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TW202216117A - 經口用醫藥組成物及其製造方法 - Google Patents

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TW202216117A
TW202216117A TW110124197A TW110124197A TW202216117A TW 202216117 A TW202216117 A TW 202216117A TW 110124197 A TW110124197 A TW 110124197A TW 110124197 A TW110124197 A TW 110124197A TW 202216117 A TW202216117 A TW 202216117A
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pharmaceutical composition
acid
group
composition according
oral pharmaceutical
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TW110124197A
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English (en)
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田中晃
鮒谷千明
倉健一
木村直
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日商阿瑟姆醫療股份有限公司
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Abstract

本發明提供一種醫藥組成物，係用以經口投予具有pH依存性的溶解曲線之醫藥活性成分，且不受消化道內pH的影響，可達成優異的吸收效率。該經口用醫藥組成物包含具有pH依存性的溶解曲線之醫藥活性成分、無機酸或有機酸、以及親水性聚合物。

Description

經口用醫藥組成物及其製造方法
本發明有關於用以投予具有pH依存性的溶解曲線之醫藥活性成分之經口用醫藥組成物及其製造方法。
用以經口投予醫藥活性成分的醫藥組成物較佳為應該要依照受驗者的消化道達成醫藥活性成分之穩定吸收，並顯示一定的溶解特性。但是，消化道內的pH並非固定，特別是在胃內的pH值在個體間的差異大，且即便在同一個體內也會因為身體狀況或飲食的內容等條件而有大的變動。因此，特別是在具有pH依存性的溶解曲線之醫藥活性成分之情況，要將之經口投予並使之穩定地吸收係極為困難。
作為該具有pH依存性的溶解曲線之醫藥活性成分之例，可舉出申請人現在開發中的化合物ART-001(化合物名：塞拉貝西普)。ART-001的化學式係如下所示。ART-001係作為對血管畸形等疾患顯示出治療效果的醫藥活性成分，現在已正在進行臨床試驗。
Figure 110124197-A0202-12-0002-3
ART-001經報告有著在酸性溶液中顯示高的溶解性，但在中性至鹼性溶液中的溶解性會極端減低的pH依存性溶解曲線(非專利文獻1)。ART-001在過去實施的晚期實質固態癌患者中一期臨床試驗中，已確認藥物動力學有高度的分歧，且治療效果亦有限(非專利文獻2)。ART-001在健康成人中的藥物動力學試驗中亦顯示出顯著的藥物動力學分歧(非專利文獻1)。而且，於相同試驗中，在藉由氫離子幫浦抑制劑(蘭索拉唑，Lansoprazole)的共同投予來抑制胃酸的分泌，將胃內pH調整為中性時，ART-001的吸收會顯著地減低。從此等所見，暗示著胃內pH的變動對於ART-001在消化道內中的溶解性以及吸收性有極大影響。而且，在和ART-001有同樣的作用機理的奧佩利西中，也確認到有依存於pH的溶解性以及於臨床試驗中的藥物動力學的分歧(非專利文獻3、4)。如此，於具有pH依存性溶解曲線的難溶性的醫藥活性成分中，為了維持穩定的藥物動力學以及產生治療效果，希望開發不受胃內pH的影響，而穩定地被吸收的製劑。
[先前技術文獻]
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Clinical Pharmacology in Drug Development, 2019 年，Vol.8, No.5, pp.637-646
[非專利文獻2]Clinical Cancer Research, 2017年，Vol.23, No.17, pp.5218-5224
[非專利文獻3]FDA/CENTER FOR DRUG EVALUATION AND RESEARCH, APPLICATION NUMBER: 212526Orig1s000 PRODUCT QUALITY REVIEW(S)(認可日2019年5月24日)
[非專利文獻4]FDA/CENTER FOR DRUG EVALUATION AND RESEARCH, APPLICATION NUMBER: 212526Orig1s000 MULTI-DISCIPLINE REVIEW
因有鑑於上述課題，本發明之目的在於提供一種醫藥組成物，係具有pH依存性的溶解曲線之用以經口投予醫藥活性成分者，且不受消化道內pH的影響，可達成優異的吸收效率。
本發明者等積極研究的結果，發現到，將該具有pH依存性的溶解曲線之醫藥活性成分，和無機酸或有機酸，以及親水性聚合物共同製劑化，可得到不受消化道內pH的影響，可達成優異的吸收效率的醫藥組成物，遂而完成本發明。
亦即，本發明的要旨係例如有關於下列者。
〔項目1〕一種經口用醫藥組成物，包括具有pH依存性的溶解曲線之醫藥活性成分、無機酸或有機酸、以及親水性聚合物。
〔項目2〕如項目1所述之經口用醫藥組成物，其中，醫藥活性成分為具有π共軛系之芳香族化合物。
〔項目3〕如項目1或2所述之經口用醫藥組成物，其中，醫藥活性成分為具有下述通式I所表示之構造之化合物。
Figure 110124197-A0202-12-0004-4
(式中，
環A表示可具有1或2個以上的取代基之5至16員的單環式或縮合二環或是三環式的芳香族烴基或芳香族雜環基，
環B表示可具有1或2個以上的取代基之5至12員的單環式或縮合二環式的芳香族烴基或芳香族雜環基，
L表示可具有1或2個以上的取代基之二價或三價的連結基，
p表示0或1的整數，
q表示1或2的整數，
r表示1或2的整數。)
〔項目4〕如項目1至3中任一項目所述之經口用醫藥組成物，其中，醫藥活性成分係選自ART-001(塞拉貝西普，serabelisib)、奧佩利西(Alpelisib)、阿法替尼(Afatinib)、吉非替尼(Gefitinib)、博舒替尼 (Bosutinib)、艾樂替尼(Alectinib)、帕博西林(Palbociclib)、他賽利西(Taselisib)、以及可潘利西(Copanlisib)之1種或2種以上之化合物。
〔項目5〕如項目1至4中任一項目所述之經口用醫藥組成物，其中，醫藥活性成分在pH6的溶解性相對於在pH2.5的溶解性的比率為50%以下、或30%以下、或20%以下、或10%以下、或5%以下。
〔項目6〕如項目1至5中任一項目所述之經口用醫藥組成物，其中，無機酸或有機酸係選自磷酸、鹽酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、抗壞血酸、反丁烯二酸、琥珀酸、天門冬酸、乳酸、乙酸、麩胺酸、以及己二酸之1種或2種以上之酸。
〔項目7〕如項目1至6中任一項目所述之經口用醫藥組成物，其中，親水性聚合物係選自聚乙烯醇、普維酮(povidone)、羥丙甲纖維素(Hypromellose)、共聚普維酮(copolyvidone)、羥丙纖維素、聚乙烯醇/聚乙二醇/接枝共聚物、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯、以及羥丙甲纖維素乙酸酯琥珀酸酯之1種或2種以上之聚合物。
〔項目8〕如項目1至7中任一項目所述之經口用醫藥組成物，其中，醫藥活性成分之含有率為2質量%以上、或5質量%以上、或10質量%以上、或15質量%以上，而且為40質量%以下、或35質量%以下、或30質量%以下、或25質量%以下。
〔項目9〕如項目1至8中任一項目所述之經口用醫藥組成物，其中，相對於醫藥活性成分1質量份，無機酸或有機酸的含量比為0.1質量份以上、或0.3質量份以上、或0.5質量份以上，而且為10質量份以下、或7.5質量份以下、或5質量份以下之範圍。
〔項目10〕如項目1至9中任一項目所述之經口用醫藥組成物，其中，相對於醫藥活性成分1質量份，親水性聚合物的含量比為0.02質量份以上、或0.05質量份以上、或0.1質量份以上，而且為5質量份以下、或3質量份以下、或2質量份以下之範圍。
〔項目11〕如項目1至10中任一項目所述之經口用醫藥組成物，其為乾糖漿劑(dry syrup preparation)。
〔項目12〕一種製造項目1至11中任一項目所述之經口用醫藥組成物之方法，係包括將含有醫藥活性成分、無機酸或有機酸、以及親水性聚合物之混合物濕式造粒、乾燥。
〔項目13〕一種經口用醫藥組成物，係經項目12所述之方法所製造者。
依據本發明的經口用組成物的一態樣，經口投予具有pH依存性的溶解曲線之醫藥活性成分時，可不受消化道內pH的影響，達成優異的吸收效率。而且，依據本發明的經口用組成物的一態樣，與以往的使用膠囊劑或錠劑等劑型而投予的情況相比，變得可獲得抑制個體差異之穩定的藥物動力學。
圖1為表示將ART-001的乾糖漿製劑(本發明的醫藥組成物)單次投予健康成人時的ART-001的血漿中濃度推移圖表。平均值±標準差。
圖2為表示將ART-001的乾糖漿製劑(本發明的醫藥組成物)於7日間反復投予健康成人時的ART-001的血漿中濃度推移圖表。從投予的投予第2日至投予第6日為止，僅在從前一日的投予後24小時進行採血。平均值±標準差。
以下，將以具體的實施方式詳細說明本發明。但是，本發明不受以下之實施方式所約束，在不脫離本發明的要旨的範圍中，能夠以任意形態來實施。而且，在以下所記載的各種態樣中，除了其定義或從文脈觀之有明顯矛盾之情況，將任意的2個以上之態樣予以組合之態樣亦包含在本發明的範圍中。
〔經口用醫藥組成物〕
本發明的一態樣係有關於具有pH依存性的溶解曲線之用以經口投予醫藥活性成分的醫藥組成物(適當地稱為「本發明的醫藥組成物」。)。本發明的醫藥組成物除了該具有pH依存性的溶解曲線之醫藥活性成分以外，還含有無機酸或有機酸以及親水性聚合物。
依據具有如此組成的本發明的醫藥組成物，在經口投予具有pH依存性的溶解曲線之醫藥活性成分時，不受消化道內pH的影響，可達成優異的吸收效率。實際上，根據本發明者等的檢討，在具有pH依存性的溶解曲線之醫藥活性成分的投予中使用本發明的醫藥組成物時，如後述的實施例所示，除了於動物投予試驗中，顯示不受消化道內pH的影響而可達成優異的吸收效率以外，(參考實施例〔3．ART-001乾糖漿製劑的評估〕 欄)，於人類投予試驗中，與以往的使用膠囊劑或錠劑來投予的情況相比，(參考文獻：Juric et al.,Clin.Cancer Res.,(2017),23[17]：5015-5023，Patel et al.,Clin.Pharmacol.Drug Dev.,(2019),8[5]：637-646)，亦顯示出可獲得抑制個體差異之穩定的藥物動力學(參考實施例〔4．ART-001乾糖漿製劑的血中藥物動力學的檢討〕欄)。由該乾糖漿製劑所獲得的緊密且穩定的藥物動力學，可容易地選擇用以取得被期待的有效性之血中曝露的用量，同時可避免因高曝露量所致的副作用。
‧具有pH依存性的溶解曲線之醫藥活性成分：
本發明的醫藥組成物含有具有pH依存性的溶解曲線之醫藥活性成分。
於本揭示中的「醫藥活性成分」係指醫藥中所含可發揮所期望的適應狀況相關的生理活性之成分。於本揭示中的醫藥活性成分之適應以及生理活性並無限制，可舉藉由對受驗者經口投予而在消化道內(例如胃內)吸收而發揮其藥效的醫藥活性成分。
於本揭示中的「pH依存性的溶解曲線」係指對應pH使溶解性變動。另外，除了另有記載，於本揭示中之「溶解曲線」以及「溶解性」係指對水性媒介的溶解性。於本揭示中的「水性媒介」係指水或各種的水溶液。水性的消化液(例如唾液，胃液等)或消化液以外之水性的體液(血液，淋巴液，組織液，腹水等)亦包含在水性媒介中。
依據一態樣，雖然不限於此，於本揭示中的具有pH依存性的溶解曲線之醫藥活性成分係在酸性pH條件下顯示高的溶解性，但溶解性會隨著pH提升而減低，在中性至鹼性pH條件下幾乎不顯示溶解性的化合物。更具體而言，在比較醫藥活性成分對於在常溫附近(例如30℃)的水 性溶劑的溶解性時，在中性pH條件(例如pH6)的溶解性相對於酸性pH條件(例如pH2.5)的溶解性的比率通常為50%以下，其中包括30%以下、或20%以下、或10%以下、特別是5%以下的化合物。進一步地，作為在本發明的醫藥組成物中的醫藥活性成分之例，可舉鹼性的具有含氮雜環之化合物，具有鹼性官能基，例如為無取代或有取代之胺基的化合物。
於本發明的醫藥組成物中的醫藥活性成分之種類，只要是具有pH依存性的溶解曲線者則無限制，例如為，可舉可形成穩定的結晶構造之醫藥活性成分。該醫藥活性成分之例可舉具有π共軛系，可產生π-π堆積的芳香族化合物。於本揭示中之「π-π堆積(pi-pi stacking)」，係指2個以上之芳香族化合物分子以在平面上重疊(堆積)的狀態，藉由π-π相互作用穩定化的現象。可產生π-π堆積的芳香族化合物，大致上可形成穩定的結晶構造，對水性媒介的溶解性低。進一步地，藉由將本發明應用於該芳香族化合物，可得到明顯的溶解曲線的改善效果。
依據一態樣，於本發明的醫藥組成物中的醫藥活性成分之例，可舉具有大型π共軛系之芳香族化合物，例如為具有縮合芳香環及/或複數連結芳香環之化合物。由於這樣的化合物容易產生π-π堆積，進一步地容易結晶化並招致溶解性的惡化，故在藉由應用本發明的醫藥組成物所得之溶解曲線的改善效果會變得更為顯著。作為該醫藥活性成分，雖無限制，但可舉例如具有下述通式I所表示之構造之化合物。
Figure 110124197-A0202-12-0010-5
於通式I中，環A表示可具有1或2個以上的取代基之5至16員的單環式或縮合二環或是三環式的芳香族烴基或芳香族雜環基。
於通式I中，環B表示可具有1或2個以上的取代基之5至12員的單環式或縮合二環式的芳香族烴基或芳香族雜環基。
於通式I中，環A及/或環B為芳香族烴基時，作為該芳香族烴基，雖不限於此，但可舉以下群組之基(另外，以下係以一價的基之名稱顯示之。r為2時，環A可為從以下之一價的基進一步去掉1個氫原子而得的二價的基。)。
‧(單環)苯基。
‧(縮合二環)茚基、萘基、薁基(azulenyl)。
‧(縮合三環)蒽基、菲基、茀基。
於通式I中，環A及/或環B為芳香族雜環基時，該芳香族雜環基係包含選自氮原子、氧原子、以及硫原子之1或2個以上之雜原子。芳香族雜環基的種類，雖不限於此，但可舉選自下列之群組之基(另外，以下係以一價的基之名稱顯示之。r為2時，環A可為從以下之一價的基進一步去掉一個氫而得的二價的基。)。
‧(單環)吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、
Figure 110124197-A0202-12-0011-15
唑基、異
Figure 110124197-A0202-12-0011-16
唑基、噻唑基、
Figure 110124197-A0202-12-0011-17
二唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒
Figure 110124197-A0202-12-0011-18
基、嘧啶基、吡
Figure 110124197-A0202-12-0011-19
基、三
Figure 110124197-A0202-12-0011-20
基、吡喃基。
‧(縮合二環)茚基、吲哚基、異吲哚基、吲哚二基、吲唑基、苯并咪唑基、氮雜吲哚基、氮雜吲唑基、吡唑并嘧啶基、嘌呤基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并
Figure 110124197-A0202-12-0011-21
唑基、苯并噻唑基、苯并異
Figure 110124197-A0202-12-0011-22
唑基、苯并異噻唑基、喹啉基、異喹啉基、喹啉二基、喹
Figure 110124197-A0202-12-0011-23
啉基、呔
Figure 110124197-A0202-12-0011-24
基、喹唑啉基、萘啶基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡
Figure 110124197-A0202-12-0011-25
基、苯并吡喃基。
‧(縮合三環)咔唑基、二苯并呋喃基、吖啶基、吩
Figure 110124197-A0202-12-0011-26
基、啡
Figure 110124197-A0202-12-0011-27
基、吩噻啶基、二苯并氧硫雜環己二烯基。
於通式I中，L表示可具有1或2個以上的取代基之二價或三價的連結基。具體而言，後述的q為1時，L為二價的連結基，q為2時，L為三價的連結基。連結基的種類並無特別限制，但較佳為能夠與環A及/或環B共軛的基。
於通式I中，作為L之連結基之例，雖不限於此，但可舉選自下列之群組之基。
‧從烷基(甲基、乙基、丙基(正丙基、異丙基)、丁基(正丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基)、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基)、烯基、或炔基，進一步去除1個或2個氫原子而得的二價或三價的基。該基的碳原子數並無特別限制，但通常為1至10，較佳為1至7，更佳為1至5。
‧羰基。
‧從偶氮基、二偶氮基、(一級、二級、或三級)胺基進一步去除1個或2個氫原子而得的二價或三價的基、醯胺基。
‧硫醚基、亞磺醯基、磺醯基。
‧氧基、二氧基。
而且，前述的連結基中的任意2者以上被以任意的順序連結而成的基(例如，烷氧基、烯氧基、羧基、亞磺醯氧基、磺醯基氧基、羰基胺基)亦為連結基之例所包含。
而且，前述的連結基與環A以及環B的連結位置亦無特別限制，係為任意。
於通式I中，p為0或1的整數。p為0時，環A與環B可藉由單鍵連結。
於通式I中，q為1或2的整數。q為2時，複數的環B彼此各別可為相同亦可為不同。
於通式I中，r為1或2的整數。r為2時，複數的B、L、p以及q彼此各別可為相同亦可為不同。
於通式I中，作為環A以及環B的芳香族烴基或芳香族雜環基可具有的取代基，以及連結基L可具有的取代基，雖不限於此，但可舉選自下列之群組之基。
‧鹵原子、羥基、羧基、硝基、氰基、硫醇基、亞磺酸基、磺酸基、胺基、醯胺基、亞胺基、醯亞胺基。
‧烴基、烴氧基、烴羰基(醯基)、烴氧基羰基、烴羰基氧基、烴取代胺基、烴取代胺基羰基、烴羰基取代胺基、烴取代硫醇基、烴磺醯基、烴氧基磺醯基、烴磺醯基氧基。
在此的「烴」基可為脂肪族者亦可為芳香族者，亦可為這些的組合。脂肪族烴可為鏈狀亦可為環狀，亦可為這些的組合。鏈狀烴可為直鏈狀亦可為分枝鏈狀。環狀烴可為單環式亦可為複合環式，複合環式時可為縮合環式、橋聯環式、螺環式，亦可為這些的組合。而且，該「烴」基可為飽和者，亦可為不飽和者，換言之，可含有一個或二個以上之碳-碳雙鍵。亦即，該「烴」基為包含烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、環炔基、芳基等的概念。該「烴」基的碳原子數並無特別限制，但鏈狀烴基時，通常為1至20，較佳為1至15，更佳為1至12，為環狀烴基時，通常為3至20，較佳為4至15，更佳為5至12。另外，除另有明示，該「烴」基的一個或二個以上之氫原子可被任意的取代基所取代，烴的一個或二個以上之碳原子可經對應價數的任意的雜原子置換。雜原子的種類並無限制，例如可舉氮原子、氧原子、硫原子、磷原子、矽原子等。
‧雜環基、雜環氧基、雜環羰基、雜環氧基羰基、雜環羰基氧基、雜環胺基、雜環胺基羰基、雜環羰基取代胺基、雜環取代硫醇基、雜環磺醯基、雜環氧基磺醯基、雜環磺醯基氧基。
在此的「雜環」基可為飽和者，亦可為不飽和者，換言之，可包含一個或二個以上之碳-碳雙鍵。為不飽和時，可具有芳香性亦可不具有芳香性。而且，該「雜環」基可為單環式亦可為複合環式，為複合環式時可為縮合環式、可為橋聯環式、亦可為螺環式。該「雜環」基的環構成 原子數並無特別限制，但通常為3以上、或4以上、或5以上，而且，通常為20以下、或15以下、或12以下。該「雜環」基所含的雜原子的種類並無限制，但例如可舉氮原子、氧原子、硫原子、磷原子、矽原子等。雜原子的數目亦無特別限制，而通常為1至8，較佳為1至5，更佳為1至3。該「雜環」基包含2個以上之雜原子時，這些雜原子彼此可相同亦可不同。
而且，前述的取代基之中的任意的基，在其價數以及物理化學的性質所容許的範圍，進一步被前述的取代基之中的1或2個以上之任意的基所取代的官能基亦為本發明中的「取代基」所含者。另外，某官能基有取代基時，其個數在其價數以及物理化學的性質所容許的範圍，並無特別限定。而且，存在複數個取代基時，這些取代基彼此可相同亦可不同。
於通式I中，環A及/或環B的芳香族烴基或芳香族雜環基具有取代基時，取代基的數目可為1個，亦可為2個以上。環A及/或環B的芳香族烴基或芳香族雜環基具有2個以上之取代基時，這些取代基彼此可相同亦可不同。
於通式I中，環A及/或環B的芳香族烴基或芳香族雜環基具有取代基時，這些取代基之中的2個以上可彼此結合，形成環A及/或環B縮合的環。
依據一態樣，於本發明的醫藥組成物中的醫藥活性成分，係選自以下之表1所述之化合物中者。
[表1-1]
Figure 110124197-A0202-12-0015-6
[表1-2]
Figure 110124197-A0202-12-0016-7
依據一態樣，於本發明的醫藥組成物中的醫藥活性成分係選自塞拉貝西普、奧佩利西、阿法替尼、吉非替尼、博舒替尼、艾樂替尼、帕博西林、他賽利西、以及可潘利西者。
依據一態樣，於本發明的醫藥組成物中的醫藥活性成分為塞拉貝西普或奧佩利西。
另外，本發明的醫藥組成物中，可單獨含有這些醫藥活性成分之中的任1種，亦能夠以任意的組合或比率含有2種以上。
依據一態樣，於本發明的醫藥組成物中的醫藥活性成分並未在本發明的醫藥組成物中維持穩定的結晶構造，有一部分為非晶質化的狀態。依據更適合的態樣，即便該醫藥活性成分是能夠產生π-π堆積的芳香族化合物，在本發明的醫藥組成物中，該芳香族化合物亦不會產生π-π堆積，而是以各分子被分離的狀態存在。另外，使醫藥活性成分以非晶質的狀態含有在製劑中的手法係如後述。
於本發明的醫藥組成物中的醫藥活性成分之含有率係可因應醫藥活性成分之種類、適應、劑型、投藥路徑等各種條件而適當地選擇。依據一態樣，於本發明的醫藥組成物中的醫藥活性成分之含有率，例如為2質量%以上、或5質量%以上、或10質量%以上、或15質量%以上，而且，例如為40質量%以下、或35質量%以下、或30質量%以下、或25質量%以下。
另外，在不脫離本發明的要旨的範圍中，本發明的醫藥組成物除了具有pH依存性的溶解曲線之醫藥活性成分之外，可含有不具有pH依存性的溶解曲線的1種或2種以上之追加的醫藥活性成分。
‧無機酸或有機酸：
本發明的醫藥組成物含有無機酸或有機酸。於本揭示中無機或有機的「酸」係指能夠提供質子(H+)的無機或有機的化合物(亦即布忍斯特酸(Brønsted acid))。雖不欲受理論所約束，但推測本發明的醫藥組成物中， 因該酸中介存在於醫藥活性成分之分子間，藉此，其溶解曲線不受pH的影響而穩定化。
依據一態樣，雖無限制，但於本發明的醫藥組成物中的酸為酸解離常數(pKa值)係例如4.2以下、或3.1以下、或2.2以下之酸。另外，於本揭示中的酸解離常數(pKa值)在未另行記載時，係指在水中的酸解離常數，而且，在為多元酸時，係指釋出1個氫離子的解離反應相關的酸解離常數(亦即pKa1值)。酸解離常數(pKa值)為前述上限以下之酸能讓鹼性的醫藥活性成分之質子化變得容易，可使具有pH依存性的溶解曲線之醫藥活性成分溶化。
依據一態樣，於本發明的醫藥組成物中的酸係分子質量在指定之範圍內的酸。具體而言，酸的分子質量雖無限制，但通常為30以上，200以下。
作為於本發明的醫藥組成物中的酸的具體例，雖無限制，但依據一態樣，可舉磷酸、鹽酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、抗壞血酸、反丁烯二酸、琥珀酸、天門冬酸、乳酸、乙酸、麩胺酸以及己二酸等。依據一態樣，酸的具體例可舉磷酸、鹽酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸等。依據一態樣，於本發明的醫藥組成物中的酸的具體例可舉磷酸、檸檬酸、酒石酸。另外，本發明的醫藥組成物中，可單獨含有這些酸中的任1種，亦能夠以任意的組合或比率含有2種以上。
依據一態樣，於本發明的醫藥組成物中的酸為具有2個以上之酸性官能基的化合物。具有2個以上之酸性官能基的化合物的例，雖無限定，但可舉具有2個以上之羥基的化合物(例如磷酸等)，具有2個以上 之羧基的化合物(例如檸檬酸，蘋果酸，酒石酸等)，具有1個以上之羥基及1個以上之羧基的化合物(例如乳酸等)等。
依據一態樣，於本發明的醫藥組成物中的酸的含有率，雖無限制，但例如為5質量%以上、或10質量%以上、或15質量%以上，而且，例如為50質量%以下、或45質量%以下、或40質量%以下。而且，依據一態樣，於本發明的醫藥組成物中的無機酸或有機酸相對於醫藥活性成分的質量比中，相對於醫藥活性成分1質量份，無機酸或有機酸例如為0.1質量份以上、或0.3質量份以上、或0.5質量份以上，而且，例如為10質量份以下、或7.5質量份以下、或5質量份以下。
另外，在不脫離本發明的要旨的範圍中，本發明的醫藥組成物除了無機酸或有機酸以外，亦可含有1種或2種以上的一元的無機酸或有機酸。
‧親水性聚合物：
本發明的醫藥組成物含有親水性聚合物。雖不欲受理論所約束，但推測在本發明的醫藥組成物中，除了前述的酸，因該親水性聚合物介存在於醫藥活性成分之分子間，防止其再凝集或結晶化，藉此，其溶解曲線不受pH的影響而穩定化。
於本揭示中之「親水性聚合物」係指，具有在常溫時溶解於水的性質的聚合物。具體而言，係指在20℃‧常壓條件下1至10%水溶液的黏度顯示為1mPa‧s以上的聚合物。
依據一態樣，於本發明的醫藥組成物中的親水性聚合物，雖無限制，但作為親水性的取代基，可舉具有羧基、羥基、磺基、醯胺基等 者。該親水性聚合物在醫藥活性成分之分子間藉由疏水性相互作用防止其再凝集或結晶化，進一步地能夠有助於其溶解曲線的穩定化。
作為於本發明的醫藥組成物中的親水性聚合物的具體例，雖無限制，但依據一態樣，可舉聚乙烯醇、普維酮、羥丙甲纖維素、共聚普維酮、羥丙纖維素、聚乙烯醇/聚乙二醇/接枝共聚物，羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯以及羥丙甲纖維素乙酸酯琥珀酸酯等。依據具體的態樣，於本發明的醫藥組成物中的親水性聚合物的具體例，可舉聚乙烯醇、普維酮、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素等。另外，本發明的醫藥組成物可單獨含有這些親水性聚合物中的任1種，亦能夠以任意的組合或比率含有2種以上。
依據一態樣，於本發明的醫藥組成物中的親水性聚合物的含有率，雖無限制，但例如為1質量%以上、或2質量%以上、或3質量%以上，而且，例如為15質量%以下、或12.5質量%以下、或10質量%以下。而且，依據一態樣，親水性聚合物相對於醫藥活性成分的質量比中，相對於醫藥活性成分1質量份，親水性聚合物例如通常為0.02質量份以上、或0.05質量份以上、或0.1質量份以上，而且，通常為5質量份以下、或3質量份以下、或2質量份以下。
另外，在不脫離本發明的要旨的範圍中，本發明的醫藥組成物除了無機酸或有機酸以外，亦可含有1種或2種以上的一元的無機酸或有機酸。
‧其他的成分：
本發明的醫藥組成物可更含有其他的成分。作為其他的成分之具體例，雖無限制，但可舉甘露醇、赤藻糖醇、粉末還原麥芽糖水飴、結晶纖維素、 玉米澱粉等賦形劑；交聯普維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、澱粉乙二醇酸鈉、部分糊化(α化)澱粉、羧甲基纖維素鈣、低取代度羥丙纖維素等的崩散劑；蔗糖素、阿斯巴甜、乙醯磺胺酸鉀、糖精鈉、甘草酸單銨、索馬甜(thaumatin)等甜味劑；流化劑、著色劑、香料等其他的添加物。這些成分可對應本發明的醫藥組成物的劑型等適當地選擇及使用。另外，本發明的醫藥組成物可單獨含有這些成分中的任1種、亦能夠以任意的組合或比率含有2種以上。另外，有關於可使用於本發明的醫藥組成物中的成分之細節，例如可適宜參考University of the Sciences in Philadelphia,“Remington：The Science and Practice of Pharmacy,20thEDITION”,Lippincott Williams & Wilkins,2000等的記載。
‧製劑的劑型：
本發明的醫藥組成物的劑型並無限定，只要為可經口投予之劑型即可為任意者。作為例子有日本藥局方(日本藥典)所記載的各種經口投予劑型，亦即可舉錠劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑、經口液劑、糖漿劑、經口果凍劑等。這些劑型可對應醫藥活性成分或適應症的種類來適當地選擇。
依據一形態，本發明的醫藥組成物為乾糖漿劑的形態。於本揭示中之「乾糖漿劑(或糖漿粉劑)」係日本藥局方(日本藥典)中所記載的「糖漿劑」的下位分類，意指，服用時添加水，在使用時溶解或懸浮而可再構成糖漿劑的顆粒狀或粉末狀的乾燥固形劑。該乾糖漿製劑從保存性/攜帶性優良及易於服用等點，特別有利於將以兒童為主要投予受驗者的醫藥活性成分(例如ART-001、奧佩利西等)製劑化之情形。
〔經口用醫藥組成物的製造方法〕
製造本發明的醫藥組成物的方法並無限制，對應劑型以任意的公知的方法製造即可。例如，對應作為目的的劑型，將醫藥活性成分、無機酸或有機酸、以及親水性聚合物，及任意地使用的其他的成分，使用公知的製劑手法混合，加以適當地造粒等處理即可。例如為顆粒製劑時，使用乾式造粒法、濕式造粒法等公知的造粒法將原料混合物造粒即可。為錠劑時，藉由公知的造粒法將所得原料混合物的造粒物壓縮並錠劑化，並視需要對所得的錠劑施以塗佈即可。或者是，可不經由造粒步驟，將原料混合物藉由直接打錠法直接打錠來製造。
依據一形態，將本發明的醫藥組成物設為乾糖漿劑的形態時，可藉由將醫藥活性成分、無機酸或有機酸、以及親水性聚合物，及任意地使用的其他的成分作為原料，藉由以下之步驟處理的方法(適當地稱為「本發明的製造方法」。)來製造。
‧將前述原料以任意的混合順序混合的步驟。
‧將前述混合物濕式造粒的步驟。
‧乾燥前述濕式造粒物的步驟。
另外，針對醫藥活性成分以外的原料成分之一部分，可任意地隨後在濕式造粒後的原料混合物中添加。
本發明的製造方法中，藉由將含有醫藥活性成分的原料混合物濕式造粒，能夠解消醫藥活性成分之分子的凝集或結晶化，使醫藥活性成分之分子在製劑中以非晶質的狀態存在。
以下，特別針對濕式造粒步驟具體說明。造粒時使用的溶劑並無特別限定，可使用公知的任意的溶劑。作為例子可舉水、乙醇、甲醇、 丙酮、二氯甲烷等。其中，從操作上之觀點來看，可舉水、乙醇等。另外，這些溶劑可單獨使用任1種，亦可以任意的組合以及比率併用2種以上。混合該溶劑及各原料成分，供以造粒步驟。使用的造粒法亦無特別限定，可使用公知的任意的造粒法。作為例子，可舉擠出造粒法、噴霧乾燥造粒法、流動層造粒法、攪拌造粒法等。依據一態樣，造粒法為流動層造粒法。濕式造粒機亦無特別限定，可對應使用的溶劑以及造粒法，使用公知的任意的造粒機。作為例子，可舉圓筒擠出造粒機、轉動流動層造粒機、噴霧乾燥造粒機、流動層造粒乾燥機、攪拌造粒機等。依據一態樣，造粒機為轉動流動層造粒機、流動層造粒乾燥機等。
而且，除了以上之步驟以外，更可視需要追加將各原料成分濕式或乾式粉碎的步驟、將各原料成分或原料混合物過篩的步驟、將造粒物以指定的塗佈材料塗佈的步驟等，製劑領域所周知的各種步驟。
〔經口用醫藥組成物的使用方法〕
本發明的醫藥組成物係基於對應醫藥活性成分之種類的疾患或狀態的治療/預防/調節等目的，對受驗者經口投予。本發明的醫藥組成物的投予受驗者並無特別限制，但作為例子可舉人類、人類以外的哺乳類，其他的動物等。本發明的醫藥組成物的投予量及投予次數亦無特別限制，但例如可對應醫藥活性成分之種類及活性，投予受驗者的種類、年齡、體重、狀態等適當地調整。而且，可將個別含有2種以上之醫藥活性成分之2種以上之本發明的醫藥組成物同時或連續投予同一受驗者，亦可將含有某醫藥活性成分的本發明的醫藥組成物及含有別的醫藥活性成分的別的醫藥組成物同時或連續投予同一受驗者。特別是，將具有pH依存溶解性的第1醫藥 活性成分及溶解性不依存於pH值的第2醫藥活性成分投予同一受驗者時，可將具有pH依存溶解性的第1醫藥活性成分予以製劑化的本發明的醫藥組成物，及將溶解性不依存於pH值的第2醫藥活性成分予以製劑化的以往的醫藥組成物予以組合，將該等同時或連續地投予受驗者。另外，以和本發明的醫藥組成物予以組合而投予的醫藥組成物，可為經口投予者，亦可為經由不同通路投予者。
[實施例]
以下，依照實施例更詳細地說明本發明，但這些實施例僅為了方便說明而呈示之例，無論代表意義為何，本發明均不被這些實施例所限定。
〔1．ART-001的pH依存性溶解曲線的檢討〕
藉由以下之順序試驗於各種各樣的pH環境下之ART-001的溶解曲線。亦即，對使用6當量(N)鹽酸或10當量(N)氫氧化鈉水溶液，將pH調整在1至10之範圍內的各種50mM磷酸緩衝液(pH1、2、7以及8)、檸檬酸緩衝液(pH3、4、5以及6)、硼酸緩衝液(pH9)、以及碳酸氫鹽緩衝液(pH10)，添加過量的ART-001，在室溫下攪拌。在溶解狀態達到平衡的時點採取一定量的樣品，以1000rpm進行10分鐘的離心後，採取上清液，以HPLC測定。同時測定溶解起點以及溶解終點的pH並記錄。
其結果表示於下述表2之表。如由此表可明確得知，ART-001於室溫(RT)中，在低pH條件下(例如pH2.5以下)顯示極高的溶解性(溶解性312mcg/mL至約10000mcg/mL)，而相對於此，隨著pH上升而溶解性急遽減低，在高pH條件下(例如pH6以上)幾乎不顯示溶解性(溶解性 1.3mcg/mL：將低pH條件下之溶解性設為100%時約為4%)。由此可知ART-001具有著極高pH依存性的溶解曲線。
[表2]
Figure 110124197-A0202-12-0025-8
〔2．ART-001乾糖漿製劑的調製〕
藉由以下之順序調製ART-001的乾糖漿製劑。
‧製劑A：
(1)混合通過42M的篩的D-甘露醇(物產食品科學股份有限公司)270g以及結晶纖維素(KG-1000，旭化成股份有限公司)30g。
(2)使磷酸(國產化學股份有限公司)75g以及普維酮(PLASDONE K-25，ASHLAND)25g溶解於精製水600g。
(3)將ART-001(Carbogen Amcis AG)100g添加於前述(2)的溶液並使之分散。
(4)將前述(1)的混合物投予流動層造粒乾燥機(FD-MP-01D/SFP型，POWREX股份有限公司)，將前述(3)的分散液噴霧並造粒。
(5)在60℃乾燥前述(4)所得的造粒物。
(6)將前述(5)所得的乾燥後的造粒物以30M的篩整粒。
(7)混合前述(6)所得的整粒物0.25g與檸檬酸水合物(國產化學股份有限公司)0.15g，得到對應本發明的醫藥組成物之標的物的乾糖漿製劑。
‧製劑B：
(1)混合通過42M的篩的D-甘露醇(物產食品科學股份有限公司)270g以及結晶纖維素(KG-1000，旭化成股份有限公司)30g。
(2)使磷酸(國產化學股份有限公司)75g以及普維酮(PLASDONE K-25，ASHLAND)25g溶解於精製水600g。
(3)將ART-001(Carbogen Amcis AG)100g添加於前述(2)的溶液並使之分散。
(4)將前述(1)的混合物投予流動層造粒乾燥機(FD-MP-01D/SFP型，POWREX股份有限公司)，將前述(3)的分散液噴霧並造粒。
(5)在60℃乾燥前述(4)所得的造粒物。
(6)將前述(5)所得的乾燥後的造粒物以30M的篩整粒。
(7)混合前述(6)所得的整粒物0.25g、酒石酸(L(+)-酒石酸，國產化學股份有限公司)0.0583g以及L-麩胺酸鹽酸鹽(富士軟片和光純藥股份有限公司)0.035g，得到對應本發明的醫藥組成物之標的物的乾糖漿製劑。
‧製劑C：
(1)混合結晶纖維素(KG-1000，旭化成股份有限公司)48g以及聚乙烯醇(部分皂化物)(GOHSENOL EG-05PW，三菱化學股份有限公司)32g。
(2)將通過42M的篩的D-甘露醇(物產食品科學股份有限公司)160g與前述(1)的混合物混合。
(3)使磷酸(太平化學產業股份有限公司)120g以及普維酮(PLASDONE K-25，ASHLAND)40g溶解於精製水960g。
(4)將ART-001(Carbogen Amcis AG)160g添加於前述(3)的溶液並使之分散。
(5)將前述(2)的混合物投予流動層造粒乾燥機(FD-MP-01D/SFP型，POWREX股份有限公司)，將前述(4)的分散液噴霧並造粒。
(6)在60℃乾燥前述(5)所得的造粒物。
(7)將前述(6)所得的乾燥後的造粒物以30M的篩整粒，藉以得到對應本發明的醫藥組成物之標的物的乾糖漿製劑。
〔3．ART-001乾糖漿製劑的評估〕
將依照前述順序調製的ART-001的乾糖漿製劑藉由以下詳述的順序投予犬類，檢討ART-001的血中藥物動力學。另外，作為對照組，亦調製使ART-001懸浮於0.5%甲基纖維素(MC；信越化學工業股份有限公司製METOLOSE，SM-100)水溶液的製劑，同樣地投予犬類，檢討ART-001的血中動力學。
亦即，對從北山LABES股份有限公司取得的6頭5至6歲齡的雄犬，進行設有1星期以上之停藥期間的共計5次的投予試驗。在各製劑投予開始的30分鐘前，試驗1係將五肽胃泌素(Sigma-Aldrich公司 製)進行肌肉內投予，將胃內pH調整至強酸性，試驗2至試驗5係對各個體將啡莫替定(富士軟片和光純藥股份有限公司製)進行靜脈內投予，將胃內pH調整至中性至弱鹼性。之後，在馬上要開始各製劑的投予前，藉由pH試驗紙測定對各群的各個體的胃內pH後，在試驗1以及試驗2將作為對照組的ART-001的0.5%MC懸浮液，在試驗3、試驗4以及試驗5各別將ART-001的乾糖漿製劑A至C，各別以4mg/kg的投予量投予。投予後，從各群的各個體的頭靜脈經時性採血，藉由HPLC測定血漿中的ART-001的濃度(μg/mL)。其結果呈示於下述表3。
在投予ART-001的0.5%MC懸浮液的試驗中，胃內pH調整至強酸性(pH約2)的試驗1中，從投予起約0.5小時，血漿中ART-001濃度約達1.4μg/mL左右，之後緩緩減低。另一方面，胃內pH調整至中性至弱鹼性(pH約8至9)的試驗2中，投予後的血漿中ART-001濃度幾乎沒有上昇。由此可知，胃內pH對ART-001的吸收有大幅影響。
另一方面，在投予ART-001的乾糖漿製劑A至C之試驗3至5中，僅管胃內pH調整至中性至弱鹼性(pH約8至9)，仍顯示與試驗1相同程度的最高血漿中ART-001濃度(Cmax)以及投予24小時為止的血中濃度曲線下面積(AUC0-24h)。由此可知，若為對應本發明的醫藥組成物之ART-001的乾糖漿製劑的話，即便胃內pH為中性至弱鹼性(pH約8至9)時，也可達成和胃內pH為強酸性(pH約2)時同樣的吸收曲線。
[表3]
Figure 110124197-A0202-12-0029-9
〔4．ART-001乾糖漿製劑的血中藥物動力學的檢討〕
將依照前述順序調製的ART-001的乾糖漿製劑(本發明的醫藥組成物)單次投予或反復投予健康成人男性，檢討之後的ART-001的血中藥物動力學。
亦即，在單次投予試驗中，將ART-001的乾糖漿製劑以作為ART-001的50mg、100mg、200mg、300mg、或400mg的用量，各別溶解於100mL的水，各別由6名的健康成人男性單次經口投予。從投予前至投予後48小時為止進行經時性採血，藉由HPLC測定血漿中的ART-001的濃度(ng/mL)。而且，反復投予試驗中，將ART-001的乾糖漿製劑以作 為ART-001的100mg的用量溶解於100mL的水，對6名的健康成人男性為1日1次，7日間的經口投予，並進行經時性採血。
單次投予試驗的結果顯示於圖1以及表4。投予乾糖漿製劑後，ART-001被快速吸收，投予後約1小時左右達到最高血漿中濃度(Cmax)後，緩緩地減低(圖1)。ART-001的Cmax以及血中濃度曲線下面積(AUClast)係因應ART-001的用量而增加(表4)。為血漿中濃度的分歧的指標之變動係數(%CV)，在Cmax為3至22%，AUClast為16至34%。
[表4]
Figure 110124197-A0202-12-0030-10
反復投予試驗的結果顯示於圖2以及表5。在乾糖漿製劑的投予第5日，ART-001的血漿中濃度的谷值(trough value)達穩態，7日間 投予後的ART-001的累積率在AUC0-24h為2.4倍(圖2、表5)。而且，投予第7日的%CV中，Cmax為19%，AUC0-24h為32%，與投予初日相同。
[表5]
Figure 110124197-A0202-12-0031-11
由以上之結果得知，對應本發明的醫藥組成物之乾糖漿製劑，使用在屬於具有pH依存性的溶解曲線之醫藥活性成分之一例的ART-001的投予時，與以往的使用膠囊劑或錠劑來投予時相比(參考文獻：Juric et al.,Clin.Cancer Res.,(2017),23[17]：5015-5023，Patel et al.,Clin.Pharmacol.Drug Dev.,(2019),8[5]：637-646)，可得到個體差異經抑制的穩定的藥物動力學。在藉由該乾糖漿製劑所能得到的緊密且穩定的藥物動力學，容易選擇為了得到可期待有效性的血中曝露的用量，同時可避免因高曝露量所致的副作用。
[產業上之可利用性]
本發明可廣泛適應於製劑領域，特別是可廣泛適應於投予具有pH依存性的溶解曲線之各種醫藥活性成分，其利用價值極大。
Figure 110124197-A0202-11-0002-2

Claims (13)

  1. 一種經口用醫藥組成物，包括具有pH依存性的溶解曲線之醫藥活性成分、無機酸或有機酸、以及親水性聚合物。
  2. 如請求項1所述之經口用醫藥組成物，其中，醫藥活性成分為具有π共軛系之芳香族化合物。
  3. 如請求項1或2所述之經口用醫藥組成物，其中，醫藥活性成分為具有下述通式I所表示之構造之化合物，
    Figure 110124197-A0202-13-0001-12
    式中，
    環A表示可具有1或2個以上的取代基之5至16員的單環式或縮合二環或是三環式的芳香族烴基或芳香族雜環基，
    環B表示可具有1或2個以上的取代基之5至12員的單環式或縮合二環式的芳香族烴基或芳香族雜環基，
    L表示可具有1或2個以上的取代基之二價或三價的連結基，
    p表示0或1的整數，
    q表示1或2的整數，
    r表示1或2的整數。
  4. 如請求項1至3中任一項所述之經口用醫藥組成物，其中，醫藥活性成分係選自ART-001(塞拉貝西普)、奧佩利西、阿法替尼、吉非 替尼、博舒替尼、艾樂替尼、帕博西林、他賽利西、以及可潘利西之1種或2種以上之化合物。
  5. 如請求項1至4中任一項所述之經口用醫藥組成物，其中，醫藥活性成分在pH6的溶解性相對於在pH2.5的溶解性的比率為50%以下。
  6. 如請求項1至5中任一項所述之經口用醫藥組成物，其中，無機酸或有機酸係選自磷酸、鹽酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、抗壞血酸、反丁烯二酸、琥珀酸、天門冬酸、乳酸、乙酸、麩胺酸、以及己二酸之1種或2種以上之酸。
  7. 如請求項1至6中任一項所述之經口用醫藥組成物，其中，親水性聚合物係選自聚乙烯醇、普維酮、羥丙甲纖維素、共聚普維酮、羥丙纖維素、聚乙烯醇/聚乙二醇/接枝共聚物、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯、以及經丙甲纖維素乙酸酯琥珀酸酯之1種或2種以上之聚合物。
  8. 如請求項1至7中任一項所述之經口用醫藥組成物，其中，醫藥活性成分之含有率為2至40質量%之範圍。
  9. 如請求項1至8中任一項所述之經口用醫藥組成物，其中，相對於醫藥活性成分1質量份，無機酸或有機酸的含量比為0.1至10質量份之範圍。
  10. 如請求項1至9中任一項所述之經口用醫藥組成物，其中，相對於醫藥活性成分1質量份，親水性聚合物的含量比為0.02至5質量份之範圍。
  11. 如請求項1至10中任一項所述之經口用醫藥組成物，其為乾糖漿劑。
  12. 一種製造請求項1至11中任一項所述之經口用醫藥組成物之方法，係包括將含有醫藥活性成分、無機酸或有機酸、以及親水性聚合物之混合物濕式造粒、乾燥。
  13. 一種經口用醫藥組成物，係經請求項12所述之方法所製造者。
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