[go: up one dir, main page]

TW202233612A - Ctps1抑制劑及其用途 - Google Patents

Ctps1抑制劑及其用途 Download PDF

Info

Publication number
TW202233612A
TW202233612A TW110139300A TW110139300A TW202233612A TW 202233612 A TW202233612 A TW 202233612A TW 110139300 A TW110139300 A TW 110139300A TW 110139300 A TW110139300 A TW 110139300A TW 202233612 A TW202233612 A TW 202233612A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
ring
nitrogen
sulfur
oxygen
independently selected
Prior art date
Application number
TW110139300A
Other languages
English (en)
Inventor
凱文 Ｄ 奎烏特
路易斯 懷特黑
安吉拉 Ｖ 魏斯特
史蒂芬 Ｋ 奧本尼斯
安德亞斯 維拉斯
紹尼西 羅賓森
尼路 凱拉
賽巴斯汀 坎伯
凱文 迪馬可
Original Assignee
美商林伯士科羅索公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商林伯士科羅索公司 filed Critical 美商林伯士科羅索公司
Publication of TW202233612A publication Critical patent/TW202233612A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/50—Nitrogen atoms bound to hetero atoms
    • C07D277/52—Nitrogen atoms bound to hetero atoms to sulfur atoms, e.g. sulfonamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本發明提供化合物、其組合物及其用於抑制CPTS1及治療CPTS1介導之病症的使用方法。

Description

CTPS1抑制劑及其用途
本發明係關於適用於拮抗CTP合成酶1 (CTPS1)之化合物及方法。本發明亦提供包含本發明化合物之醫藥學上可接受之組合物及使用該等組合物治療各種病症之方法。
無論原核或真核來源，所有細胞均利用核苷酸作為細胞代謝過程(諸如去氧核糖核酸(DNA)及核糖核酸(RNA)合成、膜脂質生物合成)之關鍵構建塊，且作為許多重要酶促過程之生物化學能量之細胞庫。核苷酸之關鍵細胞代謝要求已導致研發靶向核苷酸生物合成之不同態樣且成功地用於治療諸如癌症或自體免疫疾病之不同疾病的許多療法。
嘧啶核苷酸CTP (胞嘧啶核苷5'三磷酸)之細胞池衍生自兩種來源；補救路徑或取決於酶CTP合成酶(或合成酶)之新生生物合成路徑。在人類中，存在CTP合成酶、CTPS1及CTPS2之兩種同功異型物。此等酶在一系列偶合反應中將嘧啶UTP (尿苷5'三磷酸)催化轉化為CTP，該等偶合反應利用受質麩醯胺酸及ATP (腺苷5'三磷酸)，將麩醯胺酸轉化為L-麩胺酸及將ATP轉化為ADP (腺苷5'二磷酸)。CTP合成酶之兩種不同同功異型物之特異性生物作用尚未得到很好地敍述。
多細胞生物體中之免疫系統已進化以防不同範圍之感染性病原體影響。此過程通常需要藉由各種免疫細胞識別病原體，且通常隨後經由反應免疫細胞之快速擴增、增殖及分化來擴增及長期傳播免疫反應。在此過程內，CTP合成酶之活性似乎在經由新生生物合成路徑提供足夠CTP以用於在活化後快速擴增免疫淋巴細胞中起關鍵作用。
在人類中，表明CTPS1為支援淋巴細胞增殖之重要酶的臨床資料已經由鑑別此酶中之功能損失型同型接合突變(rs145092287)提供，該突變引起嚴重免疫缺乏，其特徵為活化T細胞或B細胞回應於抗原受體介導之活化而增殖之能力大大降低。在同型接合載體中，免疫系統外部不存在任何其他報導之臨床表現型指出CTPS1在支援免疫細胞擴增及增殖方面之特定作用，並且表明CTPS1活性可能是非必需的或由人類免疫系統外部之CTPS2活性補償。
考慮到靶向核苷酸合成之療法之已知治療益處及CTP合成酶用於新生CTP產生以促進對細胞之代謝需求的關鍵作用，CTPS1表示具有治療潛力之新類別之試劑的目標，尤其與免疫功能不全相關。病理性免疫細胞，諸如自體反應性T細胞或B細胞，為不同疾病(諸如自體免疫疾病、嚴重過敏反應、心血管及代謝障礙、退化性神經疾病及血液癌症)之驅動因素或組成部分。CTPS1之抑制可在此等或其他疾病中提供治療益處，且CTPS1在選擇免疫細胞亞群中之特定作用亦可突出經改良治療指數優於更廣泛地靶向核苷酸生物合成之其他臨床療法之潛力。
現已發現，本發明之化合物及其醫藥學上可接受之組合物可有效用作CTPS1之抑制劑。在某些實施例中，本發明提供具有本文中呈現之各式之化合物。
本發明之化合物及其醫藥學上可接受之組合物適用於治療與CTPS1調節相關之多種疾病、病症或病狀。此類疾病、病症或病狀包括本文所述之彼等疾病、病症或病狀。
1. 本發明之某些實施例的一般描述 ：
在某些態樣中，本發明提供式 I化合物：
Figure 02_image003
或其醫藥學上可接受之鹽，其中環A、環B、環C、L、R 1、R A、R B、R C、m、n及p中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式 I化合物及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或稀釋劑。
在一些實施例中，本發明提供一種治療CTPS1介導之疾病、病症或病狀之方法，該方法包含向有需要之患者投與式 I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 2. 化合物及定義：
本發明化合物包括在本文中一般描述且藉由本文所揭示之類別、子類及種類進一步說明之彼等化合物。如本文所用，除非另有指示，否則以下定義應適用。出於本發明之目的，化學元素係根據CAS版元素週期表(Periodic Table of the Elements)及第75版Handbook of Chemistry and Physics來鑑別。另外，有機化學之一般原理描述於「Organic Chemistry」, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999；及「March's Advanced Organic Chemistry」, 第5版, 編者：Smith, M.B.及March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001，其全部內容以引用之方式併入本文中。
如本文所用，術語「脂族基」或「脂族基團」意謂直鏈(亦即非分支鏈)或分支鏈經取代或未經取代烴鏈(其為完全飽和的或含有一或多個不飽和單元)或單環烴或雙環烴(其為完全飽和的或含有一或多個不飽和單元)，但其並非芳族(在本文中亦稱為「碳環」「環脂族」或「環烷基」)，其具有單個連接至分子之其餘部分之連接點。除非另外說明，否則脂族基團含有1至6個脂族碳原子。在一些實施例中，脂族基團含有1至5個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基團含有1至4個脂族碳原子。在其他實施例中，脂族基團含有1至3個脂族碳原子，且在又其他實施例中，脂族基團含有1至2個脂族碳原子。在一些實施例中，「環脂族基」(或「碳環」或「環烷基」)係指完全飽和或含有一或多個不飽和單位，但不為芳族之單環C 3-C 6烴，其具有單個連接至分子之其餘部分之連接點。適合的脂族基團包括(但不限於)直鏈或分支鏈、經取代或未經取代之烷基、烯基、炔基及其混合物，諸如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。
如本文所用，術語「橋連雙環」係指具有至少一個橋鍵的任何雙環系統，亦即碳環或雜環，飽和或部分不飽和。如IUPAC所定義，「橋鍵」為多個原子或一個原子之未分支鏈或連接兩個橋頭之價鍵，其中「橋頭」為與三個或更多個骨架原子(除氫以外)鍵合之環系統之任何骨架原子。在一些實施例中，橋連雙環基團具有7至12個環成員及0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子。此類橋連雙環基團已在此項技術中熟知且包括在下文中闡述之基團，其中各基團在任何可取代碳或氮原子處連接至分子之其餘部分。除非另外規定，否則橋連雙環基團視情況經一或多個如關於脂族基團闡述之取代基取代。另外或替代地，橋連雙環基團之任何可取代氮視情況經取代。例示性橋連雙環包括：
Figure 02_image005
術語「低碳數烷基」係指C 1-4直鏈或分支鏈烷基。例示性低碳烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基及三級丁基。
術語「低碳鹵烷基」係指經一或多個鹵素原子取代之C 1-4直鏈或分支鏈烷基。
術語「雜原子」意謂氧、硫、氮、磷或矽中之一或多者(包括：氮、硫、磷或矽之任何氧化形式；任何鹼性氮之四級銨化形式；或雜環之可取代氮，例如N (如在3,4-二氫-2 H-吡咯基中)、NH (如在吡咯啶基中)或NR +(如在N取代之吡咯啶基中))。
如本文所用，術語「不飽和」意謂一個部分具有一或多個不飽和單元。
如本文所用，術語「二價C 1-8(或C 1-6)飽和或不飽和直鏈或分支鏈烴鏈」係指如本文所定義為直鏈或分支鏈之二價伸烷基鏈、伸烯基鏈及伸炔基鏈。
術語「伸烷基」係指二價烷基。「伸烷基鏈」係聚亞甲基，亦即-(CH 2) n-，其中n為正整數，較佳為1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。經取代之伸烷基鏈為其中一或多個亞甲基氫原子由取代基置換之聚亞甲基。適合的取代基包括下文關於經取代之脂族基團所描述之取代基。
術語「伸烯基」係指二價烯基基團。經取代之伸烯基鏈為含有至少一個雙鍵且一或多個氫原子經取代基置換之聚亞甲基。適合的取代基包括下文關於經取代之脂族基團所描述之取代基。
術語「鹵素」意指F、Cl、Br或I。
如在「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳氧基烷基」中單獨使用或作為較大部分的一部分使用之術語「芳基」係指具有總共五個至十四個環成員之單環或雙環環系統，其中系統中之至少一個環為芳族且其中系統中之各環含有3至7個環成員。術語「芳基」可與術語「芳基環」互換使用。在本發明之某些實施例中，「芳基」係指包括但不限於苯基、聯苯基、萘基、蒽基及其類似者之可攜帶一或多個取代基之芳環系統。如本文中所用，在術語「芳基」範疇內亦包括芳環稠合至一或多個非芳族環中之基團，諸如二氫茚基、鄰苯二甲醯亞胺基、萘醯亞胺基、啡啶基或四氫萘基及其類似基團。
單獨使用或作為較大部分之一部分使用的術語「雜芳基」及「雜芳-」(例如「雜芳烷基」或「雜芳烷氧基」)係指具有5至10個環原子，較佳5、6或9個環原子、具有6、10或14個在環狀陣列中共用之π電子、且除碳原子以外具有一至五個雜原子的基團。術語「雜原子」係指氮、氧或硫，且包括氮或硫之任何氧化形式；及鹼性氮之任何四級銨化形式。雜芳基包括(但不限於)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、㗁唑基、異㗁唑基、㗁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基、吲哚嗪基、嘌呤基、㖠啶基及喋啶基。如本文所用，術語「雜芳基」及「雜芳-」亦包括雜芳環稠合至一或多個芳基、環脂族基或雜環基環之基團，其中除非另外指定，否則基團或連接點處於雜芳基環上或雜芳基環所稠合之一個環上。非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、㖕啉基、呔𠯤基、喹唑啉基、喹㗁啉基、4 H-喹𠯤基、咔唑基、吖啶基、啡𠯤基、啡噻𠯤基、啡㗁𠯤基、四氫喹啉基及四氫異喹啉基。雜芳基可為單環或雙環。術語「雜芳基(heteroaryl)」可與術語「雜芳基環(heteroaryl ring)」、「雜芳基(heteroaryl group)」或「雜芳族基(heteroaromatic)」互換使用，該等術語中之任一者包括視情況經取代之環。術語「雜芳烷基」係指經雜芳基取代之烷基，其中烷基及雜芳基部分獨立地視情況經取代。
如本文所用，術語「雜環(heterocycle)」、「雜環基(heterocyclyl)」、「雜環基團(heterocyclic radica)」及「雜環(heterocyclic ring)」可互換使用且係指穩定的5員至7員單環或7員至10員雙環雜環部分，其為飽和或部分不飽和的，且除碳原子以外具有一或多個，較佳一至四個如上文所定義之雜原子。當關於雜環之環原子使用時，術語「氮」包括經取代之氮。舉例而言，在具有0至3個選自氧、硫或氮之雜原子的飽和或部分不飽和環中，氮可為N (如在3,4-二氫-2 H-吡咯基中)、NH (如在吡咯啶基中)或 +NR (如在 N取代之吡咯啶基中)。
雜環可在任何雜原子或碳原子處連接到其側基，從而產生穩定結構，且任何環原子可視情況經取代。此類飽和或部分不飽和雜環基團之實例包括(但不限於)四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、㗁唑啶基、哌𠯤基、二㗁烷基、二氧雜環戊烷基、二氮呯基、㗁氮呯基、噻環氮己三烯基、𠰌啉基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷及
Figure 110139300-A0101-1
啶基。術語「雜環(heterocycle)」、「雜環基(heterocyclyl)」、「雜環基環(heterocyclyl ring)」、「雜環基團(heterocyclic group)」、「雜環部分(heterocyclic moiety)」及「雜環基(heterocyclic radical)」在本文中可互換使用，且亦包括雜環基環與一或多個芳基環、雜芳基環或環脂族環稠合之基團，諸如吲哚啉基、3 H-吲哚基、𠳭烷基、啡啶基或四氫喹啉基。雜環基可為單環或雙環。術語「雜環基烷基」係指經雜環基取代之烷基基團，其中烷基及雜環基部分獨立地視情況經取代。
如本文所用，術語「部分不飽和」係指包括至少一個雙鍵或參鍵之環部分。如本文所定義，術語「部分不飽和」意欲包涵具有多個不飽和位點之環，但不意欲包括芳基或雜芳基部分。
如本文所描述，本發明化合物可含有「視情況經取代之」部分。一般而言，術語「經取代」無論前面是否有術語「視情況」均意謂所指示部分之一或多個氫經適合之取代基置換。除非另有指示，否則「視情況經取代」之基團可在基團之各可取代位置處具有適合的取代基，且當任何既定結構中之一個以上位置可經一個以上選自指定基團之取代基取代時，在每一位置處之取代基可相同或不同。本發明所預想之取代基之組合較佳為形成穩定或化學可行的化合物之組合。如本文所用之術語「穩定」係指化合物在經受允許其產生、偵測及在某些實施例中其回收、純化及用於本文所揭示之一或多個目的之條件時不發生實質上改變。
「視情況經取代」之基團之可取代碳原子上之適合單價取代基獨立地為鹵素；-(CH 2) 0-4R°；-(CH 2) 0-4OR°；-O(CH 2) 0-4R°；-O-(CH 2) 0-4C(O)OR°；-(CH 2) 0-4CH(OR°) 2；-(CH 2) 0-4SR°；-(CH 2) 0-4Ph，其可經R°取代； -(CH 2) 0-4O(CH 2) 0-1Ph，其可經R°取代； -CH=CHPh，其可經R°取代； -(CH 2) 0-4O(CH 2) 0-1-吡啶基，其可經R°取代； -NO 2；-CN；-N 3；-(CH 2) 0-4N(R°) 2；-(CH 2) 0-4N(R°)C(O)R°；-N(R°)C(S)R°；-(CH 2) 0-4N(R°)C(O)NR° 2；-N(R°)C(S)NR° 2；-(CH 2) 0-4N(R°)C(O)OR°；-N(R°)N(R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)NR° 2；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；-N(R°)C(NR°)N(R°) 2；-(CH 2) 0-4C(O)R°；-C(S)R°；-(CH 2) 0-4C(O)OR°；-(CH 2) 0-4C(O)SR°；-(CH 2) 0-4C(O)OSiR° 3；-(CH 2) 0-4OC(O)R°；-OC(O)(CH 2) 0-4SR°；-SC(S)SR°；-(CH 2) 0-4SC(O)R°；-(CH 2) 0-4C(O)NR° 2；-C(S)NR° 2；-C(S)SR°；-SC(S)SR°；-(CH 2) 0-4OC(O)NR° 2；-C(O)N(OR°)R°；-C(O)C(O)R°；-C(O)CH 2C(O)R°；-C(NOR°)R°；-(CH 2) 0-4SSR°； -(CH 2) 0-4S(O) 2R°；-(CH 2) 0-4S(O) 2OR°；-(CH 2) 0-4OS(O) 2R°；-S(O) 2NR° 2；-(CH 2) 0-4S(O)R°；-N(R°)S(O) 2NR° 2；-N(R°)S(O) 2R°；-N(OR°)R°；-C(NH)NR° 2；-P(O) 2R°；-P(O)R° 2；-OP(O)R° 2；-OP(O)(OR°) 2；-SiR° 3；-(C 1-4直鏈或分支鏈伸烷基)O-N(R°) 2；或-(C 1-4直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)O-N(R°) 2，其中各R°可如下所定義經取代，且獨立地為氫、C 1-6脂族基、-CH 2Ph、-O(CH 2) 0-1Ph、-CH 2-(5員至6員雜芳基環)、或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員至6員飽和、部分不飽和或芳基環，或不管以上定義如何，兩次獨立出現之R°與其插入原子一起形成具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3員至12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環，其可如下文所定義經取代。
R°(或由兩個獨立出現之R°連同其插入原子一起形成之環)上之適合單價取代基獨立地為鹵素、-(CH 2) 0-2R ●、-(鹵基 ●)、-(CH 2) 0-2OH、-(CH 2) 0-2OR ●、-(CH 2) 0-2CH(OR ●) 2、-O(鹵基R ●)、-CN、-N 3、-(CH 2) 0-2C(O)R ●、-(CH 2) 0-2C(O)OH、-(CH 2) 0-2C(O)OR ●、-(CH 2) 0-2SR ●、-(CH 2) 0-2SH、-(CH 2) 0-2NH 2、-(CH 2) 0-2NHR ●、-(CH 2) 0-2NR ● 2、-NO 2、-SiR ● 3、-OSiR ● 3、-C(O)SR ●、-(C 1-4直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)OR ●或-SSR ●，其中各R ●未經取代或在前面有「鹵基」之情況下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地選自C 1-4脂族基、-CH 2Ph、-O(CH 2) 0-1Ph或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員至6員員飽和、部分不飽和或芳基環。R°之飽和碳原子上之適合二價取代基包括=O及=S。
「視情況經取代」之基團之飽和碳原子上的適合二價取代基包括以下： =O、=S、=NNR * 2、=NNHC(O)R *、=NNHC(O)OR *、=NNHS(O) 2R *、=NR *、=NOR *、-O(C(R * 2)) 2-3O-或-S(C(R * 2)) 2-3S-，其中R *在每次獨立出現時係選自氫、可如下文所定義經取代之C 1-6脂族基，或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之5員至6員飽和、部分不飽和或芳基環。結合於「視情況經取代」之基團之鄰近可取代碳的適合二價取代基包括：-O(CR * 2) 2-3O-，其中R *在每次獨立出現時係選自氫、可如下文所定義經取代之C 1-6脂族基或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之5員至6員飽和、部分不飽和或芳基環。
R *之脂族基上的適合取代基包括鹵素、-R ●、-(鹵基R ●)、-OH、-OR ●、-O(鹵基R ●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR ●、-NH 2、-NHR ●、-NR ● 2或-NO 2，其中各R ●未經取代或在前面有「鹵基」之情況下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地為C 1-4脂族基、-CH 2Ph、-O(CH 2) 0-1Ph或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員至6員飽和、部分不飽和或芳基環。
「視情況經取代」之基團的可取代氮上的適合取代基包括 -R †、-NR † 2、-C(O)R †、-C(O)OR †、-C(O)C(O)R †、-C(O)CH 2C(O)R †、-S(O) 2R †、-S(O) 2NR † 2、-C(S)NR † 2、-C(NH)NR † 2或-N(R †)S(O) 2R †；其中各R †獨立地為氫、可如下文所定義經取代之C 1-6脂族基、未經取代之-OPh、或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之5員至6員飽和、部分不飽和或芳基環， 或不管以上定義如何，兩次獨立出現之R †與其插入原子一起形成具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3員至12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環。
R †之脂族基團上之適合的取代基獨立地為鹵素、-R ●、-(鹵基R ●)、-OH、-OR ●、-O(鹵基R ●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR ●、-NH 2、-NHR ●、-NR ● 2或-NO 2，其中各R ●未經取代或在前面有「鹵基」之情況下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地為C 1-4脂族基、-CH 2Ph、-O(CH 2) 0-1Ph或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員至6員飽和、部分不飽和或芳基環。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理醫學判斷範疇內適用於與人類及低等動物之組織接觸而無異常毒性、刺激、過敏反應及其類似情況且與合理益處/風險比相稱的彼等鹽。醫藥學上可接受之鹽在此項技術中為吾人所熟知。舉例而言，S. M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19中詳細描述了醫藥學上可接受之鹽，該文獻以引用之方式併入本文中。本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽包括衍生於適合的無機及有機酸及鹼之鹽。醫藥學上可接受之無毒酸加成鹽之實例為胺基與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸)或有機酸(諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸)形成之鹽，或藉由使用此項技術中所用之其他方法(諸如離子交換)形成之鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、褐藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘化物、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似鹽。
衍生自適當鹼之鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N +(C 1-4烷基) 4鹽。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及其類似者。在適當時，其他醫藥學上可接受之鹽包括無毒銨、四級銨及使用諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根之相對離子形成之胺陽離子。
除非另外說明，否則本文所描繪之結構亦意欲包括該結構之所有異構(例如對映異構、非對映異構及幾何異構(或構形異構))形式；例如，對各不對稱中心之R及S組態、Z及E雙鍵異構體及Z及E構形異構體。因此，本發明化合物之單一立體化學異構體以及對映異構、非對映異構及幾何異構(或構形異構)混合物係屬於本發明之範疇內。除非另有說明，否則本發明化合物之所有互變異構形式均屬於本發明之範疇內。
除非另外指明，否則本文中所描繪之二價結構或官能基意欲包括連接點處之任一方向(例如，當馬庫什基團的一部分包括連接至基團「A」及「B」時，基團
Figure 02_image007
包括
Figure 02_image009
Figure 02_image011
兩者)。
此外，除非另外說明，否則本文所描繪之結構亦意欲包括僅在一或多個同位素富集原子之存在方面不同之化合物。舉例而言，具有本發明結構(包括氫由氘或氚置換，或碳由 13C或 14C富集碳置換)之化合物在本發明之範疇內。此類化合物適用作例如分析工具、生物分析中之探針或根據本發明之治療劑。
如本文中所用，「CTPS1拮抗劑」或「CTPS1抑制劑」為降低、抑制或以其他方式減少CTPS1之一或多種生物活性的分子。使用CTPS1拮抗劑之拮抗作用未必指示完全消除CTPS1活性。實情為，可降低統計顯著量的活性，包括例如相比於適當對照，CTPS1之活性減低至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、95%或100%。本發明所揭示之化合物直接結合至CTPS1且抑制其活性。
「特異性拮抗劑」意指相比於不相關目標，降低、抑制或以其他方式減少限定目標之活性的藥劑。例如，CTPS1特異性拮抗劑使CTPS1之至少一種生物活性降低達以統計方式大於該拮抗劑對任何其他蛋白質之抑制作用的量。在一些實施例中，拮抗劑針對目標之IC 50為拮抗劑針對非目標之IC 50的約90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、10%、5%、1%、0.1%、0.01%、0.001%或更小。
本發明之化合物可繫栓至可偵測部分。應瞭解，該等化合物適用作顯影劑。一般熟習此項技術者將認識到可偵測部分可經由適合的取代基連接至所提供之化合物。如本文所用，術語「適合的取代基」係指能夠共價連接至可偵測部分之部分。此類部分已為一般熟習此項技術者所熟知且包括含有例如羧酸根部分、胺基部分、巰基部分或羥基部分(僅舉幾例)之基團。應瞭解，此類部分可直接或經由繫栓基團(諸如二價飽和或不飽和烴鏈)連接至所提供之化合物。在一些實施例中，此類部分可經由點擊化學連接。在一些實施例中，此類部分可經由疊氮化合物與炔烴視情況在銅催化劑存在下之1,3-環加成連接。使用點擊化學之方法在此項技術中已知且包括Rostovtsev等人, Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2596-99及Sun等人, Bioconjugate Chem., 2006, 17, 52-57描述之彼等方法。
如本文所用，術語「可偵測部分」與術語「標記」可互換使用且係關於任何能夠被偵測到的部分(例如一級標記及二級標記)。一級標記，諸如放射性同位素(例如氚、 32P、 33P、 35S或 14C)、質量標記及螢光標記，為可以在不進一步修飾之情況下偵測到的信號產生報導基團。可偵測部分亦包括發光及磷光基團。
如本文所用之術語「二級標記」係指需要存在第二中間物以產生可偵測信號之部分(諸如生物素及各種蛋白抗原)。就生物素而言，二級中間物可包括抗生蛋白鏈菌素-酶結合物。就抗原標記而言，二級中間物可包括抗體-酶結合物。一些螢光基團充當二級標記，因為其以非輻射螢光共振能量轉移(FRET)方法將能量轉移至另一基團，且第二基團產生偵測信號。
如本文所用之術語「螢光標記」、「螢光染料」及「螢光團」係指以限定激發波長吸收光能且以不同波長發射光能之部分。螢光標記之實例包括(但不限於)：Alexa Fluor染料(Alexa Fluor 350、Alexa Fluor 488、Alexa Fluor 532、Alexa Fluor 546、Alexa Fluor 568、Alexa Fluor 594、Alexa Fluor 633、Alexa Fluor 660及Alexa Fluor 680)、AMCA、AMCA-S、BODIPY染料(BODIPY FL、BODIPY R6G、BODIPY TMR、BODIPY TR、BODIPY 530/550、BODIPY 558/568、BODIPY 564/570、BODIPY 576/589、BODIPY 581/591、BODIPY 630/650、BODIPY 650/665)、羧基若丹明6G、羧基-X-若丹明(rhodamine)(ROX)、Cascade Blue、Cascade Yellow、香豆素343、花青染料(Cy3、Cy5、Cy3.5、Cy5.5)、丹醯(Dansyl)、達珀西(Dapoxyl)、二烷基胺基香豆素、4',5'-二氯-2',7'-二甲氧基-螢光素、DM-NERF、伊紅(Eosin)、赤蘚紅(Erythrosin)、螢光素、FAM、羥基香豆素、IRDye (IRD40、IRD 700、IRD 800)、JOE、麗絲胺若丹明(Lissamine rhodamine) B、瑪麗娜藍(Marina Blue)、甲氧基香豆素、萘螢光素、俄勒岡綠(Oregon Green)488、俄勒岡綠500、俄勒岡綠514、太平洋藍、PyMPO、芘、若丹明B、若丹明6G、若丹明綠、若丹明紅、對甲氨基酚綠(Rhodol Green)、2',4',5',7'-四-溴碸-螢光素、四甲基-若丹明(TMR)、羧基四甲基若丹明(TAMRA)、德克薩斯紅(Texas Red)、德克薩斯紅-X。
如本文所用之術語「質量標籤」係指任何能夠使用質譜(MS)偵測技術藉助於其質量被特別偵測到之部分。質量標籤之實例包括電泳釋放標籤，諸如N-[3-[4'-[(對甲氧基四氟苯甲基)氧基]苯基]-3-甲基甘油基]異哌啶甲酸、4'-[2,3,5,6-四氟-4-(五氟苯氧基)]甲基苯乙酮及其衍生物。此等質量標籤之合成及效用描述於美國專利4,650,750、4,709,016、5,360,8191、5,516,931、5,602,273、5,604,104、5,610,020及5,650,270中。質量標籤之其他實例包括(但不限於)具有改變長度及鹼基組成之核苷酸、雙脫氧核苷酸、寡核苷酸、具有改變長度及單體組成之寡肽、寡醣及其他合成聚合物。具有適當質量範圍(100-2000道爾頓)之多種多樣的有機分子(中性及帶電的(生物分子或合成化合物))亦可用作質量標籤。
如本文所用，術語「可量測親和力」及「可量測地抑制」意謂包含本發明化合物或其組合物及CTPS1之樣本與包含CTPS1而不存在該化合物或其組合物之等效樣本之間的CTPS1活性中之可量測變化。 3. 例示性實施例之描述：
如上文所述，在某些實施例中，本發明提供一種式 I化合物：
Figure 02_image013
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1係選自C 1-6脂族基；3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環；及具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環；其中之每一者經R A之q個實例取代； 環A選自苯基；3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基環；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環；及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7員至11員稠合雙環雜芳基環； L為
Figure 02_image015
； 其中R L、R L'及R L"中之每一者獨立地為氫、-CN、鹵素或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基環；或 R L、R L'及R L"基團中之兩者與各自連接之原子結合在一起以形成視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環；或具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環；或 R L、R L'及R L"中之任一者與R B一起形成7員至10員飽和或部分不飽和稠合雙環； 環B係選自苯基；3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基環；具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環；5員至11員飽和或部分不飽和稠合、橋連或螺合雙環碳環；7員至11員稠合雙環芳基環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7員至11員飽和或部分不飽和稠合、橋連或螺合雙環雜環；及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7員至11員稠合雙環雜芳基環； 環C係選自苯基；3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基環；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環；及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7員至11員稠合雙環雜芳基環；或 環B與環C之間的鍵不存在，且環B及環C一起形成7員至11員飽和或部分不飽和稠合、橋連或螺合雙環碳環；7員至11員稠合雙環芳基環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7員至11員飽和或部分不飽和稠合、橋連或螺合雙環雜環；或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7員至11員稠合雙環雜芳基環； R A、R B及R C之各實例獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-S(O)NR 2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)C(NR)NR 2、-N(R)NR 2、-N(R)S(O) 2NR 2、-N(R)S(O) 2R、-N=S(O)R 2、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN、-P(O)(R)NR 2、-P(O)(R)OR或-P(O)R 2；或R C之各實例獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；萘基；3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1至2個獨立地選自氮、氧、磷、矽及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基環；具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員雙環雜芳基環；具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至8員飽和或部分不飽和橋連雙環；具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員至10員飽和或部分不飽和螺環；或具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員至11員飽和或部分不飽和雙環雜環； 其中之每一者經R之r個實例及R D之s個實例取代； R D之各實例獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-S(O)NR 2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)C(NR)NR 2、-N(R)NR 2、-N(R)S(O) 2NR 2、-N(R)S(O) 2R、-N=S(O)R 2、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN、-P(O)(R)NR 2、-P(O)(R)OR或-P(O)R 2； 各R獨立地為氫、-CN、鹵素或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；萘基；3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員雙環雜芳基環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7員至12員飽和或部分不飽和雙環雜環；具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至8員飽和或部分不飽和橋連雙環；具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員至10員飽和或部分不飽和螺環；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員至11員飽和或部分不飽和雙環碳環；或： 兩個R基團與各R所連接之原子結合在一起以形成視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環；或 m為0、1或2； n為0、1或2； p為0、1或2； 各q獨立地為0、1、2、3或4； 各r獨立地為0、1、2、3或4；及 各s獨立地為0、1、2、3或4； 其限制條件為，在以下情況時： R 1為C 1-6脂族基或3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環； 磺醯胺部分
Figure 02_image017
之R基團為氫或對甲氧基苯甲基； L為
Figure 02_image019
，且R L及R L'或R L及R L"基團不與其各自連接之原子結合在一起以形成具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環，或L為
Figure 02_image021
； 環B為苯基或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員單環雜芳基環；及 環C為苯基或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員單環雜芳基環，且連接至相對於L基團處於對位的環B； 則環A及其R A取代基不為
Figure 02_image023
Figure 02_image025
，其中*表示連接於
Figure 02_image027
部分且**表示連接於
Figure 02_image029
部分。
在一些實施例中，本發明提供一種式 I'化合物：
Figure 02_image031
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1係選自C 1-6脂族基；3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環；及具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環；其中之每一者經R A之q個實例取代； 環A選自苯基；3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基環；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環；及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7員至11員稠合雙環雜芳基環； L為
Figure 02_image033
； 其中R L、R L'及R L"中之每一者獨立地為氫、-CN、鹵素或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基環；或 R L、R L'及R L"基團中之兩者與各自連接之原子結合在一起以形成視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環；或具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環；或 R L、R L'及R L"中之任一者與R B一起形成7員至10員飽和或部分不飽和稠合雙環； 環B係選自苯基；3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基環；具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環；5員至11員飽和或部分不飽和稠合、橋連或螺合雙環碳環；7員至11員稠合雙環芳基環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7員至11員飽和或部分不飽和稠合、橋連或螺合雙環雜環；及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7員至11員稠合雙環雜芳基環； 環C係選自苯基；3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基環；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環；及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7員至11員稠合雙環雜芳基環；或 環B與環C之間的鍵不存在，且環B及環C一起形成7員至11員飽和或部分不飽和稠合、橋連或螺合雙環碳環；7員至11員稠合雙環芳基環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7員至11員飽和或部分不飽和稠合、橋連或螺合雙環雜環；或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7員至11員稠合雙環雜芳基環； R A、R B及R C之各實例獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-S(O)NR 2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)C(NR)NR 2、-N(R)NR 2、-N(R)S(O) 2NR 2、-N(R)S(O) 2R、-N=S(O)R 2、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN、-P(O)(R)NR 2、-P(O)(R)OR或-P(O)R 2；或R C之各實例獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；萘基；3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1至2個獨立地選自氮、氧、磷、矽及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基環；具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員雙環雜芳基環；具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至8員飽和或部分不飽和橋連雙環；具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員至10員飽和或部分不飽和螺環；或具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員至11員飽和或部分不飽和雙環雜環； 其中之每一者經R之r個實例及R D之s個實例取代； 或兩個R C基團視情況與各R C所連接之原子結合在一起以形成視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至7員雜芳基環；或具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環； R D之各實例獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-S(O)NR 2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)C(NR)NR 2、-N(R)NR 2、-N(R)S(O) 2NR 2、-N(R)S(O) 2R、-N=S(O)R 2、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN、-P(O)(R)NR 2、-P(O)(R)OR或-P(O)R 2； 各R獨立地為氫、-CN、鹵素或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；萘基；3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員雙環雜芳基環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7員至12員飽和或部分不飽和雙環雜環；具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至8員飽和或部分不飽和橋連雙環；具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員至10員飽和或部分不飽和螺環；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員至11員飽和或部分不飽和雙環碳環；或： 兩個R基團與各R所連接之原子結合在一起以形成視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環；或 m為0、1或2； n為0、1或2； p為0、1或2； 各q獨立地為0、1、2、3或4； 各r獨立地為0、1、2、3或4；及 各s獨立地為0、1、2、3或4； 其限制條件為，在以下情況時： R 1為C 1-6脂族基或3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環； 磺醯胺部分
Figure 02_image035
之R基團為氫或對甲氧基苯甲基； L為
Figure 02_image037
，且R L及R L'或R L及R L"基團不與其各自連接之原子結合在一起以形成具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環，或L為
Figure 02_image039
； 環B為苯基或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員單環雜芳基環；及 環C為苯基或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員單環雜芳基環，且連接至相對於L基團處於對位的環B； 則環A及其R A取代基不為
Figure 02_image041
Figure 02_image043
，其中*表示連接於
Figure 02_image045
部分且**表示連接於
Figure 02_image047
部分。
在某些實施例中，R 1係選自C 1-6脂族基；3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環；及具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環；其中之每一者經R A之q個實例取代。
在某些實施例中，R 1選自C 1-6鹵烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、氮丙啶基、氮雜環丁烷基、吡咯啶基、哌啶基、環氧乙烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基及四氫哌喃基；其中之每一者經R A之q個實例取代。
在某些實施例中，R 1選自C 1-6鹵烷基、環丙基、環丁基、氮丙啶基、氮雜環丁烷基、環氧乙烷基及氧雜環丁烷基；其中之每一者經R A之q個實例取代。
在某些實施例中，R 1為-CF 3、-CHF 2、
Figure 02_image049
Figure 02_image051
。
在一些實施例中，R 1係選自下 表 1中描繪之彼等基團。
在某些實施例中，環A係選自苯基；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基環；及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7員至11員稠合雙環雜芳基環。
在一些實施例中，環A係選自苯基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并苯硫基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異㗁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、呋喃基、呋呫基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚𠯤基、吲哚基、3 H-吲哚基、異吲哚啉基、異吲哚烯基、異苯并呋喃基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異㗁唑基、㗁二唑基、1,2,3-㗁二唑基、1,2,4-㗁二唑基、1,2,5-㗁二唑基、1,3,4-㗁二唑基、㗁唑基、嘧啶基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡𠯤基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、嗒𠯤基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啉基、2 H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹㗁啉基、噻二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻唑基、噻吩基、苯硫基、三𠯤基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基及1,3,4-三唑基。
在一些實施例中，環A係選自苯基、苯并咪唑基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚𠯤基、吲哚基、3 H-吲哚基、異吲哚啉基、異吲哚烯基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異㗁唑基、㗁二唑基、1,2,3-㗁二唑基、1,2,4-㗁二唑基、1,2,5-㗁二唑基、1,3,4-㗁二唑基、㗁唑基、嘧啶基、哌喃基、吡𠯤基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、嗒𠯤基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啉基、2 H-吡咯基、吡咯基、噻二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基及噻唑基。
在一些實施例中，環A係選自苯基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基及吲哚基。
在某些實施例中，環A為
Figure 02_image053
Figure 02_image055
Figure 02_image057
。
在某些實施例中，環A為
Figure 02_image059
Figure 02_image061
Figure 02_image063
Figure 02_image065
。
在某些實施例中，環A為
Figure 02_image067
Figure 02_image069
Figure 02_image071
。
在某些實施例中，環A為
Figure 02_image073
Figure 02_image075
。
在某些實施例中，環A為
Figure 02_image077
Figure 02_image079
。
在一些實施例中，環A係選自下 表 1中描繪之彼等環。
在一些實施例中，L為
Figure 02_image081
。
在一些實施例中，L為
Figure 02_image083
。
在一些實施例中，L為
Figure 02_image085
。
在一些實施例中，L為
Figure 02_image087
。
在某些實施例中，L為
Figure 02_image089
Figure 02_image091
Figure 02_image093
Figure 02_image095
。
在某些實施例中，L為
Figure 02_image097
Figure 02_image099
Figure 02_image101
Figure 02_image103
Figure 02_image105
。
在某些實施例中，L為
Figure 02_image107
。
在一些實施例中，R L'及R L"各自獨立地為
Figure 02_image109
Figure 02_image111
Figure 02_image113
、鹵素或視情況經取代之C 1-6脂族基。
在一些實施例中，R L'及R L"各自獨立地為氫、F、-CN、-Me或-Et。
在一些實施例中，R L、R L'及R L"中之任一者與R B一起為
Figure 02_image115
Figure 02_image117
。
在一些實施例中，L選自下 表 1中描繪之彼等者。
在一些實施例中，環B係選自苯基；3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基環；具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環；5員至11員飽和或部分不飽和稠合、橋連或螺合雙環碳環；7員至11員稠合雙環芳基環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7員至11員飽和或部分不飽和稠合、橋連或螺合雙環雜環；及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7員至11員稠合雙環雜芳基環。
在一些實施例中，環B係選自苯基；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基環；具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環；5員至11員飽和或部分不飽和稠合、橋連或螺合雙環碳環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7員至11員飽和或部分不飽和稠合、橋連或螺合雙環雜環；及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7員至11員稠合雙環雜芳基環。
在一些實施例中，環B係選自苯基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并苯硫基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異㗁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、十氫喹啉基、二氫呋喃并[2,3- b]四氫呋喃、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、異吲哚啉基、異吲哚烯基、異苯并呋喃基、異吲哚啉基、異吲哚啉酮基、異喹啉基、異噻唑基、異㗁唑基、𠰌啉基、八氫異喹啉基、㗁二唑基、1,2,3-㗁二唑基、1,2,4-㗁二唑基、1,2,5㗁二唑基、1,3,4-㗁二唑基、㗁唑啶基、㗁唑基、嘧啶基、哌𠯤基、哌𠯤酮基、哌啶基、哌喃基、吡𠯤基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、吡唑并吡啶基、嗒𠯤基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2 H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹𠯤基、喹㗁啉基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6 H-1,2,5-噻二𠯤基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三𠯤基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基或雙環[1.1.1]戊烷基。
在一些實施例中，環B係選自苯基、異吲哚啉基、異吲哚啉酮基、1,3,4-㗁二唑基、㗁唑基、哌𠯤基、哌𠯤酮基、吡𠯤基、吡唑基、吡唑并吡啶基、吡啶基、吡啶酮基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、1,3,4-噻二唑基、噻唑基或雙環[1.1.1]戊烷基。
在某些實施例中，環B為
Figure 02_image119
Figure 02_image121
Figure 02_image123
Figure 02_image125
。
在某些實施例中，環B為
Figure 02_image127
Figure 02_image129
Figure 02_image131
。
在某些實施例中，環B為5員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員單環雜芳基環；或具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員飽和或部分不飽和單環雜環。
在某些實施例中，環B為
Figure 02_image133
Figure 02_image135
Figure 02_image137
Figure 02_image139
。
在一些實施例中，環B係選自下 表 1中描繪之彼等環。
在某些實施例中，環C係選自3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基環；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環；及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7員至11員稠合雙環雜芳基環。
在某些實施例中，環C為苯基、環丙基、環丁基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并苯硫基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異㗁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、咪唑并嘧啶基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚𠯤基、吲哚基、3 H-吲哚基、異吲哚啉基、異吲哚烯基、異苯并呋喃基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異㗁唑基、𠰌啉基、㖠啶基、八氫異喹啉基、㗁二唑基、1,2,3-㗁二唑基、1,2,4-㗁二唑基、1,2,5-㗁二唑基、1,3,4-㗁二唑基、㗁唑啶基、㗁唑基、氧雜環丁烷基、嘧啶基、哌𠯤基、哌啶基、嘌呤基、哌喃基、吡𠯤基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、嗒𠯤基、吡啶并㗁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基(pyridinyl/pyridyl)、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2 H-吡咯基、吡咯基、吡咯并吡啶、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹𠯤基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1,2,5-噻二𠯤基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、三𠯤基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基、氧雜環丁烷基或氮雜環丁烷基。
在某些實施例中，環C為咪唑基、咪唑并嘧啶基、㗁二唑基、1,2,3-㗁二唑基、1,2,4-㗁二唑基、1,2,5-㗁二唑基、1,3,4-㗁二唑基、哌啶基、吡𠯤基、吡咯啶基、吡咯并吡啶或氮雜環丁烷基。
在某些實施例中，環C為
Figure 02_image141
Figure 02_image143
Figure 02_image145
。
在某些實施例中，環C為
Figure 02_image147
Figure 02_image149
。
在某些實施例中，環C為
Figure 02_image151
Figure 02_image153
Figure 02_image155
。
在某些實施例中，環C為
Figure 02_image157
Figure 02_image159
Figure 02_image161
。
在一些實施例中，環C係選自下 表 1中描繪之彼等環。
在一些實施例中，環B與環C之間的鍵不存在，且環B及環C一起形成7員至11員飽和或部分不飽和稠合、橋連或螺合雙環碳環；7員至11員稠合雙環芳基環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7員至11員飽和或部分不飽和稠合、橋連或螺合雙環雜環；或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7員至11員稠合雙環雜芳基環。
在一些實施例中，環B及環C一起形成二氫茚基、四氫萘基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并苯硫基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異㗁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、十氫喹啉基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚𠯤基、吲哚基、3 H-吲哚基、異吲哚啉基、異吲哚烯基、異苯并呋喃基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、萘基、八氫異喹啉基、喋啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹𠯤基、喹㗁啉基、四氫異喹啉基或四氫喹啉基。
在一些實施例中，環B與環C之間的鍵不存在，且環B及環C一起形成異喹啉基、萘基或喹啉基。
在一些實施例中，環B與環C之間的鍵不存在，且環B及環C一起形成
Figure 02_image163
Figure 02_image165
。
在一些實施例中，環B與環C之間的鍵不存在，且環B及環C一起形成
Figure 02_image167
Figure 02_image169
。
在一些實施例中，環B與環C之間的鍵不存在，且環B及環C一起形成
Figure 02_image171
Figure 02_image173
。
在一些實施例中，環B及環C一起係選自下 表 1中所描繪之彼等環。
如上文一般所定義，R A之各實例獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-S(O)NR 2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)C(NR)NR 2、-N(R)NR 2、-N(R)S(O) 2NR 2、-N(R)S(O) 2R、-N=S(O)R 2、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN、-P(O)(R)NR 2、-P(O)(R)OR或-P(O)R 2；或R C之各實例獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；萘基；3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1至2個獨立地選自氮、氧、磷、矽及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基環；具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員雙環雜芳基環；具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至8員飽和或部分不飽和橋連雙環；具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員至10員飽和或部分不飽和螺環；或具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員至11員飽和或部分不飽和雙環雜環；其中之每一者經R之r個實例及R D之s個實例取代。
在一些實施例中，R A之各實例獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-S(O)NR 2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)C(NR)NR 2、-N(R)NR 2、-N(R)S(O) 2NR 2、-N(R)S(O) 2R、-N=S(O)R 2、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN、-P(O)(R)NR 2、-P(O)(R)OR或-P(O)R 2；或R A之各實例獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；萘基；3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1至2個獨立地選自氮、氧、磷、矽及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基環；具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員雙環雜芳基環；具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至8員飽和或部分不飽和橋連雙環；具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員至10員飽和或部分不飽和螺環；或具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員至11員飽和或部分不飽和雙環雜環。
在一些實施例中，R A之各實例獨立地為-F或-OCH 3。
在一些實施例中，R A之各實例係選自下 表 1中描繪之彼等者。
如上文一般所定義，R B之各實例獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-S(O)NR 2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)C(NR)NR 2、-N(R)NR 2、-N(R)S(O) 2NR 2、-N(R)S(O) 2R、-N=S(O)R 2、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN、-P(O)(R)NR 2、-P(O)(R)OR或-P(O)R 2；或R B之各實例獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；萘基；3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1至2個獨立地選自氮、氧、磷、矽及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基環；具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員雙環雜芳基環；具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至8員飽和或部分不飽和橋連雙環；具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員至10員飽和或部分不飽和螺環；或具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員至11員飽和或部分不飽和雙環雜環； 其中之每一者經R之r個實例及R D之s個實例取代。
在一些實施例中，R B之各實例獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-OCH 3、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-S(O)NR 2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)C(NR)NR 2、-N(R)NR 2、-N(R)S(O) 2NR 2、-N(R)S(O) 2R、-N=S(O)R 2、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN、-P(O)(R)NR 2、-P(O)(R)OR或-P(O)R 2；或R B之各實例獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；萘基；3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1至2個獨立地選自氮、氧、磷、矽及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基環；具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員雙環雜芳基環；具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至8員飽和或部分不飽和橋連雙環；具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員至10員飽和或部分不飽和螺環；或具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員至11員飽和或部分不飽和雙環雜環。
在一些實施例中，R B之各實例為鹵素或C 1-6脂族基。
在一些實施例中，R B之各實例為-F或-Me。
在一些實施例中，R B為-CH 2N(CH 3) 2。
在一些實施例中，R B之各實例係選自下 表 1中描繪之彼等者。
如上文一般所定義，R C之各實例獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-S(O)NR 2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)C(NR)NR 2、-N(R)NR 2、-N(R)S(O) 2NR 2、-N(R)S(O) 2R、-N=S(O)R 2、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN、-P(O)(R)NR 2、-P(O)(R)OR或-P(O)R 2；或R C之各實例獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；萘基；3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1至2個獨立地選自氮、氧、磷、矽及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基環；具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員雙環雜芳基環；具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至8員飽和或部分不飽和橋連雙環；具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員至10員飽和或部分不飽和螺環；或具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員至11員飽和或部分不飽和雙環雜環；其中之每一者經R之r個實例及R D之s個實例取代。
在一些實施例中，R C之各實例獨立地側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-S(O)NR 2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)C(NR)NR 2、-N(R)NR 2、-N(R)S(O) 2NR 2、-N(R)S(O) 2R、-N=S(O)R 2、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN、-P(O)(R)NR 2、-P(O)(R)OR或-P(O)R 2；或R C之各實例獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；萘基；3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1至2個獨立地選自氮、氧、磷、矽及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基環；具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員雙環雜芳基環；具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至8員飽和或部分不飽和橋連雙環；具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員至10員飽和或部分不飽和螺環；或具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員至11員飽和或部分不飽和雙環雜環。
在一些實施例中，R C之各實例為-OR、視情況經取代之C 1-6脂族基或具有1至2個獨立地選自氮、氧、磷、矽及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環。
在一些實施例中，R C之各實例為-Me、-Et、-Pr、-CF 3、-OMe、-OEt、-OiPr、氮雜環丁烷或吡咯啶。
在一些實施例中，R C之各實例為-CH 2CHF 2。
在一些實施例中，R C之各實例選自下 表 1中描繪之彼等者。
如上文一般所定義，R D之各實例獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-S(O)NR 2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)C(NR)NR 2、-N(R)NR 2、-N(R)S(O) 2NR 2、-N(R)S(O) 2R、-N=S(O)R 2、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN、-P(O)(R)NR 2、-P(O)(R)OR或-P(O)R 2。
在一些實施例中，R D為側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-S(O)NR 2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)C(NR)NR 2、-N(R)NR 2、-N(R)S(O) 2NR 2、-N(R)S(O) 2R、-N=S(O)R 2、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN、-P(O)(R)NR 2、-P(O)(R)OR或-P(O)R 2。
在一些實施例中，R D選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文一般所定義，各R獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；萘基；3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員雙環雜芳基環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7員至12員飽和或部分不飽和雙環雜環；具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至8員飽和或部分不飽和橋連雙環；具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員至10員飽和或部分不飽和螺環；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員至11員飽和或部分不飽和雙環碳環；或： 相同氮上之兩個R基團與氮結合在一起以形成除氮以外具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之4員至7員單環飽和、部分不飽和或雜芳基環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員雙環雜芳基環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7員至12員飽和或部分不飽和雙環雜環。
在一些實施例中，R係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文一般所定義，結合至碳的各氫可以視情況且獨立地經氘置換。
在一些實施例中，結合至碳之氫經氘置換。
如上文一般所定義，m為0、1或2。
在一些實施例中，m為0。在一些實施例中，m為1。在一些實施例中，m為2。
在一些實施例中，m係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。
在一些實施例中，n係選自下 表 1中描繪之彼等者。
在一些實施例中，p為0。在一些實施例中，p為1。在一些實施例中，p為2。
在一些實施例中，p係選自下 表 1中所描繪之彼等值。
如上文一般所定義，q為0、1、2、3或4。在一些實施例中，q為0。在一些實施例中，q為1、2、3或4。在一些實施例中，q為1。在一些實施例中，q為2。在一些實施例中，q為3。在一些實施例中，q為4。
在一些實施例中，q係選自下 表 1中所描繪之彼等值。
如上文一般所定義，r為0、1、2、3或4。在一些實施例中，r為0。在一些實施例中，r為1、2、3或4。在一些實施例中，r為1。在一些實施例中，r為2。在一些實施例中，r為3。在一些實施例中，r為4。
在一些實施例中，r係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
如上文一般所定義，s為0、1、2、3或4。在一些實施例中，s為0。在一些實施例中，s為1、2、3或4。在一些實施例中，s為1。在一些實施例中，s為2。在一些實施例中，s為3。在一些實施例中，s為4。
在一些實施例中，s係選自下 表 1中所描繪之彼等者。
在一些實施例中，本發明提供一種式 II化合物：
Figure 02_image175
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1、環A、環B、環C、R A、R B、R C、R L、R L'、R L"、m、n及p中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供一種式 III化合物：
Figure 02_image177
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1、環A、環B、環C、R A、R B、R C、R L、R L'、R L"、m、n及p中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供一種式 IV化合物：
Figure 02_image179
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1、環A、環B、環C、R A、R B、R C、R L、R L'、R L"、m、n及p中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供一種式 V化合物：
Figure 02_image181
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1、環A、環B、環C、R A、R B、R C、R L、R L'、R L"、m、n及p中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
在一些實施例中，本發明提供一種式 VI化合物：
Figure 02_image183
或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1、環A、環B、環C、R A、R B、R C、R L、R L'、R L"、m、n及p中之每一者均如上文所定義且單獨及以組合形式描述於本文實施例中。
本發明之例示性化合物闡述於下 表 1中。 表 1. 所選化合物
Figure 02_image185
Figure 02_image187
Figure 02_image189
Figure 02_image191
Figure 02_image193
Figure 02_image195
Figure 02_image197
Figure 02_image199
Figure 02_image201
Figure 02_image203
Figure 02_image205
Figure 02_image207
Figure 02_image209
Figure 02_image211
Figure 02_image213
Figure 02_image215
Figure 02_image217
Figure 02_image219
Figure 02_image221
Figure 02_image223
Figure 02_image225
Figure 02_image227
Figure 02_image229
Figure 02_image231
Figure 02_image233
Figure 02_image235
Figure 02_image237
Figure 02_image239
Figure 02_image241
Figure 02_image243
Figure 02_image245
Figure 02_image247
Figure 02_image249
Figure 02_image251
Figure 02_image253
Figure 02_image255
Figure 02_image257
Figure 02_image259
Figure 02_image261
Figure 02_image263
Figure 02_image265
Figure 02_image267
Figure 02_image269
Figure 02_image271
Figure 02_image273
Figure 02_image275
Figure 02_image277
Figure 02_image279
在一些實施例中，本發明提供 表 2中所闡述之化合物：
Figure 02_image281
Figure 02_image283
Figure 02_image285
在一些實施例中，本發明提供上 表 1中所闡述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明提供上 表 1中所闡述之化合物。在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含上 表 1中所闡述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑。
在一些實施例中，本發明提供如上文所定義的式 I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包含如上文所定義的式 I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑的醫藥組合物，其係用作藥劑。
在一些實施例中，本發明亦提供本文所述之式 I化合物或本文所述之醫藥組合物，其用於如本文所述之抑制CTPS1的方法中、用於如本文所述之增強有需要個體之免疫反應的方法中及/或用於如本文所述之治療CTPS1依賴性病症的方法中。
在一些實施例中，本發明亦提供本文所述之式 I化合物或本文所述之醫藥組合物，其用於如本文所述之抑制CTPS1的方法中。
在一些實施例中，本發明亦提供本文所述之式 I化合物或本文所述之醫藥組合物，其用於如本文所述之增強有需要個體之免疫反應的方法中。
在一些實施例中，本發明亦提供本文所述之式 I化合物或本文所述之醫藥組合物，其係用於治療如本文所述之CTPS1依賴性病症之方法中。
在一些實施例中，本發明亦提供本文所述之式 I化合物或本文所述之醫藥組合物之用途，其係用於製造用以抑制CTPS1之藥劑、用以增強有需要個體之免疫反應之藥劑及/或用以治療CTPS1依賴性病症之藥劑。
在一些實施例中，本發明亦提供本文中所述之式 I化合物或本文所述之醫藥組合物之用途，其係用於製造用以抑制CTPS1之藥劑。
在一些實施例中，本發明亦提供本文所述之式 I化合物或本文所述之醫藥組合物之用途，其係用於製造用以增強有需要個體之免疫反應之藥劑。
在一些實施例中，本發明亦提供本文所述之式 I化合物或本文所述之醫藥組合物之用途，其係用於製造治療CTPS1依賴性病症之藥劑。
在一些實施例中，本發明亦提供本文所述之式 I化合物或本文所述之醫藥組合物之用途，其係用於如本文所述之抑制CTPS1的方法中、用於如本文所述之增強有需要個體之免疫反應的方法中及/或用於如本文所述之治療CTPS1依賴性病症的方法中。
在一些實施例中，本發明亦提供本文所述之式 I化合物或本文所述之醫藥組合物之用途，其係用於如本文所述之抑制CTPS1的方法中。
在一些實施例中，本發明亦提供本文所述之式 I化合物或本文所述之醫藥組合物之用途，其係用於如本文所述之增強有需要個體之免疫反應的方法中。
在一些實施例中，本發明亦提供本文所述之式 I化合物或本文所述之醫藥組合物之用途，其係用於治療如本文所述之CTPS1依賴性病症之方法中。 4. 提供本發明化合物之一般方法
本發明之化合物一般可藉由熟習此項技術者已知的用於類似化合物之合成及/或半合成方法及藉由本文實例中詳細描述之方法製備或分離。 5. 用途、調配及投與 醫藥學上可接受之組合物
根據另一實施例，本發明提供一種組合物，其包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之衍生物及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。本發明之組合物中化合物之量使得其以可量測方式有效地抑制生物樣本或患者中之CTPS1或其突變體。在某些實施例中，本發明之組合物中化合物之量使得其以可量測方式有效地抑制生物樣本或患者中之CTPS1或其突變體。在某些實施例中，本發明之組合物經調配以用於投與給需要此類組合物之患者。在一些實施例中，本發明之組合物經調配以用於向患者口服投與。
如本文所用之術語「患者」意謂動物，較佳為哺乳動物且最佳為人類。
術語「醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑」係指不破壞與其一起調配的化合物的藥理學活性的無毒載劑、佐劑或媒劑。可用於本發明之組合物的醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑包括(但不限於)離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂、諸如人類血清白蛋白之血清蛋白；諸如磷酸鹽之緩衝物質；甘胺酸；山梨酸；山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物；水；鹽或電解質，諸如魚精蛋白硫酸鹽；磷酸氫二鈉；磷酸氫鉀；氯化鈉；鋅鹽；膠態二氧化矽；三矽酸鎂；聚乙烯吡咯啶酮；基於纖維素之物質；聚乙二醇；羧甲基纖維素鈉；聚丙烯酸酯；蠟；聚乙烯-聚環氧丙烷-嵌段聚合物；聚乙二醇及羊毛脂。
「醫藥學上可接受之衍生物」意謂在向接受者投與時能夠直接或間接提供本發明化合物或其抑制活性代謝物或殘餘物的本發明化合物之任何無毒的鹽、酯、酯之鹽或其他衍生物。
如本文所使用，術語「其抑制活性代謝物或殘餘物」意謂其代謝物或殘餘物亦為CTPS1或其突變體之抑制劑。
本文中揭示之主題包括本發明化合物之前藥、代謝物、衍生物及醫藥學上可接受之鹽。代謝物包括由包含以下之方法產生的化合物：使本發明化合物與哺乳動物接觸持續足以產生其代謝產物的時間段。若本發明化合物為鹼，則可藉由此項技術中可用的任何適合之方法來製備所需醫藥學上可接受之鹽，例如，用以下各者處理游離鹼：無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、磷酸及其類似物，或有機酸，諸如乙酸、順丁烯二酸、丁二酸、杏仁酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、哌喃糖苷基酸(諸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α羥基酸(諸如檸檬酸或酒石酸)、胺基酸(諸如天冬胺酸或麩胺酸)、芳族酸(諸如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(諸如對甲苯磺酸或乙磺酸)，或其類似酸。若本發明化合物為酸，則所需醫藥學上可接受之鹽可藉由任何適合之方法製備，例如用無機或有機鹼，諸如胺(一級、二級或三級胺)、鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物或其類似物來處理游離酸。適合鹽之說明性實例包括(但不限於)來源於胺基酸(諸如甘胺酸及精胺酸)、氨、一級胺、二級胺及三級胺以及環胺(諸如哌啶、𠰌啉及哌𠯤)之有機鹽，及來源於鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁及鋰之無機鹽。
本發明化合物可呈「前藥」形式，其包括具有可活體內代謝之部分的化合物。通常，前藥藉由酯酶或藉由其他可活化藥物之機制在活體內代謝。前藥及其用途之實例為此項技術中所熟知的(參見例如Berge等人 (1977) 「Pharmaceutical Salts」, J. Pharm. Sci. 66:1-19)。前藥可在化合物之最終分離及純化期間現場製備，或藉由分別使經純化之化合物以其游離酸形式或羥基與適合酯化劑反應來製備。羥基可經由用羧酸處理而轉化成酯。前藥部分之實例包括經取代及未經取代、分支鏈或非分支鏈低碳烷基酯部分(例如，丙酸酯)、低碳烯基酯、二低碳烷基-胺基低碳烷基酯(例如，二甲基胺基乙基酯)、醯基胺基低碳烷基酯(例如，乙醯氧基甲基酯)、醯氧基低碳烷基酯(例如，特戊醯氧甲基酯)、芳基酯(苯基酯)、芳基-低碳烷基酯(例如，苯甲酯)、經(例如，甲基、鹵基或甲氧基取代基)取代之芳基及芳基-低碳烷基酯、醯胺、低碳烷基醯胺、二低碳烷基醯胺及羥基醯胺。亦包括經由其他機制在活體內轉化成活性形式之前藥。在各態樣中，本發明化合物為本文中之任何式之前藥。
本發明組合物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或藉助於植入式貯器投與。如本文所用之術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。較佳地，組合物經口、腹膜內或靜脈內投與。本發明之組合物之無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。此等懸浮液可根據此項技術中已知之技術使用適合的分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如於1,3-丁二醇中之溶液。在可接受之媒劑及溶劑中，可採用的有水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發性油習用作溶劑或懸浮介質。
出於此目的，可採用任何溫和不揮發性油，包括合成單或二甘油酯。諸如油酸之脂肪酸及其甘油酯衍生物適用於製備可注射劑，如天然醫藥學上可接受之油，諸如橄欖油或蓖麻油，尤其呈其聚氧乙烯化形式。此等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如羧甲基纖維素或常用於調配醫藥學上可接受之劑型(包括乳液及懸浮液)之類似分散劑。其他常用界面活性劑(諸如Tween、Span及其他乳化劑)或常用於製造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑型之生物可用性增進劑亦可用於調配之目的。
本發明之醫藥學上可接受之組合物可以任何經口可接受之劑型經口投與，包括(但不限於)膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。在用於經口使用之錠劑之情況下，常用載劑包括乳糖及玉米澱粉。亦典型地添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。就膠囊形式之經口投與而言，適用的稀釋劑包括乳糖及乾燥玉米澱粉。當需要水性懸浮液用於經口使用時，使活性成分與乳化劑及懸浮劑組合。若需要，亦可添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。
或者，本發明之醫藥學上可接受之組合物可以用於經直腸投與之栓劑形式投與。此等栓劑可藉由將藥劑與適合的非刺激賦形劑混合來製備，該賦形劑在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中熔融以釋放藥物。此類材料包括可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。
本發明之醫藥學上可接受之組合物亦可局部投與，尤其當治療目標包括藉由局部施用容易達到之區域或器官(包括眼睛、皮膚或低位腸道之疾病)時。容易製備適合的局部調配物以用於此等區域或器官中之每一者。
用於低位腸道之局部施用可以直腸栓劑調配物(參見上文)形式或以適合的灌腸調配物形式實現。亦可使用局部經皮貼片。
對於局部施用，所提供的醫藥學上可接受之組合物可以含有懸浮或溶解於一或多種載劑中之活性組分的適合的軟膏形式調配。用於本發明化合物之局部投與的載劑包括(但不限於)礦物油、液體石蠟脂、白石蠟脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟及水。或者，所提供的醫藥學上可接受之組合物可以含有懸浮或溶解於一或多種醫藥學上可接受之載劑中的活性組分的適合的洗劑或乳膏形式調配。適合的載劑包括(但不限於)礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇及水。
對於眼科使用而言，所提供的醫藥學上可接受之組合物可調配為具有或不具有防腐劑(諸如氯苄烷銨)、於等張pH值經調整之無菌生理食鹽水中之微米尺寸化懸浮液，或較佳為於等張pH值經調整之無菌生理食鹽水中的溶液。或者，對於眼科使用而言，醫藥學上可接受之組合物可以軟膏(諸如石蠟脂)形式調配。
本發明之醫藥學上可接受之組合物亦可藉由鼻用氣霧劑或吸入來投與。此類組合物係根據醫藥調配技術中熟知之技術製備，且可使用苯甲醇或其他適合的防腐劑、增強生物可用性之吸收促進劑、碳氟化合物及/或其他習知溶解劑或分散劑製備成於生理食鹽水中之溶液。
最佳地，調配本發明之醫藥學上可接受之組合物以用於經口投與。此類調配物可與食物一起或不一起投與。在一些實施例中，本發明之醫藥學上可接受之組合物不與食物一起投與。在其他實施例中，本發明之醫藥學上可接受之組合物與食物一起投與。
可與載劑材料組合以產生呈單一劑型之組合物的本發明化合物之量將視所治療之宿主、特定投與模式等而變化。較佳地，所提供之組合物應調配成使得可向接受此等組合物之患者投與在每天每公斤體重0.01-100 mg之間的劑量的抑制劑。
亦應理解，任何特定患者之特定劑量及治療方案將視多種因素而定，該等因素包括所採用之特定化合物之活性、年齡、體重、一般健康、性別、膳食、投與時間、排泄率、藥物組合及治療醫師之判斷及所治療之特定疾病之嚴重強度。本發明化合物在組合物中之量亦將視組合物中之特定化合物而定。 化合物及醫藥學上可接受之組合物之用途
所有細胞將核苷酸用作細胞代謝過程(諸如去氧核糖核酸(DNA)及核糖核酸(RNA)合成、膜脂質生物合成)之關鍵構建塊且用作許多重要酶促過程之生物化學能量之細胞庫。存在兩類含有嘌呤(諸如鳥嘌呤或腺嘌呤)或嘧啶(諸如胞嘧啶或胸腺嘧啶)鹼基之核苷酸，且兩種類別對於不同代謝過程很重要。核苷酸可藉由激酶進一步磷酸化以提供單、二或三磷酸酯形式，其亦用於生物合成過程中。核苷酸三磷酸之一種可能最熟知的用途係用作細胞內之DNA構建塊，編碼RNA及蛋白質生物合成必需之資訊。基於細胞內核苷酸之重要作用，已研發許多療法以靶向核苷酸合成之不同態樣，其中一些同時抑制嘌呤核苷酸、一些嘧啶核苷酸或該兩個類別之產生。包括諸如來氟米特(leflunomide)/特立氟胺(teriflunomide)、甲胺喋呤(methotrexate)、硫唑嘌呤(azathioprine)及其他之化合物。
嘧啶核苷酸CTP (胞嘧啶核苷5'三磷酸)係不僅是DNA及RNA之合成代謝產生所需而且是磷脂產生及蛋白唾液酸化所需的前驅體。CTP來源於兩個來源：救助路徑及取決於酶CTP合成酶之新生合成路徑(Evans及Guy 2004; Higgins等人2007；Ostrander等人1998)。在人類中，存在CTP合成酶之兩種高度同源同功異型物(CTPS1及CTPS2)，其兩者均進行相同酶反應，但有證據表明兩種同功異型物之細胞及代謝調節可為不同的。儘管CTP合成酶在人類及其他真核生物體中以兩種同功酶形式存在，但尚未充分描述細胞或組織生物學中兩種同功酶之詳細功能差異(van Kuilenburg等人，2000)。
CTPS1及CTPS2催化尿苷三磷酸尿(UTP)及麩醯胺酸轉化為胞嘧啶核苷三磷酸(CTP)及L-麩胺酸，同時將ATP水解為ADP：
Figure 02_image287
CTP合成酶具有兩個功能活性：N端合成酶結構域及C端麩醯胺酸酶結構域，且活性酶由同型四聚體構成(Kursula等人，2006)。酶之合成酶結構域將磷酸酯自腺苷三磷酸(ATP)轉移至UTP之4位，產生經活化中間物4-磷酸化-UTP。酶之麩醯胺酸酶結構域經由具有保守活性位點半胱胺酸之共價硫酯中間物自麩醯胺酸產生氨，從而產生麩胺酸。所產生之此銨係經由酶中之通道自麩醯胺酸酶結構域轉移至合成酶結構域或可衍生自外部銨。此銨接著用於合成酶結構域中以由4-磷酸化-UTP產生CTP (Lieberman, 1956)。
許多研究突出核苷酸合成及CTP合成酶活性之關鍵作用，具體是在正常及疾病細胞生物學之若干態樣中，尤其在複製及分裂之高代謝需求之細胞背景中，其中需要新生核苷酸合成之活化。舉例而言，CTPS活性已顯示出在一系列血液及非血液病因之腫瘤類型中上調，表明新生嘧啶生物合成為支援癌細胞之侵襲性生長及分裂所必需的。癌症之機理驅動因素、細胞類型及組織來源明顯不同，但潛在結果為破壞細胞分裂控制，導致不適當增殖。
腫瘤發生過程為高度複雜的，需要謹慎協調多種途徑，其中許多途徑保仍得到完全表徵。最終，任何細胞分裂需要有效複製細胞DNA及其他組成部分且為一種代謝需求過程。多年以來，藉由靶向核酸合成干擾細胞進行複製的能力已成為癌症療法中之核心方法，且以此方式起作用之療法之實例為6-硫代鳥嘌呤、6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷(cytarabine)、吉西他濱(gemcitabine)及甲胺喋呤。
目前，CTPS1及/或CTPS2可以在癌症中起到的準確作用並未得到明確定義。先前已針對腫瘤學適應症直至I期/ll期臨床試驗研發了CTP合成酶之若干非選擇性抑制劑，但可能由於毒性、不良藥物動力學特徵或有限功效而停止研發。大部分此等早期研發之抑制劑為核苷類似物前藥(3-去氮尿苷、環戊烯基胞嘧啶、卡波啶(carbodine))，其藉由參與嘧啶合成之激酶轉化成活性三磷酸化代謝物。其他抑制劑(諸如阿西維辛(acivicin)或6-重氮-5-側氧基-L-正白胺酸)為麩醯胺酸之反應性類似物且不可逆地抑制CTPS及其他利用麩醯胺酸之酶的麩醯胺酸酶結構域。
鑒於對增殖性癌細胞的高代謝需求及表明許多腫瘤類型中的CTP合成酶活性的資料，選擇性CTPS抑制劑可以提供用於治療腫瘤的有吸引力之替代方法。具有針對CTPS1及/或CTPS2之不同活性的化合物可提供重要機會以靶向不同腫瘤，視其對此等兩種酶之相對依賴性而定。
除了癌症生物學之外，大量文獻亦突出了核苷酸合成及CTP合成酶活性在免疫生物學及疾病中之作用。多細胞生物體中之免疫系統已進化以防不同範圍之感染性病原體影響。此過程通常需要藉由各種免疫細胞識別病原體，且通常隨後經由反應免疫細胞之快速擴增、增殖及分化來擴增及長期傳播免疫反應。在此過程內，CTP合成酶活性似乎在DNA合成及活化之後淋巴細胞之快速擴增中起重要作用(Fairbanks等人1995；van den Berg等人1995)。
CTPS1係人類淋巴細胞增殖中之重要酶的直接臨床驗證來自以下基因發現：此酶中之罕見的功能損失型同型接合突變(rs145092287)引起嚴重免疫缺陷，其特徵在於患者的經活化T細胞及B細胞回應於抗原受體介導之活化而增殖之能力大大降低。另外，來自患者的經活化CTPS1缺乏細胞顯示出細胞內CTP水準相較於正常對照降低，且可藉由表現野生型CTPS1或藉由添加外源性胞嘧啶核苷在缺乏CTPS1的細胞中恢復正常T細胞增殖。發現CTPS1 mRNA及蛋白質表現在靜息淋巴細胞中非常低，但在活化之後快速上調。CTPS1在其他組織中之表現通常較低，且尚不知在其他組織中之表現是否為類似可誘導的。CTPS2似乎廣泛表現於一系列細胞及組織中但水準較低，且正常水準之CTPS2無法補償免疫細胞中之突變CTPS1，因而支援CTPS1在同型接合患者中受影響之免疫群體中的關鍵作用(Martin鄧恩2014)。總之，此等發現表明CTPS1活性對於滿足若干重要免疫細胞群體在其活化時所需且增殖所需之CTP之代謝需求至關重要。
通常，嚴格調節免疫反應以確保有足夠活性來防止感染，同時防止宿主蛋白質及細胞之過度活性或不當識別。在某些疾病或病狀中，不能有效控制此過程且可導致免疫介導之病變。認為廣泛範圍之人類疾病及病變係由此等類型之不當免疫反應引起且通常歸類為自體免疫疾病或自體發炎病狀。
鑒於病原性免疫細胞(諸如自體反應性T及B淋巴細胞)被認為在廣泛範圍之自體免疫及其他疾病中起作用，CTPS1代表新類別免疫抑制劑之潛在治療目標。特異性CTPS1抑制劑可因此提供對於在缺乏CTPS1的患者中表現出有缺陷的經活化淋巴細胞及其他特定免疫細胞群體(諸如NK (自然殺手)細胞、MAIT (黏膜相關不變T)細胞及iNK (恆定自然殺手)細胞)進行功能性抑制的新穎方法(Martin等人。2014)。
除了在癌症及免疫生物學中之作用以外，亦已提出CTPS1在血管損傷或手術之後的血管平滑肌細胞增殖(再狹窄)中起作用(Tang等人2013)。
迄今為止，尚未詳細描述或在臨床上測試特異性CTP合成酶抑制劑。可用資料強有力地表明CTPS1抑制劑可減少病原性免疫及癌細胞群體以及潛在的其他目標細胞群體之增殖。因此，可預期CTPS1抑制劑在其中病理學由此等群體驅動之廣泛範圍之適應症中具有治療或預防效用。CTPS1抑制劑可代表用於抑制免疫系統之所選組分(諸如增生性病原性自體反應性淋巴細胞)之獨特方法。其可在諸如以下之多種疾病中具有效用：免疫介導之移植細胞、器官或組織之排斥、移植物抗宿主病或反應及免疫驅動之過敏及自體免疫性、疾病。另外，免疫細胞中CTPS1之功能之明顯特異性可表明CTPS1抑制劑可展現優於其他臨床上使用之非特異性核苷酸抑制劑(諸如來氟米特或硫唑嘌呤)的經改良之治療指數。最後，CTPS1抑制劑可提供在一系列尤其具有血液病因之癌症適應症中的治療潛力，且可幫助改良自血管損傷或手術之恢復，並減少與新生血管內膜形成及再狹窄相關之發病率及死亡率。
本發明提供調節(例如，抑制) CTPS1活性之方法，該方法包含向患者投與本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或前藥。在某些實施例中，本文所述之化合物及組合物適用於抑制CTPS1。
在一個實施例中，本文所揭示之主題係關於一種抑制CTPS1之方法，該方法包含使CTPS1與有效量之本文所述之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或前藥接觸。此類方法包含使CTPS1與有效量之本發明所揭示之化合物接觸。化合物可經由向個體投與化合物而活體外或活體內與CTPS1接觸。
在一個態樣中，本發明提供一種治療個體之CTPS1介導之疾病或病症的方法，其包含向該個體投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或前藥。
在另一態樣中，本發明提供一種治療個體的與CTPS1調節有關之疾病或病症的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或前藥。
在某些實施例中，疾病或病症係選自移植細胞及組織之排斥、移植物相關疾病或病症、過敏及自體免疫疾病。
在一個實施例中，該疾病或病症為移植細胞及組織之排斥。在某些實施例中，個體可移植有選自由以下組成之群的移植物：心臟、腎臟、肺、肝臟、胰臟、胰島、腦組織、胃、大腸、小腸、角膜、皮膚、氣管、骨骼、骨髓(或任何其他來源之造血前驅細胞及幹細胞，包括自骨髓移動至末梢血液或臍帶血細胞中之造血細胞)、肌肉及膀胱。在某些實施例中，本發明化合物用於預防或遏制與個體中之供體組織、細胞、移植物或器官移植之排斥相關的免疫反應。
在某些實施例中，疾病或病症為移植物相關疾病或病症。在一些實施例中，移植物相關疾病或病症包括：移植物抗宿主病(GVHD)，諸如與骨髓移植相關之GVHD及由器官、組織或細胞移植(例如組織或細胞同種異體移植或異種移植)排斥產生或與其相關之免疫病症，包括例如皮膚、肌肉、神經元、胰島、器官、肝臟實質細胞等之移植物；及宿主抗移植物疾病(HVGD)。在某些實施例中，本發明化合物用於預防或遏制接受者中此類移植之急性排斥及/或用於長期維持療法，以預防接受者中此類移植排斥(例如，抑制來自患有糖尿病之個體接受者中之供體的產生胰島素之胰島細胞的移植排斥)。在一些實施例中，本發明化合物預防宿主抗移植物疾病(HVGD)及移植物抗宿主病(GVHD)。
在某些實施例中，在移植之前、之後及/或在移植期間向個體投與本發明化合物。在一些實施例中，在移植之前及/或之後定期向個體投與本發明化合物。
在另一實施例中，疾病或病症為過敏。
在某些實施例中，藉由本發明化合物治療之自體免疫疾病為阿狄森氏病(Addison's Disease)、成年發病型斯蒂爾氏病(Adult-onset Still's disease)、斑禿(Alopecia Areata)、阿茲海默症(Alzheimer's disease)、抗嗜中性白血球細胞質抗體(ANCA)相關血管炎、僵直性脊椎炎(Ankylosing Spondylitis)、抗磷脂症候群(休氏症候群(Hughes'Syndrome))、再生不全性貧血(Aplastic Anemia)、關節炎、哮喘、動脈粥樣硬化(Atherosclerosis)、動脈粥樣硬化斑(Atherosclerotic plaque)、異位性皮膚炎(Atopic Dermatitis)、自體免疫溶血性貧血(Autoimmune Hemolytic Anemia)、自體免疫肝炎(Autoimmune Hepatitis)、自體免疫垂體炎(Autoimmune Hypophysitis)( 淋巴球性垂體炎(Lymphocytic Hypophysitis))、自體免疫內耳病、自體免疫淋巴增生症候群(Autoimmune Lymphoproliferative Syndrome)、自體免疫心肌炎(Autoimmune Myocarditis)、自體免疫嗜中性白血球減少症(Autoimmune Neutropenia)、自體免疫卵巢炎(Autoimmune Oophoritis)、自體免疫睪丸炎(Autoimmune Orchitis)、需要免疫抑制治療之自體發炎性疾病、無精子症(Azoospermia)、白塞氏病(Bechet's Disease)、伯格氏病(Berger's Disease)、大皰性類天疱瘡(Bullous Pemphigoid)、心肌病(Cardiomyopathy)、心血管疾病、乳糜瀉(包括難治性乳糜瀉(I型及II型))、慢性疲勞免疫功能障礙症候群(CFIDS)、慢性特發性多發性神經炎、慢性發炎性脫髓鞘多發性神經病(CIPD)、慢性復發性多發性神經病(格-巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome))、徹奇-斯全司症候群(Churg-Strauss Syndrome；CSS)、瘢痕性類天疱瘡(Cicatricial Pemphigoid)、冷凝集素病(Cold Agglutinin Disease；CAD)、慢性阻塞性肺病(COPD)、CREST症候群、嗜冷球蛋白症候群(Cryoglobulin Syndrome)、皮膚狼瘡(Cutaneous Lupus)、疱疹樣皮炎(Dermatitis Herpetiformis)、皮肌炎(Dermatomyositis)、濕疹(Eczema)、後天大皰性表皮鬆解(Epidermolysis Bullosa Acquisita)、原發性混合冷凝球蛋白血症(Essential Mixed Cryoglobulinemia)、伊文氏症候群(Evan's Syndrome)、突眼症(Exophthalmos)、肌肉纖維疼痛(Fibromyalgia)、古巴斯德氏症候群(Goodpasture's Syndrome)、格雷夫氏病(Grave's disease)、噬血球性淋巴組織細胞增生症(Hemophagocytic Lymphohistiocytosis；HLH) (包括1型噬血球性淋巴組織細胞增生症)、組織細胞增多病(Histiocytosis)/組織細胞病(Histiocytic Disorder)、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's Thyroiditis)、特發性肺纖維化、特發性血小板減少性紫斑症(ITP)、IgA腎病、免疫增生性疾病或病症、發炎性腸病(IBD)、間質性肺病、幼年型關節炎、幼年特發性關節炎(JIA)、川崎氏病(Kawasaki's Disease)、藍伯-伊頓肌無力症(Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome)、扁平苔癬(Lichen Planus)、局部型硬皮症(Localized Scleroderma)、狼瘡性腎炎(Lupus Nephritis)、梅尼爾氏症(Meniere's Disease)、微小血管內溶血性貧血(Microangiopathic Hemoytic Anemia)、顯微鏡下多血管炎(Microscopic Polyangitis)、米勒費雪症候群(Miller Fischer Syndrome)/急性散播性腦脊髓脊神經根病(Acute Disseminated Encephalomyeloradiculopathy)、混合型結締組織病、多發性硬化症(MS)、肌風濕病(Muscular Rheumatism)、肌痛性腦脊髓炎(Myalgic Encephalomyelitis；ME)、重症肌無力(Myasthenia Gravis)、眼部炎症(Ocular Inflammation)、落葉型天疱瘡(Pemphigus Foliaceus)、尋常天疱瘡(Pemphigus Vulgaris)、惡性貧血(Pernicious Anemia)、結節性多動脈炎(Polyarteritis Nodosa)、多軟骨炎(Polychondritis)、多腺症候群(惠特克氏症候群(Whitaker's syndrome))、風濕性多發性肌痛(Polymyalgia Rheumatica)、多發性肌炎(Polymyositis)、原發性無γ球蛋白血症(Primary Agammaglobulinemia)、原發性膽汁性肝硬化(Primary Biliary Cirrhosis)/自體免疫膽管病(Autoimmune Cholangiopathy)、原發性絲球體腎炎(Primary Glomerulonephritis)、原發性硬化性膽管炎(Primary Sclerosing Cholangitis)、牛皮癬(Psoriasis)、牛皮癬性關節炎(Psoriatic Arthritis)、純紅細胞貧血(Pure Red Cell Anemia)、雷諾氏現象(Raynaud's Phenomenon)、賴特氏症候群(Reiter's Syndrome)/反應性關節炎、復發性多軟骨炎(Relapsing Polychondritis)、再狹窄(Restenosis)、風濕熱(Rheumatic Fever)、風濕病(Rheumatic Disease)、類風濕性關節炎(Rheumatoid Arthritis)、類肉瘤病(Sarcoidosis)、施密特氏症候群(Schmidt's Syndrome)、硬皮病/全身性硬化症、休格連氏症候群(Sjorgen's Syndrome)、僵人症候群(Stiff-Man Syndrome)、斯維特症候群(The Sweet Syndrome) (發熱性嗜中性球性皮膚病)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、全身性硬皮病、高安氏動脈炎(Takayasu Arteritis)、顳動脈炎(Temporal Arteritis)/巨大細胞動脈炎(Giant Cell Arteritis)、甲狀腺炎、1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄膜炎(Uveitis)、血管炎、白斑病(Vitiligo)、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's Granulomatosis)或X連鎖淋巴組織增生性疾病(X-linked lymphoproliferative disease)。
在一些實施例中，藉由本發明化合物治療之疾病係藉由T細胞活化及增殖驅動，選自斑禿、異位性皮膚炎、濕疹、牛皮癬、扁平苔癬、牛皮癬性關節炎、白斑病、葡萄膜炎、僵直性脊椎炎、賴特氏症候群/反應性關節炎、再生不全性貧血、自體免疫淋巴增生症候群/病症、噬血球性淋巴組織細胞增生症、1型糖尿病及難治性乳糜瀉。在一些實施例中，疾病為在移植骨髓細胞或任何其他來源之同種異體細胞(包括造血前驅細胞及/或幹細胞)之後的移植組織及移植器官急性排斥、急性移植物抗宿主病(GVHD)。
在某些實施例中，藉由本發明化合物治療之疾病由T細胞活化及B細胞活化及增殖驅動，選自過敏、瘢痕性類天疱瘡(cicatricial pemphigoid)、大皰性類天疱瘡(bullous pemphigoid)、後天大皰性表皮鬆解、落葉型天疱瘡、尋常天疱瘡、疱疹樣皮炎、ANCA相關血管炎及顯微鏡下多血管炎、血管炎、韋格納氏肉芽腫病、徹奇-斯全司症候群(CSS)、結節性多動脈炎、嗜冷球蛋白症候群(cryoglobulin syndrome)及原發性混合冷凝球蛋白血症、全身紅斑狼瘡(SLE)、抗磷脂症候群(休氏症候群)、皮膚狼瘡、狼瘡性腎炎、混合型結締組織病、甲狀腺炎、橋本甲狀腺炎、格雷夫氏病、突眼症、自體免疫溶血性貧血、自體免疫嗜中性白血球減少症、ITP、惡性貧血(pernicious anaemia)、純紅血球貧血、微小血管內溶血性貧血、原發性絲球體腎炎、伯格氏病、古巴斯德氏症候群、IgA腎病、慢性特發性多發性神經炎、慢性發炎性脫髓鞘多發性神經病(CIPD)、慢性復發性多發性神經(格-巴二氏症候群)、米勒費雪症候群、僵人症候群、藍伯-伊頓肌無力症及重症肌無力。
在某些實施例中，藉由本發明化合物治療之疾病為阿狄森氏病、自體免疫卵巢炎及無精子症、多腺症候群(惠特克氏症候群)、施密特氏症候群、自體免疫心肌炎、心肌病、川崎氏病、類風濕性關節炎、休格連氏症候、混合型結締組織病、多發性肌炎及皮肌炎、多軟骨炎、原發性絲球體腎炎、多發性硬化症、自體免疫肝炎(autoimmune hepatitis)、原發性膽汁性肝硬化/自體免疫膽管病、在移植骨髓細胞或造血前驅細胞之後的超急性移植器官排斥、移植物(graft/transplant)慢性排斥及慢性移植物抗宿主反應/疾病。
在某些實施例中，藉由本發明化合物治療之疾病為COPD、特發性肺纖維化、間質性肺病、類肉瘤病、成年發病型斯蒂爾氏病、青少年特發性關節炎、全身性硬化症、CREST症候群(其中B細胞及病原體抗體亦可發揮作用)、斯維特症候群、高安氏動脈炎、顳動脈炎/巨大細胞動脈炎、潰瘍性膽管炎、發炎性腸病(IBD)(包括克羅恩氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎)、原發性硬化性膽管炎、阿茲海默症、心血管症候群、2型糖尿病、再狹窄、慢性疲勞免疫功能障礙症候群CFIDS)、自體免疫淋巴增生症候群及X連鎖淋巴組織增生性疾病。
在某些實施例中，藉由本發明化合物治療之疾病為發炎性皮膚病，諸如牛皮癬或扁平苔癬；急性及/或慢性GVHD，諸如類固醇耐藥性急性GVHD；急性淋巴增生症候群；全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎或皮膚狼瘡；或移植。另外，疾病或病症可選自重症肌無力、多發性硬化症及硬皮病/全身性硬化症。
在某些態樣中，本發明提供一種治療細胞增殖病症之方法，該等病症包括癌症、良性乳頭狀瘤症、妊娠滋養細胞疾病及良性贅生性疾病，諸如皮膚乳頭狀瘤(疣)及生殖器乳頭狀瘤。
在一個態樣中，本文提供一種治療有需要個體之癌症的方法，其包含向該個體投與有效量的本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物或衍生物。
在本文所述之方法中，本發明化合物或其醫藥組合物係向患有癌症之個體投與。
在某些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：結腸直腸癌、黑色素瘤、非小細胞肺癌、卵巢癌、乳癌、胰臟癌、血液科惡性病及腎細胞癌。
在某些實施例中，癌症為血液癌，其選自急性骨髓白血病、血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤、B細胞急性淋巴母細胞白血病、斯維特症候群、T細胞非霍奇金氏淋巴瘤(包括自然殺手/T細胞淋巴瘤、成人T細胞白血病/淋巴瘤、腸病型T細胞淋巴瘤、肝脾T細胞淋巴瘤及皮膚T細胞淋巴瘤)、T細胞急性淋巴母細胞白血病、B細胞非霍奇金氏淋巴瘤(包括伯基特淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤)、毛細胞白血病、霍奇金淋巴瘤、淋巴母細胞淋巴瘤、淋巴漿細胞淋巴瘤、黏膜相關淋巴組織淋巴瘤、多發性骨髓瘤、骨髓發育不良症候群(Myelodysplastic syndrome)、漿細胞骨髓瘤、原發性縱隔大B細胞淋巴瘤、慢性骨髓增生病症(諸如慢性骨髓白血病、原發性骨髓纖維化、原發性血小板過多症(essential thrombocytemia)、真性紅血球增生症(polycytemia vera))及慢性淋巴球性白血病。
在一些實施例中，癌症為非血液癌，其選自膀胱癌、乳癌、黑色素瘤、神經母細胞瘤、惡性胸膜間皮瘤及肉瘤。
可使用本發明化合物治療之癌症之實例包括(但不限於)骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內惡性黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、睾丸癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌(carcinoma of the endometrium/endometrial cancer)、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金氏病(Hodgkin's Disease)、非霍奇金氏淋巴瘤、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陽莖癌、慢性或急性白血病(包括急性骨髓白血病、慢性骨髓白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴球性白血病)、兒童實體腫瘤、淋巴球性淋巴瘤、膀胱癌、腎癌或尿道癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、腫瘤血管生成、脊椎腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、表皮樣癌、鱗狀細胞癌、T細胞淋巴瘤、環境誘發之癌症(包括石棉誘發之癌症)，及該等癌症之組合。
在一些實施例中，可使用本發明化合物治療的癌症包括(但不限於)實體腫瘤(例如，前列腺癌、結腸癌、食道癌、子宮內膜癌、卵巢癌、子宮癌、腎癌、肝癌、胰臟癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頸癌、甲狀腺癌、神經膠母細胞瘤、肉瘤、膀胱癌等)、血液癌(例如，淋巴瘤、白血病(諸如急性淋巴母細胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML))、DLBCL、套細胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(包括復發性或難治性NHL及反覆性濾泡)、霍奇金淋巴瘤或多發性骨髓瘤)及該等癌症之組合。
在某些實施例中，癌症為腦癌、白血病、皮膚癌、前列腺癌、甲狀腺癌、結腸癌、肺癌或肉瘤。在另一實施例中，癌症選自由以下組成之群：神經膠質瘤、多形性膠質母細胞瘤(glioblastoma multiforme)、副神經節瘤(paraganglioma)、腦幕上原基性神經外胚層腫瘤、急性骨髓白血病、骨髓發育不良症候群、慢性骨髓性白血病、黑色素瘤、乳癌、前列腺癌、甲狀腺癌、結腸癌、肺癌、中心性軟骨肉瘤、中心性及骨膜軟骨瘤、纖維肉瘤及膽管癌。
在某些實施例中，癌症係選自腦癌及脊髓癌、頭頸癌、白血病及血液癌、皮膚癌、生殖系統癌、胃腸道系統癌、肝癌及膽管癌、腎癌及膀胱癌、骨癌、肺癌、惡性間皮瘤、肉瘤、淋巴瘤、腺癌、甲狀腺癌、心臟腫瘤、生殖細胞腫瘤、惡性神經內分泌(類癌)腫瘤、中線束癌及未知原發癌(其中發現轉移癌但未知原始癌症部位的癌症)。在特定實施例中，癌症存在於成年患者中；在其他實施例中，癌症存在於小兒患者中。在特定實施例中，癌症為AIDS相關的。
在另一實施例中，癌症係選自腦癌及脊髓癌。在特定實施例中，癌症選自由以下組成之群：退行性星形細胞瘤、神經膠母細胞瘤、星形細胞瘤及敏感性神經胚細胞瘤(estheosioneuroblastoma) (嗅覺母細胞瘤)。在特定實施例中，腦癌選自由以下組成之群：星形膠質細胞腫瘤(例如，毛細胞型星形細胞瘤、室管膜下巨細胞星形細胞瘤、彌漫性星形細胞瘤、多形態黃星形細胞瘤、退行性星形細胞瘤、星形細胞瘤、巨細胞神經膠母細胞瘤、神經膠母細胞瘤、繼發性神經膠母細胞瘤、原發性成年神經膠母細胞瘤及原發性小兒神經膠母細胞瘤)、少突膠質細胞腫瘤(例如，少突神經膠質瘤及退行性少突神經膠質瘤)、少突星形細胞腫瘤(例如，少突星形細胞瘤及退行性少突星形細胞瘤)、室管膜瘤(例如，黏液乳頭型室管膜瘤及退行性室管膜瘤)；神經管胚細胞瘤、原始神經外胚層瘤、神經鞘瘤、腦膜瘤、非典型腦膜瘤、退行性腦膜瘤、垂體腺瘤、腦幹神經膠質瘤、小腦星形細胞瘤、大腦星形細胞瘤/惡性神經膠質瘤、視覺途徑及下丘腦神經膠質瘤以及原發性中樞神經系統淋巴瘤。在此等實施例之特定實例中，腦癌選自由以下組成之群：神經膠質瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、副神經節瘤及腦幕上原基性神經外胚層腫瘤(sPNET)。
在特定實施例中，癌症係選自頭頸癌，包括鼻咽癌、鼻腔及鼻竇癌、下咽癌、口腔癌症(例如，鱗狀細胞癌、淋巴瘤及肉瘤)、唇癌、口咽癌、唾液腺腫瘤、喉癌(例如，喉部鱗狀細胞癌、橫紋肌肉瘤)及眼癌或眼部癌症。在特定實施例中，眼部癌症選自由眼內黑色素瘤及視網膜母細胞瘤組成之群。
在特定實施例中，癌症係選自白血病及血液癌。在特定實施例中，癌症選自由以下組成之群：骨髓增生性贅瘤、骨髓發育不良症候群、骨髓發育不良/骨髓增生性贅瘤、急性骨髓白血病(AML)、骨髓發育不良症候群(MDS)、慢性骨髓性白血病(CML)、骨髓增生性贅瘤(MPN)、MPN後AML、MDS後AML、del(5q)相關之高危MDS或AML、囊胚期慢性骨髓性白血病、血管免疫母細胞淋巴瘤、急性淋巴母細胞白血病、朗格漢斯細胞組織細胞增多病(Langerans cell histiocytosis)、毛細胞白血病及包括漿細胞瘤及多發性骨髓瘤之漿細胞贅瘤。本文中提及之白血病可為急性或慢性的。
在特定實施例中，癌症係選自皮膚癌。在特定實施例中，皮膚癌選自由以下組成之群：黑色素瘤、鱗狀細胞癌及基底細胞癌。
在特定實施例中，癌症係選自生殖系統癌。在特定實施例中，癌症選自由以下組成之群：乳癌、子宮頸癌、陰道癌、卵巢癌、前列腺癌、陰莖癌及睾丸癌。在此等實施例之特定實例中，癌症為選自由導管癌及葉狀腫瘤組成之群的乳癌。在此等實施例之特定實例中，乳癌可為男性乳癌或女性乳癌。在此等實施例之特定實例中，癌症為選自由鱗狀細胞癌及腺癌組成之群的子宮頸癌。在此等實施例之特定實例中，癌症為選自由上皮癌組成之群的卵巢癌。
在特定實施例中，癌症係選自胃腸道系統癌。在特定實施例中，癌症選自由以下組成之群：食管癌、胃癌(gastric cancer，亦稱為胃癌(stomach cancer))、胃腸道類癌、胰臟癌、膽囊癌、結腸直腸癌及肛門癌。在此等實施例之實例中，癌症選自由以下組成之群：食道鱗狀細胞癌、食道腺癌、胃腺癌、胃腸道類癌、胃腸道基質瘤、胃淋巴瘤、胃腸道淋巴瘤、實體假乳頭狀胰臟腫瘤、胰胚細胞瘤、胰島細胞瘤、胰臟癌(包括腺泡細胞癌及導管腺癌)、膽囊腺癌、結腸直腸腺癌及肛門鱗狀細胞癌。
在特定實施例中，癌症係選自肝癌及膽管癌。在特定實施例中，癌症為肝癌(肝細胞癌)。在特定實施例中，癌症為膽管癌(bile duct cancer/cholangiocarcinoma)；在此等實施例之實例中，膽管癌選自由肝內膽管癌及肝外膽管癌組成之群。
在特定實施例中，癌症係選自腎癌及膀胱癌。在特定實施例中，癌症為選自由以下組成之群的腎癌：腎細胞癌、威爾姆氏腫瘤(Wilms tumor)及移行細胞癌。在特定實施例中，癌症為選自由以下組成之群的膀胱癌：尿道上皮癌(移行細胞癌)、鱗狀細胞癌及腺癌。
在特定實施例中，癌症係選自骨癌。在特定實施例中，骨癌選自由以下組成之群：骨肉瘤、骨惡性纖維組織細胞瘤、尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma)及脊索瘤。
在特定實施例中，癌症係選自肺癌。在特定實施例中，肺癌選自由以下組成之群：非小細胞肺癌、小細胞肺癌、支氣管腫瘤及胸膜肺母細胞瘤。
在特定實施例中，癌症係選自惡性間皮瘤。在特定實施例中，癌症選自由上皮間皮瘤及肉瘤樣癌組成之群。
在特定實施例中，癌症係選自肉瘤。在特定實施例中，肉瘤選自由以下組成之群：中心性軟骨肉瘤、中心性及骨膜軟骨瘤、纖維肉瘤、腱鞘透明細胞肉瘤及卡波西氏肉瘤。
在特定實施例中，癌症係選自淋巴瘤。在特定實施例中，癌症選自由以下組成之群：霍奇金淋巴瘤(例如里德-斯騰伯格細胞(Reed-Sternberg cell))、非霍奇金淋巴瘤(例如彌漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、蕈樣黴菌病、塞紮萊症候群(Sezary syndrome)、原發性中樞神經系統淋巴瘤)、皮膚T細胞淋巴瘤及原發性中樞神經系統淋巴瘤。
在特定實施例中，癌症係選自腺癌。在特定實施例中，癌症選自由以下組成之群：腎上腺皮質癌、嗜鉻細胞瘤、副神經節瘤、垂體腫瘤、胸腺瘤及胸腺癌。
在特定實施例中，癌症係選自甲狀腺癌。在特定實施例中，甲狀腺癌選自由以下組成之群：甲狀腺髓樣癌、乳頭狀甲狀腺癌及濾泡性甲狀腺癌。
在特定實施例中，癌症係選自生殖細胞腫瘤。在特定實施例中，癌症選自由以下組成之群：惡性顱外生殖細胞腫瘤及惡性性腺外生殖細胞腫瘤。在此等實施例之特定實例中，惡性性腺外生殖細胞腫瘤係選自由非精原細胞瘤及精原細胞瘤組成之群。
在特定實施例中，癌症係選自心臟腫瘤。在特定實施例中，心臟腫瘤選自由以下組成之群：惡性畸胎瘤、淋巴瘤、橫紋肌肉瘤、血管肉瘤、軟骨肉瘤、嬰兒型纖維肉瘤及滑膜肉瘤。
在特定實施例中，細胞增殖病症選自良性乳頭狀瘤、良性贅生性疾病及妊娠期滋養細胞疾病。在特定實施例中，良性贅生性疾病選自皮膚乳頭狀瘤(疣)及生殖器乳頭狀瘤。在特定實施例中，妊娠期滋養細胞疾病選自由以下組成之群：水囊狀胎塊(hydatidiform mole)及妊娠期滋養細胞瘤形成(例如侵襲性葡萄胎、絨毛膜癌、胎盤位點滋養細胞腫瘤及上皮狀滋養細胞腫瘤)。
在一些實施例中，個體患有黑色素瘤。黑色素瘤可處於早期或晚期。在一些實施例中，個體患有結腸直腸癌。結腸直腸癌可處於早期或晚期。在一些實施例中，個體患有非小細胞肺癌。非小細胞肺癌可處於早期或晚期。在一些實施例中，個體患有胰臟癌。胰臟癌可處於早期或晚期。在一些實施例中，個體患有血液科惡性病。血液科惡性病可處於早期或晚期。在一些實施例中，個體患有卵巢癌。卵巢癌可處於早期或晚期。在一些實施例中，個體患有乳癌。乳癌可處於早期或晚期。在一些實施例中，個體患有腎細胞癌。腎細胞癌可處於早期或晚期。在一些實施例中，癌症具有升高之T細胞浸潤量。
在一些實施例中，可使用本發明化合物治療之癌症包括黑色素瘤(例如，轉移性惡性黑色素瘤)、腎癌(例如，透明細胞癌瘤)、前列腺癌(例如，激素難治性前列腺腺癌)、乳癌、三陰性乳癌、結腸癌及肺癌(例如，非小細胞肺癌及小細胞肺癌)。另外，本發明包括可使用本發明之化合物抑制其生長之難治性或反覆性惡性病。
在一些實施例中，可使用本發明化合物治療之疾病及適應症包括(但不限於)血液癌、肉瘤、肺癌、胃腸道癌、泌尿生殖道癌、肝癌、骨癌、神經系統癌、婦科癌及皮膚癌。
例示性血液癌包括淋巴瘤及白血病，諸如急性淋巴母細胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前髓細胞性白血病(APL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(包括復發性或難治性NHL及反覆性濾泡性)、霍奇金淋巴瘤、骨髓增生疾病(例如原發性骨髓纖維化(PMF)、真性紅血球增多症(PV)、原發性血小板增多症(ET))、骨髓發育不良症候群(MDS)、T細胞急性淋巴母細胞性淋巴瘤(T-ALL)、多發性骨髓瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、毛細胞淋巴瘤、慢性骨髓性淋巴瘤及伯基特氏淋巴瘤。
例示性肉瘤包括軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、血管肉瘤、纖維肉瘤、脂肉瘤、黏液瘤、橫紋肌瘤、橫紋肌肉瘤、纖維瘤、脂肪瘤、錯構瘤及畸胎瘤。
例示性肺癌包括非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌、支氣管癌(鱗狀細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺泡(細支氣管)癌、支氣管腺瘤、軟骨瘤錯構瘤及間皮瘤。
例示性胃腸道癌包括以下各者之癌症：食道(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟(導管腺癌、胰島素瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、類癌、血管活性腸肽瘤(vipoma))、小腸(腺癌、淋巴瘤、類癌、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)及結腸直腸癌。
例示性泌尿生殖道癌包括以下各者之癌症：腎(腺癌、威爾姆氏腫瘤[腎胚細胞瘤])、膀胱及尿道(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)及睾丸(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎上皮癌、絨膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、脂肪瘤)。
例示性肝癌包括肝癌(例如，肝細胞癌)、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤及血管瘤。
例示性骨癌包括例如骨原性肉瘤(例如，骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液性纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞腫瘤。
例示性神經系統癌症包括以下各者之癌症：顱骨(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃瘤、畸形性骨炎)、腦膜(脊膜瘤、脊膜肉瘤、神經膠質瘤病)、大腦(星形細胞瘤、神經管胚細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、胚細胞瘤(松果體瘤)、神經膠母細胞瘤、多形性神經膠母細胞瘤、少突神經膠質瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤)及脊髓(神經纖維瘤、脊膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)，以及神經母細胞瘤及萊爾米特-杜多斯病(Lhermitte-Duclos disease)。
例示性婦科癌症包括以下各者之癌症：子宮(子宮內膜癌)、子宮頸(子宮頸癌、腫瘤前子宮頸發育不良)、卵巢(卵巢癌(漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、類別不明癌)、濾泡膜細胞瘤、塞特利-雷迪格細胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤)、陰道(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄樣肉瘤(胚胎性橫紋肌肉瘤)及輸卵管(癌瘤)。
例示性皮膚癌包括黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤、梅克爾細胞皮膚癌(Merkel cell skin cancer)、發育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤及瘢痕瘤。在一些實施例中，可使用本發明化合物治療之疾病及適應症包括(但不限於)鐮狀細胞疾病(例如鐮狀細胞貧血)、三陰性乳癌(TNBC)、骨髓發育不良症候群、睾丸癌、膽管癌、食道癌及尿道上皮癌。
例示性頭頸癌包括神經膠母細胞瘤、黑色素瘤、橫紋肌肉瘤、淋巴肉瘤、骨肉瘤、鱗狀細胞癌、腺癌、口腔癌、喉癌、鼻咽癌、鼻癌及鼻副竇癌、甲狀腺癌及副甲狀腺癌。
在一些實施例中，CTPS l抑制劑可用於治療產生PGE2之腫瘤 (例如過度表現Cox-2之腫瘤)及/或產生腺苷之腫瘤(過度表現CD73及CD39之腫瘤)。已在多種腫瘤(諸如結腸直腸癌、乳癌、胰臟癌及肺癌)中偵測到Cox-2之過度表現，其中其與不良預後相關。已在血液癌模型，諸如RAJI (伯基特氏淋巴瘤)及U937 (急性原單核白血病)中以及患者之胚細胞中報導COX-2之過度表現。CD73在各種人類癌瘤，包括結腸癌、肺癌、胰臟癌及卵巢癌中上調。重要的是，CD73之較高表現量與腫瘤血管新生、侵襲性及癌轉移相關，且與在乳癌中之較短患者存活時間相關。
在某些實施例中，本發明提供一種治療個體之CTPS1介導之疾病或病症的方法，其中治療減少T細胞及/或B細胞增殖，該方法包含向個體投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或前藥。
在某些實施例中，本發明提供一種減少T細胞及/或B細胞增殖之方法，其包含向個體投與治療有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或前藥。
在某些實施例中，本發明提供本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或衍生物之用途，其係用於製造用以減少個體中之T細胞及/或B細胞增殖之藥劑。
在某些實施例中，本發明化合物用於促進自血管損傷或手術之恢復，並減少與個體內新生血管內膜形成及再狹窄相關之發病率及死亡率。舉例而言，式(I)化合物可用於預防、減少或抑制新生血管內膜形成。醫療裝置可在插入或植入之前用有效量之包含式(I)化合物之組合物治療，以在將裝置或移植物插入或植入個體中之後防止、減少或抑制新生血管內膜形成。該裝置可為短暫插入個體中之裝置，或永久植入之裝置。在一些實施例中，裝置為手術裝置。醫療裝置之實例包括(但不限於)針、插管、導管、分流器、氣囊及植入物，諸如血管內支架(stent)及瓣膜。
在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或前藥，及醫藥學上可接受之載劑。
在某些實施例中，本發明提供一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或前藥，其用於治療或預防本文所提供之疾病或病症。
在某些實施例中，本發明提供一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或前藥，其適用作治療或預防本文所提供之疾病或病症的藥劑。
在某些實施例中，本發明提供一種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物或前藥，其用於製造用以抑制個體中之CTPS1之藥劑。
在一些實施例中，本發明化合物適用於預防患上本文所提及疾病中之任一者或降低其風險；例如預防可能易患上某種疾病、病狀或病症但尚未經歷或顯現該疾病之病理學或症候學的個體患上該疾病、病狀或病症或降低其風險。
本發明所揭示之化合物可以此項技術中已知的任何適合的方式投與。在一些實施例中，經靜脈內、經肌肉內、經皮下、局部、經口、經皮、腹膜內、眶內、藉由植入、藉由吸入、鞘內、腦室內、瘤內或鼻內投與本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物或衍生物。
在一些實施例中，連續投與CTPS1拮抗劑。在其他實施例中，間歇地投與CTPS1拮抗劑。此外，用有效量之CTPS1拮抗劑治療個體可包括單一治療或可包括一系列治療。
應理解，活性化合物之適合的劑量取決於在一般熟練醫師或獸醫之知識範圍內的多種因素。活性化合物之劑量將例如取決於個體之年齡、體重、一般健康、性別及飲食、投藥時間、投藥途徑、排泄率及任何藥物組合而變化。
亦應理解，用於治療之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、代謝物或衍生物之有效劑量可在特定治療時程內增加或減少。劑量之變化可由診斷分析法之結果引起及變得顯而易見。
在一些實施例中，CTPS1拮抗劑係以約0.001 μg/kg與約1000 μg/kg之間的劑量向個體投與，該劑量包括(但不限於)約0.001 μg/kg、0.01 μg/kg、0.05 μg/kg、0.1 μg/kg, 0.5 μg/kg、1 μg/kg、10 μg/kg、25 μg/kg、50 μg/kg、100 μg/kg、250 μg/kg、500 μg/kg、1 mg/kg、5 mg/kg、10 mg/kg、25 mg/kg、50 mg/kg、100 mg/kg及200 mg/kg。
在本文所述之方法中，該方法可進一步包含向個體投與化學治療劑。在此實施例之某些態樣中，同時向個體投與化學治療劑及化合物或組合物。在此實施例之某些態樣中，在投與化合物或組合物之前向個體投與化學治療劑。在此實施例之某些態樣中，在投與化合物或組合物之後向個體投與化學治療劑。
如本文所用，術語「治療(treatment/treat/treating)」係指逆轉、緩解如本文所述之疾病或病症或其一種或多種症狀，延遲其發作或抑制其進展。在一些實施例中，可在一或多種症狀已出現之後投與治療。在其他實施例中，可在不存在症狀時投與治療。舉例而言，可在症狀發作之前向敏感個體投與治療(例如，根據症狀病史及/或根據遺傳性或其他敏感性因素)。亦可在症狀已消退之後繼續治療，例如以預防或延遲其復發。
如本文所用，術語「預防(prophylaxis/ preventing)」用於意謂預防個體之疾病或病症的症狀或預防罹患個體之疾病或病症的症狀復發，且不限於完全預防病痛。
術語「投與(administration/administering)」包括將化合物引入至個體中以發揮其預期功能之途徑。可使用之投藥途徑之實例包括注射(皮下、靜脈內、非經腸、腹膜內、鞘內)、表面、經口、吸入、直腸及經皮。
術語「有效量」包括在所需劑量及時段下有效達成期望結果之量。有效量之化合物可根據諸如以下因素改變：個體疾病病況、年齡及體重以及化合物在個體中引起所需反應之能力。可調節給藥方案以提供最佳治療反應。
如本文所用，片語「全身投藥」、「全身性投與」、「外周投藥」及「外周投與」意謂投與化合物、藥物或其他物質，以使其進入患者之系統，且因此經歷代謝及其他類似過程。
片語「治療有效量」或「有效量」意謂本發明化合物實現以下作用之量：(i)治療或預防特定疾病、病狀或病症，(ii)減輕、改善或消除特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀，或(iii)預防或延遲本文所述之特定疾病、病狀、或病症之一或多種症狀發作。在癌症之情況下，藥物之治療有效量可減少癌細胞之數目；減小腫瘤尺寸；抑制(亦即在一定程度上減緩且較佳阻止)癌細胞浸潤至外周器官中；抑制(亦即在一定程度上減緩且較佳阻止)腫瘤轉移；在一定程度上抑制腫瘤生長；及/或在一定程度上減輕一或多種與癌症相關之症狀。對於藥物可阻止現有癌細胞生長及/或殺滅現有癌細胞的程度，其可具有細胞生長抑制性及/或細胞毒性。對於癌症療法，可例如藉由評定疾病進展時間(TTP)及/或測定反應率(RR)來量測功效。
術語「個體」係指動物，諸如哺乳動物，包括但不限於靈長類動物(例如人類)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠及其類似動物。在某些實施例中，個體為人類。 組合療法
視待治療之特定病狀或疾病而定，通常投與以治療該病狀之其他治療劑可與本發明之化合物及組合物組合投與。如本文所用，通常投與以治療特定疾病或病狀之其他治療劑被稱作「適於所治療之疾病或病狀」。
在某些實施例中，與另一治療劑組合投與所提供之組合或其組合物。
亦可與本發明之組合進行組合的藥劑之實例包括(但不限於)：用於阿茲海默症之治療，諸如Aricept ®及Excelon ®；用於HIV之治療，諸如利托那韋(ritonavir)；用於帕金森氏病之治療，諸如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、羅匹尼羅(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴麥角環肽(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、三己芬迪(trihexephendyl)及阿曼他丁(amantadine)；用於治療多發性硬化症(MS)之藥劑，諸如β干擾素(例如Avonex ®及Rebif ®)、Copaxone ®及米托蒽醌(mitoxantrone)；用於哮喘之治療，諸如沙丁胺醇(albuterol)及Singulair ®；用於治療精神分裂症之藥劑，諸如金普薩(zyprexa)、理斯必妥(risperdal)、思樂康(seroquel)及氟哌啶醇(haloperidol)；抗炎劑，諸如皮質類固醇、TNF阻斷劑、IL-1 RA、硫唑嘌呤、環磷醯胺及柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)；免疫調節及免疫抑制劑，諸如環孢素、他克莫司(tacrolimus)、雷帕黴素(rapamycin)、黴酚酸嗎啉乙酯、干擾素、皮質類固醇、環磷醯胺、硫唑嘌呤及柳氮磺胺吡啶；神經營養因子，諸如乙醯膽鹼酯酶抑制劑、MAO抑制劑、干擾素、抗驚厥劑、離子通道阻斷劑、利魯唑(riluzole)及抗帕金森氏病劑；用於治療心血管疾病之藥劑，諸如β-阻斷劑、ACE抑制劑、利尿劑、硝酸鹽、鈣離子通道阻斷劑及斯他汀(statin)；用於治療肝病之藥劑，諸如皮質類固醇、消膽胺(cholestyramine)、干擾素及抗病毒劑；用於治療血液病症之藥劑，諸如皮質類固醇、抗白血病劑及生長因子；延長或改善藥物動力學之藥劑，諸如細胞色素P450抑制劑(亦即代謝分解之抑制劑)及CYP3A4抑制劑(例如酮康唑(ketokenozole)及利托那韋)，用於治療免疫缺陷病症之藥劑，諸如γ球蛋白。
在某些實施例中，本發明之組合療法或其醫藥學上可接受之組合物係與單株抗體或siRNA治療劑組合投與。
彼等額外藥劑可與所提供之組合療法分開投與，作為多次給藥方案之一部分。或者，彼等藥劑可為單一劑型之一部分，與本發明化合物一起混合成單一組合物。若作為多次給藥方案的一部分投與，那麼兩種活性劑可同時、依序或彼此間隔一定時間段(通常彼此間隔在五小時以內)提供。
如本文所用，術語「組合(combination/combined)」及相關術語係指同時或依序投與根據本發明之治療劑。舉例而言，本發明之組合可與另一治療劑以單獨的單位劑型或共同呈單一單位劑型同時或依序投與。
存在於本發明組合物中之另外的治療劑的量將不超過通常將以包含該治療劑作為唯一活性劑之組合物形式投與的量。較佳地，本發明所揭示之組合物中另外的治療劑之量較佳將在包含該藥劑作為唯一治療活性劑之組合物中通常存在之量的約50%至100%的範圍內。
在一個實施例中，本發明提供一種組合物，其包含式I化合物及一或多種另外的治療劑。治療劑可與式 I化合物一起投與，或可在投與式 I化合物之前或之後投與。適合之治療劑更詳細地描述於下文中。在某些實施例中，可在該治療劑之前至多5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時或18小時投與式 I化合物。在其他實施例中，可在治療劑之後至多5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時或18小時投與式 I化合物。
在另一實施例中，本發明提供一種藉由向有需要之患者投與式 I化合物及一或多種另外的治療劑來治療發炎性疾病、病症或病狀之方法。此類其他治療劑可為小分子或重組生物藥劑且包括：例如乙醯胺苯酚；非類固醇消炎藥(NSAIDS)，諸如阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、依託度酸(etodolac)(Lodine®)及塞內昔布(celecoxib)；秋水仙鹼(Colcrys®)； 皮質類固醇，諸如普賴松(prednisone)、普賴蘇穠(prednisolone)、甲基普賴蘇穠、氫化皮質酮(hydrocortisone)及其類似物；丙磺舒(probenecid)；別嘌呤醇(allopurinol)；非布司他(febuxostat)(Uloric®)；柳氮磺胺吡啶(Azulfidine®)；抗瘧疾藥，諸如羥氯奎(Plaquenil®)及氯奎(Aralen®)；甲胺喋呤(Rheumatrex®)；金鹽，諸如金硫代葡萄糖(Solganal®)、硫代蘋果酸金(Myochrysine®)及金諾芬(auranofin)(Ridaura®)；D-青黴胺(Depen®或Cuprimine®)；硫唑嘌呤(Imuran®)；環磷醯胺(Cytoxan®)；苯丁酸氮芥(Leukeran®)；環孢靈(Sandimmune®)；來氟米特(Arava®)；及「抗TNF」劑，諸如依那西普(etanercept)(Enbrel®)、英利昔單抗(infliximab)(Remicade®)、戈利木單抗(golimumab)(Simponi®)、聚乙二醇化賽妥珠單抗(certolizumab pegol)(Cimzia®)及阿達木單抗(adalimumab)(Humira®)；「抗IL-1」劑，諸如阿那白滯素(anakinra)(Kineret®)及利納西普(rilonacept)(Arcalyst®)；卡那吉努單抗(canakinumab)(Ilaris®)；抗Jak抑制劑，諸如托法替尼(tofacitinib)；諸如利妥昔單抗(rituximab)(Rituxan®)之抗體；「抗T細胞」劑，諸如阿巴西普(abatacept)(Orencia®)；「抗IL-6」劑，諸如托西利單抗(tocilizumab)(Actemra®)；雙氯芬酸(diclofenac)；皮質酮；玻尿酸(Synvisc®或Hyalgan®)；單株抗體，諸如他尼珠單抗(tanezumab)；抗凝劑，諸如肝素(Calcinparine®或Liquaemin®)及華法林(warfarin)(Coumadin®)； 止瀉藥，諸如苯乙哌啶(diphenoxylate)(Lomotil®)及洛哌丁胺(loperamide)(Imodium®)；膽酸結合劑，諸如消膽胺；阿洛司瓊(alosetron)(Lotronex®)；魯比前列酮(lubiprostone)(Amitiza®)；輕瀉劑，諸如鎂乳、聚乙二醇(MiraLax®)、Dulcolax®、Correctol®及Senokot®；抗膽鹼劑或鎮痙劑，諸如雙環維林(dicyclomine)(Bentyl®)、Singulair®；β-2促效劑，諸如沙丁胺醇(Ventolin® HFA、Proventil® HFA)、左旋沙丁胺醇(Xopenex®)、間羥異丙腎上腺素(Alupent®)、乙酸吡布特羅(pirbuterol acetate)(Maxair®)、硫酸特布他林(terbutaline sulfate)(Brethaire®)、羥萘甲酸沙美特羅(salmeterol xinafoate)(Serevent®)及福莫特羅(formoterol)(Foradil®)；抗膽鹼劑，諸如異丙托溴銨(ipratropium bromide)(Atrovent®)及噻托銨(tiotropium)(Spiriva®)；吸入性皮質類固醇，諸如二丙酸倍氯米松(Beclovent®、Qvar®及Vanceril®)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)(Azmacort®)、糠酸莫米松(mometasone)(Asthmanex®)、布地奈德(budesonide)(Pulmocort®)及氟尼縮松(flunisolide)(Aerobid®)；Afviar®；Symbicort®；Dulera®；色甘酸鈉(Intal®)；甲基黃嘌呤，諸如茶鹼(Theo-Dur®、Theolair®、Slo-bid®、Uniphyl®、Theo-24®)及胺茶鹼；IgE抗體，諸如奧馬珠單抗(omalizumab)(Xolair®)；核苷逆轉錄酶抑制劑，諸如齊多夫定(zidovudine)(Retrovir®)、阿巴卡韋(abacavir)(Ziagen®)、阿巴卡韋/拉米夫定(Epzicom®)、阿巴卡韋/拉米夫定/齊多夫定(Trizivir®)、地達諾新(didanosine)(Videx®)、恩曲他濱(emtricitabine)(Emtriva®)、拉米夫定(Epivir®)、拉米夫定/齊多夫定(Combivir®)、司他夫定(Zerit®)及紮西他濱(Hivid®)；非核苷反轉錄酶抑制劑，諸如迪拉韋啶(delavirdine)(Rescriptor®)、依法韋侖(efavirenz)(Sustiva®)、奈韋拉平(nevairapine)(Viramune®)及依曲韋林(etravirine)(Intelence®)；核苷酸反轉錄酶抑制劑，諸如替諾福韋(tenofovir)(Viread®)；蛋白酶抑制劑，諸如安普那韋(amprenavir)(Agenerase®)、阿紮那韋(Reyataz®)、達盧那韋(darunavir)(Prezista®)、夫沙那韋(fosamprenavir)(Lexiva®)、茚地那韋(indinavir)(Crixivan®)、洛匹那韋及利托那韋(Kaletra®)、奈非那韋(nelfinavir)(Viracept®)、利托那韋(Norvir®)、沙奎那韋(saquinavir)(Fortovase®或Invirase®)及替拉那韋(Aptivus®)；進入抑制劑，諸如恩夫韋地(Fuzeon®)及馬拉維若(maraviroc)(Selzentry®)；整合酶抑制劑，諸如勞特雷韋(raltegravir)(Isentress®)；阿黴素(Hydrodaunorubicin®)；長春新鹼(Oncovin®)；硼替佐米(bortezomib)(Velcade®)；及地塞米松(dexamethasone)(Decadron®)與來那度胺(lenalidomide)(Revlimid®)之組合，或其任何組合。
在另一實施例中，本發明提供一種治療類風濕性關節炎之方法，其包含向有需要之患者投與式 I化合物及一或多種選自以下之另外的治療劑：非類固醇消炎藥(NSAIDS)，諸如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依託度酸(Lodine®)及塞內昔布；皮質類固醇，諸如普賴松、普賴蘇穠、甲基普賴蘇穠、氫化皮質酮及其類似物；柳氮磺胺吡啶(Azulfidine®)；抗瘧疾藥，諸如羥氯奎(Plaquenil®)及氯奎(Aralen®)；甲胺喋呤(Rheumatrex®)；金鹽，諸如金硫代葡萄糖(Solganal®)、硫代蘋果酸金(Myochrysine®)及金諾芬(Ridaura®)；D-青黴胺(Depen®或Cuprimine®)；硫唑嘌呤(Imuran®)；環磷醯胺(Cytoxan®)；苯丁酸氮芥(Leukeran®)；環孢靈(Sandimmune®)；來氟米特(Arava®)及「抗-TNF」劑；諸如依那西普(Enbrel®)、英利昔單抗(Remicade®)、戈利木單抗(Simponi®)、聚乙二醇化賽妥珠單抗(Cimzia®)及阿達木單抗(Humira®)；「抗-IL-1」劑，諸如阿那白滯素(Kineret®)及利納西普(Arcalyst®)；抗體，諸如利妥昔單抗(Rituxan®)；「抗-T細胞」劑，諸如阿巴西普(Orencia®)及「抗-IL-6」劑，諸如托西利單抗(Actemra®)。
在一些實施例中，本發明提供一種治療骨關節炎之方法，其包含向有需要之患者投與式 I化合物及一或多種選自以下之另外治療劑：乙醯胺苯酚；非類固醇消炎藥(NSAIDS)，諸如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依託度酸(Lodine®)及塞內昔布；雙氯芬酸；皮質酮；玻尿酸(Synvisc®或Hyalgan®)及單株抗體，諸如他尼珠單抗。
在一些實施例中，本發明提供一種治療皮膚紅斑狼瘡或全身性紅斑狼瘡之方法，其包含向有需要之患者投與式 I化合物及一或多種選自以下之另外治療劑：乙醯胺苯酚；非類固醇消炎藥(NSAIDS)，諸如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依託度酸(Lodine®)及塞內昔布；皮質類固醇，諸如普賴松、普賴蘇穠、甲基普賴蘇穠、氫化皮質酮及其類似物；抗瘧疾藥，諸如羥氯奎(Plaquenil®)及氯喹(Aralen®)；環磷醯胺(Cytoxan®)；甲胺喋呤(Rheumatrex®)；硫唑嘌呤(Imuran®)；及抗凝血劑，諸如肝素(Calcinparine®或Liquaemin®)及華法林(Coumadin®)。
在一些實施例中，本發明提供一種治療克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎或發炎性腸病的方法，其包含向有需要之患者投與式 I化合物及一或多種選自以下之另外治療劑：美沙拉嗪(mesalamine)(Asacol®)；柳氮磺胺吡啶(Azulfidine®)；止瀉藥，諸如苯乙哌啶(Lomotil®)及洛哌丁胺(Imodium®)；膽酸結合劑，諸如消膽胺；阿洛司瓊(Lotronex®)；魯比前列酮(Amitiza®)；輕瀉劑，諸如氧化鎂乳劑、聚乙二醇(MiraLax®)、Dulcolax®、Correctol®及Senokot®；及抗膽鹼激導性劑或鎮痙劑，諸如雙環維林(Bentyl®)；抗TNF治療劑；類固醇；及抗生素，諸如甲硝噠唑(Flagyl)或環丙沙星(ciprofloxacin)。
在一些實施例中，本發明提供一種治療哮喘之方法，包含向有需要患者投與式 I化合物及一或多種選自以下之另外治療劑：Singulair®；β-2促效劑，諸如沙丁胺醇(Ventolin®HFA、Proventil®HFA)、左旋沙丁胺醇(Xopenex®)、間羥異丙腎上腺素(Alupent®)、乙酸吡布特羅(Maxair®)、硫酸特布他林(Brethaire®)、羥萘甲酸沙美特羅(Serevent®)及福莫特羅(Foradil®)；抗膽鹼激導性劑，諸如異丙托溴銨(Atrovent®)及噻托銨(Spiriva®)；吸入性皮質類固醇，諸如普賴松、普賴蘇穠、二丙酸倍氯米松(Beclovent®、Qvar®及Vanceril®)、曲安奈德(Azmacort®)、糠酸莫米松(Asthmanex®)、布地奈德(Pulmocort®)、氟尼縮松(Aerobid®)、Afviar®、Symbicort®及Dulera®；色甘酸鈉(Intal®)；甲基黃嘌呤，諸如茶鹼(Theo-Dur®、Theolair®、Slo-bid®、Uniphyl®、Theo-24®)及胺茶鹼；及IgE抗體，諸如奧馬珠單抗(Xolair®)。
在一些實施例中，本發明提供一種治療COPD之方法，包含向有需要之患者投與式 I化合物及一或多種選自以下之額外治療劑：β-2促效劑，諸如沙丁胺醇(Ventolin® HFA，Proventil® HFA)、左旋沙丁胺醇(Xopenex®)、間羥異丙腎上腺素(Alupent®)、乙酸吡布特羅(Maxair®)、硫酸特布他林(Brethaire®)、羥萘甲酸沙美特羅(Serevent®)及福莫特羅(Foradil®)；抗膽鹼能劑，諸如異丙托溴銨(Atrovent®)及噻托銨(Spiriva®)；甲基黃嘌呤，諸如茶鹼(Theo-Dur®、Theolair®、Slo-bid®、Uniphyl®、Theo-24®)及胺茶鹼；吸入性皮質類固醇，諸如普賴松、普賴蘇穠、二丙酸倍氯米松(Beclovent®、Qvar®及Vanceril®)、曲安奈德(Azmacort®)、莫米松(Asthmanex®)、布地奈德(Pulmocort®)、氟尼縮松(Aerobid®)、Afviar®、Symbicort®及Dulera®。
在另一實施例中，本發明提供一種治療血液科惡性病之方法，包含向有需要患者投與式 I化合物及一或多種選自以下之另外治療劑：利妥昔單抗(Rituxan®)、環磷醯胺(Cytoxan®)、小紅莓(Hydrodaunorubicin®)、長春新鹼(Oncovin®)、普賴松、刺蝟信號傳導抑制劑、BTK抑制劑、JAK/pan-JAK抑制劑、PI3K抑制劑、SYK抑制劑及其組合。
在另一實施例中，本發明提供一種治療實體腫瘤之方法，其包含向有需要之患者投與式 I化合物及一或多種選自以下之另外治療劑：利妥昔單抗(Rituxan®)、環磷醯胺(Cytoxan®)、小紅莓(Hydrodaunorubicin®)、長春新鹼(Oncovin®)、普賴松、刺蝟信號傳導抑制劑、BTK抑制劑、JAK/pan-JAK抑制劑、PI3K抑制劑、SYK抑制劑及其組合。
在另一實施例中，本發明提供一種治療血液科惡性病之方法，其包含向有需要之患者投與式 I化合物及刺蝟(Hh)信號傳導路徑抑制劑。在一些實施例中，血液科惡性病為DLBCL (Ramirez等人 「Defining causative factors contributing in the activation of hedgehog signaling in diffuse large B-cell lymphoma」 Leuk. Res. (2012)，7月17日在線公開，且以全文引用的方式併入本文中)。
在另一實施例中，本發明提供一種治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法，其包含向有需要之患者投與式 I化合物及一或多種選自以下之另外治療劑：利妥昔單抗(Rituxan®)、環磷醯胺(Cytoxan®)、小紅莓(Hydrodaunorubicin®)、長春新鹼(Oncovin®)、普賴松、刺蝟信號傳導抑制劑及其組合。
在另一實施例中，本發明提供一種治療多發性骨髓瘤之方法，其包含向有需要之患者投與式 I化合物及一或多種選自以下之另外治療劑：硼替佐米(Velcade®)及地塞米松(Decadron®)、刺蝟信號傳導抑制劑、BTK抑制劑、JAK/pan-JAK抑制劑、TYK2抑制劑、PI3K抑制劑、SYK抑制劑以及來那度胺(Revlimid®)。
在另一實施例中，本發明提供一種治療疾病或減輕其嚴重程度的方法，其包含向有需要之患者投與式 I化合物及BTK抑制劑，其中疾病係選自發炎性腸病；關節炎；皮膚紅斑狼瘡；全身性紅斑狼瘡(SLE)；血管炎；特發性血小板減少性紫癜(ITP)；類風濕性關節炎；牛皮癬性關節炎；骨關節炎；斯蒂爾氏病；幼年型關節炎；糖尿病；重症肌無力；橋本氏甲狀腺炎；奧德氏甲狀腺炎(Ord's thyroiditis)；格雷氏病；自體免疫甲狀腺炎；休格連氏症候群；多發性硬化症；全身性硬化症；萊姆神經螺旋體病(Lyme neuroborreliosis)；格-巴二氏症候群；急性散播性腦脊髓炎；阿狄森氏病；眼陣攣肌陣攣症候群；僵直性脊柱炎；抗磷脂抗體症候群；再生不全性貧血；自體免疫性肝炎；自體免疫性胃炎；惡性貧血；乳糜瀉；古巴士德氏症候群(Goodpasture's syndrome)；特發性血小板減少性紫癜；視神經炎；硬皮病；原發性膽汁性肝硬化；賴特氏症候群；高安氏動脈炎(Takayasu's arteritis)；顳動脈炎；暖性自體免疫溶血性貧血；韋格納氏肉芽腫病；牛皮癬；普禿；白塞氏病；慢性疲勞；自主神經障礙；膜性腎小球腎病；子宮內膜異位；間質性膀胱炎；尋常性天疱瘡；大皰性類天疱瘡；神經肌強直；硬皮病；外陰疼痛；過度增生性疾病；移植器官或組織排斥；後天免疫缺陷症候群(AIDS，亦稱為HIV)；1型糖尿病；移植物抗宿主病；移植；輸注；過敏性休克；過敏(例如對植物花粉、乳膠、藥物、食品、蟲毒、動物毛髮、動物皮屑、塵蟎或蟑螂萼過敏)；I型超敏反應；過敏性結膜炎；過敏性鼻炎及異位性皮膚炎；哮喘；闌尾炎；異位性皮膚炎；哮喘；過敏；瞼緣炎；細支氣管炎；支氣管炎；滑囊炎；子宮頸炎；膽管炎；膽囊炎；慢性移植排斥反應；結腸炎；結膜炎；克羅恩氏病；膀胱炎；淚腺炎；皮膚炎；皮肌炎；腦炎；心內膜炎；子宮內膜炎；腸炎；小腸結腸炎；上髁炎；附睪炎；筋膜炎；纖維組織炎；胃炎；腸胃炎；亨舍二氏紫癜；肝炎；化膿性汗腺炎；免疫球蛋白A腎病變；間質性肺病；喉炎；乳房炎；腦膜炎；脊髓炎心肌炎；肌炎；腎炎；卵巢炎；睾丸炎；骨炎；耳炎；胰臟炎；腮腺炎；心包炎；腹膜炎；咽炎；胸膜炎；靜脈炎；局部肺炎；肺炎；多發性肌炎；直腸炎；前列腺炎；腎盂腎炎；鼻炎；輸卵管炎；鼻竇炎；口腔炎；滑膜炎；肌腱炎；扁桃腺炎；潰瘍性結腸炎；葡萄膜炎；陰道炎；血管炎或外陰炎；B細胞增生性病症，例如彌漫性大B細胞淋巴瘤；濾泡性淋巴瘤；慢性淋巴球性淋巴瘤；慢性淋巴球性白血病；急性淋巴球性白血病；B細胞前淋巴球性白血病；淋巴漿細胞淋巴瘤/華氏巨球蛋白血症；脾緣帶淋巴瘤；多發性骨髓瘤(亦稱為漿細胞骨髓瘤)；非霍奇金氏淋巴瘤；霍奇金氏淋巴瘤；漿細胞瘤；結外緣帶B細胞淋巴瘤；結緣帶B細胞淋巴瘤；套細胞淋巴瘤；縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤；血管內大B細胞淋巴瘤；原發性滲出性淋巴瘤；伯基特氏淋巴瘤/白血病或類淋巴瘤肉芽腫；乳癌；前列腺癌或肥大細胞癌(例如肥胖細胞瘤、肥大細胞白血病、肥大細胞肉瘤、全身性肥大細胞增多症)；骨癌；大腸直腸癌；胰臟癌；骨及關節之疾病，包括但不限於類風濕性關節炎、血清陰性脊椎關節病變(包括僵直性脊柱炎、牛皮癬性關節炎及賴特氏病)；白塞氏病；休格連氏症候群；全身性硬化症；骨質疏鬆症；骨癌；骨轉移；血栓栓塞病症(例如心肌梗塞、心絞痛、血管成形術後再閉塞、血管成形術後再狹窄、主動脈冠狀動脈旁路後再閉塞、主動脈冠狀動脈旁路後再狹窄、中風、暫時性局部缺血、周邊動脈閉塞症、肺栓塞、深度靜脈血塞)；發炎性骨盆疾病；尿道炎；皮膚曬傷；鼻竇炎；局部肺炎；腦炎；腦膜炎；心肌炎；腎炎；骨髓炎；肌炎；肝炎；胃炎；腸炎；皮膚炎；齒齦炎；闌尾炎；胰臟炎；膽囊炎；無γ球蛋白血症；牛皮癬；過敏；克羅恩氏病；腸激躁症候群；潰瘍性結腸炎；休格連氏病；組織移植排斥；超急性移植器官排斥；哮喘；過敏性鼻炎；慢性阻塞性肺病(COPD)；自體免疫性多腺疾病(亦稱為自體免疫性多腺症候群)；自體免疫性禿頭症；惡性貧血；腎小球腎炎；皮肌炎；多發性硬化症；硬皮病；血管炎；自身免疫溶血性及血小板減少性病狀；古巴士德氏症候群；動脈粥樣硬化；阿狄森氏病；帕金森氏病；阿茲海默症；糖尿病；敗血性休克；皮膚紅斑狼瘡；全身性紅斑狼瘡(SLE)；類風濕性關節炎；牛皮癬性關節炎；幼年型關節炎；骨關節炎；慢性特發性血小板減少性紫癜；華氏巨球蛋白血症；重症肌無力；橋本氏甲狀腺炎；異位性皮膚炎；退化性關節病；白斑病；自體免疫性垂體機能減退；格-巴二氏症候群；白塞氏病；硬皮病；蕈狀肉芽腫；急性發炎反應(諸如急性呼吸窘迫症候群及局部缺血/再灌注損傷)；及格雷氏病。
在另一實施例中，本發明提供一種治療疾病或減輕其嚴重程度的方法，其包含向有需要之患者投與式 I化合物及PI3K抑制劑，其中該疾病係選自癌症、神經退化性病症、血管生成性病症、病毒性疾病、自體免疫疾病、發炎性病症、激素相關疾病、與器官移植相關之病狀、免疫缺陷病症、破壞性骨病、增生性病症、感染性疾病、與細胞死亡相關之病狀、凝血酶誘發之血小板凝集、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、肝病、涉及T細胞活化之病理性免疫病狀、心血管病症及CNS病症。
在另一實施例中，本發明提供一種治療疾病或減輕其嚴重程度的方法，其包含向有需要之患者投與式 I化合物及PI3K抑制劑，其中該疾病係選自良性或惡性腫瘤；以下之癌瘤或實體腫瘤：腦、腎(例如腎細胞癌(RCC))、肝、腎上腺、膀胱、乳房、胃、胃腫瘤、卵巢、結腸、直腸、前列腺、胰臟、肺、陰道、子宮內膜、宮頸、睾丸、泌尿生殖道、食道、喉、皮膚、骨或甲狀腺；肉瘤、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、多發性骨髓瘤或胃腸癌(尤其結腸癌或大腸直腸腺瘤)；或頸部及頭部之腫瘤、表皮過度增生、牛皮癬、前列腺增生、瘤形成、上皮特徵之瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮樣癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、淋巴瘤(包括例如非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)及霍奇金氏淋巴瘤(亦稱為霍奇金氏病或霍奇金氏病))、乳癌、濾泡癌、未分化性瘤、乳頭狀癌、精原細胞瘤、黑色素瘤或白血病；包括考登症候群(Cowden syndrome)、萊爾米特-杜多斯病(Lhermitte-Dudos disease)及潘納揚-佐納納氏症候群(Bannayan-Zonana syndrome)之疾病；或PI3K/PKB路徑異常活化之疾病；任何類型或成因之哮喘，包括內源性(非過敏性)哮喘及外源性(過敏性)哮喘、輕度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支氣管哮喘、運動誘發之哮喘、職業性哮喘及細菌感染後誘發之哮喘；急性肺損傷(ALI)、成人/急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、慢性阻塞性肺、氣管或肺病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支氣管炎或與此相關之呼吸困難、肺氣腫以及由其他藥物治療，特定言之其他吸入藥物治療所致之呼吸道高反應性的惡化；任何類型或成因之支氣管炎，包括但不限於急性、花生仁吸入性、卡他性、格魯布性、慢性或結核性支氣管炎；任何類型或成因之塵肺症(一種發炎性、通常職業性肺部疾病，經常伴有呼吸道阻塞，無論慢性抑或急性，且由重複吸入灰塵引起)，包括例如鋁質沈著病、炭末沈著病、石棉沈著病、石末沈著病、睫毛脫落、鐵末沈著病、矽肺病、菸草中毒及棉屑沈著病；呂氏症候群、嗜酸性球性肺炎、寄生蟲(尤其後生動物)感染(包括熱帶嗜酸性球增多症)、支氣管肺麴黴病、結節性多動脈炎(包括查格-施特勞斯症候群)、嗜酸性球性肉芽腫及由藥物反應引起之影響呼吸道的嗜酸性球相關病症；牛皮癬、接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、斑禿、多形性紅斑、疱疹樣皮膚炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、蕁麻疹、大皰性類天疱瘡、紅斑狼瘡、天疱瘡、後天大皰性表皮鬆解；結膜炎、乾性角膜結膜炎及春季結膜炎；影響鼻部之疾病，包括過敏性鼻炎；及自體免疫反應牽涉或具有自體免疫成分或病源學之發炎性疾病，包括自體免疫血液病症(例如溶血性貧血、再生不全性貧血、純紅血球貧血及特發性血小板減少症)；皮膚紅斑狼瘡；全身性紅斑狼瘡；類風濕性關節炎；多軟骨炎；硬皮病；韋格納肉牙腫病；皮肌炎；慢性活動性肝炎；重症肌無力；史蒂芬-約翰遜症候群；特發性口炎性腹瀉；自體免疫發炎性腸病(例如潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病)；內分泌眼病變；格雷氏病；類肉瘤病；肺泡炎；慢性過敏性肺炎；多發性硬化症；原發性膽汁性肝硬化；葡萄膜炎(前部及後部)；乾性角膜結膜炎及春季角膜結膜炎；肺間質纖維化；牛皮癬性關節炎及腎小球腎炎(具有或不具有腎病症候群，例如包括特發性腎病症候群或微小變化腎病變)；再狹窄、心肥大、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、缺血性中風及充血性心臟衰竭；阿茲海默症、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化、亨廷頓氏病(Huntington's disease)及大腦缺血；及由創傷性損傷、麩胺酸神經毒性及低氧症引起之神經退化性疾病。
在一些實施例中，本發明提供一種治療疾病或減輕其嚴重程度之方法，其包含向有需要之患者投與式 I化合物及Bcl-2抑制劑，其中該疾病為發炎性病症、自體免疫病症、增生性病症、內分泌病症、神經病症或與移植相關的病症。在一些實施例中，該病症為增生性病症、狼瘡或狼瘡腎炎。在一些實施例中，增生性病症為慢性淋巴球性白血病、彌漫性大B細胞淋巴瘤、霍奇金氏病、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、骨髓發育不良症候群、淋巴瘤、血液贅瘤或實體腫瘤。
在一些實施例中，該疾病為自體免疫病症、發炎性病症、增生性病症、內分泌病症、神經病症或與移植相關之病症。在一些實施例中，JH2結合化合物為式 I化合物。其他適合之JH2域結合性化合物包括WO2014074660A1、WO2014074661A1、WO2015089143A1中所描述之彼等化合物，其中之每一者的全文均以引用之方式併入本文中。適合之JH1域結合性化合物包括WO2015131080A1中所描述之彼等化合物，其全文以引用之方式併入本文中。
可使用治療自體免疫病症、發炎性病症、增生性病症、內分泌病症、神經病症或與移植相關之病症或減輕其嚴重程度之任何有效投與量及任何有效投與途徑，投與根據本發明方法之化合物及組合物。所需精確量將隨各個體而變化，視個體之物種、年齡及一般狀況、感染之嚴重度、特定藥劑其投藥模式及其類似因素而定。較佳以單位劑型形式調配本發明化合物以實現投與便利性及劑量均一性。如本文所用，表述「單位劑型」係指適於待治療患者之藥劑的物理離散單位。然而，應瞭解，本發明之化合物及組合物之每日總用量將由主治醫師在合理醫學判斷範疇內決定。用於任何特定患者或生物之特定有效劑量水準將視多種因素而定，該等因素包括待治療病症及病症嚴重強度；所用特定化合物之活性；所用特定組合物；患者之年齡、體重、一般健康、性別及膳食；投與時間、投與途徑及所用特定化合物之排泄比率；治療持續時間；與所用特定化合物組合或同時使用之藥物；及如醫學技術中熟知之因素。如本文所用，術語「患者」意謂動物，較佳為哺乳動物，且最佳為人類。
本發明之醫藥學上可接受之組合物可視所治療之感染之嚴重度而經口、經直腸、非經腸、腦池內、陰道內、腹膜內、局部(如藉由粉劑、軟膏或滴劑)、經頰(如經口或經鼻噴霧)或其類似方式向人類及其他動物投與。在某些實施例中，本發明化合物可按以下劑量水準經口或非經腸投與以獲得所要治療效應：每天、每天一或多次每公斤個體體重約0.01 mg至約50 mg，且較佳約1 mg至約25 mg。
用於經口投與之液體劑型包含(但不限於)醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物之外，液體劑型可含有此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯；及其混合物。除惰性稀釋劑之外，經口組合物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。
可根據已知技術使用適合之分散劑或濕潤劑及懸浮劑調配可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如如於1,3-丁二醇中之溶液。可採用之可接受之媒劑及溶劑為水、林格氏溶液(Ringer's solution)、U.S.P.及等滲氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發性油習用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和的不揮發性油，包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯。另外，諸如油酸之脂肪酸用於製備可注射劑。
可例如藉由經由細菌截留過濾器過濾或藉由併入呈無菌固體組合物形式之滅菌劑來將可注射調配物滅菌，該等無菌固體組合物可在使用之前即刻溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中。
為延長本發明之化合物之作用，通常需要減緩來自皮下或肌肉內注射之化合物之吸收。此可藉由使用水溶性較差之結晶或非晶形物質之液體懸浮液來實現。化合物之吸收率則視其溶解率而定，溶解率又可能視晶體大小及結晶形式而定。或者，藉由將化合物溶解或懸浮於油媒劑中來實現非經腸投與之化合物之延遲吸收。可注射積存形式係藉由在可生物降解聚合物(諸如聚乳酸交酯-聚乙交酯)中形成化合物之微膠囊基質來製得。視化合物與聚合物之比率及所採用之特定聚合物的性質而定，可控制化合物釋放之速率。其他可生物降解聚合物之實例包含聚(原酸酯)及聚(酸酐)。積存可注射調配物亦藉由將化合物包覆於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備。
用於經直腸或經陰道投與之組合物較佳為栓劑，其可藉由將本發明之化合物與在環境溫度下為固體，但在體溫下為液體且因此在直腸或陰道腔中融化並釋放活性化合物之適合非刺激性賦形劑或載劑(諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混合來製備。
用於經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及顆粒劑。在此類固體劑型中，活性化合物可與以下混合：至少一種惰性、醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，諸如檸檬酸鈉或磷酸氫鈣；及/或a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸；b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c)保濕劑，諸如甘油；d)崩解劑，諸如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e)溶液阻滯劑，諸如石蠟；f)吸收促進劑，諸如第四銨化合物；g)潤濕劑，諸如鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯；h)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土；及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固態聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。就膠囊、錠劑及丸劑而言，劑型亦可包含緩衝劑。
亦可採用類似類型之固體組合物作為軟填充及硬填充的明膠膠囊中之填充劑，該等膠囊使用賦形劑，諸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇及類似物。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒劑之固體劑型可製備有包衣及殼層，諸如腸溶包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。其可視情況含有乳濁劑，且亦可具有僅在或優先在腸道之某一部分中視情況以延遲方式釋放活性成分之組成。可使用之包埋組合物之實例包含聚合物質及蠟。亦可採用類似類型之固體組合物作為軟填充及硬填充明膠膠囊中之填充劑，所述膠囊使用賦形劑，諸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇及類似物。
活性化合物亦可呈具有一或多種如上文所指出之賦形劑之微膠囊化形式。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒劑之固體劑型可製備有包衣及殼層，諸如腸溶包衣、釋放控制包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣。在此類固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑(諸如蔗糖、乳糖或澱粉)混合。如在一般實踐中，此類劑型亦可包含除惰性稀釋劑以外之其他物質，例如製錠潤滑劑及其他製錠助劑，諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。就膠囊、錠劑及丸劑而言，劑型亦可包含緩衝劑。其可視情況含有乳濁劑，且亦可具有僅在或優先在腸道之某一部分中視情況以延遲方式釋放活性成分之組成。可使用之包埋組合物之實例包含聚合物質及蠟。
用於局部或經皮投與本發明之化合物之劑型包括軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、散劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。活性組分在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及可能需要之任何所需防腐劑或緩衝劑混合。亦將眼科調配物、滴耳劑和滴眼劑考慮在本發明之範疇內。另外，本發明考慮經皮貼片之用途，該等經皮貼片具有向身體受控遞送化合物之附加優勢。此類劑型可藉由將化合物溶解或分配於適當介質中來製備。亦可使用吸收增強劑來增加化合物通過皮膚之通量。速率可藉由提供速率控制膜或藉由將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制。
根據一個實施例，本發明係關於一種抑制生物樣本中之蛋白激酶活性的方法，其包含使該生物樣本與本發明化合物或包含該化合物之組合物接觸的步驟。
根據另一實施例，本發明係關於一種抑制CTPS 1或其突變體在生物樣本中之活性的方法，該方法包含使該生物樣本與本發明化合物或包含該化合物之組合物接觸的步驟。在某些實施例中，本發明係關於一種不可逆地抑制CTPS 1或其突變體在生物樣本中之活性的方法，其包含使該生物樣本與本發明化合物或包含該化合物之組合物接觸的步驟。
如本文所使之術語「生物樣本」包括(但不限於)細胞培養物或其提取物；獲自哺乳動物之活組織檢查材料或其提取物；及血液、唾液、尿液、糞便、精液、淚液或其他體液或其提取物。
抑制CTPS 1 (或其突變體)在生物樣本中之活性適用於熟習此項技術者已知之多種目的。此類目的之實例包括(但不限於)輸血、器官移植、生物標本儲存及生物分析。
本發明之另一實施例係關於一種抑制患者中之蛋白激酶活性的方法，其包含向該患者投與本發明化合物或包含該化合物之組合物的步驟。
根據另一實施例，本發明係關於一種抑制CTPS1或其突變體在患者中之活性的方法，該方法包含向該患者投與本發明化合物或包含該化合物之組合物的步驟。根據某些實施例，本發明係關於可逆或不可逆地抑制一或多種CTPS1或其突變體在患者中之活性的方法，該方法包含向該患者投與本發明化合物或包含該化合物之組合物的步驟。在其他實施例中，本發明提供一種用於治療有需要之患者的由CTPS1或其突變體介導之病症的方法，其包含向該患者投與根據本發明之化合物或其醫藥學上可接受之組合物的步驟。此類病症在本文中詳細描述。
視待治療之特定病狀或疾病而定，通常投與以治療彼病狀之其他治療劑亦可存在於本發明之組合物中。如本文所用，通常投與以治療特定疾病或病狀之其他治療劑稱作「適於所治療之疾病或病狀」。
本發明之化合物亦可有利地與其他治療性化合物組合使用。在一些實施例中，其他治療性化合物為抗增生化合物。此類抗增生化合物包括但不限於：芳香酶抑制劑；抗雌激素；拓樸異構酶I抑制劑；拓樸異構酶II抑制劑；微管活性化合物；烷化化合物；組蛋白去乙醯酶抑制劑；誘導細胞分化過程之化合物；環加氧酶抑制劑；MMP抑制劑；mTOR抑制劑；抗贅生性抗代謝物；鉑化合物；靶向/降低蛋白質或脂質激酶活性之化合物及其他抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶之活性之化合物；高那瑞林促效劑(gonadorelin agonist)；抗雄激素；甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑；基質金屬蛋白酶抑制劑；雙膦酸鹽；生物反應調節劑；抗增生抗體；肝素酶抑制劑；Ras致癌同功異型物之抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；用於治療血液科惡性病之化合物；靶向、降低或抑制Flt-3之活性之化合物；Hsp90抑制劑，諸如來自Conforma Therapeutics之17-AAG (17-烯丙基胺基格爾德黴素，NSC330507)、17-DMAG (17-二甲基胺基乙基胺基-17-去甲氧基-格爾德黴素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010；替莫唑胺(Temodal ®)；紡錘體驅動蛋白抑制劑，諸如來自GlaxoSmithKline之SB715992或SB743921，或來自CombinatoRx之噴他脒(pentamidine)/氯丙嗪；MEK抑制劑，諸如來自Array BioPharma之ARRY142886、來自AstraZeneca之AZD6244、來自Pfizer之PD181461及甲醯四氫葉酸(leucovorin)。如本文所用之術語「芳香酶抑制劑」係指一種抑制雌激素產生，例如受質雄烯二酮及睪固酮分別轉化為雌酮及雌二醇之化合物。該術語包括但不限於類固醇，尤其阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)及福美司坦(formestane)；及尤其非類固醇，尤其胺魯米特(aminoglutethimide)、羅穀亞胺(roglethimide)、吡魯米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睾內酯(testolactone)、酮康唑(ketokonazole)、伏羅唑(vorozole)、法屈唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)及來曲唑(letrozole)。依西美坦係以商品名Aromasin™銷售。福美司坦係以商品名Lentaron™銷售。法屈唑係以商品名Afema™銷售。阿那曲唑係以商品名Arimidex™銷售。來曲唑係以商品名Femara™或Femar™銷售。胺魯米特係以商品名Orimeten™銷售。包含作為芳香酶抑制劑之化學治療劑的本發明之組合尤其適用於治療激素受體陽性腫瘤，諸如乳房腫瘤。
如本文所用之術語「抗雌激素」係指在雌激素受體水準上拮抗雌激素效應之化合物。該術語包括但不限於他莫昔芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、雷諾昔芬及雷諾昔芬鹽酸鹽。他莫昔芬係以商品名Nolvadex™銷售。雷諾昔芬鹽酸鹽係以商品名Evista™銷售。可投與商品名為Faslodex™之氟維司群。包含作為抗雌激素之化學治療劑的本發明之組合尤其適用於治療雌激素受體陽性腫瘤，諸如乳房腫瘤。
如本文所用之術語「抗雄激素」係指任何能夠抑制雄激素之生物效應之物質且包括但不限於比卡魯胺(bicalutamide)(Casodex™)。如本文所用之術語「性腺釋素促效劑」包括但不限於阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)及乙酸戈舍瑞林。可投與商品名為Zoladex™之戈舍瑞林。
如本文所用之術語「拓樸異構酶I抑制劑」包括但不限於拓樸替康、吉馬替康(gimatecan)、伊立替康、喜樹鹼及其類似物、9-硝基喜樹鹼及大分子喜樹鹼結合物PNU-166148。伊立替康可例如以其例如以商標Camptosar™銷售之形式投與。拓朴替康係以商品名Hycamptin™銷售。
如本文所用之術語「拓樸異構酶II抑制劑」包括但不限於蒽環黴素(anthracycline)，諸如阿黴素(包括脂質調配物，諸如Caelyx™)、道諾黴素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、艾達黴素(idarubicin)及奈莫柔比星(nemorubicin)、蒽醌米托蒽醌(mitoxantrone)及洛索蒽醌(losoxantrone)，及鬼臼毒素依託泊苷(etoposide)及替尼泊苷(teniposide)。依託泊苷係以商品名Etopophos™銷售。替尼泊苷係以商品名VM 26-Bristol銷售。阿黴素係以商品名Acriblastin™或Adriamycin™銷售。表柔比星係以商品名Farmorubicin™銷售。艾達黴素係以商品名Zavedos™銷售。米托蒽醌係以商品名Novantron銷售。
術語「微管活性劑」係指微管穩定化、微管去穩定化化合物及微管聚合抑制劑，包括但不限於紫杉烷，諸如太平洋紫杉醇及多西他賽；長春花生物鹼，諸如長春鹼或硫酸長春鹼、長春新鹼或硫酸長春新鹼及長春瑞賓(vinorelbine)；迪斯德莫來(discodermolide)；秋水仙鹼(cochicine)及埃博黴素(epothilone)及其衍生物。太平洋紫杉醇係以商品名Taxol™銷售。多西他賽係以商品名Taxotere™銷售。硫酸長春鹼係以商品名Vinblastin R.P™銷售。硫酸長春新鹼係以商品名Farmistin™銷售。
如本文所用之術語「烷化劑」包括但不限於環磷醯胺、異環磷醯胺(ifosfamide)、美法侖(melphalan)或亞硝基脲(nitrosourea) (BCNU或Gliadel)。環磷醯胺係以商品名Cyclostin™銷售。異環磷醯胺係以商品名Holoxan™銷售。
術語「組蛋白去乙醯酶抑制劑」或「HDAC抑制劑」係指抑制組蛋白去乙醯酶且具有抗增生活性之化合物。此化合物包括但不限於辛二醯苯胺異羥肟酸(SAHA)。
術語「抗贅生性抗代謝物」包括但不限於5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他濱(capecitabine)、吉西他濱(gemcitabine)、DNA去甲基化合物(諸如5-氮雜胞苷(5-azacytidine)及地西他濱(decitabine))、甲胺喋呤(methotrexate)及依達曲沙(edatrexate)以及葉酸拮抗劑(諸如培美曲塞(pemetrexed))。卡培他濱係以商品名Xeloda™銷售。吉西他濱係以商品名Gemzar™銷售。
如本文所用之術語「鉑化合物」包括但不限於卡鉑、順鉑(cis-platin/cisplatinum)及奧沙利鉑(oxaliplatin)。卡鉑可例如以其例如以商標Carboplat™銷售之形式投與。奧沙利鉑可例如以其例如以商標Eloxatin™銷售之形式投與。
如本文所用之術語「靶向蛋白質或脂質激酶/降低其活性或靶向蛋白質或脂質磷酸酶活性/降低其活性之化合物；或其他抗血管生成化合物」包括但不限於：蛋白酪胺酸激酶及/或絲胺酸及/或蘇胺酸激酶抑制劑或脂質激酶抑制劑，諸如a)靶向血小板衍生生長因子受體(PDGFR)、降低或抑制其活性的化合物，諸如靶向PDGFR、降低或抑制其活性的化合物，尤其抑制PDGF受體之化合物，諸如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，諸如伊馬替尼、SU101、SU6668及GFB-111；b)靶向纖維母細胞生長因子受體(FGFR)、降低或抑制其活性的化合物；c)靶向似胰島素生長因子受體I (IGF-IR)、降低或抑制其活性的化合物，諸如靶向IGF-IR、降低或抑制其活性的化合物，尤其抑制IGF-I受體之激酶活性的化合物，或靶向IGF-I受體或其生長因子之細胞外域的抗體；d)靶向Trk受體酪胺酸激酶家族、降低或抑制其活性的化合物，或肝配蛋白(ephrin) B4抑制劑；e)靶向AxI受體酪胺酸激酶家族、降低或抑制其活性的化合物；f)靶向Ret受體酪胺酸激酶、降低或抑制其活性的化合物；g)靶向Kit/SCFR受體酪胺酸激酶、降低或抑制其活性的化合物，諸如伊馬替尼；h)靶向C-kit受體酪胺酸激酶(其為PDGFR家族之部分)、降低或抑制其活性的化合物，諸如靶向c-Kit受體酪胺酸激酶家族、降低或抑制其活性的化合物，尤其抑制c-Kit受體之化合物，諸如伊馬替尼；i)靶向c-Abl家族、其基因融合產物(例如BCR-Abl激酶)及突變體之成員、降低或抑制其活性的化合物，諸如靶向c-Abl家族成員及其基因融合產物、降低或抑制其活性的化合物，諸如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物(諸如伊馬替尼或尼羅替尼(AMN107))、PD180970、AG957、NSC 680410、來自ParkeDavis之PD173955或達沙替尼(BMS-354825)；j)靶向絲胺酸/蘇胺酸激酶之蛋白激酶C (PKC)及Raf家族之成員、MEK、SRC、JAK/pan-JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、Ras/MAPK、PI3K、SYK、BTK及TEC家族之成員及/或週期蛋白依賴型激酶家族(CDK)之成員、降低或抑制其活性的化合物，包括星形孢菌素衍生物,諸如米哚妥林；其他化合物之實例包括UCN-01、，(safingol)、BAY 43-9006、苔蘚抑素(Bryostatin) 1、哌立福新(Perifosine)、伊莫福新(llmofosine)、RO 318220及RO 320432、GO 6976、lsis 3521、LY333531/LY379196、異喹啉(isochinoline)化合物、FTIs、PD184352或QAN697 (一種P13K抑制劑)或AT7519 (CDK抑制劑)；k)靶向蛋白質酪胺酸激酶抑制劑、降低或抑制其活性的化合物，諸如靶向蛋白質酪胺酸激酶抑制劑、降低或抑制其活性的化合物，包括甲磺酸伊馬替尼(Gleevec™)或泰福斯汀(tyrphostin)，諸如泰福斯汀A23/RG-50810、AG 99、泰福斯汀AG 213、泰福斯汀AG 1748、泰福斯汀AG 490、泰福斯汀B44、泰福斯汀B44 (+)對映異構體、泰福斯汀AG 555、AG 494、泰福斯汀AG 556、AG957及阿達斯汀(adaphostin)(4-{[(2,5-二羥基苯基)甲基]胺基}-苯甲酸金剛烷基酯；NSC 680410，阿達斯汀)；l)靶向受體酪胺酸激酶之表皮生長因子家族(EGFR 1ErbB2、ErbB3、ErbB4，呈均二聚體或異二聚體形式)及其突變體、降低或抑制其活性的化合物，諸如靶向表皮生長因子受體家族、降低或抑制其活性的化合物，尤其抑制EGF受體酪胺酸激酶家族成員(諸如EGF受體ErbB2、ErbB3及ErbB4)或結合於EGF或EGF相關配體的化合物、蛋白質或抗體、CP 358774、ZD 1839、ZM 105180、曲妥珠單抗 (Herceptin™)、西妥昔單抗(cetuximab)(Erbitux™)、Iressa、Tarceva、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3及7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物；m)靶向c-Met受體、降低或抑制其活性的化合物，諸如靶向c-Met、降低或抑制其活性的化合物，尤其抑制c-Met受體之激酶活性的化合物，或靶向c-Met之細胞外域或結合於HGF的抗體；n)靶向一或多個JAK家族成員(JAK1/JAK2/JAK3/TYK2及/或pan-JAK)、降低或抑制其激酶活性的化合物，包括但不限於PRT-062070、SB-1578、巴瑞替尼(baricitinib)、帕瑞替尼(pacritinib)、莫羅替尼(momelotinib)、VX-509、AZD-1480、TG-101348、托法替尼(tofacitinib)及盧佐替尼(ruxolitinib)；o)靶向PI3激酶(PI3K)、降低或抑制其激酶活性的化合物，包括但不限於ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布(buparlisib)、皮克特昔布(pictrelisib)、PF-4691502、BYL-719、達妥昔布(dactolisib)、XL-147、XL-765及艾德昔布(idelalisib)；及q)靶向刺蝟蛋白(Hh)或平滑受體(SMO)路徑、降低或抑制其信號傳導作用的化合物，包括但不限於環巴胺(cyclopamine)、維莫德吉、伊曲康唑、伊莫德吉(erismodegib)及IPI-926 (薩瑞德吉(saridegib))。
如本文所用之術語「PI3K抑制劑」包括但不限於對磷脂醯肌醇-3-激酶家族中之一或多種酶具有抑制活性之化合物，該等酶包括但不限於PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ、Vps34、p110-α、p110-β、p110-γ、p110-δ、p85-α、p85-β、p55-γ、p150、p101及p87。適用於本發明之PI3K抑制劑之實例包括但不限於ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布、皮克特昔布、PF-4691502、BYL-719、達妥昔布、XL-147、XL-765及艾德昔布。
如本文所用之術語「BTK抑制劑」包括但不限於對布魯頓氏酪胺酸激酶(Bruton's Tyrosine Kinase；BTK)具有抑制活性之化合物，包括但不限於AVL-292及依魯替尼。
如本文所用之術語「SYK抑制劑」包括但不限於對脾酪胺酸激酶(SYK)具有抑制活性之化合物，包括但不限於PRT-062070、R-343、R-333、艾塞萊爾(Excellair)、PRT-062607及福他替尼(fostamatinib)。
如本文所用之術語「Bcl-2抑制劑」包括(但不限於)對B細胞淋巴瘤2蛋白(Bcl-2)具有抑制活性之化合物，包括(但不限於)ABT-199、ABT-731、ABT-737、阿樸棉子酚(apogossypol)、Ascenta之pan-Bcl-2抑制劑、薑黃素(及其類似物)、Bcl-2/Bcl-xL雙重抑制劑(Infinity Pharmaceuticals/Novartis Pharmaceuticals)、根納三思(Genasense) (G3139)、HA14-1(及其類似物；參見WO2008118802)、納維托克(navitoclax)(及其類似物，參見US7390799)、NH-1 (Shenayng Pharmaceutical University)、奧布托克(obatoclax) (及其類似物，參見WO2004106328)、S-001 (Gloria Pharmaceuticals)、TW系列化合物(Univ.of Michigan)及維奈托克(venetoclax)。在一些實施例中，Bcl-2抑制劑為小分子治療劑。在一些實施例中，Bcl-2抑制劑為肽模擬物。
BTK抑制化合物及可藉由此類化合物與本發明化合物之組合治療之病狀的其他實例可見於WO2008039218及WO2011090760中，該等文獻之全部內容以引用之方式併入本文中。
SYK抑制化合物及可藉由該等化合物與本發明化合物之組合治療之病狀的其他實例可見於WO2003063794、WO2005007623及WO2006078846中，該等文獻之全部內容以引用之方式併入本文中。
PI3K抑制化合物及可藉由該等化合物與本發明化合物之組合治療之病狀的其他實例可見於WO2004019973、WO2004089925、WO2007016176、US8138347、WO2002088112、WO2007084786、WO2007129161、WO2006122806、WO2005113554及WO2007044729中，該等文獻之全部內容以引用之方式併入本文中。
JAK抑制化合物及可藉由此類化合物與本發明化合物之組合治療之病狀的其他實例可見於WO2009114512、WO2008109943、WO2007053452、WO2000142246及WO2007070514中，該等文獻之全部內容以引用之方式併入本文中。
其他抗血管生成化合物包括具有另一活性機制(例如與蛋白質或脂質激酶抑制無關之活性)之化合物，例如沙立度胺(thalidomide)(Thalomid™)及TNP-470。
適用於與本發明之化合物組合使用之蛋白酶體抑制劑之實例包括但不限於硼替佐米、二硫龍(disulfiram)、表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯(EGCG)、鹽孢菌素(salinosporamide) A、卡非佐米(carfilzomib)、ONX-0912、CEP-18770及MLN9708。
靶向蛋白質或脂質磷酸酶、降低或抑制其活性之化合物為例如磷酸酶1抑制劑、磷酸酶2A抑制劑或CDC25抑制劑，諸如岡田井酸或其衍生物。
誘導細胞分化過程之化合物包括但不限於視黃酸、α-γ-生育酚或δ-生育酚、或α-γ-生育三烯酚或δ-生育三烯酚。
如本文所用之術語環加氧酶抑制劑包括但不限於Cox-2抑制劑、經5-烷基取代之2-芳胺基苯乙酸及衍生物，諸如塞內昔布(celecoxib)(Celebrex™)、羅非考昔(rofecoxib)(Vioxx™)、依託昔布(etoricoxib)、伐地考昔(valdecoxib)或5-烷基-2-芳胺基苯乙酸，諸如5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯胺基)苯基乙酸、魯米昔布(lumiracoxib)。
如本文所用之術語「雙膦酸鹽」包括但不限於依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸(clodronic acid)、替魯膦酸(tiludronic acid)、帕米膦酸(pamidronic acid)、阿侖膦酸(alendronic acid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)及唑來膦酸(zoledronic acid)。依替膦酸係以商品名Didronel™銷售。氯膦酸係以商品名Bonefos™銷售。替魯膦酸係以商品名Skelid™銷售。帕米膦酸係以商品名Aredia™銷售。阿侖膦酸係以商品名Fosamax™銷售。伊班膦酸係以商品名Bondranat™銷售。利塞膦酸係以商品名Actonel™銷售。唑來膦酸係以商品名Zometa™銷售。術語「mTOR抑制劑」係指抑制哺乳動物之雷帕黴素標靶(mammalian target of rapamycin；mTOR)且具有抗增生活性之化合物，諸如西羅莫司(Rapamune®)、依維莫司(Certican TM)、CCI-779及ABT578。
如本文所用之術語「肝素酶抑制劑」係指靶向硫酸肝素、降低或抑制其降解之化合物。該術語包括但不限於PI-88。如本文所用之術語「生物反應調節劑」係關於淋巴介質或干擾素。
如本文所用之術語「Ras致癌同功異型物(諸如H-Ras、K-Ras或N-Ras)之抑制劑」係指靶向Ras、降低或抑制其致癌活性之化合物；例如「法呢基轉移酶抑制劑(farnesyl transferase inhibitor)」，諸如L-744832、DK8G557或R115777 (Zarnestra™)。如本文所用之術語「端粒酶抑制劑」係指靶向端粒酶、降低或抑制其活性之化合物。靶向端粒酶、降低或抑制其活性之化合物尤其為抑制端粒酶受體之化合物，諸如特羅他汀(telomestatin)。
如本文所用之術語「甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑」係指靶向甲硫胺酸胺基肽酶、降低或抑制其活性之化合物。靶向甲硫胺酸胺基肽酶、降低或抑制其活性之化合物包括但不限於苯胍麥(bengamide)或其衍生物。
如本文所用之術語「蛋白酶體抑制劑」係指靶向蛋白酶體、降低或抑制其活性之化合物。靶向蛋白酶體、降低或抑制其活性之化合物包括但不限於硼替佐米(Velcade™)及MLN 341。
如本文所用之術語「基質金屬蛋白酶抑制劑」或(「MMP」抑制劑)包括但不限於膠原蛋白肽模擬及非肽模擬抑制劑、四環素衍生物，例如氫草醯胺酸酯肽模擬抑制劑巴馬司他(batimastat)及其經口生物可用類似物馬立馬司他(marimastat) (BB-2516)、普利司他(prinomastat)(AG3340)、美他司他(metastat)(NSC 683551)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
如本文所用之術語「用於治療血液科惡性病之化合物」包括但不限於FMS樣酪胺酸激酶抑制劑，其為靶向FMS樣酪胺酸激酶受體(Flt-3R)、降低或抑制其活性之化合物；干擾素，1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)及白消安(bisulfan)；ALK抑制劑，其為靶向、減少或抑制退行性淋巴瘤激酶之化合物；及Bcl-2抑制劑。
靶向FMS樣酪胺酸激酶受體(Flt-3R)、降低或抑制其活性之化合物尤其為抑制Flt-3R受體激酶家族成員之化合物、蛋白質或抗體，諸如PKC412、米哚妥林、星形孢菌素衍生物、SU11248及MLN518。
如本文所用之術語「HSP90抑制劑」包括但不限於靶向HSP90、降低或抑制其固有ATP酶(ATPase)活性，經由泛蛋白-蛋白酶體路徑降解、靶向、減少或抑制HSP90客戶蛋白之化合物。靶向HSP90、降低或抑制其固有ATP酶活性之化合物尤其為抑制HSP90之ATP酶活性之化合物、蛋白質或抗體，諸如17-烯丙基胺基、17-去甲氧基格爾德黴素(17AAG) (一種格爾德黴素衍生物)、其他格爾德黴素相關化合物、根赤殼菌素(radicicol)及HDAC抑制劑。
如本文所用之術語「抗增生抗體」包括但不限於曲妥珠單抗(Herceptin™)、曲妥珠單抗-DM1、愛必妥(erbitux)、貝伐單抗(bevacizumab)(Avastin™)、利妥昔單抗(Rituxan ®)、PRO64553 (抗CD40)及2C4抗體。抗體意謂完整單株抗體、多株抗體、由至少2種完整抗體形成之多特異性抗體以及抗體片段，只要其展現所需生物活性即可。
為治療急性骨髓性白血病(AML)，本發明之化合物可與標準白血病療法組合，尤其與用於治療AML之療法組合使用。詳言之，本發明之化合物可與例如法呢基轉移酶抑制劑及/或其他適用於治療AML之藥物，諸如道諾黴素、阿德力黴素(Adriamycin)、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、艾達黴素、卡鉑及PKC412組合投與。在一些實施例中，本發明提供一種用於治療與ITD及/或D835Y突變相關之AML的方法，其包含將本發明化合物與一或多種FLT3抑制劑一起投與。在一些實施例中，FLT3抑制劑係選自喹雜替尼(quizartinib)(AC220)、星形孢菌素衍生物(例如米哚妥林(midostaurin)或來他替尼(lestaurtinib))、索拉非尼(sorafenib)、坦度替尼(tandutinib)、LY-2401401、LS-104、EB-10、法米替尼(famitinib)、NOV-110302、NMS-P948、AST-487、G-749、SB-1317、S-209、SC-110219、AKN-028、非達替尼(fedratinib)、陶紮色替(tozasertib)及舒尼替尼(sunitinib)。在一些實施例中，FLT3抑制劑係選自喹雜替尼、米哚妥林、來他替尼、索拉非尼及舒尼替尼。
其他抗白血病化合物包括例如Ara-C，一種嘧啶類似物，其為去氧胞苷之2 '-α-羥基核糖(阿拉伯糖苷)衍生物。亦包括次黃嘌呤、6-巰基嘌呤(6-MP)及磷酸氟達拉濱之嘌呤類似物。靶向諸如丁酸鈉及辛二醯苯胺異羥肟酸(SAHA)之組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑、降低或抑制其活性之化合物抑制稱為組蛋白去乙醯基酶之酶的活性。特定的HDAC抑制劑包括MS275、SAHA、FK228 (原稱FR901228)、曲古黴素A (Trichostatin A)及US 6,552,065中揭示之化合物，包括但不限於N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，及N-羥基-3-[4-[(2-羥乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，尤其乳酸鹽。如本文所用之體抑素受體拮抗劑係指靶向、處理或抑制體抑素受體之化合物，諸如奧曲肽(octreotide)及SOM230。腫瘤細胞損傷方法係指諸如電離輻射之方法。上文及下文中所提及之術語「電離輻射」意謂以電磁射線(諸如X射線及γ射線)或粒子(諸如α粒子及β粒子)形式發生之電離輻射。電離輻射提供於(但不限於)輻射療法中且在此項技術中已知。參見Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, Principles and Practice of Oncology, Devita等人編,第4版,第1卷,第248-275頁(1993)。
亦包括EDG結合劑及核糖核苷酸還原酶抑制劑。如本文所用之術語「EDG結合劑」係指調節淋巴細胞再循環之一類免疫抑制劑，諸如FTY720。術語「核糖核苷酸還原酶抑制劑」係指嘧啶或嘌呤核苷類似物，其包括但不限於氟達拉賓及/或胞嘧啶阿拉伯糖苷(ara-C)、6-硫鳥嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈濱、6-巰基嘌呤(尤其與ara-C組合抗ALL)及/或噴司他汀(pentostatin)。核糖核苷酸還原酶抑制劑尤其為羥基脲或2-羥基-1H-異吲哚-1,3-二酮衍生物。
亦尤其包括VEGF之彼等化合物、蛋白或單株抗體，諸如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)呔𠯤或其醫藥學上可接受之鹽；1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)呔𠯤丁二酸鹽；Angiostatin™；Endostatin™；鄰胺基苯甲酸醯胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；貝伐單抗；或抗VEGF抗體或抗VEGF受體抗體，諸如rhuMAb及RHUFab；VEGF適體，諸如Macugon；FLT-4抑制劑、FLT-3抑制劑、VEGFR-2 IgGI抗體、安吉酶(Angiozyme)(RPI 4610)及貝伐單抗(Avastin™)。
如本文所用之光動力療法係指使用某些稱為光敏化合物之化學製品治療或預防癌症之療法。光動力療法之實例包括使用諸如Visudyne™及卟吩姆鈉(porfimer sodium)之化合物的治療。
如本文所用之血管生成抑制性類固醇(angiostatic steroid)係指阻斷或抑制血管生成之化合物，諸如阿奈可他(anecortave)、曲安西龍(triamcinolone)、氫化皮質酮、11-α-表氫化皮質醇(11-α-epihydrocotisol)、脫氧皮醇(cortexolone)、17α-羥基孕酮(17α-hydroxyprogesterone)、皮質固酮(corticosterone)、去氧皮質固酮(desoxycorticosterone)、睾固酮(testosterone)、雌酮及地塞米松。
含有皮質類固醇之植入物係指諸如氟新龍(fluocinolone)及地塞米松之化合物。
其他化學治療化合物包括但不限於植物鹼、激素化合物及拮抗劑；生物反應調節劑，較佳為淋巴介質或干擾素；反義寡聚核苷酸或寡聚核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或混雜化合物或具有其他或未知作用機制之化合物。
本發明之化合物亦適用作輔助治療化合物，用於與諸如抗炎藥物、支氣管擴張藥物或抗組胺藥物之其他藥物物質組合，尤其用於治療諸如上文所提及之彼等阻塞性或發炎性呼吸道疾病，例如作為此類藥物之治療活性增強劑或作為減少此類藥物之所需劑量或潛在副作用的方法。本發明之化合物可與其他藥物物質以固定醫藥組合物形式混合或其可分開地在其他藥物物質之前、同時或之後投與。因此，本發明包括如上文描述之本發明之化合物與抗炎藥物物質、支氣管擴張藥物物質、抗組胺藥物物質或止咳藥物物質之組合，本發明之該化合物及該藥物物質之醫藥組成相同或不同。
適合之抗炎藥包括類固醇，尤其糖皮質類固醇，諸如布地奈德、二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、環索奈德(ciclesonide)或糠酸莫米松(mometasone furoate)；非類固醇糖皮質激素受體促效劑；LTB4拮抗劑，諸如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247；LTD4拮抗劑，諸如孟魯司特(montelukast)及紮魯司特(zafirlukast)；PDE4抑制劑，諸如西洛司特(cilomilast)(Ariflo® GlaxoSmithKline)、羅氟司特(Roflumilast)(Byk Gulden)、V-11294A (Napp)、BAY19-8004 (Bayer)、SCH-351591 (Schering-Plough)、阿羅茶鹼(Arofylline)(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787 (Parke-Davis)、AWD-12-281 (Asta Medica)、CDC-801 (Celgene)、SeICID (TM)CC-10004 (Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)；A2a促效劑；A2b拮抗劑；及β-2腎上腺素受體促效劑，諸如沙丁胺醇(albuterol/salbutamol)、間羥異丙腎上腺素、特布他林(terbutaline)、沙美特羅(salmeterol)、非諾特羅(fenoterol)、丙卡特羅(procaterol)及尤其福莫特羅(formoterol)及其醫藥學上可接受之鹽。適合之支氣管擴張藥物包括抗膽鹼能或抗毒蕈鹼化合物，特定言之異丙托溴銨、氧托溴銨、噻托銨鹽及CHF 4226 (Chiesi)及格隆溴銨(glycopyrrolate)。
適合之抗組胺藥物物質包括鹽酸西替利嗪(cetirizine)、乙醯胺苯酚、反丁烯二酸氯馬斯汀(clemastine)、普魯米近(promethazine)、氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定(desloratidine)、苯海拉明(diphenhydramine)及鹽酸菲索芬那定(fexofenadine)、阿伐斯丁(activastine)、阿司咪唑(astemizole)、氮拉斯汀(azelastine)、依巴司汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、咪唑司汀(mizolastine)及特非拉丁(tefenadine)。
本發明之化合物與抗炎藥之其他適用組合為與趨化介素受體之拮抗劑，例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9及CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，特定言之CCR-5拮抗劑，諸如先靈葆雅拮抗劑(Schering-Plough antagonist)SC-351125、SCH-55700及SCH-D，及武田拮抗劑(Takeda antagonist)，諸如N-[[4-[[[6,7-二氫-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-環庚烯-8-基]羰基]胺基]苯基]-甲基]四氫-N,N-二甲基-2H-哌喃-4-氯化銨(TAK-770)之彼等組合。
以編碼序號、類屬或商標名鑑別之活性化合物之結構可自正版標準概要「摩克索引(The Merck Index)」或自資料庫，例如專利國際組織(Patents International)(例如IMS世界公開案(IMS World Publications))獲得。
本發明之化合物亦可與已知治療方法(例如投與激素或輻射)組合使用。在某些實施例中，所提供之化合物用作放射增敏劑，尤其用於治療對於放射線療法展現不良敏感性之腫瘤。
本發明之化合物可單獨或與一或多種其他治療化合物組合投與，可能的組合療法採用固定組合形式或交錯或彼此獨立地提供本發明之化合物及一或多種其他治療化合物之投與，或組合投與固定組合及一或多種其他治療化合物。可此外或另外投與本發明之化合物，尤其與化學療法、放射線療法、免疫療法、光電療法、手術干預或此等之組合進行組合以用於腫瘤治療。如上文所描述，如其他治療策略之情形下之輔助療法一般，長期療法同樣為可能的。其他可能的治療為在腫瘤消退後維持患者狀態之療法，或甚至為例如針對有風險之患者的化學預防療法。
彼等其他藥劑可作為多次給藥方案之一部分與含有本發明化合物之組合物分開投與。或者，彼等藥劑可為單一劑型之一部分，與本發明之化合物一起混合成單一組合物。若作為多次給藥方案的一部分投與，那麼兩種活性劑可同時、依序或彼此間隔一定時間段(通常彼此間隔在五小時以內)提供。
如本文所用，術語「組合(combination/combined)」及相關術語係指同時或依序投與根據本發明之治療劑。舉例而言，本發明之化合物可與另一治療劑以分開的單位劑型或共同呈單一單位劑型同時或依序投與。因此，本發明提供一種包含本發明之化合物、其他治療劑及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑之單一單位劑型。
可與載劑材料組合產生單一劑型的本發明化合物及其他治療劑(在包含如上文所描述之其他治療劑之彼等組合物中)的量將視所治療宿主及特定投與模式而變化。較佳地，應調配本發明之組合物以使得可投與劑量介於0.01-100毫克/公斤體重/天之間的本發明化合物。
在包含其他治療劑的彼等組合物中，彼其他治療劑及本發明之化合物可協同作用。因此，此類組合物中另外的治療劑之量將小於僅利用彼治療劑之單一療法中所需之量。在此類組合物中，可投與劑量介於0.01-1,000微克/公斤體重/天之間的其他治療劑。
存在於本發明之組合物中的另外的治療劑的量將不超過通常會以包含彼治療劑作為唯一活性劑之組合物形式投與的量。較佳地，本發明所揭示之組合物中另外的治療劑之量將在包含彼藥劑作為唯一治療活性劑之組合物中通常存在之量的約50%至100%範圍內。
本發明之化合物或其醫藥組合物亦可併入用於包覆可植入醫療裝置的組合物中，該等可植入醫療裝置諸如假體、人工瓣膜、血管移植物、支架及導管。血管支架例如已用於克服再狹窄(損傷後血管壁再變窄)。然而，使用支架或其他可植入裝置之患者具有凝塊形成或血小板活化之風險。可藉由用包含激酶抑制劑之醫藥學上可接受之組合物預包覆該裝置來預防或減輕此等有害效應。用本發明之化合物包覆之可植入裝置為本發明之另一實施例。 實例
如在以下實例中所描繪，在某些例示性實施例中，根據以下通用程序來製備化合物。應瞭解，雖然一般方法描繪本發明之某些化合物的合成，但以下一般方法及一般熟習此項技術者已知之其他方法可應用於如本文所描述之所有化合物及此等化合物中之每一者的子類及種類。本發明之其他化合物係藉由與本文在實例中所述之方法基本上類似的方法及熟習此項技術者已知之方法製備。 實例 1. 合成中間物。 合成 Int-1 。
Figure 02_image289
向8 mL小瓶中裝入Ir[dF(Me)ppy] 2(dtbbpy)PF 6(7.0 mg，0.006 mmol，0.01當量)、NiCl 2乙二醇二甲醚(7.0 mg，0.034 mmol，0.05當量)、dtbbpy (9.0 mg，0.034 mmol，0.05當量)、2,4-二氯嘧啶(100 mg，0.671 mmol，1.00當量)、Boc-Pro-OH (216 mg，1.000 mmol，1.50 mmol)、DBU (153 mg，1.000 mmol，1.50當量)及DMA (3.0 mL)。藉由使氮氣流鼓泡20 min來使反應混合物脫氣，隨後在Merck光反應器中輻射24 h。LCMS顯示形成40%所需產物 Int-1。 合成 Int-2 。
Figure 02_image291
在氮氣氛圍下，於室溫向1-(2-氯嘧啶-4-基)環丙基胺基甲酸三級丁酯(540 mg，2 mmol，1.00當量)及環丙烷磺醯胺(564 mg，4 mmol，2當量)於1,4-二㗁烷(15 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(1.956 g，6 mmol，3當量)、t-BuXPhos (85.6 mg，0.2 mmol，0.1當量)及[Pd(烯丙基)Cl] 2(36.6 mg，0.1 mmol，0.05當量)。將反應混合物用氮氣脫氣三次且在60℃攪拌過夜。藉由TLC及LCMS監測反應。完成後，使混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)純化殘餘物。由此產生470 mg (66.38%)呈黃色固體之1-(2-(環丙烷磺醯胺基)嘧啶-4-基)環丙基胺基甲酸三級丁酯( Int-2)。 合成 Int-3 。
Figure 02_image293
在氮氣氛圍下，於室溫向1-(2-溴噻唑-4-基)環丙基胺基甲酸三級丁酯(2.5 g，7.837 mmol，1.00當量)及環丙烷磺醯胺(1.897 g，15.674 mmol，2當量)於1,4-二㗁烷(60 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(7.665 g，23.511 mmol，3當量)、t-BuXPhos (335.5 mg，0.784 mmol，0.1當量)及[Pd(烯丙基)Cl] 2(143.42 mg，0.392 mmol，0.05當量)。在60℃攪拌反應混合物過夜。藉由TLC及LCMS監測反應。完成後，使混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析，用乙酸乙酯/石油醚(1:1)純化殘餘物，得到1.5 g (56.41%)呈黃色固體之1-(2-(環丙烷磺醯胺基)噻唑-4-基)環丙基胺基甲酸三級丁酯( Int-3)。 合成 27.3 。
Figure 02_image295
向4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶甲酸甲酯(257 mg，1 mmol，1當量)於四氫呋喃(10 mL)及水(2 mL)中之經攪拌溶液中添加氫氧化鋰(48 mg，2 mmol，2當量)。在室溫攪拌所得混合物2h。在真空下濃縮混合物。用水稀釋殘餘物。用1N鹽酸將溶液之pH值調節至3。藉由過濾收集固體以獲得呈灰白色固體之4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶甲酸( 27.3)。(140 mg, 57%), MS (ES): m/z 243 [M+H] +。 合成 28.3 。
Figure 02_image297
向2-氯-6-乙氧基吡𠯤(1.59 g，10 mmol，1當量)及甲基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺 (2.63 g，12 mmol，1.2當量)於1,4-二㗁烷(40 mL)及水(10 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(4.14 g，30 mmol，3當量)及Pd(dppf)Cl 2-CH 2Cl 2(406 mg，0.5 mmol，0.05當量)。在80℃攪拌所得溶液2 h。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物且在30%乙酸乙酯/石油醚中溶離化合物，獲得呈灰白色固體之4-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)苯胺( 28.3) (1.76 g，82%)。MS (ES): m/z 216 [M+H] +。 合成 Int A.1 。
Figure 02_image299
合成 Int A.1 。在0℃下，向2-(4-溴吡啶-2-基)乙酸乙酯(5 g，20.5 mmol，1 當量) 於乙酸(70 ml)中之經攪拌混合物中逐滴添加亞硝酸鈉(1.7 g，24.7 mmol，1.2當量)之水溶液(35 mL)。在室溫攪拌所得混合物1 h。在減壓下濃縮混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液將混合物鹼化至pH 7，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得起呈黃色油狀物之( E)-2-(4-溴吡啶-2-基)-2-(羥亞胺基)乙酸乙酯( Int. A.1 ，5.35 g，95%) 。MS (ES): m/z 273 [M+H] +。
合成 Int A.3 。在0℃向 Int A.1(5.35 g，19.6 mmol，1當量)於乙醇(50 mL)及水(5 mL)中之經攪拌混合物中分批添加鋅粉(2.55 g，39.2 mmol，2當量)，並逐滴添加乙酸(5 ml)。在室溫攪拌所得混合物1 h。隨後在0℃添加三乙胺(5 mL，36 mmol，1.8當量)及碳酸二-三級丁酯(5 g，39.2 mmol，2.0當量)。將所得混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化至pH 8且在室溫攪拌1 h。過濾反應混合物且用乙酸乙酯萃取濾液。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(用20%乙酸乙酯/石油醚溶離)純化殘餘物，得到呈黃色固體之2-(4-溴吡啶-2-基)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)乙酸乙酯( Int A.3，2.35 g，33%)。MS (ES): m/z 359 [M+H] +。
合成 Int A.4 。在0℃向 Int A.3(5.1 g，14.2 mmol，1當量)於乙醇(10 mL)及四氫呋喃(100 mL)中之經攪拌混合物中添加硼氫化鈉(5.11 g，142 mmol，10當量)及氯化鋰(5.9 g，142 mmol，10當量)。在50℃室溫攪拌。用水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(用50%乙酸乙酯/石油醚溶離)純化殘餘物，得到呈黃色固體之(1-(4-溴吡啶-2-基)-2-羥乙基)胺基甲酸乙基三級丁酯( Int A.4，3.35 g，74%)。MS (ES): m/z 317 [M+H] +。
合成 Int A.5 。在0℃向咪唑(3.2 g，46.8 mmol，6當量)於二氯甲烷(50 mL)中之溶液中逐滴添加亞硫醯氯(1N於二氯甲烷中，24 mL，23.4 mmol，3當量)。在0℃攪拌混合物1 h，然後在-10℃逐滴添加含 Int A.4(2.48 g，7.8 mmol，1當量)之二氯甲烷(10 mL)。在室溫攪拌所得混合物1 h。用檸檬酸飽和水溶液淬滅反應物且用二氯甲烷萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由C18矽膠急驟管柱層析(用80%乙腈/水溶離)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體之4-(4-溴吡啶-2-基)-1,2,3-㗁噻唑啶-3-甲酸三級丁酯2-氧化物 ( Int A.5，2 g，71%)。MS (ES): m/z 363 [M+H] +。
合成 Int A 。在室溫下，向 Int A.5(1.7 g，4.7 mmol，1當量)於乙腈(50 mL)中之溶液中添加氯化釕(III) (0.1 g，0.5 mmol，0.1當量)及高碘酸鈉(1.1 g，5.2 mmol，1.1當量)於水(20 mL)中之溶液。在室溫攪拌所得混合物1 h。用水稀釋反應物且用二氯甲烷萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析(用乙酸乙酯溶離)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體之4-(4-溴吡啶-2-基)-1,2,3-㗁噻唑啶-3-甲酸三級丁酯2,2-二氧化物( Int. A，1.6 g，90%)。MS (ES): m/z 379 [M+H] +。 合成 Int. B
Figure 02_image301
合成 Int B.1 。在室溫下向 Int A.3(1.3 g，3.62 mmol，1當量)及 147.1(1.3 g，5.43 mmol，1.5當量)於1,4-二㗁烷(20 mL)中之經攪拌混合物中分批添加磷酸三鉀(1.54 g，7.24 mmol，2當量)、XantPhos (419 mg，0.72 mmol，0.2當量)及Pd(OAc) 2(81 mg，0.36 mmol，0.1當量) 。在氮氣氛圍下於100℃攪拌所得混合物2 h。經由矽藻土過濾反應混合物。在減壓下濃縮濾液。藉由C18矽膠急驟管柱層析純化殘餘物(用乙腈/水7/1溶離)，得到呈白色固體之2-((三級丁氧基羰基)胺基)-2-(4-( N-(4-甲氧基苯甲基)環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)乙酸乙酯( Int B.1，1.1 g，58%)。MS (ES): m/z 520 [M+H] +。
合成 Int B.2 。在0℃向 Int B.1(300 mg，0.58 mmol，1當量)於THF (3 mL)及乙醇(0.3 mL)中之經攪拌混合物中分批添加氯化鋰(49 mg，1.15 mmol，2當量)及硼氫化鈉(87 mg，2.31 mmol，4當量)。在室溫下將所得混合物攪拌過夜。將反應物用冰水(10 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。在減壓下濃縮合併之有機層。藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物(用石油醚/乙酸乙酯1/1溶離)，得到呈白色固體之(2-羥基-1-(4-( N-(4-甲氧基苯甲基)環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)乙基)胺基甲酸三級丁酯( Int B.2，200 mg，72%)。MS (ES): m/z 478 [M+H] +。
合成 Int B.3 。在0℃向咪唑(940 mg，13.8 mmol，6當量)於二氯甲烷(12 mL)中之溶液中逐滴添加亞硫醯氯(1N於二氯甲烷中，7 mL，7.0 mmol，3當量)。在0℃攪拌混合物1 h，然後在-10℃逐滴添加含 Int B.2(1.1 g，2.30 mmol，1當量)之二氯甲烷(10 mL)。在室溫攪拌所得混合物1 h。用檸檬酸飽和水溶液淬滅反應物且用二氯甲烷萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物(用75%乙酸乙酯/石油醚溶離)，得到呈淡黃色固體之4-(4-( N-(4-甲氧基苯甲基)環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)-1,2,3-㗁噻唑啶-3-甲酸三級丁酯2-氧化物( Int B.3，900 mg，75%)。MS (ES): m/z 524 [M+H] +。
合成 Int B 。在室溫下向 Int B.3(1.0 g，1.91 mmol，1當量)於乙腈(10 mL)中之溶液中添加氯化釕(III) (24 mg，0.12 mmol，0.06當量)及含高碘酸鈉(449 mg，2.10 mmol，1.1當量)之水溶液(4 mL)。在室溫攪拌所得混合物1 h。用水稀釋反應物且用二氯甲烷萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物(用75%乙酸乙酯/石油醚溶離)，得到呈淡黃色油狀物之4-(4-( N-(4-甲氧基苯甲基)環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)-1,2,3-㗁噻唑啶-3-甲酸三級丁酯2,2-二氧化物( Int B，920 mg，89%)。MS (ES): m/z 540 [M+H] +。 合成 Int. F
Figure 02_image303
合成 Int. F 。在80℃將1-(4-氯吡啶-2-基)乙酮(1 g，6.43 mmol，1當量)及DMA-DMF (0.22 g，9.64 mmol，1.5當量)於 N, N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液攪拌2 h。用水(30 mL)稀釋反應物且用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取。在減壓下濃縮合併之有機層，得到呈無色油狀物之( E)-1-(4-氯吡啶-2-基)-3-(二甲基胺基)丙-2-烯-1-酮( Int. F，1.2 g，90%)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ES): m/z 211 [M+H] +。 實例 2 ： 合成 N-(4-(1-(5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 丙基 ) 噻唑 -2- 基 ) 環丙烷磺醯胺 (I-6) 。
Figure 02_image305
合成 2.2 。在室溫下向N-(4-(1-胺基丙基)噻唑-2-基)環丙烷磺醯胺(150.0 mg，0.58 mmol，1.0當量)及4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(177.5 mg，0.58 mmol，1當量)於乙醇(5 mL)中之溶液中添加三乙胺(175.8 mg，1.74 mmol，3.0當量)。在氮氣氛圍下於80℃攪拌所得混合物12 h。使混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由逆向急驟，在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(10%NH 4HCO 3)及ACN (28% ACN，在10 min內至多41%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之 N-(4-(1-(5-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基)丙基)噻唑-2-基)環丙烷磺醯胺(100 mg，38%)。MS (ES): m/z456/458 [M+H] +。
合成 I-6 。在室溫下向 2.2(100.0 mg，0.22 mmol，1.0當量)及2-乙氧基-6-(三丁基錫烷基)吡𠯤(182.2 mg,  0.44 mmol，2.0當量)於甲苯(5 mL)中之溶液中添加Pd(PPh 3) 4(25.4 mg，0.02 mmol，0.1當量)。在100℃攪拌反應混合物12 h。在減壓下濃縮反應物。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150mm，5μm；移動相，水(0.1% FA)及ACN (21% ACN，在7 min內至多33%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之標題化合物(22 mg，20%)， MS (ES): m/z500 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ8.74 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.28 (d, J=8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.94 (d, J=8 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.33-5.28 (m, 1H), 4.64-4.60 (m, 1H), 4.57 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.41-4.36 (m, 1H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.24-2.10 (m, 2H), 1.50 (t, J=7.2 Hz, 1H), 1.10-1.06 (m, 2H), 1.01 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.98-0.92 (m, 2H)。 實例 3 ： 合成 N-(1-(2-( 環丙烷磺醯胺基 ) 噻唑 -4- 基 ) 環丙基 )-2- 萘甲醯胺 (I-1) 。
Figure 02_image307
合成 I-1 。在室溫下向N-(4-(1-胺基環丙基)噻唑-2-基)環丙烷磺醯胺鹽酸鹽( 3.1，50.0 mg，0.17 mmol，1.0當量)及2-萘甲酸(29.3 mg，0.17 mmol，1.0當量)於乙腈(5 mL)中之溶液中添加TCFH (95.2 mg，0.34 mmol，2.0當量)及NMI (140.2 mg，1.71 mmol，10.0當量)。在室溫攪拌所得溶液2 h。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化殘餘物：管柱，XBridge Prep OBD C18管柱，30*150mm，5μm；移動相，水(10% NH 4HCO 3)及ACN (35% ACN，在7 min內至多48%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之標題化合物(8.9 mg，13%)， MS (ES): m/z 414 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ8.43 (s, 1H), 8.02-7.91 (m, 4H), 7.64-7.57 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 2.65-2.58 (m, 1H), 1.47-1.30 (m, 4H), 1.11-1.07 (m, 2H), 0.97-0.92 (m, 2H)。 實例 4 ：合成 N-(1-(2-( 環丙烷磺醯胺基 ) 噻唑 -4- 基 ) 環丙基 ) 喹啉 -2- 甲醯胺 (I-2) 。
Figure 02_image309
合成 I-2 。在室溫下向 3.1(100.0 mg，0.34 mmol，1.0當量)及喹啉-2-羧酸(58.6 mg，0.34 mmol，1.0當量)於乙腈(5 mL)中之溶液中添加TCFH (190.4 mg，0.68 mmol，2.0當量)及NMI (280.4 mg，3.42 mmol，10.0當量)。在室溫攪拌所得溶液2 h。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化殘餘物：管柱，XBridge Prep OBD C18管柱，30*150mm，5 μm；移動相，水(10% NH 4HCO 3)及ACN (31% ACN，在7 min內至多42%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之標題化合物(32.2 mg，23%)， MS (ES): m/z 415 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ8.49 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.02 (d, J=8 Hz, 1H), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.74-7.70 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 2.63-2.56 (m, 1H), 1.48-1.39 (m, 4H), 1.10-1.06 (m, 2H), 0.97-0.92 (m, 2H)。 實例 5 ： 合成 N-(1-(2-( 環丙烷磺醯胺基 ) 噻唑 -4- 基 ) 環丙基 ) 異喹啉 -3- 甲醯胺 (I-3) 。
Figure 02_image311
合成 I-3 。在室溫下向 3.1(50.0 mg，0.17 mmol，1.0當量)及異喹啉-3-羧酸(29.3 mg，0.17 mmol，1.0當量)於乙腈(5 mL)中之溶液中添加TCFH (95.2 mg，0.34 mmol，2.0當量)及NMI(140.2 mg，1.71 mmol，10.0當量)。在室溫攪拌所得溶液2 h。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化殘餘物：管柱，XBridge Prep OBD C18管柱，30*150mm，5 μm；移動相，水(10% NH 4HCO 3)及CAN (33% ACN，在7 min內至多45%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之標題化合物(13.3 mg，19%)，MS (ES): m/z415 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ9.31 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8 Hz, 1H), 7.89-7.80 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 2.62-2.56 (m, 1H), 1.47-1.36 (m, 4H), 1.13-1.06 (m, 2H), 1.00-0.90 (m, 2H)。 實例 6 ： 合成 N-(1-(2-( 環丙烷磺醯胺基 ) 噻唑 -4- 基 ) 環丙基 ) 喹啉 -3- 甲醯胺 (I-5) 。
Figure 02_image313
合成 I-5 。在室溫下向 3.1(50.0 mg，0.17 mmol，1.0當量)及喹啉3-羧酸(29.3 mg，0.17 mmol，1.0當量)於乙腈(5 mL)中之溶液中添加TCFH (95.2 mg，0.34 mmol，2.0當量)及NMI (140.2 mg，1.71 mmol，10.0當量)。在室溫攪拌所得溶液2 h。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化殘餘物：管柱，XBridge Prep OBD C18管柱，30*150mm，5 μm；移動相，水(10% NH 4HCO 3)及ACN (32% ACN，在7 min內至多44%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之標題化合物(11.7 mg，17%)， MS (ES): m/z415 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ9.41 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.88 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.71 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 2.61-2.51 (m, 1H), 1.43-1.37 (m, 2H), 1.32-1.26 (m, 2H), 0.93-0.85 (m, 4H)。 實例 7 ：合成 N-(1-(2-( 環丙烷磺醯胺基 ) 噻唑 -4- 基 ) 環丙基 ) 喹啉 -6- 甲醯胺 (I-9) 。
Figure 02_image315
合成 I-9 。在室溫下向 3.1(80.0 mg，0.27 mmol，1.0當量)及喹啉-6-羧酸(46.7 mg，0.27 mmol，1.0當量)於乙腈(5 mL)中之溶液中添加TCFH (151.2 mg，0.54 mmol，2.0當量)及NMI (221.4 mg，2.70 mmol，10.0當量)。在室溫攪拌所得溶液2 h。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化殘餘物：管柱，XBridge Prep OBD C18管柱，30*150mm，5 μm；移動相，水(10% NH 4HCO 3)及ACN (30% ACN，在7 min內至多41%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之標題化合物(25.0 mg，22%)， MS (ES): m/z415 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ8.97 (dd, J=4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.56-8.50 (m, 2H), 8.22 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=4.4, 1.6 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 2.68-2.58 (m, 1H), 1.48-1.28 (m, 4H), 1.12-1.08 (m, 2H), 1.05-0.94 (m, 2H)。 實例 8 ： 合成 N-(1-(2-( 環丙烷磺醯胺基 ) 噻唑 -4- 基 ) 環丙基 ) 異喹啉 -6- 甲醯胺 (I-4) 。
Figure 02_image317
合成 I-4 。在室溫下向 3.1(50.0 mg，0.17 mmol，1.0當量)及異喹啉-6-羧酸(29.4 mg，0.17 mmol，1.0當量)於乙腈(5 mL)中之溶液中添加TCFH (95.2 mg，0.34 mmol，2.0當量)及NMI (139.4 mg，1.70 mmol，10.0當量) 。在室溫攪拌所得溶液2 h。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化殘餘物：管柱， XBridge Prep OBD C18管柱，30*150mm，5 μm；移動相，水(10% NH 4HCO 3)及ACN (31% ACN，在7 min內至多46%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之標題化合物(11.7 mg，17%)，MS (ES): m/z415 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ12.28 (br s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.58 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.21 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J=5.7 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 2.62-2.54 (m, 1H), 1.41-1.23 (m, 4H), 1.01-0.84 (m, 4H)。 實例 9 ： 合成 N-(1-(2-( 環丙烷磺醯胺基 ) 噻唑 -4- 基 ) 環丙基 ) 異喹啉 -7- 甲醯胺 (I-7) 。
Figure 02_image319
I-7 之合成 .在室溫下向 3.1(80.0 mg，0.27 mmol，1.0當量)及異喹啉-7-羧酸(46.7 mg，0.27 mmol，1.0當量)於乙腈(5 mL)中之溶液中添加TCFH (151.2 mg，0.54 mmol，2.0當量)及NMI (221.4 mg，2.70 mmol，10.0當量)。在室溫攪拌所得溶液2 h。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化殘餘物：管柱，XBridge Prep OBD C18管柱，30*150mm，5 μm；移動相，水(10% NH 4HCO 3)及ACN (33% ACN，在7 min內至多48%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之標題化合物(25.9 mg，23%)， MS (ES): m/z415 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ9.37 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.55 (d, J=6.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J=6.0 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 2.65-2.58 (m, 1H), 1.52-1.37 (m, 4H), 1.04-1.08 (m, 2H), 1.03-0.94 (m, 2H)。 實例 10 ： 合成 N-(1-(2-( 環丙烷磺醯胺基 ) 噻唑 -4- 基 ) 環丙基 ) 喹啉 -7- 甲醯胺 (I-10) 。
Figure 02_image321
合成 I-10 。在室溫下向 3.1(50.0 mg，0.17 mmol，1.0當量)及喹啉-7-羧酸(29.4 mg，0.17 mmol，1.0當量)於乙腈(5 mL)中之溶液中添加TCFH (95.2 mg，0.34 mmol，2.0當量)及NMI (139.4 mg，1.70 mmol，10.0當量) 。在室溫攪拌所得溶液2 h。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化殘餘物：管柱，XBridge Prep OBD C18管柱，30*150mm，5 μm；移動相，水(10% NH 4HCO 3)及ACN (31% ACN，在7 min內至多43%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之標題化合物(11.2 mg，16%)， MS (ES ): m/z415 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ8.98 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.45 (d, J=8 Hz, 2H), 8.13-8.03 (m, 2H), 7.65 (dd, J=8.4, 4.0 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 2.65-2.58 (m, 1H), 1.48-1.37 (m, 4H), 1.18-1.04 (m, 2H), 1.02-0.94 (m, 2H)。 實例 11 ：合成 6-(1-(2-( 環丙烷磺醯胺基 ) 噻唑 -4- 基 ) 環丙基胺甲醯基 ) 異喹啉 2- 氧化物 (I-11) 。
Figure 02_image323
合成 11.1 。在室溫下向異喹啉-6-甲酸甲酯(1.67 g，8.93 mmol，1.0當量)於二氯甲烷(40 mL)中之溶液中添加3-氯過氧苯甲酸(2.30 g，13.40 mmol，1.5當量)。在室溫攪拌所得溶液16h。將混合物用五水合硫代硫酸鈉飽和水溶液淬滅，接著用飽和碳酸氫鈉水溶液調節至pH 8並用二氯甲烷萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物且用50%乙酸乙酯/石油醚溶離化合物，獲得呈黃色固體之6-(甲氧基羰基)異喹啉2-氧化物(0.54 g，30%)，MS (ES): m/z204 [M+H] +。
合成 11.2 。向 11.1(240.0 mg，1.18 mmol，1.0當量)於四氫呋喃(12 mL)及水(3 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(85.0 mg，3.54 mmol，3.0當量)。在60℃攪拌所得溶液4 h。在真空下濃縮混合物。用水稀釋殘餘物。用1N鹽酸將溶液之pH值調節至3。藉由過濾收集固體且在烘箱中在45℃乾燥，獲得呈灰白色固體之6-羧基異喹啉2-氧化物(0.12 g，54%)， MS (ES): m/z190 [M+H] +。
合成 I-11 。在室溫下向 3.1(80.0 mg，0.27 mmol，1.0當量)及 11.2(51.3 mg，0.27 mmol，1.0當量)於乙腈(5 mL)中之溶液中添加TCFH (151.2 mg，0.54 mmol，2.0當量)及NMI (221.4 mg，2.70 mmol，10.0當量)。在室溫攪拌所得溶液2 h。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化殘餘物：管柱，XBridge Prep OBD C18管柱，30*150mm，5 μm；移動相，水(10%NH 4HCO 3+0.1%NH 3 .H 2O)及ACN (22% ACN，在7 min內至多33%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之標題化合物(37.1 mg，32%)， MS (ES): m/z431 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ9.28 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.21 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.16-8.03 (m, 2H), 7.95 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 2.47-2.42 (m, 1H), 1.42-1.34 (m, 2H), 1.24-1.18 (m, 2H), 0.92-0.78 (m, 4H)。 實例 12 ：合成 N-(1-(2-( 環丙烷磺醯胺基 ) 噻唑 -4- 基 ) 環丙基 )-5-(4- 甲基 1H- 咪唑 -1- 基 ) 吡啶甲醯胺 (I-8) 。
Figure 02_image325
合成 12.1 。在室溫下向5-溴吡啶-2-甲酸甲酯(500.0 mg，2.31 mmol，1.0當量)及4-甲基-1H-咪唑(380.0 mg，4.63 mmol，2.0當量)於 N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液中添加碳酸銫(1.51 g，4.63 mmol，2.0當量)及碘化銅(881.5 mg，4.63 mmol，2.0當量)。在氮氣氛圍下於120℃攪拌所得混合物16h。將混合物冷卻至室溫。濾出固體。在減壓下濃縮濾液。藉由逆向急驟，在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(0.1%FA)及ACN (15% ACN，在10 min內至多28%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈綠色固體之5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)吡啶甲酸(70.0 mg, 15%)， MS (ES): m/z204 [M+H] +。
合成 I-8 。在室溫下向 12.1(70.0 mg，0.34 mmol，1.0當量)及 3.1(100.3 mg，0.34 mmol，1.0當量)於乙腈(10 mL)中之溶液中添加TCFH (190.4 mg, 0.68 mmol，2.0當量)及NMI (278.8 mg，3.40 mmol，10.0當量)。在室溫攪拌所得混合物2h。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物：管柱，SunFire Prep C18 OB管柱，19*150mm，5 μm；移動相，水(0.1% FA)及ACN (7% ACN，在7 min內至多17%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之標題化合物(25.6 mg，17%)， MS (ES): m/z 445 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ12.27 (br s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.26 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.21-8.09 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.37-1.24 (m, 4H), 0.89-0.88 (m, 4H)。 實例 13 ：合成 N-(4-(1-(5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 環丙基 ) 噻唑 -2- 基 ) 環丙烷磺醯胺 (I-13) 。
Figure 02_image327
合成 13.1 。在室溫下向 3.1(222.0 mg，0.75 mmol，1.0當量)及4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(230.0 mg，0.75 mmol，1.0當量)於乙醇(10 mL)中之溶液中添加三乙胺(303.0 mg，3.00 mmol，4.0當量)。在氮氣氛圍下於80℃攪拌所得混合物16h。使混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。藉由逆向急驟，利用以下條件純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(10%NH 4HCO 3)及ACN (35% ACN，在10 min內至多48%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之N-(4-(1-(5-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基)環丙基)噻唑-2-基)環丙烷磺醯胺(100.0 mg，29%)， MS (ES): m/z454/456 [M+H] +。
合成 I-13 。在室溫下向 13.1(100.0 mg，0.22 mmol，1.0當量)及2-乙氧基-6-(三丁基錫烷基)吡𠯤( 13.2，273.3 mg，0.66 mmol，3.0當量)於甲苯(10 mL)中之溶液中添加Pd(PPh 3) 4(23.1 mg，0.02 mmol，0.1當量)。在氮氣氛圍下於100℃攪拌所得混合物16h。使混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物：管柱，SunFire Prep C18 OB管柱，19*150mm，5 μm；移動相，水(0.1% FA)及ACN (27% ACN，在7 min內至多41%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之標題化合物(29 mg，27%)，MS (ES): m/z 498 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ12.27 (br s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.26 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.51 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.59-2.51 (m, 1H), 1.52-1.45 (m, 4H), 1.42 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.95-0.88 (m, 4H)。 實例 14 ：合成 (R)-N-(4-(1-(5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 丙基 ) 噻唑 -2- 基 ) 環丙烷磺醯胺 (I-12) 及 (S)-N-(4-(1-(5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 丙基 ) 噻唑 -2- 基 ) 環丙烷磺醯胺 (I-12a) 。
Figure 02_image329
分離 I-12 及 I-12a 。藉由對掌性製備型HPLC在以下條件下分離化合物 I-6(17.0 mg，0.03 mmol，1.00當量)：管柱，CHIRALPAK AS-H，2*25 mm，5 μm；移動相：己烷(0.1%FA)：乙醇=80：20；偵測器，UV 254/220 nm。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈白色固體之(R)-N-(4-(1-(5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)丙基)噻唑-2-基)環丙烷磺醯胺(3.9 mg，23%，第一峰)及(S)-N-(4-(1-(5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)丙基)噻唑-2-基)環丙烷磺醯胺(0.9 mg，5%第二峰)。
I-12:MS (ES): m/z500 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ8.74 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.28 (d, J=8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.94 (d, J=8 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.32-5.28 (m, 1H), 4.65-4.60 (m, 1H), 4.57 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.41-4.36 (m, 1H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.21-2.11 (m, 2H), 1.49 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.11-1.08 (m, 2H), 1.03 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.97-0.93 (m, 2H)。
I-12a:MS (ES): m/z500 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ8.75 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.28 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.32-5.28 (m, 1H), 4.65-4.60 (m, 1H), 4.57 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.42-4.37 (m, 1H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.24-2.06 (m, 2H), 1.49 (t, J=6.8 Hz, 3H), 1.11-1.08 (m, 2H), 1.03 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.97-0.93 (m, 2H)。 實例 15 ： 合成 5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 )-N-(1-(2-(N- 甲基環丙烷磺醯胺基 ) 噻唑 -4- 基 ) 環丙基 ) 吡啶甲醯胺 (I-14) 。
Figure 02_image331
合成 15.2 。在氮氣氛圍下，於室溫向1-(2-溴噻唑-4-基)環丙烷-1-甲酸乙酯( 15.1，1.10 g，4.00 mmol，1.00當量)及環丙烷磺醯胺(968.0 mg，8.00 mmol，2.0當量)於1,4-二㗁烷(20 mL)中之溶液中添加碳酸銫(3.91 g，12.00 mmol，3.0當量)、t-BuXPhos (0.17 g，0.40 mmol，0.1當量)及[Pd(烯丙基)Cl] 2(73.7 mg，0.20 mmol，0.05當量)。在60℃攪拌反應混合物16 h。使混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物且用50%乙酸乙酯/石油醚溶離化合物，獲得呈黃色固體之1-(2-(環丙烷磺醯胺基)噻唑-4-基)環丙烷-1-甲酸乙酯( 15.2)(0.85 g，67%)， MS (ES): m/z317 [M+H] +。
合成 15.3 。向 15.2(0.85 g，2.69 mmol，1.0當量)於 N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%，129.2 mg，3.23 mmol，1.2當量)。30 min後，添加碘甲烷(573.7 mg，4.04 mmol，1.5當量)。在室溫攪拌所得溶液16 h。用水淬滅混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物且在30%乙酸乙酯/石油醚中溶離化合物，獲得呈黃色固體之1-(2-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)噻唑-4-基)環丙烷-1-甲酸乙酯( 15.3)， (0.68 g, 77%), MS (ES): m/z331 [M+H] +。
合成 15.4 。向 15.3(0.68 g，2.06 mmol，1.0當量)於四氫呋喃(10 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加鋰醇(148.3 mg，6.18 mmol，3.0當量)。在室溫攪拌所得溶液16 h。在真空下濃縮混合物。用水稀釋殘餘物。用1N鹽酸將溶液之pH值調節至3。藉由過濾收集固體，獲得呈灰白色固體之1-(2-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)噻唑-4-基)環丙烷-1-羧酸( 15.4)(0.45 g，72%)， MS (ES): m/z303 [M+H] +。
合成 15.5 。在室溫下向 15.4(0.45 g，1.49 mmol，1.0當量)、三甲胺(180.8 mg，1.79 mmol，1.2當量)、甲苯(10 mL)及2-甲基丙-2-醇(10 mL)之溶液中添加二苯基磷醯基疊氮化物(0.41 g，1.49 mmol，1.0當量)。在100℃攪拌所得溶液16 h。將混合物冷卻至室溫。用飽和碳酸氫鈉水溶液將溶液之pH值調節至8且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物且在40%乙酸乙酯/石油醚中溶離化合物，得到呈黃色油狀物之(1-(2-(N-甲基環丙烷磺醯胺基)噻唑-4-基)環丙基)胺基甲酸三級丁酯( 15.5)。(0.25 g, 45%), MS (ES): m/z374 [M+H] +。
合成 15.6 。在室溫下將 15.5(0.25 g，0.67 mmol，1.0當量)於鹽酸/1,4-二㗁烷(4.0 M，10 mL)中之溶液攪拌2 h。在減壓下濃縮混合物，得到呈灰白色固體之N-(4-(1-胺基環丙基)噻唑-2-基)-N-甲基環丙烷磺醯胺鹽酸鹽。(207.1 mg, 100%), MS (ES): m/z274 [M+H] +。
合成 I-14 。在室溫下向 15.6(49.1 mg，0.18 mmol，1.0當量)及5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)吡啶甲酸( 15.7，44.1 mg，0.18 mmol，1.0當量)於乙腈(5 mL)中之溶液中添加TCFH (100.8 mg，0.36 mmol，2.0當量)及NMI (147.6 mg，1.80 mmol，10.0當量)。在室溫攪拌所得溶液2 h。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化殘餘物：管柱， XBridge Prep OBD C18管柱，30*150mm，5 μm；移動相，水(10% NH 4HCO 3)及ACN (38% ACN，在8 min內至多47%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之標題化合物。(12.9 mg, 14%), MS (ES): m/z501 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ9.70 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.67 (dd, J=8.4 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.12 (dd, J=8.4 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.51 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.63-2.55 (m, 1H), 1.42 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.38-1.32 (m, 4H), 0.97-0.86 (m, 4H)。 實例 16 ： 合成 N-((4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-4-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 苯甲醯胺 (I-15) 。
Figure 02_image333
合成 16.1 。向2-氯-6-乙氧基吡𠯤(3.16 g，20 mmol，1當量)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲酸甲酯(6.28 g，24 mmol，1.2當量)於1,4-二㗁烷(80 mL)及水(20 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(8.28 g，60 mmol，3當量)及Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(1.63 g，2 mmol，0.1當量)。在80℃攪拌所得溶液2 h。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物且在20%乙酸乙酯/石油醚中溶離化合物，獲得呈灰白色固體之4-(6-乙氧基吡𠯤-2-基) 苯甲酸甲酯( 16.1)。(4.18 g, 78%), MS (ES): m/z 259 [M+H] +。
合成 16.2 。向 16.1(4.18 g，15.6 mmol，1當量)於四氫呋喃(80 mL)及水(20 mL)中之溶液中添加鋰醇(1.13 g，46.86 mmol，3當量)。在60℃攪拌所得溶液4 h。將混合物冷卻至室溫且在真空下濃縮。用水稀釋殘餘物。用1N鹽酸將溶液之pH值調節至3。藉由過濾收集固體，獲得呈白色固體之4-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)苯甲酸( 16.2)。(2.72 g, 69%), MS (ES): m/z 245 [M+H] +。
合成 16.3 。在0℃向4-胺基吡啶甲腈(1.19 g，10 mmol，1當量)於吡啶(20 mL)中之溶液中添加4-二甲基胺基吡啶(122 mg，1 mmol，0.1當量)及環丙烷磺醯氯(4.21 g，30 mmol，3當量)。在50℃攪拌所得溶液12h。使混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。藉由逆向急驟，在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(0.1% FA)及ACN (5% ACN，在20 min內至多30%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，獲得呈黃色固體之N-(2-氰基吡啶-4-基)環丙烷磺醯胺( 16.3)。(1.2 g, 53%), MS (ES): m/z 224 [M+H] +。
合成 16.4 。將 16.3(1 g，4.48 mmol，1當量)於甲醇(25 mL)及氫氧化銨(5 mL)中之溶液用氮氣吹掃三次。向溶液中添加鈀/碳(200 mg)，然後用氫氣吹掃。在氫氣氛圍下於室溫攪拌混合物2h。濾出固體且在減壓下濃縮溶液，獲得呈黃色固體之粗N-(2-(胺基甲基) 吡啶-4-基)環丙烷磺醯胺( 16.4)。(900 mg, 88%), MS (ES): m/z 228 [M+H] +。
合成 I-15 。在室溫下向 16.4(100 mg，0.44 mmol，1當量)於吡啶(2 mL)中之溶液中添加 16.2(118.2 mg，0.48 mmol，1.1當量)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳醯亞二胺鹽酸鹽(126.5 mg，0.66 mmol，1.5當量)。在80℃攪拌所得溶液1h。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化殘餘物：管柱，YMC-Actus Triart C18，30*250，5 μm；移動相，水(0.1% NH 4HCO 3+ 0.1% NH 3.H 2O)及ACN (15% ACN，在7 min內至多45%)；於254/210 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之標題化合物。(67.6 mg, 33%), MS (ES): m/z 454 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ10.83 (brs, 1H), 9.24 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.31-8.19 (m, 4H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz 2H), 7.08-6.98 (m, 2H), 4.55-4.45 (m, 4H), 2.72-2.65 (m, 1H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.99-0.89 (m, 4H)。 實例 17 ： 合成 N-[(4- 環丙烷磺醯胺基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 (I-16) 。
Figure 02_image335
合成 I-16 。在室溫下向N-(2-(胺基甲基)吡啶-4-基)環丙烷磺醯胺(16.4，44.5 mg，0.19 mmol，1當量)於吡啶(2 mL)中之溶液中添加5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)吡啶-2-羧酸( 15.7，48 mg，0.19 mmol，1當量)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳醯亞二胺鹽酸鹽(75 mg，0.38 mmol，2當量)。在80℃攪拌所得溶液1h。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化殘餘物：管柱，YMC-Actus Triart C18，30*250，5 μm；移動相，水(0.1% NH 4HCO 3+ 0.1% NH 3.H 2O)及ACN (22% ACN，在7 min內至多33%)；於254/210 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之標題化合物。(37.7 mg, 42%), MS (ES): m/z 455 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ10.92 (brs, 1H), 9.47 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 9.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.71 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.25-8.19 (m, 2H), 7.02 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 4.57-4.49 (m, 4H), 2.74-2.67 (m, 1H), 1.42 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.98-0.95 (m, 4H)。 實例 18 ： 合成 N-((5-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 吡啶甲醯胺 (I-26) 。
Figure 02_image337
合成 18.1 。在0℃向5-胺基菸鹼腈(1.19 g，10 mmol，1當量)於吡啶(20 mL)中之溶液中添加4-二甲基胺基吡啶(122 mg，1 mmol，0.1當量)及環丙烷磺醯氯(4.21 g，30 mmol，3當量)。在50℃攪拌所得溶液12h。使混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。藉由逆相急驟在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(0.1%FA)及ACN (5% ACN，在10 min內至多30%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，獲得呈黃色固體之N-(5-氰基吡啶-3-基)環丙烷磺醯胺( 18.1)。(1.2 g, 53%), MS (ES): m/z 224 [M+H] +。
合成 18.2 。將 18.1(1 g，4.48 mmol，1當量)於甲醇(25 mL)及氫氧化銨(5 mL)中之溶液用氮氣吹掃三次。向溶液中添加鈀/碳(100 mg，0.94 mmol，0.21當量)，然後用氫氣吹掃。在氫氣氛圍下，於室溫攪拌混合物2小時。濾出固體且在減壓下濃縮溶液，獲得呈黃色固體之N-[5-(胺基甲基)吡啶-3-基]環丙烷磺醯胺( 18.2)。(900 mg, 88%), MS (ES): m/z 228 [M+H] +。
合成 I-26 。在室溫下，向5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)吡啶-2-羧酸(15.7，50 mg，0.2 mmol，1當量)於吡啶(1 mL)中之溶液中添加 18.2 (50.9 mg，0.22 mmol，1.1當量)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳醯亞二胺鹽酸鹽(58.6 mg，0.31 mmol，1.5當量)。在80℃攪拌所得溶液1h。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化殘餘物：管柱，YMC-Actus Triart C18，30*250，5 μm；移動相，水(0.1% NH 4HCO 3+ 0.1% NH 3.H 2O)及ACN (15% ACN，在7 min內至多45%)；於254/210 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之標題化合物。(36.5 mg, 39%), MS (ES): m/z 455 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.98 (brs, 1H), 9.57 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 9.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.69 (dd, J = 11.2, 2.8 Hz, 1H), 8.35-8.29 (m, 3H), 8.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 4.52 (m, 4H), 2.68-2.58 (m, 1H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.93-0.82 (m, 4H)。 實例 19 ： 合成 5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 )-N-((4-(( 三氟甲基 ) 磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 吡啶甲醯胺 (I-23) 。
Figure 02_image339
合成 19.1 。在0℃向4-胺基吡啶甲腈(240 mg，2 mmol，1當量)於吡啶(6 mL)中之溶液中添加4-二甲基胺基吡啶(24.6 mg，0.2 mmol，0.1當量)及環丙烷磺醯氯(678.9 mg，4 mmol，4當量)。在50℃攪拌所得溶液12h。使混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。藉由逆相急驟在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(0.1%FA)及ACN (5% ACN，在20 min內至多30%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，獲得呈黃色固體之N-(2-氰基吡啶-4-基)-1,1,1-三氟甲烷磺醯胺( 19.1)。(200 mg, 39%), MS (ES): m/z 252 [M+H] +。
合成 19.2 。將 19.1(200 mg，0.79 mmol，1當量)於甲醇(6 mL)及氫氧化銨(2 mL)中之溶液用氮氣吹掃三次。向溶液中添加鈀碳(20 mg)，然後用氫氣吹掃。在氫氣氛圍下於室溫攪拌混合物2h。濾出固體且在減壓下濃縮溶液，獲得呈綠色固體之粗N-(2-(胺基甲基)吡啶-4-基)-1,1,1-三氟甲烷磺醯胺( 19.2)。(100 mg, 49%), MS (ES): m/z 256 [M+H] +。
合成化合物 I-23 。在室溫下向5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)吡啶甲酸( 15.7，50 mg，0.2 mmol，1當量)於吡啶(1 mL)中之溶液中添加 19.2(57.2 mg，0.22 mmol，1.1當量)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳醯亞二胺鹽酸鹽(58.6 mg，0.31 mmol，1.5當量)。在80℃攪拌所得溶液1h。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化殘餘物：管柱，YMC-Actus Triart C18，30*250，5 μm；移動相，水(0.1% NH 4HCO 3+ 0.1% NH 3.H 2O)及ACN (15% ACN，在10 min內至多33%)；於254/210 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈灰白色固體之標題化合物。(28 mg, 28%), MS (ES): m/z 483 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 9.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.66 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.12 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.24-7.14 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.59 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.50 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 實例 20 ： 合成 N-[(4- 環丙烷磺醯胺基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-4-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 )-2- 氟苯甲醯胺 (I-25) 。
Figure 02_image341
合成化合物 I-25 。向N-[2-(胺基甲基)吡啶-4-基]環丙烷磺醯胺( 16.4，43.3 mg，0.19 mmol，1當量)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳醯亞二胺鹽酸鹽(73.1 mg，0.38 mmol，2當量)於吡啶中之經攪拌溶液中添加4-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-2-氟苯甲酸( 20.1，50 mg，0.19 mmol，1當量)。在80℃用微波輻射照射最終反應混合物2 h。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物(30 mg)：管柱：YMC-Actus Triart C18 30*250，5 μm；移動相：水(0.1% NH 4HCO 3)及ACN (15% ACN，在10 min內至多35%)，於254/210 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之標題化合物。(12.1 mg, 13%), MS (ES): m/z 472 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ 10.77 (br, 1H), 8.99 (m, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.19 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.11-8.07 (m, 2H), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 5.6 Hz, J = 1.6 Hz, 1H), 4.54-4.89 (m, 4H), 2.71-2.64 (m, 1H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.24-1.16 (m, 4H)。 實例 21 ： 合成 N -[(4- 環丙烷磺醯胺基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-4-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 哌 𠯤 -1- 甲醯胺 (I-27) 。
Figure 02_image343
合成化合物 21.1 。在室溫下向2-氯-6-乙氧基-吡𠯤(790 mg，4.98 mmol，1當量)及哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.12 g，6.01 mmol，1.2當量)於二甲亞碸(15 mL)中之經攪拌混合物中添加N,N-二異丙基乙胺(1.74 mL，13.42 mmol，2當量)。在氮氣氛圍下於110℃攪拌所得混合物16h。使混合物冷卻至室溫。藉由逆向急驟在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(10 mmol/L NH 4HCO 3)及ACN (5% ACN，在10 min內至多20%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈白色固體之4-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯( 21.1，880 mg，57%)。MS (ES): m/z 309 [M+H] +。
合成 21.2 。在室溫下向 21.1(880 mg，2.85 mmol，1當量)於二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌混合物中添加三氟乙酸(3 mL)。在室溫攪拌所得混合物2h。用飽和碳酸氫鈉水溶液將溶液之pH值調節至8且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到呈棕色油狀物之2-乙氧基-6-(哌𠯤-1-基)吡𠯤( 21.2，660 mg，89%)。MS (ES): m/z 209 [M+H] +。
合成 I-27 。在0℃向 21.2(45 mg，0.22 mmol，1當量)於四氫呋喃(3 mL)中之經攪拌混合物中添加三光氣(20.8 mg，0.07 mmol，0.3當量)，三乙胺(0.12 mL)及N-[2-(胺基甲基)吡啶-4-基]環丙烷磺醯胺( 16.4，74.9 mg，0.33 mmol，1.5當量)。在室溫攪拌所得混合物2h。用飽和碳酸氫鈉水溶液將溶液之pH值調節至8且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化殘餘物：管柱，XBridge Prep OBD C18管柱，30*150mm，5 μm；移動相，水(0.1% NH 4HCO 3)及ACN (8% ACN，在10 min內至多35%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之標題化合物(20.2 mg，20%)。MS (ES): m/z 462 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 8.09 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.47 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 6.92-6.88 (m, 2H), 4.31-4.23 (m, 4H), 3.56-3.50 (m, 8H), 2.63-2.56 (m, 1H), 1.33-1.29 (m, 3H), 0.92-0.91 (m, 4H)。 實例 22 ： 合成 N -[(4- 環丙烷磺醯胺基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-5-(6- 甲氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 (I-24) 。
Figure 02_image345
合成 22.1 。在氮氣氛圍下，於室溫向2-氯-6-甲氧基-吡𠯤(432 mg，2.98 mmol，1當量)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-2-甲酸甲酯(786.2 mg，2.98 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(12 mL)及水(3 mL)中之經攪拌混合物中分批添加碳酸鉀(1.2 g，8.96 mmol，3當量)及Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(218.6 mg，0.29 mmol，0.1當量)。在氮氣氛圍下於80℃攪拌所得混合物2h。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物且在20%乙酸乙酯/石油醚中溶離化合物，獲得呈白色固體之5-(6-甲氧基吡𠯤-2-基)吡啶-2-甲酸甲酯( 22.1)。(440 mg，60%), MS (ES): m/z 246 [M+H] +.
合成 22.2 。在室溫下向 22.1(440 mg，1.79 mmol，1當量)於四氫呋喃(24 mL)及水(6 mL)中之經攪拌混合物中分批添加鋰醇(214.8 mg，8.97 mmol，5當量)。在60℃攪拌所得混合物16h。在真空下濃縮混合物。用水稀釋殘餘物。用1N鹽酸將溶液之pH值調節至3。藉由過濾收集固體，獲得呈白色固體之5-(6-甲氧基吡𠯤-2-基)吡啶-2-羧酸( 22.2)。(397 mg, 95%), MS (ES): m/z 232 [M+H] +。
合成 I-24 。在室溫下向 22.2(38 mg，0.16 mmol，1.1當量)及N-[2-(胺基甲基)吡啶-4-基]環丙烷磺醯胺( 16.4，34 mg，0.15 mmol，1當量)於吡啶(1 mL)中之經攪拌混合物中添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳醯亞二胺鹽酸鹽(57.4 mg，0.3 mmol，2當量)。在80℃攪拌所得混合物1h。在減壓下濃縮所得混合物。藉由逆向急驟在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(10 mmol/L NH 4HCO 3)及ACN (10% ACN，在10 min內至多50%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化殘餘物：管柱，YMC-Actus Triart C18 30*250，5 μm；移動相，水(10 mmol/L NH 4HCO 3)及ACN (15% ACN，在7 min內至多35%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之標題化合物(20.3 mg，30%)。MS (ES): m/z 441 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, d 6- DMSO) δ 10.84 (br, 1H), 9.49 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 9.42 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.73 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.28-8.16 (m, 2H), 7.03 (s, 2H), 4.57 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 2.72-2.68 (m, 1H), 1.03-0.86 (m, 4H)。 實例 23 ： 合成 N-[(6- 環丙烷磺醯胺基嘧啶 -4- 基 ) 甲基 ]-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 (I-22) 。
Figure 02_image347
合成 23.1 。在室溫下向 6-溴嘧啶-4-胺(870 mg，5 mmol，1當量)及氰化鋅(1.17 g，10 mmol，2當量)於二甲基甲醯胺(20 mL)中之經攪拌溶液中添加Pd(PPh 3) 4(577.8 mg，0.5 mmol，0.1當量)。在氮氣氛圍下於110℃攪拌所得混合物12h。使混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。藉由逆相急驟在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(10 mmol/L NH 4HCO 3)及ACN (5% ACN，在20 min內至多30%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，獲得呈白色固體之6-胺基嘧啶-4-甲腈( 23.1)。(200 mg, 33%), MS (ES): m/z 121 [M+H] +。
合成化合物 23.2 。在0℃向 23.1(200 mg，1.66 mmol，1當量)於二甲基甲醯胺(2 mL)及四氫呋喃(4 mL)中之經攪拌溶液中添加氫化鈉(60%，79.9 mg，3.33 mmol，2當量)。在氮氣氛圍下於0℃攪拌所得混合物0.5h。隨後在0℃逐滴添加環丙烷磺醯氯(702.23 mg，4.99 mmol，3當量)。在氮氣氛圍下，於室溫攪拌所得混合物2h。用水淬滅混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由逆相急驟在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(0.1% FA)及ACN (5% ACN，在20 min內至多15%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，獲得呈黃色油狀物之N-(6-氰基嘧啶-4-基)環丙烷磺醯胺( 23.2)。(50 mg, 13%), MS (ES): m/z 225 [M+H] +。
合成 23.3 。將 23.2(350 mg，1.56 mmol，1當量)於甲醇(25 mL)及氫氧化銨(5 mL)中之溶液用氮氣吹掃三次。向溶液中添加鈀碳(40 mg)，然後用氫氣吹掃。在氫氣氛圍下於室溫攪拌混合物2h。濾出固體且在減壓下濃縮溶液，獲得呈淡綠色固體之粗N-[6-(胺基甲基)嘧啶-4-基]環丙烷磺醯胺( 23.3)。(350 mg, 98%), MS (ES): m/z 229 [M+H] +。
合成化合物 I-22 。在80℃將 23.2(238 mg，1.04 mmol，1當量)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳醯亞二胺鹽酸鹽(399.7 mg，2.08 mmol，2當量)及5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)吡啶-2-羧酸(15.7，255.6 mg，1.04 mmol，1當量)於吡啶(5 mL)中之混合物攪拌0.5 h。藉由逆向急驟層析在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，ACN/水，10 min內10%至100%梯度；偵測器，UV 254 nm。藉由製備型HPLC在以下條件(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，19*250mm，5 μm；移動相：水(0.1% FA)及CAN (10 min內50%至70%)，於254/210 nm UV偵測)下純化粗產物(50 mg)。合併含產物之溶離份且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之標題化合物(27 mg，5%)。MS (ES): m/z 456 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 11.2 (brs, 1H), 9.55 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 9.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.72 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.55-4.50 (m, 4H), 3.05-2.98 (m, 1H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.04-1.01 (m, 4H)。 實例 24 ： 合成 N-[(4- 環丙烷磺醯胺基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-4-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 )-2- 側氧基哌 𠯤 -1- 甲醯胺 (I-28) 。
Figure 02_image349
合成 24.1 。向2-氯-6-乙氧基-吡𠯤(790 mg，5 mmol，1當量)及哌𠯤-2-酮(750 mg，7.5 mmol，1.5當量)於二甲亞碸中之經攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(1.94 g，15 mmol，3當量)。在氮氣氛圍下於100℃室溫攪拌。藉由逆向急驟層析在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，水(0.1% NH 4HCO 3)及ACN (20%ACN，在25 min內至多35%)。在真空下濃縮含產物之溶離份，獲得呈黃綠色固體之4-(6-乙氧基吡𠯤-2-基) 哌𠯤-2-酮( 24.1)(560 mg，50%)。MS (ES): m/z 223 [M+H] +。
合成 24.2. 向 24.1(444 mg，2 mmol，1當量)及氯甲酸4-硝基苯酯(1.62 g，8 mmol，4當量)於二氯甲烷中之經攪拌溶液中添加三甲胺(1.01 g，10 mmol，5當量)及4-二甲基胺基吡啶(24.8 mg，0.2 mmol，0.1當量)。在室溫攪拌所得混合物3h。藉由逆向急驟層析在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，水(10 mmol/L NH 4HCO 3)及ACN (10% ACN，在20 min內至多50%)；於254/220 nm UV偵測。在真空下濃縮混合物，獲得呈黃色固體之4-4-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-2-側氧基哌𠯤-1-甲酸硝基苯酯( 24.2) 。(200 mg, 26%), MS (ES): m/z 388 [M+H] +。
合成 I-28 。向N-[2-(胺基甲基)吡啶-4-基]環丙烷磺醯胺( 16.4，29.9 mg，0.13 mmol，1當量)於二氯甲烷(1 mL)及二甲基乙醯胺(0.1 mL)中之經攪拌溶液中添加三甲胺(40 mg，0.4 mmol，3當量)及 24.2(51 mg，0.13 mmol，1當量)。在室溫攪拌所得混合物3 h。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物(32 mg)：管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm 5 μm，移動相：水(0.1% FA)及CAN (在10 min內31% ACN至45%)；於254/210 nm UV偵測；獲得呈白色固體之標題化合物(12.8 mg，20%)。MS (ES): m/z 476 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ 9.59 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.23-8.19 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.01 (d, J =5.6 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.32 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.97 (dd, J = 6.8, 4.1 Hz, 2H), 3.78 (dd, J = 6.8, 4.1 Hz, 2H), 2.77-2.68 (m, 1H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.03-0.89 (m, 4H)。 實例 25 ： 合成 N-[[4-( 二氟甲烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 ] 甲基 ]-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 (I-30) 。
Figure 02_image351
合成 25.1 。在0℃向4-胺基吡啶-2-甲腈(240 mg，2 mmol，1當量)及4-二甲基胺基吡啶(24.6 mg，0.2 mmol，0.1當量)於吡啶(2 mL)中之經攪拌溶液中添加二氟甲烷磺醯氯(606.4 mg，4 mmol，2當量)。在氮氣氛圍下於50℃攪拌所得混合物16 h。將混合物冷卻至室溫，藉由逆向急驟在以下條件下來純化：管柱，C18管柱；移動相，水(0.1% FA)及ACN (10% ACN，在10 min內至多50%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，獲得呈棕色油狀物之N-(2-氰基吡啶-4-基)-1,1-二氟甲烷磺醯胺( 25.1)。(50.5 mg, 10%), MS (ES): m/z 232 [M-H] -。
合成 25.2 。將 25.1(100 mg，0.43 mmol，1當量)於甲醇(10 mL)及氫氧化銨(3 mL)中之經攪拌混合物用氮氣吹掃三次。向溶液中添加鈀碳(10 mg)，然後用氫氣吹掃。在氫氣氛圍下於室溫攪拌混合物2h。濾出固體且在減壓下濃縮溶液，獲得呈棕色固體之粗N-[2-(胺基甲基)吡啶-4-基]-1,1-二氟甲烷磺醯胺( 25.2)。(37 mg, 36%), MS (ES): m/z 238 [M+H] +。
合成 I-30 。在室溫下向 25.2(25 mg，0.1 mmol，1當量)及5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基) 吡啶-2-羧酸( 15.7，12.9 mg，0.05 mmol，0.5當量)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之經攪拌混合物中添加1-羥基苯并三唑(21.3 mg，0.15 mmol，1.5當量)及1-乙基-3-(3- 二甲基胺基丙基)碳醯亞二胺鹽酸鹽(30.3 mg，0.15 mmol，1.5當量)。在室溫攪拌所得溶液2 h。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化殘餘物：管柱，Sunfire prep C18 column，30*150mm，5 μm；移動相，水(0.1% FA)及ACN (23% ACN，在7 min內至多37%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之標題化合物。(5.7 mg, 23%), MS (ES): m/z 465 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.69-8.66 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.09-8.03 (m, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 6.41 (t, J = 14 Hz,1H), 4.74 (s, 2H), 4.59 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.50 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。 實例 26 ： 合成 N-[(4- 環丙烷磺醯胺基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-5-[2- 甲基咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺 (I-31) 。
Figure 02_image353
合成 26.1 。在氮氣氛圍下，於室溫向6-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶(212 mg，1 mmol，1當量)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-2-甲酸甲酯(315.7 mg，1.2 mmol，1.2當量)於二㗁烷(8 mL)及水(2 mL)中之經攪拌溶液添加碳酸鉀(414 mg，3 mmol，3當量)及Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2(73.2 mg，0.1 mmol，0.1當量)。在氮氣氛圍下於80℃攪拌所得混合物2h。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析且在3%甲醇/二氯甲烷中溶離來純化殘餘物，獲得呈黃色固體之5-[2-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]吡啶-2-甲酸甲酯( 26.1)。(120 mg, 45%), MS (ES): m/z 269 [M+H] +。
合成 26.2 。向 26.1(60 mg，0.22 mmol，1當量)於四氫呋喃(10 mL)及水(2 mL)中之經攪拌溶液中添加氫氧化鋰(26.4 mg，1.1 mmol，5當量)。在室溫攪拌所得混合物2小時。在真空下濃縮混合物。用水稀釋殘餘物。用1N鹽酸將溶液之pH值調節至3。藉由過濾收集固體，獲得呈灰白色固體之5-[2-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基]吡啶-2-羧酸。( 26.2 ，40 mg，70%), MS (ES): m/z 255 [M+H] +.
合成 I-31 。向 26.2(40 mg，0.16 mmol，1當量)及N-[2-(胺基甲基)吡啶-4-基]環丙烷磺醯胺( 16.4，36.3 mg，0.16 mmol，1當量)於二甲基甲醯胺(3 mL)中之經攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(103.2 mg，0.79 mmol，5當量)及六氟磷酸2-(-7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
Figure 110139300-A0101-2
(91.2 mg，0.24 mmol，1.5當量)。在室溫攪拌所得混合物16h。藉由逆向急驟層析在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(0.1% FA)及ACN (5% ACN，在20 min內至多30%)；於254/220 nm UV偵測。藉由製備型HPLC在以下條件下再純化粗產物：管柱，YMC-Actus Triart C18，30*250，5 μm；移動相，水(0.1% NH 4HCO 3)及ACN (2% ACN，在8 min內至多22%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之標題化合物。(11.5 mg，16%), MS (ES): m/z 464 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ 10.84 (br, 1H), 9.54-9.40 (m, 2H), 9.12 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.95 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.43 (dd, J= 8.2, 2.4 Hz, 1H), 8.23-8.18 (m 2H), 7.74 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 4.56 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.71-2.67 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 0.95-0.92 (m, 4H)。 實例 27 ： 合成 N -[(4- 環丙烷磺醯胺基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-5-[2- 甲基咪唑并 [1,2-a] 嘧啶 -6- 基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺 (I-41) 。
Figure 02_image355
合成 27.1 。在氮氣氛圍下，於室溫向2-氯-6-乙氧基-吡𠯤(159 mg，1 mmol，1當量)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-2-甲腈(230 mg，1 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(8 mL)及水(2 mL)中之經攪拌溶液中添加碳酸鉀(415.4 mg，3 mmol，3當量)及Pd(dppf)Cl 2-CH 2Cl 2(58.5 mg，0.1 mmol，0.1當量)。在氮氣氛圍下於80℃攪拌所得混合物2h。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物且在8%甲醇/二氯甲烷中溶離化合物，獲得呈黃色固體之5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)吡啶-2-甲腈( 27.1)。(190 mg，84%), MS (ES): m/z 227 [M+H] +。
合成 27.2 。在氮氣下向 27.1(80 mg，0.35 mmol，1當量)於甲醇(6 mL)及氫氧化銨(2 mL)中之溶液中添加鈀/碳(10%，5 mg)，隨後用氫氣吹掃三次。在氫氣氛圍下，於室溫攪拌混合物2小時。濾出固體且在減壓下濃縮濾液，獲得呈黃色油狀物之粗1-[5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)吡啶-2-基]甲胺( 27.2)。(50 mg，61%), MS (ES): m/z 231 [M+H] +。
合成 I-41 。在室溫下向 27.2(50 mg，0.21 mmol，1當量)及4-環丙烷磺醯胺基吡啶-2-羧酸( 27.3，70.5 mg，0.29 mmol，1.4當量)於二甲基甲醯胺(5 mL)中之經攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(154.8 mg，1.2 mmol，5.7當量)及六氟磷酸2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
Figure 110139300-A0101-2
(136.8 mg，0.36 mmol，1.7當量)。在室溫攪拌所得混合物2h。藉由逆向急驟層析在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(0.1% FA)及ACN (5% ACN，在20 min內至多30%)；於254/220 nm UV偵測。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物：管柱，YMC-Actus Triart C18，30*250，5 μm；移動相，水(10 mmol/L NH 4HCO 3)及ACN (2% ACN，在8 min內至多22%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之標題化合物。(12.2 mg，16%), MS (ES): m/z 455 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 9.22 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.55-8.41 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.96 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.40 (dd, J= 5.6, 2.4 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.54 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.85-2.75 (m, 1H), 1.47 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.27-1.14 (m, 2H), 1.11-0.94 (m, 2H)。 實例 28 ： 合成 2-(4- 環丙烷磺醯胺基吡啶 -2- 基 )-N-[4-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 苯基 ] 乙醯胺 (I-35) 。
Figure 02_image357
合成 28.1 。向2-(4-溴吡啶-2-基)乙酸乙酯(1 g，4.09 mmol，1當量)及環丙烷磺醯胺(545.9 mg，4.51 mmol，1.1當量)於1,4-二㗁烷(20 mL)中之溶液中添加Pd(AcO) 2(91.9 mg，0.41 mmol，0.1當量)、Xantphos (474.1 mg，0.82 mmol，0.2當量)及磷酸鉀(2.61 g，12.29 mmol，3當量)。在氮氣氛圍下於100℃攪拌所得混合物12 h。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由逆向急驟在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(10 mmol/L NH 4HCO 3)及ACN (45% ACN，在10 min內至多60%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，獲得呈棕色固體之2-(4-環丙烷磺醯胺基吡啶-2-基)乙酸乙酯( 28.1)。(700 mg，86%), MS (ES): m/z 285 [M+H] +。
合成 28.2 。在室溫下向 28.1(700 mg，2.46 mmol，1當量)於甲醇(12 mL)及四氫呋喃(12 mL)中之經攪拌混合物中添加氫氧化鋰(309.9 mg，7.39 mmol，3當量)之水溶液(6 mL)。在室溫攪拌所得混合物12h。在真空下濃縮混合物。用水稀釋殘餘物。用1N鹽酸將溶液之pH值調節至3。藉由過濾收集固體，獲得呈棕色固體之(4-環丙烷磺醯胺基吡啶-2-基)乙酸( 28.2)。(400 mg，63%), MS (ES): m/z 257 [M+H] +。
合成 I-35 。在室溫下向 28.2(60 mg，0.234 mmol，1當量)，4-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)苯胺( 28.3，100.7 mg，0.47 mmol，2當量)及N,N,N',N'-四甲基氯甲脒-六氟磷酸鹽(131.4 mg，0.47 mmol，2當量)於二甲亞碸(4 mL)及乙腈(15mL)中之溶液中添加NMI (153.7 mg，1.87 mmol，8當量)。在室溫攪拌所得溶液16 h。藉由逆向急驟在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(0.1% FA)及ACN (15% ACN，在20 min內至多50%)；於254/220 nm UV偵測。藉由製備型HPLC在以下條件下純化殘餘物：管柱，Sunfire prep C18 column，30*150mm，5 μm；移動相，水(0.1% FA)及ACN (13% ACN，在7 min內至多43%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之標題化合物(13 mg，12%)。MS (ES): m/z 454 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.50 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 8.11(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11-6.95 (m, 2H), 4.48 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 2.74-2.68 (m, 1H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.03-0.92 (m, 4H) 實例 29 ： 合成 2-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-N-(5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙醯胺 (I-40) 。
Figure 02_image359
合成 29.1 。向2-氯-6-乙氧基-吡𠯤(2 g，12.61 mmol，1當量)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-2-胺(3.33 g，15.13 mmol，1.2當量)於1,4-二㗁烷(60 mL)及水(15 mL)中之經攪拌混合物中添加碳酸鉀(5.23 g，37.83 mmol，3當量)及Pd(dppf)Cl 2(1.03 g，1.26 mmol，0.1當量)。在80℃攪拌所得溶液2 h。使混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物且在25%乙酸乙酯/石油醚中溶離化合物，得到呈淡棕色固體之5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)吡啶-2-胺( 29.1)。(2 g，73%), MS (ES): m/z 217 [M+H] +。
合成 I-40 。在0℃向 29.1(100 mg，0.46 mmol，1當量)及 28.2(237 mg，0.92 mmol，2當量)於二甲亞碸(8 mL)中之經攪拌混合物中添加TCFH (259.5 mg，0.92 mmol，2當量)及N-甲基咪唑(303.7 mg，3.69 mmol，8當量)。在室溫攪拌所得混合物2 h。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件(管柱，YMC-Actus Triart C18，30*250，5 μm；移動相，水(0.1% NH 4HCO 3+ 0.1% NH 3.H 2O)及ACN (2% ACN，在7 min內至多28%)；於254/210 nm UV偵測)下純化粗產物。合併含產物之溶離份且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之標題化合物。(8.2 mg，3.8%), MS (ES): m/z 455 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 11.6, 7.4 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 6.2, 2.3 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.68-2.57 (m, 1H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.10-1.01 (m, 2H), 0.97-0.85 (m, 2H)。 實例 30 ： 合成 2-(4- 環丙烷磺醯胺基吡啶 -2- 基 )-N-[4-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 )-2- 氟苯基 ] 乙醯胺 (I-39) 。
Figure 02_image361
合成 30.1在氮氣氛圍下，於室溫向2-氯-6-乙氧基吡𠯤(158 mg，1 mmol，1當量)及2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯胺(260.7 mg，1.1 mmol，1.1當量)於1,4-二㗁烷(8 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(414 mg，3 mmol，3當量)及Pd(dppf)Cl 2-CH 2Cl 2(73.1 mg，0.1 mmol，0.1當量)。在氮氣氛圍下於100℃攪拌所得混合物2小時。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物且在30%乙酸乙酯/石油醚中溶離化合物，獲得呈黃色固體之4-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-2-氟苯胺( 30.1)。(200 mg，86%), MS (ES): m/z 234 [M+H] +。
合成 I-39 。在室溫下，向 30.1(30 mg，0.13 mmol，1當量)於乙腈(10 mL)中之溶液中添加 28.2(65.9 mg，0.26 mmol，2當量)、NMI (63.3 mg，0.77 mmol，6當量)及N,N,N',N'-四甲基氯甲脒-六氟磷酸鹽(72.2 mg，0.258 mmol，2當量)。在室溫攪拌所得溶液2h且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化殘餘物：管柱：Sunfire prep C18 column，30*150，5 μm；移動相，水(0.1% FA)及CAN (21% ACN，在7 min內至多43%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之標題化合物(9.4 mg，15.4%)。MS (ES): m/z 472 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ 10.37 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.18 ( t, J= 8.4 Hz, 1H), 8.05 (dd, J= 12.4, 2.0 Hz, 1H), 7.98 (dd, J= 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.13-6.96 (m, 2H), 4.49 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.74 (s, 1H), 1.40 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.11-0.96 (m, 4H)。 實例 31 ： 合成 5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 )- N-((4-((2,2,2- 三氟乙基 ) 磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 吡啶甲醯胺 (I-66) 。
Figure 02_image363
合成 31.1將4-胺基吡啶甲腈(1.2 g，10 mmol，1當量)於甲醇(25 mL)及NH 3.H 2O (5 mL)中之溶液用氮氣吹掃三次。向溶液中添加Pd/C (10%，100 mg)，且用氫氣脫氣三次。在氫氣氛圍下於室溫攪拌混合物2h。濾出固體且在減壓下濃縮濾液，獲得呈黃色固體之2-(胺基甲基)吡啶-4-胺( 31.1)。(900 mg，72%), MS (ES): m/z 124 [M+H] +。
合成 31.2 。在氮氣下向 31.1(124 mg，1 mmol，1當量)及5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)吡啶甲酸( 15.7，245 mg，1 mmol，1當量)於二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加HATU (458 mg，1.2 mmol，1.2當量)及DIEA (389.5 mg，3 mmol，3當量) 。在室溫攪拌所得溶液2 h。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物且在85%乙酸乙酯/石油醚中溶離化合物，獲得呈黃色固體之N-((4-胺基吡啶-2-基)甲基)-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)吡啶甲醯胺( 31.2)。(158 mg，45%), MS (ES): m/z 351 [M+H] +。
合成 I-66 。在室溫下向 31.2(50 mg，0.14 mmol，1當量)及2,2,2-三氟乙烷磺醯氯(78.2 mg，0.43 mmol，3當量)於吡啶(3 mL)中之溶液中添加DMAP (17.4 mg，0.14 mmol，1當量)。在50℃攪拌所得溶液16 h。使混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化殘餘物：管柱，YMC-Triart Diol Hilic，20*150mm，5 μm；移動相，水(0.1% NH 4HCO 3)及ACN (10% ACN，在7 min內至多40%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之標題化合物。(5 mg，7%), MS (ES): m/z 497 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ 12.72 (s, 1H), 9.55 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 9.40 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.73-8.65 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.20 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.92-6.87 (m, 1H), 6.85 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.59-4.47 (m, 4H), 4.09 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 1.42 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。 實例 32 ： 合成 4-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 )- N-((4-((2,2,2- 三氟乙基 ) 磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 苯甲醯胺 (I-65)。
Figure 02_image365
合成 32.1。向2-(胺基甲基)吡啶-4-胺( 31.1，124 mg，1 mmol，1當量)及4-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)苯甲酸( 16.2，244 mg，1 mmol，1當量)於二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加HATU (458 mg，1.2 mmol，1.2當量)及DIEA (389.5 mg，3 mmol，3當量)。在氮氣下，於室溫攪拌所得溶液2 h。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物且在85%乙酸乙酯/石油醚中溶離化合物，獲得呈黃色固體之 N-[(4-胺基吡啶-2-基)甲基]-4-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)苯甲醯胺( 32.1)。(164 mg，47%), MS (ES): m/z 350 [M+H] +。
合成 I-65 。在室溫下向 32.1(50 mg，0.14 mmol，1當量)及2,2,2-三氟乙烷磺醯氯(78.3 mg，0.43 mmol，3當量)於吡啶(2 mL)中之溶液中添加DMAP (17.5 mg，0.14 mmol，1當量)。在50℃攪拌所得溶液16 h。使混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化殘餘物：管柱，SunFire Prep C18 OBD Column，19×150 mm，5 μm 10 nm；移動相，水(0.1% NH 4HCO 3)及ACN (15% ACN，在7 min內至多45%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之標題化合物。(4.7 mg，7%), MS (ES): m/z 496 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 8.73 (s, 1H), 8.28-8.19 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.06 (t, J= 6.8 Hz, 3H), 7.14 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 6.97-6.87 (m, 1H), 8.73 (s, 2H), 4.84 (m, 2H), 4.61-4.49 (m, 4H), 1.49 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。 實例 33 ： 合成 N-[6-([5-[6-( 三氟甲基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ]-1,3- 二氫異吲哚 -2- 基 ] 甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 環丙烷磺醯胺 (I-61) 。
Figure 02_image367
合成化合物 33.1 。在氮氣下向N-[3-(胺基甲基)苯基]胺基甲酸三級丁酯(222 mg，1 mmol，1當量)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加5-溴-1,3-噻唑-2-羧酸(208 mg，1 mmol，1當量)、HATU (570 mg，1.5 mmol，1.5當量)及DIEA (388 mg，3 mmol，3當量)。在室溫攪拌反應混合物2 h。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物且在33%乙酸乙酯/石油醚中溶離化合物，獲得呈灰白色固體之N-(3-[[(5-溴-1,3-噻唑-2-基)甲醯胺基]甲基]苯基)胺基甲酸三級丁酯( 33.1)。(305 mg，74%), MS (ES): m/z 413/415 [M+H] +。
合成 33.2 。向 33.1(100 mg，0.24 mmol，1當量)於甲苯(5 mL)中之溶液中添加2-乙氧基-6-(三丁基錫烷基)吡𠯤(110 mg，0.27 mmol，1.1當量)及Pd(PPh 3) 4(28 mg，0.02 mmol，0.1當量)。將反應混合物用氮氣脫氣三次且在100℃攪拌16h。完成後，在減壓下濃縮反應混合物。藉由逆向急驟在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(0.1% NH 4HCO 3)及ACN (10% ACN，在20 min內至多50%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體之N-[3-([[5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1,3-噻唑-2-基]甲醯胺基]甲基)苯基]胺基甲酸三級丁酯( 33.2)。(95 mg，86%), MS (ES): m/z 456 [M+H] +。
合成 33.3 。在室溫下將 33.2(95 mg，0.21 mmol，1當量)於HCl/乙酸乙酯(4 M，4 mL)中之溶液攪拌2 h。濃縮混合物，得到呈淡黃色固體之N-[(3-胺基苯基)甲基]-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1,3-噻唑-2-甲醯胺鹽酸鹽( 33.3)。(105 mg粗產物) MS (ES): m/z 356 [M+H] +。
合成 I-61 。在室溫下向 33.3(80 mg，0.23 mmol，1當量)於吡啶(4 mL)中之溶液中添加二氟甲烷磺醯氯(102 mg，0.69 mmol，3當量)。在50℃攪拌所得溶液16 h。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。在減壓下濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物：管柱，YMC-Triart Diol Hilic，20*150mm，5 μm；移動相，水(0.1% NH 4HCO 3+ 0.1% NH 3.H 2O)及ACN (10% ACN，在8 min內至多35%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之標題化合物。(9.3 mg，9%), MS (ES): m/z 470 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.43 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.29-6.73 (m, 5H), 4.50-4.35 (m, 4H), 1.40 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。 實例 34 ： 合成 N-(1-(2-( 環丙烷磺醯胺基 ) 噻唑 -4- 基 ) 環丙基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 吡啶甲醯胺 (I-64) 。
Figure 02_image369
合成 34.2 。在室溫下向N-(2-甲醯基吡啶-4-基)環丙烷磺醯胺(260 mg，1.15 mmol，1.0當量)於四氫呋喃(3 mL)中之溶液中添加偏亞硫酸氫鈉(266.5 mg，1.40 mmol，1.2當量)於水(5 mL)中之溶液且在室溫攪拌1h。隨後將NH 3.H 2O (1.7 mL)添加至溶液且在氮氣下攪拌5h。隨後添加氰化鈉(139.9 mg，2.15 mmol，1.8當量)於水(1.5 mL)中之溶液。在氮氣氛圍下，於室溫攪拌所得溶液2h。將粗產物混合物在減壓下濃縮，用DCM稀釋，用鹽水洗滌。有機相經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，得到呈棕色半固體之粗N-[2-[胺基(氰基)甲基]吡啶-4-基]環丙烷磺醯胺( 34.2)。(300 mg粗產物), MS (ES): m/z 252 [M+H] +。
合成 I-64 。向 34.2(289 mg，1.14 mmol，1.0當量)及4-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)苯甲酸( 16.2，279.8 mg，1.14 mmol，1.0當量)於二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加HATU (522.6 mg，1.37 mmol，1.2當量)及DIEA (444.1 mg，3.43 mmol，3當量)。在室溫攪拌所得溶液2 h。將反應混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌，真空濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化殘餘物：管柱，XBridge Prep OBD C18管柱，30*150mm，5 μm；移動相，水(0.1% NH 4HCO 3)及ACN (31% ACN，在8 min內至多45%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且真空部分蒸發並凍乾過夜，得到呈黃色固體之標題化合物。(37.2 mg，7%), MS (ES): m/z 479 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.73 (s, 1H), 9.96 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.44 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.33-8.23 (m, 3H), 8.08 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.22-7.10 (m, 1H), 6.43 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.50 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 2.90-2.79 (m, 1H), 1.41 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.10-0.93 (m, 4H)。 實例 35 ： 合成 N-[[3-( 二氟甲烷磺醯胺基 ) 苯基 ] 甲基 ]-2-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 甲醯胺 (I-62) 。
Figure 02_image371
合成 35.1 。在氮氣下向2-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1,3-噻唑-5-羧酸(16.1，150 mg，0.59 mmol，1.0當量)及3-(胺基甲基)苯胺(72 mg，0.59 mmol，1.0當量)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之混合物中添加HATU (249.6 mg，0.65 mmol，1.1當量)及DIEA (231.4 mg，1.79 mmol，3.0當量)。在室溫攪拌所得混合物2 h。藉由逆相急驟在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(10mmol/L NH 4HCO 3)及ACN (10% ACN，在15 min內至多50%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之N-[(3-胺基苯基)甲基]-2-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1,3-噻唑-5-甲醯胺。(99 mg，46%), MS (ES): m/z 356 [M+H] +。
合成 I-62 。在室溫下向 35.1(99 mg，0.27 mmol，1當量)及DMAP (3.4 mg，0.03 mmol，0.1當量)於吡啶(5 mL)中之經攪拌混合物中添加二氟甲烷磺醯氯(125.8 mg，0.84 mmol，3當量)。在50℃攪拌所得混合物16 h。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化殘餘物：管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm，5 μm 10nm；移動相：水(0.1% FA)及ACN (在7 min內40%至70%，於254/210 nm UV偵測)。合併含產物之溶離份且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之標題化合物。(30 mg，23%), MS (ES): m/z 470[M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.90 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.26-7.18 (m, 2H), 6.65 (t, J= 53.2 Hz, 1H), 4.58-4.50 (m, 4H), 1.49 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。 實例 36 ： 合成 N -[2-[(2R)-1-[5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 吡啶 -2- 羰基 ] 吡咯啶 -2- 基 ] 吡啶 -4- 基 ] 環丙烷磺醯胺 (I-80)。
Figure 02_image373
合成 36.1 。在室溫下向4-溴吡啶甲酸(10.1 g，50 mmol，1.0當量)及N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(7.5 g，75 mmol，1.5當量)於 N,N-二甲基甲醯胺(100 mL)中之溶液中添加DIEA (19.3 g，150 mmol，3.0當量)及HATU (22.1 g，60 mmol，1.2當量)。在室溫攪拌反應混合物2 h。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物且在40%乙酸乙酯/石油醚中溶離化合物，獲得呈黃色固體之4-溴-N-甲氧基-N-甲基吡啶-2-甲醯胺( 36.1)。(8.42 g，69%), MS (ES): m/z 245 [M+H] +。
合成 36.2 。在氮氣氛圍下，於0℃向 36.1(6 g，24.5 mmol，1.0當量)於四氫呋喃(50 mL)中之經攪拌溶液中添加2-[2-(溴鎂)乙基]-1,3-二氧雜環戊烷(1 M，73.5 mL，73.5 mmol，3.0當量)。在氮氣氛圍下，於室溫攪拌所得混合物2 h。用氯化銨淬滅反應物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物且在25%乙酸乙酯/石油醚中溶離化合物，獲得呈黃色油狀物之1-(4-溴吡啶-2-基)-3-(1,3-二氧戊環-2-基)丙-1-酮( 36.2)。(2.6 g，34%), MS (ES): m/z 286 [M+H] +。
合成 36.3 。在室溫下將 36.2(2.6 g，9.12 mmol，1當量)及鹽酸(20 mL)於丙酮(20 mL)中之混合物攪拌16 h。用氫氧化鈉(sodium hydrate)將混合物中和至pH 9。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，獲得呈淡粉色油狀物之4-(4-溴吡啶-2-基)-4-側氧基丁醛( 36.3)。(1.91 g，87%), MS (ES): m/z 242 [M+H] +。
合成 36.4 。在氮氣氛圍下，於0℃向 36.3(1.91 g，7.89 mmol，1當量)及(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺(1.19 g，1.64 mmol，1當量)於二氯甲烷(30 mL)中之經攪拌混合物中分批添加三乙醯氧基硼氫化鈉(3.35 g，15.78 mmol，2當量)。在氮氣氛圍下，於室溫攪拌所得混合物16 h。用飽和碳酸氫鈉將混合物中和至pH 9。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由逆向急驟層析在以下條件下純化混合物：管柱，C18矽膠；移動相，ACN/水，在20 min內30%至80%梯度；偵測器，UV 254 nm。在真空下濃縮混合物，獲得呈黃色油狀物之4-溴-2-((R)-1-((S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯啶-2-基)吡啶( 36.4)。(1.08 g，38%), MS (ES): m/z 361 [M+H] +。
合成 36.5 。在氮氣氛圍下，於室溫向 36.4(1.08 g，3 mmol，1.0當量)及環丙烷磺醯胺(726 mg，6 mmol，2.0當量)於1,4-二㗁烷(20 mL)中之溶液中添加碳酸銫(2.94 g，9 mmol，3.0當量)、t-BuXPhos (124.1 mg，0.3 mmol，0.1當量)及[Pd(烯丙基)Cl] 2(54.9 mg，0.15 mmol，0.05當量)。在60℃攪拌反應混合物16h。使混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物且在50%乙酸乙酯/石油醚中溶離，獲得呈黃色固體之N-(2-((R)-1-((S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯啶-2-基)吡啶-4-基)環丙烷磺醯胺( 36.5)。(590 mg，49%), MS (ES): m/z 402 [M+H] +。
合成 36.6 。將 36.5(590 mg，1.47 mmol，1.0當量)於三氟乙酸(10 mL)中之混合物用微波輻射照射且在100℃攪拌0.5 h。在真空下濃縮所得混合物，獲得呈棕色油狀物之粗 N-[2-[(2R)-吡咯啶-2-基]吡啶-4-基]環丙烷磺醯胺三氟乙酸鹽( 36.6)。(270 mg), MS (ES): m/z 268 [M+H] +。
合成 I-80 。在室溫下向 36.6(26.7 mg，0.1 mmol，1當量)及5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)吡啶-2-羧酸( 15.7，24.4 mg，0.1 mmol，1當量)於二氯甲烷(2 mL)中之經攪拌混合物中分批添加DIEA (38.7 mg，0.3 mmol，3當量)及HATU (45.5 mg，0.12 mmol，1.2當量)。在室溫攪拌所得混合物2h。在減壓下濃縮所得混合物。藉由逆向急驟層析在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，水(0.1% FA)及ACN (10% ACN，在20 min內至多60%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150mm，5 μm；移動相，水(0.1% FA)及ACN (8% ACN，在7 min內至多38%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之標題化合物(19.4 mg)。MS (ES): m/z 495 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ9.38 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 0.49H), 9.11 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, .0.49H), 8.80 (s, 0.5H), 8.69 (s, 0.49H), 8.64 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 0.49H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 0.49H), 8.25-8.22 (m, 1H), 8.19 (s, 0.47H), 8.05 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.94 (dd, J= 8.3, 0.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J= 8.2, 0.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J= 6.0, 2.3 Hz, 1H), 6.87 (dd, J= 5.9, 2.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 5.63-5.61 (m, 0.49H), 5.30-5.27 (m, 0.52H), 4.5 (dq, J= 22.2, 7.1 Hz, 2H), 4.17-4.11 (m, 1.50H), 2.75-2.68 (m, 0.5H), 2.56-2.46 (m, 1.46H), 2.14-1.98 (m, 3H), 1.48 (d, J= 26.9 Hz, 3H), 1.16-0.85 (m, 4H)。 實例 37 ： 合成 (R)-N-(2-(1-(4-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 苯甲醯基 ) 吡咯啶 -2- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 環丙烷磺醯胺 (I-77) 。
Figure 02_image375
合成 I-77 。在氮氣氛圍下，於室溫向5-(3-乙氧基苯基)吡𠯤-2-羧酸( 37.250 mg，0.2 mmol，1當量)、DIEA (79.3 mg，0.61 mmol，3當量)及N-[2-[(2R)-吡咯啶-2-基]吡啶-4-基]環丙烷磺醯胺( 37.1，54.7 mg，0.2 mmol，1當量)於二氯甲烷(1 mL)中之經攪拌溶液中添加HATU (85.6 mg，0.22 mmol，1.1當量)持續2h。藉由製備型HPLC在以下條件下純化殘餘物：管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱，19 × 150mm 5 μm 10 nm；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：10 min內20% B至40% B，254/210 nm。合併含產物之溶離份且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之標題化合物。(18 mg，17.7%), MS (ES): m/z 494 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ8.72-8.61 (m, 1H), 8.29-7.79 (m, 5H), 7.38-6.84 (m, 3H), 5.27-5.07 (m, 1H), 4.62-4.50 (m, 2H), 3.99-3.65 (m, 2H), 2.79-2.50 (m, 2H), 2.13-1.95 (m, 3H), 1.53-1.42 (m, 3H), 1.10-0.89 (m, 4H)。 實例 38 ： 合成 N-[2-[(2R)-1-[2-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 羰基 ] 吡咯啶 -2- 基 ] 吡啶 -4- 基 ] 環丙烷磺醯胺 (I-76 ) 。
Figure 02_image377
合成 I-76。向2-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1,3-噻唑-5-羧酸( 16.1，50 mg，0.2 mmol，1當量)及N-[2-[(2R)-吡咯啶-2-基]吡啶-4-基]環丙烷磺醯胺( 36.6，53.2 mg，0.2 mmol，1當量)於二氯甲烷中之經攪拌溶液中添加DIEA (77.1 mg，0.59 mmol，3當量)及HATU (75.6 mg，0.2 mmol，1當量)。在空氣氛圍下於室溫攪拌所得混合物1h。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物(40 mg)：管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱，19*150mm 5 μm 10nm；移動相：水(0.1% FA)及ACN (30% ACN，10 min至多50%)，於254/210 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之標題化合物。(22.4 mg，22%), MS (ES): m/z 501 [M+H] +, 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ8.91-8.76 (m, 1H), 8.47-7.93 (m, 3H), 7.20-7.09 (m, 2H), 5.42-5.22 (m, 1H), 4.54-4.44 (m, 2H), 4.23-3.90 (m, 2H), 2.76-2.45 (m, 2H), 2.19-1.99 (m, 3H), 1.46 (t, J= 6.9, 3H), 1.13-0.94 (m, 4H)。 實例 39 ： 合成 N-[3-[(2R)-1-[5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 )-1,3- 噻唑 -2- 羰基 ] 吡咯啶 -2- 基 ] 苯基 ]-1,1- 二氟甲烷磺醯胺 (I-70) 。
Figure 02_image379
合成 39.1 。向5-溴-1,3-噻唑-2-甲酸甲酯(500 mg，2.25 mmol，1當量)及2-乙氧基-6-(三丁基錫烷基)吡𠯤(1.12 g，2.7 mmol，1.2當量)於甲苯(12 mL)中之經攪拌溶液中添加Pd(pph 3) 4(260.1 mg，0.22 mmol，0.1當量)。在氮氣氛圍下於100℃攪拌所得混合物16 h。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物且在50%乙酸乙酯/石油醚中溶離化合物，獲得呈黃色油狀物之5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1,3-噻唑-2-甲酸甲酯(( 39.1)192 mg，30%)，MS (ES): m/z 266 [M+H] +。
合成 39.2 。在室溫下將 39.1(140 mg，0.53 mmol，1當量)及三甲基矽醇化鉀(81.2 mg，0.63 mmol，1.2當量)於四氫呋喃(5 mL)中之混合物攪拌5 h。將所得混合物在減壓下濃縮且不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ES): m/z 252 [M+H] +。
合成 39.4 。向(2R)-2-(3-溴苯基)吡咯啶( 39.3，119 mg，0.53 mmol，1.0當量)及5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1,3-噻唑-2-羧酸( 39.2，132.2 mg，0.53 mmol，1當量)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之經攪拌混合物中添加HATU (41.8 mg，0.11 mmol，1.1當量)及DIEA(38.7 mg，0.3 mmol，3當量)。在氮氣氛圍下，於室溫攪拌所得混合物2 h。藉由逆向急驟層析在以下條件下純化混合物：管柱，C18矽膠；移動相，ACN/水，20 min內10%至40%梯度；偵測器，UV 254 nm。在真空下濃縮混合物，獲得呈白色固體之2-[2-[(2R)-2-(3-溴苯基)吡咯啶-1-羰基]-1,3-噻唑-5-基]-6-乙氧基吡𠯤( 39.4，140 mg，57%)。MS (ES): m/z 460 [M+H] +。
合成 I-70 。在氮氣氛圍下，於室溫向 39.4(50 mg，0.11 mmol，1當量)、二氟甲烷磺醯胺(42.8 mg，0.33 mmol，3當量)及K 3PO 4(69.3 mg，0.33 mmol，3當量)於三級丁醇(3 mL)中之經攪拌混合物中分批添加Pd 2(dba) 3(9.9 mg，0.01 mmol，0.1當量)及BrettPhos (11.7 mg，0.02 mmol，0.2當量)。在氮氣氛圍下於100℃室溫攪拌。將混合物冷卻至室溫，藉由逆向急驟層析純化且在35% ACN/水中溶離。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物(30 mg)：管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm，5 μm 10 nm；移動相：水(0.1% FA)及ACN (在7 min內45%至75%，於254/210 nm UV偵測)。合併含產物之溶離份且部分真空蒸發並凍乾隔夜，得到呈白色固體之標題化合物(11 mg，20%)。MS (ES): m/z 510 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, 甲醇- d 4 ) δ8.68-8.09 (m, 3H), 7.34-6.99 (m, 4H), 6.59 (td, J= 53.1, 16.6 Hz, 1H), 6.28-6.25 (m, 0.5H), 5.36-5.32 (m, 0.5H), 4.51-4.32 (m, 3H), 4.03-3.83 (m, 1H), 2.57-2.37 (m, 1H), 2.14-1.86 (m, 3H), 1.45 (td, J= 7.0, 4.4 Hz, 3H)。 實例 40 ： 合成 N-[3-[(2R)-1-[2-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 羰基 ] 吡咯啶 -2- 基 ] 苯基 ]-1,1- 二氟甲烷磺醯胺 (I-74) 。
Figure 02_image381
合成 40.1 。在氮氣氛圍下，於-78℃向1,3-二溴苯(2 g，8.48 mmol，1.0當量)於無水四氫呋喃(15 mL)中之經攪拌溶液中添加丁基鋰(2.5 M，3.39 mL，8.48 mmol，1.0當量)。在-78℃攪拌反應混合物30 min。在-78℃，經10 min向以上混合物中添加含3-(1,3-二氧戊環-2-基)-N-甲氧基-N-甲基丙醯胺(1.92 g，10.14 mmol，1.2當量)之四氫呋喃(10 mL)。在-78℃攪拌1h之後，將反應物用氯化銨淬滅，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物且在10%乙酸乙酯/石油醚中溶離，獲得呈黃色油狀物之1-(3-溴苯基)-3-(1,3-二氧戊環-2-基)丙-1-酮。( 40.1 ，1 g，41.4%), MS (ES): m/z 286[M+H] +。
合成 40.2 。在氮氣氛圍下，於室溫攪拌 40.1(1 g，3.51 mmol，1當量)及鹽酸(20 mL)於丙酮(20 mL)中之混合物16 h。用氫氧化鈉(水溶液)將混合物中和至pH 8。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。由此產生呈淡粉色油狀物之4-(3-溴苯基)-4-側氧基丁醛( 40.2 ，740 mg，87%)。MS (ES): m/z 242 [M+H] +。
合成 40.3 。在氮氣氛圍下，於0℃向 40.2(396 mg，1.64 mmol，1.0當量)及(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺(248.3 mg，1.64 mmol，1當量)於二氯甲烷(1 mL)中之經攪拌混合物中分批添加三乙醯氧基硼氫化鈉(696.2 mg，3.28 mmol，2當量)。在氮氣氛圍下，於室溫攪拌所得混合物16 h。用飽和碳酸氫鈉將混合物中和至pH 9。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由逆向急驟層析在以下條件下純化混合物：管柱，C18矽膠；移動相，ACN/水，20 min內50%至90%梯度；於254 nm UV偵測。在真空下濃縮混合物，獲得呈深綠色油狀物之(2R)-2-(3-溴苯基)-1-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]吡咯啶( 40.3 ，160 mg，27%)。MS (ES): m/z 361 [M+H] +。
合成 40.4 。在空氣氛圍下，於100℃將 40.3(230 mg，0.63 mmol，1當量)及TFA (10 mL)於三氟乙酸(1 mL)中之混合物攪拌1.5 h。在真空下濃縮所得混合物。用飽和碳酸氫鈉將殘餘物中和至pH 9。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。由此產生呈棕色油狀物之(2R)-2-(3-溴苯基)吡咯啶( 40.3，200 mg粗產物)。MS (ES): m/z 227 [M+H] +。
合成 40.5 。在氮氣下向 40.4(158 mg，0.7 mmol，1.0當量)及2-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1,3-噻唑-5-羧酸( 16.1，210.7 mg，0.84 mmol，1.2當量)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之經攪拌混合物中逐滴添加HATU (292.2 mg，0.76 mmol，1.1當量)及DIEA (270.9 mg，2.09 mmol，3當量)。在室溫攪拌所得混合物2 h。藉由逆向急驟層析在以下條件下純化混合物：管柱，C18矽膠；移動相，ACN/水，20 min內10%至80%梯度；於254 nm UV偵測。合併溶離份且在真空下濃縮，獲得呈黃色固體之2-[5-[(2R)-2-(3-溴苯基)吡咯啶-1-羰基]-1,3-噻唑-2-基]-6-乙氧基吡𠯤( 40.5 ，97 mg，30.2%)。MS (ES): m/z 459[M+H] +。
合成 I-74 。在室溫向 40.5(50 mg，0.11mmol，1.0當量)、二氟甲烷磺醯胺(42.8 mg，0.33 mol，3當量)及磷酸鉀(69.3 mg，0.33 mmol，3當量)於三級丁醇(3 mL)中之經攪拌混合物中添加Pd 2(dba) 3(9.9 mg，0.01 mmol，0.1當量)及BrettPhos (11.6 mg，0.02 mmol，0.2當量)。在氮氣氛圍下於100℃攪拌所得混合物16 h。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物(30 mg)：管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm，5 μm 10 nm；移動相：水(0.1% FA)及CAN (在7 min內40%至70%，於254/210 nm UV偵測)。合併含產物之溶離份且部分真空蒸發並凍乾隔夜，得到呈白色固體之標題化合物(10.2 mg，18%)。MS (ES): m/z 511 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ8.90 (s, 0.48H), 8.75 (s, 0.42H), 8.44 (s, 0.49H), 8.28 (s, 1H), 7.88 (s, 0.42H), 7.37-7.29 (m, 1H), 7.28-7.05 (m, 3H), 6.62-6.48 (m, 1H), 5.45-5.30 (m, 1H), 4.21-4.06 (m, 2H), 3.94-3.90 (m, 1H), 2.58-2.44 (m, 1H), 2.18-1.90 (m, 1H), 1.47 (q, J= 7.0 Hz, 3H)。 實例 41 ： 合成 N-[2-[(2R)-1-[4-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 )-2- 氟苯甲醯基 ] 吡咯啶 -2- 基 ] 吡啶 -4- 基 ] 環丙烷磺醯胺 (I-75) 。
Figure 02_image383
合成 I-75 。向4-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-2-氟苯甲酸( 20.1，50 mg，0.19 mmol，1.0當量)及N-[2-[(2R)-吡咯啶-2-基]吡啶-4-基]環丙烷磺醯胺( 36.6，50.9 mg，0.19 mmol，1當量)於二氯甲烷(2 mL)中之經攪拌混合物中添加HATU (87.0 mg，0.23 mmol，1.2當量)及DIEA (73.9 mg，0.57 mmol，3當量)。在氮氣氛圍下，於室溫攪拌所得混合物2 h。藉由逆向急驟層析在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，水(0.1% FA)及ACN (10%，在10 min內至多30%)，且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化殘餘物：管柱，SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm，5 μm；移動相，水(0.1% FA)及CAN (20% ACN，在8 min內至多50%)；於254/210 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之標題化合物(16.9 mg，17%)。MS (ES): m/z 512 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ8.69 (d, J= 46.8 Hz, 1H), 8.30-8.11 (m, 2H), 8.10-7.98 (m, 1H), 7.79-6.76 (m, 4H), 5.37-4.90 (m, 1H), 4.55 (dq, J= 20.4, 7.1 Hz, 2H), 4.05-3.53 (m, 2H), 2.78-2.47 (m, 2H), 2.18-1.97 (m, 3H), 1.48 (dt, J= 11.2, 7.1 Hz, 3H), 1.27-0.82 (m, 4H)。 實例 42 ： 合成 5-(5- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 )-N-[[4-(1- 氟環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 ] 甲基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺 (I-71) 。
Figure 02_image385
合成 42.1。在氮氣下於室溫向(4-溴吡啶-2-基)甲胺(372 mg，2 mmol，1.0當量)及5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)吡啶甲酸( 15.7，735 mg，3 mmol，1.5當量)於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之溶液中添加DIEA (774 mg，6 mmol，3當量)及HATU (912 mg，2.4 mmol，1.2當量)。在室溫攪拌反應混合物2 h。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物且在40%乙酸乙酯/石油醚中溶離化合物，獲得呈黃色固體之N-[(4-溴吡啶-2-基)甲基]-5-(5-乙氧基吡𠯤-2-基)吡啶-2-甲醯胺( 42.1)。(463 mg，56%), MS (ES): m/z 414/416 [M+H] +。
合成 I-71 。向 42.1(41.4 mg，0.1 mmol，1當量)、1-氟環丙烷-1-磺醯胺(41.7 mg，0.3 mmol，3當量)及磷酸鉀(63.6 mg，0.3 mmol，3當量)於三級丁醇(5 mL)中之經攪拌混合物中添加Pd 2(dba) 3(9.1 mg，0.01 mmol，0.1當量)及BrettPhos (10.7 mg，0.02 mmol，0.2當量)。在氮氣氛圍下於100℃室溫攪拌。將混合物冷卻至室溫，藉由逆向急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，ACN/水，在20 min內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物(30 mg)：管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm，5 μm 10 nm；移動相：水(0.1% FA)及ACN (在7 min內20%至50%，於254/210 nm UV偵測)。合併含產物之溶離份且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之標題化合物(11 mg，22%)， MS (ES): m/z 473[M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ9.26 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 8.15-8.12 (m, 2H), 7.97 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.17-7.09 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.45 (q, J = 1.6, 2H), 1.55-1.26 (m, 7H)。 實例 43 ： 合成 N-(2-[[5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 )-1,3- 二 側氧基異吲哚 -2- 基 ] 甲基 ] 吡啶 -4- 基 ) 環丙烷磺醯胺 (I-78) 。
Figure 02_image387
合成 43.2 。在室溫下向5-溴-2-苯并呋喃-1,3-二酮(114 mg，0.5 mmol，1當量)於乙酸(2.5 mL)中之經攪拌混合物中添加N-[2-(胺基甲基)吡啶-4-基]環丙烷磺醯胺( 43.1，114.1 mg，0.5 mmol，1當量)。在氮氣氛圍下於120℃攪拌所得混合物2小時。在減壓下濃縮所得混合物。藉由過濾收集固體且用水洗滌，並在烘箱中在45℃下乾燥，得到呈白色固體之N-[2-[(5-溴-1,3-二側氧基異吲哚-2-基)甲基]吡啶-4-基]環丙烷磺醯胺( 43.2)。(96 mg，44%), MS (ES): m/z 436/438 [M+H] +。
合成 I-78 。在氮氣下，於室溫向 43.2(61.1 mg，0.14 mmol，1.0當量)及2-乙氧基-6-(三丁基錫烷基)吡𠯤(69.5 mg，0.17 mmol，1.2當量)於甲苯(1.0 mL)中之經攪拌混合物中添加Pd(pph 3) 4(16.2 mg，0.01 mmol，0.1當量)。在100℃用微波輻射照射反應混合物2h。完成後，在減壓下濃縮所得混合物，且將殘餘物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。真空濃縮有機相。藉由製備型HPLC在以下條件(管柱：Sun Fire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm 5 μm 10 nm；移動相：水及ACN (在10 min內32%至52%)，於254/210 nm UV偵測下純化粗產物(40 mg)。合併含產物之溶離份且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之標題化合物。(12.7 mg，19%), MS (ES): m/z 480 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ10.55 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.70-8.59 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.25 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.08 (dd, J= 5.8, 2.2 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.53 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 2.84 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 1.43 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.02 (t, J= 5.9 Hz, 4H)。 實例 44 ： 合成 N-[1-[3-( 二氟甲烷磺醯 胺基 ) 苯基 ] 環丙基 ]-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 )-1,3- 噻唑 -2- 甲醯胺 (I-69) 。
Figure 02_image389
合成 44.1 。在室溫下向1-(2-溴噻唑-4-基)環丙烷羧酸(6.8 g，27.42 mmol，1當量)及三甲胺(3.32 g，32.9 mmol，1.2當量)於甲苯(60 mL)及三級丁醇(60 mL)中之溶液中添加二苯基磷醯基疊氮化物(7.54 g，27.42 mmol，1當量)。在100℃攪拌所得溶液16 h。使混合物冷卻至室溫。用飽和碳酸氫鈉水溶液將溶液之pH值調節至8且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物且在25%乙酸乙酯/石油醚中溶離化合物，獲得呈無色油狀物之1-(2-溴噻唑-4-基)環丙基胺基甲酸三級丁酯( 44.1)。(7.2 g，82%), MS (ES): m/z 263/265 [M-56+H] +。
合成 44.2 。在室溫下將 44.1(5.78 g，16.06 mmol，1當量)於HCl/1,4-二㗁烷(4 M，60 mL)中之溶液攪拌2 h。濃縮混合物，得到呈灰白色固體之粗N-(4-(1-胺基環丙基)噻唑-2-基)環丙烷磺醯胺鹽酸鹽( 44.2)。(4.74 g), MS (ES): m/z 260 [M+H] +。
合成 44.3 。向 44.2(120 mg，0.56 mmol，1.0當量)及5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1,3-噻唑-2-羧酸( 39.4，142.1 mg，0.56 mmol，1.0當量)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之經攪拌混合物中添加DIEA (219.3 mg，1.69 mmol，3當量)及HATU (236.6 mg，0.62 mmol，1.1當量)。在氮氣下於室溫攪拌所得混合物2h。藉由逆向急驟層析在以下條件下純化混合物：管柱，C18管柱；移動相，水(0.1% FA)及ACN (5% ACN，在20 min內至多60%)；於254/220 nm UV偵測。獲得呈灰白色固體之所需N-[1-(3-溴苯基)環丙基]-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1,3-噻唑-2-甲醯胺( 44.3)。(108 mg，42%), MS (ES): m/z 446 [M+H] +。
合成 I-69 。在室溫向 44.3(50 mg，0.11 mmol，1.0當量)及二氟甲烷磺醯胺(44.1 mg，0.33 mmol，3.0當量)於三級丁醇(1 mL)中之經攪拌混合物中添加Pd 2(dba) 3(10.2 mg，0.01 mmol，0.1當量)、磷酸鉀(71.5 mg，0.33 mmol，3當量)及BrettPhos (12 mg，0.02 mmol，0.2當量)。在氮氣氛圍下於100℃攪拌所得混合物16 h。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物且在30%乙酸乙酯/石油醚中溶離化合物。在真空下濃縮殘餘物。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物(40 mg)：管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm，5 μm 10nm；移動相：水(0.1% FA)及ACN (7 min內40%至70%，於254/210 nm UV偵測)。合併含產物之溶離份且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之標題化合物。(14.7 mg，25.8%), MS (ES): m/z 496 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ8.68 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.33-7.19 (m, 2H), 7.14-7.11 (m, 2H), 6.60 (t, J= 53.1 Hz, 1H), 4.49 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 1.56-1.29 (m, 7H)。 實例 45 ： N-[(1R)-1 -(4- 環丙烷磺醯胺基吡啶 -2- 基 ) 丙基 ]-4-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 )-2- 氟苯甲醯胺 (I-72) 。
Figure 02_image391
合成 45.1 。在氮氣氛圍下，於0℃向乙基2-4-溴- N-甲氧基- N-甲基吡啶甲醯胺( 36.2，245 mg，1 mmol，1當量)於四氫呋喃(10 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加溴化乙基鎂(2 M，5 mL，10 mmol，10當量)。在氮氣氛圍下，於室溫攪拌所得混合物16h。用飽和氯化銨水溶液淬滅反應物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物且在30%乙酸乙酯/石油醚中溶離化合物，獲得1-(4-溴吡啶-2-基)丙-1-酮( 45.1，180 mg，84%)， MS (ES): m/z 214/216 [M+H] +。
合成 45.2 。向 45.1(180 mg，1 mmol，1.0當量)及(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(122.2 mg，1.2 mmol，1.20當量)於二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌混合物中添加鈦酸四異丙酯(477.1 mg，2 mmol，2.0當量)。在氮氣氛圍下於40℃攪拌所得混合物16h。用水淬滅混合物且用二氯甲烷萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物且在10%乙酸乙酯/石油醚中溶離化合物，得到呈黃色油狀物之(S,E)-N-(1-(4-溴吡啶-2-基)亞丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺( 45.2)。(200 mg，76%), MS (ES): m/z 317/319 [M+H] +。
合成 45.3 。在氮氣氛圍下，於-78℃向 45.2(200 mg，0.63 mmol，1當量)於四氫呋喃(5 mL)中之經攪拌混合物中逐滴添加L-Selectride (1 M，1.2 mL，1.2 mmol，2當量)。在-78℃攪拌所得混合物1h。藉由飽和氯化銨水溶液淬滅反應物，且用二氯甲烷萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，獲得呈黃色油狀物之(S)-N-((R)-1-(4-溴吡啶-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺( 45.3)。(160 mg，80%), MS (ES): m/z 319/321 [M+H] +。
合成化合物 45.4 。在0℃向 45.3(160 mg，0.40 mmol，1當量)於甲醇(5 mL)中之經攪拌溶液中添加含HCl之二㗁烷(4 M，2 mL)。在室溫攪拌所得混合物2h。在減壓下濃縮所得混合物，獲得呈白色固體之(1R)-1-(4-溴吡啶-2-基)丙-1-胺鹽酸鹽( 45.4)。(100 mg，93%), MS (ES): m/z 215/217 [M+H] +。
合成 45.6 。向 45.4(100 mg，粗產物)及4-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-2-氟苯甲酸( 20.1，123.1 mg，0.47 mmol，1當量)於 N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之經攪拌溶液中添加DIEA (242.5 mg，1.88 mmol，4當量)及HATU (212.8 mg，0.56 mmol，1.2當量)。在氮氣下於室溫攪拌所得混合物2h。藉由逆向急驟層析在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(0.1% FA)及ACN (5% ACN，在20 min內至多60%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，獲得呈黃色固體之 N-[(1R)-1-(4-溴吡啶-2-基)丙基]-4-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-2-氟苯甲醯胺。( 45.6 ，100 mg，47%), MS (ES): m/z 459/461 [M+H] +。
合成 I-72 。在氮氣氛圍下，於室溫向 45.6(100 mg，0.22 mmol，1當量)及環丙烷磺醯胺(53.2 mg，0.44 mmol，2當量)於二㗁烷(4 mL)中之經攪拌溶液中添加碳酸銫(217.1 mg，0.66 mmol，3當量)、Pd 2(烯丙基) 2Cl 2(7.3 mg，0.02 mmol，0.05當量)及t-Buxphos (17.1 mg，0.04 mmol，0.1當量)。在氮氣氛圍下於60℃攪拌所得混合物2h。在真空下濃縮所得混合物。藉由逆向急驟層析在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(0.1% FA)及ACN (5% ACN，在20 min內至多60%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，獲得粗產物。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物：管柱，SunFire Prep C18 OB管柱，19×150mm，5 μm 10nm；移動相，水(0.1% FA)，ACN (25% ACN，在8 min內至多45%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之標題化合物。(39.6 mg，36%), MS (ES): m/z 500 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ8.74 (s, 1H), 8.27 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.06-7.97 (m, 2H), 7.87-7.73 (m, 1H), 7.32 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.12 (dd, J= 6.0, 2.3 Hz, 1H), 4.92-4.88 (m, 1H), 4.46 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.63-2.59 (m, 1H), 2.10-1.85 (m, 2H), 1.49 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.22-1.11 (m, 2H), 1.11-0.94 (m, 5H)。 實例 46 ： 合成 N-[(1S)-1-(4- 環丙烷磺醯胺基吡啶 -2- 基 ) 丙基 ]-4-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 )-2- 氟苯甲醯胺 (I-73) 。
Figure 02_image393
合成 46.1 。在氮氣氛圍下，於40℃向 45.1(428 mg，1mmol，1.0當量)及(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(290.8 mg，1.2 mmol，1.2當量)於二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌混合物中分批添加鈦酸四異丙酯(568.2 mg，2 mmol，2當量)過夜。在減壓下濃縮所得混合物。將所得混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物且在30%乙酸乙酯/石油醚中溶離化合物，獲得呈黃色油狀物之(R)-N-[1-(4-溴吡啶-2-基)亞乙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺( 46.1)(138.6 mg，21%)， MS (ES): m/z 317/319 [M+H] +。
合成 46.2 。在-78℃向 46.1(138.6 mg，0.44 mmol，1當量)於四氫呋喃(8 ml)中之經攪拌混合物中添加L-Selectride (166.1 mg，0.87 mmol，2當量)。在-78℃再攪拌所得混合物2h。將混合物用水淬滅，用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，獲得呈黃色油狀物之(R)-N-((S)-1-(4-溴吡啶-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺( 46.2 ，103 mg，71.%)。MS (ES): m/z 319/321 [M+H] +。
合成 46.3 。在室溫下向 46.2(103 mg，0.32 mmol，1當量)於甲醇(5 mL)中之溶液中添加含HCl之1,4-二㗁烷(4 M，5 mL)，攪拌2 h。濃縮混合物，得到呈白色固體之1-(4-溴吡啶-2-基)丙-1-胺鹽酸鹽( 46.3)。(84.6 mg粗產物), MS (ES): m/z 215/217 [M+H] +。
合成 46.4 。在氮氣下，於室溫向 46.3(84.6 mg)及4-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-2-氟苯甲酸( 20.1，103.1 mg，0.39 mmol，1當量)於二氯甲烷(4 ml)中之經攪拌混合物中添加DIEA (203 mg，1.57 mmol，4當量)及HATU (179.5 mg，0.47 mmol，1.2當量)。在環境溫度下攪拌所得溶液2 h。在真空下濃縮所得混合物。藉由逆向急驟在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(0.1% NH 4HCO 3)及ACN (45% ACN，在10 min內至多60%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀物之N-[(1S)-1-(4-溴吡啶-2-基)丙基]-4-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-2-氟苯甲醯胺( 46.4，100 mg，53%)。MS (ES): m/z 459/461 [M+H] +。
合成 I-73 。在氮氣氛圍下，於室溫向 46.4(100 mg，0.22 mmol，1當量)及環丙烷磺醯胺(52.8 mg，0.44 mmol，2當量)於二㗁烷(10 mL)中之經攪拌混合物中分批添加碳酸銫(212.8 mg，0.65 mmol，3當量)。在室溫下向以上混合物中添加Pd 2(烯丙基) 2Cl 2(4.0 mg，0.01 mmol，0.05當量)及t-Buxphos (9.3 mg，0.02 mmol，0.1當量)。在60℃再攪拌所得混合物16 h。在減壓下濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC在以下條件下純化殘餘物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150mm，5 μm；移動相，水(0.1% FA)及ACN (22% ACN，在7 min內至多52%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之標題化合物。(38.3 mg，35%), MS (ES): m/z 500 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ8.62 (s, 1H), 8.16 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.92-7.87 (m, 2H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 6.1, 2.3 Hz, 1H), 4.91 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 4.44 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.64-2.60(m, 1H), 1.89-1.81 (m, 2H), 1.37 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.06-1.03 (m, 2H), 0.96-0.90 (m, 5H)。 實例 47 ： 合成 N -[(4- 環丙烷磺醯胺基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-4-[3- 乙基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -6- 基 ] 苯甲醯胺 (I-38) 。
Figure 02_image395
合成 47.1 。在室溫下向1-[5-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]乙-1-酮(714 mg，2.99 mmol，1當量)於三氟乙酸(3 mL)中之溶液中添加三乙基矽烷(2.88 mL，0.22 mmol，2.2當量)，且在環境溫度下攪拌反應混合物8天。將所得混合物用二氯甲烷稀釋，用氫氧化鉀(水溶液)洗滌。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，獲得呈白色粉末之粗5-溴-3-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶( 47.1)。(630 mg，93%), MS (ES): m/z 225/227 [M+H] +。
合成 47.2 。在氮氣氛圍下，於室溫向 47.1(314.4 mg，1.2 mmol，1.2當量)及5-溴-3-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(225 mg，1 mmol，1當量)於二㗁烷(20 mL)及水(5 mL)中之經攪拌混合物中添加碳酸鉀(1.58 g，11.45 mmol，3當量)及Pd(dppf)Cl 2(277.8 mg，0.38 mmol，0.1當量)。在氮氣氛圍下於80℃攪拌所得混合物2h。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物且在10%乙酸乙酯/石油醚中溶離化合物，獲得呈白色固體之4-[3-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]苯甲酸甲酯( 47.2)。(220 mg，79%), MS (ES): m/z 281 [M+H] +。
合成 47.3 。在室溫下向 47.2(281 mg，1 mmol，1當量)於四氫呋喃(15 mL)及水(3 mL)中之混合物中添加氫氧化鋰(72 mg，3 mmol，3當量)。在60℃攪拌所得混合物2h。將混合物冷卻至室溫且在真空下濃縮。用水稀釋殘餘物。用1N鹽酸將溶液之pH值調節至3。藉由過濾收集固體且在烘箱中在45℃乾燥，獲得呈紅色固體之4-[3-乙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基]苯甲酸( 47.3)。(98 mg，37%), MS (ES): m/z 267 [M+H] +。
合成 I-38 。在室溫下向 47.3(95 mg，0.36 mmol，1當量)及 N-[2-(胺基甲基)吡啶-4-基]環丙烷磺醯胺( 16.4，81.1 mg，0.36 mmol，1當量)於吡啶(5 mL)中之經攪拌溶液中添加EDCI (136.8 mg，0.71 mmol，2當量)。在80℃攪拌所得混合物1h。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化殘餘物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，5 μm，19*150mm；移動相，水(0.1% NH 4HCO 3)及ACN (10% ACN，在10 min內至多40%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之標題化合物。(27.1 mg，16%), MS (ES): m/z 476 [M+H] +。 1H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ11.42 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 9.17 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 8.56 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.30-8.14 (m, 2H), 8.02 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.88 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.12-6.92 (m, 2H), 4.50 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 2.83-2.58 (m, 3H), 1.28 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 1.08-0.77 (m, 4H)。 實例 48 ： 合成 N-[(5- 環丙烷磺醯胺基吡 𠯤 -3- 基 ) 甲基 ]-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 (I-37) 。
Figure 02_image397
合成 48.1 。在0℃向6-氯吡𠯤-4-胺(1.3 g，10 mmol，1當量)於四氫呋喃中之經攪拌混合物中添加氫化鈉(1.2 g，50 mmol，5當量)及環丙烷磺醯氯(4.2 g，30 mmol，3當量)。在室溫攪拌所得溶液4h。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由逆相急驟在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(0.1% NH 4HCO 3)及ACN (40% ACN，在20 min內至多60%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，獲得呈深黃色固體之N-(6-氯吡𠯤-4-基)環丙烷磺醯胺( 48.1)。(550 mg，22%), MS (ES):m/z 234[M+H] +。
合成 48.2 。向 48.1(450 mg，1.91 mmol，1當量)及氰化鋅(452 mg，3.82 mmol，2當量)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之經攪拌混合物中添加DPPF (213 mg，0.38 mmol，0.2當量)及Pd 2(dba) 3(176 mg，0.19 mmol，0.1當量)。在氮氣氛圍下於100℃攪拌所得溶液12h。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由逆相急驟在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(0.1%FA)及ACN (30% ACN，在25 min內至多60%)；於254/220 nm UV偵測。由此產生呈白色固體之N-(6-氰基吡𠯤-4-基)環丙烷磺醯胺( 48.2)。(120 mg，28%), MS (ES): m/z 226 [M+H] +。
合成 48.3 。將 48.2(120 mg，0.5 mmol，1當量)於甲醇(10 mL)及氨(3 mL)中之經攪拌混合物用氮氣吹掃三次。向溶液中添加Pd/C (10 mg)，接著用氫氣脫氣。在氫氣氛圍下，於室溫攪拌混合物3小時。濾出固體且在減壓下濃縮濾液，得到呈黃色油狀物之粗N-[6-(胺基甲基)吡𠯤-4-基]環丙烷磺醯胺( 48.3)。(70 mg，22%), MS (ES): m/z 230 [M+H] +。
合成 I-37 。在室溫下向 48.3(84.0 mg，0.40 mmol，1當量)於吡啶(1 mL)中之經攪拌混合物中添加5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)吡啶-2-羧酸( 15.7，112 mg，0.4 mmol，1當量)及EDC.HCl (117.2 mg，0.6 mmol，1.5當量)。在100℃攪拌所得溶液0.5h。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化殘餘物：管柱，YMC-Actus Triart C18，30*250，5 μm；移動相，水(0.1% NH 4HCO 3+ 0.1% NH 3.H 2O)及ACN (8% ACN，在7 min內至多35%)；於254/210 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之標題化合物(20 mg，12 %)。MS (ES): m/z 457 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 9.39 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.67 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.59 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.62-2.49(m, 1H), 1.50 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.06-0.99 (m, 2H), 0.93-0.81 (m, 2H)。 實例 49 ： 合成 N-(2-((5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 )-1- 側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 甲基 ) 吡啶 -4- 基 ) 環丙烷磺醯胺 (I-43) 。
Figure 02_image399
合成 49.1 。向4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(100 mg，0.32 mmol，1當量)及 N-[2-(胺基甲基)吡啶-4-基]環丙烷磺醯胺( 16.4，73.8 mg，0.32 mmol，1當量)於乙醇(3 mL)中之經攪拌溶液中添加三甲胺(98.6 mg，0.97 mmol，3當量)。在80℃攪拌所得溶液16 h。使混合物冷卻至室溫。藉由逆相急驟在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(0.1% NH 4HCO 3)及ACN (20% ACN，在8 min內至多40%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，獲得呈黃色固體之 N-[2-[(5-溴-1-側氧基-3H-異吲哚-2-基)甲基]吡啶-4-基]環丙烷磺醯胺( 49.1) (95 mg，69%)， MS (ES): m/z 423 [M+H] +。
合成 I-43 。向 49.1(75 mg，0.17 mmol，1當量)及6-乙氧基吡𠯤-2-基硼酸( 49.2，149.1 mg，0.01 mmol，5當量)於1,4-二㗁烷(4 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(73.6 mg，0.53 mmol，3當量)及Pd(dppf)Cl 2(12.9 mg，0.01 mmol，0.1當量)。在氮氣下，於100℃攪拌所得溶液2h。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化殘餘物：管柱，YMC-Actus Triart C18，30*250，5 μm；移動相，水(0.1% NH 4HCO 3+ 0.1% NH 3.H 2O)及ACN (2% ACN，在8 min內至多30%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之標題化合物(15.6 mg，19%)。MS (ES): m/z 466 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ 8.89 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.33-8.24 (m, 3H), 7.89 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.51 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 2.80-2.67 (m, 1H), 1.42 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.03-0.90 (m, 4H)。 實例 50 ： 合成 N -[(4- 環丙烷磺醯胺基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-4-[6-( 吡咯啶 -1- 基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ] 苯甲醯胺 (I-42) 。
Figure 02_image401
合成 50.1 。在氮氣氛圍下，於室溫向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲酸甲酯(1 g，3.82 mmol，1當量)及2-氯-6-氯-吡𠯤(1.14g，7.63 mmol，2.0當量)於二㗁烷(20 mL)及水(5 mL)中之經攪拌溶液中添加碳酸鉀(1.58g，11.45 mmol，3.0當量)及Pd(dppf)Cl 2(277.8 mg，0.38 mmol，0.1當量)。在氮氣氛圍下於80℃攪拌所得混合物2h。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物且在20%乙酸乙酯/石油醚中溶離化合物，獲得呈棕色固體之4-(6-氯吡𠯤-2-基)苯甲酸甲酯( 50.1 ，390 mg，41%)。MS (ES): m/z 249 [M+H] +。
合成 50.2 。在室溫下向 50.1(124.0 mg，0.5 mmol，3當量)於二甲亞碸(5 mL)中之混合物中添加吡咯啶(177.2 mg，2.5 mmol，5當量)及DIEA (0.3 mL)。在室溫攪拌所得混合物16h。藉由逆向急驟在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(0.1% NH 4HCO 3)及ACN (20% ACN，在10 min內至多50%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之4-[6-(吡咯啶-1-基)吡𠯤-2-基]苯甲酸甲酯( 50.2 ，120 mg，85%)。MS (ES): m/z 284 [M+H] +。
合成 50.3 。在室溫下向 50.2(230 mg，0.81 mmol，1當量)於四氫呋喃(5 mL)及水(1 mL)中之混合物中添加氫氧化鋰(38.9 mg，1.62 mmol，2當量)。在60℃攪拌所得混合物2h。將混合物冷卻至室溫且在真空下濃縮。用水稀釋殘餘物。用1N鹽酸將溶液之pH值調節至3且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之4-[6-(吡咯啶-1-基)吡𠯤-2-基]苯甲酸( 50.3 ，85 mg，39%)， MS (ES): m/z 270 [M+H] +。
合成 I-42 。在室溫下，向 50.3(120 mg，0.45 mmol，1當量)及 N-[2-(胺基甲基)吡啶-4-基]環丙烷磺醯胺( 16.4，101.3 mg，0.45 mmol，1當量)於吡啶(5 mL)中之經攪拌溶液中添加EDCI (170.8 mg，0.89 mmol，2當量)。在80℃攪拌所得混合物1h。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化殘餘物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，5 μm，19*150mm；移動相，水(0.1% FA)及ACN (18% ACN，在8 min內至多40%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈淡綠色固體之標題化合物(33.6 mg，15%)， MS (ES): m/z 479 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, d 6- DMSO) δ11.32 (s, 1H), 9.23 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.27-8.15 (m, 3H), 8.11-7.93 (m, 3H), 7.13-6.99 (m, 2H), 4.51 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 3.63-3.45 (m, 4H), 2.78-2.61 (m, 1H), 2.05-1.89 (m, 4H), 1.02-0.88 (m, 4H)。 實例 51 ： 合成 N -[(4- 環丙烷磺醯胺基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-4-(6- 異丙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 苯甲醯胺 (I-33) 。
Figure 02_image403
合成 51.1 。在0℃向異丙醇(630 mg，10.48 mmol，1.05當量)於四氫呋喃(30 ml)中之經攪拌混合物中分批添加氫化鈉(0.29 g，12.08 mmol，1.21當量)。1h之後，在室溫下向以上混合物中添加2-氯-6-氯-吡𠯤(1.49 g，10 mmol，1當量)。在室溫下再攪拌所得混合物3h。用水淬滅混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之2-氯-6-異丙氧基吡𠯤( 51.1)。(1.4 g，81%), MS (ES): m/z 173 [M+H] +.
合成 51.2 。在氮氣氛圍下，於室溫向 51.1(1.45 g，8.4 mmol，1當量)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲酸甲酯(2.64 g，10.07 mmol，1.2當量)於1,4-二㗁烷(25 mL)及水(5 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(3.48 g，25.2 mmol，3當量)及Pd(dppf)Cl 2(610 mg，0.83 mmol，0.1當量)。在氮氣氛圍下於80℃攪拌所得混合物2h。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物且在30%乙酸乙酯/石油醚中溶離化合物，獲得呈黃色固體之4-(6-異丙氧基吡𠯤-2-基)苯甲酸甲酯( 51.2)。(1.8 g，79%), MS (ES): m/z 273 [M+H] +。
合成 51.3 。在室溫下向 51.2(1.96 g，7.2 mmol，1當量)於四氫呋喃(20 mL)及水(4 mL)中之經攪拌混合物中添加氫氧化鋰(0.69 g，28.81 mmol，4當量)。在60℃攪拌所得混合物2h。將混合物冷卻至室溫且在真空下濃縮。用水稀釋殘餘物。用1N鹽酸將溶液之pH值調節至3且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之4-(6-異丙氧基吡𠯤-2-基)苯甲酸( 51.3)。(1.7 g，91%), MS (ES): m/z 259 [M+H] +。
合成 I-33 。在室溫下向 51.3(56 mg，0.22 mmol，1當量)於吡啶(3 mL)中之經攪拌混合物中添加 N-[2-(胺基甲基)吡啶-4-基]環丙烷磺醯胺( 16.4，49.3 mg，0.22 mmol，1當量)及EDCI (83.1 mg，0.43 mmol，2當量)。在80℃攪拌所得混合物1h。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化殘餘物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，5 μm，19*150mm；移動相，水(0.1% NH 4HCO 3)及ACN (20% ACN，在8 min內至多35%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之標題化合物(20.8 mg，20%)。MS (ES): m/z 468 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 9.24 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.31-8.15 (m, 4H), 8.10-8.00 (m, 2H), 7.05-6.98 (m, 2H), 5.50-5.35 (m, 1H), 4.50 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 2.75-2.60 (m, 1H), 1.39 (d, J= 6.2 Hz, 6H), 1.00-0.80 (m, 4H)。 實例 52 ： 合成 2- 甲基 -2-(2-(1- 甲基乙基磺醯胺基 ) 噻唑 -4- 基 )-N-(5-(6-( 三氟甲基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 丙醯胺 (I-32) 。
Figure 02_image405
合成 52.1 。向2-溴-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯(111 mg，0.5 mmol，1當量)及6-乙氧基吡𠯤-2-基硼酸(167.9 mg，1 mmol，2當量)於1,4-二㗁烷(5 mL)及水(1 mL)中之經攪拌混合物中添加碳酸銫(488.6 mg，1.5 mmol，3當量)及Pd(dppf)Cl 2(36.5 mg，0.05 mmol，0.1當量)。在氮氣氛圍下於100℃攪拌所得混合物2 h。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物且在20%乙酸乙酯/石油醚中溶離，得到呈白色固體之2-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯( 52.1) 。(30 mg，36.9%), MS (ES): m/z 266 [M+H] +。
合成 52.2 。在室溫下將 52.1(79 mg，0.29 mmol，1當量)及氫氧化鋰(62.4 mg，1.48 mmol，5當量)於四氫呋喃(5 mL)及水(1 mL)中之混合物攪拌2h。在真空下濃縮混合物。用水稀釋殘餘物。用1N鹽酸將溶液之pH值調節至3。藉由過濾收集固體，獲得呈白色固體之2-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1,3-噻唑-5-羧酸( 52.2)。(34 mg，47.8%), MS (ES): m/z 250 [M-H] -。
合成 I-32 。在氮氣氛圍下，於80℃將 52.2(25 mg，0.01 mmol，1當量)、N-[2-(胺基甲基)吡啶-4-基]環丙烷磺醯胺(16.4，22.6 mg，0.01 mmol，1當量)及EDCI (38.1 mg，0.2 mmol，2當量)於吡啶(2 mL)中之混合物攪拌30 min。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物：管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150，5 μm；移動相：水(0.1% FA)及CAN (在7 min內30%至42%，於254/210 nm UV偵測)。合併含產物之溶離份且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到標題化合物：呈淡黃色固體之甲酸。(19 mg，37.7%), MS (ES): m/z 507 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.50 (s, 1H), 9.47 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.13 (s, 0.3H), 7.15-0.95 (m, 2H), 4.59-4.39 (m, 4H), 2.77-2.62 (m, 1H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.09-0.80 (m, 4H)。 實例 53 ： 合成 2- 甲基 -2-(2-(1- 甲基乙基磺醯胺基 ) 噻唑 -4- 基 )-N-(5-(6-( 三氟甲基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 丙醯胺 (I-44) 。
Figure 02_image407
合成 53.1 。在氮氣氛圍下，於100℃向2-溴-1,3-㗁唑-5-甲酸乙酯(220 mg，1 mmol，1當量)、6-乙氧基吡𠯤-2-基硼酸(167.9 mg，1 mmol，1當量)及碳酸銫(977.3 mg，3 mmol，3當量)於1,4-二㗁烷(5 mL)及水(1 mL)中之經攪拌混合物中分批添加Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(81.4 mg，0.1 mmol，0.1當量)持續2 h。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物且在30%乙酸乙酯/石油醚中溶離化合物，獲得呈黃色固體之2-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1,3-㗁唑-5-甲酸乙酯( 53.1 ，220 mg，83.5%)。MS (ES): m/z 264 [M+H] +。
合成 53.2 。在室溫下將 53.1(120 mg，0.45 mmol，1當量)及氫氧化鋰(95.6 mg，2.28 mmol，5當量)於四氫呋喃(10 mL)及水(2 mL)中之混合物攪拌2h。在真空下濃縮混合物。用水稀釋殘餘物。用1N鹽酸將溶液之pH值調節至3。藉由過濾收集固體，獲得呈灰白色固體之2-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1,3-㗁唑-5-羧酸( 53.2 ，40 mg，37%)，MS (ES): m/z 236 [M+H] +。
合成 I-44 。在80℃將 53.2(40 mg，0.17 mmol，1當量)、N-[2-(胺基甲基)吡啶-4-基]環丙烷磺醯胺( 16.4，38.6 mg，0.17 mmol，1當量)及EDCI (65.2 mg，0.34 mmol，2當量)於吡啶(2 mL)中之混合物攪拌30 min。在減壓下濃縮所得混合物且藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱，YMC-Actus Triart C18 30*250，5 μm；移動相，水(0.1% NH 4HCO 3+ 0.1%NH 3.H 2O)及CH 3CN (在10 min內10%至26%；於254/210 nm UV偵測)。合併含產物之溶離份且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之標題化合物(13.2 mg，37%)， MS (ES): m/z 445 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.38 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.23 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.03 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.54-4.44 (m, 4H), 2.80-2.67 (m, 1H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.02-0.88 (m, 4H)。 實例 54 ： 合成 N -[(4- 環丙烷磺醯胺基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-4-[6-(3- 甲氧基吡咯啶 -1- 基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ] 苯甲醯胺 (I-45) 。
Figure 02_image409
合成 54.1 。在室溫下向4-(6-氯吡𠯤-2-基)苯甲酸甲酯( 50.1，150 mg，0.6 mmol，1當量)於二甲亞碸(5 mL)中之混合物中添加3-甲氧基吡咯啶鹽酸鹽(249 mg，1.81 mmol，3當量)及DIEA (1 mL，5.74 mmol，9.5當量)。在80℃攪拌所得混合物5h。使混合物冷卻至室溫。藉由逆向急驟在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(0.1% NH 4HCO 3)及ACN (31% ACN，在10 min內至多46%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈白色固體之4-[6-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)吡𠯤-2-基]苯甲酸甲酯( 54.1 ，113 mg，60%) 。MS (ES): m/z 314 [M+H] +。
合成 54.2 。在室溫下向 54.1(113 mg，0.36 mmol，1當量)、四氫呋喃(15 mL)及水(3 mL)之溶液中添加氫氧化鋰(17.2 mg，0.72 mmol，2當量)。在60℃攪拌所得混合物2h。將混合物冷卻至室溫且在真空下濃縮。用水稀釋殘餘物。用1N鹽酸將溶液之pH值調節至3且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，獲得呈黃色固體之4-[6-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)吡𠯤-2-基]苯甲酸( 54.2 ，99 mg，92%)。MS (ES): m/z 300 [M+H] +。
合成 I-45 。在室溫下向 54.2(117 mg，0.39 mmol，1當量)及 N-[2-(胺基甲基)吡啶-4-基]環丙烷磺醯胺( 16.4，88.8 mg，0.39 mmol，1當量)於吡啶(5 mL)中之經攪拌混合物中添加EDCI (149.9 mg，0.78 mmol，2當量)。在80℃攪拌所得混合物1 h。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化殘餘物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，5 μm，19*150mm；移動相，水(0.1% NH 4HCO 3)及ACN (5% ACN，在8 min內至多33%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈淡綠色固體之標題化合物(34.6 mg，17%)。MS (ES): m/z 509 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 8.50 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.27-8.17 (m, 2H), 8.09-7.98 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.64 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.60-7.50 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.25-4.15 (m, 1H), 3.84-3.49 (m, 4H), 3.41 (s, 3H), 2.97-2.86 (m, 1H), 2.29-2.11 (m, 2H), 1.32-1.19 (m, 2H), 1.18-1.07 (m, 2H)。 實例 55 ： 合成 N -[(4- 環丙烷磺醯胺基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-4-[6-(3- 甲氧基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ] 苯甲醯胺 (I-46) 。
Figure 02_image411
合成 55.1 。在室溫下向4-(6-氯吡𠯤-2-基)苯甲酸甲酯( 50.1，130 mg，0.52 mmol，1當量)於二甲亞碸(5 mL)中之溶液中添加3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽(193.8 mg，1.57 mmol，3當量)及DIEA (1 mL，5.74 mmol，10.9當量)。在室溫攪拌所得混合物16h。藉由逆向急驟在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(10 mmol/mL NH 4HCO 3)及ACN (10% ACN，在10 min內至多40%)；於254/220 nm UV偵測，得到呈棕色油狀物之4-[6-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡𠯤-2-基]苯甲酸甲酯( 55.1 ，122 mg，78%)，MS (ES): m/z 300 [M+H] +.
合成 55.2 。在室溫下向 55.1(122 mg，0.41 mmol，1當量)於四氫呋喃(5 mL)及水(1 mL)中之溶液/混合物中添加氫氧化鋰(19.5 mg，0.82 mmol，2當量)。在60℃攪拌所得混合物2h。將混合物冷卻至室溫且在真空下濃縮。用水稀釋殘餘物。用1N鹽酸將溶液之pH值調節至3且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到呈白色固體之4-[6-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)吡𠯤-2-基]苯甲酸(55.2，98 mg，84%)。MS (ES): m/z 286 [M+H] +。
合成 I-46.在室溫下向 55.2(114 mg，0.4 mmol，1當量)及 N-[2-(胺基甲基)吡啶-4-基]環丙烷磺醯胺( 16.4，90 mg，0.4 mmol，1當量)於吡啶(5 mL)中之經攪拌溶液中添加EDCI (151.9 mg，0.79 mmol，2當量)。在80℃攪拌所得混合物1h。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化殘餘物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，5 μm，19*150mm；移動相，水(0.1% NH 4HCO 3)及ACN (5% ACN，在8 min內至多33%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之標題化合物(25.3 mg，13%)， MS (ES): m/z 495 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ9.21 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.35-8.15 (m, 3H), 8.06-7.96 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.13-6.95 (m, 2H), 4.51 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 4.43-4.26 (m, 3H), 4.00-3.88 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.75-2.60 (m, 1H), 1.01-0.83 (m, 4H)。 實例 56 ： 合成 N -[4-[(2R)-1-[5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 吡啶 -2- 羰基 ] 吡咯啶 -2- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 環丙烷磺醯胺 (I-47) 及 N -[4-[(2S)-1-[5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 吡啶 -2- 羰基 ] 吡咯啶 -2- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 環丙烷磺醯胺 (I-34) 。
Figure 02_image413
合成 56.1 。在氮氣氛圍下，於室溫向光催化劑Ir[dF(CF 3)ppy] 2(dtbbpy)PF 6(33.6 mg，0.03 mmol，0.01當量)及2,4-二氯嘧啶(500 mg，3.35 mmol，1當量)於DMA (10 mL)中之經攪拌溶液中添加(三級丁氧基羰基)脯胺酸(1.08 g，5 mmol，1.5當量)、DBU (760 mg，5.0 mmol，1.5當量)、NiCl 2•DME (33.5 mg，0.16 mmol，0.05當量)及4,4'-二-三級丁基-2,2'-聯吡啶(43.6 mg，0.16 mmol，0.05當量)。攪拌反應物且用34 W藍色LED燈(距離7 cm)照射，使用冷卻風扇以使反應溫度在氮氣氛圍下保持在25℃持續6 h。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物且在20%乙酸乙酯/石油醚中溶離，得到呈黃色油狀物之2-(2-氯嘧啶-4-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( 56.1)。(120 mg，12%), MS (ES): m/z 284 [M+H] +。
合成 56.2 。在氮氣氛圍下，於室溫向 56.1(120 mg，0.42 mmol，1當量)及環丙烷磺醯胺(152.5 mg，1.26 mmol，3當量)於1,4-二㗁烷(3 mL)中之經攪拌溶液中添加碳酸銫(547.7 mg，1.68 mmol，4當量)、Pd 2(烯丙基) 2Cl 2(7.3 mg，0.02 mmol，0.05當量)及t-Buxphos (17 mg，0.04 mmol，0.1當量)。在氮氣氛圍下於60℃攪拌所得混合物16h。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋。用1N鹽酸將溶液之pH值調節至4且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由逆向急驟在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(10 mmol/mL NH 4HCO 3)及ACN (20% ACN，在10 min內至多50%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀物之2-(2-環丙烷磺醯胺基嘧啶-4-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯( 56.2)。(100 mg，84%), MS (ES): m/z 369 [M+H] +。
合成 56.3 。在室溫下向 56.2(100 mg，0.27 mmol，1當量)於二氯甲烷(3 mL)中之經攪拌溶液中添加含鹽酸之1,4-二㗁烷(2M，3 mL)。在室溫室溫攪拌。在真空下濃縮所得混合物，獲得呈灰白色固體之N-[4-(吡咯啶-2-基)嘧啶-2-基]環丙烷磺醯胺( 56.3)。(70 mg，96%), MS (ES): m/z 269 [M+H] +。
合成 I-34a.在室溫下向 56.3(70 mg，0.26 mmol，1當量)及5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)吡啶-2-羧酸( 15.7，63.7 mg，0.26 mmol，1當量)於乙腈(5 mL)中之經攪拌溶液中添加NMI (213.2 mg，2.60 mmol，10當量)及TCFH (145.6 mg，0.52 mmol，2當量)。在室溫攪拌所得混合物2h。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化殘餘物：管柱，XBridge Prep OBD C18管柱，30*150mm，5 μm；移動相，水(0.1% FA)及ACN (30% ACN，在7 min內至多55%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份，且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之 N-(4-[1-[5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)吡啶-2-羰基]吡咯啶-2-基]嘧啶-2-基)環丙烷磺醯胺( I-34a)。(6.2 mg，4.7%), MS (ES): m/z 496 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 9.32 (d, J= 2.2 Hz, 0.565H), 9.07 (d, J= 2.1 Hz, 0.417H), 8.78 (s, 0.591H), 8.65 (s, 0.435H), 8.63-8.55 (m, 0.598H), 8.49 (d, J= 5.2 Hz, 0.592H), 8.42 (dd, J= 8.3, 2.3 Hz, 0.403H), 8.40-8.26 (m, 0.412H), 8.29 (d, J= 5.2 Hz, 0.574H), 8.21 (d, J= 13.5 Hz, 0.384H), 7.89 (d, J= 8.3 Hz, 0.543H), 7.76 (d, J= 8.3 Hz, 0.385H), 7.14 (d, J= 5.2 Hz, 0.556H), 6.83 (d, J= 5.2 Hz, 0.399H), 5.78-5.69 (m, 0.399H), 5.25 (dd, J= 8.1, 4.6 Hz, 0.580H), 4.59-4.43 (m, 2H), 4.19-4.10 (m, 0.527H), 4.08-3.95 (m, 0.443H), 3.93-3.92 (m, 1H), 3.39-3.32 (m, 0.474H), 3.28-3.18 (m, 0.484H), 2.60-2.40 (m, 1H), 2.18-1.91 (m, 3H), 1.51-1.37 (m, 3H), 1.36-1.12 (m, 2H), 1.11-0.81 (m, 2H)。
合成 I-47 及 I-34.藉由對掌性製備型HPLC在以下條件下分離化合物 I-34a(70 mg，0.14 mmol)：管柱，CHIRALPAK IE-3，4.6*50 mm，3 μm；移動相：MtBE (0.1% DEA): EtOH=50: 50，於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈白色固體之 N-[4-[(2R)-1-[5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)吡啶-2-羰基]吡咯啶-2-基]嘧啶-2-基]環丙烷磺醯胺(第1溶離峰， I-47 ，27.5 mg，21%)及 N-[4-[(2S)-1-[5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)吡啶-2-羰基]吡咯啶-2-基]嘧啶-2-基]環丙烷磺醯胺(第2溶離峰， I-34 ，29.8 mg，32%)。 I-47:MS (ES): m/z 496 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 9.34 (d, J= 2.2 Hz, 0.599H), 9.09 (d, J= 2.1 Hz, 0.451H), 8.78 (s, 0.622H), 8.67 (s, 0.465H), 8.65-8.57 (m, 0.608H), 8.51-8.44 (m, 1H), 8.42-8.28 (m, 1H), 8.23 (d, J= 13.5 Hz, 0.575H), 7.91-7.78 (m, 0.414H), 7.16 (d, J= 5.2 Hz, 0.575H), 6.85 (d, J= 5.2 Hz, 0.418H), 5.80-5.71 (m, 0.432H), 5.27 (dd, J= 8.1, 4.6 Hz, 0.610H), 4.61-4.45 (m, 2H), 4.21-4.12 (m, 0.571H), 4.10-3.97 (m, 0.446H), 3.96-3.94 (m, 1H), 3.41-3.34 (m, 0.629H), 3.30-3.20 (m, 0.454H), 2.62-2.42 (m, 1H), 2.28-2.16 (m, 0.586H), 2.14-1.93 (m, 2.338H), 1.51-1.37 (m, 3H), 1.36-1.12 (m, 2H), 1.11-0.81 (m, 2H)。 I-34:MS (ES): m/z 496 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 9.34 (d, J= 2.2 Hz, 0.576H), 9.09 (d, J= 2.1 Hz, 0.432H), 8.78-8.67 (m, 1H), 8.65-8.57 (m, 0.662H), 8.50-8.42 (m, 1H), 8.32-8.23 (m, 1H), 7.97-7.89 (m, 0.562H), 7.78-7.71 (m, 0.403H), 7.16 (d, J= 5.2 Hz, 0.553H), 6.85 (d, J= 5.2 Hz, 0.404H), 5.80-5.71 (m, 0.420H), 5.27 (dd, J= 8.1, 4.6 Hz, 0.609H), 4.61-4.45 (m, 2H), 4.21-4.12 (m, 0.557H), 4.10-3.97 (m, 0.465H), 3.96-3.94 (m, 1H), 3.41-3.34 (m, 0.529H), 3.30-3.20 (m, 0.584H), 2.62-2.42 (m, 1H), 2.28-2.16 (m, 0.612H), 2.14-1.93 (m, 2.529H), 1.51-1.37 (m, 3H), 1.36-1.25 (m, 1H), 1.27-1.18 (m, 1H), 1.11-0.81 (m, 2H)。 實例 57 ： 合成 N-[(5- 環丙烷磺醯胺基吡啶 -3- 基 ) 甲基 ]-4-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 苯甲醯胺 (I-36) 。
Figure 02_image415
合成 I-36.在100℃將4-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)苯甲酸( 16.2，50 mg，0.2 mmol，1當量)、N-[5-(胺基甲基)吡啶-3-基]環丙烷磺醯胺( 18.2，46.5 mg，0.2 mmol，1當量)及EDCI (78.4 mg，0.4 mmol，2當量)於吡啶(2 mL)中之混合物攪拌30 min。藉由逆向急驟層析在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，ACN/水，10 min內10%至70%梯度；偵測器，UV 254 nm。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物(40 mg)：管柱：SunFire Prep C18 OBD，19×150mm，5 μm 10nm；移動相，水(0.1% FA)及ACN (20% ACN，在10 min內至多40%)，於254/210 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之標題化合物(27 mg，29.1%)。MS (ES): m/z 454 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.05 (s, 1H), 9.25 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.36-8.21 (m, 5H), 8.05-7.99 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 4.55-4.45 (m, 4H), 2.69-2.60 (m, 1H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.93-0.91 (m, 4H)。 實例 58 ： 合成 N-[(4- 環丙烷磺醯胺基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 甲醯胺 ( I-51) 。
Figure 02_image417
合成 58.1 。在氮氣氛圍下，於室溫向5-溴-1,3,4-噻二唑-2-甲酸乙酯(600 mg，2.53 mmol，1當量)及2-乙氧基-6-(三丁基錫烷基)吡𠯤(1 g，2.53 mmol，1當量)於甲苯(10 mL)中之經攪拌溶液中添加Pd(PPh 3) 4(292.4 mg，0.25 mmol，0.1當量)。在氮氣氛圍下於100℃攪拌所得混合物16h。使混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。藉由逆相急驟在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(0.1% NH 4HCO 3)及ACN (10% ACN，在7 min內至多45%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，獲得呈白色固體之5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酸乙酯( 58.1) (300 mg,，2%)。MS (ES): m/z 281 [M+H] +。
合成 58.2 。在室溫下向 58.1(56 mg，0.2 mmol，1當量)於四氫呋喃(5 mL)中之經攪拌溶液中添加三甲基矽醇化鉀(51.2 mg，0.4 mmol，2當量)。在室溫攪拌所得混合物1h。濃縮混合物，得到呈黃色固體之5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-羧酸( 58.2) (56 mg，99%)。MS (ES): m/z 253 [M+H] +。
合成 I-51.在室溫下向 58.2(100 mg，0.39 mmol，1當量)及N-[2-(胺基甲基)吡啶-4-基]環丙烷磺醯胺(16.4，135.1 mg，0.59 mmol，1.5當量)於二甲基甲醯胺(5 mL)中之經攪拌溶液中添加DIEA (153.7mg，1.18 mmol，3當量)及HATU (165.8 mg，0.43 mmol，1.1當量)。在室溫攪拌所得溶液2h。藉由逆相急驟在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(0.1% FA)及ACN (15% ACN，在8 min內至多50%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化殘餘物：管柱，SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150mm，5 μm；移動相，水(0.1% FA)及ACN (17% ACN，在7 min內至多47%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之標題化合物(28.4 mg，15%)。MS (ES): m/z 462 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ 9.93 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.15-7.05 (m, 2H), 4.57 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.47 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.78 (s, 1H), 1.42 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.03-0.94 (m, 4H)。 實例 59 ： 合成 N -[(4- 環丙烷磺醯胺基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2-(6- 甲氧基吡 𠯤 -2- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 甲醯胺 (I-54) 。
Figure 02_image419
合成 59.1 。在0℃向甲醇(450 mg，14 mmol，1.05當量)於四氫呋喃(60 mL)中之經攪拌混合物中分批添加氫化鈉(390 mg，60%，16.2 mmol，1.21當量)。反應進行0.5 h，且隨後在室溫下添加2-氯-6-氯-吡𠯤(2 g，13.4 mmol，1.當量)。用水淬滅混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之2-氯-6-甲氧基-吡𠯤( 59.1)。(1.4 g，72%), MS (ES): m/z 146 [M+H] +。
合成 59.2 。在氮氣氛圍下，於室溫向 59.1(1 g，6.92 mmol，1當量)及雙(頻哪醇根基)二硼(2.11 g，8.31 mmol，1.2當量)於1,4-二㗁烷(20 mL)中之經攪拌混合物中添加乙酸鉀(1.7 g，17.3 mmol，2.5當量)、Pd(dppf)Cl 2(0.08 g，0.36 mmol，0.05當量)及PCy 3(190 mg，0.68 mmol，0.1當量)。在氮氣氛圍下於110℃攪拌所得混合物2.5h。使混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物且在50%乙酸乙酯/石油醚中溶離化合物，獲得呈白色固體之6-甲氧基吡𠯤-2-基硼酸( 59.2 ，620 mg，58%)。MS (ES): m/z 155 [M+H] +。
合成 59.3 。在氮氣氛圍下，於室溫向 59.2(400 mg，2.6 mmol，1當量)及2-溴-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯(288.5 mg，2.6 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(16 mL)及水(4 mL)中之經攪拌混合物中添加碳酸鉀(1.07 g，7.8 mmol，3當量)及Pd(dppf)Cl 2(190.1 mg，0.26 mmol，0.1當量)。在減壓下濃縮所得混合物。在氮氣氛圍下於80℃攪拌所得混合物2h。使混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由逆相急驟在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(10 mmol/L NH 4HCO 3)及ACN (10% ACN，在7 min內至多35%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，獲得呈黃色固體之2-(6-甲氧基吡𠯤-2-基)-1,3-噻唑-5-甲酸甲酯( 59.3)。(260 mg，40%). MS (ES): m/z 252 [M+H] +。
合成 59.4 。向 59.3(30 mg，0.12 mmol，1當量)於四氫呋喃(4 mL)及水(1 mL)中之經攪拌混合物中添加氫氧化鋰(11.44 mg，0.48 mmol，4當量)。在60℃攪拌所得溶液2 h。在真空下濃縮混合物。用水稀釋殘餘物。用1N鹽酸將溶液之pH值調節至3。藉由過濾收集固體，獲得呈黃色固體之2-(6-甲氧基吡𠯤-2-基)-1,3-噻唑-5-羧酸( 59.4)。(25 mg，88%), MS (ES): m/z 238 [M+H] +。
合成 I-54.向 59.4(50 mg，0.21 mmol，1當量)及 N-[2-(胺基甲基)吡啶-4-基]環丙烷磺醯胺( 16.4，47.9 mg，0.21 mmol，1當量)於二甲基 甲醯胺(5 mL)中之經攪拌混合物中添加DIEA (81.7 mg，0.63 mmol，3當量)及HATU (80.1 mg，0.21 mmol，1當量)。在室溫攪拌所得溶液2h。藉由逆向急驟在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(0.1% NH 4HCO 3)及ACN (11% ACN，在10 min內至多20%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化殘餘物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，5 μm，19*150mm；移動相，水(0.1% NH 4HCO 3)及ACN (10% ACN，在7 min內至多20%)；於254/220 nm UV偵測，得到呈白色固體之標題化合物。(13 mg，13%), MS (ES): m/z 447 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 10.55 (s, 1H), 9.51 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.32-8.10 (m, 2H), 7.04 (s, 2H), 4.51 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.73 (s, 1H), 1.02-0.89 (m, 4H)。 實例 60 ： 合成 5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 )-N-[[3-( 三氟甲烷磺醯胺基 ) 苯基 ] 甲基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺 (I-53) 。
Figure 02_image421
合成 60.1 。在室溫下向N-[3-(胺基甲基)苯基]胺基甲酸三級丁酯(223 mg，1 mmol，1當量)及5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)吡啶-2-羧酸(246 mg，1 mmol，1當量)於二甲基甲醯胺(3 mL)及N,N-二異丙基乙胺(0.5 mL，2.87 mmol，2.9當量)中之經攪拌溶液/混合物中分批添加六氟磷酸2-(-7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N-四甲基
Figure 110139300-A0101-2
(419.6 mg，1.1 mmol，1.1當量)持續1h。藉由逆向急驟層析在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，甲醇/水，在10 min內10%至50%梯度；於254/220 nm UV偵測。在減壓下濃縮所得混合物。由此產生呈白色固體之N-[3-([[5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)吡啶-2-基]甲醯胺基]甲基)苯基]胺基甲酸三級丁酯( 60.1 ，176 mg，87%)， MS (ES): m/z 450 [M+H] +。
合成 60.2 。在室溫下將 60.1(395 mg，0.88 mmol，1當量)於二氯甲烷(9 mL)及4M HCL-二㗁烷(3 mL)中之溶液攪拌2h。在減壓下濃縮所得混合物。由此產生呈白色固體之N-[(3-胺基苯基)甲基]-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)吡啶-2-甲醯胺( 60.2 ，307 mg，99%) ， MS (ES): m/z 350 [M+H] +。
合成 I-53.在50℃向 60.2(307 mg，0.88 mmol，1當量)於吡啶(10 mL)中之經攪拌混合物中逐滴添加4-二甲胺基吡啶(107.3 mg，0.88 mmol，1當量)及三氟甲烷磺醯氯(0.27 mL)持續16 h。使所得混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。藉由逆向急驟層析在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，甲醇/水，在10 min內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm。在減壓下濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC在以下條件(管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm，5 μm 10nm；移動相A：水 (0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：在8 min內40% B至70% B；254/210 nm)下純化粗產物(90 mg)，得到呈白色固體之標題化合物(25.6 mg，6%)， MS (ES): m/z 482 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ11.83 (s, 1H), 9.49 (t, J= 6.5 Hz, 1H), 9.36 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.73-8.62 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.18 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28-7.16 (m, 2H), 7.16-7.05 (m, 1H), 4.55-4.34 (m, 4H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。 實例 61 ： 合成 2- 甲基 -2-(2-(1- 甲基乙基磺醯胺基 ) 噻唑 -4- 基 )-N-(5-(6-( 三氟甲基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 丙醯胺 (I-57) 。
Figure 02_image423
合成 61.1 。向5-溴-1,3,4-㗁二唑-2-甲酸乙酯(330 mg，1.49 mmol，1當量)及2-乙氧基-6-(三丁基錫烷基)吡𠯤(740.3 mg，1.79 mmol，1.2當量)於甲苯(8 mL)中之經攪拌混合物中添加Pd(PPh 3) 4(172.5 mg，0.15 mmol，0.1當量)。在氮氣氛圍下於100℃攪拌所得混合物16h。在減壓下濃縮所得混合物且藉由矽膠管柱層析純化，並且在20%乙酸乙酯/石油醚中溶離化合物，獲得呈黃色固體之5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-甲酸乙酯( 61.1)。(166 mg，45.6%), MS (ES): m/z 241 [M+H] +。
合成 61.2 。在室溫下向 61.1(125 mg，0.47 mmol，1當量)於四氫呋喃(5 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(99.3 mg，2.36 mmol，5當量)。在室溫攪拌所得溶液4 h。在真空下濃縮混合物。用水稀釋殘餘物。用1N鹽酸將溶液之pH值調節至3。藉由過濾收集固體，獲得呈白色固體之5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1,3,4-㗁二唑-2-羧酸( 62.2)。(25 mg, 22%), MS (ES): m/z 237 [M+H] +。
合成 I-57.在室溫下向 62.2(160 mg，0.68 mmol，1當量)及N-[2-(胺基甲基)吡啶-4-基]環丙烷磺醯胺( 16.4，153.9 mg，0.67 mmol，1當量)於N,N-二甲基甲醯胺(8 mL)中之經攪拌混合物中添加HATU (309.1 mg，0.81 mmol，1.2當量)及DIEA (262.7 mg，2.03 mmol，3當量)  在室溫攪拌所得溶液2 h。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化殘餘物：管柱：Xselect CSH OBD管柱30*150mm 5 μm；移動相：水(0.05% FA)，移動相CAN (在7 min內9%至33%，UV偵測210/254 nm)。合併含產物之溶離份且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之標題化合物。(23 mg，19%), 1H NMR (300 MHz, d 6-DMSO) δ 10.55 (s, 1H), 10.01 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.12-7.02 (m, 2H), 4.60-4.52 (m, 4H), 2.79-2.68 (m, 1H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.01-0.89 (m, 4H)。 實例 62 ： 合成 N -[(5- 環丙烷磺醯胺基吡 𠯤 -3- 基 ) 甲基 ]-4-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 苯甲醯胺 (I-52) 。
Figure 02_image425
合成 I-52.在氮氣下，向 N-[6-(胺基甲基)吡𠯤-4-基]環丙烷磺醯胺( 48.3，30 mg，0.13 mmol，1當量)及4-(6-乙氧基吡𠯤-2-基) 苯甲酸( 16.2，32.1 mg，0.13 mmol，1當量)於吡啶(2 ml)中之經攪拌混合物中添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(37.7 mg，0.19 mmol，1.5當量)。在100℃攪拌所得混合物0.5 h。使所得混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化殘餘物：管柱，SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150mm，5 μm 10nm；移動相，水(0.1% FA)及ACN (在10 min內22% ACN至42% ACN)；於254/220 nm UV偵測。由此產生呈白色固體之標題化合物(9.7 mg，16.1%)， MS (ES): m/z 455 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.33 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.35-8.25 (m, 4H), 8.07-8.01 (m, 2H), 7.17 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 4.57 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 4.51 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 2.56-2.50 (m, 1H), 1.42 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 0.92-0.78 (m, 4H)。 實例 63 ： 合成 N -[(4- 環丙烷磺醯胺基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-6-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 )-2- 側氧基 -1H- 吡啶 -3- 甲醯胺 (I-49) 。
Figure 02_image427
合成 63.1 。在氮氣氛圍下，於室溫向4-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)苯甲酸(16.2，244 mg，1 mmol，1當量)、N-[3-(胺基甲基)苯基]胺基甲酸三級丁酯(222.1 mg，1 mmol，1當量)及六氟磷酸2-(-7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
Figure 110139300-A0101-2
(417.8 mg，1.1 mmol，1.1當量)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之經攪拌混合物中逐滴添加N,N-二異丙基乙胺(387.3 mg，2.99 mmol，3當量)。完成後，將反應混合物用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌且在真空下濃縮。藉由逆相急驟在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(0.1% NH 4HCO 3)及ACN (10% ACN，在10 min內至多70%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，獲得呈黃色固體之 N-[3-([[4-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)苯基]甲醯胺基]甲基)苯基]胺基甲酸三級丁酯( 63.1)。(313 mg，69%), MS (ES): m/z 448[M+H] +。
合成 63.2 。在室溫下將 63.1(313 mg，0.7 mmol，1當量)於HCl/1,4-二㗁烷(4 M，10 mL)之混合物攪拌2 h。在真空下濃縮所得混合物且用飽和碳酸氫鈉中和至pH 9。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，獲得呈黃色固體之 N-[(3-胺基苯基)甲基]-4-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)苯甲醯胺( 63.2)。(200 mg，82%), MS (ES): m/z 348 [M+H] +。
合成 I-49.向 63.2(69.6 mg，0.2 mmol，1當量)及4-二甲胺基吡啶(2.4 mg，0.02 mmol，0.1當量)於吡啶(2 mL)中之經攪拌混合物中添加二氟甲烷磺醯氯(89.9 mg，0.59 mmol，3當量)。在50℃攪拌所得混合物16h。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物：管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm，5 μm 10 nm；移動相：水(0.1% FA)及ACN (在10 min內38%至58%，於254/210 nm UV偵測)。合併含產物之溶離份且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之標題化合物。(17 mg，18.5%), MS (ES): m/z 463 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ10.94 (brs, 1H), 9.20 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.25 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 8.04 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.26-7.08 (m, 4H), 4.53-4.46 (m, 4H), 1.42 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。 實例 64 ： 合成 N -((4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 㗁唑 -2- 甲醯胺 (I-56) 。
Figure 02_image429
合成 64.1 。在氮氣氛圍下，於室溫向2-氯-6-乙氧基-吡𠯤(1.8 g，11.35 mmol，1當量)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(6.15 g，17.03 mmol，1.5當量)於1,4-二㗁烷(20 mL)中之溶液中添加Pd(PPh 3) 2Cl 2(796.6 mg，1.14 mmol，0.1當量)。在將反應物在氮氣氛圍下於80℃攪拌12 h且冷卻至室溫之後，向以上混合物中添加2N鹽酸(10 mL)且在室溫下再攪拌所得混合物3 h。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物且在20%乙酸乙酯/石油醚中溶離化合物，獲得呈棕色固體之1-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)乙烯酮( 64.1)。(1 g，53%), MS (ES): m/z 167 [M+H] +.
合成 64.2 。在氮氣氛圍下，於室溫向 64.1(835 mg，5.02 mmol，1當量)及2-異氰基乙酸乙酯(1.14 g，10.04 mmol，2當量)於二甲亞碸(20 mL)中之經攪拌溶液中分批添加碘(2.04 g，8.03 mmol，1.6當量)。在氮氣氛圍下於120℃攪拌所得混合物3 h。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由逆向急驟層析在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，水(0.1% TFA)及ACN (10% ACN，在20 min內至多90%)；於254/220 nm UV偵測，得到呈棕色固體之5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1,3-㗁唑-2-甲酸乙酯( 64.2)。(45 mg，3%), MS (ES): m/z 264 [M+H] +。
合成 64.3 。在0℃向 64.2(45 mg，0.17 mmol，1當量)於四氫呋喃(8 mL)中之經攪拌溶液中分批添加三甲基矽醇化鉀(43.9 mg，0.34 mmol，2當量)。在0℃攪拌所得混合物1 h。在真空下濃縮所得混合物，得到呈棕色固體之5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1,3-㗁唑-2-羧酸( 64.3)。(40 mg，99%), MS (ES): m/z 236 [M+H] +。
合成 I-56 。在0℃向鉀 64.3(40 mg，0.17 mmol，1當量)及 N-[2-(胺基甲基)吡啶-4-基]環丙烷磺醯胺( 16.4，44.9 mg，0.2 mmol，1.2當量)於 N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之經攪拌混合物中添加 N,N-二異丙基乙胺(63.8 mg，0.49 mmol，3當量)及六氟磷酸2-(-7-氮雜苯并三唑-1-基)- N,N,N',N'-四甲基
Figure 110139300-A0101-2
(93.9 mg，0.25 mmol，1.5當量)。在室溫下再攪拌所得混合物2h。完成後，用水淬滅反應物，用EtOAc萃取，真空濃縮有機相。藉由逆相急驟及製備型HPLC在以下條件下純化粗產物：管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm，5 μm 10nm，移動相：水(0.1% FA)及ACN (5% ACN，在10 min內至多25%)；於254/220 nm UV偵測，得到呈白色固體之標題化合物。(17.4 mg，23%), MS (ES): m/z 445 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ8.69-8.61 (m, 1H), 8.30-8.16 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.26 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.17 (dd, J= 6.0, 2.3 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.56-4.45 (m, 2H), 2.81-2.66 (m, 1H), 1.45 (t, J= 6.6, 7.2 Hz, 3H), 1.21-0.98 (m, 4H)。 實例 65 ： 合成 N -((5-( 環丙烷磺醯胺基 )-1,2,4- 噻二唑 -3- 基 ) 甲基 )-4-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 苯甲醯胺 (I-48) 。
Figure 02_image431
合成 65.1 。在0℃經5 min向2-氯乙脒鹽酸鹽(1.29 g，9.98 mmol，1當量)於無水甲醇(40 mL)中之溶液中逐滴添加溴(1.44 g，8.98 mmol，0.9當量)及三甲胺(2.53 g，24.95 mmol，2.5當量)。1h之後，在0℃逐滴添加含硫氰化鉀(1.02 g，10.48 mmol，1.1當量)之甲醇(15 mL)。在0℃攪拌所得混合物3h。使混合物升溫至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物且在25%乙酸乙酯/石油醚中溶離化合物，獲得呈灰白色固體之3-(氯甲基)-1,2,4-噻二唑-5-胺( 65.1)。(700 mg，47%), MS (ES): m/z 150 [M+H] +。
合成 65.2 。在90℃向 65.1(700 mg，4.68 mmol，1當量)及1,3-二側氧基-2-鉀鎓-2H-2λ4-異吲哚-2-鹽(1.73 g，9.35 mmol，2當量)於 N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)中之溶液攪拌2 h。使混合物升溫至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由逆相急驟在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(0.1% NH 4HCO 3)及ACN (25% ACN，在10 min內至多50%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈白色固體之2-[(5-胺基-1,2,4-噻二唑-3-基) 甲基]異吲哚-1,3-二酮( 65.2)。(500 mg，41%), MS (ES): m/z 260 [M+H] +。
合成 65.3 。向 65.2(500 mg，1.92 mmol，1當量)及環丙烷磺醯氯(807.7 mg，5.76 mmol，3當量)於二氯甲烷(15 mL)中之溶液中添加三甲胺(971.9 mg，9.6 mmol，5當量)及4-二甲胺基吡啶(23.4 mg，0.19 mmol，0.1當量)。在室溫攪拌所得溶液2h。在減壓下濃縮所得混合物。藉由逆相急驟在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(0.1% NH 4HCO 3)及ACN (20% ACN，在10 min內至多50%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈白色固體之 N-[3-[(1,3-二側氧基異吲哚-2-基)甲基]-1,2,4-噻二唑-5-基]環丙烷磺醯胺( 65.3)。(200 mg，28%), MS (ES): m/z 365 [M+H] +。
合成 65.4 。向 65.3(200 mg，0.55 mmol，1當量)於乙醇(9 mL)中之溶液中添加水合肼(274.4 mg，5.49 mmol，10當量)。在室溫攪拌所得溶液16h。藉由逆相急驟在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(0.1% NH 4HCO 3)及ACN (35% ACN，在10 min內至多50%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈白色固體之 N-[3-(胺基甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基]環丙烷磺醯胺( 65.4)。(100 mg，78%), MS (ES): m/z 234 [M+H] +。
合成 I-48 。在氮氣下向 65.4(60 mg，0.25 mmol，1.0當量)及4-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)苯甲酸( 16.2，62.5 mg，0.26 mmol，1.0當量)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液中添加六氟磷酸2-(-7-氮雜苯并三唑-1-基)- N,N,N',N'-四甲基
Figure 110139300-A0101-2
(116.8 mg，0.3 mmol，1.2當量)及 N,N-二異丙基乙胺(99.2 mg，0.76 mmol，3當量)。在室溫攪拌所得溶液2 h。完成後，將混合物用水稀釋，用EtOAc萃取。真空濃縮有機相。藉由製備型HPLC在以下條件下純化殘餘物：管柱，YMC-Triart Diol Hilic，20*150mm，5 μm；移動相，水(0.1% NH 4HCO 3)及ACN (在7 min內10%至40%)；於254/210 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之標題化合物。(21.5 mg，18%), MS (ES): m/z 461 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 8.69 (s, 1H), 8.15-8.13 (m, 3H), 7.93 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 4.45-4.39 (m, 4H), 2.58-2.50 (m, 1H), 1.34 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 0.83 (m, 4H)。 實例 66 ： 合成 N -[(4- 環丙烷磺醯胺基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-6- 甲基 -5-[(3R)-3-( 三氟甲基 ) 哌啶 -1- 基 ] 吡 𠯤 -2- 甲醯胺 (I-55) 。
Figure 02_image433
合成 66.1 。在氮氣下，於0℃向5-氯-6- 甲基吡𠯤-2-羧酸(200 mg，1.15 mmol，1當量)及 16.4(263.4 mg，1.15 mmol，1當量)於 N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之經攪拌混合物中添加 N,N-二異丙基乙胺(449.4 mg，3.47 mmol，3當量)及六氟磷酸2-(-7-氮雜苯并三唑-1-基)- N,N,N',N'-四甲基
Figure 110139300-A0101-2
(528.8 mg，1.39 mmol，1.2當量)。在室溫攪拌所得混合物2 h。藉由逆向急驟層析在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，ACN/水，在10 min內10%至50%梯度；於254 nm UV偵測。由此產生呈淡黃色固體之5-氯- N-[(4-環丙烷磺醯胺基吡啶-2-基)甲基]-6-甲基吡𠯤-2-甲醯胺( 66.1)。(141 mg，32%), MS (ES): m/z 382 [M+H] +。
合成 I-55 。在室溫下向 66.1(28 mg，0.07 mmol，1當量)及3-(三氟甲基)哌啶鹽酸鹽(41.6 mg，0.22 mmol，3當量)於二甲亞碸(1 mL)中之經攪拌混合物中添加 N,N-二異丙基乙胺(47.4 mg，0.37 mmol，5當量)。在氮氣氛圍下於100℃攪拌所得混合物12h。藉由製備型HPLC在以下條件下純化所得混合物(管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm，5 μm 10nm；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：在7 min內20% B至50% B，在20 min內50% B至100% B，在5 min內100% B至100% B，於254/210 nm UV偵測。收集含產物之溶離份且真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之標題化合物(31.6 mg，78.3%)。MS (ES): m/z 499 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO,) δ 9.05 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.08-6.91 (m, 2H), 4.50 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.93 (d, J= 12 Hz, 1H), 3.75 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 2.99-2.91 (m, 2H), 2.81-2.60 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.60-1.40 (m, 2H), 2.01-0.95 (m, 4H)。 實例 67 ： 合成 N -[(4- 環丙烷磺醯胺基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 )-1,3- 噻唑 -2- 甲醯胺 (I-50) 。
Figure 02_image435
合成 67.1 。向5-溴-1,3-噻唑-2-羧酸(100 mg，0.48 mmol，1當量)及 16.4(131.1 mg，0.58 mmol，1.2當量)於 N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之經攪拌溶液中添加 N,N-二異丙基乙胺(186.3 mg，1.44 mmol，3當量)及六氟磷酸2-(-7-氮雜苯并三唑-1-基)- N,N,N',N'-四甲基
Figure 110139300-A0101-2
(201 mg，0.52 mmol，1.1當量)。在室溫攪拌所得溶液2 h。在起始酸完全消耗之後，藉由逆相急驟在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(0.1% NH 4HCO 3)及ACN (10% ACN，在8 min內至多30%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，獲得呈黃色固體之5-溴- N-[(4-環丙烷磺醯胺基吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-2-甲醯胺( 67.1)。(115 mg，54%), MS (ES): m/z 417/419 [M+H] +。
合成 I-50 。在室溫下向 67.1(100 mg，0.24 mmol，1當量)及2-乙氧基-6-(三丁基錫烷基)吡𠯤(148.5 mg，0.36 mmol，1.5當量)於甲苯(10 mL)中之經攪拌溶液中添加Pd(PPh 3) 4(27.6 mg，0.02 mmol，0.1當量)。將所得混合物用氮氣脫氣三次且在100℃攪拌16 h。藉由逆相急驟在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(0.1% FA)及ACN (18% ACN，在8 min內至多48%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化純產物：管柱，XBridge Prep OBD C18管柱，19*150mm，5 μm；移動相：水(0.1%FA)及ACN (20% ACN，在7 min內至多50%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之標題化合物。(12.2 mg，11%), MS (ES): m/z 461 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 11.03 (brs, 1H), 9.50 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.28-8.14 (m, 2H), 7.01 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 4.50 (d, J=6.2 Hz, 2H), 4.41 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.72-2.71(m, 1H), 1.38 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 0.96 - 0.91 (m, 4H)。 實例 68 ： 合成 N -[(4- 環丙烷磺醯胺基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-6-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 )-2- 側氧基 -1H- 吡啶 -3- 甲醯胺 (I-59) 。
Figure 02_image437
合成 68.1 。向6-氯-2-側氧基-1H-吡啶-3-羧酸(200 mg，1.15 mmol，1當量)及6-乙氧基吡𠯤-2-基硼酸(251.6 mg，1.5 mmol，1.3當量)於1,4-二㗁烷(5 mL)及水(1 mL)中之經攪拌混合物中添加碳酸銫(1.13 g，3.46 mmol，3當量)及Pd(dppf)Cl 2(84.3 mg，0.12 mmol，0.1當量)。在氮氣氛圍下於100℃攪拌所得混合物2 h。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由逆向急驟在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(0.1% FA)及ACN (20% ACN，在20 min內至多60%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之6-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-2-側氧基-1H-吡啶-3-羧酸( 68.1)。(91 mg，27%), MS (ES): m/z 262 [M+H] +。
合成 I-59 。在室溫下向 68.1(82 mg，0.31 mmol，1當量)及 16.4(71.3 mg，0.31 mmol，1當量)於吡啶(3 mL)中之經攪拌混合物中添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳醯亞二胺鹽酸鹽(238.7 mg，0.63 mmol，2當量)。在80℃攪拌所得溶液1h。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化殘餘物：管柱：SunFire Prep C18 OBD，19×150 mm，5 μm 10nm；移動相：水(0.1% FA)及ACN (在7 min內10%至40%)，於254/210 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且真空部分蒸發並凍乾過夜，得到呈黃色固體之標題化合物。(40 mg，27%), MS (ES): m/z 471[M+H] +; 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ10.28 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.47-8.45 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.34 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 4.63-4.53 (m, 4H), 2.75-2.68 (m, 1H), 1.40 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 0.98-0.94 (m, 4H)。 實例 69 ： 合成 ( R)- N-((4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-6- 甲基 -5-(2- 丙基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 吡 𠯤 -2- 甲醯胺 (I-60) 及 ( S)- N-((4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-6- 甲基 -5-(2- 丙基氮雜環丁烷 -1- 基 ) 吡 𠯤 -2- 甲醯胺 (I-58) 。
Figure 02_image439
合成 I-60a 。向5-氯-N-[(4-環丙烷磺醯胺基吡啶-2-基)甲基]-6-甲基吡𠯤-2-甲醯胺( 69.1，54 mg，0.14 mmol，1當量)於二甲亞碸(2 mL)中之溶液中添加 N,N-二異丙基乙胺(54.8 mg，0.42 mmol，3當量)。在100℃攪拌所得溶液12h。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由逆向急驟在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(10 mmol/L NH 4HCO 3)及ACN (10% ACN，在20 min內至多46%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈白色固體之 N-((4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-5-(2-丙基氮雜環丁烷-1-基)吡𠯤-2-甲醯胺( I-60a)。(40 mg，63%), MS (ES): m/z 445 [M+H] +。
合成化合物 I-60 及 I-58 。藉由對掌性製備型HPLC在以下條件下分離外消旋 I-60a(40 mg，0.09 mmol，1當量)：管柱，CHIRALPAK IA，2*25 mm，5 μm；移動相，Hex (0.1% FA): IPA=70: 30；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到分別呈白色固體之( R)- N-((4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-5-(2-丙基氮雜環丁烷-1-基)吡𠯤-2-甲醯胺(第1溶離峰， I-60) (15.1 mg，37%)及( S)- N-((4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)甲基)-6-甲基-5-(2-丙基氮雜環丁烷-1-基)吡𠯤-2-甲醯胺(第2溶離峰， I-58，11.3 mg，28%)。 I-60: MS (ES): m/z 445 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ8.43 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.01 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 4.66-4.54 (m, 3H), 4.40-4.34 (m, 1H), 4.10-4.05 (m, 1H), 2.69-2.65 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.49-2.38 (m, 1H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.93-1.88 (m, 1H), 1.68-1.55 (m, 1H), 1.38-1.25 (m, 2H), 1.07-0.98 (m, 2H), 0.92-0.78 (m, 5H)。 I-58: MS (ES): m/z 445 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ8.55 (s, 1H), 8.20 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.13-7.11 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.68-4.56 (m, 1H), 4.43-4.38 (m, 1H), 4.18-4.12 (m, 1H), 2.70-2.64 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.51-2.40 (m, 1H), 2.18-2.08 (m, 1H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.68-1.62 (m, 1H), 1.50-1.32 (m, 2H), 1.15-1.08 (m, 2H), 1.02-0.94 (m, 5H)。 實例 70 ： 合成 N -[(4- 環丙烷磺醯胺基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-3-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 雙環 [1.1.1] 戊烷 -1- 甲醯胺 (I-68) 。
Figure 02_image441
合成 70.1 。在0℃向乙醇(1.81 g，39.3 mmol，1.5當量)於四氫呋喃(60 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%，1.57 g，39.3 mmol，1.5當量)。在0℃攪拌混合物30 min。隨後在0℃添加2-氯吡𠯤(3 g，26.2 mmol，1當量)。在室溫攪拌混合物12h。用水淬滅反應物且用二氯甲烷萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，獲得呈淡黃色油狀物之2-乙氧基吡𠯤( 70.1)。(2.1 g，64%) MS (ES): m/z 125 [M+H] +。
合成 70.2 。在氮氣氛圍下，於室溫向 70.1(408.5 mg，3.29 mmol，1當量)及4-(甲氧基羰基)雙環[1.1.1]戊烷-2-羧酸(839.9 mg，4.93 mmol，1.5當量)於乙腈(15 mL)中之經攪拌混合物中添加硫酸(32.3 mg，0.33 mmol，0.1當量)、硝酸銀(111.8 mg，0.66 mmol，0.2當量)及過氧二硫酸鉀 (889.5 mg，3.29 mmol，1當量)。在氮氣氛圍下於80℃攪拌所得混合物12h。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，獲得呈棕色黃色固體之3-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸( 70.2)。(366 mg，47%), MS (ES): m/z 235 [M+H] +。
合成 I-68 。在室溫下向 70.2(51.6 mg，0.22 mmol，1.當量)及 16.4(60.1 mg，0.26 mmol，1.2當量)於二甲基甲醯胺(3 mL)中之經攪拌溶液中添加六氟磷酸2-(-7-氮雜苯并三唑-1-基)- N,N,N',N'-四甲基
Figure 110139300-A0101-2
(100.5 mg，0.26 mmol，1.2當量)及 N,N-二異丙基乙胺(142.3 mg，1.1 mmol，5當量)。在氮氣下於室溫攪拌所得混合物2h。完成後，藉由逆向急驟層析在以下條件下純化反應混合物：管柱，C18矽膠；移動相，水(0.1% NH 4HCO 3)及ACN (10% ACN，在10 min內至多50%)；於254 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件(管柱：YMC-Triart Diol Hilic，20*150mm 5 μm；移動相A：水(0.1% NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；於254/210 nm UV偵測)下純化粗產物；獲得呈灰白色固體之標題化合物。(41.6 mg，42%), MS (ES): m/z 444 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ8.48 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.10-7.97 (m, 2H), 7.58 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J= 6.8, 2.5 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.43 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.98-2.93 (m, 1H), 2.50 (s, 6H), 1.45 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.34 -1.17 (m, 4H)。 實例 71 ： 合成 N -[(4- 環丙烷磺醯胺基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2-[(2 S)-2- 甲基吡咯啶 -1- 基 ] 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -6- 甲醯胺 (I-67) 。
Figure 02_image443
合成 71.1 。在80℃將2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸甲酯(5 g，21.7 mmol，1當量)及 O-(2,4-二硝基苯基)羥胺(4.37 g，21.9 mmol，1當量)於乙腈(30 mL)中之混合物攪拌16h。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物且在5%甲醇/二氯甲烷中溶離化合物，獲得呈紫色固體之6-溴-1H-吡唑并[1,5-a]吡啶-2-酮( 71.1)。(500 mg，10%), MS (ES): m/z 213 [M+H] +。
合成 71.2 。向 71.1(160 mg，0.75 mmol，1當量)於甲醇(60 mL)中之經攪拌混合物中添加三甲胺(228 mg，2.25 mmol，3當量)及Pd(dppf)Cl 2(54.9 mg，0.08 mmol，0.1當量)。在CO氛圍下於60℃室溫攪拌。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由逆向急驟在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(0.1% FA)及ACN (20% ACN，在20 min內至多60%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，獲得呈白色固體之2-側氧基-1H-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯( 71.2) 。(80 mg，55%), MS (ES): m/z 193 [M+H] +。
合成 71.3 。在氮氣氛圍下，於0℃向 71.2(38.4 mg，0.2 mmol，1當量)於四氫呋喃(10 mL)及 N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之經攪拌混合物中逐滴添加氫化鈉(41.2 mg，1.72 mmol，1.5當量)。在0℃下經2h向以上混合物中逐滴添加1,1,1-三氟- N-苯基- N-三氟甲烷磺醯基甲烷磺醯胺(490.8 mg，1.37 mmol，1.2當量) 。在氮氣氛圍下，於室溫將所得混合物再攪拌0.5 h。用冰水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC，用16%乙酸乙酯/石油醚純化殘餘物，得到呈紫色油狀物之2-(三氟甲烷磺醯氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯( 71.3 ，200 mg，54%)。MS (ES): m/z 325 [M+H] +。
合成 71.4 。在氮氣氛圍下，於室溫向 71.3(150 mg，0.46 mmol，1當量)、(2 S)-2-甲基吡咯啶(157.6 mg，1.85 mmol，4當量)及碳酸銫(452.2 mg，1.39 mmol，3當量)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之經攪拌混合物中添加Pd 2(dba) 3(42.4 mg，0.05 mmol，0.1當量)及Xphos (44.1 mg，0.09 mmol，0.2當量)。在氮氣氛圍下於100℃攪拌所得混合物16 h。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由逆向急驟在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(0.1% FA)及ACN (20% ACN，在20 min內至多60%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈白色固體之2-[(2 S)-2-甲基吡咯啶-1-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯( 71.4) (30 mg，25%)， MS (ES): m/z 260 [M+H] +。
合成 71.5 。在空氣氛圍下，於室溫將 71.4(30 mg，0.12 mmol，1當量)及氫氧化鋰(14.5 mg，0.35 mmol，3當量)於四氫呋喃(3 mL)及水(0.6 mL)中之混合物攪拌2 h。在真空下濃縮混合物。用水稀釋殘餘物。用1N鹽酸將溶液之pH值調節至3。藉由過濾收集固體，獲得呈白色固體之2-[(2 S)-2-甲基吡咯啶-1-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-6-羧酸( 71.5) (28 mg，98%)，MS (ES): m/z 246 [M+H] +。
合成 I-67 。在氮氣下，於室溫向 71.5(33 mg，0.13 mmol，1當量)、 16.4(91.7mg，0.4 mmol，3當量)、六氟磷酸2-(-7-氮雜苯并三唑-1-基)- N,N,N',N'-四甲基
Figure 110139300-A0101-2
(61.4 mg，0.16 mmol，1.2當量)及 N,N-二異丙基乙胺(104.3 mg，0.81 mmol，6當量)於 N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)中之混合物攪拌2 h。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化殘餘物：管柱，SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150mm，5 μm 10nm；移動相，水(0.1% FA)及ACN (15% ACN，在7 min內至多35%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之標題化合物。(5.5 mg，8.9%), MS (ES): m/z 455 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ8.87 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.54(dd, J= 9.3, 1.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.12 (dd, J= 6.1, 2.3 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.95-3.93 (m, 1H), 3.62-3.51 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 1H), 2.70-2.68 (m, 1H), 2.23-2.07 (m, 2H), 2.07-1.93 (m, 1H), 1.76-1.74 (m, 1H), 1.28 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 1.13-1.11 (m, 2H), 1.09-0.95 (m, 2H)。 實例 72 ： 合成 N -[[3-( 二氟甲烷磺醯胺基 ) 苯基 ] 甲基 ]-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 (I-63) 。
Figure 02_image445
合成 72.1 。在室溫下向5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)吡啶-2-羧酸(130 mg，0.53 mmol，1當量)及3-(胺基甲基)苯胺(64.7 mg，0.53 mmol，1當量)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加六氟磷酸2-(-7-氮雜苯并三唑-1-基)- N,N,N',N'-四甲基
Figure 110139300-A0101-2
(302.3 mg，0.79 mmol，1.5當量)及 N,N-二異丙基乙胺(205.5 mg，1.59 mmol，3當量)。在氮氣下於室溫攪拌所得混合物2h。藉由逆向急驟層析在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，水(0.1% NH 4HCO 3)及ACN (20% ACN，在20 min內至多70%)；於254/220 nm UV偵測。在減壓下濃縮所得混合物，獲得呈白色固體之N-[3-(胺基甲基)苯基]-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)吡啶-2-甲醯胺( 72.1)。(73 mg，28%), MS (ES): m/z 350 [M+H] +。
合成 I-63.在室溫下向 72.1(73 mg，0.20 mmol，1當量)及二氟甲烷磺醯氯(94.3 mg，0.62 mmol，3當量)於吡啶(2 mL)中之經攪拌混合物中分批添加4-二甲胺基吡啶(2.5 mg，0.02 mmol，0.1當量)。在50℃攪拌所得混合物16h。使混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。藉由逆向急驟層析在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，水(0.1% NH 4HCO 3)及ACN (30% ACN，在20 min內至多80%)；於254/220 nm UV偵測。在減壓下濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物：管柱，SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150mm，5 μm 10nm；移動相，水(0.1% FA)及ACN (40% ACN，在10 min內至多60% ACN)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之標題化合物。(8.5 mg，27.9%), MS (ES): m/z 461 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ9.34 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.65 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.28-8.22 (m, 2H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 2H), 6.64 (t, J= 12.8 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.57 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 1.49 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。 實例 73. 中間物 . 中間物 73.4 之合成 .
Figure 02_image447
合成 73.1。(通用程序E)：向4-溴苯甲酸甲酯(500 mg，2.32 mmol，1.0當量)及雙(頻哪醇根基)二硼(1.47 g，5.81 mmol，2.5當量)於二㗁烷(8mL)及H 2O (2 mL) (4:1)中之經攪拌溶液中添加乙酸鉀(1.3 g，13.9 mmol，6.0當量)。在氬氣氛圍下使反應混合物脫氣10 min。隨後將PdCl 2dppf (340 mg，0.46 mmol，0.2當量)添加至反應混合物且再脫氣10 min。在90℃加熱反應混合物16h。反應完成後，經由矽藻土床過濾反應混合物，且用乙酸乙酯稀釋濾液。將合併之有機層用水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到呈棕色黏性固體之 73.1(600 mg，粗物質)。MS(ES): m/z 263.1 [M+H] + ,LCMS純度80%。
合成化合物 73.2 。向2,6-二溴吡𠯤(1.0 g，4.20 mmol，1當量)於MeOH (10 mL)中之經攪拌溶液中添加NaOEt (572 mg，8.41 mmol，2當量)且在80℃加熱反應混合物1h。反應完成後，在減壓下蒸發反應混合物以移除揮發物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用NaHCO 3水溶液、鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且濃縮，得到呈橙色液體之 73.2(740mg，粗物質)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 8.35 (d, J=25.0Hz, 2H), 4.31 (q, J=7.0Hz, 2H), 1.34 (t, J=7.0Hz, 3H)。
合成化合物 73.3 。(通用程序F)：向 73.1(700 mg，2.67 mmol，1當量)及 73.2(539 mg，2.67 mmol，1當量)於二㗁烷(8 mL)及H 2O (2 mL) (4: 1)中之經攪拌溶液中添加碳酸鉀(738 mg，5.34 mmol，2當量)。在氬氣氛圍下使反應混合物脫氣10 min。隨後將PdCl 2dppf (195 mg，0.26 mmol，0.1當量)添加至反應混合物且再脫氣10 min。在90℃加熱反應混合物16h。反應完成後，經由矽藻土床過濾反應混合物且在減壓下濃縮，以獲得粗產物。其藉由combi-flash管柱層析(RediSepRf 12g驟沸塔)純化且在40%乙酸乙酯/己烷中溶離，得到呈白色固體之純 73.3(380 mg，55%)。MS(ES): m/z 258.8 [M+H] +, LCMS純度99.82%。
合成化合物 73.4 。(通用程序G)： 向 73.3(100 mg，0.38 mmol，1當量)於THF及H 2O (4: 2)中之經攪拌溶液中添加LiOH.H 2O (29.2 mg，0.67 mmol，1.8當量)，且在25℃攪拌所得反應混合物3h。完成後，真空濃縮反應混合物，獲得粗產物。將粗物質用水稀釋且用1N HCl水溶液中和。過濾所得固體，用乙醚濕磨且在減壓下乾燥，得到呈白色固體之純 73.4(70 mg，74%)。MS(ES): m/z 245.0 [M+H] +, LCMS純度89.06%。 合成 73.5 。
Figure 02_image449
合成 73.5 。使用通用程序 F由2-溴-6-乙氧基吡𠯤(500 mg，2.27 mmol，1當量)及5-(6-甲氧基吡𠯤-2-基)吡啶-2-胺(507 mg，1.10 mmol，1.1當量)合成化合物 73.5，獲得250 mg產物(產率：51%)。MS(ES): m/z 217.1 [M+H] +, LCMS純度97.57%。 合成中間物 15.7 。
Figure 02_image451
合成化合物 73.6 。向 73.2(1 g，4.93 mmol，1當量)於二㗁烷(30 mL)中之經攪拌溶液中添加雙(頻哪醇根基)二硼(1.38 g，5.42 mmol，1.1當量)及KOAc (1.93 g，19.7 mmol，4當量)；用氬氣使溶液脫氣5 min，然後添加PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2(201mg，0.25mmol，0.05當量)，同時繼續再脫氣2分鐘。隨後在100℃加熱反應混合物30分鐘。粗LCMS顯示所需產物質量。將此反應物質用於下一步驟中作為一鍋式反應。(藉由LCMS確認中間物之形成， MS(ES): m/z 169.3 [M+H] +, LCMS純度62%)。向以上反應混合物中添加無水K 2CO 3(1.32 g，9.53 mmol，2當量)及5-溴吡啶甲酸甲酯(1.03 g，4.76 mmol，1當量)，用氬氣脫氣，然後添加PdCl 2(dppf)-DCM (194 mg，0.24 mmol，0.05當量)，且在90℃加熱反應混合物4h。經由矽藻土床過濾反應物質且在真空下濃縮，得到粗物質。其藉由combi-flash管柱層析(RediSepRf 40g驟沸塔)純化且在30%乙酸乙酯/己烷中溶離化合物，得到呈灰白色固體之化合物 73.6(810 mg，66%)。MS(ES): m/z 260.2 [M+H] +, LCMS純度66%, 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 9.41 (d, J=1.7Hz, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.66 (dd, J=6.1Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.18 (d, J=8.2Hz, 1H), 4.51 (q, J=7.1Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.41 (t, J=7Hz, 3H)。
合成化合物 15.7 。使用通用程序G由 73.6(700 mg，2.7 mmol，1當量)合成化合物 15.7，以獲得610 mg產物(產率：92%)。MS(ES): m/z 244.1 [M-H] +, LCMS純度95%, 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 13.34 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.64 (d, J=8.2Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.17 (d, J=8.1Hz, 1H), 4.51 (q, J=7.1Hz, 2H), 1.41 (t, J=7Hz, 3H)。 實例 74 ： 合成 N-((2-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲基 )-4-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2 - 基 ) 苯甲醯胺 I-17 。
Figure 02_image453
合成化合物 74.1 。(通用程序A)： 向4-溴吡啶-2-胺(500 mg，2.98 mmol，1當量)於吡啶(5 mL)中之經攪拌溶液中添加環丙烷磺醯氯(1.22 g，8.72 mmol，3當量)及DMAP (3.55 mg，0.03 mmol，0.01當量)，且在50℃攪拌所得反應混合物16h。反應完成後，在減壓下蒸發反應混合物以移除揮發物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物。其藉由combi-flash管柱層析(RediSepRf 12g驟沸塔)純化，且將化合物在25%乙酸乙酯/己烷中溶離，得到灰白色固體之純 74.1(720 g，89%)。MS(ES): m/z 277.1 [M+H] +, LCMS純度97.15%。
合成化合物 74.2 。(通用程序B)：向 74.1(700 mg，2.52 mmol，1當量)於NMP (2 mL)中之經攪拌溶液中添加CuCN (452 mg，5.05 mmol，2當量)且在150℃加熱所得混合物16h。反應完成後，經由矽藻土床過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液，得到粗產物。其藉由combi-flash管柱層析(RediSepRf 12g驟沸塔)純化，且將化合物在25%乙酸乙酯/己烷中溶離，得到灰白色固體之純 74.2(200 mg，35%)。MS(ES): m/z 224.2 [M+H] +, LCMS純度98%。
合成化合物 74.3 。(通用程序C)： 在25℃向 74.2(200 mg，0.89 mmol，1.0當量)之經攪拌溶液中添加雷尼鎳(100 mg)及2滴甲醇氨溶液。在氫氣球壓力下，於25℃攪拌反應混合物16h。反應完成後，經由矽藻土床過濾反應混合物。在減壓下濃縮濾液，得到呈無色黏性液體之 74.3(170 mg，粗物質)。MS(ES): m/z 228.2 [M+H] +, LCMS純度52%。
合成化合物 I-17 。(通用程序D)： 向 74.3(90 mg，0.36 mmol，1當量)於DMF (5 mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA (0.25 ml，1.47 mmol，4當量)、HBTU (209 mg，0.55 mmol，1.5當量)，然後在25℃添加 73.4(167 mg，0.73 mmol，2當量)，且在25℃攪拌所得反應混合物16h。反應完成後，用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用NaHCO 3水溶液、鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物。其藉由製備型HPLC純化，得到呈灰白色黏性固體之純 I-17(26.3 mg，15%)。MS(ES): m/z 454.1 [M+H] +, LCMS純度97.64 %, HPLC純度98.99%, 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 11.15-11.04 (m, 1H), 9.24 (t, J=5.6Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.25 (d, J=8.3Hz, 2H), 8.03 (d, J=8.3Hz, 3H), 7.00 (s, 1H), 6.88 (bs, 1H), 4.51 (t, J=7.0Hz, 2H), 4.48-4.46 (m, 2H), 2.91 (bs, 1H), 1.41 (t, J=7.0Hz, 3H), 0.97 (s, 2H), 0.91 (d, J=7.4Hz, 2H)。 實例 75 ： 合成 2-(3 -( 環丙烷磺醯胺基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-N-(5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 甲基丙醯胺 I-19 。
Figure 02_image455
合成化合物 75.1 。在0℃向3-碘-1H-吡唑(500 mg，2.50 mmol，1當量)於DMF (5 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加NaHMDS (1M於THF中) (1.3 ml，3.8 mmol，1.5當量)。5 min之後，在0℃將α-溴異丁酸三級丁酯(572 mg，2.5 mmol，1當量)於DMF (5 mL)中之溶液逐滴添加至以上混合物中。在25℃攪拌所得反應混合物3h。反應完成後，用飽和NH 4Cl淬滅反應混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。其藉由combi-flash管柱層析(RediSepRf 12g驟沸塔)純化，且將化合物在5%乙酸乙酯/己烷中溶離，得到呈棕色固體之純 75.1(367mg，42%)。MS(ES): m/z 336.8 [M+H] +, LCMS純度99.3%。
合成化合物 75.2 。向 75.1(200 mg，0.59 mmol，1當量)於DMF (3mL)中之經攪拌溶液中添加環丙基磺醯胺(108 mg，0.89 mmol，1.5當量)及K 2CO 3(176 mg，1.2 mmol，2當量)。在氬氣氛圍下使反應混合物脫氣10 min。此後，向反應混合物中添加CUI (11.3 mg，0.06 mmol，0.1當量)、DMEDA (10.4 mg，0.12 mmol，0.2當量)且再脫氣10 min。在90℃加熱反應混合物16h。反應完成後，經由矽藻土床過濾反應混合物且在真空下濃縮濾液，獲得粗產物。其藉由急驟管柱層析(RediSepRf 12g驟沸塔)純化，將化合物在4%甲醇/DCM中溶離，得到呈棕色固體之純 75.2(120 mg，61%)。MS(ES): m/z 329.8 [M+H] +, LCMS純度99.23%。
合成化合物 75.3 。在0℃向 75.2(100 mg，0.30 mmol，1當量)於DCM (1 mL)中之經攪拌溶液中添加三氟乙酸(0.46 mL，6.07 mmol，20當量)，且在25℃攪拌反應混合物16h。完成後，在減壓下蒸發反應混合物，得到粗產物。用二乙醚濕磨此粗產物，得到呈白色固體之純 75.3(98.1 mg，86%)。MS(ES): m/z 273.9 [M+H] +, LCMS純度99.51%。
合成 I-19 。向 75.3(50mg，0.18mmol，1當量)於THF (1mL)中之經攪拌溶液中添加DIPEA (0.09ml，0.54 mmol，3當量)及T 3P (50%於乙酸乙酯中) (116mg，0.36mmol，1.5當量)，然後在25℃添加 73.1(59.3mg，0.27mmol，1.5當量)，並在50℃攪拌所得反應混合物16h。完成後，用水淬滅反應混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物。藉由製備型HPLC純化此粗物質，得到呈棕色固體之純化合物 I-19(4.23 mg，5%)。MS(ES): m/z 472.2 [M+H] +, LCMS純度95.52%, HPLC純度98.98%, 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 10.07 (bs, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.51 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.17 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.13 (d, J=2.3Hz, 1H), 7.88 (d, J=2.12Hz, 1H), 6.14 (d, J=2.32Hz, 1H), 4.44 (q, J=7.0Hz, 2H), 3.48 (t, J=5.3Hz, 1H), 3.41 (d, J=5.0Hz, 1H), 2.67-2.61 (m, 1H), 1.83 (s, 6H), 1.39 (t, J=7.0Hz, 3H), 0.91-0.86 (m, 2H)。 實例 76 ： N-(1-(1-( 環丙基磺醯基 ) -1H- 吲哚 -4- 基 ) 環丙基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 吡啶甲醯胺 I-20 。
Figure 02_image457
合成化合物 76.1 。在0℃向1H-吲哚-4-甲腈(1 g，7.03 mmol，1當量)及THF (10 mL)之經攪拌溶液中分批添加NaH (203 mg，8.44 mmol，2當量)。隨後攪拌反應混合物30 min，然後在25℃逐滴添加環丙烷磺醯氯(1.18 g，8.44 mmol，1.2當量)。在25℃攪拌反應混合物16h。完成後，用飽和NH 4Cl淬滅反應物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。其藉由combi-flash管柱層析(RediSepRf 12g驟沸塔)純化，在60%乙酸乙酯/己烷中溶離，得到呈棕色固體之純 76.1(600 mg，34%)。MS(ES): m/z 247.5 [M+H] +, LCMS純度93%。
合成化合物 76.2 。在-78℃向 76.1(250 mg，1.05 mmol，1當量)於二乙醚(5 ml)中之經攪拌溶液中添加異丙醇鈦(0.42 ml，1.52 mmol，1.5當量)。在-78℃攪拌反應混合物10 min，在-78℃添加溴化乙基鎂(3M於醚中) (0.8 ml，3.04 mmol，3當量)，且在-78℃攪拌反應混合物1h。1h之後，在25℃再攪拌反應混合物1h。在反應混合物中逐滴添加三氟醚合硼(0.56 ml，4.56 mmol，4.5當量)且在25℃攪拌2h。完成後，用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。其藉由combi-flash管柱層析(RediSepRf 12g驟沸塔)純化且在40%乙酸乙酯/己烷中溶離，得到呈白色固體之純 76.2(100 mg，35%)。MS(ES): m/z 277.1 [M+H] +, LCMS純度83%。
合成化合物 I-20 。使用通用程序D由 15.7(35 mg，0.14 mmol，1當量)及 76.2(42 mg，0.14 mmol，1當量)合成化合物 I-20，得到呈淡黃色黏性固體之10 mg產物(產率：15%)。MS(ES): m/z 504.1 [M+H] +, LCMS純度98%, HPLC純度97.49%, 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 9.75 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.61 (dd, J=8.1Hz, 2.0Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.61 (d, J=3.6Hz, 1H), 7.50-7.46 (m, 2H) , 7.29 (t, J=8.2Hz, 1H), 4.46 (q, J=6.9Hz, 2H), 3.05-3.01 (m, 1H), 1.41-1.37 (m, 4H), 1.22 (s, 4H), 1.04 (d, J=5.5Hz, 2H)。 實例 77 ：合成 N -((6-( 環丙烷磺醯胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 甲基 )-4-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 苯甲醯胺 I-29 。
Figure 02_image459
合成 77.1 。在0℃向4-胺基-6-氯嘧啶(300 mg，2.32 mmol，1當量)於DMF及THF (1:1) (6 mL)中之經攪拌溶液中添加NaH (102 mg，4.65 mmol，2當量)。在25℃攪拌反應混合物30 min，然後逐滴添加環丙烷磺醯氯(0.97 mL，6.97 mmol，3當量)。在25℃攪拌反應混合物16h。完成後，用飽和NH 4Cl淬滅反應物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。其藉由combi-flash管柱層析(RediSepRf 12g驟沸塔)純化且在60%乙酸乙酯/己烷中溶離，得到呈棕色固體之純 77.1(210 mg，48%)。MS(ES): m/z 234.01 [M+H] +, LCMS純度99.3%。
合成 77.2 。向化合物 77.1(200 mg，0.85 mmol，1當量)於DMF (8 mL)中之經攪拌溶液中添加Zn(CN) 2(470 mg，3.4 mmol，1.5當量)。用氬氣使反應混合物脫氣10 min。將Pd(PPh 3) 4(99 mg，0.08 mmol，0.1當量)添加至反應混合物中且再脫氣10 min。在130℃加熱反應混合物16h。完成後，經由矽藻土床過濾反應混合物且在真空下濃縮濾液，獲得粗產物。此粗產物係藉由combi-flash管柱層析(RediSepRf 12g驟沸塔)純化且在40%丙酮/己烷中溶離，得到呈淡棕黃色固體之純 77.2(105 mg，56%)。MS(ES): m/z 224.04 [M+H] +, LCMS純度98.3%。
合成化合物 77.3 。使用通用程序C由化合物 77.2(100 mg，0.58 mmol，1當量)合成化合物 77.3，以獲得92.1 mg產物(產率：91%)。MS(ES): m/z 229.1 [M+H] +, LCMS純度94.8%。
合成化合物 I-29 。(通用程序H)：在25℃向化合物 73.4(85 mg，0.23 mmol，1當量)及化合物 77.3(78.7 mg，0.32 mmol，1當量)於乙腈(3 mL)中之經攪拌溶液中添加TCFH (900 mg，3.21 mmol，10當量)及N-甲基咪唑(0.26 mL，3.21 mmol，10當量)，且在25℃攪拌所得反應混合物3h。完成後，用水稀釋反應混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用NaHCO 3水溶液、鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物。其藉由製備型HPLC純化，得到呈白色固體之純 I-29(24.1 mg，15%)。MS(ES): m/z 455.1 [M+H] +, LCMS純度100%, HPLC純度99.48%. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 11.3 (bs, 1H), 9.29 (t, J=5.9Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.71 (bs, 1H), 8.28 (t, J=8.4Hz, 3H), 8.05 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 4.53-4.47 (m, 4H), 3.03 (bs, 1H), 1.41 (t, J=7.0Hz, 3H), 1.05-1.00 (m, 4H)。 實例 78 ： 合成 N-(3-( 環丙烷磺醯胺基 ) 苯甲基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 吡啶甲醯胺 I-18 。
Figure 02_image461
合成化合物 78.1 。使用通用程序A由4-溴吡啶-2-胺(500 mg，2.98 mmol，1當量)合成化合物 78.1，獲得呈灰白色固體之350 mg產物(產率：37%)。MS(ES): m/z 119.14 [M+H] +, LCMS純度96%。
合成化合物 78.2 。使用通用程序C由(350 mg，0.89 mmol，1.0當量)合成化合物 78.2，獲得260 mg呈無色黏性液體之產物(粗物質)。MS(ES): m/z 227.1 [M+H] +, LCMS純度98%。
合成化合物 I-18 。使用通用程序D由15.7 (100 mg，0.41 mmol，1當量)及 78.2(184 mg，0.82 mmol，2當量)合成化合物 I-18，獲得30.5 mg產物(產率：16%)。MS(ES): m/z 454.1 [M+H] +, LCMS純度99.35%, HPLC純度99.48%。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : 9.34 (s, 1H), 9.02-8.98 (m, J=9.8Hz, 2H), 8.66 (dd, J=8.0Hz, 1.9Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.16 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.51 (q, J=7.0Hz, 2H), 3.41-3.33 (m, 1H), 3.17 (d, J=12.0Hz, 1H), 2.90 (t, J=7.0Hz, 1H),  2.20-2.06 (m, 3H), 1.80 (d, J=11.2Hz, 1H), 1.48-1.45 (m, 1H), 1.43 (t, J=7.04, 3H)。 實例 79 ： 合成 N-((6-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-4-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 苯甲醯胺 Z-1 。
Figure 02_image463
合成化合物 79.1 。使用通用程序A由6-溴吡啶-2-胺(500 mg，2.91 mmol，1當量)及環丙烷磺醯氯(817 mg，5.81 mmol，2當量)合成化合物 79.1，獲得500 mg產物(產率：62%)。MS(ES): m/z 278.8 [M+H] +, LCMS純度100%。
合成化合物 79.2 。使用通用程序B由化合物 79.1(400 mg，1.44 mmol，1當量)合成化合物 79.2，以獲得150 mg產物(產率：46%)。MS(ES): m/z 224.2 [M+H] +, LCMS純度97.39%。
合成化合物 79.3 。使用通用程序C由化合物 79.2(100 mg，0.44 mmol，1當量) 合成化合物 79.3，以獲得95.1 mg產物(粗物質)。MS(ES): m/z 224.2 [M+H] +, LCMS純度97.39%。
合成化合物 Z-1 。使用通用程序D由 73.4(50 mg，0.20 mmol，1當量)及 79.3(93.1 mg，0.41 mmol，2當量)合成化合物 Z-1，以獲得5.79 mg產物(產率：6.2%)。MS(ES): m/z 454.3 [M+H] +, LCMS純度100%, HPLC純度99.47%, 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 10.51 (bs, 1H), 9.18 (t, J=5.8Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.3Hz, 2H), 8.05 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.69 (t, J=7.9Hz, 1H), 7.00-6.88 (m, 2H), 4.53-4.48 (m, 4H), 3.13 (bs, 1H), 1.41 (t, J=7.0Hz, 3H), 1.06-1.00 (m, 2H), 0.90-0.88 (m, 2H)。 實例 80 ： 合成 2-(2-( 環丙烷磺醯胺基 ) 噻唑 -4- 基 )-N-(5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 甲基丙醯胺 Z-2 。
Figure 02_image465
合成 80.1 。向2-氯-6-乙氧基吡𠯤(3.16 g，20.00 mmol，1.0當量)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-2-胺(5.28 g，24.00 mmol，1.2當量)於1,4-二㗁烷(120 mL)及水(40 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(8.28 g，60.00 mmol，3.0當量)及Pd(dppf)Cl 2(1.63 g，2.00 mmol，0.1當量)。在氮氣氛圍下於100℃攪拌所得混合物2h。使混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物且在50%乙酸乙酯/石油醚中溶離化合物，獲得呈灰白色固體之5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)吡啶-2-胺( 80.1)。(3.50 g, 81%), MS (ES): m/z217 [M+H] +。
合成 Z-2 。在室溫下向2-(2-(環丙烷磺醯胺基)噻唑-4-基)-2-甲基丙酸( 80.2，80.0 mg，0.28 mmol，1.0當量)及 80.1(60.5 mg,  0.28 mmol，1.0當量)於乙腈(5 mL)中之溶液中添加TCFH (156.8 mg，0.56 mmol，2.0當量)及NMI (229.6 mg，2.80 mmol，10.0當量)。在室溫攪拌所得溶液2 h。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化殘餘物：管柱，XBridge Prep OBD C18管柱，30*150mm，5 μm；移動相，水(10% NH 4HCO 3)及ACN (31% ACN，在8 min內至多56%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份，且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之2-(2-(環丙烷磺醯胺基)噻唑-4-基)-N-(5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)吡啶-2-基)-2-甲基丙醯胺( Z-2)。(31.5 mg，23%), MS (ES): m/z489 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ12.59 (br s, 1H), 10.12 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.53 (dd, J=8.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.19 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.48 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.68-2.56 (m, 1H), 1.62 (s, 6H), 1.41 (t, J=6.8 Hz, 3H), 0.98-0.88 (m, 4H)。 實例 81 ： 合成 2- 甲基 -2-(2-(1- 甲基乙基磺醯胺基 ) 噻唑 -4- 基 )-N-(5-(6-( 三氟甲基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 丙烯醯胺 Z-3 。
Figure 02_image467
合成 81.1 。向2-氯-6-(三氟甲基)吡𠯤(1.82 g，10.00 mmol，1.0當量)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-2-胺(2.64 g，12.00 mmol，1.2當量)於1,4-二㗁烷(50 mL)及水(10 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(4.14 g，30.00 mmol，3.0當量)及Pd(dppf)Cl 2(816.0 mg，1.00 mmol，0.1當量)。在100℃攪拌所得溶液2 h。使混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物且在5%甲醇/二氯甲烷中溶離化合物，獲得呈黃色固體之5-(6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)吡啶-2-胺( 81.1)。(1.82 g, 76%), MS (ES): m/z241 [M+H] +。
合成 81.2 。在0℃向2-(2-胺基噻唑-4-基)乙酸乙酯(4.65 g，25.00 mmol，1.0當量)及溴化銅(II)(6.63 g，30.00 mmol，1.2當量)於乙腈(200 mL)中之溶液中逐滴添加亞硝酸異戊酯(1.46 g，12.50 mmol，0.5當量)。在65℃攪拌所得溶液2 h。使混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物且在25%乙酸乙酯/石油醚中溶離化合物，獲得呈黃色油狀物之2-(2-溴噻唑-4-基)乙酸乙酯( 81.2)。(2.40 g，38%), MS (ES): m/z250/252 [M+H] +。
合成 81.3 。在0℃向 81.2(1.20 g，4.80 mmol，1.0當量)於 N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%，422.4 mg，10.56 mmol，2.2當量)及碘甲烷(1.50 g，10.56 mmol，2.2當量)。在室溫攪拌所得溶液12h。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物且在25%乙酸乙酯/石油醚中溶離化合物，獲得呈黃色油狀物之2-(2-溴噻唑-4-基)-2-甲基丙酸乙酯(81.3)。(0.80 g，60%), MS (ES): m/z278/280 [M+H] +。
合成 81.4 。在氮氣氛圍下，於室溫向 81.3(800.0 mg，2.89 mmol，1.0當量)及丙烷-2-磺醯胺(710.9 mg，5.78 mmol，2.0當量)於1,4-二㗁烷(20 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(2.83 g，8.66 mmol，3.0當量)、t-BuXPhos (124.1 mg，0.29 mmol，0.1當量)及[Pd(烯丙基)Cl] 2(54.9 mg，0.15 mmol，0.05當量)。在60℃攪拌反應混合物16h。使混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物且在50%乙酸乙酯/石油醚中溶離化合物，獲得呈黃色固體之2-甲基-2-(2-(1-甲基乙基磺醯胺基)噻唑-4-基)丙酸乙酯( 81.4)。(0.45 g，49%), MS (ES): m/z321 [M+H] +。
合成 81.5 。向 81.4(450.0 mg，1.41 mmol，1.0當量)於四氫呋喃(16 mL)及水(4 mL)中之溶液中添加鋰醇(101.3 mg，4.22 mmol，3.0當量)。在室溫攪拌所得溶液12 h。在真空下濃縮混合物。用水稀釋殘餘物。用1N鹽酸將溶液之pH值調節至3。藉由過濾收集固體且在烘箱中在45℃下乾燥，獲得呈灰白色固體之2-甲基-2-(2-(1-甲基乙基磺醯胺基)噻唑-4-基)丙酸( 81.5)。(0.25 g, 61%), MS (ES): m/z293 [M+H] +。
合成 Z-3 。在室溫下向 81.5(50.0 mg，0.17 mmol，1.0當量)及5-(6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)吡啶-2-胺( 81.1，40.8 mg，0.17 mmol，1.0當量)於乙腈(5 mL)中之溶液中添加TCFH (95.2 mg，0.34 mmol，2.0當量)及NMI (140.2 mg，1.71 mmol，10.0當量)。在室溫攪拌所得溶液2 h。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化殘餘物：管柱，XBridge Prep OBD C18管柱，30*150mm，5 μm；移動相，水(10% NH 4HCO 3)及ACN (35% ACN，在7 min內至多65%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份，且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之2-甲基-2-(2-(1-甲基乙基磺醯胺基)噻唑-4-基)-N-(5-(6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)吡啶-2-基)丙醯胺( Z-3)。(12.6 mg，14%), MS (ES): m/z 515 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ11.08 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.15-9.12 (m, 2H), 8.55 (dd, J=8.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.66 (br s, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.09-3.01 (m, 1H), 1.50 (s, 6H), 1.17 (d, J=6.8 Hz, 6H)。 實例 82 ： 合成 (S)-N-(1-(2-( 環丙烷磺醯胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 丙基 )-4-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 )-2- 氟苯甲醯胺 Z-4 及 (R)-N-(1-(2-( 環丙烷磺醯胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 丙基 )-4-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 )-2- 氟苯甲醯胺 Z-5 。
Figure 02_image469
Figure 02_image471
合成 82.1 。向2-氯-6-乙氧基吡𠯤(4.74 g，30.00 mmol，1.0當量)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲酸甲酯(10.08 g，36.00 mmol，1.2當量)於1,4-二㗁烷(120 mL)及水(40 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(12.42 g，90.00 mmol，3.0當量)及Pd(dppf)Cl 2(1.22 g，1.50 mmol，0.05當量)。在80℃攪拌所得溶液2 h。使混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物且在30%乙酸乙酯/石油醚中溶離化合物，獲得呈灰白色固體之4-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-2-氟苯甲酸甲酯( 82.1)。(6.79 g，82%), MS (ES): m/z277 [M+H] +。
合成 20.1 。向 82.1(6.79 g，24.60 mmol，1.0當量)於四氫呋喃(100 mL)及水(20 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(1.77 g，73.80 mmol，3.0當量)。在60℃攪拌所得溶液4 h。使混合物冷卻至室溫且在真空下濃縮。用水稀釋殘餘物。用1N鹽酸將溶液之pH值調節至3。藉由過濾收集固體且在烘箱中在45℃乾燥，獲得呈白色固體之4-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-2-氟苯甲酸( 20.1)。(4.83 g，75%), MS (ES): m/z263 [M+H] +。
合成 82.3 。在0℃向2-側氧基丁酸(7.39 g，72.47 mmol，1.0當量)、2-氯嘧啶(10.00 g，86.96 mmol，1.2當量)及過硫酸鉀(19.57 g，72.47 mmol，1.0當量)於二氯甲烷(100 mL)及水(100 mL)中之溶液中添加硝酸銀(2.46 g，14.50 mmol，0.2當量)。在室溫攪拌所得溶液16 h。用水稀釋混合物且用二氯甲烷萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物且在20%乙酸乙酯/石油醚中溶離化合物，獲得呈黃色油狀物之1-(2-氯嘧啶-4-基)丙-1-酮( 82.3)。(4.40 g，36%), MS (ES): m/z171 [M+H] +。
合成 82.4 。在室溫下向 82.3(4.40 g，25.88 mmol，1.0當量)及2,2,2-三氟乙酸銨(33.90 g，258.80 mmol，10.0當量)於四氫呋喃(150 mL)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(8.23 g，38.82 mmol，1.5當量)。在70℃攪拌所得溶液16 h。使混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由逆向急驟在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(10% NH 4HCO 3)及ACN (11% ACN，在10 min內至多20%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀物之1-(2-氯嘧啶-4-基)丙-1-胺( 82.4)。(2.51 g, 57%), MS (ES): m/z172 [M+H] +。
合成 82.5 。在室溫下向 82.4(364.0 mg，2.13 mmol，1.0當量)及 20.1(558.0 mg，2.13 mmol，1.0當量)於 N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液中添加DIEA (824.3 mg，6.39 mmol，3.0當量)及HATU (971.3 mg，2.56 mmol，1.2當量)。在室溫攪拌所得溶液2 h。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由逆向急驟在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(10% NH 4HCO 3)及ACN (31% ACN，在10 min內至多46%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之N-(1-(2-氯嘧啶-4-基)丙基)-4-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-2-氟苯甲醯胺( 82.5)。(0.48 g，54%), MS (ES): m/z416 [M+H] +。
合成 Z-4a 。在氮氣氛圍下，於室溫向 82.5(280 mg，0.68 mmol，1.00當量)及環丙烷磺醯胺(164.5 mg，1.36 mmol，2.0當量)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加碳酸銫(665.0 mg，2.04 mmol，3.0當量)、t-BuXPhos (30.0 mg，0.07 mmol，0.1當量)及[Pd(烯丙基)Cl] 2(14.7 mg，0.04 mmol，0.05當量)。在60℃攪拌反應混合物16 h。使混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化殘餘物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，5 μm，19*150mm；移動相，水(10% NH 4HCO 3)及ACN (29% ACN，在7 min內至多41%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份，且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之N-(1-(2-(環丙烷磺醯胺基)嘧啶-4-基)丙基)-4-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-2-氟苯甲醯胺( Z-4a)。(90.0 mg，27%), MS (ES): m/z501 [M+H] +;
合成 Z-4 及 Z-5 。藉由對掌性製備型HPLC在以下條件下分離N-(1-(2-(環丙烷磺醯胺基)嘧啶-4-基)丙基)-4-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-2-氟苯甲醯胺(60.0 mg，0.12 mmol，1.00當量)：管柱，CHIRALPAK AS-H，2*25mm，5μm；移動相，Hex (0.1%FA)：乙醇=70:30；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈白色固體之(S)-N-(1-(2-(環丙烷磺醯胺基)嘧啶-4-基)丙基)-4-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-2-氟苯甲醯胺( Z-4，23.9 mg，40%，第二峰)及(R)-N-(1-(2-(環丙烷磺醯胺基)嘧啶-4-基)丙基)-4-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-2-氟苯甲醯胺( Z-5，25.3 mg，42%，第一峰)。 Z-4:MS (ES): m/z501 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ8.75 (s, 1H), 8.52 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.06-8.00 (m, 2H), 7.87 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J=5.2 Hz, 1H), 5.06 (dd, J=8.8 Hz, 1H), 4.57 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.29-3.26 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.49 (t, J=7 Hz, 3H), 1.31-1.23 (m, 2H), 1.08 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.05-0.99 (m, 2H)。 Z-5:MS (ES): m/z501 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ8.75 (s, 1H), 8.52 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.06-8.00 (m, 2H), 7.87 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J=5.2 Hz, 1H), 5.06 (dd, J=8.8 Hz, 1H), 4.57 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.29-3.26 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.49 (t, J=7 Hz, 3H), 1.31-1.23 (m, 2H), 1.08 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.05-0.99 (m, 2H)。 實例 83 ： 合成 N-((2-( 環丙烷磺醯胺基 ) 噻唑 -4- 基 ) 甲基 )-N- 甲基 -4-(6-( 三氟甲基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ) 苯甲醯胺 Z-6 。
Figure 02_image473
合成 83.1 。在室溫下將4-(氯甲基)噻唑-2-胺鹽酸鹽(740.0 mg，4.00 mmol，1.0當量)於甲胺乙醇溶液(30%，20 mL)中之溶液攪拌16 h。在減壓下濃縮混合物。藉由逆向急驟在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(10% NH 4HCO 3)及ACN (15% ACN，在10 min內至多30%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之4-((甲基胺基)甲基)噻唑-2-胺( 83.1)。(0.30 g，52%), MS (ES): m/z144 [M+H] +。
合成 83.2 。向2-氯-6-(三氟甲基)吡𠯤(546.0 mg，3.00 mmol，1.0當量)及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲酸甲酯(943.2 mg，3.60 mmol，1.2當量)於1,4-二㗁烷(20 mL)及水(4 mL) 中之溶液中添加碳酸鉀(1.24 g，9.00 mmol，3.0當量)及Pd(dppf)Cl 2(244.8 mg，0.30 mmol，0.1當量)。在80℃攪拌所得溶液2 h。使混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物且在30%乙酸乙酯/石油醚中溶離化合物，獲得呈灰白色固體之4-(6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)苯甲酸甲酯(83.2)。(0.72 g，85%), MS (ES): m/z283 [M+H] +。
合成 83.3 。向 83.2(720.0 mg，2.55 mmol，1.0當量)於四氫呋喃(16 mL)及水(4 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(183.6 mg，7.65 mmol，3.0當量)。在60℃攪拌所得溶液4 h。使混合物冷卻至室溫且在真空下濃縮。用水稀釋殘餘物。用1N鹽酸將溶液之pH值調節至3。藉由過濾收集固體且用水洗滌，在45℃下乾燥，獲得呈白色固體之4-(6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)苯甲酸( 83.3)。(0.50 g，73%), MS (ES): m/z269 [M+H] +。
合成 83.4 。在室溫下向 83.3(300.0 mg，1.12 mmol，1.0當量)及 83.1(160.2 mg，1.12 mmol，1.0當量)於 N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液中添加DIEA (433.4 mg，3.36 mmol，3.0當量)及HATU (509.2 mg，1.34 mmol，1.2當量)。在室溫攪拌所得溶液2 h。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由逆向急驟在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(10% NH 4HCO 3)及ACN (21% ACN，在10 min內至多36%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之N-((2-胺基噻唑-4-基)甲基)-N-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基)苯甲醯胺( 83.4)。(0.31 g，71%), MS (ES): m/z394 [M+H] +。
合成 Z-6 。在室溫下向 83.4(310.0 mg，0.79 mmol，1.0當量)於吡啶(5 mL)中之溶液中添加環丙烷磺醯氯(553.0 mg，3.95 mmol，5.0當量)。在50℃攪拌所得溶液2天。使混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化殘餘物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，5 μm，19*150mm；移動相，水(10% NH 4HCO 3)及ACN (26% ACN，在7 min內至多41%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之標題化合物。(17.7 mg，4.5%), MS (ES): m/z498 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ12.62 (br s, 1H), 9.68 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.29 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.72 (d, J=7.2 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.63-4.25 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.66-2.58 (m, 1H), 0.98-0.86 (m, 4H)。 實例 84 ： 合成 2-(3-(1-(2-( 環丙烷磺醯胺基 ) 噻唑 -4- 基 )-2-(4-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 苯基胺基 )-2- 側氧基乙基胺基 )-3- 側氧基丙氧基 ) 乙基胺基甲酸三級丁酯 Z-7 。
Figure 02_image475
合成 84.1 。向2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-側氧基乙酸乙酯(5.00 g，25.00 mmol，1.0當量)於吡啶(100 mL)中之溶液中添加環丙烷磺醯氯(7.00 g，50.00 mmol，2.0當量)。在40℃攪拌所得溶液2天。使混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物且在50%乙酸乙酯/石油醚中溶離化合物，獲得呈棕色油狀物之2-(2-(環丙烷磺醯胺基)噻唑-4-基)-2-側氧基乙酸乙酯( 84.1)。(2.46 g，32%), MS (ES): m/z305 [M+H] +。
合成 84.2 。在室溫下向 84.1(2.46 g，8.10 mmol，1.0當量)及O-甲基羥胺鹽酸鹽(1.02 g，12.15 mmol，1.5當量)於乙醇(40 mL)中之溶液中添加三乙胺(1.64 g，16.20 mmol，2.0當量)。在室溫攪拌所得溶液3天。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，獲得呈黃色油狀物之(E)-2-(2-(環丙烷磺醯胺基)噻唑-4-基)-2-(甲氧亞胺基)乙酸乙酯( 84.2)。(2.00 g，74%), MS (ES): m/z334 [M+H] +。
合成 84.3 。在0℃向 84.2(2.00 g，5.99 mmol，1.0當量)於乙醇(25 mL)及水(8 mL)中之溶液中添加甲酸(8 mL)及鋅(1.17 g，17.96 mmol，3.0當量)。在室溫攪拌所得溶液2 h。濾出固體。在減壓下濃縮濾液。向殘餘物中添加四氫呋喃(30 mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(30 mL)及二碳酸二-三級丁酯(2.61 g，11.98 mmol，2.0當量)。在室溫攪拌所得溶液2 h。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物且在50%乙酸乙酯/石油醚中溶離化合物，獲得呈無色膠狀物之2-(三級丁氧基羰基胺基)-2-(2-(環丙烷磺醯胺基)噻唑-4-基)乙酸乙酯( 84.3)。(0.80 g，33%), MS (ES): m/z406 [M+H] +。
合成 84.4 。向 84.3(0.80 g，1.98 mmol，1.0當量)於四氫呋喃(16 mL)及水(4 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(142.6 mg，5.94 mmol，3.0當量)。在室溫攪拌所得溶液12 h。在真空下濃縮混合物。用水稀釋殘餘物。用1N鹽酸將溶液之pH值調節至3。藉由過濾收集固體且在烘箱中在45℃下乾燥，獲得呈灰白色固體之2-(三級丁氧基羰基胺基)-2-(2-(環丙烷磺醯胺基)噻唑-4-基)乙酸( 84.4)。(0.61 g，82%), MS (ES): m/z322 [M-56+H] +。
合成 84.5 。在室溫下向 84.4(610.0 mg，1.62 mmol，1.0當量)及4-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)苯胺(347.9 mg，1.62 mmol，1.0當量)於 N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液中添加DIEA (626.2 mg，4.86 mmol，3.0當量)及HATU (737.8 mg，1.94 mmol，1.2當量)。在室溫攪拌所得溶液2 h。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由逆向急驟在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(10% NH 4HCO 3)及ACN (45% ACN，在10 min內至多60%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之1-(2-(環丙烷磺醯胺基)噻唑-4-基)-2-(4-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)苯基胺基)-2-側氧基乙基胺基甲酸三級丁酯( 84.5)。(0.60 g，65%), MS (ES): m/z573 [M-H] +。
合成 84.6 。在室溫下將 84.5(600.0 mg，1.04 mmol，1.0當量)於鹽酸/1,4-二㗁烷(4.0 M，8 mL)中之溶液攪拌2 h。在減壓下濃縮混合物，得到呈灰白色固體之2-胺基-2-(2-(環丙烷磺醯胺基)噻唑-4-基)-N-(4-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)苯基)乙醯胺鹽酸鹽( 84.6)。(0.54 g，100%), MS (ES): m/z475 [M+H] +。
合成 Z-7 。在室溫下向 84.6(100.0 mg，0.20 mmol，1.0當量)及3-(2-(三級丁氧基羰基胺基)乙氧基)丙酸(45.7 mg，0.20 mmol，1.0當量)於 N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加DIEA (129.0 mg，1.00 mmol，5.0當量)及HATU (91.2 mg，0.24 mmol，1.2當量)。在室溫攪拌所得溶液2 h。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化殘餘物：管柱，XBridge Prep OBD C18管柱，30*150mm，5 μm；移動相，水(10% NH 4HCO 3)及ACN (30% ACN，在7 min內至多45%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之標題化合物。(33.3 mg，25%), MS (ES): m/z690 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ10.55 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.68 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.78 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.75 (t, J=5.2 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.54 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.48 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.63 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.37 (t, J=6 Hz, 2H), 3.09-3.05 (m, 2H), 2.64-2.55 (m, 1H), 2.49-2.43 (m, 2H), 1.40 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H), 0.94-0.85 (m, 4H)。 實例 85 ： 合成 2-(2-(3-(1-(2-( 環丙烷磺醯胺基 ) 噻唑 -4- 基 )-2-(4-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 苯基胺基 )-2- 側氧基乙基胺基 )-3- 側氧基丙氧基 ) 乙氧基 ) 乙基胺基甲酸三級丁酯 Z-8 。
Figure 02_image477
合成 Z-8 。在室溫下向 84.6(100.0 mg，0.20 mmol，1.0當量)及2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11-三氧雜-5-氮雜十四烷-14-烯酸(55.4 mg，0.20 mmol，1.0當量)於 N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加DIEA (129.0 mg，1.00 mmol，5.0當量)及HATU (91.2 mg，0.24 mmol，1.2當量)。在室溫攪拌所得溶液2 h。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化殘餘物：管柱，XBridge Prep OBD C18管柱，30*150mm，5 μm；移動相，水(10% NH 4HCO 3)及ACN (26% ACN，在7 min內至多41%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之標題化合物。(38.5 mg，26%), MS (ES): m/z734 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ12.41 (br s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.67 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.78 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.54 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.48 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.65 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.56-3.47 (m, 4H), 3.37 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.13-3.02 (m, 2H), 2.64-2.52 (m, 1H), 2.51 (t, J=5.6 Hz, 2H), 1.40 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.35 (s, 9H), 0.96-0.81 (m, 4H)。
通用方法 1
Figure 02_image479
實例 87 ： 合成 N-((R)-2-((1R,4R)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -5- 基 )-1-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺，異構體 1 (1-112) 及 N-((S)-2-((1R,4R)-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -5- 基 )-1-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺，異構體 2 (I-113) 。 任意指定立體化學 α 至中心醯胺
Figure 02_image481
通用方法 1 ， 步驟 1 ， 合成 87.1 。在室溫下向(1 R,4 R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽(6.4 g，47.1 mmol，1.2當量)及二異丙基乙胺(10.2 g，79.1 mmol，2當量)於乙腈(120 mL)中之溶液攪拌30 min。分批添加 Int. A(15 g，39.6 mmol，1當量)。在室溫攪拌所得混合物1 h。在減壓下濃縮反應物。藉由C18矽膠急驟管柱層析純化殘餘物(用90%乙腈/水溶離化合物)，得到呈淡黃色固體之 N-[1-(4-溴吡啶-2-基)-2-[(1 R,4 R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基]乙基]胺基甲酸三級丁酯( 87.1，13.6 g，86%)。MS (ES): m/z 398/400 [M+H] +。
通用方法 1 ， 步驟 2 ， 合成 87.2 。在室溫下向 87.1(380 mg，0.95 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(2 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加含HCl之1,4-二㗁烷(4 M，2 mL，8 mmol，8.4當量)。在室溫攪拌所得混合物30 min。過濾反應混合物。收集固體且在真空下乾燥，得到呈白色固體之2-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)-1-(4-溴吡啶-2-基)乙-1-胺鹽酸鹽( 87.2，290 mg，HCl鹽，91%)。MS (ES): m/z 298 [M+H] +。
通用方法 1 ， 步驟 3 ， 合成 87.3 。在室溫下向 87.2(290 mg，0.87 mmol，1當量)及 39.2(250 mg，0.87 mmol，1當量)於DMF (4 mL)中之經攪拌混合物中分批添加HATU (397 mg，1.04 mmol，1.2當量)及DIEA (337 mg，2.61 mmol，3當量)。在室溫攪拌所得混合物2 h。在真空下濃縮反應混合物。藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物(用二氯甲烷/甲醇20/1溶離)，得到呈黃色固體之 N-[1-(4-溴吡啶-2-基)-2-[(1 S,4 S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基]乙基]-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1,3-噻唑-2-甲醯胺( 87.3，300 mg，65%)。MS (ES): m/z 531 [M+H] +。
通用方法 1 ， 步驟 4 ， 合成 87.4 。向 87.3(300 mg，0.57 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(3 mL)中之經攪拌溶液中添加環丙烷磺醯胺(274 mg，2.28 mmol，4當量)、EPhos (30 mg，0.06 mmol，0.1當量)、EPhos Pd G4 (104 mg，0.11 mmol，0.2當量)、碳酸銫(552 mg，1.71 mmol，3當量)。在氮氣氛圍下於90℃攪拌所得溶液2 h。在減壓下濃縮混合物。藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物(用二氯甲烷/甲醇10/1溶離)，得到呈黃色固體之 N-[1-(4-環丙烷磺醯胺基吡啶-2-基)-2-[(1 R,4 R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基]乙基]-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1,3-噻唑-2-甲醯胺( 87.4，200 mg，61%)。MS (ES): m/z 572 [M+H] +。
通用方法 1 ， 步驟 5 ， 合成 I-112 及 I-113 。 87.4(200 g)係藉由對掌性HPLC (管柱：CHIRALPAK IG，2*25 cm，5 μm；移動相A：Hex: DCM=3:1 (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，移動相B：EtO-HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：在22 min內40% B至40% B；波長：220/254 nm)純化，得到N-((R)-2-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)-1-(4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)乙基)-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)噻唑-2-甲醯胺，異構體1 (I-112，24 mg，第一溶離峰)及N-((S)-2-((1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)-1-(4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)乙基)-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)噻唑-2-甲醯胺，異構體2 ( I-113 ，43 mg，第二溶離峰)。 I-112 :MS (ES): m/z 572 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, 甲醛- d 4 ) δ 8.70 (s,1H), 8.59 (s,1H), 8.25 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.14 (s,1H), 7.25 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J= 6.0, 2.0 Hz, 1H), 5.09-5.05 (m, 1H), 4.47 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.37 (s, 1H), 4.00 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 3.62 (dd, J= 7.8, 1.8 Hz, 1H), 3.52 (s,1H), 3.25-3.19 (m, 1H), 3.24-3.08 (m, 1H), 2.90-2.86 (m, 1H), 2.72-2.63 (m, 1H), 2.53 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 1.88-1.84 (m, 1H), 1.73-1.68 (m, 1H), 1.44 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.14-1.07 (m, 2H), 0.99-0.94 (m, 2H)。 I-112 :MS (ES): m/z 572 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, 甲醛- d 4 ) δ 8.69 (s,1H), 8.58 (s,1H), 8.29 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.14 (s,1H), 7.30 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J= 6.0, 2.0 Hz, 1H), 5.09-5.06 (m, 1H), 4.47 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.39 (s, 1H), 3.96 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.61 (dd, J= 7.6, 1.6 Hz, 1H), 3.56 (s,1H), 3.19-3.07 (m, 2H), 2.87-2.84 (m, 1H), 2.74-2.68 (m, 1H), 2.63 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 1.89-1.86 (m, 1H), 1.73-1.70 (m, 1H), 1.44 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.15-1.10 (m, 2H), 1.01-0.96 (m, 2H)。
表 3展示根據通用方法1製備之化合物： 表 3
化合物編號 名稱/ 結構 任意指定立體化學 α 至中心醯胺 步驟 1 中所用之胺試劑 對掌性層析方法 MS (ES): m/z  [M+H] + 1H NMR
I-241 N-(1-(4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)-2-(二甲基胺基)乙基)-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)噻唑-2-甲醯胺
Figure 02_image483
 二甲胺鹽酸鹽    518 (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.72 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.37 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.34 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J= 6.0, 2.4 Hz, 1H), 5.42 (dd, J= 8.8, 5.6 Hz, 1H), 4.50 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.26-3.14 (m, 2H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.63 (s, 6H), 1.47 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.19-1.14 (m, 2H), 1.03-0.99 (m, 2H)。
I-233 (R)-N-(1-(4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)-2-(二甲基胺基)乙基)-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)噻唑-2-甲醯胺
Figure 02_image485
 二甲胺 對掌性HPLC (管柱：CHIRALPAK IF，2*25 cm，5 μm；移動相A：MtBE(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，移動相B：MeOH--HPLC；流動速率：16 mL/min；梯度：在24 min內10% B至10% B；波長：220/254 nm) 第一溶離峰 518 (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.72 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.33 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.32 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J= 6.0, 2.4 Hz, 1H), 5.30 (dd, J= 9.2, 5.6 Hz, 1H), 4.50 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.04 (dd, J= 12.8, 9.2 Hz, 1H), 2.89 (dd, J= 12.8, 5.6 Hz, 1H), 2.77-2.71 (m, 1H), 2.45 (s, 6H), 1.47 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.18-1.14 (m, 2H), 1.03-0.99 (m, 2H)。
I-234 (S)-N-(1-(4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)-2-(二甲基胺基)乙基)-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)噻唑-2-甲醯胺
Figure 02_image487
 二甲胺 與 I-233相同 第二溶離峰 518 (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.71 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.32 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.31 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J= 6.0, 2.4 Hz, 1H), 5.28 (dd, J= 9.2, 5.6 Hz, 1H), 4.50 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.00 (dd, J= 12.8, 9.2 Hz, 1H), 2.84 (dd, J= 12.8, 5.6 Hz, 1H), 2.77-2.70 (m, 1H), 2.42 (s, 6H), 1.47 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.18-1.13 (m, 2H), 1.03-0.98 (m, 2H)。
I-245 N-(1-(4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)-2-𠰌啉基乙基)-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)噻唑-2-甲醯胺
Figure 02_image489
 𠰌啉    560 (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.72 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.29 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.12 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.23 (dd, J= 8.8, 5.6 Hz, 1H), 4.50 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.74-3.66 (m, 4H), 2.97-2.92 (m, 1H), 2.84-2.79 (m, 1H), 2.75-2.69 (m, 1H), 2.65-2.54 (m, 4H), 1.47 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.17-1.10 (m, 2H), 1.02-0.97 (m, 2H)
I-235 (S)-N-(1-(4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)-2-𠰌啉基乙基)-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)噻唑-2-甲醯胺
Figure 02_image491
 𠰌啉 對掌性HPLC (管柱：CHIRALPAK ID，2*25 cm，5 μm；移動相A：MtBE(0.1% FA)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：18 mL/min；梯度：在13 min 內20% B至20% B；波長：254/220 nm) 第一溶離峰 560 (300 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.72 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.33 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.34 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J= 6.0, 2.4 Hz, 1H), 5.25 (dd, J= 8.7, 5.7 Hz, 1H), 4.50 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.75-3.65 (m, 4H), 2.99-2.92 (m, 1H), 2.87-2.81 (m, 1H), 2.79-2.72 (m, 1H), 2.68-2.53 (m, 4H), 1.47 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.19-1.13 (m, 2H), 1.05-0.98 (m, 2H)
I-236 (R)-N-(1-(4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)-2-𠰌啉基乙基)-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)噻唑-2-甲醯胺
Figure 02_image493
 𠰌啉 與 I-235相同 第二溶離峰 560 (300 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.72 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.33 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.35 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J= 6.0, 2.1 Hz, 1H), 5.25 (dd, J= 8.7, 5.7 Hz, 1H), 4.50 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.76-3.65 (m, 4H), 2.99-2.92 (m, 1H), 2.86-2.80 (m, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.66-2.54 (m, 4H), 1.47 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.20-1.13 (m, 2H), 1.06-0.98 (m, 2H)
I-228 N-(2-(氮雜環丁烷-1-基)-1-(4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)乙基)-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)噻唑-2-甲醯胺
Figure 02_image495
 氮雜環丁烷    530 (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.72 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.33 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.27 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J= 6.0, 2.4 Hz, 1H), 5.13 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 4.50 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.42 (t, J= 7.6 Hz, 4H), 3.14-3.08 (m, 2H), 2.77-2.70 (m, 1H), 2.19-2.12 (m, 2H), 1.47 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.18-1.13 (m, 2H), 1.03-0.98 (m, 2H)
I-221 (S)-N-(2-(氮雜環丁烷-1-基)-1-(4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)乙基)-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)噻唑-2-甲醯胺
Figure 02_image497
 氮雜環丁烷 對掌性HPLC (管柱：CHIRALPAK IA，5*25 cm，5 μm；移動相A：Hex:DCM=3:1(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：在11 min內15% B至15% B；波長：220/254 nm) 第一溶離峰 530 (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.72 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.35 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.29 (s, d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J= 6.0, 2.4 Hz, 1H), 5.18 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 4.50 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.54 (t, J= 7.2 Hz, 4H), 3.21 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.24-2.17 (m, 2H), 1.47 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.18-1.14 (m, 2H), 1.02-0.97 (m, 2H)
I-222 (R)-N-(2-(氮雜環丁烷-1-基)-1-(4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)乙基)-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)噻唑-2-甲醯胺
Figure 02_image499
 氮雜環丁烷 與 I-221相同 第二溶離峰 530 (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.72 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.36 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.29 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J= 6.0, 2.4 Hz, 1H), 5.19 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 4.50 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.57 (t, J= 7.6 Hz, 4H), 3.24 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 2.78-2.71 (m, 1H), 2.26-2.18 (m, 2H), 1.47 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.18-1.14 (m, 2H), 1.04-0.99 (m, 2H)
I-207 N-(1-(4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基)-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)噻唑-2-甲醯胺
Figure 02_image501
 1-甲基哌𠯤    573 (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.73 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.35 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.38 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 6.0, 2.4 Hz, 1H), 5.27 (dd, J= 8.8, 5.6 Hz, 1H), 4.50 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.05-2.99 (m, 5H), 2.91-2.73 (m, 6H), 2.66 (s, 3H), 1.47 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.17-1.14 (m, 2H), 1.06-1.00 (m, 2H)
I-191 (S)-N-(1-(4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基)-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)噻唑-2-甲醯胺
Figure 02_image503
 1-甲基哌𠯤 對掌性HPLC (管柱：CHIRALPAK ID-3，2*25 cm，5 μm；移動相A：Hex:DCM=3:1(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC):IPA=70:30 移動相B：IPA--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：30% B至30% B；波長：220/254 nm) 第一溶離峰 573 (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.73 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.30 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.31 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 6.0, 2.4 Hz, 1H), 5.22 (dd, J= 8.8, 6.0 Hz, 1H), 4.50 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.86-2.80 (m, 1H), 2.76-2.70 (m, 3H), 2.68-2.49 (m, 6H), 2.31 (s, 3H), 1.47 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.17-1.13 (m, 2H), 1.03-0.97 (m, 2H)
I-192 (R)-N-(1-(4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)-2-(4-甲基哌𠯤-1-基)乙基)-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)噻唑-2-甲醯胺
Figure 02_image505
 1-甲基哌𠯤 與 I-191相同 第二溶離峰 573 (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.73 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.30 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.31 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 6.0, 2.4 Hz, 1H), 5.22 (dd, J= 8.8, 5.6 Hz, 1H), 4.50 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.86-2.81 (m, 1H), 2.76-2.70 (m, 3H), 2.68-2.51 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 1.47 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.17-1.13 (m, 2H), 1.03-0.98 (m, 2H)
I-101 N-((R)-2-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)-1-(4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)乙基)-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)噻唑-2-甲醯胺
Figure 02_image507
 (1 S,4 S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽 對掌性HPLC (管柱：CHIRALPAK IG，2*25 cm，5 μm；移動相A：Hex:DCM=3:1(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：在30 min 內30% B至30% B；波長：220/254 nm) 第一溶離峰 572 (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.69 (s,1H), 8.58 (s,1H), 8.30 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.14 (s,1H), 7.30 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J= 5.6, 2.0 Hz, 1H), 5.10-5.06 (m, 1H), 4.47 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.39 (s, 1H), 3.96 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.61 (dd, J= 7.6, 1.6 Hz, 1H), 3.57 (s,1H), 3.19-3.08 (m, 2H), 2.87-2.84 (m, 1H), 2.74-2.68 (m, 1H), 2.63 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 1.89-1.86 (m, 1H), 1.74-1.71 (m, 1H), 1.44 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.16-1.11 (m, 2H), 1.02-0.97 (m, 2H)
I-102 N-((S)-2-((1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)-1-(4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)乙基)-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)噻唑-2-甲醯胺
Figure 02_image509
 (1 S,4 S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽 與 I-101相同 第二溶離峰 572 (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.69 (s,1H), 8.59 (s,1H), 8.34 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.15 (s,1H), 7.32 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J= 5.6, 2.0 Hz, 1H), 5.23-5.20 (m, 1H), 4.47 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.45 (s, 1H), 4.06 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 3.79 (s,1H), 3.68 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 3.41-3.33 (m, 2H), 3.06-3.03 (m, 1H), 2.80-2.69 (m, 2H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.85-1.82 (m, 1H), 1.45 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.16-1.09 (m, 2H), 1.02-0.97 (m, 2H)
I-114 N-((S)-2-((1R,5S)-3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基)-1-(4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)乙基)-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)噻唑-2-甲醯胺
Figure 02_image511
 (1 R,5 S)-3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷鹽酸鹽 對掌性HPLC (管柱：對掌性ART Amylose-SA，2*25 cm，5 μm；移動相A：Hex：DCM=3：1(0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：在11 min 內20% B至20% B；波長：220/254 nm) 第一溶離峰 572 (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.04 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.29 (s,1H), 7.21 (s, 1H), 7.07-7.04 (m, 1H), 5.02-4.98 (m, 1H), 4.43 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.09-4.04 (m, 2H), 3.59-3.52 (m, 2H), 3.27-3.18 (m, 2H), 3.07-3.03 (m, 1H), 2.83-2.76 (m, 1H), 2.47-2.42 (m, 2H), 1.65-1.63 (m, 1H), 1.40 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.03-0.95 (m, 4H)
I-115 N-((R)-2-((1R,5S)-3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-6-基)-1-(4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)乙基)-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)噻唑-2-甲醯胺
Figure 02_image513
 (1 R,5 S)-3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷鹽酸鹽 與 I-114相同 第二溶離峰 572 (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.04 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.29 (s,1H), 7.21 (s, 1H), 7.06-7.04 (m, 1H), 5.03-4.97 (m, 1H), 4.41 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.09-4.04 (m, 2H), 3.59-3.53 (m, 2H), 3.25-3.18 (m, 2H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.81-2.76 (m, 1H), 2.47-2.40 (m, 2H), 1.65-1.63 (m, 1H), 1.39 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.03-0.95 (m, 4H)
I-122 N-(1-(4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)-2-(3,3-二甲基𠰌啉基)乙基)-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)噻唑-2-甲醯胺
Figure 02_image515
 3,3-二甲基𠰌啉    588 (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.92 (s, 1H), 8.86-8.82 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.28-8.26 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.02-7.00 (m, 1H), 4.99-4.94 (m, 1H), 4.43 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.56-3.52 (m, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.78-2.70 (m, 3H), 2.59-2.53 (m, 2H), 1.39 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.00-0.95 (m, 4H), 0.93 (s, 3H), 0.73 (s, 3H)
I-116 (S)-N-(1-(4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)-2-(3,3-二甲基𠰌啉基)乙基)-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)噻唑-2-甲醯胺
Figure 02_image517
 3,3-二甲基𠰌啉 對掌性HPLC (管柱：CHIRALPAK IA-3，4.6*50mm，3μm；移動相A：(Hex：DCM=3：1) (0.1%DEA)：EtOH=80：20；流動速率：1 mL/min；梯度：0% B至0% B) 第一溶離峰 588 (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.92 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.07-7.04 (m, 1H), 5.02-4.95 (m, 1H), 4.43 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.58-3.51 (m, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.76-2.69 (m, 4H), 2.57-2.53 (m, 1H), 1.39 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.04-0.95 (m, 4H), 0.94 (s, 3H), 0.73 (s, 3H)
I-117 (R)-N-(1-(4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)-2-(3,3-二甲基𠰌啉基)乙基)-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)噻唑-2-甲醯胺
Figure 02_image519
 3,3-二甲基𠰌啉 與 I-116相同 第二溶離峰 588 (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.53 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.12-7.05 (m, 1H), 5.03-4.96 (m, 1H), 4.43 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.57-3.52 (m, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.87-2.72 (m, 4H), 2.57-2.53 (m, 1H), 1.39 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.07-0.98 (m, 4H), 0.95 (s, 3H), 0.72 (s, 3H)
I-111 N-(1-(4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)-2-(順-3,5-二甲基𠰌啉基)乙基)-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)噻唑-2-甲醯胺
Figure 02_image521
 順-3,5-二甲基𠰌啉    588 (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.69 (s,1H), 8.58 (s, 1H), 8.36 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.15 (s,1H), 7.30 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J= 6.0, 2.0 Hz, 1H), 5.18 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.48 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.68-3.64 (m, 1H), 3.60-3.57 (m, 1H), 3.21-3.05 (m, 4H), 2.78-2.73 (m, 1H), 2.65-2.61 (m, 2H), 1.45 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.18-1.14 (m, 5H), 1.03-0.99 (m, 2H), 0.73 (d, J= 6.0 Hz, 3H)
I-109 N-((S)-1-(4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)-2-(順-3,5-二甲基𠰌啉基)乙基)-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)噻唑-2-甲醯胺
Figure 02_image523
 順-3,5-二甲基𠰌啉 對掌性HPLC (管柱：對掌性ART Amylose-SA，2*25 cm，5 μm；移動相A：Hex:DCM=3:1(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：在10 min 內20% B至20% B；波長：220/254 nm) 第一溶離峰 588 (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.69 (s,1H), 8.57 (s, 1H), 8.35 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.14 (s,1H), 7.29 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J= 5.6, 2.0 Hz, 1H), 5.18 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.48 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.67-3.64 (m, 1H), 3.60-3.57 (m, 1H), 3.21-3.05 (m, 4H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.66-2.60 (m, 2H), 1.45 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.17-1.14 (m, 5H), 1.03-0.99 (m, 2H), 0.73 (d, J= 6.4 Hz, 3H)
I-110 N-((R)-1-(4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)-2-(順-3,5-二甲基𠰌啉基)乙基)-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)噻唑-2-甲醯胺
Figure 02_image525
 順-3,5-二甲基𠰌啉 與 I-109相同 第二溶離峰 588 (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.05 (s, 1H), 8.92 (s,1H), 8.91 (s, 1H), 8.38-8.35 (m, 1H), 8.29 (s,1H), 7.24 (s, 1H), 7.08-7.05 (m, 1H), 5.15-5.09 (m, 1H), 4.43 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.62-3.56 (m, 1H), 3.54-3.48 (m, 1H), 3.11-3.00 (m, 3H), 2.94-2.88 (m, 1H), 2.82-2.78 (m, 1H), 1.39 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.07 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。1.04-0.97 (m, 4H), 0.67 (d, J= 6.4 Hz, 3H)
I-118 (S)-N-(1-(4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)-2-(4-異丙基哌𠯤-1-基)乙基)-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)噻唑-2-甲醯胺
Figure 02_image527
 1-異丙基-哌𠯤 對掌性HPLC (管柱：對掌性ART Amylose-SA，2*25 cm，5 μm；移動相A：Hex：DCM=3：1(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：在7 min 內20% B至20% B；波長：220/254 nm) 第一溶離峰 601 (300 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.70 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.27 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.31 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.09 (dd, J= 5.7, 2.1 Hz, 1H), 5.24-5.19 (m, 1H), 4.48 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.99-2.92 (m, 2H), 2.88-2.66 (m, 10H), 1.45 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.15-1.08 (m, 8H), 1.00-0.95 (m, 2H)
I-121 (R)-N-(1-(4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)-2-(4-異丙基哌𠯤-1-基)乙基)-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)噻唑-2-甲醯胺
Figure 02_image529
 1-異丙基-哌𠯤 與 I-118相同 第二溶離峰 601 (300 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.70 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.26 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.29 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.09 (dd, J= 5.7, 2.1 Hz, 1H), 5.23-5.18 (m, 1H), 4.48 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.99-2.92 (m, 2H), 2.84-2.65 (m, 10H), 1.45 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.15-1.08 (m, 8H), 0.99-0.95 (m, 2H)
I-119 (S)-N-(1-(4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)-2-(4-環丙基哌𠯤-1-基)乙基)-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)噻唑-2-甲醯胺
Figure 02_image531
 1-環丙基-哌𠯤 對掌性HPLC (管柱：對掌性ART Amylose-SA，2*25 cm，5 μm；移動相A：Hex:DCM=3:1(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：在8 min 內20% B至20% B；波長：220/254 nm) 第一溶離峰 599 (300 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.70 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.28 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.30 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.12 (dd, J= 5.7, 2.1 Hz, 1H), 5.22-5.18 (m, 1H), 4.48 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.83-2.56 (m, 10H), 1.69-1.62 (m, 1H), 1.45 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.16-1.10 (m, 2H), 1.02-0.95 (m, 2H), 0.51-0.38 (m, 4H)
I-120 (R)-N-(1-(4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)-2-(4-環丙基哌𠯤-1-基)乙基)-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)噻唑-2-甲醯胺
Figure 02_image533
 1-環丙基-哌𠯤 與 I-119相同 第二溶離峰 599 (300 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.70 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.27 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.29 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.12 (dd, J= 6.0, 2.1 Hz, 1H), 5.22-5.17 (m, 1H), 4.48 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.83-2.56 (m, 10H), 1.69-1.62 (m, 1H), 1.45 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.16-1.10 (m, 2H), 1.03-0.94 (m, 2H), 0.51-0.37 (m, 4H)
I-103 (R)-N-(1-(4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)-2-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)乙基)-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)噻唑-2-甲醯胺
Figure 02_image535
 N,N-二甲基哌啶-4-胺 對掌性HPLC (管柱：CHIRALPAK IG，2*25 cm，5 μm；移動相A：Hex：DCM=3:1(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：在25 min 內20% B至20% B；波長：220/254 nm) 第一溶離峰 601 (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.01 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.25 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 5.7, 2.1 Hz, 1H), 5.13-5.05 (m, 1H), 4.43 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 2.97-2.85 (m, 3H), 2.74-2.64 (m, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.10-1.97 (m, 3H), 1.73-1.69 (m, 2H), 1.39 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 1.34-1.23 (m, 2H), 0.98-0.90 (m, 4H)
I-104 (S)-N-(1-(4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)-2-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)乙基)-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)噻唑-2-甲醯胺
Figure 02_image537
 N,N-二甲基哌啶-4-胺 與 I-103相同 第二溶離峰 601 (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.01 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.25 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.99 (dd, J= 5.7, 2.1 Hz, 1H), 5.13-5.05 (m, 1H), 4.43 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 2.97-2.85 (m, 3H), 2.75-2.64 (m, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.11-1.97 (m, 3H), 1.73-1.69 (m, 2H), 1.39 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 1.35-1.23 (m, 2H), 0.98-0.90 (m, 4H)
通用方法 2
Figure 02_image539
實例 88 ： 合成 N-(1-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 乙基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺 (I-217) 。
Figure 02_image541
通用方法 2 ， 步驟 1 ， 合成 88.1 。在室溫下向 Int B(260 mg，0.48 mmol，1當量)於乙腈(5 mL)中之經攪拌溶液中添加哌𠯤-1-甲酸苯甲酯(318 mg，1.45 mmol，3當量)。在室溫攪拌所得混合物12 h。用水稀釋所得混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由C18矽膠急驟管柱層析純化殘餘物(用90%乙腈/水溶離)，得到呈棕色油狀物之4-{2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-2-(4-{N-[(4-甲氧基苯基)甲基]環丙烷磺醯胺基}吡啶-2-基)乙基}哌𠯤-1-甲酸苯甲酯。( 88.1，240 mg，73%), MS (ES): m/z 680 [M+H]+。
通用方法 2 ， 步驟 2 ， 合成 88.2 。在室溫下向 88.1(240 mg，0.35 mmol，1.0當量)於二氯甲烷(5 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加鹽酸(4M於1,4-二㗁烷中，1 mL，4.0 mmol，11當量)。在室溫攪拌所得混合物2 h。在減壓下濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀物之4-[2-胺基-2-(4-{ N-[(4-甲氧基苯基)甲基]環丙烷磺醯胺基}吡啶-2-基)乙基]哌𠯤-1-甲酸苯甲酯鹽酸( 88.2，160 mg)，其不經進一步純化即使用。MS (ES): m/z 580 [M+H] +。
通用方法 2 ， 步驟 3 ， 合成 88.3 。在室溫下向 88.2(160 mg)及 39.2(87 mg)於 N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之經攪拌溶液中添加HATU (205 mg，0.54 mmol)及DIEA (178 mg，1.38 mmol)。在室溫攪拌所得混合物12 h。在減壓下濃縮反應混合物。藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物(用二氯甲烷/甲醇95/5溶離)，得到呈黃色固體之4-(2-{[5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1,3-噻唑-2-基]甲醯胺基}-2-(4-{ N-[(4-甲氧基苯基)甲基]環丙烷磺醯胺基}吡啶-2-基)乙基)哌𠯤-1-甲酸苯甲酯( 88.3，30 mg) 。MS (ES): m/z 813 [M+H] +。
通用方法 2 ， 步驟 4 ， 合成 I-217 。在50℃將 88.3(30 mg，0.04 mmol，1當量)於三氟乙酸(3 mL)中之溶液攪拌12 h。在減壓下濃縮混合物。藉由製備型HPLC (管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相：水(0.1% FA)及ACN (26%，在8 min內至多56%)；波長：254/220 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體之 N-[1-(4-環丙烷磺醯胺基吡啶-2-基)-2-(哌𠯤-1-基)乙基]-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1,3-噻唑-2-甲醯胺( I-217，5.3 mg，25%)。MS (ES): m/z 559 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.81 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.05 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 6.0, 2.1 Hz, 1H), 5.07-5.02 (m, 1H), 4.39 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.91-2.84 (m, 5H), 2.72-2.55 (m, 5H), 2.49-2.46 (m, 1H), 1.36 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.89-0.78 (m, 4H)。 實例 89 ： 合成 (R)-N-(1-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 乙基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺，異構體 1 (I-205) 及 (S)-N-(1-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 乙基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺，異構體 2 (I-206) 。 任意指定立體化學。
Figure 02_image543
通用方法 2 ， 步驟 5 ， 合成 I-205 及 I-206 。 I-217(20 mg)係藉由對掌性HPLC (管柱：CHIRALPAK IG，2*25 cm，5 μm；移動相A：Hex:DCM=3:1 (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：在22 min內50% B至50% B；波長：220/254 nm)純化，得到均呈白色固體之(R)-N-(1-(4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)-2-(哌𠯤-1-基)乙基)-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)噻唑-2-甲醯胺，異構體1 ( I-205，第一溶離峰，5.1 mg)及(S)-N-(1-(4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)-2-(哌𠯤-1-基)乙基)-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)噻唑-2-甲醯胺，異構體2 ( I-206，第二溶離峰，5.3 mg)。 I-205:MS (ES): m/z 559 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.82 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.02 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.81 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.06-5.02 (m, 1H), 4.39 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 2.90-2.83 (m, 4H), 2.69-2.55 (m, 4H), 2.49-2.42 (m, 3H), 1.36 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.85-0.75 (m, 4H)。 I-206:MS (ES): m/z 559 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.81 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.00 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.79 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 5.05-5.01 (m, 1H), 4.39 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.90-2.83 (m, 4H), 2.69-2.55 (m, 4H), 2.49-2.40 (m, 3H), 1.36 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.84-0.75 (m, 4H)。
表 4展示根據通用方法2製備之化合物：
實例編號 名稱/ 結構 任意指定立體化學 α 至中心醯胺 步驟 1 中所用之胺試劑 對掌性層析方法 MS (ES): m/z  [M+H] + 1H NMR
I-216 N-(1-(4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)-2-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)乙基)-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)噻唑-2-甲醯胺
Figure 02_image545
 3-氟氮雜環丁烷 鹽酸鹽    548 (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.71 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.34 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.29 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J= 6.0, 2.4 Hz, 1H), 5.20-5.00 (m, 2H), 4.50 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.72-3.60 (m, 2H), 3.30-3.21 (m, 2H), 3.16-3.05 (m, 2H), 2.78-2.71 (m, 1H), 1.47 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.18-1.13 (m, 2H), 1.04-0.99 (m, 2H)
I-203 (S)-N-(1-(4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)-2-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)乙基)-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)噻唑-2-甲醯胺
Figure 02_image547
 3-氟氮雜環丁烷 對掌性HPLC (管柱：CHIRALPAK IF，2*25 cm，5 μm；移動相A：MtBE(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：12 mL/min；梯度：在18 min 內50% B至50% B；波長：220/254 nm) 第一溶離峰 548 (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.72 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.35 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.29 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J= 6.0, 2.4 Hz, 1H), 5.20-5.00 (m, 2H), 4.50 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.72-3.60 (m, 2H), 3.30-3.21 (m, 2H), 3.16-3.05 (m, 2H), 2.78-2.72 (m, 1H), 1.47 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.18-1.13 (m, 2H), 1.04-0.99 (m, 2H)
I-204 (R)-N-(1-(4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)-2-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)乙基)-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)噻唑-2-甲醯胺
Figure 02_image549
 3-氟氮雜環丁烷 與 I-203相同 第二溶離峰 548 (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.72 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.35 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.29 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J= 6.0, 2.4 Hz, 1H), 5.19-5.02 (m, 2H), 4.50 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.72-3.61 (m, 2H), 3.30-3.22 (m, 2H), 3.16-3.05 (m, 2H), 2.78-2.72 (m, 1H), 1.47 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.18-1.14 (m, 2H), 1.04-0.99 (m, 2H)。
I-224 N-(1-(4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)-2-(哌啶-1-基)乙基)-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)噻唑-2-甲醯胺
Figure 02_image551
 哌啶    558 (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.73 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.31 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.31 (s, d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J= 6.0, 2.0 Hz, 1H), 5.27 (dd, J= 8.8, 5.6 Hz, 1H), 4.50 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.03-2.97 (m, 1H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.77-2.67 (m, 3H), 2.64-2.60 (m, 2H), 1.70-1.62 (m, 4H), 1.54-1.48 (m, 2H), 1.47 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.17-1.13 (m, 2H), 1.04-0.99 (m, 2H)
I-213 (R)-N-(1-(4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)-2-(哌啶-1-基)乙基)-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)噻唑-2-甲醯胺
Figure 02_image553
 哌啶 對掌性HPLC (管柱：對掌性ART Amylose-SA，2*25 cm，5 μm；移動相A：Hex(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：在20 min 內30% B至30% B；波長：220/254 nm)：17.44) 第一溶離峰 558 (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.72 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.28 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.29 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J= 6.0, 2.4 Hz, 1H), 5.23 (dd, J= 8.8, 5.6 Hz, 1H), 4.50 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.97-2.91 (m, 1H), 2.86-2.81 (m, 1H), 2.75-2.69 (m, 1H), 2.66-2.60 (m, 2H), 2.57-2.52 (m, 2H), 1.64-1.58 (m, 4H), 1.53-1.48 (m, 2H), 1.47 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.17-1.12 (m, 2H), 1.02-0.97 (m, 2H)
I-214 (S)-N-(1-(4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)-2-(哌啶-1-基)乙基)-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)噻唑-2-甲醯胺
Figure 02_image555
 哌啶 與 I-213相同 第二溶離峰 558 (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.72 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.28 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.29 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J= 5.6, 2.4 Hz, 1H), 5.23 (dd, J= 8.8, 5.6 Hz, 1H), 4.50 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.97-2.92 (m, 1H), 2.86-2.81 (m, 1H), 2.75-2.69 (m, 1H), 2.66-2.60 (m, 2H), 2.57-2.52 (m, 2H), 1.67-1.60 (m, 4H), 1.53-1.48 (m, 2H), 1.47 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.17-1.12 (m, 2H), 1.02-0.97 (m, 2H)
I-208 N-(1-(4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)-2-(吡咯啶-1-基)乙基)-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)噻唑-2-甲醯胺  
Figure 02_image557
 吡咯啶    544 (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.71 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.31 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.31 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J= 6.0, 2.4 Hz, 1H), 5.29 (dd, J= 8.8, 5.6 Hz, 1H), 4.50 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.25-3.19 (m, 1H), 3.09-3.04 (m, 1H), 2.81-2.70 (m, 5H), 1.89-1.85 (m, 4H), 1.47 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.17-1.13 (m, 2H), 1.02-0.97 (m, 2H)
實例 90 ： 合成 (S)-N-(1-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-( 吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺，異構體 1 (I-198) 及 (R)-N-(1-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-( 吡咯啶 -1- 基 ) 乙基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺，異構體 2 (I-199) 。 任意指定立體化學。
Figure 02_image559
合成 I-198 及 I-199 。 I-208係藉由對掌性HPLC (管柱：CHIRAL ART Amylose-SA，2*25 cm，5 μm；移動相A：Hex:DCM=3:1 (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，移動相B：EtO-HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：在13 min內10% B至10% B；波長：254/220 nm)純化，得到均呈白色固體之 I-198(第一溶離峰)及 I-199(第二溶離峰)。 I-198:MS (ES): m/z 544 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, 甲醛- d 4 ) δ 8.72 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.31 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.31 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J= 6.0, 2.4 Hz, 1H), 5.29 (dd, J= 8.8, 5.6 Hz, 1H), 4.50 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.25-3.20 (m, 1H), 3.10-3.05 (m, 1H), 2.82-2.69 (m, 5H), 1.89-1.85 (m, 4H), 1.47 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.17-1.13 (m, 2H), 1.02-0.97 (m, 2H)。 I-199:MS (ES): m/z 544 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, 甲醛- d 4 ) δ 8.72 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.31 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.31 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J= 6.0, 2.4 Hz, 1H), 5.28 (dd, J= 8.8, 5.6 Hz, 1H), 4.50 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.24-3.19 (m, 1H), 3.08-3.04 (m, 1H), 2.81-2.69 (m, 5H), 1.89-1.85 (m, 4H), 1.47 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.17-1.13 (m, 2H), 1.02-0.97 (m, 2H)。 實例 91 ： 合成 N-(2-(1-(5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 羰基 ) 哌 𠯤 -2- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 環丙烷磺醯胺 (I-223)
Figure 02_image561
合成 91.1 。向2-溴-4-碘吡啶(6 g，21.13 mmol,，1當量)及N-[(4-甲氧基苯基)甲基]環丙烷磺醯胺(5.1 g，21.13 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(100 mL)中之溶液中添加磷酸鉀(13.46 g，63.41 mmol，3當量)、Xantphos (1.63 g，2.82 mmol，0.2當量)及Pd(OAc) 2(0.32 g，1.41 mmol,，0.1當量)。將所得溶液用氮氣脫氣三次且在100℃攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(在50%乙酸乙酯/石油醚中溶離化合物)，獲得呈黃色固體之N-(2-溴吡啶-4-基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]環丙烷磺醯胺( 91.1，2.7 g，32%) 。MS (ES): m/z 397/399 [M+H] +。
合成 91.2 。向 91.1(2.7 g，6.8 mmol，1當量)於甲苯(80 mL)中之溶液中添加2-(三丁基錫烷基)吡𠯤(3.01 g，8.15 mmol，1.2當量)及Pd(PPh 3) 4(0.79 g，0.68 mmol，0.1當量)。將所得溶液用氮氣脫氣三次且在100℃攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫且在真空下濃縮。藉由逆向急驟層析在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(10 mmol/L NH 4HCO 3)及ACN (30% ACN，在20 min內至多80%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，獲得呈白色固體之N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-[2-(吡𠯤-2-基)吡啶-4-基]環丙烷磺醯( 91.2,0.7 g，25%) 。MS (ES): m/z 397 [M+H] +。
合成 91.3 。將 91.2(700 mg，1.76 mmol，1當量)於乙酸(20 mL)中之溶液抽空且用氮氣吹掃三次。向溶液中添加PtO 2(38 mg，0.17 mmol，0.1當量)。用氮氣及氫氣吹掃所得溶液三次。使用氫氣球在氫氣氛圍下於50℃攪拌所得溶液12 h。將混合物冷卻至室溫，經由矽藻土墊過濾且在減壓下濃縮。藉由逆向急驟層析在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(0.1% FA)及ACN (10%% ACN，在20 min內至多50%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，獲得呈灰白色油狀物之N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-[2-(哌𠯤-2-基)吡啶-4-基]環丙烷磺醯胺( 91.3，300 mg，42%)。MS (ES): m/z 403 [M+H] +。
合成 91.4 。向 91.3(700 mg，1.74 mmol，1當量)於二氯甲烷(15 mL)中之溶液中添加三乙胺(528 mg，5.22 mmol，3當量)及二碳酸二-三級丁酯(190 mg，0.87 mmol，0.5當量)。在室溫攪拌混合物1 h。用水稀釋混合物且用二氯甲烷萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由逆向急驟層析在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(10 mmol/L NH 4HCO 3)及ACN (10% ACN，在20 min內至多70%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，獲得呈黃色固體之3-(4-[N-[(4-甲氧基苯基)甲基]環丙烷磺醯胺基]吡啶-2-基) 哌𠯤-1-甲酸三級丁酯( 91.4，200 mg，22%)。MS (ES): m/z 503 [M+H] +。
合成 91.5 。在氮氣氛圍下，於室溫向 39.2(150 mg)、 91.4(300 mg，0.59 mmol，1當量)及六氟磷酸2-(-7-氮雜苯并三唑-1-基)- N,N,N',N'-四甲基
Figure 110139300-A0101-2
(453 mg，1.19 mmol，2當量)於 N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之溶液中逐滴添加 N,N-二異丙基乙胺(231 mg，1.79 mmol，3當量)。在室溫攪拌混合物1 h。完成後，藉由逆相急驟層析在以下條件下純化反應混合物：管柱，C18管柱；移動相，水(10 mmol/L NH 4HCO 3)及ACN (10% ACN，在10 min內至多70%)；於254 nm UV偵測/220 nm。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，獲得呈黃色固體之4-[5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1,3-噻唑-2-羰基]-3-(4-[N-[(4-甲氧基苯基)甲基]環丙烷磺醯胺基]吡啶-2-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯( 91.5，260 mg，59%)。MS (ES): m/z 736[M+H] +。
合成 I-223 。在微波設備中在100℃下加熱 91.5(60 mg，0.08 mmol，1當量)於三氟乙酸(3 mL)中之溶液30 min。在減壓下濃縮混合物。藉由製備型HPLC在以下條件下純化殘餘物：管柱，SunFire prep C18管柱，移動相，水(10 mmol/L NH 4HCO 3)及ACN (40% ACN，在7 min內至多50%)；於254/210 nm UV偵測。合併含產物之溶離份，且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之N-(2-[1-[5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1,3-噻唑-2-羰基]哌𠯤-2-基]吡啶-4-基)環丙烷磺醯胺( I-223，5.2 mg，12%)。MS (ES): m/z 516 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 8.69 (s, 1H), 8.63 - 8.45 (m, 1H), 8.37 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.38 - 7.23 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.85 (s, 0.5 H), 5.75 (s, 0.5H), 5.52 - 5.33 (m, 0.5H), 4.84 - 4.47 (m, 2.5H), 3.94 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 3.32 - 2.83 (m, 4H), 2.80 - 2.55 (m, 1H), 1.47 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.06 (d, J= 41.0 Hz, 4H)。 實例 92 ： 合成 (S)-N-(2-(1-(5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 羰基 ) 哌 𠯤 -2- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 環丙烷磺醯胺，異構體 (1-211) 及 (R)-N-(2-(1-(5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 羰基 ) 哌 𠯤 -2- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 環丙烷磺醯胺，異構體 2 (I-212) 。 任意指定立體化學
Figure 02_image563
合成 I-211 及 I-212 。藉由對掌性製備型HPLC在以下條件下分離 I-223(60 mg，0.09 mmol，1當量)：管柱，CHIRALPAK IE-3，4.6*50mm，3 μm；移動相，MtBE (0.1% DEA):MeOH=50:50；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到(S)-N-(2-(1-(5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)噻唑-2-羰基)哌𠯤-2-基)吡啶-4-基)環丙烷磺醯胺，異構體1 ( I-211，第1溶離峰，12 mg，41%)及(R)-N-(2-(1-(5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)噻唑-2-羰基)哌𠯤-2-基)吡啶-4-基)環丙烷磺醯胺，異構體1 ( I-212，第2溶離峰，9.5 mg，31%)。 I-211: MS (ES): m/z 516 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.69 (s, 1H), 8.68 - 8.48 (m, 1H), 8.37 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.94 - 6.75 (m, 0.5H), 5.74 (s, 0.5H), 5.42 (s, 0.5H), 4.51 (q, J= 7.1 Hz, 2.5H), 3.93 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 3.66 - 3.40 (m, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 3.20 - 3.05 (m, 1H), 3.05 - 2.92 (m, 1H), 2.78 - 2.60 (m, 1H), 1.47 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.22 - 0.92 (m, 4H)。 I-212: MS (ES): m/z 516 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 8.69 (s, 1H), 8.77 - 8.54 (m, 1H), 8.35 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.91 - 6.75 (m, 0.5H), 5.74 (s, 0.5H), 5.42 (s, 0.5H), 4.51 (q, J= 7.0 Hz, 2.5H), 3.92 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 3.27 - 2.86 (m, 4H), 2.77 - 2.50 (m, 1H), 1.47 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.20 - 0.85 (m, 4H)。 實例 93 ： 合成 N-(2-(1-(5-(6- 乙氧基 吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 羰基 )-4- 甲基哌 𠯤 -2- 基 ) 吡啶 -4- 基 ) 環丙烷磺醯胺 (I-218)
Figure 02_image565
合成 I-218 。向 I-223(50 mg，0.1 mmol，1當量)於四氫呋喃(1 mL)中之溶液中添加多聚甲醛(26 mg，0.29 mmol，3當量)及NaBH(OAc) 3(62 mg，0.29 mmol，3當量)。在室溫攪拌混合物1 h。在減壓下濃縮殘餘物且藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱，Sunfire prep C18管柱；移動相，水(10 mmol/L NH 4HCO 3)及ACN (40% ACN，在10 min內至多50%)；於254/210 nm UV偵測。合併含產物之溶離份，且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之N-(2-{1-[5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1,3-噻唑-2-羰基]-4-甲基哌𠯤-2-基}吡啶-4-基)環丙烷磺醯胺( I-218，5.1 mg，9.9%)。MS (ES): m/z 530 [M+H] +. 1H NMR (300 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.77 - 8.42 (m, 2H), 8.31 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.29 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.88 (s, 0.458H), 5.79 (s, 0.373H), 5.55 (s, 0.371H), 4.69 - 4.39 (m, 2.634H), 3.79 (d, J= 12.1 Hz, 1H), 3.27 - 3.10 (m, 1H), 2.99 - 2.85 (m, 1H), 2.78 - 2.52 (m, 2H), 2.45 - 2.20 (m, 4H), 1.47 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.20 - 0.89 (m, 4H)。 實例 94 ： 合成 N-(4-{1-[5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 )-1,3- 噻唑 -2- 羰基 ] 哌 𠯤 -2- 基 } 嘧啶 -2- 基 ) 環丙烷磺醯胺 甲酸鹽 (I-181)
Figure 02_image567
合成 94.1 。在氮氣氛圍下，於室溫向2,4-二氯嘧啶(3 g，19.8 mmol，1當量)及2-(三丁基錫烷基)吡𠯤(8.8 g，23.8 mmol，1.2當量)於1,4-二㗁烷(50 mL)中之經攪拌混合物中添加Pd(PPh 3) 4(2.28 g，1.96 mmol，0.1當量)。將所得混合物用氮氣脫氣三次且在氮氣氛圍下於120℃攪拌2 h。在真空下濃縮所得混合物。藉由逆相急驟層析純化殘餘物(在40%乙腈/水中溶離化合物)，獲得呈黃色固體之4-氯-2-(吡𠯤-2-基)嘧啶( 94.1，2.42 g，62%)。MS (ES): m/z 193 [M+H] +
合成 94.2 。在氮氣氛圍下，於室溫向 94.1(2.42 g，15.59 mmol，1.0當量)及 147.1(4.71 g，18.85 mmol，1.5當量)於1,4-二㗁烷(40 mL)中之經攪拌混合物中分批添加磷酸鉀(5.38 g，25.1 mmol，2當量)及XantPhos (1.51 g，2.5 mmol，0.2當量)及Pd(OAc) 2(283 mg，1.25 mmol，0.1當量)。將所得混合物用氮氣脫氣三次且在氮氣氛圍下於100℃攪拌2 h。在真空下濃縮所得混合物。藉由逆相急驟層析純化殘餘物(在40%乙腈/水中溶離)，獲得呈黃色油狀物之N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-[2-(吡𠯤-2-基)嘧啶-4-基]環丙烷磺醯胺( 94.2，1.05 g，21%)。MS (ES): m/z 398 [M+H] +
合成 94.3 。將 94.2(1.05 g，2.64 mmol，1當量)於乙酸(15 mL)中之經攪拌混合物用氮氣吹掃三次。向溶液中分批添加PtO 2(59 mg，0.27 mmol，0.1當量)。用氮氣及氫氣吹掃所得溶液三次。在氫氣氛圍下於30℃攪拌所得溶液15 h。過濾所得混合物，用乙酸乙酯洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。藉由逆相急驟層析純化殘餘物(在30%乙腈/水中溶離化合物)，獲得呈黃色固體之N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-[2-(哌𠯤-2-基)嘧啶-4-基]環丙烷磺醯胺( 94.3，370 mg，35%)。MS (ES): m/z 404 [M+H] +
合成 94.4 。在室溫下向 94.3(370 mg，0.92 mmol，1當量)及碳酸氫鈉(231 mg，2.76 mmol，3當量)於四氫呋喃(5 mL)及水(1 mL)中之經攪拌混合物中分批添加二碳酸二-三級丁酯(80 mg，0.37 mmol，0.4當量)。在室溫攪拌所得混合物2 h。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由逆相急驟層析純化殘餘物(在60%乙腈/水中溶離化合物)，獲得呈黃色固體之3-(2-{N-[(4-甲氧基苯基)甲基]環丙烷磺醯胺基}嘧啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯( 94.4，210 mg，45%)。MS (ES): m/z 504 [M+H] +
合成 94.5 。在室溫下向 94.4(210 mg，0.42 mmol，1當量)及 39.2(125 mg)於二氯甲烷(5 mL)中之經攪拌混合物中分批添加六氟磷酸2-(-7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
Figure 110139300-A0101-2
(190 mg，0.5 mmol，1.2當量)及N,N-二異丙基乙胺(162 mg，1.26 mmol，3當量)。在室溫攪拌所得混合物2 h。在真空下濃縮所得混合物。藉由逆相急驟層析純化殘餘物(在80%乙腈/水中溶離化合物)，獲得呈黃色固體之4-[5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1,3-噻唑-2-羰基]-3-(2-{N-[(4-甲氧基苯基)甲基]環丙烷磺醯胺基}嘧啶-4-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯( 94.5，150 mg，48%)。MS (ES): m/z 737 [M+H] +
合成 I-181 。在50℃攪拌 94.5(150 mg)於三氟乙酸(4 mL)中之溶液2 h。在真空下濃縮所得混合物。藉由逆相急驟層析純化殘餘物(在35%乙腈/水中溶離化合物)。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物(100 mg)：管柱，Sunfire prep C18管柱，30*150mm，5 μm；移動相，水(0.1% FA)及ACN (5% ACN，在7 min內至多35%)；於254/210 nm UV偵測。合併含產物之溶離份，部分真空蒸發且凍乾過夜，得到呈白色固體之N-(4-{1-[5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1,3-噻唑-2-羰基]哌𠯤-2-基}嘧啶-2-基)環丙烷磺醯胺甲酸鹽。( I-181 ，65 mg，62%) MS (ES): m/z 517 [M+H] +, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.93 - 8.84 (m, 1H), 8.78 - 8.64 (m, 1H), 8.62 - 8.52 (m, 1H), 8.29 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.14 (t, J= 4.4 Hz, 1H), 6.68 (s, 0.5H), 5.61 - 5.23 (m, 1H), 4.49 - 4.32 (m, 2.5H), 3.79 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 3.56 - 3.48 (m, 0.5H), 3.17 - 3.05 (m, 2.5H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.85 - 2.62 (m, 1H), 1.40 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 1.08 - 0.90 (m, 4H)。 實例 95 ： 合成 (R)-N-(4-(1-(5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 羰基 ) 哌 𠯤 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 環丙烷磺醯胺，異構體 1 (I-167) 及 (S)-N-(4-(1-(5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 羰基 ) 哌 𠯤 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ) 環丙烷磺醯胺，異構體 2 (I-168) 。 任意指定立體化學
Figure 02_image569
合成 I-167 及 I-168 。藉由對掌性製備型HPLC在以下條件下分離 I-181(50 mg，0.09 mmol，1當量)：管柱，CHIRALPAK IF，2*25mm，5μm；移動相，(Hex:DCM=3:1)(0.3%TFA):EtOH=60:40；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到(R)-N-(4-(1-(5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)噻唑-2-羰基)哌𠯤-2-基)嘧啶-2-基)環丙烷磺醯胺，異構體1 ( I-167，第1溶離峰，3.7 mg，14%)及(S)-N-(4-(1-(5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)噻唑-2-羰基)哌𠯤-2-基)嘧啶-2-基)環丙烷磺醯胺，異構體2 ( I-168，第2溶離峰，2.1 mg，8.4%)。 I-167: MS (ES): m/z 517 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.94 - 8.86 (m, 1H), 8.80 - 8.66 (m, 1H), 8.62 - 8.52 (m, 1H), 8.29 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.21 (t, J= 4.4 Hz, 1H), 6.78 (s, 0.5H), 5.75 - 5.60 (m, 0.5H), 5.48 - 5.29 (m, 0.5H), 4.49 - 4.32 (m, 2.5H), 3.92 - 3.79 (m, 1H), 3.56 - 3.51 (m, 0.5H), 3.30 - 3.15 (m, 2.5H), 3.15 - 3.05 (m, 1H), 3.02 - 2.82 (m, 1H), 1.40 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 1.15 - 0.95 (m, 4H)。 I-168: MS (ES): m/z 517 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.96 - 8.87 (m, 1H), 8.82 - 8.68 (m, 1H), 8.62 - 8.52 (m, 1H), 8.32 (d, J= 7.1 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 4.4 Hz, 1H), 7.00 (s, 0.5H), 5.92 - 5.88 (m, 0.5H), 5.65 - 5.51 (m, 0.5H), 4.65 - 4.50 (m, 0.5H), 4.49 - 4.36 (m, 2H), 4.02 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 3.67 - 3.50 (m, 1.5H), 3.30 - 3.09 (m, 3.5H), 1.40 (t, J= 6.9 Hz, 3H), 1.18 - 0.90 (m, 4H)。 實例 96 ： 合成 N-(2-{4-[5-(6- 乙氧基吡 𠯤 - 2- 基 )-1,3- 噻唑 -2- 羰基 ] 𠰌 啉 -3- 基 } 吡啶 -4- 基 ) 環丙烷磺醯胺 (I-209)
Figure 02_image571
合成 96.1 。在氮氣氛圍下，於室溫向 Int A.3(2.7 g，7.38 mmol，1當量)及 147.1(2.7 g，11.07 mmol，1.5當量)於1,4-二㗁烷(30 mL)中之經攪拌混合物中添加XantPhos (0.9 g，1.48 mmol，0.2當量)及Pd(OAc) 2(0.2 g，0.74 mmol，0.1當量)。將所得混合物用氮氣脫氣三次且在氮氣氛圍下於100℃攪拌2 h。過濾所得混合物，用乙酸乙酯洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。藉由逆相急驟層析純化殘餘物(在60%乙腈/水中溶離化合物)，獲得呈黃色油狀物之2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-2-(4-{N-[(4-甲氧基苯基)甲基]環丙烷磺醯胺基}吡啶-2-基)乙酸乙酯( 96.1，2 g，52%)。MS (ES): m/z 520 [M+H] +。
合成 96.2 。在氮氣氛圍下，於0℃向 96.1(2 g，3.85 mmol，1當量)於四氫呋喃(30 mL)及乙醇(3 mL)中之經攪拌混合物中添加氯化鋰(0.3 g，7.69 mmol，2當量)及硼氫化鈉(0.6 g，15.39 mmol，4當量)。在氮氣氛圍下於0℃攪拌所得混合物2 h。在真空下濃縮所得混合物。藉由逆相急驟層析純化殘餘物(在60%乙腈/水中溶離化合物)，獲得呈黃色固體之N-[2-羥基-1-(4-{N-[(4-甲氧基苯基)甲基]環丙烷磺醯胺基}吡啶-2-基)乙基]胺基甲酸三級丁酯( 96.2，700 mg，38%)。MS (ES): m/z 478 [M+H] +。
合成 96.3 。在室溫下向 96.2(650 mg，1.36 mmol，1當量)於二氯甲烷(13 mL)中之經攪拌混合物中添加含4N HCl之1,4-二㗁烷(13 mL)。在室溫攪拌所得混合物2 h。在真空下濃縮所得混合物。粗產物( 96.3，500 mg)不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ES): m/z 378 [M+H] +。
合成 96.4 。將 96.3(514 mg)及N,N-二異丙基乙胺(528 mg，4.09 mmol，3當量)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液用氮氣脫氣三次且冷卻至-78℃。在氮氣氛圍下向所得混合物中添加氯乙醯氯(123 mg，1.09 mmol，0.8當量)。在室溫攪拌所得混合物2 h。在室溫下添加三級丁醇鉀(458 mg，4.09 mmol，3當量)。在氮氣氛圍下於30℃攪拌所得混合物15 h。藉由在0℃添加NH 4Cl (水溶液)來淬滅反應物。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，獲得呈黃色固體之N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-[2-(5-側氧基𠰌啉-3-基)吡啶-4-基]環丙烷磺醯胺( 96.4，200 mg，32%)。MS (ES): m/z 418 [M+H] +。
合成 96.5 。在室溫下向 96.4(160 mg，0.38 mmol，1當量)於四氫呋喃中之經攪拌溶液中添加含2M甲硼烷二甲基硫醚複合物之四氫呋喃(0.28 mL，0.57 mmol，1.5當量)。在室溫攪拌所得混合物1 h。向以上混合物中添加含鹽酸之1,4-二㗁烷(2 mL)。在室溫下再攪拌所得混合物1 h。在真空下濃縮所得混合物。藉由逆相急驟層析純化殘餘物(在30%乙腈/水中溶離化合物)，獲得呈黃色油狀物之N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-[2-(𠰌啉-3-基)吡啶-4-基]環丙烷磺醯胺( 96.5，60 mg，38%)。MS (ES): m/z 404 [M+H] +。
合成 96.6 。向 96.5(100 mg，0.25 mmol，1當量)及 39. 2(62 mg)於二氯甲烷中之經攪拌混合物中添加六氟磷酸2-(-7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N-四甲基
Figure 110139300-A0101-2
(113 mg，0.3 mmol，1.2當量)及N,N-二異丙基乙胺(96 mg，0.74 mmol，3當量)。在室溫攪拌所得混合物2 h。在減壓下濃縮所得混合物且藉由矽膠管柱層析純化(在30%乙酸乙酯/石油醚中溶離化合物)，獲得呈黃色固體之N-(2-{4-[5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1,3-噻唑-2-羰基]𠰌啉-3-基}吡啶-4-基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]環丙烷磺醯胺( 96.6，50 mg，31%)。MS (ES): m/z 637 [M+H] +。
合成 I-209 。在氮氣氛圍下，於50℃將 96.6(25 mg，0.04 mmol，1當量)於三氟乙酸中之經攪拌混合物攪拌15 h。在減壓下濃縮殘餘物且藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱，Sunfire prep C18管柱，30*150mm，5 μm；移動相，水(0.1% FA)及ACN (10% ACN，在8 min內至多35%)；於254/210 nm UV偵測。合併含產物之溶離份，且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之N-(2-{4-[5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1,3-噻唑-2-羰基]𠰌啉-3-基}吡啶-4-基)環丙烷磺醯胺( I-209，9.7 mg，48%) 。MS (ES): m/z 517 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.78 - 8.32 (m, 3H), 8.16 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.75 (s, 0.5H), 5.71 - 5.40 (m, 1H), 4.77 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 4.62 - 4.40 (m, 2.5H), 4.08 - 3.90 (m, 2H), 3.82 - 3.65 (m, 1.5H), 3.29 - 3.20 (m, 0.5H), 2.79 - 2.60 (m, 1H), 1.47 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.19 - 1.10 (m, 2H), 1.05 - 0.95 (m, 2H)。 實例 97 ： 合成 (S)-5- 環丁基 -N-((4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-7- 甲基 -5,6,7,8- 四氫吡啶并 [2,3-b] 吡 𠯤 -2- 甲醯胺，異構體 1 (I-263) 及 (R)-5- 環丁基 -N-((4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-7- 甲基 -5,6,7,8- 四氫吡啶并 [2,3-b] 吡 𠯤 -2- 甲醯胺，異構體 2 (I-264) 。 任意指定立體化學
Figure 02_image573
合成 97.1 。在氮氣氛圍下，於室溫將丙-2-烯酸三級丁酯(7.2 g，56.24 mmol，1當量)及環丁胺(4 g，56.24 mmol，1當量)於乙醇(40 mL)及四氫呋喃(40 mL)中之溶液攪拌12 h。在減壓下濃縮所得混合物，獲得呈無色油狀物之3-(環丁基胺基)丙酸三級丁酯( 97.1，8 g，71%)。MS (ES): m/z 200 [M+H] +。
合成 97.2 。在室溫下向 97.1(8 g，40 mmol，4當量)及6-溴-3-氯吡𠯤-2-甲酸甲酯(2.51 g，10 mmol，1當量)於四氫呋喃(80 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加N,N-二異丙基乙胺(3.87 g，30 mmol，3當量)。在70℃攪拌所得混合物12 h。用氯化銨淬滅混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(在5%乙酸乙酯/石油醚中溶離化合物)，得到呈黃色油狀物之6-溴-3-[[3-(三級丁氧基)-3-側氧基丙基](環丁基)胺基]吡𠯤-2-甲酸甲酯( 97.2，4 g，97%)。MS (ES): m/z 414 [M+H] +。
合成 97.3 。將 97.2(4 g，9.7 mmol，1當量)於四氫呋喃(50 mL)中之經攪拌溶液用氮氣脫氣三次且冷卻至-78℃。在氮氣氛圍下，於-78℃向溶液中逐滴添加二異丙胺基鋰(2 M於四氫呋喃中，24.2 mL，48.31 mmol，5當量)。在氮氣氛圍下於-78℃攪拌所得混合物1 h。用氯化銨淬滅混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(在10%乙酸乙酯/石油醚中溶離化合物)，得到呈白色固體之2-溴-5-環丁基-8-側氧基-6H,7H-吡啶并[2,3-b]吡𠯤-7-甲酸三級丁酯( 97.3，3 g，81%)。MS (ES): m/z 382 [M+H] +。
合成 97.4 。在氮氣氛圍下，於0℃向 97.3(3 g，7.85 mmol，1當量)於 N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加氫化鈉(628 mg，15.7 mmol，2當量，60% w/w於礦物油中)。1 h後，在0℃下經10 min向以上混合物中逐滴添加碘甲烷(5.57 g，39.24 mmol，5當量)。在氮氣氛圍下，於室溫攪拌所得混合物2 h。用氯化銨淬滅混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(在5%乙酸乙酯/石油醚中溶離化合物)，得到呈黃色固體之2-溴-5-環丁基-7-甲基-8-側氧基-6H-吡啶并[2,3-b]吡𠯤-7-甲酸三級丁酯( 97.4，2 g，64%)。MS (ES): m/z 396 [M+H] +。
合成 97.5 。在壓力槽中，向 97.4(1 g，2.52 mmol，1當量)於甲醇(20 mL)中之溶液中添加三乙胺(766 mg，7.57 mmol，3當量)及Pd(dppf)Cl 2(184 mg，0.25 mmol，0.1當量)。用氮氣吹掃混合物5 min，然後在60℃用一氧化碳加壓至30 atm持續12 h。將反應混合物冷卻至室溫且過濾以移除不溶性固體。用水稀釋所得混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(在10%乙酸乙酯/石油醚中溶離化合物)，得到呈黃色固體之5-環丁基-7-甲基-8-側氧基-6H-吡啶并[2,3-b]吡𠯤-2,7-二甲酸7-三級丁酯2-甲酯( 97.5，800 mg，84%)。MS (ES): m/z 376 [M+H] +。
合成 97.6 。在室溫下，向50 mL密封管中添加 97.5(600 mg，1.6 mmol，1當量)、三氟乙酸(10 mL)及三乙基矽烷(10 mL)。在70℃攪拌所得混合物2天。將反應混合物冷卻至室溫且用水稀釋，並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(在100%乙酸乙酯/石油醚中溶離化合物)，得到呈黃色油狀物之5-環丁基-7-甲基-6H,7H,8H-吡啶并[2,3-b]吡𠯤-2-甲酸甲酯( 97.6，90 mg，21%)。MS (ES): m/z 262 [M+H] +。
合成 97.7 。在室溫下向 97.6(90 mg，0.34 mmol，1當量)於四氫呋喃(5 mL)及水(1 mL)中之經攪拌溶液中添加氫氧化鋰(25 mg，1.03 mmol，3當量)。在室溫攪拌所得混合物12 h。將所得混合物用水稀釋且用1M鹽酸(水溶液)調節pH至3。藉由過濾收集沈澱固體，獲得呈黃色固體之5-環丁基-7-甲基-6H,7H,8H-吡啶并[2,3-b]吡𠯤-2-羧酸( 97.7，80 mg，94%)。MS (ES): m/z 248 [M+H] +。
合成 97.8 。在室溫下向 97.7(80 mg，0.32 mmol，1當量)及 16.4(184 mg，0.81 mmol，2.5當量)於 N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之經攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(209 mg，1.62 mmol，5當量)及六氟磷酸2-(-7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N-四甲基
Figure 110139300-A0101-2
(184 mg，0.48 mmol，1.5當量)。在室溫攪拌所得混合物2 h。用水稀釋所得混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化殘餘物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150mm，5 μm；移動相，水(0.1% FA)及ACN (15% ACN，在7 min內至多45%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份，且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之7-5-環丁基- N-[(4-環丙烷磺醯胺基吡啶-2-基)甲基]-7-甲基-6H,7H,8H-吡啶并[2,3-b]吡𠯤-2-甲醯胺( 97.8，60 mg，41%)。MS (ES): m/z 457 [M+H] +。
合成 I-263 及 I-264 。藉由對掌性製備型HPLC在以下條件下分離 97.8(60 mg，0.13 mmol，1.0當量)：管柱，CHIRALPAK IH-3，3.0*50mm，3μm；移動相：MtBE (0.1% DEA): MeOH =50:50，偵測器UV 254/220 nm。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到(S)-5-環丁基-N-((4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)甲基)-7-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡𠯤-2-甲醯胺，異構體1 ( I-263，第1溶離峰，15 mg，10%)及(R)-5-環丁基-N-((4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)甲基)-7-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-b]吡𠯤-2-甲醯胺，異構體2 ( I-264，第2溶離峰，13 mg，8.9%)。 I-263: MS (ES): m/z 457 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.52 (s, 1H), 8.19 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 7.20 - 7.05 (m, 2H), 5.23 - 5.09 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.70 - 3.63 (m, 1H), 3.17 (dd, J= 12.3, 9.1 Hz, 1H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.74 - 2.55 (m, 2H), 2.40 - 2.09 (m, 5H), 1.85 - 1.70 (m, 2H), 1.21 - 1.08 (m, 5H), 1.02-0.95 (m, 2H)。 I-264: MS (ES): m/z 457 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.52 (s, 1H), 8.20 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 5.24 - 5.11 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.70 - 3.63 (m, 1H), 3.17 (dd, J= 12.3, 9.1 Hz, 1H), 3.07 - 2.97 (m, 1H), 2.75 - 2.56 (m, 2H), 2.37 - 2.08 (m, 5H), 1.85 - 1.70 (m, 2H), 1.21 - 1.09 (m, 5H), 1.03 - 0.93 (m, 2H)。 實例 98 ： 合成 98 ： N-[4-(1-{5-[7-(2,2- 二氟乙基 )-5H- 吡咯并 [2,3-b] 吡 𠯤 -2- 基 ]-1,3- 噻唑 -2- 羰基 } 吡咯啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ] 環丙烷磺醯胺 (I-132)
Figure 02_image575
合成 98.1 。在氮氣氛圍下，於室溫向2-(4-溴吡啶-2-基)乙腈(500 mg，2.54 mmol，1當量)及1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(706 mg，3.05 mmol，1.2當量)於 N,N-二甲基甲醯胺(25 mL)中之經攪拌混合物中分批添加氫氧化鈉(254 mg，6.34 mmol，2.5當量)。在室溫攪拌混合物15 h。用乙酸乙酯萃取所得混合物。將合併之有機層用水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液，獲得呈淡黃色油狀物之4-(4-溴吡啶-2-基)㗁烷-4-甲腈( 98.1，500 mg，73%)。MS (ES): m/z 267/269 (M+H +)。
合成 98.2 。在氮氣氛圍下，於室溫向 98.1(500 mg，1.88 mmol，1當量)及 147.1(455 mg，3.76 mmol，2當量)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之經攪拌混合物中添加碳酸銫(1.8 g，5.64 mmol，3當量)、Pd 2(烯丙基) 2Cl 2(69 mg，0.18 mmol，0.1當量)及t-Buxphos (159 mg，0.37 mmol，0.2當量)。將所得混合物用氮氣脫氣三次且在氮氣氛圍下於60℃攪拌1 h。用乙酸乙酯萃取所得混合物。將合併之有機層用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型TLC (乙酸乙酯/石油醚=1/3)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀物之N-[2-(4-氰基㗁烷-4-基)吡啶-4-基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]環丙烷磺醯胺( 98.2，400 mg，50%) 。MS (ES): m/z 428 (M+H +)。
合成 98.3 。在氮氣氛圍下，於室溫向 98.2(330 mg，0.77 mmol，1當量)於二甲亞碸(10 mL)及過氧化氫(5 mL)中之經攪拌混合物中添加碳酸鉀(320 mg，2.32 mmol，3當量)。在氮氣氛圍下，於室溫攪拌所得混合物2 h。用乙酸乙酯萃取所得混合物。將合併之有機層用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由逆向急驟層析在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18；移動相，水(10 mmol/L NH 4HCO 3)及ACN (0% ACN，在15 min內至多30%)；偵測器，UV 254/220 nm。在減壓下濃縮反應物，得到呈淡黃色油狀物之4-(4-{N-[(4-甲氧基苯基)甲基]環丙烷磺醯胺基}吡啶-2-基)㗁烷-4-甲醯胺( 98.3，230 mg，66%)。MS (ES): m/z 446 (M+H +)。
合成 98.4 。在氮氣氛圍下，於室溫向 98.3(230 mg，0.52 mmol，1當量)於t-BuOH (5 mL)中之經攪拌混合物中添加Pb(OAc) 4(229 mg，0.52 mmol，1當量)。在80℃攪拌混合物15 h。使混合物冷卻至室溫。用水稀釋所得混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇=15/1)純化殘餘物，得到呈棕黃色固體之N-[4-(4-{N-[(4-甲氧基苯基)甲基]環丙烷磺醯胺基}吡啶-2-基)㗁烷-4-基]胺基甲酸三級丁酯( 98.4，150 mg，64%)。MS (ES): m/z 518 (M+H +)。
合成 98.5 。向 98.4(150 mg，0.29 mmol，1當量)於二氯甲烷(2 mL)中之經攪拌混合物中添加含鹽酸之1,4-二㗁烷(4N，2 mL)。在室溫攪拌混合物1 h。在減壓下濃縮所得混合物，得到呈棕黃色固體之粗N-[2-(4-胺基㗁烷-4-基)吡啶-4-基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]環丙烷磺醯胺鹽酸鹽( 98.5，130 mg，99%)。MS (ES): m/z418 (M+H +)。
合成 98.6 。在室溫下向 98.5(130 mg，0.28 mmol，1當量)及 39.2(78 mg)於二氯甲烷(5 mL)中之經攪拌混合物中添加六氟磷酸2-(-7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
Figure 110139300-A0101-2
(178 mg，0.46 mmol，1.5當量)及N,N-二異丙基乙胺(161 mg，1.24 mmol，4當量)。在室溫攪拌混合物15 h。用水稀釋所得混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇=20/1)純化殘餘物，得到呈棕黃色油狀物之5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-N-[4-(4-{N-[(4-甲氧基苯基)甲基]環丙烷磺醯胺基}吡啶-2-基)㗁烷-4-基]-1,3-噻唑-2-甲醯胺( 98.6，80 mg，59%)。MS (ES): m/z651 (M+H +)。
合成 I-132 。在氮氣氛圍下，於100℃將 98.6(80 mg，0.12 mmol，1當量)於三氟乙酸(2 mL)中之經攪拌混合物攪拌1 h。使混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮所得混合物且藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱，C18；移動相，水(10 mmol/L NH 4HCO 3)及ACN (30%ACN，在8 min內至多40%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份，且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈灰白色固體之N-[4-(4-環丙烷磺醯胺基吡啶-2-基)㗁烷-4-基]-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1,3-噻唑-2-甲醯胺( I-132，26 mg，39%)。MS (ES): m/z531 (M+H +); 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.72 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.30 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.43 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.08 (dd, J= 5.9, 2.2 Hz, 1H), 4.49 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.99 - 3.80 (m, 4H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 2.50 - 2.34 (m, 4H), 1.46 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.15 - 1.08 (m, 2H), 1.02 - 0.93 (m, 2H)。 實例 99 ； 合成 (R)-2-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-N-(5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟丁醯胺，異構體 1 (I-258) 及 (S)-2-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-N-(5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 氟丁醯胺，異構體 2 (I-259) 。 任意指定立體化學。
Figure 02_image577
合成 99.1 。在0℃向2-(4-溴吡啶-2-基)乙酸乙酯(500 mg ，2.05 mmol，1當量)於 N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)中之經攪拌溶液中分批添加氫化鈉(82 mg，60% w/w於/礦物油中，2.05 mmol，1當量)。在0℃攪拌所得混合物30 min。在0℃經10 min向以上混合物中添加碘乙烷(319 mg，2.05 mmol，1當量)。在室溫下再攪拌所得混合物12 h。用氯化銨(水溶液)淬滅反應物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由逆相急驟層析在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(10 mmol/L NH 4HCO 3) 及ACN (10% ACN，在10 min內至多60%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，獲得呈黃色油狀物之2-(4-溴吡啶-2-基)丁酸乙酯( 99.1，480 mg，86%)。MS (ES): m/z 272/274 [M+H] +。
合成 99.2 。在氮氣氛圍下，於室溫向 99.1(950 mg，4.15 mmol，1當量)及 147.1(2 g，8.31 mmol，2當量)於1,4-二㗁烷(40 mL)中之經攪拌溶液中添加磷酸鉀(1.76 g，8.31 mmol，2當量)、Pd(OAc) 2(93 mg，0.42 mmol，0.1當量)及Xantphos (481 mg，0.83 mmol，0.2當量)。將所得混合物用氮氣脫氣三次且在氮氣氛圍下於100℃攪拌2 h。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(在50%乙酸乙酯/石油醚中溶離化合物)，獲得呈黃色油狀物之2-(2-[ N-[(4-甲氧基苯基)甲基]環丙烷磺醯胺基]嘧啶-4-基)丁酸乙酯( 99.2，1.12 g，62%)。MS (ES): m/z 433 [M+H] +。
合成 99.3 。將 99.2(1.12 g，2.58 mmol，1當量)於四氫呋喃(50 mL)中之經攪拌溶液用氮氣脫氣三次且冷卻至-78℃。在氮氣氛圍下於-78℃向該溶液中添加雙(三甲基矽烷)胺基鋰(1N於四氫呋喃中，10 mL)。1 h後，在-78℃經10 min向以上混合物中逐滴添加含 N-(苯磺醯基)-N-氟苯磺醯胺(1.1 g，3.36 mmol，1.3當量)之四氫呋喃(10 mL)。在氮氣氛圍下，於室溫攪拌所得混合物2 h。用飽和氯化銨(水溶液)淬滅反應物且用乙酸乙酯萃取。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(在20%乙酸乙酯/石油醚中溶離化合物)，獲得呈黃色油狀物之2-2-氟-2-(2-[ N-[(4-甲氧基苯基)甲基]環丙烷磺醯胺基]嘧啶-4-基)丁酸乙酯( 99.3，1.14 g，98%)。MS (ES): m/z 449 [M+H] +。
合成 99.4 。在氮氣氛圍下，於0℃向 80.1(437 mg，2.02 mmol，0.8當量)於 N,N-二甲基甲醯胺(9 mL)中之經攪拌溶液中分批添加氫化鈉(151 mg，60% w/w於礦物油中，3.79 mmol，1.5當量)。1 h後，在0℃向以上混合物中逐滴添加含 99.3(1.14 g，2.53 mmol，1當量)之 N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)。在室溫下再攪拌所得混合物2h。用飽和氯化銨(水溶液)淬滅反應物且用乙酸乙酯萃取。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(在90%乙酸乙酯/石油醚中溶離化合物)，獲得呈黃色油狀物之N-(5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)吡啶-2-基)-2-氟-2-(4-(N-(4-甲氧基苯甲基)環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)丁醯胺( 99.4，950 mg，61%) 。MS (ES): m/z 621 [M+H] +。
合成 99.5 。在0℃向 99.4(200 mg，0.32 mmol，1當量)於二氯甲烷(4 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加三氟乙酸(4 mL)。在室溫下再攪拌所得混合物2 h。在真空下濃縮所得混合物且用飽和碳酸氫鈉鹼化至pH 9。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化殘餘物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150mm，5 μm；移動相，水(0.1% FA)及ACN (23% ACN，在8 min內至多42%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份，且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之2-(4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)-N-(5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)吡啶-2-基)-2-氟丁醯胺( 99.5，100 mg，62%)。MS (ES): m/z 501 [M+H] +。
合成 I-258 及 I-259 。藉由對掌性製備型HPLC在以下條件下分離 99.5(100 mg，0.20 mmol，1.0當量)：管柱，CHIRALPAK IH-3，3.0*50mm，3 μm；移動相：MtBE (0.1% DEA): MeOH =50:50；偵測器，UV 254/220 nm。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到(R)-2-(4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)-N-(5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)吡啶-2-基)-2-氟丁醯胺，異構體1 ( I-258，第1溶離峰，44 mg，44%)及(S)-2-(4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)-N-(5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)吡啶-2-基)-2-氟丁醯胺，異構體2 ( I-259 ，第2溶離峰，39 mg，39%)。 I-258: MS (ES): m/z 502 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 9.08 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.57 - 8.49 (m, 2H), 8.27 - 8.26 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.55 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.89 - 2.86 (m, 1H), 2.70 - 2.33 (m, 2H), 1.48 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.27 - 1.24 (m, 2H), 1.19 - 1.03 (m, 5H)。 I-259: MS (ES): m/z 502 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 9.07 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.57 - 8.49 (m, 2H), 8.27 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.55 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.69 - 2.33 (m, 2H), 1.48 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.33 - 1.22 (m, 2H), 1.14 - 1.01 (m, 5H)。 實例 100 ： 合成 N-[(1R)-1-[3-( 二氟甲烷磺醯胺基 ) 苯基 ] 乙基 ]-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 )-1,3- 噻唑 -2- 甲醯胺 (I-272)
Figure 02_image579
合成 100.1 。在室溫下向 39.2(125 mg)及(1R)-1-(3-溴苯基)乙胺(100 mg，0.5 mmol，1當量)於二甲基甲醯胺(4 mL)中之經攪拌溶液中分批添加六氟磷酸2-(-7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N-四甲基
Figure 110139300-A0101-2
(228 mg，0.6 mmol，1.2當量)及N,N-二異丙基乙胺(194 mg，1.5 mmol，3當量)。在氮氣氛圍下，於室溫攪拌所得混合物2 h。藉由逆向急驟層析在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(0.1% FA)及ACN (5%，在20 min內至多90%)；於254/220 nm UV偵測。在減壓下濃縮所得混合物，獲得呈白色固體之N-[(1R)-1-(3-溴苯基)乙基]-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1,3-噻唑-2-甲醯胺( 100.1，77 mg，35%)。MS (ES): m/z 433 [M+H] +。
合成 I-272 。向 100.1(77 mg，0.18 mmol，1當量)及二氟甲烷磺醯胺(70 mg，0.53 mmol，3當量)於三級丁醇(4 mL)中之經攪拌混合物中添加磷酸鉀(113 mg，0.53 mmol，3當量)、t-BuBrettPhos (17 mg，0.03 mmol，0.2當量)及Pd 2(dba) 3(16 mg，0.02 mmol，0.1當量)。將所得溶液用氮氣脫氣三次且在100℃攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮且藉由逆相急驟層析用以下條件純化：管柱，C18管柱；移動相，水(0.1% FA)及ACN (5%，在20 min內至多90%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物：(管柱：YMC-Actus Triart C18 ExRS，30*250，5μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1%NH 3.H 2O)及ACN (18% ACN，在9 min內至多45%)；於254/210 nm UV偵測。合併含產物之溶離份，且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之N-[(1R)-1-[3-(二氟甲烷磺醯胺基)苯基]乙基]-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1,3-噻唑-2-甲醯胺( I-272，9.7 mg，11%) 。MS (ES): m/z 484 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.67 (s, 1H), 8.55 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.27 - 7.15 (m, 2H), 6.56 (t, J= 53.3 Hz, 1H), 5.21 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 4.50 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 1.60 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.46 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。 實例 101 ： 合成 N-[(1S)-1-[3-( 二氟甲烷磺醯胺基 ) 苯基 ] 乙基 ]-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 )-1,3- 噻唑 -2- 甲醯胺 (I-273)
Figure 02_image581
合成 I-273 。除使用(1S)-1-(3-溴苯基)乙胺以外， I-273係按照與針對 I-272所述之方法類似之方法由 39.2合成。MS (ES): m/z 484 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.69 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 6.56 (t, J= 53.4 Hz, 1H), 5.21 (q, J= 7.0 Hz, 1H), 4.50 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 1.62 (d, J= 7.1 Hz, 3H), 1.47 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。 實例 102 ： 合成 N-{2-[3-( 二氟甲烷磺醯胺基 ) 苯基 ] 丙 -2- 基 }-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 )-1,3- 噻唑 -2- 甲醯胺 (I-262)
Figure 02_image583
合成 I-262 。除使用2-(3-溴苯基)丙-2-胺以外， I-262係按照與針對 I-272所述之方法類似之方法由 39.2合成。MS (ES): m/z 498 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.70 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.41 - 7.39 (m, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.18 - 7.16 (m 1H), 6.61 (t, J = 53.1 Hz, 1H), 4.49 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.81 (s, 6H), 1.46 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。 實例 103 ： 合成 N-[(3- 環丙烷磺醯胺基 -2,6- 二氟苯基 ) 甲基 ]-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 )-1,3- 噻唑 -2- 甲醯胺 (I-248)
Figure 02_image585
合成 103.1 。向 3-胺基-2,6-二氟苯甲腈(200 mg，1.29 mmol，1當量)及環丙烷磺醯氯(547 mg，3.89 mmol，3當量)於吡啶(7 mL)中之經攪拌溶液中添加4-二甲基胺基吡啶(16 mg，0.13 mmol，0.1當量)。在50℃攪拌所得混合物16 h。將所得混合物冷卻至室溫，在真空下濃縮且藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯=1:1)純化，得到呈淡黃色固體之N-(3-氰基-2,4-二氟苯基)環丙烷磺醯胺( 103.1，150 mg，53%)。MS (ES): m/z 259 [M+H] +。
合成 103.2 。將 103.1(150 mg，0.58 mmol，1當量)於甲醇氨溶液(7N，6 mL)中之經攪拌溶液用氮氣吹掃三次。向溶液中添加雷尼鎳(75 mg，1.27 mmol，2.2當量)，然後用氮氣吹掃，並接著用氫氣吹掃。在氫氣氛圍下，於室溫攪拌混合物2 h。過濾固體且在減壓下濃縮濾液，獲得呈灰色固體之粗N-[3-(胺基甲基)-2,4-二氟苯基]環丙烷磺醯胺( 103.2，100 mg，98%)。MS (ES): m/z 263 [M+H] +。
合成 I-248 。向 103.2(100 mg，0.38 mmol，1當量)及 39.2(96 mg)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之經攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.2 mL，1.14 mmol，3當量)及六氟磷酸2-(-7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
Figure 110139300-A0101-2
(217 mg，0.57 mmol，1.5當量)。在室溫攪拌所得混合物2 h。藉由逆向急驟層析在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(10 mmol/L NH 4HCO 3)及ACN (28% ACN，在10 min內至多41%)；於254/220 nm UV偵測。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物：管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150mm，5 μm；移動相，水(0.1% FA)及ACN (在7 min內40% B至70% B)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份，且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之N-[(3-環丙烷磺醯胺基-2,6-二氟苯基)甲基]-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1,3-噻唑-2-甲醯胺( I-248，6.4 mg，3.4%)。MS (ES): m/z 496 [M+H] +; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.57 (s, 1H), 9.41 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.44 - 7.30 (m, 1H), 7.09 (t, J= 9.1 Hz, 1H), 4.57 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 4.43 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.68 - 2.57 (m, 1H), 1.39 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.01 - 0.90 (m, 2H), 0.90 - 0.79 (m, 2H)。 實例 104 ： 合成 N-[(3- 環丙烷磺醯胺基 -4,5- 二氟苯基 ) 甲基 ]-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 )-1,3- 噻唑 -2- 甲醯胺 (I-255)
Figure 02_image587
合成 104.1 。向3-溴-4,5-二氟苯甲腈(1 g，4.59 mmol，1當量)及環丙烷磺醯胺(1.1 g，9.17 mmol，2當量)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之經攪拌溶液中添加碳酸銫(4.5 g，13.76 mmol，3當量)、t-Buxphos (195 mg，0.46 mmol，0.1當量)及Pd 2(烯丙基) 2Cl 2(55 mg，0.15 mmol，0.05當量)。將所得溶液用氮氣脫氣三次且在60℃攪拌3 h。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(在33%乙酸乙酯/石油醚中溶離化合物)，獲得呈黃色固體之N-(5-氰基-2,3-二氟苯基)環丙烷磺醯胺( 104.1，1.1 g，92%) 。MS (ES): m/z 257 [M-H] -。
合成 104.2 。將 104.1(258 mg，1 mmol，1當量)於甲醇氨溶液(7N，6 mL)中之經攪拌溶液用氮氣吹掃三次。向溶液中添加雷尼鎳(20 mg，0.33 mmol，2.2當量)，然後用氮氣吹掃，並接著用氫氣吹掃。在氫氣氛圍下，於室溫攪拌混合物2 h。過濾固體且在減壓下濃縮濾液，獲得呈淡黃色固體之N-[5-(胺基甲基)-2,3-二氟苯基]環丙烷磺醯胺( 104.2，120 mg，45%)。MS (ES): m/z 263 [M+H] +。
合成 I-255 。向 104.2(120 mg，0.46 mmol，1當量)及 39.2(115 mg)於二甲基甲醯胺(3 mL)中之經攪拌混合物中添加N,N-二異丙基乙胺(177 mg，1.37 mmol，3當量)及六氟磷酸2-(-7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
Figure 110139300-A0101-2
(174 mg，0.458 mmol，1當量)。在氮氣氛圍下，於室溫攪拌所得混合物12 h。用乙酸乙酯萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(在90%乙酸乙酯/石油醚中溶離化合物)，獲得粗產物。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物：管柱，Sunfire prep C18管柱，30*150mm，5 μm；移動相，水(0.1% FA)及ACN (40% ACN，在7 min內至多70%)；於254/210 nm UV偵測。合併含產物之溶離份，且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之N-[(3-環丙烷磺醯胺基-4,5-二氟苯基)甲基]-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1,3-噻唑-2-甲醯胺( I-255，12 mg，5 %)。MS (ES): m/z 496 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.11 (s, 1H), 9.58 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.32 - 7.11 (m, 2H), 4.44 - 4.35 (m, 4H), 2.68 - 2.63 (m, 1H), 1.39 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 0.97 - 0.91 (m, 4H)。 實例 105 ： 合成 N-[(5- 環丙烷磺醯胺基 -2,3- 二氟苯基 ) 甲基 ]-2-(5- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 甲醯胺 (I-249)
Figure 02_image589
合成 I-249 。 I-249係按照與針對 I-255所述之方法類似的方法由3-溴-2,5-二氟苯甲腈合成。MS (ES): m/z 496 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.93 - 9.92 (m, 1H), 9.56 -9.53 (m, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.30 - 7.15 (m, 2H), 4.54 - 4.40 (m, 4H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 1.39 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.00 - 0.89 (m, 4H)。 實例 106 ： 合成 N-[(3- 環丙烷磺醯胺基 -2,5- 二氟苯基 ) 甲基 ]-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 )-1,3- 噻唑 -2- 甲醯胺 (I-250)
Figure 02_image591
合成 I-250 。 I-250係按照與針對 I-255所述之方法類似的方法由3-溴-2,5-二氟苯甲腈合成。MS (ES): m/z 496 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.99 - 9.89 (m, 1H), 9.58 -9.53 (m, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 1H), 4.59 - 4.52 (m, 2H), 4.46 - 4.40 (m, 2H), 2.77 - 2.73 (m, 1H), 1.39 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.03 - 0.90 (m, 4H)。 實例 107 ： 合成 N-[(4- 環丙烷磺醯胺基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-6-( 二甲基胺基 )-5-(2- 甲基丙氧基 ) 吡 𠯤 -2- 甲醯胺 (I-256)
Figure 02_image593
合成 I-256 。 I-256係按照與針對 I-255所述之方法類似的方法由3-溴-2,5-二氟苯甲腈合成。MS (ES): m/z 478 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.61 -9.53 (m, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.96 - 6.82 (m, 2H), 4.59 - 4.40 (m, 4H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 1.39 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.00 - 0.90 (m, 4H)。 實例 108 ： 合成 N-[(1R)-1-(4- 環丙烷磺醯胺基吡啶 -2- 基 ) 丙基 ]-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 )-1,3- 噻唑 -2- 甲醯胺 (I-277)
Figure 02_image595
合成 108.1 。向 45.2(200 mg，0.63 mmol，1當量)及環丙烷磺醯胺(152 mg，1.25 mmol，2當量)於二㗁烷(5 mL)中之經攪拌溶液中添加碳酸銫(612 mg，1.88 mmol，3當量)、Pd 2(烯丙基) 2Cl 2(23 mg，0.06 mmol，0.1當量)及t-Buxphos (53 mg，0.12 mmol，0.2當量)。將所得溶液用氮氣脫氣三次且在60℃攪拌2 h。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(在10%甲醇/二氯甲烷中溶離化合物)，獲得呈黃色固體之 N-[2-[(1 R)-1-[[( S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯基]胺基]丙基]吡啶-4-基]環丙烷磺醯胺( 108.1，220 mg，97%)。MS (ES): m/z 360 [M+H] +。
合成 108.2在室溫下，向 108.1(280 mg，0.78 mmol，1當量)於甲醇(5 mL)中之經攪拌溶液中添加含鹽酸之1,4-二㗁烷(4M，2 mL)。在室溫攪拌所得混合物2 h。在減壓下濃縮所得混合物。粗產物 108.2(180 mg，黃色固體)用於下一步驟。MS (ES): m/z 256 [M+H] +。
合成 I-277 。在室溫下向 108.2(40 mg)及 39.2(39 mg)於N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)中之經攪拌溶液中添加 N,N-二異丙基乙胺 (61 mg，0.47 mmol，3.0當量)及六氟磷酸2-(-7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
Figure 110139300-A0101-2
(89 mg，0.23 mmol，1.5當量)。在室溫攪拌所得混合物2 h。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化殘餘物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150mm，5 μm；移動相，水(0.1%FA)及ACN (20% ACN，在9 min內至多50%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份，且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之 N-[(1R)-1-(4-環丙烷磺醯胺基吡啶-2-基)丙基]-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1,3-噻唑-2-甲醯胺。( I-277，10 mg，14%), MS (ES): m/z 489 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.71 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.27 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.16 (dd, J= 5.9, 2.3 Hz, 1H), 5.00 (dd, J= 8.3, 6.3 Hz, 1H), 4.50 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.10-1.92 (m, 2H), 1.47 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.19 - 1.10 (m, 2H), 1.08 - 0.93 (m, 5H)。 實例 109 ： 合成 N-[(1S)-1-(4- 環丙烷 磺醯胺基吡啶 -2- 基 ) 丙基 ]-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 )-1,3- 噻唑 -2- 甲醯胺 (I-278)
Figure 02_image597
合成 109.1 。在室溫下向 46.2(3.9 g，12.22 mmol，1當量)及環丙烷磺醯胺(2.96 g，24.45 mmol，2當量)於1,4-二㗁烷(40 mL)中之經攪拌溶液中分批添加碳酸銫(11.95 g，36.67 mmol，3當量)、Pd 2(烯丙基) 2Cl 2(223 mg，0.61 mmol，0.05當量)及t-Buxphos (517 mg，1.22 mmol，0.1當量)。將所得混合物用氮氣脫氣三次且在氮氣氛圍下於60℃攪拌16 h。過濾所得混合物，用乙酸乙酯洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(在100%乙酸乙酯/石油醚中溶離化合物)，獲得呈黃色油狀物之N-[2-(1-[[(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯基]胺基]丙基)吡啶-4-基]環丙烷磺醯胺( 109.1，3.12 g，71%)。MS (ES): m/z 360 [M+H] +。
合成 109.2 。向 109.1(3.12 g，8.66 mmol，1當量)於甲醇(10 mL)中之經攪拌溶液中添加含鹽酸之1,4-二㗁烷(4N，10 mL)。在室溫攪拌反應混合物2 h。在減壓下濃縮所得混合物，獲得粗產物。粗產物 109.2不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ES): m/z 256 [M+H] +。
合成 I-278 。向 109.2(2 g)及 39.2(1.96 g)於 N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中之經攪拌溶液中添加六氟磷酸2-(-7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
Figure 110139300-A0101-2
(4.45 g，11.71 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(4.03 g，31.24 mmol)。在氮氣氛圍下，於室溫攪拌所得混合物2 h。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(在80%乙酸乙酯/石油醚中溶離化合物)，獲得粗產物。藉由製備型HPLC在以下條件(管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm，5 μm 10 nm；移動相：水(0.1% FA)及CAN (在9 min內20%至50%，於254/210 nm UV偵測)下純化粗產物。合併含產物之溶離份，且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之N-[(1S)-1-(4-環丙烷磺醯胺基吡啶-2-基)丙基]-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1,3-噻唑-2-甲醯胺( I-278，329 mg)。MS (ES): m/z 489 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.71 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.61 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.17 (dd, J= 6.0, 2.3 Hz, 1H), 5.01 (dd, J= 8.3, 6.2 Hz, 1H), 4.55 - 4.45 (m, 2H), 2.80-2.69 (m, 1H), 2.15 - 1.94 (m, 2H), 1.56 (t, J= 7.2 Hz,3H), 1.23 - 1.10 (m, 2H), 1.09 - 0.95 (m, 5H)。 實例 110 ： 合成 N-[(1S)-1-(4- 環丙烷磺醯胺基吡啶 -2- 基 ) 丙基 ]-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 甲醯胺 (I-239)
Figure 02_image599
合成 I-239 。在室溫下向 58.2(80 mg，0.317 mmol，1當量)及 109.2(81 mg)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之經攪拌混合物中分批添加六氟磷酸2-(-7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
Figure 110139300-A0101-2
(145 mg，0.38 mmol，1.2當量)及N,N-二異丙基乙胺(123 mg，0.95 mmol，3當量)。在室溫攪拌所得混合物2 h。藉由逆相急驟層析純化殘餘物(在40%乙腈/水中溶離化合物)，獲得粗產物。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物：管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，30*100 mm，5 μm；移動相：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)及ACN (在9 min內20%至50%，於254/210 nm UV偵測)。合併含產物之溶離份，且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之N-[(1S)-1-(4-環丙烷磺醯胺基吡啶-2-基)丙基]-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-甲醯胺( I-239 ，23 mg，14%)。MS (ES): m/z 490, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.68 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.53 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.04 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 4.99 - 4.89 (m, 1H), 4.46 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.82 - 2.72 (m, 1H), 2.05 - 1.88 (m, 2H), 1.41 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.04 - 0.89 (m, 7H)。 實例 111 ： 合成 (R)-N-(1-(5-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 丙基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 甲醯胺 (I-240)
Figure 02_image601
合成 I-240 。除將 108.2用作胺以外， I-240係按照與針對 I-239所述之方法類似的方法合成。MS (ES): m/z 490, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 9.64 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.03 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 4.99 - 4.88 (m, 1H), 4.46 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 2.82 - 2.75 (m, 1H), 2.02 - 1.95 (m, 2H), 1.41 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.06 - 0.87 (m, 7H)。 實例 112 ： 合成 5-{5- 氯吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 基 }-N-[1-(4- 環丙烷磺醯胺基吡啶 -2- 基 ) 丙基 ]-1,3- 噻唑 -2- 甲醯胺 (I-174)
Figure 02_image603
合成 112.1 。在0℃向 45.1(8.5 g，39.7 mmol，1當量)及2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(5.77 g，47.66 mmol，1.2當量)於二氯甲烷(100 mL)中之經攪拌溶液中分批添加四異丙醇鈦(22.55 g，79.4 mmol，2當量)。在氮氣氛圍下於40℃攪拌所得混合物16 h。過濾所得混合物，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(在20%乙酸乙酯/石油醚中溶離化合物)，獲得呈黃色油狀物之(E)-N-(1-(4-溴吡啶-2-基)亞丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺( 112.1，5.06 g，39%)。MS (ES): m/z 317/319 [M+H] +。
合成 112.2 。將 112.1(5.06 g，15.96 mmol，1當量)於無水四氫呋喃(50 mL)中之經攪拌溶液用氮氣脫氣三次且冷卻至-78℃。在氮氣氛圍下，於-78℃向溶液中添加L-Selectride (32 mL，31.92 mmol，2當量)。在-78℃攪拌反應混合物1 h。用氯化銨淬滅反應物。用二氯甲烷萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液，獲得呈黃色油狀物之N-(1-(4-溴吡啶-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺( 112.2，3.9 g，76%)。MS (ES): m/z 319/321 [M+H] +。
合成 112.3 。在室溫下向 112.2(3.9 g，12.22 mmol，1當量)及環丙烷磺醯胺(2.96 g，24.45 mmol，2當量)於1,4-二㗁烷(40 mL)中之經攪拌溶液中分批添加碳酸銫(11.95 g，36.67 mmol，3當量)、Pd 2(烯丙基) 2Cl 2(223 mg，0.61 mmol，0.05當量)及t-Buxphos (517 mg，1.22 mmol，0.1當量)。將所得混合物用氮氣脫氣三次且在氮氣氛圍下於60℃攪拌16 h。過濾所得混合物，用乙酸乙酯洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(在100%乙酸乙酯/石油醚中溶離化合物)，獲得呈黃色油狀物之N-(2-(1-((三級丁基亞磺醯基)胺基)丙基)吡啶-4-基)環丙烷磺醯胺( 112.3，3.12 g，71%) 。MS (ES): m/z 360 [M+H] +。
合成 112.4 。向 112.3(3.12 g，8.66 mmol，1當量)於甲醇(10 mL)中之經攪拌溶液中添加含鹽酸之1,4-二㗁烷(4 N，10 mL)。在室溫攪拌反應混合物2 h。在減壓下濃縮所得混合物，獲得粗產物。粗產物N-(2-(1-胺基丙基)吡啶-4-基)環丙烷磺醯胺氯化氫( 112.4，2.4 g)不經進一步純化即使用。MS (ES): m/z 256 [M+H] +。
合成 I-174 。在氮氣氛圍下，在0℃向 169.6(90 mg)及 112.4(82 mg)於吡啶(1.5 mL)中之經攪拌溶液添加氧氯化磷(247 mg，1.61 mmol)。在氮氣氛圍下於0℃攪拌所得混合物1 h。在減壓下濃縮所得混合物且藉由逆向急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18管柱；移動相，水(10 mmol/L NH 4HCO 3)及ACN (10% ACN，在20 min內至多60%)；於254/220 nm UV偵測。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物：管柱，Sunfire prep C18管柱，移動相，水(0.1% FA)及ACN (15% ACN，在5 min內至多50%)；於254/210 nm UV偵測。合併含產物之溶離份，且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之5-{5-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}-N-[1-(4-環丙烷磺醯胺基吡啶-2-基)丙基]-1,3-噻唑-2-甲醯胺( I-174，4.1 mg)。MS (ES): m/z 517 [M+H]。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.64 (dd, J = 7.4, 0.8 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 6.0, 2.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 7.4, 2.3 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 8.3, 6.2 Hz, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.12 - 1.94 (m, 2H), 1.21 - 1.10 (m, 2H), 1.08 - 0.97 (m, 5H)。 實例 113 ： 合成 (S)-5-(5- 氯吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 基 )-N-(1-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 丙基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺，異構體 1 (I-150) 及 (R)-5-(5- 氯吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 基 )-N-(1-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 丙基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺，異構體 2 (I-151) 。 任意指定立體化學。
Figure 02_image605
合成 I-150 及 I-151 。藉由對掌性製備型HPLC在以下條件下分離 I-174(80 mg，0.15 mmol，1當量)：管柱，CHIRALPAK IF-3，4.6*50mm，3μm；移動相，(Hex:DCM=3:1)(0.1%DEA):EtOH=50:50；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈白色固體(S)-5-(5-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-(1-(4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)丙基)噻唑-2-甲醯胺，異構體1 ( I-150，第1溶離峰，14.9 mg，37%)及(R)-5-(5-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N-(1-(4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)丙基)噻唑-2-甲醯胺( I-151，第2溶離峰，16.8 mg，42%)。 I-150: MS (ES): m/z 517 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.64 (dd, J = 7.4, 0.8 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.31 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 6.0, 2.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 7.4, 2.3 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.81 - 2.66 (m, 1H), 2.14 - 1.91 (m, J = 6.9 Hz, 2H), 1.22 - 1.09 (m, 2H), 1.09 - 0.95 (m, 5H)。 I-151: MS (ES): m/z 517 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.31 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 6.0, 2.3 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 7.4, 2.3 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.81 - 2.66 (m, 1H), 2.14 - 1.91 (m, J = 6.9 Hz, 2H), 1.20 - 1.09 (m, 2H), 1.09 - 0.95 (m, 5H)。 實例 114 ： 合成 N-[1-(4- 環丙烷磺醯胺基吡啶 -2- 基 ) 丙基 ]-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 )-4- 甲基 -1,3- 噻唑 -2- 甲醯胺 (I-227)
Figure 02_image607
合成 114.1 。在室溫下向4-甲基-1,3-噻唑-2-甲酸乙酯(590 mg，3.44 mmol，1當量)於MeCN (12 mL)中之經攪拌溶液中添加1-溴吡咯啶-2,5-二酮(1.22 g，6.89 mmol，2當量)。將所得溶液用氮氣脫氣三次且在50℃攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮且藉由逆向急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18管柱；移動相，水(10 mmol/L NH 4HCO 3)及ACN (10% ACN，在20 min內至多70%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，獲得呈白色固體之5-溴-4-甲基-1,3-噻唑-2-甲酸乙酯( 114.1，500 mg，58%)。MS (ES): m/z 250/252 [M+H] +。
合成 114.4 。在-78℃向2-氯-6-乙氧基吡𠯤(1.58 g，10.0 mmol，1.0當量)於四氫呋喃(40 mL)中之溶液中逐滴添加含LiHMDS之四氫呋喃(1 M，12 mL，12.0 mmol，1.2當量)。30 min之後，添加氫化三丁基錫(4.35 g，15.0 mmol，1.5當量)，同時將溫度維持在-78℃。在氮氣氛圍下，於室溫攪拌所得混合物16 h。用水淬滅混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(在10%乙酸乙酯/石油醚中溶離化合物)，獲得呈紅色油狀物之2-乙氧基-6-(三丁基錫烷基)吡𠯤( 114.4，2.25 g，54%)。MS (ES): m/z 415 [M+H]+。
合成 114.2 。向 114.1(500 mg，2 mmol，1當量)及 114.4(991 mg，2.4 mmol，1.2當量)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之經攪拌溶液中添加Pd(PPh 3) 4(231 mg，0.2 mmol，0.1當量)。將所得溶液用氮氣脫氣三次且在100℃攪拌過夜。使混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮且藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯=5/1)純化，得到呈黃色油狀物之5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-甲酸乙酯( 114.2，420 mg，71%)。MS (ES): m/z 294 [M+H] +。
合成 114.3 。向 114.2(420 mg，1.43 mmol，1當量)於四氫呋喃(7 mL)中之經攪拌溶液中添加三甲基矽醇化鉀(367 mg，2.86 mmol，2當量)。在室溫攪拌所得混合物1 h。在減壓下濃縮所得混合物且粗產物 114.3不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ES): m/z 266 [M+H]+
合成 I-227 。向粗 114.3(350 mg)及N-[2-(1-胺基丙基)吡啶-4-基]環丙烷磺醯胺 112.4(336 mg，1.32 mmol，1當量)於N,N-二甲基甲醯胺(6 mL)中之經攪拌溶液中添加六氟磷酸2-(-7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
Figure 110139300-A0101-2
(752 mg，1.98 mmol，1.5當量)及N,N-二異丙基乙胺(852 mg，6.59 mmol，5當量)。在室溫攪拌所得混合物2 h。藉由逆向急驟層析在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(10 mmol/L NH 4HCO 3)及ACN (10% ACN，在20 min內至多50%)；於254/220 nm UV偵測。藉由製備型HPLC在以下條件(管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)及ACN (33%ACN，在9 min內至多50%)；於254/210 nm UV偵測下純化粗產物。合併含產物之溶離份，且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之N-[1-(4-環丙烷磺醯胺基吡啶-2-基)丙基]-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-甲醯胺( I-227，106 mg，16%)。MS (ES): m/z 503 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.51 (s, 1H), 8.28 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.24 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.14 (dd, J= 5.9, 2.3 Hz, 1H), 4.99 (t, J= 8.2, 6.3 Hz, 1H), 4.49 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.72 - 2.60 (m, 1H), 2.12 - 1.91 (m, 2H), 1.46 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.21 - 1.09 (m, 2H), 1.06 - 0.93 (m, 5H)。 實例 115 ： 合成 (S)-N-(1-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 丙基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 )-4- 甲基噻唑 -2- 甲醯胺，異構體 1 (I-219) 及 (R)-N-(1-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 丙基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 )-4- 甲基噻唑 -2- 甲醯胺，異構體 2 (I-220) 。 任意指定立體化學。
Figure 02_image609
合成 I-219 及 I-220 。藉由對掌性製備型HPLC在以下條件下分離 I-227(100 mg 0.2 mmol，1當量)：管柱：CHIRALPAK ID，2*25 cm，5 μm；移動相，MtBE (0.1%DEA):EtOH =80:20；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份，部分真空蒸發且凍乾過夜，得到呈白色固體之(S)-N-(1-(4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)丙基)-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-4-甲基噻唑-2-甲醯胺( I-219，第1溶離峰，21 mg，42%)及(R)-N-(1-(4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)丙基)-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-4-甲基噻唑-2-甲醯胺( I-220，第2溶離峰，26 mg，52%)。 I-219:MS (ES): m/z 503; [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.51 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.27 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.14 (dd, J= 5.9, 2.3 Hz, 1H), 4.99 (t, J= 8.2, 6.3 Hz, 1H), 4.49 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.79 - 2.68 (m, 1H), 2.12 - 1.91 (m, 2H), 1.46 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.21 - 1.09 (m, 2H), 1.06 - 0.93 (m, 5H)。 I-220 :MS (ES): m/z 503; 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4) δ 8.51 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.27 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.14 (dd, J= 5.9, 2.3 Hz, 1H), 4.99 (t, J= 8.2, 6.3 Hz, 1H), 4.50 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.79 - 2.68 (m, 1H), 2.12 - 1.91 (m, 2H), 1.46 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.21 - 1.09 (m, 2H), 1.06 - 0.93 (m, 5H)。 實例 116 ： 合成 N-[4-[(2R)-1-[4-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 )-2- 氟苯甲醯基 ] 吡咯啶 -2- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 環丙烷磺醯胺，異構體 1 (I-285) 及 N-[4-[(2S)-1-[4-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 )-2- 氟苯甲醯基 ] 吡咯啶 -2- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 環丙烷磺醯胺，異構體 2 (I-286) 。 任意指定立體化學。
Figure 02_image611
合成 116.1 。向 20.1(27 mg，0.1 mmol，1當量)及 56.3(27 mg，0.1 mmol，1當量)於二氯甲烷(0.5 mL)中之經攪拌混合物中添加六氟磷酸2-(-7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
Figure 110139300-A0101-2
(46 mg，0.12 mmol，1.2當量)及二異丙基乙胺(39 mg，0.3 mmol，3當量)。在室溫攪拌所得混合物2 h。在減壓下濃縮所得混合物且藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18管柱；移動相，水(0.1% NH 4HCO 3)及ACN (10% ACN，在10 min內至多60%)；於254/220 nm UV偵測。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物：管柱，YMC-Actus Triart C18，30*250，5 μm；移動相，水(10 mmol/L NH 4HCO 3+0.1% NH 3.H 2O)及ACN (8% ACN，在7 min內至多38%)；於254/210 nm UV偵測。合併含產物之溶離份，且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之N-[4-[2-1-[4-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-2-氟苯甲醯基]吡咯啶-2-基]嘧啶-2-基]環丙烷磺醯胺( 116.1 ，17 mg，30%)。MS (ES): m/z 513 [M+H] +。
合成 I-285 及 I-286 。藉由對掌性製備型HPLC在以下條件下分離 116.1(17 mg，0.03 mmol，1當量)：管柱，CHIRALPAK IH-3，3.0*50mm，3μm；移動相：MtBE (0.1% DEA): MeOH =50:50，偵測器UV 254/220 nm。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到N-[4-[(2R)-1-[4-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-2-氟苯甲醯基]吡咯啶-2-基]嘧啶-2-基]環丙烷磺醯胺，異構體1 ( I-285，第1溶離峰，1.7 mg，18%)及N-[4-[(2S)-1-[4-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-2-氟苯甲醯基]吡咯啶-2-基]嘧啶-2-基]環丙烷磺醯胺，異構體2 ( I-286，第2溶離峰，2.1 mg，23%)。 I-285:MS (ES): m/z 513 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.29 (s, 1H), 8.93 (s, 0.8H), 8.82 (s, 0.2H), 8.59 (d, J= 5.1 Hz, 0.7H), 8.39 - 8.26 (m, 1.3H), 8.13 - 8.05 (m, 1.5H), 7.92 - 7.81 (m, 0.5H), 7.69 - 7.62 (m, 0.7H), 7.39 - 6.63 (m, 1.3H), 5.08 (t, J= 4 Hz, 0.8H), 4.80 (t, J= 4 Hz, 0.2H), 4.49 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.87 - 3.40 (m, 2H), 3.28 - 3.06 (m, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 3H), 1.40 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.18 - 0.95 (m, 4H)。NMR顯示存在旋轉異構體。 I-286:MS (ES): m/z 513 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.25 (s, 1H), 8.92 (s, 0.8H), 8.74 (s, 0.2H), 8.59 (d, J= 5.1 Hz, 0.7H), 8.38 (d, J= 5.1 Hz, 0.3H), 8.39 - 8.26 (m, 1H), 8.13 - 8.05 (m, 1.5H), 7.92 - 7.81 (m, 0.5H), 7.69 - 7.62 (m, 0.7H), 7.39 - 7.28 (m, 0.3H),7.12 (s, 0.7H), 6.88 (s, 0.3H), 5.08 (t, J= 4 Hz, 0.8H), 4.80 (t, J= 4 Hz, 0.2H), 4.49 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.87 - 3.40 (m, 2H), 3.28 - 3.06 (m, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 1.99 - 1.89 (m, 3H), 1.40 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.18 - 0.95 (m, 4H)。NMR顯示存在旋轉異構體。 實例 117 ： 合成 N-[4-[(2R)-1-[1-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 咪唑 -4- 羰基 ] 吡咯啶 -2- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 環丙烷磺醯胺，異構體 1 (I-275 及 N-[4-[(2S)-1-[1-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 咪唑 -4- 羰基 ] 吡咯啶 -2- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 環丙烷磺醯胺，異構體 2 (I-276) 。 任意指定立體化學。
Figure 02_image613
合成 I-275 及 I-276 。除了將 152.2用作酸以外， I-275及 I-276係按照與針對 I-285及 I-286所述之方法類似的方法製備。 I-275，第1溶離峰，MS (ES): m/z 485 [M+H] +; 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.62 - 8.18 (m, 5H), 7.09 (d, J = 5.2 Hz, 0.6H), 6.99 (d, J= 5.2 Hz, 0.4H), 6.24 - 6.18 (dd, J= 8.1, 4.4 Hz, 0.4H), 5.25 (dd, J= 8.1, 4.4 Hz, 0.6H), 4.43 - 3.78 (m, 4H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 2.58 - 1.92 (m, 4H), 1.46 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.34 - 0.91 (m, 4H)。NMR顯示存在旋轉異構體。 I-276，第2溶離峰，MS (ES): m/z 485 [M+H] +; 1HNMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.62 - 8.18 (m, 5H), 7.09 (d, J = 5.2 Hz, 0.6H), 6.99 (d, J= 5.2 Hz, 0.4H), 6.24 - 6.18 (dd, J= 8.1, 4.4 Hz, 0.4H), 5.25 (dd, J= 8.1, 4.4 Hz, 0.6H), 4.43 - 3.78 (m, 4H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 2.58 - 1.92 (m, 4H), 1.46 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.34 - 0.91 (m, 4H)。NMR顯示存在旋轉異構體。 實例 118 ： 合成 N-[4-[(2R)-1-[5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 )-1,3- 噻唑 -2- 羰基 ] 吡咯啶 -2- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 環丙烷磺醯胺，異構體 1 (I-270) 及 (N-[4-[(2S)-1-[5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 )-1,3- 噻唑 -2- 羰基 ] 吡咯啶 -2- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 環丙烷磺醯胺，異構體 2 (I-271) 。 任意指定立體化學。
Figure 02_image615
合成化合物 I-270 及 I-271 。除了將 39.2用作酸以外， I-270及 I-271係按照與針對 I-285及 I-286所述之方法類似的方法製備。 I-270 ：第1溶離峰，MS (ES): m/z 502 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.71 (s, 0.5H), 8.61 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.3 Hz, 0.5H), 8.42 (d, J = 5.3 Hz, 0.5H), 8.34 (s, 0.5H), 8.15 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 5.2 Hz, 0.5H), 7.05 (d, J = 5.2 Hz, 0.5H), 6.27 - 6.20 (m, 0.5H), 5.32 - 5.25 (m, 0.5H), 4.56-4.42 (m, 3H), 4.11 - 4.00 (m, 0.5H), 3.92 - 3.81 (m, 0.5H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 2.65 - 1.93 (m, 4H), 1.47 - 1.43 (m, 3H), 1.35 - 1.03 (m, 2H), 1.00 - 0.77 (m, 2H)。NMR顯示存在旋轉異構體。 I-271，第2溶離峰，MS (ES): m/z 502 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.71 (s, 0.5H), 8.61 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.3 Hz, 0.5H), 8.42 (d, J = 5.3 Hz, 0.5H), 8.34 (s, 0.5H), 8.15 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 5.2 Hz, 0.5H), 7.05 (d, J = 5.2 Hz, 0.5H), 6.27 - 6.20 (m, 0.5H), 5.32 - 5.25 (m, 0.5H), 4.56-4.42 (m, 3H), 4.11 - 4.00 (m, 0.5H), 3.92 - 3.81 (m, 0.5H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 2.65 - 1.93 (m, 4H), 1.47 - 1.43 (m, 3H), 1.35 - 1.03 (m, 3H), 1.00 - 0.77 (m, 1H)。NMR顯示存在旋轉異構體。 實例 119 ： 合成 N-[4-(1-{5-[7-(2,2- 二氟乙基 )-5H- 吡咯并 [2,3-b] 吡 𠯤 -2- 基 ]-1,3- 噻唑 -2- 羰基 } 吡咯啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ] 環丙烷磺醯胺 (I-137)
Figure 02_image617
合成 119.1 。在氮氣氛圍下，於室溫下，2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡𠯤(3 g，15.15 mmol，1當量)及1,3,5,7-四氮雜金剛烷(3.2 g，22.73 mmol，1.5當量)於三氟乙酸(30 mL)中之經攪拌混合物係以微波設備在80℃下加熱15 min。使混合物冷卻至室溫。用碳酸鈉飽和水溶液將混合物之pH調節至pH 7。藉由過濾收集沈澱之固體且用水洗滌。粗產物 119.1(3.5 g)不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ES): m/z 226/228 [M+H] +。
合成 119.2 。將粗 119.1(4 g)於N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)中之經攪拌混合物用氮氣脫氣三次且冷卻至0℃。在氮氣氛圍下，於0℃向溶液中分批添加氫化鈉(1.06 g，26.54 mmol，60% w/w於礦物油中)。在室溫攪拌混合物0.5 h。在氮氣氛圍下，於0℃向以上混合物中逐滴添加[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基矽烷(3.54 g，21.23 mmol)。在室溫下再攪拌混合物0.5 h。用水淬滅混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠急驟管柱層析(石油醚/乙酸乙酯(3/1))純化殘餘物，得到呈棕黃色油狀物之2-溴-5-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}吡咯并[2,3-b]吡𠯤-7-甲醛( 119.2，800 mg)。MS (ES): m/z 356/358 [M+H] +。
合成 119.3 。在60℃將 119.2(860 mg，2.41 mmol，1當量)及二氟(三苯基磷鎓基)乙酸酯(1.7 g，4.83 mmol，2當量)於N,N-二甲基甲醯胺(12 mL)中之溶液攪拌1 h。使混合物冷卻至室溫。用水稀釋所得混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯=10/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之2-溴-7-(2,2-二氟乙烯基)-5-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}吡咯并[2,3-b]吡𠯤( 119.3，520 mg，54%)。MS (ES): m/z 390/392 [M+H] +。
合成 119.4 。在室溫下向 119.3(200 mg，0.51 mmol，1當量)及 171.1(221 mg，0.51 mmol，1當量)於二㗁烷(3 mL)中之經攪拌混合物中添加Pd(PPh 3) 4(59 mg，0.05 mmol，0.1當量)。將混合物用氮氣脫氣三次且在氮氣氛圍下於100℃攪拌15 h。使混合物冷卻至室溫。用水稀釋所得混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯=2/1)純化殘餘物，得到呈棕黃色固體之5-[7-(2,2-二氟乙烯基)-5-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}吡咯并[2,3-b]吡𠯤-2-基]-1,3-噻唑-2-甲酸甲酯( 119.4，150 mg，58%)。MS (ES): m/z 453 [M+H] +。
合成 119.5 。在室溫下向 119.4(130 mg，0.28 mmol，1當量)於THF (3 mL)中之經攪拌混合物中添加三甲基矽醇化鉀(44 mg，0.34 mmol，1.2當量)。在室溫攪拌混合物1 h。在減壓下濃縮所得混合物，得到粗產物 119.5(130 mg)，其不經進一步純化即使用。MS (ES): m/z 439 [M+H] +。
合成 119.6 。在室溫下向 119.5(130 mg)及 56.3(119 mg，0.44 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之經攪拌混合物中分批添加六氟磷酸2-(-7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N''-四甲基
Figure 110139300-A0101-2
(169 mg，0.44 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(153 mg，1.18 mmol)。在室溫攪拌混合物1 h。用水稀釋所得混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型TLC (二氯甲烷/甲醇=15/1)純化殘餘物，得到N-[4-(1-{5-[7-(2,2-二氟乙烯基)-5-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}吡咯并[2,3-b]吡𠯤-2-基]-1,3-噻唑-2-羰基}吡咯啶-2-基)嘧啶-2-基]環丙烷磺醯胺( 119.6，50 mg)。MS (ES): m/z 689 [M+H] +。
合成 119.7 。將 119.6(40 mg，0.06 mmol，1當量)於甲醇(2 mL)中之經攪拌溶液抽空且用氮氣吹掃三次。向溶液中添加10% w/w Pd/C (6 mg，0.006 mmol，0.1當量)。用氮氣及氫氣吹掃所得混合物三次。在10 atm的氫氣氛圍下，於30℃攪拌混合物15 h。過濾所得混合物；用甲醇洗滌固體。在減壓下濃縮濾液，得到粗產物 119.7(50 mg)，其不經進一步純化即使用。MS (ES): m/z 691 [M+H] +。
合成 I-137 。在室溫下將 119.7(40 mg)於三氟乙醛(1 mL)及二氯甲烷(1 mL)中之溶液攪拌2 h。在減壓下濃縮所得混合物。在室溫下向以上混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(1 mL)及四氫呋喃(1 mL)。在室溫攪拌混合物2 h。用水稀釋所得混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型HPLC在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18，移動相，水(10 mmol/L NH 4HCO 3)及ACN (30% ACN，在8 min內至多37%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份，且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之 N-[4-(1-{5-[7-(2,2-二氟乙基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡𠯤-2-基]-1,3-噻唑-2-羰基}吡咯啶-2-基)嘧啶-2-基]環丙烷磺醯胺( I-137，2.3 mg)。MS (ES): m/z 561 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.97 (s, 0.5H), δ 8.91 (s, 0.5H), 8.74 (s, 0.5H), 8.49 (s, 0.5H), 8.27 - 8.22 (m, 1H), 7.88 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 6.72 - 6.38(m, 1H), 6.07 (dd, J= 8.2, 3.4 Hz, 0.5H), 5.06 (dd, J= 8.2, 3.4 Hz, 0.5H), 4.46-4.18 (m, 1H), 3.92 - 3.68 (m, 1H), 3.40 (d, J= 4.1 Hz, 2H), 3.09 - 3.01 (m, 1H), 2.48 - 1.69 (m, 4H), 0.97 - 0.48 (m, 4H) 實例 120 ： 合成 N-[6-[(2R)-1-[5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 )-1,3- 噻唑 -2- 羰基 ] 吡咯啶 -2- 基 ] 吡啶 -2- 基 ] 環丙烷磺醯胺 (I-230)
Figure 02_image619
合成 120.1 。在室溫下向6-溴吡啶甲酸(5 g，24.75 mmol，1當量)及N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(2.4 g，24.75 mmol，1當量)於 N,N-二甲基甲醯胺(150 mL)中之經攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(16 g，123.75 mmol，5當量)及六氟磷酸2-(-7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
Figure 110139300-A0101-2
(14.1 g，47.18 mmol，1.5當量)。在室溫攪拌所得混合物2 h。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由逆相急驟在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(10 mmol/L NH 4HCO 3)及ACN (10% ACN，在10 min內至多60%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，獲得呈白色油狀物之6-溴-N-甲氧基-N-甲基吡啶甲醯胺( 120.1，5.30 g，88%)。MS (ES): m/z 245/247 [M+H] +。
合成 120.2 。在氮氣氛圍下，於0℃向 120.1(3.5 g，14.28 mmol，1當量)於四氫呋喃(70 mL)中之經攪拌溶液中添加(2-(1,3-二氧戊環-2-基)乙基)溴化鎂(8.65 g，42.84 mmol，3當量)。在室溫攪拌所得混合物12 h。用氯化銨淬滅混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由逆相急驟在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(10 mmol/L NH 4HCO 3)及ACN (10% ACN，在10 min內至多60%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，獲得1-(6-溴吡啶-2-基)-3-(1,3-二氧戊環-2-基)丙-1-酮( 120.2，2.1 g，51%)， MS (ES): m/z 286/288 [M+H] +。
合成 120.3 。在0℃向 120.2(2.1 g，7.34 mmol，1當量)於丙酮(20 mL)中之經攪拌溶液中添加鹽酸(2N，10 mL)。在室溫攪拌所得混合物12 h。在真空下濃縮所得混合物且用碳酸氫鈉飽和水溶液鹼化至Ph 9。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，獲得4-(6-溴吡啶-2-基)-4-側氧基丁醛( 120.3，1.4 g，79%)， MS (ES): m/z 242/244 [M+H] +。
合成 120.4 。在氮氣氛圍下，於0℃向 120.3(1.4 g，5.78 mmol，1當量)及(1 S)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺(873 mg，5.78 mmol，1當量)於二氯甲烷(30 mL)中之經攪拌溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(3.68 g，17.34 mmol，3當量)。在室溫攪拌所得混合物2 h。用水稀釋混合物且用二氯甲烷萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由逆相急驟層析在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(10 mmol/L NH 4HCO 3)及ACN (10% ACN，在10 min內至多60%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，獲得呈棕色固體之2-溴-6-((R)-1-((S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯啶-2-基)吡啶( 120.4，800 mg，38%)及2-溴-6-((S)-1-((S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯啶-2-基)吡啶( 121.1，260 mg，12%)。 120.4.MS (ES): m/z 361/363 [M+H] +。 121.1. MS (ES): m/z 361/363 [M+H] +。
合成 120.5 。向 120.4(800 mg，2.22 mmol，1當量)及環丙烷磺醯胺(537 mg，4.44 mmol，2當量)於1,4-二㗁烷(15 mL)中之經攪拌溶液中添加碳酸銫(2.17 g，6.66 mmol，3當量)、Pd 2(烯丙基) 2Cl 2(40 mg，0.11 mmol，0.05當量)及t-Buxphos (95 mg，0.22 mmol，0.1當量).。將所得混合物用氮氣脫氣三次且在氮氣氛圍下於60℃攪拌2 h。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由逆相急驟在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(0.1% FA)及ACN (10% ACN，在7 min內至多60%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，獲得呈黃色固體之N-(6-((R)-1-((S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯啶-2-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺，異構體1 ( 120.5，800 mg，90%)。MS (ES): m/z 402 [M+H] +。
合成 120.6 。在室溫下向5 mL密封管中添加 120.5(800 mg，1.99 mmol，1當量)及三氟乙酸(10 mL)。在50℃攪拌所得混合物12 h。將混合物冷卻至室溫且在真空下濃縮，獲得呈黃色固體之粗產物 120.6(400 mg)，其不經進一步純化即使用。MS (ES): m/z 268 [M+H] +。
合成 I-230 。在室溫下向 120.6(130 mg)及 39.2(121 mg)於吡啶(5 mL)中之經攪拌溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(184 mg，0.96 mmol)。在80℃攪拌所得混合物1 h。使混合物冷卻至室溫。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化殘餘物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150mm，5 μm；移動相，水(0.1% FA)及ACN (42% ACN，在10 min內至多58%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份，且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之(R)-N-(6-(1-(5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)甲基吡啶醯基)吡咯啶-2-基)吡啶-2-基)環丙烷磺醯胺( I-230，26 mg)。MS (ES): m/z 495 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ 10.49 (s, 1H), 8.90 (s, 0.6H), 8.79 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 8.56 (s, 0.4H), 8.28 (s, 0.6H), 8.24 (s, 0.4 H), 7.72 - 7.56 (m, 1H), 7.04 - 6.66 (m, 2H), 6.17 (d, J= 8.0 Hz, 0.4H), 5.24 (d, J= 8.0 Hz, 0.6H), 4.48 - 4.12 (m, 3.3H), 3.97 - 3.63 (m, 0.7H), 3.12 - 3.09 (m, 1H), 2.47 - 2.24 (m, 1H), 2.15 - 1.75 (m, 3H), 1.39 (t, J= 4.8 Hz, 3H), 1.15 - 0.65 (m, 4H)。 實例 121 ： 合成 N-[6-[(2S)-1-[5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 )-1,3- 噻唑 -2- 羰基 ] 吡咯啶 -2- 基 ] 吡啶 -2- 基 ] 環丙烷磺醯胺 (I-231)
Figure 02_image621
合成 I-231 。 I-231係按照與針對 I-230(步驟5、6及7)所述之方法類似之方法，使用 121.1作為芳基溴化物來製備。MS (ES): m/z 495 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ 10.49 (s, 1H), 8.90 (s, 0.6H), 8.79 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 8.56 (s, 0.4H), 8.28 (s, 0.6H), 8.24 (s, 0.4 H), 7.72 - 7.56 (m, 1H), 7.04 - 6.66 (m, 2H), 6.17 (d, J= 8.0 Hz, 0.4H), 5.24 (d, J= 8.0 Hz, 0.6H), 4.48 - 4.12 (m, 3.2H), 3.97 - 3.63 (m, 0.8H), 3.12 -3.09 (m, 1H), 2.47 - 2.24 (m, 1H), 2.15 - 1.75 (m, 3H), 1.39 (t, J= 4.8 Hz, 3H), 1.15 - 0.65 (m, 4H)。 實例 122 ： 合成實例 122 ： N-(5-(1-(5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 羰基 ) 吡咯啶 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 環丙烷磺醯胺 (I-232)
Figure 02_image623
合成 122.1 。向3-溴-5-(吡咯啶-2-基)吡啶(100 mg，0.44 mmol，1當量)及 39.2(111 mg)於二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(284 mg，2.2 mmol，5當量)及六氟磷酸2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-四甲基
Figure 110139300-A0101-2
(106 mg，0.44 mmol，1當量)。在室溫攪拌所得混合物1 h。在減壓下濃縮所得混合物且藉由逆向急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18矽膠；移動相，甲醇/水，在10 min內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm。合併含產物之溶離份，且部分真空蒸發，得到呈黃色固體之2-{2-[2-(5-溴吡啶-3-基)吡咯啶-1-羰基]-1,3-噻唑-5-基}-6-乙氧基吡𠯤( 122.1，80 mg，39%)。MS (ES): m/z 461 [M+H]+。
合成 I-232 。向 122.1(80 mg，0.17 mmol，1當量)及環丙烷磺醯胺(42 mg，0.34 mmol，2當量)於二㗁烷(4 mg，0.04 mmol，0.26當量)中之經攪拌溶液中添加 122.1(171 mg，0.52 mmol，3當量)、Pd 2(烯丙基) 2Cl 2(4 mg，0.01 mmol，0.05當量)及t-Buxphos (7 mg，0.02 mmol，0.1當量)。將所得混合物用氮氣脫氣三次且在氮氣氛圍下於60℃攪拌2 h。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件(管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，30*150 mm，5 μm；移動相：水(0.1% FA)及ACN (48% ACN，在10 min內至多58%)；於254/220 nm UV偵測下純化粗產物。合併含產物之溶離份，且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之N-(5-{1-[5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1,3-噻唑-2-羰基]吡咯啶-2-基}吡啶-3-基)環丙烷磺醯胺( I-232，15 mg，17%)。MS (ES): m/z 501 [M+H] +, 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.70 (s, 0.5H), 8.63 (s, 0.5H), 8.58 (s, 0.5H), 8.38 - 8.28 (m, 1.5H), 8.25 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 2.2 Hz, 0.6H), 7.59 (t, J = 2.3 Hz, 0.4H), 6.34 (d, J = 7.4 Hz, 0.4H), 5.37 (d, J = 7.4 Hz, 0.6H), 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 4.07 - 3.87 (m, 1H), 2.67 - 2.42 (m, 2H), 2.21 - 2.05 (m, 2H), 2.09 - 1.88 (m, 1H), 1.45 (td, J = 7.1 Hz, 3H), 1.08 - 0.81 (m, 4H)。 實例 123 ： 合成 (R)-N-(5-(1-(5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 羰基 ) 吡咯啶 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 環丙烷磺醯胺，異構體 1 (I-225) 及 (S)-N-(5-(1-(5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 羰基 ) 吡咯啶 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 環丙烷磺醯胺，異構體 2 (I-226) 。 任意指定立體化學
Figure 02_image625
合成 I-225 及 I-226 。藉由對掌性製備型HPLC在以下條件下分離 I-232(50 mg)：管柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，4.6*100 mm，3 μm；移動相：MtBE (0.1% TFA)：EtOH=80:20；偵測器，UV 254/220 nm。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到(R)-N-(5-(1-(5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)噻唑-2-羰基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)環丙烷磺醯胺，異構體1 ( I-225，第1溶離峰，24 mg)及(S)-N-(5-(1-(5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)噻唑-2-羰基)吡咯啶-2-基)吡啶-3-基)環丙烷磺醯胺( I-226，第2溶離峰，23 mg)。 I-225: MS (ES): m/z 501 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.70 (s, 0.5H), 8.63 (s, 0.5H), 8.58 (s, 0.5H), 8.38 - 8.28 (m, 1.5H), 8.25 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 2.2 Hz, 0.6H), 7.59 (t, J = 2.3 Hz, 0.4H), 6.34 (d, J = 7.4 Hz, 0.4H), 5.37 (d, J = 7.4 Hz,, 0.6H), 4.47 (q, J =  7.1 Hz, 3H), 4.07 - 3.87 (m, 1H), 2.67 - 2.42 (m, 2H), 2.21 - 2.05 (m, 2H), 2.09 - 1.88 (m, 1H), 1.45 (td, J = 7.1, 3H), 1.08 - 0.81 (m, 4H)。 I-226: MS (ES): m/z 501 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.70 (s, 0.5H), 8.63 (s, 0.5H), 8.58 (s, 0.5H), 8.38 - 8.28 (m, 1.5H), 8.25 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 2.2 Hz, 0.6H), 7.59 (t, J = 2.3 Hz, 0.4H), 6.34 (d, J = 7.4 Hz, 0.4H), 5.37 (d, J = 7.4 Hz, 0.6H), 4.47 (q, J =  7.1 Hz, 3H), 4.07 - 3.87 (m, 1H), 2.67 - 2.42 (m, 2H), 2.21 - 1.88 (m, 3H), 1.45 (td, J = 7.1, 3H), 1.08 - 0.81 (m, 4H)。
通用方法 3
Figure 02_image627
實例 124 ： 合成 N-((4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )( 哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺 (I-153) 。
Figure 02_image629
通用方法 3 ， 步驟 1 ： 合成 124.1 。
Figure 02_image631
在室溫下向1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸(2.3 g，10 mmol，1當量)及 N, O-二甲基羥胺(735 mg，12 mmol，1.2當量)於二氯甲烷(20 mL)中之經攪拌溶液中添加HATU (7.6 g，20 mmol，2當量)及DIEA (2.6 g，20 mmol，2當量)。在室溫攪拌所得混合物4 h。用二氯甲烷(30 mL)稀釋反應物且用水(20 mL)洗滌。在真空下濃縮有機層。藉由C18矽膠急驟管柱層析純化殘餘物(用25%乙腈/水溶離)，得到呈淡黃色油狀物之4-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯( 124.1，2 g，73%)。MS (ES): m/z 273 [M+H] +。 通用方法 3 ， 步驟 2 ： 合成 124.2 。
Figure 02_image633
在氮氣氛圍下，於-78℃向2-溴-4-氯吡啶(2.1 g，11.0 mmol，1.5當量)於THF (10 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加正丁基鋰(2.5 M於THF中，4.4 mL，11.0 mmol，1.5當量)。在-78℃攪拌所得混合物30 min。隨後在氮氣氛圍下，於-78℃逐滴添加 124.1(2 g，7.34 mmol，1當量)於THF (2 mL)中之溶液。使所得混合物升溫至室溫且攪拌2 h。用飽和氯化銨水溶液(20 mL)淬滅反應物且用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取。在真空下濃縮合併之有機層。藉由C18矽膠急驟管柱層析純化殘餘物(用45%乙腈/水溶離)，得到呈棕色固體之4-(4-氯吡啶-2-羰基)哌啶-1-甲酸三級丁酯( 124.2，1 g，41%)。MS (ES): m/z 325 [M+H] +。 通用方法 3 ， 步驟 3 ： 合成 124.3 。
Figure 02_image635
向 124.2(800 mg，2.46 mmol，1當量)及環丙烷磺醯胺(1.5 g，12.3 mmol，5當量)於1,4-二㗁烷(4 mL)中之經攪拌溶液中添加EPhos (132 mg，0.25 mmol，0.1當量)、EPhos Pd G4 (226 mg，0.25 mmol，0.1當量)及碳酸銫(2.4 g，7.39 mmol，3當量)。在氮氣氛圍下於90℃攪拌所得混合物2 h。在減壓下濃縮反應物。藉由C18矽膠急驟管柱層析純化殘餘物(用32%乙腈/水溶離)，得到呈棕色固體之4-(4-環丙烷磺醯胺基吡啶-2-羰基)哌啶-1-甲酸三級丁酯( 124.3，500 mg，49%)。MS (ES): m/z 410 [M+H] +。 通用方法 3 ， 步驟 4 ： 合成 124.4 。
Figure 02_image637
向 124.3(500 mg，1.22 mmol，1當量)及NH 2OH-HCl (424 mg，6.11 mmol，5當量)於甲醇(3 mL)中之經攪拌溶液中添加碳酸鉀(337 mg，2.44 mmol，2當量)。在室溫室溫攪拌。過濾反應混合物且用甲醇(10 mL)沖洗固體。在減壓下濃縮濾液，得到呈黃色油狀物之4-[(1 E)-(4-環丙烷磺醯胺基吡啶-2-基)(羥亞胺基)甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯( 124.4，500 mg，96%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ES): m/z 425 [M+H] +。 通用方法 3 ， 步驟 5 ： 合成 124.5 。
Figure 02_image639
向 124.4(500 mg，1.18 mmol，1當量)及氯化銨(315 mg，5.89 mmol，5當量)於甲醇(6 mL)中之經攪拌溶液中分批添加鋅粉(385 mg，5.89 mmol，5當量)。在60℃室溫攪拌。過濾反應混合物且用甲醇(20 mL)沖洗固體。在減壓下濃縮濾液。藉由C18矽膠急驟管柱層析純化殘餘物(用10%乙腈/水溶離)，得到呈黃色油狀物之4-[胺基(4-環丙烷磺醯胺基吡啶-2-基)甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯( 124.5，450 mg，93%) 。MS (ES): m/z 411 [M+H] + 。 通用方法 3 ， 步驟 6 ： 合成 124.6 。
Figure 02_image641
向 124.5(400 mg，0.97 mmol，1當量)及 39.2(245 mg)於N,N二甲基甲醯胺(5 mL)中之經攪拌溶液分批添加HOBT (263 mg，1.95 mmol，2當量)及EDCI (374 mg，1.95 mmol，2當量)。在室溫攪拌所得混合物2 h。用水(20 mL)稀釋混合物且用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取。在減壓下濃縮合併之有機層。藉由C18矽膠急驟管柱層析純化殘餘物(用45%乙腈/水溶離)，得到呈白色固體之4-[(4-環丙烷磺醯胺基吡啶-2-基({[5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1,3-噻唑-2-基]甲醯胺基})甲基]哌啶-1-甲酸三級丁酯( 124.6，300 mg，48%)。MS (ES): m/z 644 [M+H] +。 通用方法 3 ， 步驟 7 ： 合成 I-153 。
Figure 02_image643
在室溫下向 124.6(50 mg，0.08 mmol，1當量)於二氯甲烷(2 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加含HCl之1,4-二㗁烷(4M，0.1 mL，0.4 mmol，5當量)。在室溫攪拌所得混合物30 min。隨後在減壓下濃縮反應物。藉由製備型HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm，移動相A：水(10 mM NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：在8 min內10% B至50% B；波長：254/220 nm)純化殘餘物，獲得呈白色固體之 N-[(4-環丙烷磺醯胺基吡啶-2-基)(哌啶-4-基)甲基]-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1,3-噻唑-2-甲醯胺( I-153，10.5 mg，25%)。MS (ES): m/z 544 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.71 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.22 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.16 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J= 6.0, 2.0 Hz, 1H), 4.93-4.91 (m, 1H), 4.50 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.41-3.35 (m, 2H), 2.97-2.82 (m, 2H), 2.69-2.63 (m, 1H), 2.31-2.23 (m, 1H), 2.12-2.06 (m, 1H), 1.64-1.51 (m, 3H), 1.47 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.14-1.10 (m, 2H), 0.97-0.92 (m, 2H)。 實例 125 ： 合成 N-((4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺 (I-146)
Figure 02_image645
通用方法 3 ， 步驟 8 ： 合成 I-146 。向 I-153(40 mg，0.07 mmol，1當量)及甲醛溶液(1M，0.1 mL，0.1 mmol，1.3當量)於甲醇(2 mL)中之經攪拌溶液中添加氰基硼氫化鈉(5 mg，0.22 mmol，3當量)。在室溫攪拌所得混合物2 h。在減壓下濃縮反應物。藉由製備型HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mM NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：在8 min內10% B至50% B；波長：254/220 nm)純化殘餘物，獲得呈灰白色固體之 N-[(4-環丙烷磺醯胺基吡啶-2-基(1-甲基哌啶-4-基甲基]-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1,3-噻唑-2-甲醯胺( I-146，8.9 mg，21%)。MS (ES): m/z 558 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.71 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.32 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.23 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J= 6.0, 2.0 Hz, 1H), 4.94-4.91 (m, 1H), 4.50 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.13-3.02 (m, 2H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.35-2.22 (m, 2H), 2.15-1.99 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 3H), 1.47 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.17-1.15 (m, 2H), 1.02-0.97 (m, 2H)。 實例 126 ： 合成 (R)-N-((4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺，異構體 1 (I-147) 及 (S)-N-((4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) (1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺，異構體 2 (I-148) ， 任意指定立體化學。
Figure 02_image647
通用方法 3 ， 步驟 9.2 ： 合成 I-147 及 I-148 。藉由對掌性HPLC (管柱：CHIRALPAK IG, 2*25 cm，5 μm；移動相A: Hex:DCM = 3:1 (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，移動相B: EtOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：在21 min內30% B至30% B；波長：220/254 nm)純化 I-146(180 mg，0.32 mmol)，得到兩者均呈白色固體之(R)-N-((4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)(1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)噻唑-2-甲醯胺，異構體1 ( I-147 ，第一溶離峰，45 mg)及(S)-N-((4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)(1-甲基哌啶-4-基)甲基)-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)噻唑-2-甲醯胺，異構體2 (I-148 ，第二溶離峰，39 mg)。 I-147 :MS (ES): m/z 558 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.70 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.38 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.28 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J= 6.0, 2.0 Hz, 1H), 4.97 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.49 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.26-3.22 (m, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.68-2.65 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.27-2.18 (m, 1H), 2.12-2.07 (m, 1H), 1.68-1.50 (m, 4H), 1.47 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.20-1.15 (m, 2H), 1.05-0.99 (m, 2H)。 I-148 :LCMS (ES): m/z 558 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.69 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.30 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.21 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J= 6.0, 2.4 Hz, 1H), 4.93-4.91 (m, 1H), 4.48 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.11-2.99 (m, 2H), 2.75-2.69 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.32-2.17 (m, 2H), 2.12-1.98 (m, 2H), 1.60-1.48 (m, 3H), 1.46 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.16-1.14 (m, 2H), 1.01-0.98 (m, 2H)。 實例 127 ： 合成 N-((S)-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )((1s,3R)-3-( 二甲基胺基 ) 環丁基 ) 甲基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺，異構體 1 (I-105) ， N-((S)-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )((1r,3S)-3-( 二甲基胺基 ) 環丁基 ) 甲基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺，異構體 2 (I-106) 、 N-((4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )((1r,3r)-3-( 二甲基胺基 ) 環丁基 ) 甲基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺，異構體 3 (I-107) 及 N-((S)-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )((1s,3R)-3-( 二甲基胺基 ) 環丁基 ) 甲基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺，異構體 4 (I-108) 。 任意指定立體化學。
Figure 02_image649
合成 I-105 、 I-106 、 I-107 及 I-108 。 I-105 、 I-106 、 I-107 及 I-108係按照通用方法3，以市售3-(二甲基胺基)環丁烷-1-羧酸為起始物質來製備。在步驟6之後，藉由非對掌性SFC (管柱：YMC-Actus Triart Diol-HILIC，2*25 cm，5 μm；移動相A：CO 2，移動相B：ACN:MeOH = 4:1 (0.1% 2M NH 3-MEOH)；流動速率：50 mL/min；梯度：等度45%B；柱溫(℃)：35；背壓(巴)：100；波長：254 nm)純化 N-((4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)(3-(二甲基胺基)環丁基)甲基)-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)噻唑-2-甲醯胺，得到兩種異構體混合物。藉由對掌性HPLC (管柱：CHIRALPAK IG，2*25 cm，5 μm，移動相A：Hex:DCM = 3:1 (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC；移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：在15 min內40% B至40% B；波長：220/254 nm)純化第一異構體，得到兩者均呈白色固體之 I-105(第一溶離峰)及 I-108(第二溶離峰)。藉由對掌性HPLC (管柱：CHIRALPAK IF，2*25 cm，5 μm，移動相A：Hex:DCM = 3:1 (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC；移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：在12 min內20% B至20% B；波長：220/254 nm)分解第二異構體，得到兩者均呈白色固體之 I-106(第一溶離峰)及 I-107(第二溶離峰)。 I-105 :MS (ES): m/z 558 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.30 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.24 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J= 6.0, 2.0 Hz, 1H), 4.91 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 4.43 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.76-2.69 (m, 1H), 2.51-2.46 (m, 2H), 2.15-2.08 (m, 1H), 2.04 (s, 6H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.69-1.62 (m, 2H), 1.39 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.00-0.89 (m, 4H)。 I-106 .MS (ES): m/z 558 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.09-9.07 (m, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.26-8.23 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.01-6.99 (m, 1H), 5.07-5.02 (m, 1H), 4.42 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.78-2.69 (m, 3H), 2.04 (s, 6H), 1.98-1.95 (m, 2H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.39 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.99-0.92 (m, 4H)。 I-107 .MS (ES): m/z 558 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.09-9.07 (m, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.26-8.23 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.00-6.98 (m, 1H), 5.07-5.02 (m, 1H), 4.42 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.78-2.71 (m, 3H), 2.03 (s, 6H), 1.98-1.94 (m, 2H), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.39 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.99-0.92 (m, 4H)。 I-108 .MS (ES): m/z 558 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.30 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.24 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.99 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.92 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 4.43 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.52-2.46 (m, 2H), 2.14-2.10 (m, 1H), 2.05 (s, 6H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.69-1.62 (m, 2H), 1.39 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.99-0.92 (m, 4H)。 實例 128 ： 合成 N-(4- 胺基 -1-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 丁基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺 (I-166)
Figure 02_image651
合成 I-166 。 I-166係按照通用方法3 (在步驟7之後結束)，以市售3-((三級丁氧基羰基)胺基)丙酸為起始物質來製備。MS (ES): m/z 518 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.92 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.98 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 6.76-6.74 (m, 2H), 4.87 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 4.43 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.76 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.41-2.34 (m, 1H), 1.96-1.82 (m, 2H), 1.58-1.50 (m, 2H), 1.39 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.82-0.78 (m, 2H), 0.72-0.67 (m, 2H)。 實例 129 ： 合成 N-(1-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-4-( 二甲基胺基 ) 丁基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺 甲酸鹽 (I-173)
Figure 02_image653
合成 I-173 。 I-173係按照通用方法3之步驟8，使用 I-166來製備。 I-173 .MS (ES): m/z 546 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.28-8.26 (m, 1H), 8.23-8.21 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.03 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.03-4.98 (m, 1H), 4.43 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.48-2.44 (m, 2H), 2.32-2.29 (m, 6H), 1.97-1.91 (m, 2H), 1.60-1.45 (m, 2H), 1.39 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.02-0.91 (m, 4H)。 實例 130 ： 合成 (S)-N-(1-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-4-( 二甲基胺基 ) 丁基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺， 異構體 1 (I-155) 及 (R)-N-(1-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) -4-( 二甲基胺基 ) 丁基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺， 異構體 2 (I-156) 。 任意指定立體化學。
Figure 02_image655
合成 I-155 及 I-156 。 I-155 及 I-156係按照 I-173之對掌性分離(步驟9.2，通用方法3；對掌性HPLC條件：管柱：CHIRALPAK IG，2*25 cm，5 μm；移動相A：Hex:DCM = 3:1 (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：在35 min內20% B至20% B；波長：220/254 nm)來製備。 I-155(第一溶離峰): MS (ES): m/z 546 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.45 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.25 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J= 6.0, 2.4 Hz, 1H), 5.00-4.95 (m, 1H), 4.43 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.30-2.27 (m, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.96-1.90 (m, 2H), 1.53-1.43 (m, 2H), 1.39 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.98-0.89 (m, 4H)。 I-156(第二溶離峰): MS (ES): m/z 546 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.45 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.25 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J= 5.6, 2.0 Hz, 1H), 5.00-4.95 (m, 1H), 4.43 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.74-2.70 (m, 1H), 2.30-2.26 (m, 2H), 2.15 (s, 6H), 1.96-1.90 (m, 2H), 1.53-1.43 (m, 2H), 1.39 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.99-0.88 (m, 4H)。 實例 131 ： 合成 N-((S)-1-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-((R)- 哌啶 -2- 基 ) 乙基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺， 異構體 1 (I-169) (2 種異構體 之混合物 ) 及 N-((R)-1-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-((R)- 哌啶 -2- 基 ) 乙基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺， 異構體 2 (I-172) (2 種異構體 之混合物 ) 。 異構體 1 及異構體 2 為順式或反式異構體之混合物。任意指定立體化學。
Figure 02_image657
合成 I-169 及 I-172 。 I-169 及 I-172係按照通用方法3，以市售2-(1-(三級丁氧基羰基)哌啶-2-基)乙酸為起始物質製備。在步驟6之後，藉由矽膠急驟管柱層析純化2-(2-(4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)-2-(5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)噻唑-2-甲醯胺基)乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(在17%二氯甲烷/乙酸乙酯中溶離)，得到順式及反式異構體之兩種混合物。移除Boc基團(通用方法3步驟7)，得到呈白色固體之 I-169及 I-172。 I-169 .MS (ES): m/z 558 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.72 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.45 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.37 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J= 6.0, 2.0 Hz, 1H), 5.37-5.33 (m, 1H), 4.50 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.52-3.46 (m, 1H), 3.26-3.21 (m, 1H), 3.06-2.99 (m, 1H), 2.81-2.74 (m, 1H), 2.36-2.30 (m, 1H), 2.24-2.17 (m, 1H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.94-1.89 (m, 2H), 1.74-1.56 (m, 3H), 1.47 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.20-1.15 (m, 2H), 1.06-0.99 (m, 2H)。 I-172 .MS (ES): m/z 558 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4 ) δ 8.72 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.40 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.36 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J= 6.0, 2.0 Hz, 1H), 5.37-5.33 (m, 1H), 4.50 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.45-3.30 (m, 1H), 3.29-3.23 (m, 1H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.79-2.72 (m, 1H), 2.38-2.23 (m, 3H), 1.96-1.89 (m, 2H), 1.72-1.55 (m, 3H), 1.47 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.18-1.13 (m, 2H), 1.03-1.00 (m, 2H)。 實例 132 ： 合成 N-((S)-1-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-((R)-1- 甲基哌啶 -2- 基 ) 乙基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺，異構體 1 (I-142) (2 種 異構體之混合物 ) 及 N-((R)-1-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-((R)-1- 甲基哌啶 -2- 基 ) 乙基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺，異構體 2 (I-145) (2 種 異構體之混合物 ) 。異構體 1 及異構體 2 為順式或反式異構體之混合物。任意指定立體化學。
Figure 02_image659
合成 I-142 及 I-145 。 I-142 及 I-145係按照通用方法3步驟8.1製備(甲基化條件方法類似於針對 I-146所述之步驟8)。 I-142 :MS (ES): m/z 572 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.70 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.39 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.34 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J= 5.6, 2.4 Hz, 1H), 5.28 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.49 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.30-3.27 (m, 1H), 2.95-2.86 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.76-2.73 (m, 1H), 2.69-2.63 (m, 1H), 2.16-2.03 (m, 2H), 1.85-1.61 (m, 4H), 1.56-1.49 (m, 1H), 1.47 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.18-1.14 (m, 2H), 1.04-1.00 (m, 2H)。 I-145 :MS (ES): m/z 572 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.72-8.68 (m, 1H), 8.62-8.55 (m, 1H), 8.40-8.37 (m, 1H), 8.18-8.15 (m, 1H), 7.35 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J= 5.6, 2.4 Hz, 1H), 5.32 (dd, J= 10.4, 4.0 Hz, 1H), 4.50-4.44 (m, 2H), 3.40-3.26 (m, 1H), 3.20-3.14 (m, 1H), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.79-2.72 (m, 1H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.25-2.17 (m, 2H), 1.92-1.79 (m, 3H), 1.74-1.52 (m, 2H), 1.49-1.44 (m, 3H), 1.18-1.13 (m, 2H), 1.04-0.97 (m, 2H)。 實例 133 ： 合成 N-((S)-1-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-((R)- 哌啶 -2- 基 ) 乙基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺，異構體 1 (I-138) 、 N-((S)-1-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-((S)- 哌啶 -2- 基 ) 乙基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺，異構體 2 (I-139) 、 N-((R)-1-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-((R)- 哌啶 -2- 基 ) 乙基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺，異構體 3 (I-140) 及 N-((R)-1-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-((S)- 哌啶 -2- 基 ) 乙基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺，異構體 4 (I-141) 。 任意指定立體化學。
Figure 02_image661
合成 I-138 、 I-140 。藉由對掌性HPLC (管柱：CHIRALPAK IG，2*25 cm，5 μm；移動相A：Hex:DCM=3:1 (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，移動相B：IPA--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：在27 min內50% B至50% B；波長：220/254 nm)純化 I-169，得到兩者均呈白色固體之 I-138(第一溶離峰)及 I-140(第二溶離峰)。 I-138 .MS (ES): m/z 558 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.90 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.09 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.83 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 5.11-5.08 (m, 1H), 4.42 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.17-3.14 (m, 1H), 2.88-2.81 (m, 1H), 2.74-2.67 (m, 1H), 2.48-2.44 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.78-1.62 (m, 3H), 1.48-1.42 (m, 1H), 1.39 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.34-1.22 (m, 2H), 0.88-0.76 (m, 4H)。 I-140 .MS (ES): m/z 558 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.92 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.17-8.14 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.90-6.87 (m, 1H), 5.15-5.12 (m, 1H), 4.43 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.21-3.16 (m, 1H), 2.96-2.89 (m, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.59-2.55 (m, 1H), 2.09-2.05 (m, 2H), 1.81-1.64 (m, 3H), 1.47-1.30 (m, 6H), 0.90-0.81 (m, 4H)。
合成 I-139 、 I-141 。藉由對掌性HPLC (管柱：CHIRAL ART Amylose-SA，2*25 cm，5 μm；移動相A：Hex:DCM = 3:1 (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：在13 min內10% B至10% B；波長：220/254 nm)純化 I-172，得到兩者均呈白色固體之 I-139(第一溶離峰)及 I-141(第二溶離峰)。 I-139 :MS (ES): m/z 558 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.87 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.10 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 5.7, 2.1 Hz, 1H), 5.10-5.05 (m, 1H), 4.42 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.25-3.17 (m, 1H), 2.99-2.93 (m, 1H), 2.84-2.75 (m, 1H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.21-1.96 (m, 3H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.53-1.43 (m, 1H), 1.40-1.33 (m, 5H), 0.89-0.76 (m, 4H)。 I-141 :MS (ES): m/z 558 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.90 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.16 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 5.7, 2.1 Hz, 1H), 5.13-5.08 (m, 1H), 4.42 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.25-3.17 (m, 1H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.84-2.74 (m, 1H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.23-1.96 (m, 3H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.55-1.43 (m, 1H), 1.40-1.34 (m, 5H), 0.92-0.82 (m, 4H)。 實例 134 ： 合成實例 134 ： N-((S)-1-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-((R)-1- 甲基哌啶 -2- 基 ) 乙基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺，異構體 1 (I-133) 、 N-((S)-1-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-((S)-1- 甲基哌啶 -2- 基 ) 乙基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺，異構體 2 (I-134) ， N-((R)-1-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-((R)-1- 甲基哌啶 -2- 基 ) 乙基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺，異構體 3 (I-135) 及 N-((R)-1-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )- 2-((S)-1- 甲基哌啶 -2- 基 ) 乙基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺，異構體 4 (I-136) 。 任意指定立體化學。
Figure 02_image663
合成 I-133 、 I-135 。藉由對掌性HPLC (管柱：CHIRAL ART Amylose-SA，2*25 cm，5 μm；移動相A：Hex:DCM = 3:1(0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：在10 min內10% B至10% B；波長：220/254 nm)純化 I-142，得到兩者均呈白色固體之 I-133(第一溶離峰)及 I-135(第二溶離峰)。 I-133 :MS (ES): m/z 572 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.69 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.29 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.26 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 5.6, 2.4 Hz, 1H), 5.19 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.49 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.06-3.01 (m, 1H), 2.74-2.68 (m, 1H), 2.57-2.50 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.45-2.41 (m, 1H), 2.36-2.33 (m, 1H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.80-1.75 (m, 1H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.56-1.49 (m, 1H), 1.47 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.41-1.34 (m, 1H), 1.15-1.13 (m, 2H), 1.00-0.97 (m, 2H)。 I-135 :MS (ES): m/z 572 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.70 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.29 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.26 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 6.0, 2.4 Hz, 1H), 5.19 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.49 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.06-3.01 (m, 1H), 2.74-2.68 (m, 1H), 2.56-2.50 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.39-2.33 (m, 1H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.80-1.75 (m, 1H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.56-1.49 (m, 1H), 1.47 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.41-1.34 (m, 1H), 1.16-1.12 (m, 2H), 1.01-0.96 (m, 2H)。
合成 I-134 、 I-136 。藉由對掌性HPLC (管柱：CHIRAL ART Amylose-SA，2*25 cm，5 μm；移動相A：Hex:DCM = 3:1 (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，動相B：EtOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：在10 min內10% B至10% B；波長：220/254 nm)純化 I-145，得到兩者均呈白色固體之 I-134(第一溶離峰)及 I-136(第二溶離峰)。 I-134 :MS (ES): m/z 572 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.71 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.33 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.30 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 5.6, 2.4 Hz, 1H), 5.30-5.26 (m, 1H), 4.49 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.23-3.17 (m, 1H), 2.84-2.70 (m, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.14-2.03 (m, 2H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.87-1.70 (m, 3H), 1.63-1.51 (m, 2H), 1.47 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.16-1.12 (m, 2H), 1.02-0.96 (m, 2H)。 I-136 :MS (ES): m/z 572 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.71 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.32 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.29 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 5.6, 2.4 Hz, 1H), 5.29-5.25 (m, 1H), 4.48 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.20-3.15 (m, 1H), 2.79-2.70 (m, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.13-2.01 (m, 2H), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.87-1.70 (m, 3H), 1.61-1.51 (m, 2H), 1.47 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.16-1.12 (m, 2H), 1.02-0.97 (m, 2H)。 實例 135 ： 合成實例 135 ： N-((R)-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )((R)- 四氫呋喃 -3- 基 ) 甲基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺，異構體 1 (I-92) 、 N-((R)-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )((S)- 四氫呋喃 -3- 基 ) 甲基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺，異構體 2 (I-93) 、 N-((S)-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )((S)- 四氫呋喃 -3- 基 ) 甲基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺，異構體 3 (I-94) 及 N-((S)-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )((R)- 四氫呋喃 -3- 基 ) 甲基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺，異構體 4 (I-95) 。 任意指定立體化學。
Figure 02_image665
合成 I-92 、 I-93 、 I-94 及 I-95 。 I-92 、 I-93 、 I-94 及 I-95係按照通用方法3以市售四氫呋喃-3-羧酸為起始物質製備。在步驟6之後，藉由對掌性HPLC (管柱：對掌性ART Amylose-SA，2*25 cm，5 μm；移動相A：Hex:DCM = 3:1 (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：在12 min內20% B至20% B ；波長：220/254 nm純化 N-((4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)(四氫呋喃-3-基)甲基)-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)噻唑-2-甲醯胺，得到全部均呈白色固體之 I-92及 I-93的混合物(溶離在一起之異構體)、 I-94(純，第三溶離異構體)及 I-95(醇，第四溶離異構體)。 I-92與 I-93之混合物係藉由對掌性HPLC (管柱：CHIRALPAK IF，2*25 cm，5 μm；移動相A：Hex:DCM = 3:1 (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：在14.5 min內20% B至20% B；波長：220/254 nm)進一步純化，得到呈白色固體之 I-92(第一溶離峰)、 I-93(第二溶離峰)。 I-92 :MS (ES): m/z 531 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.56 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.08-7.05 (m, 1H), 4.97 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 4.42 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.80-3.74 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.55-3.51 (m, 1H), 3.45-3.42 (m, 1H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.87-2.82 (m, 1H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.39 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.06-0.98 (m, 4H)。 I-93 :MS (ES): m/z 531 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.56 (s, 1H), 9.26 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.38 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.06 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.95 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 4.42 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.80-3.76 (m, 2H), 3.63-3.57 (m, 2H), 2.98-2.92 (m, 1H), 2.87-2.83 (m, 1H), 1.75-1.67 (m, 1H), 1.63-1.57 (m, 1H), 1.39 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.06-0.98 (m, 4H)。 I-94 :MS (ES): m/z 531 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.69 (s, 1H), 9.30 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.34-8.31 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.03 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.96 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 4.42 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.80-3.74 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.55-3.51 (m, 1H), 3.45-3.42 (m, 1H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.82-2.77 (m, 1H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.39 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.03-0.94 (m, 4H)。 I-95 :MS (ES): m/z 531 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.76 (s, 1H), 9.27 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.32-8.29 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.03 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.93 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 4.42 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.80-3.75 (m, 2H), 3.63-3.57 (m, 2H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.80-2.75 (m, 1H), 1.76-1.68 (m, 1H), 1.65-1.56 (m, 1H), 1.39 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.02-0.94 (m, 4H)。 實例 136 ： 合成 N-[1-(4- 環丙烷磺醯胺基吡啶 -2- 基 )-3- 甲氧基丙基 ]-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 )-1,3- 噻唑 -2- 甲醯胺 (I-186)
Figure 02_image667
合成 136.1 。向4-溴吡啶-2-甲醛(3 g，15 mmol，1當量)於四氫呋喃(76 mL)中之經攪拌混合物中添加三級丁烷亞磺醯胺(2.35 g，19.35 mmol，1.2當量)及異丙醇鈦(Ⅳ) (9.17 g，32.26 mmol，2當量)。在氮氣氛圍下於70℃攪拌所得混合物2 h。使混合物冷卻至室溫，用水稀。過濾所得混合物，用乙酸乙酯洗滌濾餅。用乙酸乙酯萃取濾液，將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物且在10%乙酸乙酯/石油醚中溶離化合物，獲得呈黃色固體之N-[(1E)-(4-溴吡啶-2-基)亞甲基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺( 136.1 ，2.58 g，44%)。MS (ES): m/z 289/291 [M+H] +。
合成 136.2 。將乙酸乙酯(1.55 g，17.57 mmol，2當量)於四氫呋喃(41 mL)中之經攪拌混合物用氮氣脫氣三次且冷卻至-78℃，向以上混合物中添加二異丙胺基鋰(1N，17.57 mL，17.57 mmol，2當量)。在氮氣氛圍下於-78℃攪拌所得混合物0.5 h。在氮氣氛圍下，於-78℃向以上混合物中添加含 136.1(2.54 g，8.78 mmol，1當量)之四氫呋喃(9 mL)。所得混合物在氮氣氛圍下於-78℃再攪拌1 h。在0℃用氯化銨溶液淬滅反應物。用乙酸乙酯萃取所得混合物，將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到呈白色固體之3-(4-溴吡啶-2-基)-3-[(2-甲基丙烷-2-亞磺醯基)胺基]丙酸乙酯( 136.2 ，2 g，60%) 。MS (ES): m/z 377 [M+H] +。
合成 136.3 。在室溫下向 136.2(3.8 g，10.07 mmol，1當量)於二氯甲烷(30 mL)中之經攪拌混合物中逐滴添加含鹽酸之1,4-二㗁烷(4N，30 mL)。在室溫攪拌所得混合物2 h。在減壓下濃縮所得混合物。粗產物3-胺基-3-(4-溴吡啶-2-基)丙酸乙酯鹽酸鹽( 136.3 ，1.82 g)不經進一步純化即直接用於下一步驟中，MS (ES): m/z 273/275 [M+H] +.
合成 136.4 。在室溫下向 136.3(1.82 g)於四氫呋喃(18 mL)及水(18 mL)中之經攪拌混合物中添加二氯甲烷(1 g)及碳酸氫鈉(500 mg)。在室溫攪拌所得混合物4 h。用乙酸乙酯萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(在90%乙酸乙酯/石油醚中溶離化合物)，獲得呈白色固體之3-(4-溴吡啶-2-基)-3-((三級丁氧基羰基)胺基)丙酸乙酯( 136.4 ，1.88 g)。MS (ES): m/z 373/375 [M+H] +。
合成 136.5 。在0℃向 136.4(1.78 g，4.77 mmol，1當量)於四氫呋喃(50 mL)及乙醇(5 mL)中之經攪拌混合物中分批添加硼氫化鈉(0.72 g，19.08mmol，4當量)及氯化鋰(0.81 g，19.08 mmol，4當量)。在氮氣氛圍下於30℃攪拌所得混合物16h。在0℃藉由氯化銨溶液淬滅反應物。用乙酸乙酯萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(在100%乙酸乙酯中溶離化合物)，獲得呈黃色油狀物之(1-(4-溴吡啶-2-基)-3-羥基丙基)胺基甲酸三級丁酯( 136.5 ，1.06 g，67%)。MS (ES): m/z 331/333 [M+H] +。
合成 136.6 。將 136.5(725 mg，2.19 mmol，1當量)於四氫呋喃(26 mL)中之經攪拌混合物用氮氣脫氣三次且冷卻至-15℃。向溶液中添加氫化鈉(60% w/w於礦物油中，219 mg，5.47 mmol，2.5當量)，在氮氣氛圍下於-15℃攪拌0.5 h。在-15℃向以上混合物中添加碘甲烷(0.13 mL，2.19 mmol，1當量)。在氮氣氛圍下，於室溫將所得混合物再攪拌3 h。用氯化銨淬滅反應物，用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液且藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化，得到呈棕黃色固體之N-[1-(4-溴吡啶-2-基)-3-甲氧基丙基]胺基甲酸三級丁酯( 136.6 ，280 mg，37%)。MS (ES): m/z 345/347 [M+H] +。
合成 136.7 。在室溫下向 136.6(450 mg，1.3 mmol，1當量)於二氯甲烷(7 mL)中之經攪拌混合物中添加含鹽酸之1,4-二㗁烷(4N，7 mL)。在室溫攪拌所得混合物1.5 h。在減壓下濃縮所得混合物。粗產物1-(4-溴吡啶-2-基)-3-甲氧基丙-1-胺鹽酸鹽( 136.7 ，320 mg)不經進一步純化即直接用於下一步驟中，MS (ES): m/z 245/247 [M+H] +。
合成 136.8 。向 136.7(320 mg)及 39.2(328 mg)於 N,N-二甲基甲醯胺(7 mL)中之經攪拌混合物中添加六氟磷酸2-(-7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
Figure 110139300-A0101-2
(595 mg，1.57 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(506 mg，3.92 mmol)。在室溫攪拌所得混合物2 h。藉由逆向急驟層析在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(0.1% FA)及ACN (5% ACN，在20 min內至多100%)；於254/220 nm UV偵測。在減壓下濃縮所得混合物，獲得呈黃色固體之N-[1-(4-溴吡啶-2-基)-3-甲氧基丙基]-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1,3-噻唑-2-甲醯胺( 136.8 ，600 mg)。MS (ES): m/z 478/480 [M+H] +。
合成 I-186 。向 136.8(340 mg，0.69 mmol，1當量)及環丙烷磺醯胺(171 mg，1.38 mmol，2當量)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之經攪拌混合物中添加碳酸銫(693 mg，2.07 mmol，3當量)、t-BuXPhos (90 mg，0.21 mmol，0.3當量)及Pd 2(烯丙基) 2Cl 2(39 mg，0.1 mmol，0.15當量)。將所得溶液用氮氣脫氣三次且在60℃攪拌1.5 h。使混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮所得混合物且藉由逆向急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18管柱；移動相，水(0.1% NH 4HCO 3)及ACN (5% ACN，在20 min內至多100%)；於254/220 nm UV偵測。在減壓下濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物：管柱，C18管柱；移動相，水(0.1% FA)及ACN (21% ACN，在10 min內至多39%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份，且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之N-[1-(4-環丙烷磺醯胺基吡啶-2-基)-3-甲氧基丙基]-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1,3-噻唑-2-甲醯胺( I-186 ，168 mg，45%)。MS (ES): m/z 519 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.87 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.37 - 8.25 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.08 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.13 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.02 - 0.88 (m, 4H)。 實例 137 ： 合成實例 137 ： (S)-N-(1-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 甲氧基丙基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺，異構體 1 (I-183) 及 (R)-N-(1-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 甲氧基丙基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺，異構體 2 (I-184) 。 任意指定立體化學。
Figure 02_image669
合成 I-183 及 I-184 。藉由對掌性製備型HPLC在以下條件下分離 I-186(150 mg，0.289 mmol)：管柱：CHIRALPAK ID，2*25 cm，5 μm；移動相A：Hex:DCM=3:1 (0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC，移動相B：IPA-HPLC；波長：220/254 nm。合併含產物之溶離份，且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之(S)-N-(1-(4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)-3-甲氧基丙基)-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)噻唑-2-甲醯胺，異構體1 (第1溶離峰， I-183 ，27 mg，36%)及呈白色固體之(R)-N-(1-(4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)-3-甲氧基丙基)-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)噻唑-2-甲醯胺，異構體2 (第2溶離峰， I-184 ，23 mg，31%)。 I-183 :MS (ES): m/z 519 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.55 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.25 - 7.00 (m, 2H), 5.20 - 5.08 (m, 1H), 4.46 - 4.38 (m, 2H), 3.43 - 3.33 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.23 - 2.10 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.10 - 0.90 (m, 4H)。 I-184 :MS (ES): m/z 519 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.54 (s, 1H), 9.26 - 9.24 (m, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.43 - 8.37 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.17 - 5.15 (m, 1H), 4.47 - 4.40 (m, 2H), 3.43 - 3.32 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.87 - 2.76 (s, 1H), 2.23 - 2.10 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.08 - 0.88 (m, 4H)。 實例 138 ： 合成 N-[2-(4- 環丙烷磺醯胺基吡啶 -2- 基 )-4- 甲氧基丁烷 -2- 基 ]-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 )-1,3- 噻唑 -2- 甲醯胺 (I-178)
Figure 02_image671
合成 I-178 。 I-178係以與 I-186之合成中所述之方式類似的方式，使用1-(4-溴吡啶-2-基)乙-1-酮作為起始物質合成。MS (ES): m/z 533 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.63 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.26 - 7.25 (m, 1H), 7.09 - 7.06 (m, 1H), 4.47 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.47 - 3.36 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.67 - 2.56 (m, 2H), 2.31 - 2.24 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.47 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.32 - 1.24 (m, 2H), 1.11 - 1.04 (m, 2H)。 實例 139 ： 合成 (R)-N-(2-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-4- 甲氧基丁烷 -2- 基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺，異構體 1 (I-157) 及 (S)-N-(2-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-4- 甲氧基丁烷 -2- 基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺，異構體 2 (I-163) 。 任意指定立體化學。
Figure 02_image673
合成 I-157 及 I-163 。藉由對掌性製備型HPLC在以下條件下分離 I-178(100 mg，0.19 mmol)：管柱：CHIRALPAK IG，2*25 cm，5 μm；移動相A：Hex: DCM=3: 1 (0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH-HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：在20 min內10% B至10% B；波長：220/254 nm。合併含產物之溶離份，且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之(S)-N-(2-(4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)-4-甲氧基丁烷-2-基)-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)噻唑-2-甲醯胺，異構體2 ( I-163 ，第1溶離峰，30 mg，59%)及呈白色固體之(R)-N-(2-(4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)-4-甲氧基丁烷-2-基)-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)噻唑-2-甲醯胺，異構體1 ( I-157 ，第2溶離峰，24 mg，48%)。 I-157 :MS (ES): m/z 533 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.62 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 1H), 4.48 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.49 - 3.35 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.69 - 2.57 (m, 2H), 2.35 - 2.20 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.47 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.36 - 1.25 (m, 2H), 1.11 - 1.05 (m, 2H)。 I-163 :MS (ES): m/z 533 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.62 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.46 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 1H), 4.51 - 4.40 (m, 2H), 3.49 - 3.35 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.69 - 2.57 (m, 2H), 2.35 - 2.22 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.47 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.36 - 1.24 (m, 2H), 1.11 - 1.05 (m, 2H)。 實例 140 ： 合成 N-[1-(4- 環丙烷磺醯胺基吡啶 -2- 基 )-2- 甲氧基乙基 ]-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 )-1,3- 噻唑 -2- 甲醯胺 (I-194)
Figure 02_image675
合成 140.1 。將 Int. A. 4(620 mg，1.95 mmol，1當量)於四氫呋喃(10 mL)中之經攪拌溶液用氮氣脫氣三次且冷卻至-15℃。向溶液中添加三級丁醇鉀(0.5 mL，3.9 mmol，2當量)且在氮氣氛圍下在-15℃下拌混合物0.5h。在-15℃向以上混合物中添加碘甲烷(0.12 mL，1.95 mmol，1當量)。在-15℃再攪拌所得混合物1.5 h。用氯化銨淬滅反應物，用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液且藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯=2/1)純化，得到呈淡黃色油狀物之N-[1-(4-溴吡啶-2-基)-2-甲氧基乙基]胺基甲酸三級丁酯( 140.1 ，300 mg，46%)。MS (ES): m/z 331/333 [M+H] +。
合成 140.2 。在室溫下向 140.1(260 mg，0.78 mmol，1當量)於二氯甲烷(3 mL)中之經攪拌混合物中添加含4N HCl之1,4-二㗁烷(3 mL)。在室溫攪拌所得混合物2 h。在減壓下濃縮所得混合物，獲得粗產物1-(4-溴吡啶-2-基)-2-甲氧基乙胺鹽酸鹽( 140.2 ，200 mg)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中，MS (ES): m/z 231/233 [M+H] +。
合成 140.3 。向 39.2(130 mg)及N,N-二異丙基乙胺(268 mg，2 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(12 mL)中之經攪拌混合物中添加 140.2(120 mg)及六氟磷酸2-(-7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
Figure 110139300-A0101-2
(237 mg，0.6 mmol)。在室溫攪拌所得混合物2 h。藉由逆相急驟層析純化殘餘物(在30%乙腈/水中溶離化合物)，獲得呈白色固體之N-[1-(4-溴吡啶-2-基)-2-甲氧基乙基]-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1,3-噻唑-2-甲醯胺( 140.3 ，180 mg)。MS (ES): m/z 464/466 [M+H] +。
合成 I-194 。向 140.3(180 mg，0.39 mmol，1當量)及環丙烷磺醯胺(93.6 mg，0.78 mmol，2當量)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之經攪拌混合物中添加碳酸銫(378 mg，1.17 mmol，3當量)、Pd 2(烯丙基) 2Cl 2(21.6 mg，0.04 mmol，0.1當量)及t-Buxphos (48.6 mg，0.11 mmol，0.3當量).。將所得混合物用氮氣脫氣三次且在氮氣氛圍下於60℃攪拌2 h。使混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮且藉由逆向急驟層析純化(在80%乙腈/水中溶離化合物)，獲得呈白色固體之N-[1-(4-環丙烷磺醯胺基吡啶-2-基)-2-甲氧基乙基]-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1,3-噻唑-2-甲醯胺( I-194 ，98 mg，51%)。MS (ES): m/z 504 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CD 3OD- d 4 ) δ 8.72 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.31 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.50 - 7.30 (m, 1H), 7.30 - 7.00 (m, 1H), 5.57-5.27 (m, 1H), 4.47 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.95 - 3.78 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.81 - 2.60 (m, 1H), 1.49 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.23 - 1.06 (m, 2H), 1.06 - 0.93 (m, 2H)。 實例 141 ： 合成 (R)-N-(1-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 甲氧基乙基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺，異構體 1 (I-187) 及 (S)-N-(1-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 甲氧基乙基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺，異構體 2 (I-188) 。 任意指定立體化學。
Figure 02_image677
合成 I-187 及 I-188 。藉由對掌性製備型HPLC在以下條件下純化 I-194(80 mg，0.16 mmol)：管柱：CHIRALPAK IG，2*25 cm，5 μm；移動相A：Hex: DCM=3: 1 (0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC，移動相B：IPA-HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：在27 min內50% B至50% B；波長：220/254 nm。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈白色固體之N-[(1S)-1-(4-環丙烷磺醯胺基吡啶-2-基)-2-甲氧基乙基]-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1,3-噻唑-2-甲醯胺，異構體2 ( I-188 ，第1溶離峰，16 mg，39%)及N-[(1R)-1-(4-環丙烷磺醯胺基吡啶-2-基)-2-甲氧基乙基]-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1,3-噻唑-2-甲醯胺，異構體1 ( I-187 ，第2溶離峰，32 mg，79%)。 I-188:MS (ES): m/z 504 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.16 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.37 - 8.31 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 5.27 - 5.17 (m, 1H), 4.43 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.90 - 3.81 (m, 1H), 3.80 - 3.72 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 1.39 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.07 - 0.92 (m, 4H)。 I-187:MS (ES): m/z 504 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.40-8.25 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.27 - 5.16 (m, 1H), 4.49 - 4.37 (m, 2H), 3.85 (dd, J = 9.9, 7.4 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 10.0, 5.1 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.07 - 0.92 (m, 4H)。 實例 142 ： 合成 (S)-N-(2-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 甲氧基丙 -2- 基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺，異構體 1 (I-90) 及 (R)-N-(2-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 甲氧基丙 -2- 基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺，異構體 2 (I-91) 。 任意指定立體化學。
Figure 02_image679
合成 142.1 。將2-(4-溴吡啶-2-基)乙酸乙酯(6 g，24.58 mmol，1當量)於 N,N-二甲基甲醯胺(120 mL)中之經攪拌溶液用氮氣脫氣三次且冷卻至0℃。向溶液中添加氫化鈉(786 mg，60% w/w於礦物油中，19.66 mmol，0.8當量)且在氮氣氛圍下於0℃攪拌0.5 h。在0℃下經10 min向以上混合物中添加碘甲烷(3.49 g，24.58 mmol，1當量)。在室溫下再攪拌所得混合物1 h。用飽和氯化銨水溶液淬滅反應物，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析純化(在10%乙酸乙酯/石油醚中溶離化合物)，獲得呈黃色油狀物之2-(4-溴吡啶-2-基)丙酸乙酯( 142.1 ，3.6 g，56 %) 。MS (ES): m/z 258 [M+H] +。
合成 142.2 。將 142.1(3 g，11.62 mmol，1當量)於四氫呋喃(50 mL)中之經攪拌混合物用氮氣脫氣三次且冷卻至-78℃。向以上混合物中添加二異丙胺基鋰(1N於THF中，23.24 mL，23.24 mmol，2當量)。在氮氣氛圍下於-78℃攪拌所得混合物0.5 h。在氮氣氛圍下，於-78℃下向以上混合物中添加含氧化(胺基氧基)二苯基膦(4.07 g，17.43 mmol，1.5當量)之四氫呋喃(9 mL)。在氮氣氛圍下於-78℃再攪拌所得混合物1h。在0℃用飽和氯化銨水溶液淬滅反應物。用乙酸乙酯萃取所得混合物，將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物2-胺基-2-(4-溴吡啶-2-基)丙酸乙酯( 142.2，3.5 g)，其不經進一步純化即使用。MS (ES): m/z 273 [M+H] +。
合成 142.3 。 142.3係按照與 136.4之合成中所述的方式類似的方式由 142.2合成。MS (ES): m/z 373/375 [M+H] +。
合成 142.4 。 142.4係按照與 136.5之合成中所述的方式類似的方式由 142.3合成。MS (ES): m/z 331/333 [M+H] +。
合成 142.8 。 142.8係按照與 I-194之合成中所述的方案類似的方案由 142.4合成。MS (ES): m/z 519 [M+H] +。
合成 I-90 及 I-91 。藉由對掌性製備型HPLC在以下條件下分離 142.8(80 mg，0.15 mmol)：管柱：CHIRALPAK IG，2*25 cm，5 μm；移動相A：Hex: DCM=3: 1 (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH-HPLC，偵測器，UV 254/220 nm。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到(S)-N-(2-(4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲氧基丙-2-基)-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)噻唑-2-甲醯胺，異構體1 ( I-90 ，第1溶離峰，24 mg，59%)及(R)-N-(2-(4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)-1-甲氧基丙-2-基)-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)噻唑-2-甲醯胺，異構體2 ( I-91 ，第2溶離峰，26 mg，66%)。 I-90: MS (ES): m/z 519 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.61 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.47 - 8.26 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.15 - 7.04 (m, 1H), 4.54 - 4.34 (m, 2H), 3.97 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 3.80 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.88 - 2.74 (m, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.39 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.10 - 0.91 (m, 4H)。 I-91: MS (ES): m/z 519 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 10.58 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.45 - 8.24 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.17 - 7.03 (m, 1H), 4.52 - 4.35 (m, 2H), 3.97 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 3.80 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.39 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.10 - 0.95 (m, 4H)。 實例 143 ： 合成 (R)-N-(1-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 乙氧基乙基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺，異構體 (1-96) 及 (S)-N-(1-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2- 乙氧基乙基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺，異構體 2 (I-97) 。 任意指定立體化學。
Figure 02_image681
合成 143.1 。將 Int. A. 4(1 g，3.16 mmol，1當量)於四氫呋喃(15 mL)中之經攪拌溶液用氮氣脫氣三次且冷卻至-5℃。向溶液中添加三級丁醇鉀(1N於THF中，6.32 mL，6.32 mmol，2當量)且在氮氣氛圍下在-5℃拌混合物0.5 h。在-5℃向以上混合物中添加碘乙烷(987 mg，6.32 mmol，2當量)。在-5℃再攪拌所得混合物1.5 h。用飽和氯化銨水溶液淬滅反應物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液且藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化，得到呈淡黃色油狀物之(1-(4-溴吡啶-2-基) -2-乙氧基乙基)胺基甲酸三級丁酯( 143.1，305 mg，28%)。MS (ES): m/z 345 [M+H] +。
合成 143.2 。向 143.1(305 mg，0.88 mmol，1當量)及環丙烷磺醯胺(212 mg，1.77 mmol，2當量)於1,4-二㗁(5 mL)中之經攪拌混合物中添加碳酸銫(858 mg，2.65 mmol，3當量)、Pd 2(烯丙基) 2Cl 2(49 mg，0.09 mmol，0.1當量)及t-Buxphos (117 mg，0.26 mmol，0.3當量)。將所得混合物用氮氣脫氣三次且在氮氣氛圍下於60℃攪拌2 h。使混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮且藉由逆向急驟層析純化(在40%乙腈/水中溶離化合物)，獲得呈黃色油狀物之(1-(4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)-2-乙氧基乙基)胺基甲酸三級丁酯( 143.2，240 mg，70%)。MS (ES): m/z 386 [M+H] +。
合成 143.3 。在室溫下向 143.2(240 mg，0.62 mmol，1當量)於二氯甲烷(3 mL)中之經攪拌混合物中添加含4N HCl之1,4-二㗁烷(3 mL)。在室溫攪拌所得混合物2 h。在減壓下濃縮所得混合物，獲得粗產物N-(2-(1-胺基-2-乙氧基乙基)吡啶-4-基)環丙烷磺醯胺氯化氫( 143.3，200 mg)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ES): m/z 286 [M+H] +。
合成143.4 向 143. 3(200 mg)及 39.2(200 mg)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之經攪拌混合物中添加1-羥基苯并三唑(192 mg，1.42 mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(408 mg，2.12 mmol)。在室溫攪拌所得混合物1 h。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(在7%甲醇/二氯甲烷中溶離化合物)，獲得呈黃色油狀物之N-[1-(4-環丙烷磺醯胺基吡啶-2-基)-2-乙氧基乙基]-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1,3-噻唑-2-甲醯胺( 143.4 ，130 mg)。MS (ES): m/z 519 [M+H] +。
合成 I-96 及 I-97 。藉由對掌性製備型HPLC在以下條件下分離 143.4(130 mg，0.25 mmol)：管柱：CHIRAL ART Amylose-SA，2*25 cm，5 μm；移動相A Hex: DCM=3: 1 (0.5% 2M NH3-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH-HPLC；流動速率：20 mL/254 min；梯度：在9 min內20% B至20%；波長220/254 nm。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到(S)-N-(1-(4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)-2-乙氧基乙基)-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)噻唑-2-甲醯胺，異構體2 (I-97 ，第1溶離峰，33 mg，50%)及(R)-N-(1-(4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)-2-乙氧基乙基)-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)噻唑-2-甲醯胺，異構體1 ( I-96 ，第2溶離峰，30 mg，46%)。 I-96: MS (ES): m/z 519 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.71 (s, 1H), 9.09 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.29 (s, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.03 - 7.02 (m, 1H), 5.19 - 5.12 (m, 1H), 4.43 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.88 - 3.74 (m, 2H), 3.52 -3.41 (m, 2H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 1.39 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.10 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.03 - 0.87 (m, 4H)。 I-97: MS (ES): m/z 519 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.54 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.21 - 5.16 (m, 1H), 4.43 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.89 - 3.76 (m, 2H), 3.52 - 3.40 (m, 2H), 2.85 - 2.70 (m, 1H), 1.39 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.08 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.08 - 0.90 (m, 4H)。 實例 144 ： 合成 N-[(5- 環丙烷磺醯胺基 -1,2- 噻唑 -3- 基 ) 甲基 ]-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 (I-284)
Figure 02_image683
合成 144.1 。向5-溴-3-甲基-1,2-噻唑(1.20 g，6.74 mmol，1當量)於四氯化碳(20 mL)中之經攪拌溶液中添加N-溴代丁二醯亞胺(1.2 g，6.74 mmol，1當量)及過氧化苯甲醯(172.7 mg，0.67 mmol，0.1當量)。將所得溶液用氮氣脫氣三次且在85℃攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(在50%乙酸乙酯/石油醚中溶離化合物)，獲得呈淡黃色固體之5-溴-3-(溴甲基)-1,2-噻唑( 144.1 ，800 mg，46%) 。MS (ES): m/z 256/258/260 [M+H] +。
合成 144.2 。在90℃將 144.1(800 mg，3.11 mmol，1當量)及酞醯亞胺鉀(1.15 g，6.22 mmol，2當量)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之經攪拌溶液攪拌2 h。將所得混合物冷卻至室溫且藉由逆向急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18管柱；移動相，水(10 mmol/L NH 4HCO 3)及ACN (30% ACN，在20 min內至多80%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，獲得呈棕色固體之2-[(5-溴-1,2-噻唑-3-基)甲基]異吲哚-1,3-二酮( 144.2 ，360 mg，35%)。MS (ES): m/z 323/325 [M+H] +。
合成 144.3 。向 144.2(360 mg，1.11 mmol，1當量)於乙醇(5 mL)中之經攪拌溶液中添加水合肼(278.8 mg，5.57 mmol，5當量)。在室溫攪拌所得溶液16 h。藉由逆向急驟層析在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(0.1% FA)及ACN (10% ACN，在20 min內至多40%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，獲得呈棕色油狀物之1-(5-溴-1,2-噻唑-3-基)甲胺( 144.3 ，120 mg，55%)。MS (ES): m/z 193/195 [M+H] +。
合成 144.4 。在室溫下向 144.3(110 mg，0.57 mmol，1當量)及 15.7(140 mg)於二氯甲烷(4 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(221 mg，1.7 mmol，3當量)及六氟磷酸2-(-7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
Figure 110139300-A0101-2
(260 mg，0.68 mmol，1.2當量)。在室溫攪拌所得溶液2 h。用水稀釋所得混合物且用二氯甲烷萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液且藉由製備型TLC純化，獲得呈白色固體之N-[(5-溴-1,2-噻唑-3-基)甲基]-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)吡啶-2-甲醯胺( 144.4 ，130 mg，54%)。MS (ES): m/z 420 [M-H] -。
合成 I-284 。向 144.4(100 mg，0.23 mmol，1當量)、磷酸鉀(151 mg，0.71 mmol，3當量)及環丙烷磺醯胺(86 mg，0.71 mmol，3當量)於三級丁醇(5 mL)中之溶液中添加t-BuBrettphos (23 mg，0.05 mmol，0.2當量)及Pd 2(dba) 3(22 mg，0.02 mmol，0.1當量)。將所得溶液用氮氣脫氣三次且在100℃攪拌過夜。完成後，在減壓下濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：Sunfire Prep C18 OBD管柱，19*250 mm，10 μm；移動相，水(0.1% FA)及ACN (35% ACN，7 min內至多60%)；於254/220 nm UV偵測。合併所需溶離份且蒸發，得到呈白色固體之N-[(5-環丙烷磺醯胺基-1,2-噻唑-3-基)甲基]-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)吡啶-2-甲醯胺( I-284 ，20 mg，18%)。MS (ES): m/z 461 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.46 (s, 1H), 9.45 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 9.38 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.71 - 8.68 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.59 - 4.40 (m, 4H), 2.85 - 2.73 (m, 1H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.09 - 0.95 (m, 4H)。 實例 147 ： 合成 N-[(6- 環丙 烷磺醯胺 基吡 𠯤 -4- 基 ) 甲基 ]-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 (I-246)
Figure 02_image685
合成 147.1 。向(4-甲氧基苯基)甲胺(13.7 g，100 mmol，1當量)於二氯甲烷(100 mL)中之經攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(38.7 g，300 mmol，3當量)。將所得溶液冷卻至0℃，向以上混合物中添加環丙烷磺醯氯(21 g，150 mmol，1.5當量)。將所得溶液用氮氣脫氣三次且在室溫攪拌2h。用水稀釋混合物且用二氯甲烷萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(在20%乙酸乙酯/石油醚中溶離化合物)，獲得呈白色固體之N-(4-甲氧基苯甲基)環丙烷磺醯胺( 147.1 ，18 g，75%)。MS (ES): m/z 240 [M-H] -。
合成化合物 147.2 。向6-氯吡𠯤-4-甲酸甲酯(600 mg，3.48 mmol，1當量)及 147.1(1.26 g，5.23 mmol，1.5當量)於1,4-二㗁烷(18 mL)中之經攪拌溶液中添加磷酸鉀(1.48 g，6.95 mmol，2當量)、乙酸鈀(78 mg，0.35 mmol，0.1當量)及XantPhos (402 mg，0.70 mmol，0.2當量)。將所得溶液用氮氣脫氣三次且在100℃攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯=2/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之6-[N-[(4-甲氧基苯基)甲基]環丙烷磺醯胺基]吡𠯤-4-甲酸甲酯( 147.2，750 mg，57%)。MS (ES): m/z 378 [M+H] +。
合成 147.3 。向 147.2(750 mg，2 mmol，1當量)於四氫呋喃(15 mL)及甲醇(1.5 mL)中之經攪拌溶液中添加氯化鋰(168 mg，4 mmol，2當量)及硼氫化鈉(301 mg，8 mmol，4當量)。在室溫攪拌所得混合物2 h。在0℃藉由氯化銨溶液淬滅反應物。用乙酸乙酯萃取所得混合物，將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之N-[5-(羥基甲基)吡𠯤-3-基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]環丙烷磺醯胺( 147.3 ，261 mg，37%)。MS (ES): m/z 350 [M+H] +。
合成化合物 147.4 。向偶氮二甲酸二異丙酯(181 mg，0.9 mmol，1.2當量)於四氫呋喃(4 mL)中之經攪拌溶液中添加三苯基膦(235 mg，0.9 mmol，1.2當量)。將所得溶液用氮氣脫氣三次且在室溫攪拌0.5 h。向以上混合物中添加 147.3(261 mg，0.75 mmol，1當量)及鄰苯二甲醯亞胺(110 mg，0.75 mmol，1當量)。在室溫下再攪拌所得混合物16 h。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC (二氯甲烷/甲醇=15/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之N-[5-[(1,3-二側氧基異吲哚-2-基)甲基]吡𠯤-3-基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]環丙烷磺醯胺( 147.4 ，380 mg，粗物質)。MS (ES): m/z 479 [M+H] +。
合成 147.5 。 147.5係以與 144.3之合成中所述的方式類似的方式由 147.4合成。MS (ES): m/z 349 [M+H] +。
合成 147.6 。 147.6係以與 144.4之合成中所述的方式類似的方式由 147.5合成。MS (ES): m/z 576 [M+H] +。
合成 I-246 。向 147.6(48 mg，0.09 mmol，1當量)於二氯甲烷(1.5 mL)中之經攪拌溶液中添加三氟乙酸(1.5 mL)。在室溫攪拌所得混合物2 h。在減壓下濃縮殘餘物且藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱：SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm，5 μm 10 nm；移動相：水(0.1% FA)及ACN (在7 min內20% ACN至50%)，於254/210 nm UV偵測。合併含產物之溶離份，且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之N-[(6-環丙烷磺醯胺基吡𠯤-4-基)甲基]-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)吡啶-2-甲醯胺( I-246 ，8 mg，20%)。MS (ES): m/z 456 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.63 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.70 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 8.37 (s, 2H), 8.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.54 - 4.48 (m, 4H), 2.70 - 2.62 (m, 1H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.98 - 0.78 (m, 4H)。 實例 148 ： 合成 N-[(4- 環丙烷磺醯胺基 -1,3- 噻唑 -2- 基 ) 甲基 ]-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 (I-195)
Figure 02_image687
合成 148.1 。將N-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)胺基甲酸三級丁酯(1 g，4.67 mmol，1當量)於四氫呋喃(20 mL)中之經攪拌混合物用氮氣脫氣三次且冷卻至0℃。向溶液中添加氫化鈉(467 mg，60% w/w於礦物油中，11.67 mmol，2.5當量)且在氮氣氛圍下於0℃攪拌30 min。在0℃向以上混合物中添加環丙烷磺醯氯(0.98 g，7.00 mmol，1.5當量)。在氮氣氛圍下，於室溫將所得混合物再攪拌1 h。用氯化銨淬滅反應物，用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液且藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯=1:1)純化，獲得呈黃色固體之N-(環丙烷磺醯基)-N-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)胺基甲酸三級丁酯( 148.1 ，826 mg，55%)。MS (ES): m/z 319 [M+H] +。
合成 148.2 。 148.2係按照與 144.1之合成中所述的方式類似的方式由 148.1合成。MS (ES): m/z 398 [M+H] +。
合成 148.3 。向 148.2(440 mg，1.11 mmol，1當量)於N,N-二甲基甲醯胺(6 mL)中之經攪拌混合物中添加疊氮化鈉(86 mg，1.33 mmol，1.2當量)。將所得混合物用氮氣脫氣三次且在氮氣氛圍下於室溫攪拌2 h。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液，得到呈黃色油狀物之N-[2-(疊氮基甲基)-1,3-噻唑-4-基]-N-(環丙烷磺醯基)胺基甲酸三級丁酯( 148.3 ，410 mg，粗物質)。MS (ES): m/z 360 [M+H] +。
合成 148.4 。將 148.3(410 mg)於甲醇(10 mL)中之經攪拌混合物用氮氣吹掃三次。向溶液中添加10%鈀/碳(100 mg)且用氮氣及氫氣吹掃反應混合物。在氫氣氛圍下，於室溫攪拌混合物2 h。濾出固體且在減壓下濃縮濾液，得到呈黃色固體之N-[2-(胺基甲基)-1,3-噻唑-4-基]-N-(環丙烷磺醯基)胺基甲酸三級丁酯( 148.4，380 mg，粗物質)。MS (ES): m/z 334 [M+H] +。
合成 148.5 。 148.5係以與 144.4之合成中所述的方式類似的方式由 148.4合成。MS (ES): m/z 561 [M+H] +。
合成 I-195 。向 148.5(70 mg，0.12 mmol，1當量)於二氯甲烷(2 mL)中之經攪拌混合物中添加含鹽酸之1,4-二㗁烷(4 M，2 mL)。在室溫攪拌所得混合物2 h。在減壓下濃縮所得混合物且藉由製備型HPLC在以下條件下純化：管柱，C18管柱；移動相，水(10 mmol/L NH 4HCO 3)及ACN (30% ACN，在10 min內至多44%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份，且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之N-[(4-環丙烷磺醯胺基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)吡啶-2-甲醯胺( I-195 ，9.3 mg，16%)。MS (ES): m/z 461 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.10 - 9.69 (m, 2H), 9.39 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.76 - 8.63 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.26 - 8.19 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.82 - 4.71 (m, 2H), 4.59 - 4.45 (m, 2H), 2.74 (s, 1H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.09 - 0.84 (m, 4H)。 實例 149 ： 合成 N-[1-[3-( 二氟甲烷磺醯胺基 ) 苯基 ] 環丙基 ]-1-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-274)
Figure 02_image689
合成 149.1 。在室溫下向1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1 g，7.14 mmol，1當量)於N,N-二甲基甲醯胺(40 mL)中之經攪拌溶液中添加碳酸鉀(2.9 g，21.4 mmol，3當量)及2-氯-6-乙氧基-吡𠯤(1.4 g，8.55 mmol，1.2當量)。在100℃攪拌所得混合物16 h。將混合物冷卻至室溫，藉由逆向急驟層析純化(在80%乙腈/水中溶離化合物)，獲得呈白色固體之1-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯( 149.1 ，1.15 g，61%)。MS (ES): m/z 263 [M+H] +。
合成 149.2 。向 149.1(262 mg，1.0 mmol，1當量)於四氫呋喃(5 mL)中之經攪拌混合物中添加氫氧化鋰(48 mg，2.0 mmol，2當量)之水溶液(1 mL)。在室溫攪拌混合物1 h。用水稀釋殘餘物。用1M鹽酸水溶液將溶液之pH值調節至3。藉由過濾收集固體，獲得粗產物1-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)吡唑-4-羧酸( 149.2，270 mg) ，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。
合成 149.3 。向 149.2(270 mg)及1-(3-溴苯基)環丙-1-胺(244 mg，1.15 mmol，1當量)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之經攪拌混合物中添加N,N-二異丙基乙胺(179 mg，1.38 mmol，1.2當量)及六氟磷酸2-(-7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
Figure 110139300-A0101-2
(1.75 g，4.62 mmol，4當量)。在室溫攪拌所得混合物2 h。藉由逆向急驟層析在以下條件下純化混合物：管柱，C18矽膠；移動相，ACN/水，在25 min內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm。在真空下濃縮混合物，獲得呈淡黃色固體之N-[1-(3-溴苯基)環丙基]-1-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)吡唑-4-甲醯胺( 149.3 ，130 mg，26%)。MS (ES): m/z 428/430 [M+H]+。
合成 I-274 。向 149.3(100 mg，0.23 mmol，1當量)及二氟甲烷磺醯胺(61 mg，0.47 mmol，2當量)於三級丁醇(3 mL)中之經攪拌混合物中添加碳酸鉀(149 mg，0.75 mmol，3當量)、Pd 2(dba) 3(21.4 mg，0.02 mmol，0.1當量)及t-BuBrettphos (25.1 mg，0.05 mmol，0.2當量)。將所得溶液用氮氣脫氣三次且在100℃攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮且藉由逆向急驟在以下條件下來純化：管柱，C18管柱；移動相，水(0.1% FA)及ACN (10%，在20 min內至多50%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物：管柱，Sunfire prep C18管柱，30*150mm，5 μm；移動相，水(0.1% FA)及ACN (40% ACN，在7 min內至多70%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份，且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之N-[1-[3-(二氟甲烷磺醯胺基)苯基]環丙基]-1-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)吡唑-4-甲醯胺( I-274 ，8.1 mg，7.25%)。MS (ES): m/z 479 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.13 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.22 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 6.76 - 6.46 (t, J = 53.2, 53.2 Hz, 1H), 4.55 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.49 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.45 - 1.31 (m, 4H)。 實例 150 ： 合成 N-(1-(3-(( 二氟甲基 ) 磺醯胺基 ) 苯基 ) 環丙基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻吩 -2- 甲醯胺 (I-269)
Figure 02_image691
合成 150.1 。向5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)噻吩-2-甲酸甲酯(268 mg，1 mmol，1當量)及2-氯-6-乙氧基吡𠯤(158 mg，1 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(8 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(414 mg，3 mmol，3當量)及Pd(dppf)Cl 2(76 mg，0.1 mmol，0.1當量)。將所得溶液用氮氣脫氣三次且在100℃攪拌2 h。將混合物冷卻至室溫，且用水稀釋。用乙酸乙酯萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。所得混合物藉由製備型TLC純化，用石油醚/乙酸乙酯=1/1溶離，得到呈白色固體之5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基) 噻吩-2-甲酸甲酯( 150.1 ，123 mg，46%)。MS (ES): m/z 265 [M+H] +。
合成 150.2 。 150.2係以與 149.2之合成中所述的方式類似的方式由 150.1合成。MS (ES): m/z 251 [M+H] +。
合成 150.3 。 150.3係以與 150.3之合成中所述的方式類似的方式由 150.2合成。MS (ES): m/z 444 [M+H] +。
合成 I-269 。 I-269係以與 I-274之合成中所述的方式類似的方式由 150.3合成。MS (ES): m/z 495 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.63 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.32 - 7.21 (m, 2H), 7.16 - 7.07 (m, 2H), 6.62 (t, J = 52.8, 53.2 Hz, 1H), 4.50 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.43 - 1.32 (m, 4H)。 實例 151 ： 合成 N-[1-[3-( 二氟甲烷磺醯胺基 ) 苯基 ] 環丙基 ]-1-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 吡唑 -3- 甲醯胺 (I-282)
Figure 02_image693
合成 I-282 。 I-282係以與 I-274之合成中所述的方式類似的方式由1H-吡唑-3-甲酸甲酯合成。MS (ES): m/z 479, 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.89 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 2H), 7.13 - 7.09 (m, 2H), 6.98 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 70.8, 70.8 Hz, 1H), 4.54 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.53 - 1.29 (m, 7H)。 實例 152 ： 合成 N-[1-[3-( 二氟甲烷磺醯胺基 ) 苯基 ] 環丙基 ]-1-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 咪唑 -4- 甲醯胺 (I-283)
Figure 02_image695
合成 152.1 。在室溫下向1H-咪唑-4-甲酸甲酯(900 mg，7.14 mmol，1當量)於N,N-二甲基甲醯胺(40 mL)中之經攪拌溶液中添加碳酸鉀(2.9 g，21.4 mmol，3當量)及2-氯-6-乙氧基-吡𠯤(1.4 g，8.55 mmol，1.2當量)。在100℃攪拌所得混合物16 h。將混合物冷卻至室溫，藉由逆向急驟層析純化(在84%乙腈/水中溶離化合物)，獲得呈白色固體之1-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯( 152.1 ，1.05 g，59%)。MS (ES): m/z 249 [M+H] +。
合成 152.2 。向 152.1(248 mg，1.0 mmol，1當量)於四氫呋喃(5 mL)中之經攪拌混合物中添加氫氧化鋰(48 mg，2.0 mmol，2當量)之水溶液(1 mL)。在室溫攪拌混合物1 h。用水稀釋殘餘物。用1N鹽酸水溶液將溶液之pH值調節至3。藉由過濾收集固體，獲得粗產物1-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1H-咪唑-4-羧酸( 152.2 ，200 mg)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ES): m/z 235 [M+H] +。
合成 152.3 。向 152.2(100 mg)及1-(3-溴苯基)環丙-1-胺(91 mg，0.42 mmol，1當量)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之經攪拌混合物中添加 N,N-二異丙基乙胺(65 mg，0.50 mmol，1.2當量)及六氟磷酸2-(-7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
Figure 110139300-A0101-2
(636 mg，1.68 mmol，4當量)。在室溫攪拌所得混合物2 h。藉由逆向急驟層析在以下條件下純化混合物：管柱，C18矽膠；移動相，ACN/水，在25 min內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm。在真空下濃縮混合物，獲得呈淡黃色固體之N-(1-(3-溴苯基)環丙基)-1-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1H-咪唑-4-甲醯胺( 152.3 ，122 mg，67%)。MS (ES): m/z 428/430[M+H] +。
合成 I-283 。向 152.3(100 mg，0.23 mmol，1當量)及二氟甲烷磺醯胺(61 mg，0.47 mmol，2當量)於三級丁醇(3 mL)中之經攪拌混合物中添加碳酸鉀(149 mg，0.75 mmol，3當量)、Pd 2(dba) 3(21.4 mg，0.02 mmol，0.1當量)及t-BuBrettphos (25.1 mg，0.05 mmol，0.2當量)。將所得溶液用氮氣脫氣三次且在100℃攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮且藉由逆相急驟層析在以下條件下來純化：管柱，C18管柱；移動相，水(0.1% FA)及ACN (10%，在20 min內至多50%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物：管柱，Sunfire prep C18管柱，30*150mm，5 μm；移動相，水(0.1% FA)及ACN (30% ACN，在7 min內至多60%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份，且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之N-[1-[3-(二氟甲烷磺醯胺基)苯基]環丙基]-1-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)咪唑-4-甲醯胺( I-283 ，7 mg，6%)。MS (ES): m/z 479 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.63 - 8.55 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 2H), 7.16 - 7.05 (m, 2H), 6.61 (t, J = 52.8, 53.2 Hz, 1H), 4.54 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.48 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.47 - 1.29 (m, 4H)。 實例 153 ： 合成 N-[1-[3-( 二氟甲烷磺醯胺基 ) 苯基 ] 環丙基 ]-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 (I-265)
Figure 02_image697
合成 I-265 。 I-265係以與 I-274之合成(步驟3及4)中所述的方式類似的方式由 15.7合成。MS (ES): m/z 490 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.27 - 8.19 (m, 2H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 6.58 (t, J = 52.8, 53.2 Hz, 1H), 4.58 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.55 - 1.33 (m, 7H)。 實例 154 ： 合成 N-(1-(3-(( 二氟甲基 ) 磺醯胺基 ) 苯基 ) 環丙基 )-4-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 苯甲醯胺 (I-266)
Figure 02_image699
合成 I-266 。 I-266係以與 I-274之合成(步驟3及4)中所述的方式類似的方式由 16.2合成。MS (ES): m/z 489 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.73 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.15 - 7.09 (m, 2H), 6.62 (t, J = 53.2, 53.2 Hz, 1H), 4.63 - 4.55 (m, 2H), 1.49 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.43 - 1.39 (m, 4H)。 實例 155 ： 合成 N-[1-[3-( 二氟甲烷磺醯胺基 ) 苯基 ] 環丙基 ]-4-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 )-2- 氟苯甲醯胺 (I-267)
Figure 02_image701
合成 I-267 。 I-267係以與 I-274之合成(步驟3及4)中所述的方式類似的方式由 20.1合成。MS (ES): m/z 507 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.75 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.06 - 7.97 (m, 2H), 7.85 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.15 -7.06 (m, 2H), 6.58 (t, J = 53.2, 53.2 Hz, 1H), 4.57 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.49 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.43 - 1.33 (m, 4H)。 實例 156 ： 合成 5-[1- 氮螺 [3.5] 壬 -1- 基 ]-N-[(4- 環丙烷磺醯胺基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-6- 甲基吡 𠯤 -2- 甲醯胺 (I-279)
Figure 02_image703
合成 I-279 。向 66.1(50 mg，0.13 mmol，1當量)及1-氮螺[3.5]壬烷(16 mg，0.13 mmol，1當量)於二甲亞碸(1 mL)中之經攪拌混合物中添加N,N-二異丙基乙胺(85 mg，0.65 mmol，5當量)。在100℃室溫攪拌。藉由製備型HPLC在以下條件下純化混合物：管柱，YMC-Actus Triart C18 ExRS，30*250，5 μm；移動相，水(10 mmol/L NH 4HCO 3)及ACN (28% ACN，在8 min內至多53%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份，且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之5-[1-氮螺[3.5]壬-1-基]-N-[(4-環丙烷磺醯胺基吡啶-2-基)甲基]-6-甲基吡𠯤-2-甲醯胺( I-279 ，4.4 mg，7.1%)。MS (ES): m/z 471 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.18 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.11 (dd, J= 6.1, 2.3 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.58 - 4.50 (m, 2H), 2.73 - 2.60 (m, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.25 - 2.16 (m, 2H), 1.83 (d, J= 12.6 Hz, 2H), 1.74 (d, J= 13.4 Hz, 2H), 1.63 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 1.39 - 1.36 (m, 2H), 1.44 - 1.20 (m, 1H), 1.16 - 1.04 (m, 2H), 1.01 - 0.93 (m, 2H)。 實例 157 ： 合成 N-[(4- 環丙烷磺醯胺基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-1-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 吡唑 -4- 甲醯胺 (I-244)
Figure 02_image705
合成 I-244 。向 149.2(80 mg，0.34 mmol，1當量)於吡啶(4 mL)中之經攪拌溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(131 mg，0.68 mmol，2當量)及 16.4(80 mg，0.34 mmol，1當量)。在80℃攪拌所得混合物2 h。在減壓下濃縮所得混合物。藉由逆向急驟層析在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(10 mmol/L NH 4HCO 3)及ACN (10% ACN，在20 min內至多70%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到粗產物。藉由製備型HPLC在以下條件下純化純產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD管柱，30*100 mm，5 μm；移動相，水(10 mmol/L NH 4HCO 3)及ACN (10% ACN，在7 min內至多40%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份，且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈紫色固體之N-[(4-環丙烷磺醯胺基吡啶-2-基)甲基]-1-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)吡唑-4-甲醯胺( I-244 ，20 mg，13%)。MS (ES): m/z 444 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 9.13 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.22 (d, J = 9.5 Hz, 3H), 7.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 6.1, 2.3 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.55 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 1.49 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.18 - 1.10 (m, 2H), 1.04 - 0.95 (m, 2H)。 實例 158 ： 合成 N-[(4- 環丙烷磺醯胺基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-1-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 咪唑 -4- 甲醯胺 (I-238)
Figure 02_image707
合成 I-238 。 I-238係以與 I-244之合成中所述的方式類似的方式由 152.2合成。MS (ES): m/z 444 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.64 - 8.56 (m, 2H), 8.48 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.39 - 8.29 (m, 2H), 7.24 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.14 (dd, J= 6.0, 2.3 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.54 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.77 - 2.65 (m, 1H), 1.49 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.18 - 1.09 (m, 2H), 1.05 - 0.95 (m, 2H)。 實例 159 ： 合成 N-[(4- 環丙烷磺醯胺基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-5-[6-( 三氟甲基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ]-1,3- 噻唑 -2- 甲醯胺 (I-253)
Figure 02_image709
合成 159.1 。向2-氯-6-(三氟甲基)吡𠯤(500 mg，2.73 mmol，1當量)及雙(頻哪醇根基)二硼(835 mg，3.28 mmol，1.2當量)於1,4-二㗁烷(14 mL)中之溶液中添加乙酸鉀(672 mg，6.84 mmol，2.5當量)、Pd(OAc) 2(61 mg，0.27 mmol，0.1當量)及PCy 3(38 mg，0.13 mmol，0.05當量)。將所得溶液用氮氣脫氣三次且在100℃攪拌2 h。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由逆向急驟層析在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(0.1% FA)及ACN (10%% ACN，在20 min內至多50%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，獲得呈白色固體之6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基硼酸( 159.1 ，340 mg，64%)。MS (ES): m/z 193 [M+H] +。
合成 159.2 。向 159.1(340 mg，1.77 mmol，1當量)及5-溴噻唑-2-甲酸甲酯(472 mg，2.16 mmol，1.2當量)於1,4-二㗁烷(8 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(735 mg，5.31 mmol，3當量)及Pd(dppf)Cl 2(130 mg，0.17 mmol，0.1當量)。將所得溶液用氮氣脫氣三次且在100℃攪拌2 h。將混合物冷卻至室溫，且用水稀釋。用1N鹽酸水溶液將溶液之pH值調節至3。用乙酸乙酯萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由逆向急驟層析在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(0.1% FA)及ACN (5% ACN，在20 min內至多40%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，獲得呈白色固體之5-[6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]-1,3-噻唑-2-甲酸甲酯( 159.2 ，190 mg，39%)。MS (ES): m/z 276 [M+H] +。
合成 I-253 。向 159.2(80 mg，0.29 mmol，1當量)及 16.4(67 mg，0.29 mmol，1當量)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(113 mg，0.87 mmol，3當量)及六氟磷酸2-(-7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
Figure 110139300-A0101-2
(133 mg，0.34 mmol，1.2當量)。在室溫攪拌所得溶液2 h。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由逆向急驟及製備型HPLC在以下條件下純化殘餘物：管柱，Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相，水(0.1% FA)及ACN (25% ACN，在10 min內至多45%)；於254/210 nm UV偵測。合併含產物之溶離份，且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之N-[(4-環丙烷磺醯胺基吡啶-2-基)甲基]-5-[6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]-1,3-噻唑-2-甲醯胺 (I-253 ，9.2 mg，6.5%)。MS (ES): m/z 485 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz,甲醇- d 4) δ 9.51 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.26 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 2.77 - 2.66 (m, 1H), 1.19 - 1.10 (m, 2H), 1.08 - 0.96 (m, 2H)。 實例 160 ： 合成 N-[(4- 環丙烷磺醯胺基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2- 氟 -4-[6-( 三氟甲基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ] 苯甲醯胺 (I-254)
Figure 02_image711
合成 160.1 。向2-氯-6-(三氟甲基)吡𠯤(100 mg，0.55 mmol，1當量)及2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲酸甲酯(460 mg，1.65 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(4 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(227 mg，1.64 mmol，3當量)及Pd(dppf)Cl 2(40 mg，0.06 mmol，0.1當量)。將所得溶液用氮氣脫氣三次且在100℃攪拌2 h。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。所得混合物藉由製備型TLC純化，用石油醚/乙酸乙酯=5/1溶離，得到呈黃色油狀物之2-氟-4-[6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]苯甲酸甲酯( 160.1 ，100 mg，60%)。MS (ES): m/z 300 [M+H] +。
合成 160.2 。向甲基 160.1(100 mg，0.33 mmol，1當量)於四氫呋喃(2.5 mL)中之經攪拌溶液中添加氫氧化鋰(33 mg，1.37 mmol，4.1當量)之水溶液(0.5 mL)。在室溫攪拌所得溶液3 h。用水稀釋殘餘物。用1N鹽酸水溶液將溶液之pH值調節至3。用乙酸乙酯萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。粗產物2-氟-4-[6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]苯甲酸( 160.2 ，100 mg)不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ES): m/z 287 [M+H] +。
合成 I-254 。向 160.2(100 mg)及 16.4(79 mg，0.29 mmol，1當量)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(136 mg，1.05 mmol，3當量)及六氟磷酸2-(-7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
Figure 110139300-A0101-2
(159 mg，0.42 mmol，1.2當量)。在室溫攪拌所得溶液2 h。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件(管柱，Sunfire prep C18管柱，30*150mm，5 μm；移動相，水(0.1% FA)及ACN (20% ACN，在7 min內至多50%)；於254/220 nm UV偵測下純化粗產物。合併含產物之溶離份，且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之N-[(4-環丙烷磺醯胺基吡啶-2-基)甲基]-2-氟-4-[6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]苯甲醯胺( I-254，15 mg，8%)。MS (ES): m/z 496 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.72 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.30 - 8.13 (m, 4H), 7.92 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.02 (dd, J= 6.1, 2.3 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 2.75 - 2.70 (m, 1H), 1.05 - 0.91 (m, 4H)。 實例 161 ： 合成 N-((4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-5-(5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺 (I-251)
Figure 02_image713
合成 I-251 。 I-251係以 I-253之合成中所述之方式類似的方式，使用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶作為硼試劑來合成。最終產物純化：在以下條件(管柱，Sunfire prep C18管柱，30*150，5 μm；移動相，水(0.1% FA)及ACN (20% ACN，在7 min內至多50%)；於254/220 nm UV偵測)下進行製備型HPLC。MS (ES): m/z 484 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 9.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.93 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 6.0, 2.3 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 2.79 - 2.65 (m, 1H), 1.19 - 1.13 (m, 2H), 1.11 - 0.96 (m, 2H)。 實例 162 ： 合成 N-((4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-5-(5- 乙氧基吡啶 -3- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺 (I-242)
Figure 02_image715
合成 I-242 。 I-242係以與 I-253之合成中所述的方式類似之方式，使用5-溴噻唑-2-甲酸甲酯及(5-乙氧基吡啶-3-基)硼酸作為硼試劑來合成。最終產物純化：在以下條件下進行製備型HPLC：管柱，Sunfire prep C18管柱，30*150，5 μm；移動相，水(0.1% FA)及ACN (20% ACN，在7 min內至多50%)；於254/220 nm UV偵測。MS (ES): m/z 460 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, CD 3OD) δ 8.49 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.31 - 8.21 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 2.7, 1.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 6.0, 2.3 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.23 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.77 - 2.67 (m, 1H), 1.47 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.21 - 1.12 (m, 2H), 1.12 - 0.94 (m, 2H)。 實例 163 ： 合成 5-(5- 氯吡啶 -3- 基 )-N-[(4- 環丙烷磺醯胺基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-1,3- 噻唑 -2- 甲醯胺 (I-252)
Figure 02_image717
合成 I-252 。 I-252係以與 I-253之合成中所述之方式類似之方式，使用(5-氯吡啶-3-基)硼酸作為硼試劑合成。最終產物純化：在以下條件(管柱，Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相，水(0.1% FA)及ACN (17% ACN，在10 min內至多37%)；於254/220 nm UV偵測)下進行製備型HPLC。MS (ES): m/z 450 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.87 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.61 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.33 - 8.18 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.16 - 7.14 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 1.16 - 1.12 (m, 2H), 1.11 - 0.98 (m, 2H)。 實例 164 ： 合成 N-[(4- 環丙烷磺醯胺基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-5-[6-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ]-1,3- 噻唑 -2- 甲醯胺 (I-243)
Figure 02_image719
合成 164.1 。用三氟乙醇(0.71 g，7.1 mmol，1當量)於四氫呋喃(20 mL)中之經攪拌混合物用氮氣三次且冷卻至0℃。向溶液中添加氫化鈉(60% w/w，0.316 g，7.9 mmol，1.1當量)，在氮氣氛圍下於0℃攪拌0.5 h。在0℃向以上混合物中添加2,6-二氯吡𠯤(1 g，6.7 mmol，1當量)。在氮氣氛圍下，於室溫將所得混合物再攪拌1 h。用飽和氯化銨水溶液淬滅反應物，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液且藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯=6:1)純化，獲得呈黃色液體之2-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡𠯤( 164.1 ，0.7 g，49%)。MS (ES): m/z 213 [M+H] +。
合成 164.2 。 164.2係以與 159.1之合成中所述的方式類似的方式由 164.1合成。MS (ES): m/z 223 [M+H] +。
合成 164.3 。 164.3係以與 159.1之合成中所述的方式類似的方式由 164.2合成。MS (ES): m/z 320 [M+H] +。
合成 164.4 。向 164.3(228 mg，0.71 mmol，1當量)於四氫呋喃(10 mL)中之經攪拌溶液中添加三甲基矽醇化鉀(182 mg，1.42 mmol，2當量)。在室溫攪拌所得混合物1 h。在減壓下濃縮所得混合物，獲得粗產物5-(6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡𠯤-2-基)噻唑-2-甲酸鉀( 164.4 ，200 mg)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ES): m/z 306 [M+H] +。
合成 I-243 。向 164.4(200 mg,)及 16.4(130 mg，0.57 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(250 mg，1.93 mmol)及六氟磷酸2-(-7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
Figure 110139300-A0101-2
(330 mg，0.867 mmol)。在室溫攪拌所得溶液2 h。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件(管柱，XBridge Prep C18 OBD管柱，30*100mm，5 μm；移動相，水(10 mmol/L NH 4HCO 3)及ACN (25% ACN，在7 min內至多55%)；於254/220 nm UV偵測下純化純產物。合併含產物之溶離份，且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈粉紅色固體之N-[(4-環丙烷磺醯胺基吡啶-2-基)甲基]-5-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡𠯤-2-基]-1,3-噻唑-2-甲醯胺( I-243 ，34 mg，19%)。MS (ES): m/z 515 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, 甲醇l-d 4) δ 8.88 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.25 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 6.0, 2.3 Hz, 1H), 5.02 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 1.17 - 1.12 (m, 2H), 1.07 - 0.96 (m, 2H)。 實例 165 ： 合成 N-[(4- 環丙烷磺醯胺基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-3-[( 二甲基胺基 ) 甲基 ]-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺 (I-229)
Figure 02_image721
合成 165.1 。向5-溴-3-甲基吡啶甲酸甲酯(460 mg，2 mmol，1當量)於四氯化碳(10 mL)中之經攪拌溶液中添加N-溴代丁二醯亞胺(356 mg，2 mmol，1當量)及過氧化苯甲醯(51 mg，0.2 mmol，0.1當量)。將所得溶液用氮氣脫氣三次且在85℃攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用二氯甲烷萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(在50%乙酸乙酯/石油醚中溶離化合物)，獲得呈淡黃色固體之5-溴-3-(溴甲基)吡啶-2-甲酸酯( 165.1 ，253 mg，40%)。MS (ES): m/z 310 [M+H] +。
合成 165.2 。在0℃向 165.1(447 mg，1.4 mmol，1當量)於N,N-二甲基甲醯胺(6.5 mL)中之經攪拌混合物中添加二甲胺(2 M於THF中，1.5 mL)。在室溫攪拌所得混合物2 h。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之粗產物5-溴-3-[(二甲基胺基)甲基]吡啶-2-甲酸甲酯( 165.2 ，333 mg，87%)。MS (ES): m/z 273/275 [M-H] +。
合成 165.3 。向 165.2(333 mg，1.22 mmol，1當量)及 114.4(504 mg，1.22 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之經攪拌混合物中添加Pd(PPh 3) 4(141 mg，0.12 mmol，0.1當量)。將所得溶液用氮氣脫氣三次且在100℃攪拌過夜。使混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮所得混合物且藉由逆向急驟層析純化(在80%乙腈/水中溶離化合物)，獲得呈黃色固體之3-((二甲基胺基)甲基)-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)吡啶甲酸甲酯( 165.3 ，100 mg，26%)。MS (ES): m/z 317 [M+H] +。
合成 165.4 。 165.4係以與 160.2之合成中所述的方式類似的方式由 165.3合成。MS (ES): m/z 303 [M+H] +。
合成 I-229 。 I-229係以與 I-253之合成(最終醯胺偶合步驟)中所述之方式類似的方式，由 165.4及 16.4合成。最終產物純化：在以下條件(管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，30*100 mm，5 μm；移動相：水(0.1% FA)及ACN (2% ACN，在7 min內至多20%)；於254/220 nm UV偵測)下進行製備型HPLC - 由蒸發獲得甲酸鹽。MS (ES): m/z 512 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.11 - 7.08 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.61 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 2.95 (s, 6H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 1.52 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.17 - 1.13 (m, 2H), 1.05 - 0.97 (m, 2H)。 實例 166 ： 合成 N-[(4- 環丙烷磺醯胺基 -3- 甲氧基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-4-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 )-2- 氟苯甲醯胺 (I-257)
Figure 02_image723
合成 166.1 。向4-溴-3-甲氧基吡啶-2-甲腈(200 mg，0.93 mmol，1當量)及環丙烷磺醯胺(227 mg，1.87 mmol，2當量)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之經攪拌溶液中添加碳酸銫(0.92 g，2.81 mmol，3當量)、Pd 2(烯丙基) 2Cl 2(17 mg，0.04 mmol，0.1當量)及t-Buxphos (40 mg，0.09 mmol，0.1當量)。將所得溶液用氮氣脫氣三次且在60℃攪拌3 h。使混合物冷卻至室溫。用乙酸乙酯萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯=2:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物之N-(2-氰基-3-甲氧基吡啶-4-基)環丙烷磺醯胺( 166.1，210 mg，88%)。MS (ES): m/z 254 [M+H] +。
合成 166.2 。將 166.1(210 mg，0.83 mmol，1當量)於甲醇氨溶液(7N，10 mL)中之經攪拌溶液用氮氣吹掃三次。向溶液中添加10%鈀/碳(21 mg)且用氮氣及氫氣使反應混合物脫氣。在氫氣氛圍下，於室溫攪拌混合物2 h。濾出固體且在減壓下濃縮濾液，得到呈灰色固體之N-[2-(胺基甲基)-3-甲氧基吡啶-4-基]環丙烷磺醯胺( 166.2 ，180 mg，84%)。MS (ES): m/z 258 [M+H] +。
合成 I-257 。 I-257係以與 I-253之合成(最終醯胺偶合步驟)中所述之方式類似的方式，由 166.2及 20.1合成。最終產物純化：在以下條件(管柱，Sunfire prep C18管柱，30*150，5 μm；移動相，水(0.1% FA)及ACN (35% ACN，在10 min內至多40%)；於254/220 nm UV偵測下進行製備型HPLC。MS (ES): m/z 502 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, 373 K, DMSO-d 6) δ 8.79 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.12 - 7.83 (m, 4H), 7.41 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.50 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.75 - 2.72 (m, 1H), 1.41 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.08 - 0.90 (m, 4H)。 實例 167 ： 合成 N-((4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-5-( 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺 (I-237)
Figure 02_image725
合成 I-237 。 I-237係以 I-243之合成(步驟3、4及5)中所述之方式類似的方式，使用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶作為硼試劑來合成。最終產物純化：在以下條件下進行製備型HPLC：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相，水(10 mmol/L NH 4HCO 3)及ACN (15% ACN，在10 min內至多25%)；於254/220 nm UV偵測。MS (ES): m/z 455 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.85 (s, 1H), 9.39 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 - 6.95 (m, 3H), 4.52 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 1.03 - 0.89 (m, 4H)。 實例 168 ： 合成 5-{6- 氯吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 基 }-N-[(4- 環丙烷磺醯胺基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-1,3- 噻唑 -2- 甲醯胺 (I-202)
Figure 02_image727
合成 168.1 。在0℃向(E)-(N-[(2,4,6-三甲基苯磺醯基)氧基]乙亞胺酸乙酯) (1.01g，3.53 mmol，1.2當量) 於1,4-二㗁烷(3 mL)中之經攪拌混合物中逐滴添加HClO 4(4 mL)。在0℃攪拌所得混合物50 min。添加冰水且藉由過濾收集沈澱物(注意：若此固體完全乾燥，則其可能回爆炸)。在用水洗滌之後，將固體在濕潤條件下溶解於二氯甲烷(5 mL)中，分離有機層且經硫酸鎂乾燥。在0℃將上文所提及之二氯甲烷溶液(其經硫酸鎂乾燥)添加至在二氯甲烷(6 mL)中攪拌之3-氯吡啶(334 mg，2.94 mmol，1當量)。在室溫攪拌混合物30分鐘。隨後添加二乙醚(30 mL)，藉由過濾收集固體且用乙醚洗滌，得到呈白色固體之2,4,6-三甲基苯磺酸1-胺基-3-氯吡啶-1-鎓( 168.1 ，804 mg，83%)。MS (ES): m/z 129 [M+H] +。
合成 168.2 。向 168.1(3.35 g，10.19 mmol，1當量)於N,N-二甲基甲醯胺(35 mL)中之經攪拌混合物中添加丙炔酸乙酯(1 g，10.19 mmol，1當量)及碳酸鉀(4.22 g，30.56 mmol，3當量)。在50℃攪拌所得混合物2 h。使混合物冷卻至室溫。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(用石油醚/乙酸乙酯(5:1)溶離)，得到呈棕黃色固體之6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯( 168.2 ，643 mg，28%)。MS (ES): m/z 226 [M+H] +。
合成 168.3 。向 168.2(400 mg，1.78 mmol，1當量)於甲醇(4 mL)及水(1 mL)中之經攪拌混合物中添加氫氧化鈉(142 mg，3.56 mmol，2當量)。在60℃攪拌所得混合物1 h。使混合物冷卻至室溫且用水稀釋。用1N鹽酸水溶液將溶液之pH值調節至3。藉由過濾收集固體，得到呈白色固體之粗產物6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸( 168.3 ，346 mg，98%)。MS (ES): m/z 197 [M+H] +。
合成 168.4 。向 168.3(829 mg，4.22 mmol，1.0當量)於N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)中之攪經拌混合物中添加NBS (901 mg，5.06 mmol，1.2當量)。在室溫攪拌所得混合物1 h。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之3-溴-6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶( 168.4 ，480 mg，50%)。MS (ES): m/z 231/233 [M+H] +。
合成 168.6 。向 168.4(100 mg，0.43 mmol，1當量)及雙(頻哪醇根基)二硼(220 mg，0.86 mmol，2當量)於1,4-二㗁烷(8 mL)中之溶液中添加乙酸鉀(85 mg，0.86 mmol，2當量)及Pd(dppf)Cl 2(36 mg，0.08 mmol，0.2當量)。將所得溶液用氮氣脫氣三次且在100℃攪拌1 h。使混合物冷卻至室溫，添加5-溴噻唑-2-甲酸甲酯(97 mg，0.43 mmol，1當量)及水(1 mL)。將所得溶液用氮氣脫氣三次且在100℃再攪拌1 h。使混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之5-(6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)噻唑 -2-甲酸甲酯( 168.6 ，20 mg，15%)。MS (ES): m/z 294 [M+H] +。
合成 168.7 。 168.7係與以 164.4之合成中所述之方式類似的方式，使用 168.6合成。MS (ES): m/z 280 [M+H] +。
合成 I-202 。在0℃向 168.7(40 mg)及 16.4(39 mg，0.17 mmol，1.2當量)於吡啶(3 mL)中之經攪拌溶液中添加氧氯化磷(110 mg，0.71 mmol，5當量)。在0℃攪拌所得混合物1 h。在減壓下濃縮反應物。藉由逆相急驟層析在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(10 mmol/L NH 4HCO 3)及ACN (10% ACN，在10 min內至多60%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化殘餘物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150mm，5 μm；移動相，水(0.1% FA)及ACN (26% ACN，在8 min內至多56%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份，且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈紅色固體之5-{6-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}-N-[(4-環丙烷磺醯胺基吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-2-甲醯胺( I-202 ，7.3 mg，10%)。MS (ES): m/z 489 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ 10.72 (s, 1H), 9.39 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.28 - 8.17 (m, 1H), 8.10 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.02 (d, J= 4.7 Hz, 2H), 4.51 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 1.02 - 0.87 (m, 4H)。 實例 169 ： 合成 5-{5- 氯吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 基 }-N-[(4- 環丙烷磺醯胺基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-1,3- 噻唑 -2- 甲醯胺 (I-197)
Figure 02_image729
合成 169.1 。在室溫下將5-胺基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(1.03 g，5.01 mmol，1當量)及氯化亞銅(745 mg，7.53 mmol，1.5當量)於乙腈(10 mL)中之混合物攪拌15 min。向以上混合物中添加亞硝酸異戊酯(965 mg，10.03 mmol，2當量)。在70℃將所得混合物再攪拌1 h。使混合物冷卻至室溫。過濾所得混合物，用乙酸乙酯及水洗滌濾餅。用乙酸乙酯萃取濾液。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由逆向急驟層析在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(0.1% FA)及ACN (10%% ACN，在20 min內至多40%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，獲得呈棕黃色固體之5-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯( 169.1 ，530 mg，47%)。MS (ES): m/z 225 [M+H] +。
合成 169.2 。向 169.1(400 mg，1.78 mmol，1當量)於甲醇(4 mL)及水(1 mL)中之經攪拌混合物中添加氫氧化鈉(142 mg，3.56 mmol，2當量)。在60℃攪拌所得混合物1 h。使混合物冷卻至室溫且用水稀釋。用1N鹽酸水溶液將溶液之pH值調節至3。藉由過濾收集固體，獲得呈白色固體之粗產物5-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸( 169.2 ，300 mg，85%)。MS (ES): m/z 197 [M+H] +。
合成 169.3 。向 169.2(829 mg，4.22 mmol，1.0當量)於N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)中之攪經拌混合物中添加NBS (901 mg，5.06 mmol，1.2當量)。在室溫攪拌所得混合物1 h。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯=3/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之3-溴-5-氯吡唑并[1,5-a]吡啶( 169.3 ，440 mg，47%)。MS (ES): m/z 231/233 [M+H] +。
合成 169.5 。向 169.3(100 mg，0.43 mmol，1當量)及雙(頻哪醇根基)二硼(220 mg，0.86 mmol，2當量)於1,4-二㗁烷(8 mL)中之溶液中添加乙酸鉀(85 mg，0.86 mmol，2當量)及Pd(dppf)Cl 2(36 mg，0.08 mmol，0.2當量)。將所得溶液用氮氣脫氣三次且在100℃攪拌1 h。使混合物冷卻至室溫，隨後添加5-溴噻唑-2-甲酸甲酯(97 mg，0.43 mmol，1當量)及水(1 mL)。將所得溶液用氮氣脫氣三次且在100℃再攪拌1 h。使混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯=1/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之5-(5-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)噻唑-2-甲酸甲酯( 169.5 ，15 mg，12%)。MS (ES): m/z 294 [M+H] +。
合成 169.6 。向 169.5(64 mg，0.21 mmol，1當量)於四氫呋喃(2 mL)中之經攪拌溶液中添加三甲基矽醇化鉀(54 mg，0.42 mmol，2當量)。在室溫攪拌所得混合物1 h。在減壓下濃縮所得混合物，獲得粗產物5-(5-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)噻唑-2-甲酸鉀( 169.6，70 mg)。MS (ES): m/z 280 [M+H] +。
合成 I-197 。在0℃向 169.6(70 mg)及 16.4(60 mg)於吡啶(3 mL)中之經攪拌溶液中添加氧氯化磷(200 mg)。在0℃攪拌所得混合物1 h。在減壓下濃縮反應物。藉由逆相急驟層析在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(10 mmol/L NH 4HCO 3)及ACN (10% ACN，在10 min內至多60%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化純產物：管柱，XBridge Prep OBD C18管柱，30*150mm，5 μm；移動相，水(0.1%FA)及ACN (28% ACN，在8 min內至多59%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份，且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈紅色固體之5-{5-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基}- N-[(4-環丙烷磺醯胺基吡啶-2-基)甲基]-1,3-噻唑-2-甲醯胺( I-197 ，6.1 mg，6%)。MS (ES): m/z 489 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ 9.38 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 8.87 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.19 - 8.09 (m, 2H), 7.14 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.02 (s, 2H), 4.51 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 2.75 - 2.65 (m, 1H), 1.01 - 0.88 (m, 4H)。 實例 170 ： 合成 N-[(4- 環丙烷磺醯胺基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-5-[5-( 三氟甲基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 基 ]-1,3- 噻唑 -2- 甲醯胺 (I-177)
Figure 02_image731
合成 170.6 。 170.6係以與 168.7之合成(步驟1至6)中所述之方式類似的方式由4-(三氟甲基)吡啶合成。MS (ES): m/z 314[M+H] +。
合成 I-177 。向 170.6(57 mg，0.2 mmol，1當量)及 16.4(41 mg，0.18 mmol，1當量)於N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之經攪拌混合物中添加1-羥基苯并三唑(49 mg，0.36 mmol，2.0當量)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(105 mg，0.54 mmol，3.0當量)。在室溫攪拌所得混合物2 h。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物：管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，30*100 mm，5 μm；移動相：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)及ACN (在7 min內22%至48%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份，且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈綠色固體之N-[(4-環丙烷磺醯胺基吡啶-2-基)甲基]-5-[5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-1,3-噻唑-2-甲醯胺( I-177 ，31 mg，32%)。MS (ES): m/z 523[M+H] +; 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.46 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 9.07 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.33 (dd, J= 7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 2H), 4.53 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 2.85 - 2.70 (m, 1H), 1.05 - 0.91 (m, 4H)。 實例 171 ： 合成 N-[1-(4- 環丙烷磺醯胺基吡啶 -2- 基 )-2-( 哌 𠯤 -1- 基 ) 乙基 ]-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 )-1,3- 噻唑 -2- 甲醯胺 (I-210)
Figure 02_image733
合成 171.1 。向5-溴噻唑-2-甲酸甲酯(222 mg，1 mmol，1當量)及六正丁基二錫 (1.16 g，2 mmol，2當量)於1,4-二㗁烷(4 mL)中之經攪拌溶液中添加Pd(PPh 3) 4(115 mg，0.1 mmol，0.1當量)。將所得溶液用氮氣脫氣三次且在100℃攪拌4 h。使混合物冷卻至室溫。用水稀釋所得混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘物(在30%乙酸乙酯/石油醚中溶離化合物)，得到呈黃色固體之5-(三丁基錫烷基)-1,3-噻唑-2-甲酸甲酯( 171.1 ，67 mg，15%)。MS (ES): m/z 434 [M+H] +。
合成 171.2 。向2-溴-5H-吡咯并[2,3-b]吡𠯤(1 g，5.05 mmol，1當量)於丙酮(15 mL)中之經攪拌混合物中添加N-碘代丁二醯亞胺(1 g，6.06 mmol，1.2當量)。在室溫攪拌所得混合物1 h。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物(在30%乙酸乙酯/石油醚中溶離化合物)，得到呈黃色固體之2-溴-7-碘-5H-吡咯并[2,3-b]吡𠯤( 171.2 ，1.39 g，85%)。MS (ES): m/z 324/326 [M+H] +。
合成 171.3 。將 171.2(500 mg，1.55 mmol，1當量)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液用氮氣脫氣三次且冷卻至0℃。向溶液中添加氫化鈉(60% w/w於礦物油中，93 mg，2.32 mmol，1.5當量)，在氮氣氛圍下於0℃攪拌0.5 h。向以上混合物中添加[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基矽烷(283 mg，1.7 mmol，1.1當量)。在氮氣氛圍下，於室溫將所得混合物再攪拌1 h。用飽和氯化銨水溶液淬滅反應物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液且藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯=6:1)純化，得到呈淡黃色固體之2-溴-7-碘-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡𠯤( 171.3 ，480 mg，68%)。MS (ES): m/z 454/456 [M+H] +。
合成 171.4向 171.3(480 mg，1.06 mmol，1當量)於N-甲基吡咯啶酮(5 mL)中之經攪拌混合物中添加碘化亞銅(242 mg，1.27 mmol，1.2當量)及2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(203 mg，1.06 mmol，1當量)。在80℃室溫攪拌。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物且在20%乙酸乙酯/石油醚中溶離化合物，得到呈黃色固體之2-溴-7-(三氟甲基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡𠯤( 171.4 ，110 mg，26%)。MS (ES): m/z 396/398 [M+H] +。
合成 171.5 。向 171.1(200 mg，0.51 mmol，1當量)及 171.4(220 mg，0.51 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(4 mL)中之經攪拌溶液中添加Pd(PPh 3) 4(58 mg，0.05 mmol，0.1當量)。將所得溶液用氮氣脫氣三次且在100℃攪拌4 h。使混合物冷卻至室溫。用水稀釋所得混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘物(在30%乙酸乙酯/石油醚中溶離化合物)，得到呈黃色固體之5-[7-(三氟甲基)-5-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}吡咯并[2,3-b]吡𠯤-2-基]-1,3-噻唑-2-甲酸甲酯( 171.5 ，123 mg，53%)。MS (ES): m/z 459 [M+H] +。
合成 171.6 。 171.6係以與 164.4之合成中所述的方式類似的方式由 171.5合成。MS (ES): m/z 445 [M+H] +。
合成 171.7 。 171.7係以與 I-253之合成(醯胺偶合步驟)中所述之方式類似的方式，由 171.6及 16.4合成。MS (ES): m/z 654 [M+H] +。
合成 I-210 。向 171.7(50 mg，0.06 mmol，1當量)於二氯甲烷(5 mL)中之經攪拌溶液中添加三氟乙酸(2 mL)。在室溫攪拌所得混合物2 h。在減壓下濃縮所得混合物。向以上混合物中添加四氫呋喃(1.5 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(0.75 mL)。在室溫下再攪拌所得混合物1.5 h。用乙酸乙酯萃取殘餘物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150mm，5 μm；移動相，水(0.1% FA)及ACN (5% ACN，在5.5 min內至多70%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份，且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之 N-[1-(4-環丙烷磺醯胺基吡啶-2-基)-2-(哌𠯤-1-基)乙基]-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1,3-噻唑-2-甲醯胺( I-210 ，14 mg，43%)。MS (ES): m/z 524 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, d 6 -DMSO) δ 9.48 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.31 - 8.17 (m, 1H), 7.05 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 4.53 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 2.80 - 2.64 (m, 1H), 1.03 - 0.91 (m, 4H)。 實例 172 ： N-[(4- 環丙烷磺醯胺基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-5-[7-(2,2- 二氟乙基 )-5H- 吡咯并 [2,3-b] 吡 𠯤 -2- 基 ]-1,3- 噻唑 -2- 甲醯胺 (I-215)
Figure 02_image735
合成 172.1 172.1係以與 I-253之合成(醯胺偶合步驟)中所述之方式類似的方式，使用 119.5及 16.4來合成。MS (ES): m/z 648 [M+H] +。
合成 172.2 。將 172.1(50 mg，0.07 mmol，1.0當量)於甲醇(3 mL)中之經攪拌混合物抽空且用氮氣吹掃三次。向溶液中添加10%鈀/碳(10 mg)。用氮氣，接著用氫氣吹掃混合物，重複操作三次。在10 atm的氫氣氛圍下，於30℃攪拌混合物15 h。過濾所得混合物，且用甲醇洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液，得到粗N-((4-(環丙烷磺醯胺基)吡啶-2-基)甲基)-5-(7-(2,2-二氟乙基)-5-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡𠯤-2-基)噻唑-2-甲醯胺( 172.2，40 mg，87%)。MS (ES): m/z 650 [M+H] +。
合成 I-215 。除使用 172.2以外， I-215係以與 I-210之合成(最終步驟)中所述之方式類似的方式合成。最終產物純化：在以下條件(管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，19*150 mm，5 μm；移動相，水(10 mmol/L NH 4HCO 3)及ACN (15% ACN，在7 min內至多35%)；於254/220 nm UV偵測)下進行製備型HPLC。MS (ES): m/z 520 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.28 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 6.41 (t, J = 56.8, 56.4 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 2.70 -2.61 (m, 1H), 0.97 - 0.80 (m, 4H)。 實例 173 ： 合成 N-((4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-5-(5- 乙基吡咯并 [1,2-b] 吡 𠯤 -3- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺 (I-196)
Figure 02_image737
合成 173.1 。在室溫下向吡咯-1-胺(2 g，24.36 mmol，1當量)於甲醇(30 mL)及乙酸(10 mL)中之經攪拌溶液中添加2-氯丙二醛(3.1 g，29.23 mmol，1.2當量)。在氮氣氛圍下在80℃攪拌所得混合物隔夜。使混合物冷卻至室溫。過濾所得混合物，且用二氯甲烷洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。用水稀釋所得混合物，用二氯甲烷萃取。將合併之有機層用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液且藉由TLC (乙酸乙酯/石油醚=1:20)純化，得到呈綠色固體之3-氯吡咯并[1,2-b]吡𠯤( 173.1 ，1 g，27%) 。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.96 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 6.89 (dd, J= 4.3, 2.7 Hz, 1H), 6.48 (dd, J= 4.3, 1.5 Hz, 1H)。
合成 173.2 。向 173.1(600 mg，3.93 mmol，1當量)於丙酮(20 mL)中之經攪拌溶液中添加N-碘代丁二醯亞胺(2.65 g，11.79 mmol，3當量)。在室溫下將所得混合物攪拌2 h，隨後在減壓下濃縮。用水稀釋所得混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液且藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯=20/1)純化，得到呈黃色固體之3-氯-5,7-二碘吡咯并[1,2-b]吡𠯤( 173.2 ，1.2 g，75%)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.08 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H)。
合成 173.3 。將 173.2(940 mg，2.32 mmol，1當量)於四氫呋喃(30 mL)中之經攪拌溶液用氮氣脫氣三次且冷卻至-78℃。在-78℃向溶液中添加n-BuLi (1.12 mL，2.79 mmol，2.5 M於正己烷中)。在氮氣氛圍下於-78℃攪拌所得混合物0.5 h。用飽和氯化銨水溶液淬滅反應物，且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液，得到呈深綠色固體之粗產物3-氯-5-碘吡咯并[1,2-b]吡𠯤( 173.3 ，500 mg，77%)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.92 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.73 (dd, J= 2.9, 0.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J= 2.4, 0.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 2.9 Hz, 1H)。
合成 173.4 。在室溫下向 173.3(290 mg，1.04 mmol，1當量)及2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(241 mg，1.56 mmol，1.5當量)於1,4-二㗁烷(12 mL)及水(3 mL)中之經攪拌溶液中添加碳酸鉀(431 mg，3.12 mmol，3當量)及Pd(dppf)Cl 2.CHCl 3(85 mg，0.1 mmol，0.1當量)。將所得溶液用氮氣脫氣三次且在60℃攪拌2 h。使混合物冷卻至室溫。用水稀釋所得混合物且用二氯甲烷萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液且藉由製備型TLC (石油醚)純化，得到呈黃色油狀物之3-氯-5-乙烯基吡咯并[1,2-b]吡𠯤( 173.4 ，110 mg，59%)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.92 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 6.81 (dd, J= 17.5, 11.0 Hz, 1H), 5.60 (dd, J= 17.4, 1.3 Hz, 1H), 5.19 (dd, J= 11.0, 1.3 Hz, 1H)。
合成 173.5 。將 173.4(110 mg，0.62 mmol，1當量)於乙酸乙酯(10 mL)中之經攪拌混合物抽空且用氮氣吹掃三次。向溶液中添加10%鈀/碳(20 mg)。用氮氣，接著用氫氣吹掃混合物，重複操作三次。在2 atm的氫氣氛圍下，於30℃攪拌混合物2 h。過濾所得混合物且用乙酸乙酯洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液，得到呈黃色油狀物之粗產物3-氯-5-乙基吡咯并[1,2-b]吡𠯤( 173.5，110 mg)，其不經純化即用於後續步驟中。
合成 173.6 。在氮氣氛圍下，於室溫向 173.5(100 mg，0.55 mmol，1當量)及雙(頻哪醇根基)二硼(421 mg，1.66 mmol，3當量)於1,4-二㗁烷(2 mL)之經攪拌溶液中添Pd 2(dba) 3(51 mg，0.05 mmol，0.1當量)及XPhos (53 mg，0.11 mmol，0.2當量)。將所得溶液用氮氣脫氣三次且在100℃攪拌2 h。使混合物冷卻至室溫，接著添加5-溴噻唑-2-甲酸甲酯(246 mg，1.1 mmol，2當量)及水(1 mL)。將所得溶液用氮氣脫氣三次且在100℃再攪拌2 h。使混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯=5/1)純化殘餘物，得到呈深黃色固體之5-{5-乙基吡咯并[1,2-b]吡𠯤-3-基}-1,3-噻唑-2-甲酸甲酯( 173.6，150 mg，94%)。MS (ES): m/z 288 [M+H] +。
合成173.7。向 173.6(120 mg，0.41 mmol，1當量)於四氫呋喃(10 mL)中之經攪拌溶液中添加三甲基矽醇化鉀(107 mg，0.83 mmol，2當量)。在室溫攪拌所得混合物1h。在減壓下濃縮所得混合物，獲得粗產物5-(5-乙基吡咯并[1,2-b]吡𠯤-3-基)噻唑-2-甲酸鉀( 173.7 ，140 mg)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ES): m/z 274 [M+H] +。
合成 I-196 。 I-196係以與 I-177之合成(醯胺偶合步驟)中所述之方式類似的方式，使用 173.7及 16.4來合成。最終產物純化：在以下條件(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相，水(10 mmol/L NH 4HCO 3)及ACN (38% ACN，在8 min內至多62%)；於254/220 nm UV偵測)下進行製備型HPLC。MS (ES): m/z 483 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.40 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 8.30 - 8.18 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.86 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 6.81 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 4.76 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 2.83 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.71 - 2.60 (m, 1H), 1.42 - 1.26 (m, 5H), 1.14 - 1.04 (m, 2H)。 實例 174 ： 合成 N-((4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-5-( 吡咯并 [1,2-b] 吡 𠯤 -3- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺 (I-200)
Figure 02_image739
合成 I-200 。 I-200係以與 I-196之合成(步驟6、7及8)中所述之方式類似的方式，使用 173.1作為氯化試劑合成。最終產物純化：在以下條件(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相，水(10 mmol/L NH 4HCO 3)及ACN (27% ACN，在8 min內至多46%)；於254/220 nm UV偵測)下進行製備型HPLC。MS (ES): m/z 455 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.45 (t, J= 5.6, 5.6 Hz, 1H), 8.72 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.42 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.02 - 7.99 (s, 1H), 7.11 - 6.94 (m, 3H), 6.71 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 4.52 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 2.84 - 2.70 (m, 1H), 1.10 - 0.86 (m, 4H)。 實例 175 ： 合成 N-[(4- 環丙烷磺醯胺基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-5-{2- 甲基吡唑并 [1,5-c] 嘧啶 -4- 基 }-1,3- 噻唑 -2- 甲醯胺 (I-185)
Figure 02_image741
合成 175.1 。將5-溴-4-甲基嘧啶(1.5 g，8.67 mmol，1.0當量)於四氫呋喃(40 mL)中之經攪拌溶液用氮氣脫氣三次且冷卻至0℃。向溶液中添加NaHMDS (2M於四氫呋喃中，8.7 mL，2.0當量)且在氮氣氛圍下於0℃攪拌反應混合物0.5h。在氮氣氛圍下，於0℃經10 min向以上混合物中逐滴添加乙酸乙酯(7.64 g，86.7 mmol，10當量)。在氮氣氛圍下，於45℃將所得混合物再攪拌1 h。使混合物冷卻至室溫。用飽和氯化銨水溶液淬滅混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘物(在50%乙酸乙酯/石油醚中溶離化合物)，得到呈黃色油狀物之1-(5-溴嘧啶-4-基)丙-2-酮( 175.1 ，1.5 g，80%) 。MS (ES): m/z 215/217 [M+H] +。
合成 175.2 。向50 mL小瓶中添加 175.1(600 mg，2.79 mmol，1當量)及氫氧化鈉(3M於水中，9.3 mL，10當量)。隨後在室溫下添加羥胺鹽酸鹽(969 mg，13.95 mmol，5當量)。在45℃攪拌所得混合物1 h。使混合物冷卻至室溫。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘物(在100%乙酸乙酯/石油中溶離化合物)，得到呈黃色固體之(Z)-1-(5-溴嘧啶-4-基)丙-2-酮肟( 175.2 ，450 mg，70%)。MS (ES): m/z 230/232 [M+H] +。
合成 175.3 。在氮氣氛圍下，於0℃向 175.2(450 mg，1.96 mmol，1當量)於乙二醇二甲醚(10 mL)中之經攪拌溶液中添加三氟乙酸酐(412 mg，1.96 mmol，1當量)及三乙胺(594 mg，5.88 mmol，3當量)。在氮氣氛圍下，於室溫攪拌所得混合物45 min。在室溫下向以上混合物中添加氯化亞鐵(75 mg，0.59 mmol，0.3當量)。在60℃將所得混合物再攪拌1 h。使混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮所得混合物。藉由製備型TLC純化殘餘物且在100%乙酸乙酯/石油中溶離化合物，得到呈白色固體之4-溴-2-甲基吡唑并[1,5-c]嘧啶( 175.3 ，208 mg，50%)。MS (ES): m/z 212/214 [M+H] +。
合成 175.4 。 175.4係以與 171.5之合成中所述之方式類似的方式(但反應時間12 h)，使用 175.3及 171.1合成。MS (ES): m/z 275 [M+H] +。
合成 I-185 。在室溫下向 175.4(40 mg，0.15 mmol，1當量)及 16.4(40 mg，0.17 mmol，1.2當量)於四氫呋喃(4 mL)中之經攪拌溶液中添加1,3,4,6,7,8-六氫-2H-嘧啶並[1,2-A]嘧啶(30 mg，0.22 mmol，1.5當量)。在60℃攪拌所得混合物1 h。藉由製備型TLC純化殘餘物且在5%甲醇/二氯甲烷中溶離化合物。藉由製備型HPLC在以下條件下純化粗產物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150mm，5 μm；移動相，水(0.1% FA)及ACN (5% ACN，在7 min內至多35%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份，且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈黃色固體之 N-[(4-環丙烷磺醯胺基吡啶-2-基)甲基]-5-{2-甲基吡唑并[1,5-c]嘧啶-4-基}-1,3-噻唑-2-甲醯胺( I-185 ，7.1 mg，10%)。MS (ES): m/z 470 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ 9.58 - 9.45 (m, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.25 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.09 - 6.97 (m, 3H), 4.53 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 2.79 - 2.65 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.02 - 0.88 (m, 4H)。 實例 176 ： 合成 5-{3- 氯吡唑并 [1,5-a] 吡 𠯤 -7- 基 }-N-[(4- 環丙烷磺醯胺基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-1,3- 噻唑 -2- 甲醯胺 (I-154)
Figure 02_image743
合成 176.1 。向4-氯-1H-吡唑(20.6 g，200.93 mmol，1當量)於乙腈(200 mL)中之經攪拌溶液中添加碳酸銫(98.2 g，301.4 mmol，1.5當量)及2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(41.5 g，210.98 mmol，1當量)。在氮氣氛圍下於50℃攪拌所得混合物16 h。過濾之後，在減壓下濃縮濾液且藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18管柱；移動相，水(0.1% FA)及ACN (0% ACN，在20 min內至多100%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，獲得呈白色固體之4-氯-1-(2,2-二乙氧基乙基)吡唑( 176.1 ，10 g，23%)。MS (ES): m/z 219 [M+H] +。
合成 176.2 。將 176.1(10 g，45.73 mmol，1當量)於THF (300 mL)中之經攪拌溶液用氮氣脫氣三次且接著冷卻至-60℃。在-60℃向溶液中添加LDA (59.44 mL，59.44 mmol，1 M於THF中)。在氮氣氛圍下於-78℃攪拌所得混合物1 h。在氮氣氛圍下，於-78℃向所得混合物中添加含4-甲基苯-1-磺醯氰(10.7 g，59.44 mmol，1.3當量)之四氫呋喃(30 mL)在氮氣氛圍下於-78℃再攪拌所得混合物1h。用飽和氯化銨水溶液淬滅反應物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液且藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18管柱；移動相，水(0.1% FA)及ACN (0% ACN，在10 min內至多100%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，獲得呈白色固體之4-氯-2-(2,2-二乙氧基乙基)吡唑-3-甲腈( 176.2 ，3.3 g，29%)。MS (ES): m/z 244 [M+H] +。
合成 176.3 。向 176.2(1.07 g，4.39 mmol，1當量)於水(2.5 mL)及2-甲基四氫呋喃(2.5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(5 mL)。在40℃攪拌所得混合物3 h。在減壓下濃縮所得混合物，獲得粗產物4-氯-2-(2-側氧基乙基)吡唑-3-甲腈( 176.3 ，1.44 g)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ES): m/z 170 [M+H] +。
合成 176.4 。向 176.3(746 mg，4.39 mmol，1當量)於乙醇(22 mL)及乙酸(1 mL)中之溶液中添加乙酸銨(2.03 g，26.39 mmol，6當量)。在80℃攪拌所得混合物2 h。在減壓下濃縮殘餘物且藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18管柱；移動相，水(10 mmol/L NH 4HCO 3)及ACN (10% ACN，在10 min內至多60%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，獲得呈白色固體之3-氯吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-胺( 176.4 ，285 mg，38%)。MS (ES): m/z 169 [M+H] +。
合成 176.5 。在0℃添加 176.4(884 mg，5.24 mmol，1當量)於四氫呋喃(100 mL)中之溶液中添加溴化吡啶鎓過溴化物(1.67 g，5.24 mmol，1當量)。將所得混合物攪拌2 h。藉由過濾收集沈澱之固體且用二氯甲烷洗滌。粗產物7-溴-3-氯吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-胺( 176.5 ，666 mg)不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ES): m/z 247/249 [M+H] +。
合成 176.6 。向 176.5(550 mg，2.22 mmol，1當量)於四氫呋喃(7.3 mL)中之溶液中添加亞硝酸異戊酯(520.7 mg，4.44 mmol，2當量)。在室溫攪拌所得混合物0.5 h。在減壓下濃縮所得混合物。藉由逆相急驟層析在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(0.1% FA)及ACN (0% ACN，在20 min內至多100%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，獲得呈白色固體之7-溴-3-氯吡唑并[1,5-a]吡𠯤( 176.6 ，150 mg，29%)。MS (ES): m/z 232/234 [M+H] +。
合成 176.7 。 176.7係以與 171.5之合成(反應時間16 h)中所述之方式類似的方式，使用 176.6作為溴化試劑來合成。MS (ES): m/z 295 [M+H] +。
合成 I-154 。 I-154係以與 I-185之合成(醯胺偶合反應)中所述之方式類似的方式，使用 176.7及 16.4來合成。最終產物純化：在以下條件下進行製備型HPLC：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相，水(10 mmol/L NH 4HCO 3)及ACN (20% ACN，在8 min內至多46%)；於254/220 nm UV偵測。MS (ES): m/z 490 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.57 (t, J = 5.6, 6.1 Hz, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 2H), 4.52 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.74 - 2.63 (m, 1H), 0.98 - 0.68 (m, 4H)。 實例 177 ： 合成 5-(6- 氯 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-N-((4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺 (I-193)
Figure 02_image745
合成 177.1 。向5-溴-1,3-噻唑-2-甲酸甲酯(650 mg，2.75 mmol，1當量)及5-氯-2-硝基苯胺(475 mg，2.75 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(12 mL)中之溶液中添加Xantphos (319 mg，0.55 mmol，0.2當量)及Pd(OAc) 2(62 mg，0.27 mmol，0.1當量)。將所得溶液用氮氣脫氣三次且在100℃攪拌2 h。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC (PE/EA=2/1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之5-[(5-氯-2-硝基苯基)胺基]-1,3-噻唑-2-甲酸甲酯( 177.1 ，200 mg，23 %)。MS (ES): m/z 314 [M+H] +。
合成 177.2 。向 177.1(200 mg，0.638 mmol，1當量)於異丙醇(16 mL)及甲酸(16 mL)中之經攪拌溶液中添加鐵粉(356 mg，6.38 mmol，10當量)及氯化銨(341 mg，6.38 mmol，10當量)。將所得溶液用氮氣脫氣三次且在80℃攪拌過夜。將殘餘物冷卻至室溫且用水稀釋。用飽和碳酸氫鈉溶液將溶液之pH值調節至8。用乙酸乙酯萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物5-(6-氯-1,3-苯并二唑-1-基)-1,3-噻唑-2-甲酸甲酯( 177.2 ，159 mg)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ES): m/z 294 [M+H] +。
合成 177.3 。 177.3係以與 164.4之合成中所述之方式類似的方式，使用 177.2合成。MS (ES): m/z 280 [M+H] +。
合成 I-193 。 I-193係以與 I- 177之合成(醯胺偶合反應)中所述之方式類似的方式，使用 177.3及 16.4來合成。最終產物純化：在以下條件下進行製備型HPLC：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相，水(10 mmol/L NH 4HCO 3)及ACN (13% ACN，在8 min內至多70%)；於254/220 nm UV偵測。MS (ES): m/z 489 [M+H]+; 1H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.56 (s, 1H), 8.33 - 8.22 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 2.85 - 2.64 (m, 1H), 1.20 - 1.12 (m, 2H), 1.09 - 0.98 (m, 2H)。 實例 178 ： 合成 5-{6- 氯咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 }-N-[(4- 環丙烷磺醯胺基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-1,3- 噻唑 -2- 甲醯胺 (I-170)
Figure 02_image747
合成 I-170 。 I-170係以與 I-243之合成(步驟2至5)中所述之方式類似的方式，使用3-溴-6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶作為溴化試劑來合成。與 I-243中之硼酸相比，在步驟1之後獲得硼酸酯中間物。最終產物純化：在以下條件(管柱，Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相：水(0.1% FA)及ACN (7% ACN，在10 min內至多19%)；於254/220 nm UV偵測下進行製備型HPLC。MS (ES): m/z 489 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.93 (s, 1H), 9.52 (t, J= 6.1, 5.7 Hz, 1H), 8.80 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.25 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.80 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 4.53 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 2.79 - 2.65 (m, 1H), 1.05 - 0.87 (m, 4H)。 實例 179 ： 合成 N-((4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-5-(1- 乙基 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡 𠯤 -6- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺 (I-149)
Figure 02_image749
合成 179.1 。向6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡𠯤(2.5 g，16.17 mmol，1當量)於N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之經攪拌溶液中添加碳酸銫(7.9 g，24.26 mmol，1.5當量)及碘乙烷(3.78 g，24.26 mmol，1.5當量)。在60℃攪拌反應混合物2 h。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由逆向急驟層析在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(0.1% FA)及ACN (10%% ACN，在20 min內至多50%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之6-氯-1-乙基吡唑并[3,4-b]吡𠯤( 179.1 ，700 mg，23%)。MS (ES): m/z 183 [M+H] +。
合成 I-149 。 I-149係以與 I-185之合成(步驟4及5)中所述之方式類似的方式，使用 179.1作為鹵化偶合試劑合成。最終產物純化：在以下條件(管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相，水(10 mmol/L NH 4HCO 3)及ACN (20% ACN，在8 min內至多30%)；於254/220 nm UV偵測下進行製備型HPLC。MS (ES): m/z 485 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 9.50 - 9.32 (m, 2H), 9.02 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.95 - 7.80 (m, 2H), 4.55 (q, J = 7.6, 7.2 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.30 - 3.11 (m, 1H), 1.57 (t, J = 7.2, 7.6 Hz, 3H), 0.95 - 0.78 (m, 4H)。 實例 180 ： N-[(4- 環丙烷磺醯胺基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-2- 甲基 -4- 側氧基 -5H- 吡咯并 [1,2-a] 喹喏啉 -8- 甲醯胺 (I-162)
Figure 02_image751
合成 180.1 。向3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(1 g，5.02 mmol，1當量)及4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(0.77 g，5.02 mmol，1當量)於N,N-二甲基甲醯胺(26 mL)中之經攪拌混合物中添加碳酸銫(4.91 g，15.07 mmol，3.0當量)。在室溫攪拌所得混合物16 h。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由逆向急驟層析在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(10 mmol/L NH 4HCO 3)及ACN (在20 min內10%至100%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，獲得呈黃色油狀物之1-[2-胺基-5-(甲氧基羰基)苯基]-4-甲基吡咯-2-甲酸乙酯( 180.1 ，1.06 g，63%)。MS (ES): m/z 333 [M+H] +。
合成 180.2 。向 180.1(1 g，1.51 mmol，1.0當量)於乙酸(8 mL)中之經攪拌混合物中添加鐵粉(420 mg，7.53 mmol，5.0當量)。將所得溶液用氮氣脫氣三次且在100℃攪拌16 h。使混合物冷卻至室溫。過濾所得混合物，用乙腈洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液且藉由逆向急驟層析在以下條件下純化：管柱，C18管柱；移動相，水(0.1% FA)及ACN (在20 min內10%至100%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，獲得呈黃色油狀物之2-甲基-4-側氧基-5H-吡咯并[1,2-a]喹喏啉-8-甲酸甲酯( 180.2 ，100 mg，25%)。MS (ES): m/z 257 [M+H] +。
合成 180.3 。向 180.2(74 mg，0.29 mmol，1.0當量)於甲醇(3 mL)及水(1 mL)中之經攪拌混合物中添加氫氧化鈉(23 mg，0.58 mmol，2.0當量)。在60℃攪拌所得混合物1 h。用水稀釋殘餘物。用1N鹽酸將溶液之pH值調節至3。用乙酸乙酯萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。粗產物2-甲基-4-側氧基-5H-吡咯并[1,2-a]喹喏啉-8-羧酸( 180.3 ，60 mg)不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ES): m/z 243 [M+H] +。
合成 I-162 。 I-162係以與 I-254之合成(醯胺偶合步驟)中所述之方式類似的方式，使用 180.3及 16.4來合成。最終產物純化：在以下條件下進行製備型HPLC：管柱，C18管柱，移動相，水(10 mmol/L NH 4HCO 3)及ACN (18% ACN，在8 min內至多28%)；於254/220 nm UV偵測。MS (ES): m/z 452 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD-d 4) 8.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 5.6, 6.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.70 - 2.61 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.15 - 1.09 (m, 2H), 1.00 - 0.90 (m, 2H)。 實例 181 ： 合成 N-((4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-3- 乙基 -2- 側氧基 -1,2- 二氫喹喏啉 -6- 甲醯胺 (I-171)
Figure 02_image753
合成 181.1 。在0℃向2-側氧基丁酸(1 g，9.9 mmol，1.5當量)於四氫呋喃(20 mL)中之經攪拌溶液中添加N,N-二甲基甲醯胺(60 mg，0.86 mmol，0.13當量)及(COCl) 2(1.3 g，9.9 mmol，1.5當量)。在室溫攪拌所得混合物1 h。在減壓下濃縮所得混合物。將殘餘物溶解於四氫呋喃(5 mL)中且添加至含4-胺基-3-硝基苯甲酸甲酯(1.3 g，6.6 mmol，1當量)及三乙胺(2 g，19.8 mmol，3當量)之四氫呋喃(20 mL)中。在室溫下再攪拌所得混合物4 h。在減壓下濃縮所得混合物且藉由逆向急驟層析用以下條件純化：管柱，C18管柱；移動相，水(0.1% FA)及ACN (在20 min內10%至100%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，獲得呈棕色固體之3-硝基-4-(2-側氧基丁醯胺基)苯甲酸甲酯( 181.1 ，540 mg，29%)。MS (ES): m/z 281 [M+H] +。
合成 I-171 。 I-171係以與 I-162之合成(步驟2、3及4)中所述之方式類似的方式，使用 181.1合成。最終產物純化：在以下條件下進行製備型HPLC：管柱，Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相，水(0.05% FA)及ACN (2% ACN，在8 min內至多30%)；於254/220 nm UV偵測。MS (ES): m/z 428 [M-H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.53 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 9.25 (t, J = 5.6, 5.9 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03 (s, 2H), 4.50 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.84 (q, J = 7.4, 7.6 Hz, 2H), 2.75 - 2.60 (m, 1H), 1.25 (t, J = 7.4, 7.6 Hz, 3H), 1.05 - 0.84 (m, 4H)。 實例 182 ： 合成 N-((4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2- 乙基 -3- 側氧基 -3,4- 二氫喹喏啉 -6- 甲醯胺 (I-180)
Figure 02_image755
合成 182.1 。向3,4-二胺基苯甲酸甲基酯(1 g，6 mmol，1當量)及2-側氧基丁酸甲酯(1.05 g，9 mmol，1.5當量)於乙醇(10 mL)中之經攪拌混合物中添加三乙胺(1.22 g，12 mmol，2當量)。在60℃室溫攪拌。藉由過濾收集沈澱之固體，用乙醇洗滌且乾燥，得到呈白色固體之2-乙基-3-側氧基-4H-喹喏啉-6-甲酸甲酯( 182.1 ，600 mg，42%)。MS (ES): m/z 233 [M+H] +。
合成 I-180 。 I-180係以與 I-162之合成(步驟3及4)中所述之方式類似的方式，使用 181.1合成。最終產物純化：使用以下條件進行製備型HPLC：管柱：RP C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)及ACN (10% ACN，在10 min內至多400%)；於254/220 nm UV偵測。MS (ES): m/z 428 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.48 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 9.30 (t, J = 5.6, 5.9 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.87 - 7.76 (m, 3H), 7.04 (s, 2H), 4.50 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.84 (q, J = 7.3, 7.6 Hz, 2H), 2.77 - 2.65 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7.4, 7.6 Hz, 3H), 1.05 - 0.82 (m, 4H)。 實例 183 ： 合成 N-[[3-( 二氟甲烷磺醯胺基 ) 苯基 ] 甲基 ]-3-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 苯甲醯胺 (I-280)
Figure 02_image757
合成 183.3 。 183.3係以與 I-254之合成(步驟1、2及3)中所述之方式類似的方式，使用2-氯-6-乙氧基-吡𠯤合成。MS (ES): m/z 349 [M+H] +。
合成 I-280 。向 183.3(134 mg，0.39 mmol，1當量)及二氟甲烷磺醯氯(174 mg，1.16 mmol，3當量)於吡啶(2 mL)中之經攪拌混合物中添加4-二甲胺基吡啶(4.7 mg，0.04 mmol，0.1當量)。在50℃攪拌所得混合物16 h。使混合物冷卻至室溫。在減壓下濃縮所得混合物。藉由逆相急驟在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(0.1% FA)及ACN (5% ACN，在20 min內至多100%)；於254/220 nm UV偵測。在減壓下濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC在以下條件(管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150mm，5 μm；移動相，水(0.1% FA)及ACN (40% ACN，在10 min內至多60%)；於254/220 nm UV偵測下純化粗產物。合併含產物之溶離份，且部分真空蒸發並凍乾過夜，得到呈白色固體之N-[[3-(二氟甲烷磺醯胺基)苯基]甲基]-3-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)苯甲醯胺( I-280 ，17 mg，10%)，MS (ES): m/z 463 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.72 (s, 1H), 8.60 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 8.30 (dd, J= 7.8, 1.5 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.97 (dd, J= 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.62 (m, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 6.64 (t, J = 53.2, 53.2 Hz, 1H), 4.87 - 4.55 (m, 4H), 1.48 (t, J= 7.1, 6.8 Hz, 3H)。 實例 184 ： 合成 N-[1-(2- 環丙烷磺醯胺基 -1,3- 噻唑 -4- 基 ) 環丙基 ]-4-[5H,6H,7H,8H- 咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -3- 基 ] 苯甲醯胺 甲酸 (I-260)
Figure 02_image759
合成 I-260 。 I-260係以與 I-254之合成中所述之方式類似的方式，使用3-溴-5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶作為鹵化試劑及步驟1中之4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲酸甲酯來合成。最終產物純化：在以下條件下進行製備型HPLC：管柱，Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相，水(0.1% FA)及ACN (40% ACN，在10 min內至多60%)；於254/220 nm UV偵測。MS (ES): m/z 484 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.34 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.15 - 4.06 (m, 2H), 3.05 - 2.95 (m, 2H), 2.69 - 2.59 (m, 1H), 2.11 - 1.99 (m, 4H), 1.47 - 1.40 (m, 2H), 1.36 - 1.29 (m, 2H), 1.14 - 1.01 (m, 2H), 1.00 - 0.92 (m, 2H)。 實例 185 ： 合成 N-[1-(2- 環丙烷磺醯胺基 -1,3- 噻唑 -4- 基 ) 環丙基 ]-4-(1,5- 二甲基吡唑 -4- 基 ) 苯甲醯胺 (I-261)
Figure 02_image761
合成 I-261 。 I-261係以與 I-254之合成中所述之方式類似的方式，使用4-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲酸甲酯來合成。最終產物純化：在以下條件下進行製備型HPLC：管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150，5 μm；移動相：水(0.1% FA)及CAN (在10 min內18%至38%)；於254/220 nm UV偵測。MS (ES): m/z 458 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 7.92 - 7.90 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.54 - 7.52 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.67 - 2.55 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.45 - 1.39 (m, 2H), 1.38 - 1.30 (m, 2H), 1.13 -1.07 (m, 2H), 0.99 - 0.94 (m, 2H)。
通用方法 4
Figure 02_image763
實例 186 ： 合成 N-(1-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-3-((R)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 丙基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺 (I-131)
Figure 02_image765
通用方法 4 ， 步驟 1 ： 合成 186.1
Figure 02_image767
在室溫下向 Int. F(1 g，4.75 mmol，1當量)及(3 R)-3-氟吡咯啶(1.27 g，14.2 mmol，3當量)於THF (30 mL)中之經攪拌混合物中逐滴添加乙酸(10 mL)。在60℃攪拌所得混合物2 h。在減壓下濃縮反應混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液將殘餘物中和至pH 10且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。在減壓下濃縮合併之有機層。藉由C18矽膠急驟管柱層析純化殘餘物(用45%乙腈/水溶離)，得到呈淡棕色固體之(2 E)-1-(4-氯吡啶-2-基)-3-[(3 S)-3-氟吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮( 186.1，1.07 g，88%)。MS (ES): m/z 255 [M+H] +。 通用方法 4 ， 步驟 2 ： 合成 186.2
Figure 02_image769
在0℃向 186.1(2.37 g，9.3 mmol，1當量)於乙醇(20 mL)中之經攪拌溶液中分批添加硼氫化鈉(3.52 g，93.1 mmol，10當量)。在室溫攪拌所得混合物16 h。在0℃用甲醇(5 mL)淬滅反應物，用水(30 mL)稀釋且用二氯甲烷(4×30 mL)萃取。在減壓下濃縮合併之有機層。藉由C18矽膠急驟管柱層析純化殘餘物(用40%乙腈/水溶離)，得到呈淡黃色油狀物之1-(4-氯吡啶-2-基)-3-[(3 R)-3-氟吡咯啶-1-基]丙-1-醇( 186.2，2.04 g，84%)。MS (ES): m/z 259 [M+H] +。 通用方法 3 ， 步驟 3 ： 合成 186.3
Figure 02_image771
在0℃向 186.2(1.0 g，3.86 mmol，1當量)於二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加亞硫醯氯(1 mL，8.33 mmol，2.2當量)。在室溫攪拌所得混合物1 h。在減壓下濃縮反應物，得到呈無色油狀物之4-氯-2-{1-氯-3-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]丙基}吡啶( 186.3，876 mg，99%)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ES): m/z 277 [M+H] +。 通用方法 4 ， 步驟 4 ： 合成 186.4
Figure 02_image773
在40℃將 186.3(1.07 g，3.86 mmol，1當量)及碘化鈉(1.16 g，7.72 mmol，2當量)於甲醇銨溶液(2M，15 mL)中之混合物攪拌16 h。藉由過濾移除固體且用甲醇(3 mL)洗滌。濃縮濾液且用甲醇(10 mL)再溶解，然後添加焦碳酸二-三級丁酯(4.22 g，19.34 mmol，5當量)及飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)。在室溫攪拌所得混合物4 h。用二氯甲烷(4×10 mL)萃取反應物。在減壓下濃縮合併之有機層。藉由C18矽膠急驟管柱層析純化殘餘物(用65%乙腈/水溶離)，得到呈黃色固體之 N-[1-(4-氯吡啶-2-基)-3-[(3 R)-3-氟吡咯啶-1-基]丙基]胺基甲酸三級丁酯( 186.4，600 mg，43%)。MS (ES): m/z 358 [M+H] +。 通用方法 4 ， 步驟 5 ： 合成 186.5 。
Figure 02_image775
在室溫下向 186.4(501 mg，1.40 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷中之混合物(4 mL)中逐滴添加含HCl之1,4-二㗁烷(4M，1.4 mL，5.60 mmol，4當量)。在室溫攪拌所得混合物30 min。在減壓下濃縮反應物，得到呈淡黃色固體之1-(4-氯吡啶-2-基)-3-[(3 R)-3-氟吡咯啶-1-基]丙-1-胺( 186.5，360 mg)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ES): m/z 258 [M+H] +。 通用方法 4 ， 步驟 6 ： 合成 186.6
Figure 02_image777
在室溫下向 186.5(217 mg)及 39.2(212 mg)於 N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之經攪拌混合物中分批添加HATU (384 mg，1.01 mmol)及DIEA (326 mg，2.52 mmol)。在室溫攪拌所得混合物2 h。用水(20 mL)稀釋混合物且用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取。在減壓下濃縮合併之有機層。藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物(用7%甲醇/二氯甲烷溶離)，得到呈白色固體之 N-[1-(4-氯吡啶-2-基)-3-[(3 R)-3-氟吡咯啶-1-基]丙基]-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1,3-噻唑-2-甲醯胺( 186.6，270 mg)。MS (ES): m/z 491[M+H] +。 通用方法 4 ， 步驟 7 ： 合成 I-131
Figure 02_image779
在室溫下向 186.6(200 mg，0.40 mmol，1當量)、環丙烷磺醯胺(99 mg，0.81 mmol，2當量)及碳酸銫(398 mg，1.22 mmol，3當量)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之經攪拌混合物中分批添加EPhos Pd G4 (22 mg，0.04 mmol，0.1當量)及EPhos (18 mg，0.04 mmol，0.1當量)。在氮氣氛圍下於100℃攪拌所得混合物1 h。藉由經矽藻土過濾來移除固體且用甲醇(20 mL)洗滌。在減壓下濃縮合併之有機層。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire prep C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相：水(0.1% FA)及ACN (在7 min內7%至23%)；波長：254/220 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體之 N-(2-{[5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基]甲基}吡啶-4-基)環丙烷磺醯胺( I-131，9.4 mg，4%)。MS (ES): m/z 576 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.56 (s, 1H), 9.70-9.61 (m, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.32-8.31 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 5.31-5.28 (m, 1H), 5.15-5.10 (m, 1H), 4.43 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.79-2.72 (m, 4H), 2.46-2.34 (m, 3H), 2.24-2.07 (m, 3H), 2.00-1.85 (m, 1H), 1.39 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.01-0.93 (m, 4H)。 實例 187 ： 合成 N-((R)-1-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-3-((R)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 丙基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺，異構體 1 (I-127) 及 N-((S)-1-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-3-((R)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 丙基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺，異構體 2 (I-128) 。任意指定立體化學 α 至中心醯胺。
Figure 02_image781
通用方法 4 ， 步驟 8 ： 合成 I-127 及 I-128 。 I-131(135 mg)係藉由對掌性HPLC (管柱：CHIRALPAK IF，2*25 cm，5 μm；移動相A：Hex:DCM = 3:1 (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：在12 min內20% B至20% B；波長：220/254 nm)來純化，得到兩者均呈白色固體之 I-127(第一溶離峰，26 mg，20%)及 I-128(第二溶離峰，23 mg，17%)。 I-127 :MS (ES): m/z 576 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.53 (s, 1H), 9.71-9.69 (m, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.32-8.31 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.06-7.04 (m, 1H), 5.31-5.28 (m, 1H), 5.16-5.09 (m, 1H), 4.43 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.82-2.71 (m, 4H), 2.45-2.34 (m, 3H), 2.22-2.07 (m, 3H), 2.01-1.87 (m, 1H), 1.39 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.00-0.93 (m, 4H)。 I-128 :MS (ES): m/z 576 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.59 (s, 1H), 9.64-9.62 (m, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.35-8.32 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 5.30-5.26 (m, 1H), 5.15-5.07 (m, 1H), 4.43 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.79-2.70 (m, 4H), 2.48-2.41 (m, 3H), 2.22-2.07 (m, 3H), 1.97-1.85 (m, 1H), 1.39 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.99-0.93 (m, 4H)。 實例 188 ： 合成 N-(1-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-3-((S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 丙基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺 甲酸 (I-130)
Figure 02_image783
合成 I-130 。 I-130係以市售( S)-3-氟吡咯啶為起始物質，按照通用方法4製備(直至步驟7)。MS (ES): m/z 576 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.71-9.62 (m, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.32-8.31 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.06-7.04 (m, 1H), 5.31-5.28 (m, 1H), 5.16-5.10 (m, 1H), 4.43 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.80-2.72 (m, 4H), 2.46-2.31 (m, 3H), 2.22-2.09 (m, 3H), 2.01-1.96 (m, 1H), 1.39 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.00-0.94 (m, 4H)。 實例 189 ： 合成 N-((R)-1-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-3-((S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 丙基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺， 異構體 1 (I-126) 及 N-((S)-1-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-3-((S)-3- 氟吡咯啶 -1- 基 ) 丙基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺， 異構體 2 (I-129) 。 任意指定立體化學 α 至中心醯胺。
Figure 02_image785
合成 I-126 及 I-129 。 I-126及 I-129係按照通用方法4的步驟8，使用 I-130用以下方法製備：對掌性HPLC，管柱：CHIRALPAK IF，2*25 cm，5 μm；移動相A：Hex:DCM=3:1 (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：20 mL/254 min；梯度：在12 min內20% B至20% B；波長：220/254 nm)。 I-126 。第一溶離峰, MS (ES): m/z 576 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.62 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.32-8.31 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 5.31-5.28 (m, 1H), 5.16-5.10 (m, 1H), 4.43 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.79-2.68 (m, 4H), 2.48-2.41 (m, 3H), 2.23-2.07 (m, 3H), 1.96-1.85 (m, 1H), 1.39 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.01-0.93 (m, 4H)。 I-129 。第二溶離峰, MS (ES): m/z 576 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.71-9.69 (m, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.32-8.31 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.05-7.03 (m, 1H), 5.31-5.28 (m, 1H), 5.16-5.08 (m, 1H), 4.43 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.80-2.71 (m, 4H), 2.46-2.33 (m, 3H), 2.25-2.07 (m, 3H), 2.01-1.87 (m, 1H), 1.39 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.99-0.93 (m, 4H)。
通用方法 5
Figure 02_image787
實例 190 ： 合成 N-(1-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-3-( 吡咯啶 -1- 基 ) 丙基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺 (I-175)
Figure 02_image789
合成 190.1
Figure 02_image791
190.1係按照通用方法4的步驟1至3，使用吡咯啶作為胺試劑來製備。MS (ES): m/z 259/261 [M+H] +。 通用方法 5 ， 步驟 1 ： 合成 190.2
Figure 02_image793
在室溫下向氨於甲醇(7M，9 mL)中之溶液中分批添加 190.1(750 mg，2.90 mmol，1當量)及碘化鈉(867 mg，5.80 mmol，2當量)。在氮氣氛圍下於40℃攪拌所得混合物4 h。過濾反應混合物。在減壓下濃縮濾液，得到呈黃色油狀物之1-(4-氯吡啶-2-基)-3-(吡咯啶-1-基)丙-1-胺( 190.2，720 mg，粗物質)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ES): m/z 240 [M+H]。 通用方法 5 ， 步驟 2 ： 合成 190.3
Figure 02_image795
在室溫下向 190.2(720 mg，3.00 mmol，1當量)及 39.2(755 mg，3.00 mmol，1當量)於 N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之經攪拌溶液中分批添加HATU (1.26 g，3.30 mmol，1.1當量)、DIEA (1.55 g，12.01 mmol，4當量)及DMAP (367 mg，3.00 mmol，1當量)。在室溫攪拌所得混合物2h。用水(40 mL)稀釋混合物且用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取。在減壓下濃縮合併之有機層。藉由C18矽膠急驟管柱層析純化殘餘物(用50%乙腈/水溶離)，得到呈白色固體之 N-[1-(4-氯吡啶-2-基)-3-(吡咯啶-1-基)丙基]-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1,3-噻唑-2-甲醯胺( 190.3，350 mg，25%)。MS (ES): m/z 473 [M+H]。 通用方法 5 ， 步驟 3 ： 合成 I-175
Figure 02_image797
在室溫下向 190.3(350 mg，0.74 mmol，1當量)及環丙烷磺醯胺(179 mg，1.48 mmol，2當量)於1,4-二㗁烷(3 mL)中之經攪拌溶液中分批添加碳酸銫(723 mg，2.22 mmol，3當量)、EPhos (79 mg，0.15 mmol，0.2當量)及EPhos Pd G4 (67 mg，0.07 mmol，0.1當量)。在氮氣氛圍下於100℃攪拌所得混合物1 h。藉由經矽藻土過濾來移除固體且用甲醇(20 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液。藉由製備型HPLC (管柱：XBridge BEH130 Prep C18 OBD管柱，19*150mm，5 μm；移動相A：水(10 mM NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：在5 min內25% B至45% B，波長：254 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體之 N-[1-(4-環丙烷磺醯胺基吡啶-2-基)-3-(吡咯啶-1-基)丙基]-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1,3-噻唑-2-甲醯胺( I-175，13 mg，3.12%)。MS (ES): m/z 558 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.72 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.27 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.26 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J= 6.0, 2.4 Hz, 1H), 5.22-5.19 (m, 1H), 4.50 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.88-2.80 (m, 6H), 2.71-2.65 (m, 1H), 2.36-2.28 (m, 1H), 2.26-2.17 (m, 1H), 1.98-1.92 (m, 4H), 1.47 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.13-1.11 (m, 2H), 0.99-0.94 (m, 2H)。 實例 191 ： 合成 (R)-N-(1-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-3-( 吡咯啶 -1- 基 ) 丙基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺， 異構體 1 (I-158) 及 (S)-N-(1-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-3-( 吡咯啶 -1- 基 ) 丙基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺， 異構體 1 (I-159) 。 任意指定立體化學 α 至中心醯胺。
Figure 02_image799
通用方法 5 ， 步驟 4 ： 合成 I-158 及 I-159 。藉由對掌性HPLC (管柱：CHIRAL ART Amylose-SA，2*25 cm，5 μm，移動相A；Hex (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC；移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：在30 min內30% B至30% B；波長：220/254 nm)純化 I-175(180 mg)，得到兩者均呈白色固體之 I-158(第一溶離峰，23 mg，13%)及 I-159(第二溶離峰，19 mg，11%)。 I-158 :MS (ES): m/z 558 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.72 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.27 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.26 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J= 6.0, 2.4 Hz, 1H), 5.22-5.19 (m, 1H), 4.50 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.87-2.81 (m, 6H), 2.72-2.65 (m, 1H), 2.36-2.28 (m, 1H), 2.26-2.17 (m, 1H), 1.98-1.95 (m, 4H),  1.47 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.13-1.11 (m, 2H), 0.99-0.94 (m, 2H)。 I-159 :MS (ES): m/z 558 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.71 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.26 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.25 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J= 6.0, 2.4 Hz, 1H), 5.22-5.18 (m, 1H), 4.50 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.85-2.78 (m, 6H), 2.71-2.65 (m, 1H), 2.36-2.27 (m, 1H), 2.25-2.16 (m, 1H), 1.97-1.94 (m, 4H), 1.47 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.13-1.10 (m, 2H), 0.98-0.94 (m, 2H)。 實例 192 ：合成 N-(1-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-3-( 哌啶 -1- 基 ) 丙基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺 (I-176)
Figure 02_image801
合成 192.1
Figure 02_image803
192.1係按照通用方法4的步驟1至3，使用哌啶作為胺試劑來製備。MS (ES): m/z 273/275 [M+H] +。
合成 I-176 。 I-176係按照通用方法5，使用 192.1作為氯化試劑來製備。MS (ES): m/z 572 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.05 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.31 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.04 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 5.13-5.09 (m, 1H), 4.43 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.78-2.69 (m, 1H), 2.45-2.31 (m, 6H), 2.71-2.65 (m, 1H), 2.23-2.14 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.67-1.62 (m, 3H), 1.47-1.41 (m, 2H), 1.40 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.99-0.93 (m, 4H)。 實例 193 ： 合成 (R)-N-(1-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-3-( 哌啶 -1- 基 ) 丙基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺， 異構體 1 (I-160) 及 (S)-N-(1-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-3-( 哌啶 -1- 基 ) 丙基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺， 異構體 1 (I-161) 。 任意指定立體化學 α 至中心醯胺。
Figure 02_image805
合成 I-160 及 I-161 。 I-160 及 I-161係按照通用方法5的步驟4，使用 I-176用以下方法製備：對掌性HPLC，管柱：CHIRAL ART Amylose-SA，2*25 cm，5 μm；移動相A：Hex (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：在15 min內30% B至30% B；波長：220/254 nm)。 I-160 :第一溶離峰, MS (ES): m/z 572 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.73 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.28 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.27 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J= 5.7, 2.1 Hz, 1H), 5.22-5.18 (m, 1H), 4.50 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.70-2.57 (m, 6H), 2.39-2.30 (m, 1H), 2.19-2.12 (m, 2H), 1.81-1.74 (m, 4H), 1.61-1.55 (m, 2H), 1.47 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.13-1.10 (m, 2H), 0.97-0.94 (m, 2H)。 I-161 :第二溶離峰, MS (ES): m/z 572 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.73 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.28 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.27 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J= 5.7, 2.1 Hz, 1H), 5.22-5.18 (m, 1H), 4.50 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.72-2.58 (m, 6H), 2.39-2.27 (m, 1H), 2.21-2.12 (m, 2H), 1.81-1.74 (m, 4H), 1.61-1.55 (m, 2H), 1.47 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.13-1.11 (m, 2H), 0.99-0.94 (m, 2H)。 實例 194 ： 合成 N-(1-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 𠰌 啉基丙基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺 (I-179)
Figure 02_image807
合成 194.1
Figure 02_image809
194.1係按照通用方法4的步驟1至3，使用𠰌啉作為胺試劑來製備。MS (ES): m/z 275/277 [M+H] +。
合成 I-179 。 I-179係按照通用方法5，使用 194.1作為氯化試劑來製備。MS (ES): m/z 574 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.86-9.84 (m, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.24-8.22 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.98-6.96 (m, 1H), 5.11-5.05 (m, 1H), 4.43 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.71-3.65 (m, 4H), 2.70-2.64 (m, 1H), 2.46-2.40 (m, 2H), 2.39-2.30 (m, 4H), 2.18-2.10 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.39 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.94-0.86 (m, 4H)。 實例 195 ： 合成 (R)-N-(1-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 𠰌 啉基丙基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺，異構體 1 (I-164) 及 (S)-N-(1-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 𠰌 啉基丙基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺，異構體 2 (I-165) 。 任意指定立體化學 α 至中心醯胺。
Figure 02_image811
合成 I-164 及 I-165 。 I-164及 I-165係使用以下方法按照通用方法5的步驟4製備：對掌性HPLC (管柱：CHIRALPAK IF，2*25 cm，5 μm；移動相A：Hex:DCM=3:1 (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：在15 min內20% B至20% B；波長：220/254 nm)。 I-164 :第一溶離峰, MS (ES): m/z 574 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.53 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.39-8.35 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.15-5.08 (m, 1H), 4.43 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.72-3.65 (m, 4H), 2.83-2.74 (m, 1H), 2.47-2.42 (m, 2H), 2.37-2.31 (m, 4H), 2.20-2.12 (m, 1H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.39 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.01-0.94 (m, 4H)。 I-165 :第二溶離峰, MS (ES): m/z 574 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.53 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.39-8.35 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.15-5.08 (m, 1H), 4.43 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.71-3.67 (m, 4H), 2.82-2.75 (m, 1H), 2.47-2.42 (m, 2H), 2.37-2.31 (m, 4H), 2.20-2.12 (m, 1H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.39 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.00-0.94 (m, 4H)。
通用方法 6
Figure 02_image813
實例 196 ： 合成 N-(1-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-3-( 二甲基胺基 ) 丙基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺 (I-201)
Figure 02_image815
通用方法 6 ， 步驟 1 ： 合成 196.1
Figure 02_image817
在80℃將1-(4-溴吡啶-2-基)乙酮(500 mg，2.50 mmol，1當量)及DMA-DMF (387 mg，3.25 mmol，1.3當量)於 N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液攪拌3 h。用水(30 mL)稀釋反應物且用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取。在減壓下濃縮合併之有機層，得到呈無色油狀物之( E)-1-(4-溴吡啶-2-基)-3-(二甲基胺基)丙-2-烯-1-酮( 196.1，600 mg，94%)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ES): m/z 255/257 [M+H] +。 通用方法 6 ， 步驟 2 ： 合成 196.2
Figure 02_image819
在室溫下向 196.1(600 mg，2.35 mmol，1當量)於乙醇(10 mL)中之經攪拌溶液中添加硼氫化鈉(445 mg，11.8 mmol，5當量)。在室溫室溫攪拌。在0℃用甲醇(5 mL)淬滅反應物，用水(30 mL)稀釋且用二氯甲烷(4×30 mL)萃取。在減壓下濃縮合併之有機層。藉由C18矽膠急驟管柱層析純化殘餘物(用40%乙腈/水溶離)，得到呈白色固體之1-(4-溴吡啶-2-基)-3-(二甲基胺基)丙-1-醇(196.2，450 mg，74%)。MS (ES): m/z 259/261 [M+H] +。 通用方法 6 ， 步驟 3 ： 合成 196.3
Figure 02_image821
在氮氣氛圍下，於0℃向 196.2(450 mg，1.74 mmol，1當量)於無水二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加亞硫醯氯(1.03 g，8.68 mmol，5當量)。在氮氣氛圍下，於室溫攪拌所得混合物1 h。在減壓下濃縮反應物。藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物(用二氯甲烷/甲醇8/1溶離)，得到呈黃色固體之[3-(4-溴吡啶-2-基)-3-氯丙基]二甲胺( 196.3，420 mg，87%)。MS (ES): m/z 277/279 [M+H] +。 通用方法 6 ， 步驟 4 ： 合成 196.4 。
Figure 02_image823
在室溫下，向氨於甲醇(7M，9 mL)中之溶液中分批添加 196.3(410 mg，1.48 mmol，1當量)及碘化鈉(332 mg，2.22 mmol，1.5當量)。在氮氣氛圍下於40℃攪拌所得混合物4 h。過濾反應混合物。在減壓下濃縮濾液，得到呈黃色油狀物之1-(4-溴吡啶-2-基)- N, N-二甲基丙烷-1,3-二胺( 196.4，370 mg，粗物質)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ES): m/z 258/260 [M+H] +。 通用方法 6 ， 步驟 5 ： 合成 196.5
Figure 02_image825
在室溫下向 196.4(400 mg，1.55 mmol，1當量)、 39.2(389 mg，1.55 mmol，1當量)、DIEA (600 mg，4.65 mmol，3當量)及HATU (707 mg，1.86 mmol，1.2當量)於 N, N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液攪拌2 h。用水(40 mL)稀釋混合物且用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取。在減壓下濃縮合併之有機層。藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物(用二氯甲烷/甲醇15/1溶離)，得到呈黃色固體之 N-[1-(4-溴吡啶-2-基)-3-(二甲基胺基)丙基]-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1,3-噻唑-2-甲醯胺( 196.5，240 mg，32%)。MS (ES): m/z 491/493 [M+H] +。 通用方法 6 ， 步驟 6 ： 合成 I-201
Figure 02_image827
向 196.5(230 mg，0.47 mmol，1當量)及環丙烷磺醯胺(85 mg，0.71 mmol，1.5當量)於1,4-二㗁烷(8 mL)中之溶液中分批添加碳酸銫(458 mg，1.40 mmol，3當量)、t-BuXPhos (40 mg，0.094 mmol，0.2當量)及[PdCl(烯丙基)] 2(17 mg，0.047 mmol，0.1當量)。在氮氣氛圍下於60℃攪拌所得混合物1 h。藉由經矽藻土過濾來移除固體且用甲醇(20 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液。藉由製備型HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mM NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：在9 min內24% B至34% B；波長：254/220 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體之 N-[1-(4-環丙烷磺醯胺基吡啶-2-基)-3-(二甲基胺基)丙基]-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1,3-噻唑-2-甲醯胺( I-201，89 mg，36%)。MS (ES): m/z 532 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.62 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.81 (s,1H), 8.29 (s,1H), 8.28-8.25 (m, 1H), 7.09 (s,1H), 7.01-6.99 (m, 1H), 5.11-5.05 (m, 1H), 4.43 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.74-2.65 (m, 1H), 2.37-2.25 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.09-2.01 (m, 2H), 1.39 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.99-0.89 (m, 4H)。 實例 197 ： 合成 (R)-N-(1-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-3-( 二甲基胺基 ) 丙基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺，異構體 1 (I-189) 及 (S)-N-(1-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) -3-( 二甲基胺基 ) 丙基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺，異構體 2 (I-190) 。 任意指定立體化學 α 至中心醯胺。
Figure 02_image829
通用方法 6 ， 步驟 6 ： 合成 I-189 及 I-190 。藉由對掌性HPLC (管柱：CHIRALPAK ID，2*25 cm，5 μm；移動相A：Hex:DCM=3:1 (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，移動相B：IPA--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：在19 min內30% B至30% B；波長：220/254 nm)純化 I-201(80 mg)，得到兩者均呈白色固體之 I-189(第一溶離峰，32 mg，40%)及 I-190(第二溶離峰，35 mg，44%)。 I-189 :MS (ES): m/z 532 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.63 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.82 (s,1H), 8.29 (s,1H), 8.28-8.25 (m, 1H), 7.12 (s,1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 5.12-5.05 (m, 1H), 4.43 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.78-2.69 (m, 1H), 2.37-2.27 (m, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.39 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.99-0.92 (m, 4H)。 I-190 :MS (ES): m/z 532 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.64 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.29 (s,1H), 8.28-8.25 (m, 1H), 7.12 (s,1H), 7.03-7.01 (m, 1H), 5.11-5.06 (m, 1H), 4.43 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.75-2.70 (m, 1H), 2.37-2.26 (m, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.39 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.99-0.92 (m, 4H)。 實例 198 ： 合成 N-(3-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-1-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 ) 丙基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺 (I-182)
Figure 02_image831
I-182 合成 198.2
Figure 02_image833
合成 198.2 。在60℃用含氮雜環丁烷(448 mg，7.84 mmol，10當量)及乙酸(5 mg，0.078 mmol，0.1當量)之四氫呋喃(5 mL)處理 196.1(200 mg，0.78 mmol，1當量)持續2 h。在減壓下濃縮反應混合物。藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物(用二氯甲烷/甲醇9/1溶離)，得到呈黃色固體之(2 E)-3-(氮雜環丁烷-1-基)-1-(4-溴吡啶-2-基)丙-2-烯-1-酮( 198.2，143 mg，65%)。MS (ES): m/z 267/269 [M+H] +。
合成 I-182 。 I-182係按照通用方法6的步驟2至6，使用 198.2作為溴化試劑來製備。MS (ES): m/z 544 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.69 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.16 (s,1H), 8.15-8.09 (m, 1H), 6.96 (d, J =2.4 Hz, 1H), 6.89-6.86 (m, 1H), 5.92-5.75 (m, 1H), 4.85-4.77 (m, 1H), 4.50 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.09-4.02 (m, 2H), 4.09-4.02 (m, 2H), 3.85-3.64 (m, 1H), 3.49-3.38 (m, 1H), 3.28-2.98 (m, 2H), 2.77-2.41 (m, 2H), 1.47 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.09-1.03 (m, 2H), 0.94-0.86 (m, 2H)。 實例 199 ： 合成 (S)-N-(1-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 乙基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺，異構體 1 (I-99) 及 (R)-N-(1-(4-( 環丙烷磺醯胺基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 乙基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺，異構體 2 (I-100) 。 任意指定立體化學。
Figure 02_image835
合成 I-99 及 I-100 。 I-99 及 I-100係按照通用方法3 (在步驟9.2之後結束)，以市售2-(1-(三級丁氧基羰基)哌啶-4-基)乙酸為起始物質來製備。最終產物純化方法：對掌性HPLC (管柱：CHIRALPAK IG，2*25 cm，5 μm；移動相A：Hex:DCM = 3:1 (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH-HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：在20 min內30% B至30% B；波長：220/254 nm)。 I-99(第一溶離峰)。MS (ES): m/z 572 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.69 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.22 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.21 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J= 5.6, 2.4 Hz, 1H), 5.20-5.16 (m, 1H), 4.48 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.04-3.01 (m, 2H), 2.70-2.63 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.30-2.21 (m, 2H), 2.00-1.82 (m, 4H), 1.47-1.37 (m, 6H), 1.12-1.10 (m, 2H), 0.98-0.93 (m, 2H)。 I-100(第二溶離峰)。MS (ES): m/z 572 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.69 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.22 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.21 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J= 5.6, 2.4 Hz, 1H), 5.20-5.16 (m, 1H), 4.48 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.04-3.01 (m, 2H), 2.70-2.64 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.30-2.21 (m, 2H), 2.00-1.82 (m, 4H), 1.46-1.35 (m, 6H), 1.12-1.10 (m, 2H), 0.98-0.92 (m, 2H)。 實例 200 ： 合成 (R)-N-(1-(3-(( 二氟 甲基 ) 磺醯胺基 ) 苯基 )-2- 𠰌 啉基 乙基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺 (I-247)
Figure 02_image837
合成 200.1 。在室溫下向(2 R)-2-胺基-2-(3-溴苯基)乙醇(1 g，4.63 mmol，1當量)及碳酸氫鈉(1.2 g，13.9 mmol，3當量)於四氫呋喃(14 mL)及水(14 mL)中之溶液中分批添加二碳酸二-三級丁酯(1.2 g，5.55 mmol，1.2當量)。在室溫攪拌所得混合物2 h且用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到呈淡黃色油狀物之( R)-(1-(3-溴苯基)-2-羥基乙基)胺基甲酸三級丁酯( 200.1，948 mg，65%),其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ES): m/z 316/318 [M+H] +。
合成 200.2 。在氮氣氛圍下，於-10℃將咪唑(1.2 g，18 mmol，6當量)及亞硫醯氯(642 mg，5.4 mmol，1.8當量)於二氯甲烷(8 mL)中之溶液攪拌1 h。隨後在-10℃分批添加 200.1(948 mg，3 mmol，1當量)。在-10℃攪拌所得混合物1 h，接著用水(30 mL)稀釋且用二氯甲烷(3×10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈淡黃色固體之(4 R)-4-(3-溴苯基)-1,2,3-㗁噻唑啶-3-甲酸三級丁酯2-氧化物( 200.2，800 mg，74%)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ES): m/z 362/364 [M+H] +。
合成 200.3 。在0℃向 200.2(800 mg，2.2 mmol，1當量)及RuCl 3·H 2O (25 mg，0.11 mmol，0.05當量)於乙腈(11 mL)中之溶液中逐滴添加NaIO 4(472 mg，2.2 mmol，1當量)之水溶液(11 mL)。在氮氣氛圍下，於室溫攪拌所得混合物2 h。用水(30 mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物(用石油醚/乙酸乙酯3:1溶離)，得到呈淡黃色固體之( R)-4-(3-溴苯基)-1,2,3-㗁噻唑啶-3-甲酸三級丁酯2,2-二氧化物( 200.3，360 mg，43%)。MS (ES): m/z 378/380 [M+H] +。
合成 200.4 。在室溫下將 200.3(320 mg，0.85 mmol，1當量)及𠰌啉(74 mg，0.85 mmol，1當量)於乙腈(5 mL)中之混合物攪拌2 h。用水(20 mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物(用石油醚/乙酸乙酯1:1溶離)，得到呈淡黃色固體之(R)-(1-(3-溴苯基)-2-𠰌啉基乙基)胺基甲酸三級丁酯( 200.4，300 mg，92%)。MS (ES): m/z 385/387 [M+H] +。
合成 200.5 。在室溫下將 200.4(300 mg，0.78 mmol，1當量)及含鹽酸之1,4-二㗁烷(4.0 M，2.5 mL，10 mmol，12.8當量)於二氯甲烷(2.5 mL)中之混合物攪拌2 h。在減壓下濃縮所得混合物，得到呈黃色固體之( R)-1-(3-溴苯基)-2-𠰌啉基乙-1-胺鹽酸鹽( 200.5，240 mg，96%)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ES): m/z 285/287 [M+H] +。
合成 200.6 。在室溫下向 200.5(116 mg，0.36 mmol，1當量)及DIEA (182 mg，1.4 mmol，4當量)於二氯甲烷(5 mL)中之經攪拌混合物中分批添加 39.2(88 mg，0.35 mmol，1當量)及HATU (160 mg，0.42 mmol，1.2當量)。在室溫攪拌所得混合物16 h。用水(20 mL)稀釋反應混合物且用二氯甲烷(3×10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物(用二氯甲烷/甲醇12:1溶離)，得到呈白色固體之 N-[(1 R)-1-(3-溴苯基)-2-(𠰌啉-4-基)乙基]-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1,3-噻唑-2-甲醯胺( 200.6，90 mg，48%)。MS (ES): m/z 518/520 [M+H] +。
合成 I-247 。向 200.6(136 mg，0.27 mmol，1當量)及二氟甲烷磺醯胺(70 mg，0.54 mmol，2當量)於三級丁醇(5 mL)中之經攪拌混合物中分批添加磷酸鉀(170 mg，0.81 mmol，3當量)及Pd 2(dba) 3(24 mg，0.03 mmol，0.1當量)及BrettPhos (29 mg，0.05 mmol，0.2當量)。在氮氣氛圍下於100℃攪拌所得混合物16 h。在減壓下濃縮混合物。藉由C18矽膠急驟管柱層析純化殘餘物(用乙腈/水7/3溶離)，得到80 mg粗產物，其藉由製備型HPLC (管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，30*100 mm，5 μm；移動相A：水(10 mM NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min，梯度：在2 min內2% B至9% B，在10 min內19% B至39% B，於254/220 nm UV偵測)進一步純化，得到呈白色固體之 N-[(1 R)-1-[3-(二氟甲烷磺醯胺基)苯基]-2-(𠰌啉-4-基)乙基]-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1,3-噻唑-2-甲醯胺， I-247，26 mg，17%)。MS (ES): m/z 569 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.71 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.38-7.20 (m, 4H), 6.64 (t, J= 52.8 Hz, 1H), 5.27-5.22 (m, 1H), 4.50 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.72-3.67 (m, 4H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.75-2.62 (m, 3H), 2.55-2.45 (m, 2H), 1.47 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 實例 201 ： 合成 (N-(1-(3-( 環丙烷磺醯胺基 )-2,6- 二氟 苯基 )-3-( 二甲 基胺基 ) 丙基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺 (I-123)
Figure 02_image839
合成 201.1 。在氮氣氛圍下，於-15℃向3-溴-2,6-二氟苯甲醛(2.9 g，13.1 mmol，1當量)於四氫呋喃(40 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加溴(甲基)鎂(1 M於THF中，26.2 mL，26.2 mmol，2當量)。在氮氣氛圍下於0℃攪拌所得混合物1 h。藉由在0℃添加冰水(60 mL)淬滅反應物。用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(60 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物(用石油醚/乙酸乙酯5/1溶離)，得到呈無色半油狀物之1-(3-溴-2,6-二氟苯基)乙醇( 201.1，2.9 g，93%)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 7.75- 7.57 (m, 1H), 7.15- 7.00 (m, 1H), 5.50 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 5.16-5.02 (m, 1H), 1.47 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。
合成 201.2 。在室溫下向 201.1(2.9 g，12.2 mmol，1當量)於乙腈(40 mL)中之經攪拌溶液中分批添加戴斯-馬丁高碘烷(10.4 g，24.4 mmol，2當量)。在氮氣氛圍下於70℃攪拌所得混合物2 h。在室溫下藉由水(60 mL)淬滅反應物。用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物(用石油醚/乙酸乙酯5/1溶離)，得到呈無色半油狀物之1-(3-溴-2,6-二氟苯基)乙酮( 201.2，2.0 g，70%)。 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 8.00-7.86 (m, 1H), 7.33-7.20 (m, 1H), 2.59 (s, 3H)。
合成 201.3 。在室溫下向 201.2(2.9 g，12.3 mmol，1當量)於DMF (40 mL)中之經攪拌溶液中添加DMF-DMA (2.21 g，18.5 mmol，1.5當量)。在氮氣氛圍下於80℃攪拌所得混合物2 h。用水(100 mL)稀釋所得混合物且用乙酸乙酯(3×90 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(60 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到呈淡黃色油狀物之(2 E)-1-(3-溴-2,6-二氟苯基)-3-(二甲基胺基)丙-2-烯-1-酮( 201.3，3.0 g，84%)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ES): m/z 290/292 [M+H] +。
合成 201.4 。在0℃向 201.3(3.0 g，7.23 mmol，1當量)於乙醇(40 mL)中之經攪拌溶液中分批添加硼氫化鈉(2.7 g，72.4 mmol，10當量)。在氮氣氛圍下，於室溫攪拌所得混合物16 h。在0℃用冰水(80 mL)淬滅反應物。用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(60 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。藉由C18矽膠急驟管柱層析純化殘餘物(用乙腈/水1/1溶離)，得到呈淡黃色半固體之1-(3-溴-2,6-二氟苯基)-3-(二甲基胺基)丙-1-醇( 201.4，1.58 g，74%)。MS (ES): m/z 294/296 [M+H] +。
合成 201.5 。在0℃向 201.4(1.58 g，5.37 mmol，1.00當量)於二氯甲烷(10 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加亞硫醯氯(10 mL，84.0 mmol，15.6當量)。在氮氣氛圍下，於室溫攪拌所得混合物2 h。在減壓下濃縮所得混合物，得到呈淡黃色油狀物之3-(3-溴-2,6-二氟苯基)-3-氯- N, N-二甲基丙-1-胺( 201.5，1.68 g)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ES): m/z 312/314 [M+H] +。
合成 201.6 。向NH 3於MeOH (7M，10 mL)中之溶液中分批添加 201.5(1.68 g，5.38 mmol)。在40℃攪拌所得混合物16 h。在減壓下濃縮反應混合物。藉由C18矽膠急驟管柱層析純化殘餘物(用乙腈/水1/3溶離)，得到呈無色半固體之[3-胺基-3-(3-溴-2,6-二氟苯基)丙基]二甲胺( 201.6，480 mg)。MS (ES): m/z 293/295 [M+H] +。
合成 201.7 。在室溫下向 201.6(480 mg，1.64 mmol，1當量)及 39.1(434 mg，1.64 mmol，1當量)於四氫呋喃(10 mL)中之經攪拌溶液中添加1,5,7-三氮雜雙環[4.4.0]癸-5-烯(456 mg，3.27 mmol，2當量)。在室溫攪拌所得混合物1 h。用水(60 mL)稀釋所得混合物且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物(用二氯甲烷/乙酸乙酯3/1溶離)，得到呈淡灰色固體之 N-[1-(3-溴-2,6-二氟苯基)-3-(二甲基胺基)丙基]-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1,3-噻唑-2-甲醯胺( 201.7，250 mg，29%)。MS (ES): m/z 526/528 [M+H] +。
合成化合物 I-123 。在室溫下向 201.7(250 mg，0.48 mmol，1當量)、環丙烷磺醯胺(115 mg，0.96 mmol，2當量)及碳酸鉀(197 mg，1.44 mmol，3當量)於2-甲基四氫呋喃(10 mL)中之經攪拌溶液中添加Pd 2(烯丙基) 2Cl 2(17 mg，0.048 mmol，0.1當量)及Me 4-tBuXPhos (44 mg，0.095 mmol，0.2當量)。在室溫攪拌所得混合物1 h。用水(50 mL)稀釋所得混合物且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mM FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：在9 min內45% B至52% B；波長：254/220 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體之 N-[1-(3-環丙烷磺醯胺基-2,6-二氟苯基)-3-(二甲基胺基)丙基]-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1,3-噻唑-2-甲醯胺( I-123，2.0 mg，0.7%)。MS (ES): m/z 567 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.67 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.02-6.97 (m, 1H), 4.48 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.26-4.22 (m, 1H), 3.52-3.39 (m, 2H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.45-2.39 (m, 1H), 2.37-2.30 (m, 1H), 2.28 (s, 6H), 1.45 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.99-0.95 (m, 4H)。 實例 202 ： 合成 (R)-N-(1-(3-( 環丙烷磺醯胺基 )-2,6- 二氟 苯基 )-3-( 二甲基胺基 ) 丙基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺， 異構體 1 (I-124) 及 (S)-N-(1-(3-( 環丙烷磺醯胺基 )-2,6- 二氟 苯基 )-3-( 二甲基胺基 ) 丙基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺， 異構體 2 (I-125) 。 任意指定立體化學。
Figure 02_image841
合成 I-124 及 I-125 。藉由對掌性HPLC (管柱：CHIRAL ART Amylose-SA，2*25 cm，5 μm，移動相A；Hex:DCM = 3:1 (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC；移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：在15 min內30% B至30% B；波長：220/254 nm)純化I -123(80 mg)，得到兩者均呈白色固體之 I-124(第一溶離峰，28 mg，35%)及 I-125(第二溶離峰，23 mg，29%)。 I-124 :MS (ES): m/z 567 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.67 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.02-6.97 (m, 1H), 4.48 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.26-4.22 (m, 1H), 3.52-3.39 (m, 2H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 1H), 2.37-2.30 (m, 1H), 2.28 (s, 6H), 1.45 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.00-0.96 (m, 4H)。 I-125 :MS (ES): m/z 567 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 8.67 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.01-6.97 (m, 1H), 4.48 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.25-4.21 (m, 1H), 3.50-3.41 (m, 2H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 1H), 2.37-2.30 (m, 1H), 2.27 (s, 6H), 1.45 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.99-0.96 (m, 4H)。 實例 203 ： 合成 N-(1-(3-( 環丙烷磺醯胺基 ) 苯基 )-3-( 二甲 基胺基 ) 丙基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺 (I-152)
Figure 02_image843
合成 203.1 。在室溫下向間溴苯乙酮(5 g，25.1 mmol，1當量)於DMF (40 mL)中之經攪拌溶液中添加DMF-DMA (4.5 g，37.7 mmol，1.5當量)。在氮氣氛圍下於80℃攪拌所得混合物2 h。用水(100 mL)稀釋所得混合物且用乙酸乙酯(3×90 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(60 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀物之(2 E)-1-(3-溴苯基)-3-(二甲基胺基)丙-2-烯-1-酮( 203.1，5.5 g，86%)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ES): m/z 254/256 [M+H] +。
合成 203.2 。向 203.1(5 g，19.6 mmol，1當量)於甲醇(40 mL)中之經攪拌溶液中分批添加硼氫化鈉(2.2 g，58.8 mmol，3當量)。在室溫室溫攪拌。在0℃用冰水(80 mL)淬滅反應物。用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(60 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。藉由C18矽膠急驟管柱層析純化殘餘物(用乙腈/水1/1溶離)，得到呈橙色油狀物之1-(3-溴苯基)-3-(二甲基胺基)丙-1-醇( 203.2，5 g，99%)。MS (ES): m/z 258/260 [M+H] +。
合成 203.3 。在0℃向 203.2(5 g，19.3 mmol，1當量)於二氯甲烷(40 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加亞硫醯氯(2.1 mL，29.1 mmol，1.5當量)。在氮氣氛圍下，於室溫攪拌所得混合物2 h。在減壓下濃縮所得混合物，得到呈橙色固體之[3-(3-溴苯基)-3-氯丙基]二甲胺( 203.3，5 g，94%)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ES): m/z 276/278 [M+H] +。
合成 203.4 。向NH 3於MeOH (7M，30 mL)中之溶液中分批添加 203.3(5 g，18.1 mmol，1當量)。在50℃攪拌所得混合物16 h。在減壓下濃縮反應混合物。藉由C18矽膠急驟管柱層析純化殘餘物(用乙腈/水1/4溶離)，得到呈黃色油狀物之[3-胺基-3-(3-溴苯基)丙基]二甲胺( 203.4，1.2 g，26%)。MS (ES): m/z 257/259 [M+H] +。
合成 203.5 。向 203.4(600 mg，2.33 mmol，1當量)、 39.1(1.24 g，4.66 mmol，2當量)於四氫呋喃(5 mL)中之經攪拌混合物中分批添加1,5,7-三氮雜雙環[4.4.0]癸-5-烯(649 mg，4.66 mmol，2當量)。在室溫室溫攪拌。用水(30 mL)稀釋所得混合物且用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物(用二氯甲烷/乙酸乙酯3/1溶離)，得到呈黃色油狀物之 N-[1-(3-溴苯基)-3-(二甲基胺基)丙基]-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1,3-噻唑-2-甲醯胺( 203.5，380 mg，33%)。MS (ES): m/z 490/492 [M+H] +。
合成 I-152 。在氮氣氛圍下，於90℃將 203.5(80 mg，0.16 mmol，1當量)、環丙烷磺醯胺(39 mg，0.32 mmol，2當量)、EPhos (17 mg，0.03 mmol，0.2當量)、EPhos Pd G4 (14.98 mg，0.016 mmol，0.1當量)及碳酸銫(159 mg，0.48 mmol，3當量)於1,4-二㗁烷(2 mL)中之混合物攪拌過夜。用水(20 mL)稀釋所得混合物且用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30*150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mM NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：在8 min內40% B至50% B；波長：254/220 nm)純化殘餘物，得到呈白色固體之 N-[1-(3-環丙烷磺醯胺基苯基)-3-(二甲基胺基)丙基]-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1,3-噻唑-2-甲醯胺( I-152 ，1.5 mg，1.7%)。MS (ES): m/z 531 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.80 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.17 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.10-5.04 (m, 1H), 4.42 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 2H), 2.17 (s, 6H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.39 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.92-0.87 (m, 4H)。 實例 204 ： 合成 (R)-N-(1-(3-( 環丙烷磺醯胺基 ) 苯基 )-3-( 二甲 基胺基 ) 丙基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺， 異構體 1 (I-143) 及 (S)-N-(1-(3-( 環丙烷磺醯胺基 ) 苯基 )-3-( 二甲 基胺基 ) 丙基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 噻唑 -2- 甲醯胺， 異構體 2 (I-144) 。 任意指定立體化學。
Figure 02_image845
合成 I-143 及 I-144 。藉由對掌性HPLC (管柱：CHIRAL ART Amylose-SA，2*25 cm，5 μm，移動相A；Hex:DCM = 3:1 (0.5% 2M NH 3-MeOH)--HPLC；移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：在10 min內50% B至50% B；波長：220/254 nm)純化 I-152(130 mg)，得到兩者均呈白色固體之 I-143(第一溶離峰，21 mg，16%)及 I-144(第二溶離峰，23 mg，17%)。 I-143 :MS (ES): m/z 531 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.80 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.18 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.10-5.04 (m, 1H), 4.42 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.29-2.19 (m, 2H), 2.16 (s, 6H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.39 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.92-0.88 (m, 4H)。 I-144 :MS (ES): m/z 531 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.81 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.18 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.10-5.04 (m, 1H), 4.42 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.29-2.19 (m, 2H), 2.16 (s, 6H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.39 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.92-0.88 (m, 4H)。 實例 205 ： 合成 5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 )-N-[(4- 甲烷 磺醯胺基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ] 吡啶 -2- 甲醯胺 (Z-9)
Figure 02_image847
合成 205.1 。向4-胺基吡啶-2-甲腈(240 mg，2 mmol，1當量)及4-二甲基胺基吡啶(25 mg，0.2 mmol，0.1當量)於吡啶(5 mL)中之經攪拌混合物中添加甲烷磺醯氯(692 mg，6 mmol，3當量)。在50℃攪拌所得混合物16 h。使混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。藉由逆相急驟層析在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(0.1% FA)及ACN (5% ACN，在15 min內至多30%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，獲得呈黃色固體之N-(2-氰基吡啶-4-基)甲烷磺醯胺( 205.1 ，226 mg，56%)。MS (ES): m/z 198 [M+H] +。
合成 205.2 。將 205.1(226 mg，1.15 mmol，1當量)於甲醇氨溶液(7N，25 mL)中之溶液用氮氣脫氣三次。向溶液中添加鈀/碳(10% w/w，30 mg)且使反應混合物在氮氣與氫氣氛圍之間脫氣。在氫氣氛圍下，於室溫攪拌混合物1.5 h。濾出固體且在減壓下濃縮溶液，獲得呈綠色固體之粗產物N-[2-(胺基甲基)吡啶-4-基]甲烷磺醯胺( 205.2 ，210 mg，91%)。MS (ES): m/z 202 [M+H] +。
合成 (Z-9) 。向 205.2(50 mg，0.25 mmol，1當量)及 15.7(61 mg，0.25 mmol，1當量)於吡啶(3 mL)中之混合物中添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(96 mg，0.5 mmol，2當量)。在80℃攪拌所得溶液1 h。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化殘餘物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150mm，5 μm；移動相，水(10 mmol/L NH 4HCO 3+ 0.1%NH 3.H 2O)及ACN (34% ACN，在7 min內至多50%)；於254/210 nm UV偵測。合併含產物之溶離份，部分真空蒸發且接著凍乾過夜，得到呈白色固體之5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-N-[(4-甲烷磺醯胺基吡啶-2-基)甲基]吡啶-2-甲醯胺( (Z-9) ，15 mg，14%)。MS (ES): m/z 429 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, d 6-DMSO) δ 9.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.71 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.27-8.16 (m, 2H), 6.97 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 4.60-4.49 (m, 4H), 3.03 (s, 3H), 1.41 (t, J = 10.2 Hz, 3H)。 實例 206 ：合成 N-((2-( 氮雜環丁烷 -1- 磺醯胺基 ) 嘧啶 -4- 基 ) 甲基 )-5-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 吡啶甲醯胺 (I-82)
Figure 02_image849
合成 206.1 。向2-氯嘧啶-4-甲腈(100 mg，0.71 mmol，1當量)及氮雜環丁烷-1-磺醯胺(117 mg，0.86 mmol，1.2當量)於1,4-二㗁烷(4 mL)中之經攪拌混合物中添加磷酸鉀(456 mg，2.15 mmol，3當量)、Pd(AcO) 2(16 mg，0.07 mmol，0.1當量)及XantPhos (83 mg，0.14 mmol，0.2當量).。將所得溶液用氮氣脫氣三次且在100℃攪拌16 h。將混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮且藉由逆相急驟層析在以下條件下純化：C18管柱；移動相，水(0.1% FA)及ACN (10%，在20 min內至多50%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，獲得呈白色固體之N-(4-氰基嘧啶-2-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺( 206.1 ，100 mg，58%)。MS (ES): m/z 240 [M+H] +。
合成 206.2 。將 206.1(100 mg，0.41 mmol，1.0當量)於甲醇氨溶液(7N，10 mL)中之溶液用氮氣脫氣三次。向溶液中添加雷尼鎳(7 mg)，然後用氮氣脫氣且接著用氫氣脫氣。在氫氣氛圍下，於室溫攪拌混合物3 h。濾出固體且在減壓下濃縮濾液，獲得呈白色固體之N-[4-(胺基甲基)嘧啶-2-基]氮雜環丁烷-1-磺醯胺( 206.2 ，70 mg，68%)。MS (ES): m/z 244 [M+H] +。
合成 I-82。向 206.2(60 mg，0.24 mmol，1當量)及 15.7(90.7 mg，0.37 mmol，1.5當量)於N,N-二甲基甲醯胺(3.0 mL)中之經攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(159 mg，1.23 mmol，5當量)及六氟磷酸 2-(-7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
Figure 110139300-A0101-2
(103 mg，0.27 mmol，1.1當量)。在室溫攪拌所得溶液2 h。藉由逆相急驟層析在以下條件下純化殘餘物：管柱，C18管柱；移動相，水(0.1% FA)及ACN (10% ACN，在20 min內至多70%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化殘餘物：管柱，Sunfire prep C18管柱，30*150mm，5 μm；移動相，水(0.1% FA)及ACN (36% ACN，在7 min內至多43%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份，且部分真空蒸發並接著凍乾過夜，得到呈白色固體之N-([2-[(氮雜環丁烷-1-磺醯基)胺基]嘧啶-4-基]甲基)-5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)吡啶-2-甲醯胺( I-82 ，4.5 mg，3.9%)。MS (ES): m/z 471 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ 9.52 (s, 1H), 9.40 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.71-8.65 (m, 1H), 8.51 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.20 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.59-4.45 (m, 4H), 4.09-4.00 (m, 4H), 2.13-1.99 (m, 2H), 1.43 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 實例 207 ： 合成 N-[(4- 環丙烷磺醯胺基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-5-[(3S)-3- 乙基吡咯啶 -1- 基 ]-6- 甲基吡 𠯤 -2- 甲醯胺 (I-81)
Figure 02_image851
合成 I-81 。向 66.1(57 mg，0.15 mmol，1當量)及(3S)-3-乙基吡咯啶-1-胺(20 mg，0.18 mmol，1.2當量)於二甲亞碸(1 mL)中之經攪拌混合物中添加二異丙基乙胺(58 mg，0.45 mmol，3當量)。在100℃攪拌所得混合物16 h。在減壓下濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC在以下條件下純化殘餘物：管柱：YMC-Actus Triart C18，30*250，5 μm；移動相，水(0.1% FA)及ACN (18% ACN，在7 min內至多38%)；於254/210 nm UV偵測。合併含產物之溶離份，且部分真空蒸發並接著凍乾過夜，得到呈灰白色固體之N-[(4-環丙烷磺醯胺基吡啶-2-基)甲基]-5-[(3S)-3-乙基吡咯啶-1-基]-6-甲基吡𠯤-2-甲醯胺( I-81 ，17 mg，23%)。MS (ES): m/z 445 [M+H] +; 1H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.52 (s, 1H), 8.20 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.95 - 3.68 (m, 3H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.70 - 2.63 (m, 1H), 2.30 - 2.08 (m, 2H), 1.72 - 1.45 (m, 3H), 1.19 - 0.90 (m, 7H)。 實例 208 ： 合成 N-[(4- 環丙烷磺醯胺基吡啶 -2- 基 ) 甲基 ]-6-( 二甲基胺基 )-5-(2- 甲基丙氧基 ) 吡 𠯤 -2- 甲醯胺 (Z-10)
Figure 02_image853
合成 208.1 。將異丁醇(155 mg，2 mmol，1當量)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液用氮氣脫氣三次且冷卻至0℃。在0℃向溶液中添加氫化鈉(60% w/w於礦物油中，96 mg，2.4 mmol，1.2當量)且在氮氣氛圍下於0℃攪拌反應混合物0.5 h。在0℃向以上混合物中添加6-氯-5-氟吡𠯤-2-甲酸甲酯(380 mg，2 mmol，1當量)。在氮氣氛圍下，於室溫將所得混合物再攪拌3 h。用飽和氯化銨水溶液淬滅反應物，接著用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥。過濾之後，在減壓下濃縮濾液且藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯=7:1)純化，獲得呈黃色液體之6-氯-5-(2-甲基丙氧基)吡𠯤-2-甲酸甲酯( 208.1 ，80 mg，16%)。MS (ES): m/z 245 [M+H] +。
合成 208.2 。在0℃向 208.1(70 mg，0.3 mmol，1當量)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(118 mg，0.9 mmol，3當量)及二甲胺(26 mg，0.6 mmol，2當量)。在100℃攪拌所得溶液12 h。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯=5:1)純化殘餘物，得到呈黃色液體之6-(二甲基胺基)-5-(2-甲基丙氧基)吡𠯤-2-甲酸甲酯( 208.2 ，25 mg，35%)。MS (ES): m/z 254 [M+H] +。
合成 208.3向 208.2(70 mg，0.3 mmol，1當量)於四氫呋喃(4 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(11 mg，0.45 mmol，1.5當量)。在室溫攪拌所得溶液3 h。用水稀釋混合物。用1N鹽酸水溶液將溶液之pH值調節至3。用乙酸乙酯萃取混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯=1:1)純化殘餘物，得到呈黃色固體之6-(二甲基胺基)-5-(2-甲基丙氧基)吡𠯤-2-羧酸( 208.3 ，40 mg，61%)。MS (ES): m/z 240 [M+H] +。
合成 Z-10 。在室溫下向 208.3(30 mg，0.1 mmol，1當量)及 16.4(57 mg，0.3 mmol，2當量)於N,N-二甲基甲醯(2 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(49 mg，0.4 mmol，3當量)及六氟磷酸2-(-7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
Figure 110139300-A0101-2
(48 mg，0.1 mmol，1當量)。在室溫攪拌反應混合物2 h。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化殘餘物：管柱：Xselect CSH OBD管柱，30*150mm，5 μm，10 nm；移動相水(0.1 DAA)及ACN (20% ACN，在10 min內至多40%)；於254/210 nm UV偵測。合併含產物之溶離份，部分真空蒸發並接著凍乾過夜，得到呈白色固體之N-[(4-環丙烷磺醯胺基吡啶-2-基)甲基]-6-(二甲基胺基)-5-(2-甲基丙氧基)吡𠯤-2-甲醯胺( Z-10，4.2 mg，7%)。MS (ES): m/z 449 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.21 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.20 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.22 (d, J= 6.5 Hz, 2H), 3.24 (s, 6H), 2.75 - 2.66 (m, 1H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 1.16 - 1.04 (m, 8H), 1.02 - 0.96 (m, 2H)。 實例 209 ：合成 N-[3-[(2R)-1-[1-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 吡唑 -3- 羰基 ] 吡咯啶 -2- 基 ] 苯基 ]-1,1- 二氟甲烷磺醯胺 (I-79)
Figure 02_image855
合成 209.1 。向 149.2(80 mg，0.34 mmol，1當量)及 40.4(62 mg，0.27 mmol，0.8當量)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之經攪拌混合物中添加N,N-二異丙基乙胺(132 mg，1.02 mmol，3當量)及六氟磷酸2-(-7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
Figure 110139300-A0101-2
(143 mg，0.37 mmol，1.1當量)。在室溫攪拌所得混合物2 h。藉由逆向急驟層析在以下條件下純化混合物：管柱C18矽膠；移動相，ACN/水，25 min內10%至50%梯度；偵測器，UV 254 nm。在真空下濃縮混合物，獲得呈白色固體之2-[3-[(2R)-2-(3-溴苯基)吡咯啶-1-羰基]吡唑-1-基]-6-乙氧基吡𠯤( 209.1 ，83 mg，55%)。MS (ES): m/z 442/444 [M+H] +。
合成 I-79 。向 209.1(50 mg，0.11 mmol，1當量)、二氟甲烷磺醯胺(44 mg，0.33 mmol，3當量)及磷酸鉀(72 mg，0.33 mmol，3當量)於三級丁醇(3 mL)中之經攪拌混合物中添加Pd 2(dba) 3(10 mg，0.01 mmol，0.1當量)及t-BuBrettphos (12 mg，0.02 mmol，0.2當量)。將所得溶液用氮氣脫氣三次且在100℃攪拌16 h。將混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮且藉由製備型HPLC在以下條件下純化：Sunfire prep C18管柱，30*150，5 μm；移動相：水(0.1% FA)及ACN (40% ACN，7 min內至多70%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份，部分真空蒸發並接著凍乾過夜，得到呈白色固體之N-[3-[(2R)-1-[1-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)吡唑-3-羰基]吡咯啶-2-基]苯基]-1,1 二氟甲烷磺醯胺( I-79 ，13 mg，23%)。MS (ES): m/z 493 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.70 (s, 0.5H), 8.50 (d, J= 2.7 Hz, 0.5H), 8.30 (d, J= 2.7 Hz, 0.5H), 8.08 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 0.5H), 7.24-7.12 (m, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 0.5H), 7.05 - 6.96 (m, 2.5H), 6.86 (d, J= 2.7 Hz, 0.5H), 6.71 (d, J= 2.7 Hz, 0.5H), 6.65 - 6.30 (m, 1H), 5.87 (dd, J= 7.8, 2.1 Hz, 0.5H), 5.24 (dd, J= 7.9, 4.1 Hz, 0.5H), 4.47 - 4.10 (m, 3H), 3.89 - 3.71 (m, 1H), 2.45 - 2.26 (m, 1H), 2.06 - 1.73 (m, 3H), 1.35 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。NMR顯示存在旋轉異構體。 實例 210 ：合成 (R)-N-(3-(1-(1-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 )-1H- 咪唑 -4- 羰基 ) 吡咯啶 -2- 基 ) 苯基 )-1,1- 二氟甲烷磺醯胺 (I-83)
Figure 02_image857
合成 I-83 。以 I-79之合成中所述之方式類似的方式，使用 152.1合成。最終產物純化：在以下條件下的製備型HPLC：管柱，SunFire Prep C18 OBD管柱，19*150mm，5 μm；移動相，水(0.1% FA) 及ACN (35% ACN，在7 min內至多60%)；於254/220 nm UV偵測。MS (ES): m/z 493 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.49 (d, J= 8 Hz, 1H), 8.31 - 8.25 (m, 1.5H), 8.11 (s, 0.5H), 8.04 (s, 0.5H), 7.86 (s, 0.5H), 7.21 - 6.90 (m, 4H), 6.65 - 6.38 (m, 1H), 5.88 (d, J= 6.4 Hz, 0.5H), 5.21 (d, J= 6.4 Hz, 0.5H), 4.43 - 4.10 (m, 3H), 3.82 - 3.77 (m, 1H), 2.34 - 2.31 (m, 1H), 1.94 - 1.76 (m, 3H), 1.34 (t, J= 6.8 Hz, 3H)。NMR顯示存在旋轉異構體。 實例 211 ： 合成 N-(4-[1-[2-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 )-1,3- 噻唑 -5- 羰基 ] 吡咯啶 -2- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ) 環丙烷磺醯胺 (I-84)
Figure 02_image859
合成 I-84 。在室溫下向 56.3(40 mg，0.15 mmol，1.0當量)及 52.1(37 mg，0.15 mmol，1.0當量)於 N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之經攪拌溶液中添加 N,N-二異丙基乙胺(58 mg，0.45 mmol，3.0當量)及六氟磷酸2-(-7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
Figure 110139300-A0101-2
(85 mg，0.22 mmol，1.5當量)。在室溫攪拌所得混合物2 h。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化殘餘物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150mm，5 μm；移動相，水(10 mmol/L NH 4HCO 3)及ACN (10% ACN，在10 min內至多30%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份，部分真空蒸發並接著凍乾過夜，得到呈白色固體之 N-(4-[1-[2-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)-1,3-噻唑-5-羰基]吡咯啶-2-基]嘧啶-2-基)環丙烷磺醯胺( I-84 ，8.9 mg，12%)。MS (ES): m/z 502 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.80 - 8.65 (m, 1H), 8.45 - 8.32 (m, 2H), 8.20 - 8.15 (m, 1H), 6.99 - 6.80 (m, 1H), 5.39 - 5.07 (m, 1H), 4.52 - 4.29 (m, 2H), 4.19 - 3.79 (m, 2H), 3.14 - 2.99 (m, 1H), 2.45 - 2.30 (m, 1H), 2.23 - 1.85 (m, 3H), 1.36 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.21 - 0.99 (m, 2H), 0.99 - 0.66 (m, 2H)。 實例 212 ： 合成 N-[4-(1-[5-[6-( 三氟甲基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ] 吡啶 -2- 羰基 ] 吡咯啶 -2- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ] 環丙烷磺醯胺 (I-85)
Figure 02_image861
合成 212.1 。在室溫下向5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-2-甲酸甲酯(500 mg，1.9 mmol，1當量)及2-氯-6-(三氟甲基)吡𠯤(347 mg，1.9 mmol，1當量)於1,4-二㗁烷(12 mL)及水(3 mL)中之經攪拌溶液中添加碳酸鉀(788 mg，5.7 mmol，3當量)及Pd(dppf)Cl 2(278 mg，0.38 mmol，0.2當量)。將所得溶液用氮氣脫氣三次且在80℃攪拌1 h。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯=1:1)純化殘餘物，得到呈白色固體之5-[6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]吡啶-2-甲酸甲酯( 212.1 ，290 mg，53%)。MS (ES): m/z 284 [M+H] +。
合成 212.2 。在室溫下將 212.1(290 mg，1.02 mmol，1當量)與氫氧化銨(123 mg，5.12 mmol，5當量)於四氫呋喃(8 mL)及水(2 mL)中之混合物攪拌3 h。用水稀釋殘餘物。用1N鹽酸水溶液將溶液之pH值調節至3。藉由過濾收集固體，獲得呈白色固體之5-[6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]吡啶-2-羧酸( 212.2 ，180 mg，65%)。MS (ES): m/z 270 [M+H] +。
合成 I-85 。向 212.2(50 mg，0.18 mmol，1當量)及 56.3(50 mg，0.18 mmol，1當量)於N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)中之經攪拌混合物中添加六氟磷酸2-(-7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
Figure 110139300-A0101-2
(85 mg，0.22 mmol，1.2當量)及N,N-二異丙基乙胺(72 mg，0.55 mmol，3當量)。在室溫攪拌所得混合物2 h。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化殘餘物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150mm，5 μm；移動相，水(0.1% FA)及ACN (32% ACN，在7 min內至多60%)；於254/220 nm UV偵測。合併含產物之溶離份，部分真空蒸發且凍乾過夜，得到呈白色固體之N-[4-(1-[5-[6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]吡啶-2-羰基]吡咯啶-2-基)嘧啶-2-基]環丙烷磺醯胺( I-85 ，4.8 mg，4%)。MS (ES): m/z 520 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, 甲醇- d 4 ) δ 9.48 (s, 0.5H), 9.37 (s, 0.5H), 9.30 (d, J = 2.2 Hz, 0.5H), 9.06 (d, J = 2.2 Hz, 0.5H), 8.99 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 8.62 (d, J=3.2 Hz, 0.5H), 8.47-8.35 (m, 1H), 8.21 (d, J=5.2 Hz, 0.5H), 7.87 (d, J=8.2 Hz, 0.5H), 7.74 (d, J=8.2 Hz, 0.5H), 7.06 (d, J = 5.2 Hz, 0.5H), 6.76 (d, J=5.2 Hz, 0.5H), 5.66 (d, J=3.2 Hz, 0.5H), 5.17 (d, J=3.1 Hz, 0.5H), 4.08 - 3.92 (m, 1H), 3.89 - 3.78 (m, 1H), 3.33 - 3.25 (m, 0.5H), 3.17 - 3.10 (m, 0.5H), 2.52 - 2.30 (m, 1H), 2.15 - 2.02 (m, 0.5H), 2.02 - 1.25 (m, 2.5H), 1.26 - 1.15 (m, 1H), 1.15 - 1.05 (m, 1H), 1.05 - 0.80 (m, 2H)。NMR顯示存在旋轉異構體。 實例 213 ： 合成 N-[4-[(2R)-1-[4-[6-( 三氟甲基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ] 苯甲醯基 ] 吡咯啶 -2- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 環丙烷磺醯胺，異構體 1 (I-86) 及 N-[4-[(2S)-1-[4-[6-( 三氟甲基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ] 苯甲醯基 ] 吡咯啶 -2- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 環丙烷磺醯胺，異構體 2 (I-87)。 任意指定立體化學。
Figure 02_image863
合成 213.3 。 213.3係以類似於在 I-85之合成中所描述之方式，使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲酸甲酯合成。MS (ES): m/z 519 [M+H] +。 合成 I-86 及 I-87 。藉由製備型HPLC在以下條件下純化外消旋 213.3(16 mg)：管柱：CHIRALPAK ID, 2*25 cm，5 μm；移動相A：MTBE (0.1% TFA)--HPLC，移動相B：IPA--HPLC；流動速率：16 mL/min；梯度：18 min內50%B至50%B；波長：220/254 nm。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈白色固體之N-[4-[(2R)-1-[4-[6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]苯甲醯基]吡咯啶-2-基]嘧啶-2-基]環丙烷磺醯胺(第1溶離峰， I-86 ，3.1 mg，38%)及N-[4-[(2S)-1-[4-[6-(三氟甲基)吡𠯤-2-基]苯甲醯基]吡咯啶-2-基]嘧啶-2-基]環丙烷磺醯胺(第2溶離峰， I-87 ，2.8 mg，35%)。 I-86:MS (ES): m/z 519 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.51 (s, 0.5H), 9.41 (s, 0.5H), 9.01 (d, J= 15.1 Hz, 1H), 8.49 (d, J= 5.4 Hz, 0.5H), 8.33-8.31 (m, 1.5H), 8.22 (d, J= 5.1 Hz, 0.5H), 8.13 - 8.07 (m, 0.5H), 7.89 - 7.81 (m, 1.5H), 7.44 (d, J= 8.4 Hz,, 0.5H), 7.11 (d, J= 5.0 Hz, 0.5H), 6.58 (d, J= 5.0 Hz, 0.5H), 5.23 (d, J= 5.6 Hz, 0.5H), 5.05 (d, J= 5.6 Hz, 0.5H), 4.02 - 3.96 (m, 0.5H), 3.96 - 3.85 (m, 1H), 3.74 - 3.64 (m, 0.5H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 2.60 - 2.45 (m, 1H), 2.25 - 1.92 (m, 3H), 1.33 - 1.20 (m, 2H), 1.15 - 0.86 (m, 2H)。NMR顯示存在旋轉異構體。 I-87 :MS (ES): m/z 519 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 9.41 - 9.30 (m, 1H), 8.91 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.1 Hz, 0.5H), 8.26 - 8.19 (m, 1.5H), 8.13 (d, J = 5.1 Hz, 0.5H), 7.97 (d, J = 5.1 Hz, 0.5H), 7.79 - 7.71 (m, 1.5H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 7.03 (d, J = 5.1 Hz, 0.5H), 6.51 (d, J = 5.1 Hz, 0.5H), 5.13 (d, J = 5.6 Hz, 0.5H), 4.95 (d, J = 3.5 Hz, 0.5H), 3.90 - 3.70 (m, 1H), 3.68 - 3.50 (m, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 2.50 - 2.35 (m, 1H), 2.15 - 1.82 (m, 3H), 1.23 - 1.10 (m, 2H), 1.02 - 0.80 (m, 2H)。NMR顯示存在旋轉異構體。 實例 214 ： 合成實例 214 ： N-[4-[(2R)-1-[4-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 苯甲醯基 ] 吡咯啶 -2- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 環丙烷磺醯胺， 異構體 1 (I-88) 及 N-[4-[(2S)-1-[4-(6- 乙氧基吡 𠯤 -2- 基 ) 苯甲醯基 ] 吡咯啶 -2- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 環丙烷磺醯胺， 異構體 2 (I-89) 。 任意指定立體化學。
Figure 02_image865
合成 214.1 。向 16.2(27 mg，0.11 mmol，1當量)及 56.3(29 mg，0.11 mmol，1當量)於 N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)中之經攪拌混合物中添加二異丙基乙胺(42 mg，0.33 mmol，3當量)及六氟磷酸2-(-7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
Figure 110139300-A0101-2
(50 mg，0.13 mmol，1.2當量)。在室溫攪拌所得混合物2 h。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC在以下條件下純化殘餘物：管柱：YMC-Actus Triart C18 30*250，5μm；移動相：水(0.1%FA)及ACN (10% ACN，在10 min內至多30%)；於254/210 nm UV偵測，得到呈白色固體之N-[2-[(2R)-1-[5-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)吡啶e-2-羰基]吡咯啶-2-基]吡啶-4-基]環丙烷磺醯胺( 214.1，19 mg，39%)。MS (ES): m/z 495 [M+H] +。
合成 I-88 及 I-89 。藉由對掌性製備型HPLC在以下條件下分離214.1 (17 mg)：管柱：CHIRALPAK IH，2*25 cm，5 μm；移動相A：MTBE (0.1% TFA)-- HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：13 min內15% B至15% B；波長度：220/254 nm。合併含產物之溶離份且在減壓下濃縮，得到呈白色固體之N-[4-[(2R)-1-[4-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)苯甲醯基]吡咯啶-2-基]嘧啶-2-基]環丙烷磺醯胺(第1溶離峰， I-88 ，1.1 mg，12%)及N-[4-[(2S)-1-[4-(6-乙氧基吡𠯤-2-基)苯甲醯基]吡咯啶-2-基]嘧啶-2-基]環丙烷磺醯胺(第2溶離峰， I-89 ，1.3 mg，13%)。 I-88:MS (ES): m/z 495 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.67 (d, J = 39.6 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 0.5H), 8.27-8.20 (m, 1.5H), 8.15 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 8.04-7.98 (m, 0.5H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1.5H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 7.10 (d, J = 5.2 Hz, 0.5H), 6.58 (d, J = 5.1 Hz, 0.5H), 5.25 - 5.20 (m, 0.5H), 5.07 - 5.00 (m, 0.5H), 4.67 - 4.51 (m, 2H), 4.05 - 3.95 (m, 0.5H), 3.95 - 3.83 (m, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 0.5H), 3.31 -3 .20 (m, 1H), 2.60 - 2.45 (m, 1H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 2.11 - 1.95 (m, 2H), 1.55 - 1.44 (m, 3H), 1.36 - 1.23 (m, 2H), 1.11 - 0.87 (m, 2H)。NMR顯示存在旋轉異構體。 I-89:MS (ES): m/z 495 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.73 (s, 0.5H), 8.61 (s, 0.5H), 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 0.5H), 8.27 - 8.10 (m, 2.5H), 8.04 - 7.98 (m, 0.5H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1.5H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 7.10 (d, J = 5.2 Hz, 0.5H), 6.58 (d, J = 5.1 Hz, 0.5H), 5.25 - 5.20 (m, 0.5H), 5.07 - 5.00 (m, 0.5H), 4.63 - 4.51 (m, 2H), 4.04 - 3.83 (m, 1.5H), 3.78 - 3.68 (m, 0.5H), 3.31 - 3.20 (m, 1H), 2.60 - 2.45 (m, 1H), 2.25 - 2.10 (m, 1H), 2.10 - 1.90 (m, 2H), 1.55 - 1.40 (m, 3H), 1.29 - 1.20 (m, 2H), 1.10 - 0.88 (m, 2H)。NMR顯示存在旋轉異構體。 實例 215 ： hCTPS1 生物化學分析
使用ADP-Glo™ assay (Promega)測定本發明化合物對相關目標之酶抑制活性。因此在1×分析緩衝液中進行對於人類CTPS1及CTPS2之分析，該分析緩衝液含有50 mM HEPES (Life Technologies)、10mM Mg2+、5mM KCl, 2mM DTT、0.01% F-127，pH 7.4。除非另外指定，否則所有試劑均來自Sigma-Aldrich。使用Viva Biotech (Shanghai) Ltd.之哺乳動物表現系統表現經純化之人類全長活性N端FLAG-8xHIS-TEV標記之 CTPS1 (UniprotKB - P17812，MDYKDDDDKGTHHHHHHHHENLYFQGS-CTPS1[1-591])。
在1×分析緩衝液中製備經純化人類CTPS1蛋白質，達到反應所需之最終工作蛋白質濃度。將2.5微升/孔之人類CTPS1蛋白質與溶解於DMSO中之0.1 微升/孔的測試化合物混合，並在25℃下預培育10分鐘。隨後添加2.5微升/孔之反應前驅體ATP (來自ADP-Glo™套組之超純ATP)及UTP，並在25℃下再預培育10分鐘。最後，藉由添加5 μL之反應前驅體L-麩醯胺酸及GTP起始反應。分析中所有反應組分之最終濃度：ATP (120 μM)、UTP (160 μM)、GTP (60 μM)、L-麩醯胺酸(100 μM)、DMSO (1%)、hCTPS1 (25 nM)。在密封板條件下，在25℃下，在以500轉/分鐘(rpm)恆定攪拌下，在反應之測定線性相內培育此混合物適當時間量。在微定量盤式讀取器(Envision Multilabel Reader, Perkin Elmer)中進行信號偵測之前，添加ADP-Glo™試劑持續60分鐘(10微升/孔)且隨後添加ADP-Glo™顯色試劑持續60分鐘(20微升/孔)。在分析過程內添加各試劑後，以1000 rpm對分析培養盤進行脈衝離心1分鐘。
酶將ATP轉化為ADP，且ADP-Glo™試劑隨後消耗反應系統中之任何剩餘ATP。ADP-Glo™偵測試劑將已由酶產生之ADP轉化回ATP，該ATP隨後用作酶螢光素酶之受質以及螢光素。量化由此化學發光反應產生之光且其與由CTPS1酶反應產生之ADP之量成正比。藉由化合物處理減少此信號會展現酶抑制，且藉由化合物之各濃度產生之抑制百分比經計算為：抑制% =1 - ( (Mean min- Mean inh)/(Mean min- Mean max)) × 100。所測試之所有化合物的資料呈現於下 表 5中。A＜100 nM，100 nm＜B＜1 μM，C=1 μM或更高。 表 5
化合物 CTPS1 IC50 化合物 CTPS1 IC50 化合物 CTPS1 IC50 化合物 CTPS1 IC50
I-1 B I-22 A I-43 B I-64 A
I-2 C I-23 A I-44 C I-65 A
I-3 C I-24 A I-45 C I-66 A
I-4 C I-25 A I-46 C I-67 C
I-5 C I-26 A I-47 C I-68 C
I-6 A I-27 B I-48 A I-69 A
I-7 C I-28 C I-49 A I-70 A
I-8 C I-29 A I-50 A I-71 A
I-9 C I-30 A I-51 A I-72 A
I-10 C I-31 C I-52 A I-73 A
I-11 C I-32 A I-53 A I-74 A
I-12 A I-33 A I-54 A I-75 B
I-13 B I-34 A I-55 B I-76 B
I-12a B I-35 A I-56 C I-77 B
I-14 C I-36 A I-57 C I-78 B
I-15 A I-37 A I-58 B I-79 C
I-16 A I-38 A I-59 B I-80 C
I-17 B I-39 A I-60 C I-81 C
I-18 B I-40 A I-61 A I-82 C
I-19 B I-41 B I-62 A Z-7 A
I-20 C I-42 B I-63 A Z-8 A
I-210 A I-170 B I-114 A I-265 A
I-211 B I-171 C I-115 A I-266 A
I-212 A I-172 A I-116 A I-267 A
I-213 A I-154 A I-117 A I-258 A
I-214 A I-155 A I-118 A I-259 A
I-215 A I-156 A I-119 A I-260 C
I-216 A I-157 B I-120 A I-261 C
I-217 A I-158 A I-121 A I-262 A
I-218 B I-159 A I-122 A I-253 A
I-202 B I-160 B I-105 A I-254 B
I-203 A I-161 A I-106 A I-255 C
I-204 A I-162 B I-107 A I-256 A
I-205 A I-163 A I-108 A I-257 A
I-206 A I-164 A I-109 A I-246 A
I-207 A I-165 A I-110 A I-247 A
I-208 A I-166 A I-111 A I-248 A
I-209 A I-146 A I-99 A I-249 C
I-195 B I-147 A I-100 A I-250 A
I-196 A I-148 A I-101 A I-251 B
I-197 A I-149 C I-102 A I-252 A
I-198 A I-150 A I-103 A I-242 A
I-199 A I-151 A I-104 A I-243 A
I-200 B I-152 A I-90 A I-244 B
I-201 A I-153 A I-91 B I-245 A
I-189 A I-138 A I-92 A I-238 B
I-190 A I-139 A I-93 A I-239 A
I-191 A I-140 A I-94 A I-240 A
I-192 A I-141 A I-95 A I-241 A
I-193 B I-142 A I-96 A I-233 A
I-194 A I-143 C I-97 A I-234 A
I-187 A I-144 A I-282 A I-235 A
I-188 A I-145 A I-285 B I-236 A
I-185 B I-132 A I-286 A I-237 B
I-186 A I-133 A I-277 A I-229 B
I-183 A I-134 B I-278 A I-230 A
I-184 A I-135 A I-279 A I-231 B
I-181 B I-136 A I-280 C I-232 A
I-182 C I-137 A I-282 C I-225 A
I-173 A I-123 C I-283 A I-226 B
I-174 A I-124 C I-272 A I-227 A
I-175 A I-125 C I-273 A I-228 A
I-176 A I-126 A I-274 A I-219 A
I-177 A I-127 A I-275 C I-220 A
I-178 B I-128 A I-276 A I-221 B
I-179 A I-129 A I-269 A I-222 A
I-180 C I-130 A I-270 B I-223 B
I-167 C I-131 A I-271 A I-224 A
I-168 B I-112 A I-263 C   
I-169 A I-113 A I-264 C   
Figure 110139300-A0101-11-0001-1

Claims (27)

  1. 一種式 I化合物，
    Figure 03_image001
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 1係選自C 1-6脂族基；3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環；及具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環；其中之每一者經R A之q個實例取代； 環A選自苯基；3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基環；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環；及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7員至11員稠合雙環雜芳基環； L為
    Figure 03_image868
    ； 其中R L、R L'及R L"中之每一者獨立地為氫、-CN、鹵素或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基環；或 R L、R L'及R L"基團中之兩者與各自連接之原子結合在一起以形成視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環；或具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環；或 R L、R L'及R L"中之任一者與R B一起形成7員至10員飽和或部分不飽和稠合雙環； 環B係選自苯基；3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基環；具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環；5員至11員飽和或部分不飽和稠合、橋連或螺合雙環碳環；7員至11員稠合雙環芳基環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7員至11員飽和或部分不飽和稠合、橋連或螺合雙環雜環；及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7員至11員稠合雙環雜芳基環； 環C係選自苯基；3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基環；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環；及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7員至11員稠合雙環雜芳基環；或 環B與環C之間的鍵不存在，且環B及環C一起形成7員至11員飽和或部分不飽和稠合、橋連或螺合雙環碳環；7員至11員稠合雙環芳基環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7員至11員飽和或部分不飽和稠合、橋連或螺合雙環雜環；或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7員至11員稠合雙環雜芳基環； R A、R B及R C之各實例獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-S(O)NR 2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)C(NR)NR 2、-N(R)NR 2、-N(R)S(O) 2NR 2、-N(R)S(O) 2R、-N=S(O)R 2、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN、-P(O)(R)NR 2、-P(O)(R)OR或-P(O)R 2；或R C之各實例獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；萘基；3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1至2個獨立地選自氮、氧、磷、矽及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基環；具有1至5個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員雙環雜芳基環；具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至8員飽和或部分不飽和橋連雙環；具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員至10員飽和或部分不飽和螺環；或具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員至11員飽和或部分不飽和雙環雜環；其中之每一者經R之r個實例及R D之s個實例取代；或兩個R C基團視情況與各R C所連接之原子結合在一起以形成視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至7員雜芳基環；或具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環； R D之各實例獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-NR 2、-S(O) 2R、-S(O) 2NR 2、-S(O)R、-S(O)NR 2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR 2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR 2、-N(R)C(NR)NR 2、-N(R)NR 2、-N(R)S(O) 2NR 2、-N(R)S(O) 2R、-N=S(O)R 2、-S(NR)(O)R、-N(R)S(O)R、-N(R)CN、-P(O)(R)NR 2、-P(O)(R)OR或-P(O)R 2； 各R獨立地為氫、-CN、鹵素或選自以下之視情況經取代之基團：C 1-6脂族基；苯基；萘基；3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員雙環雜芳基環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7員至12員飽和或部分不飽和雙環雜環；具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至8員飽和或部分不飽和橋連雙環；具有0至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員至10員飽和或部分不飽和螺環；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員至11員飽和或部分不飽和雙環碳環；或： 兩個R基團與各R所連接之原子結合在一起以形成視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環；或 m為0、1或2； n為0、1或2； p為0、1或2； 各q獨立地為0、1、2、3或4； 各r獨立地為0、1、2、3或4；及 各s獨立地為0、1、2、3或4； 其限制條件為，在以下情況時： R 1為C 1-6脂族基或3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環； 磺醯胺部分
    Figure 03_image017
    之R基團為氫或對甲氧基苯甲基； L為
    Figure 03_image019
    ，且R L及R L'或R L及R L"基團不與其各自連接之原子結合在一起以形成具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的視情況經取代之3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環，或L為
    Figure 03_image021
    ； 環B為苯基或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員單環雜芳基環；及 環C為苯基或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的6員單環雜芳基環，且連接至相對於L基團處於對位的環B； 則環A及其R A取代基不為
    Figure 03_image023
    Figure 03_image025
    ，其中*表示連接於
    Figure 03_image027
    部分且**表示連接於
    Figure 03_image029
    部分。
  2. 如請求項1之化合物，其中R 1係選自C 1-6脂族基；3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環；及具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環；其中之每一者經R A之q個實例取代。
  3. 如請求項1之化合物，其中R 1選自C 1-6鹵烷基、環丙基、環丁基、氮丙啶基、氮雜環丁烷基、環氧乙烷基及氧雜環丁烷基；其中之每一者經R A之q個實例取代。
  4. 如請求項1之化合物，其中R 1為-CF 3、-CHF 2、
    Figure 03_image877
    Figure 03_image879
    。
  5. 如請求項1之化合物，其中環A係選自苯基；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基環；及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7員至11員稠合雙環雜芳基環。
  6. 如請求項1之化合物，其中環A係選自苯基、苯并咪唑基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚𠯤基、吲哚基、3 H-吲哚基、異吲哚啉基、異吲哚烯基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異㗁唑基、㗁二唑基、1,2,3-㗁二唑基、1,2,4-㗁二唑基、1,2,5-㗁二唑基、1,3,4-㗁二唑基、㗁唑基、嘧啶基、哌喃基、吡𠯤基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、嗒𠯤基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啉基、2 H-吡咯基、吡咯基、噻二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基及噻唑基。
  7. 如請求項1之化合物，其中環A為
    Figure 03_image881
    Figure 03_image883
    Figure 03_image885
    。
  8. 如請求項1之化合物，其中L為
    Figure 03_image887
    Figure 03_image889
    Figure 03_image891
    Figure 03_image893
    Figure 03_image895
    Figure 03_image897
    。
  9. 如請求項1之化合物，其中R L、R L及R L"中之任一者與R B一起為
    Figure 03_image899
    Figure 03_image901
    。
  10. 如請求項1之化合物，其中環B係選自苯基；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基環；具有1至3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環；5員至11員飽和或部分不飽和稠合、橋連或螺合雙環碳環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7員至11員飽和或部分不飽和稠合、橋連或螺合雙環雜環；及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7員至11員稠合雙環雜芳基環。
  11. 如請求項1之化合物，其中環B係選自苯基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并苯硫基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異㗁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、十氫喹啉基、二氫呋喃并[2,3- b]四氫呋喃、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、異吲哚啉基、異吲哚烯基、異苯并呋喃基、異吲哚啉基、異吲哚啉酮基、異喹啉基、異噻唑基、異㗁唑基、𠰌啉基、八氫異喹啉基、㗁二唑基、1,2,3-㗁二唑基、1,2,4-㗁二唑基、1,2,5-㗁二唑基、1,3,4-㗁二唑基、㗁唑啶基、㗁唑基、嘧啶基、哌𠯤基、哌𠯤酮基、哌啶基、哌喃基、吡𠯤基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、吡唑并吡啶基、嗒𠯤基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2 H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹𠯤基、喹㗁啉基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6 H-1,2,5-噻二𠯤基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三𠯤基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基或雙環[1.1.1]戊烷基。
  12. 如請求項1之化合物，其中環B為
    Figure 03_image903
    Figure 03_image905
    Figure 03_image907
    。
  13. 如請求項1之化合物，其中環B為
    Figure 03_image909
    Figure 03_image911
    Figure 03_image913
    。
  14. 如請求項1之化合物，其中環C選自3員至7員飽和或部分不飽和單環碳環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基環；具有1至2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環；及具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7員至11員稠合雙環雜芳基環。
  15. 如請求項1之化合物，其中環C為苯基、環丙基、環丁基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并苯硫基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異㗁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、咪唑并嘧啶基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚𠯤基、吲哚基、3 H-吲哚基、異吲哚啉基、異吲哚烯基、異苯并呋喃基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異㗁唑基、𠰌啉基、㖠啶基、八氫異喹啉基、㗁二唑基、1,2,3-㗁二唑基、1,2,4-㗁二唑基、1,2,5-㗁二唑基、1,3,4-㗁二唑基、㗁唑啶基、㗁唑基、氧雜環丁烷基、嘧啶基、哌𠯤基、哌啶基、嘌呤基、哌喃基、吡𠯤基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、嗒𠯤基、吡啶并㗁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基(pyridinyl/pyridyl)、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2 H-吡咯基、吡咯基、吡咯并吡啶、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹𠯤基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6 H-1,2,5-噻二𠯤基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、三𠯤基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基、氧雜環丁烷基或氮雜環丁烷基。
  16. 如請求項1之化合物，其中環C為
    Figure 03_image915
    Figure 03_image917
    Figure 03_image919
    Figure 03_image921
    。
  17. 如請求項1之化合物，其中環B與環C之間的鍵不存在，且環B及環C一起形成7員至11員飽和或部分不飽和稠合、橋連或螺合雙環碳環；7員至11員稠合雙環芳基環；具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7員至11員飽和或部分不飽和稠合、橋連或螺合雙環雜環；或具有1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7員至11員稠合雙環雜芳基環。
  18. 如請求項1之化合物，其中環B與環C之間的鍵不存在，且環B及環C一起形成二氫茚基、四氫萘基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并苯硫基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異㗁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、十氫喹啉基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚𠯤基、吲哚基、3 H-吲哚基、異吲哚啉基、異吲哚烯基、異苯并呋喃基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、萘基、八氫異喹啉基、喋啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹𠯤基、喹㗁啉基、四氫異喹啉基或四氫喹啉基。
  19. 如請求項1之化合物，其中環B與環C之間的鍵不存在，且環B及環C一起形成
    Figure 03_image923
    Figure 03_image925
    。
  20. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自 表 1中描繪之彼等化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  21. 一種選自 表 2中描繪之彼等化合物之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  22. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
  23. 如請求項1至20中任一項之化合物或如請求項22之醫藥組合物，其用作藥劑。
  24. 一種治療患者之CPTS1介導之病症、疾病或病狀的方法，其包含向該患者投與如請求項1至20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項22之醫藥組合物。
  25. 如請求項24之方法，其中該疾病係選自移植細胞及組織之排斥、移植物相關疾病或病症、過敏及自體免疫疾病。
  26. 如請求項25之方法，其中該病症為移植物抗宿主病(GVHD)。
  27. 如請求項25之方法，其中該病症為阿狄森氏病(Addison's Disease)、成年發病型斯蒂爾氏病(Adult-onset Still's disease)、斑禿(Alopecia Areata)、阿茲海默症(Alzheimer's disease)、抗嗜中性白血球細胞質抗體(ANCA)相關血管炎、僵直性脊椎炎(Ankylosing Spondylitis)、抗磷脂症候群(休氏症候群(Hughes' Syndrome))、再生不全性貧血(Aplastic Anemia)、關節炎、哮喘、動脈粥樣硬化(Atherosclerosis)、動脈粥樣硬化斑(Atherosclerotic plaque)、異位性皮膚炎(Atopic Dermatitis)、自體免疫溶血性貧血(Autoimmune Hemolytic Anemia)、自體免疫肝炎(Autoimmune Hepatitis)、自體免疫垂體炎(Autoimmune Hypophysitis)( 淋巴球性垂體炎(Lymphocytic Hypophysitis))、自體免疫內耳病、自體免疫淋巴增生症候群(Autoimmune Lymphoproliferative Syndrome)、自體免疫心肌炎(Autoimmune Myocarditis)、自體免疫嗜中性白血球減少症(Autoimmune Neutropenia)、自體免疫卵巢炎(Autoimmune Oophoritis)、自體免疫睪丸炎(Autoimmune Orchitis)、需要免疫抑制治療之自體發炎性疾病、無精子症(Azoospermia)、白塞氏病(Bechet's Disease)、伯格氏病(Berger's Disease)、大皰性類天疱瘡(Bullous Pemphigoid)、心肌病(Cardiomyopathy)、心血管疾病、乳糜瀉(包括難治性乳糜瀉(I型及II型))、慢性疲勞免疫功能障礙症候群(CFIDS)、慢性特發性多發性神經炎、慢性發炎性脫髓鞘多發性神經病(CIPD)、慢性復發性多發性神經病(格-巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome))、徹奇-斯全司症候群(Churg-Strauss Syndrome；CSS)、瘢痕性類天疱瘡(Cicatricial Pemphigoid)、冷凝集素病(Cold Agglutinin Disease；CAD)、慢性阻塞性肺病(COPD)、CREST症候群、嗜冷球蛋白症候群(Cryoglobulin Syndrome)、皮膚狼瘡(Cutaneous Lupus)、疱疹樣皮炎(Dermatitis Herpetiformis)、皮肌炎(Dermatomyositis)、濕疹(Eczema)、後天大皰性表皮鬆解(Epidermolysis Bullosa Acquisita)、原發性混合冷凝球蛋白血症(Essential Mixed Cryoglobulinemia)、伊文氏症候群(Evan's Syndrome)、突眼症(Exophthalmos)、肌肉纖維疼痛(Fibromyalgia)、古巴斯德氏症候群(Goodpasture's Syndrome)、格雷夫氏病(Grave's disease)、噬血球性淋巴組織細胞增生症(Hemophagocytic Lymphohistiocytosis；HLH) (包括1型噬血球性淋巴組織細胞增生症)、組織細胞增多病(Histiocytosis)/組織細胞病(Histiocytic Disorder)、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's Thyroiditis)、特發性肺纖維化、特發性血小板減少性紫斑症(ITP)、IgA腎病、免疫增生性疾病或病症、發炎性腸病(IBD)、間質性肺病、幼年型關節炎、幼年特發性關節炎(JIA)、川崎氏病(Kawasaki's Disease)、藍伯-伊頓肌無力症(Lambert-Eaton Myasthenic Syndrome)、扁平苔癬(Lichen Planus)、局部型硬皮症(Localized Scleroderma)、狼瘡性腎炎(Lupus Nephritis)、梅尼爾氏症(Meniere's Disease)、微小血管內溶血性貧血(Microangiopathic Hemoytic Anemia)、顯微鏡下多血管炎(Microscopic Polyangitis)、米勒費雪症候群(Miller Fischer Syndrome)/急性散播性腦脊髓脊神經根病(Acute Disseminated Encephalomyeloradiculopathy)、混合型結締組織病、多發性硬化症(MS)、肌風濕病(Muscular Rheumatism)、肌痛性腦脊髓炎(Myalgic Encephalomyelitis；ME)、重症肌無力(Myasthenia Gravis)、眼部炎症(Ocular Inflammation)、落葉型天疱瘡(Pemphigus Foliaceus)、尋常天疱瘡(Pemphigus Vulgaris)、惡性貧血(Pernicious Anemia)、結節性多動脈炎(Polyarteritis Nodosa)、多軟骨炎(Polychondritis)、多腺症候群(惠特克氏症候群(Whitaker's syndrome))、風濕性多發性肌痛(Polymyalgia Rheumatica)、多發性肌炎(Polymyositis)、原發性無γ球蛋白血症(Primary Agammaglobulinemia)、原發性膽汁性肝硬化(Primary Biliary Cirrhosis)/自體免疫膽管病(Autoimmune Cholangiopathy)、原發性絲球體腎炎(Primary Glomerulonephritis)、原發性硬化性膽管炎(Primary Sclerosing Cholangitis)、牛皮癬(Psoriasis)、牛皮癬性關節炎(Psoriatic Arthritis)、純紅細胞貧血(Pure Red Cell Anemia)、雷諾氏現象(Raynaud's Phenomenon)、賴特氏症候群(Reiter's Syndrome)/反應性關節炎、復發性多軟骨炎(Relapsing Polychondritis)、再狹窄(Restenosis)、風濕熱(Rheumatic Fever)、風濕病(Rheumatic Disease)、類風濕性關節炎(Rheumatoid Arthritis)、類肉瘤病(Sarcoidosis)、施密特氏症候群(Schmidt's Syndrome)、硬皮病/全身性硬化症、休格連氏症候群(Sjorgen's Syndrome)、僵人症候群(Stiff-Man Syndrome)、斯維特症候群(The Sweet Syndrome) (發熱性嗜中性球性皮膚病)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、全身性硬皮病、高安氏動脈炎(Takayasu Arteritis)、顳動脈炎(Temporal Arteritis)/巨大細胞動脈炎(Giant Cell Arteritis)、甲狀腺炎、1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄膜炎(Uveitis)、血管炎、白斑病(Vitiligo)、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's Granulomatosis)或X連鎖淋巴組織增生性疾病(X-linked lymphoproliferative disease)。
TW110139300A 2020-10-23 2021-10-22 Ctps1抑制劑及其用途 TW202233612A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063104878P 2020-10-23 2020-10-23
US63/104,878 2020-10-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202233612A true TW202233612A (zh) 2022-09-01

Family

ID=81290106

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW110139300A TW202233612A (zh) 2020-10-23 2021-10-22 Ctps1抑制劑及其用途

Country Status (6)

Country Link
US (1) US12331046B2 (zh)
EP (1) EP4232425A4 (zh)
JP (1) JP2023546996A (zh)
CN (1) CN116601131A (zh)
TW (1) TW202233612A (zh)
WO (1) WO2022087634A1 (zh)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11655246B2 (en) 2017-11-30 2023-05-23 Step Pharma S.A.S. Aminothiazole compounds as inhibitors of CTPS1
EP3717465A1 (en) 2017-11-30 2020-10-07 Step Pharma S.A.S. Compounds
ES2941981T3 (es) 2018-10-23 2023-05-29 Step Pharma S A S Derivados de aminopirimidina/pirazina como inhibidores de CTPS1
WO2020245664A1 (en) 2019-06-04 2020-12-10 Step Pharma S.A.S. N-(5-(6-ethoxypyrazin-2-yl)pyridin-2-yl)-4-(2-(methylsulfonamido)pyrimidin-4-yl) tetrahydro-2h-pyran-4-carboxamide derivatives and related compounds as human ctps1 inhibitors for the treatment of proliferative diseases
AU2023228045A1 (en) 2022-03-01 2024-08-15 Step Pharma S.A.S. Combinations of ctps1 and bcl2 inhibitors for cancer
WO2023166080A1 (en) 2022-03-01 2023-09-07 Step Pharma S.A.S. Combination treatments comprising a ctps1 inhibitor and a wee1 inhibitor
WO2023166077A1 (en) 2022-03-01 2023-09-07 Step Pharma S.A.S. Combination of a ctps1 inhibitor and a atr inhibitor in cancer therapy
WO2023166078A1 (en) 2022-03-01 2023-09-07 Step Pharma S.A.S. Combination treatments comprising a ctps1 inhibitor and a chek1 inhibitor
US20250270200A1 (en) * 2022-04-21 2025-08-28 Nimbus Clotho, Inc. Ctps1 inhibitors and uses thereof
EP4554931A1 (en) * 2022-07-12 2025-05-21 Adama Makhteshim Ltd. Process for preparing substituted benzamides
CN115536511B (zh) * 2022-10-20 2023-08-22 徐州医科大学 1,4-二醛酮化合物、其合成方法及应用
WO2024133730A1 (en) 2022-12-21 2024-06-27 Step Pharma S.A.S. Ctps1 inhibitors for use in the treatment of ctps2 deficient cancer
WO2024133721A1 (en) 2022-12-21 2024-06-27 Step Pharma S.A.S. Combinations of ctps1 inhibitor with iap inhibitor for use in the treatment of cancer
CN118359588A (zh) * 2023-01-19 2024-07-19 杭州英创医药科技有限公司 作为ctps1抑制剂的化合物
TW202515566A (zh) 2023-06-14 2025-04-16 瑞典商阿斯特捷利康公司 Ｓｍａｒｃａ２降解劑及其用途

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GEP20053479B (en) 1999-12-10 2005-03-25 Pfizer Prod Inc Pyrrolo[2,3-d]Pyrimidine Compounds, Pharmaceutical Composition Containing the Same and Use
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
KR100833371B1 (ko) 2001-04-27 2008-05-28 젠야쿠코교가부시키가이샤 헤테로시클릭 화합물 및 이를 유효 성분으로 하는 항종양제
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
SE0201937D0 (sv) 2002-06-20 2002-06-20 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
BRPI0313733A8 (pt) 2002-08-14 2016-08-16 Atugen Ag Uso da proteína n beta cinase
CA2518916A1 (en) 2003-04-03 2004-10-21 Joseph R. Garlich Pi-3 kinase inhibitor prodrugs
PT1644363E (pt) 2003-05-30 2012-05-18 Gemin X Pharmaceuticals Canada Inc Compostos tri-heterocíclicos, composições e métodos para tratamento de cancro ou doenças virais
CA2531069A1 (en) 2003-07-03 2005-01-27 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Inhibition of syk kinase expression
WO2005087236A1 (en) * 2004-03-11 2005-09-22 Glaxo Group Limited Novel m3 muscarinic acetylcholine receptor antagonists
HRP20161751T1 (hr) 2004-05-13 2017-04-07 Icos Corporation Kinazolinoni kao inhibitori humane fosfatidilinozitol 3-kinaze delta
DE602006010979D1 (de) 2005-01-19 2010-01-21 Rigel Pharmaceuticals Inc Prodrugs aus 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und ihre verwendungen
CN101160285A (zh) * 2005-03-17 2008-04-09 辉瑞大药厂 适用于治疗疼痛的n-(n-磺酰氨基甲基)环丙烷甲酰胺衍生物
CA2606147C (en) 2005-05-12 2011-07-05 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
US7402325B2 (en) 2005-07-28 2008-07-22 Phoenix Biotechnology, Inc. Supercritical carbon dioxide extract of pharmacologically active components from Nerium oleander
PE20070589A1 (es) * 2005-10-04 2007-06-22 Aventis Pharma Inc Compuestos de pirimidina amida como inhibidores de pgds
EP2364974A1 (en) 2005-10-07 2011-09-14 Exelixis, Inc. N-(3-Phenylamino-quinoxalin-2-yl)-benzenesulfonamide derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
MX362412B (es) 2005-11-01 2019-01-15 Targegen Inc Inhibidores de biaril meta-pirimidina de cinasas.
ATE525374T1 (de) 2005-12-13 2011-10-15 Incyte Corp Heteroarylsubstituierte pyrroloä2,3-büpyridine und pyrroloä2,3-büpyrimidine als januskinaseinhibitoren
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
PT2024372E (pt) 2006-04-26 2010-09-16 Hoffmann La Roche Derivado de tieno[3,2-d]pirimidina útil como inibidor de pi3k
EP2077719B1 (en) * 2006-09-21 2011-12-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Piperidine and pyrrolidine beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
EP2529621B1 (en) 2006-09-22 2016-10-05 Pharmacyclics LLC Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
CN104030990B (zh) 2007-03-12 2017-01-04 Ym生物科学澳大利亚私人有限公司 苯基氨基嘧啶化合物及其用途
US8394794B2 (en) 2007-03-23 2013-03-12 Regents Of The University Of Minnesota Therapeutic compounds
PE20090717A1 (es) 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
SG191660A1 (en) 2008-03-11 2013-07-31 Incyte Corp Azetidine and cyclobutane derivatives as jak inhibitors
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
WO2012014127A1 (en) 2010-07-30 2012-02-02 Ranbaxy Laboratories Limited 5-lipoxygenase inhibitors
AU2013341186B2 (en) 2012-11-08 2017-03-30 Bristol-Myers Squibb Company Amide-substituted heterocyclic compounds useful as modulators of IL-12, IL-23 and/or IFN alpha responses
EA028526B1 (ru) 2012-11-08 2017-11-30 Бристол-Майерс Сквибб Компани АЛКИЛАМИДЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРИДИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ПРИМЕНИМЫЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ОТВЕТОВ, ОПОСРЕДУЕМЫХ IL-12, IL-23 И/ИЛИ IFNα
WO2015021134A2 (en) 2013-08-06 2015-02-12 University Of South Florida (A Florida Non-Profit Corporation) Target binding molecules identified by kinetic target-guided synthesis
ES2702126T3 (es) 2013-12-10 2019-02-27 Bristol Myers Squibb Co Compuestos de imidazopiridazina útiles como moduladores de respuestas a IL-12, IL-23 y/o IFN alfa
AU2015222865B2 (en) 2014-02-28 2019-06-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited TYK2 inhibitors and uses thereof
EP3717465A1 (en) * 2017-11-30 2020-10-07 Step Pharma S.A.S. Compounds
US11655246B2 (en) * 2017-11-30 2023-05-23 Step Pharma S.A.S. Aminothiazole compounds as inhibitors of CTPS1
WO2019180244A1 (en) * 2018-03-23 2019-09-26 Step Pharma S.A.S. Aminopyrimidine derivatives as ctps1 inhibitors
AU2018413791B2 (en) * 2018-03-23 2023-05-18 Step Pharma S.A.S. Aminopyrimidine derivatives as CTPS1 inhibitors
EP3980410B1 (en) 2019-06-04 2025-02-19 Step Pharma S.A.S. N-(4-(5-chloropyridin-3-yl)phenyl)-2-(2-(cyclopropanesulfonamido)pyrimidin-4-yl)butanamide derivatives and related compounds as human ctps1 inhibitors for the treatment of proliferative diseases
WO2020245664A1 (en) * 2019-06-04 2020-12-10 Step Pharma S.A.S. N-(5-(6-ethoxypyrazin-2-yl)pyridin-2-yl)-4-(2-(methylsulfonamido)pyrimidin-4-yl) tetrahydro-2h-pyran-4-carboxamide derivatives and related compounds as human ctps1 inhibitors for the treatment of proliferative diseases
WO2021053402A2 (en) 2019-09-20 2021-03-25 Step Pharma S.A.S. Compounds
EP4041715A1 (en) 2019-09-20 2022-08-17 Step Pharma S.A.S. Sulfonamide inhibitors as ctps 1 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP4232425A1 (en) 2023-08-30
WO2022087634A1 (en) 2022-04-28
US12331046B2 (en) 2025-06-17
EP4232425A4 (en) 2024-07-24
CN116601131A (zh) 2023-08-15
JP2023546996A (ja) 2023-11-08
US20230077316A1 (en) 2023-03-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12331046B2 (en) CTPS1 inhibitors and uses thereof
JP7498200B2 (ja) Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
US11434240B2 (en) TYK2 inhibitors and uses thereof
US10196390B2 (en) TYK2 inhibitors and uses thereof
US20250270200A1 (en) Ctps1 inhibitors and uses thereof
HK40106718A (zh) Tyk2抑制剂及其用途
HK1256997B (zh) Tyk2抑制剂及其用途