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TW202216132A - 生活品質（ｑｏｌ）改善劑 - Google Patents

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TW202216132A
TW202216132A TW110116705A TW110116705A TW202216132A TW 202216132 A TW202216132 A TW 202216132A TW 110116705 A TW110116705 A TW 110116705A TW 110116705 A TW110116705 A TW 110116705A TW 202216132 A TW202216132 A TW 202216132A
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TW
Taiwan
Prior art keywords
qol
group
quality
life
yeast
Prior art date
Application number
TW110116705A
Other languages
English (en)
Inventor
樹
中西雅寛
安達輝生
Original Assignee
日商日本自然發酵股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 日商日本自然發酵股份有限公司 filed Critical 日商日本自然發酵股份有限公司
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Abstract

以含有如下之(a)至(g)： (a)選自由大麥、黑豆、紅米、黑米、紅豆、薏仁、紫穗稗、小米及黍所成之群的1種或2種以上之豆/穀物類之麴菌發酵物 (b)選自由柑橘、葡萄、蘋果、山葡萄、桃子、柿子、木瓜、梨子、西瓜、梅子、無花果、木瓜海棠、南瓜、金柑、香橙、枇杷、杏、棗子、栗子、木天蓼及李子所成之群的1種或2種以上之果實類之酵母及/或乳酸菌發酵物 (c)選自由紫芋、菊芋、胡蘿蔔、洋蔥、甘薯、芋頭、日本山藥、蘿蔔、紅蕪菁、牛蒡、蓮藕、菊薯、百合根、慈菇、薑、大蒜及薑黃所成之群的1種或2種以上之根菜類/芋類之酵母及/或乳酸菌發酵物 (d)選自由高麗菜、紫蘇、桑葉、魚腥草、魁蒿、山白竹及蒲公英所成之群的1種或2種以上之花/葉菜類之酵母及/或乳酸菌發酵物 (e)選自由昆布、裙帶菜及海蘊所成之群的1種或2種以上之海藻類之酵母及/或乳酸菌發酵物 (f)選自由黑芝麻、胡桃及銀杏所成之群的1種或2種以上之種子類之酵母及/或乳酸菌發酵物 (g)選自由舞菇及香菇所成之群的1種或2種之蕈類之酵母及/或乳酸菌發酵物 之混合物的植物發酵物作為有效成分的QOL改善劑，可改善情緒/行動、老化症狀、消化器官症狀、慢性疲勞、慢性發炎、代謝性疾病等相關之多樣化的QOL。

Description

生活品質（ＱＯＬ）改善劑
本發明係關於利用植物發酵物之生活品質(quality of life，以下稱QOL)改善劑。
於醫療現場重視QOL(生活品質)已久，例如，下妻(Shimozuma)針對QOL之歷史有進行解說(非專利文獻1)。依此，QOL之發想始於癌之治療，其目的為消除以醫學治癒為目標的各種癌之治療所致之各種副作用或不適感。
如此地，QOL之對象範圍為廣泛者，但避免或消除更進一步的不適亦為對象，從亞健康至疾病之多樣且複合的症狀係成為對象。
又，除了上述QOL以外，伴隨高齡化急速之進行，基於身體之器官/組織/細胞本身及調節機能之老化所造成的QOL降低之改善需求亦增高。
但是，以於西洋發達之科學為基礎的醫藥品中，係要求能夠以病因與症狀為1：1之關係來說明，日本國之醫療體制亦以西洋科學為主要的原點。西洋醫學基本上係確定出疾病的診斷，而決定對其之處方。因此，如此之醫藥品中，不可能得到可將多樣化的QOL予以綜合性改善者。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本專利第6013670號公報 [專利文獻2]國際公開第2019/009437號 [專利文獻3]國際公開第2019/009438號 [非專利文獻]
[非專利文獻1]「QOL評價研究之歷史與展望」下妻晃二郎、行動醫學研究、21卷、(1)4-7(2015)
[發明所欲解決之課題]
因此，本發明之課題，為提供可將多樣化的QOL予以綜合性改善之QOL改善劑。 [用以解決課題之手段]
本發明者等人為了解決上述課題而深入研究後，發現至今為止本發明者等人所開發之得知具有老化抑制作用(專利文獻1)、自然致癌預防作用(專利文獻2)、免疫檢查點阻礙作用(專利文獻3)之植物發酵物，可改善多樣化的QOL，而完成本發明。
亦即，本發明為一種QOL改善劑，其特徵為含有如下之(a)~(g) (a)選自由大麥、黑豆、紅米、黑米、紅豆、薏仁、紫穗稗、小米及黍所成之群的1種或2種以上之豆/穀物類之麴菌發酵物； (b)選自由柑橘、葡萄、蘋果、山葡萄、桃子、柿子、木瓜、梨子、西瓜、梅子、無花果、木瓜海棠、南瓜、金柑、香橙、枇杷、杏、棗子、栗子、木天蓼及李子所成之群的1種或2種以上之果實類之酵母及/或乳酸菌發酵物； (c)選自由紫芋、菊芋、胡蘿蔔、洋蔥、甘薯、芋頭、日本山藥、蘿蔔、紅蕪菁、牛蒡、蓮藕、菊薯、百合根、慈菇、薑、大蒜及薑黃所成之群的1種或2種以上之根菜類/芋類之酵母及/或乳酸菌發酵物； (d)選自由高麗菜、紫蘇、桑葉、魚腥草、魁蒿、山白竹及蒲公英所成之群的1種或2種以上之花/葉菜類之酵母及/或乳酸菌發酵物； (e)選自由昆布、裙帶菜及海蘊所成之群的1種或2種以上之海藻類之酵母及/或乳酸菌發酵物； (f)選自由黑芝麻、胡桃及銀杏所成之群的1種或2種以上之種子類之酵母及/或乳酸菌發酵物； (g)選自由舞菇及香菇所成之群的1種或2種之蕈類之酵母及/或乳酸菌發酵物 之混合物的植物發酵物，作為有效成分。
又，本發明為含有上述QOL改善劑之QOL改善用飲食品。 [發明之效果]
本發明之QOL改善劑，由於以至今為止食用經驗亦豐富的特定植物發酵物作為有效成分，故亦適合作為飲食品等。
又，本發明之QOL改善劑，與以往者不同，可綜合性改善多樣化的QOL，例如基於情緒/行動、老化症狀、消化器官症狀、慢性疲勞、慢性發炎、代謝性疾病、失智症等之QOL。
本發明之QOL改善劑，為含有下述之植物發酵物作為有效成分者。該植物發酵物，為以下之(a)~(g)的植物發酵物之混合物。
(a)藉由使麴菌與選自由大麥、黑豆、紅米、黑米、紅豆、薏仁、紫穗稗、小米及黍所成之群的1種或2種以上之豆/穀類作用而得之發酵物。
(b)藉由使酵母及/或乳酸菌與選自由柑橘、葡萄、蘋果、山葡萄、桃子、柿子、木瓜、梨子、西瓜、梅子、無花果、木瓜海棠、南瓜、金柑、香橙、枇杷、杏、棗子、栗子、木天蓼及李子所成之群的1種或2種以上之果實類作用而得之發酵物。
(c)藉由使酵母及/或乳酸菌與選自由紫芋、菊芋、胡蘿蔔、洋蔥、甘薯、芋頭、日本山藥、蘿蔔、紅蕪菁、牛蒡、蓮藕、菊薯、百合根、慈菇、薑、大蒜及薑黃所成之群的1種或2種以上之根菜類/芋類作用而得之發酵物。
(d)藉由使酵母及/或乳酸菌與選自由高麗菜、紫蘇、桑葉、魚腥草、魁蒿、山白竹及蒲公英所成之群的1種或2種以上之花/葉菜類作用而得之發酵物。
(e)藉由使酵母及/或乳酸菌與選自由昆布、裙帶菜及海蘊所成之群的1種或2種以上之海藻類作用而得之發酵物。
(f)藉由使酵母及/或乳酸菌於選自由黑芝麻、胡桃及銀杏所成之群的1種或2種以上之種子類發酵而得之發酵物。
(g)藉由使酵母及/或乳酸菌與選自由舞菇及香菇所成之群的1種或2種之蕈類作用而得之發酵物。
本發明之QOL改善劑，可直接以混合了上述(a)~(g)之發酵物的植物發酵物作為有效成分，但可進一步進行多階段發酵，而提高呈味性或製劑性。
酵母可列舉屬於酵母菌屬、接合酵母菌屬等之酵母，其中尤佳使用啤酒酵母菌(S. cervisiae)、鲁氏接合酵母(Z. rouxii)、少孢酵母(S. exiguus)等。乳酸菌例如可列舉屬於乳酸小球菌(Pediococcus)屬、白念珠球菌(Leuconostoc)屬、乳酸桿菌(Lactobacillus)屬、乳酸球菌(Lactococcus)屬等之乳酸菌，其中尤佳使用乳酸片球菌(P. acidilacti)、短乳酸桿菌(L. brevis)、腸膜明串珠菌(L. mesenteroides)、植物乳桿菌(L. plantarum)、乳酸乳球菌(L. lactis)、清酒乳桿菌(L. sakei)、戊醣片球菌(P. pentosaceus)、乾酪乳桿菌(L. casei)、羅伊氏乳桿菌(L. reuteri)及彎曲乳酸桿菌(L. curvatus)等，可使用此等之1種或2種以上。麴菌可例示米麴菌(Aspergillus oryzae)、黑麴菌(Aspergillus niger)、白麴菌(Aspergillus kawachii)等，可使用此等之1種或2種以上。此等亦可使用市售者。
供發酵之豆/穀類、果實等之植物，可直接使用，或亦可依需要進行粉碎、乾燥等之前處理。又，亦可依需要添加水進行稀釋。
上述(a)~(g)之發酵物，可藉由對作為原料之植物接種乳酸菌、酵母或麴菌並培養而得到。培養係藉由常規方法進行即可，例如，係藉由對1種或2種以上之植物的混合物，添加0.001~1質量%左右的乳酸菌、酵母或麴菌，且於20~50℃進行70~140小時左右之發酵處理即可。
亦可將如此方式所得之(a)~(g)之發酵物混合而直接作為有效成分，但較佳為依需要進一步於20~40℃培養200~300小時左右。較佳進一步將該混合物進行後發酵(熟成)。後發酵可依需要使乙酸菌進行作用，例如，係使上述酵母與上述(a)~(g)中所含的植物中之1種或2種以上作用，並對所得之物添加經醋酸菌(A. aceti)等之乙酸菌作用的乙酸發酵物即可。後發酵係於25~35℃進行70小時~約1年左右即可。由經過後發酵所致之熟成過程，可改善呈味性或製劑性，又，亦可實現抗氧化活性之增大。
用以製造上述植物發酵物之適合的方法之例子，可列舉多階段複合發酵方式。該方法係將以果實類、蔬菜類、海藻類為主原料之複合乳酸菌發酵物，與以蔬菜類、根菜類、種子類、蕈類、果實類為主要原料之酵母發酵物予以混合，對其添加以穀類、豆類為主原料之麴菌發酵物，進一步添加乙酸發酵物並混合後，過濾濃縮，進一步進行約1年左右的後發酵者。藉由如此之多階段複合發酵，各自的發酵生產物進一步被別種的菌類利用/轉換，藉此可認為風味會提高，並且抗氧化活性等之效果會提高。
本發明所用之有效成分之植物發酵物，具有下述(1)至(4)之性質。 (1)呈味性 除了來自水果、蔬菜等原料之甜味或有機酸以外，具有來自麴之甜味。包含來自原料之多酚類者的苦味少。 (2)對水之溶解性 對水容易溶解。 (3)安定性 對熱、酸為安定，糊料即使於室溫保存1年，腐敗或呈味性亦無變化。 (4)安全性 用於原料之蔬菜、水果、草藥等係日常生活中食用者，又，用於發酵之酵母、乳酸菌、麴菌均使用來自食品釀造或醃漬物等的菌種，故食用經驗豐富。
本發明所用之植物發酵物，具有下述(a)至(d)之性質。
(a)一般成分(每100g) 水分                  15~35g 蛋白質               5~20g 脂質                  1~8g 灰分                  1~5g 碳水化合物         30~70g 鈉                     40~150mg 維生素B6           0.1~0.5mg 熱量                  200~500kcal
(b)胺基酸組成(每100g) 精胺酸               0.2~0.6g 離胺酸               0.1~0.7g 組胺酸               0.1~0.4g 苯丙胺酸            0.2~0.8g 酪胺酸               0.1~0.6g 白胺酸               0.3~1.2g 異白胺酸            0.2~0.8g 甲硫胺酸            0.05~0.3g 纈胺酸               0.2~0.9g 丙胺酸               0.2~0.9g 甘胺酸               0.2~0.7g 脯胺酸               0.4~1.2g 麩胺酸               1.2~3.0g 絲胺酸               0.2~0.8g 蘇胺酸               0.2~0.7g 天門冬胺酸         0.4~1.5g 色胺酸               0.03~0.15g 胱胺酸               0.05~0.40g
(c)有機酸組成(每100g) 檸檬酸               0.5~1.2g 蘋果酸               0.05~0.5g 琥珀酸               0.04~0.3g 乳酸                  0.5~6.0g 甲酸                  0.01~0.1g 丙酮酸               0.005~0.05g 游離γ-胺基丁酸   0.01~0.05g
(d)礦物質組成(每100g) 磷                     100~400mg 鐵                     1~5mg 鈣                     500~900mg 鉀                     600~1000mg 鎂                     70~120mg 鋅                     0.8~1.6mg 碘                     1.0~2.5mg
以該植物發酵物為有效成分之QOL改善劑，可改善各種QOL，例如基於情緒/行動、老化症狀、消化器官症狀、慢性疲勞、慢性發炎、代謝性疾病、失智症等之QOL。又，藉由攝取該QOL改善劑，可使在各種領域使用中之醫藥品減量或結束使用。
本發明之QOL改善劑，可藉由根據公知之製劑學製法，於如此所得之植物發酵物中添加藥理學上可容許之載體、賦形劑、水分活性調整劑等並予以製劑化而得到。植物發酵物，亦可依需要濃縮來調整濃度，或藉由噴霧或冷凍乾燥等而粉末化。製劑化中所用之載體或賦形劑，例如可使用乳糖、葡萄糖、蔗糖、澱粉、糖類混合物等。最終的形態，可使用溶液、糊料、軟膠囊、咀嚼劑、膠囊。作為用量/用法，例如將作為有效成分之植物發酵物，以大人每1日0.1g以上、較佳為0.1~12g、更佳為0.6~ 10g(以固體成分換算)左右進行經口攝取即可。
又，本發明之QOL改善劑可使用於醫藥品、準醫藥品(quasi drug)等。此外，亦可藉由與公知之食品素材一起摻合，而作為飲食品的形態。上述植物發酵物亦可直接攝取，但為了提高保存性，可於殺菌後進行過濾、濃縮，或亦可依需要添加賦形劑進行噴霧或冷凍乾燥而成為粉末狀。進一步地，流通過程中為了提高儲存壽命，較期望濃縮而降低水分活性者。該飲食品之形態，可例示糊料、軟膠囊、錠劑、飲用劑等。大人每1日藉由經口攝取作為植物發酵物之0.1g以上、較佳為0.1~12g、更佳為0.6~ 10g(以固體成分換算)左右，可得到優良的QOL改善效果等。藉由將如此之上述植物發酵物製劑化、作為食品形態之市售品，可列舉天生酵素金印、天生酵素膠囊、Amo酵素(日本自然發酵公司製)等。
又，含有本發明之QOL改善劑的飲食品，於上述者以外，亦可將該有效成分之植物發酵物，作為調味料等的一種來使用，而於味噌等之調味料；吐司麵包等之麵包類；仙貝、餅乾、巧克力、糖果、日式饅頭、蛋糕等之甜點類；優格、乳酪等乳製品；醃蘿蔔等之醃漬物類；日式拉麵、蕎麥麵、烏龍麵等之麵類；玉米濃湯、裙帶菜湯等之湯類；清涼飲料、健康飲料、碳酸飲料、果汁飲料等之飲食品中含有。
進一步地，本發明之QOL改善劑，可改善基於阿茲海默症等之失智症之QOL，此時，例如，較佳與公知之經認可失智症改善作用的物質組合。如此之物質例如可列舉來自魚之甲肌肽等。具體而言，組合本發明之QOL改善劑與甲肌肽時，係將本發明之QOL改善劑之一日量，同時與大人每1日之甲肌肽500~1500mg、較佳為700~ 1000mg進行經口攝取即可。再者，本發明之QOL改善劑，可改善基於阿茲海默症等之失智症之QOL，但當然若在變為阿茲海默症等之失智症之前開始攝取，則亦會預防失智症。
又再者，本發明之QOL改善劑之有效成分的植物發酵物，可改善基於慢性發炎之QOL。本說明書中顯示，該植物發酵物與醫藥品不同地，會廣泛地抑制發炎性細胞激素或趨化因子之表現，特別是會抑制IL-6之表現。因此，植物發酵物，亦可利用於特別是因IL-6之過剩表現或持續性表現所引起的慢性發炎相關之各種疾病的預防、治療。如此之疾病，可列舉類風濕性關節炎、幼年型突發性關節炎、卡斯爾曼氏病(Castleman‘s disease)、成人史迪爾氏症(Adult-onset Still's disease)、細胞激素風暴等，特別是有抑制新型冠狀病毒(COVID-19)感染所致之細胞激素風暴(多重器官衰竭等之急遽的嚴重化)，或類川崎病症狀、敗血症、貝塞特氏病(Behcet’s disease)、乾癬等之可能性。為了將植物發酵物使用在抑制IL-6之表現，係投予與本發明之QOL改善劑相同的一日量即可。 [實施例]
以下，列舉實施例而詳細說明本發明，但本發明不受此等實施例之任何限定。
製造例1 植物發酵物之製造： 使用以下之植物作為原料。 (a)豆/穀類(大麥、黑豆、紅米、黑米、紅豆、薏仁、紫穗稗、小米、黍)； (b)果實類(柑橘、葡萄、蘋果、山葡萄、桃子、柿子、木瓜、梨子、西瓜、梅子、無花果、木瓜海棠、南瓜、金柑、香橙、枇杷、杏、棗子、栗子、木天蓼、李子)； (c)根菜類(紫芋、菊芋、胡蘿蔔、洋蔥、甘薯、芋頭、日本山藥、蘿蔔、紅蕪菁、牛蒡、蓮藕、菊薯、百合根、慈菇、薑、大蒜、薑黃)； (d)花/葉菜類(高麗菜、紫蘇、桑葉、魚腥草、魁蒿、山白竹、蒲公英)； (e)海草類(昆布、裙帶菜、海蘊)； (f)種子類(黑芝麻、胡桃、銀杏)； (g)蕈類(舞菇、香菇)。
對上述(c)、(d)及(g)之原料(730g)，接種調製為乳酸菌類(P. acidilacti, L. brevis, L. mesenteroides, L. plantarum, L. lactis, L. sakei, L. casei)成為約1.0×10 5cfu/g之菌濃度的培養液0.2質量%，於30℃進行50小時培養。又，對上述(b)、(e)及(f)之原料(900kg)，接種調製為酵母類(S. cervisiae 5種、Z. rouxii 2種)成為約1.0×10 5cfu/g之菌濃度的培養液0.4質量%，於30℃進行50小時培養。於(a)豆類及穀類系原料(1000kg)中，接種麴菌類(黃麴菌、黑麴菌、白麴菌)0.1質量%，於35℃進行70小時培養。接著將各自的培養物混合後，於30℃進行200小時培養。對於發酵結束的醪進行固液分離操作，將所得之濾液濃縮，將成為糊料狀者分注於容器，進一步進行1年後發酵(熟成)，得到植物發酵物。
製造例1所得之植物發酵物為具有以下性質者。 (a)一般分析值(每100g) 水分                  25.2g 蛋白質               11.8g 脂質                  3.6g 灰分                  2.1g 碳水化合物         57.3g 鈉                     54.0mg 維生素B6           0.20mg 熱量                  309kcal
(b)胺基酸組成(每100g) 將試樣以6當量鹽酸水解，之後以胺基酸自動分析計進行分析。針對胱胺酸係進行過甲酸氧化處理後，使用鹽酸水解。色胺酸係使用高速液體層析法。 精胺酸               0.33g 離胺酸               0.34g 組胺酸               0.22g 苯丙胺酸            0.51g 酪胺酸               0.32g 白胺酸               0.74g 異白胺酸            0.42g 甲硫胺酸            0.13g 纈胺酸               0.54g 丙胺酸               0.48g 甘胺酸               0.42g 脯胺酸               0.92g 麩胺酸               2.25g 絲胺酸               0.4g 蘇胺酸               0.36g 天門冬胺酸         0.84g 色胺酸               0.06g 胱胺酸               0.15g
(c)有機酸組成(每100g) 檸檬酸               0.81g 蘋果酸               0.31g 琥珀酸               0.12g 乳酸                  1.17g 甲酸                  0.03g 丙酮酸               0.01g 游離γ-胺基丁酸   24mg
(d)礦物質組成(每100g) 磷                     262mg 鐵                     2.65mg 鈣                     72.1mg 鉀                     798mg 鎂                     97.8mg 鋅                     1.19mg 碘                     1.7mg
該植物發酵物，係與天生酵素金印(日本自然發酵公司製)相同者，將其使用於以下之實施例。再者，將其對人類投予時，係使用將植物發酵物之特定量封入鋁片內，至使用時為止將其在室溫保存者。
實施例1 投予試驗及問卷調查之收集 對經常性購入植物發酵物(天生酵素金印)之購入者，或經分配製造例1所製造之植物發酵物(天生酵素金印)的工廠參觀對象者等(總數約3000人)，藉由任意之自發性問卷調查方式(問卷調查之利用有得到許可)來進行面談調査。並未給予關於效能的預備性資訊，而是請其自由記載所體感到的自覺症狀及其他體驗資訊，以及攝取狀況，從約3100份的回答之中，將單純的感謝狀除外，將有記載任何症狀之回答，依QOL相關之各大領域(情緒/行動、老化症狀、消化器官症狀、慢性疲勞、慢性發炎、代謝性疾病等)進行抽出(問卷調查的抽出狀況如以下表1所示)。採用回答係1679份，複數個回答係依症狀而分類使用，以總案例數所分類之全部有效案例數為2268。又，關於實施例中之攝取量(g/日)，係由各人的販賣紀錄或分配紀錄而推定。進一步地，表中之%表示改善率。
再者，本試驗並非隨機化的比較試驗，係以定性回答為主，但亦包含檢查值之變動的記載。其係自覺、客觀症狀之原始記載，由於樣品數多，故可掌握植物發酵物之效果，為貴重的數據。分類係由以下基準實施。厚勞省之慢性疲勞症候群之診斷基準亦以自覺症狀為記載中心，對細胞激素等之客觀性客觀症狀之效果並未載入基準，故比較試驗乃是困難的。
Figure 02_image001
由以上之結果，可知製造例1製造之植物發酵物(天生酵素金印)具有QOL改善效果。以下，詳細說明各大領域之QOL之改善效果。
＜情緒/行動＞ 該大領域中之「吃了就有精神」中的「精神」之自覺症狀為主觀、主體性的反應，其所相當之問卷調查回答為多樣化的。主動加以分類時，係如以下之表2所示。每個中領域之案例數係將性別、改善、不變、無法判定(攝取期間短故無法判定效果)示於表3。
Figure 02_image003
Figure 02_image005
事前之消費者的心聲「吃了植物發酵物總覺變得有精神」之現象係掌握作案例數。雖為模糊的表述，但分類為症狀別時，亦可見到從綜合性心理上的自覺者，到比實際年齡看來更年輕的之客觀性的評估。憂鬱症狀係以全體的印象而客觀性地發現。慢性淋巴瘤之患者或記憶障礙之患者中，觀察到以本植物發酵物客觀性地改善憂鬱症狀。
將精神/體況/健康感予以合計時，改善率之回答係於該領域內佔80%，不僅為自覺的感想，係得到來自家人或友人之客觀的評論。不僅心情，30幾Kg之低體重的食欲出現，低體重也脫離危險區域。惡化例皆無。
＜老化症狀＞ 該大領域中相當於自覺症狀的問卷調查回答係為多樣。主動地予以分類時係成為如以下之表4般。將每個中領域之案例數以性別、改善、不變、無法判定(攝取期間短故效果無法判定)示於表5。
Figure 02_image007
Figure 02_image009
老化會降低回復力。可見令人認為是治癒力之強化的自覺效果。又，癌等之手術後之回復快，檢査值之改善或投藥量減少的回答值得矚目。肌膚的光澤係有緊實、毛髮、表情等從他人看來年輕的回答。與SAM小鼠中見到的老化症狀之抑制效果一致。係有可自覺有體力、不僅是運動，在務農的作業或搬運上亦有貢獻的指摘。高齡化社會中成為問題之「衰弱」(虛弱傾向)係被改善。應矚目者為關於術後回復力之記載。術後係多指胃癌、肝癌、肺癌等，術後之回復快或可自覺健康的回答係令人矚目。不僅健康感，檢査值的改善或治療藥的減輕亦由醫師提案等客觀地受到確認。
老化進行時治癒力會慢慢降低。SAM老化促進模式小鼠之長期飼育試驗中，植物發酵物之攝取係於SAM學會指定之老化指標的所有項目中顯示老化抑制，且顯示壽命延長。伴隨高齡化，肌少症增加，由跌倒等而需要照護的例子增加。用以防止其的方法受到需求，厚勞省亦認為必須要有對策。行動障礙症候群之對策健康食品雖有散見，但幾乎全部是分支胺基酸或蛋白、關節強化作用，植物發酵物使人自覺到衰弱抑制效果係受到矚目。大領域「精神/體況」中，「精神/健康感」之改善率高達60%，心理面亦可能有助於衰弱改善效果。中醫領域中治癒力之提高受到重視，該領域中心理作用亦受矚目。治癒力在病狀或檢査值之改善以及醫藥之投予量減量中受到自覺者，係新的作用。機能之內容，係沿用SAM小鼠之老化評估之行動、皮膚症狀、眼睛發炎、脊骨彎曲之4個項目的評分。改善率為50%，顯示出於人類的老化抑制作用亦適用。
＜消化器官症狀＞ 於此大領域中，多有關於排便(特別是便秘)之評論。消費者係高齡者之比率為高。此係因消化器官器官亦因高齡化而老化之故。已知消化器官不僅是食物之消化與排便的機能，其係與免疫有深度關聯，並與腦機能直接相關。作為QOL之重要領域而漸被認識。若進行分類，係成為如以下表6。將每個中領域之案例數以性別、改善、不變、無法判定(攝取期間短故效果無法判定)示於表7。
Figure 02_image011
Figure 02_image013
該領域之QOL改善效果係以便秘的改善為大部分。便秘係作為QOL之重要項目，於日本國亦受到認知。便秘消除效果為得知消費者強烈希望的案例數。關於胃症狀之評論，可見「食欲亢進」、「胃感到輕鬆」，可知其為多樣。對虛弱體質的人而言，亦造成體重增加，認為有QOL改善作用。關於下痢症狀的案例數雖少，但對於有效治療法少的潰瘍性大腸炎之效果的回答係被矚目。
排便係作為不適感或行動範圍之限制等QOL的重要領域而被認識。問卷調查回答當中，便秘改善之頻率高。便秘或下痢在消化器官之活動中亦與中樞神經及腸內細菌之狀態有深度相關，作為QOL其認識係在進展。排便之不良狀況，便秘與下痢係為下部消化道，然係將如「在胃症狀的噁心」般的症狀或如食欲進展般的心理層面的症狀予以分類。胃液之逆流或胃痛等係分在慢性發炎領域。 1)排便改善的回答當中，多為便秘之改善效果。特別是女性的改善案例為多。 2)在日本作為便秘之處置係為推薦蔬菜等之膳食纖維攝取的程度，並未如歐美般重視QOL。在歐美便秘係被視為QOL之重要因子，科學的研究亦盛行。 3)所申請之植物發酵物之排便改善效果的比率，達評估對象案例數之166例，自覺效果之再現性也高。在便秘而無法期待醫藥品類之效果的常用者(5g/日)中斷投予3週之例子中，攝取恢復進行之後3日即達回復。本植物發酵物之膳食纖維量(酵素重量法)為5g/100g左右，僅為毛豆等之中等程度。特別是高齡者亦因腸的老化而容易便秘。雖得到便秘改善藥之處方，但其缺點係無法預知何時會有便意，特別是在旅行中找廁所非常辛苦。植物發酵物由於顯示溫和的效果，因此受到感謝。大便性質當中，香蕉狀之大便順順地出來的快感正是QOL改善的評論。 4)對口內炎之效果亦被指出，然其係分類為慢性發炎。
＜慢性疲勞＞ 該大領域中之對象，係以不容易疲勞、精神回復等之疲勞全體之精神性疲勞、肌肉疲勞、代謝之疲勞般的領域作為對象。主動予以分類時，係成為如以下表8。將每個中領域之案例數以性別、改善、不變、無法判定(攝取期間短故效果無法判定)示於表9。慢性疲勞之主訴係有增加傾向，而成為QOL改善之重要標的。機制係逐漸為人所知，精確定位在治療效果為目標的情況也漸有增加。其基礎係存在有慢性發炎，但慢性疲勞係體感等主要為主觀性的評估，係分為原因容易掌握的慢性發炎來累計。
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慢性疲勞係為非常困難的領域，一般性病況陳訴之改善的需求為高。實際上係跨廣泛領域之回答。亦可見如「一進食就容易累」的表述。皮膚之緊實/光澤係來自自覺與客觀症狀兩方面之記載。除了肉體的疲勞外，亦已知中樞神經所相關之疲勞感或自律神經與疲勞感相關。測知自律神經之活動係困難的，係由回答的症狀來嘗試分類。作為皮膚症狀係於肌膚有光澤/緊實，為如「看來年輕」般之表述。以全體的印象消耗的狀態亦成為對象。運動/肌肉疲勞領域中，疲勞的表述係將「即使運動亦變得不易累、有體力」之表述予以個別分類。胃症狀係如總覺得沒有食欲般的狀況。惟，係與單純的食欲不同。就睡眠而言，因失眠症而煩惱的人很多。量與質係成為問題，作為其表現，並非測定快速動眼期睡眠與非快速動眼期睡眠。QOL改善之表述比較像是睡得好、睡醒感到輕鬆。理由雖不清楚，但是有疲勞感。雖也有消耗性代謝疾病為其原因的情況，但係指原因無法特定的情況。自律神經調節在最近被解明為疲勞感之重要原因之一。自己測定自律神經之活動度，必須要有特殊器具，但此處係分類為血壓變動之心悸感(而非血壓值)或暈眩、手腳冰冷、流汗、身體發熱感等。其係一被改善就可以體感到QOL改善的領域。
＜慢性發炎＞ 急性發炎反應，係對創傷、感染等緊急狀態之修復作用的一系列生物體反應，不良狀況之認知、疼痛、發紅等一系列反應結束時，則朝向著治癒而誘發一連串平息反應。此為正常的生物體反應。另一方面，於急性發炎平息的過程中，常見發炎反應雖弱，但發炎狀態持續的情況，此係慢性發炎，為許多慢性疾病之基礎。已知在所謂的糖尿病等之生活習慣病、肥胖、癌(產生/轉移等)或老化、自體免疫等之生物體的各種不良狀況之基礎上，該慢性發炎存在。例如，已知因某種壓力於腦神經系統之小神經膠質細胞引起發炎，發炎因子順著血流被運到全身，成為其他發炎症狀之觸發者。失智症的初期係推定發生如此之事，而開始新的治療藥或預防藥之探索。所謂的過敏或各種臟器之發炎係分類為該領域。慢性發炎作為警報機能係重要的，疼痛或發紅等之可自覺症狀為多。回答內容也為廣範圍之症狀。該大領域中之自覺症狀所相當之問卷調查回答係為多樣。主動予以分類時，係成為如以下之表10。將每個中領域之案例數以性別、改善、不變、無法判定(攝取期間短故效果無法判定)示於表11。再者，肥胖為脂肪細胞之發炎、胰島素抗性，及糖尿病為慢性發炎，故分類於此。又，單純的體重之增減亦分類於此。
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係有直接塗佈於皮膚之發炎部位而緩解的回答。見到多數口內炎緩解的回答。係有如胃痛、胸口灼熱、逆流性胃炎、噁心之發炎反應緩解的回答。肝機能中可見GOT、GPT檢査值之降低，又脂肪肝亦有效果。與脂肪肝有關係之體重之增減亦歸納於此領域。腎炎係作為糖尿病惡化之伴隨症狀而被見到，此外膀胱炎亦歸於其中。循環器官系統中，有多數關於血壓的回答，但血壓變動係來自各種調節機制，故不包含於此領域，而是以「其他QOL相關領域」來計數。採用高脂血症/血栓相關。糖尿病其基礎係有慢性發炎，病狀進展時，會造成腎炎或血管炎等之全身性之發炎，故歸納於此。就癌而言係致癌、增殖、轉移、復發等全部與慢性發炎相關，而設定為中領域。癌手術後植物發酵物賦予精神的回答係受矚目，但並非此分類，而是分類為大分類「精神」中之「中分類：治癒力」。亦有惡性淋巴瘤治癒的回答，雖亦有藥劑治療之效果的可能性，但如回答般分類。轉移/復發抑制之效果確認並不容易，而無從確認。呼吸器官領域/過敏中散見有支氣管氣喘、咳嗽等。係有慢性類風濕性關節炎、白內障、青光眼之各症狀稍微改善的回答。亦有蓄膿症治癒的回答，或蓄膿症之術後頭部感到沉重，但身體變輕，可繼續工作的回答。
＜代謝性疾病等＞ 關於QOL改善之生理反應歸納於此。相當於此的問卷調查回答係多樣化。主動予以分類時，係成為如以下表12。將每個中領域之案例數以性別、改善、不變、無法判定(攝取期間短故效果無法判定)示於表13。再者，糖尿病、高脂血症、肥胖伴隨著慢性發炎作為基礎疾病，於此係分類為代謝性疾病。
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Figure 02_image025
血壓之改善係見到多數例子。不僅血壓正常化，亦有所服用之降壓劑減量，或變得不需降壓劑的例子，相當有趣。血壓為心臟排出量x血管阻抗的結果，影響其之因子為多樣。問卷調查回答者多為高齡，故為末梢血管之柔軟性降低，或心理影響等各種。
＜醫藥品之減量或結束＞ 問卷調查的回答中，散見有在各種領域使用中之醫藥品達到減量或結束之案例，故作為一覽表抽出。如表14所示般係跨廣範圍之領域，其中亦見到非本人判斷而是以醫師判斷而從處方移除的例子。亦推定有治療中作為輔助效果的效能。
Figure 02_image027
＜疼痛之改善＞ 問卷調查係基於病態，由OQL之觀點予以分類，故「疼痛之改善」可見分散於多領域之傾向。因此由問卷調查結果中嘗試以「疼痛」之關鍵字抽出。將其示於表15。
Figure 02_image029
記載有關鍵字「疼痛」之回答為115件，其中10件為自開始攝取植物發酵物起未經充分的時間，未進行評估，故判定為「無法評估」。自覺有某種效果之回答數為105例，其領域為多樣化。沒有惡化的例子。如此地就疼痛之改善而言亦觀察到效果。
＜總結＞ 由以上結果，於植物發酵物觀察到基於大領域(情緒/行動、老化症狀、消化器官症狀、慢性疲勞、慢性發炎、代謝性疾病等)的QOL之改善。將此等歸納示於表16。
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Figure 02_image033
全體案例數一覽中應矚目的領域，中領域「精神/健康感/心情」之改善數合計為389例，佔改善總數之14.9%。QOL領域在具備多樣領域當中，改善數之14.9%為大的數字。該領域與治癒力提高案例數(68例=3.0%)，其基礎係認為是「精神/健康感/心情」之提高。現代西洋醫學當中，如此的概念雖非主要，在中醫係被重視而分類為「上藥」。西洋醫學係要求病因(診斷)與治療明確為1：1之關係。藉由抗生素治療感染症為其典型。但是，抗生素單純作用於病原微生物，僅為減少其數目。僅為因病原菌數目減少，故藉由免疫等之生物體防禦而治癒者。排便失調在以往不認為是QOL之範疇，但在歐美係佔了QOL之重要位置。男女均係改善數多，為194例，改善率達8.6%。該植物發酵物在廣範圍之領域之改善效果被自覺，一部分亦有由醫師提案減量醫藥品的例子。如此之QOL改善劑係新穎的。
實施例2 基於慢性發炎之QOL改善的證據： (1)小鼠 由三協Labo Service股份有限公司，購入並使用SAM-P1(♀)小鼠各群6隻為8週齡者。飼育係使用SPF規格的小鼠飼育設施(23±2℃、濕度50±10%、20：00~8：00之照明之明暗循環)，小鼠係使用各樣品1群6隻，使用日本CLEA製之聚碳酸酯籠子，於SPF條件下單獨飼育。飼料係由三協Labo Service購入之500N(經γ射線滅菌)，使其自由攝取。墊料係使用日本CLEA製之經高溫殺菌者。籠子交換一週進行1次。再者，飼育中，小鼠之攝食量未有減少。
(2)樣品 樣品係使用製造例1所製造之植物發酵物。植物發酵物係於離子交換水中溶解為2.0%或0%(對照)，分注於500ml容積的血清瓶後，全部進行熱壓釜滅菌(121℃、20分鐘)，以所生成的沈澱不堵塞給水瓶之噴嘴的方式將上清液無菌地移到給水瓶(經滅菌)來使用。再者，植物發酵物之投予量，係以日常生活多量攝取植物發酵物的案例(77g/週=11g/日)為參考，將該30倍相當量換算為體重每Kg所算出之值。該換算率係於富山大學和漢醫藥研究所當中，將中藥類應用於小鼠時經驗上所使用的數值。(松本欣三 Personal Information第28次SAM研究會「對老化模式動物SAMP8之認知行動障礙之中藥釣藤散及中藥冠元顆粒之改善效果及該等之神經機轉」、5 July(2013) 愛知學院大學)。小鼠於1日飲用2.0%之濃度之樣品30ml左右時，換算為人係為約10g/日。如上述般將經離子交換水稀釋的植物發酵物作為飲水，使其自由攝取。
(3)試樣之採取 對於給予上述樣品作為飲水之SAMP-1(♂)小鼠各群6隻，長期飼育至10週齡及56週齡(試驗群如以下所示)。將該小鼠以戊巴比妥(somnopentyl)麻醉後，開腹並採取胸腺及腎臟，浸漬於冰冷的RNA Later溶液，冷藏並輸送到測定機關(Filgen股份有限公司)。由RNA抽出至DNA微陣列之測定均由測定機關進行。
Figure 02_image035
(4)DNA微陣列 由自上述機關獲得的分析數據(基因數41354件)，解析以下基因相關之表現。
(a)發炎(inflam)相關基因 對自上述機關獲得的分析數據加上關鍵字「發炎(inflam)」之濾柵後，範圍縮小到566件。為了找出表現明確的基因，限定增加比例為1.5倍以上、減少比例為0.66倍以下後，基因數為68件。使用此等之基因進行分群(clustering)解析。再者，分群所比較之試驗群及其目的係如以下所述。又，腎之DAN微陣列解析中，相較於胸腺而言，為壓倒性地少，增減度亦小。SAM學會之各系統之說明當中，記載SAM-P1容易發生腎萎縮，但本試驗所採取的腎臟中，在毛細血管、腎盂均無組織性的異常，可不作為發炎評估對象。
Figure 02_image037
觀察68件之Gene Description內容時，包含發炎相關之主要仲介蛋白或受體、酵素等之基因，顯示本試驗系中之發炎反應可偏差少地進行解析。
製作反映了表現之增減程度的熱圖後，以樣品0%於高週齡之影響，係老化度進行(專利：老化抑制劑)，並且發炎程度增加，但攝取植物發酵物(2%)時(老化總合分數顯著低)，可見到發炎度被抑制的傾向。
對聚焦的68件全部基因進行文獻調査。發炎的情況時，相同基因也可能在增減兩方面作用，故必須個別確認。將「Gene Symbol」與「Inflammation」輸入Pub-Med進行檢索，調查於哺乳動物之發炎症狀。檢出(hit)數極端多時，亦使用Google檢索，又，於Pub-Med未檢出時，亦使用「Gene Description」。進一步地亦參照Gene Database中之引用文獻。
Figure 02_image039
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隨基因表現增加，發炎症狀被抑制的例子為68件中的11件。顯示增減兩方者為5件。右端之欄中記載植物發酵物之攝取效果之總合評估。發炎抑制效果為68件中之36件，抑制傾向為27件，發炎症狀增強。此等中含有多數之慢性發炎相關的基因。胸腺與腎臟之DNA微陣列解析之熱圖係示於圖1。
將藉由攝取植物發酵物而明確有抑制發炎傾向者予以抽出，其係15件。如專利申請案(已公開)「自然致癌抑制劑」所示，高週齡小鼠中自然致癌發生率為50%，但植物發酵物攝取群之自然致癌係顯著降低(17%)，推定得知抑制慢性發炎係與抑制自然致癌有關係。
大部分情況為顯示抑制「基因表現之增加造成發炎症狀之惡化者」的表現之效果，但亦發現因基因表現增強而減輕發炎症狀會顯示組織保護的作用者，表現出發炎的多面性。例如，基因Ly86別名為MD1(Myeloid differentiation protein 1)，其見到因基因缺損而心臟過敏惡化的報告及於潰瘍性大腸炎之症狀減輕的報告，顯示出兩面性。
對於腎臟亦實施DNA微陣列試驗。於1.5倍增加~0.66倍減少之範圍(與胸腺同一條件)的檢出數為10件，相較於胸腺之68件而言，年齡增長所致之發炎為輕度。SAM研究會之資料雖有記載SAMP1(♂)因高齡化而發生腎萎縮，但其56週齡時腎重量亦不變，組織檢査結果，絲球體之構造亦正常。此10件中顯示出最高值的為IL1-β之1.66倍增加，但其係輕微，植物發酵物攝取群中為不變，腎臟之些微的發炎傾向亦被抑制。
(b)IL1-β相關基因 如問卷調查結果所示，植物發酵物對於各種各樣的慢性發炎症狀緩和係顯示出效果。各種各樣的效果，認為係藉由抑制位於慢性發炎之連鎖反應上游的發炎因子而發揮效果。由下述論文得知，IL-1β為許多發炎之重要因子。因此進行IL1-β基因之表現解析。IL1-β在56週齡(樣品=0%)之表現增加率為10週齡小鼠(樣品=0%)之5.5倍，為最大，於植物發酵物攝取群中為1.9倍，係大幅減少。於56週齡小鼠植物發酵物之有無來進行比較時，減少率為0.34，為最大。
IL1-β係即使在發炎仲介蛋白之中亦為中心的存在，涉及許多之發炎反應，經由發炎反應之重要因子NF-κB，而與TNF-α或IL-6等之發炎分子之表現相關，位於此等之上游。
IL1-β對發炎之相關最為明瞭的案例，係Novartis公司所開發的抗體醫藥之特異抗體Canakinumab (開發編號ACZ885)。以約6年、1萬例以上之大規模臨床試驗證明了對急性冠狀動脈症候群及心血管死亡之主要原因粥狀動脈硬化血栓症(atherothrombosis)的有效性。(CANTOS: Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study, The Lancet 2017)(https：//www.novartis.com)係於IL1-β之發炎作用之精確定位，抑制發揮了有效性的例子。
IL1-β與發炎性疾病有關係的報告，係如以下所述。 ･於發炎性之慢性阻塞性肺疾病之上皮細胞的高表現(Pub-Med) ･前發炎性基因之證明的報告(Pub-Med) ･支氣管炎之發炎相關基因的報告(Pub-Med)
IL1-β測定套組係作為診斷藥而市售。作為該IL1-β顯示異常值的疾病，列舉有於末梢單球培養上清液中測定之許多發炎疾病，以及「慢性疲勞症候群」。((股)FALCO Biosystems總合研究所之型錄有記載)。 亦即，明顯得知慢性疲勞症候群與慢性發炎係為重複之區域。
(c)Aim2相關基因 Aim2基因係因表現增加而顯示發炎減輕及減少的兩方。 ･以發炎體(inflammasome)抑制微生物感染 ･乾癬、皮膚炎、關節炎、自體免疫抑制 ･膽固醇過剩所致之發炎係Aim2增加而發炎 ･胰臟炎係因Aim2降低而發炎減少
(d)路徑(pathway)解析 於路徑解析結果所表示之基因係將增加1.5倍以上、減少0.66倍以下予以抽出顯示。該增減之限制範圍於分群解析亦相同。但是，分群解析中係限定「發炎」之關鍵字的範圍，因此兩者之表示範圍的基因數不同，路徑解析表示基因數較多。因此，可觀察於發炎分群解析中未表示的基因之變化。
表16所示之試驗群中係將基因之變化以每個路徑之減少與增加別來表示。樣品0%、56週齡中，發炎相關基因之增加顯著，樣品2%之攝取，於該增減的比較亦可推定抑制發炎。
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於發炎分群解析所發現的藉由以無樣品進行長期飼育而使胸腺之發炎相關基因群增加，藉由植物發酵物之攝取而有發炎抑制傾向之現象，於路徑解析亦同樣被觀察到。又，於發炎分群中未抽出的發炎相關之重要因子的IL-6、IL-7、TNF-α等係同樣地觀察到藉由植物發酵物之發炎抑制效果，又，於發炎中頻發的肺之纖維化的抑制亦被觀察。又，於發炎分群解析中變化度少的發炎之仲介蛋白的TypeII干擾素亦顯示同樣的傾向(表21)。
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(1.IL-6) 1)IL-6路徑，在伴隨56週齡之老化促進之高週齡化群中，相較於10週齡之年輕小鼠而言，係顯著(P=0.033)地增加。所相關之基因發現7件。路徑圖(pathway map)中大半被發現。 2)植物發酵物2%攝取群中，於7種中6種的增加消失。基因符號(Gene Symbol)為Elf2a係未減少。 3)植物發酵物，抑制發炎性細胞激素之IL-6路徑。 4)發炎相關彙總中，IL-6相關之基因Jak1、Jak2、Stat1、Stat3係作為醫藥品開發之標靶而受到矚目，但本表中未發現。 但是，IL-6相關強的類風濕性關節炎患者中植物發酵物顯示顯著效果，因此亦有別的路徑存在的可能性。 5)COVID-19重症例中，急性呼吸窘迫症候群(ADRS)中之細胞激素風暴所致之重症例中尚無批准藥物。 6)對於IL-6阻礙藥「Tocilizumab」見到有效例，臨床試驗持續。
(2.肺纖維化) 1)對於來自肺發炎之肺纖維化進行路徑解析。 2)纖維症係來自發炎後組織纖維化(為了修復因發炎而受到傷害的組織，纖維係使細胞增殖而補修)。 3)P=0.01而引起顯著強的基因表現，2%植物發酵物會將之抑制。IL-1β最為顯著增加，為顯著的抑制。
(3.TNF-α) 1)TNF-α為發炎物質的代表，與多數之發炎直接相關。但是，由本路徑之P值不顯著來看，推定與SAM小鼠之老化並未深度相關。已知植物發酵物顯示顯著效果之類風濕性關節炎，係與TNF-α之關聯較淺。IL-6係較TNF-α位於發炎反應之更上游，具備更多彩多姿的反應之調節作用。
(4.IL-1) 1)IL-1亦為引起發炎之重要之細胞激素。於路徑解析中，P值在所有的試驗系中均顯示P=0.007及P=0.01，為本試驗中之發炎反應之主角之一。植物發酵物，具有抑制該路徑所相關的幾乎所有基因表現之作用。與關鍵字檢索之數據充分一致。但是，發炎反應中多於IL-6之下游作用。
(5.趨化因子) 1)趨化因子(Chemokine)，為透過G蛋白質共軛受體表現其作用之鹼性蛋白質，為細胞激素之一群。其引起白血球等之遊走，而與發炎之形成相關。意指趨化性(chemotactic)之細胞激素(cytokine)。引起發炎部位之各種發炎反應，位於IL-6之下游。 2)本路徑中亦檢出多數的趨化因子，P值=0.02為顯著。試驗系1(老化)中增大，因植物發酵物之攝取而全部減少。
(6.綜合觀察) 1)最受矚目者為IL-6。 2)P值為0.03，試驗系1(老化)中增加，如試驗系2、3所示，因植物發酵物的攝取而抑制。 3)抗風濕病藥之標靶，Janus激酶(JAK)阻礙劑受到矚目。該阻礙劑所致之發炎因子之一的IL-6之抑制，在治療嘗試過程中顯示會抑制COVID-19(新型冠狀病毒感染)中之嚴重的病毒性肺炎。抑制嚴重化受到期待，目前正進行臨床試驗。本植物發酵物亦在問卷調查中對類風濕性關節炎患者顯示顯著效果，又，醫師診斷顯示對類似疾病之貝塞特氏病患者亦有效。已知此2個疾病均伴隨著病狀惡化，IL-6血中濃度上昇，因鎮靜化而降低。 4)目前對IL-6之受體的由基因重組所得的醫藥品有2種受到承認。但是，均為特異性高，並未以多彩多姿之發炎反應作為標靶。而且為注射藥(點滴)，藥價非常高，故準則係僅在對嚴重患者使用。 5)另一方面，本植物發酵物為食品，於商品市場廣為被販賣，副作用或中止例也幾乎未被報告。而且，相較於醫藥品為價格便宜。於發炎相關路徑一覽亦有表示般，不僅慢性發炎之主角IL-6的抑制，亦發生IL-1、Chemokine及引起發炎結果之肺的纖維化之抑制，而為多彩多姿。發炎反應、特別是慢性發炎反應係多彩多姿，可抑制也負責正常的生物體防禦反應之控制的許多發炎因子。以1：1之作用抑制發炎的以往之醫藥品，依情況係有也抑制正常的生物體防禦反應之可能性。植物發酵物係有如中藥般在取得全體的平衡的同時，副作用亦少而正常化的作用。而且為經口而價格便宜。
已知與高週齡化所致之各種老化症狀並行地，係呈現廣範圍的發炎症狀，植物發酵物之攝取，與老化症狀之抑制並行地，會抑制各種發炎症狀。致癌或轉移對許多人來說是恐怖的，會影響心理QOL。糖尿病、肥胖、高脂血症等所謂生活習慣病或老化等均以慢性發炎為孕育之地，慢性發炎之抑制對於健康壽命之延長為有效。
由以上，得證植物發酵物會改善發炎相關之QOL。
實施例3 基於慢性疲勞之QOL改善之證據： (1)小鼠 使用與實施例2相同者。 (2)樣品 使用與實施例2相同者。 (3)試樣之採取 與實施例2同樣地進行。 (4)DNA微陣列 由自上述機關獲得的分析數據(基因數566件)，解析以下之基因相關表現。
(a)干擾素相關基因 干擾素對人類之副作用，係頻發倦怠感、無力感、發燒。於發炎分群解析數據中，TypeII干擾素基因亦隨年齡增長而增強，於植物發酵物之攝取中，觀察到表現的抑制。於發炎分群解析中，對象基因雖少但亦為同樣的結果。此暗示了發炎與慢性疲勞之相關。
(b)路徑解析 針對慢性疲勞，於分群解析中就算進行關鍵字(fatigue, tired, exhaust, anxiety)檢索，相當之件數亦為0。因此，使用WIKI-路徑解析。由於係與分群解析使用不同資料庫，因此增減度或檢出的基因亦可能看到不同。
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Figure 02_image057
路徑解析中，見到阿茲海默症病相關基因的關聯，因基因之降低「Atp2a1=ATPase、Ca膜透過」關聯，神經細胞之Ca 2+之降低造成產生細胞凋亡，最近被懷疑與阿茲海默症病相關。植物發酵物之抑制效果不顯著，有伴隨於老化之現象的可能性。與發炎相關之標記之一的凋亡蛋白酶12基因之表現增加，係因植物發酵物攝取而其變化消滅。應矚目的是介白素1-β。0%、56週齡相較於年輕小鼠而言，表現量達5.5倍，但植物發酵物攝取群中，增加與減少均未見到。發炎分群中，因植物發酵物攝取而表現量降低至約2倍。IL1-β，因腦的小神經膠質細胞感染或壓力而活性化時會分泌，移動至全身引起發炎，並且呈現慢性疲勞症候群之症狀係為人所知。
血清素與前驅體之色胺酸已知與慢性疲勞有相關，但最近漸有改變。路徑解析中，兩者之基因於高齡化群中增強2~3倍，但於植物發酵物攝取群中皆降低。暗示了與慢性疲勞症狀之緩和的相關。小神經膠質細胞之基因2種亦顯示同樣的傾向。 與慢性疲勞症狀相關之基因亦與發炎同樣地，於植物發酵物攝取群中，基因表現降低。
由以上，證明植物發酵物，會改善阿茲海默症症等之失智症相關或慢性疲勞相關之QOL。
實施例4 腸內細菌調節之證據： (1)老化促進小鼠之腸內細菌之分析 所用的SAM小鼠之試驗群示於表17。因此，DNA微陣列之結果可在個體等級中相互比較。再者，微陣列之分析中，係使用各群6隻之胸腺試驗之預先保存的大便樣品。腸內細菌叢之分析，係基於所採取之個別糞便，委託TechnoSuruga Laboratory股份有限公司(清水市)，藉由TFLP法(人類型及小鼠型)與藉由以16sRNA之次世代定序儀(人類型)實施至種為止的分析。
屬等級之存在比率示於圖2。再者，由於使用人類型基因為模板，故有出現判定為「rejected」者。就前3名微生物之Lactobacillus, Bacteroides, Clostridium而言的各試驗群中的增減係示於圖3~6。各柱狀圖之最大值顯示分類為「rejected」者，但除此以外的腸內細菌之中，水樣品攝取於56週齡時，Lactobacilli屬相較於10週齡而言顯示較低值，但植物發酵物2%攝取群中，即使56週齡，Lactobacilli屬亦未減少，接近於10週齡之值。此係與文獻(「腸內細菌叢或免疫系統對情緒所造成的影響」、宮島倫生、「實驗醫學37卷(2)140-147(2019)」)之結果一致。藉由植物發酵物之攝取，腸的老化被抑制。又，採便係解剖來進行，然腸道本身、腹膜、動脈/靜脈等之彈力性亦以樣品攝取群較高，接近於10週齡之年輕小鼠之彈性。小鼠中無Bifidobacterium，Lactobacillus屬為主要腸內細菌，高週齡小鼠中相較於10週齡小鼠而言有減少，於植物發酵食品攝取中未降低的結果暗示了對腸的老化抑制亦有作用。
年輕小鼠係以Lactobacilus屬為多，於樣品0%、56週齡中急劇減少，但2%投予群中減少被抑制。由圖3，對於檢出頻率最高的Lactobacillus屬分析至種等級。於Lactobacillus之種等級之解析中，幾乎全為3種，L. reuteri、L. intestinalis佔幾乎全部，0%、56週齡中相較於10週齡而言為較低值，因高齡化而減少，植物發酵攝取群中即使高週齡其降低亦被抑制。與於人類的問卷調查結果中，植物發酵物攝取者高比率可見排便之改善為符合。L.reuteri係作為有用的乳酸菌而廣為市售，就有用性而言詳見Wikipedia。
由圖5，幾乎未見到Bacteroides之增減。
由圖6，Clostridium subclass相較於Lactobacillus屬而言，變化為少。
(2)SAM小鼠之老化與腸內菌叢之變化的多樣性解析 關於老化與腸內細菌叢之相關，新井等人有進行解說(「腸內菌叢與老化」日老醫誌、53卷、318-325,2016)。依照該文獻，已知伴隨年齡增長，免疫機能、特別是獲得性免疫之反應會降低，稱作免疫老化。免疫老化會誘發輕度之慢性免疫反應“inflamaging”。高齡者之腸內細菌叢相較於成人，個人差異大，或多樣性及安定性降低。就SAM小鼠之長期飼育試驗而言，Lactobacillus在年輕者中檢出數多，但高週齡小鼠約降低至50%，植物發酵物2%攝取群中維持約82%之檢出數。在L. reuteri中為顯著，該菌已知係有免疫增強作用。此處，矚目於老化之中菌叢的多樣性之變化進行解析。
就多樣性而言係使用Unifrac解析，針對α-多樣性與β-多樣性兩方進行調查。其結果示於圖7及8。
α-多樣性解析中，10週齡(0%)相較於56週齡(0%/2%)而言，多樣性勝出，與上述文獻結果相符合，但未達p=0.05，並非顯著差。換言之α-多樣性解析中所使用的3群係顯示類似的多樣性。
β-多樣性之解析中，係有不考慮OUT中所含的測序片段數(組成比)之Unweighted及予以考慮之Weighted的方法。前者僅菌種之有無，後者係同一菌種之組成比的不同反映於兩細菌叢間之類似性之距離(「用於人類腸內微生物總體解析之最新技術」服部正平、Jpn. J. Clin. Immunol., 37卷、(5)412-422(2014))。
Unweighted-unifrac解析中，如圖8所示，試驗群10週0%(●)係6隻小鼠之6點於左端密集地分布，但56週齡均在右端成縱向地集合，與10週齡明顯不同。又，56週齡中2%群係於第1象限密集地分布，0%群係稍微分散而分布於第2象限。兩者之多樣性顯示有差距，然未加權OUT的組成比。加權了菌叢間之測序片段數(組成比)的Weighted Unifrac 解析示於圖9。
0%、10週齡之年輕小鼠(●)成右端朝下的直線狀分布，但0%、56週齡小鼠係廣泛分散，表示各小鼠間之菌叢的差距大。相對於此，56週齡亦在攝取2%樣品之小鼠(▲)之菌叢分布見到聚集，與10週齡小鼠之分布之傾斜見到類似性。SAM小鼠之高週齡化時之2%之植物發酵物，關於腸內細菌之β-多樣性而言顯示出類似年輕小鼠之傾向。此三者的關係，係與其他慢性發炎指標或慢性疲勞之指標類為同樣的傾向。
與屬等級之分散圖為同樣之傾向，但56週齡小鼠在樣品濃度0%、2%均分布在右側，與年輕(10週齡)小鼠分散傾向不同。2%群係小鼠間之偏差小。
如此地，植物發酵物所致之in vivo之效果，係抑制SAM小鼠之老化，延長壽命，進一步抑制自然致癌，顯示免疫檢查點抑制效果。被認為是與綜合性健康壽命之延伸有關，而且具有綜合性QOL改善效果之稀有的發酵產物。高齡化之小鼠中腸內細菌之變化，相較於年輕小鼠而言，發生Lactobacillus屬的減少，亦證明了藉由植物發酵物之攝取，可防止Lactobacillus之減少。得知亦具備所謂的益生源(prebiotics)之效果。
由以上，證明植物發酵物會使Lactobacillus屬、特別是Lactobacillus reuteri顯著增加，因此可目的廣泛地利用於腸內環境之調整、包含下痢、便秘之機能性胃腸疾病、幽門螺旋桿菌、蛀牙菌、牙周病菌之發育抑制等。
實施例5 人類投予試驗： (1)方法 對69歲男(n=1)以5g/日投予植物發酵物(天生酵素金印)。投予前2週，將優格、香蕉等之免疫相關食物之攝取予以中止，開始投予，4週每日投予，結束時及結束後2週後，合計3個時間點採取末梢血，供淋巴球之試驗。分析係委託Orthomedico股份有限公司。方法概略記載於Orthomedico股份有限公司之首頁(https://www.orthomedico.jp/clinical-trials/case/immunity.html)。再者，同時採取糞便供腸內細菌之分析，分析係委託Orthomedico股份有限公司。分析方法使用TFLP法。結果示於圖10~12。
剛攝取前，T細胞充分存在，但CD4+/CD8+細胞比及CD8CD28+T細胞數為低值。T淋巴球年齡評估為78~81歲(圖10)。 4週攝取後，CD4+/CD8+細胞比及CD8CD28+T細胞數增加。T淋巴球年齡評估為66~69歲(圖11)。 攝取結束2週後，淋巴球之圖型維持。T淋巴球年齡評估為66~69歲(圖12)。
由以上，嘗試植物發酵物之人類(69歲男性)攝取。依照由4週每日攝取之前、剛攝取後、4週後之末梢血淋巴球的動向來推定免疫年齡的方法，攝取前相當於71~81歲80歲之值，藉著攝取而將低到相當66~69歲，攝取中止後2週後亦維持該值。依照山越的文章，係解說了藉由細胞老化所發生的SASP及慢性發炎、致癌的關係(「細胞老化與慢性發炎」日老醫誌、53卷p.88-94(2016))。此時，實施腸內細菌之解析後，見到暗示免疫增強之Clostridium subcluster IXa之增加。
由以上，植物發酵物會回復末梢血之淋巴球的老化，顯示免疫老化的抑制。就腸內細菌而言，免疫增強相關的Clostridium cluster Xa增加亦支持此論點。免疫老化係與感染防禦能力等之抗原抗體反應力有深度相關，為採用於QOL評估軸之免疫老化的指標之一。
實施例6 基於失智症之QOL之改善： 由MRI影像診斷等受到阿茲海默症病之確定診斷的患者，每日攝取5g/日的植物發酵物(天生酵素金印)。1個月後，家族及友人們注意到患者表情的變化。眼睛的集中力變強，表情變開朗，且對會話亦能夠積極地參加。之後，改善狀態進一步持續1個月。
從攝取起經過2個月強之後，再度接受診斷，結果從MRI影像診斷出右腦雖有萎縮，但並非阿茲海默症或水腦症(對海馬迴並無提及)。
進一步地，自攝取起經過數個月後，改善狀態亦持續。
實施例7 QOL改善用類味噌食品： 將製造例1所製造之糊料狀的植物發酵物與味噌混合，以調味料調整味道，製造QOL改善用類味噌食品。
實施例8 QOL改善用飲料： 將製造例1所製造之糊料狀的植物發酵物溶解於水後，混合果糖葡萄糖液與果汁，調整味道來製造QOL改善用飲料。
實施例9 軟膠囊： 將製造例1所製造之糊料狀的植物發酵物與植物油、卵磷脂混合，其後以常規方法填充於軟膠囊，製造QOL改善用之軟膠囊。
實施例10 咀嚼錠： 將製造例1所製造之糊料狀的植物發酵物與結晶纖維素、白糖混合，其後以常規方法打錠，製造QOL改善用之咀嚼錠。
實施例11 軟膠囊： 將製造例1所製造之糊料狀的植物發酵物(一日分量)，與植物油、卵磷脂及甲肌肽900mg混合，其後以常規方法填充於軟膠囊，製造QOL改善用之軟膠囊。
實施例12 IL-6相關疾病之預防、治療： 於實施例1之投予試驗及問卷調查的收集中，係有以下之疾病之改善例。
Figure 02_image059
Figure 02_image061
如上所述，本發明之QOL改善劑之有效成分的植物發酵物，對於自體免疫疾病且血中之IL-6濃度與病狀惡化並行而上昇的類風濕性關節炎或貝塞特氏病亦期待有效性。此等均為難治之病，依疼痛、病狀，QOL降低顯著，精神的傷害亦大，QOL改善效果為大。又，實施例2中顯示，本發明之QOL改善劑之有效成分的植物發酵物，會抑制IL-6之表現，如此之抑制IL-6之表現的物質至今為止並無類似事例，為新穎的發明。與現存之抗體醫藥其機轉亦相異，故亦可與抗體醫藥併用。
又，如上所述，本發明之QOL改善劑之有效成分的植物發酵物，對於肺之發炎相關疾病其有效性亦受期待。如此之肺之發炎相關疾病，為藉由新型冠狀病毒(COVID-19)感染所致之急劇的嚴重化亦會引起的疾病。因此，本發明之QOL改善劑之有效成分的植物發酵物，抑制新型冠狀病毒感染所致之急劇的嚴重化之可能性為大，認為自感染早期起的攝取係有效果的。 [產業上之可利用性]
本發明之QOL改善劑，可利用於多樣化的QOL，例如基於情緒/行動、老化症狀、消化器官症狀、慢性疲勞、慢性發炎、代謝性疾病、失智症等之QOL之改善。
[圖1]圖1顯示胸腺與腎臟之DNA微陣列解析之熱圖。 [圖2]圖2顯示老化促進小鼠之腸內細菌之屬等級之存在比率。 [圖3]圖3顯示老化促進小鼠之Lactobacillus屬之增減。 [圖4]圖4顯示老化促進小鼠之Lactobacillus種之各試驗群中的數目。 [圖5]圖5顯示老化促進小鼠之Bacteroides屬之增減。 [圖6]圖6顯示老化促進小鼠之Clostridium屬之增減。 [圖7]圖7顯示使用Unifrac解析之α-多樣性之結果。 [圖8]圖8顯示使用Unifrac解析之β-多樣性之結果。 [圖9]圖9顯示加權了菌叢間之測序片段(read)數(組成比)之Weighted Unifrac解析之結果。 [圖10]圖10顯示被驗者之剛攝取前之T淋巴球年齡。 [圖11]圖11顯示被驗者之4週攝取後之T淋巴球年齡。 [圖12]圖12顯示被驗者之攝取結束2週後之T淋巴球年齡。

Claims (15)

  1. 一種生活品質(QOL)改善劑，其特徵為含有如下之(a)~(g) (a)選自由大麥、黑豆、紅米、黑米、紅豆、薏仁、紫穗稗、小米及黍所成之群的1種或2種以上之豆/穀物類之麴菌發酵物； (b)選自由柑橘、葡萄、蘋果、山葡萄、桃子、柿子、木瓜、梨子、西瓜、梅子、無花果、木瓜海棠、南瓜、金柑、香橙、枇杷、杏、棗子、栗子、木天蓼及李子所成之群的1種或2種以上之果實類之酵母及/或乳酸菌發酵物； (c)選自由紫芋、菊芋、胡蘿蔔、洋蔥、甘薯、芋頭、日本山藥、蘿蔔、紅蕪菁、牛蒡、蓮藕、菊薯、百合根、慈菇、薑、大蒜及薑黃所成之群的1種或2種以上之根菜類/芋類之酵母及/或乳酸菌發酵物； (d)選自由高麗菜、紫蘇、桑葉、魚腥草、魁蒿、山白竹及蒲公英所成之群的1種或2種以上之花/葉菜類之酵母及/或乳酸菌發酵物； (e)選自由昆布、裙帶菜及海蘊所成之群的1種或2種以上之海藻類之酵母及/或乳酸菌發酵物； (f)選自由黑芝麻、胡桃及銀杏所成之群的1種或2種以上之種子類之酵母及/或乳酸菌發酵物； (g)選自由舞菇及香菇所成之群的1種或2種之蕈類之酵母及/或乳酸菌發酵物 之混合物的植物發酵物作為有效成分。
  2. 如請求項1之生活品質(QOL)改善劑，其中植物發酵物，相對於植物發酵物每100g，係含有以下組成之胺基酸； 精胺酸               0.2~0.6g、 離胺酸               0.1~0.7g、 組胺酸               0.1~0.4g、 苯丙胺酸            0.2~0.8g、 酪胺酸               0.1~0.6g、 白胺酸               0.3~1.2g、 異白胺酸            0.2~0.8g、 甲硫胺酸            0.05~0.30g、 纈胺酸               0.2~0.9g、 丙胺酸               0.2~0.9g、 甘胺酸               0.2~0.7g、 脯胺酸               0.4~1.2g、 麩胺酸               1.2~3.0g、 絲胺酸               0.2~0.8g、 蘇胺酸               0.2~0.7g、 天門冬胺酸         0.4~1.5g、 色胺酸               0.03~0.15g、 胱胺酸               0.05~0.40g。
  3. 如請求項1或2之生活品質(QOL)改善劑，其中植物發酵物，相對於植物發酵物每100g，係含有以下組成之有機酸； 檸檬酸               0.5~1.2g、 蘋果酸               0.05~0.5g、 琥珀酸               0.04~0.3g、 乳酸                  0.5~6.0g、 甲酸                  0.01~0.1g、 丙酮酸               0.005~0.05g、 游離γ-胺基丁酸   0.01~0.05g。
  4. 如請求項1~3中任一項之生活品質(QOL)改善劑，其中乳酸菌為選自由乳酸片球菌(P.acidilacti)、短乳酸桿菌(L. brevis)、腸膜明串珠菌(L. mesenteroides)、植物乳桿菌(L. plantarum)、乳酸乳球菌(L. lactis)、清酒乳桿菌(L. sakei)、戊醣片球菌(P. pentosaceus)、乾酪乳桿菌(L. casei)及彎曲乳酸桿菌(L. curvatus)所成之群的1種或2種以上。
  5. 如請求項1~4中任一項之生活品質(QOL)改善劑，其中酵母為啤酒酵母菌(S. cervisiae)及/或鲁氏接合酵母(Z. rouxii)。
  6. 如請求項1~5中任一項之生活品質(QOL)改善劑，其係改善基於情緒/行動之QOL者。
  7. 如請求項1~5中任一項之生活品質(QOL)改善劑，其係改善基於慢性疲勞之QOL者。
  8. 如請求項1~5中任一項之生活品質(QOL)改善劑，其係改善基於老化症狀之QOL者。
  9. 如請求項1~5中任一項之生活品質(QOL)改善劑，其係改善基於消化器官症狀之QOL者。
  10. 如請求項1~5中任一項之生活品質(QOL)改善劑，其係改善基於代謝性疾病之QOL者。
  11. 如請求項1~5中任一項之生活品質(QOL)改善劑，其係改善基於失智症之QOL者。
  12. 如請求項1~5中任一項之生活品質(QOL)改善劑，其係改善基於慢性發炎之QOL者。
  13. 如請求項12之生活品質(QOL)改善劑，其中基於慢性發炎之QOL改善為基於抑制IL-6之表現者。
  14. 如請求項12之生活品質(QOL)改善劑，其中慢性發炎，為類風濕性關節炎、幼年型突發性關節炎、卡斯爾曼氏病、成人史迪爾氏症、細胞激素風暴。
  15. 一種生活品質(QOL)改善用飲食品，其含有如請求項1~14中任一項之生活品質(QOL)改善劑。
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