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TW202308646A - 治療流感化合物的晶型及應用 - Google Patents

治療流感化合物的晶型及應用 Download PDF

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TW202308646A
TW202308646A TW111117314A TW111117314A TW202308646A TW 202308646 A TW202308646 A TW 202308646A TW 111117314 A TW111117314 A TW 111117314A TW 111117314 A TW111117314 A TW 111117314A TW 202308646 A TW202308646 A TW 202308646A
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TW
Taiwan
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crystal form
compound
solvent
characteristic peaks
xrpd
Prior art date
Application number
TW111117314A
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English (en)
Inventor
郝小林
楊金夫
Original Assignee
大陸商南京征祥醫藥有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by 大陸商南京征祥醫藥有限公司 filed Critical 大陸商南京征祥醫藥有限公司
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
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Abstract

本發明涉及生物醫藥領域，具體涉及一種化合物的晶型及其應用。所述化合物為式A所示化合物，所述晶型具有2θ為10.7±0.2、13.1 ±0.2、15.6±0.2、16.0±0.2、17.5±0.2、20.1±0.2、21.9±0.2、24.1±0.2、26.5±0.2和29.7±0.2的XRPD特徵峰。所提供的化合物晶型可以用於治療流感。

Description

治療流感化合物的晶型及應用
本發明涉及抗感染藥物領域，具體涉及一種治療流感化合物的晶型及應用。
每年的秋季和冬季都會面臨流感大爆發。流感通常會導致伴有持續3至7天的發燒的呼吸道疾病。儘管有流感疫苗可用，每年季節性流感流行可導致全球5%～10%的成人和20%～30%的兒童罹患流感，引起重症病例人數達300～500萬，死亡人數高達29～65萬，死亡率為4.0～8.8/100,000，造成巨大的人道災難和經濟負擔（WHO: Global Influenza Strategy 2019-2030和Iuliano AD等人，Lancet. 2018, 391, 1285-300）。
流感病毒屬於正粘病毒科(Orthomyxoviridae)，其是含有單鏈負義RNA基因組的包膜病毒。在過去幾十年裡，通常兩類療法可用於治療流感病毒：M2離子通道抑制劑和神經胺酸酶抑制劑。然而，流感病毒不僅表現出對M2離子通道抑制劑的廣泛抗藥性，而且陸續產生對神經胺酸酶抑制劑的抗病毒抗藥性。
Cap（帽）依賴性核酸內切酶抑制劑通過控制流感病毒複製的關鍵環節，抑制病毒從宿主細胞中獲得宿主mRNA 5’端的Cap結構，從而抑制流感病毒自身mRNA的轉錄，達到治療流感的效果。而且由於宿主細胞內不存在有類似機制的蛋白酶，Cap依賴性核酸內切酶抑制劑不會對宿主細胞產生影響。2018年，首個帽依賴性內切核酸酶（CEN）抑制劑巴羅沙韋酯（baloxavir marboxil）（商品名：Xofluza））在美國和日本批准用於治療A型和B型流感。前藥巴羅沙韋酯通過水解轉化為其活性成分巴羅沙韋。巴羅沙韋抑制流感病毒聚合酶酸性（PA）蛋白質內切核酸酶，使病毒RNA的合成得以抑制，從而可以有效抑制流感病毒複製。然而，巴羅沙韋酯和其活性組分巴羅沙韋的口服利用度都很低。
公開號為WO2021/007506A1的專利申請中提供了一種Cap依賴性核酸內切酶抑制劑，能夠用來治療流感病毒，顯示出優異的生物活性及藥動學性質包括良好的口服生物利用度，且不受進食的影響。然而還需要進一步改進，以獲得穩定且適合生產的治療藥物。
本發明旨在至少在一定程度上解決上述技術問題之一。本發明提供了一種治療流感的化合物的晶型及應用。所提供的化合物晶型更加穩定，吸濕性低，而且更適合GMP放大生產。本發明所提供的化合物的晶型可以作為流感病毒內切核酸酶抑制劑，抑制流感病毒的複製。該化合物的晶型尤其可以用於治療或者預防人的流感病毒感染。
本發明的第一態樣提供了一種化合物的晶型，所述化合物為式A化合物，
Figure 02_image003
式A 所述晶型具有至少兩個選自2θ為10.7±0.2、13.1 ±0.2、15.6±0.2，16.0±0.2、17.5±0.2、20.1±0.2、21.9±0.2、24.1±0.2、26.5±0.2和29.7±0.2的XRPD特徵峰。
本發明的第二態樣提供了一種化合物的晶型，所述晶型為單斜晶體，所述化合物為式A所示化合物，
Figure 02_image003
式A 所述晶型具有如下晶胞參數： a為約7.1埃、b為約20.0埃、c為約9.4埃、α為約90.0∘、β為約108.8∘、γ為約90.0 ∘。
本發明的第三態樣提供了一種醫藥組合物，所述醫藥組合物包括上述晶型，以及醫藥上可接受的載劑。
本發明的第四態樣提供了一種在體外抑制流感病毒活性的方法，包括：在體外，將細胞和有效量的上述晶型或者醫藥組合物接觸。
本發明的第五態樣提供了一種預防或治療流感的方法，包括向有需要的受試者投予有效量的上述晶型或者上述醫藥組合物。
本發明還提供了一種上述晶型的製備方法，在一些實施例中，所提供的化合物A的晶型可以通過下述方法製備獲得： 將化合物A溶于單一溶劑或混合溶劑； 蒸發結晶以便去除所述化合物A的溶液中的溶劑，獲得所述化合物A的晶型。
在一些實施例中，所提供的化合物A的晶型可以通過下述方法製備獲得： 將化合物A溶于單一溶劑或混合溶劑； 蒸餾濃縮掉所述化合物A的溶液中的部分溶劑，以便獲得化合物A的濃縮溶液； 降溫結晶以便獲得所述化合物A的晶型。
在至少具體一些實施方式中，所述單一溶劑為有機溶劑，所述混合溶劑為有機溶劑和水的混合液。所提到的有機溶劑包括但不限於乙腈、丙酮、異丙醇、正庚烷、甲基三級丁基醚、乙酸異丙酯、乙醇、甲苯、甲醇、乙酸乙酯等。
在一些較佳實施例中，通過重結晶的方法，以易溶溶劑丙酮為重結晶溶劑，在回流條件下，對化合物A粗品進行溶解，然後濃縮丙酮，加入不良溶劑甲基三級丁基醚（MTBE）析晶，結果發現可以顯著提高化合物A的晶型的純度，顯著降低溶劑殘留。
在一些較佳實施例中，將化合物A的粗品利用丙酮回流溶清，將丙酮溶劑濃縮到原來體積的0.2~0.3倍量，降溫到10到30攝氏度，然後滴加原丙酮溶劑體積0.4~0.6倍量的甲基三級丁基醚，繼續結晶，過濾得到晶型產物。
在一個最佳實施例中，將化合物A的粗品，利用丙酮（7V）回流溶清，濃縮到體積約為1.5V，降溫到20攝氏度，然後滴加3V甲基三級丁基醚繼續結晶，過濾得到晶型產物；其中「V」代表溶劑和化合物A的體積品質比，單位為mL/g。
下面通過參考附圖描述的實施例是示例性的，旨在用於解釋本發明，而不能理解為對本發明的限制。同時，對於文中出現的一些術語進行解釋和說明，這些解釋和說明僅用於方便熟習此項技術者理解，不應看作是對本發明保護範圍的限制。
本文中對於化合物的晶型的描述，除非另有說明，否則說明書和申請專利範圍中的數值均為近似值。考慮到儀器校準、儀器誤差等因素，不同測定的數值可能會稍微變化，只要熟習此項技術者能夠判斷為同一個化合物晶型即可。本文中，術語「約」或者「大約」意指為熟習此項技術者所承認的可與所提供的化合物的晶型的參數相近，能夠確認為同一晶型即可。在一些實施例中，術語「約」或者「大約」為所列舉的值或者所列舉的數值範圍的5%、4%、3%、2%、1%、0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%或者0.01%。
本發明中X射線粉末衍射測定方法為熟習此項技術者常用的測定方法，舉例如下：利用配備了PIXceI 1D檢測器的PANalytical EMPYREAN對實驗中所得的固體進行了晶型分析，儀器參數如下所示：掃描範圍：3 o(2θ) to 40 o(2θ)；步長：0.013 o(2θ)；光管電壓和電流分別為45 KV和40 mA。
化合物的晶型
本發明提供了一種化合物的晶型，所述化合物為式A所示化合物，
Figure 02_image001
式A 所述晶型具有至少一個選自2θ為約10.7、約13.1、約15.6、約16.0、約17.5、約20.1、約21.9、約24.1、約26.5和約29.7的XRPD特徵峰。
X射線粉末衍射（XPRD）是確定藥物結晶度的方法，其通過X射線照射樣品，照射到晶體上的X射線被晶格面反射並且相互干涉，表現出不同的規律。不同晶體的衍射線強度和分佈都有著其特殊的規定，也可以確定晶型的變化、結晶度等資訊。
本發明所提供的化合物的晶型具有可區分的X射線粉末衍射曲線。例如可以通過衍射峰特徵來區分是否為式A所示化合物的晶型。所述晶型具有至少一個選自2θ為約10.7、約13.1、約15.6、約16.0、約17.5、約20.1、約21.9、約24.1、約26.5和約29.7的XRPD特徵峰。較佳具有至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、或者至少九個選自2θ為約10.7、約13.1、約15.6、約16.0、約17.5、約20.1、約21.9、約24.1、約26.5和約29.7的XRPD特徵峰。在一些實施例中，所述晶型具有2θ為約10.7、約13.1、約15.6、約16.0、約17.5、約20.1、約21.9、約24.1、約26.5和約29.7的XRPD特徵峰。
在一些實施例中，所述晶型具有至少一個選自2θ為10.7±0.2、13.1 ±0.2、15.6±0.2、16.0±0.2、17.5±0.2、20.1±0.2、21.9±0.2、24.1±0.2、26.5±0.2和29.7±0.2的XRPD特徵峰。較佳具有至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、或者至少九個選自2θ為10.7±0.2、13.1 ±0.2、15.6±0.2、16.0±0.2、17.5±0.2、20.1±0.2、21.9±0.2、24.1±0.2、26.5±0.2和29.7±0.2的XRPD特徵峰。
在一些實施例中，所述晶型具有2θ為10.7±0.2、13.1 ±0.2、15.6±0.2、16.0±0.2、17.5±0.2、20.1±0.2、21.9±0.2、24.1±0.2、26.5±0.2和29.7±0.2的XRPD特徵峰。
在一些實施例中，所述晶型具有至少一個選自2θ為10.7±0.1、13.1 ±0.1、15.6±0.1、16.0±0.1、17.5±0.1、20.1±0.1、21.9±0.1、24.1±0.1、26.5±0.1和29.7±0.1的XRPD特徵峰。較佳具有至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、或者至少九個選自2θ為10.7±0.1、13.1 ±0.1、15.6±0.1、16.0±0.1、17.5±0.1、20.1±0.1、21.9±0.1、24.1±0.1、26.5±0.1和29.7±0.1的XRPD特徵峰。
在一些實施例中，所述晶型具有2θ為10.7±0.1、13.1 ±0.1、15.6±0.1，16.0±0.1、17.5±0.1、20.1±0.1、21.9±0.1、24.1±0.1、26.5±0.1和29.7±0.1的XRPD特徵峰。
在一些實施例中，所述晶型進一步具有至少一個選自2θ為約14.1、約18.8、約20.6和約21.6的XRPD特徵峰。例如，具有一個、兩個、三個或者四個選自2θ為約14.1、約18.8、約20.6和約21.6的XRPD特徵峰。
在一些實施例中，所述晶型進一步具有至少一個選自2θ為14.1±0.2，18.8±0.2、20.6±0.2和21.6±0.2的XRPD特徵峰。例如，具有一個、兩個、三個或者四個選自2θ為14.1±0.2，18.8±0.2、20.6±0.2和21.6±0.2的XRPD特徵峰。
在一些實施例中，所述晶型進一步具有至少一個選自2θ為14.1±0.1，18.8±0.1、20.6±0.1和21.6±0.1的XRPD特徵峰。例如，具有一個、兩個、三個或者四個選自2θ為14.1±0.1，18.8±0.1、20.6±0.1和21.6±0.1的XRPD特徵峰。
在一些實施例中，所述晶型進一步具有至少一個選自2θ為約9.7、約16.4、約19.1、約22.2、約23.7、約25.6、約28.0、約28.3和約31.3的XRPD特徵峰。例如，具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個或者九個選自2θ為約9.7、約16.4、約19.1、約22.2、約23.7、約25.6、約28.0、約28.3和約31.3的XRPD特徵峰。
在一些實施例中，所述晶型進一步具有至少一個選自2θ為9.7±0.2、16.4±0.2、19.1±0.2、22.2±0.2、23.7±0.2、25.6±0.2、28.0±0.2、28.3±0.2和31.3±0.2的XRPD特徵峰。例如，具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個或者九個選自2θ為9.7±0.2、16.4±0.2、19.1±0.2、22.2±0.2、23.7±0.2、25.6±0.2、28.0±0.2、28.3±0.2和31.3±0.2的XRPD特徵峰。
在一些實施例中，所述晶型進一步具有至少一個選自2θ為9.7±0.1、16.4±0.1、19.1±0.1、22.2±0.1、23.7±0.1、25.6±0.1、28.0±0.1、28.3±0.1和31.3±0.1的XRPD特徵峰。例如，具有一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個或者九個選自2θ為9.7±0.1、16.4±0.1、19.1±0.1、22.2±0.1、23.7±0.1、25.6±0.1、28.0±0.1、28.3±0.1和31.3±0.1的XRPD特徵峰。
在一些實施例中，所述晶型具有基本上如圖1所示的X射線粉末衍射圖案。
在一些實施例中，所述晶型在221~224攝氏度具有熔融峰。
在一些實施例中，所述晶型具有基本上如圖2所示的DSC和TGA圖譜。
本發明還提供了一種化合物的晶型，所述晶型為單斜晶體，所述化合物為式A所示化合物，
Figure 02_image001
式A 所述晶型具有如下晶胞參數： a為約7.1埃、b為約20.0埃、c為約9.4埃、α為約90.0∘、β為約108.8∘、γ為約90.0 ∘。
在具體的測定中，所述晶型具有如下晶胞參數：a為7.1465埃、b為19.9876埃、c=9.4303埃、α為90.0∘、β為108.762∘、γ為90.0 ∘。
所提供的化合物A呈現出基本上純的結晶形式。所提到的基本上純的結晶形式是指所形成的結晶含有不超過10%的雜質，例如小於9%、小於8%、小於7%、小於6%、小於5%、小於4%、小於3%、小於2%、小於1%、小於0.5%、小於0.2%、小於0.1%的雜質。製備獲得化合物的晶型可以通過本領域常用方法獲得基本上純的化合物的晶型。在一些實施例中，提供了基本上純的化合物A的晶型，純度水準為97.0%，97.5%，98.0%，98.5%，98.6%，98.7%，98.8%，98.9%，99.0%，99.1%，99.2%，99.3%，99.4%，99.5%，99.6%，99.7%，或更高。
在一些實施例中，所提供的化合物A的晶型可以通過下述方法製備獲得： 將化合物A溶于單一溶劑或混合溶劑； 蒸發結晶以便去除所述化合物A的溶液中的溶劑，獲得所述化合物A的晶型。
在一些實施例中，所提供的化合物A的晶型可以通過下述方法製備獲得： 將化合物A溶于單一溶劑或混合溶劑； 蒸餾濃縮掉所述化合物A的溶液中的部分溶劑，以便獲得化合物A的濃縮溶液； 降溫結晶以便獲得所述化合物A的晶型。
在至少具體一些實施方式中，所述單一溶劑為有機溶劑，所述混合溶劑為有機溶劑和水的混合液。所提到的有機溶劑包括但不限於乙腈、丙酮、異丙醇、正庚烷、甲基三級丁基醚、乙酸異丙酯、乙醇、甲苯、甲醇、乙酸乙酯等。
醫藥組合物
本發明還提供了一種醫藥組合物，所述醫藥組合物包括上述任一項所述的晶型，以及醫藥上可接受的載劑。
醫藥上可接受的載劑指除了活性成分以外對於受試者無毒的成分，這些醫藥上可接受的載劑可以是本領域常用的載劑。醫藥上可接受的載劑可以根據功能包括緩衝劑、賦形劑、穩定劑或者防腐劑等。例如，可以是作為粘合劑、崩解劑、潤滑劑、懸浮劑等的本領域常用輔料。
治療方法及用途
本發明還提供了上述晶型或者上述醫藥組合物在製備預防或者治療流感的藥物中的用途。
本發明還提供了一種預防或者治療流感的方法，包括向有需要的受試者投予有效量的上述晶型或者上述醫藥組合物。
本發明還提供了一種預防或者治療感染A型、B型或者C型流感病毒的受試者的方法，包括向有需要的受試者投予有效量的上述晶型或者上述醫藥組合物。
本發明還提供了上述晶型或者上述藥組合物，其用於預防或治療流感，特別是A型流感病毒、B型流感病毒或C型流感病毒。
本文所公開的化合物的晶型展現出抑制或預防流感病毒複製的能力和藥物性質，如通過下面的測試資料所示，可以被指示用於抑制流感病毒（特別是A型流感病毒、B型流感病毒或C型流感病毒）複製。因此，本發明的化合物可用於治療由流感病毒引起的感染（特別是A型流感、B型流感或C型流感），尤其在具有或處於感染流感病毒感染風險的人受試者中。作為又一態樣，本發明提供如本文所述的化合物的晶型作為治療劑的用途。所述化合物晶型適用於治療具有或處於特別高的流感病毒感染（尤其A型流感、B型流感或C型流感）風險的受試者。
本文中所提到的「有效量」或者「有效劑量」是足以實現有益或所需結果的量。對於預防性用途而言，有益或所需結果包括諸如以下的結果：消除或降低疾病風險、減輕其嚴重程度或延遲其發作，所述疾病包括疾病的生物化學、組織學和/或行為症狀、其在疾病發展期間呈現的併發症和中間病理學表型。對於治療性用途而言，有益或所需結果包括改善、緩和、減輕、延遲或降低一種或多種疾病產生的症狀、提高那些罹患疾病者的生活品質、降低治療疾病所需其他藥劑的劑量、諸如經由靶向增強另一藥劑的效果、延遲疾病進展和/或延長存活。在一些實施例中，有效量是足以延遲發展的量。在一些實施例中，有效量是足以預防或延遲復發的量。有效劑量可以一次或多次投予來投予。出於本公開的目的，化合物晶型或含有該晶型的醫藥組合物的有效劑量是足以直接或間接地實現預防性或治療性目的的量。應理解的是，化合物晶型或含有該晶型的醫藥組合物的有效劑量可以單獨地或可與另一藥物、化合物或醫藥組合物結合達成。因此，「有效劑量」可理解為在投予一種或多種治療劑的背景下進行，並且如果結合一種或多種其他治療劑可達成或達成合意的結果，則可認為單一劑是以有效量投予。
本文中，術語「受試者」是哺乳動物，包括人。受試者包括但不限於人、牛、馬、貓、狗、齧齒動物或靈長類動物。在一些實施例中，受試者是人。
製品和套組
本公開還提供在合適包裝中包含本文所述的化合物的晶型、醫藥組合物和單位劑量的製品。在某些實施例中，所述製品用於本文所述的任何方法中。合適包裝為本領域中已知的，且包括例如小瓶、器皿、安瓿、瓶、廣口瓶、柔性包裝等。製品可進一步經滅菌和/或密封。
本公開還提供用於實施本公開的方法的套組，其包含一種或多種本文所述的化合物的晶型或包含本文所述的化合物的晶型的醫藥組合物。所述套組可採用本文所公開的化合物的晶型。套組可用于本文所述的任何一種或多種用途，因此套組中可含有關於本文所述疾病的治療的說明。
套組通常包含有合適的包裝。套組可包含一個或多個包含本文所述的化合物的晶型的容器。如果存在超過一種組分時，不同的組分可包裝在單獨的容器中，或者一些組分可組合在一個容器中。
套組可為單位劑型、散裝包裝或亞單位劑量。例如，可提供套組，其含有足夠劑量的如本文所公開的化合物的晶型和/或可用于本文所詳述的疾病的第二醫藥活性化合物。套組還可包括多個單位劑量的化合物和使用說明，且以足以在藥房中儲存和使用的量包裝。
套組還可以根據需要包括一組與本發明方法的一種或多種組分的使用相關的說明，通常為書面說明，也可以為電子存儲媒體，例如磁碟或者光碟。套組中所包括的說明通常包括關於組分和其對個體的投予的資訊。
熟習此項技術者將會理解，下面的實施例僅用於說明本發明，而不應視為限定本發明的範圍。實施例中未注明具體技術或條件的，按照本領域內的文獻所描述的技術或條件或者按照產品說明書進行。所用試劑或儀器未注明生產廠商者，均為可以通過市購獲得的常規產品。
本發明的化合物的合成可以參考本領域已知的方法進行。作為原料化合物，可以利用商購化合物、說明書中描述的化合物、說明書中引用的參考文獻中描述的化合物和其他已知化合物。
合成實例
實例中所用到的試劑例如溶劑可自商業來源獲得。在Varian III plus 300 MHz上記錄 1H NMR譜且將TMS用作內標。將有效峰以如下順序清單：多重性(s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br s，寬單峰)、以赫茲(Hz)計的偶合常數和質子數。質譜結果以質荷比報告，之後以括弧中各離子的相對豐度報告。在Agilent LC/MSD 1200系列的四極質譜儀(管柱：Welchrom XB-C18 (50 × 4.6 mm, 5 μm)；T=30℃；流速=1.5 ml/分鐘；檢測波長：214 nm)上進行電噴霧電離(ESI)質譜分析。
術語「溶劑」是指在所描述的反應條件下，表現為惰性的溶劑，即不參與反應過程的溶劑。下述實例中涉及到的溶劑包括例如乙腈、丙酮、異丙醇、正庚烷、甲基三級丁基醚、乙酸異丙酯、乙醇、甲苯、甲醇、乙酸乙酯、水、二氯甲烷、二甲基亞碸、丁酮、四氫呋喃等。除非說明相反的情形，否則用於本發明反應中的溶劑為惰性有機溶劑。
在研究過程中，對於化合物A及其原藥的鹽及其所形成的晶型進行了研究，發現所形成的鹽不穩定，對於進一步改善和提高化合物A的穩定性以及放大生產等本身沒有幫助。在研究過程中創造性發現可通過製備化合物A晶型，獲得穩定性高、吸濕性極低的晶型產品，適合放大生產。
實例1
實例1根據下述方法製備化合物A的晶型。首先參考公開號為WO2021007506A1中記載的方法製備獲得下述化合物A（即WO2021007506A1公開文本中提到的化合物C-1）。
Figure 02_image001
式A
通過製備型HPLC（Pre-HPLC）對於含有產物的乙腈/水溶液進行純化，然後通過旋蒸的方式除去溶液中的乙腈，獲得結晶的產物，過濾獲得相應的結晶，即獲得樣品B。
對上述製備的樣品B進行XRPD、DSC、TGA表徵。
其中X射線粉末衍射測定方法如下： 利用配備了PIXceI 1D檢測器的PANalytical EMPYREAN對實驗中所得的固體進行了晶型分析。儀器參數如下所示：掃描範圍：3 o(2θ) to 40 o(2θ)；步長：0.013 o(2θ)；光管電壓和電流分別為45 KV和40 mA。
結果表明，所製備得到的樣品B為晶型1，其XRPD圖譜基本上如圖1所示。XRPD結果如下表1所示：
表1 XRPD 表徵結果
2θ值 強度（%） 2θ值 強度（%）
8.69 100 22.17 7.6
9.74 6.5 22.84 1.1
10.68 25.6 23.75 7.3
12.91 6.6 24.12 20.8
13.10 14.7 25.04 3.1
13.63 0.9 25.61 6.4
14.11 10.2 25.87 1
15.61 14.9 26.46 40.5
16.04 18.1 26.98 1.8
16.38 5.9 27.37 0.9
17.52 35.8 27.54 1.1
18.47 3.1 28.04 4
18.83 9.7 28.28 4.4
19.15 7 28.59 1.8
19.63 3.7 29.31 1.5
20.12 41.4 29.68 19.7
20.62 9.4 30.04 1.9
21.55 9.7 31.28 4.7
21.86 16.2 - -
差示掃描量熱分析（DSC）是用於熱分析的主要測量方法之一，可以用於測量作為原子/分子聚集體的物質的熱特性。通過DSC測量物質隨溫度或者時間的熱容變化，並且將獲得的資料對溫度或時間繪圖，可以獲得差示掃描量熱曲線。基於該曲線，可以獲得物質的起始濃度、吸熱最大值和熔融峰等。其分析方法如下： 利用Discovery DSC 250（TA Instruments, US）對樣品進行了熱分析。稱取樣品置於DSC樣品盤中並紮孔。將樣品在25 oC平衡後以10 oC/min的速率加熱至最後的溫度。
熱重分析（TGA）方法如下： 利用TGA 55（TA Instruments, US）對樣品進行熱重分析。將樣品置於已去皮的開口鋁制樣品盤重，樣品品質在TGA加熱爐內自動稱量後，將樣品以10℃/min的速率加熱到最後的溫度。
實驗結果表明，樣品B在約225攝氏度有一個吸熱峰，為晶型熔融吸熱導致，熔點約為221攝氏度；TGA結果顯示樣品在熔融前有輕微失重（約1.8%），如圖2所示。
另外，實例1通過緩慢冷卻結晶的方法製備獲得化合物A的單晶。將約50mg實例1製備的化合物A樣品在加熱條件下溶解在0.5mL甲醇中。過濾溶液，將濾液放置室溫過夜。在甲醇中冷卻結晶得到了棒狀結晶。
通過帶有Ga Ka射線（λ= 1.34139Å）的Bruker D8X-射線衍射儀在169.99 K下收集化合物A的單晶X-射線衍射資料。利用Olex2，用SHELXT結構解析程式採用內稟相位法對結構進行解析，並用SHELXL優化包利用最小二乘法進行優化。
該單晶樣品屬於單斜晶系，P 1 21 1空間群，分子式為C27H23F2N3O7Se。每個不對稱單元包含一個化合物A分子，每個晶胞包含2個分子。分子結構中包含兩個手性碳原子，分別為「S」(C7) 和「R」(C15) 組態。單晶結構與分子結構一致。其單晶結構參數如下表2所示。
表2 單晶結構參數
化學式 C 27H 23F 2N 3O 7Se
分子量（g/mol） 617.43
溫度（K） 169.99K
波長（Å） 1.34139 Å
晶系 單斜晶體
空間群 P1 21 1
a（Å） a=7.1465(3) Å
b（Å） b=19.9876(8) Å
c（Å） c=9.4303(4) Å
α=90∘
β=108.762（2）∘
γ=90 ∘
晶胞體積 1275.46(9) Å 3
Z 2
ρcalc (g/cm3) 1.608Mg/m 3
吸收係數(mm-1) 1.753 mm
F(000) 626
晶體大小 0.08x0.08x0.05mm 3
θ範圍的資料獲取 4.308＜θ＜54.929 ∘
指數範圍 -8＜=h＜=8，0＜=k＜=24，0＜=l＜=11
收集的衍射數目 2484
獨立衍射數目 2484
至θ等於53.594資料完整性 99.7%
吸收校正 Semi-empirical from equivalents
最大和最小透過率 0.7508和0.5274
精修方法 F2的全矩陣最小二乘法
資料、收斂和參數 2484/1/363
F2的擬合優度 1.084
最終的R指數 R1=0.0638，wR2=0.1740
R指數 R1=0.0651，wR2=0.1785
通過單晶用Mercury擬合的XRPD與上述實驗測得的XRPD進行比較，發現二者高度匹配。
實例2
實例2利用實例1所獲得的晶型1作為起始原料，探究了通過不同的實驗手段對於晶型1的影響，如下所示：
1、懸浮攪拌
將起始原料置於單一溶劑（異丙醇、正庚烷、水、甲基三級丁基醚、乙酸異丙酯、乙醇、甲苯、甲醇或乙酸乙酯）中配成懸浮液，在室溫或高溫條件下（50℃）懸浮攪拌3天，過濾所得固體進行XRPD表徵，通過比較晶型1以及晶型1作為起始原料進行懸浮攪拌後的XPRD結果，表明在所有溶劑中均得到了穩定存在的晶型1，且結晶度好。具體結果如表3和表4所示。
表3  室溫單一懸浮攪拌結果
編號 溶劑 XRPD結果 評價
S1 異丙醇 晶型1 結晶度好
S2 正庚烷 晶型1 結晶度好
S3 水 晶型1 結晶度好
S4 甲基三級丁基醚 晶型1 結晶度好
S5 乙酸異丙酯 晶型1 結晶度好
S6 乙醇 晶型1 結晶度好
S7 甲苯 晶型1 結晶度好
S8 甲醇 晶型1 結晶度好
S9 乙酸乙酯 晶型1 結晶度好
表 4 高溫單一懸浮攪拌結果
編號 溶劑 XRPD結果 評價
S10 異丙醇 晶型1 結晶度好
S11 正庚烷 晶型1 結晶度好
S12 水 晶型1 結晶度好
S13 甲基三級丁基醚 晶型1 結晶度好
S14 乙酸異丙酯 晶型1 結晶度好
S15 乙醇 晶型1 結晶度好
S16 甲苯 晶型1 結晶度好
S17 甲醇 晶型1 結晶度好
S18 乙酸乙酯 晶型1 結晶度好
以上結果表明，所製備獲得的晶型1不易受溶劑的影響，穩定性好，結晶度好。
2、反溶劑沈澱
取一定量的起始原料溶解於0.1-1.2 mL良溶劑中，濾後清液加入到不良溶劑中進行沈澱實驗。例如以二氯甲烷、乙腈、二甲基亞碸、丁酮、丙酮、四氫呋喃作良溶劑，異丙醇、正庚烷、水等作反溶劑的體系中進行了反溶劑沈澱，均得到了晶型1。對過濾得到的固體進行表徵，結果如表5。
表5 反溶劑沈澱結果
編號 溶劑 溫度 溶劑 體積 (mL) 反溶劑 反溶劑體積 (mL) 結果
W1 二氯甲烷 RT 0.25 異丙醇 1 晶型1
W2 二氯甲烷 RT 0.25 正庚烷 0.7 晶型1
W3 二氯甲烷 RT 0.25 甲基三級丁基醚 1 晶型1
W4 乙腈 RT 0.5 水 1.5 晶型1
W5 二甲基亞碸 RT 0.9 水 0.9 晶型1
W6 丁酮 RT 1 正庚烷 3 晶型1
W7 丙酮 RT 1.2 正庚烷 5 晶型1
W8 丙酮 RT 1.2 水 3 晶型1
W9 四氫呋喃 50℃ 1 正庚烷 1 晶型1
3、冷卻結晶
快速冷卻：稱取約50 mg的樣品B溶解到0.4 mL甲醇中，在50℃條件下溶解，趁熱過濾該溶液，將濾液直接放置到5℃的冰箱中保存約20 h。對析出的晶體進行XRPD測試。
慢速冷卻：稱取約50 mg的樣品B溶解到0.4 mL甲醇中，在50℃條件下溶解，趁熱過濾該溶液，將濾液放置在室溫中緩慢降溫約20 h。對析出的晶體進行XRPD測試。
實驗結果表明，採用兩種速度進行冷卻結晶，均獲得了晶型1。
4、蒸發結晶
採用混合溶劑進行蒸發結晶實驗，尋找是否能得到其他的晶體。例如，稱取約20 mg的樣品B置於樣品瓶中，加入0.1-1 mL的選定溶劑（混合溶劑），過濾該溶液，將濾液放置於樣品瓶中，採取不同的速率在室溫中乾燥。利用在樣品瓶上覆蓋帶有小孔的封口膜的方式製備慢速揮發樣品。所得到的固體採用PLM或者XRPD表徵。
結果表明，在混合溶劑蒸發結晶實驗中，混合體系如二氯甲烷/丁酮和二氯甲烷/丙酮二元溶劑體系中仍能獲得結晶度較好的晶型1，在一些二元溶劑體系如乙腈/丁酮、丁酮/四氫呋喃中獲得的固體為無定形樣品。實驗並未發現有新的晶型。
實例3
實例3評價了不同機械處理對於晶型的影響。實驗分別採用研磨實驗和加壓實驗考察了對於晶型1的影響。如下所示：
1、研磨實驗
將適量的樣品B置於研缽中，室溫下研磨2-5分鐘，在兩分鐘和五分鐘的時候收集固體進行XRPD檢測。實驗結果表明，研磨後晶型不變。
2、加壓實驗
將適量的起始原料置於40 Mpa壓力下，加壓約1分鐘，收集固體進行XRPD檢測。實驗結果表明加壓後晶型不變，均為晶型1。
3、固態穩定性實驗
對樣品B分別進行了40℃/75%RH和60℃閉口的7天固體穩定性和化學穩定性實驗，並用XRPD和HPLC手段進行分析。
高效液相層析分析(HPLC)用到的測定儀器為Agilent HPLC 1260系列儀器。HPLC測量方法如表6所示。
表6 HPLC測量方法參數
層析柱 YMC-Triart C18 EXRS, 4.6*150 mm, 3 μm
移動相 A: 0.02%三氟乙酸的水溶液 B: 0.02% 三氟乙酸的乙腈溶液
時間/組分(T/B %) 0/5%, 8/50%, 15/50%, 20/95%,22/95%, 22.1/5%
柱溫 30℃
檢測器 DAD; 220 nm
流速 1.0 mL/min
進樣體積 5 μL
保留時間 14.3 minutes
清洗時間 4 minutes
稀釋劑 乙腈
XRPD結果顯示晶型1在40℃/75%RH和60℃閉口條件下放置7天晶型不變（如圖3所示）。HPLC結果表明晶型1在40℃/75%RH條件下放置7天化學純度不會下降，穩定性良好。在60℃閉口條件下放置7天，其化學純度僅下降0.14%，結果如表7。
表7 晶型1的穩定性樣品的HPLC結果
條件 XRPD HPLC檢測純度
0 day 晶型1 100%
40℃/75% 一周 晶型1 100%
60℃/閉口 一周 晶型1 99.86%
實例4
首先，製備了樣品C，其製備方法如下：
獲得化合物A的粗品產物，利用丙酮（7V）回流溶清，蒸餾結晶，濃縮到體積約為1.5V，降溫到20攝氏度，然後滴加3V甲基三級丁基醚繼續結晶，過濾得到產物，命名為樣品C。所製備得到的樣品C為晶型1。
通過動態水蒸氣吸附測定樣品C在25℃/80%RH條件下的吸濕增重情況，檢測結果表明：樣品C在25℃/80%RH條件下吸濕增重僅為0.03%，幾乎無引濕性。
另外，在研究過程中發現：化合物A的晶型1在放大生產過程中更能表現出穩定性，也更適合生產放大。例如，通過重結晶的方法，以易溶溶劑丙酮為重結晶溶劑，在55℃下，對粗品進行溶解，然後濃縮丙酮，加入不良溶劑甲基三級丁基醚（MTBE）析晶，結果發現可以顯著提高含有化合物A晶型1的產物的純度，顯著降低溶劑殘留。
實例5
實例5應用甲型流感病毒雪貂感染模型對實例4中製備的樣品C的體內抗病毒藥效進行了評價。
實驗選擇雌性M.putorius雪貂（購自於無錫珊瑚礁生物科技有限公司）通過滴鼻方式感染甲型流感病毒（流感病毒A/PR/8/34，病毒株購於ATCC，貨號:VR-1469），感染量為每只動物5.4*10 6PFU（plaque forming unit, 噬斑形成單位），接種體積為0.2mL（0.1mL/每鼻孔）；然後進行灌胃投予，並在感染後第72小時收集實驗雪貂的鼻腔灌洗液，檢測其中的病毒滴度以評估樣品對病毒複製的抑制作用。
實驗動物分成4組。各處理組分別如下： 樣品C投予組：稱取適量樣品C，溶於5體積%DMSO+40體積%PEG400+55體積%DI水中，配製濃度分別為0.3mg/mL、2.0mg/mL。 陽性對照組：稱取巴羅沙韋酯（貨號：1627-125-22）粉末，溶於適量20體積%PEG400+20體積%（30%solutol HS 15水溶液）+60體積%普通生理鹽水（0.9%）中，配製濃度為2.0mg/mL。 媒劑組：包括5體積%DMSO+40體積%PEG400+55體積%DI水。
投予方式如下： 以5mL/kg的投予體積連續投予，第1-4組連續投予3天，首次投予時間為病毒接種前2小時。每天投予2次，間隔8/16小時，方式為灌胃。
（1）測定不同處理組雪貂的體重變化，結果如圖4所示。以第0天體重為基準體重，計算雪貂每日體重變化百分比。誤差線為標準誤差，虛線為人道終點，任何雪貂體重下降低於此標準（20%）將被執行安樂死。
（2）對於不同處理組雪貂的臨床症狀進行評分。評分標準如下： 活動量：活動量正常0分，活動量減少1分，不活躍，嗜睡2分； 分泌物：無鼻分泌物0分，有鼻分泌物1分； 噴嚏：沒有打噴嚏0分，打噴嚏1分。
臨床症狀每日觀察4次（9：00--21：00），每4個小時觀察一次，每次觀察20分鐘。
病毒接種後，各組雪貂的臨床症狀評分結果如圖5所示。媒劑組雪貂受病毒感染影響，臨床觀察到嗜睡、鼻分泌物、噴嚏的次數明顯增加。對照化合物巴羅沙韋組(10mg/kg)雪貂臨床症狀有所緩解，嗜睡、鼻分泌物、噴嚏症狀的頻次有所降低。而投予樣品C，在設定劑量下(1.5 mg/kg，10mg/kg)下，雪貂臨床症狀均優於媒劑組，嗜睡、鼻分泌物、噴嚏的症狀得到顯著改善，且隨劑量增加，臨床症狀越輕微。
其中圖5中，與媒劑組相比：*（第2組），p＜0.05; #（第3組），p＜0.05; ^(第4組)，p＜0.05, ^^, p＜0.01, ^^^, p＜0.001，Two Way ANOVA。
（3）病毒接種後72小時收集鼻腔灌洗液樣品，各組雪貂鼻腔灌洗液中甲型流感病毒的滴度總結於圖6，採用空斑法測定，其中第一組為媒劑組，第二組為巴羅沙韋酯10 mg/kg處理組，第三組為樣品C 1.5mg/kg處理組，第四組為樣品C 10mg/kg處理組，圖6中LLOQ為定量下限。其中，媒劑組雪貂鼻腔灌洗液中的病毒滴度平均值為5.056 Log 10 (空斑數/ mL鼻腔灌洗液，下同)，對照化合物巴羅沙韋酯（10 mg/kg）組樣品中的病毒滴度平均值為1.402 Log 10；與媒劑組相比，差異均具有統計學意義（p＜0.001），顯示了預期的抗病毒藥效。
而投予樣品C（1.5 mg/kg，10mg/kg）組：感染前2小時首次投予，在設定劑量（1.5 mg/kg，10mg/kg）下雪貂鼻腔灌洗液中的病毒滴度分別為1.280 Log 10和檢測下限1.00 Log 10。與媒劑組相比，病毒滴度平均值分別下降了3.776Log 10、4.056 Log 10，所有差異均具有統計學意義（p＜0.001）。與巴羅沙韋酯組相比，病毒滴度平均值分別下降了0.122Log 10、0.402Log 10，所有差異均具有統計學意義（p＜0.001）。
其中圖6中誤差線顯示標準誤差。採用One Way ANOVA, Tukey’s多重比較（Tukey’s multiple comparisons test）進行統計學分析，與媒劑組相比：***, p＜0.001。
上述結果表明，與對照組和10mg/kg巴羅沙韋組相比，1.5mg/kg和10mg/kg樣品C組中，動物體重略微增加，顯示樣品C保護受感染動物體重下降，同時樣品C可以改善動物臨床症狀並顯著降低鼻腔灌洗液中的病毒載量，體現了極佳的體內抗病毒藥效。
需要說明的是，儘管上面已經示出和描述了本發明的實例，可以理解的是，上述實例是示例性的，不能理解為對本發明的限制，一般熟習此項技術者在本發明的範圍內可以對上述實例進行變化、修改、替換和變型。
無
圖1是根據本發明的實施例1提供的化合物A的晶型1的XRPD圖譜結果。 圖2是根據本發明的實施例1提供的化合物A的晶型1的DSC和TGA圖譜結果。 圖3是根據本發明的實施例1提供的樣品B（即，化合物A的晶型1）在不同條件下放置後的XRPD圖譜結果。 圖4是根據本發明的實施例5提供的不同處理組雪貂體重變化結果圖。 圖5是根據本發明的實施例5提供的不同處理組雪貂臨床症狀評分結果圖。 圖6是根據本發明的實施例5提供的不同處理組甲型流感病毒滴度的測定結果圖。
Figure 111117314-A0101-11-0002-1
無。

Claims (16)

  1. 一種化合物的晶型，其特徵在於，所述化合物為式A所示化合物，
    Figure 03_image001
    式A 所述晶型具有至少兩個選自2θ為10.7±0.2、13.1 ±0.2、15.6±0.2、16.0±0.2、17.5±0.2、20.1±0.2、21.9±0.2、24.1±0.2、26.5±0.2和29.7±0.2的XRPD特徵峰。
  2. 如請求項1所述的晶型，其特徵在於，所述晶型具有至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個選自2θ為10.7±0.2、13.1 ±0.2、15.6±0.2、16.0±0.2、17.5±0.2、20.1±0.2、21.9±0.2、24.1±0.2、26.5±0.2和29.7±0.2的XRPD特徵峰； 較佳地，所述晶型具有2θ為10.7±0.2、13.1 ±0.2、15.6±0.2、16.0±0.2、17.5±0.2、20.1±0.2、21.9±0.2、24.1±0.2、26.5±0.2和29.7±0.2的XRPD特徵峰。
  3. 如請求項1所述的晶型，其特徵在於，所述晶型進一步具有至少一個選自2θ為14.1±0.2、18.8±0.2、20.6±0.2和21.6±0.2的XRPD特徵峰； 較佳地，所述晶型進一步具有至少兩個選自2θ為14.1±0.2、18.8±0.2、20.6±0.2和21.6±0.2的XRPD特徵峰； 較佳地，所述晶型進一步具有至少三個選自2θ為14.1±0.2、18.8±0.2、20.6±0.2和21.6±0.2的XRPD特徵峰； 較佳地，所述晶型進一步具有2θ為14.1±0.2、18.8±0.2、20.6±0.2和21.6±0.2的XRPD特徵峰。
  4. 如請求項1所述的晶型，其特徵在於，所述晶型進一步具有至少一個選自2θ為9.7±0.2、16.4±0.2、19.1±0.2、22.2±0.2、23.7±0.2、25.6±0.2、28.0±0.2、28.3±0.2和31.3±0.2的XRPD特徵峰； 較佳地，所述晶型進一步具有至少兩個選自2θ為9.7±0.2、16.4±0.2、19.1±0.2、22.2±0.2、23.7±0.2、25.6±0.2、28.0±0.2、28.3±0.2和31.3±0.2的XRPD特徵峰； 較佳地，所述晶型進一步具有至少三個選自2θ為9.7±0.2、16.4±0.2、19.1±0.2、22.2±0.2、23.7±0.2、25.6±0.2、28.0±0.2、28.3±0.2和31.3±0.2的XRPD特徵峰； 較佳地，所述晶型進一步具有至少四個選自2θ為9.7±0.2、16.4±0.2、19.1±0.2、22.2±0.2、23.7±0.2、25.6±0.2、28.0±0.2、28.3±0.2和31.3±0.2的XRPD特徵峰； 較佳地，所述晶型進一步具有至少五個選自2θ為9.7±0.2、16.4±0.2、19.1±0.2、22.2±0.2、23.7±0.2、25.6±0.2、28.0±0.2、28.3±0.2和31.3±0.2的XRPD特徵峰； 較佳地，所述晶型進一步具有至少六個選自2θ為9.7±0.2、16.4±0.2、19.1±0.2、22.2±0.2、23.7±0.2、25.6±0.2、28.0±0.2、28.3±0.2和31.3±0.2的XRPD特徵峰； 較佳地，所述晶型進一步具有至少七個選自2θ為9.7±0.2、16.4±0.2、19.1±0.2、22.2±0.2、23.7±0.2、25.6±0.2、28.0±0.2、28.3±0.2和31.3±0.2的XRPD特徵峰； 較佳地，所述晶型進一步具有至少八個選自2θ為9.7±0.2、16.4±0.2、19.1±0.2、22.2±0.2、23.7±0.2、25.6±0.2、28.0±0.2、28.3±0.2和31.3±0.2的XRPD特徵峰； 較佳地，所述晶型進一步具有選自2θ為9.7±0.2、16.4±0.2、19.1±0.2、22.2±0.2、23.7±0.2、25.6±0.2、28.0±0.2、28.3±0.2和31.3±0.2的XRPD特徵峰。
  5. 如請求項1所述的晶型，其特徵在於，所述晶型具有基本上如圖1所示的X射線粉末衍射圖案。
  6. 如請求項1所述的晶型，其特徵在於，所述晶型在221~224攝氏度具有熔融峰。
  7. 如請求項1所述的晶型， 其特徵在於，所述晶型具有基本上如圖2所示的DSC和TGA圖譜結果。
  8. 一種化合物的晶型，其特徵在於，所述晶型為單斜晶體，所述化合物為式A所示化合物，
    Figure 03_image001
    式A 所述晶型具有如下晶胞參數： a為約7.1埃、b為約20.0埃、c為約9.4埃、α為約90.0∘、β為約108.8∘、γ為約90.0 ∘。
  9. 一種請求項1~8任一項所述晶型的製備方法，其特徵在於，將化合物A溶于單一溶劑或混合溶劑，蒸餾濃縮掉所述化合物A的溶液中的部分溶劑，以便獲得化合物A的濃縮溶液，降溫結晶以便獲得所述化合物A的晶型。
  10. 如請求項9所述的製備方法，其特徵在於，所述單一溶劑為有機溶劑，所述混合溶劑為有機溶劑和水的混合液，其中有機溶劑選自乙腈、丙酮、異丙醇、正庚烷、甲基三級丁基醚、乙酸異丙酯、乙醇、甲苯、甲醇和乙酸乙酯。
  11. 如請求項9所述的製備方法，其特徵在於，所述方法進一步包括，以易溶溶劑丙酮為重結晶溶劑，在回流條件下，對化合物A粗品進行溶解，然後濃縮丙酮，加入不良溶劑甲基三級丁基醚（MTBE）析晶。
  12. 如請求項9所述的製備方法，其特徵在於，所述方法進一步包括，將化合物A的粗品利用丙酮回流溶清，將丙酮溶劑濃縮到原來體積的0.2~0.3倍量，降溫到10到30攝氏度，然後滴加原丙酮溶劑體積0.4~0.6倍量的甲基三級丁基醚，繼續結晶，過濾得到晶型產物。
  13. 一種醫藥組合物，其特徵在於，所述醫藥組合物包括請求項1~8中任一項所述的晶型，以及醫藥上可接受的載劑。
  14. 一種在體外抑制流感病毒活性的方法，其特徵在於，包括：在體外，將細胞和有效量的請求項1~8中任一項所述的晶型或者請求項13所述的醫藥組合物接觸。
  15. 一種預防或治療流感的方法，其特徵在於，包括向有需要的受試者投予有效量的請求項1~8中任一項所述的晶型或者請求項13所述的醫藥組合物。
  16. 一種請求項1~8中任一項所述的晶型或者請求項13所述的醫藥組合物在製備預防或治療流感的藥物中的用途。
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