TW202143969A - 抗ｐｄ－１抗體和多受體酪胺酸激酶抑制劑的藥物組合及其使用方法 - Google Patents
抗ｐｄ－１抗體和多受體酪胺酸激酶抑制劑的藥物組合及其使用方法 Download PDFInfo
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Abstract
本發明涉及抗PD-1抗體和多受體酪胺酸激酶抑制劑的藥物組合及其使用方法。具體而言，本發明涉及抗PD-1抗體和多受體酪胺酸激酶抑制劑的藥物組合，以及其在製備用於預防或治療癌症的藥物中的用途及其使用方法。
Description
本發明涉及包含靶向細胞程序性死亡受體l(Programmed Cell Death 1，PD-1)的抗PD-1抗體或其抗原結合片段與多受體酪胺酸激酶(multi-RTK)抑制劑的藥物組合產品，其用於預防或治療癌症。本發明還涉及使用該組合產品來預防或治療癌症的用途和方法。
細胞程序性死亡受體l(Programmed Cell Death 1，PD-1)是一種在T細胞活化與耐受的調節中起關鍵作用的細胞表面信號轉導受體(Annu Rev Immunol 2008；26：677-704.)。在腫瘤組織微環境中，PD-1在腫瘤浸潤性淋巴細胞上高表達，它的配體PD-L1和PD-L2在許多不同腫瘤的細胞表面上被上調(Nat Med.2002 Aug；8(8)：793-800.)，PD-1與配體的結合導致免疫逃避。目前已有多款抑制PD-1/PD-L1相互作用的藥物獲批上市，包括Nivolumab、Pembrolizumab和Toripalimab等，均具有廣
泛的抗腫瘤活性。但是單獨使用PD-1抑制劑在絕大多數未經挑選的實體瘤中的有效率較低，約為10%-30%左右。已經提出，如果與其它癌症療法，例如放射治療、外科手術、化學治療劑、抑制在腫瘤中失調的其它信號通路的靶向藥物聯合施用，則具有增強抗PD-1抗體的功效的潛力。
同時靶向多種腫瘤生長調節因子，如VEGFR(血管內皮生長因子受體)、FGFRs(成纖維細胞生長因子受體)、CSF1R(集落刺激因子1受體)和血小板源性生長因子受體(PDGFR)的激酶抑制劑是一類新型的靶向藥物。研究已經證明，VEGFRs和FGFRs介導的信號通路在腫瘤血管新生和血管生成中發揮著關鍵作用，已有大量的VEGFR或FGFR高選擇性抑制劑獲批用於腫瘤的治療。另外，近期研究還發現，VEGFRs、FGFRs和CSF1R等蛋白在腫瘤免疫逃逸中也發揮作用，腫瘤細胞釋放的VEGF可激活T細胞上的VEGFR信號通路，導致T細胞上PD-1受體過度表達，進而降低T細胞的抗腫瘤活性，引起腫瘤免疫耐受；CSF1R、FGFRs介導的信號還參與單核/巨噬細胞系細胞等增殖、存活和分化(J Exp Med.2015 Feb 9；212(2)：139-48；Int J Mol Med.2016 Jul；38(1)：3-15)。因此，具有同時抑制VEGFRs、FGFRs和CSF1R等介導的通路的靶向療法或許能夠更加有效地抑制腫瘤新生血管的生成和腫瘤免疫逃逸，代表著癌症治療頗具吸引力的治療策略。索凡替尼(Surufatinib)即是一種同時靶向VEGFR1、VEGFR2、VEGFR 3、FGFR1和CSF1R的一種強效小分子酪胺酸激酶抑制劑。
抗PD-1抗體與多受體(如VEGFR/FGFR1/CSF1R)酪胺酸激酶抑制劑聯合，以期強化單藥的抗血管生成或免疫激活功能，改善腫瘤微環境，提高臨床獲益及安全性，將是一種有潛力的治療方案。
概述
本發明提供了包含抗PD-1抗體或其抗原結合片段和多受體酪胺酸激酶(multi-RTK)抑制劑的藥物組合及其用於預防或治療癌症的用途和方法。
具體而言，本發明提供了以下實施方案：
1.藥物組合產品，其包含(i)抗PD-1抗體或其抗原結合片段，與(ii)多受體酪胺酸激酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽，其中，該抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含分別如SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6所示的輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2和LCDR3，以及分別如SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3所示的重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2和HCDR3。
2.如實施方案1所述的藥物組合產品，其中該抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區VH和輕鏈可變區VL，其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO：7的序列相同或與其具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高同一性的胺基酸序列，且輕鏈可變區具有包含與SEQ ID NO：8的序列相同或與其具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高同一性的胺基酸序列。
3.如實施方案1所述的藥物組合產品，其中該抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO：9的序列相同或與其具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高同一性的重鏈胺基酸序列，和與SEQ ID NO：10的序列相同或與其具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高同一性的輕鏈胺基酸序列。
4.如實施方案1-3任一項所述的藥物組合產品，其中該多受體酪胺酸激酶抑制劑至少抑制以下兩種或兩種以上受體的酪胺酸激酶活性：(1)VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3中的一個、兩個或三個，(2)FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4中的一個、兩個、三個或四個；和(3)CSF1R。
5.如實施方案4所述的藥物組合產品，其中該多受體酪胺酸激酶抑制劑可同時抑制受體VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、FGFR1和CSF1R的酪胺酸激酶活性。
6.如實施方案5所述的藥物組合產品，其中該多受體酪胺酸激酶抑制劑為索凡替尼。
7.根據前述實施方案中任一項的藥物組合產品，其中
(i)抗PD-1抗體或其抗原結合片段的單次施用劑量選自約1mg/kg至約5mg/kg個體體重，例如1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg個體體重，或選自約120mg至約480mg固定劑量，較佳為120mg、240mg、360mg或480mg；和/或
(ii)多受體酪胺酸激酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽的單次施用劑量選自約150至約350mg固定劑量，例如150mg、200mg、250mg、300mg或350mg。
8.根據前述實施方案中任一項的藥物組合產品，其中
(i)抗PD-1抗體或其抗原結合片段的給藥頻率為每週一次，每兩週一次、每三週一次、每四週一次或每五週一次，較佳為每三週一次；和/或
(ii)多受體酪胺酸激酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽的給藥頻率為每天兩次、每天一次、每兩天一次或每三天一次，較佳為每天一次。
9.根據前述實施方案中任一項的藥物組合產品，其中
(i)抗PD-1抗體或其抗原結合片段的單次施用劑量為1mg/kg體重、2mg/kg體重、3mg/kg體重、或240mg固定劑量，較佳為240mg固定劑量，以每三週一次(Q3W)施用；和/或
(ii)多受體酪胺酸激酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽的單次施用劑量為200mg、250mg或300mg，較佳為250mg，以每天一次(QD)連續施用。
10.根據前述實施方案中任一項的藥物組合產品，其中
(i)抗PD-1抗體或其抗原結合片段以液體劑型例如注射劑，經胃腸外途徑例如經靜脈輸注施用；和/或
(ii)多受體酪胺酸激酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽可以經胃腸內途徑或胃腸外途徑施用，例如以固體劑型，例如膠囊或片劑形式經口服施用。
11.根據前述實施方案中任一項的藥物組合產品，其中(i)和(ii)分開、同時或依次施用；較佳地其中該多受體酪胺酸激酶抑制劑在早餐後1小時內口服。
12.根據前述實施方案中任一項的藥物組合產品，其中該藥物組合產品的給藥週期可以為一週、二週、三週、一個月、兩個月、三個月、四個月、五個月、半年或更長時間，任選地，每個給藥週期的時間可以相同或不同，且每個給藥週期之間的間隔可以相同或不同。
13.如前述實施方案中任一項的藥物組合產品，其用於在有需要的個體中預防或治療癌症，其中該癌症為實體瘤，選自神經內分泌腫
瘤(例如：神經內分泌瘤和神經內分泌癌；胰腺神經內分泌瘤(pNET)；非胰腺神經內分泌瘤，如肺類癌瘤、胃類癌瘤、十二指腸類癌瘤、空腸類癌瘤、回腸類癌瘤、結腸類癌瘤及直腸類癌瘤)、膽道癌、胃癌(例如胃腺癌及胃食管結合部腺癌)、甲狀腺癌、肺癌(例如非小細胞肺癌、肺鱗狀細胞癌和小細胞肺癌)、軟組織肉瘤、子宮內膜癌、結直腸癌、乳腺癌、膀胱癌、腎透明細胞癌、頭部/頸部鱗狀細胞癌、惡性黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和食管癌(例如食管鱗癌)；或者該癌症為血液惡性腫瘤，選自白血病或淋巴瘤。
14.預防或治療癌症的方法，該方法包括向有需要的個體施用有效量的如前述實施方案中任一項所定義的藥物組合產品，其中該癌症為實體瘤，選自神經內分泌腫瘤(例如：神經內分泌瘤和神經內分泌癌；胰腺神經內分泌瘤(pNET)；非胰腺神經內分泌瘤，如肺類癌瘤、胃類癌瘤、十二指腸類癌瘤、空腸類癌瘤、回腸類癌瘤、結腸類癌瘤及直腸類癌瘤)、膽道癌、胃癌(例如胃腺癌及胃食管結合部腺癌)、甲狀腺癌、肺癌(例如非小細胞肺癌、肺鱗狀細胞癌和小細胞肺癌)、軟組織肉瘤、子宮內膜癌、結直腸癌、乳腺癌、膀胱癌、腎透明細胞癌、頭部/頸部鱗狀細胞癌、惡性黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和食管癌(例如食管鱗癌)；或者該癌症為血液惡性腫瘤，選自白血病或淋巴瘤。
15.如實施方案14所述的方法，其中：
(i)抗PD-1抗體或其抗原結合片段的單次施用劑量選自約1mg/kg至約5mg/kg個體體重，例如1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg個體體重，或選自約120mg至約480mg固定劑量，較佳為120mg、240mg、360mg或480mg；和/或
(ii)多受體酪胺酸激酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽的單次施用劑量選自約150至約350mg固定劑量，例如150mg、200mg、250mg、300mg或350mg。
16.根據實施方案14或15該方法，其中
(i)抗PD-1抗體或其抗原結合片段的給藥頻率為每週一次，每兩週一次、每三週一次、每四週一次或每五週一次，較佳為每三週一次；和/或
(ii)多受體酪胺酸激酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽的給藥頻率為每天兩次、每天一次、每兩天一次或每三天一次，較佳為每天一次。
17.根據實施方案14-16中任一項所述的方法，其中
(i)抗PD-1抗體或其抗原結合片段的單次施用劑量為1mg/kg體重、2mg/kg體重、3mg/kg體重、或240mg固定劑量，較佳為240mg固定劑量，以每三週一次(Q3W)施用；和/或
(ii)多受體酪胺酸激酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽的單次施用劑量為200mg、250mg或300mg，較佳為250mg，以每天一次(QD)連續施用。
18.根據實施方案14-17中任一項所述的方法，其中該藥物組合產品中的(i)和/或(ii)的給藥週期可以為一週、二週、三週、一個月、兩個月、三個月、四個月、五個月、半年或更長時間，任選地，每個給藥週期的時間可以相同或不同，且每個給藥週期之間的間隔可以相同或不同。
19.如實施方案1-13任一項所述的藥物組合產品用於在患有癌症或有罹患癌症風險的個體中預防或治療癌症的用途，或在製備用於在患有癌症或有罹患癌症風險的個體中預防或治療癌症的藥物中的用途。
20.根據實施方案19所述的用途，其中該癌症選自請求項13所述的癌症。
21.根據實施方案20所述的用途，其中該癌症對於使用抗PD-1抗體的單一治療而言為難治性的癌症，和/或該癌症對於使用多受體酪胺酸激酶抑制劑而言為難治性的癌症。
22.藥盒，其包含如前述實施方案中任一項所定義的藥物組合產品，較佳地該藥盒包含一個或多個單次藥物劑量單元。
23.如實施方案22所述的藥盒，其包含：
(1)一個或多個單次藥物劑量單元，該單次藥物劑量單元包含約120mg至約480mg，例如120mg、240mg、360mg或480mg，較佳240mg劑量的抗PD-1抗體或其抗原結合片段；和/或
(2)一個或多個單次藥物劑量單元，該單次藥物劑量單元包含約150mg至約350mg，例如150mg、200mg、250mg、300mg或350mg，較佳250mg劑量的多受體酪胺酸激酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽。
24.如實施方案22或23所述的藥盒，其還包含用於指示該藥物組合產品的使用方法的說明書。
在上述的各項實施方案中，該個體是哺乳動物，例如人。在一些較佳的實施方案中，該個體是患有癌症或有罹患癌症風險的個體，例如癌症患者。
在一些更較佳的實施方案中，該個體包括了對單獨施用抗PD-1抗體的治療預計響應率較低的個體，例如對單獨施用抗PD-1抗體的治療預計響應率較低的癌症患者。
該癌症對於使用抗PD-1抗體的單一治療而言為難治性的癌症是指對單獨施用抗PD-1抗體的治療預計響應率較低的癌症。
在另一些更較佳的實施方案中，該個體包括了單獨施用多受體酪胺酸激酶抑制劑的治療預計響應率較低的個體，例如對單獨施用多受體酪胺酸激酶抑制劑的治療預計響應率較低的癌症患者。
該癌症對於使用多受體酪胺酸激酶抑制劑的單一治療而言為難治性的癌症是指對單獨施用多受體酪胺酸激酶抑制劑的治療預計響應率較低的癌症。
令人驚奇的是，本發明的藥物組合產品或治療方法與單獨施用抗PD-1抗體或其抗原結合片段或者單獨施用多受體酪胺酸激酶抑制劑相比，具有顯著更好的抗癌功效、類似的臨床安全性和/或副作用。
圖1顯示藥物對荷瘤小鼠腫瘤組織生長的抑制作用。
在詳細描述本發明之前，應瞭解，本發明不受限於本說明書中的特定方法及實驗條件，因為該方法以及條件是可以改變的。另外，本文所用術語僅供說明特定實施方案之用，而不意味著以任何方式限制本發明的範圍。
定義
為了可以更容易地理解本發明，某些科技術語具體定義如下。除非本文其它部分另有明確定義，否則本文所用的科技術語都具有本發明所屬領域普通技術人員通常理解的含義。
胺基酸殘基的縮寫是本領域中所用的指代20個常用L-胺基酸之一的標準3字母和/或1字母代碼。本文(包括申請專利範圍)所用單數形式包括其相應的複數形式，除非文中另有明確規定。
術語“約”是指如本領域普通技術人員所確定的特定值或組成的可接受誤差範圍內的值或組成，其部分取決於如何測量或確定該值或組成，即測量系統的限制。比如，“約”可以是指根據本領域中的實踐在1個或大於1個標準偏差內。或者，“約”可以是指多達10%或20%的範圍(即，±10%或±20%)。例如，約240mg可包括216mg和264mg之間(相對於10%)，和192mg和288mg之間(相對於20%)的任何數目。在本文中，提供特定值或組成時，除非另有明確說明，“約”的含義應假定設為該特定值或組成的可接受誤差範圍內。
本文所有的數值範圍應當被理解為公開了在該範圍內的每個數值和數值子集，而不論其是否被具體另外公開。例如，提及任何一個數值範圍時，應當視為提及了該數值範圍內的每一個數值，例如該數值範圍內的每一個整數。本發明涉及落入這些範圍的所有值、所有更小的範圍以及數值的範圍的上限或下限。
術語“和/或”當用於連接兩個或多個可選項時，應理解為意指可選項中的任一項或可選項中的任意兩項或更多項。
如本文中所用，術語“包含”或“包括”意指包括該要素、整數或步驟，但是不排除任意其他要素、整數或步驟。在本文中，當使用術語“包含”或“包括”時，除非另有指明，否則也涵蓋由所述及的要素、整數或
步驟組成的情形。例如，當提及“包含”某個具體序列的抗體可變區時，也旨在涵蓋由該具體序列組成的抗體可變區。
術語“抗體”是指具有所需生物活性的任何形式的抗體。因此，其以最廣義使用，具體包括但不限於單株抗體(包括全長單克隆抗體)、多株抗體、多特異性抗體(例如雙特異性抗體)、人源化抗體、完全人抗體、嵌合抗體、駱駝源化單結構域抗體和抗體的抗原結合片段。
術語“抗原結合片段”包括抗體的片段或衍生物，通常包括親代抗體的抗原結合區或可變區(例如一個或多個CDR)的至少一個片段，其保持親代抗體的至少一些結合特異性。抗體結合片段的實例包括但不限於Fab，Fab'，F(ab')2和Fv片段；雙抗體；線性抗體；單鏈抗體分子，例如sc-Fv；由抗體片段形成的奈米抗體(nanobody)和多特異性抗體。當抗原的結合活性在莫耳濃度基礎上表示時，結合片段或衍生物通常保持其抗原結合活性的至少10%。較佳結合片段或衍生物保持親代抗體的抗原結合親和力的至少20%、50%、70%、80%、90%、95%或100%或更高。還預期抗體的抗原結合片段可包括不明顯改變其生物活性的保守或非保守胺基酸取代(稱為抗體的“保守變體”或“功能保守變體”)。
術語“人源化抗體”是指含有來自人和非人(例如鼠、大鼠)抗體的序列的抗體形式。一般而言，人源化抗體包含基本所有的至少一個、通常兩個可變結構域，其中所有或基本所有的超變環相當於非人免疫球蛋白的超變環，而所有或基本所有的構架(FR)區是人免疫球蛋白序列的構架區。人源化抗體任選可包含至少一部分的人免疫球蛋白恆定區(Fc)。齧齒類動物抗體的人源化形式通常將包含親代齧齒類動物抗體的相同CDR序列，
但可包括某些胺基酸取代以增加親和力、增加人源化抗體的穩定性或用於其他原因。
術語“全抗體”、“全長抗體”、“完全抗體”和“完整抗體”在本文中可互換地用來指包含由二硫鍵相互連接的至少兩條重鏈(H)和兩條輕鏈(L)的糖蛋白。每條重鏈由重鏈可變區(本文中縮寫為VH)和重鏈恆定區組成。重鏈恆定區由3個結構域CH1、CH2和CH3組成。每條輕鏈由輕鏈可變區(本文中縮寫為VL)和輕鏈恆定區組成。輕鏈恆定區由一個結構域CL組成。VH區和VL區可以進一步再劃分為超變區(為互補決定區(CDR)，其間插有較保守的區域(為構架區(FR))。每個VH和VL由三個CDR和4個FR組成，從胺基端到羧基端以如下順序排列：FR1,CDR1,FR2,CDR2,FR3,CDR3,FR4。本文中，HCDR1、HCDR2和HCDR3依次表示重鏈可變區的3個CDR，LCDR1、LCDR2和LCDR3依次表示輕鏈可變區的3個CDR。恆定區不直接參與抗體與抗原的結合，但是顯示出多種效應子功能。在一個給定的VH或VL胺基酸序列中，各CDR的精確胺基酸序列邊界可以使用許多公知方案的任意一種方案或其組合確定，該方案包括例如：Chothia編號方案(Chothia等人，Canonical structures for the hypervariable regions of immunoglobulins有的超變環相當於非人免疫球蛋白的超變環，而所有或基本所有的構架(涉及落入這些範圍的-917(1987))；Kabat編號方案(Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest，第4版，U.S.Department of Health and Human Services,National Institutes of Health(1987)),AbM(University of Bath)和Contact(University College London)；North編號方案(North等人，A
New Clustering of Antibody CDR Loop Conformations”,Journal of Molecular Biology,406,228-256(2011))。本發明抗體的CDR可以由本領域的技術人員根據本領域的任何方案(例如不同的指派系統或組合)確定邊界。
儘管CDR在抗體與抗體之間是不同的，但是CDR內只有有限數量的胺基酸位置直接參與抗原結合。使用Kabat、Chothia、AbM和Contact方法中的至少兩種，可以確定最小重疊區域，從而提供用於抗原結合的“最小結合單位”。最小結合單位可以是CDR的一個子部分。正如本領域技術人員所知曉，藉由抗體的結構和蛋白折疊，可以確定CDR序列其餘部分的殘基。因此，本發明也考慮本文所給出的任何CDR的變體。例如，在一個CDR的變體中，最小結合單位的胺基酸殘基可以保持不變，而根據Kabat或Chothia定義的其餘CDR殘基可以被保守胺基酸殘基替代。
“多受體酪胺酸激酶抑制劑”或“酪胺酸激酶抑制劑”是指抑制或降低至少兩種或兩種以上受體的酪胺酸激酶活性的試劑。酪胺酸激酶的活性包括直接的和間接的活性。示例性的直接活性包括但不限於與靶分子的締合或靶受質的磷酸化(即，激酶活性)。示例性的間接活性包括但不限於下游生物事件的激活或抑制，例如NF-KB介導的基因轉錄的激活。
術語“癌”及“癌症”是指或描述哺乳動物中的特徵通常為細胞生長不受調控的生理或病理疾患。此定義中包括良性和惡性癌症以及休眠腫瘤或微轉移。癌症包括但不限於實體瘤和血液癌。各種癌症的實例包括但不限於鱗狀細胞癌、骨髓瘤、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膠質瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性骨髓性白血病(AML)、多發性骨髓
瘤、胃腸(道)癌、卵巢癌、肝癌、淋巴母細胞性白血病、淋巴細胞白血病、結腸直腸癌、子宮內膜癌、腎癌、前列腺癌、甲狀腺癌、黑色素瘤、軟骨肉瘤、神經母細胞瘤、胰腺癌、多形性神經膠質母細胞瘤、子宮頸癌、腦癌、胃癌、膀胱癌、肝細胞瘤、乳腺癌、結腸癌、神經內分泌腫瘤及頭頸癌。該癌症較佳是晚期癌症、復發的和/或頑固性癌症、或對化療產生耐藥性的癌症，更佳晚期實體瘤，例如(經組織學或細胞學確診的)不能手術切除或轉移性晚期實體瘤。
術語“腫瘤”在應用於經診斷患有或懷疑患有癌症的個體時是指任何大小的惡性或潛在惡性的贅生物或組織塊，且包括原發性腫瘤及繼發性贅生物。實體瘤是通常不含囊腫或液體區域的組織的異常生長或塊。不同類型的實體瘤針對形成其的細胞類型來命名。白血病(血液癌)通常不會形成實體瘤(National Cancer Institute dictionary of Cancer Terms)。
術語“患者”、“受試者”或“病人”是指需要治療或參與臨床試驗、流行病學研究或用作對照的任意單個個體，包括人及哺乳動物，諸如牛、馬、狗及貓。
藥物或治療劑的“治療有效量”系指有效“治療”患者或哺乳動物的疾病或疾患的活性劑(例如抗體、可溶性受體、多肽、多核苷酸、小型有機分子或其他藥物)的量。以癌而言，治療有效量的活性劑可減少癌細胞的數量；減少腫瘤大小；抑制或停止癌細胞浸潤至周邊器官包括例如癌擴散至軟組織及骨骼；抑制及停止腫瘤轉移；抑制及停止腫瘤生長；緩解與癌有關的一種或多種症狀至某種程度；減少發病率及死亡率；改善生活質量；降低腫瘤的腫瘤發生性、腫瘤發生頻率或腫瘤發生能力；減少腫瘤
中的癌幹細胞的數量或頻率；使腫瘤發生細胞分化成非腫瘤發生狀態；或這些效應的組合。以該活性劑預防現存癌細胞生長和/或殺死現存癌細胞的程度，其可被稱為細胞靜止性和/或細胞毒性。
術語“劑量”是引發治療效果的藥物的量。除非另有說明，否則劑量與游離形式的藥物的量有關。如果藥物是可藥用鹽形式，藥物的量與游離形式的藥物的量相比成比例地增加。例如，劑量將在產品包裝、產品信息單中或者藥盒所附的說明書中聲明。
術語“藥學上可接受的鹽”或“可藥用鹽”，指無毒的、生物學上可耐受的或其他生物學上適合於給予治療或預防疾病的鹽。包括但不限於酸加成鹽或堿加成鹽，例如：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、硝酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽和與式HOOC-(CH2)n-COOH(其中n是0-4)的鏈烷二羧酸形成的鹽等。
術語“抑制”是指給定分子(例如(i)抗PD-1抗體或其抗原結合片段和/或(ii)多受體酪胺酸激酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽)使得某些參數(例如PD-1活性和/或VEGFR、FGFR1、CSF1R活性)的降低。例如，該術語包括抑制至少5%、10%、20%、30%、40%或更多的活性。因此，抑制不必是100%。
術語“治療”是指1)治療性措施，該措施治癒、減緩、減輕經診斷的病理狀況或疾患的症狀和/或停止該經診斷的病理狀況或疾患的進展，以及2)預防性或防範性措施，該措施預防和/或減緩個體病理狀況或疾患的發展。因此需要治療者包括已罹患該疾患者、易於罹患該疾患者，以
及想要預防該疾患者。在某些實施方案中，個體經本發明的方法成功"治療"癌，其中該個體顯示下列一或多項：癌細胞的數量減少或完全消失；腫瘤大小減少；抑制或缺乏癌細胞浸潤至外圍器官包括例如癌擴散至軟組織及骨；抑制或缺乏腫瘤轉移；抑制或缺乏腫瘤生長；緩解一或多種與該特定癌相關的症狀；減少發病率及死亡率；改善生活質量；減少腫瘤的腫瘤發生性、腫瘤發生頻率或腫瘤發生能力；減少腫瘤中的癌幹細胞的數量或頻率；使腫瘤發生細胞分化成非腫瘤發生狀態；或上述效應的組合。
術語“預防”包括對疾病或病症或其症狀的發生或發生頻率的抑制或推遲，其通常是指在病徵或症狀發生前，特別是在具有風險的個體的病徵或症狀發生前的藥物施用。
術語“抑制腫瘤生長”是指腫瘤細胞生長可藉以被抑制的任何機制。在某些實施方案中，腫瘤細胞生長是藉由延緩腫瘤細胞增生而被抑制。在某些實施方案中，腫瘤細胞生長是藉由停止腫瘤細胞增生而被抑制。在某些實施方案中，腫瘤細胞生長是藉由殺死腫瘤細胞而被抑制。在某些實施方案中，腫瘤細胞生長是藉由誘導腫瘤細胞凋亡而被抑制。在某些實施方案中，腫瘤細胞生長是藉由誘導腫瘤細胞分化而被抑制。在某些實施方案中，腫瘤細胞生長是藉由剝奪腫瘤細胞養分而被抑制。在某些實施方案中，腫瘤細胞生長是藉由預防腫瘤細胞移動而被抑制。在某些實施方案中，腫瘤細胞生長是藉由預防腫瘤細胞入侵而被抑制。
術語“施用”指用本領域技術人員已知的多種方法和遞送系統中的任一種將本發明的藥物組合中的各活性成分物理導入至個體。本發明的藥物組合中的各活性成分的施用途徑包括口服、靜脈內(例如輸注(又
稱滴注)或注射)、肌內、皮下、腹膜內、脊髓、局部或其他胃腸外施用途徑。本文所用的短語“胃腸外施用”指胃腸和局部施用之外的施用方式，通常藉由靜脈內，且非限制性地包括肌內、動脈內、鞘內、淋巴內、病灶內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊柱內、硬膜外和胸骨內注射和輸注，以及體內電穿孔。相應地，本發明的藥物組合中的各活性成分可以被配製成膠囊劑、片劑、注射劑(包括輸液或注射液)、糖漿、噴霧劑、錠劑、脂質體或栓劑等。
術語“連續施用”指每日施用。在連續施用的情況下，每日可以施用一次或多次藥物，例如，以每日一次、每日兩次、每日三次的頻率施用藥物，較佳地以每日一次的頻率施用藥物。
術語“藥物組合”與“藥物組合產品”在本文中可互換地使用，是指非固定組合產品或固定組合產品，包括但不限於藥盒、醫藥組成物。術語“非固定組合”意指活性成分(例如，抗PD-1抗體、多受體酪胺酸激酶(multi-RTK)抑制劑)以分開的實體被同時、無特定時間限制或以相同或不同的時間間隔、依次地施用於患者，其中這類施用在患者體內提供預防或治療有效水平的該兩種活性劑。在一些實施方案中，藥物組合中使用的抗PD-1抗體、多受體酪胺酸激酶(multi-RTK)抑制劑以不超過它們單獨使用時的水平施用。術語“固定組合”意指兩種活性劑以單個實體的形式被同時施用於患者。較佳對兩種活性劑的劑量和/或時間間隔進行選擇，從而使各部分的聯合使用能夠在治療疾病或病症時產生大於單獨使用任何一種成分所能達到的效果。各成分可以各自呈單獨的製劑形式，其製劑形式可以相同也可以不同。
術語“個體”指哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物指哺乳類的任何成員，其包括但不限於：人；非人靈長類動物，牛、馬、羊、豬、兔、狗和貓等。術語“個體”並不限定特定的年齡或性別。在一些實施方案中，個體是人。
術語“不良事件”(AE)是與醫學治療的使用相關的任何不利且通常非預期或不想要的病徵(包括異常實驗室發現)、症狀或疾病。例如，不良事件可以與免疫系統響應治療而激活或免疫系統細胞(例如T細胞)響應治療而擴增相關。醫學治療可以具有一種或多種相關AE，且各AE可以具有相同或不同水平的嚴重度。
術語“總生存”或“OS”為患者從首次使用所研究藥物至任何原因導致其死亡的時間。
術語“無進展生存”或“PFS”為患者首次使用所研究藥物到出現疾病進展或任何原因導致死亡的時間。
術語“單次藥物劑量單元”是指用於單次施用於患者的包含本發明的抗PD-1抗體或其抗原結合片段的單次藥物劑型和/或包含本發明的多受體酪胺酸激酶抑制劑的單次藥物劑型。該單次藥物劑型可以是經胃腸外施用的劑型，例如注射用的小瓶、安瓿、預充針或預充式注射器，其中含有藥物的溶液或凍乾粉，或者是經胃腸內施用的劑型，例如口服施用的片劑、膠囊、錠劑、散劑、混懸劑等。
術語“液體製劑”或“液體組成物”是指液體形式的製劑。液體組成物可以是例如包含以下成分的組合物：(i)本發明所述的抗PD-1抗體或其抗原結合片段；(ii)任選的緩衝劑；和(iii)溶媒。“緩衝劑”是指pH緩
衝劑。例如，緩衝劑可以選自本領域已知的用於抗體製劑的緩衝劑，例如組胺酸、谷胺酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽或三羥甲基胺基甲烷。
本文所有的數值範圍應當被理解為公開了在該範圍內的每個數值和數值子集，而不論其是否被具體另外公開。例如，提及任何一個數值範圍時，應當視為提及了該數值範圍內的每一個數值，例如該數值範圍內的每一個整數。本發明涉及落入這些範圍的所有值、所有更小的範圍以及數值的範圍的上限或下限。
本文所用的未具體定義的技術和科學術語具有本發明所屬領域的技術人員通常理解的含義。
藥物組合
一方面，本發明藥物組合中的抗PD-1抗體或其抗原結合片段包括描述於WO2014206107中及其它同族專利申請/專利中的抗PD-1抗體或其抗原結合片段，該專利或專利申請的全部內容(包括術語定義)被引入本文。
在一些實施方案中，本發明的藥物組合中的抗PD-1抗體或其抗原結合片段，包含胺基酸序列分別如SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3，以及胺基酸序列分別如SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3。
在一些實施方案中，本發明的藥物組合中的抗PD-1抗體或其抗原結合片段，其包含重鏈可變區VH和輕鏈可變區VL，其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO：7序列相同或與其具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高同一性的胺基酸序列，
且輕鏈可變區包含與SEQ ID NO：8序列相同或與其具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高同一性的胺基酸序列。
在一些實施方案中，本發明的藥物組合中的抗PD-1抗體或其抗原結合片段，其包含與SEQ ID NO：9序列相同或與其具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高同一性的重鏈胺基酸序列，和與SEQ ID NO：10序列相同或與其具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高同一性的輕鏈胺基酸序列。
在一些實施方案中，本發明的藥物組合中的抗PD-1抗體是特瑞普利單抗(本文中又稱JS001或toripalimab)，其是包含序列分別如SEQ ID NO：9和10所示的輕鏈及重鏈胺基酸序列的人源化IgG4 mAb。
在一些實施方案中，本發明的藥物組合中的多受體酪胺酸激酶抑制劑至少抑制以下兩種或兩種以上受體的酪胺酸激酶活性：(1)VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3中的一個、兩個或三個；(2)FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4中的一個、兩個、三個或四個；和(3)CSF1R。
在一些實施方案中，本發明的藥物組合中的多受體酪胺酸激酶抑制劑可同時抑制受體VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、FGFR1和CSF1R的酪胺酸激酶活性。
在一些實施方案中，本發明的藥物組合中的多受體酪胺酸激酶抑制劑描述於WO2018090324A1中及其它同族專利申請/專利中，該專利或專利申請的全部內容(包括術語定義)被引入本文，用於所有目的。
在一些實施方案中，本發明的藥物組合中的多受體酪胺酸激酶抑制劑是“索凡替尼”，本文中又稱“HMPL-012”，對受體VEGFR1、VEGFR2(KDR)、VEGFR3、FGFR1和CSF1R的酪胺酸激酶有很強抑制作用，半數抑制濃度分別為2、24、1、15和4nM，對其餘受體的激酶的抑制都比較弱，大多數半數抑制濃度都大於100nM，顯示了較好的選擇性。“索凡替尼”是具有式(I)結構的化合物。
本文中的索凡替尼及其藥學上可接受的鹽，描述於專利CN102070618、WO2011060746A1及其它同族專利申請/專利中。在一些實施方案中，索凡替尼是一種晶體，例如CN102070618、WO2011060746A1及其它同族專利申請/專利中描述的晶型I或晶型II。上述專利申請/專利以引用的方式併入本文中，用於所有目的。
在一些實施方案中，索凡替尼還可是指一種組合物，包含微粉化的式(I)結構的化合物，和/或微粉化的至少一種式(I)結構的化合物的藥學上可接受的鹽，以及至少一種藥學上可接受的賦形劑，該組合物描述於專利WO2016188399A1中及其它同族專利申請/專利中，該專利申請/專利以引用的方式併入本文中，用於所有目的。
本發明的藥物組合亦可包含一種或多種額外治療劑。額外治療劑可為(例如)除VEGR抑制劑外的化學治療劑、生物治療劑、免疫原性
劑(例如，減毒癌細胞、腫瘤抗原、抗原呈遞細胞(諸如經腫瘤衍生的抗原或核酸脈衝的樹突狀細胞)、免疫刺激細胞因子(例如，IL-2、IFN-瘤、GM-CSF)及經編碼免疫刺激細胞因子(諸如但不限於GM-CSF)的基因轉染的細胞)。
劑量和給藥方案
對於本發明的藥物組合的給藥方案(在本文中也稱為施用方案)的選擇取決於數個因素，包括受治療的個體的實體血清或組織翻轉率、症狀水平、整體免疫原性和靶細胞、組織或器官的可接近程度。較佳地，給藥方案將遞送至患者的每種治療劑的量最大化，符合可接受的副作用水平。因此，藥物組合中的每種生物治療劑和化學治療劑的劑量和給藥頻率部分取決於具體的治療劑、受治療的癌症的嚴重程度和患者的表徵。可以獲得選擇合適的抗體、細胞因子和小分子的劑量的指導。參見例如，Wawrzynczak(1996)Antibody Therapy,Bios Scientific Pub.Ltd,Oxfordshire,UK；Kresina(ed.)(1991)Monoclonal Antibodies,Cytokines and Arthritis,Marcel Dekker,New York,NY；Bach(ed.)(1993)Monoclonal Antibodies and Peptide Therapy in Autoimmune Diseases,Marcel Dekker，New York,NY；Baert等人(2003)New Engl.J.Med.348：601-608；Milgrom等人(1999)New Engl.J.Med.341：1966-1973；Slamon等人(2001)New Engl.J.Med.344：783-792；Beniaminovitz等人(2000)New Engl.J.Med.342：613-619；Ghosh等人(2003)New Engl.J.Med.348：24-32；Lipsky等人(2000)New Engl.J.Med.343：1594-1602；Physicians' Desk Reference 2003(Physicians' Desk Reference,57th Ed)；Medical Economics Company；ISBN：1563634457；57th edition(2002年
11月)。合適的劑量方案的確定可以由臨床醫生進行，例如參考本領域中已知或疑似影響治療或預期影響治療的參數或因素，且其將取決於，例如，患者的臨床歷史(例如，先前的治療)，受治療的癌症的類型和階段，和應答聯合療法中的一種或多種治療劑的生物標記物。
本發明的藥物組合的每一治療劑可同時施用(即，在同一藥物組合物中)、並行施用(即，以單獨的藥物製劑，以任何次序一個接一個地施用)或以任何次序依序施用。在藥物組合中的治療劑可以以不同劑型(例如一種藥物是片劑或膠囊且另一藥物是無菌液體製劑)和/或以不同給藥時間表(例如，化學治療劑至少每日施用且生物治療劑較不頻繁(例如每週一次、每兩週一次或每三週一次)施用)時，依序施用尤其有用。
在一些實施方案中，至少一種藥物組合中的治療劑使用當藥劑以單一治療用於治療相同腫瘤時通常使用的相同劑量方案(治療劑量、頻率和持續時間)施用。在其它實施方案中，相比當作為單一治療使用藥劑時，患者接受更少總量的在聯合療法中至少一種治療劑，例如更小劑量，更小頻率劑量和/或更短治療持續時間。
本發明的藥物組合中的每種治療劑可以各自獨立地經口服或腸胃外施用，包括靜脈內、肌內、腹膜內、皮下、直腸、局部和經皮途徑施用。
本發明藥物組合中的抗PD-1抗體，可藉由連續輸注或藉由間隔劑量，單次施用劑量範圍可為約0.01至約20mg/kg，約0.1至約10mg/kg個體體重，或約120mg至約480mg固定劑量。例如，劑量可以是約0.1、約0.3、約1、約2、約3、約4、約5，約6、約7、約8、約9或
約10mg/kg個體體重，或者是約120mg、240mg、360mg或480mg固定劑量。通常設計給藥方案以實現這樣的暴露，其導致基於Ab的典型藥物代謝動力學特性的持續受體佔用(RO)。代表性的給藥方案可能為約每週一次，約每兩週一次，約每三週一次，約每四週一次，約一個月一次，或更長一次施用。在一些實施方案中，約每三週一次向個體施用抗PD-1抗體。
在一些實施方案中，本發明藥物組合中的抗PD-1抗體是特瑞普利單抗，其單次施用劑量選自約1至約5mg/kg個體體重。在一些實施方案中，特瑞普利單抗單次施用劑量選自約1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、3mg/kg、4mg/kg和5mg/kg個體體重的劑量，或120mg、240mg和480mg固定劑量，經靜脈內施用。在一些較佳的實施方案中，特瑞普利單抗作為液體藥物施用，藥物的選擇劑量藉由靜脈輸注在30~60分鐘的時期內施用。在一些實施方案中，特瑞普利單抗是以約3mg/kg或約240mg固定劑量，每三週一次(Q3W)，藉由靜脈輸注在30分鐘的時期內施用。
本發明藥物組合中的多受體酪胺酸激酶(multi-RTK)抑制劑以其批准或推薦的劑量施用，連續治療，直到觀察到臨床效果或直到不可接受的毒性或疾病進展發生。在一些實施方案中，本發明藥物組合中的多受體酪胺酸激酶(multi-RTK)抑制劑是索凡替尼，其單次施用劑量選自約50mg至約350mg的任一固定劑量。在一些實施方案中，索凡替尼單次施用劑量選自約50mg、75mg、100mg、110mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg或350mg任一固定劑量。代表性的給藥方案可能為每天兩次，每天一次，每兩天一次，或每三天一次施用。在一些實施方案中，索凡替尼以每天一次向個體施用。
在一些實施方案中，索凡替尼以選自約125mg、約150mg劑量每日兩次(BID)施用。在另一些實施方案中，索凡替尼以約250mg劑量每日一次施用。
可藉由特瑞普利單抗中之一的劑量鑒別與其組合的索凡替尼的最佳劑量。在一個實施方案中，特瑞普利單抗是以約240mg固定劑量，Q3W施用，索凡替尼是以約250mg QD的起始劑量施用，且若患者耐受此劑量組合，則將索凡替尼的劑量水平增加50mg/天，而若患者不耐受起始劑量組合，則將索凡替尼的劑量水平降低50mg/天，每個病人劑量下調次數不能超過2次，最低劑量水平可下調至150mg QD。
在一些實施方案中，特瑞普利單抗是以約240mg固定劑量，Q3W施用，索凡替尼是以約300mg固定劑量，QD連續施用。在一些實施方案中，特瑞普利單抗是以約240mg固定劑量，Q3W施用，索凡替尼是以約250mg固定劑量，QD連續施用。在一些實施方案中，特瑞普利單抗是以約240mg固定劑量，Q3W施用，索凡替尼是以約200mg固定劑量，QD連續施用。
在一些實施方案中，索凡替尼在早餐後1小時內口服。在特瑞普利單抗施用當天，索凡替尼可在特瑞普利單抗施用之前或之後給予。
本發明的藥物組合中的抗PD-1抗體和/或多受體酪胺酸激酶抑制劑的給藥週期可以相同或不同，為一週、二週、三週、一個月、兩個月、三個月、四個月、五個月、半年或更長時間，任選地，每個給藥週期的時間可以相同或不同，且每個給藥週期之間的間隔可以相同或不同。例如，在一些實施方案中，特瑞普利單抗是以約240mg固定劑量，每三週
一次施用，並且索凡替尼是以約250mg固定劑量，每日一次，連續施用，二者的給藥週期均為三週。
治療方法或用途
本發明提供了前述本發明的藥物組合產品，其用於預防和/或治療個體中癌症的至少一種症狀或指征的嚴重性或抑制癌細胞生長。
本發明提供了預防或治療癌症的方法，其包括向有需要的個體施用有效量的本發明的藥物組合。該有效量包括預防有效量和治療有效量。
本發明提供了前述本發明的藥物組合在製備用於預防或治療癌症的藥物中的用途。本發明的藥物組合可以在移除腫瘤的手術前或隨後使用，且可以在放射治療之前、期間或之後使用。
在一些實施方案中，本發明的藥物組合施用至先前未使用生物治療劑或化學治療劑治療，即首次治療的患者。在其它實施方案中，將聯合治療施用於使用生物治療劑或化學治療劑進行先前治療(即經歷治療的)後沒有實現持續應答的患者。
本發明所述的藥物組合可用於治療藉由觸診或藉由現有技術中已知的成像技術發現的腫瘤中，比如MRI、超聲或CAT掃描。
本發明的藥物組合被施用於顯示一種或多種癌症相關生物標誌物[例如，程序性死亡配體1(PD-L1)、CA125、CA19-9、前列腺特異性抗原(PSA)、乳酸脫氫酶、KIT、癌胚抗原、血管內皮生長因子(VEGF)]水平升高的個體。例如，向PD-L1水平升高和/或VEGF水平升高的個體施用預防有效量或治療有效量的本發明的藥物組合。
本發明的藥物組合用於治療癌症，例如神經內分泌腫瘤、膽道癌、胃癌(例如胃腺癌及胃食管結合部腺癌)、甲狀腺癌、肺癌(例如非小細胞肺癌、肺鱗狀細胞癌和小細胞肺癌)、軟組織肉瘤、子宮內膜癌、結直腸癌、乳腺癌、膀胱癌、腎透明細胞癌、頭部/頸部鱗狀細胞癌、惡性黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和食管癌(例如食管鱗癌)；或者為血液惡性腫瘤，其選自白血病或淋巴瘤。在一些實施方案中，其中該癌症為神經內分泌腫瘤。在一些實施方案中，其中該癌症選自膽道癌、胃癌(例如胃腺癌及胃食管結合部腺癌)、甲狀腺癌、軟組織肉瘤、子宮內膜癌、或食管癌(例如食管鱗癌)。需要說明的是，本發明中所述的膽道癌、胃癌、甲狀腺癌、軟組織肉瘤、子宮內膜癌和食管癌等不包括病理分型為神經內分泌腫瘤的膽道、胃、甲狀腺、軟組織、子宮內膜和食管等部位的癌或腫瘤。在一些實施方案中，其中該癌症選自非小細胞肺癌和小細胞肺癌。。需要說明的是，本發明中所述的神經內分泌腫瘤不包括非小細胞肺癌和小細胞肺癌。
神經內分泌腫瘤(Neuroendocrine neoplasm,NEN)是源自內分泌(荷爾蒙)及神經系統的細胞的腫瘤。神經內分泌腫瘤包括型態、功能及行為特徵各異的腫瘤。神經內分泌腫瘤可依照分級及分化分類，一般分化良好的神經內分泌腫瘤定義為神經內分泌瘤(Neuroendocrine tumor,NET)，分化不良的神經內分泌腫瘤定義為神經內分泌癌(Neuroendocrine carcinoma,NEC)，參照2018 IARC/WHO提出的神經內分泌腫瘤的分類框架。在某些實施方案中，該神經內分泌腫瘤是神經內分泌瘤(Neuroendocrine tumor,NET)。在某些實施方案中，該神經內分泌腫瘤是神經內分泌癌(Neuroendocrine carcinoma,NEC)。
神經內分泌腫瘤是依據來源部位分類。在某些實施方案中，神經內分泌腫瘤是選自胰腺神經內分泌瘤(pNET)、肺類癌瘤、胃類癌瘤、十二指腸類癌瘤、空腸類癌瘤、回腸類癌瘤、結腸類癌瘤及直腸類癌瘤。在其他實施方案中，神經內分泌腫瘤是選自卵巢、胸腺、甲狀腺髓質、腎上腺(例如嗜鉻細胞瘤)及副神經節(副神經節瘤)的神經內分泌腫瘤。在某些實施方案中，該神經內分泌腫瘤是原發性腫瘤。在某些實施方案中，該神經內分泌腫瘤是轉移性腫瘤。在某些實施方案中，該神經內分泌腫瘤並未擴散至原發性器官的壁以外。在某些實施方案中，該神經內分泌腫瘤擴散出原發性器官的壁到達鄰近組織，諸如脂肪、肌肉或淋巴結。在某些實施方案中，該神經內分泌腫瘤擴散至遠離原發性器官的組織或器官，例如肝臟、骨骼或肺臟。
在某些實施方案中，該神經內分泌腫瘤對治療有耐性。以非限制性實例來說，該腫瘤可能具有化學療法耐性(即對一種或多種形式的化學療法具抗藥性)。在某些實施方案中，該腫瘤對生長抑素類似物的治療具有抗藥性。在某些實施方案中，該腫瘤對激酶抑制劑的治療具有抗藥性。
藥盒
本文所述的抗PD-1抗體或其抗原結合片段和其中該多受體酪胺酸激酶(multi-RTK)抑制劑或其藥學上可接受的鹽可以作為包含第一容器和第二容器和包裝插頁的藥盒提供。第一容器含有至少一個劑量的包含抗PD-1抗體或其抗原結合片段的製劑，第二容器含有至少一個劑量的包含其中該多受體酪胺酸激酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽的製劑，且包裝插頁或標簽包含關於使用製劑治療患者癌症的說明書。第一和第二容器可
包含相同或不同形狀(例如小瓶、注射器和瓶子)和/或材料(例如塑料或玻璃)。該藥盒可進一步包含可用於施用製劑的其他材料，諸如稀釋劑、過濾器、IV袋和管路、針和注射器。
在一些實施方案中，該藥盒包含：
(1)一個或多個單次藥物劑量單元，該單次藥物劑量單元包含約120mg至約480mg，例如120mg、240mg、360mg或480mg，較佳240mg劑量的抗PD-1抗體或其抗原結合片段；和
(2)一個或多個單次藥物劑量單元，該單次藥物劑量單元包含約150mg至約350mg，例如150mg、200mg、250mg、300mg或350mg，較佳250mg劑量的多受體酪胺酸激酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽。
在上述實施方案中，該單次藥物劑量單元是指用於單次施用於患者的包含本發明的抗PD-1抗體或其抗原結合片段的單次藥物劑型和/或包含本發明的多受體酪胺酸激酶抑制劑的單次藥物劑型。該單次藥物劑型可以是經胃腸外施用的劑型，例如注射用的小瓶、安瓿、預充針或預充式注射器，其中含有藥物的溶液或凍乾粉，或者是經胃腸內施用的劑型，例如口服施用的片劑、膠囊、錠劑、散劑、混懸劑等。
本發明的這些和其他方面，包括下文所列舉的示例性具體實施方案將根據本文含有的教導而顯而易見。
具體實施方式
實施例1 JS001與索凡替尼聯合用藥在MC38腫瘤模型中抗腫瘤協同作用
1.1 實驗目的：
本實驗在人PD-1轉基因小鼠皮下注射小鼠MC38系結腸癌細胞建立腫瘤模型，藉由腫瘤的大小及小鼠體重來評價JS001與HMPL-012聯合用藥對抗腫瘤的協同作用。
1.2 藥物來源
JS001(特瑞普利單抗)，批號為20171208，蘇州君盟生物醫藥科技有限公司生產與提供。HMPL-012(索凡替尼)，批號為C12053128-AF17001M，由合全藥業生產。
1.3 試驗方法
在接種當天收穫MC38細胞(購自Shunran Shanghai Biological Technology Co.,Ltd.)，將PBS重新懸浮的細胞(5*105個/0.1ml/隻)接種於轉基因B-hPD-1 C57bl/c小鼠(來源於百奧賽圖江蘇基因生物技術有限公司；雌性；7-8W)右腋皮下，待第6天腫瘤長至約123mm3體積，將小鼠進行隨機分組，分成4組(對照組G1，給藥組G2、G3和G4)，每組12隻。分組當天開始給藥，具體給藥方案見表1。
1.4 觀察指標及數據統計分析
每週兩次測量腫瘤體積，每週一次動物稱重，記錄數據。
如實驗中任何一隻小鼠有下述情況之一出現，那麼此小鼠將被中止試驗並移出數據收集：(1)小鼠的腫瘤體積超過3000mm3；(2)3小鼠出現嚴重腫瘤潰瘍，且三天內無瘢痕形成；(3)小鼠出現不正常行動或麻痹；(4)小鼠的體重下降超過試驗開始前的20%。
首次給藥後25天實驗結束時，使小鼠安樂死，分離瘤組織拍照並稱重測量，測量各組小鼠瘤重和體積(腫瘤終末體積)，並且計算相對腫瘤生長抑制率TGI(%)。相對腫瘤生長抑制率的計算公式如下：
相對腫瘤生長抑制率TGI(%)=100%×(Tvolcontrol-Tvoltreated)/(Tvolcontrol-Tvolpredose)
其中，Tvolcontrol-Tvoltreated=對照組給藥後腫瘤終末體積-給藥組給藥後腫瘤終末體積；Tvolcontrol-Tvolpredose=對照組給藥後腫瘤終末體積-對照組給藥前腫瘤體積(第7天給藥前腫瘤體積)。
各組動物的體重，腫瘤體積，數據用均值±標準差(Mean±SEM)表示，按照(長×寬2)/2計算腫瘤體積。使用T-test來確定統計顯著性，<0.05的P值被視為在所有分析中具有統計顯著性。
1.5 實驗結果
實驗結果見下表2和圖1，表明受試藥物JS001在0.3mg/kg水平下對腫瘤生長有一定抑制作用；受試藥物索凡替尼在40mg/kg劑量水平下對腫瘤生長有一定抑制作用；與JS001(0.3mg/kg)、索凡替尼(40mg/kg)單藥相比，JS001(0.3mg/kg)聯合索凡替尼(40mg/kg)給藥具有統計學上更顯著地抑制腫瘤生長的作用。
實施例2 評價索凡替尼聯合特瑞普利單抗治療晚期實體瘤患者的療效和安全性的開放、單臂、多中心II期臨床研究
本研究是一項評價索凡替尼聯合特瑞普利單抗治療經標準治療失敗或無有效治療方法的晚期實體瘤患者的開放、單臂、多中心II期臨床研究。
2.1 研究目的
本研究的主要目的是評價索凡替尼聯合特瑞普利單抗治療晚期實體瘤患者的客觀緩解率(ORR)(RECIST1.1標準)和評價安全性導入部分患者的安全性和耐受性。
本研究的次要目的包括：(1)評價索凡替尼聯合特瑞普利單抗治療晚期實體瘤患者的ORR(irRECIST標準)，緩解持續時間(DoR)，無進展生存期(PFS)，疾病控制率(DCR)(RECIST1.1標準和irRECIST標準)和總生存期(overall survival，OS)；(2)評價索凡替尼聯合特瑞普利單抗治療晚期實體瘤患者(安全性導入部分以外)的安全性和耐受性；(3)評價索凡替尼聯合特瑞普利單抗在晚期實體瘤患者中的藥物代謝動力學(PK)；(4)評價索凡替尼聯合特瑞普利單抗在晚期實體瘤患者中的免疫原性；(5)檢測患者腫瘤組織標本中PD-L1表達情況，並進行相關療效分析(RECIST1.1標準和irRECIST標準)，為確定優勢人群提供參考。
以及探索性目的為研究藥效預測的生物標誌物以及耐藥機制。
2.2 研究原理
根據研究者手冊，特瑞普利單抗目前臨床研究的推薦施用劑量為240mg固定劑量，每三週給藥一次。索凡替尼單藥的推薦劑量為300mg，QD。在索凡替尼與特瑞普利單抗聯合的I期探索研究(NCT03879057)中，特瑞普利單抗仍為240mg固定劑量，每三週一次；索凡替尼探索了200mg、250mg和300mg，QD，共3個劑量組。其中在3例200mg組和6例250mg組中均未觀察到DLT，7例300mg組患者中觀察到1例DLT，為3級甲狀腺功能亢進，經過治療後恢復。而且3個劑量組也均顯示出一定的抗腫瘤療效。儘管3個劑量組患者安全性和耐受性均較好，且均為臨床有效劑量，但在相同的治療時間窗比較，250mg組療效更佳，不良反應較少。因此，結合臨床藥物安全性、耐受性、療效結果，本研究選擇聯合用藥劑量為：索凡替尼250mg，QD；特瑞普利單抗，240mg，靜脈滴注，每三週一次。
2.3 研究計劃
研究計劃入組約200例晚期實體瘤患者(以神經內分泌腫瘤約30-40例，膽道癌約10-20例、胃腺癌及胃食管結合部腺癌約10-20例，甲狀腺癌約10-20例、小細胞肺癌約10-20例，軟組織肉瘤約10-20例、子宮內膜癌約10-20例，食管鱗癌約10-20例，非小細胞肺癌約10~20例，包括安全性導入部分6例患者，均將接受每3週一個週期的索凡替尼聯合特瑞普利單抗聯合治療：索凡替尼250mg，QD，餐後口服+特瑞普利單抗，240mg，靜脈滴注，Q3W。
安全性導入部分計劃入組6例患者，該6例患者首次給藥後28天內(DLT觀察期)將由藥物安全評估委員會(SRC)對患者安全性進行評
估。只有當6例患者的DLT觀察期完成並經SRC確定安全性可耐受(
1/6受試者出現DLT)才能繼續入組。若安全性導入部分患者安全性評估不能耐受，藥物安全評估委員會(SRC)將根據該部分患者安全性評估及索凡替尼聯合特瑞普利單抗I期研究推薦採用索凡替尼200mg，每日1次(QD)，餐後口服+特瑞普利單抗，240mg，靜脈滴注，每3週一次(Q3W)；或其他新的聯合給藥劑量。
DLT定義：按照NCI CTCAE 5.0版評價標準，首次給藥後28天內(DLT觀察期)，經研究者判斷患者發生與索凡替尼和/或特瑞普利單抗相關的以下毒性反應將被定義為DLT：
1.非血液學毒性：
˙4級非血液學毒性；
˙3級非血液毒性，但是下述狀況除外：
˙噁心、嘔吐、腹瀉、便秘、乏力和電解質紊亂支持治療後7天內恢復至2級或以下；
˙用激素替代治療能充分控制的3級內分泌病變；
˙無臨床意義的3級藥物相關性實驗室檢查異常；
˙經藥物治療可以控制在收縮壓
140mmHg，且舒張壓
90mmHg的高血壓；
˙3級、4級輸液反應是否屬DLT由研究者及申辦方商討進行判斷。
2.血液性毒性：
˙4級單純性中性粒細胞減少，且持續時間>3天；
˙3級或4級發熱性中性粒細胞減少；
˙3級血小板減少伴出血傾向；
˙4級血小板減少；
˙4級的貧血。
3.任何危及生命的不良事件。
DLT可評價患者需滿足下列所有條件：
˙受試者在DLT觀察期內接受了至少1個週期的特瑞普利單抗和方案規定劑量的85%及以上的索凡替尼治療；DLT觀察期內發生的不良事件在還未被確認為DLT前沒有採取醫學干預(在DLT定義中允許治療的不良事件和方案規定建議治療的部分2級不良事件除外)；
˙完成了整個DLT觀察期的安全性評價或因出現DLT而提前退出。
不符合上述條件的患者需要入組新的受試者補充，以確保安全性導入部分至少有6名DLT可評價患者。
DLT觀察期間的患者若發生DLT可以基於研究者判斷是否接受後續研究藥物治療，具體根據方案規定的劑量調整原則進行減量(特瑞普利單抗不允許劑量調整)或停藥。
所有患者將接受索凡替尼聯合特瑞普利單抗的治療，直至疾病進展、死亡、毒性不可耐受、患者自願要求終止研究治療或撤回知情同意、開始新的抗腫瘤治療、妊娠、嚴重違反方案規定的研究流程、研究者基於患者最大利益而判定終止研究治療、失訪，以先發生者為準，但特瑞普利單抗治療時間最多為24個月。
研究期間，研究者將採用RECIST 1.1和irRECIST標準進行腫瘤評估，自首次用藥起每6週(±7天)進行1次腫瘤影像學評估，48週
後每12週(±7天)進行1次腫瘤影像學評估，直至疾病進展、死亡、毒性不可耐受或達到方案規定的其他終止研究治療的標準，以先發生者為準。首次出現CR或PR時，需在4週(±7天)後進行確認。
因疾病進展以外的任何原因(撤回知情同意或死亡除外)終止研究治療的患者，均仍應該按研究方案規定的訪視計劃至研究中心進行腫瘤評估，直至疾病進展、死亡、開始新的抗腫瘤治療、失訪、撤回知情同意、研究結束，以先發生者為準。如果患者在終止研究治療/退出研究前28天之內沒有進行腫瘤評價，應在終止研究治療/退出研究時進行一次腫瘤評價。
自終止研究治療(終止索凡替尼或特瑞普利單抗治療，以後發生者為準)為起點，每12週進行一次生存隨訪(電話隨訪)，同時記錄疾病進展之後的抗腫瘤治療，直至患者死亡、失訪、撤回知情同意、研究結束，以先發事件為準。
研究期間，從簽署知情同意書開始，至使用第一劑研究藥物前報告所有SAE(Severity Adverse Event，嚴重不良事件)；從第一次使用研究藥物開始直至研究藥物末次給藥(索凡替尼或特瑞普利單抗末次給藥，以後發生者為準)後90天內或開始新的抗腫瘤治療之前，記錄所有AE，報告SAE(包括方案規定的特殊不良事件)；末次給藥90天後或開始新的抗腫瘤治療到研究結束，只報告研究者確認與研究藥物相關的SAE。所有AE將NCI CTCAE 5.0版進行分級。所有SAE將隨訪至不良事件恢復到基線狀態、研究者判斷已處於穩定狀態、患者開始新的抗腫瘤治療、失訪、撤回知情同意、死亡，以先發事件為準。
本研究分為3個時期：篩選期，治療期和隨訪期，見表3。
患者在以下5種情況下試驗結束：
1)患者撤回知情同意並且拒絕繼續提供信息；
2)篩選失敗；
3)死亡；
4)患者失訪；
5)整個臨床研究節束。
2.4 研究人群
北京大學腫瘤醫院、復旦大學附屬腫瘤醫院等約16家國內研究中心。
研究目標人群是經組織學或細胞學確診的，經標準治療失敗(治療後疾病進展或治療毒副作用不可耐受)、無標準治療方法或無法接受標準治療，且不能手術切除或轉移性晚期實體瘤患者(以神經內分泌腫瘤、膽道癌、胃癌、甲狀腺癌、小細胞肺癌、軟組織肉瘤、子宮內膜癌、食管癌、非小細胞肺癌等腫瘤為主)。
對既往抗種瘤系統治療的要求：
1)經組織學或細胞學確診的不能手術切除或轉移性晚期實體瘤患者(以神經內分泌腫瘤、膽道癌、胃癌、甲狀腺癌、小細胞肺癌、軟組織肉瘤、子宫內膜癌、食管癌、非小細胞肺癌等腫瘤為主)；
2)經標準治療失敗(治療後疾病進展或治療毒副作用不可耐受)、無標準治療方法或無法接受標準治療的患者；非小細胞肺癌為既往未接受過系統性抗腫瘤治寮；
3)明確有符合實體瘤療效評價標準(RECIST 1.1標準)要求的可測量病灶；如果既往接受過局部治療(放療、消融、血管介入等)的病灶是唯一病灶，則必須有該病灶疾病進展的明確影像學依據；
2.5 治療方案
研究期間，索凡替尼與特瑞普利單抗聯合用藥當日，建議先口服索凡替尼，接著靜脈滴注特瑞普利單抗。所有患者將接受索凡替尼和特瑞普利單抗治療，3週為一個治療週期，直至疾病進展、死亡、患者自願要求終止研究治療、毒性不可耐受、開始新的抗腫瘤治療、妊娠、嚴重違反方案規定的研究流程、研究者基於患者最大利益而判定終止研究治療、失訪，以先發生者為準，但特瑞普利單抗治療時間最長為24個月。
索凡替尼：250mg，早餐後1小時內口服，每日一次連續給藥。
在研究過程中，應盡最大努力保證患者根據研究方案用藥。如果患者在早晨漏服藥物，可以在同一天晚上10點前任何時候補服。但是如果患者錯過服用規定的藥物，且未能在當天補服，則必須在下一次時按規定服藥，但漏服的藥物將不需再補服。漏服的藥物必須報告給研究者，
並記錄在CRF上。如果患者在服藥後發生嘔吐，不建議補服藥物，除非看到完整膠囊。
試驗期間應避免劇烈運動；患者應避免飲用高濃度的葡萄柚汁以及食用葡萄柚及含此成分的飲料。
特瑞普利單抗：240mg，靜脈滴注，Q3W，首次靜脈輸注時間至少60分鐘。如果第一次輸注耐受性良好，則第二次輸注的時間可以縮短到30分鐘。如果患者對30分鐘的輸注也具有良好的耐受性，後續所有輸注均可在30分鐘完成。不得採用靜脈推注或單次快速靜脈注射給藥。
藥物的劑型和規格見表4。
2.6 劑量調整
2.6.1 索凡替尼
當治療期間出現藥物毒性副反應時，可進行劑量下調，但每個病人劑量下調次數不能超過2次，最低劑量水平可下調至150mg/天。劑量下調後不能回調至上一劑量水平。
為使毒性恢復，如沒有另行規定，一般最多可暫停治療28天，停藥超過28天毒性不能恢復至1級或基線的，視為不耐受，永久停用索凡替尼。
2.6.2 特瑞普利單抗
特瑞普利單抗治療期間研究者根據患者的安全性和耐受性可能需要暫停給藥或永久停藥，不建議增加或減少劑量。最長允許12週的藥物暫停，自上一次給藥時間計算。如果在每3週一個週期的特瑞普利單抗治療期間發生延遲，則所有未來給藥日均將延遲，以確保特瑞普利單抗治療週期之間的給藥間隔在21±3天。當需要延遲給藥的患者符合恢復給藥標準時，可恢復研究給藥。無論是否有延遲給藥，所有患者的腫瘤評估應該按方案要求繼續進行。如經過12週的暫停，患者仍未達到重新給藥標準，則需永久性終止特瑞普利單抗研究治療。對於達到永久停止治療標準的患者，如果重新開始特瑞普利單抗的治療，研究者應與申辦方討論並充分考慮患者的獲益並且免疫相關的不良事件已經完全恢復。
2.7 樣本量計算及統計學分析：
2.7.1 樣本量的計算：
計劃入組200例左右腫瘤療效可評估的晚期實體瘤患者(神經內分泌腫瘤約30-40例，膽道癌約10-20例，胃腺癌及胃食管結合部腺癌約10-20例，甲狀腺癌約10-20例，小細胞肺癌約10-20例，軟組織肉瘤約10-20例，子宮內膜癌約10-20例和食管鱗癌約10-20例、非小細胞
肺癌約10~20例，其中既往接受過免疫治療的上述腫瘤患者約占20例)。實際樣本量可能會根據索凡替尼聯合特瑞普利單抗研究的進展做適當的調整。
2.7.2 統計學分析方法：
本研究結果主要採用描述性統計方法。計量資料列出人數、均數、標準差、中位數、最大值、最小值。計數資料和等級資料列出頻數和百分比。
2.7.3 有效性分析：
腫瘤療效相關指標的分析將主要基於腫瘤療效可評估人群，定義為所有使用過研究藥物，基線有可測量病灶，並且基線後至少有一次腫瘤評估的患者。基於腫瘤療效可評估人群分別計算ORR和DCR，並採用Clopper-pearson法計算95%精確置信區間(CI)。此外，還將基於ITT集對腫瘤療效指標做支持性分析。ITT(Intention-to-Treat，意向性治療)集定義為所有接受過至少一次研究藥物治療的患者。對於PFS和OS的分析將基於ITT集。對於事件發生時間性變量包括DoR、PFS和OS，如果數據允許，將採用Kaplan-Meier法估算中位值、四分位數及其95% CI，以及感興趣時間點上的PFS概率和OS概率。
考慮以上分析將在不同的PD-L1表達人群中重複。
2.7.4 安全性分析：
安全性分析將基於ITT集。安全性評價包括不良事件、嚴重不良事件、實驗室檢查結果的改變、生命體征的改變、心電圖、左室射血分數和ECOG評分等。不良事件將根據NCI CTCAE5.0進行分級。用國際
醫學用語詞典(MedDRA)對不良事件編碼。根據人體系統器官分類和相應的首選術語總結不良事件的數量以及發生頻率。對於實驗室檢查結果、生命體征、心電圖、左室射血分數和ECOG，將比較治療前後的變化。對有臨床意義的異常值將列表顯示。
2.7.5 藥物代謝動力學分析：
所有使用過研究藥物，至少有一次PK採樣和分析，並且沒有發生對PK數據有影響的重要方案偏離的患者將納入PK分析(即PK分析集)。將採用非房室模型，藉由Winnolin軟件分析血藥濃度數據，計算相關的PK參數，主要包括：t1/2、Tmax、Cmax、AUC0-∞、AUC0-t、CL/F、VZ/F等。對血藥濃度數據和PK參數將採用合適的統計表格和圖形來描述。
2.7.6 免疫原性分析：
計算特瑞普利單抗抗藥抗體(ADA)和中和抗體(NAb)的陽性率，採用描述性統計分析做匯總。
2.7.7 生物標誌物分析：
將提供生物標誌物與疾病預後可能相關的描述性統計學分析結果，結果將在單獨的報告中列出。
2.8 研究結果
2.8.1 安全性小結
本發明的索凡替尼與特瑞普利單抗的藥物組合在此項臨床試驗中，截止2020年2月25日共入組了3名實體瘤患者，均已度過DLT觀察期且未觀察到DLT。截止目前均未發生CTCAE 2級以上不良事件，
未觀察到任何意外的安全信號(不良事件)，具有良好的耐受性。部分患者(2例)接受治療後達到部分緩解，顯示出優異的抗腫瘤活性。
2.8.2 安全性分析結果
本發明的索凡替尼與特瑞普利單抗的藥物組合在此項臨床試驗中，截止2020年12月31日共入組了157例實體瘤受試者，96.8%的受試者發生了至少一次不良事件；42.7%的受試者發生
3級(CTCAE v5.0)不良事件，其中33.8%的受試者發生
3級(CTCAE v5.0)治療相關的不良事件；26.1%的受試者發生嚴重不良事件，其中治療相關的嚴重不良事件發生率為15.3%。未觀察到任何意外的安全信號(不良事件)，具有良好的耐受性。不同瘤種和/或隊列的安全性分析結果詳見下表6。
2.8.3 有效性分析結果
在ITT集人群中，截止到2020年12月31，共139例受試者接受過療效評估，其中20例神經內分泌癌，19例神經內分泌瘤，20例食管鱗癌，18例膽道癌，19例小細胞肺癌，8例甲狀腺癌，14例軟組織肉瘤，15例胃腺癌及胃食管結合部腺癌，6例子宮內膜癌。根據RECIST 1.1標準，研究者評估的的最佳療效評價見表7。
總體療效評價：
139例接受過療效評估的受試者中，有1例受試者達到完全緩解(CR)，有27例受試者為部分緩解(PR)，其中有20例受試者為確認的部分緩解(PR)，75例受試者最佳療效為疾病穩定(SD)，1例受試者無法評估，ORR和確認ORR分別為20.1%(95% CI 13.8%-27.8%)和15.1%(95% CI 13.8%-27.8%)，DCR為74.8%(95% CI 66%-81.2%)。
各亞組療效評價：
接受過療效評估的20例神經內分泌癌受試者中，有5例受試者達到部分緩解(PR)，其中有4例受試者為確認部分緩解(PR)，9例受試者最佳療效為疾病穩定(SD)，ORR和確認ORR分別為25.0%(95% CI 8.7%-49.1%)和20.0%(95% CI 5.7%-43.7%)，DCR(95% CI)為70.0%(95%CI 45.7%-88.1%)。
接受過療效評估的19例神經內分泌瘤受試者中，有1例受試者達到確認的部分緩解(PR)，16例受試者最佳療效為疾病穩定(SD)，確認ORR為5.3%(95% CI 0.1%-26.0%)，DCR為89.5%(95% CI 66.9%-98.7%)。
接受過療效評估的20例食管鱗癌受試者中，有1例受試者達到確認的完全緩解(CR)，有5例受試者達到部分緩解(PR)，其中有4例受試者為確認部分緩解(PR)，6例受試者最佳療效為疾病穩定(SD)，ORR和確認ORR分別為30.0%(95% CI 11.9%-54.3%)和25.0%(95% CI 8.7%-49.1%)，DCR為60.0%(95% CI 36.1%-80.9%)。
接受過療效評估的18例膽道癌受試者中，有3例受試者達到確認部分緩解(PR)，8例受試者最佳療效為疾病穩定(SD)，確認ORR為16.7%(95% CI 3.58%-41.4%)，DCR為61.1%(95% CI 35.8%-82.7%)。
接受過療效評估的19例小細胞肺癌受試者中，有3例受試者達到部分緩解(PR)，其中有2例受試者為確認部分緩解(PR)，15例受試者最佳療效為疾病穩定(SD)，ORR和確認ORR分別為15.8%(95% CI 3.38%-39.6%)和10.5%(1.3%-33.1%)，DCR為94.7%(95% CI 74%-99.9%)。
接受過療效評估的8例甲狀腺癌受試者中，有2例受試者達到確認部分緩解(PR)，5例受試者最佳療效為疾病穩定(SD)，確認ORR為
25.0%(95% CI 3.2%-65.1%)，DCR為87.5%(95% CI 47.4%-99.7%)。接受過療效評估的14例軟組織肉瘤受試者中，有1例受試者達到確認部分緩解(PR)，8例受試者最佳療效為疾病穩定(SD)，確認ORR為7.1%(95% CI 0.2%-33.9%)，DCR為64.3%(95% CI 35.1%-87.2%)。
接受過療效評估的15例胃腺癌及胃食管結合部腺癌受試者中，有5例受試者達到部分緩解(PR)，其中有2例受試者為確認部分緩解(PR)，6例受試者最佳療效為疾病穩定(SD)，ORR和確認ORR分別為33.3%(95% CI 11.8%-61.6%)和13.3%(1.7%-40.5%)，DCR為73.3%(95% CI 44.9%-92.2%)。
接受過療效評估的6例子宮內膜癌受試者中，有2例受試者達到部分緩解(PR)，其中有1例受試者為確認部分緩解(PR)，2例受試者最佳療效為疾病穩定(SD)，ORR和確認ORR分別為33.3%(95% CI 4.3%-77.7%)和16.7%(0.4%-64.1%)，DCR為66.7%(95% CI 22.3%-95.7%)。
<110> 和記黃埔醫藥(上海)有限公司(HUTCHISON MEDIPHARMA LIMITED) 上海君實生物醫藥科技股份有限公司(SHANGHAI JUNSHI BIOSCIENCES CO.,LTD.)
<120> 抗PD-1抗體和多受體酪胺酸激酶抑制劑的藥物組合及其使用方法
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Claims (15)
- 一種藥物組合產品，其包含(i)抗PD-1抗體或其抗原結合片段，與(ii)多受體酪胺酸激酶抑制劑或其藥学上可接受的鹽，其中該抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含胺基酸序列分别如SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6所示的輕鏈互補決定區LCDR1、LCDR2和LCDR3，以及胺基酸序列分别如SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3所示的重鏈互補決定區HCDR1、HCDR2和HCDR3。
- 如請求項1所述的藥物組合產品，其中該抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區VH和輕鏈可變區VL，其中重鏈可變區包含與SEQ ID NO：7的序列相同或與其具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高同一性的胺基酸序列，且輕鏈可變區包含與SEQ ID NO：8的序列相同或與其具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高同一性的胺基酸序列。
- 如請求項1所述的藥物組合產品，其中該抗PD-1抗體或其抗原結合片段包含與SEQ ID NO：9的序列相同或與其具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高同一性的重鏈胺基酸序列，和與SEQ ID NO：10的序列相同或與其具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更高同一性的輕鏈胺基酸序列。
- 如請求項1至3中任一項所述的藥物組合產品，其中該多受體酪胺酸激酶抑制劑至少抑制以下兩種或兩種以上受體的酪胺酸激酶活 性：(1)VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3中的一個、兩個或三個，(2)FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4中的一個、兩個、三個或四個；和(3)CSF1R。
- 如請求項4所述的藥物組合產品，其中該多受體酪胺酸激酶抑制劑可同時抑制受體VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、FGFR1和CSF1R的酪胺酸激酶活性。
- 如請求項5所述的藥物組合產品，其中該多受體酪胺酸激酶抑制劑為索凡替尼。
- 如請求項1至6中任一項所述的藥物組合產品，其中(i)抗PD-1抗體或其抗原結合片段的單次施用劑量選自約1mg/kg至約5mg/kg個體體重，例如1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg個體體重，或選自約120mg至約480mg固定劑量，优選為120mg、240mg、360mg或480mg；和/或(ii)多受體酪胺酸激酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽的單次施用劑量選自約150至約350mg固定劑量，例如150mg、200mg、250mg、300mg或350mg。
- 如請求項1至7中任一項所述的藥物組合產品，其中(i)抗PD-1抗體或其抗原結合片段的给藥頻率為每週一次，每兩週一次、每三週一次、每四週一次或每五週一次，优選為每三週一次；和/或(ii)多受體酪胺酸激酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽的給藥頻率為每天兩次、每天一次、每兩天一次或每三天一次，較佳為每天一次。
- 如請求項1至8中任一項所述的藥物組合產品，其中(i)抗PD-1抗體或其抗原結合片段的單次施用劑量為1mg/kg個體體重、2mg/kg個體體重、3mg/kg個體體重、或240mg固定劑量，較佳為240mg固定劑量，以每三週一次(Q3W)施用；和/或(ii)多受體酪胺酸激酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽的單次施用劑量為200mg、250mg或300mg，較佳為250mg，以每天一次(QD)连续施用。
- 如請求項1至9中任一項所述的藥物組合產品，其中(i)抗PD-1抗體或其抗原結合片段以液體劑型例如注射劑，經胃腸外途徑例如經靜脈输注施用；和/或(ii)多受體酪胺酸激酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽可以經胃腸內途徑或胃腸外途徑施用，例如以固體劑型，例如胶囊或片劑形式經口服施用。
- 如請求項1至10中任一項所述的藥物組合產品，其中該藥物組合產品中的(i)和/或(ii)的給藥週期可以為一週、二週、三週、一個月、兩個月、三個月、四個月、五個月、半年或更長時間，任選地，每個給藥週期的時間可以相同或不同，且每個給藥週期之間的間隔可以相同或不同。
- 如請求項1至11中任一項所述的藥物組合產品，其用於在有需要的個體中預防或治療癌症，其中該癌症為實體瘤，選自神經內分泌腫瘤(例如：神經內分泌瘤；神經內分泌癌；胰腺神經內分泌瘤(pNET)；非胰腺神經內分泌瘤，如肺類癌瘤、胃類癌瘤、十二指腸類癌瘤、空腸類癌瘤、回腸類癌瘤、結腸類癌瘤及直腸類癌瘤)、膽道癌、胃癌(例如胃腺癌及胃食管結合部腺癌)、甲狀腺癌、肺癌(例如非小細胞肺癌、肺鳞狀細胞癌和小細胞肺癌)、軟組織肉瘤、子宫內膜癌、結直腸癌、乳腺癌、膀胱癌、 腎透明細胞癌、頭部/頸部鳞狀細胞癌、惡性黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和食管癌(例如食管鱗癌)；或者該癌症為血液惡性腫瘤，選自白血病或淋巴瘤。
- 一種預防或治療癌症的方法，該方法包括向有需要的個體施用有效量的如請求項1至11中任一項所述的藥物組合產品，其中該癌症為實體瘤，選自神經內分泌腫瘤(例如：神經內分泌瘤；神經內分泌癌；胰腺神經內分泌瘤(pNET)；非胰腺神經內分泌瘤，如肺類癌瘤、胃類癌瘤、十二指腸類癌瘤、空腸類癌瘤、回腸類癌瘤、結腸類癌瘤及直腸類癌瘤)、膽道癌、胃癌(例如胃腺癌及胃食管結合部腺癌)、甲狀腺癌、肺癌(例如非小細胞肺癌、肺鳞狀細胞癌和小細胞肺癌)、軟組織肉瘤、子宫內膜癌、結直腸癌、乳腺癌、膀胱癌、腎透明細胞癌、頭部/頸部鳞狀細胞癌、惡性黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和食管癌(例如食管鱗癌)；或者該癌症為血液惡性腫瘤，選自白血病或淋巴瘤。
- 一種藥盒，其包含如請求項1至11中任一項所定述的藥物組合產品，較佳地該藥盒包含一個或多個單次藥物劑量單元。
- 如請求項14所述的藥盒，其包含：(1)一個或多個單次藥物劑量單元，該單次藥物劑量單元包含約120mg至約480mg，例如120mg、240mg、360mg或480mg，較佳240mg劑量的抗PD-1抗體或其抗原結合片段；和/或(2)一個或多個單次藥物劑量單元，該單次藥物劑量單元包含約150mg至約350mg，例如150mg、200mg、250mg、300mg或350mg，較佳250mg劑量的多受體酪胺酸激酶抑制劑或其藥學上可接受的鹽。
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