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TW202208375A - ４－胺基－５－（６－（４－甲基哌－１－基）－１ｈ－苯并［ｄ］咪唑－２－基）噻吩并［２，３－ｂ］吡啶－６（７ｈ）－酮之鹽及晶形 - Google Patents

４－胺基－５－（６－（４－甲基哌－１－基）－１ｈ－苯并［ｄ］咪唑－２－基）噻吩并［２，３－ｂ］吡啶－６（７ｈ）－酮之鹽及晶形 Download PDF

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TW202208375A
TW202208375A TW110116763A TW110116763A TW202208375A TW 202208375 A TW202208375 A TW 202208375A TW 110116763 A TW110116763 A TW 110116763A TW 110116763 A TW110116763 A TW 110116763A TW 202208375 A TW202208375 A TW 202208375A
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tartrate
salt
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TW110116763A
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馬克 Ｒ 布雷
詩韻 李
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加拿大健康網路大學
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Abstract

本發明揭示由下列結構式表示之化合物(I)之新穎鹽形式，及其對應之醫藥組合物。

Description

4-胺基-5-(6-(4-甲基哌𠯤-1-基)-1H-苯并[D]咪唑-2-基)噻吩并[2,3-B]吡啶-6(7H)-酮之鹽及晶形
造血祖細胞激酶1 (HPK1)為造血細胞限制之Ste20絲胺酸/蘇胺酸激酶。已報導，HPK1可為癌症免疫療法之新穎標靶(Sawasdikosol等人，Immunol Res. 2012 Dec; 54(1-3):262-5)。具體而言，HPK1對偶基因之靶向破壞賦予T細胞響應於TCR接合而升高之Th1細胞激素產生。HPK1 (-/-) T細胞較單倍型匹配之野生型同源物增殖更快且抗前列腺素E2 (PGE(2))介導之抑制。最顯著地，接受HPK1 (-/-) T細胞之授受性轉移之小鼠對肺腫瘤生長產生抗性。同樣，HPK1自樹突細胞(DC)之喪失賦予其優越抗原呈遞能力，當用作癌症疫苗時，使HPK1 (-/-) DC能引發更強效抗腫瘤免疫反應。
美國專利第10,501,474號(其全部教示係以引用的方式併入本文中)揭示HPK1之高度強效抑制劑。美國專利第10,501,474號中所揭示之抑制劑中之一者(本文中稱作「化合物(I)」)之結構示於以下：
Figure 02_image001
化合物(I)。
化合物(I)之化學名稱為4-胺基-5-(6-(4-甲基哌𠯤-1-基)-1H-苯并[D]咪唑-2-基)噻吩并[2,3-B]吡啶-6(7H)-酮。
醫藥活性劑(諸如化合物(I))之成功開發通常需要識別具有以下性質之固體形式：使能合成後容易分離及純化，適於大規模製造，可在最少水分吸收、分解或轉化成其他固體形式下儲存延長之時間段，適用於調配且於向個體投與後可容易吸收(例如，於水及胃液中可溶)。
本發明係關於化合物(I)之酒石酸鹽，其中化合物(I)與酒石酸之間之莫耳比率為1:1。因為酒石酸上之兩個羧酸基團及化合物(I)中之多個鹼性氮原子，多種可能的化學計量係可能。例如，化合物(I)形成1:1酒石酸鹽及1:0.5酒石酸鹽二者。本文中將化合物(I)之1:1酒石酸鹽稱作「1:1化合物(I)酒石酸鹽(tartrate)」或「1:1化合物(I)酒石酸鹽(tartrate salt)」。
現亦已發現，1:1化合物(I)酒石酸鹽可在良好限定條件下結晶以提供非吸濕晶形(參見實例6)。酒石酸鹽亦具有於水及於模擬胃液中之提高之溶解度(參見實例7及表7)，具有延長之存放期(參見實例8)，且適用於大規模合成(參見實例5)。
利用十三種不同酸(參見實例1至3)以不同化合物(I)/酸莫耳比率進行鹽篩選。在20種所獲得之鹽形式(實例1及2)中，僅單鹽酸鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽及馬來酸鹽顯示藉由X-射線粉末繞射圖(XRPD)之適度至良好結晶度。此等四種鹽於不同溶劑體系中之進一步評價顯示，甲磺酸鹽及馬來酸鹽之結晶度係適度(參見實例3)。此外，當使用不同溶劑體系時，針對單鹽酸鹽、甲磺酸鹽及馬來酸鹽分離不同多晶型形式。尤其，二鹽酸鹽不具有結晶度或具有極低結晶度，如於實例1及4中所證實。
與單鹽酸鹽相比，1:1化合物(I)酒石酸鹽具有其非吸濕性之另外優點。此外，如以下實例9中所示，與游離鹼及單HCl鹽相比，呈晶形之1:1化合物(I)酒石酸鹽導致於口服投與後狗中之提高之血漿濃度。此為重大優點，因為新穎固體形式可經口投與以導致該藥物之有效血漿含量。
於一個態樣中，本發明提供化合物(I)之酒石酸鹽，其中化合物(I)與酒石酸之間之莫耳比率為1:1。
於另一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含1:1化合物(I)酒石酸鹽及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。
於又一態樣中，本發明提供一種治療患有癌症之個體之方法，其包括向該個體投與有效量之本文中所揭示之1:1化合物(I)酒石酸鹽或對應之醫藥組合物。
本發明亦提供一種治療患有癌症之個體之方法，其包括向該個體投與有效量之本文中所揭示之1:1化合物(I)酒石酸鹽或對應之醫藥組合物，及有效量之免疫調節劑，諸如檢查點抑制劑(例如，抗PD-1抗體、抗CTLA4抗體或抗PD-L1抗體)或色胺酸氧化抑制劑(例如，IDO1、IDO2或TDO2抑制劑)。於一個實例中，該免疫調節劑為抗PD-1抗體。
於一個替代例中，1:1化合物(I)酒石酸鹽或對應之醫藥組合物與有效量之一或多種其他抗癌療法，及較佳地與PD-1抑制劑組合投與。於一個實施例中，該PD-1抑制劑為納武單抗(nivolumab)、派立珠單抗(pembrolizumab)、匹地利珠單抗(pidilizumab)、BMS 936559、MPDL3280A、MSB0010718C或MEDI4736。於一個特定實施例中，該PD-1抑制劑為納武單抗。於一個特定實施例中，該PD-1抑制劑為派立珠單抗。
本發明亦提供本文中所揭示之1:1化合物(I)酒石酸鹽或包含其之對應之醫藥組合物於上述方法中之任一者中之用途。於一個實施例中，提供1:1化合物(I)酒石酸鹽或包含其之其醫藥組合物，其用於本文中所述方法中之任一者中。於另一實施例中，提供1:1化合物(I)酒石酸鹽或包含其之其醫藥組合物之用途，其用於製造用於本文中所述方法中之任一者之藥劑。
相關申請案之交互參照 本申請案主張2020年5月11日申請之美國臨時申請案第63/022,867號之優先權。以上提及之申請案之全部內容係以引用的方式併入本文中。
本發明係關於化合物(I)之新穎酒石酸鹽(即，1:1酒石酸鹽)，以及前述之多晶型形式。
於一個實施例中，化合物(I)之酒石酸鹽(即，1:1酒石酸鹽)係結晶。
如本文中所用，「結晶」係指具有晶體結構之固體，其中個別分子具有高度均勻常規鎖定化學構型。結晶化合物(I)鹽可為化合物(I)鹽之單晶形之晶體，或不同單晶形之晶體之混合物。單晶形意指呈單一晶體或其中各晶體具有相同晶形的複數種晶體之化合物(I)鹽。
針對本文中所揭示之化合物(I)之晶形，至少特定重量百分比之1:1化合物(I)酒石酸鹽係呈單晶形。特定重量百分比包括85重量%、86重量%、87重量%、88重量%、89重量%、90重量%、91重量%、92重量%、93重量%、94重量%、95重量%、96重量%、97重量%、98重量%、99重量%、99.5重量%、99.9重量%，或70重量%至75重量%、75重量%至80重量%、80重量%至85重量%、85重量%至90重量%、90重量%至95重量%、95重量%至100重量%、70至80重量%、80至90重量%、90至100重量%之重量百分比之化合物(I)鹽係呈單晶形。應瞭解，介於此等值及範圍之間之所有值及範圍意在由本發明所涵蓋。
當結晶化合物(I)鹽限定為化合物(I)鹽之一種特定晶形之指定百分比時，其餘部分由非晶型形式及/或除了指定之一或多種特定形式外之晶形組成。單晶形之實例包括特徵在於如本文中所討論之一或多種性質的1:1化合物(I)酒石酸鹽。
本文中所揭示之結晶化合物(I)鹽展示強的獨特XRPD圖，具有對應於2θ之角峰位置之尖峰及平坦基線，指示高度結晶材料(例如，圖6)。本申請案中所揭示之XRPD圖係獲自銅輻射源(Cu Kα1；λ = 1.54179 Å)。
1:1 化合物 (I) 酒石酸鹽晶形之表徵 於一個實施例中，1:1化合物(I)酒石酸鹽之特徵在於包含11.9°、15.4°、16.9°及17.2° ± 0.2 2θ處之峰之X-射線粉末繞射圖。於另一實施例中，1:1化合物(I)酒石酸鹽之特徵在於包含選自11.9°、15.4°、16.9°、17.2°及25.6° ± 0.2 2θ之至少三個峰之X-射線粉末繞射圖。於另一實施例中，1:1化合物(I)酒石酸鹽之特徵在於包含11.9°、15.4°、16.9°、17.2°及25.6° ± 0.2 2θ處之峰之X-射線粉末繞射圖。於另一實施例中，1:1化合物(I)酒石酸鹽之特徵在於包含11.9°、14.0°、15.4°、16.9°、17.2°、25.6°、26.3°及30.7° ± 0.2 2θ處之峰之X-射線粉末繞射圖。於又一實施例中，1:1化合物(I)酒石酸鹽之特徵在於包含11.9°、14.0°、15.4°、16.9°、17.2°、22.1°、25.6°、26.3°、30.7°及34.0° ± 0.2 2θ處之峰之X-射線粉末繞射圖。於另一實施例中，1:1化合物(I)酒石酸鹽之特徵在於如上所識別之X-射線粉末繞射圖及進一步包含8.7°及12.9° ± 0.2 2θ處之峰。於又一實施例中，1:1化合物(I)酒石酸鹽之特徵在於與圖6實質上相似之X-射線粉末繞射圖。
如本文中所用，當兩個繞射圖中之信號之至少90%，諸如至少95%、至少98%或至少99%為相同± 0.2 2θ時，X-射線粉末繞射圖「與[特定]圖實質上相似」。於測定「相似性」中，一般技術者應瞭解，可存在XRPD繞射圖之強度及/或信號位置之變化，甚至針對相同晶形。因此，一般技術者應瞭解，XRPD繞射圖之信號最大值(單位為本文中提及之º2θ)一般意指報告為報告值之±0.2 °2θ之值，如下所討論之技術公認之變異數。
結晶學技術中熟知，針對任何給定晶形，由於諸如溫度變化、樣品位移及存在或不存在內部標準物之因素，角峰位置可稍微變化。於本發明中，角峰位置之變化為± 0.2 2θ。此外，由於用於XRPD分析之樣品製劑中之微晶大小差異及非隨機微晶取向，給定晶形之相對峰強度可變化。此項技術中熟知，此可變性將解釋以上因素而不阻礙晶形之明確識別。
於另一實施例中，1:1化合物(I)酒石酸鹽之特徵在於189 ± 2℃之示差掃描量熱計(DSC)峰相變溫度。
於另一實施例中，1:1化合物(I)酒石酸鹽之特徵在於吸濕性測量值，其中在90%相對濕度(RH)下之水分吸收小於4% (例如，2%或1%)之酒石酸鹽之質量；或在60% RH下小於2% (例如，1%或0.5%)之酒石酸鹽之質量；或在30% RH下小於1% (例如，0.5%或0.1%)之酒石酸鹽之質量。不同相對濕度(RH)下之吸濕性係在下列條件下量測： i)將介於0.5與1.5 mg之間之酒石酸鹽在氮氣氛圍下在0%相對濕度下乾燥2小時； ii)以10%之步進自0%至90%，然後至0%增加或減少該相對濕度； iii)維持各步驟之相對濕度直至每分鐘與該原始酒石酸鹽之質量相比之質量變化小於0.01 (%/min)，限制條件為在各步驟之最小及最大持續時間分別為10分鐘及180分鐘；及 iv)量測該酒石酸鹽在所需相對濕度(例如，90%、60%或30%)下之質量且其中在25℃下進行步驟i)至iv)。
使用標準方法，例如，述於G. Zografi及M.J. Kontny，「Sorption of water by solids」，Physical Characterization of Pharmaceutical Solids，編輯H.G. Brittain, Marcel Dekker, New York, NY (1995)，第385至418頁中之彼等或本發明之實例6中所述之程序量測吸濕性。
1:1 化合物 (I) 單鹽酸鹽晶形之表徵 於一個實施例中，1:1化合物(I)單鹽酸鹽為單晶形，特徵在於與圖1之頂光譜實質上相似之X-射線粉末繞射圖。
醫藥組合物 本發明之醫藥組合物包含本文中所述之1:1化合物(I)酒石酸鹽或其晶形及一或多種醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。術語「醫藥上可接受之載劑」係指醫藥上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填料、稀釋劑、賦形劑、溶劑或封裝材料，其等於攜帶或運輸任何標的組合物或其組分中所涉及。就與標的組合物及其組分相容且對個體無害之意義而言，各載體必須係「可接受」。可用作醫藥上可接受之載劑之材料之一些實例包括：(1)糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；(4)粉末狀黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，諸如可可油及栓劑蠟；(9)油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇，諸如丙二醇；(11)多元醇，諸如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)藻酸；(16)無熱原水；(17)等滲鹽水；(18)林格氏(Ringer’s)溶液；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝溶液；(21)醫藥調配物中採用之其他無毒相容物質。
本發明之組合物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧、經局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入儲集器投與。如本文中所用，術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病竈內及顱內注射或輸注技術。於一實施例中，本發明之組合物係經口、經腹膜內或經靜脈內投與。本發明之組合物之無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。此等懸浮液可根據此項技術中已知技術使用適宜分散或潤濕劑及懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為含於無毒非經腸可接受稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，例如，呈含於1,3-丁二醇中之溶液。在可採用之可接受之媒劑及溶劑中，為水、林格氏溶液及等滲氯化鈉溶液。此外，習知上採用無菌非揮發性油作為溶劑或懸浮介質。
出於此目的，可採用任何溫和非揮發性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。脂肪酸(諸如油酸及其甘油酯衍生物)可用於製備可注射劑，如天然醫藥上可接受之油，諸如橄欖油或蓖麻油，尤其以其聚氧乙基化形式。此等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如羧甲基纖維素或通常用於調配醫藥上可接受之劑型(包括乳液及懸浮液)之相似分散劑。出於調配之目的，亦可使用其他常用表面活性劑，諸如吐溫(Tween)、司盤(Spans)及通常用於製造醫藥上可接受之固體、液體或其他劑型之其他乳化劑或生物可利用性增強劑。
本發明之醫藥上可接受之組合物可以任何經口可接受之劑型(包括但不限於膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液)經口投與。於用於口服使用之錠劑之情況下，常用載劑包括乳糖及玉米澱粉。通常亦添加潤滑劑(諸如硬脂酸鎂)。針對以膠囊形式之口服投與，可用稀釋劑包括乳糖及經乾燥玉米澱粉。當針對口服用途需要水性懸浮液時，將活性成分與乳化及懸浮劑組合。若有需要，則亦可添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。
或者，本發明之醫藥上可接受之組合物可以用於直腸投與之栓劑之形式投與。此等可藉由將藥劑與適宜非刺激性賦形劑混合來製備，該賦形劑在室溫下係固體，但是在直腸溫度下係液體且因此將於直腸中熔化以釋放藥物。此等材料包括可可油、蜂蠟及聚乙二醇。
本發明之醫藥上可接受之組合物亦可經局部投與，尤其當治療標靶包括藉由局部施覆能接近之區域或器官時，包括眼睛、皮膚或下腸道疾病。針對此等區域或器官各者之適宜局部調配物係容易製備。針對下腸道之局部施覆可以直腸栓劑調配物(見上)或以適宜灌腸劑調配物實現。亦可使用局部透皮貼片。
針對局部施覆，醫藥上可接受之組合物可呈含有懸浮或溶解於一或多種載劑中之活性組分之適宜軟膏調配。用於本發明化合物之局部投與之載劑包括(但不限於)礦物油、液體石蠟、白色石蠟、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟及水。或者，醫藥上可接受之組合物可呈含有懸浮或溶解於一或多種醫藥上可接受之載劑中之活性組分之適宜洗液或乳霜調配。適宜載劑包括(但不限於)礦物油、單硬脂酸脫水山梨糖醇酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二醇、苄醇及水。
本發明之醫藥上可接受之組合物亦可藉由鼻氣溶膠或吸入投與。此等組合物係根據醫藥調配技術中熟知之技術製備及可呈含於鹽水中之溶液，採用苄醇或其他適宜防腐劑、增強生物可利用性之吸收促進劑、氟碳及/或其他習知溶解劑或分散劑製備。
可與載劑組合以產生呈單一劑型之組合物之本發明化合物之量將取決於所治療之宿主、特定投與模式及由投與該單一劑型之人決定之其他因素變化。
劑量 本文中所述之化合物(I)之鹽或其晶形之毒性及治療功效可藉由細胞培養或實驗動物中之標準醫藥程序測定。LD50 為使50%群體致死之劑量。ED50 為在50%群體治療上有效之劑量。毒性效應與治療效應之間之劑量比率(LD50 /ED50 )為治療指數。展示大的治療指數之化合物(I)之鹽或其晶形係較佳。雖然可使用展示毒副作用之本文中所述之化合物(I)之鹽或其晶形，但是應小心設計將此鹽或晶形靶向受感染組織之部位之遞送系統以最小化對未感染細胞之潛在損害及從而降低副作用。
自細胞培養檢定及動物研究獲得之資料可用於調配於人類中使用之劑量範圍。此等鹽或晶形之劑量可位於包含具有很少或無毒性之ED50 之循環濃度之範圍內。劑量可取決於所採用之劑型及所利用之投與途徑於此範圍內變化。針對本文中所述之化合物(I)之任何鹽或其晶形，治療上有效劑量最初可自細胞培養檢定估計。劑量可於動物模型中經調配以達成包含IC50 (即，達成症狀之半最大抑制之測試化合物之濃度)之循環血漿濃度範圍，如細胞培養中所測定。此資訊可用於更精確測定人類中之可用劑量。血漿中之含量可(例如)藉由高效液相層析法量測。
亦應瞭解，針對任何特定個體之具體劑量及治療方案將取決於各種因素，包括(但不限於)採用之特定化合物之活性、年齡、體重、一般健康、性別、飲食、投與時間、排泄率、藥物組合及治療醫師之判斷及正在治療之特定疾病之嚴重度。本發明之化合物(I)之鹽或晶形於組合物中之量亦將取決於組合物中之特定化合物。
治療方法 「個體」為哺乳動物，較佳地人類，但是亦可為需要獸醫治療之動物，例如，伴侶動物(例如，狗、貓及類似者)、農場動物(例如，牛、綿羊、豬、馬及類似者)及實驗室動物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠及類似者)。
如本文中所用，「治療患有癌症之個體」包括部分或實質上達成下列中之一或多者：抑制生長、降低癌症之程度(例如，減少腫瘤大小)、抑制癌症之生長速率、改善(ameliorating/improving)與癌症相關聯之臨床症狀或指標(諸如組織或血清組分)或增加個體之壽命；及降低癌症復發之可能性。
術語「有效量」意指當向個體投與時導致有益或所需結果，包括臨床結果，例如，如與對照相比，抑制(inhibits/suppresses)或減少個體之癌症(例如，如由臨床症狀或癌細胞之量所測定)之量。
一般而言，本文中所教示之化合物之有效量取決於各種因素，諸如給定藥物或化合物、醫藥調配物、投與途徑、疾病或病症之類型、正在治療之個體或宿主之身份及類似者而變化，但是仍可由熟習此項技術者常規測定。本教示之化合物之有效量可由一般技術者藉由此項技術中已知之常規方法容易測定。
於一實施例中，本文中所教示之化合物之有效量範圍自約0.1至約1000 mg/kg體重，或者約1至約500 mg/kg體重。於另一實施例中，本文中所教示之化合物之有效量範圍自約0.5至約5000 mg/m2 ，或者約5至約2500 mg/m2 ，及於另一替代例中，自約50至約1000 mg/m2 。熟習技工應瞭解，某些因素可影響有效治療患有癌症之個體或降低癌症復發之可能性所需之劑量。此等因素包括(但不限於)疾病或病症之嚴重度、先前治療、個體之一般健康及/或年齡及存在之其他疾病。
個體利用有效量之本發明化合物之「治療」方案可由單次投與組成或或者包含一系列施用。例如，1:1化合物(I)酒石酸鹽可每週至少一次投與。然而，於另一實施例中，針對給定治療該化合物可自每週約一次至每日一次向個體投與。治療週期之長度取決於各種因素，諸如疾病之嚴重度、個體之年齡、本發明化合物之濃度及活性或其組合。亦應瞭解，用於治療或預防之化合物之有效劑量可在特定治療或預防方案之過程中增加或減少。劑量之變化可產生及藉由此項技術中已知之標準診斷檢定變得明顯。於一些實例中，可需要長期投與。
本文中所揭示之化合物(I)、其鹽及晶形抑制HPK1。因此，一般而言，本文中所述之化合物可用於治療與此等激酶相關聯之疾病或病狀。
於一實施例中，本發明提供一種抑制需要抑制HPK1活性之個體之HPK1活性之方法，其包括向該個體投與有效量之本文中所述之化合物(I)或酒石酸鹽(例如，1:1化合物(I)酒石酸鹽)、晶形或醫藥組合物。
因為其針對HPK1之活性，本文中所述之化合物(I)或酒石酸鹽(例如，1:1化合物(I)酒石酸鹽)、晶形或醫藥組合物可用於治療患有與異常HPK1活性相關聯之病狀之個體。
於一實施例中，與異常HPK1活性相關聯之病狀為癌症。
可藉由本教示之方法治療(包括減少復發可能性)之癌症包括乳癌、結腸直腸癌、肺癌、卵巢癌、子宮癌、前列腺癌、白血病、淋巴瘤、腦癌(包括多形性膠質母細胞瘤及神經母細胞瘤)、頭頸癌、胰癌、黑色素瘤、肝細胞癌、腎癌及軟組織肉瘤。於一個實施例中，該癌症為乳癌、結腸癌及卵巢癌。於一個實施例中，該癌症係選自白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、乳癌、腦癌、結腸癌、結腸直腸癌、頭頸癌、肝細胞癌、肺腺癌、轉移性黑色素瘤、胰癌、前列腺癌、卵巢癌及腎癌。於一個實施例中，該癌症為肺癌、結腸癌、腦癌、神經母細胞瘤、前列腺癌、黑色素瘤、多形性膠質母細胞瘤或卵巢癌。於另一實施例中，該癌症為肺癌、乳癌、結腸癌、腦癌、神經母細胞瘤、前列腺癌、黑色素瘤、多形性膠質母細胞瘤或卵巢癌。於又一實施例中，該癌症為乳癌、結腸癌及肺癌。於另一實施例中，該癌症為乳癌。於又一實施例中，該癌症為基底亞型乳癌或管腔B亞型乳癌。於又一實施例中，該癌症為基底亞型乳癌。於又一實施例中，該基底亞型乳癌為ER (雌激素受體)、HER2及PR (孕酮受體)陰性乳癌。於又一實施例中，該癌症為軟組織癌。「軟組織癌」為技術公認之術語，其包含源自身體之任何軟組織之腫瘤。此軟組織連接、支撐或包圍身體之各種結構及器官，包括(但不限於)平滑肌、骨骼肌、肌腱、纖維組織、脂肪組織、血管及淋巴管、血管周圍組織、神經、間充質細胞及滑膜組織。因此，軟組織癌可為脂肪組織、肌肉組織、神經組織、關節組織、血管、淋巴管及纖維組織之癌症。軟組織癌可係良性或惡性。一般而言，惡性軟組織癌被稱作肉瘤或軟組織肉瘤。存在許多類型之軟組織瘤，包括脂肪瘤、脂肪母細胞瘤、蟄伏脂瘤、脂肪肉瘤、平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌瘤、橫紋肌肉瘤、神經纖維瘤、神經鞘瘤(schwannoma/neurilemoma)、神經瘤、惡性神經鞘瘤、神經纖維肉瘤、神經源性肉瘤、結節性腱鞘炎、滑膜肉瘤、血管瘤、血管球瘤、血管外皮細胞瘤、血管內皮瘤、血管肉瘤、卡波西氏(Kaposi)肉瘤、淋巴管瘤、纖維瘤、彈性纖維瘤、淺表纖維瘤病、纖維組織細胞瘤、纖維肉瘤、纖維瘤病、皮膚纖維肉瘤突起(DFSP)、惡性纖維組織細胞瘤(MFH)、黏液瘤、顆粒細胞瘤、惡性間充質瘤、肺泡軟部肉瘤、上皮樣肉瘤、透明細胞肉瘤及促纖維增生性小細胞瘤。於特定實施例中，該軟組織癌為選自由以下組成之群之肉瘤：纖維肉瘤、胃腸肉瘤、平滑肌肉瘤、去分化脂肪肉瘤、多形性脂肪肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、原細胞肉瘤及滑膜肉瘤。
本教示亦提供治療患有疾病之個體之方法，其包括向該個體投與有效量之由結構式(I)表示之化合物與有效免疫調節療法(亦稱作免疫療法)組合。免疫療法為藉由使用免疫調節劑以誘導、增強或抑制免疫反應來治療疾病。經設計以引發或擴大免疫反應之免疫療法被歸類為激活免疫療法，而降低或抑制之免疫療法被歸類為抑制免疫療法。本文中所述之疾病為癌症。
單獨或於組合方法中使用之免疫調節療法包括i)免疫檢查點阻斷抑制劑，包括(但不限於)抗CTLA-4 (細胞毒性T-淋巴細胞相關蛋白4)抗體(例如，伊匹單抗(Ipilimumab))，破壞PD-1/PD-L1及PD-L2相互作用之藥劑，例如納武單抗(Opdivo - Bristol Myers Squibb)、派立珠單抗(Keytruda，KM-3475，Merck)、匹地利珠單抗(CT-011，Cure Tech)、BMS 936559 (BMS)及MPDL328OA (Roche)；及其他免疫反應抑制受體，例如，抗CD47；ii)基於細胞之療法(包括但不限於樹突細胞療法(例如，西普魯塞(Sipuleucel) T (Provenge))及授受性T-細胞療法)，iii)疫苗接種策略；iv)授受性T-細胞療法；v)防止免疫反應之代謝抑制之藥劑，包括吲哚胺2,3-雙氧合酶之抑制劑(例如，INCB024360 (Incyte)、1-甲基-D-色胺酸、吲哚莫德(indoximod) (NewLink Genetics))或精胺酸酶之抑制劑；及vi)基於細胞激素之療法，例如，干擾素(特定言之，I型干擾素)及介白素(例如，介白素-2)。
於一個實施例中，用於免疫調節療法之免疫調節劑為PD-1抑制劑，例如，抗PD1抗體。
程式化細胞死亡蛋白1，亦稱作PD-1及CD279 (分化簇279)為人類中由PDCD1基因編碼之蛋白質。PD-1為屬於免疫球蛋白超家族且在T細胞及促B細胞上表現之細胞表面受體。PD-1結合兩種配位體，PD-L1及PD-L2，其二者均為B7家族之成員。
PD-1及其配位體於藉由防止T-細胞之活化來下調免疫系統中起著重要作用，其繼而降低自體免疫性及促進自身耐受。PD-1之抑制效應通過促進抗原特異性T-細胞於淋巴結中之細胞凋亡(程式化細胞死亡)同時減少調節T細胞(抑制T細胞)之細胞凋亡之雙重機制實現。
用於本發明中之PD-1抑制劑包括(但不限於)納武單抗、派立珠單抗、匹地利珠單抗、BMS 936559、MPDL3280A、MSB0010718C或MEDI4736。其中，BMS 936559、MPDL3280A、MSB0010718C及MEDI4736結合配位體PD-L1，其均為抗體。納武單抗及派立珠單抗均由食品及藥物管理局(Food and Drug Administration)批准用於治療對其他藥物不再反應之不可切除或轉移性黑色素瘤。
疫苗接種策略包括抗微生物免疫療法，其包括疫苗接種，涉及活化免疫系統以對傳染劑反應。
授受性T-細胞療法使用基於T細胞之細胞毒性反應以攻擊癌細胞。具有對患者之癌症之天然或遺傳工程改造之反應性之T細胞於活體外產生及然後轉移回癌症患者中。使用自體腫瘤浸潤淋巴細胞之一種研究為針對患有轉移性黑色素瘤之患者之有效治療。此可藉由採用利用患者腫瘤發現之T細胞達成，該等T細胞經訓練以攻擊癌細胞。然後使用高濃度之IL-2、抗CD3及同種異體反應性飼養細胞鼓勵稱作腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)之此等T細胞於活體外擴增。然後將此等T細胞轉移回患者中，連同外源投與IL-2以進一步加強其抗癌活性。
本教示亦提供治療患有癌症之個體之方法，其包括向該個體投與有效量之本文中所述之化合物(I)或酒石酸鹽(例如，1:1化合物(I)酒石酸鹽)、晶形或醫藥組合物與有效抗癌療法組合。於一個實施例中，該癌症為轉移性癌症。「轉移性癌症」為已自其原發位點擴散至身體之其他部分之癌症。
本文中所述之抗癌療法包括共同投與有效量之第二抗癌劑連同所揭示之HPK-1抑制劑。「抗癌劑」為當以有效量向患有癌症之個體投與時可部分或實質上達成下列中之一或多者之化合物：抑制癌症之生長、降低癌症之程度(例如，減少腫瘤大小)、抑制癌症之生長速率、及改善(ameliorating/improving)與癌症相關聯之臨床症狀或指標(諸如組織或血清組分)或增加個體之壽命。
適用於本文中所述方法中之抗癌劑包括已經批准用於治療癌症之任何抗癌劑。於一個實施例中，該抗癌劑包括(但不限於)靶向抗體、血管生成抑制劑、烷基化劑、抗代謝劑、長春花生物鹼、紫杉烷、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、拓撲異構酶抑制劑、激素抗惡性增生劑及其他抗惡性增生劑。於一個實施例中，該抗癌劑為PD-1抑制劑，例如，抗PD1抗體。
於一個實施例中，可用於本文中所述方法中之抗癌劑包括(但不限於)紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)、5-氟尿嘧啶、曲妥珠單抗(trastuzumab)、拉帕替尼(lapatinib)、貝伐單抗(bevacizumab)、來曲唑(letrozole)、戈舍瑞林(goserelin)、他莫西芬(tamoxifen)、西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗(panitumumab)、吉西他濱(gemcitabine)、卡培他濱(capecitabine)、伊立替康(irinotecan)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、胺甲喋呤(methotrexate)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、美法崙(melphalan)、阿糖胞苷(cytarabine)、依託泊苷(etoposide)、柔紅黴素(daunorubicin)、博來黴素(bleomycin)、絲裂黴素(mitomycin)及阿黴素(adriamycin)及其組合。
於一個實施例中，抗癌劑與本文中所述之化合物(I)或酒石酸鹽(例如，1:1化合物(I)酒石酸鹽)、晶形或醫藥組合物係同時投與。當同時投與時，該抗癌劑及該化合物可以相同調配物或以不同調配物投與。或者，該化合物及另外抗癌劑在不同時間分開投與。
下列實例意在為說明性且不意欲以任何方式限制本發明之範圍。
實驗縮略語： 1 H          質子 aq.         水溶液 br.          寬 DCM      二氯甲烷 DVS       動態蒸汽吸附 Equiv     當量 h            小時 HPLC     高效液相層析法 IPA        異丙醇 LC-MS   液相層析法耦合質譜法 MeOH    甲醇 min        分鐘 NMR      核磁共振 PLM       偏光顯微術 RH         相對濕度 rt           室溫 TGA       熱重分析 THF       四氫呋喃 UPLC     超高效液相層析法 XRPD     X-射線粉末繞射
分析條件 X- 射線粉末繞射 (XRPD) 使用Bruker D8 Advance X-射線粉末繞射儀進行XRPD分析。以下列出XRPD之參數。
反射模式之參數
X-射線波長 Cu Kα，1.54179 Å，  
X-射線管設置 40 kV，40 mA  
掃描範圍(°2θ) 4至40  
樣品旋轉 速度 15 rpm  
掃描速率  10°/min  
熱重分析 (TGA) 將2至5 mg材料稱重至開口鉑鍋中及加載至TA Q5000IR熱重分析儀。然後將樣品以10°C/min之速率自25℃加熱至350℃/400℃。
示差掃描量熱法 (DSC) 將0.5至1 mg材料稱重至鋁DSC鍋及以鋁蓋非氣密密封。然後將樣品鍋加載至TA Instruments Q2000。一旦在25℃下獲得穩定熱流反應，就將樣品及參考物以10°C/min之速率加熱至350℃及監測所得熱流反應。
1 H- 核磁共振光譜法 (1 H-NMR) 在Bruker Avance DRX 400儀器上在400 MHz及室溫下使用DMSO-d6 或CD3 OD作為溶劑在無內部標準物下記錄核磁共振測量值。
HPLC/UPLC 方法 用於溶解度量測之代表性方法概述於表1中。用於穩定性評價之代表性方法概述於表2中。 表1.用於溶解度量測之UPLC方法
管柱詳情 ACQUITY UPLC® HSS PFP 1.8 μm，2.1*100 mm
管柱溫度 60℃
流動相 A 0.05% TFA/水
流動相 B 乙腈
流率 0.8 mL/min
梯度譜 時間(min) %流動相A %流動相B
0.00 90 10
4.00 10 90
5.00 10 90
6.5 90 10
檢測器波長 235 nm
注射體積 0.5 μL
針洗滌溶劑 乙腈/水
稀釋 乙腈/水(50/50, v/v)
表2.用於穩定性評價之HPLC方法
管柱詳情 Waters XBridge Phenyl (150 * 4.6 mm，3.5 μm)
管柱溫度 30℃
流動相 A 0.05% TFA /水
流動相 B 0.05% TFA / ACN
流率 1.5 mL/min
梯度譜 時間(min) %流動相A %流動相B
0.00 95 5
20 5 95
20.01 95 5
27 95 5
檢測器波長 235 nm
注射體積 5 μL
針洗滌溶劑 乙腈/水
稀釋 乙腈/水(50/50，v/v)
實例 1 ：初始鹽篩選 使用HCl、H2 SO4 及H3 PO4 在1或2當量下於DCM及MeOH (2:1)之混合物中進行初始鹽篩選。
將約100 mg 4-胺基-5-(6-(4-甲基哌𠯤-1-基)-1H-苯并[d]-咪唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7H)-酮(I)在50℃下溶解於DCM及MeOH之2:1混合物中。添加1或2當量之酸及將所得溶液在室溫下攪拌3天及藉由XRPD分析所得鹽樣品。
使用HCl (1 equiv)、H2 SO4 (2 equiv)及H3 PO4 (1 equiv)獲得具有弱結晶度之鹽。使用HCl (2 equiv)及H2 SO4 (1 equiv)獲得非晶型鹽。單HCl鹽(批次1)之繞射圖示於圖1中。
實例 2 ：擴展之鹽篩選 使用H3 PO4 、甲磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、蘋果酸、富馬酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸、苯甲酸及馬來酸以0.5、1及/或2當量於THF及MeOH (2:1)之混合物中進行擴展之鹽篩選。製備總計16種鹽及結果概述於表3中。
將約100 mg 4-胺基-5-(6-(4-甲基哌𠯤-1-基)-1H-苯并[d]-咪唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7H)-酮(I)在50℃下溶解於THF及MeOH之2:1混合物中。添加0.5、1或2當量之酸及將所得溶液在室溫下攪拌過夜。將提供固體之樣品離心及允許將不展示沉澱之樣品在室溫下乾燥。藉由1 H NMR、PLM及XRPD表徵所有樣品。
所分離之所有16種鹽展示不同雙折射度。然而，僅1:1甲磺酸鹽、1:1馬來酸鹽及1:1酒石酸鹽顯示藉由XRPD之適度至良好結晶度。使用此方法製備之1:1甲磺酸鹽(批次1)及1:1馬來酸鹽(批次1)之繞射圖各自示於圖2及圖3中。應注意，如下表3中所示，0.5當量之酒石酸不產生期望之半酒石酸鹽(1:0.5)及因此不進一步追求其。 表3.於擴展之鹽篩選中使用11種醫藥上可接受之酸製備之16種鹽
條目 酸 酸 : 化合物 (I) 莫耳比率
實驗中所用 所分離之鹽
1 磷酸 1.05:1 1.0:1
2 甲磺酸 1.05:1 0.9:1
3 甲磺酸 2.1:1 2:1
4 對甲苯磺酸 1.05:1 0.9:1
5 對甲苯磺酸 2.1:1 2.1:1
6 檸檬酸 1.05:1 1.0:1
7 檸檬酸 0.55:1 0.6:1
8 L-蘋果酸 1.05:1 1.0:1
9 富馬酸 1.05:1 1.1:1
10 富馬酸 0.53:1 0.5:1
11 乳酸 1.05:1 1.0:1
12 L-酒石酸 1.05:1 1.0:1
13 L-酒石酸 0.53:1 0.7:1
14 琥珀酸 1.05:1 1.0:1
15 苯甲酸 1.05:1 1.1:1
16 馬來酸 1.05:1 1.1:1
實例 3 ：製備所選鹽 使用2種不同溶劑體系：丙酮及IPA/水(95:5)個別地製備鹽酸鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽及馬來酸鹽。
將約100 mg 4-胺基-5-(6-(4-甲基哌𠯤-1-基)-1H-苯并[d]-咪唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7H)-酮(I)懸浮於丙酮(2 mL)或IPA/水(95:5，2 mL)中。將懸浮液在50℃下攪拌。添加酸(1當量，0.5 mol/L)及將混合物攪拌過夜。然後將鹽分離及在30℃下在真空下乾燥。藉由TGA、DSC及XRPD表徵所獲得之鹽。
兩種溶劑體系產生鹽酸鹽(IPA：批次2；丙酮：批次3)、甲磺酸鹽(IPA：批次2；丙酮：批次3)及馬來酸鹽(IPA：批次2；丙酮：批次3)之不同多晶型形式。所分離之HCl、甲磺酸鹽及馬來酸鹽之多晶型形式之繞射圖各自示於圖1、圖2及圖3中。如XRPD繞射圖中所證實，甲磺酸鹽及馬來酸鹽之結晶度係中等。
使用實例3中所述之兩種溶劑體系分離1:1化合物(I)酒石酸鹽之一種多晶型形式。
實例 4 ：製備 4- 胺基 -5-(6-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )-1H- 苯并 [d]- 咪唑 -2- 基 ) 噻吩并 [2,3-b] 吡啶 -6(7H)- 酮 (I) 二鹽酸鹽 將約15 g (40.95 mmol) 4-胺基-5-(6-(4-甲基哌𠯤-1-基)-1H-苯并[d]-咪唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7H)-酮(I)懸浮於DCM (300 mL)及MeOH (450 mL)之混合物中。在室溫下緩慢添加2M HCl之Et2 O溶液(45 mL，90.15 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌60分鐘。然後於真空中移除溶劑，及將所得固體用Et2 O (120 mL)研磨及過濾，以得到呈棕色固體之二HCl鹽。藉由XRPD及NMR表徵二HCl鹽。XRPD繞射圖示於圖4中，其指示所獲得之二HCl鹽之結晶度係極低。
實例 5 ：製備 4- 胺基 -5-(6-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )-1H- 苯并 [d]- 咪唑 -2- 基 ) 噻吩并 [2,3-b] 吡啶 -6(7H)- 酮 (I) 酒石酸鹽 將4-胺基-5-(6-(4-甲基哌𠯤-1-基)-1H-苯并[d]-咪唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7H)-酮(4.5 kg)在55至60℃下溶解於乙酸水溶液(44 kg水，1.78 kg乙酸)中。將溶液攪拌15至120分鐘。於分開反應器中，藉由在20至30℃下將酸(1.98 kg)添加至水(14至18 kg)中來製備L -(+)-酒石酸之水溶液及將溶液攪拌15至60分鐘。然後將含有化合物(I)之乙酸溶液在55至60℃下緩慢添加至L- (+)-酒石酸之水溶液中。視情況，添加晶種。允許將所得混合物在55至60℃下結晶12至24小時。然後將混合物冷卻至20至25℃及攪拌8至16小時。然後收集沉澱之產物及用乙醇洗滌及在真空下在40至60℃下乾燥3至24小時，以得到所需產物。藉由1 H NMR、DSC、TGA及XRPD表徵標題化合物。DSC及TGA結果示於圖5中。XRPD繞射圖示於圖6中，及結果列於表4中。 表4. 4-胺基-5-(6-(4-甲基哌𠯤-1-基)-1H-苯并[d]-咪唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7H)-酮酒石酸鹽(1:1化合物(I)酒石酸鹽)之XRPD繞射圖中之主峰及其相對強度之列表
角度 (2θ) 相對 強度 (%)
8.7 7.2
11.9 49.9
12.9 3.0
14.0 33.6
15.4 64.2
16.9 100
17.2 49.6
22.1 28.7
25.6 41.2
26.3 26.9
30.7 29.1
34.0 28.7
1 H NMR (400 MHz,DMSO-d8 ): 12.65 (br s, 1H), 10.65 (br s, 1H), 8.00 (br s, 1H), 7.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.49 (br s, 1H), 7.20-7.17 (m, 2H), 6.92 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.71 (br, s, 4H), 4.16 (s, 2H), 3.22 (br s, 4H), 2.88 (br s, 4H), 2.52 (s, 3H)。
實例 6 ： 4- 胺基 -5-(6-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )-1H- 苯并 [d]- 咪唑 -2- 基 ) 噻吩并 [2,3-b] 吡啶 -6(7H)- 酮 (I) 及其鹽之吸濕性測量 將待測試之化合物提交至藉助DVS裝置之吸濕性測試。測試參數係於表5中。吸濕性測量結果示於表6中。 表5. DVS裝置中使用之參數
總氣流量 (sccm) 200
烘箱溫度 (℃) 25
溶劑 水
控制模式 開環
方法 預加熱 N/A
乾燥 2小時，利用N2 (0% RH）
階段法 模式 DMDT
循環：0% RH至90% RH至0% RH 階段步進：10% Dm/dt標準：＜0.01%/min 採樣速率：1 sec 最小持續時間：10 min 最大持續時間：180 min
表6.吸濕性測量結果
化合物 質量變化 (%)
在 30% RH 下之水分吸收 在 60% RH 下之水分吸收 在 90% RH 下之水分吸收
游離鹼 0.5 0.9 26
酒石酸鹽 0.06 0.3 0.7
單HCl鹽(批次3) 3.7 6.1 38.3
實例 7 ： 4- 胺基 -5-(6-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )-1H- 苯并 [d]- 咪唑 -2- 基 ) 噻吩并 [2,3-b] 吡啶 -6(7H)- 酮 (I) 及其鹽之溶解度 於如下所述之3種不同介質中製備待測試之化合物。
於水中製備樣品：將約30至40 mg測試物質稱重至玻璃小瓶中。添加1 mL水。將樣品在環境溫度下攪拌1小時及在24小時時藉由HPLC分析樣品。
於模擬胃酸(SGF)緩衝液中製備樣品：將約40 mg測試物質稱重至玻璃小瓶中。添加4 mL SGF緩衝液以製備10 mg/mL之標靶濃度。將樣品在37℃下攪拌24小時及在24小時時藉由HPLC分析樣品。
於禁食狀態模擬腸液(FaSSIF)緩衝液中製備樣品：將約8 mg測試物質稱重至玻璃小瓶。添加4 mL FassiF緩衝液以製備2 mg/mL之靶濃度。將樣品在37℃下攪拌24小時及在24小時時藉由HPLC分析樣品。
將樣品在環境溫度下攪拌1小時或在37℃下攪拌24小時。然後將樣品離心及藉由HPLC分析所得上清液以測定溶解度。化合物(I)及其鹽於不同介質中之溶解度概述於表7中。 表7.化合物(I)及其鹽於不同介質中之溶解度
化合物 溶解度 (mg/mL)
水 SGF FaSSIF
游離鹼 0.3 0.5 0.09
酒石酸鹽 - 9.0 0.02
單HCl鹽，批次3 10.2 9.0 0.22
二HCl鹽 3.3 - -
實例 8 ： 4- 胺基 -5-(6-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )-1H- 苯并 [d]- 咪唑 -2- 基 ) 噻吩并 [2,3-b] 吡啶 -6(7H)- 酮 (I) 酒石酸鹽之穩定性 已測試4-胺基-5-(6-(4-甲基哌𠯤-1-基)-1H-苯并[d]-咪唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7H)-酮(I)酒石酸鹽之純度及穩定性。製備穩定性樣品及在3種不同儲存條件下儲存：2至8℃/環境RH，25℃/60% RH，及40℃/75% RH。將穩定性樣品於各拉窗內自其儲存條件移除，及允許將樣品在分析之前平衡至環境條件。藉由視覺檢查評價外觀，藉由HPLC分析純度及雜質之總量及藉由XRPD表徵晶形。結果概述於表8中。 表8. 4-胺基-5-(6-(4-甲基哌𠯤-1-基)-1H-苯并[d]-咪唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7H)-酮酒石酸鹽(1:1化合物(I)酒石酸鹽)之長期穩定性資料
儲存條件 參數 初始 1 個月 3 個月 6 個月 12 個月
5℃/環境RH 外觀 淺棕色固體 淺棕色固體 淺棕色固體 淺棕色固體 淺棕色固體
雜質之總量 0.03% 0.03% 0.0% 0.03% 0.03%
純度 100% 100% 100% 100% 100%
晶形 是 未測試 未測試 未測試 與初始階段相同
25℃/ 60% RH 外觀 淺棕色固體 淺棕色固體 淺棕色固體 淺棕色固體 淺棕色固體
雜質之總量 0.03% 0.02% 0.03% 0.03% 0.03%
Purity 100% 100% 100% 100% 100%
晶形 是 未測試 未測試 未測試 與初始階段相同
40℃/ 75% RH 外觀 淺棕色固體 淺棕色固體 淺棕色固體 淺棕色固體 淺棕色固體
雜質之總量 0.03% 0.02% 0.03% 0.03% 0.03%
純度 100% 100% 100% 100% 100%
晶形 是 未測試 未測試 未測試 與初始階段相同
實例 9 ： 4- 胺基 -5-(6-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 )-1H- 苯并 [d]- 咪唑 -2- 基 ) 噻吩并 [2,3-b] 吡啶 -6(7H)- 酮 (I) 及其鹽之藥物動力學分析 將單一劑量之呈膠囊中之粉末之化合物(I)、1:1化合物(I)單HCl鹽(批次3)、化合物(I)之二HCl鹽及1:1化合物(I)酒石酸鹽以125 mg/kg或150 mg/kg向雄性比格(Beagle)犬投與。收集血液樣品持續至多24小時及藉由LC/MS分析血漿之化合物(I)血漿含量。結果示於表9中。 表9.於向比格犬經口投與4-胺基-5-(6-(4-甲基哌𠯤-1-基)-1H-苯并[d]-咪唑-2-基)噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7H)-酮(化合物(I))及其鹽後之藥物動力學參數
固體形式 游 離鹼 單 HCl ( 批次 3) 二 HCl 酒石酸鹽
口服劑量 (mg/kg) 125 125 125 150
Cmax (ng/mL) 301 547 530 514
AUC0-tlast (ng-h/mL) 2264 4354 6862 6550
圖1顯示獲自不同實例之1:1化合物(I)鹽酸鹽之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。底光譜係針對獲自實例1之鹽酸鹽(批次1)。中間光譜係針對獲自實例3之使用IPA:水之鹽酸鹽(批次2)。頂光譜係針對獲自實例3之使用丙酮之鹽酸鹽(批次3)。
圖2顯示獲自不同實例之1:1化合物(I)甲磺酸鹽之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。底光譜係針對獲自實例2之甲磺酸鹽(批次1)。中間光譜係針對獲自實例3之使用IPA:水之甲磺酸鹽(批次2)。頂光譜係針對獲自實例3之使用丙酮之甲磺酸鹽(批次3)。
圖3顯示獲自不同實例之1:1化合物(I)馬來酸鹽之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。底光譜係針對獲自實例2之馬來酸鹽(批次1)。中間光譜係針對獲自實例3之使用IPA:水之馬來酸鹽(批次2)。頂光譜係針對獲自實例3之使用丙酮之馬來酸鹽(批次3)。
圖4顯示1:2化合物(I)二鹽酸鹽之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。
圖5顯示獲自實例5之1:1化合物(I)酒石酸鹽之熱重分析(TGA)及示差掃描量熱法分析(DSC)溫譜圖。
圖6顯示獲自實例5之1:1化合物(I)酒石酸鹽之X-射線粉末繞射(XRPD)圖。
Figure 110116763-A0101-11-0002-3

Claims (17)

  1. 一種由下列結構式表示之化合物(I)之酒石酸鹽：
    Figure 03_image001
    (I)， 其中化合物(I)與酒石酸之間之莫耳比率為1:1。
  2. 如請求項1之酒石酸鹽，其中該酒石酸鹽係結晶。
  3. 如請求項1之酒石酸鹽，其中該酒石酸鹽之至少90重量%係呈單晶形。
  4. 如請求項1至3中任一項之酒石酸鹽，其中該酒石酸鹽之特徵在於包含11.9°、15.4°、16.9°及17.2° ± 0.2 2θ處之峰之X-射線粉末繞射圖。
  5. 如請求項1至3中任一項之酒石酸鹽，其中該酒石酸鹽之特徵在於包含選自11.9°、15.4°、16.9°、17.2°及25.6° ± 0.2 2θ處之至少三個峰之X-射線粉末繞射圖。
  6. 如請求項1至3中任一項之酒石酸鹽，其中該酒石酸鹽之特徵在於包含11.9°、14.0°、15.4°、16.9°、17.2°、25.6°、26.3°及30.7° ± 0.2 2θ處之峰之X-射線粉末繞射圖。
  7. 如請求項1至3中任一項之酒石酸鹽，其中該酒石酸鹽之特徵在於包含11.9°、14.0°、15.4°、16.9°、17.2°、22.1°、25.6°、26.3°、30.7°及34.0° ± 0.2 2θ處之峰之X-射線粉末繞射圖。
  8. 如請求項4至7中任一項之酒石酸鹽，其中該酒石酸鹽之特徵在於進一步包含8.7°及12.9° ± 0.2 2θ處之峰之X-射線粉末繞射圖。
  9. 如請求項1至8中任一項之酒石酸鹽，其中該酒石酸鹽之特徵在於189 ± 2℃之示差掃描量熱計(DSC)峰相變溫度。
  10. 如請求項1至9中任一項之酒石酸鹽，其中如在下列條件下測量時，在90%相對濕度(RH)下之水分吸收小於4%之該酒石酸鹽之質量： i)將介於0.5與1.5 mg之間之酒石酸鹽在氮氣氛圍下在0%相對濕度下乾燥2小時； ii)以10%之步進自0%至90%，然後至0%增加或減少該相對濕度； iii)維持各步驟之相對濕度直至每分鐘與該原始酒石酸鹽之質量相比之質量變化小於0.01 (%/min)，限制條件為各步驟之最小及最大持續時間分別為10分鐘及180分鐘；及 iv)量測該酒石酸鹽在90%相對濕度下之質量且其中在25℃下進行步驟i)至iv)。
  11. 如請求項10之酒石酸鹽，其中在90%相對濕度(RH)下水分吸收小於1%之該酒石酸鹽之質量。
  12. 如請求項1至11中任一項之酒石酸鹽，其中如在下列條件下測量時，在30%相對濕度(RH)下之水分吸收小於1%之該酒石酸鹽之質量： i)將介於0.5與1.5 mg之間之酒石酸鹽在氮氣氛圍下在0%相對濕度下乾燥2小時； ii)以10%之步進自0%至90%，然後至0%增加或減少該相對濕度； iii)維持各步驟之相對濕度直至每分鐘與該原始酒石酸鹽之質量相比之質量變化小於0.01 (%/min)，限制條件為各步驟之最小及最大持續時間分別為10分鐘及180分鐘；及 iv)量測該酒石酸鹽在30%相對濕度下之質量且其中在25℃下進行步驟i)至iv)。
  13. 如請求項12之酒石酸鹽，其中在30%相對濕度(RH)下之水分吸收小於0.1%之該酒石酸鹽之質量。
  14. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至13中任一項之酒石酸鹽及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。
  15. 一種治療患有癌症之個體之方法，其包括向該個體投與有效量之如請求項1至13中任一項之酒石酸鹽或如請求項14之醫藥組合物。
  16. 一種治療患有癌症之個體之方法，其包括向該個體投與有效量之如請求項1至13中任一項之酒石酸鹽或如請求項14之醫藥組合物，及有效量之第二抗癌治療(例如，化療劑、靶向治療劑、放射或手術)。
  17. 一種治療患有癌症之個體之方法，其包括向該個體投與有效量之如請求項1至13中任一項之酒石酸鹽或如請求項14之醫藥組合物，及有效量之免疫調節劑，諸如檢查點抑制劑(例如，抗PD-1抗體、抗CTLA4抗體或抗PD-L1抗體)或色胺酸氧化之抑制劑(例如，IDO1、IDO2或TDO2抑制劑)。
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