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TW202241858A - 適用於治療血脂異常之新穎化合物 - Google Patents

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TW202241858A
TW202241858A TW110147734A TW110147734A TW202241858A TW 202241858 A TW202241858 A TW 202241858A TW 110147734 A TW110147734 A TW 110147734A TW 110147734 A TW110147734 A TW 110147734A TW 202241858 A TW202241858 A TW 202241858A
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phenyl
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piperidin
phenoxy
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拉吉夫 夏瑪
森傑 庫瑪
哈利奇修 平加利
潘卡傑 馬卡蒂亞
潘杜蘭 傑威爾
蘇雷許 波拉
佩聖特 德許馬
奇蘭 薩亞
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印度商卡地拉保健有限公司
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Abstract

本發明關於通式(I)化合物、其互變異構物形式、立體異構物、醫藥上可接受的鹽及含有其之醫藥組成物。本發明亦關於製備通式(I)化合物及其中間物之方法。本發明化合物可用於治療疾病，諸如高脂血症及與高脂血症有關的其他疾患。本發明化合物亦具有降低膽固醇的有益效應。

Description

適用於治療血脂異常之新穎化合物
本發明關於通式(I)化合物、其互變異構物形式、其立體異構物、其醫藥上可接受的鹽、含有其之醫藥組成物、其製備方法、該等化合物在藥中的用途及參與其製備之中間物。 本發明係有關可用以治療疾病(諸如高脂血症)且亦對膽固醇具有益效應之化合物。
Figure 02_image001
通式(I)化合物降低血糖、降低或調節三酸甘油酯水平及/或膽固醇水平及/或低密度脂蛋白(lower-density lipoprotein, LDL)及升高高密度脂蛋白(high-density lipoprotein, HDL)血漿水平且因此可用於對抗不同的醫學病症，其中此LDL降低(及/或HDL升高)係有益的。因此，其可用於治療及/或預防肥胖症、高脂血症、高膽固醇血症、高血壓、動脈粥樣硬化疾病事件、血管再狹窄、糖尿病及許多其他相關病症。 通式(I)化合物可用於預防或降低發展出動脈粥樣硬化的風險，該動脈粥樣硬化導致疾病及病症，諸如動脈硬化性心血管疾病、中風、冠狀動脈心臟病、腦血管疾病、末梢血管疾病及相關疾患。 該等通式(I)化合物可用於治療及/或預防不嚴格地定義為症候群X之代謝性疾患。症候群X的特徵包括最初的胰島素抗性，隨後的高胰島素血症、血脂異常及葡萄糖耐受不良。葡萄糖失耐可導致非胰島素依賴型糖尿病(non-insulin dependent diabetes mellitus, NIDDM，第二型糖尿病)，其係以高血糖症為特徵，若不受控制，則其可導致由胰島素抗性引起的糖尿病併發症或代謝性疾患。糖尿病不再被認為僅與葡萄糖代謝相關聯，且其亦影響解剖學及生理學參數，其強度係取決於糖尿病狀態的階段/持續時間及嚴重性而改變。本發明化合物亦可用於預防、停止或減緩上述疾患與所生成之繼發性疾病的進展或降低該等的風險，諸如心血管疾病，如動脈硬化、動脈粥樣硬化；糖尿病視網膜病變、糖尿病神經病變及腎臟疾病，包括糖尿病腎病變、腎小球性腎炎、腎小球硬化症、腎病症候群、高血壓性腎硬化和末期腎臟疾病，如微白蛋白尿和白蛋白尿，其可能為高血糖症或高胰島素血症的結果。 本發明化合物可用作為醛醣還原酶抑制劑；用於改善失智症的認知功能，及治療及/或預防疾患，諸如牛皮癬、多囊性卵巢症候群(polycystic ovarian syndrome, PCOS)、癌症、骨質疏鬆症、瘦素抗性、發炎和發炎性腸病、傷口癒合、黃色瘤、胰臟炎、肌強直性營養不良、內皮細胞功能障礙及高脂血症。
在血漿中較高的LDL膽固醇水平增加心血管風險及降低的LDL濃度會以相當的百分比降低CVD風險(PNAS, 2009, 106, 9546-9547)。自血漿清除LDL膽固醇係通過肝臟中的LDL受體作用且LDL受體為細胞表面醣蛋白，其以高親和性結合至LDL粒子上的脂蛋白元B100 (apoB100)且介導其胞吞攝取(Journal of Biological Chemistry, 2009, 284, 10561-10570)。起因於突變的肝臟膽固醇清除缺陷及上升的血漿LDL膽固醇水平引起家族性高膽固醇血症。此等突變係於人類LDL受體中且隨後於脂蛋白元-B中識別(Nature Structural and Molecular Biology, 2007, 14, 413-419)。最近，發現在前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/基因之特定亞型(諸如亞型9 (下文的「基因(the gene)」)內的突變代表與體染色體顯性高膽固醇血症(autosomal dominant hypercholesterolemia, ADH)相關聯的第三類突變。此亞型基因的發現、病因學及功能在Nature Genetics, 2003, 34, 154-156；Trends in Biochemical Sciences, 2008, 33, 426-434等中有詳細的討論。一些誤義突變(S127R、D129G、F216L、D374H、D374Y)係與高膽固醇血症及早發性動脈粥樣硬化相關聯(J Lipid Res. 2008, 49, 1333-1343)。功能喪失型突變(R46L、L253F、A433T)導致上升的受體豐度，增強自循環清除LDL膽固醇及降低心血管風險(Nature Structural and Molecular Biology, 2007, 14, 413-419)。 解釋LDLR與特定的亞型基因及LDLR降解的關聯性之詳細的分子機制不是很清楚(Drug News Perspectives, 2008, 21, 323-330)。因為抑制LDLR循環，細胞表面上的LDL受體數目減少且這使得血漿LDL水平增加(PNAS, 2009, 106, 9546-9547)。 報導各種用於抑制此特定的亞型基因之方法，包括藉由siRNA 或反義寡核苷酸之基因靜默、mAb破壞蛋白質-蛋白質相互作用或藉由肽；所有上述策略已顯示LDL膽固醇降低，其可能為治療高膽固醇血症之有效療法(Biochemical Journal, 2009, 419, 577-584；PNAS, 2008, 105, 11915-11920；Journal of Lipid Research, 2007, 48, 763-767；PNAS, 2009, 106, 9820-9825)。然而，據報導嘗試使用小分子來抑制此亞型基因卻很少成功。此等小分子抑制劑具有超越如上文討論的其他已知方法之其明顯的臨床及治療效益。吾等在本文中揭示新穎的小分子，其於試管內研究顯示抑制此特定基因且因此提供用於治療有此治療需要的患者之替代的有益方法。 吾等已在專利申請案號WO2015107541、WO2014192023、WO2012090220、WO2014002105和WO2021130723中揭示抑制此特定基因之先前的化合物。此基因抑制劑已由少數公司於申請案號WO2014150395、WO2014150326、WO2016021706、WO2016055901、WO2017222953、WO2017034990、WO2017034997、WO2017034994、WO2018165718、WO2018053517、WO2018057409中揭示。 因為本發明化合物係與PCSK9蛋白質有關，所以吾等進行WO2021130723之實施例1的PCSK9蛋白質及基因表現。吾等發現分別在10 μM和30 μM實測出-2.12和-4.82之PCSK9蛋白質摺疊變化。同一化合物(3 mg/Kg之口服劑量)之進一步的藥物動力學研究已於大鼠和狗中進行，其中已分別實測出4834±1855和1117.41±458.60 ng.h/mL之AUC (0-t)。
本發明之較佳的具體例 本發明之主要目的為提供新穎的以通式(I)表示的經取代之雜環衍生物、其互變異構物形式、其立體異構物、其醫藥上可接受的鹽及含有其之醫藥組成物或其混合物。 在本發明之一具體例中，其提供用於製備新穎的以通式(I)表示的經取代之雜環衍生物、其中間物、其互變異構物形式、其立體異構物、其醫藥上可接受的鹽之方法。 在本發明另外的具體例中，其提供含有通式(I)化合物、其互變異構物形式、其立體異構物、其醫藥上可接受的鹽或其混合物與適合的載劑、溶劑、稀釋劑及通常用於製備此等組成物的其他介質組合之醫藥組成物。 在本發明之一具體例中，其提供與附加的治療劑組合之醫藥組成物。 在本發明另外的具體例中，其提供治療疾病(諸如血脂異常、高脂血症等)之方法，該方法係藉由提供治療有效量的式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽或其適合的醫藥組成物。 上文及其他具體例係於下文詳細說明。
據此，本發明關於通式(I)化合物，
Figure 02_image003
其互變異構物形式、其立體異構物、其醫藥上可接受的鹽及含有其之醫藥組成物，其中 ‘A’表示視需要地經取代之選自芳基或雜芳基之單一或稠合基團； ‘Y’表示鍵或可選自(C 1-C 3)烷基、-S(O) o-、-C(O)-、 -C(O)N(R 5)-、N(R 5)C(O)-、-N(R 5)-、-N(R 5)S(O) 2N(R 5)-、-N(R 5)C(O)N(R 5)-、-S(O) 2N(R 5)-、-N(R 5)S(O) 2-； ‘Z’表示-O-、-S(O) o-、-C(O)-、-N(R 5)-、-(C(R 5) 2) p-、-O(C(R 5) 2) p-、-(C(R 5) 2) pO-、-O(C(R 5) 2) pO-、 -S(O) o(C(R 5) 2) p-、-(C(R 5) 2) pS(O) o-、-S(O) o(C(R 5) 2) pS(O) o-、-N(R 5)(C(R 5) 2) p-、-(C(R 5) 2) pN(R 5)-、 -N(R 5)(C(R 5) 2) pN(R 5)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、 -NHC(O)NH-、-NHS(O) 2NH-、-NHS(O) 2-、-S(O) 2NH-或
Figure 02_image005
； ‘Q’表示O、C(R 5) 2、NR 6或S(O) o；其中R 6表示H、(C 1-C 6)烷基、(C 3-C 6)環烷基、-C(O)OR 5、-C(O)R 5、-C(O)NH 2； ‘o’表示自0至2的整數； ‘m、n和p’獨立地表示自0至4的整數； ‘Cy’表示含有0至4個選自O、N或S之雜原子的飽和或部分不飽和或不飽和單環、雙環或螺環基團； ‘X’在每次出現時獨立地表示C或N； R 1在每次出現時獨立地表示鹵基、氰基、羥基或經取代或未經取代之選自下列的基團：烷基、鹵烷基、全鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、全鹵烷氧基、環烷基、烷氧基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環基、雜環基烷基、雜環氧基、雜環基烷氧基、雜環基烷氧基醯基、羧酸及其衍生物(諸如酯和醯胺)、羰基胺基、羥基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫烷基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、全鹵烷基磺醯基、羥基、磺酸及其衍生物； R 2表示氫或經取代或未經取代之選自下列的基團：烷基、鹵烷基、全鹵烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基烷氧基醯基、醯基、羰基胺基、羥基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷基磺醯基； R 3和R 4之各者在每次出現時獨立地表示氫、鹵基、氰基、羥基或經取代或未經取代之選自下列的基團：烷基、鹵烷基、全鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、全鹵烷氧基、環烷基、烷氧基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環基、雜環基烷基、雜環氧基、雜環基烷氧基、雜環基烷氧基醯基、羧酸及其衍生物(諸如酯和醯胺)、羰基胺基、羥基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫烷基、烷基磺醯基、羥基、磺酸及其衍生物； R 5在每次出現時獨立地表示H、(C 1-C 6)烷基或(C 3-C 6)環烷基。 當Cy或A中任一者經一或多個基團取代時，取代基在每次出現時可獨立地選自羥基、側氧基、鹵基、巰基、硝基、胺基、氰基、甲醯基或經取代或未經取代之選自下列的基團：脒基、烷基、鹵烷基、全鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、全鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雙環烷基、雙環烯基、烷氧基、烯氧基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環基、雜環基烷基、雜環氧基、雜環基烷氧基、雜環基烷氧基醯基、醯基、醯氧基、醯基胺基、經單取代或經二取代之胺基、芳基胺基、芳烷基胺基、羧酸及其衍生物(諸如酯和醯胺)、羰基胺基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫烷基、環烷硫基、芳硫基、雜環硫基、烷基亞磺醯基、環烷基亞磺醯基、芳基亞磺醯基、雜環基亞磺醯基、烷基磺醯基、環烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜環基磺醯基、烷基磺醯基胺基、環烷基磺醯基胺基、芳基磺醯基胺基、雜環基磺醯基胺基、烷基磺醯氧基、環烷基磺醯氧基、芳基磺醯氧基、雜環基磺醯氧基、烷氧基羰基胺基、芳氧基羰基胺基、芳烷氧基羰基胺基、胺基羰基胺基、烷基胺基羰基胺基、烷氧基胺基、羥基胺基、亞磺醯基衍生物、磺醯基衍生物、磺酸及其衍生物。 當R 1、R 3或R 4中之一或多者經取代時，取代基在每次出現時可獨立地選自羥基、側氧基、鹵基、巰基、硝基、胺基、氰基、甲醯基或經取代或未經取代之選自下列的基團：脒基、烷基、鹵烷基、全鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、全鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、雙環烷基、雙環烯基、烷氧基、烯氧基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環基、雜環基烷基、雜環氧基、雜環基烷氧基、雜環基烷氧基醯基、醯基、醯氧基、醯基胺基、經單取代或經二取代之胺基、芳基胺基、芳烷基胺基、羧酸及其衍生物(諸如酯和醯胺)、羰基胺基、羥基烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫烷基、環烷硫基、芳硫基、雜環硫基、烷基亞磺醯基、環烷基亞磺醯基、芳基亞磺醯基、雜環基亞磺醯基、烷基磺醯基、環烷基磺醯基、芳基磺醯基、雜環基磺醯基、烷基磺醯基胺基、環烷基磺醯基胺基、芳基磺醯基胺基、雜環基磺醯基胺基、烷基磺醯氧基、環烷基磺醯氧基、芳基磺醯氧基、雜環基磺醯氧基、烷氧基羰基胺基、芳氧基羰基胺基、芳烷氧基羰基胺基、胺基羰基胺基、烷基胺基羰基胺基、烷氧基胺基、羥基胺基、亞磺醯基衍生物、磺醯基衍生物、磺酸及其衍生物。 當A、Cy、R 1、R 3或R 4中任一者上的取代基經進一步取代時，取代基可選自上文所述之一或多個基團。 在較佳的具體例之一者中，A係選自視需要地經取代之苯基、吡啶、噻吩、嘧啶、苯并[d]噻唑和喹啉酮基團。在更佳的具體例中，A為視需要地經取代之苯基和苯并[d]噻唑基團。 在本發明之另一較佳的具體例中，‘Y’係選自-C(O)-、-S(O) o-、-(C 1-C 3)烷基-、-C(O)N(R 5)-、-N(R 5)-、      -C(O)CH(R 5) 2-。在更佳的具體例中，Y為-C(O)-和      -C(O)N(R 5) 2-；R 5係如先前所定義。 在本發明之另一較佳的具體例中，‘Z’係選自-O-、  -S(O) o-、-C(O)-、-N(R 5)-、-(C(R 5) 2) p-、-O(C(R 5) 2) p-、  -O(C(R 5) 2) pO-、S(O) o(C(R 5) 2) p-、-S(O) o(C(R 5) 2) pS(O) o-、 -N(R 5)(C(R 5) 2) p-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、或
Figure 02_image007
；R 5係如先前所定義。 在更佳的具體例中，‘Z’係選自–O-、-S(O) o-、-N(R 5)-、-(C(R 5) 2) p-、-O(C(R 5) 2) p-或
Figure 02_image009
。 在本發明之另一較佳的具體例中，‘X’獨立地表示碳原子。 在又另一較佳的具體例中，‘Q’表示氧原子，且m和n的整數獨立為1以形成氧呾環。在說明書的任何地方所使用之各種基團(group)、基團(radical)及取代基說明於以下段落中。 在另外較佳的具體例中，上文所述之基團(group)、基團(radical)可選自： -   單獨或與其他基團組合使用之「烷基」基團表示含有1至6個碳原子的選自下列之直鏈或支鏈基團：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、三級戊基、正戊基、正己基及類似者； -   單獨或與其他基團組合使用之「烯基」基團係選自含有2至6個碳原子的基團，更佳為選自下列之基團：乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基及類似者；「烯基」基團包括直鏈和支鏈之二烯及三烯； -   單獨或與其他基團組合使用之「環烷基」或「脂環基」基團係選自含有3至8個碳原子的環基團，更佳為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及類似者； -   單獨或與其他基團組合使用之「環烯基」基團較佳地選自環丙烯基、1-環丁烯基、2-環丁烯基、1-環戊烯基、2-環戊烯基、3-環戊烯基、1-環己烯基、2-環己烯基、3-環己烯基及類似者；術語「雙環烯基」意指超過一個環烯基稠合在一起； -   單獨或與其他基團組合使用之「烷氧基」基團係選自含有直接附接氧原子的如上文定義之烷基的基團，更佳為選自下列之基團：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、三級丁氧基、異丁氧基、戊氧基、己氧基及類似者； -   單獨或與其他基團組合使用之「環烷氧基」基團係選自含有3至7個碳原子的環基團，更佳為環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基及類似者；術語「雙環烷氧基」意指超過一個環烷氧基稠合在一起； -   單獨或與其他基團組合使用之「烯氧基」基團係選自含有附接氧原子的如上文定義之烯基的基團，更佳地選自乙烯氧基、烯丙氧基、丁烯氧基、戊烯氧基、己烯氧基及類似者； -   「鹵烷基」基團係選自經一或多個鹵素適當地取代之如上文定義之烷基；諸如全鹵烷基，更佳為全氟(C 1-C 6)烷基，諸如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、經單或多鹵基取代之甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基； -   「鹵烷氧基」基團係選自直接附接氧原子的如上文定義之適合的鹵烷基，更佳為選自下列之基團：氟甲氧基、氯甲氧基、氟乙氧基、氯乙氧基及類似者； -   單獨或與其他基團組合使用之「芳基」或「芳族」基團係選自含有一、二或三個環之適合的芳族系統，其中此等環可以側接方式附接在一起或可稠合，更佳為選自下列之基團：苯基、萘基、四氫萘基、二氫茚、聯苯基及類似者； -   單獨或與其他基團組合使用之「芳氧基」基團係選自含有直接附接氧原子的如上文定義之芳基的基團，更佳為選自下列之基團：苯氧基、萘氧基、四氫萘氧基、聯苯氧基及類似者；單獨或與其他基團組合使用之「雜環基」或「雜環(heterocyclic)」基團係選自含有一或多個選自O、N或S的雜原子之適合的芳族或非芳族基團。非芳族基團可為含有一或多個選自氮、硫和氧的雜原子之飽和、部分飽和或不飽和單、二、三或螺環基團，更佳地選自氮𠰂基、氮呾基、吡咯啶基、咪唑啶基、哌啶基、哌𠯤基、2-側氧哌啶基、4-側氧哌啶基、2-側氧哌𠯤基、3-側氧哌𠯤基、嗎啉基、硫代嗎啉基、2-側氧嗎啉基、氮呯基、二氮呯基、氧呯基(oxapinyl)、硫氮呯基、㗁唑啶基、噻唑啶基、二氫噻吩、二氫吡喃、二氫呋喃、二氫噻唑、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并二氫呋喃基、苯并二氫噻吩基、吡唑并嘧啶酮基(pyrazolopyrimidonyl)、氮雜喹唑啉酮基(azaquinazolinoyl)、噻吩并嘧啶酮基、喹唑啉酮基(quinazolonyl)、嘧啶酮基、苯并㗁𠯤基、苯并㗁𠯤酮基(benzoxazinonyl)、苯并噻𠯤基、苯并噻𠯤酮基(benzothiazinonyl)、噻吩并哌啶基、六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯基、氮雜螺[3.5]壬基、氮雜螺[3.3]庚基、六氫環戊并[c]吡咯基、四氫環戊并[c]吡咯基、氮𠰢基、氮雜雙環[3.2.1]辛基、六氫吡咯并[3,4-c]吡咯基、四氫吡咯并[3,4-c]吡咯基、二氫吡咯并[3,4-c]吡咯基、二氫吡咯并[3,4-c]吡唑基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、二氫吡咯并[3,4-c]吡唑基及類似者；芳族基團可選自含有一或多個選自O、N或S的雜原子之適合的單一或稠合單、二或三環芳族雜環基團，該基團更佳地選自吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、異㗁唑基、㗁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚啉基、吲哚基、氮雜吲哚基、氮雜吲哚啉基、吡唑并嘧啶基、氮雜喹唑啉基、吡啶并呋喃基、吡啶并噻吩基、噻吩并嘧啶基、喹啉基、嘧啶基、吡唑基、喹唑啉基、吡𠯤基、嗒𠯤基、三𠯤基、苯并咪唑基、苯并三唑基、呔𠯤基、㖠啶基、嘌呤基、咔唑基、啡噻𠯤基、啡㗁𠯤基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基及類似者； -   基團「雜環氧基」、「雜環基烷氧基」分別選自附接氧原子的如上文定義之適合的雜環基、雜環基烷基； -   單獨或與其他基團組合使用之「醯基」基團係選自含有1至8個碳原子的基團，更佳地選自甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、己醯基、庚醯基、苯甲醯基及類似者，其可經取代； -   單獨或與其他基團組合使用之「醯氧基」基團係選自直接附接氧原子的如上文定義之適合的醯基，此等基團更佳地選自乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯氧基、異丁醯氧基、苯甲醯氧基及類似者； -   單獨或與其他基團組合使用之「醯基胺基」基團係選自附接胺基的如先前所定義之適合的醯基，此等基團更佳地選自CH 3CONH、C 2H 5CONH、C 3H 7CONH、C 4H 9CONH、C 6H 5CONH及類似者，其可經取代； -   單獨或與其他基團組合使用之「經單取代之胺基」基團表示經一個選自如先前所定義之(C 1-C 6)烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基或芳基烷基的基團取代之胺基，此等基團更佳地選自甲基胺、乙基胺、正丙基胺、正丁基胺、正戊基胺及類似者； -   單獨或與其他基團組合使用之「經二取代之胺基」基團表示經兩個選自如先前所定義之(C 1-C 6)烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳基或芳基烷基的可相同或不同的基團取代之胺基，此等基團更佳地選自二甲基胺基、甲基乙基胺基、二乙基胺基、苯基甲基胺基及類似者； -   單獨或與其他基團組合使用之「芳基胺基」基團表示通過具有來自氮原子的自由價鍵之胺基連結的如上文定義之芳基，此等基團更佳地選自苯基胺基、萘基胺基、N-甲基苯胺基及類似者； -   單獨(-C=O-)或與其他基團組合(諸如上文所述之烷基，例如「烷基羰基」)使用之「側氧基」或「羰基」基團表示經上文所述之烷基取代之羰基(-C=O-)，諸如醯基或烷醯基； -   單獨或與其他基團組合使用之「羧酸」基團表示 -COOH基團，且包括羧酸之衍生物，諸如酯和醯胺； -   單獨或與其他基團組合使用之「酯」基團表示   -COO-基團且包括羧酸衍生物，該酯部分更佳地選自烷氧基羰基，諸如甲氧基羰基、乙氧基羰基及類似者，其可視需要地經取代；芳氧基羰基，諸如苯氧基羰基、萘氧基羰基及類似者，其可視需要地經取代；芳烷氧基羰基諸如苯甲氧基羰基、苯乙氧基羰基、萘甲氧基羰基及類似者，其可視需要地經取代；雜芳氧基羰基、雜芳烷氧基羰基(其中雜芳基係如上文所定義)，其可視需要地經取代；雜環氧基羰基(其中雜環基係如先前所定義)，其可視需要地經取代； -   單獨或與其他基團組合使用之「醯胺」基團表示胺基羰基(H 2N-C=O)，其中胺基係經單-或二-取代或未經取代，該基團更佳地選自甲基醯胺、二甲基醯胺、乙基醯胺、二乙基醯胺及類似者； -   單獨或與其他基團組合使用之「胺基羰基」基團可選自「胺基羰基」、「胺基羰基烷基」、「N-烷基胺基羰基」、「N-芳基胺基羰基」、「N,N-二烷基胺基羰基」、「N-烷基-N-芳基胺基羰基」、「N-烷基-N-羥基胺基羰基」和「N-烷基-N-羥基胺基羰基烷基」，彼之各者視需要地經取代。術語「N-烷基胺基羰基」和「N,N-二烷基胺基羰基」表示已分別經一個烷基及兩個烷基取代之如上文定義之胺基羰基。較佳為具有附接胺基羰基的如上文所述之低碳烷基的「低碳烷基胺基羰基」。術語「N-芳基胺基羰基」和「N-烷基-N-芳基胺基羰基」表示分別經一個芳基或一個烷基及一個芳基取代之胺基羰基。術語「胺基羰基烷基」包括經胺基羰基取代之烷基； -   單獨或與其他基團組合使用之「羥烷基」基團係選自經一或多個羥基取代之如上文定義之烷基，該基團更佳地選自羥甲基、羥乙基、羥丙基、羥丁基、羥戊基、羥己基及類似者； -   單獨或與其他基團組合使用之「胺基烷基」基團表示附接如上文定義之烷基的胺基(-NH 2)部分，其可經取代，諸如經單及二取代之胺基烷基。在本文單獨或與其他基團組合使用之術語「烷基胺基」表示附接胺基的如上文定義之烷基，其可經取代，諸如經單及二取代之烷基胺基； -   單獨或與其他基團組合使用之「烷氧基烷基」基團表示附接如上文定義之烷基的如上文定義之烷氧基，該基團更佳地可選自甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基及類似者； -   單獨或與其他基團組合使用之「烷硫基」基團表示通過具有來自硫原子的自由價鍵之二價硫原子連結的如上文定義之包含烷基的直鏈或支鏈或環狀單價取代基，該基團更佳地可選自甲硫基、乙硫基、丙硫基； -   單獨或與其他基團組合使用之「硫烷基」基團表示連接至式-SR’之基團(其中R’表示氫、烷基或芳基)的如上文定義之烷基，例如硫甲基、甲基硫甲基、苯基硫甲基及類似者，其可視需要地經取代； -   單獨或與其他基團組合使用之「烷氧基羰基胺基」基團係選自附接胺基的如上文定義之適合的烷氧基羰基，更佳為甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基及類似者； -   單獨或與其他基團組合使用之「芳硫基」基團表示通過具有來自硫原子的自由價鍵之二價硫原子連結的如上文定義之芳基，該基團更佳地可選自苯硫基、萘硫基、四氫萘硫基、二氫茚硫基、聯苯硫基及類似者； -   單獨或與其他基團組合使用之「雜環硫基」基團表示通過具有來自硫原子的自由價鍵之二價硫原子連結的如上文定義之雜環基，該基團更佳地可選自氮𠰂硫基、氮呾硫基、吡咯啶硫基、咪唑啶硫基、哌啶硫基、哌𠯤硫基、2-側氧哌啶硫基、4-側氧哌啶硫基、2-側氧哌𠯤硫基、3-側氧哌𠯤硫基、嗎啉硫基、硫代嗎啉硫基、2-側氧嗎啉硫基、氮呯硫基、二氮呯硫基、氧呯硫基、硫氮呯硫基、㗁唑啶硫基、噻唑啶硫基、二氫噻吩硫基、二氫吡喃硫基、二氫呋喃硫基、二氫噻唑硫基、苯并吡喃硫基、苯并吡喃酮硫基、苯并二氫呋喃硫基、苯并二氫噻吩硫基、吡唑并嘧啶酮硫基、氮雜喹唑啉酮硫基、噻吩并嘧啶酮硫基、喹唑啉酮硫基、嘧啶酮硫基、苯并㗁𠯤硫基、苯并㗁𠯤酮硫基、苯并噻𠯤硫基、苯并噻𠯤酮硫基、噻吩并哌啶硫基、吡啶硫基、噻吩硫基、呋喃硫基、吡咯硫基、㗁唑硫基、噻唑硫基、異噻唑硫基、咪唑硫基、異㗁唑硫基、㗁二唑硫基、噻二唑硫基、三唑硫基、四唑硫基、苯并呋喃硫基、苯并噻吩硫基、吲哚啉硫基、吲哚硫基、氮雜吲哚硫基、氮雜吲哚啉硫基、吡唑并嘧啶硫基、氮雜喹唑啉硫基、吡啶并呋喃硫基、吡啶并噻吩硫基、噻吩并嘧啶硫基、喹啉硫基、嘧啶硫基、吡唑硫基、喹唑啉硫基、嗒𠯤硫基、三𠯤硫基、苯并咪唑硫基、苯并三唑硫基、呔𠯤硫基、㖠啶硫基、嘌呤硫基、咔唑硫基、啡噻𠯤硫基、啡㗁𠯤硫基、苯并㗁唑硫基、苯并噻唑硫基及類似者； -   單獨或與其他基團組合使用之「烷氧基羰基胺基」基團係選自附接胺基的如上文定義之適合的烷氧基羰基，更佳為甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基及類似者； -   單獨或與其他基團組合使用之「胺基羰基胺基」、「烷基胺基羰基胺基」、「二烷基胺基羰基胺基」基團為分別附接胺基(NH 2)、烷基胺基或二烷基胺基之羰基胺基(-CONH 2)基團，其中烷基係如上文所定義； -   單獨或與其他基團組合使用之「脒基」基團表示 -C(=NH)-NH 2基團；「烷基脒基」基團表示附接脒基的如上文所述之烷基； -   單獨或與其他基團組合使用之「烷氧基胺基」基團表示附接胺基的如上文定義之適合的烷氧基； -   單獨或與其他基團組合使用之「羥基胺基」基團表示-NHOH部分，且可視需要地經選自那些上文所述之適合的基團取代； -   單獨或與其他基團組合使用之「次磺醯基(sulfenyl)」基團或「次磺醯基衍生物」表示二價基團，-SO-或R xSO，其中R x為視需要地經取代之烷基、芳基、雜芳基、雜環基、選自那些上文所述之基團； -   單獨或與其他基團、與其他術語(諸如烷基磺醯基)組合使用之「磺醯基」基團或「碸衍生物」表示二價基團，-SO 2-或R xSO 2-，其中R x係如上文所定義。該基團更佳地可選自「烷基磺醯基」(其中選自那些上文定義之適合的烷基係附接磺醯基，諸如甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基及類似者)、「芳基磺醯基」(其中如上文所定義之芳基係附接磺醯基，諸如苯基磺醯基及類似者)。 -   術語「合併療法」意指投予二或更多種治療劑以治療本揭示所述之治療病症或疾患。此投予涵蓋以實質上同時的方式共同投予該等治療劑，諸如在具有固定比的活性成分之單一膠囊中或在多個用於各活性成分之單獨膠囊中。另外，此投予亦涵蓋以依序方式使用各類型的治療劑。在任一例子中，治療方案提供治療本文所述之病症或疾患之藥物組合的有益效應。 - 短語「治療有效的」意欲定量用於治療疾病或疾患之活性成分的量。此量將達成減少或消除該疾病或疾患之目標。 - 術語「治療上可接受的」係指適合與患者組織接觸使用而沒有不當的毒性、刺激及過敏反應、與合理的效益/風險比相稱且對其意欲用途有效的那些化合物(或鹽、前藥、互變異構體、兩性離子形式等)。 - 如本文所使用，述及患者的「治療」意欲包括預防。術語「患者」意指所有的哺乳動物，包括人類。患者的實例包括人類、牛、狗、貓、山羊、綿羊、豬和兔子。患者較佳為人類。 適合的基團及在基團上的取代基可選自那些在說明書中的任何地方所述者。 特別有用的式(I)化合物可選自 (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-甲氧基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； 3-(4-((4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)苯基)氧呾-3-醇； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-((三氟甲基)磺醯基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； 4-((1-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯甲醯基)哌啶-4-基)氧基)苯甲酸； N-環丙基-4-((1-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯甲醯基)哌啶-4-基)氧基)苯甲醯胺； (4-(3-甲氧基吡咯啶-3-基)苯基)(4-(4-三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基吡咯啶-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基-1,1-二側氧基硫呾-3-基)苯基)(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基-1,1-二側氧基硫呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-1-基)甲酮； 3-(4-((1-((4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基)苯基)氧呾-3-醇； 3-(4-((4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)氧呾-3-醇； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)磺醯基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)亞磺醯基)哌啶-1-基)甲酮； (3-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)哌啶-1-基)甲酮； 1-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯甲醯基)-4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-4-羧酸； N-(3-(3-羥基氧呾-3-基)-5-嗎啉基苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基) 哌啶-1-甲醯胺； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((4-(三氟甲基)苯基)胺基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-甲氧基氧呾-3-基)苯基)(4-((4-(三氟甲基)苯基)胺基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(甲基(4-(三氟甲基)苯基)胺基)哌啶-1-基)甲酮； (3-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-甲氧基氧呾-3-基)苯基)(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)甲酮； (3-(3-甲氧基氧呾-3-基)苯基)(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-([1,1’-聯苯]-4-基氧基)哌啶-1-基)(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((2'-(三氟甲基)-[1,1’-聯苯]-4-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((3'-(三氟甲基)-[1,1’-聯苯]-4-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((4'-(三氟甲基)-[1,1’-聯苯]-4-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-異丙基苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(2-氯-5-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)甲酮； (4-(4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基)哌啶-1-基)(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)甲酮； (4-((1-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯甲醯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)(嗎啉基)甲酮； 4-((1-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯甲醯基)哌啶-4-基)氧基)苯甲腈； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-(2-苯基丙-2-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-苯氧基苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(2-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(4-(2H-四唑-5-基)苯氧基)哌啶-1-基)(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)哌𠯤-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-((三氟甲基)硫基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-甲氧基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-((三氟甲基)硫基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-(甲氧基-d3)氧呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)氧呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((5-(甲硫基)嘧啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-異丁氧基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯甲醯基)哌𠯤-1-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲酮； (1-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯甲醯基)哌啶-4-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(6-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； (4-(3-甲氧基氧呾-3-基)苯基)(6-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； (4-(4-羥基哌啶-4-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯氧基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-基)甲酮鹽酸鹽； (4-(4-甲氧基哌啶-4-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯氧基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-基)甲酮鹽酸鹽； 4-羥基-4-(4-(5-(4-(三氟甲基)苯氧基)八氫環戊并[c]吡咯-2-羰基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯； (4-(4-(3-甲氧基氧呾-3-基)苯甲醯基)哌𠯤-1-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲酮； (4-(3-甲氧基氧呾-3-基)苯基)(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)甲酮； (4-(3-甲氧基氧呾-3-基)苯基)(4-((5-(三氟甲基)噻吩-3-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((5-(甲硫基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)甲酮； N-(1-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯甲醯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯磺醯胺； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((5-(三氟甲基)噻吩-3-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (3-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)-3,5-二甲氧基苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)甲酮； (3-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((4-(三氟甲基)苯基)胺基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)哌啶-1-基)甲酮； (3-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)哌啶-1-基)甲酮； (2-氟-4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(4-(二氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)氮𠰢-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)-2-甲氧基苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-硫代嗎啉基苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基四氫呋喃-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)甲酮； (5-(3-羥基氧呾-3-基)吡啶-3-基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (5-(3-羥基氧呾-3-基)吡啶-3-基)(5-(4-(三氟甲基)苯氧基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)氮呾-1-基)甲酮； (4-(3-甲氧基氧呾-3-基)苯基)(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)氮呾-1-基)甲酮； (3-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮； (3-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮； 4-(3-羥基氧呾-3-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-3-基)苯甲醯胺； 4-(3-羥基氧呾-3-基)-N-(1-(3-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-3-基)苯甲醯胺； 4-(3-羥基氧呾-3-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-3-基)苯甲醯胺； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(甲基(4-(三氟甲基)苯甲基)胺基)哌啶-1-基)甲酮； 2-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)-2-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)丙-1-酮； 2-(4-(3-甲氧基氧呾-3-基)苯基)-2-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)丙-1-酮； (3-氟-4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)-3-甲基苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (3-(3-甲氧基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (3-氟-4-(3-甲氧基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-甲氧基氧呾-3-基)-3-甲基苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； 3-羥基-3-(4-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-羰基)苯基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯； (4-(3-羥基氧呾-3-基)-2-甲基苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-甲氧基氧呾-3-基)-2-甲基苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-甲氧基氧呾-3-基)苯基)(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)-3-甲氧基苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)-2,6-二甲基苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (3-甲氧基-4-(3-甲氧基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-甲氧基氧呾-3-基)-2,6-二甲基苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； 4-羥基-4-(4-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-羰基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯； (4-(4-羥基哌啶-4-基) 苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮鹽酸鹽； 乙酸3-(4-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-羰基)苯基)氧呾-3-基酯； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (3-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((4-(三氟甲基)苯基)硫基)哌啶-1-基)甲酮； (3-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((4-(三氟甲基)苯基)硫基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯氧基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-基)甲酮； (3-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯氧基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯亞甲基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-1-基)甲酮； (3-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-甲氧基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)哌𠯤-1-基)甲酮； (3-(3-甲氧基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-甲氧基氧呾-3-基)苯基)(4-((4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)哌𠯤-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌𠯤-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯甲基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-甲氧基氧呾-3-基)苯基)(4-((6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)胺基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-甲氧基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基硫呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基-1,1-二側氧基硫呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基硫呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基硫呾-3-基)苯基)(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基四氫噻吩-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(4-羥基四氫-2H-噻喃-4-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(4-羥基-1,1-二側氧基四氫-2H-噻喃-4-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-甲氧基氧呾-3-基)苯基)(4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)丙氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)丙氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-甲氧基氧呾-3-基)苯基)(4-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-甲氧基氧呾-3-基)苯基)(4-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-甲氧基氧呾-3-基)苯基)(4-(2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)甲酮； N-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-甲醯胺； N-(3-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-甲醯胺； N-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺； N-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-甲醯胺； 4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)-N-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)哌啶-1-甲醯胺； N-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺； N-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)-4-((6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)胺基)哌啶-1-甲醯胺； N-(4-(3-甲氧基氧呾-3-基)苯基)-4-((6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)胺基)哌啶-1-甲醯胺； 1-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯甲醯基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲醯胺； N-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-4-甲醯胺； 4-(3-羥基氧呾-3-基)-N-(6-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-3-基)苯甲醯胺； N-(4-(3-甲氧基氧呾-3-基)苯基)-6-(3-(三氟甲基)苯氧基)菸鹼醯胺； 3-(4-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)苯基)氧呾-3-醇； 3-(3-嗎啉基-5-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)苯基)氧呾-3-醇； (4-(3-羥基氧呾-3-基)-2-嗎啉基苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； 4-(3-(3-羥基氧呾-3-基)-5-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯； (4-(3-羥基氧呾-3-基)-2-(哌𠯤-1-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)-2-(哌𠯤-1-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯氧基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-基)甲酮； (4-(1-羥基環丁基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(甲基(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)乙氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)哌𠯤-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((4-甲氧基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((4-甲氧基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)甲酮； (4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)甲酮； 2-((1-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯甲醯基)哌啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-甲腈； 2-((1-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯甲醯基)哌啶-4-基)氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-甲腈； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基)胺基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((6-(4-(三氟甲基)苯基)嗒𠯤-3-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((6-(4-(三氟甲基)苯基)嗒𠯤-3-基)胺基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((5-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((5-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((8-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((7-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((3-(三氟甲基)喹啉-7-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((4-(三氟甲基)萘-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((4-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫萘-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((6-(三氟甲基)萘-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((5-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)胺基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(3-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(2-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (3-氟-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)甲酮； 1-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯甲醯基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-3-羧酸； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(3-甲氧基-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； 1-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯甲醯基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-3-甲腈； (3,3-二氟-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)甲酮； (3-氯-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)甲酮； (4-(3-羥基氮呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-嗎啉基苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉基)苯氧基)哌啶-1-基)(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-(四氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； N-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)-1-((4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)哌啶-4-磺醯胺； N-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯甲醯基)哌啶-4-磺醯胺； 4-(3-羥基氧呾-3-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯甲醯基)哌啶-4-基)苯磺醯胺； 4-(3-羥基氧呾-3-基)-N-(1-((4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)苯磺醯胺； (4-((4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)胺基)哌啶-1-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲酮； (2,6-二氟-4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)-3,5-二甲基苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-甲氧基-1,1-二側氧基硫呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基-1,1-二側氧基硫呾-3-基)苯基)(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基-1,1-二側氧基硫呾-3-基)苯基)(4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基-1,1-二側氧基硫呾-3-基)苯基)(4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基-1,1-二側氧基硫呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌𠯤-1-基)甲酮； (4-(3-羥基-1,1-二側氧基硫呾-3-基)苯基)(4-(3-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(3-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-1-基)甲酮； (3-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(3-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-1-基)甲酮； (3-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(3-(三氟甲基)苯甲基)哌𠯤-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(3-(三氟甲基)苯甲基)哌𠯤-1-基)甲酮； (3-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)哌𠯤-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(6-(4-(三氟甲基)苯氧基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(2-((4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯氧基)吲哚啉-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吲哚-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(6-(4-(三氟甲基)苯氧基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮； N-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)嘧啶-5-甲醯胺； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)甲酮； (3-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)甲酮； N-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)-4-((6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)哌啶-1-甲醯胺； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)哌𠯤-1-基)甲酮； N-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)-4-((6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)哌𠯤-1-甲醯胺； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((6-(三氟甲基)苯并[d]㗁唑-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； N-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)-4-((6-(三氟甲基)苯并[d]㗁唑-2-基)氧基)哌啶-1-甲醯胺； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺基)哌啶1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((6-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((6-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)胺基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((6-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-氟-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-甲基-4-((6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮； N-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-磺醯胺； 1-(1-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯甲醯基)哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲； 1-(1-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯甲醯基)哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)磺醯脲； 1-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)-3-(1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-4-基)脲； 1-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)-3-(1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-4-基)磺醯脲； 4-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯甲醯基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)哌𠯤-1-甲醯胺； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(3-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-(2-(甲基磺醯基)乙氧基)氧呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(二氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)哌啶-1-基)(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)甲酮； (4-(3,3-二氟-1-羥基環丁基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； 3-(3-(嗎啉基磺醯基)-5-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)苯基)氧呾-3-醇； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(5-((4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-3,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(5-((4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(5-((4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-3,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-3,4,5,6-四氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(嘧啶-2-基胺基)哌啶-1-基)甲酮； N-(1-苯甲基吡咯啶-3-基)-4-(3-羥基氧呾-3-基)苯甲醯胺； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(吡啶-4-基氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(喹啉-4-基氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-甲氧基氧呾-3-基)苯基)(4-(喹啉-4-基氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)(4-(1,2,3-三羥丙-2-基)苯基)甲酮； 3-羥基-3-(4-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-羰基)苯基)氮呾-1-甲酸三級丁酯； 3-甲氧基-3-(4-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-羰基)苯基)氮呾-1-甲酸三級丁酯； (4-(3-甲氧基氮呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮鹽酸鹽； (4-(3-羥基硫呾-3-基)苯基)(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (3-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌𠯤-1-基)甲酮； N-(4-(3-甲氧基氧呾-3-基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-1-甲醯胺； (4-(3-甲氧基氧呾-3-基)苯基)(4-(3-(三氟甲基)苯甲基)哌𠯤-1-基)甲酮； 4-(3-羥基氧呾-3-基)-N-((1r,4r)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)環己基)苯甲醯胺；及 (4-(4-羥基哌啶-4-基)苯基)(4-((4-(三氟甲基)苯基)胺基)哌啶-1-基)甲酮鹽酸鹽。 本發明的新穎化合物可使用以下流程中所示及在此章節中所述之反應及技術製備。反應係在對所使用之試劑及材料適當的溶劑中執行且適合於受影響的轉變。那些熟習熟悉發明所屬技術領域者應理解所提出之合成步驟的性質及順序可以優化本發明化合物之形成為目的而改變。亦應充分認知反應物中一或多者可藉由熟習熟悉發明所屬技術者已知的技術予以保護及去保護以方便於合成。亦將認知本發明化合物中一或多者可以立體異構物及/或非鏡像異構物形式存在。此等立體異構物及/或非鏡像異構物以及其光學鏡像物被解釋為在本發明之範疇內。亦將充分認知該等化合物中一或多者可基於化合物上存在的特定基團而轉化成其鹽及其他衍生物，其可為熟習發明所屬技術領域者充分理解。此等鹽及/或其他衍生物亦可視情況應被解釋為在本發明之範疇內。 其中‘Y’表示C=O及所有其他符號係如先前所定義之通式(Ia)化合物可以下文流程1概述之反應製備，該流程包含：
Figure 02_image011
式(Ia)化合物可以兩種以反應物添加順序區分之方法合成。然而，反應條件維持不變。 方法A i.   將其中所有符號係如先前所定義之通式II與III化合物使用適合的烷基金屬(諸如正丁基鋰、二級丁基鋰及類似者)反應以製備對應的通式IV化合物。反應可在(多種)適合的溶劑存在下進行，諸如四氫呋喃、二乙醚及類似者或其適合的混合物。反應可在-78℃至28℃之範圍的溫度下進行且反應時間可在1至48小時之範圍內； ii.  將式IV化合物與其中所有符號係如先前所定義之通式V化合物進一步反應以形成式(Ia)化合物。適合的條件係在下列試劑的存在下：諸如N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(EDC)&1-羥基苯并三唑(HOBT)、六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(HATU)、六氟磷酸N,N,N’,N’-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓(HBTU)及類似者。反應可在適合的有機鹼存在下進行，諸如N-乙基嗎啉、三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶及類似者。反應可在(多種)適合的溶劑存在下進行，諸如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二氯甲烷及類似者或其適合的混合物。反應可在0℃至所使用之(多種)溶劑的回流溫度之範圍的溫度下進行且反應時間可在1至48小時之範圍內。 方法B i.   將其中所有符號係如先前所定義之通式II化合物與通式V化合物使用如方法A的步驟ii中所提供之適合的反應條件反應以獲得通式VI化合物； ii.  進一步在步驟ii中，將其中所有符號係如先前所定義之通式VI化合物與通式III化合物使用適合的烷基金屬(諸如正丁基鋰、二級丁基鋰及類似者)反應。反應可在(多種)適合的溶劑存在下進行，諸如四氫呋喃、二乙醚及類似者或其適合的混合物。反應可在-78℃至28℃之範圍的溫度下進行且反應時間可在1至48小時之範圍內，以獲得其中所有符號係如先前所定義之通式(Ia)化合物。 其中‘Y’表示-C(O)NH-及所有其他符號係如先前所定義之通式(Ib)和(Ic)化合物可以下文流程2概述之反應製備，該流程包含：
Figure 02_image013
i.   其中所有符號係如先前所定義之式(Ib)化合物可藉由以下方式製備：將其中所有符號係如先前所定義之通式VII之芳基胺與其中所有符號係如先前所定義之對應的通式V之環胺在適合的條件於(多種)試劑(諸如光氣、三光氣、羰基二咪唑及類似者)的存在下反應。反應可在(多種)有機鹼的存在下(諸如三甲胺、二異丙胺、吡啶及類似者)使用(多種)適合的溶劑(諸如N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二氯甲烷、乙腈及類似者或其混合物)進行。反應可在0℃至所(多種)使用之溶劑的回流溫度之範圍的溫度下進行且反應時間可在1至48小時之範圍內； ii.  其中所有符號係如先前所定義之式(Ic)化合物可藉由以下方式製備：其中所有符號係如先前所定義之通式VIII之酸與其中所有符號係如先前所定義之通式VII之胺在適合的條件於(多種)試劑的存在下(諸如N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(EDC) & 1-羥基苯并三唑(HOBT)、六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(HATU)、六氟磷酸N,N,N’,N’-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓(HBTU)及類似者)之偶合反應。反應可在適合的有機鹼存在下進行，諸如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶及類似者。反應可在(多種)適合的溶劑存在下進行，諸如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二氯甲烷及類似者或其適合的混合物。反應可在0℃至(多種)所使用之溶劑的回流溫度之範圍的溫度下進行且反應時間可在1至48小時之範圍內。 其中‘Y’表示-CH 2-及所有其他符號係如先前所定義之通式(Id)化合物可以下文流程3概述之反應製備，該流程包含：
Figure 02_image015
i.   將其中所有符號係如先前所定義之通式V化合物與其中‘L 1’表示適合的脫離基及所有其他符號係如先前所定義之通式IX化合物使用(多種)適合的無機鹼(諸如K 2CO 3、Cs 2CO 3、NaOH、KOH、NaH、KH及類似者)或(多種)有機鹼(諸如吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺及類似者)反應以製備其中符號係如先前所定義之通式X化合物。反應可在無溶劑或在(多種)適合的非質子性溶劑存在下進行，諸如二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二氯甲烷及類似者或其適合的混合物。反應可在0℃至所(多種)使用之溶劑的回流溫度之範圍的溫度下進行且反應時間可在1至48小時之範圍內； ii.  將其中所有符號係如先前所定義之通式X化合物與通式III之環酮使用適合的烷基金屬(諸如正丁基鋰、二級丁基鋰及類似者)反應以製備其中符號係如先前所定義之對應的通式(Id)化合物。反應可在(多種)適合的溶劑存在下進行，諸如四氫呋喃、二乙醚及類似者或其適合的混合物。反應可在-78℃至28℃之範圍的溫度下進行且反應時間可在1至48小時之範圍內。 其中‘Y’表示-NH-及所有其他符號係如先前所定義之通式(Ie)化合物可以下文流程4概述之反應製備，該流程包含：
Figure 02_image017
i.   將其中所有符號係如先前所定義之通式VII化合物與其中所有符號係如先前所定義之通式XI之環酮使用文獻中可取得用於還原胺化之適合的方法反應以製備其中符號係如先前所定義之通式(Ie)化合物。反應可使用還原劑進行，諸如三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉及類似者。反應可在(多種)溶劑的存在下進行，諸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇及類似者或其適合的混合物。反應可在0℃至(多種)所使用之溶劑的回流溫度之範圍的溫度下進行且反應時間可在1至48小時之範圍內。 其中‘Y’表示-SO 2-及所有其他符號係如先前所定義之通式(If)化合物可以下文流程概述5之反應製備，該流程包含：
Figure 02_image019
i.   將其中所有符號係如先前所定義之通式V化合物與其中‘L 2’表示適合的脫離基(諸如Cl、Br及類似者)及所有其他符號係如先前所定義之通式XII化合物使用(多種)適合的無機鹼(諸如K 2CO 3、Cs 2CO 3、NaOH、KOH、NaH、KH及類似者)或(多種)有機鹼(諸如吡啶、4-(N,N-二甲基胺基)吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺及類似者)反應以製備其中符號係如先前所定義之通式XIII化合物。反應可在無溶劑或在(多種)適合的非質子性溶劑存在下進行，諸如N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二氯甲烷及類似者或其適合的混合物。反應可在0℃至(多種)所使用之溶劑的回流溫度之範圍的溫度下進行且反應時間可在1至48小時之範圍內； ii.  將其中所有符號係如先前所定義之通式XIII化合物與通式III之環酮使用適合的烷基金屬(諸如正丁基鋰、二級丁基鋰及類似者)反應以製備其中符號係如先前所定義之對應的通式(If)化合物。反應可在(多種)適合的溶劑存在下進行，諸如四氫呋喃、二乙醚及類似者或其適合的混合物。反應可在-78℃至28℃之範圍的溫度下進行且反應時間可在1至48小時之範圍內； 其中所有符號係如先前所定義之通式(Ig)化合物可以下文流程6概述之反應製備，該流程包含：
Figure 02_image021
i.   將其中所有符號係如先前所定義之通式(Ia-f)化合物與其中‘L 3’表示適合的脫離基及所有其他符號係如先前所定義之通式XIV化合物使用(多種)適合的無機鹼(諸如K 2CO 3、Cs 2CO 3、NaOH、KOH、NaH、KH及類似者)反應以製備其中符號係如先前所定義之通式(Ig)化合物。反應可在無溶劑或在(多種)適合的溶劑存在下進行，諸如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯及類似者或其適合的混合物。反應可在0℃至(多種)所使用之溶劑的回流溫度之範圍的溫度下進行且反應時間可在1至48小時之範圍內； 其中‘Q’表示-NH和NR 6及所有其他符號係如先前所定義之通式(Ih)、(Ii)、(Ij) & (Ik)化合物可以下文流程7概述之反應製備，該流程包含：
Figure 02_image023
i.   其中所有符號係如先前所定義之通式(Ih)和(Ij)化合物可自其中P 1表示適合的保護基(諸如三級丁氧基羰基、Fmoc、苯甲基及類似者)及所有其他符號係如先前所定義之對應的通式XV和XVI化合物使用文獻中可取得用於二級胺去保護之適合的方法製備； ii.  將其中所有符號係如先前所定義之通式XV化合物與其中所有符號係如先前所定義之通式XIV化合物使用(多種)適合的無機鹼(諸如K 2CO 3、Cs 2CO 3、NaOH、KOH、NaH、KH及類似者)反應以製備其中所有符號係如先前所定義之通式XVI化合物。反應可在無溶劑或在(多種)適合的溶劑存在下進行，諸如N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯及類似者或其適合的混合物。反應可在0℃至(多種)所使用之溶劑的回流溫度之範圍的溫度下進行且反應時間可在1至48小時之範圍內； iii. 將其中所有符號係如先前所定義之通式(Ih)和(Ij)化合物與其中‘L 4’表示適合的脫離基及所有其他符號係如先前所定義之通式XVII化合物使用(多種)適合的無機鹼(諸如K 2CO 3、Cs 2CO 3、NaOH、KOH、NaH、KH及類似者)或(多種)有機鹼(諸如吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺及類似者)反應，以分別製備其中符號係如先前所定義之通式(Ii)和(Ik)化合物。反應可在無溶劑或在(多種)適合的非質子性溶劑存在下進行，諸如N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二氯甲烷、二甲亞碸、甲苯及類似者或其適合的混合物。反應可在0℃至(多種)所使用之溶劑的回流溫度之範圍的溫度下進行且反應時間可在1至48小時之範圍內； 其中‘Q’表示-S(O) o-，其中‘o’表示整數1 & 2及所有其他符號係如先前所定義之通式(Il)化合物可以下文流程8概述之反應製備，該流程包含：
Figure 02_image025
i.   其中所有符號係如先前所定義之通式(Il)化合物可藉由以下方式製備：將其中‘Q’表示‘S’及所有其他符號係如先前所定義之通式(Ia)化合物使用適合的氧化劑(諸如H 2O 2、間氯過氧苯甲酸、過碘酸鈉、過氧單硫酸鉀及類似者)氧化。反應可在適合的溶劑存在下進行，諸如氯仿、二氯甲烷、丙酮、水、四氫呋喃、甲醇、乙醇及類似者或其適合的混合物。反應可在-40℃至(多種)所使用之溶劑的回流溫度之範圍的溫度下進行且反應時間可在1至48小時之範圍內； 其中‘Z’表示-S(O) o-，其中‘o’表示整數1 & 2及所有其他符號係如先前所定義之通式(Im)化合物可以下文流程9概述之反應製備，該流程包含：
Figure 02_image027
其中所有符號係如先前所定義之通式(Im)化合物可藉由以下方式製備：將其中‘Z’表示‘S’及所有其他符號係如先前所定義之通式(Ia)化合物使用適合的氧化劑(諸如H 2O 2、間氯過氧苯甲酸、過碘酸鈉、過氧單硫酸鉀及類似者)氧化。反應可在(多種)適合的溶劑存在下進行，諸如氯仿、二氯甲烷、丙酮、水、四氫呋喃、甲醇、乙醇及類似者或其適合的混合物。反應可在-40℃至(多種)所使用之溶劑的回流溫度之範圍的溫度下進行且反應時間可在1至48小時之範圍內。 在具體例之一者中，其中‘Q’表示‘O’，‘m’和‘n’表示整數1及所有其他符號係如先前所定義之通式(I)化合物亦可以流程10概述之反應製備，該流程包含：
Figure 02_image029
i.   將其中所有符號係如先前所定義之通式XVIII化合物與鎂金屬使用文獻中可取得用於製備格任亞試劑(Grignard reagent)之適合的方法反應以製備其中所有符號係如先前所定義之通式XIX化合物。反應可在(多種)適合的溶劑存在下進行，諸如四氫呋喃、二乙醚及類似者或其適合的混合物。反應可在-78℃至28℃之範圍的溫度下進行且反應時間可在1至48小時之範圍內； ii.  將其中所有符號係如先前所定義之通式XIX化合物與2,2-二甲基-1,3-二氧雜環己-5-酮(dioxan-5-one)反應以製備其中符號係如先前所定義之通式XXI化合物。反應可在(多種)適合的溶劑存在下進行，諸如四氫呋喃、二乙醚及類似者或其適合的混合物。反應可在-78℃至28℃之範圍的溫度下進行且反應時間可在1至48小時之範圍內； iii. 其中所有符號係如先前所定義之式(I)化合物可自其中所有符號係如先前所定義之通式XXI化合物使用以下文獻中給出之程序以及適當修飾之反應條件製備(Angewandte Chemie, International Edition (2007), 46(15), 2616-2618；US6255540；及Journal of Medicinal Chemistry (1992), 35(14), 2600-2609)。 在一具體例中，式XXI化合物之中間物為
Figure 02_image031
其中符號係如先前所定義。 在本發明之較佳的具體例中，其中式XXI化合物為(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)(4-(1,2,3-三羥丙-2-基)苯基)甲酮。該化合物為用於製備式(I)化合物之中間物。 本發明係由下文給出之實施例更詳細地解釋，該等實施例僅以例證方式提供且因此不應解釋為限制本發明之範疇。在實施例中給出之 1H NMR光譜數據(見下文)係使用400 MHz光譜儀(Bruker AVANCE-400)紀錄且以 δ標度報告。ESI-MS數據係使用質譜儀(waters Xevo G2 QToF)紀錄。 中間物 –1 ： 4-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶鹽酸鹽
Figure 02_image033
步驟 1 ：4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯之製備 將三級丁醇鉀(103 g，914 mmol)添加至4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(92 g，457 mmol)於二甲基乙醯胺(750 ml)中之攪拌溶液中，且在30℃下攪拌30分鐘。使反應混合物的溫度維持在低於40℃下，添加1-氟-4-(三氟甲基)苯(58.0 ml，457 mmol)，且持續攪拌24小時。將反應混合物倒入水(500 ml)中且以三級丁基甲醚(2 x 300 ml)萃取。將合併的有機層以水(2 x 350 ml) & 鹽水(350 ml)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空下於旋轉蒸發器上蒸發以產出呈濃稠液體的粗產物。將粗產物以冰冷己烷(250 ml)濕磨，將所得固體過濾，以冰冷己烷沖洗且乾燥以產出呈白色固體的4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(106 g，67.2%之產率)。 1HNMR (CDCl 3) δ：1.63 (s, 9H), 1.75-1.82 (m, 2H), 1.92-1.98 (m, 2H), 3.35-3.42 (m, 2H), 3.68-3.74 (m, 2H), 4.54-4.58 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, Hz, 2H)。 步驟 2 ：4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶鹽酸鹽 將以HCl飽和之二㗁烷的另一溶液(25 ml)添加至4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(2 g，5.79 mmol)於二氯甲烷(10 ml)中之溶液中，且將反應混合物在30℃下攪拌5小時。在減壓下蒸發溶劑且將殘餘物在二異丙醚(50 ml)中攪拌。將固體過濾，以二異丙醚(10 ml)清洗且乾燥以產出呈白色固體的4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶鹽酸鹽(1.307 g，80%之產率)。 1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.85-1.92 (m, 2H), 2.10-2.17 (m, 2H), 3.04-3.09 (m, 2H), 3.19-3.23 (m, 2H), 4.77-4.83 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z：246.11 (M+H) +，100%。 中間物 -2 ： 4-(2- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶
Figure 02_image035
步驟 1 ：4-((甲基磺醯基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 將三乙胺(9.70 ml，69.6 mmol)在氮氛圍下添加至4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(7 g，34.8 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中之攪拌溶液中，隨後在5℃下經10分鐘過程逐滴添加甲烷磺醯氯(2.98 ml，38.3 mmol)且將反應混合物在周圍溫度下攪拌1小時。將反應混合物倒入水(40 ml)中且以二氯甲烷(3 x 30 ml)萃取。將有機層以稀釋的氫氯酸(10%，50 ml)、水(3 x 50 ml) &鹽水(50 ml)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空下蒸發。將粗產物以使用100至200篩目之矽膠管柱及己烷中的10%之乙酸乙酯作為溶析劑之管柱層析術純化，以產出呈黃色固體的4-((甲基磺醯基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(9.5 gm，98%之產率)。 1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.47 (s, 9H), 1.80-1.85 (m, 2H), 1.95-1.98 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.28-3.34 (m, 2H), 3.69-3.75 (m, 2H), 4.88-4.90 (m, 1H)；ESI-MS：m/z 280.07 (M+H)，70%。 步驟 2 ：4-(2-氯-5-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯之製備 將碳酸銫(1.658 g，5.088 mmol)在周圍溫度下添加至2-氯-5-(三氟甲基)酚(0.500 g，2.544 mmol)及4-((甲基磺醯基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.782 g，2.798 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5.0 ml)中之攪拌溶液中，且將反應混合物在80℃下攪拌48小時。將反應混合物倒入水(20 ml)中且以乙酸乙酯(3 x 15 ml)萃取。將合併的有機層以1 M NaOH (1 x 10 ml)、水(25 ml) &鹽水(25 ml)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空下於旋轉蒸發器上蒸發，以產出呈黃色液體的4-(2-氯-5-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.7 g，72%之產率)。 1HNMR (CDCl 3) δ：1.49 (s, 9H), 1.84-1.96 (m, 4H), 3.50-3.54 (m, 2H), 3.63-3.69 (m, 2H), 4.61-4.64 (m, 1H), 7.17 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H)。 步驟 3 ：4-(2-氯-5-(三氟甲基)苯氧基)哌啶之製備 將三氟乙酸(1.420 ml，18.43 mmol)添加至4-(2-氯-5-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(700 mg，1.843 mmol)於二氯甲烷(50 ml)中之攪拌溶液中，且將反應混合物在30℃下攪拌24小時。將反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液(20 ml)中且以二氯甲烷(2 x 20 ml)萃取。將合併的有機層以水(20 ml)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空下於旋轉蒸發器上蒸發，以產出呈棕色液體的4-(2-氯-5-(三氟甲基)苯氧基)哌啶(400 mg，71.0%之產率)。 1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.50-1.56 (m, 2H), 1.84-1.91 (m, 2H), 2.57-2.68 (m, 2H), 2.92-2.97 (m, 2H), 4.70-4.76 (m, 1H), 7.29 (dd, J = 8.0 & 1.6 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 & 0.4 Hz, 1H)；ESI-MS： m/z： 280.10 (M+H) +，100%。 中間物 -3 ： N-( 哌啶 -4- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 胺二鹽酸鹽
Figure 02_image037
步驟 1 ：4-((4-(三氟甲基)苯基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯之製備 將硫酸鈉(44.1 g，310 mmol)添加至4-(三氟甲基)苯胺(3.90 ml，31.0 mmol)及4-側氧哌啶-1-甲酸三級丁酯(12.37 g，62.1 mmol)於乙酸(50 ml)中之攪拌溶液中，且將反應混合物在30℃下攪拌3.0小時。將三乙醯氧基硼氫化鈉(19.73 g，93 mmol)添加至其中且持續攪拌20小時。將反應混合物倒入水(50 ml)中。以過濾收集分離之白色固體，以水(50 ml)清洗且經五氧化二磷乾燥以產出呈米白色固體的4-((4-(三氟甲基)苯基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(5.0 g，46.8%之產率)。 1H NMR (CDCl 3) δ：1.30-1.40 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 2.02-2.06 (m, 2H), 2.92-2.97 (m, 2H), 3.45-3.50 (m, 1H), 3.97 (br s , 1H), 4.06-4.10 (m, 2H), 6.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H)。 步驟 2 ：N-(哌啶-4-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺二鹽酸鹽之製備 標題產物(400 mg，98%之產率)係根據中間物-1的步驟-2所給出之程序自4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(500 mg，1.452 mmol)製備，呈白色固體。 1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.58-1.62 (m, 2H), 2.03-2.06 (m, 2H), 3.01-3.06 (m, 2H), 3.18-3.20 (m, 2H), 3.78-3.88(m, 1H), 6.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.78 (s, 1H)；ESI-MS：m/z：245.13 (M+H) +，100%。 中間物 -4 ： N- 甲基 -N-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 哌啶 -4- 胺鹽酸鹽
Figure 02_image039
步驟 1 ：4-(甲基(4-(三氟甲基)苯基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯之製備 將4-((4-(三氟甲基)苯基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(500 mg，1.452 mmol)於四氫呋喃(3 ml)在0℃下添加至氫化鈉(87 mg，2.178 mmol)於四氫呋喃(10 ml)中之懸浮液中，隨後添加碘甲烷(309 mg，2.178 mmol)且在30℃及氮氛圍下持續攪拌3小時。將反應混合物倒入冰冷水(25 ml)中且以乙酸乙酯(3 x 25 ml)萃取。將合併的有機萃取物以水(2 x 20 ml) & 鹽水(25 ml)清洗，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發。將粗產物以使用100至200篩目之矽膠管柱及正己烷中的15%之乙酸乙酯作為溶析劑之管柱層析術純化，以產出呈白色固體的4-(甲基(4-(三氟甲基)苯基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(300 mg，57.7%之產率)。 1H NMR (CDCl 3) δ：1.5 (s, 9H), 1.6-1.76 (m, 5H), 2.76-2.81 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 4.28-4.30 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z 359.5 (M+H) +，100%。 步驟 2 ：N-甲基-N-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-胺鹽酸鹽之製備 標題產物(400 mg，98%之產率)係根據中間物-1的步驟-2所給出之程序自4-(甲基(4-(三氟甲基)苯基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(500 mg，1.452 mmol)製備，呈白色固體。 1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.73-1.76 (m, 2H), 1.99-2.09 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.99-3.08 (m, 2H), 3.31-3.39(m, 2H), 4.11-4.17 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 9.0 (s, 2H)；ESI-MS：m/z：259.16 (M+H) +，100%。 中間物 -5 ： 4-((4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 硫基 ) 哌啶鹽酸鹽
Figure 02_image041
步驟 1 ：4-((4-(三氟甲基)苯基)硫基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 將碳酸鉀(776 mg，5.61 mmol)在周圍溫度下添加至4-((甲基磺醯基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(678 mg，3.37 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 ml)中之攪拌溶液中，隨後添加4-(三氟甲基)苯硫酚(500 mg，2.81 mmol)且再持續攪拌16小時。將反應混合物倒入水(15 ml)中且以乙酸乙酯(2 x 15 ml)萃取。將合併的有機層以水(2 x 30 ml) & 鹽水(30 ml)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空下於旋轉蒸發器上蒸發。將粗產物以使用100至200篩目之矽膠管柱及15%之乙酸乙酯於正己烷作為溶析劑之管柱層析術純化，以產出呈米白色固體的純4-((4-(三氟甲基)苯基)硫基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(315 mg，0.872 mmol，31.1%之產率)。 1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.34-1.44 (m, 11H), 1.91-1.95 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 3.63-3.70 (m, 1H), 3.81-3.85 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H)。 步驟 2 ：4-((4-(三氟甲基)苯基)硫基)哌啶鹽酸鹽 標題產物(235 mg，93%之產率)係根據中間物-1的步驟-2所述之程序自4-((4-(三氟甲基)苯基)硫基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(300 mg，0.830 mmol)製備，呈白色固體。 1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.68-1.77 (m, 2H), 2.09-2.12 (m, 2H), 2.97-3.02 (m, 2H), 3.25-3.28 (m, 2H), 3.72-3.77 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.82 (br s, 2H)；ESI-MS：m/z 262.06 (M+H)，100%。 中間物 -6 ： 2-( 哌啶 -4- 基氧基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶鹽酸鹽
Figure 02_image043
步驟 1 ：4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 將50%之氫化鈉(0.849 g，17.70 mmol)在0至5℃下添加至4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.95 g，9.73 mmol)於N-甲基-2-吡咯啶酮(10 ml)中之攪拌溶液中，隨後添加2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(2 g，8.85 mmol)且在周圍溫度下再持續攪拌1.5小時。將反應混合物以水(10 ml)淬滅且以乙酸乙酯(2 x 20 ml)萃取。將合併的有機層以水(2 x 30 ml) & 鹽水(30 ml)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空下於旋轉蒸發器上蒸發。將粗產物以使用100至200篩目之矽膠管柱及正己烷中的5%之乙酸乙酯作為溶析劑之管柱層析術純化，以產出呈濃稠液體的4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.97 g，64.3%之產率)。 1H NMR (CDCl 3) δ：1.49 (s, 9H), 1.71-1.29 (m, 2H), 1.98-2.03 (m, 2H), 3.28-3.34 (m, 2H), 3.77-3.82 (m, 2H), 5.77-5.33 (m, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.4 Hz, & J = 2.4 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H)；ESI-MS：m/z 247.14 (M+H) +，100%。 步驟 2 ：2-(哌啶-4-基氧基)-5-(三氟甲基)吡啶鹽酸鹽 標題產物(1.36 g，88.0%之產率)係根據中間物-1的步驟-2所給出之程序自4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.90 g，5.49 mmol)製備，呈米白色固體。 1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.90-1.98 (m, 2H), 2.14-2.19 (m, 2H), 3.07-3.13 (m, 2H), 3.20-3.33 (m, 2H), 5.30-5.36 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.4 Hz, & J = 2.4 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.14 (brs, 2H)；ESI-MS：m/z 247.14 (M+H) +，100%。 中間物 -7 ： N-( 哌啶 -4- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 胺二鹽酸鹽
Figure 02_image045
步驟 1 ：4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯之製備 將乙酸(0.177 ml，3.08 mmol)添加至6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(0.500 g，3.08 mmol)及4-側氧哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.737 g，3.70 mmol)於1,2-二氯乙烷(20 ml)中之攪拌溶液中，且在周圍溫度下持續攪拌3.0小時。將三乙醯氧基硼氫化鈉(0.981 g，4.63 mmol)添加至其中且在60℃下攪拌48小時。將反應混合物倒入水(50 ml)中。以過濾收集分離之固體，以水(20 ml)清洗且經P 2O 5乾燥以產出呈米白色固體的粗產物。將粗產物以使用230至400篩目之矽膠管柱及於10%之乙酸乙酯正己烷作為溶析劑之管柱層析術純化，以產出呈白色固體的純4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(175 mg，16.43%之產率)。 1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.21-1.30 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.86-1.90 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 3.53-3.55 (m, 1H), 3.85-3.89 (m, 2H), 6.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 & 1.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H)。 步驟 2 ：N-(哌啶-4-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺二鹽酸鹽之製備 標題產物(138 mg，100%之產率)係根據中間物-1的步驟-2所述之程序自4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(150 mg，0.434 mmol)製備，呈白色固體。 中間物 -8 ： N-( 哌啶 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 胺二鹽酸鹽
Figure 02_image047
步驟 1 ：4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯之製備 將碳酸銫(807 mg，2.478 mmol)在氮氛圍及周圍溫度下添加至2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(400 mg，1.770 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20 ml)中之攪拌溶液中，隨後添加4-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯(390 mg，1.947 mmol)且在80℃下攪拌24小時。將反應混合物倒入水(20 ml)中且以乙酸乙酯(2 x 20 ml)萃取。將合併的有機層以水(2 x 30 ml) & 鹽水(30 ml)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。將粗產物以使用230至400篩目之矽膠管柱及15%之乙酸乙酯於正己烷作為溶析劑之管柱層析術純化，以產出呈白色固體的4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(600 mg，99.0%之產率)。 1H NMR (CDCl 3) δ：1.35-1.46 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 2.04-2.08 (m, 2H), 2.94-2.99 (m, 2H), 3.89-3.92 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 4.71 (d, J = 7.6 Hz, -NH), 6.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.8 & 2.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H)；ESI-MS：m/z：344.25 (M-H) +，75%。 步驟 2 ：N-(哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺二鹽酸鹽之製備 標題產物(737 mg，100%之產率)係根據中間物-1的步驟-2所述之程序自4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(800 mg，2.316 mmol)製備，呈白色固體。 1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.71-1.80 (m, 2H), 2.05-2.09 (m, 2H), 2.95-3.00 (m, 2H), 3.30-3.33 (m, 2H), 4.11-4.13 (m, 1H), 6.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.83-7.85 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.60 (br s, -NH), 9.09 (br s, 2HCl)；ESI-MS：m/z：246.13 (M+H) +，100%。 中間物 -9 ： 2-( 哌啶 -4- 硫基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶二鹽酸鹽
Figure 02_image049
步驟 1 ：4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫基)哌啶-1-甲酸三級丁酯之製備 將5-(三氟甲基)吡啶-2-硫醇(500 mg，2.79 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(5.0 ml)中之溶液在0℃下添加至氫化鈉(268 mg，5.58 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(2.0 ml)中之攪拌懸浮液中，且持續攪拌30分鐘。將4-((甲基磺醯基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(936 mg，3.35 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(2.0 ml)中之另一溶液添加至其中且在85℃下攪拌48小時。將反應混合物倒入水(20 ml)中且以乙酸乙酯(3 x 20 ml)萃取。將合併的有機層以水(25 ml) & 鹽水(15 ml)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空下蒸發以產出呈黃色液體的粗產物。將粗產物以使用230至400篩目之矽膠及正己烷中的5%之乙酸乙酯作為溶析劑之管柱層析術純化，以產出成為濃稠液體的4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(550 mg，54.4%之產率)。 1H NMR (CDCl 3) δ：1.48 (s, 9H), 1.63-1.68 (m, 2H), 2.07-2.11 (m, 2H), 3.09-3.14 (m, 2H), 3.95-3.98 (m, 2H), 4.07-4.13 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 8.4 & 2.0 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H)；ESI-MS：m/z：363.08 (M+H) +，100%。 步驟 2 ：2-(哌啶-4-基硫基)-5-(三氟甲基)吡啶二鹽酸鹽之製備 標題產物(458 mg，99%之產率)係根據中間物-1的步驟-2所給出之程序自4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(500 mg，1.380 mmol)製備，呈白色固體。 中間物 -10 ： 5-( 甲硫基 )-2-( 哌啶 -4- 基氧基 ) 嘧啶二鹽酸鹽
Figure 02_image051
步驟 1 ：4-((5-(甲硫基)嘧啶-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯之製備 將4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(251 mg，1.245 mmol)於N,N-二甲基乙醯胺(0.5 ml)中之溶液在0℃下添加至氫化鈉(90 mg，1.868 mmol)於N,N-二甲基乙醯胺(2.0 ml)中之攪拌懸浮液中，且持續攪拌15分鐘。將2-氯-5-(甲硫基)嘧啶(200 mg，1.245 mmol)於N,N-二甲基乙醯胺(1.0 ml)中之另一溶液添加至其中且在30℃下攪拌20小時。將反應混合物倒入水(25 ml)中，以過濾收集分離之固體，以水清洗且在真空下經P 2O 5乾燥以產出呈白色固體的4-((5-(甲硫基)嘧啶-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(144 mg，35.5%之產率)。 步驟 2 ：5-(甲硫基)-2-(哌啶-4-基氧基)嘧啶二鹽酸鹽之製備 標題產物(132 mg，100%之產率)係根據中間物-1的步驟-2所給出之程序自4-((5-(甲硫基)嘧啶-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(144 mg，0.442 mmol)製備，呈白色固體。 中間物 -11 ： 5-( 甲硫基 )-N-( 哌啶 -4- 基 ) 嘧啶 -2- 胺二鹽酸鹽
Figure 02_image053
步驟 1 ：4-((5-(甲硫基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯之製備 將碳酸銫(710 mg，2.179 mmol)在氮氛圍及周圍溫度下添加至4-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯(343 mg，1.712 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20 ml)中之攪拌溶液中，隨後添加2-氯-5-(甲硫基)嘧啶(250 mg，1.556 mmol)且將反應混合物在80℃下攪拌16小時。將反應混合物倒入水(20 ml)中且以乙酸乙酯(2 x 20 ml)萃取。將合併的有機層以水(2 x 15 ml) & 鹽水(15 ml)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空下於旋轉蒸發器上蒸發以產出呈棕色濃稠液體的粗產物。將粗產物以使用230至400篩目之矽膠管柱及44%之乙酸乙酯於正己烷作為溶析劑之管柱層析術純化，以產出呈濃稠液體的4-((5-(甲硫基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(325 mg，64%之產率)。 1HNMR (CDCl 3) δ：1.36-1.48 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 2.02-2.06 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.93.2.99 (m, 2H), 3.94-4.07 (m, 3H), 5.09 (d, J = 7.6 Hz, -NH), 8.36 (s, 2H)；ESI-MS：m/z：325.15 (M+H) +, 20%。 步驟 2 ：5-(甲硫基)-N-(哌啶-4-基)嘧啶-2-胺二鹽酸鹽之製備 標題產物(260 mg，72.9%之產率)係根據中間物-1的步驟-2所給出之程序自4-((5-(甲硫基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(325 mg，1.002 mmol)製備，呈白色固體。 1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.66-1.75 (m, 2H), 1.99-2.03 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.93.3.01 (m, 2H), 3.25-3.39 (m, 2H), 3.92-3.99 (m, 1H), 7. 27 (m NH), 8.38 (s, 2H), 8.79 (br s, HCl), 9.00 (br s, HCl)；ESI-MS：m/z：225.11 (M+H) +，100%。 中間物 -12 ： 4-( 哌啶 -4- 基氧基 ) 喹啉鹽酸鹽
Figure 02_image055
步驟 1 ：4-(喹啉-4-基氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯之製備 將三苯基膦(2.2 g，8.61mmol)在周圍溫度下添加至4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.693 g，3.44 mmol)及喹啉-4-醇(0.5 g，3.44 mmol)於四氫呋喃(10 ml)中之攪拌溶液中，隨後添加偶氮二甲酸二異丙酯(1.67 ml，8.61mmol)且持續攪拌24小時。將反應混合物倒入冰冷水(50 ml)中且以乙酸乙酯(3 x 75 ml)萃取。將合併的有機萃取物以水(2 x 50 ml) & 鹽水(75 ml)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空下於旋轉蒸發器上濃縮以產出呈濃稠液體的4-(喹啉-4-基氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(400 mg，35%之產率)。 1H NMR (CDCl 3) δ：1.50 (s, 9H), 2.08-2.10 (m, 2H), 1.89-1.93 (m, 2H), 3.40-3.48 (m, 2H), 3.80-3.85 (m, 2H), 5.0-5.10 (m, 1H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.57-7.61 (m, 2H), 7.84-7.88 (m, 1H), 8.17-8.19 (m, 1H), 8.80 (s, 1H)；ESI-MS：m/z：329.18 (M+H) +，100%。 步驟 2 ：4-(哌啶-4-基氧基)喹啉鹽酸鹽之製備 標題產物(300 mg，93%之產率)係根據中間物-1的步驟-2所述之程序自4-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(400 mg，1.28 mmol)製備，呈白色固體。 1H NMR (DMSO-d 6) δ：2.13-2.15 (m, 2H), 2.26-2.31 (m, 2H), 3.19-3.22 (m, 2H), 3.38-3.40 (m, 2H), 5.73-5.76 (m, 1H), 7.80-7.83 (m, 1H), 8.12-8.14 (m, 3H), 8.33-8.35 (m, 1H), 8.38-8.35 (m, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.74 (s, 1H)；ESI-MS：m/z：229.17 (M+H) +，100%。 中間物 -13 ： 4-((5-( 三氟甲基 ) 噻吩 -3- 基 ) 氧基 ) 哌啶鹽酸鹽
Figure 02_image057
步驟 1 ：4-((5-(三氟甲基)噻吩-3-基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯之製備 將碳酸銫(1.318 gm，4.04 mmol)在周圍溫度下添加至5-(三氟甲基)噻吩-3-醇(340 mg，2.022 mmol)及4-((甲基磺醯基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(621 mg，2.224 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5.0 ml)中之攪拌溶液中，且在100℃下攪拌3.0小時。將反應混合物倒入水(20 ml)中且以乙酸乙酯(3 x 15 ml)萃取。將合併的有機層以1 M NaOH (10 ml)、水(25 ml) & 鹽水(20 ml)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空下於旋轉蒸發器上蒸發。將粗產物以使用230至400篩目之矽膠管柱及7%之乙酸乙酯於正己烷作為溶析劑之管柱層析術純化，以產出呈棕色液體的純4-((5-(三氟甲基)噻吩-3-基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(450 mg，63.3%之產率)。 1H NMR (CDCl 3) δ：1.48 (s, 9H), 1.72-1.78 (m, 2H), 1.90-2.02 (m, 2H), 3.35-3.38 (m, 2H), 3.66-3.68 (m, 2H), 4.25-4.33 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 7.11 (d, J =1.6 Hz, 1H)。 步驟 2 ：4-((5-(三氟甲基)噻吩-3-基)氧基)哌啶鹽酸鹽之製備 標題產物(300 mg，79%之產率)係根據中間物-1的步驟-2所給出之程序自4-((5-(三氟甲基)噻吩-3-基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(440 mg，1.252 mmol)製備，呈白色固體。 1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.83-1.90 (m, 2H), 2.10-2.15 (m, 2H), 3.01-3.06 (m, 2H), 3.20-3.23 (m, 2H), 4.53-4.59 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.52 (d, J =1.6 Hz, 1H)；ESI-MS：m/z：252.07 (M+H) +，100%。 中間物 -14 ： 2-( 哌啶 -4- 基氧基 )-6-( 三氟甲基 ) 苯并 [d] 噻唑鹽酸鹽
Figure 02_image059
步驟 1 ：6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-胺 將溴(0.416 ml，8.07 mmol)於乙酸(3 ml)中之另一溶液在氮氛圍及10℃下添加至4-(三氟甲基)苯胺(1.0 gm，6.21 mmol)及硫氰酸銨(0.945 gm，12.41 mmol)於乙酸(20 ml)中之攪拌溶液中。將反應混合物溫熱至周圍溫度且再持續攪拌12小時。將反應混合物倒入冰冷水(50 ml)中，以氫氧化銨水溶液(25%，pH = 9)鹼化且以乙酸乙酯(3 x 30 ml)萃取。將有機層以水(2 x 30 ml) & 鹽水(25 ml)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空下於旋轉蒸發器上蒸發。將粗產物以使用100至200篩目之矽膠管柱及30%之乙酸乙酯於正己烷作為溶析劑之管柱層析術純化，以產出呈淡黃色固體的純6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-胺(430 mg，31.8%之產率)。 1H NMR (CDCl 3) δ：7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (br s, 2H), 8.13 (d, J = 9.6 Hz, 1H)；ESI-MS：m/z 218.90 (M+H) +，100%。 步驟 2 ：2-氯-6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑 將亞硝酸三級丁酯(1.418 gm，13.75 mmol)在氮氛圍及周圍溫度下添加至氯化銅(II)(1.479 g，11.00 mmol)於乙腈(20 ml)中之攪拌懸浮液中，隨後添加6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-胺(2.0 gm，9.17 mmol)且將反應混合物在65℃下攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至周圍溫度，倒入1 N氫氯酸(50 ml)中且以乙酸乙酯(3 x 50 ml)萃取。將有機層以水(2 x 50 ml) & 鹽水(50 ml)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空下於旋轉蒸發器上蒸發。將粗產物以使用100至200篩目之矽膠管柱及5%之乙酸乙酯於正己烷之管柱層析術純化，以產出呈黃色固體的純2-氯-6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑(9.6 gm，73.5%之產率)。 1H NMR (CDCl 3) δ：7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H)。 步驟 3 ：4-((6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 將4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(457 mg，2.272 mmol)在氮氛圍及周圍溫度下添加至2-氯-6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑(600 mg，2.52 mmol)於N,N-二甲基乙醯胺(6 ml)中之攪拌溶液中，隨後添加三級丁醇鉀(567 mg，5.05 mmol)且在80℃下持續攪拌12小時。將反應混合物冷卻至周圍溫度，倒入水(50 ml)中且以乙酸乙酯(2 x 25 ml)萃取。將有機層以水(2 x 50 ml) & 鹽水(25 ml)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空下於旋轉蒸發器上蒸發。將粗產物以使用100至200篩目之矽膠管柱及10%之乙酸乙酯於正己烷作為溶析劑之管柱層析術純化，以產出呈濃稠液體的純4-((6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(600 mg，59%之產率)。 1H NMR (CDCl 3) δ：1.50 (s, 9H), 1.88-1.94 (m, 2H), 2.09-2.14 (m, 2H), 3.35-3.42 (m, 2H), 3.75-3.80 (m, 2H), 5.39-5.43 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H)。 步驟 4 ：2-(哌啶-4-基氧基)-6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑鹽酸鹽 標題產物(350 mg，69%之產率)係根據中間物-1的步驟-2所述之程序自4-((6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.6 gm，1.491 mmol)製備，呈灰白色固體。 1H NMR (DMSO-d 6) δ：2.04-2.12 (m, 2H), 2.21-2.33 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 5.44-5.48 (m, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 9.05 (br s, 2H)；ESI-MS：m/z 303.07 (M+H) +，70%。 中間物 -15 ： N-( 哌啶 -4- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 苯并 [d] 噻唑 -2- 胺鹽酸鹽
Figure 02_image061
步驟 1 ：4-((6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 將4-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯(202 mg，1.010 mmol)在氮氛圍及周圍溫度下添加至2-氯-6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑(200 mg，0.842 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 ml)中之攪拌溶液中，隨後添加二異丙基乙胺(0.176 ml，1.010 mmol)且持續攪拌12小時。將反應混合物倒入水(50 ml)中且以乙酸乙酯(2 x 25 ml)萃取。將有機層以水(2 x 25 ml) & 鹽水(25 ml)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空下於旋轉蒸發器上蒸發。將粗產物以使用100至200篩目之矽膠管柱及20%之乙酸乙酯於正己烷作為溶析劑之管柱層析術純化，以產出呈濃稠液體的純4-((6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(250 mg，74%之產率)。 1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.38 (s, 9H), 1.88-1.94 (m, 2H), 2.09-2.14 (m, 2H), 3.35-3.42 (m, 2H), 3.75-3.80 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 9.20 (br s, 1H)；ESI-MS：m/z 402.14 (M+H) +。 步驟 2 ：N-(哌啶-4-基)-6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-胺鹽酸鹽 標題產物(150 mg，71%之產率)係根據中間物-1的步驟-2所述之程序自4-((6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.25 gm，0.623 mmol)製備，呈米白色固體。 1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.74-1.77 (m, 2H), 2.14-2.17 (m, 2H), 3.18-3.21 (m, 2H), 3.29-3.37 (m, 2H), 3.57 (s, 1H), 4.10-4.17 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.20 (s, 1H), 9.02 (br s, 2H)；ESI-MS：m/z 302.09 (M+H) +，100%。 中間物 -16 ： 4-(4-(2H- 四唑 -5- 基 ) 苯氧基 ) 哌啶鹽酸鹽
Figure 02_image063
步驟 1 ：4-(4-(2H-四唑-5-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯之製備 將疊氮化鈉(806 mg，12.40 mmol)在氮氛圍及周圍溫度下添加至4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(750 mg，2.480 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5.0 ml)中之攪拌溶液中，隨後添加氯化銨(663 mg，12.40 mmol)且在140℃下攪拌8.0小時。將反應混合物冷卻，倒入水(25 ml)中且使用水性氫氯酸中和。以過濾收集分離之固體，以水清洗且在真空下經P 2O 5乾燥以產出呈白色固體的4-(4-(2H-四唑-5-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.650 g，76%之產率)。 1H NMR (CDCl 3) δ：1.50 (s, 9H), 1.76-1.84 (m, 2H), 1.94-1.99 (m, 2H), 3.37-3.43 (m, 2H), 3.68-3.74 (m, 2H), 4.57-4.59 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H)。 步驟 2 ：4-(4-(2H-四唑-5-基)苯氧基)哌啶鹽酸鹽之製備 標題產物(255 mg，99%之產率)係根據中間物-1的步驟-2所述之程序自4-(4-(2H-四唑-5-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(300 mg，0.869 mmol)製備，呈白色固體。 1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.84-1.93 (m, 2H), 2.13-2.18 (m, 2H), 3.07-3.09 (m, 2H), 3.23-3.39 (m, 2H), 4.78-4.81 (m, 1H), 7.23 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 9.11 (br s, -2HCl)；ESI-MS：m/z：246.13 (M+H) +，100%。 中間物 -17 ：哌 𠯤 -1- 基 (4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 甲酮鹽酸鹽
Figure 02_image065
步驟 1 ：4-(4-(三氟甲基)苯甲醯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯之製備 將二異丙基乙胺(2.76 ml，15.78 mmol)添加至哌𠯤-4-甲酸三級丁酯(0.98 g，5.26 mmol)、4-(三氟甲基)苯甲酸(1.0 g，5.26 mmol)及HBTU (2.99 g，7.89 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5.0 ml)中之攪拌溶液中，且在30℃下攪拌16小時。將反應混合物倒入水(50 ml)中，以過濾收集分離之固體，以水清洗且在真空下經P 2O 5乾燥以產出呈米白色固體的4-(4-(三氟甲基)苯甲醯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.7 g，90%之產率)。 1H NMR (DMSO-d6) δ：1.41 (s, 9H), 3.26-3.43 (m, 6H), 3.61 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H)。 步驟 2 ：哌𠯤-1-基(4-(三氟甲基)苯基)甲酮鹽酸鹽之製備 標題產物(617 mg，100%之產率)係根據中間物-1的步驟-2所述之程序自4-(4-(三氟甲基)苯甲醯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(750 mg，2.093 mmol)製備，成為白色固體。 1H NMR (DMSO-d 6) δ：3.11-3.17 (m, 4H), 3.57-3.69 (m, 2H), 3.86 (m, 2H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 9.50 (br s, 2HCl)；ESI-MS：m/z：259.10 (M+H) +，100%。 中間物 -18 ：哌啶 -4- 基 (4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 甲酮鹽酸鹽
Figure 02_image067
步驟 1 ：4-(4-(三氟甲基)苯甲醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯之製備 將正丁基鋰(1.600 ml，4.00 mmol)在-78℃下經15分鐘過程逐滴添加至1-溴-4-(三氟甲基)苯(0.467 ml，3.33 mmol)於無水四氫呋喃(50 ml)中之攪拌溶液中，且在-78℃下持續攪拌30分鐘。將4-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.908 g，3.33 mmol)於四氫呋喃(5.0 ml)中之另一溶液添加至其中且容許反應混合物溫熱至周圍溫度。將反應混合物倒入水(10 ml)中且以二乙醚(2 x 50 ml)萃取。將合併的有機層以水(25 ml) & 鹽水(25 ml)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空下於旋轉蒸發器上蒸發。將粗產物以使用230至400篩目之矽膠管柱及20%之乙酸乙酯於正己烷作為溶析劑之管柱層析術純化，以產出呈濃稠液體的4-(4-(三氟甲基)苯甲醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(245 mg，20.57%之產率)。 1H NMR (CDCl 3) δ：1.49 (s, 9H), 1.70-1.77 (m, 2H), 1.85-1.89 (m, 2H), 2.90-2.96 (m, 2H), 3.39-3.44 (m, 1H), 4.17 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H)。 步驟 2 ：哌啶-4-基(4-(三氟甲基)苯基)甲酮鹽酸鹽之製備 標題產物(205 mg，100%之產率)係根據中間物-1的步驟-2所述之程序自4-(4-(三氟甲基)苯甲醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(250 mg，0.700 mmol)製備，呈白色固體。 中間物 -19 ： 4-((4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 哌啶
Figure 02_image069
步驟 1 ：4-((4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯之製備 將三級丁醇鉀(399 mg，3.56 mmol)在周圍溫度下添加至1-溴-4-(三氟甲基)苯(400 mg，1.778 mmol)及4-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(383 mg，1.778 mmol)於二甲基乙醯胺(5.0 ml)中之攪拌溶液中，且在90℃下攪拌6.0小時。將反應混合物倒入水(20 ml)中且以乙酸乙酯(3 x 20 ml)萃取。將合併的有機層以水(25 ml) &鹽水(15 ml)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空下蒸發。將粗產物以使用230至400篩目之矽膠管柱及10%之乙酸乙酯於正己烷作為溶析劑之管柱層析術純化，以產出呈白色固體的純4-((4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(400 mg，62.6%之產率)。 步驟 2 ：4-((4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)哌啶之製備 標題產物(215 mg，72.8%之產率)係根據中間物-2的步驟-2所述之程序自4-((4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(400 mg，1.113 mmol)製備，呈黃色液體。 1H NMR (CDCl 3) δ：1.15-1.34 (m, 2H), 1.67-1.70 (m, 2H), 1.76-1.86 (m, 1H), 2.45-2.51 (m, 2H), 2.94-2.97 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z：260.10 (M+H) +，100%。 中間物 -20 ： 4-(2-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 乙氧基 ) 哌啶鹽酸鹽
Figure 02_image071
步驟 1 ：4-(2-乙氧基-2-側氧基乙氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯之製備 將50%之氫化鈉(0.596 g，24.84 mmol)在0至5℃及氮氛圍下添加至4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(2 g，9.94 mmol)於四氫呋喃(20 ml)中之攪拌溶液中。在攪拌30分鐘後，添加溴乙酸乙酯(2.213 ml，19.87 mmol)且在周圍溫度下持續攪拌24小時。將反應混合物倒入水(10 ml)中且以乙酸乙酯(2 x 40 ml)萃取。將合併的有機層以水(2 x 30 ml) & 鹽水(30 ml)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空下於旋轉蒸發器上蒸發。將粗產物以使用100至200篩目之矽膠管柱及5%之乙酸乙酯於正己烷作為溶析劑之管柱層析術純化，以產出呈濃稠液體的4-(2-乙氧基-2-側氧基乙氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.5 g，52.5%之產率)。 1H NMR (CDCl 3) δ：1.26 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.57-1.61 (m, 2H), 1.80-1.83 (m, 2H), 3.09-3.15 (m, 2H), 3.47-3.49 (m, 1H), 3.56-3.60 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 4.23 (q, J = 8.0 Hz, 2H)。 步驟 2 ：4-(2-羥基乙氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯之製備 將氫化鋁鋰(0.218 g，5.74 mmol)在0至5℃及氮氛圍下分批添加至4-(2-乙氧基-2-側氧基乙氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.5 g，5.22 mmol)於四氫呋喃(15 ml)中之攪拌溶液中，且持續攪拌2小時。以添加硫酸鈉飽和溶液淬滅過量LiAlH 4，直到分離出白色固體。將固體過濾且以乙酸乙酯(50 ml)清洗。將合併的過濾物經硫酸鈉乾燥且在真空下於旋轉蒸發器上蒸發。將粗產物以使用100至200篩目之矽膠管柱及5%之乙酸乙酯於正己烷作為溶析劑之管柱層析術純化，以產出呈濃稠液體的4-(2-羥基乙氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.0 g，78%之產率)。 1H NMR (CDCl 3) δ：1.50 (s, 9H), 1.51-1.57 (m, 2H), 1.84-1.87 (m, 4H), 2.10 (s, 1H), 3.30-3.12 (m, 3H), 3.48-3.51 (m, 1H), 3.57-3.59 (m, 1H), 3.73-3.75 (m, 2H)。 步驟 3 ：4-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯之製備 將三級丁醇鉀(1.36 g，12.19 mmol)添加至4-(2-羥基乙氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.45 g，6.09 mmol)於二甲基乙醯胺(10 ml)中之溶液中，且在30℃下攪拌30分鐘。使反應混合物的溫度維持在低於40℃下添加1-氟-4-(三氟甲基)苯(1.0 g，6.09 mmol)。接著將反應混合物在60℃下攪拌24小時。將反應混合物冷卻至周圍溫度，倒入水(50 ml)中且以乙酸乙酯(2 x 100 ml)萃取。將合併的有機層以水(2 x 50 ml) &鹽水(350 ml)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空下於旋轉蒸發器上蒸發。將粗產物以使用100至200篩目之矽膠管柱及5至20%之乙酸乙酯於正己烷作為溶析劑之管柱層析術純化，以產出呈濃稠液體的4-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.0 g，42.0%之產率)。 1H NMR (CDCl 3) δ：1.52 (s, 9H), 1.57-1.63 (m, 2H), 1.86-1.89 (m, 2H), 3.09-3.15 (m, 2H), 3.57-3.59 (m, 1H), 3.77-3.80 (m, 2H), 3.85 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H)。 步驟 4 ：4-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙氧基)哌啶鹽酸鹽之製備 標題產物(600 mg，81%之產率)係根據中間物-1的步驟-2所述之程序自4-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(890 mg，2.28 mmol)製備，呈白色固體。 1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.92-1.99 (m, 4H), 2.83-2.92 (m, 2H), 2.93-2.96 (m, 2H), 3.33-3.35 (m, 3H), 4.17 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.82 (s, 2H)；ESI-MS：m/z：304 (M+H) +，100%。 中間物 -21 ： 4-(3-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 丙氧基 ) 哌啶鹽酸鹽
Figure 02_image073
步驟 1 ：4-(3-乙氧基-3-側氧基丙氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯之製備 將丙烯酸乙酯(2.98 g，29.84 mmol)在0至5℃及氮氛圍下添加至4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.0 g，9.94 mmol)於四氫呋喃(20 ml)中之攪拌溶液中。在攪拌30分鐘後，添加氫氧化鉀(0.056 g，0.994 mmol)且在周圍溫度下持續攪拌24小時。將反應混合物倒入水(10 ml)中且以乙酸乙酯(2 x 40 ml)萃取。將合併的有機層以水(2 x 30 ml) & 鹽水(30 ml)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空下於旋轉蒸發器上蒸發。將粗產物以使用100至200篩目之矽膠管柱及5%之乙酸乙酯於正己烷作為溶析劑之管柱層析術純化，以產出呈濃稠液體的4-(2-乙氧基-2-側氧基乙氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.0 g，33.4%之產率)。 1H NMR (CDCl 3) δ：1.26 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.57-1.61 (m, 2H), 1.80-1.83 (m, 2H), 2.56 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.09-3.15 (m, 2H), 3.47-3.49 (m, 1H), 3.71-3.76 (m, 4H), 4.15 (q, J = 8.0 Hz, 2H)。 步驟 2 ：4-(3-羥基丙氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯之製備 將氫化鋁鋰(0.139 g，3.65 mmol)在0至5℃及氮氛圍下分批添加至4-(3-乙氧基-3-側氧基丙氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.0 g，5.22 mmol)於四氫呋喃(15 ml)中之攪拌溶液中且持續攪拌2小時。以添加硫酸鈉飽和溶液淬滅過量LiAlH 4，直到分離出白色固體。將固體過濾且以乙酸乙酯(50 ml)清洗。將合併的過濾物經硫酸鈉乾燥且在真空下於旋轉蒸發器上蒸發。將粗產物以使用100至200篩目之矽膠管柱及5%之乙酸乙酯於正己烷作為溶析劑之管柱層析術純化，以產出呈濃稠液體的4-(2-羥基乙氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.7 g，71%之產率)。 1H NMR (CDCl 3) δ：1.43-1.45 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.49-1.54 (m, 2H), 1.81-1.87 (m, 3H), 2.50 (s, 1H), 3.07-3.14 (m, 2H), 3.46-3.48 (m, 1H), 3.65-3.67 (m, 2H), 3.72-3.78 (m, 4H)。 步驟 3 ：4-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯之製備 將三級丁醇鉀(0.4 g，3.66 mmol)添加至4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)丙氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.474 g，1.82 mmol)於二甲基乙醯胺(8 ml)中之溶液中，且在30℃下攪拌30分鐘。使反應混合物的溫度保持在低於40℃下添加1-氟-4-(三氟甲基)苯(0.3 g，1.828 mmol)至其中，且在60℃下持續攪拌24小時。將反應混合物冷卻至周圍溫度，倒入水(50 ml)中且以乙酸乙酯(2 x 40 ml)萃取。將合併的有機層以水(2 x 30 ml) & 鹽水(30 ml)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空下於旋轉蒸發器上蒸發。將粗產物以使用100至200篩目之矽膠管柱及正己烷中的5至20%之乙酸乙酯作為溶析劑之管柱層析術純化，以產出呈濃稠液體的4-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.3 g，40.7%之產率)。 1HNMR (CDCl 3) δ：1.41-1.47 (m, 2H), 1.54 (s, 9H), 1.58-1.63 (m, 2H), 1.86-1.89 (m, 2H), 3.09-3.15 (m, 2H), 3.57-3.59 (m, 1H), 3.77-3.80 (m, 2H), 3.84-3.87 (m, 2H), 4.17 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H)。 步驟 4 ：4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)丙氧基)哌啶鹽酸鹽之製備 標題產物(400 mg，86%之產率)係根據中間物-1的步驟-2所述之程序自4-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(550 mg，1.363 mmol)製備，呈白色固體。 1H NMR (DMSO-d6) δ：1.60-1.68 (m, 2H), 1.92-1.99 (m, 4H), 2.89-2.92 (m, 2H), 2.93-2.96 (m, 2H), 3.33-3.57 (m, 3H), 4.11 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.82 (s, 2H)；ESI-MS：m/z：304 (M+H) +，100%。 中間物 -22 ： 4-(2-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 哌啶鹽酸鹽
Figure 02_image075
步驟 1 ：4-(2-乙氧基-2-側氧基亞乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯之製備 將50%之氫化鈉(1.642 g，37.64 mmol)在0至5℃及氮氛圍下添加至2-(二乙氧基磷醯基)乙酸丙酯(6.28 ml，31.4 mmol)於四氫呋喃(50 ml)中之攪拌溶液中且攪拌30分鐘。將4-側氧哌啶-1-甲酸三級丁酯(5.0 g，25.09 mmol)添加至其中且在周圍溫度下持續攪拌24小時。將反應混合物倒入水(50 ml)中且以乙酸乙酯(2 x 100 ml)萃取。將合併的有機層以水(2 x 50 ml) &鹽水(50 ml)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空下於旋轉蒸發器上蒸發。將粗產物以使用100至200篩目之矽膠管柱及正己烷中的5至20%之乙酸乙酯作為溶析劑之管柱層析術純化，以產出呈濃稠液體的4-(2-乙氧基-2-側氧基亞乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(6.0 g，89%之產率)。 1H NMR (CDCl 3) δ：1.24 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H), 2.26 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.45-3.51 (m, 4H), 4.12 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 5.70 (s, 1H)。 步驟 2 ：4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯之製備 將4-(2-乙氧基-2-側氧基亞乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(6.0 g，22.28 mmol)於甲醇(50 ml)中之溶液添加至甲醇(35 ml)中的10%之Pd-C (1.0 g，0.940 mmol)之懸浮液中，且將反應混合物在氫氛圍及周圍溫度下攪拌2小時。將反應混合物通過矽藻土床過濾且以甲醇清洗。將過濾物在真空下於旋轉蒸發器上濃縮以產出呈濃稠液體的4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(6.0 g，99%之產率)。 1H NMR (CDCl 3) δ：1.11-1.15 (m, 2H), 1.24-1.29 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.68-1.71 (m, 2H), 1.91-1.96 (m, 1H), 2.23-2.24 (m, 2H), 2.69-2.75 (m, 2H), 4.10-4.16 (m, 4H)。 步驟 3 ：4-(2-羥乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯之製備 標題產物(3.0g 59.2%之產率)係根據中間物-20的步驟-2所述之程序自4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(6.0 g，22.11 mmol)製備，呈濃稠液體。 1H NMR (CDCl 3) δ：1.04-1.10 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.49-1.55 (m, 3H), 1.60-1.66 (m, 2H), 2.27 (s, 1H), 2.64 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.03-4.08 (m, 2H)。 步驟 4 ：4-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯之製備 標題產物(1.0 g，40.0%之產率)係根據中間物-1的步驟-1所述之程序自4-(2-羥基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.537 g，6.70 mmol)及1-氟-4-(三氟甲基)苯(1.1 g，6.70 mmol)製備，呈濃稠液體。 1HNMR (CDCl 3) δ：1.18-1.24 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.68-1.79 (m, 5H), 2.69-2.75 (m, 2H), 4.05-4.14 (m, 4H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H)。 步驟 5 ：4-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)哌啶鹽酸鹽之製備 標題產物(500 mg，100%之產率)係根據中間物-1的步驟-2所述之程序自4-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(600 mg，1.607 mmol)製備，呈白色固體。 1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.39-1.42 (m, 2H), 1.68-1.72 (m, 2H), 1.75-1.78 (m, 1H), 1.80-1.87 (m, 2H), 2.78-2.87 (m, 2H), 3.20-3.24 (m, 2H), 4.09 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.80 (s, 1H), 9.04 (s, 1H)；ESI-MS：m/z：274.13 (M+H) +，100%。 中間物 -23 ： 2-(2-( 哌啶 -4- 基 ) 乙氧基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶鹽酸鹽
Figure 02_image077
步驟 1 ：2-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)-5-(三氟甲基)吡啶鹽酸鹽之製備 標題產物(500 mg，100%之產率)係根據中間物-22所述之程序自4-(2-羥基乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.54 g，6.64 mmol)及2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(1.1 g，6.70 mmol)製備，呈白色固體。 1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.02-1.10 (m, 2H), 1.32-1.37 (m, 3H), 1.43-1.46 (m, 2H), 2.80-2.86 (m, 2H), 3.12-3.22 (m, 2H), 4.32-4.38 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 9.11 (s, 1H)；ESI-MS：m/z：275.13 (M+H) +，100%。 中間物 -24 ： 1-(2-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 哌 𠯤 二鹽酸鹽
Figure 02_image079
步驟 1 ：4-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯之製備 將三級丁醇鉀(684 mg，6.09 mmol)在周圍溫度下添加至1-氟-4-(三氟甲基)苯(500 mg，3.05 mmol)及4-(2-羥基乙基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(702 mg，3.05 mmol)於二甲基乙醯胺(5.0 ml)中之攪拌溶液中，且在60℃下攪拌24小時。將反應混合物倒入水(20 ml)中且以乙酸乙酯(2 x 20 ml)萃取。將合併的有機層以水(2 x 15 ml) &鹽水(15 ml)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空下於旋轉蒸發器上蒸發。將粗產物以使用230至400篩目之矽膠管柱及正己烷中的20%之乙酸乙酯作為溶析劑之管柱層析術純化，以產出呈濃稠液體的純4-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(700 mg，61.4%之產率)。 1HNMR (CDCl 3) δ：1.48 (s, 9H), 2.53.-2.56 (m, 4H), 2.85 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.46-3.49 (m, 4H), 4.16 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H)。 步驟 2 ：1-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)哌𠯤二鹽酸鹽之製備 標題產物(617 mg，95%之產率)係根據中間物-1的步驟-2所述之程序自4-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(700 mg，1.870 mmol)製備，呈白色固體。 中間物 -25 ： 1-(4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 吡咯啶 -3- 胺二鹽酸鹽
Figure 02_image081
步驟 1 ：(1-(4-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-3-基)胺甲酸三級丁酯 將碳酸銫(1.050 g，3.22 mmol)添加至吡咯啶-3-基胺甲酸三級丁酯(0.2 g，1.074 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3 ml)中之攪拌溶液中，隨後添加1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(0.257 g，1.074 mmol)且在周圍溫度下再持續攪拌16小時。將反應混合物倒入水(15 ml)中且以乙酸乙酯(2 x 15 ml)萃取。將合併的有機層以水(2 x 30 ml) & 鹽水(30 ml)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空下於旋轉蒸發器上濃縮。將粗產物以使用100至200篩目之矽膠管柱及正己烷中的50%之乙酸乙酯作為溶析劑之管柱層析術純化，以產出呈濃稠液體的(1-(4-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-3-基)胺甲酸三級丁酯(0.170 g，46%之產率)。 ESI-MS：m/z 345.17 (M+H) +，100%。 步驟 2 ：1-(4-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽 標題產物(0.140 g，86%之產率)係根據中間物-1的步驟-2所述之程序自(1-(4-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-3-基)胺甲酸三級丁酯(0.165 g，0.479 mmol)製備，呈米白色固體。 1H NMR (DMSO-d 6) δ：2.04-2.08 (m, 1H), 2.18-2.27 (m, 1H), 3.19-3.22 (m, 1H), 3.40-3.73 (m, 3H), 3.82-4.07 (m, 1H), 4.56-4.63 (m, 2H), 7.86 (s, 4H), 8.45-8.61 (m, 3H), 11.55-11.87 (m, 1H)；ESI-MS：m/z 245.12 (M+H) +， 100%。 中間物 -26 ： 1-(4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 吡咯啶 -3- 胺二鹽酸鹽
Figure 02_image083
步驟 1 ：(1-(3-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-3-基)胺甲酸三級丁酯 將3-(三氟甲基)苯甲醛(0.514 g，2.95 mmol)在周圍溫度下添加至吡咯啶-3-基胺甲酸三級丁酯(0.5 g，2.68 mmol)於1,2-二氯甲烷(4 ml)中之攪拌溶液中，隨後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.422 g，6.71 mmol)且再持續攪拌24小時。將反應混合物倒入水(15 ml)中且以1,2-二氯甲烷(20 ml)萃取。將有機層以水(2 x 20 ml) & 鹽水(20 ml)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空下於旋轉蒸發器上蒸發以產出成為濃稠液體的(1-(3-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-3-基)胺甲酸三級丁酯(0.314 g，34%之產率)。ESI-MS：m/z 345.18 (M+H) +，100%。 步驟 2 ：1-(3-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽 標題產物(0.101 g，40%之產率)係根據中間物-1的步驟-2所述之程序自(1-(3-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-3-基)胺甲酸三級丁酯(0.310 g，0.900 mmol)製備，呈米白色固體。 1H NMR (DMSO-d 6) δ：2.04-2.08 (m, 1H), 2.25-2.33 (m, 1H), 3.20-3.24 (m, 1H), 3.52-3.57 (m, 3H), 3.92-4.08 (m, 1H), 4.56-4.64 (m, 2H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.82-7.84 (m, 1H), 7.93-7.99 (m, 1H), 8.55-8.72 (m, 3H), 11.58-11.99 (m, 1H)；ESI-MS：m/z 245.12 (M+H) +，100%。 中間物 -27 ： 1-(2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 吡咯啶 -3- 胺二鹽酸鹽
Figure 02_image085
步驟 1 ：(1-(2-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-3-基)胺甲酸三級丁酯 將2-(三氟甲基)苯甲醛(0.514 g，2.95 mmol)在周圍溫度下添加至吡咯啶-3-基胺甲酸三級丁酯(0.5 g，2.68 mmol)於四氫呋喃(5 ml)中之攪拌溶液中，且將混合物在45℃下攪拌4小時。將三乙醯氧基硼氫化鈉(1.422 g，6.71 mmol)在0至5℃下添加至其中且在周圍溫度下再持續攪拌16小時。將反應混合物倒入水(15 ml)中且以乙酸乙酯(2 x 15 ml)萃取。將合併的有機層以水(2 x 20 ml) &鹽水(20 ml)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空下於旋轉蒸發器上蒸發。將粗產物以使用100至200篩目之矽膠管柱及正己烷中的30%之乙酸乙酯作為溶析劑之管柱層析術純化，以產出呈濃稠液體的(1-(2-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-3-基)胺甲酸三級丁酯(0.470 g，51%之產率)。 ESI-MS：m/z 345.18 (M+H) +，100%。 步驟 2 ：1-(2-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-3-胺二鹽酸鹽 標題產物(0.298 g，78%之產率)係根據中間物-1的步驟-2所述之程序自(1-(2-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-3-基)胺甲酸三級丁酯(0.460 g，1.336 mmol)製備，呈米白色固體。 1H NMR (DMSO-d 6) δ：2.13-2.18 (m, 1H), 2.36-2.42 (m, 1H), 3.30-3.38 (m, 1H), 3.42-3.64 (m, 3H), 3.91-4.08 (m, 1H), 4.64-4.69 (m, 2H), 7.66 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79-7.91 (m, 3H), 8.72-8.80 (m, 3H), 11.47-12.05 (m, 1H)；ESI-MS：m/z 245.12 (M+H) +，100%。 中間物 -28 ： (1- 苯甲基吡咯啶 -3- 基 ) 胺甲酸三級丁酯
Figure 02_image087
標題產物(0.890 g，99%之產率)係根據中間物-1的步驟-2所述之程序自(1-苯甲基吡咯啶-3-基)胺甲酸三級丁酯(1 g，3.62 mmol)製備，呈米白色固體。 1H NMR (DMSO-d 6) δ：2.09-2.31 (m, 2H), 3.18-3.25 (m, 1H), 3.50-3.68 (m, 3H), 3.80-3.91 (m, 1H), 4.44-4.51 (m, 2H), 7.45-7.64 (m, 5H), 11.34-11.87 (m, 1H)。 中間物 -29 ： 4-(4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 哌啶鹽酸鹽
Figure 02_image089
步驟 1 ：(4-(三氟甲基)苯甲基)膦酸二乙酯 將1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(2.0 gm，8.37 mmol)與磷酸三乙酯(2.195 ml，12.55 mmol)之混合物在150℃下加熱16小時。將反應混合物冷卻至周圍溫度，以乙酸乙酯(30 ml)稀釋，以水(3 x 25 ml) &鹽水(25 ml)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空下於旋轉蒸發器上濃縮。將粗產物以使用230至400篩目之矽膠管柱及正己烷中的5%之乙酸乙酯作為溶析劑之管柱層析術純化，以產出呈濃稠液體的純(4-(三氟甲基)苯甲基)亞膦酸二乙酯(1.5 gm，64%之產率)。 1H NMR (CDCl 3) δ：1.27 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 3.19 (s, 2H), 4.01-4.04 (m, 4H), 7.44 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z 297.10 (M+H)，100%。 步驟 2 ：4-(4-(三氟甲基)苯亞甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 將(4-(三氟甲基)苯甲基)膦酸二乙酯(1.2 gm，4.05 mmol)於四氫呋喃(2 ml)中之溶液在氮氛圍及周圍溫度下經3分鐘過程逐滴添加至氫化鈉(50%，292 mg，6.04 mmol)於四氫呋喃(3 ml)中之攪拌懸浮液中。將4-側氧哌啶-1-甲酸三級丁酯(686 mg，3.44 mmol)添加至其中，隨後添加18-冠醚-6 (86 mg，0.324 mmol)且持續攪拌6小時。將反應混合物倒入冰冷水(50 ml)中且以乙酸乙酯(3 x 30 ml)萃取。將有機層以水(3 x 50 ml) &鹽水(50 ml)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空下於旋轉蒸發器上濃縮。將粗產物以使用230至400篩目之矽膠管柱及5%之乙酸乙酯於正己烷作為溶析劑之管柱層析術純化，以產出呈濃稠液體的純4-(4-(三氟甲基)苯亞甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.12 g，81%之產率)。 1H NMR (CDCl 3) δ：1.50 (s, 9H), 2.36-2.39 (m, 2H), 2.44-2.47 (m, 2H), 3.41-3.44 (m, 2H), 3.53-3.55 (m, 2H), 6.39 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H)。 步驟 3 ：4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 將4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.0 gm，2.93 mmol)於甲醇(20 ml)中之溶液添加至10%之Pd-C (156 mg，0.146 mmol)於甲醇(5 ml)中之懸浮液中，且將反應混合物在周圍溫度下於氫氛圍下及50 psi壓力下攪拌3小時。將反應混合物通過矽藻土床過濾，以甲醇清洗且將過濾物在真空下於旋轉蒸發器上濃縮。將粗產物以使用230至400篩目之矽膠管柱及正己烷中的5%之乙酸乙酯作為溶析劑之管柱層析術純化，以產出呈濃稠液體的純4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.0 gm，99%之產率)。 1H NMR (CDCl 3) δ：1.13-1.22 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.66-1.73 (m, 3H), 2.60-2.68 (m, 2H), 4.10 (br s, 2H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H)。 步驟 4 ：4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶鹽酸鹽 標題產物(750 mg，92%之產率)係根據中間物-1的步驟-2所述之程序自4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(1.0 gm，2.91 mmol)製備，呈白色固體。 1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.29-1.40 (m, 2H), 1.67-1.72 (m, 2H), 1.81-1.86 (m, 1H), 2.63-2.68 (m, 2H), 2.75-2.82 (m, 2H), 3.20-3.23 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.65 (br s, 2H)；ESI-MS：m/z 244.10 (M+H)，100%。 中間物 -30 ： 4-(4-( 三氟甲基 ) 苯亞甲基 ) 哌啶鹽酸鹽
Figure 02_image091
標題產物(240 mg，98%之產率)係根據中間物-1的步驟-2所述之程序自4-(4-(三氟甲基)苯亞甲基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.3 gm，0.879 mmol)製備，呈米白色固體。 1H NMR (DMSO-d 6) δ：2.36-2.39 (m, 2H), 2.44-2.47 (m, 2H), 3.41-3.44 (m, 2H), 3.53-3.55 (m, 2H), 6.39 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.93 (s, 1H), 9.02 (s, 1H)；ESI-MS：m/z 242.11 (M+H) +，100%。 中間物 -31 ： 5-(4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 八氫環戊并 [c] 吡咯鹽酸鹽
Figure 02_image093
標題產物(200 mg，77%之產率)係根據中間物-1的步驟-2所述之程序自5-(4-(三氟甲基)苯甲基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲酸三級丁酯(0.25 gm，0.667 mmol)製備，呈白色固體。 1H NMR (DMSO-d 6) δ：0.95 (m, 1H), 1.09 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 2.11-2.15 (m, 1H), 2.56 (m, 2H), 2.73 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.49-3.63 (m, 4H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z 270.18 (M+H) +，100%。 中間物 -32 ： N-( 哌啶 -4- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯磺醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image095
步驟 1 ：4-((4-(三氟甲基)苯基)磺醯胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯之製備 將三乙胺(0.626 ml，4.49 mmol)在0℃下添加至4-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯(300 mg，1.498 mmol)於二氯甲烷(20 ml)中之攪拌溶液中，隨後添加4-(三氟甲基)苯磺醯氯(476 mg，1.947 mmol)且持續攪拌30分鐘。將反應混合物倒入水(20 ml)中且以二氯甲烷(3 x 20 ml)萃取。將合併的有機層以水(2 x 20 ml) & 鹽水(20 ml)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空下於旋轉蒸發器上蒸發。將固體產物以二異丙醚(20 ml)濕磨，通過布氏漏斗過濾，以二異丙醚(5.0 ml)沖洗且乾燥以產出呈白色固體的4-((4-(三氟甲基)苯基)磺醯胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(500 mg，82%之產率)。 1H NMR (CDCl 3) δ：1.37-1.46 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.77-1.81 (m, 2H), 2.78-2.84 (m, 2H), 3.34-3.38 (m, 1H), 3.94-3.97 (m, 2H), 4.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z：407.05 (M-H) +，100%。 步驟 2 ：N-(哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯磺醯胺鹽酸鹽之製備 標題產物(384 mg，91%之產率)係根據中間物-1的步驟-2所述之程序自4-((4-(三氟甲基)苯基)磺醯胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(500 mg，1.224 mmol)製備，呈白色固體。 1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.54-1.64 (m, 2H), 1.72-1.80 (m, 2H), 2.82-2.90 (m, 2H), 3.13-3.16 (m, 2H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.34 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.80 (br s, HCl), 8.91 (br s, HCl)；ESI-MS： m/z： 309.10 (M-H) +，100%。 中間物 -33 ： 1-((4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 磺醯基 ) 哌 𠯤 鹽酸鹽
Figure 02_image097
步驟 1 ：4-((4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 將哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(0.3 gm，1.635 mmol)在氮氛圍及0℃下添加至4-(三氟甲基)苯磺醯氯(0.4 gm，1.635 mmol)於二氯甲烷(5 ml)中之攪拌溶液中，隨後添加三乙胺(0.342 ml，2.453 mmol)且將反應混合物經1小時過程溫熱至周圍溫度。將反應混合物倒入冰冷水(30 ml)中且以二氯甲烷(2 x 25 ml)萃取。將有機層以水(2 x 30 ml) &鹽水(30 ml)清洗，經氯化鈣乾燥且在真空下濃縮以產出呈濃稠液體的4-((4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(0.6 gm，93%之產率)。 1H NMR (CDCl 3) δ：1.43 (s, 9H), 3.02-3.04 (m, 4H), 3.53-3.55 (m, 4H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H)。 步驟 2 ：1-((4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)哌𠯤鹽酸鹽 標題產物(750 mg，100%之產率)係根據中間物-1的步驟-2所述之程序自4-((4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(0.85 gm，2.155 mmol)製備，呈白色固體。 1H NMR (DMSO-d 6) δ：3.19 (s, 4H), 3.34 (s, 4H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.10 (br s, 2H)；ESI-MS：m/z 295.07 (M+H) +，100%。 中間物 -34 ： N-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 哌啶 -4- 甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image099
步驟 1 ：4-((4-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 將二異丙基乙胺(1.143 ml，6.54 mmol)在氮氛圍及周圍溫度下添加至1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸(0.5 gm，2.181 mmol)、4-(三氟甲基)苯胺(0.351 gm，2.181 mmol)、HATU (1.244 gm，3.27 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 ml)中之攪拌溶液中，且將反應混合物在70℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至周圍溫度，倒入冰冷水(50 ml)中且以乙酸乙酯(3 x 30 ml)萃取。將有機層以水(2 x 30 ml) & 鹽水(30 ml)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空下於旋轉蒸發器上蒸發以產出呈濃稠液體的4-((4-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(550 mg，68%之產率)。 步驟 2 ：N-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲醯胺鹽酸鹽 標題產物(240 mg，96%之產率)係根據中間物-1的步驟-2所述之程序自4-((4-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.3 gm，0.806 mmol)製備，呈白色固體。 中間物 -35 ： N-(4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 哌啶 -4- 胺鹽酸鹽
Figure 02_image101
步驟 1 ：4-(苯甲基胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯之製備 將硫酸鈉(8.82 g，62.1mmol)添加至4-胺基哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.0 g，9.99 mmol)及4-(三氟甲基)苯甲醛(1.74 g，9.99 mmol)於乙酸(10 ml)中之攪拌溶液中，且將反應混合物在30℃下攪拌3小時。將三乙醯氧基硼氫化鈉(3.95 g，18.62 mmol)添加至其中且持續攪拌20小時。將反應混合物倒入水(50 ml)中。將分離之白色固體通過布氏漏斗過濾，以水(50 ml)清洗且經五氧化二磷乾燥以產出呈米白色固體的4-((4-(三氟甲基)苯基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(2.0 g，55.5%之產率)。 1H NMR (CDCl 3) δ：1.25-1.28 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.85-1.88 (m, 2H), 2.64-2.67 (m, 2H), 2.69-2.84 (m, 2H), 3.89-3.92 (m , 2H), 4.12-4.14 (m, 2H), 5.3 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H)。 步驟 2 ：N-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-4-胺鹽酸鹽之製備 標題產物(350 mg，97%之產率)係根據中間物-1的步驟-2所述之程序自4-(2-(4-(三氟甲基) 苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(500 mg，1.395 mmol)製備，呈白色固體。 1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.92-1.96 (m, 2H), 2.01-2.28 (m, 2H), 2.87-2.96 (m, 2H), 3.3-3.5 (m, 3H), 4.27-4.32 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 9.31 (s, 2H), 9.05 (s, 1H), 9.31 (s, 1H)；ESI-MS：m/z：259.17 (M+H) +，100%。 中間物 -36 ： N- 甲基 -N-(4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 哌啶 -4- 胺鹽酸鹽
Figure 02_image103
標題產物(150 mg，60.3%之產率)係根據中間物-4所述之程序自4-((4-(三氟甲基)苯基)胺基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(0.5 g，1.45 mmol)製備，呈白色固體。 1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.09-1.11 (m, 2H), 2.04-2.09 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.89-2.96 (m, 2H), 3.36-3.41 (m, 2H), 3.54-3.57 (m, 1H), 4.52-4.54 (m, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 9.06 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 11.52 (s, 1H)；ESI-MS：m/z：27..19 (M+H) +，100%。 中間物 -37 ： 4-(4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 哌啶 -1,4- 二甲酸 1-( 三級丁酯 )4- 乙酯
Figure 02_image105
步驟 1 ：4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-1,4-二甲酸1-(三級丁酯)4-乙酯之製備 將正丁基鋰(5.60 ml，13.99 mmol)在低於0℃下添加至二異丙胺(1.994 ml，13.99 mmol)於四氫呋喃(50 ml)中之溶液中且在0℃下攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至-78℃，且添加在哌啶-1,4-二甲酸1-(三級丁酯)4-乙酯(1.8 g，6.99 mmol)於四氫呋喃(5.0 ml)中之溶液且在-78℃下持續攪拌1小時。將1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(1.839 g，7.69 mmol)於四氫呋喃(5.0 ml)中之另一溶液添加至其中，且在-78℃下再持續攪拌1小時且將反應混合物經2小時過程緩慢地溫熱至室溫。將反應混合物倒入氯化銨飽和溶液(100 ml)中且以乙酸乙酯(3 x 50 ml)萃取。將合併的有機層以水(2 x 50 ml) & 鹽水(50 ml)清洗，經硫酸鈉乾燥且在旋轉蒸發器上蒸發。將粗產物以使用230至400篩目之矽膠管柱及於正己烷7%之乙酸乙酯作為溶析劑之管柱層析術純化，以產出呈濃稠液體的純4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-1,4-二甲酸1-(三級丁酯)4-乙酯(2.1 g，72.3%之產率)。 1H NMR (CDCl 3) δ：1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.46-1.47 (m, 11H), 2.09-2.12 (m, 2H), 2.82-2.89 (m, 4H), 3.85-3.90 (m, 2H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H)。 步驟 2 ：4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備 標題產物(380 mg，100%之產率)係根據中間物-2的步驟-2所述之程序自4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-1,4-二甲酸1-(三級丁酯)4-乙酯(500 mg，1.204 mmol)製備，呈黃色液體。 1H NMR (CDCl 3) δ：1.19 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.74-1.82 (m, 2H), 2.23-2.26 (m, 2H), 2.76-2.88 (m, 2H), 2.93 (s, 2H), 3.23-3.26 (m, 2H), 4.14 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z：316.14 (M+H) +，100%。 中間物 -38 ： 1-(4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 哌啶 -4- 羧酸
Figure 02_image107
步驟 1 ：1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-4-甲酸乙酯 將二異丙基乙胺(1.754 ml，1.298 mmol)在氮氛圍及周圍溫度下添加至1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(2.0 gm，8.37 mmol)及哌啶-4-甲酸乙酯(1.315 gm，8.37 mmol)於乙腈(20 ml)中之攪拌溶液中，且將反應混合物經2小時過程回流。將反應混合物冷卻至周圍溫度，倒入水(50 ml)中且以乙酸乙酯(2 x 30 ml)萃取。將有機層以水(2 x 30 ml) & 鹽水(30 ml)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空下於旋轉蒸發器上蒸發以產出呈濃稠液體的1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(2.6 gm，99%之產率)。 1H NMR (CDCl 3) δ：1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.74-1.82 (m, 2H), 1.88-1.92 (m, 2H), 2.04-2.10 (m, 2H), 2.27-2.37 (m, 1H), 2.83-2.85 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 4.16 (q, J = 14.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z 316.15 (M+H) +，100%。 步驟 2 ：1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-4-羧酸 將水(10 ml)中的氫氧化鈉(0.71 gm，16.49 mmol)之另一溶液在周圍溫度下添加至1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(2.6 gm，8.25 mmol)於乙醇(20 ml)中之攪拌溶液中，且持續攪拌6小時。在真空下於旋轉蒸發器上移除溶劑，將殘餘物添加至水(50 ml)中且以濃縮氫氯酸酸化(pH = 2)。以過濾收集所形成的米白色固體且經五氧化二磷乾燥以產出呈白色固體的1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-4-羧酸(2.0 gm，84%之產率)。 1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.50-1.60 (m, 2H), 1.77-1.80 (m, 2H), 1.98-2.04 (m, 2H), 2.16-2.28 (m, 1H), 2.60-2.74 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 12.12 (br s, 1H)；ESI-MS：m/z 288.12 (M+H) +，100%。 中間物 -39 ： 2-(4-( 三級丁氧基羰基 ) 哌 𠯤 -1- 基 )-4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯甲酸
Figure 02_image109
步驟 1 ：4-(5-溴-2-甲醯基苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯之製備 將碳酸鉀(2.04 g，14.78 mmol)在30℃下添加至4-溴-2-氟苯甲醛(1.0 g，4.93 mmol)及哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.376 g，7.39 mmol)於二甲基甲醯胺(10 ml)中之攪拌溶液中，且100℃下持續攪拌24小時。將反應混合物冷卻至周圍溫度，倒入冰冷水(50 ml)中且以乙酸乙酯(3 x 75 ml)萃取。將合併的有機萃取物以水(2 x 50 ml) & 鹽水(75 ml)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空下於旋轉蒸發器上濃縮以產出呈濃稠液體的4-溴-2-(4-(三級丁氧基羰基)哌𠯤-1-基)苯甲酸(1.0 g，55%之產率)。 1H NMR (CDCl 3) δ：1.48 (s, 9H), 3.04 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.63 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 7.25-7.31 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.26 (s, 1H)。 步驟 2 ：4-溴-2-(4-(三級丁氧基羰基)哌𠯤-1-基)苯甲酸之製備 將亞氯酸鈉(1.34 g，11.92mmol)添加至4-(5-溴-2-甲醯基苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(2.0 g，5.42 mmol)及胺磺酸(4.31 g，44.4 mmol)於水(10 ml)中之攪拌溶液中，且在周圍溫度下持續攪拌20小時。將反應混合物倒入冰冷水(50 ml)中且以乙酸乙酯(3 x 75 ml)萃取。將合併的有機萃取物以水(2 x 50 ml) & 鹽水(75 ml)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空下於旋轉蒸發器上濃縮以產出呈米白色固體的4-溴-2-(4-(三級丁氧基羰基)哌𠯤-1-基)苯甲酸(1.8 g，86%之產率)。 1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.43 (s, 9H), 3.01-3.06 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.33-3.40 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 14.63 (s, 1H)。 步驟 3 ：2-(4-(三級丁氧基羰基)哌𠯤-1-基)-4-(3-羥基氧呾-3-基)苯甲酸之製備： 將正丁基鋰(25%於己烷中)(1.2 ml，4.54 mmol)在氮氛圍及-78℃下經10分鐘過程逐滴添加至4-溴-2-(4-(異丙氧基羰基)哌𠯤-1-基)苯甲酸(700 mg，1.817 mmol)於四氫呋喃(15 ml)中之攪拌溶液中。將氧呾-3-酮(196 mg，2.73 mmol)於四氫呋喃(3.0 ml)中之另一溶液在-78℃下逐滴添加至其中。容許反應混合物以劇烈攪拌經3小時過程溫熱至室溫。將反應混合物倒入飽和氯化銨溶液(10 mL)中，以檸檬酸飽和溶液酸化且以乙酸乙酯(3 x 25 ml)萃取。將合併的有機層以鹽水(30 ml)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空下於旋轉蒸發器上蒸發。將粗產物以二乙醚濕磨而純化以產出呈米白色固體的2-(4-(三級丁氧基羰基)哌𠯤-1-基)-4-(3-羥基氧呾-3-基)苯甲酸(350 mg，50.9%之產率)。 1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.44 (s, 9H), 3.01-3.06 (m, 4H), 3.33-3.40 (m, 4H), 4.7-4.78 (m, 4H), 6.56 (s, 1H), 7.57-7.60 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.98(d, J = 8.0 Hz, 1H), 16.0 (s, 1H)。 中間物 -40 ： 6-(3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 吡啶 -3- 胺
Figure 02_image111
步驟 1 ：5-硝基-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡啶之製備 將碳酸銫(4.02 g，12.34 mmol)在氮氛圍及周圍溫度下添加至3-(三氟甲基)酚(1.0 g，6.17 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 ml)中之攪拌溶液中，隨後添加2-氯-5-硝基吡啶(0.978 g，6.17 mmol)且持續攪拌24小時。將反應混合物倒入水(30 ml)中且以乙酸乙酯(2 x 50 ml)萃取。將合併的有機層以水(2 x 25 ml) &鹽水(50 ml)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空下於旋轉蒸發器上蒸發。將粗產物以使用230至400篩目之矽膠管柱及5至25%之乙酸乙酯於正己烷作為溶析劑之管柱層析術純化，以產出呈濃稠液體的5-硝基-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡啶(700 mg，40%之產率)。 1HNMR (CDCl 3) δ：7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.33-7.36 (m, 1H), 7.57-7.59 (m, 2H), 8.53-8.56 (m, 1H), 9.04 (d, J = 2.8 Hz, 1H)；ESI-MS：m/z：285.04 (M+H) +，100%。 步驟 2 ：6-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-3-胺之製備 將氯化亞錫(6.67 g，35.2 mmol)在30℃下添加至5-硝基-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡啶(2.0 g，7.04 mmol)於乙醇(20 ml)中之溶液中，且在50℃下攪拌3小時。將反應混合物在真空下於旋轉蒸發器上濃縮，將殘餘物以乙酸乙酯(50 ml)稀釋且以水性氨鹼化至(pH =10)。將固體過濾且以乙酸乙酯(3 x 50 ml)清洗。將合併的過濾物經硫酸鈉乾燥且在真空下於旋轉蒸發器上濃縮，以產出呈濃稠液體的6-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-3-胺(1.0 g，55.9%之產率)。 1H NMR (CDCl 3) δ：6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04-7.08 (m, 1H), 7.11-7.14 (m, 1H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.31-7.34 (m, 1H), 7.36-7.38 (m, 1H), 7.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H)；ESI-MS：m/z：255.09 (M+H) +，100%。 中間物 -41 ： 6-(3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 菸鹼酸
Figure 02_image113
步驟 1 ：6-(3-(三氟甲基)苯氧基)菸鹼酸甲酯之製備 將碳酸銫(4.02 g，12.34 mmol)在氮氛圍及30℃下添加至3-(三氟甲基)酚(1.0 g，6.17 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10 ml)中之攪拌溶液中，隨後添加6-氯菸鹼酸甲酯(1.058 g，6.17 mmol)且在90℃下持續攪拌24小時。將反應混合物倒入水(30 ml)中且以乙酸乙酯(2 x 50 ml)萃取。將合併的有機層以水(2 x 25 ml) & 鹽水(50 ml)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空下於旋轉蒸發器上蒸發。將粗產物以使用230至400篩目之矽膠管柱及5至25%之乙酸乙酯於正己烷作為溶析劑之管柱層析術純化，以產出呈濃稠液體的5-硝基-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡啶(1.0 g，54.5%之產率)。 1HNMR (CDCl 3) δ：3.96 (s, 3H), 6.85-6.89 (m, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.55-7.65 (m, 3H), 8.10-8.16 (m, 1H), 8.73 (s, 1H)；ESI-MS：m/z：398.04 (M+H) +，100%。 步驟 2 ：6-(3-(三氟甲基)苯氧基)菸鹼酸之製備 將氫氧化鋰水合物(0.38 g，12.85 mmol)添加至6-(3-(三氟甲基)苯氧基)菸鹼酸甲酯(2.0 g，6.43 mmol)於甲醇(15 ml)、水(15 ml)與四氫呋喃(30.0 ml)之混合物中之攪拌溶液中，且在30℃下持續攪拌24小時。將反應混合物在真空下於旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物溶解在水(50 ml)中且以乙酸乙酯(25 ml)清洗。將水層以檸檬酸中和(pH = 7)且以乙酸乙酯(3 x 25 ml)萃取。將有機層以水(15 ml) & 鹽水(15 ml)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空下於旋轉蒸發器上濃縮以產出呈白色固體的6-(3-(三氟甲基)苯氧基)菸鹼酸(1.0 g，55%之產率)。 1H NMR (DMSO-d 6) δ：6.89-6.91 (m, 1H), 7.20-7.222 (m, 1H), 7.62-7.65 (m, 3H), 8.12-8.15 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 13.13 (s, 1H)；ESI-MS：m/z：284.07 (M+H) +，100%。 中間物 -42 ： 4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯甲酸
Figure 02_image115
將正丁基鋰(25%於己烷中)(185 ml，497 mmol)在氮氛圍及-78℃下經50分鐘過程逐滴添加至4-溴苯甲酸(40 g，199 mmol)於四氫呋喃(900 ml)中之攪拌溶液中。將氧呾-3-酮(17.21 g，239 mmol)於四氫呋喃(30 ml)中之另一溶液在-78℃下逐滴添加至其中。容許反應混合物以劇烈攪拌經3小時過程溫熱至室溫。將反應混合物倒入氯化銨飽和溶液(100 mL)中，以稀釋的氫氯酸酸化且以乙酸乙酯(3 x 500 ml)萃取。將合併的有機層以鹽水(500 ml)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空下於旋轉蒸發器上蒸發。將粗產物以二乙醚濕磨而純化以產出呈米白色固體的4-(3-羥基氧呾-3-基)苯甲酸(13.8 g，35%之產率)。 1H NMR (DMSO-d 6) δ：4.68 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.80 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.53 (s, 1H), 7.74 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 12.93 (br s, 1H)；ESI-MS：m/z 193.04 (M-1)，100%。 中間物 -43 ： 4-(3- 甲氧基氧呾 -3- 基 ) 苯甲酸
Figure 02_image117
步驟 1 ：4-(3-羥基氧呾-3-基)苯甲酸苯甲酯 將碳酸銫(5.03 g，16.99 mmol)在周圍溫度下添加至4-(3-羥基氧呾-3-基)苯甲酸(3.0 g，15.45 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(15 ml)中之攪拌溶液中，隨後添加苯甲基溴(2.021 ml，16.99 mmol)且在100℃下持續攪拌16小時。將反應混合物冷卻至周圍溫度，倒入水(50 ml)中且以乙酸乙酯(2 x 50 ml)萃取。將合併的有機層以水(2 x 50 ml) & 鹽水(50 ml)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空下於旋轉蒸發器上濃縮。將粗產物以使用100至200篩目矽膠管柱及正己烷中的50%之乙酸乙酯作為溶析劑之管柱層析術純化，以產出呈濃稠液體的4-(3-羥基氧呾-3-基)苯甲酸苯甲酯(4.0 g，91%之產率)。 1HNMR (CDCl 3) δ：3.69 (s, 1H), 4.12 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.95 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H), 7.28-7.38 (m, 5H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H)。 步驟 2 ：4-(3-甲氧基氧呾-3-基)苯甲酸苯甲酯 將4-(3-羥基氧呾-3-基)苯甲酸苯甲酯(4.0 g，14.07 mmol)於四氫呋喃(10 ml)中之溶液在0℃下添加至氫化鈉(1.35 g，28.1 mmol)於四氫呋喃(20 ml)中之懸浮液中，隨後添加碘甲烷(1.759 ml，28.1 mmol)且在周圍溫度及氮氛圍下持續攪拌3小時。將反應混合物倒入冰冷水(50 ml)中且以乙酸乙酯(3 x 75 ml)萃取。將合併的有機萃取物以水(2 x 50 ml) &鹽水(75 ml)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空下於旋轉蒸發器上濃縮以產出呈濃稠液體的4-(3-甲氧基氧呾-3-基)苯甲酸苯甲酯(3.0 g，75%之產率)。 1HNMR (CDCl 3) δ：3.0 (s, 3H), 4.12 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.95 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H), 7.28-7.38 (m, 5H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H)。 步驟 3 ：4-(3-甲氧基氧呾-3-基)苯甲酸 標題產物(1.5g 71.6%之產率)係根據中間物-22 的步驟-2所述之程序自成為濃稠液體的4-(3-甲氧基氧呾-3-基)苯甲酸苯甲酯(3.0 g，75%之產率)製備，呈黃色固體。 1H NMR (DMSO-d 6) δ：3.0 (s, 3H), 4.68 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.80 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 12.93 (br s, 1H)；ESI-MS：m/z：209.05 (M+H) +，100%。 中間物 -44 ： 3-(4- 胺基苯基 ) 氧呾 -3- 醇
Figure 02_image119
將氧化銅(II)(34.7 mg，0.437 mmol)在氮氛圍及周圍溫度下添加至微波小瓶中之3-(4-溴苯基)氧呾-3-醇(100 mg，0.437 mmol)於氫氧化銨溶液(1 ml)中之攪拌溶液中，且將反應混合物在CEM微波合成器中於100℃及40 psi壓力下微波照射1小時。將反應混合物冷卻至周圍溫度，添加至乙酸乙酯(10 ml)中且通過矽藻土床過濾。將過濾物經硫酸鈉乾燥且在真空下蒸發以產出呈淡棕色固體的3-(4-胺基苯基)氧呾-3-醇(70 mg，97%之產率)。 1H NMR (DMSO-d 6) δ：4.63 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H), 5.96 (s, 1H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z 166.11 (M+H) +，100%。 中間物 -45 ： (4-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 )(4-(1,2,3- 三羥丙 -2- 基 ) 苯基 ) 甲酮
Figure 02_image121
將催化量的甲基碘(1滴)添加至鎂粉(60 mg，2.45 mmol)於四氫呋喃(2 ml)中之混合物中以活化鎂且劇烈攪拌，直到溶液變澄清。在此之後，在氮氛圍及周圍溫度下經10 min過程逐滴添加在(4-溴苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮(1 g，2.34 mmol)於四氫呋喃(10 ml)中之溶液且攪拌1小時以獲得澄清溶液。接著將反應混合物冷卻至0℃且經10 min過程逐滴添加在2,2-二甲基-1,3-二氧雜環己-5-酮(304 mg，2.34 mmol)於四氫呋喃(2 ml)中之溶液。將反應混合物在周圍溫度下攪拌1小時。將反應混合物倒入冰冷氯化銨飽和水溶液(100 ml)中且以乙酸乙酯(3 x 50 ml)萃取。將合併的有機層以水(2 x 100 ml) & 鹽水(100 ml)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空下蒸發。將粗產物以使用100至200篩目之矽膠管柱及2至3%之甲醇於氯仿作為溶析劑之管柱層析術純化，以產出呈白色固體的(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)(4-(1,2,3-三羥丙-2-基)苯基)甲酮(515 mg，22%之產率)。 1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.64-1.68 (m, 2H), 1.97-2.01 (m, 2H), 3.34-3.37 (m, 2H), 3.54-3.62 (m, 5H), 3.94-3.99 (m, 1H), 4.61 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.79-4.82 (m, 1H), 4.83 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z 440.16 (M+H) +，100%。 實施例 -1 ： (4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image123
將二異丙基乙胺(0.214 ml，1.223 mmol)在氮氛圍及周圍溫度下添加至4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶鹽酸鹽(114 mg，0.408 mmol)、4-(3-羥基氧呾-3-基)苯甲酸(79 mg，0.408 mmol)及HBTU (232 mg，0.612 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3.0 ml)中之攪拌溶液中且攪拌18小時。將反應混合物倒入水(50 ml)中且以乙酸乙酯(3 x 25 ml)萃取。將合併的有機層以水(2 x 25 ml) & 鹽水(25 ml)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空下蒸發。將粗產物以使用100至200篩目之矽膠管柱及50%之乙酸乙酯於正己烷作為溶析劑之管柱層析術純化，以產出呈白色固體的(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮(100 mg，55%之產率)。 1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.66 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 3.37-3.43 (m, 2H), 3.56-3.60 (m, 1H), 4.00 (br s, 1H), 4.69 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.78-4.82 (m, 3H), 6.44 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64-7.68 (m, 4H)；ESI-MS：m/z 422 (M+H) +，100%。 實施例 -2 ： (4-(3- 甲氧基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image125
將(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮(100 mg，0.237 mmol)於四氫呋喃(3 ml)中之溶液在0℃下添加至氫化鈉(17.08 mg，0.356 mmol)於四氫呋喃(1 ml)中之攪拌懸浮液中，隨後添加碘甲烷(0.018 ml，0.285 mmol)且在30℃下攪拌3小時。將反應混合物倒入冰冷水(25 ml)中且以乙酸乙酯(3 x 25 ml)萃取。將合併的有機萃取物以水(2 x 20 ml) & 鹽水(25 ml)清洗，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發以產出呈淡黃色固體的(4-(3-甲氧基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮(60 mg，56.9%之產率)。 1H NMR (DMSO-d 6) δ 1.67 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 3.05 (m, 3H), 3.38-3.43 (m, 3H), 4.00 (m, 1H), 4.75-4.83 (m, 5H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48-7.54 (m, 4H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z 436 (M+H) +，100%。 實施例 -3 ： 3-(4-((4-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 氧呾 -3- 醇
Figure 02_image127
步驟 1 ：1-(4-溴苯甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶 將碳酸銫(1.170 g，3.59 mmol)在氮氛圍及周圍溫度下添加至1-溴-4-(溴甲基)苯(0.359 g，1.436 mmol)及4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶鹽酸鹽(0.337 g，1.197 mmol)於二甲基甲醯胺(4 ml)中之攪拌溶液中，且在90℃下攪拌16小時。將反應混合物倒入冰冷水(20 ml)中且以乙酸乙酯(3 x 20 ml)萃取。將合併的有機萃取物以水(2 x 30 ml) & 鹽水(30 ml)清洗，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發。將粗產物以使用100至200篩目之矽膠管柱及正己烷中的6%之乙酸乙酯作為溶析劑之管柱層析術純化，以產出呈濃稠液體的1-(4-溴苯甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶(0.394 g，79%)。 1H NMR (CDCl 3) δ：1.80-1.98 (m, 2H), 1.99-2.03 (m, 2H), 2.31-2.35 (m, 2H), 2.72-2.80 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 4.39-4.67 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z 416.05 (M+H) +，100%。 步驟 2 ：3-(4-((4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)苯基)氧呾-3-醇 將正丁基鋰(2.5M於己烷中)(0.565 ml，1.412 mmol)在氮氛圍及-78℃下經10 min過程逐滴添加至1-(4-溴苯甲基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶(0.390 g，0.941 mmol)於四氫呋喃(5 ml)中之攪拌溶液中，且在-78℃下持續攪拌30分鐘。將氧呾-3-酮(0.081 g，1.130 mmol)於四氫呋喃(1 ml)中之另一溶液在-78℃下逐滴添加至其中且容許反應混合物經2小時過程溫熱至-30℃。將反應混合物以氯化銨飽和溶液(5 ml)淬滅且以乙酸乙酯(3 x 10 ml)萃取。將合併的有機萃取物以水(2 x 20 ml) & 鹽水(20 ml)清洗，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發。將粗產物以使用100至200篩目之矽膠管柱及正己烷中的50%之乙酸乙酯作為溶析劑之管柱層析術純化以給出呈無色油的純產物(0.1 g，24.18%)。 1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.61-1.69 (m, 2H), 1.91-1.99 (m, 2H), 2.24-2.28 (m, 2H), 2.66-2.69 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 4.48-4.54 (m, 1H), 4.68 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.76 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.30 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z 408.15 (M+H) +，100%。 實施例 -4 ： (4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-(4-(( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image129
將間氯過氧苯甲酸(951 mg，5.51 mmol)在30℃下添加至(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-((三氟甲基)硫基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮(500 mg，1.103 mmol)於二氯甲烷(50 ml)中之攪拌溶液中，且持續攪拌24小時。將反應混合物倒入碳酸氫鈉飽和溶液(50 ml)中且以二氯甲烷(3 x 25 ml)萃取。將合併的有機層以水(2 x 20 ml) & 鹽水(20 ml)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空下蒸發。將粗產物以使用230至400篩目之矽膠管柱及氯仿中的2至4%之甲醇作為溶析劑之管柱層析術純化，以產出呈白色固體的(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-((三氟甲基)磺醯基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮(150 mg， 28.0%之產率)。 1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.70 (m, 2H), 2.00-2.07 (m, 2H), 3.33-3.50 (m, 2H), 3.50-3.61 (m, 1H), 3.95-4.05 (m, 1H), 4.69 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.94-4.97 (m, 2H), 4.97-5.05 (m, 1H), 6.45 (s, -OH), 7.40 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 9.2 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z, 486.12 (M+H) +，100%。 實施例 -5 ： 4-((1-(4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯甲醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯甲酸
Figure 02_image131
步驟 1 ：4-((1-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯甲醯基)哌啶-4-基)氧基)苯甲酸乙酯之製備 將N,N-二異丙基乙胺(0.631 ml，3.61 mmol)在氮氛圍及30℃下添加至4-(3-羥基氧呾-3-基)苯甲酸(257 mg，1.324 mmol)、4-(哌啶-4-基氧基)苯甲酸乙酯(300 mg，1.203 mmol)及HBTU (685 mg，1.805 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5.0 ml)中之攪拌溶液中，且持續攪拌16小時。將反應混合物倒入冰冷水(50 ml)中且以乙酸乙酯(3 x 20 ml)萃取。將合併的有機層以水(3 x 30 ml) & 鹽水(30 ml)清洗，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。將粗產物以使用230至400篩目之矽膠管柱及正己烷中的60%之乙酸乙酯作為溶析劑之管柱層析術純化，以產出呈濃稠液體的產物，將其以正己烷濕磨，在乾燥時產出呈粉紅色固體的4-((1-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯甲醯基)哌啶-4-基)氧基)苯甲酸乙酯(500 mg，98%之產率)。 1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.30 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.55-1.66 (m, 2H), 1.90-2.15 (m, 2H), 3.33-3.43 (m, 2H), 3.57-3.64 (m, 1H), 3.90-4.15 (m, 1H), 4.27 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 4.69 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.70-4.80 (m, 3H), 6.44 (s, -OH), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z, 426.20 (M+H) +，100%。 步驟 2 ：4-((1-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯甲醯基)哌啶-4-基)氧基)苯甲酸之製備 將氫氧化鋰水合物(65.1 mg，1.551 mmol)於水(15.0 ml)中之另一溶液在30℃下添加至4-((1-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯甲醯基)哌啶-4-基)氧基)苯甲酸乙酯(330 mg，0.776 mmol)於甲醇(15 ml)與四氫呋喃(30.0 ml)之混合物中之攪拌溶液中，且持續攪拌24小時。將反應混合物在減壓下濃縮，將殘餘物溶解在水(50 ml)中且以乙酸乙酯(15 ml)清洗。接著將水層以檸檬酸酸化(pH = 7)且以乙酸乙酯(3 x 25 ml)萃取。將合併的有機層以水(15 ml) &鹽水(15 ml)清洗，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮以產出呈濃稠液體的4-((1-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯甲醯基)哌啶-4-基)氧基)苯甲酸(50 mg，15.96%之產率)。 1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.66 (m, 2H), 1.99-2.02 (m, 2H), 3.33-3.58 (m, 3H), 4.00-4.04 (m, 1H), 4.69 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.78-4.79 (m, 3H), 6.44 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 12.61 (-COOH)；ESI-MS：m/z, 398.16 (M+H) +，100%。 實施例 -6 ： N- 環丙基 -4-((1-(4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯甲醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯甲醯胺
Figure 02_image133
將N,N-二異丙基乙胺(0.079 ml，0.453 mmol)在30℃下添加至4-((1-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯甲醯基)哌啶-4-基)氧基)苯甲酸(60 mg，0.151 mmol)、環丙胺(0.013 ml，0.181 mmol)及HBTU (86 mg，0.226 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5.0 ml)中之攪拌溶液中，且持續攪拌16小時。將反應混合物倒入水(20 ml)中且以乙酸乙酯(2 x 20 ml)萃取。將合併的有機層以水(3 x 30 ml) &鹽水(30 ml)清洗，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。將粗產物以使用230至400篩目之矽膠管柱及90%之乙酸乙酯於正己烷作為溶析劑之管柱層析術純化，以產出呈白色固體的純N-環丙基-4-((1-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯甲醯基)哌啶-4-基)氧基)苯甲醯胺(10 mg，15.14 %之產率)。 1H NMR (DMSO-d 6) δ：0.66-0.68 (m, 2H), 0.84-0.85 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.91-2.01 (m, 2H), 2.80-2.81 (m, 1H), 3.32-3.70 (m, 3H), 4.00 (br s, 1H), 4.69 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.78-4.79 (m, 3H), 6.43 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.25 (d, J = 3.2 Hz, 1H)；ESI-MS：m/z, 437.25 (M+H) +，100%。 實施例 -7 ： (4-(3- 甲氧基吡咯啶 -3- 基 ) 苯基 )(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image135
將三氟乙酸(0.421 ml，5.47 mmol)在0至5℃下添加至3-甲氧基-3-(4-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-羰基)苯基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(0.3 g，0.547 mmol)於1,2二氯甲烷(4 ml)中之攪拌溶液中，且在周圍溫度下再持續攪拌2小時。將反應混合物在真空下於旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物以1,2-二氯甲烷(10 ml)及碳酸氫鈉飽和溶液(10 ml)稀釋。將有機層分離且將水層再以1,2-二氯甲烷(20 ml)萃取。將合併的有機層經硫酸鈉乾燥且在真空下於旋轉蒸發器上濃縮。將粗產物以二異丙醚濕磨以產出呈淺棕色固體的(4-(3-甲氧基吡咯啶-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮(0.210 g，80%之產率)。 1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.63-1.69 (m, 2H), 2.01-2.09 (m, 3H), 2.20-2.29 (m, 1H), 2.91-2.95 (m, 4H), 3.02-3.14 (m, 2H), 3.34-3.37 (m, 2H), 3.45-3.48 (m, 1H), 3.95-4.03 (m, 2H), 4.80 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42-7.46 (m, 4H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z 449.27 (M+H) +，100%。 實施例 -8 ： (4-(3- 羥基吡咯啶 -3- 基 ) 苯基 )(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image137
標題產物(0.490 g，93%之產率)係根據實施例-7所述之程序自3-羥基-3-(4-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-羰基)苯基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(0.6 g，1.122 mmol)製備，呈淺棕色固體。 1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.63-1.69 (m, 2H), 2.02-2.13 (m, 3H), 2.98-3.01 (m, 1H), 3.09-3.15 (m, 4H), 3.18-3.25 (m, 3H), 3.96-4.01 (m, 1H), 4.78-4.82 (m, 1H), 5.43 (br s, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z 435.26 (M+H) +，100%。 實施例 -9 ： (4-(3- 羥基 -1,1- 二側氧基硫呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image139
將過氧單硫酸鉀(oxone)(0.631 g，1.026 mmol)在0至5℃下添加至(4-(3-羥基硫呾-3-基)苯基)(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮(0.150 g，0.342 mmol)於丙酮(4 ml)與水(1 ml)之混合物中之攪拌溶液中，且在周圍溫度下持續攪拌6小時。將反應混合物在真空下於旋轉蒸發器上濃縮。將殘餘物轉移至布氏漏斗，以水(20 ml)清洗且經五氧化二磷乾燥以產出呈米白色固體的(4-(3-羥基-1,1-二側氧基硫呾-3-基)苯基)(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮(0.134 g，81%之產率)。 1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.68-1.73 (m, 2H), 1.91-2.09 (m, 2H), 2.48-2.49 (m, 1H), 3.43-3.54 (m, 2H), 3.98-4.04 (m, 1H), 4.39 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 4.72 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 5.32-5.39 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.08 (dd, J = 8.8 Hz & 2.6 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.6 Hz, 1H)；ESI-MS：m/z 471.00 (M+H) +，100%。 實施例 -10 ： (4-(3- 羥基 -1,1- 二側氧基硫呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image141
標題產物(70 mg，65%之產率)係根據實施例-9所述之程序自(4-(3-羥基硫呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-1-基)甲酮(0.1 gm，0.230 mmol)製備，呈白色固體。 1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.16-1.18 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.81-1.84 (m, 1H), 2.64 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 (m, 1H), 2.71 (br s, 1H), 3.55 (m,1H), 4.37-4.41 (m, 3H), 4.668-4.72 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z 466.13 (M+H) +，100%。 實施例 -11 ： 3-(4-((1-((4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 胺基 ) 苯基 ) 氧呾 -3- 醇
Figure 02_image143
步驟 1 ：1-((4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)哌啶-4-酮之製備 將4-(三氟甲基)苯磺醯氯(0.902 g，3.69 mmol)在30℃下添加至哌啶-4-酮鹽酸鹽(0.500 g，3.69 mmol)於二氯甲烷(10 ml)中之攪拌溶液中，隨後添加三乙胺(1.542 ml，11.06 mmol)且持續攪拌20小時。將反應混合物倒入冰冷水(25 ml)中且以二氯甲烷(2 x 25 ml)萃取。將合併的有機層以水(2 x 15 ml) & 鹽水(10 ml)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空下蒸發。將粗產物以10%之乙酸乙酯(2 x 10 ml)於己烷濕磨，以過濾收集所得固體，以己烷中的10%之乙酸乙酯清洗且乾燥以產出呈黃色固體的1-((4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)哌啶-4-酮(1.020 g，90%之產率)。 1H NMR (CDCl 3) δ：2.57-2.60 (m, 2H), 3.45-3.48 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z, 308.05 (M-H) +，30%。 步驟 2 ：3-(4-((1-((4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基)苯基)氧呾-3-醇之製備 將三乙醯氧基硼氫化鈉(96 mg，0.454 mmol)在30℃下添加至3-(4-胺基苯基)氧呾-3-醇(50 mg，0.303 mmol)及1-((4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)哌啶-4-酮(93 mg，0.303 mmol)於1,2-二氯乙烷(10 ml)中之攪拌溶液中，且持續攪拌20小時。將反應混合物倒入水(50 ml)中且以二氯甲烷(2 x 20 ml)萃取。將合併的有機層以水(2 x 15 ml) & 鹽水(15 ml)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空下蒸發。將粗產物以使用230至400篩目之矽膠管柱及正己烷中的50%之乙酸乙酯作為溶析劑之管柱層析術純化，以產出呈白色固體的3-(4-((1-((4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基)苯基)氧呾-3-醇(6.0 mg，3.97%之產率)。 1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.57-1.69 (m, 2H), 2.08-2.16 (m, 2H), 2.54-2.59 (m, 2H), 3.30-3.33 (m, 1H), 3.77-3.80 (m, 2H), 4.88 (s, 4H), 4.93 (s, -OH), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z, 457.19 (M+H) +，100%。 實施例 -12 ： 3-(4-((4-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 磺醯基 ) 苯基 ) 氧呾 -3- 醇
Figure 02_image145
步驟 1 ：1-((4-溴苯基)磺醯基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶之製備 將三乙胺(0.742 ml，5.32 mmol)在0℃下添加至4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶鹽酸鹽(0.500 g，1.775 mmol) 二氯甲烷(20 ml)中之攪拌溶液中，隨後添加4-溴苯磺醯氯(0.590 g，2.307 mmol)且在0℃下持續攪拌30分鐘。將反應混合物倒入水(20 ml)中且以二氯甲烷(3 x 20 ml)萃取。將合併的有機層以水(2 x 20 ml) &鹽水(20 ml)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空下蒸發以產出呈白色固體的1-((4-溴苯基)磺醯基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶(0.700 g，85%之產率)。 1H NMR (CDCl 3) δ：1.94-2.10 (m, 4H), 3.12-3.31 (m, 4H), 4.48-4.51 (m, 1H), 6.89 (d, J =8.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H)。 步驟 2 ：3-(4-((4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)氧呾-3-醇之製備 將正丁基鋰(0.784 ml，1.960 mmol)在-78℃下經5.0分鐘過程逐滴添加至1-((4-溴苯基)磺醯基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶(0.700 g，1.508 mmol)於四氫呋喃(10 ml)中之攪拌溶液中，且在-78℃下持續攪拌1.0小時。將氧呾-3-酮(0.326 g，4.52 mmol)於四氫呋喃(1.0 ml)中之另一溶液添加至其中且在-78℃下持續攪拌1.0小時。接著將反應混合物經2.0小時過程緩慢地溫熱至周圍溫度。將反應混合物倒入0.1 M氫氯酸(20 ml)中且以乙酸乙酯(3 x 25 ml)萃取。將合併的有機層以水(3 x 20 ml) & 鹽水(20 ml)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空下蒸發。將粗產物以使用230至400篩目之矽膠管柱及30%之乙酸乙酯於正己烷作為溶析劑之管柱層析術純化，以產出呈白色固體的3-(4-((4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)氧呾-3-醇(40 mg，5.45%之產率)。 1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.68-1.74 (m, 2H), 2.01-2.04 (m, 2H), 2.79-2.85 (m, 2H), 3.31-3.34 (m, 2H), 4.55-4.59 (m, 1H), 4.70 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.83 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.67 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z, 458.12 (M+H) +，60%。 實施例 -13 ： (4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 磺醯基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image147
將間氯過氧苯甲酸(315 mg，0.912 mmol)在30℃下添加至(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)硫基)哌啶-1-基)甲酮(200 mg，0.456 mmol)於二氯甲烷(10 ml)中之攪拌溶液中，且持續攪拌5.0小時。將反應混合物倒入碳酸氫鈉飽和溶液(15 ml)中且以二氯甲烷(3 x 15 ml)萃取。將合併的有機層以水(3 x 10 ml) &鹽水(20 ml)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空下蒸發。將粗產物以使用230至400篩目之矽膠管柱及6%之甲醇於乙酸乙酯作為溶析劑之管柱層析術純化，以產出呈白色固體的(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)磺醯基)哌啶-1-基)甲酮(90 mg，40.7%之產率)。 1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.57-1.65 (m, 2H), 1.92-1.99 (m, 2H), 2.86-3.15 (m, 2H), 3.70 (s, 1H), 3.95-4.06 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.68 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.45 (s, -OH), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.29 (s, 1H)；ESI-MS：m/z, 471.12 (M+H) +，100%。 實施例 -14 ： (4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 亞磺醯基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image149
標題產物(24 mg，4.21 %之產率)係在實施例-13之純化期間作為極性副產物分離出來，呈白色固體。 1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.25-1.27 (m, 2H), 1.92-2.02 (m, 2H), 2.23-2.35 (m, 2H), 2.71-2.92 (m, 3H), 3.29-3.35 (m, 1H), 3.78-3.97 (m, 1H), 4.84 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.94 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H)；ESI-MS：m/z, 455.15 (M+H) +，60%。 實施例 -15 ： (3-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-((4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 磺醯基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image151
將過氧單硫酸鉀(281 mg，0.457 mmol)於水(1 ml)中之另一溶液在氮氛圍及周圍溫度下添加至(3-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((4-(三氟甲基)苯基)硫基)哌啶-1-基)甲酮(100 mg，0.229 mmol)於丙酮(2 ml)中之攪拌溶液中，且持續攪拌12小時。在真空下於旋轉蒸發器上移除溶劑且將殘餘物倒入水(25 ml)中。將白色固體過濾，以水清洗且在真空下經五氧化二磷乾燥以產出呈白色固體的(3-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)哌啶-1-基)甲酮(78 mg，66%之產率)。 1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.51-1.53 (m, 2H), 1.88-1.91 (m, 2H), 3.02-3.04 (m, 2H), 3.71-3.77 (m, 2H), 4.02-4.06 (m, 1H), 4.67 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.44 (s, 1H), 7.31 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (s. 1H), 7.69 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.06-8.11 (m, 4H)；ESI-MS：m/z 470.11 (M+H) +，100%。 實施例 -16 ： 1-(4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯甲醯基 )-4-(4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 哌啶 -4- 羧酸
Figure 02_image153
步驟 1 ：1-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯甲醯基)-4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-4-甲酸乙酯之製備 將N,N-二異丙基乙胺(0.623 ml，3.57 mmol)在氮氛圍及30℃下添加至4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(375 mg，1.189 mmol)、4-(3-羥基氧呾-3-基)苯甲酸(254 mg，1.308 mmol)及HBTU (676 mg，1.784 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5.0 ml)中之攪拌溶液中，且持續攪拌16小時。將反應混合物倒入水(20 ml)中且以乙酸乙酯(2 x 20 ml)萃取。將合併的有機層以水(2 x 20 ml) &鹽水(10 ml)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空下蒸發。將粗產物以使用230至400篩目之矽膠管柱及50%之乙酸乙酯於正己烷作為溶析劑之管柱層析術純化，以產出呈白色固體的1-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯甲醯基)-4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(275 mg，47.0%之產率)。 ESI-MS：m/z, 492.19 (M+H) +，100%。 步驟 2 ：1-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯甲醯基)-4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-4-羧酸之製備 將氫氧化鈉(67.1 mg，1.679 mmol)於水(2.0 ml)中之另一溶液在30℃下添加至1-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯甲醯基)-4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-4-甲酸乙酯(275 mg，0.560 mmol)於甲醇(10 ml)中之攪拌溶液中，且持續攪拌20小時。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物溶解在水(15 ml)中，以水性氫氯酸酸化且以乙酸乙酯(2 x 20 ml)萃取。將合併的有機層以水(2 x 20 ml) & 鹽水(10 ml)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空下蒸發。將粗產物以使用230至400篩目之矽膠管柱及氯仿中的4%之甲醇作為溶析劑之管柱層析術純化，以產出呈白色固體的純1-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯甲醯基)-4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-4-羧酸(40 mg，15.22%之產率)。 1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.50-1.67 (m , 2H), 1.84-1.99 (m, 2H), 2.74-2.76 (m, 1H), 3.04-3.53 (m, 4H), 4.31 (m, 1H), 4.69 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.41 (s,-OH), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53-7.73 (m, 4H)；ESI-MS：m/z, 464.19 (M+H) +，100%。 實施例 -17 ： N-(3-(3- 羥基氧呾 -3- 基 )-5- 嗎啉基苯基 )-4-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 甲醯胺
Figure 02_image155
步驟 1 ：4-(3-溴-5-硝苯基)嗎啉之製備 將嗎啉(2.97 ml，34.1 mmol)及碳酸鉀(6.28 g，45.5 mmol)在氮氛圍及27℃下添加至1-溴-3-氟-5-硝苯(5 g，22.73 mmol)於N,N-二甲基乙醯胺(50 ml)中之溶液中。接著將反應混合物在氮氛圍及120℃下攪拌18小時。將反應混合物冷卻至周圍溫度且倒入冰冷水(50 ml)中。將分離之固體過濾，以水清洗且在真空下經P 2O 5乾燥以產出呈黃色固體的4-(3-溴-5-硝苯基)嗎啉(6.0 g，92 %之產率)。 1H NMR (CDCl 3) δ：3.26-3.28 (m, 4H), 3.88-3.90 (m, 4H), 7.28 (dd, J = 2.4 & 1.6 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H)；ESI-MS：m/z：288.9 (M+H) +，100%。 步驟 2 ：3-溴-5-嗎啉基苯胺之製備 將氯化錫(II)二水合物(18.86 g，84 mmol)添加至4-(3-溴-5-硝苯基)嗎啉(6.0 g，20.90 mmol)於乙醇(150 ml)中之溶液中，且將反應混合物回流1小時。將反應混合物冷卻至室溫且將溶劑在真空下於旋轉蒸發器上蒸發。將殘餘物溶解在乙酸乙酯(100 ml)中且將溶液以逐滴添加的氨飽和水溶液鹼化。將分離之固體過濾且以乙酸乙酯(50 ml)清洗。將過濾物經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發以產出成為濃稠液體的3-溴-5-嗎啉基苯胺(5.3 g，99 %之產率)。將產物直接用於下一步驟而無需純化。 步驟 3 ：N,N-二苯甲基-3-溴-5-嗎啉基苯胺之製備 將碳酸鉀(8.55 g，61.8 mmol)在氮氛圍及28℃下添加至3-溴-5-嗎啉基苯胺(5.3 g，20.61 mmol)於乙腈(100 ml)中之溶液中，隨後添加苯甲基溴(5.39 ml，45.3 mmol)且回流18小時。將反應混合物冷卻至室溫。將分離之固體過濾且以乙酸乙酯(50 ml)清洗。將過濾物經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發以產出呈濃稠液體的N,N-二苯甲基-3-溴-5-嗎啉基苯胺(7.5 g，83 %之產率)。 1H NMR (CDCl 3) δ：2.99-3.05 (m, 4H), 3.75-3.78 (m, 4H), 4.72 (s, 4H), 6.13 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.43 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.49 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.23-7.40 (m, 10H)；ESI-MS：m/z：439.19 (M+H) +，100%。 步驟 4 ：3-(3-(二苯甲基胺基)-5-嗎啉基苯基)氧呾-3-醇之製備 將正丁基鋰(2.5M於己烷中)(1.03 ml，2.57 mmol)在氮氛圍及-78℃下經10分鐘過程逐滴添加至N,N-二苯甲基-3-溴-5-嗎啉基苯胺(0.75 g，1.71 mmol)於THF (10 ml)中之溶液中。將反應混合物在相同的溫度下攪拌30分鐘。將氧呾-3-酮(0.247 g，3.43 mmol)於THF (1 ml)中之另一溶液在-78℃下逐滴添加至其中。容許反應混合物在氮氛圍下溫熱至周圍溫度且攪拌30分鐘。將反應混合物倒入氯化銨飽和水溶液(10 mL)中且以乙酸乙酯(3 x 25 ml)萃取。將合併的有機層以水(20 ml) &鹽水(20 ml)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空下蒸發。將粗產物以使用230至400篩目之矽膠管柱及20至50%之乙酸乙酯於正己烷作為溶析劑之管柱層析術純化，以獲得呈濃稠液體的3-(3-(二苯甲基胺基)-5-嗎啉基苯基)氧呾-3-醇(500 mg，68%之產率)。 1H NMR (DMSO-d 6) δ：3.05-3.07 (m, 4H), 3.78-3.81 (m, 4H), 4.68 (s, 4H), 4.80-4.84 (m, 4H), 6.24 (s, 1H), 6.50 (s, 2H), 7.25-7.36 (m, 10H)；ESI-MS：m/z：431.31 (M+H) +，100%。 步驟 5 ：3-(3-胺基-5-嗎啉基苯基)氧呾-3-醇之製備 將3-(3-(二苯甲基胺基)-5-嗎啉基苯基)氧呾-3-醇(0.33 g，0.76 mmol)於甲醇(10 ml)中之溶液添加至Pd/C (10%) (66 mg)於甲醇(2 ml)中之懸浮液中，且將反應混合物在氫氣下於50 psi壓力下攪拌18小時。將反應混合物通過矽藻土過濾且以甲醇(10 ml)清洗。將合併的過濾物在真空下蒸發以產出呈濃稠液體的3-(3-胺基-5-嗎啉基苯基)氧呾-3-醇(170 mg，89%之產率)。 1H NMR (DMSO-d 6) δ：3.16-3.19 (m, 4H), 3.85-3.87 (m, 4H), 4.87-4.92 (m, 4H), 6.21 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.47 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.56 (t, J = 1.8 Hz, 1H)；ESI-MS：m/z：251.19 (M+H) +，100%。 步驟 6 ：N-(3-(3-羥基氧呾-3-基)-5-嗎啉基苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-甲醯胺 將N,N-二異丙基乙胺(0.192 ml，1.101 mmol)在氮氛圍及周圍溫度下添加至4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶鹽酸鹽(90 mg，0.367 mmol)於乙腈(3 ml)中之攪拌溶液中，且隨後在0℃下經10分鐘過程逐滴添加在3-(3-胺基-5-嗎啉基苯基)氧呾-3-醇(101 mg，0.404 mmol)、三光氣(35.9 mg，0.330 mmol)於四氫呋喃(3 ml)中之另一溶液。將反應混合物在周圍溫度下攪拌12小時，倒入水(25 ml)中且以乙酸乙酯(2 x 25 ml)萃取。將合併的有機層以水(2 x 25 ml) & 鹽水(20 ml)清洗，經硫酸鈉乾燥且在真空下於旋轉蒸發器上蒸發。將粗產物以使用100至200篩目之矽膠管柱及正己烷中的50%之乙酸乙酯作為溶析劑之管柱層析術純化，以產出呈白色固體的N-(3-(3-羥基氧呾-3-基)-5-嗎啉基苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基) 哌啶-1-甲醯胺(17 mg，9%之產率)。 1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.59-1.63 (m, 2H), 1.94-2.02 (m, 2H), 3.05-3.08 (m, 4H), 3.26-3.28 (m, 2H), 3.72-3.75 (m, 4H), 3.81-3.85 (m, 2H), 4.64 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.71 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.72-4.75 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z：522.6 (M+H) +，100%。 下列化合物係藉由類似於實施例1至17所述之程序以適當變化的反應物、反應條件及試劑量來製備。 實施例 -18 ： (4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-((4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image157
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.16-1.24 (m, 2H), 1.91-1.99 (m, 2H), 3.08-3.12 (m, 2H), 3.60-3.3.63 (m, 2H), 4.35-4.36 (m, 1H), 4.69 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.32 (d, J = 7.6 Hz,1H), 6.45 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z 421.4 (M+H) +，100%。 實施例 -19 ： (4-(3- 甲氧基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-((4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image159
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.23-1.35 (m, 2H), 1.91-1.99 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.07 (s, 1H) 3.10-3.11 (m, 1H), 3.61-3.63 (m, 2H), 4.36 (s, 1H), 4.75-4.81 (m, 4H), 6.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70-6.73 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z 435.1 (M) +，100%。 實施例 -20 ： (4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-( 甲基 (4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image161
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.16-1.24 (m, 1H), 1.60-1.72 (m, 1H), 1.74-1.82 (m, 3H), 2.81 (s, 3H), 3.27-3.30 (m, 1H), 3.8-4.02 (m, 1H), 4.18-4.20 (m, 1H), 4.50 (br s, 1H), 4.69 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45-7.49 (m, 4H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z 435.4 (M+H) +，100%。 實施例 -21 ： (3-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(3-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image163
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.24-1.30 (m, 1H), 1.78-1.94 (m, 3H), 2.67-2.68 (m, 2H), 3.33-3.37 (m, 1H), 3.54-3.60 (m, 2H), 4.75-4.78 (m, 1H), 4.80-4.85 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 7.01-7.03 (m, 1H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.33-7.36 (m, 1H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.56-7.59 (m, 1H), 7.60-7.68 (m, 2H), 7.67-7.70 (m, 1H), 7.95-8.05 (m, 1H)；ESI-MS：m/z 422.14 (M+H) +，100%。 實施例 -22 ： (4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(3-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image165
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.24-1.30 (m, 1H), 1.78-1.94 (m, 3H), 3.33-3.37 (m, 1H), 3.54-3.60 (m, 2H), 4.01-4.05 (m, 1H), 4.80-4.85 (m, 5H), 6.45 (s, 1H), 7.01-7.03 (m, 1H), 7.23-7.28 (m, 3H), 7.33-7.36 (m, 3H), 7.67-7.70 (m, 1H)；ESI-MS：m/z 422.14 (M+H) +，100%。 實施例 -23 ： (4-(3- 甲氧基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(3-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image167
1H NMR (CDCl 3) δ：2.10-2.15 (m, 1H), 2.16-2.18 (m, 1H), 2.21-2.2.17 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.63-3.66 (m, 1H), 3.68-3.72 (m, 1H), 3.85-3.89 (m, 1H), 4.11-4.15 (m, 1H), 4.83 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.96 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.99-7.01 (m, 1H), 7.05-7.08 (m, 1H), 7.28-7.33 (m, 3H), 7.54-7.57 (m, 2H), 7.61-7.65 (m, 1H)；ESI-MS：m/z 422.15 (M+H) +，100%。 實施例 -24 ： (4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(3-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image169
1H NMR (CDCl 3) δ：2.10-2.15 (m, 1H), 2.16-2.20 (m, 1H), 2.98-3.0 (m, 1H), 3.38-3.40 (m, 1H), 3.49-3.51 (m, 1H), 3.61-3.68 (m, 1H), 3.69-3.72 (m, 1H), 3.85-3.89 (m, 1H), 4.82-4.88 (m, 4H), 6.90-6.92 (m, 1H), 7.01-7.08 (m, 1H), 7.28-7.35 (m, 3H), 7.47-7.50 (m, 1H), 7.72-7.75 (m, 1H)；ESI-MS：m/z 408.1 (M+H) +，100%。 實施例 -25 ： (3-(3- 甲氧基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(3-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image171
1H NMR (CDCl 3) δ：1.27-1.30 (m, 1H), 1.89-2.03 (m, 3H), 2.80-2.95 (m, 2H), 3.15-3.18 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 4.12-4.15 (m, 1H), 4.30-4.32 (m, 1H), 4.74-4.76 (m, 2H), 4.83-4.92 (m, 2H), 6.80-6.85 (m, 1H), 7.08-7.10 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.50-7.54 (m, 2H), 7.57-7.76 (m, 2H)；ESI-MS：m/z 436.16 (M+H) +，100%。 實施例 -26 ： (4-([1,1’- 聯苯 ]-4- 基氧基 ) 哌啶 -1- 基 )(4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 ) 甲酮
Figure 02_image173
1H NMR (CDCl 3) δ：1.93-2.11 (m, 4H), 3.15 (s, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.91-3.92 (m, 2H), 4.63-4.68 (m, 1H), 4.84 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.95 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 6.8 & 2.0 Hz, 2H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.42-7.46 (m, 4H), 7.53-7.57 (m, 4H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z, 430.20 (M+H) +，100%。 實施例 -27 ： (4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-((2'-( 三氟甲基 )-[1,1’- 聯苯 ]-4- 基 ) 氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image175
1H NMR (CDCl 3) δ：1.93-2.06 (m, 4H), 3.26 (m, 1H), 3.60-3.83 (m, 3H), 4.66 (m, 1H), 4.85 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.74 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.95-7.05 (m, 2H), 7.16-7.28 (m, 3H), 7.32- 7.76 (m, 8H)；ESI-MS：m/z, 498.18 (M+H) +，100%。 實施例 -28 ： (4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-((3'-( 三氟甲基 )-[1,1’- 聯苯 ]-4- 基 ) 氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image177
1H NMR (CDCl 3) δ：1.88-2.08 (m, 4H), 3.23-3.29 (m, 2H), 3.43-3.70 (m, 1H), 3.79-4.07 (m, 2H), 4.68 (m, 1H), 4.84 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.95 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (s, 2H), 7.36-7.59 (m, 4H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H)；ESI-MS：m/z, 498.22 (M+H) +，100%。 實施例 -29 ： ( 4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-((4'-( 三氟甲基 )-[1,1’- 聯苯 ]-4- 基 ) 氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image179
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.68 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 3.32-3.70 (m, 3H), 4.01 (m, 1H), 4.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.76-4.80 (m, 3H), 6.44 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.68-7.70 (m, 4H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 2H)。ESI-MS：m/z, 498.24 (M+H) +，100%。 實施例 -30 ： (4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-(4- 異丙基苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image181
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.17 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.61 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 2.80-2.84 (m, 1H), 3.33-3.43 (m, 2H), 3.45-3.65 (m, 1H), 3.80-3.95 (m, 1H), 4.57-4.61 (m, 1H), 4.69 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.44 (s, 1H), 6.88-6.92 (m, 2H), 7.12-7.15 (m, 2H), 7.44 (d, J = 6.4 & 1.6 Hz, 2H), 7.67 (dd, J = 6.4 & 2.0 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z, 396.24 (M+H) +，100%。 實施例 -31 ： (4-(2- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 )(4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 ) 甲酮
Figure 02_image183
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.71 (m, 2H), 1.98-2.02 (m, 2H), 3.33-3.59 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 4.69 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.99-5.01 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4, 2H), 7.61 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.66-7.71 (m, 3H)；ESI-MS：m/z, 356.11 (M+H) +，100%。 實施例 -32 ： ( 4-(4-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 )(4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 ) 甲酮
Figure 02_image185
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.65-1.86 (m, 2H), 1.88-2.20 (m, 2H), 3.32-3.80 (m, 3H), 3.94-4.17 (m, 1H), 4.94-5.03 (m, 5H), 6.44 (s, 1H), 6.09-7.14 (m, 3H), 7.32-7.99 (m, 7H), 8.32-8.35 (m, 1H)；ESI-MS：m/z, 420.24 (M+H) +，100%。 實施例 -33 ： ( 4-((1-(4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯甲醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯基 )( 嗎啉基 ) 甲酮
Figure 02_image187
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.64 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 3.32-3.70 (m, 11H), 4.00 (m, 1H), 4.68-4.79 (m, 5H), 6.45 (s, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z, 467.28 (M+H) +，100%。 實施例 -34 ： 4 -((1-(4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯甲醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯甲腈
Figure 02_image189
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.65 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 3.34-3.81 (m, 3H), 4.01 (m, 1H), 4.70-5.04 (m, 5H), 6.45 (s, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.67-7.95 (m, 4H)；ESI-MS：m/z, 379.15 (M+H) +，100%。 實施例 -35 ： ( 4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-(4-(2- 苯基丙 -2- 基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image191
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.60 (m, 8H), 1.99 (m, 2H), 3.28-3.45 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.57-4.61 (m, 1H), 4.69 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.87-6.90 (m, 2H), 7.10-7.46 (m, 7H), 7.66 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.95 (s, 2H)。ESI-MS：m/z, 372.20 (M+H) +，100%。 實施例 -36 ： (4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-(4- 苯氧基苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image193
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.60 (m, 2H), 1.98-2.14 (m, 2H), 3.38-3.80 (m, 3H), 3.99 (m, 1H), 4.61-5.09 (m, 5H), 6.45 (s, 1H), 6.60-7.35 (m, 7H), 7.46-7.89 (m, 4H), 7.95-8.09 (m, 2H)；ESI-MS：m/z, 446.26 (M+H) +，100%。 實施例 -37 ： ( 4-(3- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 )(4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 ) 甲酮
Figure 02_image195
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.65 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 3.33-3.56 (m, 3H), 3.99 (s, 1H), 4.69 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.86-4.88 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 & 1.6 z, 1H), 7.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 9.2 Hz, 1H)；ESI-MS：m/z, 456.06 (M+H) +，100%。 實施例 -38 ： (4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-(2-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image197
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.71 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 4.69 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.92 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 7.07-7.10 (m, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.79-7.86 (m, 4H)；ESI-MS：m/z 422.15 (M+H) +, 100%。 實施例 -39 ： (4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-(3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image199
1H NMR (DMSO-d 6) δ : 1.65 (m, 2H), 1.99-2.01 (m, 2H), 3.34-3.57 (m, 3H), 3.99 (m, 1H), 4.69 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.80-4.83 (m, 3H), 6.45 (s, 1H), 7.28-7.33 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51-7.55 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z 422.13 (M+H) +，100%。 實施例 -40 ： (4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-(4- 甲氧基苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image201
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.60 (m, 2H), 1.93-2.05 (m, 2H), 3.40-3.56 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.96 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.69 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.85(d, J = 8.48 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z 384.10 (M+H) +，100%。 實施例 -41 ： (4-(4-(2H- 四唑 -5- 基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 )(4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 ) 甲酮
Figure 02_image203
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1H NMR (DMSO-d6) δ : 1.67 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 3.20-3.53 (m, 2H), 3.72-3.76 (m, 1H), 3.80-4.18 (m, 1H), 4.70 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.78-4.79 (m, 3H), 6.47 (br s, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z 422.17 (M+H) +，100%。 實施例 -42 ： (4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-((4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 甲基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image205
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.29 (m, 2H), 1.75-1.86 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.96 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.53 (s, 1H), 4.69 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.45 (s, -OH), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.63-7.68 (m, 4H)；ESI-MS：m/z, 436.18 (M+H) +，100%。 實施例 -43 ： (4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-(2-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image207
1H NMR (CDCl 3) δ：2.55-2.69 (m, 4H), 1.90 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 4.17 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.82 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.94 (d, J =7.2 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7356 (d, J = 8.8 Hz,2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z, 451.20 (M+H) +，100%。 實施例 -44 ： (4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-(4-(( 三氟甲基 ) 硫基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image209
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.66 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 3.27-3.37 (m, 2H), 3.50-3.60 (m, 1H), 3.90-4.10 (m, 1H), 4.79 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.75-5.00 (m, 3H), 6.44 (s, -OH), 7.14 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J =6.8 Hz, 2H), 7.62-7.68 (m, 4H)；ESI-MS：m/z, 454.12 (M+H) +，100%。 實施例 -45 ： (4-(3- 甲氧基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-(4-(( 三氟甲基 ) 硫基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image211
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.67 (m, 2H), 1.90-2.10 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.27-3.42 (m, 2H), 3.45-3.55 (m, 1H), 3.90-4.10 (m, 1H), 4.75-4.80 (m, 5H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48-7.53 (m, 4H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z, 468.14 (M+H) +，100%。 實施例 -46 ： (4-(3-( 甲氧基 -d3) 氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image213
1H NMR (CDCl 3) δ：1.95-2.06 (m, 4H), 3.46 (m, 1H), 3.71-3.80 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 4.67-4.71 (m, 1H), 4.82 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.96 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49-7.58 (m, 6H)；ESI-MS：m/z, 439.19 (M+H) +，100%。 實施例 -47 ： (4-(3-(( 四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 甲氧基 ) 氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image215
1H NMR (CDCl 3) δ：1.23-1.41 (m, 3H), 1.69 (dd, J = 6.6 Hz, 2H), 1.83-2.06 (m, 5H), 3.04 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.38-3.45 (m, 3H), 3.71 (m, 1H), 3.91-4.01 (m, 3H), 4.68-4.71 (m, 1H), 4.82 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.94 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.49-7.58 (m, 6H)；ESI-MS：m/z, 520.23 (M+H) +，100%。 實施例 -48 ： (4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-((5-( 甲硫基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image217
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.71 (m, 2H), 2.00-2.06 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 3.31-3.43 (m, 2H), 3.51-3.56 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.70 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.18-5.22 (m, 1H), 6.44 (s, -OH), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.61 (s, 2H)；ESI-MS：m/z, 402.14 (M+H) +，100%。 實施例 -49 ： (4-(3- 異丁氧基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image219
1H NMR (CDCl 3) δ：0.94 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.83-2.11 (m, 5H), 2.96 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.35-3.55 (m, 1H), 3.60-3.99 (m, 3H), 4.68-4.71 (m, 1H), 4.80 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.97 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 6.8 & 2.0 Hz, 2H), 7.54-7.58 (m, 4H)；ESI-MS：m/z, 478.22 (M+H) +，100%。 實施例 -50 ： (4-(4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯甲醯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 )(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 甲酮
Figure 02_image221
1H NMR (CDCl 3) δ：3.19 (s, -OH), 3.52-4.07 (m, 8H), 4.85 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J =7.6 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.69-7.73 (m, 4H)；ESI-MS：m/z, 435.15 (M+H) +，100%。 實施例 -51 ： (1-(4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯甲醯基 ) 哌啶 -4- 基 )(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 甲酮
Figure 02_image223
1H NMR (CDCl 3) δ：1.72.-1.89 (m, 4H), 3.05-3.20 (m, 2H), 3.46 (s, 1H), 3.54-3.68 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 4.61-4.70 (m, 1H), 4.84 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.94 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z, 434.15 (M+H) +，100%。 實施例 -52 ： (4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(2-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 甲酮
Figure 02_image225
1H NMR (CDCl 3) δ：1.78 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 2.50 (m, 2H), 3.32-3.37 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.70-3.76 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.84 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.94 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z, 462.18 (M+H) +，100%。 實施例 -53 ： (4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(6-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 甲酮
Figure 02_image227
1H NMR (DMSO-d 6) δ：2.25-2.43 (m, 2H), 2.78-2.83 (m, 2H), 4.06 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.67-4.79 (m, 5H), 6.49 (s, -OH), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.63-7.68 (m, 6H)；ESI-MS：m/z, 434.15 (M+H) +，100%。 實施例 -54 ： (4-(3- 甲氧基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(6-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-2- 氮雜螺 [3.3] 庚 -2- 基 ) 甲酮
Figure 02_image229
1H NMR (DMSO-d 6) δ：2.28-2.33 (m, 2H), 2.78-2.83 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 4.07 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.71-4.80 (m, 5H), 7.00-7.039 (m, 2H), 7.51-7.55 (m, 2H), 7.63-7.71 (m, 4H)；ESI-MS：m/z, 448.15 (M+H) +，100%。 實施例 -55 ： (4-(4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 苯基 )(5-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 六氫環戊并 [c] 吡咯 -2(1H)- 基 ) 甲酮鹽酸鹽
Figure 02_image231
1H NMR (CD 3OD) δ：1.18-1.19 (m, 1H), 1.21-1.41 (m, 2H), 1.70-1.81 (m, 1H), 1.93-1.96 (m, 3H), 2.27-2.36 (m, 4H), 3.32-3.35 (m, 2H), 3.47-3.51 (m, 3H), 3.75-3.79 (m, 2H), 3.81-3.85 (m, 1H), 4.98-5.01 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57-7.61 (m, 4H)；ESI-MS：m/z 475.4 (M+H) +, 100%。 實施例 -56 ： (4-(4- 甲氧基哌啶 -4- 基 ) 苯基 )(5-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 六氫環戊并 [c] 吡咯 -2(1H)- 基 ) 甲酮鹽酸鹽
Figure 02_image233
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.58-1.61 (m, 1H), 1.73-1.77 (m, 1H), 2.07-2.10 (m, 4H), 2.29-2.33 (m, 2H), 2.77-2.80 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 3.20-3.23 (m, 2H), 3.34-3.39 (m, 3H), 3.59-3.67 (m, 3H), 4.95-4.96 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.92 (m, 2H)；ESI-MS：m/z 430.8 (M) +，100%。 實施例 -57 ： 4- 羥基 -4-(4-(5-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 八氫環戊并 [c] 吡咯 -2- 羰基 ) 苯基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image235
1H NMR (CDCl 3) δ：1.49 (s, 9H), 1.65-1.69 (m, 3H), 2.05-2.07 (m, 1H), 2.27-2.31 (m, 3H), 2.33-2.35 (m, 2H), 2.80-2.82 (m, 1H), 3.24 (s, 2H), 3.47-3.51 (m, 2H), 3.67-3.69 (m, 1H), 3.77-3.79 (m, 1H), 3.92-3.94 (m, 1H), 4.12-4.14 (m, 1H), 5.3-5.35 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (m, 4H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z 575.2 (M+H)+，100%。 實施例 -58 ： (4-(4-(3- 甲氧基氧呾 -3- 基 ) 苯甲醯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 )(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 甲酮
Figure 02_image237
1H NMR (DMSO-d 6) δ：3.04 (s, 3H), 3.29-3.80 (m, 8H), 4.76-4.80 (m, 4H), 7.52 (d, J = 5.6 Hz, 4H), 7.64 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 5.6 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z, 449.16 (M+H) +，100%。 實施例 -59 ： (4-(3- 甲氧基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(2-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-7- 氮雜螺 [3.5] 壬 -7- 基 ) 甲酮
Figure 02_image239
1H NMR (CDCl 3) δ：1.53-1.61 (m, 4H), 1.97-2.10 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.34-3.48 (m, 2H), 3.71-3.77 (m, 2H), 4.77 (s, 1H), 4.82 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.96 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.52-7.55 (m, 4H)；ESI-MS：m/z, 476.20 (M+H) +，100%。 實施例 -60 ： (4-(3- 甲氧基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-((5-( 三氟甲基 ) 噻吩 -3- 基 ) 氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image241
1H NMR (CDCl 3) δ：1.84-2.06 (m, 4H), 3.44 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 4.44-4.49 (m, 1H), 4.82 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.96 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 7.14 (s, 2H), 7.49-7.51 (m, 2H), 7.54 (dd, J =6.4 & 1.6 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z, 442.10 (M+H) +，100%。 實施例 -61 ： (4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-((5-( 甲硫基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image243
1H NMR (CDCl 3) δ：1.28-1.64 (m, 2H), 2.06-2.21 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 3.10-3.28 (m, 2H), 3.79 (m, 1H), 4.06-4.15 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.88 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.95 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.20 (s, J = 7.6 Hz, -NH), 7.43 (dd, J = 6.8 & 2.0 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 6.4 & 1.6 Hz, 2H), 8.37 (s, 2H)；ESI-MS：m/z, 401.16 (M+H) +，100%。 實施例 -62 ： N-(1-(4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯甲醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯磺醯胺
Figure 02_image245
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.19-1.32 (m, 2H), 1.50-1.63 (m, 2H), 2.89-3.02 (m, 2H), 3.35-3.36 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.67 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.43 (s, -OH), 7.36 (dd, J = 6.4 & 1.6 Hz, 2H), 7.64-7.66 (m, 2H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 6.8 Hz, -NH)；ESI-MS：m/z, 485.13 (M+H) +，100%。 實施例 -63 ： (4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-((5-( 三氟甲基 ) 噻吩 -3- 基 ) 氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image247
1H NMR (CDCl 3) δ：1.80 - 2.20 (m, 4H), 3.02 (s, -OH), 3.41-3.43 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.80 (m, 2H), 4.44-4.49 (m, 1H), 4.88 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.95 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.49 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z, 428.12 (M+H) +，100%。 實施例 -64 ： (3-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-(3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image249
1H NMR (CDCl 3) δ：1.83-2.10 (m, 4H), 3.43 (m, 1H), 3.56 (s, -OH), 3.67 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 4.64-4.69 (m, 1H), 4.83 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.90 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 8.0 & 2.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.35-7.49 (m, 3H), 7.15 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 2.8 & 1.6 Hz, 1H)；ESI-MS：m/z, 422.16 (M+H) +，100%。 實施例 -65 ： (4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image251
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.24-1.40 (m, 2H), 1.80-2.05 (m, 2H), 3.00-3.20 (m, 2H), 3.60-3.70 (m, 2H), 4.40 (m, 1H), 7.69 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.44 (s, -OH), 6.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.4 & 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H)；ESI-MS：m/z, 422.17 (M+H) +，100%。 實施例 -66 ： (4-(4- 羥基四氫 -2H- 吡喃 -4- 基 ) 苯基 )(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image253
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.53 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.94-2.01 (m, 4H), 3.32-3.42 (m, 2H), 3.55-3.57 (m, 1H), 3.69-3.81(m, 4H), 3.97 (m, 1H), 4.78-4.80 (m, 1H), 5.11 (s, -OH), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z, 450.19 (M+H) +，100%。 實施例 -67 ： (4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 )-3,5- 二甲氧基苯基 )(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image255
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.69 (m, 2H), 1.90-2.10 (m, 2H), 3.31-3.33 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.75 (s, 6H), 3.95-4.05 (m, 1H), 4.49 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.79-4.82 (m, 1H), 4.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.74 (s, -OH), 6.66 (s, 2H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z, 482.12 (M+H) +，100%。 實施例 -68 ： (4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image257
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.34-1.40 (m, 2H), 1.91-2.01 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.69 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.44 (s, 1H), 6.59 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 8.8 & 2.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.29 (s, 1H)；ESI-MS：m/z, 422.17 (M+H) +，100%。 實施例 -69 ： (3-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-((4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image259
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.24-1.35 (m, 2H), 1.89-2.01 (m, 2H), 3.07-3.21 (m, 2H), 3.61-3.63 (m, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.68 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.47 (s, -OH), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31-7.37 (m, 3H), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H)；ESI-MS：m/z, 421.18 (M+H) +，100%。 實施例 -70 ： (4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-((3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image261
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.34 (m, 2H), 1.90-1.99 (m, 2H), 3.05-3.20 (m, 2H), 3.61-3.63 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.69 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.45 (s, -OH), 6.79 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H)；ESI-MS：m/z, 421.18 (M+H) +，100%。 實施例 -71 ： (3-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-((3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image263
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.34 (m, 2H), 1.90-1.99 (m, 2H), 3.05-3.20 (m, 2H), 3.61-3.63 (m, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.68 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.46 (s, -OH), 6.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.59 (s, -OH), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H)；ESI-MS：m/z, 421.18 (M+H) +，100%。 實施例 -72 ： (2- 氟 -4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image265
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.60-1.69 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 2.02-2.04 (m, 1H), 3.26-3.33 (m, 1H), 3.43-3.51 (m, 2H), 4.01-4.02 (m, 1H), 4.68 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.77-4.83 (m, 3H), 6.58 (s, -OH), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43-7.56 (m, 3H), 7.65(d, J = 8.4 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z, 440.20 (M+H) +，100%。 實施例 -73 ： (4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-( 嘧啶 -2- 基胺基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image267
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.44 (m, 2H), 1.84-1.99 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.94-4.04 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.70 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.44 (s, -OH), 6.56 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.26 (d, J = 4.8 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z, 355.24 (M+H) +，100%。 實施例 -74 ： (4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-((4-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image269
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.77 (m, 2H), 1.90-2.05 (m, 2H), 3.37 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.97 (m, 1H), 4.70 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.30 (s, 1H), 6.44 (s, -OH), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.63-7.69 (m, 3H), 8.99 (d, J = 4.4 Hz, 1H)；ESI-MS：m/z, 424.14 (M+H) +，100%。 實施例 -75 ： (4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-((4-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image271
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.47 (m, 2H), 1.82-1.99 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.70 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.44 (s, -OH), 6.97 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.97 (s, -NH), 8.62 (s, 1H)；ESI-MS：m/z, 423.16 (M+H) +，100%。 實施例 -76 ： (4-(4-( 二氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 )(4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 ) 甲酮
Figure 02_image273
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.65 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 3.30-3.56 (m, 4H), 3.99 (m, 1H), 4.69 (d, J = 6.4 Hz, 2H),4.75-4.79 (m, 3H), 6.44 (s, -OH), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45-7.51 (m, 4H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z, 404.16 (M+H) +，100%。 實施例 -77 ： (4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 氮 𠰢 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image275
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.63-2.16 (m, 6H), 3.33-3.57 (m, 2H), 3.64-3.79 (m, 2H), 4.69-4.89 (m, 5H), 6.43 (s, -OH), 7.09-7.15 (m, 2H), 7.45 (s, 2H), 7.64 (s, 4H)；ESI-MS：m/z, 436.22 (M+H) +，100%。 實施例 -78 ： (4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 )-2- 甲氧基苯基 )(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image277
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.52-1.66 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 3.10-3.28 (m, 1H), 3.33-3.45 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.02-4.06 (m, 1H) 4.72(d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.76-4.78 (m, 3H), 6.44 (s, -OH), 7.18 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.25-7.27 (m, 3H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z, 452.22 (M+H) +，100%。 實施例 -79 ： (4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-(4- 硫代嗎啉基苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image279
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.59 (m , 2H), 1.87-2.05 (m, 2H), 2.67-2.69 (m, 4H), 3.30-3.58 (m, 5H), 3.42-3.57 (m, 2H), 3.96 (m, 1H), 4.49-4.51 (m, 1H), 4.69 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.44 (s, -OH), 6.88 (s, 4H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z, 455.29 (M+H) +，100%。 實施例 -80 ： (4-(3- 羥基四氫呋喃 -3- 基 ) 苯基 )(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image281
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.66 (m, 2H), 1.90-2.10 (m, 2H), 2.13-2.16 (m, 1H), 2.23-2.28 (m, 1H), 3.30-3.66 (m, 3H), 3.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.99-4.03 (m, 3H), 4.79-4.81 (m, 1H), 5.44 (s, -OH), 7.18 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z, 436.27 (M+H) +，100%。 實施例 -81 (4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-((5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image283
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.47 (m, 2H), 1.86-2.00 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.59-3.63 (m, 1H), 4.05-4.15 (m, H), 4.41 (m, 1H), 4.69 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 6.4 Hz, 2H) 6.44 (s, -OH), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 9.6 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z, 423.10 (M+H) +，100%。 實施例 -82 ： (5-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 )(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image285
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.91-2.11 (m, 4H), 3.47-3.51 (m, 1H), 3.69-3.70 (m, 1H), 3.84-3.91 (m, 1H), 3.96-4.00 (m, 1H), 4.70-4.73 (m, 1H), 4.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.97 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H)；ESI-MS：m/z 423.13 (M+H) +，100%。 實施例 -83 ： (5-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 )(5-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 六氫環戊并 [c] 吡咯 -2(1H)- 基 ) 甲酮
Figure 02_image287
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.82-2.86 (m, 1H), 2.00-2.04 (m, 1H), 2.29-2.36 (m, 2H), 2.88-2.94 (m, 2H), 3.48-3.52 (m, 1H), 3.71-3.73 (m, 1H), 3.88-3.93 (m, 2H), 4.84 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.90-4.94 (m, 1H), 4.95 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H)；ESI-MS：m/z 449.15 (M+H) +，100%。 實施例 -84 ： (4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(3-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 氮呾 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image289
1H NMR (DMSO-d 6) δ：4.02-4.05 (m, 1H), 4.36-4.38 (m, 1H), 4.56-4.60 (m, 1H), 4.66 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.73-4.75 (m, 1H), 4.78 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.17-5.22 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.67-7.72 (m, 6H)；ESI-MS：m/z 394.11 (M+H) +，100%。 實施例 -85 ： (4-(3- 甲氧基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(3-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 氮呾 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image291
1H NMR (DMSO-d 6) δ：3.17 (s, 3H), 4.31-4.39 (m, 2H), 4.68-4.69 (m, 2H), 4.79 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.96 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.06-5.11 (m, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55-7.60 (m, 4H), 7.72-7.74 (m, 2H)。ESI-MS：m/z 408.14 (M+H) +，100%。 實施例 -86 ： (3-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image293
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.66-1.68 (m, 2H), 1.96-2.02 (m, 2H), 3.38-3.55 (m, 3H), 3.99-4.03 (m, 1H), 4.69 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.78-4.83 (m, 3H), 6.46 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62-7.70 (m, 4H)；ESI-MS：m/z 422.20 (M+H) +，100%。 實施例 -87 ： (4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(3-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ) 甲酮
Figure 02_image295
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.88-2.28 (m, 7H), 2.32-2.35 (m, 1H), 3.93-3.96 (m, 1H), 4.60-4.64 (m, 1H), 4.70 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.85-4.89 (m, 1H), 6.55 (br s, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57-7.70 (m, 4H)；ESI-MS：m/z 448.14 (M+H) +，100%。 實施例 -88 ： (3-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(3-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ) 甲酮
Figure 02_image297
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.54-1.58 (m, 1H), 1.74-1.78 (m, 1H), 1.93-1.98 (m, 4H), 2.14-2.18 (m, 1H), 2.20-2.25 (m, 1H), 4.00-4.14 (m, 1H), 4.68-4.69 (m, 3H), 4.79 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.98-5.03 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43-7.45 (m, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.70-7.75 (m, 2H)；ESI-MS：m/z 448.14 (M+H) +，100%。 實施例 -89 ： N-(1- 苯甲基吡咯啶 -3- 基 )-4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯甲醯胺
Figure 02_image299
1H NMR (DMSO-d 6) δ：2.06-2.08 (m, 1H), 2.23-2.25 (m, 1H), 3.10-3.29 (m, 1H), 3.34-3.37 (m, 1H), 3.47-3.56 (m, 1H), 3.56-3.74 (m, 1H), 4.40-4.44 (m, 2H), 4.49-4.60 (m, 1H), 4.67 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.79-4.81 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 7.48-7.54 (m, 5H), 7.70-7.74 (m, 2H), 7.87-7.90 (m, 2H), 8.59-8.76 (m, 1H)；ESI-MS：m/z 353.19 (M+H) +，100%。 實施例 -90 ： (4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(5-(4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 六氫吡咯并 [3,4-c] 吡咯 -2(1H)- 基 ) 甲酮
Figure 02_image301
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.33-1.37 (m, 2H), 2.31-2.35 (m, 1H), 2.42-2.46 (m, 1H), 2.73-2.79 (m, 2H), 3.24-3.29 (m, 1H), 3.53-3.70 (m, 5H), 4.68 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 7.50-7.54 (m, 4H), 7.65-7.69 (m, 4H)；ESI-MS：m/z 447.19 (M+H) +，100%。 實施例 -91 ： 4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 )-N-(1-(4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 苯甲醯胺
Figure 02_image303
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.80-1.84 (m, 1H), 2.13-2.21 (m, 1H), 2.43-2.48 (m, 1H), 2.58-2.67 (m, 2H), 2.80-2.86 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 4.40-4.43 (m, 1H), 4.67 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.47 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.62-7.70 (m, 4H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.48 (d, J = 6.8 Hz, 1H)；ESI-MS：m/z 421.17 (M+H) +，100%。 實施例 -92 ： 4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 )-N-(1-(3-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 苯甲醯胺
Figure 02_image305
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.80-1.87 (m, 1H), 2.12-2.21 (m, 1H), 2.42-2.46 (m, 1H), 2.53-2.55 (m, 1H), 2.62-2.68 (m, 1H), 2.80-2.84 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 4.36-4.45 (m, 1H), 4.67 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.47 (s, 1H), 7.55-7.68 (m, 6H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H)；ESI-MS：m/z 421.17 (M+H) +，100%。 實施例 -93 ： 4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 )-N-(1-(2-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 苯甲醯胺
Figure 02_image307
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.80-1.87 (m, 1H), 2.14-2.22 (m, 1H), 2.45-2.47 (m, 1H), 2.55-2.61 (m, 1H), 2.64-2.70 (m, 1H), 2.86-2.90 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 4.40-4.45 (m, 1H), 4.68 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.47 (s, 1H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64-7.70 (m, 4H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.48 (d, J = 6.8 Hz, 1H)；ESI-MS：m/z 421.17 (M+H) +，100%。 實施例 -94 ： (4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-((4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image309
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.53-1.55 (m, 2H), 1.67-1.76 (m, 2H), 2.84-3.00 (m, 1H), 3.12-3.20 (m, 1H), 3.23-3.30 (m, 3H), 4.29-4.32 (m, 2H), 4.34-4.40 (m, 1H), 4.68 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68-7.86 (m, 4H)；ESI-MS：m/z 435.2 (M+H) +，100%。 實施例 -95 ： (4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-( 甲基 (4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image311
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.50-1.58 (m, 2H), 1.67-1.70 (m, 1H), 1.91-1.95 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 3.23-3.30 (m, 2H),3.67-3.70 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.68 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66-7.68 (m, 4H)；ESI-MS：m/z 449.2 (M+H) +，100%。 實施例 -96 ： 2-(4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )-2- 甲基 -1-(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙 -1- 酮
Figure 02_image313
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.18-1.28 (m, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.61-1.64 (m, 2H), 2.85-2.95 (m, 2H), 3.23-3.29 (m, 2H), 4.54-4.61 (m, 1H), 4.66 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.76 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.33 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57-7.61 (m, 4H)；ESI-MS：m/z 464.21 (M+H) +，100%。 實施例 -97 ： 2-(4-(3- 甲氧基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )-2- 甲基 -1-(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 丙 -1- 酮
Figure 02_image315
1H NMR (CDCl 3) δ：1.40-1.44 (m, 2H), 1.58 (s, 6H), 1.69-1.79 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.14-3.20 (m, 1H), 3.65-3.75 (m, 2H), 4.45-4.48 (m, 1H), 4.83 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.95 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.32 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z 478.22 (M+H) +，100%。 實施例 -98 ： (4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-( 吡啶 -4- 基氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image317
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.62-1.68 (m, 2H), 1.97-2.05 (m, 2H), 3.34-3.38 (m, 2H), 3.53-3.58 (m, 1H), 4.00-4.05 (m, 1H), 4.69 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.80-4.84 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 7.02 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.38 (d, J = 6.4 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z 355.17 (M+H) +，100%。 實施例 -99 ： (3- 氟 -4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image319
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.65-1.69 (m, 2H), 1.97-2.04 (m, 2H), 3.29-3.32 (m, 1H), 3.46-3.50 (m, 2H), 3.97-4.01 (m, 1H), 4.70 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.79-4.82 (m, 1H), 4.98 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25-7.33 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z 440.15 (M+H) +，100%。 實施例 -100 ： (4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 )-3- 甲基苯基 )(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image321
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.63-1.67 (m, 2H), 1.97-2.02 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.99-3.32 (m, 1H), 3.35-3.39 (m, 1H), 3.55-3.59 (m, 1H), 3.98-4.01 (m, 1H), 4.70 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.78-4.82 (m, 1H), 5.04 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.17 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21-7.24 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z 436.17 (M+H) +，100%。 實施例 -101 ： (3-(3- 甲氧基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image323
1H NMR (CDCl 3) δ：1.86-2.14 (m, 4H), 3.18 (s, 3H), 3.42-3.45 (m, 1H), 3.67-3.70 (m, 1H), 3.89-3.93 (m, 2H), 4.67-4.72 (m, 1H), 4.82 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.96 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55-7.58 (m, 4H)；ESI-MS：m/z 436.17 (M+H) +，100%。 實施例 -102 ： (3- 氟 -4-(3- 甲氧基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image325
1H NMR (CDCl 3) δ：1.95-2.14 (m, 4H), 3.17 (s, 3H), 3.42-3.45 (m, 1H), 3.68-3.72 (m, 1H), 3.82-3.89 (m, 2H), 4.68-4.73 (m, 1H), 4.95 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.05 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18-7.21 (m, 1H), 7.25-7.31 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z 454.20 (M+H) +，100%。 實施例 -103 ： (4-(3- 甲氧基氧呾 -3- 基 )-3- 甲基苯基 )(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image327
1H NMR (CDCl 3) δ：1.87-2.09 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 3.41-3.46 (m, 1H), 3.67-3.71 (m, 1H), 3.87-3.93 (m, 2H), 4.67-4.71 (m, 1H), 4.92 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.00 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.20-7.27 (m, 3H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z 450.23 (M+H) +，100%。 實施例 -104 ： 3- 羥基 -3-(4-(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image329
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.42 (d, J = 11.2 Hz, 9H), 1.63-1.69 (m, 2H), 1.99-2.05 (m, 3H), 2.21-2.28 (m, 1H), 3.41-3.55 (m, 7H), 3.99-4.03 (m, 1H), 4.78-4.81 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H)。 實施例 -105 ： (4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 )-2- 甲基苯基 )(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image331
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.53-1.58 (m, 1H), 1.64-1.72 (m, 1H), 1.87-1.93 (m, 1H), 2.02-2.07 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 3.14-3.20 (m, 1H), 3.34-3.44 (m, 2H), 3.55-3.63 (m, 1H), 4.69 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.76 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.77-4.80 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z 436.25 (M+H) +，100%。 實施例 -106 ： (4-(3- 甲氧基氧呾 -3- 基 )-2- 甲基苯基 )(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image333
1H NMR (CDCl 3) δ：1.77-1.82 (m, 1H), 1.87-1.92 (m, 1H), 1.95-2.00 (m, 1H), 2.06-2.10 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.23-3.29 (m, 1H), 3.50-3.57 (m, 1H), 3.87-3.91 (m, 1H), 3.98-4.02 (m, 1H), 4.67-4.71 (m, 1H), 4.82 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.94 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.25-7.27 (m, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z 450.25 (M+H) +，100%。 實施例 -107 ： (4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image335
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.64-1.72 (m, 2H), 2.01-2.06 (m, 2H), 2.47-2.49 (m, 2H), 3.56-3.59 (m, 1H), 4.01-4.05 (m, 1H), 4.69 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.35-5.39 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.08 (dd, J = 8.8 Hz & 2.4 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H)；ESI-MS：m/z 423.15 (M+H) +，100%。 實施例 -108 ： (4-(3- 甲氧基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image337
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.69-1.73 (m, 2H), 2.02-2.06 (m, 2H), 2.47-2.49 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.35-3.58 (m, 1H), 3.55-3.58 (m, 1H), 3.99-4.03 (m, 1H), 4.76 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.80 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.35-5.39 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.08 (dd, J = 8.8 Hz & 2.4 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H)；ESI-MS：m/z 437.05 (M+H) +，100%。 實施例 -109 ： (4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 )-3- 甲氧基苯基 )(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image339
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.66-1.69 (m, 2H), 1.96-2.01 (m, 2H), 2.29-2.33 (m, 1H), 3.36-3.45 (m, 1H), 3.52-3.62 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.96-4.04 (m, 1H), 4.63 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.79-4.81 (m, 1H), 4.96 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.93 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z 452.22 (M+H) +，100%。 實施例 -110 ： (4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 )-2,6- 二甲基苯基 )(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image341
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.53-1.56 (m, 1H), 1.66-1.69 (m, 1H), 1.89-1.91 (m, 1H), 2.04-2.09 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 3.15-3.18 (m, 1H), 3.28-3.32 (m, 1H), 3.49-3.54 (m, 1H), 4.08-4.12 (m, 1H), 4.68 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.76 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.77-4.81 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30 (s, 2H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z 450.24 (M+H) +，100%。 實施例 -111 ： (3- 甲氧基 -4-(3- 甲氧基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image343
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.66-1.69 (m, 2H), 1.97-2.00 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 3.34-3.45 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.76-3.79 (m, 1H), 4.71 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.79-4.82 (m, 1H), 4.88 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.01 (dd, J = 8.0 Hz & 1.2 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 7.07 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z 465.8 (M+H) +，100%。 實施例 -112 ： (4-(3- 甲氧基氧呾 -3- 基 )-2,6- 二甲基苯基 )(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image345
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.56-1.60 (m, 1H), 1.64-1.71 (m, 1H), 1.89-1.93 (m, 1H), 2.03-2.08 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.12-3.18 (m, 1H), 3.19-3.28 (m, 1H), 3.49-3.55 (m, 1H), 4.08-4.12 (m, 1H), 4.75-4.80 (m, 5H), 7.15-7.19 (m, 4H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z 463.8 (M+H) +，100%。 實施例 -113 ： 4 - 羥基 -4-(4-(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 哌啶 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image347
1H NMR (CDCl 3) δ：1.50 (s, 9H), 1.66-1.71 (m, 2H), 1.74-2.00 (m, 6H), 2.82 (s, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.98 (s, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 3.69-3.73 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 4.68 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H)。 實施例 -114 ： ( 4-(4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 苯基 )(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮鹽酸鹽
Figure 02_image349
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.66-1.71 (m, 2H), 1.74-2.00 (m, 6H), 2.82 (s, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.98 (s, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 3.69-3.73 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 4.06 (m, 2H), 4.81 (m, 1H), 5.53 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.42 (br s, 2H)；ESI-MS：m/z 449.12 (M+H) +，100%。 實施例 -115 ：乙酸 3-(4-(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 氧呾 -3- 基酯
Figure 02_image351
1H NMR (CDCl 3) δ：1.67 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 3.38-3.43 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 4.82 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 4.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z, 464.20 (M+H) +，100%。 實施例 -116 ： (4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image353
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.69 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.56-3.60 (m, 1H), 4.00-4.06 (m, 1H), 4.69 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.89-4.93 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.67-7.72 (m, 3H), 7.85 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H)；ESI-MS：m/z 423.01 (M+H) +，100%。 實施例 -117 ： (3-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image355
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.70 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 3.40-3.47 (m, 3H), 4.00 (m, 1H), 4.69 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.91 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H)；ESI-MS：m/z 423.12 (M+H) +，100%。 實施例 -118 ： (4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-((4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 硫基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image357
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.54 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.46-3.61 (m, 1H), 3.79 (s, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.68 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.44 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.66 (m, 4H)；ESI-MS：m/z 438.09 (M+H) +，100%。 實施例 -119 ： (3-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-((4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 硫基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image359
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.51-1.55 (m, 2H), 1.99-2.02 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.79 (s, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.68 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 7.66-7.70 (m, 3H)；ESI-MS：m/z 438.16 (M+H) +，100%。 實施例 -120 ： (4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(5-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 六氫環戊并 [c] 吡咯 -2(1H)- 基 ) 甲酮
Figure 02_image361
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.45-1.49 (m, 2H), 1.91-2.05 (m, 1H), 2.10-2.15 (m, 1H), 2.49-2.50 (m, 4H), 3.70-3.80 (m, 3H), 4.67 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.63-7.95 (m, 4H)；ESI-MS：m/z 448.16 (M+H) +，100%。 實施例 -121 ： (3-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(5-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 六氫環戊并 [c] 吡咯 -2(1H)- 基 ) 甲酮
Figure 02_image363
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.58-1.62 (m, 1H), 1.74-1.78 (m, 1H), 2.23-2.33 (m, 2H), 2.68-2.69 (m, 2H), 3.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.56-3.68 (m, 4H), 4.65 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.95-4.99 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13-7.23 (m, 1H), 7.34-7.36 (m, 1H), 7.62-7.64 (m, 2H), 7.68-7.77(m, 2H)；ESI-MS：m/z 448.14 (M+H) +, 80%。 實施例 -122 ： (4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯亞甲基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image365
1H NMR (DMSO-d 6) δ：2.01 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 7.43-7.48 (m, 4H), 7.665-7.69 (m, 4H)；ESI-MS：m/z 418.21 (M+H) +，100%。 實施例 -123 ： (4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image367
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.01-1.09 (m, 2H), 1.16-1.26 (m, 2H), 1.81-1.87 (m, 1H), 2.64 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.68 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 7.38-7.43 (m, 4H), 7.63-7.67 (m, 4H)；ESI-MS：m/z 420.17 (M+H) +，100%。 實施例 -124 ： (3-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image369
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.17 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.66 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.67 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41-7.49 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.60-7.69 (m, 3H)；ESI-MS：m/z 420.20 (M+H) +，100%。 實施例 -125 ： (4-(3- 甲氧基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image371
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.18 (m, 2H), 1.51 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.81-1.87 (m, 1H), 2.65 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.55 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.74-4.80 (m, 4H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z 434.19 (M+H) +，100%。 實施例 -126 ： (4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-((4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 磺醯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image373
1H NMR (DMSO-d 6) δ：3.08 (m, 4H), 3.39 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 4.66 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.44 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z 471.30 (M+H) +，100%。 實施例 -127 ： (3-(3- 甲氧基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image375
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.16-1.26 (m, 2H), 1.81-1.90 (m, 3H), 2.66 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.56 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.67 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41-7.49 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.60-7.69 (m, 3H)；ESI-MS：m/z 434.19 (M+H) +，100%。 實施例 -128 ： (4-(3- 甲氧基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-((4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 磺醯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image377
1H NMR (DMSO-d 6) δ：3.02 (s, 3H), 3.08 (m, 4H), 3.39 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 4.66 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z 485.13 (M+H) +，100%。 實施例 -129 ： (4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image379
1H NMR (DMSO-d 6) δ：2.33-2.41 (m, 4H), 3.38 (m, 2H), 3.61 (m, 4H), 4.68 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.65-7.71 (m, 4H)；ESI-MS：m/z 421.17 (M+H) +，100%。 實施例 -130 ： (4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(5-(4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 六氫環戊并 [c] 吡咯 -2(1H)- 基 ) 甲酮
Figure 02_image381
1H NMR (DMSO-d 6) δ：0.95 (m, 1H), 1.09 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 2.11-2.15 (m, 1H), 2.56 (m, 2H), 2.73 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.49-3.63 (m, 4H), 4.69 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46-7.50 (m, 2H), 7.61-7.67 (d, J = 8.4 Hz, 4H)；ESI-MS：m/z 446.19 (M+H) +，100%。 實施例 -131 ： (4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-((6-( 三氟甲基 ) 苯并 [d] 噻唑 -2- 基 ) 氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image383
1H NMR (DMSO-d 6) δ：2.14 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 3.43-3.46 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 4.70 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.48 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H)；ESI-MS：m/z 479.12 (M+H) +，100%。 實施例 -132 ： (4-(3- 甲氧基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-((6-( 三氟甲基 ) 苯并 [d] 噻唑 -2- 基 ) 氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image385
1H NMR (DMSO-d 6) δ：2.14 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.43-3.46 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 4.70 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.48 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H)；ESI-MS：m/z 493.14 (M+H) +，100%。 實施例 -133 ： (4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-((6-( 三氟甲基 ) 苯并 [d] 噻唑 -2- 基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image387
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.40-1.48 (m, 2H), 1.99-2.08 (m, 2H), 3.17-3.23 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 4.04-4.08 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.70 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.44 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.52 (s, 2H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.48 (s, 1H)；ESI-MS：m/z 478.14 (M+H) +，100%。 實施例 -134 ： (4-(3- 甲氧基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image389
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.67 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 3.05 (m, 3H), 3.38-3.43 (m, 3H), 4.00 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.77-4.80 (m, 4H), 7.18 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.43-7.49 (m, 4H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z 452.17 (M+H) +，100%。 實施例 -135 ： (4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image391
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.62 (m, 2H), 1.94-1.96 (m, 2H), 3.38-3.43 (m, 3H), 4.00 (m, 1H), 4.64-4.67 (m, 1H), 4.69 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.44 (s, 1H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.42-7.46 (m, 4H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H)。 實施例 -136 ： (4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-( 喹啉 -4- 基氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image393
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.91-1.99 (m, 2H), 2.10-2.15 (m, 2H), 3.61-3.64 (m, 3H), 3.90-4.05 (m, 1H), 4.69 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.67-5.69 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.46 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.47-7.68 (m, 3H), 7.91-7.97 (m, 2H), 8.23 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H)；ESI-MS：m/z 405.41 (M+H) +，100%。 實施例 -137 ： (4-(3- 甲氧基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-( 喹啉 -4- 基氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image395
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.91-1.99 (m, 3H), 2.10-2.15 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.60-3.75 (m, 2H), 3.90-4.05 (m, 1H), 4.76-4.81 (m, 4H), 5.67-5.69 (m, 1H), 7.46-7.55 (m, 4H), 7.68-7.70 (m, 1H), 7.97-7.99 (m, 2H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H)；ESI-MS：m/z 419.4 (M+H) +，100%。 實施例 -138 ： ( 4-(3- 羥基硫呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image397
1H NMR (CDCl 3) δ：1.85-2.06 (m, 5H), 3.02 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.63 (s, 4H), 3.82 (m, 2H), 4.68 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z, 438.13 (M+H) +，100%。 實施例 -139 ： ( 4-(3- 羥基 -1,1- 二側氧基硫呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image399
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.25 (s, 1H), 1.66 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 3.43-3.46 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 4.38 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 4.71 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 4.81 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 9.2 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z, 470.12 (M+H) +，100%。 實施例 -140 ： (4-(3- 羥基硫呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image401
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.16-1.21 (m, 2H), 1.51-1.68 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 2.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.64 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 3.38 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 3.62-3.35 (m, 3H), 4.41 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z 436.20 (M+H) +，100%。 實施例 -141 ： (4-(3- 羥基硫呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image403
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.70-1.73 (m, 2H), 2.02-2.06 (m, 2H), 2.47-2.49 (m, 1H), 3.39 (d, J = 10.4 Hz, 3H), 3.62 (d, J = 10.4 Hz, 3H), 4.01-4.05 (m, 1H), 5.35-5.39 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.08 (dd, J = 8.8 Hz & 2.4 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H)；ESI-MS：m/z 439.13 (M+H) +，100%。 實施例 -142 ： (4-(3- 羥基四氫噻吩 -3- 基 ) 苯基 )(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image405
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.66 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.17-2.21 (m, 2H), 2.88-2.93 (m, 2H), 3.04-3.14 (m, 2H), 3.33-3.42 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.98-4.02 (m, 1H), 4.78-4.82 (m, 1H), 5.42 (s, -OH), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60-7.66 (m 4H)；ESI-MS：m/z, 452.23 (M+H) +，100%。 實施例 -143 ： (4-(4- 羥基四氫 -2H- 噻喃 -4- 基 ) 苯基 )(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image407
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.65 (m , 2H), 1.85 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.96-2.02 (m, 4H), 2.39-2.41 (m, 2H), 3.06-3.13 (m, 2H), 3.33-3.42 (m, 2H), 3.57-3.61 (m, 1H), 3.90-4.04 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 5.10 (s, -OH), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z, 466.22 (M+H) +，100%。 實施例 -144 ： (4-(4- 羥基 -1,1- 二側氧基四氫 -2H- 噻喃 -4- 基 ) 苯基 )(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image409
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.65 (m, 2H), 1.95-2.10 (m, 4H), 2.33-2.45 (m, 2H), 3.04 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.33-3.41 (m, 4H), 3.54-3.56 (m, 1H), 3.94-4.04 (m, 1H), 4.80 (s, 1H), 5.72 (s, -OH), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z, 498.05 (M+H) +，100%。 實施例 -145 ： (4-(3- 甲氧基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-(3-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 丙氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image411
1H NMR (CDCl 3) δ：1.60-1.62 (m, 1H), 1.75-1.79 (m, 2H), 1.92-1.95 (m, 3H), 2.07-2.09 (m, 2H), 2.10-2.14 (m, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.60-3.67 (m, 1H), 3.89-3.86 (m, 1H), 4.12-4.15 (m, 2H), 4.80 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.94 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50-7.56 (m, 4H)；ESI-MS：m/z 494.5 (M+H) +，100%。 實施例 -146 ： (4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-(3-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 丙氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image413
1H NMR (CDCl 3) δ：1.17-1.23 (m, 1H), 1.30-1.34 (m, 3H), 1.86-1.92 (m, 1H), 2.06-2.09 (m, 2H), 3.22-3.28 (m, 1H), 3.60-3.67 (m, 5H), 3.81-3.86 (m, 1H), 4.12-4.15 (m, 2H), 4.78 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.92 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40-7.61 (m, 4H)；ESI-MS：m/z 480.2 (M+H) +，100%。 實施例 -147 ： (4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-(2-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 乙氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image415
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.34-1.39 (m, 2H), 1.85-1.88 (m, 2H), 3.27-3.29 (m, 2H), 3.34-3.39 (m, 1H), 3.40-3.42 (m, 1H), 3.64-3.69 (m, 2H), 3.81-3.86 (m, 1H), 4.18-4.20 (m, 2H), 4.68 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.63-7.67 (m, 4H)；ESI-MS：m/z 466.18 (M+H) +，100%。 實施例 -148 ： (4-(3- 甲氧基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-(2-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 乙氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image417
1H NMR (CDCl 3) δ：1.56-1.60 (m, 1H), 1.91-1.96 (m, 2H), 1.99-2.06 (m, 1H), 2.14-2.21 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.22-3.27 (m, 1H), 3.71-3.73 (m, 2H), 3.88-3.90 (m, 2H), 4.06-4.10 (m, 1H), 4.18-4.20 (m, 1H), 4.81 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.95 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H) 7.52-7.57 (m, 4H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z 464.2 (M+H) +，100%。 實施例 -149 ： (4-(3- 甲氧基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-(2-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image419
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.75-1.84 (m, 4H), 2.10-2.16 (m, 3H), 2.82-2.99 (m, 1H), 3.06-3.11 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.80-3.90 (m, 1H), 4.08-4.15 (m, 2H), 4.76-4.80 (m, 1H), 4.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.0z, 2H), 7.51-7.57 (m, 4H)；ESI-MS：m/z 464.2 (M+H) +，100%。 實施例 -150 ： (4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-(2-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image421
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.03-1.05 (m, 2H), 1.71-1.73 (m, 4H), 2.51-2.56 (m, 1H), 2.67-2.69 (m, 1H), 2.77-3.0 (m, 1H), 3.59-3.60 (m, 1H), 4.10-4.13 (m, 2H), 4.47-4.50 (m, 1H), 4.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.44 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.63-7.67 (m, 4H)；ESI-MS：m/z 450.18 (M+H) +，100%。 實施例 -151 ： (4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-(2-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image423
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.18-1.20 (m, 2H), 1.72-1.75 (m, 5H), 2.76-2.80 (m, 1H), 3.02-3.09 (m, 1H), 4.30-4.41 (m, 3H), 4.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.01-8.06 (m, 1H), 8.57 (s, 1H)；ESI-MS：m/z 451.18 (M+H) +，100%。 實施例 -152 ： (4-(3- 甲氧基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-(2-((5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image425
1H NMR (CDCl 3) δ：1.15-1.27 (m, 2H), 1.53-1.56 (m, 4H), 1.85-1.91 (m, 1H), 3.05-3.08 (s, 1H), 3.11-3.14 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.79-3.81 (m, 1H), 4.42-4.45 (m, 2H), 4.75-4.78 (m, 1H), 4.81 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.46-7.52 (m, 4H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H)；ESI-MS：m/z 465.1 (M+H) +，100%。 實施例 -153 ： (N-(4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )-4-((6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧基 ) 哌啶 -1- 甲醯胺
Figure 02_image427
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.62-1.64 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.83-3.87 (m, 2H), 4.66 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.73 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.85 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 7.43-7.49 (m, 4H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.61 (s, 1H)；ESI-MS：m/z 436.12 (M-H)，100%。 實施例 -154 ： N-(3-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )-4-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 甲醯胺
Figure 02_image429
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.60-164 (m, 2H), 1.99-2.02 (m, 2H), 3.27-3.31 (m, 2H), 3.83-3.88 (m, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.76 (s, 3H), 6.28 (s, 1H), 7.16-7.26 (m, 4H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.62 (s, 1H)；ESI-MS：m/z 437.13 (M+H) +，100%。 實施例 -155 ： N-(4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )-3-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-8- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -8- 甲醯胺
Figure 02_image431
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.62-1.67 (m, 2H), 1.89-1.96 (m, 4H), 2.12-2.16 (m, 2H), 4.48 (m, 2H), 4.67 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.74 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.96-4.99 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.57 (s, 1H)；ESI-MS：m/z 463.10 (M+H) +，100%。 實施例 -156 ： N-(4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )-4-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 甲醯胺
Figure 02_image433
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.57-1.65 (m, 2H), 1.99-2.03 (m, 2H), 3.27-3.31 (m, 3H), 3.81-3.86 (m, 2H), 4.65-4.77 (m, 5H), 7.19 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.43-7.49 (m, 4H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.60 (s, 1H)；ESI-MS：m/z 437.00 (M+H) +，100%。 實施例 -157 ： 4-(2- 氯 -4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-N-(4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 ) 哌啶 -1- 甲醯胺
Figure 02_image435
1H NMR (DMSO-d6) δ：1.53-1.84 (m, 2H), 1.96-2.27 (m, 2H), 3.33-3.62 (m, 2H), 3.73-3.91 (m, 2H), 4.55-4.67 (m, 2H), 4.73-4.95 (m, 2H), 5.03 (m, 1H), 6.15-6.21 (m, 1H), 7.34 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.47 (m, 4H), 7.61-7.92 (m, 2H), 8.60-8.71 (m, 1H)；ESI-MS：m/z, 471.12 (M+H) +，100%。 實施例 -158 ： N-(4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )-5-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 六氫環戊并 [c] 吡咯 -2(1H)- 甲醯胺
Figure 02_image437
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.66-1.68 (m, 2H), 2.28-2.33 (m, 2H), 2.81-2.90 (m, 2H), 3.39-3.45 (m, 2H), 3.57-3.62 (m, 2H), 4.66 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.74 (d, J = 6.4Hz, 2H), 4.98-5.01 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.16 (s, 1H)；ESI-MS：m/z 463.14 (M+H) +，100%。 實施例 -159 ： N-(4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )-4-((6-( 三氟甲基 ) 苯并 [d] 噻唑 -2- 基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 甲醯胺
Figure 02_image439
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.14-1.49 (m, 2H), 2.02-2.05 (m, 2H), 3.02-3.08 (m, 2H), 4.04-4.08 (m, 3H), 4.67 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.74 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.21(s, 1H), 7.43-7.49 (m, 4H), 7.51 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H)；ESI-MS：m/z, 493.22 (M+H) +，100%。 實施例 -160 ： N-(4-(3- 甲氧基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )-4-((6-( 三氟甲基 ) 苯并 [d] 噻唑 -2- 基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 甲醯胺
Figure 02_image441
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.40-1.48 (m, 2H), 1.99-2.08 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 3.17-3.23 (m, 2H), 4.04-4.08 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 4.74 (s, 4H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 (s, 4H), 8.14 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H)；ESI-MS：m/z 507.17 (M+H) +，100%。 實施例 -161 ： 1-(4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯甲醯基 )-N-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 哌啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image443
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.76-1.81 (m, 2H), 1.89-1.99 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.50-3.55 (m, 1H), 4.70 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 4H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.32 (s, 1H)；ESI-MS：m/z 449.16 (M+H) +，100%。 實施例 -162 ： N-(4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )-1-(4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 哌啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image445
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.24 (s, 2H), 1.82-1.88 (m, 2H), 2.26-2.33 (m, 2H), 2.80-2.87 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 4.53 (m, 1H), 4.65 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.74 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.27 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.71-7.82 (m, 4H), 9.89 (br s, 1H)；ESI-MS：m/z 435.18 (M+H) +，100%。 實施例 -163 ： 4 -(3- 羥基氧呾 -3- 基 )-N-(6-(3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯甲醯胺
Figure 02_image447
1H NMR (DMSO-d 6) δ：4.7 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.81 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 10.46 (s, 1H)；ESI-MS：m/z 430.8 (M) +，100%。 實施例 -164 ： N-(4-(3- 甲氧基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )-6-(3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 菸鹼醯胺
Figure 02_image449
1H NMR (DMSO-d 6) δ：3.0 (s, 3H), 4.7 (s, 4H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63-7.66 (m, 3H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H)。10.42 (s, 1H)；ESI-MS：m/z 444.7 (M) +，100%。 實施例 -165 ： 3-(4-(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 苯基 ) 氧呾 -3- 醇
Figure 02_image451
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.73-1.76 (m, 2H), 2.06-2.09 (m, 2H), 3.05-3.11 (m, 2H), 3.52-3.55 (m, 2H), 4.65 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.72 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 6.14 (s, 1H), 6.99 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z 394.14 (M+H) +，100%。 實施例 -166 ： 3-(3- 嗎啉基 -5-(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 苯基 ) 氧呾 -3- 醇
Figure 02_image453
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.71-1.76 (m, 2H), 1.99-2.06 (m, 2H), 3.04-3.11 (m, 6H), 3.51-3.54 (m, 2H), 3.72-3.74 (m, 4H), 4.69 (s, 5H), 6.14 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z 479.19 (M+H) +，100%。 實施例 -167 ： (4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 )-2- 嗎啉基苯基 )(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image455
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.67-1.72 (m, 2H), 2.02-2.06 (m, 2H), 2.78-2.81 (m, 2H), 3.13-3.19 (m, 3H), 3.28-3.31 (m, 1H), 3.45-3.51 (m, 1H), 3.71 (m, 4H), 4.09 (m, 1H), 4.684.71 (m, 2H), 4.76-4.79 (m, 3H), 6.42 (s, 1H), 7.16-7.23 (m, 4H), 7.28-7.36 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z 507.15 (M+H) +，100%。 實施例 -168 ： 4-(3-(3- 羥基氧呾 -3- 基 )-5-(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 苯基 ) 哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image457
1H NMR (CDCl 3) δ：1.57 (s, 9H), 2.00 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 3.15-3.19 (m, 6H), 3.51-3.53 (m, 3H), 3.59-3.62 (m, 4H), 4.61 (m, 1H), 4.89-4.95 (m, 4H), 6.49 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z 578.25 (M+H) +，100%。 實施例 -169 ： ( 4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 )-2-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 )(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image459
1H NMR (CDCl 3) δ：1.64-1.73 (m, 2H), 1.85-2.06 (m, 2H), 2.86-2.89 (m, 2H), 3.06-3.09 (m, 4H), 3.18-3.26 (m, 4H), 3.41-3.47 (m, 2H), 4.12 (m, 1H), 4.69 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 6.45 (s, 1H), 7.16-7.29 (m, 4H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z, 506.17 (M+H) +，100%。 實施例 -170 ： (4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 )-2-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 )(5-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 六氫環戊并 [c] 吡咯 -2(1H)- 基 ) 甲酮
Figure 02_image461
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.45-1.48 (m, 2H), 1.91-1.93 (m, 1H), 2.49-2.50 (m, 4H), 3.70-3.80 (m, 3H), 3.02-3.06 (m, 4H), 3.33-3.40 (m, 4H), 4.70-4.78 (m, 4H), 4.98-5.01 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57-7.66 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H)；ESI-MS：m/z 532.5 (M+H) +，100%。 實施例 -171 ： (4-(1- 羥基環丁基 ) 苯基 )(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image463
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.64-1.70 (m ,2H), 1.90-1.99 (m, 4H), 2.24-2.31 (m, 2H), 2.36-2.43 (m, 2H), 3.33-3.40 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.95-4.10 (m, 1H), 4.79-4.81 (m, 1H), 5.58 (s, -OH), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z 520.17 (M+H) +，100%。 實施例 -172 ： (4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-(3-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image465
1H NMR (CDCl 3) δ：2.34-2.40 (m, 2H), 2.57-2.62 (m, 2H), 3..08 (s, 1H), 3.46-3.54 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.81-3.85 (m, 2H), 4.86 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.94 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.41-7.48 (m, 3H), 7.52-7.56 (m, 2H), 7.59-7.66 (m, 3H)；ESI-MS：m/z, 421.17 (M+H) +，100%。 實施例 -173 ： 1-(1-(4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯甲醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-3-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 脲
Figure 02_image467
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.351.39 (m, 2H), 1.83-1.88 (m, 2H), 3.07-3.18 (m, 2H), 3.55-3.58 (m, 1H), 3.76-3.78 (m, 1H), 4.284.32 (m, 1H), 4.70 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55-7.60 (m, 4H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.91 (s, 1H)。；ESI-MS：m/z, 464.16 (M+H) +，100%。 實施例 -174 ： 4-(4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯甲醯基 )-N-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 哌 𠯤 -1- 甲醯胺
Figure 02_image469
1H NMR (DMSO-d 6) δ：3.35-3.67 (m, 8H), 4.70 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.80 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.47 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.67-7.71 (m, 4H), 9.01 (s, 1H)；ESI-MS：m/z, 450.15 (M+H) +，100%。 實施例 -175 ： 3- 羥基 -3-(4-(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 氮呾 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image471
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.43 (s, 9H), 1.60-1.66 (m, 2H), 1.96-2.02 (m, 2H), 3.40-3.45 (m, 1H), 3.56-3.68 (m, 2H), 4.03-4.09 (m, 5H), 4.78-4.82 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z 521.23 (M+H) +，15%。 實施例 -176 ： 3- 甲氧基 -3-(4-(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 羰基 ) 苯基 ) 氮呾 -1- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image473
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.39 (s, 9H), 1.64-1.68 (m, 2H), 1.97-2.01 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.34-3.45 (m, 3H), 3.95-4.10 (m, 5H), 4.78-4.81 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46-7.48 (m, 4H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H)。 實施例 -177 ： (4-(3- 甲氧基氮呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮鹽酸鹽
Figure 02_image475
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.64-1.68 (m, 2H), 1.98-2.04 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.35-3.42 (m, 3H), 3.95-4.01 (m, 1H), 4.11-4.20 (m, 2H), 4.29-4.33 (m, 2H), 4.79-4.83 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47-7.55 (m, 4H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.55 (brs, 1H), 9.77 (brs, 1H)；ESI-MS：m/z 435.19 (M+H) +，50%。 實施例 -178 ： (4-(3- 羥基硫呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-(3-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image477
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.61-1.65 (m, 2H), 1.97-2.00 (m, 2H), 3.33-3.39 (m, 3H), 3.46-3.50 (m, 1H), 3.59-3.67 (m, 3H), 3.94-3.98 (m, 1H), 4.76-4.79 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 7.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z 438.12 (M+H) +，100%。 實施例 -179 ： (3-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-(4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image479
1H NMR (CDCl 3) δ：2.34-2.41 (m, 2H), 2.51-2.57 (m, 2H), 2.82 (s, 1H), 3.45-3.55 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.79-3.83 (m, 2H), 4.88 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.93 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.35-7.37 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z 421.14 (M+H) +，100%。 實施例 -180 ： (4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-(3-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image481
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.16-1.23 (m, 2H), 1.50-1.64 (m, 2H), 1.81-1.86 (m, 1H), 2.65 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.68-2.72 (m, 1H), 2.96-2.99 (m, 1H), 3.55-3.59 (m, 1H), 4.43-4.47 (m, 1H), 4.69 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.44 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.51-7.55 (m, 4H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H)；ESI-MS：m/z 420.16 (M+H) +，100%。 實施例 -181 ： (3-(3- 羥基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-(3-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image483
1H NMR (CDCl 3) δ：1.15-1.30 (m, 2H), 1.56-1.59 (m, 1H), 1.80-1.87 (m, 2H), 2.63-2.68 (m, 2H), 2.732.78 (m, 1H), 2.85-3.02 (m, 2H), 3.713.75 (m, 1H), 4.71-4.76 (m, 1H), 4.87 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.92 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41-7.50 (m, 4H), 7.65 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H)；ESI-MS：m/z 420.14 (M+H) +，100%。 實施例 -182 ： N-(4-(3- 甲氧基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )-4-(3-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 哌啶 -1- 甲醯胺
Figure 02_image485
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.09-1.18 (m, 2H), 1.55-1.58 (m, 2H), 1.74-1.79 (m, 1H), 2.65 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 4.084.12 (m, 2H), 4.71-4.75 (m, 4H), 7.26 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.49-7.57 (m, 6H), 8.54 (s, 1H)；ESI-MS：m/z 449.19 (M+H) +，100%。 實施例 -183 ： (4-(3- 甲氧基氧呾 -3- 基 ) 苯基 )(4-(3-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 哌 𠯤 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image487
1H NMR (DMSO-d 6) δ：2.34-2.40 (m, 4H), 3.04 (s, 3H), 3.46-3.54 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 4.75 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56-7.66 (m, 4H)；ESI-MS：m/z 435.17 (M+H) +，100%。 實施例 -184 ： 4-(3- 羥基氧呾 -3- 基 )-N-((1r,4r)-4-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 環己基 ) 苯甲醯胺
Figure 02_image489
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.48-1.57 (m, 4H), 1.92-1.95 (m, 2H), 2.13-2.15 (m, 2H), 3.83-3.86 (m, 1H), 4.39-4.47 (m, 1H), 4.67 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.79 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H)；ESI-MS：m/z 436.15 (M+H) +，100%。 實施例 -185 ： (4-(4- 羥基哌啶 -4- 基 ) 苯基 )(4-((4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 胺基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲酮鹽酸鹽
Figure 02_image491
1H NMR (DMSO-d 6) δ：1.35-1.37 (m, 2H), 1.78-1.80 (m, 2H), 1.99-2.01 (m, 2H), 2.22-2.25 (m, 2H), 3.07-3.19 (m, 6H), 3.37-3.39 (m, 2H), 3.61-3.63 (m, 1H), 5.76 (s, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36-7.41 (m, 4H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.97 (s, 1H), 9.17 (s, 1H)；ESI-MS：m/z 448.15 (M+H) +，100%。 下列化合物可藉由類似於那些上述之程序以適當變化的反應物、反應條件及試劑量來製備。 (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(3-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(甲基(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)乙氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(2-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)乙基)哌𠯤-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((4-甲氧基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((4-甲氧基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)甲酮； (4-((4-氯-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)甲酮； 2-((1-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯甲醯基)哌啶-4-基)胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-甲腈； 2-((1-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯甲醯基)哌啶-4-基)氧基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-甲腈； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((5-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)胺基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基)胺基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((6-(4-(三氟甲基)苯基)嗒𠯤-3-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((6-(4-(三氟甲基)苯基)嗒𠯤-3-基)胺基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((5-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((5-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((8-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((7-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((3-(三氟甲基)喹啉-7-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((4-(三氟甲基)萘-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((4-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫萘-1-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((6-(三氟甲基)萘-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((5-(4-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)胺基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(2-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (3-氟-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)甲酮； 1-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯甲醯基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-3-羧酸； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(3-甲氧基-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； 1-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯甲醯基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-3-甲腈； (3,3-二氟-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)甲酮； (3-氯-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)甲酮； (4-(3-羥基氮呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-嗎啉基苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(4-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉基)苯氧基)哌啶-1-基)(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-(四氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； N-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)-1-((4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)哌啶-4-磺醯胺； N-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯甲醯基)哌啶-4-磺醯胺； 4-(3-羥基氧呾-3-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯甲醯基)哌啶-4-基)苯磺醯胺； 4-(3-羥基氧呾-3-基)-N-(1-((4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)苯磺醯胺； (4-((4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)胺基)哌啶-1-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲酮； (2,6-二氟-4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)-3,5-二甲基苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-甲氧基-1,1-二側氧基硫呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基-1,1-二側氧基硫呾-3-基)苯基)(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基-1,1-二側氧基硫呾-3-基)苯基)(4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基-1,1-二側氧基硫呾-3-基)苯基)(4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基-1,1-二側氧基硫呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌𠯤-1-基)甲酮； (4-(3-羥基-1,1-二側氧基硫呾-3-基)苯基)(4-(3-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-1-基)甲酮； (3-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(3-(三氟甲基)苯甲基)哌𠯤-1-基)甲酮； (3-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)哌𠯤-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(6-(4-(三氟甲基)苯氧基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(2-((4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯氧基)吲哚啉-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-吲哚-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(6-(4-(三氟甲基)苯氧基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)甲酮； N-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)嘧啶-5-甲醯胺； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)甲酮； (3-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)甲酮； N-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)-4-((6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)哌啶-1-甲醯胺； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)哌𠯤-1-基)甲酮； N-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)-4-((6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)甲基)哌𠯤-1-甲醯胺； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((6-(三氟甲基)苯并[d]㗁唑-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； N-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)-4-((6-(三氟甲基)苯并[d]㗁唑-2-基)氧基)哌啶-1-甲醯胺； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)胺基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((6-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((6-(三氟甲基)苯并呋喃-2-基)胺基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((6-(三氟甲基)苯并[b]噻吩-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-氟-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-甲基-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-甲基-4-((6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮； N-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-磺醯胺； 1-(1-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯甲醯基)哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)磺醯脲； 1-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)-3-(1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-4-基)脲； 1-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)-3-(1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-4-基)磺醯脲； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(3-(2-甲氧基乙氧基)-4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-(2-(甲基磺醯基)乙氧基)氧呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(二氟(4-(三氟甲基)苯基)甲基)哌啶-1-基)(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)甲酮； (4-(3,3-二氟-1-羥基環丁基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； 3-(3-(嗎啉基磺醯基)-5-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)苯基)氧呾-3-醇； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(5-((4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-3,5-二氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(5-((4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(5-((4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)-3,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-3,4,5,6-四氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-基)甲酮。 本發明化合物可用於降低LDL。這係由如下文所提供的試管內以及活體內動物實驗證明： 在 HepG2 細胞中的 BODIPY-LDL 攝取檢定法已建立用於PCSK9抑制之檢定法係以由肝細胞攝取經螢光標記之LDL奈米粒子(BODIPY-LDL)為特性，且含BODIPY之粒子的攝取在沒有PCSK9存在下達到最大。 在LDL攝取檢定法中，將HepG2細胞以6x10 4個細胞/孔之密度接種在96孔平皿中。在24 h後，將各種濃度的試驗化合物與0.2%之DMSO中的5μg/ml之PCSK9預培育60 min，然後添加至細胞中。在16 h後，移出培養基且添加在無血清培養基中的1μg/ml之BODIPY-LDL (Invitrogen)及培育5 h。接著將細胞以PBS中的0.25%之BSA清洗兩次。接著在PBS中的細胞螢光係使用TECAN多功能讀取機測量(激發：485 nm及發射：520 nm)。取得一式三份的讀值且將最終值以來自各個孔的蛋白質濃度標準化。沒有試驗化合物之含有外部PCSK9的孔被認為是零攝取及沒有 PCSK9的孔被認為是100%之攝取。使用該等值計算以試驗化合物增加的LDL攝取百分比。將結果列於以下表1中。
Figure 02_image493
Figure 02_image495
降低 LDL-C 活性 - 在高脂飲食的 C57 小鼠中以試驗化合物之活體內降低LDL-c係在保持4週高脂飲食的C57小鼠中測試，且在第0天(預治療)在輕度乙醚麻醉下以後眼竇穿刺法收集血液。動物係基於LDL-c濃度分組，在此之後，以每天一次30 mpk劑量之經口劑量的媒劑或試驗化合物給予7天治療。在治療的第7天完成治療時，收集血液用於LDL-c及TC濃度測量。計算試驗化合物組相對於媒劑組之LDL-c及TC變化百分比且呈示於以下表2中。
Figure 02_image497
藥物動力學研究：試驗化合物之藥物動力學係在大鼠/狗中評估。將動物禁食16小時，自由飲水且在投予試驗化合物4小時後供給食物。試驗物質係以在水中的1%之tween 80 + 99%之0.5% w/v甲基纖維素製備之均勻懸浮液以3 mg/kg之劑量經口投予。血液樣品係在不同的時間間隔通過後眼竇神經叢抽取且收集至肝素化微量離心管中。血漿係藉由在4℃下以4500 rpm離心10分鐘而自收集之血液分離且儲存在-70℃下，直到使用LC-MS/MS方法分析。藥物動力學參數係使用Phoenix (Certara)軟體之非隔室建模計算。
Figure 02_image499
PCSK9 蛋白質表現試驗化合物對分泌之PCSK9蛋白質的效應係使用ELISA分析。將人類肝細胞HepG2以 6 X 10 4之密度接種在多孔組織培養平皿中。在24 h後，移出培養基且置換含有不同濃度的試驗化合物或作為對照物的DMSO之培養基，且在37℃與5%之CO 2下培育24 h。在培育時間結束時，收集培養基上清液且使用ELISA套組(R & D System套組DY3888)測量PCSK9蛋白質。使用的程序係按照套組中給出的用法說明。將孔中的細胞以0.1%之Triton® X-100清洗及溶解且使用Bradford方法估計總蛋白質。將PCSK9蛋白質濃度以來自各個孔的總蛋白質濃度標準化。將以NCE處理之PCSK9蛋白質調節以與對照組DMSO相比之比率表示。
Figure 02_image501
在特定的情況下，可能適合投予本文所述之化合物中至少一者或其醫藥上可接受的鹽、酯或前藥與另一治療劑之組合。使用合併療法可取決於患者的需要而歸因於幾個原因。作為一實例，若患者在接受本文化合物中之一者後所經歷的副作用之一為高血壓，則可能適合與初始治療劑組合投予抗高血壓劑。或者，僅以實例說明，由患者所經歷的效益可藉由投予本文所述之化合物中之一者與亦具有治療效益的另一治療劑(其亦包括治療方案)來增加。幾個此等情況為熟習的技術人員所熟知且可對所有此等情形設想使用合併療法。在任何例子中，無論欲治療之疾病、疾患或病症如何，由患者所經歷的總體效益可能純粹為兩種治療劑相加或患者可能經歷協同效益。 醫藥組成物係藉由使用習知的技術來製備。組成物較佳地呈單位劑型，其含有效量的活性組分，亦即根據本發明之式(I)化合物。在本發明之具體例中，其提供包含式(I)化合物及醫藥上可接受的賦形劑之醫藥組成物。醫藥上可接受的賦形劑包括如彼等發明所屬之技術領域中已知常用於調配此等化合物的賦形劑且可選自稀釋劑、增積劑、結合劑、崩解劑和其他必要的賦形劑。 在醫藥組成物及其單位劑型中的活性組分(亦即，根據本發明之式(I)化合物)的量可取決於特定的應用方法、特定化合物的效力及 所欲濃度而廣泛地改變或調整。活性組分的量通常在介於組成物0.5重量%與90重量%之間。可能的合併療法之特定的非限制性實例包括本文所揭示之特定化合物與如下文所示之下列藥治學分類中發現的劑一起使用。該等列表不應被解釋成被封閉，反而應當作為目前相關治療領域共同的例證性實例。而且，組合方案可包括多種投予途徑且應包括經口、靜脈內、眼內、皮下、皮膚和局部吸入。 特定言之，本文所揭示之化合物可與選自包含下列者之群組的劑一起投予以治療代謝性疾患：胰島素、胰島素衍生物和擬胰島素、胰島素促分泌素、胰島素增敏劑、雙胍劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑、促胰島素磺醯脲受體配體、美格替耐(meglitinide)、GLP-1 (類升糖素肽-1)、GLP-1類似物、DPPIV (二肽基肽酶IV)抑制劑、GPR-119抑制劑、鈉依賴性葡萄糖共轉運蛋白(SGLT2)抑制劑、PPAR調節劑、非格利塔(glitazone)型PPARδ促效劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、降膽固醇藥物、凝乳酶抑制劑、抗血栓和抗血小板劑及抗肥胖劑。 本文所揭示之化合物可與選自包含下列者之群組的劑一起投予以治療代謝性疾患：胰島素、二甲雙胍(metformin)、格列吡嗪(Glipizide)、格列苯脲(glyburide)、亞莫利(Amaryl)、格列齊特(gliclazide)、美格替耐、那格列奈(nateglinide)、瑞格列奈(repaglinide)、澱粉素模擬物(例如普蘭林肽(pramlintide))、阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、艾塞那肽(Exendin)-4、維格列汀(vildagliptin)、利拉魯肽(Liraglutide)、那利魯肽(naliglutide)、沙克列汀(saxagliptin)、吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、HMG-CoA還原酶抑制劑(例如羅蘇伐他汀(rosuvastatin)、阿托伐他汀(atrovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、舍伐他汀(cerivastatin)、羅蘇伐他汀、匹伐他汀(pitavastatin)及類似者)、降膽固醇藥物(例如纖維酸酯，其包括：非諾貝特(fenofibrate)、苯扎貝特(benzafibrate)、克氯吩貝(clofibrate)、吉非羅齊(gemfibrozil)及類似者)；膽固醇吸收抑制劑，諸如依澤替麥布(Ezetimibe)、艾氟西麥布(eflucimibe)等。 在本發明之另一具體例中，其揭示式(I)化合物、其互變異構物形式、其醫藥上可接受的鹽或其醫藥組成物在用於治療高脂血症及相關疾病之藥劑中的用途。本發明化合物亦具有降低膽固醇的有益效應。 熟習發明所屬技術領域者可自前文說明容易地確定本發明之本質特徵，且可在不脫離其精神及範疇下進行本發明之各種變化及修飾而使其適應各種用途及條件。此等不同的具體例亦被認為是在本發明之範疇內。
Figure 110147734-A0101-11-0002-1

Claims (12)

  1. 一種通式(I)化合物，
    Figure 03_image001
    其互變異構物形式、其立體異構物、其醫藥上可接受的鹽及含有其之醫藥組成物，其中 ‘A’係選自視需要地經取代之選自芳基或雜芳基之單一或稠合基團； ‘Y’為鍵或選自(C 1-C 3)烷基、-S(O) o-、-C(O)-、     -C(O)N(R 5)-、N(R 5)C(O)-、-N(R 5)-、-N(R 5)S(O) 2N(R 5)-、-N(R 5)C(O)N(R 5)-、-S(O) 2N(R 5)-、-N(R 5)S(O) 2-； ‘Z’係選自-O-、-S(O) o-、-C(O)-、-N(R 5)-、 -(C(R 5) 2) p-、-O(C(R 5) 2) p-、-(C(R 5) 2) pO-、-O(C(R 5) 2) pO-、-S(O) o(C(R 5) 2) p-、-(C(R 5) 2) pS(O) o-、-S(O) o(C(R 5) 2) pS(O) o-、-N(R 5)(C(R 5) 2) p-、-(C(R 5) 2) pN(R 5)-、 -N(R 5)(C(R 5) 2) pN(R 5)-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、 -NHC(O)NH-、-NHS(O) 2NH-、-NHS(O) 2-、-S(O) 2NH-或
    Figure 03_image003
    ； ‘Q’係選自O、C(R 5) 2、NR 6或S(O) o；其中R 6係選自H、(C 1-C 6)烷基、(C 3-C 6)環烷基、-C(O)OR 5、-C(O)R 5、 -C(O)NH 2； ‘o’為選自0至2的整數； ‘m、n和p’獨立地表示選自0至4的整數； ‘Cy’為含有0至4個選自O、N或S之雜原子的飽和或部分不飽和或不飽和單環、雙環或螺環基團； ‘X’在每次出現時獨立地選自碳原子或氮原子； R 1在每次出現時選自鹵基、氰基、羥基或經取代或未經取代之選自下列的基團：烷基、鹵烷基、全鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、全鹵烷氧基、環烷基、烷氧基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環基、雜環基烷基、雜環氧基、雜環基烷氧基、雜環基烷氧基醯基、羧酸及其衍生物(諸如酯和醯胺)、羰基胺基、羥基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫烷基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、全鹵烷基磺醯基、羥基、磺酸及其衍生物； R 2係選自氫或經取代或未經取代之選自下列的基團：烷基、鹵烷基、全鹵烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基烷氧基醯基、醯基、羰基胺基、羥基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷基磺醯基； R 3和R 4之各者在每次出現時獨立地選自氫、鹵基、氰基、羥基或經取代或未經取代之選自下列的基團：烷基、鹵烷基、全鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、全鹵烷氧基、環烷基、烷氧基、環烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環基、雜環基烷基、雜環氧基、雜環基烷氧基、雜環基烷氧基醯基、羧酸及其衍生物(諸如酯和醯胺)、羰基胺基、羥基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳烷氧基烷基、烷硫基、硫烷基、烷基磺醯基、羥基、磺酸及其衍生物； R 5在每次出現時獨立地選自H、(C 1-C 6)烷基或(C 3-C 6)環烷基。
  2. 如請求項1之化合物，其中A為視需要地經取代之苯基、吡啶、噻吩、嘧啶、苯并[d]噻唑和喹啉酮基團，較佳為視需要地經取代之苯基和苯并[d]噻唑基團。
  3. 如請求項1之化合物，其中‘Y’係選自   -C(O)-、-S(O) o-、-(C 1-C 3)烷基-、-C(O)N(R 5)-、-N(R 5)-、-C(O)CH(R 5) 2-；‘Y’較佳為-C(O)-和-C(O)N(R 5) 2-，其中R 5係如請求項1所定義。
  4. 如請求項1之化合物，其中‘Z’係選自   -O-、-S(O) o-、-C(O)-、-N(R 5)-、-(C(R 5) 2) p-、 -O(C(R 5) 2) p-、-O(C(R 5) 2) pO-、S(O) o(C(R 5) 2) p-、 -S(O) o(C(R 5) 2) pS(O) o-、-N(R 5)(C(R 5) 2) p-、-NHC(O)-、 -NHC(O)NH-、或
    Figure 03_image005
    ，較佳地選自–O-、-S(O) o-、     -N(R 5)-、-(C(R 5) 2) p-、-O(C(R 5) 2) p-或
    Figure 03_image007
    ，其中R 5係如請求項1所定義。
  5. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自： (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-甲氧基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； 3-(4-((4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲基)苯基)氧呾-3-醇； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-((三氟甲基)磺醯基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； 4-((1-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯甲醯基)哌啶-4-基)氧基)苯甲酸； N-環丙基-4-((1-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯甲醯基)哌啶-4-基)氧基)苯甲醯胺； (4-(3-甲氧基吡咯啶-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基吡咯啶-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基-1,1-二側氧基硫呾-3-基)苯基)(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基-1,1-二側氧基硫呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-1-基)甲酮； 3-(4-((1-((4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)哌啶-4-基)胺基)苯基)氧呾-3-醇； 3-(4-((4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)磺醯基)苯基)氧呾-3-醇； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)磺醯基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)亞磺醯基)哌啶-1-基)甲酮； (3-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)哌啶-1-基)甲酮； 1-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯甲醯基)-4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-4-羧酸； N-(3-(3-羥基氧呾-3-基)-5-嗎啉基苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基) 哌啶-1-甲醯胺； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((4-(三氟甲基)苯基)胺基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-甲氧基氧呾-3-基)苯基)(4-((4-(三氟甲基)苯基)胺基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(甲基(4-(三氟甲基)苯基)胺基)哌啶-1-基)甲酮； (3-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-甲氧基氧呾-3-基)苯基)(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡咯啶-1-基)甲酮； (3-(3-甲氧基氧呾-3-基)苯基)(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-([1,1’-聯苯]-4-基氧基)哌啶-1-基)(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((2’-(三氟甲基)-[1,1’-聯苯]-4-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((3’-(三氟甲基)-[1,1’-聯苯]-4-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((4’-(三氟甲基)-[1,1’-聯苯]-4-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-異丙基苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(2-氯-5-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)甲酮； (4-(4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基)哌啶-1-基)(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)甲酮； (4-((1-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯甲醯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)(嗎啉基)甲酮； 4-((1-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯甲醯基)哌啶-4-基)氧基)苯甲腈； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-(2-苯基丙-2-基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-苯氧基苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(2-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(4-(2H-四唑-5-基)苯氧基)哌啶-1-基)(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((4-(三氟甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)哌𠯤-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-((三氟甲基)硫基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-甲氧基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-((三氟甲基)硫基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-(甲氧基-d3)氧呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲氧基)氧呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((5-(甲硫基)嘧啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-異丁氧基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯甲醯基)哌𠯤-1-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲酮； (1-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯甲醯基)哌啶-4-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(6-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； (4-(3-甲氧基氧呾-3-基)苯基)(6-(4-(三氟甲基)苯氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)甲酮； (4-(4-羥基哌啶-4-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯氧基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-基)甲酮鹽酸鹽； (4-(4-甲氧基哌啶-4-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯氧基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-基)甲酮鹽酸鹽； 4-羥基-4-(4-(5-(4-(三氟甲基)苯氧基)八氫環戊并[c]吡咯-2-羰基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯； (4-(4-(3-甲氧基氧呾-3-基)苯甲醯基)哌𠯤-1-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲酮； (4-(3-甲氧基氧呾-3-基)苯基)(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)甲酮； (4-(3-甲氧基氧呾-3-基)苯基)(4-((5-(三氟甲基)噻吩-3-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((5-(甲硫基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)甲酮； N-(1-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯甲醯基)哌啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯磺醯胺； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((5-(三氟甲基)噻吩-3-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (3-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)胺基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)-3,5-二甲氧基苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)甲酮； (3-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((4-(三氟甲基)苯基)胺基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)哌啶-1-基)甲酮； (3-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((3-(三氟甲基)苯基)胺基)哌啶-1-基)甲酮； (2-氟-4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(4-(二氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)氮𠰢-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)-2-甲氧基苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-硫代嗎啉基苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基四氫呋喃-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)胺基)哌啶-1-基)甲酮； (5-(3-羥基氧呾-3-基)吡啶-3-基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (5-(3-羥基氧呾-3-基)吡啶-3-基)(5-(4-(三氟甲基)苯氧基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)氮呾-1-基)甲酮； (4-(3-甲氧基氧呾-3-基)苯基)(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)氮呾-1-基)甲酮； (3-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮； (3-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯甲基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮； 4-(3-羥基氧呾-3-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-3-基)苯甲醯胺； 4-(3-羥基氧呾-3-基)-N-(1-(3-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-3-基)苯甲醯胺； 4-(3-羥基氧呾-3-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)苯甲基)吡咯啶-3-基)苯甲醯胺； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((4-(三氟甲基)苯甲基)胺基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(甲基(4-(三氟甲基)苯甲基)胺基)哌啶-1-基)甲酮； 2-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)-2-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)丙-1-酮； 2-(4-(3-甲氧基氧呾-3-基)苯基)-2-甲基-1-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)丙-1-酮； (3-氟-4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)-3-甲基苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (3-(3-甲氧基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (3-氟-4-(3-甲氧基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-甲氧基氧呾-3-基)-3-甲基苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； 3-羥基-3-(4-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-羰基)苯基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯； (4-(3-羥基氧呾-3-基)-2-甲基苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-甲氧基氧呾-3-基)-2-甲基苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-甲氧基氧呾-3-基)苯基)(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)-3-甲氧基苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)-2,6-二甲基苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (3-甲氧基-4-(3-甲氧基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-甲氧基氧呾-3-基)-2,6-二甲基苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； 4-羥基-4-(4-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-羰基)苯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯； (4-(4-羥基哌啶-4-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮鹽酸鹽； 乙酸3-(4-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-羰基)苯基)氧呾-3-基酯； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (3-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((4-(三氟甲基)苯基)硫基)哌啶-1-基)甲酮； (3-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((4-(三氟甲基)苯基)硫基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯氧基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-基)甲酮； (3-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯氧基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯亞甲基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-1-基)甲酮； (3-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-甲氧基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)哌𠯤-1-基)甲酮； (3-(3-甲氧基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-甲氧基氧呾-3-基)苯基)(4-((4-(三氟甲基)苯基)磺醯基)哌𠯤-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌𠯤-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯甲基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-甲氧基氧呾-3-基)苯基)(4-((6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-((6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)胺基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-甲氧基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基硫呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基-1,1-二側氧基硫呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基硫呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基硫呾-3-基)苯基)(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基四氫噻吩-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(4-羥基四氫-2H-噻喃-4-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(4-羥基-1,1-二側氧基四氫-2H-噻喃-4-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-甲氧基氧呾-3-基)苯基)(4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)丙氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)丙氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-甲氧基氧呾-3-基)苯基)(4-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-甲氧基氧呾-3-基)苯基)(4-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-甲氧基氧呾-3-基)苯基)(4-(2-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)甲酮； N-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-甲醯胺； N-(3-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-甲醯胺； N-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲醯胺； N-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-甲醯胺； 4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯氧基)-N-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)哌啶-1-甲醯胺； N-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺； N-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)-4-((6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)胺基)哌啶-1-甲醯胺； N-(4-(3-甲氧基氧呾-3-基)苯基)-4-((6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)胺基)哌啶-1-甲醯胺； 1-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯甲醯基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-甲醯胺； N-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-4-甲醯胺； 4-(3-羥基氧呾-3-基)-N-(6-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-3-基)苯甲醯胺； N-(4-(3-甲氧基氧呾-3-基)苯基)-6-(3-(三氟甲基)苯氧基)菸鹼醯胺； 3-(4-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)苯基)氧呾-3-醇； 3-(3-嗎啉基-5-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)苯基)氧呾-3-醇； (4-(3-羥基氧呾-3-基)-2-嗎啉基苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； 4-(3-(3-羥基氧呾-3-基)-5-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)苯基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯； (4-(3-羥基氧呾-3-基)-2-(哌𠯤-1-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)-2-(哌𠯤-1-基)苯基)(5-(4-(三氟甲基)苯氧基)六氫環戊并[c]吡咯-2(1H)-基)甲酮； 1-(1-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯甲醯基)哌啶-4-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲； 4-(4-(3-羥基氧呾-3-基)苯甲醯基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)哌𠯤-1-甲醯胺； 3-羥基-3-(4-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-羰基)苯基)氮呾-1-甲酸三級丁酯； 3-甲氧基-3-(4-(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-羰基)苯基)氮呾-1-甲酸三級丁酯； (4-(3-甲氧基氮呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮鹽酸鹽； (4-(3-羥基硫呾-3-基)苯基)(4-(3-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (3-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯甲基)哌𠯤-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(3-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-1-基)甲酮； (3-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(3-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-1-基)甲酮； N-(4-(3-甲氧基氧呾-3-基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯甲基)哌啶-1-甲醯胺； (4-(3-甲氧基氧呾-3-基)苯基)(4-(3-(三氟甲基)苯甲基)哌𠯤-1-基)甲酮； 4-(3-羥基氧呾-3-基)-N-((1r,4r)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)環己基)苯甲醯胺； (4-(4-羥基哌啶-4-基)苯基)(4-((4-(三氟甲基)苯基)胺基)哌啶-1-基)甲酮鹽酸鹽； (4-(1-羥基環丁基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)甲酮； (4-(3-羥基氧呾-3-基)苯基)(4-(3-(三氟甲基)苯甲基)哌𠯤-1-基)甲酮。
  6. 一種製備如請求項1之式(I)化合物之方法，其包含以下步驟：
    Figure 03_image009
    其中所有符號係如請求項1所定義；其中用於步驟(i)的試劑為適合的格任亞試劑(Grignard reagent)及用於步驟(ii)的試劑為2,2-二甲基-1,3-二氧雜環己-5-酮(dioxan-5-one)；適用於步驟(i)及步驟(ii)的溶劑係選自四氫呋喃、二乙醚或適合的其混合物；適用於反應的溫度範圍係選自-78℃至28℃。
  7. 一種式XXI中間物，
    Figure 03_image011
    其中所有符號係如請求項1所定義。
  8. 如請求項7之式XXI化合物，其為(4-(4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-基)(4-(1,2,3-三羥基丙-2-基)苯基)甲酮。
  9. 一種醫藥組成物，其包含治療有效量的如請求項1之式(I)化合物及適合的醫藥上可接受的賦形劑。
  10. 一種醫藥組成物，其包含與一或多種選自包含胰島素、胰島素衍生物和擬胰島素、胰島素促分泌素、胰島素增敏劑、雙胍劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑、促胰島素磺醯脲受體配體、美格替耐(meglitinide)、GLP-1 (類升糖素肽-1)、GLP-1類似物、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑、GPR-1 19活化劑、鈉依賴性葡萄糖共轉運蛋白(SGLT2)抑制劑、PPAR調節劑、非格利塔(glitazone)型PPARδ促效劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、降膽固醇藥物、凝乳酶抑制劑、抗血栓劑和抗血小板劑及抗肥胖劑之群組的醫藥活性劑組合之如請求項9之式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。
  11. 一種如請求項1之化合物或其醫藥組成物之用途，其係用於治療高脂血症及與高脂血症有關的其他疾患。
  12. 一種治療高脂血症及與高脂血症有關的疾患之方法，其包含對有其需要的患者投予治療有效量的如請求項1之化合物或其醫藥組成物。
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