TW202131926A

TW202131926A - 包含alk2抑制劑及jak2抑制劑的組合療法

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Publication number: TW202131926A
Application number: TW109140802A
Authority: TW
Inventors: 陳耀宇; 馬修Ｃ史丹柏斯; 瀛楠潘; 邁可普希
Original assignee: 美商英塞特公司
Priority date: 2019-11-22
Filing date: 2020-11-20
Publication date: 2021-09-01
Also published as: CA3160312A1; JP2023502742A; ECSP22044525A; KR20220107213A; CN115038443A; PH12022551052A1; JP7717065B2; US20210154195A1; PE20230251A1; MX2022006176A; IL293085A; EP4061367A1; AU2020388638A1; CL2022001325A1; WO2021102258A1; CR20220280A; US11738026B2; US20240041887A1; BR112022009710A2

Abstract

本文提供化合物、包含該等化合物之醫藥組合物，及使用該等化合物治療與JAK2及/或ALK2相關之疾病或病症之方法。

Description

包含ALK2抑制劑及JAK2抑制劑的組合療法

骨髓增生性腫瘤(MPN)係導致骨髓中之血球(血小板、白血球及紅血球)過度產生之一組疾病。MPN包括真性紅血球增多症(PV)、原發性(primary, essential)血小板過多症(ET)、原發性或特發性骨髓纖維化、慢性骨髓性(骨髓細胞性)白血病(CML)、慢性嗜中性球白血病(CNL)、少年性骨髓單核球白血病(JML)及慢性嗜酸性球白血病(CEL)/嗜伊紅性白血球增多症候群(HES)。該等病症由於其具有以下特徵中之一些或全部而歸為一類：多潛能造血前驅細胞之參與、經轉變純系之優勢度超過非轉變造血前驅細胞、在缺乏明顯刺激之情形下一或多種造血譜系之過度產生、活體外生長因子非依賴性菌落形成、骨髓內細胞過多、巨核細胞增生及發育不良、主要涉及染色體1、8、9、13及20之異常、血栓及出血性糖尿病、旺盛的骨髓外造血及自發轉變為急性白血病或發生骨髓纖維化，但其比率與CML中之比率相比較低。MPN之發生率變化較大，在對於CML每年約3例/100,000名年齡超過60歲之個體至對於JML每年0.13例/100,000名自出生至14歲之兒童之範圍內(Vardiman JW等人，Blood 100 (7): 2292-302, 2002)。

業內仍需要用於MPN以及其他癌症及相關適應症之新療法。

本文提供包含ALK2抑制劑及JAK2抑制劑之組合療法。組合療法可用於治療各種癌症(包括MPN)及相關適應症(例如貧血)。組合療法亦可用於治療任何數量之JAK2相關及/或ALK2相關疾病。

在一態樣中，本文提供醫藥組合，其包含JAK2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、及ALK2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽。

在另一態樣中，本文提供醫藥組合，其包含 (i) 具有式I之JAK2抑制劑：

(I ) 或其醫藥上可接受之鹽；及 (ii) 具有式II之ALK2抑制劑：

(II ) 或其醫藥上可接受之鹽。

在再另一態樣中，本文提供醫藥組合物，其包含ALK2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、JAK2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。

在仍另一態樣中，本文提供醫藥組合物，其包含ALK2抑制劑、醫藥上可接受之載劑及具有式I之JAK2抑制劑：

(I ) 或其醫藥上可接受之鹽。

在醫藥組合物之實施例中，ALK2抑制劑係式II化合物：

(II ) 或其醫藥上可接受之鹽。

在再另一態樣中，本文提供治療有需要之個體中之癌症的方法，其包含向該個體投與ALK2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、及JAK2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽。

在仍另一態樣中，本文提供治療有需要之個體中之癌症的方法，其包含向該個體投與ALK2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、及具有式I之JAK2抑制劑：

(I ) 或其醫藥上可接受之鹽。

在方法之實施例中，ALK2抑制劑係式II化合物：

(II ) 或其醫藥上可接受之鹽。

在一態樣中，本文提供治療有需要之個體中之癌症的方法，其包含向該個體投與ALK2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽。

在治療癌症之方法之實施例中，ALK2抑制劑係式II化合物：

(II ) 或其醫藥上可接受之鹽。

在治療癌症之方法之另一實施例中，ALK2抑制劑係作為單一療法投與。在再另一實施例中，ALK2抑制劑係在不存在任何其他活性醫藥成分之情形下投與。在仍另一實施例中，ALK2抑制劑係在不存在JAK2抑制劑之情形下投與。

相關申請案此申請案主張於2019年11月22日提出申請之美國臨時申請案第62/939,241號、2020年2月24日提出申請之美國臨時申請案第62/980,562號、2020年6月5日提出申請之美國臨時申請案第63/035,194號及2020年7月27日提出申請之美國臨時申請案第63/056,768號之優先權。該等之整體內容均整體併入本文中。

投與ALK2抑制劑於JAK2激酶抑制劑之組合令人驚訝地在個體中提供用於治療癌症(例如骨髓增生性腫瘤(MPN))之協同效應。此一方法(兩種類型藥劑之組合或共投與)可用於治療患有癌症之個體，該等個體例如對當前可用療法無反應或具有抗性。

如本文所述，低劑量之ALK2抑制劑及JAK2抑制劑可有效用於治療癌症，由此提供至少一個投與藥劑組合存在協同作用之基礎，此可允許降低每一藥劑之劑量(相對於目前批准的、臨床醫師使用之推薦劑量)以獲得有效治療。此提供潛在地優於其他抗癌劑之顯著耐受性及效能優點。

本文亦闡述在例如缺少JAK2抑制劑之情形下使用ALK2抑制劑作為單一療法治療癌症之方法。

下文闡述本文所用之某些術語。使用標準命名法闡述本發明化合物。除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語具有與熟習本發明所屬領域之技術者通常所理解相同之意義。

定義下文列舉本文所用各種術語之定義。除非在特定情況中另有限制，否則當在整個本說明書及申請專利範圍中個別地或作為較大基團之一部分使用該等術語時，該等定義適用於該等術語。

除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語通常具有與熟習此項技術者通常所理解相同之意義。通常，本文所使用之命名法及細胞培養、分子遺傳、有機化學及肽化學中之試驗程序係此項技術中熟知且通常使用者。

如本文所用，冠詞「一(a, an)」係指一個或一個以上(即，指至少一個)該冠詞之文法受詞。舉例而言，「要素」係指一個要素或一個以上要素。另外，術語「包括(including)」以及其他形式(例如，「包括(include, includes, included)」)之使用並非限制。

如本文所用，「醫藥組合」或「組合」係指有或沒有組合使用說明之單獨化合物之調配物或組合產物。因此，組合化合物可係完全分開之醫藥劑型或彼此獨立出售之醫藥組合物，且其中僅在包裝設備(例如，傳單或諸如此類)或在例如提供給醫師及醫務人員之其他資訊(例如口頭溝通、書面溝通或諸如此類)中提供其組合使用之說明，以供同時或依序使用以共同起作用。

如本文所用，術語「單一療法」意指治療使用單一活性醫藥成分以治療疾病或病況。單一療法仍可包括利用醫藥上可接受之載劑或賦形劑治療。在本文所提供方法之實施例中，單一活性醫藥成分係式II化合物。在另一實施例中，式II化合物係作為單一療法投與，而不與傑納斯激酶抑制劑(Janus kinase inhibitor)聯合。

如本文所用，術語「治療(treating, treatment)」係指以下各項中之一或多者：(1) 預防疾病；例如，在可能易患疾病、病況或病症但尚未經歷或展現該疾病之病理學或症狀學之個體中預防該等疾病、病況或病症；(2) 抑制疾病；例如，在正經歷或展現疾病、病況或病症之病理學或症狀學之個體中抑制該等疾病、病況或病症(即，阻止病理學及/或症狀學之進一步發展)；及(3) 改善疾病；例如，在正經歷或展現疾病、病況或病症之病理學或症狀學之個體中改善該等疾病、病況或病症(即，逆轉病理學及/或症狀學)，例如降低疾病之嚴重程度。在一些實施例中，術語「治療(treating, treatment)」係指抑制或改善疾病。

如本文所用，術語「預防(prevent, prevention)」在尚未發生病症或疾病之情形中意指無病症或疾病發生，或在病症或疾病已發生之情形中意指疾病或疾病無進一步發展。亦慮及預防與病症或疾病相關之一些或全部症狀之能力。

如本文所用，術語「患者」、「個體(individual)」或「個體(subject)」係指人類或非人類哺乳動物。非人類哺乳動物包括例如家畜及寵物，例如羊、牛、豬、犬、貓及海洋哺乳動物。較佳地，患者、個體(subject)或個體(individual)係人類。

如本文所用，術語「有效量」、「醫藥有效量」及「治療有效量」係指無毒但足夠量之藥劑以提供期望生物結果。彼結果可為降低及/或減輕疾病之體徵、症狀或病因或生物系統之任何其他期望變化。在任一個體情形中之適當治療量可由熟習此項技術者使用例行實驗確定。

如本文所用，術語「醫藥上可接受」係指不會消除化合物之生物活性或性質且相對無毒之材料，例如載劑或稀釋劑，即，材料可投與給個體而不會引起不期望之生物效應或以有害方式與其中所含組合物之任何組分相互作用。

如本文所用，「醫藥上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中母體化合物藉由將現有酸或鹼部分轉化成其鹽形式來修飾。醫藥上可接受之鹽之實例包括(但不限於)鹼性殘基(例如胺)之無機酸或有機酸鹽；酸性殘基(例如羧酸)之鹼性鹽或有機鹽；及諸如此類。本文所述之醫藥上可接受之鹽包括自(例如)無毒無機或有機酸形成之母體化合物之習用無毒鹽。本文所討論之醫藥上可接受之鹽可藉由習用化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物來合成。通常，該等鹽可藉由在水或有機溶劑、或二者之混合物中使該等化合物之游離酸或鹼形式與化學計量量之適當鹼或酸反應來製備；通常，使用非水性介質，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。片語「醫藥上可接受之鹽」並不限於單鹽或1:1鹽。舉例而言，「醫藥上可接受之鹽」亦包括雙鹽，例如雙-鹽酸鹽。適宜鹽之列表見於Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing公司，Easton, Pa., 1985，第1418頁及Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)中，該等中之每一者均以整體引用的方式併入本文中。

如本文所用，術語「組合物」或「醫藥組合物」係指至少一種化合物與醫藥上可接受載劑之混合物。醫藥組合物便於將組合物投與給患者或個體。業內存在多種投與化合物之技術，其包括(但不限於)靜脈內、經口、氣溶膠、非經腸、經眼、經肺及局部投與。

如本文所用，術語「醫藥上可接受之載劑」意指涉及攜帶或輸送可用於患者之化合物以使其可執行其預期功能之醫藥上可接受之材料、組合物或載劑，例如液體或固體填充劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、稀釋劑、賦形劑、增稠劑、溶劑或囊封材料。通常，該等構造自一個器官或身體之一部分攜帶或輸送至另一器官或身體之一部分。每一載劑在與調配物之其他成分(包括本文揭示之化合物)相容之意義上必須係「可接受的」，且對患者無害。可用作醫藥上可接受之載劑之材料之一些實例包括：糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，例如可可油及栓劑蠟；油，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，例如丙二醇；多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，例如氫氧化鎂及氫氧化鋁；表面活性劑；海藻酸；無熱源水；等滲鹽水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇；磷酸鹽緩衝溶液；及用於醫藥調配物中之其他無毒相容物質。

如本文所用，「醫藥上可接受之載劑」亦包括與本文揭示之化合物的活性相容且為患者生理上可接受之任何及所有塗層、抗細菌及抗真菌劑及吸收延遲劑及諸如此類。補充活性化合物亦可納入組合物中。「醫藥上可接受之載劑」可進一步包括本文所揭示化合物之醫藥上可接受之鹽。醫藥組合物中可包括之其他另外成分為業內已知且闡述於例如Remington’s Pharmaceutical Sciences (Genaro編輯, Mack Publishing Co., 1985, Easton, PA)中，其係以引用方式併入本文中。

如本文所用，術語「ALK2」或「ALK-2」係指活化素A受體I型 (ACVRI)，亦稱為ACVRLK2；SKR1；ACVR1A；活化素受體I型；活化素受體樣激酶2；絲胺酸/蘇胺酸-蛋白激酶受體R1；TGF-B超家族受體I型；ACTRI；TSRI；活化素A受體II型樣激酶2；活化素受體1型；羥基烷基-蛋白激酶；ACTR-I；TSR-I。因此，如本文所用，「ALK2抑制劑」係指調節ALK2之活性之化合物。

如本文所用，術語「JAK2」係指傑納斯激酶-2，其係細胞內非受體酪胺酸激酶之傑納斯家族成員(JAK1、JAK2、JAK3、TYK2)，其經由JAK-STAT路徑轉導細胞介素介導之信號。因此，如本文所用，「JAK2抑制劑」係指調節JAK2之活性之化合物。JAK2抑制劑包括特定調節JAK2之化合物以及調節JAK2及一或多種其他傑納斯激酶之化合物，例如JAK1/2抑制劑化合物。

如本文所用，術語「單一調配物」係指單一載劑或媒劑經調配以將有效量之兩種治療劑遞送給患者。單一媒劑經設計以連同任何醫藥上可接受之載劑或賦形劑一起遞送有效量之藥劑中之每一者。在一些實施例中，媒劑係錠劑、膠囊、丸劑或貼片。在其他實施例中，媒劑係溶液或懸浮液。

本文使用術語「單位劑量」以指將兩種藥劑一起以一種劑型同時投與給正欲治療之患者。在一些實施例中，單位劑量係單一調配物。在某些實施例中，單位劑量包括一或多種媒劑，使得每一媒劑包括有效量之至少一種藥劑連同醫藥上可接受之載劑及賦形劑。在一些實施例中，單位劑量係同時投與給患者之一或多個錠劑、膠囊、丸劑或貼片。

術語「組合療法」係指投與兩種或更多種治療化合物以治療本揭示內容中所述之治療性病況或病症。該投與涵蓋以實質上同時之方式共投與該等治療性化合物，例如於具有固定比率之活性成分之單一膠囊中或對於每一活性成分於多個或分開的容器(例如膠囊)中。此外，該投與亦涵蓋以依序方式在大約相同時間或在不同時間使用每一類型之治療性化合物。在任一情形下，治療方案將在治療本文所闡述之病況或病症中提供藥物組合之有益效應。

本文所述之藥劑組合可展現協同效應。如本文所用，術語「協同效應」係指兩種藥劑(例如ALK2抑制劑(例如，式II之ALK2抑制劑)及JAK2抑制劑(例如，式I之JAK2抑制劑))產生之效應(例如，減緩癌症或其症狀之症狀性進展)大於每一藥劑自身投與之效應的簡單加和之作用。可使用(例如)適宜方法計算協同效應，該等方法係(例如) Sigmoid-Emax方程式(Holford, N. H. G.及Scheiner, L. B., Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453 (1981))、Loewe相加性方程式(Loewe, S.及Muischnek, H., Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326 (1926))及中值效應方程式(Chou, T. C.及Talalay, P., Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984))。可將上文提及之各方程式應用於實驗數據以產生相應圖表來幫助評估藥物組合之效應。與以上提及之方程式相關之相應圖表分別係濃度-效應曲線、等效線圖曲線及組合指數曲線。

如本文所用，術語「協同作用」係指當活性成分(即，ALK2抑制劑及JAK2抑制劑)一起使用時所達成之效應大於化合物單獨使用所產生效應之總和。

在實施例中，本文提供組合療法，其包含有效量之JAK2抑制劑及ALK2抑制劑。藥劑之組合(即，ALK2抑制劑(例如，式II之ALK2抑制劑)及JAK2抑制劑(例如，式I之JAK2抑制劑))之「有效量」係足以提供由於利用該組合治療之病症之基線臨床可觀察到體徵及症狀之可觀察到改良之量。

「經口劑型」包括所規定或預期由於經口投與之單位劑型。

本文提供治療劑之組合及藥劑之組合之投與以治療癌症及相關適應症。如本文所用，術語「癌症」包括相關適應症，例如貧血。如本文所用，「藥劑之組合」及類似術語係指兩種類型藥劑之組合：ALK2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、及JAK2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽。亦提供個別藥劑之外消旋混合物之使用。藥理活性代謝物包括無活性、但在投與後在體內轉化成藥理活性形式者。

如本文所用，除非另外陳述，否則術語「烷基」其自身或作為另一取代基之一部分意指具有所指定碳原子數之直鏈或具支鏈烴(即，C₁ -C₆ -烷基意指具有1至6個碳原子之烷基)，且包括直鏈及具支鏈。在實施例中，本文提供C₁ -C₃ 、C₁ -C₄ 、C₁ -C₆ 烷基。實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、新戊基及己基。

如本文所用，術語「烯基」係指在某些實施例中含有2至4個、2至6個或2至8個碳原子且具有至少一個碳-碳雙鍵之衍生自烴部分之單價基團。烯基可為或可不為至另一基團之連接點。術語「烯基」包括(但不限於)乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基、庚烯基、辛烯基及諸如此類。

如本文所用，術語「炔基」係指在某些實施例中含有2至4個、2至6個或2至8個碳原子且具有至少一個碳-碳三鍵之衍生自烴部分之單價基團。炔基可為或可不為至另一基團之連接點。術語「炔基」包括(但不限於)乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基及諸如此類。

如本文所用，術語「烷氧基」係指基團O-烷基，其中烷基係如上文所定義。烷氧基包括(例如)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基及諸如此類。在實施例中，本文提供C₁ -C₃ 、C₁ -C₄ 、C₁ -C₆ 烷氧基。

除非另有說明，否則如本文所用，術語「鹵基」或「鹵素」自身或作為另一取代基之一部分意指氟、氯、溴或碘原子。

如本文所用，術語「環烷基」意指具有1、2或3個環之部分或完全飽和之非芳香族碳環系統，其中該等環可稠合。術語「稠合」意指藉由與第一環共用(即，共享)兩個毗鄰原子而存在(即，連接或形成)第二環。環烷基亦包括在性質上可為橋接或螺環之二環結構，其中該二環內之每一個別環具有3-10、3-8、3-7、3-6及5-10個原子。術語「環烷基」包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、二環[3.1.0]己基、螺[3.3]庚基、二環[2.2.2]辛基及二環[1.1.1]戊基。在實施例中，本文提供3-10員環烷基。在另一實施例中，本文提供C₈ 環烷基。在再另一實施例中，本文提供二環-C₈ 環烷基。

如本文所用，術語「雜環烷基」意指含有1、2、3或4個獨立選自N、O及S之雜原子且具有1、2或3個環之非芳香族碳環系統，其中該等環可經稠合，其中稠合定義於上文。雜環烷基亦包括在性質上可為橋接或螺環之二環結構，其中該二環內之每一個別環具有3-8、5-10、4-6或3-10個原子且含有0、1或2個N、O或S原子。術語「雜環烷基」包括環酯(即，內酯)及環醯胺(即，內醯胺)且亦特定包括(但不限於)環氧基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基(即，氧雜環己基)、吡喃基、二噁烷基、氮丙啶基、氮雜環丁基、吡咯啶基、2,5-二氫-1H-吡咯基、噁唑啶基、噻唑啶基、六氫吡啶基、嗎啉基、六氫吡嗪基、硫嗎啉基、1,3-噁嗪烷基、1,3-噻嗪烷基、2-氮雜-二環[2.1.1]己基、5-氮雜二環[2.1.1]己基、6-氮雜二環[3.1.1]庚基、2-氮雜二環-[2.2.1]庚基、3-氮雜-二環[3.1.1]庚基、2-氮雜二環[3.1.1]庚基、3-氮雜二環-[3.1.0]己基、2-氮雜-二環[3.1.0]己基、3-氮雜二環[3.2.1]辛基、8-氮雜二環[3.2.1]-辛基、3-氧雜-7-氮雜-二環[3.3.1]壬基、3-氧雜-9-氮雜二環[3.3.1]壬基、2-氧雜-5-氮雜-二環[2.2.1]庚基、6-氧雜-3-氮雜二環[3.1.1]庚基、2-氮雜螺[3.3]庚基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、2-氧雜螺[3.3]庚基、2-氧雜螺[3.5]壬基、3-氧雜螺[5.3]-壬基及8-氧雜二環-[3.2.1]辛基。在實施例中，本文提供3-10員雜環烷基。在另一實施例中，本文提供5-10員雜環烷基。在仍另一實施例中，本文提供4-6員雜環烷基。

如本文所用，術語「雜芳基」意指含有1、2、3或4個獨立選自N、O及S之雜原子且具有1、2或3個環之芳香族碳環系統，其中該等環可經稠合，其中稠合定義於上文。術語「雜芳基」包括(但不限於)呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑并[1,2-a]-吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、5,6,7,8-四氫異喹啉基、5,6,7,8-四氫喹啉基、6,7-二氫-5H-環戊烯并[b]吡啶基、6,7-二氫-5H-環戊烯并[c]-吡啶基、1,4,5,6-四氫環戊烯并[c]吡唑基、2,4,5,6-四氫環戊烯并[c]-吡唑基、5,6-二氫-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑基、6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b]-[1,2,4]三唑基、5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、4,5,6,7-四氫-吡唑并[1,5-a]吡啶基、4,5,6,7-四氫-1H-吲唑基及4,5,6,7-四氫-2H-吲唑基。在實施例中，本文提供5-10員雜芳基。

應理解，若環烷基、雜環烷基或雜芳基部分可藉助不同環原子鍵結或以其他方式連接至指定部分(即，在未明示特定連接點之情形下所顯示或闡述)，則無論係藉助碳原子還是例如三價氮原子，所有可能點均係預期的。舉例而言，術語「吡啶基」意指2-、3-或4-吡啶基，術語「噻吩基」意指2-或3-噻吩基等等。

如本文所用，術語「經取代」意指原子或原子團已替代氫成為連接至另一基團之取代基。

如本文所用，術語「視情況經取代」意指提及基團可經取代或未經取代。在一個實施例中，提及基團視情況經0個取代基取代，即提及基團未經取代。在另一實施例中，提及基團視情況經一或多個個別且獨立地選自本文所述基團之另外基團取代。

醫藥組合 在一態樣中，本文提供醫藥組合，其包含JAK2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、及ALK2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽。

在另一態樣中，本文提供醫藥組合，其包含ALK2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、及 (i) 具有式I之JAK2抑制劑：

(I ) 或其醫藥上可接受之鹽；其中 R¹ 、R₂ 及R³ 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基及C_1-4 烷基； R⁴ 選自由以下組成之群：氫、鹵基、氰基、硝基、羥基、C_1-4 烷基及C_1-4 烷氧基；及 Z係3-6員環烷基。

在醫藥組合之實施例中，ALK2抑制劑係式II化合物：

(II ) 或其醫藥上可接受之鹽；其中 R₁ 係橋接5-10員環烷基，其視情況經羥基或C₁ -C₃ 烷氧基取代一次、兩次或三次； R₂ 選自由以下組成之群：C₁ -C₃ 烷基、C₂ -C₄ 烯基、C₂ -C₄ 炔基、C₁ -C₃ 烷氧基、3-6員環烷基及3-6員雜環烷基，所有該等均視情況經R³ 取代；及 R³ 選自由以下組成之群：羥基、鹵基、氰基、硝基、SO₂ -C₁ -C₃ 烷基及SO₃ H。

在式II之實施例中，R₁ 係經羥基取代之橋接C₈ -環烷基。在另一實施例中，R₂ 係四氫吡喃。在再另一實施例中，R₁ 係經羥基取代之橋接C₈ -環烷基且R₂ 係四氫吡喃。

在再另一態樣中，本文提供醫藥組合，其包含 (i) 具有式I之JAK2抑制劑：

(I ) 或其醫藥上可接受之鹽；其中 R¹ 、R₂ 及R³ 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基及C_1-4 烷基； R⁴ 選自由以下組成之群：氫、鹵基、氰基、硝基、羥基、C_1-4 烷基及C_1-4 烷氧基； Z係3-6員環烷基；及 (ii) 具有式IIa之ALK2抑制劑：

(IIa ) 或其醫藥上可接受之鹽；其中 L係鍵、(CH₂ )_n 、-CH(CH₃ )-、-O-(CH₂ )_n -、-C(O)-或-C(O)-NH-(CH₂ )_n -； n係1、2或3； R₁ 選自3-7員環烷基，其視情況經獨立地選自羥基、鹵素、C₁ -C₃ 烷基之取代基取代一次、兩次或三次；橋接5-10員環烷基，其視情況經羥基或C₁ -C₃ 烷氧基取代一次、兩次或三次； R₄ 及R₅ 各自獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C₁ -C₃ 烷基； R₆ 係5-10員雜環烷基，其視情況經R₂ 取代一次、兩次或三次； R₂ 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C₁ -C₃ 烷基、C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ -C₃ 烷氧基-C₁ -C₃ 烷基、C₁ -C₃ 烷基、C₂ -C₄ 炔基、C₁ -C₃ 烷基、(CH₂ )_m -R₃ ，其中烷基及烷氧基視情況獨立地經鹵基或氰基取代一次、兩次或三次； m係0、1、2或3； R₃ 係4-6員雜環烷基，其視情況經獨立地選自由側氧基、SO₂ -C₁ -C₃ 烷基、C₁ -C₃ 烷基及3-6員環烷基組成之群之取代基取代一次、兩次或三次，其中烷基及環烷基視情況經鹵基取代一次、兩次或三次；另一選擇為，兩個R₃ 與其所連接之原子一起形成3-6員環烷基。

在式IIa之實施例中，L-R₆ 係

；其中y係1、2或3。

在醫藥組合之實施例中，式IIa之ALK2抑制劑係式IIb化合物：

(IIb ) 或其醫藥上可接受之鹽。

(I ) 或其醫藥上可接受之鹽；其中 R¹ 、R₂ 及R³ 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基及C_1-4 烷基； R⁴ 選自由以下組成之群：氫、鹵基、氰基、硝基、羥基、C_1-4 烷基及C_1-4 烷氧基； Z係3-6員環烷基；及 (ii) 具有式II之ALK2抑制劑：

(II ) 或其醫藥上可接受之鹽；其中 R₁ 係橋接5-10員環烷基，其視情況經羥基或C₁ -C₃ 烷氧基取代一次、兩次或三次； R₂ 選自由以下組成之群：C₁ -C₃ 烷基、C₂ -C₄ 烯基、C₂ -C₄ 炔基、C₁ -C₃ 烷氧基、3-6員環烷基及3-6員雜環烷基，所有該等均視情況經R³ 取代；且 R³ 選自由以下組成之群：羥基、鹵基、氰基、硝基、SO₂ -C₁ -C₃ 烷基及SO₃ H。

在式I之實施例中，R¹ 係氫。在另一實施例中，R₂ 係氫。在再另一實施例中，R³ 係氫。在仍另一實施例中，R⁴ 係氰基。在實施例中，R¹ 、R₂ 及R³ 所有均為氫，且R⁴ 係氰基。在另一實施例中，Z係環戊基。

在式II之實施例中，R₁ 係經羥基取代之橋接C₈ -環烷基。在另一實施例中，R₁ 係

。

在再另一實施例中，R₂ 係四氫吡喃。在另一實施例中，R₁ 係經羥基取代之橋接C₈ -環烷基且R₂ 係四氫吡喃。

在式II之實施例中，L-R₆ 係

；其中y係1、2或3。

在醫藥組合之另一實施例中，式I之JAK2抑制劑係3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-丙腈或其醫藥上可接受之鹽。

在醫藥組合之再另一實施例中，式I之JAK2抑制劑係(3R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-丙腈或其醫藥上可接受之鹽。

在醫藥組合之另一實施例中，式I之JAK2抑制劑係(3R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-丙腈磷酸鹽。

在醫藥組合之仍另一實施例中，式II之ALK2抑制劑係2-胺基-N-(4-羥基-二環[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-(3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-1-基)苯基)菸鹼醯胺或其醫藥上可接受之鹽。

在醫藥組合之實施例中，式II之ALK2抑制劑係2-胺基-N-(4-羥基二環-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3-氮雜二環-[3.1.0]己-1-基)苯基)菸鹼醯胺(化合物A)或其醫藥上可接受之鹽。

在醫藥組合之另一實施例中，式II之ALK2抑制劑係2-胺基-N-(4-羥基二環-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1S,5R)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3-氮雜二環-[3.1.0]己-1-基)苯基)菸鹼醯胺或其醫藥上可接受之鹽。

在醫藥組合之再另一實施例中，式I之JAK2抑制劑係3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其醫藥上可接受之鹽，且式II之ALK2抑制劑係2-胺基-N-(4-羥基二環-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-(3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3-氮雜二環-[3.1.0]己-1-基)苯基)菸鹼醯胺或其醫藥上可接受之鹽。

在醫藥組合之仍另一實施例中，式I之JAK2抑制劑係3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈磷酸鹽，且式II之ALK2抑制劑係2-胺基-N-(4-羥基二環-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-(3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3-氮雜二環-[3.1.0]己-1-基)苯基)-菸鹼醯胺或其醫藥上可接受之鹽。

在醫藥組合之一個實施例中，式I之JAK2抑制劑係(3R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其醫藥上可接受之鹽，且式II之ALK2抑制劑係2-胺基-N-(4-羥基二環-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3-氮雜二環-[3.1.0]己-1-基)苯基)菸鹼醯胺(化合物A)或其醫藥上可接受之鹽。

在醫藥組合之另一實施例中，式I之JAK2抑制劑係(3R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈磷酸鹽，且式II之ALK2抑制劑係2-胺基-N-(4-羥基二環-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3-氮雜二環-[3.1.0]己-1-基)苯基)菸鹼醯胺(化合物A)或其醫藥上可接受之鹽。

在一個實施例中，ALK2抑制劑係以選自由以下組成之群之劑量投與：5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg及50 mg。在另一實施例中，ALK2抑制劑係以5 mg之劑量投與。在再另一實施例中，ALK2抑制劑係以10 mg之劑量投與。在仍另一實施例中，ALK2抑制劑係以15 mg之劑量投與。在一個實施例中，ALK2抑制劑係以20 mg之劑量投與。在另一實施例中，ALK2抑制劑係以25 mg之劑量投與。在再另一實施例中，ALK2抑制劑係以50 mg之劑量投與。在仍另一實施例中，ALK2抑制劑係以錠劑經口投與。在另一實施例中，ALK2抑制劑係每天一次(QD)投與。

在一個實施例中，JAK2抑制劑係以選自由以下組成之群之劑量投與：5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg及50 mg。在另一實施例中，JAK2抑制劑係以5 mg之劑量投與。在再另一實施例中，JAK2抑制劑係以10 mg之劑量投與。在仍另一實施例中，JAK2抑制劑係以15 mg之劑量投與。在一個實施例中，JAK2抑制劑係以20 mg之劑量投與。在另一實施例中，JAK2抑制劑係以25 mg之劑量投與。在再另一實施例中，JAK2抑制劑係以50 mg之劑量投與。在仍另一實施例中，JAK2抑制劑係以錠劑經口投與。在另一實施例中，JAK2抑制劑每天兩次(BID)投與。

在實施例中，ALK2係以50 mg QD之劑量投與，且JAK2抑制劑係以15 mg BID之劑量投與。在另一實施例中，ALK2係以50 mg QD之劑量投與，且JAK2抑制劑係以20 mg BID之劑量投與。在再另一實施例中，ALK2係以50 mg QD之劑量投與，且JAK2抑制劑係以25 mg BID之劑量投與。在仍另一實施例中，ALK2係以50 mg QD之劑量投與，且JAK2抑制劑係以10 mg BID之劑量投與。

本文提供之醫藥組合之投與可產生有益效應(例如協同治療效應，例如關於減輕症狀、延遲症狀進展或抑制症狀)，且亦可產生其他令人驚訝地有益效應，例如與僅施加本發明組合中所用醫藥活性劑中之一者的單一療法相比更少副作用、經改良之生活品質或降低之發病率。

本文所提供之JAK2抑制劑、其合成及其對JAK2之生物活性可見於PCT/US2006/047369 (WO2007070514)，其以整體引用的方式併入。

本文所提供之ALK2抑制劑、其合成及其對ALK2之生物活性可見於PCT/CN2017/093385 (WO2018014829)，其以整體引用的方式併入。

醫藥組合物 在一態樣中，本文提供醫藥組合物，其包含JAK2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、ALK2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。

在另一態樣中，本文提供醫藥組合物，其包含ALK2抑制劑、醫藥上可接受之載劑及具有式I之JAK2抑制劑：

(I) 或其醫藥上可接受之鹽；其中 R¹ 、R₂ 及R³ 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基及C_1-4 烷基； R⁴ 選自由以下組成之群：氫、鹵基、氰基、硝基、羥基、C_1-4 烷基及C_1-4 烷氧基；且 Z係3-6員環烷基。

在醫藥組合物之實施例中，ALK2抑制劑係式II化合物：

在另一態樣中，本文提供醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑， (i) 具有式I之JAK2抑制劑：

(IIa) 或其醫藥上可接受之鹽；其中 L係鍵、(CH₂ )_n 、-CH(CH₃ )-、-O-(CH₂ )_n -、-C(O)-或-C(O)-NH-(CH₂ )_n -； n係1、2或3； R₁ 選自3-7員環烷基，其視情況經獨立地選自羥基、鹵素、C₁ -C₃ 烷基之取代基取代一次、兩次或三次；橋接5-10員環烷基，其視情況經羥基或C₁ -C₃ 烷氧基取代一次、兩次或三次； R₄ 及R₅ 各自獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、C₁ -C₃ 烷基； R₆ 係5-10員雜環烷基，其視情況經R₂ 取代一次、兩次或三次； R₂ 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：C₁ -C₃ 烷基、C₁ -C₃ 烷氧基、C₁ -C₃ 烷氧基-C₁ -C₃ 烷基、C₁ -C₃ 烷基、C₂ -C₄ 炔基、C₁ -C₃ 烷基、(CH₂ )_m -R₃ ，其中烷基及烷氧基視情況獨立地經鹵基或氰基取代一次、兩次或三次； m係0、1、2或3； R₃ 係4-6員雜環烷基，其視情況經獨立地選自由側氧基、SO₂ -C₁ -C₃ 烷基、C₁ -C₃ 烷基及3-6員環烷基組成之群之取代基取代一次、兩次或三次，其中烷基及環烷基視情況經鹵基取代一次、兩次或三次；另一選擇為，兩個R₃ 與其所連接之原子一起形成3-6員環烷基。

在式IIa之實施例中，L-R₆ 係

；其中y係1、2或3。

在醫藥組合物之實施例中，式IIa之ALK2抑制劑係式IIb化合物：

(IIb) 或其醫藥上可接受之鹽。

在式IIa及式IIb之實施例中，R₁ 係經羥基取代之橋接C₈ -環烷基。在另一實施例中，R₂ 係四氫吡喃。在再另一實施例中，R₁ 係經羥基取代之橋接C₈ -環烷基且R₂ 係四氫吡喃。

在再另一態樣中，本文提供醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑， (i) 具有式I之JAK2抑制劑：

(I) 或其醫藥上可接受之鹽；其中 R¹ 、R₂ 及R³ 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基及C_1-4 烷基； R⁴ 選自由以下組成之群：氫、鹵基、氰基、硝基、羥基、C_1-4 烷基及C_1-4 烷氧基； Z係3-6員環烷基；及 (ii) 具有式II之ALK2抑制劑：

(II) 或其醫藥上可接受之鹽；其中 R₁ 係橋接5-10員環烷基，其視情況經羥基或C₁ -C₃ 烷氧基取代一次、兩次或三次； R₂ 選自由以下組成之群：C₁ -C₃ 烷基、C₂ -C₄ 烯基、C₂ -C₄ 炔基、C₁ -C₃ 烷氧基、3-6員環烷基及3-6員雜環烷基，所有該等均視情況經R³ 取代；且 R³ 選自由以下組成之群：羥基、鹵基、氰基、硝基、SO₂ -C₁ -C₃ 烷基及SO₃ H。

。

在式II之再另一實施例中，R₂ 係四氫吡喃。在另一實施例中，R₁ 係經羥基取代之橋接C₈ -環烷基且R₂ 係四氫吡喃。

在醫藥組合物之另一實施例中，式I之JAK2抑制劑係3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其醫藥上可接受之鹽。

在醫藥組合物之再另一實施例中，式I之JAK2抑制劑係(3R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-丙腈或其醫藥上可接受之鹽。

在醫藥組合物之另一實施例中，式I之JAK2抑制劑係(3R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-丙腈磷酸鹽。

在醫藥組合物之仍另一實施例中，式II之ALK2抑制劑係2-胺基-N-(4-羥基-二環[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-(3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-1-基)苯基)菸鹼醯胺或其醫藥上可接受之鹽。

在醫藥組合物之實施例中，式II之ALK2抑制劑係2-胺基-N-(4-羥基二環-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3-氮雜二環-[3.1.0]己-1-基)苯基)菸鹼醯胺(化合物A)或其醫藥上可接受之鹽。

在醫藥組合物之另一實施例中，式II之ALK2抑制劑係2-胺基-N-(4-羥基二環-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1S,5R)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3-氮雜二環-[3.1.0]己-1-基)苯基)菸鹼醯胺或其醫藥上可接受之鹽。

在醫藥組合物之再另一實施例中，式I之JAK2抑制劑係3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其醫藥上可接受之鹽，且式II之ALK2抑制劑係2-胺基-N-(4-羥基二環-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-(3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3-氮雜二環-[3.1.0]己-1-基)苯基)菸鹼醯胺或其醫藥上可接受之鹽。

在醫藥組合物之仍另一實施例中，式I之JAK2抑制劑係3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈磷酸鹽，且式II之ALK2抑制劑係2-胺基-N-(4-羥基二環-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-(3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3-氮雜二環-[3.1.0]己-1-基)苯基)-菸鹼醯胺或其醫藥上可接受之鹽。

在醫藥組合物之實施例中，式I之JAK2抑制劑係(3R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其醫藥上可接受之鹽，且式II之ALK2抑制劑係2-胺基-N-(4-羥基二環-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3-氮雜二環-[3.1.0]己-1-基)苯基)菸鹼醯胺(化合物A)或其醫藥上可接受之鹽。

在醫藥組合物之另一實施例中，式I之JAK2抑制劑係(3R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈磷酸鹽，且式II之ALK2抑制劑係2-胺基-N-(4-羥基二環-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3-氮雜二環-[3.1.0]己-1-基)苯基)菸鹼醯胺(化合物A)或其醫藥上可接受之鹽。

在一個實施例中，所揭示化合物作為互變異構物存在。所有互變異構物均包括在本文所呈現化合物之範圍內。

本文所述之化合物亦包括同位素標記之化合物，其中一或多個原子經具有相同原子數但原子量或質量數不同於在自然界中通常發現之原子量或質量數之原子替代。適於包含於本文所述化合物之同位素的實例包括且不限於² H、³ H、¹¹ C、¹³ C、¹⁴ C、³⁶ Cl、¹⁸ F、¹²³ I、¹²⁵ I、¹³ N、¹⁵ N、¹⁵ O、¹⁷ O、¹⁸ O、³² P及³⁵ S。在另一實施例中，同位素標記之化合物可用於藥物或受質組織分佈研究。在另一實施例中，利用較重同位素(例如氘)取代提供較大代謝穩定性(例如，增加之活體內半衰期或降低之劑量需求)。在再另一實施例中，本文所述化合物包括² H (即，氘)同位素。

在仍另一實施例中，利用正電子發射同位素(例如，¹¹ C、¹⁸ F、¹⁵ O及¹³ N)取代可用於正電子發射斷層掃描(PET)研究中用於檢查受質受體佔據。同位素標記之化合物係藉由任何適宜方法或藉由使用適當同位素標記之試劑代替原本採用之未標記試劑之方法來製備。

本文所述之特定化合物及由具有不同取代基之本文所述式中之一或多者涵蓋之其他化合物係使用本文所述及闡述於例如以下中之技術及材料合成：Fieser及Fieser之Reagents for Organic Synthesis, 第1-17卷(John Wiley and Sons, 1991)；Rodd之Chemistry of Carbon Compounds, 第1-5卷及補充(Elsevier Science Publishers, 1989)；Organic Reactions, 第1-40卷(John Wiley and Sons, 1991), Larock之Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), March, Advanced Organic Chemistry 第4版, (Wiley 1992)；Carey及Sundberg, Advanced Organic Chemistry第4版, 第A及B卷(Plenum 2000, 2001)，及Green及Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 第3版(Wiley 1999) (所有該等均以引用的方式併入用於本揭示內容)。藉由使用適當試劑及條件對本文所述用於製備化合物之一般方法進行修改，以引入本文提供式中存在之各個部分。

在一些實施例中，JAK2抑制劑係魯索替尼(ruxolitinib)(JAK1/2抑制劑)。魯索替尼((R)-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-環戊基丙腈) (有時稱為INCB018424)及其醫藥上可接受之鹽先前已闡述於美國專利第7,598,257號中，其以整體引用的方式併入本文中。魯索替尼磷酸鹽闡述於美國專利第8,722,693號中，其以整體引用的方式併入本文中。本揭示內容尤其闡述使用魯索替尼或其醫藥上可接受之鹽之組合方法。在一些實施例中，JAK2抑制劑係其中一或多個氫原子由氘原子替代之魯索替尼或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，JAK2抑制劑係美國專利9,249,149 (其以整體引用的方式併入本文中)中之化合物中之任一者或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，JAK2抑制劑係CTP-543或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物係式III化合物：

(III ) 或其醫藥上可接受之鹽，其中： R¹ 係選自H及D；每一R₂ 獨立地選自H及D，條件係連接至共用碳之每一R₂ 係相同的；每一R³ 獨立地選自H及D，條件係係連接至共用碳之每一R³ 係相同的； R⁴ 係選自H及D；每一R⁵ 相同且選自H及D；且 R⁶ 、R⁷ 及R⁸ 各自獨立地選自H及D；條件係當R¹ 係H，每一R₂ 及每一R³ 係H，R⁴ 係H，且R⁶ 、R⁷ 及R⁸ 中之每一者係H時，則每一R⁵ 係D。

在一些實施例中，JAK2抑制劑係選自下表中之以下化合物100-130之式III化合物(其中R⁶ 、R⁷ 及R⁸ 各自為H)或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，JAK2抑制劑係選自下表中之以下化合物200-231之式III化合物(其中R⁶ 、R⁷ 及R⁸ 各自為D)或其醫藥上可接受之鹽。

化合物	R¹	每一R₂	每一R³	R⁴	每一R⁵
100	H	H	H	D	H
101	H	H	H	H	D
102	H	H	H	D	D
103	H	H	D	H	H
104	H	H	D	D	H
105	H	H	D	H	D
106	H	H	D	D	D
107	H	D	H	H	H
108	H	D	H	D	H
109	H	D	H	H	D
110	H	D	H	D	D
111	H	D	D	H	H
112	H	D	D	D	H
113	H	D	D	H	D
114	H	D	D	D	D
115	D	H	H	H	H
116	D	H	H	D	H
117	D	H	H	H	D
118	D	H	H	D	D
119	D	H	D	H	H
120	D	H	D	D	H
121	D	H	D	H	D
122	D	H	D	D	D
123	D	D	H	H	H
124	D	D	H	D	H
125	D	D	H	H	D
126	D	D	H	D	D
127	D	D	D	H	H
128	D	D	D	D	H
129	D	D	D	H	D
130	D	D	D	D	D
200	H	H	H	D	H
201	H	H	H	H	D
202	H	H	H	D	D
203	H	H	D	H	H
204	H	H	D	D	H
205	H	H	D	H	D
206	H	H	D	D	D
207	H	D	H	H	H
208	H	D	H	D	H
209	H	D	H	H	D
210	H	D	H	D	D
211	H	D	D	H	H
212	H	D	D	D	H
213	H	D	D	H	D
214	H	D	D	D	D
215	D	H	H	H	H
216	D	H	H	D	H
217	D	H	H	H	D
218	D	H	H	D	D
219	D	H	D	H	H
220	D	H	D	D	H
221	D	H	D	H	D
222	D	H	D	D	D
223	D	D	H	H	H
224	D	D	H	D	H
225	D	D	H	H	D
226	D	D	H	D	D
227	D	D	D	H	H
228	D	D	D	D	H
229	D	D	D	H	D
230	D	D	D	D	D
231	H	H	H	H	H

在一些實施例中，JAK2抑制劑係巴瑞替尼(baricitinib)。

在一些實施例中，JAK2抑制劑係菲卓替尼(fedratinib)。

在一些實施例中，JAK2抑制劑係莫洛替尼(momelotinib)。

在一些實施例中，JAK2抑制劑係BMS-911543。

在一些實施例中，JAK2抑制劑係帕瑞替尼(pacritinib)。

在一些實施例中，JAK2抑制劑係NS-018。

在一些實施例中，JAK2抑制劑係NVP-BBT594。

在一些實施例中，JAK2抑制劑係NVP-CHZ868。

本文所述之化合物係使用任何適宜程序自可自商業來源獲得或使用本文所述之程序製備之化合物開始來合成。

治療方法 本文亦提供組合療法，其包含向有需要之個體投與ALK2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、及JAK2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽。

在組合療法之實施例中，JAK2抑制劑係式I化合物：

(I ) 或其醫藥上可接受之鹽；其中 R¹ 、R₂ 及R³ 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基及C_1-4 烷基； R⁴ 選自由以下組成之群：氫、鹵基、氰基、硝基、羥基、C_1-4 烷基及C_1-4 烷氧基；且 Z係3-6員環烷基。

在組合療法之另一實施例中，ALK2抑制劑係式II化合物：

。

在組合療法之另一實施例中，式I之JAK2抑制劑係3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其醫藥上可接受之鹽。

在組合療法之再另一實施例中，式I之JAK2抑制劑係(3R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-丙腈或其醫藥上可接受之鹽。

在組合療法之另一實施例中，式I之JAK2抑制劑係(3R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-丙腈磷酸鹽。

在組合療法之仍另一實施例中，式II之ALK2抑制劑係2-胺基-N-(4-羥基-二環[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-(3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-1-基)苯基)菸鹼醯胺或其醫藥上可接受之鹽。

在組合療法之實施例中，式II之ALK2抑制劑係2-胺基-N-(4-羥基二環-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3-氮雜二環-[3.1.0]己-1-基)苯基)菸鹼醯胺(化合物A)或其醫藥上可接受之鹽。

在組合療法之另一實施例中，式II之ALK2抑制劑係2-胺基-N-(4-羥基二環-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1S,5R)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3-氮雜二環-[3.1.0]己-1-基)苯基)菸鹼醯胺或其醫藥上可接受之鹽。

在組合療法之再另一實施例中，式I之JAK2抑制劑係3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其醫藥上可接受之鹽，且式II之ALK2抑制劑係2-胺基-N-(4-羥基二環-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-(3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3-氮雜二環-[3.1.0]己-1-基)苯基)菸鹼醯胺或其醫藥上可接受之鹽。

在組合療法之仍另一實施例中，式I之JAK2抑制劑係3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈磷酸鹽，且式II之ALK2抑制劑係2-胺基-N-(4-羥基二環-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-(3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3-氮雜二環-[3.1.0]己-1-基)苯基)-菸鹼醯胺或其醫藥上可接受之鹽。

在組合療法之實施例中，式I之JAK2抑制劑係(3R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其醫藥上可接受之鹽，且式II之ALK2抑制劑係2-胺基-N-(4-羥基二環-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3-氮雜二環-[3.1.0]己-1-基)苯基)菸鹼醯胺(化合物A)或其醫藥上可接受之鹽。

在組合療法之另一實施例中，式I之JAK2抑制劑係(3R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈磷酸鹽，且式II之ALK2抑制劑係2-胺基-N-(4-羥基二環-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3-氮雜二環-[3.1.0]己-1-基)苯基)菸鹼醯胺(化合物A)或其醫藥上可接受之鹽。

本文所提供之組合療法可用於治療個體之疾病或病況之方法中，該方法包含向有需要之個體投與包含本文所提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合或組合物。

在一態樣中，本文提供治療有需要之個體中之癌症的方法，其包含向該個體投與ALK2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、及JAK2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽。

在一態樣中，本文提供治療有需要之個體中之貧血的方法，包含向該個體投與ALK2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、及JAK2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽。

在另一態樣中，本文提供治療有需要之個體中之癌症的方法，其包含向該個體投與ALK2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽、及具有式I之JAK2抑制劑：

在方法之實施例中，ALK2抑制劑係式II化合物：

在再另一態樣中，本文提供治療有需要之個體中之癌症的方法，其包含向該個體投與以下各項： (i) 具有式I之JAK2抑制劑：

在式IIa之實施例中，L-R₆ 係

；其中y係1、2或3。

在方法之實施例中，式IIa之ALK2抑制劑係式IIb化合物：

(IIb ) 或其醫藥上可接受之鹽。

在方法之另一實施例中，式I之JAK2抑制劑係3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其醫藥上可接受之鹽。

在方法之再另一實施例中，式I之JAK2抑制劑係(3R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其醫藥上可接受之鹽。

在方法之另一實施例中，式I之JAK2抑制劑係(3R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-丙腈磷酸鹽。

在方法之仍另一實施例中，式II之ALK2抑制劑係2-胺基-N-(4-羥基-二環[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-(3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-1-基)苯基)菸鹼醯胺或其醫藥上可接受之鹽。

在方法之實施例中，式II之ALK2抑制劑係2-胺基-N-(4-羥基二環-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3-氮雜二環-[3.1.0]己-1-基)苯基)菸鹼醯胺(化合物A)或其醫藥上可接受之鹽。

在方法之另一實施例中，式II之ALK2抑制劑係2-胺基-N-(4-羥基二環-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1S,5R)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3-氮雜二環-[3.1.0]己-1-基)苯基)菸鹼醯胺或其醫藥上可接受之鹽。

在方法之再另一實施例中，式I之JAK2抑制劑係3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其醫藥上可接受之鹽，且式II之ALK2抑制劑係2-胺基-N-(4-羥基二環-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-(3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]-己-1-基)苯基)菸鹼醯胺或其醫藥上可接受之鹽。

在方法之仍另一實施例中，式I之JAK2抑制劑係3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈磷酸鹽，且式II之ALK2抑制劑係2-胺基-N-(4-羥基二環-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-(3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3-氮雜二環-[3.1.0]己-1-基)苯基)-菸鹼醯胺或其醫藥上可接受之鹽。

在方法之實施例中，式I之JAK2抑制劑係(3R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其醫藥上可接受之鹽，且式II之ALK2抑制劑係2-胺基-N-(4-羥基二環-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3-氮雜二環-[3.1.0]己-1-基)苯基)菸鹼醯胺(化合物A)或其醫藥上可接受之鹽。

在方法之另一實施例中，式I之JAK2抑制劑係(3R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈磷酸鹽，且式II之ALK2抑制劑係2-胺基-N-(4-羥基二環-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3-氮雜二環-[3.1.0]己-1-基)苯基)-菸鹼醯胺(化合物A)或其醫藥上可接受之鹽。

在方法之實施例中，ALK2抑制劑及JAK2抑制劑係分開投與。

在治療癌症之方法之實施例中，ALK2抑制劑係式IIa化合物：

在癌症治療之實施例中，式IIa中，L-R₆ 係

；其中y係1、2或3。

在癌症治療之實施例中，式IIa之ALK2抑制劑係式IIb化合物：

(IIb ) 或其醫藥上可接受之鹽。

在治療癌症之方法之另一實施例中，式IIa之ALK2抑制劑係式II化合物：

在治療癌症之方法的仍另一實施例中，式II之ALK2抑制劑係2-胺基-N-(4-羥基-二環[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-(3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-1-基)苯基)菸鹼醯胺或其醫藥上可接受之鹽。

在治療癌症之方法之實施例中，式II之ALK2抑制劑係2-胺基-N-(4-羥基二環-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3-氮雜二環-[3.1.0]己-1-基)苯基)菸鹼醯胺(化合物A)或其醫藥上可接受之鹽。

在治療癌症之方法之另一實施例中，式II之ALK2抑制劑係2-胺基-N-(4-羥基二環-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1S,5R)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3-氮雜二環-[3.1.0]己-1-基)苯基)菸鹼醯胺或其醫藥上可接受之鹽。

在治療癌症之方法的再另一實施例中，式II之ALK2抑制劑係2-胺基-N-(4-羥基二環-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3-氮雜二環-[3.1.0]己-1-基)苯基)-菸鹼醯胺富馬酸鹽二水合物。

在治療癌症之方法的另一實施例中，ALK2抑制劑係作為單一療法投與。在治療癌症之方法的再另一實施例中，ALK2抑制劑係在不存在任何其他活性醫藥成分之情形下投與。在治療癌症之方法的仍另一實施例中，ALK2抑制劑係在不存在傑納斯激酶抑制劑之情形下投與。

在方法之另一實施例中，癌症係骨髓增生性腫瘤。

在方法之另一實施例中，癌症係骨髓發育不良症候群。骨髓發育不良症候群(MDS)可包括特徵在於以下中之一或多者之造血幹細胞病症：無效的血球生成、進行性血球減少症、進展為急性白血病之風險或形態及成熟受損之細胞性骨髓(髓系造血異常)。骨髓發育不良症候群亦可包括難治性貧血、難治性貧血伴環狀含鐵芽細胞、難治性貧血伴芽母細胞過多、難治性貧血伴芽母細胞過多轉化型及慢性骨髓單核球性白血病。

在方法之再另一實施例中，癌症選自由以下組成之群：慢性骨髓性白血病(CML)、真性紅血球增多症(PV)、原發性血小板過多症(ET)、骨髓纖維化(MF)、慢性嗜中性球白血病、慢性嗜酸性球白血病、慢性骨髓單核球性白血病、少年性骨髓單核球性白血病、高嗜酸性球症候群、全身性肥胖細胞增多症、非典型慢性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞性白血病(ALL)及急性骨髓性白血病(AML)。在仍另一實施例中，癌症係骨髓纖維化(MF)。

在方法之實施例中，癌症選自由以下組成之群：原發性骨髓纖維化、真性紅血球增多症後骨髓纖維化或原發性血小板過多症後骨髓纖維化。

在一態樣中，本文提供治療有需要之個體中之貧血的方法，其包含向該個體投與式I之JAK2抑制劑及式II之ALK2抑制劑。

在方法之另一實施例中，貧血係癌症引起之貧血。

在方法之另一實施例中，貧血係由於骨髓增生性或骨髓化生不良血液惡性病。

在方法之另一實施例中，貧血係骨髓纖維化引起之貧血。

在治療貧血之方法的一個實施例中，式I之JAK2抑制劑係3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其醫藥上可接受之鹽；且式II之ALK2抑制劑係2-胺基-N-(4-羥基二環[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-(3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]-己-1-基)苯基)菸鹼醯胺或其醫藥上可接受之鹽或水合物。

在方法之另一實施例中，個體係人類。

在方法之再另一實施例中，該治療包含實質上同時投與ALK2抑制劑及JAK2抑制劑。

在方法之仍另一實施例中，該治療包含在不同時間投與ALK2抑制劑及JAK2抑制劑。

在方法之一個實施例中，將ALK2抑制劑投與個體，隨後投與JAK2抑制劑。在另一實施例中，將JAK2抑制劑投與個體，隨後投與ALK2抑制劑。

在方法之另一實施例中，ALK2抑制劑及/或JAK2抑制劑係以單獨投與ALK2抑制劑及JAK2抑制劑中之一者或兩者時無效、但該等量在組合時有效之劑量投與。

在再另一態樣中，本文提供一種治療癌症之方法，其包含向有需要之個體投與2-胺基-N-(4-羥基-二環-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R, 5S)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]-己-1-基)苯基)菸鹼醯胺(化合物A)或其醫藥上可接受之鹽、及(3R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其醫藥上可接受之鹽。

在仍另一態樣中，本文提供一種治療癌症之方法，其包含向有需要之個體投與2-胺基-N-(4-羥基-二環-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R, 5S)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]-己-1-基)苯基)菸鹼醯胺(化合物A)或其醫藥上可接受之鹽、及(3R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈磷酸鹽。

在一態樣中，本文提供一個治療骨髓纖維化(MF)之方法，其包含向有需要之個體投與2-胺基-N-(4-羥基-二環-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]-己-1-基)苯基)菸鹼醯胺(化合物A)或其醫藥上可接受之鹽、及(3R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其醫藥上可接受之鹽。

在另一態樣中，本文提供治療骨髓纖維化之方法，其包含向有需要之個體投與2-胺基-N-(4-羥基-二環-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]-己-1-基)苯基)菸鹼醯胺(化合物A)或其醫藥上可接受之鹽、及(3R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈磷酸鹽。

在再另一態樣中，本文提供治療真性紅血球增多症(PV)之方法，其包含向有需要之個體投與2-胺基-N-(4-羥基-二環-[2.2.2]-辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]-己-1-基)-苯基)菸鹼醯胺(化合物A)或其醫藥上可接受之鹽、及(3R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其醫藥上可接受之鹽。

在另一態樣中，本文提供治療真性紅血球增多症(PV)之方法，其包含向有需要之個體投與2-胺基-N-(4-羥基-二環-[2.2.2]-辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]-己-1-基)-苯基)菸鹼醯胺(化合物A)或其醫藥上可接受之鹽、及(3R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈磷酸鹽。

在再另一態樣中，本文提供治療骨髓纖維化(MF)之方法，其包含向有需要之個體投與式II化合物之ALK2抑制劑：

(II ) 或其醫藥上可接受之鹽；其中 R₁ 係橋接5-10員環烷基，其視情況經羥基或C₁ -C₃ 烷氧基取代一次、兩次或三次； R₂ 選自由以下組成之群：C₁ -C₃ 烷基、C₂ -C₄ 烯基、C₂ -C₄ 炔基、C₁ -C₃ 烷氧基、3-6員環烷基及3-6員雜環烷基，所有該等均視情況經R³ 取代；且 R³ 選自由以下組成之群：羥基、鹵基、氰基、硝基、SO₂ -C₁ -C₃ ；其中該式II化合物係作為單一療法投與。

在治療骨髓纖維化(MF)之方法的實施例中，式II化合物係2-胺基-N-(4-羥基-二環-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-(3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3-氮雜-二環[3.1.0]-己-1-基)苯基)菸鹼醯胺或其醫藥上可接受之鹽。

在治療骨髓纖維化(MF)之方法的實施例中，式II化合物係2-胺基-N-(4-羥基二環-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3-氮雜二環-[3.1.0]己-1-基)苯基)菸鹼醯胺或其醫藥上可接受之鹽。

在治療骨髓纖維化(MF)之方法的另一實施例中，式II化合物係2-胺基-N-(4-羥基二環-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1S,5R)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3-氮雜二環-[3.1.0]己-1-基)苯基)菸鹼醯胺或其醫藥上可接受之鹽。

在治療骨髓纖維化(MF)之方法的實施例中，式II化合物係2-胺基-N-(4-羥基-二環-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]-己-1-基)苯基)菸鹼醯胺富馬酸鹽二水合物。

在仍另一態樣中，本文提供治療JAK2相關病症之方法，其包含向有需要之個體投與JAK2抑制劑及ALK2抑制劑。

在方法之實施例中，JAK2相關病症選自由以下組成之群：真性紅血球增多症、移植物抗宿主病、同種異體移植物排斥、異位性皮膚炎、牛皮癬、皮膚敏化、皮膚刺激、皮膚疹、接觸性皮膚炎、過敏性接觸致敏、尋常天皰瘡(PV)及大皰性類天皰瘡(BP)。

在方法之實施例中，方法涉及向需要治療之個體(包括但不限於人類或動物) (包括鑑別為需要之個體)投與治療有效量之包含本文所提供之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合或組合物。

在方法之另一實施例中，治療包括共投與一定量之ALK2抑制劑及一定量之JAK2抑制劑。在實施例中，該量之ALK2抑制劑及該量之JAK2抑制劑係呈單一調配物或單位劑型。在其他實施例中，該量之ALK2抑制劑及該量之JAK2抑制劑係呈分開的調配物或單位劑型。

在上述方法中，治療可包括在實質上同時投與ALK2抑制劑之量及JAK2抑制劑之量或在不同時間投與ALK2抑制劑之量及JAK2抑制劑之量。在上述方法之一些實施例中，該量之ALK2抑制劑及/或該量之JAK2抑制劑係以當單獨投與ALK2抑制劑及JAK2抑制劑中之一者或兩者時將無效但該等量組合有效之劑量投與。

在一些實施例中，與患者中之正常含量相比或與單獨用JAK2抑制劑治療之患者中之含量相比，該方法或治療相對於基線降低患者中之鐵調素血清含量。鐵調素血清含量可降低多於約5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或約100%。在一些實施例中，鐵調素血清含量相對於基線降低約50%或更多。在一些實施例中，鐵調素血清含量降至小於約150 ng/mL、140、130、120、110、100、90、80、70、60或約50 ng/mL。鐵調素含量可藉由標準技術(包括放射免疫分析、ELISA、配體結合分析或質譜)測試。

在一些實施例中，與患者中之正常含量相比或與單獨用JAK2抑制劑治療之患者中之含量相比，該方法或治療相對於基線增加患者中之血清鐵濃度。血清鐵濃度可增加多於約5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或約100%。血清鐵濃度可藉由標準技術測試。

在一些實施例中，與患者中之正常含量相比或與單獨用JAK2抑制劑治療之患者中之含量相比，該方法或治療相對於基線增加患者中之血紅素血清含量。血紅素血清含量可增加多於約5%、10%、15%、20%、25%或約30%。血紅素含量可藉由標準技術測試。

在一些實施例中，與患者中之正常含量相比或與單獨用JAK2抑制劑治療之患者中之含量相比，該方法或治療相對於基線增加患者中之運鐵蛋白飽和度(TSAT)。TSAT可增加多於約5%、10%、15%、20%、25%或約30%。TSAT可藉由標準技術測試。

在一些實施例中，與患者中之正常含量相比或與單獨用JAK2抑制劑治療之患者中之含量相比，該方法或治療相對於基線降低患者中之鐵蛋白血液含量。鐵蛋白血液含量可降低多於約5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或約100%。鐵蛋白血液含量可藉由標準技術測試。

包裝調配物 本文中包括經包裝醫藥調配物或醫藥產品。該等經包裝調配物包括一或多個包含ALK2抑制劑及JAK2抑制劑之組合之醫藥調配物。呈經調配形式之化合物組合包含於容器中。包裝通常含有關於使用調配物以治療遭受癌症或JAK2相關病症之動物(通常人類患者)的說明書。

在某些實施例中，經包裝醫藥調配物或醫藥產品在容器中含有本文所述化合物之組合以及以固定時間表投與劑型之說明書。在該等實施例之一些中，化合物之組合係以單獨的單位劑型提供。

在一個特定實施例中，無論藉由投與含有組合之所有化合物之單一調配物或單位劑型或藉由投與組合之化合物的各別調配物或單位劑型，組合之化合物可以相同時間表給藥。然而，組合中所用之一些化合物可較每天一次更頻繁地投與，或以與組合中之其他化合物不同之頻率投與。因此，在一個實施例中，經包裝醫藥調配物含有包含化合物組合中之所有化合物之調配物或單位劑型及另一包括藥劑組合中之化合物中的一者且沒有另外活性化合物之調配物或單位劑型在容器中以及以固定時間表投與劑型之說明書。

本文所提供之包裝調配物包括處方資訊，例如提供給患者或健康照護提供者，或在經包裝醫藥調配物中作為標籤。處方資訊可包括例如與醫藥調配物有關之效能、劑量及投與、禁忌及不良反應資訊。

在所有前述內容中，本發明化合物之組合可單獨、作為混合物或與另外活性劑一起投與。

投與 / 劑量 / 調配物 在另一態樣中，本文提供醫藥組合物或醫藥組合，其包含本文所揭示之化合物連同醫藥上可接受之載劑。

組合之投與包括以單一調配物或單位劑型投與組合、同時但分開投與組合之個別藥劑、或藉由任何適宜途徑依序投與組合之個別藥劑。組合之個別藥劑之有效劑量與組合中之其他藥劑相比可需要該(等)藥劑中之一者的較頻繁投與。因此，為容許適當投藥，包裝醫藥產品可含有一或多個含有藥劑組合之劑型及一或多個含有藥劑組合中之一者但沒有該組合之其他藥劑之劑型。

藥物組合物中活性成分之實際劑量含量可有所變化，以便獲得對於具體患者、組合物及投與方式而言有效達成期望治療反應而對患者無毒之活性成分的量。

具體而言，所選劑量含量將取決於各種因素，包括所用具體化合物之活性、投與時間、化合物之排泄速率、治療持續時間、與該化合物組合使用之其他藥物、化合物或物質、所治療患者之年齡、性別、體重、狀況、一般健康狀況及先前病史以及醫學領域中熟知之類似因素。

具有一般技術之醫師(例如，內科醫師或獸醫)可容易地確定並開處所需醫藥組合物之有效量。例如，內科醫師或獸醫可以低於達成期望治療效應所需之含量開始投與藥物組合物來投藥所揭示化合物，並逐漸增加劑量直至達成期望效應。

在具體實施例中，為便於投與及劑量一致性，將化合物調配成單位劑型係尤其有利的。如本文所用，劑量單位形式係指適於作為單位劑量供欲治療個體使用之物理離散單元；每一單元含有經計算以產生期望治療效應之預定量之所揭示化合物以及所需醫藥媒劑。劑量單位形式係取決於且直接依賴於以下各項：(a) 所揭示化合物之獨特特徵及欲達成之具體治療效應，及(b)複合/調配此一所揭示化合物用於治療患者之疼痛、抑鬱性病症或藥物成癮之技術中固有的侷限性。

在一個實施例中，本文所提供之化合物係使用一或多種醫藥上可接受之賦形劑或載劑調配。在一個實施例中，本文所提供之醫藥組合物包含治療有效量之所揭示化合物及醫藥上可接受之載劑。

本文所提供之藥物化合物(例如，ALK2抑制劑及JAK2抑制劑)係以在100:1至1:100範圍內之比率存在於本文所揭示之組合、劑型、醫藥組合物及醫藥調配物中。舉例而言，JAK2抑制劑: ALK2抑制劑之比率可在1:100至1:1之範圍內，例如1:100、1:90、1:80、1:70、1:60、1:50、1:40、1:30、1:20、1:10、1:5、1:2或1:1之JAK2抑制劑 : ALK2抑制劑。在另一實例中，ALK2抑制劑 : JAK2抑制劑之比率可在1:100至1:1之範圍內，例如1:100、1:90、1:80、1:70、1:60、1:50、1:40、1:30、1:20、1:10、1:5、1:2或1:1之ALK2抑制劑 : JAK2抑制劑。

產生效能而無毒性之藥物化合物之最佳比率、個別及組合劑量以及濃度係基於活性成分對目標位點可用性之動力學，且係使用熟習此項技術者已知之方法確定。

本文所討論任何組合物之投與途徑包括經口、經鼻、直腸、陰道內、非經腸、經頰、舌下或局部。化合物可經調配以藉由任何適宜途徑投與，例如用於經口或非經腸，例如經皮、經黏膜(例如舌下、經舌、(經)頰、(經)尿道、陰道(例如，經陰道及陰道周圍)、(鼻內)經鼻及(經)直腸)、膀胱內、肺內、十二指腸內、胃內、鞘內、皮下、肌內、真皮內、動脈內、靜脈內、支氣管內、吸入及局部投與。在一個實施例中，較佳投與途徑係經口。

適宜組合物及劑型包括例如錠劑、膠囊、膠囊型錠劑、丸劑、凝膠錠(gel cap)、糖錠劑、分散液、懸浮液、溶液、糖漿、顆粒、珠粒、經皮貼劑、凝膠、粉末、丸劑、糊劑、菱形錠劑、乳霜、膏劑、硬膏劑、洗劑、紙錠(discs)、栓劑、用於經鼻或經口投與之液體噴霧、用於吸入之乾粉末或霧化調配物、用於膀胱內投與之組合物及調配物及諸如此類。應瞭解，調配物及組合物並於限於本文所述之具體調配物及組合物。

對於經口施用，尤其適宜者係錠劑、糖衣錠、液體、滴劑、栓劑、或膠囊、膠囊型錠劑及凝膠錠。意欲用於口服用之組合物可根據此項技術中已知之任何方法製備且該等組合物可含有一或多種選自由適於製造錠劑之惰性、無毒醫藥賦形劑組成之群之藥劑。該等賦形劑包括(例如)惰性稀釋劑，例如乳糖；製粒劑及崩解劑，例如玉米澱粉；黏合劑，例如澱粉；及潤滑劑，例如硬脂酸鎂。錠劑可未經塗佈或其可藉由已知技術塗佈用於美觀或延遲活性成分之釋放。用於口服用之調配物亦可呈現為硬明膠膠囊，其中活性成分與惰性稀釋劑混合。

對於非經腸投與，所揭示化合物可經調配用於注射或輸注(例如，靜脈內、肌內或皮下注射或輸注)或用於以快速輸注劑量或連續輸注投與。可使用於油性或水性運媒劑中之懸浮液、溶液或乳液，其視情況含有其他調配劑，例如懸浮劑、穩定劑或分散劑。

熟習此項技術者僅使用常規實驗即可認識或能夠確定本文所述之特定程序、實施例、申請專利範圍及實例之許多等效內容。該等等效物被認為係在本揭示內容之範圍內且由隨附申請專利範圍覆蓋。舉例而言，應理解，反應條件(包括但不限於反應時間、反應大小/體積及實驗試劑(例如溶劑、觸媒)、壓力、大氣條件(例如氮氣氣氛)及還原/氧化劑)利用本領域公認之替代方案且僅使用常規實驗之修改在本申請案之範圍內。

應理解，無論本文在何處提供值及範圍，由該等值及範圍所涵蓋之所有值及範圍均意欲涵蓋在本揭示內容之範圍內。此外，落入該等範圍內之所有值以及該值範圍之上限或下限亦由本申請案涵蓋。

以下實例進一步說明本揭示內容之態樣。然而，其決不限制如所述本揭示內容之教示。

實例藉由以下實例進一步說明本文所揭示之化合物及方法，該等實例不應理解為進一步限制。除非另外指示，否則本揭示內容之實踐將採用在本領域技術範圍內之有機合成、細胞生物學、細胞培養及分子生物學之習用技術。

製備本文所揭示化合物之方法至少可見於WO 2018/014829及WO 2010/083283中，其內容以整體引用的方式併入本文中。

實例1：松節油引起之貧血 C57Bl/6小鼠(7-8週齡, 雌性)係自Charles River Laboratories, Wilmington, MA購得，且在開始研究前2週放置低鐵飼料(測試飲食#AIN-76A 5TJK)。小鼠在整個研究過程中持續接受此飲食。小鼠在受體小鼠背部之肩胛內區域以100 ul體積每週皮下注射無菌過濾松節油(Aldrich, 目錄號24245)或無菌鹽水達三週。治療劑係以10 mL/kg體重之總體積經口投與。在第一次松節油注射(第0天)後不久開始向小鼠投與媒劑(0.5% DMAC: 95%甲基纖維素)或化合物(n = 10隻/劑量組)，並每天持續直至研究終止。每週一次經由眶竇收集血液，並藉由血液學儀器(Abaxis, HM5型)測定全血球計數(CBC)。使用Graphpad Prism軟體實施統計分析。根據Incyte IACUC方案處置小鼠。

在所實施實驗之每一者中，ALK2抑制劑(化合物A, 2-胺基-N-(4-羥基二環[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-(3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]-己-1-基)苯基)菸鹼醯胺) (100 mg/kg QD)校正由松節油引起之貧血。在圖1中，化合物A使紅血球計數、血紅素及血容比在第一次松節油注射後28天改良至類似於鹽水(無松節油引起之貧血)對照之位準。在圖2中，利用以30 mg/kg BID投藥之化合物A，在第一次松節油注射後第21天亦展現相同趨勢，且該變化係統計學上顯著的(* p ＜ 0.05；** p ＜ 0.01；*** p ＜ 0.001；****p ＜ 0.0001，如藉由非配對t-測試所測定)。而且，JAK2抑制劑(魯索替尼，3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]-嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈) (90 mg/kg BID)在每一實驗中加劇松節油注射引起之貧血，此很可能係由於JAK2抑制在小鼠中之泛血球減少效應。化合物A改良亦利用魯索替尼投藥之小鼠的血液參數，其中在圖2中RBC、血紅素及血容比位準顯著增加。該等實驗一起指示，ALK2抑制可逆轉由松節油所產生、發炎引起之貧血引起之RBC計數、血紅素及血容比之降低，且ALK2抑制之此抗貧血效能在魯索替尼之存在下係可能的。

實例2：臨床方案 ALK2抑制劑作為單一療法或與JAK2抑制劑組合投與之研究係在患有由骨髓增生性或骨髓化生不良血液惡性病引起之貧血的成年參與者中實施。

整體研究設計. I / II期研究，化合物A作為單一療法或與魯索替尼組合投與在患有由骨髓增生性或骨髓化生不良血液惡性病引起之貧血(定義為Hgb ＜ 10 g/dL)的個體中之開放標籤、多中心、劑量遞增及擴展、安全性及初步效能研究。對於單一療法及組合部分二者，每一參與者將觀察至少一個治療週期(28天)。

部分1：包括劑量遞增及擴展階段二者之單一療法部分，其中化合物A單獨投與給由低風險骨髓化生不良症候群(MDS)引起之貧血的個體。包括劑量遞增階段之組合部分，其中化合物A與魯索替尼組合投與非患有骨髓纖維化(PMF)、紅血球增多後(PV)或原發性血小板增多後(ET)骨髓纖維化且呈現貧血之個體；統稱為「MF」個體。

部分2：僅包括擴展階段之組合部分，其中化合物A與魯索替尼組合投與MF個體。

單一療法及組合部分二者均分為2個階段。劑量遞增階段將確定最大耐受劑量(MTD)、將在相應擴展部分中服用之建議擴展期劑量(REPD)及生物活性劑量(BAD)，該生物活性劑量定義為提供所探索劑量/方案之生物學效應證據之耐受劑量。擴展階段將評估自相應治療組之劑量遞增階段(單一療法及組合部分)中所選REPD之安全性、效能、PK及PD。

提供三個(3)不同治療組。對於單一療法部分而言，僅提供1個治療組：治療組A (TGA)包括由低風險骨髓發育不良症候群(MDS)引起貧血之個體。對於組合部分而言，在由MF引起貧血之個體中定義兩個不同治療組：治療組B (TGB)包括患有貧血且以穩定劑量之魯索替尼治療至少8週之MF個體(可接受之開始劑量係10 mg每天兩次[BID]、15 mg BID、20 mg BID及25 mg BID)；及治療組C (TGC)包括患有貧血且未接受JAK治療之MF個體。只要個體自治療研究受益且未永久治療終止之任何準則，治療即可繼續。

研究之每一部分的主要目標包括，對於部分1 (單一療法及組合部分之劑量遞增階段(所有治療組)及單一療法部分之擴展階段)，評估化合物A單獨或與魯索替尼組合投與之安全性及耐受性。對於部分2 (組合部分之擴展階段- 僅TGB及TGC)，評估化合物A與魯索替尼組合投與之效能。適用於所有治療組之次要目標包括評估化合物A及魯索替尼(若適用)之PD參數(包括鐵調素血液含量)、PK參數、對於單一療法及組合部分之擴展階段基於適用於MDS患者之反應準則之效能。

研究之整體設計包括長達28天之篩查部分以確認個體之合格性、治療部分(只要個體自研究藥物療法受益且不存在任何研究藥物治療中斷準則即可)、及在永久中斷研究藥物後直至研究結束關於生存/長期結果之隨訪部分。

化合物A係作為錠劑 / 膠囊經口投與。開始劑量可自約10至約50 mg之大約每日量而變，包括約25 mg QD或約30 mg QD之開始劑量。劑量遞增係基於毒性之類型及嚴重程度及所觀察到之PK/PD結果。投與可在約10至約150 mg之每日量之範圍內，包括約15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125及約150 mg。

對於TGB及TGC組，魯索替尼係經口服途徑作為錠劑每日兩次(BID)連續投與。對於TGC，若個體之血小板值在100與200 × 10⁹ /L之間，則開始劑量係約15 mg BID。若個體之血小板值大於200 × 10⁹ /L，則開始劑量係約20 mg BID。在藉由魯索替尼治療期間且根據個體所經歷之疾病反應及血液學毒性，另外劑量包括5 mg、10 mg、15 mg、20 mg及25 mg BID。劑量遞增係基於毒性類型及嚴重程度及所觀察到之PK/PD結果。

對個體樣品進行以下實驗室測試。在化學小組中測試鐵代謝(欲集中執行之量測)，包括血清鐵調素、血清鐵、血清鐵蛋白及鐵蛋白指數[FTI]、鐵蛋白飽和度、血清運鐵蛋白、運鐵蛋白飽和度、總鐵結合能力(TIBC)、不飽和鐵結合能力(UIBC)、血清非運鐵蛋白結合鐵(NTBI)、可溶性血清運鐵蛋白受體(sTFR)及生長分化因子15 (GDF-15) = 骨成形性蛋白質(BMP)受體。測試血液學參數作為血液學小組之一部分，包括網狀紅血球、核苷酸紅血球、紅血球血紅素、促紅血球生成素(EPO)、平均紅血球容積(MCV)、平均紅血球血紅素(MCH)及外周血中之骨髓母細胞。測試另外發炎標記物作為生物化學小組之一部分，包括C-反應蛋白(CRP)及包括介白素(IL)-1、IL-2及IL-2受體(IL-2R)、IL-6、IL-8及IL-22之細胞介素小組。

納入準則： 治療組A、B及C之納入準則包括以下：能夠理解並願意簽署關於研究之書面知情同意書(ICF)，簽署知情同意書時年齡為18歲或以上，組織學上證實之疾病，因MDS或MF引起貧血之參與者，其定義如下： a. 血紅素[Hgb]值＜10 g / dL且不受紅血球(RBC)輸注之影響；慮及在篩選期間必須證明有2週清除期，故在三(3)次單獨情況下記錄且兩次量測之間間隔至少七(7)天，或 b. 對於血紅素含量＜ 8.5 g / dL且在不存在出血或治療引起之貧血的情形下，在緊接第1週期第1天之前之28天期間接受至少四(4)單位RBC輸注之參與者，或在緊接第1週期第1天之前之八(8)週中接受平均至少四(4)單位RBC輸注之參與者。另外，最近一次輸注事件必須發生在第1週期第1天之前的28天中。注意：後一選項對應於基線時輸注依賴性參與者之定義。

美國東岸癌症臨床研究合作組織(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)體能狀態評分為： a. 對於劑量遞增部分(單一療法及組合部分)，0或1 b. 對於擴展部分(單一療法及組合部分)，0、1或2 預期壽命大於6個月，願意接受預治療及定期研究中骨髓生檢及/或抽吸(視疾病而定)。若不能進行生檢及抽吸或係禁忌的，或不能滿足組織要求，則經試驗委託者之醫學監測者批准，此要求可予以豁免。

基於以下準則願意避免懷孕或生育： (i) 絕經後女性(即，手術無菌子宮切除術及/或雙側卵巢切除術或無月經≥ 12個月且至少50歲。) (ii)在篩查時及第1天首次投藥前血清妊娠試驗陰性且同意採取適當預防措施以避免自篩查至安全性隨訪期間懷孕(至少99%確定性)之有生育能力的女性。應將至少99%有效預防懷孕之允許方法告知個體並確認其理解。 (iii) 同意採取適當預防措施以避免自篩查至安全性隨訪期間生育(至少99%確定性)之男性。應將至少99%有效預防懷孕之允許方法告知個體並確認其理解。

定義疾病特徵之納入準則： 外周血骨髓母細胞計數＜ 10%之個體。不需要細胞減滅療法或治療性介入之個體。

對於治療組 A (TGA) 用於治療組A之另外納入準則包括根據2016世界衛生組織(World Health Organization, WHO)準則確診為骨髓發育不良症候群(MDS)(Swerdlow等人，2017及Arber等人，Blood, 2016)。

對於骨髓發育不良症候群(MDS)個體：極低、低或中等MDS，如由IPSS-R準則所定義(Greenberg等人，Blood, 2012)，惟呈現骨髓發育不良症候群伴環狀含鐵胚血球(MDS-RS)之個體除外，或對於MDS/MPN重疊症候群個體： i. 根據Patnaik等人，2013，低或中等慢性骨髓單核球白血病(CMML)，或 ii. 根據Liu等人，2012準則，有利或中等之無法分類MDS/MPN重疊症候群(無法分類MDS/MPN)， iii. 惟呈現非典型慢性骨髓性白血病(aCML)、少年性骨髓單核球白血病(JMML)或MDS/MPN伴環狀含鐵胚血球及血小板增多症(MDS/MPN-RS-T)之參與者除外。

對於治療組 B 及 C (TGB 及 TGC) ：用於治療組B及C (TGB及TGC)之另外納入準則包括根據2016世界衛生組織準則組織學確診為原發性骨髓纖維化(PMF)、紅血球增多後(PV)或原發性血小板增多後(ET)骨髓纖維化(關於PMF，Swerdlow等人，2017及Passamonti等人，ASH publications, 2016且關於ET後及PV後骨髓纖維化，Barosi等人，Leukemia, 2008)及先前治療。

對於TGB，每一個體在緊接研究之第一治療劑量之前必須已接受魯索替尼之治療穩定方案(10 mg、15 mg、20 mg或25 mg BID)達至少八(8)個連續週，且每一個體之用以治療MF之魯索替尼劑量及劑量方案在緊接研究之第一治療劑量之前的8週期間之任何時間均無改變。

對於TGC，每一個體必須未經任何JAK抑制劑進行任何治療。

排除準則： 治療組A、B及C之排除準則包括以下：具有如表1中所定義之篩查實驗室值之個體。表 1 ： 排除實驗室值

實驗室參數	排除準則
血液學
a	血小板	對於TGA參與者：在無生長因子、血小板生成因子或血小板輸注之幫助下＜ 50 × 10⁹ /L
對於TGB及TGC參與者：在無生長因子、血小板生成因子或血小板輸注之幫助下＜ 100 × 10⁹ /L
b	絕對嗜中性球計數(ANC)	對於TGA參與者：＜ 0.75 × 10⁹ /L
對於TGB及TGC參與者：＜ 1.0 × 10⁹ /L
肝
c	丙胺酸轉胺酶(ALT)	≥ 2.5 x ULN
d	天冬胺酸轉胺酶(AST)	≥ 2.5 × ULN
e	直接膽紅素	＞ 2.0 x ULN
f	鹼性磷酸酶(ALP)	≥ 3 × ULN
腎
g	肌酸酐清除率	根據Cockcroft-Gault方程式，＜ 30 mL/min。

TGA、TGB及TGC = 治療組A、B及C，ULN = 正常值上限。

在首次研究治療前28天內進行任何大手術之個體，惟用於TGB之魯索替尼除外，在首次研究治療之前5個半衰期或28天(以較短者為凖)內投與任何先前化學療法、免疫調節藥物療法、免疫抑制療法、生物療法、內分泌療法、靶向療法、抗體、促紅血球生成素刺激劑(ESA)、去甲基化劑、或顆粒球群落刺激因子[G-CSF]、顆粒球/巨噬細胞群落刺激因子[GM-CSF]、羅米司亭(romiplostin)、艾曲波帕(eltrombopag)、葉酸(folic acid、folate)或維生素B12 (鈷胺素)以治療個體之疾病。在篩選前28天內正利用另一研究醫藥進行治療或已經利用另一研究醫藥進行治療之個體，在首次研究治療之28天或5個半衰期(以較長者為凖)內正利用CYP3A4/5之有效/強效抑制劑或誘導劑進行治療或預期在研究期間接受該治療之個體。

在首次研究治療之28天或5個半衰期(以較長者為凖)內之任何先前放射療法。允許對單一位點或小區域之姑息性放射療法，其中在首次研究治療之前至少一(1)週清除期。

任何先前同種異體或自體移植，或個體係同種異體或自體移植之候選者，白血球增多史(WBC ＞ 25 × 10⁹ /L之歷史)，存在除MDS或MF以外之任何血液學惡性病，在過去5年有活動性侵襲性惡性腫瘤，惟患有早期基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌、或完全切除之子宮頸上皮內癌或完全切除之乳頭狀甲狀腺癌及甲狀腺濾泡癌且根據研究者之判斷可有資格參加之個體除外。患有具有惰性行為之惡性病(例如，經輻射或手術治療之前列腺癌)之個體可入選，只要其對利用所接受之治療方式治癒具有合理預期即可，涉及中樞神經系統(CNS)之已知活動性疾病(例如腦轉移或脊髓壓迫)，原發性CNS淋巴瘤除外，臨床上顯著或不受控制之心臟病史，包括最近(在過去12個月內)不穩定性心絞痛或急性心肌梗塞、或紐約心臟學會(New York Heart Association) III或IV類鬱血性心臟衰竭或不受藥物控制之臨床上顯著心律不整。有心律調節器且在研究藥物之第一劑量之前充分控制節律達至少1個月之個體將係允許的，在研究者看來臨床上有意義之異常ECG史或存在異常ECG。排除篩選時QTc間隔＞ 450毫秒。對於具有室內傳導延遲(QRS間隔120 ms)之個體，經試驗委託者批准，可使用JTc間隔代替QTc。排除具有左束支傳導阻斷之個體。經試驗委託者之醫學監測者事先批准，由於心律調節器而導致QTc延長之個體可入選，存在需要全身性抗生素、抗真菌劑或抗病毒治療之慢性或當前活動性傳染病。患有需要抗生素使用之急性細菌感染之個體將延遲篩選/入選，直至抗生素療法之過程已結束且感染不再活躍為止，診斷為慢性肝疾病(例如慢性酒精性肝病、自體免疫肝炎、硬化性膽管炎、原發性膽汁性肝硬化、血色素沉著症、非酒精性脂肪性肝炎)之個體，患有已知活動性A型肝炎、B型肝炎病毒(HBV)或C型肝炎病毒(HCV)感染或HIV陽性之個體，不願意輸注血液組分，包括紅血球包及血小板輸注液，在研究者看來不能或不可能遵守劑量方案及研究評估之個體，在研究者之判斷中可能會干擾全面參與研究之任何情況，包括投與研究藥物及參加所需之研究拜訪；對個體構成重大風險；或干擾研究數據之解釋，將干擾其遵守研究要求之經常性酗酒或藥物成癮，在第一研究藥物劑量之前的28天內不能藉由藥物控制之胃食道逆流病(即，食管炎之當前症狀或內視鏡證據)，除預期不能解決之穩定慢性毒性(≤2級)(例如穩定2級周圍神經病變)外，具有來自先前療法之任何未解決的≥2級毒性，個體對給予相關治療組之化合物A或魯索利替尼或類似化合物(若適用)中之任何活性物質或賦形劑中任一者之使用具有已知過敏或嚴重反應、或任何已知禁忌症，懷孕或目前母乳餵養的女性，無法吞嚥及保留口服藥物，及不能理解或不願意簽署知情同意書(ICF)。

用於治療組B及C (TGB及TGC)之另外排除準則包括具有血小板計數＜ 50 × 10⁹ /L或ANC ＜ 0.5 × 10⁹ /L之任何病史之個體，惟在治療骨髓增生性病症或出於任何其他原因利用細胞毒性療法治療期間除外；及在篩選前4週內之任何時間利用造血生長因子受體激動劑(即，促紅血球生成素[EPO])、顆粒球群落刺激因子(G-CSF)、羅米司亭、艾曲波帕治療之任何個體；及在第一研究藥物劑量之14天或5個半衰期(以較長者為凖)內用CYP3A4之有效/強效抑制劑或誘導劑治療或預期在研究過程期間接受此治療之個體以及不願意或無法按照研究方案要求進行MRI或CT掃描之任何個體。

主要分析： 部分 1 ： TGA– 劑量遞增及擴展、 TGB – 劑量遞增、 TGC – 劑量遞增之安全性分析： 化合物A單獨或與魯索替尼組合投與之安全性將使用以下參數在安全性群體中按部分、治療組及劑量含量進行描述性分析： - 不良事件(AE)、嚴重不良事件(SAE)之頻率、持續時間及嚴重程度及劑量限制性毒性(DLT)， - 生命徵象及臨床評估(包括心電圖(ECG))之變化， - 臨床實驗室血液及尿液樣品評估， - 將對劑量遞增部分之每一同類群組的DLT率進行匯總。

部分 2 ： TGB – 劑量擴展、 TGC – 劑量擴展之效能分析： 將以其95%置信區間(CI)評估具有貧血反應的參與者比率，該貧血反應定義為若輸注獨立則在治療期間Hgb增加≥ 1.5 g/dL達≥ 12週或若基線時輸注依賴(若適用)則實現輸注獨立達≥ 12週。

在5%之單邊α下將在全分析集(FAS)群體中使用單樣本比例測試以20%測試比例。

錯過評價而無法評估主要終點之參與者將視為該治療臂之無反應者。將不應用資料插補。

次要分析： 單一療法及組合部分之劑量遞增階段(所有治療組)及單一療法部分之擴展階段的分析包括在經定義患者群體中化合物A單獨或與魯索替尼組合投與之效能、藥物動力學(PK)及藥效學(PD)。組合部分之擴展階段(僅TGB及TGC)包括化合物A與魯索替尼組合投與在貧血MF個體中之安全性。安全性評價將包括：血漿化合物A之 PK ：C_max 、t_max 、AUC_0-t 、AUC_0- _∞ 、t_½ 、Cl/F、Vz/F及λz，尿液化合物A之 PK ：Ae96h及CLr，唾液化合物A之 PK ：C_max 、t_max 、AUC_0-t 、AUC_0- _∞ 及CLs，及化合物A之代謝物之 PK 在血漿中(C_max 、t_max 、AUC_0-t 、AUC_0-∞ )，及在尿液中(Ae、CLr、Fe (%排泄))，

簡稱	定義
C_max	最大觀測血漿濃度
t_max	至最大血漿濃度之時間
AUC_0-t	自第0小時至最終可量化可量測之血漿濃度之單一劑量血漿濃度-時間曲線下面積，其對於增加濃度藉由線性梯形法且對於降低濃度藉由對數梯形法則來計算
AUC_0- _∞	經1個投藥間隔(即，對於BID投與自第0至12小時或對於QD投與自第0至24小時)之穩態血漿濃度-時間曲線下面積，其對於增加濃度藉由線性梯形法且對於降低濃度藉由對數梯形法則來計算
Cl/F	口服劑量清除率
Vz/F	表觀口服劑量分佈體積
λz	表觀末端相處置速率常數，其中λz係對數濃度對時間曲線在末端相期間之線性回歸斜率之量值
Ae96h	在取樣間隔(例如96 h)內在尿液中所排泄藥物之量
Clr	腎清除率，其中Clr = A_e /AUC
Fe (% excreted)	尿液中所排泄鐵之百分比，其中所排泄之% = 100 (A_e /劑量)

以下PD參數將在每次隨訪時在PD可評估群體中按部分、階段、治療組及劑量含量進行描述性總結。 - 血漿鐵調素含量， - 用以評價鐵穩態之PD參數：總血清鐵(TSI)、鐵蛋白、運鐵蛋白、運鐵蛋白飽和度(TSAT)、總鐵結合能力(TIBC)、不飽和鐵結合能力(UIBC)、非運鐵蛋白結合之血清鐵(NTBI)， - 用以評價紅血球生成之PD參數：網狀紅血球計數(RC)、有核紅血球(NRBC)、平均紅血球容積(MCV)、平均紅血球血紅素(MCH)、血紅素、血容比、紅血球(RBC)計數、平均紅血球血紅素濃度(MCHC)、紅血球分佈寬度(RDW)， - 其他PD參數：促紅血球生成素(EPO)，

部分 1 TGA 劑量擴展之效能分析 : - 根據Cheson等人，2006定義，將以95% CI估計具有紅系(HI-E)、血小板(HI-P)及嗜中性球(HI-N)之血液學改良之參與者百分比。 - 將描述性總結Hgb值經4週治療期自基線之平均變化。 - 將估計在治療期期間在任何8週窗口中輸注負擔與基線相比減少≥ 50%之參與者百分比。 - 根據Cheson等人，2006關於骨髓發育不良症候群之定義或根據Savona等人，2015關於MDS/MPN重疊症候群之定義，將以95% CI估計具有完全反應(CR)或部分反應(PR)之參與者百分比。 - 將使用Kaplan-Meier方法估計無進展存活(PFS)，其定義為自化合物A之首次投藥直至明確疾病進展之首次記錄(按照Cheson等人，2006關於骨髓發育不良症候群之定義或Savona等人，2015關於MDS/MPN重疊症候群之定義)或因任何原因死亡之時間間隔。 - 將使用Kaplan-Meier方法估計無白血病存活(LFS)，其定義為自化合物A首次投藥直至首次記錄之白血病轉變(在研究期間之任何時間，骨髓或外周血中≥ 20%之原始細胞百分比)或因任何原因死亡之時間間隔。 - 對於在篩選時輸注依賴(TD)參與者而言： o 根據Cheson等人，2006，將估計與前八(8)週之治療前輸注次數(若適用)相比，RBC輸注單位減少≥ 4次RBC輸注/ 8週之絕對次數之參與者百分比。 o 將估計具有紅血球輸注獨立(RBC-TI)之參與者百分比，該紅血球輸注獨立定義為在治療期期間至少連續八週沒有任何紅血球輸注。

部分 2 TGB 及 TGC 劑量擴展之安全性分析： 將使用下列參數在安全性群體中按治療組及劑量含量描述性分析化合物A與魯索替尼組合投與之安全性： - AE及SAE之頻率、持續時間及嚴重程度， - 生命徵象、ECG及體格檢查之變化， - 臨床血液及尿液實驗室參數之變化。

部分 2 TGB 及 TGC 劑量擴展之效能分析： - 貧血反應 o 貧血反應持續時間，其定義為 § 對於在基線時TI參與者，自首次出現Hgb增加≥1.5 g / dL持續≥12週至貧血反應消失之最早日期持續至少四(4)週或因任何原因死亡之時間間隔，或 § 對於在基線時TD參與者，輸注獨立之持續時間定義為自輸注獨立之第一次開始日期至輸注依賴之最早開始日期或因任何原因死亡之持續時間，將使用Kaplan-Meier方法以95% CI針對在基線時輸注依賴(TD)及輸注獨立(TI)參與者分別估計。 - 將描述性總結Hgb值經12週治療期自基線之平均變化。 - 自第24週至第48週之RBC輸注率定義為治療期間每參與者-月RBC單位平均數。將估計基線期後每月接受RBC輸注之參與者比例，並將計算基線期後每月每參與者所接受之RBC單位總數。 - 將以95% CI估計第24週之脾臟反應率(SSR24)，其定義為在第24週時之脾臟體積相對於基線達成≥35%減少之參與者比例，如藉由MRI或CT掃描所量測。 - 將估計脾臟長度反應，其定義為在任一訪視時脾臟長度相對於基線達成≥50%減少之參與者比例。 - 將估計第24週之症狀反應率，其定義為在第24週之總症狀評分(TSS)相對於基線達成≥50%降低之參與者比例，如藉由骨髓纖維化症狀評價表(MFSAF) v4.0表(Gwaltney等人，2017)所量測。 - 根據Tefferi等人，2013定義，將以95% CI估計具有CR或PR之參與者百分比。 - 將描述性總結化合物A與魯索替尼之組合對骨髓之形態效應。 - 將使用Kaplan-Meier方法估計無進展存活(PFS)，其根據Tefferi等人，2013定義係定義為自研究治療之首次投藥直至明確疾病進展之首次記錄或因任何原因死亡之時間間隔。 - 將使用Kaplan-Meier方法估計無白血病存活(LFS)，其定義為自化合物A首次投藥直至首次記錄之白血病轉變或因任何原因死亡之時間間隔。

對於PFS，觀察到任何事件之最早時間係如下： - 對於脾臟容積增加，進展日期將係首次MRI顯示與研究最低點相比脾臟容積增加25%或以上之日期(研究期包括基線評估)， - 對於脾臟輻照、脾臟切除術或死亡，進展日期將係事件之實際日期， - 對於白血病轉變： o 藉由20%或以上之骨髓原始細胞計數測定，進展日期將係骨髓抽吸或生檢(若適用)之日期， o 藉由外周血原始細胞計數測定，進展日期將係首次外周血原始細胞計數為20%或以上之日期，隨後藉由八(8)週持續高原始細胞計數[即，沒有＜ 20%之居間計數]或藉由骨髓抽吸/生檢證實。

部分 2 TGB 及 TGC 劑量擴展之安全性分析： 安全性評價將與劑量遞增部分相同。

實例3：用於MF引起之貧血之另外臨床方案此研究係1/2期、開放標籤、多中心、劑量遞增及擴展研究，其在輸注依賴或存在症狀性貧血之患有MF之患者中評價化合物A單獨(治療組A [TGA])或與魯索替尼之組合(治療組B [TGB])。對於TGA，患者必須對利用傑納斯激酶抑制劑之先前療法(≥12週)不耐受、有抗性、難治或失去反應且根據動態國際預後評分系統(Dynamic International Prognostic Scoring System, DIPSS)具有中間-2或高之風險等級；對於TGB，患者在研究治療之首次投藥之前必須接受魯索替尼之治療性及穩定方案達連續≥12週且具有中間-1或-2或高之DIPSS風險等級。為使符合條件，患者必須≥18歲，且美國東岸癌症臨床研究合作組織(ECOG)體能狀態對於劑量遞增階段為0-1且對於劑量擴展階段為0-2，具有＞ 6個月之預期壽命，且組織學上證實患有原發性或繼發性(真性紅血球增多症後、原發性血小板過多症後) MF。

若患者具有任何其他血液學惡性病；經歷任何先前同種異體或自體幹細胞移植；在第一劑量研究藥物之28天內經歷大手術；或在第一劑量研究藥物前之5個半衰期或28天內接受先前化學療法、免疫調節藥物、免疫抑制、生物、內分泌或靶向療法、或抗體/去甲基化劑，則該等患者不符合條件。

在研究之部分1 (劑量遞增)中，患者將被入選於TGA或TGB中，化合物A單一療法將以50 mg/天之開始劑量經口投與在TGA中(28天週期)。劑量遞增階段將使用貝氏(Bayesian)最佳區間設計以確定最大耐受劑量(MTD)，其中劑量增加不超過100% (2倍)，直至觀察到治療相關之毒性等級≥2為止。TGB中之劑量遞增將以低於在TGA中確定為安全且可耐受之最大評估劑量(推薦之劑量擴展[RDE]) 2個劑量含量開始；TGB中之患者將接受化合物A與魯索替尼之組合。在部分1中之每一治療組中，在劑量遞增階段中將治療≤24名患者。在部分2 (劑量擴展)中，TGB中之RDE將在大約25名患者中與魯索替尼組合進行評估。患者將接受長達12個月之治療，且若患者獲得臨床益處且沒有疾病進展之證據，則治療可繼續。

主要研究目標係確定化合物A單一療法或與魯索替尼組合之安全性及耐受性(藉由不良事件[AE]之頻率及嚴重程度、體格檢查、及監測生命徵象及實驗室值以及鑑別TGB之劑量限制性毒性、MTD及RDE來評價)。次要目標係確定化合物A單一療法或與魯索替尼組合之效能(藉由貧血反應、貧血反應之持續時間、血紅素自基線之平均變化及自第24週至第48週之RBC輸注率進行評價)，評估化合物A之藥物動力學及評估化合物A作為單一療法或與魯索替尼之組合對鐵調素含量、鐵穩態及紅血球生成之效應。

本揭示標的物之範圍不受限於本文所述之特定實施例及實例。實際上，除本文中所闡述之彼等外，熟習此項技術者自前述說明及附圖亦將明瞭本揭示內容之各種修改。該等修改意欲屬隨附申請專利範圍之範圍。

本文所引用之所有參考文獻(例如，出版物或專利或專利申請案)之全部內容出於所有目的均以引用方式併入本文中，其併入程度如同每一個別參考文獻(例如，出版物或專利或專利申請案)特定且個別地指示其全部內容出於所有目的以引用方式併入本文中一般。其他實施例均在以下申請專利範圍內。

圖 1 顯示100 mg/kg QD之式II化合物如何校正由松節油單獨或與式I化合物組合引起之小鼠中的貧血。圖 2 顯示30 mg/kg BID之式II化合物如何校正由松節油單獨或與式I化合物組合引起之小鼠中的貧血。

Claims

一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投與ALK2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽及具有式I之JAK2抑制劑：
(I) 或其醫藥上可接受之鹽；其中 R¹ 、R₂ 及R³ 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基及C_1-4 烷基； R⁴ 選自由以下組成之群：氫、鹵基、氰基、硝基、羥基、C_1-4 烷基及C_1-4 烷氧基；且 Z係3-6員環烷基。
如請求項1之方法，其中R¹ 、R₂ 及R³ 均為氫，且R⁴ 係氰基。
如請求項1或2之方法，其中該式I之JAK2抑制劑係3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項1至3中任一項之方法，其中該式I之JAK2抑制劑係(3R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項1至4中任一項之方法，其中該ALK2抑制劑係式II化合物：
(II) 或其醫藥上可接受之鹽；其中 R₁ 係橋接5-10員環烷基，其視情況經羥基或C₁ -C₃ 烷氧基取代一次、兩次或三次； R₂ 選自由以下組成之群：C₁ -C₃ 烷基、C₂ -C₄ 烯基、C₂ -C₄ 炔基、C₁ -C₃ 烷氧基、3-6員環烷基及3-6員雜環烷基，所有該等均視情況經R³ 取代；且 R³ 選自由以下組成之群：羥基、鹵基、氰基、硝基、SO₂ -C₁ -C₃ 烷基及SO₃ H。
如請求項5之方法，其中R₁ 係經羥基取代之橋接C₈ -環烷基。
如請求項5或6之方法，其中R₂ 係四氫吡喃。
如請求項1至7中任一項之方法，其中該式II之ALK2抑制劑係2-胺基-N-(4-羥基二環[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-(3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基)苯基)菸鹼醯胺或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項8之方法，其中該式II之ALK2抑制劑係2-胺基-N-(4-羥基二環-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3-氮雜二環-[3.1.0]己-1-基)苯基)菸鹼醯胺或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項8之方法，其中該式II之ALK2抑制劑係2-胺基-N-(4-羥基二環-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1S,5R)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3-氮雜二環-[3.1.0]己-1-基)苯基)菸鹼醯胺或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項1至10中任一項之方法，其中該ALK2抑制劑及該JAK2抑制劑係在單一調配物中投與。
如請求項11之方法，其進一步包含醫藥上可接受之載劑。
如請求項1至10中任一項之方法，其中該ALK2抑制劑及該JAK2抑制劑係分開投與。
如請求項1至13中任一項之方法，其中該癌症係骨髓增生性腫瘤或骨髓化生不良症候群。
如請求項14之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：慢性骨髓性白血病(CML)、真性紅血球增多症(PV)、原發性血小板過多症(ET)、骨髓纖維化(MF)、慢性嗜中性球白血病、慢性嗜酸性球白血病、慢性骨髓單核球性白血病、少年性骨髓單核球性白血病、高嗜酸性球症候群、全身性肥胖細胞增多症、非典型慢性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞性白血病(ALL)，及急性骨髓性白血病(AML)。
如請求項14或15之方法，其中該癌症係骨髓纖維化(MF)。
如請求項14至16中任一項之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：原發性骨髓纖維化、真性紅血球增多症後骨髓纖維化，或原發性血小板過多症後骨髓纖維化。
如請求項1至17中任一項之方法，其中該個體係人類。
如請求項1至18中任一項之方法，其中該治療包含在實質上同時投與該ALK2抑制劑及該JAK2抑制劑。
如請求項1至10及13至18中任一項之方法，其中該治療包含在不同時間投與該ALK2抑制劑及該JAK2抑制劑。
如請求項20之方法，其中將該ALK2抑制劑投與給該個體，隨後投與該JAK2抑制劑。
如請求項20之方法，其中將該JAK2抑制劑投與給該個體，隨後投與該ALK2抑制劑。
如請求項1至22中任一項之方法，其中該ALK2抑制劑及/或該JAK2抑制劑係以單獨投與該ALK2抑制劑及該JAK2抑制劑中之一者或兩者時無效、但其量在組合時有效之劑量投與。
一種治療癌症之方法，其包含向有需要之個體投與2-胺基-N-(4-羥基二環-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3-氮雜二環-[3.1.0]己-1-基)苯基)菸鹼醯胺及(3R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其醫藥上可接受之鹽。
一種醫藥組合，其包含： (i) 具有式I之JAK2抑制劑：
(I) 或其醫藥上可接受之鹽；其中 R¹ 、R₂ 及R³ 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基及C_1-4 烷基； R⁴ 選自由以下組成之群：氫、鹵基、氰基、硝基、羥基、C_1-4 烷基及C_1-4 烷氧基； Z係3-6員環烷基；及 (ii) 具有式II之ALK2抑制劑：
(II) 或其醫藥上可接受之鹽；其中 R₁ 係橋接5-10員環烷基，其視情況經羥基或C₁ -C₃ 烷氧基取代一次、兩次或三次； R₂ 選自由以下組成之群：C₁ -C₃ 烷基、C₂ -C₄ 烯基、C₂ -C₄ 炔基、C₁ -C₃ 烷氧基、3-6員環烷基及3-6員雜環烷基，所有該等均視情況經R³ 取代；且 R³ 選自由以下組成之群：羥基、鹵基、氰基、硝基、SO₂ -C₁ -C₃ 烷基及SO₃ H。
如請求項25之醫藥組合，其中該JAK2抑制劑係3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項25或26之醫藥組合，其中該JAK2抑制劑係(3R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項25至27中任一項之醫藥組合，其中該ALK2抑制劑係2-胺基-N-(4-羥基二環[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-(3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-1-基)苯基)菸鹼醯胺或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項25至28中任一項之醫藥組合，其中該ALK2抑制劑係2-胺基-N-(4-羥基二環-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3-氮雜二環-[3.1.0]己-1-基)苯基)菸鹼醯胺或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項25至28中任一項之醫藥組合，其中該ALK2抑制劑係2-胺基-N-(4-羥基二環-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1S,5R)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3-氮雜二環-[3.1.0]己-1-基)苯基)菸鹼醯胺或其醫藥上可接受之鹽。
一種醫藥組合物，其包含ALK2抑制劑、醫藥上可接受之載劑，及具有式I之JAK2抑制劑：
(I) 或其醫藥上可接受之鹽；其中 R¹ 、R₂ 及R³ 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基及C_1-4 烷基； R⁴ 選自由以下組成之群：氫、鹵基、氰基、硝基、羥基、C_1-4 烷基及C_1-4 烷氧基；且 Z係3-6員環烷基。
如請求項31之醫藥組合物，其中R¹ 、R₂ 及R³ 均為氫，且R⁴ 係氰基。
如請求項31或32之醫藥組合物，其中該JAK2抑制劑係3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項31至33中任一項之醫藥組合物，其中該JAK2抑制劑係(3R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項31至34中任一項之醫藥組合物，其中該ALK2抑制劑係式II化合物：
(II) 或其醫藥上可接受之鹽；其中 R₁ 係橋接5-10員環烷基，其視情況經羥基或C₁ -C₃ 烷氧基取代一次、兩次或三次； R₂ 選自由以下組成之群：C₁ -C₃ 烷基、C₂ -C₄ 烯基、C₂ -C₄ 炔基、C₁ -C₃ 烷氧基、3-6員環烷基及3-6員雜環烷基，所有該等均視情況經R³ 取代；且 R³ 選自由以下組成之群：羥基、鹵基、氰基、硝基、SO₂ -C₁ -C₃ 烷基及SO₃ H。
如請求項35之醫藥組合物，其中R₁ 係經羥基取代之橋接C₈ -環烷基。
如請求項35或36之醫藥組合物，其中R₂ 係四氫吡喃。
如請求項31至37中任一項之醫藥組合物，其中該ALK2抑制劑係2-胺基-N-(4-羥基二環[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-(3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3-氮雜-二環[3.1.0]己-1-基)苯基)菸鹼醯胺或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項31至38中任一項之醫藥組合物，其中該ALK2抑制劑係2-胺基-N-(4-羥基二環-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1R,5S)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3-氮雜二環-[3.1.0]己-1-基)苯基)菸鹼醯胺或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項31至38中任一項之醫藥組合物，其中該ALK2抑制劑係2-胺基-N-(4-羥基二環-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-((1S,5R)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3-氮雜二環-[3.1.0]己-1-基)苯基)菸鹼醯胺或其醫藥上可接受之鹽。
一種治療骨髓纖維化(MF)之方法，其包含向有需要之個體投與ALK2抑制劑，其為式II化合物：
(II) 或其醫藥上可接受之鹽；其中 R₁ 係橋接5-10員環烷基，其視情況經羥基或C₁ -C₃ 烷氧基取代一次、兩次或三次； R₂ 選自由以下組成之群：C₁ -C₃ 烷基、C₂ -C₄ 烯基、C₂ -C₄ 炔基、C₁ -C₃ 烷氧基、3-6員環烷基及3-6員雜環烷基，所有該等均視情況經R³ 取代；且 R³ 選自由以下組成之群：羥基、鹵基、氰基、硝基、SO₂ -C₁ -C₃ 烷基及SO₃ H；其中投與該式II化合物作為單一療法。
如請求項41之方法，其中該式II化合物係2-胺基-N-(4-羥基-二環-[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-(3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3-氮雜-二環[3.1.0]-己-1-基)苯基)菸鹼醯胺、或其醫藥上可接受之鹽，其中投與該式II化合物作為單一療法。
一種治療骨髓纖維化(MF)引起之貧血之方法，其包含向有需要之個體投與具有式I之JAK2抑制劑：
(I) 或其醫藥上可接受之鹽；其中 R¹ 、R₂ 及R³ 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基及C_1-4 烷基； R⁴ 選自由以下組成之群：氫、鹵基、氰基、硝基、羥基、C_1-4 烷基及C_1-4 烷氧基；且 Z係3-6員環烷基；及ALK2抑制劑，其為式II化合物：
(II) 或其醫藥上可接受之鹽；其中 R₁ 係橋接5-10員環烷基，其視情況經羥基或C₁ -C₃ 烷氧基取代一次、兩次或三次； R₂ 選自由以下組成之群：C₁ -C₃ 烷基、C₂ -C₄ 烯基、C₂ -C₄ 炔基、C₁ -C₃ 烷氧基、3-6員環烷基及3-6員雜環烷基，所有該等均視情況經R³ 取代；且 R³ 選自由以下組成之群：羥基、鹵基、氰基、硝基、SO₂ -C₁ -C₃ 烷基及SO₃ H。
如請求項43之方法，其中該式I之JAK2抑制劑係3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈或其醫藥上可接受之鹽；且該式II之ALK2抑制劑係2-胺基-N-(4-羥基二環[2.2.2]辛-1-基)-5-(4-(3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3-氮雜二環[3.1.0]己-1-基)苯基)菸鹼醯胺或其醫藥上可接受之鹽或水合物。