TW202227635A - 載體化抗體及其用途 - Google Patents
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Abstract
提供用於在細胞中表現抗體（例如，抗補體成分5(C5)之抗體）的重組腺相關病毒(rAAV)組成物，以及以該組成物治療病症（例如，與C5活性相關的病症（例如，陣發性夜間血紅素尿))之方法。亦提供用於製備rAAV組成物的組成物、系統和方法。
Description
無
[相關申請案]
本申請案主張以下美國臨時專利申請案之優先權：2020年9月9日申請之第63/075,898號及2021年4月26日申請之第63/179,990號，其全部揭示內容在此以引用之方式併入本文中。
[序列表]
本申請案含有序列表，其已經以ASCII格式之電子方式提交，且以全文引用之方式併入本文中（該ASCII複本創建於2021年9月8日，名稱為「404217-HMW-042TW_185977_ST25.txt」且大小為252,035個位元組）。
治療性抗體代表對於有興趣的標靶具有高度特異性的一類有效藥物。然而，許多抗體需要大的單獨劑量和定期投藥才能達到預期的治療效果。對於在患者血清中發現的高濃度抗體標靶尤其如此。例如，由於血清中C5的高豐富度，因此使用於C5-介導的疾病，如陣發性夜間血紅素尿(PNH)、視神經脊髓炎譜系障礙(NMOSD)和非典型溶血性尿毒症候群(aHUS)之抗補體成分5(C5)抗體，便需要多次大劑量的抗體。
病毒傳送機制為常規抗體治療提供了有吸引力的替代方案，尤其是對於在患者血清中發現的高濃度抗體標靶而言。特別地，帶有抗體重鏈和輕鏈表現卡匣的病毒載體之單次投藥，具有在個體血清中產生持續治療位準的抗體之潛力，因而可避免對高劑量抗體連續投藥的需求。
因此，本領域需要增進的病毒載體，以於個體中有效並持續表現抗體。
本文提供用於在細胞中表現抗體（例如，抗補體成分5 (C5)抗體）的重組腺相關病毒(rAAV)組成物，以及使用其治療病症(例如，與C5活性相關病症（例如，陣發性夜間血紅素尿））之方法。亦提供用於製備rAAV組成物的組成物、系統和方法。
因此，在一態樣中，本發明提供一種重組腺相關病毒(rAAV)，其包含：
(a)一第一表現卡匣，從5'端到3'端包含
一第一肝臟特異性轉錄調控元件，
一第一編碼序列，其編碼包含與第一信號序列可操作地連接的抗體重鏈之第一多肽，以及
一第一聚腺苷酸化序列；以及
(b)一第二表現卡匣，從5'端到3'端包含
一第二肝臟特異性轉錄調控元件，
一第二編碼序列，其編碼包含與第二信號序列可操作地連接的抗體輕鏈之第二多肽，以及
一第二聚腺苷酸化序列，
其中該第一和第二編碼序列的表現產生包含該抗體重鏈和該抗體輕鏈之抗體。
在某些實施例中，該第一及/或第二轉錄調控元件包含一啟動子元件，其選自於由以下組成之群：人類白蛋白啟動子、人類甲狀腺素運載蛋白(TTR)啟動子、人類甲狀腺素結合球蛋白(TBG)啟動子、人類ApoH啟動子、人類SERPINA1(hAAT)啟動子、及其肝臟特異性調節模組，例如人類ApoE/C-I肝臟控制區(HCR)1或2。
在某些實施例中，該第一及/或第二轉錄調控元件包含一啟動子元件，其包含與選自於由以下組成之群之一序列至少90%一致的核酸序列：SEQ ID NO: 25、27、66、68、69、116和117。
在某些實施例中，該轉錄調控元件包含與SEQ ID NO: 27所闡述的核苷酸序列至少90%一致的核苷酸序列。在某些實施例中，該轉錄調控元件包含SEQ ID NO: 27所闡述的核苷酸序列。在某些實施例中，該轉錄調控元件的核苷酸序列係由SEQ ID NO: 27所闡述的核苷酸序列組成。
在某些實施例中，該轉錄調控元件包含與SEQ ID NO: 67中所闡述之核苷酸序列至少90%一致的核苷酸序列。在某些實施例中，該轉錄調控元件包含SEQ ID NO: 67所闡述的核苷酸序列。在某些實施例中，該轉錄調控元件的核苷酸序列係由SEQ ID NO: 67所闡述的核苷酸序列組成。
在某些實施例中，該第一及/或第二表現卡匣更包含一內含子元件，其位於該第一及/或第二編碼序列的5'端，以及該轉錄調控元件的3'端。
在某些實施例中，該內含子元件為外源性內含子元件，視情況其中該外源性內含子元件為SV40內含子元件或小鼠微小病毒(MVM)內含子元件。
在某些實施例中，該SV40內含子元件包含與SEQ ID NO: 29所闡述的核苷酸序列至少90%一致的核苷酸序列。在某些實施例中，該SV40內含子元件包含SEQ ID NO: 29所闡述的核苷酸序列。在某些實施例中，該SV40內含子元件的核苷酸序列係由SEQ ID NO: 29所闡述的核苷酸序列組成。
在某些實施例中，該MVM內含子元件包含與SEQ ID NO: 30所闡述的核苷酸序列至少90%一致的核苷酸序列。在某些實施例中，該MVM內含子元件包含SEQ ID NO: 30所闡述的核苷酸序列。在某些實施例中，該MVM內含子元件的核苷酸序列係由SEQ ID NO: 30所闡述的核苷酸序列組成。
在某些實施例中，該第一和第二轉錄調控元件是相同的。
在某些實施例中，該第一轉錄調控元件包含一HCR1元件、一hAAT啟動子和一SV40內含子元件，以及該第二轉錄調控元件包含一SERPINA1肝特異性調控模組、一TTR啟動子和一MVM內含子元件。
在某些實施例中，該第一轉錄調控元件包含SEQ ID NO: 50的核酸序列，且該第二轉錄調控元件包含SEQ ID NO: 43的核酸序列。
在某些實施例中，該第一及/或第二表現卡匣更包含一聚腺苷酸化序列，其位於該第一及/或第二編碼序列之3'端。
在某些實施例中，該聚腺苷酸化序列為外源性聚腺苷酸化序列，視情況其中該外源性聚腺苷酸化序列為SV40聚腺苷酸化序列或牛生長激素(BGH)聚腺苷酸化序列。
在某些實施例中，該SV40聚腺苷酸化序列包含與SEQ ID NO: 31所闡述的核苷酸序列至少90%一致的核苷酸序列。在某些實施例中，該SV40聚腺苷酸化序列包含SEQ ID NO: 31所闡述的核苷酸序列。在某些實施例中，該SV40聚腺苷酸化序列的核苷酸序列由SEQ ID NO: 31所闡述的核苷酸序列組成。
在某些實施例中，該BGH聚腺苷酸化序列包含與SEQ ID NO: 33所闡述的核苷酸序列至少90%一致的核苷酸序列。在某些實施例中，該BGH聚腺苷酸化序列包含SEQ ID NO: 33所闡述的核苷酸序列。在某些實施例中，該BGH聚腺苷酸化序列的核苷酸序列由SEQ ID NO: 33所闡述的核苷酸序列組成。
在某些實施例中，該第一和第二表現卡匣包含一致的聚腺苷酸化序列。
在某些實施例中，該第一表現卡匣包含該SV40聚腺苷酸化序列。在某些實施例中，該第二表現卡匣包含該BGH聚腺苷酸化序列。
在某些實施例中，該第一聚腺苷酸化序列包含SEQ ID NO:31的核酸序列，以及該第二聚腺苷酸化序列包含SEQ ID NO: 33的核酸序列。
在某些實施例中，該第一和第二表現卡匣在該rAAV基因體中處於相同方向。在某些實施例中，該第一和第二表現卡匣在該rAAV基因體中處於相反方向。
在某些實施例中，該第一和第二表現卡匣處於相反方向，而其中該第一和第二聚腺苷酸化序列位於rAAV基因體的遠端。
在某些實施例中，該rAAV基因體更包含一置於該第一和第二轉錄調控元件之間的填充序列。
在某些實施例中，該填充序列包含一β球蛋白聚腺苷酸化序列。在某些實施例中，該β球蛋白聚腺苷酸化序列包含SEQ ID NO: 51的核酸序列。
在某些實施例中，該rAAV基因體從5'端到3'端包含：(a)該第一聚腺苷酸化序列，其包含SEQ ID NO: 33的核酸序列；(b)該第一編碼序列；(c)該第一肝臟特異性轉錄調控元件，其包含SEQ ID NO: 27的核酸序列；(d)一填充序列，其包含SEQ ID NO: 51的核酸序列；(e)該第二肝臟特異性轉錄調控元件，其包含SEQ ID NO: 67的核酸序列；(f)該第二編碼序列；以及(g)該第二轉錄聚腺苷酸化序列，其包含SEQ ID NO: 31的核酸序列。
在某些實施例中，該rAAV基因體從5'端到3'端包含：該第一表現卡匣的反向互補序列；一填充序列；以及該第二表現卡匣。
在某些實施例中，該rAAV基因體包含(a)該第一表現卡匣，從5'端到3'端包含：一與SEQ ID NO: 27所闡述的核苷酸序列至少90%一致的核苷酸序列、該第一編碼序列、一與SEQ ID NO: 33所闡述的核苷酸序列至少90%一致的核苷酸序列；(b)該填充序列，包含一與SEQ ID NO: 51所闡述的核苷酸序列或其反向互補序列至少90%一致的核苷酸序列；以及(c)該第二表現卡匣，從5'端到3'端包含一與SEQ ID NO: 67所闡述的核苷酸序列至少90%一致的核苷酸序列、該第二編碼序列、一與SEQ ID NO: 31所闡述的核苷酸序列至少90%一致的核苷酸序列。
在某些實施例中，該rAAV基因體包含(a)該第一表現卡匣，從5'端到3'端包含：一與SEQ ID NO: 67所闡述的核苷酸序列至少90%一致的核苷酸序列、該第一編碼序列、一與SEQ ID NO: 31所闡述的核苷酸序列至少90%一致的核苷酸序列；(b)該填充序列，包含一與SEQ ID NO: 51所闡述的核苷酸序列或其反向互補序列至少90%一致的核苷酸序列；以及(c)該第二表現卡匣，從5'端到3'端包含一與SEQ ID NO: 27所闡述的核苷酸序列至少90%一致的核苷酸序列、該第二編碼序列、一與SEQ ID NO: 33所闡述的核苷酸序列至少90%一致的核苷酸序列。
在某些實施例中，該rAAV基因體包含(a)該第一表現卡匣，從5'端到3'端包含：一與SEQ ID NO: 25所闡述的核苷酸序列至少90%一致的核苷酸序列、一與SEQ ID NO: 26所闡述的核苷酸序列至少90%一致的核苷酸序列、該第一編碼序列、該第一聚腺苷酸化序列；(b)該填充序列，包含一與SEQ ID NO: 51所闡述的核苷酸序列或其反向互補序列至少90%一致的核苷酸序列；以及(c)該第二表現卡匣，從5'端到3'端包含一與SEQ ID NO: 119所闡述的核苷酸序列至少90%一致的核苷酸序列、一與SEQ ID NO:45所闡述的核苷酸序列至少90%一致的核苷酸序列、該第二編碼序列、一與SEQ ID NO: 31所闡述的核苷酸序列至少90%一致的核苷酸序列。
在某些實施例中，該rAAV基因體包含：(a)該第一表現卡匣，從5'端到3'端包含：一與SEQ ID NO: 119所闡述的核苷酸序列至少90%一致的核苷酸序列、一與SEQ ID NO:45所闡述的核苷酸序列至少90%一致的核苷酸序列、該第一編碼序列、一與SEQ ID NO: 31所闡述的核苷酸序列至少90%一致的核苷酸序列；(b)該填充序列，包含一與SEQ ID NO: 51所闡述的核苷酸序列或其反向互補序列至少90%一致的核苷酸序列；以及(c)該第二表現卡匣，從5'端到3'端包含一與SEQ ID NO: 25所闡述的核苷酸序列至少90%一致的核苷酸序列、一與SEQ ID NO: 26所闡述的核苷酸序列至少90%一致的核苷酸序列、該第二編碼序列、該第一聚腺苷酸化序列。
在某些實施例中，該rAAV基因體包含：(a)該第一表現卡匣，從5'端到3'端包含：如SEQ ID NO: 27所闡述的核苷酸序列、該第一編碼序列、如SEQ ID NO: 33所闡述的核苷酸序列；(b)該填充序列，包含SEQ ID NO: 51所闡述的核苷酸序列或其反向互補序列；以及(c)該第二表現卡匣，從5'端到3'端包含如SEQ ID NO: 67所闡述的核苷酸序列、該第二編碼序列、如SEQ ID NO: 31所闡述的核苷酸序列。
在某些實施例中，該rAAV基因體包含：(a)該第一表現卡匣，從5'端到3'端包含：如SEQ ID NO: 67所闡述的核苷酸序列、該第一編碼序列、如SEQ ID NO: 31所闡述的核苷酸序列；(b)該填充序列，包含SEQ ID NO: 51所闡述的核苷酸序列或其反向互補序列；以及(c)該第二表現卡匣，從5'端到3'端包含如SEQ ID NO: 27所闡述的核苷酸序列、該第二編碼序列、如SEQ ID NO: 33所闡述的核苷酸序列。
在某些實施例中，該rAAV基因體包含：(a)該第一表現卡匣，從5'端到3'端包含：SEQ ID NO: 25所闡述的核苷酸序、SEQ ID NO: 26所闡述的核苷酸序列、該第一編碼序列、該第一聚腺苷酸化序列；(b)該填充序列，包含SEQ ID NO: 51所闡述的核苷酸序列或其反向互補序列；以及(c)該第二表現卡匣，從5'端到3'端包含如SEQ ID NO: 119所闡述的核苷酸序列、如SEQ ID NO: 45所闡述的核苷酸序列、該第二編碼序列、如SEQ ID NO: 31所闡述的核苷酸序列。
在某些實施例中，該rAAV基因體包含：(a)該第一表現卡匣，從5'端到3'端包含：如SEQ ID NO: 119所闡述的核苷酸序列、如SEQ ID NO: 45所闡述的核苷酸序列、該第一編碼序列、如SEQ ID NO: 31所闡述的核苷酸序列；(b)該填充序列，包含SEQ ID NO: 51所闡述的核苷酸序列或其反向互補序列；以及(c)該第二表現卡匣，從5'端到3'端包含如SEQ ID NO: 25所闡述的核苷酸序列、如SEQ ID NO: 26所闡述的核苷酸序列、該第二編碼序列、該第一聚腺苷酸化序列。
在一態樣中，本發明提供一種包含雙基因表現(bicistronic expression)卡匣的rAAV基因體，該表現卡匣從5'端到3'端包含：
(a)一肝臟特異性轉錄調控元件；一第一編碼序列，其編碼包含與第一信號序列可操作地連接的抗體重鏈之第一多肽；一編碼核醣體跳躍胜肽之核醣體跳躍序列；一第二編碼序列，其編碼包含與第二信號序列可操作地連接的抗體輕鏈之第二多肽；以及一聚腺苷酸化序列；或者
(b)一肝臟特異性轉錄調控元件；一第二編碼序列，其編碼包含與第二信號序列可操作地連接的抗體輕鏈之第二多肽；一編碼核醣體跳躍胜肽之核醣體跳躍序列；一第一編碼序列，其編碼包含與第一信號序列可操作地連接的抗體重鏈之第一多肽；以及一聚腺苷酸化序列，
其中該雙基因表現卡匣的表現會產生包含該抗體重鏈和該抗體輕鏈之抗體。
在某些實施例中，該轉錄調控元件包含一啟動子元件，其選自於由人類白蛋白啟動子、人類甲狀腺素運載蛋白(TTR)啟動子、人類甲狀腺素結合球蛋白(TBG)啟動子、人類ApoH啟動子、人類SERPINA1(hAAT)啟動子、及其肝臟特異性調控模組，例如人類ApoE/C-I肝臟控制區(HCR)1或2組成之群組。
在某些實施例中，該轉錄調控元件包含一啟動子元件，其包含與選自於由以下組成之群之一序列至少90%一致的核酸序列：SEQ ID NO: 25、27、66、68、69、116、和117。
在某些實施例中，該轉錄調控元件包含與SEQ ID NO: 27所闡述之核苷酸序列至少90%一致的核苷酸序列。在某些實施例中，該轉錄調控元件包含SEQ ID NO: 27所闡述之核苷酸序列。在某些實施例中，該轉錄調控元件的核苷酸序列係由SEQ ID NO: 27所闡述之核苷酸序列組成。
在某些實施例中，該轉錄調控元件包含與SEQ ID NO: 67所闡述之核苷酸序列至少90%一致的核苷酸序列。在某些實施例中，該轉錄調控元件包含SEQ ID NO: 67所闡述之核苷酸序列。在某些實施例中，該轉錄調控元件的核苷酸序列係由SEQ ID NO: 67所闡述之核苷酸序列組成。
在某些實施例中，該雙基因表現卡匣更包含一內含子元件，其位於該第一及/或第二編碼序列的5'端和該轉錄調控元件的3'端。
在某些實施例中，該內含子元件為外源性內含子元件，視情況其中該外源性內含子元件為SV40內含子元件或小鼠微小病毒(MVM)內含子元件。
在某些實施例中，該SV40內含子元件包含與SEQ ID NO: 29所闡述之核苷酸序列至少90%一致的核苷酸序列。在某些實施例中，該SV40內含子元件包含SEQ ID NO: 29所闡述之核苷酸序列。在某些實施例中，該SV40內含子元件的核苷酸序列係由SEQ ID NO: 29所闡述之核苷酸序列組成。
在某些實施例中，該MVM內含子元件包含與SEQ ID NO: 30所闡述的核苷酸序列至少90%一致的核苷酸序列。在某些實施例中，該MVM內含子元件包含SEQ ID NO: 30所闡述的核苷酸序列。在某些實施例中，該MVM內含子元件的核苷酸序列係由SEQ ID NO: 30所闡述的核苷酸序列組成。
在某些實施例中，該轉錄調控元件包含：
a) 一HCR 1元件、一hAAT啟動子和一SV40內含子元件；或者
b) 一 SERPINA1肝臟特異性調控模組、一TTR啟動子和一MVM內含子元件。
在某些實施例中，該轉錄調控元件包含SEQ ID NO: 50的核酸序列，或SEQ ID NO: 43的核酸序列。
在某些實施例中，該聚腺苷酸化序列為外源性聚腺苷酸化序列，視情況其中該外源性聚腺苷酸化序列為SV40聚腺苷酸化序列或牛生長激素(BGH)聚腺苷酸化序列。
在某些實施例中，該SV40聚腺苷酸化序列包含與SEQ ID NO: 31所闡述之核苷酸序列至少90%一致的核苷酸序列。在某些實施例中，該SV40聚腺苷酸化序列包含SEQ ID NO: 31所闡述之核苷酸序列。在某些實施例中，該SV40聚腺苷酸化序列的核苷酸序列由SEQ ID NO: 31所闡述之核苷酸序列組成。
在某些實施例中，該BGH聚腺苷酸化序列包含與SEQ ID NO: 33所闡述之核苷酸序列至少90%一致的核苷酸序列。在某些實施例中，該BGH聚腺苷酸化序列包含SEQ ID NO: 33所闡述之核苷酸序列。在某些實施例中，該BGH聚腺苷酸化序列的核苷酸序列由SEQ ID NO: 33所闡述之核苷酸序列組成。
在某些實施例中，該第一及/或第二信號序列為天然發生的信號序列。在某些實施例中，該第一及/或第二信號序列為抗體信號序列，視情況為人類IgG2或IgK信號序列。在某些實施例中，該第一及/或第二信號序列為非天然發生的信號序列。在某些實施例中，該第一及/或第二信號序列包含SEQ ID NO: 80所闡述之胺基酸序列。在某些實施例中，該第一及/或第二信號序列包含SEQ ID NO: 81所闡述之胺基酸序列。在某些實施例中，該第一信號序列包含SEQ ID NO:80所闡述之胺基酸序列，以及該第二信號序列包含SEQ ID NO: 81所闡述之胺基酸序列。在某些實施例中，該第一及/或第二編碼序列包含SEQ ID NO: 23、96、102或108中所闡述之任一核酸序列。在某些實施例中，該第一及/或第二編碼序列包含SEQ ID NO: 24、99、105、111或130中所闡述之任一核酸序列。在某些實施例中，該第一編碼序列包含SEQ ID NO: 23、96、102或108中所闡述之任一核酸序列，以及該第二編碼序列包含SEQ ID NO: 24、99、105、111或130中所闡述之任一核酸序列。
在某些實施例中，該抗體特異性地結合至補體C5。
在某些實施例中，該抗體重鏈包含SEQ ID NO: 64所闡述之胺基酸序列。在某些實施例中，該抗體重鏈包含SEQ ID NO: 82所闡述之胺基酸序列。在某些實施例中，該抗體輕鏈包含SEQ ID NO: 77所闡述之胺基酸序列。
在某些實施例中，該第一及/或第二編碼序列已進行用於人類細胞中表現的最佳化。
在某些實施例中，該第一編碼序列包含SEQ ID NO: 52、113、114或115中所闡述之任一核酸序列。
在某些實施例中，該第一編碼序列包含SEQ ID NO: 83、94、95、101或107中所闡述之任一核酸序列。
在某些實施例中，該第二編碼序列包含SEQ ID NO: 53、98、104、110或131中所闡述之任一核酸序列。
在某些實施例中，該第一編碼序列包含選自於由以下組成之群之一核苷酸序列：SEQ ID NO: 52、62、83、94、95、96、97、101、102、103、107、108、109、113、114和115，以及該第二編碼序列包含SEQ ID NO: 53所闡述之核苷酸序列。
在某些實施例中，該第一編碼序列包含選自於由以下組成之群之一核苷酸序列：SEQ ID NO: 52、62、83、94、95、96、97、101、102、103、107、108、109、113、114和115，以及該第二編碼序列包含SEQ ID NO: 63所闡述之核苷酸序列。
在某些實施例中，該第一編碼序列包含選自於由以下組成之群之一核苷酸序列：SEQ ID NO: 52、62、83、94、95、96、97、101、102、103、107、108、109、113、114和115，以及該第二編碼序列包含SEQ ID NO: 98所闡述之核苷酸序列。
在某些實施例中，該第一編碼序列包含選自於由以下組成之群之一核苷酸序列：SEQ ID NO: 52、62、83、94、95、96、97、101、102、103、107、108、109、113、114和115，以及該第二編碼序列包含SEQ ID NO: 99所闡述之核苷酸序列。
在某些實施例中，該第一編碼序列包含選自於由以下組成之群之一核苷酸序列：SEQ ID NO: 52、62、83、94、95、96、97、101、102、103、107、108、109、113、114和115，以及該第二編碼序列包含SEQ ID NO: 100所闡述之核苷酸序列。
在某些實施例中，該第一編碼序列包含選自於由以下組成之群之一核苷酸序列：SEQ ID NO: 52、62、83、94、95、96、97、101、102、103、107、108、109、113、114和115，以及該第二編碼序列包含SEQ ID NO: 104所闡述之核苷酸序列。
在某些實施例中，該第一編碼序列包含選自於由以下組成之群之一核苷酸序列：SEQ ID NO: 52、62、83、94、95、96、97、101、102、103、107、108、109、113、114和115，以及該第二編碼序列包含SEQ ID NO: 105所闡述之核苷酸序列。
在某些實施例中，該第一編碼序列包含選自於由以下組成之群之一核苷酸序列：SEQ ID NO: 52、62、83、94、95、96、97、101、102、103、107、108、109、113、114和115，以及該第二編碼序列包含SEQ ID NO: 106所闡述之核苷酸序列。
在某些實施例中，該第一編碼序列包含選自於由以下組成之群之一核苷酸序列：SEQ ID NO: 52、62、83、94、95、96、97、101、102、103、107、108、109、113、114和115，以及該第二編碼序列包含SEQ ID NO: 110所闡述之核苷酸序列。
在某些實施例中，該第一編碼序列包含選自於由以下組成之群之一核苷酸序列：SEQ ID NO: 52、62、83、94、95、96、97、101、102、103、107、108、109、113、114和115，以及該第二編碼序列包含SEQ ID NO: 111所闡述之核苷酸序列。
在某些實施例中，該第一編碼序列包含選自於由以下組成之群之一核苷酸序列：SEQ ID NO: 52、62、83、94、95、96、97、101、102、103、107、108、109、113、114和115，以及該第二編碼序列包含SEQ ID NO: 112所闡述之核苷酸序列。
在某些實施例中，該rAAV基因體為單股rAAV基因體。
在某些實施例中，該rAAV基因體為自我互補之rAAV基因體。
在某些實施例中，該rAAV基因體包含SEQ ID NO: 84的核酸序列。在某些實施例中，該rAAV基因體包含SEQ ID NO: 85的核酸序列。在某些實施例中，該rAAV基因體包含SEQ ID NO: 86的核酸序列。在某些實施例中，該rAAV基因體包含SEQ ID NO: 87的核酸序列。
在某些實施例中，該rAAV基因體更包含位於該第一聚腺苷酸化序列5'端的5'端反向末端重複（5′ ITR）核苷酸序列，以及位於該第二聚腺苷酸化序列3'端的3'端反向末端重複（3′ ITR）核苷酸序列。
在某些實施例中，該5′ ITR核苷酸序列與SEQ ID NO: 14所闡述之核苷酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致，及/或該3′ ITR核苷酸序列與SEQ ID NO: 18所闡述之核苷酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致。
在某些實施例中，該rAAV基因體包含SEQ ID NO: 88的核酸序列。在某些實施例中，該rAAV基因體包含SEQ ID NO: 89的核酸序列。在某些實施例中，該rAAV基因體包含SEQ ID NO: 90的核酸序列。在某些實施例中，該rAAV基因體包含SEQ ID NO: 91的核酸序列。
因此，在一態樣中，本發明提供一種重組腺相關病毒(rAAV)，其包含：
(a)AAV衣殼，其包含AAV衣殼蛋白；及
(b)如上述實施例任一項中所述的rAAV基因體。
在某些實施例中，該衣殼蛋白選自於由以下組成之群：AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8和AAV9。
在某些實施例中，AAV衣殼蛋白包含與SEQ ID NO: 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、16或17之胺基酸203-736之胺基酸序列具有至少95%一致的胺基酸序列。
在某些實施例中，衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸206的胺基酸為C；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸296的胺基酸為H；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸312的胺基酸為Q；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸346的胺基酸為A；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸464的胺基酸為N；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸468的胺基酸為S；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸501的胺基酸為I；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸505的胺基酸為R；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸590的胺基酸為R；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸626的胺基酸為G或Y；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸681的胺基酸為M；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸687的胺基酸為R；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸690的胺基酸為K；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸706的胺基酸為C；或衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸718的胺基酸為G。
在某些實施例中，
(a)該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸626的胺基酸為G，且該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸718的胺基酸為G；
(b)該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸296的胺基酸為H，該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸464的胺基酸為N，該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸505的胺基酸為R，且該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸681的胺基酸為M；
(c)該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸505的胺基酸為R，且該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸687的胺基酸為R；
(d)該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸346的胺基酸為A，且該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸505的胺基酸為R；或
(e)該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸501的胺基酸為I，該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸505的胺基酸為R，且該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸706的胺基酸為C。
在某些實施例中，衣殼蛋白包含SEQ ID NO: 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、16或17之胺基酸203-736的胺基酸序列。
在某些實施例中，AAV衣殼蛋白包含與SEQ ID NO: 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、16或17之胺基酸138-736之胺基酸序列具有至少95%一致的胺基酸序列。
在某些實施例中，衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸151的胺基酸為R；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸160的胺基酸為D；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸206的胺基酸為C；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸296的胺基酸為H；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸312的胺基酸為Q；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸346的胺基酸為A；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸464的胺基酸為N；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸468的胺基酸為S；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸501的胺基酸為I；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸505的胺基酸為R；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸590的胺基酸為R；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸626的胺基酸為G或Y；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸681的胺基酸為M；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸687的胺基酸為R；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸690的胺基酸為K；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸706的胺基酸為C；或衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸718的胺基酸為G。
在某些實施例中，
(a)該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸626的胺基酸為G，且該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸718的胺基酸為G；
(b)該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸296的胺基酸為H，該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸464的胺基酸為N，該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸505的胺基酸為R，且該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸681的胺基酸為M；
(c)該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸505的胺基酸為R，且該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸687的胺基酸為R；
(d)該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸346的胺基酸為A，且該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸505的胺基酸為R；或
(e)該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸501的胺基酸為I，該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸505的胺基酸為R，且該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸706的胺基酸為C。
在某些實施例中，該衣殼蛋白包含SEQ ID NO: 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、16或17之胺基酸138-736的胺基酸序列。
在某些實施例中，AAV衣殼蛋白包含與SEQ ID NO: 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、16或17之胺基酸1-736之胺基酸序列具有至少95%一致的胺基酸序列。
在某些實施例中，衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸2的胺基酸為T；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸65的胺基酸為I；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸68的胺基酸為V；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸77的胺基酸為R；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸119的胺基酸為L；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸151的胺基酸為R；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸160的胺基酸為D；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸206的胺基酸為C；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸296的胺基酸為H；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸312的胺基酸為Q；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸346的胺基酸為A；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸464的胺基酸為N；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸468的胺基酸為S；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸501的胺基酸為I；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸505的胺基酸為R；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸590的胺基酸為R；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸626的胺基酸為G或Y；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸681的胺基酸為M；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸687的胺基酸為R；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸690的胺基酸為K；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸706的胺基酸為C；或衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸718的胺基酸為G。
在某些實施例中，
(a)該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸2的胺基酸為T，且該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸312的胺基酸為Q；
(b)該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸65的胺基酸為I，且該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸626的胺基酸為Y；
(c)該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸77的胺基酸為R，且該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸690的胺基酸為K；
(d)該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸119的胺基酸為L，且該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸468的胺基酸為S；
(e)該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸626的胺基酸為G，且該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸718的胺基酸為G；
(f)該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸296的胺基酸為H，該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸464的胺基酸為N，該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸505的胺基酸為R，且該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸681的胺基酸為M；
(g)該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸505的胺基酸為R，且該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸687的胺基酸為R；
(h)該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸346的胺基酸為A，且該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸505的胺基酸為R；或
(i)該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸501的胺基酸為I，該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸505的胺基酸為R，且該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸706的胺基酸為C。
在某些實施例中，衣殼蛋白包含SEQ ID NO: 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、16或17之胺基酸1-736的胺基酸序列。
在另一態樣中，本發明提供一種聚核苷酸，其包含如SEQ ID NO: 85至93中所闡述的核酸序列之聚核苷酸。
在一態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，包含如上述之rAAV或如上述之聚核苷酸。
在一態樣中，本發明提供一種用於製備rAAV之封裝系統，其中該封裝系統包含：
(a)一第一核苷酸序列，其編碼一或多種AAV Rep蛋白；
(b)一第二核苷酸序列，其編碼如上所述之rAAV的衣殼蛋白；及
(c)一第三核苷酸序列，其包含如上所述之rAAV的rAAV基因體序列。
在某些實施例中，該封裝系統包含了包含有該第一核苷酸序列及該第二核苷酸序列之第一載體，以及包含有該第三核苷酸序列之第二載體。
在某些實施例中，該封裝系統更包含了包含有一或多種輔助病毒基因之第四核苷酸序列 在某些實施例中，第四核苷酸序列包含在第三載體內。在某些實施例中，第四核苷酸序列包含一或多種來自選自由以下組成之群的病毒的基因：腺病毒、疱疹病毒、牛痘病毒及巨細胞病毒(CMV)。
在某些實施例中，第一載體、第二載體及/或第三載體為質體。
在一態樣中，本發明提供一種用於重組製備rAAV之方法，該方法包含將如上所述之封裝系統引入至細胞中，在該條件下由此產生rAAV。
在另一態樣中，本發明提供如上所述之rAAV、如上所述之醫藥組成物或如上所述之聚核苷酸，其用作藥劑。
在另一態樣中，本發明提供如上所述之rAAV、如上所述之醫藥組成物或如上所述之聚核苷酸，其用於治療補體C5相關疾病。
在另一態樣中，本發明提供如上所述之rAAV、如上所述之醫藥組成物或如上所述之聚核苷酸，係使用於治療患有補體C5相關疾病之個體的方法中，該方法包括向該個體投與有效量的rAAV、醫藥組成物或聚核苷酸。
在一態樣中，本發明提供一種在個體中產生抗體的方法，該方法包括向該個體投與如上所述之醫藥組成物。
在某些實施例中，該醫藥組成物係經靜脈內投與。
在一態樣中，本發明提供一種治療有需要的個體之補體C5相關疾病的方法，該方法包括向個體投與有效量之如上所述之rAAV、如上所述之醫藥組成物或如上所述之聚核苷酸。
在某些實施例中，該補體C5相關疾病選自於由以下組成之群：地圖狀萎縮（GA)、格林-巴利症候群(Guillain-Barré syndrome)、重症肌無力、系統性紅斑狼瘡（SLE)腎炎、增殖性腎炎、氣喘、類風濕性關節炎、敗血症：陣發性夜間血紅素尿(PNH)、非典型溶血性尿毒症候群(aHUS)、及年齡相關性黃斑退化(AMD)。
在某些實施例中，該rAAV、該醫藥組成物或該聚核苷酸係經靜脈內投與。
本文係提供用於在細胞(如肝細胞)中表現抗體（例如，抗-C5抗體）的rAAV基因體和rAAV，以及使用其治療病症（例如，與C5活性相關的病症（例如，陣發性夜間血紅素尿))之方法。亦提供用於製造該腺相關病毒組成物的核酸、載體、封裝系統以及方法。
I. 定義
如本文所用，術語「重組腺相關病毒」或「rAAV」係指包含缺乏功能性rep及cap基因之基因體的AAV。
如本文所用，術語「rAAV基因體」係指包含rAAV之基因體序列的核酸分子（
例如DNA及/或RNA）。熟習此項技術者將瞭解，rAAV基因體包含轉殖基因（
例如可操作地連接至轉錄調控元件之抗體重鏈或輕鏈編碼序列）時，該rAAV基因體可相對於轉殖基因之轉錄方向處於有義或反義定向。
如本文所用，術語「AAV衣殼蛋白」係指AAV VP1、VP2或VP3衣殼蛋白。
如本文所用，兩個核苷酸序列之間或兩個胺基酸序列之間的「一致性百分比」係藉由將比對序列對之間的匹配數乘以100，且除以比對區域的長度（包括內部間隙）來計算。一致性評分僅對完美匹配進行計數，且不考慮胺基酸彼此的相似性程度。應注意，長度中僅包括內部間隙，而不包括序列末端處之間隙。
如本文所用，術語「編碼序列」係指互補DNA (cDNA)中編碼多肽之部分，在起始密碼子處開始且在終止密碼子處結束。基因可因替代性剪接、替代性轉譯起始及群體內變異而具有一或多個編碼序列。編碼序列可為野生型、經緘默改變的或內含子插入的。例示性抗-C5重鏈編碼序列係闡述於SEQ ID NO: 52和83中。例示性抗-C5輕鏈編碼序列係闡述於SEQ ID NO: 53中。編碼序列可經密碼子最佳化。可進行密碼子最佳化，以增強編碼序列在所需宿主細胞(例如人類細胞)中的表現。例示性密碼子最佳化的抗-C5重鏈編碼序列係闡述於SEQ ID NO: 94、95、101、107、113、114和115中。例示性密碼子最佳化的抗-C5輕鏈編碼序列係闡述於SEQ ID NO: 98、104、110或131中。
在某些實施例中，二或多個編碼序列（例如，抗體重鏈編碼序列和抗體輕鏈編碼序列）可被編碼一胜肽切割序列的核苷酸序列(例如2A胜肽核醣體跳躍元件)分開。例示性2A胜肽切割序列係闡述於SEQ ID NO: 28或125 (T2A胜肽切割序列)或128 (P2A胜肽切割序列)中。該2A胜肽切割序列可更包含弗林蛋白酶(furin)切割序列和連接子。具有弗林蛋白酶切割序列和連接子的例示性2A胜肽切割序列係闡述於SEQ ID NO: 127或129中。
如本文所用，術語「聚腺苷酸化序列」係指當轉錄成RNA時構成聚腺苷酸化信號序列的DNA序列。該聚腺苷酸化序列可為原生的或外源性的。該外源性聚腺苷酸化序列可為哺乳動物或病毒聚腺苷酸化序列（例如，牛生長激素聚腺苷酸化序列或SV40聚腺苷酸化序列）。
如本文所用，術語「內含子」係指順式作用核苷酸序列，舉例來說，調節（例如控制、增加或減少）轉基因表現的DNA序列。在某些實施例中，內含子元件為修飾的內含子，例如合成的內含子序列。在某些實施例中，內含子元件為外源性內含子元件，且衍生自對於其可調控之轉基因呈外源性的內含子。在某些實施例中，內含子元件包含修飾的剪接受體及/或剪接供體，導致強健的剪接活性。雖然不想被理論所束縛，但假設此類內含子可增加轉基因的表現，例如藉由減少轉錄緘默及增強自細胞核至細胞質之mRNA輸出。熟習此項技術者應瞭解，合成內含子序列可藉由引入此項技術中已知的任何共有剪接模體來設計以介導RNA剪接（例如在Sibley等人(2016) Nature Reviews Genetics, 17, 407-21中，其以全文引用之方式併入本文中）。例示性內含子序列係提供於Lu等人(2013) Molecular Therapy 21(5): 954-63，及Lu等人(2017) Hum. Gene Ther. 28(1): 125-34中，其以全文引用之方式併入本文中。
如本文所用，術語「經緘默改變」係指在不改變由該編碼序列或填充序列-插入之編碼序列編碼之多肽之胺基酸序列的情況下，基因之編碼序列的改變（例如藉由核苷酸取代）。此類緘默改變為有利的，因為其可提高編碼序列之轉譯效率及/或在編碼序列轉導至細胞中時防止與內源性基因之對應序列重組。
如本文所用，術語「轉錄調控元件」或「TRE」係指順式作用核苷酸序列，例如DNA序列，其藉由RNA聚合酶調控（例如控制、增加或減少）可操作地連接之核苷酸序列之轉錄，而形成RNA分子。TRE依賴於一或多個反式作用分子（諸如轉錄因子）來調控轉錄。因此，當一個TRE與不同的反式作用分子接觸時，例如當其處於不同類型細胞中時，其可以不同方式調控轉錄。TRE可包含一或多個啟動子元件及/或增強子元件。熟習此項技術者應瞭解，基因中之啟動子及增強子元件可在位置上靠近，且術語「啟動子」可指包含啟動子元件及增強子元件之序列。因此，術語「啟動子」不排除序列中之增強子元件。啟動子及增強子元件不需要衍生自一致基因或物種，且各啟動子或增強子元件之序列可與基因體中之對應內源性序列一致或實質上一致。
如本文所用，術語「可操作地連接」用於描述TRE與待轉錄之編碼序列之間的連接。通常，基因表現置於包含一或多個啟動子及/或增強子元件之TRE的控制下。若編碼序列之轉錄受TRE控制或影響，則編碼序列「可操作地連接」至TRE。TRE之啟動子及增強子元件可相對於編碼序列呈任何方向及/或距離，只要獲得所要轉錄活性即可。在某些實施例中，TRE在編碼序列上游。
在本發明中，抗體編碼序列（例如，抗體重鏈編碼序列或抗體輕鏈編碼序列）中的核苷酸位置，指定為相對於該起始密碼子的第一個核苷酸。起始密碼子之第一核苷酸為位置1；起始密碼子之第一核苷酸5’端之核苷酸為負數；起始密碼子之第一核苷酸3’端之核苷酸為正數。
如本文所用，術語「表現卡匣」是指從5'端到3'端包含轉錄調控元件(TRE)、編碼多肽的編碼序列和聚腺苷酸化序列之一聚核苷酸序列。在某些實施例中，內含子存在於該TRE和該編碼序列之間。在某些實施例中，該編碼序列編碼一抗體重鏈或一抗體輕鏈。
如本文所用，在向個體投與AAV之情形下，術語「有效量」係指達成所要預防或治療效果之AAV的含量。
如本文所用，術語「約」或「大約」在提及可測量值，例如抗體（例如，抗體重鏈和抗體輕鏈）的表現位準時，涵蓋給定值或範圍的±20%或±10%、±5%、±1%或±0.1%，適用於進行本文揭示的方法。
II. 腺相關病毒組成物
在一態樣中，本文提供新穎之rAAV基因體，其包含一轉錄調控元件(TRE)，其與抗體編碼序列（例如，抗-C5抗體重鏈編碼序列及/或抗-C5抗體輕鏈編碼序列）的至少一部分可操作地連接。本文提供的rAAV基因體可用於在包含rAAV基因體的細胞中，進行抗體的染色體外表現。
該rAAV基因體可用於在任何哺乳動物細胞（例如人類細胞）中表現抗體。因此，TRE可在任何哺乳動物細胞（例如人類細胞）中具有活性。在某些實施例中，TRE在廣泛範圍的人類細胞中具有活性。此類TRE可包含組成型啟動子及/或增強子元件，其包括巨細胞病毒(CMV)啟動子/增強子（例如包含與SEQ ID NO: 54、55或56至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之核苷酸序列）、SV40啟動子、雞ACTB啟動子（例如包含與SEQ ID NO: 47或57至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之核苷酸序列）、JeT啟動子（例如包含與SEQ ID NO: 58至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之核苷酸序列）、smCBA啟動子（例如包含與SEQ ID NO: 59至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之核苷酸序列）、人類延長因子1α（EF1α）啟動子（例如包含與SEQ ID NO: 39至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之核苷酸序列）、包含轉錄因子結合位點的小鼠微小病毒(MVM)內含子（例如包含與SEQ ID NO: 30或61至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之核苷酸序列）、人類磷酸甘油酯激酶（PGK1）啟動子、人類泛素C（Ubc）啟動子、人類β肌動蛋白啟動子、人類神經元特異性烯醇酶(ENO2)啟動子、人類β-葡萄糖醛酸苷酶（GUSB）啟動子、兔β-球蛋白元件（例如包含與SEQ ID NO: 41至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之核苷酸序列）、人類調鈣蛋白1（CALM1）啟動子（例如包含與SEQ ID NO: 44至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之核苷酸序列）及/或人類甲基-CpG結合蛋白2 (MeCP2)啟動子。此等TRE中之任一者可以任何順序組合以驅動有效轉錄。舉例而言，rAAV基因體可包含CMV增強子、CBA啟動子及來自兔β-球蛋白基因之外顯子3的剪接受體（統稱為CAG啟動子）（例如包含與SEQ ID NO: 42至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之核苷酸序列）。舉例而言，rAAV基因體可包含CMV增強子及CBA啟動子後接剪接供體及剪接受體之雜合體（統稱為CASI啟動子區域）（例如包含與SEQ ID NO: 48或65至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的核苷酸序列）。
或者，TRE可為組織特異性TRE，
亦即，其在特定組織及/或器官中具有活性。組織特異性TRE包含一或多個組織特異性啟動子及/或增強子元件，及視情況選用之一或多個組成型啟動子及/或增強子元件。熟習此項技術者應瞭解，組織特異性啟動子及/或增強子元件可藉由此項技術中熟知之方法自特異性表現於組織中之基因分離。
在某些實施例中，TRE為肝臟特異性（例如肝細胞特異性）。例示性肝臟特異性TREs可包含一或多種選自由以下組成之群的元件：人類白蛋白啟動子、人類甲狀腺素運載蛋白(TTR)啟動子（例如包含與SEQ ID NO: 66至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的核苷酸序列）、人類APOE/C-I肝調控區(HCR)1（例如包含與SEQ ID NO: 25或68至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的核苷酸序列）、人類APOH啟動子、人類SERPINA1(hAAT)啟動子（例如包含與SEQ ID NO: 26、69或70至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的核苷酸序列）或其肝特異性調控模組（例如包含與SEQ ID NO: 71至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的核苷酸序列）。在某些實施例中，hAAT啟動子區域包含與SEQ ID NO: 72至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的核苷酸序列。在某些實施例中，肝臟特異性TRE包含如Yan等人(Gene (2016) 506, 289-294)所述的TBG SERPINA7啟動子(例如，包含與SEQ ID NO: 116至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的核苷酸序列）。在某些實施例中，肝臟特異性TRE包含如Hayashi等人(Molecular Endocrinology (1993) 7(8), 1049-1060)所述的TBG SERPINA7啟動子(例如，包含與SEQ ID NO: 117至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的核苷酸序列)。在某些實施例中，肝臟特異性TRE包含如Hafenrichter等人(Blood (1994) 84(10), 3394-3404)所述的hAAT SERPINA1啟動子(例如，包含與SEQ ID NO: 118至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的核苷酸序列）。在某些實施例中，肝臟特異性TRE包含如Costa等人(Molecular and Cellular Biology (1988) 8(1), 81-90)所述的TTR啟動子(例如，包含與SEQ ID NO: 119至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的核苷酸序列）。在某些實施例中，肝臟特異性TRE包含如Kan等人(Nucleic Acids Research (1999) 27(4), 1104-1117)所述的ApoA2啟動子(例如，包含與SEQ ID NO: 120至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的核苷酸序列）。在某些實施例中，肝臟特異性TRE包含如Tang等人(Biomedical Reports (2017) 6, 627-632)所述的白蛋白啟動子(例如，包含與SEQ ID NO: 121至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的核苷酸序列）。在某些實施例中，肝臟特異性TRE包含如Kyostio-Moore等人(Molecular Therapy (2016) 3, 16006)所述的經修飾之纖維蛋白原啟動子(例如，包含與SEQ ID NO: 122至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的核苷酸序列）。在某些實施例中，肝臟特異性TRE包含少量的如Dang等人(J. Biol. Chem. (1995) 270(38), 22557-85)所述的人類APOE/C-I肝臟控制區(HCR) 1啟動子(例如，包含與SEQ ID NO: 123至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的核苷酸序列）。在某些實施例中，肝臟特異性TRE包含如Allan等人(J. Biol. Chem. (1995) 270(44), 26278-81)所述的人類APOE/C-I肝臟控制區(HCR) 2啟動子(例如，包含與SEQ ID NO: 124至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的核苷酸序列）。更多肝臟特異性啟動子元件揭示於WO 2009/130208以及Kramer等人(Molecular Therapy (2003) 7, 375–385)所著之文獻中，其以全文引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，該rAAV基因體包含兩個或更多個TRE，視情況包含以上揭示之TRE中之至少一者。熟習此項技術者應瞭解，此等TRE中之任一者可以任何順序組合，且組成型TRE及組織特異性TRE之組合可驅動有效且組織特異性轉錄。舉例而言，在某些實施例中，該rAAV基因體包含人類HCR1（例如包含與SEQ ID NO:25、68或123至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的核苷酸序列）及人類EF-1α啟動子（例如包含與SEQ ID NO:39至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的核苷酸序列），視情況其中該人類HCR1位於該人類EF-1α啟動子的5'端。在某些實施例中，rAAV基因體包含與SEQ ID NO: 60中所闡述核苷酸序列至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的核苷酸序列。
類似地，組合二或多種組織特異性TREs可驅動有效及組織特異性轉錄。例如，在某些實施例中，該rAAV基因體包含人類HCR1（例如包含與SEQ ID NO: 25、68或123至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之核苷酸序列）及hAAT啟動子（例如包含與SEQ ID NO: 26至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之核苷酸序列），視情況其中該人類HCR1位於該hAAT啟動子的5'端。在某些實施例中，該rAAV基因體包含與SEQ ID NO: 27中所闡述核苷酸序列至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的核苷酸序列。在某些實施例中，rAAV基因體包含人類HCR1（例如包含如SEQ ID NO: 25中所闡述之核苷酸序列）及hAAT啟動子（例如包含如SEQ ID NO: 26中所闡述之核苷酸序列），視情況其中該人類HCR1位於該hAAT啟動子的5'端。在某些實施例中，該rAAV基因體包含SEQ ID NO: 27中所闡述之核苷酸序列。
在某些實施例中，該rAAV基因體包含hAAT啟動子之肝特異性調控模組（例如包含與SEQ ID NO: 71至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的核苷酸序列）及人類TTR啟動子（例如包含與SEQ ID NO: 66至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的核苷酸序列），視情況其中該肝特異性調控模組位於該人類TTR啟動子的5'端。在某些實施例中，該rAAV基因體包含與SEQ ID NO: 67中所闡述核苷酸序列至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的核苷酸序列。在某些實施例中，該rAAV基因體包含hAAT啟動子之肝特異性調控模組（例如包含如SEQ ID NO: 71中所闡述之核苷酸序列）及人類TTR啟動子（例如包含如SEQ ID NO: 66中所闡述之核苷酸序列），視情況其中該肝特異性調控模組位於該人類TTR啟動子的5'端。在某些實施例中，該rAAV基因體包含SEQ ID NO: 67中所闡述之核苷酸序列。
在某些實施例中，該rAAV基因體更包含一內含子元件，其位於該抗體編碼序列之至少一部分之5'端。此內含子元件可增加轉基因表現，例如藉由減少轉錄緘默及增強自細胞核至細胞質之mRNA輸出。在某些實施例中，該rAAV基因體自5’端至3’端包含：一TRE、一內含子及一抗體編碼序列之至少一部分。
該內含子可包含免疫球蛋白基因之原生內含子序列的至少一部分，或者該內含子元件可包含外源性內含子元件（例如，包含至少一內含子序列，其來自不同物種或來自同一物種之不同基因、及/或合成的內含子序列）。在某些實施例中，該內含子元件為包含來自不同物種之內含子序列之至少一部分的外源性內含子元件。在某些實施例中，該內含子元件為包含來自同一物種之內含子序列之至少一部分的外源性內含子元件。在某些實施例中，該內含子元件為包含一合成性內含子序列的外源性內含子元件。在某些實施例中，內含子元件為包含來自不同物種或來自同一物種的不同基因的至少一種內含子序列之組合及/或合成內含子序列的外源性內含子元件。
熟習此技術領域者應瞭解，該內含子元件可藉由引入此項技術中已知的任何共有剪接模體來設計以介導RNA剪接（例如在Sibley等人，(2016) Nature Reviews Genetics, 17, 407-21中，其以全文引用之方式併入本文中）。例示性內含子序列係提供於Lu等人(2013) Molecular Therapy 21(5): 954-63，及Lu等人(2017) Hum. Gene Ther. 28(1): 125-34中，其以全文引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，該rAAV基因體包含外源性內含子元件。在某些實施例中，該rAAV包含SV40內含子元件（例如，包含與SEQ ID NO: 29至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的核苷酸序列)、小鼠微小病毒(MVM)內含子（例如，包含與SEQ ID NO: 30或61至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的核苷酸序列)、或合成內含子（例如，包含與SEQ ID NO: 45至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的核苷酸序列)。在某些實施例中，該rAAV基因體包含SV40內含子元件（例如，包含如SEQ ID NO: 29中所闡述之核苷酸序列）、小鼠微小病毒（MVM）內含子元件（例如，包含如SEQ ID NO: 30和61中所闡述之核苷酸序列）、或合成內含子（例如，包含如SEQ ID NO: 45中所闡述之核苷酸序列）。
在某些實施例中，該rAAV基因體從5'端至3'端包含：TRE和內含子元件。在某些實施例中，該組合的TRE和內含子元件具有與SEQ ID NO: 43或50至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%的序列一致性。在某些實施例中，該組合的TRE和內含子元件包含SEQ ID NO: 43或50的核苷酸序列。在某些實施例中，該組合的TRE和內含子元件係由SEQ ID NO: 43或50的核苷酸序列所組成。
在某些實施例中，本文所揭示之rAAV基因體更包含轉錄終止子（例如聚腺苷酸化序列）。在某些實施例中，該轉錄終止子位於該抗體編碼序列的至少一部分之3'端。轉錄終止子可為任何有效終止轉錄之序列，且熟悉此項技術者應瞭解，可以從期望轉錄抗體編碼序列之至少一部份的細胞中所表現之任何基因中分離出這類序列。在某些實施例中，轉錄終止子包含聚腺苷酸化序列。在某些實施例中，該聚腺苷酸化序列與免疫球蛋白基因之內源性聚腺苷酸化序列一致或實質上一致。在某些實施例中，聚腺苷酸化序列為外源性聚腺苷酸化序列。在某些實施例中，聚腺苷酸化序列為SV40聚腺苷酸化序列（例如包含與SEQ ID NO:31、34或35至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的核苷酸序列，或與其互補的核苷酸序列） 在某些實施例中，聚腺苷酸化序列包含SEQ ID NO: 31中所闡述之核苷酸序列。在某些實施例中，聚腺苷酸化序列由SEQ ID NO: 31中所闡述之核苷酸序列組成。在某些實施例中，聚腺苷酸化序列是牛生長激素(BGH)聚腺苷酸化序列（例如包含與SEQ ID NO:33至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的核苷酸序列，或與其互補的核苷酸序列）。在某些實施例中，聚腺苷酸化序列包含SEQ ID NO: 32中所闡述之核苷酸序列。在某些實施例中，聚腺苷酸化序列由SEQ ID NO: 32中所闡述之核苷酸序列組成。
在某些實施例中，該rAAV基因體從5'端到3'端包含：一TRE、一內含子元件、一抗體編碼序列的至少一部分和一聚腺苷酸化序列。在某些實施例中，該TRE具有與SEQ ID NO: 25-27、36、39、42、44、46-49、54-60、或65-72至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之序列一致性；該內含子具有與SEQ ID NO: 29、30或61至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之序列一致性；該抗體編碼序列的至少一部分具有與SEQ ID NO: 52、53、62、63、83、94、95、97、98、100、101、103、104、106、107、109、110、112、113、114、115、131和132至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之序列一致性；及/或該聚腺苷酸化序列具有與SEQ ID NO: 31、33、34或35至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之序列一致性。
在某些實施例中，該TRE包含選自由SEQ ID NO: 25-27、36、39、42、44、46-49、54-60和65-72組成之群組的核苷酸序列；該內含子元件包含選自由SEQ ID NO: 29、30和61組成之群組的核苷酸序列；該抗體編碼序列的至少一部分包含如SEQ ID NO: 52中所闡述之核苷酸序列；及/或該聚腺苷酸化序列包含選自由SEQ ID NO: 31、33、34和35組成之群組的核苷酸序列。
在某些實施例中，該TRE包含選自由SEQ ID NO: 25-27、36、39、42、44、46-49、54-60和65-72組成之群組的核苷酸序列；該內含子元件包含選自由SEQ ID NO: 29、30和61組成之群組的核苷酸序列；該抗體編碼序列的至少一部分包含SEQ ID NO: 53中所闡述之核苷酸序列；及/或該聚腺苷酸化序列包含選自由SEQ ID NO：31、33、34和35組成之群組的核苷酸序列。
在某些實施例中，該TRE包含選自由SEQ ID NO: 25-27、36、39、42、44、46-49、54-60和65-72組成之群組的核苷酸序列；該內含子元件包含選自由SEQ ID NO: 29、30和61組成之群組的核苷酸序列；該抗體編碼序列的至少一部分包含SEQ ID NO: 62中所闡述之核苷酸序列；及/或該聚腺苷酸化序列包含選自由SEQ ID NO: 31、33、34和35組成之群組的核苷酸序列。
在某些實施例中，該TRE包含選自由SEQ ID NO: 25-27、36、39、42、44、46-49、54-60和65-72組成之群組的核苷酸序列；該內含子元件包含選自由SEQ ID NO: 29、30和61組成之群組的核苷酸序列；該抗體編碼序列的至少一部分包含SEQ ID NO: 63中所闡述之核苷酸序列；及/或該聚腺苷酸化序列包含選自由SEQ ID NO: 31、33、34和35組成之群組的核苷酸序列。
在某些實施例中，該TRE包含選自由SEQ ID NO: 25-27、36、39、42、44、46-49、54-60和65-72組成之群組的核苷酸序列；該內含子元件包含選自由SEQ ID NO: 29、30和61組成之群組的核苷酸序列；該抗體編碼序列的至少一部分包含SEQ ID NO: 83中所闡述之核苷酸序列；及/或該聚腺苷酸化序列包含選自由SEQ ID NO: 31、33、34和35組成之群組的核苷酸序列。
在某些實施例中，該TRE包含或由SEQ ID NO: 25、26或27中所闡述的核苷酸序列組成；該內含子元件包含或由SEQ ID NO: 29中所闡述的核苷酸序列組成；該抗體編碼序列的至少一部分包含或由SEQ ID NO: 52中所闡述的核苷酸序列組成；及/或該聚腺苷酸化序列包含或由SEQ ID NO: 33中所闡述的核苷酸序列組成。
在某些實施例中，該TRE包含或由SEQ ID NO: 25、26或27中所闡述的核苷酸序列組成；該內含子元件包含或由SEQ ID NO: 29中所闡述的核苷酸序列組成；該抗體編碼序列的至少一部分包含或由SEQ ID NO: 62中所闡述的核苷酸序列組成；及/或該聚腺苷酸化序列包含或由SEQ ID NO: 33中所闡述的核苷酸序列組成。
在某些實施例中，該TRE包含或由SEQ ID NO: 25、26或27中所闡述的核苷酸序列組成；該內含子元件包含或由SEQ ID NO: 29中所闡述的核苷酸序列組成；該抗體編碼序列的至少一部分包含或由SEQ ID NO: 83中所闡述的核苷酸序列組成；及/或該聚腺苷酸化序列包含或由SEQ ID NO: 33中所闡述之核苷酸序列組成。
在某些實施例中，該TRE包含或由SEQ ID NO: 66、67或71中所闡述的核苷酸序列組成；該內含子元件包含或由SEQ ID NO: 30或61中所闡述的核苷酸序列組成；該抗體編碼序列的至少一部分包含或由SEQ ID NO: 53中所闡述的核苷酸序列組成；及/或該聚腺苷酸化序列包含或由SEQ ID NO: 31中所闡述之核苷酸序列組成。
在某些實施例中，該TRE包含或由SEQ ID NO: 66、67或71中所闡述的核苷酸序列組成；該內含子元件包含或由SEQ ID NO: 30或61中所闡述的核苷酸序列組成；該抗體編碼序列的至少一部分包含或由SEQ ID NO: 63中所闡述的核苷酸序列組成；及/或該聚腺苷酸化序列包含或由SEQ ID NO: 31中所闡述之核苷酸序列組成。
在某些實施例中，該rAAV基因體包含與SEQ ID NO: 88、89、90或91之任一者至少80%(例如至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或99.5%)一致的核苷酸序列。在某些實施例中，該rAAV基因體包含SEQ ID NO: 88、89、90或91中任一項中所闡述之核苷酸序列。在某些實施例中，該rAAV基因體由SEQ ID NO: 88、89、90或91中任一項中所闡述之核苷酸序列組成。
在某些實施例中，該rAAV基因體包含與SEQ ID NO: 88至少80%(例如至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或99.5%)一致的核苷酸序列。在某些實施例中，該rAAV基因體包含SEQ ID NO: 88中所闡述之核苷酸序列。在某些實施例中，該rAAV基因體由SEQ ID NO: 88中所闡述之核苷酸序列組成。
在某些實施例中，該rAAV基因體包含與SEQ ID NO: 89至少80%(例如至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或99.5%)一致的核苷酸序列。在某些實施例中，該rAAV基因體包含SEQ ID NO: 89中所闡述之核苷酸序列。在某些實施例中，該rAAV基因體由SEQ ID NO: 89中所闡述之核苷酸序列組成。
在某些實施例中，該rAAV基因體包含與SEQ ID NO: 90至少80%(例如至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或99.5%)一致的核苷酸序列。在某些實施例中，該rAAV基因體包含SEQ ID NO: 90中所闡述之核苷酸序列。在某些實施例中，該rAAV基因體由SEQ ID NO: 90中所闡述之核苷酸序列組成。
在某些實施例中，該rAAV基因體包含與SEQ ID NO: 91至少80%(例如至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或99.5%)一致的核苷酸序列。在某些實施例中，該rAAV基因體包含SEQ ID NO: 91中所闡述之核苷酸序列。在某些實施例中，該rAAV基因體由SEQ ID NO: 91中所闡述之核苷酸序列組成。
在某些實施例中，本文所揭示之rAAV基因體更包含位於該TRE 5’端之5’反向末端重複(5′ ITR)核苷酸序列，及位於抗體輕鏈編碼序列3’端之3’反向末端重複(3′ ITR)核苷酸序列。來自其任何AAV血清型或其變異體之ITR序列可用於本文所揭示之rAAV基因體中。該5′及3′ ITR可來自相同血清型之AAV或不同血清型之AAV。用於本文所揭示之rAAV基因體中的例示性ITR闡述於本文中之SEQ ID NO: 14、18、19、20、21及32中。
在某些實施例中，該5′ ITR或3′ ITR來自AAV2。在某些實施例中，該5′ ITR及3′ ITR二者皆來自AAV2。在某些實施例中，該5′ ITR核苷酸序列具有與SEQ ID NO: 14至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之序列一致性；或該3′ ITR核苷酸序列具有與SEQ ID NO: 18至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之序列一致性。在某些實施例中，該5′ ITR核苷酸序列具有與SEQ ID NO: 14至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之序列一致性；以及該3′ ITR核苷酸序列具有與SEQ ID NO: 18至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之序列一致性。在某些實施例中，該rAAV基因體包含一如SEQ ID NO: 43中所闡述之核苷酸序列、一具有如SEQ ID NO: 14中所闡述之序列的5' ITR核苷酸序列、以及一具有如SEQ ID NO: 18中所闡述之序列的3′ ITR核苷酸序列。
在某些實施例中，該5′ ITR或3′ ITR來自AAV5。在某些實施例中，該5′ ITR及3′ ITR二者皆來自AAV5。在某些實施例中，該5′ ITR核苷酸序列具有與SEQ ID NO: 20至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之序列一致性，或該3′ ITR核苷酸序列具有與SEQ ID NO: 21至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之序列一致性。在某些實施例中該，5′ ITR核苷酸序列具有與SEQ ID NO: 20至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之序列一致性，以及該3′ ITR核苷酸序列具有與SEQ ID NO: 21至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%之序列一致性。在某些實施例中，該rAAV基因體包含一如SEQ ID NO: 43中所闡述之核苷酸序列、一具有如SEQ ID NO: 20中所闡述之序列的5' ITR核苷酸序列、以及一具有如SEQ ID NO: 21所闡述序列之3′ ITR核苷酸序列。
在某些實施例中，該5′ ITR核苷酸序列及該3′ ITR核苷酸序列彼此實質上互補（例如除在5′或3′ ITR中之1、2、3、4或5個核苷酸位置處之錯配外彼此互補）。
在某些實施例中，該5′ ITR或3′ ITR經修飾以減少或消除由Rep蛋白進行之解析（「不可解析的ITR」）。在某些實施例中，不可解析的ITR包含末端解析位點之核苷酸序列中的插入、缺失或取代。此類修飾允許在感染細胞中複製rAAV基因體後形成AAV之自互補雙股DNA基因體。例示性不可解析的ITR序列為此項技術中已知的（參見例如提供於美國專利第7,790,154號及第9,783,824號中之序列，其以全文引用之方式併入本文中）。在某些實施例中，該5′ ITR包含與SEQ ID NO: 19至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之核苷酸序列。在某些實施例中，該5′ ITR由與SEQ ID NO: 19至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之核苷酸序列組成。在某些實施例中，該5′ ITR由SEQ ID NO: 19中所闡述之核苷酸序列組成。在某些實施例中，該3′ ITR包含與SEQ ID NO: 32至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之核苷酸序列。在某些實施例中，該5′ ITR由與SEQ ID NO: 32至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致之核苷酸序列組成。在某些實施例中，該3′ ITR由SEQ ID NO: 32中所闡述之核苷酸序列組成。在某些實施例中，該5′ ITR由SEQ ID NO: 19中所闡述之核苷酸序列組成，且該3′ ITR由SEQ ID NO: 32中所闡述之核苷酸序列組成。在某些實施例中，該5′ ITR由SEQ ID NO: 19中所闡述之核苷酸序列組成，且該3′ ITR由SEQ ID NO: 32中所闡述之核苷酸序列組成。
在某些實施例中，該5′ ITR由衍生自野生型AAV2基因體序列之額外核苷酸序列側接。在某些實施例中，該5′ ITR由衍生自與AAV2基因體中之野生型AAV2 ITR相鄰之野生型AAV2序列的額外46 bp序列側接。在某些實施例中，該額外46 bp序列位於該rAAV基因體內之5′ ITR的3'端。在某些實施例中，該46 bp序列由SEQ ID NO: 74中所闡述之核苷酸序列組成。
在某些實施例中，該3′ ITR由衍生自野生型AAV2基因體序列之額外核苷酸序列側接。在某些實施例中，該3′ ITR由衍生自與AAV2基因體中之野生型AAV2 ITR相鄰之野生型AAV2序列的額外37 bp序列側接。請參見例如Savy等人，Human Gene Therapy Methods (2017) 28(5): 277-289（其以全文引用之方式併入本文中）。在某些實施例中，該額外37 bp序列位於該rAAV基因體內之3' ITR的5'端。在某些實施例中，該37 bp序列由SEQ ID NO: 73中所闡述之核苷酸序列組成。
在另一態樣中，本文提供一種聚核苷酸，其包含與SEQ ID NO: 84、85、86或87中所闡述之核酸序列至少80%（例如至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%）一致之核酸序列。在某些實施例中，該聚核苷酸包含或由以下核酸序列組成：SEQ ID NO: 84、85、86或87。
在另一態樣中，本文提供新穎之rAAV組成物，其包含一含有AAV衣殼蛋白的AAV衣殼、如本文揭示的rAAV基因體（例如，包含與抗體編碼序列（例如，抗體重鏈或輕鏈序列）可操作地連接的轉錄調控元件之rAAV基因體），允許抗體在經AAV轉導的細胞中進行染色體外表現。
來自此項技術中已知之任何衣殼之衣殼蛋白皆可用於本文所揭示之rAAV組成物中，包括但不限於來自AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8或AAV9血清型之衣殼蛋白。舉例而言，在某些實施例中，該衣殼蛋白包含與SEQ ID NO: 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、16或17之胺基酸203-736的胺基酸序列具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的胺基酸序列。在某些實施例中，衣殼蛋白包含與SEQ ID NO: 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、16或17之胺基酸203-736的胺基酸序列具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的胺基酸序列，其中：衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸206的胺基酸為C；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸296的胺基酸為H；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸312的胺基酸為Q；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸346的胺基酸為A；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸464的胺基酸為N；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸468的胺基酸為S；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸501的胺基酸為I；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸505的胺基酸為R；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸590的胺基酸為R；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸626的胺基酸為G或Y；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸681的胺基酸為M；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸687的胺基酸為R；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸690的胺基酸為K；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸706的胺基酸為C；或衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸718的胺基酸為G。在某些實施例中，衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸626的胺基酸為G，且衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸718的胺基酸為G。在某些實施例中，衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸296的胺基酸為H，衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸464的胺基酸為N，衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸505的胺基酸為R，且衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸681的胺基酸為M。在某些實施例中，衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸505的胺基酸為R，且衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸687的胺基酸為R。在某些實施例中，衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸346的胺基酸為A，且衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸505的胺基酸為R。在某些實施例中，衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸501的胺基酸為I，衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸505的胺基酸為R，且衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸706的胺基酸為C。在某些實施例中，衣殼蛋白包含SEQ ID NO: 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、16或17之胺基酸203-736的胺基酸序列。
舉例而言，在某些實施例中，衣殼蛋白包含與SEQ ID NO: 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、16或17之胺基酸138-736的胺基酸序列具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的胺基酸序列。在某些實施例中，衣殼蛋白包含與SEQ ID NO: 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、16或17之胺基酸138-736的胺基酸序列具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的胺基酸序列，其中：衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸151的胺基酸為R；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸160的胺基酸為D；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸206的胺基酸為C；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸296的胺基酸為H；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸312的胺基酸為Q；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸346的胺基酸為A；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸464的胺基酸為N；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸468的胺基酸為S；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸501的胺基酸為I；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸505的胺基酸為R；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸590的胺基酸為R；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸626的胺基酸為G或Y；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸681的胺基酸為M；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸687的胺基酸為R；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸690的胺基酸為K；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸706的胺基酸為C；或衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸718的胺基酸為G。在某些實施例中，衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸626的胺基酸為G，且衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸718的胺基酸為G。在某些實施例中，衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸296的胺基酸為H，衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸464的胺基酸為N，衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸505的胺基酸為R，且衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸681的胺基酸為M。在某些實施例中，衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸505的胺基酸為R，且衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸687的胺基酸為R。在某些實施例中，衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸346的胺基酸為A，且衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸505的胺基酸為R。在某些實施例中，衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸501的胺基酸為I，衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸505的胺基酸為R，且衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸706的胺基酸為C。在某些實施例中，衣殼蛋白包含SEQ ID NO: 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、16或17之胺基酸138-736的胺基酸序列。
舉例而言，在某些實施例中，衣殼蛋白包含與SEQ ID NO: 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、16或17之胺基酸1-736的胺基酸序列具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的胺基酸序列。在某些實施例中，衣殼蛋白包含與SEQ ID NO: 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、16或17之胺基酸1-736的胺基酸序列具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性的胺基酸序列，其中：衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸2的胺基酸為T；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸65的胺基酸為I；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸68的胺基酸為V；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸77的胺基酸為R；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸119的胺基酸為L；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸151的胺基酸為R；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸160的胺基酸為D；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸206的胺基酸為C；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸296的胺基酸為H；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸312的胺基酸為Q；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸346的胺基酸為A；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸464的胺基酸為N；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸468的胺基酸為S；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸501的胺基酸為I；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸505的胺基酸為R；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸590的胺基酸為R；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸626的胺基酸為G或Y；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸681的胺基酸為M；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸687的胺基酸為R；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸690的胺基酸為K；衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸706的胺基酸為C；或衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸718的胺基酸為G。在某些實施例中，衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸2的胺基酸為T，且衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸312的胺基酸為Q。在某些實施例中，衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸65的胺基酸為I，且衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸626的胺基酸為Y。在某些實施例中，衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸77的胺基酸為R，且衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸690的胺基酸為K。在某些實施例中，衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸119的胺基酸為L，且衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸468的胺基酸為S。在某些實施例中，衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸626的胺基酸為G，且衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸718的胺基酸為G。在某些實施例中，衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸296的胺基酸為H，衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸464的胺基酸為N，衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸505的胺基酸為R，且衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸681的胺基酸為M。在某些實施例中，衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸505的胺基酸為R，且衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸687的胺基酸為R。在某些實施例中，衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸346的胺基酸為A，且衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸505的胺基酸為R。在某些實施例中，衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸501的胺基酸為I，衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸505的胺基酸為R，且衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸706的胺基酸為C。在某些實施例中，衣殼蛋白包含SEQ ID NO: 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、16或17之胺基酸1-736的胺基酸序列。
在某些實施例中，AAV衣殼包含以下中之兩者或更多者：(a)包含SEQ ID NO: 1、2、3、4、6、7、10、11、12、13、15、16或17之胺基酸203-736的胺基酸序列的衣殼蛋白；(b)包含SEQ ID NO: 1、2、3、4、5、6、7、9、10、11、12、13、15、16或17之胺基酸138-736的胺基酸序列的衣殼蛋白；及(c)包含SEQ ID NO: 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、16或17之胺基酸1-736的胺基酸序列的衣殼蛋白。在某些實施例中，AAV衣殼包含：(a)具有由SEQ ID NO: 1、2、3、4、6、7、10、11、12、13、15、16或17之胺基酸203-736組成之胺基酸序列的衣殼蛋白；(b)具有由SEQ ID NO: 1、2、3、4、5、6、7、9、10、11、12、13、15、16或17之胺基酸138-736組成之胺基酸序列的衣殼蛋白；及(c)具有由SEQ ID NO: 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、16或17之胺基酸1-736組成之胺基酸序列的衣殼蛋白。
在某些實施例中，AAV衣殼包含以下中之一或多者：(a)包含與SEQ ID NO: 8之胺基酸203-736的序列具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性之胺基酸序列的衣殼蛋白；(b)包含與SEQ ID NO: 8之胺基酸138-736的序列具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性之胺基酸序列的衣殼蛋白；及(c)包含與SEQ ID NO: 8之胺基酸1-736的序列具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性之胺基酸序列的衣殼蛋白。在某些實施例中，AAV衣殼包含以下中之一或多者：(a)包含SEQ ID NO: 8之胺基酸203-736之胺基酸序列的衣殼蛋白；(b)包含SEQ ID NO: 8之胺基酸138-736之胺基酸序列的衣殼蛋白；及(c)包含SEQ ID NO: 8之胺基酸1-736之胺基酸序列的衣殼蛋白。在某些實施例中，AAV衣殼包含以下之二或多者：(a)包括有SEQ ID NO: 8之胺基酸203-736之胺基酸序列的衣殼蛋白；(b)包括有SEQ ID NO: 8之胺基酸138-736之胺基酸序列的衣殼蛋白；及(c)包括有SEQ ID NO: 8之胺基酸1-736之胺基酸序列的衣殼蛋白。在某些實施例中，AAV衣殼包含：(a)具有由SEQ ID NO: 8之胺基酸203-736組成之胺基酸序列的衣殼蛋白；(b)具有由SEQ ID NO: 8之胺基酸138-736組成之胺基酸序列的衣殼蛋白；及(c)具有由SEQ ID NO: 8之胺基酸1-736組成之胺基酸序列的衣殼蛋白。
在某些實施例中，AAV衣殼包含以下中之一或多者：(a)包含與SEQ ID NO: 11之胺基酸203-736的序列具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性之胺基酸序列的衣殼蛋白；(b)包含與SEQ ID NO: 11之胺基酸138-736的序列具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性之胺基酸序列的衣殼蛋白；及(c)包含與SEQ ID NO: 11之胺基酸1-736的序列具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性之胺基酸序列的衣殼蛋白。在某些實施例中，AAV衣殼包含以下中之一或多者：(a)包含SEQ ID NO: 11之胺基酸203-736之胺基酸序列的衣殼蛋白；(b)包含SEQ ID NO: 11之胺基酸138-736之胺基酸序列的衣殼蛋白；及(c)包含SEQ ID NO: 11之胺基酸1-736之胺基酸序列的衣殼蛋白。在某些實施例中，AAV衣殼包含以下中之兩者或更多者：(a)包含SEQ ID NO: 11之胺基酸203-736之胺基酸序列的衣殼蛋白；(b)包含SEQ ID NO: 11之胺基酸138-736之胺基酸序列的衣殼蛋白；及(c)包含SEQ ID NO: 11之胺基酸1-736之胺基酸序列的衣殼蛋白。在某些實施例中，AAV衣殼包含：(a)具有由SEQ ID NO: 11之胺基酸203-736組成之胺基酸序列的衣殼蛋白；(b)具有由SEQ ID NO: 11之胺基酸138-736組成之胺基酸序列的衣殼蛋白；及(c)具有由SEQ ID NO: 11之胺基酸1-736組成之胺基酸序列的衣殼蛋白。
在某些實施例中，AAV衣殼包含以下中之一或多者：(a)包含與SEQ ID NO: 13之胺基酸203-736的序列具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性之胺基酸序列的衣殼蛋白；(b)包含與SEQ ID NO: 13之胺基酸138-736的序列具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性之胺基酸序列的衣殼蛋白；及(c)包含與SEQ ID NO: 13之胺基酸1-736的序列具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性之胺基酸序列的衣殼蛋白。在某些實施例中，AAV衣殼包含以下中之一或多者：(a)包含SEQ ID NO: 13之胺基酸203-736之胺基酸序列的衣殼蛋白；(b)包含SEQ ID NO: 13之胺基酸138-736之胺基酸序列的衣殼蛋白；及(c)包含SEQ ID NO: 13之胺基酸1-736之胺基酸序列的衣殼蛋白。在某些實施例中，該AAV衣殼包含以下中之兩者或更多者：(a)包含SEQ ID NO: 13之胺基酸203-736之胺基酸序列的衣殼蛋白；(b)包含SEQ ID NO: 13之胺基酸138-736之胺基酸序列的衣殼蛋白；及(c)包含SEQ ID NO: 13之胺基酸1-736之胺基酸序列的衣殼蛋白。在某些實施例中，AAV衣殼包含：(a)具有由SEQ ID NO: 13之胺基酸203-736組成之胺基酸序列的衣殼蛋白；(b)具有由SEQ ID NO: 13之胺基酸138-736組成之胺基酸序列的衣殼蛋白；及(c)具有由SEQ ID NO: 13之胺基酸1-736組成之胺基酸序列的衣殼蛋白。
在某些實施例中，AAV衣殼包含以下中之一或多者：(a)包含與SEQ ID NO: 16之胺基酸203-736的序列具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列的衣殼蛋白；(b)包含與SEQ ID NO: 16之胺基酸138-736的序列具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列的衣殼蛋白；及(c)包含與SEQ ID NO: 16之胺基酸1-736的序列具有至少80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%序列一致性之胺基酸序列的衣殼蛋白。在某些實施例中，該AAV衣殼包含以下中之一或多者：(a)包含SEQ ID NO: 16之胺基酸203-736之胺基酸序列的衣殼蛋白；(b)包含SEQ ID NO: 16之胺基酸138-736之胺基酸序列的衣殼蛋白；及(c)包含SEQ ID NO: 16之胺基酸1-736之胺基酸序列的衣殼蛋白。在某些實施例中，AAV衣殼包含以下中之兩者或更多者：(a)包含SEQ ID NO: 16之胺基酸203-736之胺基酸序列的衣殼蛋白；(b)包含SEQ ID NO: 16之胺基酸138-736之胺基酸序列的衣殼蛋白；及(c)包含SEQ ID NO: 16之胺基酸1-736之胺基酸序列的衣殼蛋白。在某些實施例中，AAV衣殼包含：(a)具有由SEQ ID NO: 16之胺基酸203-736組成之胺基酸序列的衣殼蛋白；(b)具有由SEQ ID NO: 16之胺基酸138-736組成之胺基酸序列的衣殼蛋白；及(c)具有由SEQ ID NO: 16之胺基酸1-736組成之胺基酸序列的衣殼蛋白。
本發明之rAAV基因體可用於表現本領域已知的任何抗體重鏈和抗體輕鏈。在一態樣中，本文提供包含與抗體編碼序列(例如，抗體重鏈編碼序列及/或抗體輕鏈編碼序列)的至少一部分可操作地連接之TRE的rAAV基因體。抗體的非限制性範例包括抗-C5抗體（例如依庫珠單抗(eculizumab)、拉武利珠單抗(ravulizumab)和波茲利單抗(pozelimab）、抗因子D抗體（例如蘭帕珠單抗(lampalizumab)）、抗甘露糖結合蛋白相關絲胺酸蛋白酶2 (MASP-2)抗體（例如拿索單抗(narsoplimab)）、抗激肽釋放酶抗體（例如蘭那單抗(lanadelumab)）、抗介白素1β抗體（例如卡那單抗(canakinumab)）、抗干擾素γ抗體（例如依瑪單抗(emapalumab)）、抗PCSK9抗體（例如依路單抗(evolocumab)和阿立單抗(alirocumab）)、抗凝血因子IX和抗凝血因子X抗體（例如，雙特異性抗體艾珠單抗(emicizumab）)和抗VEGF抗體（例如，雷珠單抗(ranibizumab)）。
在另一態樣中，本發明提供醫藥組成物，其包含如本文所揭示之AAV以及醫藥學上可接受之賦形劑、佐劑、稀釋劑、媒劑或載劑或其組合。「醫藥學上可接受之載劑」包括當與組成物之活性成分組合時允許該成分保留生物活性且不引起破壞性生理反應（諸如不希望的免疫反應）的任何物質。醫藥學上可接受之載劑包括水、磷酸鹽緩衝生理食鹽水、乳液（諸如油/水乳液）及潤濕劑。包含此類載劑之組成物係藉由諸如以下中所闡述的熟知常規方法來調配：雷明頓氏醫藥科學，當前版，Mack Publishing公司，Easton Pa. 18042, USA; A. Gennaro (2000) “Remington: The Science and Practice of Pharmacy”, 第20版, Lippincott, Williams, & Wilkins; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H. C. Ansel等人, 第7版, Lippincott, Williams, & Wilkins; and Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A. H. Kibbe等人, 第3版 Amer. Pharmaceutical Assoc。
在另一態樣中，本發明提供醫藥組成物，其包含如本文所揭示之AAV以及醫藥學上可接受之賦形劑、佐劑、稀釋劑、媒劑或載劑或其組合。「醫藥學上可接受之載劑」包括當與組成物之活性成分組合時允許該成分保留生物活性且不引起破壞性生理反應（諸如不希望的免疫反應）的任何物質。醫藥學上可接受之載劑包括水、磷酸鹽緩衝生理食鹽水、乳液（諸如油/水乳液）及潤濕劑。包含此類載劑之組成物係藉由諸如以下中所闡述的熟知常規方法來調配：雷明頓氏醫藥科學，當前版，Mack Publishing公司，Easton Pa. 18042, USA; A. Gennaro (2000) “Remington: The Science and Practice of Pharmacy”, 第20版, Lippincott, Williams, & Wilkins; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H. C. Ansel等人, 第7版, Lippincott, Williams, & Wilkins; and Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A. H. Kibbe等人, 第3版 Amer. Pharmaceutical Assoc。
III. 使用方法
在另一態樣中，本發明提供用於在細胞中表現抗體（例如，抗體重鏈和輕鏈）的方法。該等方法一般包含以如本文所揭示之rAAV轉導細胞。此類方法導致抗體的高位準表現和分泌。因此，在某些實施例中，本文所揭示之方法涉及以如本文所揭示之rAAV轉導之細胞。
本文揭示的方法可應用於希望表現抗體的任何細胞（例如，肝細胞）。因此，在某些實施例中，該方法應用於肝臟中的細胞。在某些實施例中，該方法應用於肝細胞。
本文所揭示之方法可在活體外進行用於研究目的或可活體外或活體內進行用於治療目的。
在某些實施例中，待轉導之細胞在哺乳動物個體中且AAV以可有效轉導個體中之細胞之量向該個體投與。因此，在某些實施例中，本發明提供一種用於治療患有疾病或病症的個體之方法，該疾病或病症受益於特異性結合至治療標靶的抗體之表現和分泌，該方法通常包括向該個體投與有效量之如本文所揭示的rAAV。在某些實施例中，該抗體特異性結合至補體C5，且該疾病或病症與補體C5活性相關。該個體可為人類個體或含有人類肝臟細胞之嚙齒動物個體（例如小鼠）。適合的小鼠個體包括但不限於已植入人類肝臟細胞(例如人類肝細胞)的小鼠。可使用本文揭示的方法治療與補體C5活性相關的任何疾病或病症。合適的疾病或病症包括但不限於：陣發性夜間血紅素尿症(PNH)、視神經脊髓炎譜系障礙(NMOSD)、非典型溶血性尿毒症候群(aHUS)、重症肌無力、造血幹細胞移植-移植相關血栓性微血管病(HSCT-TMA)、補體介導的血栓性微血管病 (CM-TMA)、格林-巴利症候群(Guillain-Barré syndrome)、肌萎縮側索硬化症(ALS)、原發性進行性多發性硬化症(PPMS)、多灶性運動神經病變、抗體介導的腎排斥、C3腎小球病、年齡相關性黃斑退化(AMD)、AQP4 IgG-陽性視神經脊髓炎、系統性紅斑狼瘡、乾癬、類風濕性關節炎(RA)、皮肌炎、特發性膜性腎小球病、脫髓鞘性神經病變、補體過ㄅ度活化、血管性血栓形成、蛋白質流失腸病變(CHAPLEGA)症候群、地圖狀萎縮（GA)、氣喘、增殖性腎炎和敗血症。
在某些實施例中，本揭示提供一種用於治療患有與補體C5活性相關的疾病或病症的個體之方法，該方法通常包括向該個體投與有效量之本發明rAAV。該個體可為具有異常補體C5活性的人類個體、非人類靈長類個體（例如食蟹猴）或囓齒動物個體（例如小鼠）。可使用本文揭示的方法治療與補體C5活性相關的任何疾病或病症。合適的疾病或病症包括但不限於：PNH、NMOSD、aHUS、重症肌無力、HSCT-TMA、CM-TMA、格林-巴利症候群(Guillain-Barré syndrome)、ALS、PPMS、多灶性運動神經病變、抗體介導的腎排斥、C3腎小球病、AMD、AQP4 IgG-陽性視神經脊髓炎、系統性紅斑狼瘡、乾癬、RA、皮肌炎、特發性膜性腎小球病、脫髓鞘性神經病變、CHAPLE症候群、地圖狀萎縮(GA)、氣喘、增殖性腎炎和敗血症。
在某些實施例中，前述方法採用rAAV，其包含 一含有SEQ ID NO: 16之胺基酸203-736的胺基酸序列的AAV衣殼蛋白，以及採用rAAV基因體，其從5'端至3'端包含以下基因元件：5' ITR（例如，包含SEQ ID NO: 14中所闡述的核苷酸序列之5' ITR）、轉錄調控元件（例如，包含SEQ ID NO: 60中所闡述的核苷酸序列之TRE）、抗體重鏈編碼序列之至少一部分（例如，包含SEQ ID NO: 52、62或83中所闡述的核苷酸序列之抗體重鏈編碼序列）、T2A胜肽切割序列（例如，SEQ ID NO: 28的T2A胜肽切割序列)、抗體輕鏈編碼序列之至少一部分（例如，包含SEQ ID NO: 53或63中所闡述的核苷酸序列之抗體輕鏈編碼序列）、聚腺苷酸化序列（例如，SEQ ID NO: 31之SV40聚腺苷酸化序列)和3′ ITR (例如，包含SEQ ID NO: 18中所闡述的核苷酸序列之3' ITR)。
在某些實施例中，前述方法採用rAAV，其包含一含有SEQ ID NO: 16之胺基酸138-736的胺基酸序列的AAV衣殼蛋白，以及採用rAAV基因體，其從5'端至3'端包含以下基因元件：5' ITR（例如，包含SEQ ID NO: 14中所闡述的核苷酸序列之5' ITR）、轉錄調控元件（例如，包含SEQ ID NO: 27中所闡述的核苷酸序列之TRE）、內含子元件(例如，包含SEQ ID NO: 29中所闡述的核苷酸序列之內含子)、抗體重鏈編碼序列之至少一部分（例如，包含SEQ ID NO: 52、62或83中所闡述的核苷酸序列之抗體重鏈編碼序列）、T2A胜肽切割序列（例如，SEQ ID NO: 28的T2A胜肽切割序列)、抗體輕鏈編碼序列之至少一部分（例如，包含SEQ ID NO: 53或63中所闡述的核苷酸序列之抗體輕鏈編碼序列）、聚腺苷酸化序列（例如，SEQ ID NO: 31之SV40聚腺苷酸化序列)和3′ ITR (例如，包含SEQ ID NO: 18中所闡述的核苷酸序列之3' ITR)。
在某些實施例中，前述方法採用rAAV，其包含一含有SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的AAV衣殼蛋白，以及採用rAAV基因體，其從5'端至3'端包含以下基因元件：5' ITR（例如，包含SEQ ID NO: 14中所闡述的核苷酸序列之5' ITR）、轉錄調控元件（例如，包含SEQ ID NO: 27中所闡述的核苷酸序列之TRE）、內含子元件(例如，包含SEQ ID NO: 29中所闡述的核苷酸序列之內含子)、抗體重鏈編碼序列之至少一部分（例如，包含SEQ ID NO: 52、62或83中所闡述的核苷酸序列之抗體重鏈編碼序列）、聚腺苷酸化序列（例如，SEQ ID NO: 33之BGH聚腺苷酸化序列)、轉錄調控元件（例如，包含SEQ ID NO: 67中所闡述的核苷酸序列之TRE）、內含子元件(例如，包含SEQ ID NO: 30或61中所闡述的核苷酸序列之內含子)、抗體輕鏈編碼序列之至少一部分（例如，包含SEQ ID NO: 53或63中所闡述的核苷酸序列之抗體輕鏈編碼序列）、聚腺苷酸化序列（例如，SEQ ID NO: 31之SV40聚腺苷酸化序列)和3′ ITR (例如，包含SEQ ID NO: 18中所闡述的核苷酸序列之3' ITR)。
在某些實施例中，前述方法採用rAAV，其包含一含有SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的AAV衣殼蛋白，以及採用rAAV基因體，其從5'端至3'端包含以下基因元件：5' ITR（例如，包含SEQ ID NO: 14中所闡述的核苷酸序列之5' ITR）、聚腺苷酸化序列（例如，SEQ ID NO: 33之BGH聚腺苷酸化序列)、抗體重鏈編碼序列之至少一部分（例如，包含SEQ ID NO: 52、62或83中所闡述的核苷酸序列之抗體重鏈編碼序列）、內含子元件(例如，包含SEQ ID NO: 29中所闡述的核苷酸序列之內含子)、轉錄調控元件（例如，包含SEQ ID NO: 27中所闡述的核苷酸序列之TRE）、填充基因（例如，包含SEQ ID NO: 51中所闡述的核苷酸序列之填充基因）、轉錄調控元件（例如，包含SEQ ID NO: 67中所闡述的核苷酸序列之TRE）、內含子元件(例如，包含SEQ ID NO: 30或61中所闡述的核苷酸序列之內含子)、抗體輕鏈編碼序列之至少一部分（例如，包含SEQ ID NO: 53或63中所闡述的核苷酸序列之抗體輕鏈編碼序列）、聚腺苷酸化序列（例如，SEQ ID NO: 31之SV40聚腺苷酸化序列)和3' ITR(例如，包含SEQ ID NO: 18中所闡述的核苷酸序列之3' ITR)。
在某些實施例中，前述方法採用rAAV，其包含 一含有SEQ ID NO: 13之胺基酸203-736的胺基酸序列的AAV衣殼蛋白，以及採用rAAV基因體，其從5'端至3'端包含以下基因元件：5' ITR（例如，包含SEQ ID NO: 14中所闡述的核苷酸序列之5' ITR）、轉錄調控元件（例如，包含SEQ ID NO: 60中所闡述的核苷酸序列之TRE）、抗體重鏈編碼序列之至少一部分（例如，包含SEQ ID NO: 52、62或83中所闡述的核苷酸序列之抗體重鏈編碼序列）、T2A胜肽切割序列（例如，SEQ ID NO: 28的T2A胜肽切割序列)、抗體輕鏈編碼序列之至少一部分（例如，包含SEQ ID NO: 53或63中所闡述的核苷酸序列之抗體輕鏈編碼序列）、聚腺苷酸化序列（例如，SEQ ID NO: 31之SV40聚腺苷酸化序列)和3' ITR (例如，包含SEQ ID NO: 18中所闡述的核苷酸序列之3' ITR)。
在某些實施例中，前述方法採用rAAV，其包含一含有SEQ ID NO: 13之胺基酸138-736的胺基酸序列的AAV衣殼蛋白，以及採用rAAV基因體，其從5'端至3'端包含以下基因元件：5' ITR（例如，包含SEQ ID NO: 14中所闡述的核苷酸序列之5' ITR）、轉錄調控元件（例如，包含SEQ ID NO: 27中所闡述的核苷酸序列之TRE）、內含子元件(例如，包含SEQ ID NO: 29中所闡述的核苷酸序列之內含子)、抗體重鏈編碼序列之至少一部分（例如，包含SEQ ID NO: 52、62或83中所闡述的核苷酸序列之抗體重鏈編碼序列）、T2A胜肽切割序列（例如，SEQ ID NO: 28的T2A胜肽切割序列)、抗體輕鏈編碼序列之至少一部分（例如，包含SEQ ID NO: 53或63中所闡述的核苷酸序列之抗體輕鏈編碼序列）、聚腺苷酸化序列（例如，SEQ ID NO: 31之SV40聚腺苷酸化序列)和3' ITR (例如，包含SEQ ID NO: 18中所闡述的核苷酸序列之3' ITR)。
在某些實施例中，前述方法採用rAAV，其包含一含有SEQ ID NO: 13之胺基酸序列的AAV衣殼蛋白，以及採用rAAV基因體，其從5'端至3'端包含以下基因元件：5' ITR（例如，包含SEQ ID NO: 14中所闡述的核苷酸序列之5' ITR）、轉錄調控元件（例如，包含SEQ ID NO: 27中所闡述的核苷酸序列之TRE）、內含子元件(例如，包含SEQ ID NO: 29中所闡述的核苷酸序列之內含子)、抗體重鏈編碼序列之至少一部分（例如，包含SEQ ID NO: 52、62或83中所闡述的核苷酸序列之抗體重鏈編碼序列）、聚腺苷酸化序列（例如，SEQ ID NO: 33之BGH聚腺苷酸化序列)、轉錄調控元件（例如，包含SEQ ID NO: 67中所闡述的核苷酸序列之TRE）、內含子元件(例如，包含SEQ ID NO: 30或61中所闡述的核苷酸序列之內含子)、抗體輕鏈編碼序列之至少一部分（例如，包含SEQ ID NO: 53或63中所闡述的核苷酸序列之抗體輕鏈編碼序列）、聚腺苷酸化序列（例如，SEQ ID NO: 31之SV40聚腺苷酸化序列)和3' ITR(例如，包含SEQ ID NO: 18中所闡述的核苷酸序列之3' ITR)。
在某些實施例中，前述方法採用rAAV，其包含一含有SEQ ID NO: 13之胺基酸序列的AAV衣殼蛋白，以及採用rAAV基因體，其從5'端至3'端包含以下基因元件：5' ITR（例如，包含SEQ ID NO: 14中所闡述的核苷酸序列之5' ITR）、聚腺苷酸化序列（例如，SEQ ID NO: 33之BGH聚腺苷酸化序列)、抗體重鏈編碼序列之至少一部分（例如，包含SEQ ID NO: 52、62或83中所闡述的核苷酸序列之抗體重鏈編碼序列）、內含子元件(例如，包含SEQ ID NO: 29中所闡述的核苷酸序列之內含子)、轉錄調控元件（例如，包含SEQ ID NO: 27中所闡述的核苷酸序列之TRE）、填充序列（例如，包含SEQ ID NO: 51中所闡述的核苷酸序列之填充序列）、轉錄調控元件（例如，包含SEQ ID NO: 67中所闡述的核苷酸序列之TRE）、內含子元件(例如，包含SEQ ID NO: 30或61中所闡述的核苷酸序列之內含子)、抗體輕鏈編碼序列之至少一部分（例如，包含SEQ ID NO: 53或63中所闡述的核苷酸序列之抗體輕鏈編碼序列）、聚腺苷酸化序列（例如，SEQ ID NO: 31之SV40聚腺苷酸化序列)和3' ITR(例如，包含SEQ ID NO: 18中所闡述的核苷酸序列之3' ITR)。
本文揭示的方法特別有利，因為它們能夠在體內高效率地表現和分泌抗體到個體的血清中。在某些實施例中，抗體的血清濃度為至少約100 µg/mL、至少約500 µg/mL、至少約1000 µg/mL、至少約1500 µg/mL、至少約2000 µg/mL、至少約2500 µg/mL、至少約3000 µg/mL、至少約3500 µg/mL、至少約4000 µg/mL、至少約4500 µg/mL、至少約5000 µg/mL、至少約7500 µg/mL、至少約10000 µg/mL、至少約15000 µg/mL、至少約20000 µg/mL、至少約25000 µg/mL、至少約30000 µg/mL、至少約35000 µg/mL、至少約40000 µg/mL、至少約45000 µg/mL、至少約50000 µg/mL、至少約60000 µg/mL、至少約70000 µg/mL、至少約80000 µg/mL、至少約90000 µg/mL，或至少約100000 µg/mL。可使用測定抗體的表現位準或血清濃度的任何方法，包括但不限於ELISA、西方墨點法、免疫染色及質譜。在某些實施例中，抗體的血清濃度係以抗人類IgG ELISA測定。
在某些實施例中，以本發明AAV組成物轉導細胞可以如本文提供的或通過本領域普通技術人員已知的任何轉導方法進行。在某些實施例中，細胞可以下列感染倍數(MOI)與AAV接觸：50,000; 100,000; 150,000; 200,000; 250,000; 300,000; 350,000; 400,000; 450,000;或500,000，或可提供最佳細胞轉導的任何MOI。
本文揭示的AAV組合物可通過任何合適的途徑投與個體，包括但不限於：靜脈內、腹膜內、皮下、肌肉內、鼻內、局部或皮內途徑。在某些實施例中，該組成物被配製為用於經由靜脈注射或皮下注射投與。
IV. AAV封裝系統
在另一態樣中，本發明提供用於重組製備本文所揭示之重組腺相關病毒(rAAV)的封裝系統。此類封裝系統一般包含：編碼一或多種AAV Rep蛋白之第一核苷酸；編碼如本文所揭示之AAV中之任一者之衣殼蛋白的第二核苷酸；及包含如本文所揭示之rAAV基因體中之任一者的第三核苷酸序列，其中封裝系統在細胞中可操作以便將rAAV基因體包裹於衣殼中以形成AAV。
在某些實施例中，封裝系統包含有包含編碼一或多種AAV Rep蛋白之第一核苷酸序列及編碼AAV衣殼蛋白之第二核苷酸序列的第一載體，及包含有包含rAAV基因體之第三核苷酸序列的第二載體。如於如本文所描述之封裝系統之情形下使用，「載體」係指一種核酸分子，其為用於將核酸引入細胞中之媒劑（例如質體、病毒、黏質體、人工染色體等）。
任何AAV Rep蛋白均可在本文所揭示之封裝系統中使用。在封裝系統之某些實施例中，Rep核苷酸序列編碼AAV2 Rep蛋白。適合的AAV2 Rep蛋白包括但不限於Rep 78/68或Rep 68/52。在封裝系統之某些實施例中，編碼AAV2 Rep蛋白之核苷酸序列包含編碼與SEQ ID NO: 22之AAV2 Rep胺基酸序列具有最小序列一致性百分比之蛋白質的核苷酸序列，其中跨AAV2 Rep蛋白之胺基酸序列長度的最小序列一致性百分比為至少70%（例如至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%或100%）。在封裝系統之某些實施例中，AAV2 Rep蛋白具有SEQ ID NO: 22所闡述之胺基酸序列。
在封裝系統之某些實施例中，封裝系統更包含了包含有一或多種輔助病毒基因之第四核苷酸序列。在封裝系統之某些實施例中，封裝系統更包含第三載體，
例如輔助病毒載體，其包含有包含一或多種輔助病毒基因之第四核苷酸序列。第三載體可為獨立第三載體、與第一載體整合在一起或與第二載體整合在一起。
在封裝系統之某些實施例中，輔助病毒選自由以下組成之群：腺病毒、疱疹病毒（包括單純疱疹病毒(HSV)）、痘病毒（諸如牛痘病毒）、巨細胞病毒(CMV)及桿狀病毒。在封裝系統之某些實施例中，其中輔助病毒為腺病毒，腺病毒基因體包含一或多種選自由以下組成之群的腺病毒RNA基因：El、E2、E4及VA。在封裝系統之某些實施例中，其中輔助病毒為HSV，HSV基因體包含選自由以下組成之群的HSV基因中之一或多者：UL5/8/52、ICPO、ICP4、ICP22及UL30/UL42。
在封裝系統之某些實施例中，第一、第二及/或第三載體含於一或多種質體內。在某些實施例中，第一載體及第三載體含於第一質體內。在某些實施例中，第二載體及第三載體含於第二質體內。
在封裝系統之某些實施例中，第一、第二及/或第三載體含於一或多種重組輔助病毒內。在某些實施例中，第一載體及第三載體含於重組輔助病毒內。在某些實施例中，第二載體及第三載體含於重組輔助病毒內。
在另一態樣中，本發明提供一種用於重組製備如本文所描述之AAV的方法，其中該方法包含在可操作以將rAAV基因體包裹於衣殼中以形成如本文所描述之rAAV的條件下，以如本文所描述之封裝系統轉染或轉導細胞。用於重組製備rAAV之例示性方法包括短暫轉染（
例如用一或多種轉染質體，其含有如本文所描述之第一、第二及視情況選用之第三載體）、病毒感染（
例如用一或多種重組輔助病毒，諸如腺病毒、痘病毒（諸如牛痘病毒）、疱疹病毒（包括HSV、巨細胞病毒或桿狀病毒，其含有如本文所描述之第一、第二及視情況選用之第三載體）及穩定的生產細胞株轉染或感染（
例如用穩定生產細胞，諸如哺乳動物或昆蟲細胞，其含有如本文所描述之編碼一或多種AAV Rep蛋白之Rep核苷酸序列及/或編碼一或多種AAV衣殼蛋白之Cap核苷酸序列，且其中如本文所描述之rAAV基因體以質體或重組輔助病毒形式遞送）。
因此，本發明提供一種用於製備重組AAV（rAAV）之封裝系統，其中該封裝系統包含編碼一或多種AAV Rep蛋白之第一核苷酸序列；編碼本文所描述之AAV中之任一者之衣殼蛋白的第二核苷酸序列；包含本文所描述之AAV中之任一者之rAAV基因體序列的第三核苷酸序列；及視情況選用之包含一或多種輔助病毒基因的第四核苷酸序列。
V. 實例
以下實例證明使用本文所揭示的rAAV載體可在個體中有效表現抗體（例如，抗-C5抗體）。提供此等實例作為說明，而非作為限制。
實例 1 ：抗 - 補體 C5 抗體 rAAV 載體
本實例提供抗-C5抗體表現載體C5Ab01、C5Ab02、C5Ab03和C5Ab04，用於在轉導該載體的細胞（例如，人類細胞或小鼠細胞）中表現抗-C5抗體。
a) C5Ab01
抗-C5抗體載體C5Ab01，如圖1所示，從5'端到3'端包含以下基因元件：包含EF1α啟動子的轉錄調控元件；編碼與抗-C5抗體重鏈(HC)連接的人類IgG2 (P1)信號序列的編碼序列；編碼2A核醣體跳躍胜肽的核酸序列；編碼與抗-C5抗體輕鏈(LC)相連的Igκ (P2)信號序列的編碼序列；以及SV40晚期聚腺苷酸化序列(LPA)。此等元件之核酸序列闡述於表1中。此載體能夠在其中轉導該載體之細胞（例如人類細胞或小鼠細胞）中表現抗-C5抗體。
b) C5Ab02
抗-C5抗體載體C5Ab02，如圖1所示，從5'端到3'端包含以下基因元件：包含肝臟特異性LP1啟動子的轉錄調控元件；編碼與抗-C5抗體重鏈(HC)連接的人類IgG2 (P1)信號序列的編碼序列；編碼2A核醣體跳躍胜肽的核酸序列；編碼與抗-C5抗體輕鏈(LC)相連的Igκ (P2)信號序列的編碼序列；以及SV40晚期聚腺苷酸化序列(LPA)。此等元件之序列闡述於表1中。此載體能夠在其中轉導該載體之細胞（例如人類細胞或小鼠細胞）中表現抗-C5抗體。
c) C5Ab03
抗-C5抗體載體C5Ab03，如圖1所示，從5'端到3'端包含以下基因元件：包含肝臟特異性LP1啟動子的轉錄調控元件；編碼與抗-C5抗體重鏈(HC)連接的人類IgG2 (P1)信號序列的編碼序列；牛生長激素聚腺苷酸化信號（bGHpA）；包含肝臟特異性DnG啟動子的轉錄調控元件；編碼與抗-C5抗體輕鏈(LC)相連的Igκ (P2)信號序列的編碼序列；以及SV40晚期聚腺苷酸化序列(LPA)。此等元件之序列闡述於表1中。此載體能夠在其中轉導該載體之細胞（例如人類細胞或小鼠細胞）中表現抗-C5抗體。
d) C5Ab04
抗-C5抗體載體C5Ab04，如圖1所示，從5'端到3'端包含以下基因元件：包含牛生長激素聚腺苷酸化信號（bGHpA）；抗-C5抗體重鏈編碼序列；編碼與人類IgG2 (P1)信號序列連接的抗-C5抗體重鏈(HC)的編碼序列；肝臟特異性LP1啟動子的轉錄調控元件；填充序列；包含肝臟特異性DnG啟動子的轉錄調控元件；編碼與抗-C5抗體輕鏈(LC)相連的Igκ (P2)信號序列的編碼序列；以及SV40晚期聚腺苷酸化序列(LPA)。此等元件之序列闡述於表1中。此載體能夠在其中轉導該載體之細胞（例如人類細胞或小鼠細胞）中表現抗-C5抗體。
表 1 ：表現抗 -C5 抗體的載體 C5Ab01 、 C5Ab02 、 C5Ab03 和 C5Ab04 中的基因元件
| 基因元件 ( 自 5′ 端至 3′ 端 ) | C5Ab01 | C5Ab02 | C5Ab03 | C5Ab04 |
| SEQ ID NO: | ||||
| 5′ ITR元件 | 14 | 14 | 14 | 14 |
| 第一轉錄調控元件 | 60 | 50 | 50 | 50 |
| 抗體重鏈信號序列 | 23 | 23 | 23 | 23 |
| 抗-C5抗體重鏈編碼序列 | 52 | 52 | 52 | 52 |
| 第一聚腺苷酸化序列 | N/A | N/A | 33 | 33 |
| 第二轉錄調控元件 | N/A | N/A | 43 | 43 |
| 抗體輕鏈信號序列 | 24 | 24 | 24 | 24 |
| 抗-C5抗體輕鏈編碼序列 | 53 | 53 | 53 | 53 |
| 第二聚腺苷酸化序列 | 31 | 31 | 31 | 31 |
| 3′ ITR元件 | 18 | 18 | 18 | 18 |
| rAAV基因體（自啟動子至polyA序列） | 84 | 85 | 86 | 87 |
| rAAV基因體（自5′ ITR至3′ ITR） | 88 | 89 | 90 | 91 |
本文所揭示的載體可封裝在AAV衣殼中，包括但不限於：AAVHSC5、AAVHSC7、AAVHSC8、AAVHSC13、AAVHSC15或AAVHSC17衣殼。
實例 2 ：抗 -C5 抗體在小鼠模型中的表現
補體成分C5的異常或過度活性與多種疾病有關，包括陣發性夜間血紅素尿(PNH)、視神經脊髓炎譜系障礙(NMOSD)和非典型溶血性尿毒症候群(aHUS)。已證實抗-C5單株抗體可有效治療這些疾病，但患者通常需要多次大劑量的抗體才能享受治療效果。這有一部分是由於患者血清中的C5蛋白濃度很高。因此，需要高位準的抗-C5抗體來結合和消除足夠的C5，以產生所需的治療效果。如果患者能夠表現他們自己的抗-C5抗體，這些問題可能會被克服。
為了研究是否可以在生物體中表現足夠高位準的抗-C5抗體，因此向NOD SCID小鼠投與AAV載體，以表現來自該小鼠肝臟之該抗-C5抗體。進行4個單獨的實驗，測試封裝在AAVHSC13、AAVHSC15和AAVHSC17中的載體C5Ab02、C5Ab03和C5Ab04（如上所述）。
人類
IgG ELISA
實驗流程
為了評估以下實驗中的血清人類IgG濃度(µg/mL)，使用Abcam的SimpleStep ELISA®套組。簡而言之，藉由以抗體稀釋液CP稀釋該捕捉抗體和檢測抗體，以製備抗體混合液。為了製備3 mL抗體混合液，將300 µL之10X捕捉抗體和300 µL之10X檢測抗體與2.4 mL抗體稀釋液CP混合。之後在使用前立即經由連續稀釋而製備標準品。套組中提供的人類IgG蛋白用於陽性對照組系列稀釋。
為了進行測定法，所有試劑在使用前均置於室溫。將 50 µL的所有樣本或標準品添加到微孔盤的適當孔中。之後將50 µL抗體混合物添加到每孔中。之後將盤密封並置於設定為400 rpm的盤振盪器上，在室溫下置放40分鐘。之後以350 µL之1X洗滌緩衝液PT洗滌每孔三次。最後一次洗滌後，將該盤倒置並在乾淨的紙巾上吸乾以除去多餘的液體。之後將100 µL TMB顯影溶液添加到每孔中，並置於設定為400 rpm的盤振盪器上，在黑暗中置放約5分鐘。最佳置放時間可於5至20分鐘之間變化。每孔加入100 µL終止溶液。將盤在盤振盪器上振盪1分鐘以混合。之後於450 nm處讀取光密度值(OD)。此為終點讀數。
結果
在第一個實驗中，小鼠接受封裝在AAVHSC13或AAVHSC17衣殼中的載體C5Ab04，劑量為1e13 vgs/kg。在1週、3週、5週、7週、9週、11週、15週、19週和23週後採集血清樣本。檢測血清樣本中的人類IgG濃度(μg/mL)作為抗-C5抗體位準的讀數。雌性小鼠為AAV-介導的基因轉移的不良模型，因此將雄性和雌性小鼠之間的數據分開。如圖2A所示，接受封裝在AAVHSC13或AAVHSC17衣殼中的C5Ab04之小鼠，展現出隨時間升高的抗-C5抗體位準。圖2B顯示圖2A中的結果，其中Y軸為對數標度。在圖2A至2B中，n =每組2至3隻小鼠。
在第二個實驗中，小鼠接受封裝在AAVHSC17衣殼中的載體C5Ab02，劑量為1e13 vgs/kg。將雄性和雌性小鼠的數據分開，並經16週時間採集多個血清樣本。檢測血清樣本中的人類IgG濃度(μg/mL)作為抗-C5抗體位準的讀數。如圖2C所示，接受封裝在AAVHSC17衣殼中的載體C5Ab02的小鼠，展現出隨時間升高的抗-C5抗體位準。圖2D顯示圖2C中的結果，其中Y軸為對數標度。在圖2C至2D中，n =每組3隻小鼠。
在第3個實驗中，小鼠接受載體C5Ab02、C5Ab03或C5Ab04，每一者以1e13 vgs/kg的劑量封裝在AAVHSC15或AAVHSC17衣殼中。顯示雄性小鼠的數據，並經16週時間採集多個血清樣本。檢測血清樣本中的人類IgG濃度(μg/mL)作為抗-C5抗體位準的讀數。如圖2E所示，接受封裝在AAVHSC15或AAVHSC17衣殼中的載體C5Ab02、C5Ab03或C5Ab04之任一者的小鼠，展現出隨時間升高的抗-C5抗體位準。圖2F和2G(Y軸為對數標度)顯示圖2E中的結果，以折線圖格式呈現。在圖2E至2G中，n =每組3隻雄性小鼠。
在第四個實驗中，小鼠接受封裝在AAV HSC 17衣殼中5個劑量的載體C5Ab04，劑量為5e11 vgs/kg、5e12 vgs/kg、1.4e13 vgs/kg、4.4e13 vgs/kg和1.8e14 vgs/kg。顯示雄性小鼠的數據，並經13週時間採集多個血清樣本。檢測血清樣本中的人類IgG濃度(μg/mL)作為抗-C5抗體位準的讀數。如圖2H的劑量反應數據所示，接受封裝在AAVHSC17衣殼中的載體C5Ab04的小鼠，展現出隨時間升高的抗-C5抗體位準。此外，增加AAVHSC17的劑量會導致抗-C5抗體濃度相對應增加，其中劑量為1.4e13 vgs/kg、4.4e13 vgs/kg和1.8e14 vgs/kg時，抗體濃度可達到毫克等級。圖2I顯示圖2H中的結果，以折線圖格式呈現，Y軸為對數標度。在圖2E至2I中，n =每組3隻雄性小鼠。
重新整理上述數據，以比較封裝在AAVHSC13、AAVHSC15或AAVHSC17每一者中的每一載體的功效。如圖3A至3C所示，隨著時間的推移，C5Ab04始終產生較高濃度的抗-C5抗體。此外，隨著時間的推移，AAVHSC17衣殼始終產生較高濃度的抗-C5抗體。封裝在AAVHSC17衣殼中的C5Ab04組合產生最高濃度的抗-C5抗體，大約2000 µg/mL，在傳送至小鼠後15週。
上述數據亦用於預測所獲得的抗-C5抗體濃度是否能達到與直接投與患者已知的治療性抗-C5抗體（即，不從患者體內的載體表現）一致。市售依庫珠單抗(eculizumab)和拉武利珠單抗(ravulizumab)的藥物動力學基於C
max、C
trough和用於治療PNH的投藥時程數據而建立模型。標準差範圍係以變異係數和用於這些研究的患者數量（圖4A和4B的虛線）為基礎。此模型數據與來自第一個實驗的封裝在AAVHSC13和AAVHSC17中的載體之體內小鼠實驗的數據進行比對。此項比較說明本文所述的治療方法可達到已知抗-C5抗體(拉武利珠單抗(ravulizumab)和依庫珠單抗(eculizumab))的臨床有效位準(圖4A)。該模型數據亦與上述體內小鼠實驗的數據（第一個實驗：「NOD-SCID，1E+13 vg/kg」；及第四個實驗：「NOD-SCID 1.8E+14 vg/kg」），以及來自以下HuLiv小鼠實驗的數據（實例4），針對封裝在AAVHSC17衣殼中的C5Ab04 (圖4B)，進行比對。
實例 3 ：小鼠模型中表現的抗 -C5 抗體的離體分析
陣發性夜間血紅素尿(PNH)的特徵是紅血球破壞（溶血性貧血）、血栓（血栓形成）和骨髓功能受損。為了確定表現的抗-C5抗體是否能有效減少溶血性貧血，進行PNH離體溶血測定法。含有人類C5的人類血清，係與由經AAVHSC17封裝的C5Ab04處理的NOD SCID小鼠中獲得的血清，以及經活化的綿羊紅血球(RBC)混合。將溶血百分比與對照用抗-C5生物相似抗體進行比較。如圖5所示，由經AAVHSC13封裝的C5Ab04或經AAVHSC17封裝的C5Ab04處理的NOD SCID小鼠中獲得的血清，能夠比生物相似對照用抗-C5抗體更大程度地抑制溶血。
進行類似的離體溶血測定法，比較由經AAVHSC13封裝的C5Ab04或經AAVHSC17封裝的C5Ab04 (劑量1e13 vg/kg)處理的NOD SCID小鼠中獲得的血清，與陰性對照組小鼠的血清（來自圖2A的實驗）。將雄性和雌性小鼠的數據分開，並在治療後經9週時間採集多個血清樣本。在血清樣本中測量人類IgG濃度(μg/mL)作為抗-C5抗體位準的讀數，並證實在經封裝在AAVHSC13或AAVHSC17衣殼中的C5Ab04處理的小鼠中，抗-C5抗體位準會隨時間升高(圖6A)。顯示在圖6A中的數據是圖2A和2B中呈現的數據的子集合。由經封裝在AAVHSC13或AAVHSC17衣殼中的C5Ab04處理的小鼠中獲得的血清，能夠抑制溶血(圖6B)。圖6C顯示圖6B之結果，其為投與後19週獲得的血清樣本之溶血百分比測定值，並以折線圖呈現。在圖6A至6C中，n =每組3隻小鼠。
在第二個實驗中，進行離體溶血測定法，比較由經AAVHSC17封裝的5Ab02 (劑量1e13 vgs/kg)處理的NOD SCID小鼠獲得的血清，與陰性對照組小鼠血清（如圖2C所示）。將雄性和雌性小鼠的數據分開，並在治療後經16週時間採集多個血清樣本。如圖6D所示，由經處理的NOD SCID小鼠獲得的血清能夠抑制溶血。在圖6D中，n =每組3隻小鼠。
在第3個實驗中，進行離體溶血試驗，比較由經AAVHSC15或AAVHSC17封裝的C5Ab02、C5Ab03或C5Ab04（劑量為1e13 vgs/kg）處理的雄性NOD SCID小鼠獲得的血清，與陰性對照小鼠血清（如圖2E所示）。在治療後的16週內採集多個血清樣本。如圖6E所示，由經處理的NOD SCID小鼠獲得的血清能夠抑制溶血。在圖6E中，n =每組3隻雄性小鼠。
在第4個實驗中，進行離體溶血試驗，比較由經AAVHSC17封裝的C5Ab04 (劑量為5e11 vgs/kg、5e12 vgs/kg、1.4e13 vgs/kg、4.4e13 vgs/kg或1.8e14 vgs/kg)處理的雄性 NOD SCID小鼠獲得的血清，與陰性對照小鼠血清（如圖2H所示）。在治療後的16週內採集多個血清樣本。如圖6F所示，由經處理的NOD SCID小鼠獲得的血清能夠以rAAV-劑量-依賴性方式抑制溶血。在圖6F中，n =每組3隻雄性小鼠。
溶血測定法流程
使用以下流程進行上述提及的溶血測定法。在96孔V型底盤中，將明膠佛羅拉(Veronal)緩衝液(GVBS, Sigma, Cat#G6514)與每孔中的小鼠血清（含和不含EDTA）混合。之後將10% 正常人類血清(NHS, Sigma, Cat#H4522)加入所有孔中。之後將盤在37°C靜置30分鐘。之後將1 mL抗體-敏感化綿羊紅血球（Complement Technology, Inc.，目錄號：B200、B201和B202）加入每孔中並搖動約30分鐘。之後將該盤以1000g離心5分鐘。將上清液移至新盤中，並於540 nm和615 nm處讀取。之後將540 nm的讀值減去615 nm的讀值，以獲得最終讀數。在所有報告的溶血百分比值中，所有樣本（包括僅含有配製緩衝液或經AAVHSC處理的樣本）的溶血百分比是在經100%紅血球裂解對照組標準化後報導。
實例 4 ： HuLiv 小鼠模型的產生和鑑定
為了評估本文描述的治療方法之功能活性和持久性，在C57Bl/6背景基礎上的
Fah -/- Rag2 -/- Il2rg -/-小鼠(通常稱為FRG®敲除小鼠)，係作為肝臟人源化的模型。這些小鼠為免疫缺陷且缺乏酪胺酸分解酶延胡索醯基乙醯乙酸水解酶(Fah)。移除保護性藥物2-(2-硝基-4-三氟甲基苯甲醯基)-1,3-環己二酮(NTBC)，以誘導小鼠肝細胞消融。之後將小鼠植入人類肝細胞，並投與表現尿激酶的腺病毒以增進人類肝細胞重新生長。使用適當的CuRx™尼替西農(Nitisinone)(20-0026)及SMX/TMP抗生素(20-0037)的預防性治療方案在該動物的整個生命中持續植入。得到的HuLiv小鼠肝臟重新生長＞70%的人類肝細胞。這些HuLiv小鼠進一步描述於Azuma等人(Nature Biotechnology. 25(8): 903-910 (2007))。
如圖7A和圖7B所示，HuLiv小鼠產生與人類血清位準相當的人類C5，同時產生少量的小鼠C5。該HuLiv模型允許檢驗體內人類肝細胞的抗-C5抗體表現，以及在人類C5存在下，抗-C5抗體的持久性。
HuLiv小鼠（n = 2）投與單劑量的100 µg對照組抗-C5生物相似抗體，或投與封裝在AAVHSC17衣殼中的C5Ab04 (劑量為1e13 vgs/kg或1e14 vgs/k)。在第1、3、5、7、9和11週測定血清抗體濃度。如圖8A所示，第1、3和5週，與直接投與對照用抗-C5抗體相較，將封裝在AAVHSC17衣殼中的C5Ab04投與HuLiv小鼠，產生的抗-C5抗體的濃度顯著更高。圖8B顯示圖8A的結果，顯示投與後11週測定的血清抗體濃度，並呈現在Y軸為對數標度的折線圖中。使用與上述相同的方法進行離體溶血測定法，比較由經封裝在AAVHSC17衣殼中的C5Ab04 (劑量為1e13 vgs/kg或1e14 vgs/kg)處理的HuLiv小鼠中獲得的血清，與由直接投與對照用抗-C5抗體（生物相似藥）的HuLiv小鼠中獲得的血清。在治療後11週內採集血清樣本。如圖8C所示，由經處理的HuLiv小鼠獲得的血清能夠抑制溶血。在離體溶血測定法中，經封裝在AAVHSC17衣殼中的C5Ab04 (劑量為1e13 vgs/kg或1e14 vgs/kg)處理的小鼠，顯示出約80%的溶血保護。高達約20%的背景殘留溶血可能是因為由HuLiv小鼠中殘留的C57Bl/6肝細胞群產生的小鼠補體蛋白之存在。圖8D顯示在從經處理的HuLiv小鼠獲得的血清中，經由酶聯免疫吸附測定檢測到的小鼠C5的位準。
實例 5 ：初代肝細胞篩選測定法
為了快速測試最佳化的rAAV載體，開發出一種基於細胞株的檢測方法來評估抗體的產生和分泌。人類初代肝細胞經選出作為最接近體內的實驗。使用得自Lonza的可接種人類肝細胞(Cat. # HUCPG)和可接種C57BL/6小鼠肝細胞(Cat. # MBCP01)。
將大約500,000個人類肝細胞或250,000個小鼠肝細胞種入，之後與大約300,000 MOI之封裝在AAVHSC15或AAVHSC17中的C5Ab02、C5Ab03或C5Ab04一起靜置。之後在病毒加入後第7天收集培養基，並經由西方墨點法和人類IgG ELISA進行分析。如圖9A和圖9B所示，檢測到豐富位準的抗-C5抗體。
* * *
本發明之範疇不受本文所描述之特定實施例限制。實際上，根據前文描述及附圖，除所描述之修改之外，本發明之各種修改對熟習此項技術者而言將變得顯而易見。此類修改意欲屬於所附申請專利範圍之範疇內。
本文中所引用之所有參考文獻（例如公開案或專利或專利申請案）均以全文引用之方式且出於所有目的併入本文中，其併入程度如同各個別參考文獻（例如公開案或專利或專利申請案）具體地且個別地指示為出於所有目的而以全文引用之方式併入一般。其他實施例在以下申請專利範圍內。
圖 1為rAAV載體C5Ab01、C5Ab02、C5Ab03和C5Ab04的表現卡匣的載體圖譜。
圖 2A 至圖 2I為接受封裝於AAVHSC13、AAVHSC15或AAVHSC17衣殼中的抗-C5抗體表現載體(C5Ab02、C5Ab03和C5Ab04)的NOD SCID小鼠的血清中的抗-C5抗體濃度圖。
圖 2A為接受封裝於AAVHSC13或AAVHSC17衣殼中劑量為1e13 vgs/kg之載體C5Ab04的小鼠的血清中的抗-C5抗體濃度圖。雄性和雌性小鼠的數據分開，並經23週時間採集多個血清樣本。
圖 2B為圖2A結果的圖，其中Y軸為對數刻度。
圖 2C為接受封裝於AAVHSC17衣殼中劑量為1e13 vgs/kg之載體C5Ab02的小鼠的血清中的抗-C5抗體濃度圖。將雄性和雌性小鼠的數據分開，並經16週時間採集多個血清樣本。
圖 2D為圖2C結果的圖，其中Y軸為對數刻度。
圖 2E為接受載體C5Ab02、C5Ab03或C5Ab04 (每一者皆封裝於AAVHSC15或AAVHSC17衣殼中，劑量為1e13 vgs/kg)的小鼠的血清中的抗-C5抗體濃度圖。顯示雄性小鼠的數據，並經16週時間採集多個血清樣本。
圖 2F顯示圖2E的結果(以折線圖格式描繪)，以及
圖 2G顯示圖2E的結果(以折線圖格式描繪)，其中Y軸為對數刻度。
圖 2H為接受載體C5Ab04 (以5種劑量封裝於AAVHSC17衣殼中，劑量分別為：5e11 vgs/kg、5e12 vgs/kg、1.4e13 vgs/kg、4.4e13 vgs/kg和1.8e14 vgs/kg)的小鼠的血清中的抗-C5抗體濃度圖。顯示雄性小鼠的數據，並經13週時間採集多個血清樣本。
圖 2I顯示圖2H結果的圖，其中Y軸為對數刻度。
圖 3A 至圖 3C為接受抗-C5抗體表現載體的NOD SCID雄性小鼠的血清中抗-C5抗體濃度圖。數據來自上圖2，並經排序以比較封裝於AAVHSC13、AAVHSC15或AAVHSC17衣殼中的載體C5Ab02、C5Ab03或C5Ab04。
圖 3A為接受封裝於AAVHSC13衣殼中劑量為1e13 vgs/kg之載體C5Ab04的小鼠的血清中的抗-C5抗體濃度圖。
圖 3B為接受封裝於AAVHSC15衣殼中劑量為1e13 vgs/kg之載體C5Ab02、C5Ab03或C5Ab04的小鼠的血清中的抗-C5抗體濃度圖。
圖 3C為接受封裝於AAVHSC17衣殼中劑量為1e13 vgs/kg之載體C5Ab02、C5Ab03或C5Ab04的小鼠的血清中的抗-C5抗體濃度圖。
圖 4A為接受抗-C5抗體依庫珠單抗(eculizumab)和拉武利珠單抗(ravulizumab)長期持續治療的PNH患者中所預測的抗-C5抗體濃度，與使用AAVHSC13或AAVHSC17衣殼之NOD SCID雄性和雌性小鼠中測量的抗-C5抗體濃度(來自圖2B的數據)之比較圖。
圖 4B為接受抗-C5抗體依庫珠單抗(eculizumab)和拉武利珠單抗(ravulizumab)的PNH患者中所預測的抗-C5抗體濃度，與使用AAVHSC17衣殼之NOD SCID和HuLiv小鼠中測量的抗-C5抗體濃度（來自圖2A、2I和8B)之比較圖。
圖 5為在離體溶血測定法中，在各種濃度的抗-C5抗體下活化的綿羊紅血球(RBC)的溶血百分比圖。將抗-C5對照組抗體與經AAVHSC13封裝的C5Ab04和AAVHSC17封裝的C5Ab04處理的小鼠獲得的血清進行比較。
圖 6A為血清抗體濃度圖，以及
圖 6B為離體溶血測定法中，活化的綿羊RBC的溶血百分比圖。在投與後1、3、5、7和9週，將陰性對照組小鼠血清與經AAVHSC13封裝的C5Ab04和AAVHSC17封裝的C5Ab04 (每一者之劑量為1e13 vgs/kg)處理的小鼠獲得的血清進行比較。
圖 6C顯示圖6B結果圖，其中溶血百分比係由投藥後19週獲得的血清樣本中測定，並以折線圖呈現。
圖 6D顯示離體溶血測定法中，活化的綿羊RBC的溶血百分比圖，使用從經AAVHSC17封裝的C5Ab02 (劑量1e13 vgs/kg)處理的小鼠獲得的血清測定。
圖 6E顯示離體溶血測定法中，活化的綿羊RBC的溶血百分比圖，使用從經AAVHSC15或AAVHSC17封裝的C5Ab02、C5Ab03或C5Ab04 (每一劑量皆為1e13 vgs/kg)處理的小鼠獲得的血清進行測定。
圖 6F顯示離體溶血測定法中，活化的綿羊RBC的溶血百分比圖，使用從經AAVHSC17封裝的C5Ab04處理的小鼠獲得的血清進行測定，劑量分別為5e11 vgs/kg、5e12 vgs/kg、1.4e13 vgs/kg、4.4e13 vgs/kg、和1.8e14 vgs/kg。在圖6A至6F中，雄性和雌性小鼠的數據是分開的，在圖6E和6F中的數據是雄性小鼠的。
圖 7A 至圖 7B為下列之比較圖：在C57Bl/6(FRGC57)或NOD (FRGNOD)背景值下的FRGKO人源化肝小鼠(以下稱為HuLiv，Yecuris)的血清中之人類C5位準與人類血清中發現的人類C5位準(圖7A)之比較；在C57Bl6或NOD背景值下的HuLiv小鼠血清中小鼠C5的位準(圖7B)。FRGC57_供體A代表具有來自患者供體A (n = 3)的肝細胞之HuLiv小鼠。FRGC57_供體B代表具有來自患者供體B (n = 3)的肝細胞之HuLiv小鼠。NOD_供體A代表來自同基因型NOD小鼠的HuLiv小鼠，其具有來自患者供體A (n = 9)的肝細胞。
圖 8A為以1e13 vgs/kg或1e14 vgs/kg的劑量投與100 µg抗-C5抗體（生物相似藥）或封裝於AAVHSC17衣殼中的C5Ab04之HuLiv小鼠中，在每一情況下，在投與後0、1、3和5週之抗-C5抗體的血清抗體濃度圖。在圖8A中，PB表示採血前。
圖 8B顯示圖8A的數據，其為投與後第11週測定的血清抗體濃度，以折線圖表示。
圖 8C為在離體溶血試驗法中，活化的綿羊紅血球溶血百分比圖，該試驗使用從投與100 µg抗-C5抗體（生物相似藥）或封裝在AAVHSC17衣殼中的C5Ab04 (劑量為1e13 vgs/kg或1e14 vgs/kg)小鼠獲得的血清進行。
圖 8D顯示從以1e13 vgs/kg或1e14 vgs/kg的劑量投與單劑量100 µg抗-C5抗體（生物相似藥）或封裝於AAVHSC17衣殼中的C5Ab04之小鼠獲得的血清中，偵測到的小鼠C5位準圖。
圖 9A 至圖 9B為以封裝於AAVHSC15或AAVHSC17衣殼中的C5Ab02、C5Ab03或C5Ab04轉導的初代人類和小鼠肝細胞的培養基中，人類C5位準的西方墨漬法(圖9A)和人類IgG ELISA數據(圖9B)。
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Phe Glu Asn Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser Gln Ser Leu
420 425 430
Asp Arg Leu Met Asn Pro Leu Ile Asp Gln Tyr Leu Tyr Tyr Leu Ser
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Lys Thr Ile Asn Gly Ser Gly Gln Asn Gln Gln Thr Leu Lys Phe Ser
450 455 460
Val Ala Gly Pro Ser Asn Met Ala Val Gln Gly Arg Asn Tyr Ile Pro
465 470 475 480
Gly Pro Ser Tyr Arg Gln Gln Arg Val Ser Thr Thr Val Thr Gln Asn
485 490 495
Asn Asn Ser Glu Phe Ala Trp Pro Arg Ala Ser Ser Trp Ala Leu Asn
500 505 510
Gly Arg Asn Ser Leu Met Asn Pro Gly Pro Ala Met Ala Ser His Lys
515 520 525
Glu Gly Glu Asp Arg Phe Phe Pro Leu Ser Gly Ser Leu Ile Phe Gly
530 535 540
Lys Gln Gly Thr Gly Arg Asp Asn Val Asp Ala Asp Lys Val Met Ile
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Thr Asn Glu Glu Glu Ile Lys Thr Thr Asn Pro Val Ala Thr Glu Ser
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Tyr Gly Gln Val Ala Thr Asn His Gln Ser Ala Gln Ala Gln Ala Gln
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Thr Gly Trp Val Gln Asn Gln Gly Ile Leu Pro Gly Met Val Trp Gln
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610 615 620
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Tyr Tyr Lys Ser Asn Asn Val Glu Phe Ala Val Asn Thr Glu Gly Val
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tgctttattt gtgaaatttg tgatgctatt gctttatttg taaccattat aagctgcaat 60
aaacaagtta acaacaacaa ttgcattcat tttatgtttc aggttcaggg ggaggtgtgg 120
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ctttccattg acgtcaatgg gtggagtatt tacggtaaac tgcccacttg gcagtacatc 240
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gctgtcgagg cgcggcgagc cgcagccatt gccttttatg gtaatcgtgc gagagggcgc 1380
agggacttcc tttgtcccaa atctgtgcgg agccgaaatc tgggaggcgc cgccgcaccc 1440
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ccggcggctc tagagcctct gctaaccatg ttcatgcctt cttctttttc ctacag 1676
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cgtgaggctc cggtgcccgt cagtgggcag agcgcacatc gcccacagtc cccgagaagt 60
tggggggagg ggtcggcaat tgaaccggtg cctagagaag gtggcgcggg gtaaactggg 120
aaagtgatgt cgtgtactgg ctccgccttt ttcccgaggg tgggggagaa ccgtatataa 180
gtgcagtagt cgccgtgaac gttctttttc gcaacgggtt tgccgccaga acacaggtaa 240
gtgccgtgtg tggttcccgc gggcctggcc tctttacggg ttatggccct tgcgtgcctt 300
gaattacttc cacctggctc cagtacgtga ttcttgatcc cgagctggag ccaggggcgg 360
gccttgcgct ttaggagccc cttcgcctcg tgcttgagtt gaggcctggc ctgggcgctg 420
gggccgccgc gtgcgaatct ggtggcacct tcgcgcctgt ctcgctgctt tcgataagtc 480
tctagccatt taaaattttt gatgacctgc tgcgacgctt tttttctggc aagatagtct 540
tgtaaatgcg ggccaggatc tgcacactgg tatttcggtt tttggggccg cgggcggcga 600
cggggcccgt gcgtcccagc gcacatgttc ggcgaggcgg ggcctgcgag cgcggccacc 660
gagaatcgga cgggggtagt ctcaagctgg ccggcctgct ctggtgcctg gcctcgcgcc 720
gccgtgtatc gccccgccct gggcggcaag gctggcccgg tcggcaccag ttgcgtgagc 780
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cgcttcatgt gactccacgg agtaccgggc gccgtccagg cacctcgatt agttctggag 960
cttttggagt acgtcgtctt taggttgggg ggaggggttt tatgcgatgg agtttcccca 1020
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cccggcccta gg 72
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cctctgctaa ccatgttcat gccttcttct ttttcctaca gctcctgggc aacgtgctgg 60
ttattgtgct gtctcatcat tttggcaaag aattc 95
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gatcttcaat attggccatt agccatatta ttcattggtt atatagcata aatcaatatt 60
ggctattggc cattgcatac gttgtatcta tatcataata tgtacattta tattggctca 120
tgtccaatat gaccgccatg ttggcattga ttattgacta gttattaata gtaatcaatt 180
acggggtcat tagttcatag cccatatatg gagttccgcg ttacataact tacggtaaat 240
ggcccgcctg gctgaccgcc caacgacccc cgcccattga cgtcaataat gacgtatgtt 300
cccatagtaa cgccaatagg gactttccat tgacgtcaat gggtggagta tttacggtaa 360
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acttggcagt acatctacgt attagtcatc gctattacca tggtcgaggt gagccccacg 540
ttctgcttca ctctccccat ctcccccccc tccccacccc caattttgta tttatttatt 600
ttttaattat tttgtgcagc gatgggggcg gggggggggg gggggcgcgc gccaggcggg 660
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agcggcgcgc tccgaaagtt tccttttatg gcgaggcggc ggcggcggcg gccctataaa 780
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ggcatcctaa aaaatattca gtggaaacgt aaaaacatta aagactgatt aaacatcgca 60
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cttcgctcgc acc 913
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aggtaagtat caaggttaca agacaggttt aaggagacca atagaaactg ggcttgtcga 60
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ggcattgatt attgactagt tattaatagt aatcaattac ggggtcatta gttcatagcc 60
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tcgaggtgag ccccacgttc tgcttcactc tccccatctc ccccccctcc ccacccccaa 60
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actcacgggg atttccaagt ctccacccca ttgacgtcaa tgggagtttg ttttggcacc 60
aaaatcaacg ggactttcca aaatgtcgta ataaccccgc cccgttgacg caaatgggcg 120
gtaggcgtgt acggtgggag gtctatataa gcagagctcg tttagtgaac cgt 173
<![CDATA[<210> 55]]>
<![CDATA[<211> 100]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 合成核酸]]>
<![CDATA[<400> 55]]>
ccaaaatcaa cgggactttc caaaatgtcg taataacccc gccccgttga cgcaaatggg 60
cggtaggcgt gtacggtggg aggtctatat aagcagagct 100
<![CDATA[<210> 56]]>
<![CDATA[<211> 380]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 合成核酸]]>
<![CDATA[<400> 56]]>
ggcattgatt attgactagt tattaatagt aatcaattac ggggtcatta gttcatagcc 60
catatatgga gttccgcgtt acataactta cggtaaatgg cccgcctggc tgaccgccca 120
acgacccccg cccattgacg tcaataatga cgtatgttcc catagtaacg ccaataggga 180
ctttccattg acgtcaatgg gtggagtatt tacggtaaac tgcccacttg gcagtacatc 240
aagtgtatca tatgccaagt ccgcccccta ttgacgtcaa tgacggtaaa tggcccgcct 300
ggcattatgc ccagtacatg accttacggg actttcctac ttggcagtac atctacgtat 360
tagtcatcgc tattaccatg 380
<![CDATA[<210> 57]]>
<![CDATA[<211> 1246]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 合成核酸]]>
<![CDATA[<400> 57]]>
tcgaggtgag ccccacgttc tgcttcactc tccccatctc ccccccctcc ccacccccaa 60
ttttgtattt atttattttt taattatttt gtgcagcgat gggggcgggg gggggggggg 120
ggcgcgcgcc aggcggggcg gggcggggcg aggggcgggg cggggcgagg cggagaggtg 180
cggcggcagc caatcagagc ggcgcgctcc gaaagtttcc ttttatggcg aggcggcggc 240
ggcggcggcc ctataaaaag cgaagcgcgc ggcgggcggg agtcgctgcg cgctgccttc 300
gccccgtgcc ccgctccgcc gccgcctcgc gccgcccgcc ccggctctga ctgaccgcgt 360
tactcccaca ggtgagcggg cgggacggcc cttctcctcc gggctgtaat tagcgcttgg 420
tttaatgacg gcttgtttct tttctgtggc tgcgtgaaag ccttgagggg ctccgggagg 480
gccctttgtg cggggggagc ggctcggggg gtgcgtgcgt gtgtgtgtgc gtggggagcg 540
ccgcgtgcgg ctccgcgctg cccggcggct gtgagcgctg cgggcgcggc gcggggcttt 600
gtgcgctccg cagtgtgcgc gaggggagcg cggccggggg cggtgccccg cggtgcgggg 660
ggggctgcga ggggaacaaa ggctgcgtgc ggggtgtgtg cgtggggggg tgagcagggg 720
gtgtgggcgc gtcggtcggg ctgcaacccc ccctgcaccc ccctccccga gttgctgagc 780
acggcccggc ttcgggtgcg gggctccgta cggggcgtgg cgcggggctc gccgtgccgg 840
gcggggggtg gcggcaggtg ggggtgccgg gcggggcggg gccgcctcgg gccggggagg 900
gctcggggga ggggcgcggc ggcccccgga gcgccggcgg ctgtcgaggc gcggcgagcc 960
gcagccattg ccttttatgg taatcgtgcg agagggcgca gggacttcct ttgtcccaaa 1020
tctgtgcgga gccgaaatct gggaggcgcc gccgcacccc ctctagcggg cgcggggcga 1080
agcggtgcgg cgccggcagg aaggaaatgg gcggggaggg ccttcgtgcg tcgccgcgcc 1140
gccgtcccct tctccctctc cagcctcggg gctgtccgcg gggggacggc tgccttcggg 1200
ggggacgggg cagggcgggg ttcggcttct ggcgtgtgac cggcgg 1246
<![CDATA[<210> 58]]>
<![CDATA[<211> 201]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 合成核酸]]>
<![CDATA[<400> 58]]>
gaattcgggc ggagttaggg cggagccaat cagcgtgcgc cgttccgaaa gttgcctttt 60
atggctgggc ggagaatggg cggtgaacgc cgatgattat ataaggacgc gccgggtgtg 120
gcacagctag ttccgtcgca gccgggattt gggtcgcggt tcttgtttgt ggatccctgt 180
gatcgtgatc atcacttgtg a 201
<![CDATA[<210> 59]]>
<![CDATA[<211> 953]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 合成核酸]]>
<![CDATA[<400> 59]]>
aattcggtac cctagttatt aatagtaatc aattacgggg tcattagttc atagcccata 60
tatggagttc cgcgttacat aacttacggt aaatggcccg cctggctgac cgcccaacga 120
cccccgccca ttgacgtcaa taatgacgta tgttcccata gtaacgccaa tagggacttt 180
ccattgacgt caatgggtgg actatttacg gtaaactgcc cacttggcag tacatcaagt 240
gtatcatatg ccaagtacgc cccctattga cgtcaatgac ggtaaatggc ccgcctggca 300
ttatgcccag tacatgacct tatgggactt tcctacttgg cagtacatct acgtattagt 360
catcgctatt accatggtcg aggtgagccc cacgttctgc ttcactctcc ccatctcccc 420
cccctcccca cccccaattt tgtatttatt tattttttaa ttattttgtg cagcgatggg 480
ggcggggggg gggggggggc gcgcgccagg cggggcgggg cggggcgagg ggcggggcgg 540
ggcgaggcgg agaggtgcgg cggcagccaa tcagagcggc gcgctccgaa agtttccttt 600
tatggcgagg cggcggcggc ggcggcccta taaaaagcga agcgcgcggc gggcgggagt 660
cgctgcgacg ctgccttcgc cccgtgcccc gctccgccgc cgcctcgcgc cgcccgcccc 720
ggctctgact gaccgcgtta ctcccacagg tgagcgggcg ggacggccct tctcctccgg 780
gctgtaatta gcgcttggtt taatgacggc ttgtttcttt tctgtggctg cgtgaaagcc 840
ttgaggggct ccgggagcta gagcctctgc taaccatgtt catgccttct tctttttcct 900
acagctcctg ggcaacgtgc tggttattgt gctgtctcat cattttggca aag 953
<![CDATA[<210> 60]]>
<![CDATA[<211> 1766]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 合成核酸]]>
<![CDATA[<400> 60]]>
gtaaatttta tggaatgtga atcataattc aatttttcaa catgcgttag gagggacatt 60
tcaaactctt ttttacccta gactttccta ccatcaccca gagtatccag ccaggagggg 120
aggggctaga gacaccagaa gtttagcagg gaggagggcg tagggattcg gggaatgaag 180
ggatgggatt cagactaggg ccaggaccca gggatggaga gaaagagatg agagtggttt 240
gggggcttgg tgacttagag aacagagctg caggctcaga ggcacacagg agtttctggg 300
ctcaccctgc ccccttccaa cccctcagtt cccatcctcc agcagctgtt tgtgtgctgc 360
ctctgaagtc cacactgaac aaacttcagc ctactcatgt ccctaaaatg ggcaaacatt 420
gcaagcagca aacagcaaac acacagccct ccctgcctgc tgaccttgga gctggggcag 480
aggtcagaga cctctctggg cccatgccac ctccaacatc cactcgaccc cttggaattt 540
cggtggagag gagcagaggt tgtcctggcg tggtttaggt agtgtgagag ggcttaagcg 600
tgaggctccg gtgcccgtca gtgggcagag cgcacatcgc ccacagtccc cgagaagttg 660
gggggagggg tcggcaattg aaccggtgcc tagagaaggt ggcgcggggt aaactgggaa 720
agtgatgtcg tgtactggct ccgccttttt cccgagggtg ggggagaacc gtatataagt 780
gcagtagtcg ccgtgaacgt tctttttcgc aacgggtttg ccgccagaac acaggtaagt 840
gccgtgtgtg gttcccgcgg gcctggcctc tttacgggtt atggcccttg cgtgccttga 900
attacttcca cctggctcca gtacgtgatt cttgatcccg agctggagcc aggggcgggc 960
cttgcgcttt aggagcccct tcgcctcgtg cttgagttga ggcctggcct gggcgctggg 1020
gccgccgcgt gcgaatctgg tggcaccttc gcgcctgtct cgctgctttc gataagtctc 1080
tagccattta aaatttttga tgacctgctg cgacgctttt tttctggcaa gatagtcttg 1140
taaatgcggg ccaggatctg cacactggta tttcggtttt tggggccgcg ggcggcgacg 1200
gggcccgtgc gtcccagcgc acatgttcgg cgaggcgggg cctgcgagcg cggccaccga 1260
gaatcggacg ggggtagtct caagctggcc ggcctgctct ggtgcctggc ctcgcgccgc 1320
cgtgtatcgc cccgccctgg gcggcaaggc tggcccggtc ggcaccagtt gcgtgagcgg 1380
aaagatggcc gcttcccggc cctgctccag ggggctcaaa atggaggacg cggcgctcgg 1440
gagagcgggc gggtgagtca cccacacaaa ggaaaggggc ctttccgtcc tcagccgtcg 1500
cttcatgtga ctccacggag taccgggcgc cgtccaggca cctcgattag ttctggagct 1560
tttggagtac gtcgtcttta ggttgggggg aggggtttta tgcgatggag tttccccaca 1620
ctgagtgggt ggagactgaa gttaggccag cttggcactt gatgtaattc tccttggaat 1680
ttgccctttt tgagtttgga tcttggttca ttctcaagcc tcagacagtg gttcaaagtt 1740
tttttcttcc atttcaggtg tcgtga 1766
<![CDATA[<210> 61]]>
<![CDATA[<211> 82]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 合成核酸]]>
<![CDATA[<400> 61]]>
gtaagggttt aagggatggt tggttggtgg ggtattaatg tttaattacc tggagcacct 60
gcctgaaatc actttttttc ag 82
<![CDATA[<210> 62]]>
<![CDATA[<211> 1404]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 合成核酸]]>
<![CDATA[<400> 62]]>
atgggctggt cctgcatcat cctgttcctg gtggccaccg ccacaggcgt gcacagccaa 60
gtgcagctgg ttcaaagcgg agccgaagtg aaaaagcccg gagctagcgt gaaggtgtcc 120
tgcaaggcca gcggccacat cttcagcaac tactggatcc agtgggtgcg gcaggcccct 180
ggccaaggcc tggaatggat gggcgagatc ctgccaggat ctggccacac cgagtacaca 240
gagaacttca aggatagagt gaccatgacc agagatacct ccacaagcac cgtgtacatg 300
gaactgagca gcctgagaag cgaggacaca gctgtgtact actgcgccag atactttttt 360
ggctcatccc ctaactggta cttcgacgtg tggggccaag gcacccttgt caccgtcagc 420
agcgccagta ctaagggacc cagcgtgttc ccactggccc catgcagcag aagcacatct 480
gaaagcacag ccgccctggg ttgtctggtc aaagactact tccccgaacc cgtgacagtg 540
agctggaaca gcggcgccct gacaagcggc gtgcacacct tcccagccgt gctgcagagc 600
tctggcctgt attctctgag tagcgtggtc accgttccta gctccaactt cggcacacag 660
acctacacct gtaatgtgga ccacaagcct agcaacacca aagtggataa gaccgttgag 720
agaaagtgct gcgtggaatg cccaccatgt ccagctccac cagtcgccgg cccttctgtt 780
ttcctgttcc caccaaagcc caaagacacc ctgatgatca gccggacccc tgaagtgaca 840
tgtgtggtgg tggatgtgtc ccaggaggat cctgaggtgc agtttaattg gtacgttgac 900
ggagtggaag ttcataatgc caagaccaaa ccccgcgagg aacagtttaa cagcacctac 960
cgggtggtgt ccgtgctgac agtgctgcac caggactggc tgaacggcaa agagtacaag 1020
tgcaaggtgt ctaacaaggg cctgcctagc agcatcgaga agaccatctc aaaggccaag 1080
ggccagccca gagagcccca agtctataca ctgcctcctt ctcaagaaga aatgacaaag 1140
aaccaagtgt ctctgacctg cctggtgaag ggcttctacc ccagcgacat cgccgtcgaa 1200
tgggagagca acggacagcc tgaaaacaac tacaagacga cccctccagt gctggacagc 1260
gatggcagct tcttcctgta ttcacggctg accgtggaca agagccgatg gcaagagggc 1320
aacgtgttta gctgcagcgt gctccacgaa gccctgcaca gccactacac ccagaagtcc 1380
ctgagcctgt ctctgggaaa ataa 1404
<![CDATA[<210> 63]]>
<![CDATA[<211> 708]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 合成核酸]]>
<![CDATA[<400> 63]]>
atggacatga gggtccctgc tcagctgctg gggctcctgc tgctctggct cagcggtgcc 60
agatgtgata tccagatgac ccagtctcca tctagcctgt ccgccagcgt gggcgacaga 120
gtgaccatca cctgcggcgc cagcgagaac atctatggcg ctctgaactg gtaccagcag 180
aaacctggca aggcccctaa gctgctgatc tacggcgcca ccaacctggc cgatggcgtg 240
cctagtagat tcagcggatc tggcagcggc acagacttca ccctgaccat cagcagcctg 300
caacctgagg actttgccac atactactgc cagaacgtgc tgaatacacc tctgacattc 360
ggccaaggaa ccaaagtgga aatcaagcgg accgtggccg ctcctagcgt gttcatcttc 420
cctccttccg atgaacaact gaagagcgga accgcctctg tggtgtgcct gctgaacaac 480
ttctacccta gagaggccaa ggtgcagtgg aaggtcgaca acgccctgca gagcggcaac 540
agccaggaga gcgtgacgga acaggacagc aaggacagca cctacagcct gagctccacc 600
cttacactgt ctaaagccga ctacgagaag cacaaggtgt acgcctgtga agtgacacac 660
cagggcctga gcagccctgt gaccaagtct tttaaccggg gcgagtgc 708
<![CDATA[<210> 64]]>
<![CDATA[<211> 448]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 合成多肽]]>
<![CDATA[<400> 64]]>
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly His Ile Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Gly His Thr Glu Tyr Thr Glu Asn Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Phe Phe Gly Ser Ser Pro Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys
210 215 220
Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala
420 425 430
Leu His Ser His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<![CDATA[<210> 65]]>
<![CDATA[<211> 1061]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 合成核酸]]>
<![CDATA[<400> 65]]>
tagggaggtc ctgcacgtta cataacttac ggtaaatggc ccgcctggct gaccgcccaa 60
cgacccccgc ccattgacgt caataatgac gtatgttccc atagtaacgc caatagggac 120
tttccattga cgtcaatggg tggagtattt acggtaaact gcccacttgg cagtacatca 180
agtgtatcat atgccaagta cgccccctat tgacgtcaat gacggtaaat ggcccgcctg 240
gcattatgcc cagtacatga ccttatggga ctttcctact tggcagtaca tctacgtatt 300
agtcatcgct attaccatgg tcgaggtgag ccccacgttc tgcttcactc tccccatctc 360
ccccccctcc ccacccccaa ttttgtattt atttattttt taattatttt gtgcagcgat 420
gggggcgggg gggggggggg gcgcgcgcca ggcggggcgg ggcggggcga ggggcggggc 480
ggggcgaggc ggagaggtgc ggcggcagcc aatcagagcg gcgcgctccg aaagtttcct 540
tttatggcga ggcggcggcg gcggcggccc tataaaaagc gaagcgcgcg gcgggcggga 600
gtcgctgcgc gctgccttcg ccccgtgccc cgctccgccg ccgcctcgcg ccgcccgccc 660
cggctctgac tgaccgcgtt actaaaacag gtaagtccgg cctccgcgcc gggttttggc 720
gcctcccgcg ggcgcccccc tcctcacggc gagcgctgcc acgtcagacg aagggcgcag 780
cgagcgtcct gatccttccg cccggacgct caggacagcg gcccgctgct cataagactc 840
ggccttagaa ccccagtatc agcagaagga cattttagga cgggacttgg gtgactctag 900
ggcactggtt ttctttccag agagcggaac aggcgaggaa aagtagtccc ttctcggcga 960
ttctgcggag ggatctccgt ggggcggtga acgccgatga tgcctctact aaccatgttc 1020
atgttttctt tttttttcta caggtcctgg gtgacgaaca g 1061
<![CDATA[<210> 66]]>
<![CDATA[<211> 170]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 合成核酸]]>
<![CDATA[<400> 66]]>
cgatgctcta atctctctag acaaggttca tatttgtatg ggttacttat tctctctttg 60
ttgactaagt caataatcag aatcagcagg tttgcagtca gattggcagg gataagcagc 120
ctagctcagg agaagtgagt ataaaagccc caggctggga gcagccatca 170
<![CDATA[<210> 67]]>
<![CDATA[<211> 254]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 合成核酸]]>
<![CDATA[<400> 67]]>
gggggaggct gctggtgaat attaaccaag gtcaccccag ttatcggagg agcaaacagg 60
ggctaagtcc acctcgagcc atggcgatgc tctaatctct ctagacaagg ttcatatttg 120
tatgggttac ttattctctc tttgttgact aagtcaataa tcagaatcag caggtttgca 180
gtcagattgg cagggataag cagcctagct caggagaagt gagtataaaa gccccaggct 240
gggagcagcc atca 254
<![CDATA[<210> 68]]>
<![CDATA[<211> 592]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 合成核酸]]>
<![CDATA[<400> 68]]>
gtaaatttta tggaatgtga atcataattc aatttttcaa catgcgttag gagggacatt 60
tcaaactctt ttttacccta gactttccta ccatcaccca gagtatccag ccaggagggg 120
aggggctaga gacaccagaa gtttagcagg gaggagggcg tagggattcg gggaatgaag 180
ggatgggatt cagactaggg ccaggaccca gggatggaga gaaagagatg agagtggttt 240
gggggcttgg tgacttagag aacagagctg caggctcaga ggcacacagg agtttctggg 300
ctcaccctgc ccccttccaa cccctcagtt cccatcctcc agcagctgtt tgtgtgctgc 360
ctctgaagtc cacactgaac aaacttcagc ctactcatgt ccctaaaatg ggcaaacatt 420
gcaagcagca aacagcaaac acacagccct ccctgcctgc tgaccttgga gctggggcag 480
aggtcagaga cctctctggg cccatgccac ctccaacatc cactcgaccc cttggaattt 540
cggtggagag gagcagaggt tgtcctggcg tggtttaggt agtgtgagag gg 592
<![CDATA[<210> 69]]>
<![CDATA[<211> 205]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 合成核酸]]>
<![CDATA[<400> 69]]>
aatgactcct ttcggtaagt gcagtggaag ctgtacactg cccaggcaaa gcgtccgggc 60
agcgtaggcg ggcgactcag atcccagcca gtggacttag cccctgtttg ctcctccgat 120
aactggggtg accttggtta atattcacca gcagcctccc ccgttgcccc tctggatcca 180
ctgcttaaat acggacgagg acagg 205
<![CDATA[<210> 70]]>
<![CDATA[<211> 423]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 合成核酸]]>
<![CDATA[<400> 70]]>
gctctaaccc actctgatct cccagggcgg cagtaagtct tcagcatcag gcattttggg 60
gtgactcagt aaatggtaga tcttgctacc agtggaacag ccactaagga ttctgcagtg 120
agagcagagg gccagctaag tggtactctc ccagagactg tctgactcac gccaccccct 180
ccaccttgga cacaggacgc tgtggtttct gagccaggta caatgactcc tttcggtaag 240
tgcagtggaa gctgtacact gcccaggcaa agcgtccggg cagcgtaggc gggcgactca 300
gatcccagcc agtggactta gcccctgttt gctcctccga taactggggt gaccttggtt 360
aatattcacc agcagcctcc cccgttgccc ctctggatcc actgcttaaa tacggacgag 420
gac 423
<![CDATA[<210> 71]]>
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<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 合成核酸]]>
<![CDATA[<400> 71]]>
gggggaggct gctggtgaat attaaccaag gtcaccccag ttatcggagg agcaaacagg 60
ggctaagtcc ac 72
<![CDATA[<210> 72]]>
<![CDATA[<211> 913]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 合成核酸]]>
<![CDATA[<400> 72]]>
tagggaggtc ctgcacagaa ggggaggagg gggcagcagc tgtctgacca ctgttggtct 60
tgcaacttgt gtccccaggt taatttttaa aaagcagtca aaagtccaag tggcccttgg 120
cagcatttac tctctctgtt tgctctggtt aataatctca ggagcacaaa cattcctgga 180
ggcaggagaa gaaatcaaca tcctggactt atcctctggg cctctcccca cccccaggat 240
tgtaactgaa atgcttcact ggtgctcctt ttgttttaag gcattggatc ttcatagcta 300
ctgatcgtgc ccaagcacac agtatctgca gcaaccactt aggcctccag gaatgtggtg 360
accattgacc ctaattcatt ccccttcatg gatcctatgt aaccatcctc caaaaagagc 420
tttcgcaaac tcaaataaac acaggaaagg aagaccttct tatctttgag agtatatgtt 480
tagccctata gctctaaccc actctgatct cccagggcgg cagtaagtct tcagcatcag 540
gcattttggg gtgactcagt aaatggtaga tcttgctacc agtggaacag ccactaagga 600
ttctgcagtg agagcagagg gccagctaag tggtactctc ccagagactg tctgactcac 660
gccaccccct ccaccttgga cacaggacgc tgtggtttct gagccaggta caatgactcc 720
tttcggtaag tgcagtggaa gctgtacact gcccaggcaa agcgtccggg cagcgtaggc 780
gggcgactca gatcccagcc agtggactta gcccctgttt gctcctccga taactggggt 840
gaccttggtt aatattcacc agcagcctcc cccgttgccc ctctggatcc actgcttaaa 900
tacggacgag gac 913
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gtagataagt agcatggcgg gttaatcatt aactaca 37
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<![CDATA[<211> 46]]>
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<![CDATA[<400> 74]]>
ggaggggtgg agtcgtgacg tgaattacgt catagggtta gggagg 46
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<![CDATA[<212> DNA]]>
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<![CDATA[<223> 合成核酸]]>
<![CDATA[<400> 75]]>
gtagataagt agcatggcgg gttaatcatt aactacaagg aacccctagt gatggagttg 60
gccactccct ctctgcgcgc tcgctcgctc actgaggccg ggcgaccaaa ggtcgcccga 120
cgcccgggct ttgcccgggc ggcctcagtg agcgagcgag cgcgcagaga gggagtggcc 180
aa 182
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<![CDATA[<212> DNA]]>
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<![CDATA[<400> 76]]>
ttggccactc cctctctgcg cgctcgctcg ctcactgagg ccgggcgacc aaaggtcgcc 60
cgacgcccgg gctttgcccg ggcggcctca gtgagcgagc gagcgcgcag agagggagtg 120
gccaactcca tcactagggg ttcctggagg ggtggagtcg tgacgtgaat tacgtcatag 180
ggttagggag g 191
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<![CDATA[<220>]]>
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<![CDATA[<400> 77]]>
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gly Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Gly Ala
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Thr Asn Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn Val Leu Asn Thr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
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<![CDATA[<211> 467]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 合成多肽]]>
<![CDATA[<400> 78]]>
Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly
1 5 10 15
Val His Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly His Ile Phe
35 40 45
Ser Asn Tyr Trp Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Met Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Gly His Thr Glu Tyr Thr
65 70 75 80
Glu Asn Phe Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser
85 90 95
Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr Phe Phe Gly Ser Ser Pro Asn Trp Tyr Phe
115 120 125
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
130 135 140
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser
145 150 155 160
Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
165 170 175
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
180 185 190
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
195 200 205
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys
210 215 220
Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu
225 230 235 240
Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala
245 250 255
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
260 265 270
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln
275 280 285
Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
290 295 300
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr
305 310 315 320
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
325 330 335
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile
340 345 350
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
355 360 365
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
370 375 380
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
385 390 395 400
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
405 410 415
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val
420 425 430
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Leu
435 440 445
His Glu Ala Leu His Ser His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
450 455 460
Leu Gly Lys
465
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<![CDATA[<212> PRT]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
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<![CDATA[<223> 合成多肽]]>
<![CDATA[<400> 79]]>
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Ser Gly Ala Arg Cys Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser
20 25 30
Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gly Ala Ser
35 40 45
Glu Asn Ile Tyr Gly Ala Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys
50 55 60
Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Thr Asn Leu Ala Asp Gly Val
65 70 75 80
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
85 90 95
Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Asn
100 105 110
Val Leu Asn Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
115 120 125
Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
130 135 140
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
145 150 155 160
Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
165 170 175
Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
180 185 190
Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
195 200 205
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
210 215 220
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230 235
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<![CDATA[<211> 19]]>
<![CDATA[<212> PRT]]>
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<![CDATA[<223> 合成多肽]]>
<![CDATA[<400> 80]]>
Met Gly Trp Ser Cys Ile Ile Leu Phe Leu Val Ala Thr Ala Thr Gly
1 5 10 15
Val His Ser
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Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1 5 10 15
Leu Ser Gly Ala Arg Cys
20
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<![CDATA[<212> PRT]]>
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<![CDATA[<400> 82]]>
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Gly Ser Thr Glu Tyr Thr Glu Asn Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Phe Phe Gly Ser Ser Pro Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys
210 215 220
Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
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<![CDATA[<400> 83]]>
caagtgcagc tggttcaaag cggagccgaa gtgaaaaagc ccggagctag cgtgaaggtg 60
tcctgcaagg ccagcggcta tatcttcagc aactactgga tccagtgggt gcggcaggcc 120
cctggccaag gcctggaatg gatgggcgag atcctgccag gatctggctc taccgagtac 180
acagagaact tcaaggatag agtgaccatg accagagata cctccacaag caccgtgtac 240
atggaactga gcagcctgag aagcgaggac acagctgtgt actactgcgc cagatacttt 300
tttggctcat cccctaactg gtacttcgac gtgtggggcc aaggcaccct tgtcaccgtc 360
agcagcgcca gtactaaggg acccagcgtg ttcccactgg ccccatgcag cagaagcaca 420
tctgaaagca cagccgccct gggttgtctg gtcaaagact acttccccga acccgtgaca 480
gtgagctgga acagcggcgc cctgacaagc ggcgtgcaca ccttcccagc cgtgctgcag 540
agctctggcc tgtattctct gagtagcgtg gtcaccgttc ctagctccaa cttcggcaca 600
cagacctaca cctgtaatgt ggaccacaag cctagcaaca ccaaagtgga taagaccgtt 660
gagagaaagt gctgcgtgga atgcccacca tgtccagctc caccagtcgc cggcccttct 720
gttttcctgt tcccaccaaa gcccaaagac accctgatga tcagccggac ccctgaagtg 780
acatgtgtgg tggtggatgt gtcccaggag gatcctgagg tgcagtttaa ttggtacgtt 840
gacggagtgg aagttcataa tgccaagacc aaaccccgcg aggaacagtt taacagcacc 900
taccgggtgg tgtccgtgct gacagtgctg caccaggact ggctgaacgg caaagagtac 960
aagtgcaagg tgtctaacaa gggcctgcct agcagcatcg agaagaccat ctcaaaggcc 1020
aagggccagc ccagagagcc ccaagtctat acactgcctc cttctcaaga agaaatgaca 1080
aagaaccaag tgtctctgac ctgcctggtg aagggcttct accccagcga catcgccgtc 1140
gaatgggaga gcaacggaca gcctgaaaac aactacaaga cgacccctcc agtgctggac 1200
agcgatggca gcttcttcct gtattcacgg ctgaccgtgg acaagagccg atggcaagag 1260
ggcaacgtgt ttagctgcag cgtgatgcac gaagccctgc acaaccacta cacccagaag 1320
tccctgagcc tgtctctggg aaaa 1344
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<![CDATA[<400> 84]]>
gtaaatttta tggaatgtga atcataattc aatttttcaa catgcgttag gagggacatt 60
tcaaactctt ttttacccta gactttccta ccatcaccca gagtatccag ccaggagggg 120
aggggctaga gacaccagaa gtttagcagg gaggagggcg tagggattcg gggaatgaag 180
ggatgggatt cagactaggg ccaggaccca gggatggaga gaaagagatg agagtggttt 240
gggggcttgg tgacttagag aacagagctg caggctcaga ggcacacagg agtttctggg 300
ctcaccctgc ccccttccaa cccctcagtt cccatcctcc agcagctgtt tgtgtgctgc 360
ctctgaagtc cacactgaac aaacttcagc ctactcatgt ccctaaaatg ggcaaacatt 420
gcaagcagca aacagcaaac acacagccct ccctgcctgc tgaccttgga gctggggcag 480
aggtcagaga cctctctggg cccatgccac ctccaacatc cactcgaccc cttggaattt 540
cggtggagag gagcagaggt tgtcctggcg tggtttaggt agtgtgagag ggcttaagcg 600
tgaggctccg gtgcccgtca gtgggcagag cgcacatcgc ccacagtccc cgagaagttg 660
gggggagggg tcggcaattg aaccggtgcc tagagaaggt ggcgcggggt aaactgggaa 720
agtgatgtcg tgtactggct ccgccttttt cccgagggtg ggggagaacc gtatataagt 780
gcagtagtcg ccgtgaacgt tctttttcgc aacgggtttg ccgccagaac acaggtaagt 840
gccgtgtgtg gttcccgcgg gcctggcctc tttacgggtt atggcccttg cgtgccttga 900
attacttcca cctggctcca gtacgtgatt cttgatcccg agctggagcc aggggcgggc 960
cttgcgcttt aggagcccct tcgcctcgtg cttgagttga ggcctggcct gggcgctggg 1020
gccgccgcgt gcgaatctgg tggcaccttc gcgcctgtct cgctgctttc gataagtctc 1080
tagccattta aaatttttga tgacctgctg cgacgctttt tttctggcaa gatagtcttg 1140
taaatgcggg ccaggatctg cacactggta tttcggtttt tggggccgcg ggcggcgacg 1200
gggcccgtgc gtcccagcgc acatgttcgg cgaggcgggg cctgcgagcg cggccaccga 1260
gaatcggacg ggggtagtct caagctggcc ggcctgctct ggtgcctggc ctcgcgccgc 1320
cgtgtatcgc cccgccctgg gcggcaaggc tggcccggtc ggcaccagtt gcgtgagcgg 1380
aaagatggcc gcttcccggc cctgctccag ggggctcaaa atggaggacg cggcgctcgg 1440
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cttcatgtga ctccacggag taccgggcgc cgtccaggca cctcgattag ttctggagct 1560
tttggagtac gtcgtcttta ggttgggggg aggggtttta tgcgatggag tttccccaca 1620
ctgagtgggt ggagactgaa gttaggccag cttggcactt gatgtaattc tccttggaat 1680
ttgccctttt tgagtttgga tcttggttca ttctcaagcc tcagacagtg gttcaaagtt 1740
tttttcttcc atttcaggtg tcgtgaacta gtgccaccat gggctggtcc tgcatcatcc 1800
tgttcctggt ggccaccgcc acaggcgtgc acagccaagt gcagctggtt caaagcggag 1860
ccgaagtgaa aaagcccgga gctagcgtga aggtgtcctg caaggccagc ggccacatct 1920
tcagcaacta ctggatccag tgggtgcggc aggcccctgg ccaaggcctg gaatggatgg 1980
gcgagatcct gccaggatct ggccacaccg agtacacaga gaacttcaag gatagagtga 2040
ccatgaccag agatacctcc acaagcaccg tgtacatgga actgagcagc ctgagaagcg 2100
aggacacagc tgtgtactac tgcgccagat acttttttgg ctcatcccct aactggtact 2160
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tggtgaaggg cttctacccc agcgacatcg ccgtcgaatg ggagagcaac ggacagcctg 3000
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tccacgaagc cctgcacagc cactacaccc agaagtccct gagcctgtct ctgggaaaaa 3180
gaaagagaag aggcagcgga gaaggcagag gcagcctgct gacctgcggc gacgtcgaag 3240
agaaccccgg ccctatggac atgagggtcc ctgctcagct gctggggctc ctgctgctct 3300
ggctcagcgg tgccagatgt gatatccaga tgacccagtc tccatctagc ctgtccgcca 3360
gcgtgggcga cagagtgacc atcacctgcg gcgccagcga gaacatctat ggcgctctga 3420
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tggccgatgg cgtgcctagt agattcagcg gatctggcag cggcacagac ttcaccctga 3540
ccatcagcag cctgcaacct gaggactttg ccacatacta ctgccagaac gtgctgaata 3600
cacctctgac attcggccaa ggaaccaaag tggaaatcaa gcggaccgtg gccgctccta 3660
gcgtgttcat cttccctcct tccgatgaac aactgaagag cggaaccgcc tctgtggtgt 3720
gcctgctgaa caacttctac cctagagagg ccaaggtgca gtggaaggtc gacaacgccc 3780
tgcagagcgg caacagccag gagagcgtga cggaacagga cagcaaggac agcacctaca 3840
gcctgagctc cacccttaca ctgtctaaag ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct 3900
gtgaagtgac acaccagggc ctgagcagcc ctgtgaccaa gtcttttaac cggggcgagt 3960
gctgaattcg aatcgtacct agggatccag acatgataag atacattgat gagtttggac 4020
aaaccacaac tagaatgcag tgaaaaaaat gctttatttg tgaaatttgt gatgctattg 4080
ctttatttgt aaccattata agctgcaata aacaagttaa caacaacaat tgcattcatt 4140
ttatgtttca ggttcagggg gaggtgtggg aggtttttta a 4181
<![CDATA[<210> 85]]>
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<![CDATA[<212> DNA]]>
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ccttgctgtc ctgccccacc ccacccccca gaatagaatg acacctactc agacaatgcg 60
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cactcgaccc cttggaattt cggtggagag gagcagaggt tgtcctggcg tggtttaggt 180
agtgtgagag gggaatgact cctttcggta agtgcagtgg aagctgtaca ctgcccaggc 240
aaagcgtccg ggcagcgtag gcgggcgact cagatcccag ccagtggact tagcccctgt 300
ttgctcctcc gataactggg gtgaccttgg ttaatattca ccagcagcct cccccgttgc 360
ccctctggat ccactgctta aatacggacg aggacagggc cctgtctcct cagcttcagg 420
caccaccact gacctgggac agtgaatcct ctaaggtaaa tataaaattt ttaagtgtat 480
aatgtgttaa actactgatt ctaattgttt ctctctttta gattccaacc tttggaactg 540
aactagtgcc accatgggct ggtcctgcat catcctgttc ctggtggcca ccgccacagg 600
cgtgcacagc caagtgcagc tggttcaaag cggagccgaa gtgaaaaagc ccggagctag 660
cgtgaaggtg tcctgcaagg ccagcggcca catcttcagc aactactgga tccagtgggt 720
gcggcaggcc cctggccaag gcctggaatg gatgggcgag atcctgccag gatctggcca 780
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cagatacttt tttggctcat cccctaactg gtacttcgac gtgtggggcc aaggcaccct 960
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acccgtgaca gtgagctgga acagcggcgc cctgacaagc ggcgtgcaca ccttcccagc 1140
cgtgctgcag agctctggcc tgtattctct gagtagcgtg gtcaccgttc ctagctccaa 1200
cttcggcaca cagacctaca cctgtaatgt ggaccacaag cctagcaaca ccaaagtgga 1260
taagaccgtt gagagaaagt gctgcgtgga atgcccacca tgtccagctc caccagtcgc 1320
cggcccttct gttttcctgt tcccaccaaa gcccaaagac accctgatga tcagccggac 1380
ccctgaagtg acatgtgtgg tggtggatgt gtcccaggag gatcctgagg tgcagtttaa 1440
ttggtacgtt gacggagtgg aagttcataa tgccaagacc aaaccccgcg aggaacagtt 1500
taacagcacc taccgggtgg tgtccgtgct gacagtgctg caccaggact ggctgaacgg 1560
caaagagtac aagtgcaagg tgtctaacaa gggcctgcct agcagcatcg agaagaccat 1620
ctcaaaggcc aagggccagc ccagagagcc ccaagtctat acactgcctc cttctcaaga 1680
agaaatgaca aagaaccaag tgtctctgac ctgcctggtg aagggcttct accccagcga 1740
catcgccgtc gaatgggaga gcaacggaca gcctgaaaac aactacaaga cgacccctcc 1800
agtgctggac agcgatggca gcttcttcct gtattcacgg ctgaccgtgg acaagagccg 1860
atggcaagag ggcaacgtgt ttagctgcag cgtgctccac gaagccctgc acagccacta 1920
cacccagaag tccctgagcc tgtctctggg aaaataaaac gttcctcgag gctgtgcctt 1980
ctagttgcca gccatctgtt gtttgcccct cccccgtgcc ttccttgacc ctggaaggtg 2040
ccactcccac tgtcctttcc taataaaatg aggaaattgc atcgcattgt ctgagtaggt 2100
gtcattctat tctggggggt ggggtggggc aggacagcaa gg 2142
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<![CDATA[<212> DNA]]>
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<![CDATA[<223> 合成核酸]]>
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gggggaggct gctggtgaat attaaccaag gtcaccccag ttatcggagg agcaaacagg 60
ggctaagtcc acctcgagcc atggcgatgc tctaatctct ctagacaagg ttcatatttg 120
tatgggttac ttattctctc tttgttgact aagtcaataa tcagaatcag caggtttgca 180
gtcagattgg cagggataag cagcctagct caggagaagt gagtataaaa gccccaggct 240
gggagcagcc atcagctagc gccggcaaga ggtaagggtt taagggatgg ttggttggtg 300
gggtattaat gtttaattac ctggagcacc tgcctgaaat cacttttttt caggttggac 360
cggtgccacc atggacatga gggtccctgc tcagctgctg gggctcctgc tgctctggct 420
cagcggtgcc agatgtgata tccagatgac ccagtctcca tctagcctgt ccgccagcgt 480
gggcgacaga gtgaccatca cctgcggcgc cagcgagaac atctatggcg ctctgaactg 540
gtaccagcag aaacctggca aggcccctaa gctgctgatc tacggcgcca ccaacctggc 600
cgatggcgtg cctagtagat tcagcggatc tggcagcggc acagacttca ccctgaccat 660
cagcagcctg caacctgagg actttgccac atactactgc cagaacgtgc tgaatacacc 720
tctgacattc ggccaaggaa ccaaagtgga aatcaagcgg accgtggccg ctcctagcgt 780
gttcatcttc cctccttccg atgaacaact gaagagcgga accgcctctg tggtgtgcct 840
gctgaacaac ttctacccta gagaggccaa ggtgcagtgg aaggtcgaca acgccctgca 900
gagcggcaac agccaggaga gcgtgacgga acaggacagc aaggacagca cctacagcct 960
gagctccacc cttacactgt ctaaagccga ctacgagaag cacaaggtgt acgcctgtga 1020
agtgacacac cagggcctga gcagccctgt gaccaagtct tttaaccggg gcgagtgctg 1080
aattcgaatc gtacctaggg atccagacat gataagatac attgatgagt ttggacaaac 1140
cacaactaga atgcagtgaa aaaaatgctt tatttgtgaa atttgtgatg ctattgcttt 1200
atttgtaacc attataagct gcaataaaca agttaacaac aacaattgca ttcattttat 1260
gtttcaggtt cagggggagg tgtgggaggt tttttaa 1297
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<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 合成核酸]]>
<![CDATA[<400> 94]]>
caagtgcagc tggttcaaag cggagccgaa gtgaaaaagc ccggagctag cgtgaaggtg 60
tcctgcaagg ccagcggcta tatcttcagc aactactgga tccagtgggt gcggcaggcc 120
cctggccaag gcctggaatg gatgggcgag atcctgccag gatctggctc taccgagtac 180
acagagaact tcaaggatag agtgaccatg accagagata cctccacaag caccgtgtac 240
atggaactga gcagcctgag aagcgaggac acagctgtgt actactgcgc cagatacttt 300
tttggctcat cccctaactg gtacttcgac gtgtggggcc aaggcaccct tgtcaccgtc 360
agcagcgcca gtactaaggg acccagcgtg ttcccactgg ccccatgcag cagaagcaca 420
tctgaaagca cagccgccct gggttgtctg gtcaaagact acttccccga acccgtgaca 480
gtgagctgga acagcggcgc cctgacaagc ggcgtgcaca ccttcccagc cgtgctgcag 540
agctctggcc tgtattctct gagtagcgtg gtcaccgttc ctagctccaa cttcggcaca 600
cagacctaca cctgtaatgt ggaccacaag cctagcaaca ccaaagtgga taagaccgtt 660
gagagaaagt gctgcgtgga atgcccacca tgtccagctc caccagtcgc cggcccttct 720
gttttcctgt tcccaccaaa gcccaaagac accctgatga tcagccggac ccctgaagtg 780
acatgtgtgg tggtggatgt gtcccaggag gatcctgagg tgcagtttaa ttggtacgtt 840
gacggagtgg aagttcataa tgccaagacc aaaccccgcg aggaacagtt taacagcacc 900
taccgggtgg tgtccgtgct gacagtgctg caccaggact ggctgaacgg caaagagtac 960
aagtgcaagg tgtctaacaa gggcctgcct agcagcatcg agaagaccat ctcaaaggcc 1020
aagggccagc ccagagagcc ccaagtctat acactgcctc cttctcaaga agaaatgaca 1080
aagaaccaag tgtctctgac ctgcctggtg aagggcttct accccagcga catcgccgtc 1140
gaatgggaga gcaacggaca gcctgaaaac aactacaaga cgacccctcc agtgctggac 1200
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caagtacagc ttgtacaaag tggcgctgaa gtaaaaaagc caggggcttc agtgaaagtg 60
tcctgcaagg cctcgggcta catcttctcc aactactgga tccagtgggt gcgccaggcc 120
ccgggccaag ggctggagtg gatgggagag attttacctg gcagtggctc cacagagtac 180
acagagaact tcaaggacag agtcaccatg acccgggaca ccagcacatc aactgtctac 240
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tcagaatcca cagcagccct gggctgcctg gtaaaagact acttcccaga acctgtcact 480
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cagacctaca cctgcaatgt ggaccacaag ccttccaaca ccaaggtgga caagactgta 660
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gtcttcctct tccctccaaa gcccaaagac accctcatga tcagccgcac cccagaagtg 780
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gatggtgttg aagttcataa tgccaagacc aagccccggg aggagcagtt caacagcacc 900
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aagtgcaaag tttccaacaa gggcctgcct tcctccattg agaagaccat ctccaaagcc 1020
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atgggctgga gctgcatcat cctcttcctg gtggccacgg ccacaggtgt ccacagccaa 60
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tgcaaggcct cgggctacat cttctccaac tactggatcc agtgggtgcg ccaggccccg 180
ggccaagggc tggagtggat gggagagatt ttacctggca gtggctccac agagtacaca 240
gagaacttca aggacagagt caccatgacc cgggacacca gcacatcaac tgtctacatg 300
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gaatccacag cagccctggg ctgcctggta aaagactact tcccagaacc tgtcactgtc 540
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aggaagtgct gtgtggaatg cccaccctgc ccagctccac ctgttgctgg gccttctgtc 780
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tgtgtggtgg tggatgtctc ccaggaagac cctgaggtgc agttcaactg gtatgtagat 900
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gacatccaga tgacacagag cccttccagc ctctctgcct cggtggggga cagagtcacc 60
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gggaaggccc ccaagctgct catctatggg gccaccaacc tggctgatgg tgtgccctcg 180
cgcttctctg gatctggaag tggcacagac ttcaccctca ccatctccag cctgcaacct 240
gaggactttg ccacctacta ctgccagaat gtgctgaaca cacccctcac ttttggacaa 300
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atggacatga gagttcctgc acagctgctg gggctcctgc tgctctggct ctctggtgcc 60
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cagggcctca gctcccctgt caccaagtcc ttcaaccgtg gggagtgt 708
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caagtgcagc tggttcaaag tggggctgaa gtaaaaaagc ctggggcttc tgtgaaggtg 60
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ccaagagagg ccaaggtgca gtggaaggtt gacaatgccc tgcagagtgg aaacagtcaa 480
gaatctgtca ctgaacaaga cagcaaggac agcacctaca gcctgagctc caccttaact 540
ttatcaaaag ctgactatga gaagcacaag gtctatgcct gtgaagtgac acaccagggc 600
ctctccagcc ctgtcaccaa atcttttaac agaggagaat gt 642
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atggacatga gagtccctgc acagctgctg gggctcctgc tgctctggct ctctggggcc 60
cgctgtgata tccagatgac acagagcccc agctccttat cagcctcggt gggggacagg 120
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caagtgcaat tggtccagtc aggtgcagag gttaagaagc ctggggcatc tgttaaggtt 60
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atgggctggt catgtatcat cctgttcctg gtagccactg ccacaggggt tcatagccaa 60
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atggacatga gggtgccagc acagctgctg ggcctcctgc tgctgtggct gagtggtgca 60
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ttctgatatc tatttaactg atttcaccca aatgctttga acctgggaat gtacctctcc 60
ccctccccca cccccaacag gagtgagaca agggccaggg ctattgcccc tgctgactca 120
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<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 合成核酸]]>
<![CDATA[<400> 123]]>
ctgcaggctc agaggcacac aggagtttct gggctcaccc tgcccccttc caacccctca 60
gttcccatcc tccagcagct gtttgtgtgc tgcctctgaa gtccacactg aacaaacttc 120
agcctactca tgtccctaaa atgggcaaac attgcaagca gcaaacagca aacacacagc 180
cctccctgcc tgctgacctt ggagctgggg cagaggtcag agacctctct gggcccatgc 240
cacctccaac atccactcga ccccttggaa tttcggtgga gaggagcaga ggttgtcctg 300
gcgtggttta ggtagtgtga gaggg 325
<![CDATA[<210> 124]]>
<![CDATA[<211> 299]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 合成核酸]]>
<![CDATA[<400> 124]]>
gtttttgggc ccgccctgcc cccttccgac ctcttagttc ctatcctcca gcagctgttt 60
gtgtgctgcc tctgaagtcc accctgaatg accttcagcc tgttcccgtc cctgatatgg 120
gcaaacattg caagcagcaa acagcaaaca catagccctc cctgcgtgct gaccttggag 180
ctgcggcaga ggtcagagac ctctcagggc ccataccact tccaacatcc ccttgatctc 240
ttggattttg gtggagaggg gcagaggttg tcctggcctg gttaggtagt gtgagaggg 299
<![CDATA[<210> 125]]>
<![CDATA[<211> 54]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 合成核酸]]>
<![CDATA[<400> 125]]>
gaaggcagag gcagcctgct gacctgtgga gatgtggaag agaacccagg ccct 54
<![CDATA[<210> 126]]>
<![CDATA[<211> 9]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 合成核酸]]>
<![CDATA[<400> 126]]>
ggctctgga 9
<![CDATA[<210> 127]]>
<![CDATA[<211> 75]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 合成核酸]]>
<![CDATA[<400> 127]]>
agaaagagaa gaggctctgg agaaggcaga ggcagcctgc tgacctgtgg agatgtggaa 60
gagaacccag gccct 75
<![CDATA[<210> 128]]>
<![CDATA[<211> 57]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 合成核酸]]>
<![CDATA[<400> 128]]>
gctactaact tcagcctgct gaagcaggct ggagatgtgg aggagaaccc tggacct 57
<![CDATA[<210> 129]]>
<![CDATA[<211> 78]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 合成核酸]]>
<![CDATA[<400> 129]]>
agaaagagaa gaggctctgg agctactaac ttcagcctgc tgaagcaggc tggagatgtg 60
gaggagaacc ctggacct 78
<![CDATA[<210> 130]]>
<![CDATA[<211> 66]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 合成核酸]]>
<![CDATA[<400> 130]]>
atggacatga gggtgccagc acagctgctg ggcctcctgc tgctgtggct gagtggtgca 60
aggtgt 66
<![CDATA[<210> 131]]>
<![CDATA[<211> 642]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 合成核酸]]>
<![CDATA[<400> 131]]>
gatatccaga tgacccagag ccccagctcc ctgtctgcat ctgtaggtga cagggtcacc 60
attacctgtg gagcatcaga aaacatctat ggggccttga actggtatca gcagaagcca 120
ggtaaagccc caaagctgtt gatatatggt gccaccaact tggcagatgg tgtgccaagc 180
agattcagtg gatcaggcag tggcacagat ttcacactga ccattagcag cctgcaacct 240
gaagactttg ctacctacta ctgccagaat gttctgaaca cccccctgac ctttggccag 300
ggcaccaagg tggagatcaa gaggactgtt gctgcccctt ctgtattcat cttcccaccc 360
agtgatgagc aattgaagtc aggcactgca tcagtggtgt gtcttcttaa caacttctac 420
cccagagagg ccaaggtaca atggaaggtt gacaatgcac ttcagagtgg aaacagccag 480
gagtcagtca ctgaacagga cagcaaggat agcacataca gcctgtctag caccctgact 540
ctgagcaagg ctgactatga gaagcataag gtgtatgcct gtgaggttac ccaccaggga 600
ctgagcagcc ctgtgacaaa aagcttcaat aggggggagt gc 642
<![CDATA[<210> 132]]>
<![CDATA[<211> 708]]>
<![CDATA[<212> DNA]]>
<![CDATA[<213> 人工序列]]>
<![CDATA[<220>]]>
<![CDATA[<223> 合成核酸]]>
<![CDATA[<400> 132]]>
atggacatga gggtgccagc acagctgctg ggcctcctgc tgctgtggct gagtggtgca 60
aggtgtgata tccagatgac ccagagcccc agctccctgt ctgcatctgt aggtgacagg 120
gtcaccatta cctgtggagc atcagaaaac atctatgggg ccttgaactg gtatcagcag 180
aagccaggta aagccccaaa gctgttgata tatggtgcca ccaacttggc agatggtgtg 240
ccaagcagat tcagtggatc aggcagtggc acagatttca cactgaccat tagcagcctg 300
caacctgaag actttgctac ctactactgc cagaatgttc tgaacacccc cctgaccttt 360
ggccagggca ccaaggtgga gatcaagagg actgttgctg ccccttctgt attcatcttc 420
ccacccagtg atgagcaatt gaagtcaggc actgcatcag tggtgtgtct tcttaacaac 480
ttctacccca gagaggccaa ggtacaatgg aaggttgaca atgcacttca gagtggaaac 540
agccaggagt cagtcactga acaggacagc aaggatagca catacagcct gtctagcacc 600
ctgactctga gcaaggctga ctatgagaag cataaggtgt atgcctgtga ggttacccac 660
cagggactga gcagccctgt gacaaaaagc ttcaataggg gggagtgc 708
Claims (145)
- 一種重組腺相關病毒(rAAV)基因體，其包含： (a)一第一表現卡匣，從5'端到3'端包含 一第一肝臟特異性轉錄調控元件， 一第一編碼序列，其編碼包含與第一信號序列可操作地連接的抗體重鏈之第一多肽，以及 一第一聚腺苷酸化序列；以及 (b)一第二表現卡匣，從5'端到3'端包含 一第二肝臟特異性轉錄調控元件， 一第二編碼序列，其編碼包含與第二信號序列可操作地連接的抗體輕鏈之第二多肽，以及 一第二聚腺苷酸化序列， 其中該第一和第二編碼序列的表現產生包含該抗體重鏈和該抗體輕鏈之抗體。
- 如請求項1所述之rAAV基因體，其中該第一及/或第二轉錄調控元件包含一啟動子元件，其選自於由以下組成之群：人類白蛋白啟動子、人類甲狀腺素運載蛋白(TTR)啟動子、人類甲狀腺素結合球蛋白(TBG)啟動子、人類ApoH啟動子、人類SERPINA1(hAAT)啟動子、及其肝臟特異性調節模組，例如人類ApoE/C-I肝臟控制區(HCR)1或2。
- 如請求項1或2所述之rAAV基因體，其中該第一及/或第二轉錄調控元件包含一啟動子元件，其包含與選自於由以下組成之群之一序列至少90%一致的核酸序列：SEQ ID NO: 25、27、66、68、69、116和117。
- 如請求項1至3中任一項所述之rAAV基因體，其中該轉錄調控元件包含與SEQ ID NO: 27所闡述的核苷酸序列至少90%一致的核苷酸序列。
- 如請求項1至4中任一項所述之rAAV基因體，其中該轉錄調控元件包含SEQ ID NO: 27所闡述的核苷酸序列。
- 如請求項1至5中任一項所述之rAAV基因體，其中該轉錄調控元件的核苷酸序列由SEQ ID NO: 27所闡述的核苷酸序列組成。
- 如請求項1至3中任一項所述之rAAV基因體，其中該轉錄調控元件包含與SEQ ID NO: 67中所闡述的核苷酸序列至少90%一致的核苷酸序列。
- 如請求項1至4中任一項所述之rAAV基因體，其中該轉錄調控元件包含SEQ ID NO: 67所闡述的核苷酸序列。
- 如請求項1至5中任一項所述之rAAV基因體，其中該轉錄調控元件的核苷酸序列由SEQ ID NO: 67所闡述的核苷酸序列組成。
- 如請求項1至9中任一項所述之rAAV基因體，其中該第一及/或第二表現卡匣更包含一內含子元件，其位於該第一及/或第二編碼序列的5'端，以及該轉錄調控元件的3'端。
- 如請求項10所述之rAAV基因體，其中該內含子元件為外源性內含子元件，視情況其中該外源性內含子元件為SV40內含子元件或小鼠微小病毒(MVM)內含子元件。
- 如請求項11所述之rAAV基因體，其中該SV40內含子元件包含與SEQ ID NO: 29所闡述的核苷酸序列至少90%一致的核苷酸序列。
- 如請求項11或12所述之rAAV基因體，其中該SV40內含子元件包含SEQ ID NO: 29所闡述的核苷酸序列。
- 如請求項11至13中任一項所述之rAAV基因體，其中該SV40內含子元件的核苷酸序列由SEQ ID NO: 29所闡述的核苷酸序列組成。
- 如請求項11至14中任一項所述之rAAV基因體，其中該MVM內含子元件包含與SEQ ID NO: 30所闡述的核苷酸序列至少90%一致的核苷酸序列。
- 如請求項11至14中任一項所述之rAAV基因體，其中該MVM內含子元件包含SEQ ID NO: 30所闡述的核苷酸序列。
- 如請求項11至16中任一項所述之rAAV基因體，其中該MVM內含子元件的核苷酸序列由SEQ ID NO: 30所闡述的核苷酸序列組成。
- 如請求項1至17中任一項所述之rAAV基因體，其中該第一和第二轉錄調控元件是相同的。
- 如請求項1至18中任一項所述之rAAV基因體，其中該第一轉錄調控元件包含一HCR1元件、一hAAT啟動子和一SV40內含子元件，以及該第二轉錄調控元件包含一SERPINA1肝特異性調控模組、一TTR啟動子和一MVM內含子元件。
- 如請求項1至19中任一項所述之rAAV基因體，其中該第一轉錄調控元件包含SEQ ID NO: 50的核酸序列，且該第二轉錄調控元件包含SEQ ID NO: 43的核酸序列。
- 如請求項1至20中任一項所述之rAAV基因體，其中該第一及/或第二表現卡匣更包含一聚腺苷酸化序列，其位於該第一及/或第二編碼序列之3'端。
- 如請求項21所述之rAAV基因體，其中該聚腺苷酸化序列為外源性聚腺苷酸化序列，視情況其中該外源性聚腺苷酸化序列為SV40聚腺苷酸化序列或牛生長激素(BGH)聚腺苷酸化序列。
- 如請求項22所述之rAAV基因體，其中該SV40聚腺苷酸化序列包含與SEQ ID NO: 31所闡述的核苷酸序列至少90%一致的核苷酸序列。
- 如請求項22或23所述之rAAV基因體，其中該SV40聚腺苷酸化序列包含SEQ ID NO: 31所闡述的核苷酸序列。
- 如請求項22至24任一項所述之rAAV基因體，其中該SV40聚腺苷酸化序列的核苷酸序列由SEQ ID NO: 31所闡述的核苷酸序列組成。
- 如請求項22至25中任一項所述之rAAV基因體，其中該BGH聚腺苷酸化序列包含與SEQ ID NO: 33所闡述的核苷酸序列至少90%一致的核苷酸序列。
- 如請求項22至26中任一項所述之rAAV基因體，其中該BGH聚腺苷酸化序列包含SEQ ID NO: 33中所闡述的核苷酸序列。
- 如請求項22至27中任一項所述之rAAV基因體，其中該BGH聚腺苷酸化序列的核苷酸序列由SEQ ID NO: 33所闡述的核苷酸序列組成。
- 如請求項21至28中任一項所述之rAAV基因體，其中該第一和第二表現卡匣包含一致的聚腺苷酸化序列。
- 如請求項21至29中任一項所述之rAAV基因體，其中該第一表現卡匣包含該SV40聚腺苷酸化序列。
- 如請求項21至30中任一項所述之rAAV基因體，其中該第二表現卡匣包含該BGH聚腺苷酸化序列。
- 如請求項21至31中任一項所述之rAAV基因體，其中該第一聚腺苷酸化序列包含SEQ ID NO:31的核酸序列，以及該第二聚腺苷酸化序列包含SEQ ID NO: 33的核酸序列。
- 如請求項1至32中任一項所述之rAAV基因體，其中該第一和第二表現卡匣在該rAAV基因體中處於相同方向。
- 如請求項1至32中任一項所述之rAAV基因體，其中該第一和第二表現卡匣在該rAAV基因體中處於相反方向。
- 如前述請求項中任一項所述之rAAV基因體，其中該第一和第二表現卡匣處於相反方向，而其中該第一和第二聚腺苷酸化序列位於rAAV基因體的遠端。
- 如請求項35所述之rAAV基因體，其中該rAAV基因體更包含一置於該第一和第二轉錄調控元件之間的填充序列。
- 如請求項36所述之rAAV基因體，其中該填充序列包含一β球蛋白聚腺苷酸化序列。
- 如請求項37所述之rAAV基因體，其中該β球蛋白聚腺苷酸化序列包含SEQ ID NO: 51的核苷酸序列。
- 如請求項35所述之rAAV基因體，其中該rAAV基因體從5'端到3'端包含： (a)該第一聚腺苷酸化序列，其包含SEQ ID NO: 33的核酸序列； (b)該第一編碼序列； (c)該第一肝臟特異性轉錄調控元件，其包含SEQ ID NO: 27的核酸序列； (d)一填充序列，其包含SEQ ID NO: 51的核酸序列； (e)該第二肝臟特異性轉錄調控元件，其包含SEQ ID NO: 67的核酸序列； (f)該第二編碼序列；以及 (g)該第二轉錄聚腺苷酸化序列，其包含SEQ ID NO: 31的核酸序列。
- 如請求項35所述之rAAV基因體，其中該rAAV基因體從5'端到3'端包含：該第一表現卡匣的反向互補序列；一填充序列；以及該第二表現卡匣。
- 如請求項40所述之rAAV基因體，其中： (a)該第一表現卡匣從5'端到3'端包含： 一與SEQ ID NO: 27所闡述的核苷酸序列至少90%一致的核苷酸序列， 該第一編碼序列， 一與SEQ ID NO: 33所闡述的核苷酸序列至少90%一致的核苷酸序列； (b)該填充序列包含一與SEQ ID NO: 51所闡述的核苷酸序列或其反向互補序列至少90%一致的核苷酸序列；以及 (c)該第二表現卡匣從5'端到3'端包含 一與SEQ ID NO: 67所闡述的核苷酸序列至少90%一致的核苷酸序列， 該第二編碼序列， 一與SEQ ID NO: 31所闡述的核苷酸序列至少90%一致的核苷酸序列。
- 如請求項40所述之rAAV基因體，其中： (a)該第一表現卡匣從5'端到3'端包含： 一與SEQ ID NO: 67所闡述的核苷酸序列至少90%一致的核苷酸序列， 該第一編碼序列， 一與SEQ ID NO: 31所闡述的核苷酸序列至少90%一致的核苷酸序列； (b)該填充序列包含一與SEQ ID NO: 51中所闡述的核苷酸序列或其反向互補序列至少90%一致的核苷酸序列；以及 (c)該第二表現卡匣從5'端到3'端包含 一與SEQ ID NO: 27所闡述的核苷酸序列至少90%一致的核苷酸序列， 該第二編碼序列， 一與SEQ ID NO: 33所闡述的核苷酸序列至少90%一致的核苷酸序列。
- 如請求項40所述之rAAV基因體，其中： (a)該第一表現卡匣從5'端到3'端包含： 一與SEQ ID NO: 25所闡述的核苷酸序列至少90%一致的核苷酸序列， 一與SEQ ID NO: 26所闡述的核苷酸序列至少90%一致的核苷酸序列， 該第一編碼序列， 該第一聚腺苷酸化序列； (b)該填充序列包含一與SEQ ID NO: 51所闡述的核苷酸序列或其反向互補序列至少90%一致的核苷酸序列；以及 (c)該第二表現卡匣從5'端到3'端包含 一與SEQ ID NO: 119所闡述的核苷酸序列至少90%一致的核苷酸序列， 一與SEQ ID NO: 45所闡述的核苷酸序列至少90%一致的核苷酸序列， 該第二編碼序列， 一與SEQ ID NO: 31所闡述的核苷酸序列至少90%一致的核苷酸序列。
- 如請求項40所述之rAAV基因體，其中： (a)該第一表現卡匣從5'端到3'端包含： 一與SEQ ID NO: 119所闡述的核苷酸序列至少90%一致的核苷酸序列， 一與SEQ ID NO: 45所闡述的核苷酸序列至少90%一致的核苷酸序列， 該第一編碼序列， 一與SEQ ID NO: 31所闡述的核苷酸序列至少90%一致的核苷酸序列； (b)該填充序列包含一與SEQ ID NO: 51中所闡述之核苷酸序列或其反向互補序列至少90%一致的核苷酸序列；以及 (c)該第二表現卡匣從5'端到3'端包含 一與SEQ ID NO: 25所闡述的核苷酸序列至少90%一致的核苷酸序列， 一與SEQ ID NO: 26所闡述的核苷酸序列至少90%一致的核苷酸序列， 該第二編碼序列， 該第一聚腺苷酸化序列。
- 如請求項40所述之rAAV基因體，其中： (a)該第一表現卡匣從5'端到3'端包含： 如SEQ ID NO: 27所闡述的核苷酸序列， 該第一編碼序列， 如SEQ ID NO: 33所闡述的核苷酸序列； (b)該填充序列包含SEQ ID NO: 51所闡述的核苷酸序列或其反向互補序列；以及 (c)該第二表現卡匣從5'端到3'端包含 如SEQ ID NO: 67所闡述的核苷酸序列， 該第二編碼序列， 如SEQ ID NO: 31所闡述的核苷酸序列。
- 如請求項40所述之rAAV基因體，其中： (a)該第一表現卡匣從5'端到3'端包含： 如SEQ ID NO: 67所闡述的核苷酸序列， 該第一編碼序列， 如SEQ ID NO: 31所闡述的核苷酸序列； (b)該填充序列包含SEQ ID NO: 51所闡述的核苷酸序列或其反向互補序列；以及 (c)該第二表現卡匣從5'端到3'端包含 如SEQ ID NO: 27所闡述的核苷酸序列， 該第二編碼序列， 如SEQ ID NO: 33所闡述的核苷酸序列。
- 如請求項40所述之rAAV基因體，其中： (a)該第一表現卡匣從5'端到3'端包含： 如SEQ ID NO: 25所闡述的核苷酸序列， 如SEQ ID NO: 26所闡述的核苷酸序列， 該第一編碼序列， 該第一聚腺苷酸化序列； (b)該填充序列包含SEQ ID NO: 51所闡述的核苷酸序列或其反向互補序列；以及 (c)該第二表現卡匣從5'端到3'端包含 如SEQ ID NO: 119所闡述的核苷酸序列， 如SEQ ID NO: 45所闡述的核苷酸序列， 該第二編碼序列， 如SEQ ID NO: 31中所闡述的核苷酸序列。
- 如請求項40所述之rAAV基因體，其中： (a)該第一表現卡匣從5'端到3'端包含： 如SEQ ID NO: 119所闡述的核苷酸序列， 如SEQ ID NO: 45所闡述的核苷酸序列， 該第一編碼序列， 如SEQ ID NO: 31所闡述的核苷酸序列； (b)該填充序列包含SEQ ID NO: 51所闡述的核苷酸序列或其反向互補序列；以及 (c)該第二表現卡匣從5'端到3'端包含 如SEQ ID NO: 25所闡述的核苷酸序列， 如SEQ ID NO: 26所闡述的核苷酸序列， 該第二編碼序列， 該第一聚腺苷酸化序列。
- 一種包含雙基因表現卡匣的rAAV基因體，該表現卡匣從5'端到3'端包含： (a)一肝臟特異性轉錄調控元件；一第一編碼序列，其編碼包含與第一信號序列可操作地連接的抗體重鏈之第一多肽；一編碼核醣體跳躍胜肽之核醣體跳躍序列；一第二編碼序列，其編碼包含與第二信號序列可操作地連接的抗體輕鏈之第二多肽；以及一聚腺苷酸化序列；或者 (b) 一肝臟特異性轉錄調控元件；一第二編碼序列，其編碼包含與第二信號序列可操作地連接的抗體輕鏈之第二多肽；一編碼核醣體跳躍胜肽之核醣體跳躍序列；一第一編碼序列，其編碼包含與第一信號序列可操作地連接的抗體重鏈之第一多肽；以及一聚腺苷酸化序列， 其中該雙基因表現卡匣的表現會產生包含該抗體重鏈和該抗體輕鏈之抗體。
- 如請求項49所述之rAAV基因體，其中該轉錄調控元件包含一啟動子元件，其選自於由人類白蛋白啟動子、人類甲狀腺素運載蛋白(TTR)啟動子、人類甲狀腺素結合球蛋白(TBG)啟動子、人類ApoH啟動子、人類SERPINA1(hAAT)啟動子、及其肝臟特異性調節模組，例如人類ApoE/C-I肝臟控制區(HCR)1或2組成之群組。
- 如請求項49或50所述之rAAV基因體，其中該轉錄調控元件包含一啟動子元件，其包含與選自於由以下組成之群之一序列至少90%一致的核酸序列：SEQ ID NO: 25、27、66、68、69、116、和117。
- 如請求項49至51中任一項所述之rAAV基因體，其中該轉錄調控元件包含與SEQ ID NO: 27所闡述之核苷酸序列至少90%一致的核苷酸序列。
- 如請求項49至52中任一項所述之rAAV基因體，其中該轉錄調控元件包含SEQ ID NO: 27所闡述之核苷酸序列。
- 如請求項49至53中任一項所述之rAAV基因體，其中該轉錄調控元件的核苷酸序列由SEQ ID NO: 27所闡述之核苷酸序列組成。
- 如請求項49或50所述之rAAV基因體，其中該轉錄調控元件包含與SEQ ID NO: 67所闡述之核苷酸序列至少90%一致的核苷酸序列。
- 如請求項55所述之rAAV基因體，其中該轉錄調控元件包含SEQ ID NO: 67所闡述之核苷酸序列。
- 如請求項55所述之rAAV基因體，其中該轉錄調控元件的核苷酸序列由SEQ ID NO: 67所闡述之核苷酸序列組成。
- 如請求項49至57中任一項所述之rAAV基因體，其中該雙基因表現卡匣更包含一內含子元件，其位於該第一及/或第二編碼序列的5'端和該轉錄調控元件的3'端。
- 如請求項58所述之rAAV基因體，其中該內含子元件為外源性內含子元件，視情況其中該外源性內含子元件為SV40內含子元件或小鼠微小病毒(MVM)內含子元件。
- 如請求項59所述之rAAV基因體，其中該SV40內含子元件包含與SEQ ID NO: 29所闡述之核苷酸序列至少90%一致的核苷酸序列。
- 如請求項59或60所述之rAAV基因體，其中該SV40內含子元件包含SEQ ID NO: 29所闡述之核苷酸序列。
- 如請求項59至61中任一項所述之rAAV基因體，其中該SV40內含子元件的核苷酸序列由SEQ ID NO: 29所闡述之核苷酸序列組成。
- 如請求項59所述之rAAV基因體，其中該MVM內含子元件包含與SEQ ID NO: 30所闡述的核苷酸序列至少90%一致的核苷酸序列。
- 如請求項59所述之rAAV基因體，其中該MVM內含子元件包含SEQ ID NO: 30所闡述的核苷酸序列。
- 如請求項59所述之rAAV基因體，其中該MVM內含子元件的核苷酸序列由SEQ ID NO: 30所闡述的核苷酸序列組成。
- 如請求項49至65中任一項所述之rAAV基因體，其中該轉錄調控元件包含： (a)一HCR 1元件、一hAAT啟動子和一SV40內含子元件；或者 (b)一 SERPINA1肝臟特異性調控模組、一TTR啟動子和一MVM內含子元件。
- 如請求項49至66中任一項所述之rAAV基因體，其中該轉錄調控元件包含SEQ ID NO: 50的核酸序列，或SEQ ID NO: 43的核酸序列。
- 如請求項49至67中任一項所述之rAAV基因體，其中該聚腺苷酸化序列為外源性聚腺苷酸化序列，視情況其中該外源性聚腺苷酸化序列為SV40聚腺苷酸化序列或牛生長激素(BGH)聚腺苷酸化序列。
- 如請求項68所述之rAAV基因體，其中該SV40聚腺苷酸化序列包含與SEQ ID NO: 31所闡述之核苷酸序列至少90%一致的核苷酸序列。
- 如請求項68或69所述之rAAV基因體，其中該SV40聚腺苷酸化序列包含SEQ ID NO: 31所闡述之核苷酸序列。
- 如請求項68至70中任一項所述之rAAV基因體，其中該SV40聚腺苷酸化序列的核苷酸序列由SEQ ID NO: 31所闡述之核苷酸序列組成。
- 如請求項68至71中任一項所述之rAAV基因體，其中該BGH聚腺苷酸化序列包含與SEQ ID NO: 33所闡述之核苷酸序列至少90%一致的核苷酸序列。
- 如請求項68至72中任一項所述之rAAV基因體，其中該BGH聚腺苷酸化序列包含SEQ ID NO: 33所闡述之核苷酸序列。
- 如請求項68至73中任一項所述之rAAV基因體，其中該BGH聚腺苷酸化序列的核苷酸序列由SEQ ID NO: 33所闡述之核苷酸序列組成。
- 如請求項1至74中任一項所述之rAAV基因體，其中該第一及/或第二信號序列為天然發生的信號序列。
- 如請求項1至74中任一項所述之rAAV基因體，其中該第一及/或第二信號序列為抗體信號序列，視情況為人類IgG2或IgK信號序列。
- 如請求項1至74中任一項所述之rAAV基因體，其中該第一及/或第二信號序列為非天然發生的信號序列。
- 如請求項1至74中任一項所述之rAAV基因體，其中該第一及/或第二信號序列包含SEQ ID NO: 80所闡述之胺基酸序列。
- 如請求項1至74中任一項所述之rAAV基因體，其中該第一及/或第二信號序列包含SEQ ID NO: 81所闡述之胺基酸序列。
- 如請求項1至79中任一項所述之rAAV基因體，其中該第一信號序列包含SEQ ID NO:80所闡述之胺基酸序列，以及該第二信號序列包含SEQ ID NO: 81所闡述之胺基酸序列。
- 如請求項1至80中任一項所述之rAAV基因體，其中該第一及/或第二編碼序列包含SEQ ID NO: 23、96、102或108中所闡述之任一核酸序列。
- 如請求項1至80中任一項所述之rAAV基因體，其中該第一及/或第二編碼序列包含SEQ ID NO: 24、99、105、111或130中所闡述之任一核酸序列。
- 如請求項1至82中任一項所述之rAAV基因體，其中該第一編碼序列包含SEQ ID NO: 23、96、102或108中所闡述之任一核酸序列，以及該第二編碼序列包含SEQ ID NO: 24、99、105、111或130中所闡述之任一核酸序列。
- 如請求項1至83中任一項所述之rAAV基因體，其中該抗體特異性地結合至補體C5。
- 如請求項1至84中任一項所述之rAAV基因體，其中該抗體重鏈包含SEQ ID NO: 64所闡述之胺基酸序列。
- 如請求項1至84中任一項所述之rAAV基因體，其中該抗體重鏈包含SEQ ID NO: 82所闡述之胺基酸序列。
- 如請求項1至84中任一項所述之rAAV基因體，其中該抗體輕鏈包含SEQ ID NO: 77所闡述之胺基酸序列。
- 如請求項1至84中任一項所述之rAAV基因體，其中該第一及/或第二編碼序列已進行用於人類細胞中表現的最佳化。
- 如請求項1至84中任一項所述之rAAV基因體，其中該第一編碼序列包含SEQ ID NO: 52、113、114或115中所闡述之任一核酸序列。
- 如請求項1至84中任一項所述之rAAV基因體，其中該第一編碼序列包含SEQ ID NO: 83、94、95、101或107中所闡述之任一核酸序列。
- 如請求項1至84中任一項所述之rAAV基因體，其中該第二編碼序列包含SEQ ID NO: 53、98、104、110或131中所闡述之任一核酸序列。
- 如請求項1至91中任一項所述之rAAV基因體，其中該第一編碼序列包含選自於由以下組成之群之一核苷酸序列：SEQ ID NO: 52、62、83、94、95、96、97、101、102、103、107、108、109、113、114和115，以及該第二編碼序列包含SEQ ID NO: 53所闡述之核苷酸序列。
- 如請求項1至91中任一項所述之rAAV基因體，其中該第一編碼序列包含選自於由以下組成之群之一核苷酸序列：SEQ ID NO: 52、62、83、94、95、96、97、101、102、103、107、108、109、113、114和115，以及該第二編碼序列包含SEQ ID NO: 63所闡述之核苷酸序列。
- 如請求項1至91中任一項所述之rAAV基因體，其中該第一編碼序列包含選自於由以下組成之群之一核苷酸序列：SEQ ID NO: 52、62、83、94、95、96、97、101、102、103、107、108、109、113、114和115，以及該第二編碼序列包含SEQ ID NO: 98所闡述之核苷酸序列。
- 如請求項1至91中任一項所述之rAAV基因體，其中該第一編碼序列包含選自於由以下組成之群之一核苷酸序列：SEQ ID NO: 52、62、83、94、95、96、97、101、102、103、107、108、109、113、114和115，以及該第二編碼序列包含SEQ ID NO: 99所闡述之核苷酸序列。
- 如請求項1至91中任一項所述之rAAV基因體，其中該第一編碼序列包含選自於由以下組成之群之一核苷酸序列：SEQ ID NO: 52、62、83、94、95、96、97、101、102、103、107、108、109、113、114和115，以及該第二編碼序列包含SEQ ID NO: 100所闡述之核苷酸序列。
- 如請求項1至91中任一項所述之rAAV基因體，其中該第一編碼序列包含選自於由以下組成之群之一核苷酸序列：SEQ ID NO: 52、62、83、94、95、96、97、101、102、103、107、108、109、113、114和115，以及該第二編碼序列包含SEQ ID NO: 104所闡述之核苷酸序列。
- 如請求項1至91中任一項所述之rAAV基因體，其中該第一編碼序列包含選自於由以下組成之群之一核苷酸序列：SEQ ID NO: 52、62、83、94、95、96、97、101、102、103、107、108、109、113、114和115，以及該第二編碼序列包含SEQ ID NO: 105所闡述之核苷酸序列。
- 如請求項1至91中任一項所述之rAAV基因體，其中該第一編碼序列包含選自於由以下組成之群之一核苷酸序列：SEQ ID NO: 52、62、83、94、95、96、97、101、102、103、107、108、109、113、114和115，以及該第二編碼序列包含SEQ ID NO: 106所闡述之核苷酸序列。
- 如請求項1至91中任一項所述之rAAV基因體，其中該第一編碼序列包含選自於由以下組成之群之一核苷酸序列：SEQ ID NO: 52、62、83、94、95、96、97、101、102、103、107、108、109、113、114和115，以及該第二編碼序列包含SEQ ID NO: 110所闡述之核苷酸序列。
- 如請求項1至91中任一項所述之rAAV基因體，其中該第一編碼序列包含選自於由以下組成之群之一核苷酸序列：SEQ ID NO: 52、62、83、94、95、96、97、101、102、103、107、108、109、113、114和115，以及該第二編碼序列包含SEQ ID NO: 111所闡述之核苷酸序列。
- 如請求項1至91中任一項所述之rAAV基因體，其中該第一編碼序列包含選自於由以下組成之群之一核苷酸序列：SEQ ID NO: 52、62、83、94、95、96、97、101、102、103、107、108、109、113、114和115，以及該第二編碼序列包含SEQ ID NO: 112所闡述之核苷酸序列。
- 如請求項1至102中任一項所述之rAAV基因體，其中該rAAV基因體為單股rAAV基因體。
- 如請求項1至103中任一項所述之rAAV基因體，其中該rAAV基因體為自我互補之rAAV基因體。
- 如請求項1至104中任一項所述之rAAV基因體，其中該rAAV基因體包含SEQ ID NO: 84的核酸序列。
- 如請求項1至104中任一項所述之rAAV基因體，其中該rAAV基因體包含SEQ ID NO: 85的核酸序列。
- 如請求項1至104中任一項所述之rAAV基因體，其中該rAAV基因體包含SEQ ID NO: 86的核酸序列。
- 如請求項1至104中任一項所述之rAAV基因體，其中該rAAV基因體包含SEQ ID NO: 87的核酸序列。
- 如請求項1至108中任一項所述之rAAV基因體，其中該rAAV基因體更包含位於該第一聚腺苷酸化序列5'端的5'端反向末端重複(5′ ITR)核苷酸序列，以及位於該第二聚腺苷酸化序列3'端的3'端反向末端重複(3′ ITR)核苷酸序列。
- 如請求項109所述之rAAV基因體，其中該5′ ITR苷酸序列與SEQ ID NO: 14所闡述之核苷酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致，及/或該3′ ITR核苷酸序列與SEQ ID NO: 18所闡述之核苷酸序列至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致。
- 如請求項1至110中任一項所述之rAAV基因體，其中該rAAV基因體包含SEQ ID NO: 88的核酸序列。
- 如請求項1至110中任一項所述之rAAV基因體，其中該rAAV基因體包含SEQ ID NO: 89的核酸序列。
- 如請求項1至110中任一項所述之rAAV基因體，其中該rAAV基因體包含SEQ ID NO: 90的核酸序列。
- 如請求項1至110中任一項所述之rAAV基因體，其中該rAAV基因體包含SEQ ID NO: 91的核酸序列。
- 一種重組腺相關病毒(rAAV)，其包含： (a)AAV衣殼，其包含AAV衣殼蛋白；及 (b)如前述請求項中任一項所述的rAAV基因體。
- 如請求項115所述之rAAV，其中該衣殼蛋白選自於由以下組成之群：AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8和AAV9。
- 如請求項115或116中任一項所述之rAAV，其中該AAV衣殼蛋白包含與SEQ ID NO: 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、16或17之胺基酸203-736之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列。
- 如請求項115至117中任一項所述之rAAV，其中：該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸206的胺基酸為C；該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸296的胺基酸為H；該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸312的胺基酸為Q；該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸346的胺基酸為A；該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸464的胺基酸為N；該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸468的胺基酸為S；該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸501的胺基酸為I；該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸505的胺基酸為R；該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸590的胺基酸為R；該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸626的胺基酸為G或Y；該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸681的胺基酸為M；該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸687的胺基酸為R；該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸690的胺基酸為K；該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸706的胺基酸為C；或該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸718的胺基酸為G。
- 如請求項118所述之rAAV，其中： (a)該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸626的胺基酸為G，且該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸718的胺基酸為G； (b)該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸296的胺基酸為H，該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸464的胺基酸為N，該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸505的胺基酸為R，且該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸681的胺基酸為M； (c)該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸505的胺基酸為R，且該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸687的胺基酸為R； (d)該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸346的胺基酸為A，且該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸505的胺基酸為R；或 (e)該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸501的胺基酸為I，該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸505的胺基酸為R，且該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸706的胺基酸為C。
- 如請求項118所述之rAAV，其中該衣殼蛋白包含SEQ ID NO: 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、16或17之胺基酸203-736的胺基酸序列。
- 如請求項115至120中任一項所述之rAAV，其中該AAV衣殼蛋白包含與SEQ ID NO: 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、16或17之胺基酸138-736之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列。
- 如請求項121所述之rAAV，其中：該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸151的胺基酸為R；該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸160的胺基酸為D；該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸206的胺基酸為C；該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸296的胺基酸為H；該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸312的胺基酸為Q；該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸346的胺基酸為A；該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸464的胺基酸為N；該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸468的胺基酸為S；該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸501的胺基酸為I；該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸505的胺基酸為R；該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸590的胺基酸為R；該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸626的胺基酸為G或Y；該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸681的胺基酸為M；該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸687的胺基酸為R；該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸690的胺基酸為K；該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸706的胺基酸為C；或該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸718的胺基酸為G。
- 如請求項122所述之rAAV，其中： (a)該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸626的胺基酸為G，且該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸718的胺基酸為G； (b)該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸296的胺基酸為H，該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸464的胺基酸為N，該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸505的胺基酸為R，且該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸681的胺基酸為M； (c)該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸505的胺基酸為R，且該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸687的胺基酸為R； (d)該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸346的胺基酸為A，且該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸505的胺基酸為R；或 (e)該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸501的胺基酸為I，該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸505的胺基酸為R，且該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸706的胺基酸為C。
- 如請求項122所述之rAAV，其中該衣殼蛋白包含SEQ ID NO: 1、2、3、4、5、6、7、9、10、11、12、13、15、16或17之胺基酸138-736的胺基酸序列。
- 如請求項115至124中任一項所述之rAAV，其中該AAV衣殼蛋白包含與SEQ ID NO: 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、16或17之胺基酸1-736之胺基酸序列至少95%一致的胺基酸序列。
- 如請求項125所述之rAAV，其中：該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸2的胺基酸為T；該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸65的胺基酸為I；該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸68的胺基酸為V；該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸77的胺基酸為R；該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸119的胺基酸為L；該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸151的胺基酸為R；該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸160的胺基酸為D；該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸206的胺基酸為C；該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸296的胺基酸為H；該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸312的胺基酸為Q；該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸346的胺基酸為A；該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸464的胺基酸為N；該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸468的胺基酸為S；該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸501的胺基酸為I；該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸505的胺基酸為R；該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸590的胺基酸為R；該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸626的胺基酸為G或Y；該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸681的胺基酸為M；該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸687的胺基酸為R；該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸690的胺基酸為K；該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸706的胺基酸為C；或該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸718的胺基酸為G。
- 如請求項126所述之rAAV，其中： (a)該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸2的胺基酸為T，且該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸312的胺基酸為Q； (b)該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸65的胺基酸為I，且該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸626的胺基酸為Y； (c)該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸77的胺基酸為R，且該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸690的胺基酸為K； (d)該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸119的胺基酸為L，且該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸468的胺基酸為S； (e)該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸626的胺基酸為G，且該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸718的胺基酸為G； (f)該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸296的胺基酸為H，該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸464的胺基酸為N，該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸505的胺基酸為R，且該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸681的胺基酸為M； (g)該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸505的胺基酸為R，且該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸687的胺基酸為R； (h)該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸346的胺基酸為A，且該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸505的胺基酸為R；或 (i)該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸501的胺基酸為I，該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸505的胺基酸為R，且該衣殼蛋白中對應於SEQ ID NO: 16之胺基酸706的胺基酸為C。
- 如請求項127所述之rAAV，其中該衣殼蛋白包含SEQ ID NO: 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、16或17之胺基酸1-736的胺基酸序列。
- 一種包含SEQ ID NO: 85至93中所闡述的核酸序列之聚核苷酸。
- 一種醫藥組成物，包含如請求項115至128中任一項所述之rAAV或如請求項129所述之聚核苷酸。
- 一種用於製備rAAV之封裝系統，其中該封裝系統包含： (a)一第一核苷酸序列，其編碼一或多種AAV Rep蛋白； (b)一第二核苷酸序列，其編碼如請求項115至128中任一項所述之rAAV的衣殼蛋白；及 (c)一第三核苷酸序列，其包含如請求項1至114中任一項所述之rAAV的rAAV基因體序列。
- 如請求項131所述之封裝系統，其中該封裝系統包含了包含有該第一核苷酸序列及該第二核苷酸序列之第一載體，以及包含有該第三核苷酸序列之第二載體。
- 如請求項131或132所述之封裝系統，其更包含了包含有一或多種輔助病毒基因之第四核苷酸序列。
- 如請求項133所述之封裝系統，其中該第四核苷酸序列包含在第三載體內。
- 如請求項133或134所述之封裝系統，其中該第四核苷酸序列包含一或多種來自選自於由以下組成之群的病毒的基因：腺病毒、疱疹病毒、牛痘病毒及巨細胞病毒（CMV）。
- 如請求項131至135中任一項所述之封裝系統，其中該第一載體、該第二載體及/或該第三載體為質體。
- 一種用於重組製備rAAV之方法，該方法包含將如請求項131至135中任一項所述之封裝系統引入至細胞中，在該條件下由此產生rAAV。
- 如請求項115至138中任一項所述之rAAV、如請求項130所述之醫藥組成物或如請求項129所述之聚核苷酸，其用作藥劑。
- 如請求項115至138中任一項所述之rAAV、如請求項130所述之醫藥組成物或如請求項129所述之聚核苷酸，其用於治療補體C5相關疾病。
- 如請求項115至138中任一項所述之rAAV、如請求項130所述之醫藥組成物或如請求項129所述之聚核苷酸，係使用於治療患有補體C5相關疾病之個體的方法中，該方法包括向該個體投與有效量的rAAV、醫藥組成物或聚核苷酸。
- 一種在個體中產生抗體的方法，該方法包括向該個體投與如請求項130所述之醫藥組成物。
- 如請求項141所述之方法，其中該醫藥組成物係經靜脈內投與。
- 一種治療有需要的個體之補體C5相關疾病的方法，該方法包括向個體投與有效量之如請求項115至128中任一項所述之rAAV、如請求項130所述之醫藥組成物或如請求項129所述之聚核苷酸。
- 如請求項143所述之方法，其中該補體C5相關疾病選自於由以下組成之群：地圖狀萎縮（GA)、格林-巴利症候群(Guillain-Barré syndrome)、重症肌無力、系統性紅斑狼瘡（SLE)腎炎、增殖性腎炎、氣喘、類風濕性關節炎、敗血症：陣發性夜間血紅素尿(PNH)、非典型溶血性尿毒症候群(aHUS)、及年齡相關性黃斑退化(AMD)。
- 如請求項143或144所述之方法，其中該rAAV、該醫藥組成物或該聚核苷酸係經靜脈內投與。
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