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TW202237146A - 使用腺苷衍生物及衣殼抑制劑之hiv組合療法 - Google Patents

使用腺苷衍生物及衣殼抑制劑之hiv組合療法 Download PDF

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TW202237146A
TW202237146A TW111103185A TW111103185A TW202237146A TW 202237146 A TW202237146 A TW 202237146A TW 111103185 A TW111103185 A TW 111103185A TW 111103185 A TW111103185 A TW 111103185A TW 202237146 A TW202237146 A TW 202237146A
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methyl
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alkyl
hiv
alkenyl
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TW111103185A
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連紅 徐
志 洪
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美商布里生物科學股份有限公司
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Abstract

本發明係關於治療或預防RNA病毒感染及反轉錄病毒疾病(諸如HIV及AIDS)之方法，其包括對有需要個體投與有效量本文揭示之(a)衣殼抑制劑及(b)腺苷衍生物。本發明亦提供包含有效量腺苷衍生物及有效量衣殼(CA)抑制劑之組合物。

Description

使用腺苷衍生物及衣殼抑制劑之HIV組合療法
本發明係關於可抑制反轉錄酶之腺苷衍生物前藥。本發明亦係關於包含腺苷衍生物前藥及衣殼抑制劑之醫藥組合物，其可用於治療或預防後天性免疫不全症候群(AIDS)、HIV-1、HIV-2、多藥抗性HIV或其組合。
反轉錄病毒諸如人類免疫不全病毒(HIV)已與稱為後天性免疫不全症候群(AIDS)之免疫抑制疾病相關。已知反轉錄病毒之多種毒株諸如HIV 1型(HIV-1)及2型(HIV-2)與該等疾病相關。受HIV反轉錄病毒感染之個體(individual)最初可無症狀，但隨後發展AIDS相關併發症(ARC)，接著AIDS。由宿主細胞複製HIV需將病毒基因體整合至宿主細胞之DNA內。該過程中之關鍵步驟涉及經由稱為反轉錄酶(RT)之酵素將病毒RNA基因體轉錄為DNA。
反轉錄酶通常可具有多種酵素性功能，該等功能可(1)充當轉錄病毒RNA之單股DNA拷貝(第一DNA)之RNA依賴性DNA聚合酶，(2)充當破壞初始病毒RNA並釋放剛自該初始RNA產生之DNA之核糖核酸酶，及(3)充當使用該第一DNA股作為範模板產生第二、互補DNA股之DNA依賴性DNA聚合酶。然後該等兩個DNA股形成雙股DNA，其由整合酶整合至宿主細胞之基因體內。
許多化合物可抑制反轉錄酶(RT)活性。此等化合物可適用於在人類中藉由於受感染細胞或個體中抑制HIV複製治療HIV感染。經批准用於治療HIV感染及AIDS之化合物之實例包括核苷RT抑制劑(NRTI)諸如3'-疊氮基-3'-脫氧胸苷(AZT，亦稱為齊多夫定(Zidovudine) (ZDV)、疊氮胸苷(AZT))、2',3'-雙脫氧肌苷(ddl)、2',3'-雙脫氧胞苷(ddC)、d4T、3TC、阿巴卡韋(abacavir)、恩曲他濱(emtricitabine)及替諾福韋富馬酸二吡酯(tenofovir disoproxil fumarate)，及非核苷RT抑制劑(NNRTI)諸如奈韋拉平(nevirapine)、地拉韋定(delavirdine)、依法韋侖(efavirenz)、利匹韋林(rilpivirine)及朵拉韋林(doravirine) (DHHS準則：https://aidsinfo.nih.gov/understanding-hiv-aids, Iyidogan & Anderson, Viruses, 6, 4095-4139, 2014, doi:10.3390/v6104095；Hayakawa等人，Antiviral Chem & Chemotherapy, 15:169-187, 2004；Ohrul等人，J. Med. Chem. 43, 4516-4525, 2000；Pauwels, Antiviral Research, 71, 77-89, 2006)。
腺苷衍生物EFdA (4’-乙炔基-2-氟-2’-脫氧腺苷，亦稱為MK-8591，伊沙拉韋(islatravir))係長效(LA) NRTI，其已經證實經由藉由防止易位抑制反轉錄酶而具有抗HIV活性(美國專利第7,339,053、7,625,877、8,039,614號，Singh等人，Pharmaceuticals, 12, 62, 2019, DOI：10.3390/ph12020062，其各以全文引用之方式併入本文中)。此化合物對不同亞型及突變(包括HIV-1、HIV-2，及多藥抗性(MDR)及野生型(WT)毒株，及耐反轉錄酶抑制劑(RTI)病毒)具有廣泛之抑制活性及效力。一些經修飾之EFdA類似物及前藥已描述於美國專利公開案第2018/0002366號中，該案係以全文引用之方式併入本文中。
用抗反轉錄病毒抑制化合物治療HIV感染產生之常見問題係該等病毒對該等抑制劑之抗性。此等抗性通常係pol基因之反轉錄酶區段中發生突變之結果。持續使用抗病毒化合物(諸如抑制化合物)以防止HIV感染將不可避免地導致出現新HIV耐藥株。因此，針對HIV毒株(包括突變體HIV及多藥抗性HIV毒株)有效之新穎RT抑制劑之需求持續存在。
另一常見問題係藥物依從性。藥物依從性對患有HIV之個體於一生內獲得成功療法至關重要。對每天方案之依從性可具有挑戰性，其因每天提醒病患之HIV狀態亦對其等生活品質產生負面影響。增加病患對藥物方案之依從性可通過降低給藥頻率潛在達成。因此，需為病患鑑別長效化合物或方案(例如，一週一次、一個月一次或每兩個月一次療法)以克服此等與每天服用口服藥物相關之挑戰。
解決此等及其他問題之本發明係關於腺苷衍生物及其組合物，其等可用以治療反轉錄病毒疾病諸如HIV及AIDS及RNA病毒感染。
在一些實施例中，本發明提供包含有效劑量以下之組合物： (a)衣殼(CA)抑制劑；及 (b)腺苷衍生物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑化物， 其中該腺苷衍生物係具有式(1)結構之化合物：
Figure 02_image003
(1)， 或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑化物， 其中： R 1、R 1’及R 2各獨立地係H、-C(O)N(R 3)(R 3’)、-C(O)OR 4、-R 5、-L 1-R 5或-Z-L 4-R 5，前提條件為R 1及R 2中之至少一者不為H； R 3、R 3’及R 4各獨立地係H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、芳基或雜芳基； R 5係：
Figure 02_image005
； R 6係H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、芳基或雜芳基； -L 1-R 5係-(C1-C10伸烷基)-N(R 7)-R 5、-(C1-C10伸烷基)-O-R 5、-(C1-C10伸烷基)-S-R 5、-(C2-C10伸烯基)-N(R 7)-R 5、-(C2-C10伸烯基)-O-R 5、-(C2-C10伸烯基)-S-R 5、-C(O)O-R 5、-C(O)O-L 2-N(R 7)-R 5、-C(O)O-L 2-O-R 5、-C(O)O-L 2-S-R 5、-C(O)O-L 2-C(O)O-R 5、-C(O)O-L 2-C(O)N(R 7)-R 5、-C(O)O-L 2-C(O)N(R 7)-L 3-N(R 7)-R 5、-C(O)O-L 2-C(O)N(R 7)-L 3-O-R 5、-C(O)O-L 2-C(O)N(R 7)-L 3-S-R 5、-C(O)N(R 7)-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-N(R 7)-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-O-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-S-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-C(O)O-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-C(O)N(R 8)-R 5-、-C(O)N(R 7)-L 2-C(O)N(R 8)-L 3-N(R 7)-R 5、-C(O)O-L 2-N(R 7)C(O)O-R 5、-C(O)N(R 8)-L 2-N(R 7)C(O)O-R 5、-C(O)O-L 2-N(R 7)C(O)N(R 8)-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-N(R 7)C(O)N(R 8)-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-C(O)N(R 8)-L 3-O-R 5或-C(O)N(R 7)-L 2-C(O)N(R 8)-L 3-S-R 5； -Z-係-C(O)-、-C(O)O-或-C(O)N(R 7)-； -L 4-R 5係-(C1-C10伸烷基)-N(R 7)-R 5、-(C1-C10伸烷基)-O-R 5、-(C1-C10烷基)-S-R 5、-(C2-C10伸烯基)-N(R 7)-R 5、-(C2-C10伸烯基)-O-R 5或-(C2-C10伸烯基)-S-R 5； R 7及R 8各獨立地係H、C1-C10烷基或C2-C10烯基； R 9獨立地係H、-F、C1-C10烷基或C2-C10烯基； L 2及L 3各係-(C1-C10伸烷基)-或-(C2-C10伸烯基)-；及 X係鹵素原子。
在一些實施例中，該等組合物進一步包含醫藥上可接受之載劑。
在一些實施例中，本發明提供治療或預防HIV感染之方法，其包括對有需要受試者投與有效量之以下： (a)衣殼(CA)抑制劑；及 (b)腺苷衍生物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑化物， 其中該腺苷衍生物係具有以下結構之式(1)化合物：
Figure 02_image003
(1)， 或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑化物， 其中： R 1、R1’及R 2各獨立地係H、-C(O)N(R 3)(R 3’)、-C(O)OR 4、-R 5、-L 1-R 5或-Z-L 4-R 5，前提條件為R 1及R 2中之至少一者不為H； R 3、R 3’及R 4各獨立地係H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、芳基或雜芳基； R 5係：
Figure 02_image005
； R 6係H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、芳基或雜芳基； -L 1-R 5係-(C1-C10伸烷基)-N(R 7)-R 5、-(C1-C10伸烷基)-O-R 5、-(C1-C10伸烷基)-S-R 5、-(C2-C10伸烯基)-N(R 7)-R 5、-(C2-C10伸烯基)-O-R 5、-(C2-C10伸烯基)-S-R 5、-C(O)O-R 5、-C(O)O-L 2-N(R 7)-R 5、-C(O)O-L 2-O-R 5、-C(O)O-L 2-S-R 5、-C(O)O-L 2-C(O)O-R 5、-C(O)O-L 2-C(O)N(R 7)-R 5、-C(O)O-L 2-C(O)N(R 7)-L 3-N(R 7)-R 5、-C(O)O-L 2-C(O)N(R 7)-L 3-O-R 5、-C(O)O-L 2-C(O)N(R 7)-L 3-S-R 5、-C(O)N(R 7)-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-N(R 7)-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-O-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-S-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-C(O)O-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-C(O)N(R 8)-R 5-、-C(O)N(R 7)-L 2-C(O)N(R 8)-L 3-N(R 7)-R 5、-C(O)O-L 2-N(R 7)C(O)O-R 5、-C(O)N(R 8)-L 2-N(R 7)C(O)O-R 5、-C(O)O-L 2-N(R 7)C(O)N(R 8)-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-N(R 7)C(O)N(R 8)-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-C(O)N(R 8)-L 3-O-R 5或-C(O)N(R 7)-L 2-C(O)N(R 8)-L 3-S-R 5； -Z-係-C(O)-、-C(O)O-或-C(O)N(R 7)-； -L 4-R 5係-(C1-C10伸烷基)-N(R 7)-R 5、-(C1-C10伸烷基)-O-R 5、-(C1-C10烷基)-S-R 5、-(C2-C10伸烯基)-N(R 7)-R 5、-(C2-C10伸烯基)-O-R 5或-(C2-C10伸烯基)-S-R 5； R 7及R 8各獨立地係H、C1-C10烷基或C2-C10烯基； R 9獨立地係H、-F、C1-C10烷基或C2-C10烯基； L 2及L 3各係-(C1-C10伸烷基)-或-(C2-C10伸烯基)-；及 X係鹵素原子。
在式(1)之一些實施例中，R 1、R 1’及R 2各獨立地係：
Figure 02_image009
在一些實施例中，該腺苷衍生物係選自由以下組成之群： 式(2-A)：
Figure 02_image011
、 式(3-A)：
Figure 02_image013
、 式(4-A)：
Figure 02_image015
、 式(5-A)：
Figure 02_image017
、 式(6-A)：
Figure 02_image019
、 式(7-A)：
Figure 02_image021
、 式(8-A)：
Figure 02_image023
、 式(4-C)：
Figure 02_image025
， 或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑化物。
在一些實施例中，該腺苷衍生物係具有以下結構之化合物：
Figure 02_image015
(4-A)， 或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑化物。
在一些實施例中，該CA抑制劑係具有以下結構之化合物：
Figure 02_image027
， 或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑化物。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2021年1月25日申請之美國臨時申請案序列號63/141,445之權益及優先權，該案係以全文引用之方式併入本文中。
以下係關於根據本發明之方法及裝置之各種概念及實施例之更詳細描述。應認知上文介紹及下文更詳細討論之標的之各種態樣可以許多方式中之任一者實施，因為該標的不限於實施之任何特定方式。主要出於說明目的提供特定實施及應用之實例。
定義
如本文使用，術語「烷基(alkyl或alkyl group)」係指具有一至十二個碳原子之完全飽和、直鏈或分支鏈烴鏈，且其由單鍵結合至分子之剩餘部分。包括包含1至12個中任何數量之碳原子之烷基。包含多達12個碳原子之烷基係C 1-C 12烷基，包含多達10個碳原子之烷基係C 1-C 10烷基，包含多達6個碳原子之烷基係C 1-C 6烷基及包含多達5個碳原子之烷基係C 1-C 5烷基。C 1-C 5烷基包括C 5烷基、C 4烷基、C 3烷基、C 2烷基及C 1烷基(即，甲基)。C 1-C 6烷基包括上文針對C 1-C 5烷基描述之所有部分但亦包括C 6烷基。C 1-C 10烷基包括上文針對C 1-C 5烷基及C 1-C 6烷基描述之所有部分，但亦包括C 7、C 8、C 9及C 10烷基。同樣地，C 1-C 12烷基包括所有前述部分，但亦包括C 11及C 12烷基。C 1-C 12烷基之非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、二級丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、三級戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基及正十二烷基。除非本說明書中另有說明，否則烷基可視需要經取代。
如本文使用，術語「伸烷基」或「伸烷基鏈」係指完全飽和、直鏈或分支鏈二價烴鏈基團，且具有一至十二個碳原子。C 1-C 12伸烷基之非限制性實例包括亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸正丁基，及類似物。該伸烷基鏈係通過單鍵結合至分子之剩餘部分及通過單鍵結合至自由基(例如，彼等本文描述者)。該伸烷基鏈與分子之剩餘部分及與自由基之結合點可通過該鏈內之一個碳或任何兩個碳。除非本說明書中另有說明，否則伸烷基鏈可視需要經取代。
如本文使用，術語「烯基(alkenyl)或(alkenyl group)」係指含有至少一個碳-碳雙鍵且具有規定範圍內數量之碳原子之直鏈或分支鏈脂族烴基。例如，「C2-C10烯基」 (或「C 2-C 10烯基」)係指具有2至10個碳原子之烯基中之任一者，其係直鏈或分支鏈或異構物。在另一實例中，C2-C6烯基可具有1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、異丁烯基、1-丙烯基、2-丙烯基及乙烯基(ethenyl或vinyl)。該伸烷基鏈與分子之剩餘部分及與自由基之結合點可通過該鏈內之一個碳或任何兩個碳。除非本說明書中另有說明，否則伸烷基鏈可視需要經取代。
如本文使用，術語「伸烯基」或「伸烯基鏈」係指具有一或多個烯烴及二至十二個碳原子之不飽和、直鏈或分支鏈二價烴鏈基團。C 2-C 12伸烯基之非限制性實例包括伸乙烯基、伸丙烯基、伸正丁烯基，及類似物。該伸烯基鏈係通過單鍵結合至分子之剩餘部分及通過單鍵結合至自由基(例如，彼等本文描述者)。該伸烯基鏈與分子之剩餘部分及與自由基之結合點可通過該鏈內之一個碳或任何兩個碳。除非本說明書中另有說明，否則伸烯基鏈可視需要經取代。
如本文使用，術語「環烷基」係指僅由碳原子及氫原子構成之穩定非芳族單環或多環完全飽和烴，其可包括稠合或橋接環系統，具有三至二十個碳原子(例如，具有三至十個碳原子)且其等由單鍵結合至分子之剩餘部分。單環環烷基包括(例如)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。多環環烷基包括(例如)金剛烷基、降冰片基、十氫萘基、7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚烷基，及類似物。在一些實施例中，「環烷基」係指具有規定範圍內數量之碳原子之烷烴之任何單環。例如，「C3-C10環烷基」 (或「C 3-C 10環烷基」)係指具有3至10個碳原子之烷烴單環，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。除非本說明書中另有明確說明，否則環烷基可視需要經取代。
如本文使用，「術語雜環烷基」、「雜環形環」或「雜環」係指飽和或部分飽和3至20員環，其由二至十九個碳原子及一至六個選自由以下組成之雜原子構成：氮、氧及硫，且其由單鍵結合至分子之剩餘部分。除非本說明書中另有說明，否則該雜環烷基可為單環、雙環、三環或四環系統，其可包括稠合或橋接環系統；及該雜環烷基中之氮、碳或硫原子可視需要經氧化，例如，以形成N-氧化物、亞碸或碸及/或該氮原子可視需要經四級銨化，例如，以形成四級銨陽離子。此等雜環烷基之實例包括(但不限於)二氧戊環基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基哌嗪基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、噁唑啶基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、奎寧環基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫哌喃基、硫嗎啉基、1-側氧基-硫嗎啉基及1,1-二側氧基-硫嗎啉基。在一些實施例中，「3至10員雜環烷基」係指包含一或多個雜原子之環烷基，該等雜原子選自由以下組成之群：N、O及S。在一些實施例中，「雜環烷基」、「雜環形環」或「雜環」係指具有碳原子及一或多個選自N、O、S之雜原子或其組合作為環結構成員之3至10員環結構。除非本說明書中另有說明，否則雜環烷基可視需要經取代且包括飽和及/或不飽和環。
如本文使用，術語「鹵素」 (或「鹵基」)係指氟、氯、溴及碘(或者稱為氟基(-F)、氯基(-Cl)、溴基(-Br)及碘基(-I))。
如本文使用，術語「芳基」係指包含氫、6至18個碳原子及至少一個芳環之烴環系統，且其由單鍵結合至分子之剩餘部分。出於本發明之目的，該芳基可為單環、雙環、三環或四環系統，其可包括稠合或橋接環系統。芳基包括(但不限於)衍生自苯并苊(aceanthrylene)、乙烯合萘(acenaphthylene)、醋菲烯(acephenanthrylene)、蒽、薁、苯、䓛、螢蒽、茀、不對稱引達省(as-indacene)、對稱引達省(s-indacene)、茚烷、茚、萘、迫苯并萘、菲、七曜烯、芘及聯伸三苯之芳基。在一些實施例中，「芳基」係指苯基或一或多個稠合環烴環系統，其中至少一個環係芳環。除非本說明書中另有說明，否則該「芳基」可視需要經取代。
如本文使用，術語「雜芳基」係指包含氫原子、一至十九個碳原子、一至六個選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子、至少一個芳環之5至20員環系統，且其由單鍵結合至分子之剩餘部分。出於本發明之目的，該雜芳基可為單環、雙環、三環或四環系統，其可包括稠合或橋接環系統；且該雜芳基中之氮、碳或硫原子可視需要經氧化，例如，以形成N-氧化物、亞碸或碸及/或該氮原子可視需要經四級銨化，例如，以形成四級銨陽離子。雜芳基之非限制性實例可包括吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、三唑基三唑基(即，1,2,3-三唑基或1,2,4-三唑基)、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基(即，1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-(呋呫基)或1,3,4-異構物)、噁三唑基、噻唑基、異噻唑基及噻二唑基。合適之9及10員雜雙環、稠合環系統包括(例如)苯并呋喃基、吲哚基、吲唑基、萘啶基、異苯并呋喃基、苯并哌啶基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、苯并哌喃基(chromenyl)、喹啉基、異喹啉基、㖕啉基、喹唑啉基、四氫喹啉基(tetrahydro uinolinyl)、四氫異喹啉基、異吲哚基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并哌啶基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、苯并二氫哌喃基(chromanyl)、異苯并二氫哌喃基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、苯并三唑基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、吲唑基、吲哚啉基、異吲哚啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、2,3-二氫苯并呋喃基及2,3-二氫苯并-1,4-二噁英基。除非本說明書中另有說明，否則雜芳基可視需要經取代。
應瞭解除非於特定內文中另有明確矛盾指示，否則本文描述之各種環形環及環系統中之任一者可於任何環原子(即，任何碳原子或任何雜原子)處結合至化合物之剩餘部分，前提條件為該結合係經化學容許。
如本文使用，術語「經取代」意謂本文描述之基團中之任一者(例如，烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳烷基、碳環基、環烷基、環烯基、環炔基、鹵烷基、雜環基及/或雜芳基)，其中至少一個氫原子係經非氫原子之鍵置換，非氫原子諸如(但不限於)：鹵素原子，諸如F、Cl、Br及I；諸如羥基、烷氧基及酯基基團中之氧原子；諸如巰基、硫烷基、碸基、磺醯基及亞碸基基團中硫原子；諸如胺、醯胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、醯亞胺及烯胺基團中之氮原子；諸如三烷基矽基、二烷基芳基矽基、烷基二芳基矽基及三芳基矽基基團中之矽原子；及各種其他基團中之其他雜原子。「經取代」亦意謂上文基團中之任一者，其中一或多個氫原子係經雜原子之更高階鍵(例如，雙鍵或三鍵)置換，諸如側氧基、羰基、羧基及酯基中之氧；及諸如亞胺、肟、腙及腈基團中之氮。例如，「經取代」包括上文基團中之任一者，其中一或多個氫原子係經-NR gR h、-NR gC(=O)R h、-NR gC(=O)NR gR h、-NR gC(=O)OR h、-NR gSO 2R h、-OC(=O)NR gR h、-OR g、-SR g、-SOR g、-SO 2R g、-OSO 2R g、-SO 2OR g、=NSO 2R g及-SO 2NR gR h置換。「經取代」亦意謂上文基團中之任一者，其中一或多個氫原子係經-C(=O)R g、-C(=O)OR g、-C(=O)NR gR h、-CH 2SO 2R g、-CH 2SO 2NR gR h置換。在前述中，R g及R h係相同或不同的且獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基胺基、硫烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烯基、環炔基、環烷基烷基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、雜環基、N-雜環基、雜環基烷基、雜芳基、N-雜芳基及/或雜芳基烷基。「經取代」進一步意謂上文基團中之任一者，其中一或多個氫原子係經胺基、氰基、羥基、亞胺基、硝基、側氧基、硫酮基、鹵基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基胺基、硫烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烯基、環炔基、環烷基烷基、鹵烷基、鹵烯基、鹵炔基、雜環基、N-雜環基、雜環基烷基、雜芳基、N-雜芳基及/或雜芳基烷基之鍵置換。另外，前述取代基中之各者亦可視需要經上文取代基中之一或多者取代。
如本文使用，術語「異構物」係指結構異構物，諸如位於分子不同位置之基團或原子；立體異構物，諸如對掌性異構物、對映體、非鏡像異構物及順式/反式異構物；互變異構物，諸如胺基異構物、亞胺基異構物，或其組合。在非限制性實例中，本發明之腺苷衍生物可具有胺基異構物、亞胺基異構物或其組合。在另一非限制性實例中，在雜芳環上允許-OH取代基且酮-烯醇互變異構可能之情況下，應瞭解該取代基可實際上全部或部分以側氧基(=O)形式存在。異構物之混合物亦可為合適的。異構物之混合物可包含以所有比率之各別異構物。異構物之鹽亦可為合適的。本發明之腺苷衍生物可包含其異構物、一或多種其鹽、一或多種其溶劑化物(包括水合物)、其溶劑化鹽或其混合物。絕對立體化學或異構物構型可藉由X射線晶體學、藉由振動圓二色性(VCD)光譜分析或其組合確定。
腺苷衍生物可由基於由國際純粹與應用化學聯合會(IUPAC)推薦之命名法或基於核苷(基於核苷之命名法)之名稱鑑別。該等腺苷衍生物亦可由化學結構圖式鑑別。除非於特定內文中另有明確矛盾指示，否則名稱及結構可互換使用。
本文揭示之化合物之原子中之任一者可顯示其等天然同位素豐度，或該等原子中之一或多者可人工富集具有相同原子數，但原子質量或質量數不同於自然中主要存在之原子質量或質量數之特定同位素。本發明意欲包括本文揭示之化合物之所有合適之同位素變化。
化合物可以醫藥上可接受之鹽或溶劑化物之形式投與。術語「醫藥上可接受之鹽」係指非生物學上或其他方面非所需(例如，對其接受者或受試者無毒且另外無害)之鹽或溶劑化物。本文亦審慎考慮本文揭示之化合物及一或多種其鹽或溶劑化物之混合物。醫藥上可接受之鹽之說明性實例包括(但不限於)硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-l,4-二酸鹽、己炔-l,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、y-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-l-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽及扁桃酸鹽。
此外，本文揭示之化合物可以非晶型形式及/或一或多種結晶形式，或其組合存在。
術語「反轉錄病毒」或「反轉錄病毒感染」係指使用RNA作為其基因物質之病毒。當反轉錄病毒感染細胞時，其產生其基因體之DNA拷貝，該拷貝插入宿主細胞之DNA內。
術語「RNA病毒感染」係指由RNA病毒，諸如普通感冒、流感、SARS、COVID-19、C型肝炎、E型肝炎、西尼羅河熱、伊波拉病毒疾病、狂犬病、脊髓灰質炎及麻疹引起之疾病。
術語「HIV感染」係指由人類免疫不全病毒(HIV)，諸如HIV-1及HIV-2引起之疾病。在某些情況下，該HIV感染可由野生型HIV-1、NRTI抗性HIV-1、HIV-2、具有M184V突變之HIV、具有K65R之HIV或多藥抗性HIV引起。術語「AIDS」係指後天性免疫不全症候群，其由HIV感染及該疾病之晚期形式引起。
術語「前藥」係指可在生理條件下或藉由溶劑分解轉化為本文描述之生物活性化合物之化合物。因此，術語「前藥」係指醫藥上可接受之生物活性化合物之前體。前藥可為生物學上無活性或大體上無活性化合物，其可於體內(即，活體內)代謝以產生具有所需活性之藥物。術語「大體上無活性」意謂前藥可具有相應藥物之活性之約1%至約10%或在活體內代謝後，基於前藥重量之百分比。在一些實施例中，術語「大體上無活性」意謂前藥具有相應藥物之活性之小於約5%或在活體內代謝後，基於前藥重量之百分比。認為前藥及其生物活性化合物之劑量在其等均為相同莫耳量時係劑量等效的。
術語「抗HIV劑」、「抗病毒劑」或語法變體係指化合物、一或多種化合物之混合物、調配物、化學劑或生物劑諸如抗體、蛋白質、肽、核苷酸、其他生物化合物，或其組合，其可直接或間接有效抑制HIV、治療或預防HIV感染，及/或治療、預防或延遲AIDS及/或由此產生或與其相關聯之疾病或病症、RNA病毒感染，或其組合之發作或進展。該等抗HIV劑可包含適用於治療HIV感染或AIDS之HIV抗病毒劑、免疫調節劑、抗感染劑、疫苗或其組合。用於治療HIV感染或AIDS之抗病毒劑之實例包括(但不限於)在各別商標或具有各別所用者之註冊商標下，阿巴卡韋(ABC、Ziagen®)、阿巴卡韋+拉米夫定(lamivudine) (Epzicom®)、阿巴卡韋+拉米夫定+齊多夫定(Trizivir®)、安普那韋(amprenavir) (Agenerase®)、阿紮那韋(atazanavir) (Reyataz®)、AZT (齊多夫定、疊氮胸苷或Retrovir®)、山羊韋林(capravirine)、地蘆那韋(darunavir) (Prezista®)、ddC (紮西他濱(zalcitabine)、雙脫氧胞苷或Hivid®)、ddI (去羥肌苷、雙脫氧肌苷或Videx®)、ddI (腸溶包衣、Videx EC®)、地拉韋定(delavirdine) (DLV或Rescriptor®)、多替拉韋(dolutegravir) (Tivicay®)、朵拉韋林(doravirine) (MK-1439)、依法韋侖(efavirenz) (EFV、Sustiva®、Stocrin®)、依法韋侖+恩曲他濱(emtricitabine) +替諾福韋DF (tenofovir DF) (Atripla®)、EFdA (4'-乙炔基-2-氟-2'-脫氧腺苷)、艾維拉韋(elvitegravir)、卡博特韋(cabotegravir)、多替拉韋、比克替拉韋(bictegravir)、恩曲他濱(FTC、Emtriva®)、恩曲他濱+替諾福韋DF (Truvada®)、恩韋林(emvirine) (Coactinon®)、恩夫韋肽(enfuvirtide) (Fuzeon®)、腸溶包衣去羥肌苷(Videx EC®)、依曲韋林(etravirine) (TMC-125)、福沙那韋鈣(fosamprenavir calcium) (Lexiva®)、印地那韋(indinavir) (Crixivan®)、拉米夫定(3TC、Epivir®)、拉米夫定+齊多夫定(Combivir®)、洛匹那韋(lopinavir)、洛匹那韋+利托那韋(ritonavir) (Kaletra®)、馬拉威諾(maraviroc) (Selzentry®)、奈非那韋(nelfinavir) (Viracept®)、奈韋拉平(nevirapine) (NVP、Viramune®)、PPL-100 (亦稱為PL-462) (Ambrilia)、雷特格韋(raltegravir) (MK-0518或Isentress TM)、利匹韋林(rilpivirine) (Edurant®)、利托那韋(Norvir®)、沙奎那韋(saquinavir) (Invirase®或Fortovase®)、司他夫定(stavudine) (d4T、雙脫氫脫氧胸苷或Zerit®)、替諾福韋DF (DF=富馬酸二吡酯、TDF、Viread®)、替諾福韋(十六烷氧基丙基(CMX-157)、富馬酸替諾福韋艾拉酚胺(Tenofovir alafenamide fumarate) (GS-7340)、替拉那韋(tipranavir) (Aptivus®)及維維羅克(vicriviroc)。上文顯示之一些抗HIV劑可以鹽形式使用；例如，硫酸阿巴卡韋、甲磺酸地拉韋定、硫酸印地那韋、硫酸阿紮那韋、甲磺酸奈非那韋、甲磺酸沙奎那韋或其他鹽。抗HIV劑可具有一或多種活性諸如進入抑制劑(EI)、融合抑制劑(FI)；整合酶抑制劑(InI)；蛋白酶抑制劑(PI)；核苷反轉錄酶抑制劑(nRTI或NRTI)或非核苷反轉錄酶抑制劑(nnRTI或NNRTI)。抗HIV劑可包含兩種或更多種本文揭示之藥劑。本發明之腺苷衍生物可為與其他抗HIV劑或藥劑一起或組合之抗HIV劑。
除非另有明確相反之說明，否則本文引用之所有範圍均為包括性的。應瞭解本文引用之任何範圍於其範圍內包括該範圍內之所有子範圍。例如，在「100至2000 mg」範圍內之劑量意謂100 mg、101 mg、101.1 mg、101.01 mg等及2000 mg之劑量，包括該範圍內之所有劑量。在另一非限制性實例中，「1至8天」之時間範圍意謂1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天及8天，包括該範圍內之所有時間子範圍或每一個一或多個個別時間點。在又另一非限制性實例中，描述為包含在「1至4個雜原子」範圍內之雜芳基環意謂該環可包含1、2、3或4個雜原子。亦應瞭解本文引用之任何範圍於其範圍內包括該範圍內之所有子範圍。因此，例如，描述為含有「1至4個雜原子」之雜環形環意欲作為其態樣包括含有2至4個雜原子、3或4個雜原子、1至3個雜原子、2或3個雜原子、1或2個雜原子、1個雜原子、2個雜原子、3個雜原子或4個雜原子之雜環形環。在其他實例中，C1-C10烷基意謂包含1、2、3、4、5、6、7、8、9及10個碳原子(包括所有子範圍)之烷基。因此，C1-C10烷基可為甲基、乙基、C4烷基、C5烷基、C6烷基、C7烷基、C8烷基、C9烷基及C10烷基，直鏈或分支鏈。C1-C10烷基可為-CH 2-、-C 2H 4-、-C 3H 6-、-C 4H 8-、-C 5H 10-、-C 6H 12-、-C 7H 17-、-C 8H 18-、-C 9H 18-或-C 10H 20-，直鏈或分支鏈。同樣地，C2-C10烯基意謂包含2、3、4、5、6、7、8、9及10個碳原子，直鏈或分支鏈(包括所有子範圍)之烯基。直鏈或分支鏈烯基可為合適的。C3-C10環烷基意謂包含3、4、5、6、7、8、9及10個碳原子，直鏈或分支鏈之環烷基。
除非另有指示，否則開放術語(例如) 「含有(contain/containing)」、「包括(include/including)」及類似語意謂包含(comprising)。
除非內文另有明確規定，否則本文使用單數形式「一」、「一個」及「該」以包括複數個參考物。因此，除非另有相反指示，否則本申請案中列舉之數值參數係近似值，其等可取決於可藉由本發明獲得之所需性質而變化。
關於如本文使用之參考數值及其語法等同物之術語「約」及其語法等同物可包括值加或減自該值10%之範圍，諸如值加或減自該值10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或1%之範圍。例如，「約10」之量包括9至11之量。
術語「注射」係指靜脈內、肌內、皮下、非經腸、脊髓或表皮投與(例如，藉由注射或輸注)。取決於投與途徑，活性成分可包覆於材料中以保護其免受酸及其他可使其不活化之自然條件之作用。如本文使用之片語「非經腸投與」意謂除腸內及局部投與外之投與模式，通常藉由注射，且包括(但不限於)靜脈內、肌內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、皮內、腹腔內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、包膜下、蛛網膜下腔、脊髓內、硬膜外及胸骨內注射及輸注。其他非腸外途徑可包括(諸如)局部、表皮或黏膜投與途徑，例如，鼻內、經口、經陰道、經直腸、舌下或局部。醫藥組合物可呈無菌水溶液或分散液之形式。該醫藥組合物亦可調配成微乳液、脂質體，或其他適合高藥物濃度之有序結構。 本發明之化合物
在一些實施例中，本發明提供具有式(1)結構之腺苷衍生物：
Figure 02_image029
， 或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑化物， 其中： R 1、R 1’及R 2各獨立地係H、-C(O)N(R 3)(R 3’)、-C(O)OR 4、-R 5、-L 1-R 5或-Z-L 4-R 5，前提條件為R 1及R 2中之至少一者不為H； R 3、R 3’及R 4各獨立地係H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、芳基或雜芳基； R 5係：
Figure 02_image005
； R 6係H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、芳基或雜芳基； -L 1-R 5係-(C1-C10伸烷基)-N(R 7)-R 5、-(C1-C10伸烷基)-O-R 5、-(C1-C10伸烷基)-S-R 5、-(C2-C10伸烯基)-N(R 7)-R 5、-(C2-C10伸烯基)-O-R 5、-(C2-C10伸烯基)-S-R 5、-C(O)O-R 5、-C(O)O-L 2-N(R 7)-R 5、-C(O)O-L 2-O-R 5、-C(O)O-L 2-S-R 5、-C(O)O-L 2-C(O)O-R 5、-C(O)O-L 2-C(O)N(R 7)-R 5、-C(O)O-L 2-C(O)N(R 7)-L 3-N(R 7)-R 5、-C(O)O-L 2-C(O)N(R 7)-L 3-O-R 5、-C(O)O-L 2-C(O)N(R 7)-L 3-S-R 5、-C(O)N(R 7)-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-N(R 7)-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-O-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-S-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-C(O)O-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-C(O)N(R 8)-R 5-、-C(O)N(R 7)-L 2-C(O)N(R 8)-L 3-N(R 7)-R 5、-C(O)O-L 2-N(R 7)C(O)O-R 5、-C(O)N(R 8)-L 2-N(R 7)C(O)O-R 5、-C(O)O-L 2-N(R 7)C(O)N(R 8)-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-N(R 7)C(O)N(R 8)-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-C(O)N(R 8)-L 3-O-R 5或-C(O)N(R 7)-L 2-C(O)N(R 8)-L 3-S-R 5； -Z-係-C(O)-、-C(O)O-或-C(O)N(R 7)-； -L 4-R 5係-(C1-C10伸烷基)-N(R 7)-R 5、-(C1-C10伸烷基)-O-R 5、-(C1-C10伸烷基)-S-R 5、-(C2-C10伸烯基)-N(R 7)-R 5、-(C2-C10伸烯基)-O-R 5或-(C2-C10伸烯基)-S-R 5； R 7及R 8各獨立地係H、C1-C10烷基或C2-C10烯基； R 9獨立地係H、-F、C1-C10烷基或C2-C10烯基； L 2及L 3各係二價-(C1-C10伸烷基)-或-(C2-C10伸烯基)-；及 X係鹵素原子。
本發明之腺苷衍生物可不含一磷酸基團、二磷酸基團、三磷酸基團或其組合。在一些實施例中，本發明之腺苷衍生物之R 1、R 1’或R 2基團不含一磷酸基團、二磷酸基團、三磷酸基團或其組合。具有鹵素原子之腺苷衍生物之非限制性實例顯示於式(1)至(8)及(4-B)中。
在式(1)之一些實施例中，C1-C10烷基及C2-C10烯基係直鏈或分支鏈。在一些實施例中，式(1)化合物包含C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、芳基及雜芳基之組合。
在一些實施例中，R 1及R 1’係各獨立地選自式9至24中之一者。在一些實施例中，R 2係H、-COO(C1-C3烷基)或
Figure 02_image032
。在一些實施例中，R 2係H。
在一些實施例中，R 2係選自式9至24中之一者。在一些實施例中，R 1及R 1’各獨立地係H、-COO(C1-C3烷基)或
Figure 02_image032
。在一些實施例中，R 1係H、-COO(C1-C3烷基)或
Figure 02_image032
及R 1’係H。在一些實施例中，R 1’係H、-COO(C1-C3烷基)或
Figure 02_image032
及R 1係H。
在一些實施例中，R 3及R 3’各獨立地係H、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C3-C6環烷基、3至6員雜環烷基、苯基或5至6員雜芳基。在一些實施例中，R 3及R 3’各獨立地係H、C1-C5烷基、C3-C6環烷基、3至6員雜環烷基、苯基或5至6員雜芳基。在一些實施例中，R 3及R 3’各獨立地係H或C1-C5烷基。在一些實施例中，R 3及R 3’各獨立地係H或C1-C3烷基。在一些實施例中，R 3及R 3’各獨立地係H、甲基、乙基或異丙基。
在一些實施例中，R 4係H、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C3-C6環烷基、3至6員雜環烷基、苯基或5至6員雜芳基。在一些實施例中，R 4係H、C1-C5烷基、C3-C6環烷基、3至6員雜環烷基、苯基或5至6員雜芳基。在一些實施例中，R 4係H或C1-C5烷基。在一些實施例中，R 4係H或C1-C3烷基。在一些實施例中，R 4係H、甲基、乙基或異丙基。
在式(1)之一些實施例中，R 1係H及R 2係-C(O)N(R 3)(R 3’)。在一些實施例中，R 1係-C(O)N(R 3)(R 3’)及R 2係H。在一些實施例中，R 3係C1-C5烷基或C3-C6環烷基及R 3’係H。在一些實施例中，R 3係甲基、乙基或異丙基及R 3’係H。在一些實施例中，R 3係甲基及R 3’係H。
在式(1)之一些實施例中，R 1係H及R 2係-R 5或-L 1-R 5。在一些實施例中，R 1係-L 1-R 5及R 2係H。在一些實施例中，-L 1-R 5係-C(O)N(R 7)-L 2-N(R 7)-R 5、-C(O)O-L 2-OR 5、-C(O)N(R 7)-L 2-N(R 7)-C(O)O-R 5、-C(O)O-L 2-N(R 7)-C(O)O-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-N(R 8)-C(O)N(R 8)-R 5或-C(O)O-L 2-N(R 8)-C(O)N(R 8)-R 5。在一些實施例中，R 5係
Figure 02_image005
。在一些實施例中，R 6係C1-C5烷基。在一些實施例中，R 6係甲基、乙基或異丙基。在一些實施例中，R 6係甲基。在一些實施例中，R 7係H或Me。在一些實施例中，R 9係H、F或C1-C5烷基。在一些實施例中，R 9係H、F或Me。在一些實施例中，R 9係H。在一些實施例中，L 2係C2-C5伸烷基。在一些實施例中，L 2係伸乙基或伸丙基。在一些實施例中，L 2係伸乙基。
在式(1)之一些實施例中，R 1係-C(O)O-R 5或-R 5及R 2係H。在一些實施例中，R 1係H及R 2係-C(O)O-R 5或-R 5。在一些實施例中，R 5係
Figure 02_image005
。在一些實施例中，R 6係C1-C5烷基。在一些實施例中，R 6係甲基、乙基或異丙基。在一些實施例中，R 6係甲基。在一些實施例中，R 9係H、F或Me。在一些實施例中，R 9係H。
在式(1)之一些實施例中，R 1係-L 1-R 5。在一些實施例中，R 1’係H或-L 1-R 5。在一些實施例中，R 1’係H。在一些實施例中，R 1’係-L 1-R 5。在一些實施例中，R 1係-L 1-R 5及R 1’係H。在一些實施例中，R 1係-L 1-R 5及R 1’係-L 1-R 5。在一些實施例中，R 1係-L 1-R 5、R 1’係H，及R 2係H。在一些實施例中，R 1係-L 1-R 5、R 1’係-L 1-R 5，及R 2係H。在一些實施例中，-L 1-R 5係選自由以下組成之群：-(C1-C10伸烷基)-N(R 7)-R 5、-(C1-C10伸烷基)-O-R 5、-C(O)O-L 2-N(R 7)-R 5、-C(O)O-L 2-O-R 5、-C(O)O-L 2-C(O)O-R 5、-C(O)O-L 2-C(O)N(R 7)-R 5、-C(O)N(R 7)-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-N(R 7)-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-O-R 5、-C(O)O-L 2-N(R 7)C(O)O-R 5、-C(O)N(R 8)-L 2-N(R 7)C(O)O-R 5、-C(O)O-L 2-N(R 7)C(O)N(R 8)-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-N(R 7)C(O)N(R 8)-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-C(O)O-R 5及-C(O)N(R 7)-L 2-C(O)N(R 8)-R 5-。在一些實施例中，-L 1-R 5係選自由以下組成之群：-C(O)O-R 5、-C(O)O-L 2-N(R 7)-R 5、-C(O)O-L 2-N(R 7)C(O)O-R 5、-C(O)N(R 8)-L 2-N(R 7)C(O)O-R 5、-C(O)O-L 2-N(R 7)C(O)N(R 8)-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-N(R 7)C(O)N(R 8)-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-N(R 7)-R 5及-C(O)N(R 7)-L 2-C(O)N(R 8)-R 5-。在一些實施例中，-L 1-R 5係-C(O)O-R 5。在一些實施例中，R 2係H。
二價連接子L 1亦可包含相同基團之一或多個重複或不同基團之組合。在一些實施例中，L 1包含-C(O)O-及C1-C10伸烷基。在一些實施例中，L 1包含-C(O)O-之兩個或更多個重複。在一些實施例中，L 1包含-C(O)O(CH 2) n-之兩個或更多個重複。在一些實施例中，L 1包含-C(O)N(R 7)-之兩個或更多個重複。在一些實施例中，L 1包含-C(O)N(R 7)(CH 2) n-之兩個或更多個重複。在一些實施例中，L 1包含-C(O)O-、C1-C10伸烷基及-C(O)N(R 7)-之組合。在一些實施例中，L 1包含-C(O)O-、-(CH 2) n-及-C(O)N(R 7)-之組合。在一些實施例中，L 1包含-C(O)N(R 7)-及C1-C10伸烷基之組合。在一些實施例中，L 1包含-C(O)O(CH 2) n-C(O)N(R 7)-之兩個或更多個重複。在一些實施例中，L 1係-C(O)O-。在一些實施例中，L 1係-C(O)N(R 7)-。在一些實施例中，n係0至10之整數。在一些實施例中，n係1至3之整數。如此項技術中瞭解，上文組合係限制性實例，且L 1之其他化學可能組合亦經本發明審慎考慮。
在一些實施例中，R 6係H、C1-C5烷基、C2-C4烯基、C3-C6環烷基、3至6員雜環烷基、苯基或5至6員雜芳基。在一些實施例中，R 6係H、C1-C10烷基、C2-C10烯基或C3-C10環烷基。在一些實施例中，R 6係H、C1-C5烷基、C2-C5烯基或C3-C6環烷基。在一些實施例中，R 6係H、C1-C3烷基或C2-C4烯基。在一些實施例中，R 6係1-C10烷基。在一些實施例中，R 6係C1-C5烷基。在一些實施例中，R 6係C1-C3烷基。在一些實施例中，R 6係選自由以下組成之群：H、甲基、乙基、異丙基及環丙基。在一些實施例中，R 6係甲基、乙基或異丙基。在一些實施例中，R 6係甲基。在一些實施例中，R 6係異丙基。
在一些實施例中，R 7及R 8各獨立地係H、C1-C10烷基或C3-C6環烷基。在一些實施例中，R 7及R 8各獨立地係H、C1-C5烷基或C3-C6環烷基。在一些實施例中，R 7及R 8各獨立地係H或C1-C5烷基。在一些實施例中，該C1-C5烷基係甲基、乙基或異丙基。在一些實施例中，該C3-C6環烷基係環丙基。在一些實施例中，R 7及R 8各獨立地係H、甲基、乙基、異丙基或環丙基。
在一些實施例中，R 7係H或C1-C10烷基。在一些實施例中，R 7係H或C1-C5烷基。在一些實施例中，該C1-C5烷基係甲基、乙基或異丙基。在一些實施例中，R 7係H或Me。在一些實施例中，R 7係H。
在一些實施例中，R 8係H或C1-C10烷基。在一些實施例中，R 8係H或C1-C5烷基。在一些實施例中，R 8係H或Me。在一些實施例中，R 8係H。
在一些實施例中，R 9係H、F、C1-C10烷基或C2-C10烯基。在一些實施例中，R 9係H、F、C1-C5烷基或C2-C5烯基。在一些實施例中，R 9係H、F或C1-C5烷基。在一些實施例中，R 9係H、F或C1-C3烷基。在一些實施例中，R9係H或C1-C3烷基。在一些實施例中，R 9係C1-C3烷基。在一些實施例中，R 9係H、F或Me。在一些實施例中，R 9係H、F、Me或異丙基。在一些實施例中，R 9係H或Me。在一些實施例中，R 9係H或F。在一些實施例中，R 9係H。
本發明之腺苷衍生物可包含一或多種其異構物。異構物可包括包含一或多個對掌性中心之對掌性異構物(亦稱為立體異構物)、經由氫原子及雙鍵之重新定位可相互轉化之互變異構物(諸如胺基異構物、亞胺基異構物)，或其組合。在非限制性實例中，腺苷衍生物可具有胺基異構物、亞胺基異構物或其組合。在其他非限制性實例中，腺苷衍生物可包含對映體、非鏡像異構物及順式/反式異構物、互變異構物或其組合。亦包括可具有活體內反轉錄酶抑制劑(RTI)活性之異構物。
在式(1)之一些實施例中，X係選自由以下組成之群之鹵素原子：氟、氯、溴及碘(或者稱為氟基(F)、氯基(Cl)、溴基(Br)及碘基(I))。在一些實施例中，X係F。在一些實施例中，X係Cl。在一些實施例中，X係Br。
在一些實施例中，本發明之腺苷衍生物包含R 1、R 1’及R 2，各獨立地包含一或多個5至10員雜環形環。在一些實施例中，R 1、R 1’或R 2各獨立地包含5員雜環形環、6員雜環形環或6至10員雜環形環。在一些實施例中，R 1、R 1’及R 2各獨立地包含6至10員雜環形環。在一些實施例中，R 1、R 1’及R 2各獨立地包含5員雜環形環。在一些實施例中，R 1、R 1’及R 2各獨立地包含6員雜環形環。本發明之雜環形環可具有一或多個取代基。在一些實施例中，該5員雜環形環包含1至4個選自由以下組成之群之雜原子：N、O、S。在一些實施例中，該5員雜環形環包含1至3個O原子。在一些實施例中，該5員環係環形碳酸酯。在其他實施例中，R 1、R 1’及R 2各獨立地包含本文揭示之式9至24之5員雜環形環。在甚至其他實施例中，本發明之腺苷衍生物包含R 1、R 1’及R 2，其等各獨立地包含上述-R 5、-L 1-R 5、-Z-L 4-R 5基團。在一些實施例中，該-R 5、-L 1-R 5、-Z-L 4-R 5係選自式9至24：
Figure 02_image036
Figure 02_image038
在一些實施例中，-R 5、-L 1-R 5、-Z-L 4-R 5係選自由以下組成之群：
Figure 02_image040
在一些實施例中，本發明之腺苷衍生物包含R 1及R 1’，其等各獨立地係H、-C(O)N(R 3)(R 3’)或-C(O)OR 4，及R 2，其係-C(O)N(R 3)(R 3’)、-C(O)OR 4或式9至24中之一者。
在一些實施例中，本發明之腺苷衍生物包含R 1及R 1’，其等各獨立地係-C(O)N(R 3)(R 3’)或-C(O)OR 4，及R 2，其係H、-C(O)N(R 3)(R 3’)、-C(O)OR 4或式9至24中之一者。
在一些實施例中，本發明之腺苷衍生物包含R 2，其係H、-C(O)N(R 3)(R 3’)或-C(O)OR 4，及R 1，其係-C(O)N(R 3)(R 3’)或-C(O)OR 4或式9至24中之一者。
在一些實施例中，本發明之腺苷衍生物包含R 2，其係-C(O)N(R 3)(R 3’)或-C(O)OR 4，及R 1，其係H、-C(O)N(R 3)(R 3’)、-C(O)OR 4或式9至24中之一者。
在一些實施例中，本發明之腺苷衍生物包含R 1及R 1’，其等各係H、-C(O)N(R 3)(R 3’)、-C(O)OR 4、-R 5、-L 1-R 5、-Z-L 4-R 5或式9至24中之一者，及R 2，其係-C(O)N(R 3)(R 3’)、-C(O)OR 4、-R 5、-L 1-R 5、-Z-L 4-R 5或式9至24中之一者。
在一些實施例中，本發明之腺苷衍生物包含R 1，其係-C(O)N(R 3)(R 3’)、-C(O)OR 4、-R 5、-L 1-R 5、-Z-L 4-R 5或式9至24中之一者，及R 2，其係H、-C(O)N(R 3)(R 3’)、-C(O)OR 4、-R 5、-L 1-R 5、-Z-L 4-R 5或式9至24中之一者。
在一些實施例中，R 1、R 1’及R 2中之各者獨立地係選自式9至24中之一者。
在一些實施例中，本發明係關於一種具有式(1a)結構之腺苷衍生物：
Figure 02_image042
(1a)， 或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑化物，其中R 1及X係如上文針對式(1)定義。
在一些實施例中，本發明係關於一種具有式(1b)結構之腺苷衍生物：
Figure 02_image044
(1b)， 或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑化物，其中R 2及X係如上文針對式(1)定義。
在一些實施例中，本發明之腺苷衍生物係選自由以下組成之群： 式(2)：
Figure 02_image046
、 式(3)：
Figure 02_image048
、 式(4)：
Figure 02_image050
、 式(5)：
Figure 02_image052
、 式(6)：
Figure 02_image054
、 式(7)：
Figure 02_image056
、 式(8)：
Figure 02_image058
、 式(4-B)：
Figure 02_image060
， 或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑化物，其中X係經本文描述。
在一些實施例中，X係Cl、F或Br。在一些實施例中，X係F。
在其他實施例中，本發明之腺苷衍生物係選自由以下組成之群： 式(2-A)：
Figure 02_image062
、 式(3-A)：
Figure 02_image064
、 式(4-A)：
Figure 02_image066
、 式(5-A)：
Figure 02_image068
、 式(6-A)：
Figure 02_image070
、 式(7-A)：
Figure 02_image021
、 式(8-A)：
Figure 02_image023
、 式(4-C)：
Figure 02_image074
， 或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑化物。
在一些實施例中，本發明之腺苷衍生物係選自由以下組成之群之化合物：異丙基胺甲酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯、(9-((2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-2-氟-9H-嘌呤-6-基)胺甲酸異丙酯、((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基)碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯、甲基胺甲酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯、4-(((9-((2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-2-氟-9H-嘌呤-6-基)胺基)甲基)-5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮、(2-(甲基((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基)胺基)乙基)胺甲酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯、4-[甲基-[(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基羰基]胺基]丁酸[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基]甲酯，及其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明之腺苷化合物係式(1)至(8)、式(1a)、式(1b)或式(1-A)至(8-A)之異構物。在一些實施例中，該異構物係立體異構物，例如，對映體或非鏡像異構物。在一些實施例中，該異構物係具有活體內活性之反轉錄酶之抑制劑。
本發明之腺苷衍生物可經受轉化為靶向藥物且可包含活體內反轉錄酶抑制劑活性、活體內反轉錄酶鏈終止劑活性、活體內DNA易位抑制劑活性，或其組合。
本發明之腺苷衍生物可為以本文顯示之其初始(即，母體)形式的不具有或具有有限活性且可經活體內代謝以顯示靶向藥物之所需活性(包括反轉錄酶抑制劑活性、反轉錄酶鏈終止劑活性、DNA易位抑制劑活性，或其組合)之前藥。
不希望受特定機制或理論之束縛，申請人發現本發明之腺苷衍生物可經活體內代謝以產生與具有反轉錄酶抑制劑及其他抗病毒活性之靶向藥物4’-乙炔基-2-氟-2’-脫氧腺苷(EFdA)相似或相同之化合物或化合物之混合物。
如本文揭示，本發明之腺苷衍生物可包含其異構物(例如，對映體、非鏡像異構物及/或互變異構物)、一或多種其醫藥上可接受之鹽、一或多種其溶劑化物(包括水合物)、其溶劑化鹽或其混合物。
腺苷衍生物亦描述於WO 2021/021717中，該案係以全文引用之方式併入本文中。 本發明之組合物
本發明提供包含本文揭示之腺苷衍生物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑化物之醫藥組合物。在一些實施例中，該組合物進一步包含醫藥上可接受之載劑。
在一些實施例中，本發明提供包含有效劑量之(a)衣殼(CA)抑制劑；及(b)本文揭示之腺苷衍生物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑化物之醫藥組合物。在一些實施例中，該組合物進一步包含醫藥上可接受之載劑。
在一些實施例中，本發明提供包含(1)有效劑量之(a)衣殼(CA)抑制劑；及(b)本文揭示之腺苷衍生物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑化物；及(2)醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物。
在一些實施例中，CA抑制劑係來那卡帕韋。如本文使用，來那卡帕韋係指具有以下結構之化合物：
Figure 02_image076
， 其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑化物，或其組合。可合適之市售來那卡帕韋係本文揭示之組合物。
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物包含有效劑量之(a)抗HIV劑；及(b)本文揭示之腺苷衍生物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑化物。在一些實施例中，該組合物進一步包含醫藥上可接受之載劑。
在一些實施例中，抗HIV劑係選自由以下組成之群：阿巴卡韋、硫酸阿巴卡韋、拉米夫定、安普那韋、阿紮那韋、硫酸阿紮那韋、AZT、比克替拉韋(bictagrevir)、卡博特韋、地蘆那韋、雙脫氧胞苷、雙脫氧肌苷、多替拉韋、朵拉韋林、依法韋侖、恩曲他濱、替諾福韋富馬酸二吡酯、替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)、4'-乙炔基-2-氟-2'-脫氧腺苷、艾維拉韋、依曲韋林、福沙那韋鈣、印地那韋、硫酸印地那韋、拉米夫定、洛匹那韋、洛匹那韋及利托那韋之組合、地蘆那韋、地蘆那韋及考比司他(cobicistat)之組合、馬拉威諾、奈非那韋、甲磺酸奈非那韋、奈韋拉平、PPL-100、雷特格韋、利匹韋林、司他夫定、替拉那韋、維維羅克(vicriviroc)、一或多種衣殼(CA)抑制劑、GS-6207 (來那卡帕韋)，及其組合。在一些實施例中，該抗HIV劑係衣殼(CA)抑制劑。在一些實施例中，該抗HIV劑係來那卡帕韋。
在一些實施例中，抗HIV劑係反轉錄酶抑制劑。在一些實施例中，該反轉錄酶抑制劑係選自由以下組成之群：3'-疊氮基-3'-脫氧胸苷(AZT)、2',3'-雙脫氧肌苷(ddl)、2',3'-雙脫氧胞苷(ddC)、d4T、3TC、阿巴卡韋、恩曲他濱、替諾福韋富馬酸二吡酯、奈韋拉平、地拉韋定、依法韋侖、利匹韋林及朵拉韋林。
本發明之組合物可用以治療疾病，包括(但不限於)後天性免疫不全症候群(AIDS)、野生型HIV-1、NRTI抗性HIV-1、HIV-2、具有M184V突變之HIV、具有K65R之HIV、多藥抗性HIV或RNA病毒感染。在一些實施例中，該疾病係人類免疫不全病毒1 (HIV-1)。在一些實施例中，該HIV-1係多藥抗性的。
在一些實施例中，本發明之組合物包含式(1)腺苷衍生物：
Figure 02_image078
(1)， 或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑化物， 其中： R 1、R 1’及R 2各獨立地係H、-C(O)N(R 3)(R 3’)、-C(O)OR 4、-R 5、-L 1-R 5或-Z-L 4-R 5，其中R 1及R 2中之至少一者不為H； R 3、R 3’及R 4各獨立地係H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、芳基或雜芳基； R 5係：
Figure 02_image005
； R 6係H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、芳基或雜芳基； -L 1-R 5係-(C1-C10伸烷基)-N(R 7)-R 5、-(C1-C10伸烷基)-O-R 5、-(C1-C10烷基)-S-R 5、-(C2-C10伸烯基)-N(R 7)-R 5、-(C2-C10伸烯基)-O-R 5、-(C2-C10伸烯基)-S-R 5、-C(O)O-R 5、-C(O)O-L 2-N(R 7)-R 5、-C(O)O-L 2-O-R 5、-C(O)O-L 2-S-R 5、-C(O)O-L 2-C(O)O-R 5、-C(O)O-L 2-C(O)N(R 7)-R 5、-C(O)O-L 2-C(O)N(R 7)-L 3-N(R 7)-R 5、-C(O)O-L 2-C(O)N(R 7)-L 3-O-R 5、-C(O)O-L 2-C(O)N(R 7)-L 3-S-R 5、-C(O)N(R 7)-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-N(R 7)-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-O-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-S-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-C(O)O-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-C(O)N(R 8)-R 5-、-C(O)N(R 7)-L 2-C(O)N(R 8)-L 3-N(R 7)-R 5、-C(O)O-L 2-N(R 7)C(O)O-R 5、-C(O)N(R 8)-L 2-N(R 7)C(O)O-R 5、-C(O)O-L 2-N(R 7)C(O)N(R 8)-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-N(R 7)C(O)N(R 8)-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-C(O)N(R 8)-L 3-O-R 5或-C(O)N(R 7)-L 2-C(O)N(R 8)-L 3-S-R 5； -Z-係-C(O)-、-C(O)O-或-C(O)N(R 7)-； -L 4-R 5係-(C1-C10伸烷基)-N(R 7)-R 5、-(C1-C10伸烷基)-O-R 5、-(C1-C10伸烷基)-S-R 5、-(C2-C10伸烯基)-N(R 7)-R 5、-(C2-C10伸烯基)-O-R 5或-(C2-C10伸烯基)-S-R 5； R 7及R 8各獨立地係H、C1-C10烷基或C2-C10烯基； R 9獨立地係H、-F、C1-C10烷基或C2-C10烯基； L 2及L 3各係二價-(C1-C10伸烷基)-或-(C2-C10伸烯基)-；及 X係鹵素原子。
在式(1)之一些實施例中，C1-C10烷基及C2-C10烯基係直鏈或分支鏈。在一些實施例中，醫藥組合物之腺苷衍生物包含C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、芳基及雜芳基之組合。
在一些實施例中，本文揭示之腺苷衍生物包括本文揭示之二價連接子L 1，其包含相同基團之一或多個重複或不同基團之組合。連接子L 1及其他化學可能組合之非限制性實例包括彼等上文(例如)於式(1)中描述者。
在一些實施例中，R 1、R 1’及R 2各獨立地係R 5、-L 1-R 5或-Z-L 4-R 5。在一些實施例中，R 5、-L 1-R 5及-Z-L 4-R 5之結構係：
Figure 02_image081
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物包含本文揭示之腺苷衍生物，其中R 1及R 1’係H、-C(O)N(R 3)(R 3’)或-C(O)OR 4及R 2係-C(O)N(R 3)(R 3’)、-C(O)OR 4或式9至24中之一者。
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物包含本文揭示之腺苷衍生物，其中R 1係-C(O)N(R 3)(R 3’)或-C(O)OR 4，及R 2係H、-C(O)N(R 3)(R 3’)、-C(O)OR 4或式9至24中之一者。
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物包含本文揭示之腺苷衍生物，其中R 2係H、-C(O)N(R 3)(R 3’)或-C(O)OR 4，及R 1係-C(O)N(R 3)(R 3’)或-C(O)OR 4或式9至24中之一者。
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物包含本文揭示之腺苷衍生物，其中R 2係-C(O)N(R 3)(R 3’)或-C(O)OR 4，及R 1及R 1’各獨立地係H、-C(O)N(R 3)(R 3’)、-C(O)OR 4或式9至24中之一者。
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物包含本文揭示之腺苷衍生物，其中R 1及R 1’各獨立地係H、-C(O)N(R 3)(R 3’)、-C(O)OR 4、-R 5、-L 1-R 5、-Z-L 4-R 5或式9至24中之一者，及R 2係-C(O)N(R 3)(R 3’)、-C(O)OR 4、-R 5、-L 1-R 5、-Z-L 4-R 5或式9至24中之一者。
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物包含本文揭示之腺苷衍生物，其中R 1係-C(O)N(R 3)(R 3’)、-C(O)OR 4、-R 5、-L 1-R 5、-Z-L 4-R 5或式9至24中之一者，及R 2係H、-C(O)N(R 3)(R 3’)、-C(O)OR 4、-R 5、-L 1-R 5、-Z-L 4-R 5或式9至24中之一者。
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物包含本文揭示之腺苷衍生物，其中R 1、R 1’及R 2各獨立地選自式9至24中之一者。
在一些實施例中，R 3、R 3’及R 4各獨立地係H、C1-C10烷基、C2-C10烯基或C3-C10環烷基。在一些實施例中，R 3、R 3’及R 4各獨立地係H、C1-C5烷基、C2-C5烯基或C3-C6環烷基。在一些實施例中，R 3、R 3’及R 4各獨立地係H或C1-C5烷基。在一些實施例中，該C1-C5烷基係甲基、乙基或異丙基。在一些實施例中，R 3、R 3’及R 4各獨立地係H、甲基或異丙基。
在一些實施例中，R 6係H、C1-C5烷基、C2-C4烯基、C3-C6環烷基、3至6員雜環烷基、苯基或5至6員雜芳基。在一些實施例中，R 6係H、C1-C10烷基、C2-C10烯基或C3-C10環烷基。在一些實施例中，R 6係H、C1-C5烷基、C2-C5烯基或C3-C6環烷基。在一些實施例中，R 6係H、C1-C3烷基或C2-C4烯基。在一些實施例中，R 6係C1-C10烷基。在一些實施例中，R 6係C1-C5烷基。在一些實施例中，R 6係C1-C3烷基。在一些實施例中，R 6係選自由以下組成之群：H、甲基、乙基、異丙基及環丙基。在一些實施例中，R 6係甲基、乙基或異丙基。在一些實施例中，R 6係甲基。在一些實施例中，R 6係異丙基。
在一些實施例中，R 7及R 8各獨立地係H、C1-C10烷基或C3-C6環烷基。在一些實施例中，R 7及R 8各獨立地係H、C1-C5烷基或C3-C6環烷基。在一些實施例中，R 7及R 8各獨立地係H或C1-C5烷基。在一些實施例中，該C1-C5烷基係甲基、乙基或異丙基。在一些實施例中，該C3-C6環烷基係環丙基。在一些實施例中，R 7及R 8各獨立地係H、甲基、乙基、異丙基或環丙基。
在一些實施例中，R 7係H或C1-C10烷基。在一些實施例中，R 7係H或C1-C5烷基。在一些實施例中，該C1-C5烷基係甲基、乙基或異丙基。在一些實施例中，R 7係H或Me。在一些實施例中，R 7係H。
在一些實施例中，R 8係H或C1-C10烷基。在一些實施例中，R 8係H或C1-C5烷基。在一些實施例中，R 8係H或Me。在一些實施例中，R 8係H。
在一些實施例中，R 9係H、F、C1-C10烷基或C2-C10烯基。在一些實施例中，R 9係H、F、C1-C5烷基或C2-C5烯基。在一些實施例中，R 9係H、F或C1-C5烷基。在一些實施例中，R 9係H、F或C1-C3烷基。在一些實施例中，R 9係H或C1-C3烷基。在一些實施例中，R 9係C1-C3烷基。在一些實施例中，R 9係H、F或Me。在一些實施例中，R 9係H、F、Me或異丙基。在一些實施例中，R 9係H或Me。在一些實施例中，R 9係H或F。在一些實施例中，R 9係H。
在一些實施例中，X係選自由以下組成之群之鹵素原子：氟、氯、溴及碘(或者稱為氟基(F)、氯基(Cl)、溴基(Br)及碘基(I))。在一項實施例中，X係F。在另一實施例中，X係Cl。在又另一實施例中，X係Br。本文提供本發明之腺苷衍生物之非限制性實例。
在一些實施例中，本發明之組合物包含式(1a)腺苷衍生物：
Figure 02_image042
(1a)， 或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑化物，其中R 1及X係如上文針對式(1)定義。
在一些實施例中，本發明之組合物包含式(1b)腺苷衍生物：
Figure 02_image044
(1b)， 或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑化物，其中R 2及X係如上文針對式(1)定義。
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物包含具有選自由以下組成之群之式的腺苷衍生物： 式(2)：
Figure 02_image046
、 式(3)：
Figure 02_image048
、 式(4)：
Figure 02_image050
、 式(5)：
Figure 02_image052
、 式(6)：
Figure 02_image054
、 式(7)：
Figure 02_image056
，及 式(8)：
Figure 02_image090
、 式(4-B)：
Figure 02_image092
， 或醫藥上可接受之鹽、互變異構物、溶劑化物，或其組合。
在一些實施例中，X係Cl、F或Br。在一些實施例中，X係F。
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物包含具有選自由以下組成之群之式的腺苷衍生物： 式(2-A)：
Figure 02_image094
、 式(3-A)：
Figure 02_image096
、 式(4-A)：
Figure 02_image098
、 式(5-A)：
Figure 02_image100
、 式(6-A)：
Figure 02_image102
、 式(7-A)：
Figure 02_image021
、 式(8-A)：
Figure 02_image023
、 式(4-C)：
Figure 02_image105
， 其立體異構物、其醫藥上可接受之鹽，或其組合。
在一些實施例中，醫藥組合物之腺苷衍生物係式(1)至(8)、式(1a)、式(1b)、式(1-A)至(8-A)式(4-B)或式(4-C)化合物。
在一些實施例中，醫藥組合物之腺苷化合物係式(1)至(8)、式(1a)、式(1b)、式(1-A)至(8-A)式(4-B)或式(4-C)異構物。上文描述之異構物(諸如互變異構物、對映體、非鏡像異構物、順式/反式異構物或其組合)可為合適的。在一些實施例中，該異構物係立體異構物，例如，對映體或非鏡像異構物。在一些實施例中，該異構物係具有活體內活性之反轉錄酶之抑制劑。
如本文揭示，本發明之醫藥組合物可包含選自由以下組成之群之腺苷衍生物：異丙基胺甲酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯、(9-((2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-2-氟-9H-嘌呤-6-基)胺甲酸異丙酯、((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基)碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯、甲基胺甲酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯、4-(((9-((2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-2-氟-9H-嘌呤-6-基)胺基)甲基)-5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮、(2-(甲基((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基)胺基)乙基)胺甲酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯、4-[甲基-[(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基羰基]胺基]丁酸[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基]甲酯及其醫藥上可接受之鹽。
如上文揭示，包含腺苷衍生物之本發明之醫藥組合物可不含一磷酸基團、二磷酸基團、三磷酸基團或其組合。在一些實施例中，本文揭示之腺苷衍生物之R 1及/或R 2基團不含一磷酸基團、二磷酸基團、三磷酸基團或其組合。
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物包含10 mg至2000 mg，例如，約10 mg、約25 mg、約50 mg、約75 mg、約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg、約1000 mg、約1100 mg、約1200 mg、約1300 mg、約1400 mg、約1500 mg、約1600 mg、約1700 mg、約1800 mg、約1900 mg或約2000 mg本文揭示之腺苷衍生物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑化物，包括介於其間之所有範圍及值。在一些實施例中，本發明之醫藥組合物包含100 mg至2000 mg、100 mg至1900 mg、100 mg至1800 mg、100 mg至1700 mg、100 mg至1600 mg、100 mg至1500 mg、100 mg至1400 mg、100 mg至1300 mg、100 mg至1200 mg、100 mg至1100 mg、100 mg至1000 mg、100 mg至900 mg、100 mg至800 mg、100 mg至700 mg、100 mg至600 mg、100 mg至500 mg、100 mg至400 mg或100 mg至300 mg、200 mg至1000 mg、300 mg至1000 mg、400 mg至1000 mg、500 mg至1000 mg、600 mg至1000 mg、700 mg至1000 mg、800 mg至1000 mg、900 mg至1000 mg、200 mg至1200 mg、300 mg至1200 mg、400 mg至1200 mg、500 mg至1200 mg、600 mg至1200 mg、700 mg至1200 mg、800 mg至1200 mg、900 mg至1200 mg、1000 mg至1200、200 mg至2000 mg、300 mg至2000 mg、400 mg至2000 mg、500 mg至2000 mg、600 mg至2000 mg、700 mg至2000 mg、800 mg至2000 mg、900 mg至2000 mg、或1000 mg至2000 mg本文揭示之腺苷衍生物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑化物。在一些實施例中，該醫藥組合物包含700 mg至2000 mg本文揭示之腺苷衍生物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑化物。在一些實施例中，該醫藥組合物包含700 mg至1200 mg本文揭示之腺苷衍生物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑化物。
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物包含10 mg至2000 mg，例如，約10 mg、約25 mg、約50 mg、約75 mg、約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg、約1000 mg、約1100 mg、約1200 mg、約1300 mg、約1400 mg、約1500 mg、約1600 mg、約1700 mg、約1800 mg、約1900 mg或約2000 mg抗HIV劑，包括介於其間之所有範圍及值。在一些實施例中，該醫藥組合物包含100 mg至2000 mg、100 mg至1800 mg、100 mg至1600 mg、100 mg至1500 mg、100 mg至1400 mg、100 mg至1200 mg、100 mg至1100 mg、100 mg至1000 mg、100 mg至900 mg、100 mg至800 mg、100 mg至700 mg、100 mg至600 mg、100 mg至500 mg、100 mg至400 mg或100 mg至300 mg、200 mg至1200 mg、300 mg至1200 mg、400 mg至1200 mg、500 mg至1200 mg、600 mg至1200 mg、700 mg至1200 mg、800 mg至1200 mg、900 mg至1200 mg、1000 mg至1200、1000 mg至2000 mg抗HIV劑。在一些實施例中，該醫藥組合物包含700 mg至1000 mg抗HIV劑。
在一些實施例中，本發明之醫藥組合物包含10 mg至2000 mg，例如，約10 mg、約25 mg、約50 mg、約75 mg、約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg、約1000 mg、約1100 mg、約1200 mg、約1300 mg、約1400 mg、約1500 mg、約1600 mg、約1700 mg、約1800 mg、約1900 mg,或約2000 mg CA抑制劑，例如，來那卡帕韋。在一些實施例中，該醫藥組合物包含100 mg至2000 mg、100 mg至1800 mg、100 mg至1600 mg、100 mg至1500 mg、100 mg至1400 mg、100 mg至1200 mg、100 mg至1100 mg、100 mg至1000 mg、100 mg至900 mg、100 mg至800 mg、100 mg至700 mg、100 mg至600 mg、100 mg至500 mg、100 mg至400 mg或100 mg至300 mg、200 mg至1200 mg、300 mg至1200 mg、400 mg至1200 mg、500 mg至1200 mg、600 mg至1200 mg、700 mg至1200 mg、800 mg至1200 mg、900 mg至1200 mg、1000 mg至1200、1000 mg至2000 mg CA抑制劑，例如，來那卡帕韋。在一些實施例中，該醫藥組合物包含700 mg至1000 mg CA抑制劑。
本發明之醫藥組合物可進一步包含醫藥上可接受之載劑。
醫藥上可接受之載劑之非限制性實例包括醫藥賦形劑表面活性劑、乳化劑、填充劑、載劑、等滲劑、分散劑、黏度修飾劑、重懸浮劑、緩衝劑或其組合。醫藥賦形劑通常不具有藥用或藥物活性成分(亦稱為活性醫藥成分(API))之性質，且通常用以精簡該等活性成分之製造方法或包裝，或將API遞送至病患或其他受試者。來自可自US FDA獲得之非活性成分資料庫(https：//www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/inactive-ingredients-database-download)之醫藥上可接受之載劑、賦形劑或非活性成分可為合適的。可自US FDA之GRAS物質(SCOGS)資料庫(https：//www.fda.gov/food/generally-recognized-safe-gras/gras-substances-scogs-database)獲得之通常公認為安全(GRAS)食物物質中之一些亦可為合適的。
在本發明之一些實施例中，醫藥上可接受之載劑包含阿拉伯樹膠、動物油、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、硬脂酸鈣、卡波姆、鯨蠟硬脂醇、鯨蠟醇、膽固醇、環糊精、右旋糖、二乙醇胺、乳化蠟、棕櫚硬脂酸乙二醇酯、甘油、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、水合、組胺酸、鹽酸、羥丙基纖維素、羥丙基-β-環糊精(HPBCD)、羥丙甲纖維素(羥丙基甲基纖維素(HPMC))、羊毛脂、羊毛脂醇、卵磷脂、中鏈甘油三酯、金屬皂、甲基纖維素、礦物油、磷酸二氫鈉、單乙醇胺、油酸、聚乙二醇(PEG 3350、PEG 4000、PEG 6000)、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆)、聚氧乙烯烷基酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚山梨醇、聚氧乙烯(20)山梨醇單月桂酸酯(Tween 20、聚山梨醇20)、聚氧乙烯(20)山梨醇單油酸酯(Tween 80、聚山梨醇80)、聚維酮、海藻酸丙二醇酯、鹽水、氯化鈉、檸檬酸鈉、二水合檸檬酸鈉、氫氧化鈉、月桂基硫酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、山梨醇酯、硬脂酸、硬脂醇、葵花籽油、黃蓍膠、三乙醇胺、植物油、水、三仙膠，或其組合。
在其他實施例中，醫藥上可接受之載劑包含右旋糖、甘油、組胺酸、鹽酸、羥丙基纖維素、羥丙基-β-環糊精(HPBCD)、羥丙甲纖維素(羥丙基甲基纖維素(HPMC))、聚氧乙烯(20)山梨醇單月桂酸酯(Tween 20、聚山梨醇20)、聚乙二醇(PEG 400、PEG 3350、PEG 4000、PEG 6000)、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆188、泊洛沙姆407)、聚氧乙烯(20)山梨醇單油酸酯(Tween 80、聚山梨醇80)、鹽水、氯化鈉、檸檬酸鈉、二水合檸檬酸鈉、月桂基硫酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉，或其組合。
在一些實施例中，腺苷衍生物，例如，式(1)至(8)、式(1a)、式(1b)或式(1-A)-(8-A)化合物，及抗HIV劑，例如，CA抑制劑，係以可對受試者投與之單一調配物組合。在一些實施例中，該腺苷衍生物及該抗HIV劑，例如，CA抑制劑，係以可對受試者同時或循序投與之單獨調配物提供。本發明之醫藥組合物亦可與一或多種另外抗HIV劑一起，以可對受試者同時投與之單獨調配物投與。
在一些實施例中，本發明之腺苷衍生物與CA抑制劑同時、之前或之後對受試者投與。在一些實施例中，該腺苷衍生物及該CA抑制劑各定期對受試者投與。
本發明之醫藥組合物係適用於經口、靜脈內、肌內、皮下、非經腸、脊髓或表皮投與(例如，藉由注射或輸注)。取決於投與途徑，活性成分可包覆於材料中以保護其免受酸及其他可使其不活化之自然條件之作用。如本文使用之片語「非經腸投與」意謂除腸內及局部投與外之投與模式，通常藉由注射，且包括(但不限於)靜脈內、肌內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、皮內、腹腔內、經氣管、皮下、皮下、關節內、包膜下、蛛網膜下腔、脊髓內、硬膜外及胸骨內注射及輸注。或者，該醫藥組合物可經由經腸途徑投與，諸如局部、表皮或黏膜投與途徑，例如，鼻內、經口、經陰道、經直腸、舌下或局部。該等醫藥組合物可呈無菌水溶液或分散液之形式。該等醫藥組合物亦可調配成微乳液、脂質體或其他適合高藥物濃度之有序結構。 本發明之方法
在一些實施例中，本發明提供治療或預防HIV感染之方法，其包括對有需要受試者投與有效劑量之(a)抗HIV劑；及(b)本文揭示之腺苷衍生物、其組合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑化物。
在一些實施例中，本發明提供治療HIV感染之方法，其包括對有需要受試者投與有效劑量之(a)抗HIV劑；及(b)本文揭示之腺苷衍生物、其組合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑化物。
在本文揭示方法之一些實施例中，抗HIV劑係選自由以下組成之群：阿巴卡韋、硫酸阿巴卡韋、拉米夫定、安普那韋、阿紮那韋、硫酸阿紮那韋、AZT、比克替拉韋、卡博特韋、地蘆那韋、雙脫氧胞苷、雙脫氧肌苷、多替拉韋、朵拉韋林、依法韋侖、恩曲他濱、替諾福韋富馬酸二吡酯、替諾福韋艾拉酚胺、4'-乙炔基-2-氟-2'-脫氧腺苷、艾維拉韋、依曲韋林、福沙那韋鈣、印地那韋、硫酸印地那韋、拉米夫定、洛匹那韋、洛匹那韋及利托那韋之組合、地蘆那韋、地蘆那韋及考比司他之組合、馬拉威諾、奈非那韋、甲磺酸奈非那韋、奈韋拉平、PPL-100、雷特格韋、利匹韋林、司他夫定、替拉那韋、維維羅克、一或多種衣殼(CA)抑制劑及GS-6207 (來那卡帕韋)，或其組合。在一些實施例中，該抗HIV劑係衣殼(CA)抑制劑。衣殼抑制劑(亦稱為HIV-1衣殼抑制劑)揭示於WO2018/0145021中，該案係出於所有目的以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，該衣殼抑制劑係衣殼聚合抑制劑或衣殼破壞化合物、HIV核衣殼p7 (NCp7)抑制劑或HIV p24衣殼蛋白抑制劑。在一些實施例中，CA抑制劑係來那卡帕韋。在一些實施例中，抗HIV劑係來那卡帕韋。
如本文使用，來那卡帕韋係指具有以下結構之化合物：
Figure 02_image076
， 或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑化物。市售來那卡帕韋可適用於本發明揭示之方法中。
在一些實施例中，本發明提供治療或預防HIV感染之方法，其包括對有需要受試者投與有效劑量之(a)衣殼(CA)抑制劑；及(b)本文揭示之腺苷衍生物、其組合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑化物。在一些實施例中，該衣殼抑制劑係來那卡帕韋。
在一些實施例中，本發明提供治療HIV感染之方法，其包括對有需要受試者投與有效劑量之(a)衣殼(CA)抑制劑；及(b)本文揭示之腺苷衍生物、其組合物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑化物。在一些實施例中，該衣殼抑制劑係來那卡帕韋。
在一些實施例中，衣殼(CA)抑制劑，諸如上文提及之來那卡帕韋，係以100 mg至2000 mg、100 mg至1800 mg、100 mg至1600 mg、100 mg至1500 mg、100 mg至1400 mg、100 mg至1200 mg、100 mg至1100 mg、100 mg至1000 mg、100 mg至900 mg、100 mg至800 mg、100 mg至700 mg、100 mg至600 mg、100 mg至500 mg、100 mg至400 mg或100 mg至300 mg、200 mg至1200 mg、300 mg至1200 mg、400 mg至1200 mg、500 mg至1200 mg、600 mg至1200 mg、700 mg至1200 mg、800 mg至1200 mg、900 mg至1200 mg、1000 mg至1200、1000 mg至2000 mg之劑量(有效劑量)對受試者投與。在一些實施例中，該CA抑制劑係以在700 mg至1000 mg之範圍內之有效劑量使用上文及下文描述之投與時間表中之一者對該受試者投與。在一些實施例中，該CA抑制劑係以在100 mg至2000 mg之範圍內之單一劑量每6個月對該受試者投與。該CA抑制劑可經由一或多次注射對該受試者投與。
在一些實施例中，有效劑量之衣殼(CA)抑制劑，諸如上文提及之來那卡帕韋，以100 mg至2000 mg每1至7天至約每8週一次之範圍對受試者投與。在一些實施例中，該CA抑制劑之有效劑量係300 mg每天、每兩天一次、每3天一次、每4天一次、每5天一次、每6天一次、每7天一次、每週一次(QW)、每兩週一次(Q2W)、每3週一次(Q3W)、每4週一次(Q4W)、每5週一次(Q5W)、每6週一次(Q6W)、每7週一次(Q7W)或每8週一次(Q8W)。在一些實施例中，該CA抑制劑之有效劑量係400 mg每天、每兩天一次、每3天一次、每4天一次、每5天一次、每6天一次、每7天一次、每週一次(QW)、每兩週一次(Q2W)、每3週一次(Q3W)、每4週一次(Q4W)、每5週一次(Q5W)、每6週一次(Q6W)、每7週一次(Q7W)或每8週一次(Q8W)。在一些實施例中，該CA抑制劑之有效劑量係500 mg每天、每兩天一次、每3天一次、每4天一次、每5天一次、每6天一次、每7天一次、每週一次(QW)、每兩週一次(Q2W)、每3週一次(Q3W)、每4週一次(Q4W)、每5週一次(Q5W)、每6週一次(Q6W)、每7週一次(Q7W)或每8週一次(Q8W)。在一些實施例中，該CA抑制劑之有效劑量係600 mg每天、每兩天一次、每3天一次、每4天一次、每5天一次、每6天一次、每7天一次、每週一次(QW)、每兩週一次(Q2W)、每3週一次(Q3W)、每4週一次(Q4W)、每5週一次(Q5W)、每6週一次(Q6W)、每7週一次(Q7W)或每8週一次(Q8W)。在一些實施例中，該CA抑制劑之有效劑量係800 mg每天、每兩天一次、每3天一次、每4天一次、每5天一次、每6天一次、每7天一次、每週一次(QW)、每兩週一次(Q2W)、每3週一次(Q3W)、每4週一次(Q4W)、每5週一次(Q5W)、每6週一次(Q6W)、每7週一次(Q7W)或每8週一次(Q8W)。在一些實施例中，該CA抑制劑之有效劑量係900 mg每天、每兩天一次、每3天一次、每4天一次、每5天一次、每6天一次、每7天一次、每週一次(QW)、每兩週一次(Q2W)、每3週一次(Q3W)、每4週一次(Q4W)、每5週一次(Q5W)、每6週一次(Q6W)、每7週一次(Q7W)或每8週一次(Q8W)。在一些實施例中，該CA抑制劑之有效劑量係1000 mg每天、每兩天一次、每3天一次、每4天一次、每5天一次、每6天一次、每7天一次、每週一次(QW)、每兩週一次(Q2W)、每3週一次(Q3W)、每4週一次(Q4W)、每5週一次(Q5W)、每6週一次(Q6W)、每7週一次(Q7W)或每8週一次(Q8W)。在一些實施例中，該CA抑制劑之有效劑量在700 mg至2000 mg每月一次(QM)之範圍內變化。在一些實施例中，該CA抑制劑之有效劑量在700 mg至2000 mg每月一次(QM)之範圍內變化。該CA抑制劑可對該受試者口服在有或無食物之情況下投與。該CA抑制劑亦可經由注射(諸如於腹部經由皮下注射)對該受試者投與。
在一些實施例中，來那卡帕韋係對受試者口服投與。在一些實施例中，該來那卡帕韋係以100 mg至1000 mg每天之劑量對該受試者口服投與。在一些實施例中，該來那卡帕韋係以300 mg至600 mg每天之劑量口服投與。在一些實施例中，該來那卡帕韋係以300 mg或600 mg每天之劑量口服投與。
在一些實施例中，來那卡帕韋係藉由皮下注射給藥。在一些實施例中，該來那卡帕韋係皮下投與。在一些實施例中，該來那卡帕韋係以500 mg至1500 mg每天之劑量皮下投與。在一些實施例中，該來那卡帕韋係以800 mg至100 mg每天之劑量皮下投與。在一些實施例中，該來那卡帕韋係以927 mg每天之劑量皮下投與。
適用於本發明揭示方法中之腺苷衍生物可為本文揭示之任何腺苷衍生物、其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑化物。
在一些實施例中，適用於本發明揭示方法中之腺苷衍生物係式(1)化合物：
Figure 02_image078
(1)， 或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑化物， 其中： R 1、R 1’及R 2各獨立地係H、-C(O)N(R 3)(R 3’)、-C(O)OR 4、-R 5、-L 1-R 5或-Z-L 4-R 5，其中R 1及R 2中之至少一者不為H； R 3、R 3’及R 4各獨立地係H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、芳基或雜芳基； R 5係：
Figure 02_image005
； R 6係H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、芳基或雜芳基； -L 1-R 5係-(C1-C10伸烷基)-N(R 7)-R 5、-(C1-C10伸烷基)-O-R 5、-(C1-C10烷基)-S-R 5、-(C2-C10伸烯基)-N(R 7)-R 5、-(C2-C10伸烯基)-O-R 5、-(C2-C10伸烯基)-S-R 5、-C(O)O-R 5、-C(O)O-L 2-N(R 7)-R 5、-C(O)O-L 2-O-R 5、-C(O)O-L 2-S-R 5、-C(O)O-L 2-C(O)O-R 5、-C(O)O-L 2-C(O)N(R 7)-R 5、-C(O)O-L 2-C(O)N(R 7)-L 3-N(R 7)-R 5、-C(O)O-L 2-C(O)N(R 7)-L 3-O-R 5、-C(O)O-L 2-C(O)N(R 7)-L 3-S-R 5、-C(O)N(R 7)-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-N(R 7)-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-O-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-S-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-C(O)O-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-C(O)N(R 8)-R 5-、-C(O)N(R 7)-L 2-C(O)N(R 8)-L 3-N(R 7)-R 5、-C(O)O-L 2-N(R 7)C(O)O-R 5、-C(O)N(R 8)-L 2-N(R 7)C(O)O-R 5、-C(O)O-L 2-N(R 7)C(O)N(R 8)-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-N(R 7)C(O)N(R 8)-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-C(O)N(R 8)-L 3-O-R 5或-C(O)N(R 7)-L 2-C(O)N(R 8)-L 3-S-R 5； -Z-係-C(O)-、-C(O)O-或-C(O)N(R 7)-； -L 4-R 5係-(C1-C10伸烷基)-N(R 7)-R 5、-(C1-C10伸烷基)-O-R 5、-(C1-C10伸烷基)-S-R 5、-(C2-C10伸烯基)-N(R 7)-R 5、-(C2-C10伸烯基)-O-R 5或-(C2-C10伸烯基)-S-R 5； R 7及R 8各獨立地係H、C1-C10烷基或C2-C10烯基； R 9獨立地係H、-F、C1-C10烷基或C2-C10烯基； L 2及L 3各係二價-(C1-C10伸烷基)-或-(C2-C10伸烯基)-；及 X係鹵素原子。
在一些實施例中，適用於本發明揭示方法中之腺苷衍生物係式(1)至(8)、式(1a)、式(1b)、式(1-A)至(8-A)式(4-B)或式(4-C)化合物。在一些實施例中，適用於本發明揭示方法中之腺苷衍生物係式(4-A)或式(4-C)化合物。在一些實施例中，適用於本發明揭示方法中之腺苷衍生物係具有以下結構之式(4-A)化合物：
Figure 02_image015
，或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑化物。
在本發明方法之一些實施例中，腺苷衍生物係式(1)至(8)、式(1a)、式(1b)、式(1-A)至(8-A)式(4-B)或式(4-C)異構物。上文描述之異構物，諸如互變異構物、立體異構物、順式/反式異構物或其組合可為合適的。在一些實施例中，本文揭示之腺苷衍生物之立體異構物係對映體及/或非鏡像異構物。在一些實施例中，該異構物係具有活體內活性之反轉錄酶之抑制劑。
在本發明方法之一些實施例中，式(1)腺苷衍生物包含直鏈或分支鏈之C1-C10烷基及/或C2-C10烯基。在一些實施例中，該腺苷衍生物包含C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、芳基及雜芳基之組合。
在本發明方法之一些實施例中，腺苷衍生物包括連接子L 1，其包含如本文揭示之相同基團之一或多個重複或不同基團之組合。連接子L 1及其他化學可能組合之非限制性實例包括彼等上文(例如)於式(1)中描述者。
在一些實施例中，X係選自由以下組成之群之鹵素原子：氟、氯、溴及碘(或者稱為氟基(F)、氯基(Cl)、溴基(Br)及碘基(I))。在一項實施例中，X係F。在另一實施例中，X係Cl。在又另一實施例中，X係Br。本文提供本發明之腺苷衍生物之非限制性實例。
在一些實施例中，適用於本發明揭示方法中之腺苷衍生物係式(1a)化合物：
Figure 02_image042
(1a)， 或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑化物，其中R 1及X係如上文針對式(1)定義。
在一些實施例中，適用於本發明揭示方法中之腺苷衍生物係式(1b)化合物：
Figure 02_image044
(1b)， 或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑化物，其中R 2及X係如上文針對式(1)定義。
在一些實施例中，本文揭示之方法包括具有選自由以下組成之群之式的腺苷衍生物： 式(2)：
Figure 02_image046
、 式(3)：
Figure 02_image048
、 式(4)：
Figure 02_image050
、 式(5)：
Figure 02_image052
、 式(6)：
Figure 02_image054
、 式(7)：
Figure 02_image056
，及 式(8)：
Figure 02_image090
、 式(4-B)：
Figure 02_image092
， 或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑化物。
在一些實施例中，X係Cl、F或Br。在一些實施例中，X係F。
在一些實施例中，本文揭示之方法包括具有選自由以下組成之群之式的腺苷衍生物： 式(2-A)：
Figure 02_image094
、 式(3-A)：
Figure 02_image096
、 式(4-A)：
Figure 02_image098
、 式(5-A)：
Figure 02_image100
、 式(6-A)：
Figure 02_image102
、 式(7-A)：
Figure 02_image021
、 式(8-A)：
Figure 02_image023
、 式(4-C)：
Figure 02_image105
， 或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑化物。
在一些實施例中，本發明之方法包括選自由以下組成之群之腺苷衍生物：異丙基胺甲酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯、(9-((2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-2-氟-9H-嘌呤-6-基)胺甲酸異丙酯、((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基)碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯、甲基胺甲酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯、4-(((9-((2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-2-氟-9H-嘌呤-6-基)胺基)甲基)-5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮、(2-(甲基((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基)胺基)乙基)胺甲酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯、4-[甲基-[(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基羰基]胺基]丁酸[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基]甲酯及其醫藥上可接受之鹽。
如上文討論，適用於本發明揭示方法中之腺苷衍生物可不含一磷酸基團、二磷酸基團、三磷酸基團或其組合。在一些實施例中，本文揭示之腺苷衍生物之R 1及/或R 2基團不含一磷酸基團、二磷酸基團、三磷酸基團或其組合。
在一些實施例中，腺苷衍生物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑化物係以在約10 mg至約2000 mg之範圍內之劑量(有效劑量)，例如，約10 mg、約25 mg、約50 mg、約75 mg、約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg、約800 mg、約900 mg、約1000 mg、約1100 mg、約1200 mg、約1300 mg、約1400 mg、約1500 mg、約1600 mg、約1700 mg、約1800 mg、約1900 mg或約2000 mg，包括介於其間之所有範圍及值對受試者投與。在一些實施例中，該腺苷衍生物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑化物係以在100 mg至2000 mg、100 mg至1900 mg、100 mg至1800 mg、100 mg至1700 mg、100 mg至1600 mg、100 mg至1500 mg、100 mg至1400 mg、100 mg至1300 mg、100 mg至1200 mg、100 mg至1100 mg、100 mg至1000 mg、100 mg至900 mg、100 mg至800 mg、100 mg至700 mg、100 mg至600 mg、100 mg至500 mg、100 mg至400 mg或100 mg至300 mg、200 mg至1000 mg、300 mg至1000 mg、400 mg至1000 mg、500 mg至1000 mg、600 mg至1000 mg、700 mg至1000 mg、800 mg至1000 mg、900 mg至1000 mg、200 mg至1200 mg、300 mg至1200 mg、400 mg至1200 mg、500 mg至1200 mg、600 mg至1200 mg、700 mg至1200 mg、800 mg至1200 mg、900 mg至1200 mg、1000 mg至1200, 200 mg至2000 mg、300 mg至2000 mg、400 mg至2000 mg、500 mg至2000 mg、600 mg至2000 mg、700 mg至2000 mg、800 mg至2000 mg、900 mg至2000 mg、或1000 mg至2000之範圍內之劑量(有效劑量)對該受試者投與。在一些實施例中，該腺苷衍生物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑化物係以在700 mg至2000 mg之範圍內之劑量(有效劑量)對該受試者投與。在一些實施例中，該腺苷衍生物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑化物係以在700 mg至1200 mg之範圍內之劑量(有效劑量)對該受試者投與。
在一些實施例中，腺苷衍生物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑化物係經由肌內(IM)注射、皮下(SC)注射、靜脈內(IV)注射、口服投與、植入物應用或其組合對受試者投與。在一些實施例中，該腺苷衍生物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑化物係經由IM及/或SC投與對受試者投與。植入物應用可包括含有本文揭示之醫藥組合物之可植入式器件或薄膜。該植入物應用可包含陰道環、薄膜、膜、貼片、其他器件，或其組合。
在一些實施例中，本文揭示之方法包括經由口服投與及/或藉由注射投與有效劑量。在一些實施例中，本文揭示之方法包括經由口服投與投與該等有效劑量。在一些實施例中，本文揭示之方法包括對受試者口服投與該等有效劑量，諸如藉由服用一或多個錠劑，每週一次(QW)至每8週一次(Q8W)。在一些實施例中，本文揭示之方法包括藉由注射對該受試者投與該等有效劑量，諸如藉由每月、每兩個月、每三個月、每四個月、每五個月、每六個月、每七個月、每八個月、每九個月、每十個月、每十一個月或每十二個月一或多次注射。在一些實施例中，該等有效劑量係藉由皮下及/或肌內注射投與。
在一些實施例中，衣殼(CA)抑制劑或其組合物及腺苷衍生物或其組合物對受試者同時或循序投與。在一些實施例中，該CA抑制劑或組合物及該腺苷衍生物或其組合物對該受試者同時投與。術語「同時」係指該CA抑制劑或組合物及該腺苷衍生物或其組合物對該受試者同時或於數秒之時段(諸如0至60秒至數分鐘，諸如1至5分鐘內)投與。在一些實施例中，該CA抑制劑或組合物及該腺苷衍生物或其組合物於在0.1分鐘至72小時、0.1分鐘至48小時、0.1分鐘至24小時、0.1分鐘至12小時、0.1分鐘至4小時、0.1分鐘至1小時、0.1分鐘至30分鐘、0.1分鐘至約5分鐘、或0.1分鐘至約1分鐘範圍之時段內對該受試者循序投與。當使用錠劑形式時，一或多個包含該CA抑制劑之錠劑及一或多個包含該腺苷衍生物之錠劑藉由一次口服攝入或於上文描述之時段內對該受試者投與。本文揭示之時間範圍中之任一者係在之前或之後。在一些實施例中，該CA抑制劑或其組合物係在投與該腺苷衍生物或其組合物之前投與。在一些實施例中，該CA抑制劑或其組合物係在投與該腺苷衍生物或其組合物之後投與。
在一些實施例中，衣殼(CA)抑制劑或其組合物及腺苷衍生物或其組合物對受試者每天一次至每12個月一次投與。在一些實施例中，該CA抑制劑或其組合物及該腺苷衍生物或其組合物對該受試者每3個月一次、每4個月一次、每5個月一次、每6個月、每7個月一次、每8個月一次、每9個月一次、每10個月一次、每11個月一次或每12個月一次投與。在一些實施例中，該CA抑制劑或其組合物及該腺苷衍生物或其組合物對該受試者每6個月一次投與。該CA抑制劑或其組合物及該腺苷衍生物或其組合物如上文及下文描述對該受試者同時或循序投與。在一些實施例中，該CA抑制劑或其組合物及該腺苷衍生物或其組合物對該受試者每1至8週一次投與。在一些實施例中，該CA抑制劑或其組合物及該腺苷衍生物或其組合物對該受試者每一週一次(QW)、每兩週一次(Q2W)、每3週一次(Q3W)、每4週一次(Q4W)、每5週一次(Q5W)、每6週一次(Q6W)、每7週一次(Q7W)或每8週一次(Q8W)投與。在一些實施例中，該CA抑制劑或其組合物及該腺苷衍生物或其組合物對該受試者每月一次(QM)投與。在一些實施例中，該CA抑制劑或其組合物及該腺苷衍生物或其組合物使用一或多個錠劑對該受試者口服投與。在一些實施例中，該CA抑制劑或其組合物及該腺苷衍生物或其組合物使用一或多個錠劑每週一次(QW)對該受試者口服投與。上文及下文描述之投與時間及頻率在此以複數或單數形式統稱為「投與時間表」或「給藥時間表」。
在一些實施例中，衣殼(CA)抑制劑或其組合物及腺苷衍生物或其組合物如上文及下文描述使用口服及注射投與之組合對受試者同時或循序投與。在一些實施例中，該CA抑制劑或其組合物對該受試者每6個月經由注射投與及該腺苷衍生物或其組合物對該受試者每週一次(QW)、每兩週一次(Q2W)、每3週一次(Q3W)、每4週一次(Q4W)、每5週一次(Q5W)、每6週一次(Q6W)、每7週一次(Q7W)或每8週一次(Q8W)口服投與。在一些實施例中，該CA抑制劑或其組合物對該受試者每月(QM)經由注射或口服投與及該腺苷衍生物或其組合物對該受試者每月一次(QM)口服投與。
在一些實施例中，衣殼(CA)抑制劑之有效劑量係於300 mg至2000 mg每週一次(QW)至每8週一次(Q8W)之範圍內及腺苷衍生物或其組合物之有效劑量係於100 mg至2000 mg該腺苷衍生物每週一次(QW)至每8週一次(Q8W)之範圍內。在一些實施例中，該CA抑制劑之有效劑量係於300 mg至2000 mg每月一次(QM)之範圍內及該腺苷衍生物或其組合物之有效劑量係於100 mg至2000 mg該腺苷衍生物每月一次(QM)之範圍內。在一些實施例中，該CA抑制劑之有效劑量係於300 mg至1200 mg每月一次(QM)之範圍內及該腺苷衍生物之有效劑量係於100 mg至1200 mg該腺苷衍生物每月一次(QM)之範圍內。
在一些實施例中，有效劑量之本文揭示之抗HIV劑及腺苷衍生物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑化物於疾病之治療中提供協同效應，其中該疾病係後天性免疫不全症候群(AIDS)、野生型HIV-1、NRTI抗性HIV-1、HIV-2、具有M184V突變之HIV、具有K65R之HIV、多藥抗性HIV或RNA病毒感染。在一些實施例中，有效劑量之本文揭示之CA抑制劑及腺苷衍生物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑化物於疾病之治療中提供協同效應，其中該疾病係後天性免疫不全症候群(AIDS)、野生型HIV-1、NRTI抗性HIV-1、HIV-2、具有M184V突變之HIV、具有K65R之HIV、多藥抗性HIV或RNA病毒感染。在一些實施例中，該疾病係HIV-1。在一些實施例中，該CA抑制劑係來那卡帕韋及該腺苷衍生物係具有式(4-A)結構之化合物。
本文揭示個別或組合之有效劑量之衣殼(CA)抑制劑及有效劑量之腺苷衍生物係合適的。例如，該有效劑量之CA抑制劑係每週一次(QW)投與及該有效劑量之腺苷衍生物係每週一次(QW)至每8週一次(Q8W)投與。在另一實例中，該有效劑量之腺苷衍生物係每週一次(QW)投與及該有效劑量之CA抑制劑係每週一次(QW)至每8週一次(Q8W)投與。每週一次(QW)之組合係較佳的。在一些實施例中，該CA抑制劑之有效劑量係在300 mg至600 mg每週一次(QW)之範圍內及該腺苷衍生物之有效劑量係在600 mg至900 mg該腺苷衍生物每週一次(QW)之範圍內。在一些實施例中，該CA抑制劑之有效劑量係在300 mg至600 mg每週一次(QW)經由一或多個口服錠劑之範圍內及該腺苷衍生物之有效劑量係在600 mg至900 mg該腺苷衍生物每週一次(QW)經由一或多個口服錠劑之範圍內。在一些實施例中，該CA抑制劑之有效劑量係在600 mg至2000 mg每月一次(QM)之範圍內，該腺苷衍生物之有效劑量係在600 mg至2000 mg該腺苷衍生物每月一次(QM)之範圍內，或其組合。在一些實施例中，該CA抑制劑之有效劑量係在300 mg至600 mg每週一次(QW)來那卡帕韋之範圍內及該腺苷衍生物之有效劑量係在100 mg至2000 mg該腺苷衍生物每週一次(QW)至每8週一次(Q8W)之範圍內。在一些實施例中，該CA抑制劑之有效劑量係在900 mg至2000 mg每月一次(QM)來那卡帕韋之範圍內及該腺苷衍生物之有效劑量係在100 mg至1200 mg每週一次(QW)至100 mg至2000 mg每8週一次(Q8W)該腺苷衍生物之範圍內。
在一些實施例中，衣殼(CA)抑制劑或其組合物及腺苷衍生物或其組合物中之至少一者對受試者每月一次(QM)投與。在一些實施例中，如上文及下文描述，該CA抑制劑或其組合物對受試者每月一次(QM)投與及該腺苷衍生物或其組合物對受試者每週一次(QW)至每12個月一次投與。在一些實施例中，如上文及下文描述，該腺苷衍生物或其組合物對受試者每月一次(QM)投與及該CA抑制劑或其組合物對受試者每週一次(QW)至每12個月一次投與。在一些實施例中，該腺苷衍生物或其組合物及該CA抑制劑或其組合物兩者均對受試者每月一次(QM)投與。
在一些實施例中，本發明之腺苷衍生物對受試者以900 mg每週一次(QW)之劑量連同900 mg CA抑制劑(諸如GS-6207 (來那卡帕韋))一起，每6個月一次投與。
在一些實施例中，本發明之腺苷衍生物對受試者以900 mg每週一次(QW)之劑量連同以在100 mg至900 mg每3個月一次範圍內之劑量之CA抑制劑(諸如GS-6207 (來那卡帕韋))一起投與。
在一些實施例中，腺苷衍生物或其組合物係對受試者以900 mg每週一次(QW)之劑量連同以在100 mg至900 mg每一個月一次範圍內之劑量之CA抑制劑(諸如GS-6207 (來那卡帕韋))一起投與。
在一些實施例中，本發明之腺苷衍生物對受試者以900 mg每週一次(QW)之劑量連同以在100 mg至900 mg每兩週一次範圍內之劑量之CA抑制劑(諸如GS-6207 (來那卡帕韋))一起投與。
在一些實施例中，本發明之腺苷衍生物對受試者以900 mg每週一次(QW)之劑量連同以在100 mg至900 mg每週一次(QW)範圍內之劑量之CA抑制劑(諸如GS-6207 (來那卡帕韋))一起投與。
在一些實施例中，本發明之腺苷衍生物對受試者以在600 mg至2000 mg每6個月一次之劑量連同以900 mg至2000 mg每6個月一次之劑量之CA抑制劑(諸如GS-6207 (來那卡帕韋))一起投與。
在一些實施例中，本發明之腺苷衍生物對受試者以在600 mg至1200 mg每6個月一次範圍內之劑量連同以900 mg至1200 mg每6個月一次之劑量之CA抑制劑(諸如GS-6207 (來那卡帕韋))一起投與。
在一些實施例中，本發明之腺苷衍生物對受試者以在600 mg至2000 mg每3個月一次範圍內之劑量連同以900 mg至2000 mg每6個月一次之劑量之CA抑制劑(諸如GS-6207 (來那卡帕韋))一起投與。
在一些實施例中，本發明之腺苷衍生物對受試者以在600 mg至2000 mg每一個月一次範圍內之劑量連同以900 mg至2000 mg每6個月一次之劑量之CA抑制劑(諸如GS-6207 (來那卡帕韋))一起投與。
在一些實施例中，本發明之腺苷衍生物對受試者以在600 mg至1200 mg每兩週一次範圍內之劑量連同以900 mg至2000 mg每6個月一次之劑量之CA抑制劑(諸如GS-6207 (來那卡帕韋))一起投與。
在一些實施例中，本發明之腺苷衍生物對受試者以在600 mg至1200 mg每週一次範圍內之劑量連同以900 mg至2000 mg每6個月一次之劑量之CA抑制劑(諸如GS-6207 (來那卡帕韋))一起投與。
在一些實施例中，以錠劑形式口服投與本發明之腺苷衍生物及注射CA抑制劑(諸如GS-6207 (來那卡帕韋))。在一些實施例中，以錠劑形式口服投與該CA抑制劑(諸如GS-6207 (來那卡帕韋))。
在一些實施例中，HIV感染由野生型HIV-1、NRTI抗性HIV-1、HIV-2、具有M184V突變之HIV、具有K65R之HIV或多藥抗性HIV引起。
在一些實施例中，受試者係已經歷高度治療之HIV者、已經重度治療且HIV多藥抗性者、HIV陽性者、藉由服用一或多種抗HIV藥物進行曝露前預防(PrEP)者、處於HIV風險下之女性或處於HIV風險下之男性。
在一些實施例中，衣殼抑制劑及本文揭示之腺苷衍生物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑化物在根據本文揭示之方法對受試者投與時，於HIV、AIDS或RNA病毒之治療中提供協同抗病毒活性。在一些實施例中，該協同抗病毒活性由協同體積量測。在一些實施例中，50至100之協同體積指示協同抗病毒活性。在一些實施例中，＞100之協同體積指示高度協同抗病毒活性。如本文使用，當該腺苷衍生物及該衣殼抑制劑之組合效應大於各個別藥物之累加效應時，達成協同效應。
在一些實施例中，本發明之方法進一步包括量測受試者之樣本以測定該樣本中靶向藥物之量測濃度，其中該靶向藥物可具有式(T-1)：
Figure 02_image122
， 其異構物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，X係選自由以下組成之群之鹵素：F、Cl、Br及I。在一些實施例中，X係I。
在一些實施例中，靶向藥物具有式(T-1A)：
Figure 02_image124
， 其異構物或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，靶向藥物係(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-醇(亦稱為4’-乙炔基-2-氟-2’-脫氧腺苷、EFdA)或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，靶向藥物係化合物(T-1)、(T-1A)或EFdA之降解或代謝產物。
樣本係來自受試者(諸如病患)之血液樣本、尿液樣本、體液樣本、組織樣本或其組合。
靶向藥物之量測濃度用熟習此項技術者已知的分析方法，諸如(但不限於) HPLC、GC、MS、GC-MS，或其組合測定。
本發明之方法進一步包括若靶向藥物之量測濃度不同於該靶向藥物之預定靶濃度，則調整有效劑量以產生經修飾之有效劑量並對受試者投與該經改善之有效劑量。
在一些實施例中，靶向藥物係式(T-1A)化合物：
Figure 02_image124
， 其異構物或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，靶向藥物係(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-醇(亦稱為4’-乙炔基-2-氟-2’-脫氧腺苷、EFdA)或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施例中，靶向藥物係化合物(T-1)、(T-1A)或EFdA之降解或代謝產物。
樣本可為來自受試者(諸如病患)之血液樣本、尿液樣本、體液樣本、組織樣本或其組合。
靶向藥物之量測濃度可用熟習此項技術者已知的分析方法，諸如(但不限於) HPLC、GC、MS、GC-MS，或其組合測定。
本發明之方法可進一步包括若靶向藥物之量測濃度不同於該靶向藥物之預定靶濃度，則調整該有效劑量以產生經修飾之有效劑量並對受試者投與該經修飾之有效劑量。
在一些實施例中，本發明之方法進一步包括對受試者投與有效劑量之一或多種選自由以下組成之群之另外抗HIV劑：阿巴卡韋、硫酸阿巴卡韋、拉米夫定、安普那韋、阿紮那韋、硫酸阿紮那韋、AZT、比克替拉韋、卡博特韋、地蘆那韋、雙脫氧胞苷、雙脫氧肌苷、多替拉韋、朵拉韋林、依法韋侖、恩曲他濱、替諾福韋富馬酸二吡酯、替諾福韋艾拉酚胺、4'-乙炔基-2-氟-2'-脫氧腺苷、艾維拉韋、依曲韋林、福沙那韋鈣、印地那韋、硫酸印地那韋、拉米夫定、洛匹那韋、洛匹那韋及利托那韋之組合、地蘆那韋、地蘆那韋及考比司他之組合、馬拉威諾、奈非那韋、甲磺酸奈非那韋、奈韋拉平、PPL-100、雷特格韋、利匹韋林、司他夫定、替拉那韋及維維羅克或其組合。其他經鑑別或研發之抗HIV劑或其組合亦可為合適的。
本發明進一步關於本文揭示之腺苷衍生物及衣殼(CA)抑制劑，視需要一或多種醫藥上可接受之載劑於製造用於治療疾病之藥劑之用途，其中該疾病係後天性免疫不全症候群(AIDS)、野生型HIV-1、NRTI抗性HIV-1、HIV-2、具有M184V突變之HIV、具有K65R之HIV、多藥抗性HIV或RNA病毒感染。該等上述腺苷衍生物中之任一者可為合適的。上述醫藥上可接受之載劑中之任一者可為合適的。
本發明進一步關於一種用於在有需要受試者中預防感染之方法，該方法包括對該受試者投與有效劑量之本文揭示之醫藥組合物或治療組合物中之任一者，其中該受試者無該感染之可偵測症狀。在一些實施例中，該感染包含選自以下之疾病：後天性免疫不全症候群(AIDS)、野生型HIV-1之感染、NRTI抗性HIV-1、HIV-2、具有M184V突變之HIV、具有K65R之HIV、多藥抗性HIV、RNA病毒感染，或其組合。
可偵測症狀可包括(但不限於)後天性免疫不全症候群(AIDS)之症狀、HIV病毒(包含野生型HIV-1、NRTI抗性HIV-1、HIV-2、具有M184V突變之HIV、具有K65R之HIV、多藥抗性HIV，或其組合)感染之症狀。該等HIV病毒之偵測可藉由PCR、反向PCR、與AIDS或HIV相關之抗原或抗體之免疫偵測進行。
不希望受任何特定理論之束縛，本發明組合物及方法之優點在於本文揭示之腺苷衍生物可快速轉化為靶向藥物。如下文於實例中描述，大於約60%之本發明之腺苷衍生物出乎意料且意外地可在與人類血漿接觸約30 min內轉化為該靶向藥物。
腺苷衍生物及衣殼(CA)抑制劑(諸如GS-6207 (來那卡帕韋))之組合之一個優點可為經由曝露前預防(或PrEP)之HIV感染之預防的潛在益處，其係一種針對未患有HIV但處於感染HIV之非常高風險下者藉由定期服用藥物預防HIV感染之方式。目前，可在商標名特魯瓦達(Truvada)下獲得之藥物含有兩種藥物(替諾福韋及恩曲他濱)，其等與其他藥物組合使用以治療HIV。當某人曝露於HIV時，此等藥物可發揮作用以防止病毒造成永久性感染。本文揭示之腺苷衍生物及衣殼(CA)抑制劑(諸如GS-6207 (來那卡帕韋))之組合可為HIV預防提供另外PrEP，較佳以每週一次(QW)時間表。已知持續服用時，PrEP對預防HIV高度有效。若未持續服用，則PrEP效用將差得多。本文揭示之腺苷衍生物及衣殼(CA)抑制劑(諸如GS-6207 (來那卡帕韋))之組合之每週時間表(QW)可提供便利及幫助以維持藥物之持續攝入並因此有助於預防HIV。 本發明之編號實施例
下列編號實施例中闡述由本發明審慎考慮之其他標的： 1. 一種治療或預防HIV感染之方法，其包括對有需要受試者投與有效量之以下： (a)衣殼抑制劑；及 (b)腺苷衍生物，其中該腺苷衍生物係式(1)化合物：
Figure 02_image127
(1)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物， 其中： R 1、R 1’及R 2各獨立地係H、-C(O)N(R 3)(R 3’)、-C(O)OR 4、-R 5、-L 1-R 5或-Z-L 4-R 5，前提條件為R 1及R 2中之至少一者不為H； R 3、R 3’及R 4各獨立地係H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、芳基或雜芳基； R 5係：
Figure 02_image005
； R 6係H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、芳基或雜芳基； -L 1-R 5係-(C1-C10伸烷基)-N(R 7)-R 5、-(C1-C10伸烷基)-O-R 5、-(C1-C10伸烷基)-S-R 5、-(C2-C10伸烯基)-N(R 7)-R 5、-(C2-C10伸烯基)-O-R 5、-(C2-C10伸烯基)-S-R 5、-C(O)O-R 5、-C(O)O-L 2-N(R 7)-R 5、-C(O)O-L 2-O-R 5、-C(O)O-L 2-S-R 5、-C(O)O-L 2-C(O)O-R 5、-C(O)O-L 2-C(O)N(R 7)-R 5、-C(O)O-L 2-C(O)N(R 7)-L 3-N(R 7)-R 5、-C(O)O-L 2-C(O)N(R 7)-L 3-O-R 5、-C(O)O-L 2-C(O)N(R 7)-L 3-S-R 5、-C(O)N(R 7)-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-N(R 7)-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-O-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-S-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-C(O)O-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-C(O)N(R 8)-R 5-、-C(O)N(R 7)-L 2-C(O)N(R 8)-L 3-N(R 7)-R 5、-C(O)O-L 2-N(R 7)C(O)O-R 5、-C(O)N(R 8)-L 2-N(R 7)C(O)O-R 5、-C(O)O-L 2-N(R 7)C(O)N(R 8)-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-N(R 7)C(O)N(R 8)-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-C(O)N(R 8)-L 3-O-R 5或-C(O)N(R 7)-L 2-C(O)N(R 8)-L 3-S-R 5； -Z-係-C(O)-、-C(O)O-或-C(O)N(R 7)-； -L 4-R 5係-(C1-C10伸烷基)-N(R 7)-R 5、-(C1-C10伸烷基)-O-R 5、-(C1-C10伸烷基)-S-R 5、-(C2-C10伸烯基)-N(R 7)-R 5、-(C2-C10伸烯基)-O-R 5或-(C2-C10伸烯基)-S-R 5； R 7及R 8各獨立地係H、C1-C10烷基或C2-C10烯基； R 9獨立地係H、-F、C1-C10烷基或C2-C10烯基； L 2及L 3各係二價-(C1-C10伸烷基)-或-(C2-C10伸烯基)-；及 X係鹵素原子。 2. 如實施例1之方法，其中R 1及R 2各獨立地係H、-R 5、-L 1-R 5或-Z-L 4-R 5。 3. 如實施例1或2之方法，其中R 1及R 2各獨立地係H、-R 5或-L 1-R 5。 4. 如實施例1至3中任一項之方法，其中R 1係-L 1-R 5。 5. 如實施例1至4中任一項之方法，其中R 1’係-L 1-R 5。 6. 如實施例1至4中任一項之方法，其中R 1’係H。 7. 如實施例1至6中任一項之方法，其中-L 1-R 5係選自由以下組成之群：-(C1-C10伸烷基)-N(R 7)-R 5、-(C1-C10伸烷基)-O-R 5、-C(O)O-L 2-N(R 7)-R 5、-C(O)O-L 2-O-R 5、-C(O)O-L 2-C(O)O-R 5、-C(O)O-L 2-C(O)N(R 7)-R 5、-C(O)N(R 7)-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-N(R 7)-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-O-R 5、-C(O)O-L 2-N(R 7)C(O)O-R 5、-C(O)N(R 8)-L 2-N(R 7)C(O)O-R 5、-C(O)O-L 2-N(R 7)C(O)N(R 8)-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-N(R 7)C(O)N(R 8)-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-C(O)O-R 5及-C(O)N(R 7)-L 2-C(O)N(R 8)-R 5-。 8. 如實施例1至7中任一項之方法，其中-L 1-R 5係選自由以下組成之群：-C(O)O-R 5、-C(O)O-L 2-N(R 7)-R 5、-C(O)O-L 2-N(R 7)C(O)O-R 5、-C(O)N(R 8)-L 2-N(R 7)C(O)O-R 5、-C(O)O-L 2-N(R 7)C(O)N(R 8)-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-N(R 7)C(O)N(R 8)-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-N(R 7)-R 5及-C(O)N(R 7)-L 2-C(O)N(R 8)-R 5-。 9. 如實施例1至7中任一項之方法，其中-L 1-R 5係-C(O)O-R 5。 10. 如實施例1至9中任一項之方法，其中R 2係H。 11. 如實施例1至10中任一項之方法，其中R 3及R 3’各獨立地係H、C1-C10烷基或C3-C6環烷基。 12. 如實施例1至10中任一項之方法，其中R 3及R 3’各獨立地係H或C1-C3烷基。 13. 如實施例1之方法，其中R 4係C1-C10烷基或C3-C6環烷基。 14. 如實施例1或2之方法，其中-Z-L 4-R 5係Z-(C1-C10伸烷基)-N(R 7)-R 5或Z-(C1-C10伸烷基)-O-R 5。 15. 如實施例1、2及14中任一項之方法，其中-Z-係-C(O)N(R 7)-。 16. 如實施例1至15中任一項之方法，其中R 6係C1-C5烷基。 17. 如實施例16之方法，其中R 6係甲基。 18. 如實施例1至17中任一項之方法，其中R 7係H或C1-C5烷基。 19. 如實施例18之方法，其中R 7係H或甲基。 20. 如實施例1至19中任一項之方法，其中R 8係H或C1-C5烷基。 21. 如實施例20之方法，其中R 8係H或甲基。 22. 如實施例1至21中任一項之方法，其中R 9係H或Me。 22a. 如實施例22之方法，其中R 9係H。 23. 如實施例1至22a中任一項之方法，其中X係F。 24. 如實施例1之方法，其中該腺苷衍生物具有結構：
Figure 02_image130
、 式(4-C)：
Figure 02_image132
、 式(6-A)：
Figure 02_image134
， 或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑化物。 25. 如實施例1之方法，其中該腺苷衍生物係：((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基)碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯、 4-(((9-((2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-2-氟-9H-嘌呤-6-基)胺基)甲基)-5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮，或 ((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基)碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-((((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氧基)四氫呋喃-2-基)甲酯， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。 26. 如實施例1至25中任一項之方法，其中該腺苷衍生物係活體內反轉錄酶抑制劑活性、活體內反轉錄酶鏈終止劑活性、活體內DNA易位抑制劑活性，或其組合。 27. 如實施例1至26中任一項之方法，其中該腺苷衍生物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物係口服投與。 28. 如實施例1至27中任一項之方法，其中該衣殼(CA)抑制劑及該腺苷衍生物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物對個體同時或循序投與。 29. 如實施例28之方法，其中該CA抑制劑及該腺苷衍生物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物於0.1分鐘至72小時範圍之時段內對個體循序投與。 30. 如實施例1至29中任一項之方法，其中該CA抑制劑及該腺苷衍生物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物對個體每天一次至每12個月一次投與。 31. 如實施例30之方法，其中該CA抑制劑及該腺苷衍生物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物對個體每6個月一次投與。 32. 如實施例30之方法，其中該CA抑制劑及該腺苷衍生物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物對個體每1至8週一次投與。 33. 如實施例30之方法，其中該CA抑制劑及該腺苷衍生物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物中之至少一者對個體每月一次投與。 34. 如實施例1至33中任一項之方法，其中該CA抑制劑係具有以下結構之化合物：
Figure 02_image027
， 或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑化物。 35. 如實施例34之方法，其中該CA抑制劑之有效劑量係每6個月投與在100 mg至2000 mg範圍內之單一劑量。 36. 如實施例34之方法，其中該CA抑制劑之有效劑量係每1至7天投與在200 mg至1200 mg範圍內。 37. 如實施例34之方法，其中該CA抑制劑之有效劑量係每週一次(QW)投與在300 mg至1200 mg範圍內及該腺苷衍生物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物之有效劑量係每週一次(QW)至每8週一次(Q8W)投與在100 mg至2000 mg範圍內。 38. 如實施例34之方法，其中該CA抑制劑之有效劑量係每月一次(QM)投與在900 mg至2000 mg範圍內及該腺苷衍生物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物之有效劑量係每週一次(QW)至每8週一次(Q8W)投與在100 mg至2000 mg範圍內。 39. 如實施例1至38中任一項之方法，其中該HIV感染由野生型HIV-1、NRTI抗性HIV-1、HIV-2、具有M184V突變之HIV、具有K65R之HIV或多藥抗性HIV引起。 40. 如實施例1至39中任一項之方法，其中該受試者係已經歷高度治療之HIV者、已經重度治療且HIV多藥抗性者、HIV陽性者、藉由服用一或多種抗HIV藥物進行曝露前預防(PrEP)者、處於HIV風險下之女性或處於HIV風險下之男性。 40a. 如實施例1至40中任一項之方法，其中該衣殼抑制劑係口服投與。 40b. 如實施例1至40中任一項之方法，其中該衣殼抑制劑係非經腸投與。 40c. 如實施例40b之方法，其中該非經腸投與係藉由肌內及/或皮下注射。 40d. 如實施例1至40中任一項之方法，其中該腺苷衍生物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物係口服投與。 40e. 如實施例1至40中任一項之方法，其中該腺苷衍生物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物係非經腸投與。 40f. 如實施例40e之方法，其中該非經腸投與係藉由肌內及/或皮下注射。 41. 一種醫藥組合物，其包含有效量之以下： (a)衣殼(CA)抑制劑；及 (b)腺苷衍生物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑化物， 其中該腺苷衍生物係具有式(1)結構之化合物：
Figure 02_image003
(1)， 其中， R 1、R 1’及R 2各獨立地係H、-C(O)N(R 3)(R 3’)、-C(O)OR 4、-R 5、-L 1-R 5或-Z-L 4-R 5，前提條件為R 1及R 2中之至少一者不為H； R 3、R 3’及R 4各獨立地係H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、芳基或雜芳基； R 5係：
Figure 02_image005
； R 6係H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、芳基或雜芳基； -L 1-R 5係-(C1-C10伸烷基)-N(R 7)-R 5、-(C1-C10伸烷基)-O-R 5、-(C1-C10伸烷基)-S-R 5、-(C2-C10伸烯基)-N(R 7)-R 5、-(C2-C10伸烯基)-O-R 5、-(C2-C10伸烯基)-S-R 5、-C(O)O-R 5、-C(O)O-L 2-N(R 7)-R 5、-C(O)O-L 2-O-R 5、-C(O)O-L 2-S-R 5、-C(O)O-L 2-C(O)O-R 5、-C(O)O-L 2-C(O)N(R 7)-R 5、-C(O)O-L 2-C(O)N(R 7)-L 3-N(R 7)-R 5、-C(O)O-L 2-C(O)N(R 7)-L 3-O-R 5、-C(O)O-L 2-C(O)N(R 7)-L 3-S-R 5、-C(O)N(R 7)-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-N(R 7)-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-O-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-S-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-C(O)O-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-C(O)N(R 8)-R 5-、-C(O)N(R 7)-L 2-C(O)N(R 8)-L 3-N(R 7)-R 5、-C(O)O-L 2-N(R 7)C(O)O-R 5、-C(O)N(R 8)-L 2-N(R 7)C(O)O-R 5、-C(O)O-L 2-N(R 7)C(O)N(R 8)-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-N(R 7)C(O)N(R 8)-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-C(O)N(R 8)-L 3-O-R 5或-C(O)N(R 7)-L 2-C(O)N(R 8)-L 3-S-R 5； -Z-係-C(O)-、-C(O)O-或-C(O)N(R 7)-； -L 4-R 5係-(C1-C10伸烷基)-N(R 7)-R 5、-(C1-C10伸烷基)-O-R 5、-(C1-C10烷基)-S-R 5、-(C2-C10伸烯基)-N(R 7)-R 5、-(C2-C10伸烯基)-O-R 5或-(C2-C10伸烯基)-S-R 5； R 7及R 8各獨立地係H、C1-C10烷基或C2-C10烯基； R 9獨立地係H、-F、C1-C10烷基或C2-C10烯基； L 2及L 3各係-(C1-C10伸烷基)-或-(C2-C10伸烯基)-；及 X係鹵素原子。 42. 如實施例41之組合物，其中R 1及R 2各獨立地係H、-R 5、-L 1-R 5或-Z-L 4-R 5。 43. 如實施例41或42之組合物，其中R 1及R 2各獨立地係H、-R 5或-L 1-R 5。 44. 如實施例41至43中任一項之組合物，其中R 1係-L 1-R 5。 45. 如實施例41至44中任一項之組合物，其中R 1’係-L 1-R 5。 46. 如實施例41至44中任一項之組合物，其中R 1’係H。 47. 如實施例41至46中任一項之組合物，其中-L 1-R 5係選自由以下組成之群：-(C1-C10伸烷基)-N(R 7)-R 5、-(C1-C10伸烷基)-O-R 5、-C(O)O-L 2-N(R 7)-R 5、-C(O)O-L 2-O-R 5、-C(O)O-L 2-C(O)O-R 5、-C(O)O-L 2-C(O)N(R 7)-R 5、-C(O)N(R 7)-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-N(R 7)-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-O-R 5、-C(O)O-L 2-N(R 7)C(O)O-R 5、-C(O)N(R 8)-L 2-N(R 7)C(O)O-R 5、-C(O)O-L 2-N(R 7)C(O)N(R 8)-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-N(R 7)C(O)N(R 8)-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-C(O)O-R 5及-C(O)N(R 7)-L 2-C(O)N(R 8)-R 5-。 48. 如實施例41至47中任一項之組合物，其中-L 1-R 5係選自由以下組成之群：-C(O)O-R 5、-C(O)O-L 2-N(R 7)-R 5、-C(O)O-L 2-N(R 7)C(O)O-R 5、-C(O)N(R 8)-L 2-N(R 7)C(O)O-R 5、-C(O)O-L 2-N(R 7)C(O)N(R 8)-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-N(R 7)C(O)N(R 8)-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-N(R 7)-R 5及-C(O)N(R 7)-L 2-C(O)N(R 8)-R 5-。 49. 如實施例41至47中任一項之組合物，其中-L 1-R 5係-C(O)O-R 5。 50. 如實施例41至49中任一項之組合物，其中R 2係H。 51. 如實施例41至50中任一項之組合物，其中R 3及R 3’各獨立地係H、C1-C10烷基或C3-C6環烷基。 52. 如實施例41至50中任一項之組合物，其中R 3及R 3’各獨立地係H或C1-C3烷基。 53. 如實施例41之組合物，其中R 4係C1-C10烷基或C3-C6環烷基。 54. 如實施例41或42之組合物，其中-Z-L 4-R 5係Z-(C1-C10伸烷基)-N(R 7)-R 5或Z-(C1-C10伸烷基)-O-R 5。 55. 如實施例54之組合物，其中-Z-係-C(O)N(R 7)-。 56. 如實施例41至55中任一項之組合物，其中R 6係C1-C5烷基。 57. 如實施例56之組合物，其中R 6係甲基。 58. 如實施例41至57中任一項之組合物，其中R 7係H或C1-C5烷基。 59. 如實施例58之組合物，其中R 7係H或甲基。 60. 如實施例41至59中任一項之組合物，其中R 8係H或C1-C5烷基。 61. 如實施例60之組合物，其中R 8係H或甲基。 62. 如實施例41至61中任一項之組合物，其中R 9係H或Me。 62a. 如實施例62之組合物，其中R 9係H。 63. 如實施例41至62a中任一項之組合物，其中X係F。 64. 如實施例41之組合物，其中該腺苷衍生物係具有以下結構之化合物： 式(2)：
Figure 02_image046
、 式(3)：
Figure 02_image048
、 式(4)：
Figure 02_image050
、 式(5)：
Figure 02_image052
、 式(6)：
Figure 02_image054
、 式(7)：
Figure 02_image056
、 式(8)：
Figure 02_image143
、 式(4-B)：
Figure 02_image145
， 或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑化物。 65. 如實施例41之組合物，其中該腺苷衍生物係具有以下結構之化合物： 式(2-A)：
Figure 02_image147
、 式(3-A)：
Figure 02_image149
、 式(4-A)：
Figure 02_image130
、 式(5-A)：
Figure 02_image152
、 式(6-A)：
Figure 02_image134
、 式(7-A)：
Figure 02_image021
、 式(8-A)：
Figure 02_image023
、 式(4-C)：
Figure 02_image132
， 或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑化物。 66. 如實施例41至65中任一項之組合物，其中該腺苷衍生物係((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基)碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯、4-(((9-((2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-2-氟-9H-嘌呤-6-基)胺基)甲基)-5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮、((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基)碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-((((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氧基)四氫呋喃-2-基)甲酯，或其組合。 67. 如實施例41之組合物，其中該R 5、-L 1-R 5或-Z-L 4-R 5係：
Figure 02_image158
Figure 02_image160
68. 如實施例41至67中任一項之組合物，其中該CA抑制劑係具有以下結構之化合物：
Figure 02_image027
， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。 69. 如實施例41至68中任一項之組合物，其進一步包含醫藥上可接受之載劑。 70. 如實施例41至69中任一項之組合物，其中該腺苷衍生物之有效劑量係200 mg至2000 mg及該衣殼抑制劑之有效量係300 mg至2000 mg。 71. 如實施例41至70中任一項之組合物，其中該醫藥組合物係適用於口服投與。 72. 如實施例41至70中任一項之組合物，其中該醫藥組合物係適用於非經腸投與。 73. 如實施例72之組合物，其中該非經腸投與係藉由肌內及/或皮下注射。 實例
本發明進一步描述於下列非限制性實例中。應瞭解此等實例，儘管指示本發明之較佳實施例，但僅由闡述之方式給定。自上文討論及此等實例，熟悉此項技術者可確定本發明之基本特性，且在不背離其精神及範圍之情況下，可對本發明作出各種變化及修飾以使其適用於各種用途及條件。 本發明之腺苷衍生物之性質
腺苷衍生物之性質列於表1中。 表1：命名及性質。
式ID IUPAC命名 分子量
T-1A (EFdA) (2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-醇 293.25
2-A 異丙基胺甲酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯 378.36
3-A (9-((2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-2-氟-9H-嘌呤-6-基)胺甲酸異丙酯 379.34
4-A ((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基)碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯 449.35
5-A 甲基胺甲酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯 350.31
6-A 4-(((9-((2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-2-氟-9H-嘌呤-6-基)胺基)甲基)-5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮 405.34
7-A (2-(甲基((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基)胺基)乙基)胺甲酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯 505.46
8-A 4-(甲基(((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)羰基)胺基)丁酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯 662.51
4-C ((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基)碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-((((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氧基)四氫呋喃-2-基)甲酯 605.44
實例1： 異丙基胺甲酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯
Figure 02_image163
(4-硝基苯基)碳酸[(2R,3S,5R)-5-[6-(三級丁氧基羰基胺基)-2-氟-嘌呤-9-基]-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基]甲酯之製備
Figure 02_image165
在10℃下向N-[9-[(2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基]-2-氟-嘌呤-6-基]胺甲酸三級丁酯(80 mg，0.203 mmol，1當量)於吡啶(0.8 mL)中之溶液添加(4-硝基苯基)氯化碳(41 mg，0.203 mmol，1當量)。在10℃下將該混合物攪拌16小時，添加水(10 mL)並用EtOAc (10 mL)萃取。有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生呈黃色油之粗產物(4-硝基苯基)碳酸[(2R,3S,5R)-5-[6-(三級丁氧基羰基胺基)-2-氟-嘌呤-9-基]-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基]甲酯(114 mg，粗)，其無需進一步純化即可用於下一反應中。LCMS (ESI) m/z，C 24H 23FN 6O 9：計算值558.2，量測值(M+H) +：559.1。 N-[9-[(2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羥基-5-(異丙基胺甲醯氧基甲基)四氫呋喃-2-基]-2-氟嘌呤-6-基]胺甲酸三級丁酯之製備
Figure 02_image167
向(4-硝基苯基)碳酸[(2R,3S,5R)-5-[6-(三級丁氧基羰基胺基)-2-氟-嘌呤-9-基]-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基]甲酯(10 mg，0.018 mmol，1當量)及三乙胺(3.6 mg，0.035 mmol，2當量)於THF (0.5 mL)中之混合物添加丙-2-胺(1.3 mg，0.021 mmol，1.2當量)。在15℃下將該混合物攪拌2.5小時，添加水(5 mL)並用EtOAc (2 x10 mL)萃取。有機層在減壓下濃縮。粗產物藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150*30 10u；流動相：[水(10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：15%至45%，11 min)純化以產生呈白色固體之N-[9-[(2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羥基-5-(異丙基胺甲醯氧基甲基)四氫呋喃-2-基]-2-氟嘌呤-6-基]胺甲酸三級丁酯(3.6 mg，45.0%產率)。LCMS (ESI) m/z，C 21H 27FN 6O 6：計算值478.2，量測值(M+H) +：479.3；(M+Na) +：501.2。 異丙基胺甲酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯之製備
Figure 02_image169
在10℃下向N-[9-[(2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羥基-5-(異丙基胺甲醯氧基甲基)四氫呋喃-2-基]-2-氟-嘌呤-6-基]胺甲酸三級丁酯(3.6 mg，0.0075 mmol，1當量)於DCM (0.5 mL)中之溶液添加TFA (77 mg，0.68 mmol，0.05 mL，89.8當量)。在10℃下將該混合物攪拌40小時。該混合物在減壓下濃縮並藉由製備型HPLC (管柱：Agela DuraShell 150 mm x 25 mm x 5 um；流動相：[水(0.05% HCl)-ACN]；B%：10%至40%，8 min)純化以產生呈白色固體之異丙基胺甲酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯(1.2 mg，40.0%產率)。LCMS (ESI) m/z，C 16H 19FN 6O 4：計算值378.2，量測值(M+H) +：379.3；(M+Na) +：401.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8.27 (s, 1H), 7.85 (br s, 2H), 7.13 (br d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.24 (dd, J= 7.6, 5.2 Hz, 1H), 4.55 (br t, J= 6.8 Hz, 1H), 4.35 (br d, J= 11.6 Hz, 1H), 4.00 (br d, J= 11.6 Hz, 1H), 3.61 (s, 1H), 2.70-2.79 (m, 1H), 2.40-2.43 (m, 1H), 0.98-1.07 (m, 7H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) -51.79 (s)。 實例2： 甲基胺甲酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯 甲基胺甲酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯之製備
Figure 02_image171
甲基胺甲酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯使用與異丙基胺甲酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯相同之程序除用甲基胺置換丙-2-胺外製備。LCMS (ESI) m/z，C 14H 15FN 6O 4：計算值350.1，量測值(M+H) +：351.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.26 (s, 1H), 7.87 (br s, 2H), 7.13 (br d, J =4.4 Hz, 1H), 6.24 (dd, J =7.6, 5.0 Hz, 1H), 5.76 (br d, J =4.4 Hz, 1H), 4.55 (br d, J =5.2 Hz, 1H), 4.35 (d, J =11.6 Hz, 1H), 4.03 (d, J =11.6 Hz, 1H), 3.60 (s, 1H), 2.70-2.79 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.40-2.45 (m, 1H)。 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) -51.75 (s)。 實例3： (9-((2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-2-氟-9H-嘌呤-6-基)胺甲酸異丙酯
Figure 02_image173
4-甲基苯甲酸(2R,3S,5R)-5-[6-[雙(異丙氧基羰基)胺基]-2-氟-9H-嘌呤-9-基]-2-乙炔基-2-(((4-甲基苯甲醯基)氧基)甲基)-四氫呋喃-3-基酯之製備
Figure 02_image175
在0℃下向4-甲基苯甲酸[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-(4-甲基苯甲醯基)氧基-四氫呋喃-2-基]甲酯(50 mg，0.094 mmol，1當量)及Et 3N (10 mg，0.094 mmol，1當量)於DCM (1 mL)中之混合物添加異丙基氯化碳(23 mg，0.19 mmol，2當量)，在15℃下將該混合物攪拌16小時。該混合物在減壓下濃縮並添加2 mL水，用EtOAc (10 mL x 2)萃取。經組合之有機層用鹽水(20 mL)清洗並在減壓下濃縮以產生呈粗產物之4-甲基苯甲酸(2R,3S,5R)-5-(6-(雙(異丙氧基羰基)胺基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(((4-甲基苯甲醯基)氧基)甲基)四氫呋喃-3-基酯，其無需進一步純化即可用於下一反應中。LCMS (ESI) m/z，C 36H 36FN 5O 9：計算值701.3，量測值(M+H) +：702.1。 (9-((2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-2-氟-9H-嘌呤-6-基)胺甲酸異丙酯之製備
Figure 02_image177
在-20℃下向4-甲基苯甲酸(2R,3S,5R)-5-[6-[雙(異丙氧基羰基)胺基]-2-氟-9H-嘌呤-9-基]-2-乙炔基-2-(((4-甲基苯甲醯基)氧基)甲基)四氫呋喃-3-基]酯(66 mg，0.094 mmol)於THF (1 mL)中之溶液添加NaOMe (34 mg，0.19 mmol，30%，2當量)及在-20℃下將所得混合物攪拌16小時。添加另外NaOMe (17 mg，0.095 mmol，30%，1當量)並在-20℃下將該混合物再攪拌40小時。該混合物用AcOH (0.1 mL)中和，在減壓下濃縮，並藉由快速矽膠層析術(ISCO®；4 g SepaFlash®二氧化矽驟沸塔，0~8% MeOH/DCM梯度之溶析液以20 mL/min)純化及藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150 x 30 5u；流動相：[水(10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：5%至30%，7 min)再次純化以產生呈白色固體之(9-((2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-2-氟-9H-嘌呤-6-基)胺甲酸異丙酯(3.5 mg，11%產率)。LCMS (ESI) m/z，C 16H 18FN 5O 9：計算值379.1 (量測值(M+Na) +：402.1)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 8.17 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 6.41 (dd, J =8.8, 5.6 Hz, 1H), 5.13 (dt, J =12.4, 6.4 Hz, 1H), 5.04 (dd, J =11.0, 3.0 Hz, 1H), 4.70-4.75 (m, 1H), 4.09 (dd, J =12.4, 2.4 Hz, 1H), 3.84-3.93 (m, 1H), 3.06-3.15 (m, 1H), 2.83 (s, 1H), 2.48-2.56 (m, 2H), 1.36 (d, J =6.0 Hz, 6H)。 19F NMR (376 MHz, CDCl 3) δ (ppm) -46.89 (s)。 實例4 (方法1)： ((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基)碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯
Figure 02_image179
碳硫酸S-乙基O-((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基)酯之製備
Figure 02_image181
在-15℃下向乙硫醇(16 g，257.5 mmol，19.1 mL，1當量)、三乙胺(26.1 g，257.5 mmol，35.8 mL，1當量)於THF (1 L)中之混合物添加於THF (50 mL)中之雙(三氯甲基)碳酸酯(76.4 g，257.5 mmol，1當量)。使該混合物升溫至18℃並在18℃下攪拌2 h。將該混合物過濾，並在真空中濃縮濾液以產生呈黃色油之氯甲烷硫酸S-乙酯(13 g，粗)，其無需進一步純化即可直接用於下一反應中。
在0℃下向4-(羥基甲基)-5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮(13 g，99.9 mmol，1當量)於Et 2O (800 mL)中之混合物添加於Et 2O (200 mL)中之吡啶(7.90 g，99.9 mmol，8.1 mL，1當量)及氯甲烷硫酸S-乙酯(12.45 g，99.9 mmol，1.0當量)，在0℃下將該混合物攪拌1 h並升溫至18℃及在18℃下攪拌16 h。將該混合物過濾並在真空中濃縮，及然後溶解於DCM (150 mL)中並用飽和NaHCO 3水溶液(150 mL x 2)，水(150 mL x 2)清洗。該混合物在減壓下濃縮並藉由快速矽膠層析術(ISCO®；120 g SepaFlash®二氧化矽驟沸塔，0~15%乙酸乙酯/石油醚梯度之溶析液以70 mL/min)純化以產生呈淡黃色油之乙基硫烷基甲酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯(9.2 g，42.2%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 4.95 (s, 2H), 2.89 (q, J =7.2 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.32 (t, J =7.2 Hz, 3H)。 (5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基氯化碳之製備
Figure 02_image183
向乙基硫烷基甲酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯(500 mg，2.29 mmol，1當量)於DCM (50 mL)中之混合物添加硫醯氯(618.5 mg，4.58 mmol，0.46 mL，2當量)。在20℃下將所得混合物攪拌1 h。該反應混合物用水(50 mL x 2)，5% Na 2CO 3水溶液(50 mL x 2)，鹽水(50 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生呈黃色油之(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基氯化碳(350 mg，粗)。將該產物溶解於10 mL DCM中並儲存於冰箱中。 (9-((2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羥基-5-(((((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氧基)甲基)四氫呋喃-2-基)-2-氟-9H-嘌呤-6-基)胺甲酸三級丁酯之製備
Figure 02_image185
在20℃下向N-[9-[(2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基]-2-氟-嘌呤-6-基]胺甲酸三級丁酯(100 mg，0.25 nmol，1當量)於吡啶(2 mL)中之混合物添加(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基氯化碳(140 mg，0.73 mmol，4 mL，2.86當量，35 mg/mL於DCM中)，在20℃下將該混合物攪拌16小時。該混合物在減壓下濃縮，並藉由快速矽膠層析術(ISCO®；4 g SepaFlash®二氧化矽驟沸塔，0~5% MeOH/DCM梯度之溶析液以25 mL/min)純化以產生呈黃色固體之(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基碳酸[(2R,3S,5R)-5-[6-(三級丁氧基羰基胺基)-2-氟-嘌呤-9-基]-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基]甲酯(45 mg，32.2%產率)。LCMS (ESI) m/z，C 23H 24FN 5O 10：計算值549.2，量測值(M+H) +：550.1。 ((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基)碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯之製備
Figure 02_image187
在20℃下向(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基碳酸[(2R,3S,5R)-5-[6-(三級丁氧基羰基胺基)-2-氟-嘌呤-9-基]-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基]甲酯(45 mg，0.082 mmol，1當量)於甲苯(1 mL)中之混合物添加TFA (154 mg，1.35 mmol，0.1 mL，16.5當量)。在20℃下將該混合物攪拌16小時及然後在減壓下濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150 x 30 mm x 5 um；流動相：[水(0.2%FA)-ACN]；B%：13%至43%，8 min)純化以產生呈白色固體之((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基)碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯(11 mg，25.4%產率)。LCMS (ESI) m/z，C 18H 16FN 5O 6：計算值449.1，量測值(M+H) +：450.1。 19F NMR (376 MHz, CD 3OD) δ (ppm) -53.00 (s)。 1H NMR (400 MHz, CD 3CN) 7.92 (s, 1H), 6.41 - 6.21 (m, 3H), 4.87 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 4.77 - 4.67 (m, 1H), 4.51 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 4.30 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 3.75 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 1H), 2.10 (s, 3H)。 實例4 (方法2)： ((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基)碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯
Figure 02_image189
(4-硝基苯基)碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯之製備
Figure 02_image191
向(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-醇(100 mg，0.34 mmol，1當量)於吡啶(5 mL)中之混合物添加(4-硝基苯基)氯化碳(82 mg，0.41 mmol，1.2當量)，在26℃下將該混合物攪拌16 h。添加(4-硝基苯基)氯化碳(82 mg，0.41 mmol，1.2當量)並在26℃下將該混合物攪拌24 h。該反應溶液藉由快速矽膠層析術(ISCO®；4 g SepaFlash®二氧化矽驟沸塔，0~5% DCM/MeOH梯度之溶析液以25 mL/min)純化以產生呈白色固體之(4-硝基苯基)碳酸[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2- 氟-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基]甲酯(80 mg，51.2%產率)。LCMS (ESI) m/z，C 19H 15FN 6O 7：計算值458.4，實測值(M+H) +：459.1。 ((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基)碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯之製備
Figure 02_image193
向(4-硝基苯基)碳酸[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基]甲酯(150 mg，0.298 mmol，1當量)及4-(羥基甲基)-5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮(96 mg，0.745 mmol，2.5當量)於THF (3 mL)中之混合物添加DMAP (3.6 mg，0.023 mmol，0.1當量)，在25℃下將該混合物攪拌2 h。該反應溶液藉由快速矽膠層析術(ISCO®；24 g SepaFlash®二氧化矽驟沸塔，0~2.5% DCM/MeOH梯度之溶析液以25 mL/min)純化以產生呈白色固體之(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基碳酸[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基]甲酯(85 mg，63.5%產率)。LCMS (ESI) m/z，C 18H 16FN 5O 8計算值449.4，實測值450.1 (M+H) +。 1H NMR (400 MHz, CD 3CN) δ (ppm) 7.91 (s, 1H), 6.42 - 6.16 (m, 3H), 4.93 - 4.79 (m, 2H), 4.76 - 4.67 (m, 1H), 4.53 - 4.46 (m, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 1H), 3.77 -3.69 (m, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.90 - 2.78 (m, 1H), 2.62 - 2.50 (m, 1H), 2.10 (s, 3H)。 19F NMR (376 MHz, CD 3CN) δ (ppm) -52.87 (s, 1F)。 實例4 (方法3)： ((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基)碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯
Figure 02_image195
(4-硝基苯基)碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯之製備
Figure 02_image197
在0℃下歷時2 h時間向(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-2-(羥基甲基)四氫呋喃-3-醇(5 g，17.05 mmol，1當量)於吡啶(50 mL)中之混合物滴加於DCM (16 mL)中之(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基氯化碳(16.42 g，85.25 mmol，5當量)，然後在16℃下將該混合物攪拌10 min。該混合物用DCM (200 mL)稀釋並用水(150 mL)，鹽水(150 mL x 2)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由快速矽膠層析術(ISCO®；80 g SepaFlash®二氧化矽驟沸塔，0~5% MeOH/DCM梯度之溶析液以65 mL/min)純化以產生呈淡黃色固體之(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基碳酸[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基]甲酯(5.10 g，11.35 mmol，66.6%產率)。LCMS (ESI) m/z，C 18H 16FN 5O 8：計算值449.4，實測值(M+H) +：450.1。 1H NMR (400 MHz, CD 3CN) δ (ppm) 7.92 (s, 1H), 6.34 (br s, 2H), 6.29-6.23 (m, 1H), 4.93-4.81 (m, 2H), 4.77-4.69 (m, 1H), 4.51 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.91-2.79 (m, 1H), 2.62-2.51 (m, 1H), 2.10 (s, 3H)。 19F NMR (376 MHz, CD 3CN) δ (ppm) -52.84 (s, 1F)。 (4-硝基苯基)碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯之重結晶
Figure 02_image199
在80℃下將碳酸[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基]甲基-(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯(9.5 g，21.14 mmol，1當量)於MeCN (50 mL)及EtOAc (50 mL)中之混合物加熱30 min並觀測到固體溶解。在冷卻至室溫(20℃)後，在20℃下將該混合物攪拌16 h。將該混合物過濾並在真空中乾燥濾餅以產生呈白色固體之(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基碳酸[(2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基-四氫呋喃-2-基]甲酯(8.0 g，17.80 mmol，84.2%產率)。LCMS (ESI) m/z，C 18H 16FN 5O 8：計算值449.4，實測值(M+H) +：450.1。 1H NMR (400 MHz, CD 3CN) δ (ppm) 7.92 (s, 1H), 6.31 (br s, 2H), 6.27-6.24 (m, 1H), 4.92-4.81 (m, 2H), 4.77-4.69 (m, 1H), 4.51 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.00 (s, 1H), 2.89-2.81 (m, 1H), 2.62-2.51 (m, 1H), 2.10 (s, 3H)。 19F NMR (376 MHz, CD 3CN) δ (ppm) -52.84 (s, 1F)。 實例5 (方法1)： 4-(((9-((2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-2-氟-9H-嘌呤-6-基)胺基)甲基)-5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮
Figure 02_image201
(9-((2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-2-氟-9H-嘌呤-6-基)((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基)胺甲酸三級丁酯之製備
Figure 02_image203
向N-[9-[(2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基]-2-氟-嘌呤-6-基]胺甲酸三級丁酯(100 mg，0.25 nmol，1當量)於DMF (5 mL)中之混合物添加K 2CO 3(70 mg，0.51 mmol，2當量)及4-(溴甲基)-5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮(147 mg，0.76 mmol，3當量)。然後在60℃下將該反應混合物加熱12小時，濃縮及然後用H 2O (30 mL)稀釋。所得混合物用EtOAc (30 x 3 mL)萃取。經組合之有機層用鹽水(50 mL)清洗，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。所得殘餘物藉由快速矽膠層析術(ISCO®；4 g SepaFlash®二氧化矽驟沸塔，0~10%甲醇/二氯甲烷梯度之溶析液以30 mL/min)純化以產生呈淡黃色油之N-[9-[(2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基]-2-氟-嘌呤-6-基]-N-[(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基]胺甲酸三級丁酯(45 mg，35.0%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 8.02 (s, 1H), 6.40-6.43 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.70-4.73 (m, 2H), 4.09 (d, J =12 Hz, 1H), 3.90-3.92 (m, 1H), 3.11-3.14 (m, 1H), 2.85 (s, 1H), 2.50-2.55 (m, 1H), 2.45 (bs, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.53(s, 9H)。 4-(((9-((2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-2-氟-9H-嘌呤-6-基)胺基)甲基)-5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮之製備
Figure 02_image205
在25℃下向N-[9-[(2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基]-2-氟-嘌呤-6-基]-N-[(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基]胺甲酸三級丁酯(40 mg，0.079 mmol，1當量)於二氯甲烷(DCM) (3 mL)中之溶液添加TFA (0.5 mL)。在25℃下將該混合物攪拌12小時。將該反應混合物濃縮並藉由製備型HPLC (管柱：Boston Green ODS 150*30 mm*5 um；流動相：[水(0.2%FA)-ACN]；B%：15%至45%，8 min)純化以產生呈白色固體之4-(((9-((2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-2-氟-9H-嘌呤-6-基)胺基)甲基)-5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮(1.7 mg，5%產率)。LCMS (ESI) m/z，C 17H 16FN 5O 6：計算值405.1，量測值(M+H) +：406.1。(M+Na) +：428.1。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm) 8.26 (s, 1H), 6.38-6.35 (m, 1H), 4.76-4.72 (m, 1H), 4.51 (s, 1H), 3.87-3.84 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.78-3.75 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.09 (s, 2H), 2.80-2.75 (m, 1H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.24 (s, 3H)。 19F NMR (376 MHz, CD 3OD) δ (ppm) -53.00。 實例5 (方法2)： 4-(((9-((2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-2-氟-9H-嘌呤-6-基)胺基)甲基)-5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮
Figure 02_image207
N-[9-[(2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基]-2-氟-嘌呤-6-基]-N-[(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基]胺甲酸三級丁酯之製備
Figure 02_image209
向N-[9-[(2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基]-2-氟-嘌呤-6-基]胺甲酸三級丁酯(300 mg，0.76 mmol，1當量)於DMF (5 mL)中之溶液添加NaHCO 3(128 mg，1.52 mmol，2當量)，然後添加4-(溴甲基)-5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮(294 mg，1.52 mmol，2當量)。在25℃下將該混合物攪拌48 h。將該混合物濃縮。所得殘餘物藉由快速矽膠層析術(ISCO®；4 g SepaFlash®二氧化矽驟沸塔，用0~100%乙酸乙酯/石油醚梯度溶析以20 mL/min)純化以產生呈白色固體之N-[9-[(2R,4S, 5R)-5乙炔基-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基]-2-氟-嘌呤-6-基]-N-[(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基]胺甲酸三級丁酯(200 mg，52%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ (ppm) 7.98 (s, 1H), 6.45-6.33 (m, 1H), 4.99 (s, 1H), 5.03-4.94 (m, 1H), 4.78 (br d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.71 (br s, 1H), 4.16-4.02 (m, 2H), 3.11 (br s, 1H), 2.80 (s, 1H), 2.49 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.42 (br s, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.55 (s, 9H)。 4-[[[9-[(2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基]-2-氟-嘌呤-6-基]胺基]甲基]-5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮之製備
Figure 02_image211
向N-[9-[(2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基]-2-氟-嘌呤-6-基]-N-[(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基]胺甲酸三級丁酯(50 mg，0.10 mmol，1當量)於CH 3CN (5 mL)中之溶液添加ZnBr 2(45 mg，0.20 mmol，2當量)。在25℃下將該混合物攪拌48 h。將該反應混合物過濾，並將濾液濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC (FA條件；管柱：3_Phenomenex Luna C18 75 x 30 mm x 3 um；流動相：[水(0.2%FA)-ACN]；B%：22%至52%，6 min)純化以產生呈白色固體之4-[[[9-[(2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基]-2-氟-嘌呤-6-基]胺基]甲基]-5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮(19.8 mg，48.8%產率)。LCMS (ESI) m/z，C 17H 16FN 5O 6：計算值405.34，實測值(M+H) +：406.1。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ (ppm) 8.26 (s, 1H), 6.38-6.35 (m, 1H), 4.76-4.72 (m, 1H), 4.51 (br s, 2H), 3.87-3.84 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.78-3.75 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.80-2.75 (m, 1H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.24 (s, 3H)。 19F NMR (376 MHz, CD 3OD) δ (ppm) -52.33。 實例6： 腺苷衍生物前藥之轉化及穩定性
於血漿及肝S9分析兩者中量測前藥之穩定性及該等前藥轉化為靶向藥物腺苷衍生物(EFdA) (式T-1A)且資料顯示於表2中。 血漿穩定性
在實驗前在37℃下將合併之冷凍血漿於水浴中冷凍。將血漿在4000 rpm下離心5 min且若存在凝塊則將其等移除。視需要將pH調整至7.4 ± 0.1。
測試化合物及陽性對照(溴化丙胺太林)之製備：1 mM中間溶液藉由用90 µL MeOH稀釋10 µL儲備溶液製備；1 mM陽性對照丙胺太林之中間物藉由用90 µL超純水稀釋10 µL儲備溶液製備。100 µM給藥溶液藉由用180 µL MeOH稀釋20 µL中間溶液(1 mM)製備。98 µL空白血漿中加入2 µL給藥溶液(100 µM)以一式兩份達成2 µM最終濃度並在37℃下於水浴中培養樣本。於各時間點(0、10、30、60及120 min)，將400 μL停止溶液(0.1% FA於含有200 ng/mL甲苯磺丁脲及200 ng/mL拉貝洛爾(Labetalol)之MeOH中)添加至沈澱蛋白並徹底混合。樣本盤在4,000 rpm下離心10 min。將等分試樣之上清液(100 μL)自各孔轉移至其他盤。
資料分析：使用下列方程式計算在血漿中培養後測試化合物之殘餘%： 殘餘% = 100 x (指定培養時間下之PAR / T0時間下之PAR) 其中PAR係分析物相比於內標(IS)之峰面積比(LC/MS/MS流動相條件：0.1%甲酸於水中/0.1%甲酸於乙腈中。指定培養時間點係T0 (0 min)，Tn (n=0、10、30、60、120 min)。 肝S9穩定性
中間物溶液：自儲備溶液(10 mM)用495 μL MeOH (濃度：100 μM，1% DMSO，99% MeOH)稀釋5 μL化合物或對照(7-乙氧基香豆素)。停止溶液：冷ACN (包括100 ng/mL甲苯磺丁脲及拉貝洛爾作為內標)。除基質空白外，將2 μL測試化合物或對照工作溶液/孔添加至所有盤(T0、T5、T10、T20、T30、T60、NCF60)。添加600 μL/孔停止溶液(在4℃下冷卻，包括100 ng/mL甲苯磺丁脲/ 100 ng/mL拉貝洛爾)以終止T0盤，然後將其置於冰上。根據盤圖將840 μL/孔S9溶液分配至96孔盤作為儲庫。然後將100 μL/孔添加至每個Apricot盤。除NCF60及T0外，在37℃下將S9溶液及化合物培養約10 min。在將S9溶液及98 μ LPB緩衝劑添加至NCF60後，在37℃下培養而無需預熱，啟動定時器1。60 min後，添加600 μL/孔停止溶液以終止反應。預熱後，根據盤圖將760 μL/孔輔因子溶液分配至96孔盤作為儲庫。然後將98 μL/孔添加至每個Apricot盤以開始反應。在37℃下培養，啟動定時器2，添加600 μL/孔停止溶液(在4℃下冷卻，包括100 ng/mL甲苯磺丁脲及拉貝洛爾)以終止該反應。樣本在4000 rpm下離心20 min。在離心的同時，在8個新96孔盤中裝載300 μL HPLC水，然後轉移100 μL上清液，與水混合用於LC/MS/MS，轉移至生物分析服務部門用於LC-MS/MS分析。使用一級動力學方程計算t 1/2及CL：一級動力學方程：
Figure 02_image213
Figure 02_image215
,
Figure 02_image217
Figure 02_image219
Figure 02_image221
例示性化合物於人類血漿及人類肝S9中之穩定性結果列於下表2中。 表2：轉化及半衰期資料。
式 於人類血漿中之穩定性 於人類肝S9中之穩定性
半衰期 EFdA之形成 半衰期 EFdA之形成
2-A A 否 B 否
3-A A 否 B 否
4-A C 是 C 是
5-A A 否 B 否
6-A C 否 C 是
7-A B 否 C 否
4-C C 是 C 是
半衰期範圍：A：＞200分鐘；B：50至200分鐘；C：＜ 50分鐘。
資料顯示於人類血漿及肝S9分析中腺苷衍生物4-A及4-C可高效地轉化為靶向藥物，及於肝S9分析中6-A可高效地轉化為該靶向藥物。 實例7： 前藥於使用來那卡帕韋(GS-6207)之兩種藥物組合研究中之抗病毒活性 針對MT-4細胞中HIV-1實驗室毒株HIV-1 NL4-3之使用來那卡帕韋(GS-6207)之兩種藥物組合中之抗病毒活性。
方法化合物製備：製備前藥式4-A及來那卡帕韋之化合物儲備溶液(10 mM於DMSO中)並分成等分試樣。將該等儲備溶液儲存在-20℃下直至分析當天。使用化合物儲備溶液以在分析設定之每一天產生新鮮工作藥物稀釋液。化合物儲備溶液之各等分試樣僅供單次使用並在實驗後廢棄。針對各實驗分析自先前未使用之儲備溶液之等分試樣製備新鮮工作稀釋液以避免化合物降解。各式4-A稀釋液與第二抗HIV藥物，衣殼抑制劑來那卡帕韋之五種稀釋液組合測試。在所有情況下，最終DMSO濃度係＜ 0.25%，其先前已顯示於本文描述之分析中無影響。
病毒毒株及細胞系：用於此等評估之病毒及細胞系獲自NIH AIDS研究及參考試劑計劃(Germantown, Maryland)。使用細胞保護(CPE)分析進行評估。
針對各抗病毒分析，自冰箱(-80℃)移除經預先滴定之病毒之等分試樣並快速解凍。將該病毒重懸浮並稀釋於組織培養基中，使得添加至各孔之病毒量係經確定由於病毒誘導之細胞病變效應導致細胞存活率損失85至95%的量(CPE分析)。
MT4 T細胞中之抗病毒效用分析：在用於抗病毒分析前，MT4細胞於T-75燒瓶中傳代。在分析前一天，將細胞1:2分裂以確保其等在感染時處於指數生長期。總細胞及存活率定量使用血細胞計數器及台盼藍排除分析進行。對於欲用於該分析中之細胞，細胞存活率需大於95%。將該等細胞重懸浮於組織培養基中並以110 µl/孔之體積及以5.0x10 3個細胞/孔之接種密度添加至含有藥物之微量滴定盤。
針對各分析，自冰箱(-80℃)移除經預先滴定之HIV-1 NL4-3病毒之等分試樣並容許在生物安全櫃中緩慢解凍至室溫。將該病毒重懸浮並稀釋於組織培養基內，使得添加至各孔之病毒量，以50 µL之體積，係經確定以在感染後第六天導致85至95%細胞殺傷之量。於MT4細胞中藉由終點滴定計算之TCID 50指示此等分析之感染多重性係大約0.01。
使用棋盤形式以測試在與八種濃度之式4-A之所有可能組合中來那卡帕韋之五種濃度。於包括細胞對照孔(僅細胞)及病毒對照孔(細胞加病毒)之三個相同分析盤(即，一式三份量測)上評估組合抗病毒效用。於包括細胞對照孔之兩個相同分析盤(即，重複量測)上平行評估組合細胞毒性。當在實驗中使用之化合物濃度下觀測到顏色時，包括化合物顏色對照盤用於背景減除。藉由MTS染色於實驗終點監測抗病毒效用及細胞毒性。
細胞存活率之MTS染色：在分析終止時，分析盤用可溶性基於四唑鎓之染料MTS試劑(CellTiter ®96試劑，在各別註冊商標下之Promega)染色以確定細胞存活率並定量化合物毒性。MTS由代謝活性細胞之粒線體酶代謝以產生可溶性甲臢產物，容許快速定量分析細胞存活率及化合物細胞毒性。在該分析終止時，每孔添加20 µL MTS試劑及然後在37℃，5% CO 2下將微量滴定盤培養4至6小時用於HIV細胞保護分析；基於經驗上確定之最佳染料還原時間選擇培養時間間隔。使用黏合盤密封劑代替蓋子，將該等經密封之盤倒置數次以混合該可溶性甲臢產物並使用Molecular Devices SpectraMax i3平板讀取器以490/650 nm分光光度法讀取該等盤。
資料分析：利用如上文描述之HIV-1 NL4-3以MT4細胞進行組合抗病毒分析。針對各組合分析，在與八種濃度之式4-A之所有可能組合中測試五種濃度之來那卡帕韋。在未感染之MT4細胞中，使用三個重複以確定組合抗病毒效用，且使用兩個重複以確定組合細胞毒性。除非另有說明，否則各組合分析進行兩次。
然後使用MacSynergy II程式分析藥物組合分析資料用於資料分析及統計評估。簡而言之，該MacSynergy II程式基於藥物-藥物相互作用之預期效應之Bliss獨立性數學定義計算該等藥物之理論累加相互作用。該Bliss獨立性模型基於統計概率並假設該等藥物獨立作用以影響病毒複製；此獨立性效應模型亦稱為雙位點(DS)模型且用於本文報告之所有組合分析。
自個別使用之各藥物之劑量反應曲線計算理論累加相互作用。然後自實驗上確定之劑量-反應表面減去此經計算之累加表面(其表示預測或累加相互作用)，以揭示非累加活性之區域。若該等相互作用係僅累加的，則所得表面將以高於計算值之0%抑制之水平面顯示於圖上。任何高於此累加平面之峰均指示協同效應。同樣地，任何低於該累加平面之凹陷均指示拮抗效應。使用圍繞實驗劑量-反應表面之95%信賴區間以統計評估資料，並計算該等峰/凹陷之體積且用以定量產生之協同效應/拮抗效應之體積。協同效應圖中觀測到之峰體積(以濃度乘以濃度乘以百分比為單位；例如µM 2%、nM 2%、nMµM%等)由該程式計算。此峰體積係3維劑量-反應表現下面積之三維對應物且係協同效應或拮抗效應之定量量測。針對此等研究，協同效應定義為產生大於50之協同體積之藥物組合。輕微協同活性及高度協同活性在操作上定義為分別產生50至100及＞100之協同體積。累加藥物相互作用具有在-50至50範圍內之協同體積，而認為介於-50至-100之間的協同體積係輕微拮抗的且彼等＜ -100者係高度拮抗的。
結果：在針對MT4細胞中HIV-1 NL4-3病毒之兩種藥物組合抗HIV研究中，式4-A在與來那卡帕韋組合後證實協同抗病毒活性(表3)。 表3：MT4 T細胞中式4-A與來那卡帕韋組合之抗病毒效用結果之匯總。
化合物 平均協同/拮抗體積 (nM 2%；n=2) 抗病毒組合之解釋 1(協同/拮抗)
式4-A +來那卡帕韋 162 / -5.03 高度協同
司他夫定+利巴韋林 0 / -572 高度拮抗
1協同效應定義為產生大於50之協同體積之藥物組合。輕微協同活性及高度協同活性定義為分別產生50至100及＞100之協同體積。累加藥物相互作用具有在-50至50範圍內之協同體積，而認為介於-50至-100之間的協同體積係輕微拮抗的且彼等＜ -100者係高度拮抗的。
在具有HIV-1 NL-43的MT4細胞中式4-A及來那卡帕韋抗病毒藥物相互作用之平均3D表面圖之代表性實例顯示於圖1中。 實例8： 對比格犬口服投與前藥後之血漿曝露
在口服投與5 mg當量/kg EFdA劑量後的狗中研究EFdA及前藥式4-A之藥物動力學。
調配物：於給藥前0.5小時內將前藥於20% PEG400水溶液中調配成1.65 mg/mL的溶液。
劑量投與及樣本收集：此研究之生命週期階段在馬薩諸塞州伍斯特之查爾斯河實驗室(CRL)根據CRL機構動物護理及使用委員會(IACUC)標準動物程序連同符合動物福祉法案、實驗動物護理及使用指南之IACUC準則一起進行並經IACUA委員會批准。禁食雄性比格犬(10 +/- 2 kg)用於該等研究。各藥物藉由口服管飼法(5 ml/kg)作為單一劑量投與。前藥式4-A劑量(8.25 mg/kg)係劑量等效於5 mg/kg之EFdA。血漿樣本於0 (給藥前)、給藥後30 min、1、2、4、6、8、12及24 h收集。血液(大約0.1至0.2 mL)在收集後針對血漿立即藉由以3,500 rpm在5℃下離心10 min處理。將血漿樣本冷凍並維持在-70℃下直至分析。為在樣本收集及後續分析時穩定前藥，在樣本收集前將下列穩定試劑添加至濕冰上之血液收集K2EDTA管：針對各100 mL血液，15 mL預製抑制劑混合物由1 mM DFP、100 mM二氯松、100 mM 2-羥基喹啉、100 mM PCMB、1 mM對氧磷、100 mM PMSF、100 mM NaF、30.0 mM EDTA及15 mM檸檬酸、10 mL 0.2M毒扁豆鹼，及10 mL 0.2M BNPP溶液構成。
血漿中EFdA及前藥之測定：簡而言之，將血漿(20 μL)與100 μl乙腈混合以沈澱蛋白。與樣本收集程序一致，亦添加相同之混合物方案以穩定標準及QC樣本中之前藥。
生物分析：使用與Shimadzu HPLC系統(Framingham, MA 01701)耦合之Sciex API-6500三重四極桿質譜儀進行血漿樣本之定量分析。管柱係Waters HSS T3管柱(2.1 x 50 mm，1.8 mm)。使用之流動相係：A，5%乙腈於2 mM甲酸銨緩衝劑中；B，95%乙腈於2 mM甲酸銨緩衝劑，pH 6.0中。流動速率係0.6 mL/min及總運行時間係3.0 min。HPLC梯度以98% A/2% B 0.20 min開始，接著線性梯度於接下來的1.40 min內增加至25%；該梯度後續於接下來的1.0 min內增加至100%之流動相B及然後再保持0.2 min，然後於後續0.2 min內降低至2%流動相B。該前藥及EFdA之偵測使用單位解析度模式之正離子電噴霧質譜模式達成。使用多反應監測(MRM)模式以定量前藥及EFdA兩者，例如EFdA之MRM轉換係294.0至153.90 Da，及前藥4-A之轉換係450.0至153.9 Da。峰面積由於Windows 7電腦上操作之Sciex program Analyst®，1.6.3版整合，其中濃度由峰面積比(EFdA之峰面積/相應IS之峰面積)之加權(1/x2)線性回歸相比於血漿校準標準之標稱濃度確定。對未四捨五入之數字進行計算。總體而言，Analyst®確定校準標準及QC樣本之精密度及精確性。
藥物動力學計算：使用Phoenix PK/PD平臺中之WinNonlin模組(8.3.0.5005版，Certara Inc., Princeton, NJ 08540)進行EFdA及前藥個別血漿濃度-時間資料之非隔室(NCA)分析。在四捨五入前進行計算並於藥物動力學分析中使用標稱採樣時間。曝露表示為血漿中自零至24小時之濃度曲線下面積(AUC 0-24h)。使用線性梯形規則計算AUC值。
血漿濃度：PK研究之結果顯示於表3及4中。此等資料活體內證實前藥式4-A可容易地口服遞送，且可活體內高效釋放EFdA及在體循環中偵測到最少前藥。例如，前藥式4-A可活體內釋放比劑量等效之EFdA顯著更多之EFdA，即，於0.25、0.5、1、2及4小時時間點多釋放91%、102%、55%、79%及200% (參見表4)。此外，前藥式4-A可產生比劑量等效之EFdA更高之AUC及C max(參見表4)。 表4：在對雄性比格犬進行單次口服劑量後EFdA及前藥式4-A之血漿濃度。
狗血漿中之EFdA濃度(ng/mL)
前藥式4-A PO (8.25 mg/kg) 動物ID
時間點(小時) 2001 2002 2003 平均值 SD %CV
0.250 463 533 1040 679 315 46.4%
0.500 593 621 749 654 83.2 12.7%
1.00 585 555 538 559 23.8 4.3%
2.00 369 410 239 339 89.3 26.3%
4.00 33.4 45.4 31.9 36.9 7.40 20.1%
6.00 4.93 5.39 2.45 4.26 1.58 37.1%
8.00 1.30 1.84 1.76 1.63 0.291 17.9%
12.0 BQL BQL BQL NA NA NA
24.0 BQL BQL BQL NA NA NA
狗血漿中之前藥式4-A濃度(ng/mL)
前藥式4-A PO (8.25 mg/kg) 動物ID
時間點(小時) 2001 2002 2003 平均值 SD %CV
0.250 1.13 1.63 1.09 1.28 0.301 23.5%
0.500 BQL 1.68 BQL 1.68 NA NA
1.00 BQL BQL 1.43 1.43 NA NA
2.00 BQL BQL BQL NA NA NA
4.00 BQL BQL BQL NA NA NA
6.00 BQL BQL BQL NA NA NA
8.00 BQL BQL BQL NA NA NA
12.0 BQL BQL BQL NA NA NA
24.0 BQL BQL BQL NA NA NA
狗血漿中之EFdA濃度(ng/mL)
EFdA PO (5 mg/kg) 動物ID
時間點(小時) 4001 4002 4003 平均值 SD %CV
0.250 456 333 276 355 92.0 25.9%
0.500 391 299 280 323 59.4 18.4%
1.00 369 353 361 361 8.00 2.2%
2.00 211 212 143 189 39.6 21.0%
4.00 12.6 17.9 6.30 12.3 5.81 47.2%
6.00 BQL BQL BQL NA NA NA
8.00 BQL BQL BQL NA NA NA
12.0 BQL BQL BQL NA NA NA
24.0 BQL BQL BQL NA NA NA
BQL=低於定量程度；NA=不適用 表5：狗中口服投與EFdA及前藥式4-A之血漿中之EFdA曝露
化合物 劑量(mg/kg) AUC (ng*hr/mL) C max(ng/mL)
EFdA 5 792 392
前藥式4-A 8.25 (~5 mg當量EFdA) 1432 753
實例9： 經由靜脈內輸注對斯普拉格-道利大鼠組合投與實例4-A及來那卡帕韋後之血漿曝露
在大鼠中以各1.0 mg/kg之劑量單獨或組合IV輸注投與後，研究EFdA及前藥式4-A，及來那卡帕韋之藥物動力學。
調配物：於給藥前0.5小時內，將前藥及來那卡帕韋單獨或組合各於20% PEG400、10% 索洛托(Solutol)水溶液中調配成1.0 mg/mL之溶液。
劑量投與及樣本收集：此研究之生命週期階段在中國上海在無錫藥明康得(無錫)根據無錫機構動物護理及使用委員會(IACUC)標準動物程序連同符合動物福祉法案、實驗動物護理及使用指南之IACUC準則一起進行並經IACUA委員會批准。該等研究使用雄性斯普拉格-道利大鼠(0.262 +/- 0.019 kg)。各藥物作為單一劑量藉由30 min IV輸注(1 ml/kg)單獨或組合投與。血漿樣本於0 (給藥前)、給藥後5、10、15及30 min、1、2、4、7、12及24 h收集。血液(大約0.1 mL)於收集半小時內針對血漿立即藉由以3,200 g在4℃下離心10 min處理。將血漿樣本冷凍並維持在-70℃下直至分析。為在樣本收集及後續分析時穩定前藥，在樣本收集前將下列穩定試劑添加至濕冰上之血液收集K2EDTA管：針對各100 mL血液，10 mL預製抑制劑混合物由600 mM檸檬酸、400 mM PMSF、400 mM NaF及400 mM二氯松構成。
血漿中EFdA及前藥之測定：簡而言之，將血漿(20 μL)與100 μl乙腈混合以沈澱蛋白。與樣本收集程序一致，亦添加相同之混合物方案以穩定標準及QC樣本中之前藥。
生物分析：使用與Waters Acquity UPLC系統(Framingham, MA 01701)耦合之Sciex API-6500 Plus三重四極桿質譜儀進行血漿樣本之定量分析。管柱係Waters HSS T3管柱(2.1 x 50 mm，1.8測微器)。使用之流動相係：A，0.1%甲酸於水中；B，0.1%甲酸於乙腈中。針對血漿中EFdA及前藥之分析，流動速率係0.6 mL/min及總運行時間係2.0 min。HPLC梯度以100% A 0.30 min開始，接著線性梯度於接下來的0.7 min內增加至40% B；該梯度後續於接下來的0.7 min內增加至100%之流動相B及然後再保持0.2 min然後於後續0.1 min內降低至100%流動相A。該前藥及EFdA之偵測使用單位解析度模式之正離子電噴霧質譜模式達成。使用多反應監測(MRM)模式以定量前藥及EFdA兩者，例如EFdA之MRM轉換係294.0至154.2 Da，及前藥4-A之轉換係係449.3至164.9 Da。針對血漿中來那卡帕韋之分析，流動速率係0.7 mL/min及總運行時間係1.5 min。該HPLC梯度以95% A/5% B 0.50 min開始，接著線性梯度於接下來的0.2 min內增加至10% B；該梯度後續於接下來的0.7 min內維持在100%之流動相B下，然後於後續0.1 min內降低至95%流動相A。來那卡帕韋之偵測使用單位解析度模式之正離子電噴霧質譜模式達成。使用多反應監測(MRM)模式以定量來那卡帕韋，例如來那卡帕韋之MRM轉換係968.1至869.4 Da。峰面積由於Windows 7電腦上操作之Sciex program Analyst®，1.6.3版整合，其中濃度由峰面積比(EFdA之峰面積/相應IS之峰面積)之加權(1/x2)線性回歸相比於血漿校準標準之標稱濃度確定。對未四捨五入之數字進行計算。總體而言，Analyst®確定校準標準及QC樣本之精密度及精確性。
藥物動力學計算：使用Phoenix PK/PD平臺中之WinNonlin模組(8.3.0.5005版，Certara Inc., Princeton, NJ 08540)進行EFdA及前藥個別血漿濃度-時間資料之非隔室(NCA)分析。在四捨五入前進行計算並於藥物動力學分析中使用標稱採樣時間。曝露表示為血漿中自零至24小時之濃度曲線下面積(AUC 0-24h)。使用線性梯形規則計算AUC值。
血漿濃度：PK研究之結果顯示於表6至13中。此等資料活體內證實前藥式4-A可容易地口服遞送，且可活體內高效釋放EFdA及在體循環中在缺乏及存在來那卡帕韋之情況下偵測到最少前藥。另外，來那卡帕韋之藥物動力學概況不受共投與前藥(例如式4-A)影響。 表6：當單獨給藥時在對雄性斯普拉格-道利大鼠進行單次IV輸注劑量後EFdA及前藥式4-A之血漿濃度。
當單獨給藥時大鼠血漿中之EFdA濃度(ng/mL)
前藥式4-A IV (1.0 mg/kg)    動物ID
時間點(小時) R01 R02 R03 R04 平均值 SD %CV
0.0830 106 95.3 107 84.4 98.2 ± 10.6
0.167 122 124 150 129 131 ± 12.8
0.250 148 170 170 158 162 ± 10.6
0.500 122 189 162 208 170 ± 37.3
1.00 43.4 49.4 57.2 48.0 49.5 ± 5.74
2.00 9.05 7.76 10.6 9.02 9.11 ± 1.16
4.00 BQL BQL 1.30 1.58 1.44 ± ND
7.00 BQL BQL BQL BQL ND ± ND
12.0 BQL BQL BQL BQL ND ± ND
24.0 BQL BQL BQL BQL ND ± ND
表7：當與來那卡帕韋一起給藥時在對雄性斯普拉格-道利大鼠進行單次IV輸注劑量後EFdA及前藥式4-A之血漿濃度。
當與來那卡帕韋一起給藥時大鼠血漿中之EFdA濃度(ng/mL)
前藥式4-A IV (1.0 mg/kg)    動物ID
時間點(小時) R09 R10 R11 R12 平均值 SD %CV
0.0830 105 91.2 82.1 95.7 93.5 ± 9.53
0.167 154 115 116 119 126 ± 18.7
0.250 191 157 161 134 161 ± 23.4
0.500 170 178 164 175 172 ± 6.13
1.00 41.1 51.7 50.3 40.6 45.9 ± 5.89
2.00 9.00 11.6 10.0 9.96 10.1 ± 1.08
4.00 1.89 1.70 1.43 1.36 1.60 ± 0.245
7.00 BQL BQL BQL BQL ND ± ND
12.0 BQL BQL BQL BQL ND ± ND
24.0 BQL BQL BQL BQL ND ± ND
48.0 BQL BQL BQL BQL ND ± ND
72.0 BQL BQL BQL BQL ND ± ND
表8：當單獨給藥時大鼠血漿中之血漿前藥式4A濃度(ng/mL)。
當單獨給藥時大鼠血漿中之前藥式4A濃度(ng/mL)
前藥式4-A IV (1.0 mg/kg) 動物ID   
時間點(小時) R01 R02 R03 R04 平均值 SD %CV
0.0830 BQL BQL BQL BQL ND ± ND
0.167 BQL BQL BQL BQL ND ± ND
0.250 BQL 2.27 BQL BQL ND ± ND
0.500 BQL BQL BQL BQL ND ± ND
1.00 BQL BQL BQL BQL ND ± ND
2.00 BQL BQL BQL BQL ND ± ND
4.00 BQL BQL BQL BQL ND ± ND
7.00 BQL BQL BQL BQL ND ± ND
12.0 BQL BQL BQL BQL ND ± ND
24.0 BQL BQL BQL BQL ND ± ND
表9：當與來那卡帕韋一起給藥時大鼠血漿中之血漿前藥式4A濃度(ng/mL)。
當與來那卡帕韋一起給藥時大鼠血漿中之前藥式4A濃度(ng/mL)
前藥式4-A IV (1.0 mg/kg) 動物ID   
時間點(小時) R09 R10 R11 R12 平均值 SD %CV
0.0830 1.37 5.19 1.54 2.80 2.73 ± 1.76
0.167 BQL BQL BQL BQL ND ± ND
0.250 1.13 BQL 2.38 BQL 1.76 ± ND
0.500 1.13 BQL BQL BQL ND ± ND
1.00 1.06 BQL BQL BQL ND ± ND
2.00 BQL BQL BQL BQL ND ± ND
4.00 BQL BQL BQL BQL ND ± ND
7.00 BQL BQL BQL BQL ND ± ND
12.0 BQL BQL BQL BQL ND ± ND
24.0 BQL BQL BQL BQL ND ± ND
48.0 BQL BQL BQL BQL ND ± ND
72.0 BQL BQL BQL BQL ND ± ND
表10：當單獨給藥時大鼠血漿中來那卡帕韋之血漿濃度。
當單獨給藥時大鼠血漿中之來那卡帕韋濃度(ng/mL)
來那卡帕韋 IV (1.0 mg/kg) 動物ID   
時間點(小時) R05 R06 R07 R08 平均值 SD %CV
0.0830 692 485 603 667 612 ± 92.4
0.167 694 845 682 734 739 ± 74.2
0.250 796 810 801 894 825 ± 46.2
0.500 980 612 580 984 789 ± 223
1.00 261 166 222 240 222 ± 40.7
2.00 181 104 149 164 150 ± 33.0
4.00 171 102 157 195 156 ± 39.4
7.00 185 84.6 141 142 138 ± 41.2
12.0 145 79.4 106 139 117 ± 30.6
24.0 141 123 141 139 136 ± 8.72
48.0 107 69.4 68.7 79.7 81.2 ± 17.9
72.0 51.3 59.7 57.2 110 69.6 ± 27.2
表11：當與前藥式4-A一起給藥時大鼠血漿中來那卡帕韋之血漿濃度。
當與前藥式4-A一起給藥時大鼠血漿中之來那卡帕韋濃度(ng/mL)
來那卡帕韋 IV (1.0 mg/kg) 動物ID   
時間點(小時) R09 R10 R11 R12 平均值 SD % CV
0.0830 488 460 391 314 413 ± 77.7
0.167 546 479 589 415 507 ± 76.4
0.250 696 623 664 375 590 ± 146
0.500 774 643 714 448 645 ± 142
1.00 201 170 170 107 162 ± 39.5
2.00 174 135 105 94.7 127 ± 35.6
4.00 98.9 93.1 101 80.9 93.5 ± 9.02
7.00 140 101 72.3 58.8 93.0 ± 35.9
12.0 139 137 158 78.6 128 ± 34.4
24.0 129 164 176 62.5 133 ± 51.0
48.0 66.2 64.1 113 59.5 75.7 ± 25.0
72.0 40.1 97.8 97.2 98.0 83.3 ± 28.8
BQL=低於定量程度；ND=未確定 表12：在大鼠中單獨或與來那卡帕韋組合IV投與前藥式4-A之血漿中之EFdA曝露
給藥方法 劑量(mg/kg) AUC (ng*hr/mL) C max(ng/mL)
單獨 1 147 179
與來那卡帕韋組合 1 149 177
表13：大鼠中單獨或與前藥式4-A組合IV投與來那卡帕韋之血漿中之來那卡帕韋曝露
給藥方法 劑量(mg/kg) AUC (ng*hr/mL) C max(ng/mL)
單獨 1 7976 903
與前藥式4-A組合 1 7483 645
藉由參考併入
本說明書中提及之所有公開案、專利及專利申請案係以引用之方式併入本文中，該引用之程度就如同將各個別公開案、專利或專利申請案以引用之方式明確且個別地併入本文中一樣。
圖1：式4-A及來那卡帕韋(lenacapavir)抗病毒藥物相互作用之平均3-D表面圖之代表性非限制性實例。
Figure 111103185-A0101-11-0002-1

Claims (79)

  1. 一種治療或預防HIV感染之方法，其包括對有需要個體投與有效量之以下： (a)衣殼抑制劑；及 (b)腺苷衍生物，其中該腺苷衍生物係式(1)化合物：
    Figure 03_image127
    (1)， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物， 其中： R 1、R 1’及R 2各獨立地係H、-C(O)N(R 3)(R 3’)、-C(O)OR 4、-R 5、-L 1-R 5或-Z-L 4-R 5，前提條件為R 1及R 2中之至少一者不為H； R 3、R 3’及R 4各獨立地係H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、芳基或雜芳基； R 5係：
    Figure 03_image005
    ； R 6係H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、芳基或雜芳基； -L 1-R 5係-(C1-C10伸烷基)-N(R 7)-R 5、-(C1-C10伸烷基)-O-R 5、-(C1-C10伸烷基)-S-R 5、-(C2-C10伸烯基)-N(R 7)-R 5、-(C2-C10伸烯基)-O-R 5、-(C2-C10伸烯基)-S-R 5、-C(O)O-R 5、-C(O)O-L 2-N(R 7)-R 5、-C(O)O-L 2-O-R 5、-C(O)O-L 2-S-R 5、-C(O)O-L 2-C(O)O-R 5、-C(O)O-L 2-C(O)N(R 7)-R 5、-C(O)O-L 2-C(O)N(R 7)-L 3-N(R 7)-R 5、-C(O)O-L 2-C(O) N(R 7)-L 3-O-R 5、-C(O)O-L 2-C(O)N(R 7)-L 3-S-R 5、-C(O)N(R 7)-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-N(R 7)-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-O-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-S-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-C(O)O-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-C(O)N(R 8)-R 5-、-C(O)N(R 7)-L 2-C(O)N(R 8)-L 3-N(R 7)-R 5、-C(O)O-L 2-N(R 7)C(O)O-R 5、-C(O)N(R 8)-L 2-N(R 7)C(O)O-R 5、-C(O)O-L 2-N(R 7)C(O)N(R 8)-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-N(R 7)C(O)N(R 8)-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-C(O)N(R 8)-L 3-O-R 5或-C(O)N(R 7)-L 2-C(O)N(R 8)-L 3-S-R 5； -Z-係-C(O)-、-C(O)O-或-C(O)N(R 7)-； -L 4-R 5係-(C1-C10伸烷基)-N(R 7)-R 5、-(C1-C10伸烷基)-O-R 5、-(C1-C10伸烷基)-S-R 5、-(C2-C10伸烯基)-N(R 7)-R 5、-(C2-C10伸烯基)-O-R 5或-(C2-C10伸烯基)-S-R 5； R 7及R 8各獨立地係H、C1-C10烷基或C2-C10烯基； R 9獨立地係H、-F、C1-C10烷基或C2-C10烯基； L 2及L 3各係二價-(C1-C10伸烷基)-或-(C2-C10伸烯基)-；及 X係鹵素原子。
  2. 如請求項1之方法，其中R 1及R 2各獨立地係H、-R 5、-L 1-R 5或-Z-L 4-R 5。
  3. 如請求項1或2之方法，其中R 1及R 2各獨立地係H、-R 5或-L 1-R 5。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中R 1係-L 1-R 5。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中R 1’係-L 1-R 5。
  6. 如請求項1至4中任一項之方法，其中R 1’係H。
  7. 如請求項1至6中任一項之方法，其中-L 1-R 5係選自由以下組成之群：-(C1-C10伸烷基)-N(R 7)-R 5、-(C1-C10伸烷基)-O-R 5、-C(O)O-L 2-N(R 7)-R 5、-C(O)O-L 2-O-R 5、-C(O)O-L 2-C(O)O-R 5、-C(O)O-L 2-C(O) N(R 7)-R 5、-C(O)N(R 7)-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-N(R 7)-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-O-R 5、-C(O)O-L 2-N(R 7)C(O)O-R 5、-C(O)N(R 8)-L 2-N(R 7)C(O)O-R 5、-C(O)O-L 2-N(R 7)C(O)N(R 8)-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-N(R 7)C(O)N(R 8)-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-C(O)O-R 5及-C(O)N(R 7)-L 2-C(O)N(R 8)-R 5-。
  8. 如請求項1至7中任一項之方法，其中-L 1-R 5係選自由以下組成之群：-C(O)O-R 5、-C(O)O-L 2-N(R 7)-R 5、-C(O)O-L 2-N(R 7)C(O)O-R 5、-C(O)N(R 8)-L 2-N(R 7)C(O)O-R 5、-C(O)O-L 2-N(R 7)C(O)N(R 8)-R 5、-C(O) N(R 7)-L 2-N(R 7)C(O)N(R 8)-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-N(R 7)-R 5及-C(O)N(R 7)-L 2-C(O)N(R 8)-R 5-。
  9. 如請求項1至7中任一項之方法，其中-L 1-R 5係-C(O)O-R 5。
  10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中R 2係H。
  11. 如請求項1至10中任一項之方法，其中R 3及R 3’各獨立地係H、C1-C10烷基或C3-C6環烷基。
  12. 如請求項1至10中任一項之方法，其中R 3及R 3’各獨立地係H或C1-C3烷基。
  13. 如請求項1之方法，其中R 4係C1-C10烷基或C3-C6環烷基。
  14. 如請求項1或2之方法，其中-Z-L 4-R 5係Z-(C1-C10伸烷基)-N(R 7)-R 5或Z-(C1-C10伸烷基)-O-R 5。
  15. 如請求項1、2及14中任一項之方法，其中-Z-係-C(O)N(R 7)-。
  16. 如請求項1至15中任一項之方法，其中R 6係C1-C5烷基。
  17. 如請求項16之方法，其中R 6係甲基。
  18. 如請求項1至17中任一項之方法，其中R 7係H或C1-C5烷基。
  19. 如請求項18之方法，其中R 7係H或甲基。
  20. 如請求項1至19中任一項之方法，其中R 8係H或C1-C5烷基。
  21. 如請求項20之方法，其中R 8係H或甲基。
  22. 如請求項1至21中任一項之方法，其中R 9係H或Me。
  23. 如請求項22之方法，其中R 9係H。
  24. 如請求項1之方法，其中該腺苷衍生物具有結構：
    Figure 03_image130
    、 式(4-C)：
    Figure 03_image132
    、 式(6-A)：
    Figure 03_image134
    ， 或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑化物。
  25. 如請求項1之方法，其中該腺苷衍生物係：((5-甲基-2-側氧基(oxo)-1,3-二氧雜環戊烯(dioxol)-4-基)甲基)碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯， 4-(((9-((2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-2-氟-9H-嘌呤-6-基)胺基)甲基)-5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮，或 ((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基)碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-((((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氧基)四氫呋喃-2-基)甲酯， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。
  26. 如請求項1至25中任一項之方法，其中該腺苷衍生物係活體內反轉錄酶抑制劑活性、活體內反轉錄酶鏈終止劑活性、活體內DNA易位抑制劑活性，或其組合。
  27. 如請求項1至26中任一項之方法，其中該腺苷衍生物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物係口服投與。
  28. 如請求項1至27中任一項之方法，其中該衣殼(CA)抑制劑及該腺苷衍生物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物係對該個體同時或循序投與。
  29. 如請求項28之方法，其中該CA抑制劑及該腺苷衍生物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物於0.1分鐘至72小時範圍之時段內對該個體循序投與。
  30. 如請求項1至29中任一項之方法，其中該CA抑制劑及該腺苷衍生物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物每天一次至每12個月一次對該個體投與。
  31. 如請求項30之方法，其中該CA抑制劑及該腺苷衍生物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物每6個月一次對該個體投與。
  32. 如請求項30之方法，其中該CA抑制劑及該腺苷衍生物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物每1至8週一次對該個體投與。
  33. 如請求項30之方法，其中該CA抑制劑及該腺苷衍生物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物中之至少一者係每月一次對該個體投與。
  34. 如請求項1至33中任一項之方法，其中該CA抑制劑係具有以下結構之化合物：
    Figure 03_image027
    ， 或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑化物。
  35. 如請求項34之方法，其中該CA抑制劑之有效劑量係每6個月投與在100 mg至2000 mg範圍內之單一劑量。
  36. 如請求項34之方法，其中該CA抑制劑之有效劑量係每1至7天投與在200 mg至1200 mg範圍內。
  37. 如請求項34之方法，其中該CA抑制劑之有效劑量係每週一次(QW)投與在300 mg至1200 mg範圍內，及該腺苷衍生物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物之有效劑量係每週一次(QW)至每8週一次(Q8W)投與在100 mg至2000 mg範圍內。
  38. 如請求項34之方法，其中該CA抑制劑之有效劑量係每月一次(QM)投與在900 mg至2000 mg範圍內，及該腺苷衍生物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物之有效劑量係每週一次(QW)至每8週一次(Q8W)投與在100 mg至2000 mg範圍內。
  39. 如請求項1至38中任一項之方法，其中該HIV感染係由野生型HIV-1、NRTI抗性HIV-1、HIV-2、具有M184V突變之HIV、具有K65R之HIV，或多藥抗性HIV引起。
  40. 如請求項1至39中任一項之方法，其中該個體係已經歷高度治療(highly treatment)之HIV者、已經重度治療(heavily treated)且HIV多藥抗性者、HIV陽性者、藉由服用一或多種抗HIV藥物進行曝露前預防(PrEP)者、處於HIV風險之女性，或處於HIV風險之男性。
  41. 一種醫藥組合物，其包含有效量之以下： (a)衣殼(CA)抑制劑；及 (b)腺苷衍生物或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑化物， 其中該腺苷衍生物係具有式(1)結構之化合物：
    Figure 03_image003
    (1)， 其中， R 1、R 1’及R 2各獨立地係H、-C(O)N(R 3)(R 3’)、-C(O)OR 4、-R 5、-L 1-R 5或-Z-L 4-R 5，前提條件為R 1及R 2中之至少一者不為H； R 3、R 3’及R 4各獨立地係H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、芳基或雜芳基； R 5係：
    Figure 03_image005
    ； R 6係H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C10環烷基、3至10員雜環烷基、芳基或雜芳基； -L 1-R 5係-(C1-C10伸烷基)-N(R 7)-R 5、-(C1-C10伸烷基)-O-R 5、-(C1-C10伸烷基)-S-R 5、-(C2-C10伸烯基)-N(R 7)-R 5、-(C2-C10伸烯基)-O-R 5、-(C2-C10伸烯基)-S-R 5、-C(O)O-R 5、-C(O)O-L 2-N(R 7)-R 5、-C(O)O-L 2-O-R 5、-C(O)O-L 2-S-R 5、-C(O)O-L 2-C(O)O-R 5、-C(O)O-L 2-C(O)N(R 7)-R 5、-C(O)O-L 2-C(O)N(R 7)-L 3-N(R 7)-R 5、-C(O)O-L 2-C(O) N(R 7)-L 3-O-R 5、-C(O)O-L 2-C(O)N(R 7)-L 3-S-R 5、-C(O)N(R 7)-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-N(R 7)-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-O-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-S-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-C(O)O-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-C(O)N(R 8)-R 5-、-C(O)N(R 7)-L 2-C(O)N(R 8)-L 3-N(R 7)-R 5、-C(O)O-L 2-N(R 7)C(O)O-R 5、-C(O)N(R 8)-L 2-N(R 7)C(O)O-R 5、-C(O)O-L 2-N(R 7)C(O)N(R 8)-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-N(R 7)C(O)N(R 8)-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-C(O)N(R 8)-L 3-O-R 5或-C(O)N(R 7)-L 2-C(O)N(R 8)-L 3-S-R 5； -Z-係-C(O)-、-C(O)O-或-C(O)N(R 7)-； -L 4-R 5係-(C1-C10伸烷基)-N(R 7)-R 5、-(C1-C10伸烷基)-O-R 5、-(C1-C10烷基)-S-R 5、-(C2-C10伸烯基)-N(R 7)-R 5、-(C2-C10伸烯基)-O-R 5或-(C2-C10伸烯基)-S-R 5； R 7及R 8各獨立地係H、C1-C10烷基或C2-C10烯基； R 9獨立地係H、-F、C1-C10烷基或C2-C10烯基； L 2及L 3各係-(C1-C10伸烷基)-或-(C2-C10伸烯基)-；及 X係鹵素原子。
  42. 如請求項41之組合物，其中R 1及R 2各獨立地係H、-R 5、-L 1-R 5或-Z-L 4-R 5。
  43. 如請求項41或42之組合物，其中R 1及R 2各獨立地係H、-R 5或-L 1-R 5。
  44. 如請求項41至43中任一項之組合物，其中R 1係-L 1-R 5。
  45. 如請求項41至44中任一項之組合物，其中R 1’係-L 1-R 5。
  46. 如請求項41至44中任一項之組合物，其中R 1’係H。
  47. 如請求項41至46中任一項之組合物，其中-L 1-R 5係選自由以下組成之群：-(C1-C10伸烷基)-N(R 7)-R 5、-(C1-C10伸烷基)-O-R 5、-C(O)O-L 2-N(R 7)-R 5、-C(O)O-L 2-O-R 5、-C(O)O-L 2-C(O)O-R 5、-C(O)O-L 2-C(O) N(R 7)-R 5、-C(O)N(R 7)-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-N(R 7)-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-O-R 5、-C(O)O-L 2-N(R 7)C(O)O-R 5、-C(O)N(R 8)-L 2-N(R 7)C(O)O-R 5、-C(O)O-L 2-N(R 7)C(O)N(R 8)-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-N(R 7)C(O)N(R 8)-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-C(O)O-R 5及-C(O)N(R 7)-L 2-C(O)N(R 8)-R 5-。
  48. 如請求項41至47中任一項之組合物，其中-L 1-R 5係選自由以下組成之群：-C(O)O-R 5、-C(O)O-L 2-N(R 7)-R 5、-C(O)O-L 2-N(R 7)C(O)O-R 5、-C(O)N(R 8)-L 2-N(R 7)C(O)O-R 5、-C(O)O-L 2-N(R 7)C(O)N(R 8)-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-N(R 7)C(O)N(R 8)-R 5、-C(O)N(R 7)-L 2-N(R 7)-R 5及-C(O)N(R 7)-L 2-C(O)N(R 8)-R 5-。
  49. 如請求項41至47中任一項之組合物，其中-L 1-R 5係-C(O)O-R 5。
  50. 如請求項41至49中任一項之組合物，其中R 2係H。
  51. 如請求項41至50中任一項之組合物，其中R 3及R 3’各獨立地係H、C1-C10烷基或C3-C6環烷基。
  52. 如請求項41至50中任一項之組合物，其中R 3及R 3’各獨立地係H或C1-C3烷基。
  53. 如請求項41至51中任一項之組合物，其中R 4係C1-C10烷基或C3-C6環烷基。
  54. 如請求項41之組合物，其中-Z-L 4-R 5係Z-(C1-C10伸烷基)-N(R 7)-R 5或Z-(C1-C10伸烷基)-O-R 5。
  55. 如請求項54之組合物，其中-Z-係-C(O)N(R 7)-。
  56. 如請求項41至55中任一項之組合物，其中R 6係C1-C5烷基。
  57. 如請求項56之組合物，其中R 6係甲基。
  58. 如請求項41至57中任一項之組合物，其中R 7係H或C1-C5烷基。
  59. 如請求項58之組合物，其中R 7係H或甲基。
  60. 如請求項41至59中任一項之組合物，其中R 8係H或C1-C5烷基。
  61. 如請求項60之組合物，其中R 8係H或甲基。
  62. 如請求項41至61中任一項之組合物，其中R 9係H或Me。
  63. 如請求項62之組合物，其中R 9係H。
  64. 如請求項41之組合物，其中該腺苷衍生物係具有以下結構之化合物： 式(2)：
    Figure 03_image046
    、 式(3)：
    Figure 03_image048
    、 式(4)：
    Figure 03_image050
    、 式(5)：
    Figure 03_image052
    、 式(6)：
    Figure 03_image054
    、 式(7)：
    Figure 03_image056
    、 式(8)：
    Figure 03_image143
    、 式(4-B)：
    Figure 03_image237
    ， 或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑化物。
  65. 如請求項41之組合物，其中該腺苷衍生物係具有以下結構之化合物： 式(2-A)：
    Figure 03_image147
    、 式(3-A)：
    Figure 03_image149
    、 式(4-A)：
    Figure 03_image130
    、 式(5-A)：
    Figure 03_image152
    、 式(6-A)：
    Figure 03_image134
    、 式(7-A)：
    Figure 03_image021
    、 式(8-A)：
    Figure 03_image023
    、 式(4-C)：
    Figure 03_image132
    ， 或其醫藥上可接受之鹽、互變異構物或溶劑化物。
  66. 如請求項41至65中任一項之組合物，其中該腺苷衍生物係((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基)碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲酯、4-(((9-((2R,4S,5R)-5-乙炔基-4-羥基-5-(羥基甲基)四氫呋喃-2-基)-2-氟-9H-嘌呤-6-基)胺基)甲基)-5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮、((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基)碳酸((2R,3S,5R)-5-(6-胺基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-2-乙炔基-3-((((5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基)羰基)氧基)四氫呋喃-2-基)甲酯，或其組合。
  67. 如請求項41之組合物，其中該R 5、-L 1-R 5或-Z-L 4-R 5係：
    Figure 03_image247
  68. 如請求項41至67中任一項之組合物，其中該CA抑制劑係具有以下結構之化合物：
    Figure 03_image027
    ， 或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物。
  69. 如請求項41至68中任一項之組合物，其進一步包含醫藥上可接受之載劑。
  70. 如請求項41至69中任一項之組合物，其中該腺苷衍生物之有效劑量係200 mg至2000 mg及該衣殼抑制劑之有效量係300 mg至2000 mg。
  71. 如請求項41至70中任一項之組合物，其中該醫藥組合物係適用於口服投與。
  72. 如請求項41至70中任一項之組合物，其中該醫藥組合物係適用於非經腸投與。
  73. 如請求項72之組合物，其中該非經腸投與係藉由肌內及/或皮下注射。
  74. 如請求項1至40中任一項之方法，其中該衣殼抑制劑係口服投與。
  75. 如請求項1至40中任一項之方法，其中該衣殼抑制劑係非經腸投與。
  76. 如請求項75之方法，其中該非經腸投與係藉由肌內及/或皮下注射。
  77. 如請求項1至40中任一項之方法，其中該腺苷衍生物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物係口服投與。
  78. 如請求項1至40中任一項之方法，其中該腺苷衍生物或其醫藥上可接受之鹽或溶劑化物係非經腸投與。
  79. 如請求項78之方法，其中該非經腸投與係藉由肌內及/或皮下注射。
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