TW202200120A

TW202200120A - 鼻內給藥的聚合性組合物

Info

Publication number: TW202200120A
Application number: TW110109438A
Authority: TW
Inventors: 泰爾拉皮多; 克雷茲加利亞鐵姆辛; 卡羅琳娜阿布魯茨基; 達莉亞梅吉多
Original assignee: 以色列商納蘇斯製藥有限公司
Priority date: 2020-03-16
Filing date: 2021-03-16
Publication date: 2022-01-01
Also published as: US20210283074A1; WO2021186435A1

Abstract

本發明公開一種用於鼻內給藥的乾粉形式的組合物，包括固體顆粒，各固體顆粒包括一生理上可接受的黏膜黏附聚合物與至少一功能性添加劑的組合，該功能性添加劑例如pH值調節劑，其中至少約90%的顆粒具有約25至300微米的尺寸。以及，本發明亦公開該組合物的各種預防疾病的、預防性的及治療的用途。

Description

鼻內給藥的聚合性組合物

本發明公開用於鼻內給藥的乾粉組合物，其在鼻內給藥方法中能夠形成生物黏附膜聚合劑及其製備方法，以及其在預防及治療各種病症的醫學及生物學方法中的用途。

鼻內給藥

病毒感染

呼吸道是最常見的病毒進入途徑，其是經暴露的黏膜表面及每分鐘6升的空氣的靜息通氣率的結果。人類肺臟的巨大吸收面積（140平方米）亦扮演角色。經常將含有細菌、過敏原及病毒體的大量外來顆粒及經霧化的液滴不斷引入呼吸道。數種防禦機制可保護呼吸道免受經由滲透外來物而感染。例如可通過機械屏障來提供保護-呼吸道襯有一黏膜纖毛層，包括纖毛細胞、分泌黏液的杯狀細胞及上皮下黏液分泌腺。進入鼻腔或上呼吸道的外來顆粒被黏附在黏液中，且被帶至喉嚨的後部而被吞嚥。倘若顆粒到達下呼吸道，其亦可能被黏在黏液中，之後通過纖毛作用被帶出肺。抵達最低點的肺泡缺乏纖毛，然而，此等氣體交換囊具有巨噬細胞，巨噬細胞的功能是攝取及破壞顆粒。因此，整頓鼻腔內的機械屏障可改善上呼吸道免受病原體滲透的保護。

已知鼻內給藥是用於全身性遞送活性劑的有效的非侵入性方法，迅速達到血流中有效相關濃度，且無首過代謝，及易於給藥。

藥物的鼻內遞送利用數種類型的裝置，例如噴霧器、加壓裝置、乾粉噴霧器及雙向鼻部裝置，以用於活性劑的單計量劑量給藥或多計量劑量。

由於使用乾粉劑型的許多優點包括乾粉具有經改善的穩定性、較大劑量給藥及缺乏微生物生長，因此將乾粉使用於鼻內藥物遞送。鼻內粉末的給藥可改善患者的依從性，尤其是在所遞送的包含賦形劑的組合物的氣味及味道令人不愉快的情況下。相較於藥物溶液，粉末的給藥可導致與鼻黏膜的長時間接觸。粉末形式適用於小分子及生物製劑的遞送，尤其是肽、激素及抗體。

WO2019/038756描述用於鼻內給藥的各種藥物活性劑的乾粉形式的藥物組合物，該組合物包括兩種類型的固體顆粒。

過敏症

過敏性鼻炎（AR）的特徵是打噴嚏、鼻充血、鼻癢及鼻漏（鼻涕），且是由免疫球蛋白E（IgE）所介導的吸入性過敏原反應所引起的。此等免疫反應涉及由第2型細胞所驅動的黏膜炎症[布斯凱, J.等人Nat Rev Dis Primers 6, 95（2020）；格瑞納, A. N.等人, Lancet 378，2112-2122（2011）]。AR似乎是環境暴露作用於一易受感染的遺傳背景的結果。AR通常與哮喘及/或結膜炎並存。AR是一全球性的健康問題，其在全世界造成重大的負擔及功能障礙。

目前的治療包括避免過敏原，使用H₁ -抗組織胺藥物或鼻內皮質類固醇（INCS）進行藥物療法以及過敏原特異性免疫療法（AIT）。許多患者並不滿意其治療，例如由於管理未考量患者的需求、無法治癒、長期治療依從性差及/或患者未完全了解病症。

本文中所公開的組合物可有效地用於治療及預防氣道過敏，特別是過敏性鼻炎。

鼻竇炎

在美國，鼻竇炎影響大約八分之一的成年人，導致每年超過三千萬的診斷。其會導致管理急性及慢性鼻竇炎的巨額成本，且由於生產力下降、工作效率降低及生活質量下降而產生的額外的費用。絕大多數的鼻竇炎病例是起源於病毒性或非感染性，儘管有些可歸因於細菌感染。ARS的症狀或體徵主要是化膿性鼻腔引流，伴有鼻阻塞、面部疼痛/壓力/豐滿或二者兼具。當症狀持續超過上呼吸道症狀並發作持續10天以上而無改善的跡象，或者症狀在最初改善後的10天內惡化（雙惡化）時，則有可能被細菌感染。由病毒感染所引起的急性鼻竇炎的大多數病例與普通感冒有關，特別是鼻病毒、腺病毒、流感病毒及副流感病毒感染。

值得注意的是，所有此等呼吸道病毒對於在鼻腔中所形成局部不友善的微環境極為敏感。在共同體-獲得性急性細菌-鼻竇炎中，最常見的細菌是肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌及卡他莫拉菌。在本文中所公開的組合物可有效地用於治療及預防輕度及急性病毒性及細菌性鼻竇炎。

本發明公開一種用於鼻內給藥的乾粉形式的組合物，該醫藥組合物包括一第一類顆粒，該第一類顆粒基本上為球形的固體顆粒，該第一類顆粒包括至少一生理上可接受的黏膜黏附聚合物及/或生物黏附聚合物及/或凝膠形成聚合物與至少一功能性添加劑相組合，其中至少約90%的該第一類顆粒的尺寸為約10至300微米，其中至少50%的該第一類顆粒的尺寸為約30至100微米，且其中小於約10%的該第一類顆粒的尺寸為約5至30微米，具體是小於5微米。

在本發明所公開的組合物可進一步任選地包括一第二類顆粒，該第二類顆粒為不規則形狀的固體顆粒，包括至少一藥學上或生理上可接受的惰性載體，其中該第二類顆粒的平均顆粒尺寸大於該第一類顆粒的平均顆粒尺寸，較佳地，該平均顆粒尺寸為約50微米至200微米。

在本發明所公開的組合物的實施例中，除了包含在該第一類顆粒中的該至少一功能性添加劑之外，該組合物基本上不包括賦形劑，且該第二類顆粒可僅是載體或具有其他賦形劑的載體。

包含在本發明所公開的組合物中的該黏膜黏附聚合物及/或該生物黏附聚合物可為親水性凝膠形成聚合物或兩親性凝膠形成聚合物。包含在本發明所公開的組合物中的該黏膜黏附聚合物及/或該生物黏附及/或凝膠形成聚合物的具體實例為，但不限於下述族群中的任一種：羥丙基甲基纖維素（HPMC，羥丙甲纖維素）；羥丙基纖維素（HPC）；羧甲基纖維素鈉（CMC）天然膠，例如黃原膠、瓜爾膠、阿拉伯膠及黃蓍膠；澱粉，例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、殼聚醣、藻類硫酸化多醣；親水性甲基丙烯酸聚合物，例如羥乙基甲基丙烯酸聚合物；或親水性丙烯酸聚合物，例如卡伯波（Carbopol）；聚乙二醇；泊洛沙姆；聚乙烯醇及任何共聚物；接枝聚合物；及/或其至少二者的任何混合物。在更具體實施例中，該黏膜黏附聚合物及/或該生物黏附是羥丙基甲基纖維素（HPMC）。

在本發明的組合物的實施例中，該功能性添加劑是一生理上可接受的pH值調節劑。該pH值調節劑可為一酸化劑，具體是在鼻內給藥及顆粒溶解之後為鼻腔環境提供等於或小於約3.5的pH值的酸化劑，尤其pH值在3至4的範圍內。具體實例為，但不限於L-焦麩胺酸（PCA）、抗壞血酸、檸檬酸、植酸、琥珀酸、乙酸、檸檬酸、鹽酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、及其鹽、其水合物，以及其無水物中的任一者，其中該水合物例如為單水合物、二水合物或三水合物。

在本發明的組合物的其他具體實施例中，倘若存在，則pH值調節劑是一鹼化劑，具體是在鼻內給藥及顆粒溶解之後為鼻腔環境提供約高於8的pH值的鹼化劑。具體實例為，但不限於碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、pH值為8的磷酸二氫鉀/氫氧化鈉溶液、磷酸氫二鉀、磷酸氫二鈉、包括硼酸及氫氧化鈉的鹼性硼酸鹽緩衝劑、檸檬酸鉀、碳酸鈣、乳酸鈉及乙酸鈣及其水合物及其無水物。

在本發明的組合物的一些實施例中，該組合物進一步包括至少一生理上可接受的功能劑。該功能劑可為抗菌劑、防腐劑、殺菌劑、消毒劑、增溶劑、濕潤劑或其中至少兩者的任何混合物中的任一者。具體實例為，但不限於苯扎氯銨、苯甲酸、氯甲酚、重氮烷基脲、咪唑烷基脲、四乙酸乙二胺及其鹽、山梨酸鉀、山梨酸及其鹽中的任一者。

在本發明所公開的標的的實施例中，在所公開的組合物中，在該第一類顆粒中，該至少一黏膜黏附聚合物及/或生物黏附聚合物與該至少一功能性添加劑之間的重量/重量比率是介於約90.0與99.99%之間。

倘若存在，該載體可為乳糖單水合物、乳糖、乳糖功能類似物，或其至少二者的任何混合物中的任一者。或者，該載體可為葡萄糖、山梨糖醇、甘露糖醇、麥芽糖醇及木糖醇、纖維素或纖維素衍生物，或澱粉或澱粉衍生物中的任一者。

在本發明的所有方面及實施例中，本發明所公開的組合物可進一步任選地包括至少一治療劑、營養劑或化妝品香味劑或香氛。該香味劑或香氛可至少包含在該第一類顆粒、該第二類顆粒或該粉末中。

該香味劑或香氛可為，但不限於水果樣香味、花香味或植物香味、食物樣香味、飲料樣香味或香水樣香味中的至少一者。其可為天然的（通過各種分離/萃取方法所獲得，亦可為合成的。水果樣香味例如可為蘋果、香蕉、柑橘、莓果、杏仁香味或其他。花香味或植物香味例如可為植物萃取物或油形式的玫瑰、百合、木槿、桉樹、薄荷、綠薄荷、迷迭香、生薑、鼠尾草、胡椒、薰衣草、肉桂、香草香味或類似的香味，例如桉樹油。食物樣香味例如可為糖果香味、巧克力香味、蜂蜜香味或類似的香味。飲料樣香味例如可為咖啡香味或類似的香味。

該第一類顆粒與該第二類顆粒之間的重量比為約100：1至約1：10。因此，在此組合物中，該第一類顆粒可佔該組合物的約99.99%至約10%。

在本發明的所有方面及實施例中，以鼻內給藥方式，在向一受試者施予如本發明的組合物，且該組合物在該受試者的鼻腔內分散並溶解之後，該組合物形成一保護性膜層或一凝膠層，其中該保護性膜層黏附至該受試者的鼻黏膜，該凝膠層沉積在該受試者的鼻黏膜上，該膜層或該凝膠層至少部分地防止外來微粒體進入該受試者的鼻上皮細胞或穿透該受試者的身體，該外來微粒體例如病毒病原體、細菌病原體及/或過敏原。該微粒體的平均尺寸可為約0.02至約20微米，例如約0.3至約1微米、約0.02至約0.3、約0.3至約2微米，或約0.3至約3微米，例如約0.3、0.4、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5至約3.0微米，約4.0、5.0、10、15或20微米，以及其間的任何範圍。

在一些實施例中，外來顆粒可為病毒病原體或其片段、細菌或微生物病原體，或空氣傳播的液滴或鼻液或唾液所噴出的飛沫，例如在人類口腔或口內所攜帶的病毒或細菌病原體的鼻液或唾液所噴出的飛沫。在其他的實施例中，外來微粒體可為各種空氣傳播或其他的過敏原。

在一些實施例中，該病毒病原體是以下的任一種的病毒：冠狀病毒科，包括SARS-CoV-2、嚴重急性呼吸系統綜合症病毒（SARS-CoV）及中東呼吸系統綜合症（MERS）；正黏液病毒科，例如A型流感病毒、B型流感病毒、或C型流感病毒，或其任何亞型或重配株，該亞型或該重配株包括豬A型流感病毒H1N1亞型及A型禽流感病毒H5N1亞型；絲狀病毒科，例如馬堡病毒（MARV）及伊波拉病毒（EBOV）、黃熱病病毒科，例如茲卡病毒（ZIKV）、西尼羅病毒（WNV）、登革熱病毒（DENV）；及黃熱病病毒（YFV）；或痘病毒科家族；及其亞科。在具體實施例中，該病毒是SARS-CoV-2。

在具體實施例中，本發明提供一種用於向有需要的一受試者施予鼻內給藥的乾粉形式的組合物，該組合物包括一第一類顆粒，該第一類顆粒基本上為球形的固體顆粒，該第一類顆粒包括：HPMC與一生理上可接受的pH值調節劑的組合，例如一酸化劑或一鹼化劑，其中至少約90%的該第一類顆粒的尺寸為約10至300微米，其中至少50%的該第一類顆粒的尺寸為約30至100微米，且其中小於約10%的該第一類顆粒的尺寸為約5至30微米，具體為小於5微米。

在具體實施例中，本發明提供一種用於向有需要的一受試者施予鼻內給藥的乾粉形式的組合物，該組合物包括一第一類顆粒，該第一類顆粒基本上為球形的固體顆粒，該第一類顆粒包括：HPMC與一生理上可接受的pH值調節劑的組合，例如一酸化劑或一鹼化劑，其中至少約90%的該第一類顆粒的尺寸為約40至150微米，其中至少50%的該第一類顆粒的尺寸為約15至100微米，且其中小於約10%的該第一類顆粒的尺寸為約5至30微米，具體為小於5微米，以便提供該HPMC的計量有效標稱劑量，其中在向該受試者施予鼻內給藥且該組合物在該受試者的鼻腔內溶解之後，該組合物在鼻黏膜上形成一保護性聚合物膜層或一凝膠層。

該膜層或該凝膠層至少部分地防止尺寸為約0.02至約20微米的外來微粒體進入該受試者的鼻上皮細胞或穿透該受試者的身體，該外來微粒體例如病毒病原體、細菌病原體及/或過敏原。

亦在此等具體實施例中，該生理上可接受的pH值調節劑可為一酸化劑，例如，但不限於L-焦麩胺酸（PCA）、抗壞血酸、檸檬酸、植酸、琥珀酸、乙酸、檸檬酸、鹽酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、其鹽、及其水合物及其無水物，或其至少二者的任何混合物中的任一者，該至少二者的任何混合物例如檸檬酸與檸檬酸鈉的混合物。或者，該生理上可接受的pH值調節劑可為一鹼化劑，該鹼化劑是碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、pH值為8的磷酸二氫鉀/氫氧化鈉溶液、磷酸氫二鉀、磷酸氫二鈉、包括硼酸及氫氧化鈉的鹼性硼酸鹽緩衝劑、檸檬酸鉀、碳酸鈣、乳酸鈉及乙酸鈣及其水合物及其無水物，以及其至少二者的任何混合物中的任一者。在此等組合物中，在該第一類顆粒中的該至少一黏膜黏附聚合物及/或生物黏附聚合物與該至少一功能性添加劑之間的重量/重量比率可介於約90.0%與99.99%之間，例如90、91、92、93、94、95、96、97、98、99至99.99%。

在本發明的其他的實施例中，該功能劑可為至少一生理上可接受的抗菌劑、防腐劑、殺菌劑、消毒劑、增溶劑、濕潤劑或其中至少兩者的任何混合物中的任一者。具體實例為，但不限於苯扎氯銨、ADBAC、苯甲酸、氯甲酚、重氮烷基脲、咪唑烷基脲、四乙酸乙二胺及其鹽、山梨酸鉀、山梨酸及其鹽、氯化苯索寧或多庫酯或其中至少兩者的任何混合物中的任一者。

在本發明的具體方面的的組合物中，該功能性添加劑可為一混合物，該混合物包括：該至少一pH值調節劑，以及該至少一生理上可接受的功能劑，例如，但不限於一抗菌劑及/或一生理上可接受的防腐劑（功能性添加劑與功能劑的組合在本文中亦可稱為“一經混合的功能性添加劑”）。該經混合的功能性添加劑的具體非限制性實例是一混合物，該混合物包括：至少一該pH值調節劑及至少一該抗菌劑或防腐劑。在一個具體實施例中，此種經混合的功能性添加劑包括檸檬酸與檸檬酸鈉（作為一pH值酸性修飾劑）與作為一抗菌劑/防腐劑的苯扎氯銨的混合物，其中該苯扎氯銨亦可用作一表面活性劑。

在本發明的所有所述方面及具體實施例的組合物中，所公開的組合物可進一步任選地包括一第二類顆粒，該第二類顆粒為不規則形狀的固體顆粒，包括至少一生理上可接受的載體，其中該第二類顆粒的平均顆粒尺寸大於該第一類顆粒的平均顆粒尺寸，較佳地，該平均顆粒尺寸為約50微米至200微米。載體可為乳糖單水合物、乳糖、乳糖功能類似物，或其至少二者的任何混合物中的任一者。或者，載體可為葡萄糖、山梨糖醇、甘露糖醇、麥芽糖醇及木糖醇、纖維素或纖維素衍生物，或澱粉或澱粉衍生物中的任一者。存在於該第一類顆粒與該第二類顆粒之間的重量比為約100：1至約1：10，以及在該範圍內的任何比率。因此，在此組合物中，該第一類顆粒可佔該組合物的約99.99%至約10%。

在本發明的所有方面及實施例中，該病毒病原體可為以下的任一病毒：冠狀病毒科，包括SARS-CoV-2、嚴重急性呼吸系統綜合症病毒（SARS-CoV）及中東呼吸系統綜合症（MERS）；正黏液病毒科，例如A型流感病毒、B型流感病毒、或C型流感病毒，或其任何亞型或重配株，該亞型或該重配株包括豬A型流感病毒H1N1亞型及A型禽流感病毒H5N1亞型；絲狀病毒科，例如馬堡病毒（MARV）及伊波拉病毒（EBOV）；黃熱病病毒科，例如茲卡病毒（ZIKV）、西尼羅病毒（WNV）、登革熱病毒（DENV）及黃熱病病毒（YFV）；或痘病毒科家族；及其亞科。在具體實施例中，該病毒是會引起CoVID-19的SARS-CoV-2。本文中所使用的“病毒”亦應理解為是指“病毒體”以及病毒/病毒體的任何感染性片段及顆粒。微粒狀外來病毒病原體的平均尺寸可為約0.02至約0.5微米，例如0.02、0.03、0.04、0.05、0.1、0.2、0.3、0.4或0.5或介於其之間的任何範圍。所公開的數據顯示，打噴嚏可能會產生多達40,000個直徑介於0.5至12 μm之間的液滴，此等些液滴可能攜帶數百萬種病原體。尺寸小於1微米的液滴可以氣溶膠形式於室內存活相對較長的時間。

所公開的組合物可用於至少部分地防止單獨的外來微粒體或空氣傳播的液滴，例如病毒病原體、細菌病原體或過敏原進入鼻上皮細胞或穿透受試者的身體。

根據本發明的組合物的有效劑量可為約0.01毫克至20毫克，例如0.01、0.02、0.03、0.4、0.05、0.075、0.1、0.15、0.2、0.3、0.4、0.5、0.75、1.0、1.25、1.5、2.0、3.0、4.0、5.0、7.5、10、12.5、15、17.5或20毫克，以及介於兩者之間的任何範圍，例如0.01至0.1、0.1至0.5、0.5至1、1至2.5、2.5至5、5至10、10至15或15至20毫克

所公開的組合物可被設計為用於每天一次至六次鼻內給藥，例如每天一次、每天兩次、每天三次、每天四次、每天五次或每天六次，例如每天1至2次、每天1至3次、每天1至4次、每天1至5次、每天1至6、每天2至3、每天2至4、每天2至5、每天2至6、每天3至4、每天3至5或每天3至6。考慮到環境條件，例如族群的擁擠及密度，暴露於病毒載體的風險、暴露時間等，通常在組合物的使用說明書中提供給藥頻率。

任何所公開的組合物可被容納在適用於粉末的鼻內給藥的一密封容器或一吸入器中，以供個人使用。例如該組合物可包含在個人用途的容器中，該容器以一計量劑量提供該組合物，且適用於多次給藥，具體地，其中該容器的體積為約10毫升至約500毫升。除了包含在粉末中或存在於其中的任何香味之外，亦可將香味劑或香氛與乾粉一起添加至容器中。

此外，本發明提供一種預防或降低由特別是呼吸道病毒感染的病毒病原體感染的方法，該方法包括以鼻內給藥方式，向有需要的一受試者施予如本文中所述及請求保護的組合物的一有效量。可以由受試者本人、或由助理人員或由醫護人員進行給藥。具體地，該組合物是自我給藥的。可每天1次至6次重複給藥，持續1至30天或更多天。該治療或預防的方法可有效預防或降低由該病毒病原體在一患者中所引起的細胞激素風暴的敏銳度。預防或降低由一病毒病原體感染的方法可進一步包括使用保護性口罩及/或遵守社交距離。

在另一方面，本發明提供一種預防或治療輕度或重度過敏反應及/或與其相關的至少一症狀的方法，該方法包括以鼻內給藥方式，向有需要的一受試者施予如本文中所述的乾粉聚合物組合物的一有效量。在一些實施例中，過敏反應是過敏性鼻炎（AR）。與過敏反應有關的至少一症狀可為鼻充血、含淚眼及其他。

此外，本發明提供一種預防或治療鼻竇炎及/或與其相關的至少一症狀的方法，該方法包括以鼻內給藥方式，向有需要的一受試者施予如本文中所述的乾粉聚合物組合物的一有效量。

在所有所公開的治療或預防病毒感染、細菌感染或過敏反應的方法中，本發明的該組合物可容納在適用於粉末的鼻內給藥的一密封容器或一吸入器中，其中該容器的體積為約10毫升至約500毫升，其中該組合物適用於多次給藥，且其中該容器以一計量劑量提供該組合物，給藥可為單次給藥或每天一次至六次的重複給藥，持續1至30天或更多天，且可由有需要的受試者或由其他人員或醫護人員自行給藥。該有效量的組合物為每次單次給藥約0.01毫克至20毫克。

本文公開乾粉形式的新型組合物，用於一生理上可接受的黏膜黏附聚合物及/或生物黏附聚合物的鼻內給藥。通常，根據本發明的乾粉組合物包括至少一類的固體顆粒（在本文中亦稱為第一類顆粒）。此等基本上是球形的固體顆粒，該第一類顆粒包括至少一黏膜黏附聚合物及/或生物黏附聚合物，與pH值調節劑及任選的殺生物劑/殺菌劑，其中顆粒尺寸分佈使得至少約90%的該第一類顆粒的尺寸為約10至300微米、15至300微米、20至300微米或25至300微米，其中至少50%的顆粒的尺寸為約30至100微米、35至100微米或40至100微米，以及小於約10%，例如小於9.5%、9%、8.5%、8%、7.5%、7.0%、6.5%或6%或更小的該第一類顆粒的尺寸為約5至30微米，例如小於30、25、20、15、10或5微米。

任選地，所公開的組合物包括一第二類的固體顆粒，特別是不規則形狀的固體顆粒，包括用作載體或稀釋劑的基本上惰性的生理上可接受的組分。倘若存在，該第二類顆粒的平均尺寸大於第一類顆粒的平均尺寸。

一旦將根據本發明的組合物以鼻內給藥方式施予受試者時，第一類顆粒的聚合物組分被溶解並形成一黏膜-黏附膜層及/或凝膠層黏附在鼻腔的黏膜上及/或沉積在鼻腔的黏膜上。膜層及/或凝膠層至少部分地防止外來微粒體進入該受試者的鼻上皮細胞或穿透該受試者的身體，該外來微粒體例如病毒病原體、細菌及/或過敏原。此外，一旦溶解第一類顆粒，當使用酸化劑時，pH值調節劑將鄰近於該膜或凝膠的環境的pH值調整至約3.5以下，或當使用鹼化劑時，將其調整至約8以上。已知病毒病原體在pH值低於3.5或高於8時會被破壞。因此，抵達鼻腔的任何病毒病原體不僅會被阻止進入受試者的鼻上皮細胞並穿透人體，且一旦與鼻腔中所產生的酸性或鹼性環境接觸，其亦會被在原位被破壞。如以下實例所示，當細菌與本發明的聚合物粉末組合物接觸時，細菌亦被破壞。如以下實例進一步所示，一旦施用本發明的聚合物組合物，過敏原滲透至個體內亦至少部分地被形成於鼻腔中的聚合物膜/凝膠所阻止。

用於鼻內給藥的乾粉形式的組合物通常是通過研磨技術所製備的。結果，其粒度分佈寬，且粒子通常是非球形且不均勻的。然而，應避免存在平均顆粒尺寸小於5微米（微米）的顆粒。此種非常小的顆粒可能通過鼻腔噴霧或吸入抵達肺黏膜，從安全角度考量，其對於鼻內給藥是不可接受的。因此，在本發明所公開的組合物的實施例中的尺寸分佈使得約40至90%的含有該聚合物的顆粒的平均顆粒尺寸為約40至150微米，至少50%的顆粒為平均顆粒尺寸為約15至100微米，以及小於10%的顆粒的平均顆粒尺寸為小於5微米，使得其在鼻內噴霧中的使用有益於鼻內給藥。

在本發明的所有方面的所有實施例中，生理上可接受的聚合物組分是黏膜黏附聚合物及/或生物黏附聚合物及/或凝膠形成聚合物，其可為親水性凝膠形成聚合物或兩親性形成凝膠的聚合物，例如但不限於下述族群中的任一種：羥丙基甲基纖維素（HPMC）；羥丙基纖維素（HPC）；羧甲基纖維素鈉（CMC）；天然膠，例如黃原膠、瓜爾膠、阿拉伯膠及黃蓍膠；澱粉，例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、殼聚醣、藻類硫酸化多醣；親水性甲基丙烯酸聚合物，例如羥乙基甲基丙烯酸聚合物；或親水性丙烯酸聚合物，例如卡伯波（Carbopol）；聚乙二醇；泊洛沙姆；聚乙烯醇；及其任何共聚物、接枝聚合物；及/或其至少二者的任何混合物。

該功能性添加劑可為，但不限於pH值調節劑。該功能劑可為，但不限於如上所述的抗菌劑/防腐劑或其至少兩種的混合物。

惰性載體，倘若存在，可為以上所列出的任何載體。

在本發明的所有方面及實施例中，本發明的組合物除了包含在該第一類固體顆粒中的該至少一功能性添加劑及包含在該第二類固體顆粒中的惰性載體之外，該組合物基本上不包括賦形劑。

根據本發明的組合物可被容納在如上所述的合適的容器中，該容器是使用者友善的且被設計為能夠由患者本身或非醫療專業人員或未經醫學培訓的護理人員進行小劑量且精確計量劑量的鼻內粉末組合物的系統性遞送。

因此，在另一方面，本發明涉及包含根據本發明的組合物的容器，其可提供預定的多劑量的組合物。該容器可被設計成供有需要的受試者自行使用，即自我給藥或經由另一個人給藥。

所公開的組合物可經由經改良的噴霧乾燥方法而製備，如例如在WO2019/038756中所述，該文獻通過引用完全併入本文中，且在以下的實例中進行描述。因此，為了製備該第一類顆粒，首先將所有的組分，特別是聚合物組分、pH值調節劑及存在的殺菌劑/防腐劑與一溶劑混合，之後將溶液噴霧乾燥，以得到一自由流動的粉末。

如所述的，本發明提供一種預防或降低病毒病原體的感染，特別是呼吸道病毒感染的方法，該方法包括以鼻內給藥方式，向有需要的一受試者施予如本文中所述的組合物的一有效量。治療或預防病毒感染的方法可有效預防及/或降低由該病毒病原體所引起的患者細胞激素風暴的敏銳度。病毒病原體可為以上及本文中所表列的任何病毒中的任一者。在具體實施例中，病毒病原體是SARS-CoV-2。

如在以下的實例8中可看出，在以色列的SARS-CoV-2大流行期間對高度易感染COVID-19的族群進行的一項調查顯示，以鼻內給藥方式施予根據本發明的包含HPMC作為聚合物成分及檸檬酸及/或檸檬酸鈉作為pH值降低劑的組合物（例如以下實例1b的組合物，較佳地除了戴口罩及保持社交距離的標準措施之外），相較於未施予組合物的相同族群的感染，實際上防止使用者受到感染，且被證明是成功的。相較於未施予組合物的相同族群的感染，感染風險降低4倍（遵守標準的保護措施），相較於同一城市中的普通族群降低10倍，其在對抗當前的大流行中具有潛在的重大貢獻。除了戴口罩及保持社交距離之外，根據本發明的組合物的應用為使用者提供數小時的顯著額外的保護。此外，目前的結果顯示，當不戴口罩時，即使被感染的家庭成員住在同一戶中，根據本發明的組合物不僅在社區聚會中且亦在家庭中為按指示使用該組合物的人們提供保護。類似於SARS-CoV-2，目前所公開的組合物及方法可提供保護，以防止其他病毒、病毒體或病毒片段經由鼻腔滲透至呼吸道或體內。

在另一方面，本發明所公開的用於鼻內給藥的聚合物粉末組合物是用於治療及預防各種氣道相關的過敏反應及其症狀，特別是過敏性鼻炎（AR）的方法中，該方法包括以鼻內給藥方式，向有需要的一受試者施予有效量的如本文所公開及請求保護的組合物。此等組合物符合AR的OTC管理的新趨勢[伊萬斯維奇, J.C等人. Curr. Treat Options Allergy, 410-422（2019）]。如以下實例，特別是實例10所示，一旦施用於鼻腔，該組合物就在鼻黏膜上形成一凝膠，該凝膠阻止過敏原的滲透。過敏原特別是傳播性過敏原。常見的空氣傳播過敏原的非限制性實例是花粉、真菌孢子、屋塵、屋塵蟎、動物過敏原、昆蟲過敏原、工業過敏原、食品及藥物過敏原。具體的實例是特洛氏蟎（Dermatophagoides pteronyssinus ）（屋塵蟎）及豬草（ Ambrosia artemisiifolia ）。待治療/預防的過敏反應可為輕度反應或嚴重反應。與輕度過敏反應鼻充血有關的症狀的實例，典型的AR症狀包括喉嚨發癢、含淚眼或眼發癢、蕁麻疹、瘙癢及皮疹。用於治療/預防過敏及其症狀的特定組合物可包括該桉樹油，其本身因其抗過敏活性而被認可。

如以下實例，特別是實例11所示，本發明所公開的組合物具有抗微生物活性。因此，該組合物可用於治療鼻腔及周圍環境中的各種細菌感染的方法，該方法包括以鼻內給藥方式，施予有需要的一受試者有效量的如本文中所公開及請求保護的組合物。細菌的尺寸可為具有約0.5至約5.0微米的平均尺寸。致病細菌可為革蘭氏陽性細菌或革蘭氏陰性細菌。革蘭氏陽性細菌的非限制性實例是化膿性葡萄球菌及金黃色葡萄球菌。革蘭氏陰性細菌的非限制性實例是大腸桿菌、沙門氏菌、志賀氏菌、假單胞菌、螺旋桿菌、梭狀芽胞桿菌等。

在另一方面，本發明所公開的用於鼻內給藥的聚合物粉末組合物是用於治療輕度或急性鼻竇炎的方法，該方法包括以鼻內給藥方式，施予有需要的一受試者有效量的如本文中所公開及請求保護的組合物。如上所述，鼻竇炎可能是由病毒病原體、細菌病原體所引起的，且有時與過敏有關。當前用於鼻竇炎的藥物療法是抗生素、OTC局部類固醇、皮質類固醇、抗生素及皮質類固醇的組合、口服給藥的類固醇，任選地添加抗組織胺藥物、黏液溶解劑及去充血藥。可使用諸如生理鹽水沖洗的鼻腔沖洗器。本發明的聚合物組合物能夠治療及/或預防鼻竇炎及其惡化，影響此病狀的大部分因子-阻斷及破壞病毒病原體及細菌病原體，以及預防或至少降低病原體的滲透。

在根據本發明的治療方法的所有方面及實施例中，對於所有所提到的具體適應症，聚合物組合物的給藥可為受試者、由一輔助人員或醫務人員自行給藥。具體的適應症包括但不限於病毒感染，特別是呼吸道病毒感染；輕度或嚴重的過敏反應，包括但不限於過敏性鼻炎；與病毒或細菌感染及/或過敏反應有關的鼻竇炎；及細菌感染。可以每天1至6次重複給藥，持續1到30天或更多天，例如1、2、3、1至5、1至10、1至15、1至20，1至25、1至30或更多天。在所公開的預防及/或治療病毒感染的方法中，所公開的組合物可被設計為每天給藥1至6次。組合物通常是使用適合於粉末的鼻內給藥的密封容器或吸入器經進行鼻內給藥。合適的容器可以一計量劑量提供該組合物，且適合於多次給藥。具體的容器的體積為約10毫升至約500毫升，例如約10、20、30、50、75、100、150、200、250、300、350、400、450或500毫升。在本文所公開的治療方法的所有方面及實施例中，施予受試者的根據本發明的組合物的有效劑量可為每次施予約0.01毫克至20毫克。劑量可根據適應症、病原體的狀況或強度、細菌或過敏原的存在及擴散速率以及因子進行調整，且通常由就醫人員決定。

在以下的描述中，將描述本發明的各方面。為了說明的目的，闡述特定的配置及細節以提供對本申請的透徹理解。然而，對於本領域的技術人員而言將顯而易見的是，可在未呈現於本文的具體細節的情況下實踐本發明。此外，可省略或簡化眾所周知的特徵，以免模糊本申請。

在本文中所使用的術語僅用於描述特定的實施例，且不意圖限制本發明。在申請專利範圍中所使用的術語“包括（comprising）”及“包括（comprises）”不應被解釋為限於其後所列出的組件及步驟；其不排除其他組件或步驟。需要將其解釋為具體指明所提到的特徵、整數、步驟及/或組件的存在，但不排除一或多個其他特徵、整數、步驟或組件或其群組的存在及/或添加。因此，表述“包括A及B的組合物”的範圍不應被限於僅由組分A及B所組成的組合物。而且，表述“包括步驟X及Z的方法”的範圍亦不應被限於僅由彼等步驟所組成的方法。

定義

術語“生物黏附聚合物”、“黏膜黏附聚合物”及“凝膠形成聚合物”等在本文可互換使用，是指將一聚合物經鼻內給藥一受試者並溶解後，能夠形成一聚合物膜及/或聚合物凝膠並黏附在鼻腔黏膜上及/或沉積在鼻腔黏膜上至少1至6小時，亦可指至少兩種此種聚合物的混合物。

術語“組合物”及製劑”可在本文中互換使用，且應理解為是指包括生理上可接受的生物黏附聚合物或黏膜黏附聚合物，以用於治療的治療及預防的方法。

術語“惰性（inert）”或“惰性（inactive）”或“惰性成分（inert ingredient）”或“惰性成分（inactive ingredient）”可在本文中互換使用，且是指組合物或在其在製備中使用的組分，當以合理的量施用於一受試者時，其不會立即與活性成分反應或對其活性產生不利的影響，或對受試者給藥後造成任何生物學的影響。此等組分的一般實例在羅威、舍斯基及威勒的第4版的“藥物賦形劑的手冊”中，藥物出版社，2003中描述。額外的示例性清單是美國食品及藥物管理局的《非活性成分指南》。

“載體”及“稀釋劑”可在本文中互換使用，且是指添加至組合物中的惰性成分。

如本文可互換使用的“香味”、“香味劑”及“香氛”可在本文中互換使用，且是指在鼻腔給藥且溶解於鼻腔中時為鼻腔提供香氛或改善組合物的嗅覺特性的任何化學劑，且是藥物/生理學上適合用於鼻腔給藥。

可施予根據目前所公開的標的的組合物的“患者”或“受試者”通常是需要預防及/或治療由外來微粒體，例如病原體或過敏原所引起的感染或病症的人類。

可在本文中互換使用的“pH值調節劑”、“緩衝製劑”及“緩衝劑”應被理解為是指影響其周圍環境/附近的pH值的任何化學試劑。

術語“抗菌劑/殺菌劑”及殺生物劑/殺菌劑在本文中可互換使用。此種試劑亦可為“防腐劑”。

術語“基本上不含賦形劑”的組合物或物質是指其確實包含以重量計大於5%的此種賦形劑。

術語“治療”或其形式，以及術語“緩解”等應被認為是指至少部分地改善或治癒或完全消除本文中所定義的患者病症。本文中所使用的術語“預防”或其形式應理解為防止或阻止任何有害的外來微粒體，例如病毒及過敏原經鼻腔穿透進入待治療對象的氣道或體內。

如本文中所使用，術語“合適的”應被理解為是指具有能夠提供所定義的結果的特性。

如本文中所使用，術語“生理上可接受的”及“生理上相容的”及其變體應被理解為是指不干擾且對一待治療對象的身體及其功能無任何不利影響的物質。此術語可與“藥學上可接受的”及“藥學上相容的”互換使用。

術語“尺寸”及“平均尺寸”在本文中可互換使用，且通常是指所公開的粉末組合物中所包含的該總體或亞群的顆粒的平均尺寸或平均尺寸範圍。

如本文中所使用，“約”通常是指近似值。當提及一藥物劑量或顆粒尺寸等時，“約”應理解為包括±15%的值的範圍。當提及其他數值時，該術語應理解為包括數值±15%的範圍，例如±15%、±12%、±10%、±8%、±5%、±2%或±1%。其他類似的術語，例如“本質上”、“通常”、“最多”等應被解釋為修飾術語或數值，使得其非為一絕對值。由於彼等術語是被本領域技術人員所理解的，因此，此種術語將依情況及其所修飾的術語來定義。其至少包括針對一給定的實驗、技術或用於檢測一數值的儀器的預期實驗誤差、技術誤差及儀器誤差的程度。

如本文中所使用，術語“及/或”包括一或多個相關聯的所列項目的任何組合。除非另有定義，否則本文中所使用的所有術語（包括技術術語及科學術語）具有與本發明所屬技術領域的通常知識者普遍所理解的相同含義。進一步理解的是，諸如在常用詞典中所定義的彼等術語，應被解釋為具有與其在說明書及相關技術文件的上下文中的含義相一致的含義，且除非在此明確定義，否則不應以理想化或過於正式的意義進行解釋。為了簡潔及/或清楚起見，眾所周知的功能或構造可不被詳細的描述。

除非另有定義，否則本文中所使用的所有術語（包括技術術語及科學術語）具有與本發明所屬技術領域的通常知識者普遍所理解的相同含義。進一步理解的是，諸如在常用詞典中所定義的彼等術語，應被解釋為具有與其在說明書及相關技術文件的上下文中的含義相一致的含義，且除非在此明確定義，否則不應以理想化或過於正式的意義進行解釋。為了簡潔及/或清楚起見，眾所周知的功能或構造可不被詳細的描述。

如說明書及申請專利範圍中所使用，除非上下文明確指出，形式“一（a）”、“一（an）”及“該”包括單數以及複數形式。

在整個本說明書及隨後的實例以及申請專利範圍中，除非上下文另有需求，否則詞語“包括（comprise）”以及諸如“包括（comprises）”及“包括（comprising）”的變體將被理解為暗示包括所陳述的整數或步驟或一組整數或步驟，但不排除任何其他的整數或步驟或一組整數或步驟。

通過以下的實例進一步說明本發明的標的，此等實例僅是說明性的，且不應被解釋為限制本發明的範圍。根據本文中的說明書、附圖及申請專利範圍，此等實例的變型及等同形式對於本領域技術人員而言將是顯而易見的。

應當理解，為清楚起見，在單獨的實施例的上下文中所描述的目前所公開的標的的某些特徵亦可在單一實施例中組合提供。相反地，為簡潔起見，在單一實施例的上下文中所描述的目前所公開的標的的各種特徵亦可單獨地或以任何合適的子組合來提供。

儘管已結合本發明的特定實施例描述本發明的標的，然而，顯然對於本領域技術人員而言，許多的替代、修飾及變化將是顯而易見的。因此，其旨在涵蓋落入所附的申請專利範圍的精神及廣泛範圍內的所有此種的替代、修飾及變化。

本說明書中提及的所有刊物、專利及專利申請案皆通過引用而整體併入本文中，其程度與各單獨的刊物、專利及專利申請案被具體地及單獨地指示通過引用併入本文的程度相同。此外，在本發明中對於任何參考文獻的引用或標識皆不應被解釋為承認該參考文獻可用作與目前所公開的標的相關的現有技術。

非限制性實例的描述

材料

聚合物

來自陶氏化學（Dow chemicals）的羥丙基甲基纖維素（HPMC）、羥丙基纖維素（HPC）、羧甲基纖維素鈉（CMC）；來自默克-西格瑪奧瑞奇（Merck-Sigma-Aldrich）的天然膠，例如黃原膠、瓜爾膠、阿拉伯膠及黃蓍膠；澱粉，例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、殼聚醣；來自路博潤（Lubrizol）的親水性甲基丙烯酸聚合物，例如羥乙基甲基丙烯酸聚合物；或親水性丙烯酸聚合物，例如卡伯波；來自BASF的聚乙二醇、泊洛沙姆、聚乙烯醇。

pH值調節劑

來自默克-西格瑪奧瑞奇的L-焦麩胺酸（PCA）、抗壞血酸、檸檬酸、植酸、琥珀酸、乙酸、檸檬酸、鹽酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、及其鹽、其水合物及其無水物或單水合物。

抗菌防腐劑/表面活性劑

來自默克-西格瑪奧瑞奇的苯甲酸、氯甲酚、重氮烷基脲、咪唑烷基脲、乙二酸及其鹽、山梨酸鉀、山梨酸及其鹽、氯化苯索寧及多庫酯鈉。

香味劑/香氛劑

購自默克-西格瑪奧瑞奇的薄荷醇、桉樹油及香草醛。

實例1：使用酸製備HPMC的組合物

在100毫升的10% HPMC溶液（Benecel E3）中加入1.85克的0.1 M檸檬酸溶液，以提供pH 3.62。將此黏性溶液在入口溫度為120℃（出口溫度為80至82℃）；泵10；吸氣器100%；氣流30的規格下進行噴霧乾燥。獲得自由流動的粉末。

實例1a：使用酸及苯扎氯銨製備HPMC的組合物

在100毫升的9% HPMC溶液中加入0.7克檸檬酸、0.3克檸檬酸鈉及0.01克苯扎氯銨，以提供pH 3.7。所得到的黏性溶液在入口溫度為120℃（出口溫度為80至82℃）；泵10；吸氣器100%；氣流30的規格下進行噴霧乾燥。獲得自由流動的粉末。

實例1b：使用酸、苯扎氯銨及薄荷醇製備HPMC的組合物

在100毫升的9% HPMC溶液中加入0.7克檸檬酸、0.3克檸檬酸鈉、0.01克苯扎氯銨及0.2克薄荷醇，以提供pH 3.7。所得到的黏性溶液在入口溫度為120℃（出口溫度為80至82℃）；泵10；吸氣器100%；氣流30的規格下進行噴霧乾燥。獲得自由流動的粉末。此組合物在本文中亦稱為塔菲克斯（Taffix）或Taffix^TM 或Taffix粉末。

實例1c：使用酸、苯扎氯銨及桉樹油製備HPMC的組合物

在100毫升的9% HPMC溶液中加入0.7克檸檬酸、0.3克檸檬酸鈉、0.01克苯扎氯銨及0.2克桉樹油，以提供pH 3.7。所得到的黏性溶液在入口溫度為120℃（出口溫度為80至82℃）；泵10；吸氣器100%；氣流30的規格下進行噴霧乾燥。獲得自由流動的粉末。此組合物在本文中亦稱為塔菲克斯-過敏或塔菲克斯-過敏原。

實例2：使用鹼製備HPMC的組合物

在100毫升的10% HPMC溶液（Benecel E3）中加入0.21克的0.1M氫氧化鈉溶液，以提供pH 8.97。此黏性溶液在入口溫度為120℃（出口溫度為80至82℃）；泵10；吸氣器100%；氣流30的規格下進行噴霧乾燥。獲得自由流動的粉末。

實例2a：使用鹼及苯扎氯銨製備HPMC的組合物

在100毫升的10% HPMC溶液（Benecel E3）中加入0.21克的0.1M氫氧化鈉溶液及0.01克的苯扎氯銨，以提供pH 8.97。所得到的黏性溶液在入口溫度為120℃（出口溫度為80至82℃）；泵10；吸氣器100%；氣流30的規格下進行噴霧乾燥。獲得自由流動的粉末。

實例2b：使用鹼、苯扎氯銨及薄荷醇製備HPMC的組合物

在100毫升的10% HPMC溶液（Benecel E3）中加入0.21克的0.1M氫氧化鈉溶液、0.01克的苯扎氯銨及0.2克的薄荷醇，以提供pH 8.97。所得到的黏性溶液在入口溫度為120℃（出口溫度為80至82℃）；泵10；吸氣器100%；氣流30的規格下進行噴霧乾燥。獲得自由流動的粉末。

實例3：使用鹽製備HPMC的組合物

在200毫升的3% HPMC及1% NaCl溶液（Benecel E3），pH 5.5。在入口溫度為120℃（出口溫度為80至82℃）；泵10；吸氣器100%；氣流30的規格下進行噴霧乾燥。獲得自由流動的粉末。

實例4：顆粒尺寸的分佈

使用Malvern激光繞射儀對所獲得的實例3的組合物及HPMC材料進行顆粒尺寸的分析。如第1圖所示，獲得以下的顆粒尺寸的分佈： i. Benecel 3E（亞什蘭）-HPMC經未處理：D₁₀ -11.2微米；D₅₀ -58.3微米；D₉₀ -144微米及D₁₀₀ -3470微米； ii. 實例1a（納瑟斯）D₁₀ -22.8微米；D₅₀ -62.6微米；D₉₀ -163微米及D₁₀₀ -345微米

本發明的經噴霧乾燥的微球的顆粒尺寸的分佈非常均勻，具有更好的噴霧能力及溶解性。此外，其符合用於鼻粉的安全性規範。[鼻噴霧及吸入溶液、懸浮液及噴霧藥物產品-化學、製造及控制文件；工業的導則；CDER，2002年7月]。

實例5：保護細胞對抗GFP慢病毒感染

將MDCK細胞與根據本發明所製備的pH=3.5（根據實例1b，第4圖中的TAFFIX）及pH=7.9（根據實例2）的聚合物組合物一起培養，且凝膠的保護作用（機械的）及使用螢光GFP慢病毒測試針對病毒感染的低pH值（化學的）。

如圖所示，未被本發明的組合物保護的細胞顯著地被病毒感染，而被本發明的凝膠所保護的細胞被感染的程度則顯著地降低，顯示凝膠對病毒滲透的保護作用。

實例6：一旦暴露於N1H1流感病毒後對細胞生存力的保護

將使用實例1b中所製備的組合物所預處理的MDCK細胞暴露於N1H1流感病毒5分鐘及30分鐘，且與使用鹽溶液進行預處理的細胞相比較，測試該組合物的保護作用。使用細胞增殖分析試劑盒（XTT基的）檢測細胞生存力。

結果顯示於第3圖。

如第3圖所示，使用鹽溶液進行預處理病毒5分鐘顯示細胞生存力降低至27%，而僅使用HMPC（pH 6.8）進行預處理病毒則將細胞生存力降低至37%。

明顯地，使用實例1b的組合物（圖中的TAFFIX）進行預處理，在預處理5分鐘後保護88%的細胞，且在預處理30分鐘後保護90%的細胞，證明酸性在破壞侵襲性呼吸道病毒中的基本角色。

實例7：一旦暴露於SARS-CoV-2後對細胞生存力的保護

測試根據實例1b的組合物，以測試確定其可形成對抗SARS-CoV-2的保護性屏障。將組合物的凝膠預形成在40微米尼龍過濾器上，之後接種10,000個PFU病毒。接種相同數量病毒的未經處理的過濾器用作未經處理的對照組。培養10分鐘後，使用培養基洗滌過濾器的底部，之後經由活菌斑分析測試活病毒，並使用qRT-PCR測試病毒RNA。實例1b的組合物使活病毒的數量減少超過99%，且在大部分的實驗中並未檢測到病毒，或者存在的病毒量低於在未經稀釋的流通液中所檢測的檢測極限。利用qRT-PCR技術，使用實例1的組合物所進行的處理將病毒RNA的量減少超過4個對數。

實例8：對抗SARS-CoV-2感染的保護-人類調查

如實例1b中所製備的根據本發明的聚合物組合物包括作為聚合物組分的HPMC及作為pH值降低劑的檸檬酸及檸檬酸鈉（在本文中亦稱為Taffix或Taffix^TM 或Taffix粉末）。

材料及方法

使用用於鼻內給藥的粉末的塔菲克斯組合物的噴霧容器，各容器由調查的各參與者個人使用。該容器以計量劑量提供組合物，且適合於多次給藥。在目前的調查中，該容器的體積為20毫升，且在各鼻孔中單次給藥的塔菲克斯粉末的量為3至5毫克。經由輕輕按壓塑料容器（帶有滴管的瓶子），之後將滴管朝向一鼻孔，之後在朝向另一鼻孔，每5小時吹入一次，以將粉末噴入使用者的鼻子。

族群：

在以色列的高度假期的期間，對以色列貝內貝拉克（BB）市的一傳統的社區的使用者進行一項預期的調查。在猶太新年（Rosh Hashana）（猶太人的新年）假期前後，BB在一封閉的環境中進行大型的社交聚會後，研究塔菲克斯在預防性感染的“即時”效果，此種聚會是潛在的“超級傳播”事件。

與一些250名成員的中型猶太教堂社區進行合作。在初步介紹資訊及通知之後，社區成員表示其對於猶太新年祈禱期間以及接下來的兩週內使用塔菲克斯的興趣。各成員皆可在猶太教堂收集一塔菲克斯容器（以計量劑量用於鼻內給藥，如本文所述，其適用於定量給藥多次給藥），並收到有關正確使用該裝置的說明書。成員亦承諾在遇到大型社交活動時使用塔菲克斯，且在假期後的兩週內，倘若仍在擁擠的區域中，則各5個小時重新給藥一次塔菲克斯。社區成員的合作得到社區精神領導的大力支持及鼓勵。通過社區電子郵件系統直接向所有的參與者發送每週的提醒，並進行密切關注及監控，以證實在社區中的新病例的數量。向參與者解釋使用塔菲克斯可提供額外的保護，而非代替強制使用口罩及遵守保持社交距離的規定。

假期的前一天，參與者收集塔菲克斯容器。社區成員總共收集113個塔菲克斯容器。

在猶太新年假期結束後的第14天，與社區中的所有成員進行聯繫，且成員被要求報告其是否使用塔菲克斯、使用頻率及在何種情況下使用塔菲克斯，以及自假期以來是否有新的COVID-19病例（SARS-CoV-2感染）。亦收集並確認有關在社區的其餘部分中已確診的新COVID-19病例的總數的資訊。

結果

猶太教堂的243位成員參加為期兩天的假期祈禱（每天在密閉的房間內的猶太教堂中度過至少7小時）。

假期的前一天，猶太教堂成員收集113個容器。

八十三（83）位成員，包括12歲以上的男人、女人及兒童，實際使用過塔菲克斯，在整整14天的時間裡，其中81名在進入人口密集的地區之前每隔5個小時定期使用一次（根據規約，PP的參與者），有兩位（意圖治療，ITT參與者）不正確地使用“一次或兩次”。無副作用的報導，且大部分的使用者對易用性發表評論，且塔菲克斯的使用在適應其日常習慣方面並無任何的問題。

一百六十（160）位成員根本未收集塔菲克斯，或者收集塔菲克斯但完全未使用塔菲克斯。

在猶太新年之後的14天的研究期間內，依照使用說明書而定期使用塔菲克斯的所有81位成員都未被感染。

在假期後的14天裡，18位社區成員被確診為新的經COVID-19感染的患者，其中16位並未收集或使用塔菲克斯、2位收集塔菲克斯且使用不當，其在整個兩周的ITT期間中，僅有使用一次或兩次。其中一位在猶太新年後，僅兩天後即被診斷出。

在兩個家庭中，一位未使用塔菲克斯的家庭成員被確診為陽性，而在同一家庭中其他使用塔菲克斯（PP）的家庭成員在隨訪的14天中未被感染。定期使用塔菲克斯的拉比（Rabbi）並未受到感染，而在祈禱服務的7小時內正好坐在拉比的旁邊且未使用塔菲克斯的一位男性即為其中一名感染者。需要明確的是，拉比（塔菲克斯的使用者）是未被經感染的（非塔菲克斯的使用者）聚會者感染，其坐在拉比旁邊數小時。

值得注意的是，在此期間，於貝內貝拉克市的新病例數增加1.6倍，其陽性率自17.6%上升至28.4%。在此方面，應注意的是，受測試的族群通常會戴上口罩並保持社交距離，因此，未使用塔菲克斯的成員與貝內貝拉克市的族群之間的差異。

統計分析：

統計方法

首先對ITT（意圖治療）族群數據（偶爾使用塔菲克斯的成員）進行結果分析，之後對PP（根據規約）族群（根據說明書定期使用塔菲克斯的成員）進行結果分析。

使用費雪精確性檢定（Fisher's exact）以將兩個比例進行比較（來自兩個獨立樣品），以百分比表示，用於比較在塔菲克斯使用者與非使用者之間的傳染率。

費雪精確性檢定用於為2x2頻率表計算少量的預期頻率的精確P值。

所有的測試皆為雙尾的，且p值小於或等於5%被認為具有統計學意義。

使用SAS^® 版本9.4（SAS機構，北卡羅來納州卡瑞市）進行數據分析。

統計結果

在ITT族群中，2.4%的塔菲克斯使用者（2/83）及10%的塔菲克斯非使用者（16/160）被感染，差異為7.6%。

差異	7.6%
95% CI	0.6%至13.6%
顯著性水平	P=0.037

在PP族群中，0%的塔菲克斯使用者（0/81）及10%的塔菲克斯非使用者（16/160）被感染，相差10%。

差異	10.0%
95% CI	4.1%至15.6%
顯著性水平	P=0.002

對於此二族群，塔菲克斯使用者的傳染率皆顯著地低於非塔菲克斯使用者的傳染率。

在經測試的非使用者族群之間的受感染成員的水平差異（10%），貝內貝拉克市的總人口（28.1%）及以色列的總人口（12.1%）的受感染成員的水平差異可歸因於經測試的非使用者族群的堅持戴口罩及保持社交距離的一般措施。

不僅相較於在貝內貝拉克市的當地族群（幾乎29%）或本國的族群（12.1%）的事件，根據本發明的組合物以鼻內給藥方式施予會導致預防COVID-19，且相較於堅持標準的預防措施的族群，以其調查的族群-無感染相較於10%感染亦顯著預防COVID-19。

實例9：在鼻部組織上所形成的聚合物凝膠（塔菲克斯凝膠）的物理穩定性

製備實例1b（塔菲克斯）的聚合物粉末組合物，向其中加入一惰性、藍色試劑以用於凝膠對照。如本文所述，將組合物加載至用於鼻內給藥的多劑量粉末裝置中。一旦給藥並與鼻腔組織接觸後，粉末自發性地轉化為凝膠。將藍色粉末噴灑在豬鼻腔內。以下記錄6小時內的凝膠形成時間、初始及最終pH值水平以及凝膠外觀。

材料及設備

將實例1b的粉末組合物與Instacoat Color Blue混合，並加載至多劑量粉末裝置中。

經切成薄片的豬鼻-由Lahav提供，儲存在5℃±3℃下。

pH值範圍：3至6

鹽溶液：0.9% NaCl水溶液（w/w）

玻璃餐具及蓋子

烤箱黏合劑34℃

結果

凝膠形成率

經8次按壓後，自多劑量裝置中釋放出約92毫克的塔菲克斯粉末，各豬鼻孔中按壓4次（第6A圖）。

施予塔菲克斯後立即觀察到凝膠光澤的形成，且在1分鐘12秒內完成凝膠的形成（第6B圖）。

其顯示在將塔菲克斯粉末進行鼻腔給藥後，立即在鼻腔內形成保護性凝膠。

鼻表面的凝膠穩定性

將經處理的豬鼻切片置放在34℃的烤箱中。各小時檢查一次（1、2、3、4、5及6小時）。在烤箱中置放5小時後，觀察凝膠光澤外觀（第6C圖）。在烤箱中置放6小時後，光澤褪去。6小時後亦清楚地觀察到藍色的薄膜狀物質（第6D圖）。

在鼻表面上凝膠的酸度

凝膠的初始pH值為3.6。在烘箱中6小時後凝膠的pH值（最後一次檢測）為4.4。

其顯示在鼻內給藥後，塔菲克斯至少6小時可提供保護性酸性環境。

實例10：對抗過敏原的保護

實例1b的組合物（在上文及下文中所提及的塔菲克斯）是使用於以下所述的測試中。此組合物包括桉樹油作為香料而非以薄荷醇作為香料，且在本文中有時被稱為塔菲克斯-過敏原。

目的：

該研究的目的是評估塔菲克斯對不同變應原的阻斷作用。

基本原理及分析原則

根據申請人所開發的分析法，研究塔菲克斯對於過敏原的屏障作用。在由40微米孔徑的尼龍網所製成的細胞過濾器的一面上形成水凝膠。將兩種不同的過敏原分別以兩種濃度個別施加至凝膠上，並在施加至凝膠上後的兩個不同的時間點自濾網的另一面收集過敏原。使用市售可得的方法，例如ELISA試劑盒，對所收集的過敏原進行定量。

實驗裝置

1.1 在由40微米孔徑的尼龍網所製成的細胞過濾器（Biologix 15-1040）的一面上形成水凝膠。以下為兩種過敏原：（ii）天然的Amb a1（豬草）（ii）nDer p 1（特洛氏蟎（屋塵蟎））分別以兩種濃度個別施加至水凝膠上。將各種濃度在水凝膠上培養兩個時間段。

1.2 作為陽性對照，將過敏原在無水凝膠的情況下施加至過濾器上。

1.3 以三重複進行分析（生物學的三重複）。

1.4 如上所述在培養後，自濾網的另一面收集過敏原，並使用市售的ELISA試劑盒進行檢測。ELISA分析是以三重複進行（技術性三重複）。

1.5 該測試是使用2種測試材料進行： 1.塔菲克斯-過敏原粉末 2.參考粉末

A. 將10 µl Der f1溶液以80微克/毫升及10微克/毫升添加至塔菲克斯過敏凝膠中，並培養1小時及5小時。所有的樣品進行二重複。培養後，將樣品在網的下側利用0.5毫升分子級水洗滌3次，以收集已通過凝膠的過敏原。在一小時的第三次洗滌中，看見氣泡。其可能顯示凝膠已溶解。此後，將所有的樣品稀釋至分析緩衝劑中，並加至Der f1 ELISA 2.0。將樣品進行稀釋，使得預期濃度落於分析範圍內。針對未經稀釋的樣品中的實際濃度進行反向計算，並顯示於第7A圖中。能理解的是，對於在5小時的培養時間下的兩種濃度，塔菲克斯過敏凝膠樣品中的濃度皆顯著地低於不含凝膠的對照組。在將10微克/毫升的樣品培養1小時後，檢測到顯著但較低的降低。1小時的80微克/毫升的樣品具有技術上的差異。

第7B圖顯示對於兩種過敏原濃度在培養1小時及5小時後，塔菲克斯過敏凝膠對於Der f1的阻斷程度（%）。

結果總結於下表1中：

表1：塔菲克斯過敏凝膠對於Der f1滲透的阻斷%的總結

培養時間	Der f1濃度	藉由塔菲克斯-過敏凝膠對於阻斷Der f1的%
5小時	80微克/毫升	89.9
10微克/毫升	91.3
1小時	10微克/毫升	47.6

B. 測試塔菲克斯-過敏凝膠對於阻斷天然的Amb a1（豬草）過敏原的能力。

將10 µl Amb a1溶液以320微克/毫升及80微克/毫升添加至塔菲克斯過敏凝膠中，並培養1小時及5小時。所有的樣品進行二重複。培養後，將樣品在網的下側利用0.5毫升分子級水洗滌3次，以收集已通過凝膠的過敏原。此後，將樣品稀釋至分析緩衝劑中，並加至Der f1 ELISA 2.0。將樣品進行稀釋，使得預期濃度落於分析範圍內。針對未經稀釋的樣品中的實際濃度進行反向計算，並顯示於第8A圖中。能理解的是，對於在各小時的培養時間下的各種濃度，塔菲克斯過敏凝膠樣品中的濃度皆顯著地低於不含凝膠的對照組。

第8B圖顯示在培養1小時及5小時後，對於兩種過敏原濃度，塔菲克斯-過敏凝膠對於Amb a1的阻斷程度（%）。

結果總結於下表2中：

表2：塔菲克斯過敏凝膠對於Amb a1滲透的阻斷%的總結

培養時間	Amb a1濃度	藉由塔菲克斯-過敏凝膠對於阻斷Amb a1的%
1小時	320微克/毫升	82.5
80微克/毫升	66.9
3小時	320微克/毫升	88.5
80微克/毫升	88.4

實施例11：塔菲克斯粉末的抗菌活性

測試品：如實例1b所製備的塔菲克斯（粉末）。

對照品：Nasaleze^TM （粉末）

測試微生物：

金黃色葡萄球菌（ATCC 6538）-革蘭氏陽性球菌

銅綠假單胞菌（ATCC 9027）-革蘭氏陰性桿菌

測試介質、緩衝劑及材料：

胰蛋白酶的大豆瓊脂（TSA），Neogen

含有3%吐溫乳化劑80及0.3%卵磷脂的胰蛋白酶的大豆瓊脂

緩衝溶液1：氯化鈉緩衝溶液pH 7.0

緩衝溶液2：含有3%吐溫乳化劑80及0.3%卵磷脂的pH 7.0的氯化鈉緩衝溶液。

測試步驟：

1.將1克產物（塔菲克斯）與含有約10⁶ CFU/毫升的5毫升的試驗微生物懸浮液及45毫升緩衝溶液混合1。以相同的方式（接種原的量）製備對照品（無產物）。在室溫下儲存“0”及3小時後，檢驗在1毫升的懸浮液中的微生物數量。藉由傾倒盤方法，在TSA培養基上以適當的稀釋度（從10^-2 至10^-4 ）進行二重複的測試。

結果：測試微生物的數量，兩支試管的平均值，CFU/毫升
微生物	金黃色葡萄球菌	銅綠假單胞菌
暴露	時間“0”	3小時	時間“0”	3小時
對照組	1.60x10⁶	N/A	4.45x10⁵	N/A
塔菲克斯	在所有的溶液中皆未檢測到微生物	在所有的溶液中皆未檢測到微生物	在所有的溶液中皆未檢測到微生物	在所有的溶液中皆未檢測到微生物

2.為了確保結果的有效性，在滅菌之前，將中和劑：3%吐溫乳化劑80及0.3%的卵磷脂添加至pH 7.0的緩衝劑及TSA中。進行如上所述的重複測試。

結果：測試微生物的數量，兩支試管的平均值，CFU/毫升
微生物	金黃色葡萄球菌	銅綠假單胞菌
暴露	時間“0”	3小時	時間“0”	3小時
對照組	1.09x10⁶	N/A	1.7x10⁵	N/A
塔菲克斯	在所有的溶液中皆未檢測到微生物	在所有的溶液中皆未檢測到微生物	在所有的溶液中皆未檢測到微生物	在所有的溶液中皆未檢測到微生物

3.為了排除初始溶液的低pH值抑制微生物生長，使用將pH值調整至中性的溶液進行重複測試。

結果：測試微生物的數量，兩支試管的平均值，CFU/毫升
微生物	金黃色葡萄球菌	銅綠假單胞菌
pH值	4.14	7.07	4.14	7.07
對照組	1.65x10⁵	1.52x10⁵
塔菲克斯	在所有的稀釋組中皆未檢測到微生物	在所有的稀釋中皆未檢測到微生物	在所有的稀釋中皆未檢測到微生物	在所有的稀釋中皆未檢測到微生物

4.將1克Nasaleze^TM 粉末（用作對照品）懸浮在50毫升緩衝溶液1中，並使用0.1毫升的含有約10⁷ CFU/毫升的測試微生物的懸浮液進行接種。以相同的方式（接種原的量）製備不含產物的對照品。藉由傾倒盤方法，於時間“0”處，在TSA培養基上以適當的稀釋度進行二重複的測試，以檢測1毫升的懸浮液中的微生物數量。

結果：測試微生物的數量，兩支試管的平均值，CFU/毫升
微生物	金黃色葡萄球菌	銅綠假單胞菌
暴露	時間“0”	時間“0”
對照組	1.09x10⁶	1.7x10⁵
Nasaleze^TM	9.64x10⁵	9.93x10⁵

為了更佳地理解本發明所公開的標的並舉例說明如何在實施中進行實施，現在將僅通過非限制性實例的方式，參照附圖描述實施例，其中：第1圖顯示在實例1A中所製備的本發明的原始HPMC及微球體的顆粒分佈曲線。第2圖顯示在實例1A中所製備的本發明的原始HPMC及微球體的掃描電子顯微鏡圖像。第3圖顯示藉由根據本發明的組合物而保護細胞免受病毒感染。第4圖顯示在暴露於H1N1病毒之後，通過藉由根據本發明的組合物對細胞生存力的保護。第5圖顯示如實例4所述，在不同的族群中已確診經SARS-CoV-2感染者的比率。第6圖顯示在鼻腔中形成凝膠。第6A圖：施用於鼻內組織後立即著色的塔菲克斯（Taffix）粉末；第6B圖：在鼻腔內形成塔菲克斯凝膠；第6C圖：在34℃的烤箱中進行5小時穩定性測試之後，彩色的塔菲克斯凝膠的外觀；第6D圖：在34℃的烤箱中進行6小時穩定性測試之後，彩色的塔菲克斯凝膠的外觀。第7圖顯示塔菲克斯凝膠阻止過敏原的滲透。第7A圖：使用Der f1 ELISA 2.0量化樣品中的DerF1的濃度（毫微克/毫升）。顯示重複項的平均值。將10微升的80或10微克/毫升的Der f1溶液添加至凝膠及網中，並培養1或5小時。針對在5小時的樣品中的兩個濃度，塔菲克斯過敏凝膠皆顯著降低通過屏障的Der f1。技術問題可能導致在1小時樣品中的滲透；第7B圖：塔菲克斯凝膠對於DerF1的阻斷%。將10微升的80或10微克/毫升的Der f1溶液添加至凝膠及網中，並培養1或5小時。針對在5小時的樣品中的各個濃度，塔菲克斯過敏凝膠阻止超過85%的Der f1通過屏障。劇烈的洗滌可能會降低在1小時樣品中的阻塞。第8圖顯示塔菲克斯-過敏凝膠阻斷豬草過敏原Amb a1的滲透。第8A圖：使用Amb a1 ELISA 2.0定量樣品中的Amb a1的濃度（毫微克/毫升）。顯示重複項的平均值。將10微升的320或80微克/毫升的Amb a1溶液添加至凝膠及網中，並培養1或5小時。對於各濃度及培養時間，塔菲克斯過敏凝膠皆顯著降低通過屏障的Amb a1；第8B圖：塔菲克斯凝膠對於Amb a1的阻斷%。將10微升的320或10微克/毫升的Amb a1溶液添加至凝膠及網中，並培養1或5小時。對於各濃度及培養時間，塔菲克斯過敏凝膠皆阻止超過80%的Amb a1通過屏障。

Claims

一種用於鼻內給藥的乾粉形式的組合物，該組合物包括一第一類顆粒，該第一類顆粒基本上為球形的固體顆粒，該第一類顆粒包括至少一生理上可接受的黏膜黏附聚合物及/或生物黏附聚合物及/或凝膠形成聚合物，且與至少一功能性添加劑相組合，其中至少約90%的該第一類顆粒的尺寸為約10至300微米，其中至少50%的該第一類顆粒的尺寸為約30至100微米，且其中小於約10%的該第一類顆粒的尺寸為約5至30微米。
如請求項1所述的組合物，其中該組合物進一步任選地包括一第二類顆粒，該第二類顆粒為不規則形狀的固體顆粒，並包括至少一生理上可接受的載體，其中該第二類顆粒的平均顆粒尺寸大於該第一類顆粒的平均顆粒尺寸，較佳地，該平均顆粒尺寸為約50微米至200微米。
如請求項1或2所述的組合物，其中除了包含在該第一類顆粒中的該至少一功能性添加劑以及包含在該第二類顆粒中的該載體之外，該組合物基本上不包括賦形劑。
如請求項1至3中任一項所述的組合物，其中該黏膜黏附聚合物及該生物黏附聚合物是一親水性凝膠形成聚合物或一兩親性凝膠形成聚合物。
如請求項1至4中任一項所述的組合物，其中該黏膜黏附聚合物及/或該生物黏附聚合物是下述族群中的任一種：羥丙基甲基纖維素（HPMC）；羥丙基纖維素（HPC）；羧甲基纖維素鈉（CMC）；天然膠，例如黃原膠、瓜爾膠、阿拉伯膠及黃蓍膠；澱粉，例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、殼聚醣、藻類硫酸化多醣；親水性甲基丙烯酸聚合物，例如羥乙基甲基丙烯酸聚合物；或親水性丙烯酸聚合物，例如卡伯波（Carbopol）；聚乙二醇；泊洛沙姆；聚乙烯醇；及其任何共聚物、接枝聚合物；或其至少二者的任何混合物。
如請求項5所述的組合物，其中該黏膜黏附聚合物及/或該生物黏附聚合物及/或該凝膠形成聚合物是羥丙基甲基纖維素（HPMC）。
如請求項1至6中任一項所述的組合物，其中該至少一功能性添加劑是一生理上可接受的pH值調節劑。
如請求項7所述的組合物，其中該pH值調節劑是一酸化劑，具體是在鼻內給藥及顆粒溶解之後為鼻腔環境提供等於或小於約3.5的pH值的一酸化劑。
如請求項8所述的組合物，其中該酸化劑是L-焦麩胺酸（PCA）、抗壞血酸、檸檬酸、植酸、琥珀酸、乙酸、檸檬酸、鹽酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、及其鹽、其水合物，以及其無水物中的任一者，其中該水合物例如為單水合物、二水合物或三水合物。
如請求項1至6中任一項所述的組合物，其中該pH值調節劑是一鹼化劑，具體是在鼻內給藥及顆粒溶解之後為鼻腔環境提供約高於8的pH值的一鹼化劑。
如請求項11所述的組合物，其中該鹼化劑是碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、pH值為8的磷酸二氫鉀/氫氧化鈉溶液、磷酸氫二鉀、磷酸氫二鈉、包括硼酸及氫氧化鈉的鹼性硼酸鹽緩衝劑、檸檬酸鉀、碳酸鈣、乳酸鈉及乙酸鈣，及其水合物及其無水物，以及其至少二者的任何混合物中的任一者。
如請求項1至6中任一項所述的組合物，其中該組合物進一步包括至少一生理上可接受的功能劑。
如請求項6所述的組合物，其中該至少一生理上可接受的功能劑是至少一生理上可接受的抗菌劑，及/或至少一生理上可接受的防腐劑，及其組合。
如請求項13所述的組合物，其中該至少一生理上可接受的抗菌劑/防腐劑是苯扎氯銨、ADBAC、苯甲酸、氯甲酚、重氮烷基脲、咪唑烷基脲、四乙酸乙二胺及其鹽、山梨酸鉀、山梨酸及其鹽、氯化苯索寧或多庫酯，及其至少二者的任何混合物中的任一者。
如請求項1至6中任一項所述的組合物，其中該組合物包括一混合物，該混合物包括：如請求項7至11中任一項所述的該至少一pH值調節劑，以及如請求項12或13所述的該至少一生理上可接受的抗菌劑及/或防腐劑。
如請求項15所述的組合物，其中該至少一pH值調節劑是檸檬酸與檸檬酸鈉的混合物，且該生理上可接受的抗微生物劑/殺菌劑是苯扎氯銨。
如請求項1至16中任一項所述的組合物，其中在該第一類顆粒中的該至少一生物黏附聚合物與該至少一功能性添加劑之間的重量/重量比率是介於約90.0與99.99%之間。
如請求項1至16中任一項所述的組合物，其中該組合物進一步任選地包括至少一治療劑、營養劑或化妝品香味劑。
如請求項18所述的組合物，其中該香味劑是包含在該第一類顆粒及/或該粉末及/或該第二類顆粒中。
如請求項18或19所述的組合物，其中該香味劑是水果樣香味、花香味、食物樣香味、飲料樣香味或香水樣香味中的至少一者。
如請求項2至20中任一項所述的組合物，其中該載體是乳糖單水合物、乳糖、乳糖功能類似物，或其至少二者的任何混合物中的任一者。
如請求項2至21中任一項所述的組合物，其中該載體是葡萄糖、山梨糖醇、甘露糖醇、麥芽糖醇及木糖醇、纖維素或纖維素衍生物，或澱粉或澱粉衍生物中的任一者。
如請求項2至22中任一項所述的組合物，其中該第一類顆粒與該第二類顆粒之間的重量比為約100：1至約1：10。
如請求項1至23中任一項所述的組合物，其中在向一受試者施予鼻內給藥且該組合物在該受試者的鼻腔內溶解之後，該組合物形成一保護性膜層或一凝膠層，其中該保護性膜層黏附至該受試者的鼻黏膜，該凝膠層沉積在該受試者的鼻黏膜上，該膜層或該凝膠層至少部分地防止外來微粒體進入該受試者的鼻上皮細胞或穿透該受試者的身體，該外來微粒體例如病毒病原體、細菌病原體及/或過敏原。
如請求項24所述的組合物，其中該微粒體的平均尺寸為約0.02至約3微米。
如請求項24或25所述的組合物，其中該病毒病原體是以下的任一種的病毒：冠狀病毒科，包括SARS-CoV-2、嚴重急性呼吸系統綜合症病毒（SARS-CoV）及中東呼吸系統綜合症（MERS）；正黏液病毒科，例如A型流感病毒、B型流感病毒、或C型流感病毒，或其任何亞型或重配株，該亞型或該重配株包括豬A型流感病毒H1N1亞型及A型禽流感病毒H5N1亞型；絲狀病毒科，例如馬堡病毒（MARV）及伊波拉病毒（EBOV）；黃熱病病毒科，例如茲卡病毒（ZIKV）、西尼羅病毒（WNV）、登革熱病毒（DENV）及黃熱病病毒（YFV）；或痘病毒科家族；及其亞科。
如請求項26所述的組合物，其中該病毒是SARS-CoV-2。
一種向一受試者施予用於鼻內給藥的乾粉形式的組合物，該組合物包括一第一類顆粒，該第一類顆粒基本上為球形的固體顆粒，該第一類顆粒包括：HPMC與一生理上可接受的pH值調節劑及/或一生理上可接受的抗菌劑及/或防腐劑的組合，該生理上可接受的pH值調節劑例如一酸化劑或一鹼化劑，其中至少約90%的該第一類顆粒的平均顆粒尺寸為約40至150微米，其中至少50%的該第一類顆粒的平均顆粒尺寸為約15至100微米，且其中小於約10%的該第一類顆粒的平均顆粒尺寸為約5至30微米，以便提供該聚合物組合物的計量有效標稱劑量，其中在向該受試者施予鼻內給藥且該組合物在該受試者的鼻腔內溶解之後，該組合物在鼻黏膜上形成一保護性聚合物膜層或一凝膠層。
如請求項28所述的組合物，其中該膜層或該凝膠層至少部分地防止尺寸為約0.02至約20微米的外來微粒體進入該受試者的鼻上皮細胞或穿透該受試者的身體，該外來微粒體例如病毒病原體、細菌病原體及/或過敏原。
如請求項28或29所述的組合物，其中該生理上可接受的pH值調節劑是一酸化劑，該酸化劑是檸檬酸、L-焦麩胺酸（PCA）、抗壞血酸、植酸、琥珀酸、乙酸、檸檬酸、鹽酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、其鹽、及其水合物及其無水物，或其至少二者的任何混合物中的任一者。
如請求項28或29所述的組合物，其中該生理上可接受的pH值調節劑是一鹼化劑，該鹼化劑是碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、pH值為8的磷酸二氫鉀/氫氧化鈉溶液、磷酸氫二鉀、磷酸氫二鈉、包括硼酸及氫氧化鈉的鹼性硼酸鹽緩衝劑、檸檬酸鉀、碳酸鈣、乳酸鈉及乙酸鈣及其水合物及其無水物，以及其至少二者的任何混合物中的任一者。
如請求項28至31中任一項所述的組合物，其中該生理上可接受的抗菌劑/防腐劑是苯扎氯銨、ADBAC、苯甲酸、氯甲酚、重氮烷基脲、咪唑烷基脲、四乙酸乙二胺及其鹽、山梨酸鉀、山梨酸及其鹽、氯化苯索寧或多庫酯，及其至少二者的任何混合物中的至少一者。
如請求項32所述的組合物，其中該生理上可接受的抗菌劑/防腐劑是至少一苯扎氯銨。
如請求項28至31中任一項所述的組合物，其中該組合物包括一混合物，該混合物包括：作為該功能性添加劑的檸檬酸及檸檬酸鈉，以及作為該功能劑的至少一苯扎氯銨。
如請求項28至34中任一項所述的組合物，其中在該第一類顆粒中的該至少一黏膜黏附聚合物及/或生物黏附聚合物與該至少一功能性添加劑之間的重量/重量比率是介於約90.0與99.99%之間。
如請求項28至35中任一項所述的組合物，其中該組合物進一步任選地包括一第二類顆粒，該第二類顆粒為不規則形狀的固體顆粒，且包括至少一生理上可接受的載體，其中該第二類顆粒的平均顆粒尺寸大於該第一類顆粒的平均顆粒尺寸，較佳地，該平均顆粒尺寸為約50微米至200微米。
如請求項36所述的組合物，其中該載體是乳糖單水合物、乳糖、乳糖功能類似物，或其至少二者的任何混合物中的任一者。
如請求項36所述的組合物，其中該載體是葡萄糖、山梨糖醇、甘露糖醇、麥芽糖醇及木糖醇、纖維素或纖維素衍生物，或澱粉或澱粉衍生物中的任一者。
如請求項36至38中任一項所述的組合物，其中該第一類顆粒與該第二類顆粒之間的重量比為約100：1至約1：10。
如請求項28至39中任一項所述的組合物，其中該組合物進一步包括至少一藥學上可接受的香味劑。
如請求項40所述的組合物，其中該香味劑是包含在該第一類顆粒及/或該粉末及/或該第二類顆粒中。
如請求項40或41所述的組合物，其中該香味劑是水果樣香味、花香味、食物樣香味、飲料樣香味或香水樣香味中的至少一者。
如請求項29所述的組合物，其中該微粒體的平均尺寸為約0.02至約20微米。
如請求項29至42中任一項所述的組合物，其中該微粒體是細菌病原體。
如請求項29至42中任一項所述的組合物，其中該微粒體是過敏原。
如請求項28至42中任一項所述的組合物，其中該病毒病原體是以下的任一病毒：冠狀病毒科，包括SARS-CoV-2、嚴重急性呼吸系統綜合症病毒（SARS-CoV）及中東呼吸系統綜合症（MERS）；正黏液病毒科，例如A型流感病毒、B型流感病毒、或C型流感病毒，或其任何亞型或重配株，該亞型或該重配株包括豬A型流感病毒H1N1亞型及A型禽流感病毒H5N1亞型；絲狀病毒科，例如馬堡病毒（MARV）及伊波拉病毒（EBOV）；黃熱病病毒科，例如茲卡病毒（ZIKV）、西尼羅病毒（WNV）、登革熱病毒（DENV）及黃熱病病毒（YFV）；或痘病毒科家族，及其亞科。
如請求項46所述的組合物，其中該病毒是SARS-CoV-2。
如請求項28至48中任一項所述的組合物，其中該組合物用於防止外來微粒體進入該受試者的鼻上皮細胞或穿透該受試者的身體，該外來微粒體例如病毒病原體、細菌病原體及/或過敏原。
如請求項28所述的組合物，其中該組合物的有效劑量為約0.01毫克至20毫克。
如請求項28至49中任一項所述的組合物，其中該組合物是專為每天一至六次給藥而設計。
如請求項1至50中任一項所述的組合物，其中該組合物是容納在適用於粉末的鼻內給藥的一密封容器或一吸入器中。
如請求項51所述的組合物，其中該容器的體積為約10毫升至約500毫升，以一計量劑量提供該組合物，且適用於多次給藥。
一種預防或降低由特別是呼吸道病毒感染的病毒病原體感染的方法，該方法包括以鼻內給藥方式，向有需要的一受試者施予如請求項1至52中任一項所述的組合物的一有效量。
如請求項53所述的方法，其中該組合物是容納在適用於粉末的鼻內給藥的一密封容器或一吸入器中，其中該容器的體積為約10毫升至約500毫升，其中該組合物適用於多次給藥，且其中該容器以一計量劑量提供該組合物。
如請求項53或54所述的方法，其中該給藥是每天1至6次重複給藥，歷時1至30天或更多天。
如請求項53至55中任一項所述的方法，其中該組合物的有效量為每單次給藥約0.01毫克至20毫克。
如請求項53至56中任一項所述的方法，其中該方法用於預防或降低由該病毒病原體所引起的細胞激素風暴的敏銳度。
如請求項53至57中任一項所述的方法，其中該受試者亦使用保護性口罩及/或遵守社交距離。
一種預防或治療輕度或重度過敏反應及/或與其相關的至少一症狀的方法，該方法包括以鼻內給藥方式，向有需要的一受試者施予如請求項1至52中任一項所述的組合物的一有效量。
如請求項59所述的方法，其中該過敏反應是過敏性鼻炎。
如請求項59或60所述的方法，其中與該過敏反應相關的至少一症狀是鼻充血。
一種預防或治療鼻竇炎及/或與其相關的至少一症狀的方法，該方法包括以鼻內給藥方式，向有需要的一受試者施予如請求項1至52中任一項所述的組合物的一有效量。
如請求項59至62中任一項所述的方法，其中該組合物是容納在適用於粉末的鼻內給藥的一密封容器或一吸入器中，其中該容器的體積為約10毫升至約500毫升，其中該組合物適用於多次給藥，且其中該容器以一計量劑量提供該組合物。
如請求項59至63中任一項所述的方法，其中該給藥是每天1至6次重複給藥，歷時1至30天或更多天。
如請求項59至64中任一項所述的方法，其中該組合物的有效量為每單次給藥約0.01毫克至20毫克。
如請求項53至65中任一項所述的方法，其中該給藥是由有需要的該受試者自行給藥。