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TW202305819A - 使用石英晶體微量天平感測器之藥物材料交互作用 - Google Patents

使用石英晶體微量天平感測器之藥物材料交互作用 Download PDF

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TW202305819A
TW202305819A TW111112507A TW111112507A TW202305819A TW 202305819 A TW202305819 A TW 202305819A TW 111112507 A TW111112507 A TW 111112507A TW 111112507 A TW111112507 A TW 111112507A TW 202305819 A TW202305819 A TW 202305819A
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TW
Taiwan
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adsorbed
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TW111112507A
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利吉 馬修斯
約瑟夫 維德曼
Original Assignee
美商健生生物科技公司
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Abstract

接收識別包含背景流體中一定濃度之藥物產品之藥物及用於容納該藥物之容器之表面之組成物的資料。此後，使用由至少一個計算裝置執行之原料藥吸附行為模型來預測劑量損失百分比以及藥物與容器之間之交互作用行為。此後，提供表徵預測之劑量損失百分比及交互作用行為之資料。可使用石英晶體微量天平(QCM)感測器告知該原料藥吸附行為模型，該等石英晶體微量天平感測器暴露於藥物且塗覆有設計用於模擬例示性容器之材料。亦描述相關設備、系統、技術、及物品。

Description

使用石英晶體微量天平感測器之藥物材料交互作用
本文所述之標的係關於利用石英晶體微量天平感測器表徵藥物與材料之間之交互作用之先進技術。
食品藥物管理局(FDA)批准之研究單株抗體(mAb)、及其他生物製劑以不同之配方及濃度用於治療愈來愈多之疾病。隨著蛋白質藥物之配方開發之進展，重要的是不僅考慮微生物穩定性及儲放期限，而且亦考慮配方在投予患者之前之最終狀態，且此包括蛋白質聚集及對建構之聚合物材料之吸附。由於材料上及聚集物中之有效原料藥之損失、以及由於形成可導致不良事件之免疫原性複合物，聚集及吸附可影響產品品質且亦可影響患者安全。挑戰仍然存在，以最佳化具有各種蛋白質之配方，且執行使用相容性測試之強制規定。
在第一態樣中，接收識別包含背景流體中一定濃度之藥物產品之藥物及用於容納該藥物之容器之表面之組成物的資料。此後，使用由至少一個計算裝置執行之原料藥吸附行為模型來預測劑量損失百分比以及藥物與容器之間之交互作用行為。此後，提供表徵預測之劑量損失百分比及交互作用行為之資料。可使用石英晶體微量天平(QCM)感測器告知原料藥吸附行為模型，該等石英晶體微量天平感測器暴露於藥物且塗覆有設計用於模擬例示性容器之材料。
原料藥吸附行為模型可藉由執行複數個測試測量來產生，該等測試測量模擬各種濃度下且有時在具有不同大小及表面組成物之容器中容納不同表面活性劑對蛋白質比率下藥物之遞送。可在每一測試測量期間測量QCM感測器之聲學共振。該等QCM感測器可具有對應於各別容器之表面組成物之塗層。利用此配置，形成聲學共振之一部分之測量諧波之不同頻率與表面組成物所吸附之藥物產品相關。基於測量之聲學共振及適用於模型之方程式之配置以及基於溶液中表面活性劑對蛋白質比率之資料，可判定每一測試測量之劑量損失百分比以及藥物與容器之間之交互作用行為。該等實驗判定之測量之劑量損失百分比及相應交互作用行為可用於建構原料藥吸附行為模型。
容器表面與藥物之間之交互作用行為可包括容器表面吸附多少表面活性劑或藥物溶液之其他組分。
預測之劑量損失百分比可基於各種因素，包括一段時間、藥物投予期間之劑量損失量、藥物製造或製備期間之劑量損失量、藥物儲存期間之劑量損失量、及/或藥物運輸期間之劑量損失量。
經接收資料可包括容器之總計可能藥物接觸表面積。
容器可採取各種形式，包括但不限於靜脈內流體(IV)袋、IV管線、注射器、預填充注射器、管線過濾器、針頭、導管、靜脈內輸液管、小瓶、或藥物產品之製造、儲存、投予、製備、或運輸中涉及之任何其他表面。
表面組成物可採取各種形式，包括例如聚氯乙烯(PVC)、聚丙烯(PP)、聚二氟亞乙烯(PVDF)、聚醚碸(PES)、聚乙烯(PE)、聚碳酸酯(PC)、聚胺甲酸酯(PUR)、尼龍、硼矽酸鹽玻璃、及/或鋼。更普遍地，表面組成物可（例如）包含或為鹼性元素、氧化物、氮化物、碳化物、硫化物、聚合物、官能化分子、玻璃、鋼、及/或合金。
背景流體可採取多種形式，包括但不限於生理食鹽水(NS)、半生理食鹽水、3%生理食鹽水、乳酸林格氏溶液(Ringer's solution)、血漿電解質、水中之5%右旋糖、水及半生理食鹽水中之5%右旋糖、5%右旋糖及乳酸林格氏溶液、7.5%碳酸氫鈉、5%白蛋白、25%白蛋白、NS中之10%葡聚糖40、NS中之6%羥乙基澱粉、羅莫索-r (normosol-r)、羅莫索-m (normosol-m)、及高滲鹽水。
提供表徵預測之劑量損失百分比及容器與藥物之間之交互作用行為之資料可包括以下中之一或多者：使資料顯示在電子視覺顯示器上，藉由計算網路將資料傳輸至遠程計算系統，將資料加載至記憶體中，或以物理持久性儲存資料。
藥物產品可採取不同形式，包括由容器表面吸附之蛋白質、核酸、脂質或病毒。當藥物產品係或包括蛋白質時，蛋白質可採取各種形式，諸如接觸容器表面之抗體、抗體-藥物偶聯物、或融合蛋白。
取決於（例如）表面活性劑對蛋白質之莫耳比而定，可利用不同建模方法。該等方法可（例如）基於屏蔽點來選擇。在此上下文中，屏蔽點可指蛋白質及表面活性劑接近於剛好高於該比例之狀態，表面活性劑起到充分屏蔽之作用。當表面活性劑含量低時，蛋白質之濃度相對於表面活性劑來說太高而無法被充分屏蔽。當表面活性劑含量高時，蛋白質之濃度相對於表面活性劑來說太低而不能被充分屏蔽。
在一些變化中（例如，表面活性劑對蛋白質之莫耳比低於屏蔽點之情況等），可藉由估計表面處蛋白質質量之貢獻等於z (1- x/y)來進一步產生原料藥吸附行為模型。在此上下文中，屏蔽點可指蛋白質及表面活性劑接近於剛好高於該比例之狀態，表面活性劑起到充分屏蔽之作用。當表面活性劑含量低時，蛋白質之濃度相對於表面活性劑來說太高而無法被充分屏蔽。當表面活性劑含量高時，蛋白質之濃度相對於表面活性劑來說太低而不能被充分屏蔽。在此配置中，x係處於第一狀態之藥物之測量吸附質量，y係處於第二狀態之藥物之測量吸附質量，且z係處於第三狀態之藥物之測量吸附質量。可藉由估計表面處蛋白質質量之貢獻等於z * (x/y)來進一步產生原料藥吸附行為模型。
在其他變化中（例如，表面活性劑對蛋白質之莫耳比高於屏蔽點之情況等），可藉由估計表面處蛋白質質量之貢獻等於z (1- y/x)來進一步產生原料藥吸附行為模型。在此配置中，x係處於第一狀態之藥物之測量吸附質量，y係處於第二狀態之藥物之測量吸附質量，且z係處於第三狀態之藥物之測量吸附質量。可藉由估計表面處蛋白質質量之貢獻等於z * (y/x)來進一步產生原料藥吸附行為模型。
在一些變化中，屏蔽點可指出表面活性劑對蛋白質之莫耳比為280，使得認為3至280之表面活性劑對蛋白質之莫耳比低於屏蔽點，且認為281至2820之表面活性劑對蛋白質之莫耳比高於屏蔽點。
在一相關態樣中，用於藥物容器之聚合物可藉由接收識別包含背景流體中一定濃度之藥物產品之藥物及用於容納藥物之容器之表面之聚合組成物的資料來篩選。此後，由至少一個計算裝置之原料藥吸附行為模型使用經接收資料預測劑量損失百分比及藥物與容器之間之交互作用行為。可使用石英晶體微量天平感測器使用一或多個經驗測試來產生原料藥吸附行為模型。此後，提供表徵預測之劑量損失百分比及交互作用行為之資料。
預測之劑量損失百分比及交互作用行為可用於向容器填充或以其他方式裝載藥物。當選擇特定藥物之容器類型時，可考慮各種因素，諸如微生物穩定性、儲放期限及藥物投予給患者之前之最終狀態。
本文描述之標的提供許多優點。舉例而言，當前標的可有助於確保藥物在與各種潛在吸附表面交互作用後繼續具有其所欲之藥理學效應及劑量強度。蛋白質及其他大分子實體在面對界面壓力源時必須在很大程度上保留其結構之活性組態以具有其藥理學效應，且此結構可在吸附至固體表面之前、期間或之後丟失，若不可逆或減輕，則導致可能的藥物損失及聚集。
本文描述之標的之一或多個變化之細節在附圖及以下說明中描述。自說明及附圖、以及申請專利範圍將明瞭本文描述之標的之其他特徵及優點。
相關申請案之交互參照
本申請案主張以下專利之權益：美國專利申請案系列第63/169,731號，於2021年4月1日提出申請；美國專利申請案系列第63/169,735號，於2021年4月1日提出申請；美國專利申請案系列第63/169,737號，於2021年4月1日提出申請；美國專利申請案系列第63/177,781號，於2021年4月21日提出申請；美國專利申請案系列第63/177,784號，於2021年4月21日提出申請；以及美國專利申請案系列第63/177,786號，於2021年4月21日提出申請，其等之各者之揭露全文係以引用方式併入本文中。
當前標的係關於使用原料藥吸附行為模型表徵劑量損失及藥物與容器表面之間之交互作用行為之增強技術。具體而言，當前標的係關於使用具有耗散監測之石英晶體微量天平(QCM)儀器（有時稱為QCM-D）來產生原料藥吸附行為模型，該原料藥吸附行為模型用於表徵藥物與各種材料之交互作用之一或多種電腦實施之演算法中。在藥物自最初製造至運輸、以及最終至製備及投予至患者之整個生命週期中，該等材料在各種容器（例如靜脈內流體(IV)袋、IV管線、包括預填充注射器之注射器、管線過濾器、針頭、導管、管組、小瓶等）上形成表面。本文所用之藥物包括不同生物藥物、配方、大的或大分子生物治療劑、及材料、或意欲用作藥物之任何其他分子或其他實體。
QCM-D包含聲波感測器，該聲波感測器係共振壓電A-T切割石英晶體，其中在基本共振頻率之不同諧波下測量共振，且可發現暴露於藥物溶液之聲波感測器表面處之黏附層之質量及厚度變化。QCM-D可準確地預測吸附層之質量以及黏彈性及其他性質，其中質量在本文中用於指示吸附損失了多少藥物。換言之，形成QCM-D儀器之一部分之感測器（或多個感測器）可具有塗層，該塗層模擬欲表徵或以其他方式建模之藥物容器。當使用QCM處理配方中之質量、黏附層、及蛋白質時，Sauerbrey方程式成立。Sauerbrey方程式（下文之方程式1）將共振頻率之變化與總吸附感測器表面質量之變化成比例地相關聯，其中ρq及µq分別係石英之密度(2.648 g•cm-3)及剪切模數(2.947 × 1011 g•cm-1•s2)，A係晶體壓電活性幾何面積，由晶體上之沈積膜之面積定義，f 0係未加載之晶體頻率，且Δ m及Δ f係質量及系統頻率變化。
Figure 02_image001
方程式(1)
Figure 02_image002
方程式(2)
衍生之Kanazawa-Gordon方程式（上文之方程式2）（其中 f 0 係未加載之晶體頻率， µ q 係石英之剪切模數， ρ q 係石英之密度， η及 ρ L 分別係液體黏度及密度）處理當石英晶體之一側浸入液體中且考慮液體之黏性阻尼效應、同時吸附質量、且進行測量的情況。兩個方程式皆可用於預測流動液體中感測器表面之質量吸附。
為了使該等關係存在且產生有意義之資料，在當前方法中滿足之假設係，相對於石英晶體之質量，吸附之質量必須小，吸附之質量係剛性、不滑動之膜，且吸附之質量均勻地分佈在晶體之區域內。
取決於（例如）表面活性劑對蛋白質之莫耳比而定，可利用不同吸附建模方法。該等方法可（例如）基於屏蔽點來選擇。在此上下文中，屏蔽點可指蛋白質及表面活性劑接近於剛好高於該比例之狀態，表面活性劑起到充分屏蔽之作用。當表面活性劑含量低時，蛋白質之濃度相對於表面活性劑來說太高而無法被充分屏蔽。當表面活性劑含量高時，蛋白質之濃度相對於表面活性劑來說太低而不能被充分屏蔽。
參考圖1之圖100，發現蛋白質及表面活性劑之質量貢獻計算可基於表面活性劑相對於屏蔽點之水平而變化。在表面活性劑水平較低之情況下，蛋白質之質量貢獻估計值可由方程式3決定，且表面活性劑之質量貢獻估計值可由方程式4決定。當蛋白質之濃度相對於表面活性劑之濃度而言過高以致於無法由聚合物表面充分屏蔽時，可發生該狀態
Figure 02_image003
（方程式3）
Figure 02_image005
（方程式4）
此處，變數 x、 y、及 z可根據溶液特性及對表面活性劑對蛋白質比率之觀察來配置，以估計表面處蛋白質質量之貢獻，且所有皆表示吸附至表面之溶液中之藥物或其他物質之不同特性吸附。
當存在較高表面活性劑水平（其中存在高表面活性劑濃度（亦即，表面活性劑水平高於估計之屏蔽點））時，下文之方程式5可應用於計算表面處表面活性劑之質量貢獻估計值，且下文之方程式6可應用於計算材料表面處蛋白質之質量貢獻估計值。在此狀態下，蛋白質相對於聚合物表面（例如PS等）接近太低之濃度而無法被充分屏蔽。亦可有屏蔽點，該屏蔽點可對應於當蛋白質及表面活性劑接近某一比率時之情況，在高於該比率時，表面活性劑起屏蔽作用。
Figure 02_image007
（方程式5）
Figure 02_image009
（方程式6）
在方程式4至6之情況下， x係處於第一狀態之藥物之測量吸附質量， y係處於第二狀態之藥物之測量吸附質量，且z係處於第三狀態之藥物之測量吸附質量。
在一些變化中，屏蔽點可指出表面活性劑對蛋白質之莫耳比為280，使得認為3至280之表面活性劑對蛋白質之莫耳比低於屏蔽點，且認為281至2820之表面活性劑對蛋白質之莫耳比高於屏蔽點。
圖2係電腦實施之程序之程序流程圖200，其中，在210，接收識別包含背景流體中一定濃度之藥物產品之藥物及用於容納藥物之容器之表面之材料之組成物的資料。此後，在220，藉由原料藥吸附行為模型使用經接收資料預測劑量損失百分比及藥物與容器表面之間之交互作用行為。隨後，在230，提供表徵預測之劑量損失百分比及交互作用行為之資料（例如，顯示、傳輸至遠程計算裝置、加載至記憶體中、以物理持久性儲存等）。可表徵各種藥物產品，包括基於細胞之治療劑、蛋白質治療劑、病毒治療劑、DNA治療劑、IgG蛋白質、及類似者。在一些情況下，藥物產品包括由容器表面吸附之蛋白質、核酸、脂質、或病毒中之一或多者。當藥物產品係或包括蛋白質時，蛋白質可採取各種形式，諸如接觸容器表面之抗體、抗體-藥物偶聯物、或融合蛋白。
原料藥吸附行為模型可藉由執行複數個測試測量來產生，該等測試測量模擬具有不同大小及表面組成物之容器內容納之各種濃度之藥物之遞送。在每一測試測量期間，測量具有對應於各別容器之表面組成物之塗層之QCM感測器之聲學共振。利用該感測器，當藥物產品暴露於感測器表面時，形成聲學共振之一部分之測量諧波之不同頻率與吸附物質之質量直接相關。基於測量之聲學共振，可隨後判定每一測試測量之劑量損失百分比及藥物與容器材料之間之交互作用行為。可基於判定之劑量損失百分比及交互作用行為及/或藉由QCM測量之各別藥物與相應容器之間之測量吸附質量來建構原料藥吸附行為模型。基於判定之劑量損失百分比及交互作用行為及/或藉由QCM測量之各別藥物與相應容器之間之測量之吸附質量，可用該藥物填充適用於特定藥物之醫用容器。當選擇特定藥物之容器類型時，可考慮各種因素，諸如微生物穩定性、儲放期限及藥物投予給患者之前之最終狀態。
圖3係說明用於實現本文描述之各個態樣之樣本QCM儀器之架構之圖300。取樣室302可包括一或多個壓電感測器304（諸如圖1中所說明之彼等感測器）。欲表徵之藥物可在取樣室內在壓電感測器304上流動，使得可偵測共振QCM感測器產生之共振變化，且對應於該等共振變化（如由儀器偵測）之電信號傳送至匯流排306。匯流排306可充當互連硬體之其他說明組件之資訊高速公路。處理器308（例如，CPU、GPU等）可實施執行一程式所需之計算及邏輯運算。諸如唯讀記憶體(ROM) 312及隨機存取記憶體(RAM) 314之非暫時性處理器可讀取儲存媒體可與處理系統308連通，且可包括用於此處指定之操作之一或多個程式化指令。視情況地，程式指令可儲存於非暫時性電腦可讀取儲存媒體（例如磁碟、光碟、可記錄記憶體裝置、快閃記憶體、或其他實體儲存媒體）上。
在一實例中，碟控制器316可將一或多個可選碟驅動器318與系統匯流排304介接。該等碟驅動器318可為外部或內部軟碟驅動器，諸如外部或內部CD-ROM、CD-R、CD-RW或DVD、或固態驅動器。系統匯流排304亦可包括至少一個通訊埠320，以允許與物理連接至計算系統或經由一有線或無線網路在外部可用之外部裝置連通。在一些情況下，至少一個通訊埠320包括或以其他方式包含網路介面。
為了提供與使用者之互動，QCM儀器可包括用於經由顯示介面322向使用者展示自匯流排304獲得之資訊的顯示裝置324（例如，LED或LCD監視器等）、以及輸入裝置328，諸如鍵盤及/或點擊裝置（例如滑鼠或軌跡球）及/或觸控螢幕，使用者可藉由該輸入裝置向電腦提供輸入。亦可使用其他種類之輸入裝置328來提供與使用者之交互；例如，提供給使用者之反饋可為任何形式之感覺反饋（例如，視覺反饋、藉助麥克風之聽覺反饋、或觸覺反饋）；且可以任何形式（包括聲音、語言、或觸覺輸入）接收來自使用者之輸入。輸入裝置328可藉助輸入裝置介面326耦合至匯流排304且經由該匯流排傳送資訊。
本文描述之標的之一或多個態樣或特徵可在數位電子電路、積體電路、專門設計之應用專用積體電路(ASIC)、現場可程式化閘陣列(FPGA)電腦硬體、韌體、軟體、及/或其組合中實現。此等各種態樣或特徵可包括在可程式化系統上可執行及/或可解釋的一或多個電腦程式中實施，該可程式化系統包括至少一個可程式化處理器、至少一個輸入裝置及至少一個輸出裝置，該可程式化處理器可係專用或通用的，經耦合以從儲存系統接收資料及指令並向該儲存系統發送資料及指令。可程式化系統或計算系統可包括客戶端及伺服器。客戶端及伺服器通常遠離彼此且通常經由通訊網路交互作用。客戶端及伺服器的關係憑藉在各別的電腦上且彼此具有客戶端-伺服器關係的電腦程式運行而產生。
該等電腦程式（其亦可稱為程式、軟體、軟體應用、應用、組件、或代碼）包括用於可程式化處理器之機器指令，且可以高階程序語言、面向對象程式語言、函數程式語言、邏輯程式語言、及/或以組合語言/機器語言來實施。如本文所用，用語「機器可讀取媒體(machine-readable medium)」係指用於向可程式化處理器提供機器指令及/或資料之任何電腦程式產品、設備及/或裝置，諸如磁碟、光碟、記憶體、及可程式化邏輯裝置(PLD)，包括接收機器指令作為機器可讀取信號之機器可讀取媒體。用語「機器可讀取信號(machine-readable signal)」係指用以提供機器指令及/或資料至可程式化處理器的任何信號。機器可讀取媒體可非暫時性地儲存該等機器指令，諸如如非暫時性固態記憶體或磁性硬碟或任何等效儲存媒體一般。機器可讀取媒體可替代地或另外以暫時方式儲存該等機器指令，諸如如處理器高速緩存或與一或多個實體處理器核心相關聯之其他隨機存取記憶體一般。
圖4係說明QCM感測器之頂面410及QCM感測器之背面430之圖400，該頂面可包括塗覆部分420，該背面亦可包括或不包括塗覆部分440，且另外可包括電觸件450。QCM感測器可為聲波感測器，其可為共振壓電A-T切割石英晶體。如下文進一步詳細描述，QCM感測器之表面可對應於或以其他方式模擬各種容器/器皿之表面。下文提供關於如本文使用之QCM感測器之進一步細節。
存在幾種方法可解決此吸附問題。已探索兩種策略—改變蛋白質藥物之結構及改變藥物溶液中表面活性劑及其他賦形劑之濃度—來減輕治療劑吸附及隨後之劑量不準確或蛋白質或蛋白質功能之損失。改變藥物溶液環境以考慮排除效應及已知蛋白質經歷之其他效應及力，對於維持蛋白質結構且因此最佳化藥物與其他材料及受體之所欲交互作用係至關重要的。例如，常用表面活性劑聚山梨醇酯20或80（PS20、PS80）之穩定效應係眾所周知的。由於該等或其他表面活性劑之阻斷性質，蛋白質對空氣-液體或液體-固體界面之界面親和力降低，此係防止藥物吸附之主要假定機制。由於表面活性劑之兩性性質及分子特性，表面活性劑經受最小優先排除效應，且對界面具有更高之親和力。
圖5係說明QCM儀器之實驗運行之圖500，該實驗運行用於判定吸附在QCM感測器表面之質量，該QCM感測器表面可具有聚合物表面（例如，疏水性聚合物塗層）。自左至右、由虛線隔開之時段：水基線時段510，考慮稀釋劑（例如，0.9%氯化鈉或生理食鹽水[NS]）對共振之效應之稀釋劑（例如，0.9%氯化鈉或生理食鹽水[NS]）基線520，引入模擬腸胃外藥物投予中所用配方之各種溶液以測量吸附之樣本時段530，判定感測器表面之可逆結合及清潔之稀釋劑清洗時段540，判定感測器表面之可逆結合及清潔之水清洗時段550。樣本時段可呈在稀釋劑中稀釋之含有蛋白質及各種配方賦形劑之溶液形式，其具有或無表面活性劑、或不含蛋白質與配方賦形劑溶液，但具有表面活性劑，所有該等皆模擬且產生測量治療劑與表面交互作用之條件。如下文進一步詳細描述，頻率測量值可轉化為質量資料（例如，ng/cm2）。應瞭解，儘管當前標的係指特定稀釋劑（諸如生理食鹽水(NS)），但當前標的亦適用於眾多種稀釋劑。亦應理解，儘管當前標的係指特定表面活性劑、蛋白質、及稀釋劑（諸如聚山梨醇酯20、抗體或生理食鹽水），但當前標的亦適用於其他表面活性劑、治療劑/治療配方（例如，其他腸胃外給予之分子實體、蛋白質等）、稀釋劑、及表面組成物。假設蛋白質或其他治療劑在用於最小化界面應力之最佳化溶液中，聚集及吸附仍然可發生，此可影響患者劑量及免疫原性。當蛋白質藥物溶液在其流體路徑中具有許多聚合物之大表面積以在投予時交互作用或者治療劑之劑量較小時、或者尤其係兩者兼有時，該等問題尤其明顯。研究該等交互作用對患者安全及劑量準確性非常重要。除了改變配方或治療劑，一些研究已使用包括QCM-D在內之不同技術表徵在具有及無表面活性劑之溶液中暴露於疏水性或其他表面時之mab交互作用及定向。
利用本文提供之模型，橋接平移面交互作用QCM知識以提供臨床及配方開發意義。利用當前標的，當經由QCM-D在不同聚合物表面上測試樣本配方時，以及當與在配方設計程序期間獲得之ECLIA結果相關時，研究免疫球蛋白G (IgG)蛋白藥物行為之定性知識、及有時定量知識，以建立模型來預測在寬濃度範圍內之吸附及損失行為。對於100 mL及250 mL之IV袋及IV管線亦及不同注射器，藉由實驗判定在寬濃度範圍內之吸附估計值，但亦可使用其他投予設置。正是藉由使用QCM-D測量吸附動力學，可基於吸附資料對臨床投予中使用之供應中之聚合物做出定性及有時定量之支持決策，且可對吸附質量損失進行建模，以預測特定藥物及其含有寬範圍之蛋白質藥物濃度之配方或稀釋液之行為。
經實驗驗證本文提供之進展。
一般配方材料。使用一般配方材料，包括冰乙酸(99%)、乙二胺四乙酸(EDTA)、三水乙酸鈉、蔗糖、表面活性劑、甲硫胺酸、及氯化鈉。另外，獲得以純化、預調配之散裝形式以及完全調配形式使用之研究IgG蛋白。
QCM材料。利用聚丙烯及聚氯乙烯感測器、以及相關之自動化QCM儀器。獲得吸量管及天平以及用於溶液之falcon管。去離子之過濾水用於所有溶液製備。感測器及儀器之清潔液係100%乙醇、2%十二烷基硫酸鈉(SDS)、去離子且過濾之水、及Deconex 11。
實驗材料。表徵之材料包括聚氯乙烯(PVC)、聚乙烯(PE)、或聚丙烯(PP) IV投予設置、聚二氟亞乙烯(PVDF)或聚醚碸(PES)管線過濾器、PE、PP、或PVC IV袋、及PP或聚碳酸酯(PC)注射器。另外，使用聚對苯二甲酸乙二醇酯(PETG)瓶收集輸注液，且亦使用樣本溶液falcon管。其他設備包括讀板儀、板振盪器、洗板器、吸量管、無菌液體小瓶、及移液器吸頭。在模擬輸注取樣當天製備ECLIA檢定緩衝液及其他溶液。內部製備之實驗溶液及材料包括10%鹽水及檢定緩衝液、用於與樣本比較之標準類似抗體、高、中及低品質對照研究IgG蛋白、洗滌緩衝液、生物素化特異性抗體受體配體、及檢定緩衝液。此外，除了細胞培養級水、讀取緩衝液、及鏈黴抗生物素蛋白塗覆之金板之外，釕-R10試劑亦用於檢定中。當ECLIA不用於蛋白劑量定量時，蛋白A HPLC免疫偵測管柱用於定量給藥時溶液中蛋白質之量。
使用經各種表面組成物（諸如PVC、PE、PES、PVDF、PC、或PP）塗覆之石英感測器告知下文詳述之實驗。該等感測器可在運行前及運行後，例如藉助在1% Deconex 11溶液中浸泡30 min、在DI水中浸泡最少2 hr（通常隔夜），之後用DI水及99%乙醇沖洗三次且接著藉由醫用級氮氣吹乾進行清潔。接著將感測器插入QCM單元中，樣本溶液、稀釋劑（例如，NS）、及水亦如此。配置運行且收集資料及程序。接著使用例如上述方程式將實驗資料自頻率轉換成質量資料。在每個步驟（以及隨後定義之時段）期間，對於所有運行，頻率及耗散之測量通常如下進行，其中每種液體之所有流速皆設定為10 µl/min（亦在圖5中說明）：
時段1 (510) -在水中建立基線（啟動順序約5分鐘+ 10分鐘）。
時段2 (520) -在生理食鹽水中建立基線(15 min)。
時段3 (530) -添加樣本溶液且在感測器上運行(10 min)。
時段4 (540) -用稀釋劑洗滌(10 min)。
時段5 (550) -用水洗滌/清潔系統（10 min+探針及取樣口清潔順序）。
可按照製造商程序（時段6，圖中未顯示），遵循步驟以在運行後清潔感測器及QCM儀器。
在涉及蛋白質1之實例中（參考下文），時段3中之樣本溶液係任何一次運行中若干可能性（本文中列出或未列出）中之一者：在稀釋劑（例如NS等）中稀釋、具有表面活性劑（例如PS20等）及所有其他賦形劑及蛋白質藥物之完全調配之研究藥物產品(IP)；在稀釋劑中稀釋、無PS20、但具有所有其他賦形劑及蛋白質藥物之完全調配之IP；或在稀釋劑中稀釋、具有PS及所有其他賦形劑、但無蛋白質藥物之完全調配之IP。對於每個6步運行順序，每個樣本運行實驗順序可實施多次，且在給定條件下所有運行之平均質量（使用方程式2判定）可作為一實例用作方程式3及4中變數之估計質量。若樣本溶液在所進行之相應運行中含有蛋白質（例如，蛋白質1），則在一個實例中，將儲備IP溶液稀釋至0.1 mg/mL、0.01 mg/mL、0.001 mg/mL、及0.0001 mg/mL之濃度。應瞭解，根據臨床中之IP顯示，可利用其他濃度或溶液，且在顯示之其他資料中不同。此例示性系列稀釋係用稀釋劑稀釋之配方之臨床上常見之四個水平，且相應稀釋發生在僅含有具有PS20但無蛋白質之配方賦形劑之溶液中，達到與上文列出之四個相應之濃度。利用該等實驗，在相應實驗QCM運行當天使用去離子水製備生理食鹽水以及上述配方溶液。在製備溶液以模擬醫院製備環境時，使用USP ＜797＞無菌技術。
在一個實驗運行中，分析超過60個感測圖（亦即，QCM-D儀器之輸出），且在上文所提及之實例中自頻率轉換為質量吸附資料。此處，在樣本時段期間吸附之質量係主要關注的，且藉由自在樣本時段（上文之時段3 /圖5中之530）期間記錄及計算之平均質量偏移中減去在離子液體對共振有影響之稀釋劑時段（上文之時段2 /圖5中之520）期間記錄及計算之平均質量來測量該時段期間之質量。對於每次運行，以此方式針對方程式3及4（上文）中之所有三個以下變數判定質量，且接著針對每個變數將質量一起平均。在每一濃度下及對於每一材料，對於該例示性實驗運行，判定在樣本時段期間所有可用運行中，在三種單獨條件下用三種上述定義之溶液之平均吸附質量（上文之時段3 /圖5中之530）。接著根據方程式3及4，在相同及不同濃度下，將該等吸附質量在相同材料內及在不同材料之間彼此進行比較。
在一個實驗實例中，當蛋白質及聚山梨醇酯兩者同時暴露於疏水性聚合物表面時，使用不同條件及吸附質量來估計蛋白質吸附表面處之質量組成（以ng/cm2為單位）（上文方程式3）及表面活性劑吸附表面處之質量組成（以ng/cm2為單位）（上文方程式4）。在兩個方程式中，x係當稀釋於NS中、無表面活性劑但具有所有其他賦形劑及蛋白質藥物之完全調配之IP經由QCM取樣時測量之吸附質量（以ng/cm2為單位），y係當稀釋於NS中、具有表面活性劑及所有其他賦形劑但無蛋白質藥物之完全調配之IP經由QCM取樣時測量之吸附質量（以ng/cm2為單位），且z係當在稀釋劑（例如，NS等）稀釋、具有表面活性劑（例如，PS20等）及所有其他賦形劑及蛋白質藥物之完全調配之研究藥物產品(IP)經由QCM取樣時測量之吸附質量（以ng/cm2為單位）。
方程式3中之質量取自每個樣本時段期間之Sauerbrey轉換之頻率偏移之平均測量值。接著將使用方程式3估計之質量與溶液蛋白質濃度及來自ECLIA檢定之輸注實驗之相同濃度之NS IV袋中藥物產品之損失量相關聯，且開發自然對數線性函數模型以預測投予材料在更寬濃度範圍內之藥物損失結果。對於100 mL及250 mL IV袋及PVC IV管線，判定寬濃度範圍內之估計值。該模型基於實際袋體積填充之樣本來預測損失，此乃因袋體積可在袋上指定之標稱量周圍變化一組mL數。再者，亦開發自然對數線性模型以使濃度與吸附量相關。在少量實驗中，將當稀釋於NS中、無PS20或蛋白質藥物但具有所有其他賦形劑之完全調配之IP時之QCM測量之吸附質量（其並非真實質量，而是溶液之液體效應）（以ng/cm2為單位）與如上文所述之NS時段2（圖5中之操作520）進行比較，以驗證當執行實驗時觀察到吸附時，感測器表面處吸附之質量實際上由幾乎整個PS20或蛋白質構成。
為了進一步確認本文之進展，在附有投予設置之100-mL及250-mL NS IV袋中執行輸注實驗。使用無菌藥物製備之USP ＜797＞無菌技術，將含有藥物及PS20以及其他包括之賦形劑之完全IP配方藉由混合至袋中在ISO類別5垂直層流櫃中進行稀釋，該完全IP配方欲在該袋中進行測試。將袋在環境室溫及光下放置24小時時段，接著輸注至PETG瓶中，且吸取樣本且在ECLIA檢定緩衝液中以1:10稀釋。
在實驗當天製備ECLIA檢定、樣本及洗滌緩衝液。ECLIA活性蛋白含量法係一種基於受體配體捕獲及利用電致化學發光之通用抗體偵測試劑偵測之夾心免疫檢定。向鏈黴抗生物素蛋白塗覆之板裝載含有經修飾生物素之受體，接著添加10點標準曲線之標準曲線校準品，且建立點，運行品質對照進行濃度比較，接著添加稀釋之樣本。培育後，洗滌檢定板，且將螢光團標記之偵測試劑添加至檢定板中。培育後，洗滌檢定板，且接著在添加讀取緩衝液後在讀板儀上讀數。接著藉由自標準曲線內插來判定品質對照及樣本之活性濃度。運行重複樣本，且允許±20%之變化係每個樣本及在每個樣本之間之開發方法的標準。接著分析資料之變異數及內部標準化接受標準。
利用一組實驗，將測量之回收百分比結果與原始溶液之濃度進行比較。經由ECLIA得出之不可接受結果定義為與標稱濃度之混合物及PETG瓶中收集之輸注液之劑量損失差異≥30%。在混合前及混合後以及輸注後稱重用於IP製備之NS袋。此允許控制所用之每一個別IV袋之特定填充體積以及與之對應之IP製劑之確切濃度，該濃度非常接近於0.1至0.0001 mg/mL之間之測試之標稱濃度水平。對測試之兩種大小之相同大小之IV袋及實驗中使用之相同類型之IV管線進行解構且測量內部流體路徑表面積。接著向製造商驗證表面積之資訊。將回收百分比研究之結果與QCM結果進行比較。 實驗結果 .
圖6至圖10中概述且說明第一蛋白質（在本文中稱為蛋白質1）之實驗結果。圖11至圖17中概述且說明第二蛋白質（在本文中稱為蛋白質2）之實驗結果。圖18至圖20中概述且說明第三蛋白質（在本文中稱為蛋白質3）之實驗結果。圖21至圖26中概述且說明第四蛋白質（在本文中稱為蛋白質4）之實驗結果。
蛋白質1 實驗。平均而言，當黏附層及樣本時段溶液由同時暴露於表面之表面活性劑及研究IgG蛋白兩者構成時，估計為在所有濃度下吸附之蛋白質（亦即蛋白質1）之總質量之百分比對於聚合物中之一者為質量之25.54% [95% CI ±14.6%]，且對於聚合物中之一者為質量之23.10% [95% CI ±11.8%]。在所有條件下，在所有質量下觀察到聚合物之間相似之吸附模式。對於PP，估計在所有濃度下吸附稍微更多之蛋白質（亦即蛋白質1），但量並不可觀。在0.001 mg/mL與0.0001 mg/mL樣本IP濃度之間觀察到當PS20及蛋白質同時暴露於疏水性表面時吸附之質量大幅度下降。
圖6係說明對於蛋白質1，表面活性劑及蛋白質在不同濃度下對聚合物感測器表面處之層之質量貢獻之估計值的圖600。自左至右之每組四個槓係在PVC（右四個槓）或PP（左四個槓）上於0.1 mg/mL（10 mg劑量）、0.01 mg/mL（1 mg劑量）、0.001 mg/mL（0.1 mg劑量）、及0.0001 mg/mL（0.01 mg劑量）下吸附之總質量，按顏色拆分為估計之質量貢獻。假設使用用於稀釋及隨後輸注之100 mL NS IV袋將藥物混合成四個測試濃度，計算每個劑量。包括當表面活性劑及研究IgG蛋白兩者在樣本時段期間皆暴露於表面時吸附之總質量之誤差槓。在圖7之圖700中可看到稀釋於NS中之蛋白質與配方賦形劑溶液（具有或無表面活性劑）、或無蛋白質但具有表面活性劑之配方賦形劑溶液的所有運行平均質量。
圖7係說明稀釋於NS中之調配溶液中僅研究IgG蛋白、僅表面活性劑、及研究IgG蛋白+表面活性劑之吸附質量之測量的圖700。藉由自此處顯示之樣本時段質量減去NS效應及時段，實驗之每一條件下之平均吸附量考慮該NS效應及時段。該等測量之平均量用於方程式3及4，以產生當稀釋於NS中之調配溶液中具有表面活性劑及研究IgG蛋白之溶液暴露於疏水性聚合物時，每種物質對混合吸附層之貢獻多少的估計值。左邊之四個槓分組與聚合物中之一者相關，右邊之四個槓分組與其他聚合物相關。
吸附至每個表面之個別質量示於圖7中。如方程式3及4所示，該等質量用於估計相同溶液中表面活性劑及研究IgG蛋白之質量分數。在每種情況下，稀釋於NS中且無表面活性劑之溶液中吸附之蛋白質之記錄之平均質量非常接近當對稀釋於NS中之配方溶液中之表面活性劑進行取樣時記錄之平均質量。當表面活性劑及研究IgG蛋白兩者皆存在於稀釋於NS中之配方溶液中時記錄之平均質量始終接近於當僅對稀釋於NS中之配方溶液中之蛋白質進行蛋白質1取樣時記錄之平均質量。當對溶液中之表面活性劑及研究IgG蛋白進行取樣時，平均質量取決於溶液中研究IgG蛋白組分之濃度，且儘管0.1 mg/mL及0.0001 mg/mL溶液具有測量之平均吸附質量之大差異，但0.01 mg/mL及0.001 mg/mL測量之平均吸附質量更相似。另一重要結果係，當比較哪些質量大於或小於吸附之其他質量時，材料之間在每個相應濃度下吸附之所有質量之行為係相同的（亦即，若在0.1 mg/mL之一種聚合物下，僅表面活性劑之質量小於表面活性劑及研究IgG蛋白之質量，但亦小於僅研究IgG蛋白之質量，則在另一聚合物0.1 mg/mL水平下觀察到相同之確切模式，且大部分其他濃度模式亦如此）。此產生濃度及材料質量特徵。
圖8係說明溶液中蛋白質濃度相對於研究IgG蛋白質對聚合物之一及其他聚合物感測器表面處之吸附層之質量貢獻之估計值之圖800。如所說明，發現溶液中研究IgG蛋白及吸附之研究IgG蛋白之間存在正濃度關係。將自然對數擬合函數繪製為兩種材料之最佳擬合線。用估計之吸附量標記各點。當表面活性劑及研究IgG蛋白同時暴露於疏水性表面時，基於吸附之蛋白分率之95% CI建構誤差槓。
觀察到估計之吸附之研究IgG蛋白之量取決於樣本溶液中研究IgG蛋白之濃度，且此可在圖8中觀察到。對於兩種聚合物，自然對數線性擬合產生大於0.9之判定係數，指示溶液中研究IgG蛋白（藉由外推，亦包括表面活性劑）之濃度解釋吸附量之變化。再次，觀察到一種聚合物之吸附量在圖8中估計為稍高之值，但並非大量。發現進一步外推至愈來愈低之濃度確實會在某個低濃度下產生兩種擬合之間之最佳擬合函數估計值，該低濃度與研究IgG蛋白之估計吸附量相同，正如在最低濃度水平吸附質量估計值彼此相差1奈克內所看到一樣。
圖9係說明ECLIA測量之IV組上損失之劑量百分比相對於QCM估計之留在IV組上之質量之圖900。如所說明，經由QCM實驗之每平方公分吸附之研究IgG蛋白之量與藉由ECLIA直接測量之IV組上損失之劑量百分比之間存在負關係。自然對數線性函數係最佳擬合線。該等結果指示，劑量愈大，其在IV組上損失的分率愈小，強調對吸附量之低劑量知識的需要。由於檢定沒有完全最佳化，ECLIA方法存在高可變性。
圖9及圖10中說明與ECLIA檢定之輸注研究結果相關之估計吸附量。圖9中經由QCM估計之留在IV組上之蛋白質質量與ECLIA估計之留在IV組上之劑量百分比之間之負關係顯示當以不同濃度稀釋在NS中之調配之治療溶液全部暴露於相同環境中，且藉由延伸暴露於IV管線中平方公分之流體路徑中時，劑量大小之影響之假設結果。劑量愈高，估計在留在IV組上之小分率藥物對總劑量及治療相關百分比之改變明顯愈小。當與取樣之較低劑量水平濃度溶液相比時，取樣之較高劑量濃度溶液在溶液中表面活性劑及研究IgG蛋白之濃度亦高一個或兩個數量級。
圖10係說明留在聚合IV組上之ECLIA估計之質量相對於留在聚合IV組上之QCM估計之質量之圖1000。如所說明，IV組上損失之估計量與IV組上損失之ECLIA估計量存在正關係，如此處顯示。將自然對數線性擬合函數繪製為最佳擬合線。ECLIA估計值係基於如藉由ECLIA活性蛋白含量方法檢定之研究之回收百分比結果。藉由比較提交用於ECLIA測試之濃度及ECLIA檢定結果來計算損失百分比，接著使用該百分比來估計在IV組上留下多少奈克研究IgG蛋白。最右側點之負Y軸誤差槓未顯示，此乃因其低於0。由於檢定沒有完全最佳化，ECLIA方法存在高可變性。
圖9類似於圖10，此乃因在圖10中使用來自圖9之百分比、NS IV袋之確切體積、及相應樣本溶液濃度下之劑量。使用百分比及輸注體積及條件來估計輸注期間在ECLIA檢定之輸注實驗中每公分流體路徑對於IV組必須損失之奈克數。此產生蛋白質藥物之QCM估計之吸附量與自劑量損失百分比得出之ECLIA檢定之輸注質量之間之正相關，此在邏輯上對應於圖9。將兩組資料放在一起，劑量愈大，IV組上對於吸附損失之劑量百分比愈小，且此吸附之QCM估計值與如藉由ECLIA測量之輸注性能密切相關。與QCM估計值資料相關之該兩組資料產生與具有高判定係數之最佳擬合線之關係。
應注意，該等結果係基於使用真實世界實驗資料之計算及估計值，該資料經過非常基本之處理。測量輸注性能之ECLIA結果與在相應濃度下QCM中發現之吸附估計質量並不以1:1對應。然後，這導致了資料相關性，然而發現之關係在兩個實驗之結果之間具有非常強之相關性。僅使用利用大量QCM實驗資料之簡單方程式，此資料主要僅考慮研究IgG蛋白及表面活性劑之吸附行為。
實施最終少量實驗，以驗證稀釋於NS中之調配溶液中之其他賦形劑是否與生理食鹽水溶液顯著不同。在運行期間，藉由以樣本溶液形式運行減去表面活性劑或研究IgG蛋白之配方（稀釋至與相應表面活性劑及含藥物溶液相同之濃度）來測試對頻率及相關質量資料之效應。在含有研究IgG蛋白或表面活性劑或兩者之樣本時段期間及恰好之前，所有NS時段內平均產生之自僅NS時段之頻率轉換之質量偏移為63.59 ng/cm2 [95% CI ±5.69 ng/cm2]，而NS中減去研究IgG蛋白及表面活性劑之調配溶液為82.25 ng/cm2 [95% CI ±8.03 ng/cm2]。當涉及信賴區間時，該等估計值之間隔最多僅32.37 ng/cm2，此係可忽略之少量質量，及藉由相關頻率偏移。
圖11係說明與測量稀釋在稀釋劑中之調配溶液中之僅蛋白質、僅表面活性劑、以及蛋白質+表面活性劑之吸附質量有關之不同實驗的圖1100。圖1100說明藉由自樣本時段質量中減去稀釋劑來考慮稀釋劑之實驗之每個條件下的平均吸附量。該等測量之平均量在方程式中用於產生當稀釋在稀釋劑（例如，NS等）中之調配溶液中具有表面活性劑（例如，PS20等）及蛋白質兩者的溶液暴露於疏水性聚合物時，每種物質對混合之吸附層貢獻多少之估計值。左四個槓分組針對PP，右四個槓針對PC。
蛋白質2 實驗。圖12係說明表面及蛋白質2在不同濃度下對PP及PC感測器表面處之層之質量貢獻之估計值的圖1200。在此此圖1200中，自左至右之每組四個槓係在PP（右四個槓）或PC（左四個槓）上於0.3 mg/mL、0.1 mg/mL、0.05 mg/mL、及0.025 mg/mL下吸附之總質量，拆分為估計之質量貢獻。假設使用用於稀釋及隨後投予之稀釋劑及注射器將藥物混合成四個測試濃度，計算每個劑量。圖12包括當表面活性劑及蛋白質兩者皆暴露於樣本期間之表面時，總吸附質量之誤差槓。該圖特別說明在稀釋劑中稀釋之蛋白質與配方賦形劑溶液（具有或無表面活性劑）、或無蛋白質但具有表面活性劑之配方賦形劑溶液之運行平均質量。
圖13係說明在不同濃度下在PP及PC感測器表面處之稀釋劑中之完全配方中之蛋白質2及表面活性劑之質量貢獻的測量之圖1300。如該圖1300所說明，相同溶液中之蛋白質及表面活性劑愈多，經由QCM之可測量之表面活性劑及蛋白質吸附愈多。該圖1300亦說明，可假設一定量之蛋白質及表面活性劑吸附至聚合物表面，此部分可能係由於蛋白質溶液濃度變化。因此，可假設吸附之物質中之蛋白質及表面活性劑之質量都下降，且隨蛋白質濃度的變化非常地接近。
圖14係說明溶液中蛋白質濃度相對於蛋白質對PP及PVS感測器表面處吸附層之質量貢獻之估計值之圖1400。該圖1400特別顯示，相同溶液中之蛋白質及表面活性劑愈多，經由QCM估計之蛋白質吸附愈多。圖14亦顯示溶液中之蛋白質藥物及吸附之蛋白質藥物之正濃度關係。此處，將自然對數擬合函數繪製為兩種材料之最佳擬合線。用估計之吸附量標記各點。基於當表面活性劑（例如，PS20等）及蛋白質同時暴露於疏水性表面時，基於吸附之蛋白分率之95% CI建構誤差槓。
圖15係說明抗體之QCM估計吸附量相對於PP及PC感測器表面之含量檢定未給出之劑量百分比的圖1500。然而，該配置可能看起來係違反直覺的，即使留在聚合物上之量低且留下之劑量百分比高，此係由於劑量低，因此更高百分比之劑量留在聚合物上。換句話說，隨著劑量增加，整個劑量之愈來愈少之實質性部分留下，且即使吸附之量正在上升，其亦不能保持且成為與劑量低時整個劑量之相同部分。強相關意味著若QCM結果係已知的，則使用關聯兩者之函數亦能夠充分估計劑量結果。
在圖15中，說明經由QCM實驗每平方公分吸附之蛋白質之量與藉由含量檢定直接測量之藥物器皿（例如，IV組）上之劑量損失百分比之間之負關係。自然對數線性函數用作最佳擬合線。該等結果指示，劑量愈大，在藥物器皿（亦即注射器）上損失之分率愈少，強調對吸附量之低劑量知識的需要。
圖16係說明蛋白質2之QCM估計之吸附量相對於PP及PC之含量檢定未給出之劑量百分比的圖1600。該等結果假設在3 mL注射器中對每個濃度給予2 mL劑量，注射器抽至2 mL標記處，注射器中測量之液體接觸表面積為20.745平方公分。
圖17係說明每面積蛋白質2之QCM估計之吸附量相對於PP及PC之含量檢定未給出之每面積之劑量質量之圖1700。該等結果亦假設在3 mL注射器中對每個濃度給予2 mL劑量，注射器抽至2 mL標記處，注射器中測量之液體接觸表面積為20.745平方公分。
蛋白質3 實驗。圖18及圖19係說明在不同濃度及三種條件平均吸附質量下，PS20及蛋白質對PVC及PES感測器表面處黏附層之質量貢獻之估計值的圖1800、1900。圖18說明當貧PS20溶液流過PES（右四個槓）或PVC（左四個槓）之感測器表面時，蛋白質及PS20之不同吸附量。與溶液中存在更多PS20時不同，在吸附層處存在實質上更多之蛋白質質量貢獻，此對於吸附及聚集係最壞之情況。吸附之蛋白質分率隨濃度而變化，而在PS20分率中觀察到小於100 ng/sq cm之較小變化。使用方程式3及4以及圖19所示之僅PS20、PS及蛋白質、以及僅蛋白質條件下之吸附質量來建構該等估計值。誤差槓係圖19中吸附質量平均值及圖18中每種組分之質量平均值之百分比周圍的95%信賴區間。由於看到使用該DP之運行之間之變異數增加，使用蛋白質之運行具有更寬之間隔。
測量所有三種條件下之平均吸附量，且ECLIA輸注實驗成功測量所有條件下完全調配藥物產品之回收百分比（參見圖21A至圖21D）。吸附實驗之結果示於圖18及圖19中。平均而言，兩種聚合物表面之層由以下組成：吸附之蛋白質，對於PVC佔質量之64.44% [95% CI ±7.5%]，且對於PES佔87.78% [95% CI ±6.1%]；及PS20，對於PVC佔35.56% [95% CI ±33.7%]，且對於PES佔12.22% [95% CI ±5.2%]。如圖18及19中所觀察到之量及蛋白質及聚山梨醇酯測量值主要隨濃度而變化，而僅PS20之運行皆在相同濃度下，且皆具有相似之質量，平均質量貢獻為40.20 ng/sq cm [95% CI ±19.77 ng/sq cm]。當經由雙樣本t測試比較材料時，吸附質量之間無顯著差異。
圖18及圖19提供一些有用之比較，且通常吸附之蛋白質之量隨著濃度增加，且當與兩種材料之其他濃度相比時，在最低濃度下實質上較低。僅蛋白質之運行中吸附之單獨蛋白質之量、以及蛋白質及PS20運行中蛋白質之質量分率始終大於單獨PS20質量或黏附層中之PS20質量分率。當蛋白質及PS20同時暴露於疏水性表面時，吸附質量隨濃度增加。在最低蛋白質濃度下觀察到之吸附質量實質上低於在次高濃度下吸附之質量。對於PVC，在兩個較高濃度下吸附之質量非常接近，可能使表面之結合區域飽和。該等比較有助於表徵疏水性聚合物表面處之吸附行為。
圖20係說明在不同濃度下PVC及PES感測器表面處之層之蛋白質部分之質量貢獻的圖2000。該資訊指示，對於兩種材料，蛋白質濃度（以mg/mL為單位）與聚合物表面處吸附之蛋白質之估計平均質量之間存在強相關性。據估計，在最低濃度條件下，吸附之蛋白質之量略低，但通常趨勢保持不變。
在圖20中，濃度與吸附之間之關係係明顯的，且此使劑量及濃度相關，如圖21中進一步所觀察。在更高之蛋白質濃度下，觀察到更高之百分比回收結果，且經由QCM亦測量到更高量之吸附蛋白質。隨著劑量增加，蛋白質吸附之量亦增加，但隨著濃度增加，其增加之程度不足以佔據總劑量之愈來愈大之百分比。通過自圖21A及圖21C至圖21B及圖21D之劑量準確性研究中通常用作基準之70%或更大之限制，基於在該等貧表面活性劑之環境中之吸附及含量檢定，對於過濾設置之最低可用濃度為0.0034 mg/mL，且對於未過濾設置為0.00102 mg/mL，此顯示在線過濾對蛋白質（例如，抗體治療劑等）具有效應。所有函數係精確擬合資料之多項式，或者具有超過0.8 R2值之最佳擬合線。
該等結果係基於使用真實世界實驗資料之計算及估計值，該等資料經過非常基本之處理。對資料實行了關聯，然而發現之關係兩個實驗結果之間非常強之相關性。未觀察到ECLIA結果與相應濃度下QCM中發現之吸附估計質量之1:1對應關係。僅使用利用大量QCM實驗資料之簡單方程式，此資料主要僅考慮蛋白質藥物及PS20之吸附行為，且詢問其關於兩種條件及聚合物與劑量之關係。
進行最終少量實驗，以驗證稀釋於NS中之調配溶液中之其他賦形劑是否與生理食鹽水溶液明顯不同。在運行期間，藉由以樣本溶液形式運行減去PS20或蛋白質的配方（稀釋至與相應表面活性劑及含藥物溶液相同之濃度），測試對頻率及相關質量資料之效應。先前實施之此組實驗證實稀釋之配方與及純生理食鹽水溶液之間之質量平均值無明顯不同，且因此除了PS及蛋白質之外，配方之其他組分對吸附質量沒有貢獻。
再次參考圖21A至圖21D，說明了回收百分比及QCM結果之過濾及未過濾之模型，其中圖21A係在過濾情況下吸附至整個IV組之QCM預測之平均量相對於在過濾情況下藉由含量檢定判定之留在IV組上之量，且圖21B係在過濾情況下吸附至整個IV組之QCM預測之平均量相對於製備之DP中之蛋白質濃度。圖21C及圖21D類似於圖21A及圖21B之資料，除了該資料係無過濾組。多項式擬合至實驗資料，且未過濾之資料擬合至三個點而非四個點，這是因為在最高濃度下回收百分比結果不確定。此處判定所有資料之最佳擬合對數函數。70%回收率之截止值示於圖21A及圖21C中，且將相應QCM吸附量插入圖21B及圖21D之函數中，以判定過濾及未過濾條件下之最小可用濃度。
蛋白質4 實驗。在關於蛋白質4之另一組實驗中，藉由改變表面活性劑且保持蛋白質恆定且低，測試約281至2820之表面活性劑：蛋白質之更高莫耳比。用各種容器表面組成物（諸如上文提及者）執行測試。
具體而言，自相同條件之三次運行判定樣本時段之質量，且樣本時段期間之條件係：含有恆定濃度為0.00024 mg/mL之蛋白質之完全調配之DP，其中PS20之濃度為0.000024%、0.000048%、0.00006%、或0.00024%，所有皆在NS中；無蛋白質之完全調配之DP，其中PS20之濃度為在NS中之該四個濃度；以及含有0.00024 mg/mL蛋白質之完全調配之DP，其在NS中無任何PS20。對樣本時段之三份質量進行平均，以形成每種條件下之平均吸附質量。在所有條件下清潔後，感測器可互換及隨機使用，且藉由多次運行類似條件測試相同條件下給出之相同結果之再現性。
方程式5及6用於估計聚合物表面處之質量貢獻，其中x係當稀釋於NS中、無PS20但具有所有其他賦形劑及蛋白質藥物之完全調配之IP經由QCM取樣時測量之吸附質量（以ng/cm2為單位），y係當稀釋於NS中、具有PS20及所有其他賦形劑但無蛋白質藥物之完全調配之IP經由QCM取樣時測量之吸附質量（以ng/cm2為單位），且z係當稀釋於NS中、具有PS20及所有其他賦形劑及蛋白質藥物之完全調配之IP經由QCM取樣時測量之吸附質量（以ng/cm2為單位）。該方程式方案係針對此特定情況制定，因為聚山梨醇酯之質量及濃度係本研究之重點，當與聚山梨醇酯測量值相比時，預計質量中之蛋白質組分非常小，且表面活性劑對蛋白質之的總體比率高於先前實驗。此允許藉由對每種物質在表面上個別地、接著一起貢獻質量之傾向進行簡單數學比較來估計相對小之蛋白質組分及其與層中表面活性劑濃度增加之關係。當聚山梨醇酯係變化之量時，而非當聚山梨醇酯及蛋白質兩者以固定比率存在時，該等方程式更適合於理解配方之發展。接著將該等QCM測量及方程式5及6之結果與ECLIA含量檢定結果進行比較。
電化學發光免疫檢定之輸注實驗方法。輸注實驗在附有投予設置之250-mL NS IV袋中執行。使用無菌藥物製備之USP ＜797＞無菌技術，將含有階梯濃度之藥物及PS20以及其他包括之賦形劑之完全IP配方藉由混合至袋中在ISO類別5垂直層流櫃中進行稀釋，該完全IP配方欲在該袋中進行測試。將袋在環境室溫及光下放置24小時時段，接著輸注至PETG瓶中，且吸取樣本且在ECLIA檢定緩衝液中以1:10稀釋。
接著將利用該等實驗測量之回收百分比結果與原始溶液之濃度進行比較。經由ECLIA得出之不可接受結果定義為與標稱濃度之混合物及PETG瓶中收集之輸注液之劑量差異≥30%。在混合前及混合後以及輸注後稱重用於IP製備之稀釋劑袋。此允許控制所用之每一個別IV袋之特定填充體積及與之對應之IP製劑之確切濃度，該濃度非常接近0.0025 mg/mL之標稱濃度水平，因此使得PS20濃度在0.000024%與0.00024%之間亦係準確的。對測試之大小之相同大小之IV袋及實驗中使用之相同類型之IV管線進行解構且測量內部流體路徑表面積。接著向製造商驗證表面積之資訊。將回收百分比研究之結果與QCM結果進行比較。
測量所有三種條件下之平均吸附量，且ECLIA輸注實驗成功測量所有條件下完全調配藥物產品之回收百分比。對所有五個聚合物表面之吸附質量示於圖22之圖2200中。聚合物對吸附層之平均貢獻蛋白質：對於PVC佔質量之34.52% [95% CI ±10.46%]，對於PES佔質量之47.28% [95% CI ±11.51%]，對於PVDF佔質量之10.50% [95% CI ±6.90%]，對於PE佔質量之48.43% [95% CI ±32.13%]，且對於PP佔質量之11.07% [95% CI ±7.32%]，但隨聚山梨醇酯濃度而變化。隨著聚山梨醇酯濃度之增加，吸附之總質量增加，而蛋白質組分減少，但蛋白質濃度保持恆定。當藉由ANOVA對相應濃度及其中之三種條件進行比較時，PVC、PP及PE（IV組聚合物）、PES及PVDF（常見過濾聚合物）之間、或所有聚合物內之吸附質量無顯著差異。在圖23之圖2300中，在許多情況下，PS20及蛋白質平均吸附質量大於單獨聚山梨醇酯質量，除了在最高PS20濃度下之少數情況。接著將該等蛋白質組分質量與PS20濃度百分比相關聯。在最高PS20濃度下，所有材料吸附之蛋白質量最低。
具體而言，圖22及圖23說明PS20及蛋白質在不同濃度下對聚合物感測器表面處之層之平均質量貢獻之估計值。在圖22及圖23中，自左至右，在PS20之所有四個階梯濃度下，PES、PVC、PP、PE、及PVDF上之吸附質量。在圖19中，隨著PS20濃度增加，蛋白質組分質量減少。一個嚴格範圍之三重測試條件示於圖23中，且該等平均條件質量建構於圖22中。在大多數情況下，PS20構成質量之大部分，除了在圖22中，對於一些條件及聚合物中PS20濃度較低的情況。
圖24係說明在不同PS20濃度下感測器表面處之層之蛋白質部分之蛋白質平均質量貢獻之估計值的圖2400。PS20表面活性劑之濃度與質量之蛋白質部分之間之關係在此作圖。隨著表面活性劑濃度增加，吸附之蛋白質減少。繪製最佳擬合之對數線性函數，所有函數之R2皆大於0.9，且誤差槓對應於平均吸附估計值周圍之95%信賴區間。
在圖25A至圖25D之圖2500中，將過濾或未過濾條件下之回收百分比與QCM預測之在增加之PS20濃度下損失之蛋白質之量進行比較。較高之回收百分比與較低之蛋白質吸附量相關，此與先前研究中發現的相反，且此乃因此處研究之表面活性劑對蛋白質比率之不同範圍。每種材料之PVC、PP、及PES QCM吸附資料用於對輸注實驗建模，且與ECLIA檢定結果進行比較。由相同材料（該材料具有與輸注實驗相同的定義流體路徑）製成的IV組的QCM資料建模平均蛋白質吸附質量與PS20濃度密切相關。此關係及圖25A及圖25C中之多項式關係允許找到在輸注後回收70%或更多劑量之點，以PS20濃度計，對於過濾條件，該點為0.000066%，且對於未過濾條件，該點為0.000013%。
仍然參考圖25A至圖25D，該等圖一起說明回收百分比及QCM結果之過濾及未過濾模型。圖25A說明在過濾情況下吸附至整個IV組之QCM預測之平均量相對於在過濾情況下藉由含量檢定判定之留在IV組上之量，且圖25B說明在過濾情況下吸附至整個IV組之QCM預測之平均量相對於具有恆定蛋白質濃度之製備之DP中之PS20濃度。圖25C及圖25D類似於圖25A及圖25B，除了該資料係無過濾組。將多項式擬合至圖25A及25C中之實驗資料，且找到多項式在特定條件下與DP之70%相交之點指示當使用或不使用過濾器時在臨床環境中何種PS20濃度係允許的，以保持劑量準確性。
為了嘗試且解釋稀釋劑作為離子液體在樣本時段期間改變頻率作為散裝液體之可能混雜效應，或為了解釋配方中之其他賦形劑影響平均QCM吸附之質量測量值，實施幾個其他實驗及計算。主要地，藉由在每個樣本時段之前運行稀釋劑空白時段，且自所見樣本信號中減去其作為散裝液體之效應，來解釋稀釋劑之效應。再者，進行少量實驗來驗證在稀釋劑中稀釋之調配溶液中之其他賦形劑是否與生理食鹽水溶液明顯不同。先前實施之此組實驗證實相同組分之稀釋配方與純生理食鹽水溶液之間之質量平均值無明顯不同，且因此除了PS及蛋白質之外，配方之其他組分對吸附質量無貢獻。
圖26係說明PS20及蛋白質4在不同濃度下對感測器表面處之層之質量貢獻之估計值之圖。該圖顯示，隨著PS濃度之增加，當蛋白質保持恆定時蛋白質損失的量。 實施例
當前標的包括以下非限制性實施例。
在一組實施例中，所提供者係：
A1. 一種電腦實施之方法，該方法包含： 接收識別包含背景流體中一定濃度之藥物產品之藥物及用於容納該藥物之容器之表面之組成物的資料； 藉由使用該經接收資料之原料藥吸附行為模型來預測劑量損失百分比以及該藥物與該容器之間之交互作用行為；及 提供表徵該預測之劑量損失百分比及該交互作用行為之資料； 其中該原料藥吸附行為模型係藉由以下產生： 執行複數個測試測量，該等測試測量模擬具有不同大小及表面組成物之容器內容納之各種濃度之該藥物之遞送； 在每個測試測量期間，測量至少一個石英晶體微量天平(QCM)感測器之聲學共振，該感測器具有對應於該各別容器之該表面組成物之塗層，其中形成該等聲學共振之一部分之測量諧波之不同頻率與由該表面組成物吸附之藥物產品相關； 基於該等測量之聲學共振，判定每個測試測量之劑量損失百分比以及該藥物與該容器之間之交互作用行為；及 基於該判定之劑量損失百分比以及該等各別藥物與該等相應容器之間之該交互作用行為來建構該原料藥吸附行為模型。
A2. 如實施例A1之方法，該方法進一步包含產生該藥物吸附行為模型。
A3. 如實施例A1或A2之方法，其中該容器表面與該藥物之間之該交互作用行為包含該容器表面吸附多少表面活性劑或藥物溶液之其他組分。
A4. 如實施例A1至A3中任一項之方法，其中該預測之劑量損失百分比係基於一段時間。
A5. 如實施例A1至A4中任一項之方法，其中該預測之劑量損失百分比係基於該藥物投予期間損失之劑量之量。
A6. 如實施例A1至A5中任一項之方法，其中該預測之劑量損失百分比係基於該藥物製造或製備期間損失之劑量之量。
A7. 如實施例A1至A6中任一項之方法，其中該預測之劑量損失百分比係基於該藥物儲存期間損失之劑量之量。
A8. 如實施例A1至A7中任一項之方法，其中該預測之劑量損失百分比係基於該藥物運輸期間損失之劑量之量。
A9. 如實施例A1至A8中任一項之方法，其中該經接收資料包含該容器之總計可能藥物接觸表面積。
A10. 如實施例A1至A9中任一項之方法，其中該容器包含靜脈內流體(IV)袋、IV管線、注射器、預填充注射器、管線過濾器、針頭、導管、靜脈內輸液管、或小瓶。
A11. 如實施例A1至A10中任一項之方法，其中該表面包含該藥物產品之製造、儲存、投予、製備、或運輸中涉及之至少一個表面。
A12. 如實施例A1至A11中任一項之方法，其中該表面係選自由以下組成之群：聚氯乙烯(PVC)、聚丙烯(PP)、聚二氟亞乙烯(PVDF)、聚氯乙烯(PV)、聚醚碸(PES)、聚乙烯(PE)、聚碳酸酯(PC)、聚胺甲酸酯(PUR)、尼龍、硼矽酸鹽玻璃、及鋼。
A13. 如實施例A1至A11中任一項之方法，其中該表面係選自由以下組成之群：鹼性元素、氧化物、氮化物、碳化物、硫化物、聚合物、官能化分子、玻璃、鋼、及合金。
A14. 如實施例A1至A13中任一項之方法，其中背景流體係選自由以下組成之群：生理食鹽水(NS)、半生理食鹽水、3%生理食鹽水、乳酸林格氏溶液、血漿電解質、水中之5%右旋糖、水及半生理食鹽水中之5%右旋糖、5%右旋糖及乳酸林格氏溶液、7.5%碳酸氫鈉、5%白蛋白、25%白蛋白、NS中之10%葡聚糖40、NS中之6%羥乙基澱粉、羅莫索-r、羅莫索-m、及高滲鹽水。
A15. 如實施例A1至A14中任一項之方法，其中提供表徵該預測之劑量損失百分比以及該容器與該藥物之間之該交互作用行為之資料可包含：使該資料顯示在電子視覺顯示器上，藉由計算網路將該資料傳輸至遠程計算系統，將該資料加載至記憶體中，或以物理持久性儲存該資料。
A16. 如實施例A1至A15中任一項之方法，其中該藥物產品包含由該容器表面吸附之蛋白質、核酸、脂質或病毒。
A17. 如實施例A1至A16中任一項之方法，其中該蛋白質包含接觸該容器表面之抗體、抗體-藥物偶聯物、或融合蛋白。
A18. 如實施例A1至A17中任一項之方法，其中該原料藥吸附行為模型進一步藉由以下產生： 估計該表面處蛋白質質量之貢獻等於z (1- x/y)； 其中： x係處於第一狀態之該藥物之測量吸附質量； y係處於第二狀態之該藥物之測量吸附質量；及 z係處於第三狀態之該藥物之測量吸附質量。
A19. 如實施例A1至A18中任一項之方法，其中該原料藥吸附行為模型進一步藉由以下產生： 估計該表面處表面活性劑質量之貢獻等於z * (x/y)。 其中： x係處於第一狀態之該藥物之測量吸附質量； y係處於第二狀態之該藥物之測量吸附質量；及 z係處於第三狀態之該藥物之測量吸附質量。
A20. 如實施例A1至A17中任一項之方法，其中該原料藥吸附行為模型進一步藉由以下產生： 估計該表面處蛋白質質量之貢獻等於z (1- y/x)； 其中： x係處於第一狀態之該藥物之測量吸附質量； y係處於第二狀態之該藥物之測量吸附質量；及 z係處於第三狀態之該藥物之測量吸附質量。
A21. 如實施例A1至A17及A20中任一項之方法，其中該原料藥吸附行為模型進一步藉由以下產生： 估計該表面處表面活性劑質量之貢獻等於z * (x/y)； 其中： x係處於第一狀態之該藥物之測量吸附質量； y係處於第二狀態之該藥物之測量吸附質量；及 z係處於第三狀態之該藥物之測量吸附質量。
A22. 如實施例A1至A17中任一項之方法，其中： 當表面活性劑對蛋白質之莫耳比低於預定值時，藉由以下產生該原料藥吸附行為模型： 估計該表面處蛋白質質量之貢獻等於z (1- x/y)；及 估計該表面處表面活性劑質量之貢獻等於z * (x/y)； 當表面活性劑對蛋白質之莫耳比等於或高於預定值時，藉由以下產生該原料藥吸附行為模型： 估計該表面處蛋白質質量之貢獻等於z (1- y/x)；及 估計該表面處表面活性劑質量之貢獻等於z * (x/y)； x係處於第一狀態之該藥物之測量吸附質量； y係處於第二狀態之該藥物之測量吸附質量；及 z係處於第三狀態之該藥物之測量吸附質量。
A23. 一種用於篩選藥物容器之聚合物之電腦實施之方法，該方法包含： 接收識別包含背景流體中一定濃度之藥物產品之藥物及用於容納該藥物之容器之表面之聚合組成物之資料； 藉由使用該經接收資料之原料藥吸附行為模型來預測劑量損失百分比以及該藥物與該容器之間之交互作用行為，該原料藥吸附行為模型係使用一或多個使用石英晶體微量天平感測器之經驗測試來產生；及 提供表徵該預測之劑量損失百分比及該交互作用行為之資料。
A24. 如任何實施例A1至A23之方法，該方法進一步包含： 基於該預測之劑量損失百分比或該交互作用行為中之至少一者，向醫用容器裝載該藥物。 在另一組實施例中，所提供者係：
B1. 一種系統，其包含： 至少一個資料處理器；及 儲存指令之記憶體，當由該至少一個資料處理器執行時，該等指令實施包含以下之操作： 接收識別包含背景流體中一定濃度之藥物產品之藥物及用於容納該藥物之容器之表面之組成物的資料； 藉由使用該經接收資料之原料藥吸附行為模型來預測劑量損失百分比以及該藥物與該容器之間之交互作用行為；及 提供表徵該預測之劑量損失百分比及該交互作用行為之資料； 其中該原料藥吸附行為模型係藉由以下產生： 執行複數個測試測量，該等測試測量模擬具有不同大小及表面組成物之容器內容納之各種濃度之該藥物之遞送； 在每個測試測量期間，測量至少一個石英晶體微量天平(QCM)感測器之聲學共振，該感測器具有對應於該各別容器之該表面組成物之塗層，其中形成該等聲學共振之一部分之測量諧波之不同頻率與由該表面組成物吸附之藥物產品相關； 基於該等測量之聲學共振，判定每個測試測量之劑量損失百分比以及該藥物與該容器之間之交互作用行為；及 基於該判定之劑量損失百分比以及該等各別藥物與該等相應容器之間之該交互作用行為來建構該原料藥吸附行為模型。
B2. 如實施例B1之系統，其中該等操作進一步包含：產生該藥物吸附行為模型。
B3. 如實施例B1或B2之系統，其中該容器表面與該藥物之間之該交互作用行為包含該容器表面吸附多少表面活性劑或藥物溶液之其他組分。
B4. 如實施例B1至B3中任一項之系統，其中該預測之劑量損失百分比係基於一段時間。
B5. 如實施例B1至B4中任一項之系統，其中該預測之劑量損失百分比係基於該藥物投予期間損失之劑量之量。
B6. 如實施例B1至B5中任一項之系統，其中該預測之劑量損失百分比係基於該藥物製造或製備期間損失之劑量之量。
B7. 如實施例B1至B6中任一項之系統，其中該預測之劑量損失百分比係基於該藥物儲存期間損失之劑量之量。
B8. 如實施例B1至B7中任一項之系統，其中該預測之劑量損失百分比係基於該藥物運輸期間損失之劑量之量。
B9. 如實施例B1至B8中任一項之系統，其中該經接收資料包含該容器之總計可能藥物接觸表面積。
B10. 如實施例B1至B9中任一項之系統，其中該容器包含靜脈內流體(IV)袋、IV管線、注射器、預填充注射器、管線過濾器、針頭、導管、靜脈內輸液管、或小瓶。
B11. 如實施例B1至B10中任一項之系統，其中該表面包含該藥物產品之製造、儲存、投予、製備、或運輸中涉及之至少一個表面。
B12. 如實施例B1至B11中任一項之系統，其中該表面係選自由以下組成之群：聚氯乙烯(PVC)、聚丙烯(PP)、聚二氟亞乙烯(PVDF)、聚氯乙烯(PV)、聚醚碸(PES)、聚乙烯(PE)、聚碳酸酯(PC)、聚胺甲酸酯(PUR)、尼龍、硼矽酸鹽玻璃、及鋼。
B13. 如實施例B1至B11中任一項之系統，其中該表面係選自由以下組成之群：鹼性元素、氧化物、氮化物、碳化物、硫化物、聚合物、官能化分子、玻璃、鋼、及合金。
B14. 如實施例B1至B13中任一項之系統，其中背景流體係選自由以下組成之群：生理食鹽水(NS)、半生理食鹽水、3%生理食鹽水、乳酸林格氏溶液、血漿電解質、水中之5%右旋糖、水及半生理食鹽水中之5%右旋糖、5%右旋糖及乳酸林格氏溶液、7.5%碳酸氫鈉、5%白蛋白、25%白蛋白、NS中之10%葡聚糖40、NS中之6%羥乙基澱粉、羅莫索-r、羅莫索-m、及高滲鹽水。
B15. 如實施例B1至B14中任一項之系統，其中提供表徵該預測之劑量損失百分比以及該容器與該藥物之間之該交互作用行為之資料可包含：使該資料顯示在電子視覺顯示器上，藉由計算網路將該資料傳輸至遠程計算系統，將該資料加載至記憶體中，或以物理持久性儲存該資料。
B16. 如實施例B1至B15中任一項之方法，其中該藥物產品包含由該容器表面吸附之蛋白質、核酸、脂質或病毒。
B17. 如實施例A1至A16中任一項之方法，其中該蛋白質包含接觸該容器表面之抗體、抗體-藥物偶聯物、或融合蛋白。
B18. 如實施例B1至B17中任一項之系統，其中該原料藥吸附行為模型進一步藉由以下產生： 估計該表面處蛋白質質量之貢獻等於z (1- x/y)； 其中： x係處於第一狀態之該藥物之測量吸附質量； y係處於第二狀態之該藥物之測量吸附質量；及 z係處於第三狀態之該藥物之測量吸附質量。
B19. 如實施例B1至B18中任一項之系統，其中該原料藥吸附行為模型進一步藉由以下產生： 估計該表面處表面活性劑質量之貢獻等於z * (x/y)； 其中： x係處於第一狀態之該藥物之測量吸附質量； y係處於第二狀態之該藥物之測量吸附質量；及 z係處於第三狀態之該藥物之測量吸附質量。
B20. 如實施例B1至B17中任一項之系統，其中該原料藥吸附行為模型進一步藉由以下產生： 估計該表面處蛋白質質量之貢獻等於z (1- y/x)； 其中： x係處於第一狀態之該藥物之測量吸附質量； y係處於第二狀態之該藥物之測量吸附質量；及 z係處於第三狀態之該藥物之測量吸附質量。
B21. 如實施例B1至B17及B20中任一項之系統，其中該原料藥吸附行為模型進一步藉由以下產生： 估計該表面處表面活性劑質量之貢獻等於z * (x/y)； 其中： x係處於第一狀態之該藥物之測量吸附質量； y係處於第二狀態之該藥物之測量吸附質量；及 z係處於第三狀態之該藥物之測量吸附質量。
B22. 如實施例B1至B17中任一項之系統，其中： 當表面活性劑對蛋白質之莫耳比低於預定值時，藉由以下產生該原料藥吸附行為模型： 估計該表面處蛋白質質量之貢獻等於z (1- x/y)；及 估計該表面處表面活性劑質量之貢獻等於z * (x/y)； 當表面活性劑對蛋白質之莫耳比等於或高於預定值時，藉由以下產生該原料藥吸附行為模型： 估計該表面處蛋白質質量之貢獻等於z (1- y/x)；及 估計該表面處表面活性劑質量之貢獻等於z * (x/y)； x係處於第一狀態之該藥物之測量吸附質量； y係處於第二狀態之該藥物之測量吸附質量；及 z係處於第三狀態之該藥物之測量吸附質量。
B23. 一種用於篩選藥物容器之聚合物之系統，該系統包含： 至少一個資料處理器；及 儲存指令之記憶體，當由該至少一個資料處理器執行時，該等指令產生包含以下之操作： 接收識別包含背景流體中一定濃度之藥物產品之藥物及用於容納該藥物之容器之表面之聚合組成物之資料； 藉由使用該經接收資料之原料藥吸附行為模型來預測劑量損失百分比以及該藥物與該容器之間之交互作用行為，該原料藥吸附行為模型係使用一或多個使用石英晶體微量天平感測器之經驗測試來產生；及 提供表徵該預測之劑量損失百分比及該交互作用行為之資料。
B24. 一種設備，其包含： 用以接收識別包含背景流體中一定濃度之藥物產品之藥物及用於容納該藥物之容器之表面之聚合組成物的資料之構件； 藉由使用該經接收資料之原料藥吸附行為模型來預測劑量損失百分比以及該藥物與該容器之間之交互作用行為的構件，該原料藥吸附行為模型係使用一或多個使用石英晶體微量天平感測器之經驗測試來產生；及 用以提供表徵該預測之劑量損失百分比及該交互作用行為之資料的構件。 在另一組實施例中，所提供者係：
C1. 一種電腦實施之方法，該方法包含： 執行複數個測試測量，該等測試測量模擬具有不同大小及表面組成物之容器內容納之各種濃度之藥物之遞送； 在每個測試測量期間，測量至少一個石英晶體微量天平(QCM)感測器之聲學共振，該感測器具有對應於該各別容器之表面組成物之塗層，其中形成該等聲學共振之一部分之測量諧波之不同頻率與由該表面組成物吸附之藥物產品相關； 基於該等測量之聲學共振，判定每個測試測量之劑量損失百分比以及該藥物與該容器之間之交互作用行為；及 基於該判定之劑量損失百分比以及該等各別藥物與該等相應容器之間之該交互作用行為來建構原料藥吸附行為模型。
C2. 如實施例C1之方法，該方法進一步包含： 接收識別包含背景流體中一定濃度之藥物產品之藥物及用於容納該藥物之容器之表面之組成物的資料； 藉由使用該經接收資料之該原料藥吸附行為模型來預測劑量損失百分比以及該藥物與該容器之間之交互作用行為；及 提供表徵該預測之劑量損失百分比及該交互作用行為之資料。
C3. 如實施例C2之方法，其中該容器表面與該藥物之間之該交互作用行為包含該容器表面吸附多少表面活性劑或藥物溶液之其他組分。
C4. 如實施例C2或C3之方法，其中該預測之劑量損失百分比係基於一段時間。
C5. 如實施例C2至C4中任一項之方法，其中該預測之劑量損失百分比係基於該藥物投予期間損失之劑量之量。
C6. 如實施例C2至C5中任一項之方法，其中該預測之劑量損失百分比係基於該藥物製造或製備期間損失之劑量之量。
C7. 如實施例C2至C6中任一項之方法，其中該預測之劑量損失百分比係基於該藥物儲存期間損失之劑量之量。
C8. 如實施例C2至C7中任一項之方法，其中該預測之劑量損失百分比係基於該藥物運輸期間損失之劑量之量。
C9. 如實施例C2至C8中任一項之方法，其中該經接收資料包含該容器之總計可能藥物接觸表面積。
C10. 如實施例C2至C9中任一項之方法，其中該容器包含靜脈內流體(IV)袋、IV管線、注射器、預填充注射器、管線過濾器、針頭、導管、靜脈內輸液管、或小瓶。
C11. 如實施例C2至C10中任一項之方法，其中該表面包含該藥物產品之製造、儲存、投予、製備、或運輸中涉及之至少一個表面。
C12. 如實施例C2至C11中任一項之方法，其中該表面係選自由以下組成之群：聚氯乙烯(PVC)、聚丙烯(PP)、聚二氟亞乙烯(PVDC)、聚氯乙烯(PV)、聚醚碸(PES)、聚乙烯(PE)、聚碳酸酯(PC)、聚胺甲酸酯(PUR)、尼龍、硼矽酸鹽玻璃、及鋼。
C13. 如實施例C2至C11中任一項之方法，其中該表面係選自由以下組成之群：鹼性元素、氧化物、氮化物、碳化物、硫化物、聚合物、官能化分子、玻璃、鋼、及合金。
C14. 如實施例C2至C13中任一項之方法，其中背景流體係選自由以下組成之群：生理食鹽水(NS)、半生理食鹽水、3%生理食鹽水、乳酸林格氏溶液、血漿電解質、水中之5%右旋糖、水及半生理食鹽水中之5%右旋糖、5%右旋糖及乳酸林格氏溶液、7.5%碳酸氫鈉、5%白蛋白、25%白蛋白、NS中之10%葡聚糖40、NS中之6%羥乙基澱粉、羅莫索-r、羅莫索-m、及高滲鹽水。
C15. 如實施例C2至C14中任一項之方法，其中提供表徵該預測之劑量損失百分比以及該容器與該藥物之間之該交互作用行為之資料可包含：使該資料顯示在電子視覺顯示器上，藉由計算網路將該資料傳輸至遠程計算系統，將該資料加載至記憶體中，或以物理持久性儲存該資料。
C16. 如實施例C2至C15中任一項之方法，其中該藥物產品包含由該容器表面吸附之單株抗體、抗體-藥物偶聯物、蛋白質、或細胞。
C17. 如實施例C2至C16中任一項之方法，其中該藥物產品包含接觸該容器表面之核酸、細胞、病毒、或脂質。
C18. 如前述實施例中任一項之方法，其中該原料藥吸附行為模型進一步藉由以下產生： 估計該表面處蛋白質質量之貢獻等於z (1- X/Y)； 其中： x係處於第一狀態之該藥物之測量吸附質量； y係處於第二狀態之該藥物之測量吸附質量；及 z係處於第三狀態之該藥物之測量吸附質量。
C19. 如前述實施例中任一項之方法，其中該原料藥吸附行為模型進一步藉由以下產生： 估計該表面處表面活性劑質量之貢獻等於z * (x/y)； 其中： x係處於第一狀態之該藥物之測量吸附質量； y係處於第二狀態之該藥物之測量吸附質量；及 z係處於第三狀態之該藥物之測量吸附質量。
C20. 如實施例C1至C17中任一項之方法，其中該原料藥吸附行為模型進一步藉由以下產生： 估計該表面處蛋白質質量之貢獻等於z (1- y/x)； 其中： x係處於第一狀態之該藥物之測量吸附質量； y係處於第二狀態之該藥物之測量吸附質量；及 z係處於第三狀態之該藥物之測量吸附質量。
C21. 如實施例C1至C17及C20中任一項之方法，其中該原料藥吸附行為模型進一步藉由以下產生： 估計該表面處表面活性劑質量之貢獻等於z * (x/y)； 其中： x係處於第一狀態之該藥物之測量吸附質量； y係處於第二狀態之該藥物之測量吸附質量；及 z係處於第三狀態之該藥物之測量吸附質量。
C22. 如實施例C1至C17中任一項之方法，其中： 當表面活性劑對蛋白質之莫耳比低於預定值時，藉由以下產生該原料藥吸附行為模型： 估計該表面處蛋白質質量之貢獻等於z (1- x/y)；及 估計該表面處表面活性劑質量之貢獻等於z * (x/y)； 當表面活性劑對蛋白質之莫耳比等於或高於預定值時，藉由以下產生該原料藥吸附行為模型： 估計該表面處蛋白質質量之貢獻等於z (1- y/x)；及 估計該表面處表面活性劑質量之貢獻等於z * (x/y)； x係處於第一狀態之該藥物之測量吸附質量； y係處於第二狀態之該藥物之測量吸附質量；及 z係處於第三狀態之該藥物之測量吸附質量。
C23. 如任何實施例C1至C22之方法，該方法進一步包含： 基於藉由該建構之原料藥吸附行為模型產生之值，向醫用容器裝載該藥物。
在上文之說明中及在申請專利範圍中，諸如「…之至少一者(at least one of)」或「…之一或多者(one or more of)」之片語可發生後續接著元件或特徵的連接的清單。用語「及/或(and/or)」亦可在兩個或更多個元件或特徵之列表中出現。除非使用此類片語的上下文中另有隱含或明確抵觸，否則此類片語係個別地意指所列元件或特徵中之任一者，或所列元件或特徵中之任一者與任何其他所列元件或特徵之任一者組合。例如，片語「A及B中之至少一者(at least one of A and B)」、「A及B中之一或多者(one or more of A and B)」、及「A及/或B (A and/or B)」各自意欲意指「單獨A、單獨B、或A及B一起(A alone, B alone, or A and B together)」。類似之解釋亦意欲用於包括三個或更多個項目之清單。舉例而言，片語「A、B、及C中之至少一者(at least one of A, B, and C)」、「A、B、及C中之一或多者(one or more of A, B, and C)」、及「A、B、及/或C (A, B, and/or C)」各自意欲意指「單獨A、單獨B、單獨C、A及B一起、A及C一起、B及C一起、或A及B及C一起(A alone, B alone, C alone, A and B together, A and C together, B and C together, or A and B and C together)」。此外，在上文及申請專利範圍中使用的用語「基於(based on)」意指「至少部分地基於(based at least in part on)」，使得未列出的特徵或元件亦係可容許的。
端視所欲組態而定，本文描述之標的可體現在系統、設備、方法、及/或物品中。前述說明中所提出之實施方案不表示與本文所述之標的一致的所有實施方案。舉例而言，當前標的適用於眾多種表面活性劑、材料、稀釋劑、及類似者，且除非另有說明，否則不應限於本文提供之實例。而是，其等僅係與所述標的相關之態樣一致的一些實例。雖然上文已詳細描述一些變化，但其他修改或新增係可行的。具體而言，除了本文所陳述者之外，還可提供進一步的特徵及/或變化。例如，上文描述之實施方案可關於所揭示之特徵的各種組合及子組合，及/或上文所揭示之數個進一步特徵之組合及子組合。此外，在附圖中描繪及/或在本文中描述的邏輯流程並不一定需要所示的順序或循序順序，以達成所欲的結果。其他實施方案可係在以下的申請專利範圍之範圍內。
100:圖 200:程序流程圖 210:步驟 220:步驟 230:步驟 300:圖 302:取樣室 304:壓電感測器/系統匯流排 306:匯流排 308:處理器/處理系統 312:唯讀記憶體(ROM) 314:隨機存取記憶體(RAM) 316:碟控制器 318:碟驅動器 320:通訊埠 322:顯示介面 324:顯示裝置 326:輸入裝置介面 328:輸入裝置 400:圖 410:頂面 420:塗覆部分 430:背面 440:塗覆部分 450:電觸件 500:圖 510:時段 520:時段 530:時段 540:時段 550:時段 600:圖 700:圖 800:圖 900:圖 1000:圖 1100:圖 1200:圖 1300:圖 1400:圖 1500:圖 1600:圖 1700:圖 1800:圖 1900:圖 2000:圖 2100:圖 2200:圖 2300:圖 2400:圖 2500:圖 2600:圖
〔圖1〕係說明基於表面活性劑濃度相對於蛋白質濃度之原料藥吸附行為模型之圖； 〔圖2〕係說明使用石英晶體微量天平表徵藥物與表面交互作用之程序流程圖； 〔圖3〕係石英晶體微量天平儀器之態樣之架構圖； 〔圖4〕係說明石英晶體微量天平(QCM)感測器之俯視及仰視之圖； 〔圖5〕係說明用於判定吸附在感測器表面之質量之QCM之實驗運行之圖； 〔圖6〕係說明表面活性劑及蛋白質在不同濃度下對兩個不同聚合物感測器表面處之層之質量貢獻之估計值之圖； 〔圖7〕係說明在稀釋於稀釋劑中之調配溶液中僅蛋白質、僅表面活性劑、以及蛋白質及表面活性劑之吸附質量之測量之圖； 〔圖8〕係說明溶液中蛋白質濃度相對於蛋白質對兩種不同聚合物感測器表面處吸附層之質量貢獻之估計值之圖； 〔圖9〕係說明IV組上損失之電致化學發光免疫檢定(ECLIA)測量之劑量百分比相對於留在IV組上之QCM估計之質量的圖； 〔圖10〕係說明留在聚合物IV組上之ECLIA估計之質量相對於留在聚合物IV組上之QCM估計之質量之圖； 〔圖11〕係說明在稀釋於稀釋劑中之調配溶液中僅蛋白質、僅表面活性劑、以及蛋白質及表面活性劑對用於皮下投予之注射器中常見之聚合物表面之吸附質量之測量之圖； 〔圖12〕係說明表面活性劑及蛋白質在不同濃度下對在不同感測器表面處用於皮下投予之注射器中常見之聚合物表面之質量貢獻之估計值之圖； 〔圖13〕係說明濃度與吸附之蛋白質質量之間之關係之第一圖； 〔圖14〕係說明濃度與吸附之蛋白質質量之間之關係之第二圖； 〔圖15〕係說明假設不大於100%之回收率，蛋白質之QCM估計吸附量相對於不同表面的含量檢定未給出之劑量百分比之圖； 〔圖16〕係說明蛋白質之QCM估計吸附量相對於不同表面的含量檢定未給出之劑量百分比之圖； 〔圖17〕係說明每面積之蛋白質之QCM估計吸附量相對於不同表面的含量檢定未給出之每面積之劑量質量之圖； 〔圖18〕係說明表面活性劑及蛋白質在不同濃度下對不同感測器表面處之層之質量貢獻之估計值之圖； 〔圖19〕係說明在稀釋劑中稀釋之調配溶液中僅蛋白質、僅表面活性劑、以及蛋白質及表面活性劑之吸附質量之測量之圖； 〔圖20〕係說明表面活性劑及蛋白質在不同濃度下對不同感測器表面處之層之質量貢獻之關係之圖； 〔圖21A〕至〔圖21D〕係說明回收百分比及QCM結果之過濾及未過濾模型之圖； 〔圖22〕係說明表面活性劑及蛋白質在不同濃度下對不同感測器表面處之層之質量貢獻之估計值之圖； 〔圖23〕係說明在稀釋劑中稀釋之調配溶液中僅蛋白質、僅表面活性劑、以及蛋白質及表面活性劑之吸附質量之測量之圖； 〔圖24〕係說明在不同表面活性劑濃度下感測器表面處之層之蛋白質部分之蛋白質平均貢獻之估計值之圖； 〔圖25A〕至〔圖25D〕係說明回收百分比及QCM結果之過濾模型及未過濾模型之圖；及 〔圖26〕係說明表面活性劑及蛋白質在不同濃度下對不同感測器表面處之層之質量貢獻之估計值之圖。
100:圖

Claims (28)

  1. 一種電腦實施之方法，該方法包含： 接收識別包含背景流體中一定濃度之藥物產品之藥物及用於容納該藥物之容器之表面之組成物的資料； 藉由使用該經接收資料之原料藥吸附行為模型來預測劑量損失百分比以及該藥物與該容器之間之交互作用行為；及 提供表徵該預測之劑量損失百分比及該交互作用行為之資料； 其中該原料藥吸附行為模型係藉由以下產生： 執行複數個測試測量，該等測試測量模擬具有不同大小及表面組成物之容器內容納之各種濃度之該藥物之遞送； 在每個測試測量期間，測量至少一個石英晶體微量天平(quartz crystal microbalance, QCM)感測器之聲學共振，該感測器具有對應於該各別容器之該表面組成物之塗層，其中形成該等聲學共振之一部分之測量諧波之不同頻率與由該表面組成物吸附之藥物產品相關； 基於該等測量之聲學共振，判定每個測試測量之劑量損失百分比以及該藥物與該容器之間之交互作用行為；及 基於該判定之劑量損失百分比以及該等各別藥物與該等相應容器之間之該交互作用行為來建構該原料藥吸附行為模型。
  2. 如請求項1之方法，其進一步包含產生該藥物吸附行為模型。
  3. 如請求項1或2之方法，其中該容器之該表面與該藥物之間之該交互作用行為包含該容器之該表面吸附多少表面活性劑或藥物溶液之其他組分。
  4. 如前述請求項中任一項之方法，其中該預測之劑量損失百分比係基於一段時間。
  5. 如前述請求項中任一項之方法，其中該預測之劑量損失百分比係基於該藥物投予期間損失之劑量之量。
  6. 如前述請求項中任一項之方法，其中該預測之劑量損失百分比係基於該藥物製造或製備期間損失之劑量之量。
  7. 如前述請求項中任一項之方法，其中該預測之劑量損失百分比係基於該藥物儲存期間損失之劑量之量。
  8. 如前述請求項中任一項之方法，其中該預測之劑量損失百分比係基於該藥物運輸期間損失之劑量之量。
  9. 如前述請求項中任一項之方法，其中該經接收資料包含該容器之總計可能藥物接觸表面積。
  10. 如前述請求項中任一項之方法，其中該容器包含靜脈內流體(intravenous fluid, IV)袋、IV管線、注射器、預填充注射器、管線過濾器(inline filter)、針頭、導管、靜脈內輸液管、或小瓶。
  11. 如前述請求項中任一項之方法，其中該表面包含該藥物產品之製造、儲存、投予、製備、或運輸中涉及之至少一個表面。
  12. 如前述請求項中任一項之方法，其中該表面係選自由以下組成之群：聚氯乙烯(PVC)、聚丙烯(PP)、聚二氟亞乙烯(PVDF)、聚氯乙烯(PV)、聚醚碸(PES)、聚乙烯(PE)、聚碳酸酯(PC)、聚胺甲酸酯(PUR)、尼龍、硼矽酸鹽玻璃、及鋼。
  13. 如請求項1至11中任一項之方法，其中該表面係選自由以下組成之群：鹼性元素、氧化物、氮化物、碳化物、硫化物、聚合物、官能化分子、玻璃、鋼、及合金。
  14. 如前述請求項中任一項之方法，其中背景流體係選自由以下組成之群：生理食鹽水(NS)、半生理食鹽水、3%生理食鹽水、乳酸林格氏溶液、血漿電解質、水中之5%右旋糖、水及半生理食鹽水中之5%右旋糖、5%右旋糖及乳酸林格氏溶液、7.5%碳酸氫鈉、5%白蛋白、25%白蛋白、NS中之10%葡聚糖40、NS中之6%羥乙基澱粉、羅莫索-r (normosol-r)、羅莫索-m (normosol-m)、及高滲鹽水。
  15. 如前述請求項中任一項之方法，其中提供表徵該預測之劑量損失百分比以及該容器與該藥物之間之該交互作用行為之資料包含：使該資料顯示在電子視覺顯示器上，藉由計算網路將該資料傳輸至遠程計算系統，將該資料加載至記憶體中，或以物理持久性儲存該資料。
  16. 如前述請求項中任一項之方法，其中該藥物產品包含由該容器之該表面吸附之蛋白質、核酸、脂質或病毒。
  17. 如請求項16之方法，其中該蛋白質包含接觸該容器之該表面之抗體、抗體-藥物偶聯物、或融合蛋白。
  18. 如前述請求項中任一項之方法，其中該原料藥吸附行為模型進一步藉由以下產生： 估計該表面處蛋白質質量之貢獻等於z (1- x/y)； 其中： x係處於第一狀態之該藥物之測量吸附質量； y係處於第二狀態之該藥物之測量吸附質量；及 z係處於第三狀態之該藥物之測量吸附質量。
  19. 如前述請求項中任一項之方法，其中該原料藥吸附行為模型進一步藉由以下產生： 估計該表面處表面活性劑質量之貢獻等於z * (x/y)； 其中： x係處於第一狀態之該藥物之測量吸附質量； y係處於第二狀態之該藥物之測量吸附質量；及 z係處於第三狀態之該藥物之測量吸附質量。
  20. 如請求項1至17中任一項之方法，其中該原料藥吸附行為模型進一步藉由以下產生： 估計該表面處蛋白質質量之貢獻等於z (1- y/x)； 其中： x係處於第一狀態之該藥物之測量吸附質量； y係處於第二狀態之該藥物之測量吸附質量；及 z係處於第三狀態之該藥物之測量吸附質量。
  21. 如請求項1至17及20中任一項之方法，其中該原料藥吸附行為模型進一步藉由以下產生： 估計該表面處表面活性劑質量之貢獻等於z * (x/y)； 其中： x係處於第一狀態之該藥物之測量吸附質量； y係處於第二狀態之該藥物之測量吸附質量；及 z係處於第三狀態之該藥物之測量吸附質量。
  22. 如請求項1至17中任一項之方法，其中： 當表面活性劑對蛋白質之莫耳比低於預定值時，藉由以下產生該原料藥吸附行為模型： 估計該表面處蛋白質質量之貢獻等於z (1- x/y)；及 估計該表面處表面活性劑質量之貢獻等於z * (x/y)； 當表面活性劑對蛋白質之莫耳比等於或高於預定值時，藉由以下產生該原料藥吸附行為模型： 估計該表面處蛋白質質量之貢獻等於z (1- y/x)；及 估計該表面處表面活性劑質量之貢獻等於z * (x/y)； x係處於第一狀態之該藥物之測量吸附質量； y係處於第二狀態之該藥物之測量吸附質量；及 z係處於第三狀態之該藥物之測量吸附質量。
  23. 一種用於篩選藥物容器之聚合物之電腦實施之方法，該方法包含： 接收識別包含背景流體中一定濃度之藥物產品之藥物及用於容納該藥物之容器之表面之聚合組成物之資料； 藉由使用該經接收資料之原料藥吸附行為模型來預測劑量損失百分比以及該藥物與該容器之間之交互作用行為，該原料藥吸附行為模型係使用一或多個使用石英晶體微量天平感測器之經驗測試來產生；及 提供表徵該預測之劑量損失百分比及該交互作用行為之資料。
  24. 如前述請求項中任一項之方法，其進一步包含： 基於該預測之劑量損失百分比或該交互作用行為中之至少一者，向醫用容器裝載該藥物。
  25. 一種系統，其包含： 至少一個資料處理器；及 儲存指令之記憶體，當由該至少一個資料處理器執行時，該等指令實施如前述請求項中任一項之方法。
  26. 一種設備，其包含： 用以接收識別包含背景流體中一定濃度之藥物產品之藥物及用於容納該藥物之容器之表面之聚合組成物的資料之構件； 藉由使用該經接收資料之原料藥吸附行為模型來預測劑量損失百分比以及該藥物與該容器之間之交互作用行為的構件，該原料藥吸附行為模型係使用一或多個使用量子晶體微量天平感測器之經驗測試來產生；及 用以提供表徵該預測之劑量損失百分比及該交互作用行為之資料的構件。
  27. 一種電腦實施之方法，該方法包含： 執行複數個測試測量，該等測試測量模擬具有不同大小及表面組成物之容器內容納之各種濃度之藥物之遞送； 在每個測試測量期間，測量至少一個石英晶體微量天平(QCM)感測器之聲學共振，該感測器具有對應於該各別容器之表面組成物之塗層，其中形成該等聲學共振之一部分之測量諧波之不同頻率與由該表面組成物吸附之藥物產品相關； 基於該等測量之聲學共振，判定每個測試測量之劑量損失百分比以及該藥物與該容器之間之交互作用行為；及 基於該判定之劑量損失百分比以及該等各別藥物與該等相應容器之間之該交互作用行為來建構原料藥吸附行為模型。
  28. 如請求項27之方法，其進一步包含： 接收識別包含背景流體中一定濃度之藥物產品之藥物及用於容納該藥物之容器之表面之組成物的資料； 藉由使用該經接收資料之該原料藥吸附行為模型來預測劑量損失百分比以及該藥物與該容器之間之交互作用行為；及 提供表徵該預測之劑量損失百分比及該交互作用行為之資料。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050101841A9 (en) * 2001-12-04 2005-05-12 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Healthcare networks with biosensors
AU2003207552A1 (en) * 2002-01-29 2003-09-02 James D. Talton Methods of collecting and analyzing human breath
US8005526B2 (en) * 2005-08-31 2011-08-23 The Regents Of The University Of Michigan Biologically integrated electrode devices
US7914460B2 (en) * 2006-08-15 2011-03-29 University Of Florida Research Foundation, Inc. Condensate glucose analyzer
CN103443624A (zh) * 2007-03-26 2013-12-11 纳米系统公司 形成受控单分子层的方法和装置

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