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TW202200547A - 喹啉酮化合物的新穎鹽類 - Google Patents

喹啉酮化合物的新穎鹽類 Download PDF

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TW202200547A
TW202200547A TW110108938A TW110108938A TW202200547A TW 202200547 A TW202200547 A TW 202200547A TW 110108938 A TW110108938 A TW 110108938A TW 110108938 A TW110108938 A TW 110108938A TW 202200547 A TW202200547 A TW 202200547A
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拉吉夫 夏瑪
蘭吉特 奈爾
卡派許 夏
羅凱敘 喬漢
文品 喬貝
維拉傑 潘迪亞
蘭吉特 德賽
穆克 簡
亞米特 喬哈拉普卡
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印度商卡地拉保健有限公司
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Abstract

本發明關於新穎的式(Ia)之醫藥上可接受的鹽類。本發明亦關於製備該新穎鹽類之方法及其醫藥組成物。本發明之化合物為脯胺醯基羥化酶抑制劑且適合於治療貧血。

Description

喹啉酮化合物的新穎鹽類
本發明關於式(Ia)之脯胺醯基羥化酶抑制劑之特定的新穎鹽類、製備該等新穎鹽類之方法、彼之用途及含有彼之醫藥組成物。
缺氧誘導因子(HIF)為具有α及β次單元之異源雙股。β次單元經常以過量存在，而α次單元為形成功能性二聚體的限制因子。HIF-α次單元係與β次單元在細胞核中結合且與輔因子的合作結合至稱為缺氧反應元件之DNA序列，且從而誘導靶基因表現。α次單元有三種同功型，HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α。HIF的活性係經由在兩個脯胺酸殘基上藉由脯胺醯基羥化酶酵素(PHD)的氧敏感性家族(稱為PHD1、PHD2和PHD3)之羥基化來調節。在該等脯胺酸殘基之一或兩者上的羥基化容許先藉由逢希伯-林道(von Hippel-Lindau)腫瘤抑制蛋白(pVHL)及接著藉由泛蛋白連接酶之HIF-α結合，其導致快速的泛蛋白化及蛋白體降解。HIF-α次單元亦藉由在C端天冬醯胺酸殘基上以抑制HIF之因子(FIH)，氧依賴性羥化酶酵素之羥基化來調節。抑制HIF之因子阻止轉錄共活化因子之募集，由此阻斷HIF的活性。 在常氧(normoxic)(含氧)條件下，HIF-1α快速降解，而在缺氧條件下，HIF-1α係由於缺氧媒介之PHD及FIH活性降低而穩定且易位至細胞核中，其在此與組成型表現之HIF-1β二聚合化，由此誘導幾種基因的表現，包括葡萄糖轉運蛋白、肝糖分解酶、血管生成生長因子和幾種涉及細胞凋亡與細胞增生之分子，諸如促紅血球形成素(EPO)、運鐵蛋白、內皮素-1、iNOS、血紅素加氧酶1、VEGF、IGF和IGF結合蛋白。 氧敏感性PHD家族亦依賴於二價鐵、抗壞血酸酯及檸檬酸循環中間物2-側氧戊二酸(2OG)的存在。HIF活性因此依賴於通過FIH及PHD調節之氧濃度、可存取的鐵及葡萄糖代謝。 HIF脯胺醯基羥化酶及HIF天冬醯胺醯基羥化酶之抑制因此對HIF之非氧依賴性活化提供有力的方法。以藥理學方式的此種HIF活化導致如前所述之基因的表現增強，其執行多種自缺氧/缺血況狀恢復的功能。因此，HIF活化可在各種疾病況狀中供給顯著的治療效益，諸如各種類型的貧血及由如下的況狀中之缺氧/缺血所引起的組織損傷：急性腎臟損傷、心肌梗塞、中風、肝臟缺血再灌注損傷、末梢血管疾病及肝臟和腎臟移植。 Hb(血紅素)為紅血球(RBC)中輸送氧的含鐵金屬蛋白。起因於貧血的Hb含量降低可導致各種器官缺氧且因此引起患者嚴重的臨床併發症，諸如嚴重疲勞、呼吸困難、心臟問題、神經損害、受損的精神功能及甚至死亡。貧血的原因為多因性的：失血、增加的RBC破壞(例如溶血性貧血)及減少或缺陷的RBC生成(例如缺鐵性和鐮狀細胞貧血)。患有慢性腎病(CKD)的患者中有80%係因為腎臟中的促紅血球形成素(EPO)生成減少而發展出貧血。EPO為刺激紅血球生成且維持其活力之基本的生長因子。患有類風濕性關節炎、慢性發炎和感染性疾患、慢性心臟衰竭及癌症或正接受化療的患者時常由於EPO生成不足而變得貧血。 當前用於慢性疾病中的貧血(包括慢性腎病的貧血)之治療為鐵補充及以EPO或其類似物治療。除了EPO及其類似物的高成本以外，此方法還有幾個缺點。第一，該等必須經皮下或靜脈內注射，使得投予更困難。第二，有很大比例的患者對EPO或其類似物之治療有抗性。以HIF-羥化酶抑制劑治療貧血可通過鐵代謝的效應而繞過EPO抗性，且避免與超生理含量的EPO相關聯的死亡及心血管事件增加。 提供以抑制HIF羥化酶及由此活化HIF之方式來導致各種基因(包括EPO、血管內皮生長因子(VEGF)、腎上腺調節素等)的表現增加之化合物因此預期有用於治療包括不同類型的貧血及與缺血/缺氧相關聯的狀況之各種疾患。 WO2014102818揭示以下通式之化合物
Figure 02_image001
據報導該等化合物有用於治療貧血。現已驚奇地發現如下文給出之式(Ia)化合物：
Figure 02_image003
及其醫藥上可接受的鹽類在治療貧血及進一步的醫藥開發方面為有效的，且亦為奏效的。 US 20190359574揭示製備式(Ia)之方法。 該等鹽類可顯示特定卓越的醫藥&/或化學特性。 該等新型鹽類係呈固態產出，可具有改進的特徵，諸如穩定性、可流動性，且因此容易以工業規模處置。這使得該等新型鹽類適合作為製備呈化學純形式之式(Ia)化合物的中間物，儘管該等鹽類中有一些可能不是醫藥上有用的。該等鹽類中有一些另外亦可具有超越已知的式(Ia)化合物之卓越的生物學特性。 該等鹽類可呈實質的晶形或非晶形存在或可呈部分晶形存在。在較佳的實施態樣中，鹽類係呈晶形存在。在另一較佳的實施態樣中，鹽類係呈非晶形存在。在另一實施態樣中，鹽類係呈非溶劑化/無溶劑化形式或不含溶劑形式存在。在另一實施態樣中，鹽類係呈溶劑化/水合形式存在。
在一實施態樣中，本發明提供式(Ia)化合物之特定的醫藥上可接受的鹽類，其較佳為式(Ib)化合物。 在另一實施態樣中，本發明揭示製備式(Ib)化合物之方法。 在一實施態樣中，本發明提供呈實質的晶形或非晶形或部分晶形之式(Ib)化合物。 在又另一實施態樣中，本發明提供醫藥組成物，其包含治療有效量的根據本發明製備之式(Ib)化合物連同至少一種適合的醫藥上可接受的載劑、稀釋劑、載體或其他賦形劑。 在一實施態樣中，本發明提供式(Ib)化合物，其適合於治療貧血。 本發明提供特定的式(Ib)化合物
Figure 02_image005
其中M為陽離子；‘a’為陽離子價數且選自1、2、3；n為選自1、2、3的整數；式(Ib)化合物係以式(Ia)化合物的半、單、二、雙、三價鹽類存在。 陽離子係選自金屬、胺鹼和胺基酸。 其中金屬係選自鈣、鈉、鉀、鋰、鋇、鍶、鎂、銫、銅、鈷、鐵、錳、鉛、鋁、鎘、銀、鋅、銨等。 其中胺鹼係選自甲胺、二甲胺、乙胺、二乙胺、正丙胺、異丙胺、二異丙胺、N-甲基異丙胺、正丁胺、三級丁胺、2-丁胺、1,2-乙二胺、N-甲基葡糖胺、N,N,N-三甲基乙醇胺氫氧化物(膽鹼)、胺丁三醇、環己胺、N-甲基環己胺、胍、N-(4-胺基丁基)胍、二環己胺、苯-甲胺、乙醇胺、二乙醇胺、參-(羥基甲基)甲胺、羥胺、甲銨(methanaminium)、苯甲胺、N-甲基苯甲胺、N-乙基苯甲胺、4-甲氧基苯甲胺、吡咯啶、哌啶、哌𠯤、嗎啉、2-胺基嘧啶、2-噻吩乙胺、(2S )-3,3-二甲基-2-丁胺、環戊胺、環庚胺、甲基葡萄糖胺(meglumine)、苯乙苯甲胺(benethamine)、二苯甲胺、二苯胺、α-萘胺、O-苯二胺、1,3-二胺基丙烷、(S )-α-萘基乙胺、(S )-3-甲氧基苯基乙胺、(S )-4-甲氧基苯基乙胺、(S )-4-氯苯基乙胺、(S )-4-甲基苯基乙胺、辛可寧、辛可尼丁、(-)-奎寧、三乙醇胺、咪唑、乙二胺、依泊胺(epolamine)、嗎啉4-(2-羥基乙基)、N-N-二乙基乙醇胺、丹醇(deanol)、海巴明(hydrabamine)、甜菜鹼、金剛烷胺、L-金剛烷甲胺、三苯甲胺、葡糖胺、N-甲基吡咯啶、尿素、普魯卡因、二甲雙胍(metformin)、己-1,6-二胺、2-(2-胺基乙氧基)乙胺、N-甲基嗎啉和N-乙基嗎啉。 其中胺基酸係選自丙胺酸、離胺酸、精胺酸、組胺酸、蘇胺酸、脯胺酸、麩醯胺酸和甘胺酸。 本發明之說明 如本文所使用之術語「治療(treating)」或「治療( treatment)」或病症意指：預防或延遲在哺乳動物中發展的狀態、疾患或病症之臨床症狀的出現。 術語「個體」意欲用於人類以及動物。 術語「醫藥上可接受的」用途涵蓋人類和獸醫用途。 本發明提供式(Ia)化合物之特定的新型鹽類：
Figure 02_image007
出於本發明之目的，式(Ia)的鹽係如下文給出之式(Ib)提及：
Figure 02_image009
其中M為陽離子；‘a’為陽離子價數且選自1、2、3；n為選自1、2、3的整數；式(Ib)化合物係以式(Ia)化合物的半、單、二、雙、三價鹽類存在。 在一實施態樣中，陽離子係選自金屬、胺鹼和胺基酸。 其中金屬鹽係選自鈣、鈉、鉀、鋰、鋇、鍶、鎂、銫、銅、鈷、鐵、錳、鉛、鋁、鎘、銀、鋅、銨等。 其中胺鹼鹽係選自甲胺、二甲胺、乙胺、二乙胺、正丙胺、異丙胺、二異丙胺、N-甲基異丙胺、正丁胺、三級丁胺、2-丁胺、1,2-乙二胺、N-甲基葡糖胺、N,N,N-三甲基 乙醇胺氫氧化物(膽鹼)、胺丁三醇、環己胺、N-甲基環己胺、胍、N-(4-胺基丁基)胍、二環己胺、苯-甲胺、乙醇胺、二乙醇胺、參-(羥基甲基)甲胺、羥胺、甲銨、苯甲胺、N-甲基苯甲胺、N-乙基苯甲胺、4-甲氧基苯甲胺、吡咯啶、哌啶、哌𠯤、嗎啉、2-胺基嘧啶、2-噻吩乙胺、2-噻吩乙胺、(2S)-3,3-二甲基-2-丁胺、環戊胺、環庚胺、甲基葡萄糖胺、苯乙苯甲胺、二苯甲胺、二苯胺、α-萘胺、O-苯二胺、1,3-二胺基丙烷、(S)-α-萘基乙胺、(S)-3-甲氧基苯基乙胺、(S)-4-甲氧基苯基乙胺、(S)-4-氯苯基乙胺、(S)-4-甲基苯基乙胺、辛可寧、辛可尼丁、(-)-奎寧、三乙醇胺、咪唑、乙二胺、依泊胺、嗎啉4-(2-羥基乙基)、N-N-二乙基乙醇胺、丹醇、海巴明、甜菜鹼、金剛烷胺、L-金剛烷甲胺、三苯甲胺、葡糖胺、N-甲基吡咯啶、尿素、普魯卡因、二甲雙胍、己-1,6-二胺、2-(2-胺基乙氧基)乙胺、N-甲基嗎啉、N-乙基嗎啉等。 其中胺基酸係選自丙胺酸、離胺酸、精胺酸、組胺酸、蘇胺酸、脯胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸等。 在較佳的實施態樣中，陽離子係選自鈉、鉀、鋰、鈣、鈷、鋅、銅、鎂、錳、二甲雙胍、尿素、L-脯胺酸和D-脯胺酸。 在另一實施態樣中，本發明揭示製備式(b)化合物之方法。 該方法包含： (a)將式(Ia)化合物溶解在一或多種適合的溶劑中以獲得溶液； (b)將鹽類來源溶解在水或有機溶劑或其混合物中； (c)將兩種溶液在加熱或室溫下混合以得到澄清溶液； (d)將其冷卻至室溫且將其過濾或將其蒸餾或將其凍乾以獲得式(Ia)化合物的鹽類。 陽離子來源意指製備鹽所採用之不同的配對物。 本發明者亦發展製備式(Ib)化合物之方法，其係藉由獲得在一或多種適合的溶劑中的式(Ia)化合物之溶液及獲得在一或多種適合的溶劑或水或其混合物中的鹽類來源之溶液。兩種溶液之混合可藉由本技術中已知的混合程序來達到。 在一個態樣中，該方法可包括以已知的方式冷卻在混合式(Ia)化合物之溶液與鹽類來源之溶液的步驟後獲得的溶液。式(Ia)化合物之溶液及鹽類來源之溶液可藉由加熱溶劑來獲得。其可自約25℃加熱至回流溫度。 術語「溶劑」包括選自甲醇、乙醇、異丙醇、2-丙醇、1-丁醇和三級丁醇之醇類；選自四氫呋喃、1,4-二㗁烷、二異丙醚、二乙醚和甲基三級丁醚之醚類；水或其混合物中之一或多者。 溶劑可以包括例如蒸餾、在真空下蒸餾、凍乾、蒸發、過濾、在真空下過濾、傾析及離心之技術移除。 所獲得的產物可進一步或另外乾燥以達成所欲水分值。例如，產物可進一步或另外在盤式乾燥器中乾燥、在真空下乾燥及/或在流體床乾燥器中乾燥。 在一實施態樣中，本發明提供呈實質的晶形或非晶形或部分晶形之式(Ib)化合物。在進一步的實施態樣中，晶形及/或非晶形之各者可獨立地呈晶形、非晶形或晶形與非晶形的各種混合物之水合、溶劑化、非溶劑化、無水、不含溶劑或去溶劑化溶劑合物存在。 在本發明的一個實施態樣中，其係提供其中陽離子為鈉的式(Ib)化合物。在一實施態樣中，其中陽離子為鈉的式(Ib)化合物可呈晶形及/或非晶形存在，各者可視需要地呈無水、不含溶劑、水合或溶劑化形式存在。 在較佳的實施態樣中，其中陽離子為鈉的式(Ib)化合物係呈晶形存在。 在本發明的一個實施態樣中，其係提供其中陽離子為鈉的式(Ib)化合物之晶形，其具有以下特徵中至少一者： i)    實質上依照圖1之粉末X射線繞射圖案； ii)   具有在約3.46、9.52、15.47、17.39、21.66、22.41、24.65、25.47、25.98、27.634±0.2度2-θ之峰的粉末X射線繞射圖案。 在另一較佳的實施態樣中，其中陽離子為鈉的式(Ib)化合物係呈非晶形存在。 在本發明的一個實施態樣中，其係提供其中陽離子為鈉的(Ib)化合物之非晶形，其具有以下特徵： i)    實質上依照圖2之粉末X射線繞射圖案。 在本發明的一個實施態樣中，其係提供其中陽離子為鋰的式(Ib)化合物。在一實施態樣中，其中陽離子為鋰的式(Ib)化合物可呈晶形及/或非晶形存在，各者可視需要地呈無水、不含溶劑、水合或溶劑化形式存在。 在較佳的實施態樣中，其中陽離子為鋰的式(Ib)化合物係呈晶形存在。 在本發明的一個實施態樣中，其係提供其中陽離子為鋰的式(Ib)化合物之晶形，其具有以下特徵中至少一者： i)    實質上依照圖3之粉末X射線繞射圖案； ii)   具有在約7.54、8.06、10.16、20.49、21.64、22.37、23.28、24.23、24.63、25.90±0.2度2-θ之峰的粉末X射線繞射圖案。 在本發明的一個實施態樣中，其係提供其中陽離子為鉀的式(Ib)化合物。在一實施態樣中，其中陽離子為鉀的式(Ib)化合物可呈晶形及/或非晶形存在，各者可視需要地呈無水、不含溶劑、水合或溶劑化形式存在。 在較佳的實施態樣中，其中陽離子為鉀的式(Ib)化合物係呈晶形存在。 在本發明的一個實施態樣中，其係提供其中陽離子為鉀的式(Ib)化合物之晶形，其具有以下特徵中至少一者： i)    實質上依照圖4之粉末X射線繞射圖案； ii)   具有在約6.62、11.52、13.30、17.62、20.66、23.32、24.82、25.34、25.95、26.91±0.2度2-θ之峰的粉末X射線繞射圖案。 在本發明的一個實施態樣中，其係提供其中陽離子為鈣的式(Ib)化合物。在一實施態樣中，其中陽離子為鈣的式(Ib)化合物可呈晶形及/或非晶形存在，各者可視需要地呈無水、不含溶劑、水合或溶劑化形式存在。 在較佳的實施態樣中，其中陽離子為鈣的式(Ib)化合物係呈晶形存在。 在本發明的一個實施態樣中，其係提供其中陽離子為鈣的式(Ib)化合物之晶形，其具有以下特徵中至少一者： i)    實質上依照圖5之粉末X射線繞射圖案； ii)   具有在約4.54、6.11、6.40、7.28、10.42、10.51、11.49、12.99、13.66、23.71±0.2度2-θ之峰的粉末X射線繞射圖案。 在本發明的一個實施態樣中，其係提供其中陽離子為鈷的式(Ib)化合物。在一實施態樣中，其中陽離子為鈷的式(Ib)化合物可呈晶形及/或非晶形存在，各者可視需要地呈無水、不含溶劑、水合或溶劑化形式存在。 在較佳的實施態樣中，其中陽離子為鈷的式(Ib)化合物係呈非晶形存在。 在本發明的一個實施態樣中，其係提供其中陽離子為鈷的式(Ib)化合物之非晶形，其具有以下特徵： i)    實質上依照圖6之粉末X射線繞射圖案。 在本發明的一個實施態樣中，其係提供其中陽離子為鋅的式(Ib)化合物。在一實施態樣中，其中陽離子為鋅的式(Ib)化合物可呈晶形及/或非晶形存在，各者可視需要地呈無水、不含溶劑、水合或溶劑化形式存在。 在較佳的實施態樣中，其中陽離子為鋅的式(Ib)化合物係呈晶形存在。 在本發明的一個實施態樣中，其係提供其中陽離子為鋅的式(Ib)化合物之晶形，其具有以下特徵中至少一者： i)    實質上依照圖7之粉末X射線繞射圖案； ii)   具有在約4.63、10.05、18.75、21.44、22.28、23.02、24.24、25.60、26.79、27.95±0.2度2-θ之峰的粉末X射線繞射圖案。 在本發明的一個實施態樣中，其係提供其中陽離子為銅的式(Ib)化合物。在一實施態樣中，其中陽離子為銅的式(Ib)化合物可呈晶形及/或非晶形存在，各者可視需要地呈無水、不含溶劑、水合或溶劑化形式存在。 在較佳的實施態樣中，其中陽離子為銅的式(Ib)化合物係呈晶形存在。 在本發明的一個實施態樣中，其係提供其中陽離子為銅的式(Ib)化合物之晶形，其具有以下特徵中至少一者： i)    實質上依照圖8之粉末X射線繞射圖案； ii)   具有在約4.09、10.16、10.73、11.14、21.03、21.55、24.60、27.05、26.93、28.06±0.2度2-θ之峰的粉末X射線繞射圖案。 在本發明的一個實施態樣中，其係提供其中陽離子為鎂的式(Ib)化合物。在一實施態樣中，其中陽離子為鎂的式(Ib)化合物可呈晶形及/或非晶形存在，各者可視需要地呈無水、不含溶劑、水合或溶劑化形式存在。 在較佳的實施態樣中，其中陽離子為鎂的式(Ib)化合物係呈晶形存在。 在本發明的一個實施態樣中，其係提供其中陽離子為鎂的式(Ib)化合物之晶形，其具有以下特徵中至少一者： i)    實質上依照圖9之粉末X射線繞射圖案； ii)   具有在約9.55、10.17、10.83、11.12、14.60、18.89、19.64、21.56、26.92、28.07±0.2度2-θ之峰的粉末X射線繞射圖案。 在本發明的一個實施態樣中，其係提供其中陽離子為錳的式(Ib)化合物。在一實施態樣中，其中陽離子為錳的式(Ib)化合物可呈晶形及/或非晶形存在，各者可視需要地呈無水、不含溶劑、水合或溶劑化形式存在。 在較佳的實施態樣中，其中陽離子為錳的式(Ib)化合物係呈晶形存在。 在本發明的一個實施態樣中，其係提供其中陽離子為錳的式(Ib)化合物之晶形，其具有以下特徵中至少一者： i)    實質上依照圖10之粉末X射線繞射圖案； ii)   具有在約6.88、7.09、9.23、9.29、12.21、13.81、20.81、23.65、26.19、26.27±0.2度2-θ之峰的粉末X射線繞射圖案。 在本發明的一個實施態樣中，其係提供其中陽離子為二甲雙胍的式(Ib)化合物。在一實施態樣中，其中陽離子為二甲雙胍的式(Ib)化合物可呈晶形及/或非晶形存在，各者可視需要地呈無水、不含溶劑、水合或溶劑化形式存在。 在較佳的實施態樣中，其中陽離子為二甲雙胍的式(Ib)化合物係呈晶形存在。 在本發明的一個實施態樣中，其係提供其中陽離子為二甲雙胍的式(Ib)化合物之晶形，其具有以下特徵中至少一者： i)    實質上依照圖11之粉末X射線繞射圖案； ii)   具有在約4.34、8.53、8.73、12.25、15.66、17.58、21.68、21.78、24.77、24.91±0.2度2-θ之峰的粉末X射線繞射圖案。 在本發明的一個實施態樣中，其係提供其中陽離子為L-脯胺酸的式(Ib)化合物。在一實施態樣中，其中陽離子為L-脯胺酸的式(Ib)化合物可呈晶形及/或非晶形存在，各者可視需要地呈無水、不含溶劑、水合或溶劑化形式存在。 在較佳的實施態樣中，其中陽離子為L-脯胺酸的式(Ib)化合物係呈晶形存在。 在本發明的一個實施態樣中，其係提供其中陽離子為L-脯胺酸的式(Ib)化合物之晶形，其具有以下特徵中至少一者： i)    實質上依照圖12之粉末X射線繞射圖案； ii)   具有在約7.44、9.57、10.14、14.93、18.23、18.70、19.15、22.49、25.22、26.94±0.2度2-θ之峰的粉末X射線繞射圖案。 在本發明的一個實施態樣中，其係提供其中陽離子為D-脯胺酸的式(Ib)化合物。在一實施態樣中，其中陽離子為D-脯胺酸的式(Ib)化合物可呈晶形及/或非晶形存在，各者可視需要地呈無水、不含溶劑、水合或溶劑化形式存在。 在較佳的實施態樣中，其中陽離子為D-脯胺酸的式(Ib)化合物係呈晶形存在。 在本發明的一個實施態樣中，其係提供其中陽離子為D-脯胺酸的式(Ib)化合物之晶形，其具有以下特徵中至少一者： i)    實質上依照圖13之粉末X射線繞射圖案； ii)   具有在約3.68、7.41、11.15、14.90、18.67、20.84、22.47、24.39、25.54、26.79±0.2度2-θ之峰的粉末X射線繞射圖案。 在本發明的一個實施態樣中，其係提供其中陽離子為尿素的式(Ib)化合物。在一實施態樣中，其中陽離子為尿素的式(Ib)化合物可呈晶形及/或非晶形存在，各者可視需要地呈無水、不含溶劑、水合或溶劑化形式存在。 在較佳的實施態樣中，其中陽離子為尿素的式(Ib)化合物係呈晶形存在。 在本發明的一個實施態樣中，其係提供其中陽離子為尿素的式(Ib)化合物之晶形，其具有以下特徵中至少一者： i)    實質上依照圖14之粉末X射線繞射圖案； ii)   具有在約5.46、6.26、9.20、10.98、12.56、12.73、15.17、16.54、21.52、22.87±0.2度2-θ之峰的粉末X射線繞射圖案。 在一個實施態樣中，本發明提供自式(Ib)化合物獲得純式(Ia)化合物之方法。 該方法包含以下步驟： (i)   將式(Ib)化合物溶解在一或多種適合的溶劑中以獲得溶液； (ii)  將適合的稀釋酸溶液逐滴添加至適合的溫度下及持續攪拌的步驟i)之溶液中； (iii) 因此沉澱出固體材料，接著過濾，清洗且乾燥以獲得式(Ia)化合物。 術語「溶劑」包括選自甲醇、乙醇、異丙醇、2-丙醇、1-丁醇和三級丁醇之醇類；選自四氫呋喃、1,4-二㗁烷、二異丙醚、二乙醚和甲基三級丁醚之醚類；水或其混合物中之一或多者。 適合的酸包括氫氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、對甲苯磺酸(PTSA)、甲烷磺酸、三氟乙酸等之稀釋溶液。 溶劑可以包括例如蒸餾、在真空下蒸餾、凍乾、蒸發、過濾、在真空下過濾、傾析及離心之技術移除。 所獲得的產物可進一步或另外乾燥以達成所欲水分值。例如，產物可進一步或另外在盤式乾燥器中乾燥、在真空下乾燥及/或在流體床乾燥器中乾燥。 在本發明之另一實施態樣中，欲投予個體的式(Ib)化合物之有效量的劑量係相對於式(Ia)化合物而選自1.0至500 mg。 欲投予個體的式(Ib)化合物之有效量的劑量係相對於式(Ia)化合物而選自25 mg至250 mg，較佳為50 mg至150 mg。 在一實施態樣中，本發明提供式(Ib)化合物，其係經口、靜脈內或腸胃外投予需要治療的個體。 在一實施態樣中，本發明亦提供式(Ib)化合物之適合的醫藥組成物。本發明之醫藥組成物基本上包含： -     式(Ib)之醫藥活性物質； -     視需要地與一或多種醫藥上可接受的賦形劑。 醫藥上可接受的賦形劑係至少選自稀釋劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、助滑劑和包膜預混劑(coating redimix)。 稀釋劑包括但不限於乳糖單水合物、乳糖、微晶纖維素、選自Eudragit之聚甲基丙烯酸酯、氯化鉀、磺丁醚b-環糊精、氯化鈉、噴霧乾燥之乳糖，且較佳為磺丁醚b-環糊精、其組合及那些熟習本技術的一般技能者已知的其他此等材料。 黏合劑包括但不限於羥丙基甲基纖維素(Hypromellose )3 Cp、選自carbopol之卡波姆(carbomer)、結蘭膠(gellan)、阿拉伯膠、氫化植物油、選自Eudragit之聚甲基丙烯酸酯、黃原膠、乳糖和玉米蛋白、其組合及那些熟習本技術的一般技能者已知的其他此等材料。 崩解劑包括但不限於交聯羧甲基纖維素鈉( Croscarmellose Sodium)、碳酸氫鹽、甲殼素、結蘭膠、波拉克林鉀(polacrillin potassium)和多庫酯鈉(Docusate Sodium)、其組合及那些熟習本技術的一般技能者已知的其他此等材料。 助滑劑包括但不限於矽酸膠、矽酸鈣、矽酸鎂、矽水凝膠、玉米澱粉、滑石、其組合及那些熟習本技術的一般技能者已知的其他此等材料。 潤滑劑包括但不限於硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、硬脂酸、硬脂酸鋅、甘油山萮酸酯、氫化植物油、硬脂醯基反丁烯二酸鈉和肉豆蔻酸、其適合的組合及那些熟習本技術的一般技能者已知的其他此等材料。 包膜預混劑係選自Opadry Pink，所有此等材料為那些熟習本技術的一般技能者已知。 在一實施態樣中，本發明提供式(Ib)化合物或其醫藥組成物，其適合於治療貧血。 式(Ia)化合物已知為德度司他(Desidustat)。式(Ia)化合物可以本技術中已知的方法中任一者製備，包括那些在先前技術中所揭示之方法，諸如那些在說明書別處所提及者。 化合物在造血活性中的效力可如實施例中所述方式於活體內評估。
實施例 現概括說明之本發明將參考以下實施例而更輕易地理解，該實施例係以例證本發明特定的態樣及實施態樣為目的而納入且不意欲限制本發明。 實施例1 式(Ia)化合物的鈉鹽之合成 將式(Ia)化合物(0.5 g，0.0015莫耳)在室溫下裝入50 ml圓底燒瓶中。在室溫下添加在水(10 ml)中的氫氧化鈉(0.06 g，0.0015莫耳)之溶液。在添加氫氧化鈉溶液後，反應混合物轉變成澄清溶液。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物通過hyflow supercel床濾出。收集過濾物且經18 h凍乾，得到具有99%產率之式(Ia)化合物的鈉鹽。HPLC純度：99.16%，以IC之鈉含量：6.56% w/w，多形數據(XRPD)：非晶形。 實施例2 式(Ia)化合物的鈉鹽之合成 將甲醇(7 ml)在室溫下裝入50 ml圓底燒瓶中。在室溫下裝入式(Ia)化合物(1.0 g，0.0030莫耳)。在室溫下裝入在水(7 ml)中的氫氧化鈉(0.12 g，0.0030莫耳)之溶液。在添加氫氧化鈉溶液後，反應混合物轉變成澄清溶液。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物通過hyflow supercel床濾出。收集過濾物且在真空中濃縮，得到固體材料。裝入二異丙醚(20 ml)且將反應物料在室溫下攪拌30分鐘。濾出固體且以二異丙醚(5 ml×2)清洗兩次。經30分鐘抽氣乾燥。將產物在風扇乾燥器中在50至60℃下經3至4 h乾燥，得到具有99%產率之式(Ia)化合物的鈉鹽。HPLC純度：99.48%，以IC之鈉含量：7.30% w/w，多形數據(XRPD)：晶形。 實施例3 式(Ia)化合物的鋰鹽之合成 將水(5 ml)在室溫下裝入50 ml圓底燒瓶中。在室溫下裝入式(Ia)化合物(1.0 g，0.0030莫耳)。在室溫下裝入在水(5 ml)中的氫氧化鋰H2 O(0.13 g，0.0030莫耳)之溶液。在添加氫氧化鋰溶液後，反應混合物轉變成澄清溶液。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物通過hyflow supercel床濾出。在真空中濃縮溶劑，得到固體材料。裝入二異丙醚(20 ml)且將反應物料在室溫下攪拌30分鐘。濾出固體且以二異丙醚(5 ml×2)清洗兩次。經30分鐘抽氣乾燥。將產物在風扇乾燥器中在50至60℃下經3至4 h乾燥，得到具有91%產率之式(Ia)化合物的鋰鹽。HPLC純度：99.46%，以IC之鋰含量：1.89% w/w，多形數據(XRPD)：晶形。 實施例4 式(Ia)化合物的鉀鹽之合成 將甲醇(7 ml)在室溫下裝入50 ml圓底燒瓶中。在室溫下裝入式(Ia)化合物(1.0 g，0.0030莫耳)。在室溫下裝入在水(7 ml)中的氫氧化鉀(0.17 g，0.0030莫耳)之溶液。在添加氫氧化鉀溶液後，反應混合物轉變成澄清溶液。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物通過hyflow supercel床濾出。收集過濾物且在真空中濃縮，得到固體材料。裝入二異丙醚(20 ml)且將反應物料在室溫下攪拌30分鐘。濾出固體且以二異丙醚(5 ml×2)清洗兩次。經30分鐘抽氣乾燥。將產物在風扇乾燥器中在50至60℃下經3至4 h乾燥，得到具有99%產率之式(Ia)化合物的鉀鹽。HPLC純度：99.05%，以IC之鉀含量：10.64% w/w，多形數據(XRPD)：晶形。 實施例5 式(Ia)化合物的鈣鹽之合成 將甲醇(75 ml)在室溫下裝入100 ml圓底燒瓶中。在室溫下裝入式(Ia)化合物(0.5 g，0.0015莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物在50至55℃下加熱。將反應混合物在50至55℃下攪拌30分鐘。在50至55℃下添加在水(5 ml)中的乙酸鈣(II)(0.24 g，0.0015莫耳)之澄清溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。濾出固體材料且以甲醇(5 ml×2)清洗兩次。經30分鐘抽氣乾燥。將產物在風扇乾燥器中在50至60℃下經3至4 h乾燥，得到具有42%產率之式(Ia)化合物的鈣鹽。HPLC純度：99.60%，以IC之鈣含量：6.72% w/w，多形數據(XRPD)：晶形。 實施例6 式(Ia)化合物的鈷鹽之合成 將甲醇(50 ml)在室溫下裝入100 ml圓底燒瓶中。在室溫下裝入式(Ia)化合物(0.5 g，0.0015莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物在50至55℃下加熱。將反應混合物在50至55℃下攪拌30分鐘。在50至55℃下添加在水(10 ml)中的乙酸鈷(II)4 H2 O(0.37 g，0.0015莫耳)之澄清溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。在真空中濃縮溶劑，得到固體材料。裝入二異丙醚(20 ml)且將反應物料在室溫下攪拌30分鐘。濾出固體且以二異丙醚(5 ml×2)清洗兩次。經30分鐘抽氣乾燥。將產物在風扇乾燥器中在50至60℃下經3至4 h乾燥，得到具有53%產率之式(Ia)化合物的鈷鹽。HPLC純度：99.29%，以滴定之鈷含量：8.25% w/w，多形數據(XRPD)：非晶形。 實施例7 式(Ia)化合物的鋅鹽之合成 將甲醇(25 ml)在室溫下裝入100 ml圓底燒瓶中。在室溫下裝入式(Ia)化合物(0.5 g，0.0015莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物在50至55℃下加熱。將反應混合物在50至55℃下攪拌30分鐘。在50至55℃下添加在水(5 ml)中的乙酸鋅(II)2 H2 O(0.19 g，9.0 mmole)之澄清溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。濾出固體材料且以甲醇(5 ml×2)清洗兩次。將產物經30分鐘抽氣乾燥。將產物在風扇乾燥器中在50至60℃下經3至4 h乾燥，得到具有50%產率之式(Ia)化合物的鋅鹽。HPLC純度：98.97%，以滴定之鋅含量：8.04% w/w，多形數據(XRPD)：晶形。 實施例8 式(Ia)化合物的銅鹽之合成 將甲醇(50 ml)在室溫下裝入100 ml圓底燒瓶中。在室溫下裝入式(Ia)化合物(1.0 g，0.0030莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物在50至55℃下加熱。將反應混合物在50至55℃下攪拌30分鐘。在50至55℃下添加在水(10 ml)中的乙酸銅(II)H2 O(0.36 g，0.0018莫耳)之澄清溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。濾出固體材料且以甲醇(10 ml×2)清洗兩次。將產物經30分鐘抽氣乾燥。將產物在風扇乾燥器中在50至60℃下經3至4 h乾燥，得到具有46%產率之式(Ia)化合物的銅鹽。HPLC純度：98.39%，以滴定之銅含量：9.26% w/w，多形數據(XRPD)：晶形。 實施例9 式(Ia)化合物的鎂鹽之合成 將甲醇(50 ml)在室溫下裝入100 ml圓底燒瓶中。在室溫下裝入式(Ia)化合物(1.0 g，0.0030莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物在50至55℃下加熱。將反應混合物在50至55℃下攪拌30分鐘。在50至55℃下添加在水(5 ml)中的乙酸鎂(II) 4 H2 O(0.38 g，0.0018莫耳)之澄清溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。在真空中濃縮溶劑，得到固體材料。裝入二異丙醚(20 ml)且將反應物料在室溫下攪拌30分鐘。濾出固體且以二異丙醚(5 ml×2)清洗兩次。經30分鐘抽氣乾燥。將產物在風扇乾燥器中在50至60℃下經3至4 h乾燥，得到具有62%產率之式(Ia)化合物的鎂鹽。HPLC純度：99.34%，以滴定之鎂含量：3.87% w/w，多形數據(XRPD)：晶形。 實施例10 式(Ia)化合物的錳鹽之合成 將甲醇(50 ml)在室溫下裝入100 ml圓底燒瓶中。在室溫下裝入式(Ia)化合物(1.0 g，0.0030莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物在50至55℃下加熱。將反應混合物在50至55℃下攪拌30分鐘。在50至55℃下添加在水(5 ml)中的乙酸錳(II)(0.44 g，0.0018莫耳)之澄清溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。濾出固體材料且以甲醇(5 ml×2)清洗兩次。經30分鐘抽氣乾燥。將產物在風扇乾燥器中在50至60℃下經3至4 h乾燥，得到具有50%產率之式(Ia)化合物的錳鹽。HPLC純度：99.58%，以滴定之錳含量：7.34% w/w，多形數據(XRPD)：晶形。 實施例11 式(Ia)化合物的二甲雙胍鹽之合成 將THF(70 ml)在室溫下裝入250 ml圓底燒瓶中。在室溫下裝入式(Ia)化合物(3.5 g，0.010莫耳)。在室溫下裝入甲醇(35 ml)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。在30分鐘後，反應混合物轉變成澄清溶液。在室溫下添加在甲醇(35 ml)中的二甲雙胍(1.36 g，0.010莫耳)之澄清溶液。將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。在10分鐘後獲得白色沉澱。在室溫下裝入二異丙醚(70 ml)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。濾出固體材料且以二異丙醚(10 ml×2)清洗兩次。經30分鐘抽氣乾燥。將產物在風扇乾燥器中在60至70℃下經3至4 h乾燥，得到具有82%產率之式(Ia)化合物的二甲雙胍鹽。HPLC純度：79.82%，多形數據(XRPD)：晶形。 實施例12 式(Ia)化合物的L -脯胺酸鹽之合成 將THF (80 ml)在室溫下裝入500 ml圓底燒瓶中。在室溫下裝入式(Ia)化合物(4.0 g，0.012莫耳)。在室溫下裝入甲醇(40 ml)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。在30分鐘後，反應混合物轉變成澄清溶液。在室溫下添加在甲醇(40 ml)中的L -脯胺酸(1.45 g，0.0126莫耳)之澄清溶液。將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。在10分鐘後獲得白色沉澱。在室溫下裝入二異丙醚(80 ml)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。濾出固體材料且以二異丙醚(10 ml×2)清洗兩次。經30分鐘抽氣乾燥。將產物在風扇乾燥器中在60至70℃下經3至4 h乾燥，得到具有52%產率之式(Ia)化合物的L -脯胺酸鹽。HPLC純度：100%，多形數據(XRPD)：晶形。 實施例13 式(Ia)化合物的D -脯胺酸鹽之合成 將THF (40 ml)在室溫下裝入250 ml圓底燒瓶中。在室溫下裝入式(Ia)化合物(2.0 g，0.0060莫耳)。在室溫下裝入甲醇(20 ml)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。在30分鐘後，反應混合物轉變成澄清溶液。在室溫下添加在甲醇(20 ml)中的D -脯胺酸(0.69 g，0.0060莫耳)之澄清溶液。將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。在10分鐘後獲得白色沉澱。在室溫下裝入二異丙醚(40 ml)。將反應混合物在室溫下攪拌2 h。濾出固體材料且以二異丙醚(5 ml×2)清洗兩次。經30分鐘抽氣乾燥。將產物在風扇乾燥器中在60至70℃下經3至4 h乾燥，得到具有50%產率之式(Ia)化合物的D -脯胺酸鹽。HPLC純度：99.80%，多形數據(XRPD)：晶形。 實施例14 式(Ia)化合物的尿素鹽之合成 將THF (20 ml)在室溫下裝入100 ml圓底燒瓶中。在室溫下裝入式(Ia)化合物(1.0 g，0.0030莫耳)。在室溫下裝入甲醇(10 ml)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。在30分鐘後，反應混合物轉變成澄清溶液。在室溫下添加在甲醇(10 ml)中的尿素(0.18 g，0.0030莫耳)之澄清溶液。將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘。在10分鐘後獲得白色沉澱。在室溫下裝入二異丙醚(40 ml)。將反應混合物在室溫下攪拌18 h。濾出固體材料且以二異丙醚(5 ml×2)清洗兩次。經30分鐘抽氣乾燥。將產物在風扇乾燥器中在60至70℃下經3至4 h乾燥，得到具有53%產率之式(Ia)化合物的尿素鹽。HPLC純度：99.76%，多形數據(XRPD)：晶形。 實施例15 自式(Ib)化合物合成式(Ia)化合物 將水(2.5 mL)在室溫下裝入50 mL固定的玻璃組件中。在室溫下裝入式(Ia)的鈉鹽(0.25 g，7.52 mol)。在25至35℃下小心地添加在水(2 mL)中的稀釋氫氯酸溶液(2 mL)。在氫氯酸溶液添加完成後，反應物料轉變成灰白色濃漿。將反應混合物在室溫下攪拌1 h。濾出固體材料且以水(4×5 mL)清洗。將化合物在風扇乾燥器下在25至35o C之溫度下經6小時乾燥且接著在50至60℃下經4小時乾燥，得到成為固體的式(Ia)，80%產率。 實施例16 穩定性分析： 以下表1描述所有合成之式(Ia)的新穎鹽類在室溫在儲存12個月的HPLC純度。已自HPLC分析發現所有的化合物為穩定的且直到12個月仍在純度的界線範圍內。
Figure 02_image011
實施例17 在雄性C57小鼠中以每天投予一次劑量為期一週後，評估式(Ia)化合物及其鹽類之造血活性 動物：7至9週齡的雄性C57小鼠 化合物： 實施例1 實施例14 實施例12 實施例11 式(Ia)化合物 投予所有的劑量以遞送式(Ia)化合物15 mg/kg之劑量，其係依照在每一化合物中的式(Ia)化合物百分比來調整。動物係於每天給藥一次為期一週，且在最後劑量的24 h後，以後眼窩穿刺收集血液樣品且估計血紅素及紅血球計數(RBC計數)。 結果：
Figure 02_image013
Figure 02_image015
當與載體對照組相比時，所有的鹽類顯示改進的血紅素。在該等之中，以式(Ia)化合物的鈉鹽最有效，隨後為二甲雙胍鹽。
[圖1]為其中陽離子為鈉的式(Ib)化合物之晶形的粉末X射線繞射(XRPD)圖案。 [圖2]為其中陽離子為鈉的式(Ib)化合物之非晶形的粉末X射線繞射(XRPD)圖案。 [圖3]為其中陽離子為鋰的式(Ib)化合物之晶形的粉末X射線繞射(XRPD)圖案。 [圖4]為其中陽離子為鉀的式(Ib)化合物之晶形的粉末X射線繞射(XRPD)圖案。 [圖5]為其中陽離子為鈣的式(Ib)化合物之晶形的粉末X射線繞射(XRPD)圖案。 [圖6]為其中陽離子為鈷的式(Ib)化合物之非晶形的粉末X射線繞射(XRPD)圖案。 [圖7]為其中陽離子為鋅的式(Ib)化合物之晶形的粉末X射線繞射(XRPD)圖案。 [圖8]為其中陽離子為銅的式(Ib)化合物之晶形的粉末X射線繞射(XRPD)圖案。 [圖9]為其中陽離子為鎂的式(Ib)化合物之晶形的粉末X射線繞射(XRPD)圖案。 [圖10]為其中陽離子為錳的式(Ib)化合物之晶形的粉末X射線繞射(XRPD)圖案。 [圖11]為其中陽離子為二甲雙胍的式(Ib)化合物之晶形的粉末X射線繞射(XRPD)圖案。 [圖12]為其中陽離子為L-脯胺酸的式(Ib)化合物之晶形的粉末X射線繞射(XRPD)圖案。 [圖13]為其中陽離子為D-脯胺酸的式(Ib)化合物之晶形的粉末X射線繞射(XRPD)圖案。 [圖14]為其中陽離子為尿素的式(Ib)化合物之晶形的粉末X射線繞射(XRPD)圖案。

Claims (40)

  1. 一種式(Ib)化合物
    Figure 03_image001
    其中M為陽離子；‘a’為陽離子價數且選自1、2、3；n為選自1、2、3的整數。
  2. 如請求項1之式(Ib)化合物，其中陽離子係選自金屬離子、胺鹼和胺基酸。
  3. 如請求項1之式(Ib)化合物，其中陽離子係選自鈣、鈉、鉀、鋰、鋇、鍶、鎂、銫、銅、鈷、鐵、錳、鉛、鋁、鎘、銀、鋅、銨、甲胺、二甲胺、乙胺、二乙胺、正丙胺、異丙胺、二異丙胺、N-甲基異丙胺、正丁胺、三級丁胺、2-丁胺、1,2-乙二胺、N-甲基葡糖胺、N,N,N-三甲基乙醇胺氫氧化物(膽鹼)、胺丁三醇、環己胺、N-甲基環己胺、胍、N-(4-胺基丁基)胍、二環己胺、苯-甲胺、乙醇胺、二乙醇胺、參-(羥基甲基)甲胺、羥胺、甲銨(methanaminium)、苯甲胺、N-甲基苯甲胺、N-乙基苯甲胺、4-甲氧基苯甲胺、吡咯啶、哌啶、哌𠯤、嗎啉、2-胺基嘧啶、2-噻吩乙胺、(2S)-3,3-二甲基-2-丁胺、環戊胺、環庚胺、甲基葡萄糖胺(meglumine)、苯乙苯甲胺(benethamine)、二苯甲胺、二苯胺、α-萘胺、O-苯二胺、1,3-二胺基丙烷、(S)-α-萘基乙胺、(S)-3-甲氧基苯基乙胺、(S)-4-甲氧基苯基乙胺、(S)-4-氯苯基乙胺、(S)-4-甲基苯基乙胺、辛可寧、辛可尼丁、(-)-奎寧、三乙醇胺、咪唑、乙二胺、依泊胺(epolamine)、嗎啉4-(2-羥基乙基)、N-N-二乙基乙醇胺、丹醇(deanol)、海巴明(hydrabamine)、甜菜鹼、金剛烷胺、L-金剛烷甲胺、三苯甲胺、葡糖胺、N-甲基吡咯啶、尿素、普魯卡因、二甲雙胍(metformin)、己-1,6-二胺、2-(2-胺基乙氧基)乙胺、N-甲基嗎啉和N-乙基嗎啉、丙胺酸、離胺酸、精胺酸、組胺酸、蘇胺酸、脯胺酸、麩醯胺酸及甘胺酸。
  4. 如請求項1之式(Ib)化合物，其中陽離子為鈉、鉀、鋰、鈣、鈷、鋅、銅、鎂、錳、二甲雙胍、尿素、L-脯胺酸和D-脯胺酸。
  5. 如請求項1之式(Ib)化合物，其中化合物係呈實質的晶形或非晶形或部分晶形。
  6. 如請求項1之式(Ib)化合物，其中陽離子為鈉且化合物係呈晶形、部分晶形或非晶形。
  7. 如請求項6之式(Ib)化合物，其係以具有在約3.46、9.52、15.47、17.39、21.66、22.41、24.65、25.47、25.98、27.634±0.2度2-θ之峰的PXRD圖案為特徵且進一步以實質上如圖1中所描繪之PXRD圖案為特徵。
  8. 如請求項6之式(Ib)化合物，其係以實質上如圖2中所描繪之PXRD圖案為特徵。
  9. 如請求項1之式(Ib)化合物，其中陽離子為鋰且化合物係呈晶形、部分晶形或非晶形。
  10. 如請求項9之式(Ib)化合物，其係以具有在約7.54、8.06、10.16、20.49、21.64、22.37、23.28、24.23、24.63、25.90±0.2度2-θ之峰的PXRD圖案為特徵且進一步以實質上如圖3中所描繪之PXRD圖案為特徵。
  11. 如請求項1之式(Ib)化合物，其中陽離子為鉀且化合物係呈晶形、部分晶形或非晶形。
  12. 如請求項11之式(Ib)化合物，其係以具有在約6.62、11.52、13.30、17.62、20.66、23.32、24.82、25.34、25.95、26.91±0.2度2-θ之峰的PXRD圖案為特徵且進一步以實質上如圖4中所描繪之PXRD圖案為特徵。
  13. 如請求項1之式(Ib)化合物，其中陽離子為鈣且化合物係呈晶形、部分晶形或非晶形。
  14. 如請求項13之式(Ib)化合物，其係以具有在約4.54、6.11、6.40、7.28、10.42、10.51、11.49、12.99、13.66、23.71±0.2度2-θ之峰的PXRD圖案為特徵且進一步以實質上如圖5中所描繪之PXRD圖案為特徵。
  15. 如請求項1之式(Ib)化合物，其中陽離子為鈷且化合物係呈晶形、部分晶形或非晶形。
  16. 如請求項15之式(Ib)化合物，其以實質上如圖6中所描繪之PXRD圖案為特徵。
  17. 如請求項1之式(Ib)化合物，其中陽離子為鋅且化合物係呈晶形、部分晶形或非晶形。
  18. 如請求項17之式(Ib)化合物，其係以具有在約4.63、10.05、18.75、21.44、22.28、23.02、24.24、25.60、26.79、27.95±0.2度2-θ之峰的PXRD圖案為特徵且進一步以實質上如圖7中所描繪之PXRD圖案為特徵。
  19. 如請求項1之式(Ib)化合物，其中陽離子為銅且化合物係呈晶形、部分晶形或非晶形。
  20. 如請求項19之式(Ib)化合物，其係以具有在約4.09、10.16、10.73、11.14、21.03、21.55、24.60、27.05、26.93、28.06±0.2度2-θ之峰的PXRD圖案為特徵且進一步以實質上如圖8中所描繪之PXRD圖案為特徵。
  21. 如請求項1之式(Ib)化合物，其中陽離子為鎂且化合物係呈晶形、部分晶形或非晶形。
  22. 如請求項21之式(Ib)化合物，其係以具有在約9.55、10.17、10.83、11.12、14.60、18.89、19.64、21.56、26.92、28.07±0.2度2-θ之峰的PXRD圖案為特徵且進一步以實質上如圖9中所描繪之PXRD圖案為特徵。
  23. 如請求項1之式(Ib)化合物，其中陽離子為錳且化合物係呈晶形、部分晶形或非晶形。
  24. 如請求項23之式(Ib)化合物，其係以具有在約6.88、7.09、9.23、9.29、12.21、13.81、20.81、23.65、26.19、26.27±0.2度2-θ之峰的PXRD圖案為特徵且進一步以實質上如圖10中所描繪之PXRD圖案為特徵。
  25. 如請求項1之式(Ib)化合物，其中陽離子為二甲雙胍且化合物係呈晶形、部分晶形或非晶形。
  26. 如請求項25之式(Ib)化合物，其係以具有在約4.34、8.53、8.73、12.25、15.66、17.58、21.68、21.78、24.77、24.91±0.2度2-θ之峰的PXRD圖案為特徵圖案為特徵且進一步以實質上如圖11中所描繪之PXRD圖案為特徵。
  27. 如請求項1之式(Ib)化合物，其中陽離子為L-脯胺酸且化合物係呈晶形、部分晶形或非晶形。
  28. 如請求項27之式(Ib)化合物，其係以具有在約7.44、9.57、10.14、14.93、18.23、18.70、19.15、22.49、25.22、26.94±0.2度2-θ之峰的PXRD圖案為特徵且進一步以實質上如圖12中所描繪之PXRD圖案為特徵。
  29. 如請求項1之式(Ib)化合物，其中陽離子為D-脯胺酸且化合物係呈晶形、部分晶形或非晶形。
  30. 如請求項29之式(Ib)化合物，其係以具有在約3.68、7.41、11.15、14.90、18.67、20.84、22.47、24.39、25.54、26.79±0.2度2-θ之峰的PXRD圖案為特徵且進一步以實質上如圖13中所描繪之PXRD圖案為特徵。
  31. 如請求項1之式(Ib)化合物，其中陽離子為尿素且化合物係呈晶形、部分晶形或非晶形。
  32. 如請求項31之式(Ib)化合物，其係以具有在約5.46、6.26、9.20、10.98、12.56、12.73、15.17、16.54、21.52、22.87±0.2度2-θ之峰的PXRD圖案為特徵且進一步以實質上如圖14中所描繪之PXRD圖案為特徵。
  33. 一種如請求項1之式(Ib)化合物之製備方法，其包含以下步驟： (a)  將式(Ia)化合物溶解在一或多種適合的溶劑中以獲得溶液； (b)  將陽離子來源溶解在水或有機溶劑或其混合物中； (c)  將兩種溶液在加熱或室溫下混合以得到澄清溶液； (d)  將其冷卻至室溫且將其過濾或將其蒸餾或將其凍乾以獲得式(Ib)化合物。
  34. 如請求項33之式(Ib)化合物之製備方法，其中陽離子來源為製備鹽所採用之不同的配對物；溶劑係選自甲醇、乙醇、異丙醇、2-丙醇、1-丁醇、三級丁醇、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、二異丙醚、二乙醚、甲基三級丁醚、水或其混合物。
  35. 一種自式(Ib)化合物獲得純式(Ia)化合物之製備方法，其包含以下步驟： (i)   將式(Ib)化合物溶解在一或多種適合的溶劑中以獲得溶液； (ii)  將適合的稀釋酸溶液逐滴添加至適合的溫度下及持續攪拌的步驟(i)之該溶液中； (iii) 因此沉澱出固體材料，接著過濾，清洗且乾燥以獲得純式(Ia)化合物。
  36. 如請求項35之式(Ia)化合物之製備方法，其中酸係選自氫氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、對甲苯磺酸(PTSA)、甲烷磺酸和三氟乙酸；溶劑係選自甲醇、乙醇、異丙醇、2-丙醇、1-丁醇、三級丁醇、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、二異丙醚、二乙醚、甲基三級丁醚、水或其混合物。
  37. 一種醫藥組成物，其至少包含(a)治療有效量的該式(Ib)化合物，及(b)視需要的一或多種醫藥上可接受的賦形劑。
  38. 如請求項37之醫藥組成物，其中式(Ib)化合物之治療有效量係選自1.0 mg至500 mg。
  39. 如請求項37之醫藥組成物，其中醫藥上可接受的賦形劑係選自稀釋劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、助滑劑和包膜預混劑(coating redimix)。
  40. 如請求項1之式(Ib)化合物，其適合於治療貧血。
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