸，其包含與SEQ ID NO: 199至222、224至247、249至259或261至271中之任一者之部分具有至少70%，諸如至少80%，諸如至少90%，諸如至少95%，諸如至少99%序列一致性之序列或由該序列組成，其編碼所編碼之免疫球蛋白鏈可變域之CDR1、CDR2及/或CDR3。
在本發明之一態樣中，提供一種聚核苷酸，包含與SEQ ID NO: 199至222、224至247、249至259或261至271中之任一者之部分具有至少70%，諸如至少80%，諸如至少90%，諸如至少95%，諸如至少99%序列一致性之序列或由該序列組成，其編碼所編碼之免疫球蛋白鏈可變域之FR1、FR2、FR3及/或FR4。
本發明亦提供包含本發明之聚核苷酸序列的表現載體及質體。在一些實施例中，表現載體包含與SEQ ID NO: 199至222或249至259中之任一者具有至少70%，諸如至少80%，諸如至少90%，諸如至少95%，諸如至少99%序列一致性或100%一致性的序列（編碼重鏈可變區）。在一些實施例中，表現載體包含與SEQ ID NO: 224至247或261至271中之任一者具有至少70%，諸如至少80%，諸如至少90%，諸如至少95%，諸如至少99%序列一致性或100%一致性的序列（編碼輕鏈可變區）。此類表現載體可成對使用，根據各種胺基酸序列之配對將重鏈及輕鏈可變序列適當配對，提供本文所揭示之本發明之多特異性抗體。在一些實施例中，表現載體包含的與SEQ ID NO: 199至222或249至259中之任一者具有至少70%，諸如至少80%，諸如至少90%，諸如至少95%，諸如至少99%序列一致性或100%一致性的序列（編碼重鏈可變區）且進一步包含與SEQ ID NO: 224至247或261至271中之任一者具有至少70%，諸如至少80%，諸如至少90%，諸如至少95%，諸如至少99%序列一致性或100%一致性的序列（編碼輕鏈可變區）。再次，序列可呈如本文所述之特定對提供以編碼本發明之多特異性抗體。
本發明亦提供編碼本文所揭示之所有抗體序列，包括視情況包含一或多個胺基酸取代之本文所揭示之任何變異抗體序列的聚核苷酸序列及表現載體及質體。
本發明之聚核苷酸及表現載體亦可參考所編碼之胺基酸序列來描述。因此，在一個實施例中，聚核苷酸包含編碼SEQ ID NO: 197中之任一者之胺基酸序列的序列或由該序列組成。
為表現多特異性抗體或其抗原結合片段，如上文所述編碼部分或全長輕鏈及重鏈之多核苷酸插入至表現載體中，使得基因可操作地連接於轉錄及轉譯控制序列。因此，在本發明之一個態樣中，提供一種表現載體，其包含如本文所定義之聚核苷酸序列。在一個實施例中，表現載體包含SEQ ID NO: 199至222或249至259中之任一者之VH區。在另一實施例中，表現載體包含SEQ ID NO: 224至247或261至271中之任一者之VL區。
應瞭解，本文所述之核苷酸序列可包含編碼胺基酸殘基之額外序列以幫助轉譯、純化及偵測，然而，視所使用之表現系統而定，可使用替代序列。若採用替代性設計、轉譯、純化或偵測策略，則可移除、修飾或取代此等視情況選用之序列。
可對編碼多肽之DNA或cDNA進行突變，其使得關於多肽之胺基酸序列為沉默的，但提供用於在特定宿主中轉譯之較佳密碼子。已知用於核酸在例如大腸桿菌及釀酒酵母（
S. cerevisiae）以及哺乳動物、尤其人類中轉譯之較佳密碼子。
多肽之突變可例如藉由對編碼多肽之核酸進行取代、添加或缺失來達成。對編碼多肽之核酸進行的取代、添加或缺失可藉由許多方法引入，包括例如易錯PCR、改組、寡核苷酸定向突變誘發、組裝PCR、PCR突變誘發、活體內突變誘發、卡匣突變誘發、遞歸整體突變誘發、指數整體突變誘發、位點特異性突變誘發、基因重組、人工基因合成、基因位點飽和突變誘發（GSSM）、合成接合重組（synthetic ligation reassembly，SLR）或此等方法之組合。對核酸之修飾、添加或缺失亦可藉由包含以下之方法引入：重組（recombination）、遞歸序列重組、硫代磷酸酯修飾之DNA突變誘發、含有尿嘧啶之模板突變誘發、有間隙之雙鏈體突變誘發（gapped duplex mutagenesis）、點錯配修復突變誘發、修復缺失型宿主菌株突變誘發（repair-deficient host strain mutagenesis）、化學突變誘發、放射突變誘發、缺失突變誘發、限制選擇之突變誘發、限制純化之突變誘發（restriction-purification mutagenesis）、整體突變誘發、嵌合核酸多聚體生成（chimeric nucleic acid multimer creation）或其組合。
詳言之，可使用人工基因合成。編碼本發明之多肽的基因可藉由例如固相DNA合成以合成方式產生。可在不需要前驅模板DNA之情況下重新合成整個基因。為獲得所需寡核苷酸，按產物之序列所需的次序將構建基塊依序與生長中之寡核苷酸鏈偶合。在完成鏈組裝後，使產物自固相釋放至溶液中，脫除保護基，且收集。產物可藉由高效液相層析（HPLC）分離以獲得高純度之所需寡核苷酸。
表現載體包括例如質體、逆轉錄病毒、黏質體、酵母人工染色體（YAC）及愛潑斯坦-巴爾二氏病毒（EBV）來源之游離基因體。聚核苷酸接合至載體中，使得載體內之轉錄及轉譯控制序列提供其調控DNA轉錄及轉譯的期望功能。表現及/或控制序列可包括啟動子、強化子、轉錄終止子、編碼序列5'之起始密碼子（亦即，ATG）、內含子之剪接信號及終止密碼子。選擇與所用表現宿主細胞相容之表現載體及表現控制序列。舉例而言，序列可包含編碼本發明抗體之單鏈可變片段型式的核苷酸序列，該等單鏈可變片段型式包含藉由合成連接子（例如編碼SEQ ID NO: 291）連接之VH區及VL區。應理解，本發明之聚核苷酸或表現載體可包含VH區、VL區或兩者（視情況包括連接子）。因此，可將編碼VH及VL區之聚核苷酸插入至單獨載體中，或者將編碼兩個區之序列插入同一表現載體中。藉由標準方法（例如在聚核苷酸及載體上接合互補限制位點，或若不存在限制位點時接合鈍端）將聚核苷酸插入至表現載體中。
一種適宜載體係編碼功能完整之人類CH或CL免疫球蛋白序列且具有經工程改造以使得可容易插入及表現任何VH或VL序列之適當限制位點的載體，如上所述。表現載體亦可編碼促進抗體（或其抗原結合片段）自宿主細胞分泌之信號肽。聚核苷酸可選殖至載體中，使得信號肽同框連接於抗體之胺基端。信號肽可為免疫球蛋白信號肽或異源信號肽（亦即，來自非免疫球蛋白蛋白質之信號肽）。
在本發明之一個態樣中，提供一種細胞（例如宿主細胞，諸如重組宿主細胞），其包含如本文所定義之聚核苷酸或表現載體。應瞭解，細胞可包含編碼抗體或其抗原結合片段之輕鏈的第一載體，及編碼抗體或其抗原結合片段之重鏈的第二載體。或者，重鏈及輕鏈均在引入至細胞中之相同表現載體上編碼。
在一個實施例中，聚核苷酸或表現載體編碼與抗體或其抗原結合片段融合之膜錨或跨膜域，其中抗體或其抗原結合片段呈現在細胞之細胞外表面上。
轉型可藉由任何已知用於將聚核苷酸引入宿主細胞中之方法進行。用於將異源聚核苷酸引入哺乳動物細胞中之方法為此項技術中熟知，且包括聚葡萄糖介導之轉染、磷酸鈣沈澱、凝聚胺介導之轉染、原生質體融合、電穿孔、聚核苷酸封裝在脂質體中、基因槍注射及DNA直接顯微注射至細胞核中。此外，核酸分子可藉由病毒載體引入哺乳動物細胞中。
可作為宿主用於表現之哺乳動物細胞株為此項技術中所熟知且包括許多可獲自美國菌種保存中心（American Type Culture Collection；ATCC）之永生化細胞株。此等尤其包括中國倉鼠卵巢（CHO）細胞、NSO、SP2細胞、HeLa細胞、幼倉鼠腎（BHK）細胞、猴腎細胞（COS）、人類肝細胞癌細胞（例如Hep G2）、A549細胞、3T3細胞及許多其他細胞株。哺乳動物宿主細胞包括人類、小鼠、大鼠、犬、猴、豬、山羊、牛、馬及倉鼠細胞。尤其較佳之細胞株經由確定何種細胞株具有高表現位準來選擇。可使用之其他細胞株為昆蟲細胞株，諸如Sf9細胞、兩棲動物細胞、細菌細胞、植物細胞及真菌細胞。抗體之抗原結合片段（諸如scFv及Fv片段）可使用此項技術中已知之方法分離且在大腸桿菌中表現。
藉由培養宿主細胞持續足以允許抗體在宿主細胞中表現或更佳地，分泌抗體至宿主細胞生長之培養基中的時間段來產生抗體。抗體可使用標準蛋白質純化方法自培養基回收。
可使用例如Green及Sambrook,
Molecular Cloning: A Laboratory Manual（2012）第4版Cold Spring Harbour Laboratory Press中揭示之技術獲得及操縱本發明之抗體（或片段）。
單株抗體可使用融合瘤技術，藉由使產生抗體之特定B細胞與針對在組織培養物中生長之能力及不存在抗體鏈合成而選擇的骨髓瘤（B細胞癌）細胞融合來產生。
針對確定抗原之單株抗體可例如藉由以下獲得：
a） 用永生化細胞且較佳用骨髓瘤細胞使自預先用確定抗原免疫接種之動物之周邊血液獲得的淋巴球永生化，以形成融合瘤，
b） 培養形成之永生化細胞（融合瘤）且回收產生具有所需特異性之抗體的細胞。
或者，不需要使用融合瘤細胞。能夠結合於如本文所述之目標抗原的抗體可經由常規實踐，例如使用噬菌體呈現、酵母呈現、核糖體呈現或此項技術中已知之哺乳動物呈現技術自合適抗體庫分離。因此，單株抗體可例如藉由包含以下步驟之方法獲得：
a） 將自動物（宜預先經確定抗原免疫接種）之淋巴球，尤其是周邊血液淋巴球獲得的DNA或cDNA序列選殖至載體中，尤其是噬菌體中且更尤其絲狀噬菌體中，
b） 在允許產生抗體之條件下，用上述載體將原核細胞轉型，
c） 藉由對抗體進行抗原親和力選擇來選擇抗體，
d） 回收具有所需特異性之抗體。
視情況，亦容易製造編碼如本文所述之抗體或其抗原結合片段且結合於γδ之Vδ1鏈的經分離之聚核苷酸以製造足以用作改善疾病之徵象或症狀之藥劑的量。當以此方式用作藥劑時，通常首先將所關注之聚核苷酸可操作地連接於經設計以在個體或患者中表現該等抗體或其抗原結合片段之表現載體或表現卡匣。此類表現卡匣及遞送聚核苷酸或有時稱為基於『基於核酸』之藥劑者的方法為此項技術中熟知的。關於近期評論，參見Hollevoet及Declerck（2017）J. Transl. Med. 15（1）: 131。
亦提供一種用於產生抗Vδ1抗體或其抗原結合片段或變異體之方法，其包含在細胞培養基中在使質體或載體之編碼核酸序列在細胞內表現的條件下培養本發明之宿主細胞。該方法可進一步包含自細胞培養物上清液獲得抗Vδ1抗體或其抗原結合片段或變異體。接著所獲得之抗體可調配成醫藥組合物。此外，提供一種產生表現抗Vδ1抗體或其抗原結合片段或變異體之細胞的方法，其包含用本發明之質體或載體轉染該細胞。接著可培養該等細胞以產生抗Vδ1抗體或其抗原結合片段或變異體。
醫藥組合物
根據本發明之另一態樣，提供一種組合物，其包含如本文所定義之多特異性抗體。在此類實施例中，組合物可包含抗體，視情況與其他賦形劑組合。亦包括包含一或多種額外活性劑（例如適合於治療本文所提及之疾病之活性劑）之組合物。
根據本發明之另一態樣，提供一種醫藥組合物，其包含如本文所定義之抗體或其抗原結合片段，以及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。本發明之多特異性抗體可併入適合於向個體投與之醫藥組合物中。通常，該醫藥組合物包含本發明之抗體及醫藥學上可接受之載劑。如本文所用，「醫藥學上可接受之載劑」包括生理學上相容之任何及所有溶劑、分散介質、包衣、抗細菌劑及抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑及其類似物。醫藥學上可接受之載劑之實例包括水、鹽水、鹽、磷酸鹽緩衝鹽水、右旋糖、甘油、乙醇及其類似物中之一或多者以及其組合。在許多情況下，在組合物中將較佳包括等張劑，例如糖、多元醇（諸如甘露糖醇、山梨糖醇）或氯化鈉。醫藥學上可接受之物質，諸如潤濕劑或少量輔助物質（諸如濕潤劑或乳化劑、防腐劑或緩衝劑）增強抗體或其抗原結合片段之存放期或有效性。
本發明之組合物可呈多種形式。此等形式包括例如液體、半固體及固體劑型，諸如液體溶液（例如，可注射及可輸注溶液）、分散液或懸浮液、錠劑、丸劑、散劑、脂質體及栓劑。較佳形式視預期投與模式及治療應用而定。典型較佳組合物呈可注射或可輸注溶液形式。
較佳投與模式為非經腸（例如，靜脈內、皮下、腹膜內、肌肉內、鞘內）投與。在一較佳實施例中，抗體藉由靜脈內輸注或注射投與。在另一較佳實施例中，抗體藉由肌肉內或皮下注射投與。
治療組合物在製造及儲存條件下通常必須無菌及且穩定。組合物可調配為溶液、微乳液、分散液、脂質體或適合於高藥物濃度之其他有序結構。
在本發明之範疇內，在治療如本文所述之疾病之治療方法中本發明之醫藥組合物作為通常用於治療此類疾病之其他已建立之療法的輔助療法或結合該等療法使用。
在本發明之另一態樣中，抗體、組合物或醫藥組合物與至少一種活性劑依序、同時或分別投與。
治療方法
根據本發明之另一態樣，提供經分離之如本文所定義之多特異性抗體，其用作藥劑。本文中提及抗體「適用」作藥劑或「適用」於療法中限於向個體投與抗體。
在一個實施例中，多特異性抗體或用於治療癌症。在一個實施例中，本發明為一種治療有需要之個體之疾病或病症的方法，其包含向該個體投與多特異性抗體的步驟。在各種實施例中，疾病或病症為癌症。在一個實施例中，多特異性抗體用於治療癌症，引起病變細胞死亡，同時避開健康細胞。在另一實施例中，抗體或其抗原結合片段用於治療癌症。
在一個實施例中，抗體或其抗原結合片段用於治療癌症。在另一實施例中，抗體或其抗原結合片段用於治療癌症。
根據本發明之另一態樣，提供如本文所定義之醫藥組合物，其適用作藥劑。在一個實施例中，醫藥組合物用於治療癌症。在另一實施例中，醫藥組合物用於治療癌症。
根據本發明之另一態樣，提供一種調節有需要之個體之免疫反應的方法，其包含投與治療有效量的經分離之如本文所定義之多特異性抗體。在各種實施例中，調節個體之免疫反應包含結合或靶向γδ T細胞、活化γδ T細胞、引起或增加γδ T細胞之增殖、引起或增加γδ T細胞之擴增、引起或增加γδ T細胞脫粒、引起或增加γδ T細胞介導之殺滅活性、引起或增加γδ T細胞介導之殺滅活性同時避開健康細胞、引起或增加γδ T細胞毒性、引起或增加γδ T細胞毒性同時避開健康細胞、引起或增加γδ T細胞動員、增加γδ T細胞之存活或增加對γδ T細胞耗竭之抗性。調節個體之免疫反應可進一步包含結合或靶向第二抗原。舉例而言，在一些實施例中，除經由多特異性抗體與TRDV1之結合進行免疫調節之外，第二抗原之結合，尤其在其為免疫調節性抗原時，可經由第二抗原刺激免疫調節。因此，免疫反應之調節可包含經由兩個不同信號傳導路徑調節，第一信號傳導路徑經由TRDV1抗原接合調節且第二信號傳導路徑經由第二免疫調節性抗原之接合調節。
根據本發明之另一態樣，提供治療有需要之個體之癌症的方法，其包含投與治療有效量的經分離之如本文所定義之多特異性抗體。或者，投與治療有效量之醫藥組合物。
根據本發明之其他態樣，提供如本文所定義之抗體或其抗原結合片段之用途，其用於製造例如供治療癌症。
在一個實施例中，向個體投與抗體或其抗原結合片段，其中該個體患有癌症。
根據本發明之另一態樣，提供如本文所定義之醫藥組合物，其適用作藥劑。在一個實施例中，向個體投與醫藥組合物，其中該個體患有癌症。
根據本發明之另一態樣，提供一種向個體投與治療有效量的經分離之如本文所定義之多特異性抗體的方法，其中該個體患有癌症。或者，投與治療有效量之醫藥組合物。
根據本發明之其他態樣，提供如本文所定義之抗體或其抗原結合片段之用途，其用於製造例如向個體投與之藥劑，其中該個體患有癌症。
在各種實施例中，可藉由所揭示方法及組合物治療之癌症包括但不限於急性淋巴母細胞性、急性髓樣白血病、腎上腺皮質癌、闌尾癌、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、骨肉瘤及惡性纖維組織細胞瘤、腦幹神經膠質瘤、腦瘤、腦瘤、腦幹神經膠質瘤、中樞神經系統非典型性畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤、中樞神經系統胚胎瘤、小腦星形細胞瘤、腦星形細胞瘤/惡性神經膠質瘤、顱咽管瘤、室管膜母細胞瘤、室管膜瘤、髓母細胞瘤、髓上皮瘤、中分化松果體實質性腫瘤、幕上原始神經外胚層腫瘤及松果體母細胞瘤、視覺路徑及下丘腦神經膠質瘤、腦及脊髓腫瘤、乳癌、支氣管腫瘤、伯基特淋巴瘤（Burkitt lymphoma）、類癌腫瘤、胃腸道類癌腫瘤、中樞神經系統非典型性畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤、中樞神經系統胚胎腫瘤、中樞神經系統淋巴瘤、小腦星形細胞瘤、腦星形細胞瘤/惡性神經膠質瘤、子宮頸癌、脊索瘤、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓增生性病症、大腸癌、大腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、食道癌、尤文家族腫瘤（Ewing family of tumor）、性腺外生殖細胞腫瘤、肝外膽管癌、眼內黑色素瘤、視網膜母細胞瘤、膽囊癌、胃（胃）癌、胃腸道類癌腫瘤、胃腸基質瘤（gist）、生殖細胞腫瘤、妊娠滋養層腫瘤、神經膠質瘤、腦幹神經膠質瘤、神經膠質瘤腦星形細胞瘤、視覺路徑及下丘腦神經膠質瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、肝細胞（肝）癌、蘭格漢氏細胞（Langerhans cell）組織細胞增多病、霍奇金氏淋巴瘤（Hodgkin lymphoma）、下咽癌、下丘腦及視覺路徑神經膠質瘤、眼內黑色素瘤、胰島細胞瘤、腎（腎細胞）癌、蘭格漢氏細胞組織細胞增多病、喉癌、急性淋巴母細胞白血病、急性髓樣白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、毛細胞白血病、唇及口腔癌、肝癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、aids相關淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症（Waldenstrom macroglobulinemia）、骨惡性纖維組織細胞瘤及骨肉瘤、髓母細胞瘤、黑色素瘤、梅克爾細胞癌（Merkel cell carcinoma）、間皮瘤、具有隱匿性原發灶之轉移性頸部鱗癌、口腔癌、多發性內分泌瘤症候群、多發性骨髓瘤/漿細胞贅瘤、黴菌病、蕈狀肉芽腫、骨髓發育不良症候群、骨髓發育不良/骨髓增生性疾病、骨髓性白血病、髓樣白血病、急性髓樣白血病、多發性骨髓瘤、骨髓增生性病症、鼻腔及鼻竇癌、鼻咽癌、神經母細胞瘤、非小細胞肺癌、口腔癌、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤及骨惡性纖維組織細胞瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖細胞腫瘤、卵巢低度惡性潛能腫瘤、胰臟癌、胰臟癌、乳頭狀瘤症、副甲狀腺癌、陰莖癌、咽癌、嗜鉻細胞瘤、中分化松果體實質性腫瘤、松果體母細胞瘤及幕上原始神經外胚層腫瘤、垂體瘤、漿細胞腫瘤/多發性骨髓瘤、胸膜肺母細胞瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、前列腺癌、直腸癌、腎細胞（腎）癌、腎盂及輸尿管、涉及染色體15上之nut基因之呼吸道癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、尤文家族腫瘤、卡波西氏肉瘤（Kaposi sarcoma）、軟組織肉瘤、子宮肉瘤、塞紮萊症候群（Sezary syndrome）、皮膚癌（非黑色素瘤）、皮膚癌（黑色素瘤）、梅克爾細胞皮膚、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、頸部鱗癌、胃（胃）癌、幕上原始神經外胚層腫瘤、T細胞淋巴瘤、睪丸癌、咽喉癌、胸腺瘤及胸腺癌、甲狀腺癌、腎盂及輸尿管之移行細胞癌症、妊娠滋養層腫瘤、尿道癌、子宮癌、子宮肉瘤、陰道癌、外陰癌、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症及威爾姆斯腫瘤（Wilms tumor）。在各種實施例中，治療可藉由所揭示方法及組合物治療之癌症同時避開健康細胞。
在各種實施例中，可藉由所揭示方法及組合物治療之癌症包括EGFR陽性（EGFR+）癌症。
在一個實施例中，本發明為一種活化個體中之至少一個γδ T細胞的方法，其包含投與如本文所定義之多特異性抗體的步驟。
在一個實施例中，本發明為一種引起或增加個體中之γδ T細胞增殖的方法，其包含向該個體投與如本文所定義之多特異性抗體的步驟。
在一個實施例中，本發明為一種引起或增加個體中之γδ T細胞脫粒的方法，其包含向該個體投與如本文所定義之多特異性抗體的步驟。
在一個實施例中，本發明為一種引起或增加個體中之γδ T細胞殺滅活性（例如T細胞介導之殺滅活性）的方法，其包含向該個體投與如本文所定義之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段的步驟。在一個實施例中，本發明為一種引起或增加個體中之γδ T細胞殺滅活性（例如T細胞介導之殺滅活性）同時避開健康細胞的方法，其包含向該個體投與如本文所定義之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段的步驟。
在一個實施例中，本發明為一種引起或增加個體中之γδ T細胞毒性的方法，其包含向該個體投與如本文所定義之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段的步驟。在一個實施例中，本發明為一種引起或增加個體中之γδ T細胞毒性同時避開健康細胞的方法，其包含向該個體投與如本文所定義之抗Vδ1抗體或其抗原結合片段的步驟。
在一個實施例中，本發明為一種引起或增加個體中之γδ T細胞動員的方法，其包含向該個體投與如本文所定義之多特異性抗體的步驟。
在一個實施例中，本發明為一種增加個體中之γδ T細胞存活的方法，其包含向該個體投與如本文所定義之多特異性抗體的步驟。
在一個實施例中，本發明為一種增加個體中對γδ T細胞耗竭之抗性的方法，其包含向該個體投與如本文所定義之多特異性抗體的步驟。
根據本發明之另一態樣，提供一種刺激個體之免疫反應的方法，該方法包含以有效刺激免疫反應之量向該個體投與多特異性抗體。
多特異性抗體或其抗原結合片段
之用途
根據本發明之另一態樣，提供如本文所述之多特異性抗體用於研究抗原識別、活化、信號轉導或γδ T細胞（尤其Vδ1 T細胞）之功能的用途。如本文所描述，抗體已展示在可用於研究γδ T細胞功能之分析中具有活性。此類抗體亦可用於誘導γδ T細胞之增殖，因此可用於擴增γδ T細胞（諸如Vδ1 T細胞）之方法中。
結合於Vδ1鏈的抗體可用於偵測γδ T細胞。舉例而言，抗體可用可偵測標記或報導分子標記，或用作捕捉配位體以選擇性地偵測及/或分離樣品中之Vδ1 T細胞。標記抗體可用於此項技術中已知之許多方法，例如免疫組織化學和ELISA。
可偵測標記或報導分子可為放射性同位素，諸如
3H、
14C、
32P、
35S或
125I；螢光或化學發光部分，諸如螢光素異硫氰酸鹽（fluorescein isothiocyanate）或若丹明（rhodamine）；或酶，諸如鹼性磷酸酶、β-半乳糖苷酶、辣根過氧化酶或螢光素酶。應用於本發明多特異性抗體之螢光標記接著可用於螢光活化細胞分選（FACS）方法中。
因此，在各種實施例中，本發明包括活體內調節γδ T細胞之方法、結合γδ T細胞之方法、靶向γδ T細胞之方法、活化γδ T細胞之方法、增殖γδ T細胞之方法、擴增γδ T細胞之方法、偵測γδ T細胞之方法、引起γδ T細胞脫粒之方法、引起γδ T細胞介導之殺滅活性的方法、選擇抗體或其抗原結合片段之方法，所述方法包含向個體投與如本文所述之多特異性抗體或其抗原結合片段的步驟。
用於調節 γδ T 細胞之藥劑
如本文所述之多特異性抗體可用於當場（亦即，活體內）調節或適用於調節患者中之δ可變1鏈（Vδ1）T細胞。多特異性抗體或其抗原結合片段可包含於藥劑中以達成此類目的。
Vδ1 T細胞之調節可包括：
- 例如藉由選擇性地增加Vδ1 T細胞之數目或提高Vδ1 T細胞之存活來擴增Vδ1 T細胞；
- 例如藉由增加Vδ1 T細胞效力，亦即增加目標細胞殺滅來刺激Vδ1T細胞；
- 例如藉由增加Vδ1 T細胞之持久性來防止Vδ1 T細胞耗竭；
- 使Vδ1 T細胞脫粒；
- 增加NCR表現；
- 例如藉由下調Vδ1 TCR細胞表面表現，亦即藉由引起Vδ1 TCR內化或減少Vδ1 TCR蛋白之表現或阻斷Vδ1 TCR結合來免疫調節Vδ1 T細胞；及/或
- 下調TCR/CD3複合物。
不同於先前技術之集中於耗盡Vδ1 T細胞的抗Vδ1抗體，本發明之抗體可用於經由TRDV1結合域活化Vδ1 T細胞。雖然其可引起其結合之T細胞上的TCR下調，但其不引起Vδ1 T細胞耗盡，而實際上其刺激T細胞，因此可用於將得益於此T細胞區室活化之治療背景。經由TCR下調、CD3下調、諸如CD25及Ki67之活化標記物及脫粒標記物CD107a的變化可顯而易見Vδ1 T細胞之活化。Vδ1 T細胞之活化又觸發諸如INFγ及TNFα之發炎性細胞介素的釋放，從而促進免疫許可。
調節 Vδ1+ 細胞上之免疫細胞標記物之藥劑
抗體或其抗原結合片段在向患者投與後可調節Vδ1+細胞之免疫細胞標記物。
亦可藉由量測γδ T調節來評估本文所述之抗體或其抗原結合片段對於其治療用途的適合性。舉例而言，藉由量測模型系統中Vδ1+ T細胞上存在之CD25或CD69或CD107a之位準的變化。此類標記物通常用作淋巴球調節（例如增殖或脫粒）之標記物且可在施加如本文所述之抗體或其抗原結合片段之後例如藉由流動式細胞測量術量測。意外地，在此類評估（例如參見例如實例7、17、18）期間，觀測到如本文所述之抗體賦予目標Vδ1+ T細胞上可量測地較高位準之CD25或CD69或CD107a位準。視情況，接著可比較模型系統中測試之Vδ1+細胞或其群體之表型變化與當替代性比較抗體（例如OKT-3、TS8.2等）施加至該等同等γδ T細胞時之表型變化。
因此，在本發明之一個態樣中，提供一種評估結合於γδ TCR之Vδ1鏈之抗體或其抗原結合片段的治療用途的方法，其包含向包含Vδ1+細胞之細胞群體投與抗體或其抗原結合片段且測定對Vδ1+細胞之表面上的CD25及/或CD69及/或CD107a之位準的作用。可在一段時間內測定/量測對CD25、CD69及/或CD107a之位準的作用。應瞭解，作用可與在相同時間段內不將該抗體施加至該細胞時Vδ1+細胞之表面上的CD25及/或CD69及/或CD107a之位準相比來量測。在本發明之另一態樣中，提供一種選擇或表徵或比較如本文所述之結合於γδ TCR之Vδ1鏈的多特異性抗體或其抗原結合片段之方法，其藉由添加該等抗體至包含Vδ1+細胞之細胞群體且接著量測該等Vδ1+細胞之表面上CD25或CD69或CD107a之位準（或表現）。
調節 Vδ1+ 細胞之生長特性或數目的藥劑
抗體或其抗原結合片段可在向患者投與後調節Vδ1+細胞之生長特性。舉例而言，抗體或其抗原結合片段可擴增Vδ1+細胞。
一種量測γδ T增殖之替代方法可包括當將如本文所述之抗體或其抗原結合片段施加至含有該等細胞之模型系統時量測Vδ1+細胞之相對數目隨著時間推移的變化。意外地，在此類評估期間，觀測到如本文所述之抗體能夠可量測地增加該等Vδ1+ T細胞之數目（例如參見實例10、17和18）。視情況，接著可將此數目變化與當將替代性比較抗體施加（例如抗OKT3）至該等模型系統時觀測到的數目變化相比。
因此，在本發明之另一態樣中，提供一種評估結合於γδ TCR之Vδ1鏈之抗體或其抗原結合片段的方法，其包含向包含Vδ1+細胞之細胞群體投與抗體或其抗原結合片段且測定對群體中之Vδ1+細胞之數目的作用。可在一段時間內測定/量測對細胞數目之作用。應瞭解，作用可與當在相同時間段內該抗體未施加至細胞群體時觀測到的對細胞數目之作用相比來量測。在本發明之另一態樣中，提供一種選擇或表徵或比較如本文所述之結合於γδ TCR之Vδ1鏈的抗體或其抗原結合片段的方法，其藉由將該等抗體施加至包含Vδ1+細胞之細胞群體且接著隨著時間推移量測該等細胞之數目。
調節 Vδ1+ 細胞之增殖能力及數目的藥劑
如本文所述之結合於γδ TCR之Vδ1鏈之理想治療抗體或其抗原結合片段可為能夠增強活體內Vδ1+細胞之增殖的抗體或其抗原結合片段。接著此類抗體可用作經設計以特異性地增加個體或患者中之Vδ1+細胞數目的藥劑。舉例而言：
癌症：
已報導Vδ1+細胞數目之相對增加，作為與許多癌症之結果改善相關聯的陽性預後指示（例如參見Gentles等人（2015） Nature Immunology 21: 938-945；Wu等人（2019）Sci. Trans. Med. 11（513）: eaax9364；Catellani等人（2007）Blood 109（5）: 2078-2085）。在一個實施例中，本文呈現一種能夠原位增加癌症患者體內Vδ1+細胞之相對或絕對數目的藥劑。
病原性 / 寄生蟲 / 病毒感染：
在針對諸多獲得性病原性/寄生蟲/病毒感染之宿主防禦期間觀察到Vδ1+細胞富集。關於近期一般性評論，參見Zhao等人 （2018） Immunol. Res. 2018:5081634。此外，Vδ1+數目增加亦視為能夠預防多種DNA及RNA病毒感染。舉例而言，數目增加亦視為在與同種異體移植相關之CMV感染期間具有保護性（參見van Dorp等人（2011） Biology of Blood and Marrow Transplantation 17（2）: S217）。另外，在具有冠狀病毒感染之患者中Vδ+細胞數目增加（Poccia等人（2006） J. Infect. Dis. 193（9）: 1244-1249）。
在一個實施例中，本文呈現一種能夠增加具有病原性感染之個體或患者體內Vδ1+細胞之相對或絕對數目的藥劑。
幹細胞移植：
一般在造血幹細胞移植期間，Vδ1+細胞數目增加亦與較少疾病復發、較少病毒感染、較高總存活率及無病存活期及有利臨床結果相關聯（例如參見Aruda等人（2019）Blood 3（21）: 3436-3448及參見Godder等人（2007）Bone Marrow Transplantation 39: 751-757）。因此，在另一實施例中，本文呈現一種能夠增加個體體內Vδ1+細胞之相對或絕對數目的藥劑，作為支持幹細胞移植之治療方案之一部分。
因此，特別需要能夠優先或特異性地原位增加Vδ1+細胞數目之藥劑。
維持或誘導或增加 Vδ1+ 細胞之細胞介素分泌的藥劑
細胞介素係由免疫系統之特異性細胞分泌的一大組蛋白質、肽或醣蛋白。其為介導及調控免疫性、發炎及血細胞生成之一類信號傳導分子。多種細胞介素經由直接或間接調節腫瘤及細胞微環境、自體免疫組織及相關微環境或者病毒感染組織或細胞環境而參與改善疾病之徵象及症狀。示例性促炎性細胞介素包括腫瘤壞死因子-α（TNFα）及干擾素-γ（IFNγ）。
然而，許多此類細胞介素在全身給藥時展現出不利毒性。舉例而言，雖然TNFα可誘發移植腫瘤之出血性壞死，且已報導其在與其他化學治療藥物組合時發揮協同抗腫瘤作用，但利用全身重組人類TNFα（rhTNFα）之多個臨床試驗已突出顯示顯著的劑量限制副作用，包括低血壓、僵硬、靜脈炎、血小板減少、白血球減少及肝毒性、發熱、疲勞、噁心/嘔吐、不適及虛弱、頭痛、胸悶、下背痛、腹瀉及呼吸短促。
重組IFNγ之使用亦面臨類似全身毒性挑戰。舉例而言，儘管在癌症背景下IFNγ可發揮有利的多效性作用，包括MHC I類及II類上調以刺激抗腫瘤免疫、增加T細胞浸潤、賦予抗血管生成作用、誘導趨化介素/細胞介素分泌及發揮直接癌細胞抗增殖作用，但亦觀測到有害副作用。此等副作用包括發熱、頭痛、發冷、疲勞、腹瀉、噁心、嘔吐、厭食、肝轉胺酶短暫增加及顆粒球及白血球計數短暫減少。
最近關於全身重組TNFα及IFNγ之潛能及限制的評述，參見Shen等人（2018）Cell Prolif. 51（4）: e12441。
因此，需要對此類細胞激素更原位之控制，使此類細胞激素更局部化，更組織或細胞特異性地產生此類細胞激素。舉例而言，提出促炎性細胞介素之更受控制之表現或誘導為使「冷」腫瘤變成「熱」腫瘤之一種方法。由於亦觀測到CD45+ T細胞之數目或密度增加，故熱腫瘤有時亦稱為「T細胞發炎」。關於近期評述，參見Bonaventura等人（2019）Front. Immunol. 10: 168。
出於此類原因，如本文所述之結合於γδ TCR之Vδ1鏈的理想治療性抗體或其抗原結合片段可為可維持或增強或誘導活體內Vδ1+細胞中之細胞介素分泌的抗體或其抗原結合片段。接著此類抗體可用作藥劑，該等藥劑經設計以特異性地增加或誘導個體或患者中之細胞介素且其方式更局部化，較少全身性，且與該個體或患者中之Vδ1+細胞之分佈更加相關。
值得注意地，當如本文所述之結合於γδ TCR之Vδ1鏈的抗體施加至Vδ1+細胞時，觀測到顯著較高位準之分泌之細胞介素。更具體而言且作為非限制性實例，觀測到顯著較高位準之TNFα及IFNγ。參見例如實施例15。
因此，在本發明之另一態樣中，提供一種評估結合於γδ TCR之Vδ1鏈之抗體或其抗原結合片段的方法，其包含向包含Vδ1+細胞之細胞群體投與抗體或其抗原結合片段且測定由細胞群體產生之至少一種細胞介素之量。可在一段時間內測定/量測所產生之細胞介素之量，且視情況與當未將該抗體施加至細胞群體時在相同時間段內觀測到的量相比。在一個實施例中，當向細胞群體投與抗體時所產生之細胞介素的觀測位準相對於未施加抗體時所產生之細胞介素位準超過約10%、超過約20%、超過約30%、超過約50%、超過約100%、超過約150%、超過約200%、超過約250%、超過約300%、超過約350%、超過約400%、超過約450%、超過約500%、超過約1000%。在本發明之另一態樣中，細胞介素為促炎性細胞介素。在本發明之另一態樣中，細胞介素為TNF-α細胞介素。在本發明之另一態樣中，為IFN-γ細胞介素。
在本發明之另一態樣中，提供一種選擇或表徵或比較如本文所述之結合於γδ TCR之Vδ1鏈的抗體或其抗原結合片段的方法，其藉由將該等抗體施加至包含Vδ1+細胞之細胞群體且接著量測所產生之至少一種細胞介素之位準。在本發明之另一態樣中，所量測之細胞介素為TNF-α細胞介素及/或IFN-γ細胞介素。
在本發明之另一態樣中，提供一種評估結合於γδ TCR之Vδ1鏈之抗體或其抗原結合片段的方法，其藉由將該抗體或其抗原結合片段施加至包含Vδ1+細胞之細胞群體，且藉由測定所產生之促炎性細胞介素之量及/或腫瘤或腫瘤微環境中存在之CD45+ T細胞之數目或密度來量測抗體對調節更冷或冷腫瘤，變成較熱或熱腫瘤之作用。
維持或誘導或增加 Vδ1+ 細胞之顆粒酶 B 活性的藥劑
顆粒酶B係一種通常在自然殺手細胞（NK細胞）及細胞毒性T細胞之顆粒中發現之絲胺酸蛋白酶。其連同成孔蛋白穿孔素一起由此等細胞分泌以介導目標細胞（諸如病變細胞）中之細胞凋亡。
當在模型系統中Vδ1+細胞在與目標病變細胞（諸如癌細胞）之共培養物中培育時，可在目標病變細胞中在溶解之前量測顆粒酶B之位準及活性。值得注意地，當如本文所述之結合於γδ TCR之Vδ1鏈的抗體或其抗原結合片段施加至此類模型系統中Vδ1+細胞與癌細胞之此類共培養物中時，在細胞死亡前觀測到病變癌細胞中之顆粒酶B位準及活性較高（參見例如實例16）。
因此，在本發明之另一態樣中，提供一種用於評估結合於γδ TCR之Vδ1鏈之抗體或其抗原結合片段的方法，其包含向包含Vδ1+細胞及病變細胞（諸如癌細胞）之共培養物投與抗體或其抗原結合片段且量測對共培養物中由病變細胞產生之顆粒酶B之量的作用。可在一段時間內測定/量測所產生之細胞介素之量，且視情況與當未將該抗體施加至該共培養物時在相同時間段內觀測到的量相比。在一個實施例中，當將該抗體施加至該共培養物時量測到之顆粒酶B的位準相對於未施加該抗體時所觀測到之顆粒酶B位準超過約10%、超過約20%、超過約30%、超過約40%、超過約50%、超過約70%、超過約80%、超過約90%、超過約100%、超過約200%。
在本發明之另一態樣中，提供一種選擇或表徵或比較如本文所述之結合於γδ TCR之Vδ1鏈的抗體或其抗原結合片段的方法，其藉由將該等抗體施加至包含Vδ1+細胞之細胞群體且接著量測病變細胞中顆粒酶B之量或活性。
擴增多株 Vδ1+ 細胞群體之藥劑
理想抗體藥劑亦可為經設計以確保擴增之Vδ1+細胞在高變CDR3序列層面下不會變得太過純系集中之抗體藥劑。因此，可如此設計一種理想抗體藥劑，以避免藉由結合於特異性或『專用』δ1+ CDR3序列互補位而誘發增殖Vδ1+細胞。確切而言，抗體可經由所有Vδ1+ T細胞受體上存在之保守生殖系序列且以非γ-鏈依賴性方式結合，而非僅結合於由Vδ1+細胞子集呈現之序列。
因此，理想抗體藥劑可刺激Vδ1+細胞擴增以產生含有CDR3序列之混合物的多個Vδ1+細胞。此又將產生在δ可變1鏈上呈現不同CDR3序列的Vδ1+細胞之活體內擴增之異質多株群體。值得注意地，在對藉由將如本文所述之抗體或其抗原結合片段添加至含有Vδ1+細胞之免疫細胞之起始群體的方法產生之擴增之Vδ1+細胞群體進行分析期間，藉由基於RNAseq之方法觀測到廣泛多株性，該等方法經設計以經由所提取之RNA之CDR3高變區進行定序（參見例如實例10）。
因此，在一個態樣中，提供一種評估結合於γδ TCR之Vδ1鏈之抗體或其抗原結合片段的方法，其包含向包含Vδ1+細胞之細胞群體投與抗體或其抗原結合片段且測定擴增之Vδ1+細胞之多株性。期望抗體藥劑產生含有複數個Vδ1+ CDR3序列之擴增之多株群體。可使用此項技術中已知之方法，諸如藉由能夠分析該等Vδ1+細胞之Vδ1鏈高變CDR3含量的核酸定序方法來測定多株性。
長時間使多株 Vδ1+ 細胞擴增之藥劑
理想抗體藥劑可能夠增強或促進或刺激初級Vδ1+細胞之增殖而不會在活體內耗竭此類細胞。舉例而言且藉助於比較，抗CD3藥劑，諸如OKT3（例如莫蘆單抗（Muronomab））雖然能夠擴增CD3陽性T細胞，但亦可能耗竭或誘發無反應性。為評估如本文所述且結合於γδ TCR之Vδ1鏈之抗體驅動活Vδ1+細胞之持續細胞分裂的能力，進行長期增殖研究。值得注意地，此等研究顯示，如本文所述且結合於γδ TCR之Vδ1鏈之抗體能夠驅動活且在功能上具有細胞毒性之Vδ1+細胞的細胞分裂/增殖達40天（參見例如實例10）。
在一個實施例中，提供一種評估結合於γδ TCR之Vδ1鏈之抗體或其抗原結合片段的方法，其包含向細胞群體投與抗體或其抗原結合片段且監測Vδ1+細胞分裂發生之時長。理想地，抗體能夠刺激Vδ1+細胞分裂達5至60天之時間段，諸如至少7至45天、7至21天或7至18天。
在另一實施例中，提供一種如本文所述之抗體或其抗原結合片段，其結合於γδ TCR之Vδ1鏈，且當投與患者時，能夠刺激Vδ1+細胞分裂以增加數目，使數目增加至少2倍、數目增加至少5倍、數目增加至少10倍、數目增加至少25倍、數目增加至少50倍、數目增加至少60倍、數目增加至少70倍、數目增加至少80倍、數目增加至少90倍、數目增加至少100倍、數目增加至少200倍、數目增加至少300倍、數目增加至少400倍、數目增加至少500倍、數目增加至少600倍或數目增加至少1,000倍。
在本發明之另一態樣中，提供一種選擇或表徵或比較如本文所述之結合於γδ TCR之Vδ1鏈的抗體或其抗原結合片段的方法，其藉由將該等抗體施加至Vδ1+細胞或含有Vδ1+細胞之混合細胞群體且接著隨著時間推移量測Vδ1+細胞數目。
經由靶向 Vδ1+ 免疫細胞調節非 Vδ1+ 免疫細胞之藥劑
亦可藉由量測Vδ1+細胞介導之對其他免疫細胞之調節來評估如本文所述之抗體或其抗原結合片段。舉例而言，可在如本文所述之抗體或其抗原結合片段施加至包含混合免疫細胞群體之模型系統，諸如包含人類組織αβ細胞及γδ T細胞之模型系統後，量測在非γδ T細胞『部分』中觀測到之變化。此外，該等模型中對非γδ細胞類型之作用可藉由流動式細胞測量術量測。舉例而言，藉由量測在添加如本文所述之抗體或其抗原結合片段至包含γδ T細胞及非γδ T細胞之混合培養物時CD8+ αβ T細胞數目之相對變化。視情況，接著可將觀測到的非γδ T細胞CD8+淋巴球群體之數目或表型之變化與當施加替代比較抗體（例如OKT-3）至該混合群體時數目之變化進行比較。
因此，在本發明之另一態樣中，提供一種評估結合於γδ TCR之Vδ1鏈之抗體或其抗原結合片段的方法，其包含向包含Vδ1+細胞及Vδ1陰性免疫細胞之混合免疫細胞群體或組織投與抗體或其抗原結合片段且量測對Vδ1陰性免疫細胞之作用。可在一段時間內測定/量測該作用，且視情況與當未施加該抗體時在相同時間段內在Vδ1陰性細胞中觀測到之作用相比。該作用可量測為Vδ1陰性免疫細胞之數目的變化。舉例而言，相對於當未施加該抗體時觀測到之位準，抗體可使Vδ1陰性免疫細胞之數目增加超過約10%、超過約20%、超過約30%、超過約40%、超過約50%、超過約70%、超過約80%、超過約90%、超過約100%、超過約500%。
在本發明之另一態樣中，調節之Vδ1陰性細胞為CD45+細胞。在本發明之另一態樣中，調節之細胞為αβ T細胞。在本發明之另一態樣中，調節之αβ+細胞為CD8+淋巴球。在本發明之另一態樣中，調節之αβ T細胞或其群體呈現細胞分裂增強之證據。在本發明之另一態樣中，提供一種選擇或表徵或比較如本文所述之結合於γδ TCR之Vδ1鏈的抗體或其抗原結合片段的方法，其藉由向包含Vδ1+細胞及Vδ1陰性免疫細胞之混合免疫細胞群體投與該等抗體且接著量測由該等多特異性抗體或其抗原結合片段所調節之Vδ1+細胞賦予的對Vδ1陰性細胞群體之作用。
視情況，且在由如本文所述之抗體或其抗原結合片段賦予的「Vδ1+細胞介導之免疫系統調節」期間，亦觀測Vδ1+細胞數目隨之增加。雖然不受此理論限制，但該Vδ1+細胞數目增加可能為驅動共同存在之Vδ1陰性免疫細胞，諸如αβ T細胞隨之擴增的原因。一種替代假設可為抗體誘導之細胞介素自Vδ1+ T細胞之分泌刺激Vδ1陰性免疫細胞之擴增。
在本發明之另一態樣中，將觀測到之αβ+ CD8+淋巴球群體之增加與諸如OKT3抗體或替代抗Vδ1抗體之比較抗體進行比較。在本發明之另一態樣中，提供一種選擇或表徵或比較如本文所述之結合於γδ TCR之Vδ1鏈的抗體或其抗原結合片段的方法，其藉由將該等抗體施加至包含Vδ1+ T細胞及αβ T細胞之混合免疫細胞群體且接著隨著時間推移量測CD8+ αβ+ T細胞淋巴球之數目。
調節腫瘤浸潤性淋巴球（ TIL ）之藥劑
亦可藉由量測模型系統中賦予之對腫瘤浸潤性群體（TIL）之作用來評估如本文所述之抗體或其抗原結合片段。意外地（參見例如實例18），在此類評估期間，如本文所述之抗體在人類腫瘤中可量測地調節TIL群體。舉例而言，在如本文所述之抗體或其抗原結合片段施加至諸如人類腎細胞癌之人類腫瘤後，量測γδ+淋巴球TIL群體或非γδ淋巴球TIL群體之數目或表型的變化。視情況，接著可將觀測到的γδ+淋巴球TIL群體或非γδ淋巴球TIL群體之數目或表型之變化與當施加替代比較抗體（例如OKT-3）至該模型系統時觀測到的變化進行比較。
因此，在本發明之另一態樣中，提供一種評估結合於γδ TCR之Vδ1鏈之抗體或其抗原結合片段的方法，其包含向位於人類腫瘤中或源於人類腫瘤之TIL投與抗體或其抗原結合片段且測定對TIL之數目的作用。可在一段時間內測定/量測該作用，且視情況與當未施加該抗體時在相同時間段內觀測到之TIL數目相比。該作用可為TIL數目增加。舉例而言，相對於當未施加該抗體時觀測到之TIL數目，抗體可使TIL數目增加超過約10%、超過約20%、超過約30%、超過約40%、超過約50%、超過約70%、超過約80%、超過約90%、超過約100%。在另一態樣中，觀測數目之TIL為γδ+淋巴球TIL細胞及/或非γδ淋巴球TIL細胞。
在本發明之另一態樣中，提供一種選擇或表徵或比較如本文所述之結合於γδ TCR細胞抗體之Vδ1鏈的抗體或其抗原結合片段的方法，其藉由施加該等抗體至位於人類腫瘤中或源於人類腫瘤之TIL且接著在一段時間內量測TIL細胞數目之變化。
調節人類 Vδ1+ 細胞毒性之藥劑
亦可藉由量測賦予之對Vδ1+介導之細胞毒性之作用來評估如本文所述之抗體或其抗原結合片段。意外地，在如本文所述之抗體之此類評估期間（例如參見實例19及27），觀測到可量測地增強的Vδ1+介導之對細胞之細胞毒性。舉例而言，在抗體或其抗原結合片段施加至包括包含Vδ1+細胞及該等癌細胞之混合培養物的模型系統後，觀測到癌細胞數目減少或殺滅之癌細胞數目增加。視情況，接著可將癌細胞數目減少或殺滅之癌細胞數目增加與當施加替代比較抗體（例如OKT-3）至該等模型系統時之結果進行比較。
因此，在本發明之另一態樣中，提供一種評估結合於γδ TCR之Vδ1鏈之抗體或其抗原結合片段的方法，其包含將抗體或其抗原結合片段施加至包含Vδ1+細胞及癌細胞之混合細胞群體且量測Vδ1+細胞對癌細胞之細胞毒性。細胞毒性可藉由在一段時間內死癌細胞數目之增加來量測，視情況與當未施加該抗體至混合細胞群體時在相同時間段內觀測到的死癌細胞數目進行比較。舉例而言，相對於當未施加該抗體時觀測到之死細胞數目，當施加該抗體時觀測到之死細胞增加可超過約10%、超過約20%、超過約30%、超過約40%、超過約50%、超過約70%、超過約80%、超過約90%、超過約100%、超過約200%、超過約500%。
在本發明之另一態樣中，提供一種選擇或表徵或比較如本文所述之結合於γδ TCR細胞之Vδ1鏈的抗體或其抗原結合片段的方法，其藉由將該等抗體添加至包含人類Vδ1+細胞及癌細胞之該混合免疫細胞群體且接著隨著時間推移量測死癌細胞之增加。
調節 Vδ1+ 細胞目標與效應細胞比（ T:E 比）之藥劑
亦可藉由測定目標細胞與效應細胞比，量測該等抗體如何增強Vδ1+介導之對癌細胞之細胞毒性來評估如本文所述之抗體或其抗原結合片段，其中在模型系統中殺滅50%目標細胞（EC50）以評估該等抗體作為潛在藥劑。舉例而言，混合培養物包含目標癌細胞與人類Vδ1+效應細胞。意外地，在此類評估（例如參見例如實例19）期間，如本文所述之抗體在模型系統中有利地調節EC50 T:E比。此類調節可量測為在設定時間內觀測到癌細胞50%殺滅所需之Vδ1+細胞數目。此亦可報導為對該等癌細胞之細胞毒性的變化或改善倍數或改善百分比。視情況，接著可將本發明之抗體賦予之T:E比與當施加替代比較抗體（例如OKT-3）至該等模型系統時之T:E比進行比較。在一些情況下，與單特異性抗體相比，本發明之多特異性抗體甚至在較低E:T比下仍呈現出改善對癌細胞之細胞毒性的機會。
因此，在本發明之另一態樣中，提供一種評估結合於γδ TCR之Vδ1鏈之抗體或其抗原結合片段的方法，其包含施加抗體或其抗原結合片段至包含人類Vδ1+細胞及癌細胞之混合細胞群體且量測殺滅50%癌細胞所需之Vδ1+細胞數目。此可相對於在未施加該抗體下視情況在相同時間段內殺滅50%癌細胞所需之Vδ1+細胞數目量測。舉例而言，相對於當未施加該抗體時殺滅50%癌細胞所需之Vδ1+細胞數目，當施加該抗體時殺滅50%癌細胞所需之Vδ1+細胞數目的減少可大於約10%、大於約20%、大於約30%、大於約40%、大於約50%、大於約70%、大於約80%、大於約90%、大於約100%、大於約200%、大於約500%。
在本發明之另一態樣中，提供一種選擇或表徵或比較如本文所述之結合於Vδ1鏈之抗體或其抗原結合片段的方法，其藉由添加該等抗體至包含Vδ1+細胞加癌細胞之該細胞群體且接著量測殺滅癌細胞50%所需之Vδ1+細胞數目。
增強 Vδ1+ 細胞之 EC50 細胞毒性的藥劑
一種量測觀測到的人類Vδ1+細胞或其群體之增強之細胞毒性的替代方式係在條件A（諸如起始對照）下在設定時間段內量測殺滅50%癌細胞所需之細胞數目，且將此與在條件B（諸如在施加如本文所述之本發明抗體時）下在設定時間段內殺滅50%癌細胞所需之細胞數目進行比較。
雖然認識到存在多種量測此類參數之方式，但為有助於理解，將概述以下非限制性假設實例：
假設，效應細胞細胞毒性之增強可如下量測：在條件A（對照處理）下，可觀測到，在設定時間段（例如5小時）內殺滅50%癌細胞需要1000個Vδ1+細胞。在條件B（例如施加本文所述之本發明抗體）下，可觀測到，在相同時間段內殺滅50%癌細胞需要500個Vδ1+細胞。因此，在此實例中，抗體之施加使Vδ1+細胞群體之細胞毒性增強200%：
（1000/500） × 100= 200%
舉例而言，（參見例如實例19至21），意外地，已針對如本文所述之本發明多特異性抗體觀測到此類增強百分比。
在本發明之另一態樣中，提供一種選擇或表徵或比較如本文所述之結合於γδ TCR之Vδ1鏈的抗體或其抗原結合片段的方法，其藉由添加該等抗體至包含Vδ1+細胞及癌細胞之該混合免疫細胞群體且確定相對於未施加該抗體至該細胞混合物之同等或對照實驗的細胞毒性之相對變化或變化百分比。
增強 Vδ1+ 細胞之病變細胞特異性同時避開健康細胞的藥劑
另一種評估如本文所述之多特異性抗體或其抗原結合片段的方法為量測該等抗體如何調節病變細胞特異性細胞毒性。意外地，在此類研究期間，發現此類抗體可特異性地增強Vδ1+細胞對諸如癌細胞之病變細胞的特異性殺滅（例如參見例如實例19及27），同時避開健康或非病變細胞。投與患者以改善癌症症狀之理想抗體藥劑將賦予增強的特異性針對病變細胞之細胞毒性，同時避開健康細胞。且可稱增強效應細胞特異性針對病變細胞之細胞毒性的藥劑展現比不選擇性地增強效應細胞特異性針對該等病變細胞之細胞毒性的藥劑增強的治療指數（TI）。治療指數亦稱為治療比且為藥物之相對安全性的定量量測。其為引起治療作用之治療劑之量與例如藉由引起相關或有關健康細胞群體之不當死亡而引起毒性之量的比較。可藉由在模型系統中量測如本文所述之抗體或其抗原結合片段使Vδ1+細胞相對於及越過健康細胞選擇性殺滅病變細胞之能力變化或增強或成倍提高的能力來評估其。舉例而言，該模型系統可包含Vδ1+效應細胞、癌細胞及對照細胞（諸如健康細胞）。視情況，接著可將本發明之多特異性抗體賦予之選擇性殺滅病變細胞的提高倍數與當施加替代比較抗體（例如OKT-3）至該等模型系統時觀測到之提高倍數進行比較。
可在包含Vδ1+細胞、病變細胞及健康細胞之培養物中量測Vδ1+細胞對病變細胞特異性及病變細胞特異性之增強。舉例而言，可藉由觀測由Vδ1+細胞殺滅之癌細胞數目且接著比較由Vδ1+細胞殺滅之健康細胞數目來量測針對病變細胞之Vδ1+特異性。此類比較可藉由在亦含有Vδ1+細胞之模型系統中包括同等數目之病變細胞及健康細胞（例如「三培養物」）來控制。亦可考慮替代比較方法-例如當分析或設備限制降低在單個分析中同時區分及追蹤所有三個細胞類型或更多細胞類型（包括Vδ1+細胞、病變細胞及非病變細胞）之能力時。在該等情況下，在一個實驗中比較Vδ1+細胞對病變細胞之細胞毒性且接著在另一同等實驗中比較Vδ1+細胞對健康細胞之細胞毒性提供此類研究之替代方法。
在本發明之另一態樣中，提供一種評估結合於γδ TCR之Vδ1鏈之抗體或其抗原結合片段的方法，其包含向包含Vδ1+細胞及目標細胞之細胞群體投與抗體或其抗原結合片段且量測對目標細胞之細胞毒性。在一個實施例中，可將對第一目標細胞類型之細胞毒性特異性與觀測到之對第二目標細胞類型之細胞毒性進行比較，因此可使用不同目標細胞類型重複該方法。在本發明之另一態樣中，第一目標細胞類型為病變細胞且第二目標細胞類型為對照細胞，諸如健康細胞或具有與第一目標細胞類型不同疾病之細胞。
在本發明之另一態樣中，提供一種用於選擇或表徵或比較如本文所述之結合於γδ TCR之Vδ1鏈的抗體或其抗原結合片段的方法，其中量測由該抗體賦予之對Vδ1+細胞對（i）第一細胞類型及（ii）第二細胞類型之細胞毒性的作用且比較。在本發明之另一態樣中，由此選擇一種抗體，其增強對第一細胞類型之特異性細胞毒性多於對第二細胞類型之特異性細胞毒性。在本發明之另一態樣中，第一細胞類型為病變細胞且第二細胞類型為健康細胞。
如本文所述，分析中使用之多特異性抗體或其抗原結合片段可呈現在表面，例如細胞（諸如包含Fc受體之細胞）之表面上。舉例而言，多特異性抗體或其抗原結合片段可呈現在THP-1細胞，諸如TIB-202™細胞（可自美國菌種保存中心（ATCC）獲得）之表面上。或者，多特異性抗體或其抗原結合片段可直接用於分析中。
在此類功能分析中，可藉由計算半最大濃度來量測輸出，該半最大濃度亦稱為「EC50」或「50%有效濃度」。術語「IC50」係指抑制濃度。EC50與IC50兩者均可使用此項技術中已知之方法，諸如流動式細胞測量法來量測。在一些情況下，EC50及IC50為相同值或可視為同等。舉例而言，抑制（例如殺滅）某一細胞類型50%所需之效應細胞的有效濃度（EC）亦可視為50%抑制濃度（IC）。為避免疑問，當提及抗體時，使用IgG1格式化抗體提供本申請案中之EC50值。為求同等值，容易基於抗體格式之分子量來轉化此類值，如下：
（µg/ml） / （以kDa為單位之MW） = µM
對於本文所述之親本純系，抗體（或片段）結合時使γδ TCR下調之EC50可小於0.50 µg/ml，諸如小於0.40 µg/ml、0.30 µg/ml、0.20 µg/ml、0.15 µg/ml、0.10 µg/ml、0.06 μg/ml或0.05 µg/ml。在一較佳實施例中，抗體（或片段）結合時使γδ TCR下調之EC50小於0.10 µg/ml。詳言之，抗體（或片段）結合時使γδ TCR下調之EC50可小於0.06 μg/ml，諸如小於0.05 μg/ml、0.04 μg/ml或0.03 μg/ml。詳言之，該等EC50值係在抗體以IgG1格式量測時。舉例而言，可使用流動式細胞測量術（例如如例如實例6及27之分析中所述）量測EC50 γδ TCR下調值。
抗體（或片段）結合時使γδ T細胞脫粒之EC50可小於0.050 µg/ml，諸如小於0.040 µg/ml、0.030 µg/ml、0.020 µg/ml、0.015 µg/ml、0.010 µg/ml或0.008 µg/ml。詳言之，抗體（或片段）結合時使γδ T細胞脫粒之EC50可小於0.005 μg/ml，諸如小於0.002 μg/ml。在一較佳實施例中，抗體（或片段）結合時使γδ T細胞脫粒之EC50小於0.007 µg/ml。詳言之，該等EC50值係在抗體以IgG1格式量測時。舉例而言，γδ T細胞脫粒EC50值可藉由使用流動式細胞測量術偵測CD107a表現（亦即，細胞脫粒之標記物）量測（例如如實例7之分析中所描述）。在一個實施例中，使用抗CD107a抗體，諸如抗人類CD107a BV421（純系H4A3）（BD Biosciences）來量測CD107a表現。
抗體（或片段）結合時殺滅γδ T細胞之EC50可小於0.50 µg/ml，諸如小於0.40 µg/ml、0.30 µg/ml、0.20 µg/ml、0.15 µg/ml、0.10 µg/ml或0.07 µg/ml。在一較佳實施例中，抗體（或片段）結合時殺滅γδ T細胞之EC50小於0.10 µg/ml。詳言之，抗體（或片段）結合時殺滅γδ T細胞之EC50可小於0.060 μg/ml，諸如小於0.055 μg/ml，尤其小於0.020 μg/ml。詳言之，該等EC50值係在抗體以IgG1格式量測時。舉例而言，EC50 γδ T細胞殺滅值可藉由在抗體、γδ T細胞及目標細胞培育之後使用流動式細胞測量術偵測死細胞之比例（亦即，使用細胞活力染料）來量測（例如如實例8之分析中所描述）。在一個實施例中，使用細胞活力染料，Viability DyeeFluor™ 520（ThermoFisher）來量測目標細胞之死亡。
在此等態樣中描述之分析中，抗體或其抗原結合片段可呈現於細胞，諸如THP-1細胞，例如TIB-202™（ATCC）之表面上。THP-1細胞視情況用染料，諸如CellTracker™橙色CMTMR（ThermoFisher）標記。
下調與 V δ 1 TCR 相關聯之 CD3 分子之藥劑
本文中呈現以不同方式接合T細胞/CD3複合物之抗體。具體而言，此等抗體可經由僅在Vδ1+細胞上表現之Vδ1 TCR之TRDV1域接合。藉此，此類藥劑以不同方式起作用。此接合事件又可下調TCR相關聯之CD3分子複合物。此類CD3下調可與T細胞活化同義。然而，藉由以此方式經由TRDV1域接合T細胞/CD3複合物，隨後僅下調與Vδ1 TCR相關聯之CDR3分子。此機制清楚地展示於圖29中。
因此，在一個實施例中，提供一種用抗體下調細胞表面上含TRDV1之Vδ1 TCR及相關聯之CD3分子複合物的方法，及此類抗體用於達成此目的之用途。
在一些實施例中，本文中亦呈現能夠經由TRDV1域接合T細胞/CD3複合物之多特異性TCE。當前多特異性TCE格式化藥劑通常經由CD3結合事件接合及活化T細胞。此可引起來自T細胞表面之CD3分子複合物下調。然而，亦很好理解，TCE亦可經由此類接合及下調過度刺激T細胞。CD3分子複合物不特異性針對一類T細胞，因此並非瞄準之精確目標。經由CD3刺激所有T細胞（主要αβ亞型）又可引起細胞介素過度產生，導致急性細胞介素爆發（所謂的細胞介素風暴）。另外，在經由CD3接合及活化所有T細胞之非靶向方法中，反常地，T細胞可變得過度活化，此導致慢性T細胞耗竭及/或T細胞死亡。實際上，此非特異性泛T細胞活化引起效應與調節T細胞兩者之活化，而本發明所呈現之方法特異性地與效應群體相互作用。因此，當僅希望上調選擇性T細胞時，『大錘』法遠非理想。
相比之下，本文中呈現多特異性抗體，尤其T細胞接合分子，其以不同方式接合T細胞/CD3複合物。具體而言，此等TCE可經由僅在Vδ1+細胞上表現之Vδ1 TCR之TRDV1域接合。藉此，此類基於TCE之藥劑以不同方式起作用。首先，此等TCE能夠經由接合TRDV-1抗原決定基下調TCR。此接合事件又下調TCR相關聯之CD3分子複合物。此類CD3下調可與T細胞活化同義。然而，藉由以此方式經由TRDV1域接合T細胞/CD3複合物，隨後僅下調與Vδ1 TCR相關聯之CDR3分子。此特異性靶向及活化Vδ1細胞之方法允許避免許多上述問題（例如細胞介素風暴、T細胞耗竭/耗盡及ADCC）。再次，此機制清楚地展示於圖29中。
經由CD3『大錘』法刺激T細胞亦可經由Fcγ受體驅動機制，諸如ADCC促使T細胞耗盡。因此，當前臨床實踐中大部分靶向CD3之雙特異性抗體具有與FcγR之結合活性減少的Fc域，或為有意無Fc區之雙特異性片段。靶向CD3之療法亦可降低T細胞受體複合物結合臂之結合親和力。
此親和力降低可引起功效減小，且在TCE設計及功能性方面之可選擇性更小。舉例而言，已知此類TCE中結合域之親和力驅動在活體內之分佈概況。具體而言，通常觀測TCE分佈偏向其最高親和力目標。因此，藉由降低TCE結合域與T細胞複合物之親和力，則通常使分佈偏離T細胞；T細胞正是驅動此類TCE之功效所需要的細胞。此為稱TCE治療範圍『過窄』之部分原因。
此處呈現之方法特異性地靶向及活化vδ1細胞，避免去除Fc功能或降低親和力之需要。此例如展示在圖37及實例15中，證明例如相對於本發明之較高親和力EGFR變異體，進一步降低劑量限制性皮膚毒性之潛能。
另外，在此處呈現之方法中，抗體接合在vδ1細胞之TCR上，但除非亦存在腫瘤細胞，否則不會發生完全活化。本發明呈現之抗體在TCR上的完全接合引起部分下調，且只有在腫瘤微環境中由本發明呈現之抗體結合的vδ1細胞才變得完全活化且才變得細胞毒性。此代表本發明之方法的另一重要安全性優點，因為脫靶細胞毒性降低且本發明之抗體活化vδ1細胞之完整效力只有在腫瘤細胞存在下才釋放。
咸信γδ T細胞能夠偵測腫瘤細胞上之應力信號背後之一個機制由其表現之NCR（天然細胞毒性受體）引起。NCR能夠接合腫瘤細胞上之NCR配位體。因此採用雙重活化機制，其中γδ T細胞經由TCR刺激而活化，且NCR感測腫瘤細胞以使得其能夠完全活化及具有細胞毒性。
此與經由CD3刺激αβ T細胞形成對比，其中所有刺激均經由TCR。因此，此類細胞在健康或轉型細胞之間幾乎不加區別，因為其不具有此與抗原呈遞無關，例如經由NCR之對腫瘤細胞之感測。因此，若CD3抗體具有Fc功能，則其吸引可觸發不可預測及所需事件之級聯的其他免疫細胞，諸如細胞介素風暴、免疫細胞之耗竭及甚至過度活化，導致例如NK細胞殺滅T細胞等。在本發明方法中，用本發明呈現之抗體刺激γδ T細胞不會引起此類問題，因為γδ T細胞（及其他免疫細胞，諸如NK細胞）能夠區分健康細胞與腫瘤細胞，包括經由其NCR感測機制，且因此由於此病變細胞特異性而選擇性殺滅應激細胞，諸如癌細胞或病毒感染細胞。
舉例而言，在利用本文中所呈現之具Fc功能之抗vδ1多特異性抗體（對人類與食蟹獼猴vδ1抗原（分別為SEQ ID NO: 1及SEQ D NO: 172）具有特異性）的初始食蟹獼猴研究中，在劑量遞增之重複給藥的活體內研究中，藉由所有量測之參數，發現其安全且具有良好耐受性。未觀測到通常與T細胞活化相關聯之副作用，諸如細胞介素釋放或重量減輕。
此等發現亦突出顯示本文所述之方法之另一優點。具體而言，且不同於以CD3接合分子及其類似物為代表之TCE，本發明之TCE雙特異性抗體可視情況設計為全長抗體，例如包含具有VH-CH1-CH2-CH3格式之重鏈與具有VL-CL格式之同源輕鏈。不同於較小雙特異性格式（例如小於70 KDa），此類全長雙特異性格式可展現較長活體內半衰期，藉此需要不太頻繁之給藥方案。在此類格式下觀測到之較長半衰期係出於多種原因，包括尺寸增加（＞70 KDa），此意味此類格式無法由腎臟過濾（腎小球孔徑截止值60-70 KDa）。在一個實施例中，多特異性抗體可大於約70 KDa，且可包含如藉由IMGT列出之人類IGHC序列（例如IGHA、IGHD、IGHD、IGHM、IGHG序列）。此類IgG1格式亦可藉由FcRn機制再循環。TCE雙特異性抗體之此類全長抗體格式的明顯缺點尤其為此類格式由於降低清除速率、增加及更多慢性暴露而展現不利的安全概況。
因此，本發明之方法允許可具有Fc功能性，無任何脫靶效應問題，諸如NK細胞殺滅γδ T細胞或反之亦然。因此，本發明之方法優於CD3引導之方法，該等CD3引導之方法因需要規避方案，諸如降低CD3親和力、消除Fc功能等以限制腫瘤環境外之附帶損害而受阻。此處呈現之多特異性抗體、尤其T細胞接合分子能夠結合於vδ1細胞，而無任何損害可能，其僅在vδ1細胞與腫瘤細胞緊密接觸時才完全活化及增強細胞毒性。
因此，在一個實施例中，提供一種用TCE多特異性抗體下調細胞表面上含TRDV1之Vδ1 TCR及相關聯之CD3分子複合物的方法，及此類多特異性抗體用於達成此目的之用途。
本發明之其他特徵及優勢將自本文所提供之本說明書顯而易知。然而，應理解，本說明書及特定實例雖然指示本發明之較佳實施例，但僅以說明方式給出，因為多種改變及修改對熟習此項技術者而言將變得顯而易見。現將使用以下非限制性實例描述本發明。
實例 實例 1.表
親本抗體純系如WO2021/032963中之實例1至19中所闡述來製備。
親本純系之CDR之序列展示於下表24中。
表 23
| 純系 ID | 重 CDR1 | SEQ ID NO. | 重 CDR2 | SEQ ID NO. | 重 CDR3 | SEQ ID NO. | 輕 CDR1 | SEQ ID NO. | 輕 CDR2 | SEQ | 輕 CDR3 | SEQ ID NO. | 100 nM L1 |
| 1245_P02_G04 | GDSVSSKSAA | 51 | TYYRSKWST | 53 | TWSGYVDV | 54 | QDINDW | 79 | DAS | 80 | QQSYSTPQVT | 81 | 5896 |
| 1245_P01_E07 | GFTFSDYY | 130 | ISSSGSTI | 131 | VDYADAFDI | 132 | QSIGTY | 144 | VAS | 145 | QQSYSTLLT | 146 | 162591 |
| 1252_P01_C08 | GFTVSSNY | 317 | IYSGGST | 318 | PIELGAFDI | 319 | NIGSQS | 347 | YDS | 348 | QVWDSSSDHVV | 349 | 1977 |
| 1245_P01_B07 | GFTFSDYY | 320 | ISSSGSTI | 321 | ENYLNAFDI | 322 | QSLSNY | 350 | AAS | 351 | QQSYSTPLT | 352 | 64271 |
| 1251_P02_C05 | GFTFSSYA | 323 | ISGGGGTT | 324 | DSGVAFDI | 325 | QNIRTW | 353 | DAS | 354 | QQFKRYPPT | 355 | 65269 |
| 1139_P01_E04 | GDSVSSNSAA | 326 | TYYRSKWYN | 327 | SWNDAFDI | 328 | QSISTW | 356 | DAS | 357 | QQSYSTPLT | 358 | 23786 |
| 1245_P02_F07 | GDSVSSNSAA | 329 | TYYRSKWYN | 330 | DYYYSMDV | 331 | QSISSW | 359 | DAS | 360 | QQSHSHPPT | 361 | 10450 |
| 1245_P01_G06 | GFTFSDYY | 332 | ISSSGSTI | 333 | HSWNDAFDV | 334 | QSISSY | 362 | AAS | 363 | QQSYSTPDT | 364 | 22474 |
| 1245_P01_G09 | GDSVSSNSAA | 335 | TYYGSKWYN | 336 | DYYYSMDV | 337 | QSISTW | 365 | DAS | 366 | QQSYSTPVT | 367 | 18430 |
| 1138_P01_B09 | GFTFSDYY | 338 | ISSSGSTI | 339 | HSWSDAFDI | 340 | QDISNY | 368 | DAS | 369 | QQSYSTPLT | 370 | 29193 |
| 1251_P02_G10 | GFTFSDYY | 341 | ISSSGSTI | 342 | HSWNDAFDI | 343 | QSISSH | 371 | AAS | 372 | QQSYSTLLT | 373 | 17053 |
| 1141_P01_E01 | GYSFTSYW | 344 | IYPGDSDT | 345 | HQVDTRTADY | 346 | RSDVGGYNY | 374 | EVS | 375 | SSYTSTSTLV | 376 | 136780 |
如藉由SPR分析所測定的親本純系之K
D值如下：
表 24. IgG 捕捉結果
*1252_P02_C05之結合未達到飽和，因此資料係外推得到的
| 分析物 | 純系 ID | K D （ nM ） | K D （ M ） |
| L1（DV1-GV4） | 1245_P01_E07 | 12.4 | 1.24e-08 |
| L1（DV1-GV4） | 1252_P01_C08 | 100 | 1.00e-07 |
| L1（DV1-GV4） | 1245_P02_G04 | 126 | 1.26e-07 |
| L1（DV1-GV4） | 1245_P01_B07 | 341 | 3.41e-07 |
| L1（DV1-GV4） | 1251_P02_C05 | 1967* | 1.97e-06 |
| L1（DV1-GV4） | 1139_P01_E04 | 251 | 2.51e-07 |
| L1（DV1-GV4） | 1245_P02_F07 | 193 | 1.93e-07 |
| L1（DV1-GV4） | 1245_P01_G06 | 264 | 2.64e-07 |
| L1（DV1-GV4） | 1245_P01_G09 | 208 | 2.08e-07 |
| L1（DV1-GV4） | 1138_P01_B09 | 290 | 2.90e-07 |
| L1（DV1-GV4） | 1251_P02_G10 | 829 | 8.29e-07 |
| L1（DV1-GV4） | TS8.2（商業抗Vδ1抗體） | 44 | 4.40e-08 |
使用氫-氘交換進行5個親本純系之抗原決定基定位。抗原決定基定位結果之總結呈現於
表 25中。
表
25.
抗原
/
抗體複合物之抗原決定基定位結果
實例
2
：多特異性抗體增強
Vδ1+
效應細胞介導之細胞毒性；靶向組織中心疾病相關之抗原
| 純系 ID | 抗原決定基定位， SEQ ID NO: 272 之胺基酸編號 |
| 1245_P01_E07 | 5、9、16、20、62、64、72、77 |
| 1252_P01_C08 | 50、53、59、62、64 |
| 1245_P02_G04 | 37、42、50、53、59、64、68、69、72、73、77 |
| 1251_P02_C05 | 59、60、68、72 |
| 1141_P01_E01 | 3、5、9、10、12、16、17、62、64、68、69 |
進行細胞毒性/效力分析研究以探索多特異性抗體對Vδ1+效應細胞及A-431癌細胞之共培養物的作用。將A-431（EGFR
++；ATCC）目標細胞以1,000個細胞/孔接種在384孔成像盤（Perkin Elmer）中且在37℃下在DMEM（10% FCS）中培育隔夜。將如所指示之抗體及多特異性抗體稀釋至10 µg/ml且添加分析盤（2 µg/ml最終分析濃度）。自組織培養瓶分離經擴增之皮膚衍生Vδ1 γδ T細胞且連續稀釋，得到一系列E:T比（最高E:T比為60:1），然後添加至分析盤中。將A-431細胞與Vδ1 γδ T細胞一起在30℃、5% CO
2下在抗體或對照存在下培育。在培育24小時之後，添加Hoechst 33342（ThermoFisher）以染色細胞（最終2 µM）。為測定活A-431細胞之數目，使用Opera Phenix高含量平台獲取共聚焦圖像，該平台在10x放大率下捕捉九個視場。基於活細胞染色之尺寸、形態、紋理及強度定量活細胞計數。進行效應/目標（E:T）時程研究以確定ET比率，其中在模型系統+/-如所指示之對照、比較物、抗體及多特異性抗體中殺滅50%目標細胞。結果呈現於
圖 31中。
首先，
圖 31 （ A-D ）呈現示例共培養結果，其中研究Vδ1+/A-431共培養物，+/-包含抗Vδ1×抗TAA（EGFR）雙特異性結合部分之多特異性抗體，其中抗Vδ1 VL+VH結合域（結合於第一目標）與抗EGFR結合部分（結合於第二目標）之CH1-CH2-CH3域組合。採用之對照及比較物如所指示；自左至右：無mAb=未添加抗體；D1.3=D1.3對照；D1.3 IgG LAGA = D1.3 + L235A、G237A；D1.3 FS1-67 = 具有EGFR結合恆定域加L235A、G237A之D1.3可變域；西妥昔單抗（內部產生）。更具體而言，
圖 31 （ A ）呈現在與上述對照、比較物及以下測試品共培養五小時之結果：C08-LAGA = 具有L235A、G237A之1252_P01_C08；C08 FS1-67 =與含有L235A、G237A之EGFR結合域組合之1252_P01_C08。
圖 31 （ B ）呈現在與上述對照、比較物及以下測試品共培養五小時之同等資料：G04-LAGA = 具有L235A、G237A之1245_P02_G04；G04 FS1-67 =與含有L235A、G237A之EGFR結合域組合之1245_P02_G04。
圖 31 （ C ）呈現在與對照、比較物及以下測試品共培養五小時之同等資料：E07-LAGA = 具有L235A、G237A之1245_P01_E07；E07 FS1-67 =與含有L235A、G237A之EGFR結合域組合之1245_P01_E07。
圖 31 （ D ）呈現表，其總結在對照、比較物及測試品存在下在5、12及24小時內Vδ1 γδ T細胞之細胞毒性的提高%。當以多特異性形式呈現如本文所述之抗體或其抗原結合片段時，可觀測到增強超過450%。
其次，
圖 31 （ E-H ）呈現示例結果，其中研究Vδ1+/A-431共培養物+/-包含抗Vδ1×抗TAA（EGFR）雙特異性結合部分之多特異性抗體，其中抗Vδ1結合域（結合於第一目標）包含全長抗體（VH-CH1-CH2-CH3/VL-CL），接著與抗EGFR scFv結合部分（結合於第二目標）組合。採用之對照及比較物如所指示；自左至右：無mAb=未添加抗體；D1.3=對照；D1.3 IgG LAGA = D1.3 + L235A、G237A；D1.3 LAGA西妥昔單抗 = 具有L235A、G237A加C端西妥昔單抗衍生之scFv的D1.3；西妥昔單抗（內部產生）。更具體而言，
圖 31 （ E ）呈現與上述對照、比較物及以下測試品共培養五小時：C08-LAGA =具有L235A、G237A之1252_P01_C08；C08 LAGA西妥昔單抗=具有L235A、G237A且具有C端西妥昔單抗衍生之scFV之1252_P01_C08。
圖 31 （ F ）呈現與上述對照、比較物及以下測試品共培養五小時：G04-LAGA =具有L235A、G237A之1245_P02_G04；G04 LAGA西妥昔單抗=具有L235A、G237A且具有C端西妥昔單抗衍生之scFV之1245_P02_G04。
圖 31 （ G ）呈現與對照、比較物及以下測試品共培養五小時：E07-LAGA =具有L235A、G237A之1245_P01_E07；E07 LAGA西妥昔單抗=具有L235A、G237A且具有C端西妥昔單抗衍生之scFV之1245_P01_E07。
圖 31 （ H ）呈現表，其總結在對照、比較物及測試品存在下在5、12及24小時內Vδ1 γδ T細胞之效力的提高%。當以多特異性形式呈現如本文所述之抗體或其抗原結合片段時，可觀測到增強超過300%。
第三，
圖 31 （ I 及 J ）概述表示資料之示例替代方法。特定展示在24小時時間點，相對於如所指示之所有組分部分、比較物及對照分子，由多特異性抗體E07 FS1-67
（ I ）或C08 FS1-67
（ J ）賦予之Vδ1+效應細胞對EGFR+細胞之細胞毒性的提高百分比。
實例 3 哺乳動物呈現
選擇兩種純系用於親和力成熟。以上實例描述來源於純系ADT1-4（G04）及純系ADT1-7（E07）之親和力成熟純系的製備及表徵。
人類抗 Vδ1 單株抗體之親和力成熟
噬菌體呈現用以產生親本抗Vd1單株抗體，產生親和力在10 nM-1 μM範圍內之抗體，如上所述。隨後親本抗體純系ADT1-4（G04）及純系ADT1-7（E07）在活體外進行親和力成熟，意外地使親和力提高100倍，實現優良目標接合。親本抗體之活體外親和力成熟經由兩步法達成：使用靶向CDR3突變誘發使親本抗體序列多樣化，且接著使用噬菌體及哺乳動物呈現平台選擇性富集親和力提高之抗體。使用孔克爾突變誘發（Kunkel mutagenesis）（Kunkel等人, 1987；Sidhu及Weiss,2004）及RCA擴增建立純系ADT1-4及ADT1-7之VH及VL CDR3 2聚體庫。使用Agilent引子合成技術併入VH及VL CDR3中指定位置處之所有單個及雙重胺基酸取代之組合。指定有待在特定位置處併入之不同胺基酸之數目。忽略半胱胺酸及甲硫胺酸。下表26中總結純系之CDR中進行之變化。
表 26. CDR3 位置及指定殘基變化 
各庫之尺寸展示於表27中。
表 27. 庫尺寸
產生經突變誘發之 VH 及 VL CDR3 庫
| ADT1-7 | 5.4×10 9 |
| ADT1-4 | 5.5×10 9 |
經突變誘發之庫係由涵蓋適當過量之庫成員的合適培養物體積製備。使用如Schofield等人（2007）中所描述之噬菌體呈現技術，使用溶液相選擇進行親和力成熟。選擇係在溶液中使用人類及食蟹獼猴抗原進行。為自突變體庫分離具有較高親和力之結合劑，控制抗原濃度，得到一系列愈來愈嚴格之選擇。如圖1中呈現，各純系用人類及食蟹獼猴抗原進行若干輪噬菌體呈現選擇。對於ADT1-4譜系，選擇中所用之抗原濃度在人類100 nM至10 pM範圍內且食蟹獼猴抗原在100 nM及10 nM範圍內。對於ADT1-7譜系，使用10 nM至1 pM之濃度的人類抗原及100 nM至100 pM之食蟹獼猴抗原。圖1展示ADT1-7庫（iA）、ADT1-4庫（iB）及利用分離食蟹獼猴交叉反應結合劑之選擇策略的ADT1-7庫（iC）之噬菌體選擇輪次。
使用多株噬菌體ELISA評估選擇進展。將人類DV1/GV4及食蟹獼猴DV1/GV76以150 ng/孔、50 μL/孔塗佈隔夜。食蟹獼猴DV2/GV76及HSA用作對照。僅來自ADT4-1庫之輸出可與人類及食蟹獼猴DV1抗原交叉反應。來自ADT1-7之輸出僅對人類抗原具有反應性。所選輸出進一步藉由單株噬菌體ELISA表徵且總結呈現於表28中。淺灰色盒及深灰色盒分別指示使用人類抗原或食蟹獼猴抗原進行選擇。箭頭提供關於歸類為人類或食蟹獼猴VD1之結合劑之純系百分比的指示（指向上為高且指向下為低）。
表 28. 單株噬菌體 ELISA 總結
| G04 | 噬菌體輪次 | 結合 | |||
| 選擇 | #1 | #2 | #3 | huDV1 | cyDV1 |
| 2378 | 10nM | 1nM | | | |
| 2409 | 100pM | | | ||
| 2412 | 10nM | | | ||
| 2413 | 10nM | 1nM | | | |
| 2385 | 100nM | 10nM | | | |
| 2418 | 1nM | | | ||
| 2420 | 1nM | | | ||
| 2415 | 10nM | 10nM | | | |
| E07 | 噬菌體輪次 | ||||
| 選擇 | #1 | #2 | #3 | huDV1 | cyDV1 |
| 2370 | 1nM | 100pM | | | |
| 2404 | 10pM | | |
表29中總結序列多樣性。淺灰色盒及深灰色盒分別指示使用人類抗原或食蟹獼猴抗原進行選擇。箭頭提供關於多樣性程度之指示（指向上為高且指向下為低）。
表 29. 單株噬菌體定序總結
產生 IgG 哺乳動物呈現庫
| G04 | 噬菌體輪次 | 多樣性 | ||||
| 選擇 | #1 | #2 | #3 | 重CDR3 | 輕CDR3 | 重-輕 CDR3 |
| 2378 | 10nM | 1nM | | | | |
| 2409 | 100pM | | 53% | | ||
| 2412 | 10nM | | | | ||
| 2413 | 10nM | 1nM | | | | |
| 2385 | 100nM | 10nM | | | | |
| 2418 | 1nM | | | | ||
| 2420 | 1nM | | | | ||
| 2415 | 10nM | 10nM | | | | |
| E07 | 噬菌體輪次 | 重-輕 | ||||
| 選擇 | #1 | #2 | # 3 | 重CDR3 | 輕CDR3 | CDR3 |
| 2370 | 1nM | 100pM | | | | |
| 2404 | 10pM | | | |
為形成用於哺乳動物呈現之最終庫，彙集以下ADT1-4選擇：
- SEL2409、2412及2413以建立ADT1-4庫1（人類）
- SEL 2418、2420及2415以建立ADT1-4庫2（食蟹獼猴）
- SEL2370及2404以建立ADT1-7庫。
隨後使池前進至哺乳動物呈現。單鏈可變片段抗體（scFv）群體全體轉化成IgG格式，維持原始可變重鏈（VH）及可變輕鏈（VL）配對。接著將IgG格式化抗體選殖於哺乳動物呈現供體載體中，該哺乳動物呈現供體載體與編碼TALE核酸酶對之質體共轉染以使得能夠在單一染色體基因座處進行核酸酶引導之抗體基因整合。在HEK293細胞中建立覆蓋噬菌體輸出多樣性（＞10
6個純系）之哺乳動物呈現抗體庫。轉染後2天（dpt），藉由添加殺稻瘟菌素（blasticidin）選擇在細胞表面上表現抗體之穩定細胞群體。在細胞表面上表現抗體之細胞藉由磁化活化細胞分選（MACS）分選（7 dpt）富集；將細胞用抗Fc-PE標記，隨後用抗PE微珠標記且使用Midi MACS磁體（Miltenyi Biotec）及LS管柱分選。此等細胞群體前進至選擇。
藉由哺乳動物呈現選擇成熟抗體
在進行MACS以富集表現抗體之細胞之後，採用兩種策略來鑑別TRDV1結合劑。主要策略涉及基於Fc表現及抗原結合之雙色螢光分選。另一個涉及基於食蟹獼猴及人類抗原兩者之結合的雙色螢光分選以使分離高親和力交叉反應結合劑之幾率最大化。該過程之示意性概述呈現於圖2中。
序列、特異性、親和力排序及表徵
自八個不同分選群體提取基因體DNA。擴增編碼所選IgG之DNA且選殖至可溶性IgG1表現載體中。自8次不同選擇，選擇總共1472個純系。將pDNA轉染至Expi293細胞中。在轉染之後第5天收集上清液且在捕捉ELISA中針對人類及食蟹獼猴TRDV1結合對表現抗體親和力排序。自各選擇線選擇總計93種抗DV1抗體，用於序列及SPR解離速率分析。另外，藉由直接ELISA檢查此等純系與以下之結合：人類TRDV1、人類TRDV1（A-＞V）、人類TRDV2、食蟹獼猴TRDV1及BSA。
實例 4. 對人類及食蟹獼猴抗原之結合親和力 與重組抗原及在細胞上表現之 vδ1 TCR 的結合： ADT1-4 譜系
進行研究以探索抗vδ1抗體與其目標抗原之結合。藉由ELISA測試抗vd1 mAb與vd1 TCR抗原之結合。將每孔1 ug人類抗原或1 ug食蟹獼猴抗原固定至96孔免疫分析盤（SLS #475904）上且接著用BSA阻斷以防止非特異性結合。添加1.3 pmol（20 ng）各mAb且在室溫下培育1小時。使用蛋白A-HRP（Abcam #Ab7456）以及TMB基板（Fisher #12750000）及終止溶液（Biolegend #423001），藉由量測450 nM下之吸光度來偵測mAb與抗原之結合。包括親本對照作為分析及盤間變化之陽性對照。命中確定為使吸光度讀數高於親本mAb之讀數的彼等mAb。
圖 5A展示當1.3 pmol抗體結合於人類vδ1抗原時，成熟ADT1-4純系之吸光度相較於親本ADT1-4結合吸光度之增加倍數。
圖 5B展示當1.3 pmol抗體結合於食蟹獼猴vδ1抗原時，成熟ADT1-4純系之吸光度相較於親本ADT1-4結合吸光度之增加倍數。
使用流式細胞術測試mAb與內源性vd1-TCR之結合。將皮膚vd1細胞（供體ATS006；ADT擴增之E0000113）或PEER vδ1細胞株以3×10
5個細胞/孔接種於96孔圓底盤中，且在4℃下使其再懸浮於50 ul含有3 ug/ml測試mAb之FACS緩衝液（v/v：PBS中2% FCS、0.1%疊氮化鈉及1 mM EDTA）中15分鐘。使細胞球粒化且將二級抗hmIgG-APC抗體（Miltenyi # 130-119-772）以1/100添加於FACS緩衝液中且在4℃下另培育20分鐘。將細胞洗滌且固定於CellFix（BD #340181）中且藉由流動式細胞測量術分析。計算vd1表型%及平均螢光強度（Inivai Technologies, Flowlogicv7.2）。包括親本抗體作為陽性對照。
圖 5C展示成熟ADT1-4純系之平均螢光強度相較於親本ADT1-4結合初級皮膚衍生之人類vδ1細胞的增加倍數。
圖 5D展示成熟ADT1-4純系之平均螢光強度相較於親本ADT1-4結合轉型PEER vδ1細胞株的增加倍數。
與重組抗原及在細胞上表現之 vδ1 TCR 的結合： ADT1-7 譜系：
進行研究以探索ADT1-7成熟之抗vδ1抗體與其目標抗原之結合。藉由ELISA測試抗vd1 mAb與vδ1 TCR抗原之結合。將每孔1 ug抗原固定至96孔免疫分析盤（SLS #475904）上且接著用BSA阻斷以防止非特異性結合。添加6.7 pmol（100 ng）、1.3 pmol（20 ng）及0.27 pmol（4 ng）mAb之滴定，且在室溫下培育1小時。使用蛋白A-HRP（Abcam #Ab7456）以及TMB基板（Fisher #12750000）及終止溶液（Biologend #423001），藉由量測450 nM下之吸光度來偵測mAb與抗原之結合。包括親本對照作為分析及盤間變化之陽性對照。命中確定為使吸光度讀數高於親本mAb之讀數的彼等mAb。
圖 6A展示當1.3 pmol抗體結合於人類vδ1抗原時，成熟ADT1-4純系之吸光度相較於親本ADT1-4結合吸光度之增加倍數。
使用流式細胞術測試mAb與內源性vd1-TCR之結合。將皮膚vδ1細胞（供體ATS006；ADT擴增之E0000113）或PEER vδ1細胞株以3×10
5個細胞/孔接種於96孔圓底盤中，且在4℃下使其再懸浮於50 ul含有3 ug/ml測試mAb之FACS緩衝液（v/v：PBS中2% FCS、0.1%疊氮化鈉及1 mM EDTA）中15分鐘。使細胞球粒化且將二級抗hmIgG-APC抗體（Miltenyi # 130-119-772）以1/100添加於FACS緩衝液中且在4℃下另培育20分鐘。將細胞洗滌且固定於CellFix（BD #340181）中且藉由流動式細胞測量術分析。計算vd1表型%及平均螢光強度（Inivai Technologies, Flowlogicv7.2）。包括親本抗體作為陽性對照。
圖 6B展示成熟ADT1-4純系之平均螢光強度相較於親本ADT1-4結合初級皮膚衍生之人類vδ1細胞的增加倍數。
圖 6C展示成熟ADT1-7純系之平均螢光強度相較於親本ADT1-7結合轉型PEER vδ1細胞株的增加倍數。
相對於親本純系之提高倍數 解離增強型鑭系元素螢光免疫分析（ DELFIA ）
為證實親和力成熟mAb與人類及食蟹獼猴抗原之結合的提高，用直接塗佈至盤（Nunc #437111）之抗原（50 µL PBS中之3 µg/mL抗原，在4℃下，隔夜）來進行DELFIA免疫分析。為進行偵測，DELFIA Eu-N1抗人類IgG（Perkin Elmer # 1244-330）用作二級抗體，在50 µL 3% MPBS（PBS + 3 %（w/V）脫脂乳粉）中1/500稀釋。用50 µL DELFIA增強溶液（Perkin Elmer #4001-0010）顯現。
使用DELFIA免疫分析對所關注之抗體進行親和力排序，其中經由塗佈在盤上之蛋白G捕捉抗體且添加0.4 nM人類可溶性生物素化L1（DV1-GV4）抗原及10 nM食蟹獼猴抗原
DV1/GV77（3MPBS）。為進行偵測，使用50 µL鏈黴抗生物素蛋白-Eu（分析緩衝液中1:500，Perkin Elmer）且用DELFIA增強溶液顯現信號。D1.3 hIgG1（England等人（1999）
J. Immunol.162: 2129-2136中描述）用作陰性對照。結果提供於圖7A至C中。
SPR 分析 -IgG 捕捉
SPR分析用於比較親和力成熟純系相較於親本純系之KD值。所用儀器：MASS-2（Sierra Sensors）；晶片：胺高容量（Sierra Sensors）；操作緩衝液PBS + 0.02% Tween 20。實驗在室溫或37℃下進行，將蛋白G偶合至晶片。使抗原在50 nM至0.2 nM範圍內（對於人類DV1-GV4）及100 nM至1 nM（對於食蟹獼猴DV1-77）之稀釋系列中流過細胞。120秒締合，600秒解離，50 μL/min流動速率，用10 mM甘胺酸pH 1.5再生，使用軟體Sierra分析器，根據朗格繆爾（Langmuir）1:1結合進行動力學擬合。結果展示於圖8A至C中。
結合親和力分析（藉由 SPR ， KD ） Vδ1 單株抗體與 Vδ1 抗原之結合親和力
使用Reichert 4SPR儀器（Reichert Technologies）藉由SPR分析建立抗體與目標（亦即，γδ TCR之Vδ1鏈）之結合親和力。將抗體（1.5 ug/mL）塗佈至平面蛋白A感測器晶片（Reichert Technologies）上，得到約500 uRIU之基線增加。抗原（例如L1（DV1-GV4））以自300 nM至3.7 nM之1:3稀釋系列流過細胞，參數如下：180 s締合、600 s解離、流動速率25 μL/min、操作緩衝液PBS+0.05% Tween 20。所有實驗均在室溫下進行。使用軟體TraceDrawer（Reichert Technologies），根據朗格繆爾1:1結合測定穩態擬合。
人類抗原
如藉由表面電漿子共振（SPR）分析所測定，親和力成熟之Vδ1 mAb與任一親本相比展現對人類Vδ1抗原之親和力極大增強（圖9）。
（ A 、 B ）用ADT1-4
（ A ）或ADT1-7
（ B ）親本mAb及其親和力成熟衍生物進行表面電漿子共振（SPR）分析以確定對人類Vδ1抗原之結合親和力。根據朗格繆爾1:1結合模型化Vδ1與親和力成熟mAb之結合相互作用。
（ C 、 D ）總結靶向Vδ1之抗體之平衡解離常數（KD）的表，平衡解離常數自
（ A ）及
（ B ）中所繪示之感測器圖譜推導而得。資料表示為在兩個不同SPR儀器上進行之兩次重複的平均值。（
E 、 F）表示親和力成熟衍生物對Vδ1抗原之平衡解離常數（KD）相較於其親本ADT1-4或ADT1-7之增加倍數的條形圖。
結論：此資料證明，ADT1-4及ADT1-7之親和力成熟衍生物與親本抗體相比展現顯著較高的對人類Vδ1抗原之親和力。
食蟹獼猴抗原
表面電漿子共振分析證明，ADT1-4譜系之親和力成熟Vδ1 mAb與親本抗體相比展示對食蟹獼猴Vδ1抗原之親和力極大增強（圖10）。
（ A ）用ADT1-4親本抗體及親和力成熟衍生物進行表面電漿子共振（SPR）分析以確定對食蟹獼猴Vδ1抗原之結合親和力。根據朗格繆爾1:1結合模型化Vδ1與親和力成熟mAb之結合相互作用。
（ B ）總結靶向Vδ1之抗體之平衡解離常數（KD）的表，平衡解離常數自
（ A ）中所繪示之感測器圖譜推導而得。資料表示為在兩個不同SPR儀器上進行之兩次重複的平均值。結果展示於圖10A及10B中。
結論：此資料證明，ADT1-4之親和力成熟衍生物與親本抗體相比展現顯著較高的對食蟹獼猴Vδ1抗原之親和力。
與細胞表面 Vδ1 TCR 之結合親和力（與細胞表面 Vδ1 結合之 IC50 ）
親和力成熟之Vδ1 mAb展現對Vδ1陽性γδ T細胞之親和力極大增強，且與缺乏Vδ1之細胞無明顯結合，如圖11A至D中所示。
（ A 、 B ）Vδ1 mAb與兩種γδ T細胞供體ATS006（A）及TS164（B）之結合位準。γδ T細胞用不同濃度之Vδ1 mAb染色，接著用螢光抗人類IgG偵測抗體（xxx）染色。所有培育步驟均在4℃下進行且使用流動式細胞測量術測定mAb結合以量測中值螢光位準。使用GraphPad Prism 9擬合對數四參數劑量反應曲線。
（ C ）條形圖，其表示ADT1-4及ADT1-7純系與Vδ1陽性γδ T細胞結合之平均EC50，表示為兩個供體平均值。
（ D ）總結
（ A ）及
（ B ）中繪製之EC50及Vδ1陰性細胞類型，包括HEK293A、Raji細胞及具有初級血液單核細胞之多個白血球子集的表。對於Vδ1陽性γδ T細胞，資料表示為兩個供體之平均值。
結論：此資料證明，ADT1-4及ADT1-7之親和力成熟衍生物與其親本mAb相比展現顯著較高的與Vδ1陽性γδ T細胞之親和力，同時顯示與Vδ1陰性細胞HEK293T、Raji或PBMC內之CD8、CD4、NK、CD19或單核球性細胞不結合。
Vδ1 單株抗體之目標細胞結合
分析一系列目標細胞以確定Vδ1 mAb結合之特異性及親和力。此包括經擴增之皮膚衍生之Vδ1 γδ T細胞、HEK293T細胞、Raji細胞及人類初級血液單核細胞內之多個白血球子集。將黏附或半黏附細胞（皮膚衍生之Vδ1 γδ T細胞、HEK293T）自組織培養瓶分離且再懸浮於PBS中。類似地，收穫非黏附細胞類型（Raji、PBMC）且再懸浮於PBS中。將細胞以100,000個細胞/孔之最終密度接種於v形底96孔盤中。細胞經歷離心且根據製造商說明書，使細胞集結粒再懸浮於FcR阻斷試劑中，且在4℃下培育20分鐘，然後進一步洗滌。將Vδ1 mAb、抗RSV IgG對照及抗CD3 OKT3在PBS中稀釋至500 nM且在PBS中1:5連續稀釋至6.4 pM，且添加至細胞中，隨後在4℃下培育20分鐘。為測定結合於細胞表面之mAb之數量，接著將細胞用與APC結合之鼠類抗人類IgG二級抗體（產品代碼，稀釋度：1:100）染色。對於Vδ1 γδ T細胞、HEK293T及Raji，細胞亦僅用活力染料染色。對於PBMC，亦包括針對CD4、CD8、CD56、CD11b及CD19之結合抗體（均為1:100），此允許鑑別αβ子集、NK細胞、B細胞及單核球性細胞。在4℃下培育20分鐘後，洗滌細胞兩次，且使用MACSQuant量測螢光。IC50展示於圖11D中。
ADT1-4 譜系之 KD 值之總結（人類及食蟹獼猴）
下表提供ADT1-4譜系及ADT1-4親本純系（G04）中24個純系之KD值（與人類TRDV1及食蟹獼猴TRDV1結合）：
ADT1-7 譜系之 KD 值之總結（僅人類）
| 人類 | 人類 | 食蟹獼猴 | 食蟹獼猴 | |
| 純系 ID | K D[M] | K D （ nM ） | K D[M] | K D （ nM ） |
| ADT1-4 | 1.26E-07 | 126 nM | N/A | N/A |
| ADT1-4-19 | 1.63E-10 | 0.163 nM | 3.40E-09 | 3.40 nM |
| ADT1-4-21 | 4.41E-10 | 0.441 nM | 6.79E-09 | 6.79 nM |
| ADT1-4-31 | 5.22E-10 | 0.522 nM | 9.43E-09 | 9.43 nM |
| ADT1-4-53 | 6.08E-10 | 0.608 nM | 5.34E-09 | 5.34 nM |
| ADT1-4-2 | 1.95E-10 | 0.195 nM | 3.08E-09 | 3.08 nM |
| ADT1-4-8 | 5.41E-10 | 0.541 nM | 1.51E-08 | 15.1 nM |
| ADT1-4-82 | 2.49E-10 | 0.249 nM | 1.67E-08 | 16.7 nM |
| ADT1-4-83 | 2.41E-10 | 0.241 nM | 1.58E-08 | 15.8 nM |
| ADT1-4-84 | 2.27E-10 | 0.227 nM | 1.16E-08 | 11.6 nM |
| ADT1-4-86 | 9.39E-10 | 0.939 nM | 9.49E-09 | 9.49 nM |
| ADT1-4-95 | 6.42E-10 | 0.642 nM | 1.50E-08 | 15.0 nM |
| ADT1-4-105 | 3.81E-10 | 0.381 nM | 1.01E-08 | 10.1 nM |
| ADT1-4-107 | 1.77E-10 | 0.177 nM | 1.05E-08 | 10.5 nM |
| ADT1-4-110 | 3.33E-10 | 0.333 nM | 1.19E-08 | 11.9 nM |
| ADT1-4-112 | 7.84E-10 | 0.784 nM | 1.11E-08 | 11.1 nM |
| ADT1-4-117 | 2.45E-10 | 0.245 nM | 1.01E-08 | 10.1 nM |
| ADT1-4-139 | 4.99E-10 | 0.499 nM | 2.69E-08 | 26.9 nM |
| ADT1-4-4 | 5.19E-10 | 0.519 nM | 1.62E-08 | 16.2 nM |
| ADT1-4-143 | 4.63E-10 | 0.463 nM | 9.39E-09 | 9.39 nM |
| ADT1-4-173 | 9.07E-10 | 0.907 nM | 2.40E-08 | 24.0 nM |
| ADT1-4-3 | 9.35E-10 | 0.935 nM | 2.85E-08 | 28.5 nM |
| ADT1-4-1 | 8.00E-11 | 0.08 nM | 4.1E-10 | 0.41 nM |
| ADT1-4-6 | 1.06E-9 | 1.06 nM | 1.01E-9 | 1.01 nM |
| ADT1-4-138 | 4.38E-8 | 43.8 nM | 3.47E-8 | 34.7 nM |
下表提供ADT1-7譜系及ADT1-7親本純系（E07）中11個純系之KD值（僅與人類TRDV1結合）：
ADT1-4 譜系之較佳成員之藥理學資料的總結
ADT1-7 譜系之較佳成員之藥理學資料的總結
資料假像歸因於此純系未達到 100% 抑制 實例 5. 功能表徵 Vδ1 單株抗體對 TCR 之下調
| 純系 ID | K D[M] | K D （ nM ） |
| ADT1-7 | 1.24E-08 | 12.4 nM |
| ADT1-7-10 | 1.30E-09 | 1.30 nM |
| ADT1-7-15 | 1.42E-09 | 1.42 nM |
| ADT1-7-17 | 1.26E-09 | 1.26 nM |
| ADT1-7-18 | 1.61E-09 | 1.61 nM |
| ADT1-7-19 | 1.19E-09 | 1.19 nM |
| ADT1-7-20 | 1.17E-09 | 1.17 nM |
| ADT1-7-22 | 1.18E-09 | 1.18 nM |
| ADT1-7-23 | 1.29E-09 | 1.29 nM |
| ADT1-7-42 | 1.51E-09 | 1.51 nM |
| ADT1-7-3 | 8.31E-10 | 0.831 nM |
| ADT1-7-61 | 5.57E-10 | 0.557 nM |
| 人類 | 人類 | 食蟹獼猴 | 食蟹獼猴 | IC50 TCR DR （無 THP-1 ） | IC90 TCR DR （無 THP-1 ） | IC50 殺滅 | IC90 殺滅 | |
| 純系 ID | K_D [M] | K_D （ nM ） | K_D [M] | K_D （ nM ） | ||||
| ADT1-4 | 1.26E-07 | 126 nM | N/A | N/A | N/A | N/A | 2.603E-08 （26.03 nM） | 7.048E-08 |
| ADT1-4-19 | 1.63E-10 | 0.163 nM | 3.40E-09 | 3.40 nM | 3.67E-10 （0.367 nM） | 1.583E-9 （1.583 nM） | 1.12E-09 （1.12 nM） | 8.38E-09 （8.38 nM） |
| ADT1-4-21 | 4.41E-10 | 0.441 nM | 6.79E-09 | 6.79 nM | 2.66E-10 （0.266 nM） | 8.92E-10 （0.892 nM） | 9.4E-10 （0.94 mM） | 5.88E-09 （5.88 nM） |
| ADT1-4-31 | 5.22E-10 | 0.522 nM | 9.43E-09 | 9.43 nM | 2.45E-10 （0.245 nM） | 1.091E-9 （1.091 nM） | 1.63E-09 （1.63 nM） | 1.658E-08 （16.58 nM） |
| ADT1-4-53 | 6.08E-10 | 0.608 nM | 5.34E-09 | 5.34 nM | 2.54E-10 （0.254 nM） | 6.98E-10 （0.698 nM） | 1.05E-09 （1.05 nM） | 4.23E-09 （4.23 nM） |
| ADT1-4-2 | 1.95E-10 | 0.195 nM | 3.08E-09 | 3.08 nM | 3.1E-10 （0.31 nM） | 8.34E-10 （0.834 nM） | 8.7E-10 （0.87 nM） | 3.12E-09 （3.12 nM） |
| ADT1-4-86 | 9.39E-10 | 0.939 nM | 9.49E-09 | 9.49 nM | 3.07E-10 （0.307 nM） | 1.001E-9 （1.001 nM） | 1.05E-09 （1.05 nM） | 4.3E-09 （4.3 nM） |
| ADT1-4-112 | 7.84E-10 | 0.784 nM | 1.11E-08 | 11.1 nM | 2.95E-10 （0.295 nM） | 1.093E-9 （1.093 nM） | 9E-10 （0.9 nM） | 3.8E-09 （3.8 nM） |
| ADT1-4-143 | 4.63E-10 | 0.463 nM | 9.39E-09 | 9.39 nM | 3.13E-10 （0.313 nM） | 8.53E-10 （0.853 nM） | 1.78E-09 （1.78 nM） | 1.42E-08 （14.2 nM） |
| ADT1-4-1 | 8.00E-11 | 0.08 | 4.1E-10 | 0.41 | 3.604E-10 （0.3604 nM） | 6.702E-10 （0.6702 nM） | 1.4E-10 （0.14 nM） | 2.8E-10 （0.28 nM） |
| ADT1-4-6 | 1.06E-9 | 1.06 | 1.01E-9 | 1.01 | 4.796E-10 （0.4796 nM） | 1.911E-9 （1.911 nM） | 1.4E-10 （0.14 nM） | 2E-10 （0.2 nM） |
| ADT1-4-138 | 4.38E-8 | 43.8 | 3.47E-8 | 34.7 | 8.384E-9 （8.384 nM） | 3.83E-8 （38.3 nM） | 3.8E-10 （0.38 nM） | 6.44E-09 （6.44 nM） |
| 純系 ID | K_D [M] | K_D （ nM ） | IC50 TCR DR （無 THP-1 ） | IC90 TCR DR （無 THP-1 ） | IC50 殺滅 | IC90 殺滅 |
| ADT1-7 | 1.24E-08 | 12.4 nM | - | - | 5.53E-09 （5.53 nM） | 7.48E-08 （74.8 nM） |
| ADT1-7-20 | 1.17E-09 | 1.17 nM | 1.64E-10（0.164 nM） | 1.036E-9 （1.036 nM） | 2.80E-10 （0.28 nM） | 2.47E-09 （2.47 nM） |
| ADT1-7-3 | 8.31E-10 | 0.831 nM | 1.61E-10（0.161 nM） | 7.90E-10 （0.79 nM） | 1.60E-10 （0.16 nM） | 1.06E-09 （1.06 nM） |
| ADT1-7-61 | 5.57E-10 | 0.557 nM | 6.264E-9（6.264 nM） | 1.704E-6*（1704.445 nM） | 4.20E-10 （0.42 nM） | 1.66E-08 （16.6 nM） |
ADT mAb與γδ T細胞受體接合且因而下調γδ T細胞受體之能力藉由量測TCR表現來評估。將皮膚γδ T細胞（來自供體ATS006及TS164）在γδ培養基中以3×10
5個細胞/毫升接種於96孔圓底盤中，該γδ培養基具有在PBS中稀釋的濃度遞增之測試mAb（在0.00067至67 nM範圍內）或最高濃度（67 nM）之對應同型對照（hIgG1、RSV）。將細胞在加濕CO
2腔室中在37℃下培育2小時。將細胞洗滌且在4℃下針對死細胞（Thermo Fisher#15580607）及其VD1 TCR（Miltenyi # 130-117-697）染色30分鐘。將細胞在FACS緩衝液中洗滌且再懸浮於細胞固定液（BD sciences#340181）中，然後在黑暗中在4℃下培育隔夜。藉由中值螢光強度（MFI）測定之VD1 TCR表現位準藉由第二天使用MACS Quant分析器16進行流動式細胞測量術來量測。
結果展示於圖12中，該圖展現親和力成熟之Vδ1 mAb與其親本純系及OKT3相比更有效地結合及下調Vδ1 TCR（A及B）。在γδ細胞與Vδ1 mAb及OKT3一起培育2小時後，對γδ TCR表現進行定量，然後用a-Vδ1 TCR-PE-Vio770染色Vδ1 TCR。使用流動式細胞測量術獲取a-Vδ1染色之MFI且自TCR陽性閘計算，然後自TCR陽性之未處理γδ細胞之MFI計算%MFI。上圖表示來自ADT1-4譜系之資料且下圖表示來自ADT1-7譜系之資料。（C）表示由（A）計算之IC50值的條形圖。（D及E）。表示以相對於親本ADT1-4（左）及ADT1-7（右）之提高倍數呈現的（B）中IC50值之條形圖。（F）以自ADT1-4（上）及ADT1-7（下）之相應親本計算的提高百分比表示來自（B）之IC50值的表。（G）以自ADT1-4（上）及ADT1-7（下）之相應親本計算的提高倍數表示來自（B）之IC50值的表。
藉由 CD107a 表現量測之 Vδ1 單株抗體對 γδ 之活化
ADT mAb與VD1 γδ細胞接合且活化該等細胞之能力藉由量測CD107a表現來評估。將皮膚γδ T細胞（來自供體ATS006）在γδ培養基中以6×10
5個細胞/毫升接種於96孔圓底盤中，該γδ培養基具有1.2×10
6個細胞/毫升之THP-1細胞（ATCC-TIB-202）及在PBS中稀釋的濃度遞增之測試mAb（在0.00067至67 nM範圍內）或最高濃度（67 nM）之對應同型對照（hIgG1、RSV）。將細胞在加濕CO
2腔室中在37℃下培育2小時。將細胞洗滌且在4℃下針對死細胞（Thermo Fisher#15580607）、VD1 TCR（Miltenyi # 130-117-697）及aCD107a（Miltenyi #130-112-610）染色30分鐘。將細胞在FACS緩衝液中洗滌，隨後在黑暗中在4℃下培育隔夜。藉由中值螢光強度（MFI）測定之VD1 TCR及CD107a表現位準藉由第二天使用MACS Quant分析器16進行流動式細胞測量術來量測。
結果展示於圖13中，該圖顯示親和力成熟之Vδ1 mAb僅在目標細胞存在下時誘導活化。（A及B）在γδ細胞與單獨ADT1-4-2（上）及與1:2目標與效應比之THP-1細胞（下）一起培育2小時之後定量γδ TCR表現（黑色）及CD107a表現（灰色），然後分別用a-Vδ1 TCR-PE-Vio770及a-CD107a-VioBlue染色Vδ1 TCR及CD107a。使用流動式細胞測量術獲取Vδ1染色之MFI且自TCR陽性閘計算，然後自TCR陽性之未處理及未共培養之γδ細胞的MFI計算%MFI。使用流動式細胞測量術獲取CD107a染色之MFI且自『非THP-1』閘計算，然後自未處理之未共培養之γδ細胞的CD107a MFI計算%MFI。（C及D）在γδ細胞與單獨ADT1-7-3（上）及與1:2目標與效應比之THP-1細胞（下）一起培育2小時之後定量γδ TCR表現（黑色）及CD107a表現（灰色），然後分別用a-Vδ1 TCR-PE-Vio770及a-CD107a-VioBlue染色Vδ1 TCR及CD107a。使用流動式細胞測量術獲取Vδ1染色之MFI且自TCR陽性閘計算，然後自TCR陽性之未處理及未共培養之γδ細胞的MFI計算%MFI。使用流動式細胞測量術獲取CD107a染色之MFI且自『非THP-1』閘計算，然後自未處理之未共培養之γδ細胞的CD107a MFI計算%MFI。（E）表示來自用最高濃度Vδ1 mAb處理之共培養細胞之γδ CD107a表現與未處理之未共培養之γδ細胞相比增加百分比的表。（F）表示來自用最高濃度Vδ1 mAb處理之共培養細胞之γδ CD107a表現與未處理之共培養及未共培養之γδ細胞相比增加百分比的表。
藉由 CD25 表現量測之 Vδ1 單株抗體對 γδ 之活化
ADT mAb與VD1 γδ細胞接合且活化該等細胞之能力藉由量測CD25表現來評估。將皮膚γδ T細胞（來自供體ATS006）在γδ培養基中以6×10
5個細胞/毫升接種於96孔圓底盤中，該γδ培養基具有1.2×10
6個細胞/毫升之THP-1細胞（ATCC-TIB-202）及在PBS中稀釋的濃度遞增之測試mAb（在0.00067至67 nM範圍內）或最高濃度（67 nM）之對應同型對照（hIgG1、RSV）。將細胞在加濕CO
2腔室中在37℃下培育24小時。將細胞洗滌且在4℃下針對死細胞（Thermo Fisher#15580607）、VD1 TCR（Miltenyi # 130-117-697）及CD25（Miltenyi #130-113-280）染色30分鐘。將細胞在FACS緩衝液中洗滌，隨後在黑暗中在4℃下培育隔夜。藉由中值螢光強度（MFI）測定之VD1 TCR及CD107a表現位準藉由第二天使用MACS Quant分析器16進行流動式細胞測量術來量測。
結果展示於圖14中，該圖顯示親和力成熟之Vδ1 mAb僅在目標細胞存在下時誘導活化。（A及B）在γδ細胞與RSV（以67 nM添加）及單獨ADT1-4-2（上）及與1:2目標與效應比之THP-1細胞（下）一起培育24小時之後定量γδ TCR表現（黑色）及CD25表現（灰色），然後分別用a-Vδ1 TCR-PE-Vio770及a-CD25-VioBlue染色Vδ1 TCR及CD25。使用流動式細胞測量術獲取Vδ1染色之MFI且自TCR陽性閘計算，然後自TCR陽性之未處理及未共培養之γδ細胞的MFI計算%MFI。使用流動式細胞測量術獲取CD25染色之MFI且自『非THP-1』閘計算，然後自未處理之未共培養之γδ細胞的CD25 MFI計算%MFI。（C及D）在γδ細胞與RSV（以67 nM添加）及單獨ADT1-7-3（上）及與1:2目標與效應比之THP-1細胞（下）一起培育2小時之後定量γδ TCR表現（黑色）及CD25表現（灰色），然後分別用a-Vδ1 TCR-PE-Vio770及a-CD25-VioBlue染色Vδ1 TCR及CD25。使用流動式細胞測量術獲取Vδ1染色之MFI且自TCR陽性閘計算，然後自TCR陽性之未處理及未共培養之γδ細胞的MFI計算%MFI。使用流動式細胞測量術獲取CD25染色之MFI且自『非THP-1』閘計算，然後自未處理之未共培養之γδ細胞的CD25 MFI計算%MFI。（E）表示來自用最高濃度Vδ1 mAb處理之共培養細胞之γδ CD25表現與未處理之未共培養之γδ細胞相比增加百分比的表。（F）表示來自用最高濃度Vδ1 mAb處理之共培養細胞之γδ CD25表現與未處理之共培養及未共培養之γδ細胞相比增加百分比的表。
食蟹獼猴 TCR 下調
進行研究以探索ADT1-4-2與食蟹獼猴vδ1 γδ T細胞結合及誘導其TCR下調之能力。對於此等研究，自新鮮血液收集食蟹獼猴PBMC且將其放入培養14天以擴增γδ-T細胞。或者，在活體外擴增之前，使用塗有抗αβ抗體（純系R73）之磁性珠粒，自總PBMC群體耗盡αβ-T細胞。如下擴增，在含有10% FCS、抗生素（P/S）及細胞介素混合物（IFNγ、IL21、IL4、IL1β及IL15）之RPMI-1640培養基中U形底96孔盤每孔添加250,000個細胞。七天後，細胞外加10 μl含有10% FCS、抗生素（P/S）及細胞介素IL21及IL15之新鮮培養基。隨後在第11天，用含有10% FCS、抗生素（P/S）及IL15之新鮮培養基置換100 μl培養基。第14天，收集細胞且進行TCR下調分析。此分析由將細胞與各種濃度之抗體混合2小時組成。在培育時間之後，將細胞針對以下標記物染色以供流動式細胞測量術分析：CD3、TCR-αβ、TCR-γδ及VD1。亦包括活/死細胞染料以區分活細胞群體。藉由對CD3+、TCR-γδ+及VD1+細胞群體進行閘控來進行流動式細胞測量術分析，且量測VD1+閘內部之VD1平均螢光強度。同型對照（抗RSV）或無抗體僅在最高濃度下用作陰性對照。資料相對於無任何抗體之對照正規化。
圖 15 （ A ）展示ADT1-4-2及ADT1-4與食蟹獼猴γδ-T細胞上之VD1接合且減少VD1表現之能力的比較。結果顯示，用ADT1-4-2處理後VD1表現之劑量反應減少（33.3 nM下至多76%），但用ADT1-4抗體處理不會。在該特定分析中，γδ-T細胞自αβ-T細胞耗盡群體擴增。使用500倍濃度範圍。
圖 15 （ B ）展示用ADT1-4-2處理後VD1之細胞表面表現百分比。在此分析中，γδ-T細胞自所有PBMC群體擴增。使用10,000倍濃度範圍。作為一實例，資料顯示，2個不同供體（AD8170及AM945BA）中VD1細胞表現之劑量反應減少。測試總共4個供體，且使用GraphPad Prism非線性擬合曲線函數個別地提取EC50。
圖 15 （ C ）展示不同供體之個別EC50值，以及平均值及標凖偏差。平均值為3.83 ± 2.23 nM。
抗體：
CD3-AF700（BD Bioscience，純系SP34-2，參考：557917）
TCR-αβ-AF647（BioLegend，純系R73，參考：201116）
TCR-γδ-BV421（BioLegend，純系B1，參考：331218
VD1-PE（eBioscience，純系TS8.2，參考：12-5679-42）
親和力成熟純系之細胞毒性增強
在活體外THP-1殺滅分析中ADT1-4及ADT1-7 Vδ1純系之親和力成熟顯著增強Vδ1 γδ T細胞之細胞毒性作用。
THP-1 細胞殺滅分析
將Vδ1 mAb及抗RSV IgG對照在PBS中稀釋至1 µg/ml且在PBS中1:10連續稀釋，隨後添加至384孔超成像分析盤（Perkin Elmer）。將在RPMI、10% FCS（Invitrogen）中培養之THP-1細胞（ATCC）用[0.5 µM] CellTrace CFSE活細胞染料染色20分鐘。自組織培養瓶分離經擴增之皮膚衍生之Vδ1 γδ T細胞且再懸浮於基礎生長培養基中，隨後在懸浮液中與THP-1細胞1:1混合。將細胞懸浮液接種至384孔分析盤中，得到1,000個THP-1細胞/孔及2,000個Vδ1 γδ T細胞/孔之最終細胞接種密度。以最終分析體積將mAb稀釋至在200 ng/ml至0.2 pg/ml範圍內之濃度。將THP-1及Vδ1 γδ T細胞在37℃、5% CO
2下在Vδ1 mAb存在下培養24小時。為測定24小時後活THP-1細胞之數目，使用Opera Phenix高含量平台獲取共聚焦圖像，該平台在10x放大率下捕捉九個視場。基於活細胞染色之尺寸、形態、紋理及強度定量活細胞計數。
圖16展示在THP-1高含量細胞毒性分析中親和力成熟之Vδ1 mAb相較於親本純系展現增強之效力。
（ A 及 B ）在Vδ1 mAb或對照存在下與γδ T細胞共培養24小時後活THP-1細胞數目之定量[效應:目標比2:1]。將細胞數目正規化為無γδ T細胞對照（100%）之百分比。包括OKT3（抗CD3抗體）及抗RSV同型對照作為分析對照。對活細胞使用高含量共聚焦顯微鏡來計算細胞數目。圖表示親本ADT1-4
（ A ）及ADT1-7
（ B ）純系。
（ C ）表示OKT3對照及ADT1-4及ADT1-7純系之平均EC50的條形圖。資料表示為n=3次生物學重複之平均值±標凖偏差。
（ D ）總結
（ C ）中繪製之EC50的表。資料表示為與ADT1-4及ADT1-7親本純系相比之平均值、標凖偏差、變化倍數及提高百分比。
Vδ1 單株抗體關於抗體依賴性細胞毒性（ ADCC ）
自組織培養瓶分離來自三個供體的經擴增之皮膚衍生之Vδ1 γδ T細胞且再懸浮於基礎生長培養基中，且以20,000個細胞/孔之最終密度接種於白色96孔盤中。Raji細胞類似地以20,000個/孔接種，以用作由靶向CD20之抗體利妥昔單抗誘導之ADCC的陽性對照。mAb經稀釋且以1至100 nM範圍內之最終濃度添加至各孔中。將FcγRIIIa+ADD Bioassay效應細胞融化，且添加62,500個細胞至各孔中，隨後在37℃、5% CO
2下培育4.5小時。將含螢光素之Bio-Glo試劑添加至各孔，隨後再培育10分鐘，且使用盤式讀取器量測發光。
圖17展示靶向Vδ1之mAb誘發可忽略之抗體依賴性細胞毒性（ADCC）。ADCC如使用替代報導體分析所量測，其中下游NFAT信號傳導係藉由FcγRIIIa+效應細胞內螢光素酶活性之誘發來量測。將效應細胞與三個γδ T細胞供體（效應:目標比3）及不同濃度之單株抗體共培養。包括CD20
+Raji細胞及利妥昔單抗作為陽性對照。在共培養4.5小時之後量測生物發光。資料表示為三次生物學重複（三個γδ T細胞供體）之平均值±SD。
結論：此資料證明，ADT1-4親本及親和力成熟衍生物ADT1-4-2不誘導ADCC，此經由NFAT信號傳導誘發螢光素酶活性之FcγRIIIa+效應報導體細胞株展現。然而，OKT3似乎誘導高位準之ADCC特異性信號傳導。
Vδ1 單株抗體關於補體依賴性細胞毒性（ CDC ）
自組織培養瓶分離經擴增之皮膚衍生之Vδ1 γδ T細胞且再懸浮於基礎生長培養基中，且以75,000個細胞/孔之最終密度接種於白色96孔盤中。Raji細胞類似地以75,000個/孔接種，以用作由靶向CD20之抗體利妥昔單抗誘導之ADCC的陽性對照。mAb經稀釋且以1至100 nM範圍內之最終濃度添加至各孔中。將新鮮或加熱不活化之人類血清添加至40%之最終濃度。加熱不活化係藉由使血清在水浴中在56℃下升溫30分鐘，接著在冰上冷卻來進行。細胞隨後在37℃、5% CO
2下培育24小時。為測定24小時後活細胞之數目，收穫細胞且用xx活力染料以1:1000稀釋度染色20分鐘。使用MACSQuant量測螢光且基於活力染料之負染色定量活細胞計數。
結果展示於圖18中，其展現靶向Vδ1之mAb不誘導補體依賴性細胞毒性（CDC）。在與40%人類血清及50 nM抗CD3 OKT3或抗Vδ1 ADT1-4-2及不同濃度之單株抗體一起培養之後活γδ T細胞之數目。使用新鮮或先前加熱不活化之血清。包括CD20
+Raji細胞及利妥昔單抗作為陽性對照。在共培養24小時之後經由活力染料量測活力。資料表示為三個生物學重複之平均值±SD。
結論：此資料證明，ADT1-4-2不誘導補體依賴性細胞毒性（CDC），且在含補體血清存在下Vδ1陽性細胞之細胞毒性不增加。然而，利妥昔單抗展示針對CD20陽性Raji細胞之強CDC刺激。
避開健康細胞
進行研究以探索相對於針對健康細胞之細胞毒性，用抗vδ1抗體刺激/活化vδ1細胞之作用。此藉由將抗vδ1純系ADT1-4-2與PBMC一起培育且隨後評估單核球細胞毒性及細胞凋亡來測試。
冷凍保存之人類周邊血液單核細胞（PBMC）在商業上來源於3名健康供體。將PBMC於250 ul具有10 ng/ml IL15之完全培養基（補充有10% FCS、pen/strep、非必需胺基酸、丙酮酸鈉及HEPES之RPMI）中以250,000個細胞/孔接種至圓底96孔組織培養盤中。添加滴定vδ1抗體ADT1-4-2至6.6 nM之最終濃度。包括RSV IgG、IgG2α及OKT3抗體作為對照。刺激20小時。在終點進行流動式細胞測量術分析以測定各條件下之單核球表型及vδ1細胞上之細胞凋亡單核球。首先針對活單重態，接著針對CD14（Miltenyi 130-110-523）閘控細胞以鑑別單核球。接著經由陽性ApoTracker綠色染色（Biolegend 427402）鑑別細胞凋亡單核球。
圖19A（左上圖）顯示抗體刺激後之vδ1 TCR染色MFI，指示目標接合。圖19B（右上圖）及19C（下圖）顯示抗體刺激後的終點單核球表型及細胞凋亡單核球（分別）。用vδ1抗體純系ADT1-4-2刺激可接合Vδ1細胞，但不引起健康單核球細胞毒性。
實例 6. 抗 Vδ1 抗體對來自初級腫瘤生檢體之 TIL 群體的作用 抗 Vδ1 抗體促進腫瘤浸潤性淋巴球之活化、增殖及細胞毒性
進行研究以探索抗Vδ1抗體賦予之對人類腫瘤浸潤性淋巴球（TIL）之調節。對於此等研究，新鮮運送人類腎細胞癌（RCC）腫瘤生檢體且在收到時進行處理。將生檢體切割成量測為約2 mm
2之塊，且使用最初由Kupper及Clarke（Clarke等人, 2006）所描述之方法的修改來獲得TIL。具體而言，將至多四個2 mm
2生檢體置放於9 mm×9 mm×1.5 mm Cellfoam基質上，且每孔一個基質置放於24孔盤上。接著將生檢體在2 ml伊斯寇氏改良杜爾貝寇氏培養基（Iscove's Modified Dulbecco's Medium，IMDM）中培養，該培養基補充有4%人類血漿、β-巰基乙醇（50 μM）、青黴素（100 U/ml）、鏈黴素（100 μg/ml）、兩性黴素B（2.5 μg/ml）、HEPES（10 mM）、丙酮酸鈉（1 mM）、MEM非必需胺基酸溶液（1X）及IL-15（2 ng/ml，Miltenyi Biotech）。每3-4天抽吸1 ml培養基且用含有2x濃IL-15之1 ml完全培養基置換。10或11天後收穫TIL，通過70 μM耐綸細胞過濾器，在300×g下離心5分鐘且再懸浮於完全培養基中，以供計數。接著在96孔盤中塗鋪400,000個細胞/孔，隨後用抗Vδ1抗體刺激。在2或50 ng/ml濃度之IL-15存在下用ADT1-4、ADT1-4-2、ADT1-7-3或RSV IgG1同型對照抗體刺激TIL。
圖 20 （ A 及 B ）顯示在兩個獨立供體中在48（A）或72（B）小時mAb刺激之後總腫瘤浸潤性γδ T細胞上之Vδ1 TCR表現降低%，證實在各情況下目標接合。針對CD25及Ki67之表現分析腫瘤浸潤性Vδ1+細胞。
圖 20 （ C ）展示與用IgG1同型對照或ADT1-4刺激相比，用ADT1-4-2刺激48小時後Vδ1
+T細胞上CD25與Ki67之表現均增強。藉由MSD分析來自經mAb刺激之TIL之培養物的上清液的細胞介素產生。
圖 20 （ D ）展示在50 ng/ml IL-15存在下用ADT1-4-2或ADT1-7-3刺激72小時之TIL的IFN-γ產生之實質增加倍數。
圖 20 （ E ）展示在此時間點用ADT-1-4-2或ADT1-7-3刺激TIL並不增強17型相關之細胞介素IL-6或IL-17的分泌。
或者，來自不同供體之生檢體在收到時進行酶促消化以獲得單細胞懸浮液。具體而言，將至多1 g組織連同4.7 ml RPMI及來自Miltenyi之腫瘤解離套組之酶一起置放於Miltenyi C管中，其中除酶R以外，酶濃度為製造商所推薦之濃度，酶R以0.2x濃度使用以防止相關細胞表面分子裂解。將C-管置放於附接有加熱塊之gentleMACS
TMOcto解離器上。選擇用於小腫瘤解離之程式37C_h_TDK_1。1小時後，消化物經由70 μM過濾器過濾且添加含有4%人類血漿之完全IMDM以淬滅酶活性。接著洗滌細胞兩次且再懸浮於完全IMDM中以供計數。視細胞數目而定，將2×10
6或4×10
6個細胞/孔塗鋪於48孔盤中且在2 ng/ml濃度之IL-15存在下用ADT1-4、ADT1-4-2或RSV IgG1同型對照抗體刺激。在mAb刺激後24-72小時，藉由流動式細胞測量術分析藉由酶促消化分離之TIL。
圖 20 （ F 及 G ）顯示在兩個個別供體中在24（F）或72（G）小時mAb刺激之後總腫瘤浸潤性γδ T細胞上之Vδ1 TCR表現降低%，證實藉由酶促消化分離之TIL中目標接合。
圖 20 （ H ）展示用ADT1-4-2刺激72小時後γδ T細胞上Ki67之表現劑量依賴型增強。藉由MSD分析來自經mAb刺激之TIL之培養物的上清液的細胞介素產生。
圖 20 （ I 及 J ）展示在兩個時間點24小時（I）及72小時（J），由藉由酶促消化自兩個個別供體分離且在2 ng/ml IL-15存在下用6.66 nM濃度之ADT1-4-2刺激之TIL產生的IFN-γ之增加倍數。總之，此等組合結果突出顯示親和力成熟之抗Vδ1抗體在刺激72小時內能夠驅動腫瘤浸潤性γδ T細胞活化、增殖及抗腫瘤形成之細胞介素產生。
在另一實驗中，在網格基質上分離肺腫瘤衍生之TIL且在2 ng/ml IL-15存在下用ADT1-4、ADT1-4-2或IgG1同型對照刺激10天。
圖 21 （ A ）展示用ADT1-4-2刺激10天之γδ T細胞中CD25及Ki67之表現增強。
圖 21 （ B ）展示用ADT1-4-2刺激10天後穿孔素
+顆粒酶B
+γδ T細胞之實質增加。在較長時間段內用mAb刺激允許經由抗Vδ1抗體刺激之Vδ1 T細胞分析來αβ T細胞之免疫許可。
圖 21 （ C ）展示用ADT1-4-2刺激腫瘤浸潤性Vδ1
+T細胞10天後CD8
+及CD8
-αβ T細胞之顆粒酶B及穿孔素表現顯著增強。藉由MSD分析來自與mAb一起培養10天之TIL的上清液。
圖 21 （ D ）展示用ADT1-4-2刺激後肺腫瘤衍生之TIL之IFN-γ產生顯著增加及IL-17及IL-6之產生中度增加。
圖 21 （ E ）證明用ADT1-4-2刺激10天後TIL之趨化介素CCL2、CCL4及CXCL10之產生增強。總之，此等結果突出顯示抗Vδ1抗體能夠驅動腫瘤浸潤性γδ T細胞之活化及細胞毒性，隨後可促進腫瘤浸潤性αβ T細胞之細胞毒性。
實例 7. Vδ1-EGFR 雙特異性抗體與人類 Vδ1 及人類 EGFR 抗原之結合親和力
使用Reichert 4SPR儀器（Reichert Technologies）藉由SPR分析建立抗體與目標（亦即，γδ TCR之Vδ1鏈及EGFR）之結合親和力。將抗體（1.5 ug/mL）塗佈至平面蛋白A感測器晶片（Reichert Technologies）上，得到約500 uRIU之基線增加。重組人類Vδ1雜二聚體或人類EGFR以100 nM之濃度流過細胞，參數如下：180 s締合、480 s解離、流動速率25 μL/min、操作緩衝液PBS+0.05% Tween 20。所有實驗均在室溫下進行。結果展示於圖26A及26B中。
結論：此資料證明，儘管引入人類eGFR結合能力，Vδ1/EGFR雙特異性抗體仍展現與其製備中所用之單特異性抗Vδ1抗體類似的與人類Vδ1之結合。
實例 8. Vδ1-EGFR 雙特異性抗體之目標細胞結合
分析EGFR陽性A431及Vδ1陽性初級γδ T細胞以確定EGFR/Vδ1雙特異性抗體結合之特異性及親和力。自組織培養瓶分離目標細胞，再懸浮於PBS中且以100,000個細胞/孔之最終密度接種於v形底96孔盤中。細胞經歷離心且根據製造商說明書，使細胞集結粒再懸浮於FcR阻斷試劑中，且在4℃下培育20分鐘，然後進一步洗滌。將抗體在PBS中稀釋至500 nM且在PBS中1:10連續稀釋至50 pM，且添加至細胞中，隨後在4℃下培育20分鐘。為測定結合於細胞表面之mAb之數量，接著除了活力染料之外，將細胞用與APC結合之鼠類抗人類IgG二級抗體（稀釋：1:100）染色。在4℃下培育20分鐘後，洗滌細胞兩次，且使用MACSQuant量測螢光。結果展示於圖27中。
結論：此資料證明，儘管引入與EGFR陽性A431細胞株之結合，Vδ1/EGFR雙特異性抗體仍展現與其製備中所用之單特異性抗Vδ1抗體類似的與Vδ1陽性γδ T細胞之結合。
實例 9. 活體外評估 γδ T 細胞活化及目標細胞細胞毒性
自組織培養瓶分離經擴增之皮膚衍生之Vδ1 γδ T細胞及A431細胞且再懸浮於基礎生長培養基中，且以視所需效應:目標比而定之相關細胞稀釋度接種於96孔盤中。mAb經稀釋且以指定濃度添加至各孔中。接著將培養物在37℃、5% CO2下培育4小時（D）或24小時（A-C、E）。為測定活細胞之數目，收穫細胞且用活力染料以1:1000稀釋度染色20分鐘。為測定CD25狀態，將細胞在細胞收穫之後用抗CD25抗體表面染色。為量測脫粒，在共培養開始時直接將螢光團結合之抗CD107α抗體添加至細胞抗體混合物中。在兩次洗滌及細胞固定之後，使用MACSQuant量測螢光且測定活細胞計數及中值螢光強度。結果展示於圖28中。
結論：此資料證明，Vδ1/EGFR雙特異性抗體誘導初級Vδ1陽性γδ T細胞活化及脫粒，引起細胞介導之EGFR陽性A431細胞株之溶解增加。
實例 10. 進一步評估由本發明抗體賦予之 γδ T 細胞活化及非耗盡作用
進行研究以探索相對於vδ1細胞上CD3之下調，用抗vδ1抗體刺激/活化vδ1細胞之作用。此藉由將抗vδ1純系ADT1-4-2與PBMC一起培育且隨後藉由表型分型分析TCR來測試。
冷凍保存之人類周邊血液單核細胞（PBMC）係商業來源的且於250 μl具有10 ng/ml IL15之完全培養基（補充有10% FCS、pen/strep、非必需胺基酸、丙酮酸鈉及HEPES之RPMI）中以250,000個細胞/孔接種於圓底96孔組織培養盤中。添加滴定vδ1抗體ADT1-4-2至1 ug/ml（6.67 nM）、0.01 ug/ml（0.067 nM）或0.0001 ug/ml（0.00067 nM）之最終濃度。包括RSV IgG抗體作為匹配濃度之對照。將培養物培育14天，其中每3天補充培養基及抗體。在終點進行流動式細胞測量術分析以對各條件中之vδ1細胞及TCR表現進行表型分型。首先針對活單重態，接著針對泛γδ（Miltenyi REA592；130-113-508）閘控細胞，此為針對vδ1（Miltenyi REA173；130-100-553）之親本閘，本身為針對CD3（Miltenyi REA613；130-113-142）之親本閘。經由陽性染色來鑑別細胞群體，且接著經由MFI來鑑別樣品之間各標記物之相對表現位準。
圖 29A展示抗體刺激後之vδ1 TCR MFI，作為mAb目標接合之指示。
圖 29B展示陽性閘控之vδ1細胞上之CD3表現之MFI。用vδ1抗體純系ADT1-4-2刺激可接合vδ1細胞且引起vδ1細胞上vδ1與CD3之下調。
實例 11 ：抗 vδ1 抗體不誘導 ADCC
ADCC報導體生物分析（Promega）用於評估相較於對照抗體，抗vδ1抗體誘導之ADCC（抗體依賴性細胞介導之細胞毒性）位準。
ADCC係指效應細胞殺滅由抗體標記之目標細胞的生物現象。效應細胞經由其Fcγ受體結合於抗體且隨後殺滅目標細胞。藉由偵測經由活化經由NFAT（活化T細胞核因子）路徑之基因轉錄而進行的ADCC之早期起始，此處呈現之ADCC報導體生物分析揭開在分析內測試之抗體之潛在ADCC機制作用。報導體分析係一種經工程改造之系統，其利用表現與NFAT路徑連接之高親和力FcγRIIIa受體之效應細胞（Jurkats），其經進一步工程改造以便在其活化後誘發螢火蟲螢光素酶之進一步活化。螢光素酶活性用發光讀數定量，該發光讀數可與發生ADCC之位準相關。
利用此分析來瞭解抗vδ1抗體或適當地多特異性抗體之抗vδ1臂是否驅動ADCC反應。所利用之目標細胞為γδ細胞，其經由vδ1 γδ TCR結合於抗vδ1抗體。若存在ADCC作用機制，則抗vδ1抗體將結合分析效應細胞上之Fcγ受體且產生發光信號；若無信號產生，則此將表明ADCC未發生。
ADCC報導體生物分析套組（Promega）用於此分析。將一瓶Bio-Glo螢光素酶分析緩衝液融化且轉移至基質瓶中。將混合物保持在室溫下4-6小時。針對以下抗體用在10 nM至0.01 nM（最終濃度）範圍內之抗體濃度（3X濃度）製備稀釋盤：抗vδ1抗體（ADT1-4-2）、相同但Fc失能（L235A、G237A）之抗vδ1抗體（ADT1-4-2 LAGA）、利妥昔單抗、RSV及OKT3。將目標細胞（γδ細胞）以每孔25 μl接種至2個分析盤中。接著將25 μl來自抗體稀釋盤之適當抗體溶液轉移至適當孔中。將效應細胞（經工程改造之Jurkat細胞）融化至溫分析緩衝液中，再懸浮於4 ml分析緩衝液中，且將25 μl效應細胞溶液移液至各孔中。接著將盤在37℃下培育4.5小時。在培育期之後，使盤平衡至室溫，之後將75 μl Bio-Glo螢光素酶分析試劑添加至各孔中且在室溫下培育盤10分鐘。接著使用Biotek H4盤式讀取器讀取盤，收集來自盤之發光信號（呈相對光單位RLU）。使用以下等式計算誘導倍數：誘導倍數=RLU（誘導-背景）/RLU（無抗體對照-背景）。
使用OKT3（抗CD3抗體）作為陽性對照。作為額外陽性對照，在對照孔中接種Raji細胞代替γδ細胞。Raji細胞為當與抗CD20抗體利妥昔單抗一起使用時用於展現強ADCC反應的普遍認可之細胞株。作為內部對照且為瞭解在γδ細胞上缺乏vδ1結合下抗vδ1抗體是否驅動ADCC，本發明之抗vδ1抗體及相同但Fc失能（L235A、G237A）之抗vδ1抗體亦與單獨效應細胞一起添加。
結果展示於
圖 30中。
結論：在使用利妥昔單抗與Raji細胞之陽性對照中展示強ADCC反應且在針對γδ細胞之OKT3下展現甚至更強之ADCC反應。對比之下，在任一條件下使用本發明之抗vδ1抗體、相同且Fc亦失能（L235A、G237A）之抗vδ1抗體或RSV陰性對照未偵測到ADCC反應。此證明，在此系統中，結合於vδ1之本發明抗體（諸如抗vδ1 mAb或抗vδ1多特異性抗體）未顯示ADCC作用機制之證據。值得注意地，即使具有Fc功能之抗Vδ1抗體亦不耗盡γδ T細胞，此提供在本文中呈現之抗Vδ1抗體中維持Fc功能的選擇，例如增加在高Fc γ腫瘤環境中之功能性。此進一步強調此類抗Vδ1抗體適合包括於如本文所述之雙特異性抗體格式中。
實例 12 ： V δ 1×EGFR 多特異性抗體之可製造性 / 穩定性評估
為更好地瞭解如本文所述之新穎Vδ1×EGFR多特異性分子的可製造性/穩定性，本發明者經由多種方法評估一組此等分子。研究顯示驚人之差異，現在進行概述。
（ A ） CHO 中之產率。
方法 ：首先在標準CHO表現平台（「CHO平台1」）中產生多特異性抗體。此平台包含含有重鏈及輕鏈卡匣之標準表現載體。適應懸浮之CHO K1細胞（原先來自ATCC，且適應在懸浮培養物中無血清生長）用於製造。使種子細胞在化學成分確定的無動物組分之無血清培養基中生長。接著用載體及轉染試劑轉染細胞，且使細胞進一步生長。藉由離心來收穫上清液且在調配之前使用MabSelect™ SuRe™純化抗體。
結論 ：在此平台中表現之兩種分子的比較產率在圖34A中指示，且突出顯示與ADT1-4-2×FS1-67（由箭頭指示）相比，針對ADT1-4-2×LEE觀測到的優越表現及回收。接著在替代CHO平台（「CHO平台2」）中進行進一步比較。在此替代平台中，各分子之產率更可比。
（ B ）在加速儲存條件下之穩定性
方法：在以上『CHO平台2』中產生之抗體接著在典型抗體調配緩衝液中以2 mg/ml調配且在加速應力條件（37℃）下研究。接著藉由標準icIEF方法使用Uncle平台及標準方案（Unchained Labs, CA, USA）分析分子。
結論：圖34B顯示，儘管大部分分子呈現相對穩定，但對於ADT1-4-2×FS1-67分子，注意到僅48小時之後鹼性物種顯著增加（藉由箭頭指示）。未觀測到其他分子之此類增加，如此圖34B中之ADT1-4-2×LEE分子所例示。此發現證明ADT1-4-2×LEE分子為更穩定（例如更熱穩定）之Vδ1×EGFR多特異性抗體。假定ADT1-4-2×FS1-67與ADT1-4-2×LEE之間的唯一序列差異在位置L358.T359.K360處，此表明在一些情況下，包含靶向γδ TCR之Vδ1鏈之至少一個來源於抗體之第一結合域及結合EGF受體之第二結合域且包含L358.E359E.E360的Vδ1×EGFR多特異性抗體相對於在此等位置處實際上包含T358.D359.D360之Vδ1×EGFR雙特異性抗體為更佳變異體（所有編號均根據EU）。
（ C ）聚集傾向
方法：使用Uncle及標準方案（Unchained Labs, CA, USA）評估多特異性抗體之解鏈概況。
結論：圖34C突出顯示，對於ADT1-4-2×FS1-65分子，聚集在解鏈前開始，引起顯著差量（由箭頭指示）。此與其他分子形成對比，其中聚集起始與解鏈起始更同時。同時解鏈/聚集通常指示分子更穩定。
（ D ） 在加速條件下在較高濃度下之衰變概況 （ 非還原性分析 ）
方法：儘管探索2 mg/ml下之聚集傾向之研究未顯示顯著差異，但在藉由非還原性CE-SDS根據Maurice及標準方案（Unchained Labs, CA, USA）分析時，在5 mg/ml下之研究（在加速條件下，在37℃下18天）顯示不同分子之顯著變化。
結論：藉由此類分析，在所分析之大量（但非全部）雙特異性分子中，注意到非單體雜質之出現顯著增加。此研究之示例性結果及列表總結結果呈現於圖34D中（顯著變化由箭頭所指示）。
（ E ） 在加速條件下在高濃度下之衰變概況 （ 還原性分析 ）
儘管以上（D）中之研究突出顯示當在非還原性條件下分析時，ADT1-4-2×FS1-67在加速條件下展現更穩定之概況，但當在還原性CE-SDS條件下分析時（再次使用Uncle及標準方案；Unchained Labs, CA, USA），此相同ADT1-4-2×FS1-67分子相對於圖34E中藉由ADT1-4-2×LEE例示之其他多特異性分子展現獨特之非典型概況。ADT1-4-2×LEE在37℃下18天後未顯示增加之『肩峰』（僅ADT1-4-2×FS1-67特有），此可能表明ADT1-4-2×LEE更有利之性質。
實例 13 ： 增大 / 降低 VD1×EGFR 多特異性抗體之 VD1 結合臂之親和力
在此等研究中，建立一系列多特異性抗體，其中
（i）對Vδ1+之親和力在約0.2 nM與20 nM之間增大/降低，同時
（ii）對EGFR之親和力保持恆定在約1 nM下。
接著在一系列實驗中研究此等分子之作用。對照D1.3×EGFR多特異性分子亦包括於此系列研究中。此對照包含結合雞溶菌酶（而非Vδ1 TCR）之mAb D1.3之第一結合結構域，及以約1 nM親和力結合EGFR之第二結合域。
（ A ） 親和力總結 .
呈現此組多特異性分子之命名法及親和力。
實例 13 之 SPR 方法：藉由SPR分析，使用4SPR儀器（Reichert Technologies）確定抗體對目標（人類Vδ1）之結合親和力。將抗體（1.5 µg/mL）塗佈至平面蛋白A感測器晶片（Reichert Technologies）上，得到約500 uRIU之基線增加。人類Vδ1抗原以最高濃度為50 nM之1:3稀釋系列流過細胞，參數如下：180 s締合、900 s解離、流動速率25 μL/min、操作緩衝液PBS+0.05% Tween-20。在每次注射之後使用20 mM磷酸使晶片表面再生。所有實驗均在室溫下進行。使用TraceDrawer軟體（Reichert Technologies），根據朗格繆爾1:1結合測定穩態擬合。
（ B ）（ C ） v δ 1 TCR 親和力對多特異性抗體與在組織中存在之 V δ 1+ 細胞之結合的影響
在使用此組分子之此第一實驗中，探索對Vδ1 TCR之親和力之作用。
方法：將皮膚組織衍生之Vδ1+效應細胞與在PBS中連續稀釋至10 nM至0.13 pM之濃度範圍的抗體共培育。將細胞在4℃下培育20分鐘。將細胞洗滌且在4℃下用抗人類Fc二級抗體（Jackson Immunoresearch）及死亡細胞之活力染料（eFlour 780，Invitrogen）染色20分鐘。將細胞在FACS緩衝液中洗滌且再懸浮於細胞固定液（BD sciences）中，然後在MACSQuant分析器10流式細胞儀（Miltenyi）上進行分析。
結論：所呈現之結合資料表明，Vδ1親和力增加與多特異性抗體與在組織中存在之Vδ1+細胞結合之位準增加之間存在強相關性。參見圖35B及展示圖35B之列表結果之圖35C。此資料突出顯示，較高親和力分子在飽和濃度下賦予增強之作用。值得注意地，較高濃度之抗體之較低親和力變異體無法模擬或再現由較高親和力變異體賦予之作用。此表明對Vδ1 TCR具有（非天然）高親和力之分子賦予較低親和力分子無法模擬之不同作用，甚至在顯著較高濃度（例如100倍）下。本文中亦進一步論述此發現。
接著在以下一系列實驗中進一步研究此等分子之作用。將皮膚組織衍生之Vδ1+效應細胞與EGFR+ A375黑色素瘤癌細胞株如下共培育：
● 首先，在分析設定之前約16小時，將EGFR+目標細胞接種至多孔組織培養盤中。
● 第二天，將抗體連續稀釋至基礎生長之一系列濃度，然後添加至EGFR+目標細胞。
● 自培養瓶分離皮膚衍生之Vδ1 γδ T細胞，且將細胞懸浮液接種於分析盤中且將共培養物在37℃、5% CO2下培育指定持續時間。
● 視所選擇之讀出而定處理及分析細胞，如在各情況下所述。
此等研究之結果如下所呈現：
（ D ）（ E ） v δ 1 TCR 親和力對在組織中存在之 V δ 1+ 細胞之 V δ 1 TCR 內化的影響
在將Vδ1+應細胞與EGFR+癌細胞共培育之此第一分析中，集中於多特異性抗體接合之後Vδ1 TCR內化之誘發。
方法：如上建立共培養物，其中在U形底96孔盤中，將2.5×10
4個Vδ1 γδ T細胞添加至2.5×10
4個EGFR+目標細胞/孔中。添加之前，將Vδ1 γδ T細胞用[0.5 µM] CellTrace紫色活細胞染料染色20分鐘。最終分析抗體濃度在10 nM至0.13 pM範圍內。在37℃、5% CO2下培育4小時之後，收穫細胞且在4℃下針對死亡細胞（eFlour 780，Invitrogen）及Vδ1 TCR（MiltenyiBiotec）表面表現染色20分鐘。將細胞在FACS緩衝液中洗滌且再懸浮於細胞固定液（BD sciences）中，然後在MACSQuant分析器10流式細胞儀（Miltenyi）上進行分析。
結論：MFI之減少呈現於圖35D中。此等結果指示在抗體接合時TCR下調增加。亦發現親和力愈高，MFI信號減少愈大（且因此TCR下調）。值得注意地，即使在添加多100倍之較低親和力分子（ADT1-4-138×ADT3-2）時，亦無法誘導同等信號減少。此表明對TRDV1目標之非天然高親和力可進一步增強TCR下調。其亦表明極高親和力結合賦予對TCR功能之不同作用。僅可推測達成更優飽和下調作用需要此類高親和力之原因。可能此為均質Vδ1+群體上之隨機效應，其中可能經由較高位準之TCR交聯，較高親和力分子之較長滯留時間（經由解離速率降低）賦予較高飽和效應。可能替代方案為，Vδ1+細胞子集對較低親和力分子賦予之TCR下調作用無反應。圖35D中之發現的總結以列表形式呈現（參見圖35E）。此進一步強調以下事實：高親和力在飽和濃度下遞送不同作用且較低親和力分子賦予之作用減少無法由較高濃度下之給藥來補償。
（ F ）（ G ） v δ 1 TCR 親和力對在組織中存在之 V δ 1+ 細胞之脫粒的影響
此隨後之分析集中於由本發明之多特異性抗體賦予的脫粒作用。
方法：如上建立共培養物，其中在U形底96孔盤中，將2.5×10
4個Vδ1 γδ T細胞添加至2.5×10
4個EGFR+目標細胞/孔中。添加之前，將Vδ1 γδ T細胞用[0.5 µM] CellTrace紫色活細胞染料染色20分鐘。最終分析多特異性抗體濃度在10 nM至0.13 pM範圍內。另外，在共培育開始時添加對CD107a具有特異性的螢光團結合之抗體（MiltenyiBiotec）。在37℃、5% CO2下培育4小時之後，收穫細胞且在4℃下針對死亡細胞（eFlour 780，Invitrogen）染色20分鐘。將細胞在FACS緩衝液中洗滌且再懸浮於細胞固定液（BD sciences）中，然後在MACSQuant分析器10流式細胞儀（Miltenyi）上進行分析。參見圖35F。
結論：此等研究再次展示增加之親和力賦予最佳作用。觀測到增加之CD107a上調與增加之親和力之間的直接相關性。再次，此資料表明對Vδ1 TCR之非天然高親和力驅動顯著不同之更有利之作用，該等作用無法用對Vδ1具有較低親和力之分子再現，即使當以高得多之濃度給藥時。圖35F之總結結果以列表形式呈現。（參見圖35G）同樣，此總結強調以下發現：相對於甚至在以高得多之濃度採用時的較低親和力分子，在飽和濃度下之較高親和力分子賦予不同的更增強之飽和效應。
（ H ）（ I ） v δ 1 TCR 親和力對多特異性抗體對 EGFR+ 癌細胞之細胞溶解功能的影響
此隨後之分析集中於由本發明之多特異性抗體賦予的細胞溶解作用。
方法：如上建立共培養物，其中在384孔CellCarrier Ultra盤（PerkinElmer）中，將4×10
3個Vδ1 γδ T細胞添加至4×10
3個EGFR+目標細胞/孔中。最終分析抗體濃度在5 nM至0.03 pM範圍內。在37℃、5% CO2下培育24小時之後，將細胞在37℃下用Hoechst 33342（Invitrogen）及針對死亡細胞（DRAQ7，Abcam）染色1小時。將細胞在Opera Phenix系統（PerkinElmer）上成像，且使用線性回歸模型（Harmony 4.9）基於活細胞染色之尺寸、形態、紋理及強度及DRAQ7染色之缺乏來測定活目標細胞之數量。
結論：此處呈現之資料證明最高Vδ1親和力分子最有效地實現對EGFR+癌細胞之細胞溶解。參見圖35H。此外，觀測到最低Vδ1親和力多特異性抗體（20 nM）與中等/高Vδ1親和力多特異性抗體（分別1.2 nM及0.2 nM）之間的定性差異，其中觀測到明顯不同之飽和效應。此表明非天然高親和力賦予顯著不同之增強作用。使用對Vδ1 TCR具有較低親和力之分子，即使在以高得多（例如100倍）之濃度給藥時，亦無法仿效此等作用。來自圖35H之總結結果以列表形式呈現（參見圖35I）。此強調以下發現：相對於甚至在以高得多之濃度遞送時的較低親和力分子，在飽和濃度下之較高親和力分子賦予不同的更增強之飽和效應。
（ J ）（ K ） vδ1 TCR 親和力對在組織中存在之 Vδ1+ 細胞之增殖的影響
此隨後之分析集中於由本發明之多特異性抗體賦予的對Vδ1+細胞增殖之誘導。
方法：如上建立共培養物，其中在U形底96孔盤中，將3×10
4個Vδ1 γδ T細胞添加至1.5×10
4個EGFR+目標細胞/孔中。添加之前，將目標細胞用[0.5 µM] CellTrace紫色活細胞染料染色20分鐘。最終分析多特異性抗體濃度在2 nM至0.25 pM範圍內。將細胞在37℃下在5% CO
2下培育5天或7天。在第3天及第5天添加添加有細胞介素（IL-2、IL-15、IL-4及IL-21；必需單元）之完全培養基。將細胞洗滌且在4℃下針對死亡細胞（eFlour 780，Invitrogen）染色20分鐘。將細胞在FACS緩衝液中洗滌且再懸浮於細胞固定液（BD sciences）中。第二天使用MACS Quant分析器10，藉由流動式細胞測量術量測事件之數目。
結論：此等研究進一步加強以下發現：增加之親和力賦予更增強之作用，其中觀測到增加之對Vδ1 T細胞增殖之誘導與增加之親和力之間的直接相關性。參見圖35J（且以列表形式在圖35K中總結）。此在展現最低EC50及EC95及最高最大細胞數目之最高親和力迭代中最為明顯。較高親和力分子較有效地驅動Vδ1 T細胞增殖之增殖。有趣地，且與由較高親和力分子賦予之其他技術作用略有不同，當在此情況下以高100倍之濃度遞送時，較低親和力分子變異體可賦予類似作用。
（L）此研究之總結
參見圖35L。
此總結突出顯示
（i） 由對Vδ1+TCR之親和力較高（小於10 nM）之本發明抗體賦予的有利技術作用；及
（ii） 接著藉由使濃度增加100倍或更多，無法補償較低親和力分子（超過10 nM）賦予之減少之作用。
（ M ） TAA 複本數之影響
如總結在圖35L中之以上發現突出顯示一些引人興趣之結果。具體而言，
（i）相對於較低親和力分子變異體，高親和力分子（對Vδ1 TCR）遞送增強之作用，及
（ii）藉由增加此等分子之濃度，始終無法補償由較低親和力變異體賦予之減少之作用。
然而，本發明者隨後在此類分析中探索複本數對第二目標（在此情況下為EGFR）之影響。（參見圖35M）。研究採用與上文所概述相同之方法，但用顯示極高複本數之癌細胞株（A431）置換較低複本數TAA癌細胞株（A375）。令人感興趣地，在此同等研究（因此其涉及初級Vδ1+細胞與獨特高複本數之EGFR+癌細胞株共培育）中，揭露不同發現。具體而言，在一些情況下，若與較高TAA複本數癌細胞株組合，則由較低親和力變異體觀測到之較差作用可藉由增加該分析中此等變異體之濃度來克服。儘管無論分析中所用之癌細胞株之EGFR複本數如何，高親和力分子在類似濃度下均展現類似作用，但對於較低親和力分子而言，與使用較高複本數癌細胞株組合，增加分子濃度之組合產生補償作用。當在此類情況下使用較高濃度之低親和力變異體時，由較低親和力分子賦予之飽和CD107a上調及飽和TCR下調可第一次模擬較高親和力分子之飽和效應。
此表明在以下情況下可『恢復』較低親和力分子之減少之作用：
（a）分析中採用極高TAA目標細胞株及
（b）採用濃度增加100倍（或更多）之分子。
儘管此等發現背後之機制僅可推測，但其再次突出顯示對Vδ1 TCR具有較高親和力之本發明分子之優點。舉例而言，若目標癌細胞株具有正常EGFR TAA位準，則較低親和力變異體之功效顯著降低。較高給藥無法克服此。另外，在EGFR TAA之情況下，應瞭解極高複本數EGFR癌在大多數癌症中係少數，例如參見關於某些乳癌（例如Kim等人201310.1371/journal.pone.0079014）或頭頸癌（例如Licitra等人2011 DOI: 10.1093/annonc/mdq588）或胃癌（例如Zhang等人 2015 doi.org/10.3892/ol.2015.3875）之近期研究。因此，非常清楚本發明之非天然較高親和力抗體優於及高於較低親和力變異體之增加效用及驚人優點。
實例 14 ： 增大 / 降低 VD1×EGFR 多特異性抗體之 EGFR 結合臂之親和力
建立一系列多特異性抗體，其中
（i）增大/降低對EGFR之親和力，同時
（ii）對Vδ1之親和力保持恆定在約0.2 nM下。
先前已描述此探索之起始EGFR結合域（FS1-67）（WO2018015448）。進一步修飾此結合域之一個動機為，嘗試在用於本發明之多特異性抗體中時進一步微調此域之親和力。在此情況下，本發明者已發現，使EGFR結合域中之某些胺基酸恢復至野生型人類免疫球蛋白序列比其他胺基酸更多地影響對EGFR目標之親和力。此探索發現一組更微調之結合域，其親和力選擇範圍在約1 nM至約140 nM與EGFR之結合範圍內。當併入本發明之多特異性抗體中時，不同EGFR結合域賦予多種區分特性。因此，當探索及測定親和力作用時，此組多特異性抗體亦證明極有用。
此研究中亦包括（在指示之情況下）多特異性D1.3×FS1-67對照（包含1 nM親和力EGFR第二結合域及包含與雞溶菌酶之結合域之第一結合域）
（ A ）親和力總結
呈現此組多特異性分子之命名法及親和力。
實例 14 之 SPR 方法：對於人類EGFR，使重組蛋白（Stratech；10001-H08H-SIB-100ug）與羧基甲基聚葡萄糖感測器晶片（Reichert Technologies）偶合以使基線增加約500 uRIU。注射PBS-T緩衝液中之濃度範圍之抗體（7.5-200 nM），參數如下：180 s締合、660 s解離、流動速率25 μL/min、操作緩衝液PBS-T。在每次注射之後使用20 mM磷酸使晶片表面再生。所有實驗均在室溫下進行。使用TraceDrawer軟體（Reichert Technologies），根據朗格繆爾1:1結合測定穩態擬合。
結論：總結結果呈現於圖36A中。對於此研究，起始基於CH3之FS1-67結合模組含有AB環中之5個修飾、CD環中之3個修飾及EF環中之5個修飾。當嘗試不同程度地改變此分子之親和力時，得到一些引起關注之發現。舉例而言，發現使AB環中之所有5個胺基酸恢復至野生型序列對EGFR結合親和力具有最顯著影響（如所指示之ADT1-4-2×LEE1，虛線黑色矩形）。當然，與CD環之完全恢復或EF環（部分）恢復至野生型免疫球蛋白序列（分別ADT1-4-2×LEE2及ADT1-4-2×LEE3）相比，AB環之變化最有影響。實際上，藉由一些措施（見下文），使AB環恢復至野生型序列導致結合親和力及特異性之損失。因此，意外地，當FS1-67之AB環中發現之非保守胺基酸自蘇胺酸（極性）修飾回至白胺酸（非極性）時，親和力不受影響。此藉由將ADT1-4-2 LEE分子（由實線黑色矩形突出顯示，1個變化-對親和力/功能之影響可忽略）與ADT1-4-2 LEE1分子（由虛線黑色矩形突出顯示，5個變化至對親和力/功能影響最大）比較來突出顯示。如上所述，現僅包含AB環之4個變化的所得ADT1-4-2×LEE亦併入額外修飾。因此，無法排除結合環中之此等其他（保守）變化（D3659E、D360E）亦有助於保持高親和力的可能性；儘管如此係出人意料的。無論如何，假定使此類修飾恢復成野生型可使本發明之所得多特異性抗體的免疫原性風險降低，位置358處之野生型白胺酸，且作為AB環之4個胺基酸變化的部分，視為比如在分別併入ADT1-4-2×FS1-67、ADT1-4-2×FS1-65及ADT1-4-2×747中之起始FS1-67、FS1-65或747 EGFR結合域中所發現的5個（或更多個）胺基酸變化更佳。
（ B ）（ C ） EGFR 親和力對多特異性抗體與 EGFR+ 大腸癌細胞株 HT-29 之結合的影響
方法：藉由將EGFR+HT-29目標細胞與抗體一起在4℃下培育20分鐘來測定EGFR×Vδ1多特異性抗體之示例結合，該等抗體在PBS中連續稀釋至500 nM至0.13 pM之濃度範圍。在洗滌之後，將細胞與抗人類IgG二級抗體（Jackson Immunoresearch）及活/死染料（eFluor 780，Invitrogen）一起再培育20分鐘，隨後洗滌及使用CellFix固定。使用流動式細胞測量術（MACSQuant分析器10，Miltenyi Biotech）測定與各細胞類型結合之抗體之量。
結論：所呈現之資料表明觀測到EGFR親和力增加與多特異性抗體與EGFR+HT-29癌細胞結合的位準增加之間的強烈、直接及分級相關性。參見圖36B。圖36C呈列表形式呈現圖36B之結果。
接著在以下一系列實驗中進一步研究此等分子之作用。簡言之，將皮膚組織衍生之Vδ1+效應細胞與EGFR+ A375黑色素瘤癌細胞株如下共培育：在分析設定之前約16小時，將EGFR+目標細胞接種至多孔組織培養盤中。第二天，將抗體連續稀釋至基礎生長之一系列濃度，然後添加至EGFR+目標細胞。自培養瓶分離皮膚衍生之Vδ1 γδ T細胞，且將細胞懸浮液接種於分析盤中且將共培養物在37℃、5% CO2下培育指定持續時間。視所選擇之讀出而定處理及分析細胞，如在各情況下所述。此等研究之結果如下所呈現：
（ D ）（ E ） EGFR 親和力對在組織中存在之 Vδ1+ 細胞之 Vδ1 TCR 下調的影響
此隨後之分析集中於多特異性抗體接合之後Vδ1 TCR內化之誘發。
方法：如上建立共培養物，其中在U形底96孔盤中，將2.5×10
4個Vδ1 γδ T細胞添加至2.5×10
4個A375 EGFR+目標細胞/孔中。添加之前，將Vδ1 γδ T細胞用[0.5 µM] CellTrace紫色活細胞染料染色20分鐘。最終分析抗體濃度在10 nM至0.13 pM範圍內。在37℃、5% CO2下培育4小時之後，收穫細胞且在4℃下針對死亡細胞（eFlour 780，Invitrogen）及Vδ1 TCR（MiltenyiBiotec）表面表現染色20分鐘。將細胞在FACS緩衝液中洗滌且再懸浮於細胞固定液（BD sciences）中，然後在MACSQuant分析器10流式細胞儀（Miltenyi）上進行分析。
結論：Vδ1 TCR MFI之減少表明TCR下調增加，且具體而言，發現對EGFR之親和力愈高，此信號之減少愈大。然而，值得注意地，EGFR親和力與TCR下調之誘導之間的關係似乎並非分級相關性，而是視臨限親和力值而定。具體而言，分別展現約1 nM、約9 nM及約19 nM對EGFR之親和力之親和力的三種分子（ADT1-4-2×LEE、ADT1-4-2×LEE2及ADT1-4-2×LEE3）簇聚在一起且賦予類似TCR下調作用及相關EC50值。此三種分子與ADT1-4-2×LEE1形成顯著對比。如先前所論述，此分子含有野生型免疫球蛋白AB環，且呈現約140 nM之最低親和力。與其他三種分子相比，即使與高親和力抗Vδ1 TCR ADT1-4-2結合域組合，此分子亦未賦予所需TCR下調作用，如此處之情況。此將表明，存在閾值效應或陡坡梯度效應，將諸如ADT1-4-2×LEE、ADT1-4-2×LEE2及ADT1-4-2×LEE3之多特異性抗體簇聚在一起且與諸如ADT1-4-2×LEE1之較低EGFR親和力分子分開。此與先前所見之更淺、更分級之親和力/結合事件（參見以上圖36B）形成對比，其中由此等多特異性抗體賦予之結合作用藉由其與EGFR第二結合目標之相應親和力分級，而非更簇聚成兩個對比組。參見圖36D。圖36E呈列表形式呈現圖36D之結果。
（ F ）（ G ） EGFR 親和力對在組織中存在之 V δ 1+ 細胞之脫粒的影響
此隨後之分析集中於由本發明之多特異性抗體賦予的脫粒作用。
方法：如上建立共培養物，其中在U形底96孔盤中，將2.5×10
4個Vδ1 γδ T細胞添加至2.5×10
4個EGFR+目標細胞/孔中。添加之前，將Vδ1 γδ T細胞用[0.5 µM] CellTrace紫色活細胞染料染色20分鐘。最終分析多特異性抗體濃度在10 nM至0.13 pM範圍內。另外，在共培育開始時添加對CD107a具有特異性的螢光團結合之抗體（MiltenyiBiotec）。在37℃、5% CO2下培育4小時之後，收穫細胞且在4℃下針對死亡細胞（eFlour 780，Invitrogen）染色20分鐘。將細胞在FACS緩衝液中洗滌且再懸浮於細胞固定液（BD sciences）中，然後在MACSQuant 16流式細胞儀（Miltenyi）上進行分析。
結論：此等研究再次證明，對EGFR之親和力增加賦予最佳作用，其中觀測到CD107a上調增加與親和力增加之間的相關性。此關係視臨限親和力值而定。如同TCR下調，EGFR親和力在約1至約19 nM範圍內之多特異性抗體在功能上簇聚在一起且相對於較低親和力分子（ADT1-4-2×LEE1），誘導顯著較高位準之CD107a。此資料表明，在某些情況下，對EGFR具有高至中等親和力之本發明之多特異性抗體驅動顯著不同的更有利之作用，對EGFR具有較低親和力之分子即使在以高得多之濃度（例如，1,000倍）給藥時亦無法重複此作用。結果展示於圖36F中，且在圖36G中呈列表形式總結。
（ H ）（ I ） EGFR 親和力對在組織中存在之 V δ 1+ 細胞之 41BB 活化狀態的影響
此隨後之分析集中於由本發明之多特異性抗體賦予的Vδ1+細胞之活化誘導標記物41BB之增加。
方法：如上建立共培養物，其中在U形底96孔盤中，將2×10
4個Vδ1 γδ T細胞添加至2×10
4個EGFR+目標細胞/孔中。添加之前，將Vδ1+ γδ T細胞用[0.5 µM] CellTrace紫色活細胞染料染色20分鐘。最終分析多特異性抗體濃度在100 pM至0.13 pM範圍內。在37℃、5% CO2下培育24小時之後，收穫細胞且在4℃下針對死亡細胞（eFlour 780，Invitrogen）及41BB（MiltenyiBiotec）表面表現染色20分鐘。將細胞在FACS緩衝液中洗滌且再懸浮於細胞固定液（BD sciences）中，然後在MACSQuant分析器10流式細胞儀（Miltenyi）上進行分析。
結論：此處呈現之資料（參見圖36H及圖36I中之列表總結）證明，對EGFR具有較高親和力之本發明之多特異性抗體刺激Vδ1+細胞之41BB活化增加最有效。如同先前所論述之一些其他研究，在約140 nM之最低EGFR親和力多特異性抗體與中等至高EGFR親和力多特異性抗體（彼等低於約20 nM閾值）之間再次觀測到顯著定性差異，其中較低親和力無法誘導明顯Vδ1+細胞活化。此表明如在此情況下藉由41BB上調所量測，使中等至高親和力在功能上簇聚在一起之閾值。再次，使用對EGFR具有較低親和力之分子，即使在以高得多（例如1,000倍）之濃度給藥時，亦無法重複此等作用。然而，有趣地，亦觀測到在最高親和力分子（ADT1-4-2×LEE，約1 nM）飽和下41BB位準增加小於針對約9 nM-19 nM之間的本發明之中間範圍多特異性分子（ADT1-4-2×LEE2及ADT1-4-2 LEE3）所觀測到的41BB位準增加。在下文進一步論述此觀測結果，亦即最高親和力可能並非始終最佳。
（ J ）（ K ） EGFR 親和力對多特異性抗體對 EGFR+ 癌細胞之細胞溶解功能的影響
此隨後之分析集中於由本發明之多特異性抗體賦予的細胞溶解作用。
方法：如上建立共培養物，其中在384孔CellCarrier Ultra盤（PerkinElmer）中，將4×10
3個Vδ1 γδ T細胞添加至4×10
3個EGFR+目標細胞/孔中。最終分析抗體濃度在5 nM至0.03 pM範圍內。在37℃、5% CO2下培育24小時之後，將細胞在37℃下用Hoechst 33342（Invitrogen）及針對死亡細胞（DRAQ7，Abcam）染色1小時。將細胞在Opera Phenix系統（PerkinElmer）上成像，且使用線性回歸模型（Harmony 4.9）基於活細胞染色之尺寸、形態、紋理及強度及DRAQ7染色之缺乏來測定活目標細胞之數量。
結論：此資料證明較高EGFR親和力分子最有效地實現對EGFR+癌細胞之細胞溶解。再次，在最低EGFR親和力多特異性抗體（約140 nM）與中等至高EGFR親和力多特異性抗體（約1 nM至19 nM）之間觀測到顯著定性差異。實際上，低EGFR親和力分子（ADT1-4-2×LEE1）未誘導可量測之目標殺滅。因此，此為另一實例，其中觀測到閾值效應，其中約1 nM至約19 nM之分子（ADT1-4-2×LEE、ADT1-4-2×LEE3、ADT1-4-2×LEE2）賦予簇聚之更優功能作用。使用對EGFR具有較低親和力之分子，即使在以高得多（例如10,000倍）之濃度給藥時，亦無法重複此等作用。結果展示於圖36J中，且在圖36K中呈列表形式總結。
（ L ）（ M ） EGFR 親和力對在組織中存在之 V δ 1+ 細胞之增殖的影響
此隨後之分析集中於由本發明之多特異性抗體賦予的對Vδ1+細胞增殖之誘導。
方法：如上建立共培養物，其中在U形底96孔盤中，將3×10
4個Vδ1 γδ T細胞添加至1.5×10
4個EGFR+目標細胞/孔中。添加之前，將目標細胞用[0.5 µM] CellTrace紫色活細胞染料染色20分鐘。最終分析多特異性抗體濃度在2 nM至0.25 pM範圍內。將細胞在37℃、5% CO
2下培育5天或7天。在第3天及第5天添加添加有細胞介素（IL-2、IL-15、IL-4及IL-21；必需單元）之完全培養基。將細胞洗滌且在4℃下針對死亡細胞（eFlour 780，Invitrogen）染色20分鐘。將細胞在FACS緩衝液中洗滌且再懸浮於細胞固定液（BD sciences）中。第二天使用MACS Quant分析器10，藉由流動式細胞測量術量測事件之數目。
結論：此等研究再次證明，親和力增加賦予更優作用，其中觀測到Vδ1 T細胞增殖之誘導增加與親和力增加之間的直接相關性。再次，觀測到簇聚效應，其中具有在約1 nM至約19 nM親和力範圍內的對EGFR之中等至高親和力的本發明之多特異性抗體（ADT1-4-2×LEE、ADT1-4-2×LEE3、ADT1-4-2LEE2）在功能上簇聚在一起，而具有約140 nM之親和力的較低親和力分子（ADT1-4-2×LEE1）顯著削弱且在此分析中相當於非結合（對TCR之結合）對照。有趣地且類似於41BB作用（參見圖36H），在約1 nM親和力下對EGFR之最高親和力未賦予最高飽和效應。確切而言，約9 nM-19 nM之中間範圍親和力分子（分別ADT1-4-2×LEE3及ADT1-4-2×LEE2）在抗體之飽和濃度下賦予最高增殖作用。下文中論述由本發明之中間範圍親和力多特異性抗體賦予之此更優作用。結果展示於圖36L中，且在圖36M中呈列表形式總結。
（ N ） 對 EGFR 之親和力及癌細胞 TAA 複本數之影響
此等研究突出顯示本發明之多特異性抗體對EGFR之親和力的影響。
隨後，將此等作用與所觀測到之作用進行比較，其中在Vδ1+細胞/EGFR+癌細胞共培育研究中實際上採用極高複本數A431細胞株而非低複本數A375細胞株。
此比較之總結呈現於圖36N中且發現，對於如A431所代表之極高EGFR複本數癌症，可『恢復』約140 nM之較低親和力多特異性抗體（ADT1-4-2×LEE1）下觀測到之一些減少之作用。然而，此恢復仍分級，且較低親和力分子仍不與中等至高親和力變異體ADT1-4-2×LEE、ADT1-4-2×LEE2及ADT1-4-2×LEE3『簇聚』。儘管如此，此觀測結果仍受到關注且表明較低親和力變異體對於負載較高複本數EGFR之癌細胞具有更大功能（且因此具有更大選擇性）。
適當地，以單特異性格式提供時之抗體之功能特性由另外特異性結合於第二抗原之本發明之多特異性抗體共享。
實例 15 ： 親和力對相對於 EGFR 細胞優先結合於 V δ 1 細胞 之影響
此隨後之實驗探索增大及降低各別結合域上之親和力如何影響分子分佈及優先結合。具體而言，此研究探索變化對各別Vδ1及EGFR目標之結合親和力如何影響本發明之多特異性抗體的結合偏好。
方法：建立共培養物，其中在U形底96孔盤中，將2×10
4個Vδ1 T細胞添加至2×10
4個EGFR+目標細胞/孔中。接著添加『有限』數量（16pM）之如所指示之各多特異性抗體且將細胞在4℃下培育20分鐘。將細胞與抗人類IgG二級抗體（Jackson Immunoresearch）及活/死染料（eFluor 780，Invitrogen）一起再培育20分鐘，隨後洗滌及固定（BD細胞固定液）。使用流動式細胞測量術（MACS Quant分析器10，Miltenyi Biotech）測定與各細胞類型結合之抗體之量。
結論：圖37（A）展示親和力對相對於EGFR細胞優先結合於Vδ1之影響，呈長條圖格式：展示如所指示之各抗體在兩個細胞類型之間的相對分佈。此資料證明，Vδ1親和力之改變僅對結合比率及分佈概況有邊際影響。相比之下，當改變對EGFR結合域之親和力時似乎存在更深遠之作用。具體而言，具有較低EGFR親和力之多特異性抗體展現相當大之對Vδ1結合之偏好，其中最低EGFR結合劑ADT1-4-2×LEE1（Kd，140 nM）展現對Vδ1細胞之最大偏好。總之，此等結果表明，藉由增大及降低各別結合域之親和力，可選擇且引導不同細胞目標/組織分佈概況。此外，當此等發現與本文中之其他發現組合時，表明儘管本發明之EGFR中等親和力抗體（在約9 nM與約19 nM之間）以多種方式展現與較高親和力變異體（對EGFR具有約1 nM親和力）類似之作用，但本發明之此類中等親和力多特異性抗體以其他方式變化且在某些情況下可提供更有利之腫瘤介導之抗體清除、分佈及EGF阻斷概況。此又可提供相對於本發明之較高親和力EGFR變異體，進一步降低劑量限制性皮膚毒性之更大潛能。圖37B呈現圖（A）之結果，呈列表格式呈現，且圖37C以比率呈現部分（A/B）之結果。
實例 16 ： 對 EGFR 之親和力 ； 對 A431 腫瘤細胞之多特異性抗體內化之影響
（A）（B）此分析集中於某些多特異性抗體（及比較物）之內化。如先前所描述，建立一系列多特異性抗體，其中
（i）增大/降低對EGFR之親和力，親和力選擇範圍在約1 nM至約140 nM與EGFR之結合範圍內，同時
（ii）對Vδ1之親和力保持恆定在約0.2 nM下。
此研究中亦包括（在指示之情況下）單特異性RSV IgG比較物（包含與RSV蛋白之結合域）、多特異性D1.3×FS1-67對照（包含1 nM親和力EGFR第二結合域及包含與雞溶菌酶之結合域之第一結合域）。
方法：在384孔CellCarrier Ultra盤（PerkinElmer）中以4×10
3個EGFR+ A431腫瘤細胞/孔建立培養物。根據製造商說明書，使用Lightning Link抗體結合套組（Abcam）用Cy5螢光團共價標記抗體。在添加抗體之前，使用Cy5過濾器組將細胞在Opera Phenix系統（PerkinElmer）上成像。接著添加最終濃度為1 nM之經標記抗體，且再在15分鐘時間間隔下將細胞藉由Opera Phenix再成像8.5小時。細胞內區域內Cy5之強度使用Harmony 4.9分析來測定。
結論 ：此資料證明在目標A431腫瘤細胞中較低EGFR親和力多特異性分子展現最小的EGFR介導之內化。在最低EGFR親和力多特異性抗體（約140 nM；相當於無抗體對照）與高EGFR親和力多特異性抗體（約1 nM）之間觀測到顯著定性差異。具體而言，發現EGFR目標親和力與觀測到之抗體內化位準之間的正相關性。此表示與在約1 nM至約140 nM範圍內本發明分子對EGFR之EGFR親和力相關之分級作用的實例。結果展示於圖38A中且在圖38B中列表。
（C）（D）此分析集中於本發明中所述之多特異性抗體之清除。在此情況下，清除係指藉由EGFRA介導之抗體內化自A431細胞培養物之培養基移除抗體。
方法：在96孔平底TC處理盤中以2×10
4個EGFR+ A431腫瘤細胞/孔建立培養物。最終分析抗體濃度在5 nM至1.6 pM範圍內。在37℃、5% CO2下培育24小時之後，收穫上清液且儲存用於進一步分析。多特異性抗體濃度藉由內部ELISA測定。簡言之，用1 ug Vδ1抗原直接塗佈至盤，接著用阻斷緩衝液阻斷來進行ELISA。向盤中添加所收穫之上清液，洗滌且在1/2000稀釋度下抗人類Fc-HRP用作二級抗體。用50 µL之TMB溶液顯影，且使用微定量盤式讀數器（Tecan）在450 nM下量測吸光度。
結論：此資料證明較低EGFR親和力多特異性分子展現最小的EGFR介導之抗體清除。在最低EGFR親和力多特異性抗體（約140 nM；相當於無抗體對照）與高EGFR親和力多特異性抗體（約1 nM）之間觀測到顯著差異。此外，此證明EGFR目標親和力與觀測到之抗體清除位準之間的正相關性。再次，此等發現突出顯示對於在對EGFR目標約1 nM至約140 nM範圍內之分子，多特異性抗體對EGFR之親和力與EGFR介導之內化之間的直接分級相關性。結果展示於圖38C中且在圖38D中列表。
實例 17 ： EGFR 親和力對多特異性抗體對 EGF 配位體結合之抑制及腫瘤細胞增殖的影響
（A）（B）此分析集中於本發明中所述之多特異性抗體（及比較物）對EGF與EGFR陽性腫瘤細胞之結合的抑制（或阻斷）。此研究中亦包括（在指示之情況下）為單特異性RSV IgG比較物（包含與RSV蛋白之結合域）。
方法：藉由將3×10
4個EGFR+ A431目標細胞與抗體一起在4℃下培育30分鐘來測定EGFR×Vδ1多特異性抗體介導之EGF阻斷，該等抗體在PBS中連續稀釋至250 nM至3.2 pM之濃度濃度。洗滌細胞且每孔添加40 ug/mL EGF（EGF-AF647，Life Tech）之最終濃度。接著將細胞在4℃下培育1小時，洗滌且用活/死染料（eFluor 520，Fisher）染色且在4℃下再培育20分鐘。將細胞在FACS緩衝液中洗滌且再懸浮於細胞固定液（BD sciences）中，然後在黑暗中在4℃下培育隔夜。第二天使用MACS Quant分析器10，藉由流動式細胞測量術量測EGF阻斷。
結論：圖39A及39B中所示之MFI降低表明EGF與EGFRA陽性A431細胞之結合阻斷增加。對於所描述之多特異性抗體，EGFR目標親和力與觀測到EGF阻斷位準之間存在直接相關性。此代表由對EGFR之親和力在約1 nM至約140 nM範圍內之分子賦予的分級作用之另一實例。
（ C ）（ D ）此隨後之分析集中於由本發明之多特異性抗體賦予的對腫瘤細胞增殖之抑制。
方法：簡言之，將EGFR+ A431細胞接種至384孔成像盤（Perkin Elmer）中，得到2×10
3個目標細胞/孔之最終接種密度，隨後在37℃、5% CO2下培育隔夜。將抗體在基礎生長培養基中稀釋且1:5連續稀釋，隨後添加至分析盤，得到500 nM至0.05 pM之最終分析濃度。將細胞培養24小時，隨後用Hoechst（最終1:1000，Invitrogen）及DRAQ7（最終1:300，Abcam）染色。為測定活目標細胞之數目，使用Opera Phenix高含量平台獲取共聚焦圖像，該平台在10x放大率下捕捉九個視場。基於活細胞染色之尺寸、形態、紋理及強度以及缺乏DRAQ7染色定量活細胞計數。
結論：圖39C及39D中呈現之資料證明，對EGFR具有較高親和力之本發明之多特異性抗體抑制EGFR陽性腫瘤細胞之增殖最有效。此外，此證明EGFR目標親和力與觀測到之腫瘤增殖抑制位準之間明顯的正相關性。因此，此為突出顯示與對EGFR目標之親和力（在約1 nM至約140 nM範圍內）相關之分級作用的另一實例。
實例 18 ： 避開健康 EGFR+ 細胞 -VD1×EGFR 多特異性抗體
方法：使用Opera Phenix（Perkin Elmer）中之高含量共聚焦成像測定EGFR-Vδ1雙特異性抗體對EGFR+目標細胞之細胞毒性之作用。簡言之，將EGFR+ A375細胞（黑色素瘤）及HUVEC（人類臍靜脈內皮細胞）接種至384孔成像盤（Perkin Elmer）中，得到5000個目標細胞/孔之最終接種密度，隨後在37℃、5% CO2下培育隔夜。將抗體在基礎生長培養基中稀釋且1:5連續稀釋，隨後添加至分析盤，得到1 nM至0.0005 pM之最終分析濃度。自組織培養瓶分離經擴增之皮膚衍生之Vδ1 γδ T細胞且再懸浮於基礎生長培養基中，隨後以1:1效應:目標比以5000個細胞/孔添加至分析盤中。將細胞共培養24小時，隨後用Hoechst 33342（最終1:1000，Invitrogen）及DRAQ7（最終1:300，Abcam）染色。為測定活目標細胞之數目，使用Opera Phenix高含量平台獲取共聚焦圖像，該平台在10x放大率下捕捉九個視場。基於活細胞染色之尺寸、形態、紋理及強度以及缺乏DRAQ7染色定量活細胞計數。結果展示於圖40 A-C中。
劑量滴定作用呈現於圖40A中。此資料有助於突出顯示Vδ1T細胞區分健康細胞與惡性細胞之固有能力。本發明之多特異性抗體再引導Vδ1 T細胞殺滅EGFR+腫瘤細胞，而『避開』表現可比較之EGFR複本數之健康細胞。（A）之列表結果呈現於圖40C中。
來自（A）中描述之實驗之代表性顯微術影像呈現於圖40B中，其展現T細胞誘導之對A375腫瘤細胞之細胞毒性，同時『避開』健康HUVEC細胞。將影像以灰度展示，其中細胞核用Hoechst 33342染色。
實例 19 ： VD1×EGFR 多特異性抗體 ： ADT1-4-2×FS1-67 與 較低親和力 『親本』 ADT1-4×FS1-67 （ 別名 G04 FS1-67 ） 之劑量反應比較
本發明者先前已證明，「親本」（非親和力成熟）G04 FS1-67多特異性抗體在包含Vδ1+細胞及目標A431細胞之共培養物中賦予多種所需技術作用（WO2021032963）。
具體而言，本發明者觀測到，此多特異性抗體可使針對A431細胞之細胞毒性增強超過200%。在此系列實驗中，將包含較低親和力『親本』第一Vδ1結合域（約126 nM）及高親和力（約1 nM）EGFR結合之G04 FS1-67（SEQ ID NO: 379）與同等但含有親和力成熟變異體第一Vδ1結合域之多特異性抗體ADT1-4-2（親和力約0.2 nM）（SEQ ID NO:414）相比
方法：在此分析中，將Vδ1+效應細胞與EGFR+癌細胞共培育，其中量測多特異性抗體接合之後Vδ1 TCR內化之誘發。建立共培養物，其中在U形底96孔盤中，將2.5×10
4個Vδ1 γδ T細胞添加至2.5×10
4個EGFR+目標細胞/孔中。添加之前，將Vδ1 γδ T細胞用[0.5 µM] CellTrace紫色活細胞染料染色20分鐘。最終分析抗體濃度在10 nM至0.13 pM範圍內。在37℃、5% CO2下培育4小時之後，收穫細胞且在4℃下針對死亡細胞（eFlour 780，Invitrogen）及Vδ1 TCR（MiltenyiBiotec）表面表現染色20分鐘。將細胞在FACS緩衝液中洗滌且再懸浮於細胞固定液（BD sciences）中，然後在MACSQuant分析器10流式細胞儀（Miltenyi）上進行分析。
結論：此比較之結果現呈現於圖41A中（且呈列表形式呈現於圖41B中）且與本文中別處所描述之發現一致。呈現MFI減少（且因此TCR下調）且此比較研究進一步證實，（i）與較低親和力變異體（在此情況下為G04 FS1-67）相比，本發明之非天然較高Vδ1親和力多特異性抗體賦予增強之作用；及（ii）此等增強之作用在利用較低複本數TAA目標癌症細胞（諸如A375）之研究中特別明顯。此資料亦再次突出顯示，對於具有較低vd1親和力之分子（在此情況下為G04 FS1-67比較物），即使當添加多100倍之此分子時，Vδ1/A375共培養物中仍無法實現同等TCR下調作用。
實例 20 ： VD1×EGFR 多特異性抗體 ： 與 CD3×EGFR 多特異性抗體比較
建立比較多特異性抗體，其中
（i）對EGFR之親和力保持恆定在約0.2 nM下且
（ii）靶向Vδ1之可變域經對CD3ε具有特異性之可變域（來源於OKT3）取代。
接著將此分子（稱為CD3/ADT3-2）與先前本文中別處所描述之Vδ1×EGFR多特異性ADT1-4-2/ADT3-2（別名ADT1-4-2×LEE）相比較。進行此比較之一個動機為，比較由靶向Vδ1 TCR之多特異性TCE （T細胞接合分子）對比經由CD3ε共受體接合之多特異性TCE賦予之T細胞活化的差異。在此情況下，本發明者已發現，相比於經由CD3ε接合T細胞之多特異性TCE，經由Vδ1 TCR接合T細胞之多特異性TCE賦予有區別之作用。此等作用呈現於下組實驗中。此等研究中亦包括多特異性D1.3×FS1-67對照（包含1 nM親和力EGFR第二結合域及包含與雞溶菌酶之結合域之第一結合域）。
（ A ）（ B ） 與 CD3×EGFR 多特異性抗體區分 ； T 細胞目標受體對 V δ 1 TCR 及 CD3 ε 下調之影響。此隨後實驗確定在多特異性抗體接合之後靶向不同T細胞受體（Vδ1或CD3ε）如何影響Vδ1 TCR內化之誘導。
方法：在圖42A中所示之圖例中如所指示分析一系列T細胞群體。此等包括自皮膚組織或直接自周邊血液分離之PBMC及經純化之Vδ1 γδ T細胞。如上建立共培養物，其中在U形底96孔盤中，將2×10
4個T細胞添加至2×10
4個A375 EGFR+ A375腫瘤細胞/孔中。接著添加最終濃度為1 nM之抗體且培養物在37℃、5% CO2下培育4。收穫細胞且在4℃下針對死亡細胞（eFlour 780，Invitrogen）、Vδ1 TCR（Miltenyi）、CD3ε（Miltenyi）表面表現染色20分鐘。將細胞在FACS緩衝液中洗滌且再懸浮於細胞固定液（BD sciences）中，然後在MACSQuant分析器10流式細胞儀（Miltenyi）上進行分析。
結論：MFI之減少呈現於圖42A中。值得注意地，觀測到與經由CD3ε相比，抗體經由Vδ1接合TCR複合物更有效地下調TCR，如使用自皮膚與周邊血液純化之Vδ1 T細胞群體所證實。反之，在僅含有少數Vδ1細胞群（在此捐獻物中為0.08%）之PBMC中經由CD3ε之T細胞接合誘發更有效之CD3下調。PBMC中基於CD3之TCE之顯著作用突出顯示此習知策略之大錘法。具體而言，基於CD3之TCE將影響PBMC中存在之所有CD3+細胞，包括Treg、CD4+及CD8+ T細胞。相比之下，經由第一Vδ1結合域接合T細胞之本發明之多特異性抗體僅對在組織中比血液中通常更普遍的高度需要之Vδ1+ CD3子集細胞具有選擇性。
（ B ） T 細胞目標受體對 Vδ1 TCR 下調之影響。（A）之列表結果呈現於圖42B中，其突出顯示對比經由CD3ε共受體靶向此複合物，多特異性抗體直接靶向Vδ1 TCR對TCR下調之優良誘導。
（ C ） T 細胞目標受體對 CD3ε 下調之影響。（A）之列表結果呈現於圖42C中，其突出顯示基於CD3之TCE對CD3位準之更顯著影響；尤其在未分級分離之PBMC中。
（ D ）（ E ） 對多特異性抗體對 EGFR+ 癌細胞之細胞溶解功能的影響。此隨後實驗確定接合不同T細胞受體（Vδ1或CD3ε）如何影響T細胞群體之刺激以溶解腫瘤目標細胞。
方法：如前，評估一系列T細胞群體，包括自皮膚組織或直接自周邊血液分離的PBMC或經純化之γδ T細胞。藉由在384孔CellCarrier Ultra盤（PerkinElmer）中以4×10
3個A375 EGFR+ A375腫瘤細胞/孔接種來建立培養物。添加不同數量之T細胞以在10與0.08之間變化效應-目標比。接著添加最終濃度為1 nM之抗體且培養物在37℃、5% CO2下培育24。在37℃下將細胞用Hoechst 33342（Invitrogen）染色且針對死亡細胞（DRAQ7，Abcam）染色1小時且在Opera Phenix系統（PerkinElmer）上成像。使用線性回歸模型（Harmony 4.9）基於活細胞染色之尺寸、形態、紋理及強度及DRAQ7染色之缺乏來測定活腫瘤細胞之數量。
結論：圖42D中呈現之資料證明，靶向Vδ1之多特異性抗體特異性地且僅再引導Vδ1 T細胞群體殺死EGFR+腫瘤細胞之獨特能力。此與基於CD3之TCE形成對比，該等TCE功能更混雜，如此處之觀測結果所證明：此類TCE亦將未分級分離之PBMC再引導至EGFR+細胞。（D）之列表結果呈現於圖42E中。此進一步突出顯示基於Vδ1之TCE相對於基於CD3之TCE的優良特異性。
（ F ）對活化 T 細胞誘發之細胞介素分泌的影響。此隨後實驗確定靶向不同T細胞受體（Vδ1或CD3ε）或目標群體如何影響活化T細胞之細胞介素分泌概況。
方法：分析一系列T細胞群體，包括直接來自兩個健康供體之周邊血液的PBMC或經純化之γδ T細胞。如上建立共培養物，其中在U形底96孔盤中，將2×10
4個T細胞添加至2×10
4個A375 EGFR+ A375腫瘤細胞/孔中。接著添加最終濃度為1 nM之抗體且培養物在37℃、5% CO2下培育48小時。收穫上清液，移除細胞，且使用LEGENDplex細胞介素珠粒陣列套組（BioLegend, CA, USA）測定細胞介素濃度。
結論：圖42F及42G中呈現之資料證明Vδ1+ T細胞之特異性活化與未經分級分離之PBMC內所有CD3+ T細胞之更寬泛活化之間的顯著定量及定性差異。一個顯著差異為僅由PBMC中之基於CD3之TCE誘發的IL-17A位準增加248倍。相比之下，經基於CD3或基於Vδ1之TCE刺激的γδ T細胞不產生IL17A。IL17A為一種可增強腫瘤生長且減弱抗癌免疫反應之細胞介素。此突出顯示Vδ1+ T細胞子集之獨特細胞介素分泌概況。另外，在所有T細胞群體中，基於CD3之TCE誘發顯著更高位準之多種細胞介素，最顯著為TNFa。再次，此突出顯示，基於CD3之TCE賦予較少定製之更大錘樣作用，涉及對CD3+細胞之更全面誘導作用。
（ H ）對在組織中存在之 Vδ1+ 細胞之增殖的影響。此隨後之分析集中於由本發明之多特異性抗體賦予的對Vδ1+細胞增殖之誘導。
方法：如上建立共培養物，其中在U形底96孔盤中，將3×10
4個Vδ1 γδ T細胞添加至1.5×10
4個EGFR+目標細胞/孔中。添加之前，將目標細胞用[0.5 µM] CellTrace紫色活細胞染料染色20分鐘。最終分析多特異性抗體濃度在2 nM至0.25 pM範圍內。將細胞在37℃、5% CO2下培育5天或7天。在第3天及第5天添加添加有細胞介素（IL-2、IL-15、IL-4及IL-21；必需單元）之完全培養基。將細胞洗滌且在4℃下針對死亡細胞（eFlour 780，Invitrogen）染色20分鐘。將細胞在FACS緩衝液中洗滌且再懸浮於細胞固定液（BD sciences）中。第二天使用MACS Quant分析器10，藉由流動式細胞測量術量測事件之數目。
結論：此研究證明，相對於同等基於CD3之TCE，基於Vδ1之TCE在誘導Vδ1 T細胞之增殖方面明顯優良，其中Vδ1雙特異性蛋白以低10倍之劑量誘導增殖，同時在飽和濃度下亦展現更明顯作用。參見圖42H及I，其突出顯示與經由CD3ε之刺激相比，抗體介導之對Vδ1 T細胞之刺激賦予增加之增殖作用。
實施例
本發明包括至少以下編號實施例：
1. 一種包含Fab區及Fc區之多特異性抗體，其中該Fab區包含對γδ T細胞受體（TCR）之可變δ1（Vδ1）鏈之抗原決定基具有特異性的結合位點；且該Fc區包含EGFR結合位點。
2. 實施例1之多特異性抗體，其中該EGFR結合位點由如下CH3域提供，其中
a. 殘基359至362（EU編號）包含EEGP（SEQ ID NO: 523），殘基384至386（EU編號）包含TYG（SEQ ID NO:511），且殘基413至419（EU編號）包含SYWRWYK（SEQ ID NO: 512）；
g. 殘基359至362（EU編號）包含EEGP（SEQ ID NO: 523），且殘基413至419（EU編號）包含SYWRWYK（SEQ ID NO: 512）；
c. 殘基359至362（EU編號）包含EEGP（SEQ ID NO: 523），殘基384至386（EU編號）包含TYG（SEQ ID NO: 511），且殘基413至415（EU編號）包含SYW（SEQ ID NO: 533）；
d. 殘基358至361、361.1及362（EU編號）包含LDEEGP（SEQ ID NO: 542），殘基384至386（EU編號）包含TYG（SEQ ID NO: 511），且殘基413至419（EU編號）包含SYWRWVK（SEQ ID NO: 543）；
e. 殘基384至386（EU編號）包含TYG（SEQ ID NO: 511），且殘基413至419（EU編號）包含SYWRWYK（SEQ ID NO: 512）；
f. 殘基358至362（EU編號）包含TDDGP（SEQ ID NO: 560），殘基384至386（EU編號）包含TYG（SEQ ID NO: 511），且殘基413至419（EU編號）包含SYWRWYK（SEQ ID NO: 512）；或
g. 殘基358至362（EU編號）包含TESGP（SEQ ID NO: 553），殘基384至386（EU編號）包含KFG（SEQ ID NO: 554），殘基413至421（EU編號）包含SNLRWTKGH（SEQ ID NO: 555），且殘基378為纈胺酸。
3. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中：
a. 殘基355至362（EU編號）形成包含RDELEEGP之AB環（SEQ ID NO: 524），殘基383至391（EU編號）形成包含STYGPENNYKT之CD環（SEQ ID NO: 514）且殘基413至422（EU編號）形成包含SYWRWYKGNV之EF環（SEQ ID NO: 515）；
b. 殘基355至362（EU編號）形成包含RDELEEGP之AB環（SEQ ID NO: 524），殘基383至391（EU編號）形成包含SNGQPENNYKT之CD環（SEQ ID NO: 525）且殘基413至422（EU編號）形成包含SYWRWYKGNV之EF環（SEQ ID NO: 515）；
c. 殘基355至362（EU編號）形成包含RDELEEGP之AB環（SEQ ID NO: 524），殘基383至391（EU編號）形成包含STYGPENNYKT之CD環（SEQ ID NO: 514）且殘基413至422（EU編號）形成包含STYGPENNYKT之EF環（SEQ ID NO: 514）；
d. 殘基355至362（EU編號）形成包含RDELDEGGP之AB環（SEQ ID NO: 544），殘基383至391（EU編號）形成包含STYGPENNYKT之CD環（SEQ ID NO: 514），且殘基413至422（EU編號）形成包含SYWRWVKGNV之EF環（SEQ ID NO: 545）；
e. 殘基355至362（EU編號）形成包含RDELTKNQ之AB環（SEQ ID NO: 513），殘基383至391（EU編號）形成包含STYGPENNYKT之CD環（SEQ ID NO: 514）且殘基413至422（EU編號）形成包含SYWRWYKGNV之EF環（SEQ ID NO: 515）；
f. 殘基355至362（EU編號）形成包含RDETDDGP之AB環（SEQ ID NO: 561），殘基383至391（EU編號）形成包含STYGPENNYKT之CD環（SEQ ID NO: 514），殘基413至422（EU編號）形成包含SYWRWYKGNV之EF環（SEQ ID NO: 515）；或
g. 殘基355至362（EU編號）形成包含RDETESGP之AB環（SEQ ID NO: 556），殘基383至391（EU編號）形成包含SKFGPENNYKT之CD環（SEQ ID NO: 557），殘基413至422（EU編號）形成包含SNLRWTKGHV之EF環（SEQ ID NO: 558）。
4. 根據實施例1之多特異性抗體，其中該CH3域為經工程改造以包含該EGFR結合位點之人類IgG CH3域。
5. 根據實施例2之抗體，其中該Fc區為包含經工程改造以包含該EGFR結合位點之該CH3域的人類IgG Fc區。
6. 根據任何前述實施例之抗體，其中該CH3域之胺基酸序列與以下至少90%一致，或至少95%一致，或100%一致：
a. SEQ ID NO: 562；
b. SEQ ID NO: 522；
c. SEQ ID NO: 532；
d. SEQ ID NO: 541；
e. SEQ ID NO: 510；
f. SEQ ID NO: 559；或
g. SEQ ID NO: 552。
7. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中該抗體具有Fc功能。
8. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中該重鏈恆定域包含：
a. SEQ ID NO: 391或SEQ ID NO: 392；
b. SEQ ID NO: 520或SEQ ID NO: 521；
c. SEQ ID NO: 530或SEQ ID NO: 531；
d. SEQ ID NO: 539或SEQ ID NO: 540；
e. SEQ ID NO: 508或SEQ ID NO: 509；
f. SEQ ID NO: 385或SEQ ID NO: 386；或
g. SEQ ID NO: 550或SEQ ID NO: 551。
9. 任何前述實施例之多特異性抗體，其包含：
a. SEQ ID NO: 389；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 432；
b. SEQ ID NO: 400；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 436；
c. SEQ ID NO: 516；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 518；
d. SEQ ID NO: 517；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 519；
e. SEQ ID NO: 526；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 528；
f. SEQ ID NO: 527；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 529；
g. SEQ ID NO: 535；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 537；
h. SEQ ID NO: 536；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 538；
i. SEQ ID NO: 504；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 506；
j. SEQ ID NO: 505；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 507；
k. SEQ ID NO: 388；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 431；
l. SEQ ID NO: 399；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 435；
m. SEQ ID NO: 546；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 548；
n. SEQ ID NO: 547；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 549；
o. SEQ ID NO: 378；或SEQ ID NO: 425及SEQ ID NO: 426；
p. SEQ ID NO: 379；或SEQ ID NO: 421及SEQ ID NO: 437；
q. SEQ ID NO: 380；或SEQ ID NO: 423及SEQ ID NO: 427；
10. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中其該Fc區以小於約150 nM之結合親和力（K
D，例如如藉由表面電漿子共振量測）結合於人類EGFR。
11. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中其該Fc區以小於約20 nM之結合親和力（K
D，例如如藉由表面電漿子共振量測）結合於人類EGFR。
12. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中其該Fc區以小於約10 nM之結合親和力（K
D，例如如藉由表面電漿子共振量測）結合於人類EGFR。
13. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中其該Fc區以小於約5 nM之結合親和力（K
D，例如如藉由表面電漿子共振量測）結合於人類EGFR。
14. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中其該Fc區以小於約3 nM之結合親和力（K
D，例如如藉由表面電漿子共振量測）結合於EGFR。
15. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中該Fab區包含：
重鏈可變區，其包括包含與選自由SEQ ID NO: 55至78及133至143組成之群的序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR3；及/或
輕鏈可變區，其包括包含與選自由SEQ ID NO: 82至105及147至157組成之群的序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR3。
16. 實施例15之多特異性抗體，其中該Fab區包含：
重鏈可變區，其包含：
VHCDR1，其包含與選自由SEQ ID NO: 51、52及130組成之群的序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列或該胺基酸序列組成；
VHCDR2，其包含與選自由SEQ ID NO: 53及131組成之群的序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；及
VHCDR3，其包含與選自由SEQ ID NO: 55至78及133至143組成之群的序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；及/或
輕鏈可變區，其包含：
VLCDR1，其包含與選自由SEQ ID NO: 79及144組成之群的序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；
VLCDR2，其包含與選自由SEQ ID NO: 80及145組成之群的序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；及
VLCDR3，其包含與選自由SEQ ID NO: 82至105及147至157組成之群的序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。
17. 實施例15或16之多特異性抗體，其中該Fab區包含：
重鏈可變區，其包含與選自由SEQ ID NO: 2至25及107至117組成之群的序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之序列或由該序列組成；及/或
輕鏈可變區，其包含與選自由SEQ ID NO: 27至50及119至129組成之群的序列具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之序列或由該序列組成。
18. 實施例1至10中之一項之多特異性抗體，其中該Fab區包含：
a. VHCDR3，其包含與SEQ ID NO: 55至78中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；及/或
b. VLCDR3，其包含與SEQ ID NO: 82至105中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。
19. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中該Fab區包含：
a. VHCDR3，其包含SEQ ID NO: 55至78中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；及/或
b. VLCDR3，其包含SEQ ID NO: 82至105中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。
20. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中該Fab區包含：
a. VHCDR1，其包含與SEQ ID NO: 51或SEQ ID NO: 52具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；
b. VHCDR2，其包含與SEQ ID NO: 53具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；
c. VLCDR1，其包含與SEQ ID NO: 79具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；及/或
d. VLCDR2，其包含與SEQ ID NO: 80具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。
21. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中該Fab區包含：
a. VHCDR1，其包含SEQ ID NO: 51或SEQ ID NO: 52之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；
b. VHCDR2，其包含SEQ ID NO: 53之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；
c. VLCDR1，其包含SEQ ID NO: 79之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；及/或
d. VLCDR2，其包含SEQ ID NO: 80之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。
22. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中該Fab區包含：
a. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及55之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及82之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3；
b. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及56之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及83之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3；
c. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及57之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及84之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3；
d. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及58之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及85之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3；
e. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及59之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及86之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3；
f. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及60之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及87之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3；
g. 分別包含SEQ ID NO: 52、53及61之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及88之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3；
h. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及62之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及89之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3；
i. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及63之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及90之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3；
j. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及64之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及91之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3；
k. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及65之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及92之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3；
l. 分別包含SEQ ID NO: 52、53及66之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及93之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3；
m. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及67之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及94之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3；
n. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及68之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及95之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3；
o. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及69之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及96之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3；
p. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及70之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及97之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3；
q. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及71之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及98之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3；
r. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及72之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及99之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3；
s. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及73之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及100之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3；
t. 分別包含SEQ ID NO: 52、53及74之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及101之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3；
u. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及75之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及102之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3；
v. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及76之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及103之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3；
w. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及77之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及104之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3；或
x. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及78之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及105之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3。
23. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中該Fab區包含
a. 包含與SEQ ID NO: 2至25中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列的VH；及/或
b. 包含與SEQ ID NO: 27至50中之任一者具有至少90%一致性的胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL。
24. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中該Fab區包含：
a. 包含SEQ ID NO: 2至25之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH；及/或
b. 包含SEQ ID NO: 27至50之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL。
25. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中該Fab區包含：
a. 包含與SEQ ID NO: 2具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 27具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
b. 包含與SEQ ID NO: 3具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 28具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
c. 包含與SEQ ID NO: 4具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 29具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
d. 包含與SEQ ID NO: 5具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 30具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
e. 包含與SEQ ID NO: 6具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 31具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
f. 包含與SEQ ID NO: 7具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 32具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
g. 包含與SEQ ID NO: 8具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 33具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
h. 包含與SEQ ID NO: 9具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 34具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
i. 包含與SEQ ID NO: 10具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 35具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
j. 包含與SEQ ID NO: 11具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 36具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
k. 包含與SEQ ID NO: 12具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 37具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
l. 包含與SEQ ID NO: 13具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 38具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
m. 包含與SEQ ID NO: 14具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 39具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
n. 包含與SEQ ID NO: 15具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 40具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
o. 包含與SEQ ID NO: 16具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 41具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
p. 包含與SEQ ID NO: 17具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 42具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
q. 包含與SEQ ID NO: 18具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 43具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
r. 包含與SEQ ID NO: 19具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 44具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
s. 包含與SEQ ID NO: 20具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 45具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
t. 包含與SEQ ID NO: 21具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 46具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
u. 包含與SEQ ID NO: 22具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 47具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
v. 包含與SEQ ID NO: 23具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 48具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
w. 包含與SEQ ID NO: 24具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 49具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；或
x. 包含與SEQ ID NO: 25具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 50具有至少80%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL。
26. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中該Fab區包含：
a. 包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 27之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
b. 包含SEQ ID NO: 3之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 28之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
c. 包含SEQ ID NO: 4之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 29之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
d. 包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 30之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
e. 包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 31之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
f. 包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 32之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
g. 包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 33之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
h. 包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 34之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
i. 包含SEQ ID NO: 10之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 35之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
j. 包含SEQ ID NO: 11之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 36之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
k. 包含SEQ ID NO: 12之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 37之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
l. 包含SEQ ID NO: 13之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 38之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
m. 包含SEQ ID NO: 14之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 39之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
n. 包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
o. 包含SEQ ID NO: 16之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 41之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
p. 包含SEQ ID NO: 17之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 42之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
q. 包含SEQ ID NO: 18之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 43之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
r. 包含SEQ ID NO: 19之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 44之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
s. 包含SEQ ID NO: 20之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 45之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
t. 包含SEQ ID NO: 21之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 46之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
u. 包含SEQ ID NO: 22之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 47之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
v. 包含SEQ ID NO: 23之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 48之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
w. 包含SEQ ID NO: 24之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 49之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；或
x. 包含SEQ ID NO: 25之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 50之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL。
27. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中該Fab區在根據IMGT編號系統之位置74處包含除絲胺酸外之胺基酸殘基。
28. 實施例27之多特異性抗體，其中在根據IMGT編號系統之位置74處的該殘基為選自由甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、甲硫胺酸、白胺酸及異白胺酸組成之群的胺基酸。
29. 實施例27之多特異性抗體，其中在根據IMGT編號系統之位置74處的該殘基為選自由精胺酸、半胱胺酸、麩醯胺酸、麩胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸及纈胺酸組成之群的胺基酸。
30. 實施例27之多特異性抗體，其中在根據IMGT編號系統之位置74處的該殘基為選自由甘胺酸、纈胺酸、甲硫胺酸、白胺酸及異白胺酸組成之群的胺基酸。
31. 實施例27之多特異性抗體，其中在根據IMGT編號系統之位置74處的該殘基為白胺酸殘基。
32. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中該Fab區係選自由ADT1-4-105、ADT1-4-107、ADT1-4-110、ADT1-4-112、ADT1-4-117、ADT1-4-19、ADT1-4-21、ADT1-4-31、ADT1-4-139、ADT1-4-4、ADT1-4-143、ADT1-4-53、ADT1-4-173、ADT1-4-2、ADT1-4-8、ADT1-4-82、ADT1-4-83、ADT1-4-3、ADT1-4-84、ADT1-4-86、ADT1-4-95、ADT1-4-1、ADT1-4-6及ADT1-4-138組成之群。
33 實施例32之多特異性抗體，其中該Fab區在所有6個CDR區上包含1至10個、1至5個或1至2個胺基酸取代。
34. 實施例32或33之多特異性抗體，其中該Fab區在所有6個CDR區上包含至多2個或至多1個胺基酸取代。
35. 實施例32至34中任一項之多特異性抗體，其中該Fab區在所有6個CDR區上包含1或2個胺基酸取代。
36. 實施例32至35中任一項之多特異性抗體，其中該Fab區在一或多個構架區中包含1至10個、1至5個或1至2個胺基酸取代。
37. 實施例32至36中任一項之多特異性抗體，其中該Fab區在一或多個構架區中包含至多2個或至多1個胺基酸取代。
38. 實施例36至37中任一項之多特異性抗體，其中該Fab區在一或多個構架區中包含1或2個胺基酸取代。
39. 實施例32至39中任一項之多特異性抗體，其中該等胺基酸取代為保守胺基酸取代。
40. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中該Fab區包含：
a. 包含GDSVSSKSX
1A之序列或由該序列組成之HCDR1序列；
b. 包含SEQ ID NO: 53之序列或由該序列組成之HCDR2序列
c. 包含X
2WX
3X
4X
5X
6DX
7之序列或由該序列組成之HCDR3序列，其中該HCDR3序列不為SEQ ID NO: 54；
d. 包含SEQ ID NO: 79之序列或由該序列組成之LCDR1序列；
e. 包含SEQ ID NO: 80之序列或由該序列組成之LCDR2序列；及
f. 包含QQX
8YX
9X
10X
11X
12X
13T之序列或由該序列組成之LCDR3序列，其中該LCDR3序列不為SEQ ID NO: 81；
其中X
1至X
13各自為天然存在之胺基酸。
41. 實施例40之多特異性抗體，其中：
a. X
1係選自由A及V組成之群；
b. X
2係選自由S及T組成之群；
c. X
3係選自由V、A及L組成之群；
d. X
4係選自由G、E及D組成之群；
e. X
5係選自由Y及N組成之群；
f. X
6係選自由V、A及P組成之群；
g. X
7係選自由V、Y及R組成之群；
h. X
8係選自由K、R及G組成之群；
i. X
9係選自由S及K組成之群；
j. X
10係選自由T、Q、A、E及D組成之群；
k. X
11係選自由P、H及D組成之群；
l. X
12係選自由Q、R、K、W、P、E及I組成之群；且
m. X
13係選自由I、V及L組成之群。
42. 實施例40或實施例41之多特異性抗體，其中該Fab區進一步包含：
n. 包含SEQ ID NO: 170或171之序列或由該序列組成之HFR1序列；
o. 包含SEQ ID NO: 172之序列或由該序列組成之HFR2序列；
p. 包含SEQ ID NO: 173之序列或由該序列組成之HFR3序列；
q. 包含SEQ ID NO: 174之序列或由該序列組成之HFR4序列；
r. 包含SEQ ID NO: 175之序列或由該序列組成之LFR1序列；
s. 包含SEQ ID NO: 176之序列或由該序列組成之LFR2序列；
t. 包含SEQ ID NO: 177或178之序列或由該序列組成之LFR3序列；及
u. 包含SEQ ID NO: 179、180、181或182之序列或由該序列組成之LFR4序列。
43. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中其該Fab區：
a. 以小於約100 nM（較佳小於約50 nM）之結合親和力（K
D，例如如藉由表面電漿子共振量測）結合於人類TRDV1（SEQ ID NO 272或306）；
b. 視情況以小於約100 nM（較佳小於約50 nM）之結合親和力（K
D，例如如藉由表面電漿子共振量測）結合於食蟹獼猴TRDV1（SEQ ID NO 308）；及/或
c. 使TCR下調之IC50小於約50 nM（較佳小於約10 nM）。
44. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中其該Fab區：
a. 以小於約100 nM（較佳小於約50 nM）之KD結合於人類TRDV1；
b. 以小於約100 nM（較佳小於約50 nM）之KD結合於食蟹獼猴TRDV1；及/或
c. 使TCR下調之IC50小於約50 nM（較佳小於約10 nM）及使TCR下調之IC90小於約100 nM（小於約50 nM）。
45. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中：
a. 其該Fab區以小於約100 nM（較佳小於約50 nM）之結合親和力（K
D，例如如藉由表面電漿子共振量測）結合於人類TRDV1（SEQ ID NO 272或306）；
b. 視情況其該Fab區以小於約100 nM（較佳小於約50 nM）之結合親和力（K
D，例如如藉由表面電漿子共振量測）結合於食蟹獼猴TRDV1（SEQ ID NO 308）；
及/或
c. 其該Fab區以小於約150 nM（較佳小於約50 nM）之結合親和力（K
D，例如如藉由表面電漿子共振量測）結合於人類EGFR。
46. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中該等多特異性抗體以小於約5 nM之K
D特異性結合於人類TRDV1且以小於約150 nM、小於約20 nM、小於約10 nM或小於約5 nM之K
D特異性結合於人類EGFR。
47. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中該等多特異性抗體以小於約5 nM之K
D特異性結合於人類TRDV1且以小於約5 nM之K
D特異性結合於人類EGFR。
48. 實施例40之多特異性抗體，其中：
a. X
1係選自由A及V組成之群；
b. X
2係選自由S及T組成之群；
c. X
3係選自由V、A及L組成之群；
d. X
4係選自由G、E及D組成之群；
e. X
5係選自由Y及N組成之群；
f. X
6係選自由V、A及P組成之群；
g. X
7係選自由V、Y及R組成之群；
h. X
8係選自由K、R及G組成之群；
i. X
9係選自由S及K組成之群；
j. X
10係選自由T、Q、A、E及D組成之群；
k. X
11係選自由P及H組成之群；
l. X
12係選自由Q、R、K、W、P、E及I組成之群；且
m. X
13係選自由I、V及L組成之群。
49. 實施例48之多特異性抗體，其中該Fab區進一步包含：
a. 包含SEQ ID NO: 170或171之序列或由該序列組成之HFR1序列；
b. 包含SEQ ID NO: 172之序列或由該序列組成之HFR2序列；
c. 包含SEQ ID NO: 173之序列或由該序列組成之HFR3序列；
d. 包含SEQ ID NO: 174之序列或由該序列組成之HFR4序列；
e. 包含SEQ ID NO: 175之序列或由該序列組成之LFR1序列；
f. 包含SEQ ID NO: 176之序列或由該序列組成之LFR2序列；
g. 包含SEQ ID NO: 177之序列或由該序列組成之LFR3序列；及
h. 包含SEQ ID NO: 179、180、181或182之序列或由該序列組成之LFR4序列。
50. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中其該Fab區：
a. 以小於約10 nM（較佳小於約5 nM）之K
D結合於人類TRDV1；
b. 以小於約100 nM（較佳小於約50 nM）之K
D結合於食蟹獼猴TRDV1；
c. 使TCR下調之IC50小於約1 nM（較佳小於約0.5 nM）。
51. 實施例40之多特異性抗體，其中：
a. X
1係選自由A及V組成之群；
b. X
2係選自由S及T組成之群；
c. X
3係選自由V、A及L組成之群；
d. X
4係選自由G及D組成之群；
e. X
5係選自由Y及N組成之群；
f. X
6係選自由V、A及P組成之群；
g. X
7係選自由V、Y及R組成之群；
h. X
8係選自由K及R組成之群；
i. X
9係選自由S及K組成之群；
j. X
10係選自由T、Q、A及E組成之群；
k. X
11係選自由P及H組成之群；
l. X
12係選自由Q、K、W、P及I組成之群；且
m. X
13係選自由V及L組成之群。
52. 實施例51之多特異性抗體，其中該Fab區進一步包含：
a. 包含SEQ ID NO: 170或171之序列或由該序列組成之HFR1序列；
b. 包含SEQ ID NO: 172之序列或由該序列組成之HFR2序列；
c. 包含SEQ ID NO: 173之序列或由該序列組成之HFR3序列；
d. 包含SEQ ID NO: 174之序列或由該序列組成之HFR4序列；
e. 包含SEQ ID NO: 175之序列或由該序列組成之LFR1序列；
f. 包含SEQ ID NO: 176之序列或由該序列組成之LFR2序列；
g. 包含SEQ ID NO: 177之序列或由該序列組成之LFR3序列；及
h. 包含SEQ ID NO: 179或181之序列或由該序列組成之LFR4序列。
53. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中其該Fab區：
a. 以小於約10 nM（較佳小於約1 nM）之K
D結合於人類TRDV1；
b. 以小於約50 nM之K
D結合於食蟹獼猴TRDV1；
c. 使TCR下調之IC50小於約1 nM（較佳小於約0.5 nM）。
54. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中由該Fab區結合之抗原決定基包含SEQ ID NO: 272之胺基酸區域37-53及/或59-77內之一或多個胺基酸殘基。
55. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中由該Fab區結合之抗原決定基包含SEQ ID NO: 272之胺基酸殘基37、42、50、53、59、64、68、69、72、73及77。
56. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中由該Fab區結合之抗原決定基由SEQ ID NO: 272之胺基酸殘基37、42、50、53、59、64、68、69、72、73及77組成。
57. 實施例1至10中之一項之多特異性抗體，其中該Fab區包含：
a. VHCDR3，其包含與SEQ ID NO: 133至143中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；及/或
b. VLCDR3，其包含與SEQ ID NO: 147至157中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。
58. 實施例57之多特異性抗體，該Fab區包含：
c. VHCDR3，其包含SEQ ID NO: 133至143中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；及/或
d. VLCDR3，其包含SEQ ID NO: 147至157中之任一者之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。
59. 實施例57至58中任一項之多特異性抗體，該Fab區進一步包含：
a. VHCDR1，其包含與SEQ ID NO: 130具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；
b. VHCDR2，其包含與SEQ ID NO: 131具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；
c. VLCDR1，其包含與SEQ ID NO: 144具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；及/或
d. VLCDR2，其包含與SEQ ID NO: 145具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。
60. 任何前述實施例之多特異性抗體，該Fab區進一步包含：
a. VHCDR1，其包含SEQ ID NO: 130之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；
b. VHCDR2，其包含SEQ ID NO: 131之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；
c. VLCDR1，其包含SEQ ID NO: 144之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；及/或
d. VLCDR2，其包含SEQ ID NO: 145之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。
61. 實施例57至60中任一項之多特異性抗體，該Fab區包含：
a. 分別包含SEQ ID NO: 130、131及133之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 144、145及147之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3；
b. 分別包含SEQ ID NO: 130、131及134之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 144、145及148之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3；
c. 分別包含SEQ ID NO: 130、131及135之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 144、145及149之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3；
d. 分別包含SEQ ID NO: 130、131及136之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 144、145及150之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3；
e. 分別包含SEQ ID NO: 130、131及137之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 144、145及151之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3；
f. 分別包含SEQ ID NO: 130、131及138之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 144、145及152之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3；
g. 分別包含SEQ ID NO: 130、131及139之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 144、145及153之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3；
h. 分別包含SEQ ID NO: 130、131及140之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 144、145及154之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3；
i. 分別包含SEQ ID NO: 130、131及141之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 144、145及155之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3；
j. 分別包含SEQ ID NO: 130、131及142之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 144、145及156之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3；或
k. 分別包含SEQ ID NO: 130、131及143之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 144、145及157之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3。
62. 實施例57至61中任一項之多特異性抗體，該Fab區包含
a. 包含與SEQ ID NO: 107至117中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH；及/或
b. 包含與SEQ ID NO: 119至129中之任一者具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL。
63. 實施例57至62中任一項之多特異性抗體，該Fab區包含：
a. 包含SEQ ID NO: 107至117之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH；及/或
b. 包含SEQ ID NO: 119至129之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL。
64. 實施例57至63中任一項之多特異性抗體，該Fab區包含：
a. 包含與SEQ ID NO: 107具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 119具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
b. 包含與SEQ ID NO: 108具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 120具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
c. 包含與SEQ ID NO: 109具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 121具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
d. 包含與SEQ ID NO: 110具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 122具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
e. 包含與SEQ ID NO: 111具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 123具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
f. 包含與SEQ ID NO: 112具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 124具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
g. 包含與SEQ ID NO: 113具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 125具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
h. 包含與SEQ ID NO: 114具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 126具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
i. 包含與SEQ ID NO: 115具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 127具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
j. 包含與SEQ ID NO: 116具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 128具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；或
k. 包含與SEQ ID NO: 117具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含與SEQ ID NO: 129具有至少90%序列一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL。
65. 實施例57至64中任一項之多特異性抗體，該Fab區包含
a. 包含SEQ ID NO: 107之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 119之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
b. 包含SEQ ID NO: 108之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 120之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
c. 包含SEQ ID NO: 109之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 121之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
d. 包含SEQ ID NO: 110之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 122之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
e. 包含SEQ ID NO: 111之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 123之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
f. 包含SEQ ID NO: 112之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 124之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
g. 包含SEQ ID NO: 113之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 125之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
h. 包含SEQ ID NO: 114之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 126之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
i. 包含SEQ ID NO: 115之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 127之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
j. 包含SEQ ID NO: 116之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 128之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；或
k. 包含SEQ ID NO: 117之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 129之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL。
66. 實施例57至65中任一項之多特異性抗體，其中該Fab區包含在根據IMGT編號系統之位置74處具有除絲胺酸外之胺基酸殘基的κ輕鏈可變序列。
67. 實施例66之多特異性抗體，其中在該輕鏈可變序列之根據IMGT編號系統之位置74處的該殘基為選自由甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、甲硫胺酸、白胺酸及異白胺酸組成之群的胺基酸。
68. 實施例66之多特異性抗體，其中在該輕鏈可變序列之根據IMGT編號系統之位置74處的該殘基為選自由精胺酸、半胱胺酸、麩醯胺酸、麩胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸及纈胺酸組成之群的胺基酸。
69. 實施例66之多特異性抗體，其中在該輕鏈可變序列之根據IMGT編號系統之位置74處的該殘基為選自由甘胺酸、纈胺酸、甲硫胺酸、白胺酸及異白胺酸組成之群的胺基酸。
70. 實施例66之多特異性抗體，其中在該輕鏈可變序列之根據IMGT編號系統之位置74處的該殘基為白胺酸殘基。
71. 實施例57至70中任一項之多特異性抗體，其中該Fab區係選自由ADT1-7-10、ADT1-7-15、ADT1-7-17、ADT1-7-18、ADT1-7-19、ADT1-7-20、ADT1-7-22 ADT1-7-23、ADT1-7-42、ADT1-7-3及ADT1-7-61組成之群。
72. 實施例71之多特異性抗體，其中該Fab區在所有6個CDR區上包含1至10個、1至5個或1至2個胺基酸取代。
73. 實施例71或72之多特異性抗體，其中該Fab區在所有6個CDR區上包含至多2個或至多1個胺基酸取代。
74. 實施例71至73中任一項之多特異性抗體，其中該Fab區在所有6個CDR區上包含1或2個胺基酸取代。
75. 實施例71至74中任一項之多特異性抗體，其中該Fab區在一或多個構架區中包含1至10個、1至5個或1至2個胺基酸取代。
76. 實施例71至75中任一項之多特異性抗體，其中該Fab區在一或多個構架區中包含至多2個或至多1個胺基酸取代。
77. 實施例71至76中任一項之多特異性抗體，其中該Fab區在一或多個構架區中包含1或2個胺基酸取代。
78. 實施例71至6077中任一項之多特異性抗體，其中該胺基酸取代為保守胺基酸取代。
79. 實施例1至14中之一項之多特異性抗體，其中該Fab區包含：
a. 包含SEQ ID NO: 130之序列或由該序列組成之HCDR1序列
b. 包含SEQ ID NO: 131之序列或由該序列組成之HCDR2序列
c. 包含X
1X
2YX
3X
4AFDI之序列或由該序列組成之HCDR3序列，其中該HCDR3序列不為SEQ ID NO: 132；
d. 包含SEQ ID NO: 144之序列或由該序列組成之LCDR1序列；
e. 包含SEQ ID NO: 145之序列或由該序列組成之LCDR2序列；及
f. 包含QQX
5X
6X
7X
8LX
9T之序列或由該序列組成之LCDR3序列，其中該LCDR3序列不為SEQ ID NO: 146；
其中X
1至X
9各自為天然存在之胺基酸。
80. 實施例79之多特異性抗體，其中：
a. X
1係選自由D、I及V組成之群；
b. X
2係選自由D及S組成之群；
c. X
3係選自由N、E、D、Q及A組成之群；
d. X
4係選自由D及E組成之群；
e. X
5係選自由T及S組成之群；
f. X
6係選自由A、G、Y及S組成之群；
g. X
7係選自由S及D組成之群；
h. X
8係選自由T、E及G組成之群；且
i. X
9係選自由L及D組成之群。
81. 實施例79或實施例80之多特異性抗體，其中該Fab區進一步包含：
a. 包含SEQ ID NO: 189之序列或由該序列組成之HFR1序列；
b. 包含SEQ ID NO: 190之序列或由該序列組成之HFR2序列；
c. 包含SEQ ID NO: 191之序列或由該序列組成之HFR3序列；
d. 包含SEQ ID NO: 192之序列或由該序列組成之HFR4序列；
e. 包含SEQ ID NO: 193及194之序列或由該序列組成之LFR1序列；
f. 包含SEQ ID NO: 195之序列或由該序列組成之LFR2序列；
g. 包含SEQ ID NO: 196之序列或由該序列組成之LFR3序列；及
h. 包含SEQ ID NO: 197之序列或由該序列組成之LFR4序列。
82. 實施例57至81中任一項之多特異性抗體，其中該抗體或其抗原結合片段：
a. 以小於約10 nM（較佳小於約5 nM）之K
D結合於人類TRDV1；
b. 使TCR下調之IC50小於約50 nM（較佳小於約10 nM）。
83. 實施例79之多特異性抗體，其中：
a. X
1係選自由D及V組成之群；
b. X
2係選自由D及S組成之群；
c. X
3係選自由D、Q及A組成之群；
d. X
4係選自由D及E組成之群；
e. X
5為S；
f. X
6係選自由A及Y組成之群；
g. X
7為S；
h. X
8係選自由E及G組成之群；且
i. X
9係選自由L及D組成之群。
84. 實施例83之多特異性抗體，其中該Fab區進一步包含：
a. 包含SEQ ID NO: 189之序列或由該序列組成之HFR1序列；
b. 包含SEQ ID NO: 190之序列或由該序列組成之HFR2序列；
c. 包含SEQ ID NO: 191之序列或由該序列組成之HFR3序列；
d. 包含SEQ ID NO: 192之序列或由該序列組成之HFR4序列；
e. 包含SEQ ID NO: 193之序列或由該序列組成之LFR1序列；
f. 包含SEQ ID NO: 195之序列或由該序列組成之LFR2序列；
g. 包含SEQ ID NO: 196之序列或由該序列組成之LFR3序列；及
h. 包含SEQ ID NO: 197之序列或由該序列組成之LFR4序列。
85. 實施例57至84中任一項之多特異性抗體，其中該Fab區：
a. 以小於約10 nM（較佳小於約5 nM）之K
D結合於人類TRDV1；及/或
b. 使TCR下調之IC50小於約5 nM（較佳小於約1 nM）。
86. 實施例57至85中任一項之多特異性抗體，其中該Fab區結合之抗原決定基包含SEQ ID NO: 271之胺基酸區域5-20及/或62-77內之一或多個胺基酸殘基。
87. 實施例57至86中任一項之多特異性抗體，其中該Fab區結合之抗原決定基包含SEQ ID NO: 272之胺基酸殘基5、9、16、20、62、64、72及77。
88. 實施例57至87中任一項之多特異性抗體，其中該Fab區結合之抗原決定基由SEQ ID NO: 272之胺基酸殘基5、9、16、20、62、64、72及77組成。
89. 實施例1至14中任一項之多特異性抗體，其中該Fab區來源於親本抗Vδ1抗體之親和力成熟變異體，其中該親本抗Vδ1抗體包括包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的VH及包含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的VL序列。
90. 實施例89之多特異性抗體，其中該Fab區如任何前述實施例中所定義。
91. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中其該Fab區：
a. 以小於約100 nM（較佳小於約50 nM）之KD結合於人類TRDV1；
b. 以小於約100 nM（較佳小於約50 nM）之KD結合於食蟹獼猴TRDV1；及/或
c. 使TCR下調之IC50小於約50 nM（較佳小於約10 nM）。
92. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中Fab區：
a. 以小於約10 nM（較佳小於約5 nM）之K
D結合於人類TRDV1；
b. 以小於約100 nM（較佳小於約50 nM）之K
D結合於食蟹獼猴TRDV1；及/或
c. 使TCR下調之IC50小於約1 nM（較佳小於約0.5 nM）。
93. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中Fab區：
a. 以小於約10 nM（較佳小於約1 nM）之K
D結合於人類TRDV1；
b. 以小於約50 nM之K
D結合於食蟹獼猴TRDV1；及/或
c. 使TCR下調之IC50小於約1 nM（較佳小於約0.5 nM）。
94. 實施例1至14中任一項之多特異性抗體，其中該Fab區來源於親本抗Vδ1抗體之親和力成熟變異體，其中該親本抗Vδ1抗體或其抗原結合片段包括包含SEQ ID NO: 106之胺基酸序列的VH及包含SEQ ID NO: 118之胺基酸序列的VL序列。
95. 實施例94之多特異性抗體，其中該Fab區如任何前述實施例中所定義。
96. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中該抗體或其抗原結合片段：
a. 以小於約10 nM（較佳小於約5 nM）之K
D結合於人類TRDV1；及/或
b. 使TCR下調之IC50小於約50 nM（較佳小於約10 nM）。
97. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中該Fab區：
a. 以小於約10 nM（較佳小於約5 nM）之K
D結合於人類TRDV1；及/或
b. 使TCR下調之IC50小於約5 nM（較佳小於約1 nM）。
98. 實施例1至14中任一項之多特異性抗體，其中該Fab區為親本抗Vδ1抗體之親和力成熟變異體，其中該親本抗Vδ1抗體或其抗原結合片段包含：
a. 包含SEQ ID NO: 273之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 282之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
b. 包含SEQ ID NO: 274之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 283之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
c. 包含SEQ ID NO: 275之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 284之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
d. 包含SEQ ID NO: 276之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 285之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
e. 包含SEQ ID NO: 277之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 286之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
f. 包含SEQ ID NO: 278之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 287之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
g. 包含SEQ ID NO: 279之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 288之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
h. 包含SEQ ID NO: 280之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 289之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；
i. 包含SEQ ID NO: 281之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 290之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL；或
j. 包含SEQ ID NO: 312之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VH及包含SEQ ID NO: 313之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成的VL。
99. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中例如如藉由Kd所量測，該親和力成熟變異體結合於γδ T細胞受體（TCR）之可變δ1（Vδ1）鏈之親和力比該親本抗體大至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少100%、至少500%或更佳至少約1000%。
100. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中該親和力成熟變異體包含與對應親本VH及VL序列至少80%、至少90%、至少95%或至少96%一致的VH及VL序列。
101. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中該親和力變異體與該親本抗體序列相比包含至多20個，例如至多15個，例如至多10個胺基酸取代。
102. 實施例1至14中任一項之多特異性抗體，該Fab區包含κ輕鏈可變序列，其中在根據IMGT編號系統之位置74處的殘基不為絲胺酸殘基。
103. 實施例102之多特異性抗體，其中在根據IMGT編號系統之位置74處的該殘基為選自由甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、甲硫胺酸、白胺酸及異白胺酸組成之群的胺基酸。
104. 實施例102之多特異性抗體，其中在根據IMGT編號系統之位置74處的該殘基為選自由精胺酸、半胱胺酸、麩醯胺酸、麩胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸及纈胺酸組成之群的胺基酸。
105. 實施例102之多特異性抗體，其中在根據IMGT編號系統之位置74處的該殘基為選自由甘胺酸、纈胺酸、甲硫胺酸、白胺酸及異白胺酸組成之群的胺基酸。
106. 實施例102之多特異性抗體，其中在根據IMGT編號系統之位置74處的該殘基為白胺酸殘基。
107. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中該抗體為IgG抗體。
108. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中該抗體為IgG1抗體。
109. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中該Fab區包括包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列之VL序列；且該Fc區包括包含SEQ ID NO: 562之胺基酸序列之CH3域。
110. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中該Fab區包括包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列之VL序列；且該Fc區包括包含SEQ ID NO: 522之胺基酸序列之CH3域。
111. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中該Fab區包括包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列之VL序列；且該Fc區包括包含SEQ ID NO: 532之胺基酸序列之CH3域。
112. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中該Fab區包括包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列之VL序列；且該Fc區包括包含SEQ ID NO: 541之胺基酸序列之CH3域。
113. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中該Fab區包括包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列之VL序列；且該Fc區包括包含SEQ ID NO: 510之胺基酸序列之CH3域。
114. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中該Fab區包括包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列之VL序列；且該Fc區包括包含SEQ ID NO: 559之胺基酸序列之CH3域。
115. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中該Fab區包括包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列之VL序列；且該Fc區包括包含SEQ ID NO: 552之胺基酸序列之CH3域。
116. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中該Fab區特異性結合於γδ T細胞受體（TCR）之可變δ1（Vδ1）鏈且與任何前述實施例之抗體或其抗原結合片段競爭結合γδ T細胞受體（TCR）之該可變δ1（Vδ1）鏈。
117. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中該抗體具有Fc功能。
118. 任何前述實施例之多特異性抗體，其特徵在於其：
a. 引起其結合之Vδ1 T細胞上的TCR下調；
b. 未展現CDC或ADCC；且
c. 未耗盡Vδ1 T細胞。
119. 實施例118之多特異性抗體，其中該抗體經由ADCC及/或CDC引起小於約30%或小於約20%或小於約10%之活Vδ1 T+細胞群體耗盡。
120. 實施例118之多特異性抗體，其中該抗體不誘發IL-17A分泌。
121. 實施例118之多特異性抗體，其中該抗體誘發之IL-17A分泌小於由同等CD3抗體誘發之IL-17A分泌的約30%，或小於約20%，或小於約10%。
122. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中該Fab區以小於約10 nM之KD結合於人類TRVD1。
123. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中該Fab區以小於約5 nM之KD結合於人類TRVD1。
124. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中該Fab區以小於約100 nM之KD結合於食蟹獼猴TRVD1。
125. 實施例115之多特異性抗體，其中該Fab區以小於約50 nM之KD結合於食蟹獼猴TRVD1。
126. 根據任何前述實施例之多特異性抗體，其中該Fab區以小於約10 nM之KD特異性結合於γδ T細胞受體（TCR）之人類可變δ1（Vδ1）鏈。
127. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中該Fab區如實施例1至126中之任一項中所定義。
128. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中該Fab區以小於約100 nM或小於約50 nM之KD結合於γδ T細胞受體（TCR）之食蟹獼猴可變δ1（Vδ1）鏈。
129. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中該Fab區使TCR下調之IC50小於約50 nM，較佳小於約10 nM。
130. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中該多特異性抗體殺滅A375細胞之IC50小於約10 nM，較佳小於約5 nM。
131. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中該Fab區刺激Vδ1 T細胞增殖。
132. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中該Fab區以小於約100 nM之KD結合人類TVRD1。
133. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中該Fab區以小於約50 nM之KD結合人類TVRD1。
134. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中該Fab區以小於約10 nM之K
D結合人類TRDV1。
135. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中該Fab區以小於約5 nM之K
D結合人類TRDV1。
136. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中該Fab區以小於約1 nM之K
D結合人類TRDV1。
137. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中該Fab區以小於約100 nM之K
D結合食蟹獼猴TRDV1。
138. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中該Fab區以小於約50 nM之K
D結合食蟹獼猴TRDV1。
139. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中該Fab區使TCR下調之IC50小於約50 nM、小於約10 nM、小於約5 nM、小於約1 nM或小於約0.5 nM。
140. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中該Fab區：
a. 以小於約100 nM（較佳小於約50 nM）之結合親和力（K
D，例如如藉由表面電漿子共振量測）結合於人類TRDV1（SEQ ID NO 272或306）；
b. 視情況以小於約100 nM（較佳小於約50 nM）之結合親和力（K
D，例如如藉由表面電漿子共振量測）結合於食蟹獼猴TRDV1（SEQ ID NO 308）；
c. 使TCR下調之IC50小於約50 nM（較佳小於約10 nM）。
141. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中該Fab區：
a. 以小於約100 nM（較佳小於約50 nM）之K
D結合於人類TRDV1；
b. 以小於約100 nM（較佳小於約50 nM）之K
D結合於食蟹獼猴TRDV1；
c. 使TCR下調之IC50小於約50 nM（較佳小於約10 nM）及使TCR下調之IC90小於約100 nM（小於約50 nM）。
142. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中該Fab區：
a. 以小於約10 nM（較佳小於約5 nM）之K
D結合於人類TRDV1；及/或
b. 以小於約100 nM（較佳小於約50 nM）之K
D結合於食蟹獼猴TRDV1。
143. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中該Fab區：
a. 以小於約10 nM（較佳小於約1 nM）之K
D結合於人類TRDV1；
b. 以小於約50 nM之K
D結合於食蟹獼猴TRDV1；
c. 使TCR下調之IC50小於約1 nM（較佳小於約0.5 nM）。
144. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中該Fab區：
a. 以小於約10 nM（較佳小於約5 nM）之K
D結合於人類TRDV1；
b. 使TCR下調之IC50小於約50 nM（較佳小於約10 nM）。
145. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中該Fab區：
a. 以小於約10 nM（較佳小於約5 nM）之K
D結合於人類TRDV1；
b. 使TCR下調之IC50小於約5 nM（較佳小於約1 nM）；及
c. 。
146. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中該Fab區為人類Fab區。
147. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中該抗體為mAb
2。
148. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中該抗體為單株抗體。
149. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中該Fab區僅結合於γδ TCR之Vδ1鏈之V區中的抗原決定基。
150. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中該Fab區僅結合於SEQ ID NO: 272、SEQ ID NO: 306或SEQ ID NO: 308之胺基酸殘基1-90內的抗原決定基。
151. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中該Fab區不結合於在γδ TCR之Vδ1鏈之CDR3中發現的抗原決定基。
152. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中其該Fab區不結合於SEQ ID NO: 272之胺基酸區域91-105（CDR3）內的抗原決定基。
153. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中該Fab區結合於以下胺基酸區域內之抗原決定基：
（i） SEQ ID NO: 272之3-20；及/或
（ii） SEQ ID NO: 272之37-77。
154. 實施例153之多特異性抗體，其中該Fab區結合之抗原決定基包含SEQ ID NO: 272之胺基酸區域37-53及/或59-77內之一或多個胺基酸殘基。
155. 實施例153之多特異性抗體，其中該Fab區結合之抗原決定基包含SEQ ID NO: 272之胺基酸殘基37、42、50、53、59、64、68、69、72、73及77。
156. 實施例153之多特異性抗體，其中該Fab區結合之抗原決定基由SEQ ID NO: 272之胺基酸殘基37、42、50、53、59、64、68、69、72、73及77組成。
157. 實施例153之多特異性抗體，其中該Fab區結合之抗原決定基包含SEQ ID NO: 272之胺基酸區域5-20及/或62-77內之一或多個胺基酸殘基。
158. 實施例153之多特異性抗體，其中該Fab區結合之抗原決定基包含SEQ ID NO: 272之胺基酸殘基5、9、16、20、62、64、72及77。
159. 實施例153之多特異性抗體，其中該Fab區結合之抗原決定基由SEQ ID NO: 272之胺基酸殘基5、9、16、20、62、64、72及77組成。
160. 實施例153之多特異性抗體，其中該Fab區結合之抗原決定基為γδ T細胞之活化抗原決定基。
161. 實施例160之多特異性抗體，其中該活化抗原決定基之結合：（i）下調該γδ TCR；（ii）活化該γδ T細胞之脫粒；及/或（iii）促進γδ T細胞介導之殺滅。
162. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中該活化抗原決定基之結合上調CD107a、CD25、CD69及/或Ki67之表現。
163. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中該多特異性抗體大於約70KDa。
164. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中該抗體不包含具有SEQ ID NO: 54之VHCDR3及具有SEQ ID NO: 81之VLCDR3，及/或其中該抗體不包含具有SEQ ID NO: 132之VHCDR3及具有SEQ ID NO: 146之VLCDR3。
165. 任何前述實施例之多特異性抗體，其中該抗體不包含具有SEQ ID NO: 1之VH區及具有SEQ ID NO: 26之VL區，及/或其中該抗體不包含具有SEQ ID NO: 106之VH區及具有SEQ ID NO: 118之VL區。
166. 一種聚核苷酸序列，其編碼如任何前述實施例中所定義之多特異性抗體。
167. 一種編碼抗Vδ1第一結合域之聚核苷酸序列，其包含與SEQ ID NO: 199至222、224至247、249至259或261至271具有至少70%序列一致性之序列。
168. 一種表現載體，其包含如實施例166或實施例167中所定義之聚核苷酸序列。
169. 一種宿主細胞，其包含如實施例166或實施例167中所定義之聚核苷酸序列或如實施例168中所定義之表現載體，視情況其中該宿主細胞為重組宿主細胞。
170. 實施例169之宿主細胞，其包含編碼VH序列之第一聚核苷酸序列及編碼VL序列之第二聚核苷酸序列。
171. 實施例169之宿主細胞，其包括包含編碼VH序列之第一聚核苷酸序列的第一表現載體，及包含編碼VL序列之第二聚核苷酸序列的第二表現載體。
172. 實施例169之宿主細胞，其包括包含編碼VH序列之第一聚核苷酸序列及編碼VL序列之第二聚核苷酸序列的表現載體。
173. 如實施例169至172中之任一項中所定義之宿主細胞，其中該聚核苷酸或表現載體編碼與該抗體或其抗原結合片段融合之膜錨或跨膜域，其中該抗體或其抗原結合片段區呈現在該細胞之細胞外表面上。
174. 一種用於產生實施例1至165中任一項之任何多特異性抗體的方法，其包含在細胞培養基中培養實施例169至173中任一項之宿主細胞。
175. 實施例174之方法，其進一步包含自該培養基分離該多特異性抗體。
176. 一種組合物，其包含如實施例1至165中之任一項中所定義之多特異性抗體或其抗體結合片段。
177. 一種醫藥組合物，其包含如實施例1至165中之任一項中所定義之多特異性抗體及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
178. 一種套組，其包含實施例1至165中任一項之多特異性抗體或實施例177之醫藥組合物。
179. 實施例178之套組，其進一步包含額外治療活性劑。
180. 實施例178或實施例179之套組，其進一步包含使用說明書。
181. 一種治療個體之疾病或病症的方法，其包含向該個體投與實施例1至165中任一項之多特異性抗體或實施例177之醫藥組合物。
182. 實施例181之方法，其中該疾病或病症為癌症。
183. 實施例182之方法，其中該癌症為EGFR陽性癌症。
184. 實施例181至183中任一項之方法，其進一步包含同時或按任何次序依次向該個體投與第二藥劑。
185. 一種調節個體之免疫反應的方法，其包含向該個體投與實施例1至165中任一項之多特異性抗體或實施例177之醫藥組合物。
186. 實施例185之方法，其中該個體患有癌症。
187. 實施例185或186之方法，其中調節個體之免疫反應包含選自由以下組成之群的至少一者：活化γδ T細胞、引起或增加γδ T細胞之增殖、引起或增加γδ T細胞之擴增、引起或增加γδ T細胞脫粒、引起或增加γδ T細胞介導之殺滅活性、引起或增加γδ T細胞毒性、引起或增加γδ T細胞動員、增加γδ T細胞之存活及增加對γδ T細胞耗竭之抗性。
188. 實施例181至187中任一項之方法，其中殺滅病變細胞同時避開健康細胞。
189. 實施例1至165中任一項之多特異性抗體、或實施例177之醫藥組合物、或實施例178至179中任一項之套組，其用於藥物中。
190. 實施例1至165中任一項之多特異性抗體、或實施例177之醫藥組合物、或實施例178至179中任一項之套組，其用於治療癌症。
191. 實施例1至165中任一項之多特異性抗體的用途，其用於製造藥劑。
192. 實施例1至165中任一項之多特異性抗體的用途，其用於製造供治療癌症用之藥劑。
無
[
圖 1]
： 噬菌體選擇輪次 . （ A ）ADT1-7庫之噬菌體選擇第1輪至第3輪。
（ B ）ADT1-4庫之噬菌體選擇第1輪至第3輪。
（ C ）利用分離食蟹獼猴交叉反應結合劑之選擇策略的ADT1-4庫之噬菌體選擇第1輪至第3輪。
[
圖 2]
：藉由哺乳動物呈現來選擇成熟抗體之示意性概述。（ A ）ADT1-7庫之流式分選示意圖。
（ B ）ADT1-4庫1（人類）之流式分選示意圖。
（ C ）ADT1-4庫2（食蟹獼猴）之流式分選示意圖。
[
圖 3]
： S74L 變化對親和力之影響。（ A ）ADT1-4譜系哺乳動物呈現輸出：人類解離速率（SPR）對比人類抗原結合（Delfia ELISA，0.4 nM人類抗原），其中指示LC 74S（空心圓）或74L（實心圓）之使用。結果突出顯示藉由SPR之親和力提高與藉由Delfia ELISA之抗原結合之間非常符合。此等結果亦突出顯示，可變域S74L修飾可提高結合。
（ B ）ADT1-4譜系哺乳動物呈現輸出：食蟹獼猴解離速率（SPR）對比食蟹獼猴抗原結合（Delfia ELISA，10 nM食蟹獼猴抗原），其中指示LC 74S（空心圓）或74L（實心圓）之使用。
（ C ）ADT1-4譜系哺乳動物呈現輸出：人類抗原解離速率（SPR）提高與食蟹獼猴抗原解離速率（SPR）之間的相關性，加上指示LC 74S（空心圓）或74L（實心圓）之使用。
[
圖 4]
： CDR3 之使用及交叉共享。（ A ）ADT1-4（G04）譜系中親和力成熟抗體之間的示例重鏈及輕鏈交叉共享（0.4 nM人類TRDV1 ELISA結果熱圖分級）。此「熱圖」證明ADT1-4譜系中不同親和力成熟抗體之間CDR3序列之交叉共享，顯示親和力成熟過程提供不必提供為特定重鏈及輕鏈對之抗體序列。結果突出顯示親和力成熟抗體可能交叉共享輕鏈及重鏈，且在高嚴格度抗原結合研究中不同LC/HC組合產生同等或改良之結果。圖中亦包括ADT1-4（G04）親本純系（左下方）。
（ B ）ADT1-4譜系最終選擇：使用CDR3及交叉共享+食蟹獼猴抗原結合『熱圖』對比起始親本ADT1-4親本G04 mAb（左下方）。
（ C ）ADT1-7譜系最終選擇：使用CDR3及交叉共享+人類抗原結合『熱圖』對比起始ADT1-7親本E07 mAb（左下方）。
[
圖 5]
：與 ADT1-4 親本 G04 相比， ADT1-4 譜系之結合之增強倍數。 （ A ）重組人類Vδ1抗原結合之增強倍數。
（ B ）重組食蟹獼猴Vδ1抗原結合之增強倍數。
（ C ）初級Vδ1 MFI之增強倍數。
（ D ）PEER Vδ1細胞株MFI之增強倍數。
[
圖 6]
： 與 ADT1-4 親本 E07 相比 ， ADT1-1 譜系之結合之增強倍數。 （ A ）.重組人類Vδ1抗原結合之增強倍數。
（ B ）.初級Vδ1 MFI之增強倍數。
（ C ） .PEER Vδ1細胞株MFI之增強倍數。
[
圖 7]
. 人類 （ 及食蟹獼猴 ） 抗原結合相對於親本純系之提高倍數。 （ A ）與人類抗原之結合之提高倍數。親和力成熟純系對比親本ADT1-4（G04）之DELFIA ELISA信號，0.4 nM重組人類L1抗原（含有人類Vδ1 TCR抗原）。
（ B ）與食蟹獼猴抗原（DV1/GV77，含有食蟹獼猴SEQ ID NO: 308（成熟，減去前導序列））之結合之提高倍數。親和力成熟純系對比親本ADT1-4（G04）之DELFIA ELISA信號，0.4 nM重組人類L1抗原。
（ C ）與人類抗原之結合之提高倍數。親和力成熟純系對比親本ADT1-7（E07）之DELFIA ELISA信號，0.4 nM重組人類L1抗原。
[
圖 8]
. 相對於親本純系，對人類（及食蟹獼猴）抗原之 KD 之提高倍數。（ A ）人類抗原對ADT1-4（G04）譜系之KD之提高倍數。
（ B ）食蟹獼猴抗原對ADT1-4（G04）譜系之KD之提高倍數。
（ C ）人類抗原對ADT1-7（E07）譜系之KD之提高倍數。
[
圖 9]
. 針對人類 Vδ1 抗原之結合親和力分析 （ 藉由 SPR 之 KD ） 。 （ A ）ADT1-4譜系之表面電漿子共振。
（ B ）ADT1-7譜系之表面電漿子共振。
（ C ）ADT1-4譜系之KD值及相對於親本純系之變化倍數。
（ D ）ADT1-7譜系之KD值及相對於親本純系之變化倍數。
（ E ）ADT1-4譜系之KD值相對於親本純系之變化倍數。
（ F ）ADT1-7譜系之KD相對於親本純系之變化倍數。
[
圖 10]
. 針對食蟹獼猴抗原之結合親和力分析 （ 藉由 SPR 之 KD ） 。（ A ）ADT1-4譜系針對食蟹獼猴抗原之表面電漿子共振。
（ B ）ADT1-4譜系針對食蟹獼猴抗原之KD值。
[
圖 11]
. 與細胞表面 Vδ1 TCR 之結合親和力（與細胞表面 Vδ1 結合之 EC50 ）。（ A 、 B ）Vδ1 mAb與兩個γδ T細胞供體ATS006（A）及TS164（B）之結合位準。
（ C ）表示ADT1-4及ADT1-7純系與Vδ1陽性γδ T細胞之結合之平均50%結合值的長條圖，表示為兩個供體之平均值，其中此等值以提高%提供於表中。
（ D ）總結（A）及（B）中繪製之IC50及Vδ1陰性細胞類型，包括HEK293A、Raji細胞及具有初級血液單核細胞之多個白血球子集的表。對於Vδ1陽性γδ T細胞，資料表示為兩個供體之平均值。
[
圖 12]
. TCR 下調。 （ A 、 B ）ADT1-4譜系（A）及ADT1-7譜系（B）。
（ C ）平均TCR下調-來自兩個GD細胞供體之IC50結果。
（ D 、 E ）自親本ADT1-4純系（D）及ADT1-7純系（E）提高之TCR下調倍數。
（ F ）來自（C）之50%作用值，利用自ADT1-4（上）及ADT1-7（下）之相應親本計算的提高百分比。
（ G ）來自（C）之50%作用值，利用自ADT1-4（上）及ADT1-7（下）之相應親本計算的提高倍數。
[
圖 13]
. 藉由 CD107a 表現量測之 Vδ1 單株抗體對 γδ 之活化。（ A 、 B ）如下細胞中之ADT1-4-2純系：單獨（A）或與THP-1細胞一起（B）之GD細胞。
（ C 、 D ）如下細胞中之ADT1-7-3純系：單獨（C）或與THP-1細胞一起（D）之GD細胞。
（ E ）表示來自用最高濃度Vδ1 mAb處理之共培養細胞之γδ CD107a表現與未處理之未共培養之γδ細胞相比增加百分比的表。
（ F ）表示來自用最高濃度Vδ1 mAb處理之共培養細胞之γδ CD107a表現與未處理之共培養及未共培養之γδ細胞相比增加百分比的表。
[
圖 14]
. 藉由 CD25 表現量測之 V δ 1 單株抗體對 γδ 活化。 （ A 、 B ）如下細胞中之ADT1-4-2純系：單獨（A）或與THP-1細胞一起（B）之GD細胞。
（ C 、 D ）如下細胞中之ADT1-7-3純系：單獨（C）或與THP-1細胞一起（D）之GD細胞。
（ E ）表示來自用最高濃度Vδ1 mAb處理之共培養細胞之γδ CD25表現與未處理之未共培養之γδ細胞相比增加百分比的表。
（ F ）表示來自用最高濃度Vδ1 mAb處理之共培養細胞之γδ CD25表現與未處理之共培養及未共培養之γδ細胞相比增加百分比的表。
[
圖 15]
. 食蟹獼猴 TCR 下調。 （ A ）ADT1-4-2及ADT1-4與食蟹獼猴γδ-T細胞上之VD1接合且減少VD1表現之能力的比較。
（ B ）用ADT1-4-2處理後VD1之細胞表面表現百分比。
（ C ）不同供體之個別EC50值，以及平均值及標凖偏差。
[
圖 16]
. 在 V δ 1 mAb 或對照存在下與 γδ T 細胞共培養 24 小時後活 THP-1 細胞數目之定量。 （ A ）ADT1-4純系之THP-1細胞殺滅分析。
（ B ）ADT1-7純系之THP-1細胞殺滅分析。
（ C ）ADT1-4及ADT1-7純系之THP-1殺滅分析的平均EC50。
（ D ）總結（C）中繪製之EC50的表。
[
圖 17]
. V δ 1 單株抗體關於抗體依賴性細胞毒性 （ ADCC ） 。
[
圖 18]
. Vδ1 單株抗體關於補體依賴性細胞毒性（ CDC ）。
[
圖 19]
. 純系 ADT1-4-2 避開健康細胞。
[
圖 20]
. 抗 Vδ1 抗體對來自初級腫瘤切片之 TIL 群體之作用。（ A 、 B ）展示兩個分開供體中mAb刺激48（A）或72（B）小時後總腫瘤浸潤性γδ T細胞上Vδ1 TCR表現之降低%，證實在各種情況下之目標接合。
（ C ）展示與用IgG1同型對照或ADT1-4刺激相比，用ADT1-4-2刺激48小時後Vδ1+ T細胞上CD25與Ki67之表現均增強。
（ D ）展示在50 ng/ml IL-15存在下用ADT1-4-2或ADT1-7-3刺激72小時之TIL的IFN-γ產生之實質增加倍數。
（ E ）展示在此時間點用ADT-1-4-2或ADT1-7-3刺激TIL並不增強17型相關之細胞介素IL-6或IL-17的分泌。
（ F 、 G ）展示兩個個別供體中mAb刺激24（F）或72（G）小時後總腫瘤浸潤性γδ T細胞上Vδ1 TCR表現之降低%，證實在藉由酶消化分離之TIL中之目標接合。
（ H ）展示用ADT1-4-2刺激72小時後γδ T細胞上Ki67之表現劑量依賴性增強。
（ I 、 J ）展示藉由酶消化自兩個個別供體分離且在2 ng/ml IL-15存在下用濃度為6.66 nM之ADT1-4-2刺激24（I）或72（J）小時的TIL產生的IFN-γ增加倍數。在所有情況下，對照抗RSV及親本ADT1-4之濃度與研究中使用之最高濃度（亦即，A、C、F、G、H、I、J為6.66 nM之濃度，且B及E為66.6 nM之濃度）匹配。
[
圖 21]
. 抗 V δ 1 抗體對來自初級腫瘤切片之 TIL 群體之作用。 （ A ）展示用ADT1-4-2刺激10天之γδ T細胞中CD25及Ki67之表現增強。
（ B ）展示用ADT1-4-2刺激10天後穿孔素
+顆粒酶B
+γδ T細胞之實質增加。
（ C ）展示用ADT1-4-2刺激腫瘤浸潤性Vδ1
+T細胞10天後CD8
+及CD8
-αβ T細胞之顆粒酶B及穿孔素表現顯著增強。
（ D ）展示用ADT1-4-2刺激後肺腫瘤衍生之TIL之IFN-γ產生顯著增加及IL-17及IL-6之產生中度增加。
I證明用ADT1-4-2刺激10天後TIL之趨化介素CCL2、CCL4及CXCL10之產生增強。在所有情況下，對照抗RSV及親本ADT1-4與親和力成熟之ADT1-4-2匹配相同的濃度。
[
圖 22]
： ADT1-4 譜系純系 （ 輕鏈 ） 之序列。
[
圖 23]
： ADT1-4 譜系純系 （ 重鏈 ） 之序列。
[
圖 24]
： ADT1- 7 譜系純系 （ 輕鏈 ） 之序列。
[
圖 25]
： ADT1-7 譜系純系 （ 重鏈 ） 之序列。
[
圖 26]
： Vδ1/EGFR 雙特異性抗體展現與人類 EGFR 之高親和力結合及與其親本 mAb 類似之人類 Vδ1 結合親和力。
（ A 、 B ）表面電漿子共振（SPR）分析用Vδ1/EGFR雙特異性變異體進行以評估與人類Vδ1
（ A ）及人類EGFR抗原
（ B ）之結合。包括親本mAb、西妥昔單抗及陰性對照mAb以達成比較目的。
[
圖 27]
： V δ 1/EGFR 雙特異性抗體結合於 EGFR
+A431
目標細胞及 V δ 1 γδ T 細胞 （ A ）A431細胞株及初級Vδ1 γδ T細胞上EGFR及Vδ1之細胞表面表現。
（ B ）Vδ1/EGFR雙特異性抗體與A431細胞株或初級Vδ1 γδ T細胞之結合位準。目標細胞用不同濃度之抗體，接著螢光抗人類IgG偵測抗體染色。所有培育步驟均在4℃下進行且使用流動式細胞測量術測定mAb結合以量測中值螢光位準。使用GraphPad Prism 9擬合對數四參數劑量反應曲線。
[
圖 28]
： V δ 1/EGFR 雙特異性抗體誘發 EGFR 特異性 T 細胞活化及脫粒引起 γδ T 細胞介導之 A431 目標細胞之細胞毒性增加。 （ A ）在A431細胞存在或缺乏下與雙特異性抗體一起培養24小時後初級Vδ1 γδ T細胞上γδTCR之細胞表面表現。
（ B 、 C ）與不同濃度之抗體一起以1:1比率共培養24小時後活A431細胞數目（B）及初級Vδ1 γδ T細胞之活化狀態。藉由活力染料量測活力且使用CD25抗體量測活化狀態。
（ D ）與不同濃度之抗體一起以1:1比率與A431細胞共培養四小時後初級Vδ1 γδ T細胞之脫粒。藉由在共培養開始時直接將螢光團結合之抗CD107α抗體添加至細胞抗體混合物中來測定脫粒。
（ E ）與10 pM抗體及不同數量之初級Vδ1 γδ T細胞共培養24小時後的活A431細胞數目。（A-E）在所有情況下，使用流動式細胞測量術測定螢光以量測中值螢光位準。使用GraphPad Prism 9擬合對數四參數劑量反應曲線。資料表示為兩次生物學重複之平均值±SD。
[
圖 29]：
血液衍生及腫瘤相關之 Vδ1 T 細胞中非耗盡及 CD3 下調之進一步證據。
（ A ）展示抗體刺激後之vδ1 TCR MFI，作為血液衍生之Vδ1 T細胞上mAb目標接合之指示。
（ B ）展示陽性閘控之血液衍生之vδ1細胞上之CD3表現之MFI。用vδ1抗體刺激可接合vδ1細胞且引起vδ1細胞上vδ1與CD3之下調。
（ C 、 D 及 E ）展示示例性抗Vδ1抗體賦予的對腫瘤相關之Vδ1 T細胞之活化及非耗盡作用。
[
圖 30]
： ADCC 報導體生物分析未展示由抗 vδ1 抗體引起之 ADCC 。將目標細胞，亦即γδ細胞，與ADCC生物分析效應細胞一起在抗vδ1抗體、抗vδ1 LAGA抗體（Fc失能）及RSV同型對照存在下培育。發光信號記錄為相對光單位（RLU）且誘發倍數如方法中所描述來計算。「抗vδ1抗體」、「抗vδ1 LAGA抗體」、「RSV」、「OKT3」之γδ供體（技術一式兩份進行）N=2。「利妥昔單抗（Rituximab）+Raji」條件之Raji細胞株N=1（技術一式兩份），且「抗vδ1抗體+效應子」及「抗vδ1 LAGA抗體+效應子」條件之γδ供體n=1（分別技術一式兩份及一式一份進行）。效應:目標比率為3:1。
[
圖 31]
： 多特異性抗體增強 V δ 1+ 效應細胞介導之細胞毒性。組織中心疾病相關抗原之靶向：
（ A-D ）Vδ1+效應細胞與A-431癌細胞+/-包含抗Vδ1×抗TAA（EGFR）雙特異性結合部分之多特異性抗體的示例共培養，其中該抗Vδ1 VL+VH結合域（結合於第一目標）與抗EGFR結合部分（結合於第二目標）之CH1-CH2-CH3域配對。
（ E-H ）Vδ1+效應細胞與A-431癌細胞+/-包含抗Vδ1×抗TAA（EGFR）雙特異性結合部分之多特異性抗體的示例共培養，其中該抗Vδ1結合域（結合於第一目標）包含全長抗體（VH-CH1-CH2-CH3/VL-CL），接著與來源於西妥昔單抗之抗EGFR scFv結合部分（結合於第二目標）組合。
（ I-J ）表示資料之替代方法：多特異性抗體賦予的Vδ1+效應細胞對EGFR+細胞之細胞毒性相對於組分部分的提高百分比。
[
圖 32]
： EGFR 結合域 （ IgG1 CH1-CH2-CH3 ） 之序列 ， 展示序列比對及相對於 IgG1 CH3 之變化 （ EU 編號 ） 。
[
圖 33]
： 展示交叉引用之 CH3 殘基編號之表。該表係自IMGT.org修改而成。根據本文中其他地方提及之IMGT（標準）、IMGT（外顯子）、EU及Kabat編號的經修飾之胺基酸之位置藉由陰影來突出顯示。注意，亦指示一種必要但非習知之位置命名法，以描述在一種示例EGFR結合構築體中發現之額外胺基酸插入物-參見以下位置21.1（IMGT外顯子行）/361.1（EU行）/384.1（Kabat行）/17.1（IMGT標準行）。
[
圖 34]
： V δ 1×EGFR 多特異性抗體之可製造性 / 穩定性評估 ： 表現及關於六種分子之分析研究。 （ A ）CHO中之產率。
（ B ）在加速儲存條件下之穩定性。
（ C ）聚集傾向。
（ D ）加速條件下之衰變概況（非還原性分析）。
（ E ）加速條件下之衰變概況（還原性分析）。
（ F ）總結/結論
[
圖 35]
： 關於 VD1×EGFR 多特異性抗體及藉由增大 / 降低 VD1 結合臂上之親和力所賦予之不同作用的延伸研究 。 （ A ）親和力總結。
（ B ）（ C ）對多特異性抗體與在組織中存在之Vδ1+細胞之結合的影響。
（ D ）（ E ）對在組織中存在之Vδ1+細胞之Vδ1 TCR內化的影響。
（ F ）（ G ）對在組織中存在之Vδ1+細胞之脫粒的影響。
（ H ）（ I ）對多特異性抗體對EGFR+癌細胞之細胞溶解功能的影響。
（ J ）（ K ）對在組織中存在之Vδ1+細胞之增殖的影響。
（ L ）此研究之總結。
（ M ）TAA複本數之影響。
[
圖 36]
： 關於 VD1×EGFR 多特異性抗體及藉由增大 / 降低 EGFR 結合臂上之親和力所賦予之不同作用的延伸研究。（ A ）親和力總結。
（ B ）（ C ）對多特異性抗體與EGFR+大腸癌細胞株HT-29之結合的影響。
（ D ）（ E ）對在組織中存在之Vδ1+細胞之Vδ1 TCR下調的影響。
（ F ）（ G ）對在組織中存在之Vδ1+細胞之脫粒的影響。
（ H ）（ I ）對在組織中存在之Vδ1+細胞之41BB活化狀態的影響。
（ J ）（ K ）對多特異性抗體對EGFR+癌細胞之細胞溶解功能的影響。
（ L ）（ M ）對在組織中存在之Vδ1+細胞之增殖的影響。
（ N ）對EGFR之親和力及癌細胞TAA複本數之影響。
[
圖 37]
： 親和力對相對於 EGFR 細胞優先結合於 V δ 1 之影響。對比EGFR細胞優先結合於Vδ1之親和力之影響呈長條圖
（ A ）、表
（ B ）及比率
（ C ）。
[
圖 38]
： 對 EGFR 之親和力對 A431 腫瘤細胞之多特異性抗體內化的影響。（ A ）（ B ）對EGFR之親和力；對A431腫瘤細胞之多特異性抗體內化之影響。
（ C ）（ D ）對A431腫瘤細胞之多特異性抗體清除率的影響。
[
圖 39]
： 對 EGFR 之親和力對多特異性抗體對 EGF 配位體結合及腫瘤細胞增殖之抑制的影響。（ A ）（ B ）對EGFR之親和力對多特異性抗體對EGF配位體結合及腫瘤細胞增殖之抑制的影響。
（ C ）（ D ）對EGFR之親和力對多特異性抗體對EGFR+腫瘤細胞增殖之抑制的影響。
[
圖 40]
： VD1×EGFR 多特異性抗體 ： 避開健康 EGFR+ 細胞。（ A ）（ C ）呈現劑量滴定效應。
（ B ）來自（A）中所述之實驗的代表性顯微影像。
[
圖 41]
： VD1×EGFR 多特異性抗體 ： ADT1-4-2×FS1-67 與 較低親和力 『親本』 ADT1-4×FS1-67 （ 別名 G04 FS1-67 ） 之比較。（ A ）TCR下調-ADT1-4-2×FS1-67與ADT1-4×FS1-67之劑量反應比較。
（ B ）TCR下調比較至結果總結。
[
圖 42]
： VD1×EGFR 多特異性抗體 ： 與 CD3×EGFR 多特異性抗體比較。 （ A ）（ B ）（ C ）T細胞目標受體對Vδ1 TCR及CD3ε下調之影響
（ D ）（ E ）對多特異性抗體對EGFR+癌細胞之細胞溶解功能的影響。
（ F ）（ G ）對活化T細胞誘發之細胞介素分泌的影響。
（ H ）（ I ）對在組織中存在之Vδ1+細胞之增殖的影響。
<![CDATA[<110> 英商適應生物治療有限公司(Adaptate Biotherapeutics Ltd)]]>
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Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Tyr Ser Thr Asp Gln
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Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Gln Gln Ser Ala Ser Glu Leu Leu Thr
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Gly Asp Ser Val Ser Ser Lys Ser Xaa Ala
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Gln Gln Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Thr
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1 5 10 15
Ser Lys Asn Gln Leu Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp
20 25 30
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
35 40
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<![CDATA[<220>]]>
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<![CDATA[<213> 智人]]>
<![CDATA[<220>]]>
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<![CDATA[<400> 175]]>
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Pro Ala Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser
20 25
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<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> ADT1-4 LFR2（親本及所有親和力成熟純系）]]>
<![CDATA[<400> 176]]>
Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
1 5 10 15
Tyr
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Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Leu Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
1 5 10 15
Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala
20 25 30
Thr Tyr Tyr Cys
35
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Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly
1 5 10 15
Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Asp Asp Phe Ala
20 25 30
Thr Tyr Tyr Cys
35
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<![CDATA[<211> 10]]>
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<![CDATA[<213> 智人]]>
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1 5 10
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Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
1 5 10
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Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Val Ile Lys
1 5 10
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<![CDATA[<211> 10]]>
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<![CDATA[<220>]]>
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Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
1 5 10
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<![CDATA[<213> 智人]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> ADT1-7來源之抗TCR δ可變1抗體或其抗原結合片段：HCDR3]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<221> 特徵未明確]]>
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<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<221> 特徵未明確]]>
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<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<221> 特徵未明確]]>
<![CDATA[<222> (4)..(5)]]>
<![CDATA[<223> Xaa可為任何天然存在之胺基酸]]>
<![CDATA[<400> 183]]>
Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Ala Phe Asp Ile
1 5
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<![CDATA[<211> 9]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 智人]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> ADT1-7來源之抗TCR δ可變1抗體或其抗原結合片段：HCDR3]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<221> 特徵未明確]]>
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<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<221> 特徵未明確]]>
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<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<221> 特徵未明確]]>
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<![CDATA[<221> 特徵未明確]]>
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Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Ala Phe Asp Ile
1 5
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<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 智人]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> ADT1-7來源之抗TCR δ可變1抗體或其抗原結合片段：HCDR3]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<221> 特徵未明確]]>
<![CDATA[<222> (1)..(1)]]>
<![CDATA[<223> X為D或V]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<221> 特徵未明確]]>
<![CDATA[<222> (2)..(2)]]>
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<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<221> 特徵未明確]]>
<![CDATA[<222> (4)..(4)]]>
<![CDATA[<223> X為D、Q或A]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<221> 特徵未明確]]>
<![CDATA[<222> (5)..(5)]]>
<![CDATA[<223> X為D或E]]>
<![CDATA[<400> 185]]>
Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Ala Phe Asp Ile
1 5
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<![CDATA[<211> 9]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 智人]]>
<![CDATA[<220>]]>
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<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<221> 特徵未明確]]>
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<![CDATA[<220>]]>
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<![CDATA[<400> 186]]>
Gln Gln Xaa Xaa Xaa Xaa Leu Xaa Thr
1 5
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<![CDATA[<211> 9]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
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<![CDATA[<220>]]>
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Gln Gln Xaa Xaa Xaa Xaa Leu Xaa Thr
1 5
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<![CDATA[<211> 9]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 智人]]>
<![CDATA[<220>]]>
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<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<221> 特徵未明確]]>
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<![CDATA[<223> X為S]]>
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<![CDATA[<221> 特徵未明確]]>
<![CDATA[<222> (4)..(4)]]>
<![CDATA[<223> X為A或Y]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<221> 特徵未明確]]>
<![CDATA[<222> (5)..(5)]]>
<![CDATA[<223> X為S]]>
<![CDATA[<220>]]>
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<![CDATA[<222> (6)..(6)]]>
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<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<221> 特徵未明確]]>
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<![CDATA[<223> X為L或D]]>
<![CDATA[<400> 188]]>
Gln Gln Xaa Xaa Xaa Xaa Leu Xaa Thr
1 5
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20 25
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Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser
1 5 10 15
Tyr
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Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn
1 5 10 15
Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp
20 25 30
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35 40
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1 5 10
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<![CDATA[<400> 193]]>
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Ala Cys Arg Ala Gly
20 25
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Ala Cys Arg Val Gly
20 25
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<![CDATA[<223> ADT1-7 LFR2（親本及所有親和力成熟純系）]]>
<![CDATA[<400> 195]]>
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
1 5 10 15
Tyr
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20 25 30
Thr Tyr Tyr Cys
35
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<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> ADT1-7 LFR4（親本及所有親和力成熟純系）]]>
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1 5 10
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<![CDATA[<400> 204]]>
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<![CDATA[<400> 207]]>
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actgattatg cagcatctgt gaaaagtcga ataaccatca acccagacac atccaagaac 240
cagctctccc tgcagttaaa ctctgtgact cccgaggaca cggctgtgta ttactgtgca 300
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<![CDATA[<210> 208]]>
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<![CDATA[<213> 智人]]>
<![CDATA[<220>]]>
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<![CDATA[<400> 208]]>
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actgattatg cagcatctgt gaaaagtcga ataaccatca acccagacac atccaagaac 240
cagctctccc tgcagttaaa ctctgtgact cccgaggaca cggctgtgta ttactgtgca 300
agaacgtggg tgggttatgc cgacgtctgg ggccaaggaa ccctggtcac cgtctcgagc 360
<![CDATA[<210> 209]]>
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<![CDATA[<213> 智人]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> ADT1-4-143可變重鏈DNA]]>
<![CDATA[<400> 209]]>
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<![CDATA[<223> ADT1-4-53可變輕鏈DNA]]>
<![CDATA[<400> 235]]>
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<![CDATA[<400> 255]]>
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ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc aagggtgagc 300
tacgctgagg catttgatat ctggggccag ggcaccctgg tcaccgtctc gagc 354
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<![CDATA[<220>]]>
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<![CDATA[<400> 259]]>
gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtcaagc ctggagggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt gactactaca tgagctggat ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtttcatac attagtagta gtggtagtac catatactac 180
gcagactctg tgaagggccg attcaccatc tccagggaca acgccaagaa ctcactgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc aagggacgac 300
tacgacgatg catttgatat ctggggccag ggcaccctgg tcaccgtctc gagc 354
<![CDATA[<210> 260]]>
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<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 智人]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> ADT1-7可變輕鏈DNA]]>
<![CDATA[<400> 260]]>
gctagcgaca tccagatgac ccagtctcca tcctccctgt ctgcatctgt aggagacaga 60
gtcaccatcg cttgccgggc aggtcagagc attggcacct atttaaattg gtatcagcag 120
aaaccaggga aagcccctaa actcctgatc tatgttgcat ccagtttgca aagtggggtc 180
ccgtcacggt tcagtggcag tggatctggg acagaattca ctctcaccat cagcagtctg 240
caacctgaag attttgcaac ttactactgt caacagagtt acagtaccct cctcactttc 300
ggcagaggga ccaaggtgga aatcaaa 327
<![CDATA[<210> 261]]>
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<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 智人]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> ADT1-7-10可變輕鏈DNA]]>
<![CDATA[<400> 261]]>
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcgcttgcc gggcaggtca gagcattggc acctatttaa attggtatca gcagaaacca 120
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gaagattttg caacttacta ctgtcaacag accgccagta ccctcctcac tttcggcaga 300
gggaccaagg tggaaatcaa a 321
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gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcgcttgcc gggcaggtca gagcattggc acctatttaa attggtatca gcagaaacca 120
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Lys Ala Val Thr Leu Asn Cys Leu Tyr Glu Thr Ser Trp Trp Ser Tyr
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Tyr Ile Phe Trp Tyr Lys Gln Leu Pro Ser Lys Glu Met Ile Phe Leu
35 40 45
Ile Arg Gln Gly Ser Asp Glu Gln Asn Ala Lys Ser Gly Arg Tyr Ser
50 55 60
Val Asn Phe Lys Lys Ala Ala Lys Ser Val Ala Leu Thr Ile Ser Ala
65 70 75 80
Leu Gln Leu Glu Asp Ser Ala Lys Tyr Phe Cys Ala Leu Gly Glu Ser
85 90 95
Leu Thr Arg Ala Asp Lys Leu Ile Phe Gly Lys Gly Thr Arg Val Thr
100 105 110
Val Glu Pro Asn Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg
115 120 125
Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp
130 135 140
Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr
145 150 155 160
Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser
165 170 175
Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe
180 185 190
Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser
195 200 205
Ser
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1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Ser Pro Ile Glu Leu Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
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Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Asn Tyr Leu Asn Ala Phe Asp Ile Trp Gly Arg Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
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Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Gly Gly Gly Thr Thr Tyr Ser Ser Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
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Val Thr Val Ser Ser
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Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
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Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
35 40 45
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50 55 60
Val Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn
65 70 75 80
Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val
85 90 95
Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Tyr Tyr Tyr Ser Met Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
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Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110
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Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Gly Ser Lys Trp Tyr Asn Glu Tyr Ala
50 55 60
Leu Ser Val Lys Ser Arg Ile Ile Ile Asn Pro Asp Thr Ser Lys Asn
65 70 75 80
Gln Phe Ser Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val
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Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Tyr Tyr Tyr Ser Met Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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65 70 75 80
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
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65 70 75 80
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Ser Val His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Met Leu Val
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50 55 60
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65 70 75 80
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35 40 45
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Pro Val Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<![CDATA[<210> 289]]>
<![CDATA[<211> 109]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 智人]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> B09可變輕鏈]]>
<![CDATA[<400> 289]]>
Ala Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser
1 5 10 15
Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser
20 25 30
Asn Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr
85 90 95
Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<![CDATA[<210> 290]]>
<![CDATA[<211> 109]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 智人]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> G10可變輕鏈]]>
<![CDATA[<400> 290]]>
Ala Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser
1 5 10 15
Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser
20 25 30
Ser His Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe
50 55 60
Ser Ala Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr
85 90 95
Leu Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<![CDATA[<210> 291]]>
<![CDATA[<211> 13]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
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Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
1 5 10
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<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 視情況選用之scFv標籤序列（κ序列 + His標籤）]]>
<![CDATA[<400> 292]]>
Arg Thr Ala Ala Ala Ser Ala His His His His His
1 5 10
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<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 視情況選用之scFv標籤序列（κ序列 + His及FLAG標籤）]]>
<![CDATA[<400> 293]]>
Arg Thr Ala Ala Ala Ser Ala His His His His His His Lys Leu Asp
1 5 10 15
Tyr Lys Asp His Asp Gly Asp Tyr Lys Asp His Asp Ile Asp Tyr Lys
20 25 30
Asp Asp Asp Asp Lys
35
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<![CDATA[<211> 13]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 視情況選用之scFv標籤序列（λ序列+ His標籤）]]>
<![CDATA[<400> 294]]>
Gly Gln Pro Ala Ala Ala Ser Ala His His His His His
1 5 10
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<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 視情況選用之scFv標籤序列（λ序列+ His及FLAG標籤）]]>
<![CDATA[<400> 295]]>
Gly Gln Pro Ala Ala Ala Ser Ala His His His His His His Lys Leu
1 5 10 15
Asp Tyr Lys Asp His Asp Gly Asp Tyr Lys Asp His Asp Ile Asp Tyr
20 25 30
Lys Asp Asp Asp Asp Lys
35
<![CDATA[<210> 296]]>
<![CDATA[<211> 107]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 智人]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 恆定域（以RTVAAPS序列代替RTAAAPS之AD3及AD4完整輕鏈恆定區）]]>
<![CDATA[<400> 296]]>
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<![CDATA[<210> 297]]>
<![CDATA[<211> 330]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 智人]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 恆定域（AD3完整重鏈恆定域）]]>
<![CDATA[<400> 297]]>
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<![CDATA[<210> 298]]>
<![CDATA[<211> 330]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 智人]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 恆定域（採用AD4完整重鏈恆定域（具有L235A、G237A修飾））]]>
<![CDATA[<400> 298]]>
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<![CDATA[<210> 299]]>
<![CDATA[<211> 20]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 智人]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> Vδ1鏈之N端前導序列]]>
<![CDATA[<400> 299]]>
Met Leu Phe Ser Ser Leu Leu Cys Val Phe Val Ala Phe Ser Tyr Ser
1 5 10 15
Gly Ser Ser Val
20
<![CDATA[<210> 300]]>
<![CDATA[<211> 95]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 智人]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> Vδ1鏈之V區]]>
<![CDATA[<400> 300]]>
Ala Gln Lys Val Thr Gln Ala Gln Ser Ser Val Ser Met Pro Val Arg
1 5 10 15
Lys Ala Val Thr Leu Asn Cys Leu Tyr Glu Thr Ser Trp Trp Ser Tyr
20 25 30
Tyr Ile Phe Trp Tyr Lys Gln Leu Pro Ser Lys Glu Met Ile Phe Leu
35 40 45
Ile Arg Gln Gly Ser Asp Glu Gln Asn Ala Lys Ser Gly Arg Tyr Ser
50 55 60
Val Asn Phe Lys Lys Ala Ala Lys Ser Val Ala Leu Thr Ile Ser Ala
65 70 75 80
Leu Gln Leu Glu Asp Ser Ala Lys Tyr Phe Cys Ala Leu Gly Glu
85 90 95
<![CDATA[<210> 301]]>
<![CDATA[<211> 16]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 智人]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> J1*0 - 人類δ1鏈生殖系中編碼之四個J區之一]]>
<![CDATA[<400> 301]]>
Thr Asp Lys Leu Ile Phe Gly Lys Gly Thr Arg Val Thr Val Glu Pro
1 5 10 15
<![CDATA[<210> 302]]>
<![CDATA[<211> 17]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 智人]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> J2*0 - 人類δ1鏈生殖系中編碼之四個J區之一]]>
<![CDATA[<400> 302]]>
Leu Thr Ala Gln Leu Phe Phe Gly Lys Gly Thr Gln Leu Ile Val Glu
1 5 10 15
Pro
<![CDATA[<210> 303]]>
<![CDATA[<211> 19]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 智人]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> J3*0 - 人類δ1鏈生殖系中編碼之四個J區之一]]>
<![CDATA[<400> 303]]>
Ser Trp Asp Thr Arg Gln Met Phe Phe Gly Thr Gly Ile Lys Leu Phe
1 5 10 15
Val Glu Pro
<![CDATA[<210> 304]]>
<![CDATA[<211> 15]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 智人]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> J4*0 - 人類δ1鏈生殖系中編碼之四個J區之一]]>
<![CDATA[<400> 304]]>
Arg Pro Leu Ile Phe Gly Lys Gly Thr Tyr Leu Glu Val Gln Gln
1 5 10 15
<![CDATA[<210> 305]]>
<![CDATA[<211> 153]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 智人]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 含有C端近膜/跨膜區之C1*0]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<221> 特徵未明確]]>
<![CDATA[<222> (1)..(1)]]>
<![CDATA[<223> Xaa可為任何天然存在之胺基酸]]>
<![CDATA[<400> 305]]>
Xaa Ser Gln Pro His Thr Lys Pro Ser Val Phe Val Met Lys Asn Gly
1 5 10 15
Thr Asn Val Ala Cys Leu Val Lys Glu Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Arg
20 25 30
Ile Asn Leu Val Ser Ser Lys Lys Ile Thr Glu Phe Asp Pro Ala Ile
35 40 45
Val Ile Ser Pro Ser Gly Lys Tyr Asn Ala Val Lys Leu Gly Lys Tyr
50 55 60
Glu Ser Asn Ser Val Thr Cys Ser Val Gln His Asp Asn Lys Thr Val
65 70 75 80
His Ser Thr Asp Phe Glu Val Lys Thr Asp Ser Thr Asp His Val Lys
85 90 95
Pro Lys Glu Thr Glu Asn Thr Lys Gln Pro Ser Lys Ser Cys His Lys
100 105 110
Pro Lys Ala Ile Val His Thr Glu Lys Val Asn Met Met Ser Leu Thr
115 120 125
Val Leu Gly Leu Arg Met Leu Phe Ala Lys Thr Val Ala Val Asn Phe
130 135 140
Leu Leu Thr Ala Lys Leu Phe Phe Leu
145 150
<![CDATA[<210> 306]]>
<![CDATA[<211> 254]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 智人]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> γδ T細胞受體（TCR）之人類可變δ1（Vδ1）鏈多態性變異體 -亦稱人類TRDV1多態性變異體]]>
<![CDATA[<400> 306]]>
Ala Gln Lys Val Thr Gln Ala Gln Ser Ser Val Ser Met Pro Val Arg
1 5 10 15
Lys Ala Val Thr Leu Asn Cys Leu Tyr Glu Thr Ser Trp Trp Ser Tyr
20 25 30
Tyr Ile Phe Trp Tyr Lys Gln Leu Pro Ser Lys Glu Met Ile Phe Leu
35 40 45
Ile Arg Gln Gly Ser Asp Glu Gln Asn Ala Lys Ser Gly Arg Tyr Ser
50 55 60
Val Asn Phe Lys Lys Ala Val Lys Ser Val Ala Leu Thr Ile Ser Ala
65 70 75 80
Leu Gln Leu Glu Asp Ser Ala Lys Tyr Phe Cys Ala Leu Gly Glu Ser
85 90 95
Leu Thr Arg Ala Asp Lys Leu Ile Phe Gly Lys Gly Thr Arg Val Thr
100 105 110
Val Glu Pro Asn Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg
115 120 125
Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp
130 135 140
Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr
145 150 155 160
Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser
165 170 175
Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe
180 185 190
Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser
195 200 205
Ser Cys Thr Thr Ala Pro Ser Ala Gln Leu Lys Lys Lys Leu Gln Ala
210 215 220
Leu Lys Lys Lys Asn Ala Gln Leu Lys Trp Lys Leu Gln Ala Leu Lys
225 230 235 240
Lys Lys Leu Ala Gln Gly Ser Gly His His His His His His
245 250
<![CDATA[<210> 307]]>
<![CDATA[<211> 107]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 智人]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 恆定域（具有RTAAAPS序列之AD3及AD4完整輕鏈恆定區）]]>
<![CDATA[<400> 307]]>
Arg Thr Ala Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<![CDATA[<210> 308]]>
<![CDATA[<211> 116]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 智人]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> γδ T細胞受體（TCR）之食蟹獼猴可變δ1（Vδ1）鏈-亦稱食蟹獼猴TRDV1]]>
<![CDATA[<400> 308]]>
Ala Gln Lys Val Thr Gln Ala Gln Ser Ser Val Ser Met Pro Val Glu
1 5 10 15
Lys Ala Val Thr Leu Asn Cys Gln Tyr Glu Thr Ser Ser Trp Ser Tyr
20 25 30
Asp Leu Phe Trp Tyr Lys Gln Leu Pro Gly Lys Glu Met Ile Phe Leu
35 40 45
Ile His Gln Gly Ser Ser Gln Gln Asn Ala Arg Asn Gly Arg Tyr Ser
50 55 60
Val Asn Phe Gln Lys Ala Ala Ser Ser Ile Thr Leu Thr Ile Ser Ala
65 70 75 80
Leu Gln Leu Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Phe Cys Ala
85 90
<![CDATA[<210> 309]]>
<![CDATA[<211> 118]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 智人]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> γδ T細胞受體（TCR）之人類可變γ4鏈（Vγ 4）-亦稱人類TRGV4]]>
<![CDATA[<400> 309]]>
Lys Ser Ser Asn Leu Glu Gly Arg Thr Lys Ser Val Ile Arg Gln Thr
1 5 10 15
Gly Ser Ser Ala Glu Ile Thr Cys Asp Leu Ala Glu Gly Ser Thr Gly
20 25 30
Tyr Ile His Trp Tyr Leu His Gln Glu Gly Lys Ala Pro Gln Arg Leu
35 40 45
Leu Tyr Tyr Asp Ser Tyr Thr Ser Ser Val Val Leu Glu Ser Gly Ile
50 55 60
Ser Pro Gly Lys Tyr Asp Thr Tyr Gly Ser Thr Arg Lys Asn Leu Arg
65 70 75 80
Met Ile Leu Arg Asn Leu Ile Glu Asn Asp Ser Gly Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Trp Asp Gly
100
<![CDATA[<210> 310]]>
<![CDATA[<211> 115]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 智人]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> γδ T細胞受體（TCR）之人類可變δ2（Vδ2）鏈-亦稱TRDV2]]>
<![CDATA[<400> 310]]>
Ala Ile Glu Leu Val Pro Glu His Gln Thr Val Pro Val Ser Ile Gly
1 5 10 15
Val Pro Ala Thr Leu Arg Cys Ser Met Lys Gly Glu Ala Ile Gly Asn
20 25 30
Tyr Tyr Ile Asn Trp Tyr Arg Lys Thr Gln Gly Asn Thr Met Thr Phe
35 40 45
Ile Tyr Arg Glu Lys Asp Ile Tyr Gly Pro Gly Phe Lys Asp Asn Phe
50 55 60
Gln Gly Asp Ile Asp Ile Ala Lys Asn Leu Ala Val Leu Lys Ile Leu
65 70 75 80
Ala Pro Ser Glu Arg Asp Glu Gly Ser Tyr Tyr Cys Ala Cys Asp Thr
85 90 95
<![CDATA[<210> 311]]>
<![CDATA[<211> 113]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 智人]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> γδ T細胞受體（TCR）之人類可變δ3 (Vδ3）鏈-亦稱TRDV3]]>
<![CDATA[<400> 311]]>
Asp Lys Val Thr Gln Ser Ser Pro Asp Gln Thr Val Ala Ser Gly Ser
1 5 10 15
Glu Val Val Leu Leu Cys Thr Tyr Asp Thr Val Tyr Ser Asn Pro Asp
20 25 30
Leu Phe Trp Tyr Arg Ile Arg Pro Asp Tyr Ser Phe Gln Phe Val Phe
35 40 45
Tyr Gly Asp Asn Ser Arg Ser Glu Gly Ala Asp Phe Thr Gln Gly Arg
50 55 60
Phe Ser Val Lys His Ile Leu Thr Gln Lys Ala Phe His Leu Val Ile
65 70 75 80
Ser Pro Val Arg Thr Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Phe
85 90 95
<![CDATA[<210> 312]]>
<![CDATA[<211> 119]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 智人]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> E01可變重鏈]]>
<![CDATA[<400> 312]]>
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Gln Val Asp Thr Arg Thr Ala Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<![CDATA[<210> 313]]>
<![CDATA[<211> 112]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 智人]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> E01可變輕鏈]]>
<![CDATA[<400> 313]]>
Ala Ser Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro
1 5 10 15
Gly Gln Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Arg Ser Asp Val Gly
20 25 30
Gly Tyr Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln His His Pro Gly Lys Ala Pro
35 40 45
Lys Leu Met Ile Tyr Glu Val Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Ser Asn
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Gly Leu Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ser Ser Tyr Thr
85 90 95
Ser Thr Ser Thr Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110
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<![CDATA[<400> 314]]>
0000
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0000
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<![CDATA[<400> 316]]>
0000
<![CDATA[<210> 317]]>
<![CDATA[<211> 8]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 智人]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> C08 HCDR1]]>
<![CDATA[<400> 317]]>
Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn Tyr
1 5
<![CDATA[<210> 318]]>
<![CDATA[<211> 7]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 智人]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> C08 HCDR2]]>
<![CDATA[<400> 318]]>
Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr
1 5
<![CDATA[<210> 319]]>
<![CDATA[<211> 9]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 智人]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> C08 HCDR3]]>
<![CDATA[<400> 319]]>
Pro Ile Glu Leu Gly Ala Phe Asp Ile
1 5
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Ser Ser Tyr Thr Ser Thr Ser Thr Leu Val
1 5 10
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Ala Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser
1 5 10 15
Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gly Asn Ile His
20 25 30
Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Tyr Thr Thr Thr Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Ser Thr
85 90 95
Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Ala
100 105 110
Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys
115 120 125
Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg
130 135 140
Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn
145 150 155 160
Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser
165 170 175
Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys
180 185 190
Leu Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr
195 200 205
Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly
210 215 220
Pro Gly Leu Val Arg Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val
225 230 235 240
Ser Gly Ser Thr Phe Ser Gly Tyr Gly Val Asn Trp Val Arg Gln Pro
245 250 255
Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Ile Gly Met Ile Trp Gly Asp Gly Asn
260 265 270
Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Leu Lys Ser Arg Val Thr Met Leu Val Asp
275 280 285
Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Arg Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala
290 295 300
Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Arg Asp Tyr Arg Leu Asp
305 310 315 320
Tyr Trp Gly Gln Gly Ser Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys
325 330 335
Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly
340 345 350
Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
355 360 365
Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
370 375 380
Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val
385 390 395 400
Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn
405 410 415
Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro
420 425 430
Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
435 440 445
Leu Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
450 455 460
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
465 470 475 480
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
485 490 495
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
500 505 510
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
515 520 525
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
530 535 540
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
545 550 555 560
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Thr Asp Asp Gly
565 570 575
Pro Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
580 585 590
Ala Val Glu Trp Glu Ser Thr Tyr Gly Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
595 600 605
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
610 615 620
Leu Thr Val Ser Tyr Trp Arg Trp Tyr Lys Gly Asn Val Phe Ser Cys
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Gly Val Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Thr Pro Phe Thr
50 55 60
Ser Arg Leu Ser Ile Asn Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Phe
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Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
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20 25 30
Ile His Trp Tyr Gln Gln Arg Thr Asn Gly Ser Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
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65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Lys Tyr Ser Ala Pro Gln
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Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asp Trp
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Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Leu Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Lys Tyr Ser Ala Pro Gln
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100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
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Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
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Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
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Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
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Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
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Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro
210 215 220
Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser
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Gly Asp Ser Val Ser Ser Lys Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln
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Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser
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Lys Trp Ser Thr Asp Tyr Ala Ala Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile
275 280 285
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Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Trp Val Gly
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Tyr Val Asp Arg Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
325 330 335
Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser
340 345 350
Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe
355 360 365
Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly
370 375 380
Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu
385 390 395 400
Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr
405 410 415
Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys
420 425 430
Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
435 440 445
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
450 455 460
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
465 470 475 480
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
485 490 495
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
500 505 510
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Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
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Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
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Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
580 585 590
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Lys
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Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
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Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Trp Val Gly Tyr Val Asp Arg Trp Gly Gln
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Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
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Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
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Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
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Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
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Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
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100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
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145 150 155 160
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Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
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Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
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Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
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Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Leu Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Lys Tyr Ser Ala Pro Gln
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Val Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
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Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
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Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
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Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
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Gly Asp Ser Val Ser Ser Lys Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln
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Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
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Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asp Trp
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Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Leu Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
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Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Lys Tyr Ser Ala Pro Gln
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Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
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Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser
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Gly Asp Ser Val Ser Ser Lys Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln
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Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu Trp Leu Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Ser
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Tyr Val Asp Arg Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
325 330 335
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Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
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450 455 460
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
465 470 475 480
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
485 490 495
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
500 505 510
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
515 520 525
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
530 535 540
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
545 550 555 560
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
565 570 575
Glu Glu Gly Pro Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
580 585 590
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
595 600 605
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
610 615 620
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Ser Tyr Trp Arg Trp Tyr Lys Gly Asn Val
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Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
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Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
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Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
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Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
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Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
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Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Glu Glu Gly Pro Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
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Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Ser
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Tyr Trp Arg Trp Tyr Lys Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
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Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
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Gly
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<![CDATA[<400> 519]]>
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Lys
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165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
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355 360 365
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370 375 380
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385 390 395 400
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Gly
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Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
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Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
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35 40 45
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65 70 75 80
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165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
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210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Glu Glu Gly Pro Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Ser Tyr Trp Arg Trp Tyr Lys Gly Asn
290 295 300
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Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
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Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
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Leu Glu Glu Gly Pro Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
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Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
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Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
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Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
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Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asp Trp
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Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
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Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
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Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro
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Gly Asp Ser Val Ser Ser Lys Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln
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Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
465 470 475 480
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
485 490 495
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
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Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
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Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
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Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
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Glu Glu Gly Pro Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
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Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Thr Tyr Gly Pro Glu Asn Asn
595 600 605
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Tyr Ser Lys Leu Thr Val Ser Tyr Trp Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
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Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Ile Ser Gly Asp Ser Val Ser Ser Lys
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Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
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Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
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Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Ser
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Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
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Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
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Gly
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195 200 205
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Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Leu Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Lys Tyr Ser Ala Pro Gln
85 90 95
Val Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
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145 150 155 160
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Gly Asp Ser Val Ser Ser Lys Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln
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260 265 270
Lys Trp Ser Thr Asp Tyr Ala Ala Ser Val Lys Ser Arg Ile Thr Ile
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Thr Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Trp Val Gly
305 310 315 320
Tyr Val Asp Arg Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
325 330 335
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340 345 350
Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe
355 360 365
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370 375 380
Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu
385 390 395 400
Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr
405 410 415
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Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
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Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
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Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Leu Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Lys Tyr Ser Ala Pro Gln
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Val Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
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Gly Asp Ser Val Ser Ser Lys Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln
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Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe
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Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
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Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
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Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
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Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
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Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
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His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
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Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
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Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
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Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
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Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
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Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
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Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
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Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
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Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
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Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
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Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
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Leu Asp Glu Gly Gly Pro Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
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Ser Ala Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ser Pro Ser Arg Gly Leu Glu
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Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Trp Val Gly Tyr Val Asp Arg Trp Gly Gln
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Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
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Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
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Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
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Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
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Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
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Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
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Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
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Pro Gly
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Ser Tyr Trp Arg Trp Val Lys
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Pro Ala Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Leu Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
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Val Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
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Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
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195 200 205
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Claims (45)
- 一種包含Fab區及Fc區之多特異性抗體，其中該Fab區包含對γδ T細胞受體（TCR）之可變δ1（Vδ1）鏈之抗原決定基具有特異性的結合位點；且該Fc區包含EGFR結合位點。
- 如請求項1之多特異性抗體，其中該EGFR結合位點由如下CH3域提供，其中： a. 殘基359至362（EU編號）包含EEGP（SEQ ID NO: 523），殘基384至386（EU編號）包含TYG（SEQ ID NO:511），且殘基413至419（EU編號）包含SYWRWYK（SEQ ID NO: 512）； b. 殘基359至362（EU編號）包含EEGP（SEQ ID NO: 523），且殘基413至419（EU編號）包含SYWRWYK（SEQ ID NO: 512）； c. 殘基359至362（EU編號）包含EEGP（SEQ ID NO: 523），殘基384至386（EU編號）包含TYG（SEQ ID NO: 511），且殘基413至415（EU編號）包含SYW（SEQ ID NO: 533）； d. 殘基358至361、361.1及362（EU編號）包含LDEEGP（SEQ ID NO: 542），殘基384至386（EU編號）包含TYG（SEQ ID NO: 511），且殘基413至419（EU編號）包含SYWRWVK（SEQ ID NO: 543）； e. 殘基384至386（EU編號）包含TYG（SEQ ID NO: 511），且殘基413至419（EU編號）包含SYWRWYK（SEQ ID NO: 512）； f. 殘基358至362（EU編號）包含TDDGP（SEQ ID NO: 560），殘基384至386（EU編號）包含TYG（SEQ ID NO: 511），且殘基413至419（EU編號）包含SYWRWYK（SEQ ID NO: 512）；或 g. 殘基358至362（EU編號）包含TESGP（SEQ ID NO: 553），殘基384至386（EU編號）包含KFG（SEQ ID NO: 554），殘基413至421（EU編號）包含SNLRWTKGH（SEQ ID NO: 555），且殘基378為纈胺酸。
- 如前述請求項中任一項之多特異性抗體，其中該EGFR結合位點由如下CH3域提供，其中： a. 殘基355至362（EU編號）形成包含RDELEEGP之AB環（SEQ ID NO: 524），殘基383至391（EU編號）形成包含STYGPENNYKT之CD環（SEQ ID NO: 514）且殘基413至422（EU編號）形成包含SYWRWYKGNV之EF環（SEQ ID NO: 515）； b. 殘基355至362（EU編號）形成包含RDELEEGP之AB環（SEQ ID NO: 524），殘基383至391（EU編號）形成包含SNGQPENNYKT之CD環（SEQ ID NO: 525）且殘基413至422（EU編號）形成包含SYWRWYKGNV之EF環（SEQ ID NO: 515）； c. 殘基355至362（EU編號）形成包含RDELEEGP之AB環（SEQ ID NO: 524），殘基383至391（EU編號）形成包含STYGPENNYKT之CD環（SEQ ID NO: 514）且殘基413至422（EU編號）形成包含STYGPENNYKT之EF環（SEQ ID NO: 514）； d. 殘基355至362（EU編號）形成包含RDELDEGGP之AB環（SEQ ID NO: 544），殘基383至391（EU編號）形成包含STYGPENNYKT之CD環（SEQ ID NO: 514），且殘基413至422（EU編號）形成包含SYWRWVKGNV之EF環（SEQ ID NO: 545）； e. 殘基355至362（EU編號）形成包含RDELTKNQ之AB環（SEQ ID NO: 513），殘基383至391（EU編號）形成包含STYGPENNYKT之CD環（SEQ ID NO: 514）且殘基413至422（EU編號）形成包含SYWRWYKGNV之EF環（SEQ ID NO: 515）； f. 殘基355至362（EU編號）形成包含RDETDDGP之AB環（SEQ ID NO: 561），殘基383至391（EU編號）形成包含STYGPENNYKT之CD環（SEQ ID NO: 514），殘基413至422（EU編號）形成包含SYWRWYKGNV之EF環（SEQ ID NO: 515）；或 g. 殘基355至362（EU編號）形成包含RDETESGP之AB環（SEQ ID NO: 556），殘基383至391（EU編號）形成包含SKFGPENNYKT之CD環（SEQ ID NO: 557），殘基413至422（EU編號）形成包含SNLRWTKGHV之EF環（SEQ ID NO: 558）且殘基378為纈胺酸。
- 如前述請求項中任一項之多特異性抗體，其中該EGFR結合位點不由如下CH3域提供，其中： a. 殘基358至362（EU編號）包含TDDGP（SEQ ID NO: 560），殘基384至386（EU編號）包含TYG（SEQ ID NO: 511），且殘基413至419（EU編號）包含SYWRWYK（SEQ ID NO: 512）；或 b. 殘基355至362（EU編號）形成包含RDETDDGP之AB環（SEQ ID NO: 561），殘基383至391（EU編號）形成包含STYGPENNYKT之CD環（SEQ ID NO: 514），殘基413至422（EU編號）形成包含SYWRWYKGNV之EF環（SEQ ID NO: 515）。
- 如請求項1之多特異性抗體，其中該CH3域為經工程改造以包含該EGFR結合位點之人類IgG CH3域。
- 如請求項2之多特異性抗體，其中該Fc區為包含經工程改造以包含該EGFR結合位點之該CH3域的人類IgG Fc區。
- 如前述請求項中任一項之多特異性抗體，其中該CH3域之胺基酸序列與以下至少90%一致，或至少95%一致，或100%一致： a. SEQ ID NO: 562； b. SEQ ID NO: 522； c. SEQ ID NO: 532； d. SEQ ID NO: 541； e. SEQ ID NO: 510； f. SEQ ID NO: 559；或 g. SEQ ID NO: 552。
- 如前述請求項中任一項之多特異性抗體，其中該抗體具有Fc功能。
- 如前述請求項中任一項之多特異性抗體，其中該Fc區包含： a. SEQ ID NO: 391或SEQ ID NO: 392； b. SEQ ID NO: 520或SEQ ID NO: 521； c. SEQ ID NO: 530或SEQ ID NO: 531； d. SEQ ID NO: 539或SEQ ID NO: 540； e. SEQ ID NO: 508或SEQ ID NO: 509； f. SEQ ID NO: 385或SEQ ID NO: 386；或 g. SEQ ID NO: 550或SEQ ID NO: 551。
- 如前述請求項中任一項之多特異性抗體，其包含： a. SEQ ID NO: 389；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 432； b. SEQ ID NO: 400；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 436； c. SEQ ID NO: 516；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 518； d. SEQ ID NO: 517；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 519； e. SEQ ID NO: 526；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 528； f. SEQ ID NO: 527；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 529； g. SEQ ID NO: 535；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 537； h. SEQ ID NO: 536；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 538； i. SEQ ID NO: 504；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 506； j. SEQ ID NO: 505；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 507； k. SEQ ID NO: 388；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 431； l. SEQ ID NO: 399；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 435； m. SEQ ID NO: 546；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 548； n. SEQ ID NO: 547；或SEQ ID NO: 414及SEQ ID NO: 549； o. SEQ ID NO: 378；或SEQ ID NO: 425及SEQ ID NO: 426； p. SEQ ID NO: 379；或SEQ ID NO: 421及SEQ ID NO: 437； q. SEQ ID NO: 380；或SEQ ID NO: 423及SEQ ID NO: 427；
- 如前述請求項中任一項之多特異性抗體，其不包含： a. SEQ ID NO: 385或SEQ ID NO: 386； b. SEQ ID NO: 378；或SEQ ID NO: 425及SEQ ID NO: 426； c. SEQ ID NO: 379；或SEQ ID NO: 421及SEQ ID NO: 437；或 d. SEQ ID NO: 380；或SEQ ID NO: 423及SEQ ID NO: 427。
- 如前述請求項中任一項之多特異性抗體，其中該多特異性抗體以小於約150 nM、小於約20 nM、小於約10 nM或小於約5 nM之結合親和力（K D，例如如藉由表面電漿子共振量測）結合於人類EGFR。
- 如前述請求項中任一項之多特異性抗體，其中該Fab區包含： 重鏈可變區，其包含： VHCDR1，其包含與選自由SEQ ID NO: 51、52及130組成之群的序列具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成； VHCDR2，其包含與選自由SEQ ID NO: 53及131組成之群的序列具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；及 VHCDR3，其包含與選自由SEQ ID NO: 68、55至67、69至78及133至143組成之群的序列具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；及/或 輕鏈可變區，其包含： VLCDR1，其包含與選自由SEQ ID NO: 79及144組成之群的序列具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成； VLCDR2，其包含與選自由SEQ ID NO: 80及145組成之群的序列具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成；及 VLCDR3，其包含與選自由SEQ ID NO: 95、82至94、96至105及147至157組成之群的序列具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之胺基酸序列或由該胺基酸序列組成。
- 如前述請求項中任一項之多特異性抗體，該Fab區包含： a. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及68之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及95之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； b. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及55之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及82之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； c. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及56之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及83之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； d. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及57之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及84之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； e. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及58之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及85之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； f. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及59之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及86之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； g. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及60之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及87之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； h. 分別包含SEQ ID NO: 52、53及61之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及88之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； i. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及62之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及89之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； j. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及63之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及90之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； k. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及64之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及91之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； l. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及65之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及92之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； m. 分別包含SEQ ID NO: 52、53及66之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及93之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； n. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及67之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及94之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； o. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及69之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及96之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； p. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及70之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及97之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； q. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及71之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及98之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； r. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及72之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及99之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； s. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及73之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及100之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； t. 分別包含SEQ ID NO: 52、53及74之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及101之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； u. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及75之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及102之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； v. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及76之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及103之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； w. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及77之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及104之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； x. 分別包含SEQ ID NO: 51、53及78之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 79、80及105之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； y. 分別包含SEQ ID NO: 130、131及133之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 144、145及147之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； z. 分別包含SEQ ID NO: 130、131及134之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 144、145及148之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； aa. 分別包含SEQ ID NO: 130、131及135之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 144、145及149之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； bb. 分別包含SEQ ID NO: 130、131及136之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 144、145及150之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； cc. 分別包含SEQ ID NO: 130、131及137之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 144、145及151之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； dd. 分別包含SEQ ID NO: 130、131及138之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 144、145及152之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； ee. 分別包含SEQ ID NO: 130、131及139之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 144、145及153之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； ff. 分別包含SEQ ID NO: 130、131及140之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 144、145及154之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； gg. 分別包含SEQ ID NO: 130、131及141之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 144、145及155之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3； hh. 分別包含SEQ ID NO: 130、131及142之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 144、145及156之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3；或 ii. 分別包含SEQ ID NO: 130、131及143之胺基酸序列的VHCDR1、VHCDR2及VHCDR3，及分別包含SEQ ID NO: 144、145及157之胺基酸序列的VLCDR1、VLCDR2及VLCDR3。
- 如前述請求項中任一項之多特異性抗體，該Fab區包含： 重鏈可變區，其包含與選自由SEQ ID NO: 15、2至14、16至25及107至117組成之群的序列具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之序列或由該序列組成；及/或 輕鏈可變區，其包含與選自由SEQ ID NO: 40、27至39、41至50及119至129組成之群的序列具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之序列或由該序列組成。
- 如前述請求項中任一項之多特異性抗體，該Fab區包含： a. 包含與SEQ ID NO: 15具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 40具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL； b. 包含與SEQ ID NO: 2具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 27具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL； c. 包含與SEQ ID NO: 3具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 28具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL； d. 包含與SEQ ID NO: 4具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 29具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL； e. 包含與SEQ ID NO: 5具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 30具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL； f. 包含與SEQ ID NO: 6具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 31具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL； g. 包含與SEQ ID NO: 7具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 32具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL； h. 包含與SEQ ID NO: 8具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 33具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL； i. 包含與SEQ ID NO: 9具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 34具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL； j. 包含與SEQ ID NO: 10具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 35具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL； k. 包含與SEQ ID NO: 11具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 36具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL； l. 包含與SEQ ID NO: 12具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 37具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL； m. 包含與SEQ ID NO: 13具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 38具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL； n. 包含與SEQ ID NO: 14具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 39具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL； o. 包含與SEQ ID NO: 16具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 41具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL； p. 包含與SEQ ID NO: 17具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 42具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL； q. 包含與SEQ ID NO: 18具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 43具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL； r. 包含與SEQ ID NO: 19具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 44具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL； s. 包含與SEQ ID NO: 20具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 45具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL； t. 包含與SEQ ID NO: 21具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 46具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL； u. 包含與SEQ ID NO: 22具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 47具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL； v. 包含與SEQ ID NO: 23具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 48具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL； w. 包含與SEQ ID NO: 24具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 49具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL； x. 包含與SEQ ID NO: 25具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 50具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL； y. 包含與SEQ ID NO: 107具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 119具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL； z. 包含與SEQ ID NO: 108具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 120具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL； aa. 包含與SEQ ID NO: 109具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 121具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL； bb. 包含與SEQ ID NO: 110具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 122具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL； cc. 包含與SEQ ID NO: 111具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 123具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL； dd. 包含與SEQ ID NO: 112具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 124具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL； ee. 包含與SEQ ID NO: 113具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 125具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL； ff. 包含與SEQ ID NO: 114具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 126具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL； gg. 包含與SEQ ID NO: 115具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 127具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL； hh. 包含與SEQ ID NO: 116具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 128具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL；或 ii. 包含與SEQ ID NO: 117具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VH及包含與SEQ ID NO: 129具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%序列一致性之胺基酸序列的VL。
- 如前述請求項中任一項之多特異性抗體，其中該Fab區在根據IMGT編號系統之位置74處包含除絲胺酸外之胺基酸殘基，視情況其中在根據IMGT編號系統之位置74處的該殘基為白胺酸殘基。
- 如前述請求項中任一項之多特異性抗體，其中該Fab區包含： a. 包含GDSVSSKSX 1A（SEQ ID NO: 158）之序列的HCDR1序列； b. 包含SEQ ID NO: 53之序列的HCDR2序列 c. 包含X 2WX 3X 4X 5X 6DX 7（SEQ ID NO: 162）之序列的HCDR3序列，其中該HCDR3序列不為SEQ ID NO: 54； d. 包含SEQ ID NO: 79之序列的LCDR1序列； e. 包含SEQ ID NO: 80之序列的LCDR2序列；及 f. 包含QQX 8YX 9X 10X 11X 12X 13T（SEQ ID NO: 166）之序列的LCDR3序列，其中該LCDR3序列不為SEQ ID NO: 81； 其中X 1至X 13各自為天然存在之胺基酸， 或其中該抗體或其抗原結合片段包含： a. 包含SEQ ID NO: 130之序列的HCDR1序列 b. 包含SEQ ID NO: 131之序列的HCDR2序列 c. 包含X 1X 2YX 3X 4AFDI之序列的HCDR3序列，其中該HCDR3序列不為SEQ ID NO: 132； d. 包含SEQ ID NO: 144之序列的LCDR1序列； e. 包含SEQ ID NO: 145之序列的LCDR2序列；及 f. 包含QQX 5X 6X 7X 8LX 9T之序列的LCDR3序列，其中該LCDR3序列不為SEQ ID NO: 146； 其中X 1至X 9各自為天然存在之胺基酸。
- 如前述請求項中任一項之多特異性抗體，其中該Fab區為親本抗Vδ1 Fab區之親和力成熟變異體，其中該親本抗Vδ1 Fab區包含： a. 包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 26之胺基酸序列之VL序列； b. 包含SEQ ID NO: 106之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 118之胺基酸序列之VL序列； c. 包含SEQ ID NO: 273之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 282之胺基酸序列之VL； d. 包含SEQ ID NO: 274之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 283之胺基酸序列之VL； e. 包含SEQ ID NO: 275之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 284之胺基酸序列之VL； f. 包含SEQ ID NO: 276之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 285之胺基酸序列之VL； g. 包含SEQ ID NO: 277之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 286之胺基酸序列之VL； h. 包含SEQ ID NO: 278之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 287之胺基酸序列之VL； i. 包含SEQ ID NO: 279之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 288之胺基酸序列之VL； j. 包含SEQ ID NO: 280之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 289之胺基酸序列之VL； k. 包含SEQ ID NO: 281之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 290之胺基酸序列之VL；或 l. 包含SEQ ID NO: 312之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 313之胺基酸序列之VL； 視情況其中： 例如如藉由Kd所量測，該親和力成熟抗體結合於γδ T細胞受體（TCR）之可變δ1（Vδ1）鏈之親和力比該親本抗體大至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少100%、至少500%或更佳至少約1000%； 該親和力成熟抗Vδ1抗體或其抗原結合片段包含與對應親本VH及VL序列至少80%、至少90%、至少95%或至少96%一致之VH及VL序列；及/或 該親和力成熟抗Vδ1抗體或抗原結合片段與該親本抗體序列相比包含至多20個，例如至多15個，例如至多10個胺基酸取代。
- 如前述請求項中任一項之多特異性抗體，其中該Fab區包括包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列之VL序列；且該Fc區包括包含SEQ ID NO: 562之胺基酸序列之CH3域。
- 如前述請求項中任一項之多特異性抗體，其中該Fab區包括包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列之VL序列；且該Fc區包括包含SEQ ID NO: 522之胺基酸序列之CH3域。
- 如前述請求項中任一項之多特異性抗體，其中該Fab區包括包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列之VL序列；且該Fc區包括包含SEQ ID NO: 532之胺基酸序列之CH3域。
- 如前述請求項中任一項之多特異性抗體，其中該Fab區包括包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列之VL序列；且該Fc區包括包含SEQ ID NO: 541之胺基酸序列之CH3域。
- 如前述請求項中任一項之多特異性抗體，其中該Fab區包括包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列之VL序列；且該Fc區包括包含SEQ ID NO: 510之胺基酸序列之CH3域。
- 如前述請求項中任一項之多特異性抗體，其中該Fab區包括包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列之VL序列；且該Fc區包括包含SEQ ID NO: 559之胺基酸序列之CH3域。
- 如前述請求項中任一項之多特異性抗體，其中該Fab區包括包含SEQ ID NO: 15之胺基酸序列之VH及包含SEQ ID NO: 40之胺基酸序列之VL序列；且該Fc區包括包含SEQ ID NO: 552之胺基酸序列之CH3域。
- 如前述請求項中任一項之多特異性抗體，其特徵在於其： a. 引起其結合之Vδ1 T細胞上的TCR下調； b. 未展現CDC或ADCC；及 c. 未耗盡Vδ1 T細胞。
- 如前述請求項中任一項之多特異性抗體，其中該多特異性抗體經由ADCC及/或CDC引起小於約30%或小於約20%或小於約10%之活Vδ1 T+細胞群體耗盡。
- 如前述請求項中任一項之多特異性抗體，其中該抗體或其抗原結合片段以小於約10 nM之KD結合於人類TRVD1，視情況其中該抗體或其抗原結合片段以小於約100 nM之KD結合於食蟹獼猴TRVD1。
- 如前述請求項中任一項之多特異性抗體，其以小於約10 nM之KD特異性結合於γδ T細胞受體（TCR）之人類可變δ1（Vδ1）鏈，視情況其中該抗Vδ1抗體或其抗原結合片段以小於約100 nM之KD結合於γδ T細胞受體（TCR）之食蟹獼猴可變δ1（Vδ1）鏈，及/或以小於約150 nM之K D特異性結合於人類EGFR。
- 如前述請求項中任一項之多特異性抗體，其以小於約10 nM之KD特異性結合於γδ T細胞受體（TCR）之人類可變δ1（Vδ1）鏈，視情況其中該抗Vδ1抗體或其抗原結合片段以小於約100 nM之KD結合於γδ T細胞受體（TCR）之食蟹獼猴可變δ1（Vδ1）鏈，及/或以小於約20 nM之K D特異性結合於人類EGFR。
- 如前述請求項中任一項之多特異性抗體，其： a. 以小於約100 nM（較佳小於約50 nM）之結合親和力（K D，例如如藉由表面電漿子共振量測）結合於人類TRDV1（SEQ ID NO 272或306）； b. 視情況以小於約100 nM（較佳小於約50 nM）之結合親和力（K D，例如如藉由表面電漿子共振量測）結合於食蟹獼猴TRDV1（SEQ ID NO 308）； c. 使TCR下調之IC50小於約50 nM（較佳小於約10 nM）。
- 如前述請求項中任一項之多特異性抗體，其中該Fab區僅結合於SEQ ID NO: 272、SEQ ID NO: 306及/或SEQ ID NO: 308之胺基酸殘基1-90內的抗原決定基。
- 如前述請求項中任一項之多特異性抗體，其中該Fab區結合於以下胺基酸區域內之抗原決定基： （i） SEQ ID NO: 272、SEQ ID NO: 306及/或SEQ ID NO: 308之3-20；及/或 （ii） SEQ ID NO: 272、SEQ ID NO: 306及/或SEQ ID NO: 308之37-77。
- 如前述請求項中任一項之多特異性抗體，其中該Fab區結合於γδ T細胞之活化抗原決定基，視情況其中該活化抗原決定基之結合：（i）下調該γδ TCR；（ii）活化該γδ T細胞之脫粒；及/或（iii）促進γδ T細胞介導之殺滅。
- 如請求項16之多特異性抗體，其中該活化抗原決定基之結合上調CD107a、CD25、CD69及/或Ki67之表現。
- 如前述請求項中任一項之多特異性抗體，其中該多特異性抗體為雙特異性抗體。
- 如前述請求項中任一項之多特異性抗體，其中該多特異性抗體不為雙特異性抗體。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至38中任一項之多特異性抗體及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
- 一種治療個體之疾病或病症的方法或一種調節個體之免疫反應的方法，其包含向該個體投與如請求項1至38中任一項之多特異性抗體或如請求項39之醫藥組合物。
- 如請求項40之方法，其中該疾病或病症為癌症，或其中該調節免疫反應之個體患有癌症。
- 如請求項41之方法，其中該癌症為EGFR陽性癌症。
- 如請求項40之方法，其中調節個體之免疫反應包含選自由以下組成之群的至少一者：活化γδ T細胞、引起或增加γδ T細胞之增殖、引起或增加γδ T細胞之擴增、引起或增加γδ T細胞脫粒、引起或增加γδ T細胞介導之殺滅活性、引起或增加γδ T細胞毒性、引起或增加γδ T細胞動員、增加γδ T細胞之存活及增加對γδ T細胞耗竭之抗性。
- 如請求項40至43中任一項之方法，其中殺滅病變細胞同時避開健康細胞。
- 如請求項1至38中任一項之多特異性抗體或如請求項23之醫藥組合物，其用於治療癌症。
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