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TW202140018A - 含有尿嘧啶衍生物化合物之抗腫瘤效果增強劑 - Google Patents

含有尿嘧啶衍生物化合物之抗腫瘤效果增強劑 Download PDF

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TW202140018A
TW202140018A TW110105559A TW110105559A TW202140018A TW 202140018 A TW202140018 A TW 202140018A TW 110105559 A TW110105559 A TW 110105559A TW 110105559 A TW110105559 A TW 110105559A TW 202140018 A TW202140018 A TW 202140018A
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田中望
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日商大鵬藥品工業股份有限公司
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Abstract

本發明提供一種表現明顯優異之抗腫瘤效果，且副作用較少之腫瘤之治療方法。 本發明之5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑之抗腫瘤效果增強劑係以(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽作為有效成分。

Description

含有尿嘧啶衍生物化合物之抗腫瘤效果增強劑
本發明係關於一種使用具有去氧尿苷三磷酸酶(dUTPase)阻礙作用之尿嘧啶衍生物化合物之抗腫瘤效果增強劑及抗腫瘤劑。
為了治療腫瘤，已知不僅要阻礙活體內之單一靶標，亦要同時阻礙複數個靶標。為了同時阻礙複數個靶標，多藉由組合複數種阻礙不同靶標之化合物服用，或提供預先組合此種化合物而成之合劑進行。但是，現狀為複數種化合物之組合方法存在無限種，並且其大多數會使毒性、副作用增強，不適於腫瘤之治療，而不得不於研究開發之過程中放棄。 進而，於存在兩種以上不同之阻礙相同靶標之化合物時，於將該等分別與阻礙其他靶標之化合物組合之情形時，可以說其效果或副作用通常於兩種以上不同之化合物之間顯示無法相互類推之行為。因此，實際狀況為組合具有抗腫瘤效果之化合物服用或提供合劑非常困難。
已知DNA甲基化為抑制基因表現之基因表現調節機制之一。又，關於腫瘤，確認了藉由高度之DNA甲基化來抑制原先腫瘤之增殖之基因表現抑制，期待DNA甲基化之阻礙對於腫瘤之治療有用。 DNA甲基轉移酶(DNMT)係參與DNA之甲基化之蛋白，其阻礙會抑制DNA之甲基化。因此，期待利用DNA甲基轉移酶阻礙劑(DNMTi)來治療腫瘤。關於DNA甲基轉移酶阻礙劑，作為具有胞苷骨架者，已知5-氟-2'-去氧胞苷(FdCyd)、5-氮雜-2'-去氧胞苷(地西他濱(Decitabine)；5-AZA-CdR)、4-去氧尿苷(Zebularine)、鳥地西他濱(Guadecitabine；SGI-110)、阿紮胞苷(Azacytidine)等，作為不具有胞苷骨架者，已知普魯卡因胺、RG-108、SGI-1027等(非專利文獻1)。期待該等阻礙DNA甲基轉移酶之藥劑對造血系統腫瘤(急性骨髓性白血病(AML)、骨髓化生不良症候群(MDS)、多發性骨髓瘤(MM)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性淋巴球性白血病(ALL)等)、實體癌(乳癌、肺癌、大腸癌、肝癌、胰臟癌、前列腺癌、食管癌、頭頸癌、腎癌、皮膚癌、骨腫瘤、軟組織腫瘤等)等之治療效果(非專利文獻2)，一些化合物實施了臨床試驗，一些化合物已作為醫藥品獲得了承認(非專利文獻3)。
但是，具有胞苷骨架之DNA甲基轉移酶阻礙劑容易因胞苷去胺酶(CDA)之酵素活性而變為尿苷骨架，而使DNA甲基轉移酶阻礙活性失活(非專利文獻4)。因此，於腫瘤之治療中，於使用具有胞苷骨架之DNA甲基轉移酶阻礙劑時，提倡同時將胞苷去胺酶作為進一步之治療靶標，提出組合DNA甲基轉移酶阻礙劑及胞苷去胺酶阻礙劑(CDAi)使用。作為胞苷去胺酶阻礙劑，已知四氫尿苷(Tetrahydrouridine；THU)、西屈嘧啶(Cedazuridine；CDZ)、去氧THU、ER-876437、ER-876400等(非專利文獻1)。目前，已經實施了併用地西他濱及西屈嘧啶(ASTX727)、併用5-氟-2'-去氧胞苷及四氫尿苷等之臨床試驗。
但是，提示：作為抗腫瘤性主劑之DNA甲基轉移酶阻礙劑即便藉由胞苷去胺酶阻礙劑避免於體內分解而到達腫瘤，亦會同時誘導DNA甲基轉移酶阻礙劑本身被帶入至腫瘤細胞相關之轉運體(ENT1)及掌管之後之活化之去氧胞苷激酶(DCK)之減少、進而胞苷去胺酶之上升，而使阻礙DNA甲基轉移酶之藥劑自身之效果降低(非專利文獻5及6)。實際上，已經實施了許多DNA甲基轉移酶阻礙劑之單獨之臨床試驗、併用DNA甲基轉移酶阻礙劑及胞苷去胺酶阻礙劑之臨床試驗，但其臨床效果有限(非專利文獻7)。又，於阿紮胞苷之臨床試驗中觀察到噁心(nausea)、嘔吐(vomiting)、下痢(diarrhea)、肝毒性(hepatotoxicity)(非專利文獻8)，此外於併用5-氟-2'-去氧胞苷及四氫尿苷之臨床試驗中，試驗開始早期便確認到結腸炎(colitis)、伴隨肝酵素上升(elevations in liver enzymes)之倦怠感(fatigue)、血小板減少(thrombocytopenia)、白血球減少(leukopenia)、伴隨消化道損傷(gastrointestinal toxicities)之嗜中性球減少(neutropenia)等作為劑量限制毒性(非專利文獻9)，該等副作用阻止了DNA甲基轉移酶阻礙劑之臨床效果所需之暴露或其持續，成為臨床上之課題。
另一方面，(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺(以下，亦稱為「化合物1」)或其藥學上容許之鹽亦被稱為TAS-114，可阻礙去氧尿苷三磷酸酶，其結果，作為對核酸代謝拮抗劑之一之FU(Fluorouracil，氟尿嘧啶)系抗腫瘤劑增強其抗腫瘤效果之化合物而為人所知(專利文獻1)。 但是，此前並不存在明示或者暗示併用具有去氧尿苷三磷酸酶阻礙活性之尿嘧啶衍生物化合物及DNA甲基轉移酶阻礙劑，以及併用具有去氧尿苷三磷酸酶阻礙活性之尿嘧啶衍生物化合物、DNA甲基轉移酶阻礙劑及胞苷去胺酶阻礙劑的文獻。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2011/065541號 [非專利文獻]
[非專利文獻1]Biomolecules. 2017; 7: 3 [非專利文獻2]Biomark Res. 2017; 5: 1 [非專利文獻3]Br J Cancer. 2018; 118: 1062 - 1073 [非專利文獻4]Anticancer Res. 2013; 33: 2989 - 2996 [非專利文獻5]Oncol Lett. 2015; 10: 761 - 767 [非專利文獻6]PLoS One. 2011; 6 (8): e23372 [非專利文獻7]Epigenomics. 2010; 2 (1): 71 - 86 [非專利文獻8]Pharmaceuticals 2010, 3, 2022 - 2044 [非專利文獻9]Cancer Chemother Pharmacol. 2015; 75: 537 - 546
[發明所欲解決之問題]
本發明之課題在於提供一種表現明顯優異之抗腫瘤效果，且副作用較少之腫瘤之治療方法。 [解決問題之技術手段]
本發明人為了解決上述問題，反覆進行銳意研究，結果發現，若將作為具有去氧尿苷三磷酸酶阻礙活性之尿嘧啶衍生物之化合物1與具有胞苷骨架之DNA甲基轉移酶阻礙劑中之5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑併用，則可增強併用5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑之抗腫瘤效果，同時抑制副作用，從而完成了本發明。
即，本發明提供以下之發明[1]～[6]。 [1]一種抗腫瘤劑之效果增強劑，該抗腫瘤劑併用5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑，且該抗腫瘤劑之效果增強劑以(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽作為有效成分。 [2]一種抗腫瘤劑，其係組合(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑而成。 [3]一種套組製劑，其係用於與5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑併用投予者，包括(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽及使用說明書，且 該使用說明書中記載有對於應當應用之患者，併用投予(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑。 [4]一種抗腫瘤劑，其係組合5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑而成，用於與(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽併用投予。 [5]一種含胞苷去胺酶阻礙劑之抗腫瘤劑，其用於與(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽及5-氟-2'-去氧胞苷併用投予。 [6]一種含5-氟-2'-去氧胞苷之抗腫瘤劑，其用於與(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽及胞苷去胺酶阻礙劑併用投予。
又，本發明提供以下之發明[7]～[15]。 [7]如[1]至[6]中任一項所記載之劑，其中胞苷去胺酶阻礙劑為四氫尿苷或西屈嘧啶。 [8]如[1]至[7]中任一項所記載之劑，其中(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑係經口投予。 [9]如[8]所記載之劑，其中(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑之莫耳比為1：0.0001～10000：0.0001～10000。 [10]如[8]所記載之劑，其中胞苷去胺酶阻礙劑為四氫尿苷，且(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及四氫尿苷之莫耳比為1：0.046～0.46：7.5～75。 [11]如[8]所記載之劑，其中胞苷去胺酶阻礙劑為西屈嘧啶，且(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及西屈嘧啶之莫耳比為1：0.046～0.46：0.42～4.2。 [12]如[1]至[7]中任一項所記載之劑，其中(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽係經口投予，5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑係注射投予。 [13]如[12]所記載之劑，其中(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑之莫耳比為1：0.0001～10000：0.0001～10000。 [14]如[12]所記載之劑，其中胞苷去胺酶阻礙劑為四氫尿苷，且(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及四氫尿苷之莫耳比為1：0.012～0.12：1.5～15。 [15]如[12]所記載之劑，其中胞苷去胺酶阻礙劑為西屈嘧啶，且(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及西屈嘧啶之莫耳比為1：0.012～0.12：0.11～1.1。
又，本發明提供以下之發明[16]～[20]。 [16]一種(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽之用途，用於製造併用5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑之抗腫瘤劑之效果增強劑。 [17]一種(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽之用途，用於製造與5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑組合而成之抗腫瘤劑。 [18]一種5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑之組合之用途，用於製造用以與(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽併用投予之抗腫瘤劑。 [19]一種胞苷去胺酶阻礙劑之用途，用於製造用以與(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽及5-氟-2'-去氧胞苷併用投予之抗腫瘤劑。 [20]一種5-氟-2'-去氧胞苷之用途，用於製造用以與(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽及胞苷去胺酶阻礙劑併用投予之抗腫瘤劑。
又，本發明提供以下之發明[21]～[29]。 [21]如[16]至[20]中任一項所記載之用途，其中胞苷去胺酶阻礙劑為四氫尿苷或西屈嘧啶。 [22]如[16]至[21]中任一項所記載之用途，其中(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑係經口投予。 [23]如[22]所記載之用途，其中(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑之莫耳比為1：0.0001～10000：0.0001～10000。 [24]如[22]所記載之用途，其中胞苷去胺酶阻礙劑為四氫尿苷，且(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及四氫尿苷之莫耳比為1：0.046～0.46：7.5～75。 [25]如[22]所記載之用途，其中胞苷去胺酶阻礙劑為西屈嘧啶，且(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及西屈嘧啶之莫耳比為1：0.046～0.46：0.42～4.2。 [26]如[16]至[21]中任一項所記載之用途，其中(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽係經口投予，5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑係注射投予。 [27]如[26]所記載之用途，其中(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑之莫耳比為1：0.0001～10000：0.0001～10000。 [28]如[26]所記載之用途，其中胞苷去胺酶阻礙劑為四氫尿苷，且(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及四氫尿苷之莫耳比為1：0.012～0.12：1.5～15。 [29]如[26]所記載之用途，其中胞苷去胺酶阻礙劑為西屈嘧啶，且(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及西屈嘧啶之莫耳比為1：0.012～0.12：0.11～1.1。
又，本發明提供以下之發明[30]～[39]。 [30]一種(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽，其用於與5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑併用來增強抗腫瘤效果。 [31]如[30]所記載之(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽，其中胞苷去胺酶阻礙劑為四氫尿苷或西屈嘧啶。 [32]如[30]或[31]所記載之(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽，其中(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑係經口投予。 [33]如[32]所記載之(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽，其中(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑之莫耳比為1：0.0001～10000：0.0001～10000。 [34]如[32]所記載之(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽，其中胞苷去胺酶阻礙劑為四氫尿苷，且(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及四氫尿苷之莫耳比為1：0.046～0.46：7.5～75。 [35]如[32]所記載之(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽，其中胞苷去胺酶阻礙劑為西屈嘧啶，且(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及西屈嘧啶之莫耳比為1：0.046～0.46：0.42～4.2。 [36]如[30]或[31]所記載之(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽，其中(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽係經口投予，5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑係注射投予。 [37]如[36]所記載之(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽，其中(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑之莫耳比為1：0.0001～10000：0.0001～10000。 [38]如[36]所記載之(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽，其中胞苷去胺酶阻礙劑為四氫尿苷，且(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及四氫尿苷之莫耳比為1：0.012～0.12：1.5～15。 [39]如[36]所記載之(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽，其中胞苷去胺酶阻礙劑為西屈嘧啶，且(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及西屈嘧啶之莫耳比為1：0.012～0.12：0.11～1.1。
又，本發明提供以下之發明[40]～[49]。 [40]一種(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑之組合，其用於治療腫瘤。 [41]如[40]所記載之組合，其中胞苷去胺酶阻礙劑為四氫尿苷或西屈嘧啶。 [42]如[40]或[41]所記載之組合，其中(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑係經口投予。 [43]如[42]所記載之組合，其中(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑之莫耳比為1：0.0001～10000：0.0001～10000。 [44]如[42]所記載之組合，其中胞苷去胺酶阻礙劑為四氫尿苷，且(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及四氫尿苷之莫耳比為1：0.046～0.46：7.5～75。 [45]如[42]所記載之組合，其中胞苷去胺酶阻礙劑為西屈嘧啶，且(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及西屈嘧啶之莫耳比為1：0.046～0.46：0.42～4.2。 [46]如[40]或[41]所記載之組合，其中(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽係經口投予，5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑係注射投予。 [47]如[46]所記載之組合，其中(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑之莫耳比為1：0.0001～10000：0.0001～10000。 [48]如[46]所記載之組合，其中胞苷去胺酶阻礙劑為四氫尿苷，且(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及四氫尿苷之莫耳比為1：0.012～0.12：1.5～15。 [49]如[46]所記載之組合，其中胞苷去胺酶阻礙劑為西屈嘧啶，且(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及西屈嘧啶之莫耳比為1：0.012～0.12：0.11～1.1。
又，本發明提供以下之發明[50]～[59]。 [50]一種5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑之組合，其用於與(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽併用來治療腫瘤。 [51]如[50]所記載之組合，其中胞苷去胺酶阻礙劑為四氫尿苷或西屈嘧啶。 [52]如[50]或[51]所記載之組合，其中(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑係經口投予。 [53]如[52]所記載之組合，其中(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑之莫耳比為1：0.0001～10000：0.0001～10000。 [54]如[52]所記載之組合，其中胞苷去胺酶阻礙劑為四氫尿苷，且(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及四氫尿苷之莫耳比為1：0.046～0.46：7.5～75。 [55]如[52]所記載之組合，其中胞苷去胺酶阻礙劑為西屈嘧啶，且(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及西屈嘧啶之莫耳比為1：0.046～0.46：0.42～4.2。 [56]如[50]或[51]所記載之組合，其中(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽係經口投予，5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑係注射投予。 [57]如[56]所記載之組合，其中(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑之莫耳比為1：0.0001～10000：0.0001～10000。 [58]如[56]所記載之組合，其中胞苷去胺酶阻礙劑為四氫尿苷，且(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及四氫尿苷之莫耳比為1：0.012～0.12：1.5～15。 [59]如[56]所記載之組合，其中胞苷去胺酶阻礙劑為西屈嘧啶，且(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及西屈嘧啶之莫耳比為1：0.012～0.12：0.11～1.1。
又，本發明提供以下之發明[60]～[69]。 [60]一種胞苷去胺酶阻礙劑，其用於與(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽及5-氟-2'-去氧胞苷併用來治療腫瘤。 [61]如[60]所記載之胞苷去胺酶阻礙劑，其中胞苷去胺酶阻礙劑為四氫尿苷或西屈嘧啶。 [62]如[60]或[61]所記載之胞苷去胺酶阻礙劑，其中(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑係經口投予。 [63]如[62]所記載之胞苷去胺酶阻礙劑，其中(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑之莫耳比為1：0.0001～10000：0.0001～10000。 [64]如[62]之胞苷去胺酶阻礙劑，其中胞苷去胺酶阻礙劑為四氫尿苷，且(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及四氫尿苷之莫耳比為1：0.046～0.46：7.5～75。 [65]如[62]所記載之胞苷去胺酶阻礙劑，其中胞苷去胺酶阻礙劑為西屈嘧啶，且(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及西屈嘧啶之莫耳比為1：0.046～0.46：0.42～4.2。 [66]如[60]或[61]所記載之胞苷去胺酶阻礙劑，其中(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽係經口投予，5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑係注射投予。 [67]如[66]所記載之胞苷去胺酶阻礙劑，其中(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑之莫耳比為1：0.0001～10000：0.0001～10000。 [68]如[66]所記載之胞苷去胺酶阻礙劑，其中胞苷去胺酶阻礙劑為四氫尿苷，且(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及四氫尿苷之莫耳比為1：0.012～0.12：1.5～15。 [69]如[66]所記載之胞苷去胺酶阻礙劑，其中胞苷去胺酶阻礙劑為西屈嘧啶，且(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及西屈嘧啶之莫耳比為1：0.012～0.12：0.11～1.1。
又，本發明提供以下之發明[70]～[79]。 [70]一種5-氟-2'-去氧胞苷，其用於與(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽及胞苷去胺酶阻礙劑併用來治療腫瘤。 [71]如[70]所記載之5-氟-2'-去氧胞苷，其中胞苷去胺酶阻礙劑為四氫尿苷或西屈嘧啶。 [72]如[70]或[71]所記載之5-氟-2'-去氧胞苷，其中(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑係經口投予。 [73]如[72]所記載之5-氟-2'-去氧胞苷，其中(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑之莫耳比為1：0.0001～10000：0.0001～10000。 [74]如[72]所記載之5-氟-2'-去氧胞苷，其中胞苷去胺酶阻礙劑為四氫尿苷，且(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及四氫尿苷之莫耳比為1：0.046～0.46：7.5～75。 [75]如[72]所記載之5-氟-2'-去氧胞苷，其中胞苷去胺酶阻礙劑為西屈嘧啶，且(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及西屈嘧啶之莫耳比為1：0.046～0.46：0.42～4.2。 [76]如[70]或[71]所記載之5-氟-2'-去氧胞苷，其中(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽係經口投予，5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑係注射投予。 [77]如[76]所記載之5-氟-2'-去氧胞苷，其中(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑之莫耳比為1：0.0001～10000：0.0001～10000。 [78]如[76]所記載之5-氟-2'-去氧胞苷，其中胞苷去胺酶阻礙劑為四氫尿苷，且(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及四氫尿苷之莫耳比為1：0.012～0.12：1.5～15。 [79]如[76]所記載之5-氟-2'-去氧胞苷，其中胞苷去胺酶阻礙劑為西屈嘧啶，且(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及西屈嘧啶之莫耳比為1：0.012～0.12：0.11～1.1。
又，本發明提供以下之發明[80]～[84]。 [80]一種5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑之抗腫瘤效果增強方法，其包括向需要投予之對象投予(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽之有效量。 [81]一種腫瘤之治療方法，其包括向需要投予之對象投予(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑之有效量。 [82]一種治療腫瘤之方法，其係與(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽併用來治療腫瘤之方法，包括向需要投予之對象投予5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑之有效量。 [83]一種治療腫瘤之方法，其係與(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽及5-氟-2'-去氧胞苷併用來治療腫瘤之方法，包括向需要投予之對象投予胞苷去胺酶阻礙劑之有效量。 [84]一種治療腫瘤之方法，其係與(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽及胞苷去胺酶阻礙劑併用來治療腫瘤之方法，包括向需要投予之對象投予5-氟-2'-去氧胞苷之有效量。
又，本發明提供以下之發明[85]～[93]。 [85]如[80]至[84]中任一項所記載之方法，其中胞苷去胺酶阻礙劑為四氫尿苷或西屈嘧啶。 [86]如[80]至[85]中任一項所記載之方法，其中(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑係經口投予。 [87]如[86]所記載之方法，其中(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑之莫耳比為1：0.0001～10000：0.0001～10000。 [88]如[86]所記載之方法，其中胞苷去胺酶阻礙劑為四氫尿苷，且(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及四氫尿苷之莫耳比為1：0.046～0.46：7.5～75。 [89]如[86]所記載之方法，其中胞苷去胺酶阻礙劑為西屈嘧啶，且(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及西屈嘧啶之莫耳比為1：0.046～0.46：0.42～4.2。 [90]如[80]至[85]中任一項所記載之方法，其中(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽係經口投予，5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑係注射投予。 [91]如[90]所記載之方法，其中(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑之莫耳比為1：0.0001～10000：0.0001～10000。 [92]如[90]所記載之方法，其中胞苷去胺酶阻礙劑為四氫尿苷，且(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及四氫尿苷之莫耳比為1：0.012～0.12：1.5～15。 [93]如[90]所記載之方法，其中胞苷去胺酶阻礙劑為西屈嘧啶，且(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及西屈嘧啶之莫耳比為1：0.012～0.12：0.11～1.1。 [發明之效果]
上述化合物1藉由與5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑併用，從而阻礙副作用發病，且增強併用5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑時之抗腫瘤效果。因此，根據本發明，能夠進行起到較高之抗腫瘤效果的腫瘤之治療。
於本發明中，化合物1用下述式表示。
[化1]
Figure 02_image001
化合物1或其藥學上容許之鹽為具有優異之去氧尿苷三磷酸酶阻礙活性之公知之化合物，例如可依據專利文獻1(國際公開第2011/065541號)所記載之方法進行合成。
作為化合物1之藥學上容許之鹽，可例舉鹼加成鹽或酸加成鹽。 作為鹼加成鹽，例如可例舉：鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等鹼土金屬鹽；銨鹽；三甲胺鹽、三乙胺鹽、二環己胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、普魯卡因鹽、N,N'-二苄基乙二胺鹽等有機胺鹽等。 作為酸加成鹽，例如可例舉：鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、過氯酸鹽等無機酸鹽；乙酸鹽、甲酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、三氟乙酸鹽等有機酸鹽；甲磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等磺酸鹽等。
化合物1或其鹽不論為非晶質或結晶，晶形不論單一或為多晶型混合物，均包含於本發明化合物1或其藥學上容許之鹽。結晶可藉由應用公知之結晶法進行結晶化來製造。
化合物1或其藥學上容許之鹽亦包含其前驅藥。前驅藥係指於活體內之生理條件下藉由利用酵素或胃酸等之反應而轉化成本發明化合物或其藥學上容許之鹽的化合物，即藉由酵素產生氧化、還原、水解等而變成本發明化合物或其藥學上容許之鹽的化合物、藉由胃酸等產生水解等而變成本發明化合物或其藥學上容許之鹽的化合物。又，亦可為於如廣川書店1990年刊「醫藥品之開發」第7卷分子設計163頁至198頁所記載之生理條件下變成本發明化合物或其藥學上容許之鹽的化合物。
於本發明中，5-氟-2'-去氧胞苷(以下，亦稱為「FdCyd」)為下述式所表示之DNA甲基轉移酶之阻礙藥。
[化2]
Figure 02_image003
5-氟-2'-去氧胞苷可藉由文獻(例如Visser, Gerard W. M., J Chem Soc, Perkin Trans 1: Organic and Bio-Organic Chemistry, 1972 - 1999; 1988 (9): 2547 - 54)所記載之方法而獲得。
於本發明中，5-氟-2'-去氧胞苷亦包含其藥學上容許之鹽。作為此種鹽，可例舉鹼加成鹽或酸加成鹽。 作為鹼加成鹽，例如可例舉：鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等鹼土金屬鹽；銨鹽；三甲胺鹽、三乙胺鹽、二環己胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、普魯卡因鹽、N,N'-二苄基乙二胺鹽等有機胺鹽等。 作為酸加成鹽，例如可例舉：鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、過氯酸鹽等無機酸鹽；乙酸鹽、甲酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、三氟乙酸鹽等有機酸鹽；甲磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等磺酸鹽等。
於本發明中，胞苷去胺酶阻礙劑係指阻礙胞苷去胺酶之酵素活性之藥劑。作為胞苷去胺酶阻礙劑，例如可例舉：四氫尿苷(以下，亦稱為「THU」)、西屈嘧啶(以下，亦稱為「CDZ」)、去氧THU等。 四氫尿苷可藉由文獻(例如Hanze, A. R., J Am Chem Soc. 1967; 89: 6720)所記載之方法而獲得，又，西屈嘧啶可藉由美國專利第8268800號說明書所記載之方法而獲得。
於本發明中，四氫尿苷或西屈嘧啶亦包含其藥學上容許之鹽。作為此種鹽，可例舉鹼加成鹽或酸加成鹽。 作為鹼加成鹽，例如可例舉：鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等鹼土金屬鹽；銨鹽；三甲胺鹽、三乙胺鹽、二環己胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、普魯卡因鹽、N,N'-二苄基乙二胺鹽等有機胺鹽等。 作為酸加成鹽，例如可例舉：鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、過氯酸鹽等無機酸鹽；乙酸鹽、甲酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、三氟乙酸鹽等有機酸鹽；甲磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等磺酸鹽等。
如下述實施例所示，藉由在5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑之併用時進一步併用化合物1，從而增強併用5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑之抗腫瘤效果。 另一方面，若在5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑之併用時進一步併用化合物1，則阻礙由於併用5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑所導致之體重減少等副作用之產生。
因此，於一實施方式中，提供一種5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑之併用之抗腫瘤效果增強劑，其以化合物1或其藥學上容許之鹽作為有效成分。 又，於另一實施方式中，提供一種組合化合物1或其藥學上容許之鹽、及5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑之併用而成之抗腫瘤劑。 於本發明中，抗腫瘤效果例如可以腫瘤體積減少、腫瘤生長停滯或存活時間延長等形式評估。
於本發明中，抗腫瘤效果之增強係指使其他抗腫瘤劑之抗腫瘤效果增強，抗腫瘤效果之效果增強劑係指發揮使其他抗腫瘤劑之抗腫瘤效果增強之作用的藥劑。 抗腫瘤效果之效果增強劑往往伴隨副作用增強，較佳為副作用輕度增強，更佳為不伴隨副作用增強，進而較佳為伴隨副作用減輕。
本發明之醫藥之治療對象之腫瘤並無特別限制，可例舉：癌、肉瘤、腦腫瘤、造血系統腫瘤等。 癌並無特別限制，可例舉：頭頸癌(口腔癌、咽癌、喉頭癌、鼻腔癌、鼻竇癌、唾液腺癌、甲狀腺癌等)、消化系統癌(食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝臟癌、膽道癌(膽囊癌、膽管癌等)、胰臟癌、大腸癌(結腸癌、直腸癌等))、肺癌(非小細胞肺癌、小細胞肺癌、間皮瘤等)、乳癌、生殖器癌(卵巢癌、子宮癌(子宮頸癌、子宮體癌等)等)、泌尿器官癌(腎癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸瘤等)、皮膚癌等。 肉瘤並無特別限制，可例舉：骨腫瘤、軟組織腫瘤等。 造血系統腫瘤並無特別限制，可例舉：白血病、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤等。 白血病並無特別限制，可例舉：急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴球性白血病、慢性淋巴球性白血病、成人T細胞白血病、骨髓化生不良症候群、毛細胞白血病等。惡性淋巴瘤並無特別限制，可例舉霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤，作為非霍奇金淋巴瘤，可例舉：源自B細胞之淋巴瘤、源自T/NK細胞之淋巴瘤、淋巴胚細胞性淋巴瘤等。 腦腫瘤並無特別限制，例如可例舉：轉移性腦腫瘤(例如，肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、膀胱癌、膽道癌、子宮癌等之腦轉移)、毛細胞性星狀細胞瘤、彌漫性星狀細胞瘤、寡樹突神經膠細胞瘤/寡樹突星狀細胞瘤、退行性星狀細胞瘤/退行性寡樹突神經膠細胞瘤、退行性寡樹突星狀細胞瘤、神經膠母細胞瘤、室管膜瘤、退行性室管膜瘤、神經節膠質瘤、中樞性神經細胞瘤、神經管胚細胞瘤、胚細胞瘤(germinoma)、中樞神經系統惡性淋巴瘤、腦膜瘤、神經鞘瘤、GH(Growth Hormone，生長激素)分泌型垂體腺瘤、PRL(Prolactin，泌乳素)分泌型垂體腺瘤、ACTH(Adrenocorticotropic Hormone，促腎上腺皮質激素)分泌型垂體腺瘤、非功能性垂體腺瘤、顱咽管瘤、脊索瘤、血管母細胞瘤、表皮樣囊腫等。
再者，此處之腫瘤不僅包含原發病灶，亦包含轉移至其他器官(肝臟等)之腫瘤。又，本發明之抗腫瘤劑可用於在外科摘除腫瘤後用以防止復發而進行之術後輔助化學療法，亦可用於為了外科摘除腫瘤而事先進行之術前輔助化學療法。
於將化合物1或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑用作醫藥時，可視需要調配藥學載體，根據預防或治療目的採用各種投予形態。 作為劑型，例如可例示：經口劑(錠劑、被覆錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、液劑等)、注射劑、栓劑、貼附劑、軟膏劑等。較佳為經口劑、注射劑。該等投予形態可藉由各業者公知慣用之製劑方法進行製造。
作為藥學載體，可例示通常之藥劑所通用之各種載體，例如，賦形劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、稀釋劑、溶解助劑、懸浮劑、等張劑、pH值調整劑、緩衝劑、穩定劑、著色劑、矯味劑、矯臭劑等。
本發明之醫藥之投予排程能夠於發揮抗腫瘤效果之增強效果之範圍內適當選擇，各有效成分可同時投予或空開間隔分別投予。於分別投予之情形時，無先後之分。
本發明之醫藥基於各有效成分之投予形態或投予排程，可將各有效成分分成複數種劑型進行製劑化，亦可統一為一種劑型進行製劑化。又，可將各製劑彙總至一個適於併用投予之包裝內製造販賣，又，亦可將各製劑分成不同之包裝來製造販賣。
化合物1或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑之投予或調配比率只要為發揮抗腫瘤效果之增強效果之範圍則並無特別限制。 於經口投予化合物1、5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑之情形時，就阻礙副作用發病，並且使併用5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑之抗腫瘤效果增強之觀點而言，相對於化合物1或其藥學上容許之鹽1莫耳，5-氟-2'-去氧胞苷設為0.0001～10000莫耳即可，較佳為設為0.001～1000莫耳即可，更佳為設為0.01～100莫耳即可，進而較佳為設為0.015～1.5莫耳即可，特佳為設為0.046～0.46莫耳即可，最佳為設為0.06～0.18莫耳即可。 就相同之觀點而言，相對於化合物1或其藥學上容許之鹽1莫耳，胞苷去胺酶阻礙劑設為0.0001～10000莫耳即可。於THU之情形時，較佳為設為0.001～1000莫耳即可，更佳為設為0.03～300莫耳即可，進而較佳為設為2.3～230莫耳即可，特佳為設為7.5～75莫耳即可，最佳為設為18～54莫耳即可。於CDZ之情形時，較佳為設為0.001～1000莫耳即可，更佳為設為0.03～300莫耳即可，進而較佳為設為0.15～15莫耳即可，特佳為設為0.42～4.2莫耳即可，最佳為設為0.56～1.7莫耳即可。
又，於經口投予化合物1，注射投予5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑之情形時，就阻礙副作用發病，且使併用5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑之抗腫瘤效果增強之觀點而言，相對於化合物1或其藥學上容許之鹽1莫耳，5-氟-2'-去氧胞苷設為0.0001～10000莫耳即可，較佳為設為0.001～1000莫耳即可，更佳為設為0.005～50莫耳即可，進而較佳為設為0.006～0.6莫耳即可，特佳為設為0.012～0.12莫耳即可，最佳為設為0.015～0.045莫耳即可。 就相同之觀點而言，相對於化合物1或其藥學上容許之鹽1莫耳，胞苷去胺酶阻礙劑設為0.0001～10000莫耳即可。於THU之情形時，較佳為設為0.001～1000莫耳即可，更佳為設為0.03～300莫耳即可，進而較佳為設為0.45～45莫耳即可，特佳為設為1.5～15莫耳即可，最佳為設為3.8～11.4莫耳即可。於CDZ之情形時，較佳為設為0.001～1000莫耳即可，更佳為設為0.01～100莫耳即可，進而較佳為設為0.04～4莫耳即可，特佳為設為0.11～1.1莫耳即可，最佳為設為0.17～0.51莫耳即可。
於本發明之醫藥中，各有效成分之投予量可根據用法、患者之年齡、性別、其他條件、疾病之程度等適當選擇。 例如，於經口投予化合物1、5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑之情形時，一個人平均一天之化合物1或其藥學上容許之鹽之投予量為0.3～30000 mg/m2 /天。就使併用5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑之抗腫瘤效果增強之觀點而言，較佳為1～10000 mg/m2 /天，更佳為3～3000 mg/m2 /天，進而較佳為10～1000 mg/m2 /天，特佳為60～600 mg/m2 /天，最佳為90～270 mg/m2 /天。 5-氟-2'-去氧胞苷之投予量為0.1～10000 mg/m2 /天。就發揮抗腫瘤效果，以及抑制副作用發病之觀點而言，較佳為0.3～3000 mg/m2 /天，更佳為0.6～600 mg/m2 /天，進而較佳為1～100 mg/m2 /天，特佳為3～30 mg/m2 /天，最佳為4～12 mg/m2 /天。 胞苷去胺酶阻礙劑之投予量為0.1～200000 mg/m2 /天。就發揮抗腫瘤效果，以及抑制副作用發病之觀點而言，於THU之情形時，較佳為2～20000 mg/m2 /天，更佳為18～18000 mg/m2 /天，進而較佳為150～15000 mg/m2 /天，特佳為500～5000 mg/m2 /天，最佳為1200～3600 mg/m2 /天。於CDZ之情形時，較佳為1～10000 mg/m2 /天，更佳為3～3000 mg/m2 /天，進而較佳為10～1000 mg/m2 /天，特佳為30～300 mg/m2 /天，最佳為40～120 mg/m2 /天。
於經口投予化合物1，注射投予5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑之情形時，一個人平均一天之化合物1或其藥學上容許之鹽之投予量為0.3～30000 mg/m2 /天。就使併用5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑之抗腫瘤效果增強之觀點而言，較佳為1～10000 mg/m2 /天，更佳為3～3000 mg/m2 /天，進而較佳為10～1000 mg/m2 /天，特佳為60～600 mg/m2 /天，最佳為90～270 mg/m2 /天。 5-氟-2'-去氧胞苷之投予量為0.1～10000 mg/m2 /天。就發揮抗腫瘤效果，以及抑制副作用發病之觀點而言，較佳為0.2～2000 mg/m2 /天，更佳為0.3～300 mg/m2 /天，進而較佳為0.4～40 mg/m2 /天，特佳為0.8～8 mg/m2 /天，最佳為1～3 mg/m2 /天。 胞苷去胺酶阻礙劑之投予量為0.01～30000 mg/m2 /天。就發揮抗腫瘤效果，以及抑制副作用發病之觀點而言，於THU之情形時，較佳為1～10000 mg/m2 /天，更佳為5～5000 mg/m2 /天，進而較佳為30～3000 mg/m2 /天，特佳為100～1000 mg/m2 /天，最佳為250～750 mg/m2 /天。於CDZ之情形時，較佳為0.6～6000 mg/m2 /天，更佳為1～1000 mg/m2 /天，進而較佳為3～300 mg/m2 /天，特佳為8～80 mg/m2 /天，最佳為12～36 mg/m2 /天。 其可一天投予一次或分成數次左右進行投予。
又，本發明係關於一種包含化合物1或其藥學上容許之鹽及使用說明書之套組製劑，上述使用說明書記載了對癌症患者併用投予化合物1或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑。此處，「使用說明書」只要記載上述投予量即可，較佳為推薦上述投予量，但並不問有無法律約束力。具體而言，可例示附件、說明書等。又，包含使用說明書之套組製劑可為套組製劑之包裝上印刷、隨附使用說明書者，亦可為套組製劑之包裝中附有抗腫瘤劑及使用說明書者。 [實施例]
以下，例舉實施例進一步具體地說明本發明，但本發明並不受該等任何限定。
實施例1 試管內(in vitro)試驗-1 使人類造血系統腫瘤細胞株MV-4-11懸浮於培養基中，接種至多孔板之各孔中，於培養器中進行培養。於培養開始第二天添加化合物溶液，進而培養3天。細胞數之測量使用CellTiter-Glo(Promega公司製造)，基於Promega公司推薦之操作流程進行。
藉由以下算式算出細胞存活率，求出將細胞存活阻礙了50%之化合物之濃度(IC50(μM))。 細胞存活率(%)＝(T/C)×100 T：添加有化合物之孔之發光強度 C：未添加化合物之孔之發光強度
又，作為併用效果之指標，藉由以下算式求出由有無併用化合物1(10 μM)引起之IC50(μM)之變化率(化合物1之併用效果)，求出化合物1對FdCyd＋THU(THU：10 μM)之增強效果。
化合物1之併用效果＝未併用化合物1時之IC50(μM)/併用化合物1時之IC50(μM)
結果，化合物1使THU存在下之FdCyd之抗腫瘤效果增強10倍以上。
實施例2 活體內試驗-1 將人類造血系統腫瘤細胞株MV-4-11移植至BALB/cA Jcl-nu/nu小鼠之右側胸部。於腫瘤移植後測定腫瘤之長徑(mm)及短徑(mm)，藉由下式算出腫瘤體積(tumor volume：TV)後，以各組之平均TV均等之方式將小鼠分配至各組，將實施分組之日作為Day0。
TV(mm3 )＝(長徑×短徑2 )/2
自Day1開始投予，對照組投予作為介質之0.5%羥丙甲纖維素(HPMC)水溶液，FdCyd＋THU投予組投予1＋100 mg/kg/day之FdCyd＋THU，化合物1投予組投予600 mg/kg/day之化合物1，FdCyd＋THU＋化合物1投予組投予1＋100＋600 mg/kg/day之FdCyd＋THU＋化合物1，其等均於Day1-14以1天1次之方式連續經口投予。作為抗腫瘤效果及毒性之指標，根據各組之TV及體重(body weight：BW)，藉由下式求出相對於Day0之相對腫瘤體積(relative tumor volume：RTV)及體重變化(body weight change：BWC)而繪圖，比較各組之RTV及BWC之經日變遷。
RTV＝(評估日之TV)/(Day0之TV) BWC(%)＝(評估日之BW－Day0之BW)/(Day0之BW)×100
結果，如圖1及圖2所示，化合物1表現出使FdCyd＋THU之抗腫瘤效果增強，另一方面抑制由FdCyd＋THU所導致之體重減少的極其優異之作用。
實施例3 試管內試驗-2 使下述表1所示之源自人類造血系統腫瘤之各種細胞株懸浮於培養基中，接種至多孔板之各孔進行培養。於培養開始第二天添加化合物溶液，進而培養3天。細胞數之測量使用CellTiter-Glo(Promega公司製造)，依據Promega公司推薦之操作流程進行。
[表1]
種類 細胞株
人類白血病 K562
人類多發性骨髓瘤 MM1S
人類白血病 Molt4
人類白血病 MV-4-11
人類淋巴瘤 HT
藉由以下算式算出細胞存活率，分別求出於有無併用化合物1(10 μM)之情況下，THU或CDZ存在下(THU：10 μM，CDZ：10 μM)之FdCyd、地西他濱、SGI-110、阿紮胞苷及阿糖胞苷(Cytarabine)將細胞存活阻礙了50%之濃度(IC50(μM))，以及5-氟尿嘧啶(5-FU)、5-氟-2'-去氧尿苷(FdUrd)將細胞存活阻礙了50%之濃度(IC50(μM))。 細胞存活率(%)＝(T/C)×100 T：添加有化合物之孔之發光強度 C：未添加化合物之孔之發光強度
作為化合物1之併用效果之指標，藉由以下算式求出化合物1之併用效果。 將結果示於圖3～圖7。
化合物1之併用效果＝未併用化合物1時之IC50(μM)/併用化合物1時之IC50(μM)
其結果，如圖3～圖7所示，於各種源自造血系統腫瘤之細胞株中確認到化合物1具有THU或CDZ存在下之FdCyd之抗腫瘤效果之增強作用。其明顯強於由化合物1產生之THU或CDZ存在下之其他DNA甲基轉移酶阻礙劑(例如，地西他濱、SGI-110、阿紮胞苷)或同樣具有胞苷骨架之阿糖胞苷之抗腫瘤效果之增強作用。又，其超出由化合物1產生之5-FU及FdUrd之抗腫瘤效果之增強作用。 針對造血系統腫瘤之由化合物1產生之THU或CDZ存在下之FdCyd之抗腫瘤效果之增強作用與其他具有嘧啶骨架之化合物相比有特異性，這一結果令人驚訝。
實施例4 試管內試驗-3 使下述表2所示之源自人類癌、肉瘤及腦腫瘤之各種細胞株懸浮於培養基中，接種至多孔板之各孔進行培養。於培養開始第二天添加化合物溶液，進而培養3天。細胞數之測量使用CellTiter-Glo(Promega公司製造)，基於Promega公司推薦之操作流程進行。 其餘與實施例3同樣地求出化合物1之併用效果。 將結果示於圖8～圖17。
[表2]
種類 細胞株
人類腦腫瘤 A172
人類卵巢癌 ES-2
人類大腸癌 Lovo
人類胃癌 SNU5
人類胰臟癌 AsPC1
人類子宮癌 RL95-2
人類肺癌 SHP77
人類前列腺癌 PC3
人類乳癌 AU565
人類腎癌 ACHN
其結果，如圖8～圖17所示，於各種源自癌症、肉瘤及腦腫瘤之細胞株中確認到化合物1具有THU或CDZ存在下之FdCyd之抗腫瘤效果之增強作用。其超出由化合物1產生之5-FU、FdUrd之抗腫瘤效果之增強作用。這一結果令人驚訝。 原本認為無論是否與胞苷去胺酶阻礙劑併用，DNA甲基轉移酶阻礙劑對癌症、肉瘤及腦腫瘤之抗腫瘤效果有限。與此相對，確認了化合物1具有THU或CDZ存在下之FdCyd之抗腫瘤效果之增強作用。這一結果更令人驚訝。
實施例5 活體內試驗-2 將人類造血系統腫瘤細胞株MV-4-11移植至BALB/cA Jcl-nu/nu小鼠之右側胸部。於腫瘤移植後測定腫瘤之長徑(mm)及短徑(mm)，藉由下式算出腫瘤體積(tumor volume：TV)後，以各組之平均TV均等之方式將小鼠分配至各組，將實施分組之日作為Day0。
TV(mm3 )＝(長徑×短徑2 )/2
自Day1開始投予，於Day1-14以1天1次之方式連續經口投予對照組(作為介質之0.5% 羥丙甲纖維素(HPMC)水溶液)、化合物1投予組(600 mg/kg/day)、FdCyd＋CDZ投予組(1＋100 mg/kg/day)、FdCyd＋CDZ＋化合物1投予組(1＋100＋600 mg/kg/day)。為了評估抗腫瘤效果及毒性，求出投予最後一天之第二天即Day15之各組之TV及體重(body weight：BW)。 將TV示於圖18，將BW示於圖19。又，為了評估抗腫瘤效果之增強作用，使用TV進行有意義差檢定(t檢定)(p＜0.001(***))。
其結果，如圖18及圖19所示，化合物1若與FdCyd＋CDZ併用，則對體重之影響有限，而且觀察到其抗腫瘤效果之增強作用。
圖1係表示化合物1、5-氟-2'-去氧胞苷及四氫尿苷之併用效果之圖。 圖2係表示併用化合物1、5-氟-2'-去氧胞苷及四氫尿苷時之體重變化之圖。 圖3係表示由化合物1產生之四氫尿苷或西屈嘧啶存在下之5-氟-2'-去氧胞苷之抗腫瘤效果之增強效果的圖(人類造血系統腫瘤細胞株K562)。 圖4係表示由化合物1產生之四氫尿苷或西屈嘧啶存在下之5-氟-2'-去氧胞苷之抗腫瘤效果之增強效果的圖(人類造血系統腫瘤細胞株MM1S)。 圖5係表示由化合物1產生之四氫尿苷或西屈嘧啶存在下之5-氟-2'-去氧胞苷之抗腫瘤效果之增強效果的圖(人類造血系統腫瘤細胞株Molt4)。 圖6係表示由化合物1產生之四氫尿苷或西屈嘧啶存在下之5-氟-2'-去氧胞苷之抗腫瘤效果之增強效果的圖(人類造血系統腫瘤細胞株MV-4-11)。 圖7係表示由化合物1產生之四氫尿苷或西屈嘧啶存在下之5-氟-2'-去氧胞苷之抗腫瘤效果之增強效果的圖(人類造血系統腫瘤細胞株HT)。 圖8係表示由化合物1產生之四氫尿苷或西屈嘧啶存在下之5-氟-2'-去氧胞苷之抗腫瘤效果之增強效果的圖(人類腦腫瘤細胞株A172)。 圖9係表示由化合物1產生之四氫尿苷或西屈嘧啶存在下之5-氟-2'-去氧胞苷之抗腫瘤效果之增強效果的圖(人類卵巢癌細胞株ES-2)。 圖10係表示由化合物1產生之四氫尿苷或西屈嘧啶存在下之5-氟-2'-去氧胞苷之抗腫瘤效果之增強效果的圖(人類大腸癌細胞株Lovo)。 圖11係表示由化合物1產生之四氫尿苷或西屈嘧啶存在下之5-氟-2'-去氧胞苷之抗腫瘤效果之增強效果的圖(人類胃癌細胞株SNU5)。 圖12係表示由化合物1產生之四氫尿苷或西屈嘧啶存在下之5-氟-2'-去氧胞苷之抗腫瘤效果之增強效果的圖(人類胰臟癌細胞株AsPC1)。 圖13係表示由化合物1產生之四氫尿苷或西屈嘧啶存在下之5-氟-2'-去氧胞苷之抗腫瘤效果之增強效果的圖(人類子宮癌細胞株RL95-2)。 圖14係表示由化合物1產生之四氫尿苷或西屈嘧啶存在下之5-氟-2'-去氧胞苷之抗腫瘤效果之增強效果的圖(人類肺癌細胞株SHP77)。 圖15係表示由化合物1產生之四氫尿苷或西屈嘧啶存在下之5-氟-2'-去氧胞苷之抗腫瘤效果之增強效果的圖(人類前列腺癌細胞株PC3)。 圖16係表示由化合物1產生之四氫尿苷或西屈嘧啶存在下之5-氟-2'-去氧胞苷之抗腫瘤效果之增強效果的圖(人類乳癌細胞株AU565)。 圖17係表示由化合物1產生之四氫尿苷或西屈嘧啶存在下之5-氟-2'-去氧胞苷之抗腫瘤效果之增強效果的圖(人類腎癌細胞株ACHN)。 圖18係表示併用化合物1、5-氟-2'-去氧胞苷及西屈嘧啶之效果之圖。 圖19係表示於併用化合物1、5-氟-2'-去氧胞苷及西屈嘧啶時對體重之影響之圖。

Claims (24)

  1. 一種抗腫瘤劑，其係組合(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑而成。
  2. 如請求項1之抗腫瘤劑，其中胞苷去胺酶阻礙劑為四氫尿苷或西屈嘧啶(Cedazuridine)。
  3. 如請求項1或2之抗腫瘤劑，其中(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑係經口投予。
  4. 如請求項3之抗腫瘤劑，其中(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑之莫耳比為1：0.0001～10000：0.0001～10000。
  5. 如請求項3之抗腫瘤劑，其中胞苷去胺酶阻礙劑為四氫尿苷，且(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及四氫尿苷之莫耳比為1：0.046～0.46：7.5～75。
  6. 如請求項3之抗腫瘤劑，其中胞苷去胺酶阻礙劑為西屈嘧啶(Cedazuridine)，且(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及西屈嘧啶(Cedazuridine)之莫耳比為1：0.046～0.46：0.42～4.2。
  7. 如請求項1或2之抗腫瘤劑，其中(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽係經口投予，5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑係注射投予。
  8. 如請求項7之抗腫瘤劑，其中(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑之莫耳比為1：0.0001～10000：0.0001～10000。
  9. 如請求項7之抗腫瘤劑，其中胞苷去胺酶阻礙劑為四氫尿苷，且(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及四氫尿苷之莫耳比為1：0.012～0.12：1.5～15。
  10. 如請求項7之抗腫瘤劑，其中胞苷去胺酶阻礙劑為西屈嘧啶(Cedazuridine)，且(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及西屈嘧啶(Cedazuridine)之莫耳比為1：0.012～0.12：0.11～1.1。
  11. 一種(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽之用途，係用於製造併用5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑之抗腫瘤劑之效果增強劑。
  12. 一種(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽之用途，係用於製造與5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑組合而成之抗腫瘤劑。
  13. 一種5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑之組合之用途，係用於製造用以與(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽併用投予之抗腫瘤劑。
  14. 一種胞苷去胺酶阻礙劑之用途，係用於製造用以與(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽及5-氟-2'-去氧胞苷併用投予之抗腫瘤劑。
  15. 一種5-氟-2'-去氧胞苷之用途，係用於製造用以與(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽及胞苷去胺酶阻礙劑併用投予之抗腫瘤劑。
  16. 如請求項11至15中任一項之用途，其中胞苷去胺酶阻礙劑為四氫尿苷或西屈嘧啶(Cedazuridine)。
  17. 如請求項11至15中任一項之用途，其中(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑係經口投予。
  18. 如請求項17之用途，其中(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑之莫耳比為1：0.0001～10000：0.0001～10000。
  19. 如請求項17之用途，其中胞苷去胺酶阻礙劑為四氫尿苷，且(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及四氫尿苷之莫耳比為1：0.046～0.46：7.5～75。
  20. 如請求項17之用途，其中胞苷去胺酶阻礙劑為西屈嘧啶(Cedazuridine)，且(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及西屈嘧啶(Cedazuridine)之莫耳比為1：0.046～0.46：0.42～4.2。
  21. 如請求項11至15中任一項之用途，其中(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽係經口投予，5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑係注射投予。
  22. 如請求項21之用途，其中(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及胞苷去胺酶阻礙劑之莫耳比為1：0.0001～10000：0.0001～10000。
  23. 如請求項21之用途，其中胞苷去胺酶阻礙劑為四氫尿苷，且(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及四氫尿苷之莫耳比為1：0.012～0.12：1.5～15。
  24. 如請求項21之用途，其中胞苷去胺酶阻礙劑為西屈嘧啶(Cedazuridine)，且(R)-N-(1-(3-(環戊氧基)苯基)乙基)-3-((2,4-二側氧基-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲氧基)丙烷-1-磺醯胺或其藥學上容許之鹽、5-氟-2'-去氧胞苷及西屈嘧啶(Cedazuridine)之莫耳比為1：0.012～0.12：0.11～1.1。
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