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TW202146381A - 可用作RORγ調節劑的聯芳基類化合物 - Google Patents

可用作RORγ調節劑的聯芳基類化合物 Download PDF

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TW202146381A
TW202146381A TW110117434A TW110117434A TW202146381A TW 202146381 A TW202146381 A TW 202146381A TW 110117434 A TW110117434 A TW 110117434A TW 110117434 A TW110117434 A TW 110117434A TW 202146381 A TW202146381 A TW 202146381A
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TW
Taiwan
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alkyl
compound
halogen
pharmaceutically acceptable
optionally substituted
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TW110117434A
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程耀邦
黃亞飛
周娟
董志強
Original Assignee
大陸商上海輝启生物醫藥科技有限公司
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Abstract

本發明涉及式(I)化合物、其立體異構體、互變異構體、穩定的同位素變體、藥學上可接受的鹽或溶劑合物、包含其的藥物組合物、使用其治療或預防與RORγt有關的疾病的方法，以及其在製備用於治療或預防RORγt有關的疾病的藥物中的用途。

Description

可用作RORγ調節劑的聯芳基類化合物
本發明屬於化學醫藥技術領域，具體涉及具有RORγt抑制活性的聯芳基類化合物、包含所述化合物的藥物組合物、製備所述化合物的方法，以及所述化合物在製備用於預防或治療與RORγt有關的疾病的藥物中的用途。
視黃酸受體相關孤兒受體(retinoic acid recetor-related orphan receptors，RORs)，又稱為NF1R，屬於配體依賴的轉錄因子核受體超家族的一個亞家族。RORs亞家族主要包括RORα、RORβ和RORγ這三個亞型。RORγ含有兩個成員：RORγ1(也稱RORγ)和RORγ2(也稱作RORγt)，其中RORγ1分佈於骨骼肌、胸腺、睪丸、胰腺、前列腺、心臟和肝臟等處，而RORγt僅表達於某些免疫細胞中。
Littman等人最早報導RORγt對於初始CD4+T細胞分化成Th17細胞是必需的(Cell, 2006 126, 1121–1133)。經抗原刺激的Thp細胞向Th17細胞分化過程中，在IL-6、IL-21 和TGF-β等細胞因子作用下誘導表達RORγt。從RORγt缺失小鼠中分離出來的Thp細胞，向Th17細胞株分化的能力明顯降低。這些都表明RORγt是促進Th17細胞分化的關鍵調節因子。
Th17細胞是輔助性T細胞的一種，會產生IL-17及其他促炎性細胞因子。Th17細胞在許多小鼠自身免疫性疾病模型中均發揮了關鍵的作用，如實驗性變態反應性腦脊髓炎(EAE)和膠原誘導性關節炎(CIA)動物模型。此外，在一些人類自身免疫性疾病包括類風濕性關節炎(RA)、多發性硬化(MS)、銀屑病(Psoriasis)和炎症性腸病(IBD)中，均能檢測到IL-17水平的提高。自身免疫性疾病患者的組織和外周血液樣本中所發現的Th17細胞數量均增多。因此，Th17細胞或其產生的細胞因子IL-17與炎症及自身免疫性疾病的發病機制存在緊密聯繫。
2015年1月，由諾華公司開發的通過特異性阻斷IL-17治療銀屑病的單株抗體Cosentyx (Secukinumab/AIN457)，已獲FDA批准上市，這是治療銀屑病類藥物市場中首個作用於IL-17的藥物。隨後，靶向促炎性細胞因子IL-17A的單株抗體ixekizumab，被批准應用於適應症銀屑病、銀屑病關節炎。這些單株抗體臨床上的成功，證明了IL-17信號通路在炎性與自身免疫性疾病中的重要性，並且展示了通過RORγt抑制劑影響IL-17信號通路而治療炎性與自身免疫性疾病的潛在可能性。
因此，RORγt可作為治療自身免疫性疾病藥物的新靶點，尋找RORγt小分子抑制劑並將其用於RORγt介導的疾病、例如炎症和自身免疫性疾病的治療將具有重要意義。
至今為止，共有4個RORγt抑制劑的小分子化合物在臨床2期，7個RORγt抑制劑的小分子在臨床1期，還沒有化合物進入臨床3期。因此，仍然非常需要發現和開發新的RORγt抑制劑化合物以用於預防和/或治療與RORγt有關的疾病，例如炎症和自身免疫性疾病。這樣的化合物除了應具有令人滿意的RORγt抑制活性外，還期望基於結構的優化而具備對ROR亞型具有高選擇性和良好的、甚至改進的成藥性，以便為相關疾病患者提供更多用藥選擇的同時還能提供更好的治療效果。
本發明涉及可用於預防或治療與RORγt有關的疾病的化合物。特別地，已經鑒定，本發明的化合物不僅顯示令人滿意的RORγt抑制活性，具有調控Th17細胞分化、從而抑制IL-17產生的能力，而且在體內藥代動力學實驗中顯示良好的性能，預示著改進的成藥性和改進的生物利用度；此外還顯示良好的安全性，具有較低的藥物相互作用風險。因此，本發明化合物不僅可實現用於預防或治療與RORγt有關的疾病的目的，而且所製備的藥物有望具有改善的吸收、在同等劑量下療效提高、或以更低的劑量提供相同療效、更長的半衰期和/或降低可能的副作用。由此，本發明還提供了本發明化合物在製備用於預防或治療與RORγt有關的疾病的藥物中的用途、包含所述化合物的藥物組合物和通過施用所述化合物預防和/或治療與RORγt有關的疾病的方法。
因此，在本發明的一方面，提供了式(I)化合物、其立體異構體、互變異構體、穩定的同位素變體、藥學上可接受的鹽或溶劑合物：
Figure 02_image001
(I)
其中，
X選自CH或N；
R1 選自氫、鹵素、氰基、硝基、C1 -C6 烷基、-O-C1 -C6 烷基、S-C1 -C6 烷基、-NH-C1 -C6 烷基、-N-(C1 -C6 烷基)2 、C1 -C6 烷基-O-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-S-C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基-NH-C1 -C6 烷基或C1 -C6 烷基-N(C1 -C6 烷基)2 ，其中所述C1 -C6 烷基任選被鹵素或氰基取代；
R2 選自氫、鹵素、氰基、硝基或C1 -C6 烷基，其中所述C1 -C6 烷基任選被獨立地選自以下的取代基取代：-Ra 或-OH，其中Ra 為任選被鹵素取代的C1 -C6 烷基；
R3 、R4 各自獨立地選自鹵素、氰基、硝基、Rb 、-ORb 、-SRb 或-NRb Rb ，其中Rb 為H或任選取代的C1 -C6 烷基，所述取代基各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、-OH、-SH、-NH2 、-O-C1 -C6 烷基、-S-C1 -C6 烷基、-NH-C1 -C6 烷基或-N(-C1 -C6 烷基)2 ；
R5 選自-ORc 、-SRc 、-NRc Rc 、-NHCORc 、-NHSO2 Rc 、-COORc 、-CONRc Rc 或-SO2 NRc Rc ，其中Rc 在每次出現時獨立地選自氫、任選被鹵素取代的C1 -C6 烷基或任選被鹵素取代的C3 -C7 環烷基，或連接在同一個N原子上的兩個Rc 可以與它們所連接的N原子一起形成4-7員含氮雜環烷基；
R6 選自C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基、4-7員雜環烷基或任選被C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基或4-7員雜環烷基取代的-NH2 ，其中所述C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基或4-7員雜環烷基任選被各自獨立地選自以下的取代基取代：氫、鹵素、氰基、硝基、-Ra 、-ORa 、-SRa 或-NRa Ra 或任選被鹵素取代的C3 -C7 環烷基，Ra 在每次出現時獨立地選自H或任選被鹵素取代的C1 -C6 烷基，其中連接在胺基N原子上的兩個基團可以與它們連接的N一起形成4-7員環；且
n選自0、1或2。
在本發明的另一方面，提供了具有RORγt抑制活性、用作藥物、尤其是用作RORγt抑制劑的式(I)化合物、其立體異構體、互變異構體、穩定的同位素變體、藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
在本發明的另一方面，提供了用於治療、尤其是用於治療或預防與RORγt有關的疾病的式(I)化合物、其立體異構體、互變異構體、穩定的同位素變體、藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
在本發明的另一方面，提供了包含上述本發明化合物和可藥用賦形劑的藥物組合物。在一個具體的方面，提供了所述本發明的藥物組合物，用於預防或治療與RORγt有關的疾病。在一個具體的方面，藥物組合物可以另外包含適合與本發明化合物組合使用的另外的治療活性成分。
在本發明的另一方面，提供了包含上述本發明化合物和另外的活性劑的藥物組合。
在本發明的另一方面，提供了用於在哺乳動物、特別是人中預防或治療與RORγt有關的疾病的方法，該方法包括施用有效量的本文所述的本發明化合物或包含其的藥物組合物。
在本發明的另一方面，提供了上述本發明的化合物或藥物組合物用於預防或治療與RORγt有關的疾病的用途。
在本發明的另一方面，提供了上述本發明的化合物或藥物組合物在製備用於預防或治療與RORγt有關的疾病的藥物中的用途。
在另外的方面，提供了用於合成本發明化合物的方法，其中代表性的合成方案和途徑在下文描述。
通過閱讀隨後的詳細描述，本發明的其它目的和優點對於本領域技術人員將變得顯而易見。
定義
除非另外指出，本說明書和申請專利範圍中使用的各個術語具有以下所示含義。在特定的術語或短語沒有特別定義的情況下，不應該被認為是不確定或不清楚的，而是應該按照本文上下文或者本領域的普通含義適當地理解。本文定義的許多基團都是任選被取代的，該定義部分所給出的取代基列表僅僅是示例性的，不意欲限制本說明書和申請專利範圍中其他部分所定義的取代基。
本文所用的術語“烷基”意指具有指定碳原子數目的直鏈或支鏈脂族烴基。具體地，烷基可以具有1至6個、1至5個、1至4個、1至3個或1至2個碳原子。適合的C1-6 烷基的實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基和異己基。特定的烷基具有1至3個碳原子。
本文所用的術語“烷氧基”意指基團-O-烷基，其中烷基具有本文所述的含義。具體地，該術語系指基團-O-C1-6 烷基。適合的烷氧基的實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、正己氧基及1,2-二甲基丁氧基。特定的烷氧基具有1至3個碳原子。
本文所用的術語“烷硫基”意指基團-S-烷基，其中烷基具有本文所述的含義。具體地，該術語系指基團-S-C1-6 烷基。適合的烷硫基的實例包括但不限於甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、第三丁硫基、第二丁硫基、正戊硫基、正己硫基及1,2-二甲基丁硫基。特定的烷硫基具有1至3個碳原子。
本文中所用的術語“鹵素取代的C1 -C6 烷基”指上文所述的C1 -C6 烷基，其中一個或多個(例如1、2、3、4或5個)氫原子被鹵素代替。本領域技術人員應當理解，當鹵素取代基多于一個時，鹵素可以相同也可以不同，並且可以位於相同或不同的C原子上。“鹵素取代的C1 -C6 烷基”的實例有例如-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-CCl3 、-C2 F5 、-C2 Cl5 、-CH2 CF3 、-CH2 Cl、CH2 CH2 CF3 或-CF(CF3 )2 等。
本文中所用的術語“鹵素取代的C1 -C6 烷氧基”指上文所述的C1 -C6 烷氧基，其中一個或多個(例如1、2、3、4或5個)氫原子被鹵素代替。本領域技術人員應當理解，當鹵素取代基多于一個時，鹵素可以相同也可以不同，並且可以位於相同或不同的C原子上。“鹵素取代的C1 -C6 烷氧基”的實例有例如-OCH2 F、-OCHF2 、-OCF3 、-OCCl3 、-OC2 F5 、-OC2 Cl5 、-OCH2 CF3 、-OCH2 Cl或-OCH2 CH2 CF3 等。
本文中所用的術語“鹵素取代的C1 -C6 烷硫基”指上文所述的C1 -C6 烷硫基，其中一個或多個(例如1、2、3、4或5個)氫原子被鹵素代替。本領域技術人員應當理解，當鹵素取代基多于一個時，鹵素可以相同也可以不同，並且可以位於相同或不同的C原子上。“鹵素取代的C1 -C6 烷硫基”的實例有例如-SCH2 F、-SCHF2 、-SCF3 、-SCCl3 、-SC2 F5 、-SC2 Cl5 、-SCH2 CF3 、-SCH2 Cl或-SCH2 CH2 CF3 等。
本文所用的術語“環烷基”意指具有指定環原子數的單環、稠合多環、橋接多環或螺環非芳族飽和烴環結構。環烷基可具有3至12個碳原子，具體地3至10個，且更具體地3至7個碳原子，即C3 -C7 環烷基。適合的環烷基的實例包括但不限於單環C3 -C7 環烷基，如環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基。特定的環烷基具有3至5個碳原子。
本文中所用的術語“鹵素取代的C3 -C7 環烷基”指上文所述的C3 -C7 環烷基，其中一個或多個(例如1、2、3、4或5個)氫原子被鹵素代替。本領域技術人員應當理解，當鹵素取代基多于一個時，鹵素可以相同也可以不同，並且可以位於相同或不同的C原子上。具體的實例包括但不限於2-氟環丙基、2,3-二氟環丙基、2,2,3,3-四氟環丙基、2,3-二氟環丁基、2,4-二氟環丁基等。
本文所用的術語“雜環烷基”意指包括一或多個獨立地選自O、N及S的雜原子及指定環原子數的單環、稠合多環、螺環或橋接多環非芳族飽和環結構，或其N-氧化物，或其S-氧化物或S-二氧化物。雜環烷基可具有4至12個環成員，具體地4至10個環成員，且更具體地4至7個環成員。雜環烷基通常含有至多4個雜原子，更通常至多3個雜原子，更通常至多2個，例如單個雜原子，例如具有一個雜原子如N的4-7員單環雜環烷基，即4-7員含氮雜環烷基。適合的雜環烷基的實例包括但不限於氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁基、吡咯烷基(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基及3-吡咯烷基)、四氫呋喃基(例如1-四氫呋喃基、2-四氫呋喃基及3-四氫呋喃基)、四氫噻吩基(例如1-四氫噻吩基、2-四氫噻吩基及3-四氫噻吩基)、哌啶基(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基及4-哌啶基)、四氫吡喃基(例如4-四氫吡喃基)、四氫噻喃基(例如4-四氫噻喃基)、嗎啉基、硫嗎啉基、二噁烷基、哌𠯤基或氮雜環庚烷基。
有機合成領域普通技術人員均理解，穩定的化學可行的雜環，無論芳族還是非芳族，其中最大雜原子數或所含雜原子的類型由環大小、不飽和度及雜原子的價數決定。一般而言，雜環可具有1至4個雜原子，只要雜環或雜芳環在化學可行及穩定即可。
本文所用的術語“鹵代”或“鹵素”意指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)及碘(I)。特定的鹵代為氟或氯。本文所用的術語“被鹵素取代的”基團旨在包括單鹵代或多鹵代基團，其中一個或多個相同或不同的鹵素取代基團中的一個或多個氫。
本文所用的術語“氰基”意指基團-CN。
本文所用的術語“硝基”意指基團-NO2 。
本文所用的術語“胺基”意指基團-NH2 ；
本文所用的術語“任選被……取代”意指基團可以是未取代的或被一個或多個(例如0、1、2、3、4或5或更多，或其中可衍生的任何範圍)對該基團所列的取代基取代，其中所述取代基可以相同或不同。在一個實施方案中，任選取代的基團具有1個取代基。在另一個實施方案中，任選取代的基團具有2個取代基。在另一個實施方案中，任選取代的基團具有3個取代基。在另一個實施方案中，任選取代的基團具有4個取代基。
除非另外定義，本文化合物定義中使用的C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基或4-7員雜環烷基任選地攜帶一個或多個取代基，所述取代基可選自H、F、Cl、Br、I、氰基、硝基、C1 -C6 烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、新戊基、己基、1,2-二甲基丁基等)、C3 -C7 環烷基(環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基)、-OH、-O-C1 -C6 烷基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、正己氧基及1,2-二甲基丁氧基等)、-SH、-S-C1 -C6 烷基(例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、第三丁硫基、第二丁硫基、正戊硫基、正己硫基及1,2-二甲基丁硫基等)或-NH2 、-NH-C1 -C6 烷基(例如甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、正丁基胺基、第三丁基胺基、第二丁基胺基、正戊基胺基、正己基胺基及1,2-二甲基丁基胺基等)、-N(C1 -C6 烷基)2 (例如二甲基胺基、甲基乙基胺基、二乙基胺基等)，其中的C1 -C6 烷基或C3 -C7 環烷基任選被一個或多個鹵素(優選F)取代。
本文所用的術語“本發明的化合物”意欲涵蓋如本文所定義的通式(I)的化合物或其任一優選或具體的實施方案、它們的立體異構體、互變異構體、穩定的同位素變體、藥學上可接受的鹽或溶劑合物，以及前藥。類似地，本文中對“中間體”的稱謂，無論其本身是否被請求保護，若上下文允許，則均意欲涵蓋其游離形式以及上述各衍生形式。
本文所用的術語“藥學可接受的”意指由各個國家的相應機構批准的或可由其批准，或列於用於動物且更具體地人類的一般公認藥典中，或當向動物例如人類適量施用時不會產生不利、過敏或其它不良反應的分子實體和組合物。
本文所用的術語“藥學可接受的鹽”意指藥學上可接受且具有母體化合物所需藥理學活性的本發明化合物的鹽。具體地，此類鹽無毒，可為無機酸加成鹽或有機酸加成鹽及鹼加成鹽。具體地，此類鹽包括：(1)與無機酸形成的酸加成鹽，該無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或與有機酸形成的酸加成鹽，該有機酸如乙酸、丙酸、己酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸等；或(2)當存在於母體化合物中的酸性質子經金屬離子如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子置換時、或與有機鹼如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等配位時形成的鹽。本領域技術人員瞭解製備藥用鹽的一般原理和技術，例如Berge等，J. Pharm. Sci., 66, 1-19.(1977)中所述的那些。
本文所用的術語“前藥”意指具有可裂解基團且通過溶劑分解或在生理條件下變成在體內具有藥學活性的本發明化合物的化合物，包括本發明化合物的衍生物。前藥包括本領域熟知的酸衍生物，如通過母體酸與適合醇反應製備的酯，或通過母體酸化合物與取代或未取代的胺反應製備的醯胺，或酸酐或混合酸酐。衍生自本發明化合物側接的酸基的簡單脂族或芳族酯、醯胺及酸酐為尤其適用的前藥。特定的此類前藥為本發明化合物的C1-8 烷基、C2-8 烯基、任選被取代的C6-10 芳基及(C6-10 芳基)-(C1-4 烷基)酯。
本文中所用的術語“立體異構體”表示由於至少一個不對稱中心形成的異構體。在具有一個或多個(例如1個、2個、3個或4個)不對稱中心的化合物中，其可產生外消旋混合物、單一對映異構體、非對映異構體混合物和單獨的非對映異構體。特定分子也可以以幾何異構體(順式/反式)存在。類似地，本發明的化合物可以以兩種或更多種處於快速平衡的不同結構形式的混合物(通常稱作互變異構體)存在。互變異構體的代表性實例包括酮-烯醇互變異構體、苯酚-酮互變異構體、亞硝基-肟互變異構體、亞胺-烯胺互變異構體等。例如，亞硝基-肟在溶液中可以下列互變異構形式平衡存在：
Figure 02_image004
。
需要理解的是，本申請的範圍涵蓋所有這樣的以任意比例(例如60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%)的異構體或其混合物。
本發明化合物可具有一或多個不對稱中心，因此可以分別以(R)-或(S)-立體異構體形式製備或以其混合物形式製備。本文化合物結構式或結構片段中使用的“
Figure 02_image006
”或“
Figure 02_image008
”表示不對稱中心即手性中心的相對構型。相應地，在本發明所提供的化合物或中間體的命名中以R和S表示關於該手性中心的相對構型。
本文所用的術語“溶劑合物”是指包含化學計量的或非化學計量的溶劑的溶劑加成形式，包括例如與水的溶劑合物，例如水合物，或與有機溶劑、例如甲醇、乙醇或乙腈的溶劑合物，即分別作為甲醇化物、乙醇化物或乙腈化物；或為任何多晶型物的形式。應當理解的是，本發明化合物的這類溶劑合物還包括本發明化合物的藥學可接受鹽的溶劑合物。
本文所使用的術語“同位素變體”是指構成該化合物的一或多個原子被具有與自然界中通常發現的原子質量或質量數不同的原子質量或質量數的原子所取代的化合物。可以摻入本發明化合物的一個或多個原子上的同位素的實例包括例如2 H、3 H、13 C、14 C、15 N、17 O、18 O、31 P、32 P、35 S、18 F和36 Cl，從而形成本發明化合物的同位素變化形式，其無論是否具有放射性，都旨在涵蓋在本發明的範圍內。在一些實施方案中，所摻入的同位素是2 H(氘)；在另一些實施方案中，所摻入的同位素是3 H(氚)。
本文所用的術語“與RORγt有關的疾病”意指RORγt對所述疾病的發生和發展起到促進作用，或抑制RORγt將降低疾病的發生率、減少或消除疾病病狀的疾病。對於本發明而言，“與RORγt有關的疾病”尤其選自炎症或自身免疫性疾病、癌症等，包括但不限於銀屑病、類風濕性關節炎、銀屑病性關節炎、強直性脊柱炎、多發性硬化、系統性紅斑狼瘡、移植物抗宿主疾病、炎症性腸病、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、血管球性腎炎、狼瘡性腎炎、心肌炎、甲狀腺炎、乾眼症、葡萄膜炎、白塞病、過敏性皮膚炎、粉刺、硬皮病、支氣管炎、皮肌過敏性鼻炎、壞死性小腸結腸炎(NEC, Necrotizing Enterocolitis)、肝纖維化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、新冠病毒肺炎(New coronavirus pneumonia)、胰島素依賴性I型糖尿病、三陰乳腺癌和前列腺癌等。本發明優選的適應症選自銀屑病、類風濕性關節炎、銀屑病性關節炎、強直性脊柱炎、多發性硬化、炎症性腸病、乾眼症、過敏性皮膚炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、壞死性小腸結腸炎、肝纖維化、非酒精性脂肪性肝炎、新冠病毒肺炎、三陰乳腺癌和前列腺癌。
本文所用的術語“受試者” 或 “個體”包括人或非人動物。示例性人個體包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人個體(稱為患者)或正常個體。本發明中“非人動物”包括所有脊椎動物，例如非哺乳動物(例如鳥類、兩棲動物、爬行動物)和哺乳動物，例如非人靈長類、家畜和/或馴化動物(例如綿羊、犬、貓、奶牛、豬等)。
本文所使用的術語“治療有效量”意指當向受試者施用以治療疾病時足以減輕或完全緩解病症的症狀或其它有害作用；逆轉、完全停止或減緩病症的進展；或降低病症惡化的風險的量，“有效量”可視化合物、疾病及其嚴重程度及待治療的受試者的年齡、體重等而變化。
本文所使用的術語“預防”意指給懷疑患上或易感于如本文所定義的與RORγt有關的疾病、尤其是炎症或自身免疫疾病的受試者、例如哺乳動物、例如人施用一種或多種本發明的化合物，使得罹患所定義疾病的風險降低。術語“預防”包含在診斷或確定任何臨床和/或病理症狀以前使用本發明的化合物。
本文所用的術語“治療”是指給患有所述疾病、或者具有所述疾病的症狀的受試者、例如哺乳動物、例如人施用一種或多種本文所述的本發明化合物，用以治癒、緩解、減輕或影響所述疾病或所述疾病的症狀。在本發明具體的實施方案中，所述疾病是本文所定義的與RORγt有關的疾病、尤其是炎症或自身免疫疾病。
本文所用的術語“藥物組合”是指本發明化合物可與其它活性劑組合用於實現本發明的目的。所述其他活性劑可以是一種或多種另外的本發明化合物，或可以是與本發明化合物相容即不會相互不利影響、或具有互補活性的第二種或另外的(例如第三種)化合物。這類活性劑以達到預期目的的有效量適宜地組合存在。所述其他活性劑可以與本發明化合物在單一藥物組合物中共同施用，或與本發明化合物處於不同的離散單元中分別施用，當分別施用時可以同時或相繼進行。所述相繼施用在時間上可以是接近或隔遠的。
本文所用的術語“藥學上可接受的賦形劑或載體”是指一種或多種相容性固體或液體填料或凝膠物質，其藥理學上無活性，與組合物中的其它成分相容，並且應是對溫血動物如人給藥可接受的，用作本發明化合物在施用形式中的載體或介質，其實例包括但不限於纖維素及其衍生物(如羧甲基纖維素鈉、醋酸纖維素等)、明膠、滑石、固體潤滑劑(如硬脂酸鎂)、硫酸鈣、植物油、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化劑(如吐溫類)、潤濕劑(如十二烷基硫酸鈉)、著色劑、調味劑、穩定劑、抗氧化劑、防腐劑等。
除非另有規定，本發明化合物定義中的Cn-n+m 或Cn -Cn+m 包括n至n+m個碳原子的各種情況，例如C1-6 包括C1 、C2 、C3 、C4 、C5 和C6 ，也包括n至n+m中的任何一個範圍，例如C1-6 包括C1-2 、C1-3 、C1-4 、C2-6 、C3-6 等。同理，本發明化合物定義中的n員至n+m員表示環原子數為n至n+m個，例如3-12員環包括3員環、4員環、5員環、6員環、12員環等，也包括n至n+m員的任何一個範圍，例如3-12員環包括3-6員環、3-9員環、5-6員環、5-7員環、6-7員環、6-8員環和6-10員環等。
應理解，當本文描述本發明化合物、包含其的藥物組合物、藥物組合以及相關的用途和方法時所涉及的劑量，是基於游離形式的重量，而非基於其任何鹽、水合物或溶劑化物等，除非說明書中另外定義。
本發明化合物
本申請通篇使用的術語“發明的化合物”和“本發明的化合物”等，除非另外指出，涵蓋本文各個實施方案及其具體或優選實施方式中定義的式(I)化合物、它們的立體異構體、互變異構體、穩定的同位素變體、藥學上可接受的鹽或溶劑合物，以及前藥。所述立體異構體、互變異構體、穩定的同位素變體、藥學上可接受的鹽或溶劑合物以及前藥如上文定義部分所描述。優選地，本發明化合物為式(I)化合物的游離形式或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物；最優選為式(I)化合物的游離形式或其藥學上可接受的鹽。
本發明的某些化合物可以以多晶型或無定形形式存在，它們也落入本發明的範圍內。當為固體結晶形式時，式(I)化合物可以是與另一種化學實體的共晶體形式，並且本說明書包括所有這些共晶體。
在存在手性中心時，本發明的化合物可以以單獨的對映異構體或對映體混合物形式存在。根據一個實施方案，提供了式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其是對映體過量(% ee)＞95%、＞98%或＞99%的單一對映體。優選地，單一對映異構體以＞99%的對映異構體過量(% ee)存在。
具體地，一方面，本發明提供式(I)化合物、其立體異構體、互變異構體、穩定的同位素變體、藥學上可接受的鹽或溶劑合物：
Figure 02_image001
(I)
其中：
X選自CH或N；
R1 選自氫、鹵素、氰基、硝基、C1 -C6 烷基、-O-C1 -C6 烷基、S-C1 -C6 烷基、-NH-C1 -C6 烷基、-N-(C1 -C6 烷基)2 、C1 -C6 烷基-O-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-S-C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基-NH-C1 -C6 烷基或C1 -C6 烷基-N(C1 -C6 烷基)2 ，其中所述C1 -C6 烷基任選被鹵素或氰基取代；
R2 選自氫、鹵素、氰基、硝基或C1 -C6 烷基，其中所述C1 -C6 烷基任選被獨立地選自以下的取代基取代：-Ra 或-OH，其中Ra 為任選被鹵素取代的C1 -C6 烷基；
R3 、R4 各自獨立地選自鹵素、氰基、硝基、Rb 、-ORb 、-SRb 或-NRb Rb ，其中Rb 為H或任選取代的C1 -C6 烷基，所述取代基各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、-OH、-SH、-NH2 、-O-C1 -C6 烷基、-S-C1 -C6 烷基、-NH-C1 -C6 烷基或-N(-C1 -C6 烷基)2 ；
R5 選自-ORc 、-SRc 、-NRc Rc 、-NHCORc 、-NHSO2 Rc 、-COORc 、-CONRc Rc 或-SO2 NRc Rc ，其中Rc 在每次出現時獨立地選自氫、任選被鹵素取代的C1 -C6 烷基或任選被鹵素取代的C3 -C7 環烷基，或連接在同一個N原子上的兩個Rc 可以與它們所連接的N原子一起形成4-7員含氮雜環烷基；
R6 選自C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基、4-7員雜環烷基或任選被C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基或4-7員雜環烷基取代的-NH2 ，其中所述C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基或4-7員雜環烷基任選被各自獨立地選自以下的取代基取代：氫、鹵素、氰基、硝基、-Ra 、-ORa 、-SRa 或-NRa Ra 或任選被鹵素取代的C3 -C7 環烷基，Ra 在每次出現時獨立地選自H或任選被鹵素取代的C1 -C6 烷基，其中連接在胺基N原子上的兩個基團可以與它們連接的N一起形成4-7員環；且
n選自0、1或2。
在一種式(I)化合物的實施方式中，X為CH。
在一種式(I)化合物的實施方式中，R1 為H。
在一種式(I)化合物的實施方式中，R1 為鹵素，例如F、Cl、Br或I；優選F或Cl。
在一種式(I)化合物的實施方式中，R1 為C1 -C6 烷基，優選C1 -C3 烷基，任選被鹵素(優選F)取代，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、-CF3 、-CHF2 、-CH2 CF3 、-CF2 CF3 、-CH2 CH2 CF3 、-CH(CF3 )2 等。
在一種式(I)化合物的實施方式中，R1 選自-O-C1 -C6 烷基、-S-C1 -C6 烷基、-NH-C1 -C6 烷基或-N-(C1 -C6 烷基)2 ，其中的C1 -C6 烷基任選被一個或多個鹵素(優選F)取代，實例包括但不限於-OCH3 、-OCF3 、-OCHF2 、-OCH2 CH3 、-OCH2 CF3 、-OCH2 CH2 CH3 、-OCH2 CH2 CF3 、-OCH(CF3 )2 、-SCH3 、-SCF3 、-SCH2 CH3 、-NH2 、-NHCH3 、-N(CH3 )2 、-NH-CH2 CH3 、-N(CH3 )(CH2 CH3 )、-NHCF3 、-N(CH3 )(CF3 )等。在一個更具體的實施方式中，R1 選自-O-C1 -C6 烷基，其中的C1 -C6 烷基被至少三個鹵素(優選F)取代，例如-OCF3 、-OCH2 CF3 、-OCH2 CH2 CF3 、-CH(CF3 )2 等。
在一種式(I)化合物的實施方式中，R1 選自-C1 -C6 烷基-O-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-S-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-NH-C1 -C6 烷基或-C1 -C6 烷基-N(C1 -C6 烷基)2 ，其中的C1 -C6 烷基任選被鹵素(優選F)取代。具體的實例包括但不限於-CH2 OCH3 、-CH2 CH2 OCH3 、-CH2 OCH2 CH3 、-CH2 CH2 OCH2 CH3 、-CH2 NHCH3 、-CH2 N(CH3 )2 、-CH2 OCF3 、-CH2 CH2 OCF3 、-CH2 OCH2 CF3 、-CH2 NHCF3 、-CH2 N(CF3 )2 等。
在一種式(I)化合物的實施方式中，R2 為氫。
在一種式(I)化合物的實施方式中，R2 為鹵素，例如F、Cl、Br或I；優選F或Cl。
在一種式(I)化合物的實施方式中，R2 為C1 -C6 烷基，優選C1 -C3 烷基，例如位於所處苯基的對位，其中所述C1 -C3 烷基被兩個被鹵素(優選F)取代的C1 -C3 烷基和一個-OH取代，例如
Figure 02_image011
。
在具體的實施方式中，R1 為H且R2 選自鹵素或
Figure 02_image011
。
在一種式(I)化合物的實施方式中，R3 、R4 各自獨立地選自H、鹵素或任選被鹵素取代的C1 -C6 烷基。
在一種式(I)化合物的實施方式中，R3 、R4 各自獨立地選自H或鹵素，優選氟或氯，最優選Cl，例如R3 為H且R4 為鹵素、優選F或Cl，或反之亦然。在具體的實施方式中，R3 和R4 同時為鹵素，優選氟或氯，最優選同時為Cl。
在一種式(I)化合物的實施方式中，R3 、R4 各自獨立地選自H或C1 -C6 烷基，任選被鹵素取代。在一個具體的實施方式中，R3 為H且R4 為任選被鹵素(優選F)取代的C1 -C6 烷基，或反之亦然，例如R3 為H且R4 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、-CF3 、-CHF2 、-CH2 CF3 、-CF2 CF3 、-CH2 CH2 CF3 或-CH(CF3 )2 等，或反之亦然。在一個具體的實施方式中，R3 和R4 選自C1 -C6 烷基，任選被鹵素(優選F)取代，例如R3 和R4 同時為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、-CF3 、-CHF2 、-CH2 CF3 、-CF2 CF3 、-CH2 CH2 CF3 或-CH(CF3 )2 等，或R3 和R4 各自獨立地為上述示例性基團之一。
在一種式(I)化合物的實施方式中，R3 、R4 各自獨立地選自-ORb 、-SRb 或-NRb Rb ，其中Rb 為H或任選被鹵素取代的C1 -C6 烷基，例如-OH、-SH、-OCH3 、-OCF3 、-OCHF2 、-OCH2 CH3 、-OCH2 CF3 、-OCH2 CH2 CH3 、-OCH2 CH2 CF3 、-OCH(CF3 )2 、-SCH3 、-SCF3 、-SCH2 CH3 、-NH2 、-NHCH3 、-N(CH3 )2 、-NH-CH2 CH3 、-N(CH3 )(CH2 CH3 )、-NHCF3 、-N(CH3 )(CF3 )等。
在一種式(I)化合物的實施方式中，R5 選自-ORc ，其中Rc 選自氫、任選被鹵素取代的C1 -C6 烷基或任選被鹵素取代的C3 -C7 環烷基。在一個具體的實施方式中，R5 為-OH。在一個具體的實施方式中，R5 為-O-C1 -C6 烷基，任選被鹵素取代，例如-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH2 CH2 CH3 、-OCH(CH3 )、-OCF3 、-OCHF2 、-OCH2 CF3 、-OCH2 CH2 CF3 、-OCH(CF3 )等。在一個具體的實施方式中，R5 為-O-C3 -C7 環烷基，任選被鹵素取代，例如-O-環丙基、-O-環丁基、-O-環戊基等。在更具體的實施方式中，R5 為-O-C1 -C3 烷基，例如-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH2 CH2 CH3 、-OCH(CH3 )等。
在一種式(I)化合物的實施方式中，R5 選自-NRc Rc 、-NHCORc 或-NHSO2 Rc ，優選-NRc Rc 或-NHCORc ，其中Rc 在每次出現時獨立地選自氫、任選被鹵素取代的C1 -C6 烷基或任選被鹵素取代的C3 -C7 環烷基，或連接在同一個N原子上的兩個Rc 可以與它們所連接的N原子一起形成4-7員含氮雜環烷基。
在一個具體的實施方式中，R5 選自-NRc Rc 或-NHCORc ，其中Rc 在每次出現時獨立地選自氫或任選被鹵素(優選F)取代的C1 -C6 烷基，具體的實例包括但不限於-NH2 、-NHCH3 、-N(CH3 )2 、-NH-CH2 CH3 、-N(CH3 )(CH2 CH3 )、-N(CH2 CH3 )(CH2 CH3 )-、-NH(CH2 CH2 CH3 )、-NHCF3 、-N(CH3 )(CF3 )、-N(CF3 )CF3 、-N(CH2 CF3 )CF3 或-N(CH2 CF3 )(CH2 CF3 )-、-NHCOCH3 、-NHCO-CH2 CH3 、-NHCO-CH2 CF3 。在一個具體的實施方式中，R5 選自-NRc Rc ，其中連接在同一個N原子上的兩個Rc 可以與它們所連接的N原子一起形成4-7員含氮雜環烷基，例如-氮雜環丁烷、氮雜環戊烷、哌啶基等。在更具體的實施方式中，R5 選自-NH2 、-NHCH3 、-N(CH3 )2 、-NH-CH2 CH3 、-NH(CH2 CH2 CH3 )、-N(CH3 )(CH2 CH3 )、-NHCOCH3 、-NHCO-CH2 CH3 、-氮雜環丁烷、氮雜環戊烷或哌啶基。
在一個具體的實施方式中，R5 選自-NRc Rc 或-NHCORc ，其中Rc 在每次出現時獨立地選自氫或任選被鹵素取代的C3 -C7 環烷基，例如-NH-環丙基、-NH-環丁基、-NH-環戊基、-NHCO-環丙基、-NHCO-環丁基、-NHCO-環戊基等。
在一種式(I)化合物的實施方式中，R5 選自-COORc 、-CONRc Rc 或-SO2 NRc Rc ，優選-COORc 或-CONRc Rc ，其中Rc 在每次出現時獨立地選自氫、任選被鹵素取代的C1 -C6 烷基或任選被鹵素取代的C3 -C7 環烷基，或連接在同一個N原子上的兩個Rc 可以與它們所連接的N原子一起形成4-7員含氮雜環烷基。
在一個具體的實施方式中，R5 選自-COORc 或-CONRc Rc ，其中Rc 在每次出現時獨立地選自H或任選被鹵素(優選F)取代的C1 -C6 烷基，例如-COOH、-COOCH3 、-COOCF3 、-COOCH2 CH3 、-COOCH2 CF3 、-CONH2 、-CONHCH3 、-CON(CH3 )2 、-CON(CH3 )(CH2 CH3 )、-CONHCF3 、-CON(CF3 )2 。在一個具體的實施方式中，R5 選自-CONRc Rc ，其中連接在同一個N原子上的兩個Rc 可以與它們所連接的N原子一起形成4-7員含氮雜環烷基，例如-CO-氮雜環丁烷、-CO-氮雜環戊烷、-CO-哌啶基等。
在一種式(I)化合物的實施方式中，R6 選自C1 -C6 烷基，優選C1 -C3 烷基，其任選被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：H、鹵素、C3 -C7 環烷基、Ra 、-ORa 、-SRa 或-NRa Ra ，其中Ra 獨立地選自H或任選被一個或多個鹵素取代的C1 -C6 烷基，或者連接在同一個N原子上的兩個Ra 可以與它們所連接的N原子一起形成4-7員含氮雜環烷基。
在具體的實施方式中，R6 為C1 -C6 烷基，優選C1 -C3 烷基，任選被F、Cl、Br、I、Ra 或-ORa 取代，其中Ra 為H或任選被一個或多個鹵素(優選F)取代的C1 -C3 烷基。具體的實例包括但不限於甲基、乙基、丙基或異丙基、三氟甲基、三氟乙基、羥基甲基、羥基乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、三氟甲氧基甲基或三氟甲氧基乙基等。在更具體的實施方案中，R6 為C1 -C3 烷基，例如甲基、乙基、丙基或異丙基。
在具體的實施方式中，R6 為C1 -C6 烷基，優選C1 -C3 烷基，任選被鹵素取代的C3 -C7 環烷基取代。具體的實例包括但不限於甲基、乙基、丙基或異丙基、環丙基甲基、環丙基乙基、環丁基甲基、環丁基乙基、環戊基甲基、環戊基乙基等。
在具體的實施方案中，R6 為C1 -C6 烷基，優選C1 -C3 烷基，任選被-NRa Ra 取代，其中Ra 獨立地選自H或任選被一個或多個鹵素取代的C1 -C3 烷基，或者連接在同一個N原子上的兩個Ra 可以與它們所連接的N原子一起形成4-7員含氮雜環烷基。具體的實例包括但不限於甲基、乙基、丙基或異丙基、胺基甲基、胺基乙基、胺基丙基、甲基胺基甲基、二甲基胺基甲基、甲基乙基胺基甲基、氮雜環丁基甲基、吡咯烷基甲基、哌啶基甲基等。
在一種式(I)化合物的實施方式中，R6 為-C3 -C7 環烷基，其任選被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：H、鹵素、任選被鹵素取代的C3 -C7 環烷基、Ra 、-ORa 、-SRa 或-NRa Ra ，其中Ra 獨立地選自H或任選被一個或多個鹵素取代的C1 -C6 烷基，或者連接在同一個N原子上的兩個Ra 可以與它們所連接的N原子一起形成4-7員含氮雜環烷基。在具體的實施方案中，R6 為-C3 -C5 環烷基，例如環丙基、環丁基或環戊基。
在具體的實施方式中，R6 為-C3 -C7 環烷基，任選被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：鹵素、Ra 、-ORa 或-NRa Ra ，其中Ra 獨立地選自H或任選被一個或多個鹵素取代的C1 -C6 烷基。具體的實例包括但不限於2,3-二氟環丙基、2,2,3,3-四氟環丙基、2,3-二氟環丁基、甲基環丙基或環丁基、二甲基環丙基或環丁基、三氟甲基環丙基或環丁基、羥基環丙基或環丁基、三氟甲氧基環丙基或環丁基、甲基胺基環丙基、二甲基胺基環丙基、三氟甲基胺基環丙基等。
在一種式(I)化合物的實施方式中，R6 為4-7員雜環烷基，其任選被一個或多個獨立地選自以下的基團取代：H、鹵素、Ra 、-ORa 、-SRa 或-NRa Ra ，其中Ra 獨立地選自H或任選被一個或多個鹵素取代的C1 -C6 烷基，或者連接在同一個N原子上的兩個Ra 可以與它們所連接的N原子一起形成4-7員含氮雜環烷基。在具體的實施方案中，R6 為4-7員雜環烷基，例如氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁基、吡咯烷基(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基及3-吡咯烷基)、四氫呋喃基(例如1-四氫呋喃基、2-四氫呋喃基及3-四氫呋喃基)、四氫噻吩基(例如1-四氫噻吩基、2-四氫噻吩基及3-四氫噻吩基)、哌啶基(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基及4-哌啶基)、四氫吡喃基(例如4-四氫吡喃基)、四氫噻喃基(例如4-四氫噻喃基)、嗎啉基、硫嗎啉基、二噁烷基、哌𠯤基或氮雜環庚烷基，其各自任選被一個或多個、例如1個、2個或3個獨立地選自F、Cl、Br、I、Ra 、-ORa 或-NRa Ra 的基團取代，其中Ra 獨立地選自H或任選被一個或多個鹵素取代的C1 -C3 烷基。
在一種式(I)化合物的實施方式中，R6 為任選被C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基或4-7員雜環烷基取代的胺基。在具體的實施方案中，胺基上取代的C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基或4-7員雜環烷基各自具有以上實施方式中對作為R6 的C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基或4-7員雜環烷基所定義的各具體實施方式或具體的實例。在最具體的實施方式中，R6 為被任選被鹵素取代的C1 -C6 烷基取代的胺基，具體的實例包括但不限於-NH2 、-NHCH3 、-NCH3 CH3 、-N(CH2 CH3 )CH3 、-N(CH2 CH3 )(CH2 CH3 )-、-NHCF3 、-N(CH3 )CF3 、-N(CF3 )CF3 、-N(CH2 CF3 )CF3 或-N(CH2 CF3 )(CH2 CF3 )-、-NH(CH2 CH2 CH3 )等。
需要說明的是，本發明的式(I)化合物涵蓋以上各個獨立的實施方式或各個具體實施方式，還涵蓋上述各個實施方式或具體實施方式的任何組合或亞組合構成的實施方式，也涵蓋以上任何優選或例舉的任何組合所構成的實施方式。
優選地，本發明提供式(I)化合物、其立體異構體、互變異構體、穩定的同位素變體、藥學上可接受的鹽或溶劑合物：
Figure 02_image001
(I)
其中：
X選自CH；
R1 選自氫、-O-C1 -C6 烷基、S-C1 -C6 烷基、-NH-C1 -C6 烷基或-N-(C1 -C6 烷基)2 ，其中所述C1 -C6 烷基任選被鹵素取代；
R2 選自氫、鹵素或C1 -C6 烷基，其中所述C1 -C6 烷基被獨立地選自以下的取代基取代：-Ra 或-OH，其中Ra 為被鹵素取代的C1 -C6 烷基；
R3 、R4 各自獨立地選自H、鹵素、氰基或任選被鹵素取代的C1 -C6 烷基；
R5 選自-ORc 、-SRc 、-NRc Rc 、-NHCORc 、-NHSO2 Rc 、-COORc 、-CONRc Rc 或-SO2 NRc Rc ，其中Rc 在每次出現時獨立地選自氫或任選被鹵素取代的C1 -C6 烷基，或連接在同一個N原子上的兩個Rc 可以與它們所連接的N原子一起形成4-7員含氮雜環烷基；
R6 選自C1 -C6 烷基或-NRa Ra ，其中所述C1 -C6 烷基任選被各自獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、-Ra 或-NRa Ra ，Ra 在每次出現時獨立地選自H、任選被鹵素取代的C1 -C6 烷基或任選被鹵素取代的C3 -C7 環烷基，其中連接在胺基N原子上的兩個Ra 可以與它們連接的N一起形成4-7員環；且
n選自0、1或2。
在一種上述優選式(I)化合物的具體實施方式中，R1 選自氫或-O-C1 -C6 烷基，其中所述C1 -C6 烷基任選被鹵素取代。具體的實施方式中，R1 選自氫或-O-C1 -C6 烷基，其中所述C1 -C6 烷基被一個或多個、例如一個、兩個或三個鹵素(優選F)取代。在更具體的實施方式中，R1 為-O-C1 -C6 烷基，其中所述C1 -C6 烷基被至少三個鹵素(優選F)取代，例如-O-CF3 、-O-CH2 CF3 、-O-CH2 CH2 CF3 、-O-CF2 CF3 等。
在一種上述優選式(I)化合物的實施方式中，R2 為氫。
在一種上述優選式(I)化合物的實施方式中，R2 為鹵素，例如F、Cl、Br或I；優選F或Cl。
在一種上述優選式(I)化合物的實施方式中，R2 為C1 -C6 烷基，優選C1 -C3 烷基，被兩個被鹵素(優選F)取代的C1 -C3 烷基和一個-OH取代，例如
Figure 02_image011
。
在一種上述優選式(I)化合物的實施方式中，R1 為H且R2 選自鹵素或
Figure 02_image011
。
在一種上述優選式(I)化合物的實施方式中，R3 、R4 各自獨立地選自H或鹵素，優選F或Cl，最優選Cl，例如R3 為H且R4 為鹵素、優選F或Cl，或反之亦然。在具體的實施方式中，R3 和R4 同時為鹵素，優選氟或氯，最優選同時為Cl。
在一種上述優選式(I)化合物的實施方式中，R3 、R4 各自獨立地選自H或C1 -C6 烷基，任選被鹵素取代。在一個具體的實施方式中，R3 為H且R4 為任選被鹵素(優選F)取代的C1 -C6 烷基，或反之亦然，例如R3 為H且R4 為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、-CF3 、-CHF2 、-CH2 CF3 、-CF2 CF3 、-CH2 CH2 CF3 或-CH(CF3 )2 等，或反之亦然。在一個具體的實施方式中，R3 和R4 選自C1 -C6 烷基，例如R3 和R4 同時為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、-CF3 、-CHF2 、-CH2 CF3 、-CF2 CF3 、-CH2 CH2 CF3 或-CH(CF3 )2 等，或R3 和R4 各自獨立地為上述示例性基團之一。
在一種上述優選式(I)化合物的實施方式中，R5 選自-ORc ，其中Rc 選自氫或任選被鹵素取代的C1 -C6 烷基。在一個具體的實施方式中，R5 為-OH。在一個具體的實施方式中，R5 為-O-C1 -C6 烷基，任選被鹵素取代，例如-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH2 CH2 CH3 、-OCH(CH3 )、-OCF3 、-OCH2 CF3 、-OCH2 CH2 CF3 、-OCH(CF3 )等。在更具體的實施方式中，R5 為-O-C1 -C3 烷基，例如-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH2 CH2 CH3 、-OCH(CH3 )等。
在一種上述優選式(I)化合物的實施方式中，R5 選自-NRc Rc 或-NHCORc ，其中Rc 在每次出現時獨立地選自氫或任選被鹵素(優選F)取代的C1 -C6 烷基，具體的實例包括但不限於-NH2 、-NHCH3 、-N(CH3 )2 、-NH-CH2 CH3 、-N(CH3 )(CH2 CH3 )、-N(CH2 CH3 )(CH2 CH3 )-、-NH(CH2 CH2 CH3 )、-NHCF3 、-N(CH3 )(CF3 )、-N(CF3 )CF3 、-N(CH2 CF3 )CF3 或-N(CH2 CF3 )(CH2 CF3 )-、-NHCOCH3 、-NHCO-CH2 CH3 、-NHCO-CH2 CF3 。在一個具體的實施方式中，R5 選自-NRc Rc ，其中連接在同一個N原子上的兩個Rc 可以與它們所連接的N原子一起形成4-7員含氮雜環烷基，例如-氮雜環丁烷、氮雜環戊烷、哌啶基等。在更具體的實施方式中，R5 選自-NH2 、-NHCH3 、-N(CH3 )2 、-NH-CH2 CH3 、-N(CH3 )(CH2 CH3 )、-NH(CH2 CH2 CH3 )、-NHCOCH3 、-NHCO-CH2 CH3 、-氮雜環丁烷、氮雜環戊烷或哌啶基。
在一種上述優選式(I)化合物的實施方式中，R5 選自-COORc 或-CONRc Rc ，其中Rc 在每次出現時獨立地選自H或任選被鹵素(優選F)取代的C1 -C6 烷基，例如-COOH、-COOCH3 、-COOCH2 CH3 、-CONH2 、-CONHCH3 、-CON(CH3 )2 、-CON(CH3 )(CH2 CH3 )。在一個具體的實施方式中，R5 選自-CONRc Rc ，其中連接在同一個N原子上的兩個Rc 可以與它們所連接的N原子一起形成4-7員含氮雜環烷基，例如-CO-氮雜環丁烷、-CO-氮雜環戊烷、-CO-哌啶基等。
在一種上述優選式(I)化合物的實施方式中，R6 為-C1 -C6 烷基，優選-C1 -C3 烷基，任選被鹵素取代。具體的實例包括但不限於甲基、乙基、丙基或異丙基、三氟甲基、三氟乙基、五氟乙基等。
在更具體的實施方式中，R6 為-C1 -C3 烷基，例如甲基、乙基、丙基或異丙基。
在一種上述優選式(I)化合物的實施方式中，R6 為-C1 -C6 烷基，優選-C1 -C3 烷基，任選被-NRa Ra 取代，其中Ra 選自H或任選被鹵素取代的C1 -C3 烷基，或者連接在同一個N原子上的兩個Ra 可以與它們所連接的N原子一起形成4-7員含氮雜環烷基。具體的實例包括但不限於胺基甲基、胺基乙基、胺基丙基、甲基胺基甲基、二甲基胺基甲基、甲基乙基胺基甲基、氮雜環丁基甲基、吡咯烷基甲基、哌啶基甲基等。
在一種上述優選式(I)化合物的實施方式中，R6 為-C1 -C6 烷基，優選-C1 -C3 烷基，任選被鹵素取代的C3 -C7 環烷基取代。具體的實例包括但不限於甲基、乙基、丙基或異丙基、環丙基甲基、環丙基乙基、環丁基甲基、環丁基乙基、環戊基甲基、環戊基乙基等。
在一種上述優選式(I)化合物的實施方式中，R6 為-NRa Ra ，其中Ra 選自H或任選被鹵素取代的C1 -C3 烷基，或者連接在同一個N原子上的兩個Ra 可以與它們所連接的N原子一起形成4-7員含氮雜環烷基。具體的實例包括但不限於-NH2 、-NHCH3 、-NCH3 CH3 、-N(CH2 CH3 )CH3 、-N(CH2 CH3 )(CH2 CH3 )-、-NHCF3 、-N(CH3 )CF3 、-N(CF3 )CF3 、-N(CH2 CF3 )CF3 或-N(CH2 CF3 )(CH2 CF3 )-、-NH(CH2 CH2 CH3 )、氮雜環丁基、吡咯烷基、哌啶基等。
需要說明的是，上述優選式(I)化合物涵蓋各個獨立的實施方式或各個具體實施方式，還涵蓋其上述各個實施方式或具體實施方式的任何組合或亞組合構成的實施方式。
本發明化合物的優選具體實施方式包括以下化合物、其立體異構體、互變異構體、穩定的同位素變體、藥學上可接受的鹽或溶劑合物，
Figure 02_image013
Figure 02_image015
Figure 02_image017
。
本發明的有益效果
本發明提供了一類具有通式(I)結構的聯芳基類化合物，經研究發現，該類化合物可有效抑制RORγt蛋白受體，從而調控Th17細胞的分化，抑制IL-17的產生，可作為免疫調節劑用於Th17細胞分化相關類疾病的治療藥物。
本發明的化合物具有下列有益效果：
對RORγt受體有高的抑制活性；
調控Th17細胞的分化，抑制IL-17的產生；和/或
具有良好的藥物代謝動力學性質，例如具有更長的t1/2 ，從而例如可以加大給藥間隔，更長的半衰期，使患者具有更好的依從性；
具有改善的AUC0-last 數據，具有更好的成藥性，更高的生物利用度；和/或
良好的安全性，如透膜性、P450(減少的藥物相互作用風險)、溶解性等優異的性質。
用於治療或用作藥物的本發明化合物
一方面，本發明提供用作藥物、尤其是用作RORγt抑制劑的本發明化合物。
另一方面，本發明提供用於治療、尤其是用於治療和/或預防與RORγt有關疾病的本發明化合物。
在具體的實施方式中，本發明提供用於治療和/或預防RORγt對所述疾病的發生和發展起到促進作用或抑制RORγt將降低疾病的發生率、減少或消除疾病病狀的疾病的本發明化合物，所述疾病例如炎症或自身免疫性疾病、癌症等，包括但不限於銀屑病、類風濕性關節炎、銀屑病性關節炎、強直性脊柱炎、多發性硬化、系統性紅斑狼瘡、移植物抗宿主疾病、炎症性腸病、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、血管球性腎炎、狼瘡性腎炎、心肌炎、甲狀腺炎、乾眼症、葡萄膜炎、白塞病、過敏性皮膚炎、粉刺、硬皮病、支氣管炎、皮肌過敏性鼻炎、壞死性小腸結腸炎、肝纖維化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、新冠病毒肺炎、胰島素依賴性I型糖尿病、三陰乳腺癌和前列腺癌等。
藥物組合物及其施用
另一方面，為了使用本說明書的化合物用於治療或預防目的，可以將本發明化合物根據標準藥學實踐配製為藥物組合物。同時，基於本發明化合物良好的藥物代謝動力學性質、改善的AUC0-last、良好的成藥性，由本發明化合物可製備具有更好的藥動學性質、更高生物利用度的藥物。
因此，本發明提供一種藥物組合物，其包含上述本發明化合物和藥學可接受的賦形劑。
在一個具體的實施方式中，提供了所述本發明的藥物組合物，用於在哺乳動物如人受試者中預防或治療與RORγt有關的疾病。
在一個具體的實施方式中，本發明的藥物組合物可以另外包含適合與本發明化合物組合使用的另外的治療活性成分。在另一個具體的實施方式中，所述另外的治療劑如本文對藥物組合所定義。
本發明的藥物組合物可以通過本領域技術人員已知的技術來配製，如在Remington’s Pharmaceutical Sciences第20版中公開的技術。例如，上述本發明的藥物組合物，可以通過將本發明化合物與一種或多種藥學可接受的賦形劑混合來製備。製備可進一步包括將一種或多種其它活性成分與本發明化合物和一種或多種藥學可接受的賦形劑混合的步驟。
選擇包含在特定組合物中的賦形劑將取決於多種因素、例如給藥方式和所提供的組合物的形式。合適的藥學可接受的賦形劑是本領域技術人員熟知的且描述於例如Ansel, Howard C.,等, Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004中，包括例如佐劑、稀釋劑(例如葡萄糖、乳糖或甘露醇)、載體、pH調節劑、緩衝劑、甜味劑、填充劑、穩定劑、表面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、遮光劑、助流劑、加工助劑、著色劑、加香劑、調味劑、其它已知添加劑。
本發明的藥物組合物可以以標準方式施用。例如，合適的施用方式包括口服、靜脈內、直腸、腸胃外、局部、經皮、眼、鼻、頰或肺(吸入)給藥，其中腸胃外輸注包括肌肉、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下施用。為了這些目的，本發明的化合物可以通過本領域已知的方法配製成例如片劑、膠囊、糖漿、粉末、顆粒、水性或油性溶液或懸浮液、(脂質)乳劑、可分散粉末、栓劑、軟膏、乳膏、滴劑、氣溶膠、乾粉製劑和無菌可注射水性或油性溶液或懸浮液的形式。
本發明化合物的預防或治療劑量的大小將根據一系列因素而變化，包括所治療的個體、病症或病況的嚴重性、給藥的速率、化合物的處置及處方醫師的判斷。一般而言，有效劑量在每日每kg體重約0.0001至約5000mg，例如約0.01至約1000mg/kg/日(單次或分次給藥)。對70 kg的人而言，這會合計為約0.007mg/日至約7000mg/日，例如約0.7mg/日至約1500mg/日。根據給藥模式，本發明化合物在藥物組合物中的含量或用量可以是約0.01mg至約1000mg，適合地是0.1-500mg，優選0.5-300mg，更優選1-150mg，特別優選1-50mg，例如1.5mg、2mg、4mg、10mg、25mg等；相應地，本發明的藥物組合物將包含0.05至99% w/w(重量百分比)，例如0.05至80% w/w，例如0.10至70% w/w，例如0.10至50% w/w的本發明化合物，所有重量百分比均基於總組合物。應當理解，可能有必要在某些情況下使用超出這些限制的劑量。
在一種具體實施方式中，本發明提供了一種藥物組合物，其包含本發明化合物和一種或多種藥學可接受的賦形劑，該組合物被配製用於口服施用。該組合物可以以單位劑型提供，例如以片劑、膠囊或口服液體製劑的形式。這樣的單位劑型可以含有0.1mg至1g，例如5mg至250mg的本發明化合物作為活性成分。
在一種具體實施方式中，本發明提供了一種藥物組合物，其包含本發明化合物和一種或多種藥學可接受的賦形劑，該組合物被配製用於局部施用。局部施用可以是以例如乳膏劑、洗劑、軟膏劑或透皮貼劑的形式。
在一種具體實施方式中，本發明提供了一種藥物組合物，其包含本發明化合物和一種或多種藥學可接受的賦形劑，該組合物被配製用於吸入施用。吸入施用可以通過口服吸入，也可以通過鼻內施用。當通過口服吸入施用時，本發明的化合物可以以每日劑量有效地用於本發明，例如至多500μg，如0.1-50μg、0.1-40μg、0.1-30μg、0.1-20μg或0.1-10μg的本發明化合物。口服吸入的本發明藥物組合物可以配製成乾粉、懸浮液(在液體或氣體中)或溶液(在液體中)，且可以以任何合適的形式和使用任何本領域已知的合適的吸入器裝置施用，包括例如定量吸入器(MDI)、乾粉吸入器(DPI)、噴霧器和軟霧吸入器。多室裝置可用於遞送本說明書的化合物和一種或多種其它活性成分(當存在時)。
治療方法和用途
基於上述本發明化合物具有的有益效果，本發明化合物可用於治療動物，特別是哺乳動物例如人的各種病症的方法中。
因此，另一方面，本發明提供了調節、尤其是抑制RORγt活性的方法，所述方法包括使細胞與如前所述的本發明化合物相接觸以調節、尤其是抑制細胞中RORγt的活性。
另一方面，本發明提供了預防或治療與RORγt相關的疾病(例如通過RORγt抑制可治療或預防的疾病)的方法，所述方法包括向需要其的個體施用有效量的如前所述的本發明化合物或包含其的本發明藥物組合物。
另一方面，本發明提供了如前所述的本發明化合物或包含其的藥物組合物的用途，用於抑制RORγt活性，或者用於治療和/或預防與RORγt相關的疾病、例如通過RORγt抑制可治療或預防的疾病。
另一方面，本發明還提供了如前所述的本發明化合物或包含其的藥物組合物在製備藥物中的用途，尤其是具有RORγt受體抑制劑活性的藥物中的應用。
另一方面，本發明提供如前所述的本發明化合物或包含其的藥物組合物在製備用於治療或預防與RORγt相關的疾病、例如通過RORγt抑制可治療或預防的疾病的藥物中的用途，其中所述化合物或藥物組合物任選地與一種或多種化學治療或免疫治療聯合。
藥物組合
本發明的化合物可以作為唯一的活性成分施用，也可以與另外的藥物或療法組合進行施用。所述另外的藥物或療法可以具有或產生相同或不同的藥理學功效，但條件是在與本發明化合物聯合使用時不會導致不期望的活性降低、不良相互作用或副作用。
因此，另一方面，本發明提供藥物組合，包含如前所述的本發明化合物以及一種或多種通過相同或不同作用機制發揮作用的其他藥物或療法，或由二者組成。在具體的實施方式中，該藥物組合用於抑制RORγt活性，或用於治療和/或預防與RORγt相關的疾病。
本發明的藥物組合中的本發明化合物和組合使用的其他活性劑可以通過相同或不同的施用途徑同時、分別或依次施用。所述其他活性劑可以與本發明化合物在單一藥物組合物中共同施用，或與本發明化合物處於不同的離散單元中分別施用，例如組合產品,優選為藥盒形式。當分別施用時可以同時或相繼進行，所述相繼施用在時間上可以是接近或隔遠的。而且，本發明的化合物和另外的藥物可以(i)在將組合產品發送給醫師之前(例如在包含本發明的化合物和另外的藥物的藥盒的情形中)；(ii)在臨施用前由醫師自身(或在醫師指導下)；(iii)由患者自身、例如在本發明的化合物和另外藥物的依次施用期間，一起加入組合治療中。
因此，在具體的實施方式中，本發明還提供了藥盒，其包含兩種或多種單獨的藥物組合物，其中至少一種包含本發明的化合物，其餘的包含組合使用的其他活性劑，以及分別容納所述組合物的裝置。本發明的藥盒特別適用於施用不同的劑型，如口服劑型和胃腸外劑型，或者適合於以不同的劑量間隔施用不同的組合物。
在本發明的藥物組合中，本發明化合物和其他活性劑在組合時的適合用量通常可由本領域技術人員通過例如從本說明書中描述的化合物的劑量範圍和其它活性化合物的批准或公佈的劑量範圍開始來確定，共施用的其它藥物的劑量當然將根據所用的共用藥物的類型、所用具體藥物、待治療的病症、患者的一般健康狀況、醫師或獸醫的判斷等因素而變化。
就本發明的藥物組合物和藥物組合而言，所述其他活性劑可以是一種或多種與本發明化合物不會相互不利影響、具有增強、互補活性的第二種或另外的(例如第三種)化合物，例如這些活性劑可以是已知調節其他生物活性通路的化合物，或者可以是調節本發明化合物所涉及生物活性通路中的不同組分的化合物，或甚至是與本發明化合物的生物靶點相重疊的化合物。
在一個具體的實施方式中，本發明提供了藥物組合，例如用作用於治療本文所列疾病之一的藥物，所述疾病例如銀屑病、COPD、哮喘、銀屑病關節炎或強制性脊柱炎，其包含本發明化合物，和至少一種選自以下的活性成分：
a)β-腎上腺素受體激動劑；
b)毒蕈鹼性受體拮抗劑；
c)關節毒蕈鹼受體拮抗劑和β-腎上腺素受體激動劑；以及
d)糖皮質激素受體激動劑(甾族或非甾族)；
e)磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制劑。
本發明化合物還可以與其他療法組合，所述其他療法包括但不限於手術、輻射治療、移植(例如幹細胞移植、骨髓移植)、腫瘤免疫療法等。
相應地，本發明提供了用於抑制RORγt活性或用於治療和/或預防與RORγt相關疾病的方法，包括向有需要的受試者施用本發明的藥物組合。本發明還提供了所述本發明藥物組合在製備用於抑制RORγt活性或用於治療和/或預防與RORγt相關疾病的藥物中的用途。
對於上述涉及藥物組合物、治療方法和用途以及藥物組合的各個方面，與RORγt相關的疾病(例如通過RORγt抑制可治療或預防的疾病)包括炎症或自身免疫疾病、癌症等，包括但不限於銀屑病、類風濕性關節炎、銀屑病性關節炎、強直性脊柱炎、多發性硬化、系統性紅斑狼瘡、移植物抗宿主疾病、炎症性腸病、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、血管球性腎炎、狼瘡性腎炎、心肌炎、甲狀腺炎、乾眼症、葡萄膜炎、白塞病、過敏性皮膚炎、粉刺、硬皮病、支氣管炎、皮肌過敏性鼻炎、壞死性小腸結腸炎、肝纖維化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、新冠病毒肺炎、胰島素依賴性I型糖尿病、三陰乳腺癌和前列腺癌等。優選的與RORγt相關的疾病選自銀屑病、類風濕性關節炎、銀屑病性關節炎、強直性脊柱炎、多發性硬化、炎症性腸病、乾眼症、過敏性皮膚炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、壞死性小腸結腸炎、肝纖維化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、新冠病毒肺炎、三陰乳腺癌和前列腺癌。
對於上述本發明化合物、藥物組合物、方法、用途、藥物組合而言，優選上文所述優選的式(I)化合物、其立體異構體、互變異構體、穩定的同位素變體、藥學上可接受的鹽或溶劑合物；更優選上文所列的具體化合物、例如化合物1-26，或它們藥學可接受的鹽或溶劑合物。
當本文描述化合物或藥物的施用劑量時，應理解，該劑量基於游離鹼的重量，不包括其任何衍生成份，除非說明書另外指出。
本發明化合物的合成
另一方面，本發明還提供了一種製備式(I)化合物的方法，下文舉例說明了合成本發明化合物的通用合成方案。對於各反應步驟而言，適當的反應條件是本領域技術人員已知的或可以常規確定的。如果沒有特別說明，在製備這些化合物中使用的原料和試劑通常可商購獲得，或者可以通過下文的方法、與下文給出的方法類似的方法或本領域已知的方法製得。如果需要，合成反應流程中的原料和中間體可以採用常規技術進行分離和純化，所述技術包括但不限於過濾、蒸餾、結晶、色譜法等。所述材料可以採用包括物理常數和波譜數據在內的常規方法表徵。
在一個實施方案中，所述方法包括以下步驟：
合成方案 1 ：
Figure 02_image019
其中R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、Rc 和X如上面對通式(I)所定義，Z為Br或I；且Rc 不是H;
步驟1：式(I-1)或式(I-2)化合物與式(I-3)化合物在催化劑、如鈀催化劑的作用下通過偶聯反應如Suzuki偶聯反應得到中間體式(I-4)的化合物；
其中所述鈀催化劑是本領域眾所周知的用於Suzuki偶聯的鈀催化劑，包括但不限於PdCl2 (dtbpf)、Pd(dppf)Cl2 等；所述反應優選在適合的鹼存在下進行，所述的鹼可選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫，優選地，所述的鹼是碳酸鉀；
步驟2：式(I-5)化合物在甲醇鈉作用下跟多聚甲醛反應生成式(I-6)化合物；
步驟3：式(I-6)化合物烷基化生成式(I-7)化合物；所述烷基化例如在HBF4 的作用下與TMSCN進行，或例如在鹼存在下與烷基鹵化物進行；所述的鹼可選自丁基鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫；
步驟4：式(I-7)化合物水解得到式(I-8)化合物，所述水解優選在鹼或酸存在下進行，所述鹼可選自氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫，所述酸可選自鹽酸、硫酸或三氟乙酸；和/或
步驟5：式(I-8)化合物跟中間體式(I-4)的化合物在縮合劑的作用下生成式(I-a)化合物。
其中所述縮合劑是本領域眾所周知的用於羧酸與胺偶聯的縮合劑，包括但不限於EDC、DCC、HATU、N ,N ,N ',N '-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽等；所述反應優選在適合的鹼存在下進行，所述的鹼包括但不限於碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、N ,N -二異丙基乙胺、三乙胺、HOBt、N -甲基咪唑或吡啶。
在一實施方案中，所述方法包括以下步驟：
合成方案 2 ：
Figure 02_image021
其中R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、Rc 和X如上面對通式(I)所定義。
步驟1：式(II-1)化合物跟式(II-2)的化合物在縮合劑的作用下生成式(II-3)化合物。
其中所述縮合劑是本領域眾所周知的用於羧酸與胺偶聯的縮合劑，包括但不限於EDC、DCC、HATU、N ,N ,N ',N '-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽等；；所述反應優選在適合的鹼存在下進行，所述的鹼包括但不限於碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、N ,N -二異丙基乙胺、三乙胺、HOBt、N -甲基咪唑或吡啶；
步驟2：式(II-3)化合物在甲醇鈉作用下跟多聚甲醛反應生成式(I-b)化合物；
步驟3a：式(I-b)化合物烷基化生成式(I-a)化合物；所述烷基化例如在HBF4 的作用下與TMSCN進行，或例如在鹼存在下與烷基鹵化物進行；所述的鹼可選自丁基鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫；
步驟3b：式(I-b)化合物跟甲磺醯氯反應生成式(II-4)化合物;所述反應優選在適合的鹼存在下進行，所述的鹼包括但不限於碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、N ,N -二異丙基乙胺、三乙胺、HOBt、N -甲基咪唑或吡啶；和/或
步驟4：式(I-4)化合物跟HNRc Rc 發生親核取代反應生成式(I-c)化合物；所述反應優選在適合的鹼存在下進行，所述的鹼包括但不限於碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、N ,N -二異丙基乙胺、三乙胺、HOBt、N -甲基咪唑或吡啶。
在一實施方案中，所述方法包括以下步驟：
合成方案 3 ：
Figure 02_image023
其中R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、Rc 和X如上面對通式(I)所定義，
步驟1a)式(III-1)化合物與Rc COOH或其活化形式例如相應的醯氯或酸酐反應生成式(I-d)化合物；所述反應優選在鹼存在下進行，所述的鹼可選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、N ,N -二異丙基乙胺、三乙胺、HOBt或吡啶；所述反應可在縮合劑例如等存在下進行，其中所述縮合劑是本領域眾所周知的用於羧酸與胺偶聯的縮合劑，包括但不限於1-丙基磷酸酐(T3P)、EDC、DCC、HATU；或
步驟1b)式(III-1)化合物與Rc SO2 Cl反應生成式(I-e)化合物；所述反應優選在鹼存在下進行，所述的鹼可選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、N ,N -二異丙基乙胺、三乙胺、HOBt或吡啶；
在一實施方案中，所述方法包括以下步驟：
合成方案 4 ：
Figure 02_image025
其中R1 、R2 、R3 、R4 、R6 、Rc 和X如上面對通式(I)所定義，
步驟1：式(IV-1)化合物水解得到式(IV-2)化合物，所述水解優選在鹼存在下進行，所述鹼可選自氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫，
步驟2：式(IV-2)化合物與式(I-4)化合物反應得到式(IV-3)化合物，反應條件可參見合成方案2步驟1；
步驟3：式(IV-3)化合物水解得到式(I-f)化合物，所述水解優選在酸存在下進行，所述酸可選自例如鹽酸、硫酸或三氟乙酸；
步驟4a：任選地，式(I-f)化合物與Rc OH反應得到式(I-g)化合物；所述反應優選在鹼存在下進行，所述的鹼可選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、N ,N -二異丙基乙胺、三乙胺、HOBt或吡啶；所述反應可在縮合劑例如等存在下進行，其中所述縮合劑是本領域眾所周知的用於羧酸與醇偶聯的縮合劑，包括但不限於1-丙基磷酸酐(T3P)、EDC、DCC或HATU；
步驟4b：任選地，式(I-f)化合物與HNRc Rc 反應得到式(I-h)化合物，反應條件可參見合成方案2步驟1；
上述步驟中的反應優選在有機溶劑中進行，所述有機溶劑可選自醇溶劑例如(甲醇、乙醇或丙醇)、四氫呋喃、醚類(例如乙醚、乙二醇單甲醚等)、N -甲基吡咯烷酮、N,N -二甲基甲醯胺、N,N -二甲基乙醯胺、1,4-二氧六環、二氯甲烷、二甲基亞碸及其任意組合；對於水解反應可以使用有機溶劑與水的混合物；
上述步驟中的反應優選在適合的溫度下進行，例如-100℃至0℃、-80℃至-20℃、-50℃至200℃、-20℃至100℃、-20℃至20℃、-10℃至20℃、-10℃至50℃、0-200℃、10-100℃、20-50℃或室溫(20-25℃)。上述合成方案只是列舉了本發明中部分化合物的製備方法。本發明的化合物或者其立體異構體、互變異構體、穩定的同位素衍生物、藥學上可接受的鹽或溶劑合物可以通過多種方法、包括上文給出的方法、實施例中給出的方法或與之類似的方法、由本領域普通技術人員在上述合成方案的基礎上、結合本領域的常規技術而製備得到。
本說明書中描述的化合物在以下實施例中進一步舉例說明。這些實施例僅作為說明給出，而非限制性的。
具體實施方式
以下結合具體實施例，對本發明的技術方案做進一步的描述，但是本發明的保護範圍並不限於這些實施例。凡是不背離本發明構思的改變或等同替代均包括在本發明的保護範圍之內。
下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，通常按照這類反應的常規條件，或按照製造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則百分比和份數是重量百分比和重量份數。除非另外說明，否則液體的比為體積比。
以下實施例中所用的實驗材料和試劑如無特別說明均可從市售管道獲得、依據現有技術的方法製得或根據與本申請公開的類似的方法製得。
本申請使用化學名稱是IUPAC名稱,本申請使用的縮寫具有本領域通常理解的含義，除非說明書中另外清楚定義。在下面列出說明書中使用的縮寫的含義： PdCl2 (dtbpf)：1,1'-二第三丁基膦基二茂鐵二氯化鈀 Pd(dppf)Cl2 ：[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀 xantphos：4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽 Pd2 (dba)3 ：三(二亞苄基丙酮)二鈀 HATU：2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N ,N ,N ’,N ’-四甲基脲六氟磷酸鹽 TCFH：N ,N ,N ',N '-四甲基氯甲脒六氟磷酸鹽 DIEA：N ,N -二異丙基乙胺 DMF：N ,N -二甲基甲醯胺 DMSO：二甲亞碸 DCM：二氯甲烷 EA:乙酸乙酯 PE：石油醚 rt：室溫 LC-MS：液相色譜質譜聯用 ESI：電噴霧離子化m/z ：質荷比 TLC：薄層色譜Ret .time：保留時間
合成實施例
本發明提供的目標化合物製備方法中，柱層析色譜採用乳山太陽乾燥劑有限公司生產的矽膠(300-400目)；薄層色譜採用GF254(0.25毫米)；核磁共振譜(NMR)使用Varian-400核磁共振儀測定；液質聯用(LC/MS)使用Agilent Technologies 6120液質聯用儀。
此外，凡涉及易氧化或易水解的原料的所有操作都在氮氣保護下進行。除非另有說明，本發明使用的原料都是市售原料、無需進一步純化可以直接使用，本發明使用的溫度均為攝氏度℃。
當本發明化合物結構與化合物名稱不一致時，通常以結構式所示為准，除非通過上下文可以確定化合物名稱正確。
實施例 1 ： N -(2,6-二氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-2-(4-(甲磺醯基)苯基)-3-甲氧基丙醯胺
Figure 02_image027
中間體 2,6- 二氯 -2'-( 三氟甲氧基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 胺的合成
步驟1：4-溴-3,5-二氯苯胺的合成
Figure 02_image029
冰浴下，向3,5-二氯苯胺(60.0g, 370mmol)的乙腈(1.00 L)溶液中加入N -溴代丁二醯亞胺( 69.2 g, 389mmol)，反應液在室溫下攪拌1.5小時後，停止反應。將反應混合物減壓濃縮得殘渣，再加入PE/EA的混合溶劑(200mL, 體積比= 10: 1)，室溫攪拌10分鐘後，過濾，濾餅用PE(150mL)洗滌，乾燥後得到目標化合物(70.0 g，收率78.5%，棕色固體)。LC-MS(ESI)m/z: 240.2 [M+H]+ /242.2 [M+2+H]+ 。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ) δ 8.64(s, 2H), 6.71(s, 2H)。
步驟2：2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-胺的合成
Figure 02_image031
向4-溴-3,5-二氯苯胺(49.5g, 206mmol)和(2-(三氟甲氧基)苯基)硼酸(46.5g, 226mmol)的水(50.0mL)和1,4-二氧六環(500mL)的混合溶液中加入碳酸鉀(56.8g, 411mmol)和PdCl2 (dtbpf) (4.03g, 6.16mmol)。氬氣保護下，反應混合液在60℃下攪拌16小時後，停止反應。將反應液冷卻至室溫後加水(300mL)中，用EA(300mL×2)萃取，有機相分離後用飽和食鹽水(200mL×2)洗滌、無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經柱層析分離純化(PE：EA= 12:1-8:1)得到目標化合物(20.5 g，收率31.0%，白色固體)。LC-MS(ESI)m/z : 321.9 [M+H]+ / 323.9 [M+2+H]+ 。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.56 – 7.50(m, 1H), 7.47 – 7.41(m, 2H), 7.35 – 7.30(m, 1H), 6.71(s, 2H), 5.81(s, 2H)。
中間體： 2-(4 -( 甲磺醯基 ) 苯基 )-3- 甲氧基丙酸的合成
步驟1：2-(4-甲基磺醯)苯基乙酸甲酯的合成
Figure 02_image033
將2-(4-甲基磺醯)苯乙酸(9.00g, 42.0mmol)溶於甲醇(100mL)中，冰水浴條件下加入二氯亞碸(15.0g, 126mmol)。反應液升溫至室溫攪拌1小時，停止反應。將反應液減壓濃縮，所得殘留經柱層析分離純化(PE：EA =3:1-2:1)得到目標化合物(8.60g, 收率89.7%, 黃色固體)。LC-MS(ESI)m/z: 229.0 [M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ) δ 7.91(d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.49(d,J = 8.5 Hz, 2H), 3.73(s, 2H), 3.72(s, 3H), 3.05(s, 3H)。
步驟 2：2-(4-甲基磺醯)苯基-3-羥基丙酸甲酯的合成
Figure 02_image035
將2-(4-甲基磺醯)苯基乙酸甲酯(9.40g, 41.2mmol)溶于無水DMSO(100.0mL)中，依次加入多聚甲醛(1.17g, 39.2mmol)及甲醇鈉(89.0mg, 1.65mmol)，反應液室溫攪拌16小時後，停止反應。將反應液加入冰水中(300.0mL)中，用1.0M 鹽酸溶液中和混合液，EA(400mL × 2)萃取，靜置分層。有機相用飽和食鹽水(60.0mL × 3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留經柱層析分離純化(PE：EA=3:1-1:1)得到目標化合物(6.15g，收率57.8%，淡黃色油狀物)。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.87(d, 2H), 7.57(d, 2H), 5.08(t,J = 4.9 Hz, 1H), 3.95 – 3.90(m, 2H), 3.72 – 3.65(m, 1H), 3.61(s, 3H), 3.18(s, 3H)。
步驟 3：2-(4-(甲磺醯基)苯基)-3-甲氧基丙酸甲酯的合成
Figure 02_image037
將2-(4 -(甲磺醯基)苯基)-3-羥基丙酸甲酯(6.10g, 23.6mmol)溶於DCM(140mL)，在冰水浴避光條件下，向反應液中加入50%氟硼酸水溶液(4.14g, 23.6mmol)和三甲基矽烷化重氮甲烷(11.8mL, 23.6mmol, 2.0M 正己烷溶液)。20 分鐘後，再次加入三甲基矽烷化重氮甲烷(11.8mL, 23.6mmol, 2.0M 正己烷溶液)。20 分鐘後，再次加入三甲基矽烷化重氮甲烷(11.8mL, 23.6mmol, 2.0M 正己烷溶液)。20 分鐘後，再次加入三甲基矽烷化重氮甲烷(11.8mL, 23.6mmol, 2.0M 正己烷溶液)。將反應液倒入水(80.0mL)中，用DCM(200mL × 3)萃取，靜置分層。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留經柱層析分離純化(PE：EA=5:1-3:1)得到目標化合物(4.62 g, 收率71.9%，無色油狀物)。LC-MS(ESI)m/z: 273.2 [M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ) δ 7.90(d, 2H), 7.53(d, 2H), 4.00 – 3.92(m, 2H), 3.71(s, 3H), 3.69 – 3.65(m, 1H), 3.35(s, 3H), 3.04(s, 3H)。
步驟 4：2-(4 -(甲磺醯基)苯基)-3-甲氧基丙酸的合成
Figure 02_image039
將2-(4-(甲磺醯基)苯基)-3-甲氧基丙酸甲酯(3.60g, 13.2mmol)溶於1.4-二氧六環(40.0mL)和6.0M 鹽酸(40.0mL)中。反應液在80℃下攪拌1小時後，停止反應。將反應液冷卻至室溫，倒入水(50.0mL)中，再用EA(200mL× 2)萃取，靜置分層。有機相用無水硫酸鈉乾燥、過濾、濾液減壓濃縮，所得殘留物經中壓液相製備(乙腈/水含0.05%甲酸)得到目標化合物(2.00 g，收率58.8%，白色固體)。MS(ESI)m/z: 515.0 [2M-H]- 。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ) δ 7.91(d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.56(d,J = 8.4 Hz, 2H), 4.02 – 3.92(m, 2H), 3.74 – 3.68(m, 1H), 3.37(s, 3H), 3.04(s, 3H)。
N -(2,6- 二氯 -2’-( 三氟甲氧基 )-[1,1’- 聯苯 ]-4- 基 )-2-(4-( 甲磺醯基 ) 苯基 )-3- 甲氧基丙醯胺的合成
Figure 02_image027
將2,6-二氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯]-4-胺(50.0mg，0.155mmol)和2-(4-(甲磺醯基)苯基)-3-甲氧基丙酸(48.0mg，0.186mmol)加入到乙腈(2.0mL)中。向反應混合物中加入N -甲基咪唑(26.8mg，0.326mmol)和TCFH(52.2mg，0.186mmol)。反應混合物在室溫下攪拌反應1.5小時。反應液直接經反相色譜法純化(C18，甲醇：水=0~80%)得到目標化合物(40.0mg，收率45.9%，白色固體)。LC-MS(ESI)m/z [M+H]+ /[M+2+H]+ 562.0/564.0。1 H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.73(s, 1H), 7.93(d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.84(s, 2H), 7.68(d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.63–7.59(m, 1H), 7.54–7.49(m, 2H), 7.41–7.37(m, 1H), 4.16–4.12(m, 1H), 4.04–3.98(m, 1H), 3.66–3.61(m, 1H), 3.30(s, 3H), 3.21(s, 3H)。
實施例 2 和3 ： rel-(S)- N -(2,6-二氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-2-(4-(甲磺醯基)苯基)-3-甲氧基丙醯胺或rel-(R)- N -(2,6-二氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-2-(4-(甲磺醯基)苯基)-3-甲氧基丙醯胺
Figure 02_image042
外消旋體N -(2,6-二氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-2-(4-(甲磺醯基)苯基)-3-甲氧基丙醯胺(50mg 溶於約 13mL 甲醇，進樣體積1.5mL)經 Waters SFC 150(室溫, 100 bar, 214 nm)和 250*25 mm 10 Dr.maish Reprosil Chiral-AS(Similar to DAICELCHIRALCEL®OD))(超臨界二氧化碳 ：甲醇，80:20, 6.0min, 70mL/min)分離得到rel-(S)- N -(2,6-二氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-2-(4-(甲磺醯基)苯基)-3-甲氧基丙醯胺或rel-(R)- N -(2,6-二氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-2-(4-(甲磺醯基)苯基)-3-甲氧基丙醯胺(13.8mg，白色固體，Ret .time = 2.961 min, e.e. 99% )。LC-MS(ESI)m/z 561.9 [M+H]+ /563.9 [M+2+H]+ 。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ) δ 8.41(s, 1H), 7.96(d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.67(s, 2H), 7.59(d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 – 7.45(m, 1H), 7.39 – 7.35(m, 2H), 7.26-7.25, 7.24-7.23(m, 1H), 4.06 – 4.00(m, 1H), 3.97 – 3.92(m, 1H), 3.82 – 3.78(m, 1H), 3.51(s, 3H), 3.06(s, 3H)。
rel-(R)- N -(2,6-二氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-2-(4-(甲磺醯基)苯基)-3-甲氧基丙醯胺或rel-(S)- N -(2,6-二氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-2-(4-(甲磺醯基)苯基)-3-甲氧基丙醯胺(12.9mg，白色固體，Ret .time = 3.380min, e.e. 97%)。LC-MS(ESI)m/z 561.8 [M+H]+ /563.8 [M+2+H]+ 。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ) δ 8.41(s, 1H), 7.96(d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.67(s, 2H), 7.59(d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 – 7.45(m, 1H), 7.40 – 7.35(m, 2H), 7.26 – 7.25, 7.24-7.23(m, 1H), 4.06 – 4.01(m, 1H), 3.96 – 3.92(m, 1H), 3.82 – 3.78(m, 1H), 3.51(s, 3H), 3.06(s, 3H)。
實施例 4 ： N -(2,6-二氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-2-(4-(甲磺醯基)苯基)-3-羥基丙醯胺
Figure 02_image044
步驟 1：N -(2,6-二氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-2-(4-(甲磺醯基)苯基)乙醯胺的合成
Figure 02_image046
將2,6-二氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯]-4-胺(150mg，0.466mmol)、2-(4-(甲磺醯基)苯基)乙酸(120mg，0.559mmol)和HATU(213mg，0.559mmol)加入到DCM(10mL)中。向反應混合物中加入DIEA(0.231mL，1.40mmol)。反應混合物在室溫下攪拌反應4小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(5.0mL)。分出有機相後，水相再用DCM(10mL)萃取，合併有機相並用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮得到粗產品。經柱層析分離純化(矽膠，EA/PE=0~60%)得到目標化合物(240mg，收率99.4%，白色固體)。LC-MS(ESI)m/z 518.0 [M+H]+ 。
步驟 2：N -(2,6-二氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-2-(4-(甲磺醯基)苯基)-3-羥基丙醯胺的合成
Figure 02_image048
將N -(2,6-二氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-2-(4-(甲磺醯基)苯基)乙醯胺(240mg，0.463mmol)加入到無水DMSO(8mL)中。向反應混合物中依次加入多聚甲醛(12.5mg，0.417mmol)和甲醇鈉(1.03mg，0.019mmol)。反應混合物在室溫下攪拌反應4小時。加入EA(15mL)和水(20mL)。分出有機相，水相再用EA(15mL)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(15mL×3)洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮得到粗產品。經柱層析分離純化(矽膠，EA/PE=0~100%)得到目標化合物(149mg，收率58.7%，白色固體)。LC-MS(ESI)m/z 548.0 [M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.67(s, 1H), 7.92(d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.88 – 7.83(m, 2H), 7.66(d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.63 – 7.57(m, 1H), 7.54 – 7.48(m, 2H), 7.41 – 7.37(m, 1H), 5.14(t,J = 5.2 Hz, 1H), 4.13 – 4.06(m, 1H), 4.01 – 3.94(m, 1H), 3.72 – 3.63(m, 1H), 3.20(s, 3H)。
實施例 5 和6 ： rel-(S)- N -(2,6-二氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-2-(4-(甲磺醯基)苯基)-3-羥基丙醯胺或rel-(R)- N -(2,6-二氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-2-(4-(甲磺醯基)苯基)-3-羥基丙醯胺
Figure 02_image050
外消旋體N -(2,6-二氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-2-(4-(甲磺醯基)苯基)-3-羥基丙醯胺(470mg 溶於約 120mL 甲醇，進樣體積3.0mL)經Waters SFC 150(室溫, 100 bar, 214nm)和250*25 mm 10 μm Dr.maish Reprosil Chiral-OM(Similar to DAICELCHIRALCEL®OD)(超臨界二氧化碳：甲醇，70:30, 3.0 min, 70mL/min)分離得到rel-(S)- N -(2,6-二氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-2-(4-(甲磺醯基)苯基)-3-羥基丙醯胺或rel-(R)- N -(2,6-二氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-2-(4-(甲磺醯基)苯基)-3-羥基丙醯胺(204mg，白色固體，Ret .time = 4.166 min, e.e. 99% )。LC-MS(ESI)m/z 548.2 [M+H]+ /550.2 [M+2+H]+ 。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ) δ 8.23(s, 1H), 7.89(d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.70(d,J = 4.6 Hz, 2H), 7.57(d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.50 – 7.44(m, 1H), 7.40 – 7.34(m, 2H), 7.26 – 7.23(m, 1H), 4.23 – 4.15(m, 1H), 4.04 – 3.92(m, 2H), 3.07(s, 3H)。
rel-(R)- N -(2,6-二氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-2-(4-(甲磺醯基)苯基)-3-羥基丙醯胺或rel-(S)- N -(2,6-二氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-2-(4-(甲磺醯基)苯基)-3-羥基丙醯胺(171mg，白色固體，Ret .time = 4.453 min, e.e. 99%)。LC-MS(ESI)m/z 548.2 [M+H]+ /550.2 [M+2+H]+ 。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ) δ 8.04(s, 1H), 7.99 – 7.89(m, 2H), 7.77 – 7.67(m, 2H), 7.66 – 7.56(m, 2H), 7.53 – 7.47(m, 1H), 7.44 – 7.36(m, 2H), 7.29 – 7.24(m, 1H), 4.32 – 4.16(m, 1H), 4.11 – 3.90(m, 2H), 3.10(s, 3H)。
實施例 7 ： 4-((2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)胺基)-3-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4-氧代丁酸
Figure 02_image052
步驟1：2-(4-(甲基磺醯基)苯基)琥珀酸4-第三丁基酯1-甲基酯的合成
Figure 02_image054
2-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙酸甲酯(900mg, 3.95mmol)加入到四氫呋喃(10mL)中，冷卻到0℃後，加入NaH(166mg, 4.15mmol, 60%在油中)，0℃繼續反應30分鐘，然後用注射器量取2-溴乙酸第三丁酯(847mg/0.63mL, 4.34mmol)加入到反應瓶中，0℃繼續反應30分鐘，TLC檢測原料反應完，反應畢，加入飽和氯化銨(20mL)淬滅反應，EA萃取(20mLx3)，矽膠柱分離[(PE：DCM=2:1)：EA=100%-65%]得目標產物(920mg, 產率68.1%, 無色油狀物)。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ) δ 7.93 – 7.88(m, 2H), 7.53 – 7.48(m, 2H), 4.18 – 4.10(m, 1H), 3.69(s, 3H), 3.18 – 3.07(m, 1H), 3.04(s, 3H), 2.68 – 2.58(m, 1H).
步驟2：4-(第三丁氧基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4-氧代丁酸的合成
Figure 02_image056
把2-(4-(甲基磺醯基)苯基)琥珀酸4-第三丁基酯1-甲基酯(810mg, 2.37mmol)和氫氧化鋰(109mg, 2.6mmol)加入到四氫呋喃/水(10mL/2mL)的溶液中，室溫反應1小時，加入1 N的鹽酸(3mL)，EA(10mLx3)萃取，飽和氯化鈉(20mL)溶液洗一遍，減壓旋乾溶劑得目標產物(800mg, 無色油狀物)。LC-MS(ESI)m/z : 273.1[M-56+H]+ .
步驟3：4-((2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)胺基)-3-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4-氧代丁酸第三丁酯的合成
Figure 02_image058
把2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-胺(200mg, 0.62mmol)、4-(第三丁氧基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4-氧代丁酸(345mg, 1.05mmol)、HATU(285mg, 0.75mmol)和DIEA(160mg, 1.24mmol)加入到DCM(5mL)中，室溫反應過夜，TLC檢測原料反應完全，反應畢，飽和碳酸氫鈉洗一遍，矽膠柱分離[(PE：DCM=2:1)：EA=100%-50%]得目標產物(500mg, 無色油狀物)。
步驟4：4-((2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)胺基)-3-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4-氧代丁酸的合成
Figure 02_image060
把4-((2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)胺基)-3-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4-氧代丁酸第三丁酯(500mg)加入到DCM(5mL)中，然後加入三氟乙酸(1mL)，室溫反應2小時，反應畢，直接旋乾溶劑，然後加入EA(20mL)，飽和碳酸氫鈉洗一遍，有機層旋乾溶劑得粗產物，粗產物反相柱分離(水：甲醇=100%:0-30%:70%)得目標產物(270mg, 產率73.6%, 白色固體)。LC-MS(ESI)m/z : 576.0 [M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.44(s, 1H), 10.74(s, 1H), 7.97 – 7.89(m, 2H), 7.84 – 7.77(m, 2H), 7.71 – 7.63(m, 2H), 7.63 – 7.56(m, 1H), 7.54 – 7.47(m, 2H), 7.39 – 7.34(m, 1H), 4.29 – 4.18(m, 1H), 3.25,3.20(s, 3H), 3.18 – 3.09(m, 1H), 2.76 – 2.67(m, 1H).
實施例 8 ： N 1 -(2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-N 4 -甲基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)琥珀醯胺
Figure 02_image061
把4-((2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)胺基)-3-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4-氧代丁酸(270mg, 0.47mmol)、甲胺鹽酸鹽(53mg, 0.94mmol)、HATU(357mg, 0.94mmol)和DIEA(243mg, 1.88mmol)加入到DCM(5mL)中，室溫反應過夜，TLC檢測原料反應完全，反應畢，飽和碳酸氫鈉洗一遍，製備板分離(DCM：甲醇=40:1)得目標產物(120mg, 產率43.3%, 白色固體)。LC-MS(ESI)m/z : 589.0 [M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.73(s, 1H), 7.95 – 7.88(m, 3H), 7.81(dd,J = 6.7, 2.0 Hz, 2H), 7.64(d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.62 – 7.56(m, 1H), 7.54 – 7.47(m, 2H), 7.37(dd,J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 4.33 – 4.26(m, 1H), 3.20(s, 3H), 3.05 – 2.96(m, 1H), 2.62 – 2.52(m, 4H).
實施例 9 ： N 1 -(2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)琥珀醯胺
Figure 02_image063
把4-((2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)胺基)-3-(4-(甲基磺醯基)苯基)-4-氧代丁酸(58mg, 0.1mmol)、氯化銨(10.6mg, 0.2mmol)、HATU(46mg, 0.12mmol)和DIPEA(26mg, 0.2mmol)加入到DCM(2mL)中，室溫反應過夜，TLC檢測原料反應完全，反應畢，飽和碳酸氫鈉洗一遍，製備板分離(PE：EA=1:1)得目標產物(8mg, 產率13.8%, 白色固體)。LC-MS(ESI)m/z : 577.0 [M+H]+ 。1 H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.46(s, 1H), 7.91(d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.79(dd,J = 6.4, 2.0 Hz, 2H), 7.70 – 7.65(m, 1H), 7.65 – 7.57(m, 3H), 7.54 – 7.48(m, 2H), 7.42 – 7.38(m, 1H), 7.00(s, 1H), 4.21 – 4.14(m, 1H), 3.21(s, 3H), 3.18 – 3.11(m, 1H), 2.82 – 2.75(m, 1H).
實施例 10 ： N -(2,6-二氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)-3-羥基丙醯胺
Figure 02_image065
步驟 1 ： N- (2,6-二氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺的合成
Figure 02_image067
將2,6-二氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯]-4-胺(50.0mg，0.155mmol)和2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙酸(42.5mg，0.186mmol)加入到DCM(5mL)中。向反應混合物中依次加入HATU(70.7mg，0.186mmol)和DIEA(0.077mL，0.465mmol)。反應混合物在室溫下攪拌反應過夜。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)和DCM(10mL)。分出水相用DCM(10mL)萃取。合併有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮得到粗產品。經柱層析分離純化(矽膠，EA/PE=0~100%)得到目標化合物(70.0mg，收率84.8%，白色固體)。LC-MS(ESI)m/z : [M+H]+ 532.0。
步驟 2 ： N -(2,6-二氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)-3-羥基丙醯胺的合成
Figure 02_image065
將N -(2,6-二氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)乙醯胺(70.0mg，0.131mmol)加入到無水DMSO(2mL)中。向反應混合物中依次加入多聚甲醛(3.54mg，0.118mmol)和甲醇鈉(0.27mg, 0.005mmol)。反應混合物在室溫下攪拌反應過夜。加入EA(10mL)和水(10mL)。分出水相用EA(10mL)萃取。合併有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮得到粗產品。經柱層析分離純化(矽膠，EA/PE=0~100%)得到目標化合物(40.0mg，收率54.3%，白色固體)。LC-MS(ESI)m/z : 562.0 [M+H]+ 。1 H NMR(500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.68(s, 1H), 7.90-7.82(m, 4H), 7.66(d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.63-7.58(m, 1H), 7.53-7.47(m, 2H), 7.40-7.36(m, 1H), 5.14(t,J = 5.2 Hz, 1H), 4.12-4.06(m, 1H), 4.00-3.95(m, 1H), 3.71-3.65(m, 1H), 3.32(s, 3H), 3.27(q,J = 7.3 Hz, 2H), 1.10(t,J = 7.3 Hz, 3H)。
實施例 11 和 12 ： (R) - N -(2,6-二氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)-3-羥基丙醯胺或(S) - N -(2,6-二氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)-3-羥基丙醯胺
Figure 02_image070
外消旋體N -(2,6-二氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)-3-羥基丙醯胺(50mg 溶於約 12mL 甲醇，進樣體積4.0mL)經 Waters SFC 150(室溫, 100 bar, 214 nm)和 250*25 mm 10 μm Dr.maish Reprosil Chiral-OM(Similar to DAICELCHIRALCEL®OD)(超臨界二氧化碳 ：甲醇，65:35, 3.0min, 70mL/min)分離得到(R) - N -(2,6-二氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)-3-羥基丙醯胺或(S) - N -(2,6-二氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)-3-羥基丙醯胺(19.0mg，白色固體，Ret .time = 1.925 min, e.e. 98% )。LC-MS(ESI)m/z : 561.9 [M+H]+ /563.9 [M+2+H]+ ，1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ) δ 7.96(s, 1H), 7.88(d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.71 – 7.67(m, 2H), 7.57(d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.51 – 7.45(m, 1H), 7.40 – 7.35(m, 2H), 7.26 – 7.25, 7.24 – 7.23(m, 1H), 4.26 – 4.16(m, 1H), 4.06 – 3.97(m, 1H), 3.97 – 3.90(m, 1H), 3.14(q,J = 7.4 Hz, 2H), 2.73(t,J = 6.0 Hz, 1H), 1.31(t,J = 7.4 Hz, 3H)。
(S) - N -(2,6-二氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)-3-羥基丙醯胺或(R) - N -(2,6-二氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)-3-羥基丙醯胺(22.3mg，白色固體，Ret .time=2.453min, e.e. 99%)。LC-MS(ESI)m/z : 561.9 [M+H]+ /563.9 [M+2+H]+ ，1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ) δ 7.92(s, 1H), 7.90(d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.70 – 7.66(m, 2H), 7.58(d,J = 8.2Hz, 2H), 7.50 – 7.45(m, 1H), 7.40–7.35(m, 2H), 7.26 – 7.25, 7.24-7.23(m, 1H), 4.26 – 4.16(m, 2H), 4.06 – 3.98(m, 1H), 3.96 – 3.90(m, 1H), 3.14(q,J = 7.4 Hz, 2H), 2.76 – 2.68(m, 1H), 1.31(t,J = 7.4 Hz, 3H)。
實施例 13 ： N -(2,6-二氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-3-羥基-2-(4-(N -甲基磺醯胺基)苯基)丙醯胺的合成
Figure 02_image072
步驟 1：2-(4-(氯磺醯基)苯基)乙酸甲酯的合成
Figure 02_image074
將2-(4-(苄硫基)苯基)乙酸甲酯(500mg，1.84mmol)加入到乙酸(5mL)和水(1mL)的混合溶劑中。在0℃下，向反應混合物中分批加入N -氯代丁二醯亞胺(737mg，5.52mmol)。將反應混合物升至室溫，並在室溫下攪拌反應1小時。加入EA(10mL)和水(5mL)。分出有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮得到粗產品。經柱層析分離純化(矽膠，EA/PE=0~30%)得到目標化合物(380mg，收率83.0%，無色油狀物)。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ) δ 8.04–7.97(m, 2H), 7.55(d,J = 8.5 Hz, 2H), 3.76(s, 2H), 3.74(s, 3H)。
步驟 2：2-(4-(N -甲基磺醯胺基)苯基)乙酸甲酯的合成
Figure 02_image076
將2-(4-(氯磺醯基)苯基)乙酸甲酯(380mg，1.53mmol)和甲胺鹽酸鹽(124mg，1.84mmol)加入到DCM(8mL)中。在氬氣保護下，將反應混合物降至0℃後，加入三乙胺(0.638mL，4.59mmol)。將反應混合物升至室溫，並在室溫下攪拌反應過夜。加入水(5mL)。分出水相用DCM(10mL)萃取。合併有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮得到粗產品。經柱層析分離純化(矽膠，EA/(DCM/PE=1:2)=0~50%)得到目標化合物(230mg，收率61.8%，白色固體)。LC-MS(ESI)m/z 244.1 [M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.76–7.69(m, 2H), 7.50(d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.43(q,J = 5.0 Hz, 1H), 3.82(s, 2H), 3.63(s, 3H), 2.41(d,J = 5.0 Hz, 3H)。
步驟 3：2-(4-(N -甲基磺醯胺基)苯基)乙酸的合成
Figure 02_image078
將2-(4-(N -甲基磺醯胺基)苯基)乙酸甲酯(230mg，0.945mmol)加入到四氫呋喃(4mL)中。向混合物中加入氫氧化鋰一水合物(79.3mg，1.89mmol)的水(1mL)溶液。反應混合物在室溫下攪拌反應2小時後，加入稀鹽酸(1N，2mL)。加入DCM(10mL)和水(5mL)。分出有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮得到目標化合物(156mg，收率71.2%，無色油狀物)。LC-MS(ESI)m/z : 230.1 [M+H]+ 。
步驟 4：N -(2,6-二氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-2-(4-(N -甲基磺醯胺基)苯基)乙醯胺的合成
Figure 02_image080
將2-(4-(N -甲基磺醯胺基)苯基)乙酸(150mg，0.654mmol)、2,6-二氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯]-4-胺(232mg，0.719mmol)、HATU(298mg，0.785mmol)和DIEA(0.324mL，1.96mmol)依次加入到DCM(8mL)中。反應混合物在室溫下攪拌反應過夜。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)和DCM(10mL)。分出有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮得到粗產品。經柱層析分離純化(矽膠，EA/PE=0~50%)得到目標化合物(320mg，收率91.7%，無色油狀物)。LC-MS(ESI)m/z :533.0 [M+H]+ 。
步驟 5：N -(2,6-二氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-3-羥基-2-(4-(N -甲基磺醯胺基)苯基)丙醯胺的合成
Figure 02_image072
將N -(2,6-二氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-2-(4-(N -甲基磺醯胺基)苯基)乙醯胺(320mg，0.600mmol)加入到無水DMSO(3mL)中。向反應混合物中依次加入多聚甲醛(16.2mg，0.540mmol)和甲醇鈉(1.29mg，0.024mmol)。反應混合物在室溫下攪拌反應2小時。加入EA(15mL)和水(10mL)。分出水相用EA(10mL)萃取。合併有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮得到粗產品。經柱層析分離純化(C18，甲醇/水 =0~100%)得到目標化合物(139mg，收率41.1%，白色固體)。LC-MS(ESI)m/z 563.0 [M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.69(s, 1H), 7.91–7.83(m, 2H), 7.77(d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.65–7.57(m, 3H), 7.55–7.49(m, 2H), 7.46(q,J = 5.0 Hz, 1H), 7.42–7.37(m, 1H), 5.15(t,J = 5.2 Hz, 1H), 4.13–4.04(m, 1H), 3.99–3.92(m, 1H), 3.69–3.63(m, 1H), 2.41(d,J = 5.0 Hz, 3H)。
實施例 14 ： N -(2,6-二氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-3-甲氧基-2-(4-(N -甲基磺醯胺基)苯基)丙醯胺
Figure 02_image082
將N -(2,6-二氯-2’-(三氟甲氧基)-[1,1’-聯苯]-4-基)-3-羥基-2-(4-(N -甲基磺醯胺基)苯基)丙醯胺(89mg，0.158mmol)加入到DCM(3mL)中。將反應混合物降至0℃後，避光下依次加入氟硼酸(28.9mg，0.158mmol，48%水溶液)和三甲基矽基重氮甲烷(2N，0.079mL，0.158mmol)。反應混合物在0℃下攪拌反應20分鐘後，再次加入三甲基矽基重氮甲烷(2N，0.079mL，0.158mmol)，反應混合物繼續在0℃攪拌反應20分鐘。該步驟繼續重複兩次。向反應混合物中加入水(10mL)，在室溫下攪拌10分鐘。加入DCM(15mL)。分出水相用DCM(10mL)萃取。合併有機相用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮得到粗產品。經製備板分離純化(矽膠，EA/PE=1:1)得到目標化合物(29mg，收率31.9%，白色固體)。LC-MS(ESI)m/z ：577.0 [M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.72(s, 1H), 7.87–7.81(m, 2H), 7.77(d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.63(d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.61–7.57(m,1H), 7.54–7.48(m, 2H), 7.46(q,J = 4.9 Hz, 1H), 7.41–7.36(m, 1H), 4.14–4.07(m, 1H), 4.00(t,J = 9.1 Hz, 1H), 3.65 –3.57(m, 1H), 3.29(s, 3H), 2.41(d,J = 5.1 Hz, 3H)。
實施例 15 ： 3-胺基-N -(2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙醯胺
Figure 02_image084
步驟1：2-(4-甲基磺醯)苯基乙酸甲酯的合成
Figure 02_image086
將2-(4-甲基磺醯)苯乙酸(5.00 g, 23.3mmol)溶於甲醇(100mL)中，冰水浴條件下加入二氯亞碸(8.33 g, 70.0mmol)。反應液升溫至室溫攪拌1小時，停止反應。將反應液減壓濃縮，所得殘留物複溶於EA(80.0mL)，經無水硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮。所得殘留物用柱層析分離純化(PE：EA=3:1-2:1)得到目標化合物(5.00 g, 收率94.0%, 米白色固體)。
步驟2：3-(1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙酸甲酯的合成
Figure 02_image088
將2-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙酸甲酯(2.00 g, 8.76mmol)溶於超乾四氫呋喃(60.0mL)中，氮氣保護下，在-78℃下，將雙三甲基矽基胺基鋰(10.5mL, 10.5mmol)緩慢滴加到反應體系中，反應混合物在-78℃下攪拌30分鐘後，再將2-(溴甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(2.30 g, 9.58mmol)(溶於超乾四氫呋喃中)緩慢滴加到反應體系中，反應混合物在-78℃下攪拌1.5小時後，停止反應。反應混合物用飽和氯化銨(20.0mL)水溶液淬滅，EA(30.0mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水(15.0mL×2)洗滌後用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮得到目標化合物(3.00 g，粗品，灰色固體)。LC-MS(ESI)m/z : 388.0 [M+H]+ 。
步驟3：3-(1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙酸的合成
Figure 02_image090
向3-(1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙酸甲酯(3.00 g, 7.74mmol)的1,4-二氧六環(20.0mL)溶液中加入鹽酸水溶液(6.0N )(20.0mL)。反應混合物在80℃下攪拌16小時後，停止反應。待反應液冷卻到室溫，向混合液中加入水(20.0mL)，EA(20.0mL×2)萃取，有機相用飽和食鹽水(10.0mL×2)洗滌後，經無水硫酸鈉乾燥、過濾，減壓濃縮得到目標化合物(3.13 g，兩步收率95.7%，白色固體)。LC-MS(ESI)m/z :374.4 [M+H]+ 。
步驟4:N -(2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙醯胺的合成
Figure 02_image092
室溫下，將2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-胺(1.50g, 4.66mmol)和3-(1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙酸(3.13 g, 8.38mmol)溶於乙腈(75.0mL)中，然後再依次加入N -甲基咪唑(1.91 g, 23.3mmol)和TCFH(3.92 g, 14.0mmol)，反應液室溫攪拌2小時後，停止反應。將反應液減壓濃縮，所得殘留物用EA(30.0mL×2)萃取，再用飽和食鹽水(25.0mL×2)洗滌後，無水硫酸鈉乾燥、過濾及減壓濃縮，所得殘留物經柱層析分離純化(PE：EA=10:1-2:1)得到目標化合物(4.00 g，收率70.4%，白色固體)。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.78(s, 1H), 7.91(d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.87 – 7.81(m, 4H), 7.80 – 7.78(m, 1H), 7.76 – 7.74(m, 1H), 7.68(d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.63 – 7.57(m, 1H), 7.53 – 7.47(m, 2H), 7.39 – 7.35(m, 1H), 4.50 – 4.43(m, 1H), 4.30 – 4.23(m, 1H), 4.14 – 4.07(m, 1H), 3.18(s, 3H)。
步驟5: 3-胺基-N -(2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙醯胺的合成
Figure 02_image084
向N -(2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙醯胺(100mg, 0.148mmol)的無水乙醇(2.00mL)溶液中加入水合肼(98%水溶液，1.00mL)，反應混合物在80℃下攪拌16小時後，停止反應。待反應液冷卻至室溫後，減壓濃縮，所得殘留物經製備(乙腈/水含0.05%甲酸)純化得到目標化合物(40.8mg，收率50.5%，白色固體)。LC-MS(ESI)m/z :547.0 [M+H]+ / 549.0 [M+2+H]+ 。1 H NMR(400 MHz, CD3 OD) δ 7.97(d,J = 8.4 Hz, 2H),7.83(d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.76(d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.68(d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 – 7.50(m, 1H), 7.45 – 7.38(m, 2H), 7.30 – 7.27(m, 1H), 3.97 – 3.91(m, 1H), 3.44 – 3.36(m, 1H), 3.11(s, 3H), 3.05 – 2.98(m, 1H)。
實施例 16 ： 3-乙醯胺基-N -(2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙醯胺
Figure 02_image094
將3-胺基-N -(2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙醯胺 (100mg, 0.183mmol)和三乙胺(46.2mg, 0.457mmol)溶於DCM(4.00mL)中，在冰浴下，將乙醯氯(14.4mg, 0.183mmol)緩慢加入到混合液中。反應混合液在室溫下攪拌1小時後，停止反應。將反應混合物倒入水(10.0mL)中，用DCM(10.0mL×2)萃取，飽和食鹽水(10.0mL×2)洗滌、無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留物經製備(乙腈/水含0.05%甲酸)得到目標化合物(44.3mg，收率41.2%，黃色固體)。LC-MS(ESI)m/z :588.9 [M+H]+ / 590.9 [M+2+H]+ 。1 H NMR(400 MHz, CD3 OD) δ 10.37(s, CONH ), 8.30(t,J =6.4 Hz, CH3 CONH ), 7.97(d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.84 – 7.68(m, 4H), 7.56 – 7.50(m, 1H), 7.46 – 7.37(m, 2H), 7.31 – 7.26(m, 1H), 4.42 – 4.36, 4.17 – 4.07(m, 1H), 4.02 – 3.93, 3.81 – 3.71(m, 1H), 3.68 – 3.59, 3.50 – 3.46(m, 1H), 3.11(s, 3H), 2.14, 2.07, 1.91(s, 3H)。
實施例 17 ： N -(2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(甲胺基)-2-(4-(甲磺醯基)苯基)丙醯胺甲酸鹽
Figure 02_image096
步驟1: 甲磺酸3-((2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)胺基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-3-氧代丙基酯的合成
Figure 02_image098
將N -(2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-羥基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙醯胺(200mg, 0.364mmol)和三乙胺(111mg, 1.09mmol)溶於DCM(4.00mL)中，在冰浴下，將甲基磺醯氯(50.2mg, 0.438mmol)加入到混合液中。反應混合液在室溫下攪拌1小時後，停止反應。將反應混合物倒入水(10.0mL)中，用DCM(10.0mL×2)萃取，飽和食鹽水(10.0mL×2)洗滌、無水硫酸鈉乾燥、過濾，減壓濃縮得到目標化合物(200mg，兩步收率87.6%，白色固體)。LC-MS(ESI)m/z : 625.9 [M+H]+ / 627.9 [M+2+H]+ 。
步驟2:N -(2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-(甲胺基)-2-(4-(甲磺醯基)苯基)丙醯胺甲酸鹽的合成
Figure 02_image096
將甲磺酸3-((2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)胺基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-3-氧代丙基酯(90.0mg, 0.144mmol)和三乙胺(29.1mg, 0.288mmol)溶於DCM(5.00mL)中，在室溫下，將甲胺鹽酸鹽(11.6mg, 0.172mmol)加入到混合液中。反應混合液在室溫下攪拌2小時後，停止反應。將反應混合液減壓濃縮，所得殘留物經製備色譜純化(乙腈/水含0.05%甲酸)，得到目標化合物( 20.3mg，收率23.3%，甲酸鹽，白色固體)。LC-MS(ESI)m/z : 560.9 [M+H]+ / 562.9 [M+2+H]+ 。1 H NMR(400 MHz, CD3 OD) δ 8.48(s, 1H), 8.03(d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.85(d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 – 7.69(m, 3H), 7.57 – 7.50(m, 1H), 7.46 – 7.37(m, 2H), 7.28(dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 4.31 – 4.25(m, 1H), 3.77 – 3.69(m, 1H), 3.29 – 3.27(m, 1H), 3.13(s, 3H), 2.72(s, 3H)。
實施例 18 ： 3-(氮雜環丁烷-1-基)-N -(2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙醯胺
Figure 02_image101
將甲磺酸3-((2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)胺基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-3-氧代丙基酯(110mg, 0.176mmol)和三乙胺(35.5mg, 0.351mmol)溶於DCM(5.00mL)中，在冰浴下，將氮雜環丁烷(12.0mg, 0.210mmol)緩慢加入到混合液中。反應混合液在室溫下攪拌2小時後，停止反應。將反應混合物減壓濃縮，所得殘留物經製備色譜純化(乙腈/水含0.05%甲酸)得到目標化合物(25.9mg，收率25.1%，白色固體)。LC-MS(ESI)m/z :587.0 [M+H]+ / 589.0 [M+2+H]+ 。1 H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.99(d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.83(d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.73(d,J = 2.0 Hz, 1H), 7.71(d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.56 – 7.51(m, 1H), 7.46 – 7.38(m, 2H), 7.28(dd,J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 4.03 – 3.97(m, 1H), 3.80 – 3.64(m, 5H), 3.22 – 3.16(m, 1H), 3.12(s, 3H), 2.33 – 2.25(m, 2H).
實施例 19 ： N -(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-羥基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙醯胺
Figure 02_image103
步驟1: 2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-胺的合成
Figure 02_image105
向微波管中依次加入2-(三氟甲氧基)苯硼酸(1.00 g, 4.86mmol)、4-溴-3-氯苯胺(1.10 g, 5.33mmol)、碳酸鉀(1.00 g, 7.23mmol)、Pd(dppf)Cl2 (396mg, 0.460mmol)以及乙腈/水(8.00mL/2.00mL)。加畢，置換氮氣3分鐘，反應混合液在90℃下攪拌6小時後，停止反應。將反應液濃縮後，用EA(30.0mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水(30.0mL×2)洗滌、無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，所得粗品經柱層析分離純化(PE：EA=5:1)得到目標化合物(1.20 g，收率85.7%，黑色固體)。LC-MS(ESI)m/z ：287.8 [M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.51 – 7.38(m, 3H), 7.37 – 7.32(m, 1H), 6.95(d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.71(d,J = 2.2 Hz, 1H), 6.59 – 6.53(m, 1H), 5.53(s, 2H)。
步驟2:N -(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙醯胺的合成
Figure 02_image107
向2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-胺(200mg, 0.695mmol)、2-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙酸(223mg, 1.04mmol)的乙腈(5.00mL)溶液中加入N -甲基咪唑(285mg, 3.48mmol)及TCFH(585mg, 2.09mmol)，反應混合液在室溫下攪拌16小時後，停止反應。將反應液減壓濃縮後，用EA(30.0mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水(30.0mL×2)洗滌、無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮。所得粗品經柱層析分離純化(PE：EA=1:1-2:3)得到目標化合物(150mg，收率44.6 %，灰色固體)。LC-MS(ESI)m/z 525.1 [M+ACN+H]+ 。
步驟3:N -(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-羥基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙醯胺的合成
Figure 02_image103
向N -(2-氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙醯胺(100mg, 0.207mmol)的無水DMSO(2.00mL)溶液中加入多聚甲醛(4.00mg, 0.145mmol)，然後加入甲醇鈉(0.500mg, 0.008mmol)，加畢，反應混合液在室溫下攪拌2小時後，LC-MS顯示反應完成。反應液經高壓液相製備色譜純化(乙腈/水含0.05%甲酸)得到目標化合物(40.0mg，收率37.7%，白色固體)。LC-MS(ESI)m/z 514.2 [M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.57(s, 1H), 7.99(s,J = 2.0 Hz, 1H), 7.92(d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.66(d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 – 7.53(m, 2H), 7.50 – 7.45(m, 2H), 7.41 – 7.38(m,J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.30(d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.14(s, 1H), 4.10(t,J = 9.3 Hz, 1H), 4.03 – 3.97(m,J = 8.6, 5.6 Hz, 1H), 3.70 – 3.63(m,J = 9.8, 5.5 Hz, 1H), 3.20(s, 3H)。
實施例 20 ： N -(2-三氟甲基-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-羥基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙醯胺
Figure 02_image109
步驟1: 2-三氟甲基-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-胺的合成
Figure 02_image111
向微波管中依次放入4-溴-3-三氟甲基苯胺(500mg, 2.08mmol)、2-(三氟甲氧基)苯硼酸(515mg, 2.50mmol)、碳酸鉀(576mg, 4.17mmol)、Pd(dppf)Cl2 (171mg, 0.208mmol)以及1,4-二氧六環/水(8.00mL/2.00mL)。置換氮氣3 分鐘後，反應混合液在100℃下攪拌6小時後，停止反應。將反應液濃縮後，用EA(30.0mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水(30.0mL×2)洗滌、無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，所得粗品經柱層析分離純化(PE：EA=9:1-5:1)得到目標化合物(600mg，收率89.6%，灰色固體)。LC-MS(ESI)m/z 321.9 [M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ) δ 7.43 – 7.37(m, 1H), 7.33 – 7.27(m, 3H), 7.11 – 7.04(m, 2H), 6.93 – 6.87(m, 1H), 4.59(s, 2H)。
步驟2: 2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-N -(2'-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙醯胺的合成
Figure 02_image113
向2-三氟甲基-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-胺(200mg, 0.623mmol)、2-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙酸(200mg, 0.934mmol)的乙腈(5.00mL)溶液中加入N -甲基咪唑(255mg, 3.12mmol)以及TCFH(524mg, 1.87mmol)，反應混合液在室溫下攪拌14小時後，停止反應。將反應液濃縮後，用EA(30.0mL×3)萃取，有機相用飽和食鹽水(30.0mL×2)洗滌、無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮。所得粗品經柱層析分離純化(PE：EA=3:2-2:3)得到目標化合物(180mg，收率55.9 %，灰色固體)。LC-MS(ESI)m/z 518.1 [M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ) δ 7.96 – 7.86(m, 3H), 7.80(m, 1H), 7.68(s, 1H), 7.56(d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.46 – 7.40(m, 1H), 7.35 – 7.24(m, 4H), 3.85,3.83(s, 2H), 3.07,3.06(s, 3H)。
步驟3:N -(2-三氟甲基-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-羥基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙醯胺的合成
Figure 02_image109
向2-(4-(甲基磺醯基)苯基)-N -(2'-(三氟甲氧基)-2-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基)乙醯胺(100mg, 0.199mmol)的DMSO(2.00mL)溶液中加入多聚甲醛(4.78mg, 0.159mmol)，然後加入甲醇鈉(0.430mg, 0.008mmol)，反應混合液在室溫下攪拌2小時後，停止反應。反應液經高壓液相純化(乙腈/水含0.05%甲酸)得到目標化合物(60.0mg，收率37.7%，白色固體)。LC-MS(ESI)m/z 548.1 [M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.71(s, 1H), 8.29 – 8.19(m, 1H), 7.92(d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.89 – 7.82(m, 1H), 7.67(d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.61 – 7.52(m, 1H), 7.49 – 7.40(m, 2H), 7.40 – 7.27(m, 2H), 5.20 – 5.10(m, 1H), 4.24 – 3.92(m, 2H), 3.79 – 3.58(m, 1H), 3.20(s, 3H)。
實施例 21 ： N -(2,6-二甲基-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-羥基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙醯胺
Figure 02_image115
步驟1：N -(2,6-二甲基-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙醯胺的合成
Figure 02_image117
把2,6-二甲基-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-胺(150mg, 0.53mmol)、2-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙酸(137mg, 0.64mmol)、HATU(243mg, 0.64mmol)和DIEA(137mg, 1.06mmol)加入到DCM(3mL)中，室溫反應2小時，反應畢，矽膠柱分離(PE：DCM=1:1)得目標產物(250mg, 產率99.2%, 白色固體)。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ) δ 7.94 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.57(d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.44(s, 1H), 7.43 – 7.31(m, 3H), 7.27 – 7.25(m, 2H), 7.16 – 7.11(m, 1H), 3.81(s, 2H), 3.06(s, 3H), 1.97(s, 6H).
步驟2：N -(2,6-二甲基-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-羥基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙醯胺的合成
Figure 02_image115
把N -(2,6-二甲基-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙醯胺(100mg, 0.21mmol)、多聚甲醛(5.98mg, 0.20mmol)加入到無水DMSO(2mL)溶液中，攪拌狀態下加入甲醇鈉(0.43mg, 0.008mmol)，室溫反應2小時，反應畢，加入水(20mL)，EA(20mLx3)萃取，合併有機層，再用水洗3次，旋乾溶劑，反相柱分離(水：甲醇=100%-75%)得目標產物(26mg, 產率24.3%, 白色固體)。LC-MS(ESI)m/z : 508.0 [M+H]+ .1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.19(s, 1H), 7.93 – 7.88(m, 2H), 7.66(d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 – 7.44(m, 3H), 7.43 – 7.36(m, 2H), 7.26(dd,J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 5.14 , 5.07(t,J = 5.2 Hz, 1H), 4.22 – 4.05(m, 1H), 4.04 – 3.95(m, 1H), 3.70 – 3.63(m, 1H), 3.21, 3.20(s, 2H), 1.90(s, 6H).
實施例 22 ： N -(2,6-二氯-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-羥基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙醯胺
Figure 02_image119
步驟 1：2-(4-溴苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇的合成
Figure 02_image121
將溴化銅(517mg，2.32mmol)溶於乙腈(5mL)中，在冰浴下，氮氣保護下，將亞硝酸第三丁酯(0.347mL，2.89mmol)滴加到反應液中。加完後，將2-(4-胺基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇(500mg，1.93mmol)溶於乙腈(3mL)中並滴加到反應液中，加完後，反應混合物在冰浴下繼續攪拌反應1小時，LC-MS監測反應完全。將反應液倒入冰水(20mL)中，用甲基第三丁基醚(15mLx2)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(50mL)洗，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到目標化合物(694mg，粗品，棕色油狀)。LC-MS(ESI)m/z : 323.0 [M-H]- 。
步驟 2：1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基)丙-2-醇的合成
Figure 02_image123
依次將2-(4-溴苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇(694mg，2.15mmol)、聯硼酸頻那醇酯(600mg，2.36mmol)、乙酸鉀(633mg，6.45mmol)和Pd(dppf)Cl2 (157mg，0.215mmol)加入到1,4-二氧六環(10mL)中。在氮氣保護下，反應混合物在90℃下攪拌反應過夜。將反應混合物冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮得到目標化合物(800mg，粗品，白色固體)。
步驟 3：2-(4'-胺基-2',6'-二氯-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇的合成
Figure 02_image125
將1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊-2-基)苯基)丙-2-醇(800mg，2.16mmol)、4-溴-3,5-二氯苯胺(417mg，1.73mmol)、碳酸鉀(597mg，4.32mmol)和PdCl2 (dtbpf)(141mg，0.216mmol)加入到1,4-二氧六環(10mL)和水(1mL)的混合溶劑中。在氮氣保護下，反應混合物在100℃下攪拌反應2小時，LC-MS監測反應完全。將反應混合物冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品，經矽膠柱分離純化(PE: EA=10:1-2:1)得到目標化合物(248mg，三步收率31.9%，淡棕色固體)。LC-MS(ESI)m/z : 445.0 [M+ACN+H]+ 。
步驟 4：N -(2,6-二氯-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙醯胺的合成
Figure 02_image127
將2-(4'-胺基-2',6'-二氯-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇(82.0mg，0.203mmol)和2-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙酸(43.5mg，0.203mmol)溶于無水DCM(3mL)中。在室溫下，依次將HATU(116mg，0.304mmol)和DIEA(0.101mL，0.609mmol)加到反應液中。加完後，反應混合物在室溫下攪拌反應過夜。將反應液倒入水(20mL)中，用DCM(15mLx2)萃取，合併有機相，依次用飽和氯化銨(20mL)和飽和碳酸氫鈉(20mL)洗，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品，經矽膠柱分離純化(PE：EA=4:1-2:1)得到目標化合物(110.0mg，收率90.3%，黃色固體)。LC-MS(ESI)m/z : 598.0 [M-H]- 。
步驟 5：N -(2,6-二氯-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-羥基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙醯胺的合成
Figure 02_image119
將N -(2,6-二氯-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙醯胺(110mg, 0.183mmol)溶于無水DMSO(2mL)中。在室溫下，依次將多聚甲醛(15.7mg, 0.174mmol)和甲醇鈉(0.394mg, 0.0073mmol)加入到反應液中，加完後，反應混合物在室溫下攪拌反應過夜。將反應液倒入冰水(25mL)中，用1.0 M稀鹽酸溶液中和混合液，用EA(15mLx3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品，經矽膠分離純化(PE：EA=4:1-0:1)得到目標化合物(16.7mg，收率14.5%，白色固體)。LC-MS(ESI)m/z : 629.9 [M+ H]+ .
1 H NMR(400 MHz, CD3 OD) δ 7.95(d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 – 7.78(m, 4H), 7.70(d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.33(d,J = 8.5 Hz, 2H), 4.62 – 4.57(m, 1H), 4.27 – 4.21(m, 1H), 4.01 – 3.96(m, 1H), 3.83 – 3.76(m, 1H), 3.11(s, 3H).
實施例 23 ： N -(2'-氟-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-羥基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙醯胺
Figure 02_image129
步驟 1：2-(4-溴-3-氟苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇的合成
Figure 02_image131
往25mL單口瓶中依次加入2-(4-胺基-3-氟苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(277mg, 1mmol)、溴化銅(349.5mg, 1.5mmol)和乙腈(5mL)，然後取亞硝酸第三丁基酯(155mg, 1.5mmol)緩慢滴加到反應液中，室溫反應過夜，TLC檢測原料反應完全，反應畢，加水(20mL)、EA(20mLx2)萃取，飽和氯化鈉洗滌一次，減壓旋乾溶劑得目標產物(340mg, 產率100%，橙色油狀物 )。
步驟 2：2-(4'-胺基-2-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇的合成
Figure 02_image133
把2-(4-溴-3-氟苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(341mg, 1mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯胺(263mg, 1.2mmol)、碳酸鉀(408mg, 3mmol)和Pd(dppf)Cl2 (37mg，0.05mmol)加入到1,4-二氧六環/水(5mL/1mL)中，氮氣保護下，110℃加熱反應3小時，TLC檢測原料反應完全，反應畢，冷卻到室溫，加水(20mL)，EA(20mLx2)萃取，自動過柱機矽膠柱分離(PE：EA=1:2)得目前產物(270mg, 產率76.5, 白色固體)。LC-MS(ESI)m/z :354.0 [M+H]+ 。
步驟 3：N -(2'-氟-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙醯胺的合成
Figure 02_image135
將2-(4'-胺基-2-氟-[1,1'-聯苯]-4-基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇(60.0mg，0.170mmol)和2-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙酸(40.0mg，0.187mmol)溶于無水DCM(3mL)中。在室溫下，依次將HATU(96.9mg，0.255mmol)和DIEA(0.0842mL，0.510mmol)加到反應液中。加完後，反應混合物在室溫下攪拌反應過夜。將反應液倒入水(20mL)中，用DCM(15mLx2)萃取，合併有機相，依次用飽和氯化銨(20mL)和飽和碳酸氫鈉(20mL)洗，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品，經矽膠柱分離純化(PE：EA=4:1-2:1)得到目標化合物(59.0mg，收率63.2%，黃色固體)。LC-MS(ESI)m/z : 548.1 [M- H]- 。
步驟 4：N -(2'-氟-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-3-羥基-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)丙醯胺的合成
Figure 02_image137
將N-(2'-氟-4'-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羥基丙烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-(4-(甲基磺醯基)苯基)乙醯胺的製備(59.0mg, 0.107mmol)溶于無水DMSO(2mL)中。在室溫下，依次將多聚甲醛(9.19mg, 0.102mmol)和甲醇鈉(0.232mg, 0.0043mmol)加入到反應液中，加完後，反應混合物在室溫下攪拌反應過夜。將反應液倒入冰水(25mL)中，用1.0 M稀鹽酸溶液中和混合液，用EA(15mLx3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到粗品，經矽膠分離純化(PE：EA=4:1-0:1)得到目標化合物(26.2mg，收率42.1%，白色固體)。LC-MS(ESI)m/z : 580.0 [M+ H]+ .1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.39(s, 1H), 7.88(d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.71(d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 – 7.60(m, 3H)，7.57 – 7.48(m, 4H), 5.11 – 5.05(m, 1H), 4.10 – 4.03(m, 1H), 4.00 – 3.95(m, 1H), 3.67 – 3.60(m, 1H), 3.16(s, 3H).
實施例 24 ： N -(2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)-3-甲氧基丙醯胺
Figure 02_image139
步驟1：2-(4-乙基磺醯)苯基乙酸甲酯的合成
Figure 02_image141
將2-(4-甲基磺醯)苯乙酸(25.0 g, 110mmol)溶於甲醇(150mL)中，冰水浴條件下加入二氯亞碸(11.9mL, 164mmol)。反應液升溫至室溫攪拌1小時，停止反應。將反應液減壓濃縮，所得殘留經柱層析分離純化(PE：EA=10:1-3:1)得到目標化合物(24.2 g, 收率91.3%, 白色固體)。MS(ESI)m/z: 242.9 [M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ) δ 7.87(d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.49(d,J = 8.4 Hz, 2H), 3.78 – 3.69(m, 5H), 3.11(q,J = 7.4 Hz, 2H), 1.29(d,J = 7.4 Hz, 3H).
步驟 2：2-(4-乙基磺醯)苯基-3-羥基丙酸甲酯的合成
Figure 02_image143
向2-(4-乙基磺醯)苯基乙酸甲酯(24.2 g, 100mmol)及多聚甲醛(2.85 g, 95.0mmol)的無水DMSO(250mL)中，加入甲醇鈉(216mg, 4.00mmol)，反應液室溫攪拌16小時後，停止反應。將反應液傾入冰水中(400mL)中，用EA(600mL × 2)萃取，靜置分層。有機相用飽和食鹽水(120mL × 3)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留經柱層析分離純化(PE：EA=3:1-1:1)得到目標化合物(15.9 g，收率58.5%，無色油狀物)。
步驟 3：2-(4-(乙磺醯基)苯基)-3-甲氧基丙酸甲酯的合成
Figure 02_image145
將2-(4-(乙磺醯基)苯基)-3-羥基丙酸甲酯(15.8 g, 58.0mmol)溶於DCM(140mL)，在冰水浴避光條件下，向反應液中加入50%氟硼酸水溶液(3.72mL, 58.0mmol)和三甲基矽烷化重氮甲烷(29.0mL, 58.0mmol, 2.0M 正己烷溶液)。20 分鐘後，再次加入三甲基矽烷化重氮甲烷(29.0mL, 58.0mmol, 2.0M 正己烷溶液)。20 分鐘後，再次加入三甲基矽烷化重氮甲烷(29.0mL, 58.0mmol, 2.0M 正己烷溶液)。20 分鐘後，再次加入三甲基矽烷化重氮甲烷(29.0mL, 58.0mmol, 2.0M 正己烷溶液)。將反應液倒入水(150mL)中，用DCM(300mL × 2)萃取，靜置分層。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘留經柱層析分離純化(PE：EA=4:1-3:1)得到目標化合物(9.60 g，收率57.8%，無色油狀物)。MS(ESI)m/z: 287.1 [M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ) δ 7.87(d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.54(d,J = 8.4 Hz, 2H), 4.03 – 3.93(m, 2H), 3.72(s, 3H), 3.69 – 3.63(m, 1H), 3.36(s, 3H), 3.11(q,J = 7.4 Hz, 2H), 1.29(t,J = 7.4 Hz, 3H).
步驟 4：2-(4-(乙磺醯基)苯基)-3-甲氧基丙酸的合成
Figure 02_image147
向2-(4-(乙磺醯基)苯基)-3-甲氧基丙酸甲酯(9.60 g, 33.5mmol)的1.4-二氧六環(100mL)溶液中，加入6.0M 鹽酸(100mL)。反應液在80℃下攪拌1小時後，停止反應。將反應液冷卻至室溫，倒入水(80.0mL)中，再用EA(250mL× 2)萃取，靜置分層。有機相用無水硫酸鈉乾燥、過濾、濾液減壓濃縮，所得殘留物經中壓液相製備(乙腈/水含0.05%甲酸)得到目標化合物(6.60 g，收率72.4%，淡黃色油狀物，靜置4小時後逐漸固化成白色固體)。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ) δ 7.89(d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.55(d,J = 8.3 Hz, 2H), 4.06 – 3.92(m, 2H), 3.77 – 3.62(m, 1H), 3.39(s, 3H), 3.11(q,J = 7.4 Hz, 2H), 1.29(t,J = 7.4 Hz, 3H).
步驟5:N -(2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)-3-甲氧基丙醯胺的合成
Figure 02_image149
向2-(4-(乙磺醯基)苯基)-3-甲氧基丙酸 (50.7mg, 0.186mmol)、2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-胺(50.0mg, 0.155mmol)及N -甲基咪唑(63.6mg, 0.775mmol)的乙腈(1.00mL)溶液中，加入TCFH(130mg, 0.465mmol)，反應液室溫攪拌1小時後，停止反應。將反應液直接經高壓液相製備(乙腈/水含0.05%甲酸)得到目標化合物(34.1mg，收率38.2%，白色固體)。LC-MS(ESI)m/z : 575.9 [M+H]+ / 577.9 [M+2+H]+ 。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ) δ 8.42 (s, 1H), 7.91 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.68 (s, 2H), 7.59 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.51 – 7.44 (m, 1H), 7.41 – 7.34 (m, 2H), 7.26 – 7.25, 7.24 – 7.23 (m, 1H), 4.05 – 4.00 (m, 1H), 3.96 – 3.91 (m, 1H), 3.82 – 3.76 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.13 (q,J = 7.4 Hz, 2H), 1.30 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。
實施例 25 和實施例 26 ： rel- (S)-N -(2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)-3-甲氧基丙醯胺或rel -(R )-N -(2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)-3-甲氧基丙醯胺
Figure 02_image151
外消旋體N -(2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)-3-甲氧基丙醯胺(30mg 溶於約 25mL 甲醇，進樣體積2.0mL)經 Waters SFC 150(室溫, 100 bar, 214 nm)和 250*25 mm 10 μm Dr.maish Reprosil Chiral-OM(Similar to DAICELCHIRALCEL®OD)(超臨界二氧化碳 ：乙醇，60:40, 5.0 min, 70mL/min)分離得到(S)-N -(2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)-3-甲氧基丙醯胺或(R )-N -(2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)-3-甲氧基丙醯胺(11.6mg，白色固體，Ret .time = 1.644 min, e.e. 100% )。LC-MS(ESI)m/z 575.8 [M+H]+ /577.8 [M+2+H]+ 。1 H NMR(400 MHz, CDCl3 ) δ 8.40(s, 1H), 7.91(d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.68(s, 2H), 7.59(d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.50 – 7.45(m, 1H), 7.40 – 7.35(m, 2H), 7.26 – 7.25 ), 7.24 – 7.23(m, 1H), 4.06 – 4.00(m, 1H), 3.97 – 3.91(m, 1H), 3.82 – 3.77(m, 1H), 3.50(s, 3H), 3.12(q,J = 7.4 Hz, 2H), 1.30(t,J = 7.4 Hz, 3H)。
(R)-N -(2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)-3-甲氧基丙醯胺或(S )-N -(2,6-二氯-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)-2-(4-(乙基磺醯基)苯基)-3-甲氧基丙醯胺(9.20mg，白色固體，Ret .time = 2.219 min, e.e. 98%)。LC-MS(ESI)m/z 575.9 [M+H]+ /577.9 [M+2+H]+ 。1 H NMR(400 MHz, CD3 OD) δ 7.91(d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.80 – 7.78(m, 1H), 7.77 – 7.76(m, 1H), 7.72(d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 – 7.50(m, 1H), 7.45 – 7.38(m, 2H), 7.31 – 7.27(m, 1H), 4.12 – 4.05(m, 1H), 3.70 – 3.62(m, 1H), 3.39(s, 3H), 3.20(q,J = 7.4 Hz, 2H), 1.21(t,J = 7.4 Hz, 3H)。
活性 實施例 1 ：體外測定化合物對 RORγt 螢光素酶報告基因的抑制作用
本實驗基本上按照文獻(Current Chemical Genomics, 2010, 4, 43-49)所述的方法進行。
將RORγ-LBD編碼序列插入到pBIND質粒(Promega, E1581)。該表達載體和報告載體(攜帶穩定整合的GAL4啟動子驅動的螢光素酶報告基因的pGL4.35)在HEK293T宿主細胞中共表達。當抑制劑與相應的嵌合受體結合時，嵌合受體與報告基因載體上的GAL4結合位點結合並抑制報告基因表達。根據化學發光信號的強弱來判定化合物對RORγ上的抑制活性。
試劑與耗材
材料和試劑 供應商 批號
HEK293T ATCC CRL-3216
pGL4.35 Promega E1370
pBIND-RORγ Vector Pharmaron  
PBS (pH 7.4, 1×, sterile) Gibico 10010
Opti-MEM® I Reduced Serum Medium Gibico 11058-021
Steady-Glo™ Promega E2520
實驗方法： 1  準備實驗化合物 1.1所有待測化合物用DMSO進行3倍梯度稀釋，10個稀釋梯度，起始濃度為10mM。 1.2陽性對照GSK993用DMSO進行3倍梯度稀釋，10個稀釋梯度，起始濃度為10mM。 1.3準備1000×陽性對照(10mM GSK993)和1000×陰性對照(100% DMSO)。 1.4將化合物板子封閉並震盪5min。 2.  實驗過程 2.1細胞懸濁液製備和種板 a) 所有細胞都按照ATCC標準操作培養，HEK293T在指數生長期進行實驗。 b) 棄去培養基。 c) 用PBS清洗細胞2次。 d) 加入胰酶消化液消化細胞，用完全培養基終止消化。 e) 收集細胞並計數，只有在細胞活率大於90%時才可以進行實驗。 f) 種6*106 HEK293T細胞到100mm細胞培養皿中。 g) 將種好細胞的培養皿置於37℃，5% CO2 培養箱過夜培養。 2.2細胞轉染 a) 將Trans-IT轉染試劑放置室溫平衡； b) 加20μL 轉染試劑至600μL Opti-MEM™培養基中，注意不要碰到管壁，用移液槍吹吸混勻，室溫靜置5分鐘； c) 加入10μg質粒到轉染試劑(見步驟2.2.b)中，室溫靜置20分鐘； 質粒：分別加入5μg pBIND- RORγ和5μg pGL4.35質粒 d) 將混好DNA的轉染試劑加到100mm細胞培養皿(見步驟2.1)中； e) 將培養皿置於37℃，5% CO2 培養箱培養5h。 2.3 化合物的處理 a) 將稀釋好的化合物用Echo550轉移25nL到細胞培養板中(6007680-50, PE)； b) 將細胞(見步驟2.2)接種到384細胞培養板中(6007680-50, PE)，每孔15,000細胞數，25μL含5%炭吸附FBS培養基； c) 細胞在37℃，5% CO2 培養箱中過夜培養 2.4化合物的檢測： a) 將Steady-Glo™ 檢測試劑室溫放置； b) 將384細胞板(見步驟2.3)室溫放置； c) 每孔加入25μL Steady-Glo™ 檢測試劑于細胞培養板（見步驟2.4b）； d) 將板子放到振盪器上避光震盪5min； e) 用Envision 2104 檢測化學發光值。
%Inhibition的計算：
Figure 02_image153
*100 RLU cmpd : 測試化合物的螢光值 R(——)L(——)U(——) positive : 陽性對照平均值 R(——)L(——)U(——) vehicle : 陰性對照平均值
用GraphPad8.0通過擬合%Inhibition和化合物濃度的log值來計算化合物的IC50 。測定結果顯示，本發明的化合物對RORγt螢光素酶報告基因有較好的抑制活性(如表1所示)。
表1. 實施例化合物對RORγt螢光素酶報告基因抑制活性測定
實施例 IC50 (nM)
1 34.97
2 25.02
3 306.5
4 12.81
5 18.78
6 61.59
7 391.9
8 23.5
9 34.12
10 36.08
11 66.92
12 28.21
13 28.58
14 25.95
15 297.5
16 42.28
17 613.7
18 1119
19 27.08
20 26.67
21 26.31
22 56.78
23 38.6
24 59.99
25 35.14
26 162.6
GSK993 18.77
活性實施例 2 ：化合物對人 PBMC Th17 細胞分化抑制實驗
試驗材料：
材料與試劑 供應商 貨號 # 批號 #
人 PBMC TPCS PB100C A19Z018001
RPMI1640 Gibco A10491-01 2037571
青黴素-鏈黴素 Gibco 15140-122 1953104
胎牛血清 Gibco 10099-141C 2045686CP
磷酸鹽緩衝鹽水(PBS) Gibco 10010-031 2003918
DMSO Sigma D8418-1L SHBG3288V
純化的NA/LE小鼠抗-人CD3 BD 555336 8152611
純化的NA/LE小鼠抗-人CD28 BD 555725 8152601
重組人TGF-beta 1 R&D 240-B AV7117011
重組人IL-6 R&D 7270-IL-025/CF DAOM0318061
重組人IL-23 R&D 1290-IL-010/CF GBI6218031
熊果酸(UA) Sigma U6753 BCBQ8542V
Quantikine® ELISA 人IL-17 Immunoassay R&D S1700 P192117
實驗方法：首先將PBMC細胞復蘇鋪板，然後用刺激因子(anti-hCD28：5 µg/mL；rhTGF-β1：5 ng/mL；rhIL-6：20 ng/mL；rhIL-23：10 ng/mL)刺激PBMC細胞分化至Th17，同時加入不同濃度化合物，最大濃度從3 μM開始，48小時後收集上清進行IL-17 ELISA檢測，與溶劑組比較，測定化合物抑制Th17細胞分泌IL-17的抑制率，用GraphPad8.0擬合IC50 值。
測定結果顯示，本發明的化合物對人PBMC具有較好的抑制Th17細胞分化分泌IL-17的能力(如表2所示)。
表2. 化合物抑制Th17細胞分化分泌IL-17實驗結果
實施例 IC50 (nM)
1 16.52
2 3.49
4 11.41
5 6.287
9 24.54
12 6.928
16 91.42
19 39.96
20 48.95
22 81.12
23 80.05
25 9.197
活性實施例 3 ：人和小鼠肝微粒體代謝穩定性實驗
根據本領域常規的體外代謝穩定性研究的標準方法，例如(Kerns, Edward H. and Di Li(2008).Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods: from ADME to Toxicity Optimization . San Diego: Academic Press；Di, Li等人，Optimization of a Higher Throughput Microsomal Stability Screening Assay for Profiling Drug Discovery Candidates,J. Biomol. Screen. 2003 , 8(4), 453.)中所述的方法，類似地如下進行本發明化合物的肝微粒體代謝穩定性試驗。
孵育體系包含0.5mg蛋白質/mL微粒體、輔助因子、PBS，37℃預孵育3 min，加入底物(即待測化合物)啟動反應。在反應開始0、1、5、10、15、20、30、60 min取樣，加入適當終止物終止反應。
種類 產品信息 供應商 縮寫
人 Cat No. 452117 Corning HLM
Lot No. 38292
CD-1小鼠 Cat No. BQM1000 Biopredic MLM
Lot No. MIC255036
樣品處理(n=3)：各加合適樣品，渦旋後高速離心，取上清液，採用HPLC-MS/MS對底物進行檢測。把0 min時間點峰面積作為100%。其他時間點的峰面積轉換為百分剩餘量，各時間點的百分剩餘量的自然對數對孵育時間作圖，直線回歸求算出斜率(-k)，然後按固有清除率(CLint )=(k*孵育液體積)/肝微粒體質量，計算出CLint (μL/min/mg)及化合物半衰期(T1/2 ，min)。結果見表3。
表3. 人和小鼠肝微粒體代謝穩定性實驗結果
    人肝微粒體 小鼠肝微粒體
實施例 cLogP T1/2 (min) 剩餘% (T=60min) CLint (mic) (μL/min/mg) T1/2 (min) CLint (mic) (μL/min/mg) 剩餘% (T=60min)
1 4.6 103.4 75.4% 13.4 113.7 12.2 69.1%
2 4.61 136.6 75.7% 10.1 75.6 18.3 58.3%
4 3.9 75.1 63.7% 18.5 ＞ 145 ＜ 9.6 93.6%
5 3.9 61.3 51.7% 22.6 ＞ 145 ＜ 9.6 87.3%
8 3.8 ＞ 145 81.5% ＜ 9.6 84.0 16.5 68.4%
9 3.6 ＞ 145 87.9% ＜ 9.6 75.0 18.5 61.4%
12 4.38 67.1 57.3% 20.7 54.7 25.3 44.9%
13 4.27 51.8 44.2% 26.8 42.7 32.5 35.5%
14 5.03 33.9 32.6% 40.9 31.6 43.9 24.6%
16 3.82 ＞ 145 83.5% ＜ 9.6 ＞ 145 ＜ 9.6 87.8%
19 3.3 94.8 61.5% 14.6 63.3 21.9 49.6%
20 3.92 82.7 49.3% 16.8 54.3 25.5 45.9%
22 3.98 ＞ 145 83.1% ＜ 9.6 ＞ 145 ＜ 9.6 83.6%
23 2.9 ＞ 145 107.7% ＜ 9.6 ＞ 145 ＜ 9.6 97.1%
25 5.14 76.3 58.6% 18.2 74 18.7 54%
上述實驗結果表明本發明的化合物具有很好的代謝穩定性。
活性實施例 4 ：化合物的 FaSSIF 溶解性測定
根據本領域技術人員熟知的、本領域常規的溶解度測定標準方法，例如(Kerns, Edward H. and Di Li (2008).Drug-like Properties: Concepts, Structure Design and Methods: from ADME to Toxicity Optimization . San Diego: Academic Press)中所述的方法，以FaSSIF (pH6.5)(模擬人餐前饑餓狀態下的小腸腸液)為試驗系統，如下考察本發明化合物的溶解性質。
將每種化合物的樣品粉末分別在容量瓶中稱重，加入450µL pH值6.5 FaSSIF溶液得到過飽和混懸液，對樣品進行至少2分鐘的渦流，在振動篩上以800轉/分的速度將容量瓶搖24小時。然後4000 rpm離心20分鐘。將壓縮後的濾液加入高效液相色譜系統中，用標準曲線法計算其濃度，結果見表4。
快速模擬腸液FaSSIF的組成是：0.056%(w/v)卵磷脂，0.161%(w/v)牛磺膽酸鈉，0.39%(w/v)磷酸鉀，0.77%(w/v)氯化鉀，去離子化H2 O, pH 6.5。
表4. 化合物在FaSSIF中的溶解度
實施例 FaSSIF pH=6.5 ( μ g/mL) 實施例 FaSSIF pH=6.5 ( μ g/mL)
2 82.30 12 33.90
4 137.00 16 296.36
5 23.10 25 73.20
8 32.50 GSK993 5.08
上述實驗結果表明，與對照相比，本發明的實施例化合物出乎意料地具有顯著更高的溶解性，從而具有更好的成藥性。
活性實施例 5 ：CYP450 酶抑制活性測定
根據本領域常規的細胞色素P450酶系研究的標準方法，例如(Lin, Tong等人，In Vitro Assessment of Cytochrome P450 Inhibition: Strategies for Increasing LC/MS-Based Assay Throughput Using a One-Point IC50 Method and Multiplexing High-Performance Liquid Chromatography; J. Pharm. Sci.2007 , 96(9), 2485.)中所述的方法，類似地如下考察本發明化合物對細胞色素P450酶系的抑制作用。
用甲醇製備如下底物儲備溶液並用PB(磷酸鹽緩衝溶液100mM)進一步配製如下濃度的底物溶液：
CYP 底物 儲備液濃度(mM) 工作液濃度(µM) 終濃度(µM)
1A2 非那西丁(Phenacetin) 20 100 10
2C9 雙氯芬酸(Diclofenac) 10 50 5
2C19 S-美芬妥因 (S-Mephenytoin) 20 300 30
2D6 右美沙芬 (Dextromethorphan) 20 50 5
3A4 咪達唑侖(Midazolam) 10 20 2
用DMSO製備濃度各為3mM的以下標準抑制劑儲備溶液：α-萘黃酮(α-Naphthoflavone)、磺胺苯吡唑(Sulfaphenazole)、(+)-N-3-苄基尼凡諾((+)-N-3-benzylnirvanol)、奎尼丁(Quinidine)和酮康唑(Ketoconazole)，並相應地進一步用甲醇配製濃度為300µM的各溶液作為陽性對照溶液，使得測試終濃度為3µM。
用PB(100mM)配製0.253 mg/mL人肝微粒體溶液(Cat No. 452117/Lot No. 38293，Corning，終濃度: 0.2mg/mL)；並用33mM MgCl2 配製10 mM輔因子溶液(NADPH, Cat No. 00616/Lot No. 002162-050403, Chem-Impex international, 終濃度：1mM)。
用DMSO配製10mM的各測試化合物儲備溶液，並進一步用1:1 DMSO:MeOH配製濃度分別為5、1.50、0.500、0.150、0.050、0.015、0.005mM的工作溶液，使得測試終濃度為50、15、5、1.5、0.5、0.15、0.05µM。
將20 µL底物溶液加至培養板的各孔，將20µL PB加至空白孔。加入2µL測試化合物和陽性對照工作溶液到反應孔中，加2µL溶劑到無抑制劑孔和空白孔中。添加158µL人肝微粒體工作液到各孵育孔中，37℃水浴預熱板約10分鐘；添加20µL NADPH溶液到各孵育孔中，將所有CYP在37℃水浴中混合孵育10分鐘。反應60分鐘後，通過添加400µL冷的終止液(200ng/mL的甲苯磺丁脲和柳胺苄心定(Labetalol)的乙腈溶液)終止反應。將樣品在4000 rpm離心20分鐘以沉澱蛋白，轉移200µL上層清液至100µL高效液相色譜水並搖動10分鐘，用於LC/MS/MS分析，檢測各探針底物的代謝物的生成量。質譜檢測條件為電噴霧離子化(ESI)源，選擇性反應監測(MRM)掃描方式，色譜分離條件為Thermo GOLD, C8色譜柱(2.1mm×50mm, 1.9μg)，流動相0.1%甲酸乙腈-0.1%甲酸水溶液梯度洗脫，流速0.5 mL·min-1 ，運用GraphPad Prism 5軟體計算半抑制濃度(IC50 )。
表5. 化合物對CYP450酶抑制活性結果
實施例 CYP抑制-IC50 (μM)
CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4-M
1 ＞50 4.03 5.75 19.60 ＞50
2 ＞50 3.91 4.40 8.01 43.80
4 ＞50 7.41 8.70 16.00 ＞50
5 ＞50 8.24 6.31 15.50 ＞50
8 ＞50 7.42 17.20 4.80 ＞50
12 36.10 4.71 3.54 8.81 ＞50
16 ＞50 4.49 20.00 20.30 ＞50
25 ＞50 4.38 4.91 18.80 ＞50
GSK993 ＞50 1.30 1.16 4.20 ＞50
上述實驗結果表明，與對照相比，本發明的實施例化合物出乎意料地具有顯著更低的CYP450抑制活性(尤其對於CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6而言)，表明其具有減少藥物相互作用的風險，從而具有更低的毒性和更高的安全性。
活性實施例 6 ：化合物在小鼠中 PK 測定
每種化合物的PK測定方法如下：6隻C57BL/6小鼠(來源上海靈暢生物科技有限公司)分為兩組，每組3隻。其中一組通過靜脈(IV)給藥，劑量為1mg/kg，溶媒為5%DMSO/95%(20% Captisol)；一組通過口服(PO)灌胃給藥，劑量為5mg/kg，溶媒為0.5% CMC-Na/0.5% Tween 80。每一組在給藥後0、0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、24h分別通過小腿隱靜脈採血。將約40 μL血液收集到含EDTA-K2的抗凝管中。在收集完成後迅速將採血管倒置至少5次，以確保混合均勻，然後放置在冰上。採集到的各時間點血液在4℃，8000 rpm離心5分鐘以獲得血漿。另取1.5mL離心管標記好化合物名稱，動物編號，時間點，將血漿轉移至該管中。血漿保存在-80℃直至分析。
採用UPLC-MS/MS方法測定血漿中化合物濃度，用Phoenix WinNonlin 6.4藥代動力學軟體對所得數據進行藥代動力學參數計算。
具體實驗結果如下，結果表明化合物藥代吸收較好，具有藥代動力學優勢。
表6. 實施例化合物體內PK結果
實施例編號 2 4 5 16
IV 劑量 1mg/kg AUC0-last (ng/mL*hr) 1894 1787 2268 2634
Cmax (ng/mL) 244 284 363 470
T1/2 (hr) 9.21 26.4 13.3 5.93
Vss (L/kg) 5.45 10.1 5.21 2.48
CL_obs(mL/min/kg) 7.52 4.69 5.75 6.15
PO 劑量 5mg/kg AUC0-last (ng/mL*hr) 5025 3386 2208 2984
Cmax (ng/mL) 391 197 252 278
T1/2 (hr) 8.77 -- 10.1 5.2
F% 53.1 37.9 18.3 22.4
以上實驗中使用對照化合物的結構如下：
Figure 02_image157
GSK993。
本領域技術人員將瞭解，上文描述本質上為示例性及說明性的，且欲說明本發明及其優選實施方案。通過常規實驗，技術人員將瞭解可作出明顯修正及變化而不悖離本發明的精神。在隨附申請專利範圍內的所有此類修正欲包括於其中。因此，本發明意欲並非由上述描述而是由以下申請專利範圍及其等效物定義。
本說明書中所引用的所有公開出版物以引用方式併入本文中。
Figure 110117434-A0101-11-0001-1

Claims (17)

  1. 一種式(I)的化合物、其立體異構體、互變異構體、穩定的同位素變體、藥學上可接受的鹽或溶劑合物：
    Figure 03_image001
    (I) 其中， X選自CH或N； R1 選自氫、鹵素、氰基、硝基、C1 -C6 烷基、-O-C1 -C6 烷基、S-C1 -C6 烷基、-NH-C1 -C6 烷基、-N-(C1 -C6 烷基)2 、C1 -C6 烷基-O-C1 -C6 烷基、-C1 -C6 烷基-S-C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基-NH-C1 -C6 烷基或C1 -C6 烷基-N(C1 -C6 烷基)2 ，其中所述C1 -C6 烷基任選被鹵素或氰基取代； R2 選自氫、鹵素、氰基、硝基或C1 -C6 烷基，其中所述C1 -C6 烷基任選被獨立地選自以下的取代基取代：-Ra 或-OH，其中Ra 為任選被鹵素取代的C1 -C6 烷基； R3 、R4 各自獨立地選自鹵素、氰基、硝基、Rb 、-ORb 、-SRb 或-NRb Rb ，其中Rb 為H或任選取代的C1 -C6 烷基，所述取代基各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、-OH、-SH、-NH2 、-O-C1 -C6 烷基、-S-C1 -C6 烷基、-NH-C1 -C6 烷基或-N(-C1 -C6 烷基)2 ； R5 選自-ORc 、-SRc 、-NRc Rc 、-NHCORc 、-NHSO2 Rc 、-COORc 、-CONRc Rc 或-SO2 NRc Rc ，其中Rc 在每次出現時獨立地選自氫、任選被鹵素取代的C1 -C6 烷基或任選被鹵素取代的C3 -C7 環烷基，或連接在同一個N原子上的兩個Rc 可以與它們所連接的N原子一起形成4-7員含氮雜環烷基； R6 選自C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基、4-7員雜環烷基或任選被C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基或4-7員雜環烷基取代的-NH2 ，其中所述C1 -C6 烷基、C3 -C7 環烷基或4-7員雜環烷基任選被各自獨立地選自以下的取代基取代：氫、鹵素、氰基、硝基、-Ra 、-ORa 、-SRa 或-NRa Ra 或任選被鹵素取代的C3 -C7 環烷基，Ra 在每次出現時獨立地選自H或任選被鹵素取代的C1 -C6 烷基，其中連接在胺基N原子上的兩個基團可以與它們連接的N一起形成4-7員環；且 n選自0、1或2。
  2. 如請求項1所述的化合物、其立體異構體、互變異構體、穩定的同位素變體、藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中X為CH。
  3. 如請求項1或2所述的化合物、其立體異構體、互變異構體、穩定的同位素變體、藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中R1 選自-O-C1 -C6 烷基，其中的C1 -C6 烷基被鹵素取代，優選-OCF3 、-OCHF2 、-OCH2 CF3 、-OCH2 CH2 CF3 、-CH(CF3 )2 。
  4. 如請求項1或2所述的化合物、其立體異構體、互變異構體、穩定的同位素變體、藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中R1 為氫，且R2 選自鹵素和
    Figure 03_image011
    。
  5. 如請求項1至4任一項所述的化合物、其立體異構體、互變異構體、穩定的同位素變體、藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中R3 、R4 各自獨立地選自H、鹵素或任選被鹵素取代的C1 -C6 烷基。
  6. 如請求項1至5任一項所述的化合物、其立體異構體、互變異構體、穩定的同位素變體、藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中R5 為-ORc ，其中Rc 選自氫、任選被鹵素取代的C1 -C6 烷基。
  7. 如請求項1至5任一項所述的化合物、其立體異構體、互變異構體、穩定的同位素變體、藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中R5 選自-NRc Rc 或-NHCORc ，其中Rc 在每次出現時獨立地選自氫或任選被鹵素取代的C1 -C6 烷基，或連接在同一個N原子上的兩個Rc 可以與它們所連接的N原子一起形成4-7員含氮雜環烷基。
  8. 如請求項1至5任一項所述的化合物、其立體異構體、互變異構體、穩定的同位素變體、藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中R5 選自-COORc 或-CONRc Rc ，其中Rc 在每次出現時獨立地選自H或任選被鹵素取代的C1 -C6 烷基。
  9. 如請求項1至8任一項所述的化合物、其立體異構體、互變異構體、穩定的同位素變體、藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中R6 選自C1 -C6 烷基，優選C1 -C3 烷基，任選被C3 -C7 環烷基取代。
  10. 如請求項1至8任一項所述的化合物、其立體異構體、互變異構體、穩定的同位素變體、藥學上可接受的鹽或溶劑合物，其中R6 選自任選被取代的-NH2 ，所述取代基選自任選被鹵素取代的C1 -C6 烷基。
  11. 一種化合物，選自
    Figure 03_image013
    Figure 03_image015
    Figure 03_image017
    其立體異構體、互變異構體、穩定的同位素變體、藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
  12. 如請求項1至11任一項所述的化合物、其立體異構體、互變異構體、穩定的同位素變體、藥學上可接受的鹽或溶劑合物，用作藥物、尤其是用作RORγt抑制劑，或用於治療、尤其是用於治療或預防與RORγt有關的疾病。
  13. 一種藥物組合物，包含如請求項1至11任一項所述的化合物、其立體異構體、互變異構體、穩定的同位素變體、藥學上可接受的鹽或溶劑合物和可藥用賦形劑。
  14. 一種用於在哺乳動物、特別是人中預防或治療與RORγt有關的疾病的方法，該方法包括施用有效量的如請求項1至11任一項所述的化合物、其立體異構體、互變異構體、穩定的同位素變體、藥學上可接受的鹽或溶劑合物或如請求項13所述的藥物組合物。
  15. 如請求項1至11任一項所述的化合物、其立體異構體、互變異構體、穩定的同位素變體、藥學上可接受的鹽或溶劑合物或如請求項13所述的藥物組合物用於預防或治療與RORγt有關的疾病的用途。
  16. 如請求項1至11任一項所述的化合物、其立體異構體、互變異構體、穩定的同位素變體、藥學上可接受的鹽或溶劑合物或如請求項13所述的藥物組合物在製備用於預防或治療與RORγt有關的疾病的藥物中的用途。
  17. 如請求項12所述的化合物、如請求項14所述的方法或如請求項15或16所述的用途，其中的與RORγt有關的疾病選自銀屑病、類風濕性關節炎、銀屑病性關節炎、強直性脊柱炎、多發性硬化、系統性紅斑狼瘡、移植物抗宿主疾病、炎症性腸病、克隆氏病、潰瘍性結腸炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、血管球性腎炎、狼瘡性腎炎、心肌炎、甲狀腺炎、乾眼症、葡萄膜炎、白塞病、過敏性皮膚炎、粉刺、硬皮病、支氣管炎、皮肌過敏性鼻炎、壞死性小腸結腸炎、肝纖維化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、新冠病毒肺炎、胰島素依賴性I型糖尿病、三陰乳腺癌和前列腺癌。
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