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TW202139992A - 用於癌症治療之醫藥組合 - Google Patents

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TW202139992A
TW202139992A TW110105357A TW110105357A TW202139992A TW 202139992 A TW202139992 A TW 202139992A TW 110105357 A TW110105357 A TW 110105357A TW 110105357 A TW110105357 A TW 110105357A TW 202139992 A TW202139992 A TW 202139992A
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abtl0812
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蒙托約 赫克托 佩雷斯
維拉斯科 馬克 易斯特
瓜迪歐拉 鮑 穆諾茲
科里亞特 喬瑟 阿爾伯托 阿爾法
加西亞 卡爾斯 多明尼克
薩利納斯 濟廉 約迪
德 拉 維加 約瑟 米格爾 利茲卡諾
奎納德 米格爾 佛朗西斯科 賽古拉
科德奇 萊亞 巴黎
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西班牙商能力製藥有限公司
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Abstract

一種ABTL0812在人類患者之癌症治療中之用途，其中該癌症治療係與化學療法、靶向療法治療、免疫療法治療或放射線療法治療相關。

Description

用於癌症治療之醫藥組合
本發明係關於一種ABTL0812在人類患者之癌症治療中之用途，其中該癌症治療係與化學療法、靶向療法治療、免疫療法治療或放射線療法治療相關。
EP2409963B1(Lipopharma-於2010年申請)描述了一種多不飽和脂肪酸之1,2-衍生物(稱為D-PUFA)化合物用於癌症治療之用途。
所述脂肪酸衍生物化合物具有下式：
COOR 1 -CHR 2 -(CH2)a-(CH=CH-CH2)b-(CH2)c-CH3
較佳化合物之一實例為：
COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3(182A1)
文章「Erazo等人；《臨床癌症研究(Clinical Cancer Research)》；22(10)5月15日，2016」進一步詳細描述了上文所提及之化合物(182A1)-此化合物在該文章中稱為「ABTL0812」，且亦在本文中使用此術語。
如此項技術中所已知-癌症之藥理治療通常係基於包含化學療法、靶向療法、激素療法及免疫療法之四大類藥物。
另外，放射線療法亦為癌症治療之基礎，其很多時候與藥物療法 一起投與。
WO2018/210830A1(Ability Pharmaceuticals)描述了一種ABTL0812化合物與其他化學治療劑之組合在癌症治療中之用途-諸如與一線療法相關之ABTL0812與化學治療劑多西他賽(Docetaxel)、紫杉醇、卡鉑(Carboplatin)或順鉑之醫藥組合。
始於作為最相關先前技術文件(所謂的最接近先前技術文件)之WO2018/210830A1(Ability Pharmaceuticals)-本發明待解決之問題可視為提供ABTL0812之替代用途，該替代用途可提供改良癌症治療。
如上文所論述，化合物COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3在本文中稱為ABTL0812。
如上文所論述，WO2018/210830A1(Ability Pharmaceuticals)描述了一種ABTL0812化合物與其他化學治療劑之組合在癌症治療中之用途-諸如與一線療法相關之ABTL0812與化學治療劑多西他賽、紫杉醇、卡鉑或順鉑之醫藥組合。
WO2018/210830A1(Ability Pharmaceuticals)未直接且明確地描述一種ABTL0812在癌症治療之二線療法中之用途-例如與二線治療相關之術語「二線(second-line)」或「二線(second line)」甚至未在WO2018/210830A1中提及。
本文之工作實例提供了似乎合理的詳細實驗資料，該等資料證實與上文所論述之ABTL0812化合物與其他化學治療劑之組合用於例如人類患者之癌症之二線療法治療的用途相關之顯著協同效應。
ABTL0812化合物在結構上及功能上類似於如上文所論述之EP2409963B1中所描述之其他多不飽和脂肪酸之1,2-衍生物(D-PUFA)化合物。
因此，初步似乎合理的為，EP2409963B1之實質上所有脂肪酸衍生物化合物與如本文所論述之化學治療劑及/或其他較佳癌症治療之組合將具有本文相關之協同效應。
因此，本發明之第一態樣係關於一種醫藥組合，其包括：
(A)：式COOR1-CHR2-(CH2)a-(CH=CHCH2)b-(CH2)c-CH3之多不飽和脂肪酸化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其組合，其中
(i)a可為0與7之間的任何整數值，
(ii)b可為2與7之間的任何整數值，
(iii)c可為0至7之間的任何整數值，
(iv)R1為H、Na、K、CH3、CH3-CH2或PO(O-CH2-CH3)2，及
(v)R2為OH、OCH3、O-CH2COOH、CH3、Cl、CH2OH、OPO(O-CH2-CH3)2、N(OH)2、F、HCOO或N(OCH2CH3)2；
及
(B1)：化學治療劑化合物，
該醫藥組合用於同時、分開或依序用於人類患者之癌症之治療，其中該治療為癌症之二線療法治療。
如此項技術中所已知，一線療法為醫療機構通常接受之用於給定類型及階段之癌症的初步治療之一或多種治療方案。其亦稱為初級治療或療法。若可能，則一線療法之意圖為治癒癌症。此初級治療亦稱為誘導療法，其為化學療法藥物對惡性腫瘤之首次攻擊。
與熟習此項技術者之公共常識相一致-第一態樣之術語「二線療 法」係關於當一線療法未充分起作用時嘗試之二線療法治療。癌症病例之管理需要對治療進行定期評估，且根據需要進行調整。中斷初級一線療法且採用新方案標誌著「二線療法」治療。
如熟習此項技術者在本上下文中所理解-術語「二線療法」要求一線療法中之患者已用與「二線療法」之一或多種癌症藥劑之概況/混合物不同的一或多種癌症藥劑之概況/混合物進行治療。
可能有人會說，若一線療法之一或多種癌症藥劑之概況/混合物效果令人滿意(亦即治癒了患者之癌症)，則可能不需要使用「二線療法」。
僅作為實例-在本上下文中，一線療法可例如涉及多西他賽、紫杉醇及(亦可為)ABTL0812之使用，且隨後二線療法可為一或多種癌症藥劑之不同概況/混合物，該不同概況/混合物可為如在本文之工作實例1.1中所論述之ABTL0812與替莫唑胺(Temozolomide)之組合。
根據此項技術，化學療法為癌症治療之一種類型，其使用一或多種抗癌藥物(化學治療劑)作為標準化化學療法方案之部分。術語化學療法已表示非特異性地使用胞內有毒化合物抑制有絲分裂、細胞分裂-亦即將化學治療劑化合物理解為干擾細胞複製之化合物。因為DNA/細胞複製為所有細胞想要進行更多自身複製時所使用之常見方法，所以化學療法無法區分癌細胞與正常細胞。因此，典型化學療法可能具有顯著副作用。
如上文所論述，WO2018/210830A1(Ability Pharmaceuticals)描述了ABTL0812化合物與其他化學治療劑之組合在癌症治療中之用途-因此，此文件未直接且明確地描述ABTL0812在用於癌症治療之靶向療法、免疫療法及/或放射線療法中之用途。
本文之工作實例提供了似乎合理的詳細實驗資料，該等資料證實 與上文所論述之ABTL0812化合物在用於人類患者之癌症治療之靶向療法、免疫療法或放射線療法中之用途相關之顯著積極效應。
因此，本發明之第二態樣係關於一種醫藥組合，其包括：
(A)：式COOR1-CHR2-(CH2)a-(CH=CHCH2)b-(CH2)c-CH3之多不飽和脂肪酸化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其組合，其中
(i)a可為0與7之間的任何整數值，
(ii)b可為2與7之間的任何整數值，
(iii)c可為0至7之間的任何整數值，
(iv)R1為H、Na、K、CH3、CH3-CH2或PO(O-CH2-CH3)2，及
(v)R2為OH、OCH3、O-CH2COOH、CH3、Cl、CH2OH、OPO(O-CH2-CH3)2、N(OH)2、F、HCOO或N(OCH2CH3)2；
及
(B2)：靶向治療劑化合物，
該醫藥組合用於同時、分開或依序用於人類患者之癌症之治療，其中該治療為癌症之靶向療法治療。
第二態樣之術語「靶向療法」應根據此項技術進行理解。
如此項技術中所已知，靶向療法或分子靶向療法為用於癌症之藥物治療(藥物療法)之主要模式之一，其他為例如細胞毒性化學療法。作為分子醫學之一種形式，靶向療法藉由干擾癌症發生及腫瘤生長所需之特定靶向分子而非僅干擾所有分裂細胞(例如用傳統化學療法)來阻止癌細胞之生長。
本發明之第三態樣係關於一種醫藥組合，其包括：
(A)：式COOR1-CHR2-(CH2)a-(CH=CHCH2)b-(CH2)c-CH3之多不飽和脂肪酸化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其組合，其中
(i)a可為0與7之間的任何整數值，
(ii)b可為2與7之間的任何整數值，
(iii)c可為0至7之間的任何整數值，
(iv)R1為H、Na、K、CH3、CH3-CH2或PO(O-CH2-CH3)2，及
(v)R2為OH、OCH3、O-CH2COOH、CH3、Cl、CH2OH、OPO(O-CH2-CH3)2、N(OH)2、F、HCOO或N(OCH2CH3)2；
及
(B3)：免疫治療劑化合物，
該醫藥組合用於同時、分開或依序用於人類患者之癌症之治療，其中該治療為癌症之免疫療法治療。
第三態樣之術語「免疫療法」應根據此項技術進行理解。
如此項技術中所已知，免疫療法為藉由活化或抑制免疫系統來治療疾病。將經設計以引起或增強免疫反應之免疫療法歸類為活化免疫療法，而將減少或抑制免疫反應之免疫療法歸類為抑制免疫療法。近年來，免疫療法已引起研究人員、臨床醫師及醫藥公司之極大興趣，尤其在其治療各種形式之癌症之前景方面。
本發明之第四態樣係關於一種醫藥組合物，其包括：
(A)：式COOR1-CHR2-(CH2)a-(CH=CHCH2)b-(CH2)c-CH3之多不飽和脂肪酸化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其組合，其中
(i)a可為0與7之間的任何整數值，
(ii)b可為2與7之間的任何整數值，
(iii)c可為0至7之間的任何整數值，
(iv)R1為H、Na、K、CH3、CH3-CH2或PO(O-CH2-CH3)2，及
(v)R2為OH、OCH3、O-CH2COOH、CH3、Cl、CH2OH、OPO(O-CH2-CH3)2、N(OH)2、F、HCOO或N(OCH2CH3)2；
該醫藥組合物用於人類患者之癌症之治療，其中該治療為癌症之放射線療法治療。
第四態樣之術語「放射線療法」應根據此項技術進行理解。
如此項技術中所已知，放射線療法(亦稱為放射療法)為使用高劑量輻射殺死癌細胞且縮小腫瘤之癌症治療。
本發明之第五態樣係關於一種醫藥組合，其包括：
(A)：式COOR1-CHR2-(CH2)a-(CH=CHCH2)b-(CH2)c-CH3之多不飽和脂肪酸化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其組合，其中
(i)a可為0與7之間的任何整數值，
(ii)b可為2與7之間的任何整數值，
(iii)c可為0至7之間的任何整數值，
(iv)R1為H、Na、K、CH3、CH3-CH2或PO(O-CH2-CH3)2，及
(v)R2為OH、OCH3、O-CH2COOH、CH3、Cl、CH2OH、OPO(O-CH2-CH3)2、N(OH)2、F、HCOO或N(OCH2CH3)2；
及
(B1)：化學治療劑化合物，
該醫藥組合用於同時、分開或依序用於人類患者之癌症之治療，其中化合物(B1)為至少一種選自由以下組成之群組的化學治療劑化合物：
替莫唑胺；
拓樸替康(Topotecan)；
伊立替康(Irinotecan)；
環磷醯胺；
氟尿嘧啶；
奧沙利鉑(Oxaliplatin)；
甲醯四氫葉酸；及
小紅莓。
當在本文中通常提及化合物(B)時，應理解為提及化合物(B1)、化合物(B2)及/或化合物(B3)中之任一者。
如熟習此項技術者在本上下文中所理解-以上相關態樣之化合物(B)之藥劑當然不為以上相關態樣之化合物(A)之範疇內的化合物。
如熟習此項技術者在本上下文中所理解-關於本文所論述之組合治療，若兩種化合物(A)及(B)例如以單一組合物形式同時投與或例如以兩種獨立組合物形式依序投與，則該組合治療並非必需的。重要的事情為，當投與第二化合物藥劑時，首先投與之化合物/藥劑之有效量處於患者體內及/或已在患者體內發揮其作用。
如熟習此項技術者在本上下文中所理解-本發明之態樣係關於化合物(A)與至少一種化合物(B)之組合，例如化合物(A)+化合物(B1)、化合物(A)+化合物(B2)、化合物(A)+化合物(B3)或化合物(A)+化合物(B1)+化合物(B3)之組合。亦應理解，由於化合物(A)可與根據本發明之第四態樣之放射線療法組合投與，因此放射線療法亦可與上文所提及之與任何化合物(B)之組合組合投與。
因此，例如在單一醫藥組合物中，在由單一活性化合物之獨立醫藥調配物/組合物構成之諸如「罐式混合物(tank-mix)」的組合混合物中，且在以依序方式(亦即在諸如幾小時或幾天之合理短時段內一次接著一次)或以同 時投與方式施用時對單一活性成分之組合使用中，上文相關態樣之術語「組合」在本文中係關於化合物(A)與(B)之各種組合。施用化合物(A)及(B)之次序並非必需的。
化合物(A)及(B)之組合可經調配用於其同時、分開或依序投與。特定言之，若不同時投與，則化合物在彼此接近之相對較近時間內投與。此外，化合物以相同或不同劑型或藉由相同或不同投與途徑投與，例如一種化合物可經靜脈內投與且另一化合物可經口投與。兩種化合物之組合可例如按以下方式投與：
作為組合，該組合為同一藥劑調配物之部分，兩種化合物隨後始終同時投與；
作為兩個單位/兩種組合物之組合，每個單位/每種組合物具有產生同時、依序或獨立投與之可能性之物質中的一者；
例如，獨立地(亦即以兩個單位)但同時投與化合物(A)與化合物(B)。
在另一適合實例中，首先投與化合物(A)，且隨後獨立或依序投與化合物(B)-或者，首先投與化合物(B)，且隨後獨立或依序投與化合物(A)。
在另一適合實例中，當投與兩種化合物(B)時，首先投與化合物(A)，其次獨立或依序投與第一化合物(B)，且隨後最後獨立或依序投與第二化合物(B)。或者，首先投與第一化合物(B)，其次獨立或依序投與第二化合物(B)，且隨後最後獨立或依序投與化合物(A)。或者，首先投與第一化合物(B)，其次獨立或依序投與化合物(A)，且隨後最後獨立或依序投與第二化合物(B)。
例如與「醫藥組合物」相關之術語「醫藥」應根據此項技術進行 理解-亦即其係指呈使活性成分之生物活性有效且生理上可耐受之形式的製劑/組合物，亦即，不含有對將投與組合物之個體具有不可接受毒性之額外組分的製劑/組合物。特定言之，術語「醫藥學上可接受」意謂其由州或聯邦政府之監管機構批准或包括於美國藥典或其他公認之藥典中，用於動物，且更特定言之，用於人類。
本發明之實施例僅藉助於實例在下文描述。
本文所描述之較佳實施例與本文所描述之另一較佳實施例之組合為甚至更佳實施例。
ABTL0812及ABTL在本說明書中無區別地使用。
〔圖1〕：ABTL0812(ABTL)及替莫唑胺(TMZ)在LA1-5S及SK-N-BE(2)細胞中之細胞毒性。關於其他細節參見本文中之工作實例。
〔圖2〕：ABTL0812及拓樸替康在LA1-5S中之細胞毒性。關於其他細節參見本文中之工作實例。
〔圖3〕：ABTL0812及伊立替康在LA1-5S中之細胞毒性。關於其他細節參見本文中之工作實例。
〔圖4〕：ABTL0812及環磷醯胺在LA1-5S中之細胞毒性。關於其他細節參見本文中之工作實例。
〔圖5〕：ABTL0812及硼替佐米(bortezomib)在活體外在多發性骨髓瘤細胞株JJN-3及OPM2中具有強協同效應。關於其他細節參見本文中之工作實例。
〔圖6〕：ABTL0812在使用植人裸鼠之MiaPaca2細胞之人類胰臟癌異種移植物模型中顯著增強Folfirinox抗癌作用而不增加毒性。結果表明，組合處理對 胰臟癌之治療可具有臨床意義。關於其他細節參見本文中之工作實例。
〔圖7〕：ABTL0812在使用植入裸鼠之Ishikawa細胞之人類子宮內膜癌異種移植物模型中顯著增強小紅莓抗癌作用而不增加毒性。結果表明ABTL0812加小紅莓之組合療法對子宮內膜癌之治療可具有臨床意義。關於其他細節參見本文中之工作實例。
〔圖8〕：ABTL0812增加患有神經膠母細胞瘤腫瘤之小鼠之無病存活期且增強替莫唑胺之抗腫瘤活性。關於其他細節參見本文中之工作實例。
〔圖9〕：ABTL0812減少神經膠母細胞瘤腫瘤(U87MG、T98G細胞)之生長且增強放射線療法之抗腫瘤活性。關於其他細節參見本文中之工作實例。
〔圖10〕：ABTL0812增加患有神經膠母細胞瘤腫瘤之小鼠之無病存活期且增強放射線療法之抗腫瘤活性。關於其他細節參見本文中之工作實例。
〔圖11〕：ABTL0812在使用植入裸鼠之Ishikawa細胞之人類子宮內膜癌異種移植物模型中顯著增強奧拉帕尼(Olaparib)抗癌作用而不增加毒性。結果表明ABTL0812加奧拉帕尼之組合療法對子宮內膜癌之治療可具有臨床意義。關於其他細節參見本文中之工作實例。
〔圖12〕：ABTL0812在使用植入裸鼠之Ishikawa細胞之人類子宮內膜癌異種移植物模型中顯著增強貝伐單抗(bevacizumab)抗癌作用而不增加毒性。結果表明ABTL0812加貝伐單抗之組合療法對子宮內膜癌之治療可具有臨床意義。關於其他細節參見本文中之工作實例。
〔圖13〕：ABTL0812藉由顯著增加IL-1B及TNF-a基因表現來增強巨噬細胞朝向M1促炎性抗腫瘤表型之極化。重要的為，ABTL0812藉由顯著抑制IL10基因(免疫抑制之主要調節基因中之一者)表現來抑制朝向抗炎性促腫瘤表型之M2極化。TBP為TATA盒結合蛋白。NT意謂非極化巨噬細胞。ABTL50uM 意謂用50μM ABTL0812處理之非極化巨噬細胞。M1意謂極化至M1表型之巨噬細胞。M1+ABTL50意謂用50μM ABTL0812處理之極化至M1表型之巨噬細胞。ABTL100uM意謂用100μM ABTL0812處理之非極化巨噬細胞。M1+ABTL100意謂用100μM ABTL0812處理之極化至M1表型之巨噬細胞。M2意謂極化至M2表型之巨噬細胞。M2+ABTL50意謂用50μM ABTL0812處理之極化至M2表型之巨噬細胞。關於其他細節參見本文中之工作實例。
〔圖14〕：ABTL0812在子宮內膜癌及胰臟癌細胞株中誘導PDL1表現，ABTL0812介導之PDL1表現顯著低於IFNγ誘導(PDL1表現之主調節因子)之PDL1表現量。此等結果突出ABTL0812與免疫檢查點抑制劑之潛在組合，因為所介導之PDL1含量之誘導將使免疫檢查點抑制劑可靶向癌細胞。關於其他細節參見本文中之工作實例。
〔圖15〕：ABTL0812在人類胰臟MiaPaca2癌細胞中促進免疫原性癌細胞死亡，藉由顯著誘導持續IL-1b及TNF-a持續基因表現來誘導促進巨噬細胞持續活化以及其朝向M1促炎性且抗腫瘤表型之極化之免疫原性因子的釋放。此等資料以及圖13表明，ABTL0812能夠藉由除對人類巨噬細胞之直接作用以外之對癌細胞的抗癌作用來對腫瘤微環境進行免疫調節，因此突出增強抗癌功效之其與免疫檢查點抑制劑之潛在組合。RPMI或NT係關於初始條件培養基(對照)。MiaPACA-2 NT或MiaPACA-2 CM NT係關於未經處理之MiaPaca2細胞之條件培養基。MiaPACA-2 40UM ABTL係關於經ABTL0812處理之MiaPaca2細胞(40μM ABTL0812)之條件培養基。MiaPACA-2 CM 70uM係關於經ABTL0812處理之MiaPaca2細胞(70μM ABTL0812)之條件培養基。TBP為TATA盒結合蛋白。關於其他細節參見本文中之工作實例。
〔圖16〕：單獨投與之ABTL0812在藉由將LLC1細胞皮下植入C57BL6小 鼠之同基因型肺癌小鼠模型中增加存活率。與抗PD1、ABTL0812及媒劑處理相比，ABTL0812與抗PD1之組合顯示出更多的存活率增加。資料表明ABTL0812實現抗PD1處理之增效，從而使得小鼠存活率增加。此結果表明在人類患者中將抗PD1與ABT10812組合之潛在益處。關於其他細節參見本文中之工作實例。
〔圖17〕：藉由將LLC1細胞皮下植入C57BL6小鼠之同基因型肺癌小鼠模型，單獨投與之ABTL0812展示與抗PD1加卡鉑/紫杉醇處理類似的腫瘤體積減小，與媒劑組相比，兩種處理顯著減小腫瘤體積。ABTL0812加抗PD1加卡鉑/紫杉醇之三重組合處理誘導最大腫瘤體積減小，從而顯著改良其餘處理。此較高抗癌功效與腫瘤內CD8/CD4基因表現量之增加相關，從而在活體內驗證先前活體外觀測結果(圖15及13)。通常評定CD8/CD4比率以分析藥物處理後之細胞毒性抗腫瘤T淋巴細胞。結果表明ABTL0812加抗PD1+紫杉醇/卡鉑之組合療法(肺癌患者之標準治療)對肺癌之治療可具有臨床意義。關於其他細節參見本文中之工作實例。
〔圖18〕：ABTL0812與抗PD1加卡鉑/紫杉醇處理之組合在藉由將LLC1細胞經腹膜內植入C57BL6小鼠之同基因型肺癌小鼠模型中誘導最大腫瘤體積減小。結果表明ABTL0812加抗PD1+紫杉醇/卡鉑之組合療法(肺癌患者之標準治療)對肺癌之治療可具有臨床意義。關於其他細節參見本文中之工作實例。
〔圖19〕：ABTL0812在活體外在子宮內膜癌及胰臟癌細胞株中誘導PDL1表現。此等結果突出ABTL0812與免疫檢查點抑制劑之潛在組合，因為PDL1含量之誘導將使免疫檢查點抑制劑可靶向癌細胞。關於其他細節參見本文中之工作實例。
〔圖20〕：ABTL0812抑制PD1在活化及未活化人類原代T細胞中之表現。PD1介導T細胞活性之抑制信號，因此ABTL0812將其減少可能有助於T細胞 之活化以引發其抗癌活性。RFU意謂相對螢光單元。WB意謂西方墨點法(Western Blot)。關於其他細節參見本文中之工作實例。
〔圖21〕：ABTL0812促進人類癌細胞中免疫抑制趨化因子之釋放之抑制，從而促進促炎性環境。關於其他細節參見本文中之工作實例。
〔圖22〕：ABTL0812藉由誘導免疫原性細胞死亡(ICD)標記物胞外Hmgb1及ATP、表面鈣網蛋白及活化凋亡蛋白酶3及8之劑量依賴性增加來誘導人類胰臟癌細胞之ICD。關於其他細節參見本文中之工作實例。
〔圖23〕：ABTL0812促進CD3 T細胞在經歷子宮內膜癌發生之PTEN-KO小鼠之腫瘤病變內之浸潤，伴隨著對致癌進展之阻礙及腫瘤病變(EIN，子宮內膜上皮內瘤樣病變)之減少。UN為未經處理。
〔圖24〕：ABTL0812藉由顯著增加IL-1ß及TNF-α基因表現來增強永生化THP-1及人類原代巨噬細胞朝向M1促炎性抗腫瘤表型之極化。重要的為，ABTL0812藉由顯著抑制IL10基因(免疫抑制之主要調節基因中之一者)表現來抑制朝向抗炎性促腫瘤表型之M2極化。此等資料顯示出ABTL0812在朝向抗腫瘤表型極化之巨噬細胞中之免疫調節作用，該免疫調節作用潛在地與免疫療法協同作用。
Figure 110105357-A0202-12-0014-36
意謂媒劑。關於其他細節參見本文中之工作實例。
〔圖25〕：ABTL0812在人類原代巨噬細胞中及在永生化THP1巨噬細胞中促進促炎性細胞介素之釋放及免疫抑制細胞介素分泌之抑制，從而促進促炎性環境。此等結果支持與免疫療法之潛在協同作用。CTRL意謂對照。關於其他細節參見本文中之工作實例。
〔圖26〕：當兩種細胞類型在活體外共培養時，ABTL0812增強活化T細胞針對癌細胞之細胞毒性作用。
〔圖27〕：在將MT5胰臟癌細胞皮下植入C57BL6小鼠之同基因型小鼠模 型中，ABTL0812單藥療法展示與抗PD1類似的腫瘤體積減小，與媒劑組相比，兩種處理顯著減小腫瘤體積。ABTL0812比抗PD1處理更有效地促進促炎性抗腫瘤環境，使得腫瘤內之骨髓細胞及NK抗癌細胞增加及脾臟中之Th1/Th2比率增加。
〔圖28〕：與抗PD1及FOLFIRINOX組合投與之ABTL0812與其餘組(包含單獨抗PD1及ABTL0812+FOLFIRINOX)相比展示最大腫瘤體積減小，從而促進腫瘤內之骨髓細胞及CD8抗癌細胞浸潤增加之促炎性抗腫瘤環境。
相關態樣之化合物(A)
較佳實施例為其中
(i)a可為5與7之間的任何整數值，
(ii)b可為2與4之間的任何整數值，
(iii)c可為1至5之間的任何整數值。
較佳地，R1可為H、Na、K、CH3、CH3-CH2或PO(O-CH2-CH3)2。
較佳地，R2可為OH、OCH3、O-CH2COOH、CH3、Cl、CH2OH、OPO(O-CH2-CH3)2、N(OH)2、F、HCOO或N(OCH2CH3)2。
在較佳實施例中，R1為H且R2為OH。
在另一較佳實施例中，R1為Na且R2為OH。
較佳地，化合物(A)為至少一種選自由以下組成之群組的化合物：
COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3(ABTL0812)，
COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)3-CH3(183A1)，
COOH-CHOH-(CH2)3-(CH=CH-CH2)3-(CH2)3-CH3(183A2)，
COOH-CHOH-(CH2)2-(CH=CH-CH2)4-(CH2)3-CH3(204A1)，
COOH-CHOH-(CH2)2-(CH=CH-CH2)5-CH3(205A1)及
COOH-CHOH-CH2-(CH=CH-CH2)6-CH3(226A1)。
最佳地，化合物(A)為 COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3(ABTL0812)。
化合物(A)之醫藥學上可接受之鹽係指化合物(A)之任何醫藥學上可接受之鹽。如此項技術中所已知，存在許多已知的醫藥學上可接受之鹽。醫藥學上可接受之鹽之實例包含但不限於鈉(Na)鹽、鉀鹽、乙酸鹽、硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、烷磺酸鹽(例如甲烷-磺酸鹽或甲磺酸鹽)、丙烷磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽及杏仁酸鹽。在特定實施例中，化合物(A)之鹽為鈉鹽。
如熟習此項技術者在本上下文中所理解，當在本文中提及化合物(A)之較佳式(諸如ABTL0812)時-在本文中應理解，其亦作為其鹽包含在內-例如當在本文中提及化合物(A)為COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3(ABTL0812)時，則其亦稱為 ABTL0812之鹽。
較佳地，化合物(A)為 COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3(ABTL0812)之鈉鹽。
化學治療劑-第一態樣之化合物(B1)
在一些實施例中，化合物(B1)為至少一種選自由以下組成之群組的化學治療劑化合物：
替莫唑胺；
拓樸替康；
伊立替康；
環磷醯胺；
氟尿嘧啶(5-氟尿嘧啶，5-FU)；
順鉑；
卡鉑；
奧沙利鉑；
甲醯四氫葉酸；
小紅莓；
博萊黴素(Bleomycin)；
卡培他濱(Capecitabine)；
絲裂黴素B；
紫杉醇；
白蛋白結合型紫杉醇；
多西他賽；
吉西他濱(Gemcitabine)；
甲胺喋呤；
培美曲塞(Pemetrexed)；
阿糖胞苷；
巰基嘌呤；
葡磷醯胺；
伊沙匹隆(Ixabepilone)；
尼莫司汀(Nimustine)；
卡莫司汀(Carmustine)；
洛莫司汀(Lomustine)；
米托蒽醌(Mitoxantrone)；
依託泊苷(Etoposide)；
長春新鹼；
長春鹼；及
他莫昔芬(Tamoxifen)。
如在本上下文中所理解-對於化合物(B1)之較佳列舉實例中之任一者，最佳地，化合物(A)為COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3(ABTL0812)。
在其他實施例中，化合物(B1)為至少一種選自由以下組成之群組的化學治療劑化合物：
替莫唑胺；
拓樸替康；
伊立替康；
環磷醯胺；
氟尿嘧啶；
奧沙利鉑；
甲醯四氫葉酸；及
小紅莓。
在其他實施例中，化合物(B1)為至少一種選自由以下組成之群組的化學治療劑化合物：
替莫唑胺；
拓樸替康；
氟尿嘧啶；
奧沙利鉑；及
甲醯四氫葉酸。
在其他實施例中，化合物(B1)為至少一種選自由以下組成之群組的化學治療劑化合物：
伊立替康；
氟尿嘧啶；
奧沙利鉑；及
甲醯四氫葉酸。
在其他實施例中，化合物(B1)為至少一種選自由以下組成之群組的化學治療劑化合物：
卡鉑；及
紫杉醇。
可能較佳地，第一態樣之化合物(B1)包括兩種或兩種以上不同化學治療劑(尤其當化合物(A)為 COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3(ABTL0812)時)-諸如較佳地，其中第一態樣之化合物(B1)包括：
伊立替康、甲醯四氫葉酸、奧沙利鉑及氟尿嘧啶；或
伊立替康、拓樸替康及環磷醯胺。
如熟習此項技術者在本上下文中所理解-可將化合物(B1)與諸如一或多種靶向治療劑(B2)之其他癌症治療相關藥劑/化合物組合使用。
尤其較佳地，化合物(A)為ABTL0812且化合物(B1)為替莫唑胺-特定言之，其中癌症為神經母細胞瘤癌(關於此較佳實施例之一實例，參見實例1.1)。
尤其較佳地，化合物(A)為ABTL0812且化合物(B1)為拓樸替康-特定言之，其中癌症為神經母細胞瘤癌。(關於此較佳實施例之一實例，參見本文中之實例1.2)。在其他實施例中，化合物(A)為ABTL0812且化合物(B1)為拓樸替康-特定言之，其中癌症為胰臟癌或神經膠母細胞瘤。
尤其較佳地，化合物(A)為ABTL0812且化合物(B1)為伊立替康-特定言之，其中癌症為神經母細胞瘤癌。(關於此較佳實施例之一實例，參見本文中之實例1.3)。在其他實施例中，化合物(A)為ABTL0812且化合物(B1)為伊立替康-特定言之，其中癌症為胰臟癌或神經膠母細胞瘤。
尤其較佳地，化合物(A)為ABTL0812且化合物(B1)為環磷醯胺-特定言之，其中癌症為神經母細胞瘤癌。(關於此較佳實施例之一實例，參見本文中之實例1.4)。
尤其較佳地，化合物(A)為ABTL0812且化合物(B1)為伊立替康、甲醯四氫葉酸、奧沙利鉑及氟尿嘧啶-特定言之，其中癌症為胰臟癌。(關於此較佳實施例之一實例，參見本文中之實例3.1)。
尤其較佳地，化合物(A)為ABTL0812且化合物(B1)為小紅莓-特定言之，其中癌症為子宮內膜細胞癌。(關於此較佳實施例之一實例，參見本文中之實例3.2)。
尤其較佳地，化合物(A)為ABTL0812且化合物(B1)為替莫唑胺-特定言之，其中癌症為神經膠母細胞瘤癌。(關於此較佳實施例之一實例，參見本文中之實例3.3)。
尤其較佳地，化合物(A)為ABTL0812且化合物(B1)為培美曲塞-特定言之，其中癌症為肺癌。
尤其較佳地，化合物(A)為ABTL0812且化合物(B1)為甲胺喋呤-特定言之，其中癌症為肺癌。
較佳地，如本文所論述之醫藥組合為其中化合物(A)為ABTL0812且其中：
-化合物(B1)為替莫唑胺且癌症為神經母細胞瘤；
-化合物(B1)為拓樸替康且癌症為神經母細胞瘤；
-化合物(B1)為伊立替康且癌症為神經母細胞瘤；
-化合物(B1)為環磷醯胺且癌症為神經母細胞瘤；
-化合物(B1)為伊立替康、甲醯四氫葉酸、奧沙利鉑及氟尿嘧啶且癌症為胰臟癌；
-化合物(B1)為小紅莓且癌症為子宮內膜癌；或
-化合物(B1)為替莫唑胺且癌症為神經膠母細胞瘤；
化合物(A)(尤其ABTL0812)較佳經口投與。
化合物(A)(尤其ABTL0812)之投與劑量較佳為200mg至7000mg之日劑量，更佳為1500mg至5000mg之日劑量，甚至更佳為3000mg至4700 mg之日劑量，且最佳為3500mg至4300mg之日劑量。
較佳地，化合物(A)(尤其ABTL0812)之日劑量為每天3次投與之日劑量-最佳地3次1200-1400mg。
靶向治療劑-第二態樣之化合物(B2)
較佳地，化合物(B2)為至少一種選自由以下組成之群組的靶向治療劑化合物：
伊馬替尼(Imatinib)；
吉非替尼(Gefitinib)；
埃羅替尼(Erlotinib)；
索拉非尼(Sorafenib)；
舒尼替尼(Sunitinib)；
達沙替尼(Dasatinib)；
拉帕替尼(Lapatinib)；
尼羅替尼(Nilotinib)；
蛋白酶體抑制劑(較佳卡非佐米(Carfilzomib)、依薩佐米(Ixazomib)或硼替佐米)；
他莫昔芬；
詹納斯激酶(Janus kinase)抑制劑(較佳托法替尼(tofacitinib))；
ALK抑制劑(較佳克唑替尼(crizotinib))；
Bcl-2抑制劑(較佳奧巴克拉(obatoclax)、納維克拉斯(navitoclax)或棉子酚)；
PARP抑制劑(較佳依尼帕瑞(Iniparib)或奧拉帕尼)；
PI3K抑制劑(較佳哌立福新(Perifosine))
阿帕替尼；
Braf抑制劑(較佳維羅非尼(vemurafenib)或達拉非尼(dabrafenib)；
MEK抑制劑(較佳曲美替尼(trametinib))；
CDK抑制劑；
Hsp90抑制劑；
沙利黴素(Salinomycin)；
VAL-083(去水衛矛醇)；
維他弗里德(Vintafolide)；
絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑(較佳西羅莫司(Temsirolimus)、依維莫司(Everolimus)、維羅非尼、曲美替尼或達拉非尼)；及
單株抗體(較佳為抗VEGF mAb；利妥昔單抗(Rituximab)、曲妥珠單抗(Trastuzumab)、阿侖單抗(Alemtuzumab)、西妥昔單抗(Cetuximab)、帕尼單抗(Panitumumab)或貝伐單抗(Bevacizumab))。
如在本上下文中所理解-對於化合物(B2)之較佳列舉實例中之任一者，最佳地，化合物(A)為COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3(ABTL0812)。
在其他實施例中，化合物(B2)為至少一種選自由以下組成之群組的靶向治療劑化合物：
蛋白酶體抑制劑(較佳卡非佐米、依薩佐米或硼替佐米)；
PARP抑制劑(較佳依尼帕瑞或奧拉帕尼)；及
單株抗體(較佳抗VEGF mAb、利妥昔單抗、曲妥珠單抗、阿侖單抗、西妥昔單抗、帕尼單抗或貝伐單抗)。
在其他實施例中，化合物(B2)為至少一種選自由以下組成之群 組的靶向治療劑化合物：
硼替佐米；
奧拉帕尼；及
貝伐單抗。
可能較佳地，第二態樣之化合物(B2)包括兩種或兩種以上不同靶向治療劑(尤其當化合物(A)為COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3(ABTL0812)時)。
如熟習此項技術者在本上下文中所理解-可將化合物(B2)與諸如一或多種化學治療劑化合物之其他癌症治療相關藥劑/化合物組合使用。
尤其較佳地，化合物(A)為ABTL0812且化合物(B2)為硼替佐米-特定言之，其中癌症為多發性骨髓瘤癌(關於此較佳實施例之一實例，參見實例2.1)。
硼替佐米為蛋白酶體抑制劑，且可稱不同蛋白酶體抑制劑基於類似機制治療癌症-因此咸信本文中論述之硼替佐米之積極實驗資料似乎合理地使得類似積極結果亦可藉由使用除硼替佐米以外之其他蛋白酶體抑制劑(諸如卡非佐米或依薩佐米)來獲得。
尤其較佳地，化合物(A)為ABTL0812且化合物(B2)為奧拉帕尼-特定言之，其中癌症為子宮內膜癌(關於此較佳實施例之一實例，參見實例5.1)。
奧拉帕尼為PARP抑制劑，且可稱不同PARP抑制劑基於類似機制治療癌症-因此咸信本文中論述之奧拉帕尼之積極實驗資料似乎合理地使得類似積極結果亦可藉由使用除奧拉帕尼以外之其他PARP抑制劑(諸如依尼帕瑞)來獲得。
尤其較佳地，化合物(A)為ABTL0812且化合物(B2)為貝伐單抗-特定言之，其中癌症為子宮內膜癌(關於此較佳實施例之一實例，參見實例5.2)。
貝伐單抗藉由抑制血管內皮生長因子(VEGF)減緩新血管之生長來發揮作用-亦即可將其視為抗VEGF mAb之實例。
因此，可將貝伐單抗視為抗VEGF mAb之實例，且可稱不同抗VEGF mAb基於類似機制治療癌症-因此咸信本文中論述之貝伐單抗之積極實驗資料似乎合理地使得類似積極結果亦可藉由使用除貝伐單抗以外之其他抗VEGF mAb來獲得。
較佳地，如本文所論述之醫藥組合為其中化合物(A)為ABTL0812且其中：
-化合物(B2)為硼替佐米且癌症為多發性骨髓瘤癌；
-化合物(B2)為奧拉帕尼且癌症為子宮內膜癌；或
-化合物(B2)為貝伐單抗且癌症為子宮內膜癌。
化合物(A)(尤其ABTL0812)較佳經口投與。
化合物(A)(尤其ABTL0812)之投與劑量較佳為200mg至7000mg之日劑量，更佳為1500mg至5000mg之日劑量，甚至更佳為3000mg至4700mg之日劑量，且最佳為3500mg至4300mg之日劑量。
較佳地，化合物(A)(尤其ABTL0812)之日劑量為每天3次投與之日劑量-最佳地3次1200-1400mg。
免疫治療劑-第三態樣之化合物(B3)
如此項技術中所已知，檢查點抑制劑療法為癌症免疫療法之一種形式。該療法靶向免疫檢查點，該免疫檢查點為當受到刺激時可減弱對免疫刺 激之免疫反應之免疫系統的關鍵調節因子。檢查點抑制劑為能夠阻斷免疫檢查點蛋白之分子。因此，檢查點抑制劑增強促進癌細胞消除之免疫反應。
當前審批通過之檢查點抑制劑通常為抗體且靶向分子CTLA4、PD-1及PD-L1-此等檢查點抑制劑可稱為抗PD1、抗PDL1、抗CTLA4檢查點抑制劑。
工作實例6.1之結論如下：
「此等結果表明ABTL0812除其對腫瘤細胞之抗癌作用以外，亦刺激免疫系統達至促炎性表型，從而改變腫瘤微環境，促進如細胞毒性T淋巴細胞之其他免疫細胞之募集，由此使誘導免疫系統抑制之「冷」腫瘤變為「熱」及免疫原性腫瘤，從而突出藉由促進促炎性及抗腫瘤微環境來增強抗癌功效之ABTL0812與特定免疫檢查點抑制劑之潛在組合。」
工作實例7之結論如下：
「...ABTL0812活體內免疫調節作用展示其如何誘導腫瘤病變內之T淋巴細胞之浸潤，該T淋巴細胞之浸潤指示有利於免疫細胞浸潤以殺死癌細胞之促炎性抗腫瘤微環境之存在。...突出增強抗癌功效之其與特定免疫檢查點抑制劑之潛在組合。」
因此，本文實驗資料(參見實例6-8)提供證據表明，ABTL0812本身具有與免疫療法治療(如癌症之免疫療法治療)相關之積極免疫調節作用-尤其與免疫檢查點抑制劑之使用相關之積極免疫調節作用，此為似乎合理的。
腫瘤可操控PD-1/PD-L1免疫檢查點路徑以使靶向癌症之T細胞停工。因此，在一些實施例中，化合物(B3)為靶向PD-1/PD-L1路徑之檢查點抑制劑，亦稱為抗PD-1或抗PD-L1，其可使得T細胞能夠消除癌細胞。
CTLA-4為可由能夠阻斷CTLA-4受體之檢查點抑制劑靶向之另 一路徑。在一些實施例中，化合物(B3)為靶向CTLA-4之檢查點抑制劑。
在一些實施例中，檢查點抑制劑可為基於抗體之藥劑或不基於抗體之藥劑(例如小分子或肽)。
在特定實施例中，檢查點抑制劑為檢查點抑制劑抗體。靶向PD-1/PDL-1路徑之檢查點抑制劑之實例為阿替利珠單抗(Atezolizumab)、阿維魯單抗(Avelumab)、塞米普利單抗(Cemiplimab)、德瓦魯單抗(Durvalumab)、納武單抗(Nivolumab)及帕博利珠單抗(Pembrolizumab)。伊匹單抗(Ipilimumab)為靶向CTLA-4路徑之檢查點抑制劑之實例。
在另一實施例中，檢查點抑制劑為不基於抗體之藥劑(例如小分子或肽)。小分子檢查點抑制劑之實例為基於肽之免疫調節劑。特定言之，已證實某些巨環肽抑制PD-1及PDL-1。此外，亦已證明耐水解D-肽拮抗PD-L1。 表徵為檢查點抑制劑之免疫調節小分子之其他實例為磺胺間甲氧嘧啶及磺胺甲二唑衍生物(磺醯胺)、聯芳基衍生化合物及轉化為擬肽物或胺基酸啟發之小分子的非肽分子。
在其他實施例中，檢查點抑制劑可靶向在腫瘤免疫逃避及癌症進展中起作用之VISTA及CD47/SIRPα信號傳導路徑。靶向此等路徑之非抗體肽為具有抗腫瘤作用之免疫調節劑小分子之實例。
較佳地，化合物(B3)為至少一種選自由以下組成之群組的免疫治療劑化合物：
檢查點抑制劑抗體(較佳抗PD1、抗PDL1或抗CTLA4檢查點抑制劑抗體)。
如在本上下文中所理解-對於化合物(B3)之較佳列舉實例中之任一者，最佳地，化合物(A)為COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3(ABTL0812)。
較佳抗PD1檢查點抑制劑抗體之實例為納武單抗、帕博利珠單抗或斯巴達珠單抗(Spartalizumab)。
在本文中之工作實例中藉由可視為對應於帕博利珠單抗之抗PD1檢查點抑制劑抗體獲得積極結果。簡而言之，帕博利珠單抗係供人類使用且在本文中之工作實例中使用修改形式，該修改形式經最佳化以用於本文中之工作實例中所用之小鼠模型。
因此，在較佳實施例中為抗PD1檢查點抑制劑抗體帕博利珠單抗。
較佳抗PDL1檢查點抑制劑抗體之實例為阿替利珠單抗、阿維魯單抗或德瓦魯單抗。
較佳抗CTLA4檢查點抑制劑抗體之實例為伊匹單抗。
本文中之實例8展示與抗PD1檢查點抑制劑抗體之用途相關之積極結果-因此，較佳實施例係關於其中化合物(B3)為抗PD1檢查點抑制劑抗體(較佳納武單抗、帕博利珠單抗或斯巴達珠單抗)-特定言之，其中化合物(A)為ABTL0812。
較佳地，第三態樣之化合物(B3)包括兩種或兩種以上不同檢查點抑制劑抗體(尤其當化合物(A)為COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3(ABTL0812)時)。
如熟習此項技術者在本上下文中所理解-可將化合物(B3)與諸如一或多種化學治療劑化合物之其他癌症治療相關藥劑/化合物組合使用。
尤其較佳地，化合物(A)為ABTL0812且化合物(B3)為抗PD1檢查點抑制劑抗體(最佳帕博利珠單抗)-特定言之，其中癌症為肺癌(關於此較佳實施例之一實例，參見實例8.1)。
尤其較佳地，化合物(A)為ABTL0812且化合物(B3)為抗PD1檢查點抑制劑抗體(最佳帕博利珠單抗)，該兩者進一步與至少一種化合物(B1)(例如紫杉醇及卡鉑)組合投與-特定言之，其中癌症為肺癌(關於此較佳實施例之一實例，參見實例8.2及8.3)。
較佳地，如本文所論述之醫藥組合為其中化合物(A)為ABTL0812且其中：
-化合物(B3)為抗PD1檢查點抑制劑抗體(最佳帕博利珠單抗)且該癌症為肺癌；或
-化合物(B3)為抗PD1檢查點抑制劑抗體(最佳帕博利珠單抗)，其與至少一種化合物(B1)、尤其紫杉醇及卡鉑組合投與，且癌症為肺癌。
工作實例6.7之結論如下(已進行強調)：
「ABTL0812可誘導腫瘤中之ICD(免疫原性細胞死亡)，使該等腫瘤對於免疫系統具有更多免疫原性及可靶向性，幫助使誘導免疫系統抑制之「冷」腫瘤變為「熱」及免疫原性腫瘤...」
工作實例6.9之結論如下(已進行強調)：
「ABTL0812在癌細胞中促進促炎性因子之分泌且抑制免疫抑制因子之釋放。結合M1巨噬細胞表型之增強及M2表型之抑制，此等資料表明ABTL0812可促進促炎性抗腫瘤環境，以發揮其對免疫細胞之作用，從而突出增加針對腫瘤、尤其在諸如胰臟癌之彼等高度免疫抑制性腫瘤中之功效的其與其他免疫療法之潛在組合。」
因此，本文中之實驗資料(參見實例6-8)提供證據表明，ABTL0812本身具有積極免疫調節作用以增強與除檢查點抑制劑以外之免疫系統反應及其調節(例如細胞介素)相互作用之治療之抗癌功效。因此，熟習此 項技術者顯而易見，ABTL0812可增強免疫調節劑之抗癌作用。
因此，在一些實施例中，化合物(B3)為抗癌免疫調節劑化合物。術語「抗癌免疫調節劑化合物(anticancer immunomodulatory agent compound)」(亦稱為「抗癌免疫調節劑化合物(anticancer immunomodulator agent compound)」)在本文中用於指作為能夠靶向調節免疫系統活性、改善其攻擊及消除癌細胞之能力之路徑的分子之免疫調節劑。免疫調節劑為癌症免疫療法藥劑內之已知分子群，且可包括例如檢查點抑制劑、細胞介素、促效劑及佐劑。免疫系統之調節包括刺激或抑制免疫系統之機制。
在一些實施例中，化合物(B3)為免疫治療劑化合物，其為抗癌免疫調節劑化合物，其為細胞介素。細胞介素為調節免疫細胞成熟、生長及反應性之信使分子。免疫調節劑細胞介素之實例為靶向IL-2/IL-2R路徑之細胞介素及靶向IFNAR1及/或IFNAR2路徑之細胞介素。阿地介白素(Aldesleukin)((Proleukin®)為靶向IL-2/IL-2R路徑之免疫調節劑細胞介素之實例。靶向IFNAR1及/或IFNAR2路徑之免疫調節劑細胞介素之實例為干擾素α-2a、干擾α-2b(Intron A®)及聚乙二醇干擾α-2b(Sylatron®/PEG-Intron®)。細胞介素之其他實例為用於治療神經母細胞瘤之顆粒球巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF)。
在一些實施例中，化合物(B3)為免疫治療劑化合物，其為抗癌免疫調節劑化合物，其為促效劑。促效劑為能夠活化促進適應性免疫反應之路徑之分子。例如，免疫調節劑促效劑可增強「殺手」T細胞之活化或刺激先天性免疫細胞(例如樹突狀細胞)之活性。
在一些實施例中，化合物(B3)為免疫治療劑化合物，其為抗癌免疫調節劑化合物，其為佐劑。佐劑為能夠活化先天性免疫系統涉及之路徑之分子，其可刺激全身性免疫反應且最終促進適應性免疫反應。免疫調節劑佐劑 之實例為靶向鐸樣受體(例如TLR7或TLR3)之佐劑。咪喹莫特(Imiquimod)及聚ICLC(Hiltonol®)為靶向鐸樣受體以治療癌症之佐劑之實例。
化合物(A)(尤其ABTL0812)較佳經口投與。
化合物(A)(尤其ABTL0812)之投與劑量較佳為200mg至7000mg之日劑量，更佳為1500mg至5000mg之日劑量，甚至更佳為3000mg至4700mg之日劑量，且最佳為3500mg至4300mg之日劑量。
較佳地，化合物(A)(尤其ABTL0812)之日劑量為每天3次投與之日劑量-最佳地3次1200-1400mg。
放射線療法治療-第四態樣
較佳地，放射線療法治療藉由2至200Gy，諸如5至100Gy，或更佳15至85Gy之輻射劑量進行。
對於淋巴瘤，較佳地，放射線療法治療藉由15至45Gy之輻射劑量進行。
對於實體腫瘤，較佳地，放射線療法治療藉由55至85Gy之輻射劑量進行。
較佳地，輻射劑量在投與化合物(A)(較佳ABTL0812)之後-諸如在首先投與化合物(A)(較佳ABTL0812)之後至少一天投與。
如在本上下文中所理解-關於如本文所描述之放射線療法治療之任何實施例，最佳地，化合物(A)為COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3(ABTL0812)。
如熟習此項技術者在本上下文中所理解-可將放射線療法治療與諸如一或多種化學治療劑化合物之相關癌症治療相關藥劑/化合物之使用組合。
關於第四態樣之放射線療法之使用-較佳地，癌症為神經膠母細胞 瘤癌。
關於第四態樣之放射線療法之使用-尤其較佳地，化合物(A)為ABTL0812-特定言之，其中癌症為神經膠母細胞瘤癌。(關於此較佳實施例之一實例，參見本文中之實例4)。
關於第四態樣之放射線療法之使用-尤其較佳地，化合物(A)為ABTL0812，其與至少一種化合物(B1)(化學治療劑化合物)組合投與。特定言之，化合物(B1)為替莫唑胺或拓樸替康。特定言之，癌症為神經膠母細胞瘤癌。
化合物(A)(尤其ABTL0812)較佳經口投與。
化合物(A)(尤其ABTL0812)之投與劑量較佳為200mg至7000mg之日劑量，更佳為1500mg至5000mg之日劑量，甚至更佳為3000mg至4700mg之日劑量，且最佳為3500mg至4300mg之日劑量。
較佳地，化合物(A)(尤其ABTL0812)之日劑量為每天3次投與之日劑量-最佳地3次1200-1400mg。
較佳化學治療劑-第五態樣
關於如上文所描述之第五態樣-較佳地，化合物(B1)為至少一種選自由以下組成之群組的化學治療劑化合物：
替莫唑胺；
拓樸替康；
氟尿嘧啶；
奧沙利鉑；及
甲醯四氫葉酸。
在其他實施例中，化合物(B1)為至少一種選自由以下組成之群 組的化學治療劑化合物：
伊立替康；
氟尿嘧啶；
奧沙利鉑；及
甲醯四氫葉酸。
在其他實施例中，化合物(B1)為至少一種選自由以下組成之群組的化學治療劑化合物：
卡鉑；及
紫杉醇。
如在本上下文中所理解-對於化合物(B1)之較佳列舉實例中之任一者，最佳地，化合物(A)為COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3(ABTL0812)。
可能較佳地，第五態樣之化合物(B1)包括兩種或兩種以上不同化學治療劑(尤其當化合物(A)為COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3(ABTL0812)時)-諸如較佳地，其中第一態樣之化合物(B1)包括：
伊立替康、甲醯四氫葉酸、奧沙利鉑及氟尿嘧啶；或
伊立替康、拓樸替康及環磷醯胺。
如熟習此項技術者在本上下文中所理解-可將化合物(B1)與諸如一或多種靶向治療劑之其他癌症治療相關藥劑/化合物組合使用。
尤其較佳地，化合物(A)為ABTL0812且化合物(B1)為替莫唑胺-特定言之，其中癌症為神經母細胞瘤癌(關於此較佳實施例之一實例，參見實例1.1)。
尤其較佳地，化合物(A)為ABTL0812且化合物(B1)為拓樸替康-特定言之，其中癌症為神經母細胞瘤癌。(關於此較佳實施例之一實例，參見本文中之實例1.2)。在其他實施例中，化合物(A)為ABTL0812且化合物(B1)為拓樸替康-特定言之，其中癌症為胰臟癌或神經膠母細胞瘤。
尤其較佳地，化合物(A)為ABTL0812且化合物(B1)為伊立替康-特定言之，其中癌症為神經母細胞瘤癌。(關於此較佳實施例之一實例，參見本文中之實例1.3)。在其他實施例中，化合物(A)為ABTL0812且化合物(B1)為伊立替康-特定言之，其中癌症為胰臟癌或神經膠母細胞瘤。
尤其較佳地，化合物(A)為ABTL0812且化合物(B1)為環磷醯胺-特定言之，其中癌症為神經母細胞瘤癌。(關於此較佳實施例之一實例，參見本文中之實例1.4)。
尤其較佳地，化合物(A)為ABTL0812且化合物(B1)為伊立替康、甲醯四氫葉酸、奧沙利鉑及氟尿嘧啶-特定言之，其中癌症為胰臟癌。(關於此較佳實施例之一實例，參見本文中之實例3.1)。
尤其較佳地，化合物(A)為ABTL0812且化合物(B1)為小紅莓-特定言之，其中癌症為子宮內膜細胞癌。(關於此較佳實施例之一實例，參見本文中之實例3.2)。
尤其較佳地，化合物(A)為ABTL0812且化合物(B1)為替莫唑胺-特定言之，其中癌症為神經膠母細胞瘤癌。(關於此較佳實施例之一實例，參見本文中之實例3.3)。
較佳地，如本文所論述之醫藥組合為其中化合物(A)為ABTL0812且其中：
-化合物(B1)為替莫唑胺且癌症為神經母細胞瘤；
-化合物(B1)為拓樸替康且癌症為神經母細胞瘤；
-化合物(B1)為伊立替康且癌症為神經母細胞瘤；
-化合物(B1)為環磷醯胺且癌症為神經母細胞瘤；
-化合物(B1)為伊立替康、甲醯四氫葉酸、奧沙利鉑及氟尿嘧啶且癌症為胰臟癌；
-化合物(B1)為小紅莓且癌症為子宮內膜癌；或
-化合物(B1)為替莫唑胺且癌症為神經膠母細胞瘤。
化合物(A)(尤其ABTL0812)較佳經口投與。
化合物(A)(尤其ABTL0812)之投與劑量較佳為200mg至7000mg之日劑量，更佳為1500mg至5000mg之日劑量，甚至更佳為3000mg至4700mg之日劑量，且最佳為3500mg至4300mg之日劑量。
較佳地，化合物(A)(尤其ABTL0812)之日劑量為每天3次投與之日劑量-最佳地3次1200-1400mg。
與本文中所有態樣相關之其他特定組合
在本文中之工作實例中，藉由化合物(A)、化合物(B1)及化合物(B3)之組合(亦即藉由三重組合)獲得積極結果。
因此，本發明亦係關於一種醫藥組合，該醫藥組合包括：
(A)：式COOR1-CHR2-(CH2)a-(CH=CHCH2)b-(CH2)c-CH3之多不飽和脂肪酸化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其組合，其中
(i)a可為0與7之間的任何整數值，
(ii)b可為2與7之間的任何整數值，
(iii)c可為0至7之間的任何整數值，
(iv)R1為H、Na、K、CH3、CH3-CH2或PO(O-CH2-CH3)2，及
(v)R2為OH、OCH3、O-CH2COOH、CH3、Cl、CH2OH、OPO(O-CH2-CH3)2、N(OH)2、F、HCOO或N(OCH2CH3)2；
(B1)：化學治療劑化合物；及
(B3)：免疫治療劑化合物，
該醫藥組合用於同時、分開或依序用於人類患者之癌症之治療。
在特定實施例中：(i)a可為5與7之間的任何整數值，(ii)b可為2與4之間的任何整數值，及(iii)c可為1至5之間的任何整數值。在另一實施例中，R1為H且R2為OH。
在特定實施例中，化合物(A)為至少一種選自由以下組成之群組的化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3(ABTL0812)，
COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)3-CH3(183A1)，
COOH-CHOH-(CH2)3-(CH=CH-CH2)3-(CH2)3-CH3(183A2)，
COOH-CHOH-(CH2)2-(CH=CH-CH2)4-(CH2)3-CH3(204A1)，
COOH-CHOH-(CH2)2-(CH=CH-CH2)5-CH3(205A1)及
COOH-CHOH-CH2-(CH=CH-CH2)6-CH3(226A1)。
特定言之，化合物(A)為COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3(ABTL0812)或其醫藥學上可接受之鹽。更特定言之，化合物(A)為COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3(ABTL0812)之鈉鹽。
在一些實施例中，癌症為至少一種選自由以下組成之群組的癌症：
肺癌；
非小細胞肺癌；
鱗狀細胞癌；
腺癌；
子宮內膜癌；
子宮內膜漿液性癌；
子宮內膜樣癌；
胰臟癌；
神經膠母細胞瘤；
耐藥復發性乳癌；
頭頸癌；
多發性骨髓瘤癌；
神經母細胞瘤及
膽管癌。
在一些實施例中，化合物(B3)為免疫治療劑化合物，其為抗癌免疫調節劑化合物。在特定實施例中，化合物(B3)為檢查點抑制劑。特定實施例及實例描述於本說明書之部分「免疫治療劑-第三態樣之化合物(B3)」中。
在一些實施例中，化合物(B3)為至少一種選自由以下組成之群組的免疫治療劑化合物：檢查點抑制劑，較佳檢查點抑制劑抗體。較佳地，檢查點抑制劑抗體為抗PD1抗體、抗PDL1抗體或抗CTLA4抗體。
在一些實施例中，化合物(B3)為至少一種選自由以下組成之群組的免疫治療劑化合物：
-抗PD1抗體，較佳地，其中抗PD1抗體為納武單抗、帕博利珠單抗或斯巴達珠單抗；
-抗PDL1抗體，較佳地，其中抗PDL1抗體為阿替利珠單抗、阿維魯單抗或德瓦魯單抗；
-抗CTLA4抗體，較佳地，其中抗CTLA4抗體為伊匹單抗。
特定言之，化合物(B3)為抗PD1抗體，較佳地，其中抗PD1抗體為帕博利珠單抗。
在一些實施例中：
-化合物(B3)為抗PD1檢查點抑制劑抗體，較佳帕博利珠單抗，且癌症為肺癌；或
-化合物(B3)為抗PD1檢查點抑制劑抗體，較佳帕博利珠單抗，其與至少一種化合物(B1)，較佳紫杉醇及卡鉑組合投與，且癌症為肺癌。
在一些實施例中，化合物(B1)為至少一種選自由以下組成之群組的化學治療劑化合物：
替莫唑胺；
拓樸替康；
伊立替康；
環磷醯胺；
氟尿嘧啶；
順鉑；
卡鉑；
奧沙利鉑；
甲醯四氫葉酸；
小紅莓；
博萊黴素；
卡培他濱；
絲裂黴素B；
紫杉醇；
白蛋白結合型紫杉醇；
多西他賽；
吉西他濱；
甲胺喋呤；
培美曲塞；
5-氟尿嘧啶；
阿糖胞苷；
巰基嘌呤；
葡磷醯胺；
伊沙匹隆；
尼莫司汀；
卡莫司汀；
洛莫司汀；
米托蒽醌；
依託泊苷；
長春新鹼；
長春鹼；及
他莫昔芬。
在特定實施例中，化合物(B1)為至少一種選自由以下組成之群組的化學治療劑化合物：
替莫唑胺；
拓樸替康；
伊立替康；
環磷醯胺；
氟尿嘧啶；
奧沙利鉑；
甲醯四氫葉酸；及
小紅莓。
特定言之，化合物(B1)為至少一種選自由以下組成之群組的化學治療劑化合物：
替莫唑胺；
拓樸替康；
氟尿嘧啶；
奧沙利鉑；及
甲醯四氫葉酸。
在另一實施例中，化合物(B1)為至少一種選自由以下組成之群組的化學治療劑化合物：
伊立替康；
氟尿嘧啶；
奧沙利鉑；及
甲醯四氫葉酸。
在另一實施例中，化合物(B1)為至少一種選自由以下組成之群組的化學治療劑化合物：
卡鉑；及
紫杉醇。
在另一實施例中，化合物(B1)為至少一種選自由以下組成之群組的化學治療劑化合物：
替莫唑胺；
拓樸替康；
伊立替康；
環磷醯胺；
氟尿嘧啶；
奧沙利鉑；
甲醯四氫葉酸；
小紅莓；
卡鉑；及
紫杉醇。
特定言之，化合物(B1)為紫杉醇及卡鉑。
在另一實施例中，化合物(B1)為伊立替康、甲醯四氫葉酸、奧沙利鉑及氟尿嘧啶。
在特定實施例中，化合物(A)為ABTL0812，化合物(B1)為紫杉醇及卡鉑且化合物(B3)為抗PD1檢查點抑制劑抗體。
在一個實施例中，化合物(A)為ABTL0812，化合物(B1)為伊立替康、甲醯四氫葉酸、奧沙利鉑及氟尿嘧啶，且化合物(B3)為抗PD1檢查點抑制劑抗體。特定言之，化合物(B3)為選自納武單抗、帕博利珠單抗及斯巴達珠單抗，較佳帕博利珠單抗之抗PD1檢查點抑制劑抗體。
尤其較佳地，化合物(A)為ABTL0812，化合物(B1)包括紫杉醇/卡鉑且化合物(B3)為抗PD1檢查點抑制劑抗體。在特定實施例中，癌症為肺癌(關於此較佳實施例之一實例，參見實例8.2及8.3)。
尤其較佳地，化合物(A)為ABTL0812，化合物(B1)包括伊立替康、甲醯四氫葉酸、奧沙利鉑及氟尿嘧啶，且化合物(B3)為抗PD1檢查點抑制劑抗體。在特定實施例中，癌症為胰臟癌(關於此較佳實施例之一實例，參見實例8.5)。
視化合物(B1)之類型而定，其可例如經靜脈內(例如在抗體之情況下)或經口(例如在小分子之情況下)投與。特定言之，化合物(3)係經由輸液劑經靜脈內投與。
特定言之，化合物(A)係經口投與。在特定實施例中，其中化合物(A)之投與劑量為200mg至7000mg之日劑量，更佳為1500mg至5000mg之日劑量，甚至更佳為3000mg至4700mg之日劑量，且最佳為3500mg至4300mg之日劑量。
癌症-與本文所有態樣相關
關於本文第一至第五態樣中之任一者-較佳地，癌症為至少一種選自由以下組成之群組的癌症：
肺癌；
非小細胞肺癌；
鱗狀細胞癌；
腺癌；
子宮內膜癌；
子宮內膜漿液性癌；
子宮內膜樣癌；
胰臟癌；
神經膠母細胞瘤；
耐藥復發性乳癌；
頭頸癌；
多發性骨髓瘤癌；
神經母細胞瘤及
膽管癌。
更佳地，癌症為至少一種選自由以下組成之群組的癌症：
非小細胞肺癌；
鱗狀細胞癌；
子宮內膜癌；
胰臟癌；
神經膠母細胞瘤；
乳癌；
多發性骨髓瘤癌；
神經母細胞瘤；及
膽管癌。
更特定言之，癌症為至少一種選自由以下組成之群組的癌症：
肺癌；
子宮內膜癌；
胰臟癌；
神經膠母細胞瘤；
乳癌；
神經母細胞瘤；及
膽管癌。
在特定實施例中，癌症為實體腫瘤。「實體腫瘤」或實體癌症為由除血液、骨髓或淋巴細胞以外之身體組織細胞之異常生長形成之贅生物(細胞之新生長)或病變(解剖結構損傷或生理功能紊亂)。實體腫瘤由異常質量之細胞組成，該等細胞可源於不同組織類型，諸如肝臟、結腸、乳房或肺，且其最初在其細胞來源之器官中生長。然而，在疾病晚期，此類癌症可經由轉移性腫瘤生長擴散至其他器官。
在特定實施例中，癌症為癌瘤、肉瘤、胚細胞瘤或母細胞瘤。
在特定實施例中，癌症為癌瘤。癌瘤為源自上皮細胞之癌症且占所有癌症病例之80%至90%，因為在身體中發現上皮組織最豐富。在特定實施例中，癌瘤包含許多最常見癌症，尤其例如肺癌、大腸直腸癌、胰臟癌、喉癌、舌癌、前列腺癌、乳癌、卵巢癌、肝癌、頭頸癌、食道癌、腎癌、子宮內膜癌、膽囊癌、膀胱癌或胃癌。
癌瘤具有兩種類型：腺癌及鱗狀細胞癌。腺癌在上皮細胞或腺體中發展，且鱗狀細胞癌起源於鱗狀上皮。腺癌可能影響會黏膜，且首先被視為增厚斑樣白色黏膜。此等腺癌為快速擴散之癌症。
在特定實施例中，癌症為腺癌。
在特定實施例中，癌症為肺癌、子宮內膜癌或胰臟癌。
在特定實施例中，癌症為肺癌，更特定言之，非小細胞肺癌。
在特定實施例中，癌症為鱗狀細胞癌。
在特定實施例中，癌症為子宮內膜癌，更特定言之，子宮內膜樣 癌或子宮內膜漿液性癌症。
在特定實施例中，癌症為胰臟癌。更特定言之，胰臟癌為外分泌胰臟癌(最普遍的一種)或神經內分泌胰臟癌。
在特定實施例中，癌症為膽管癌。
在特定實施例中，癌症為乳癌，且更特定言之，耐藥復發性乳癌。
在特定實施例中，癌症為頭頸癌。
在特定實施例中，癌症為肉瘤。肉瘤為由包括肌肉、骨、軟骨及脂肪之結締組織引起之癌症。在特定實施例中，肉瘤為例如骨肉瘤(骨)、軟骨肉瘤(軟骨)、平滑肌肉瘤(平滑肌)、橫紋肌肉瘤(骨骼肌)、間皮肉瘤或間皮瘤(體腔之膜性襯膜)、纖維肉瘤(纖維組織)、血管肉瘤或血管內皮瘤(血管)、脂肪肉瘤(脂肪或脂肪組織)、神經膠質瘤或星形細胞瘤(腦中發現之神經性結締組織)、黏液肉瘤(原始胚期結締組織)，或間葉腫瘤或中胚葉混合腫瘤(混合結締組織類型)。
在特定實施例中，癌症為腦癌。特定言之，腦癌為神經膠質瘤。更特定言之，神經膠質瘤為神經膠母細胞瘤。
在特定實施例中，癌症為胚細胞瘤。胚細胞瘤係指源自多能細胞、最常在睾丸或卵巢中出現之生殖細胞腫瘤(分別為精原細胞瘤及惡性胚胎瘤)。
在特定實施例中，癌症為母細胞瘤。母細胞瘤為源自未成熟前驅細胞或胚胎組織之癌症。母細胞瘤在兒童中比在老年人中更常見。在特定實施例中，母細胞瘤為例如肝母細胞瘤、神經母細胞瘤、神經管母細胞瘤、腎母細胞瘤、胰母細胞瘤、胸膜肺母細胞瘤、視網膜母細胞瘤或多形性神經膠母細胞瘤。在特定實施例中，癌症為神經母細胞瘤。
可藉由本發明之醫藥組合治療之癌症為實體腫瘤，例如肺癌、大腸直腸癌、胰臟癌、喉癌、舌癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、頭頸癌、食道癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓質癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝癌、膽管癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、惡性胚胎瘤、胚胎性癌、威爾姆斯瘤(Wilms' tumor)、宮頸癌、睾丸瘤、膀胱癌、上皮癌、神經膠質瘤、星形細胞瘤、神經管母細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經瘤、寡樹突神經膠質瘤、腦膜瘤、黑色素瘤、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤。
在特定實施例中，癌症為轉移性或晚期癌症。
在特定實施例中，癌症為血液惡性腫瘤。術語「血液惡性腫瘤」係指影響血液、骨髓及淋巴結且包含淋巴瘤、骨髓瘤及白血病之一類癌症。歷史上，科學家及醫師藉由此等疾病在體內之位置、受影響細胞在顯微鏡下之外觀及疾病之自然進展對該等疾病進行分類。在白血病中，發現癌細胞在血液及骨髓中循環，而在淋巴瘤中，細胞傾向於在淋巴組織中聚集且形成腫塊或腫瘤。骨髓瘤為骨髓之腫瘤，且涉及產生獨特蛋白質之特定白血球亞群。
在特定實施例中，血液惡性腫瘤為白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。
在特定實施例中，血液惡性腫瘤為白血病。更特定言之，白血病為例如急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴母細胞白血病(ALL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)及急性單核球白血病(AMoL)。
在特定實施例中，血液惡性腫瘤為淋巴瘤。更特定言之，淋巴瘤為霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma，HL)或非霍奇金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphoma，NHL)。
在特定實施例中，血液惡性腫瘤為骨髓瘤，亦稱為多發性骨髓瘤 (亦即通常產生抗體之漿細胞(通常為白血球)之癌症)。
在另一特定實施例中，血液惡性腫瘤處於癌前期階段。如本文所用，術語「癌前期階段」係指一種可發展成癌症之過度增生性病症或惡性前病狀。
化合物(A)及/或化合物(B)之投與-與本文所有態樣相關
如上文所論述且關於本文第一至第五態樣中之任一者-關於本文所論述的，若兩種化合物(A)及(B)例如以單一組合物同時投與或例如以兩種獨立組合物形式依序投與，則組合治療並非必需的。重要的事情為，當投與第二化合物/藥劑時，首先投與之化合物藥劑之有效量處於患者體內及/或已在患者體內發揮其作用。
當在本文中通常提及化合物(B)時，應理解為提及化合物(B1)、化合物(B2)及/或化合物(B3)中之任一者。
可能較佳地，如本文所論述之醫藥組合可為包括化合物(A)及化合物(B)兩者之單一組合物。
化合物(A)(尤其ABTL0812)較佳經口投與。
化合物(A)(尤其ABTL0812)之投與劑量較佳為200mg至7000mg之日劑量，更佳為1500mg至5000mg之日劑量，甚至更佳為3000mg至4700mg之日劑量，且最佳為3500mg至4300mg之日劑量。
較佳地，化合物(A)(尤其ABTL0812)之日劑量為每天3次投與之日劑量-最佳地3次1200-1400mg。
本文已成功進行ABTL0812之相關人類臨床研究，其中日劑量為3900mg-以3次之1300mg形式投與。
因此，最佳地，化合物(A)為ABTL0812且投與劑量為3800mg 至4000mg(最佳3900mg)-尤其當以3次之1300mg形式投與時。
關於化合物(B)，較佳投與途徑將通常視感興趣之化合物(B)而定。
熟習此項技術者可常規地確定感興趣之特定化合物(B)之較佳投與途徑。
較佳化合物(B)之較佳投與途徑簡單描述於下文：
替莫唑胺；-較佳地經由口服膠囊或錠劑投與；
拓樸替康；-較佳經由輸液劑經靜脈內投與；
伊立替康；-較佳經由輸液劑經靜脈內投與；
環磷醯胺；-較佳經由輸液劑經靜脈內投與；
氟尿嘧啶；-較佳經由輸液劑經靜脈內投與；
奧沙利鉑；-較佳經由輸液劑經靜脈內投與；
甲醯四氫葉酸；-較佳經由輸液劑經靜脈內投與；
小紅莓；-較佳經由輸液劑經靜脈內投與；
硼替佐米；-較佳經由輸液劑經靜脈內投與；
奧拉帕尼；-較佳地經由口服膠囊或錠劑投與；
貝伐單抗；-較佳經由輸液劑經靜脈內投與；抗PD1檢查點抑制劑抗體-較佳經由輸液劑經靜脈內投與。
呈所謂的技術方案格式之本發明之態樣/實施例
此「技術方案格式」分成個別地針對如本文中所論述之第一至第五態樣及其實施例之6個子部分。
第一態樣及相關實施例-(B1)：化學治療劑化合物-癌症之二線療法治療
1.一種醫藥組合，其包括：
(A)：式COOR1-CHR2-(CH2)a-(CH=CHCH2)b-(CH2)c-CH3之多不飽和脂肪酸化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其組合，其中
(i)a可為0與7之間的任何整數值，
(ii)b可為2與7之間的任何整數值，
(iii)c可為0至7之間的任何整數值，
(iv)R1為H、Na、K、CH3、CH3-CH2或PO(O-CH2-CH3)2，及
(v)R2為OH、OCH3、O-CH2COOH、CH3、Cl、CH2OH、OPO(O-CH2-CH3)2、N(OH)2、F、HCOO或N(OCH2CH3)2；
及
(B1)：化學治療劑化合物，
該醫藥組合用於同時、分開或依序用於人類患者之癌症之治療，其中該治療為癌症之二線療法治療。
2.如技術方案1之醫藥組合，其中
(i)a可為5與7之間的任何整數值，
(ii)b可為2與4之間的任何整數值，及
(iii)c可為1至5之間的任何整數值。
3.如前述技術方案中任一項之醫藥組合，其中R1為H且R2為OH。
4.如前述技術方案中任一項之醫藥組合，其中化合物(A)為至少一種選自由以下組成之群組的化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3(ABTL0812)，
COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)3-CH3(183A1)，
COOH-CHOH-(CH2)3-(CH=CH-CH2)3-(CH2)3-CH3(183A2)，
COOH-CHOH-(CH2)2-(CH=CH-CH2)4-(CH2)3-CH3(204A1)，
COOH-CHOH-(CH2)2-(CH=CH-CH2)5-CH3(205A1)及
COOH-CHOH-CH2-(CH=CH-CH2)6-CH3(226A1)。
5.如前述技術方案中任一項之醫藥組合，其中化合物(A)為COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3(ABTL0812)或其醫藥學上可接受之鹽。
6.如技術方案5之醫藥組合，其中化合物(A)為COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3(ABTL0812)之鈉鹽。
7.如前述技術方案中任一項之醫藥組合，其中該癌症為至少一種選自由以下組成之群組的癌症：
肺癌；
非小細胞肺癌；
鱗狀細胞癌；
腺癌；
子宮內膜癌；
子宮內膜漿液性癌；
子宮內膜樣癌；
胰臟癌；
神經膠母細胞瘤；
耐藥復發性乳癌；
頭頸癌；
多發性骨髓瘤癌；
神經母細胞瘤及
膽管癌。
8.如前述技術方案中任一項之醫藥組合，其中化合物(B1)為至少一種選自由以下組成之群組的化學治療劑化合物：
替莫唑胺；
拓樸替康；
伊立替康；
環磷醯胺；
氟尿嘧啶；
順鉑；
卡鉑；
奧沙利鉑；
甲醯四氫葉酸；
小紅莓；
博萊黴素；
卡培他濱；
絲裂黴素B；
紫杉醇；
白蛋白結合型紫杉醇；
多西他賽；
吉西他濱；
甲胺喋呤；
培美曲塞；
5-氟尿嘧啶；
阿糖胞苷；
巰基嘌呤；
葡磷醯胺；
伊沙匹隆；
尼莫司汀；
卡莫司汀；
洛莫司汀；
米托蒽醌；
依託泊苷；
長春新鹼；
長春鹼；及
他莫昔芬。
9.如技術方案8之醫藥組合，其中化合物(B1)為至少一種選自由以下組成之群組的化學治療劑化合物：
替莫唑胺；
拓樸替康；
伊立替康；
環磷醯胺；
氟尿嘧啶；
奧沙利鉑；
甲醯四氫葉酸；及
小紅莓。
10.如技術方案9之醫藥組合，其中化合物(B1)為至少一種選自由以下組成之群組的化學治療劑化合物：
替莫唑胺；
拓樸替康；
氟尿嘧啶；
奧沙利鉑；及
甲醯四氫葉酸。
11.如技術方案8至10中任一項之醫藥組合，其中化合物(A)為COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3(ABTL0812)或其醫藥學上可接受之鹽。
12.如技術方案11之醫藥組合，其中
-化合物(B1)為替莫唑胺且癌症為神經母細胞瘤；
-化合物(B1)為拓樸替康且癌症為神經母細胞瘤；
-化合物(B1)為伊立替康且癌症為神經母細胞瘤
-化合物(B1)為環磷醯胺且癌症為神經母細胞瘤
-化合物(B1)為伊立替康、甲醯四氫葉酸、奧沙利鉑及氟尿嘧啶且癌症為胰臟癌；
-化合物(B1)為小紅莓且癌症為子宮內膜癌；或
-化合物(B1)為替莫唑胺且癌症為神經膠母細胞瘤。
13.如前述技術方案中任一項之醫藥組合，其中該醫藥組合為包括化合物(A)及化合物(B1)兩者之單一組合物。
14.如前述技術方案中任一項之醫藥組合，其中化合物(A)係經口投與。
15.如前述技術方案中任一項之醫藥組合，其中化合物(A)之投與劑量為200mg至7000mg之日劑量，更佳為1500mg至5000mg之日劑量， 甚至更佳為3000mg至4700mg之日劑量，且最佳為3500mg至4300mg之日劑量。
16.如技術方案14至15中任一項之醫藥組合，其中化合物(A)為COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3(ABTL0812)或其醫藥學上可接受之鹽。
17.如技術方案16之醫藥組合，其中
化合物(B1)為替莫唑胺且其係經由口服膠囊或錠劑投與；
化合物(B1)為拓樸替康且其係經由輸液劑經靜脈內投與；
化合物(B1)為伊立替康且其係經由輸液劑經靜脈內投與；
化合物(B1)為環磷醯胺且其係經由輸液劑經靜脈內投與；
化合物(B1)為氟尿嘧啶且其係經由輸液劑經靜脈內投與；
化合物(B1)為奧沙利鉑且其係經由輸液劑經靜脈內投與；
化合物(B1)為甲醯四氫葉酸且其係經由輸液劑經靜脈內投與；或
化合物(B1)為小紅莓且其係經由輸液劑經靜脈內投與。
第二態樣及相關實施例-(B2)：靶向治療劑化合物-癌症之靶向療法治療
1.一種醫藥組合，其包括：
(A)：式COOR1-CHR2-(CH2)a-(CH=CHCH2)b-(CH2)c-CH3之多不飽和脂肪酸化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其組合，其中
(i)a可為0與7之間的任何整數值，
(ii)b可為2與7之間的任何整數值，
(iii)c可為0至7之間的任何整數值，
(iv)R1為H、Na、K、CH3、CH3-CH2或PO(O-CH2-CH3)2，及
(v)R2為OH、OCH3、O-CH2COOH、CH3、Cl、CH2OH、OPO(O-CH2-CH3)2、 N(OH)2、F、HCOO或N(OCH2CH3)2；
及
(B2)：靶向治療劑化合物，
該醫藥組合用於同時、分開或依序用於人類患者之癌症之治療，其中該治療為癌症之靶向療法治療。
2.如技術方案1之醫藥組合，其中
(i)a可為5與7之間的任何整數值，
(ii)b可為2與4之間的任何整數值，及
(iii)c可為1至5之間的任何整數值。
3.如前述技術方案中任一項之醫藥組合，其中R1為H且R2為OH。
4.如前述技術方案中任一項之醫藥組合，其中化合物(A)為至少一種選自由以下組成之群組的化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3(ABTL0812)，
COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)3-CH3(183A1)，
COOH-CHOH-(CH2)3-(CH=CH-CH2)3-(CH2)3-CH3(183A2)，
COOH-CHOH-(CH2)2-(CH=CH-CH2)4-(CH2)3-CH3(204A1)，
COOH-CHOH-(CH2)2-(CH=CH-CH2)5-CH3(205A1)及
COOH-CHOH-CH2-(CH=CH-CH2)6-CH3(226A1)。
5.如前述技術方案中任一項之醫藥組合，其中化合物(A)為COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3(ABTL0812)或其醫藥學上可接受之鹽。
6.如技術方案5之醫藥組合，其中化合物(A)為COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3(ABTL0812)之鈉鹽。
7.如前述技術方案中任一項之醫藥組合，其中該癌症為至少一種選自由以下組成之群組的癌症：
肺癌；
非小細胞肺癌；
鱗狀細胞癌；
腺癌；
子宮內膜癌；
子宮內膜漿液性癌；
子宮內膜樣癌；
胰臟癌；
神經膠母細胞瘤；
耐藥復發性乳癌；
頭頸癌；
多發性骨髓瘤癌；
神經母細胞瘤及
膽管癌。
8.如前述技術方案中任一項之醫藥組合，其中化合物(B2)為至少一種選自由以下組成之群組的靶向治療劑化合物：
伊馬替尼；
吉非替尼；
埃羅替尼；
索拉非尼；
舒尼替尼；
達沙替尼；
拉帕替尼；
尼羅替尼；
蛋白酶體抑制劑(較佳卡非佐米、依薩佐米或硼替佐米)；
他莫昔芬；
詹納斯激酶抑制劑(較佳托法替尼)；
ALK抑制劑(較佳克唑替尼)；
Bcl-2抑制劑(較佳奧巴克拉、納維克拉斯或棉子酚)；
PARP抑制劑(較佳依尼帕瑞或奧拉帕尼)；
PI3K抑制劑(較佳哌立福新)
阿帕替尼；
Braf抑制劑(較佳維羅非尼或達拉非尼；
MEK抑制劑(較佳曲美替尼)；
CDK抑制劑；
Hsp90抑制劑；
沙利黴素；
VAL-083(去水衛矛醇)；
維他弗里德；
絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑(較佳西羅莫司、依維莫司、維羅非尼、曲美替尼或達拉非尼)；及
單株抗體(較佳抗VEGF mAb；利妥昔單抗、曲妥珠單抗、阿侖單抗、西妥昔單抗、帕尼單抗或貝伐單抗)。
9.如技術方案8之醫藥組合，其中化合物(B2)為至少一種選自 由以下組成之群組的靶向治療劑化合物：
蛋白酶體抑制劑(較佳卡非佐米、依薩佐米或硼替佐米)；
PARP抑制劑(較佳依尼帕瑞或奧拉帕尼)；及
單株抗體(較佳抗VEGF mAb、利妥昔單抗、曲妥珠單抗、阿侖單抗、西妥昔單抗、帕尼單抗或貝伐單抗)。
10.如技術方案9之醫藥組合，其中化合物(B2)為至少一種選自由以下組成之群組的靶向治療劑化合物：
硼替佐米；
奧拉帕尼；及
貝伐單抗。
11.如技術方案8至10中任一項之醫藥組合，其中化合物(A)為COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3(ABTL0812)或其醫藥學上可接受之鹽。
12.如技術方案11之醫藥組合，其中
-化合物(B2)為硼替佐米且癌症為多發性骨髓瘤癌；
-化合物(B2)為奧拉帕尼且癌症為子宮內膜癌；或
-化合物(B2)為貝伐單抗且癌症為子宮內膜癌。
13.如前述技術方案中任一項之醫藥組合，其中該醫藥組合為包括化合物(A)及化合物(B2)兩者之單一組合物。
14.如前述技術方案中任一項之醫藥組合，其中化合物(A)係經口投與。
15.如前述技術方案中任一項之醫藥組合，其中化合物(A)之投與劑量為200mg至7000mg之日劑量，更佳為1500mg至5000mg之日劑量， 甚至更佳為3000mg至4700mg之日劑量，且最佳為3500mg至4300mg之日劑量。
16.如技術方案14至15中任一項之醫藥組合，其中化合物(A)為COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3(ABTL0812)或其醫藥學上可接受之鹽。
17.如技術方案16之醫藥組合，其中
化合物(B2)為硼替佐米且其係經由輸液劑經靜脈內投與；
化合物(B2)為奧拉帕尼且其係經由口服膠囊或錠劑投與；或
化合物(B2)為貝伐單抗且其係經由輸液劑經靜脈內投與。
第三態樣及相關實施例-(B3)：免疫治療劑化合物-癌症之免疫療法治療
1.一種醫藥組合，其包括：
(A)：式COOR1-CHR2-(CH2)a-(CH=CHCH2)b-(CH2)c-CH3之多不飽和脂肪酸化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其組合，其中
(i)a可為0與7之間的任何整數值，
(ii)b可為2與7之間的任何整數值，
(iii)c可為0至7之間的任何整數值，
(iv)R1為H、Na、K、CH3、CH3-CH2或PO(O-CH2-CH3)2，及
(v)R2為OH、OCH3、O-CH2COOH、CH3、Cl、CH2OH、OPO(O-CH2-CH3)2、N(OH)2、F、HCOO或N(OCH2CH3)2；
及
(B3)：免疫治療劑化合物，
該醫藥組合用於同時、分開或依序用於人類患者之癌症之治療，其中該治療為癌症之免疫療法治療。
2.如技術方案1之醫藥組合，其中
(i)a可為5與7之間的任何整數值，
(ii)b可為2與4之間的任何整數值，及
(iii)c可為1至5之間的任何整數值。
3.如前述技術方案中任一項之醫藥組合，其中R1為H且R2為OH。
4.如前述技術方案中任一項之醫藥組合，其中化合物(A)為至少一種選自由以下組成之群組的化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3(ABTL0812)，
COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)3-CH3(183A1)，
COOH-CHOH-(CH2)3-(CH=CH-CH2)3-(CH2)3-CH3(183A2)，
COOH-CHOH-(CH2)2-(CH=CH-CH2)4-(CH2)3-CH3(204A1)，
COOH-CHOH-(CH2)2-(CH=CH-CH2)5-CH3(205A1)及
COOH-CHOH-CH2-(CH=CH-CH2)6-CH3(226A1)。
5.如前述技術方案中任一項之醫藥組合，其中化合物(A)為COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3(ABTL0812)或其醫藥學上可接受之鹽。
6.如技術方案5之醫藥組合，其中化合物(A)為 COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3(ABTL0812)之鈉鹽。
7.如前述技術方案中任一項之醫藥組合，其中該癌症為至少一種選自由以下組成之群組的癌症：
肺癌；
非小細胞肺癌；
鱗狀細胞癌；
腺癌；
子宮內膜癌；
子宮內膜漿液性癌；
子宮內膜樣癌；
胰臟癌；
神經膠母細胞瘤；
耐藥復發性乳癌；
頭頸癌；
多發性骨髓瘤癌；
神經母細胞瘤及
膽管癌。
8.如前述技術方案中任一項之醫藥組合，其中化合物(B3)為至少一種選自由以下組成之群組的免疫治療劑化合物：
檢查點抑制劑抗體，較佳地，其中該檢查點抑制劑抗體為抗PD1抗體、抗PDL1抗體或抗CTLA4抗體。
9.如技術方案8之醫藥組合，其中化合物(B3)為至少一種選自由以下組成之群組的免疫治療劑化合物：
-抗PD1抗體，較佳地，其中抗PD1抗體為納武單抗、帕博利珠單抗或斯巴達珠單抗；
-抗PDL1抗體，較佳地，其中抗PDL1抗體為阿替利珠單抗、阿維魯單抗或德瓦魯單抗；
-抗CTLA4抗體，較佳地，其中抗CTLA4抗體為伊匹單抗。
10.如技術方案9之醫藥組合，其中化合物(B3)為抗PD1抗體 且該抗PD1抗體為帕博利珠單抗。
11.如技術方案8至10中任一項之醫藥組合，其中化合物(A)為COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3(ABTL0812)或其醫藥學上可接受之鹽。
12.如技術方案11之醫藥組合，其中
-化合物(B3)為抗PD1檢查點抑制劑抗體，較佳帕博利珠單抗，且癌症為肺癌；或
-化合物(B3)為抗PD1檢查點抑制劑抗體，較佳帕博利珠單抗，其與至少一種化合物(B1)，較佳紫杉醇及卡鉑組合投與，且癌症為肺癌。
13.如前述技術方案中任一項之醫藥組合，其中該醫藥組合為包括化合物(A)及化合物(B3)兩者之單一組合物。
14.如前述技術方案中任一項之醫藥組合，其中化合物(A)係經口投與。
15.如前述技術方案中任一項之醫藥組合，其中化合物(A)之投與劑量為200mg至7000mg之日劑量，更佳為1500mg至5000mg之日劑量，甚至更佳為3000mg至4700mg之日劑量，且最佳為3500mg至4300mg之日劑量。
16.如前述技術方案中任一項之醫藥組合，其中化合物(A)(尤其ABTL0812)係在投與免疫治療劑化合物(B3)之前投與。
17.如技術方案14至16中任一項之醫藥組合，其中化合物(A)為COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3(ABTL0812)或其醫藥學上可接受之鹽。
18.如技術方案17之醫藥組合，其中
化合物(B3)為抗PD1檢查點抑制劑抗體，較佳帕博利珠單抗，且其係經由輸液劑經靜脈內投與。
第四態樣及相關實施例-癌症之放射線療法治療
1.一種醫藥組合物，其包括：
(A)：式COOR1-CHR2-(CH2)a-(CH=CHCH2)b-(CH2)c-CH3之多不飽和脂肪酸化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其組合，其中
(i)a可為0與7之間的任何整數值，
(ii)b可為2與7之間的任何整數值，
(iii)c可為0至7之間的任何整數值，
(iv)R1為H、Na、K、CH3、CH3-CH2或PO(O-CH2-CH3)2，及
(v)R2為OH、OCH3、O-CH2COOH、CH3、Cl、CH2OH、OPO(O-CH2-CH3)2、N(OH)2、F、HCOO或N(OCH2CH3)2；
該醫藥組合物用於人類患者之癌症之治療，其中該治療為癌症之放射線療法治療。
2.如技術方案1之醫藥組合物，其中
(i)a可為5與7之間的任何整數值，
(ii)b可為2與4之間的任何整數值，及
(iii)c可為1至5之間的任何整數值。
3.如前述技術方案中任一項之醫藥組合物，其中R1為H且R2為OH。
4.如前述技術方案中任一項之醫藥組合物，其中化合物(A)為至少一種選自由以下組成之群組的化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3(ABTL0812)，
COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)3-CH3(183A1)，
COOH-CHOH-(CH2)3-(CH=CH-CH2)3-(CH2)3-CH3(183A2)，
COOH-CHOH-(CH2)2-(CH=CH-CH2)4-(CH2)3-CH3(204A1)，
COOH-CHOH-(CH2)2-(CH=CH-CH2)5-CH3(205A1)及
COOH-CHOH-CH2-(CH=CH-CH2)6-CH3(226A1)。
5.如前述技術方案中任一項之醫藥組合物，其中化合物(A)為COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3(ABTL0812)或其醫藥學上可接受之鹽。
6.如技術方案5之醫藥組合物，其中化合物(A)為COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3(ABTL0812)之鈉鹽。
7.如前述技術方案中任一項之醫藥組合物，其中該癌症為至少一種選自由以下組成之群組的癌症：
肺癌；
非小細胞肺癌；
鱗狀細胞癌；
腺癌；
子宮內膜癌；
子宮內膜漿液性癌；
子宮內膜樣癌；
胰臟癌；
神經膠母細胞瘤；
耐藥復發性乳癌；
頭頸癌；
多發性骨髓瘤癌；
神經母細胞瘤及
膽管癌。
8.如前述技術方案中任一項之醫藥組合物，其中該放射線療法治療藉由2至200Gy，較佳5至100Gy或更佳15至85Gy之輻射劑量進行。
9.如技術方案8之醫藥組合物，其中化合物(A)為COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3(ABTL0812)或其醫藥學上可接受之鹽。
10.如前述技術方案中任一項之醫藥組合物，其中該輻射劑量在投與化合物(A)之後，較佳在首先投與化合物(A)之後至少一天投與。
11.如技術方案10之醫藥組合物，其中化合物(A)為COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3(ABTL0812)或其醫藥學上可接受之鹽。
12.如前述技術方案中任一項之醫藥組合物，其中化合物(A)係經口投與。
13.如前述技術方案中任一項之醫藥組合物，其中化合物(A)之投與劑量為200mg至7000mg之日劑量，更佳為1500mg至5000mg之日劑量，甚至更佳為3000mg至4700mg之日劑量，且最佳為3500mg至4300mg之日劑量。
14.如技術方案12至13中任一項之醫藥組合物，其中化合物(A)為COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3(ABTL0812)或其醫藥學上可接受之鹽。
15.如前述技術方案中任一項之醫藥組合物，其中該癌症為神經膠 母細胞瘤。
16.如技術方案15之醫藥組合物，其中化合物(A)為COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3(ABTL0812)或其醫藥學上可接受之鹽。
第五態樣及相關實施例-較佳(B1)化學治療劑化合物-通常癌症之治療
1.一種醫藥組合，其包括：
(A)：式COOR1-CHR2-(CH2)a-(CH=CHCH2)b-(CH2)c-CH3之多不飽和脂肪酸化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其組合，其中
(i)a可為0與7之間的任何整數值，
(ii)b可為2與7之間的任何整數值，
(iii)c可為0至7之間的任何整數值，
(iv)R1為H、Na、K、CH3、CH3-CH2或PO(O-CH2-CH3)2，及
(v)R2為OH、OCH3、O-CH2COOH、CH3、Cl、CH2OH、OPO(O-CH2-CH3)2、N(OH)2、F、HCOO或N(OCH2CH3)2；
及
(B1)：化學治療劑化合物，
該醫藥組合用於同時、分開或依序用於人類患者之癌症之治療，其中化合物(B1)為至少一種選自由以下組成之群組的化學治療劑化合物：
替莫唑胺；
拓樸替康；
伊立替康；
環磷醯胺；
氟尿嘧啶；
奧沙利鉑；
甲醯四氫葉酸；及
小紅莓。
2.如技術方案1之醫藥組合，其中
(i)a可為5與7之間的任何整數值，
(ii)b可為2與4之間的任何整數值，及
(iii)c可為1至5之間的任何整數值。
3.如前述技術方案中任一項之醫藥組合，其中R1為H且R2為OH。
4.如前述技術方案中任一項之醫藥組合，其中化合物(A)為至少一種選自由以下組成之群組的化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3(ABTL0812)，
COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)3-CH3(183A1)，
COOH-CHOH-(CH2)3-(CH=CH-CH2)3-(CH2)3-CH3(183A2)，
COOH-CHOH-(CH2)2-(CH=CH-CH2)4-(CH2)3-CH3(204A1)，
COOH-CHOH-(CH2)2-(CH=CH-CH2)5-CH3(205A1)及
COOH-CHOH-CH2-(CH=CH-CH2)6-CH3(226A1)。
5.如前述技術方案中任一項之醫藥組合，其中化合物(A)為COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3(ABTL0812)或其醫藥學上可接受之鹽。
6.如技術方案5之醫藥組合，其中化合物(A)為COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3(ABTL0812)之鈉鹽。
7.如前述技術方案中任一項之醫藥組合，其中該癌症為至少一種選自由以下組成之群組的癌症：
肺癌；
非小細胞肺癌；
鱗狀細胞癌；
腺癌；
子宮內膜癌；
子宮內膜漿液性癌；
子宮內膜樣癌；
胰臟癌；
神經膠母細胞瘤；
耐藥復發性乳癌；
頭頸癌；
多發性骨髓瘤癌；
神經母細胞瘤及
膽管癌。
8.如前述技術方案中任一項之醫藥組合，其中化合物(B1)為至少一種選自由以下組成之群組的化學治療劑化合物：
替莫唑胺；
拓樸替康；
氟尿嘧啶；
奧沙利鉑；及
甲醯四氫葉酸。
9.如技術方案8之醫藥組合，其中化合物(A)為COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3(ABTL0812)或其醫藥學上可 接受之鹽。
10.如技術方案9之醫藥組合，其中
-化合物(B1)為替莫唑胺且癌症為神經母細胞瘤；
-化合物(B1)為拓樸替康且癌症為神經母細胞瘤；
-化合物(B1)為伊立替康且癌症為神經母細胞瘤；
-化合物(B1)為環磷醯胺且癌症為神經母細胞瘤；
-化合物(B1)為伊立替康、甲醯四氫葉酸、奧沙利鉑及氟尿嘧啶且癌症為胰臟癌；
-化合物(B1)為小紅莓且癌症為子宮內膜癌；或
-化合物(B1)為替莫唑胺且癌症為神經膠母細胞瘤。
11.如前述技術方案中任一項之醫藥組合，其中該醫藥組合為包括化合物(A)及化合物(B1)兩者之單一組合物。
12.如前述技術方案中任一項之醫藥組合，其中化合物(A)係經口投與。
13.如前述技術方案中任一項之醫藥組合，其中化合物(A)之投與劑量為200mg至7000mg之日劑量，更佳為1500mg至5000mg之日劑量，甚至更佳為3000mg至4700mg之日劑量，且最佳為3500mg至4300mg之日劑量。
14.如技術方案12至13中任一項之醫藥組合，其中化合物(A)為COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3(ABTL0812)或其醫藥學上可接受之鹽。
15.如技術方案14之醫藥組合，其中
化合物(B1)為替莫唑胺且其係經由口服膠囊或錠劑投與；
化合物(B1)為拓樸替康且其係經由輸液劑經靜脈內投與；
化合物(B1)為伊立替康且其係經由輸液劑經靜脈內投與；
化合物(B1)為環磷醯胺且其係經由輸液劑經靜脈內投與；
化合物(B1)為氟尿嘧啶且其係經由輸液劑經靜脈內投與；
化合物(B1)為奧沙利鉑且其係經由輸液劑經靜脈內投與；
化合物(B1)為甲醯四氫葉酸且其係經由輸液劑經靜脈內投與；或
化合物(B1)為小紅莓且其係經由輸液劑經靜脈內投與。
與本文中之所有態樣相關之其他特定組合(A)與超過一種化合物(B)之組合。
1.一種醫藥組合，其包括：
(A)：式COOR1-CHR2-(CH2)a-(CH=CHCH2)b-(CH2)c-CH3之多不飽和脂肪酸化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其組合，其中
(i)a可為0與7之間的任何整數值，
(ii)b可為2與7之間的任何整數值，
(iii)c可為0至7之間的任何整數值，
(iv)R1為H、Na、K、CH3、CH3-CH2或PO(O-CH2-CH3)2，及
(v)R2為OH、OCH3、O-CH2COOH、CH3、Cl、CH2OH、OPO(O-CH2-CH3)2、N(OH)2、F、HCOO或N(OCH2CH3)2；
(B1)：化學治療劑化合物；及
(B3)：免疫治療劑化合物，
該醫藥組合用於同時、分開或依序用於人類患者之癌症之治療。
2.如技術方案1之醫藥組合，其中
(i)a可為5與7之間的任何整數值，
(ii)b可為2與4之間的任何整數值，及
(iii)c可為1至5之間的任何整數值。
3.如前述技術方案中任一項之醫藥組合，其中R1為H且R2為OH。
4.如前述技術方案中任一項之醫藥組合，其中化合物(A)為至少一種選自由以下組成之群組的化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3(ABTL0812)，
COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)3-CH3(183A1)，
COOH-CHOH-(CH2)3-(CH=CH-CH2)3-(CH2)3-CH3(183A2)，
COOH-CHOH-(CH2)2-(CH=CH-CH2)4-(CH2)3-CH3(204A1)，
COOH-CHOH-(CH2)2-(CH=CH-CH2)5-CH3(205A1)及
COOH-CHOH-CH2-(CH=CH-CH2)6-CH3(226A1)。
5.如前述技術方案中任一項之醫藥組合，其中化合物(A)為COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3(ABTL0812)或其醫藥學上可接受之鹽。
6.如技術方案5之醫藥組合，其中化合物(A)為COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3(ABTL0812)之鈉鹽。
7.如前述技術方案中任一項之醫藥組合，其中該癌症為至少一種選自由以下組成之群組的癌症：
肺癌；
非小細胞肺癌；
鱗狀細胞癌；
腺癌；
子宮內膜癌；
子宮內膜漿液性癌；
子宮內膜樣癌；
胰臟癌；
神經膠母細胞瘤；
耐藥復發性乳癌；
頭頸癌；
多發性骨髓瘤癌；
神經母細胞瘤及
膽管癌。
8.如前述技術方案中任一項之醫藥組合，其中化合物(B3)為至少一種選自由以下組成之群組的免疫治療劑化合物：
檢查點抑制劑抗體，較佳地，其中該檢查點抑制劑抗體為抗PD1抗體、抗PDL1抗體或抗CTLA4抗體。
9.如技術方案8之醫藥組合，其中化合物(B3)為至少一種選自由以下組成之群組的免疫治療劑化合物：
-抗PD1抗體，較佳地，其中抗PD1抗體為納武單抗、帕博利珠單抗或斯巴達珠單抗；
-抗PDL1抗體，較佳地，其中抗PDL1抗體為阿替利珠單抗、阿維魯單抗或德瓦魯單抗；
-抗CTLA4抗體，較佳地，其中抗CTLA4抗體為伊匹單抗。
10.如技術方案9之醫藥組合，其中化合物(B3)為抗PD1抗體，較佳地，其中該抗PD1抗體為帕博利珠單抗。
11.如技術方案8至10中任一項之醫藥組合，其中化合物(A)為COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3(ABTL0812)或其醫藥學上可 接受之鹽。
12.如技術方案11之醫藥組合，其中
-化合物(B3)為抗PD1檢查點抑制劑抗體，較佳帕博利珠單抗，且癌症為肺癌；或
-化合物(B3)為抗PD1檢查點抑制劑抗體，較佳帕博利珠單抗，其與至少一種化合物(B1)，較佳紫杉醇及卡鉑組合投與，且癌症為肺癌。
13.如前述技術方案中任一項之醫藥組合，其中化合物(B1)為至少一種選自由以下組成之群組的化學治療劑化合物：
替莫唑胺；
拓樸替康；
伊立替康；
環磷醯胺；
氟尿嘧啶；
順鉑；
卡鉑；
奧沙利鉑；
甲醯四氫葉酸；
小紅莓；
博萊黴素；
卡培他濱；
絲裂黴素B；
紫杉醇；
白蛋白結合型紫杉醇；
多西他賽；
吉西他濱；
甲胺喋呤；
培美曲塞；
5-氟尿嘧啶；
阿糖胞苷；
巰基嘌呤；
葡磷醯胺；
伊沙匹隆；
尼莫司汀；
卡莫司汀；
洛莫司汀；
米托蒽醌；
依託泊苷；
長春新鹼；
長春鹼；及
他莫昔芬。
14.如技術方案13之醫藥組合，其中化合物(B1)為至少一種選自由以下組成之群組的化學治療劑化合物：
替莫唑胺；
拓樸替康；
伊立替康；
環磷醯胺；
氟尿嘧啶；
奧沙利鉑；
甲醯四氫葉酸；及
小紅莓。
15.如技術方案13之醫藥組合，其中化合物(B1)為至少一種選自由以下組成之群組的化學治療劑化合物：
替莫唑胺；
拓樸替康；
氟尿嘧啶；
奧沙利鉑；及
甲醯四氫葉酸。
16.如技術方案13之醫藥組合，其中化合物(B1)為至少一種選自由以下組成之群組的化學治療劑化合物：
伊立替康；
氟尿嘧啶；
奧沙利鉑；及
甲醯四氫葉酸。
17.如技術方案13之醫藥組合，其中化合物(B1)為至少一種選自由以下組成之群組的化學治療劑化合物：
卡鉑；及
紫杉醇。
18.如技術方案17之醫藥組合，其中化合物(B1)為紫杉醇及卡鉑。
19.如技術方案16之醫藥組合，其中化合物(B1)為伊立替康、甲醯四氫葉酸、奧沙利鉑及氟尿嘧啶。
20.如技術方案1至19中任一項之醫藥組合，其中化合物(A)為ABTL0812，化合物(B1)為紫杉醇及卡鉑，且化合物(B3)為抗PD1檢查點抑制劑抗體。
21.如技術方案1至19中任一項之醫藥組合，其中化合物(A)為ABTL0812，化合物(B1)為伊立替康、甲醯四氫葉酸、奧沙利鉑及氟尿嘧啶，且化合物(B3)為抗PD1檢查點抑制劑抗體。
22.如技術方案20至21中任一項之醫藥組合，其中化合物(B3)為選自納武單抗、帕博利珠單抗及斯巴達珠單抗，較佳帕博利珠單抗之抗PD1檢查點抑制劑抗體。
23.如前述技術方案中任一項之醫藥組合，其中化合物(B1)係經由輸液劑經靜脈內投與。
24.如前述技術方案中任一項之醫藥組合，其中化合物(A)係經口投與。
25.如前述技術方案中任一項之醫藥組合，其中化合物(A)之投與劑量為200mg至7000mg之日劑量，更佳為1500mg至5000mg之日劑量，甚至更佳為3000mg至4700mg之日劑量，且最佳為3500mg至4300mg之日劑量。
26.如技術方案1至7、13至19及23至25中任一項之醫藥組合，其中化合物(B3)為抗癌免疫調節劑化合物。
27.如技術方案26之醫藥組合，其中化合物(B3)為選自由以下組成之群組的抗癌免疫調節劑化合物：細胞介素、檢查點抑制劑、促效劑及佐 劑。
實例
實例1：ABTL0812與不同/額外化學治療劑之組合：活體外分析
1.1：神經母細胞瘤中單獨或與替莫唑胺組合之ABTL0812之細胞存活率分析
目標：為了研究在神經母細胞瘤細胞株SK-N-BE(2)及LA1-5S中，ABTL0812添加至替莫唑胺中時之潛在協同效應。替莫唑胺為用於例如高危神經母細胞瘤之二線治療主幹部分之常見化學治療劑。因此，令人感興趣的為知曉ABTL0812與替莫唑胺之間是否存在任何增效作用。
方法：將LA1-5S及SK-N-BE(2)細胞與濃度遞增之替莫唑胺(500μM、1000μM及1500μM)及低於IC50固定濃度之ABTL0812一起培育。(對於SK-N-BE(2)，30μM且對於LA1-5S，40μM)。在含0.5% FBS之IMDM中將細胞處理48小時。細胞存活率係藉由結晶紫分析評估。對不同劑量進行六次重複評定，且所示結果為兩次獨立實驗之平均值。根據T檢驗(T-Test)原理用GraphPad Prism® 5.0軟體進行統計分析。
結果：添加30μM或40μM之ABTL0812增加替莫唑胺細胞毒性。在所有濃度下，此增加在統計學上均為顯著的(** p<0.01；*** p<0.001)-參見本文中之圖1。
結論：在活體外神經母細胞瘤細胞株SK-N-BE(2)及LA1-5S中，ABTL0812增強替莫唑胺之細胞毒性作用。此等結果支持兩種藥物之組合之活體內研究。
1.2：神經母細胞瘤中單獨或與拓樸替康組合之ABTL0812之細胞存活率分析
目標：為了研究在神經母細胞瘤細胞株LA1-5S中，ABTL0812添加至拓樸替康中時之潛在協同效應。拓樸替康為用於例如高危神經母細胞瘤 之二線治療主幹部分之常見化學治療劑。因此，令人感興趣的為知曉ABTL0812與拓樸替康之間是否存在任何增效作用。
方法：將LA1-5S細胞與濃度遞增之拓樸替康(0.5μM、1μM及2μM)及固定濃度之ABTL0812(30μM)一起培育。在含0.5% FBS之IMDM中將細胞處理72小時。細胞存活率係藉由結晶紫分析評估。資料呈現為三次獨立實驗之平均值±SEM。根據T檢驗原理用GraphPad Prism® 5.0軟體進行統計分析。
結果：添加30μM之ABTL0812顯著增加拓樸替康細胞毒性。(與媒劑相比，* p<0.05，** p<0.01；與匹配濃度之作為單一藥劑之各藥物相比，$p<0.05)。參見本文中之圖2。
結論：在活體外神經母細胞瘤細胞株LA1-5S中，ABTL0812增強拓樸替康之細胞毒性作用。此等結果支持兩種藥物之組合之活體內研究。
1.3：神經母細胞瘤中單獨或與伊立替康組合之ABTL0812之細胞存活率分析
目標：為了研究在神經母細胞瘤細胞株LA1-5S中，ABTL0812添加至伊立替康中時之潛在協同效應。伊立替康為用於例如高危神經母細胞瘤之二線治療主幹部分之常見化學治療劑。因此，令人感興趣的為知曉ABTL0812與伊立替康之間是否存在任何增效作用。
方法：將LA1-5S細胞與濃度遞增之伊立替康(4μM、8μM及16μM)及固定濃度之ABTL0812(30μM)一起培育。在含0.5% FBS之IMDM中將細胞處理72小時。細胞存活率係藉由結晶紫分析評估。資料呈現為三次獨立實驗之平均值±SEM。根據T檢驗原理用GraphPad Prism® 5.0軟體進行統計分析(* p<0.05；** p<0.01；*** p<0.001)。
結果：添加30μM之ABTL0812顯著增加伊立替康細胞毒性。(與 媒劑相比，* p<0.05，** p<0.01；與作為單一藥劑之ABTL0812相比，#p<0.05；與匹配濃度之作為單一藥劑之各藥物相比，$p<0.05)。參見本文中之圖3。
結論：在活體外神經母細胞瘤細胞株LA1-5S中，ABTL0812增強伊立替康之細胞毒性作用。此等結果支持兩種藥物之組合之活體內研究。
1.4：神經母細胞瘤中單獨或與環磷醯胺組合之ABTL0812之細胞存活率分析
目標：為了研究在神經母細胞瘤細胞株LA1-5S中，ABTL0812添加至環磷醯胺中時之潛在協同效應。環磷醯胺為用於例如高危神經母細胞瘤之二線治療主幹部分之常見化學治療劑。因此，令人感興趣的為知曉ABTL0812與環磷醯胺之間是否存在任何增效作用。
方法：將LA1-5S細胞與濃度遞增之環磷醯胺(1μM、1.5μM及2μM)及低於IC50固定濃度之ABTL0812(30μM)一起培育。在含0.5% FBS之IMDM中將細胞處理72小時。細胞存活率係藉由結晶紫分析評估。資料呈現為三次獨立實驗之平均值±SEM。根據T檢驗原理用GraphPad Prism® 5.0軟體進行統計分析(* p<0.05；** p<0.01；*** p<0.001)。
結果：添加30μM之ABTL0812顯著增加1μM環磷醯胺細胞毒性。(與匹配濃度之作為單一藥劑之各藥物相比，$p<0.05)。參見本文中之圖4。
結論：在活體外神經母細胞瘤細胞株LA1-5S中，ABTL0812增強環磷醯胺之細胞毒性作用。此等結果支持兩種藥物之組合之活體內研究。
實例2：ABTL0812與靶向療法之組合：活體外分析
2.1：多發性骨髓瘤中單獨或與硼替佐米組合之ABTL0812之細胞存活率分析
目標：為了研究在多發性骨髓瘤細胞株JJN-3及OPM2中，ABTL0812添加至硼替佐米中時之潛在協同效應。硼替佐米為靶向療法、經批准 用於治療多發性骨髓瘤患者之第一類蛋白酶體抑制劑。因此，令人感興趣的為知曉兩種藥物之間是否存在任何累加效應。
方法：將JJN-3及OPM2細胞接種於24孔盤中且用ABTL0812(5μM)、硼替佐米(分別為0.5及1nM)或兩種藥物之組合處理且置放於培育箱中48小時(0.5% FBS)。藉由MTT分析研究細胞存活率且測定組合指數以評估可能的協同效應。
結果：將JJN-3細胞與分別誘導約10%及15%細胞死亡之5μM(低於IC50濃度)之ABTL0812及0.5nM(低於IC50濃度)之硼替佐米一起培育。當將兩種藥物組合時，增強細胞死亡，誘導約40%之細胞死亡。在所有情況下均藉由MTT分析評估細胞存活率，且根據Chou及Talalay之方法(Chou 2006；Chou 2010)計算組合指數(CI)以評估協同效應，如下所示：CI=(D)1/(Dx)1+(D)2/(Dx)2，其中CI<1、=1及>1分別表示協同效應、累加效應及拮抗效應。在分母中，(Dx)1為抑制系統之「單獨」D1×%，且(Dx)2為抑制系統之「單獨」D2×%。在分子中，「組合」(D)1及(D)2亦抑制×%。此組合之CI為0.049，其表明極高協同效應。在OPM2細胞之情況下，將其與分別誘導約20%及10%細胞死亡之5μM(低於IC50濃度)之ABTL0812及1nM(低於IC50濃度)之硼替佐米一起培育。當將兩種藥物組合時，增強細胞死亡，誘導約55%之細胞死亡。組合指數為0.50，其表示協同效應-參見本文中之圖5。
結論：在活體外多發性骨髓瘤細胞株JJN-3及OPM2中，ABTL0812及硼替佐米具有強協同效應。當兩種藥物以低於IC50濃度組合時，抗癌活性增強，因此證明兩種藥物之間的協同效應。此等結果為兩種藥物之活體內組合開放了機會。
實例3：ABTL0812與不同化學治療劑之組合：活體內分析
3.1：使用植入裸鼠之MiaPAca2細胞之人類胰臟癌異種移植物模型中單獨或與FOLFIRINOX(5-FU、甲醯四氫葉酸、伊立替康及奧沙利鉑)組合之ABTL0812之抗癌活性
測試系統：Nu/nu雌性小鼠。
目標：研究單獨及與治療胰臟癌之標準護理療法FOLFIRINOX組合之ABTL0812之抗腫瘤活性。
方法：向小鼠之一側腹中注射5×106個MiaPaca2細胞以誘導腫瘤形成。當腫瘤具有約100mm3之體積時，將動物均勻隨機化且開始不同處理。ABTL0812係藉由經口途徑以120mg/kg/天之劑量投與。FOLFIRINOX化學療法組合一週一次經腹膜內投與，共投與四次。30mg/kg之5-FU、50mg/kg之甲醯四氫葉酸、50mg/kg之伊立替康及2.5mg/kg之奧沙利鉑在不同的兩天內經腹膜內投與。5-FU及甲醯四氫葉酸在週二投與，且伊立替康及奧沙利鉑在週四投與。 一週監測腫瘤體積及體重3次。
結果：與Folfirinox、ABTL0812及媒劑組相比，ABTL0812與Folfirinox之組合顯著增加化學療法之治療潛力且展示出最大腫瘤體積減小。統計分析顯示與單獨Folfirinox相比，組合療法顯著提高腫瘤生長之減少，其為治療晚期胰臟癌之標準護理(p<0.001，藉由t檢驗)。另外，在任何處理組(包括ABTL0812與Folfirinox一起投與之彼等處理組)中均未觀測到體重或血液計數(未示出)減少，表明此組合不具有毒性作用。參見本文中之圖6。
結論：在使用植入裸鼠之MiaPaca2細胞之人類胰臟癌異種移植物模型中，ABTL0812顯著增強Folfirinox抗癌作用而不增加毒性。Foliirinox為治療晚期胰臟癌患者之標準護理，因此此等結果表明ABTL0812加Folfirinox之組合療法對胰臟癌之治療可具有臨床意義。
3.2：使用植入裸鼠之Ishikawa細胞之人類子宮內膜癌異種移植物模型中單獨或與小紅莓組合之ABTL0812之抗癌活性
目標：研究單獨及與治療子宮內膜癌之參考二線治療藥物小紅莓組合之ABTL0812之抗腫瘤活性。
方法：向小鼠之一側腹中注射4×106個Ishikawa細胞以誘導腫瘤形成。當腫瘤具有約50mm3之體積時，將動物均勻隨機化且開始不同處理。ABTL0812係藉由經口途徑以120mg/kg/天之劑量投與。5mg/kg小紅莓一週一次經腹膜內投與。一週監測腫瘤體積及體重3次。
結果：當與對照動物相比時，ABTL0812及小紅莓顯著減小腫瘤體積(ANOVA，接著進行t檢驗)。ABTL0812功效實際上類似於針對小紅莓處理所觀測到之功效。令人感興趣的為，ABTL0812增強多西他賽之抗腫瘤作用。統計分析顯示與單獨小紅莓相比，此組合療法顯著提高腫瘤生長之減少(*p<0.05，藉由t檢驗)。另外，在任何處理組(包括ABTL0812與小紅莓一起投與之彼等處理組)中均未觀測到體重或血液計數(未示出)減少，表明此組合不具有毒性作用。參見本文中之圖7。
結論：在源自Ishikawa細胞之子宮內膜癌異種移植物模型中，ABTL0812減少腫瘤生長。在此模型中，ABTL0812具有類似於SOC小紅莓之功效。ABTL0812增強小紅莓之抗腫瘤活性而無毒性作用。此等結果表明ABTL0812加小紅莓之組合療法對子宮內膜癌之治療可具有臨床意義。
3.3：使用植入裸鼠大腦之U87MG細胞之人類神經膠母細胞瘤原位異種移植物模型中單獨或與替莫唑胺組合之ABTL0812之抗癌活性
目標：為了研究單獨及與治療神經膠母細胞瘤之參考藥物替莫唑胺組合之ABTL0812之抗腫瘤活性。
方法：向小鼠腦內注射經螢光素酶轉染之U87MG細胞。在細胞接種之後5天，將動物隨機化且開始處理。240mg/kg ABTL0812 5天/週經口投與；且32mg/Kg替莫唑胺在前5天經口投與。藉由對感興趣區域之生物發光強度(BLI)進行定量來量測腫瘤。
結果：ABTL0812及替莫唑胺作為單一藥劑顯著增加大腦中患有神經膠母細胞瘤腫瘤之動物之無病存活期。令人感興趣的為，ABTL0812與替莫唑胺之組合比單一處理顯著更有效。參見本文中之圖8。
結論：ABTL0812作為單一藥劑增加患有腫瘤之小鼠之無病存活期且增強替莫唑胺之抗腫瘤活性。此等結果表明ABTL0812加替莫唑胺之組合療法對神經膠母細胞瘤之治療可具有臨床意義。
實例4：ABTL0812與放射線療法之組合：活體內分析
4.1：使用植入裸鼠之U87MG及T98G細胞之人類神經膠母細胞瘤皮下異種移植物模型中單獨或與放射線療法組合之ABTL0812之抗癌活性
目標：為了研究單獨及與神經膠母細胞瘤之主要療法策略放射線療法組合之ABTL0812之抗腫瘤活性。
方法：向小鼠各側腹皮下注射1×106個U87MG或T98G細胞以誘導腫瘤形成。當腫瘤具有0.8-1.3cm3之體積時，將動物均勻隨機化且開始不同處理。240mg/kg ABTL0812 5天/週經口投與，且單次劑量為4Gy之放射線療法在第3天投與。
結果：ABTL0812作為單一藥劑顯著減少神經膠母細胞瘤皮下腫瘤之生長。此外，ABTL0812與放射線療法之組合比ABTL0812或放射線療法作為單一處理顯著更有效。參見本文中之圖9。
結論：ABTL0812作為單一藥劑減少神經膠母細胞瘤腫瘤之生長 且增強放射線療法之抗腫瘤活性。此等結果表明ABTL0812加放射線療法之組合療法對神經膠母細胞瘤之治療可具有臨床意義。
4.2：使用植入裸鼠大腦之U87MG細胞之人類神經膠母細胞瘤原位異種移植物模型中單獨或與放射線療法組合之ABTL0812之抗癌活性
目標：為了研究單獨及與神經膠母細胞瘤之主要療法策略放射線療法組合之ABTL0812之抗腫瘤活性。
方法：向小鼠腦內注射經螢光素酶轉染之U87MG細胞。在細胞接種之後5天，將動物隨機化且開始處理。240mg/kg ABTL0812 5天/週經口投與，且單次劑量為4Gy之放射線療法在第10天投與。藉由對感興趣區域之生物發光強度(BLI)進行定量來量測腫瘤。
結果：ABTL0812及放射線療法作為單一藥劑顯著增加大腦中患有神經膠母細胞瘤腫瘤之動物之無病存活期。令人感興趣的為，ABTL0812與放射線療法之組合比單一處理顯著更有效。參見本文中之圖10。
結論：ABTL0812作為單一藥劑增加患有腫瘤之小鼠之無病存活期且增強放射線療法之抗腫瘤活性。此等結果表明ABTL0812加放射線療法之組合療法對神經膠母細胞瘤之治療可具有臨床意義。
實例5：ABTL0812與靶向療法之組合：活體內分析
5.1：使用植入裸鼠之Ishikawa細胞之人類子宮內膜癌模型中單獨或與奧拉帕尼組合之ABTL0812之抗癌活性
目標：研究單獨及與治療子宮內膜癌之參考藥物奧拉帕尼組合之ABTL0812之抗腫瘤活性。
方法：向小鼠之一側腹中注射4×106個Ishikawa細胞以誘導腫瘤形成。當腫瘤具有約50mm3之體積時，將動物均勻隨機化且開始不同處理。 ABTL0812係藉由經口途徑以120mg/kg/天之劑量投與。奧拉帕尼藉由經口途徑投與50mg/kg/天。一週監測腫瘤體積及體重3次。
結果：當與對照動物相比時，ABTL0812及奧拉帕尼顯著減小腫瘤體積(ANOVA，接著進行t檢驗)。ABTL0812功效實際上類似於針對奧拉帕尼處理所觀測到之功效。令人感興趣的為，ABTL0812增強多西他賽之抗腫瘤作用。統計分析顯示與單獨奧拉帕尼相比，此組合療法顯著提高腫瘤生長之減少(**p<0.01，藉由t檢驗)。另外，在任何處理組(包括ABTL0812與奧拉帕尼一起投與之彼等處理組)中均未觀測到體重或血液計數(未示出)減少，表明此組合不具有毒性作用。參見本文中之圖11。
結論：在源自Ishikawa細胞之子宮內膜癌異種移植物模型中，ABTL0812減少腫瘤生長。在此模型中，ABTL0812具有類似於奧拉帕尼處理之功效。ABTL0812增強奧拉帕尼之抗腫瘤活性而無毒性作用。此等結果表明ABTL0812加奧拉帕尼之組合療法對子宮內膜癌之治療可具有臨床意義。
5.2：使用植入裸鼠之Ishikawa細胞之人類子宮內膜癌模型中單獨或與貝伐單抗組合之ABTL0812之抗癌活性
目標：研究單獨及與在子宮內膜癌中展示潛在功效之貝伐單抗組合之ABTL0812之抗腫瘤活性。
方法：向小鼠之一側腹中注射4×106個Ishikawa細胞以誘導腫瘤形成。當腫瘤具有約50mm3之體積時，將動物均勻隨機化且開始不同處理。ABTL0812係藉由經口途徑以120mg/kg/天之劑量投與。100μg/劑量之貝伐單抗每四天經腹膜內投與，共投與四次。一週監測腫瘤體積及體重3次。
結果：當與對照動物相比時，ABTL0812及貝伐單抗顯著減小腫瘤體積(ANOVA，接著進行t檢驗)。ABTL0812功效實際上類似於針對貝伐單 抗處理所觀測到之功效。令人感興趣的為，ABTL0812增強多西他賽之抗腫瘤作用。統計分析顯示與單獨貝伐單抗相比，此組合療法顯著提高腫瘤生長之減少(*p<0.05，藉由t檢驗)。另外，在任何處理組(包括ABTL0812與貝伐單抗一起投與之彼等處理組)中均未觀測到體重或血液計數(未示出)減少，表明此組合不具有毒性作用。參見本文中之圖12。
結論：在源自Ishikawa細胞之子宮內膜癌異種移植物模型中，ABTL0812減少腫瘤生長。在此模型中，ABTL0812具有類似於貝伐單抗處理之功效。ABTL0812增強貝伐單抗之抗腫瘤活性而無毒性作用。此等結果表明ABTL0812加貝伐單抗之組合療法對子宮內膜癌之治療可具有臨床意義。
實例6：ABTL0812之免疫調節作用：活體外分析
6.1：藉由增強M1促炎性表型及抑制M2抗炎性表型之ABTL0812對人類THP-1人類巨噬細胞之免疫調節作用
目標：研究ABTL0812對巨噬細胞極化成M1表型(促炎性且抗腫瘤)及M2表型(抗炎性促腫瘤)之免疫調節作用，該免疫調節作用將影響ABTL0812處理後之腫瘤微環境。
方法：在懸浮液中生長之THP-1單核球係藉由與PMA一起培育24小時以誘導其附著於盤而分化成巨噬細胞。一旦THP-1分化成巨噬細胞，則藉由在ABTL0812(50或100μM)存在下與LPS一起培育6或24小時來使此等巨噬細胞極化成M1。同時，藉由在ABTL0812(50μM)存在下與IL-4及IL-13一起培育24小時來使分化巨噬細胞極化成M2。隨後，裂解極化巨噬細胞，提取總RNA，反轉錄成cDNA，且藉由使用特異性探針之RT-qPCR評估IL1β、TNFα(M1標記物)及IL-10(M2標記物)之mRNA含量。
結果：ABTL0812免疫調節作用在巨噬細胞極化成M1時顯著增 強IL-1β及TNFα mRNA含量，且在巨噬細胞極化成M2時顯著抑制IL-10 mRNA含量。(t檢驗**p<0.01且***p<0.001)。當分化巨噬細胞與單獨ABTL0812一起培育而不使其極化時，ABTL0812能夠顯著誘導IL-1β之表現，從而突出其對人類THP-1細胞之免疫調節作用。參見本文中之圖13。
結論：ABTL0812增強人類THP-1單核球向M1之極化，顯著增加IL-1β及TNF α之基因表現，從而促進將發揮抗腫瘤作用之促炎性環境。此外，ABTL0812抑制人類THP-1單核球向M2之極化，顯著減少IL-10之基因表現，避免由M2巨噬細胞介導之免疫抑制，此為腫瘤細胞用以逃避免疫系統之常見機制。此等結果表明ABTL0812除其對腫瘤細胞之抗癌作用以外，亦刺激免疫系統達至促炎性表型，募集如細胞毒性T淋巴細胞之其他免疫細胞，由此使誘導免疫系統抑制之「冷」腫瘤變為「熱」及免疫原性腫瘤，從而突出藉由促進促炎性及抗腫瘤微環境來增強抗癌功效之ABTL0812與特定免疫檢查點抑制劑之潛在組合。
6.2：用ABTL0812處理之癌細胞中之PDL1表現的誘導
目標：研究單獨或與很好描述之PDL1表現之主調節因子IFNγ組合之ABTL0812對癌細胞中之PDL1之表現的免疫調節作用。
方法：將人類癌細胞株與100μM ABTL0812在48小時期間一起培育且收集以用螢光團標記之抗PDL1抗體染色。在用抗PDL1抗體將細胞染色之後，使細胞在流動式細胞測量儀(Facs Canto)上流動以分析癌細胞中之PDL1含量。另外，吾人將Panc-1細胞與ABTL0812(50μM)、PDL1表現之主調節因子IFNγ(2.5ng/ml)或兩者之組合一起培育。隨後，收集細胞，用抗PDL1抗體染色且藉由流動式細胞測量儀分析PDL1之表現。
結果：ABTL0812誘導所有經測試之癌細胞株中之PDL1的表現 (且該等癌細胞株之效能相似)，該表現自基線水準在34%(MiaPaca2細胞)至86%(Capan-2細胞)範圍內增加(T檢驗*p<0.05，**p<0.01)。當在含有或不含有ABTL0812之情況下，在與IFNγ一起培育之Panc-1細胞中分析PDL1含量時，與ABTL0812相比，IFNγ誘導顯著更高之PDL1含量(T檢驗**p<0.01)。令人感興趣的為，與ABTL0812及IFNγ一起培育之細胞誘導類似於ABTL0812介導之作用及IFNγ介導之作用之總和的PDL1含量。與ABTL0812處理相比，ABTL0812與IFNγ之組合誘導顯著更高之PDL1含量(T檢驗***p<0.001)，但與IFNγ處理相比，此增加並不顯著，此表明當兩種藥物一起投與時對PDL1表現有累加效應。參見本文中之圖14。
結論：ABTL0812誘導人類胰臟癌及子宮內膜癌細胞中之PDL1表現。與ABTL0812相比，PDL1表現之主調節因子IFNγ誘導更高PDL1含量，但當兩種藥物一起投與時，對PDL1表現量存在累加效應，誘導較高含量。ABTL0812對癌細胞具有細胞毒性，且刺激巨噬細胞向尤其會產生高含量之IFNγ之促炎性表型極化。此等結果突出ABTL0812與免疫檢查點抑制劑之潛在組合，因為所介導之PDL1含量之誘導將使免疫檢查點抑制劑可靶向癌細胞。
6.3：巨噬細胞中之促炎性環境之誘導
目標：在評估ABTL0812對人類巨噬細胞之免疫調節作用之後，研究ABTL0812對癌細胞之作用及經此ABTL0812處理之癌細胞之條件培養基如何影響人類巨噬細胞之活力及極化。
方法：將MiaPaca2細胞與40μM ABTL0812在72小時期間一起培育，且收集此等經ABTL0812處理之細胞之條件培養基(RPMI)。同時，人類THP-1細胞藉由與PMA(佛波醇豆蔻酸酯乙酸酯)一起培育24小時以誘導其附著於盤而分化成巨噬細胞。隨後，將經ABTL0812處理之MiaPaca2細胞之 條件培養基轉移至經PMA活化之THP-1巨噬細胞，且在24小時期間培育，以用於對M1表型標記物IL-1β及TNF-α進行之RT-qPCR分析，或在48小時期間培育，以用於使用MTT分析進行之細胞存活率研究。對於M1標記物分析，收集細胞，提取RNA，反轉錄成cDNA，且藉由RT-qPCR評定IL-1β及TNF-α之mRNA含量。
結果：先前結果展示IC50為50μM之ABTL0812對MiaPaca2細胞具有細胞毒性，其亦誘導不同因子向培養基之釋放。當將經ABTL0812處理之MiaPaca2細胞之此培養基轉移至經活化THP-1巨噬細胞時，此誘導其代謝活化，從而顯著增加THP-1細胞存活率。此外，經ABTL0812調節培養基誘導THP-1巨噬細胞朝向促炎性抗腫瘤表型之極化，顯著增加IL-1β及TNF-α之基因表現，因此證實ABTL0812之由其對癌細胞之作用介導之免疫調節作用。參見本文中之圖15。
結論：ABTL0812不僅經由對巨噬細胞極化之直接作用且亦經由其對癌細胞之作用來展示免疫調節作用，因為MiaPaca2細胞之經ABTL0812調節培養基不僅能夠增加人類THP-1巨噬細胞之活力及代謝活性，且亦能夠藉由增加此等巨噬細胞中之IL-1β及TNF-α之表現來誘導其向M1之極化。結合ICD之誘導(實例6.7)及免疫抑制因子之分泌之抑制(實例6.6)，此等資料強烈表明ABTL0812能夠藉由除其對人類巨噬細胞之直接作用以外之其對癌細胞之抗癌作用(其繼而將「冷」腫瘤轉化為「熱」腫瘤且可由免疫系統靶向)來對腫瘤微環境進行免疫調節，因此突出增強抗癌功效之其與免疫檢查點抑制劑之潛在組合。
6.4：用ABTL0812處理之癌細胞中之PDL1表現的誘導
目標：研究ABTL0812對癌細胞中之PDL1之表現的免疫調節作 用，該免疫調節作用潛在地將癌細胞暴露於免疫檢查點抑制劑免疫療法。
方法：將人類胰臟癌細胞株(MiaPaca2、Panc-1、Capan-2及SU.86.86)及人類子宮內膜癌細胞株((Ishikawa、ANC3、Hec-1A、Ark1及Ark2))與劑量在0至80μM範圍內之ABTL0812一起培育24小時。隨後，收集細胞且用抗PDL1抗體染色，以用於對PDL1陽性細胞百分比進行流動式細胞測量分析。
結果：ABTL0812誘導所有測試癌細胞株中之PDL1之表現，在胰臟癌細胞中，該表現在34%至86%範圍內增加，且在子宮內膜癌細胞中，該表現在10%至35%範圍內增加(T檢驗*p<0.05,**p<0.01)。參見本文中之圖19。
結論：ABTL0812誘導人類胰臟癌及子宮內膜癌細胞中之PDL1表現，潛在地使免疫檢查點抑制劑可靶向癌細胞。此等結果支持ABTL0812與治療癌症之免疫療法之潛在協同效應。
6.5：活體外用ABTL0812處理之來自健康供體之周邊血液的原代人類CD4及CD8 T細胞中之PD1表現之抑制
目標：研究ABTL0812對經CD3及CD28活化或未經CD3及CD28活化之原代人類T細胞中之PD1表現的免疫調節作用。
方法：使用菲可(Ficoll)自健康供體之外周血液純化人類PBMC且進行活體外培養。人類T細胞藉由與IL-2及CD3及CD28抗體一起培育10天而活化，且隨後用ABTL0812處理6小時。最後，藉由使用特異性抗體之流動式細胞測量術分析T細胞膜中所表現之PD1含量。結果表示為陽性細胞之%，且展示三個獨立實驗之平均值(t檢驗**p<0.01且***p<0.001)。
結果：ABTL0812誘導對未活化及活化之人類原代CD4及CD8 T淋巴細胞中之PD1表現的抑制。參見本文中之圖20。
結論：ABTL0812誘導對自健康供體之血液純化之活化及未活化 的原代人類CD4及CD8 T細胞兩者中之PD1表現之抑制。此可經由阻斷PD1介導之免疫抑制及T細胞失活潛在地幫助增強針對癌細胞之免疫系統。
6.6：ABTL0812對人類胰臟癌細胞之分泌蛋白質組之免疫調節作用
目標：藉由用偵測多達38種不同趨化因子之蛋白質微陣列分析培養基中之分泌因子來研究ABTL0812對癌細胞分泌蛋白質組之免疫調節作用。
方法：用100uM之ABTL0812處理人類胰臟癌細胞24小時且收集培養基以使用RayBio C系列人類趨化因子抗體陣列C1(RayBiotec)對其進行培育。將培養基與含有針對38種不同趨化因子之抗體之膜一起培育。隨後，將膜與二級抗體一起培育且進一步使用HRP底物來顯色。使用密度測定法評定信號之強度且圖式展示三個不同生物重複評定之結果。
結果：ABTL0812免疫調節作用誘導以下之減少：免疫抑制趨化因子CXCL6(與免疫抑制、侵襲及不良預後相關)；CXCL16(促進腫瘤侵襲且其在胰臟癌中上調)；血管生成素(促進免疫抑制及血管生成)；及CCL5(促進Tregs腫瘤浸潤及免疫抑制)。參見本文中之圖21。
結論：ABTL0812促進人類胰臟癌細胞中之免疫抑制因子之釋放的抑制。此等資料表明ABTL0812對癌細胞分泌蛋白質組之作用將腫瘤微環境朝向更促炎性及抗腫瘤表型調節，從而抑制免疫抑制因子之分泌。
6.7：藉由誘導免疫原性細胞死亡之ABTL0812對人類胰臟癌細胞之免疫調節作用
目標：藉由評估免疫原性細胞死亡(ICD)誘導來研究ABTL0812對癌細胞之免疫調節作用。
方法：用濃度遞增之ABTL0812(0至150μM之範圍)處理人類胰臟癌細胞24小時，且藉由ELISA(Hmgb1及ATP)、流動式細胞測量術(鈣 網蛋白)及免疫墨點法(凋亡蛋白酶3及8)來評估ICD標誌胞外Hmgb1及ATP、表面鈣網蛋白及凋亡蛋白酶3及8活化。對於胞外Hmgb1及ATP，收集經ABTL0812處理之細胞之培養基且將其與特異性抗體一起培育以使用比色分析進一步偵測。對於表面鈣網蛋白，收集癌細胞且將其與特異性抗體一起培育以使用流動式細胞測量術進一步偵測。對於凋亡蛋白酶3及8活化，收集癌細胞，獲得蛋白質裂解物，將其與特異性抗體一起培育以使用免疫墨點法進一步偵測且最終使用密度測定法進行定量。
結果：ABTL0812免疫調節作用誘導所有ICD標誌之劑量依賴性增加：胞外Hmgb1及ATP、表面鈣網蛋白及凋亡蛋白酶3及8活化，如分別由ELISA、螢光素酶分析、流動式細胞測量術及螢光基底物分析所偵測(t檢驗**p<0.01及***p<0.001)。參見本文中之圖22。用不同人類胰臟癌細胞株獲得類似結果；在圖23中，MiaPaca2細胞中之結果作為代表性實驗展示。
結論：ABTL0812誘導人類胰臟癌細胞中之ICD，如以下ICD標記物之劑量依賴性增加所表明：胞外Hmgb1及ATP、表面鈣網蛋白及凋亡蛋白酶3及8活化。此等結果表明ABTL0812可誘導腫瘤中之ICD，使該等腫瘤對於免疫系統具有更多免疫原性及可靶向性，幫助使誘導免疫系統抑制之「冷」腫瘤變為「熱」及免疫原性腫瘤。此等資料支持增強抗癌功效之ABTL0812與免疫療法之潛在組合。
6.8：藉由增強M1促炎性表型及抑制M2抗炎性表型之ABTL0812對人類永生化THP-1及人類原代巨噬細胞之免疫調節作用
目標：為了研究ABTL0812對永生化及原代巨噬細胞極化成M1表型(促炎性且抗腫瘤)及M2表型(抗炎性促腫瘤)之免疫調節作用，該免疫調節作用將影響ABTL0812處理後之腫瘤微環境。
方法：在懸浮液中生長之THP-1單核球係藉由與PMA一起培育24小時以誘導其附著於盤而分化成巨噬細胞。將單核球與20ng/mL之M-CSF1一起培育7天使其分化成巨噬細胞。同時，自健康供體收集全血，且使用免疫磁性分離純化循環單核球。使用結合於磁珠之抗CD14抗體選擇單核球，該等單核球保留於磁柱中且進一步洗提以用於活體外培養。在獲得活化巨噬細胞(永生化及原代)之後，藉由在100μM之ABTL0812存在下與LPS+IFNγ一起培育6小時來使此等活化巨噬細胞極化成M1。同時，藉由在ABTL0812(100μM)存在下與IL-4及IL-13一起培育24小時來使分化巨噬細胞極化成M2。隨後，裂解極化巨噬細胞，提取總RNA，反轉錄成cDNA，且使用特異性探針藉由RT-qPCR評估IL1β、TNFα(M1標記物)及IL-10(M2標記物)之mRNA含量。
結果：ABTL0812免疫調節作用在巨噬細胞極化成M1時顯著增強IL-1β及TNFα mRNA含量，且在巨噬細胞極化成M2時顯著抑制IL-10 mRNA含量(t檢驗**p<0.01及***p<0.001)。當分化巨噬細胞與單獨ABTL0812一起培育而不使其極化時，ABTL0812顯著誘導IL-1β之表現，從而突出其對人類THP-1細胞之免疫調節作用。參見本文中之圖24。
結論：ABTL0812增強人類THP-1及人類原代巨噬細胞兩者向M1之極化，顯著增加IL-1β及TNFα之基因表現，從而促進將發揮抗腫瘤作用之促炎性環境。此外，ABTL0812抑制人類THP-1單核球向M2之極化，顯著減少IL-10之基因表現，避免由M2巨噬細胞介導之免疫抑制，此為腫瘤細胞用以逃避免疫系統之常見機制。此等結果表明ABTL0812除其對腫瘤細胞之抗癌作用以外，亦刺激免疫系統達至促炎性表型，募集如細胞毒性T淋巴細胞之其他免疫細胞，因此使誘導免疫系統抑制之「冷」腫瘤變為「熱」及免疫原性腫瘤。此等結果支持藉由促進促炎性及抗腫瘤微環境來增強抗癌功效之ABTL0812與免疫療法 之潛在組合。
6.9：藉由蛋白質微陣列分析之ABTL0812對人類永生化THP1巨噬細胞及人類原代巨噬細胞之分泌蛋白質組的免疫調節作用
目標：藉由在用ABTL0812處理之後用偵測多達42種不同細胞介素之蛋白質微陣列分析培養基中之分泌因子來研究ABTL0812對永生化及原代巨噬細胞之分泌蛋白質組之免疫調節作用。
方法：自健康供體收集全血，且使用免疫磁性分離純化循環單核球。使用結合於磁珠之抗CD14抗體選擇單核球，該等單核球保留於磁柱中且進一步洗提以用於活體外培養。將單核球與20ng/mL之M-CSF1一起培育7天使其分化成巨噬細胞。一旦原代單核球分化成巨噬細胞，則藉由在ABTL0812(50或100μM)存在下與LPS一起培育6或24小時來使此等巨噬細胞極化成M1。同時，藉由在ABTL0812(50μM)存在下與IL-4及IL-13一起培育24小時來使分化巨噬細胞極化成M2。在懸浮液中生長之THP-1單核球係藉由與PMA一起培育24小時以誘導其附著於盤而分化成巨噬細胞。一旦THP-1分化成巨噬細胞，則藉由在ABTL0812(50μM)存在下與LPS一起培育6或24小時來使此等巨噬細胞極化成M1。同時，藉由在ABTL0812(50μM)存在下與IL-4及IL-13一起培育24小時來使分化巨噬細胞極化成M2。使用RayBio C系列人類細胞介素抗體陣列C3(RayBiotec)培育經ABTL0812處理之M1、M2及分化巨噬細胞(M0)之培養基。將培養基與含有針對42種不同細胞介素之抗體之PVDF(聚偏二氟乙烯)膜一起培育。培育培養基之後，將膜與二級抗體一起培育且進一步使用HRP(辣根過氧化酶)底物來顯色。使用密度測定法評定信號之強度且圖式展示三個不同生物重複評定之結果。
結果：ABTL0812免疫調節作用誘導免疫抑制趨化因子之減少及 諸如IL-1β及TNF-α之不同促炎性因子之上調。在ABTL0812處理後經抑制之所有免疫抑制細胞介素中，其中之五種在永生化THP1細胞及原代巨噬細胞中為常見的：IL-10(與不同癌症之免疫抑制、侵襲及不良預後相關)；CCL22(與不同癌症之免疫抑制、侵襲及不良預後相關)；CCL17(與不同癌症之免疫抑制、侵襲及不良預後相關)；CCL8(與免疫抑制、增殖及侵襲相關)；及CCL7(與免疫抑制及侵襲相關)。參見本文中之圖25。
結論：ABTL0812在癌細胞中促進促炎性因子之分泌且抑制免疫抑制因子之釋放。結合M1巨噬細胞表型之增強及M2表型之抑制(實例6.8)，此等資料表明ABTL0812可促進促炎性抗腫瘤環境，以發揮其對免疫細胞之作用。此等結果支持增加針對腫瘤、尤其在諸如胰臟癌之彼等高度免疫抑制性腫瘤中之治療作用的ABTL0812與免疫療法之潛在組合。
6.10：ABTL0812免疫調節作用增加癌細胞中之T細胞細胞毒性
目標：研究ABTL0812對癌細胞與活化T細胞共培養物之免疫調節作用。
方法：使用菲可自健康供體之外周血液純化人類PBMC且進行活體外培養。藉由與IL-2及CD3及CD28抗體一起培育10天來活化人類T細胞。同時，用50μM之ABTL0812處理Ishikawa子宮內膜癌細胞6小時且隨後與活化T淋巴細胞共培養24小時。隨後，藉由MTT分析評定細胞存活率。未經處理之Ishikawa細胞用作對照。結果展示三次不同實驗之平均值(t檢驗*p<0.05)。
結果：與未用ABTL0812處理之癌細胞相比，ABTL0812對癌細胞之作用增強活化T細胞之細胞毒性作用，此與ABTL0812介導之促炎性環境對癌細胞之促進作用相關。參見本文中之圖26。
結論：ABTL0812對癌細胞之作用促進免疫系統活化，從而增強 活化原代細胞對癌細胞之細胞毒性作用。
實例7：ABTL0812之免疫調節作用：活體內分析
7.1：在植入H157細胞之人類肺癌異種移植物模型中及植入MiaPaca2細胞之人類胰臟癌模型中，用ABTL0812處理之癌細胞中之PDL1表現的誘導
目標：在使用植入裸鼠之人類鱗狀NSLC細胞株H157及人類胰臟癌細胞株MiaPAca2之兩個活體內模型中，驗證活體外觀測到之ABTL0812對PDL1表現之誘導。
方法：向小鼠之一側腹中注射4×106個H157細胞或5×106個MiaPAca2細胞以誘導腫瘤形成。當腫瘤具有約50mm3之體積時，將動物均勻隨機化且開始不同處理。ABTL0812係藉由經口途徑以120mg/kg/天之劑量投與三週。處理之後，處死動物，提取腫瘤且藉由西方墨點法分析癌細胞中之PDL1之蛋白含量。
結果：ABTL0812增加活體內腫瘤中之PDL1之蛋白含量，進一步驗證先前活體外結果(圖14)。此等結果突出ABTL0812與免疫檢查點抑制劑之潛在組合，因為所介導之PDL1含量之誘導將使免疫檢查點抑制劑可靶向癌細胞。
7.2：用ABTL0812處理之患有子宮內膜癌之雌性小鼠的子宮腫瘤病變內之T細胞浸潤之誘導
目標：驗證ABTL0812在上皮細胞中PTEN缺失誘導之子宮內膜癌發生之同基因型模型中的抗癌功效及免疫調節作用，該PTEN缺失導致最後導致子宮內膜上皮內瘤樣病變之增生之發展。
方法：向小鼠注射他莫昔芬以誘使PTEN缺失。他莫昔芬投與之後三週，當動物發展出增生時，在3週期間向動物投與每天120mg/kg之 ABTL0812或媒劑。彼時，經媒劑處理之動物(他莫昔芬注射之後6週)發展出瘤樣病變，該瘤樣病變藉由對提取子宮採用免疫組織化學法來定量。ABTL0812處理之後，處死動物，提取子宮用石蠟包埋，用於進一步免疫組織化學分析，該免疫組織化學分析藉由蘇木精-伊紅染色進行以進行癌發生評估，或藉由抗CD3進行以評估指示腫瘤微環境免疫調節之腫瘤病變內之T淋巴細胞浸潤。
結果：用ABTL0812處理之經歷子宮內膜癌發生之小鼠展示出子宮內膜上皮內瘤樣病變(EIN)之發展顯著減少，阻止增生中之癌發生進展，其中經蘇木精-伊紅染色所分析，與80%經ABTL0812處理之患有增生之動物相比，經媒劑處理之小鼠展示出80%動物患有EIN。當分析經處理子宮中之CD3 T淋巴細胞之表現時，ABTL0812誘導腫瘤病變內之CD3 T淋巴細胞之浸潤，而經媒劑處理之動物在腫瘤病變之周圍內襯基質中展示出CD3 T淋巴細胞，而未浸潤至腫瘤內。參見本文中之圖23。
結論：ABTL0812活體內免疫調節作用展示其如何誘導腫瘤病變內之T淋巴細胞之浸潤，該T淋巴細胞之浸潤指示有利於免疫細胞浸潤以殺死癌細胞之促炎性抗腫瘤微環境之存在。此等資料與良好功效結果相關，其中ABTL0812能夠阻止增生中之子宮內膜癌發生進展，而經媒劑處理之動物展示出上皮內瘤樣病變，從而突出增強抗癌功效之其與免疫檢查點抑制劑之潛在組合。
實例8：ABTL0812與免疫治療劑之組合：活體內分析
8.1：在使用植入C57BL6小鼠之LLC1細胞之小鼠肺癌模型中，單獨或與抗PD1組合之ABTL0812之抗癌活性
目標：依據存活率且基於針對高於800mm3之腫瘤之終點指標或對中毒或患病之臨床病徵之鑑別，研究單獨及與治療肺癌之參考藥物抗PD1抗體組合之ABTL0812之抗腫瘤活性。帕博利珠單抗為供人類使用之抗PD1檢查 點抑制劑-在此實例中使用相應修改形式，該修改形式經最佳化以用於此實例中所用之小鼠模型。
方法：路易斯肺癌細胞(Lewis Lung Carcinoma cells，LLC1)為最初源自植入有原發性路易斯肺癌之C57BL小鼠之肺臟的高度致瘤小鼠細胞株。此等細胞可在同基因型C57BL6小鼠中進行皮下生長，在該等小鼠中，其發展為極具侵襲性之腫瘤且可用於評估免疫療法處理。向C57BL6小鼠之一側腹中注射0.25×106個LLC1細胞以誘導腫瘤形成。當腫瘤具有約50mm3之體積時，將動物均勻地隨機分於各處理組(n=7)，且開始不同處理。ABTL0812係藉由經口途徑以120mg/kg/天之劑量投與。100μg/劑量之抗PD1抗體每三天經腹膜內投與，共投與四次。一週監測腫瘤體積及體重3次。終點指標係基於超過800mm3之腫瘤，或指示動物需進行安樂死之中毒、痛苦或患病之臨床病徵。
結果：與媒劑及抗PD1處理組相比，單獨投與之ABTL0812能夠略微增加小鼠存活率，展示與媒劑及抗PD1組中之0%存活率相比，14天處理之後，存活率為15%。令人感興趣的為，雙重組合ABTL0812+抗PD1抗體展示出最佳存活率，14天處理之後，存活率為38%。9天處理之後，媒劑組展示出29%之存活率，抗PD1組展示出15%之存活率，ABTL0812組展示出43%之存活率且ABTL0812+抗PD1處理展示出62%之存活率。參見本文中之圖16。
結論：與媒劑、抗PD1及ABTL0812處理相比，ABTL0812與抗PD1(免疫檢查點抑制劑)之組合處理顯著增加小鼠存活率。14天處理之後，單獨投與之ABTL0812略微增加小鼠存活率，但其單獨投與之作用在較短時間內較高。此等資料表明ABTL0812與抗PD1處理之間的協同效應，使得小鼠存活率增加且突出其用於人類患者之潛在組合。
8.2：在使用植入C57BL6小鼠之LLC1細胞之小鼠肺癌模型中，單獨或與抗PD1/ 紫杉醇/卡鉑組合之ABTL0812之抗癌活性
目標：研究單獨及與治療人類肺癌之組合參考療法抗PD1抗體及卡鉑/紫杉醇組合之ABTL0812之抗腫瘤活性，從而在皮下生長之LLC1異種移植物之腫瘤體積減小方面，評估ABTL0812與抗PD1+卡鉑/紫杉醇處理之間的潛在協同效應。
方法：路易斯肺癌細胞(LLC1)為最初源自植入有原發性路易斯肺癌之C57BL小鼠之肺臟的高度致瘤小鼠細胞株。此等細胞可在同基因型C57BL6小鼠中進行皮下生長，在該等小鼠中，其發展為極具侵襲性之腫瘤且可用於評估免疫療法處理。向C57BL6小鼠之一側腹中注射0.25×106個LLC1細胞以誘導腫瘤形成。腫瘤植入之後的第二天，將動物分配至處理組，且開始處理(n=5)。ABTL0812係藉由經口途徑以120mg/kg/天之劑量投與；100μg/劑量之抗PD1抗體每三天經腹膜內(i.p.)投與，共投與五次；卡鉑及紫杉醇分別以15及5mg/kg之劑量一週一次經腹膜內投與，共投與三四次。一週監測腫瘤體積及體重3次。
結果：當與對照動物相比時，ABTL0812及抗PD1+紫杉醇/卡鉑處理顯著減小腫瘤體積(ANOVA，接著進行t檢驗*p<0.05)。ABTL0812功效實際上類似於針對多西他賽處理所觀測到之功效。令人感興趣的為，ABTL0812增強多西他賽之抗腫瘤作用。統計分析顯示與單獨多西他賽相比，此組合療法顯著提高腫瘤生長之減少(p<0.001，藉由t檢驗)。另外，在任何處理組(包括ABTL0812與多西他賽一起投與之彼等處理組)中均未觀測到體重或血液計數(未示出)減少，表明此組合不具有毒性作用。參見本文中之圖17。
結論：關於LLC1異種移植物之文獻描述，抗PD1處理在此等腫瘤中無效，但與紫杉醇/卡鉑之組合展示出與媒劑對照組相比之顯著腫瘤體積減 小，因為用化學療法進行處理使腫瘤細胞具有免疫原性且可由免疫系統辨識，而抗PD1抗體對其有增強作用。單獨投與之ABTL0812展示出與抗PD1+紫杉醇/卡鉑類似之功效，但當投與三重組合ABTL0812+抗PD1+紫杉醇/卡鉑時，與抗PD1+紫杉醇/卡鉑相比，該三重組合誘導顯著腫瘤體積減小，進一步證實ABTL0812之間的潛在協同效應，ABTL0812亦充當誘導與免疫檢查點抑制劑協同作用以誘導較高腫瘤體積減小之促炎性抗腫瘤微環境的免疫調節劑。此等結果表明ABTL0812加抗PD1+紫杉醇/卡鉑之組合療法(肺癌患者之標準治療)對肺癌之治療可具有臨床意義。
8.3：在使用經腹膜注射入C57BL6小鼠之LLC1細胞之小鼠肺癌模型中，單獨或與抗PD1/紫杉醇/卡鉑組合之ABTL0812之抗癌活性
目標：研究單獨及與治療人類肺癌之組合參考療法抗PD1抗體及卡鉑/紫杉醇組合之ABTL0812之抗腫瘤活性，從而在皮下生長之LLC1腫瘤之腫瘤體積減小方面，評估ABTL0812與抗PD1+卡鉑/紫杉醇處理之間的潛在協同效應。
方法：路易斯肺癌細胞(LLC1)為最初源自植入有原發性路易斯肺癌之C57BL小鼠之肺臟的高度致瘤小鼠細胞株。此等細胞可在同基因型C57BL6小鼠中進行腹膜內生長，在該等小鼠中，其發展為附著至腸之極具侵襲性之腫瘤且可用於評估免疫療法處理。向C57BL6小鼠之腹膜中注射1×106個LLC1細胞以誘導腫瘤形成。腫瘤植入之後的第二天，將動物分配至處理組，且開始處理(n=2)。ABTL0812係藉由經口途徑以120mg/kg/天之劑量投與；100μg/劑量之抗PD1抗體每三天經腹膜內投與，共投與五次；紫杉醇及卡鉑分別以15及5mg/kg之劑量一週一次經腹膜內投與，共投與三四次。14天處理之後，使動物安樂死，且收集腸中生長之腫瘤。
結果：在腹膜內生長於C57BL6小鼠之LLC1細胞之異種移植物模型中，與對照、ABTL0812及抗PD1+紫杉醇/卡鉑處理相比，ABTL0812與抗PD1+紫杉醇/卡鉑之組合顯著減小腫瘤體積，展示出約一半之尺寸。參見本文中之圖18。
結論：LLC1細胞可在C57BL6小鼠中進行腹膜內生長，從而發展為附著至腸之極具侵襲性之腫瘤。與媒劑、ABTL0812及抗PD1+紫杉醇/卡鉑處理相比，三重組合ABTL0812+抗PD1+紫杉醇/卡鉑減少腫瘤生長。此等結果表明ABTL0812加抗PD1+紫杉醇/卡鉑之組合療法(肺癌患者之標準治療)對肺癌之治療可具有臨床意義。
8.4：在使用植入C57BL6小鼠之MT5細胞之小鼠胰臟癌模型中，由ABTL0812介導之抗癌活性及腫瘤微環境免疫調節
目標：研究單獨ABTL0812之抗腫瘤活性及活體內腫瘤免疫調節作用且與治療不同人類癌症類型之參考藥物抗PD1抗體進行比較。將藉由腫瘤體積減小來評定抗癌功效，且將藉由腫瘤免疫細胞浸潤分析來評定腫瘤微環境免疫調節。帕博利珠單抗為供人類使用之抗PD1檢查點抑制劑-在此實例中使用相應修改形式，該修改形式經最佳化以用於此實例中所用之小鼠模型。
方法：MT5細胞為在KRAS及p53中突變之高度致瘤小鼠細胞株，其最初源自攜帶胰管腺癌之三重基因轉殖KRAS-p53-Cre(KPC)小鼠之胰臟。此等細胞可在同基因型C57BL6小鼠中進行皮下生長，在該等小鼠中，其發展為極具侵襲性之腫瘤且可用於評估免疫療法處理。向C57BL6小鼠之一側腹中注射2×106個MT5細胞以誘導腫瘤形成。當腫瘤具有約50mm3之體積時，將動物均勻地隨機分於各處理組(n=9)，且開始不同處理。處理組為媒劑、ABTL0812及抗PD1。ABTL0812係藉由經口途徑以480mg/kg/天之劑量投與。200μg/劑量 之抗PD1抗體每三天經腹膜內投與。一週監測腫瘤體積及體重3次。在處理結束時，使小鼠安樂死，收集腫瘤，且藉由使用含有膠原蛋白酶及脂肪酶之消化培養基消化腫瘤且進一步用胰蛋白酶及DNA水解酶處理來獲得單細胞懸浮液。另外，自經處理小鼠收集脾臟，使用濾器絞碎，且在用胰蛋白酶及DNA水解酶處理之後獲得單細胞。獲得細胞懸浮液之後，使用針對不同免疫細胞亞群之特異性抗體將癌細胞及浸潤至腫瘤內之免疫細胞染色，且使用流動式細胞測量術進一步分析。所用組合為：Th1細胞=CD45+ CD4+ CCR4- CXCR3+，Th2細胞=CD45+ CD4+ CCR4+ CXCR3-，骨髓細胞=CD45+ CD11b+ Ly6C+且NK細胞=CD45+ NK1.1+。
結果：單獨投與之ABTL0812展示出針對MT5腫瘤之抗癌功效：與媒劑處理組相比，顯著減小腫瘤體積，且展示出與單獨投與之抗PD1處理類似之功效。處理中無一者展示出小鼠體重之任何變化或動物中毒、疼痛或患病之任何臨床病徵。此外，ABTL0812誘導腫瘤內骨髓細胞之增加，此與其活體外增強M1表型之能力相關，該骨髓細胞之增加伴有腫瘤內NK細胞(具有抗癌活性之細胞)百分比之增加。另外，經ABTL0812處理之小鼠之脾臟展示出Th1/Th2比率及增加，該增加指示促炎性免疫系統反應*** p<0.001)。參見本文中之圖27。
結論：經由朝向較促炎性及抗腫瘤環境調節腫瘤微環境，ABTL0812在使用MT5細胞之小鼠胰臟癌模型中展示出抗癌功效。ABTL0812增加脾臟中之Th1/Th2比率，此指示脾臟中之促炎性環境，常用作指標或小鼠免疫系統活化。因此，ABTL0812誘導腫瘤內骨髓細胞及NK細胞之增加，此指示促炎性抗腫瘤免疫浸潤。重要的為，與抗PD1處理相比，ABTL0812介導之此免疫調節作用顯著更高。胰臟癌視為高度免疫抑制性及低免疫原性腫瘤，在該胰臟癌中，單獨投與之免疫療法並未展示極樂觀作用。此等資料表明ABTL0812 能夠比抗PD1更有效地促進冷胰臟腫瘤轉變成熱及更免疫原性腫瘤，因此突出增加抗癌功效之其與免疫療法及化學療法之潛在組合。
8.5：在使用植入C57BL6小鼠之MT5細胞之小鼠胰臟癌模型中，由ABTL0812與抗PD1及FOLFIRINOX之組合介導之抗癌活性及腫瘤微環境免疫調節
目標：研究與抗PD1及Folfirinox組合投與之ABTL0812之抗腫瘤活性及活體內腫瘤免疫調節作用。先前研究已展示ABTL0812在使用植入裸鼠之MiaPaca2細胞之人類胰臟癌之異種移植物模型中增強人類晚期胰臟癌患者之標準治療Folfirinox抗癌功效之能力(實例3.1)。基於活體內ABTL0812介導之腫瘤微環境調節之結果(實例8.4)，決定測試三重組合以評定其在腫瘤體積減小方面之效率。帕博利珠單抗為供人類使用之抗PD1檢查點抑制劑-在此實例中使用相應修改形式，該修改形式經最佳化以用於此實例中所用之小鼠模型。
方法：如同在實例8.4中，向C57BL6小鼠之一側腹中注射2×106個MT5細胞以誘導腫瘤形成。當腫瘤具有約50mm3之體積時，將動物均勻地隨機分於各處理組(n=9)，且開始不同處理。處理組為媒劑、抗PD1、ABTL0812+Folfirinox及三重組合ABTL0812+抗PD1+Folfirinox。ABTL0812係藉由經口途徑以480mg/kg/天之劑量投與。200μg/劑量之抗PD1抗體每三天經腹膜內投與。Folfirinox化學療法組合一週一次經腹膜內投與，共投與四次。30mg/kg之5-FU、50mg/kg之甲醯四氫葉酸、50mg/kg之伊立替康及2.5mg/kg之奧沙利鉑在不同的兩天內經腹膜內投與。5-FU及甲醯四氫葉酸在週二投與，且伊立替康及奧沙利鉑在週四投與。一週監測腫瘤體積及體重3次。在處理結束時，使小鼠安樂死，收集腫瘤，且藉由使用含有膠原蛋白酶及脂肪酶之消化培養基消化腫瘤且進一步用胰蛋白酶及DNA水解酶處理來獲得單細胞懸浮液。獲得細胞懸浮液之後，使用針對不同免疫細胞亞群之特異性抗體將癌細胞及浸潤至腫瘤內 之免疫細胞染色，且使用流動式細胞測量術進一步分析。所用組合為：骨髓細胞=CD45+ CD11b+ Ly6C+且CD8細胞=CD45+ CD3- CD8+。
結果：與其餘處理相比，三重組合處理ABTL0812、抗PD1及FOLFIRINOX展示出最高抗腫瘤作用：腫瘤體積減小最明顯。處理中無一者展示出小鼠體重之任何變化或動物中毒、疼痛或患病之任何臨床病徵。當分析腫瘤免疫浸潤時，針對MT5腫瘤之抗癌功效與腫瘤內骨髓細胞及CD8細胞之顯著增加相關，該顯著增加展示出抗癌活性且促進促炎性表型。其他處理中無一者展示出CD8抗癌細胞之顯著增加**** p<0.001)。參見本文中之圖28。
結論：經由朝向較促炎性及抗腫瘤環境調節腫瘤微環境，ABTL0812與抗PD1及FOLFIRINOX之組合在使用MT5細胞之小鼠胰臟癌模型中展示出抗癌功效之增強。ABTL0812增加腫瘤內之骨髓細胞，此與CD8抗癌免疫細胞增加相關，該CD8抗癌免疫細胞增加可解釋成環境更具促炎性及抗癌性。胰臟癌視為高度免疫抑制性及低免疫原性腫瘤，該胰臟癌，單獨投與之免疫療法並未展示極樂觀作用。此等資料表明三重組合ABTL0812+抗PD1及FOLFIRINOX可提供治療此類型癌症之更有效替代物。
參考文獻
1：EP2409963B1 (Lipopharma-於2010年申請)
2：Erazo等人；《臨床癌症研究(Clinical Cancer Research)》；22(10) 5月15日，2016
3：WO2018/210830A1 (Ability Pharmaceuticals)

Claims (23)

  1. 一種醫藥組合，其包括：
    (A)：式COOR1-CHR2-(CH2)a-(CH=CHCH2)b-(CH2)c-CH3之多不飽和脂肪酸化合物、其醫藥學上可接受之鹽或其組合，其中
    (i)a可為0與7之間的任何整數值，
    (ii)b可為2與7之間的任何整數值，
    (iii)c可為0至7之間的任何整數值，
    (iv)R1為H、Na、K、CH3、CH3-CH2或PO(O-CH2-CH3)2，及
    (v)R2為OH、OCH3、O-CH2COOH、CH3、Cl、CH2OH、OPO(O-CH2-CH3)2、N(OH)2、F、HCOO或N(OCH2CH3)2；
    及
    (B3)：免疫治療劑化合物；
    該醫藥組合用於同時、分開或依序用於人類患者之癌症之治療，其中該治療為癌症之免疫療法治療，其中
    (B3)為作為檢查點抑制劑之免疫治療劑化合物。
  2. 如請求項1所述之醫藥組合，其中化合物(A)為至少一種選自由以下組成之群組的化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
    COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3(ABTL0812)，
    COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)3-CH3(183A1)，
    COOH-CHOH-(CH2)3-(CH=CH-CH2)3-(CH2)3-CH3(183A2)，
    COOH-CHOH-(CH2)2-(CH=CH-CH2)4-(CH2)3-CH3(204A1)，
    COOH-CHOH-(CH2)2-(CH=CH-CH2)5-CH3(205A1)及
    COOH-CHOH-CH2-(CH=CH-CH2)6-CH3(226A1)。
  3. 如請求項1至2中任一項所述之醫藥組合，其中化合物(A)為COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3(ABTL0812)或其醫藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項3所述之醫藥組合，其中化合物(A)為COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3(ABTL0812)之鈉鹽。
  5. 如前述請求項中任一項所述之醫藥組合，其中該癌症為至少一種選自由以下組成之群組的癌症：
    肺癌；
    非小細胞肺癌；
    鱗狀細胞癌；
    腺癌；
    子宮內膜癌；
    子宮內膜漿液性癌；
    子宮內膜樣癌；
    胰臟癌；
    神經膠母細胞瘤；
    耐藥復發性乳癌；
    頭頸癌；
    多發性骨髓瘤癌；
    神經母細胞瘤及
    膽管癌。
  6. 如前述請求項中任一項所述之醫藥組合，其中化合物(B3)為至少一種選自由以下組成之群組的免疫治療劑化合物：
    檢查點抑制劑抗體，特定言之，其中該檢查點抑制劑抗體為抗PD1抗體、抗PDL1抗體或抗CTLA4抗體。
  7. 如請求項6所述之醫藥組合，其中化合物(B3)為至少一種選自由以下組成之群組的免疫治療劑化合物：
    -抗PD1抗體，特定言之，其中該抗PD1抗體為納武單抗(Nivolumab)、帕博利珠單抗(Pcmbrolizumab)或斯巴達珠單抗(Spartalizumab)；
    -抗PDL1抗體，特定言之，其中該抗PDL1抗體為阿替利珠單抗(Atezolizumab)、阿維魯單抗(Avelumab)或德瓦魯單抗(Durvalumab)；
    -抗CTLA4抗體，特定言之，其中該抗CTLA4抗體為伊匹單抗(Ipilimumab)。
  8. 如請求項7所述之醫藥組合，其中化合物(B3)為抗PD1抗體且該抗PD1抗體為帕博利珠單抗。
  9. 如請求項6至8中任一項所述之醫藥組合，其中化合物(A)為COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3(ABTL0812)或其醫藥學上可接受之鹽。
  10. 如請求項9之醫藥組合，其中
    -化合物(B3)為抗PD1檢查點抑制劑抗體，特定言之，帕博利珠單抗，且該癌症為肺癌。
  11. 如前述請求項中任一項所述之醫藥組合，其中該醫藥組合為包括化合物(A)及化合物(B3)兩者之單一組合物。
  12. 如前述請求項中任一項所述之醫藥組合，其中化合物(A)係經口投與，且其中化合物(A)之投與劑量為200mg至7000mg之日劑量，更特定言之，1500mg至5000mg之日劑量，甚至更特定言之，3000mg至4700mg之日劑量，且更特定言之，3500mg至4300mg之日劑量。
  13. 如請求項12所述之醫藥組合，其中化合物(A)為COOH-CHOH-(CH2)6-(CH=CH-CH2)2-(CH2)3-CH3(ABTL0812)或其醫藥學上可接受之鹽。
  14. 如請求項13所述之醫藥組合，其中ABTL0812係在投與免疫治療劑化合物(B3)之前投與。
  15. 如請求項13至14中任一項所述之醫藥組合，其中化合物(B3)為抗PD1檢查點抑制劑抗體，特定言之，帕博利珠單抗，且其係經由輸液劑經靜脈內投與。
  16. 如前述請求項中任一項所述之醫藥組合，其中該醫藥組合進一步包括至少一種化合物(B1)，其中化合物(B1)為化學治療劑化合物。
  17. 如請求項16所述之醫藥組合，其中化合物(B1)係選自由以下組成之群組：
    替莫唑胺(Temozolomide)；
    拓樸替康(Topotecan)；
    伊立替康(Irinotecan)；
    環磷醯胺；
    氟尿嘧啶；
    順鉑；
    卡鉑(Carboplatin)；
    奧沙利鉑(Oxaliplatin)；
    甲醯四氫葉酸；
    小紅莓；
    博萊黴素；
    卡培他濱(Capecitabine)；
    絲裂黴素B；
    紫杉醇；
    白蛋白結合型紫杉醇；
    多西他賽(Docetaxel)；
    吉西他濱(Gemcitabine)；
    甲胺喋呤；
    培美曲塞(Pemetrexed)；
    阿糖胞苷；
    巰基嘌呤；
    葡磷醯胺；
    伊沙匹隆(Ixabepilone)；
    尼莫司汀(Nimustine)；
    卡莫司汀(Carmustine)；
    洛莫司汀(Lomustine)；
    米托蒽醌(Mitoxantrone)；
    依託泊苷(Etoposide)；
    長春新鹼；
    長春鹼；及
    他莫昔芬(Tamoxifen)。
  18. 如請求項16所述之醫藥組合，其中化合物(B1)係選自由以下組成之群組：
    替莫唑胺；
    拓樸替康；
    伊立替康；
    環磷醯胺；
    氟尿嘧啶；
    奧沙利鉑；
    甲醯四氫葉酸；
    小紅莓；
    卡鉑；及
    紫杉醇。
  19. 如請求項18所述之醫藥組合，其中化合物(B1)為紫杉醇及卡鉑。
  20. 如請求項18所述之醫藥組合，其中化合物(B1)為伊立替康、甲醯四氫葉酸、奧沙利鉑及氟尿嘧啶。
  21. 如請求項16至20中任一項所述之醫藥組合，其中化合物(B3)為抗PD1檢查點抑制劑抗體。
  22. 如請求項21所述之醫藥組合，其中化合物(A)為ABTL0812，化合物(B1)為紫杉醇及卡鉑且化合物(B3)為抗PD1檢查點抑制劑抗體。
  23. 如請求項21所述之醫藥組合，其中化合物(A)為ABTL0812，化合物(B1)為伊立替康、甲醯四氫葉酸、奧沙利鉑及氟尿嘧啶，且化合物(B3)為抗PD1檢查點抑制劑抗體。
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