TW202233647A - 呼吸治療 - Google Patents
呼吸治療 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202233647A TW202233647A TW110142132A TW110142132A TW202233647A TW 202233647 A TW202233647 A TW 202233647A TW 110142132 A TW110142132 A TW 110142132A TW 110142132 A TW110142132 A TW 110142132A TW 202233647 A TW202233647 A TW 202233647A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- lipopeptide
- acid
- alkyl
- optionally substituted
- side chain
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 title claims abstract description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 116
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 115
- 108010028921 Lipopeptides Proteins 0.000 claims abstract description 83
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 81
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 65
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 50
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000012636 effector Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 79
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 71
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 64
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 62
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 51
- -1 4-hydroxy-2-pyrrolidinyl Chemical group 0.000 claims description 48
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 37
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 28
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 claims description 26
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 25
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 17
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 claims description 17
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 16
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 11
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 11
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 11
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 11
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 claims description 9
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 claims description 9
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims description 9
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 claims description 8
- LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N beta-Sitostanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- DZNVIZQPWLDQHI-UHFFFAOYSA-N Citronellyl formate Chemical compound O=COCCC(C)CCC=C(C)C DZNVIZQPWLDQHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 6
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 claims description 6
- QMVPMAAFGQKVCJ-UHFFFAOYSA-N citronellol Chemical compound OCCC(C)CCC=C(C)C QMVPMAAFGQKVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RRAFCDWBNXTKKO-UHFFFAOYSA-N eugenol Chemical compound COC1=CC(CC=C)=CC=C1O RRAFCDWBNXTKKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CDOSHBSSFJOMGT-UHFFFAOYSA-N linalool Chemical compound CC(C)=CCCC(C)(O)C=C CDOSHBSSFJOMGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UWKAYLJWKGQEPM-LBPRGKRZSA-N linalyl acetate Chemical compound CC(C)=CCC[C@](C)(C=C)OC(C)=O UWKAYLJWKGQEPM-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 6
- ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N psoralen Chemical compound C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OC=C2 ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N thymol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1O MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 claims description 4
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 claims description 4
- HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N UNPD88870 Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)=CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N gamma-Linolensaeure Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N gamma-linolenic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N 0.000 claims description 4
- 235000020664 gamma-linolenic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960002733 gamolenic acid Drugs 0.000 claims description 4
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 claims description 4
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 4
- PCMORTLOPMLEFB-ONEGZZNKSA-N sinapic acid Chemical compound COC1=CC(\C=C\C(O)=O)=CC(OC)=C1O PCMORTLOPMLEFB-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims description 4
- HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N stigmasterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N 0.000 claims description 4
- 229940032091 stigmasterol Drugs 0.000 claims description 4
- 235000016831 stigmasterol Nutrition 0.000 claims description 4
- BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N stigmasterol Natural products CCC(C=CC(C)C1CCCC2C3CC=C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(C)C BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 4
- RGZSQWQPBWRIAQ-CABCVRRESA-N (-)-alpha-Bisabolol Chemical compound CC(C)=CCC[C@](C)(O)[C@H]1CCC(C)=CC1 RGZSQWQPBWRIAQ-CABCVRRESA-N 0.000 claims description 3
- KZJWDPNRJALLNS-VPUBHVLGSA-N (-)-beta-Sitosterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@H]([C@H](CC[C@@H](C(C)C)CC)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 KZJWDPNRJALLNS-VPUBHVLGSA-N 0.000 claims description 3
- CSVWWLUMXNHWSU-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-ethyl-5alpha-cholest-22-en-3beta-ol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 CSVWWLUMXNHWSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GEHPRJRWZDWFBJ-FOCLMDBBSA-N (2E)-2-heptadecenoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC\C=C\C(O)=O GEHPRJRWZDWFBJ-FOCLMDBBSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001490 (3R)-3,7-dimethylocta-1,6-dien-3-ol Substances 0.000 claims description 3
- QMVPMAAFGQKVCJ-SNVBAGLBSA-N (R)-(+)-citronellol Natural products OCC[C@H](C)CCC=C(C)C QMVPMAAFGQKVCJ-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 3
- CDOSHBSSFJOMGT-JTQLQIEISA-N (R)-linalool Natural products CC(C)=CCC[C@@](C)(O)C=C CDOSHBSSFJOMGT-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 3
- IQVQXVFMNOFTMU-FLIBITNWSA-N (Z)-ligustilide Chemical compound C1CC=CC2=C1C(=C/CCC)/OC2=O IQVQXVFMNOFTMU-FLIBITNWSA-N 0.000 claims description 3
- KLEXDBGYSOIREE-UHFFFAOYSA-N 24xi-n-propylcholesterol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CCC)C(C)C)C1(C)CC2 KLEXDBGYSOIREE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- USMNOWBWPHYOEA-UHFFFAOYSA-N 3‐isothujone Chemical compound CC1C(=O)CC2(C(C)C)C1C2 USMNOWBWPHYOEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000000739 C2-C30 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 claims description 3
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 claims description 3
- NPBVQXIMTZKSBA-UHFFFAOYSA-N Chavibetol Natural products COC1=CC=C(CC=C)C=C1O NPBVQXIMTZKSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LPZCCMIISIBREI-MTFRKTCUSA-N Citrostadienol Natural products CC=C(CC[C@@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC[C@H]4[C@H](C)[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)C(C)C LPZCCMIISIBREI-MTFRKTCUSA-N 0.000 claims description 3
- ARVGMISWLZPBCH-UHFFFAOYSA-N Dehydro-beta-sitosterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)CCC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 ARVGMISWLZPBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005770 Eugenol Substances 0.000 claims description 3
- OPGOLNDOMSBSCW-CLNHMMGSSA-N Fursultiamine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCOC1CSSC(\CCO)=C(/C)N(C=O)CC1=CN=C(C)N=C1N OPGOLNDOMSBSCW-CLNHMMGSSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 claims description 3
- UVMRYBDEERADNV-UHFFFAOYSA-N Pseudoeugenol Natural products COC1=CC(C(C)=C)=CC=C1O UVMRYBDEERADNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005844 Thymol Substances 0.000 claims description 3
- IQVQXVFMNOFTMU-DHZHZOJOSA-N Z-ligustilide Natural products C1CC=CC2=C1C(=C/CCC)\OC2=O IQVQXVFMNOFTMU-DHZHZOJOSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229930189751 apramide Natural products 0.000 claims description 3
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 claims description 3
- MJVXAPPOFPTTCA-UHFFFAOYSA-N beta-Sistosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2C3CC=C4C(C)C(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(C)C MJVXAPPOFPTTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JGQFVRIQXUFPAH-UHFFFAOYSA-N beta-citronellol Natural products OCCC(C)CCCC(C)=C JGQFVRIQXUFPAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N beta-sitosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2(C)C3CC=C4CC(O)CCC4C3CCC12C)C(C)C NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000000484 citronellol Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000001934 delay Effects 0.000 claims description 3
- 229960002217 eugenol Drugs 0.000 claims description 3
- HIGQPQRQIQDZMP-UHFFFAOYSA-N geranil acetate Natural products CC(C)=CCCC(C)=CCOC(C)=O HIGQPQRQIQDZMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HIGQPQRQIQDZMP-DHZHZOJOSA-N geranyl acetate Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\COC(C)=O HIGQPQRQIQDZMP-DHZHZOJOSA-N 0.000 claims description 3
- 108010082754 iturin A Proteins 0.000 claims description 3
- 229930007744 linalool Natural products 0.000 claims description 3
- UWKAYLJWKGQEPM-UHFFFAOYSA-N linalool acetate Natural products CC(C)=CCCC(C)(C=C)OC(C)=O UWKAYLJWKGQEPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 claims description 3
- KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N sitosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N 0.000 claims description 3
- 229950005143 sitosterol Drugs 0.000 claims description 3
- 235000015500 sitosterol Nutrition 0.000 claims description 3
- NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N sitosterol Natural products CC=C(/CCC(C)C1CC2C3=CCC4C(C)C(O)CCC4(C)C3CCC2(C)C1)C(C)C NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JIWBIWFOSCKQMA-UHFFFAOYSA-N stearidonic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCCC(O)=O JIWBIWFOSCKQMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 claims description 3
- 229930007110 thujone Natural products 0.000 claims description 3
- 229960000790 thymol Drugs 0.000 claims description 3
- WTVHAMTYZJGJLJ-UHFFFAOYSA-N (+)-(4S,8R)-8-epi-beta-bisabolol Natural products CC(C)=CCCC(C)C1(O)CCC(C)=CC1 WTVHAMTYZJGJLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001306 (7E,9E,11E,13E)-pentadeca-7,9,11,13-tetraen-1-ol Substances 0.000 claims description 2
- NIWFIJFHALTBRN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-propan-2-ylidenecyclopentan-1-one Chemical compound CC1CCC(=C(C)C)C1=O NIWFIJFHALTBRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HXQHFNIKBKZGRP-JRVLCRGASA-N 5,9,12-octadecatrienoic acid Chemical compound CCCCC\C=C\C\C=C\CC\C=C\CCCC(O)=O HXQHFNIKBKZGRP-JRVLCRGASA-N 0.000 claims description 2
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 claims description 2
- CQXMAMUUWHYSIY-UHFFFAOYSA-N Lignoceric acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCC1=CC=C(O)C=C1 CQXMAMUUWHYSIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000021353 Lignoceric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 2
- MSSXKZBDKZAHCX-UNQGMJICSA-N Phe-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MSSXKZBDKZAHCX-UNQGMJICSA-N 0.000 claims description 2
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 claims description 2
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 claims description 2
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 claims description 2
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 claims description 2
- RGZSQWQPBWRIAQ-LSDHHAIUSA-N alpha-Bisabolol Natural products CC(C)=CCC[C@@](C)(O)[C@@H]1CCC(C)=CC1 RGZSQWQPBWRIAQ-LSDHHAIUSA-N 0.000 claims description 2
- HHGZABIIYIWLGA-UHFFFAOYSA-N bisabolol Natural products CC1CCC(C(C)(O)CCC=C(C)C)CC1 HHGZABIIYIWLGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940036350 bisabolol Drugs 0.000 claims description 2
- RECUKUPTGUEGMW-UHFFFAOYSA-N carvacrol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C(O)=C1 RECUKUPTGUEGMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HHTWOMMSBMNRKP-UHFFFAOYSA-N carvacrol Natural products CC(=C)C1=CC=C(C)C(O)=C1 HHTWOMMSBMNRKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000007746 carvacrol Nutrition 0.000 claims description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N elaidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N 0.000 claims description 2
- FARYTWBWLZAXNK-WAYWQWQTSA-N ethyl (z)-3-(methylamino)but-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(\C)NC FARYTWBWLZAXNK-WAYWQWQTSA-N 0.000 claims description 2
- KNUQMCFQGBKYPW-UHFFFAOYSA-N holamide Natural products O=C1C=CC2(C)C3CCC45CN(C(=O)NC)C(C)C5CCC4C3CCC2=C1 KNUQMCFQGBKYPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WYXXLXHHWYNKJF-UHFFFAOYSA-N isocarvacrol Natural products CC(C)C1=CC=C(O)C(C)=C1 WYXXLXHHWYNKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 claims description 2
- PCMORTLOPMLEFB-UHFFFAOYSA-N sinapinic acid Natural products COC1=CC(C=CC(O)=O)=CC(OC)=C1O PCMORTLOPMLEFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BBWMTEYXFFWPIF-CJBMEHDJSA-N (2e,4e,6e)-icosa-2,4,6-trienoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\C=C\C=C\C(O)=O BBWMTEYXFFWPIF-CJBMEHDJSA-N 0.000 claims 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 claims 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 claims 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N linoleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC)(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 claims 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 abstract description 10
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229930192023 microcolin Natural products 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 207
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 136
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 70
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 60
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 52
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 46
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 38
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 29
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 26
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 26
- ZNSPHKJFQDEABI-NZQKXSOJSA-N Nc1nc(O[C@H](c2ccc(Cl)cc2-c2ccccc2)C(F)(F)F)cc(n1)N1CCC2(CN[C@@H](C2)C(O)=O)CC1 Chemical compound Nc1nc(O[C@H](c2ccc(Cl)cc2-c2ccccc2)C(F)(F)F)cc(n1)N1CCC2(CN[C@@H](C2)C(O)=O)CC1 ZNSPHKJFQDEABI-NZQKXSOJSA-N 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 23
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 22
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 21
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 21
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 20
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 19
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 19
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 19
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 17
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 16
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 16
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 15
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 13
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 13
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 11
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 11
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 10
- AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N N-methyl-L-valine Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(O)=O AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 10
- PMMYEEVYMWASQN-IMJSIDKUSA-N cis-4-Hydroxy-L-proline Chemical compound O[C@@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 10
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 8
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 8
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 7
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- BMKUOMLSDAQRIP-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound CC1CCN(C(N)=O)C1 BMKUOMLSDAQRIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical group CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 description 6
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- XJODGRWDFZVTKW-LURJTMIESA-N (2s)-4-methyl-2-(methylamino)pentanoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CC(C)C XJODGRWDFZVTKW-LURJTMIESA-N 0.000 description 5
- RLHSUKOLQNHGRC-UHFFFAOYSA-N 3-(6-bromo-1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound BrC1=CC=C2C(CCC(=O)O)=CNC2=C1 RLHSUKOLQNHGRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 5
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- FYZBOYWSHKHDMT-UHFFFAOYSA-N benfuracarb Chemical compound CCOC(=O)CCN(C(C)C)SN(C)C(=O)OC1=CC=CC2=C1OC(C)(C)C2 FYZBOYWSHKHDMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WCDLCPLAAKUJNY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[3-(1h-pyrazol-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl]phenyl]morpholine Chemical compound C1COCCN1C1=CC=C(C2=CN3N=CC(=C3N=C2)C2=CNN=C2)C=C1 WCDLCPLAAKUJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 4
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000027157 chronic rhinosinusitis Diseases 0.000 description 4
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 4
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 4
- 238000002644 respiratory therapy Methods 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 4
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 3
- LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N (2s)-2-amino-n-[(1r,2r)-1-cyano-2-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]phenyl]cyclopropyl]butanamide Chemical compound CC[C@H](N)C(=O)N[C@]1(C#N)C[C@@H]1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CCN(C)CC2)C=C1 LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N 0.000 description 3
- AEVBPXDFDKBGLT-YOUFYPILSA-N (2s,3s,4r,5r)-n-[2-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)anilino]-2-oxoethyl]-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolane-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](N2C(NC(=O)C=C2)=O)O1 AEVBPXDFDKBGLT-YOUFYPILSA-N 0.000 description 3
- TWYYFYNJOJGNFP-CUXYNZQBSA-N (2s,4r,5s,6s)-2-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-2-carbamoyl-4-[[(e,4s,6s)-4,6-dimethyloct-2-enoyl]oxymethyl]-5-hydroxy-1,3-dioxane-4,5,6-tricarboxylic acid Chemical compound O1[C@H](C(O)=O)[C@](C(O)=O)(O)[C@](COC(=O)/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)CC)(C(O)=O)O[C@]1(C(N)=O)CCC(=C)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWYYFYNJOJGNFP-CUXYNZQBSA-N 0.000 description 3
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 3
- IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N (e)-octadec-5-en-7,9-diynoic acid Chemical compound CCCCCCCCC#CC#C\C=C\CCCC(O)=O IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 3
- SZCBDIVMCGFVPW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(aminomethyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-3-[1-butyl-4-(3-methoxyphenyl)-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]urea;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C=1C=C(CN)C=C(C(C)C)C=1NC(=O)NC=1C(=O)N(CCCC)C2=NC=CC=C2C=1C1=CC=CC(OC)=C1 SZCBDIVMCGFVPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WXYYACUWOMKZQC-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(4-propan-2-ylphenyl)-6-prop-2-ynoxyquinazolin-2-one Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C(C1=CC(OCC#C)=CC=C11)=NC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 WXYYACUWOMKZQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WGABOZPQOOZAOI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[(3,5-dimethoxy-4-methylbenzoyl)-(3-phenylpropyl)amino]methyl]phenyl]acetic acid Chemical compound COC1=C(C)C(OC)=CC(C(=O)N(CCCC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC(CC(O)=O)=CC=2)=C1 WGABOZPQOOZAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 9-(4-chlorobenzoyl)-6-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1H-carbazol-4-one Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)N2C3=CC=C(C=C3C=3C(CCCC2=3)=O)S(=O)(=O)C)C=C1 MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100037320 Apolipoprotein A-IV Human genes 0.000 description 3
- QCMHGCDOZLWPOT-FMNCTDSISA-N COC1=C(CC[C@@H]2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)[C@H]2CC[C@](N)(CO)C2)C=CC=C1 Chemical compound COC1=C(CC[C@@H]2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)[C@H]2CC[C@](N)(CO)C2)C=CC=C1 QCMHGCDOZLWPOT-FMNCTDSISA-N 0.000 description 3
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 3
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 3
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 3
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N N-[(2S)-3-cyclohexyl-1-oxo-1-({(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl}amino)propan-2-yl]-1H-indole-2-carboxamide Chemical compound C1C(CCCC1)C[C@H](NC(=O)C=1NC2=CC=CC=C2C=1)C(=O)N[C@@H](C[C@H]1C(=O)NCC1)C=O HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N 0.000 description 3
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N all-cis-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 108010073614 apolipoprotein A-IV Proteins 0.000 description 3
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 3
- 229940125876 compound 15a Drugs 0.000 description 3
- 229940126212 compound 17a Drugs 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 235000020673 eicosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960005135 eicosapentaenoic acid Drugs 0.000 description 3
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N varenicline Chemical compound C12=CC3=NC=CN=C3C=C2[C@H]2C[C@@H]1CNC2 JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 2
- DVSZKTAMJJTWFG-SKCDLICFSA-N (2e,4e,6e,8e,10e,12e)-docosa-2,4,6,8,10,12-hexaenoic acid Chemical group CCCCCCCCC\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O DVSZKTAMJJTWFG-SKCDLICFSA-N 0.000 description 2
- HOBAELRKJCKHQD-UHFFFAOYSA-N (8Z,11Z,14Z)-8,11,14-eicosatrienoic acid Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCCCCCCC(O)=O HOBAELRKJCKHQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108050008874 Annexin Proteins 0.000 description 2
- 102000000412 Annexin Human genes 0.000 description 2
- DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N Brassidinsaeure Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTAVZGVNASUJCY-UHFFFAOYSA-N CC(C1C(C(CO)NC)=O)C=CC1=O Chemical compound CC(C1C(C(CO)NC)=O)C=CC1=O JTAVZGVNASUJCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021298 Dihomo-γ-linolenic acid Nutrition 0.000 description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 2
- 102000057955 Eosinophil Cationic Human genes 0.000 description 2
- 108010092408 Eosinophil Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- 101710191360 Eosinophil cationic protein Proteins 0.000 description 2
- 102000044708 Eosinophil peroxidases Human genes 0.000 description 2
- 102100023688 Eotaxin Human genes 0.000 description 2
- 101000978392 Homo sapiens Eotaxin Proteins 0.000 description 2
- 125000000998 L-alanino group Chemical group [H]N([*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(=O)O[H] 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 2
- CZCIKBSVHDNIDH-UHFFFAOYSA-N Nalpha-methyl-DL-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC)C(O)=O)=CNC2=C1 CZCIKBSVHDNIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 2
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- RGIBXDHONMXTLI-UHFFFAOYSA-N chavicol Chemical compound OC1=CC=C(CC=C)C=C1 RGIBXDHONMXTLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical group C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- HOBAELRKJCKHQD-QNEBEIHSSA-N dihomo-γ-linolenic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCC(O)=O HOBAELRKJCKHQD-QNEBEIHSSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 150000003235 pyrrolidines Chemical group 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229930004725 sesquiterpene Natural products 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 2
- KXJFUHGZYMGEQI-FVGYRXGTSA-N (2r)-2-(benzylamino)-3-sulfanylpropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@H](CS)NCC1=CC=CC=C1 KXJFUHGZYMGEQI-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- UNSRRHDPHVZAHH-YOILPLPUSA-N (5Z,8Z,11Z)-icosatrienoic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O UNSRRHDPHVZAHH-YOILPLPUSA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ULNRTPCFRBIMKL-GHVJWSGMSA-N (e)-2-tetracosenoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC\C=C\C(O)=O ULNRTPCFRBIMKL-GHVJWSGMSA-N 0.000 description 1
- DECMMTHRTGFACW-UHFFFAOYSA-N 4-(2-phenylethyl)benzenesulfonic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 DECMMTHRTGFACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNSRRHDPHVZAHH-UHFFFAOYSA-N 6beta,11alpha-Dihydroxy-3alpha,5alpha-cyclopregnan-20-on Natural products CCCCCCCCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O UNSRRHDPHVZAHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001889 Alveolitis Diseases 0.000 description 1
- OSSDUQKWVVZIGP-UHFFFAOYSA-N Aromaticin Natural products CC1CC2OC(=O)C(=C)C2CC2(C)C(=O)C=CC12 OSSDUQKWVVZIGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- IAZKGRRJAULWNS-UHFFFAOYSA-N Chavicol Natural products OC1=CC=C(CCC=C)C=C1 IAZKGRRJAULWNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009137 Chronic sinusitis Diseases 0.000 description 1
- SCCBUTKCMGHYAF-BAUSSPIASA-N Cl.OC[C@H](O)[C@@H](O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound Cl.OC[C@H](O)[C@@H](O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SCCBUTKCMGHYAF-BAUSSPIASA-N 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 208000027004 Eosinophilic disease Diseases 0.000 description 1
- URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N Erucic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010040476 FITC-annexin A5 Proteins 0.000 description 1
- ZVLOPMNVFLSSAA-UHFFFAOYSA-N Heleanalin Natural products CC1CC2OC(=O)C(=C)C2C(O)C2(C)C(=O)C=CC12 ZVLOPMNVFLSSAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFBYGVGDYMSKTD-UHFFFAOYSA-N Helenalin Natural products CC1CC2OC(=O)C(=C)C2C(O)C3C(C)C(=O)C=C13 RFBYGVGDYMSKTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 1
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 235000002598 Inula helenium Nutrition 0.000 description 1
- 244000116484 Inula helenium Species 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000000393 L-methionino group Chemical group [H]OC(=O)[C@@]([H])(N([H])[*])C([H])([H])C(SC([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- AFTUDGRDUWDYHE-UHFFFAOYSA-N Mexicanin I Natural products CC1CC2OC(=O)C(=C)C2C(O)C3(C)C1CC=C3C AFTUDGRDUWDYHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 1
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 description 1
- CZCIKBSVHDNIDH-NSHDSACASA-N N(alpha)-methyl-L-tryptophan Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H]([NH2+]C)C([O-])=O)=CNC2=C1 CZCIKBSVHDNIDH-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- SCIFESDRCALIIM-UHFFFAOYSA-N N-Me-Phenylalanine Natural products CNC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 SCIFESDRCALIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSPIYJQBLVDRRI-WDSKDSINSA-N N-methyl-L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC)C(O)=O KSPIYJQBLVDRRI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- YAXAFCHJCYILRU-YFKPBYRVSA-N N-methyl-L-methionine Chemical compound C[NH2+][C@H](C([O-])=O)CCSC YAXAFCHJCYILRU-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GPPSZDKEUIENIX-YUMQZZPRSA-N O[C@@H](C1)CN[C@@H]1C(N(CCCC1)C1=O)=O Chemical compound O[C@@H](C1)CN[C@@H]1C(N(CCCC1)C1=O)=O GPPSZDKEUIENIX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 102100029251 Phagocytosis-stimulating peptide Human genes 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010084754 Tuftsin Proteins 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- AHANXAKGNAKFSK-PDBXOOCHSA-N all-cis-icosa-11,14,17-trienoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCCCC(O)=O AHANXAKGNAKFSK-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- 230000009285 allergic inflammation Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- WUOACPNHFRMFPN-UHFFFAOYSA-N alpha-terpineol Chemical compound CC1=CCC(C(C)(C)O)CC1 WUOACPNHFRMFPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N benzo-alpha-pyrone Natural products C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- GWHCXVQVJPWHRF-UHFFFAOYSA-N cis-tetracosenoic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O GWHCXVQVJPWHRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 1
- 150000004775 coumarins Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- SQIFACVGCPWBQZ-UHFFFAOYSA-N delta-terpineol Natural products CC(C)(O)C1CCC(=C)CC1 SQIFACVGCPWBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940090949 docosahexaenoic acid Drugs 0.000 description 1
- LFBMRFDBJDFLTN-UGMRNKNYSA-N dragonamide Chemical compound C#CCCCC[C@@H](C)C(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@H](C(N)=O)CC1=CC=CC=C1 LFBMRFDBJDFLTN-UGMRNKNYSA-N 0.000 description 1
- LFBMRFDBJDFLTN-UHFFFAOYSA-N dragonamide Natural products C#CCCCCC(C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(N)=O)CC1=CC=CC=C1 LFBMRFDBJDFLTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- PRHHYVQTPBEDFE-UHFFFAOYSA-N eicosatrienoic acid Natural products CCCCCC=CCC=CCCCCC=CCCCC(O)=O PRHHYVQTPBEDFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N erucic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000006355 external stress Effects 0.000 description 1
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- CUOJDWBMJMRDHN-VIHUIGFUSA-N fengycin Chemical compound C([C@@H]1C(=O)N[C@H](C(=O)OC2=CC=C(C=C2)C[C@@H](C(N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1)[C@@H](C)O)=O)NC(=O)[C@@H](CCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCCCC)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 CUOJDWBMJMRDHN-VIHUIGFUSA-N 0.000 description 1
- 108010002015 fengycin Proteins 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229930190687 gageotetrin Natural products 0.000 description 1
- 229930001612 germacrene Natural products 0.000 description 1
- YDLBHMSVYMFOMI-SDFJSLCBSA-N germacrene Chemical compound CC(C)[C@H]1CC\C(C)=C\CC\C(C)=C\C1 YDLBHMSVYMFOMI-SDFJSLCBSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- ZVLOPMNVFLSSAA-XEPQRQSNSA-N helenalin Chemical compound C[C@@H]1C[C@H]2OC(=O)C(=C)[C@H]2[C@H](O)[C@]2(C)C(=O)C=C[C@@H]12 ZVLOPMNVFLSSAA-XEPQRQSNSA-N 0.000 description 1
- 229930190010 heronamide Natural products 0.000 description 1
- 229930183108 hoiamide Natural products 0.000 description 1
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194861 kahalalide Natural products 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229930187166 lyngbyabellin Natural products 0.000 description 1
- 238000002074 melt spinning Methods 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000004043 pneumocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010018095 pumilacidin Proteins 0.000 description 1
- LCDCPQHFCOBUEF-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCCC1 LCDCPQHFCOBUEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 150000004354 sesquiterpene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000005844 sulfoglycolipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- 229940116411 terpineol Drugs 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- QQJLHRRUATVHED-UHFFFAOYSA-N tramazoline Chemical compound N1CCN=C1NC1=CC=CC2=C1CCCC2 QQJLHRRUATVHED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001262 tramazoline Drugs 0.000 description 1
- DPUOLQHDNGRHBS-MDZDMXLPSA-N trans-Brassidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- IESDGNYHXIOKRW-LEOABGAYSA-N tuftsin Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IESDGNYHXIOKRW-LEOABGAYSA-N 0.000 description 1
- 229940035670 tuftsin Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/101—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/1008—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
本文提供使用包含脂肽(包括麥可考林(microcolin))之組合物來治療人類中某些發炎及/或呼吸病狀、病症及疾病之方法。該等組合物係經口投與。適合於此類治療之人類包括彼等主要對醫學及手術干預(諸如類固醇治療)有抗性之人類。亦已發現本文所述的組合物可減少嗜酸性球效應功能。
Description
本揭示大體上係關於呼吸治療，且更具體言之關於一種脂肽(包括麥可考林(microcolin)及其類似物)於治療展現對類固醇療法有抗性的患者子組中之呼吸病狀、疾病或病症(諸如哮喘)之用途。
發炎係一大免疫學難題。一方面，伴隨發炎之生理變化允許吾等對外部威脅作出即時反應，該等外部威脅否則將會消滅人類。另一方面，年齡或外部壓力讓吾等免疫系統保持過度驅動的慢性發炎會促成範圍從阿茲海默氏症(Alzheimer’s)至糖尿病及支氣管哮喘之許多衰弱性疾病。
嗜酸性球係一種儲存在整個身體組織中且從骨髓持續補充之白血球。嗜酸性球通常在血液中具有兩天的壽命，但發炎病狀(諸如感染及過敏性疾病)將藉由嗜酸性球活化細胞介素延長壽命多至兩週。參見Park YM & Bochner BS，
Allergy Asthma Immunol Res. 2010，2:87‐101。嗜酸性球計數係測定人體中嗜酸性球之量之血液測試。通常在例行完全血液计数測試期間測定的升高量指示感染或過敏。
經活化之嗜酸性球(其藉由嗜酸性球活化細胞介素在發炎病狀下促進)係反應性氧物質、細胞毒性蛋白質及促發炎細胞介素之主要來源。其傳遞駐留組織細胞(諸如上皮細胞、內皮細胞及纖維母細胞)之活化之訊息，導致發炎及黏液分泌之進展。因此，嗜酸性球係疾病(諸如支氣管哮喘、異位性皮膚炎及結腸炎潰瘍)之有效活化子及調節劑。參見Hogan SP，
Int Arch Allergy Immunol. 2007，143 (Suppl 1):3‐14；Simon D等人，
Allergy. 2004，59:561‐570；Wedemeyer J & Vosskuhle K.，
Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2008，22:537‐549。此外，在哮喘(asthmatics)中，嗜酸性球顆粒蛋白質(諸如嗜酸性球陽離子蛋白質(ECP)及嗜酸性球過氧化物酶(EPO))之量主要與哮喘嚴重度相關。參見Parra A等人，
J Investig Allergol Clin Immunol. 1999；9:27‐34。如在慢性鼻竇炎(CRS)個體中觀測到，上呼吸道之嗜酸性球發炎亦可獨立於過敏發生。參見Hutcheson PS等人，
J Rhinol Allergy. 2010，24:405‐408。此類個體代表一個大程度上對醫學及手術干預有抗性及可藉由靶向嗜酸性球擴增及效應功能之療法顯示即時效益之獨特子組。
在一些態樣中，本文提供使用脂肽之呼吸治療，諸如哮喘治療。在一些實施例中，脂肽為麥可考林及其結構類似物。在一些變型中，在呼吸治療中投與麥可考林A或麥可考林B或其組合。
在一些實施例中，哮喘為支氣管哮喘。在某些實施例中，所提供的治療靶向主要對醫學及手術干預(包括類固醇療法)有抗性之患者子組(例如哮喘患者)。
在某些態樣中，提供一種用於治療有需要人類中發炎病狀、病症或疾病之方法，該方法包括：對人類經口投與有效劑量之包含至少一種脂肽(包括例如至少一種麥可考林或其結構類似物)之組合物，以治療發炎病狀、病症或疾病。
在某些態樣中，提供一種用於治療有需要人類中呼吸病狀、病症或疾病之方法，該方法包括：對人類經口投與有效劑量之包含至少一種脂肽(包括例如至少一種麥可考林或其結構類似物)之組合物，以治療呼吸病狀、病症或疾病。
在某些態樣中，提供一種用於減少於有需要人類中嗜酸性球效應功能之方法，該方法包括對人類投與包含至少一種脂肽(包括例如至少一種麥可考林或其結構類似物)之組合物以減少嗜酸性球效應功能。
在其他態樣中，提供一種製品，其包括：容器，其包括包含至少一種脂肽(包括例如至少一種麥可考林或其結構類似物)之組合物；及標籤，其含有使用此種組合物之說明。
又在其他態樣中，提供一種套組，其包括：包含至少一種脂肽(包括例如至少一種麥可考林或其結構類似物)之組合物之劑型；及包裝插頁，其含有使用此種組合物之說明。
在前述態樣之一些變型中，劑型為糖漿、可嚼劑、膠囊或軟凝膠。在其他變型中，本文所提供的組合物經調配以用於氣霧劑遞送。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2020年11月17日申請之美國臨時專利申請案第63/114,976號及2021年6月17日申請之第63/211,972號之優先權，該等申請案各自以其全文引用之方式併入本文中。
以下描述闡述示例性方法、參數及類似者。然而，應認識到，此種描述無意作為對本揭示之範疇的限制而是以示例性實施例之描述提供。
在一些態樣中，本文提供用於藉由經口投與包含至少一種脂肽之組合物來治療有需要人類中發炎病狀、病症或疾病之方法。
在一些實施例中，脂肽為麥可考林。在一個實施例中，脂肽為麥可考林A。在其他實施例中，脂肽為[2,4-烷基取代之辛醯基]-[具有疏水性側鏈之N-甲基胺基酸]-[具有極性不帶電荷之側鏈之胺基酸]-[具有疏水性側鏈之N-甲基胺基酸]-N-[(4-羥基-2-吡咯啶基)羰基]-5-甲基-3-吡咯啶-2-酮。
在一些實施例中，脂肽為麥可考林類似物。在一個實施例中，脂肽為麥可考林A之類似物及麥可考林B之類似物。在其他實施例中，脂肽為分支鏈烷基-[具有疏水性側鏈之N-甲基胺基酸]-[具有極性不帶電荷之側鏈之胺基酸]-[具有疏水性側鏈之N-甲基胺基酸]-N-[(4-羥基-2-吡咯啶基)羰基]-5-甲基-3-吡咯啶-2-酮。在某些變型中，分支鏈烷基在烷基鏈之1-及3位置處分支化，參照以下所描繪的示例性烷基鏈上的以下位置：
。
又在其他實施例中，脂肽為分支鏈烷基-[具有疏水性側鏈之N-甲基胺基酸]-[具有極性不帶電荷之側鏈之胺基酸]-[具有疏水性側鏈之N-甲基胺基酸]-N-[(4-羥基-2-吡咯啶基)羰基]-N-[吡咯-2,5-啶酮]。
在其他實施例中，脂肽為烯基-[具有疏水性側鏈之N-甲基胺基酸]-[具有極性不帶電荷之側鏈之胺基酸]-[具有疏水性側鏈之N-甲基胺基酸]-N-[(4-羥基-2-吡咯啶基)羰基]-5-甲基-3-吡咯啉-2-酮、或烯基-[具有疏水性側鏈之N-甲基胺基酸]-[具有極性不帶電荷之側鏈之胺基酸]-[具有疏水性側鏈之N-甲基胺基酸]-N-[(4-羥基-2-吡咯啶基)羰基]-N-[吡咯-2,5-二酮]、或烯基-[具有疏水性側鏈之N-甲基胺基酸]-[具有極性不帶電荷之側鏈之胺基酸]-[具有疏水性側鏈之N-甲基胺基酸]-N-[吡咯啶-2-羰基]-N-[吡咯-2,5-啶酮]。
在一個變型中，脂肽為烯基-[具有疏水性側鏈之N-甲基胺基酸]-[具有極性不帶電荷之側鏈之胺基酸]-[具有疏水性側鏈之N-甲基胺基酸]-N-[(4-羥基-2-吡咯啶基)羰基]-5-甲基-3-吡咯啉-2-酮、或烯基-[具有疏水性側鏈之N-甲基胺基酸]-[具有極性不帶電荷之側鏈之胺基酸]-[具有疏水性側鏈之N-甲基胺基酸]-N-[(4-羥基-2-吡咯啶基)羰基]-N-[吡咯-2,5-二酮]、或烯基-[具有疏水性側鏈之N-甲基胺基酸]-[具有極性不帶電荷之側鏈之胺基酸]-[具有疏水性側鏈之N-甲基胺基酸]-N-[吡咯啶-2-羰基]-N-[吡咯-2,5-啶酮]。在一個變型中，脂肽為烯基-[具有疏水性側鏈之N-甲基胺基酸]-[具有極性不帶電荷之側鏈之胺基酸]-[具有疏水性側鏈之N-甲基胺基酸]-N-[(4-羥基-2-吡咯啶基)羰基]-5-甲基-3-吡咯啉-2-酮、或烯基-[具有疏水性側鏈之N-甲基胺基酸]-[具有極性不帶電荷之側鏈之胺基酸]-[具有疏水性側鏈之N-甲基胺基酸]-N-[(4-羥基-2-吡咯啶基)羰基]-1
H-[吡咯-2,5-二酮]、或烯基-[具有疏水性側鏈之N-甲基胺基酸]-[具有極性不帶電荷之側鏈之胺基酸]-[具有疏水性側鏈之N-甲基胺基酸]-N-[吡咯啶-2-羰基]-1
H-[吡咯-2,5-二酮]。
式 (I) 化合物
在某些實施例中，投與的組合物包含至少一種式(I)化合物：
其鹽，包括前述之任何異構體，其中：
R
1為至少一種視需要經取代之胺基酸部分；
R
2為
、
或
，其中
R
2a為H、側氧基或視需要經取代之烷基；
R
2x為視需要經–OH或–COOH取代之烷基；
R
2y為H或烷基；或
R
2x及R
2y與其所連接的原子共同形成視需要經取代之5員雜環；及
R
3為烷基。
在式(I)之一些變型中：
R
1為至少一種視需要經取代之胺基酸部分；
R
2為
，其中：
R
2a為H或視需要經取代之烷基；
R
2x為視需要經–OH或–COOH取代之烷基；
R
2y為H或烷基；或
R
2x及R
2y與其所連接的原子共同形成視需要經取代之5員雜環；及
R
3為烷基。
在一些變型中，R
1為一個具有三個視需要經取代之胺基酸部分的序列。在某些變型中，R
1為–R
1a-R
1b-R
1c–，其中R
1a為具有疏水性側鏈之視需要經取代之胺基酸部分；R
1b為具有極性不帶電荷之側鏈之視需要經取代之胺基酸部分；及R
1c為具有疏水性側鏈之視需要經取代之胺基酸部分。在某些變型中，R
1a為選自由Leu、Val及Gly組成之群之視需要經取代之胺基酸部分；R
1b為選自由Thr、Ser及Cys組成之群之視需要經取代之胺基酸部分；及R
1c為選自由Val、Leu及Gly組成之群之視需要經取代之胺基酸部分。在某些變型中，R
1a為選自由Leu、Val及Gly組成之群之視需要經取代之胺基酸部分；R
1b為選自由Thr、Ser及Cys組成之群之經取代之胺基酸部分，該部分透過該胺基酸部分之氧原子經乙醯基基團(-C(O)CH
3)取代；及R
1c為選自由Val、Leu及Gly組成之群之視需要經取代之胺基酸部分。
在一些變型中，R
1為Leu-OAcThr-Val，其中各Leu及Val係N-烷基化；Val-OAcThr-Leu，其中各Val及Leu係N-烷基化；Gly-OAcThr-Gly，其中各Gly係N-烷基化；Leu-OAcSer-Val，其中各Leu及Val係N-烷基化；或Leu-SAcCys-Val，其中各Leu及Val係N-烷基化。在一種變型中，R
1為Leu-OAcThr-Val，其中各Leu及Val係N-甲基化；Val-OAcThr-Leu，其中各Val及Leu係N-甲基化；Gly-OAcThr-Gly，其中各Gly係N-甲基化；Leu-OAcSer-Val，其中各Leu及Val係N-甲基化；或Leu-SAcCys-Val，其中各Leu及Val係N-甲基化。
在其他變型中，R
1為–R
1a-R
1b-R
1c–，其中R
1a為選自由Leu及Phe組成之群之視需要經取代之胺基酸部分；R
1b為視需要經取代之Thr；及R
1c為視需要經取代之胺基Val。
在某些變型中，R
1為Leu-Thr-Val，其中各Leu及Val係N-甲基化；Leu-OAcThr-Val，其中各Leu及Val係N-甲基化；Phe-OAcThr-Val，其中各Phe及Val係N-甲基化；及Phe-Thr-Val，其中各Phe及Val係N-甲基化。
應理解，在前述變型中，「OAc-胺基酸部分」係指經由胺基酸部分之氧原子(適當情況下)經乙醯基基團取代之胺基酸部分。例如，「OAcThr」或「OAcSer」分別指透過胺基酸側鏈之氧原子經乙醯基基團取代之蘇胺酸或絲胺酸。相似地，應理解，在前述變型中，「SAc-胺基酸部分」係指經由胺基酸部分之硫原子(適當情況下)經乙醯基基團取代之胺基酸部分。例如，「SAcCys」係指透過胺基酸側鏈之硫原子經乙醯基基團取代之半胱胺酸。
本文的描述係指以下縮寫：「Leu」係指白胺酸；「Val」係指纈胺酸，「Gly」係指甘胺酸；「Thr」係指蘇胺酸；「Ser」係指絲胺酸；「Cys」係指半胱胺酸；「Ala」係指丙胺酸；「Ile」係指異白胺酸；「Met」係指甲硫胺酸；「Phe」係指苯丙胺酸；「Tyr」係指酪胺酸；「Trp」係指色胺酸。應進一步理解，在其中胺基酸係「N-烷基化」之一些變體中，胺基酸主鏈之氮係經烷基化。相似地，在其中胺基酸係「N-烷基化」之一些變體中，胺基酸主鏈之氮係經甲基基團烷基化。
在一些變體中，R
2a為H。在其他變型中，R
2a為烷基。在某些變型中，R
2a為C
1-10烷基、或C
1-5烷基、或C
1-3烷基。在一種變型中，R
2a為甲基。
在一些變型中，R
2x為H。在其他變型中，R
2x為視需要經取代之烷基。在某些變型中，烷基為C
1-20烷基、C
1-15烷基、C
1-10烷基、或C
1-5烷基、或C
1-3烷基。在某些變型中，烷基係經–OH取代。又在其他變型中，烷基係經–COOH取代。
在前述之一些變型中，R
2y為H。在其他變型中，R
2y為烷基。在某些變型中，烷基為C
1-20烷基、C
1-15烷基、C
1-10烷基、或C
1-5烷基、或C
1-3烷基、或甲基。
在一些變型中，R
2x及R
2y與其所連接的原子共同形成視需要經取代之5員雜環。在某些變型中，雜環為吡咯啶。在某些變型中，雜環係未經取代，或經–OH或–COOH中之一者或多者取代。
在一些變型中，R
2為
，其中R
2b為H或OH。在一種變型中，R
2為
或
。在某些變型中，R
2為：
、
、
或
。在某些變型中，R
2為：
或、
。
在一些變型中，R
2為：
、或
。
在某些變型中，R
2為：
、或
。
在一些變型中，R
3為分支鏈烷基。在其他變型中，R
3為C
1-20烷基、C
1-10烷基、或C
5-10烷基、或C
7-9烷基。在前述之某些變型中，烷基係直鏈或分支鏈。在一種變型中，烷基係在烷基鏈之1-及/或3位置處分支化。在一些變型中，R
3為：
、
、
、或
。
式 (II) 化合物
在一些實施例中，投與的組合物包含：至少一種式(II)化合物：
其鹽，包括前述之任何異構體，其中：
R
1a為具有疏水性側鏈之視需要經取代之胺基酸部分；
R
1b為具有極性不帶電荷之側鏈之視需要經取代之胺基酸部分；
R
1c為具有疏水性側鏈之視需要經取代之胺基酸部分；
R
2a為H或視需要經取代之烷基；
R
2b為H或OH；及
R
3為烷基。
在某些實施例中，R
1a、R
1b、R
1c、R
2a、R
2b及R
3可為以上針對式(I)所述的實施例或變體中之任何者。
在某些變型中，式(II)化合物為式(II-A)化合物：
。
在某些變型中，式(II)化合物為式(II-B)化合物：
。
式 (III) 化合物
在其他變型中，投與的組合物包含：至少一種式(III)化合物：
其鹽，包括前述之任何異構體，其中：
R
1a為具有疏水性側鏈之視需要經取代之胺基酸部分；
R
1b為具有極性不帶電荷之側鏈之視需要經取代之胺基酸部分；及
R
1c為具有疏水性側鏈之視需要經取代之胺基酸部分。
R
2b為H或OH；及
R
3為烷基。
在某些實施例中，R
1a、R
1b、R
1c、R
2b及R
3可為以上針對式(I)所述的實施例或變體中之任何者。
在某些變型中，式(III)化合物為式(III-A)化合物：
，
其鹽，包括前述之任何異構體，其中R
1a、R
1b、R
1c及R
2b係如以上針對式(III)所定義。
式 (IV) 化合物
在其他變型中，投與的組合物包含：至少一種式(IV)化合物：
，
或其鹽，包括前述之任何異構體，其中：
R
1為至少一個視需要經取代之胺基酸部分；
R
2為
、
或
，其中
R
2a為H、側氧基或視需要經取代之烷基；
R
2x為視需要經–OH或–COOH取代之烷基；
R
2y為H或烷基；或
R
2x及R
2y與其所連接的原子共同形成視需要經取代之5原雜環；及
R
3為烯基。
在某些實施例中，R
1、R
2a、R
2x、R
2y及R
3可為以上針對式(I)所述的實施例或變體中之任何者。
在某些變型中，式(IV)化合物為式(IV-A)化合物：
，
或其鹽，包括前述之任何異構體，
其中R
2x、R
2y及R
3係如以上針對式(IV)所定義，且
其中：
Z為
、
或烷氧基，其中
R
2a為H、側氧基或視需要經取代之烷基；
R
4為H或烷基；
各R
5及R
8獨立地為Ala、Val、Ile、Leu、Met、Phe、Tyr、Trp或Gly之疏水性側鏈，其中該疏水性側鏈係視需要經取代；
R
6為H或烷基；及
R
7為–OH、-O(C=O)烷基、-SH或–S(C=O)烷基。
在某些變型中，Z為
。
在一些實施例中，R
2a為H。在某些實施例中，R
2a為視需要經取代之烷基。在一些變型中，R
2a為烷基。在某些變型中，R
2a為C
1-10烷基、或C
1-5烷基、或C
1-3烷基。在一種變型中，R
2a為甲基。又在其他實施例中，R
2a為側氧基。
在一些變型中，R
2x及R
2y與其所連接的原子共同形成未經取代或經取代之5員雜環。在某些變型中，雜環為吡咯啶。在一些變型中，R
2x及R
2y與其所連接的原子共同形成經–OH取代之5員雜環。在某些變型中，雜環為經–OH取代之吡咯啶。在其他變型中，雜環為未經取代之吡咯啶。
在一些變型中，R
3為烯基。在某些變型中，R
3為C
2-C
30烯基。在某些變型中，R
3為
或
，包括此種部分之任何順式-及/或反式-組態。
又在其他變型中，R
3為ω-3脂肪酸或其衍生物。在某些變型中，R
3為二十碳五烯酸(EPA)部分、或二十二碳六烯酸(DHA)部分或前述任何者之衍生物。
在某些變型中，R
5為Leu之疏水性側鏈。在某些變型中，R
5為Phe之疏水性側鏈。
在一些變型中，R
6為H。在其他變型中，R
6為烷基。在某些變型中，為R
6為C
1-10烷基、或C
1-5烷基、或C
1-3烷基。在一種變型中，R
2a為甲基。
在某些變型中，R
7為–OH。在其他變型中，R
7為–SH。在一些變型中，R
7為–O(C=O)烷基。在一些變型中，R
7為–S(C=O)烷基。在前述之一種變型中，烷基為甲基。
在某些變型中，R
6為甲基，且R
7為OH。
在一個實施例中：
R
3為ω-3脂肪酸或其衍生物。在某些變型中，R
3為二十碳五烯酸(EPA)部分、或二十二碳六烯酸(DHA)部分或前述中任何者之衍生物；
R
5為Phe之疏水性側鏈；
R
6為甲基；及
R
7為–OH。
示例性化合物
在某些實施例中，該組合物包含：以下化合物中之至少一者：
；
；
；或
，
或其鹽，包括前述之任何異構體。
在一個實施例中，該組合物包含：以下化合物中之至少一者：
(麥可考林A)；
；
(麥可考林B)；或
，
或其鹽。
在一個實施例中，該組合物包含：麥可考林A或其鹽。在一些變型中，該組合物包含[(2
S,3
S)-3-[[(2
S)-2-[[(2
R,4
R)-2,4-二甲基辛醯基]-甲基胺基]-4-甲基戊醯基]胺基]-4-[[(2
S)-1-[(2
S,4
S)-4-羥基-2-[(2
S)-2-甲基-5-側氧基-2
H-吡咯-1-羰基]吡咯啶-1-基]-3-甲基-1-側氧基丁-2-基]-甲基胺基]-4-側氧基丁-2-基]乙酸酯或其鹽。
在另一個實施例中，該組合物包含：麥可考林B或其鹽。在一些變型中，該組合物包含[(2
S,3
S)-3-[[(2
S)-2-[[(2
R,4
R)-2,4-二甲基辛醯基]-甲基胺基]-4-甲基戊醯基]胺基]-4-[甲基-[(2
S)-3-甲基-1-[(2
S)-2-[(2
S)-2-甲基-5-側氧基-2
H-吡咯-1-羰基]吡咯啶-1-基]-1-側氧基丁-2-基]胺基]-4-側氧基丁-2-基]乙酸酯或其鹽。
在某些實施例中，該組合物包含：
或其鹽，包括前述之任何異構體。
在一個實施例中，該組合物包含：
或其鹽。
在一些實施例中，該組合物包含：下表A中之以下化合物中之至少一者或其任何鹽。
表 A. 
在一些實施例中，該化合物包含：下表A’中之以下化合物中之至少一者或其任何鹽。
表 A’. 
在一些變型中，本文所述的組合物可包含本文所述的化合物之一或多種異構體，包括式(I)、(II)、(II-A)、(II-B)、(III)、(III-A)、(IV)及(IV-A)之化合物以及表A及A’之化合物。具有相同分子式但在其原子之結合之性質或順序或其原子在空間中之配置上不同之化合物稱為「異構體」。具有其原子之結合之相同順序但其原子在空間中之配置不同之異構體稱為「立體異構體」。非對映異構體為不為對映異構體的在一或多個對掌性中心處具有相反組態之立體異構體。彼此為不可重疊之鏡像的具有一或多個不對稱中心之立體異構體稱為「對映異構體」。當化合物具有不對稱中心時，例如，若碳原子結合至四個不同基團，則一對對映異構體係可能的。對映異構體可以其一或多個不對稱中心之絕對組態表徵且藉由Cahn、Ingold及Prelog之R-及S-定序規則或藉由其中分子旋轉偏振光平面且指定為右旋或左旋之方式來描述。前綴d及l或(+)及(-)用於指定藉由化合物旋轉平面偏振光之標誌，其中(-)或1意指化合物係左旋。以(+)或d為前綴的化合物係右旋。對掌性化合物可呈個別對映異構體或呈其混合物存在。含有等比例之對映異構體之混合物稱為「外消旋混合物」或「外消旋異構物」。
在某些實施例中，本文所述的組合物包含式(I)、(II)、(II-A)、(II-B)、(III)、(III-A)、(IV)或(IV-A)之化合物或表A及A’之化合物之外消旋混合物。在某些實施例中，化合物係富含至少約90重量%單一非對映異構體或對映異構體。在其他實施例中，化合物係富含至少約95重量%、98重量%或99重量%單一非對映異構體或對映異構體。
在一些變型中，本文所述的組合物可包含本文所述的化合物，包括式(I)、(II)、(II-A)、(II-B)、(III)、(III-A)、(IV)及(IV-A)之化合物、以及表A及A’之化合物之一或多種鹽。在某些變型中，該等鹽為醫藥上可接受之鹽。術語「醫藥上可接受之鹽」係指彼等保留游離鹼或游離酸之生物有效性及性質，不為生物學上或其他方面非所欲的鹽。
化合物之一般合成
本文所提供的化合物，包括式(I)、(II)、(II-A)、(II-B)、(III)、(III-A)、(IV)及(IV-A)之化合物及表A及A’之示例性化合物可根據以下一般反應圖1來合成。一般反應圖以及描述於下文實例部分中之反應可容易地適用於製備本文所揭示的化合物。例如，根據本揭示之未例舉的化合物之合成可藉由熟習此項技術者明白的修改，例如藉由利用此項技術中已知的除彼等所述者以外的其他適宜試劑或藉由對反應條件、試劑及起始物質進行例行修飾來成功進行。
一般反應圖 1 
表A及A’之示例性化合物可根據上文一般反應圖1合成，其中：
Z為
、
或烷氧基，其中
R
2a為H、側氧基或視需要經取代之烷基；
R
2x為視需要經–OH或–COOH取代之烷基；
R
2y為H或烷基；或
R
2x及R
2y與其所連接的原子共同形成視需要經取代之5員雜環；
R
3為烷基、環烷基或烯基；
R
4為H或烷基；
各R
5及R
8獨立地為Ala、Val、Ile、Leu、Met、Phe、Tyr、Trp或Gly之疏水性側鏈，其中該疏水性側鏈係視需要經取代；
R
6為H或烷基；及
R
7為–OH、-O(C=O)烷基、-SH或–S(C=O)烷基。
一般反應圖以及描述於下文實例部分中之反應可容易地適用於製備本文所揭示的化合物。例如，在一些變型中，試劑
R1可為N-甲基-L-白胺酸苄酯對甲苯磺酸酯或可經其他適宜化合物取代以產生對應於式(IV-A)中之變數R
4及R
5之其他部分。
一般反應圖(反應圖1)之一種示例性程序提供如下：
步驟
1 (R
3COOH
之縮合 ) 。將偶聯試劑(例如N,N'-羰基二咪唑(CDI))與適宜溶劑(諸如二氯甲烷)組合。將此溶液冷卻。分別地，亦將
R1與適宜溶劑(諸如二氯甲烷)組合，對其添加適宜鹼(諸如二異丙基乙胺(DIPEA))。一旦懸浮液變得澄清，將其添加至經冷卻之CDI懸浮液。一旦所得的第二懸浮液變得澄清，反應會在乾燥條件下(諸如在CaCl
2乾燥管中)繼續且繼續直至完成。完成後，反應混合物經過處理，涉及以適宜有機溶劑(諸如乙酸乙酯)萃取且乾燥(例如經過MgSO
4)有機層，過濾且移除溶劑以獲得粗產物(諸如黏性油)。
將另外溶劑(諸如二氯甲烷)添加至該粗產物。對其添加R
3COOH、偶聯試劑(諸如1-羥基苯并三唑水合物(HOBt水合物))及觸媒(諸如CuBr
2)。反應完成後，反應混合物經過處理，涉及淬滅(例如用HCl水溶液)且以適宜有機溶劑(諸如二氯甲烷)萃取，且有機層用水溶液(例如NaHCO
3)洗滌，乾燥(例如經過MgSO
4)，過濾然後移除溶劑以獲得粗產物(諸如油) (
P1)。
步驟
2 (P1 與 R2 之縮合 ) 。將
P1添加至有機溶劑(例如甲醇)及觸媒(例如Pd/C)。將反應在H
2下攪拌，然後過濾且移除溶劑以獲得粗產物(例如油) (
P1 酸)。
將偶聯試劑(例如N,N'-羰基二咪唑(CDI))與適宜溶劑(諸如二氯甲烷)組合。將此溶液冷卻。分別地，亦將
R2與適宜溶劑(諸如二氯甲烷)組合，將適宜鹼(諸如二異丙基乙胺(DIPEA))添加至該適宜溶劑。一旦懸浮液變得澄清，將其添加至經冷卻之CDI懸浮液。一旦所得的第二懸浮液變得澄清，反應會在乾燥條件下(諸如在CaCl
2乾燥管中)繼續且繼續直至完成。完成後，反應混合物經過處理，涉及以適宜有機溶劑(諸如乙酸乙酯)萃取且乾燥(例如經過MgSO
4)有機層，過濾且移除溶劑以獲得粗產物(諸如黏性油)。
將另外溶劑(諸如二氯甲烷)添加至該粗產物。對其添加
P1 酸 ( 來自以上 )、偶聯試劑(諸如1-羥基苯并三唑水合物(HOBt水合物))及觸媒(諸如CuBr
2)。反應完成後，反應混合物經過處理，涉及淬滅(例如用HCl水溶液)且以適宜有機溶劑(諸如二氯甲烷)萃取，且有機層用水溶液(例如NaHCO
3)洗滌，乾燥(例如經過MgSO
4)，過濾然後移除溶劑以獲得粗產物(諸如油) (
P2)。
步驟
3 (P2 與 R3 之縮合 ) 。將
P2添加至適宜有機溶劑(諸如甲醇)及適宜觸媒(諸如Pd/C)。將反應在H
2下攪拌，然後過濾且移除溶劑以獲得粗產物(例如油) (
P2 酸)。
將偶聯試劑(例如N,N'-羰基二咪唑(CDI))與適宜溶劑(諸如二氯甲烷)組合。將此溶液冷卻。分別地，亦將
R3與適宜溶劑(諸如二氯甲烷)組合，將適宜鹼(諸如二異丙基乙胺(DIPEA))添加至該適宜溶劑。一旦懸浮液變得澄清，將其添加至經冷卻之CDI懸浮液。一旦所得的第二懸浮液變得澄清，反應會在乾燥條件下(諸如在CaCl
2乾燥管中)繼續且繼續直至完成。完成後，反應混合物經過處理，涉及以適宜有機溶劑(諸如乙酸乙酯)萃取且乾燥(例如經過MgSO
4)有機層，過濾且移除溶劑以獲得粗產物(諸如黏性油)。
將另外溶劑(諸如二氯甲烷)添加至該粗產物。對其添加
P2 酸(來自以上)、適宜偶聯試劑(諸如1-羥基苯并三唑水合物(HOBt水合物))及適宜觸媒(諸如CuBr
2)。反應完成後，反應混合物經過處理，涉及淬滅(例如用HCl水溶液)且以適宜有機溶劑(諸如二氯甲烷)萃取，且有機層用水溶液(例如NaHCO
3)洗滌，乾燥(例如經過MgSO
4)，過濾然後移除溶劑以獲得粗產物(諸如油) (
P3)。
步驟 4 (P3 與順 - 羥脯胺酸 4- 甲基吡咯啶酮醯胺之縮合 ) 。將
P3添加至適宜有機溶劑(諸如甲醇)及適宜觸媒(諸如Pd/C)。將反應在H
2下攪拌，然後過濾且移除溶劑以獲得粗產物(例如油) (
P3 酸)。
將適宜偶聯試劑，諸如N,N'-羰基二咪唑(CDI)與適宜溶劑(諸如二氯甲烷)組合。將此溶液冷卻。分別地，亦將
R4與適宜溶劑(諸如二氯甲烷)組合，將適宜鹼(諸如二異丙基乙胺(DIPEA))添加至該適宜溶劑。一旦懸浮液變得澄清，將其添加至經冷卻之CDI懸浮液。一旦所得的第二懸浮液變得澄清，反應會在乾燥條件下(諸如在CaCl
2乾燥管中)繼續且繼續直至完成。完成後，反應混合物經過處理，涉及以適宜有機溶劑(諸如乙酸乙酯)萃取且乾燥(例如經過MgSO
4)有機層，過濾且移除溶劑以獲得粗產物(諸如黏性油)。
將另外溶劑(諸如二氯甲烷)添加至該粗產物。對其添加
P3 酸 ( 來自以上 )、偶聯試劑(諸如1-羥基苯并三唑水合物(HOBt水合物))及觸媒(諸如CuBr
2)。反應完成後，反應混合物經過處理，涉及淬滅(例如用HCl之水溶液)且以適宜有機溶劑(諸如二氯甲烷)萃取，且有機層用水溶液(例如NaHCO
3)洗滌，乾燥(例如經過MgSO
4)，過濾然後移除溶劑以獲得粗產物(諸如油) (
式 P)。
其他組分
在一些實施例中，用於呼吸治療之組合物進一步包含一或多種另外組分。在一些變型中，該等另外組分包含少量脂肪酸三酸甘油酯組分。在一些變型中，該等另外組分包括飽和酸。在某些變型中，該等另外組分包括己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、山萮酸或木蠟酸或其任何組合。
在一些變型中，該等另外組分包括單不飽和酸。在某些變型中，該等另外組分包括肉豆蔻酸、十七烯酸、反油酸(elaidic acid)、鱈油酸、芥子酸(erucic acid)、蕓苔酸(brassidic acid)及/或二十四烯酸。
在一些變型中，該等另外組分包括多不飽和酸。在某些變型中，該等另外組分包括γ次亞麻油酸、哥倫比亞酸(columbinic acid)、十八碳四烯酸(stearidonic acid)、二十碳三烯酸(mead acid)及/或雙同γ次亞麻油酸(dihomo gamma linolenic acid)。
在其他變型中，該等另外組分包括小有機分子。在一些變型中，該等另外組分包括萜烯類(例如藁本內酯(ligustilide))、倍半萜類(例如大根香葉烯germacrene)、酚類(例如百里酚、丁香酚、香旱芹酚香旱芹酚)、醇類(例如沈香醇、香茅醇、萜品醇)、倍半萜醇類(例如沒藥醇(bisbalol)、檀香醇(santalol))、酮類(例如側柏酮、松樟酮(pinacamphone)、依他利酮(italidone))、酯類(例如乙酸沉香酯(linalyl acetate)、乙酸香葉草酯(geranyl acetate)、甲酸香茅酯(citronellyl formate))、內酯及香豆素(例如土木香素(helenalin)、土木香(elecampane)、呋喃香豆素(furocoumarin))、醚類(例如佳味酚(chavicol))、類固醇衍生物(例如穀甾醇(sitosterol)、豆甾醇(stigmasterol))、及/或酞內酯(phthalide)衍生物(例如3-亞丁基-4,5-二氫酞內酯)。
在一些變型中，該等另外組分包括其他脂肽。在一些變型中，該等另外組分包括線性及/或環狀脂肽。在某些變型中，該等另外組分包括伊枯草菌素A (iturin A)、霍依醯胺(hoiamide)、河洛醯胺(heronamide)、拉沙黴素(laxaphycin)、阿普醯胺(apramide)、龍醯胺(dragonamide)、加吉替林(gageotetrin)、林雅貝林(lyngbyabellin)、環西定(cyclodycidin)、帕格林(parguerine)、普米拉西定(pumilacidin)、磺胺酸脂肽(sulforeido lipopeptide)、豐原素(fengycin)、米巴醯胺(mebamamide)、青黴素胺醯胺(penicimutamide)、磺胺糖脂(sulfoglycolipid)、哈羅韋(halovir)、卡哈利德(kahalalide)及/或特夫素(tuftsin)。
在所描述的前述另外組分之一些變型中，該(等)化合物可呈鹽形式(包括呈醫藥上可接受之鹽形式)存在。
病狀、疾病或病症
在一些態樣中，本文所提供的組合物(包括包含式(I)、(II)、(II-A)、(II-B)、(III)、(III-A)、(IV)及(IV-A)之化合物之組合物)可用於治療發炎病狀、病症或疾病，包括呼吸病狀、病症或疾病。在一些實施例中，該等病狀、病症或疾病為呼吸道之發炎。在一些態樣中，提供一種用於治療有需要人類中發炎病狀、病症或疾病之方法，該方法包括對人類投與本文所提供的組合物。
在一些變型中，「治療(treatment/treating)」係用於獲得有益或所需結果(包括臨床結果)之方法。有益或所需臨床結果可包括以下中之一者或多者：
(i) 減少由於病狀、疾病或病症所致之一或多種症狀；
(ii) 減小疾病程度及/或穩定病狀、疾病或病症(例如延遲病狀、疾病或病症之惡化)；
(iii) 延遲病狀、疾病或病症之傳播；
(iv) 延遲或減慢病狀、疾病或病症之復發及/或病狀、疾病或病症之進展；
(v) 改善疾病狀態及/或緩解病狀、疾病或病症之(部分或全部)及/或減少治療病狀、疾病或病症所需的一或多種其他藥物之劑量；
(vi) 提高生活品質；及/或
(vii) 延長存活期。
在一些實施例中，本文所提供的組合物(包括包含式(I)、(II)、(II-A)、(II-B)、(III)、(III-A)、(IV)及(IV-A)之化合物之組合物)可用於治療哮喘、肺炎、支氣管擴張症、肺氣腫、結核病、肺萎縮、肺纖維化、纖維化肺泡炎、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、過敏性鼻炎、慢性鼻竇炎(CRS)及急性呼吸疾病症候群。
在一些實施例中，該病狀、疾病或病症為慢性發炎病症。在某些實施例中，該慢性發炎病症為氣道之慢性發炎病症。在某些變型中，該病狀、疾病或病症為發炎肺部疾病。在一些變型中，該病狀、疾病或病症涉及氣道之狹窄化及/或腫脹，由此使呼吸困難且觸發咳嗽、喘鳴及/或呼吸短促。在某些變型中，該病狀、疾病或病症為哮喘。在某些變型中，該哮喘為支氣管哮喘。在一種變型中，該病狀、疾病或病症涉及類固醇治療抗性哮喘及氣道收縮。
在其他實施例中，該病狀、疾病或病症為過敏或過敏性發炎。
在其他實施例中，該病狀、疾病或病症為病毒性呼吸疾病。在一些變型中，該病狀、疾病或病症為嚴重急性呼吸症候群。在某些變型中，嚴重急性呼吸症候群由冠狀病毒引起。
在一些變型中，有需要人類為肺受損個體。在某些變型中，肺受損個體具有流體積聚在肺的肺胞中。由於肺泡中保護膜之破壞所致之，此種流體可從肺中最小血管洩漏至肺泡中。因為由於嚴重疾病或傷害所致之免疫反應的破壞，故通常保持此種流體在血管中之膜可被破壞。流體進入肺泡且阻止肺充滿足夠的空氣，此意指更少的氧到達血流。此剝奪器官起作用所需的氧，此可導致多器官衰竭從而導致死亡。
在一個實施例中，提供一種用於治療有需要住院肺受損人類之方法，該方法包括對人類投與本文所提供的組合物，包括包含式(I)、(II)、(II-A)、(II-B)、(III)、(III-A)、(IV)及(IV-A)之化合物之組合物以減少或延長向人類提供輔助呼吸之需求。
在一些變型中，「延遲」病狀、疾病或病症之發展意指推遲、妨礙、減慢、阻礙、穩定及/或延緩病狀、疾病或病症之發展。此種延遲可為不同長度之時間，取決於病狀、疾病或病症之歷史及/或所治療的個體。
在其他態樣中，本文所提供的組合物(包括包含式(I)、(II)、(II-A)、(II-B)、(III)、(III-A)、(IV)及(IV-A)之化合物之組合物)經由減少嗜酸性球效應功能而改良抗發炎功效。因此，在某些實施例中，提供一種用於減少有需要人類中嗜酸性球效應功能之方法，該方法包括對人類投與本文所提供的組合物，包括包含式(I)、(II)、(II-A)、(II-B)、(III)、(III-A)、(IV)及(IV-A)之化合物之組合物以減少嗜酸性球效應功能。
次要患者群體
在一些實施例中，本文所提供的方法涉及治療有需要人類。在某些實施例中，該人類係主要對用於治療本文所述的發炎病狀、病症或疾病之醫學及手術干預有抗性。在一個實施例中，該人類展現或具有對類固醇療法的抗性。例如，在一種變型中，該人類具有類固醇治療抗性哮喘。
在前述之一些變型中，該人類為兒童。在某些變型中，該人類為小於18歲、小於12歲、小於10歲、小於5歲、小於2歲、或小於1歲；或介於2歲與12歲之間。
調配物
在一些實施例中，本文所提供的組合物(包括包含式(I)、(II)、(II-A)、(II-B)、(III)、(III-A)、(IV)及(IV-A)之化合物之組合物)經調配以用於經口投與。適合於經口投與之形式可包括例如錠劑、丸劑、膠囊、扁囊劑(cachet)、糖衣錠(dragee)、含片、液體、凝膠、糖漿、漿液、酏劑、懸浮液、氣霧劑或粉末。
在某些實施例中，本文所述的醫藥組合物呈糖漿、膠囊及軟凝膠(包括例如可嚼膠)之形式。
用於組合物之調配及投與之技術可見於
Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Co，Easton，Pa.，1990中。本文所述的醫藥組合物可使用任何習知方法(例如混合、溶解、製粒、製造糖衣錠、磨細(levigating)、乳化、封裝、包埋、熔融紡絲(melt-spinning)、噴霧乾燥或凍乾製程)來製備。最佳醫藥調配物可由熟習此項技能者根據投與途徑及所需劑量確定。此類調配物可影響所投與的藥劑之物理狀態、穩定性、體內釋放速率及體內清除率。
在一些變型中，本文所提供的組合物呈單位劑型，例如呈如本文所述的糖漿、膠囊及軟凝膠(包括例如可嚼膠)之形式投與人類。在一種變型中，「單位劑型」係指適宜作為單位劑量之物理上離散單元，各單元含有預定量之本文所提供的組合物或包含從本文所提供的組合物分離的生物活性物(其可含在醫藥上可接受之載劑中)之組合物。
如本文所用，「醫藥上可接受」係指不為生物學上或其他方面非所欲之物質，例如該物質可併入至經投與至個體之醫藥組合物中而不會導致顯著非所欲生物效應或以有害方式與其所含的組合物之任何其他組分相互作用。因此，在一些實施例中，醫藥上可接受之載劑或賦形劑較佳地已滿足所需的毒理學及製造測試標準及/或包括在美國食品及藥物管理局(U.S. Food and Drug administration)製作的非活性成分指南(Inactive Ingredient Guide)中。
在其他變型中，本文所提供的組合物經調配以用於氣霧劑遞送。
劑量
在一些實施例中，所提供的方法包括對有需要人類投與有效量之本文所提供的組合物，包括包含式(I)、(II)、(II-A)、(II-B)、(III)、(III-A)、(IV)及(IV-A)之化合物之組合物。在一些變型中，「有效量」意指應以給定治療形式有效的本發明之組合物或生物活性物之此種量。在某些變型中，本文所提供的組合物之有效量為足以減少人類中嗜酸性球效應功能，且由此治療罹患本文所述的病狀、疾病或病症的人類，或緩解此類病狀、疾病或病症之現有症狀之量。
在一些變型中，用於人類之麥可考林之示例性劑量可介於0.01 mg/kg至100mg/kg人類體重之間。
最終給藥方案由主治醫生根據良好醫學實務，考慮到改變類鮭魚油組合物或包含從本文所提供的類鮭魚油組合物分離的生物活性物之組合物之作用之各種因素、疾病狀態之識別及嚴重度、個體之反應性、個體之年齡、病狀、體重、性別及飲食、及任何感染之嚴重度來決定。可考慮的另外因素包括投與之時間及頻率、藥物組合、反應敏感性及對療法之耐受性/反應。用於涉及本文所提及的任何調配物之治療之適宜劑量之進一步改進由熟練從業人員例行進行而無需過度實驗，尤其是有鑑於所揭示的劑量資訊及檢定、以及在人類臨床試驗中所觀測到的藥物動力學數據。
有效量可為一或多個劑量，亦即可能需要單個劑量或多個劑量以達成所需治療終點。在某些實施例中，類鮭魚油組合物或包含從本文所提供的類鮭魚油組合物分離的生物活性物之組合物係每天投與一次、兩次或三次。在某些實施例中，本文所提供的組合物係每天投與一次或兩次。在某些實施例中，本文所提供的組合物係每天投與一次。
製品及套組
本文所提供的組合物(包括包含式(I)、(II)、(II-A)、(II-B)、(III)、(III-A)、(IV)及(IV-A)之化合物之組合物)可調配於一或多種醫藥上可接受之載劑、賦形劑或可製備的其他成分中，置於適宜容器中，且加貼用於治療指示病狀、疾病或病症之標籤。因此，在某些態樣中，亦提供一種製品，諸如包含類鮭魚油組合物之劑型或包含從本文所提供的組合物分離的生物活性物之組合物之容器、及含有使用此類組合物之說明之標籤。
在一些實施例中，該製品為包含本文所提供的組合物之劑型及一或多種醫藥上可接受之載劑、賦形劑或其他成分之容器。在本文所述的製品之一個實施例中，劑型為糖漿、膠囊及軟凝膠(包括例如可嚼膠)。
在某些態樣中，亦提供套組。例如，在一些實施例中，套組可包括本文所提供的組合物之劑型及含有在治療病狀、疾病或病症中使用組合物/活性物之說明之包裝插頁。用於套組中之說明可用於治療呼吸道之呼吸發炎或發炎，包括例如哮喘。在一種變型中，用於套組中之說明可用於治療支氣管哮喘。在另一種變型中，用於套組中之說明可用於治療嚴重急性呼吸症候群。
製品及套組之標籤及包裝插頁分別含有用於治療本文所述的任何病狀、疾病或病症之說明。在一些實施例中，標籤含有用於治療發炎病狀、病症或疾病(包括呼吸病狀、病症或疾病)之說明。在一些變型中，標籤含有用於治療氣道之慢性發炎病症之指示。在一種變型中，標籤含有用於治療哮喘(諸如支氣管哮喘及/或類固醇治療抗性哮喘)之說明。在其他實施例中，標籤含有用於治療病毒性呼吸疾病，諸如嚴重急性呼吸症候群(包括例如由冠狀病毒引起之嚴重急性呼吸症候群)之說明。
除非另外清楚地指出，術語「一」、「一個」及類似者係指一或多個。
在一些變型中，「約」係指本技術領域中的熟練技術者輕鬆已知的相應值之常見誤差範圍。本文中對「約」某一值或參數的參考包括(且描述)關於該值或參數本身之實施例。例如，「約x」包括且描述「x」本身。在一些實施例中，術語「約」當與測定相關使用或用於修改值、單位、常數或值範圍時係指+/- 2%的變化。
在一些變型中，本文中「介於兩個值或參數之間」包括(且描述)包括彼等兩個值或參數本身之實施例。例如，提及「介於x與y之間」之描述包括「x」及「y」本身的描述。
所例舉的實施例
以下所列舉的實施例代表本發明之一些態樣。
1. 一種用於治療有需要人類中發炎病狀、病症或疾病之方法，包括：對人類投與有效劑量之包含至少一種脂肽之組合物以治療發炎病狀、病症或疾病，
其中該脂肽為[2,4-烷基取代之辛醯基]-[具有疏水性側鏈之N-甲基胺基酸]-[具有極性不帶電荷之側鏈之胺基酸]-[具有疏水性側鏈之N-甲基胺基酸]-N-[(4-羥基-2-吡咯啶基)羰基]-5-甲基-3-吡咯啉-2-酮或其鹽，包括前述之任何異構體；或
其中該脂肽為式(I)化合物：
(I)，
或其鹽，包括前述之任何異構體，其中：
R
1為至少一個視需要經取代之胺基酸部分；
R
2為
，其中：
R
2a為H或視需要經取代之烷基；
R
2x為視需要經–OH或–COOH取代之烷基；
R
2y為H或烷基；或
R
2x及R
2y與其所連接的原子共同形成視需要經取代之5員雜環；及
R
3為烷基。
2. 如實施例1之方法，其中該發炎病狀、病症或疾病為氣道之慢性發炎病症。
3. 如實施例1之方法，其中該發炎病狀、病症或疾病為哮喘。
4. 如實施例1之方法，其中該發炎病狀、病症或疾病為支氣管哮喘。
5. 一種用於治療有需要人類中呼吸病狀、病症或疾病之方法，該方法包括：對人類投與有效劑量之包含至少一種脂肽之組合物以治療發炎病狀、病症或疾病，
其中該脂肽為[2,4-烷基取代之辛醯基]-[具有疏水性側鏈之N-甲基胺基酸]-[具有極性不帶電荷之側鏈之胺基酸]-[具有疏水性側鏈之N-甲基胺基酸]-N-[(4-羥基-2-吡咯啶基)羰基]-5-甲基-3-吡咯啉-2-酮或其鹽，包括前述之任何異構體；或
其中該脂肽為式(I)化合物：
(I)，
或其鹽，包括前述之任何異構體，其中：
R
1為至少一個視需要經取代之胺基酸部分；
R
2為
，其中：
R
2a為H或視需要經取代之烷基；
R
2x為視需要經–OH或–COOH取代之烷基；
R
2y為H或烷基；或
R
2x及R
2y與其所連接的原子共同形成視需要經取代之5員雜環；及
R
3為烷基。
6. 如實施例5之方法，其中該呼吸病狀、病症或疾病為病毒性呼吸疾病。
7. 如實施例5之方法，其中該呼吸病狀、病症或疾病為嚴重急性呼吸症候群。
8. 如實施例7之方法，其中該嚴重急性呼吸症候群由冠狀病毒引起。
9. 如實施例1至8中任一項之方法，其中該人類係主要對用於治療病狀、病症或疾病之醫學及手術干預有抗性。
10. 如實施例1至4中任一項之方法，其中該人類展現或具有對類固醇治療的抗性。
11. 如實施例1至4中任一項之方法，其中該人類具有類固醇治療抗性哮喘。
12. 如實施例1至11中任一項之方法，其中將該組合物投與至人類減少或延遲為人類提供輔助呼吸之需求。
13. 一種用於減少有需要人類中嗜酸性球效應功能之方法，該方法包括對人類投與類鮭魚油組合物或包含至少一種脂肽之組合物以減少嗜酸性球效應功能，
其中該脂肽為[2,4-烷基取代之辛醯基]-[具有疏水性側鏈之N-甲基胺基酸]-[具有極性不帶電荷之側鏈之胺基酸]-[具有疏水性側鏈之N-甲基胺基酸]-N-[(4-羥基-2-吡咯啶基)羰基]-5-甲基-3-吡咯啉-2-酮或其鹽，包括前述之任何異構體；或
其中該脂肽為式(I)化合物：
(I)，
或其鹽，包括前述之任何異構體，其中：
R
1為至少一個視需要經取代之胺基酸部分；
R
2為
，其中：
R
2a為H或視需要經取代之烷基；
R
2x為視需要經–OH或–COOH取代之烷基；
R
2y為H或烷基；或
R
2x及R
2y與其所連接的原子共同形成視需要經取代之5員雜環；及
R
3為烷基。
14. 如前述實施例中任一實施例之方法，其中該脂肽為[2,4-烷基取代之辛醯基]-[具有疏水性側鏈之N-甲基胺基酸]-[具有極性不帶電荷之側鏈之胺基酸]-[具有疏水性側鏈之N-甲基胺基酸]-N-[(4-羥基-2-吡咯啶基)羰基]-5-甲基-3-吡咯啉-2-酮或其鹽，包括前述之任何異構體。
15. 如前述實施例中任一項之方法，其中該脂肽為式(I)化合物：
(I)，
或其鹽，包括前述之任何異構體，其中：
R
1為至少一個視需要經取代之胺基酸部分；
R
2為
，其中：
R
2a為H或視需要經取代之烷基；
R
2x為視需要經–OH或–COOH取代之烷基；
R
2y為H或烷基；或
R
2x及R
2y與其所連接的原子共同形成視需要經取代之5員雜環；及
R
3為烷基。
16. 如實施例15之方法，其中R
1為一個具有三個視需要經取代之胺基酸部分的序列。
17. 如實施例15之方法，其中R
1為–R
1a-R
1b-R
1c–，其中：
R
1a為具有疏水性側鏈之視需要經取代之胺基酸部分；
R
1b為具有極性不帶電荷之側鏈之視需要經取代之胺基酸部分；及
R
1c為具有疏水性側鏈之視需要經取代之胺基酸部分。
18. 如實施例15之方法，其中R
1為–R
1a-R
1b-R
1c–，其中：
R
1a為選自由Leu、Val及Gly組成之群之視需要經取代之胺基酸部分；
R
1b為選自由Thr、Ser及Cys組成之群之視需要經取代之胺基酸部分；及
R
1c為選自由Val、Leu及Gly組成之群之視需要經取代之胺基酸部分。
19. 如實施例15之方法，其中R
1為–R
1a-R
1b-R
1c–，其中：
R
1a為選自由Leu、Val及Gly組成之群之視需要經取代之胺基酸部分；
R
1b為選自由經-C(O)CH
3取代之Thr、Ser及Cys組成之群之經取代之胺基酸部分；及
R
1c為選自由Val、Leu及Gly組成之群之視需要經取代之胺基酸部分。
20. 如請求項15之方法，其中R
1為：
Leu-OAcThr-Val，其中各Leu及Val係N-甲基化；
Val-OAcThr-Leu，其中各Val及Leu係N-甲基化；
Gly-OAcThr-Gly，其中各Gly係N-甲基化；
Leu-OAcSer-Val，其中各Leu及Val係N-甲基化；或
Leu-SAcCys-Val，其中各Leu及Val係N-甲基化。
21. 如實施例1至20中任一項之方法，其中R
2x及R
2y與其所連接的原子共同形成視需要經取代之5員雜環。
22. 如實施例1至20中任一項之方法，其中R
2為：
，
其中R
2b為H或OH。
23. 如實施例1至20中任一實施例之方法，其中R
2為：
或
。
24. 如前述實施例中任一實施例之方法，其中該脂肽為：
；
；
；或
，
或其鹽，包括前述之任何異構體。
25. 如前述實施例中任一實施例之方法，其中該脂肽為：
(麥可考林A)；
；
(麥可考林B)；或
，
或其鹽。
26. 如前述實施例中任一項之方法，其中該脂肽為麥可考林A或麥可考林B、或其鹽，包括前述之任何異構體、或前述之任何組合。
27. 如前述實施例中任一實施例之方法，其中該脂肽為麥可考林。
28. 如前述實施例中任一項之方法，其中該組合物進一步包含己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、山萮酸、木蠟酸、肉豆蔻酸、十七烯酸、反油酸、鱈油酸、芥子酸、蕓苔酸、二十四烯酸、γ次亞麻油酸、哥倫比亞酸、十八碳四烯酸、二十碳三烯酸或雙同γ次亞麻油酸或其任何組合。
29. 如前述實施例中任一項之方法，其中該組合物進一步包含藁本內酯、大根香葉烯、百里酚、丁香酚、香旱芹酚、沈香醇、香茅醇、萜品醇、沒藥醇、檀香醇、側柏酮、松樟酮、依他利酮、乙酸沉香酯、乙酸香葉草酯、甲酸香茅酯、土木香素、土木香、呋喃香豆素、佳味酚、穀甾醇、豆甾醇、或3-亞丁基-4,5-二氫酞內酯、或其任何組合。
30. 如前述實施例中任一項之方法，其中該組合物進一步包含伊枯草菌素A、霍依醯胺、河洛醯胺、拉沙黴素、阿普醯胺、龍醯胺、加吉替林、林雅貝林、環西定、帕格林、普米拉西定、磺胺酸脂肽、豐原素、米巴醯胺、青黴素胺醯胺、磺胺糖脂、哈羅韋、卡哈利德、或特夫素、或其任何鹽、或前述之任何組合。
31. 如前述實施例中任一項之方法，其中該組合物係呈糖漿、可嚼劑、膠囊或軟凝膠投與。
32. 一種製品，其包括：
容器，其包括包含至少一種脂肽之組合物，
其中該脂肽為[2,4-烷基取代之辛醯基]-[具有疏水性側鏈之N-甲基胺基酸]-[具有極性不帶電荷之側鏈之胺基酸]-[具有疏水性側鏈之N-甲基胺基酸]-N-[(4-羥基-2-吡咯啶基)羰基]-5-甲基-3-吡咯啉-2-酮或其鹽，包括前述之任何異構體；或
其中該脂肽為式(I)化合物：
(I)，
或其鹽，包括前述之任何異構體，其中：
R
1為至少一個視需要經取代之胺基酸部分；
R
2為
，其中：
R
2a為H或視需要經取代之烷基；
R
2x為視需要經–OH或–COOH取代之烷基；
R
2y為H或烷基；或
R
2x及R
2y與其所連接的原子共同形成視需要經取代之5員雜環；及
R
3為烷基；及
標籤，其含有使用此種組合物之說明。
33. 如實施例32之製品，其中該脂肽為式(I)化合物：
(I)，
或其鹽，包括前述之任何異構體，其中：
R
1為至少一種視需要經取代之胺基酸部分；
R
2為
，其中：
R
2a為H或視需要經取代之烷基；
R
2x為視需要經–OH或–COOH取代之烷基；
R
2y為H或烷基；或
R
2x及R
2y與其所連接的原子共同形成視需要經取代之5員雜環；及
R
3為烷基。
34. 如實施例32或33之製品，其中該組合物係以劑型提供。
35. 如實施例32或33之製品，其中該劑型為糖漿、可嚼劑、膠囊或軟凝膠。
36. 一種套組，其包括：
包括包含至少一種脂肽之組合物之劑型，
其中該脂肽為[2,4-烷基取代之辛醯基]-[具有疏水性側鏈之N-甲基胺基酸]-[具有極性不帶電荷之側鏈之胺基酸]-[具有疏水性側鏈之N-甲基胺基酸]-N-[(4-羥基-2-吡咯啶基)羰基]-5-甲基-3-吡咯啉-2-酮或其鹽，包括前述之任何異構體；或
其中該脂肽為式(I)化合物：
(I)，
或其鹽，包括前述之任何異構體，其中：
R
1為至少一個視需要經取代之胺基酸部分；
R
2為
，其中：
R
2a為H或視需要經取代之烷基；
R
2x為視需要經–OH或–COOH取代之烷基；
R
2y為H或烷基；或
R
2x及R
2y與其所連接的原子共同形成視需要經取代之5員雜環；及
R
3為烷基；及
包裝插頁，其含有使用此種組合物之說明。
37. 如實施例36之套組，其中該脂肽為式(I)化合物：
(I)，
或其鹽，包括前述之任何異構體，其中：
R
1為至少一個視需要經取代之胺基酸部分；
R
2為
，其中：
R
2a為H或視需要經取代之烷基；
R
2x為視需要經–OH或–COOH取代之烷基；
R
2y為H或烷基；或
R
2x及R
2y與其所連接的原子共同形成視需要經取代之5員雜環；及
R
3為烷基。
38. 如實施例36或37之套組，其中該劑型為糖漿、可嚼劑、膠囊或軟凝膠。
實例
以下實例僅係說明性的而無意以任何方式限制本揭示之任何態樣。
合成實例
結構驗證藉由於所合成的所有最終類似物上獲得預期M+離子進行。獲得所有質量解析度LC/MS數據。
實例 1 化合物 1b 之合成
步驟 1 ( 外消旋 2,4- 二甲基辛酸與 pTos.N- 甲基 -L-Leu-OBn 之縮合 ) 。將N,N'-羰基二咪唑(CDI) (162 mg)添加至配備微型磁力攪拌棒的圓底單頸反應燒瓶，接著添加1 ml二氯甲烷。輕輕攪拌。用含有熱探針之橡膠隔膜密封反應燒瓶。將反應燒瓶冷卻至0℃(冰浴)。
將N-甲基-L-白胺酸苄酯對甲苯磺酸酯(pTos.MeN-Leu-OBn) (407 mg)添加至配備微型磁力攪拌棒的另一圓底單頸反應燒瓶，接著添加二氯甲烷。將二異丙基乙胺(DIPEA) (129 mg)添加至所得白色懸浮液。懸浮液變得澄清且使用注射器在10分鐘內將該懸浮液添加至經冷卻之CDI懸浮液。懸浮液變得澄清且在室溫(RT)約25℃下繼續在CaCl
2乾燥管下的攪拌。藉由TLC監測完成。將反應燒瓶置於旋轉蒸發器(rotovap)上且濃縮然後以乙酸乙酯萃取兩次，將EtOAc層經過MgSO
4乾燥，過濾然後旋轉蒸發至黏性油。
將3 ml二氯甲烷添加至該油且在RT下攪拌10分鐘及然後添加2,4-二甲基辛酸(172 mg)、1-羥基苯并三唑水合物(HOBt水合物) (2 mg)及CuBr
2(10 mg)。用橡膠隔膜封閉反應燒瓶且在RT下攪拌24小時。反應(TLC)完成後，將混合物轉移至Erlenmeyer反應燒瓶中，用二氯甲烷稀釋且用0.5 N HCl之水溶液淬滅然後以二氯甲烷萃取兩次，用NaHCO
3洗滌，經過MgSO
4乾燥，過濾然後藉由旋轉蒸發濃縮以得到無色油(371 mg) (
中間體 1.1)。LCMS顯示389.570之正確M+；95.1面積%。
中間體 1.1
步驟 2 ( 中間體 1.1 與 OAc-L-Thr-OBn 之縮合 ) 。將
中間體 1.1(389 mg)、無水甲醇及10% Pd/C (40 mg)添加至配備微型磁力攪拌棒的圓底單頸反應燒瓶。將反應在H
2氛圍(球囊)下攪拌2小時，過濾然後旋轉蒸發以得到淺黃色油(
中間體 1.1 酸)。
將N,N'-羰基二咪唑(CDI) (162 mg)添加至配備微型磁力攪拌棒的圓底單頸反應燒瓶，接著添加二氯甲烷。輕輕攪拌。用含有熱探針之橡膠隔膜密封反應燒瓶。將反應燒瓶冷卻至0℃(冰浴)。
將鹽酸OAc-L-蘇胺酸苄酯(HCl.OAc-Thr-OBn) (287 mg)添加至配備微型磁力攪拌棒的圓底單頸反應燒瓶，接著添加二氯甲烷。將二異丙基乙胺(DIPEA) (129 mg)添加至所得白色懸浮液。懸浮液變得澄清且使用注射器在10分鐘內將該懸浮液添加至經冷卻之CDI懸浮液。懸浮液變得澄清且在室溫下繼續在CaCl
2乾燥管下方的攪拌20小時。藉由TLC監測反應完成。將反應燒瓶置於旋轉蒸發器上且濃縮然後以乙酸乙酯萃取2x，將EtOAc層經過MgSO
4乾燥，過濾然後旋轉蒸發至黏性油。
將二氯甲烷添加至該油且在RT下攪拌10分鐘及然後添加
中間體 1.1 酸(來自上述)、1-羥基苯并三唑水合物(HOBt水合物) (2 mg)及CuBr
2(10 mg)。用橡膠隔膜封閉反應燒瓶且在RT下攪拌24小時。反應(TLC)完成後，將混合物轉移至Erlenmeyer反應燒瓶中，用二氯甲烷稀釋且用0.5 N HCl之水溶液淬滅然後以二氯甲烷萃取兩次，用NaHCO
3洗滌，經過MgSO
4乾燥，過濾然後藉由旋轉蒸發濃縮以得到淺黃色油(452 mg) (
中間體 1.2)。LCMS顯示532.711之正確M+；90.7面積%。
中間體 1.2
步驟
3 ( 中間體 1.2 與 MeN-L-Val-OBn 之縮合 ) 。將
中間體 1.2(532 mg)、無水甲醇及10% Pd/C (40 mg)添加至配備微型磁力攪拌棒的圓底單頸反應燒瓶。將反應在H
2氛圍(球囊)下攪拌2小時，過濾然後旋轉蒸發以得到淺黃色油(
中間體 1.2 酸)。
將N,N'-羰基二咪唑(CDI) (162 mg)添加至配備微型磁力攪拌棒的圓底單頸反應燒瓶，接著添加二氯甲烷。輕輕攪拌。用含有熱探針之橡膠隔膜密封反應燒瓶。將反應燒瓶冷卻至0℃(冰浴)。
將4-甲苯磺酸N-甲基-L-纈胺酸苄酯(pTos.MeN-L-Val-OBn) CAS # 42492-62-6 (393 mg)添加至配備微型磁力攪拌棒之圓底單頸反應燒瓶，接著添加二氯甲烷。將二異丙基乙胺(DIPEA) (129 mg)添加至所得懸浮液。懸浮液變得澄清且使用注射器在10分鐘內將該懸浮液添加至經冷卻之CDI懸浮液反應燒瓶。懸浮液變得澄清/無色且在室溫下繼續在CaCl
2乾燥管下攪拌20小時。藉由TLC監測反應完成。將反應燒瓶置於旋轉蒸發器上且濃縮然後以乙酸乙酯萃取兩次，將EtOAc層經過MgSO
4乾燥，過濾然後旋轉蒸發至黏性油。
將二氯甲烷添加至該油且在RT下攪拌10分鐘及然後添加
中間體 1.2 酸 ( 來自上述 )、1-羥基苯并三唑水合物(HOBt水合物) (2 mg)及CuBr
2(10 mg)。用橡膠隔膜封閉反應燒瓶且在RT下攪拌24小時。反應(TLC)完成後，將混合物轉移至Erlenmeyer反應燒瓶中，用二氯甲烷(8 ml)稀釋且用0.5 N HCl之水溶液淬滅然後以二氯甲烷萃取兩次，用NaHCO
3洗滌，經過MgSO
4乾燥，過濾然後藉由旋轉蒸發濃縮以得到淺黃色油(568 mg) (
中間體 1.3)。LCMS顯示645.869之正確M+；91.0面積%。
中間體 1.3
步驟 4 ( 中間體 1.3 與順 - 羥脯胺酸 4- 甲基吡咯啶酮醯胺之縮合 ) 。將
中間體 1.3(645 mg)、無水甲醇及10% Pd/C (40 mg)添加至配備微型磁力攪拌棒的圓底單頸反應燒瓶。將反應在H
2氛圍(球囊)下攪拌2小時，過濾然後旋轉蒸發以得到淺黃色油(
中間體 1.3 酸)。
將N,N'-羰基二咪唑(CDI) (162 mg)添加至配備微型磁力攪拌棒的圓底單頸反應燒瓶，接著添加1 ml二氯甲烷。輕輕攪拌。用含有熱探針之橡膠隔膜密封反應燒瓶。將反應燒瓶冷卻至0℃(冰浴)。
將順-羥脯胺酸4-甲基吡咯啶酮醯胺(210 mg)添加至配備微型磁力攪拌棒的20 ml圓底單頸反應燒瓶，接著添加二氯甲烷(10 ml)。將二異丙基乙胺(DIPEA) (129 mg)添加至此且使用注射器在10分鐘內將此添加至經冷卻之CDI懸浮液反應燒瓶。將懸浮液在CaCl
2乾燥管下在室溫(RT)約25℃下攪拌20小時。藉由TLC監測反應完成。將反應燒瓶置於旋轉蒸發器上且濃縮然後以乙酸乙酯萃取兩次，將EtOAc層經過MgSO
4乾燥，過濾然後旋轉蒸發至黏性油。
將二氯甲烷添加至該油且在RT下攪拌10分鐘及然後添加
中間體 1.3 酸 ( 來自上述 )、1-羥基苯并三唑水合物(HOBt水合物) (2 mg)及CuBr
2(10 mg)。用橡膠隔膜封閉反應燒瓶且在RT下攪拌24小時。反應(TLC)完成後，將混合物轉移至25 ml Erlenmeyer反應燒瓶中，用二氯甲烷稀釋且用0.5 N HCl之水溶液淬滅然後以二氯甲烷萃取兩次，用NaHCO
3洗滌，經過MgSO
4乾燥，過濾然後藉由旋轉蒸發濃縮以得到淺黃色油(401 mg) (
化合物 1b)。LCMS顯示747.478之正確M+；78.4面積% - 與真實麥可考林A樣本相同。
化合物 1b 實例 2 化合物 5a 之合成
步驟 1 ( 辛酸與 pTos.N- 甲基 -L-Leu-OBn 之縮合 ) 。將N,N'-羰基二咪唑(CDI) (162 mg)添加至配備微型磁力攪拌棒的圓底單頸反應燒瓶，接著添加二氯甲烷。輕輕攪拌。用含有熱探針之橡膠隔膜密封反應燒瓶。將反應燒瓶冷卻至0℃(冰浴)。
將N-甲基-L-白胺酸苄酯對甲苯磺酸酯(PTS.HMeN-Leu-OBn) (407 mg)添加至配備微型磁力攪拌棒的圓底單頸反應燒瓶，接著添加二氯甲烷。將二異丙基乙胺(DIPEA) (129 mg)添加至所得懸浮液。懸浮液變得澄清且使用注射器在10分鐘內將該懸浮液反應燒瓶添加至經冷卻之CDI懸浮液。懸浮液變得澄清且在室溫下繼續在CaCl
2乾燥管下攪拌20小時。藉由TLC監測反應完成。將反應燒瓶置於旋轉蒸發器上且濃縮然後以乙酸乙酯萃取兩次，將EtOAc層經過MgSO
4乾燥，過濾然後旋轉蒸發至黏性油。
將3 ml二氯甲烷添加至該油且在RT下攪拌10分鐘及然後添加辛酸(144 mg)、1-羥基苯并三唑水合物(HOBt水合物) (2 mg)及CuBr
2(10 mg)。用橡膠隔膜封閉反應燒瓶且在RT下攪拌24小時。反應(TLC)完成後，將混合物轉移至25 ml Erlenmeyer反應燒瓶中，用二氯甲烷稀釋且用0.5 N HCl之水溶液淬滅然後以二氯甲烷萃取兩次，用NaHCO
3洗滌，經過MgSO
4乾燥，過濾然後藉由旋轉蒸發濃縮以得到無色油(380 mg) (
中間體 5.1)。LCMS顯示361.517之正確M+；96.4面積%。
中間體 5.1
使用如
實例 1中所顯示的相同步驟2、步驟3及步驟4將
中間體 5.1轉化為
化合物 5b以產生413 mg黃色油(
化合物 5b)。LCMS顯示719.908之正確M+；81.7面積%。
化合物 5b 實例 3 化合物 6a 之合成
步驟 1 ( 外消旋 2,4- 二甲基辛酸與 L-Leu-Obn 之縮合 ) 。將N,N'-羰基二咪唑(CDI) (162 mg)添加至配備微型磁力攪拌棒的圓底單頸反應燒瓶，接著添加二氯甲烷。輕輕攪拌。用含有熱探針之橡膠隔膜密封反應燒瓶。將反應燒瓶冷卻至0℃(冰浴)。
將N-甲基-L-白胺酸苄酯對甲苯磺酸酯(L-Leu-OBn) (221 mg)添加至配備微型磁力攪拌棒的圓底單頸反應燒瓶，接著添加二氯甲烷。將二異丙基乙胺(DIPEA) (129 mg)添加至所得懸浮液。懸浮液變得澄清且使用注射器在10分鐘內將該懸浮液添加至經冷卻之CDI懸浮液反應燒瓶。懸浮液變得澄清且在室溫下繼續在CaCl
2乾燥管下攪拌20小時。藉由TLC監測反應完成。將反應燒瓶置於旋轉蒸發器上且濃縮然後以乙酸乙酯萃取兩次，將EtOAc層經過MgSO
4乾燥，過濾然後旋轉蒸發至黏性油。
將二氯甲烷添加至該油且在RT下攪拌10分鐘及然後添加2,4-二甲基辛酸(172 mg)、1-羥基苯并三唑水合物(HOBt水合物) (2 mg)及CuBr
2(10 mg)。用橡膠隔膜封閉反應燒瓶且在RT下攪拌24小時。反應(TLC)完成後，將混合物轉移至Erlenmeyer反應燒瓶中，用二氯甲烷稀釋且用0.5 N HCl之水溶液淬滅然後以二氯甲烷萃取兩次，用NaHCO
3洗滌，經過MgSO
4乾燥，過濾然後藉由旋轉蒸發濃縮以得到無色油(333 mg) (
中間體 6.1)。LCMS顯示375.544之正確M+；96.6面積%。
中間體 6.1
步驟 2.將
中間體 6.1以如步驟2
實例 1中所顯示的完全相同方式與鹽酸OAc-L-蘇胺酸苄酯縮合以產生
中間體 6.2(407 mg)。LCMS顯示518.684之正確M+；95.2面積%。
中間體 6.2
步驟 3 至 4.首先將
中間體 6.2以如步驟3
實例 1中所述的相同方式與4-甲苯磺酸L-纈胺酸苄酯縮合且將所得產物與順-羥脯胺酸4-甲基吡咯啶酮醯胺以如步驟4實例1中所顯示的相同方式縮合以產生呈淺黃色油之
化合物 6a(412 mg)。LCMS顯示719.907之正確M+；88.1面積%。
化合物 6a 實例 4 化合物 7a 之合成
將2,4-二甲基辛酸與N-甲基-L-甘胺酸苄酯.HCl以如步驟1實例1中所顯示的相同方式縮合以產生
，
如步驟2實例1中所顯示將其進一步與鹽酸OAc-L-蘇胺酸苄酯縮合以產生
，
如步驟3實例1中所顯示將其進一步與N-甲基-L-甘胺酸苄基酯.HCl縮合以產生
，
如步驟4實例1中所顯示將其最後與順-羥脯胺酸4-甲基吡咯啶酮醯胺縮合以產生
化合物 7a(357 mg)。LCMS顯示649.775之正確M+；86.4面積%。
化合物 7a 實例 5 化合物 8a 之合成
藉由類似於顯示於步驟2實例1中之製程之製程將
中間體 1.1與鹽酸L-蘇胺酸苄酯縮合以產生
，
將其進一步以如步驟3實例1中所述的相同方式與4-甲苯磺酸N-甲基-L-纈胺酸苄酯縮合且將所得產物與順-羥脯胺酸4-甲基吡咯啶酮醯胺以如步驟4實例1中所顯示的相同方式縮合以產生呈黃色油之
化合物 8a(521 mg)。LCMS顯示705.924之正確M+；79.5面積%。
化合物 8a 實例 6 化合物 9a 之合成
使用如顯示於步驟2實例1中之製程將
中間體 1.1與鹽酸OAc-L-絲胺酸苄酯縮合以產生
，
將其進一步以如步驟3實例1中所述的相同方式與4-甲苯磺酸N-甲基-L-纈胺酸苄酯縮合且將所得產物與順-羥脯胺酸4-甲基吡咯啶酮醯胺以如步驟4實例1中所顯示的相同方式縮合以產生呈無色油之
化合物 9a(668 mg)。LCMS顯示733.934之正確M+；82.4面積%。
化合物 9a 實例 7 化合物 10a 之合成
步驟 1 至 3.如
化合物 1b合成中進行步驟1、2及3以產生
中間體 1.3，如以下步驟4中所顯示將其進一步與3-羥基-2-(甲基胺基)-1-(5-甲基-2-側氧基-3-環戊烯-1-基)-1-丙酮縮合。
步驟 4.將
中間體 1.3(645 mg)、無水甲醇及10% Pd/C (40 mg)添加至配備微型磁力攪拌棒的圓底單頸反應燒瓶。將反應在H
2氛圍(球囊)下攪拌2小時，過濾然後旋轉蒸發以得到淺黃色油(
中間體 1.3 酸)。
將N,N'-羰基二咪唑(CDI) (162 mg)添加至配備微型磁力攪拌棒的圓底單頸反應燒瓶，接著添加1 ml二氯甲烷。輕輕攪拌。用含有熱探針之橡膠隔膜密封反應燒瓶。將反應燒瓶冷卻至0℃(冰浴)。
將3-羥基-2-(甲基胺基)-1-(5-甲基-2-側氧基-3-環戊烯-1-基)-1-丙酮(197 mg)添加至配備微型磁力攪拌棒的20 ml圓底單頸反應燒瓶，接著添加二氯甲烷(10 ml)。將二異丙基乙胺(DIPEA) (129 mg)添加至此且使用注射器在10分鐘內將此添加至經冷卻之CDI懸浮液。將懸浮液在CaCl
2乾燥管下在室溫下攪拌20小時。藉由TLC監測反應完成。將反應燒瓶置於旋轉蒸發器上且濃縮然後以乙酸乙酯萃取兩次，將EtOAc層經過MgSO
4乾燥，過濾然後旋轉蒸發至黃色油。
將二氯甲烷添加至該油且在RT下攪拌10分鐘及然後添加
中間體 1.3 酸 ( 來自上述 )、1-羥基苯并三唑水合物(HOBt水合物) (2 mg)及CuBr
2(10 mg)。用橡膠隔膜封閉反應燒瓶且在RT下攪拌24小時。反應(TLC)完成後，將混合物轉移至25 ml Erlenmeyer反應燒瓶中，用二氯甲烷(8 ml)稀釋且用0.5 N HCl (10 ml)之水溶液淬滅然後以10 ml二氯甲烷萃取兩次，用NaHCO
3洗滌，經過MgSO
4乾燥，過濾然後藉由旋轉蒸發濃縮以得到淡褐色油
化合物 10a(514 mg)。LCMS顯示721.923之正確M+；75.8面積%。
化合物 10a 實例 8 化合物 11a 之合成
使用與顯示於步驟2實例1中之製程類似的製程將
中間體 1.1與鹽酸L-半胱胺酸苄酯縮合以產生
，
將其進一步以如描述於步驟3實例1中之相同方式與4-甲苯磺酸N-甲基-L-纈胺酸苄酯縮合且將所得產物以如描述於步驟4實例1中之相同方式與L-脯胺酸4-甲基吡咯啶酮醯胺(194 mg)縮合以產生呈黃色油之
化合物 11a(439 mg)。LCMS顯示691.967之正確M+；72.1面積%。
化合物 11a 實例 9 化合物 12a 之合成
將
中間體 1.3以如顯示於步驟4實例1中之相同方式與L-脯胺酸-馬來醯亞胺(194 mg)縮合以產生呈褐色油之
化合物 12a(539 mg)。LCMS顯示731.918之正確M+；77.8面積%。
化合物 12a 實例 10 化合物 13a 之合成
步驟 1 ( 環己烷羧酸與 N- 甲基 -L-Leu-OBn 之縮合 ) 。將N,N'-羰基二咪唑(CDI) (162 mg)添加至配備微型磁力攪拌棒的圓底單頸反應燒瓶，接著添加1 ml二氯甲烷。輕輕攪拌。用含有熱探針之橡膠隔膜密封反應燒瓶。將反應燒瓶冷卻至0℃(冰浴)。
將N-甲基-L-白胺酸苄酯對甲苯磺酸酯(PTS.HMeN-Leu-OBn) (407 mg)添加至配備微型磁力攪拌棒的CDI圓底單頸反應燒瓶，接著添加二氯甲烷(2 ml)。將二異丙基乙胺(DIPEA) (129 mg)添加至所得懸浮液。懸浮液變得澄清且使用注射器在10分鐘內將該懸浮液添加至經冷卻之CDI懸浮液反應燒瓶。懸浮液變得澄清且在室溫下繼續在CaCl
2乾燥管下攪拌20小時。藉由TLC監測反應完成。將反應燒瓶置於旋轉蒸發器上且濃縮然後以乙酸乙酯萃取兩次，將EtOAc層經過MgSO
4乾燥，過濾然後旋轉蒸發至黏性油。
將3 ml二氯甲烷添加至該油且在RT下攪拌10分鐘及然後添加環己烷羧酸(128 mg)、1-羥基苯并三唑水合物(HOBt水合物) (2 mg)及CuBr
2(10 mg)。用橡膠隔膜封閉反應燒瓶且在RT下攪拌24小時。反應(TLC)完成後，將混合物轉移至25 ml Erlenmeyer反應燒瓶中，用二氯甲烷(7 ml)稀釋且用0.5 N HCl (10 ml)之水溶液淬滅然後以10 ml二氯甲烷萃取兩次，用NaHCO
3洗滌，經過MgSO
4乾燥，過濾然後藉由旋轉蒸發濃縮以產生黃色油(LCMS顯示345.475之正確M+；94.2面積%)
，
將其以類似於步驟2實例1之製程與L-Thr-OBn縮合，接著如步驟3實例1中與N-甲基-L-纈胺酸.OBn縮合且最後如步驟4實例1中與順-羥脯胺酸4-甲基吡咯啶酮醯胺縮合以產生413 mg淺褐色油
化合物 13a- LCMS顯示663.801之正確M+；82.7面積%。
化合物 13a 實例 11 化合物 14a 之合成
將EPA酸(CAS號10417-94-4) (302 mg)以如顯示於
化合物 13a中之相同方式與N-甲基-L-Leu-OBn縮合以產生褐色油(LCMS顯示519.756之正確M+；92.5面積%)
，
將其以類似於步驟2實例1之製程與L-Thr-OBn縮合，接著與N-甲基-L-纈胺酸縮合。Obn如步驟3實例1中且最後如步驟4實例1中與順-羥脯胺酸4-甲基吡咯啶酮醯胺縮合以產生684 mg褐色黏性油
化合物 14a- LCMS顯示838.083之正確M+；77.0面積%。
化合物 14a 實例 12 化合物 15a 之合成
將DHA酸(CAS號6217-54-5) (328 mg)以如顯示於實例1中之相同方式與N-甲基-L-Leu-OBn縮合以產生蜡质固體(LCMS顯示545.793之正確M+；90.6面積%)
，
將其以類似於步驟2實例1之製程與L-Thr-OBn縮合，接著如步驟3實例1中與N-甲基-L-纈胺酸.OBn縮合且最後如步驟4實例1中與順-羥脯胺酸4-甲基吡咯啶酮醯胺縮合以產生660 mg褐色固體
化合物 15a- LCMS顯示864.120之正確M+；75.3面積%。
化合物 15a 實例 13 化合物 16a 之合成
步驟 1 至 3.完全如
化合物 5a之合成中進行步驟1、2及3以產生如下所示的黃色油(562 mg)
中間體 16.3，
，
中間體 16.3將其以如顯示於步驟4實例1中之相同方式與1-{[(2
S,4
S)-4-羥基-2-吡咯啶基]羰基}-2-哌啶酮(212 mg)縮合以產生黃色蠟質固體(504 mg)
化合物 16a。(LCMS顯示707.897之正確M+；91.8面積%)。
化合物 16a 實例 14 化合物 17a 之合成
將
中間體 16.3以如顯示於步驟4實例1中之相同方式與OMe-L-羥脯胺酸(145 mg)縮合以產生褐色黏性油(504 mg)
化合物 17a。(LCMS顯示640.808之正確M+；84.3面積%)。
化合物 17a 實例 15 化合物 18a 之合成
步驟 1 ( 辛酸與 N- 甲基 -L-Phe-OBn 之縮合 ) 。將N,N'-羰基二咪唑(CDI) (162 mg)添加至配備微型磁力攪拌棒的圓底單頸反應燒瓶，接著添加1 ml二氯甲烷。輕輕攪拌。用含有熱探針之橡膠隔膜密封反應燒瓶。將反應燒瓶冷卻至0℃(冰浴)。
將N-甲基-L-苯丙胺酸苄酯(MeN-Phe-OBn) (269 mg)添加至配備微型磁力攪拌棒的CDI圓底單頸反應燒瓶，接著添加二氯甲烷(2 ml)。將二異丙基乙胺(DIPEA) (129 mg)添加至所得懸浮液。使用注射器在10分鐘內將該溶液添加至經冷卻之CDI懸浮液反應燒瓶。在室溫下繼續在CaCl
2乾燥管下攪拌20小時。藉由TLC監測反應完成。將反應燒瓶置於旋轉蒸發器上且濃縮然後以乙酸乙酯萃取兩次，將EtOAc層經過MgSO
4乾燥，過濾然後旋轉蒸發至黏性油。
將3 ml二氯甲烷添加至該油且在RT下攪拌10分鐘及然後添加辛酸(144 mg)、1-羥基苯并三唑水合物(HOBt水合物) (2 mg)及CuBr
2(10 mg)。用橡膠隔膜封閉反應燒瓶且在RT下攪拌24小時。反應(TLC)完成後，將混合物轉移至25 ml Erlenmeyer反應燒瓶中，用二氯甲烷(7 ml)稀釋且用0.5 N HCl (10 ml)之水溶液淬滅然後以10 ml二氯甲烷萃取兩次，用NaHCO
3洗滌，經過MgSO
4乾燥，過濾然後藉由旋轉蒸發濃縮以得到無色油(406 mg) (
中間體 18.1)。LCMS顯示395.533之正確M+；93.9面積%。
中間體 18.1
將以上化合物依次地與OAc-L-Thr.OBn縮合，接著與4-甲苯磺酸N-甲基-L-纈胺酸苄酯縮合以產生
，
將其最後以如顯示於步驟4實例1中之相同方式與L-羥脯胺酸-馬來醯亞胺(210 mg)縮合以產生呈黃色油之
化合物 18a(551 mg)。LCMS顯示753.880之正確M+；78.4面積%。
化合物 18a 實例 16 化合物 19a 之合成
重複實例2之步驟1及2以產生
，
將其以如顯示於步驟3實例1中之類似方式與N-甲基-L-甲硫胺酸苄酯縮合且然後以如顯示於步驟4中之相同方式與L-羥脯胺酸-馬來醯亞胺(210 mg)縮合以產生呈褐色油之
化合物 19a(594 mg)。LCMS顯示751.932之正確M+；78.4面積%。
化合物 19a 實例 17 化合物 20a 之合成
步驟
1 ( 辛酸與 pTos.N- 甲基 -L-Ile-OBn 之縮合 ) 。將N,N'-羰基二咪唑(CDI) (162 mg)添加至配備微型磁力攪拌棒的圓底單頸反應燒瓶，接著添加1 ml二氯甲烷。輕輕攪拌。用含有熱探針之橡膠隔膜密封反應燒瓶。將反應燒瓶冷卻至0℃(冰浴)。
將對甲苯磺酸N-甲基-L-異白胺酸苄酯CAS # 201544-39-0 (pTos.MeN-Ile-OBn) (407 mg)添加至配備微型磁力攪拌棒的CDI圓底單頸反應燒瓶，接著添加二氯甲烷(2 ml)。將二異丙基乙胺(DIPEA) (129 mg)添加至所得懸浮液。懸浮液變得澄清且使用注射器在10分鐘內將該懸浮液添加至經冷卻之CDI懸浮液反應燒瓶。懸浮液變得澄清且在室溫下繼續在CaCl
2乾燥管下攪拌20小時。藉由TLC監測反應完成。將反應燒瓶置於旋轉蒸發器上且濃縮然後以乙酸乙酯萃取兩次，將EtOAc層經過MgSO
4乾燥，過濾然後旋轉蒸發至黏性油。
將3 ml二氯甲烷添加至該油且在RT下攪拌20分鐘及然後添加辛酸(144 mg)、1-羥基苯并三唑水合物(HOBt水合物) (2 mg)及CuBr
2(10 mg)。用橡膠隔膜封閉反應燒瓶且在RT下攪拌36小時。反應(TLC)完成後，將混合物轉移至25 ml Erlenmeyer反應燒瓶中，用二氯甲烷(7 ml)稀釋且用0.5 N HCl (10 ml)之水溶液淬滅然後以10 ml二氯甲烷萃取兩次，用NaHCO
3洗滌，經過MgSO
4乾燥，過濾然後藉由旋轉蒸發濃縮以得到淺黃色油。
，
如步驟2實例1中所顯示將其與OAc-L-Thr-OBn縮合以產生為黃色油
，
中間體 20.2將其與N-甲基-L-色胺酸苄酯縮合：將532 mg Step-2-MA-017、無水甲醇及10% Pd/C (40 mg)添加至配備微型磁力攪拌棒的圓底單頸反應燒瓶。將反應在H
2氛圍(球囊)下攪拌2小時，過濾然後旋轉蒸發以得到淺黃色油(
中間體 20.2酸)。
將N,N'-羰基二咪唑(CDI) (162 mg)添加至配備微型磁力攪拌棒的圓底單頸反應燒瓶，接著添加1 ml二氯甲烷。輕輕攪拌。用含有熱探針之橡膠隔膜密封反應燒瓶。將反應燒瓶冷卻至0℃(冰浴)。
將N-甲基-L-色胺酸苄酯.HCl (N-Me-L-Trp-OBn.HCl) (344 mg)添加至配備微型磁力攪拌棒的10 ml圓底單頸反應燒瓶，接著添加二氯甲烷(2 ml)。將二異丙基乙胺(DIPEA) (129 mg)添加至所得懸浮液。懸浮液變得澄清且使用注射器在10分鐘內將該懸浮液添加至經冷卻之CDI懸浮液反應燒瓶。懸浮液變得澄清/無色且在室溫下繼續在CaCl
2乾燥管下攪拌20小時。藉由TLC監測反應完成。將反應燒瓶置於旋轉蒸發器上且濃縮然後以乙酸乙酯萃取兩次，將EtOAc層經過MgSO
4乾燥，過濾然後旋轉蒸發至黏性油。
將二氯甲烷添加至該油且在RT下攪拌10分鐘及然後添加
中間體 20.2(來自上述)、1-羥基苯并三唑水合物(HOBt水合物) (2 mg)及CuBr
2(10 mg)。用橡膠隔膜封閉反應燒瓶且在RT下攪拌24小時。反應(TLC)完成後，將混合物轉移至25 ml Erlenmeyer反應燒瓶中，用二氯甲烷(8 ml)稀釋且用0.5 N HCl (10 ml)之水溶液淬滅然後以10 ml二氯甲烷萃取兩次，用NaHCO
3洗滌，經過MgSO
4乾燥，過濾然後藉由旋轉蒸發濃縮以得到淺黃色油(485 mg) (
中間體 20.3)。LCMS顯示704.894之正確M+；77.2面積%。
，
中間體 20.3將其以與步驟4實例1中所顯示相同的方式與L-羥脯胺酸-馬來醯亞胺(210 mg)縮合以產生呈淺黃色油之
化合物 20a(594 mg)。LCMS顯示806.943之正確M+；78.4面積%
化合物 20a 生物實例 實例 18 過敏性人類經純化周邊血液嗜酸性球中之嗜酸性球凋亡百分比
一式三份地，在3 µg/mL ApoA-IV (陽性對照)、10 µg/mL測試化合物及調配物媒劑(陰性對照)存在下，將過敏性人類嗜酸性球置於補充IL-5 (50 pM)、1% FBS及PenStrep之RPMI 1640培養基中。於18小時培養後移除等分試樣，在PBS中洗滌兩次，且再懸浮於結合緩衝液中。使用Annexin V-FITC凋亡檢測套組I (Sigma Aldrich)染色嗜酸性球且立刻藉由流動式細胞測量術分析。採集各樣本1分鐘，且記錄門控於正向散射/側向散射圖上之嗜酸性球之總數及活細胞(annexin Vneg)及凋亡細胞(annexin Vpos)之百分比。(檢定中之標準偏差為+/- 2.3%)。請參見下表1中之結果。
表 1
實例 19 於經 2.5 nm CCL11 刺激之 PMNL 表面上之 CD11b 變化 (100% 作為基線 )
| 化合物編號 | 活EO 細胞百分比 | 凋亡EO 細胞百分比 | 活及凋亡EO 細胞總百分比 |
| 調配物媒劑 | 59.1% | 39.6% | 98.7% |
| ApoA-IV (3mg) | 29.3% | 63.1% | 92.4% |
| 1a | 42.5% | 53.2% | 95.7% |
| 1b | 41.8% | 55.0% | 96.8% |
| 3a | 51.6% | 43.7% | 95.3% |
| 5a | 42.9% | 53.1% | 96.0% |
| 6a | 54.5% | 42.8% | 97.3% |
| 7a | 59.4% | 39.9% | 99.3% |
| 8a | 31.2% | 60.1% | 95.3% |
| 9a | 39.6% | 56.4% | 96.0% |
| 10a | 58.2% | 40.3% | 98.5% |
| 11a | 49.7% | 44.4% | 94.1% |
| 12a | 52.0% | 42.1% | 94.1% |
| 13a | 51.3% | 44.0% | 95.3% |
| 14a | 26.6% | 67.1% | 95.7% |
| 15a | 38.6% | 57.9% | 96.5% |
| 16a | 50.2% | 44.3% | 94.5% |
| 17a | 53.5% | 48.2% | 98.7% |
| 18a | 41.0% | 55.5% | 96.5% |
| 19a | 52.7% | 41.8% | 94.5% |
| 20a | 59.3% | 39.4% | 98.7% |
| 21a | 38.2% | 58.0% | 96.2% |
| 22a | 28.1% | 68.7% | 96.8% |
| 23a | 31.4% | 65.6% | 97.0% |
| 24a | 33.8% | 64.9% | 98.7% |
| 25a | 22.3% | 73.1% | 95.4% |
| 26a | 30.0% | 67.3% | 97.3% |
| 27a | 39.1% | 56.5% | 95.6% |
將(PMNL)細胞用3 µg/mL ApoA-IV (陽性對照)、1 µg/mL測試化合物及調配物媒劑(陰性對照)預處理30分鐘且在37℃下用CCL11之連續稀釋液培養30分鐘。用抗‐CD16‐PE‐Cy5及抗‐CD11b‐PE (ICRF44)抗體染色樣本。嗜酸性球經識別為CD16陰性細胞。藉由流動式細胞測量術分析CD11b上調且於上文報告。(檢定中之標準偏差為+/- 2%)。請參見下表1中之結果。
表 2.
| 化合物編號 | CD11b 變化 (100% 為基線) |
| 調配物媒劑 | 147% |
| ApoA-IV (3mg) | 121% |
| 1a | 129% |
| 1b | 128% |
| 3a | 139% |
| 5a | 129% |
| 6a | 141% |
| 7a | 149% |
| 8a | 122% |
| 9a | 127% |
| 10a | 148% |
| 11a | 135% |
| 12a | 141% |
Claims (47)
- 一種脂肽，其包含： 烯基-[具有疏水性側鏈之N-甲基胺基酸]-[具有極性不帶電荷之側鏈之胺基酸]-[具有疏水性側鏈之N-甲基胺基酸]-N-[(4-羥基-2-吡咯啶基)羰基]-5-甲基-3-吡咯啉-2-酮，或 烯基-[具有疏水性側鏈之N-甲基胺基酸]-[具有極性不帶電荷之側鏈之胺基酸]-[具有疏水性側鏈之N-甲基胺基酸]-N-[4-羥基吡咯啶-2-羰基]-1 H-[吡咯-2,5-二酮]，或 烯基-[具有疏水性側鏈之N-甲基胺基酸]-[具有極性不帶電荷之側鏈之胺基酸]-[具有疏水性側鏈之N-甲基胺基酸]-N-[吡咯啶-2-羰基]-1 H-[吡咯-2,5-二酮]， 或其鹽，包括前述之任何異構體。
- 一種式(IV)之脂肽：(IV)， 或其鹽，包括前述之任何異構體，其中： R 1為至少一個視需要經取代之胺基酸部分； R 2為、或，其中 R 2a為H、側氧基或視需要經取代之烷基； R 2x為視需要經–OH或–COOH取代之烷基； R 2y為H或烷基；或 R 2x及R 2y與其所連接的原子共同形成視需要經取代之5員雜環；及 R 3為烯基。
- 如請求項2之脂肽或其鹽，包括前述之任何異構體，其中R 1為一個具有三個視需要經取代之胺基酸部分的序列。
- 如請求項2之脂肽或其鹽，包括前述之任何異構體，其中R 1為–R 1a-R 1b-R 1c–，其中： R 1a為具有疏水性側鏈之視需要經取代之胺基酸部分； R 1b為具有極性不帶電荷之側鏈之視需要經取代之胺基酸部分；及 R 1c為具有疏水性側鏈之視需要經取代之胺基酸部分。
- 如請求項2之脂肽或其鹽，包括前述之任何異構體，其中R 1為–R 1a-R 1b-R 1c–，其中： R 1a為視需要經取代之Leu或Phe； R 1b為視需要經取代之Thr；及 R 1c為視需要經取代之Val。
- 如請求項2之脂肽，其中R 1為： Leu-Thr-Val，其中各Leu及Val係N-甲基化； Leu-OAcThr-Val，其中各Leu及Val係N-甲基化； Phe-OAcThr-Val，其中各Phe及Val係N-甲基化；或 Phe-Thr-Val，其中各Phe及Val係N-甲基化。
- 如請求項1至6中任一項之脂肽或其鹽，包括前述之任何異構體，其中： R 2為。
- 如請求項7之脂肽或其鹽，包括前述之任何異構體，其中： R 2x及R 2y與其所連接的原子共同形成視需要經取代之5員雜環。
- 如請求項1至8中任一項之脂肽或其鹽，包括前述之任何異構體，其中： R 2為。
- 如請求項9之脂肽或其鹽，包括前述之任何異構體，其中： R 2b為H或OH。
- 如請求項2至10中任一項之脂肽或其鹽，包括前述之任何異構體，其中： R 2a為烷基或側氧基。
- 如請求項2至11中任一項之脂肽或其鹽，包括前述之任何異構體，其中： R 3為C 2-C 30烯基。
- 一種式(IV-A)之脂肽：， 或其鹽，包括前述之任何異構體，其中： Z為、或烷氧基，其中 R 2a為H、側氧基或視需要經取代之烷基； R 2x為視需要經–OH或–COOH取代之烷基； R 2y為H或烷基；或 R 2x及R 2y與其所連接的原子共同形成視需要經取代之5員雜環； R 3為烯基； R 4為H或烷基； 各R 5及R 8獨立地為Ala、Val、Ile、Leu、Met、Phe、Tyr、Trp或Gly之疏水性側鏈，其中該疏水性側鏈係視需要經取代； R 6為H或烷基；及 R 7為–OH、–O(C=O)烷基、–SH或–S(C=O)烷基。
- 如請求項13之脂肽或其鹽，包括前述之任何異構體，其中： Z為。
- 如請求項14之脂肽或其鹽，包括前述之任何異構體，其中： R 2a為烷基或側氧基。
- 如請求項13至15中任一項之脂肽或其鹽，包括前述之任何異構體，其中： R 2x及R 2y與其所連接的原子共同形成經–OH取代之5員雜環。
- 如請求項13至16中任一項之脂肽或其鹽，包括前述之任何異構體，其中： R 3為C 2-C 30烯基。
- 如請求項13至17中任一項之脂肽或其鹽，包括前述之任何異構體，其中： R 5為Leu或Phe之疏水性側鏈。
- 如請求項13至18中任一項之脂肽或其鹽，包括前述之任何異構體，其中： R 7為–OH、–O(C=O)CH 3、–SH或–S(C=O)CH 3。
- 一種脂肽，其中該脂肽為：或其鹽，包括前述之任何異構體。
- 如請求項20之脂肽，其中該脂肽為：或其鹽，包括前述之任何異構體。
- 一種脂肽，其中該脂肽為：或其鹽，包括前述之任何異構體。
- 如請求項22之脂肽，其中該脂肽為:或其鹽，包括前述之任何異構體。
- 一種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項1至23中任一項之脂肽及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
- 一種用於治療有需要人類中嗜酸性球發炎病狀、病症或疾病之方法，該方法包括：對該人類投與有效劑量之包含至少一種如請求項1至23中任一項之脂肽之組合物以治療該嗜酸性球發炎病狀、病症或疾病。
- 如請求項25之方法，其中該嗜酸性球發炎病狀、病症或疾病為氣道之慢性發炎病症。
- 如請求項25之方法，其中該嗜酸性球發炎病狀、病症或疾病為哮喘。
- 如請求項25之方法，其中該嗜酸性球發炎病狀、病症或疾病為支氣管哮喘。
- 一種用於治療有需要人類中嗜酸性球呼吸病狀、病症或疾病之方法，該方法包括：對該人類投與有效劑量之包含至少一種如請求項1至23中任一項之脂肽之組合物以治療嗜酸性球呼吸病狀、病症或疾病。
- 如請求項29之方法，其中該嗜酸性球呼吸病狀、病症或疾病為病毒性呼吸疾病。
- 如請求項29之方法，其中該嗜酸性球呼吸病狀、病症或疾病為嚴重急性呼吸症候群。
- 如請求項29之方法，其中該嚴重急性呼吸症候群係由冠狀病毒引起。
- 如請求項25至32中任一項之方法，其中該人類係主要對用於治療該病狀、病症或疾病之醫學及手術干預有抗性。
- 如請求項25至32中任一項之方法，其中該人類展現或具有對類固醇治療的抗性。
- 如請求項25至32中任一項之方法，其中該人類具有類固醇治療抗性哮喘。
- 如請求項25至35中任一項之方法，其中對該人類投與該組合物減少或延遲為該人類提供輔助呼吸之需求。
- 一種用於減少有需要人類中嗜酸性球效應功能之方法，該方法包括對該人類投與類鮭魚油組合物或包含至少一種如請求項1至23中任一項之脂肽之組合物以減少嗜酸性球效應功能。
- 如請求項25至37中任一項之方法，其中該組合物進一步包含己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、山萮酸、木蠟酸、肉豆蔻酸、十七烯酸、反油酸、鱈油酸、芥子酸、蕓苔酸、二十四烯酸、γ次亞麻油酸、哥倫比亞酸(columbinic acid)、十八碳四烯酸、二十碳三烯酸或雙同γ次亞麻油酸或其任何組合。
- 如請求項25至38中任一項之方法，其中該組合物進一步包含藁本內酯、大根香葉烯、百里酚、丁香酚、香旱芹酚、沈香醇、香茅醇、萜品醇、沒藥醇、檀香醇、側柏酮、松樟酮、依他利酮、乙酸沉香酯、乙酸香葉草酯、甲酸香茅酯、土木香素、土木香、呋喃香豆素、佳味酚、穀甾醇、豆甾醇、或3-亞丁基-4,5-二氫酞內酯、或其任何組合。
- 如請求項25至39中任一項之方法，其中該組合物進一步包含伊枯草菌素A、霍依醯胺、河洛醯胺、拉沙黴素、阿普醯胺、龍醯胺、加吉替林、林雅貝林、環西定、帕格林、普米拉西定、磺胺酸脂肽、豐原素、米巴醯胺、青黴素胺醯胺、磺胺糖脂、哈羅韋、卡哈利德、或特夫素、或其任何鹽、或前述之任何組合。
- 如請求項25至40中任一項之方法，其中該組合物係呈糖漿、可嚼劑、膠囊或軟凝膠投與，或該組合物係經調配以用於氣霧劑投與。
- 一種製品，其包括： 容器，其包括包含至少一種如請求項1至23中任一項之脂肽之組合物；及 標籤，其含有使用此種組合物之說明。
- 如請求項42之製品，其中該組合物係以劑型提供。
- 如請求項42或43之製品，其中該劑型為糖漿、可嚼劑、膠囊或軟凝膠。
- 如請求項42或43之製品，其中該容器為氣霧劑容器。
- 一種套組，其包括： 包含至少一種如請求項1至23中任一項之脂肽之組合物之劑型；及 包裝插頁，其含有使用此種組合物之說明。
- 如請求項46之套組，其中該劑型為糖漿、可嚼劑、膠囊或軟凝膠、或呈氣霧劑形式之劑型。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202063114976P | 2020-11-17 | 2020-11-17 | |
| US63/114,976 | 2020-11-17 | ||
| US202163211972P | 2021-06-17 | 2021-06-17 | |
| US63/211,972 | 2021-06-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW202233647A true TW202233647A (zh) | 2022-09-01 |
Family
ID=81709617
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW110142132A TW202233647A (zh) | 2020-11-17 | 2021-11-12 | 呼吸治療 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20240002436A1 (zh) |
| EP (1) | EP4247165A4 (zh) |
| JP (1) | JP2023549855A (zh) |
| KR (1) | KR20230110295A (zh) |
| AU (1) | AU2021383599A1 (zh) |
| CA (1) | CA3199088A1 (zh) |
| MX (1) | MX2023005663A (zh) |
| TW (1) | TW202233647A (zh) |
| WO (1) | WO2022108883A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2025101524A1 (en) * | 2023-11-06 | 2025-05-15 | Hbc Immunology Inc. | Lipopeptide compounds, and use in modulating eosinophilia |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2546164B1 (fr) * | 1983-05-16 | 1987-07-17 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux derives de peptides, leur preparation et leur application comme inhibiteurs de l'elastase |
| CA1298033C (en) * | 1985-04-16 | 1992-03-24 | Takaharu Tanaka | Dipeptide derivative of fatty acid |
| ES2369664T3 (es) * | 2002-08-12 | 2011-12-02 | The Council Of The Queensland Institute Of Medical Research | Lipopéptidos inmunogénicos novedosos que comprenden epítopos de células t cooperadoras y de células b. |
| JP5697450B2 (ja) * | 2007-10-02 | 2015-04-08 | マリーナ バイオテック，インコーポレイテッド | 核酸の送達のためのリポペプチド |
| KR101250812B1 (ko) * | 2011-03-18 | 2013-04-04 | 미원상사주식회사 | 언데세노일 디펩타이드 유도체 및 이를 함유하는 피부미백용 화장료 조성물 |
| US20140154257A1 (en) * | 2012-06-07 | 2014-06-05 | Luanne Robalo DeChristopher | Materials and methods for diagnosing and treating asthma and dietary Fru-AGEs related disorders including auto-immune and other diseases found to be associated with elevated RAGE. The specification describes methods to identify and make dietary derived advanced glycation end-products, known as Fru-AGEs, Fru-AGE-haptens, and Fru-AGE immune complexes, and to make monoclonal and polyclonal antibodies to this plurality of bio-molecules for use in immunoassays and for use as therapeutic agents |
| US9371276B1 (en) * | 2015-03-21 | 2016-06-21 | Mohan Murali Alapati | Compositions and methods for the treatment of hyperglycemia and metabolic syndrome |
| WO2017068477A1 (en) * | 2015-10-18 | 2017-04-27 | Rao M Surya | Compound, composition and uses thereof |
-
2021
- 2021-11-12 TW TW110142132A patent/TW202233647A/zh unknown
- 2021-11-15 US US18/036,382 patent/US20240002436A1/en active Pending
- 2021-11-15 CA CA3199088A patent/CA3199088A1/en active Pending
- 2021-11-15 AU AU2021383599A patent/AU2021383599A1/en active Pending
- 2021-11-15 WO PCT/US2021/059416 patent/WO2022108883A1/en not_active Ceased
- 2021-11-15 MX MX2023005663A patent/MX2023005663A/es unknown
- 2021-11-15 EP EP21895419.6A patent/EP4247165A4/en active Pending
- 2021-11-15 JP JP2023528658A patent/JP2023549855A/ja active Pending
- 2021-11-15 KR KR1020237019970A patent/KR20230110295A/ko active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX2023005663A (es) | 2023-05-26 |
| WO2022108883A1 (en) | 2022-05-27 |
| AU2021383599A1 (en) | 2023-05-25 |
| AU2021383599A9 (en) | 2024-02-08 |
| CA3199088A1 (en) | 2022-05-27 |
| US20240002436A1 (en) | 2024-01-04 |
| KR20230110295A (ko) | 2023-07-21 |
| EP4247165A1 (en) | 2023-09-27 |
| EP4247165A4 (en) | 2025-01-22 |
| JP2023549855A (ja) | 2023-11-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2024525732A (ja) | インターロイキン－２３受容体の脂質化ペプチド阻害剤 | |
| US11779561B2 (en) | Compounds and pharmaceutical uses thereof | |
| JPH05501117A (ja) | １，３―オキサチオランヌクレオシド類似体 | |
| CN103153330A (zh) | 新的环孢霉素衍生物在病毒感染的治疗和预防中的应用 | |
| CN118161614A (zh) | 用tlr2激动剂治疗呼吸道感染 | |
| JP5970465B2 (ja) | ペプチドおよびウイルス・ノイラミニダーゼ阻害剤を含んでなる組成物 | |
| CN111565755A (zh) | 用于防护空气传播的病原体和刺激物的组合物和方法 | |
| CN107614480A (zh) | 新型单硫醇粘液溶解剂 | |
| TW202233647A (zh) | 呼吸治療 | |
| JP2018531284A6 (ja) | 環状ポリペプチド、それらを得る方法、及びその治療的使用 | |
| EP2906576A1 (en) | Glycosphingolipids and methods of use thereof | |
| WO2021224924A1 (en) | Cannabidiolic acid esters for treating respiratory distress including acute respiratory distress syndrome and coronavirus | |
| JP2022507730A (ja) | カンナビノイド由来組成物の吸収変動を低減するｎ－アシル化脂肪アミノ酸 | |
| WO2020167403A1 (en) | Immunomodulatory glycosphingolipids and methods of use thereof | |
| CN100387235C (zh) | 松果菊苷的制药新用途 | |
| FI109026B (fi) | Menetelmä uusien immuunivastetta heikentävien trans-syklopentanyylipuriinianalogien valmistamiseksi | |
| AU2014228017A1 (en) | Non-peptide BDNF Neurotrophin mimetics | |
| CN116874453A (zh) | 丁苯酞杂质化合物及其制备方法和用途 | |
| CN118922429A (zh) | 异常磷酸化和tau蛋白聚集的抑制剂 | |
| TWI687410B (zh) | 化學化合物 | |
| WO2025101524A1 (en) | Lipopeptide compounds, and use in modulating eosinophilia | |
| WO2009006773A1 (en) | AN OPTICALLY ACTIVE N- (α-MERCAPTOPROPIONY) GLYCINE | |
| CN106316982B (zh) | 噻嗪酰胺衍生物及其用途 | |
| WO2025199179A2 (en) | Oxytocin peptide analogs | |
| WO2023096715A9 (en) | Immunomodulatory glycosphingolipids and methods of use thereof |