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TW202132327A - 具有ｍｍｐ２阻礙作用之多肽 - Google Patents

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TW202132327A
TW202132327A TW109138820A TW109138820A TW202132327A TW 202132327 A TW202132327 A TW 202132327A TW 109138820 A TW109138820 A TW 109138820A TW 109138820 A TW109138820 A TW 109138820A TW 202132327 A TW202132327 A TW 202132327A
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lys
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TW109138820A
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林真知
竹內智
野村勇作
民田智子
下野梨絵
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日商大正製藥股份有限公司
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Abstract

本發明提供一種具有阻礙MMP2之作用之下述式[I’]所示之經取代之多肽或其製藥學上容許之鹽。

Description

具有ＭＭＰ２阻礙作用之多肽
本發明係關於一種具有阻礙基質金屬蛋白酶2(以下，適當簡寫為「MMP2」)之作用的經取代之多肽化合物。
基質金屬蛋白酶為活性中心具有鋅的內肽酶，已知有24種類的基因。MMP由於將膠原蛋白或明膠等之細胞外基質分解，故不僅與骨重塑或創傷治癒等生理現象有關，亦參與了炎症或癌之進行等之疾病過程(參照非專利文獻1)。 至今著眼於MMP阻礙所致之抗癌作用，雖已實施了複數之MMP阻礙劑的臨床試驗，但相對的由於認為是起因於對各種MMP亞型之非選擇性的阻礙作用而有骨格肌痛等之副作用或助長癌轉移的可能性而放棄(參照非專利文獻2及3)。 有報導指出MMP2之活化在癌細胞之浸潤以及轉移中具有重要的作用。癌細胞之浸潤及轉移為與惡性腫瘤之預後相關的重要因子，抑制MMP2活性在癌症控制中可成為有效的治療手段。有報導指出MMP2基因缺失動物中，抑制了癌的增殖，MMP2在癌之增殖中扮演重要的角色(參照非專利文獻4)。進而，有報導指出乳癌、胰臟癌、膀胱癌、大腸癌、卵巢癌、前列腺癌、腦腫瘤、胃癌、肝細胞癌、頭頸部癌、黑色素瘤、子宮癌、食道癌、腎細胞癌、肺癌、神經膠腫等之各種癌症病患中MMP2與病理狀態進展相關(參照非專利文獻5及6)。另一方面，有報導指出MMP2在非腫瘤性疾病中亦參與病理狀態的形成。 有報導指出慢性腎臟病中，MMP2藉由改變腎小管基底膜之結構而引起腎小管之上皮間質轉化，誘發腎小管萎縮、纖維化以及腎功能降低(參照非專利文獻7)。進而，慢性腎臟病病患中確認到血液中之MMP2濃度的上升(參照非專利文獻8及9)。又，有報導指出MMP2基因缺失動物中，由單側輸尿管結紮所誘導之腎臟纖維化被抑制(參照非專利文獻10及11)。據此，為了控制慢性腎臟病之病理狀態進展，抑制MMP2活性可成為有效的治療手段。 特發性肺纖維化中，肺泡上皮細胞、纖維母細胞及巨噬細胞中確認到MMP2之表現亢進，特別是伴隨急速進展之特發性肺纖維化病患中確認到肺泡洗淨液中之MMP2的表現亢進(參照非專利文獻12及13)。又有報導指出，藉由非選擇性MMP阻礙劑，有使博萊黴素誘發肺纖維化小鼠之肺中膠原蛋白含量減少的效果(參照非專利文獻14)，或抑制藉由TGFβ所誘發之肺實質纖維母細胞之轉形的效果(參照非專利文獻15)。據此，為了控制特發性肺纖維化之病理狀態進展，抑制MMP2活性可成為有效的治療手段。 進而，多發性硬化症、腦梗塞、動脈硬化、腹部大動脈瘤、腹膜硬化症、心肌梗塞、急性腎損傷、糖尿病性腎病、腎硬化症、腎絲球腎炎、多囊性腎、多囊性肝、酒精性肝疾病、非酒精性脂肪性肝疾病、膽汁鬱積性肝損傷、慢性阻塞性肺疾病、間質性肺炎、糖尿病視網膜病變、老年性黃斑部病變、Sjogren氏症候群、髓膜炎、肌肉萎縮症、硬皮病、炎症性腸疾病、結核等之非腫瘤性疾病中教示與MMP2的關連(參照非專利文獻16)。 據此，找到選擇性阻礙MMP2的手段，為用以確立MMP2相關疾病之有效治療法之可行性高的方法。 然後，作為具有MMP2阻礙作用之低分子化合物，有導入羥肟酸或羧酸作為鋅螯合劑之化合物的報告。然而，未知有顯示選擇性MMP2阻礙作用者(例如，參照非專利文獻17及18)。 又，有報導指出由10個天然胺基酸而成之胜肽化合物「β-類澱粉前驅單白(APP-IP、IIe-Ser-Tyr-Gly-Asn-Asp-Ala-Leu-Met-Pro)」顯示選擇性MMP2阻礙作用(參照非專利文獻19)。然而，一般而言，已知由於胜肽化合物在體內之代謝、排泄快，故即使投予胜肽化合物，亦不能持續所期待的藥理作用。 [先前技術文獻] [非專利文獻] 非專利文獻1：H. J. Ra and W. C. Parks Matrix Biol., 2007, 26(8), 587-596. 非專利文獻2：A. H. Drummond et al. Ann N Y Acad Sci., 1999, 878, 228-235. 非專利文獻3：A. D. Baxter et al. Bioorg Med Chem Lett., 2001, 11, 1465-1468. 非專利文獻4：T. Itoh et al. Cancer Res., 1998, 58, 1048-1051. 非專利文獻5：R. Roy et al. J Clin Oncol., 2009, 27, 5287-5297. 非專利文獻6：T. Turpeenniemi-Hujanen Biochimie., 2005, 87, 287-297. 非專利文獻7：S. Cheng et al. FASEB J., 2006, 20, 1898-1900. 非專利文獻8：K. Pawlak et al. Clin Biochem., 2011, 44, 838-843. 非專利文獻9：H. R. Chang et al. Clin Chim Acta., 2006, 366, 243-248. 非專利文獻10：X. Du et al. Lab Invest., 2012, 92, 1149-1160. 非專利文獻11：M. K. Tveitaras et al. PLoS One., 2015, 10, e0143390. 非專利文獻12：M. Selman et al. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol., 2000, 279, L562-L574. 非專利文獻13：M. Suga et al. Am J Respir Crit Care Med., 2000, 162, 1949-1956. 非專利文獻14：M. Corbel et al. J Pathol., 2001, 193, 538-545. 非專利文獻15：J. Michael et al. Am J Respir Cell Mol Biol., 2009, 41, 731-741. 非專利文獻16：A. Tokito et al. Int J Mol Sci., 2016, 17, E1178. 非專利文獻17：D. E. Levy et al. J Med Chem., 1998, 41, 199-223. 非專利文獻18：Y. Tamura et al. J Med Chem., 1998, 41, 640-649. 非專利文獻19：S. Higashi et al. J Biol Chem., 2003, 278, 14020-14028.
[發明所欲解決之課題] 本發明之目的在於提供一種新穎之MMP2阻礙劑。 [解決課題之手段] 本發明者們，為了達成上述課題進行深入研究的結果，發現下述式[I’]所示之化合物(以下，有時亦記載為化合物[I’])具有阻礙MMP2之作用。 以下，詳細說明本發明。 即，本發明之態樣，如下述。 (1)作為本發明之一態樣， 提供一種下述式[I’]所示之經取代之多肽或其製藥學上容許之鹽，
Figure 02_image001
(上述式[I’]中， AA1 表示 Asp、 β-Asp、β-(d)-Asp、γ-Glu或γ-(d)-Glu， AA2 表示選自由 Ala、 下述式[IV-7]、[IV-8]、[IV-9]、[IV-11]、[IV-12]、[IV-13]
Figure 02_image003
Figure 02_image005
所示之基、 下述式[IV-27]
Figure 02_image007
所示之基、 Pro、下述式[II-1]及[II-2]
Figure 02_image009
所示之基所成群組中之一個基， 此處，RAA2 表示羥基或胺基， 又，AA1 及AA2 亦可一起成為下述式[IV-32]
Figure 02_image011
所示之結構， AA3 表示選自由 Val、Leu、Ile、下述式[IV-2]
Figure 02_image013
所示之基、 Phe、Trp、 Tyr、Lys、下述式[IV-3]、[IV-4]、[IV-5]
Figure 02_image015
所示之基，及 下述式[IV-9]
Figure 02_image017
所示之基所成群組中之一個基， AA4 表示選自由 單鍵、
Figure 02_image019
下述式[IV-7]、[IV-9]、[IV-13]
Figure 02_image021
所示之基、 Lys及(N-Me)Lys所成群組中之一個基， 此處，AA4 表示Lys之情形中， 該Lys之側鏈的胺基可被末端被羧基取代之C2-16 烷基羰基所取代， AA5 表示選自由 單鍵、 Ala、下述式[IV-1]
Figure 02_image023
所示之基、 下述式[IV-27]、[IV-28]、[IV-29]
Figure 02_image025
所示之基、 Pro、(d)-Pro、β-homoPro、homoPro、下述式[II-1’]
Figure 02_image027
所示之基、
Figure 02_image029
下述式[IV-7]、[IV-9]、[IV-13]
Figure 02_image031
所示之基、
Figure 02_image033
下述式[III-6]~[III-13]
Figure 02_image035
所示之基、 下述式[IV-25]及[IV-26]
Figure 02_image037
所示之基所成群組中之一個基， W1 表示-L1 -或-L1 ’-L1 ”-， L1 表示單鍵， L1 ’表示選自由 單鍵、
Figure 02_image039
下述式[III-6]~[III-13]
Figure 02_image041
所示之基、 下述式[IV-23]及[IV-24]
Figure 02_image043
所示之基所成群組中之一個基， L1 ”表示選自由 單鍵、
Figure 02_image045
下述式[IV-27]
Figure 02_image047
所示之基、
Figure 02_image049
Figure 02_image051
下述式[IV-7]、[IV-9]、[IV-10]、[IV-13]
Figure 02_image053
所示之基、 Lys、(N-Me)Lys、(d)-Lys、下述式[IV-14]
Figure 02_image055
所示之基、
Figure 02_image057
下述式[III-6]及[III-7]
Figure 02_image059
所示之基所成群組中之一個基， 此處，L1 ”表示Lys或(d)-Lys之情形中， 該Lys及(d)-Lys之側鏈的胺基可被下述式[VII-1]所示之基所取代，
Figure 02_image061
前述式[VII-1]中， FAN 表示末端被羧基取代之C2-16 烷基羰基， AAN5 表示 單鍵、
Figure 02_image063
γ-Glu，或 下述式[IV-24]
Figure 02_image065
所示之基， AAN4 表示 單鍵、 Arg、(d)-Arg、 Lys、(d)-Lys，或 下述式[IV-24]
Figure 02_image067
所示之基， AAN3 表示 單鍵、
Figure 02_image069
γ-Glu，或 下述式[IV-24]
Figure 02_image071
所示之基， AAN2 表示 單鍵，或 (d)-Lys， AAN1 表示 單鍵，或 (d)-Lys， 又，L1 ”表示Glu之情形中，且，AA3 表示Lys之情形中， 前述式[I’]所示之化合物，如下述式[I’-α]所示，該2個胺基酸之側鏈的官能基與分別鍵結之L3 可一起形成環狀結構， 此時，該L3 表示Gly、β-Ala或GABA，
Figure 02_image073
LN1 表示式-C(=O)-或式-S(=O)2 -， LN2 表示 單鍵、 C1-3 烷烴二基、 C2-3 烯烴二基、 乙炔二基、 式-O-、 式-C(=O)-、式-C(=O)-NH-，或 三唑二基， L2 表示單鍵， 環A表示芳香環或雜芳香環， RA1 、RA2 獨立表示 氫原子、 鹵素原子、 C1-6 烷基，或 C1-6 烷氧基， 環B表示 芳基或雜芳基， RB1 、RB2 、RB3 獨立表示 氫原子、 胺甲醯基、 氰基、 鹵素原子、 C1-6 烷基(該C1-6 烷基可被1個羥基取代)、鹵C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基(該C1-6 烷氧基可被1個羥基取代)、鹵C1-6 烷氧基、 C1-6 烷基羰基、 C1-6 烷基羰基胺基、 單C1-6 烷胺基羰基、二C1-6 烷胺基羰基 (該單C1-6 烷胺基羰基及二C1-6 烷胺基羰基中之烷基可被選自由羥基、羧基、胺甲醯基及胺基所成群組中之1個基取代)、 C1-6 烷基磺醯基，或 芳基， WC 為單鍵或由1~3個胺基酸而成之鏈接序列(linker)， 此處，形成該鏈接序列之1~3個胺基酸，係分別相同或相異地選自由
Figure 02_image075
Figure 02_image077
所成群組中， 此處，WC 所示之基包含Lys或(d)-Lys時， 該Lys及(d)-Lys之側鏈的胺基，可被末端被羧基取代之C2-16 烷基羰基、Lys(該Lys之側鏈的胺基，可被末端被羧基取代之C2-16 烷基羰基所取代)，或 (d)-Lys(該(d)-Lys之側鏈的胺基，可被末端被羧基取代之C2-16 烷基羰基所取代) 所取代， RC 為式-OH、式-NH2 、 C1-6 烷胺基(該C1-6 烷胺基之C1-6 烷基，可被選自由羥基、胺基、C1-6 烷氧基，及包含1個氮原子進而可包含1個雜原子之4至7員的飽和雜環所成群組中之1個基所取代)，或 包含1個氮原子進而可包含1個雜原子之4至7員的飽和雜環(該包含1個氮原子進而可包含1個雜原子之4至7員的飽和雜環可被選自由羥基、胺基及C1-6 烷基(該C1-6 烷基可被1個胺甲醯基取代)所成群組中之1個基所取代， 然後，該包含1個氮原子進而可包含1個雜原子之4至7員的飽和雜環中的2個碳原子，亦可經C1-4 烷烴二基交聯))。 (2)作為本發明之其他態樣，提供如(1)中記載之經取代之多肽或其製藥學上容許之鹽， 其中WC 為 單鍵、
Figure 02_image079
此處，WC 所示之基包含Lys時， 該Lys之側鏈的胺基，可被末端被羧基取代之C2-16 烷基羰基或 (d)-Lys(該(d)-Lys之側鏈的胺基，可被末端被羧基取代之C2-16 烷基羰基所取代) 所取代。 (3)作為本發明之其他態樣，提供如(1)或(2)中記載之經取代之多肽或其製藥學上容許之鹽， 其中環A為苯環、噻吩環或吡啶環， RA1 、RA2 獨立為 氫原子，或 鹵素原子， 環B為 苯基、
Figure 109138820-A0304-12-01
唑基、噻二唑基、吡啶基，或苯并呋喃基， RB1 、RB2 、RB3 獨立為， 氫原子、 胺甲醯基、 氰基、 鹵素原子、 C1-6 烷基(該C1-6 烷基可被1個羥基取代)、鹵C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基(該C1-6 烷氧基可被1個羥基取代)、鹵C1-6 烷氧基、 C1-6 烷基羰基、 單C1-6 烷胺基羰基、二C1-6 烷胺基羰基 (該單C1-6 烷胺基羰基及二C1-6 烷胺基羰基中之烷基可被選自由羥基、羧基、胺甲醯基及胺基所成群組中之1個基取代)，或 C1-6 烷基磺醯基， RC 為式-OH、式-NH2 、 C1-6 烷胺基(該C1-6 烷胺基之C1-6 烷基，可被選自由羥基、胺基、C1-6 烷氧基，及嗎啉基所成群組中之1個基所取代)、 四氫氮唉基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基，或哌
Figure 109138820-A0304-12-02
基(該四氫氮唉基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基，及哌
Figure 109138820-A0304-12-02
基，可被選自由羥基、胺基及C1-6 烷基(該C1-6 烷基可被1個胺甲醯基取代)所成群組中之1個基所取代， 然後，該四氫氮唉基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基，及哌
Figure 109138820-A0304-12-02
基中的2個碳原子，亦可經C1-4 烷烴二基交聯)。 (4)作為本發明之其他態樣，提供如(1)~(3)中任一項記載之經取代之多肽或其製藥學上容許之鹽， 其中前述式[I’]所示之經取代之多肽中， 環A為苯環， 環B為苯基， L1 ”係選自由 單鍵、
Figure 02_image081
下述式[IV-27]
Figure 02_image083
所示之基、
Figure 02_image085
下述式[IV-7]、[IV-9]、[IV-10]、[IV-13]
Figure 02_image087
所示之基、 Lys、(N-Me)Lys、(d)-Lys、下述式[IV-14]
Figure 02_image089
所示之基、
Figure 02_image091
下述式[III-6]及[III-7]
Figure 02_image093
所示之基所成群組中之一個基， WC 為 單鍵、
Figure 02_image095
(5)作為本發明之其他態樣，提供如(1)~(4)中任一項記載之經取代之多肽或其製藥學上容許之鹽， 其中前述式[I’]所示之經取代之多肽中， AA2 係選自由下述式[II-1]
Figure 02_image097
所示之基、 下述式[IV-7]、[IV-8]、[IV-9]、[IV-11]，及[IV-12]
Figure 02_image099
所示之基所成群組中之一個基， 此處，RAA2 為胺基， AA3 為Val、Leu、Ile、Phe或Trp， AA4 為(N-Me)Val、(N-Me)Leu、(N-Me)Ile、(N-Me)Asp或(N-Me)Glu， AA5 為β-Ala、GABA、Ape、Acp、Pro、(d)-Pro或β-homoPro， WC 為單鍵、Arg、(d)-Arg、Lys或(d)-Lys， RC 為式-OH或式-NH2 。 (6)作為本發明之其他態樣，提供如(1)~(5)中任一項記載之經取代之多肽或其製藥學上容許之鹽， 其中前述式[I’]所示之經取代之多肽中， W1 為-L1 ’-L1 ”-， L2 為單鍵， AA1 為Asp， L1 ’係選自由β-Ala、GABA、Ape、Acp、下述式[IV-23]及[IV-24]
Figure 02_image101
所示之基所成群組中之一個基， L1 ”為單鍵、Asn、(d)-Ser、(d)-Thr或Glu， LN1 為式-C(=O)-或式-S(=O)2 -， LN2 為式-O-或式-C(=O)-NH-， RA1 、RA2 分別為氫原子， RB1 、RB2 、RB3 獨立為氫原子、胺甲醯基、鹵素原子、C1-6 烷氧基，或鹵C1-6 烷氧基。 (7)作為本發明之其他態樣，提供如(1)~(5)中任一項記載之經取代之多肽或其製藥學上容許之鹽， 其中前述式[I’]所示之經取代之多肽中， W1 為-L1 -，此處，L1 為單鍵， L2 為單鍵， AA1 為β-Asp、β-(d)-Asp、γ-Glu或γ-(d)-Glu， AA2 係選自由下述式[II-1]
Figure 02_image103
所示之基、 下述式[IV-7]、[IV-8]、[IV-9]、[IV-11]，及[IV-12]
Figure 02_image105
所示之基所成群組中之一個基， 此處，RAA2 為胺基， AA3 為Val、Leu、Ile、Phe或Trp， AA4 為(N-Me)Val、(N-Me)Leu、(N-Me)Ile、(N-Me)Asp或(N-Me)Glu， AA5 為β-Ala、GABA、Ape、Acp或β-homoPro， LN1 為式-C(=O)-或式-S(=O)2 -， LN2 為單鍵、式-O-或式-C(=O)-NH-， RA1 、RA2 分別為氫原子， RB1 、RB2 、RB3 獨立為氫原子、胺甲醯基、鹵素原子、C1-6 烷氧基，或鹵C1-6 烷氧基。 (8)作為本發明之其他態樣，提供如(1)~(4)中任一項記載之經取代之多肽或其製藥學上容許之鹽， 其中前述式[I’]所示之經取代之多肽為 下述式[I]
Figure 02_image107
所示之經取代之多肽， 上述式[I]中， AA1 為β-Asp、γ-Glu或γ-(d)-Glu， AA2 為下述式[II-1]或式[II-2]
Figure 02_image109
所示之基， 此處，RAA2 為羥基或胺基， AA3 為Val、Leu、Ile、Phe或Trp， AA4 為單鍵、Pro、(N-Me)Ala、(N-Me)Val、(N-Me) Leu、(N-Me)Ile、(N-Me)Phe、(N-Me)Tyr、(N-Me)Ser、(N-Me)Asp或(N-Me)Glu， AA5 為單鍵、Pro、(d)-Pro、β-homoPro、Arg、(d)-Arg、Lys、(d)-Lys、β-Ala、GABA、Ape或Acp， L1 為單鍵， L2 為單鍵， LN1 為式-C(=O)-或式-S(=O)2 -， LN2 為單鍵、C1-3 烷烴二基、式-O-，或式-C(=O)-NH-， RA 為氫原子、鹵素原子、C1-6 烷基，或C1-6 烷氧基， RB 為氫原子、胺甲醯基、鹵素原子、C1-6 烷基，或C1-6 烷氧基， LC 為單鍵、Pro、Arg、(d)-Arg、Lys、(d)-Lys或(d)-Lys-(d)-Lys， RC 為式-OH或式-NH2 。 (9)作為本發明之其他態樣，提供如(1)~(5)中任一項記載之經取代之多肽或其製藥學上容許之鹽， 其中前述式[I’]所示之經取代之多肽中， AA1 為Asp、β-(d)-Asp或γ-(d)-Glu， AA2 係選自由下述式[II-1]
Figure 02_image111
所示之基、 下述式[IV-7]及[IV-9]
Figure 02_image113
所示之基所成群組中之一個基， 此處，RAA2 為胺基， AA3 為Val、Leu或Ile， AA4 為(N-Me)Ile或(N-Me)Glu， AA5 為Ape或β-homoPro， W1 為-L1 -或-L1 ’-L1 ”-， 此處， L1 為單鍵， L1 ’為GABA或Ape， L1 ”為Asn、(d)-Ser、(d)-Thr或Glu， LN1 為式-C(=O)-或式-S(=O)2 -， LN2 為式-O-或式-C(=O)-NH-， RA1 、RA2 分別為氫原子， RB1 、RB2 、RB3 獨立為氫原子、胺甲醯基、鹵素原子、C1-6 烷氧基，或鹵C1-6 烷氧基， WC 為單鍵或(d)-Lys， RC 為式-NH2 。 (10)作為本發明之其他態樣， 提供如(1)~(5)中任一項之選自由以下所示化合物中之經取代之多肽或其製藥學上容許之鹽：
Figure 02_image115
Figure 02_image117
Figure 02_image119
Figure 02_image121
。 (11)作為本發明之其他態樣，提供一種醫藥 其含有如(1)~(10)中任一項記載之經取代之多肽或其製藥學上容許之鹽作為有效成分。 (12)作為本發明之其他態樣，提供一種MMP2阻礙劑， 其含有如(1)~(10)中任一項記載之經取代之多肽或其製藥學上容許之鹽作為有效成分。 (13)作為本發明之其他態樣，提供一種癌細胞之增殖、浸潤或轉移的阻礙劑， 其含有如(1)~(10)中任一項記載之經取代之多肽或其製藥學上容許之鹽作為有效成分。 (14)作為本發明之其他態樣，提供一種纖維化阻礙劑， 其含有如(1)~(10)中任一項記載之經取代之多肽或其製藥學上容許之鹽作為有效成分。 (15)作為本發明之其他態樣，提供一種癌症或器官纖維化，或癌症或器官纖維化相關症狀之預防藥或治療藥 其含有如(1)~(10)中任一項記載之經取代之多肽或其製藥學上容許之鹽作為有效成分。 [發明效果] 本發明之化合物(以下，有時亦記載為「本發明化合物」)具有阻礙MMP2之作用。又，本發明化合物之中，亦有具有選擇性阻礙MMP2之作用者。
本發明提供具有阻礙MMP2之作用之前述式[I’]所示之經取代之多肽或其製藥學上容許之鹽。 以下，雖進一步詳細說明關於本發明之化合物，但本發明並不限定於所例示者。 本說明書中，所謂「胺基酸」，廣義為具有胺基與羧基兩者官能基之有機化合物。另一方面，狹義係指(特別是生化學之領域)、成為活體之蛋白質的構成單元之「α-胺基酸」(該α-胺基酸為羧基鍵結之碳(α碳)上亦鍵結胺基之胺基酸)。 作為本說明書中之胺基酸，可舉例例如天然蛋白原性L-胺基酸；天然非蛋白原性胺基酸；非天然胺基酸。此處，作為非天然胺基酸，可舉例天然蛋白原性L-胺基酸之D體；胺基酸變異體及衍生物等之經化學修飾之胺基酸；及具有胺基酸特徵之該業界公知特性之化學合成的化合物等。 本說明書中，「胺基酸」，例如沒有以3文字標記或1文字標記等之方式簡寫來記載其名稱之情形中，表示L體或D體，或包含其雙方之胺基酸。 本說明書中，「胺基酸」藉由3文字標記或1文字標記等簡寫之情形中，表示L體之胺基酸。亦有「胺基酸」之正前附加「L」或「l」，明確表示L體之胺基酸之情形。 本說明書中，「胺基酸」之正前附加「D」或「d」之情形中，表示D體之胺基酸。 本說明書中，所謂「天然蛋白原性L-胺基酸」，為構成蛋白質之天然存在的L體之胺基酸，可舉例例如Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、His、Trp、Tyr、Ser、Thr、Met、Cys、Asp、Glu、Asn、Gln、Lys或Arg等。 本說明書中，所謂「天然蛋白原性L-胺基酸之D體」，係指前述天然蛋白原性L-胺基酸之鏡像體。甘胺酸以外之天然蛋白原性L-胺基酸，具有至少1個之不對稱碳，為光學性活性。依據甘油醛之L體、D體之結構，此等之胺基酸之結構區分為L體、D體。 此外，天然蛋白原性L-胺基酸以外之胺基酸，亦可存在D體之胺基酸。 本說明書中，所謂「天然非蛋白原性胺基酸」，為不構成蛋白質之天然存在的胺基酸，可舉例例如L-正白胺酸(以下，有時亦記載為Nle；此外，以下，本說明書中「同時以括弧書寫之標記」表示簡寫)或β-丙胺酸(β-Ala)、L-鳥胺酸(Orn)。 此外，天然非蛋白原性胺基酸具有不對稱碳之情形中，該胺基酸存在L體及D體。又，天然非蛋白原性胺基酸以外之胺基酸，亦可存在L體與D體。 本說明書中，所謂「非天然胺基酸」，係指不構成蛋白質，主要為人工製造之胺基酸，前述「天然蛋白原性L-胺基酸及天然非蛋白原性胺基酸」以外之胺基酸。作為非天然胺基酸，可舉例例如天然蛋白原性L-胺基酸之D體(D-Cys、D-Ser等)；α-甲胺基酸(2-胺基異丁酸(Aib)等)；側鏈具有額外之亞甲基的胺基酸(L-β-高脯胺酸(β-Hep或β-homoPro)、L-高絲胺酸(Hes或homoSer)、L-高半胱胺酸(Hec或homoCys)、L-高脯胺酸(homoPro)、L-高麩胺酸(homoGlu)等之「高」胺基酸)；側鏈中之羧酸官能基胺基酸被磺酸基取代之胺基酸(L-氧化半胱胺酸等)；胺基酸變異體及衍生物等之經化學修飾之胺基酸(羥基脯胺酸、L-2,3-二胺基丙酸(Dap)、L-2,4-二胺基酪酸(Dab)、N-甲基甘胺酸等)；及具有胺基酸之特徵之該業界公知特性之化學合成之化合物(4-胺基苯甲酸等)。 此外，非天然胺基酸具有不對稱碳之情形中，該胺基酸存在L體及D體。 作為本說明書中之「非天然胺基酸」之具體例，可舉例例如下述。
Figure 02_image123
・下述式[II-1]或式[II-2]
Figure 02_image125
所示之基(此處，RAA2 為羥基或胺基)、 ・後述表1及表2記載之胺基酸 此外，本說明書中之胺基酸之參與胜肽鍵之氮原子，亦可經烷基化。此種情形中，該胺基酸亦稱為「N-烷胺基酸」。此處，作為該烷基，可舉例例如甲基或乙基。 本說明書中，記載為「β-Asp」之情形中，係指如下述式[III-1]所示之結構所表示，為透過側鏈之羧基參與主鏈之醯胺鍵的天冬胺酸的意思。同樣地，記載為「β-(d)-Asp」、「γ-Glu」、「γ-(d)-Glu」之情形中，係分別指下述式[III-2]~式[III-4]所示之結構的意思。
Figure 02_image127
又，記載為「(N-Me)Glu(OtBu)」之情形中，係指如下述式[III-5]所示之結構所表示，為該胺基酸(Glu(OtBu))之N-甲基體的意思。
Figure 02_image129
然後，本說明書中，作為AA2 之結構記載為「(2S,4S)-(4-amino)Pro」之情形中，係指下述式[II-3]所示之結構的意思。同樣地，記載為「(2S,4R)-(4-amino)Pro」、「(2S,4S)-(4-hydroxy)Pro」、「(2S,4R)-(4-hydroxy)Pro」之情形中，係分別指下述式[II-4]~式[II-6]所示之結構的意思。進而，記載為「(S)-piperazine」之情形中，係指下述式[II-2]所示之結構的意思。
Figure 02_image131
本說明書中，「n」表示正，「i」表示異，「s」表示二級，「t」及「tert」表示三級，「c」表示環，「o」表示鄰，「m」表示間，「p」表示對。 所謂「鹵素原子」，係表示氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。 所謂「C1-6 烷基」，係表示具有1~6個碳原子之直鏈狀或分支狀之烷基。可舉例例如甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、sec-丁基、tert-丁基、n-戊基、n-己基。 所謂「鹵C1-6 烷基」，係表示被鹵素原子取代之具有1~6個碳原子之直鏈狀或分支狀之烷基。鹵素原子之較佳的取代數為1~5個，較佳的鹵素原子為氟原子。可舉例例如單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、1,1,2,2,-四氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、2-氟乙基、2-氟-2-甲基丙基、2,2-二氟丙基、1-氟-2-甲基丙烷-2-基、1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-基、1-氟戊基、1-氟己基、2,2,2-三氟-1-甲基乙基等。 所謂「芳基」，係表示具有6~14個碳原子之單環式芳香族烴基或縮合多環式芳香族烴基。可舉例例如苯基、萘基、蒽基等。 所謂「芳香環」，係表示具有6~14個碳原子之單環式芳香族烴環或縮合多環式芳香族烴環。可舉例例如苯環、萘環、蒽環等。 又，部分飽和之芳基亦包含於「芳基」中。同樣之事亦適用於芳香環。所謂「部分飽和之芳基」及對應其之芳香環的「部分飽和之芳香環」，係指具有6~14個碳原子之單環式芳香族烴基或縮合多環式芳香族烴基部分飽和而成之基，及具有如此結構之環。可舉例例如二氫茚基、二氫茚環等。 所謂「雜芳基」，係表示由選自由氧原子、硫原子及氮原子所成群組中相同或相異之1個以上之原子與1~6個碳原子而成之5~7員之單環式芳香族雜環基或由選自由氧原子、硫原子及氮原子所成群組中相同或相異之1個以上之原子與1~13個碳原子而成之9~14個原子所構成之縮合多環式芳香族雜環基。可舉例例如咪唑基、吡唑基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、
Figure 109138820-A0304-12-01
唑基、異
Figure 109138820-A0304-12-01
唑基、
Figure 109138820-A0304-12-01
二唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡
Figure 109138820-A0304-12-02
基、嗒
Figure 109138820-A0304-12-02
基、三
Figure 109138820-A0304-12-02
基、吲哚基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并呋喃基、苯并硫苯基、喹啉基、異喹啉基、喹
Figure 109138820-A0304-12-01
啉基等。 所謂「雜芳香環」，係指由選自由氧原子、硫原子及氮原子所成群組中相同或相異之1個以上之原子與1~6個碳原子而成之5~7員之單環式芳香族雜環或由選自由氧原子、硫原子及氮原子所成群組中相同或相異之1個以上之原子與1~13個碳原子而成之9~14個原子所構成之縮合多環式芳香族雜環。可舉例例如咪唑環、吡唑環、噻吩環、噻唑環、異噻唑環、噻二吖唑環、
Figure 109138820-A0304-12-01
唑環、異
Figure 109138820-A0304-12-01
唑環、
Figure 109138820-A0304-12-01
二唑環、吡咯環、三唑環、四唑環、吡啶環、嘧啶環、吡
Figure 109138820-A0304-12-02
環、嗒
Figure 109138820-A0304-12-02
環、三
Figure 109138820-A0304-12-02
環、吲哚環、苯并吡唑環、苯并三唑環、苯并呋喃環、苯并噻吩環、喹啉環、異喹啉環、喹
Figure 109138820-A0304-12-01
啉環。 又，部分飽和之雜芳基亦包含於「雜芳基」中。同樣之事亦適用於雜芳香環。所謂「部分飽和之雜芳基」及對應其之雜芳香環的「部分飽和之雜芳香環」，係表示由選自由氧原子、硫原子及氮原子所成群組中相同或相異之1個以上之原子與1~6個碳原子而成之5~7員之部分飽和之單環式雜環基或由選自由氧原子、硫原子及氮原子所成群組中相同或相異之1個以上之原子與1~13個碳原子而成之9~14個原子所構成之部分飽和之縮合多環式雜環基，及具有如此結構之環。例如，
Figure 109138820-A0304-12-01
唑啶基、噻唑啉基、二氫吡啶基、二氫苯并呋喃基、苯并二氫哌喃基、二氫吡喃并吡啶基、二氫呋喃并吡啶基、四氫喹啉基、二氫苯并戴奧辛基、四氫三唑并氮呯基、
Figure 109138820-A0304-12-01
唑啶環、噻唑啉環、二氫吡啶環、二氫苯并呋喃環、二氫苯并哌喃環、二氫吡喃并吡啶環、二氫呋喃并吡啶環、四氫喹啉環、四氫喹啉環、二氫苯并戴奧辛環、四氫三唑并氮呯環等。 所謂「含氮原子之4~7員之飽和的雜環」，係表示由1個氮原子與3~6個碳原子而成之4~7員之單環式飽和雜環基，此處，前述氮原子之外，進而，亦可包含選自氧原子、硫原子及氮原子所成群組中之1個原子。可舉例例如四氫氮唉基、吡咯啶基、哌啶基、氮雜環庚烷基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌
Figure 109138820-A0304-12-02
基。 所謂「包含1個氮原子進而可包含1個雜原子之4至7員的飽和雜環」，係表示由1個氮原子與3~6個碳原子而成之4~7員之單環式飽和雜環基，此處，前述氮原子之外，進而，亦可包含選自氧原子、硫原子及氮原子所成群組中之1個原子。可舉例例如四氫氮唉基、吡咯啶基、哌啶基、氮雜環庚烷基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌
Figure 109138820-A0304-12-02
基。 又，作為「亦可經C1-4 烷烴二基交聯之包含1個氮原子進而可包含1個雜原子之4至7員的飽和雜環」，可舉例例如8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷-3-基(下述式[VI-16]所示之基)、3,8-二吖雙環[3.2.1]辛烷-3-基(下述式[VI-18]所示之基)。
Figure 02_image133
所謂「C1-6 烷氧基」，係表示具有1~6個碳原子之直鏈狀或分支狀之烷氧基。可舉例例如甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、異丙氧基、n-丁氧基、異丁氧基、sec-丁氧基、tert-丁氧基、n-戊基氧基、n-己基氧基。 所謂「鹵C1-6 烷氧基」，係表示被鹵素原子取代之具有1~6個碳原子之直鏈狀或分支狀之烷氧基。鹵素原子之較佳的取代數為1~5個，較佳的鹵素原子為氟原子。可舉例例如單氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氟乙氧基、1,1-二氟乙氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、2-氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、1,3-二氟丙烷-2-基氧基、2-氟-2-甲基丙氧基、2,2-二氟丙氧基、1-氟-2-甲基丙烷-2-基氧基、1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-基氧基、4,4,4-三氟丁氧基等。 所謂「C1-6 烷基羰基」，係表示前述「C1-6 烷基」與羰基鍵結而成之基。可舉例例如甲基羰基、乙基羰基、n-丙基羰基、異丙基羰基、n-丁基羰基、異丁基羰基、sec-丁基羰基、tert-丁基羰基、n-戊基羰基、n-己基羰基。 所謂「C1-6 烷基羰基胺基」，係表示前述「C1-6 烷基羰基」與胺基鍵結而成之基。可舉例例如甲基羰基胺基、乙基羰基胺基、n-丙基羰基胺基、異丙基羰基胺基、n-丁基羰基胺基、異丁基羰基胺基、sec-丁基羰基胺基、tert-丁基羰基胺基、n-戊基羰基胺基、n-己基羰基胺基。 所謂「C1-6 烷胺基」，係表示具有1~2個相同或相異之前述「C1-6 烷基」作為取代基的胺基。可舉例例如甲胺基、乙胺基、n-丙胺基、異丙胺基、n-丁胺基、異丁胺基、sec-丁胺基、tert-丁胺基、n-戊胺基、n-己胺基、二甲胺基、二乙胺基、二(n-丙基)胺基、二(異丙基)胺基、乙基甲胺基、甲基(n-丙基)胺基。 所謂「單C1-6 烷胺基」，係表示具有1個前述「C1-6 烷基」作為取代基的胺基。可舉例例如甲胺基、乙胺基、n-丙胺基、異丙胺基、n-丁胺基、異丁胺基、sec-丁胺基、tert-丁胺基、n-戊胺基、n-己胺基。 所謂「二C1-6 烷胺基」，係表示具有2個相同或相異之前述「C1-6 烷基」作為取代基的胺基。可舉例例如二甲胺基、二乙胺基、二(n-丙基)胺基、二(異丙基)胺基、乙基甲胺基、甲基(n-丙基)胺基。 所謂「單C1-6 烷胺基羰基」，係表示前述「單C1-6 烷胺基」與羰基鍵結而成之基。可舉例例如甲胺基羰基、乙胺基羰基、n-丙胺基羰基、異丙胺基羰基、n-丁胺基羰基、異丁胺基羰基、n-戊胺基羰基、n-己胺基羰基等。 所謂「二C1-6 烷胺基羰基」，係表示前述「二C1-6 烷胺基」與羰基鍵結而成之基。可舉例例如二甲胺基羰基、二乙胺基羰基、二(n-丙基)胺基羰基、二(異丙基)胺基羰基、乙基甲胺基羰基、甲基(n-丙基)胺基羰基等。 所謂「C1-6 烷基羰基」，係表示前述「C1-6 烷基」與羰基鍵結而成之基。可舉例例如甲基羰基、乙基羰基、n-丙基羰基、異丙基羰基、n-丁基羰基、異丁基羰基、sec-丁基羰基、tert-丁基羰基、n-戊基羰基、n-己基羰基。 所謂「C2-16 烷基羰基」，係表示具有2~16個碳原子之直鏈狀或分支狀之烷基與羰基鍵結而成之基。可舉例例如乙基羰基、n-丙基羰基、異丙基羰基、n-丁基羰基、異丁基羰基、sec-丁基羰基、tert-丁基羰基、n-癸基羰基(十一醯基)、n-十二烷基羰基(十三醯基)、n-十四烷基羰基(十五醯基)等。 又，所謂「末端被羧基取代之C2-16 烷基羰基」，係表示前述「C2-16 烷基羰基」中之「C2-16 烷基」末端經羧基取代之基。可舉例例如11-羧基十一醯基、13-羧基十三醯基、15羧基十五醯基等。 所謂「C1-6 烷基磺醯基」，係表示前述「C1-6 烷基」與磺醯基鍵結而成之基。可舉例例如甲基磺醯基、乙基磺醯基、n-丙基磺醯基、異丙基磺醯基、n-丁基磺醯基、異丁基磺醯基、sec-丁基磺醯基、tert-丁基磺醯基、n-戊基磺醯基、n-己基磺醯基。 所謂「C1-3 烷烴二基」，係表示自具有1~3個碳原子之烷基去除1個氫原子而成之2價的烴。可舉例例如甲烷二基、乙烷-1,1-二基、乙烷-1,2-二基、丙烷-1,1-二基、丙烷-1,3-二基、丙烷-2,2-二基。 所謂「C1-4 烷烴二基」，係表示自具有1~4個碳原子之烷基去除1個氫原子而成之2價的烴。可舉例例如甲烷二基、乙烷-1,1-二基、乙烷-1,2-二基、丙烷-1,1-二基、丙烷-1,3-二基、丙烷-2,2-二基、丁烷-1,4-二基。 所謂「C2-3 烯烴二基」係表示自具有2~3個碳原子之烯基去除1個氫原子而成之2價的不飽和烴。可舉例例如乙烯-1,1-二基、乙烯-1,2-二基、丙-1-烯-1,1-二基、丙-2-烯-1,1-二基、丙-1-烯-1,3-二基、丙-2-烯-1,3-二基、丙-1-烯-2,2-二基。 所謂「三唑二基」，係表示自三唑環去除2個氫原子而成之2價的三唑。可舉例例如下述式[VIII-1]~[VIII-5]所示之結構。
Figure 02_image135
本說明書中使用之縮寫，係指下述表1~表4所示之結構的意思。
Figure 02_image137
Figure 02_image139
Figure 02_image141
Figure 02_image143
Figure 02_image145
Figure 02_image147
Figure 02_image149
Figure 02_image151
本發明之前述式[I’]所示之經取代之多肽或其製藥學上容許之鹽之較佳的態樣，如下述。 較佳的AA1 為Asp、β-Asp、β-(d)-Asp、γ-Glu或γ-(d)-Glu， 一更佳的AA1 為β-Asp、γ-Glu或γ-(d)-Glu， 此時，進而佳的AA1 為γ-(d)-Glu， 其他更佳的AA1 為β-(d)-Asp或γ-(d)-Glu， 此時，進而佳的AA1 為β-(d)-Asp， 其他更佳的AA1 為Asp。 較佳的AA2 為下述式[II-1]或式[II-2]
Figure 02_image153
所示之基、 下述式[IV-7]、[IV-8]、[IV-9]、[IV-11]或[IV-12]
Figure 02_image155
所示之基、 Ala、 下述式[IV-27]
Figure 02_image157
所示之基，或 Pro， 此處，較佳的RAA2 為羥基或胺基， 更佳的AA2 為下述式[II-1]
Figure 02_image159
所示之基、 下述式[IV-7]、[IV-8]、[IV-9]、[IV-11]，或[IV-12]
Figure 02_image161
所示之基， 此處，較佳的RAA2 為胺基， 進而佳的AA2 為 下述式[IV-7]或[IV-9]
Figure 02_image163
所示之基，或 下述式[II-1]
Figure 02_image165
所示之基， 此處，較佳的RAA2 為胺基， 一特佳的AA2 為 下述式[II-1]
Figure 02_image167
所示之基， 此處，較佳的RAA2 為胺基， 其他特佳的AA2 為 下述式[IV-7]或[IV-9]
Figure 02_image169
所示之基。 較佳的AA3 為Val、Leu、Ile、下述式[IV-2]
Figure 02_image171
所示之基、 Phe、下述式[IV-3]、[IV-4]，或[IV-5]
Figure 02_image173
所示之基，或 Trp， 更佳的AA3 為Val、Leu、Ile、Phe或Trp， 進而佳的AA3 為Val、Leu或Ile， 一特佳的AA3 為Val， 其他特佳的AA3 為Leu， 其他特佳的AA3 為Ile。 較佳的AA4 為單鍵、Pro、Gly、homoSer、Met、Glu、(N-Me)Ala、(N-Me)Val、(N-Me)Leu、(N-Me)Ile、(N-Me)Phe、(N-Me)Tyr、(N-Me)Ser、(N-Me)Met、(N-Me)Asp、(N-Me)Glu、(d)-Pro、(d)-Ala、(d)-Phe、(d)-Tyr、(d)-Ser、(d)-Thr，或(d)-(N-Me)Glu， 更佳的AA4 為(N-Me)Ala、(N-Me)Val、(N-Me)Leu、(N-Me)Ile、(N-Me)Phe、(N-Me)Tyr、(N-Me)Ser、(N-Me)Met、(N-Me)Asp、(N-Me)Glu)、(d)-Pro、(d)-Ala、(d)-Phe、(d)-Tyr、(d)-Ser、(d)-Thr，或(d)-(N-Me)Glu， 一進而佳的AA4 為(N-Me)Glu或(N-Me)Asp， 此時，特佳的AA4 為(N-Me)Glu， 其他進而佳的AA4 為(N-Me)Ile、(N-Me)Val，或(N-Me)Leu， 此時，特佳的AA4 為(N-Me)Ile。 較佳的AA5 為β-Ala、GABA、Ape、Acp、Pro、(d)-Pro、β-homoPro、單鍵、Arg、(d)-Arg、 下述式[IV-7]、[IV-9]、[IV-13]
Figure 02_image175
所示之基、 Lys、(d)-Lys、 Ala、下述式[IV-1]
Figure 02_image177
所示之基、 下述式[IV-27]、[IV-28]、[IV-29]
Figure 02_image179
所示之基、 Phe、His、Thr、 下述式[III-6]~[III-13]
Figure 02_image181
所示之基之任一者， 更佳的AA5 為β-Ala、GABA、Ape、Acp、Pro、(d)-Pro、β-homoPro、單鍵、Arg、(d)-Arg、 下述式[IV-7]、[IV-9]、[IV-13]
Figure 02_image183
所示之基、 Lys或(d)-Lys， 進而佳的AA5 為β-Ala、GABA、Ape、Acp、Pro、(d)-Pro或β-homoPro 特佳的AA5 為β-Ala、GABA、Ape、Acp或β-homoPro。 較佳的W1 為-L1 -或-L1 ’-L1 ”-， 此處，L1 為單鍵， 又，L1 ’係選自由β-Ala、GABA、Ape、Acp、 下述式[III-6]~[III-13]
Figure 02_image185
所示之基、 下述式[IV-23]及[IV-24]
Figure 02_image187
所示之基所成群組中， L1 ”為單鍵、Asn、(d)-Ser、(d)-Thr、Lys、Arg或Glu， 一更佳的W1 為-L1 -或-L1 ’-L1 ”-， 此處，L1 為單鍵， 又，L1 ’為β-Ala、GABA、Ape、Acp、 下述式[III-6]~[III-13]
Figure 02_image189
Figure 02_image191
所示之基之任一者， L1 ”為Asn、(d)-Ser、(d)-Thr或Glu， 此時，進而佳的W1 為-L1 -或-L1 ’-L1 ”-， 此處，L1 為單鍵， 又，L1 ’為β-Ala、GABA、Ape或Acp， L1 ”為Asn、(d)-Ser、(d)-Thr或Glu， 此時，特佳的W1 為-L1 -， 此處，L1 為單鍵， 其他更佳的W1 為-L1 ’-L1 ”-， 此處，L1 ’為下述式[IV-23]或[IV-24]
Figure 02_image193
所示之基， L1 ”為單鍵。 較佳的L2 為單鍵。 較佳的LN1 為式-C(=O)-或式-S(=O)2 -， 一更佳的LN1 為式-C(=O)-， 其他更佳的LN1 為式-S(=O)2 -。 較佳的LN2 為單鍵、式-O-，或式-C(=O)-NH-， 更佳的LN2 為式-O-或式-C(=O)-NH-， 一進而佳的LN2 為式-O-， 其他進而佳的LN2 為式-C(=O)-NH-。 較佳的環A為苯環或吡啶環， 更佳的環A為苯環， 較佳的RA1 、RA2 獨立為氫原子或鹵素原子， 更佳的RA1 、RA2 為氫原子。 較佳的環B為苯基或吡啶基， 更佳的環B為苯基， 較佳的RB1 、RB2 、RB3 獨立為氫原子、胺甲醯基、鹵素原子、C1-6 烷基、鹵C1-6 烷基、C1-6 烷氧基，或鹵C1-6 烷氧基， 更佳的RB1 、RB2 、RB3 獨立為氫原子、胺甲醯基、鹵素原子、C1-6 烷氧基，或鹵C1-6 烷氧基。 較佳的WC 為單鍵或由1~3個胺基酸而成之鏈接序列， 此處，形成該鏈接序列之1~3個胺基酸雖無特別限定，但較佳為分別相同或相異地選自由Gly、Pro、Arg、(d)-Arg、Lys、(d)-Lys、β-Ala、GABA及Ape所成群組中， 此處，WC 所示之基包含Lys或(d)-Lys時， 該Lys及(d)-Lys之側鏈的胺基，可被末端被羧基取代之C2-16 烷基羰基、Lys(該Lys之側鏈的胺基，可被末端被羧基取代之C2-16 烷基羰基所取代)，或 (d)-Lys(該(d)-Lys之側鏈的胺基，可被末端被羧基取代之C2-16 烷基羰基所取代)所取代， 更佳的WC 為單鍵、Pro、Arg、(d)-Arg、Lys、(d)-Lys或(d)-Lys-(d)-Lys， 進而佳的WC 為單鍵、Arg、(d)-Arg、Lys或(d)-Lys， 一特佳的WC 為單鍵， 其他特佳的WC 為(d)-Lys。 較佳的RC ，為式-OH、式-NH2 、C1-6 烷胺基(該C1-6 烷胺基之C1-6 烷基，可被選自由羥基、胺基，及含氮原子之4至7員之飽和之雜環所成群組中之1個基所取代)，或包含1個氮原子進而可包含1個雜原子之4至7員的飽和雜環(該包含1個氮原子進而可包含1個雜原子之4至7員的飽和雜環，可被羥基及C1-6 烷基(該C1-6 烷基可被1個胺甲醯基取代)所成群組中之1個基所取代， 然後，該包含1個氮原子進而可包含1個雜原子之4至7員的飽和雜環中的2個碳原子，亦可經C1-4 烷烴二基交聯)， 更佳的RC 為式-OH或式-NH2 ， 進而佳的RC 為式-NH2 。 本發明之化合物之其他較佳的態樣， 為前述式[I’]所示之經取代之多肽或其製藥學上容許之鹽， AA1 為β-Asp、γ-Glu或γ-(d)-Glu， AA2 為下述式[II-1]或式[II-2]所示之基
Figure 02_image195
， 此處，RAA2 為羥基或胺基， AA3 為Val、Leu、Ile、Phe或Trp， AA4 為單鍵、Pro、(N-Me)Ala、(N-Me)Val、(N-Me) Leu、(N-Me)Ile、(N-Me)Phe、(N-Me)Tyr、(N-Me)Ser、(N-Me)Asp或(N-Me)Glu， AA5 為單鍵、Pro、(d)-Pro、β-homoPro、Arg、(d)-Arg、Lys、(d)-Lys、β-Ala、GABA、Ape或Acp， W1 為L1 ，L1 為單鍵， L2 為單鍵， LN1 為式-S(=O)2 -， LN2 為單鍵、式-O-，或式-C(=O)-NH-， 環A為苯環， RA1 、RA2 為氫原子， 環B為苯基， RB1 、RB2 、RB3 獨立為氫原子、胺甲醯基、鹵素原子，或C1-6 烷氧基， WC 為單鍵、Pro、Arg、(d)-Arg、Lys、(d)-Lys或(d)-Lys-(d)-Lys， RC 為式-NH2 。 本發明之其他較佳的態樣，為式[I’]所示之經取代之多肽或其製藥學上容許之鹽， AA1 為β-Asp、γ-Glu或γ-(d)-Glu， 此時，進而佳的AA1 為γ-(d)-Glu， AA2 為下述式[II-1]所示之基
Figure 02_image197
， 此處，RAA2 為胺基， AA3 為Val、Leu或Ile， 此處， 一進而佳的AA3 為Val， 其他進而佳的AA3 為Leu， 其他進而佳的AA3 為Ile， AA4 為(N-Me)Val、(N-Me)Leu、(N-Me)Ile、(N-Me) Asp或(N-Me)Glu， 此處， 一進而佳的AA4 為(N-Me)Val、(N-Me)Leu或(N-Me)Ile， 此時，特佳的AA4 為(N-Me)Ile， 其他進而佳的AA4 為(N-Me)Asp或(N-Me)Glu， 此時，特佳的AA4 為(N-Me)Glu， AA5 為Pro、(d)-Pro、β-homoPro、β-Ala、GABA、Ape或Acp， 此處， 一進而佳的AA5 為Pro、(d)-Pro或β-homoPro， 此時，特佳的AA5 為β-homoPro， 其他進而佳的AA5 為β-Ala、GABA、Ape或Acp， 此時，特佳的AA5 為β-Ala、GABA或Ape， W1 為L1 ， L1 為單鍵， L2 為單鍵， LN1 為式-S(=O)2 -， LN2 為單鍵、式-O-，或式-C(=O)-NH-， 此處， 一進而佳的LN1 為式-C(=O)-， 其他進而佳的LN1 為式-S(=O)2 -， 環A為苯環， RA1 、RA2 為氫原子， 環B為苯基， RB1 、RB2 、RB3 獨立為氫原子、胺甲醯基、鹵素原子，或C1-6 烷氧基， WC 為單鍵或(d)-Lys， 此處， 一進而佳的WC 為單鍵， 其他進而佳的WC 為(d)-Lys， RC 為式-NH2 。 本發明之化合物之其他較佳的態樣，係 W1 為-L1 ’-L1 ”-， L2 為單鍵之 下述式[I’-A]
Figure 02_image199
所示之經取代之多肽或其製藥學上容許之鹽， AA2 、AA3 、AA4 、AA5 、L1 ’、L1 ”、LN1 、LN2 、RB1 、RB2 、RB3 、WC 及RC 之較佳的態樣，如前述。 上述式[I’-A]所示之多肽或其製藥學上容許之鹽中，更佳的態樣，如下述。 AA2 為下述式[II-1]
Figure 02_image201
所示之基、 下述式[IV-7]、[IV-8]、[IV-9]、[IV-11]，或[IV-12]
Figure 02_image203
所示之基， 此處，RAA2 為胺基， AA3 為Val、Leu、Ile、Phe或Trp， AA4 為(N-Me)Val、(N-Me)Leu、(N-Me)Ile、(N-Me) Asp或(N-Me)Glu， AA5 為β-Ala、GABA、Ape、Acp、Pro、(d)-Pro或β-homoPro L1 ’為β-Ala、GABA、Ape、Acp、下述式[IV-23]或[IV-24]
Figure 02_image205
所示之基， L1 ”為單鍵、Asn、(d)-Ser、(d)-Thr或Glu， LN1 為式-C(=O)-或式-S(=O)2 -， LN2 為式-O-或式-C(=O)-NH-， RB1 、RB2 、RB3 獨立為氫原子、胺甲醯基、鹵素原子、C1-6 烷氧基，或鹵C1-6 烷氧基， WC 為單鍵、Arg、(d)-Arg、Lys或(d)-Lys， RC 為式-OH或式-NH2 。 上述式[I’-A]所示之多肽或其製藥學上容許之鹽中，進而佳的態樣，如下述。 AA2 為下述式[IV-7]或[IV-9]
Figure 02_image207
所示之基， AA3 為Val、Leu或Ile， AA4 為(N-Me)Ile或(N-Me)Glu， AA5 為β-Ala、GABA、Ape、Acp或β-homoPro， L1 ’為GABA或Ape， L1 ”為Asn、Glu、(d)-Ser或(d)-Thr， LN1 為式-C(=O)-或式-S(=O)2 -， LN2 為式-O-或式-C(=O)-NH-， RB1 為胺甲醯基或氟原子， RB2 為氫原子， RB3 為氫原子， WC 為單鍵， RC 為式-NH2 。 然後，本態樣中，一特佳的態樣如下述。 上述式[I’-A]所示之多肽或其製藥學上容許之鹽中， AA2 為下述式[IV-7]或[IV-9]
Figure 02_image209
所示之基， AA3 為Val， AA3 亦可為Leu， AA3 亦可為Ile， AA4 為(N-Me)Ile， AA4 亦可為(N-Me)Glu， AA5 為β-Ala、GABA、Ape或Acp， AA5 亦可為β-homoPro， L1 ’為GABA或Ape， L1 ”為Asn、Glu、(d)-Ser或(d)-Thr， L1 ’及L1 ”之組合，較佳為GABA-Asn、Ape-Asn、Ape-Glu、Ape-(d)-Ser，或Ape-(d)-Thr， LN1 為式-C(=O)-， LN1 亦可為式-S(=O)2 -， LN2 為式-O-，LN2 亦可為式-C(=O)-NH-， RB1 為胺甲醯基或氟原子， RB2 為氫原子， RB3 為氫原子， WC 為單鍵， RC 為式-NH2 。 又，本態樣中，其他特佳的態樣如下述。 前述式[I’-A]所示之經取代之多肽為以下之任一者之情形：
Figure 02_image211
Figure 02_image213
Figure 02_image215
本發明之化合物之其他較佳的態樣，係 W1 為-L1 -，此處，L1 為單鍵， L2 為單鍵之 下述式[I’-B]
Figure 02_image217
所示之經取代之多肽或其製藥學上容許之鹽， AA1 、AA2 、AA3 、AA4 、AA5 、LN1 、LN2 、RB1 、RB2 、RB3 、WC 及RC 之較佳的態樣，如前述。 上述式[I’-B]所示之多肽或其製藥學上容許之鹽中，更佳的態樣，如下述。 AA1 為β-Asp、β-(d)-Asp、γ-Glu或γ-(d)-Glu， AA2 為下述式[II-1]
Figure 02_image219
所示之基、 下述式[IV-7]、[IV-8]、[IV-9]、[IV-11]，或[IV-12]
Figure 02_image221
所示之基， 此處，RAA2 為胺基， AA3 為Val、Leu、Ile、Phe或Trp， AA4 為(N-Me)Val、(N-Me)Leu、(N-Me)Ile、(N-Me) Asp或(N-Me)Glu， AA5 為β-Ala、GABA、Ape、Acp或β-homoPro， LN1 為式-C(=O)-或式-S(=O)2 -， LN2 為單鍵、式-O-或式-C(=O)-NH-， RB1 、RB2 、RB3 獨立為氫原子、胺甲醯基、鹵素原子、C1-6 烷氧基，或鹵C1-6 烷氧基， WC 為單鍵、Arg、(d)-Arg、Lys或(d)-Lys， RC 為式-OH或式-NH2 。 上述式[I’-B]所示之多肽或其製藥學上容許之鹽中，進而佳的態樣，如下述。 AA1 為β-(d)-Asp或γ-(d)-Glu， AA2 為下述式[II-1]
Figure 02_image223
所示之基、 下述式[IV-7]或[IV-9]
Figure 02_image225
所示之基， 此處，RAA2 為胺基， AA3 為Val、Leu或Ile， AA4 為(N-Me)Ile或(N-Me)Glu， AA5 為β-Ala、GABA、Ape、Acp或β-homoPro， LN1 為式-C(=O)-或式-S(=O)2 -， LN2 為式-O-或式-C(=O)-NH-， RB1 為胺甲醯基、氯原子、溴原子、甲氧基，或三氟甲氧基， RB2 為氫原子， RB3 為氫原子， WC 為單鍵或(d)-Lys， RC 為式-NH2 。 然後，本態樣中，一特佳的態樣如下述。 上述式[I’-B]所示之多肽或其製藥學上容許之鹽中， AA1 為β-(d)-Asp， AA1 亦可為γ-(d)-Glu， AA2 為下述式[II-1]
Figure 02_image227
所示之基， 此處，RAA2 為胺基， AA2 亦可為下述式[IV-7]或[IV-9]
Figure 02_image229
所示之基， AA3 為Val， AA3 亦可為Leu， AA3 亦可為Ile， AA4 為(N-Me)Ile， AA4 亦可為(N-Me)Glu， AA5 為β-Ala、GABA、Ape或Acp， AA5 亦可為β-homoPro， LN1 為式-C(=O)-， LN1 亦可為式-S(=O)2 -， LN2 為式-O-， LN2 亦可為式-C(=O)-NH-， RB1 為胺甲醯基、氯原子、溴原子、甲氧基，或三氟甲氧基， RB2 為氫原子， RB3 為氫原子， WC 為單鍵， WC 亦可為(d)-Lys， RC 為式-NH2 。 又，本態樣中，其他特佳的態樣如下述。 前述式[I’-B]所示之經取代之多肽為以下之任一者之情形：
Figure 02_image231
Figure 02_image233
Figure 02_image235
本發明之化合物之其他較佳的態樣，係 L2 為單鍵之 下述式[I’-C]
Figure 02_image237
所示之經取代之多肽或其製藥學上容許之鹽， AA1 、AA2 、AA3 、AA4 、AA5 、W1 、LN1 、LN2 、RB1 、RB2 、RB3 、WC 及RC 之較佳的態樣，如前述。 上述式[I’-C]所示之多肽或其製藥學上容許之鹽中，更佳的態樣，如下述。 AA1 為Asp、β-(d)-Asp或γ-(d)-Glu， AA2 ，下述式[IV-7]或[IV-9]
Figure 02_image239
所示之基，或 下述式[II-1]
Figure 02_image241
所示之基， 此處，RAA2 為胺基， AA3 為Val、Leu或Ile， AA4 為(N-Me)Ile或(N-Me)Glu， AA5 為Ape或β-homoPro， W1 為-L1 -或-L1 ’-L1 ”-， 此處，L1 為單鍵， 又，L1 ’為GABA或Ape， L1 ”為Asn、(d)-Ser、(d)-Thr或Glu， LN1 為式-C(=O)-或式-S(=O)2 -， LN2 為式-O-或式-C(=O)-NH-， RB1 、RB2 、RB3 獨立為氫原子、胺甲醯基、鹵素原子、C1-6 烷氧基，或鹵C1-6 烷氧基， WC 為單鍵或(d)-Lys， RC 為式-NH2 。 上述式[I’-C]所示之多肽或其製藥學上容許之鹽中，進而佳的態樣，如下述。 AA1 為Asp， AA1 亦可為β-(d)-Asp， AA1 亦可為γ-(d)-Glu， AA2 為下述式[IV-7]或[IV-9]
Figure 02_image243
所示之基， AA2 亦可為下述式[II-1’]
Figure 02_image245
所示之基， 此處，RAA2 為胺基， AA3 為Val， AA3 亦可為Leu， AA3 亦可為Ile， AA4 為(N-Me)Ile， AA4 亦可為(N-Me)Glu， AA5 為Ape， AA5 亦可為β-homoPro， W1 為-L1 -或-L1 ’-L1 ”-， L1 為單鍵， 關於L1 ’及L1 ”，其組合(-L1 ’-L1 ”-)為GABA-Asn、Ape-Asn、Ape-Glu、Ape-(d)-Ser，或Ape-(d)-Thr， LN1 為式-C(=O)-， LN1 亦可為式-S(=O)2 -， LN2 為式-O-， LN2 亦可為式-C(=O)-NH-， RB1 為胺甲醯基、氯原子、溴原子、甲氧基，或三氟甲氧基， RB2 為氫原子， RB3 為氫原子， WC 為單鍵， WC 亦可為(d)-Lys， RC 為式-NH2 。 本態樣中，一特佳的態樣如下述。 前述式[I’-C]所示之經取代之多肽為以下之任一者之情形：
Figure 02_image247
Figure 02_image249
Figure 02_image251
Figure 02_image253
又，本態樣中，其他特佳的態樣如下述。 前述式[I’-C]所示之經取代之多肽為以下之情形：
Figure 02_image255
又，本態樣中，其他特佳的態樣如下述。 前述式[I’-C]所示之經取代之多肽為以下之情形：
Figure 02_image257
又，本態樣中，其他特佳的態樣如下述。 前述式[I’-C]所示之經取代之多肽為以下之情形：
Figure 02_image259
又，本態樣中，其他特佳的態樣如下述。 前述式[I’-C]所示之經取代之多肽為以下之情形：
Figure 02_image261
又，本態樣中，其他特佳的態樣如下述。 前述式[I’-C]所示之經取代之多肽為以下之情形：
Figure 02_image263
又，本態樣中，其他特佳的態樣如下述。 前述式[I’-C]所示之經取代之多肽為以下之情形：
Figure 02_image265
又，本態樣中，其他特佳的態樣如下述。 前述式[I’-C]所示之經取代之多肽為以下之情形：
Figure 02_image267
又，本態樣中，其他特佳的態樣如下述。 前述式[I’-C]所示之經取代之多肽為以下之情形：
Figure 02_image269
又，本態樣中，其他特佳的態樣如下述。 前述式[I’-C]所示之經取代之多肽為以下之情形：
Figure 02_image271
又，本態樣中，其他特佳的態樣如下述。 前述式[I’-C]所示之經取代之多肽為以下之情形：
Figure 02_image273
又，本態樣中，其他特佳的態樣如下述。 前述式[I’-C]所示之經取代之多肽為以下之情形：
Figure 02_image275
又，本態樣中，其他特佳的態樣如下述。 前述式[I’-C]所示之經取代之多肽為以下之情形：
Figure 02_image277
又，本態樣中，其他特佳的態樣如下述。 前述式[I’-C]所示之經取代之多肽為以下之情形：
Figure 02_image279
又，本態樣中，其他特佳的態樣如下述。 前述式[I’-C]所示之經取代之多肽為以下之情形：
Figure 02_image281
又，本態樣中，其他特佳的態樣如下述。 前述式[I’-C]所示之經取代之多肽為以下之情形：
Figure 02_image283
本發明之化合物之其他較佳的態樣，係 前述式[I]所示之經取代之多肽或其製藥學上容許之鹽， AA1 為β-Asp、γ-Glu或γ-(d)-Glu， AA2 為下述式[II-1]或式[II-2]所示之基
Figure 02_image285
， 此處，RAA2 為羥基或胺基， AA3 為Val、Leu、Ile、Phe或Trp， AA4 為單鍵、Pro、(N-Me)Ala、(N-Me)Val、(N-Me) Leu、(N-Me)Ile、(N-Me)Phe、(N-Me)Tyr、(N-Me)Ser、(N-Me)Asp或(N-Me)Glu， AA5 為單鍵、Pro、(d)-Pro、β-homoPro、Arg、(d)-Arg、Lys、(d)-Lys、β-Ala、GABA、Ape或Acp， L1 為單鍵， L2 為單鍵， LN1 為式-S(=O)2 -， LN2 為單鍵、式-O-，或式-C(=O)-NH-， RA 為氫原子， RB 為氫原子、胺甲醯基、鹵素原子，或C1-6 烷氧基， LC 為單鍵、Pro、Arg、(d)-Arg、Lys、(d)-Lys或(d)-Lys-(d)-Lys， RC 為式-NH2 。 本發明之化合物，係以由3至7個胺基酸而成之多肽作為基本骨架，進而具有取代之苯甲醯基或取代之苯基磺醯基的化合物，亦可為其製藥學上容許之鹽。 作為製藥學上容許之鹽，可舉例例如如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、碘化氫酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽之礦酸鹽，如甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽之磺酸鹽，如草酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、苯甲酸鹽、苦杏仁酸鹽、抗壞血酸鹽、乳酸鹽、葡萄糖酸鹽、蘋果酸鹽之有機酸鹽等之酸加成鹽，如甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽之胺基酸鹽，或如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽之無機鹽或如銨鹽、三乙胺鹽、二異丙胺鹽、環己胺鹽之與有機鹼之鹽。此外，鹽包含含水鹽。 本發明之化合物，有時具有不對稱中心，此時存在各樣的光學異構物。因此，本發明之化合物，可作為(R)及(S)之分別的光學活性物，及作為外消旋體或(RS)混合物存在。又，具有2個以上不對稱中心之化合物的情形中，進而亦存在分別的光學異構所致之非鏡像異構物。本發明之化合物，亦包含以任意比例含有此等所有型態之混合物。例如，非鏡像異構物可藉由該業者熟知的方法，例如分別結晶法等來分離，又，光學活性物可藉由為了此目的所熟知的有機化學手法來獲得。又，本發明之化合物中，有時存在cis體、trans體等之幾何異構物。進而，本發明之化合物，具有互變異構，存在各種互變異構物。本發明之化合物，亦包含該等之異構物，及以任意比例包含該等之異構物的混合物。 進而，本發明之化合物或其鹽形成水合物或溶劑合物之情形中，該等亦包含於本發明之化合物或其鹽的範圍內。 所謂「基質金屬蛋白酶2(MMP2)」，係活性中心具有鋅之內肽酶的1種。 然後，如前述，由於MMP2分解膠原蛋白或明膠等之細胞外基質，故參與細胞浸潤、移行(migration)或轉移等，癌症或器官纖維化等之病理狀態。 因此，藉由阻礙MMP2，可預防或治療癌症及器官纖維化，以及癌症及器官纖維化相關症狀。 本發明之化合物具有阻礙MMP2之作用。因此，本發明之化合物，可使用作為MMP2阻礙劑或癌症及器官纖維化之預防藥或治療藥的有效成分。 又，本發明之化合物，亦可使用作為癌症及器官纖維化相關症狀之預防藥或治療藥的有效成分。 此處，所謂「癌症」，可舉例乳癌、胰臟癌、膀胱癌、大腸癌、卵巢癌、前列腺癌、腦腫瘤、胃癌、肝細胞癌、頭頸部癌、黑色素瘤、子宮癌、食道癌、腎細胞癌、肺癌、神經膠腫等。又，作為「癌症相關症狀」，可舉例新生細胞增加或腫瘤增殖伴隨之疼痛、體重減少、伴腫瘤症候群等。 此處，所謂「器官纖維化」，可舉例慢性腎臟病、間質性肺炎、特發性肺纖維化等。又，所謂「器官纖維化相關症狀」，可舉例慢性腎臟病中之蛋白尿或腎機能異常等、間質性肺炎及特發性肺纖維化中之勞動時呼吸困難或乾咳等。 此外，關於評估本發明之化合物之阻礙MMP2的作用，例如，可依循後述本說明書之試驗例中記載的方法等公知的手法來進行。 關於本發明之醫藥，所含有的本發明化合物之具有阻礙MMP2的作用之化合物或其製藥學上容許之鹽，可單獨地投予，或可與藥學上或藥劑學上容許之添加劑共同投予。 作為添加劑，可使用常用之賦形劑或稀釋劑，然後，視需要可使用一般使用之結合劑、崩解劑、潤滑劑、被覆劑、糖衣劑、pH調整劑、溶解劑或水性或非水性溶劑。具體而言，可舉例水、乳糖、右旋糖、果糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、丙二醇、澱粉、玉米澱粉、膠、明膠、精胺酸鹽、矽酸鈣、磷酸鈣、纖維素、水糖漿、甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、烷基對羥基苯甲酸酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、寒天、果膠、阿拉伯膠、甘油、芝麻油、橄欖油、大豆油可可脂、乙二醇、低黏度羥基丙基纖維素(HPC-L)、微結晶纖維素、羧基甲基纖維素(CMC)、羧基甲基纖維素鈉(CMC-Na)等或其他常用者。 本發明之醫藥，可為固體組成物、液體組成物及其他組成物之任一形態，視需要選擇最適者。 本發明之醫藥，於本發明之化合物中，添加前述之添加劑，藉由常用之製劑技術，可調製成錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑、散劑、液劑、乳劑、懸濁劑、注射劑等。 又，本發明之醫藥，可藉由本發明之化合物與α、β或γ-環糊精或甲基化環糊精等形成包接化合物來製劑化。 本發明之醫藥，關於可與本發明之化合物併用之化合物，可做成單一製劑(調配劑)，或分別製劑化而得之2種以上的製劑(併用劑)。 將此等之化合物分別製劑化做成2種以上之製劑時，個別的製劑可同時或隔著一定之時間間隔進行投予。此情形中，先投予何者皆可。該2種以上之製劑，亦可1日分別以不同次數進行投予。又，該2種以上之製劑，亦可藉由不同路徑投予。 將此等之化合物分別製劑化做成2種之製劑時，有同時，或以極短之間隔進行投予之情形，例如，市售醫藥之附加文書或販售小冊子等之文書中，記載將各個併用之主旨較佳。 又，將此等之有效成分分別製劑化做成由2種製劑而成之套組的形態亦較佳。 使用本發明之化合物作為MMP2阻礙劑等時，投予形態無特別限制，可直接口服投予或非口服投予本發明之化合物。又，亦可做成包含本發明之化合物作為有效成分之劑來口服投予或非口服投予。 又，使用本發明之化合物作為癌症及器官纖維化，以及癌症及器官纖維化相關症狀之預防或改善劑時，亦可直接口服投予或非口服投予本發明之化合物。又，亦可做成包含本發明之化合物作為有效成分之劑來口服投予或非口服投予。 此處，作為非口服投予，進行靜脈內投予、皮下投予，或經皮投予者較佳。 又，作為非口服投予時之劑型，可舉例注射劑、點滴用劑、埋入劑、經皮吸收劑、經黏膜吸收劑、貼附劑等，亦可為微球製劑。 本發明之化合物的投予量，雖依據投予對象、投予途徑、對象疾病、症狀等而有不同，但例如，對成人病患口服投予或非口服投予時，通常1次量為0.1mg~1000mg，較佳為1mg~200mg，將此量1日1次~3次，或2日~3日1次投予為宜。 本發明之化合物之製劑的製造例表示於下。 製劑例1 製造含有以下成分之顆粒劑。 成分：一般式[I’]所示之化合物、乳糖、玉米澱粉、HPC-L。 將一般式[I’]所示之化合物與乳糖過篩。將玉米澱粉過篩。將此等以混合機混合。於混合粉末中添加HPC-L水溶液，捏合、造粒(擠出造粒)後，進行乾燥。將所得之乾燥顆粒以振動篩過篩得到顆粒劑。 製劑例2 製造含有以下成分之膠囊填充用散劑。 成分：一般式[I’]所示之化合物、乳糖、玉米澱粉、硬脂酸鎂。 將一般式[I’]所示之化合物與乳糖過篩。將玉米澱粉過篩。將此等與硬脂酸鎂以混合機混合，獲得散劑。所得之散劑可填充至膠囊。 製劑例3 製造含有以下成分之膠囊填充用顆粒劑 成分：一般式[I’]所示之化合物、乳糖、玉米澱粉、HPC-L。 將一般式[I’]所示之化合物與乳糖過篩。將玉米澱粉過篩。將此等以混合機混合。於混合粉末中添加HPC-L水溶液，捏合、造粒後，進行乾燥。將所得之乾燥顆粒以振動篩過篩進行整粒，得到顆粒。所得之顆粒可填充至膠囊。 製劑例4 製造含有以下成分之錠劑。 成分：一般式[I’]所示之化合物、乳糖、微結晶纖維素、硬脂酸鎂、CMC-Na。 將一般式[I’]所示之化合物與乳糖與微結晶纖維素、CMC-Na過篩、混合。於混合粉末中添加硬脂酸鎂，獲得製劑用混合粉末。將本混合粉末直接打錠獲得錠劑。 製劑例5 製造含有以下成分之注射劑。 成分：一般式[I’]所示之化合物、純化卵黃卵磷脂、油酸、純化大豆油、甘油、注射用水。 將一般式[I’]所示之化合物與純化卵黃卵磷脂與油酸加至純化大豆油中，溶解後，添加混合了甘油之注射用水，藉由乳化機進行乳化。於此添加注射用水，分注至安瓿，封入，滅菌，做成注射劑。 以下，雖詳細說明本發明之化合物[I’]之製造方法，但製造方法不特別限定於例示者。又，製造時使用之溶劑，只要不阻礙各反應之溶劑即可，不特別限定於下述之記載。 化合物[I’]之製造中，可適當替換該製造中之步驟順序。 此外，該製造中，原料化合物可作為鹽使用，作為鹽，可舉例例如前述「製藥學上容許之鹽」。 化合物[I’]，可固相合成或液相合成或組合此等來製造。此外，以下之製造方法中，顯示利用固相合成之製造例。 然後，化合物[I’]，可藉由方案1~9中記載之方法或此等方法之組合來製造。 此外，形成化合物[I’]之多肽部分的胺基酸中，有其側鏈具有官能基之情形，該官能基亦可被保護基所保護。此處，作為該保護基，例如對羧基可舉例tBu，對胺甲醯基可舉例Trt，對羥基可舉例tBu，對酚性之羥基可舉例tBu，對硫醇(硫基)可舉例tBu，對胺基可舉例Boc，對咪唑基可舉例Trt，對吲哚基可舉例Boc，對胍基可舉例Pbf。此外，此等之保護基皆可藉由以酸進行處理進行去保護。 又，該胺基酸，側鏈之官能基即使不被保護亦可使用於製造中。 製造多肽部分之N末端胺基酸之胺基經磺醯基化的化合物，且C末端胺基酸之羧基經醯胺化(-CONH2 )的化合物[1-f]之方法(A法) 該化合物[1-f]，例如，可藉由顯示概略於下之固相合成來製造(方案1)。
Figure 02_image287
(方案1中， RA1 、RA2 、RB1 、RB2 、RB3 、LN2 、環A及環B，與前述之定義相同。 H-Zx -OH表示胺基酸， x表示1~m之整數， m表示2~15之整數， 此處，Zx 相當於式[I’]所示之化合物中之AAx 、L2 、W1 或Wc ，又，亦有表示單鍵之情形， PGx 表示保護胺基酸(H-Zx -OH)之胺基的脂溶性保護基)。 (1)[步驟1-1] 於以Fmoc保護之具有胺基之樹脂(化合物[1-a])中，使用鹼，進行去Fmoc。 (2)[步驟1-2] 於上述(1)所得之樹脂，使胺基被脂溶性保護基(PGx )保護之胺基酸(化合物[1-b])進行反應，使該樹脂中之游離胺基與該化合物[1-b]中之羧基進行醯胺化反應。 (3)[步驟1-3] 將上述(2)所得之化合物之多肽部分的N末端胺基酸之胺基的脂溶性保護基進行去保護。 (4) 將上述(2)及(3)之步驟重複2次以上，可製造多肽部分之C末端胺基酸之羧基鍵結於樹脂，N末端胺基酸之胺基為游離之化合物[1-c]。 (5)[步驟1-4] 於上述(4)所得之化合物[1-c]，使化合物[1-d]進行反應，將化合物[1-c]中之游離胺基進行磺醯基化，藉此可製造化合物[1-e]。 (6)[步驟1-5] 於上述(5)所得之化合物[1-e]，使用酸切斷與樹脂之鍵結，藉此可製造化合物[1-f]所示之本發明化合物。作為本步驟可使用之酸，可舉例例如TFA。 又，此時，形成多肽部分之胺基酸中其側鏈存在經保護之官能基時，可同時將官能基之保護基進行去保護。 如此而得之化合物[1-f]可藉由公知的分離純化手段，例如，濃縮、減壓濃縮、再沉澱、溶劑萃取、結晶化、色層分析等來單離純化。 此外，上述方案1中記載之方法中，作為原料化合物使用之樹脂[1-a]、化合物[1-b]，及化合物[1-d]，可藉由本身公知的方法來製造，或以購入市售品來取得。 製造多肽部分之N末端胺基酸之胺基經醯基化的化合物，且C末端胺基酸之羧基經醯胺化(-CONH2 )的化合物[2-c]之方法(B法) 該化合物[2-c]，例如，將化合物[1-c]作為起始物質，可藉由顯示概略於下之固相合成來製造(方案2)。
Figure 02_image289
(方案2中， RA1 、RA2 、RB1 、RB2 、RB3 、LN2 、環A、環B、H-Zx -OH、x、m，及Zx ，與前述之定義相同。 Y1 表示羥基或氯原子)。 (1)[步驟2-1] 於化合物[1-c]，使化合物[2-a]作用進行醯胺化反應，藉此可製造化合物[2-b]。 (2)[步驟2-2] 於上述(1)所得之化合物[2-b]，使用酸切斷與樹脂之鍵結，藉此可製造化合物[2-c]所示之本發明化合物。作為本步驟可使用之酸，可舉例例如TFA。 又，此時，形成多肽部分之胺基酸中其側鏈存在經保護之官能基時，可同時將官能基之保護基進行去保護。 如此而得之化合物[2-c]可藉由公知的分離純化手段，例如，濃縮、減壓濃縮、再沉澱、溶劑萃取、結晶化、色層分析等來單離純化。 此外，上述方案2中記載之方法中，作為原料化合物使用之化合物[2-a]，可藉由本身公知的方法來製造，或以購入市售品來取得。又，化合物[1-c]可藉由如前述方案1中記載之方法來製造。 製造多肽部分之N末端胺基酸之胺基經磺醯基化或醯基化的化合物，且C末端胺基酸之羧基經二級或三級醯胺化的化合物[3-h]之方法(C-1法) 該化合物[3-h]，例如，可藉由顯示概略於下之固相合成來製造(方案3)。 此外，作為本製造法中可使用之樹脂(樹脂[3-a])，可舉例例如氯三苯甲基氯化物樹脂、Wang樹脂。
Figure 02_image291
(方案3中， RA1 、RA2 、RB1 、RB2 、RB3 、LN1 、LN2 、環A、環B、H-Zx -OH、x、m、Zx 、PGx ，及Y1 ，與前述之定義相同。 Rr 表示羥基或氯原子， Rc’ 、Rc” 相同或相異，表示氫原子或C1-6 烷基，此處，該C1-6 烷基亦可被選自由羥基、胺基及C1-6 烷氧基所成群組中之1個基所取代， 又，Rc’ 、Rc” 亦可與相鄰氮原子一起，形成含氮原子之4~7員之飽和的雜環， 然後，Rc’ 及Rc” 與相鄰氮原子一起形成之含氮原子之4~7員之飽和的雜環，亦可被選自由羥基、胺基、C1-6 烷基及C1-6 烷氧基所成群組中之1個基所取代， 進而，Rc’ 及Rc” 與相鄰氮原子一起形成之含氮原子之4~7員之飽和的雜環中的2個碳原子，亦可經C1-4 烷烴二基交聯) (1)[步驟3-1] 於樹脂(化合物[3-a])，使胺基被脂溶性保護基(PG1 )保護之胺基酸(化合物[3-b])進行反應，藉此可製造化合物[3-c]。 (2)[步驟3-2] 將上述(1)所得之化合物[3-c]中之脂溶性保護基(PG1 )進行去保護。 (3)[步驟3-3] 於上述(2)所得之化合物，使胺基被脂溶性保護基(PGx )保護之胺基酸(化合物[1-b])進行反應，使上述(1)所得之化合物中之游離胺基與該化合物[1-b]中之羧基進行醯胺化反應。 (4)[步驟3-4] 將上述(3)所得之化合物之多肽部分之N末端胺基酸之胺基的脂溶性保護基進行去保護。 (5) 將上述(3)及(4)之步驟重複2次以上，藉此可製造多肽部分之C末端胺基酸之羧基鍵結於樹脂，N末端胺基酸之胺基為游離的化合物[3-d]。 (6)[步驟3-5] 於上述(5)所得之化合物[3-d]，使化合物[1-d]或化合物[2-a]進行反應，化合物[3-d]中之游離胺基進行磺醯基化或醯基化，藉此可製造化合物[3-e]。 (7)[步驟3-6] 於上述(6)所得之化合物[3-e]，使用酸切斷與樹脂之鍵結，藉此可製造多肽部分之C末端胺基酸之羧基為游離的化合物[3-f]。作為本步驟可使用之酸，可舉例例如TFA。 又，此時，形成多肽部分之胺基酸中其側鏈存在經保護之官能基時，可同時將官能基之保護基進行去保護。 (8)[步驟3-7] 於上述(7)所得之化合物[3-f]，使化合物[3-g]作用進行醯胺化反應，藉此可製造化合物[3-h]所示之本發明化合物。 如此而得之化合物[3-h]可藉由公知的分離純化手段，例如，濃縮、減壓濃縮、再沉澱、溶劑萃取、結晶化、色層分析等來單離純化。 此外，上述方案3中記載之方法中，作為原料化合物使用之化合物[3-a]、化合物[3-b]、化合物[1-b]、化合物[1-d]、化合物[2-a]，及[3-g]，可藉由本身公知的方法來製造，或以購入市售品來取得。 製造多肽部分之N末端胺基酸之胺基經磺醯基化或醯基化的化合物，且C末端胺基酸之羧基經二級或三級醯胺化的化合物[4-e]之方法(C-2法) 該化合物[4-e]，亦可藉由顯示概略於下之固相合成來製造(方案4)。 此外，方案4中，例示化合物[4-e]中，於自多肽部分之C末端胺基酸第m’號之胺基酸之側鏈存在官能基的化合物之製造方法。 作為本製造法中可使用之樹脂，與方案3相同，可舉例例如氯三苯甲基氯化物樹脂、Wang樹脂。
Figure 02_image293
(方案4中， RA1 、RA2 、RB1 、RB2 、RB3 、LN1 、LN2 、環A、環B、H-Zx -OH、x、m、Zx 、Rc’ 及Rc” ，與前述之定義相同。 m’表示1~15之整數，惟，為「m’≦m」之關係， Lsc 表示C1-4 烷烴二基， FGsc ，表示存在於自前述多肽部分之C末端胺基酸第m’號之胺基酸之側鏈的官能基， 此處，作為該官能基，可舉例例如式-O-(式-OH)、式-S-(式-SH)、式-NH-(式-NH2 )、式-C(=O)O-(式-C(=O) OH)、式-C(=O)NH-(式-C(=O)NH2 )、式-NHC(=NH)NH-  (-NHC (=NH)NH2 )， PGsc 表示對該官能基之保護基， 此處，作為該官能基，如前述，可舉例例如tBu、Trt、Boc、Pbf)。 (1)[步驟4-1] 於化合物[4-a]，使用酸切斷與樹脂之鍵結，藉此可製造多肽部分之C末端胺基酸之羧基為游離的化合物[4-b]。 此時，藉由使用弱酸作為酸，可防止存在於自該C末端胺基酸第m’號之胺基酸之側鏈的保護基(PGsc )之去保護。作為該弱酸，可舉例例如HFIP、乙酸、經稀釋之TFA。 (2)[步驟4-2] 於上述(1)所得之化合物[4-b]，使化合物「4-c」作用，使該化合物[4-b]中之游離羧基與化合物[4-c]中之胺基進行醯胺化反應，藉此可製造化合物[4-d]。 (3)[步驟4-3] 使用酸，將存在於自前述之C末端胺基酸第m’號之胺基酸之側鏈的保護基(PGsc )進行去保護，藉此可製造化合物[4-e]所示之本發明化合物。作為本步驟可使用之酸，可舉例例如TFA。 如此而得之化合物[4-e]可藉由公知的分離純化手段，例如，濃縮、減壓濃縮、再沉澱、溶劑萃取、結晶化、色層分析等來單離純化。 此外，上述方案4中記載之方法中，作為原料化合物使用之化合物[4-c]，可藉由本身公知的方法來製造，或以購入市售品來取得。又，化合物[4-a]可藉由前述方案3中記載之方法來製造。 製造形成多肽部分之胺基酸中，於其胺基酸之側鏈存在官能基時，該官能基被多肽鏈接序列取代，進而，該多肽鏈接序列之N末端胺基酸之胺基被「被羧基取代之C1-20 烷基羰基」所取代的化合物[5-f]之方法(D法) 該化合物[5-f]，可藉由顯示概略於下之固相合成來製造(方案5)。 此處，該多肽鏈接序列由1~5個之胺基酸而成。 此外，方案5中，例示化合物[5-f]中，官能基存在於自多肽部分之C末端胺基酸第m’號之胺基酸之側鏈，該官能基被多肽鏈接序列取代，進而，該多肽鏈接序列之N末端胺基酸之胺基被「被羧基取代之C1-20 烷基羰基」所取代的化合物之製造方法。
Figure 02_image295
(方案5中， RA1 、RA2 、RB1 、RB2 、RB3 、LN1 、LN2 、環A、環B、H-Zx -OH、x、m、m’、Zx ，及Lsc ，與前述之定義相同。 PGs’ ，表示對存在於前述胺基酸之側鏈的官能基(FGsc’ )之保護基，此處，作為該保護基，例如對胺基可舉例Dde、ivDde、Alloc、Mtt， H-Zsc y -OH，表示形成官能基(FGsc’ )經取代之多肽鏈接序列的胺基酸， y表示1~p之整數， p表示0~5之整數， PGsc y ，表示保護胺基酸(H-Zsc y -OH)之胺基的脂溶性保護基。 FGsc’ ，表示存在於胺基酸之側鏈的官能基。作為該官能基，可舉例例如式-NH-(式-NH2 )、式-COO-(式       -COOH)。此外，上述方案5中，FGsc’ 表示式-NH-(式-NH2 )之情形。 n表示1~20之整數)。 (1)[步驟5-1] 將化合物[5-a]中之存在於自多肽部分之C末端胺基酸第m’號之胺基酸之側鏈的官能基之保護基(PGS’ )選擇性地進行去保護。 (2)[步驟5-2] 於上述(1)所得之化合物，使胺基被脂溶性保護基(PGsc y )保護之胺基酸(化合物[5-b])進行反應，使上述(1)所得之化合物中之游離官能基(FGsc’ )與該化合物[5-b]中之羧基進行醯胺化反應。 (3)[步驟5-3] 將脂溶性保護基(PGsc y )進行去保護。 (4) 將上述(2)及(3)之步驟重複1次以上，藉此可製造多肽部分之C末端胺基酸之羧基鍵結於樹脂，於自該C末端胺基酸第m’號之胺基酸之側鏈存在的官能基被多肽鏈接序列取代，進而，該多肽鏈接序列之N末端胺基酸之胺基為游離的化合物[5-c]。 (5)[步驟5-4] 於上述(4)所得之化合物[5-c]，使烷烴二羧酸之化合物[5-d]進行反應，將化合物[5-c]中之游離胺基與該化合物[5-d]中之1個羧基進行醯胺化反應，藉此製造化合物[5-e]。 (6)[步驟5-5] 於上述(5)所得之化合物[5-e]，使用酸切斷與樹脂之鍵結，藉此製造化合物[5-f]所示之本發明化合物。作為本步驟可使用之酸，可舉例例如TFA。 又，此時，形成多肽部分之胺基酸中其側鏈存在經保護之官能基時，可同時將官能基之保護基進行去保護。 如此而得之化合物[5-f]可藉由公知的分離純化手段，例如，濃縮、減壓濃縮、再沉澱、溶劑萃取、結晶化、色層分析等來單離純化。 此外，上述方案5中記載之方法中，作為原料化合物使用之化合物[5-b]及化合物[5-d]，可藉由本身公知的方法來製造，或以購入市售品來取得。又，化合物[5-a]可藉由前述方案1或方案2中記載之方法，或依據此等之方法來製造。 製造形成多肽部分之胺基酸之2個中，官能基存在於該等胺基酸之各別的側鏈，各別的官能基被相同多肽鏈接序列(-Zsc 1 -Zsc 2 -…-Zsc y’ -)取代而藉此形成環的化合物[6-c]之方法(E法) 該化合物[6-c]，例如，可藉由顯示概略於下之固相合成來製造(方案6)。 此處，該多肽鏈接序列由1~4個之胺基酸而成。 此外，方案6中，例示化合物[6-a]中，官能基各別存在於自多肽部分之C末端胺基酸第m’號及第m”號之胺基酸之側鏈，該官能基被相同多肽鏈接序列取代而藉此形成環的化合物之製造方法。
Figure 02_image297
(方案6中， RA1 、RA2 、RB1 、RB2 、RB3 、LN1 、LN2 、環A、環B、H-Zx -OH、x、m、m’、Zx ，及Lsc ，與前述之定義相同。 m”表示2~15之整數，惟，為「m’＜m”≦m」之關係， 化合物[6-c]中之多肽鏈接序列(-Zsc 1 -Zsc 2 -…-Zsc y’ -)，相當於式[I’]所示之化合物中之L3( 此處，該L3 表示Gly、β-Ala或GABA)， y’表示1~p’之整數， p’表示1~4之整數。 Lsc’ 及Lsc” 表示C1-4 烷烴二基。 FGsc’ 及FGsc” 表示存在於胺基酸之側鏈的官能基。此外，該官能基，例如，表示式-O-(式-OH)、式-S-(式-SH)、式-NH-(式-NH2 )、式-C(=O)O-(式-C(=O)OH)、式-C(=O) NH-(式-C(=O)NH2 )。 PGsc’ 及PGsc” ，表示對存在於胺基酸之側鏈的官能基之保護基。該官能基，例如為Dde、ivDde、Alloc、烯丙基)。 (1)[步驟6-1] 將化合物[6-a]中之存在於自多肽部分之C末端胺基酸第m’號之胺基酸之側鏈的官能基之保護基(PGsc’ )選擇性地進行去保護。 (2)[步驟6-2] 於上述(1)所得之化合物，使胺基被脂溶性保護基(PGsc y’ )保護之胺基酸(化合物[6-d])進行反應，將上述(1)所得之化合物中之游離官能基(FGsc’ )與胺基被脂溶性保護基保護之該化合物[6-d]中的羧基進行醯胺化反應。 (3)[步驟6-3] 將脂溶性保護基進行去保護。 (4) 將上述(2)及(3)之步驟重複1次以上，藉此可製造於自多肽部分之C末端胺基酸第m’號之胺基酸之側鏈存在的官能基被多肽鏈接序列取代，進而，該多肽鏈接序列之N末端胺基酸之胺基為游離，又，於自C末端胺基酸第m”號之胺基酸之側鏈存在的官能基(FGsc” )被保護基(PGsc” )保護的化合物[6-b]。 (5)[步驟6-4] 將化合物[6-b]中之存在於自多肽部分之C末端胺基酸第m”號之胺基酸之側鏈的保護基(PGsc” )選擇性地進行去保護。 (6)[步驟6-5] 使上述(5)所得之化合物中之「游離官能基(FGsc” )」與「Zscp’ 中之游離胺基」進行反應，進行分子內環化反應。 (7)[步驟6-6] 於上述(6)所得之化合物，使用酸切斷與樹脂之鍵結，藉此可製造化合物[6-c]所示之本發明化合物。作為本步驟可使用之酸，可舉例例如TFA。 又，此時，形成多肽部分之胺基酸中其側鏈存在經保護之官能基時，可同時將官能基之保護基進行去保護。 如此而得之化合物[6-c]可藉由公知的分離純化手段，例如，濃縮、減壓濃縮、再沉澱、溶劑萃取、結晶化、色層分析等來單離純化。 此外，上述方案6中記載之方法中，作為原料化合物使用之化合物[6-d]，可藉由本身公知的方法來製造，或以購入市售品來取得。又，化合物[6-a]可藉由前述方案1或方案2中記載之方法，或依據此等之方法來製造。 製造環B上具有取代基「被官能基取代之烷胺基羰基」的化合物[7-f]之方法(F法) 該化合物[7-f]，例如，可藉由顯示概略於下之固相合成來製造(方案7)。
Figure 02_image299
(方案7中， RA1 、RA2 、RB1 、RB2 、LN1 、LN2 、環A、環B、H-Zx -OH、x、m、Zx ，及Y1 ，與前述之定義相同。 LR 表示C1-4 烷烴二基， FGR 表示取代至環B上存在之取代基「烷胺基羰基(LR -NHC(=O)-)」的「烷基(LR )」的官能基，可舉例例如式-O-(式-OH)、式-S-(式-SH)、式-NH-(式-NH2 )、式-C(=O)O-(式-C(=O)OH)、式-C(=O)NH-(式-C(=O)NH2 )。 PGR 表示上述官能基(FGR )之保護基，作為該保護基，例如，對羧基可舉例tBu，對胺甲醯基可舉例Trt，對羥基可舉例tBu，對硫醇(硫基)可舉例tBu，對胺基可舉例Boc。此外，此等保護基皆可藉由以酸進行處理進行去保護)。 (1)[步驟7-1] 藉由對化合物[1-c]使化合物[7-a]或化合物[7-b]進行反應，而將化合物[1-c]中之多肽部分之N末端胺基酸之游離胺基磺醯基化或醯基化，藉此可製造環B上具有羧基的化合物[7-c]。 (2)[步驟7-2] 藉由對化合物[7-c]使化合物[7-d]進行反應，而使化合物[7-c]中之羧基與化合物[7-d]中之胺基進行醯胺化反應，藉此可製造化合物[7-e]。 (3)[步驟7-3] 於上述(2)所得之化合物[7-e]使用酸，將與樹脂之鍵結切斷，同時，將環B上存在之「被官能基(FGR )取代之烷胺基羰基」的該官能基之保護基(PGR )去保護，可製造化合物[7-f]所示之本發明化合物。作為本步驟可使用之酸，可舉例例如TFA。又，此時，形成多肽部分之胺基酸中其側鏈存在經保護之官能基時，可同時將官能基之保護基進行去保護。 如此而得之化合物[7-f]可藉由公知的分離純化手段，例如，濃縮、減壓濃縮、再沉澱、溶劑萃取、結晶化、色層分析等來單離純化。 此外，上述方案7中記載之方法中，作為原料化合物使用之化合物[7-a]、化合物[7-b]，及化合物[7-d]，可藉由本身公知的方法來製造，或以購入市售品來取得。又，化合物[1-c]可藉由前述方案1中記載之方法或依據此等之方法來製造。 製造環A被環B直接取代的化合物[8-f]之方法(G法) 該化合物[8-f]，例如，可藉由顯示概略於下之固相合成來製造(方案8)。
Figure 02_image301
(方案8中， RA1 、RA2 、RB1 、RB2 、RB3 、LN1 、環A、環B、H-Zx -OH、x、m、Zx ，及Y1 ，與前述之定義相同。 LGA 表示脫離基，作為該脫離基，可舉例例如氯原子、溴原子、碘原子、鹵C1-6 烷基磺醯氧基， MB 表示硼酸、硼酸酯、烷基錫、烷基矽烷，或烷氧基矽烷)。 (1)[步驟8-1] 藉由對化合物[1-c]使化合物[8-a]或化合物[8-b]進行反應，而將化合物[1-c]中之多肽部分之N末端胺基酸之游離胺基磺醯基化或醯基化，藉此可製造化合物[8-c]。 (2)[步驟8-2] 將化合物[8-c]在金屬觸媒及鹼的存在下，與化合物[8-d]進行耦合反應，藉此可製造環A被環B直接取代的化合物[8-e]。作為該金屬觸媒，可舉例例如肆(三苯基膦)鈀、乙酸鈀、參(二亞苄基丙酮)二鈀。作為該鹼，可舉例例如碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉等之金屬碳酸鹽，磷酸鉀、氟化銫、氟化鉀、四丁基銨氟化物。 (3)[步驟8-3] 於上述(2)所得之化合物[8-e]，使用酸切斷與樹脂之鍵結，藉此可製造化合物[8-f]所示之本發明化合物。作為本步驟可使用之酸，可舉例例如TFA。 又，此時，形成多肽部分之胺基酸中其側鏈存在經保護之官能基時，可同時將官能基之保護基進行去保護。 如此而得之化合物[8-f]可藉由公知的分離純化手段，例如，濃縮、減壓濃縮、再沉澱、溶劑萃取、結晶化、色層分析等來單離純化。 此外，上述方案8中記載之方法中，作為原料化合物使用之化合物[8-a]、化合物[8-b]，及化合物[8-d]，可藉由本身公知的方法來製造，或以購入市售品來取得。又，化合物[1-c]可藉由前述方案1中記載之方法或依據此等之方法來製造。 製造環A上具有取代基「芳基羰基胺基(式 環B-C(=O)NH-)的化合物[9-f]之方法(H法) 該化合物[9-f]，例如，可藉由顯示概略於下之固相合成來製造(方案9)。
Figure 02_image303
(方案9中， RA1 、RA2 、RB1 、RB2 、RB3 、LN1 、環A、環B、H-Zx -OH、x、m、Zx ，及Y1 ，與前述之定義相同。 Y2 表示羥基或氯原子， PGA 表示保護環A上存在之胺基的脂溶性保護基， 此處，作為該脂溶性保護基，可舉例例如Fmoc)。 (1)[步驟9-1] 與方案8之步驟8-1同樣地，藉由對化合物[1-c]使化合物[9-a]或化合物[9-b]進行反應，而將化合物[1-c]中之多肽部分之N末端胺基酸之游離胺基磺醯基化或醯基化，藉此可製造化合物[9-c]。 (2)[步驟9-2] 將上述(1)所得之化合物[9-c]中之脂溶性保護基(PGA )進行去保護。 (3)[步驟9-3] 於上述(2)所得之化合物，使化合物[9-d]進行反應，使上述(2)所得之化合物中之游離胺基與該化合物[9-d]中之羧基進行醯胺化(醯基化)反應，藉此可製造化合物[9-e]。 (4)[步驟9-4] 於上述(3)所得之化合物[9-e]，使用酸切斷與樹脂之鍵結，藉此可製造化合物[9-f]所示之本發明化合物。作為本步驟可使用之酸，可舉例例如TFA。 又，此時，形成多肽部分之胺基酸中其側鏈存在經保護之官能基時，可同時將官能基之保護基進行去保護。 如此而得之化合物[9-f]可藉由公知的分離純化手段，例如，濃縮、減壓濃縮、再沉澱、溶劑萃取、結晶化、色層分析等來單離純化。 此外，上述方案9中記載之方法中，作為原料化合物使用之化合物[9-a]、化合物[9-b]，及化合物[9-d]，可藉由本身公知的方法來製造，或以購入市售品來取得。又，化合物[1-c]可藉由前述方案1中記載之方法或依據此等之方法來製造。 前述方案1~9中顯示之本發明之化合物[I’]之製造方法中，作為胺基酸可使用所有的胺基酸，可舉例例如天然蛋白原性L-胺基酸之Gly、Ala、Val、Leu、Ile、Pro、Phe、His、Trp、Tyr、Ser、Thr、Met、Cys、Asp、Glu、Asn、Gln、Lys或Arg。 又，本製造方法中，亦可使用天然非蛋白原性胺基酸，或以上述天然蛋白原性L-胺基酸之D體為代表之非天然胺基酸。 此處，作為本製造方法中可使用之非天然胺基酸，可舉例例如下述。
Figure 02_image305
・下述式[II-1]或式[II-2]
Figure 02_image307
所示之基(此處，RAA2 為羥基或胺基) ・前述表1及表2中記載之胺基酸 作為脂溶性保護基，可舉例例如9-茀基甲氧基羰基(Fmoc)、tert-丁基氧基羰基(Boc)、苄基(Bn)、烯丙基(Allyl)、烯丙基氧基羰基(Alloc)、乙醯基(Ac)等之碳酸酯系、醯胺系，或烷基系之保護基。將脂溶性保護基導入胺基酸，例如導入Fmoc之情形中，可藉由加入9-茀基甲基-N-琥珀醯亞胺基碳酸酯與碳酸氫鈉進行反應來導入。反應為以0~50℃，較佳為以室溫，進行約1~5小時左右為佳。 作為被脂溶性保護基保護之胺基酸，亦可使用市售者。可舉例例如Fmoc-Ser-OH、Fmoc-Asn-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Tyr-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Lys-OH、Fmoc-Arg-OH、Fmoc-His-OH、Fmoc-Asp-OH、Fmoc-Glu-OH、Fmoc-Gln-OH、Fmoc-Thr-OH、Fmoc-Cys-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Trp-OH、Fmoc-Pro-OH。 又，作為被脂溶性保護基保護之胺基酸，且側鏈導入保護基者，可舉例例如Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Cys(tBu)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-His(Trt)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH。 作為樹脂(resin)，通常只要於固相合成使用之樹脂即可，可使用例如以氯原子官能化之2-氯三苯甲基氯化物樹脂、Wang樹脂、HMPA-PEGA樹脂、以胺基官能化之Amino-PEGA樹脂。 作為獲得胜肽C末端之醯胺體之方法，以使用醯胺體合成用樹脂進行固相合成者為佳。可使用例如Rink-Amide-AM樹脂、SAL-PEG樹脂、SAL-MBHA樹脂、Rink-Amide-PEGA樹脂。藉由利用酸切斷此等樹脂與胜肽，可獲得胜肽C末端之醯胺體。 胺基被脂溶性保護基保護之胺基酸與樹脂之鍵結，例如，使用具有羥基之樹脂或以氯原子官能化之樹脂時，可藉由使胺基酸之羧基於樹脂形成酯鍵來鍵結。 又，使用以胺基官能化之樹脂時，可藉由使胺基酸之羧基於樹脂形成醯胺鍵來鍵結。 使用2-氯三苯甲基氯化物樹脂時，可藉由使用二異丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺、吡啶、2,4,6-柯林鹼等之鹼來進行酯化。 使用具有羥基之樹脂時，作為酯化觸媒，可使用例如1-(三甲苯-2-磺醯基)-3-硝基-1,2,4,-三唑(MSNT)、二環己基碳二亞胺(DCC)、二異丙基碳二亞胺(DIC)等之公知的脫水縮合劑。胺基酸與脫水縮合劑之使用比例，相對於前者1當量，後者通常為1~10當量，較佳為2~5當量。 酯化反應，例如，以藉由將樹脂放入固相管柱，以溶劑洗淨此樹脂，之後加入胺基酸之溶液來進行較佳。作為洗淨用溶劑，可舉例例如氯仿、二甲基甲醯胺(DMF)、2-丙醇、二氯甲烷等。作為溶解胺基酸之溶劑，可舉例例如氯仿、二甲基亞碸(DMSO)、DMF、二氯甲烷等。酯化反應以0~50℃，較佳為以室溫，進行約10分鐘~30小時左右，較佳為進行15分鐘~24小時左右為佳。 此時，將固相上之未反應的羥基，使用乙酸酐等乙醯基化進行封端亦較佳。 脂溶性保護基之脫離，例如，可藉由以鹼處理來進行。作為鹼，可舉例例如哌啶、嗎啉等。此時，在溶劑的存在下進行較佳。作為溶劑，可舉例例如DMF、DMSO、甲醇等。 游離之胺基，與胺基被脂溶性保護基保護之任意之胺基酸之羧基的醯胺化反應，在活化劑及溶劑的存在下進行較佳。 作為活化劑，可舉例例如二環己基碳二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(二甲胺基丙基)碳二亞胺・鹽酸鹽(WSC/HCl)、二苯基磷醯基疊氮化物(DPPA)、羰基二咪唑(CDI)、二乙基氰基膦酸酯(DEPC)、苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷基鏻(DIPCI)、苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)、1-羥基苯并三唑(HOBt)、羥基琥珀醯亞胺(HOSu)、二甲胺基吡啶(DMAP)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)、羥基酞醯亞胺(HOPht)、五氟苯酚(Pfp-OH)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3,-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)、1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-5-氯-1H-苯并三唑鎓　3-氧化物　六氟磷酸鹽(HCTU)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟膦酸酯(HATU)、O-苯并三唑-1-基-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU)、3,4-二氫-3-羥基-4-氧雜-1,2,3-苯并三
Figure 109138820-A0304-12-02
(Dhbt)、N-[1-(氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙胺基氧基)二甲胺基(嗎啉基)]脲鎓六氟磷酸鹽(COMU)、氰基(羥基亞胺基)乙酸乙酯(Oxyma)等。 活化劑的使用量，相對於胺基被脂溶性之保護基保護之任意之胺基酸而言，定為1~20當量，較佳為定為1~10當量，進而佳為定為1~5當量較佳。 作為溶劑，可舉例例如DMF、DMSO、二氯甲烷等。反應以0~50℃，較佳為以室溫，進行約10分鐘~30小時左右，較佳為進行15分鐘~2小時左右為佳。 自樹脂切斷胜肽鏈之情形中，可以藉由酸之處理來進行。作為酸，可舉例例如三氟乙酸(TFA)、氟化氫(HF)。去樹脂反應以0~50℃，較佳為以室溫，進行約10分鐘~10小時左右，較佳為進行30分鐘~4小時左右為佳。 本發明，藉由以下之實施例、參考例及試驗例進一步詳細地說明，但不限定本發明於此等，又，在不脫離本發明之範圍的範圍可進行變化。 本說明書中之縮寫表示於下。 APCI：大氣壓化學離子化法 Arg(Pbf)：Nω -2,2,4,6,7-五甲基二氫苯并呋喃磺醯基精胺酸 Bu：丁基 BuOH：丁醇 Dde：1-(4,4-二甲基-2,6-二側氧基環亞己基)-3-乙基 DMSO-d6 ：6重氫化二甲基亞碸 ELSD：蒸發光散射檢測器 ESI：電灑離子化法 HPLC：高速液體色層分析 ivDde：1-(4,4-二甲基-2,6-二側氧基環亞己基)-3-甲基丁基 LCMS：液體色層分析質譜法 NMP：1-甲基-2-吡咯啶酮 Trt：三苯甲基 UV：紫外線 本說明書中，所謂「室溫」，只要無特別限定，係指20~30℃。 所謂「冰冷下」，只要無特別限定，係指0~5℃。 本說明書中，使用管柱色層分析進行純化時之「二氧化矽凝膠匣」中，使用Biotage公司製Biotage(註冊商標)SNAP Ultra或BUCHI公司製REVELERIS(註冊商標)Silica 40μm。 使用逆相管柱色層分析之純化(以下，亦有記載為分劃LCMS之情形)，係自下述2條件適當地選擇，進行純化。 分劃裝置：Agilent公司　Agilent 1260 Infinity及Agilent 6130(離子化法：Electron Spray Ionization：ESI)，附有ELSD檢測器時使用Agilent 385-ELSD。 溶劑：A液：含有0.1%甲酸之水、B液：含有0.1%甲酸之乙腈 流速：50mL/min 管柱使用以下之任一者。 Waters XBridge Prep C18，5μm，30×50mm Waters XSelect CSH C18，5μm，30×50mm (分劃條件A) 0.0-0.5分鐘(A液/B液=90/10) 0.5-7.5分鐘(A液/B液=90/10~20/80) 7.5-7.95分鐘(A液/B液=20/80) 7.95-8.0分鐘(A液/B液=20/80~5/95) 8.0-9.0分鐘(A液/B液=5/95) (分劃條件B) 0.0-0.5分鐘(A液/B液=95/5) 0.5-7.5分鐘(A液/B液=95/5~50/50) 7.5-7.95分鐘(A液/B液=50/50) 7.95-8.0分鐘(A液/B液=50/50~5/95) 8.0-9.0分鐘(A液/B液=5/95) 本說明書中記載之各機器數據以下述機器來測定。 微波反應裝置：Initiator(Biotage AB) NMR譜：[1H-NMR]600MHz：JNM-ECA600(日本電子)、400MHz：AVANCE III HD 400(BRUKER) 本說明書中之高速液體色層分析質譜(LCMS)及滯留時間(RT)，以下述所示條件來測定。 測定機器：Shimadzu公司　LCMS-2010EV 管柱：Shimadzu XR-ODS，2.2μm，2.0×30mm 離子化法：ESI/APCI dual source 溶劑：A液：含有0.1%甲酸之水、B液：含有0.1%甲酸之乙腈 流速：0.6mL/min、檢測法：UV210nm、254nm (分析條件A) 0.0-1.0分鐘(A液/B液=90/10~60/40) 1.0-2.0分鐘(A液/B液=60/40~1/99) 2.0-2.6分鐘(A液/B液=1/99) (分析條件B) 0.0-0.5分鐘(A液/B液=90/10) 0.5-1.5分鐘(A液/B液=90/10~70/30) 1.5-2.5分鐘(A液/B液=70/30~1/99) 2.5-5.0分鐘(A液/B液=1/99) 製造例、參考例，及實施例中之化合物名，藉由「ACD/Name 2019.1.2(ACDLabs 2019.1.2, Advanced Chemistry Development Inc.)」來命名。 參考例1　4-(4-胺甲醯基苯甲醯胺)苯磺醯基氯化物
Figure 02_image309
4-胺甲醯基苯甲酸(150 g)之DMF(180 mL)溶液中，加入WSC一鹽酸鹽(209 g)、HOBt一水合物(167 g)及DIPEA(380 mL)。於室溫攪拌5分鐘後，加入苯胺(99 mL)，於室溫攪拌72小時。反應液中加入水，過濾出析出的固體得到黃色非晶質之N-苯基對苯二甲醯胺(147 g)。 所得之N-苯基對苯二甲醯胺中加入氯磺酸(407 mL)，以60℃加熱攪拌1小時。將反應混合物冰冷後，加至冰水中。過濾出析出的固體，以水洗淨後，進行乾燥，得到淡黃色固體之標題化合物(198 g)。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 )δ ppm 7.54(bs, 1 H), 7.62(d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.79(d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.96-8.09(m, 4 H), 8.14(bs, 1 H), 10.46(s, 1 H) 參考例2　4-(4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺)苯磺醯基氯化物
Figure 02_image311
使用與參考例1相同的手法，由對應之原料得到黃色固體之標題化合物。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 )δ ppm 7.52(d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.58(d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.72(d, J=8.3 Hz, 2 H), 8.08(d, J=8.3 Hz, 2 H), 10.42(s, 1 H) 參考例3　4-(4-(甲胺甲醯基)苯甲醯胺)苯磺醯基氯化物
Figure 02_image313
使用與參考例1相同的手法，由對應之原料得到灰色固體之標題化合物。1 H NMR(600 MHz, DMSO-d6 )δ ppm 2.81(d, J=4.1 Hz, 3 H), 7.57-7.61(m, 2 H), 7.72-7.78(m, 2 H), 7.96(d, J=8.7 Hz, 2 H), 8.03(d, J=8.7 Hz, 2 H), 8.62(q, J=4.1, 1 H), 10.42(s, 1 H) 參考例4　4-(4-(二甲胺甲醯基)苯甲醯胺)苯磺醯基氯化物
Figure 02_image315
使用與參考例1相同的手法，由對應之原料得到褐色固體之標題化合物。1 H NMR(600 MHz, DMSO-d6 )δ ppm 2.91(s, 3 H), 3.01(s, 3 H), 7.54(d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.58(d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.74(d, J=8.3 Hz, 2 H), 8.01(d, J=8.3 Hz, 2 H), 10.41(s, 1 H) 參考例5　4-(4-(三氟甲基)苯甲醯胺)苯磺醯基氯化物
Figure 02_image317
使用與參考例1相同的手法，由對應之原料得到白色固體之標題化合物。1 H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d)δ ppm 7.81(d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.93(d, J=8.1 Hz, 2 H), 8.01(d, J=8.2 Hz, 2 H), 8.08(d, J=8.1 Hz, 3 H) 參考例6　4-(4-氰基苯甲醯胺)苯磺醯基氯化物
Figure 02_image319
使用與參考例1相同的手法，由對應之原料得到淡褐色固體之標題化合物。1 H NMR(600 MHz, DMSO-d6 )δ ppm 7.58(d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.74(d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.99(d, J=8.3 Hz, 2 H), 8.01(d, J=8.3 Hz, 2 H), 10.42(s, 1 H) 參考例7　4-(4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯甲醯胺)苯磺醯基氯化物
Figure 02_image321
使用與參考例1相同的手法，由對應之原料得到黃色固體之標題化合物。1 H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d)δ ppm 5.95(tt, J=53.2 Hz, 2.8 Hz, 1 H), 7.37(d, J=8,6 Hz, 2 H), 7.92(d, J=7.2 Hz, 2 H), 7.94(d, J=7.2 Hz, 2 H), 8.05(d, J=8.6 Hz, 2 H), 8.12(s, 1 H) 參考例8　4-(2-氟苯甲醯胺)苯磺醯基氯化物
Figure 02_image323
使用與參考例1相同的手法，由對應之原料得到白色固體之標題化合物。1 H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d)δ ppm 7.20-7.27(m, 1 H), 7.37(dd, J=7.6 Hz, 7.6 Hz, 1 H), 7.56-7.63(m, 1 H), 7.95(d, J=9.1 Hz, 2 H), 8.06(d, J=9.1 Hz, 2 H), 8.20(td, J=8.0 Hz, 1.8 Hz, 1 H), 8.75(d, J=16.9 Hz, 1 H) 參考例9　2-氟-4-苯氧基苯甲酸
Figure 02_image325
2,4-二氟苯甲醛(250 mg)及酚(199 mg)之DMF(10 mL)溶液中，加入碳酸鉀(535 mg)，以120℃加熱攪拌4小時。放置冷卻至室溫後，以乙酸乙酯稀釋反應液，以水洗淨。將有機層以無水硫酸鎂進行乾燥，減壓下濃縮，得到2-氟-4-苯氧基苯甲醛。 將所得之2-氟-4-苯氧基苯甲醛溶解於四氫呋喃(5 mL)及水(5 mL)，加入磷酸二氫鈉(844 mg)、2-甲基-2-丁烯(1.49 mL)及亞氯酸鈉(636 mg)，於室溫攪拌3小時。反應液中加入氯仿，以水洗淨。將有機層通過Phase separator，減壓下濃縮得到白色固體之標題化合物(182 mg)。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 )δ ppm 6.75-6.92(m, 2 H), 7.17(d, J=7.5 Hz, 2 H), 7.24-7.33(m, 1 H), 7.43-7.55(m, 2 H), 7.83-7.97(m, 1 H), 13.0(br s, 1 H) 參考例10　4-(4-胺甲醯基-2-氟苯氧基)苯甲酸
Figure 02_image327
使用與參考例9相同的手法，由對應之原料得到白色固體之標題化合物。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 )δ ppm 7.12(d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.19(d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.40(t, J=8.3 Hz, 1 H), 7.53(br s, 1 H), 7.82(t, J=8.3 Hz, 1 H), 7.90-8.00(m, 2 H), 8.07(br s, 1 H), 9.95(s, 1 H) 參考例11　3-氟-4-(2-氟苯氧基)苯甲酸
Figure 02_image329
使用與參考例9相同的手法，由對應之原料得到白色固體之標題化合物。1 H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d)δ ppm 6.89(t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.10-7.25(m, 4H), 7.80(d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.89(d, J=11.3 Hz, 1 H) 參考例12　5-((4-(4-胺甲醯基苯氧基)苯基)磺醯胺)戊酸
Figure 02_image331
苄基 5-胺基戊酸鹽∙甲苯磺酸鹽(1.48 g)之氯仿(20 mL)溶液中，冰冷下加入三乙胺(2.3 mL)及4-氟苯磺醯基氯化物(800 mg)，冰冷下攪拌1小時。反應結束後，於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿進行萃取。將有機層通過Phase separator，減壓下濃縮。將殘渣以管柱色層分析(二氧化矽凝膠匣、己烷：乙酸乙酯=80：20~50：50)進行純化，得到無色油狀物質之苄基 5-((4-氟苯基)磺醯胺)戊酸鹽(1.24 g)。1 H NMR(400 MHz, CHLOROFORM-d)δ ppm 1.46-1.56(m, 2 H), 1.58-1.68(m, 2 H), 2.33(t, J=7.0 Hz, 2 H), 2.96(q, J=6.5 Hz, 2 H), 4.40-4.47(m, 1 H), 5.09(s, 2 H), 7.18(t, J=8.2 Hz, 2 H), 7.31-7.39(m, 5 H), 7.86(dd, J=7.6 Hz, 5.3 Hz, 2 H)
Figure 02_image333
上述(1)中所得之苄基 5-((4-氟苯基)磺醯胺)戊酸鹽(500 mg)之DMF(13 mL)溶液中，加入4-羥基苯甲腈(179 mg)及碳酸鉀(567 mg)，微波照射下，以180℃攪拌1小時。將反應液放置冷卻後，於反應混合物中加入乙酸乙酯及水進行分液。將水層以乙酸乙酯洗淨後，以1M鹽酸水溶液調整成pH 1，以乙酸乙酯/甲苯之混合溶劑進行萃取。將有機層以水洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥，減壓下濃縮，得到白色固體之5-((4-(4-氰基苯氧基)苯基)磺醯胺)戊酸(285 mg)。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 )δ ppm 1.32-1.49(m, 4 H), 2.10-2.17(m, 2 H), 2.69-2.78(m, 2 H), 7.23-7.31(m, 2 H), 7.43(t, J=8.7 Hz, 2 H), 7.59-7.66(m, 1 H), 7.81-7.87(m, 3 H), 7.91(d, J=8.3 Hz, 1 H) (3) 上述(2)中所得之5-((4-(4-氰基苯氧基)苯基)磺醯胺)戊酸(100 mg)的DMSO(2 mL)溶液中，加入碳酸鉀(81 mg)及30%過氧化氫水(0.15 mL)，於室溫攪拌2小時。反應結束後，加入硫代硫酸鈉水溶液及1M鹽酸水溶液，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層以水洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥，減壓下濃縮，得到白色固體之標題化合物(89 mg)。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 )δ ppm 1.32-1.50(m, 4 H), 2.10-2.18(m, 2 H), 2.69-2.78(m, 2 H), 7.16(d, J= 8.2 Hz, 1 H), 7.19(d, J= 8.6 Hz, 1 H), 7.34(br s, 1 H), 7.43(t, J= 8.6 Hz, 2 H), 7.52-7.58(m, 1 H), 7.59-7.66(m, 1 H), 7.86- 7.79(m 3 H), 7.96(d, J=7.7 Hz, 1 H), 12.0(br s, 1 H) 實施例1　化合物編號1之化合物(N -[4-(4- carbamoylbenzamido)benzene-1-sulfonyl]-D-γ-glutamyl-(4S )-4-amino-L-prolyl-L-leucyl-N -(5-amino-5-oxopentyl)-N 2 -methyl-L-α-glutamine)的合成
Figure 02_image335
(1) 將Fmoc-Rink Amide AM resin(0.10 mmol)以以哌啶之DMF溶液(濃度：40%、1.6 mL)處理3分鐘後，以哌啶之DMF溶液(濃度：20%、1.6 mL)處理12分鐘將樹脂之Fmoc去保護。接著，加入Fmoc-Ape-OH(0.40 mmol)之DMF(0.8 mL)溶液、COMU(0.40 mmol)及Oxyma(0.40 mmol)之DMF(0.8 mL)溶液、DIPEA(0.80 mmol)之NMP(0.4 mL)溶液，於室溫振盪40分鐘，導入Ape殘基。同樣地進行而重複Fmoc之去保護與縮合，具體而言，依序，將Fmoc-(N-Me)Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-(2S,4S)-(4-NHBoc)Pro-OH、Fmoc-(d)-Glu-OtBu縮合，將所得之樹脂之N末端Fmoc以與上述相同的方法藉由哌啶/DMF處理進行去保護，藉此合成在鍵結有胜肽之狀態下的樹脂H-γ-(d)-Glu(OtBu)-(2S,4S)-(4-NHBoc)Pro-Leu-(N-Me)Glu(OtBu)-Ape -Rink Amide AM resin。 (2) 上述(1)中所得之樹脂中，加入參考例1中所得之4-(4-胺甲醯基苯甲醯胺)苯磺醯基氯化物(0.30 mmol)、DIPEA(0.60 mmol)之DMF(3 mL)溶液，於室溫振盪1小時。反應結束後，將DMF(3 mL×3次)及氯仿(3 mL×3次)所得之樹脂洗淨。 (3) 上述(2)中所得之樹脂中，加入TFA：水：三異丙基矽烷(92.5：2.5：5，4 mL)，於室溫振盪1.5小時，以過濾去除樹脂。濾液中加入冷卻之二乙醚，將析出之白色粉末藉由離心分離使其沉澱，重複3次藉由傾析去除二乙醚的操作，得到胜肽之粗產物。關於所得之粗產物，以分劃LCMS(分劃條件B)進行純化。溶出液以試驗管分劃，收集包含目標物之溶出流份進行冷凍乾燥，藉此得到白色粉末之標題化合物(46 mg)。 實施例2　化合物編號106之化合物(N 2 -[4-(4- phenoxybenzamido)butanoyl]-L-asparaginyl-N -[(2S )-4- amino-1-({(2S )-1-[{(2S ,3S )-1-[(2S )-2-(2-amino-2- oxoethyl)pyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2- yl}(methyl)Amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl}amino)-1- oxobutan-2-yl]-L-α-asparagine)的合成
Figure 02_image337
(1) 將Fmoc-NH-SAL-PEG resin(0.12 mmol)以哌啶之DMF溶液(濃度：40%、1.9 mL)處理3分鐘後，以哌啶之DMF溶液(濃度：20%、1.9 mL)處理12分鐘而將樹脂之Fmoc去保護。接著，加入Fmoc-β-homoPro-OH(0.48 mmol)之DMF (1.0 mL)溶液、COMU(0.48 mmol)及Oxyma(0.48 mmol)之DMF(1.0 mL)溶液、DIPEA(0.96 mmol)之NMP(0.48 mL)溶液，於室溫振盪40分鐘，導入β-homoPro殘基。同樣地進行而重複Fmoc之去保護與縮合，具體而言，依序，將Fmoc-(N-Me)Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-GABA-OH、4-苯氧基苯甲酸縮合，合成在鍵結有胜肽之狀態下的樹脂Ph-O-Ph-CO-GABA-Asn(Trt)-Asp (OtBu)-Dab(Boc)-Leu-(N-Me)Ile-β-homoPro-NH-SAL-PEG resin。反應結束後，將DMF(3 mL×3次)及氯仿(3 mL×3次)中所得之樹脂洗淨。 (2) 上述(1)中所得之樹脂中，加入TFA：水：三異丙基矽烷：二硫蘇糖醇(90：2.5：5：2.5，4 mL)，於室溫振盪2小時，以過濾去除樹脂。濾液中加入冷卻之二乙醚，將析出之白色粉末藉由離心分離使其沉澱，重複3次藉由傾析去除二乙醚的操作，得到胜肽之粗產物。關於所得之粗產物，以分劃LCMS(分劃條件A)進行純化。溶出液以試驗管分劃，收集包含目標物之溶出流份進行冷凍乾燥，藉此得到白色粉末之標題化合物(14 mg)。 實施例3　化合物編號177之化合物(N 2 -(4-{4-[4- (methylcarbamoyl)phenoxy]benzamido}butanoyl)-L- asparaginyl-L-α-aspartyl-L-alanyl-L-leucyl-L-methionyl-L- prolinamide)的合成
Figure 02_image339
(1) 將Fmoc-NH-SAL-PEG resin(0.10 mmol)以哌啶之DMF溶液(濃度：40%、1.6 mL)處理3分鐘後，以哌啶之DMF溶液(濃度：20%、1.6 mL)處理12分鐘將樹脂之Fmoc去保護。接著，加入Fmoc-Pro-OH(0.40 mmol)之DMF(0.8 mL)溶液、COMU(0.40 mmol)及Oxyma(0.40 mmol)之DMF(0.8 mL)溶液、DIPEA(0.80 mmol)之NMP(0.4 mL)溶液，於室溫振盪40分鐘，導入Pro殘基。同樣地進行而重複Fmoc之去保護與縮合，具體而言，依序，將Fmoc-Met-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-GABA-OH縮合，將所得之樹脂之N末端Fmoc以與上述相同的方法藉由哌啶/DMF處理進行去保護，藉此合成在鍵結有胜肽之狀態下的樹脂H-GABA-Asn(Trt)-Asp(OtBu)-Ala-Leu-Met-Pro-NH-SAL-PEG resin。 (2) 上述(1)中所得之樹脂中，加入4,4’-氧基雙苯甲酸(0.75 mmol)、HATU(0.15 mmol)、DIPEA(2.0 mmol)之DMF(3 mL)溶液，於室溫振盪2小時。反應結束後，將DMF(3 mL×3次)中所得之樹脂洗淨。 (3) 上述(2)中所得之樹脂中，加入HATU(0.30 mmol)、DIPEA(0.60 mmol)，及甲胺之甲醇溶液(濃度：9.8 mol/L、0.30 mmol)之DMF(3 mL)溶液，於室溫4小時攪拌。反應結束後，將DMF(3 mL×3次)及氯仿(3 mL×3次)中所得之樹脂洗淨。 (4) 上述(3)中所得之樹脂中，加入TFA：水：三異丙基矽烷：二硫蘇糖醇(90：2.5：5：2.5，4 mL)，於室溫振盪2小時，以過濾去除樹脂。濾液中加入冷卻之二乙醚，將析出之白色粉末藉由離心分離使其沉澱，重複3次藉由傾析去除二乙醚的操作，得到胜肽之粗產物。關於所得之粗產物，以分劃LCMS(分劃條件A)進行純化。溶出液以試驗管分劃，收集包含目標物之溶出流份進行冷凍乾燥，藉此得到白色粉末之標題化合物(30 mg)。 實施例4　化合物編號587之化合物(N -{5-[(4- methylphenyl)ethynyl]thiophene-2-sulfonyl}-β-alanyl-L- asparaginyl-L-α-aspartyl-L-alanyl-L-leucyl-N -methyl-L- methionyl-L-prolinamide)的合成
Figure 02_image341
(1) 將Fmoc-NH-SAL-PEG resin(0.10 mmol)以哌啶之DMF溶液(濃度：40%、1.6 mL)處理3分鐘後，以哌啶之DMF溶液(濃度：20%、1.6 mL)處理12分鐘將樹脂之Fmoc去保護。接著，加入Fmoc-Pro-OH(0.40 mmol)之DMF(0.8 mL)溶液、COMU(0.40 mmol)及Oxyma(0.40 mmol)之DMF(0.8 mL)溶液、DIPEA(0.80 mmol)之NMP(0.4 mL)溶液，於室溫振盪40分鐘，導入Pro殘基。同樣地進行而重複Fmoc之去保護與縮合，具體而言，依序，將Fmoc-(N-Me)Met-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-β-Ala-OH縮合，將所得之樹脂之N末端Fmoc以與上述相同的方法藉由哌啶/DMF處理進行去保護，藉此合成在鍵結有胜肽之狀態下的樹脂H-β-Ala-Asn(Trt)-Asp(OtBu)-Ala-Leu-(N-Me)Met-Pro-NH-SAL-PEG resin。 (2) 上述(1)中所得之樹脂中，加入5-溴噻吩-2-磺醯基氯化物(0.20 mmol)、DIPEA(0.40 mmol)之DMF(3 mL)溶液，於室溫振盪2小時。反應結束後，將DMF(3 mL×3次)及氯仿(3 mL×3次)中所得之樹脂洗淨。 (3) 上述(2)中所得之樹脂中，加入TFA：水：三異丙基矽烷：二硫蘇糖醇(90：2.5：5：2.5，4 mL)，於室溫振盪2小時，以過濾去除樹脂。濾液中加入冷卻之二乙醚，將析出之白色粉末藉由離心分離使其沉澱，重複3次藉由傾析去除二乙醚的操作，得到胜肽之粗產物。關於所得之粗產物，以分劃LCMS(分劃條件B)進行純化。溶出液以試驗管分劃，收集包含目標物之溶出流份進行冷凍乾燥，藉此得到白色粉末之5-Br-thiophene-2-SO2 -β-Ala-Asn-Asp-Ala-Leu-(N-Me)Met-Pro-NH2( 27 mg)。 (4) 將上述(3)中所得之化合物溶解於DMF(0.5 mL)，加入4-乙炔基甲苯(0.30 mmol)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.01 mmol)、三乙胺(0.18 mmol)、碘化銅(0.01 mmol)，氮氣氛圍下以50℃加熱攪拌5小時。放置冷卻至室溫後，將反應液以DMSO稀釋進行過濾後，以分劃LCMS(分劃條件A)進行純化。溶出液以試驗管分劃，收集包含目標物之溶出流份進行冷凍乾燥，藉此得到白色粉末之標題化合物(4 mg)。 實施例5　化合物編號608之化合物(N -[(2S )-4-amino-1- ({(2S )-1-[{(2S ,3S )-1-[(2S )-2-(2-amino-2- oxoethyl)pyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2- yl}(methyl)Amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl}amino)-1- oxobutan-2-yl]-N 2 -[4-(1-phenyl-1H -1,2,3-triazol-4- yl)benzene-1-sulfonyl]-D-glutamine)的合成
Figure 02_image343
(1) 將Fmoc-Rink Amide AM resin(0.10 mmol)以哌啶之DMF溶液(濃度：40%、1.6 mL)處理3分鐘後，以哌啶之DMF溶液(濃度：20%、1.6 mL)處理12分鐘將樹脂之Fmoc去保護。接著，加入Fmoc-β-homoPro-OH(0.40 mmol)之DMF(0.8 mL)溶液、COMU(0.40 mmol)及Oxyma(0.40 mmol)之DMF(0.8 mL)溶液、DIPEA(0.80 mmol)之NMP(0.4 mL)溶液，於室溫振盪40分鐘，導入β-homoPro殘基。同樣地進行而重複Fmoc之去保護與縮合，具體而言，依序，將Fmoc-(N-Me)Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-(d)-Glu-OtBu縮合，將所得之樹脂之N末端Fmoc以與上述相同的方法藉由哌啶/DMF處理進行去保護，藉此合成在鍵結有胜肽之狀態下的樹脂H-γ-(d)-Glu(OtBu)-Dab(Boc)-Leu-(N-Me)Ile-β-homoPro-Rink Amide AM resin。 (2) 上述(1)中所得之樹脂中，加入4-溴苯磺醯基氯化物(0.30 mmol)、DIPEA(0.60 mmol)之DMF(2 mL)溶液，於室溫振盪2小時。反應結束後，將DMF(2 mL×3次)中所得之樹脂洗淨。 (3) 上述(2)中所得之樹脂中，加入三甲基矽烷基乙炔(0.30 mmol)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.03 mmol)、碘化銅(0.03 mmol)之DMF(2 mL)溶液，微波照射下，以80℃加熱攪拌30分鐘。反應結束後，將DMF(2 mL×3次)及氯仿(2 mL×3次)中所得之樹脂洗淨。 於所得之樹脂中，加入氟化四丁基銨之四氫呋喃溶液(濃度：0.33 mol/L、0.50 mmol)，於室溫振盪1小時。反應結束後，將DMF(2 mL×3次)及氯仿(2 mL×3次)中所得之樹脂洗淨。 (4) 上述(3)中所得之樹脂中，加入疊氮苯(0.20 mmol)、硫酸銅(II)五水合物(0.40 mmol)、抗壞血酸(0.40 mmol)之水(2 mL)及tBuOH(1 mL)溶液，微波照射下，以60℃加熱攪拌1小時。反應結束後，將DMF(2 mL×3次)及氯仿(2 mL×3次)中所得之樹脂洗淨。 (5) 上述(4)中所得之樹脂中，加入TFA：水：三異丙基矽烷(92.5：2.5：5，4 mL)，於室溫振盪2小時，以過濾去除樹脂。濾液中加入冷卻之二乙醚，將析出之白色粉末藉由離心分離使其沉澱，重複3次藉由傾析去除二乙醚的操作，得到胜肽之粗產物。關於所得之粗產物，以分劃LCMS(分劃條件A)進行純化。溶出液以試驗管分劃，收集包含目標物之溶出流份進行冷凍乾燥，藉此得到白色粉末之標題化合物(12 mg)。 實施例6　化合物編號634之化合物(N 2 -(4'-acetyl[1,1'- biphenyl]-4-sulfonyl)-N -[(2S )-1-({(2S )-1-[{(2S ,3S )-1- [(2S )-2-(2-amino-2-oxoethyl)pyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1- oxopentan-2-yl}(methyl)amino]-4-methyl-1-oxopentan-2- yl}amino)-1-oxopropan-2-yl]-D-asparagine)的合成
Figure 02_image345
(1) 將Fmoc-NH-SAL-PEG resin(0.10 mmol)以哌啶之DMF溶液(濃度：40%、1.6 mL)處理3分鐘後，以哌啶之DMF溶液(濃度：20%、1.6 mL)處理12分鐘將樹脂之Fmoc去保護。接著，加入Fmoc-β-homoPro-OH(0.40 mmol)之DMF (0.8 mL)溶液、COMU(0.40 mmol)及Oxyma(0.40 mmol)之DMF(0.8 mL)溶液、DIPEA(0.80 mmol)之NMP(0.4 mL)溶液，於室溫振盪40分鐘，導入β-homoPro殘基。同樣地進行而重複Fmoc之去保護與縮合，具體而言，依序，將Fmoc-(N-Me)Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-(d)-Asp-OtBu縮合，將所得之樹脂之N末端Fmoc以與上述相同的方法藉由哌啶/DMF處理進行去保護，藉此合成在鍵結有胜肽之狀態下的樹脂H-β-(d)-Asp(OtBu)-Ala-Leu-(N-Me)Ile-β-homoPro-NH-SAL-PEG resin。 (2) 上述(1)中所得之樹脂中，加入4-碘苯磺醯基氯化物(0.30 mmol)、DIPEA(0.60 mmol)之DMF(2 mL)溶液，於室溫振盪2小時。反應結束後，將DMF(2 mL×3次)及氯仿(2 mL×3次)中所得之樹脂洗淨。 (3) 上述(2)中所得之樹脂中，加入4-乙醯基苯基硼酸(0.40 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.03 mmol)、磷酸鉀(0.50 mmol)之1,4-二
Figure 109138820-A0304-12-01
烷(1.5 mL)及水(1.5 mL)溶液，微波照射下，以100℃加熱攪拌30分鐘。反應結束後，將DMF(2 mL×3次)及氯仿(2 mL×3次)中所得之樹脂洗淨。 (4) 上述(3)中所得之樹脂中，加入TFA：水：三異丙基矽烷(92.5：2.5：5，4 mL)於室溫振盪2小時，以過濾去除樹脂。濾液中加入冷卻之二乙醚，將析出之白色粉末藉由離心分離使其沉澱，重複3次藉由傾析去除二乙醚的操作，得到胜肽之粗產物。關於所得之粗產物，以分劃LCMS(分劃條件A)進行純化。溶出液以試驗管分劃，收集包含目標物之溶出流份進行冷凍乾燥，藉此得到白色粉末之標題化合物(8 mg)。 實施例7　化合物編號692之化合物(N -[(2S )-3-amino-1- ({(2S )-1-[{(2S ,3S )-1-[(2S )-2-(2-amino-2- oxoethyl)pyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2- yl}(methyl)amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl}amino)-1- oxopropan-2-yl]-N 2 -[4-(4-methoxybenzamido)benzene-1- sulfonyl]-D-asparagine)的合成
Figure 02_image347
(1) 將Fmoc-Rink Amide AM resin(0.10 mmol)以哌啶之DMF溶液(濃度：40%、1.6 mL)處理3分鐘後，以哌啶之DMF溶液(濃度：20%、1.6 mL)處理12分鐘將樹脂之Fmoc去保護。接著，加入Fmoc-β-homoPro-OH(0.40 mmol)之DMF(0.8 mL)溶液、COMU(0.40 mmol)及Oxyma(0.40 mmol)之DMF(0.8 mL)溶液、DIPEA(0.80 mmol)之NMP(0.4 mL)溶液，於室溫振盪40分鐘，導入β-homoPro殘基。同樣地進行而重複Fmoc之去保護與縮合，具體而言，依序，將Fmoc-(N-Me)Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Dap(Boc)-OH、Fmoc-(d)-Asp-OtBu縮合，將所得之樹脂之N末端Fmoc以與上述相同的方法藉由哌啶/DMF處理進行去保護，藉此合成在鍵結有胜肽之狀態下的樹脂H-γ-(d)-Asp(OtBu)-Dap(Boc)-Leu-(N-Me)Ile-β-homoPro-Rink Amide AM resin。 (2) 上述(1)中所得之樹脂中，加入(9H-茀-9-基)甲基(4-(氯磺醯基)苯基)胺甲酸酯(0.30 mmol)、DIPEA(0.60 mmol)之1,4-二
Figure 109138820-A0304-12-01
烷(3 mL)溶液，於室溫振盪1小時。反應結束後，將DMF(3 mL×3次)中所得之樹脂洗淨。接著，加入哌啶之DMF溶液(濃度：20%、3 mL)及Oxyma(0.01 mmol)，於室溫振盪10分鐘。 (3) 上述(2)中所得之樹脂中，加入4-甲氧基苯甲醯基氯化物(0.30 mmol)、DIPEA(0.60 mmol)之1,4-二
Figure 109138820-A0304-12-01
烷(2 mL)溶液，於室溫振盪3小時。反應結束後，將氯仿(3 mL×3次)中所得之樹脂洗淨。 (4) 上述(3)中所得之樹脂中，加入TFA：水：三異丙基矽烷：二硫蘇糖醇(90：2.5：5：2.5，4 mL)，於室溫振盪2小時，以過濾去除樹脂。濾液中加入冷卻之二乙醚，將析出之白色粉末藉由離心分離使其沉澱，重複3次藉由傾析去除二乙醚的操作，得到胜肽之粗產物。關於所得之粗產物，以分劃LCMS(分劃條件A)進行純化。溶出液以試驗管分劃，收集包含目標物之溶出流份進行冷凍乾燥，藉此得到白色粉末之標題化合物(12 mg)。 實施例8　化合物編號892之化合物([(2S ,5S ,8S ,20S )-8- [{(2S ,3S )-1-[(2S )-2-(2-amino-2-oxoethyl)pyrrolidin-1-yl]- 3-methyl-1-oxopentan-2-yl}(methyl)carbamoyl]-5-methyl- 3,6,14,17,21-pentaoxo-20-{4-[(4-phenoxybenzene-1- sulfonyl)amino]butanamido}-1,4,7,13,16- pentaazacyclohenicosan-2-yl]acetic acid)的合成
Figure 02_image349
(1) 將Fmoc-NH-SAL-PEG resin(0.12 mmol)以哌啶之DMF溶液(濃度：40%、1.9 mL)處理3分鐘後，以哌啶之DMF溶液(濃度：20%、1.9 mL)處理12分鐘而將樹脂之Fmoc去保護。接著，加入Fmoc-β-homoPro-OH(0.48 mmol)之DMF (1.0 mL)溶液、COMU(0.48 mmol)及Oxyma(0.48 mmol)之DMF(1.0 mL)溶液、DIPEA(0.96 mmol)之NMP(0.48 mL)溶液，於室溫振盪40分鐘，導入β-homoPro殘基。同樣地進行而重複Fmoc之去保護與縮合，具體而言，依序，將Fmoc-(N-Me)Ile-OH、Fmoc-Lys(Dde)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Glu(OAllyl)-OH、Fmoc-GABA-OH縮合，將所得之樹脂之N末端Fmoc以與上述相同的方法藉由哌啶/DMF處理進行去保護，藉此合成在鍵結有胜肽之狀態下的樹脂H-GABA-Glu(OAllyl)-Asp(OtBu)-Ala-Lys(Dde)-(N-Me)Ile-β-homoPro-SAL-PEG resin。 (2) 上述(1)中所得之樹脂中，加入4-苯氧基苯磺醯基氯化物(0.36 mmol)、DIPEA(0.72 mmol)之DMF(3 mL)溶液，於室溫振盪1.5小時。反應結束後，將DMF(3 mL×3次)中所得之樹脂洗淨 (3) 上述(2)中所得之樹脂中，加入聯胺一水合物之DMF溶液(濃度：5%、3 mL)及烯丙醇(3.1 mmol)，於室溫振盪30分鐘，將Lys側鏈之Dde去保護。接著，加入Fmoc-Gly-OH(0.48 mmol)、COMU(0.48 mmol)、Oxyma(0.48 mmol)，及DIPEA(0.96 mmol)之DMF(3 mL)溶液，於室溫振盪30分鐘，導入Gly殘基。反應結束後，將DMF(3 mL×3次)及氯仿(3 mL×3次)中所得之樹脂洗淨。 (4) 上述(3)中所得之樹脂中，加入肆(三苯基膦)鈀(0)(0.12 mmol)、苯基矽烷(0.60 mmol)之氯仿(4 mL)溶液，於室溫振盪1.5小時，將Glu側鏈之Allyl去保護。接著，加入哌啶之DMF溶液(濃度：20%、3 mL)，於室溫振盪30分鐘，將Fmoc去保護。反應結束後，將DMF(3 mL×5次)中所得之樹脂洗淨。 (5) 上述(4)中所得之樹脂中，加入PyBOP(0.36 mmol)、DIPEA(0.12 mmol)之DMF(4 mL)溶液，於室溫振盪2小時。反應結束後，將DMF(3 mL×3次)及氯仿(3 mL×3次)中所得之樹脂洗淨。 (6) 上述(5)中所得之樹脂中，加入TFA：水：三異丙基矽烷：二硫蘇糖醇(90：2.5：5：2.5，4 mL)於室溫振盪2小時，以過濾去除樹脂。濾液中加入冷卻之二乙醚，將析出之白色粉末藉由離心分離使其沉澱，重複3次藉由傾析去除二乙醚的操作，得到胜肽之粗產物。關於所得之粗產物，以分劃LCMS(分劃條件A)進行純化。溶出液以試驗管分劃，收集包含目標物之溶出流份進行冷凍乾燥，藉此得到白色粉末之標題化合物(10 mg)。 實施例9　化合物編號903之化合物((2S ,5S ,32R )-2-{[(2S )- 1-({(2S )-1-[{(2S ,3S )-1-[(2S )-2-(2-amino-2- oxoethyl)pyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2- yl}(methyl)amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl}amino)-1-oxopropan-2-yl]carbamoyl}-4,11,20,29,34-pentaoxo-5-{4- [(4-phenoxybenzene-1-sulfonyl)amino]butanamido}- 13,16,22,25-tetraoxa-3,10,19,28,33- pentaazaoctatetracontane-1,32,48-tricarboxylic acid)的合成
Figure 02_image351
(1) 將Fmoc-Rink Amide AM resin(0.12 mmol)以哌啶之DMF溶液(濃度：40%、1.9 mL)處理3分鐘後，以哌啶之DMF溶液(濃度：20%、1.9 mL)處理12分鐘而將樹脂之Fmoc去保護。接著，加入Fmoc-β-homoPro-OH(0.48 mmol)之DMF(1.0 mL)溶液、COMU(0.48 mmol)及Oxyma(0.48 mmol)之DMF(1.0 mL)溶液、DIPEA(0.96 mmol)之NMP(0.48 mL)溶液，於室溫振盪40分鐘，導入β-homoPro殘基。同樣地進行而重複Fmoc之去保護與縮合，具體而言，依序，將Fmoc-(N-Me)Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Lys(Dde)-OH、Fmoc-GABA-OH縮合，將所得之樹脂之N末端Fmoc以與上述相同的方法藉由哌啶/DMF處理進行去保護，藉此合成在鍵結有胜肽之狀態下的樹脂H-GABA-Lys(Dde)-Asp(OtBu)-Ala-Leu-(N-Me)Ile-β-homoPro-Rink Amide AM resin。 (2) 上述(1)中所得之樹脂中，加入4-苯氧基苯磺醯基氯化物(0.36 mmol)、DIPEA(0.72 mmol)之DMF(3 mL)溶液，於室溫振盪2小時。反應結束後，將DMF(3 mL×3次)中所得之樹脂洗淨。 (3) 上述(2)中所得之樹脂中，加入聯胺一水合物之DMF溶液(濃度：5%、3 mL)，重複4次於室溫振盪30分鐘之操作，將Lys側鏈之Dde去保護。對所得之樹脂重複縮合與去Fmoc，具體而言，依序，將Fmoc-Adox-OH、Fmoc-Adox-OH、Fmoc-Glu-OtBu縮合，於Lys側鏈將胜肽伸長。藉由哌啶/DMF處理將Lys側鏈之N末端Fmoc去保護。 (4) 上述(3)中所得之樹脂中，加入十六烷二酮酸(0.96 mmol)、COMU(0.18 mmol)、Oxyma(0.18 mmol)、DIPEA(0.96 mmol)之DMF(3 mL)溶液，於室溫振盪1小時。反應結束後，將DMF(3 mL×4次)及氯仿(3 mL×3次)中所得之樹脂洗淨。 (5) 上述(4)中所得之樹脂中，加入TFA：水：三異丙基矽烷：二硫蘇糖醇(90：2.5：5：2.5，4 mL)，於室溫振盪2小時，以過濾去除樹脂。濾液中加入冷卻之二乙醚，將析出之白色粉末藉由離心分離使其沉澱，重複3次藉由傾析去除二乙醚的操作，得到胜肽之粗產物。關於所得之粗產物，以分劃LCMS(分劃條件A)進行純化。溶出液以試驗管分劃，收集包含目標物之溶出流份進行冷凍乾燥，藉此得到白色粉末之標題化合物(29 mg)。 將式[I’-1]所示之實施例1或以與實施例1相同的方法合成之化合物的結構表示於下表。
Figure 02_image353
Figure 02_image355
Figure 02_image357
將式[I’-2]所示之以與實施例1相同的方法合成之化合物的結構表示於下表。
Figure 02_image359
Figure 02_image361
將式[I’-3]所示之以與實施例1相同的方法合成之化合物的結構表示於下表。
Figure 02_image363
Figure 02_image365
將式[I’-4]所示之以與實施例1相同的方法合成之化合物的結構表示於下表。
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Figure 02_image369
將式[I’-5]所示之以與實施例1相同的方法合成之化合物的結構表示於下表。
Figure 02_image371
Figure 02_image373
將式[I’-6]所示之以與實施例1相同的方法合成之化合物的結構表示於下表。
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將式[I’-7]所示之以與實施例1相同的方法合成之化合物的結構表示於下表。
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Figure 02_image381
將式[I’-8]所示之以與實施例1相同的方法合成之化合物的結構表示於下表。
Figure 02_image383
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Figure 02_image389
將式[I’-9]所示之實施例2或以與實施例2相同的方法合成之化合物的結構表示於下表。
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Figure 02_image393
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Figure 02_image399
將式[I’-10]所示之以與實施例9相同的方法合成之化合物的結構表示於下表。
Figure 02_image401
Figure 02_image403
將式[I’-9]所示之實施例2或以與實施例2相同的方法合成之化合物的結構表示於下表。
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Figure 02_image407
將式[I’-9]所示之實施例3或以與實施例3相同的方法合成之化合物的結構表示於下表。
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Figure 02_image413
將式[I’-11]所示之以與實施例2相同的方法合成之化合物的結構表示於下表。
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Figure 02_image417
將式[I’-12]所示之以與實施例2相同的方法合成之化合物的結構表示於下表。
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Figure 02_image421
將式[I’-13]所示之以與實施例2相同的方法合成之化合物的結構表示於下表。
Figure 02_image423
Figure 02_image425
將式[I’-14]所示之以與實施例2相同的方法合成之化合物的結構表示於下表。
Figure 02_image427
Figure 02_image429
Figure 02_image431
Figure 02_image433
Figure 02_image435
Figure 02_image437
將式[I’-15]所示之以與實施例2相同的方法合成之化合物的結構表示於下表。
Figure 02_image439
Figure 02_image441
將式[I’-14]所示之以與實施例2相同的方法合成之化合物的結構表示於下表。
Figure 02_image443
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Figure 02_image463
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Figure 02_image467
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將式[I’-16]所示之實施例4或以與實施例4相同的方法合成之化合物的結構表示於下表。
Figure 02_image471
Figure 02_image473
將式[I’-17]所示之以與實施例2相同的方法合成之化合物的結構表示於下表。
Figure 02_image475
Figure 02_image477
將式[I’-18]所示之以與實施例2相同的方法合成之化合物的結構表示於下表。
Figure 02_image479
Figure 02_image481
將式[I’-19]所示之以與實施例2相同的方法合成之化合物的結構表示於下表。
Figure 02_image483
Figure 02_image485
將式[I’-20]所示之以與實施例1相同的方法合成之化合物的結構表示於下表。
Figure 02_image487
Figure 02_image489
將式[I’-21]所示之以與實施例1相同的方法合成之化合物的結構表示於下表。
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Figure 02_image493
將式[I’-22]所示之以與實施例2相同的方法合成之化合物的結構表示於下表。
Figure 02_image495
Figure 02_image497
將式[I’-23]所示之以與實施例2相同的方法合成之化合物的結構表示於下表。
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Figure 02_image501
將式[I’-24]所示之以與實施例2相同的方法合成之化合物的結構表示於下表。
Figure 02_image503
Figure 02_image505
將式[I’-25]所示之以與實施例2相同的方法合成之化合物的結構表示於下表。
Figure 02_image507
Figure 02_image509
將式[I’-26]所示之以與實施例2相同的方法合成之化合物的結構表示於下表。
Figure 02_image511
Figure 02_image513
將式[I’-27]所示之以與實施例1相同的方法合成之化合物的結構表示於下表。
Figure 02_image515
Figure 02_image517
將式[I’-28]所示之以與實施例1相同的方法合成之化合物的結構表示於下表。
Figure 02_image519
Figure 02_image521
將式[I’-29]所示之以與實施例1相同的方法合成之化合物的結構表示於下表。
Figure 02_image523
Figure 02_image525
將式[I’-30]所示之以實施例5中記載之方法合成之化合物的結構表示於下表。
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Figure 02_image529
將式[I’-31]所示之以與實施例5相同的方法合成之化合物的結構表示於下表。
Figure 02_image531
Figure 02_image533
將式[I’-32]所示之以與實施例1相同的方法合成之化合物的結構表示於下表。
Figure 02_image535
Figure 02_image537
Figure 02_image539
Figure 02_image541
將式[I’-32]所示之實施例6或以與實施例6相同的方法合成之化合物的結構表示於下表。
Figure 02_image543
Figure 02_image545
Figure 02_image547
將式[I’-33]所示之以與實施例1相同的方法合成之化合物的結構表示於下表。
Figure 02_image549
Figure 02_image551
將式[I’-34]所示之以與實施例1相同的方法合成之化合物的結構表示於下表。
Figure 02_image553
Figure 02_image555
Figure 02_image557
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Figure 02_image561
將式[I’-34]所示之實施例7或以與實施例7相同的方法合成之化合物的結構表示於下表。
Figure 02_image563
Figure 02_image565
將式[I’-35]所示之以與實施例1相同的方法合成之化合物的結構表示於下表。
Figure 02_image567
Figure 02_image569
Figure 02_image571
Figure 02_image573
Figure 02_image575
Figure 02_image577
Figure 02_image579
將式[I’-36]所示之以與實施例1相同的方法合成之化合物的結構表示於下表。
Figure 02_image581
Figure 02_image583
Figure 02_image585
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Figure 02_image593
Figure 02_image595
Figure 02_image597
將式[I’-37]所示之實施例8或以與實施例8相同的方法合成之化合物的結構表示於下表。
Figure 02_image599
Figure 02_image601
將式[I’-38]所示之實施例9或以與實施例9相同的方法合成之化合物的結構表示於下表。
Figure 02_image603
Figure 02_image605
將式[I’-39]所示之以與實施例9相同的方法合成之化合物的結構表示於下表。
Figure 02_image607
Figure 02_image609
Figure 02_image611
Figure 02_image613
Figure 02_image615
將式[I’-40]所示之以與實施例9相同的方法合成之化合物的結構表示於下表。
Figure 02_image617
(上述式[I’-40]中， 下述式[VII-2]
Figure 02_image619
所示之結構， 相當於前述式[I’]所示之化合物中，「由1~3個胺基酸而成之鏈接序列」之WC ， 此處， AAWC1 、AAWC2 、AAWC4 ，及AAWC5 分別相同或相異地選自由單鍵及(d)-Lys所成群組中， AAWC3 為Lys或(d)-Lys， AAWCS 為單鍵或(d)-Lys)。
Figure 02_image621
將本發明化合物之高速液體色層分析質譜(LCMS)、滯留時間(RT)及分析條件表示於下表。
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Figure 02_image671
依據以下試驗例1-1~1-2記載之方法，測定本發明化合物之對MMP2的阻礙作用。 試驗例1-1：本發明之各化合物之對人類MMP2的阻礙作用評估試驗(方法1) 藉由使用MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH2 作為基質之酵素測定來測定各化合物之人類MMP2阻礙作用。使100 μg/mL之人類重組MMP2酵素與1 mmol/L 4-胺基苯基汞乙酸鹽(4-Aminophenylmercuric acetate)在反應液[50 mmol/L Tris-HCl(pH 7.5)、150 mmol/L NaCl、10 mmol/L CaCl2 、0.05% Brij L23]中混溶，於37℃使其反應60分鐘。以最終濃度成為0.7或7 ng/mL之方式，將藉由反應而活化之人類MMP2注入96孔微量盤中。進一步添加稀釋成各種濃度之本發明之各化合物，於室溫靜置15分鐘。接著，以最終濃度成為5或16 μmol/L之方式添加MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH2 ，開始酵素反應。於室溫使其反應2小時後，以微量盤讀取器測定螢光強度(Ex 320 nm/Em 400 nm)。使用測定之螢光值依循下述式算出酵素阻礙率(%)，算出各發明化合物之50%阻礙濃度(IC50 值)。 酵素阻礙率(%)=[1-(A-B)/(C-B)]*100 A：化合物添加時之螢光值 B：化合物及酵素無添加時之螢光值 C：化合物無添加時之螢光值 試驗例1-2：本發明之各化合物之對人類MMP2的阻礙作用評估試驗(方法2) 藉由使用MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH2 作為基質之酵素測定來測定各化合物之人類MMP2阻礙作用。使12.5 μg/mL之人類重組MMP2酵素與1 mmol/L 4-胺基苯基汞乙酸鹽在反應液[50 mmol/L Tris-HCl(pH 7.5)、150 mmol/L NaCl、10 mmol/L CaCl2 、0.05% Brij L23]中混溶，於37℃使其反應60分鐘。以最終濃度成為7或2.8 ng/mL之方式，將藉由反應而活化之人類MMP2注入384孔微量盤中。進一步添加稀釋成各種濃度之本發明之各化合物，於室溫靜置10分鐘。接著，以最終濃度成為16或5 μmol/L之方式添加MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH2 ，開始酵素反應。於室溫使其反應1~2小時反應後，以微量盤讀取器測定螢光強度(Ex 320 nm/Em 405 nm)。使用測定之螢光值依循下述式算出酵素阻礙率(%)，算出各發明化合物之50%阻礙濃度(IC50 值)。 酵素阻礙率(%)=[1-(A-B)/(C-B)]*100 A：化合物添加時之螢光值 B：化合物及酵素無添加時之螢光值 C：化合物無添加時之螢光值 將本發明化合物之對人類MMP2酵素活性的阻礙作用的結果表示於下表。
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又，本發明化合物之對各MMP的阻礙作用，可藉由試驗例2~9記載之方法來測定。 試驗例2：本發明之各化合物之對人類MMP1的阻礙作用評估試驗 藉由使用MOCAc-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH2 作為基質之酵素測定來測定各化合物之人類MMP1阻礙作用。使50 μg/mL之人類重組MMP1酵素與1 mmol/L 4-胺基苯基汞乙酸鹽在反應液[50 mmol/L Tris-HCl(pH 7.5)、150 mmol/L NaCl、10 mmol/L CaCl2 、0.05% Brij L23]中混溶，於37℃使其反應120分鐘。以最終濃度成為8 ng/mL之方式，將藉由反應而活化之人類MMP1注入96孔微量盤中。進一步添加稀釋成各種濃度之本發明之各化合物，於室溫靜置15分鐘。接著，以最終濃度成為11 μmol/L之方式添加MOCAc-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr (Dnp)-Ala-Arg-NH2 ，開始酵素反應。於室溫使其反應1小時後，以微量盤讀取器測定螢光強度(Ex 320 nm/Em 400 nm)。使用測定之螢光值依循下述式算出酵素阻礙率(%)，算出各發明化合物之50%阻礙濃度(IC50 值)。 酵素阻礙率(%)=[1-(A-B)/(C-B)]*100 A：化合物添加時之螢光值 B：化合物及酵素無添加時之螢光值 C：化合物無添加時之螢光值 試驗例3：本發明之各化合物之對人類MMP3的阻礙作用評估試驗 藉由使用MOCAc-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH2 作為基質之酵素測定來測定各化合物之人類MMP3阻礙作用。使3 μg/mL之人類重組MMP3酵素與5 μg/mL Chymotrypsin在反應液[50 mmol/L Tris-HCl(pH 7.5)、150 mmol/L NaCl、10 mmol/L CaCl2 、0.05% Brij L23]中混溶。於37℃使其反應30分鐘後，以成為2 mmol/L之方式添加PMSF使反應停止。以最終濃度成為52 ng/mL之方式，將藉由反應而活化之人類MMP3注入96孔微量盤中。進一步添加稀釋成各種濃度之本發明之各化合物，於室溫靜置15分鐘。接著，以最終濃度成為26 μmol/L之方式添加MOCAc-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH2 ，開始酵素反應。於室溫使其反應1小時後，以微量盤讀取器測定螢光強度(Ex 320 nm/Em 400 nm)。使用測定之螢光值依循下述式算出酵素阻礙率(%)，算出各發明化合物之50%阻礙濃度(IC50 值)。 酵素阻礙率(%)=[1-(A-B)/(C-B)]*100 A：化合物添加時之螢光值 B：化合物及酵素無添加時之螢光值 C：化合物無添加時之螢光值 試驗例4：本發明之各化合物之對人類MMP7的阻礙作用評估試驗 藉由使用MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH2 作為基質之酵素測定來測定各化合物之人類MMP7阻礙作用。使50 μg/mL之人類重組MMP7酵素與1 mmol/L 4-胺基苯基汞乙酸鹽在反應液[50 mmol/L Tris-HCl(pH 7.5)、150 mmol/L NaCl、10 mmol/L CaCl2 、0.05% Brij L23]中混溶，於37℃使其反應60分鐘。以最終濃度成為18 ng/mL之方式，將藉由反應而活化之人類MMP7注入96孔微量盤中。進一步添加稀釋成各種濃度之本發明之各化合物，於室溫靜置15分鐘。接著，以最終濃度成為22 μmol/L之方式添加MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH2 ，開始酵素反應。於室溫使其反應1小時後，以微量盤讀取器測定螢光強度(Ex 320 nm/Em 400 nm)。使用測定之螢光值依循下述式算出酵素阻礙率(%)，算出各發明化合物之50%阻礙濃度(IC50 值)。 酵素阻礙率(%)=[1-(A-B)/(C-B)]*100 A：化合物添加時之螢光值 B：化合物及酵素無添加時之螢光值 C：化合物無添加時之螢光值 試驗例5：本發明之各化合物之對人類MMP8的阻礙作用評估試驗 藉由使用MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH2 作為基質之酵素測定來測定各化合物之人類MMP8阻礙作用。使100 μg/mL之人類重組MMP8酵素與1 mmol/L 4-胺基苯基汞乙酸鹽在反應液[50 mmol/L Tris-HCl(pH 7.5)、150 mmol/L NaCl、10 mmol/L CaCl2 、0.05% Brij L23]中混溶，於37℃使其反應60分鐘。以最終濃度成為149 ng/mL之方式，將藉由反應而活化之人類MMP8注入96孔微量盤中。進一步添加稀釋成各種濃度之本發明之各化合物，於室溫靜置15分鐘。接著，以最終濃度成為25 μmol/L之方式添加MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH2 ，開始酵素反應。於室溫使其反應1小時後，以微量盤讀取器測定螢光強度(Ex 320 nm/Em 400 nm)。使用測定之螢光值依循下述式算出酵素阻礙率(%)，算出各發明化合物之50%阻礙濃度(IC50 值)。 酵素阻礙率(%)=[1-(A-B)/(C-B)]*100 A：化合物添加時之螢光值 B：化合物及酵素無添加時之螢光值 C：化合物無添加時之螢光值 試驗例6：本發明之各化合物之對人類MMP9的阻礙作用評估試驗 藉由使用MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH2 作為基質之酵素測定來測定各化合物之人類MMP9阻礙作用。使50 μg/mL之人類重組MMP9酵素與1 mmol/L 4-胺基苯基汞乙酸鹽在反應液[50 mmol/L Tris-HCl(pH 7.5)、150 mmol/L NaCl、10 mmol/L CaCl2 、0.05% Brij L23]中混溶，於37℃使其反應24小時。以最終濃度成為58 ng/mL之方式，將藉由反應而活化之人類MMP9注入96孔微量盤中。進一步添加稀釋成各種濃度之本發明之各化合物，於室溫靜置15分鐘。接著，以最終濃度成為3 μmol/L之方式添加MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH2 ，開始酵素反應。於室溫使其反應1小時後，以微量盤讀取器測定螢光強度(Ex 320 nm/Em 400 nm)。使用測定之螢光值依循下述式算出酵素阻礙率(%)，算出各發明化合物之50%阻礙濃度(IC50 值)。 酵素阻礙率(%)=[1-(A-B)/(C-B)]*100 A：化合物添加時之螢光值 B：化合物及酵素無添加時之螢光值 C：化合物無添加時之螢光值 試驗例7：本發明之各化合物之對人類MMP12的阻礙作用評估試驗 藉由使用MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH2 作為基質之酵素測定來測定各化合物之人類MMP12阻礙作用。使50 μg/mL之人類重組MMP12酵素與1 mmol/L 4-胺基苯基汞乙酸鹽在反應液[50 mmol/L Tris-HCl(pH 7.5)、150 mmol/L NaCl、10 mmol/L CaCl2 、0.05% Brij L23]中混溶，於37℃使其反應4或24小時。以最終濃度成為17或5.2 ng/mL之方式，將藉由反應而活化之人類MMP12注入96孔微量盤中。進一步添加稀釋成各種濃度之本發明之各化合物，於室溫靜置15分鐘。接著，以最終濃度成為5或14 μmol/L之方式添加MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH2 ，開始酵素反應。於室溫使其反應1小時後，以微量盤讀取器測定螢光強度(Ex 320 nm/Em 400 nm)。使用測定之螢光值依循下述式算出酵素阻礙率(%)，算出各發明化合物之50%阻礙濃度(IC50 值)。 酵素阻礙率(%)=[1-(A-B)/(C-B)]*100 A：化合物添加時之螢光值 B：化合物及酵素無添加時之螢光值 C：化合物無添加時之螢光值 將各發明化合物之對人類MMP12酵素活性的阻礙作用的結果表示於下表。
Figure 02_image707
試驗例8：本發明之各化合物之對人類MMP13的阻礙作用評估試驗 藉由使用MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH2 作為基質之酵素測定來測定各化合物之人類MMP13阻礙作用。使50 μg/mL之人類重組MMP13酵素與1 mmol/L 4-胺基苯基汞乙酸鹽在反應液[50 mmol/L Tris-HCl(pH 7.5)、150 mmol/L NaCl、10 mmol/L CaCl2 、0.05% Brij L23]中混溶，於37℃使其反應2小時。以最終濃度成為5 ng/mL之方式，將藉由反應而活化之人類MMP13注入96孔微量盤中。進一步添加稀釋成各種濃度之本發明之各化合物，於室溫靜置15分鐘。接著，以最終濃度成為6 μmol/L之方式添加MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH2 ，開始酵素反應。於室溫使其反應1小時後，以微量盤讀取器測定螢光強度(Ex 320 nm/Em 400 nm)。使用測定之螢光值依循下述式算出酵素阻礙率(%)，算出各發明化合物之50%阻礙濃度(IC50 值)。 酵素阻礙率(%)=[1-(A-B)/(C-B)]*100 A：化合物添加時之螢光值 B：化合物及酵素無添加時之螢光值 C：化合物無添加時之螢光值 將各發明化合物之對人類MMP13酵素活性的阻礙作用的結果表示於下表。
Figure 02_image709
試驗例9：本發明之各化合物之對人類MMP14的阻礙作用評估試驗 藉由使用MOCAc-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr(Dnp)-Ala-Arg-NH2 作為基質之酵素測定來測定各化合物之人類MMP14阻礙作用。使100 μg/mL之人類重組MMP14酵素與5 μg/mL trypsin在反應液[50 mmol/L Tris-HCl(pH 7.5)、200 mmol/L NaCl、5 mmol/L CaCl2 、20μmol/L ZnSO4 、0.05% Brij L23]中混溶。於室溫使其反應25分鐘後，以成為25 μg/mL之方式添加胰蛋白酶抑制劑使反應停止。以最終濃度成為6 ng/mL之方式，將藉由反應而活化之人類MMP14注入96孔微量盤中。進一步添加稀釋成各種濃度之本發明之各化合物，於室溫靜置15分鐘。接著，以最終濃度成為5 μmol/L之方式添加MOCAc-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-A2pr (Dnp)-Ala-Arg-NH2 ，開始酵素反應。於室溫使其反應1小時後，以微量盤讀取器測定螢光強度(Ex 320 nm/Em 400 nm)。使用測定之螢光值依循下述式算出酵素阻礙率(%)，算出各發明化合物之50%阻礙濃度(IC50 值)。 酵素阻礙率(%)=[1-(A-B)/(C-B)]*100 A：化合物添加時之螢光值 B：化合物及酵素無添加時之螢光值 C：化合物無添加時之螢光值 [產業上之可利用性] 本發明之化合物具有阻礙MMP2之優異的作用，依據本發明可提供對於癌症及器官纖維化，以及癌症及器官纖維化相關症狀之預防或治療有效的醫藥品，期待減輕病患之負擔，有助於醫藥品產業的發達。
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Figure 12_A0101_SEQ_0002
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Figure 12_A0101_SEQ_0052
Figure 12_A0101_SEQ_0053

Claims (13)

  1. 一種下述式[I’]所示之經取代之多肽或其製藥學上容許之鹽，
    Figure 03_image001
    (上述式[I’]中， AA1 表示 Asp、 β-Asp、β-(d)-Asp、γ-Glu或γ-(d)-Glu， AA2 表示選自由 Ala、 下述式[IV-7]、[IV-8]、[IV-9]、[IV-11]、[IV-12]、[IV-13]
    Figure 03_image003
    所示之基、 下述式[IV-27]
    Figure 03_image005
    所示之基、 Pro、下述式[II-1]及[II-2]
    Figure 03_image007
    所示之基所成群組中之一個基， 此處，RAA2 表示羥基或胺基， 又，AA1 及AA2 亦可一起成為下述式[IV-32]
    Figure 03_image009
    所示之結構， AA3 表示選自由 Val、Leu、Ile、下述式[IV-2]
    Figure 03_image011
    所示之基、 Phe、Trp、 Tyr、Lys、下述式[IV-3]、[IV-4]、[IV-5]
    Figure 03_image013
    所示之基，及 下述式[IV-9]
    Figure 03_image015
    所示之基所成群組中之一個基， AA4 表示選自由 單鍵、
    Figure 03_image017
    下述式[IV-7]、[IV-9]、[IV-13]
    Figure 03_image019
    所示之基、 Lys及(N-Me)Lys所成群組中之一個基， 此處，AA4 表示Lys之情形中， 該Lys之側鏈的胺基可被末端被羧基取代之C2-16 烷基羰基所取代， AA5 表示選自由 單鍵、 Ala、下述式[IV-1]
    Figure 03_image021
    所示之基、 下述式[IV-27]、[IV-28]、[IV-29]
    Figure 03_image023
    所示之基、 Pro、(d)-Pro、β-homoPro、homoPro、下述式[II-1’]
    Figure 03_image025
    所示之基、 Phe、His、 Thr、 Arg、(d)-Arg、 下述式[IV-7]、[IV-9]、[IV-13]
    Figure 03_image027
    所示之基、 Lys、(d)-Lys、 β-Ala、(N-Me)-β-Ala、GABA、Ape、Acp、 下述式[III-6]~[III-13]
    Figure 03_image029
    所示之基、 下述式[IV-25]及[IV-26]
    Figure 03_image031
    所示之基所成群組中之一個基， W1 表示-L1 -或-L1 ’-L1 ”-， L1 表示單鍵， L1 ’表示選自由 單鍵、 β-Ala、GABA、(N-Me)GABA、Ape、Acp、 下述式[III-6]~[III-13]
    Figure 03_image033
    所示之基、 下述式[IV-23]及[IV-24]
    Figure 03_image035
    所示之基所成群組中之一個基， L1 ”表示選自由 單鍵、
    Figure 03_image037
    下述式[IV-27]
    Figure 03_image039
    所示之基、
    Figure 03_image041
    下述式[IV-7]、[IV-9]、[IV-10]、[IV-13]
    Figure 03_image043
    所示之基、 Lys、(N-Me)Lys、(d)-Lys、下述式[IV-14]
    Figure 03_image045
    所示之基、 β-Ala、 β-Asp、β-(d)-Asp、 下述式[III-6]及[III-7]
    Figure 03_image047
    所示之基所成群組中之一個基， 此處，L1 ”表示Lys或(d)-Lys之情形中， 該Lys及(d)-Lys之側鏈的胺基可被下述式[VII-1]所示之基所取代，
    Figure 03_image049
    前述式[VII-1]中， FAN 表示末端被羧基取代之C2-16 烷基羰基， AAN5 表示 單鍵、 Arg、(d)-Arg、 Lys、(d)-Lys、 γ-Glu，或 下述式[IV-24]
    Figure 03_image051
    所示之基， AAN4 表示 單鍵、 Arg、(d)-Arg、 Lys、(d)-Lys，或 下述式[IV-24]
    Figure 03_image053
    所示之基， AAN3 表示 單鍵、 Arg、(d)-Arg、 Lys、(d)-Lys、 γ-Glu，或 下述式[IV-24]
    Figure 03_image055
    所示之基， AAN2 表示 單鍵，或 (d)-Lys， AAN1 表示 單鍵，或 (d)-Lys， 又，L1 ”表示Glu之情形中，且，AA3 表示Lys之情形中， 前述式[I’]所示之化合物，如下述式[I’-α]所示，該2個胺基酸之側鏈的官能基與分別鍵結之L3 可一起形成環狀結構， 此時，該L3 表示Gly、β-Ala或GABA，
    Figure 03_image057
    LN1 表示式-C(=O)-或式-S(=O)2 -， LN2 表示 單鍵、 C1-3 烷烴二基、 C2-3 烯烴二基、 乙炔二基、 式-O-、 式-C(=O)-、式-C(=O)-NH-，或 三唑二基， L2 表示單鍵， 環A表示芳香環或雜芳香環， RA1 、RA2 獨立表示 氫原子、 鹵素原子、 C1-6 烷基，或 C1-6 烷氧基， 環B表示 芳基或雜芳基， RB1 、RB2 、RB3 獨立表示 氫原子、 胺甲醯基、 氰基、 鹵素原子、 C1-6 烷基(該C1-6 烷基可被1個羥基取代)、鹵C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基(該C1-6 烷氧基可被1個羥基取代)、鹵C1-6 烷氧基、 C1-6 烷基羰基、 C1-6 烷基羰基胺基、 單C1-6 烷胺基羰基、二C1-6 烷胺基羰基 (該單C1-6 烷胺基羰基及二C1-6 烷胺基羰基中之烷基可被選自由羥基、羧基、胺甲醯基及胺基所成群組中之1個基取代)、 C1-6 烷基磺醯基，或 芳基， WC 為單鍵或由1~3個胺基酸而成之鏈接序列， 此處，形成該鏈接序列之1~3個胺基酸，係分別相同或相異地選自由 Gly、 Pro、 Arg、(d)-Arg、 Lys、(d)-Lys、 β-Ala、GABA，及Ape 所成群組中， 此處，WC 所示之基包含Lys或(d)-Lys時， 該Lys及(d)-Lys之側鏈的胺基，亦可被末端被羧基取代之C2-16 烷基羰基、Lys(該Lys之側鏈的胺基，可被末端被羧基取代之C2-16 烷基羰基所取代)，或 (d)-Lys(該(d)-Lys之側鏈的胺基，可被末端被羧基取代之C2-16 烷基羰基所取代) 所取代， RC 為式-OH、式-NH2 、 C1-6 烷胺基(該C1-6 烷胺基之C1-6 烷基，可被選自由羥基、胺基、C1-6 烷氧基，及包含1個氮原子進而可包含1個雜原子之4至7員的飽和雜環所成群組中之1個基所取代)，或 包含1個氮原子進而可包含1個雜原子之4至7員的飽和雜環(該包含1個氮原子進而可包含1個雜原子之4至7員的飽和雜環可被選自由羥基、胺基及C1-6 烷基(該C1-6 烷基可被1個胺甲醯基取代)所成群組中之1個基所取代， 然後，該包含1個氮原子進而可包含1個雜原子之4至7員的飽和雜環中的2個碳原子，亦可經C1-4 烷烴二基交聯))。
  2. 如請求項1之經取代之多肽或其製藥學上容許之鹽，其中WC 為 單鍵、
    Figure 03_image059
    此處，WC 所示之基包含Lys時， 該Lys之側鏈的胺基，可被末端被羧基取代之C2-16 烷基羰基或 (d)-Lys(該(d)-Lys之側鏈的胺基，可被末端被羧基取代之C2-16 烷基羰基所取代) 所取代。
  3. 如請求項1或2之經取代之多肽或其製藥學上容許之鹽，其中環A為苯環、噻吩環或吡啶環， RA1 、RA2 獨立為 氫原子，或 鹵素原子， 環B為 苯基、
    Figure 109138820-A0304-12-01
    唑基、噻二唑基、吡啶基或苯并呋喃基， RB1 、RB2 、RB3 獨立為 氫原子、 胺甲醯基、 氰基、 鹵素原子、 C1-6 烷基(該C1-6 烷基可被1個羥基取代)、鹵C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基(該C1-6 烷氧基可被1個羥基取代)、鹵C1-6 烷氧基、 C1-6 烷基羰基、 單C1-6 烷胺基羰基、二C1-6 烷胺基羰基 (該單C1-6 烷胺基羰基及二C1-6 烷胺基羰基中之烷基可被選自由羥基、羧基、胺甲醯基及胺基所成群組中之1個基取代)，或 C1-6 烷基磺醯基， RC 為式-OH、式-NH2 、 C1-6 烷胺基(該C1-6 烷胺基之C1-6 烷基，可被選自由羥基、胺基、C1-6 烷氧基，及嗎啉基所成群組中之1個基所取代)、 四氫氮唉基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基，或哌
    Figure 109138820-A0304-12-02
    基(該四氫氮唉基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基，及哌
    Figure 109138820-A0304-12-02
    基，可被選自由羥基、胺基及C1-6 烷基(該C1-6 烷基可被1個胺甲醯基取代)所成群組中之1個基所取代， 然後，該四氫氮唉基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基及哌
    Figure 109138820-A0304-12-02
    基中的2個碳原子，亦可經C1-4 烷烴二基交聯)。
  4. 如請求項1~3中任一項之經取代之多肽或其製藥學上容許之鹽，其中前述式[I’]所示之經取代之多肽中， 環A為苯環， 環B為苯基， L1 ”為選自由 單鍵、
    Figure 03_image061
    下述式[IV-27]
    Figure 03_image063
    所示之基、
    Figure 03_image065
    下述式[IV-7]、[IV-9]、[IV-10]、[IV-13]
    Figure 03_image067
    所示之基、 Lys、(N-Me)Lys、(d)-Lys、下述式[IV-14]
    Figure 03_image069
    所示之基、 β-Ala、 β-Asp、β-(d)-Asp、 下述式[III-6]及[III-7]
    Figure 03_image071
    所示之基所成群組中之一個基， WC 為 單鍵、
    Figure 03_image073
  5. 如請求項1~4中任一項之經取代之多肽或其製藥學上容許之鹽，其中前述式[I’]所示之經取代之多肽中， AA2 為選自由下述式[II-1]
    Figure 03_image075
    所示之基、 下述式[IV-7]、[IV-8]、[IV-9]、[IV-11]，及[IV-12]
    Figure 03_image077
    所示之基所成群組中之一個基， 此處，RAA2 為胺基， AA3 為Val、Leu、Ile、Phe或Trp， AA4 為(N-Me)Val、(N-Me)Leu、(N-Me)Ile、(N-Me)Asp或(N-Me)Glu， AA5 為β-Ala、GABA、Ape、Acp、Pro、(d)-Pro或β-homoPro， WC 為單鍵、Arg、(d)-Arg、Lys或(d)-Lys， RC 為式-OH或式-NH2 。
  6. 如請求項1~5中任一項之經取代之多肽或其製藥學上容許之鹽，其中前述式[I’]所示之經取代之多肽中， W1 為-L1 ’-L1 ”-， L2 為單鍵， AA1 為Asp， L1 ’為選自由β-Ala、GABA、Ape、Acp、下述式[IV-23]及[IV-24]
    Figure 03_image079
    所示之基所成群組中之一個基， L1 ”為單鍵、Asn、(d)-Ser、(d)-Thr或Glu， LN1 為式-C(=O)-或式-S(=O)2 -， LN2 為式-O-或式-C(=O)-NH-， RA1 、RA2 分別為氫原子， RB1 、RB2 、RB3 獨立為氫原子、胺甲醯基、鹵素原子、C1-6 烷氧基，或鹵C1-6 烷氧基。
  7. 如請求項1~5中任一項之經取代之多肽或其製藥學上容許之鹽，其中前述式[I’]所示之經取代之多肽中， W1 為-L1 -，此處，L1 為單鍵， L2 為單鍵， AA1 為β-Asp、β-(d)-Asp、γ-Glu或γ-(d)-Glu， AA2 為選自由下述式[II-1]
    Figure 03_image081
    所示之基、 下述式[IV-7]、[IV-8]、[IV-9]、[IV-11]，及[IV-12]
    Figure 03_image083
    所示之基所成群組中之一個基， 此處，RAA2 為胺基， AA3 為Val、Leu、Ile、Phe或Trp， AA4 為(N-Me)Val、(N-Me)Leu、(N-Me)Ile、(N-Me)Asp或(N-Me)Glu， AA5 為β-Ala、GABA、Ape、Acp或β-homoPro， LN1 為式-C(=O)-或式-S(=O)2 -， LN2 為單鍵、式-O-或式-C(=O)-NH-， RA1 、RA2 分別為氫原子， RB1 、RB2 、RB3 獨立為氫原子、胺甲醯基、鹵素原子、C1-6 烷氧基，或鹵C1-6 烷氧基。
  8. 如請求項1~4中任一項之經取代之多肽或其製藥學上容許之鹽，其中前述式[I’]所示之經取代之多肽為 下述式[I]
    Figure 03_image085
    所示之經取代之多肽， 上述式[I]中， AA1 為β-Asp、γ-Glu或γ-(d)-Glu， AA2 為下述式[II-1]或式[II-2]
    Figure 03_image087
    所示之基， 此處，RAA2 為羥基或胺基， AA3 為Val、Leu、Ile、Phe或Trp， AA4 為單鍵、Pro、(N-Me)Ala、(N-Me)Val、(N-Me) Leu、(N-Me)Ile、(N-Me)Phe、(N-Me)Tyr、(N-Me)Ser、(N-Me)Asp或(N-Me)Glu， AA5 為單鍵、Pro、(d)-Pro、β-homoPro、Arg、(d)-Arg、Lys、(d)-Lys、β-Ala、GABA、Ape或Acp， L1 為單鍵， L2 為單鍵， LN1 為式-C(=O)-或式-S(=O)2 -， LN2 為單鍵、C1-3 烷烴二基、式-O-，或式-C(=O)-NH-， RA 為氫原子、鹵素原子、C1-6 烷基，或C1-6 烷氧基， RB 為氫原子、胺甲醯基、鹵素原子、C1-6 烷基，或C1-6 烷氧基， LC 為單鍵、Pro、Arg、(d)-Arg、Lys、(d)-Lys或(d)-Lys-(d)-Lys， RC 為式-OH或式-NH2 。
  9. 如請求項1~5中任一項之經取代之多肽或其製藥學上容許之鹽，其中前述式[I’]所示之經取代之多肽中， AA1 為Asp、β-(d)-Asp或γ-(d)-Glu， AA2 為選自由下述式[II-1]
    Figure 03_image089
    所示之基、 下述式[IV-7]及[IV-9]
    Figure 03_image091
    所示之基所成群組中之一個基， 此處，RAA2 為胺基， AA3 為Val、Leu或Ile， AA4 為(N-Me)Ile或(N-Me)Glu， AA5 為Ape或β-homoPro， W1 為-L1 -或-L1 ’-L1 ”-， 此處， L1 為單鍵， L1 ’為GABA或Ape， L1 ”為Asn、(d)-Ser、(d)-Thr或Glu， LN1 為式-C(=O)-或式-S(=O)2 -， LN2 為式-O-或式-C(=O)-NH-， RA1 、RA2 分別為氫原子， RB1 、RB2 、RB3 獨立為氫原子、胺甲醯基、鹵素原子、C1-6 烷氧基，或鹵C1-6 烷氧基， WC 為單鍵或(d)-Lys， RC 為式-NH2 。
  10. 一種經取代之多肽或其製藥學上容許之鹽，其係選自如請求項1~5中任一項之下述所示之化合物：
    Figure 03_image093
    Figure 03_image095
    Figure 03_image097
  11. 一種醫藥，其含有如請求項1~10中任一項之經取代之多肽或其製藥學上容許之鹽作為有效成分。
  12. 一種MMP2阻礙劑，其含有如請求項1~10中任一項之經取代之多肽或其製藥學上容許之鹽作為有效成分。
  13. 一種癌症或器官纖維化或癌症或器官纖維化相關症狀之預防藥或治療藥，其含有如請求項1~10中任一項之經取代之多肽或其製藥學上容許之鹽作為有效成分。
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