TW202216760A

TW202216760A - 抗類澱粉β (ABETA)抗體

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Publication number: TW202216760A
Application number: TW110127255A
Authority: TW
Inventors: 麥可史柯夫; 塔爾洛強Ｓ尼杰; 史李德哈爾高文達拉真; 湯姆普爾賽爾; 馬克威爾區; 弗雷德里克巴德; 羅賓巴柏; 瓦格奈薩果
Original assignee: 愛爾蘭商歐薩爾普羅席納有限公司
Priority date: 2020-07-23
Filing date: 2021-07-23
Publication date: 2022-05-01
Also published as: AU2021310926A1; CA3186614A1; US20220041700A1; US11434285B2; US20250179161A1; BR112023001061A2; EP4185612A4; US20220041699A1; US20220089762A1; US12435129B2; WO2022020680A1; IL300059A; JP2023535024A; US11434283B2; CN116348487A; PH12023550178A1; CL2025000063A1; US11440953B2; KR20230039734A; MX2023000949A

Abstract

本發明提供結合人類β-類澱粉肽的抗體、採用該等抗體偵測、測量及治療類澱粉生成性疾患之方法、包含該等抗體之醫藥組合物、及製造方法。

Description

抗類澱粉β　(ABETA)抗體

本揭示係關於抗類澱粉β (Aβ)抗體以及組合物及其使用方法。

阿茲海默氏症(Alzheimer's disease；AD)係導致老年失智的進行性疾病。該疾病一般被歸類為發生在老年(65歲+)的晚期發作及在老年期之前(亦即35至60歲)完全發展的早期發作。此兩種類型之疾病之疾病病理似乎相同，但在較早年齡開始的病例中，異常往往更嚴重且更廣泛。該疾病之特徵在於腦中的至少兩種類型之病灶：神經原纖維纏結及老年斑塊。神經原纖維纏結係微管相關tau蛋白的細胞內沉積，微管相關tau蛋白由彼此成對纏繞的兩條細絲組成。老年斑塊(亦即類澱粉斑塊)係藉由對腦組織切片的顯微鏡分析可見的在中心處具有細胞外類澱粉沉積的直徑高達150 μm的無組織型神經纖維網面積。腦內類澱粉斑塊的積聚亦與唐氏症候群(Down's syndrome)及其他認知障礙相關。

斑塊之主要成分係稱為Aβ (類澱粉β (Abeta))或β-類澱粉肽的肽。Aβ肽係稱為類澱粉前驅蛋白(APP)的較大跨膜糖蛋白之39至43個胺基酸之4-kDa內部片段。由於不同分泌酶酵素對APP進行蛋白水解加工，因此Aβ主要以短形式(長度為40個胺基酸)及長形式(長度為42至43個胺基酸)兩種形式存在。APP之部分疏水跨膜域位於Aβ的羧基端，且可解釋Aβ聚集形成斑塊的能力，特別是在長形式之情況下。腦中類澱粉斑塊的積聚最終導致神經元細胞死亡。與此種類型之神經退化相關之身體症狀表徵阿茲海默氏症。

本揭示係關於特異性結合至Aβ的抗體(及抗體片段)、產生此類抗體及抗體片段及相關核酸之方法、治療患有Aβ相關神經疾病的患者之方法、顯示對Aβ的高親和力結合的抗體之醫藥調配物及組合物，其用於以下的預防性及/或治療性用途：例如治療、降低類澱粉生成性疾病(amyloidogenic disease)發作風險或延遲類澱粉生成性疾病發作，預防、減少或抑制類澱粉生成性疾病之標記，例如Aβ斑塊，及改善認知。本揭示進一步關於偵測類澱粉斑塊及測定進行類澱粉生成性疾病治療的患者的治療效力之方法。本揭示至少部分地基於特異性結合至Aβ肽且有效減少斑塊負荷及中和與類澱粉生成性疾病(amyloidogenic disorder)相關之可溶性Aβ物質的單株抗體的鑑定及表徵。

在各種態樣中，本揭示係關於特異性結合至Aβ肽的抗體或其片段。該等抗體及片段包括包含重鏈CDR1、CDR2及CDR3之重鏈可變區及包含輕鏈CDR1、CDR2及CDR3之輕鏈可變區，其中該重鏈CDR1、CDR2及CDR3及輕鏈CDR1、CDR2及CDR3係如表1中之抗體中之一者所顯示。此外，本揭示之抗體或片段可具有如表1中之抗體中之一者所顯示的重鏈可變區且可具有如表1中之抗體中之一者所顯示的輕鏈可變區。

在本揭示之各種實施例中，本揭示之抗體及其片段包括包含重鏈CDR1、CDR2及CDR3之重鏈可變區及包含輕鏈CDR1、CDR2及CDR3之輕鏈可變區，其中重鏈CDR1包含SEQ ID NO: 16、19或20中之一者，重鏈CDR2包含SEQ ID NO: 20、21、22或23中之一者，重鏈CDR3包含SEQ ID NO: 18、24或25中之一者，輕鏈CDR1包含SEQ ID NO: 26、29、31或32中之一者，輕鏈CDR2包含SEQ ID NO: 33、34、35或36中之一者，及輕鏈CDR3包含SEQ ID NO: 28、38或39中之一者。

本揭示之抗體或其片段可包含與選自SEQ ID NO: 3、4、5、6及7之胺基酸序列具有至少95%或98%一致性之重鏈可變區(不包括CDR)及與選自SEQ ID NO: 8、9、10、11、12、13、14及15之胺基酸序列具有至少95%或98%一致性之輕鏈可變區(不包括CDR)。此外，該重鏈可變區可選自SEQ ID NO: 3、4、5、6及7，及該輕鏈可變區可選自SEQ ID NO: 8、9、10、11、12、13、14及15。

在進一步的實施例中，本揭示係關於特異性結合至Aβ肽的抗體或其片段，其包括包含重鏈CDR1、CDR2及CDR3之重鏈可變區及包含輕鏈CDR1、CDR2及CDR3之輕鏈可變區，具有以下胺基酸序列：重鏈CDR1包含胺基酸序列GFTFSNX ₁GMS，其中X ₁為Y或F (SEQ ID NO: 88)；重鏈CDR2包含胺基酸序列SX ₁RSGSGRTYYSDNVKG，其中X ₁為I或V (SEQ ID NO: 89)；重鏈CDR3包含胺基酸序列YDHYX ₁GX ₂SDY，其中X ₁為S或T且X ₂為S或T (SEQ ID NO: 90)；輕鏈CDR1包含胺基酸序列KSSQSLLDYDGKTYLN (SEQ ID NO: 91)；輕鏈CDR2包含胺基酸序列X ₁VX ₂NRDX ₃，其中X ₁為K或R，X ₂為S或T，且X ₃為S或T (SEQ ID NO: 92)。輕鏈CDR3包含胺基酸序列WQGTHFPRX ₁，其中X ₁為S或T (SEQ ID NO: 93)。

此外，該輕鏈CDR3可為WQGTHFPRX ₁FX ₂，其中X ₁為S或T且X ₂為F或Y (SEQ ID NO: 94)。

再進一步地，本揭示之實施例係關於特異性結合至Aβ肽的抗體或其片段，其包括包含重鏈CDR1、CDR2及CDR3之重鏈可變區及包含輕鏈CDR1、CDR2及CDR3之輕鏈可變區，具有以下胺基酸序列：重鏈CDR1包含胺基酸序列GFTFX ₁NX ₂GMS，其中X ₁為S或A，且X ₂為Y或F (SEQ ID NO: 95)；重鏈CDR2包含胺基酸序列SX ₁RSGX ₂X ₃RTYYSDNVKG，其中X ₁為I或V，X ₂為S或G且X ₃為S或G (SEQ ID NO: 96)；重鏈CDR3包含胺基酸序列YDHYX ₁GX ₂SDY，其中X ₁為S或T且X ₂為S或T (SEQ ID NO: 90)；輕鏈CDR1包含胺基酸序列X ₁SSQSLX ₂DX ₃DGKTYLN，其中X ₁為K或R，X ₂為V、M或L，且X ₃為Y、T或S (SEQ ID NO: 97)；輕鏈CDR2包含胺基酸序列X ₁VX ₂NRX ₃X ₄，其中X ₁為K或R，X ₂為S或T，且X ₃為E或D，且X ₄為S或T (SEQ ID NO: 98)。輕鏈CDR3包含胺基酸序列WQGX ₁HFPRX ₂，其中X ₁為S或T，且X ₂為S或T (SEQ ID NO: 99)。

輕鏈CDR3亦可包含WQGTHFPRX ₁FX ₂X ₃，其中X ₁為S或T，X ₂為S或T且X ₃為F或Y (SEQ ID NO: 100)。

在本揭示之進一步的態樣中，該抗體或其片段係人類化的，係人類IgG1，或可為全抗體(full antibody)、嵌合抗體、CDR移植抗體或重組抗體。抗體片段可包括Fab、Fab′、F(ab′)2、Fabc或Fv。

更進一步地，本揭示之抗體或片段可包括包含與SEQ ID NO:40具有至少95%一致性之胺基酸序列之重鏈恆定區，且可包括包含與SEQ ID NO:41具有至少95%一致性之胺基酸序列之輕鏈恆定區。該抗體或片段可特異性結合至具有包含來自Aβ的胺基酸1至7之三個或更多個胺基酸位置之胺基酸序列之抗原決定基。

在另外態樣中，本揭示係關於編碼如本文所述的抗體之重鏈及/或輕鏈之核酸。

本揭示亦關於包含如本文所述的抗體或其片段之醫藥組合物。

在各種實施例中，本揭示係關於一種產生如本文所述的抗體或其片段之方法。該方法可包括(a)培養經編碼抗體或其片段之重鏈及輕鏈之核酸轉形之細胞，使得該等細胞分泌抗體或其片段；及(b)自細胞培養物純化該抗體或其片段。

在另一個態樣中，本揭示係關於一種產生產生如本文所述的抗體或其片段之細胞系之方法。該方法可包括(a)將編碼抗體或其片段之重鏈及輕鏈之載體及可選擇之標記引入細胞中；(b)使該等細胞在選擇具有增加之載體拷貝數之細胞之條件下繁殖；(c)自該等所選細胞分離單個細胞；及(d)儲存自基於抗體或其片段之產量所選擇的單個細胞選殖的細胞。該方法亦可包括在選擇性條件下繁殖細胞且篩選天然表現及分泌至少100 mg/L/10^6個細胞/24小時的細胞系。

添加的另外態樣包括預防或治療患者之類澱粉生成性疾病之方法。該等方法包括對患者投與有效劑量之如本文所述的抗體或片段。類澱粉生成性疾病可為全身性類澱粉變性、阿茲海默氏症、成年期發病型糖尿病(mature onset diabetes)、帕金森氏症(Parkinson's disease)、杭丁頓氏舞蹈症(Huntington's disease)、額顳葉失智、唐氏症候群(Down's syndrome)或輕度認知障礙。

當係類澱粉生成性疾病時，本揭示之方法可包括以有效治療該疾病之方案對患有該疾病的患者投與該抗體或其片段。此外，本揭示之方法包括降低疾病風險已由遺傳或生化標記確定的患者之阿茲海默氏症之風險或延遲阿茲海默氏症發作。該方法包括以有效降低疾病風險或延遲疾病發作之方案對患有該疾病的患者投與如本文所述的抗體或其片段。

更進一步地，本揭示係關於一種用於實現患有病症或疾病相關類澱粉生成性疾病的個體之認知改善之方法。該方法包括對該個體投與有效量之如本文所述的抗體或其片段。類澱粉生成性疾病可為全身性類澱粉變性、阿茲海默氏症、成年期發病型糖尿病、帕金森氏症、杭丁頓氏舞蹈症、額顳葉失智、唐氏症候群或輕度認知障礙。

更進一步地，本揭示係關於一種用於治療人類個體之唐氏症候群或臨床或臨床前阿茲海默氏症之方法。該方法包括對該個體投與有效量之如本文所述的抗體或其片段。

本揭示之方法亦包括以下中之一者或多者：抑制人類個體之類澱粉斑塊的形成，減少人類個體腦中之類澱粉斑塊，抑制或減少患有類澱粉生成性疾病或處在發展類澱粉生成性疾病風險中的個體之類澱粉斑塊。該等方法包括對該個體投與有效量之如本文所述的抗體或其片段。在此等方法中之各者中，該類澱粉斑塊可包括Aβ _1-42、Aβ的焦麩胺酸物質(例如Aβ _pE3-42)或其組合。

在又另一個態樣中，本揭示係關於一種偵測患有類澱粉生成性疾病或處在類澱粉生成性疾病風險的個體之類澱粉斑塊之方法。該方法包括對個體投與如本文所述的抗體或片段，及偵測該個體之結合至Aβ的該抗體或其片段。類澱粉生成性疾病係全身性類澱粉變性、阿茲海默氏症、成年期發病型糖尿病、帕金森氏症、杭丁頓氏舞蹈症、額顳葉失智、唐氏症候群或輕度認知障礙。在該等偵測方法中，該抗體或其片段可例如用螢光標記、順磁性標記或放射性標記進行標記。放射性標記可使用正電子發射斷層掃描(PET)或單光子發射電腦斷層掃描(SPECT)偵測。

一種測定進行類澱粉生成性疾病治療的個體之治療效力之方法，該方法包括： (a)在藉由對個體投與如技術方案1至18中任一項之抗體或其片段進行治療之前，測定該個體中類澱粉斑塊之第一濃度，及偵測該個體之結合至Aβ的該抗體或其片段之第一量， (b)對該個體投與該治療， (c)在藉由對個體投與該抗體或其片段進行治療之後，測定該個體中類澱粉斑塊之第二濃度，及偵測該個體之結合至Aβ的該抗體或其片段，其中該類澱粉斑塊濃度的降低指示對治療的陽性反應。

更進一步地，本揭示之其他態樣包括一種測定進行類澱粉生成性疾病治療的個體之治療效力之方法。該等方法包括(a)在藉由對個體投與如本文所述的抗體或其片段進行治療之前，測定該個體中類澱粉斑塊之第一濃度，及偵測該個體之結合至Aβ的抗體或其片段之第一量，(b)對該個體投與該治療，(c)在藉由對個體投與該抗體或其片段進行治療之後，測定該個體中類澱粉斑塊之第二濃度，及偵測該個體之結合至Aβ的抗體或其片段之第二量。類澱粉斑塊濃度沒有變化或類澱粉斑塊的小幅增加指示對治療的陽性反應。

本揭示之方法亦包括減少、清除人類個體之Aβ或促進Aβ的清除，或減少或抑制Aβ積聚或聚集。此類方法包括對該個體投與如本文所述的抗體或其片段的有效方案。該Aβ可存在於個體的腦組織中。

本揭示之方法亦包括減少患有類澱粉生成性疾病或處在發展類澱粉生成性疾病風險中的個體之腦組織中的Aβ、促進清除Aβ或清除Aβ。此類方法包括對該個體投與如本文所述的抗體或其片段的有效方案。

本揭示之方法亦包括抑制或減少患有類澱粉生成性疾病或處在發展類澱粉生成性疾病風險中的個體之腦組織中的Aβ積聚或聚集。此類方法包括對該個體投與如本文所述的抗體或其片段的有效方案。

一種抑制患有類澱粉生成性疾病或處在發展類澱粉生成性疾病風險中的個體之腦組織中的Aβ積聚或聚集之方法，該方法包括對該個體投與如技術方案1至18中任一項之抗體的有效方案，藉此抑制該個體之腦組織中的Aβ積聚或聚集。類澱粉生成性疾病可為全身性類澱粉變性、阿茲海默氏症、成年期發病型糖尿病、帕金森氏症、杭丁頓氏舞蹈症、額顳葉失智、唐氏症候群或輕度認知障礙。該Aβ可為Aβ _1-42、Aβ的焦麩胺酸物質(例如Aβ _pE3-42)或其組合。

在本揭示之前述方法中之各者中，該抗體係藉由周邊投與而投與，其可為靜脈內或皮下投與。

相關申請案

本申請案主張2020年7月23日申請之美國臨時專利申請案號63/055,813、2020年10月1日申請之美國臨時專利申請案號63/086,589、2021年5月11日申請之美國臨時專利申請案號63/187,379及2021年7月8日申請之美國臨時專利申請案號63/219,611之效益，所有該等申請案係以全文引用之方式併入本文中。

靶向類澱粉β (Aβ)的N端的單株抗體(mAb)已臨床上證明減少類澱粉斑塊負荷及此一抗體阿杜那單抗顯示斑塊負荷的顯著減少與阿茲海默氏症(AD)的認知能力下降的減緩相關。臨床前研究亦已指示，靶向Aβ的N端抗原決定基之單株抗體(mAb)在體外及體內均激發抗體相依性微膠質細胞介導之Aβ斑塊清除及可溶性毒性Aβ寡聚物的中和。據推測，靶向N端Aβ的mAb的投與經由Aβ斑塊的清除及可溶性Aβ聚集物的中和來減緩AD患者的疾病進展。

Aβ抗體巴匹珠單抗(hBP)係自親代鼠類抗體3D6開發的人類化抗體。根據本揭示之各種態樣，應用多管齊下的方法來建構針對hBP的優異抗體。分析hBP的人性化(Humanness)且決定可最佳化輕鏈人類化。

對PDB資料庫[Deshpande等人，2005]中的蛋白質序列進行搜索以找到將提供hBP之粗略結構模型的結構。hBP fab PDB代碼4HIX [Miles等人，2013]之晶體結構用於Vh及Vk結構，因為其具有可接受之解析度及與hBP Vh及Vk具有精確序列匹配，為環保留相同典型結構。

對hBP VL作為輸入序列進行IMGT/DomainGapAlignment，以將人類生殖系VK基因序列IGHV2-30*02鑑定為與hBP VL的最匹配。hBP VL之框架與IGHV2-30*02之相應框架區共有高度序列相似性。因此，選擇IGHV2-30*02 VL之框架區作為hBP框架區的進一步最佳化的指導序列。根據hBP 3D結構，CDR-L2中不與抗原進行任何直接接觸的另外殘基亦更改為生殖系序列，導致以下變化。

藉由將人類生殖系框架殘基併入至hBP VL序列中而設計VL之三種不同形式。典型或界面殘基沒有改變。此外，基於P15位於轉角處且生殖系基因在該位置處具有Leu的結構觀測，在可變輕鏈之一種形式中測試P15L。

基於3D結構觀測，設計在輕鏈及重鏈CDR及框架中的許多殘基處的取代。在第一輪循理式設計中產生突變VL及VH形式及測試其結合。在第二輪循理式設計中組合顯示改良之結合的突變。另外，亦將藉由進一步分析結構引導的新突變併入至該設計中。

因此，本揭示提供抗體(及抗體片段)、編碼此類抗體及抗體片段之核酸及產生此類抗體及抗體片段之方法、醫藥組合物及用於以下之方法：預防或治療類澱粉生成性疾病，降低類澱粉生成性疾病風險或延遲類澱粉生成性疾病發作，實現患有與類澱粉生成性疾病有關的病症的個體之認知之改善，抑制個體中Aβ斑塊的形成，減少個體腦中的Aβ斑塊，抑制或減少處在發展類澱粉生成性疾病風險中的個體之類澱粉斑塊，偵測類澱粉斑塊，測定進行類澱粉生成性疾病治療的個體之治療效力，其中類澱粉生成性疾病包括阿茲海默氏症及如本文所述的其他疾病。本揭示至少部分地基於有效結合β類澱粉蛋白(Aβ) (例如結合可溶性及/或聚集的Aβ)，介導(例如聚集的Aβ之)吞噬作用，減少斑塊負荷及/或減少神經炎性營養不良(neuritic dystrophy) (例如在患者中)，中和可溶性毒性Aβ物質的單株抗體屬的表徵。本揭示之抗體及片段展現比報導的目前實驗療法更大的病理性原纖維Aβ的結合強度(親和力及/或結合性)及對可溶性毒性Aβ形式之高親和力。此等抗體可實現更方便的給藥策略且增強患者可及性。

在更詳細地描述本揭示特定態樣之前，定義多個術語。

定義

術語「抗體」包括完整抗體及其結合片段。通常，片段與衍生該等片段的完整抗體競爭特異性結合至標靶。片段包括單獨重鏈、輕鏈Fab、Fab′、F(ab′) ₂、F(ab)c、Fv及單域抗體。單(可變)域抗體包含習知抗體中自其VL搭配物(或反之亦然)分離的VH區(Ward等人，1989，Nature 341: 544至546)以及來自其中VH區與VL區不相關的物種(諸如駱駝科(Camelidae)或軟骨魚(例如護士鯊(nurse shark)))的VH區(有時稱為VHH) (參見例如WO 9404678)。其中一條鏈與其天然搭配物分離的單域抗體有時稱為Dab及來自駱駝科或軟骨魚的單域抗體有時稱為奈米抗體。恆定區或恆定區之部分可存在或可不存在於單域抗體中。例如，來自駱駝科之天然單可變區抗體包含VHH可變區、及CH2及CH3恆定區。單域抗體可藉由與習知抗體類似的方法進行人類化。Dab類型之抗體通常係自人類來源的抗體獲得。奈米抗體類型之抗體係駱駝科或鯊魚來源的且可進行人類化。片段可藉由重組DNA技術來產生，或藉由完整免疫球蛋白之酵素性或化學分離來產生。術語「抗體」亦包括雙特異性抗體。雙特異性或雙功能抗體係具有兩個不同重鏈/輕鏈對及兩個不同結合位點之人工雜合抗體(參見例如Songsivilai及Lachmann，Clin. Exp. Immunol.，79:315至321 (1990)；Kostelny等人，J. Immunol.，148:1547-53 (1992))。

免疫球蛋白輕鏈或重鏈可變區(本文有時亦分別稱為「輕鏈可變域」 (「VL域」)或「重鏈可變域」 (「VH域」))由「框架」區間插三個「互補決定區」或「CDR」組成。該等框架區用於比對CDR以特異性結合至抗原之抗原決定基。CDR包含主要負責抗原結合的抗體胺基酸殘基。自胺基端至羧基端，VL及VH域均包含以下框架(FR)及CDR區：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3及FR4。VL域之CDR 1、2及3本文有時亦分別稱為CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3；VH域之CDR 1、2及3本文有時亦分別稱為CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3。當本申請案揭示以R作為C端殘基的VL序列時，該R可替代地視為是輕鏈恆定區的N端殘基。因此，本申請案亦應理解為揭示不含C端R的VL序列。

各VL及VH域的胺基酸的分配符合CDR之任何習知定義。習知定義包括Kabat定義(Kabat，Sequences of Proteins of Immunological Interest (National Institutes of Health，Bethesda，MD，1987及1991)、Chothia定義(Chothia & Lesk，J. Mol. Biol. 196:901至917，1987；Chothia等人，Nature 342:878至883，1989)；Chothia Kabat CDR之複合物，其中CDR-H1係Chothia及Kabat CDR之複合物；Oxford Molecular的抗體模型化軟體使用的AbM定義；及Martin等人(bioinfo.org.uk/abs)的contact定義(參見表A)。Kabat提供一種廣泛使用的編號約定(Kabat編號)，其中不同重鏈之間或不同輕鏈之間的相應殘基係分配相同編號。當根據CDR之某個定義(例如Kabat)稱抗體包含CDR時，該定義指定存在於抗體中的CDR殘基的最小數量(亦即Kabat CDR)。不排除亦存在落入另一個習知CDR定義內但在指定定義之外的其他殘基。例如，包含由Kabat定義的CDR之抗體尤其包括的可能性是其中CDR包含Kabat CDR殘基而沒有其他CDR殘基的抗體、及其中CDR H1係複合物Chothia-Kabat CDR H1及其他CDR包含Kabat CDR殘基且沒有基於其他定義的另外CDR殘基的抗體。表A

使用Kabat 編號的CDR 之習知定義
環	Kabat	Chothia	Chothia & Kabat 之複合物	AbM	Contact
L1	L24--L34	L24--L34	L24--L34	L24--L34	L30--L36
L2	L50--L56	L50--L56	L50--L56	L50--L56	L46--L55
L3	L89--L97	L89--L97	L89--L97	L89--L97	L89--L96
H1	H31--H35B	H26--H32..H34*	H26--H35B*	H26--H35B	H30--H35B
H2	H50--H65	H52--H56	H50--H65	H50--H58	H47--H58
H3	H95--H102	H95--H102	H95--H102	H95--H102	H93--H101

*Chothia的CDR-H1可在H32、H33或 H34處結束(取決於環之長度)。此係因為Kabat編號方案將額外殘基的插入置於35A及35B處，而Chothia編號將其置於31A及31B處。若H35A及H35B (Kabat編號)均不存在，則Chothia CDR-H1環在H32處結束。若僅存在H35A，則其在H33處結束。若H35A及H35B均存在，則其在H34處結束。

在一些實施例中，本發明之人類化抗體之CDR具有選自Kabat、Chothia、Kabat/Chothia複合物、AbM及Contact之群之定義。

輕鏈及/或重鏈之胺基端或羧基端的一個或幾個胺基酸(諸如重鏈之C端離胺酸)可在一部分或所有分子中缺失或衍生化。可在恆定區中進行取代以減少或增加效應功能，諸如補體介導之細胞毒性或ADCC (參見，例如Winter等人，美國專利第5,624,821號；Tso等人，美國專利第5,834,597號；及Lazar等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103:4005，2006)，或延長在人類中之半衰期(參見，例如Hinton等人，J. Biol. Chem. 279:6213，2004)。示例性取代包括在位置250處的Gln及/或在位置428處的Leu (在本段中對於恆定區使用EU編號)以增加抗體之半衰期。在任何或所有位置234、235、236及/或237處的取代降低對Fcγ受體，特別是FcγRI受體的親和力(參見，例如US 6,624,821)。在人類IgG1之位置234、235及237處的丙胺酸取代可用於降低效應功能。一些抗體在人類IgG1之位置234、235及237處具有丙胺酸取代以降低效應功能。視需要，人類IgG2中之位置234、236及/或237係經丙胺酸取代及位置235係經麩醯胺酸取代(參見，例如US 5,624,821)。在一些抗體中，使用在人類IgG1的EU編號的位置241、264、265、270、296、297、322、329及331中之一者或多者處的突變。在一些抗體中，使用在人類IgG1的EU編號的位置318、320及 322中之一者或多者處的突變。在一些抗體中，位置234及/或235係經丙胺酸取代及/或位置329係經甘胺酸取代。在一些抗體中，位置234及235係經丙胺酸取代。在一些抗體中，該同型物係人類IgG2或IgG4。

術語「人類化免疫球蛋白」或「人類化抗體」係指包含至少一個人類免疫球蛋白或抗體鏈(亦即至少一個人類化輕鏈或重鏈)的免疫球蛋白或抗體。術語「人類化免疫球蛋白鏈」或「人類化抗體鏈」(亦即「人類化免疫球蛋白輕鏈」或「人類化免疫球蛋白重鏈」)係指具有可變區之免疫球蛋白或抗體鏈(亦即分別為輕鏈或重鏈)，該可變區包含實質上來自人類免疫球蛋白或抗體之可變框架區及實質上來自非人類免疫球蛋白或抗體之互補決定區(CDR) (例如至少一個CDR，較佳兩個CDR，更佳三個CDR)，且此外包含恆定區(例如就輕鏈而言，至少一個恆定區或其部分，且就重鏈而言，較佳三個恆定區)。術語「人類化可變區」 (例如「人類化輕鏈可變區」或「人類化重鏈可變區」)係指可變區，其包含實質上來自人類免疫球蛋白或抗體之可變框架區及實質上來自非人類免疫球蛋白或抗體之互補決定區(CDR)。

因此，人類化免疫球蛋白或抗體之區或殘基或人類化免疫球蛋白或抗體鏈之區或殘基(除了可能的CDR之外)與一或多個天然人類免疫球蛋白序列之相應區或殘基實質上相同。術語「對應區」或「對應殘基」係指當該第一及第二序列進行最佳比對用於比較目的時，第二胺基酸或核苷酸序列上的佔據與第一胺基酸或核苷酸序列上的區或殘基相同(亦即等效)的位置的區或殘基。

術語「抗原決定基」或「抗原決定子」係指抗原上與抗體結合的位點。抗原決定基可由鄰接胺基酸或藉由一或多種蛋白質的三級折疊並列的非鄰接胺基酸形成。由鄰接胺基酸形成的抗原決定基通常在暴露於變性溶劑時保留，而由三級折疊形成的抗原決定基通常在用變性溶劑處理時丟失。抗原決定基通常包含呈獨特空間構象的至少3個，且更通常地，至少5個或8至10個胺基酸。當稱抗原決定基在蛋白質的胺基酸殘基範圍內(例如在Aβ的殘基1至6內)時，該範圍包含界定其邊界的殘基。該範圍內的某些殘基有助於抗原決定基，而其他的則可能沒有。形成抗原決定基的殘基可彼此鄰接或可彼此不鄰接。類似地，當抗體結合至特定胺基酸範圍內發現的抗原決定基時，抗體不需要接觸該範圍內的所有胺基酸殘基，且抗體所接觸的抗原決定基之殘基可彼此鄰接或可彼此不鄰接。確定抗原決定基之空間構象的方法包括例如x射線晶體學及2維核磁共振。參見，例如Epitope Mapping Protocols，Methods in Molecular Biology，第66卷，Glenn E. Morris編(1996)。

識別相同抗原決定基的抗體可在簡單免疫檢定中鑑定，簡單免疫檢定顯示一種抗體阻斷另一種抗體結合至靶抗原或與另一種抗體競爭結合至靶抗原之能力，亦即競爭性結合檢定。競爭性結合係在其中測試下的免疫球蛋白抑制參考抗體特異性結合至共同抗原(諸如Aβ)的檢定中測定。已知許多類型之競爭性結合檢定，例如：固相直接或間接放射免疫檢定(RIA)、固相直接或間接酵素免疫測定(EIA)、夾心競爭檢定(參見Stahli等人，Methods in Enzymology 9:242 (1983))；固相直接生物素-抗生物素蛋白(avidin) EIA (參見Kirkland等人，J. Immunol. 137:3614 (1986))；固相直接標記檢定、固相直接標記夾心檢定(參見Harlow及Lane，Antibodies: A Laboratory Manual，Cold Spring Harbor Press (1988))；使用I-125標記的固相直接標記RIA (亦參見Morel等人，Mol. Immunol. 25(1):7 (1988))；固相直接生物素-抗生物素蛋白EIA (Cheung等人，Virology 176:546 (1990))；及直接標記RIA。(Moldenhauer等人，Scand. J. Immunol. 32:77 (1990))。通常，此一檢定涉及使用結合至攜載此等未經標記之測試免疫球蛋白及經標記之參考免疫球蛋白中之任一者之固體表面或細胞的純化抗原。競爭性抑制係藉由在測試免疫球蛋白的存在下測定結合至固體表面或細胞的標記的量來測定。通常，測試免疫球蛋白過量存在。通常，當競爭性抗體過量存在時，其對參考抗體與共同抗原的特異性結合抑制至少50至55%、55至60%、60至65%、65至70%、70至75%或更多。

抗體之間的競爭係藉由一檢定來測定，在該檢定中，待測抗體抑制參考抗體(例如3D6、阿杜那單抗、巴匹珠單抗)與共同抗原的特異性結合(參見，例如Junghans等人，Cancer Res. 50:1495，1990)。若過量的測試抗體(例如至少2×、5×、10×、20×或100×)抑制參考抗體的結合至少50%，但較佳係75%、90%或99%，則測試抗體與參考抗體競爭，如在競爭性結合檢定所測定。藉由競爭檢定鑑定的抗體(競爭抗體)包括結合至與參考抗體相同的抗原決定基之抗體及結合至足夠接近於參考抗體所結合的抗原決定基以發生空間位阻的相鄰抗原決定基之抗體。

抗體之抗原決定基亦可藉由結合至其抗原的抗體之X射線晶體學以鑑定接觸殘基來確定。或者，若抗原中的降低或消除一種抗體的結合的所有胺基酸突變降低或消除另一種抗體的結合，則兩種抗體具有相同抗原決定基。若降低或消除一種抗體的結合的一些胺基酸突變降低或消除另一種抗體的結合，則兩種抗體具有重疊抗原決定基。

抗原決定基亦藉由免疫細胞(例如B細胞及/或T細胞)來識別。抗原決定基之細胞識別可藉由測定抗原相依性增殖的體外檢定來確定，如藉由 ³H-胸苷併入，藉由細胞介素分泌，藉由抗體分泌，或藉由抗原相依性殺死(細胞毒性T淋巴細胞檢定)測定。

示例性抗原決定基或抗原決定子可存在於人類類澱粉前驅蛋白(APP)內但較佳存在於APP之Aβ肽內。存在APP之多種同功型，例如APP ⁶⁹⁵、APP ⁷⁵¹及APP ⁷⁷⁰。APP內的胺基酸係根據APP ⁷⁷⁰同功型之序列分配編號(參見，例如GenBank寄存號P05067，亦如SEQ ID NO:85所示)。

Aβ (本文亦稱為β類澱粉肽及類澱粉β (A-beta))肽係APP之39至43個胺基酸之約4-kDa內部片段(Aβ39、Aβ40、Aβ41、Aβ42及Aβ43)。Aβ40例如由APP之殘基672至711組成及Aβ42由APP之殘基673至713組成。由於不同分泌酶酵素體內或原位蛋白水解加工APP，因此Aβ以「短形式」(長度為40個胺基酸)及「長形式」(長度為42至43個胺基酸)兩種形式存在。如本文所述的較佳抗原決定基或抗原決定子位於Aβ肽的N端內且包含Aβ之胺基酸1至10內，較佳來自Aβ42之殘基1至3、1至4、1至5、1至6、1至7、或3至7之殘基。另外提及的抗原決定基或抗原決定子包含Aβ之殘基2至4、5、6、7或8；Aβ之殘基3至5、6、7、8或9；或Aβ42之殘基4至7、8、9或10。

「可溶性」或「解離的」Aβ係指單體、聚集、寡聚、與其他蛋白質及脂質結合或不結合的Aβ物質，其在以100,000 × g離心後保留在溶液(上清液)中。「可溶性」Aβ係指聚集的Aβ物質，無論是否為類澱粉(β褶板)，其在100,000 x g離心後不保留在溶液中，例如藉由非共價鍵保持在一起的Aβ。咸信Aβ (例如Aβ42)聚集至少部分是由於在肽的C端(APP之跨膜域之部分)存在疏水殘基。製備可溶性Aβ的一種方法係利用音波處理將凍乾肽溶解於純DMSO中。將所得溶液離心以移除任何不溶性微粒。

抗體的「特異性結合」意指該抗體展現對抗原或較佳抗原決定基的可觀親和力且較佳不展現顯著交叉反應性。「可觀」或較佳結合包括以至少10 ⁶、10 ⁷、10 ⁸、10 ⁹M ^-1或10 ¹⁰M ^-1之親和力的結合。以大於10 ⁷M ^-1，較佳大於10 ⁸M ^-1之親和力為更佳。彼等本文闡述者之中間值亦意欲在本揭示之範疇內且較佳結合親和力可表示為某一範圍之親和力，例如10 ⁶至10 ¹⁰M ^-1，較佳係10 ⁷至10 ¹⁰M ^-1，更佳係10 ⁸至10 ¹⁰M ^-1。「不展現顯著交叉反應性」的抗體係不會可觀地結合至非所欲實體(例如非所欲蛋白質實體)的抗體。例如，特異性結合至Aβ的抗體將可觀地結合Aβ但將不與非Aβ蛋白質或肽(例如斑塊中所包含的非Aβ蛋白或肽)顯著反應。對較佳抗原決定基具有特異性的抗體將例如不與相同蛋白質或肽上的遠端抗原決定基顯著交叉反應。特異性結合可根據用於測定此種結合之任何此項技術公認的手段來測定。較佳地，特異性結合係根據Scatchard分析及/或競爭性結合檢定來測定。

結合片段係藉由重組DNA技術或藉由完整免疫球蛋白之酵素性或化學切割來產生。結合片段包括Fab、Fab'、F(ab') ₂、Fabc、Fv、單鏈及單鏈抗體。

術語「患者」包括接受預防性或治療性治療的人類及其他哺乳動物個體。

術語「有效劑量(effective dose/effective dosage)」係定義為足以達成或至少部分達成所需效應之量。術語「治療有效劑量」係定義為足以治癒或至少部分阻止已經罹患疾病的患者之該疾病及其併發症之量。對於此種用途有效之量將取決於感染之嚴重度及患者的自身免疫系統之一般狀態。

如本文所用，術語「治療」係定義為對患者施用或投與治療劑，或對來自患有疾病、疾病之症狀或疾病預先傾向性的患者之分離的組織或細胞系施用或投與治療劑，且目的係治癒(cure)、治癒(heal)、減輕、緩解、改變、補救、改善、改良或影響疾病、疾病之症狀或疾病預先傾向性。

術語「類澱粉生成性疾病」包括與不溶性類澱粉原纖維或類澱粉斑塊的形成或沉積相關(或由其引起)的任何疾病。示例性類澱粉生成性疾病包括但不限於全身性類澱粉變性、阿茲海默氏症、成年期發病型糖尿病、帕金森氏症、杭丁頓氏舞蹈症、額顳葉失智、唐氏症候群、輕度認知障礙、普里昂蛋白(prion)相關傳染性海綿狀腦病(分別為人類之庫魯病(kuru disease)及庫賈氏症(Creutzfeldt-Jacob disease)及綿羊及牛之癢病及BSE)及類似者。不同類澱粉生成性疾病由沉積的原纖維之多肽組分之性質來定義或表徵。例如，在患有阿茲海默氏症的個體或患者中，β-類澱粉蛋白(例如野生型、變體或截短型β-類澱粉蛋白)係類澱粉沉積之特徵性多肽組分。因此，阿茲海默氏症係例如個體或患者的腦之「以Aβ之沉積為特徵之疾病」或「與Aβ之沉積相關之疾病」之一個實例。術語「β-類澱粉蛋白」、「β-類澱粉肽」、「β-類澱粉」、「Aβ」及「Aβ肽」在本文中可互換使用。

若個體具有至少一種已知風險因子(例如遺傳、生化、家族史、情境暴露)，將個體置於該風險因子，發展該疾病的風險在統計學上顯著高於沒有風險因子的個體，則該個體處在增加的疾病風險中。

術語「症狀」係指疾病之主觀證據，諸如患者所感知的步態改變。「徵象」係指醫生觀測到的疾病之客觀證據。

統計顯著性意指p＜0.05。

抗Aβ抗體

現轉向本揭示之各種態樣，本揭示之第一態樣係關於特異性結合至Aβ肽的抗體或其片段。該抗體或片段包含來自本文中鑑定為h2726、h2731、h2831、h2931、h2926、h4921、h2828、h2929、h3818G、h2927、h49k3G、h4917G、h2727及h4918G的構築體中之一者之重鏈CDR及輕鏈CDR。本揭示之特定單株抗體可結合至Aβ之殘基1至6內的抗原決定基(其中天然Aβ的第一N端殘基指定為1)。一些單株抗體結合至胺基酸1至6內的抗原決定基，一些結合至1至5內的抗原決定基，及一些結合至1至4內的抗原決定基。一些抗體結合至胺基酸1至3、2至5、3至5、2至4、2至5、2至6、3至5、或3至6內的抗原決定基。當稱抗體結合至指定殘基內(諸如例如Aβ 1至6)的抗原決定基時，意指的是該抗體特異性結合至含有指定殘基(亦即此一實例中的Aβ 1至6)的多肽；此種抗體不一定接觸Aβ 1-6內的每個殘基。

在另一個態樣中，該抗體或片段包含具有重鏈CDR1、CDR2及CDR3之重鏈可變區及包含輕鏈CDR1、CDR2及CDR3之輕鏈可變區，來自表1A中顯示的構築體。表 1A

構築體 ID	VH/VL 序列	SEQ ID	CDR 序列	SEQ ID
h2726	VH	EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASIRSGSGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSS	3	1	GFTFS NYGMS SIRSG SGRTY YSDNV KG YDHYS GSSDY	16
2	20
3	18
VL	DVVMTQSPLSLPVTPGEPASISCKSSQSLLDYDGKTYLNWLLQKPGQSPQRLIYKVSNRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPRTFGQGTKVEIK	8	1	KSSQS LLDYD GKTYL N KVSNR DS WQGTH FPRT	29
2	33
3	28
h2731	VH	EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASIRSGSGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSS	3	1	GFTFS NYGMS SIRSG SGRTY YSDNV KG YDHYS GSSDY	16
2	20
3	18
VL	DVVMTQSPLSLPVT LGEPASISCKSSQSLLDYDGKTYLNWLLQKPGQSPQRLIYRVTNRDTGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPRSFGQGTKVEIK	9	1	KSSQS LLDYD GKTYL N RVTNR DT WQGTH FPRS	29
2	34
3	38
h2831	VH	EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNFGMSWVRQAPGKGLEWVASVRSGSGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGTSDYWGQGTLVTVSS	4	1	GFTFS NFGMS SVRSG SGRTY YSDNV KG YDHYS GTSDY	19
2	21
3	24
VL	DVVMTQSPLSLPVT LGEPASISCKSSQSLLDYDGKTYLNWLLQKPGQSPQRLIYRVTNRDTGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPRSFGQGTKVEIK	9	1	KSSQS LLDYD GKTYL N RVTNR DT WQGTH FPRS	29
2	34
3	38
h2931	VH	EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNFGMSWVRQAPGKGLEWVASVRSGSGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYTGTSDYWGQGTLVTVSS	5	1	GFTFS NFGMS SVRSG SGRTY YSDNV KG YDHYT GTSDY	19
2	21
3	25
VL	DVVMTQSPLSLPVT LGEPASISCKSSQSLLDYDGKTYLNWLLQKPGQSPQRLIYRVTNRDTGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPRSFGQGTKVEIK	9	1	KSSQS LLDYD GKTYL N RVTNR DT WQGTH FPRS	29
2	34
3	38
h2926	VH	EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNFGMSWVRQAPGKGLEWVASVRSGSGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYTGTSDYWGQGTLVTVSS	5	1	GFTFS NFGMS SVRSG SGRTY YSDNV KG YDHYT GTSDY	19
2	21
3	25
VL	DVVMTQSPLSLPVTPGEPASISCKSSQSLLDYDGKTYLNWLLQKPGQSPQRLIYKVSNRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPRTFGQGTKVEIK	8	1	KSSQS LLDYD GKTYL N KVSNR DS WQGTH FPRT	29
2	33
3	28
h4921G	VH	EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNFGMSWVRQAPGKGLEWVASVRSGGGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGTSDYWGQGTLVTVSS	6	1	GFTFS NFGMS SVRSG GGRTY YSDNV KG YDHYS GTSDY	19
2	22
3	24
VL	DVVMTQSPLSLPVT LGEPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLLQKPGQSPQRLIYRVTNRDTGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPRTFGQGTKVEIK	10	1	KSSQS LLDSD GKTYL N RVTNR DT WQGTH FPRT	26
2	34
3	28
h2826	VH	EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNFGMSWVRQAPGKGLEWVASVRSGSGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGTSDYWGQGTLVTVSS	4	1	GFTFS NFGMS SVRSG SGRTY YSDNV KG YDHYS GTSDY	19
2	21
3	24
VL	DVVMTQSPLSLPVTPGEPASISCKSSQSLLDYDGKTYLNWLLQKPGQSPQRLIYKVSNRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPRTFGQGTKVEIK	8	1	KSSQS LLDYD GKTYL N KVSNR DS WQGTH FPRT	29
2	33
3	28
h2929	VH	EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNFGMSWVRQAPGKGLEWVASVRSGSGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYTGTSDYWGQGTLVTVSS	5	1	GFTFS NFGMS SVRSG SGRTY YSDNV KG YDHYT GTSDY	19
2	21
3	25
VL	DVVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLVDYDGKTYLNWLLQRPGQSPQRLIYKVSNRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGSHFPRSYGQGTKVEIK	11	1	RSSQS LVDYD GKTYL N KVSNR DS WQGSH FPRS	31
2	33
3	39
h3818G	VH	EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFANYGMSWVRQAPGKGLEWVASVRSGGSRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSS	7	1	GFTFA NYGMS SVRSG GSRTY YSDNV KG YDHYS GSSDY	20
2	23
3	18
VL	DVVMTQSPLSLPVT LGEPASISCKSSQSLMDTDGKTYLNWLLQKPGQSPQRLIYKVSNRESGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPRTFGQGTKVEIK	12	1	KSSQS LMDTD GKTYL N KVSNR ES WQGTH FPRT	32
2	35
3	28
h2927	VH	EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNFGMSWVRQAPGKGLEWVASVRSGSGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYTGTSDYWGQGTLVTVSS	5	1	GFTFS NFGMS SVRSG SGRTY YSDNV KG YDHYT GTSDY	19
2	21
3	25
VL	DVVMTQSPLSLPVTPGEPASISCKSSQSLLDYDGKTYLNWLLQKPGQSPQRLIYKVSNRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPRSFGQGTKVEIK	13	1	KSSQS LLDYD GKTYL N KVSNR DS WQGTH FPRS	29
2	33
3	38
h49k3G	VH	EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNFGMSWVRQAPGKGLEWVASVRSGGGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGTSDYWGQGTLVTVSS	6	1	GFTFS NFGMS SVRSG GGRTY YSDNV KG YDHYS GTSDY	19
2	22
3	24
VL	DVVMTQSPLSLPVTLGEPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLLQKPGQSPQRLIYKVSNRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPRTFGQGTKVEIK	14	1	KSSQS LLDSD GKTYL N KVSNR DS WQGTH FPRT	26
2	33
3	28
h4917G	VH	EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNFGMSWVRQAPGKGLEWVASVRSGGGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGTSDYWGQGTLVTVSS	6	1	GFTFS NFGMS SVRSG GGRTY YSDNV KG YDHYS GTSDY	19
2	22
3	24
VL	DVVMTQSPLSLPVT LGEPASISCKSSQSLLDSDGKTYLNWLLQKPGQSPQRLIYKVTNRESGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPRSFGQGTKVEIK	15	1	KSSQS LLDSD GKTYL N KVTNR ES WQGTH FPRS	26
2	36
3	38
h2727	VH	EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYGMSWVRQAPGKGLEWVASIRSGSGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGSSDYWGQGTLVTVSS	3	1	GFTFS NYGMS SIRSG SGRTY YSDNV KG YDHYS GSSDY	16
2	20
3	18
VL	DVVMTQSPLSLPVTPGEPASISCKSSQSLLDYDGKTYLNWLLQKPGQSPQRLIYKVSNRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPRSFGQGTKVEIK	13	1	KSSQS LLDYD GKTYL N KVSNR DS WQGTH FPRS	29
2	33
3	38
h4918G	VH	EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNFGMSWVRQAPGKGLEWVASVRSGGGRTYYSDNVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCVRYDHYSGTSDYWGQGTLVTVSS	6	1	GFTFS NFGMS SVRSG GGRTY YSDNV KG YDHYS GTSDY	19
2	22
3	24
VL	DVVMTQSPLSLPVT LGEPASISCKSSQSLMDTDGKTYLNWLLQKPGQSPQRLIYKVSNRESGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCWQGTHFPRTFGQGTKVEIK	12	1	KSSQS LMDTD GKTYL N KVSNR ES WQGTH FPRT	32
2	25
3	28

在另一個態樣中，本揭示之抗體或片段包含如表1中之構築體中之一者所顯示的重鏈可變區(VH)。該抗體或片段亦可包含如表1A中之構築體中之一者所顯示的輕鏈可變區(VL)。

表1A中鑑定的重鏈及輕鏈序列中之各者之CDR與來自巴匹珠單抗(「Bapi」、「hBP」)之CDR的比對顯示於圖19A及19B中。在一個態樣中，本揭示係關於包含重鏈CDR1、CDR2及CDR3之抗體或其片段，其中CDR1可選自SEQ ID NO: 16、19及20中之任何一者，其中CDR2可選自SEQ ID NO: 17、20、21、22及23中之任何一者且其中CDR3可選自SEQ ID NO: 18、24、25中之任何一者。另外，該抗體或其片段包含輕鏈CDR1、CDR2及CDR3，其中CDR1可選自SEQ ID NO: 26、29、31及32中之任何一者，其中CDR2可選自SEQ ID NO: 27、33、34及35中之任何一者，且其中CDR3可選自SEQ ID NO: 28、38及39中之任何一者。在該等實施例中之各者中，該重鏈CDR及輕鏈CDR在組合下不同時為SEQ ID NO: 16、17、18、26、27及28。

對以上描述的抗體之蛋白質模型化資訊分析鑑定CDR中的兩種變化，該等變化尤其造成本揭示之抗體的結合力/親和力特性的增加： CDR-L1：S32Y (在位置32處，Ser變為Tyr)，及 CDR-H2：G55S (在位置55處，Gly變為Ser)

結合本文所列抗體所結合的相同抗原決定基的在CDR-L1中的位置32處具有Tyr且在CDR-H2中的位置55處具有Ser之抗類澱粉β抗體預期具有與所列鑑定抗體相同的性質(參見表1A及圖19A及圖19B)。所揭示的在CDR-L1中的位置32處不具有Tyr且在CDR-H2中的位置55處不具有Ser之抗體可修飾為在CDR-L1中的位置32處具有Tyr且在CDR-H2中的位置55處具有Ser且可預期賦予本文鑑定的此類抗體類似的結合性質。

在位置32處具有Tyr之CDR-L1之實例包括SEQ NO: 29及31。在位置55處具有Ser之CDR-H2之實例包括SEQ NO: 20及21。

作為實例，包含在位置32處具有Tyr之CDR-L1及在位置55處具有Ser之CDR-H2之抗體包括具有h2726、h2731、h2727、h2826、h2831、h2926、h2927、h2931、h2929之CDR之抗體(參見表1A)。另外的此類抗體包括包含如下表1B中所闡明的LC CDR 1、2、3及HC CDR 1、2、3之抗體。表1B

抗體	HC/LC	CDR 序列 (HC 1 、2 、3 ；LC 1 、2 、3)	SEQ ID
h2729	HC	1	GFTFS NYGMS SIRSG SGRTY YSDNV KG YDHYS GSSDY	16
2	20
3	18
LC	1	RSSQS LVDYD GKTYL N KVSNR DS WQGSH FPRS	31
2	33
3	39
h2829	HC	1	GFTFS NFGMS SVRSG SGRTY YSDNV KG YDHYS GTSDY	19
2	21
3	24
LC	1	RSSQS LVDYD GKTYL N KVSNR DS WQGSH FPRS	31
2	33
3	39
h2827	HC	1	GFTFS NFGMS SVRSG SGRTY YSDNV KG YDHYS GTSDY	19
2	21
3	24
LC	1	KSSQS LLDYD GKTYL N RVTNR DT WQGTH FPRS	29
2	33
3	38
HC-S55/ LC-Y32	HC	1	GFTFS NYGMS SIRSG SGRTY YSDNV KG YDHYS GSSDY	16
2	20
3	18
LC	1	KSSQS LLDYD GKTYL N LVSKL DS WQGTH FPRT	29
2	27
3	28

根據針對本文鑑定的抗體所鑑定之結合性質，可鑑定將預期提供類似結合性質的共通序列。例如，在本揭示之實施例中，特異性結合至Aβ肽的抗體或其結合片段可包含具有重鏈CDR1、CDR2及CDR3之重鏈可變區及具有輕鏈CDR1、CDR2及CDR3之輕鏈可變區，如下：重鏈CDR1包含胺基酸序列GFTFSNX ₁GMS，其中X ₁為Y或F (SEQ ID NO: 88)；重鏈CDR2包含胺基酸序列SX ₁RSGSGRTYYSDNVKG，其中X ₁為I或V (SEQ ID NO: 89)；重鏈CDR3包含胺基酸序列YDHYX ₁GX ₂SDY，其中X ₁為S或T且X ₂為S或T (SEQ ID NO: 90)；輕鏈CDR1包含胺基酸序列KSSQSLLDYDGKTYLN (SEQ ID NO: 91)；輕鏈CDR2包含胺基酸序列X ₁VX ₂NRDX ₃，其中X ₁= K或R，X ₂為S或T，且X ₃為S或T (SEQ ID NO: 92)；輕鏈CDR3包含胺基酸序列WQGTHFPRX ₁，其中X ₁為S或T (SEQ ID NO: 93)。

在一些實施例中，該輕鏈CDR3包含WQGTHFPRX ₁FX ₂，其中X ₁為S或T且X ₂為F或Y (SEQ ID NO: 94)。

可預期提供與本文描述的抗體相似的結合性質的相似共通序列包含具有重鏈CDR1、CDR2及CDR3之重鏈可變區及具有輕鏈CDR1、CDR2及CDR3之輕鏈可變區，如下：重鏈CDR1包含胺基酸序列GFTFX ₁NX ₂GMS，其中X ₁為S或A，且X ₂為Y或F (SEQ ID NO: 95)；重鏈CDR2包含胺基酸序列SX ₁RSGX ₂X ₃RTYYSDNVKG，其中X ₁為I或V，X ₂為S或G且X ₃為S或G (SEQ ID NO: 96)；重鏈CDR3包含胺基酸序列YDHYX ₁GX ₂SDY，其中X ₁為S或T且X ₂為S或T (SEQ ID NO: 90)；輕鏈CDR1包含胺基酸序列X ₁SSQSLX ₂DX ₃DGKTYLN，其中X ₁為K或R，X ₂為V、M或L，且X ₃為Y、T或S (SEQ ID NO: 97)；輕鏈CDR2包含胺基酸序列X ₁VX ₂NRX ₃X ₄，其中X ₁= K或R，X ₂為S或T，且X ₃為E或D，且X ₄為S或T (SEQ ID NO: 98)；輕鏈CDR3包含胺基酸序列WQGX ₁HFPRX ₂，其中X ₁為S或T，且X ₂為S或T (SEQ ID NO: 99)。

在一些實施例中，該輕鏈CDR3包含WQGTHFPRX ₁FX ₂X ₃，其中X ₁為S或T，X ₂為S或T且X ₃為F或Y (SEQ ID NO: 100)。

此外，該等輕鏈及重鏈可變區可與表1A中顯示的輕鏈及重鏈可變區具有至少75%一致性。例如，該等輕鏈及重鏈可變區可與表1A中鑑定的VH及/或VL序列具有75%一致性、80%一致性、85%一致性、90%一致性、95%一致性、96%一致性、97%一致性、98%一致性、99%一致性、或100%一致性。在各種態樣中，VH及VL中的任何序列變異可存在於CDR之外，使得本揭示之VH及VL序列包含表1A中鑑定的CDR，但VH及VL序列之CDR之外的區域可與表1A中的VH及VL序列之CDR之外的區域具有至少75%一致性。

例如，本揭示之抗體或片段可包含與SEQ ID NO: 3、4、5、6及7中之一者具有至少95%一致性之重鏈可變區(不包括CDRS)及與SEQ ID NO: 8、9、10、11、12、13、14及15中之一者具有至少95%一致性之輕鏈可變區(不包括CDR)。

本揭示之抗體及片段亦可包含與SEQ ID NO: 40具有至少75%一致性的重鏈恆定區。例如，該重鏈恆定區可與SEQ ID NO:40具有75%一致性、80%一致性、85%一致性、90%一致性、95%一致性、96%一致性、97%一致性、98%一致性、99%一致性、或100%一致性。

本揭示之抗體及片段亦可包含與SEQ ID NO:41具有至少75%一致性的輕鏈恆定區。例如，該輕鏈恆定區可與SEQ ID NO:41具有75%一致性、80%一致性、85%一致性、90%一致性、95%一致性、96%一致性、97%一致性、98%一致性、99%一致性、或100%一致性。

與表1A中描述的序列(加上任何恆定區)具有少於100%一致性的變體抗體或片段可與表1A的抗Aβ抗體相差少至1至15個胺基酸殘基，少至1至10個胺基酸殘基，諸如6至10個，少至5個，少至4、3、2或甚至1個胺基酸殘基。「保守胺基酸取代」係其中胺基酸殘基經具有具有相似電荷之側鏈之胺基酸殘基置換的取代。具有具有相似電荷之側鏈之胺基酸殘基家族已在此項技術中定義。此等家族包括具有鹼性側鏈之胺基酸(例如離胺酸、精胺酸、組胺酸)、酸性側鏈(例如天冬胺酸、麩胺酸)、不帶電荷之極性側鏈(例如甘胺酸、天冬醯胺酸、麩醯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、酪胺酸、半胱胺酸)、非極性側鏈(例如丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、脯胺酸、苯丙胺酸、甲硫胺酸、色胺酸)、β-分支鏈側鏈(例如蘇胺酸、纈胺酸、異白胺酸)及芳族側鏈(例如酪胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、組胺酸)。或者，突變可沿著全部或部分編碼序列隨機引入，諸如藉由飽和誘變，且可篩選所得突變體的生物學活性以鑑定保留活性(例如結合Aβ多肽之能力)的突變體。

例如，可僅在抗體分子之框架區中引入突變。引入的突變可為沉默或中性錯義突變，亦即於抗體的結合抗原之能力沒有效應或效應很小。此等類型之突變可用於最佳化密碼子的使用，或改良雜交瘤的抗體產生。或者，非中性錯義突變可改變抗體的結合抗原之能力。熟習此項技術者將能夠設計及測試具有所需性質 (諸如抗原結合活性沒有改變或結合活性改變(例如抗原結合活性改良或抗體特異性變化))之突變體分子。誘變後，經編碼之蛋白質可例行表現及經編碼之蛋白質之功能及/或生物學活性(例如免疫特異性結合Aβ多肽之至少一個抗原決定基之能力)可使用本文描述的技術或藉由此項技術中已知的例行修飾技術來確定。

在前述實施例中之各者中，本揭示之抗體或片段可為如本文所述的人類化抗體。例如，該抗體可為人類IgG1抗體。此外，該抗體可為全抗體、嵌合抗體、CDR移植抗體或重組抗體。該抗體之片段可為Fab、Fab′、F(ab′)2、Fabc或Fv。片段係藉由重組DNA技術或藉由完整免疫球蛋白之酵素性或化學分離來產生。

可稱本文揭示的抗體或結合片段、變體或衍生物以小於或等於5×10 ⁻²秒 ⁻¹、10 ⁻²秒 ⁻¹、5×10 ⁻³秒 ⁻¹或10 ⁻³秒 ⁻¹之解離速率(k(off))結合至Aβ或其片段或變體。在某些實施例中，可稱本揭示之抗體以小於或等於5×10 ⁴秒 ⁻¹、10 ⁻⁴秒 ⁻¹、5×10 ⁻⁵秒 ⁻¹、或10 ⁻⁵秒 ⁻¹、5×10 ⁻⁶秒 ⁻¹、10 ⁻⁶秒 ⁻¹、5×10 ⁻⁷秒 ⁻¹或10 ⁻⁷秒 ⁻¹之解離速率(k(off))結合Aβ或其片段或變體。

可稱本文揭示的抗體或抗原結合片段、變體或衍生物以大於或等於10 ³M−1 秒−1、5×10 ³M−1 秒−1、10 ⁴M−1 秒−1或5×10 ⁴M−1 秒−1之結合速率(k(on))結合本文揭示的靶多肽(例如Aβ)或其片段或變體。在某些實施例中，可稱本揭示之抗體以大於或等於10 ⁵M−1 秒−1、5×10 ⁵M−1 秒−1、10 ⁶M−1 秒−1、或5×10 ⁶M−1 秒−1或10 ⁷M−1 秒−1之結合速率(k(on))結合本文揭示的靶多肽(例如Aβ)或其片段或變體。

如本文所述的抗Aβ抗體或其抗原結合片段、變體或衍生物亦可在就其結合親和力Aβ方面進行描繪或指定。結合親和力可包括具有小於5×10 ⁻²M、10 ⁻²M、5×10 ⁻³M、10 ⁻³M、5×10 ⁻⁴M、10 ⁻⁴M、5×10 ⁻⁵M、10 ⁻⁵M、5×10 ⁻⁶M、10 ⁻⁶M、5×10 ⁻⁷M、10 ⁻⁷M、5×10 ⁻⁸M、10 ⁻⁸M、5×10 ⁻⁹M、10 ⁻⁹M、5×10 ⁻¹⁰M、10 ⁻¹⁰M、5×10 ⁻¹¹M、10 ⁻¹¹M、5×10 ⁻¹²M、10 ⁻¹²M、5×10 ⁻¹³M、10 ⁻¹³M、5×10 ⁻¹⁴M、10 ⁻¹⁴M、5×10 ⁻¹⁵M或10 ⁻¹⁵M之解離常數或Kd之彼等。

重組抗體的表現

本揭示亦關於編碼抗體之重組多核苷酸，其在表現時包含本揭示之抗體之重鏈及輕鏈CDR。本文提供示例性多核苷酸，其在表現時編碼包含單株抗體之重鏈及輕鏈CDR之多肽鏈(例如，SEQ ID NO: 42至SEQ ID NO: 69)，其編碼可變輕鏈及重鏈多肽、及其CDR，根據SEQ ID NO:1至SEQ ID NO: 39。由於密碼子簡併性，其他多核苷酸序列容易地取代彼等序列。

人類化及人類抗體通常藉由重組表現產生。將編碼可連接至恆定區的人類化輕鏈及重鏈可變區之核酸插入至表現載體中。該等輕鏈及重鏈可選殖於相同或不同表現載體中。編碼免疫球蛋白鏈之DNA區段係可操作地連接至表現載體中的控制序列，從而確保免疫球蛋白多肽的表現。表現控制序列包括但不限於啟動子(例如天然相關或異源啟動子)、信號序列、增強子元件及轉錄終止序列。較佳地，表現控制序列係能夠轉形或轉染真核宿主細胞之載體中的真核啟動子系統。一旦載體已整合至適宜宿主中，立刻將宿主維持在適於核苷酸序列的高程度表現及交叉反應抗體的收集及純化之條件下。

此等表現載體通常作為離合染色小體(episome)或作為宿主染色體DNA之組成部分在宿主生物中複製。通常，表現載體包含選擇標記(例如安比西林(ampicillin)抗性、潮黴素抗性、四環素抗性或新黴素抗性)以允許偵測彼等經所需DNA序列轉形之細胞。

一種可用於選殖本揭示之多核苷酸之原核宿主係大腸桿菌( E. coli)。適合使用的其他微生物宿主包括桿菌，諸如枯草桿菌( Bacillus subtilus)及其他腸桿菌科，諸如沙門氏菌( Salmonella)、沙雷氏菌( Serratia)及各種假單胞菌( Pseudomonas)物種。在此等原核宿主中，亦可製備表現載體，其將通常含有與宿主細胞相容之表現控制序列(例如複製起點)。此外，將存在任何數目之多種熟知啟動子，諸如乳糖啟動子系統、色胺酸(trp)啟動子系統、β-內醯胺酶啟動子系統或來自噬菌體λ之啟動子系統。該等啟動子通常控制表現，視需要與操縱子序列一起，且具有核糖體結合位點序列及類似者，用於啟動及完成轉錄及轉譯。

其他微生物(諸如酵母)亦可用於表現。酵母菌屬( Saccharomyces)係一種較佳酵母宿主，其具有適宜載體，該等載體具有表現控制序列(例如啟動子)、複製起點、終止序列及類似者，視需要而定。典型啟動子包括3-磷酸甘油酸激酶及其他糖酵解酵素。誘導型酵母啟動子尤其包括來自醇脫氫酶、異細胞色素C (isocytochrome C)及負責麥芽糖及半乳糖利用的酵素之啟動子。此外，植物(例如水稻、菸草)可用於表現。

亦可使用哺乳動物組織細胞培養物以表現及產生本揭示之多肽(例如編碼免疫球蛋白或其片段之多核苷酸)。真核細胞可特別有用，因為此項技術中已開發許多能夠分泌異源蛋白質(例如完整免疫球蛋白)之適宜宿主細胞系，且包括CHO細胞系、各種Cos細胞系、HeLa細胞(較佳地，骨髓瘤細胞系)或經轉形之B細胞或雜交瘤。較佳地，該等細胞係非人類的。此等細胞之表現載體可包含表現控制序列，諸如複製起點、啟動子及增強子、及必要加工資訊位點，諸如核糖體結合位點、RNA剪接位點、聚腺苷酸化位點及轉錄終止子序列。較佳表現控制序列係源自免疫球蛋白基因、SV40、腺病毒、牛乳頭瘤病毒、巨大細胞病毒及類似者之啟動子。

可將抗體編碼序列併入轉基因中以引入至轉基因動物之基因組中且隨後在轉基因動物之乳中表現。適宜轉基因包括與來自乳房特異性基因(諸如酪蛋白或β乳球蛋白)之啟動子及增強子可操作連接的輕鏈及/或重鏈的編碼序列。

含有所關注的多核苷酸序列(例如重鏈及輕鏈編碼序列及表現控制序列)之載體可藉由熟知方法轉移至宿主細胞中，該等方法根據細胞宿主之類型而變化。例如，氯化鈣轉染通常用於原核細胞，而磷酸鈣處理、電穿孔、脂質轉染、基因槍(biolistics)或基於病毒之轉染可用於其他細胞宿主。用於轉形哺乳動物細胞之其他方法包括使用聚凝胺、原生質體融合、脂質體、電穿孔及顯微注射(一般參見，Sambrook等人，同上)。對於轉基因動物的產生，轉基因可顯微注射至受精卵母細胞中，或可併入至胚胎幹細胞之基因組中，且將此類細胞之細胞核轉移至去核卵母細胞中。

當將重鏈及輕鏈選殖於單獨表現載體上時，載體經共轉染以達成完整免疫球蛋白的表現及組裝。一旦表現，本揭示之完整抗體、其二聚體、個別輕鏈及重鏈或其他免疫球蛋白形式可根據此項技術之標準程序進行純化，包括硫酸銨沉澱、親和管柱(例如Protein A)、管柱層析、HPLC純化、凝膠電泳及類似者。對於醫藥用途，以至少約90至95%同質性的實質上純免疫球蛋白為較佳，且以98至99%或更高同質性為最佳。

增加含有所關注的多核苷酸序列之表現載體之拷貝數作為增加抗體或抗體片段的產生的方式係合需的。為此目的對細胞進行基因操作且於隨後選擇最佳細胞之多種方法係此項技術中已知的。此等方法通常包括「擴增」步驟來增加併入的表現載體之拷貝數以提高所需蛋白質的達成的產量。過去已報導擴增方法，例如Bebbington及Hentschel (DNA Cloning Volume III (IRL press，1987))。許多可選擇之標記中之任何者通常呈核酸序列之形式，其編碼參與宿主細胞代謝且對於其在某些培養基條件下的存活必不可少的酵素，可操作地連接至表現載體，藉此於選擇可選擇之標記後即可促進所需蛋白質的表現。當蛋白質之效價不可接受地升高時，可使針對高拷貝數所選擇的細胞經受進一步的擴增方法。此類方法可涉及使細胞經受某些抑制可選擇之標記(例如甲胺喋呤及二氫葉酸還原酶、甲硫胺酸亞碸亞胺及麩醯胺酸合成酶、多重抗藥性(multidrug resistance)/阿黴素)的毒性藥物。透過此種抑制，可選擇具有該標記之表現程度增加之細胞群體。此通常會導致類似功能連接之表現盒之表現程度增加。評估經受擴增方法的個別細胞中的載體拷貝數直至達到蛋白質產生的平台，較佳至少約100 mg/ml/10 ⁶個細胞/24小時。於隨後篩選透過此類選擇及擴增生長的純系之效價/產量以選擇最佳純系且然後進一步評估。自此種滴定及篩選，通常鑑定一個或少量純系用於隨後產生一或多種所需蛋白質且於隨後單獨使用其。

醫藥組合物

已知製備抗Aβ抗體或其抗原結合片段、變體或衍生物並對有需要個體投與其之幾種方法。抗Aβ抗體或其抗原結合片段、變體或衍生物之投與途徑可為例如周邊、經口、中樞(例如鞘內、顱內)、非經腸、藉由吸入或局部。

如本文所討論，可調配抗Aβ抗體或其抗原結合片段、變體或衍生物以便促進活性劑的投與及促進活性劑之穩定性。在某些實施例中，根據本揭示之醫藥組合物包含醫藥上可接受、非毒性、無菌載劑諸如生理鹽水、非毒性緩衝液、防腐劑及類似者。就本申請案之目的而言，抗Aβ抗體或其抗原結合片段、變體或衍生物之醫藥有效量應被認為意指足以達成對標靶的有效結合且足以達成例如在不影響血管類澱粉下減少腦類澱粉斑塊，或在抗Aβ抗體或其抗原結合片段的長期投與期間使微出血的發生最小化之效益之量。在一些實施例中，抗Aβ抗體或其抗原結合片段、變體或衍生物可以有效量穿過血腦障壁以減少腦類澱粉斑塊。

用於本揭示中的醫藥組合物包含醫藥上可接受之載劑，包括例如離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之部分甘油酯混合物、水、鹽或電解質諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠態二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、以纖維素為主之物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。

微生物之作用之預防可藉由各種抗細菌劑及抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸、硫柳汞及類似者來達成。在許多情況下，可在組合物中包含等滲劑，例如糖、多元醇或鹽。可注射組合物的延長吸收可藉由在該組合物中包含延遲吸收的試劑(例如單硬脂酸鋁及明膠)來實現。

非經腸調配物可為單次推注劑量、輸注或負荷推注劑量，然後是維持劑量。此等組合物可以特定固定或可變間隔投與，例如每天一次，或「根據需要」地投與。

適於非經腸投與之製劑包括無菌水性溶液或非水性溶液、懸浮液及乳液。非水性溶劑之實例係丙二醇、聚乙二醇、植物油(諸如橄欖油)及可注射有機酯(諸如油酸乙酯)。水性載劑包括水、酒精/水溶液、乳液或懸浮液，包括鹽水及緩衝介質。非經腸載劑包括氯化鈉溶液、林格氏右旋糖(Ringer's dextrose)、右旋糖及氯化鈉、乳酸化林格氏或不揮發油。靜脈內媒劑包括流體及營養補充劑、電解質補充劑(諸如彼等基於林格氏右旋糖者)及類似者。亦可存在防腐劑及其他添加劑，諸如例如抗微生物劑、抗氧化劑、螯合劑及惰性氣體及類似者。此外，根據醫藥組合物之所欲用途，本揭示之醫藥組合物可包含其他試劑，諸如多巴胺或精神藥理學藥物。

與載劑材料組合以產生單一劑型的抗Aβ抗體或其片段、變體或衍生物之量將根據所治療的宿主及特定投與模式而變化。該組合物可以單劑量、多劑量或在確定的時間段內以輸注形式投與。亦可調整劑量方案以提供最佳所需反應(例如治療或預防反應)。

如本文所用，術語「周邊投與」包括例如靜脈內、動脈內、腹膜內、肌肉內、皮下、鼻內、眼內/玻璃體內、直腸或陰道投與。雖然所有此等投與形式均清楚地視為在本揭示之範疇內，但投與形式之一個實例將係用於注射，特別是用於皮下、靜脈內或動脈內注射或滴注之溶液。用於注射之適宜醫藥組合物可包含緩衝液、表面活性劑，視需要的穩定劑等。用於周邊投與之製劑包括無菌水性溶液或非水性溶液、懸浮液及乳液。亦可存在防腐劑及其他添加劑，諸如例如抗微生物劑、抗氧化劑、螯合劑及惰性氣體及類似者。

本揭示之治療組合物通常實質上不含非所欲污染物。此意指該試劑通常係至少50% w/w純的干擾蛋白及藉由其產生或純化產生之其他污染物，但不排除將該試劑與過量的醫藥上可接受之載劑或意欲促進其使用之其他媒劑組合之可能性。有時，單株抗體(或其他治療劑)係至少60%、70%、80%、90%、95%或99% w/w純的干擾蛋白及來自產生或純化之污染物。

適合治療的患者

本揭示亦關於藉由投與本揭示之抗體、片段及醫藥組合物來治療阿茲海默氏症及其他類澱粉生成性疾病，在患者中產生有益治療反應(例如誘導Aβ的吞噬作用，減少斑塊負荷，抑制斑塊形成，減少神經炎性營養不良，中和可溶性毒性Aβ物質，改善認知功能，及/或逆轉、治療或預防認知能力下降)，例如用於預防或治療類澱粉生成性疾病。本揭示亦關於一種所揭示的抗體及片段於製造用於治療或預防類澱粉生成性疾病的藥物之用途。

在一個態樣中，本揭示提供預防或治療患者之與Aβ的類澱粉沉積相關之疾病之方法。在一個態樣中，該等類澱粉沉積係在腦或其他CNS區域中。此類疾病包括阿茲海默氏症、唐氏症候群、年齡相關黃斑變性(AMD)及認知障礙。後者可伴或不伴類澱粉生成性疾病之其他特性發生。本揭示之一些方法需要對患者投與有效劑量之特異性結合至類澱粉沉積之組分的抗體。此類方法可用於預防或治療人類患者之阿茲海默氏症。

該等方法可用於無症狀患者及彼等目前顯示疾病症狀之患者。用於此類方法中的抗體可為人類化抗體、人類抗體或其片段(例如抗原結合片段)且可為如本文所述的單株或多種抗體。在又另一個態樣中，本揭示之特徵在於投與自用Aβ肽免疫的人類製備的抗體，該人類可為意欲用抗體治療的患者。

在另一個態樣中，本揭示之特徵在於將抗體與醫藥載劑一起作為醫藥組合物投與。或者，抗體可藉由投與編碼至少一個抗體鏈之多核苷酸投與患者。表現多核苷酸以在患者中產生抗體鏈。視需要，該多核苷酸編碼抗體之重鏈及輕鏈。表現多核苷酸以在患者中產生重鏈及輕鏈。在示例性實施例中，監測患者之患者血液中所投與抗體之濃度。

適合治療的患者包括處在疾病風險中但未顯示症狀的個體以及目前顯示症狀的患者。在阿茲海默氏症之情況下，活得足夠長的任何人均可能處在阿茲海默氏症風險中。因此，本方法包括對一般群體預防性投與，而無需對個體患者之風險進行任何評估。本方法對於具有阿茲海默氏症之已知遺傳風險的個體尤其有用。此等個體包括彼等具有已經歷該疾病的親戚的個體及藉由分析遺傳或生化標記確定風險的彼等個體。阿茲海默氏症風險的遺傳標記包括APP基因的突變，特別是在位置717及位置670及671處的突變，分別稱為Hardy及Swedish突變。其他風險標記係早老素基因、PS1及PS2、及ApoE4、AD家族史、高膽固醇血症或動脈粥樣硬化之突變。目前罹患阿茲海默氏症的個體可自特徵性失智以及以上描述的風險因素的存在識別出。此外，許多診斷測試可用於鑑定患有AD的個體。此等包括測定CSF tau及Aβ42濃度。tau升高及Aβ42濃度降低表明AD的存在。罹患阿茲海默氏症的個體亦可藉由如實例部分中所討論的ADRDA標準來診斷。

無症狀患者的治療可在任何年齡(例如10、20、30)開始。然而，通常，在患者達到40、50、60或70之前不需要開始治療。治療通常需要在一段時段內多次給藥。治療可藉由經時檢定抗體濃度來監測。若反應下降，則指示加強劑量。在潛在唐氏症候群患者之情況下，治療可藉由對母親或出生後不久投與治療劑來在產前開始。

體內偵測

在另一個態樣中，本揭示提供用於偵測患有類澱粉生成性疾病或處於發展類澱粉生成性疾病風險中的患者之類澱粉斑塊及沉積之方法。此類方法可用於診斷或證實類澱粉生成性疾病或其易感性。例如，該等方法可用於具有失智症狀的患者中，其中觀測到異常類澱粉沉積可能指示阿茲海默氏症。該等方法亦可用於無症狀患者。類澱粉異常沉積的存在指示易患未來症狀性疾病。

在一些實施例中，該方法包括對個體/患者投與本揭示之抗體或其片段及偵測結合至Aβ的抗體或其片段。

抗體及/或其抗體片段可藉由導致遞送至意欲顯像的組織的任何適宜手段投與，例如藉由靜脈內注射至患者的身體中或藉由顱內注射直接投與至腦中。抗體及/或其片段之劑量可包括治療劑量、亞治療劑量或超治療劑量。在一些實施例中，標記抗體或其片段，包括螢光標記、順磁性標記或放射性標記。標記之選擇取決於偵測手段。例如，螢光標記適用於視覺偵測。順磁性標記的使用適用於斷層掃描偵測，無需手術干預。在一些實施例中，使用正電子發射斷層掃描(PET)或單光子發射電腦斷層掃描(SPECT)偵測放射性標記。

在另一個態樣中，本揭示提供用於測定進行類澱粉生成性疾病治療的個體之治療效力之方法。在一些實施例中，在藉由投與本揭示之抗體或其片段進行治療之前，測定該個體中類澱粉斑塊之第一濃度及偵測個體之結合至Aβ的抗體或其片段之第一量。然後可對個體投與治療，接著測定個體之第二類澱粉斑塊濃度，及偵測個體之結合至Aβ的抗體或其片段。在一些實施例中，類澱粉斑塊濃度的降低指示對治療的陽性反應，且在一些實施例中，類澱粉斑塊濃度沒有變化或類澱粉斑塊的小幅增加指示對治療的陽性反應。在一些實施例中，類澱粉斑塊濃度可使用偵測本文描述的類澱粉斑塊之方法來測定。

在一些實施例中，類澱粉生成性疾病的診斷可例如藉由比較來自測定的第一濃度(亦即基線)之標記位置之數量、大小及/或強度與個體之隨後第二類澱粉斑塊濃度來進行。經時增加指示疾病進展，沒有變化指示，及經時較少或較低強度的類澱粉斑塊指示緩解。

治療方案

預防應用：將醫藥組合物或藥物以足以消除或降低疾病風險、減輕疾病嚴重度或延遲疾病發作之量(包括疾病之生化、組織學及/或行為症狀、其併發症及呈現於疾病的發展期間之中間病理表型)投與易患阿茲海默氏症或其他類澱粉生成性疾病或另外處於阿茲海默氏症或其他類澱粉生成性疾病風險中的患者。患者易感性或發展類澱粉生成性疾病的風險可例如自遺傳標記、生化標記、未指定的遺傳風險或其他手段來確定。在治療性應用中，將組合物或藥物以足以治癒或至少部分阻止疾病症狀(生化、組織學及/或行為) (包括其併發症及該疾病的發展中的中間病理表型)之量投與易患或已經罹患此種疾病的患者。

在一些實施例中，藥劑的投與減少或消除尚未發展特徵性阿茲海默氏症或其他類澱粉生成性疾病認知病理的患者之認知障礙。足以達成治療性或預防性治療之量係定義為治療或預防有效劑量。在預防性及治療性方案中，藥劑通常以幾個劑量投與直至已達成足夠免疫反應，其中「免疫反應(immune response/immunological response)」包括受體個體中的針對抗原之(抗體介導之)體液及/或細胞(藉由抗原特異性T細胞或其分泌產物介導)反應的發展。此種反應可為活性反應，亦即藉由投與免疫原誘導，或被動反應，亦即藉由投與免疫球蛋白或抗體或初免T細胞誘導。

在一些實施例中，抗體係在多種情況下投與。單次劑量之間的間隔可為每週、每月或每年。間隔亦可為不規則的，如藉由測定患者之血液Aβ抗體濃度所指示。在一些方法中，調整劑量以達成1至1000 μg/ml且在一些方法中25至300 μg/ml之血漿抗體濃度。或者，抗體可呈持續釋放型調配物投與，在該情況下需要較少給藥頻率。劑量及頻率取決於患者中抗體之半衰期而變化。一般而言，人類抗體顯示最長半衰期，接著係人類化抗體、嵌合抗體及非人類抗體。

投與之劑量及頻率可根據治療是預防性的還是治療性的而變化。在預防應用中，將含有本抗體或其混合物之組合物投與尚未處於疾病症態下的患者以增強患者的抗性。此種量定義為「預防有效劑量」。在該用途中，精確量再次取決於患者的健康狀態及一般免疫，但一般在0.1至25 mg/kg/劑之範圍內，尤其是0.5至2.5 mg/kg/劑。在很長一段時間內以相對不頻繁間隔投與相對低的劑量。一些患者在其餘生中繼續接受治療。

在治療性應用中，有時需要相對短間隔的相對高劑量(例如約0.5至300 mg/kg抗體/劑，以5至25 mg/kg之劑量係更常用的)直至疾病的進展減少或終止，且較佳直至患者顯示疾病之症狀的部分或完全改善。此後，可對患者投與預防方案。

投與：治療劑可藉由非經腸、局部、靜脈內、經口、皮下、動脈內、顱內、腹膜內、鼻內、眼內或肌肉內手段投與用於預防性及/或治療性治療。肌肉內注射最通常在手臂或腿部肌肉中進行。在一些方法中，將藥劑直接注射至沉積已積聚的特定組織中，例如顱內注射。對於抗體的投與以肌肉內注射或靜脈內輸注為較佳。在一些方法中，將特定治療抗體直接注射至顱骨中。在一些方法中，將抗體作為持續釋放型組合物或裝置投與。

本揭示之藥劑可視需要與至少部分有效治療類澱粉生成性疾病的其他藥劑組合投與。在阿茲海默氏症及唐氏症候群之情況下，其中類澱粉沉積發生在腦中，本揭示之藥劑亦可與增加本揭示之藥劑穿過血腦障壁的其他藥劑結合投與。

藉由以下非限制性實例將更全面地描述本揭示。

SEQ ID NO. 40：huIgG1恆定區

SEQ ID NO. 41：huκ恆定區

SEQ ID NO. 42：h2726_VH (可變重鏈)核苷酸序列

SEQ ID NO. 43：h2726_VL (可變重鏈)核苷酸序列

SEQ ID NO. 44：h2931_VH (可變重鏈)核苷酸序列

SEQ ID NO. 45：h2931_VL (可變輕鏈)核苷酸序列

SEQ ID NO. 46：h2731_VH (可變重鏈)核苷酸序列

SEQ ID NO. 47：h2731_VL (可變輕鏈)核苷酸序列

SEQ ID NO. 48：h2831_VH (可變重鏈)核苷酸序列

SEQ ID NO. 49：h2831_VL (可變輕鏈)核苷酸序列

SEQ ID NO. 50：h2926_VH (可變重鏈)核苷酸序列

SEQ ID NO. 51：h2926_VL (可變輕鏈)核苷酸序列

SEQ ID NO. 52：h4921G VH (可變重鏈)核苷酸序列

SEQ ID NO. 53：h4921G VL (可變輕鏈)核苷酸序列

SEQ ID NO. 54：h2826 VH (可變重鏈)核苷酸序列

SEQ ID NO. 55：h2826 VL (可變輕鏈)核苷酸序列

SEQ ID NO. 56：h2929 VH (可變重鏈)核苷酸序列

SEQ ID NO. 57：h2929 VL (可變輕鏈)核苷酸序列

SEQ ID NO. 58：h3818G VH (可變重鏈)核苷酸序列

SEQ ID NO. 59：h3818G VL (可變輕鏈)核苷酸序列

SEQ ID NO. 60：h2927 VH (可變重鏈)核苷酸序列

SEQ ID NO. 61：h2927 VL (可變輕鏈)核苷酸序列

SEQ ID NO. 62：h49K3G VH (可變重鏈)核苷酸序列

SEQ ID NO. 63：h49K3G VL (可變輕鏈)核苷酸序列

SEQ ID NO. 64：h4917G VH (可變重鏈)核苷酸序列

SEQ ID NO. 65：h4917G VL (可變輕鏈)核苷酸序列

SEQ ID NO. 66：h2727 VH (可變重鏈)核苷酸序列

SEQ ID NO. 67：h2727 VL (可變輕鏈)核苷酸序列

SEQ ID NO. 68：h4918G VH (可變重鏈)核苷酸序列

SEQ ID NO. 69：h4918G VL (可變輕鏈)核苷酸序列

SEQ ID NO. 70：阿杜那單抗重鏈：

SEQ ID NO. 71：阿杜那單抗輕鏈：

SEQ ID NO. 72：巴匹珠單抗HC (重鏈)

SEQ ID NO. 73：巴匹珠單抗VH (可變重鏈)

SEQ ID NO:16：VH CDR1 GFTFSNYGMS

SEQ ID NO:17：VH CDR2 SIRSGGGRTYYSNDYNVKG

SEQ ID NO:18：VH CDR3 YDHYSGSSDY

SEQ ID NO.77：巴匹珠單抗LC (輕鏈)

SEQ ID NO. 78：巴匹珠單抗VL (可變輕鏈)

SEQ ID NO:26：VL CDR1 KSSQSLLDSDGKTYLN

SEQ ID NO:27：VL CDR2 LVSSKLDS

SEQ ID NO:28：VL CDR3 WQGTHFPRT

SEQ ID NO.82：更汀蘆單抗(Gantenerumab) HC胺基酸序列：

SEQ ID NO. 83：更汀蘆單抗LC胺基酸序列：

SEQ ID NO. 84：類澱粉β (Aβ) 1-42： DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIA

SEQ ID NO. 85：類澱粉β(Aβ)前驅蛋白：

SEQ ID NO. 86：huIgG1恆定區核苷酸序列

SEQ ID NO. 87：huKappa恆定區核苷酸序列

實例

已包括以下實例以說明本文揭示的模式。以下實例的某些態樣係根據本發明共同發明人發現或設想的在本文揭示的實踐中工作良好的技術及程序來描述。根據本揭示及此項技術中的一般技術水平，技術人員當明瞭以下實例僅旨在例示且在不脫離本揭示之範疇內可採用許多修改、改變及變動。

如此等實驗中所使用，「阿杜那單抗」或「Adu」係指具有 SEQ ID NO: 70之重鏈及 SEQ ID NO: 71之輕鏈之抗體，且如美國專利公開案號US 2015/0315267及PCT公開案號WO 2014/089500中所述。

如此等實驗中所使用，「BAN-2401」及「更汀蘆單抗」係指具有 SEQ ID NO: 79之重鏈及 SEQ ID NO: 80之輕鏈，如例如歐洲專利第EP 1960428B1號中所述。

在以下方法中，藉由ELISA、表面電漿共振(SPR)及免疫組織化學(IHC)來表徵抗體對聚集或原纖維Aβ之結合概況。藉由免疫螢光、ELISA及MSD定量在APP/PS1轉基因小鼠腦以及具有原代小鼠微膠質細胞之AD腦中離體評估介導吞噬斑塊清除之能力，且在大鼠原代海馬體培養物中評估Aβ寡聚體神經元結合的中和。

本文呈現的結果：相對於其他N端Aβ抗體療法(巴匹珠單抗、阿杜那單抗)，本描述的mAb展現在競爭或標準結合ELISA中對聚集及原纖維Aβ的更大的表觀親和力。本揭示的mAb對原纖維Aβ的增強之結合性係藉由SPR平衡結合動力學證實，指示由於較慢解離速率動力學，比阿杜那單抗高5至11倍。對冷凍人類AD腦切片之IHC劑量反應評估顯示比阿杜那單抗更大的表觀親及力和斑塊面積結合，不論測試的個體AD供體組織。在離體活性檢定中，顯示本揭示的mAb藉由APP/PS1小鼠組織中的微膠質細胞吞噬作用顯著促進Aβ斑塊減少且以濃度相依性方式阻斷可溶性Aβ寡聚物對大鼠原代神經元的結合。在人類AD腦的離體功能檢定中，顯示來自本描述的mAb顯著促進焦麩胺醯化Aβ (一種老年斑塊之轉譯後修飾組分)的清除。

實例 1. Aβ 抗體設計

Aβ抗體巴匹珠單抗(hBP)係自親代鼠類抗體3D6開發的人類化抗體。在此，應用多管齊下的方法來建構針對hBP的優異抗體。分析hBP的人性化且決定可最佳化輕鏈人類化。

對PDB資料庫[Deshpande等人，2005]中的蛋白質序列進行搜索以找到將提供hBP之粗略結構模型的結構。hBP fab PDB代碼4HIX [Miles等人，2013]之晶體結構用於Vh及Vk結構，因為其具有可接受之解析度(2.2 Å)及與hBP Vh及Vk具有精確序列匹配，為環保留相同典型結構。

對hBP VL作為輸入序列進行IMGT/DomainGapAlignment。人類生殖系VK基因序列IGHV2-30*02與hBP VL最匹配。hBP VL之框架與IGHV2-30*02之相應框架區共有高度序列相似性。因此，選擇IGHV2-30*02 VL之框架區作為hBP框架區的進一步最佳化的指導序列。另外，根據hBP 3D結構，CDR-L2中不與抗原進行任何直接接觸的三個殘基亦更改為生殖系序列，導致以下變化L50K、K53N及L54R (Kabat)。

藉由將人類生殖系框架殘基併入至hBP VL序列中而設計VL之三種不同形式。典型或界面殘基沒有改變。設計的VK形式之比對顯示於圖1中。

基於P15位於轉角處且生殖系基因在該位置處具有Leu的結構觀測，在可變輕鏈之一種形式中測試P15L。

基於3D結構觀測，設計在輕鏈及重鏈CDR及框架中的許多殘基處的取代。在第一輪循理式設計中，產生總共三十一條輕鏈及三十二條重鏈突變體VL及VH形式且測試結合。在第二輪循理式設計中組合顯示改良之結合的突變。另外，亦將藉由進一步分析結構引導的新突變併入至該設計中。

對CDR-H1、T28、S30、N31、Y32及G33 (Kabat)內的以下位置進行基於循理式設計之誘變。對於CDR-H2位置I51，G53、G54、T57、S60、D61及N62亦進行突變(Kabat)。CDR-H3位置D96、H97、S99、S100a及Y102進行循理式誘變(Kabat)。

對於可變輕鏈，在CDR-L1位置K24、L27c、D27d及S27e (Kabat)處嘗試多次取代。對輕鏈CDR-L2位置K53及L54進行定向及有限誘變(Kabat)。CDR-L3位置未進行取代。

對於重鏈以及輕鏈，框架區中選定的幾個位置亦進行循理式誘變。

在Atum GPSpro軟體之幫助下設計及分析五十七個另外重鏈及三十三個輕鏈變體，該軟體分析人類可變重鏈及輕鏈之資料庫且依據電腦學習，建議查詢序列特異性變化。

對於可變重域，設計且分析在位置A24、S25、G26、F27、T28、F29、S30、N31、Y32、G33及M34處的多個取代(Kabat)。大多數此等位置係於CDR-H1內。類似地，對許多CDR-H2殘基進行誘變，諸如位置A49、S50、I51、R52、S52a、G53、G54、G55、R56、T57、Y58、Y59、S60、D61、N62、V63及K64 (Kabat)。此外，進行CDR-H3內的胺基酸之多次取代，例如位置V93、R94、Y95、D96、H97、Y98、S99、G100、S100a、S100b、D101及Y102 (Kabat)。

亦針對可變輕鏈CDR-L1位置K24、S25、S26、Q27、S27a、L27b、L27c、D27d、S27e、D28、G29、K30、T31、Y32、L33及N34 (Kabat)設計多次取代。對於CDR-L2，在位置L50、V51、S52、K53、L54、D55及S56 (Kabat)處進行誘變。大多數CDR-L3位置(諸如Q90、G91、T92、H93、F94、P95、R96及T97)亦經多個胺基酸循理式取代(Kabat)。

分析由循理式設計以及GPSpro設計產生的所有變體抗體之表現、熔點(Tm)、親和力及結合性。基於上文提及的分析，選擇來自循理式設計之八種抗體及來自電腦學習活動之六種抗體用於進一步分析。

實例 2. 藉由競爭性 ELISA 檢定測定的 IC ₅₀ 比率。

使用基於經標記之抗體對抗原塗覆板的結合之競爭(抑制)之檢定來測定本揭示之抗體之IC ₅₀。

為了產生原纖維，將預先用HFIP (六氟異丙醇)處理且乾燥的Aβ 1-42多肽再懸浮於DMSO中至5 mM，然後用10 mM HCl進一步稀釋至100 uM。將樣品在37℃下培養24小時，且然後離心以分離可溶性及原纖維物質。將集結粒(pellet)再懸浮於1x D-PBS中至初始體積且在使用前進行音波處理。

用0.5 mg/ml原纖維Aβ 42塗覆板且例如用1% BSA/PBS阻斷。將在0.1% BSA/PBS中製備的hBP之七份3倍稀釋液(以150 μg/ml開始(75 μg/ml最終濃度))及測試抗體之四份3倍稀釋液(以20 μg/ml開始(10 μg/ml最終濃度))一式三份添加至孔，每孔50 ul。將在0.1% BSA/PBS中製備的0.75 μg/ml (0.35 μg/ml最終濃度)的50 ul hBP-生物素添加至所有孔且將板在室溫下培養2小時，然後用TTBS洗滌3x。然後添加100 ul稀釋1/10,000的GE鏈黴親和素HRP且培養30分鐘。然後用TTBS洗滌6x板。按照製造商指示新鮮製備Thermo Fisher鄰苯二胺二鹽酸鹽(OPD)受質，且添加每孔100 ul。將該反應培養15分鐘且用50 ul 2N H ₂SO ₄終止該反應。於Spectromax上，在490 nM下讀取樣品。圖2、圖3及圖4說明4918、4917、4921、3818、49人類3、2931及巴匹珠單抗對照(圖2)、2926、2831、2927、2726、2731、2826及巴匹珠單抗對照(圖3)及2727、2929及巴匹珠單抗對照(圖4)之競爭性ELISA檢定圖。各測試抗體之IC ₅₀除以hBP的IC ₅₀以得到半數最大抑制濃度(IC ₅₀)比率。小於一的比率指示比hBP更佳的性能。參見表2。表 2

抗體	於原纖維Aβ42 IC ₅₀比率(測試:hBP)之競爭ELISA
h2931	0.59
h2731	0.61
h2726	0.68
h2831	0.77
h2926	0.99
h4921	1.01
h2826	1.10
h2929	1.16
h3818	1.18
h2927	1.60
h49_hum3	2.16
h49_VK17	2.69
h2727	3.06
h4918	ND
hBP	1

實例 3. 藉由競爭性 ELISA 的單株抗體效價測定

本揭示之某些單株抗體及hBP之結合效力係藉由其與結合至聚集的Aβ42的生物素化巴匹珠單抗競爭結合之能力來測定，該能力藉由競爭性ELISA評估。將1 mg Aβ 42添加至1 ml diH2O且劇烈渦旋並在室溫下置於旋轉振盪器(nutator)上48小時。用0.5 mg/ml異質Aβ 42聚集混合物塗覆板且例如用1% BSA/PBS阻斷。將hBP之七份3倍稀釋液(以150 μg/ml開始 (在用hBP-生物素稀釋後為75 μg/ml))及測試抗體之四份3倍稀釋液(以20 μg/ml開始(在用hBP-生物素稀釋後為10 μg/ml))一式三份添加至孔，每孔50 ul。將50 ul 0.75 μg/ml (在稀釋後為0.35 μg/ml)的hBP-生物素添加至所有孔且將板在室溫下培養2小時，然後用TTBS洗滌3x。然後添加100 ul 1/10,000稀釋的GE鏈黴親和素HRP且培養30分鐘。用TTBS洗滌板六次。按照製造商指示新鮮製備Thermo Fisher鄰苯二胺二鹽酸鹽(OPD)受質，且添加每孔100 ul。將該反應培養15分鐘且用50 ul 2N H ₂SO ₄終止該反應。於Spectromax上，在490 nM下讀取樣品。圖5A顯示2931、2731及巴匹珠單抗對照之競爭ELISA檢定圖；圖5B顯示2726、2831及巴匹珠單抗對照之競爭ELISA檢定圖。圖20A顯示2931、2731及巴匹珠單抗對照之競爭ELISA檢定圖(數據顯示於表3，第1至2行中)；圖20B顯示2831、2726及巴匹珠單抗對照之競爭ELISA檢定(數據顯示於表3，第4至5列中)。對於圖20A及圖20B，曲線及所得IC50估計代表數據之非線性三參數最小二乘擬合。單個點係一式三份樣品之平均值(變異係數＜20%)。表 3

mAb	巴匹珠單抗	h2931	h2731
IC ₅₀(µg/mL mAb)	15.04	6.901	5.024

mAb	巴匹珠單抗	h2726	h2831
IC ₅₀(µg/mL mAb)	21.83	9.049	9.907

結果顯示抗體2931、2731、2726及2831顯示高於hBP之效價；比hBP低約2至4的IC ₅₀值。

實例 4. 藉由 BIAcore 表徵人類化 mAb 或 Fab

為了比較人類化抗體或人類化抗原結合片段(Fab)對重組Aβ _1-42原纖維的結合特性，使用BIAcore T200 (GE Life Sciences)進行分析。

為了產生原纖維，將預先用HFIP (六氟異丙醇)處理且乾燥的Aβ _1-42多肽再懸浮於DMSO中至5 mM，然後用10 mM HCl進一步稀釋至100uM。將樣品在37℃下培養24小時，且然後離心以分離可溶性及原纖維物質。將集結粒(pellet)再懸浮於D-PBS中至初始體積且在使用前進行音波處理。

原纖維經由胺偶聯固定於感測器晶片CM5 (GE Healthcare Life Sciences)上至確保約100 RU之分析物的最大結合的程度。將不同濃度之抗體或Fab (在1 nM至100 nM之範圍內)在電泳緩衝液(HBS + 0.05% P-20，1 mg/mL BSA)中以30 μL/min通過偶聯配體300秒結合時間及1200秒解離時間。晶片表面的再生係藉由10 mM甘胺酸-HCl (pH 1.7)的2次短時間注射來達成。將數據空白減去不含配體之感測器及0 nM分析物濃度。使用BIAcore Insight評估軟體(v2.0)且整體折射率設置為0 RU，使用整體1:1擬合進行分析。解離資料(k _diss；kd)顯示於表4 (Fab)及表6 (抗體)中。

類似地，與阿杜那單抗相比，可看到h2726、h2731、h2831及h2931 Fab及抗體之解離常數較小，阿杜那單抗顯示顯著更大之解離常數。表 4

注射變數分析物 1 溶液	1:1 結合 ka (1/Ms)	kd (1/s)	表觀 KD (M)	Rmax (RU)
h2726	1.29e+5	2.59e-4	2.01e-9	133.5
h2731	1.29e+5	2.89e-4	2.24e-9	134.0
h2831	1.08e+5	2.48e-4	2.31e-9	127.1
h2931	1.23e+5	1.99e-4	1.62e-9	132.0
hBP	1.12e+5	6.00e-4	5.34e-9	116.1

實例 5. 藉由 BIAcore 的人類化 mAb 表觀親和力的表徵

使用Biacore T200進行抗Aß候選者對Aß _1-28(Bachem，Torrance，CA)的結合親和力的測定。抗人類Fc抗體經由胺偶聯固定至CM3感測晶片(GE Healthcare Life Sciences)上且用於捕獲Aß抗體。

將各種濃度之Aß _1-28(分析物，在100 nM降至0.39 nM之濃度範圍內，2倍連續稀釋之各稀釋步驟)以50 µl/min在電泳緩衝液(HBS + 0.05% P-20，1 mg/mL BSA)中通過所捕獲的配體240秒結合時間及900秒解離時間。將數據空白減去不含配體之無關感測器及包含0 nM分析物濃度之電泳緩衝液。使用Biacore評估軟體(v3.0)的整體1:1擬合進行分析。

表觀解離常數(KD)顯示於表5中，其中本揭示之mAb顯示對Aß _1-28單體的4至7 nM結合親和力。以自0.39 nM至100 nM之濃度結合之感測圖顯示於圖6A (h2726)、圖6B (h2731)、圖6C (h2831)及圖6D (h2931)中。表 5

注射變數捕獲溶液	分析物 1 溶液	1:1 結合 ka (1/Ms)	kd (1/s)	表觀 KD (M)	Rmax (RU)
h2726	Aß _1-28	9.23e+4	5.55e-4	6.01e-9	87.0
h2731	Aß _1-28	1.19e+5	5.95e-4	5.01e-9	78.3
h2831	Aß _1-28	7.31e+4	5.08e-4	6.95e-9	88.0
h2931	Aß _1-28	9.47e+4	4.12e-4	4.35e-9	76.1

實例 6. 藉由 BIAcore 的人類化 mAb 表觀親和力的表徵

為了比較人類化抗體與重組Aβ _1-42原纖維的結合特性，使用BIAcore T200進行分析。

為了產生原纖維，將預先用HFIP (六氟異丙醇)處理且乾燥的Aβ _1-42多肽再懸浮於DMSO中至5 mM，然後用10 mM HCl進一步稀釋至100 μM。將樣品在37℃下培養24小時，且然後離心以分離可溶性及原纖維物質。將集結粒再懸浮於1x D-PBS中至初始體積且在使用前進行音波處理。

原纖維經由胺偶聯固定於感測器晶片CM5 (GE Healthcare Life Sciences)上至確保約50 RU之分析物的最大結合的程度。將不同濃度之抗體(在0.411 nM至100 nM之範圍內)在電泳緩衝液(HBS + 0.05% P-20，1 mg/mL BSA)中以30 μL/min通過偶聯配體300秒結合時間及1200秒解離時間。晶片表面的再生係藉由10 mM甘胺酸-HCl (pH 1.7)的2次短時間注射來達成。將數據空白減去不含配體之感測器及0 nM分析物濃度。使用BIAcore Insight評估軟體(v2.0)且體折射率設置為0 RU，使用整體1:1擬合進行分析。表觀解離常數(KD)顯示於表6中及以100 nM結合之比較感測圖顯示於圖7中。表 6

固定之配體	注射變數分析物1溶液	1:1結合 ka (1/Ms)	kd (1/s)	表觀 KD (M)	Rmax (RU)
原纖維Aβ 7.5 μg/mL Ace4.5	Adu	2.96e+7	1.70e-2	5.74e-10	45.2
原纖維Aβ 7.5 μg/mL Ace4.5	h2726	3.93e+5	2.12e-5	5.40e-11	51.0
原纖維Aβ 7.5 μg/mL Ace4.5	h2731	3.72e+5	2.62e-5	7.04e-11	50.7
原纖維Aβ 7.5 μg/mL Ace4.5	h2831	2.65e+5	2.94e-5	1.11e-10	50.2
原纖維Aβ 7.5 μg/mL Ace4.5	h2931	3.35e+5	2.05e-5	6.12e-11	50.0

Abeta，類澱粉β，Aβ；ka，結合速率常數；kd，解離速率常數；KD，表觀平衡解離常數；mAb，單株抗體；R _max，最大反應；SPR，表面電漿共振。

藉由ELISA觀測到的本揭示之單株抗體對原纖維Aβ的增強之相對結合性係藉由SPR平衡結合動力學(表6)證實，其指示結合性(表觀KD)比阿杜那單抗大5倍至11倍。

此係藉由在SPR感測圖中觀測到的不同動力學結合概況來解釋(圖7)。儘管阿杜那單抗以更快結合速率(ka)結合Aβ原纖維，但本揭示之單株抗體之慢得多的解離速率(kd)導致比阿杜那單抗更大的測量結合性(亦即更低的KD*)。

實例 7. 藉由 ELISA 的 Aβ 原纖維的結合

藉由ELISA評估本揭示之某些單株抗體及阿杜那單抗對Aβ _1-42及Aβ _pE3-42原纖維的直接結合。為了產生原纖維，將預先用HFIP (六氟異丙醇)處理且乾燥的Aβ _1-42或Aβ _pE3-42多肽再懸浮於DMSO中至5 mM，然後用10 mM HCl進一步稀釋至100uM。將樣品在37℃下培養24小時，且然後離心以分離可溶性及原纖維物質。將集結粒再懸浮於1x D-PBS中至初始體積且在使用前進行音波處理。

將在PBS中之1.0 μg/ml或2.5 μg/ml之Aβ原纖維在室溫下塗覆過夜。板用1% BSA/PBS阻斷1小時。將抗體在0.1% BSA-PBS及0.1%吐溫(Tween) 20中自10 μg/ml連續稀釋至4.8 ng/ml且將100 μl各稀釋液一式兩份添加至各抗體且在室溫下培養2小時。用TBS/吐溫20洗滌板四次且添加1/5000稀釋的100 μl山羊抗人類IgG HRP (Jackson ImmunnoResearch Laboratories，Inc，West Grove，PA or Invitrogen，Carlsbad，CA)至各孔並在室溫下培養1小時。將板在TBS/吐溫20中洗滌六次，且按照製造商說明書製備Thermo Fisher鄰苯二胺二鹽酸鹽(OPD)錠劑及ThermoFisher受質緩衝液。添加100 ul受質且培養15分鐘。用50 μl H ₂SO ₄停止反應。於分子裝置spectromax上在490 nm下讀取板。圖9A及圖21。對於圖21，曲線及所得的EC ₅₀估計代表數據的非線性三參數最小二乘擬合(數據顯示於表7中)。表 7

mAb	h2726	h2731	h2831	h2931	Adu
EC ₅₀ (µg/mL mAb)	0.0359	0.03671	0.04894	0.04495	0.7241

在室溫下用10 μg/ml至4.8 ng/ml之Aβ原纖維在PBS中之稀釋液塗覆板過夜。用1% BSA/PBS阻斷板1小時。將以2 μg/ml含在0.1% BSA/PBS 0.1%吐溫20中之抗體一式兩份添加至適宜孔且在室溫下培養2小時。將板用TBS/吐溫20洗滌4x且然後將100 μl Jackson山羊抗人類IgG HRP 1/5000稀釋液添加至各孔並在室溫下培養1小時。將板在TBS/吐溫20中洗滌六次，且按照製造商說明書製備Thermo Fisher鄰苯二胺二鹽酸鹽(OPD)錠劑及Thermofisher受質緩衝液。添加100 μl受質且培養15分鐘。用50 μl H ₂SO ₄停止反應。於分子裝置spectromax上在490 nm下讀取板。圖9B，右圖。

抗體h2726、h2731、h2831及h2931均證明對原纖維的強親和力，且最佳及最差表現之間的差異在25%以內。此外，此四種抗體均證明比阿杜那單抗相顯著更大的結合性。對於圖21，檢定信號(OD490)增加3倍及估計EC ₅₀降低15至20倍指示h2726、h2731、h2831及h2931 mAb對原纖維Aβ的總體結合及相對結合性相對於阿杜那單抗增加。

實例 8. 藉由 ELISA 的 h2931 對 Aβ 寡聚物的結合

藉由ELISA評估h2931對Aβ寡聚物的直接結合。為了產生寡聚物，首先將凍乾生物素化及未標記之Aβ (Bachem)各以1 mg/mL溶解於1,1,1,3,3,3-六氟異丙醇(HFIP，Sigma)中。允許HFIP在室溫下在通風櫥中自樣品蒸發過夜。然後在室溫下將等分試樣在speedvac中離心以移除所有液體以產生250 µg FIP膜等分試樣，將其儲存在-80℃下直至進一步使用。

藉由將250 µg生物素化且未標記之Aβ HFIP集結粒溶解於無水DMSO (Sigma)中至5 mM之最終濃度來製備寡聚物。對於未標記:生物素化混合物，將樣品在無菌1.5 mL低結合微離心管(Axygen)中以9:1比率(未標記:生物素化)組合。然後用冷無酚神經基礎培養基(Invitrogen)將DMSO溶解的樣品稀釋至100 µM且在4℃下培養24小時。培養後，經由以14,000 g離心15分鐘將寡聚物從大不溶性物質分離。小心地移除頂部90%的上清液且放入新無菌低結合微離心管中且儲存於冰上直至使用。

在室溫下在Costar ELISA高結合板中每孔100 ul地塗覆2.5 µg/mL之在PBS中之各製劑過夜。抽吸板且然後將200 µl 之在PBS中之1% BSA添加於各孔中且在室溫下培養1小時。將h2931 mAb在0.1% BSA/PBS 0.1%吐溫20緩衝液中以起始濃度10 µg/ml製備且用其連續稀釋七次(每次1:2)。將樣品在室溫下培養2小時。用TBS.0.1%吐溫20洗滌板4次。將山羊抗人類(H+L) HRP (Jackson Immunoresearch，PA)在0.1% BSA/PBS 0.1%吐溫20中1/5000稀釋，以100 µl/孔添加且在室溫下培養1小時。將板洗滌4次且按照製造商說明書製備鄰苯二胺二鹽酸鹽錠劑(ThermoFisher)。每孔添加100 µl且在室溫下培養15分鐘。藉由添加50 µl H ₂SO ₄停止反應，且於分子裝置SpectroMax上在490 nM下讀取樣品。曲線及所得的EC ₅₀估計代表使用GraphPad Prism軟體的數據的非線性3參數最小二乘擬合。

顯示mAb h2931以高相對親和力結合可溶性寡聚物，且估計EC ₅₀為23 ng/mL或0.15 nM。圖8。

實例 9. AD 腦中的抗 Aβ 抗體結合

組織樣品。從Banner Sun Health Research Institute，Sun City，AZ獲得冷凍人類AD腦樣品。組織來自經證實具有大量Aβ病理且根據提供機構的Braak系統分級的供體(表8)。此外，內部對所有組織塊進行品質控制以確定其病理程度及分佈。表 8. AD 供體資訊

病例ID	性別	期滿_年齡	PMI	Braak分數
AD 13至75	M	77	3.62	VI
AD 14至11	M	82	3.98	V
AD 15至19	F	83	3.62	V
AD 11至97	F	86	2.52	V

組織切片及固定 。將未固定的冷凍腦組織樣品在冷凍模具(cryomold)中包埋於Tissue-Tek OCT (Sakura Finetek)中，浸入2-甲基丁烷及乾冰漿(-60℃)之混合物中，然後儲存在-80℃下直至切片。使用Leica 3050S低溫恆溫器(cryostat)產生連續10 µm厚的冷凍切片。將切片直接解凍安裝在帶正電荷之載玻片上且儲存在-20℃下直至使用。在免疫組織化學IHC程序之前，在4℃下將載玻片浸入10%中性緩衝福爾馬林溶液中10分鐘，在PBS中沖洗，然後在37℃下在葡萄糖氧化酶溶液(20 mM β D(+)葡萄糖、2 mM疊氮化鈉及2單位/mL葡萄糖氧化酶含在1X PBS中)中培養一小時。將該等載玻片在PBS中沖洗3次5分鐘，接著將其轉移至染色架上以在自動染色機中加工。

抗體生物素化。使用非共價方法，藉助於在室溫下用生物素結合山羊抗人類單價fab片段(Jackson ImmunoResearch)以1:4比率培養1小時而使人類化IgG抗體生物素化。未結合的過量Fab在使用前藉由用人類血清再預培養小時而被吸收。然後將新鮮製備的抗體負載至染色機中以立即施用至組織切片。

免疫染色。在自動Leica Bond Rx染色機(Leica Biosystems)中，使用Bond Research套組(DS980，Leica Biosystems)及抗生物素蛋白-生物素擴增免疫過氧化物酶偵測系統進行染色。將各生物素化抗Aβ抗體或人類IgG對照以指定濃度施用至切片一小時且使用抗生物素蛋白-生物素擴增系統(ABC Elite Standard，PK-6100；Vector Laboratories)觀察染色。隨後對切片施加細胞核的蘇木精計數器染色，接著在一系列上升之醇中脫水，在二甲苯中清除，蓋玻片化，及風乾。

組織成像。染色的載玻片使用Hamamatsu NanoZoomer 2.0HT載玻片掃描儀(Hamamatsu Corporation)進行數字成像，且使用NanoZoomer Digital Pathology軟體(NDP.scan，2.7.25版)以.ndpi文件格式捕獲影像。直接從NDP.view捕獲本報告中包含的影像且未經任何增強傳輸。對於形態測定學，使用Halo軟體(V2.1.1537)分析數位化載玻片來測定染色組織的百分比，且使用GraphPad Prism 8繪製結果。

h2726 、 h2731 、 h2831 、 h2931 及阿杜那單抗的結果。將本揭示的四種人類化抗Aβ抗體h2726、h2731、h2831及h2931、以及阿杜那單抗以遞增濃度施用至所有四個AD腦：0.03、0.1、0.3、1、3及9 µg/ml。如圖10 (0.3 µg/mL)中所顯示，經此等抗體培養的AD腦切片展現對於AD之Aβ病理而言典型之免疫陽性結構。腦AD 13至75及AD 14至11具有高密度之Aβ斑塊且同時腦AD 11至97及AD 15至19之病理相對稀疏。在各腦中，藉由四種抗體h2726、h2731、h2831及h2931以特定濃度進行的染色在強度及分佈上相當。在樣品及濃度當中，用阿杜那單抗染色最弱。如圖11中所例示，經1或9 µg/ml的對照人類IgG同型物培養的來自所有四個腦的切片均沒有病理染色。

圖12及圖22中的圖係藉由五種抗體在所有四個AD腦中的染色的定量圖。對染色病理佔據的組織表面積百分比的測定證實，在各AD腦中，四種抗體h2726、h2731、h2831、h2931在所有測試的濃度下均具有相似的結合程度。相應地，表9中的數據顯示，就各腦而言，四種抗體之曲線下面積及EC50值保持相當。在整個測試的濃度範圍內，利用阿杜那單抗獲得的值在AD腦中始終較低。

圖22顯示比阿杜那單抗更大的斑塊面積結合(以染色的陽性組織百分比表示)，尤其地在估計為具有10 mg/kg阿杜那單抗之在腦脊液中之臨床相關暴露的抗體濃度下。在測試的最高濃度下觀測到類似的斑塊面積染色，表明在該濃度下的結合的飽和。表 9曲線下面積及半數最大有效濃度(EC ₅₀)

曲線下面積	h2726	h2731	h2831	h2931
AD 11 至97	50.18	50.58	49.21	47.70
AD 15 至19	52.08	52.71	49.73	44.81
AD 13 至75	149.3	150.4	138.7	139.1
AD 14 至11	149.1	149.2	148.9	134.5

EC50	h2726	h2731	h2831	h2931
AD 11 至97	0.09163	0.1346	0.1019	0.08893
AD 15 至19	0.1356	0.1274	0.1328	0.1330
AD 13 至75	0.1615	0.1415	0.2144	0.2273
AD 14 至11	0.1325	0.1102	0.1625	0.1691

巴匹珠單抗(hBP)的結果

將來自腦AD 13至75之切片與人類化抗體hBP以及阿杜那單抗及BAN2401以以下遞增濃度培養：0.03、0.1、0.3、1、3及9 µg/ml。如使用抗體h2726、h2731、h2831及h2931所見，hBP染色程度以劑量相依性方式增加。此外，在所有測試的濃度下，hBP染色均強於阿杜那單抗及BAN2401，如圖13中所顯示。

實例 10. 用於測定 (Aβ _1-42 及 Aβ _pE3-42) 斑塊清除的離體吞噬作用檢定

在AD的早期階段中，微膠質細胞功能具有神經保護作用，用於清除凋亡細胞及病理性蛋白質聚集物，以及在斑塊周圍形成障壁以限制其生長及突觸毒性Aβ寡聚物的擴散。離體吞噬作用檢定定量抗體介導之微膠質細胞清除反應。

原代微膠質細胞培養後代：對於新生小鼠腦組織的解剖，P1幼崽用無菌剪刀迅速斬首。移除腦膜且將前腦立即浸入冰上的1至5 ml解剖介質(例如具有20% FBS之高葡萄糖DMEM，P/S)中直至解剖出所需數目之幼崽腦。較佳將總手術時間限制在10分鐘以內以將細胞損傷最小化。

利用新無菌吸移管使用22G針，接著使用25G針連續小心地抽吸組織兩次。在4℃下以2,500x g離心樣品五分鐘。小心抽吸上清液且將5 ml新鮮生長培養基(高葡萄糖DMEM、10% FBS、P/S及25 ng/ml重組小鼠GM-CSF)添加至細胞集結粒。用無菌10 ml吸移管將細胞集結粒上下吸移約10次以解離集結粒。

將細胞過濾器(100 µm孔)置於新50 ml錐形管上且將物質透過細胞過濾器分散於該錐形管中。用4至5 ml新鮮培養基沖洗細胞過濾器，接著在4℃下離心200x g五分鐘。

以每個T-75塑膠培養瓶兩個小鼠腦之密度接種細胞。小心地抽吸上清液且用10 ml無菌吸移管將3 ml新鮮生長培養基(高葡萄糖DMEM、10% FBS、P/S及25 ng/ml重組小鼠GM-CSF)添加至各細胞集結粒。用10 ml吸移管上下吸移10次以再懸浮。藉由將6 ml生長培養基(高葡萄糖DMEM、10% FBS、P/S及25 ng/ml重組小鼠顆粒球-單核細胞群落刺激因子)添加至各瓶中製備1個無菌T-75瓶，接著在37℃下5% CO ₂培養箱中添加6 ml再懸浮的細胞集結粒以獲得最終12 ml。

將瓶不受干擾地培養五天以允許細胞附著。在第五天，將各瓶中的培養基更換為12 ml新鮮生長培養基(高葡萄糖DMEM、10% FBS、P/S及25 ng/ml重組小鼠GM-CSF)。約10%的塗覆的混合細胞將附著且生長於塑膠表面上。每週更換培養基兩次(每3至4天)以達成匯合。此種變化係極小心地進行的，無需接觸細胞附著的瓶底部。

7至11天後，在37℃下使用具有19-mm軌道之Lab-Line軌道振盪器以200 rpm旋轉該等瓶2小時。將細胞懸浮液以200x g離心且再懸浮於檢定培養基(無雜交瘤血清培養基H-SFM [Life Technologies]加上1% FBS、麩醯胺酸、P/S及5 ng/ml重組小鼠GM-CSF)中。

離體檢定。將APP/PS1小鼠或人類AD腦(死後間隔，少於3小時)之低溫恆溫器切片(10 μm厚度；使用寬刀片) 「解凍安裝」至塗覆聚離胺酸之圓形玻璃蓋玻片上且置於24孔組織培養板(CT -30C OT -20C)的孔中。組織樣品可在切片之間用拇指加熱或藉由將OT降低至-12C。用檢定培養基洗滌該等蓋玻片兩次。將(對照或抗Aβ)抗體以2X濃度250 µl添加於檢定培養基(最終20 μg/ml)中，在組織培養箱中維持1小時。

然後將微膠質細胞以800,000個細胞/ml (1,600,000個細胞/ml儲液)之最終密度接種於檢定培養基250 µl中。將培養物在加濕培養箱中於37℃下在5% CO2氣氛中維持72小時。

總Aβ (Aβ _1-42)的定量。小心抽吸培養基，接著用冰冷PBS洗滌。添加100 µl 8M尿素且藉由吸移再懸浮組織及用吸移器吸頭刮除。然後將懸浮液在-20℃下冷凍直至準備好用於分析。將懸浮液在冰上解凍，在4℃下16,000x g離心20分鐘，接著使用V-PLEX總Aβ42肽(4G8)套組(Meso Scale Discovery)進行稀釋及分析。結果顯示於圖14A、圖14B及圖24中。圖14A及圖24顯示每個腦切片的Aβ濃度及圖14B顯示與每次治療的散點圖相同的數據(圖14B的數據顯示於表10中；圖24的數據顯示於表11中)。h2731、h2931及阿杜那單抗證明與同型對照相比，Aβ斑塊物質高度顯著減少。表 10

mAb (平均pg/mL Aβ _1-42)	同型對照	h2931	阿杜那單抗
平均值	92619	53113	49501
SD	14801	18239	7961

表 11

條件	Aβ1-42 (pg/ml)	SD
健康對照	5797.25	2022.51
AD腦 + hIgG1同型物	185138.90	35888.64
AD腦 + h2731	101172.05	40194.48

焦麩胺酸-3 Aβ (Aβ _pE3-42)的定量。N端截短且焦麩胺酸修飾之Aβ (例如Aβ _pE3-42)已描述作AD腦中成熟老年斑塊之組分(Saido等人，Neuron 14，1995)。尚不知曉N端Aβ的焦麩胺酸修飾是否會影響N端抗體(如h2731)及本文描述的其他的結合。同樣地，尚不知曉此等抗體是否具有促進Aβ _pE3-42的吞噬細胞介導之清除之能力。

藉由免疫組織化學證實用於離體實驗的AD腦中焦麩胺酸-3 Aβ的存在以及其與h2931相比類似的染色型態(圖25A及25B)。為了證明焦麩胺酸-3 Aβ的移除，使用商業ELISA方法以測定其在離體吞噬作用期間的移除。將遵循以上方法收集的懸浮液在冰上解凍，在4℃下16,000x g離心20分鐘，接著使用商業ELISA套組(Amyloid Beta N3pE Aβ，IBL America)進行稀釋及分析。當與未修飾之Aβ _1-42相比時，Aβ _pE3-42ELISA檢定對於Aβ _pE3-42具有高度特異性(數據未顯示)。

結果顯示於圖26A及圖26B中(數據分別顯示於表12及表13中)，其顯示用指定抗體(圖26A中之h2931及圖26B中之h2731)處理後腦切片中焦麩胺酸-3 Aβ濃度，分別與健康對照及經IgG1同型對照處理之AD腦進行比較。來自不同AD腦之切片用於每次處理。h2731及h2931均證明與同型對照相比，焦麩胺酸-3 Aβ高度顯著減少。

圖24及圖26B一起指示當在具有原代小鼠微膠質細胞之AD患者腦組織切片上培養時，本發明抗Aβ抗體(例如h2731)促進Aβ _1-42及Aβ _pE3-42蛋白二者的清除。此等結果證實，此等抗體清除人類病理環境中的Aβ _1-42及Aβ _pE3-42。

N端靶向抗Aβ抗體促進AD患者之腦組織中之Aβ斑塊物質(包括焦麩胺酸修飾之Aβ)的大量微膠質細胞介導之清除。此等數據支持進一步開發本發明抗體作為用於阿茲海默氏症的皮下投與式抗體免疫療法。表 12

條件	AbpE3-42 (pg/ml)	標準偏差
健康對照	44.20	6.39
AD腦 + hIgG1同型物	259.42	27.39
AD腦 + h2931	62.59	16.16

表 13

條件	AbpE3-42 (pg/ml)	標準偏差
健康對照	26.75	34.83
AD腦 + hIgG1同型物	478.91	117.80
AD腦 + h2731	153.76	67.59

實例 11. 在海馬體結合檢定中阻斷寡聚物

大鼠海馬體神經元中的Aß結合檢定

E18原代大鼠海馬體神經元如Zago等人(J. Neurosci 2012年2月22日，32 (8) 2696至2702)所述進行培養。將可溶性Aß在有及沒有抗體下於培養物DIV14-21上預培養以阻斷對原代神經元之神經炎結合。

在一天前製備新鮮未標記、生物素化或(9:1)未標記:生物素化可溶性Aß並將其在4℃下培養過夜。Aß在使用前在14,000 RPM下離心15分鐘。

使用NeuroBasal-無酚紅(NB-NPR)或NbActiv4-NPR培養基製備一半最終處理體積的最終處理濃度之Aß溶液及抗體之各稀釋液(2x)。合併後，將混合物混合3至4次，然後在37℃下預培養30分鐘。

在結合檢定之前，立即用預熱的NB-NPR以150 µL/孔沖洗神經元。抽吸緩衝液且然後將抗體/Aß處理以60 µL/孔添加至細胞，然後在37℃下於正常培養箱條件(5% CO2；9% O2)下培養30至40分鐘。

將該等神經元於150 µL/孔的NB-NPR中沖洗兩次，然後在室溫下於1x DPBS中之4%多聚甲醛中固定20分鐘。

將該等細胞於1x DPBS中之0.1% Triton X-100中透化5分鐘且然後在室溫(RT)下在10%正常山羊血清(NGS)中阻斷1小時。

在4℃下將該等樣品與微管相關蛋白2 (MAP2)及神經元核蛋白(NeuN)初級抗體一起培養於100 µL/孔的含有1% BSA + 1% NGS之1x DPBS中過夜。第二天，將該等樣品於150 µL/孔的1x DPBS中沖洗兩次，每次沖洗5分鐘。在室溫下歷時1小時將二級抗體添加至100 µL/孔的1x DPBS + 1% BSA + 1% NGS中。

使用Operetta HCI CLS儀器(Perkin Elmer；改進的神經元突生長算法：40x H ₂O物鏡；微板格式中每孔25至40個視野；每個條件(n=3))進行高內涵成像(HCI)分析以定量可溶性Aß神經炎結合斑點。使用MAP2及NeuN神經元標記以用於各跟蹤神經元突樹且計算每個光場的細胞體數(例如用微管相關蛋白2 (Abcam；Cambridge，UK)及NeuN (EMD Millipore)初級抗體，接著是AlexaFluor (Thermo Fisher Scientific)二級偵測抗體)。使用各種單株及多株Aß抗體(例如小鼠單株抗Aß抗體MabN254 (EMD Millipore))偵測軸突Aß斑點，接著使用AlexaFluor (Thermo Fisher Scientific)二級偵測抗體或鏈黴親和素-AF488偵測生物素化Aß物質。圖15A及圖15B顯示增加抗Aß抗體之濃度會減少每個神經元的斑點數，指示抗Aß活性。圖23顯示h2731以濃度相依性方式有效阻斷可溶性Aβ聚集物對大鼠海馬體突觸的結合(每個神經元的Aβ42斑點)。在莫耳mAb:Aβ42比率低至1:500 (p ＜ 0.05)下偵測到h2731之效應且相對於單獨Aβ42 (無mAb預培養)在1:50莫耳比率(p ＜ 0.001)下達成＞90%的結合阻斷。數據顯示於表14中。表 14

	可溶性Aß	同型對照	h2731	h2731	h2731	h2731
	1 μM	1:50	1:1000	1:500	1:100	1:50
平均值(每個神經元的Aβ斑點)	76.3	58.7	51.0	39.7	11.3	6.3
SD	28.2	12.9	14.9	12.1	4.9	1.5

實例 12. 抗 Aß 抗體對天然及修飾之 Aß 物質的結合

將人類AD腦的低溫恆溫器切片解凍安裝至塗覆聚-D-離胺酸之蓋玻片上且置於24孔組織培養板中及在37℃ 5% CO ₂下用測試抗體培養1小時。然後以800,000個細胞/ml接種原代小鼠微膠質細胞，且將該等培養物維持在37℃ 5% CO ₂下72小時。小心抽吸培養基，且用PBS洗滌切片。將該等切片再懸浮於8M尿素中，以藉由ELISA對Aß _pE3-42(Immuno-Biological Laboratories，Minneapolis，MN)或藉由MSD對Aß _1-42(Meso Scale Diagnostics，Rockland，MD)進行定量。Immuno-Biological Laboratories Aß _pE3-42ELISA套組特異性偵測pE3-42物質，對全長Aβ沒有偵測到信號。

圖27證明h2731以高表觀親和力結合至全長Aβ的N端但不直接結合至焦麩胺酸修飾之Aβ (Aβ _pE3-42)。h2731以8.1 ng/mL (54 pM)之半數最大有效濃度(EC ₅₀)結合至具有未修飾之N端(Aβ _1-42)之原纖維Aβ物質。h2731證明對Aβ _pE3-42的高達100 ng/ml的不可偵測之結合。

實例 13. 體外吞噬細胞介導之清除 – THP-1 人類單核細胞介導之 Aβ _1-42 原原纖維吸收

產生含有S26C突變之Aß _1-42的合成原原纖維，如Paranjape等人，ACS Chem. Neurosci. 2012，3，302至311中所述。簡言之，將Aβ肽以1 mM溶解於100%六氟異丙醇(HFIP) (SigmaAldrich，St. Louis，MO)中，等分分裝至無菌微離心管中，且在室溫下在通風櫥中不加蓋地蒸發過夜。第二天，將等分試樣真空離心以移除任何殘餘HFIP且在−20℃下儲存於乾燥劑中。用100%三氟乙酸處理一些Aβ肽且在HFIP處理之前真空離心。藉由將凍乾Aβ肽等分試樣以5 mM再懸浮於無菌無水二甲亞碸(DMSO) (Sigma-Aldrich，St. Louis，MO)中來製備直接從凍乾等分試樣獲得的Aβ寡聚物及原纖維。對於寡聚物製備，將該等樣品在具有L-麩醯胺酸之無菌冰冷無酚紅的Ham’s F-12細胞培養基(F-12，Bioworld，Dublin，OH)中稀釋至100 μM且在4℃下培養24小時。對於原纖維製備，將該樣品在10 mM HCl中稀釋至100 μM且在37℃下培養24小時。此等製劑中的Aβ濃度係基於肽乾重計。

在用於體外吞噬細胞介導之清除檢定之前，將成熟原原纖維結合至pHrodo Red Maleimide (Thermo Fisher)。

在室溫下將濃度為6.25、3.13、1.56、0.78、0.39、0.20、0.098及0.049 µg/ml之抗體與pHrodo-Aß _1-42原原纖維一起預培養30分鐘，接著添加THP-1吞噬細胞。在37℃及5% CO ₂下培養3小時後，藉由經由流式細胞測量術測定細胞pHrodo信號評估抗體介導之吞噬細胞介導之清除。

如圖28A及圖28B中所顯示，抗Aß抗體展現呈濃度相依性方式的Aß _1-42原原纖維吞噬活性。此等結果表明本發明抗體可能能夠驅動腦組織中之Aß _1-42清除。

實例 14. 來自晚期 AD 患者的腦組織中 之總 Aß 及焦麩胺酸修飾之 Aß 之分佈

對AD腦組織進行如上文及本文中所述的離體IHC方法以確定Aß _1-XX(用N端抗Aß抗體偵測)及抗Aß _pE3-42之分佈。

對Aß _1-XX及Aß _pE3-42的評估證實兩種物質廣泛分佈於來自患有晚期AD的患者的組織中。Aß _1-XX覆蓋的百分比面積與Aß _pE3-42相比的分佈型態(圖29A(1)及圖29A(2) (及分別是放大圖29B(1)及圖29B(2)))及定量(圖29C)與之前的研究一致，表明Aß _pE3-42代表與N端Aß抗體靶向的未修飾之Aß混合的相對較小的經修飾Aß庫。Aß _pE3-42顯示於圖29A(2)及圖29B(2)中，且完整N端Aß顯示於圖29A(1)及圖29B(1)中。抗Aß _pE3-42抗體不與Aß _1-42交叉反應(數據未顯示)。

圖29A(1)及圖29B(1)中的框顯示接近血管的具有完整N端Aß及經修飾Aß _pE3-42之Aß斑塊。下表15報告圖29B(1)及圖29B(2)中斑塊中染色的定量，其如圖29C中的圖所呈現。平均值之間的差異在統計學上顯著(p=0.007，配對雙尾 t檢驗)。表 15

抗體	染色面積% ( 平均值 ± SD ；N=5)
抗N端Aß抗體	12.59 ± 4
抗Aß _pE3-42Aß抗體	7.17 ± 1.8

實例 15. AD 腦中抗 Aß 抗體 h2731 與 AßpE3-42 共定位

藉由免疫螢光顯微術評估h2731免疫染色及Aß _pE3-42之共定位。在施用於組織之前，將N端抗Aß抗體(在此種情況下為h2731)預結合至Cy3二級抗人類抗體(Jackson Laboratories)。使用小鼠抗Aß _pE3-42抗體與488-AlexaFluor結合抗小鼠二級抗體偵測Aß _pE3-42。使用連接至Hamamatsu相機(C10600-10B)的Metamorph輔助IX81 Olympus顯微鏡對載玻片進行成像。

圖30 (A圖)顯示h2731對Aß斑塊的定位；圖30 (B圖)顯示抗Aß _pE3-42抗體信號對Aß斑塊的定位；及圖30 (區C)顯示h2731及抗Aß _pE3-42抗體信號對Aß斑塊的共定位。重疊信號在斑塊之密集核心區域顯得更為突出。

實例 16. 本發明抗 Aß 抗體以劑量相 依 性方式 及 高於阿杜那單抗 的 效力促進自 AD 腦組織之離體 Aβ _pE3-42 清除

使用上文及本文其他地方描述的方法，評估阿杜那單抗及本發明抗體(例如h2731)從AD腦組織清除Aß _pE3-42蛋白之能力。

將生理相關劑量反應系列之h2731 (3 ng/ml、10 ng/ml、30 ng/ml及100 ng/ml)與AD患者腦組織切片及原代小鼠微膠質細胞一起培養72小時。h2731以濃度相依性方式促進Aß _pE3-42的清除。結果呈現於下表16及圖31A中。表 16

抗體	濃度(ng/ml)	平均Aß _pE3-42 (pg/ml) (n=4)	標準偏差
hIgG1同型物	100	524.34	83.36
h2731	3	479.56	129.92
h2731	10	339.06	165.44
h2731	30	229.28	51.16
h2731	100	261.15	60.81

h2731藉由微膠質細胞吞噬作用以濃度相依方式且在相對短的培養期(72小時)期間穩健促進Aß _pE3-42自AD患者腦組織切片的清除。因此，本發明抗體在預期意欲藉由皮下投與達到的濃度範圍下促進Aβ _pE3-42自AD患者腦的離體清除。

進行另一系列之實驗，將25 ng/ml及75 ng/ml之h2731與25 ng/ml及225 ng/ml之阿杜那單抗進行比較。結果呈現於表17及圖31B中。表 17

抗體	濃度(ng/ml)	平均Aß _pE3-42 (pg/ml) (n=4)	標準偏差
hIgG1同型物	225	449.11	58.14
Adu	225	227.30	98.95
Adu	25	247.34	48.06
h2731	75	52.83	25.40
h2731	25	71.31	64.93

h2731展現相較於阿杜那單抗之優異Aβ _pE3-42清除活性，甚至在低9倍濃度下。

將另一種生理相關劑量反應系列之h2731及阿杜那單抗(3 ng/ml、25 ng/ml及225 ng/ml)與AD患者腦組織切片及原代小鼠微膠質細胞一起培養72小時，兩者均與IgG1同型對照相比。雖然h2731及阿杜那單抗均以濃度相依方式促進Aß _pE3-42清除，但h2731再次如此顯著更有效，且在比阿杜那單抗達到0.0005之p值所需的濃度低9倍的濃度下，p值為＜0.0001。結果呈現於下表18以及圖32A中。表 18

抗體	濃度(ng/ml)	AbpE3-42 (pg/ml)	標準偏差
hIgG1同型物	225	1.00	6.73
Adu	225	85.97	74.35
Adu	25	146.70	24.30
Adu	3	245.97	41.70
h2731	225	20.60	14.44
h2731	25	41.07	31.15
h2731	3	154.95	35.89

為了驗證h2731介導之離體吞噬活性係微膠質細胞相依性的，進行+/-微膠質細胞實驗。雖然微膠質細胞單獨驅動一些Aß _pE3-42自AD患者組織切片的清除，但h2731及微膠質細胞之組合使得清除顯著更穩健。h2731之清除活性似乎需要微膠質細胞的存在，因為單獨h2731在沒有微膠質細胞下顯示沒有活性。結果呈現於表19及圖32B中。表 19

抗體	濃度(ng/ml)	AbpE3-42 (pg/ml)	標準偏差
hIgG1同型物	75	271.79	27.01
h2731	75	263.70	51.28
hIgG1 + 微膠質細胞	75	174.58	15.75
h2731 + 微膠質細胞	75	58.37	15.53

測試的抗體濃度係基於CNS範圍，該範圍係對人類每月投與3 mg/kg皮下h2731 (25至75 ng/ml)或10 mg/kg靜脈內阿杜那單抗(25至225 ng/ml)後，從模型化藥物動力學在0.1%之穩態血漿最小及最大濃度下估計得(圖33)。

本發明抗體以預期藉由皮下投與達到的濃度範圍促進Aβ _pE3-42從AD患者腦的離體清除，且具有比阿杜那單抗更大的生物活性。

抗體h2731減少AD腦中的Aβ _pE3-42染色。圖34顯示在經人類IgG同型對照抗體(圖34A及圖34B)處理之AD腦中的斑塊(白色三角形)中觀測到Aβ _pE3-42(染色由白色箭頭指示)且與血管(圖34A及圖34C中的圓形)相關。用h2731處理增強微膠質細胞介導之Aβ _pE3-42濃度降低，如藉由斑塊的減少所證明(圖34C及圖34D)。本發明抗體(如藉由h2731所例示)減少組織中的含有Aβ _pE3-42之斑塊。

實例 17. h2731 靶接合

使用表現突變體人類類澱粉前驅蛋白(hAPP[V717I])及突變體人類早老素1 (hPS1[A246E])之雌性APPxPS1小鼠以評估h2731及阿杜那單抗於周邊投與後穿越血腦屏障之能力且結合至腦中的類澱粉ß (Aß)斑塊。研究開始時動物的平均年齡為6.7個月。在藥物投與的前一天，所有動物均接受抗CD4抗體(20 mg/kg，靜脈內)的注射以防止接受h2731或阿杜那單抗的小鼠中形成抗藥物抗體，此兩種抗體均是完全人類化抗體。連續三週每週給與h2731 (3或10 mg/kg，皮下，SC)或阿杜那單抗(10 mg/kg，靜脈內)且一週後將動物安樂死。在用冰冷鹽水經心灌注後，從小鼠提取腦且在乾冰上於2-甲基丁烷中快速冷凍並儲存在-80℃。

使用Leica 3050S低溫恆溫器產生連續矢狀10 µm厚的冷凍切片。將切片直接解凍安裝在帶正電荷之載玻片上且儲存在-20℃下直至使用。在IHC之前，在4℃下將載玻片浸入10%中性緩衝福爾馬林溶液中10分鐘，在PBS中沖洗，然後在37℃下在葡萄糖氧化酶溶液(20 mM β D(+)葡萄糖、2 mM疊氮化鈉及2單位/mL葡萄糖氧化酶含在1X PBS中)中培養一小時。將該等載玻片在PBS中沖洗3次5分鐘，接著將其轉移至染色架上以在自動染色機中加工。使用生物素-SP結合山羊抗人類IgG (H+L) (Jackson ImmunoResearch Laboratories #109-065-088)以偵測APPxPS1腦組織中的h2731或阿杜那單抗。使用Bond Research套組(DS980，Leica Biosystems)，在自動Leica Bond Rx染色機(Leica Biosystems)中進行染色。隨後對切片施用細胞核的蘇木精計數器染色，接著在一系列上升之醇中脫水，在二甲苯中清除，蓋玻片化，及風乾。使用NanoZoomer 2.0HT載玻片掃描儀(Hamamatsu Corporation，Japan)對整個切片進行成像。使用Halo軟體(V2.1.1537)對數位化影像進行形態測量分析。在將大腦皮層描繪為所關注的區域後，確定染色組織面積之百分比。數據呈現於表20中。表 20

	h2731	阿杜那單抗
	3 mg/kg，SC	10 mg/kg，SC	10 mg/kg，IV
斑塊結合 (ROI%)	0.070 ± 0.025	0.079 ± 0.034	0.060 ± 0.034

ROI = 分析區域。所有數據代表每組n = 5隻動物的平均值 ± SD

阿茲海默氏症中Aβ斑塊的數量或大小的減少可與疾病進展的減緩或逆轉相關。本發明抗Aβ抗體在周邊投與後在體內結合Aβ並將其清除之能力支持此等抗體作為治療劑之潛在效用。

因此，本發明抗體促進AD患者之腦組織中的微膠質細胞介導之Aβ _1-42清除。儘管本發明抗體可不直接靶向焦麩胺酸修飾，但其可在預測為臨床上相關之濃度下有效清除Aβ _pE3-42且具有比阿杜那單抗更高的效價及更大的生物活性，如h2731所例示。此等抗體清除焦麩胺酸物質可歸因於微膠質細胞識別調理的斑塊且吞噬具有不同含量之大顆粒。本發明抗體可因此藉由該相同機制清除共沉積在斑塊中之其他神經毒性成分。

引用的所有公開案(包括GenBank寄存號、UniProtKB/Swiss-Prot寄存號及類似者)、專利及專利申請案均出於所有目的以全文引用之方式併入本文中，其程度如同特別地且個別地指出各個公開案、專利及專利申請案出於所有目的以全文引用之方式併入般。如果與Genbank及UniProtKB/Swiss-Prot寄存號及類似者相關之序列存在任何差異，則本申請案係指自申請案的有效申請日期起(意指揭示相關寄存號的優先權申請案的實際申請日期或較早日期)與引用的寄存號相關之序列。除非另外特別指明，否則本揭示之任何特徵、步驟、要素、實施例或態樣可與任何其他組合使用。儘管出於清楚及理解之目的已藉由說明及實例對本揭示進行一些詳細的描述，但應明瞭可在隨附申請專利範圍之範疇內實施某些改變及修改。

圖 1顯示VL之三種不同形式之比對，該等形式係藉由將人類生殖系框架殘基併入至巴匹珠單抗(bapineuzumab) (hBP) VL序列中而設計。典型或界面殘基沒有改變。

圖 2顯示4918、4917、4921、3818、49人類3、2931及巴匹珠單抗對照之用於相對於巴匹珠單抗(hBP)之IC ₅₀比率測定之競爭性ELISA檢定圖。

圖 3顯示2926、2831、2927、2726、2731、2826及巴匹珠單抗對照之用於相對於巴匹珠單抗(hBP)之IC ₅₀比率測定之競爭性ELISA檢定圖。

圖 4顯示2727、2931及巴匹珠單抗對照之用於相對於巴匹珠單抗(hBP)之IC ₅₀比率測定之競爭性ELISA檢定圖。

圖 5A及圖 5B顯示2931、2731及巴匹珠單抗(圖5A)、及2726、2831及巴匹珠單抗(圖5B)之競爭性ELISA檢定圖。

圖 6顯示在100 nM至0.39 nM (2倍連續稀釋)之分析物濃度下，h2726 ( 圖 6A)、h2731 ( 圖 6B)、h2831 ( 圖 6C)及2931 ( 圖 6D)結合至Aβ _1-28之BIAcore感測圖。

圖 7顯示比較人類化抗體(PB-0569 (阿杜那單抗(aducanumab))、PB-0573 (h2726)、PB-0574 (h2731)、PB-0575 (h2831)、PB-0576 (h2931))對重組類澱粉β 1-42 (Aβ _1-42)原纖維的結合特性之BIAcore感測圖。

圖 8顯示h2931以高相對親和力結合可溶性Aβ寡聚物。

圖 9顯示評估2726、2731、2831、2931與阿杜那單抗對照之Aβ原纖維結合活性的圖。在恆定濃度之Aβ原纖維中滴定抗體(左圖)或在恆定濃度之抗體中滴定Aβ原纖維(右圖)，二者均指示2726、2731、2831及2931的結合實質上優於阿杜那單抗。

圖 10顯示AD腦中的Aβ結合。在h2726、h2731、h2831及h2931抗體當中，對組織Aβ病理的結合似乎相似。用0.3 µg/ml的四種抗體h2726、h2731、h2831、h2931染色的影像實例顯示其在具有不同Aβ病理量(AD 11至97及AD 13至75)的兩個AD腦中的染色型態。對於各腦，影像來自切片的相同面積且對於所有四種抗體顯示相對相似的病理強度及分佈。用阿杜那單抗染色始終最弱的(比例尺：500 µm)。

圖 11顯示對照的AD腦中的Aβ結合。人類IgG同型對照抗體在AD腦中不產生染色。如此等實例中所顯示，用1 µg/ml的人類IgG同型物培養的AD切片沒有任何染色(比例尺：500 µm)。

圖 12顯示AD腦中的Aβ結合的定量。AD組織中的Aβ病理染色的定量揭示h2726、h2731、h2831及h2931抗體之間的相似結合。將來自四個AD腦的切片與以下濃度之抗體h2726、h2731、h2831、h2931以及阿杜那單抗一起培養：0.03、0.1、0.3、1、3及9 µg/ml。切片成像後，使用Halo®成像分析軟體進行形態測定染色組織面積之百分比。各圖比較用五種抗體獲得的AD腦中的測量值。四個圖一致顯示h2726、h2731、h2831、h2931抗體之結合概況相似。用阿杜那單抗獲得的測量值顯著降低。

圖 13顯示AD腦中的Aβ結合。hBP強烈地且以劑量相依性方式結合至組織Aβ病理。影像來自具有相似病理分佈之切片(腦AD 13至75)之相對相同面積。hBP顯示染色量隨濃度增加而增加，且其在各濃度下對Aβ病理的結合均強於BAN2401或阿杜那單抗(比例尺：500 µm)。

圖 14顯示來自h2931及阿杜那單抗在具有原代鼠類微膠質細胞的APP.PS1 Tg小鼠組織中之離體吞噬作用研究的個別( 圖 14A)及匯集( 圖 14B)結果。h2931及阿杜那單抗均證明相較於同型對照之Aβ _1-42高度顯著降低。圖 14B

圖 15顯示指示相較於同型對照之隨著h2726、h2731、h2831及h2931濃度的增加而減少可溶性寡聚物結合至大鼠海馬體神經元上的神經元突，且藉由+/- Aβ添加標準化的圖。圖 15A顯示每個神經元的斑點及圖 15B顯示總斑點計數(每孔40個視野)。

圖 16顯示表示在遞增濃度的2726、2731、2831及2931下藉由+/- Aβ添加標準化的每個神經元的Aβ斑點百分比的圖。

圖 17顯示巴匹珠單抗可變重鏈序列及本揭示2726、2731、2831及2931的四個序列的比對。CDR以粗體表示。

圖 18顯示巴匹珠單抗輕鏈序列及本揭示的2726、2731、2831及2931的四個(可變輕鏈)序列的比對。CDR以粗體表示。

圖 19顯示列出本揭示之抗體之可變重鏈及輕鏈CDR序列的CDR表。圖 19A係指重鏈CDR及圖 19B係指輕鏈CDR。

圖 20顯示藉由競爭ELISA測定抗體結合異質聚集的Aβ42物質之效價的圖。圖 20A顯示h2931、h2731及巴匹珠單抗對照，及圖 20BA顯示h2831、h2726及巴匹珠單抗對照。

圖 21顯示藉由ELISA測定抗體對原纖維Aβ42的直接結合及相對親和力的圖。

圖 22顯示測定Aβ斑塊面積結合之抗體劑量反應(其藉由AD腦中的免疫組織化學染色測定為陽性組織百分比)的圖。

圖 23顯示在抗體存在下可溶性Aβ對大鼠海馬體神經元的結合的定量。

圖 24顯示h2731在來自具有原代鼠類微膠質細胞之AD組織中的離體吞噬作用研究的結果。h2731證明Aβ _1-42的高度顯著減少，指示該抗體穩健地促進此等物質的吞噬作用及移除。

圖 25A 及 25B證實用於離體吞噬作用檢定的AD組織中存在焦麩胺酸-3 Aβ (Aß _pE3-42) (圖23A)且證明焦麩胺酸-3 Aβ及h2931的類似結合型態(圖23A及B)。

圖 26A 及 26B顯示h2931及h2731在來自具有原代鼠類微膠質細胞之AD組織中的離體吞噬作用研究的結果。h2931及h2731均證明焦麩胺酸-3 Aβ (Aß _pE3-42)的高度顯著減少，指示兩種抗體均穩健地促進此等物質的吞噬作用及移除。

圖 27顯示h2731結合Aβ _1-42的N端，但不結合Aβ _pE3-42。

圖 28A及28 B顯示本發明抗體在體外誘導THP-1人類單核細胞吞噬Aß _1-42原原纖維。

圖 29A及圖 29B顯示與AD腦組織中的Aß _pE3-42相比，藉由N端抗Ab抗體測定的Aß _1-XX之分佈型態。圖 29C顯示與人類AD腦組織中的Aß _pE3-42相比，Aß _1-XX覆蓋的面積百分比的定量。

圖 30顯示h2731對Aß斑塊的定位，抗Aß _pE3-42抗體信號對Aß斑塊的定位，及h2731及抗Aß _pE3-42抗體信號對Aß斑塊的共定位。

圖 31A 及圖 31B顯示抗Aß抗體h2731以劑量相依性方式促進自AD腦組織的離體Aβ _pE3-42清除，其效價高於阿杜那單抗。

圖 32A顯示Aβ _pE3-42自AD腦組織的h2731及阿杜那單抗清除的濃度相依性，及圖 32B顯示h2731之效應係微膠質細胞相依性的。

圖 33比較h2731及阿杜那單抗之預測CNS暴露與重複給藥。

圖 34顯示抗Aß抗體h2731促進AD腦組織中含有Aß _pE3-42的斑塊的離體清除。

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          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
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              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
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          <![CDATA[<400>  10]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
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          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
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          Thr His Phe Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
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          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 
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          Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
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                      100                 105                 110         
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                      100                 105                 110         
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          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 
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          Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Tyr 
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                      100                 105                 110         
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          <![CDATA[<400>  14]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
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                          85                  90                  95      
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          <![CDATA[<211>  19]]>
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          <![CDATA[<211>  10]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  19]]>
          Gly Phe Thr Phe Ser Asn Phe Gly Met Ser 
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<400>  20]]>
          Ser Ile Arg Ser Gly Ser Gly Arg Thr Tyr Tyr Ser Asp Asn Val Lys 
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          Gly 
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          <![CDATA[<211>  17]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  21]]>
          Ser Val Arg Ser Gly Ser Gly Arg Thr Tyr Tyr Ser Asp Asn Val Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
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          Ser Val Arg Ser Gly Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ser Asp Asn Val Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
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          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  23]]>
          Ser Val Arg Ser Gly Gly Ser Arg Thr Tyr Tyr Ser Asp Asn Val Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  24]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  24]]>
          Tyr Asp His Tyr Ser Gly Thr Ser Asp Tyr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  25]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  25]]>
          Tyr Asp His Tyr Thr Gly Thr Ser Asp Tyr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  26]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  26]]>
          Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  27]]>
          <![CDATA[<211>  8]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  27]]>
          Leu Val Ser Ser Lys Leu Asp Ser 
          1               5               
          <![CDATA[<210>  28]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  28]]>
          Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Arg Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  29]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  29]]>
          Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Tyr Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  30]]>
          <![CDATA[<211>  4]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  30]]>
          Ala Gly Ala Gly 
          1               
          <![CDATA[<210>  31]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  31]]>
          Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Asp Tyr Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  32]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  32]]>
          Lys Ser Ser Gln Ser Leu Met Asp Thr Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  33]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  33]]>
          Lys Val Ser Asn Arg Asp Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  34]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  34]]>
          Arg Val Thr Asn Arg Asp Thr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  35]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  35]]>
          Lys Val Ser Asn Arg Glu Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  36]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  36]]>
          Lys Val Thr Asn Arg Glu Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  37]]>
          <![CDATA[<211>  4]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  37]]>
          Gly Ala Gly Ala 
          1               
          <![CDATA[<210>  38]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  38]]>
          Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Arg Ser 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  39]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  39]]>
          Trp Gln Gly Ser His Phe Pro Arg Ser 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  40]]>
          <![CDATA[<211>  330]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  40]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325                 330 
          <![CDATA[<210>  41]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  41]]>
          Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 
          1               5                   10                  15      
          Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 
                      20                  25                  30          
          Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 
              50                  55                  60                  
          Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 
                          85                  90                  95      
          Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  42]]>
          <![CDATA[<211>  357]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  42]]>
          Gly Ala Ala Gly Thr Gly Cys Ala Gly Cys Thr Thr Cys Thr Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Ala Gly Cys Gly Gly Gly Gly Gly Cys Gly Gly Cys Cys Thr 
                      20                  25                  30          
          Gly Gly Thr Gly Cys Ala Gly Cys Cys Gly Gly Gly Cys Gly Gly Ala 
                  35                  40                  45              
          Thr Cys Cys Cys Thr Gly Ala Gly Ala Cys Thr Gly Thr Cys Cys Thr 
              50                  55                  60                  
          Gly Thr Gly Cys Cys Gly Cys Gly Thr Cys Cys Gly Gly Thr Thr Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Ala Cys Cys Thr Thr Cys Thr Cys Cys Ala Ala Cys Thr Ala Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Gly Ala Ala Thr Gly Thr Cys Ala Thr Gly Gly Gly Thr Cys Cys 
                      100                 105                 110         
          Gly Cys Cys Ala Ala Gly Cys Ala Cys Cys Cys Gly Gly Ala Ala Ala 
                  115                 120                 125             
          Gly Gly Gly Ala Thr Thr Gly Gly Ala Ala Thr Gly Gly Gly Thr Gly 
              130                 135                 140                 
          Gly Cys Thr Thr Cys Gly Ala Thr Cys Cys Gly Gly Thr Cys Cys Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Cys Thr Cys Gly Gly Gly Ala Cys Gly Gly Ala Cys Cys Thr Ala 
                          165                 170                 175     
          Cys Thr Ala Cys Thr Cys Cys Gly Ala Thr Ala Ala Cys Gly Thr Cys 
                      180                 185                 190         
          Ala Ala Gly Gly Gly Cys Ala Gly Ala Thr Thr Cys Ala Cys Thr Ala 
                  195                 200                 205             
          Thr Thr Ala Gly Cys Cys Gly Gly Gly Ala Cys Ala Ala Cys Ala Gly 
              210                 215                 220                 
          Cys Ala Ala Gly Ala Ala Thr Ala Cys Cys Cys Thr Gly Thr Ala Cys 
          225                 230                 235                 240 
          Cys Thr Cys Cys Ala Ala Ala Thr Gly Ala Ala Cys Thr Cys Cys Cys 
                          245                 250                 255     
          Thr Gly Ala Gly Gly Gly Cys Cys Gly Ala Gly Gly Ala Cys Ala Cys 
                      260                 265                 270         
          Cys Gly Cys Cys Gly Thr Gly Thr Ala Thr Thr Ala Cys Thr Gly Cys 
                  275                 280                 285             
          Gly Thr Gly Cys Gly Cys Thr Ala Cys Gly Ala Cys Cys Ala Cys Thr 
              290                 295                 300                 
          Ala Cys Thr Cys Gly Gly Gly Thr Thr Cys Cys Thr Cys Thr Gly Ala 
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          Thr Thr Ala Cys Thr Gly Gly Gly Gly Ala Cys Ala Gly Gly Gly Gly 
                          325                 330                 335     
          Ala Cys Cys Cys Thr Cys Gly Thr Gly Ala Cys Thr Gly Thr Gly Thr 
                      340                 345                 350         
          Cys Ala Ala Gly Cys 
                  355         
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          <![CDATA[<400>  43]]>
          Gly Ala Thr Gly Thr Cys Gly Thr Gly Ala Thr Gly Ala Cys Cys Cys 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Thr Cys Ala Cys Cys Ala Cys Thr Gly Thr Cys Cys Cys Thr 
                      20                  25                  30          
          Thr Cys Cys Thr Gly Thr Gly Ala Cys Thr Cys Cys Cys Gly Gly Ala 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ala Cys Cys Gly Gly Cys Gly Thr Cys Cys Ala Thr Thr Thr 
              50                  55                  60                  
          Cys Gly Thr Gly Cys Ala Ala Gly Ala Gly Cys Ala Gly Cys Cys Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Thr Cys Cys Cys Thr Gly Cys Thr Cys Gly Ala Thr Thr Ala Thr 
                          85                  90                  95      
          Gly Ala Cys Gly Gly Ala Ala Ala Gly Ala Cys Cys Thr Ala Cys Cys 
                      100                 105                 110         
          Thr Gly Ala Ala Cys Thr Gly Gly Thr Thr Gly Cys Thr Cys Cys Ala 
                  115                 120                 125             
          Ala Ala Ala Gly Cys Cys Thr Gly Gly Gly Cys Ala Gly Ala Gly Cys 
              130                 135                 140                 
          Cys Cys Cys Cys Ala Gly Ala Gly Ala Cys Thr Gly Ala Thr Cys Thr 
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          Ala Cys Ala Ala Ala Gly Thr Gly Thr Cys Cys Ala Ala Cys Ala Gly 
                          165                 170                 175     
          Gly Gly Ala Cys Thr Cys Gly Gly Gly Cys Gly Thr Gly Cys Cys Gly 
                      180                 185                 190         
          Gly Ala Cys Cys Gly Cys Thr Thr Cys Thr Cys Gly Gly Gly Gly Thr 
                  195                 200                 205             
          Cys Cys Gly Gly Thr Thr Cys Cys Gly Gly Thr Ala Cys Cys Gly Ala 
              210                 215                 220                 
          Cys Thr Thr Thr Ala Cys Gly Cys Thr Gly Ala Ala Gly Ala Thr Cys 
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          Ala Gly Gly Ala Cys Gly Thr Gly Gly Gly Ala Gly Thr Gly Thr Ala 
                      260                 265                 270         
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          Cys Ala Ala Gly Gly Thr Cys Gly Ala Gly Ala Thr Cys Ala Ala Gly 
                          325                 330                 335     
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          Gly Ala Ala Gly Thr Gly Cys Ala Gly Cys Thr Cys Cys Thr Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Thr Cys Cys Gly Gly Gly Gly Gly Thr Gly Gly Ala Cys Thr 
                      20                  25                  30          
          Gly Gly Thr Gly Cys Ala Gly Cys Cys Cys Gly Gly Gly Gly Gly Cys 
                  35                  40                  45              
          Ala Gly Cys Cys Thr Gly Ala Gly Gly Cys Thr Gly Ala Gly Cys Thr 
              50                  55                  60                  
          Gly Cys Gly Cys Cys Gly Cys Gly Thr Cys Ala Gly Gly Ala Thr Thr 
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          Cys Ala Cys Cys Thr Thr Cys Thr Cys Cys Ala Ala Cys Thr Thr Cys 
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
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          Gly Thr Thr Cys Cys Gly Gly Ala Cys Gly Gly Ala Cys Cys Thr Ala 
                          165                 170                 175     
          Cys Thr Ala Cys Thr Cys Gly Gly Ala Cys Ala Ala Cys Gly Thr Gly 
                      180                 185                 190         
          Ala Ala Gly Gly Gly Cys Cys Gly Gly Thr Thr Thr Ala Cys Thr Ala 
                  195                 200                 205             
          Thr Cys Thr Cys Cys Cys Gly Gly Gly Ala Cys Ala Ala Thr Thr Cys 
              210                 215                 220                 
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                          325                 330                 335     
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                      340                 345                 350         
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                  355         
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          <![CDATA[<400>  45]]>
          Gly Ala Thr Gly Thr Cys Gly Thr Gly Ala Thr Gly Ala Cys Thr Cys 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Thr Cys Ala Cys Cys Thr Cys Thr Gly Thr Cys Cys Cys Thr 
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          Gly Cys Cys Thr Gly Thr Gly Ala Cys Cys Cys Thr Thr Gly Gly Gly 
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              50                  55                  60                  
          Cys Gly Thr Gly Cys Ala Ala Gly Ala Gly Cys Thr Cys Cys Cys Ala 
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
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          Thr Gly Ala Ala Cys Thr Gly Gly Thr Thr Gly Cys Thr Cys Cys Ala 
                  115                 120                 125             
          Ala Ala Ala Gly Cys Cys Gly Gly Gly Cys Cys Ala Gly Ala Gly Cys 
              130                 135                 140                 
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          145                 150                 155                 160 
          Ala Cys Cys Gly Cys Gly Thr Gly Ala Cys Cys Ala Ala Cys Cys Gly 
                          165                 170                 175     
          Cys Gly Ala Cys Ala Cys Cys Gly Gly Gly Gly Thr Gly Cys Cys Gly 
                      180                 185                 190         
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                  195                 200                 205             
          Cys Cys Gly Gly Cys Ala Gly Cys Gly Gly Cys Ala Cys Thr Gly Ala 
              210                 215                 220                 
          Cys Thr Thr Cys Ala Cys Cys Cys Thr Gly Ala Ala Ala Ala Thr Thr 
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          Cys Thr Ala Cys Thr Gly Thr Thr Gly Gly Cys Ala Gly Gly Gly Thr 
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          Ala Cys Thr Cys Ala Cys Thr Thr Thr Cys Cys Ala Cys Gly Gly Thr 
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          Cys Cys Thr Thr Cys Gly Gly Thr Cys Ala Ala Gly Gly Ala Ala Cys 
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                          325                 330                 335     
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          Gly Ala Ala Gly Thr Gly Cys Ala Gly Cys Thr Thr Cys Thr Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Ala Gly Cys Gly Gly Gly Gly Gly Cys Gly Gly Cys Cys Thr 
                      20                  25                  30          
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          Thr Cys Cys Cys Thr Gly Ala Gly Ala Cys Thr Gly Thr Cys Cys Thr 
              50                  55                  60                  
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                          85                  90                  95      
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          Gly Cys Cys Ala Ala Gly Cys Ala Cys Cys Cys Gly Gly Ala Ala Ala 
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          Gly Cys Thr Cys Gly Gly Gly Ala Cys Gly Gly Ala Cys Cys Thr Ala 
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          Ala Ala Gly Gly Gly Cys Ala Gly Ala Thr Thr Cys Ala Cys Thr Ala 
                  195                 200                 205             
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          Gly Ala Thr Gly Thr Cys Gly Thr Gly Ala Thr Gly Ala Cys Thr Cys 
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          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Thr Cys Ala Cys Cys Thr Cys Thr Gly Thr Cys Cys Cys Thr 
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          Gly Cys Cys Thr Gly Thr Gly Ala Cys Cys Cys Thr Thr Gly Gly Gly 
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          Gly Ala Ala Cys Cys Cys Gly Cys Cys Thr Cys Gly Ala Thr Cys Thr 
              50                  55                  60                  
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                          85                  90                  95      
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          Ala Cys Cys Gly Cys Gly Thr Gly Ala Cys Cys Ala Ala Cys Cys Gly 
                          165                 170                 175     
          Cys Gly Ala Cys Ala Cys Cys Gly Gly Gly Gly Thr Gly Cys Cys Gly 
                      180                 185                 190         
          Gly Ala Cys Cys Gly Gly Thr Thr Cys Thr Cys Cys Gly Gly Ala Thr 
                  195                 200                 205             
          Cys Cys Gly Gly Cys Ala Gly Cys Gly Gly Cys Ala Cys Thr Gly Ala 
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          Ala Gly Gly Ala Cys Gly Thr Gly Gly Gly Ala Gly Thr Gly Thr Ala 
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              50                  55                  60                  
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                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Gly Cys Cys Ala Ala Gly Cys Ala Cys Cys Gly Gly Gly Ala Ala Ala 
                  115                 120                 125             
          Gly Gly Gly Thr Cys Thr Gly Gly Ala Ala Thr Gly Gly Gly Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Gly Cys Cys Ala Gly Cys Gly Thr Gly Cys Gly Gly Thr Cys Cys Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Cys Gly Gly Cys Gly Gly Ala Cys Gly Gly Ala Cys Thr Thr Ala 
                          165                 170                 175     
          Cys Thr Ala Cys Thr Cys Cys Gly Ala Cys Ala Ala Cys Gly Thr Gly 
                      180                 185                 190         
          Ala Ala Gly Gly Gly Cys Cys Gly Gly Thr Thr Cys Ala Cys Cys Ala 
                  195                 200                 205             
          Thr Cys Thr Cys Ala Ala Gly Gly Gly Ala Thr Ala Ala Cys Thr Cys 
              210                 215                 220                 
          Cys Ala Ala Gly Ala Ala Thr Ala Cys Thr Cys Thr Gly Thr Ala Cys 
          225                 230                 235                 240 
          Thr Thr Gly Cys Ala Ala Ala Thr Gly Ala Ala Cys Thr Cys Gly Cys 
                          245                 250                 255     
          Thr Gly Cys Gly Cys Gly Cys Thr Gly Ala Ala Gly Ala Thr Ala Cys 
                      260                 265                 270         
          Cys Gly Cys Gly Gly Thr Gly Thr Ala Cys Thr Ala Thr Thr Gly Cys 
                  275                 280                 285             
          Gly Thr Gly Cys Gly Cys Thr Ala Cys Gly Ala Cys Cys Ala Cys Thr 
              290                 295                 300                 
          Ala Cys Thr Cys Cys Gly Gly Thr Ala Cys Cys Ala Gly Cys Gly Ala 
          305                 310                 315                 320 
          Cys Thr Ala Cys Thr Gly Gly Gly Gly Ala Cys Ala Gly Gly Gly Ala 
                          325                 330                 335     
          Ala Cys Cys Cys Thr Thr Gly Thr Gly Ala Cys Cys Gly Thr Gly Thr 
                      340                 345                 350         
          Cys Gly Ala Gly Cys 
                  355         
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          <![CDATA[<400>  53]]>
          Gly Ala Thr Gly Thr Cys Gly Thr Gly Ala Thr Gly Ala Cys Thr Cys 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Thr Cys Gly Cys Cys Cys Cys Thr Cys Thr Cys Cys Cys Thr 
                      20                  25                  30          
          Gly Cys Cys Thr Gly Thr Gly Ala Cys Thr Cys Thr Gly Gly Gly Gly 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ala Cys Cys Cys Gly Cys Gly Thr Cys Cys Ala Thr Thr Thr 
              50                  55                  60                  
          Cys Gly Thr Gly Cys Ala Ala Gly Ala Gly Cys Ala Gly Cys Cys Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Thr Cys Cys Cys Thr Gly Thr Thr Gly Gly Ala Cys Thr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Gly Ala Cys Gly Gly Ala Ala Ala Gly Ala Cys Cys Thr Ala Cys Cys 
                      100                 105                 110         
          Thr Thr Ala Ala Cys Thr Gly Gly Cys Thr Gly Cys Thr Gly Cys Ala 
                  115                 120                 125             
          Ala Ala Ala Gly Cys Cys Ala Gly Gly Ala Cys Ala Gly Ala Gly Cys 
              130                 135                 140                 
          Cys Cys Gly Cys Ala Gly Ala Gly Gly Cys Thr Gly Ala Thr Cys Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Cys Cys Gly Cys Gly Thr Gly Ala Cys Cys Ala Ala Cys Cys Gly 
                          165                 170                 175     
          Gly Gly Ala Thr Ala Cys Gly Gly Gly Ala Gly Thr Gly Cys Cys Gly 
                      180                 185                 190         
          Gly Ala Cys Ala Gly Ala Thr Thr Cys Ala Gly Cys Gly Gly Cys Thr 
                  195                 200                 205             
          Cys Gly Gly Gly Thr Thr Cys Cys Gly Gly Cys Ala Cys Cys Gly Ala 
              210                 215                 220                 
          Cys Thr Thr Cys Ala Cys Cys Cys Thr Cys Ala Ala Ala Ala Thr Cys 
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                          245                 250                 255     
          Ala Gly Gly Ala Cys Gly Thr Gly Gly Gly Cys Gly Thr Gly Thr Ala 
                      260                 265                 270         
          Thr Thr Ala Cys Thr Gly Thr Thr Gly Gly Cys Ala Gly Gly Gly Ala 
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          Ala Cys Cys Cys Ala Cys Thr Thr Thr Cys Cys Thr Cys Gly Gly Ala 
              290                 295                 300                 
          Cys Cys Thr Thr Cys Gly Gly Thr Cys Ala Ala Gly Gly Gly Ala Cys 
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          Thr Ala Ala Gly Gly Thr Cys Gly Ala Ala Ala Thr Cys Ala Ala Gly 
                          325                 330                 335     
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          Gly Ala Ala Gly Thr Gly Cys Ala Gly Cys Thr Gly Cys Thr Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Thr Cys Thr Gly Gly Cys Gly Gly Cys Gly Gly Ala Cys Thr 
                      20                  25                  30          
          Gly Gly Thr Gly Cys Ala Gly Cys Cys Cys Gly Gly Gly Gly Gly Ala 
                  35                  40                  45              
          Thr Cys Cys Cys Thr Gly Cys Gly Gly Cys Thr Thr Thr Cys Cys Thr 
              50                  55                  60                  
          Gly Cys Gly Cys Cys Gly Cys Ala Thr Cys Cys Gly Gly Cys Thr Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Cys Ala Cys Cys Thr Thr Thr Thr Cys Ala Ala Ala Cys Thr Thr Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Gly Ala Ala Thr Gly Thr Cys Gly Thr Gly Gly Gly Thr Cys Ala 
                      100                 105                 110         
          Gly Ala Cys Ala Gly Gly Cys Cys Cys Cys Gly Gly Gly Ala Ala Ala 
                  115                 120                 125             
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          145                 150                 155                 160 
          Gly Ala Thr Cys Gly Gly Gly Thr Ala Gly Ala Ala Cys Cys Thr Ala 
                          165                 170                 175     
          Cys Thr Ala Cys Ala Gly Cys Gly Ala Thr Ala Ala Cys Gly Thr Gly 
                      180                 185                 190         
          Ala Ala Gly Gly Gly Cys Cys Gly Gly Thr Thr Cys Ala Cys Gly Ala 
                  195                 200                 205             
          Thr Cys Thr Cys Cys Cys Gly Cys Gly Ala Cys Ala Ala Cys Thr Cys 
              210                 215                 220                 
          Cys Ala Ala Gly Ala Ala Cys Ala Cys Cys Cys Thr Gly Thr Ala Cys 
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          Cys Thr Ala Cys Thr Gly Gly Gly Gly Cys Cys Ala Gly Gly Gly Gly 
                          325                 330                 335     
          Ala Cys Cys Cys Thr Cys Gly Thr Gly Ala Cys Thr Gly Thr Gly Thr 
                      340                 345                 350         
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                  355         
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          Gly Ala Thr Gly Thr Cys Gly Thr Gly Ala Thr Gly Ala Cys Cys Cys 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Thr Cys Ala Cys Cys Ala Cys Thr Gly Thr Cys Cys Cys Thr 
                      20                  25                  30          
          Thr Cys Cys Thr Gly Thr Gly Ala Cys Thr Cys Cys Cys Gly Gly Ala 
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              50                  55                  60                  
          Cys Gly Thr Gly Cys Ala Ala Gly Ala Gly Cys Ala Gly Cys Cys Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Thr Cys Cys Cys Thr Gly Cys Thr Cys Gly Ala Thr Thr Ala Thr 
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Thr Gly Ala Ala Cys Thr Gly Gly Thr Thr Gly Cys Thr Cys Cys Ala 
                  115                 120                 125             
          Ala Ala Ala Gly Cys Cys Thr Gly Gly Gly Cys Ala Gly Ala Gly Cys 
              130                 135                 140                 
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          145                 150                 155                 160 
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                          165                 170                 175     
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                      180                 185                 190         
          Gly Ala Cys Cys Gly Cys Thr Thr Cys Thr Cys Gly Gly Gly Gly Thr 
                  195                 200                 205             
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          Ala Cys Thr Cys Ala Cys Thr Thr Cys Cys Cys Gly Cys Gly Gly Ala 
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          Cys Cys Thr Thr Cys Gly Gly Ala Cys Ala Ala Gly Gly Cys Ala Cys 
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          Cys Ala Ala Gly Gly Thr Cys Gly Ala Gly Ala Thr Cys Ala Ala Gly 
                          325                 330                 335     
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          Gly Ala Ala Gly Thr Gly Cys Ala Gly Cys Thr Cys Cys Thr Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
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                      20                  25                  30          
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          Ala Gly Cys Cys Thr Gly Ala Gly Gly Cys Thr Gly Ala Gly Cys Thr 
              50                  55                  60                  
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                          85                  90                  95      
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          Gly Thr Thr Cys Cys Gly Gly Ala Cys Gly Gly Ala Cys Cys Thr Ala 
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          Ala Ala Gly Gly Gly Cys Cys Gly Gly Thr Thr Thr Ala Cys Thr Ala 
                  195                 200                 205             
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              50                  55                  60                  
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                      340                 345                 350         
          Cys Ala Thr Cys Gly 
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          Gly Ala Thr Gly Thr Cys Gly Thr Gly Ala Thr Gly Ala Cys Thr Cys 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Thr Cys Gly Cys Cys Cys Cys Thr Cys Thr Cys Cys Cys Thr 
                      20                  25                  30          
          Gly Cys Cys Thr Gly Thr Gly Ala Cys Thr Cys Thr Gly Gly Gly Gly 
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          Gly Ala Ala Cys Cys Cys Gly Cys Gly Thr Cys Cys Ala Thr Thr Thr 
              50                  55                  60                  
          Cys Gly Thr Gly Cys Ala Ala Gly Ala Gly Cys Ala Gly Cys Cys Ala 
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                          85                  90                  95      
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          Thr Thr Ala Ala Cys Thr Gly Gly Cys Thr Gly Cys Thr Gly Cys Ala 
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          Ala Ala Ala Gly Cys Cys Ala Gly Gly Ala Cys Ala Gly Ala Gly Cys 
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          Ala Cys Ala Ala Ala Gly Thr Gly Thr Cys Ala Ala Ala Cys Cys Gly 
                          165                 170                 175     
          Gly Gly Ala Gly Thr Cys Cys Gly Gly Ala Gly Thr Gly Cys Cys Gly 
                      180                 185                 190         
          Gly Ala Cys Ala Gly Ala Thr Thr Cys Ala Gly Cys Gly Gly Cys Thr 
                  195                 200                 205             
          Cys Gly Gly Gly Thr Thr Cys Cys Gly Gly Cys Ala Cys Cys Gly Ala 
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          Cys Thr Thr Cys Ala Cys Cys Cys Thr Cys Ala Ala Ala Ala Thr Cys 
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              50                  55                  60                  
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          Thr Thr Ala Cys Thr Gly Gly Gly Gly Cys Cys Ala Gly Gly Gly Ala 
                          325                 330                 335     
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                          165                 170                 175     
          Ala Gly Ala Cys Thr Cys Cys Gly Gly Ala Gly Thr Gly Cys Cys Thr 
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              50                  55                  60                  
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          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
          Gly Gly Ala Ala Thr Gly Thr Cys Cys Thr Gly Gly Gly Thr Cys Cys 
                      100                 105                 110         
          Gly Cys Cys Ala Ala Gly Cys Ala Cys Cys Gly Gly Gly Ala Ala Ala 
                  115                 120                 125             
          Gly Gly Gly Thr Cys Thr Gly Gly Ala Ala Thr Gly Gly Gly Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Gly Cys Cys Ala Gly Cys Gly Thr Gly Cys Gly Gly Thr Cys Cys Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Cys Gly Gly Cys Gly Gly Ala Cys Gly Gly Ala Cys Thr Thr Ala 
                          165                 170                 175     
          Cys Thr Ala Cys Thr Cys Cys Gly Ala Cys Ala Ala Cys Gly Thr Gly 
                      180                 185                 190         
          Ala Ala Gly Gly Gly Cys Cys Gly Gly Thr Thr Cys Ala Cys Cys Ala 
                  195                 200                 205             
          Thr Cys Thr Cys Ala Ala Gly Gly Gly Ala Thr Ala Ala Cys Thr Cys 
              210                 215                 220                 
          Cys Ala Ala Gly Ala Ala Thr Ala Cys Thr Cys Thr Gly Thr Ala Cys 
          225                 230                 235                 240 
          Thr Thr Gly Cys Ala Ala Ala Thr Gly Ala Ala Cys Thr Cys Gly Cys 
                          245                 250                 255     
          Thr Gly Cys Gly Cys Gly Cys Thr Gly Ala Ala Gly Ala Thr Ala Cys 
                      260                 265                 270         
          Cys Gly Cys Gly Gly Thr Gly Thr Ala Cys Thr Ala Thr Thr Gly Cys 
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          Gly Thr Gly Cys Gly Cys Thr Ala Cys Gly Ala Cys Cys Ala Cys Thr 
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          Ala Cys Thr Cys Cys Gly Gly Thr Ala Cys Cys Ala Gly Cys Gly Ala 
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          Cys Thr Ala Cys Thr Gly Gly Gly Gly Ala Cys Ala Gly Gly Gly Ala 
                          325                 330                 335     
          Ala Cys Cys Cys Thr Thr Gly Thr Gly Ala Cys Cys Gly Thr Gly Thr 
                      340                 345                 350         
          Cys Gly Ala Gly Cys 
                  355         
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          <![CDATA[<400>  63]]>
          Gly Ala Thr Gly Thr Cys Gly Thr Gly Ala Thr Gly Ala Cys Thr Cys 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Thr Cys Gly Cys Cys Cys Cys Thr Cys Thr Cys Cys Cys Thr 
                      20                  25                  30          
          Gly Cys Cys Thr Gly Thr Gly Ala Cys Thr Cys Thr Gly Gly Gly Gly 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ala Cys Cys Cys Gly Cys Gly Thr Cys Cys Ala Thr Thr Thr 
              50                  55                  60                  
          Cys Gly Thr Gly Cys Ala Ala Gly Ala Gly Cys Ala Gly Cys Cys Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Thr Cys Cys Cys Thr Gly Thr Thr Gly Gly Ala Cys Thr Cys Ala 
                          85                  90                  95      
          Gly Ala Cys Gly Gly Ala Ala Ala Gly Ala Cys Cys Thr Ala Cys Cys 
                      100                 105                 110         
          Thr Thr Ala Ala Cys Thr Gly Gly Cys Thr Gly Cys Thr Gly Cys Ala 
                  115                 120                 125             
          Ala Ala Ala Gly Cys Cys Ala Gly Gly Ala Cys Ala Gly Ala Gly Cys 
              130                 135                 140                 
          Cys Cys Gly Cys Ala Gly Ala Gly Gly Cys Thr Gly Ala Thr Cys Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Cys Ala Ala Ala Gly Thr Gly Thr Cys Ala Ala Ala Cys Cys Gly 
                          165                 170                 175     
          Gly Gly Ala Thr Thr Cys Cys Gly Gly Ala Gly Thr Gly Cys Cys Gly 
                      180                 185                 190         
          Gly Ala Cys Ala Gly Ala Thr Thr Cys Ala Gly Cys Gly Gly Cys Thr 
                  195                 200                 205             
          Cys Gly Gly Gly Thr Thr Cys Cys Gly Gly Cys Ala Cys Cys Gly Ala 
              210                 215                 220                 
          Cys Thr Thr Cys Ala Cys Cys Cys Thr Cys Ala Ala Ala Ala Thr Cys 
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                          245                 250                 255     
          Ala Gly Gly Ala Cys Gly Thr Gly Gly Gly Cys Gly Thr Gly Thr Ala 
                      260                 265                 270         
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          Thr Ala Ala Gly Gly Thr Cys Gly Ala Ala Ala Thr Cys Ala Ala Gly 
                          325                 330                 335     
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          Gly Ala Gly Gly Thr Gly Cys Ala Gly Cys Thr Gly Cys Thr Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Thr Cys Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ala Cys Thr 
                      20                  25                  30          
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                  35                  40                  45              
          Thr Cys Cys Cys Thr Gly Ala Gly Ala Cys Thr Cys Thr Cys Thr Thr 
              50                  55                  60                  
          Gly Thr Gly Cys Cys Gly Cys Cys Thr Cys Cys Gly Gly Cys Thr Thr 
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                          85                  90                  95      
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          Gly Cys Gly Gly Cys Gly Gly Ala Cys Gly Gly Ala Cys Thr Thr Ala 
                          165                 170                 175     
          Cys Thr Ala Cys Thr Cys Cys Gly Ala Cys Ala Ala Cys Gly Thr Gly 
                      180                 185                 190         
          Ala Ala Gly Gly Gly Cys Cys Gly Gly Thr Thr Cys Ala Cys Cys Ala 
                  195                 200                 205             
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          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Thr Cys Gly Cys Cys Cys Cys Thr Cys Thr Cys Cys Cys Thr 
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              50                  55                  60                  
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                          85                  90                  95      
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                          165                 170                 175     
          Gly Gly Ala Gly Thr Cys Cys Gly Gly Ala Gly Thr Gly Cys Cys Gly 
                      180                 185                 190         
          Gly Ala Cys Ala Gly Ala Thr Thr Cys Ala Gly Cys Gly Gly Cys Thr 
                  195                 200                 205             
          Cys Gly Gly Gly Thr Thr Cys Cys Gly Gly Cys Ala Cys Cys Gly Ala 
              210                 215                 220                 
          Cys Thr Thr Cys Ala Cys Cys Cys Thr Cys Ala Ala Ala Ala Thr Cys 
          225                 230                 235                 240 
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                          245                 250                 255     
          Ala Gly Gly Ala Cys Gly Thr Gly Gly Gly Cys Gly Thr Gly Thr Ala 
                      260                 265                 270         
          Thr Thr Ala Cys Thr Gly Thr Thr Gly Gly Cys Ala Gly Gly Gly Ala 
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          Ala Cys Cys Cys Ala Cys Thr Thr Thr Cys Cys Thr Cys Gly Gly Thr 
              290                 295                 300                 
          Cys Ala Thr Thr Cys Gly Gly Thr Cys Ala Ala Gly Gly Gly Ala Cys 
          305                 310                 315                 320 
          Thr Ala Ala Gly Gly Thr Cys Gly Ala Ala Ala Thr Cys Ala Ala Gly 
                          325                 330                 335     
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          Gly Ala Ala Gly Thr Gly Cys Ala Gly Cys Thr Thr Cys Thr Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Ala Gly Cys Gly Gly Gly Gly Gly Cys Gly Gly Cys Cys Thr 
                      20                  25                  30          
          Gly Gly Thr Gly Cys Ala Gly Cys Cys Gly Gly Gly Cys Gly Gly Ala 
                  35                  40                  45              
          Thr Cys Cys Cys Thr Gly Ala Gly Ala Cys Thr Gly Thr Cys Cys Thr 
              50                  55                  60                  
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          Thr Ala Cys Cys Thr Thr Cys Thr Cys Cys Ala Ala Cys Thr Ala Cys 
                          85                  90                  95      
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          Gly Cys Cys Ala Ala Gly Cys Ala Cys Cys Cys Gly Gly Ala Ala Ala 
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          Gly Cys Thr Thr Cys Gly Ala Thr Cys Cys Gly Gly Thr Cys Cys Gly 
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          Gly Cys Thr Cys Gly Gly Gly Ala Cys Gly Gly Ala Cys Cys Thr Ala 
                          165                 170                 175     
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                      180                 185                 190         
          Ala Ala Gly Gly Gly Cys Ala Gly Ala Thr Thr Cys Ala Cys Thr Ala 
                  195                 200                 205             
          Thr Thr Ala Gly Cys Cys Gly Gly Gly Ala Cys Ala Ala Cys Ala Gly 
              210                 215                 220                 
          Cys Ala Ala Gly Ala Ala Thr Ala Cys Cys Cys Thr Gly Thr Ala Cys 
          225                 230                 235                 240 
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                          325                 330                 335     
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          Gly Ala Thr Gly Thr Cys Gly Thr Gly Ala Thr Gly Ala Cys Thr Cys 
          1               5                   10                  15      
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              50                  55                  60                  
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                          165                 170                 175     
          Ala Gly Ala Cys Thr Cys Cys Gly Gly Ala Gly Thr Gly Cys Cys Thr 
                      180                 185                 190         
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                  35                  40                  45              
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              50                  55                  60                  
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          305                 310                 315                 320 
          Cys Thr Ala Cys Thr Gly Gly Gly Gly Ala Cys Ala Gly Gly Gly Ala 
                          325                 330                 335     
          Ala Cys Cys Cys Thr Thr Gly Thr Gly Ala Cys Cys Gly Thr Gly Thr 
                      340                 345                 350         
          Cys Gly Ala Gly Cys 
                  355         
          <![CDATA[<210>  69]]>
          <![CDATA[<211>  336]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  69]]>
          Gly Ala Thr Gly Thr Cys Gly Thr Gly Ala Thr Gly Ala Cys Thr Cys 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Thr Cys Gly Cys Cys Cys Cys Thr Cys Thr Cys Cys Cys Thr 
                      20                  25                  30          
          Gly Cys Cys Thr Gly Thr Gly Ala Cys Thr Cys Thr Gly Gly Gly Gly 
                  35                  40                  45              
          Gly Ala Ala Cys Cys Cys Gly Cys Gly Thr Cys Cys Ala Thr Thr Thr 
              50                  55                  60                  
          Cys Gly Thr Gly Cys Ala Ala Gly Ala Gly Cys Ala Gly Cys Cys Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Gly Thr Cys Cys Cys Thr Gly Ala Thr Gly Gly Ala Cys Ala Cys Cys 
                          85                  90                  95      
          Gly Ala Cys Gly Gly Ala Ala Ala Gly Ala Cys Cys Thr Ala Cys Cys 
                      100                 105                 110         
          Thr Thr Ala Ala Cys Thr Gly Gly Cys Thr Gly Cys Thr Gly Cys Ala 
                  115                 120                 125             
          Ala Ala Ala Gly Cys Cys Ala Gly Gly Ala Cys Ala Gly Ala Gly Cys 
              130                 135                 140                 
          Cys Cys Gly Cys Ala Gly Ala Gly Gly Cys Thr Gly Ala Thr Cys Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Cys Ala Ala Ala Gly Thr Gly Thr Cys Ala Ala Ala Cys Cys Gly 
                          165                 170                 175     
          Gly Gly Ala Gly Thr Cys Cys Gly Gly Ala Gly Thr Gly Cys Cys Gly 
                      180                 185                 190         
          Gly Ala Cys Ala Gly Ala Thr Thr Cys Ala Gly Cys Gly Gly Cys Thr 
                  195                 200                 205             
          Cys Gly Gly Gly Thr Thr Cys Cys Gly Gly Cys Ala Cys Cys Gly Ala 
              210                 215                 220                 
          Cys Thr Thr Cys Ala Cys Cys Cys Thr Cys Ala Ala Ala Ala Thr Cys 
          225                 230                 235                 240 
          Thr Cys Cys Cys Gly Cys Gly Thr Cys Gly Ala Gly Gly Cys Cys Gly 
                          245                 250                 255     
          Ala Gly Gly Ala Cys Gly Thr Gly Gly Gly Cys Gly Thr Gly Thr Ala 
                      260                 265                 270         
          Thr Thr Ala Cys Thr Gly Thr Thr Gly Gly Cys Ala Gly Gly Gly Ala 
                  275                 280                 285             
          Ala Cys Cys Cys Ala Cys Thr Thr Thr Cys Cys Thr Cys Gly Gly Ala 
              290                 295                 300                 
          Cys Cys Thr Thr Cys Gly Gly Thr Cys Ala Ala Gly Gly Gly Ala Cys 
          305                 310                 315                 320 
          Thr Ala Ala Gly Gly Thr Cys Gly Ala Ala Ala Thr Cys Ala Ala Gly 
                          325                 330                 335     
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  70]]>
          Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ala Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Val Ile Trp Phe Asp Gly Thr Lys Lys Tyr Tyr Thr Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Thr Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Arg Gly Ile Gly Ala Arg Arg Gly Pro Tyr Tyr Met Asp 
                      100                 105                 110         
          Val Trp Gly Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 
                  115                 120                 125             
          Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly 
              130                 135                 140                 
          Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr 
                          165                 170                 175     
          Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val 
                      180                 185                 190         
          Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn 
                  195                 200                 205             
          Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro 
              210                 215                 220                 
          Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 
                          245                 250                 255     
          Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 
                      260                 265                 270         
          Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 
                  275                 280                 285             
          Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn 
              290                 295                 300                 
          Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro 
                          325                 330                 335     
          Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu 
                      340                 345                 350         
          Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn 
                  355                 360                 365             
          Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 
              370                 375                 380                 
          Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 
          385                 390                 395                 400 
          Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 
                          405                 410                 415     
          Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 
                      420                 425                 430         
          Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 
                  435                 440                 445             
          Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
              450                 
          <![CDATA[<210>  71]]>
          <![CDATA[<211>  214]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  71]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 
          <![CDATA[<210>  72]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  72]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Ser Ile Arg Ser Gly Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ser Asp Asn Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Arg Tyr Asp His Tyr Ser Gly Ser Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 
                  115                 120                 125             
          Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 
              130                 135                 140                 
          Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 
                          165                 170                 175     
          Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 
                  195                 200                 205             
          Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 
              210                 215                 220                 
          Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 
                          245                 250                 255     
          Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 
                      260                 265                 270         
          Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 
                  275                 280                 285             
          Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 
              290                 295                 300                 
          Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 
                          325                 330                 335     
          Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 
                      340                 345                 350         
          Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 
                  355                 360                 365             
          Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 
              370                 375                 380                 
          Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 
          385                 390                 395                 400 
          Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 
                          405                 410                 415     
          Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 
                      420                 425                 430         
          Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
                  435                 440                 445             
          Lys 
          <![CDATA[<210>  73]]>
          <![CDATA[<211>  119]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  73]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Ser Ile Arg Ser Gly Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ser Asp Asn Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Val Arg Tyr Asp His Tyr Ser Gly Ser Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
                      100                 105                 110         
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 
          <![CDATA[<210>  74]]>
          <![CDATA[<211>  4]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  74]]>
          Ala Ala Ala Ala 
          1               
          <![CDATA[<210>  75]]>
          <![CDATA[<211>  4]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  75]]>
          Ala Ala Ala Gly 
          1               
          <![CDATA[<210>  76]]>
          <![CDATA[<211>  4]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  76]]>
          Ala Ala Gly Gly 
          1               
          <![CDATA[<210>  77]]>
          <![CDATA[<211>  219]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  77]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 
                  115                 120                 125             
          Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 
              130                 135                 140                 
          Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 
                          165                 170                 175     
          Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 
                      180                 185                 190         
          Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 
                  195                 200                 205             
          Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215                 
          <![CDATA[<210>  78]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  78]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  79]]>
          <![CDATA[<211>  4]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  79]]>
          Ala Ala Gly Gly 
          1               
          <![CDATA[<210>  80]]>
          <![CDATA[<211>  4]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  80]]>
          Ala Gly Gly Gly 
          1               
          <![CDATA[<210>  81]]>
          <![CDATA[<211>  4]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  81]]>
          Gly Gly Gly Gly 
          1               
          <![CDATA[<210>  82]]>
          <![CDATA[<211>  456]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  82]]>
          Gln Val Glu Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ala Ile Asn Ala Ser Gly Thr Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Lys Gly Asn Thr His Lys Pro Tyr Gly Tyr Val Arg Tyr 
                      100                 105                 110         
          Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser 
                  115                 120                 125             
          Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr 
              130                 135                 140                 
          Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val 
                          165                 170                 175     
          His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser 
                      180                 185                 190         
          Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile 
                  195                 200                 205             
          Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val 
              210                 215                 220                 
          Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 
                          245                 250                 255     
          Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 
                      260                 265                 270         
          Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 
                  275                 280                 285             
          Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 
              290                 295                 300                 
          Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 
          305                 310                 315                 320 
          Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 
                          325                 330                 335     
          Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 
                      340                 345                 350         
          Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr 
                  355                 360                 365             
          Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 
              370                 375                 380                 
          Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 
          385                 390                 395                 400 
          Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 
                          405                 410                 415     
          Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 
                      420                 425                 430         
          Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 
                  435                 440                 445             
          Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
              450                 455     
          <![CDATA[<210>  83]]>
          <![CDATA[<211>  215]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  83]]>
          Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 
                      20                  25                  30          
          Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Ile Tyr Asn Met Pro 
                          85                  90                  95      
          Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 
                      100                 105                 110         
          Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 
                  115                 120                 125             
          Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 
              130                 135                 140                 
          Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 
                          165                 170                 175     
          Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 
                      180                 185                 190         
          Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 
                  195                 200                 205             
          Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210                 215 
          <![CDATA[<210>  84]]>
          <![CDATA[<211>  42]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  84]]>
          Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu Val His His Gln Lys 
          1               5                   10                  15      
          Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Gly Ala Ile Ile 
                      20                  25                  30          
          Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val Ile Ala 
                  35                  40          
          <![CDATA[<210>  85]]>
          <![CDATA[<211>  770]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  85]]>
          Met Leu Pro Gly Leu Ala Leu Leu Leu Leu Ala Ala Trp Thr Ala Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ala Leu Glu Val Pro Thr Asp Gly Asn Ala Gly Leu Leu Ala Glu Pro 
                      20                  25                  30          
          Gln Ile Ala Met Phe Cys Gly Arg Leu Asn Met His Met Asn Val Gln 
                  35                  40                  45              
          Asn Gly Lys Trp Asp Ser Asp Pro Ser Gly Thr Lys Thr Cys Ile Asp 
              50                  55                  60                  
          Thr Lys Glu Gly Ile Leu Gln Tyr Cys Gln Glu Val Tyr Pro Glu Leu 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Ile Thr Asn Val Val Glu Ala Asn Gln Pro Val Thr Ile Gln Asn 
                          85                  90                  95      
          Trp Cys Lys Arg Gly Arg Lys Gln Cys Lys Thr His Pro His Phe Val 
                      100                 105                 110         
          Ile Pro Tyr Arg Cys Leu Val Gly Glu Phe Val Ser Asp Ala Leu Leu 
                  115                 120                 125             
          Val Pro Asp Lys Cys Lys Phe Leu His Gln Glu Arg Met Asp Val Cys 
              130                 135                 140                 
          Glu Thr His Leu His Trp His Thr Val Ala Lys Glu Thr Cys Ser Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Lys Ser Thr Asn Leu His Asp Tyr Gly Met Leu Leu Pro Cys Gly Ile 
                          165                 170                 175     
          Asp Lys Phe Arg Gly Val Glu Phe Val Cys Cys Pro Leu Ala Glu Glu 
                      180                 185                 190         
          Ser Asp Asn Val Asp Ser Ala Asp Ala Glu Glu Asp Asp Ser Asp Val 
                  195                 200                 205             
          Trp Trp Gly Gly Ala Asp Thr Asp Tyr Ala Asp Gly Ser Glu Asp Lys 
              210                 215                 220                 
          Val Val Glu Val Ala Glu Glu Glu Glu Val Ala Glu Val Glu Glu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Glu Ala Asp Asp Asp Glu Asp Asp Glu Asp Gly Asp Glu Val Glu Glu 
                          245                 250                 255     
          Glu Ala Glu Glu Pro Tyr Glu Glu Ala Thr Glu Arg Thr Thr Ser Ile 
                      260                 265                 270         
          Ala Thr Thr Thr Thr Thr Thr Thr Glu Ser Val Glu Glu Val Val Arg 
                  275                 280                 285             
          Glu Val Cys Ser Glu Gln Ala Glu Thr Gly Pro Cys Arg Ala Met Ile 
              290                 295                 300                 
          Ser Arg Trp Tyr Phe Asp Val Thr Glu Gly Lys Cys Ala Pro Phe Phe 
          305                 310                 315                 320 
          Tyr Gly Gly Cys Gly Gly Asn Arg Asn Asn Phe Asp Thr Glu Glu Tyr 
                          325                 330                 335     
          Cys Met Ala Val Cys Gly Ser Ala Met Ser Gln Ser Leu Leu Lys Thr 
                      340                 345                 350         
          Thr Gln Glu Pro Leu Ala Arg Asp Pro Val Lys Leu Pro Thr Thr Ala 
                  355                 360                 365             
          Ala Ser Thr Pro Asp Ala Val Asp Lys Tyr Leu Glu Thr Pro Gly Asp 
              370                 375                 380                 
          Glu Asn Glu His Ala His Phe Gln Lys Ala Lys Glu Arg Leu Glu Ala 
          385                 390                 395                 400 
          Lys His Arg Glu Arg Met Ser Gln Val Met Arg Glu Trp Glu Glu Ala 
                          405                 410                 415     
          Glu Arg Gln Ala Lys Asn Leu Pro Lys Ala Asp Lys Lys Ala Val Ile 
                      420                 425                 430         
          Gln His Phe Gln Glu Lys Val Glu Ser Leu Glu Gln Glu Ala Ala Asn 
                  435                 440                 445             
          Glu Arg Gln Gln Leu Val Glu Thr His Met Ala Arg Val Glu Ala Met 
              450                 455                 460                 
          Leu Asn Asp Arg Arg Arg Leu Ala Leu Glu Asn Tyr Ile Thr Ala Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Gln Ala Val Pro Pro Arg Pro Arg His Val Phe Asn Met Leu Lys Lys 
                          485                 490                 495     
          Tyr Val Arg Ala Glu Gln Lys Asp Arg Gln His Thr Leu Lys His Phe 
                      500                 505                 510         
          Glu His Val Arg Met Val Asp Pro Lys Lys Ala Ala Gln Ile Arg Ser 
                  515                 520                 525             
          Gln Val Met Thr His Leu Arg Val Ile Tyr Glu Arg Met Asn Gln Ser 
              530                 535                 540                 
          Leu Ser Leu Leu Tyr Asn Val Pro Ala Val Ala Glu Glu Ile Gln Asp 
          545                 550                 555                 560 
          Glu Val Asp Glu Leu Leu Gln Lys Glu Gln Asn Tyr Ser Asp Asp Val 
                          565                 570                 575     
          Leu Ala Asn Met Ile Ser Glu Pro Arg Ile Ser Tyr Gly Asn Asp Ala 
                      580                 585                 590         
          Leu Met Pro Ser Leu Thr Glu Thr Lys Thr Thr Val Glu Leu Leu Pro 
                  595                 600                 605             
          Val Asn Gly Glu Phe Ser Leu Asp Asp Leu Gln Pro Trp His Ser Phe 
              610                 615                 620                 
          Gly Ala Asp Ser Val Pro Ala Asn Thr Glu Asn Glu Val Glu Pro Val 
          625                 630                 635                 640 
          Asp Ala Arg Pro Ala Ala Asp Arg Gly Leu Thr Thr Arg Pro Gly Ser 
                          645                 650                 655     
          Gly Leu Thr Asn Ile Lys Thr Glu Glu Ile Ser Glu Val Lys Met Asp 
                      660                 665                 670         
          Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu Val His His Gln Lys Leu 
                  675                 680                 685             
          Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Gly Ala Ile Ile Gly 
              690                 695                 700                 
          Leu Met Val Gly Gly Val Val Ile Ala Thr Val Ile Val Ile Thr Leu 
          705                 710                 715                 720 
          Val Met Leu Lys Lys Lys Gln Tyr Thr Ser Ile His His Gly Val Val 
                          725                 730                 735     
          Glu Val Asp Ala Ala Val Thr Pro Glu Glu Arg His Leu Ser Lys Met 
                      740                 745                 750         
          Gln Gln Asn Gly Tyr Glu Asn Pro Thr Tyr Lys Phe Phe Glu Gln Met 
                  755                 760                 765             
          Gln Asn 
              770 
          <![CDATA[<210>  86]]>
          <![CDATA[<211>  993]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  86]]>
          Gly Cys Cys Ala Gly Cys Ala Cys Thr Ala Ala Gly Gly Gly Gly Cys 
          1               5                   10                  15      
          Cys Thr Ala Gly Cys Gly Thr Cys Thr Thr Thr Cys Cys Gly Cys Thr 
                      20                  25                  30          
          Gly Gly Cys Cys Cys Cys Gly Thr Cys Cys Thr Cys Cys Ala Ala Gly 
                  35                  40                  45              
          Thr Cys Cys Ala Cys Thr Thr Cys Gly Gly Gly Thr Gly Gly Ala Ala 
              50                  55                  60                  
          Cys Cys Gly Cys Gly Gly Cys Ala Cys Thr Gly Gly Gly Gly Thr Gly 
          65                  70                  75                  80  
          Cys Cys Thr Cys Gly Thr Gly Ala Ala Gly Gly Ala Cys Thr Ala Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Thr Cys Cys Cys Cys Gly Ala Gly Cys Cys Gly Gly Thr Cys Ala 
                      100                 105                 110         
          Cys Cys Gly Thr Gly Thr Cys Cys Thr Gly Gly Ala Ala Cys Thr Cys 
                  115                 120                 125             
          Gly Gly Gly Ala Gly Cys Cys Cys Thr Gly Ala Cys Cys Thr Cys Cys 
              130                 135                 140                 
          Gly Gly Ala Gly Thr Gly Cys Ala Thr Ala Cys Thr Thr Thr Cys Cys 
          145                 150                 155                 160 
          Cys Thr Gly Cys Gly Gly Thr Gly Cys Thr Gly Cys Ala Gly Thr Cys 
                          165                 170                 175     
          Cys Thr Cys Cys Gly Gly Gly Cys Thr Cys Thr Ala Cys Thr Cys Gly 
                      180                 185                 190         
          Cys Thr Gly Thr Cys Ala Ala Gly Cys Gly Thr Gly Gly Thr Cys Ala 
                  195                 200                 205             
          Cys Cys Gly Thr Cys Cys Cys Gly Ala Gly Cys Thr Cys Ala Thr Cys 
              210                 215                 220                 
          Cys Cys Thr Gly Gly Gly Thr Ala Cys Thr Cys Ala Gly Ala Cys Cys 
          225                 230                 235                 240 
          Thr Ala Cys Ala Thr Thr Thr Gly Cys Ala Ala Cys Gly Thr Gly Ala 
                          245                 250                 255     
          Ala Cys Cys Ala Cys Ala Ala Ala Cys Cys Thr Thr Cys Cys Ala Ala 
                      260                 265                 270         
          Cys Ala Cys Cys Ala Ala Gly Gly Thr Cys Gly Ala Cys Ala Ala Gly 
                  275                 280                 285             
          Ala Ala Ala Gly Thr Gly Gly Ala Gly Cys Cys Thr Ala Ala Gly Ala 
              290                 295                 300                 
          Gly Cys Thr Gly Cys Gly Ala Cys Ala Ala Gly Ala Cys Cys Cys Ala 
          305                 310                 315                 320 
          Cys Ala Cys Cys Thr Gly Thr Cys Cys Cys Cys Cys Gly Thr Gly Thr 
                          325                 330                 335     
          Cys Cys Cys Gly Cys Cys Cys Cys Thr Gly Ala Gly Cys Thr Gly Cys 
                      340                 345                 350         
          Thr Gly Gly Gly Cys Gly Gly Cys Cys Cys Cys Ala Gly Cys Gly Thr 
                  355                 360                 365             
          Gly Thr Thr Cys Cys Thr Cys Thr Thr Cys Cys Cys Gly Cys Cys Thr 
              370                 375                 380                 
          Ala Ala Gly Cys Cys Gly Ala Ala Gly Gly Ala Cys Ala Cys Thr Cys 
          385                 390                 395                 400 
          Thr Gly Ala Thr Gly Ala Thr Cys Thr Cys Gly Ala Gly Ala Ala Cys 
                          405                 410                 415     
          Cys Cys Cys Thr Gly Ala Ala Gly Thr Gly Ala Cys Cys Thr Gly Thr 
                      420                 425                 430         
          Gly Thr Gly Gly Thr Gly Gly Thr Gly Gly Ala Thr Gly Thr Gly Thr 
                  435                 440                 445             
          Cys Cys Cys Ala Cys Gly Ala Gly Gly Ala Thr Cys Cys Gly Gly Ala 
              450                 455                 460                 
          Ala Gly Thr Gly Ala Ala Gly Thr Thr Cys Ala Ala Thr Thr Gly Gly 
          465                 470                 475                 480 
          Thr Ala Cys Gly Thr Gly Gly Ala Cys Gly Gly Ala Gly Thr Gly Gly 
                          485                 490                 495     
          Ala Ala Gly Thr Cys Cys Ala Thr Ala Ala Cys Gly Cys Cys Ala Ala 
                      500                 505                 510         
          Gly Ala Cys Cys Ala Ala Gly Cys Cys Cys Cys Gly Cys Gly Ala Gly 
                  515                 520                 525             
          Gly Ala Ala Cys Ala Gly Thr Ala Cys Ala Ala Cys Thr Cys Ala Ala 
              530                 535                 540                 
          Cys Thr Thr Ala Cys Cys Gly Gly Gly Thr Gly Gly Thr Gly Thr Cys 
          545                 550                 555                 560 
          Ala Gly Thr Gly Cys Thr Gly Ala Cys Cys Gly Thr Gly Cys Thr Gly 
                          565                 570                 575     
          Cys Ala Cys Cys Ala Ala Gly Ala Thr Thr Gly Gly Cys Thr Gly Ala 
                      580                 585                 590         
          Ala Cys Gly Gly Gly Ala Ala Gly Gly Ala Gly Thr Ala Cys Ala Ala 
                  595                 600                 605             
          Gly Thr Gly Cys Ala Ala Ala Gly Thr Cys Thr Cys Cys Ala Ala Cys 
              610                 615                 620                 
          Ala Ala Gly Gly Cys Gly Cys Thr Gly Cys Cys Gly Gly Cys Cys Cys 
          625                 630                 635                 640 
          Cys Cys Ala Thr Thr Gly Ala Ala Ala Ala Gly Ala Cys Cys Ala Thr 
                          645                 650                 655     
          Cys Ala Gly Cys Ala Ala Gly Gly Cys Thr Ala Ala Gly Gly Gly Cys 
                      660                 665                 670         
          Cys Ala Gly Cys Cys Cys Cys Gly Gly Gly Ala Ala Cys Cys Ala Cys 
                  675                 680                 685             
          Ala Gly Gly Thr Cys Thr Ala Cys Ala Cys Cys Thr Thr Gly Cys Cys 
              690                 695                 700                 
          Cys Cys Cys Thr Thr Cys Cys Cys Gly Gly Gly Ala Gly Gly Ala Ala 
          705                 710                 715                 720 
          Ala Thr Gly Ala Cys Cys Ala Ala Gly Ala Ala Cys Cys Ala Ala Gly 
                          725                 730                 735     
          Thr Gly Thr Cys Gly Cys Thr Gly Ala Cys Gly Thr Gly Cys Cys Thr 
                      740                 745                 750         
          Gly Gly Thr Cys Ala Ala Gly Gly Gly Cys Thr Thr Thr Thr Ala Thr 
                  755                 760                 765             
          Cys Cys Ala Thr Cys Thr Gly Ala Cys Ala Thr Cys Gly Cys Cys Gly 
              770                 775                 780                 
          Thr Gly Gly Ala Gly Thr Gly Gly Gly Ala Ala Ala Gly Cys Ala Ala 
          785                 790                 795                 800 
          Cys Gly Gly Cys Cys Ala Gly Cys Cys Gly Gly Ala Ala Ala Ala Cys 
                          805                 810                 815     
          Ala Ala Cys Thr Ala Cys Ala Ala Gly Ala Cys Thr Ala Cys Cys Cys 
                      820                 825                 830         
          Cys Gly Cys Cys Thr Gly Thr Gly Cys Thr Gly Gly Ala Cys Thr Cys 
                  835                 840                 845             
          Cys Gly Ala Cys Gly Gly Cys Thr Cys Gly Thr Thr Cys Thr Thr Cys 
              850                 855                 860                 
          Cys Thr Gly Thr Ala Thr Thr Cys Cys Ala Ala Gly Cys Thr Cys Ala 
          865                 870                 875                 880 
          Cys Cys Gly Thr Gly Gly Ala Thr Ala Ala Gly Thr Cys Cys Ala Gly 
                          885                 890                 895     
          Ala Thr Gly Gly Cys Ala Gly Cys Ala Gly Gly Gly Cys Ala Ala Thr 
                      900                 905                 910         
          Gly Thr Gly Thr Thr Cys Ala Gly Cys Thr Gly Cys Ala Gly Cys Gly 
                  915                 920                 925             
          Thr Gly Ala Thr Gly Cys Ala Thr Gly Ala Gly Gly Cys Cys Cys Thr 
              930                 935                 940                 
          Gly Cys Ala Cys Ala Ala Cys Cys Ala Cys Thr Ala Cys Ala Cys Thr 
          945                 950                 955                 960 
          Cys Ala Gly Ala Ala Ala Thr Cys Ala Cys Thr Gly Thr Cys Cys Cys 
                          965                 970                 975     
          Thr Thr Thr Cys Cys Cys Cys Cys Gly Gly Ala Ala Ala Gly Thr Ala 
                      980                 985                 990         
          Ala 
          <![CDATA[<210>  87]]>
          <![CDATA[<211>  324]]>
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          Cys Gly Ala Ala Cys Thr Gly Thr Gly Gly Cys Thr Gly Cys Ala Cys 
          1               5                   10                  15      
          Cys Ala Thr Cys Thr Gly Thr Cys Thr Thr Cys Ala Thr Cys Thr Thr 
                      20                  25                  30          
          Cys Cys Cys Gly Cys Cys Ala Thr Cys Thr Gly Ala Thr Gly Ala Gly 
                  35                  40                  45              
          Cys Ala Gly Thr Thr Gly Ala Ala Ala Thr Cys Thr Gly Gly Ala Ala 
              50                  55                  60                  
          Cys Thr Gly Cys Cys Thr Cys Thr Gly Thr Thr Gly Thr Gly Thr Gly 
          65                  70                  75                  80  
          Cys Cys Thr Gly Cys Thr Gly Ala Ala Thr Ala Ala Cys Thr Thr Cys 
                          85                  90                  95      
          Thr Ala Thr Cys Cys Cys Ala Gly Ala Gly Ala Gly Gly Cys Cys Ala 
                      100                 105                 110         
          Ala Ala Gly Thr Ala Cys Ala Gly Thr Gly Gly Ala Ala Gly Gly Thr 
                  115                 120                 125             
          Gly Gly Ala Thr Ala Ala Cys Gly Cys Cys Cys Thr Cys Cys Ala Ala 
              130                 135                 140                 
          Thr Cys Gly Gly Gly Thr Ala Ala Cys Thr Cys Cys Cys Ala Gly Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Gly Ala Gly Thr Gly Thr Cys Ala Cys Ala Gly Ala Gly Cys Ala 
                          165                 170                 175     
          Gly Gly Ala Cys Ala Gly Cys Ala Ala Gly Gly Ala Cys Ala Gly Cys 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Cys Thr Ala Cys Ala Gly Cys Cys Thr Cys Ala Gly Cys Ala 
                  195                 200                 205             
          Gly Cys Ala Cys Cys Cys Thr Gly Ala Cys Gly Cys Thr Gly Ala Gly 
              210                 215                 220                 
          Cys Ala Ala Ala Gly Cys Ala Gly Ala Cys Thr Ala Cys Gly Ala Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Ala Ala Ala Cys Ala Cys Ala Ala Ala Gly Thr Cys Thr Ala Cys Gly 
                          245                 250                 255     
          Cys Cys Thr Gly Cys Gly Ala Ala Gly Thr Cys Ala Cys Cys Cys Ala 
                      260                 265                 270         
          Thr Cys Ala Gly Gly Gly Cys Cys Thr Gly Ala Gly Cys Thr Cys Gly 
                  275                 280                 285             
          Cys Cys Cys Gly Thr Cys Ala Cys Ala Ala Ala Gly Ala Gly Cys Thr 
              290                 295                 300                 
          Thr Cys Ala Ala Cys Ala Gly Gly Gly Gly Ala Gly Ala Gly Thr Gly 
          305                 310                 315                 320 
          Thr Thr Ala Ala 
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          <![CDATA[<400>  88]]>
          Gly Phe Thr Phe Ser Asn Xaa Gly Met Ser 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  89]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<222>  (2)..(2)]]>
          <![CDATA[<223>  X = I或V]]>
          <![CDATA[<400>  89]]>
          Ser Xaa Arg Ser Gly Ser Gly Arg Thr Tyr Tyr Ser Asp Asn Val Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
          <![CDATA[<210>  90]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<222>  (5)..(5)]]>
          <![CDATA[<223>  X = S或T]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (7)..(7)]]>
          <![CDATA[<223>  X = S或T]]>
          <![CDATA[<400>  90]]>
          Tyr Asp His Tyr Xaa Gly Xaa Ser Asp Tyr 
          1               5                   10  
          <![CDATA[<210>  91]]>
          <![CDATA[<211>  16]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  91]]>
          Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Tyr Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn 
          1               5                   10                  15      
          <![CDATA[<210>  92]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<223>  X = K或R]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (3)..(3)]]>
          <![CDATA[<223>  X = S或T]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (7)..(7)]]>
          <![CDATA[<223>  X = S或T]]>
          <![CDATA[<400>  92]]>
          Xaa Val Xaa Asn Arg Asp Xaa 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  93]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<222>  (9)..(9)]]>
          <![CDATA[<223>  X = S或T]]>
          <![CDATA[<400>  93]]>
          Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Arg Xaa 
          1               5                   
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (9)..(9)]]>
          <![CDATA[<223>  X = S或T]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<222>  (11)..(11)]]>
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          <![CDATA[<400>  94]]>
          Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Arg Xaa Phe Xaa 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  95]]>
          <![CDATA[<211>  10]]>
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          <![CDATA[<222>  (5)..(5)]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (7)..(7)]]>
          <![CDATA[<223>  X = Y或F]]>
          <![CDATA[<400>  95]]>
          Gly Phe Thr Phe Xaa Asn Xaa Gly Met Ser 
          1               5                   10  
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<222>  (2)..(2)]]>
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          Ser Xaa Arg Ser Gly Xaa Xaa Arg Thr Tyr Tyr Ser Asp Asn Val Lys 
          1               5                   10                  15      
          Gly 
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          <![CDATA[<223>  X = K或R]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<222>  (7)..(7)]]>
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          <![CDATA[<400>  97]]>
          Xaa Ser Ser Gln Ser Leu Xaa Asp Xaa Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<211>  7]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (1)..(1)]]>
          <![CDATA[<223>  X = K或R]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (3)..(3)]]>
          <![CDATA[<223>  X = S或T]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<222>  (6)..(6)]]>
          <![CDATA[<223>  X = E或D]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (7)..(7)]]>
          <![CDATA[<223>  X = S或T]]>
          <![CDATA[<400>  98]]>
          Xaa Val Xaa Asn Arg Xaa Xaa 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  99]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<222>  (9)..(9)]]>
          <![CDATA[<223>  X = S或T]]>
          <![CDATA[<400>  99]]>
          Trp Gln Gly Xaa His Phe Pro Arg Xaa 
          1               5                   
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<222>  (9)..(9)]]>
          <![CDATA[<223>  X = S或T]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (11)..(11)]]>
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          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (12)..(12)]]>
          <![CDATA[<223>  X = F或Y]]>
          <![CDATA[<400>  100]]>
          Trp Gln Gly Thr His Phe Pro Arg Xaa Phe Xaa Xaa 
          1               5                   10          
          <![CDATA[<210>  101]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  101]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Arg Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110         
          <![CDATA[<210>  102]]>
          <![CDATA[<211>  112]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成肽]]>
          <![CDATA[<400>  102]]>
          Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser 
                      20                  25                  30          
          Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Leu Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 
                  35                  40                  45              
          Pro Gln Arg Leu Ile Tyr Leu Val Ser Lys Leu Asp Ser Gly Val Pro 
              50                  55                  60                  
          Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Trp Gln Gly 
                          85                  90                  95      
          Thr His Phe Pro Arg Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105                 110

Claims

一種特異性結合至Aβ肽的抗體或其片段，其包括包含重鏈CDR1、CDR2及CDR3之重鏈可變區及包含輕鏈CDR1、CDR2及CDR3之輕鏈可變區，其中該重鏈CDR1、CDR2及CDR3及該輕鏈CDR1、CDR2及CDR3係如針對表1A及表1B中的抗體中之一者所顯示。
如請求項1之抗體或其片段，其中該重鏈可變區係如針對表1A及表1B中的抗體中之一者所顯示。
如請求項1之抗體或其片段，其中該輕鏈可變區係如針對表1A及表1B中的抗體中之一者所顯示。
一種特異性結合至Aβ肽的抗體或其片段，其包括包含重鏈CDR1、CDR2及CDR3之重鏈可變區及包含輕鏈CDR1、CDR2及CDR3之輕鏈可變區，其中重鏈CDR1包含SEQ ID NO: 16、19或20中之一者，重鏈CDR2包含SEQ ID NO: 20、21、22或23中之一者，重鏈CDR3包含SEQ ID NO: 18、24或25中之一者，輕鏈CDR1包含SEQ ID NO: 26、29、31或32中之一者，輕鏈CDR2包含SEQ ID NO: 33、34、35或36中之一者，及輕鏈CDR3包含SEQ ID NO: 28、38或39中之一者。
如請求項1或請求項4之抗體或其片段，其中不包括該等CDR的該重鏈可變區與SEQ ID NO:3、4、5、6及7之胺基酸序列具有至少95%一致性，及不包括該等CDR的該輕鏈可變區與選自SEQ ID NO: 8、9、10、11、12、13、14及15之胺基酸序列具有至少95%一致性。
如請求項5之抗體或其片段，其中不包括該等CDR的該重鏈可變區與選自SEQ ID NO: 3、4、5、6及7之胺基酸序列具有至少98%一致性，及不包括該等CDR的該輕鏈可變區與選自SEQ ID NO: 8、9、10、11、12、13、14及15之胺基酸序列具有至少98%一致性。
如請求項6之抗體或其片段，其中重鏈可變區係選自SEQ ID NO: 3、4、5、6及7，及該輕鏈可變區係選自SEQ ID NO: 8、9、10、11、12、13、14及15。
一種特異性結合至Aβ肽的抗體或其片段，其包括包含重鏈CDR1、CDR2及CDR3之重鏈可變區及包含輕鏈CDR1、CDR2及CDR3之輕鏈可變區，其中：重鏈CDR1包含胺基酸序列GFTFSNX ₁GMS，其中X ₁為Y或F (SEQ ID NO: 88)；重鏈CDR2包含胺基酸序列SX ₁RSGSGRTYYSDNVKG，其中X ₁為I或V (SEQ ID NO: 89)；重鏈CDR3包含胺基酸序列YDHYX ₁GX ₂SDY，其中X ₁為S或T且X ₂為S或T (SEQ ID NO: 90)；輕鏈CDR1包含胺基酸序列KSSQSLLDYDGKTYLN (SEQ ID NO: 91)；輕鏈CDR2包含胺基酸序列X ₁VX ₂NRDX ₃，其中X ₁= K或R，X ₂為S或T，且X ₃為S或T (SEQ ID NO: 92)；輕鏈CDR3包含胺基酸序列WQGTHFPRX ₁，其中X ₁為S或T (SEQ ID NO: 93)。
如請求項8之抗體或其片段，其中輕鏈CDR3包含WQGTHFPRX ₁FX ₂，其中X ₁為S或T且X ₂為F或Y (SEQ ID NO: 94)。
一種特異性結合至Aβ肽的抗體或其片段，其包括包含重鏈CDR1、CDR2及CDR3之重鏈可變區及包括包含輕鏈CDR1、CDR2及CDR3之輕鏈可變區，其中：重鏈CDR1包含胺基酸序列GFTFX ₁NX ₂GMS，其中X ₁為S或A，且X ₂為Y或F (SEQ ID NO: 95)；重鏈CDR2包含胺基酸序列SX ₁RSGX ₂X ₃RTYYSDNVKG，其中X ₁為I或V，X ₂為S或G且X ₃為S或G (SEQ ID NO: 96)；重鏈CDR3包含胺基酸序列YDHYX ₁GX ₂SDY，其中X ₁為S或T且X ₂為S或T (SEQ ID NO: 90)；輕鏈CDR1包含胺基酸序列X ₁SSQSLX ₂DX ₃DGKTYLN，其中X ₁為K或R，X ₂為V、M或L，且X ₃為Y、T或S (SEQ ID NO: 97)；輕鏈CDR2包含胺基酸序列X ₁VX ₂NRX ₃X ₄，其中X ₁= K或R，X ₂為S或T，且X ₃為E或D，且X ₄為S或T (SEQ ID NO: 98)；輕鏈CDR3包含胺基酸序列WQGX ₁HFPRX ₂，其中X ₁為S或T，且X ₂為S或T (SEQ ID NO: 99)。
如請求項10之抗體或其片段，其中輕鏈CDR3包含WQGTHFPRX ₁FX ₂X ₃，其中X ₁為S或T，X ₂為S或T且X ₃為F或Y (SEQ ID NO: 100)。
如請求項1至11中任一項之抗體或其片段，其中該抗體係人類化。
如請求項1至11中任一項之抗體或其片段，其中該抗體係人類IgG1。
如請求項1至11中任一項之抗體或其片段，其中該抗體係全抗體(full antibody)、嵌合抗體、CDR移植抗體或重組抗體。
如請求項1至11中任一項之抗體或其片段，其中該片段係Fab、Fab′、F(ab′)2、Fabc或Fv。
如請求項1至11中任一項之抗體或其片段，其進一步包括包含與SEQ ID NO:40具有至少95%一致性之胺基酸序列之重鏈恆定區。
如請求項1至11中任一項之抗體或其片段，其進一步包括包含與SEQ ID NO:41具有至少95%一致性之胺基酸序列之輕鏈恆定區。
如請求項1至17中任一項之抗體或其片段，其中該抗體特異性結合至具有包含來自Aβ的胺基酸1至7之三個或更多個胺基酸位置之胺基酸序列之抗原決定基。
一種核酸，其編碼如請求項1至18中任一項之抗體或片段之重鏈及/或輕鏈。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至19中任一項之抗體或其片段，及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。
一種製造如請求項1至18中任一項之抗體或其片段之方法，該方法包括： (a)培養經編碼該抗體或其片段之重鏈及輕鏈之核酸轉形之細胞，使得該等細胞分泌該抗體或其片段；及 (b)自細胞培養物純化該抗體或其片段。
一種製造會產生如請求項1至18中任一項之抗體或其片段之細胞系之方法，該方法包括： (a)將編碼該抗體或其片段之重鏈及輕鏈之載體及可選擇之標記引入細胞中； (b)使該等細胞在可選擇具有增加載體拷貝數之細胞之條件下繁殖； (c)自該等所選細胞分離單個細胞；及 (d)儲存依據抗體或其片段之產量所選擇的單個細胞選殖的細胞。
如請求項22之方法，其進一步包括在選擇性條件下繁殖該等細胞且篩選天然表現及分泌至少100 mg/L/10^6個細胞/24小時的細胞系。
一種預防或治療患者之類澱粉生成性疾病的方法，該方法包括對該患者投與有效劑量之如請求項1至18中任一項之抗體或片段。
如請求項24之方法，其中該類澱粉生成性疾病係全身性類澱粉變性、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、成年期發病型糖尿病(mature onset diabetes)、帕金森氏症(Parkinson's disease)、杭丁頓氏舞蹈症(Huntington's disease)、額顳葉失智、唐氏症候群(Down's syndrome)或輕度認知障礙。
一種治療經診斷患有阿茲海默氏症的患者之方法，該方法包括以有效治療該疾病的方案對患有該疾病的患者投與如請求項1至18中任一項之抗體或其片段。
一種在已由遺傳或生化標記確定阿茲海默氏症疾病風險的患者中降低阿茲海默氏症風險或延遲其發作之方法，該方法包括以有效降低該疾病風險或延遲該疾病發作之方案對患者投與如請求項1至18中任一項之抗體或其片段。
一種在患有類澱粉生成性疾病相關病症或疾病的個體中改善認知之方法，該方法包括對該個體投與有效量之如請求項1至18中任一項之抗體或其片段。
如請求項28之方法，其中該類澱粉生成性疾病係全身性類澱粉變性、阿茲海默氏症、成年期發病型糖尿病、帕金森氏症、杭丁頓氏舞蹈症、額顳葉失智、唐氏症候群或輕度認知障礙。
一種治療人類個體之唐氏症候群或臨床或臨床前阿茲海默氏症之方法，該方法包括對該人類個體投與有效量之如請求項1至18中任一項之抗體或片段。
一種抑制人類個體之類澱粉斑塊之形成之方法，該方法包括對該人類個體投與有效量之如請求項1至18中任一項之抗體或片段。
一種減少人類個體腦中之類澱粉斑塊之方法，該方法包括對該人類個體投與有效量之如請求項1至18中任一項之人類化抗體或片段。
一種抑制或減少患有類澱粉生成性疾病或處在發展類澱粉生成性疾病風險中的個體中類澱粉斑塊之方法，該方法包括對該個體投與如請求項1至18中任一項之抗體的有效方案，藉此抑制或減少該個體之類澱粉斑塊。
如請求項31至33中任一項之方法，其中該類澱粉斑塊包含Aβ _1-42、Aβ的焦麩胺酸物質(例如Aβ _pE3-42)或其組合。
一種偵測患有類澱粉生成性疾病或處在類澱粉生成性疾病風險的個體之類澱粉斑塊之方法，該方法包括對個體投與如請求項1至18中任一項之抗體或其片段，及偵測該個體之結合至Aβ的抗體或其片段。
如請求項35之方法，其中該類澱粉生成性疾病係全身性類澱粉變性、阿茲海默氏症、成年期發病型糖尿病、帕金森氏症、杭丁頓氏舞蹈症、額顳葉失智、唐氏症候群或輕度認知障礙。
如請求項35之方法，其中該抗體或其片段係經過標記。
如請求項35之方法，其中該抗體或其片段係用螢光標記、順磁性標記或放射性標記進行標記。
如請求項38之方法，其中該放射性標記係使用正電子發射斷層掃描(PET)或單光子發射電腦斷層掃描(SPECT)偵測。
一種在進行類澱粉生成性疾病治療的個體中測定治療效力之方法，該方法包括： (a)在藉由對個體投與如請求項1至18中任一項之抗體或其片段進行治療之前，測定該個體中類澱粉斑塊之第一濃度，及偵測該個體中結合至Aβ的抗體或其片段之第一量， (b)對該個體投與該治療， (c)在藉由對個體投與該抗體或其片段進行治療之後，測定該個體中類澱粉斑塊之第二濃度，及偵測該個體之結合至Aβ的抗體或其片段，其中該類澱粉斑塊濃度的降低指示對治療有陽性反應。
一種在進行類澱粉生成性疾病治療的個體中測定治療效力之方法，該方法包括： (a)在藉由對個體投與如請求項1至18中任一項之抗體或其片段進行治療之前，測定該個體中類澱粉斑塊之第一濃度，及偵測該個體之結合至Aβ的抗體或其片段之第一量， (b)對該個體投與該治療， (c)在藉由對個體投與該抗體或其片段進行治療之後，測定該個體中類澱粉斑塊之第二濃度，及偵測該個體之結合至Aβ的抗體或其片段之第二量，其中該類澱粉斑塊濃度沒有變化或類澱粉斑塊的小幅增加指示對治療有陽性反應。
一種促進人類個體之Aβ清除之方法，該方法包括對該個體投與如請求項1至18中任一項之抗體或片段的有效方案。
如請求項42之方法，其中該Aβ係存在於該個體的腦組織中。
一種清除人類個體之Aβ之方法，該方法包括對該個體投與如請求項1至18中任一項之抗體或片段的有效方案。
如請求項44之方法，其中該Aβ係存在於該個體的腦組織中。
一種減少人類個體之Aβ之方法，該方法包括對該個體投與如請求項1至18中任一項之抗體或片段的有效方案。
如請求項46之方法，其中該Aβ係存在於該個體的腦組織中。
一種減少人類個體之Aβ積聚或聚集之方法，該方法包括對該個體投與如請求項1至18中任一項之抗體或片段的有效方案。
如請求項48之方法，其中該Aβ係存在於該個體的腦組織中。
一種抑制人類個體之Aβ積聚或聚集之方法，該方法包括對該個體投與如請求項1至18中任一項之抗體或片段的有效方案。
如請求項50之方法，其中該Aβ係存在於該個體的腦組織中。
一種促進患有類澱粉生成性疾病或處在發展類澱粉生成性疾病風險中的個體之腦組織清除Aβ之方法，該方法包括對該個體投與如請求項1至18中任一項之抗體或片段的有效方案，藉此促進該個體之腦組織中之Aβ清除。
一種清除患有類澱粉生成性疾病或處在發展類澱粉生成性疾病風險中的個體之腦組織中Aβ之方法，該方法包括對該個體投與如請求項1至18中任一項之抗體或片段的有效方案，藉此清除該個體之腦組織中的Aβ。
一種減少患有類澱粉生成性疾病或處在發展類澱粉生成性疾病風險中的個體之腦組織中Aβ之方法，該方法包括對該個體投與如請求項1至18中任一項之抗體或片段的有效方案，藉此減少該個體之腦組織中的Aβ。
一種減少患有類澱粉生成性疾病或處在發展類澱粉生成性疾病風險中的個體之腦組織中Aβ積聚或聚集之方法，該方法包括對該個體投與如請求項1至18中任一項之抗體或片段的有效方案，藉此減少該個體之腦組織中的Aβ積聚或聚集。
一種抑制患有類澱粉生成性疾病或處在發展類澱粉生成性疾病風險中的個體之腦組織中Aβ積聚或聚集之方法，該方法包括對該個體投與如請求項1至18中任一項之抗體或片段的有效方案，藉此抑制該個體之腦組織中的Aβ積聚或聚集。
如請求項52至56中任一項之方法，其中該類澱粉生成性疾病係全身性類澱粉變性、阿茲海默氏症、成年期發病型糖尿病、帕金森氏症、杭丁頓氏舞蹈症、額顳葉失智、唐氏症候群或輕度認知障礙。
如請求項42至57中任一項之方法，其中該Aβ包含Aβ _1-42、Aβ之焦麩胺酸物質(例如Aβ _pE3-42)或其組合。
如請求項24至58中任一項之方法，其中該抗體或片段係藉由周邊投藥法投與。
如請求項59之方法，其中該周邊投藥法係經靜脈內或皮下。