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TW202120495A - 經取代環丙基—２，２＇—聯嘧啶基化合物、其類似物及其使用方法 - Google Patents

經取代環丙基—２，２＇—聯嘧啶基化合物、其類似物及其使用方法 Download PDF

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TW202120495A
TW202120495A TW109125517A TW109125517A TW202120495A TW 202120495 A TW202120495 A TW 202120495A TW 109125517 A TW109125517 A TW 109125517A TW 109125517 A TW109125517 A TW 109125517A TW 202120495 A TW202120495 A TW 202120495A
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陳帥
安德魯Ｇ 寇爾
布魯斯 Ｄ 多西
班傑明 Ｊ 杜根
范怡
迪米塔爾 Ｂ 高伽夫
喬治 奎因特羅
邁可 Ｊ 索菲亞
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美商愛彼特生物製藥股份有限公司
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Abstract

本揭示包括新穎經取代的環丙基-2,2'-聯嘧啶基化合物及包含其之組成物，其可在病患中用於治療或預防B型肝炎病毒(HBV)感染及/或D型肝炎病毒(HDV)感染。

Description

經取代環丙基-2,2'-聯嘧啶基化合物、其類似物及其使用方法
本申請案依據35 U.S.C. § 119(e)主張美國臨時申請案第62/882,243號(2019年8月2日申請)，其藉由引用而整體併入本文中。
本發明係關於一種經取代環丙基-2,2'-聯嘧啶基化合物、其類似物及其使用方法。
B型肝炎是世界上最流行的疾病之一，儘管大多數個體在急性症狀後解除感染，但約有30%的病例轉變為慢性感染。估計全球約有350-400百萬人患有慢性B型肝炎，每年導致50-100萬人死亡，大部分是由於發展為肝細胞癌、肝硬化及/或其他併發症。B型肝炎是由B型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)所引起，其屬於一種肝病毒科(Hepadnaviridae)中的非細胞病變(noncytopathic)的肝向性(liver tropic)DNA病毒。
目前被核准用於治療慢性B型肝炎的藥物數量有限，其包括兩種α-干擾素(標準的及聚乙二醇化)的調配物及五種抑制HBV DNA聚合酶的核苷/核苷酸類似物(拉美夫定(lamivudine)、阿德福韋酯(adefovir)、恩替卡韋(entecavir)、替比夫定(telbivudine)及替諾福韋(tenofovir))。目前，第一線治療用藥的選擇是恩替卡韋、替諾福韋或佩 格-干擾素α-2a(peg-interferon alfa-2a)。然而，接受佩格-干擾素α-2a治療的病患僅有三分之一達到所欲的血清控管機制，且經常伴隨嚴重副作用。恩替卡韋及替諾福韋需要長期或可能終身給藥以持續抑制B型肝炎病毒複製，且最終可能由於出現抗藥性病毒而失敗。
HBV是一種包膜病毒(enveloped virus)，具有不尋常的複製模式，集中在宿主細胞核中建立其基因體的共價閉合環狀DNA(covalently closed circular DNA，cccDNA)複本。前基因體(pregenomic，pg)RNA是HBV DNA反轉錄複製的模板，pg RNA與病毒DNA聚合酶必需一起包入核鞘蛋白(nucleocapsid)，以進行後續的病毒DNA合成。
HBV被膜除了作為病毒的關鍵結構成分之外，亦是病程中的主要因子。在慢性感染的個體中，HBV表面抗原(HBsAg)的血清水平可高達400微克/毫升，源自被感染細胞傾向以遠高於感染性之丹恩顆粒(Dane particle)的水平來分泌非感染性次病毒顆粒。HBsAg包含HBV感染的主要抗原決定位(principal antigenic determinant)，且由小、中、大表面抗原(分別為S、M和L)所構成。透過利用選擇性轉錄起始點(對於L及M/S mRNA)及起始密碼子(對於L、M及S)，這些蛋白質從單一開放閱讀框產生出三個獨立的N-醣基化多肽。
雖然病毒聚合酶及HBsAg執行不同的功能，但兩者對於病毒能完成生命週期且具有傳染性都是必要蛋白。缺乏HBsAg的HBV是完全缺陷的病毒，且無法感染或引發感染。HBsAg會保護病毒的核鞘蛋白、開始感染循環，並媒介所新形成的病毒的形態發生並由感染細胞分泌。
慢性感染HBV的人通常具有以下特徵：專一性針對病毒殼體(capsid，HBc)的循環性抗體濃度處於可容易檢測的水平，若有任何可檢測水平的抗HBsAg抗體，濃度則很低。有證據顯示，慢性帶原者會產生抗HBsAg抗體，但是這些抗體會與循環的HBsAg複合，其在慢性帶原者的循環血液中可以毫克/毫升的含量存在。減少HBsAg在 循環血液中的含量可使任何現有的抗HBsAg(anti-HBsAg)得以控制感染。此外，即便不含HBsAg的核鞘蛋白被表現或被分泌到血液循環中(可能是由於細胞死亡)，高量的抗HBc(anti-HBc)將迅速與它們複合並導致其清除。
研究指出，在經感染之肝細胞的培養基中存在次病毒顆粒可能對病毒基因體複製具有轉活化(transactivating)功能，且循環血液中的表面抗原會抑制病毒特異性免疫反應。此外，缺乏病毒特異性細胞毒性T淋巴球(cytotoxic T lymphocytes，CTLs)(其係為慢性HBV感染的標誌)可能是由於在受感染的肝細胞中L和M的細胞內表現抑制了MHC I的呈現所造成。現行FDA核准的治療並不會顯著影響HBsAg血清含量。
D型肝炎病毒(HDV)是一種小型環狀被膜RNA病毒，只能在HBV存在下增殖。特別是，HDV需要HBV表面抗原蛋白以自我增殖。與單獨的HBV感染相比，HBV和HDV二者感染導致更嚴重的併發症，這些併發症包括在急性感染中出現肝功能衰竭的可能性更大，且肝硬化迅速發展，在慢性感染中發生肝癌的可能性增加。在結合B型肝炎病毒中，D型肝炎在所有肝炎感染中的死亡率最高。HDV的傳播途徑與HBV相似，感染大部分限於HBV感染高風險人群，特別是注射藥物的使用者和接受凝血因子濃縮物的人。
目前，並沒有有效的抗病毒療法可用於治療急性或慢性D型肝炎，每週給藥干擾素-α 12至18個月是D型肝炎的唯一許可的治療，對於這種療法的反應是受限的，因為只有約四分之一的病患者在治療後6個月檢測不到血清HDV RNA。
因此，本領域需要可用於治療及/或預防受試者被HBV及/或HBV-HDV感染的新穎化合物及/或組成物。在某些實施方式中，該化合物可被使用於HBV及/或HBV-HDV感染的病患、有成為HBV及/或HBV-HDV感染風險的病患、及/或感染抗藥性HBV及/或HBV-HDV的病患。本揭示解決了此種需求。
本揭示提供一種式(I)或(II)或(III)化合物，或其鹽、溶劑化物、幾何異構物、立體異構物、互變異構物及其等之任何混合物：
Figure 109125517-A0202-12-0004-2
Figure 109125517-A0202-12-0004-3
，其中R1、R2a-R2e、R3a、R4a-R4b及X1- X5如本文他處定義。本揭示進一步提供一種醫藥組成物，其包含至少一種本揭示之化合物及至少一種醫藥上可接受載劑。本揭示進一步提供一種在受試者中治療、改善及/或預防的肝炎病毒感染方法，該方法包含投予所需受試者治療有效量之至少一種本發明之化合物及/或醫藥組成物。
在某些態樣中，本揭示係關於某些可在受試者中用於治療及/或預防的HBV及/或HBV-HDV感染和相關病症之經取代的多環芳香族化合物的發明。在某些實施方式中，該化合物在經HBV感染及/或經HBV-HDV感染之受試者中抑制及/或降低HBsAg分泌。在其他實施方式中，該化合物在經HBV感染及/或經HBV-HDV感染的受試者中降低或最小化HBsAg水平。在另外其他實施方式中，該化合物在經 HBV感染及/或經HBV-HDV感染的受試者中降低或最小化HBeAg水平。在另外其他實施方式中，該化合物在經HBV感染及/或經HBV-HDV感染的受試者中降低或最小化B型肝炎核心蛋白水平。在另外其他實施方式中，該化合物在經HBV感染及/或經HBV-HDV感染的受試者中降低或最小化pg RNA水平。
定義
如本文所使用，下列各術語具有如本段落所述的含義。除另有定義外，否則所有本文使用的技術和科學術語通常具有與本揭示所屬技術領域中具有通常知識者所能理解的涵義相同。一般而言，本文使用的命名法與動物藥理學、藥學科學、分離科學及有機化學中的實驗室程序是本領域公知且常用的。應理解的是，只要能使本教示保留可操作性，其步驟的順序或執行某些動作的順序即無關緊要。任何章節標題的使用目的皆在於幫助閱讀文件，而不應理解為是限制性的；與章節標題相關的訊息可能出現在該特定章節內外。本文件中所引用的所有出版物、專利及專利文件皆藉由引用整體而併入本文，就如同藉由引用而個別併入一般。
在應用上，當元素或組分被稱為包含在及/或選自所列舉的元素或組分列表中時，應當理解，該元素或組分可為所述元素或組分中的任何一者，並可選自由兩個或更多種所述元素或組分所組成的群組。
在本文所述的方法中，除了明確敘述時間或操作次序外，動作可以任何順序進行。此外，除非明確的請求項語意(claim language)敘述其等為分開進行的，否則所指之動作可同時進行。舉例而言，實行X的所請動作和實行Y的所請動作可在單一操作中同時進行，且所得到的方法將落在所請方法的文意範圍內。
在此文件中，術語「一」、「一種」及「該」用於包括一或多於一個，除非上下文另有明確指出。除非另有指出，否則術語「或」用於表示非排他性的「或」。「A和B中的至少一者」或「A或B中的 至少一者」的表達方式具有與「A、B或A及B」相同的含義。
如本文所使用，術語「約」將可被本技術領域具有通常知識者所理解，並在某種程度上根據其使用的上下文而變化。如本文所使用，當提及例如數量、時間長度等可測量值時，「約」意指包括該特定值的±20%、±10%、±5%、±1%或±0.1%的變化。因為這些變化適於進行所揭示的方法。
如本文所使用，術語「烯基」單獨使用或與其它術語組合使用時，除另有說明外，意指一種具有所述碳原子數量的穩定單不飽和或二不飽和直鏈或支鏈烴基。實例包括乙烯基、丙烯基(或烯丙基)、巴豆基(crotyl)、異戊烯基、丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基，及高級同系物和異構物。代表烯烴的官能基團可例如為-CH2-CH=CH2。
如本文所使用，術語「烷氧基」單獨使用或與其它術語組合使用時，除另有說明外，意指如本文定義的具有指定碳原子數的烷基，其經由氧原子連接到分子的其他部分，例如甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基(或異丙氧基)及更高級的同系物和異構物。特定實例為(C1-C3)烷氧基，例如但不限於乙氧基及甲氧基。
如本文所使用，術語「烷基」其本身或為其它取代基之一部分，除另有說明，否則意指具有指定碳原子數的直鏈或支鏈烴基(即，C1-C10意指1至10個碳原子)，且包括直鏈、支鏈或環狀取代基，實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、新戊基、己基及環丙基甲基。特定具體實例為(C1-C6)烷基，例如但不限於乙基、甲基、異丙基、異丁基、正戊基、正己基及環丙基甲基。
如本文所使用，術語「炔基」單獨使用或與其它術語組合使用時，除另有說明外，意指一種具有所述碳原子數量的含碳-碳三鍵之穩定直鏈或支鏈烴基。非限制性實例包括乙炔基及丙炔基，及高級同系物和異構物。術語「炔丙基(propargylic)」係指例如-CH2-C≡CH之基團，術語「高炔丙基(homopropargylic)」係指例如-CH2CH2-C≡CH之基團。
如本文所使用，術語「芳香族」係指具有一或多個多不飽和環且具有芳香族特徵的碳環或雜環，即具有(4n+2)非定域π(pi)電子，其中「n」是整數。
如本文所使用，術語「芳基」單獨使用或與其它術語組合使用時，除另有說明外，否則意指包含一或多個環(典型為一個、兩個或三個環)的碳環芳香族系統，其中此環可以懸垂方式連接在一起，例如聯苯基，或可以是稠合的，如萘。實例包括苯基、蒽基及萘基。芳基亦包括例如與一或多個飽和或部分飽和的碳環(例如雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基稠合的苯基或萘基，其在芳香族及/或飽和或部分飽和的環的一或多個碳原子上可以被取代。
如本文所使用，術語「芳基-(C1-C6)烷基」係指其中1-6個碳的伸烷基鏈被連接到芳基的官能團，例如-CH2CH2-苯基或CH2-苯基(或芐基)，具體實例為芳基-CH2-及芳基-CH(CH3)-。術語「經取代的芳基-(C1-C6)烷基」係指芳基-(C1-C6)烷基官能基上的芳基被取代，具體實例為經取代的芳基(CH2)-。相似地，術語「雜芳基-(C1-C6)烷基」係指其中1至3個碳的伸烷基鏈被連接到雜芳基上的官能團，例如-CH2CH2-吡啶基，具體實例為雜芳基-(CH2)-。術語「經取代的雜芳基-(C1-C6)烷基」係指雜芳基-(C1-C6)烷基官能基上的雜芳基被取代，具體實例是經取代的雜芳基-(CH2)-。
在一態樣中，與受試者相關的術語「共同投予的(co-administered)」及「共同投予(co-administration)」係指向受試者投予本揭示化合物及/或組成物連同亦可治療或預防本文所考慮之疾病的化合物及/或組成物。在某些實施方式中，共同投予的化合物及/或組成物係分別投予，或以任何種類的組合作為單一治療方法中的一部分。共同投予的化合物及/或組成物在各種固體、凝膠及液體調配物下可以各種組合調配成固體及液體的混合物，及調配成溶液。
如本文所使用，術語「環烷基」其本身或為另一取代基之一部分或，除另有說明，否則係指具有指定碳原子數的環狀鏈烴基(即， C3-C6意指包含3至6個碳原子所組成之環基的環狀基團)，且包括直鏈、支鏈或環狀取代基。(C3-C6)環烷基之實例為環丙基、環丁基、環戊基及環己基。環烷基環可選擇地經取代。環烷基之非限制性實例包括：環丙基、2-甲基-環丙基、環丙烯基、環丁基、2,3-二羥基環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環戊二烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環辛基、十氫萘基(decalinyl)、2,5-二甲基環戊基、3,5-二氯環己基、4-羥基環己基、3,3,5-三甲基環己-1-基、八氫環戊二烯基、八氫-1H-茚基、3a,4,5,6,7,7a-六氫-3H-茚-4-基、十氫薁基、雙環[6.2.0]癸基、十氫化萘基及十二氫-1H-芴基。術語「環烷基」亦包括雙環烴環，其非限制性實例包括雙環-[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.1.1]庚基、1,3-二甲基[2.2.1]庚-2-基、二環[2.2.2]辛基及二環[3.3.3]十一烷基。
如本文所使用，「疾病」為一種受試者的健康狀態，其中該受試者並不能維持體內恆定，且其中若疾病沒有改善，則受試者的健康將持續惡化。
如本文所使用的，受試者中的「失調」為一種健康狀態，其中受試者能夠維持體內恆定，但受試者的健康狀況不如沒有失調時的好。不進行治療，疾病不必然會導致受試者的健康狀況進一步變差。
如本文所使用，術語「鹵化物」係指帶有負電荷的鹵素原子。鹵陰離子是氟離子(F-)、氯離子(Cl-)、溴離子(Br-)及碘離子(I-)。
如本文所使用，術語「鹵」或「鹵素」單獨或作為另一取代基的一部分，除另有說明，否則係指氟、氯、溴或碘原子。
如本文所使用，除另有說明外，術語「雜烯基」單獨或與另一術語組合係指由所述碳原子數目及一或兩個選自O、N及S所組成群組之雜原子所組成的穩定直鏈或支鏈單不飽和或二不飽和烴基，且其中氮及硫原子能可選擇地被氧化，且氮雜原子能可選擇地被四級銨化(quaternized)。最多可以連續放置兩個雜原子。實例包括-CH=CH-O-CH3、-CH=CH-CH2-OH、-CH2-CH=N-OCH3、-CH=CH-N(CH3)-CH3及-CH2-CH=CH-CH2-SH。
如本文所使用，除另有說明外，術語「雜烷基」單獨或與另一個術語組合係指由所述碳原子數及一或兩個選自O、N及S所組成群組之雜原子組成的穩定直鏈或支鏈烷基，且其中氮及硫原子能可選擇地被氧化，且氮雜原子能可選擇地被四級銨化。雜原子可位於雜烷基的任何位置，包括介於雜烷基其餘部分及與其連接的片段之間，以及連接到雜烷基中最遠端的碳原子。實例包括：OCH2CH2CH3、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2NHCH3、-CH2SCH2CH3及-CH2CH2S(=O)CH3。最多達兩個雜原子可為連續的，例如，-CH2NH-OCH3或-CH2CH2SSCH3。
如本文所使用，術語「雜芳基」或「雜芳香族」係指具有芳香族特徵的雜環。多環雜芳基可包括一或多個部分飽和的環。實例包括四氫喹啉及2,3-二氫苯并呋喃基。
如本文所使用，除另有說明外，術語「雜環」或「雜環基」或「雜環的」其本身或作為另一取代基之一部分係指未取代或經取代的穩定單環或多環雜環系統，其包含碳原子及至少一個選自N、O及S所組成群組的雜原子，且其中氮及硫雜原子能可選擇地被氧化，且氮原子能可選擇地被四級銨化。除另有說明外，雜環系統可連接在提供穩定結構的任何雜原子或碳原子上。雜環可為自然界的芳香族或非芳香族。在某些實施方式中，雜環為雜芳基。
非芳香族雜環的實例包括單環基團，例如氮丙啶(aziridine)、環氧乙烷、硫環丙烷(thiirane)、吖呾、氧呾、硫呾、吡咯啶、吡咯啉、咪唑啉、吡唑啶、二氧戊環(dioxolane)、環丁碸(sulfolane)、2,3-二氫呋喃、2,5-二氫呋喃、四氫呋喃、四氫噻吩、哌啶、1,2,3,6-四氫吡啶、1,4-二氫吡啶、哌
Figure 109125517-A0202-12-0009-348
、嗎啉、硫代嗎啉、哌喃、2,3-二氫哌喃、四氫哌喃、1,4-二
Figure 109125517-A0202-12-0009-349
烷、1,3-二
Figure 109125517-A0202-12-0009-350
烷、高哌
Figure 109125517-A0202-12-0009-351
、高哌啶、1,3-二氧雜環庚烷(1,3-dioxepane)、4,7-二氫-1,3-二氧雜環庚烷(4,7-二氫-1,3-dioxepin)及環氧己烷(hexamethyleneoxide)。
雜芳基的實例包括吡啶基、吡
Figure 109125517-A0202-12-0009-352
基、嘧啶基(例如但不限 於2-及4-嘧啶基)、噠
Figure 109125517-A0202-12-0010-353
基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、
Figure 109125517-A0202-12-0010-354
唑基、吡唑基、異噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-
Figure 109125517-A0202-12-0010-356
二唑基、1,3,4-噻二唑基及1,3,4-
Figure 109125517-A0202-12-0010-355
二唑基。
多環雜環的實例包括吲哚基(例如但不限於3-、4-、5-、6-及7-吲哚基)、吲哚啉基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基(例如但不限於1-及5-異喹啉基)、1,2,3,4-四氫異喹啉基、
Figure 109125517-A0202-12-0010-357
啉基(cinnolinyl)、喹
Figure 109125517-A0202-12-0010-358
啉基(例如但不限於2-及5-喹
Figure 109125517-A0202-12-0010-359
啉基)、喹唑啉基、呔
Figure 109125517-A0202-12-0010-360
基(phthalazinyl)、1,8-
Figure 109125517-A0202-12-0010-361
啶基、1,4-苯并二
Figure 109125517-A0202-12-0010-362
烷基、香豆素(coumarin)、二氫香豆素、1,5-
Figure 109125517-A0202-12-0010-363
啶基、苯并呋喃基(例如但不限於3-、4-、5-、6-及7-苯并呋喃基)、2,3-二氫苯并呋喃基、1,2-苯并異
Figure 109125517-A0202-12-0010-364
唑基、苯并噻吩基(例如但不限於3-、4-、5-、6-及7-苯并噻吩基)、苯并
Figure 109125517-A0202-12-0010-365
唑基、苯并噻唑基(例如但不限於2-苯并噻唑基及5-苯并噻唑基)、嘌呤基、苯并咪唑基、苯并三唑基、硫代黃嘌呤基(thioxanthinyl)、咔唑基(carbazolyl)、咔啉基(carbolinyl)、吖啶基、吡咯里西啶基(pyrrolizidinyl)及喹喏里西啶基(quinolizidinyl)。
前述所列雜環基及雜芳基部分的實例為代表性的而非限制性的。
如本文所使用，術語「醫藥組成物」或「組成物」係指可用於本揭示的至少一種化合物與醫藥上可接受載劑的混合物，醫藥組成物有助於將化合物投予至受試者。
如本文所使用，術語「醫藥上可接受的」係指一種不會消除本揭示中有用化合物的生物活性或性質的物質，例如載劑或稀釋劑，且相對無毒，即該物質可投予至受試者而不引起非所欲之生物效應或與組成物所含的的任何成分以有害的方式相互作用。
如本文所使用，術語「醫藥上可接受的載劑」意指一種例如液體或固體填充劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、稀釋劑、賦形劑、增稠劑、溶劑或包封材料的醫藥上可接受物質、組成物或載劑，其可將本 揭示可用的化合物攜帶或運輸至受試者體內或至受試者，使其發揮其預期的功能。一般而言，此類建構體從身體的一個器官或一部分被攜帶或運輸到另一個器官或身體的另一部分。每種載劑必須是「可接受的」的意義是其與調配物的其他成分(包括可用於本揭示的化合物)相容且對受試者無害。可用作醫藥上可接受載劑的物質之實例包括：糖類，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，例如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，例如可可脂及栓劑蠟；油類，例如花生油、棉籽油、紅花子油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇類，例如丙二醇；多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；酯類，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，例如氫氧化鎂及氫氧化鋁；界面活性劑；褐藻糖酸；無熱原水；等滲鹽水；林格氏(Ringer’s)溶液；乙醇；磷酸鹽緩衝溶液；以及其他醫藥調配物中所使用的無毒相容物質。如本文所使用的，術語「醫藥上可接受的載劑」亦包含任何及所有的塗層、抗細菌及抗真菌劑以及吸收延遲劑等，其與本揭示中可用的化合物的活性相容，並對於受試者是生理上可接受的。補充活性化合物亦可以納入組成物中。「醫藥上可接受的載劑」可進一步包括可用於本揭示之化合物的醫藥上可接受的鹽類。可以包含於用於實施本揭示之醫藥組成物的其它額外成分在本領域中是已知的，例如在Remington's Pharmaceutical Sciences(Genaro,Ed.,Mack Publishing Co.,1985,Easton,PA)中所述，其藉由引用併入本文所揭露之一部分。
如本文所使用，術語「醫藥上可接受的鹽類」係指施用化合物的鹽類，其由醫藥上可接受的無毒酸及/或鹼(包括無機酸、無機鹼、有機酸、無機鹼、溶劑化物(包括水合物)及其籠合物(clathrate)所製備。
如本文所使用，術語化合物之「醫藥上的有效量」、「治療有效量」或「有效量」為足以對投予化合物的受試者提供有益效果的化合物數量。
如本文所使用的術語「預防」、「避免」或「防止」意指 在開始投予藥劑或化合物時尚未發展出與疾病或病症有關徵狀的受試者中避免或延遲這些徵狀的發生。疾病、病症及失調在本文中可交替使用。
如本文所使用，術語「特異性結合」或「專一性結合」意指第一分子優先結合至第二分子(例如特定受體或酶)，但非必須僅結合該第二分子。
如本文所使用的，術語「受試者」、「個體」及「病患」可互換使用且係指人類或非人類的哺乳動物或鳥類。非人類的哺乳動物包含，例如家畜及寵物，如綿羊、豬、犬科動物、貓科動物及鼠類哺乳動物。在某些實施方式中，該受試者為人類。
如本文所使用，術語「經取代」係指一個原子或原子基團已取代了氫作為連接至另一基團上的取代基。
如本文所使用，術語「經取代之烷基」、「經取代之環烷基」、「經取代之烯基」或「經取代之炔基」係指如本文別處所定義，經一個、兩個或三個取代基取代的烷基、環烷基、烯基或炔基，該取代基係獨立地選自營下列所組成之群組：鹵素、-OH、烷氧基、四氫-2-H-哌喃基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、1-甲基-咪唑-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、-C(=O)OH、-C(=O)O(C1-C6)烷基、三氟甲基、-C≡N、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C6)烷基、-C(=O)N((C1-C6)烷基)2、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C6烷基)、-SO2N(C1-C6烷基)2、-C(=NH)NH2及-NO2所組成的群組。在某些實施方式中，其所含有的一或兩個取代基係獨立地選自鹵素、-OH、烷氧基、-NH2、三氟甲基、-N(CH3)2及-C(=O)OH。在某些實施方式中，係獨立地選自鹵素、烷氧基及-OH。經取代之烷基的實例包括但不限於2,2-二氟丙基、2-羧基環戊基及3-氯丙基。
關於芳基、芳基-(C1-C3)烷基及雜環基，當術語「經取代的」應用於這些基團的環時，係指任何的取代程度，即單-、二-、三-、四-或五-取代，其中這些取代是被允許的。取代基是獨立選擇的，且取 代可發生在任何化學上可接近的位置。在某些實施方式中，取代基的數量在1和4之間變化。在另外的實施方式中，取代基的數量在1和3之間變化。在另一其他實施方式中，取代基的數量在1和2之間變化。在另外其他實施方式中，取代基係獨立地選自由C1-C6烷基、-OH、C1-C6烷氧基、鹵素、氰基、胺基、乙醯胺基及硝基所組成之群組。如本文所使用，當取代基為烷基或烷氧基時，碳鏈可為支鏈、直鏈或環狀的。
除非另有說明，否則當兩個取代基一起形成具有指定環原子數的環(例如，R2及R3與其所連接的氮一起形成具有3至7個環成員的環)時，該環可具有碳原子及可選擇的一或多個(例如1至3個)獨立選自於氮、氧或硫之額外雜原子。該環可為飽和或部分飽和的，且可選擇地經取代。
每當術語或其前綴字根出現在取代基的名稱中時，該名稱將被解釋為包括本文提供的那些限制。每當一個術語或其字首之任一者出現在取代基的名稱中時，該名稱將被解釋為包含本文所提供的那些限制。例如，每當術語「烷基」或「芳基」或其前綴字根中之任一者出現在取代基(例如芳香基烷基、烷基胺基)的名稱中時，該名稱將被解釋為包含在本文中他處分別對於「烷基」及「芳基」給定的限制。
在某些實施方式中，化合物的取代基被揭示於群組或範圍中，其具體意旨為該描述包括這些群組和範圍的成員的各個及每個單獨的次組合。例如，術語「C1-6烷基」的具體意旨為分別揭示C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5及C5-C6烷基。
如本文所使用，術語「治療」、「處理」及「治療方法」意指藉由向受試者投予藥劑或化合物來降低受試者經歷疾病或病症的徵狀的頻率或嚴重程度。
本文使用以下非限制性縮寫：cccDNA，共價閉合環狀DNA；CH2Cl2，二氯甲烷；DMF，二甲基甲醯胺；EtOAc，乙酸乙酯；HBc，B型肝炎外殼；HBV，B型肝炎病毒；HDV，D型肝炎病毒； HBeAg，B型肝炎e-抗原；HBsAg，B型肝炎病毒表面抗原；HPLC，高效液態層析；IPA，異丙醇；MeOH，甲醇；pg RNA，前基因體RNA；SiO2，二氧化矽；THF，四氫呋喃。
範圍：貫穿本揭示內容，本揭示內容的各個態樣可以範圍的形式呈現。應理解的是，範圍形式的描述僅是為了方便及簡潔，不應被解釋為對本揭示內容範圍的限制。因此，範圍的描述應被視為是具體揭示所有可能的子範圍以及該範圍內的單一數值。例如，從1至6的範圍描述應被認為已特定揭示子範圍，例如從1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等，以及在該範圍內的個別數字，例如1、2、2.7、3、4、5、5.3及6。舉例而言，「約0.1%至約5%」或「約0.1%至5%」的範圍應解釋為不僅包括約0.1%至約5%，還包括各個值(例如，1%、2%、3%及4%)與所指範圍內的子範圍(例如，0.1%至0.5%、1.1%至2.2%、3.3%至4.4%)。除非另有指明，否則「約X至Y」的表達方式具有與「約X至約Y」相同的含義。同樣地，除非另有指明，否則「約X、Y或約Z」的表達方式具有與「約X、約Y或約Z」相同的含義。無論範圍的寬度如何皆適用。
化合物
本揭示包括某些本文所述之化合物，及其任何鹽類、溶劑化物、幾何異構物(例如在一非限制性實例，任何幾何異構物及其任何混合物，例如在一非限制性實例，以其幾何異構物之任何比例的混合物)、立體異構物(例如在一非限制性實例，任何鏡像異構物或非鏡像異構物及其任何混合物，例如在一非限制性實例，其任何鏡像異構物或非對映異構物之任何比例的混合物)、互變異構物(例如在一非限制性實例，任何互變異構物及其任何混合物，例如在一非限制性實例，其任何互變異構物之任何比例的混合物)或其任何混合物。
本揭示包括一種式(I)或(II)或(III)化合物，或其鹽、溶劑化物、幾何異構物、立體異構物、互變異構物及其任何混合物：
Figure 109125517-A0202-12-0015-4
 其中：
適用以下之一者：
(i)X1為N，X2為CR2b，或
(ii)X1為CR2c，X2為N；
適用以下之一者：
(i)X3為N，X4為CR3c，X5為CR3d；或
(ii)X3為CR3b，X4為N，X5為CR3d；或
(iii)X3為CR3b，X4為CR3c，X5為N；
R1選自下列所組成之群組：可選擇經取代的苯基、可選擇經取代的萘基、可選擇經取代的吡啶基、可選擇經取代的嘧啶基、可選擇經取代的苯并[d]噻唑基；可選擇經取代的苯并咪唑基、可選擇經取代的咪唑并[1,2-a]吡啶基、可選擇經取代的喹啉基、可選擇經取代的異喹啉基、可選擇經取代的1H-吲唑基及可選擇經取代的2H-吲唑基；
R2a、R2b、R2c、R2d及R2e每次出現係獨立選自下列所組成之群組：H、鹵素、氰基、硝基、可選擇經取代的C1-C6烷基、可選擇經取代的C1-C6鹵烷基、可選擇經取代的C3-C8環烷基、可選擇經取代的C1-C6鹵烷氧基、可選擇經取代的C1-C6羥基烷基、-OR'、-SR'、-S(=O)R'、-S(O)2R'、-N(R')(R')、-N(R')C(=O)(R')、-C(=O)N(R')(R')、可選擇經取代的苯基、可選擇經取代的雜環基及可選擇經取代的雜芳基，
其中R'每次出現係獨立選自H、可選擇經取代的C1-C6烷基
及可選擇經取代的C3-C8環烷基所組成之群組；
R3a、R3b、R3c及R3d每次出現係獨立選自下列所組成之群組：H、鹵素、氰基、硝基、可選擇經取代的C1-C6烷基、可選擇經取代的C1-C6鹵烷基、可選擇經取代的C3-C8環烷基、可選擇經取代的C1-C6鹵烷氧基、可選擇經取代的C1-C6羥基烷基、-OR"、-SR"、-S(=O)R"、-S(O)2R"、-N(R")(R")、可選擇經取代的苯基、可選擇經取代的雜環基及可選擇經取代的雜芳基，
其中R"每次出現係獨立選自H、可選擇經取代的C1-C6烷基
及可選擇經取代的C3-C8環烷基所組成之群組；
R4a係選自R4c、F、Cl、Br、I、-OR4c及-C(=O)OR4c所組成之群組，其中R4c每次出現係獨立為H、可選擇經取代的C1-C6烷基或可選擇經取代的C3-C8環烷基，及
R4b係選自R4d、F、Cl、Br、I、-OR4d及-C(=O)OR4d所組成之群組，其中R4d每次出現係獨立為H、可選擇經取代的C1-C6烷基或可選擇經取代的C3-C8環烷基。
在某些實施方式中，X1為N且X2為CR2b。在某些實施方式中，X1為CR2c且X2為N。在某些實施方式中，X3為N，X4為CR3b且X5為CR3d。在某些實施方式中，X3為CR3b，X4為N，且X5為CR3d。在某些實施方式中，X3為CR3b，X4為CR3c，且X5為N。
在某些實施方式中，R1為未經取代的苯基。在某些實施方式中，R1為經取代的苯基。在某些實施方式中，R1為未經取代的萘基。在某些實施方式中，R1為經取代的萘基。在某些實施方式中，R1為未經取代的吡啶基。在某些實施方式中，R1為經取代的吡啶基。在某些實施方式中，R1為未經取代的嘧啶基。在某些實施方式中，R1為經取代的嘧啶基。在某些實施方式中，R1為未經取代的苯并[d]噻唑基。在某些實施方式中，R1為經取代的苯并[d]噻唑基。在某些實施方式中，R1為未經取代的苯并咪唑基。在某些實施方式中，R1為經取代的苯并咪唑 基。在某些實施方式中，R1為未經取代的咪唑并[1,2-a]吡啶基。在某些實施方式中，R1為經取代的咪唑并[1,2-a]吡啶基。在某些實施方式中，R1為未經取代的喹啉基。在某些實施方式中，R1為經取代的喹啉基。在某些實施方式中，R1為未經取代的異喹啉基。在某些實施方式中，R1為經取代的異喹啉基。在某些實施方式中，R1為未經取代的1H-吲唑基。在某些實施方式中，R1為經取代的1H-吲唑基。在某些實施方式中，R1為未經取代的2H-吲唑基。在某些實施方式中，R1為經取代的2H-吲唑基。
在某些實施方式中，R1係以選自下列所組成群組中之至少一者取代：H、F、Cl、Br、I、可選擇經取代的C1-C6烷基、可選擇經取代的C1-C6鹵烷基、可選擇經取代的C1-C6烷氧基、可選擇經取代的C1-C6鹵烷氧基、可選擇經取代的苯基、-NR'''R'''、-C(=O)NR'''R'''、-NHC(=O)R'''及可選擇經取代的雜環基；其中R'''每次出現係獨立選自H、可選擇經取代的C1-C6烷基、可選擇經取代的C3-C8環烷基及可選擇經取代的雜環基所組成之群組。
在某些實施方式中，R1係以選自下列所組成群組中之至少一者取代：H；F；Cl；Br；I；C1-C6烷基；以F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C1-C6烷氧基及C3-C8環烷氧基中之至少一者取代的C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；以F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C1-C6烷氧基及C3-C8環烷氧基中之至少一者取代的C1-C6烷氧基；C3-C8環烷基；以F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C1-C6烷氧基及C3-C8環烷氧基中之至少一者取代的C3-C8環烷基；C3-C8環烷氧基；以F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C1-C6烷氧基及C3-C8環烷氧基中之至少一者取代的C3-C8環烷氧基；-NH2；-NH(C1-C6烷基)；-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；-C(=O)NH(C1-C6烷基)；-NHC(=O)H；-NHC(=O)(C1-C6烷基)；可選擇經取代的苯基；可選擇經取代的螺雜環基；可選擇經取代的吡咯啶酮基；可選擇經取代的吖呾基；可選擇經取 代的吡咯啶基；可選擇經取代的吡咯啶酮基；可選擇經取代的哌啶基；可選擇經取代的哌
Figure 109125517-A0202-12-0018-366
基；可選擇經取代的嗎啉基；可選擇經取代的吡咯基；可選擇經取代的吡唑基；可選擇經取代的咪唑基；可選擇經取代的1H-苯并[d]咪唑基；可選擇經取代的吲唑基；可選擇經取代的苯并[d]噻唑基；及可選擇經取代的1H-苯并[d]咪唑基。
在某些實施方式中，R1係以選自下列所組成群組中之至少一者取代：H；F、Cl、Br、I、甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、環丙基甲氧基、2,2-二氟乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基、(噻唑-2-基)甲氧基、(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基、3-N-嗎啉基-丙氧基、四氫呋喃氧基、二甲基胺基、二乙基胺基、N-2-羥基乙基胺基、N-甲基-N-2-羥基乙基胺基、環丙基胺基、環丁基胺基、環戊基胺基、環己基胺基、N-甲基吡咯啶基-甲基胺基、N-乙醯基吡咯啶基-甲基胺基、(N-甲基)(N-甲基-氧呾-3-基)胺基、二甲基胺基、吡咯啶-2-酮-1-基、吖呾基、3,3-二甲基吖呾基、3-羥基-吖呾基、3-甲氧基-吖呾基、3-乙氧基-吖呾基、3-丙氧基-吖呾基、3-異丙氧基-吖呾基、3-(2-甲氧基乙氧基)吖呾基、3-(第三丁基磺醯基)吖呾基、3-(可選擇經取代的苯基)吖呾基、吡咯啶基、吡咯啶-2-酮-1-基、3-羥基吡咯啶基、3-甲氧基吡咯啶基、3,3-二氟吡咯啶基、3,4-二羥基吡咯啶-1-基、3,4-二甲氧基吡咯啶-1-基、哌啶基、哌
Figure 109125517-A0202-12-0018-367
基、嗎啉基、1H-吡咯-1-基、3,4-二氟-1H-吡咯-1-基、吡唑-1-基、4-甲基-1H-吡唑-1-基、4-甲氧基-1H-吡唑-1-基、4-羥基甲基-1H-吡唑-1-基、4-甲氧基甲基-1H-吡唑-1-基、1H-咪唑-1-基、甲基-1H-咪唑-1-基、N4-(C1-C6烷基)-哌
Figure 109125517-A0202-12-0018-368
-1-基(例如但不限於N4-甲基-哌
Figure 109125517-A0202-12-0018-369
-1-基)、N4-[SO2(C1-C6烷基)]-哌
Figure 109125517-A0202-12-0018-370
-1-基(例如但不限於N4-SO2CH3-哌
Figure 109125517-A0202-12-0018-371
-1-基)、咪唑基、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、-C(=O)N(CH3)2、-NHC(=O)CH3、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-氧基、2-氮雜螺[3.3]庚-2-基、6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基、2- 氧雜螺[3.3]庚-6-基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基、7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基、5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑基、1H-吲唑基、6,7-二氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑基、4-氟-2-(3-甲氧基丙基)-2H-吲唑基、7-氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑基、7-氟-2-(3-甲氧基丙基)-2H-吲唑基、4-氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑基、苯并[d]噻唑基、2-甲基苯并[d]噻唑基、4,6-二氟苯并[d]噻唑基、4-氟-2-甲基苯并[d]噻唑基、1H-苯并[d]咪唑基、4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑基、7-氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-苯并[d]咪唑基、4-氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-苯并[d]咪唑基。
在某些實施方式中，R1係選自下列所組成之群組：3-吖呾-1-基-4-氯-苯基；3-乙醯基胺基-4-氟-苯基；3-乙醯基胺基-4-氯-苯基；3-吖呾-1-基-4-氟-苯基；2-氯-4-甲氧基-苯基；3-氯-4-氟-5-(吡咯啶-1-基)-苯基；3-氯-4-氟-5-(3-羥基吡咯啶-1-基)-苯基；3-氯-4-氟-5-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)-苯基；3-氯-4-氟-苯基；3-氯-4-甲氧基-苯基；4-氯-3-氟-5-(吡咯啶-1-基)-苯基；4-氯-3,5-二甲氧基-苯基；4-氯-3-氟-5-甲氧基-苯基；4-氯-5-甲氧基-3-甲基-苯基；4-氯-5-甲氧基-2-苯基-苯基；4-氯-3-三氟甲氧基-苯基；4-氯-3-(4-甲基磺醯基哌
Figure 109125517-A0202-12-0019-372
-1-基)-苯基；4-氯-3-(嗎啉-1-基)-苯基；4-氯-3-(吡咯啶-2-酮-1-基)-苯基；4-氯-3-(吡咯啶-1-基)-苯基；4-氯-3-(3,3-二氟-吡咯啶-1yl)-苯基；4-氯-3-二氟甲氧基-苯基；4-氯-3-(2-二氟乙氧基)-苯基；4-氯-3-(4-甲基哌
Figure 109125517-A0202-12-0019-373
-1-基)-苯基；4-氯-2-甲基-5-甲氧基-苯基；4-氯-3-甲氧基-2-甲基-苯基；4-氯-5-甲氧基-2-(N-甲基胺基羰基)-苯基；4-氯-3-環丙基甲氧基-5-甲基-苯基；4-氯-3-環丙基甲氧基-2-甲基-苯基；4-氯-2,3-二甲氧基-苯基；4-氯-2-氟-5-甲氧基-苯基；4-氯-2-氟-3-甲氧基-苯基；4-氯-3-甲氧基-苯基；4-氯-6-乙基-3-甲氧基-苯基；4-氯-3-甲氧基-6-丙基-苯基；4-氯-3-二甲基胺基-苯基；4-氯-3-二甲基胺基羰基-苯基；5-氯-4-氟-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基；5-氯-4-氟-2-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基；2,4-二氯-3-甲氧基-苯基；2,4-二氯-5-甲氧基-苯基；2,4-二氟-3-甲氧基-苯基； 3,4-二氟-5-(吡咯啶-1-基)-苯基；3,4-二氟-5-(3-羥基吡咯啶-1-基)-苯基；3,4-二氟-5-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)-苯基；3,4-二氯-5-甲氧基-苯基；3,4-二氯-苯基；3-(2-二氟乙氧基)-4-氟-苯基；3-二氟甲氧基-4-氟-苯基；3,4-二氟-苯基；3,4-二氟-5-甲氧基-苯基；3-(3,3-二氟吡咯啶-1yl)-4-氟-苯基；3-二甲基胺基-4-氟-苯基；3-二甲基胺基羰基-4-氟-苯基；3,4-二甲氧基-苯基；5,6-二甲氧基-吡啶-3-基；6-乙基-4-氟-3-甲氧基-苯基；2-氟-4-甲氧基-苯基；3-氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基；3-氟-4-甲氧基-苯基；4-氟-3-(異丙基甲氧基)-苯基；4-氟-3-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基；4-氟-5-甲氧基-2-苯基-苯基；4-氟-3-甲氧基-5-(吡咯啶-1-基)-苯基；4-氟-3-(嗎啉-1-基)-苯基；4-氟-3-哌啶-1-基-苯基；4-氟-3-(吡咯啶-2-酮-1-基)-苯基；4-氟-3-(吡咯啶-1-基)-苯基；4-氟-3-三氟甲氧基-苯基；4-氟-3-(4-甲基哌
Figure 109125517-A0202-12-0020-374
-1-基)-苯基；4-氟-3-(4-甲基磺醯基)哌
Figure 109125517-A0202-12-0020-375
-1-基)-苯基；4-氟-3-(3-羥基吖呾-1-基)-苯基；4-氟-3-(3-甲氧基吖呾-1-基)-苯基；4-氟-3-(3-羥基-吡咯啶-1-基)-苯基；4-氟-3-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)-苯基；4-氟-3-甲氧基-苯基；4-氟-3-甲氧基-6-丙基-苯基；及2-甲基苯并[d]噻唑-5-基。
在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0020-6
。在某些實施方式中，R1 為
Figure 109125517-A0202-12-0020-11
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0020-7
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0020-12
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0020-8
。在某些實施方式中， R1為
Figure 109125517-A0202-12-0020-13
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0020-15
。在某些 實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0021-19
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0021-16
。 在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0021-18
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0021-21
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0021-20
。在某些實施方 式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0021-22
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0021-23
。在某些實 施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0021-24
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0021-31
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0021-25
。在某些實 施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0021-30
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0021-26
。在 某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0021-28
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0021-27
。 在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0021-29
。在某些實施方式中，R1 為
Figure 109125517-A0202-12-0021-32
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0021-33
。在某些實施 方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0022-35
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0022-37
。在某 些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0022-36
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0022-42
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0022-38
。在某些實施方式 中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0022-41
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0022-40
。在某些 實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0022-43
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0022-49
。 在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0022-45
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0022-50
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0022-47
。在某些實施方式中， R1為
Figure 109125517-A0202-12-0022-53
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0022-54
。在某些 實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0022-52
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0023-55
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0023-60
。在某 些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0023-57
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0023-61
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0023-59
。在某些 實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0023-62
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0023-63
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0023-66
。在 某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0023-64
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0023-70
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0023-67
。 在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0023-68
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0023-71
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0023-69
。在某些實施方式 中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0023-72
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0023-74
。在某 些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0023-73
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0024-79
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0024-77
。在某些實施 方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0024-75
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0024-78
。 在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0024-76
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0024-80
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0024-82
。在某些實 施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0024-81
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0024-88
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0024-83
。在某些實施 方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0024-87
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0024-85
。 在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0024-86
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0024-96
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0024-90
。在某些實施 方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0024-94
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0024-93
。 在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0024-95
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0025-100
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0025-108
。在某些實施方 式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0025-99
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0025-107
。在 某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0025-105
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0025-101
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0025-104
。在某些 實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0025-102
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0025-112
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0025-110
。在某些實施 方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0025-114
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0025-111
。在 某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0025-115
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0025-117
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0025-116
。在某些實施 方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0026-118
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0026-122
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0026-119
。在某些實施方式中， R1為
Figure 109125517-A0202-12-0026-123
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0026-120
。在某些實施 方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0026-124
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0026-121
。在某 些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0026-125
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0026-128
。 在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0026-126
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0026-130
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0026-127
。在某些實施方式中， R1為
Figure 109125517-A0202-12-0026-131
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0026-129
。在某些實施 方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0026-132
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0026-135
。在某 些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0026-133
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0026-136
。 在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0027-137
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0027-142
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0027-138
。在某些實施方式 中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0027-143
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0027-139
。在某些實施 方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0027-144
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0027-140
。在某些實 施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0027-146
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0027-149
。 在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0027-147
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0027-151
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0027-150
。在某些實施方式 中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0027-152
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0027-155
。在某些實施 方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0027-153
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0027-154
。在某些 實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0028-156
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0028-160
。 在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0028-158
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0028-163
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0028-162
。在某些實施方式中， R1為
Figure 109125517-A0202-12-0028-164
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0028-166
。 在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0028-1028
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0028-169
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0028-167
。在某些實施方 式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0028-170
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0028-173
。在某些實施方式 中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0028-171
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0028-174
。在某些實施方 式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0029-180
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0029-175
。在某些實施 方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0029-179
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0029-176
。在某些實 施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0029-178
。在某些實施方式中，R1為
Figure 109125517-A0202-12-0029-177
。
在某些實施方式中，R2a、R2b、R2c、R2d及R2e每次出現係獨立選自下列所組成之群組：H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、苯基、可選擇經取代的苯并[d]噻唑基、吖呾基、吡咯啶基、哌啶基及哌
Figure 109125517-A0202-12-0029-376
基。在某些實施方式中，R2a、R2b、R2c、R2d及R2e每次出現係獨立選自下列所組成之群組：H、甲基、乙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、苯基、可選擇經取代的苯并[d]噻唑基、吖呾基、吡咯啶基、哌啶基及哌
Figure 109125517-A0202-12-0029-377
基。
在某些實施方式中，在(Ib)、(Id)、(If)、(Id1)、(Id2)、(If1)及/或(If2)中，R2a及/或R2b(若X2為CR2b)係獨立選自下列所組成之群組：H、甲基、乙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、苯基、可選擇經取代的苯并[d]噻唑基、吖呾基、吡咯啶基、哌啶基及哌
Figure 109125517-A0202-12-0029-378
基。
在某些實施方式中，在(Ib1)、(Ib2)、(Ib3)、(Ib4)、(Ib5)及/或(Ib6)中，R2a及/或R2b係獨立選自下列所組成之群組：H、甲基、乙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、苯基、可選擇經取代的苯并[d]噻唑基、吖呾基、吡咯啶基、哌啶基及哌
Figure 109125517-A0202-12-0029-379
基。
在某些實施方式中，在(IIb)、(IIe)、(IIh)、(IIe1)、(IIe2)、(IIh1)、(IIh2)、(IIb1)、(IIb2)及/或(IIb3)中，R2b及/或R2c係獨立選自下列所組成之群組：H、甲基、乙基、異丙基、環丙基、環丁基、環 戊基、環己基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、苯基、可選擇經取代的苯并[d]噻唑基、吖呾基、吡咯啶基、哌啶基及哌
Figure 109125517-A0202-12-0030-380
基。
在某些實施方式中，在(IIIb)、(IIId)、(IIIf)、(IIId1)、(IIId2)、(IIIf1)、(IIIf2)、(IIIb1)、(IIIb2)及/或(IIIb3)中，R2a係獨立選自下列所組成之群組：H、甲基、乙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、苯基、可選擇經取代的苯并[d]噻唑基、吖呾基、吡咯啶基、哌啶基及哌
Figure 109125517-A0202-12-0030-381
基。
在某些實施方式中，R3a、R3b、R3c及R3d每次出現係獨立選自下列所組成之群組：H、鹵素、氰基、硝基、可選擇經取代的C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、可選擇經取代的C3-C8環烷基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6羥基烷基及-OR''''，其中R''''每次出現係獨立選自H、可選擇經取代的C1-C6烷基及可選擇經取代的C3-C8環烷基所組成之群組。在某些實施方式中，R3a、R3b、R3c及R3d每次出現係獨立選自H、鹵素、氰基、硝基及可選擇經取代的C1-C6烷基所組成之群組。在某些實施方式中，R3a、R3b、R3c及R3d每次出現係獨立選自H、鹵素及可選擇經取代的C1-C6烷基所組成之群組。在某些實施方式中，R3a、R3b、R3c及R3d每次出現係為H。
在某些實施方式中，R3b每次出現係獨立為H、甲基、乙基、丙基、環丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、環丙氧基、異丙氧基、氟、氯、溴或碘。
在某些實施方式中，R4a為H。在某些實施方式中，R4a為可選擇經取代的C1-C6烷基。在某些實施方式中，R4a為可選擇經取代的C3-C8環烷基。在某些實施方式中，R4a為F、Cl、Br或I。在某些實施方式中，R4a為-OR4c。在某些實施方式中，R4a為-C(=O)OR4c。在某些實施方式中，R4c為H。在某些實施方式中，R4c為可選擇經取代的C1-C6烷基。在某些實施方式中，R4c為可選擇經取代的C3-C8環烷基。
在某些實施方式中，R4b為H。在某些實施方式中，R4b為可選擇經取代的C1-C6烷基。在某些實施方式中，R4b為可選擇經取代 的C3-C8環烷基。在某些實施方式中，R4b為F、Cl、Br或I。在某些實施方式中，R4b為-OR4d。在某些實施方式中，R4b為-C(=O)OR4d。在某些實施方式中，R4d為H。在某些實施方式中，R4d為可選擇經取代的C1-C6烷基。在某些實施方式中，R4d為可選擇經取代的C3-C8環烷基。
在某些實施方式中，烷基、亞烷基(alkylenyl)(伸烷基)、環烷基、雜環基或碳環基每次出現係獨立可選擇經選自下列所組成群組中之至少一取代基取代：C1-C6烷基、鹵素、-OR'''、苯基(因此，在非限制性實例中產生可選擇經取代的苯基-(C1-C3烷基)，例如但不限於，苯甲基或經取代的苯甲基)、-S(O)2R'''及-N(R''')(R''')，其中R'''每次出現係獨立為H、可選擇經取代的C1-C6烷基或可選擇經取代的C3-C8環烷基。
在某些實施方式中，芳基或雜芳基每次出現係獨立可選擇經選自下列所組成群組中之至少一取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、鹵素、-CN、-OR''''、-N(R'''')(R'''')、-NO2、S(O)2R''''、-S(=O)2N(R'''')(R'''')、醯基及C1-C6烷氧基羰基，其中R''''每次出現係獨立為H、可選擇經取代的C1-C6烷基或可選擇經取代的C3-C8環烷基。
在某些實施方式中，芳基或雜芳基每次出現係獨立可選擇經選自下列所組成群組中之至少一取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、鹵素、-CN、-OR''''、-N(R'''')(R'''')及C1-C6烷氧基羰基，其中R''''每次出現係獨立為H、可選擇經取代的C1-C6烷基或可選擇經取代的C3-C8環烷基。
在某些實施方式中，雜芳基每次出現係獨立選自下列所組成之群組：喹啉基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、1H-吲唑基、吡啶基、嘧啶基、吡
Figure 109125517-A0202-12-0031-382
基、咪唑基、吡咯基、噻唑基、吡唑基、異
Figure 109125517-A0202-12-0031-383
唑基、
Figure 109125517-A0202-12-0031-384
二唑基(包括1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-及1,3,4-
Figure 109125517-A0202-12-0031-385
二唑)、四唑基、三唑基(例如但不限於，1,2,4-三唑基或1,2,3-三唑基)、苯并[d]噻唑基及苯并[d]咪唑基。
在某些實施方式中，雜環基每次出現係獨立選自下列所組成之群組：四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌啶基、哌
Figure 109125517-A0202-12-0032-386
基、吡咯啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1-氧負離子基-硫代嗎啉基、1,1-二氧負離子基-硫代嗎啉基、氧呾基、
Figure 109125517-A0202-12-0032-387
唑啶基、吖呾基、7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基、2-氮雜螺[3.3]庚-2-基、2-氧雜螺[3.3]庚-6-基；及其對應之氧代類似物(oxo analogues)(其中亞甲基環基團以羰基置換)，例如但不限於吡咯啶酮基、吡咯啶酮基、哌啶酮基及/或嗎啉酮基。
在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0032-181
(Ia)。在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0032-182
。
在某些實施方式中，式(II)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0032-183
。在某些實施方式中，式(II)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0032-184
。在某些實施方式中，式(II)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0033-190
在某些實施方式中，式(III)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0033-189
。在某些實施方式中，式(III)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0033-188
在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0033-186
(Ic)。在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0033-187
。
在某些實施方式中，式(II)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0034-191
。在某些實施方式中，式(II)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0034-192
。在某些實施方式中，式(II)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0034-193
在某些實施方式中，式(III)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0034-194
。在某些實施方式中，式(III)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0034-195
在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0035-198
(Ie)。在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0035-196
。
在某些實施方式中，式(II)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0035-200
。在某些實施方式中，式(II)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0035-201
。在某些實施方式中，式(II)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0035-202
在某些實施方式中，式(III)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0036-205
。在某些實施方式中，式(III)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0036-203
在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0036-206
(Ic1)。在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0036-207
(Id1)。在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0036-209
。 在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0036-211
。
在某些實施方式中，式(II)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0037-217
。在某些實施方式中，式(II)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0037-216
。在某些實施方式中，式(II)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0037-215
。在某些實施方式中，式(II)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0037-214
。在某些實施方式中，式(II)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0037-213
。在某些實施方式中，式(II)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0037-212
在某些實施方式中，式(III)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0038-218
。在某些實施方式中，式(III)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0038-219
。在某些實施方式中，式(III)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0038-220
。在某些實施方式中，式(III)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0038-221
在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0038-222
(Ie1)。在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0039-223
(If1)。在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0039-224
。 在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0039-225
。
在某些實施方式中，式(II)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0039-226
。在某些實施方式中，式(II)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0039-227
。在某些實施方式中，式(II)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0039-228
。在某些實施方式中，式(II)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0040-230
。在某些實施方式中，式(II)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0040-231
。在某些實施方式中，式(II)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0040-232
在某些實施方式中，式(III)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0040-233
。在某些實施方式中，式(III)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0040-234
。在某些實施方式中，式(III)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0041-235
。在某些實施方式中，式(III)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0041-236
在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0041-237
。在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0041-238
。在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0041-239
。在某些實施方式中，式(I)化合物
Figure 109125517-A0202-12-0041-240
。在某些實施方式中，式(I)化合物
Figure 109125517-A0202-12-0042-241
。在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0042-242
。在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0042-243
。在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0042-244
。在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0042-245
。在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0042-246
。在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0043-247
。在某些實施方式中，式(I)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0043-248
在某些實施方式中，式(II)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0043-249
。在某些實施方式中，式(II)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0043-250
。在某些實施方式中，式(II)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0043-251
。在某些實施方式中，式(II)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0043-252
。在某些實施方式中，式(II)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0044-254
。在某些實施方式中，式(II)化合物 為
Figure 109125517-A0202-12-0044-256
。在某些實施方式中，式(II)化合物 為
Figure 109125517-A0202-12-0044-258
。在某些實施方式中，式(II)化合物 為
Figure 109125517-A0202-12-0044-259
。在某些實施方式中，式(II)化合 物為
Figure 109125517-A0202-12-0044-260
。
在某些實施方式中，式(III)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0044-261
。在某些實施方式中，式(III)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0045-262
。在某些實施方式中，式(III)化合物為
Figure 109125517-A0202-12-0045-263
。在某些實施方式中，式(III)化合物 為
Figure 109125517-A0202-12-0045-264
。在某些實施方式中，式(III)化合 物為
Figure 109125517-A0202-12-0045-265
。在某些實施方式中，式(III)化合 物為
Figure 109125517-A0202-12-0045-266
。
在某些實施方式中，本揭示之化合物為本文所述之任何化合物，或其鹽、溶劑化物、同位素標記物(例如至少部分氘化)、立體異構物、立體異構物之任何混合物、互變異構物及/或互變異構物之任何混 合物。
在某些實施方式中，化合物係選自表1或其鹽、溶劑化物、同位素標記物、立體異構物、立體異構物之任何混合物、互變異構物及/或互變異構物之任何混合物中的至少一種。
在某些實施方式中，該化合物或其鹽、溶劑化物、同位素標記物、立體異構物、立體異構物之任何混合物、互變異構物及/或互變異構物之任何混合物係為下列之一：
5-(2-(2-氟-4-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
4-(2-(3,4-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(4-氟-2-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3-氟-4-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3,4-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-甲基-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(4-氟-3-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3-氯-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3,4-二甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(2-乙基-4-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(4-氟-5-甲氧基-2-丙基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(4-氟-3-(4-(甲基磺醯基)哌
Figure 109125517-A0202-12-0046-388
-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(4-氯-3-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(4-氟-3-(3-甲氧基吖呾-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-((2-(4-氯-3-(環丙基甲氧基)-5-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟苯基)吖呾-3-醇；
5-(2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(4-氯-3-甲氧基-5-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3,4-二氯-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(4-氯-3-(環丙基甲氧基)-2-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟-N,N-二甲基苯胺；
(3S)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟苯基)吡咯啶-3-醇；
5-(2-(4-氟-3-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
(3R)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟苯基)吡咯啶-3-醇；
5-(2-(4-氯-3-甲氧基-2-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-異丙基-2,2'-聯嘧啶；
4-乙基-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
4-環己基-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-甲氧基-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3-(吖呾-1-基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(4-氯-3-氟-5-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3,4-二氟-5-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(4-氟-3-((R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3,4-二氟-5-((R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(4-氯-3,5-二甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(4-氟-3-甲氧基-5-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3,4-二氟-5-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
(3R)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)吡咯啶-3-醇；
(3S)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)吡咯啶-3-醇；
5-(2-(3-氯-4-氟-5-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3-氯-4-氟-5-((R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(4-氯-2,3-二甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3-氯-4-氟-5-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3-氯-5-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
(3S)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-3-氯-2-氟苯基)吡咯啶-3-醇；
5-(2-(3,4-二氟-5-(3-甲氧基吖呾-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
2-(5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)吡啶-2-基)嘧啶；
(3R)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-3-氯-2-氟苯基)吡咯啶-3-醇；
5-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3,4-二氟-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(2,4-二氯-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3,4-二氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
2-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷；
5-(2-(3-(3,3-二甲基吖呾-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
6-(5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-[2,2'-聯嘧啶]-4-基)-2-甲基苯并 [d]噻唑；
5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-苯基-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-(哌啶-1-基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(4-氟-3,5-二甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3-氯-4-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(5-氯-4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(5-氯-4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(5-氯-4-甲氧基-[1,1'-聯苯基]-2-基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3,4,5-三氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(4-氟-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(萘-1-基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(萘-2-基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(4-氟萘-1-基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(4-氟萘-2-基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
3-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)喹啉；
5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-8-氟喹啉；
5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-8-甲氧基喹啉；
5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2-(吡啶-2-基)嘧啶；
5-(2-(4-氟-3,5-二甲氧基苯基)環丙基)-2-(吡啶-2-基)嘧啶；
2-(吡啶-2-基)-5-(2-(3,4,5-三甲氧基苯基)環丙基)嘧啶；
5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,4'-聯嘧啶；
5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2-(吡
Figure 109125517-A0202-12-0049-389
-2-基)嘧啶；
5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2-(3-氟吡啶-2-基)嘧啶；
5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2-(3-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶；
5-(2-(3,4-二氟-5-(1H-咪唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(4-氟-3-(4-甲基哌
Figure 109125517-A0202-12-0050-390
-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(2,4-二氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
3-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-6-(嘧啶-2-基)嗒
Figure 109125517-A0202-12-0050-391
；
4-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-1-(嘧啶-2-基)異喹啉；
5-(2-(4-氟-3-(哌啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟苯基)吡咯啶-2-酮；
5-(2-(4-氯-3-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-((2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氯-N-甲基苯甲醯胺；
5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氯-N,N-二甲基苯甲醯胺；
N-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氯苯基)乙醯胺；
5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-N-環戊基-2,3-二氟苯胺；
6-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷；
5-(2-(3,4-二氟-5-(3-異丙氧基吖呾-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3-(3-(第三丁基磺醯基)吖呾-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3,4-二氟-5-(3-(2-甲氧基乙氧基)吖呾-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3-(3-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)吖呾-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3-(3-(3,4-二氟苯基)吖呾-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3,4-二氟-5-(3-(4-氟-3-甲氧基苯基)吖呾-1-基)苯基)環丙基)- 2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3-(3-(3,4-二甲氧基苯基)吖呾-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3,4-二氟-5-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
2-((5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯氧基)甲基)噻唑；
5-(2-(3,4-二氟-5-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
6-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷；
1-((3S)-3-((5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)胺基)吡咯啶-1-基)乙酮；
1-((3R)-3-((5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)胺基)吡咯啶-1-基)乙酮；
(3S)-N-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-1-甲基吡咯啶-3-胺；
(3R)-N-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-1-甲基吡咯啶-3-胺；
5-(2-(3,4-二氟-5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
N-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-N-甲基氧呾-3-胺；
(1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基)甲醇；
5-(2-(3-((3R,4S)-3,4-二甲氧基吡咯啶-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3,4-二氟-5-(4-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'- 聯嘧啶；
1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑；
2-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-醇；
(3R,4R)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)吡咯啶-3,4-二醇；
4-(3-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯氧基)丙基)嗎啉；
4-(3-(4-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,6-二氟苯氧基)丙基)嗎啉；
5-(2-(4-((2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)氧基)-3,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3-((2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)氧基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
2-((5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)(甲基)胺基)乙-1-醇；
5-(2-(3-(環戊基氧基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3,4-二氟-5-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3,4-二氟-5-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3,4-二氟-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3,4-二氟-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3,4-二氟-5-(3-苯基吖呾-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3-(3,4-二氟-1H-吡咯-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-1H-吡唑-4-醇；
5-(2-(3,4-二氟-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
乙基2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)-3-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙烷-1-羧酸酯；
4-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-6,7-二氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑；
6-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-4-氟-2-(3-甲氧基丙基)-2H-吲唑；
2-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑；
6-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
6-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-4-氟-2-甲基苯并[d]噻唑；
5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-7-氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-苯并[d]咪唑；
6-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-4-氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-苯并[d]咪唑；
6-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-4-氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑；
4-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-7-氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑；
4-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-7-氟-2-(3-甲氧基丙基)-2H-吲唑；
5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-甲基苯并[d]噻唑。
在某些實施方式中，該化合物或其鹽、溶劑化物、同位素標記物、立體異構物、立體異構物之任何混合物、互變異構物及/或互變異構物之任何混合物係為下列之一：
反-5-(2-(2-氟-4-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-4-(2-(3,4-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(4-氟-2-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3-氟-4-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3,4-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-甲基-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(4-氟-3-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3-氯-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3,4-二甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(2-乙基-4-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(4-氟-5-甲氧基-2-丙基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(4-氟-3-(4-(甲基磺醯基)哌
Figure 109125517-A0202-12-0054-392
-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(4-氯-3-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(4-氟-3-(3-甲氧基吖呾-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-((2-(4-氯-3-(環丙基甲氧基)-5-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟苯基)吖呾-3-醇；
反-5-(2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(4-氯-3-甲氧基-5-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3,4-二氯-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(4-氯-3-(環丙基甲氧基)-2-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟-N,N-二甲基苯胺；
反-(3S)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟苯基)吡咯啶-3-醇；
反-5-(2-(4-氟-3-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-(3R)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟苯基)吡咯啶-3- 醇；
反-5-(2-(4-氯-3-甲氧基-2-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-異丙基-2,2'-聯嘧啶；
反-4-乙基-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-4-環己基-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-甲氧基-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3-(吖呾-1-基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(4-氯-3-氟-5-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3,4-二氟-5-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(4-氟-3-((R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3,4-二氟-5-((R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(4-氯-3,5-二甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基-5-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3,4-二氟-5-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-(3R)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)吡咯啶-3-醇；
反-(3S)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)吡咯啶-3-醇；
反-5-(2-(3-氯-4-氟-5-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3-氯-4-氟-5-((R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(4-氯-2,3-二甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3-氯-4-氟-5-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3-氯-5-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-(3S)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-3-氯-2-氟苯基)吡咯啶-3-醇；
反-5-(2-(3,4-二氟-5-(3-甲氧基吖呾-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-2-(5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)吡啶-2-基)嘧啶；
反-(3R)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-3-氯-2-氟苯基)吡咯啶-3-醇；
反-5-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3,4-二氟-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(2,4-二氯-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3,4-二氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-2-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷；
反-5-(2-(3-(3,3-二甲基吖呾-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-6-(5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-[2,2'-聯嘧啶]-4-基)-2-甲基苯并[d]噻唑；
反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-苯基-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-(哌啶-1-基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(4-氟-3,5-二甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3-氯-4-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(5-氯-4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(5-氯-4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(5-氯-4-甲氧基-[1,1'-聯苯基]-2-基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3,4,5-三氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(萘-1-基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(萘-2-基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(4-氟萘-1-基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(4-氟萘-2-基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-3-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
反-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)喹啉；
反-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-8-氟喹啉；
反-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-8-甲氧基喹啉；
反-5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2-(吡啶-2-基)嘧啶；
反-5-(2-(4-氟-3,5-二甲氧基苯基)環丙基)-2-(吡啶-2-基)嘧啶；
反-2-(吡啶-2-基)-5-(2-(3,4,5-三甲氧基苯基)環丙基)嘧啶；
反-5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,4'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2-(吡
Figure 109125517-A0202-12-0057-393
-2-基)嘧啶；
反-5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2-(3-氟吡啶-2-基)嘧啶；
反-5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2-(3-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶；
反-5-(2-(3,4-二氟-5-(1H-咪唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(4-氟-3-(4-甲基哌
Figure 109125517-A0202-12-0057-394
-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(2,4-二氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-3-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-6-(嘧啶-2-基)嗒
Figure 109125517-A0202-12-0058-395
；
反-4-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-1-(嘧啶-2-基)異喹啉；
反-5-(2-(4-氟-3-(哌啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟苯基)吡咯啶-2-酮；
反-5-(2-(4-氯-3-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-((2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氯-N-甲基苯甲醯胺；
反-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氯-N,N-二甲基苯甲醯胺；
反-N-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氯苯基)乙醯胺；
反-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-N-環戊基-2,3-二氟苯胺；
反-6-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷；
反-5-(2-(3,4-二氟-5-(3-異丙氧基吖呾-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3-(3-(第三丁基磺醯基)吖呾-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3,4-二氟-5-(3-(2-甲氧基乙氧基)吖呾-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3-(3-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)吖呾-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3-(3-(3,4-二氟苯基)吖呾-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3,4-二氟-5-(3-(4-氟-3-甲氧基苯基)吖呾-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3-(3-(3,4-二甲氧基苯基)吖呾-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3,4-二氟-5-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-2-((5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯氧基)甲基)噻 唑；
反-5-(2-(3,4-二氟-5-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-6-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷；
反-1-((3S)-3-((5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)胺基)吡咯啶-1-基)乙酮；
反-1-((3R)-3-((5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)胺基)吡咯啶-1-基)乙酮；
反-(3S)-N-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-1-甲基吡咯啶-3-胺；
反-(3R)-N-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-1-甲基吡咯啶-3-胺；
反-5-(2-(3,4-二氟-5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-N-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-N-甲基氧呾-3-胺；
反-(1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基)甲醇；
反-5-(2-(3-((3R,4S)-3,4-二甲氧基吡咯啶-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3,4-二氟-5-(4-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑；
反-2-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-2-氮雜螺 [3.3]庚-6-醇；
反-(3R,4R)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)吡咯啶-3,4-二醇；
反-4-(3-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯氧基)丙基)嗎啉；
反-4-(3-(4-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,6-二氟苯氧基)丙基)嗎啉；
反-5-(2-(4-((2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)氧基)-3,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3-((2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)氧基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-2-((5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)(甲基)胺基)乙-1-醇；
反-5-(2-(3-(環戊基氧基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3,4-二氟-5-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3,4-二氟-5-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3,4-二氟-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3,4-二氟-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3,4-二氟-5-(3-苯基吖呾-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3-(3,4-二氟-1H-吡咯-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-1H-吡唑-4-醇；
反-5-(2-(3,4-二氟-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-乙基2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)-3-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙烷-1-羧酸酯；
反-4-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-6,7-二氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑；
反-6-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-4-氟-2-(3-甲氧基丙基)-2H-吲唑；
反-2-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑；
反-6-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
反-6-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-4-氟-2-甲基苯并[d]噻唑；
反-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-7-氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-苯并[d]咪唑；
反-6-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-4-氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-苯并[d]咪唑；
反-6-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-4-氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑；
反-4-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-7-氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑；
反-4-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-7-氟-2-(3-甲氧基丙基)-2H-吲唑；
反-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-甲基苯并[d]噻唑。
在某些實施方式中，該化合物或其鹽、溶劑化物、同位素標記物、立體異構物、立體異構物之任何混合物、互變異構物及/或互變異構物之任何混合物係為下列之一：
順-5-(2-(2-氟-4-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-4-(2-(3,4-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(4-氟-2-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(3-氟-4-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(3,4-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-甲基-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(4-氟-3-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(3-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(3-氯-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(3,4-二甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(2-乙基-4-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(4-氟-5-甲氧基-2-丙基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(4-氟-3-(4-(甲基磺醯基)哌
Figure 109125517-A0202-12-0062-396
-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(4-氯-3-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(4-氟-3-(3-甲氧基吖呾-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-((2-(4-氯-3-(環丙基甲氧基)-5-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟苯基)吖呾-3-醇；
順-5-(2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(4-氯-3-甲氧基-5-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(3,4-二氯-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(4-氯-3-(環丙基甲氧基)-2-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟-N,N-二甲基苯胺；
順-(3S)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟苯基)吡咯啶-3- 醇；
順-5-(2-(4-氟-3-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-(3R)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟苯基)吡咯啶-3-醇；
順-5-(2-(4-氯-3-甲氧基-2-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-異丙基-2,2'-聯嘧啶；
順-4-乙基-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-4-環己基-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-甲氧基-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(3-(吖呾-1-基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(4-氯-3-氟-5-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(3,4-二氟-5-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(4-氟-3-((R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(3,4-二氟-5-((R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(4-氯-3,5-二甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(4-氟-3-甲氧基-5-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(3,4-二氟-5-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-(3R)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)吡咯啶-3-醇；
順-(3S)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)吡咯啶-3-醇；
順-5-(2-(3-氯-4-氟-5-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(3-氯-4-氟-5-((R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(3-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(4-氯-2,3-二甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(3-氯-4-氟-5-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(3-氯-5-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-(3S)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-3-氯-2-氟苯基)吡咯啶-3-醇；
順-5-(2-(3,4-二氟-5-(3-甲氧基吖呾-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-2-(5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)吡啶-2-基)嘧啶；
順-(3R)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-3-氯-2-氟苯基)吡咯啶-3-醇；
順-5-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(3,4-二氟-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(2,4-二氯-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(3,4-二氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-2-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷；
順-5-(2-(3-(3,3-二甲基吖呾-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-6-(5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-[2,2'-聯嘧啶]-4-基)-2-甲基苯并[d]噻唑；
順-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-苯基-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-(哌啶-1-基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(4-氟-3,5-二甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(3-氯-4-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(5-氯-4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(5-氯-4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(5-氯-4-甲氧基-[1,1'-聯苯基]-2-基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(3,4,5-三氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(4-氟-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(萘-1-基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(萘-2-基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(4-氟萘-1-基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(4-氟萘-2-基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-3-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
順-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)喹啉；
順-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-8-氟喹啉；
順-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-8-甲氧基喹啉；
順-5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2-(吡啶-2-基)嘧啶；
順-5-(2-(4-氟-3,5-二甲氧基苯基)環丙基)-2-(吡啶-2-基)嘧啶；
順-2-(吡啶-2-基)-5-(2-(3,4,5-三甲氧基苯基)環丙基)嘧啶；
順-5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,4'-聯嘧啶；
順-5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2-(吡
Figure 109125517-A0202-12-0065-397
-2-基)嘧啶；
順-5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2-(3-氟吡啶-2-基)嘧啶；
順-5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2-(3-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶；
順-5-(2-(3,4-二氟-5-(1H-咪唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(4-氟-3-(4-甲基哌
Figure 109125517-A0202-12-0066-398
-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(2,4-二氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-3-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-6-(嘧啶-2-基)嗒
Figure 109125517-A0202-12-0066-399
；
順-4-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-1-(嘧啶-2-基)異喹啉；
順-5-(2-(4-氟-3-(哌啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟苯基)吡咯啶-2-酮；
順-5-(2-(4-氯-3-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-((2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氯-N-甲基苯甲醯胺；
順-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氯-N,N-二甲基苯甲醯胺；
順-N-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氯苯基)乙醯胺；
順-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-N-環戊基-2,3-二氟苯胺；
順-6-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷；
順-5-(2-(3,4-二氟-5-(3-異丙氧基吖呾-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(3-(3-(第三丁基磺醯基)吖呾-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(3,4-二氟-5-(3-(2-甲氧基乙氧基)吖呾-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(3-(3-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)吖呾-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(3-(3-(3,4-二氟苯基)吖呾-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(3,4-二氟-5-(3-(4-氟-3-甲氧基苯基)吖呾-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(3-(3-(3,4-二甲氧基苯基)吖呾-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)- 2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(3,4-二氟-5-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-2-((5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯氧基)甲基)噻唑；
順-5-(2-(3,4-二氟-5-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-6-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷；
順-1-((3S)-3-((5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)胺基)吡咯啶-1-基)乙酮；
順-1-((3R)-3-((5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)胺基)吡咯啶-1-基)乙酮；
順-(3S)-N-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-1-甲基吡咯啶-3-胺；
順-(3R)-N-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-1-甲基吡咯啶-3-胺；
順-5-(2-(3,4-二氟-5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-N-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-N-甲基氧呾-3-胺；
順-(1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基)甲醇；
順-5-(2-(3-((3R,4S)-3,4-二甲氧基吡咯啶-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(3,4-二氟-5-(4-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)環丙基)- 2,2'-聯嘧啶；
順-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑；
順-2-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-醇；
順-(3R,4R)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)吡咯啶-3,4-二醇；
順-4-(3-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯氧基)丙基)嗎啉；
順-4-(3-(4-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,6-二氟苯氧基)丙基)嗎啉；
順-5-(2-(4-((2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)氧基)-3,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(3-((2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)氧基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-2-((5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)(甲基)胺基)乙-1-醇；
順-5-(2-(3-(環戊基氧基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(3,4-二氟-5-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(3,4-二氟-5-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(3,4-二氟-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(3,4-二氟-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(3,4-二氟-5-(3-苯基吖呾-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-5-(2-(3-(3,4-二氟-1H-吡咯-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-1H-吡唑-4-醇；
順-5-(2-(3,4-二氟-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
順-2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)-3-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯；
順-4-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-6,7-二氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑；
順-6-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-4-氟-2-(3-甲氧基丙基)-2H-吲唑；
順-2-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑；
順-6-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
順-6-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-4-氟-2-甲基苯并[d]噻唑；
順-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-7-氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-苯并[d]咪唑；
順-6-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-4-氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-苯并[d]咪唑；
順-6-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-4-氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑；
順-4-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-7-氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑；
順-4-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-7-氟-2-(3-甲氧基丙基)-2H-吲唑；
順-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-甲基苯并[d]噻唑。
本揭示之化合物可具有一或多個立構中心(stereocenter)，且每個立構中心可獨立以(R)或(S)構型存在。在某些實施方式中，本文所述之化合物以光學活性或外消旋形式存在。本文所述 之化合物涵蓋具有本文所述有用治療性質的外消旋、光學活性、同質異構及立體異構形式或其之組合。光學活性形式的製備可以任何合適的方式進行，包括作為非限制性實例為，藉由以再結晶技術離析外消旋形式、由光學活性起始物質合成、掌性合成(chiral synthesis)或使用掌性固定相的層析分離。本文中藉由外消旋形式說明的化合物進一步表示兩種鏡像異構物中的任一種或其任何混合物，或在存在兩種或更多種掌性中心的情況下，表示所有非鏡像異構物或其任何混合物。
在某些實施方式中，本揭示的化合物以互變異構物存在。所有互變異構物均包括在本文所述化合物的範圍內。
本文所述的化合物亦包括同位素標記化合物，其中一或多個原子被具有相同原子序但原子量或質量數不同於通常自然界中所發現之原子量或質量數的原子所置換。適於包含於本文所述化合物中之同位素的實例包括但不限於2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、32P及35S。在某些實施方式中，以例如氘之較重同位素取代提供更好的化學穩定性。可藉由任何適合的方法或藉由使用適當的同位素標記試劑代替其他未標記的試劑的方法來製備經同位素標記的化合物。
在某些實施方式中，本文所述之化合物藉由其他方式進行標記，包括但不限於使用發色團或螢光部分、生物發光標記或化學發光標記。
在本文所提供的所有實施方式中，適合的可選擇的取代基之實例並不欲限制所主張發明的範圍。本揭示之化合物可包含本文所提供之任何取代基或取代基的組合。
鹽類
本文所述的化合物可與酸或鹼形成鹽類，而這些鹽類皆包括於本揭示中。術語「鹽類」包括在本揭示方法中有用的游離酸或鹼的加成鹽。術語「醫藥上可接受鹽」係指具有在毒性輪廓範圍內於醫藥應用中可提供效用的鹽類。在某些實施方式中，鹽類係為醫藥上可接受的 鹽類。即使是醫藥上不可接受的鹽類，其仍可能具有例如高結晶度的性質，而在實施本揭示上具有實用性，例如用於在本揭示方法中有用化合物的合成、純化或調配的製程中。
適當的醫藥上可接受的酸加成鹽類可由無機酸或有機酸製備。無機酸的實例包括硫酸鹽、硫酸氫鹽、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸及磷酸(包括磷酸氫鹽及磷酸二氫鹽)。適當的有機酸可選自脂肪族、脂環族、芳香族、芳脂族、雜環、羧酸及磺酸類有機酸，其實例包括甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡萄醣醛酸、馬來酸、富馬酸、丙酮酸、天冬胺酸、麩胺酸、苯甲酸、鄰胺苯甲酸、4-羥基苯甲酸、苯乙酸、杏仁酸、撲酸(embonic)(或撲酸(pamoic))、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、對胺基苯磺酸、2-羥基乙磺酸、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸、環己基胺基磺酸、硬脂酸、藻酸、β-羥基丁酸、水楊酸、半乳糖二酸、半乳醣醛酸、甘油磷酸及糖精(saccharin)(例如糖精(saccharinate)、蔗糖酸(saccharate))。對本揭示的任何化合物而言，鹽類包括數份之一、一或大於一之莫耳當量的酸或鹼。
本揭示化合物適當的醫藥上可接受的鹼加成鹽包括例如銨鹽及包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽及過渡金屬鹽等金屬鹽，例如鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽、鈉鹽及鋅鹽。醫藥上可接受的鹼加成鹽亦包括由鹼性胺製成的有機鹽類，例如N,N'-二芐基乙烯基-二胺基、氯普魯卡因(chloroprocine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡胺(meglumine)或N-甲基葡糖胺及普魯卡因。所有這些鹽類可由對應的化合物藉由例如使適當的酸或鹼與化合物反應來製備。
組合療法
在一態樣中，本揭示之化合物可用於本揭示的方法中與一或多種用於治療HBV及/或HDV感染的額外的藥劑組合。這些額外的藥劑可包含本文所定義之化合物或組成物，或已知用於治療、預防或減輕HBV及/或HDV感染徵狀的化合物(例如可商購之化合物)。
用於治療HBV及/或HDV感染的一或多種額外的藥劑之非限制性實例包括：(a)反轉錄酶抑制劑；(b)病毒外殼抑制劑；(c)cccDNA形成抑制劑；(d)RNA去穩定劑；(e)靶定HBV基因體的寡聚核苷酸；(f)免疫刺激劑，例如檢查點(checkpoint)抑制劑(例如，PD-L1抑制劑)；及(g)靶定HBV基因轉錄本的GalNAc-siRNA共軛物。
(a)反轉錄酶抑制劑
在某些實施方式中，反轉錄酶抑制劑係一種反轉錄酶抑制劑(NARTI或NRTI)。在其他實施方式中，反轉錄酶抑制劑係反轉錄酶抑制劑之核苷酸類似物(NtARTI或NtRTI)。
已報導的反轉錄酶抑制劑包括但不限於恩替卡韋(entecavir)、克拉夫定(clevudine)、替比夫定(telbivudine)、拉美夫定(lamivudine)、阿德福韋(adefovir)及泰諾福韋(tenofovir)、泰諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil)、泰諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)、阿德福韋二吡呋酯(adefovir dipovoxil)、(1R,2R,3R,5R)-3-(6-胺基-9H-9-嘌呤)-2-氟-5-(羥基甲基)-4-亞甲基環戊-1-醇(敘述於美國專利號8,816,074中，其全部內容藉由引用而併入本文)、恩曲他濱(emtricitabine)、阿巴卡韋(abacavir)、艾夫他濱(elvucitabine)、更昔洛韋(ganciclovir)、洛布卡韋(lobucavir)、泛昔洛韋(famciclovir)、噴昔洛韋(penciclovir)及氨多索韋(amdoxovir)。
已報導的反轉錄酶抑制劑進一步包括但不限於恩替卡韋(entecavir)、拉美夫定(lamivudine)及(1R,2R,3R,5R)-3-(6-胺基-9H-9-嘌呤)-2-氟-5-(羥基甲基)-4-亞甲基環戊-1-醇。
已報導的反轉錄酶抑制劑進一步包括但不限於上述反轉錄酶抑制劑之共價結合的胺基磷酸酯(phosphoramidate)或膦醯胺酯(phosphonamidate)部分，或例如美國專利號8,816,074、美國專利申請公開案US 2011/0245484 A1及US 2008/0286230 A1中所述者，其全部內容皆藉由引用而併入本文。
已報導的反轉錄酶抑制劑進一步包括但不限於包含胺基 磷酸酯部分的核苷酸類似物，例如((((1R,3R,4R,5R)-3-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-5-羥基-2-亞甲基環戊基)甲氧基)(苯氧基)磷氧基)-(D或L)-丙胺酸甲酯及((((1R,2R,3R,4R)-3-氟-2-羥基-5-亞甲基-4-(6-氧-1,6-二氫-9H-嘌呤-9-基)環戊基)甲氧基)(苯氧基)磷氧基)-(D或L)-丙胺酸甲酯。亦包括其各別的非對映異構物，其包括例如((R)-(((1R,3R,4R,5R)-3-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-5-羥基-2-亞甲基環戊基)甲氧基)(苯氧基)磷氧基)-(D或L)-丙胺酸甲酯及((S)-(((1R,3R,4R,5R)-3-(6-胺基-9H-嘌呤-9-基)-4-氟-5-羥基-2-亞甲基環戊基)甲氧基)(苯氧基)磷氧基)-(D或L)-丙胺酸甲酯。
已報導的反轉錄酶抑制劑進一步包括但不限於包含膦醯胺酯部分的化合物，例如泰諾福韋艾拉酚胺及美國專利申請公開案US 2008/0286230 A1中所述者，其全部內容皆藉由引用而併入本文。用於製備含有活性物質的立體選擇性胺基磷酸酯或膦醯胺酯的方法描述於例如美國專利號8,816,074及美國專利申請公開案US 2011/0245484 A1及US 2008/0286230 A1中，其全部內容皆藉由引用而併入本文。
(b)病毒外殼抑制劑
如本文所述，術語「病毒外殼抑制劑」包括能夠直接或間接抑制病毒外殼蛋白表現及/或功能的化合物。例如，病毒外殼抑制劑可包括但不限於任何抑制病毒外殼組裝、誘導非病毒外殼聚合物形成、促進過量的病毒外殼組裝或錯誤的病毒外殼組裝、影響病毒外殼穩定及/或抑制RNA包殼(encapsidation)(pgRNA)的任何化合物。病毒外殼抑制劑亦包括任何在複製過程中抑制下游事件(例如，病毒DNA合成、鬆弛環狀DNA(relaxed circular DNA，rcDNA)向細胞核的遞送、共價閉合環狀DNA(cccDNA)的形成、病毒成熟、出芽及/或釋放等)。例如，在某些實施方式中，該抑制劑可檢測地測得抑制病毒外殼蛋白的表現水平或生物學活性，例如使用本文所述之分析。在某些實施方式中，該抑制劑將病毒生命週期的rcDNA及下游產物的水平抑制至少5%、至少10%、至少20%、至少50%、至少75%或至少90%。
已報導的病毒外殼抑制劑包括但不限於在國際專利申請公開號WO 2013006394、WO 2014106019及WO 2014089296中所述之化合物，其全部內容藉由引用而併入本文。
已報導的病毒外殼抑制劑亦包括但不限於下列化合物及其醫藥上可接受的鹽類及/或其溶劑合物：Bay-41-4109(詳見國際專利申請公開號WO 2013144129)、AT-61(詳見國際專利申請公開號WO 1998033501；及King,et al.,1998,Antimicrob.Agents Chemother.42(12)：3179-3186)、DVR-01及DVR-23(詳見國際專利申請公開號WO 2013006394；及Campagna,et al.,2013,J.Virol.87(12)：6931)，其全部內容藉由引用而併入本文。
此外，已報導的病毒外殼抑制劑包含但不限於下列文獻中具體描述者：美國專利申請公開案US 2015/0225355、US 2015/0132258、US 2016/0083383、US 2016/0052921、US 2019/0225593及國際專利申請公開號WO 2013096744、WO 2014165128、WO 2014033170、WO 2014033167、WO 2014033176、WO 2014131847、WO 2014161888、WO 2014184350、WO 2014184365、WO 2015059212、WO 2015011281、WO 2015118057、WO 2015109130、WO 2015073774、WO 2015180631、WO 2015138895、WO 2016089990、WO 2017015451、WO 2016183266、WO 2017011552、WO 2017048950、WO2017048954、WO 2017048962、WO 2017064156、WO 2018052967、WO 2018172852、WO 2020023710且其全部內容皆藉由引用而併入本文。
(c)cccDNA形成抑制劑
共價閉合環狀DNA由病毒rcDNA在細胞核中產生，並作為病毒mRNAs的轉錄模板。如本文所描述，術語「cccDNA形成抑制劑」包括能夠直接或間接抑制cccDNA形成及/或穩定性的化合物。例如，cccDNA形成抑制劑可包括但不限於任何抑制病毒外殼拆解、rcDNA進入細胞核及/或rcDNA轉化為cccDNA的化合物。例如，在 某些實施方式中，抑制劑可檢測地抑制cccDNA的形成及/或穩定性，例如使用本文所述的分析法所測量的。在某些實施方式中，該抑制劑抑制cccDNA形成及/或穩定性至少5%、至少10%、至少20%、至少50%、至少75%或至少90%。
已報導的cccDNA形成抑制劑包括但不限於在國際專利申請公開號WO 2013130703中所述的化合物，且其全部內容藉由引用而併入本文。
此外，已報導的cccDNA形成抑制劑包括但不限於在美國專利申請公開號US 2015/0038515 A1中一般且具體描述者，其全部內容藉由引用而併入本文。
(d)RNA去穩定劑
如本文所使用，術語「RNA去穩定劑」係指一種降低哺乳動物細胞培養物中或人類受試者活體內HBV RNA總量的分子或其鹽。在非限制性實例中，RNA去穩定劑可減少編碼以下一或多種HBV蛋白的RNA轉錄本的量：表面抗原、核心蛋白、RNA聚合酶及e抗原。在某些實施方式中，RNA去穩定劑降低哺乳動物細胞培養物中或人類受試者活體內HBV RNA總量的至少5%、至少10%、至少20%、至少50%、至少75%或至少90%。
已報導的RNA去穩定劑包括在美國專利號8,921,381中所述之化合物以及美國專利申請公開案US 2015/0087659及US 2013/0303552中所述之化合物，其全部內容藉由引用而併入本文。
此外，已報導的RNA去穩定劑包括但不限於在國際專利申請公開號WO 2015113990、WO 2015173164、US 2016/0122344、WO 2016107832、WO 2016023877、WO 2016128335、WO 2016177655、WO 2016071215、WO 2017013046、WO 2017016921、WO 2017016960、WO 2017017042、WO 2017017043、WO 2017102648、WO 2017108630、WO 2017114812、WO 2017140821、WO 2018085619中一般且具體描述者，且其全部內容皆藉由引用而併 入本文。
(e)靶定HBV基因體的寡聚核苷酸
已報導的靶定HBV基因體的寡聚核苷酸包括但不限於，Arrowhead-ARC-520(詳見美國專利號8,809,293；及Wooddell et al.,2013,Molecular Therapy 21(5)：973-985，其全部內容皆藉由引用而併入本文)。
在某些實施方式中，可將寡聚核苷酸設計為靶定HBV基因體的一或多個基因及/或轉錄本。靶定HBV基因體的寡聚核苷酸亦包括但不限於單離的、雙股siRNA分子，其各包含正義股及與該正義股雜交的反義股。在某些實施方式中，siRNA靶定HBV基因體的一或多個基因及/或轉錄本。
(f)免疫刺激劑
檢查點抑制劑
如本文所述，述語「檢查點抑制劑」包括能夠抑制作為免疫系統調節劑(例如，刺激或抑制免疫系統活性)的免疫檢查點分子的任何化合物。例如，一些檢查點抑制劑阻斷抑制性檢查點分子，從而刺激免疫系統功能，例如刺激對抗癌細胞活性的T細胞。檢查點抑制劑的非限制性實例為PD-L1抑制劑。
如本文所述，述語「PD-L1抑制劑」包括能夠直接或間接抑制細胞程式性死亡配體1(Programmed Death-Ligand 1，PD-L1)的表現及/或功能的任何化合物。PD-L1，亦已知為分化簇274(CD274)或B7同系物1(B7-H1)，為一種1型跨膜蛋白，其在抑制懷孕、同種異體移植、自身免疫性疾病及肝炎期間的免疫系統適應力中扮演主要角色。PD-L1結合其之受體，抑制檢查點分子PD-1(其被發現於活化的T細胞、B細胞及骨髓細胞)，從而調節免疫系統適應力的活化或抑制。在某些實施方式中，PD-L1抑制劑抑制PD-L1的表現及/或功能至少5%、至少10%、至少20%、至少50%、至少75%或至少90%。
已發表的PD-L1抑制劑包括但不限於以下專利申請公開 案之一中所引述之化合物：US 2018/0057455；US 2018/0057486；WO 2017/106634；WO 2018/026971；WO 2018/045142；WO 2018/118848；WO 2018/119221；WO 2018/119236；WO 2018/119266；WO 2018/119286；WO 2018/121560；WO 2019/076343；WO 2019/087214；且其全部內容皆藉由引用而併入本文。
(g)靶定HBV基因轉錄本的GalNAc-siRNA共軛物
「GalNAc」為N-乙醯半乳糖胺的縮寫，而「siRNA」為短小干擾RNA的縮寫。可用於實施本揭示的GalNAc-siRNA共軛物中，靶向HBV基因轉錄本的siRNA與GalNAc共價結合。儘管不希望受到理論的束縛，但據信GalNAc與肝細胞上的去唾液酸糖蛋白受體(asialoglycoprotein receptor)結合，從而促進siRNA靶向受HBV感染的肝細胞。siRNA進入受感染之肝細胞，並藉由RNA干擾現象刺激HBV基因轉錄本的破壞。
在公開的國際申請案PCT/CA2017/050447(PCT申請公開號WO/2017/177326，2017年10月19日公開)中提出可用於實施本揭示此方面的GalNAc-siRNA共軛物之實例，其全部內容皆藉由引用併入本文。
例如，協同效應可使用適合的方法來計算，舉例而言例如，Sigmoid-Emax方程式(Holford & Scheiner,1981,Clin.Pharmacokinet.6：429-453)、Loewe加成方程式(Loewe & Muischnek,1926,Arch.Exp.Pathol Pharmacol.114：313-326)及中-效方程式(median-effect equation)(Chou & Talalay,1984,Adv.Enzyme Regul.22：27-55)。本文他處所提及的各方程式皆可被應用於實驗數據以產生對應的圖，用以幫助評估藥物組合物的效果。與本文他處所提及的方程式相關的對應圖分別是濃度-效應曲線、等效線圖曲線(isobologram curve)及組合指數曲線。
合成
本揭示進一步提供製備本揭示化合物的方法。本發明教示的化合物可根據本文所概述的程序，透過使用本領域熟悉技術者已知的標準合成方法及程序，從市售起始物質、文獻中已知的化合物或容易製備的中間體來製備。用於製備有機分子及官能基轉化及操作的標準合成方法及程序可容易地從相關的科學文獻或本領域的標準教科書中獲得。
可察知的是，在給予典型或較佳的操作條件(即反應溫度、時間、反應物的莫耳數比、溶劑、壓力等)的情況下，除非另有說明，否則亦可使用其它操作條件。最佳的反應條件可隨所用的具體反應物或溶劑而變化，但此條件可由本領域熟悉技術者透過常規優化程序來確定。有機合成領域的技術人員將可理解到，為了優化本文所述的化合物的形成，可改變所提出之合成步驟的性質和順序。
本文描述的製程可根據本領域已知任何適合的方法來監測。例如，可藉由光譜學方法來監測產物的形成，例如核磁共振光譜法(例如1H或13C)、紅外線光譜法、分光光度測定法(例如UV-可見光)、質譜法或透過層析法來監測產物的形成，例如高效液相層析法(HPLC)、氣相層析法(GC)、凝膠滲透層析法(GPC)或薄層層析法(TLC)。
化合物的製備可涉及各種化學基團的保護及去保護，本領域熟悉技術者可容易地確定需要保護及去保護以及選擇適當的保護基。保護基的化學可以在例如Greene,et al.,Protective Groups in Organic Synthesis,2d.Ed.(Wiley & Sons,1991)中找到，出於所有目的，其全部揭示內容藉由引用而併入本文。
本文所述的反應或製程可在適合的溶劑中進行，該溶劑可容易地被有機合成領域的熟悉技術者所選擇。適合的溶劑通常在反應進行的溫度下，實質上與反應物、中間體及/或產物不反應，即溫度範圍可以從溶劑的冷凍溫度到溶劑的沸點溫度。給定的反應可在一種溶劑或多於一種溶劑的混合物中進行。依據特定反應步驟，可選擇適合的溶劑用於特定的反應步驟。
在以下流程中，以非限制性方式說明具有R4a=R4b= H的化合物。同樣地，其R4a及/或R4b不是H的化合物可以適當起始原料，使用本文所示的合成方法製備。
在某些實施方式中，本揭示之化合物可例如根據流程I中概述之說明性合成方法製備：
Figure 109125517-A0202-12-0079-267
在某些實施方式中，本揭示之化合物可例如根據流程II中概述之說明性合成方法製備：
Figure 109125517-A0202-12-0080-268
在某些實施方式中，本揭示之化合物可例如根據流程III中概述之說明性合成方法製備：
Figure 109125517-A0202-12-0080-270
在某些實施方式中，本揭示之化合物可例如根據流程IV 中概述之說明性合成方法製備：
Figure 109125517-A0202-12-0081-271
在某些實施方式中，本揭示之化合物可例如根據流程V中概述之說明性合成方法製備：
Figure 109125517-A0202-12-0081-272
在某些實施方式中，本揭示之化合物可例如根據流程VI中概述之說明性合成方法製備：
Figure 109125517-A0202-12-0082-274
在某些實施方式中，本揭示之化合物可例如根據流程VII中概述之說明性合成方法製備：
Figure 109125517-A0202-12-0082-275
在某些實施方式中，本揭示之化合物可例如根據流程VIII中概述之說明性合成方法製備：
Figure 109125517-A0202-12-0083-277
在某些實施方式中，本揭示之化合物可例如根據流程IX中概述之說明性合成方法製備：
Figure 109125517-A0202-12-0083-278
在某些實施方式中，本揭示之化合物可例如根據流程X中概述之說明性合成方法製備：
Figure 109125517-A0202-12-0084-279
在某些實施方式中，本揭示之化合物可例如根據流程XI中概述之說明性合成方法製備：
Figure 109125517-A0202-12-0084-280
在某些實施方式中，本揭示之化合物可例如根據流程XII中概述之說明性合成方法製備：
Figure 109125517-A0202-12-0085-281
在某些實施方式中，本揭示之化合物可例如根據流程XIII中概述之說明性合成方法製備：
Figure 109125517-A0202-12-0085-282
在某些實施方式中，本揭示之化合物可例如根據流程XIV中概述之說明性合成方法製備：
Figure 109125517-A0202-12-0086-283
在某些實施方式中，本揭示之化合物可例如根據流程XV中概述之說明性合成方法製備：
Figure 109125517-A0202-12-0086-284
在某些實施方式中，本揭示之化合物可例如根據流程XVI 中概述之說明性合成方法製備：
Figure 109125517-A0202-12-0087-286
方法
本揭示提供一種在受試者中治療或預防肝炎病毒感染的方法。在某些實施方式中，該病毒包含B型肝炎病毒(HBV)。在其他實施方式中，該病毒包含D型肝炎病毒(HDV)。在另外其他實施方式中，該病毒包含HBV及HDV。在另外其他實施方式中，該方法包含投與所需受試者治療有效量之至少一種本揭示之化合物。在另外其他實施方式中，本揭示之化合物為投予之受試者之唯一抗病毒劑。在另外其他實施方式中，該至少一種化合物以醫藥上可接受組成物投予至受試者。在另外其他實施方式中，該受試者進一步被投與至少一種有助於治療肝炎病毒感染之額外藥劑。在另外其他實施方式中，該至少一種額外藥劑包含至少一種選自由反轉錄酶抑制劑、病毒殼體抑制劑、cccDNA形成抑制劑、RNA去穩定劑、靶定HBV基因體之的寡聚核苷酸、免疫刺激劑及靶定HBV基因轉錄本的GalNAc-siRNA共軛物所組成之群組。在另外其他實施方式中，該受試者被共投予該至少一種化合物及該至少一種額外藥劑。在另外其他實施方式中，該至少一種化合物及該至少一種額外藥劑被共調配。
本揭示進一步提供一種在受試者中直接或間接抑制及/或減少HBV表面抗原(HBsAg)分泌的方法。本揭示進一步提供一種在經HBV感染之受試者中降低或最小化HBsAg水平的方法。本揭示進一步提供一種在經HBV感染之受試者中降低或最小化HBeAg水平的方法。本揭示進一步提供一種在經HBV感染之受試者中降低或最小化B型肝炎核心蛋白水平的方法。本揭示進一步提供一種在經HBV感染之受試 者中降低或最小化pg RNA水平的方法。
在某些實施方式中，該方法包含投予所需受試者治療有效量的本揭示之至少一種化合物。在其他實施方式中，該至少一種化合物係以醫藥上可接受組成物投予該受試者。在另外其他實施方式中，本揭示之化合物為投予之受試者之唯一抗病毒劑。在另外其他實施方式中，該受試者進一步被投與至少一種有助於治療HBV感染之額外藥劑。在另外其他實施方式中，該至少一種額外藥劑包含至少一種選自由反轉錄酶抑制劑、病毒殼體抑制劑、cccDNA形成抑制劑、RNA去穩定劑、靶定HBV基因體之的寡聚核苷酸、免疫刺激劑及靶定HBV基因轉錄本的GalNAc-siRNA共軛物所組成之群組。在另外其他實施方式中，該受試者被共投予該至少一種化合物及該至少一種額外藥劑。在另外其他實施方式中，該至少一種化合物及該至少一種額外藥劑被共調配。
在某些實施方式中，該受試者為所需受試者。
在某些實施方式中，該受試者為哺乳動物。在其他實施方式中，該哺乳動物為人類。
醫藥組成物及調配物
本揭示提供含有至少一種本揭示化合物或其鹽類或溶劑合物之醫藥組成物，其有助於實施本揭示之方法。適於投予受試者之形式的醫藥組成物可由至少一種本揭示的化合物或其鹽類或溶劑合物所組成，或該醫藥組成物可包含至少一種本揭示化合物或其鹽類或溶劑合物及一或多種醫藥上可接受載體、一或多種額外的成分或上述的任何組合。至少一種本揭示化合物可以生理上可接受的鹽類的形式存在於醫藥組成物中，例如於技術中所熟知之生理上可接受的陽離子或陰離子結合。
在某些實施方式中，可投予用於實施本揭示之方法的醫藥組成物以遞送1ng/kg/天至100mg/kg/天的劑量。在其他實施方式中，可投予用於實施本揭示的醫藥組成物以遞送1ng/kg/天至1000mg/kg/天的劑量來施用。
本揭示醫藥組成物中的活性成分、醫藥上可接受載劑及任何額外成分的相對量將根據所治療受試者的身份、大小及狀況而變化，並進一步取決於施用組成物之途徑。舉例來說，組成物可包含0.1%至100%(w/w)之間的活性成分。
可用於本揭示之方法的醫藥組成物能適合下列施用途徑：鼻腔、吸入、口服、直腸、陰道、胸膜、腹膜、非腸胃道、局部、經皮、肺部、鼻內、頰、眼部、硬膜外、鞘內、靜脈內或其他施用途徑。在本揭示之方法中有用的組成物可直接施用於哺乳動物或鳥類的腦、腦幹或中樞神經系統的任何其他部位。其他被預期的調配物包括噴入的奈米粒子、微球體、微脂體製劑、覆膜粒子、聚合物共軛物、含活性成分的再密封紅血球(resealed erythrocytes)及基於免疫學的製劑。
在某些實施方式中，本揭示的組成物是醫藥基質(pharmaceutical matrix)的一部分，其允許控制不溶性材料及改善其生物可用率、控制或持續釋放產物的發展及生成均質的組成物。舉例而言，可使用熱融擠出法(hot melt extrusion)、固體溶液、固體分散體、尺寸降低技術、分子複合體(例如環糊精等)、微粒、及顆粒及製劑塗層法製備醫藥基質。在此類製程中可使用非晶相或結晶相。
投予途徑對於熟悉技術者而言是顯而易見的，並取決於許多因素，包括所欲治療之疾病的類型及嚴重程度、所欲治療之獸醫或人類病患的類型及年齡等。
本文所述的醫藥組成物的調配物可藉由藥理學及藥劑學領域已知的或今後開發的任何方法製備。一般而言，此類製備方法包括：使活性成分與載劑或一或多種的其他輔助成分結合之步驟，然後，若需要或可行，則將產物成形或包裝成所欲的單一劑量或多劑量單元。
如本文所使用，「單位劑量」係包含預定量之活性成分的醫藥組成物的個別量(discrete amount)。活性成分的量通常等於將被投予受試者的活性成分的劑量或該劑量的合宜的一小部分，例如該劑量的二分之一或三分之一。單位劑型可用於單日劑量或多日劑量中的一種 (例如每天約1-4次或更多次)。當使用多日劑量時，單位劑型對於每一劑量可為相同或不同。
雖然本文提供的醫藥組成物的描述主要涉及適合以合乎醫學倫理的方式投予人類的醫藥組成物，但熟悉技術者將理解，該組成物通常適合投予各種動物。為了使組成物適合投予各種動物，對醫藥組成物進行修改是眾所周知的，且通常熟悉技術之獸醫藥理學家只需要透過一般性試驗(如果有需要的話)即可設計並實施這種修改，可投予本揭示之醫藥組成物的受試者包括但不限於人類及其他靈長類、哺乳動物，包括商業相關的哺乳動物，例如牛、豬、馬、綿羊、貓及犬。
在某些實施方式中，可使用一或多種醫藥學上可接受的賦形劑或載劑來調配本揭示之組成物。在某些實施方式中，本揭示之醫藥組成物包含治療有效量的至少一種本揭示化合物及醫藥上可接受載劑。有用的醫藥上可接受載劑包含但不限於甘油、水、鹽水、乙醇、重組人類白蛋白(如RECOMBUMIN®)、溶解的明膠(如GELOFUSINE®)以及其他醫藥上可接受鹽類溶液，例如磷酸鹽及有機酸鹽類。這些及其他醫藥上可接受的載劑的實例敘述於Remington’s Pharmaceutical Sciences(1991,Mack Publication Co.,New Jersey)。
載劑可為溶劑或是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇等)、重組人類白蛋白、溶解的明膠、其適合的混合物及植物油等之分散介質。可例如藉由使用如卵磷脂的包覆、藉由在分散的情況下維持所需的粒徑及藉由使用界面活性劑來維持適當的流動性。可藉由各種抗菌劑及抗真菌劑，例如對羥苯甲酸酯類(parabens)、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸、乙汞硫柳酸鈉等來防止微生物的作用。在許多情況下，組成物中包括等滲劑，例如糖類、氯化鈉或多元醇(如甘露醇及山梨醇)。可藉由在組成物中包含例如單硬脂酸鋁或明膠之延遲吸收的試劑來延長可注射組成物的吸收。
調配物可與習知賦形劑(即，適用於本領域已知的口服、非腸胃道的、鼻內、吸入、靜脈內、皮下、經皮、經腸道或任何其他適 合的給藥模式)的醫藥上可接受之有機或無機載劑物質混合使用。醫藥調配物可經滅菌，且如果需要可與輔助劑混合，例如潤滑劑、防腐劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、用於影響滲透壓緩衝液的鹽類、著色劑、調味劑及/或賦予香氣的物質等。如果需要，還可以將其與其它活性劑(例如其他鎮痛劑、抗焦慮劑或安眠劑)組合。如本文所使用，「額外的成分」包括但不限於一或多種可用作醫藥載劑的成分。
本揭示的組成物可包含佔組成物總重量約0.005%至2.0%的防腐劑，防腐劑在暴露於環境中之污染物的情況下用於防止腐敗。根據本揭示有用的防腐劑之實例包括但不限於選自於苯甲醇、山梨酸、對羥苯甲酸酯類、咪唑烷基脲(imidurea)及其組合所組成的群組。此類防腐劑之一為組合約0.5%至2.0%之苯甲醇及0.05-0.5%山梨酸。
該組成物可包括抑制化合物降解的抗氧化劑及螯合劑。一些化合物的抗氧化劑為BHT、BHA、α-生育酚及抗壞血酸，其例示性範圍是佔組成物總重量的約0.01重量%至0.3重量%，或BHT約0.03重量%至0.1重量%。螯合劑可以佔組成物總重量的0.01重量%至0.05重量%的量存在。例示性的螯合劑包括佔組成物總重量約0.01重量%至0.20重量%、或在0.02重量%至0.10重量%之重量範圍內的依地酸鹽(edetate salts)(例如依地酸二鈉)及檸檬酸。該螯合劑可用於螯合組成物中的金屬離子，該金屬離子可能對調配物的儲存期限不利。雖然BHT及依地酸二鈉分別是一些化合物的例示性抗氧化劑及螯合劑，但是如本領域熟悉技術者所知，對於一些化合物而言，可以其他適合的及等價的抗氧化劑及螯合劑替代。
液體懸浮液可使用習知方法製備以達到使活性成分在水性或油性媒液中懸浮。水性載液包括例如水及等滲鹽水。油性載液包括例如杏仁油、油性酯、乙醇、植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)、分餾的植物油及礦物油(例如液體石蠟)。液體懸浮液可進一步包含一或多種額外的成分，包括但不限於懸浮劑、分散劑或濕潤劑、乳化劑、緩和劑、防腐劑、緩衝劑、鹽類、調味劑、著色劑及甜味劑。油性 懸浮液可進一步包含增稠劑。已知的懸浮劑包括但不限於山梨醇糖漿、氫化食用脂肪、褐藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠、阿拉伯膠及纖維素衍生物(例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素)。已知的分散劑或濕潤劑包括但不限於天然存在的磷脂，例如卵磷脂、環氧烷與脂肪酸的縮合產物、環氧烷與長鏈脂肪醇的縮合產物、環氧烷與衍生自脂肪酸及己糖醇之部分酯類的縮合產物、或環氧烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酐(hexitol anhydride)之部分酯類的縮合產物，該己糖醇酐為例如聚乙二醇硬脂酸酯、十七烷乙烯氧基鯨蠟醇(heptadecaethyleneoxycetanol)、聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯及聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。已知的乳化劑包括但不限於卵磷脂、阿拉伯膠及離子或非離子界面活性劑。已知的防腐劑包括但不限於甲基、乙基或正丙基對羥基苯甲酸酯、抗壞血酸及山梨酸。已知的甜味劑包括例如甘油、丙二醇、山梨醇、蔗糖及糖精。
含活性成分之水性或油性溶劑的液態溶液可用與液態懸浮液基本上相同的方式製備，主要區別在於活性成分是溶解而非懸浮在溶劑中。如本文所使用，「油性」液體係一種包含含碳液態分子並且表現出比水小的極性特性的液體。本揭示的醫藥組成物的液態溶液可包含關於液態懸浮液描述的各種成分，應理解的是，懸浮劑不一定有助於活性成分在溶劑中的溶解。水性溶劑包括例如水及等滲鹽水。油性溶劑包括例如杏仁油、油性酯、乙醇、植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)、分餾的植物油及礦物油(例如液體石蠟)。
本揭示之醫藥製劑的粉末及顆粒調配物可使用已知方法製備。此類調配物可直接投予受試者，例如用於形成錠劑、填充膠囊、或透過向其中加入水性或油性載劑以製備水性或油性懸浮液或溶液。這些調配物中的每一種皆可進一步包含一或多種分散劑或濕潤劑、懸浮劑、離子型及非離子型界面活性劑以及防腐劑。在這些調配物中亦可包括額外的賦形劑，例如填充劑及甜味劑、調味劑或著色劑。
本揭示的醫藥組成物亦可以水包油乳劑或油包水乳劑的 型式製備、包裝或銷售。油相可為植物油(例如橄欖油或花生油)、礦物油(例如液體石蠟)或其組合。此類組成物可進一步包含一或多種乳化劑，例如天然存在的樹膠(例如阿拉伯膠或黃蓍膠)、天然存在的磷脂(例如大豆磷脂或卵磷脂)、衍生自脂肪酸與己糖醇酐之組合的酯類或部分酯類(例如山梨糖醇酐單油酸酯及該部分酯類與環氧乙烷的縮合產物，如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯)。這些乳劑亦可包含額外的成分，包括例如甜味劑或調味劑。
以化學組成物浸漬或塗覆物質的方法是本技術領域已知的，且包括但不限於將化學組成物沉積或結合至表面的方法、在物質合成期間將化學組成物併入物質結構中的方法(即例如用生理上可降解之物質)、及將水性或油性溶液或懸浮液吸收於吸收物質中並後續乾燥或不乾燥的方法。如本領域熟悉技術者所知，用於混合成分的方法包括物理研磨、在固體及懸浮液調配物中使用顆粒及在經皮貼片中混合。
給藥/投劑
治療方案可影響有效量的組成。治療調配物可在疾病或病症發作之前或之後投予病患。此外，可以每日或依序投予若干分開的劑量以及交錯的劑量，或該劑量可被連續輸注，或可為快速推注(bolus injection)。此外，可視治療或預防情況的緊急程度，按比例增加或減少治療調配物的劑量。
可使用已知的程序、劑量及時間期間，投予本揭示之組成物於病患，例如哺乳動物(例如人類)，以有效治療本文提出的疾病或病症。達到治療效果所必需的治療化合物有效量可根據許多因素而變化，例如所使用之特定化合物的活性；投予時間；化合物的排泄率；治療的持續時間；與化合物組合使用的其他藥物、化合物或物質；被治療之病患的疾病或病症的狀態、年齡、性別、體重、症狀、一般健康狀況及先前的病史；及醫學領域中所熟知的類似因素。可調整劑量方案以提供優化的治療反應。例如，可每日投予若干分開的劑量，或劑量可該視如治療情況的緊急程度而按比例減少。本揭示治療化合物的有效劑量範圍的 非限制性實例為約為0.01毫克/公斤體重/日至100毫克/公斤體重/日。本領域中具有通常知識者將能研究相關因素，並在不進行過度實驗的情況下確定治療化合物的有效量。
該化合物可每日投予動物數次，或可較低頻率投予，例如每日一次、每週一次、每兩週一次、每月一次或甚至更低頻率，例如每數月一次或甚至每年一次或更少。應理解的是，可投予調成每日劑量的化合物量，其非限制性實例可為每天、每隔一日、每2日、每3日、每4日或每5日投予。例如，每隔一日投予一次，可在星期一開始5mg之每日劑量，在星期三投予第一次後續的5mg之每日劑量，於星期五投予第二次後續的5mg之每日劑量，依此類推。劑量的頻率對於熟悉技術者而言是顯而易見的，並可取決於許多因素，例如但不限於所治療疾病的類型及嚴重程度，及動物的種類及年齡。
可改變本揭示之醫藥組成物中活性成分的實際劑量水平，以便獲得對於特定病患、組成物及投予模式可有效達到所需治療反應而對患者無毒性的活性成分的量。
本技術領域中具有通常知識的醫師，例如內科醫師或獸醫師可容易地確定及囑咐所需醫藥組成物的有效量。例如，內科醫師或獸醫師可從低於為達所欲治療效果所需的使用於醫藥物組成物的本揭示化合物水平之劑量開始，並逐漸增加劑量，直到達到所需的效果。
在特定實施方式中，為了便於投予及劑量的一致性，以單位劑型配製化合物是特別有利的。如本文所使用的單位劑型是指適合作為欲治療病患的統一劑量的物理上獨立的單位；含有預定量的治療化合物的每個單位經計算與所需的藥物媒劑聯合產生所需的治療效果。本揭示的單位劑型取決於(a)治療化合物的獨特特徵和欲達到的特定治療效果，及(b)混合/調配此類治療化合物用於治療患者的疾病或病症在本領域中固有的限制。
在某些實施方式中，本揭示的組成物以每日1至5次或更多的劑量範圍投予病患。在其他實施方式中，本揭示的組成物可包括但 不限於每日一次、每兩日一次、每三日至一週或每兩週一次的劑量範圍投予病患。本領域熟悉技術者將可輕易明白，本揭示的各種組合的組成物的給藥頻率將隨著受試者而改變，取決於許多因素，包括但不限於年齡、所欲治療的疾病或病症、性別、整體健康狀況及其他因素。因此，本揭示不應被解釋為限於任何特定的劑量方案，並應由主治醫師考慮關於病患的所有其他因素來確定要投予任何病患的精確劑量及組成物。
本揭示化合物的投予範圍可在1μg至約7,500mg、約20μg至約7,000mg、約40μg至約6,500mg、約80μg至約6,000mg、約100μg至約5,500mg、約200μg至約5,000mg、約400μg至約4,000mg、約800μg至約3,000mg、約1mg至約2,500mg、約2mg至約2,000mg、約5mg至約1,000mg、約10mg至約750mg、約20mg至約600mg、約30mg至約500mg、約40mg至約400mg、約50mg至約300mg、約60mg至約250mg、約70mg至約200mg、約80mg至約150mg，及其之間的任何及全部或部分增加量。
在一些實施方式中，本揭示化合物的劑量為約0.5μg至約5,000mg。在一些實施方式中，用於本文所述組成物之本揭示化合物的劑量為小於約5,000mg、或小於約4,000mg、或小於約3,000mg、或小於約2,000mg、或小於約1,000mg、或小於約800mg、或小於約600mg、或小於約500mg、或小於約200mg、或小於約50mg。相似地，在一些實施方式中，如本文所述的第二化合物的劑量為小於約1,000mg、或小於約800mg、或小於約600mg、或小於約500mg、或小於約400mg、或小於約300mg、或小於約200mg、或小於約100mg、或小於約50mg、或小於約40mg、或小於約30mg、或小於約25mg、或小於約20mg、或小於約15mg、或小於約10mg、或小於約5mg、或小於約2mg、或小於約1mg、或小於約0.5mg,及其任何及全部或部分增加量。
在某些實施方式中，本揭示涉及經包裝的醫藥組成物，其 包含容納治療有效劑量的本揭示化合物的容器，該化合物單獨或與第二藥劑組合；及使用該化合物治療、預防或減輕病患疾病或病症的一或多種症狀的說明書。
術語「容器」包含用於容納醫藥組成物或用於管理穩定性或吸水性的任何容納物(receptacle)。例如，在某些實施方式中，容器是包含例如液體(溶液及懸浮液)、半固體、凍乾固體、溶液及粉末或存在於雙室(dual chambers)中之凍乾調配物之醫藥組成物的包裝。在其他實施方式中，容器並非包含醫藥組成物的包裝，即容器為例如含經包裝的醫藥組成物或未包裝的醫藥組成物的盒子或小瓶及使用該醫藥組成物的說明書之容納物。再者，包裝技術為本技術領域中所熟知的。應理解的是，醫藥組成物的使用說明書可包含在含有醫藥組成物的包裝上，因此說明書對於包裝產品形成增加的功能關係。然而，應理解的是，說明書可含與執行化合物預期功能的能力有關的訊息，例如治療、預防或降低病者的疾病或病症。
給藥
任何本揭示之組成物的投予途徑包括吸入、口服、鼻腔、直腸、非腸胃道、舌下、經皮、經黏膜(例如舌下、舌側、(經)口頰、(經)尿道、陰道(例如，經陰道及經陰道周圍)、鼻腔(內)及(經)直腸)、膀胱內、肺內、十二指腸內、胃內、鞘內、硬膜外、胸膜內、腹膜內、皮下、肌肉內、皮內、動脈內、靜脈內、支氣管內、吸入及局部投予。
適合的組成物及劑型包括例如錠劑、膠囊、膠囊型錠劑、丸劑、軟膠囊(gel caps)、口含劑、乳劑、分散劑、懸浮劑、溶液、糖漿、顆粒、珠劑、經皮貼劑、凝膠、粉末、粒劑、乳漿劑、菱形錠、乳霜、膏劑、硬膏劑(plasters)、洗劑、盤劑(discs)、栓劑、用於鼻或口服投予之液體噴霧劑、用於吸入的乾粉或霧化調配物、用於膀胱內投予的組成物及調配物等。應理解的是，可用於本揭示之調配物及組成物不限於本文所述的特定調配物及組成物。
口服投予
關於口服投予，特別適合的為錠劑、糖衣錠、液體、滴劑、膠囊、膠囊型錠劑及軟膠囊。適合於口服投予的其他調配物包括但不限於粉末狀或顆粒狀製劑、水性或油性懸浮液、水性或油性溶液、膏劑、凝膠、牙膏、漱口水、塗料、口腔清洗液或乳劑。用於口服的組成物可根據本技術領域已知的任何方法製備，且該組成物可包含一或多種選自由惰性、無毒、一般認定屬於安全的(generally recognized as safe，GRAS)醫藥賦形劑所組成群組的藥劑，其適於製造錠劑。此類賦形劑包括例如惰性稀釋劑，如乳糖；粒化劑及崩解劑，如玉米澱粉；黏合劑，如澱粉；及潤滑劑，如硬脂酸鎂。
錠劑可為未塗層的，或者可使用已知方法塗層以達到在受試者胃腸道中的延遲崩解，藉此提供活性成分的持續釋放及吸收。舉例而言，例如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯的材料可用於塗布錠劑。此外，舉例而言，錠劑可使用美國專利號4,256,108、4,160,452及4,265,874中所述之方法進行塗布，以形成滲透性控制釋放錠劑。錠劑可進一步包含甜味劑、調味劑、著色劑、防腐劑或其之組合以提供藥學上精緻且美味的製劑。包含活性成分的硬膠囊可使用生理可降解的組成物製備，例如明膠。膠囊包含活性成分，並可進一步包含額外的成分，包括例如惰性固體稀釋劑，如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土。
包含活性成分的硬膠囊可使用生理可降解的組成物製備，例如明膠。此類硬膠囊包含活性成分，並可進一步包含額外的成分，包括例如惰性固體稀釋劑，如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土。
包含活性成分的軟明膠膠囊可使用生理上可降解的組成物製備，例如來自動物衍生膠原的明膠或來自羥丙基甲基纖維素、改良型纖維素，且使用明膠、水及塑化劑(例如山梨醇或甘油)的可選擇混合物製造。此類軟膠囊包含活性成分，其可與水或油介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
關於口服投予，本揭示化合物可為錠劑或膠囊形式，其藉由習知方法以醫藥上可接受的賦形劑製備，例如黏合劑；填充劑；潤滑 劑；崩解劑；或濕潤劑。如果需要，可使用適合的方法和塗布材料塗布錠劑，例如OPADRY®薄膜塗布系統(可從Colorcon,West Point,PA取得)(例如OPADRY® OY Type、OYC Type、Organic Enteric OY-P Type、Aqueous Enteric OY-A Type、OY-PM Type及OPADRY®白色、32K18400)。可理解的是，可使用來自其他公司類似類型的薄膜塗層(包覆)或聚合物產品。
含活性成分的錠劑可例如藉由活性成分及可選擇地與一或多種額外的成分壓製或模製製備。壓製的錠劑的製備可藉由在適當裝置中，壓製自由流動形式的活性成分(如粉末或顆粒製劑)，可選擇地與一或多種黏合劑、潤滑劑、賦形劑、界面活性劑及崩解劑混合。製造模製錠劑可藉由在適當裝置中模製活性成分、醫藥上可接受的載劑及至少足夠的液體(用以潤濕混合物)的混合物。用於製造錠劑的醫藥上可接受的賦形劑包括但不限於惰性稀釋劑、製粒劑及分散劑、黏合劑及潤滑劑。已知的分散劑包括但不限於馬鈴薯澱粉及羥基乙酸澱粉鈉。已知的界面活性劑包括但不限於十二烷基硫酸鈉。已知的稀釋劑包括但不限於碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、微晶纖維素、磷酸鈣、磷酸氫鈣及磷酸鈉。已知的製粒劑及崩解劑包括但不限於玉米澱粉及褐藻糖酸。已知的黏合劑包括但不限於明膠、阿拉伯膠、預糊化玉米澱粉、聚乙烯吡咯烷酮及羥丙基甲基纖維素。已知的潤滑劑包括但不限於硬脂酸鎂、硬脂酸、二氧化矽及滑石。
造粒技術在製藥領域中是熟知的，用於改良活性成分的起始粉末或其它顆粒材料。通常將粉末與黏合劑材料混合成較大的恆定自由流動的團聚物(agglomerate)或顆粒，稱為「造粒」。例如，使用溶劑的「濕式」造粒方法的特徵通常在於，將粉末與黏合劑材料混合，並在水或有機溶劑中濕潤條件下形成濕的粒狀物質，然後從中將溶劑蒸發出來。
熱融造粒通常包括使用在室溫下為固體或半固體(即，具有相對低的軟化點或融點範圍)的材料以促進粉末狀或其他材料的造 粒，基本上並未添加水或其他液體溶劑。當加熱到融點範圍內的溫度時，低融點固體液化成為黏合劑或造粒介質。液化的固體在與其接觸的粉末材料的表面上展開，並且在冷卻時形成與初始材料結合在一起的固體粒狀物質。接著將獲得的熱融造粒物提供給壓錠機或被包封用於製備口服劑型。熱融造粒藉由形成固體分散液或固體溶液來改善活性物質(即藥物)的溶解速率及生物利用度。
美國專利號5,169,645揭示具有改善流動特性的直接可壓縮之含蠟顆粒。當蠟在融體中與某些流動改善添加劑混合，隨後將混合物冷卻並造粒而獲得該顆粒。在某些實施方式中，在蠟及一或多種添加劑的熱融組成物中只有蠟本身會熔解，而在其它情況下，一或多種蠟及一或多種添加劑都會熔解。
本揭示亦包括一種多層錠劑，其包含提供可延遲釋放一或多種用於本揭示方法之化合物的層，及提供立即釋放一或多種可用於本揭示方法之化合物的另一層。使用蠟/pH敏感的聚合物混合物，可以獲得其中包埋活性成分的胃不溶性組成物，以確保其延遲釋放。
用於口服投予的液體製劑可為溶液、糖漿或懸浮液的形式。該液體製劑可藉由習知方法以醫藥上可接受的添加劑製備，例如懸浮劑(例如山梨醇糖漿、甲基纖維素或氫化食用脂肪)；乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)；非水性載體(例如杏仁油、油性酯或乙醇)；及防腐劑(例如甲基或丙基對羥基苯甲酸鹽酯或山梨酸)。適用於口服投予的本揭示醫藥組成物的液體製劑可以液體形式或以使用前用水或其它適當媒劑回溶的乾燥產品形式來製備、包裝和銷售。
非腸胃道投予
如本文所使用，醫藥組成物的「非腸胃道投予」包括任何投予途徑，其特徵在於對受試者組織的物理破壞及透過組織中的裂口投予醫藥組成物。因此，非腸胃道施用包括但不限於經由注射組成物、透過手術切口施用組成物、透過穿透組織的非手術傷口施用組成物來投予醫藥組成物等。具體而言，非腸胃道投予包括但不限於皮下、靜脈內、 腹膜內、肌肉內、胸骨內注射及腎透析輸注技術。
適於非腸胃道投予的醫藥組成物的調配物包含與醫藥上可接受的載體(例如無菌水或無菌等滲鹽水)組合的活性成分。該調配物可以適於推注投予或連續投與的形式製備、包裝或銷售。可注射調配物可以單位劑型製備、包裝或銷售，例如安瓿或含有防腐劑的多劑量容器中。可注射調配物亦可在例如病患自控式止痛(patient-controlled analgesia，PCA)裝置的裝置中製備、包裝或銷售。用於非腸胃道投予的調配物包括但不限於懸浮液、溶液、在油性或水性媒劑中的乳劑、膏劑及可植入性緩釋或生物可降解調配物。此類調配物可進一步包含一或多種額外成分，包括但不限於懸浮劑、穩定劑或分散劑。在用於非腸胃道投予之調配物的一實施方式中，活性成分以乾燥形式(即粉末或顆粒)提供，並在非腸胃道投予之前以適當媒劑(例如無菌無熱原水)回溶組成物。
醫藥組成物可以無菌可注射水性或油性懸浮液或溶液的形式製備、包裝或銷售。此懸浮液或溶液可根據已知技術配製，除了活性成分外亦可包含額外成分，例如本文所述的分散劑、濕潤劑或懸浮劑。此類無菌可注射調配物可使用無毒的非腸胃道可接受的稀釋劑或溶劑製備，例如水或1,3-丁二醇。其他可接受的稀釋劑及溶劑包括但不限於林格氏液、等滲氯化鈉溶液及不揮發油，例如合成的單甘油酯或雙甘油酯。其它有用的可非腸胃道投予的調配物包括在重組人類白蛋白、流動明膠、脂質體製劑中包含微晶形式的活性成分的調配物，或包含作為生物可降解聚合物系統之組分的活性成分的調配物。用於持續釋放或植入的組成物可包含醫藥上可接受的聚合物或疏水性材料，例如乳液、離子交換樹脂、微溶聚合物或微溶鹽。
局部投予
局部施用的障礙是表皮的角質層。角質層是由蛋白質、膽固醇、鞘脂、游離脂肪酸及各種其他脂質構成的高度耐受層，包括角質化細胞及活細胞。限制化合物穿過角質層的滲透速率(通量)的因素之一 為可加載或施用於皮膚表面上的活性物質的量。每單位皮膚面積施用的活性物質的量越大，皮膚表面和皮膚下層之間的濃度梯度越大，且活性物質通過皮膚的擴散力越大。因此，含有更高濃度活性物質的調配物比具有較低活性物質濃度的調配物更可能導致活性物質穿透皮膚，所有其他物質亦同。
適於局部投予的調配物包括但不限於液體或半液體製劑，如擦劑、洗劑、水包油或油包水乳劑(例如霜劑、軟膏劑或膏劑)及溶液或懸浮液。儘管活性成分的濃度可與活性成分在溶劑中的溶解度的極限一樣高，但局部施用的製劑可例如包含約1%至約10%(w/w)的活性成分。用於局部投予的調配物可進一步包含一或多種本文所述的額外的成分。
可使用滲透增強劑，這些材料增加藥物穿透皮膚的速度。本技術領域中典型增強劑包括乙醇、甘油單月桂酸酯、聚乙二醇單月桂酸酯(PGML)、二甲基亞碸等。其他增強劑包括油酸、油醇、乙氧基二乙二醇、月桂氮酮(laurocapram)、烷羧酸、二甲基亞碸、極性脂質或N-甲基-2-吡咯烷酮。
用於局部遞送一些本揭示之組成物的一種可接受的媒劑可包含微脂體。微脂體的組成及其用途在本領域是已知的(即美國專利號6,323,219)。
在替代的實施方式中，局部活性醫藥組成物可選擇地與其它成分組合，例如佐劑、抗氧化劑、螯合劑、界面活性劑、發泡劑、濕潤劑、乳化劑、增黏劑、緩衝劑、防腐劑等。在其他實施方式中，組成物中包括滲透或穿透促進劑，且相對於缺乏滲透促進劑的組成物，其有效改善活性成分進入並穿過角質層的經皮穿透。各種穿透促進劑為本領域熟悉技術者已知的，包括油酸、油醇、乙氧基二乙二醇、月桂氮酮、烯基羧酸、二甲基亞碸、極性脂質或N-甲基-2-吡咯烷酮。在另一方面，該組成物可進一步包含增溶劑，其功能是增加角質層結構的紊亂，因此可允許增加穿過角質層的運輸。本領域熟悉技術者已知的各種增溶劑如 異丙醇、丙二醇或二甲苯磺酸鈉。
局部活性醫藥組成物應以有效影響所需變化的量來施用。如本文所使用，「有效量」應指足以覆蓋需要改變的皮膚表面區域的量。活性化合物應以組成物的重量體積約0.0001%至約15%的量存在；例如，其應以組成物的約0.0005%至約5%的量存在；例如其應以組成物的約0.001%至約1%的量存在。該化合物可為合成的或天然衍生的。
口頰投予
本揭示之醫藥組成物可適於口腔投予的調配物來製備、包裝或銷售。該調配物可例如為使用習知方法所製成的錠劑或菱形錠的形式，並且可以含有例如0.1%至20%(w/w)的活性成分，其餘包含可經口溶解或可降解的組成物及可選擇地一或多種本文所述的額外的成分。或者，適用於口腔投與的調配物可包含含有活性成分的粉末或霧化或噴霧化溶液或懸浮液。此類粉末、霧化或噴霧化調配物在分散時可具有約0.1至約200奈米的平均顆粒或液滴尺寸，並可進一步包含一或多種本文所述的額外的成分。本文所述之調配物的實例並非全面的，且應理解的是，本揭示包括本文中未描述但是為本領域熟知技術者所知的這些及其他調配物的額外的改良。
直腸投予
本揭示之醫藥組成物可以適於直腸投予的調配物來製備、包裝或銷售。此類組成物可例如為栓劑、保留灌腸製劑(retention enema preparation)及用於直腸或結腸灌洗的溶液的形式。
栓劑可透過將活性成分與非刺激性的醫藥上可接受的賦形劑組合而製得，該賦形劑在通常室溫(即約20℃)下為固體且在受試者的直腸溫度下為液體(即在健康人類約37℃)。適合的醫藥上可接受的賦形劑包括但不限於可可脂、聚乙二醇及各種甘油酯。栓劑調配物可進一步包含各種額外的成分，包括但不限於抗氧化劑及防腐劑。
保留灌腸製劑或用於直腸或結腸灌洗的溶液可藉由將活性成分與醫藥上可接受的液體載劑組合來製備。如技術中所熟知的，灌 腸製劑可使用並可以包裝在適用於受試者的直腸解剖學的遞送裝置中。灌腸製劑可以進一步包含各種額外的成分，包括但不限於抗氧化劑及防腐劑。
額外的給藥形式
本揭示之額外的劑型包括如下列文獻所述的劑型：美國專利號6,340,475、6,488,962、6,451,808、5,972,389、5,582,837及5,007,790。本揭示之額外劑型亦包括如下列中所述的劑型：美國專利申請號20030147952、20030104062、20030104053、20030044466、20030039688及20020051820。本揭示之額外劑型亦包括下列中所述的劑型：國際專利申請號WO 03/35041、WO 03/35040、WO 03/35029、WO 03/35177、WO 03/35039、WO 02/96404、WO 02/32416、WO 01/97783、WO 01/56544、WO 01/32217、WO 98/55107、WO 98/11879、WO 97/47285、WO 93/18755及WO 90/11757。
控制釋放調配物及藥物遞送系統：
在某些實施方式中，本揭示之組成物及/或調配物可為短期、快速補充及受控制的，例如緩釋，延遲釋放及脈衝釋放調配物，但不以此為限。
術語「持續釋放」以其習知含義使用，係指在延長的時間區段內提供逐漸釋放的藥物的藥物調配物，且雖非必要，但可在延長的時間區段期間造成藥物在血中濃度基本上恆定。這段時間可長達一個月或更長時間，且其應比以推注形式投予相同量之藥劑更長的釋放。
為了持續釋放，該化合物可與提供持續釋放性質於化合物的適當聚合物或疏水性材料配製。因此，用於本揭示之方法的化合物可以微粒的形式投予，例如藉由注射或藉由植入晶片(wafers)或盤(discs)的形式投予。
在揭示之在某些實施方式中，將可用於本揭示之化合物單獨或與另一種藥劑組合，使用緩釋調配物投予至受試者。
術語延遲釋放在本文中以其習知含義使用，係指在藥物投 予後延遲一段時間後才提供藥物的初始釋放的藥物調配物，且雖非必要，但包括約10分鐘至最多約12個小時的延遲。
術語搏動式釋放(pulsatile release)在本文中以其習知含義使用，係指一種提供藥物釋放以便在藥物投予後產生藥物的脈衝式血漿輪廓的藥物調配物。
術語立即釋放以其習知含義使用，係指在藥物投予後立即提供藥物釋放的藥物調配物。
如本文所使用，短期係指直至藥物施用後且包括約8小時、約7小時、約6小時、約5小時、約4小時、約3小時、約2小時、約1小時、約40分鐘、約20分鐘或約10分鐘，以及其任何、全部，或部分增加量。
如本文所使用，快速補償是指直至藥物施用後且包括約8小時、約7小時、約6小時、約5小時、約4小時、約3小時、約2小時、約1小時、約40分鐘、約20分鐘或約10分鐘，以及其任何、全部或部分增加量。
本領域熟悉技術者將了解，或使用不多於常規實驗就能確定本文所述的特定程序、實施方式、申請專利範圍及實施例的許多等效物。此類等效物被認為在本揭示之範圍內，並由本文後附之申請專利範圍所涵蓋。例如，應當理解的是，包括但不限於反應時間、反應大小/體積及實驗試劑(例如溶劑、催化劑)、壓力、氣壓條件(例如氮氣壓)及還原/氧化劑等的反應條件之修正與經技術領域認可的替代物及使用不超過常規的實驗皆在本申請案的範圍內。
應理解的是，無論在本文何處提供之數值和範圍，該範圍形式的描述僅僅是為了方便及簡潔，而不應被解釋為對於本揭示之範圍的限制。因此，該數值及範圍所涵蓋的所有數值及範圍都被包括在本揭示之範圍內。此外，落入這些範圍內的所有數值以及數值範圍的上限或下限亦被本申請案所預期。範圍的描述應被認為是具體揭示所有可能的子範圍及在該範圍內的個別數值，在適當時，數值的部分整數亦包含在 範圍內。例如，從1到6之範圍的描述應被認為已具體揭示子範圍，例如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、從3至6等，以及在該範圍內的個別數字，例如1、2、2.7、3、4、5、5.3及6，無論範圍的寬度如何皆適用。
以下實施例進一步說明本揭示之各態樣。然而，其並非為對於本文所述之本揭示之教示或揭示內容的限制。
實施例
本揭示現以參照下列實施例敘述，這些實施例僅用於說明之目的，且本揭示不受這些實施例之限制，而是涵蓋因本文所提供之教示所顯見的所有變化。
材料與方法
以下程序可用於製備及/或測試本揭示的例示性化合物。
如本文所述，「鏡像異構物I」或「非鏡像異構物I」係指在針對本文其他地方所提供的實施例詳述的特定掌性分析條件下，從掌性管柱中洗提出的第一鏡像異構物或非鏡像異構物；而「鏡像異構物II」或「非鏡像異構物II」係指在針對本文其他地方所提供的實施例詳述的特定掌性分析條件下，從掌性管柱中洗提出的第二鏡像異構物或非鏡像異構物。這種命名法並非暗示或賦予這些化合物任何特定的相對和/或絕對構型。
實施例1：反-5-(2-(2-氟-4-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶
Figure 109125517-A0202-12-0105-1029
2-氟-4-甲氧基-1-乙烯基苯：
Figure 109125517-A0202-12-0105-288
在含銹化甲基三苯基鏻(9.3g，26mmol)之THF(20mL)冷卻溶液中， 於0℃添加第三丁醇鉀溶液(1.0M於THF中，19.6mL，19.6mmol)，並將混合物攪拌30分鐘。於0℃在反應混合物鐘添加2-氟-4-甲氧基苯甲醛(2.0g，12.9mmol，1.0eq.)，並將混合物於室溫攪拌3小時。將混合物倒入冰-冷的水(50mL)中，並以石油醚(2 x 50mL)萃取，蒸發有機層，將殘餘物在正戊烷(20mL)中攪拌5分鐘，過濾固體並將濾液在減壓下蒸發，獲得呈灰白色液體之2-氟-4-甲氧基-1-乙烯基苯(1.5g，76%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.38(t,1H),6.78(dd,1H),6.66(dd,1H),6.58(dd,1H),5.68(d,1H),5.23(dd,1H),3.79(s,3H).
(E)-2-氯-5-(2-氟-4-甲氧基苯乙烯基)嘧啶：
Figure 109125517-A0202-12-0106-289
在含2-氟-4-甲氧基-1-乙烯基苯(500mg，3.28mmol)及5-溴-2-氯嘧啶(762mg，3.9mmol)之乙腈(5mL)溶液中，添加DIPEA(1.1mL，6.6mmol)，並將混合物在MW小瓶中以氬氣除氣5分鐘。在反應混合物中添加Pd(OAc)2(72mg，0.32mmol)，並將所產生之混合物以氬氣除氣2分鐘。反應混合物於100℃照射2小時，以EtOAc(50mL)稀釋，並通過CELITE®墊過濾，濾液以飽和鹽水溶液(20mL)洗滌，在硫酸鈉上乾燥，並在減壓下蒸發至乾燥，藉由正相SiO2層析(0-10% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，獲得呈灰白色液體之(E)-2-氯-5-(2-氟-4-甲氧基苯乙烯基)嘧啶(200mg，23%產率，m/z：265[M+H]+實測值)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.71(s,2H),7.48(t,1H),7.27(d,1H),6.91(d,1H),6.73(dd,1H),6.66(dd,1H),3.83(s,3H).
反-2-氯-5-(2-(2-氟-4-甲氧基苯基)環丙基)嘧啶：
Figure 109125517-A0202-12-0106-290
在含(E)-2-氯-5-(2-氟-4-甲氧基苯乙烯基)嘧啶(700mg，2.64mmol) 之CH2Cl2(7mL)溶液中，於0℃添加Pd3(OAc)6(180mg，0.26mmol)及醚重氮甲烷(ethereal diazomethane)[由N-甲基-N-亞硝基脲(nitrosourea)(5.4g，52.8mmol)、KOH溶液(50%於水中，60mL)及Et2O(60mL)於0℃新鮮製備]，並於0-5℃攪拌20小時。將反應混合物通過CELITE®墊過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物於0℃溶於CH2Cl2(7mL)，然後添加Pd3(OAc)6(180mg，0.26mmol)，之後添加醚重氮甲烷[由N-甲基-N-亞硝基脲(5.4g，52.8mmol)、KOH溶液(50%於水中，60mL)及Et2O(60mL)於0℃新鮮製備]，將混合物於0-5℃攪拌20小時。反應混合物通過CELITE®墊過濾，並將濾液在減壓下濃縮，將殘餘物於0℃再次溶於CH2Cl2(7mL)，然後添加Pd3(OAc)6(180mg，0.26mmol)，之後添加醚重氮甲烷[由N-甲基-N-亞硝基脲(nitrosourea)(5.4g，52.8mmol)、KOH溶液(50%於水中，60mL)及Et2O(60mL)於0℃新鮮製備]，於0-5℃攪拌混合物20小時。反應混合物通過CELITE®墊過濾，並蒸發濾液，藉由正相SiO2層析(0-10% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，獲得呈淡黃色液體之反-2-氯-5-(2-(2-氟-4-甲氧基苯基)環丙基)嘧啶(180mg，m/z：279[M+H]+實測值)，其不經進一步純化而用於下一步驟。
反-5-(2-(2-氟-4-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶：
Figure 109125517-A0202-12-0107-291
在含反-2-氯-5-(2-(2-氟-4-甲氧基苯基)環丙基)嘧啶(0.18g，0.64mmol)之DMF(2mL)溶液中，於室溫添加2-(三丁基錫烷基)嘧啶(0.21mL，0.65mmol)、四乙基氯化銨(0.11g，0.66mmol)及K2CO3(0.18g，1.3mmol)，並將混合物以N2氣體掃氣10分鐘。添加雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(32mg，0.046mmol)，並將混合物以N2氣體掃氣10分鐘。將反應混合物於100℃攪拌24小時，冷卻至室溫，以水(20mL)稀釋，並以EtOAc(2 x 20mL)萃取，合併的有機層以飽和鹽水溶液(20mL)洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並蒸發。藉由逆相HPLC純 化殘餘物，提供呈白色固體之反-5-(2-(2-氟-4-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(45mg，5%產率，m/z：323[M+H]+實測值)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.93(d,2H),8.87(s,2H),7.62(t,1H),7.17(t,1H),6.84-6.75(m,2H)3.75(s,3H),2.49-2.44(m,1H),2.33-2.28(m,1H),1.72-1.60(m,2H).
實施例2：反-5-(2-(2-氟-4-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0108-293
實施例3：反-5-(2-(2-氟-4-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0108-294
於CHIRALCEL® OD-H管柱上，使用液體CO2及iPrOH(1：1)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離鏡像異構物混合物(40mg)，獲得呈白色固體之反-5-(2-(2-氟-4-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，12mg，30%，m/z：323[M+H]+實測值)，及呈白色固體之反-5-(2-(2-氟-4-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，12mg，30%，m/z：323[M+H]+實測值)。
實施例2：反-5-(2-(2-氟-4-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：323[M+H]+實測值. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.93(d,2H),8.87(s,2H),7.62(t,1H),7.17(t,1H),6.84-6.75(m,2H)3.75(s,3H),2.49-2.44(m,1H),2.33-2.28(m,1H),1.72-1.60(m,2H).
實施例3：反-5-(2-(2-氟-4-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)m/z：323[M+H]+實測值. 1H NMR(400
MHz,DMSO-d6)：δ 8.93(d,2H),8.87(s,2H),7.62(t,1H),7.17(t,1H),6.84-6.75(m,2H)3.75(s,3H),2.49-2.44(m,1H),2.33-2.28(m,1H),1.72-1.60(m,2H).
如反-5-(2-(2-氟-4-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶之相似方式，由經適當取代的苯甲醛及經適當取代的2-氯嘧啶製備下列實施例。
實施例4：反-4-(2-(3,4-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶
Figure 109125517-A0202-12-0109-295
m/z：311[M+H]+實測值. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.79(s,1H),7.65-7.61(m,2H),7.37-7.30(m,2H),7.13-7.11(m,1H),2.64-2.59(m,2H),1.85-1.82(m,1H),1.68-1.65(m,1H).
實施例5：反-4-(2-(3,4-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0109-296
實施例6：反-4-(2-(3,4-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0109-297
於CHIRALCEL® OD-H管柱上，使用液體CO2及EtOH(55：45)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離鏡像異構物混合物(140mg)，獲得呈白色固體之反-4-(2-(3,4-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像 異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，39mg，28%，m/z：311[M+H]+實測值)，及呈淡黃色固體之反-4-(2-(3,4-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，37mg，26%，m/z：311[M+H]+實測值)。
實施例5：反-4-(2-(3,4-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：311[M+H]+實測值. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.79(s,1H),7.65-7.61(m,2H),7.37-7.30(m,2H),7.13-7.11(m,1H),2.64-2.59(m,2H),1.85-1.82(m,1H),1.68-1.65(m,1H).
實施例6：反-4-(2-(3,4-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：311[M+H]+實測值. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.79(s,1H),7.65-7.61(m,2H),7.37-7.30(m,2H),7.13-7.11(m,1H),2.64-2.59(m,2H),1.85-1.82(m,1H),1.68-1.65(m,1H).
實施例7：反-5-(2-(4-氟-2-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶
Figure 109125517-A0202-12-0110-298
m/z：323[M+H]+實測值. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.95(d,2H),8.83(s,2H),7.60-7.58(m,1H),7.10-7.06(m,1H),6.88-6.84(m,1H),6.72-6.67(m,1H),3.77(s,3H),2.47-2.38(m,1H),2.19-2.14(m,1H),1.65-1.54(m,2H).
實施例8：反-5-(2-(4-氟-2-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0111-300
實施例9：反-5-(2-(4-氟-2-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0111-299
在LUX® Amylose-2管柱上，使用正己烷及EtOH(70：30)，藉由掌性HPLC分離鏡像異構物混合物(120mg)，獲得呈白色固體之反-5-(2-(4-氟-2-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，21mg，28%，m/z：323[M+H]+實測值)，及呈淡黃色固體之反-5-(2-(4-氟-2-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，20mg，26%，m/z：323[M+H]+實測值)。
實施例8：反-5-(2-(4-氟-2-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：323[M+H]+實測值. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.95(d,2H),8.83(s,2H),7.60-7.58(m,1H),7.10-7.06(m,1H),6.88-6.84(m,1H),6.72-6.67(m,1H),3.77(s,3H),2.47-2.38(m,1H),2.19-2.14(m,1H),1.65-1.54(m,2H).
實施例9：反-5-(2-(4-氟-2-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：323[M+H]+實測值. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.95(d,2H),8.83(s,2H),7.60-7.58(m,1H),7.10-7.06(m,1H),6.88-6.84(m,1H),6.72-6.67(m,1H),3.77(s,3H),2.47-2.38(m,1H),2.19-2.14(m,1H),1.65-1.54(m,2H).
實施例10：反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0112-301
實施例11：反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0112-302
在CHIRALPAK® IG管柱上，使用液態CO2及MeOH[50：50；0.1%甲醇NH3作為改質劑)]，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離鏡像異構物混合物(130mg)，獲得呈白色固體之反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，32mg，25%，m/z：323[M+H]+實測值)，及呈白色固體之反-5-(2-(4-氟-2-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，25mg，19%，m/z：323[M+H]+實測值)。
實施例10：反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：323[M+H]+實測值. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.98(d,2H),8.84(s,2H),7.63-7.61(t,1H),7.15-7.10(m,1H),7.03-7.01(m,1H),6.81-6.77(m,1H),3.85(s,3H),2.53-2.49(m,1H),2.37-2.35(m,1H),1.73-1.64(m,2H).
實施例11：反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：323[M+H]+實測值. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.98(d,2H),8.84(s,2H),7.63-7.61(t,1H),7.15-7.10(m,1H),7.03-7.01 (m,1H),6.81-6.77(m,1H),3.85(s,3H),2.53-2.49(m,1H),2.37-2.35(m,1H),1.73-1.64(m,2H).
實施例12：反-5-(2-(3-氟-4-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0113-303
實施例13：反-5-(2-(3-氟-4-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0113-305
在CHIRALPAK® OD-H管柱上，使用液態CO2及MeOH(55：45)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離鏡像異構物混合物(81mg)，獲得呈灰白色固體之反-5-(2-(3-氟-4-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，23mg，28%，m/z：323[M+H]+實測值)，及呈灰白色固體之反-5-(2-(3-氟-4-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，18mg，22%，m/z：323[M+H]+實測值)。
實施例12：反-5-(2-(3-氟-4-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：323[M+H]+實測值. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.98(d,2H),8.83(s,2H),7.62(t,1H),7.11-7.02(m,3H),3.81(s,3H),2.49-2.45(m,1H),2.33-2.28(m,1H),1.72-1.59(m,2H).
實施例13：反-5-(2-(3-氟-4-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：323[M+H]+實測值. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.98(d,2H),8.83(s,2H),7.62(t,1H),7.11-7.02(m,3H),3.81(s,3H), 2.49-2.45(m,1H),2.33-2.28(m,1H),1.72-1.59(m,2H).
實施例14：反-5-(2-(3,4-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0114-307
實施例15：反-5-(2-(3,4-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0114-308
在CHIRALPAK® AD-H管柱上，使用正己烷及EtOH(25：75)，藉由掌性HPLC分離鏡像異構物混合物(130mg)，獲得呈灰白色固體之反-5-(2-(3,4-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，25mg，19%，m/z：311[M+H]+實測值)，及呈灰白色固體之反-5-(2-(3,4-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，45mg，35%，m/z：311[M+H]+實測值)。
實施例14：反-5-(2-(3,4-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：311[M+H]+實測值. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.84(s,2H),7.63(t,1H),7.40-7.30(m,2H),7.14-7.11(m,1H),2.54(s,1H),2.40-2.36(m,1H),1.78-1.73(m,1H),1.68-1.63(m,1H).
實施例15：反-5-(2-(3,4-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：311[M+H]+實測值. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.84(s,2H),7.63(t,1H),7.40-7.30(m,2H),7.14-7.11(m, 1H),2.54(s,1H),2.40-2.36(m,1H),1.78-1.73(m,1H),1.68-1.63(m,1H).
實施例16：反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-甲基-2,2'-聯嘧啶
Figure 109125517-A0202-12-0115-310
m/z：337[M+H]+實測值. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.98(d,2H),8.67(s,1H),7.63-7.60(m,1H),7.15-7.06(m,2H),6.86-6.83(m,1H),3.86(s,3H),2.59(m,3H),2.36-2.30(m,2H),1.67-1.52(m,2H).
在CHIRALPAK® OD-H管柱上，使用液態CO2及MeOH(60：40)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離鏡像異構物混合物(42mg)，獲得呈灰白色固體之反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-甲基-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，10mg，24%，m/z：337[M+H]+實測值)，及呈灰白色固體之反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-甲基-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，8mg，19%，m/z：337[M+H]+實測值)。
實施例17：反--5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-甲基-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0115-309
m/z：337[M+H]+實測值. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.98(d,2H),8.67(s,1H),7.63-7.60(m,1H),7.15-7.06(m,2H),6.86-6.83(m,1H),3.86(s,3H),2.59(m,3H),2.36-2.30(m,2H),1.67-1.52(m,2H).
實施例18：反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-甲基-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0116-313
m/z：337[M+H]+實測值. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.98(d,2H),8.67(s,1H),7.63-7.60(m,1H),7.15-7.06(m,2H),6.86-6.83(m,1H),3.86(s,3H),2.59(m,3H),2.36-2.30(m,2H),1.67-1.52(m,2H).
實施例19：反-5-(2-(4-氟-3-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0116-312
實施例20：反-5-(2-(4-氟-3-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0116-311
在CHIRALPAK® OD-H管柱上，使用液態CO2及EtOH(50：50)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離鏡像異構物混合物(100mg)，獲得呈灰白色固體之反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-甲基-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，26mg，26%，m/z：362[M+H]+實測值)，及呈灰白色固體之反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-甲基-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，25mg，25%，m/z：362[M+H]+實測值)。
實施例19：反-5-(2-(4-氟-3-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙 基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：362[M+H]+實測值. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.83(s,2H),7.63-7.60(m,1H),6.99-6.94(m,1H),6.58-6.56(m,1H),6.50-6.48(m,1H),3.31(br m,4H),2.46-2.42(m,1H),2.33-2.30(m,1H),1.90-1.87(m,4H),1.68-1.66(m,1H),1.61-1.57(m,1H).
實施例20：反-5-(2-(4-氟-3-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：362[M+H]+實測值. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.83(s,2H),7.63-7.60(m,1H),6.99-6.94(m,1H),6.58-6.56(m,1H),6.50-6.48(m,1H),3.31(br m,4H),2.46-2.42(m,1H),2.33-2.30(m,1H),1.90-1.87(m,4H),1.68-1.66(m,1H),1.61-1.57(m,1H).
實施例21：反-5-(2-(4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0117-314
實施例22：反-5-(2-(4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0117-316
在CHIRALPAK® OD-H管柱上，使用液態CO2及EtOH(55：45)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離鏡像異構物混合物(230mg)，獲得呈淺棕色固體之反-5-(2-(4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，68mg，29%，m/z：367[M+H]+實測值)，及呈淺棕色固體之反-5-(2-(4-氟-3-(2-甲氧 基乙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，66mg，28%，m/z：367[M+H]+實測值)。
實施例21：反-5-(2-(4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：367[M+H]+實測值. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.97(d,2H),8.84(s,2H),7.63-7.61(m,1H),7.15-7.10(m,1H),7.03-7.01(m,1H),6.82-6.79(m,1H),4.19(m,2H),3.67(m,2H),3.32(s,3H),2.36-2.34(m,2H),1.72-1.64(m,2H).
實施例22：反-5-(2-(4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：367[M+H]+實測值. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.97(d,2H),8.84(s,2H),7.63-7.61(m,1H),7.15-7.10(m,1H),7.03-7.01(m,1H),6.82-6.79(m,1H),4.19(m,2H),3.67(m,2H),3.32(s,3H),2.36-2.34(m,2H),1.72-1.64(m,2H).
實施例23：反-5-(2-(3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0118-318
實施例24：反-5-(2-(3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0118-317
在CHIRALPAK® OD-H管柱上，使用液態CO2及MeOH(50：50)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離鏡像異構物混合物(120mg)，獲得呈白色固體之反-5-(2-(3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯 嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，25mg，21%，m/z：367[M+H]+實測值)，及呈白色固體之反-5-(2-(3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，23mg，19%，m/z：367[M+H]+實測值)。
實施例23：反-5-(2-(3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：367[M+H]+實測值. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.83(s,2H),7.63-7.61(m,1H),7.12-7.08(m,2H),7.03-7.00(m,1H),4.15-4.13(m,2H),3.67-3.64(m,2H),3.31(s,3H),2.50-2.45(m,1H),2.33-2.29(m,1H),1.76-1.67(m,1H),1.62-1.57(m,1H).
實施例24：反-5-(2-(3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：367[M+H]+實測值. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.83(s,2H),7.63-7.61(m,1H),7.12-7.08(m,2H),7.03-7.00(m,1H),4.15-4.13(m,2H),3.67-3.64(m,2H),3.31(s,3H),2.50-2.45(m,1H),2.33-2.29(m,1H),1.76-1.67(m,1H),1.62-1.57(m,1H).
實施例25：反-5-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0119-319
實施例26：反-5-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0119-320
在CHIRALPAK® OD-H管柱上，使用液態CO2及MeOH(60：40)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離鏡像異構物混合物(120mg)，獲得呈紅色固體之反-5-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，21mg，17%，m/z：363[M+H]+實測值)，及呈白色固體之反-5-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，23mg，19%，m/z：363[M+H]+實測值)。
實施例25：反-5-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：363[M+H]+實測值. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.98(d,2H),8.83(s,2H),7.63-7.61(m,1H),7.14-7.09(m,1H),6.99-6.96(m,1H),6.78-6.77(m,1H),3.91(d,2H),2.52-2.48(m,1H),2.35-2.32(m,1H),1.71-1.62(m,2H),1.24-1.23(m,1H),0.60-0.56(m,2H),0.34-0.30(m,2H).
實施例26：反-5-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：363[M+H]+實測值. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.98(d,2H),8.83(s,2H),7.63-7.61(m,1H),7.14-7.09(m,1H),6.99-6.96(m,1H),6.78-6.77(m,1H),3.91(d,2H),2.52-2.48(m,1H),2.35-2.32(m,1H),1.71-1.62(m,2H),1.24-1.23(m,1H),0.60-0.56(m,2H),0.34-0.30(m,2H).
實施例27：反-5-(2-(3-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0120-321
實施例28：反-5-(2-(3-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0121-322
在CHIRALPAK® OD-H管柱上，使用液態CO2及MeOH(60：40)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離鏡像異構物混合物(100mg)，獲得呈棕色固體之反-5-(2-(3-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，35mg，35%，m/z：373[M+H]+實測值)，及呈棕色固體之反-5-(2-(3-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，40mg，40%，m/z：373[M+H]+實測值)。
實施例27：反-5-(2-(3-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：373[M+H]+實測值. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.98(d,2H),8.84(s,2H),7.63-7.61(m,1H),7.20-7.06(m,2H),6.90-6.87(m,1H),6.56-6.27(m,1H),4.46-4.38(m,2H),2.53-2.50(m,1H),2.39-2.32(m,1H),1.81-1.65(m,2H).
實施例28：反-5-(2-(3-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：373[M+H]+實測值. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.98(d,2H),8.84(s,2H),7.63-7.61(m,1H),7.20-7.06(m,2H),6.90-6.87(m,1H),6.56-6.27(m,1H),4.46-4.38(m,2H),2.53-2.50(m,1H),2.39-2.32(m,1H),1.81-1.65(m,2H).
實施例29：反-5-(2-(3-氯-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0121-1030
實施例30：反-5-(2-(3-氯-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧 啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0122-326
在CHIRALPAK® IC管柱上，使用液態CO2及EtOH[50：50；0.1%甲醇NH3作為改質劑)]，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離鏡像異構物混合物(180mg)，獲得呈灰白色固體之反-5-(2-(3-氯-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，55mg，31%，m/z：327[M+H]+實測值)，及呈灰白色固體之反-5-(2-(3-氯-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，55mg，31%，m/z：327[M+H]+實測值)。
實施例29：反-5-(2-(3-氯-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：327[M+H]+實測值. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.84(s,2H),7.63(t,1H),7.49-7.46(m,1H),7.38-7.28(m,1H),7.29-7.25(m,1H),2.59-2.54(m,1H),2.43-2.37(m 1H),1.77-1.64(m,2H).
實施例30：反-5-(2-(3-氯-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：327[M+H]+實測值. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.84(s,2H),7.63(t,1H),7.49-7.46(m,1H),7.38-7.28(m,1H),7.29-7.25(m,1H),2.59-2.54(m,1H),2.43-2.37(m 1H),1.77-1.64(m,2H).
實施例31：反-5-(2-(3,4-二甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0122-325
實施例32：反-5-(2-(3,4-二甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0123-1031
在CHIRALPAK® OJ-H管柱上，使用液態CO2及MeOH[85：15；0.1%甲醇NH3作為改質劑)]，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離鏡像異構物混合物(200mg)，獲得呈灰白色固體之反-5-(2-(3,4-二甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，60mg，30%，m/z：335[M+H]+實測值)，及呈灰白色固體之反-5-(2-(3,4-二甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，63mg，32%，m/z：335[M+H]+實測值)。
實施例31：反-5-(2-(3,4-二甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：335[M+H]+實測值. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.83(s,2H),7.62(t,1H),6.88(d,1H),6.82(s,1H),6.76-6.74(m,1H),3.76(s,3H),3.72(s,3H),2.50-2.43(m,1H),2.32-2.27(m,1H),1.70-1.59(m,2H).
實施例32：反-5-(2-(3,4-二甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：335[M+H]+實測值. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.83(s,2H),7.62(t,1H),6.88(d,1H),6.82(s,1H),6.76-6.74(m,1H),3.76(s,3H),3.72(s,3H),2.50-2.43(m,1H),2.32-2.27(m,1H),1.70-1.59(m,2H).
實施例33：反-5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0124-328
實施例34：反-5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0124-330
在CHIRALPAK® IG管柱上，使用液態CO2及MeOH[50：50；0.1%甲醇NH3作為改質劑)]，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離鏡像異構物混合物(100mg)，獲得呈灰白色固體之反-5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，15mg，15%，m/z：339[M+H]+實測值)，及呈灰白色固體之反-5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，16mg，16%，m/z：339[M+H]+實測值)。
實施例33：反-5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：339[M+H]+實測值. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.85(s,2H),7.62(t,1H),7.33(d,1H),7.01(s,1H),6.83-6.80(m,1H),3.87(s,3H),2.56-2.53(m,1H),2.43-2.38(m,1H),1.78-1.66(m,2H).
實施例34：反-5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：339[M+H]+實測值. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.85(s,2H),7.62(t,1H),7.33(d,1H),7.01(s,1H),6.83-6.80(m,1H),3.87(s,3H),2.56-2.53(m,1H),2.43-2.38(m,1H),1.78-1.66(m,2H).
實施例35：反-5-(2-(2-乙基-4-氟-5-甲氧基苯基)環丙 基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0125-331
實施例36：反-5-(2-(2-乙基-4-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0125-332
在CHIRALPAK® IG管柱上，使用正己烷及EtOH(30：70)，藉由HPLC分離鏡像異構物混合物(30mg)，獲得呈灰白色固體之反-5-(2-(2-乙基-4-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，11mg，37%，m/z：351[M+H]+實測值)，及呈灰白色固體之反-5-(2-(2-乙基-4-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，9mg，30%，m/z：351[M+H]+實測值)。
實施例35：反-5-(2-(2-乙基-4-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：351[M+H]+實測值. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.90(s,2H),7.64-7.61(m,1H),7.05-7.01(m,1H),6.89-6.86(m,1H),3.85(s,3H),2.67-2.58(m,2H),2.51-2.50(m,1H),.2.25-2.20(m,1H),1.78-1.68(m,2H),1.10-1.06(m,3H).
實施例36：反-5-(2-(2-乙基-4-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：351[M+H]+實測值. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.90(s,2H),7.64-7.61(m,1H),7.05-7.01(m,1H),6.89-6.86(m,1H),3.85(s,3H),2.67-2.58(m,2H),2.51-2.50(m,1H),2.25-2.20(m,1H),1.78-1.68(m,2H),1.10-1.06(m,3H).
實施例37：反-5-(2-(4-氟-5-甲氧基-2-丙基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0126-334
實施例38：反-5-(2-(4-氟-5-甲氧基-2-丙基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0126-333
在CHIRALPAK® IG管柱上，使用液態CO2及MeOH[60：40；0.1%甲醇NH3作為改質劑)]，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離鏡像異構物混合物(60mg)，獲得呈棕色固體之反-5-(2-(4-氟-5-甲氧基-2-丙基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，19mg，37%，m/z：365[M+H]+實測值)，及呈棕色固體之反-5-(2-(4-氟-5-甲氧基-2-丙基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，27mg，30%，m/z：365[M+H]+實測值)。
實施例37：反-5-(2-(4-氟-5-甲氧基-2-丙基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：365[M+H]+實測值. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.90(s,2H),7.64-7.61(m,1H),7.03-7.00(m,1H),6.87-6.85(m,1H),3.86(s,3H),2.58-2.50(m,3H),2.23-2.20(m,1H),1.77-1.73(m,1H),1.69-1.65(m,1H),1.50-1.45(m,2H),0.76(t,3H).
實施例38：反-5-(2-(4-氟-5-甲氧基-2-丙基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：365[M+H]+實測值. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.90(s,2H),7.64-7.61(m,1H),7.03-7.00(m,1H),6.87-6.85(m,1H),3.86(s,3H),2.58-2.50(m,3H),2.23-2.20(m,1H),1.77- 1.73(m,1H),1.69-1.65(m,1H),1.50-1.45(m,2H),0.76(t,3H).
實施例39：反-5-(2-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0127-335
實施例40：反-5-(2-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0127-337
在CHIRALPAK® IC管柱上，使用液態CO2及IPA[50：50；0.1%甲醇NH3作為改質劑)]，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離鏡像異構物混合物(70mg)，獲得呈淡橘色固體之反-5-(2-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，15mg，21%，m/z：377[M+H]+實測值)，及呈淡橘色固體之反-5-(2-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，15mg，21%，m/z：377[M+H]+實測值)。
實施例39：反-5-(2-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：377[M+H]+實測值. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.85(s,2H),7.63-7.61(m,1H),7.48-7.43(m,2H),7.35-7.31(m,1H),2.65-2.61(m,1H),2.43-2.38(m,1H),1.79-1.74(m,1H),1.70-1.65(m,1H).
實施例40：反-5-(2-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：377[M+H]+實測值. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.85(s,2H),7.63-7.61(m,1H),7.48-7.43(m,2H),7.35-7.31 (m,1H),2.65-2.61(m,1H),2.43-2.38(m,1H),1.79-1.74(m,1H),1.70-1.65(m,1H).
實施例41：反-5-(2-(4-氟-3-(4-(甲基磺醯基)哌
Figure 109125517-A0202-12-0128-400
-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0128-339
實施例42：反-5-(2-(4-氟-3-(4-(甲基磺醯基)哌
Figure 109125517-A0202-12-0128-401
-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0128-338
在CHIRALPAK® OD-H管柱上，使用液態CO2及MeOH(50：50)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離鏡像異構物混合物(190mg)，獲得呈灰白色固體之反-5-(2-(4-氟-3-(4-(甲基磺醯基)哌
Figure 109125517-A0202-12-0128-402
-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，49mg，26%，m/z：455[M+H]+實測值)，及呈灰白色固體之反-5-(2-(4-氟-3-(4-(甲基磺醯基)哌
Figure 109125517-A0202-12-0128-403
-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，46mg，24%，m/z：455[M+H]+實測值)。
實施例41：反--5-(2-(4-氟-3-(4-(甲基磺醯基)哌
Figure 109125517-A0202-12-0128-404
-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：455[M+H]+實測值. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.84(s,2H),7.63-7.61(m,1H),7.12-7.07(m,1H),6.94-6.91(m,1H),6.87-6.84(m,1H),3.28-3.26(m,4H),3.14-3.11(m,4H),2.93(s,3H),2.53-2.49(m,1H),2.36-2.33(m,1H),1.72-1.68(m,1H),1.66-1.62(m,1H).
實施例42：反-5-(2-(4-氟-3-(4-(甲基磺醯基)哌
Figure 109125517-A0202-12-0128-405
-1-基) 苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：455[M+H]+實測值. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.84(s,2H),7.63-7.61(m,1H),7.12-7.07(m,1H),6.94-6.91(m,1H),6.87-6.84(m,1H),3.28-3.26(m,4H),3.14-3.11(m,4H),2.93(s,3H),2.53-2.49(m,1H),2.36-2.33(m,1H),1.72-1.68(m,1H),1.66-1.62(m,1H).
實施例43：反-5-(2-(3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0129-340
實施例44：反-5-(2-(3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0129-341
在CHIRALPAK® IC管柱上，使用液態CO2及30mM含甲醇氨之EtOH(50：50)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離反-5-(2-(3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶之鏡像異構物混合物(100mg)，獲得呈灰白色固體之反-5-(2-(3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，12mg，12%，m/z：398[M+H]+實測值)，及呈灰白色固體之反-5-(2-(3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，20mg，20%，m/z：398[M+H]+實測值)。
實施例43：反-5-(2-(3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：398[M+H]+實測值. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.98(d,2H),8.83(s,2H),7.62(t,1H),7.07-7.02(m,1H),6.68-6.65(m, 2H),3.73(t,2H),3.53(t,2H),2.50-2.43(m,3H),2.35-2.31(m,1H),1.70-1.62(m,2H).
實施例44：反-5-(2-(3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：398[M+H]+實測值. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.98(d,2H),8.83(s,2H),7.62(t,1H),7.07-7.02(m,1H),6.68-6.65(m,2H),3.73(t,2H),3.53(t,2H),2.50-2.43(m,3H),2.35-2.31(m,1H),1.70-1.62(m,2H).
實施例45：反-5-(2-(4-氯-3-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0130-343
實施例46：反-5-(2-(4-氯-3-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0130-1032
在CHIRALCEL® OD-H管柱上，使用液態CO2及MeOH(50：50)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離反-5-(2-(4-氯-3-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶之鏡像異構物混合物(80mg)，獲得呈磚紅色固體之反-5-(2-(4-氯-3-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，23mg，29%，m/z：357[M+H]+實測值)，及呈淡橘色固體之反-5-(2-(3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，31mg，39%，m/z：357[M+H]+實測值)。
實施例45：反-5-(2-(4-氯-3-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：357[M+H]+實測值. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d, 2H),8.85(s,2H),7.63(t,1H),6.92-6.88(m,2H),3.90(s,3H),2.59-2.54(m,1H),2.46-2.43(m,1H),1.81-1.71(m,2H).
實施例46：反-5-(2-(4-氯-3-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：357[M+H]+實測值. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.85(s,2H),7.63(t,1H),6.92-6.88(m,2H),3.90(s,3H),2.59-2.54(m,1H),2.46-2.43(m,1H),1.81-1.71(m,2H).
實施例47：反-5-(2-(4-氟-3-(3-甲氧基吖呾-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0131-344
實施例48：反-5-(2-(4-氟-3-(3-甲氧基吖呾-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0131-1033
在CHIRALCEL® OD-H管柱上，使用液態CO2及MeOH(50：50)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離反-5-(2-(4-氟-3-(3-甲氧基吖呾-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶之鏡像異構物混合物(130mg)，獲得呈淡黃色固體之反-5-(2-(4-氟-3-(3-甲氧基吖呾-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，43mg，33%，m/z：378[M+H]+實測值)，及呈淡黃色固體之反-5-(2-(4-氟-3-(3-甲氧基吖呾-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，36mg，27%，m/z：378[M+H]+實測值)。
實施例47：反-5-(2-(4-氟-3-(3-甲氧基吖呾-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：378[M+H]+實測值. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.83(s,2H),7.62(t,1H),6.99-6.94(m,1H),6.58-6.55(m, 1H),6.41-6.38(m,1H),4.28-4.26(m,1H),4.15-4.10(m,2H),3.69-3.66(m,2H),3.23(s,3H),2.49-2.43(m,1H),2.32-2.29(m,1H),1.68-1.66(m,1H),1.60-1.58(m,1H).
實施例48：反-5-(2-(4-氟-3-(3-甲氧基吖呾-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：378[M+H]+實測值. 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.83(s,2H),7.62(t,1H),6.99-6.94(m,1H),6.58-6.55(m,1H),6.41-6.38(m,1H),4.28-4.26(m,1H),4.15-4.10(m,2H),3.69-3.66(m,2H),3.23(s,3H),2.49-2.43(m,1H),2.32-2.29(m,1H),1.68-1.66(m,1H),1.60-1.58(m,1H).
實施例49：反-5-((2-(4-氯-3-(環丙基甲氧基)-5-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0132-347
實施例50：反-5-((2-(4-氯-3-(環丙基甲氧基)-5-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0132-346
在CHIRALPAK® AD管柱上，使用液態CO2及IPA(0.1% NH3水溶液)(50：50)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離反-5-((2-(4-氯-3-(環丙基甲氧基)-5-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶之鏡像異構物混合物(110mg)，獲得呈黃色固體之反-5-((2-(4-氯-3-(環丙基甲氧基)-5-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，31mg，28%產率，m/z：393[M+H]+實測值)及呈棕色固體之反-5-((2-(4-氯-3-(環丙基甲氧基)-5-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，32mg，29%產率，m/z：393 [M+H]+實測值)。
實施例49：反-5-((2-(4-氯-3-(環丙基甲氧基)-5-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：393[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.94(d,J=4,8Hz,2 H),8.83(s,2 H),7.62(t,J=4.8Hz,1 H),6.80(d,J=6.8Hz,2 H),3.91(d,J=4.8Hz,2 H),2.50-2.45(m,1 H),2.37-2.33(m,1 H),2.29(s,3 H),1.73-1.65(m,2 H),1.27-1.23(m,1H),0.60-0.57(m,2H),0.36-0.33(m,2H).
實施例50：反-5-((2-(4-氯-3-(環丙基甲氧基)-5-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：393[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.94(d,J=4.8Hz,2 H),8.83(s,2 H),7.62(t,J=4.8Hz,1 H),6.80(d,J=6.8Hz,2 H),3.91(d,J=4.8Hz,2 H),2.50-2.45(m,1 H),2.37-2.33(m,1 H),2.29(s,3 H),1.73-1.65(m,2 H),1.27-1.23(m,1H),0.60-0.57(m,2H),0.36-0.33(m,2H).
實施例51：反-5-(2-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0133-657
實施例52：反-5-(2-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0133-658
在CHIRALPAK® AD-H管柱上，使用液態CO2及30mM含甲醇氨之EtOH(50：50)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離反-5-(2-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶之鏡像異構物混合物(53mg)，獲得呈棕色固體之反-5-(2-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯基)環丙基)- 2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，8mg，15%，m/z：353[M+H]+實測值)，及呈棕色固體之反-5-(2-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，16mg，30%，m/z：353[M+H]+實測值)。
實施例51：反-5-(2-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：353[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.91(s,2H),7.63(t,1H),7.24(s,1H),6.86(s,1H),3.87(s,3H),2.52-2.48(m,1H),2.28-2.22(m,4H),1.75-1.67(m,2H).
實施例52：反-5-(2-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：353[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.91(s,2H),7.63(t,1H),7.24(s,1H),6.86(s,1H),3.87(s,3H),2.52-2.48(m,1H),2.28-2.22(m,4H),1.75-1.67(m,2H).
實施例53：反-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟苯基)吖呾-3-醇(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0134-659
實施例54：反-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟苯基)吖呾-3-醇(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0134-660
在CHIRALPAK® OD-H管柱上，使用液態CO2及MeOH(50：50)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離反-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟苯基)吖呾-3-醇之鏡像異構物混合物(120mg)，獲得呈淡黃色固體之反-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟苯基)吖呾-3-醇(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，21mg，17%，m/z： 364[M+H]+實測值)，及呈淡黃色固體之反-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟苯基)吖呾-3-醇(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，23mg，19%，m/z：364[M+H]+實測值)。
實施例53：反-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟苯基)吖呾-3-醇(單一鏡像異構物I)
m/z：364[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.83(s,2H),7.62(t,1H),6.98-6.93(m,1H),6.56-6.53(m,1H),6.40-6.38(m,1H),5.57(d,1H),4.53-4.52(br s,1H),4.15-4.11(m,2H),3.60-3.57(m,2H),2.49-2.42(m,1H),2.32-2.29(m,1H),1.68-1.64(m,1H),1.59-1.58(m,1H).
實施例54：反-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟苯基)吖呾-3-醇(單一鏡像異構物II)
m/z：364[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.83(s,2H),7.62(t,1H),6.98-6.93(m,1H),6.56-6.53(m,1H),6.40-6.38(m,1H),5.57(d,1H),4.53-4.52(br s,1H),4.15-4.11(m,2H),3.60-3.57(m,2H),2.49-2.42(m,1H),2.32-2.29(m,1H),1.68-1.64(m,1H),1.59-1.58(m,1H).
實施例55：反-5-(2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0135-661
實施例56：反-5-(2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0135-662
在CHIRALPAK® IC管柱上，使用正己烷：乙醇(20：80)，藉由掌性層析分離反-5-(2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶之鏡 像異構物混合物(110mg)，獲得呈淺灰色固體之反-5-(2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，9mg，8%，m/z：357[M+H]+實測值)，及呈淡棕色固體之反-5-(2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，14mg，12%，m/z：357[M+H]+實測值)。
實施例55：反-5-(2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：357[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.89(s,2H),7.62(t,1H),7.30-7.27(d,1H),7.03-6.99(m,1H),3.88(s,3H),2.59-2.50(m,1H),2.49-2.41(m,1H),1.80-1.66(m,2H).
實施例56：反-5-(2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：357[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.89(s,2H),7.62(t,1H),7.30-7.27(d,1H),7.03-6.99(m,1H),3.88(s,3H),2.59-2.50(m,1H),2.49-2.41(m,1H),1.80-1.66(m,2H).
實施例57：反-5-(2-(4-氯-3-甲氧基-5-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0136-1034
實施例58：反-5-(2-(4-氯-3-甲氧基-5-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0136-1035
在LUX® Amylose-2管柱上，使用液態CO2及MeOH(50：50)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離反-5-(2-(4-氯-3-甲氧基-5-甲基苯基) 環丙基)-2,2'-聯嘧啶之鏡像異構物混合物(200mg)，獲得呈灰白色固體之反-5-(2-(4-氯-3-甲氧基-5-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，35mg，17%，m/z：353[M+H]+實測值)，及呈灰白色固體之反-5-(2-(4-氯-3-甲氧基-5-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，35mg，17%，m/z：353[M+H]+實測值)。
實施例57：反-5-(2-(4-氯-3-甲氧基-5-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：353[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.84(s,2H),7.62(t,1H),6.86-6.81(m,2H),3.85(s,3H),2.50-2.46(m,1H),2.39-2.37(m,1H),2.30(s,3H),1.75-1.68(m,2H).
實施例58：反-5-(2-(4-氯-3-甲氧基-5-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：353[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.84(s,2H),7.62(t,1H),6.86-6.81(m,2H),3.85(s,3H),2.50-2.46(m,1H),2.39-2.37(m,1H),2.30(s,3H),1.75-1.68(m,2H).
實施例59：反-5-(2-(3,4-二氯-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0137-666
實施例60：反-5-(2-(3,4-二氯-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0137-1036
在LUX® Amylose-2管柱上，使用液態CO2及30mM含甲醇氨之 MeOH(60：40)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離反-5-(2-(3,4-二氯-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶之鏡像異構物混合物(160mg)，獲得呈灰白色固體之反-5-(2-(3,4-二氯-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，35mg，21%，m/z：373[M+H]+實測值)，及呈灰白色固體之反-5-(2-(3,4-二氯-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，41mg，25%，m/z：373[M+H]+實測值)。
實施例59：反-5-(2-(3,4-二氯-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：373[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.85(s,2H),7.62(t,1H),7.10(s,1H),7.02(s,1H),3.90(s,3H),2.57-2.54(m,1H),2.47-2.44(m,1H),1.79-1.74(m,2H).
實施例60：反-5-(2-(3,4-二氯-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：373[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.85(s,2H),7.62(t,1H),7.10(s,1H),7.02(s,1H),3.90(s,3H),2.57-2.54(m,1H),2.47-2.44(m,1H),1.79-1.74(m,2H).
實施例61：反-5-(2-(4-氯-3-(環丙基甲氧基)-2-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0138-667
實施例62：反-5-(2-(4-氯-3-(環丙基甲氧基)-2-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0138-668
在CHIRALCEL® OD管柱上，使用液態CO2及EtOH(0.1%水溶液 NH3)(45：55)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離反-5-(2-(4-氯-3-(環丙基甲氧基)-2-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶之鏡像異構物混合物(95mg)，獲得反-5-(2-(4-氯-3-(環丙基甲氧基)-2-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)呈灰白色固體之(較快洗提之鏡像異構物，29mg，31%產率，m/z：393[M+H]+實測值)，及呈黃色固體之反-5-(2-(4-氯-3-(環丙基甲氧基)-2-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，33mg，35%產率，m/z：393[M+H]+實測值)。
實施例61：反-5-(2-(4-氯-3-(環丙基甲氧基)-2-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：393[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.00(d,J=4.8Hz,2H),8.91(s,2H),7.63(t,J=4.8Hz,1H),7.26(d,J=8.4Hz,1H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),3.69(d,J=6.8Hz,2H),2.27(s,3H),2.23-2.19(m,2H),1.72-1.68(m,1H),1.65-1.61(m,1H),1.28-1.20(m,1H),0.58-0.54(m,2H),0.34-0.28(m,2H).
實施例62：反-5-(2-(4-氯-3-(環丙基甲氧基)-2-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：393[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.00(d,J=4.8Hz,2H),8.91(s,2H),7.63(t,J=4.8Hz,1H),7.26(d,J=8.4Hz,1H),6.98(d,J=8.4Hz,1H),3.69(d,J=6.8Hz,2H),2.27(s,3H),2.23-2.19(m,2H),1.72-1.68(m,1H),1.65-1.61(m,1H),1.28-1.20(m,1H),0.58-0.54(m,2H),0.34-0.28(m,2H).
實施例63：反-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟-N,N-二甲基苯胺(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0140-669
實施例64：反-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟-N,N-二甲基苯胺(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0140-670
在CHIRALCEL® AD管柱上，使用液態CO2及IPA(45%；0.1%水溶液NH3作為改質劑)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離反-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟-N,N-二甲基苯胺之鏡像異構物混合物(200mg)，獲得呈黃色固體之反-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟-N,N-二甲基苯胺(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，103mg，49%產率，m/z：336[M+H]+實測值)，及呈黃色固體之反-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟-N,N-二甲基苯胺(反式，單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，103mg，49%產率，m/z：336[M+H]+實測值)。
實施例63：反-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟-N,N-二甲基苯胺(單一鏡像異構物I)
m/z：336[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,J=4.8Hz,2H),8.84(s,2H),7.62(t,J=4.8Hz,1H),7.05-7.00(m,1H),6.83-6.80(m,1H),6.73-6.69(m,1H),2.78(s,6H),2.50-2.47(m,1H),2.36-2.31(m,1H),1.72-1.60(m,2H).
實施例64：反-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟-N,N-二甲基苯胺(單一鏡像異構物II)
m/z：336[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,J=4.8Hz,2H),8.84(s,2H),7.62(t,J=4.8Hz,1H),7.05-7.00(m,1H),6.83-6.80(m,1H),6.73-6.69(m,1H),2.78(s,6H), 2.50-2.47(m,1H),2.36-2.31(m,1H),1.72-1.60(m,2H).
實施例65：反-(3S)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟苯基)吡咯啶-3-醇(單一非鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0141-1037
實施例66：反-(3S)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟苯基)吡咯啶-3-醇(單一非鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0141-672
在CHIRALCEL® OD-H管柱上，使用液態CO2及MeOH(50：50)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離反-(3S)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟苯基)吡咯啶-3-醇之非鏡像異構物混合物(60mg)，獲得呈灰白色固體之反-(3S)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟苯基)吡咯啶-3-醇(單一非鏡像異構物I)(較快洗提之非鏡像異構物，12mg，20%，m/z：378[M+H]+實測值)，及呈灰白色固體之反-(3S)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟苯基)吡咯啶-3-醇(單一非鏡像異構物II)(較慢洗提之非鏡像異構物，14mg，23%，m/z：378[M+H]+實測值)。
實施例65：反-(3S)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟苯基)吡咯啶-3-醇(單一非鏡像異構物I)
m/z：378[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.83(s,2H),7.62(t,1H),6.99-6.93(m,1H),6.55-6.53(m,1H),6.49-6.46(m,1H),4.90(s,1H),4.33(s,1H),3.57-3.54(m,1H),3.46-3.44(m,1H),3.33-3.30(m,1H),3.17-3.14(m,1H),2.46-2.44(m,1H),2.33-2.30(m,1H),1.98-1.94(m,1H),1.83-1.82(m,1H),1.68-1.66(m,1H),1.59-1.57(m,1H).
實施例66：反-(3S)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙 基)-2-氟苯基)吡咯啶-3-醇(單一非鏡像異構物II)
m/z：378[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.83(s,2H),7.62(t,1H),6.99-6.93(m,1H),6.55-6.53(m,1H),6.49-6.46(m,1H),4.90(s,1H),4.33(s,1H),3.57-3.54(m,1H),3.46-3.44(m,1H),3.33-3.30(m,1H),3.17-3.14(m,1H),2.46-2.44(m,1H),2.33-2.30(m,1H),1.98-1.94(m,1H),1.83-1.82(m,1H),1.68-1.66(m,1H),1.59-1.57(m,1H).
實施例67：反-5-(2-(4-氟-3-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一非鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0142-1039
實施例68：反-5-(2-(4-氟-3-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一非鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0142-1038
在CHIRALCEL® OD-H管柱上，使用液態CO2及MeOH(50：50)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離反-5-(2-(4-氟-3-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶之非鏡像異構物混合物(350mg)，獲得呈淡黃色固體之反-5-(2-(4-氟-3-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一非鏡像異構物I)(較快洗提之非鏡像異構物，60mg，17%，m/z：392[M+H]+實測值)，及呈灰白色固體之反-5-(2-(4-氟-3-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一非鏡像異構物II)(較慢洗提之非鏡像異構物，62mg，18%，m/z：392[M+H]+實測值)。
實施例67：反-5-(2-(4-氟-3-(( S )-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一非鏡像異構物I)
m/z：392[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.98(d, 2H),8.83(s,2H),7.62(t,1H),7.00-6.94(m,1H),6.58-6.56(m,1H),6.52-6.50(m,1H),4.03-4.02(m,1H),3.54-3.52(m,1H),3.40-3.27(m,3H),3.25(s,3H),2.49-2.44(m,1H),2.32-2.30(m,1H),2.00-1.97(m,2H),1.68-1.66(m,1H),1.60-1.58(m,1H).
實施例68：反-5-(2-(4-氟-3-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一非鏡像異構物II)
m/z：392[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.98(d,2H),8.83(s,2H),7.62(t,1H),7.00-6.94(m,1H),6.58-6.56(m,1H),6.52-6.50(m,1H),4.03-4.02(m,1H),3.54-3.52(m,1H),3.40-3.27(m,3H),3.25(s,3H),2.49-2.44(m,1H),2.32-2.30(m,1H),2.00-1.97(m,2H),1.68-1.66(m,1H),1.60-1.58(m,1H).
實施例69：反-(3R)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟苯基)吡咯啶-3-醇(單一非鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0143-675
實施例70：反-(3R)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟苯基)吡咯啶-3-醇(單一非鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0143-676
在CHIRALCEL® OD-H管柱上，使用液態CO2及MeOH(50：50)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離反-(3R)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟苯基)吡咯啶-3-醇之非鏡像異構物混合物(180mg)，獲得反-(3R)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟苯基)吡咯啶-3-醇(單一非鏡像異構物I)呈灰白色固體之(較快洗提之非鏡像異構物，44mg，24%，m/z：378[M+H]+實測值)，及呈灰白色固體之反-(3R)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟苯基)吡咯啶-3-醇(單一非鏡像異構物II)(較慢洗提之非鏡像異構物，14mg，7%，m/z：378[M+H]+ 實測值)。
實施例69：反-(3R)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟苯基)吡咯啶-3-醇(單一非鏡像異構物I)
m/z：378[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.83(s,2H),7.62(t,1H),6.99-6.93(m,1H),6.55-6.53(m,1H),6.49-6.46(m,1H),4.90(d,1H),4.33(s,1H),3.57-3.54(m,1H),3.46-3.44(m,1H),3.33-25(m,1H),3.17-3.14(m,1H),2.46-2.44(m,1H),2.33-2.29(m,1H),1.98-1.94(m,1H),1.83-1.82(m,1H),1.68-1.66(m,1H),1.59-1.57(m,1H).
實施例70：反-(3R)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟苯基)吡咯啶-3-醇(單一非鏡像異構物II)
m/z：378[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.83(s,2H),7.62(t,1H),6.99-6.93(m,1H),6.55-6.53(m,1H),6.49-6.46(m,1H),4.90(d,1H),4.33(s,1H),3.57-3.54(m,1H),3.46-3.44(m,1H),3.33-25(m,1H),3.17-3.14(m,1H),2.46-2.44(m,1H),2.33-2.29(m,1H),1.98-1.94(m,1H),1.83-1.82(m,1H),1.68-1.66(m,1H),1.59-1.57(m,1H).
實施例71：反-5-(2-(4-氯-3-甲氧基-2-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0144-677
實施例72：反-5-(2-(4-氯-3-甲氧基-2-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0144-678
在CHIRALCEL® OD-H管柱上，使用液態CO2及MeOH(60：40)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離反-5-(2-(4-氯-3-甲氧基-2-甲基苯 基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶之鏡像異構物混合物(100mg)，獲得呈灰白色固體之反-5-(2-(4-氯-3-甲氧基-2-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，30mg，30%，m/z：353[M+H]+實測值)，及呈灰白色固體之反-5-(2-(4-氯-3-甲氧基-2-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，30mg，30%，m/z：353[M+H]+實測值)。
實施例71：反-5-(2-(4-氯-3-甲氧基-2-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：353[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.00(d,2H),8.91(s,2H),7.62(t,1H),7.28(d,1H),7.00(d,1H),3.72(s,3H),2.50-2.47(m,1H),2.26(s,3H),2.25-2.19(m,1H),1.72-1.60(m,2H).
實施例72：反-5-(2-(4-氯-3-甲氧基-2-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：353[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.00(d,2H),8.91(s,2H),7.62(t,1H),7.28(d,1H),7.00(d,1H),3.72(s,3H),2.50-2.47(m,1H),2.26(s,3H),2.25-2.19(m,1H),1.72-1.60(m,2H).
實施例73：順-5-(2-(2-氟-4-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶
Figure 109125517-A0202-12-0145-679
1-乙炔基-2-氟-4-甲氧基苯：
Figure 109125517-A0202-12-0145-680
將含1-溴-2-氟-4-甲氧基苯(5.0g，24.4mmol)之三乙胺(50mL)溶液以乙炔基三甲基矽烷(10.2mL，73.3mmol)處理並以氬氣除氣5分鐘， 在反應混合物中添加CuI(47mg，0.24mmol)，之後於室溫添加雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(171mg，0.24mmol)，並將反應混合物於100℃加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫並在減壓下蒸發，將獲得之殘餘物溶於MeOH-CH2Cl2(1：1，100mL)，添加K2CO3(13.5g，97.6mmol)，並將混合物於室溫攪拌16小時，過濾反應混合物，並將蒸發濾液，殘餘物藉由正相SiO2層析(0-3% EtOAc/石油醚)純化，獲得呈棕色液體之1-乙炔基-2-氟-4-甲氧基苯(1.5g,41%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.38(t,1H),6.68-6.60(m,2H),3.81(s,3H),3.21(s,1H).
2-氯-5-((2-氟-4-甲氧基苯基)乙炔基)嘧啶：
Figure 109125517-A0202-12-0146-1040
在含1-乙炔基-2-氟-4-甲氧基苯(1.0g，6.7mmol)及5-溴-2-氯嘧啶(1.3g,6.7mmol)之THF(10mL)溶液中，添加三乙胺(2.6mL，18.6mmol)，並在密封管中將混合物以氬氣除氣5分鐘。添加雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(234mg，0.33mmol)，並將混合物以氬氣除氣2分鐘，將反應混合物於100℃加熱16小時。冷卻反應混合物至室溫，以EtOAc(50mL)稀釋並通過CELITE®墊過濾，濾液以飽和鹽水溶液(20mL)洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在減壓下蒸發，殘餘物藉由正相SiO2層析(0-5% EtOAc/石油醚)純化，獲得呈黃色固體之2-氯-5-((2-氟-4-甲氧基苯基)乙炔基)嘧啶(600mg，34%產率，m/z：263[M+H]+實測值)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.72(s,2H),7.43(t,1H),6.73-6.61(m,2H),3.84(s,3H).
(Z)-2-氯-5-(2-氟-4-甲氧基苯乙烯基)嘧啶：
Figure 109125517-A0202-12-0146-682
在含2-氯-5-((2-氟-4-甲氧基苯基)乙炔基)嘧啶(450mg，1.7mmol)之 EtOAc(10mL)溶液中，於室溫添加Pd-CaCO3(5wt.%載於碳酸鈣上，225mg，0.11mmol)，並在氫氣球壓力下攪拌2小時。將反應混合物通過CELITE®墊過濾，並在減壓下蒸發，殘餘物藉由正相SiO2層析(0-10% EtOAc/石油醚)純化，獲得呈淡黃色固體之(Z)-2-氯-5-(2-氟-4-甲氧基苯乙烯基)嘧啶(280mg，61%產率，m/z：265[M+H]+實測值)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.44(s,2H),7.04(t,1H),6.81(d,1H),6.63-6.59(m,2H),6.45(d,1H),3.79(s,3H).
順-2-氯-5-(2-(2-氟-4-甲氧基苯基)環丙基)嘧啶：
Figure 109125517-A0202-12-0147-1041
在含(Z)-2-氯-5-(2-氟-4-甲氧基苯乙烯基)嘧啶(280mg，1.06mmol)之CH2Cl2(2mL)溶液中，於0℃添加Pd3(OAc)6(71mg，0.10mmol)及醚重氮甲烷[於0℃由N-甲基-N-亞硝基脲(2.2g，21.2mmol)、KOH(50%水溶液，20mL)及Et2O(20mL)新鮮製備]，並於0℃攪拌20小時。將反應混合物通過CELITE®墊過濾並蒸發濾液，將殘餘物再次溶於CH2Cl2(2mL)，之後添加Pd3(OAc)6(71mg，0.10mmol)及醚重氮甲烷[於0℃由N-甲基-N-亞硝基脲(2.2g，21.2mmol)、KOH(50%水溶液，20mL)及Et2O(20mL)新鮮製備]，並將混合物於0℃攪拌20小時。反應混合物通過CELITE®墊過濾，並蒸發濾液，將殘餘物再一次溶於CH2Cl2(2mL)，之後添加Pd3(OAc)6(71mg，0.10mmol)及醚重氮甲烷[於0℃由N-甲基-N-亞硝基脲(2.2g，21.2mmol)、KOH(50%水溶液，20mL)及Et2O(20mL)新鮮製備]，並將混合物於0℃攪拌20小時。反應混合物通過CELITE®墊過濾並蒸發濾液，殘餘物藉由正相SiO2層析(0-10% EtOAc/石油醚)純化，獲得呈淡黃色液體之順-2-氯-5-(2-(2-氟-4-甲氧基苯基)環丙基)嘧啶(60mg，20%產率，m/z：279[M+H]+實測值)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.13(s,2H),6.91(t,1H),6.55-6.52(m,1H),6.46-6.42(m,1H),3.72(s, 3H),2.58-2.56(m,1H),2.37-2.36(m,1H),1.74-1.68(m,1H),1.61-1.59(m,1H).
順-5-(2-(2-氟-4-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶：
Figure 109125517-A0202-12-0148-684
在含順-2-氯-5-(2-(2-氟-4-甲氧基苯基)環丙基)嘧啶(190mg，0.68mmol)之DMF(2mL)溶液中，於室溫添加2-(三丁基錫烷基)嘧啶(0.21mL，0.65mmol)、四乙基氯化銨(107mg，0.65mmol)及K2CO3(178mg，1.29mmol)，並將混合物以N2氣體除氣10分鐘。添加雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(45mg，0.064mmol)並將混合物以N2氣體掃氣10分鐘，將反應混合物於100℃攪拌16小時，以水(20mL)稀釋並以EtOAc(2 x 20mL)萃取，合併之有機層以飽和鹽水溶液(20mL)洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾，並在減壓下蒸發，殘餘物藉由逆相HPLC純化，獲得呈灰白色固體之順-5-(2-(2-氟-4-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(9.6mg，4%產率，m/z：323[M+H]+實測值)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.93-8.92(m,2H),8.52(s,2H),7.57(t,1H),7.23-7.19(m,1H),6.66-6.59(m,2H)3.66(s,3H),2.63-2.59(m,2H),1.87-1.85(m,1H),1.47-1.45(m,1H).
實施例74：反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-異丙基-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0148-685
實施例75：反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-異丙基-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0149-687
5-溴-2-氯-4-異丙基嘧啶：
Figure 109125517-A0202-12-0149-688
在含5-溴-2-氯嘧啶(5.0g，25.8mmol)之CH2Cl2/H2O(1：1，40mL)溶液中，添加異丁酸(3.8mL，41mmol)、AgNO3(3.5g，20.7mmol)及K2S2O8(11.2g，41.4mmol)，反應混合物於室溫攪拌16小時。反應混合物以水(200mL)稀釋，並以CH2Cl2(2 x 200mL)萃取，合併的有機相以飽和鹽水溶液(200mL)洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。殘餘物藉由正相SiO2層析(0-5% EtOAc/石油醚)純化，獲得呈白色固體之5-溴-2-氯-4-異丙基嘧啶(1.6g，26%產率，m/z：233[M+H]+實測值)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.57(s,1H),3.41-3.47(m,1H),1.26-1.60(m,6H).
(E)-2-氯-5-(4-氟-3-甲氧基苯乙烯基)-4-異丙基嘧啶：
Figure 109125517-A0202-12-0149-686
在含5-溴-2-氯-4-異丙基嘧啶(2.0g，8.5mmol)之乙腈(10mL)溶液中，於室溫添加1-氟-2-甲氧基-4-乙烯基苯(2.0g，13mmol)及DIPEA(3mL，17mmol)，並將混合物以N2氣體除氣10分鐘，然後添加Pd(OAc)2(0.19g，0.85mmol)，並將混合物以N2氣體掃氣10分鐘，將反應混合物在密封管中於100℃加熱16小時。以水(200mL)稀釋反應混合物並以EtOAc(2 x 200mL)萃取，合併的有機相以飽和鹽水溶液(200mL)洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾，並在減壓下蒸發，殘餘物藉由正相SiO2層析純化(0-20% EtOAc/石油醚)，獲得呈白色固體之 (E)-2-氯-5-(4-氟-3-甲氧基苯乙烯基)-4-異丙基嘧啶(0.50g，19%產率，m/z：307[M+H]+實測值)。
反-2-氯-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-異丙基嘧啶：
Figure 109125517-A0202-12-0150-1042
在含(E)-2-氯-5-(4-氟-3-甲氧基苯乙烯基)-4-異丙基嘧啶(0.50g，1.6mmol)之CH2Cl2(5mL)溶液中，於0℃添加Pd(OAc)2(36mg，0.16mmol)及重氮甲烷[於0℃由N-甲基-N-亞硝基脲(1.68g，16.3mmol)、含KOH(50%水溶液，40mL)之Et2O(40mL)新鮮製備]，並在0-5℃攪拌16小時，反應混合物通過CELITE®墊過濾，並在減壓下濃縮，於0℃將殘餘物溶於CH2Cl2(5mL)，並添加Pd(OAc)2(36mg，0.16mmol)，之後添加重氮甲烷[於0℃由N-甲基-N-亞硝基脲(1.68g，16.3mmol)、含KOH(50%水溶液，40mL)之Et2O(40mL)新鮮製備]，反應混合物於0-5℃攪拌16小時。殘餘物藉由正相SiO2層析(0-20% EtOAo/石油醚)純化，獲得呈黃色油狀物之反-2-氯-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-異丙基嘧啶(0.20g，38%產率，m/z：321[M+H]+實測值)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.49(s,1H),7.15-7.08(m,1H),7.03-6.99(m,1H),6.82-6.77(m,1H),3.84(s,3H),3.45-3.41(m,1H),2.28-2.23(m,2H),1.63-1.49(m,2H),1.20-1.14(m,6H).
反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-異丙基-2,2'-聯嘧啶：
Figure 109125517-A0202-12-0151-690
在含反-2-氯-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-異丙基嘧啶(0.30g，0.94mmol)之DMF(5mL)溶液中，於室溫添加2-(三丁基錫烷基)嘧啶(0.45mL，1.4mmol)、四乙基氯化銨(0.16g，0.97mmol)及K2CO3(0.26g，1.9mmol)，並將混合物以N2氣體掃氣10分鐘，添加雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(66mg，0.094mmol)，並將混合物以N2氣體掃氣10分鐘，反應混合物於110℃攪拌16小時。以水(100mL)稀釋反應混合物並以EtOAc(2 x 200mL)萃取，合併的有機相以飽和鹽水溶液(100mL)洗滌，在無水硫酸鹽上乾燥，過濾並在減壓下蒸發，殘餘物藉由逆相HPLC純化，獲得呈灰白色固體之反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-異丙基-2,2'-聯嘧啶(50.0mg，14%產率，m/z：365[M+H]+實測值)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.67(s,1H),7.63-7.61(m,1H),7.13-7.06(m,1H),7.06-7.04(m,1H),6.85-6.81(m,1H),3.85(s,3H),2.54-2.47(m,1H),2.39-2.30(m,2H),1.70-1.68(m,1H),1.57-1.54(m,1H),1.26-1.21(m,6H).
在CHIRALPAK® IG管柱上，使用液態CO2及EtOH(60：40)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離鏡像異構物混合物(50mg)，獲得呈白色固體之反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-異丙基-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，17mg，34%，m/z：365[M+H]+實測值)，及呈灰白色固體之反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-異丙基-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，18mg，36%，m/z：365[M+H]+實測值)。
實施例74：反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-異丙基-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：365[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d, 2H),8.67(s,1H),7.63-7.61(m,1H),7.13-7.06(m,1H),7.06-7.04(m,1H),6.85-6.81(m,1H),3.85(s,3H),2.54-2.47(m,1H),2.39-2.30(m,2H),1.70-1.68(m,1H),1.57-1.54(m,1H),1.26-1.21(m,6H).
實施例75：反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-異丙基-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：365[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.67(s,1H),7.63-7.61(m,1H),7.13-7.06(m,1H),7.06-7.04(m,1H),6.85-6.81(m,1H),3.85(s,3H),2.54-2.47(m,1H),2.39-2.30(m,2H),1.70-1.68(m,1H),1.57-1.54(m,1H),1.26-1.21(m,6H).
如反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-異丙基-2,2'-聯嘧啶相似方式，由經適當取代的苯乙烯及經適當取代的2-氯嘧啶製備下列實施例：
實施例76：反-4-乙基-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0152-691
實施例77：反-4-乙基-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0152-692
在CHIRALPAK® IG管柱上，使用液態CO2及EtOH[60：40；0.1%甲醇NH3作為改質劑)]，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離鏡像異構 物混合物(35mg)，獲得呈白色固體之反-4-乙基-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，9.5mg，27%，m/z：351[M+H]+實測值)，及呈灰白色固體之反-4-乙基-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，10mg，39%，m/z：351[M+H]+實測值)。
實施例76：反-4-乙基-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：351[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.65(s,1H),7.63-7.61(m,1H),7.16-7.11(m,1H),7.07-7.05(m,1H),6.85-6.82(m,1H),3.85(s,3H),2.93(q,2H),2.36-2.21(m,2H),1.71-1.66(m,1H),1.57-1.52(m,1H),1.24-1.21(m,3H).
實施例77：反-4-乙基-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：351[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.65(s,1H),7.63-7.61(m,1H),7.16-7.11(m,1H),7.07-7.05(m,1H),6.85-6.82(m,1H),3.85(s,3H),2.93(q,2H),2.36-2.21(m,2H),1.71-1.66(m,1H),1.57-1.52(m,1H),1.24-1.21(m,3H).
實施例78：反-4-環己基-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0153-693
實施例79：反-4-環己基-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0154-694
在CHIRALPAK® AD-H管柱上，使用正己烷及EtOH(25：75)，藉由HPLC分離鏡像異構物混合物(55mg)，獲得呈棕色固體之反-4-環己基-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，19mg，35%，m/z：405[M+H]+實測值)，及呈棕色固體之反-4-環己基-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，19mg，35%，m/z：405[M+H]+實測值)。
實施例78：反-4-環己基-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：405[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.98(d,2H),8.66(s,1H),7.63-7.61(m,1H),7.17-7.12(m,1H),7.08-7.05(m,1H),6.84-6.80(m,1H),3.05(s,3H),3.20-3.09(m,1H),2.37-2.32(m,1H),2.26-2.21(m,1H),1.81-1.52(m,9H),1.23-1.10(m,3H).
實施例79：反-4-環己基-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：405[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.98(d,2H),8.66(s,1H),7.63-7.61(m,1H),7.17-7.12(m,1H),7.08-7.05(m,1H),6.84-6.80(m,1H),3.05(s,3H),3.20-3.09(m,1H),2.37-2.32(m,1H),2.26-2.21(m,1H),1.81-1.52(m,9H),1.23-1.10(m,3H).
實施例80：反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-甲氧基-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0155-696
實施例81：反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-甲氧基-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0155-697
(E)-2-(4-氟-3-甲氧基苯乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷：
Figure 109125517-A0202-12-0155-1043
在含4-溴-1-氟-2-甲氧基苯(4.0g，19.5mmol)之甲苯(20mL)溶液中，於室溫添加三乙胺(8.2mL，59mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(6.0g，39mmol)，混合物以N2氣體掃氣10分鐘，添加雙(三第三丁基膦)鈀(100mg，0.19mmol)，並將混合物以N2氣體掃氣10分鐘，反應混合物在密封管中於120℃加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫，倒入冰水(200mL)中，並以EtOAc(2 x 300mL)萃取，合併的有機相以飽和鹽水溶液(100mL)洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。殘餘物藉由正相SiO2層析(0-10% EtOAc/石油醚)純化，獲得呈橘色固體之(E)-2-(4-氟-3-甲氧基苯乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(2.6g，48%產率，m/z：279[M+H]+實測值)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.15(d,1H),7.12-7.09(m,1H),7.05-6.99(m,2H),6.06(d,1H),3.88(s,3H),1.31(s,12H).
(E)-2-氯-5-(4-氟-3-甲氧基苯乙烯基)-4-甲氧基嘧啶：
Figure 109125517-A0202-12-0156-698
在含(E)-2-(4-氟-3-甲氧基苯乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(2.2g，7.9mmol)之1,4-二
Figure 109125517-A0202-12-0156-635
烷/水(1：1，20mL)溶液中，添加5-溴-2-氯-4-甲氧基嘧啶(2.64g，11.8mmol)及Na2CO3(1.6g，15mmol)，添加肆(三苯基膦)鈀(0)(914mg，0.79mmol)，並將混合物以N2氣體掃氣10分鐘，反應混合物在密封管中於90℃加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫，以水(200mL)稀釋，並以EtOAc(2 x 200mL)萃取，合併的有機相以飽和鹽水溶液(200mL)洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾，並在減壓下蒸發，殘餘物藉由正相SiO2層析(0-10% EtOAc/石油醚)純化，獲得呈黃色固體之(E)-2-氯-5-(4-氟-3-甲氧基苯乙烯基)-4-甲氧基嘧啶(1.1g，47%產率，m/z：295[M+H]+實測值)。
反-2-氯-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-甲氧基嘧啶：
Figure 109125517-A0202-12-0156-699
在含(E)-2-氯-5-(4-氟-3-甲氧基苯乙烯基)-4-甲氧基嘧啶(1.0g，3.3mmol)之THF(5mL)溶液中，於0℃添加Pd3(OAc)6(228mg，0.34mmol)，之後添加新鮮製備之醚重氮甲烷[於0℃由N-甲基-N-亞硝基脲(7.0g，68.0mmol)、KOH溶液(50%水溶液，50mL)及Et2O(50mL)製備]，並將混合物於0-5℃攪拌16小時。將混合物通過CELITE®墊過濾並將濾液在減壓下濃縮，將殘餘物於0℃溶於THF(5mL)，並添加Pd3(OAc)6(228mg，0.34mmol)，之後添加新鮮製備之醚重氮甲烷[於0℃由N-甲基-N-亞硝基脲(7.0g，68.0mmol)、KOH溶液(50%水溶液，50mL)及Et2O(50mL)製備]，反應混合物於0-5℃攪拌16小時。混合物通過CELITE®墊過濾並將濾液在減壓下濃縮，殘 餘物藉由正相SiO2層析(0-10% EtOAc/石油醚)純化，獲得呈黃色油狀物之反-2-氯-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-甲氧基嘧啶(0.40g，38%產率，m/z：309[M+H]+實測值)。
反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-甲氧基-2,2'-聯嘧啶：
Figure 109125517-A0202-12-0157-700
在含反-2-氯-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-甲氧基嘧啶(0.40g，1.3mmol)之DMF(5mL)溶液中，於室溫添加2-(三丁基錫烷基)嘧啶(0.41mL，1.3mmol)，之後添加四乙基氯化銨(0.21g，1.3mmol)及K2CO3(0.36g，2.6mmol)，混合物以N2氣體掃氣10分鐘，添加雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(90mg，0.13mmol)，並將混合物以N2氣體掃氣10分鐘，將反應混合物於攪110℃拌16小時。冷卻混合物至室溫，以水(100mL)稀釋並以EtOAc(2 x 200mL)萃取，合併的有機層以飽和鹽水溶液(100mL)洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾，並在減壓下蒸發，殘餘物藉由逆相HPLC純化，獲得反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-甲氧基-2,2'-聯嘧啶(90mg，19%產率，m/z：353[M+H]+實測值)。
在CHIRALPAK® IG管柱上，使用液態CO2及EtOH[60：40；0.1%甲醇NH3作為改質劑)]，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離鏡像異構物混合物(90mg)，獲得呈灰白色固體之反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-甲氧基-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，12mg，12%，m/z：353[M+H]+實測值)，及呈灰白色固體之反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-甲氧基-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，11mg，12%，m/z：353[M+H]+實測值)。
實施例80：反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-甲氧基-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：353[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.98(d,2H),8.48(s,1H),7.62(t,1H),7.14-7.09(m,1H),7.04-7.02(m,1H),6.80-6.77(m,1H),4.03(s,3H),3.85(s,3H),2.43-2.39(m,1H),2.25-2.20(m,1H),1.70-1.65(m,1H),1.56-1.50(m,1H).
實施例81：反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-甲氧基-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：353[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.98(d,2H),8.48(s,1H),7.62(t,1H),7.14-7.09(m,1H),7.04-7.02(m,1H),6.80-6.77(m,1H),4.03(s,3H),3.85(s,3H),2.43-2.39(m,1H),2.25-2.20(m,1H),1.70-1.65(m,1H),1.56-1.50(m,1H).
如反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-甲氧基-2,2'-聯嘧啶相似方式，自經適當取代的苯乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷及經適當取代的2-氯嘧啶製備下列實施例：
實施例82：反-5-(2-(3-(吖呾-1-基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0158-701
實施例83：反-5-(2-(3-(吖呾-1-基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0158-702
在CHIRALPAK® OD-H管柱上，使用液態CO2及MeOH(65：35)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離鏡像異構物混合物(210mg)，獲得呈灰白色固體之反-5-(2-(3-(吖呾-1-基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧 啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，73mg，35%，m/z：348[M+H]+實測值)，及呈灰白色固體之反-5-(2-(3-(吖呾-1-基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，62mg，30%，m/z：348[M+H]+實測值)。
實施例82：反-5-(2-(3-(吖呾-1-基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：348[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99-8.98(m,2H),8.83(s,2H),7.63-7.61(m,1H),6.97-6.92(m,1H),6.55-6.51(m,1H),6.38-6.35(m,1H),3.91-3.87(m,4H),2.47-2.42(m,1H),2.32-2.23(m,3H),1.69-1.64(m,1H),1.60-1.55(m,1H).
實施例83：反-5-(2-(3-(吖呾-1-基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：348[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99-8.98(m,2H),8.83(s,2H),7.63-7.61(m,1H),6.97-6.92(m,1H),6.55-6.51(m,1H),6.38-6.35(m,1H),3.91-3.87(m,4H),2.47-2.42(m,1H),2.32-2.23(m,3H),1.69-1.64(m,1H),1.60-1.55(m,1H).
實施例84：反-5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶
(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0159-703
實施例85：反-5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶
(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0159-1044
在CHIRALPAK® OD-H管柱上，使用液態CO2及MeOH(50：50)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離鏡像異構物混合物(110mg)，獲得反-5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)呈灰白色固體之(較快洗提之鏡像異構物，35mg，32%，m/z：341[M+H]+實測值)，及呈灰白色固體之反-5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，27mg，25%，m/z：341[M+H]+實測值)。
實施例84：反-5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶
(單一鏡像異構物I)
m/z：341[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.84(s,2H),7.62(t,1H),6.94-6.85(m,2H),3.88(s,3H),2.55-2.50(m,1H),2.42-2.37(m,1H),1.77-1.67(m,2H).
實施例85：反-5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶
(單一鏡像異構物II)
m/z：341[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.84(s,2H),7.62(t,1H),6.94-6.85(m,2H),3.88(s,3H),2.55-2.50(m,1H),2.42-2.37(m,1H),1.77-1.67(m,2H).
實施例86：反-5-(2-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0160-705
實施例87：反-5-(2-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0160-706
在LUX® Amylose-2管柱上，使用正己烷：乙醇(30：70)，藉由掌性層析分離反-5-(2-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶之鏡像異構物混合物(100mg)，獲得呈磚紅色固體之反-5-(2-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，28mg，28%，m/z：357[M+H]+實測值)，及呈淡橘色固體之反-5-(2-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，28mg，28%，m/z：357[M+H]+實測值)。
實施例86：反-5-(2-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：357[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.89(s,2H),7.63(t,1H),7.41-7.39(d,1H),6.93-6.91(d,1H),3.88(s,3H),2.55-2.49(m,2H),1.81-1.76(m,2H).
實施例87：反-5-(2-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：357[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.89(s,2H),7.63(t,1H),7.41-7.39(d,1H),6.93-6.91(d,1H),3.88(s,3H),2.55-2.49(m,2H),1.81-1.76(m,2H).
實施例88：反-5-(2-(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0161-708
實施例89：反-5-(2-(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0161-707
在LUX® Amylose-2管柱上，使用液態CO2及MeOH(50：50)，藉 由SFC(超臨界流體層析法)分離反-5-(2-(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶之鏡像異構物混合物(105mg)，獲得呈磚紅色固體之反-5-(2-(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，10mg，9%，m/z：373[M+H]+實測值)，及呈淡橘色固體之反-5-(2-(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，16mg，15%，m/z：373[M+H]+實測值)。
實施例88：反-5-(2-(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：373[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.91(s,2H),7.63(t,1H),7.58(s,1H),6.97(s,1H),3.92(s,3H),2.67-2.60(m,1H),2.38-2.32(m,1H),1.89-1.78(m,2H).
實施例89：反-5-(2-(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：373[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.91(s,2H),7.63(t,1H),7.58(s,1H),6.97(s,1H),3.92(s,3H),2.67-2.60(m,1H),2.38-2.32(m,1H),1.89-1.78(m,2H).
實施例90：反-5-(2-(4-氯-3-氟-5-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0162-709
實施例91：反-5-(2-(4-氯-3-氟-5-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0162-710
在CHIRALPAK® OJ-H管柱上，使用液態CO2及MeOH(50：50)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離反-5-(2-(4-氯-3-氟-5-(吡咯啶-1- 基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶之鏡像異構物混合物(170mg)，獲得呈灰白色固體之反-5-(2-(4-氯-3-氟-5-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，48mg，28%，m/z：396[M+H]+實測值)，及呈灰白色固體之反-5-(2-(4-氯-3-氟-5-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，47mg，27%，m/z：396[M+H]+實測值)。
實施例90：反-5-(2-(4-氯-3-氟-5-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：396[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99-8.98(d,2H),8.83(s,2H),7.63-7.61(m,1H),6.65-6.62(m,2H),3.40-3.36(m,4H),2.50-2.49(m,1H),2.40-2.38(m,1H),1.89-1.86(m,4H),1.76-1.63(m,2H).
實施例91：反-5-(2-(4-氯-3-氟-5-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：396[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99-8.98(d,2H),8.83(s,2H),7.63-7.61(m,1H),6.65-6.62(m,2H),3.40-3.36(m,4H),2.50-2.49(m,1H),2.40-2.38(m,1H),1.89-1.86(m,4H),1.76-1.63(m,2H).
實施例92：反-5-(2-(3,4-二氟-5-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0163-711
實施例93：反-5-(2-(3,4-二氟-5-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0163-712
在CHIRALCEL® OD-H管柱上，使用液態CO2及MeOH(50：50)， 藉由SFC(超臨界流體層析法)分離反-5-(2-(3,4-二氟-5-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶之鏡像異構物混合物(140mg)，獲得呈灰白色固體之反-5-(2-(3,4-二氟-5-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，26mg，18%，m/z：380[M+H]+實測值)，及呈灰白色固體之反-5-(2-(3,4-二氟-5-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，25mg，17%，m/z：380[M+H]+實測值)。
實施例92：反-5-(2-(3,4-二氟-5-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：380[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.84(s,2H),7.63-7.61(m,1H),6.50-6.48(m,1H),6.47-6.40(m,1H),3.36-3.26(m,4H),2.50-2.42(m,1H),2.36-2.31(m,1H),1.91-1.97(m,4H),1.71-1.66(m,1H),1.63-1.58(m,1H).
實施例93：反-5-(2-(3,4-二氟-5-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：380[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.84(s,2H),7.63-7.61(m,1H),6.50-6.48(m,1H),6.47-6.40(m,1H),3.36-3.26(m,4H),2.50-2.42(m,1H),2.36-2.31(m,1H),1.91-1.97(m,4H),1.71-1.66(m,1H),1.63-1.58(m,1H).
實施例94：反-5-(2-(4-氟-3-((R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一非鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0164-1045
實施例95：反-5-(2-(4-氟-3-((R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一非鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0164-714
在CHIRALCEL® OD-H管柱上，使用液態CO2及MeOH(50：50)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離反-5-(2-(4-氟-3-((R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶之非鏡像異構物混合物(260mg)，獲得呈淡黃色固體之反-5-(2-(4-氟-3-((R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一非鏡像異構物I)(較快洗提之非鏡像異構物，55mg，21%，m/z：392[M+H]+實測值)，及呈灰白色固體之反-5-(2-(4-氟-3-((R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一非鏡像異構物II)(較慢洗提之非鏡像異構物，70mg，27%，m/z：392[M+H]+實測值)。
實施例94：反-5-(2-(4-氟-3-((R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一非鏡像異構物I)
m/z：392[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.98(d,2H),8.83(s,2H),7.62(t,1H),7.00-6.94(m,1H),6.58-6.56(m,1H),6.52-6.50(m,1H),4.03-4.02(m,1H),3.54-3.52(m,1H),3.40-3.27(m,3H),3.25(s,3H),2.49-2.44(m,1H),2.32-2.30(m,1H),2.00-1.97(m,2H),1.68-1.66(m,1H),1.62-1.58(m,1H).
實施例95：反-5-(2-(4-氟-3-((R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一非鏡像異構物II)
m/z：392[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.98(d,2H),8.83(s,2H),7.62(t,1H),7.00-6.94(m,1H),6.58-6.56(m,1H),6.52-6.50(m,1H),4.03-4.02(m,1H),3.54-3.52(m,1H),3.40-3.27(m,3H),3.25(s,3H),2.49-2.44(m,1H),2.32-2.30(m,1H),2.00-1.97(m,2H),1.68-1.66(m,1H),1.62-1.58(m,1H).
實施例96：反-5-(2-(3,4-二氟-5-((R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一非鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0165-715
實施例97：反-5-(2-(3,4-二氟-5-((R)-3-甲氧基吡咯啶- 1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一非鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0166-716
在CHIRALCEL® OD-H管柱上，使用液態CO2及MeOH(50：50)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離反-5-(2-(3,4-二氟-5-((R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶之非鏡像異構物混合物(245mg)，獲得呈灰白色固體之反-5-(2-(3,4-二氟-5-((R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一非鏡像異構物I)(較快洗提之非鏡像異構物，62mg，25%，m/z：410[M+H]+實測值)，及呈灰白色固體之反-5-(2-(3,4-二氟-5-((R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一非鏡像異構物II)(較慢洗提之非鏡像異構物，58mg，23%，m/z：410[M+H]+實測值)。
實施例96：反-5-(2-(3,4-二氟-5-((R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一非鏡像異構物I)
m/z：410[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.83(s,2H),7.62(t,1H),6.53-6.48(m,1H),6.42-6.40(m,1H),4.03(m,1H),3.57-3.55(m,1H),3.41-3.34(m,3H),3.25(s,3H),2.49-2.42(m,1H),2.35-2.31(m,1H),2.02-2.00(m,2H),1.70-1.61(m,2H).
實施例97：反-5-(2-(3,4-二氟-5-((R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一非鏡像異構物II)
m/z：410[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.83(s,2H),7.62(t,1H),6.53-6.48(m,1H),6.42-6.40(m,1H),4.03(m,1H),3.57-3.55(m,1H),3.41-3.34(m,3H),3.25(s,3H),2.49-2.42(m,1H),2.35-2.31(m,1H),2.02-2.00(m,2H),1.70-1.61(m,2H).
實施例98：反-5-(2-(4-氯-3,5-二甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0167-717
實施例99：反-5-(2-(4-氯-3,5-二甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0167-718
在LUX® Amylose-2管柱上，使用液態CO2及MeOH(50：50)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離反-5-(2-(4-氯-3,5-二甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶之鏡像異構物混合物(200mg)，獲得呈灰白色固體之反-5-(2-(4-氯-3,5-二甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，52mg，26%，m/z：369[M+H]+實測值)，及呈灰白色固體之反-5-(2-(4-氯-3,5-二甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，51mg，25%，m/z：369[M+H]+實測值)。
實施例98：反-5-(2-(4-氯-3,5-二甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：369[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.85(s,2H),7.62(t,1H),6.64(s,2H),3.85(s,6H),2.55-2.51(m,1H),2.49-2.43(m,1H),1.77-1.73(m,2H).
實施例99：反-5-(2-(4-氯-3,5-二甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：369[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.85(s,2H),7.62(t,1H),6.64(s,2H),3.85(s,6H),2.55-2.51(m,1H),2.49-2.43(m,1H),1.77-1.73(m,2H).
實施例100：反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基-5-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0168-720
實施例101：反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基-5-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0168-719
在LUX® Amylose-2管柱上，使用液態CO2及MeOH(50：50)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基-5-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶之鏡像異構物混合物(200mg)，獲得呈灰白色固體之反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基-5-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，36mg，18%，m/z：392[M+H]+實測值)，及呈灰白色固體之反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基-5-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，34mg，17%，m/z：392[M+H]+實測值)。
實施例100：反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基-5-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：392[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.83(s,2H),7.62(t,1H),6.34-6.31(m,1H),6.22-6.20(m,1H),3.78(s,3H),3.32-3.30(m,4H),2.43-2.40(m,1H),2.36-2.31(m,1H),1.88-187(m,4H),1.67-1.62(m,2H).
實施例101：反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基-5-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：392[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.83(s,2H),7.62(t,1H),6.34-6.31(m,1H),6.22-6.20(m,1H),3.78(s,3H),3.32-3.30(m,4H),2.43-2.40(m,1H),2.36-2.31(m,1H),1.88-187(m,4H),1.67-1.62(m,2H).
實施例102：反-5-(2-(3,4-二氟-5-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一非鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0169-721
實施例103：反-5-(2-(3,4-二氟-5-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一非鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0169-722
在CHIRALCEL® OD-H管柱上，使用液態CO2及MeOH(50：50)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離反-5-(2-(3,4-二氟-5-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶之非鏡像異構物混合物(110mg)，獲得呈灰白色固體之反-5-(2-(3,4-二氟-5-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一非鏡像異構物I)(較快洗提之非鏡像異構物，30mg，27%，m/z：410[M+H]+實測值)，及呈灰白色固體之反-5-(2-(3,4-二氟-5-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一非鏡像異構物II)(較慢洗提之非鏡像異構物，27mg，24%，m/z：410[M+H]+實測值)。
實施例102：反-5-(2-(3,4-二氟-5-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一非鏡像異構物I)
m/z：410[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.83(s,2H),7.63(t,1H),6.53-6.48(m,1H),6.42-6.40(m,1H),4.03(s,1H),3.57-3.55(m,1H),3.41-3.34(m,3H),3.25(s,3H),2.49-2.42(m,1H),2.35-2.31(m,1H),2.02-2.00(m,2H),1.70-1.61(m,2H).
實施例103：反-5-(2-(3,4-二氟-5-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一非鏡像異構物II)
m/z：410[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d, 2H),8.83(s,2H),7.63(t,1H),6.53-6.48(m,1H),6.42-6.40(m,1H),4.03(s,1H),3.57-3.55(m,1H),3.41-3.34(m,3H),3.25(s,3H),2.49-2.42(m,1H),2.35-2.31(m,1H),2.02-2.00(m,2H),1.70-1.61(m,2H).
實施例104：反-(3R)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)吡咯啶-3-醇(單一非鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0170-723
實施例105：反-(3R)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)吡咯啶-3-醇(單一非鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0170-724
在CHIRALCEL® OD-H管柱上，使用液態CO2及MeOH(50：50)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離反-(3R)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)吡咯啶-3-醇之非鏡像異構物混合物(110mg)，獲得呈淡黃色固體之反-(3R)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)吡咯啶-3-醇(單一非鏡像異構物I)(較快洗提之非鏡像異構物，33mg，30%，m/z：396[M+H]+實測值)，及呈淡黃色固體之反-(3R)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)吡咯啶-3-醇(單一非鏡像異構物II)(較慢洗提之非鏡像異構物，35mg，31%，m/z：396[M+H]+實測值)。
實施例104：反-(3R)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)吡咯啶-3-醇(單一非鏡像異構物I)
m/z：396[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.82(s,2H),7.62(t,1H),6.49-6.44(m,1H),6.40-6.38(m,1H),4.96-4.94(m,1H),4.35-4.33(m,1H),3.61-3.46(m,2H),3.39-3.36(m,1H),3.22-3.19(m,1H),2.49-2.43(m,1H),2.35-2.32 (m,1H),1.99-1.94(m,1H),1.85-1.84(m,1H),1.70-1.68(m,1H),1.62-1.60(m,1H).
實施例105：反-(3R)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)吡咯啶-3-醇(單一非鏡像異構物II)
m/z：396[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.82(s,2H),7.62(t,1H),6.49-6.44(m,1H),6.40-6.38(m,1H),4.96-4.94(m,1H),4.35-4.33(m,1H),3.61-3.46(m,2H),3.39-3.36(m,1H),3.22-3.19(m,1H),2.49-2.43(m,1H),2.35-2.32(m,1H),1.99-1.94(m,1H),1.85-1.84(m,1H),1.70-1.68(m,1H),1.62-1.60(m,1H).
實施例106：反-(3S)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)吡咯啶-3-醇(單一非鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0171-725
實施例107：反-(3S)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)吡咯啶-3-醇(單一非鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0171-726
在CHIRALCEL® OD-H管柱上，使用液態CO2及MeOH(55：45)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離反-(3S)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)吡咯啶-3-醇之非鏡像異構物混合物(100mg)，獲得呈灰白色固體之反-(3S)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)吡咯啶-3-醇(單一非鏡像異構物1)(較快洗提之非鏡像異構物，32mg，32%，m/z：396[M+H]+實測值)，及呈淡黃色固體之反-(3S)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)吡咯啶-3-醇(單一非鏡像異構物II)(較慢洗提之非鏡像異構物，35mg，35%，m/z：396[M+H]+實測值)。
實施例106：反-(3S)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)吡咯啶-3-醇(單一非鏡像異構物I)
m/z：396[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.82(s,2H),7.62(t,1H),6.49-6.44(m,1H),6.40-6.38(m,1H),4.94(d,1H),4.35-4.33(m,1H),3.61-3.46(m,2H),3.39-3.36(m,1H),3.22-3.19(m,1H),2.49-2.43(m,1H),2.35-2.32(m,1H),1.99-1.94(m,1H),1.85-1.84(m,1H),1.70-1.60(m,2H).
實施例107：反-(3S)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)吡咯啶-3-醇(單一非鏡像異構物II)
m/z：396[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.82(s,2H),7.62(t,1H),6.49-6.44(m,1H),6.40-6.38(m,1H),4.94(d,1H),4.35-4.33(m,1H),3.61-3.46(m,2H),3.39-3.36(m,1H),3.22-3.19(m,1H),2.49-2.43(m,1H),2.35-2.32(m,1H),1.99-1.94(m,1H),1.85-1.84(m,1H),1.70-1.60(m,2H).
實施例108：反-5-(2-(3-氯-4-氟-5-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0172-1046
實施例109：反-5-(2-(3-氯-4-氟-5-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0172-728
在CHIRALCEL® OD-H管柱上，使用液態CO2及MeOH(50：50)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離反-5-(2-(3-氯-4-氟-5-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶之鏡像異構物混合物(120mg)，獲得呈灰白色固體之反-5-(2-(3-氯-4-氟-5-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，30mg，25%，m/z： 396[M+H]+實測值)，及呈灰白色固體之反-5-(2-(3-氯-4-氟-5-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，34mg，28%，m/z：396[M+H]+實測值)。
實施例108：反-5-(2-(3-氯-4-氟-5-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：396[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.01(d,2H),8.76(s,2H),7.42(t,1H),6.46-6.44(m,1H),6.37-6.34(m,1H),3.44-3.37(m,4H),2.27-2.20(m,1H),2.18-2.15(m,1H),1.98-1.94(m,4H),1.63-1.54(m,2H).
實施例109：反-5-(2-(3-氯-4-氟-5-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：396[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.01(d,2H),8.76(s,2H),7.42(t,1H),6.46-6.44(m,1H),6.37-6.34(m,1H),3.44-3.37(m,4H),2.27-2.20(m,1H),2.18-2.15(m,1H),1.98-1.94(m,4H),1.63-1.54(m,2H).
實施例110：反-5-(2-(3-氯-4-氟-5-((R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一非鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0173-1047
實施例111：反-5-(2-(3-氯-4-氟-5-((R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一非鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0173-730
在CHIRALCEL® OD-H管柱上，使用液態CO2及MeOH(50：50)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離反-5-(2-(3-氯-4-氟-5-((R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶之非鏡像異構物混合物(90mg)，獲得呈灰白色固體之反-5-(2-(3-氯-4-氟-5-((R)-3-甲氧基吡咯啶 -1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一非鏡像異構物I)(較快洗提之非鏡像異構物，26mg，28%，m/z：426[M+H]+實測值)，及呈灰白色固體之反-5-(2-(3-氯-4-氟-5-((R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一非鏡像異構物II)(較慢洗提之非鏡像異構物，22mg，24%，m/z：426[M+H]+實測值)。
實施例110：反-5-(2-(3-氯-4-氟-5-((R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一非鏡像異構物I)
m/z：426[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.83(s,2H),7.62(t,1H),6.66-6.64(m,1H),6.56-6.53(m,1H),4.04-4.01(m,1H),3.61-3.55(m,1H),3.45-3.33(m,3H),3.25(s,3H),2.49-2.41(m,1H),2.37-2.33(m,1H),2.03-1.97(m,2H),1.72-1.62(m,2H).
實施例111：反-5-(2-(3-氯-4-氟-5-((R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一非鏡像異構物II)
m/z：426[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.83(s,2H),7.62(t,1H),6.66-6.64(m,1H),6.56-6.53(m,1H),4.04-4.01(m,1H),3.61-3.55(m,1H),3.45-3.33(m,3H),3.25(s,3H),2.49-2.41(m,1H),2.37-2.33(m,1H),2.03-1.97(m,2H),1.72-1.62(m,2H).
實施例112：反-5-(2-(3-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0174-731
實施例113：反-5-(2-(3-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0174-1049
在CHIRALCEL® OD-H管柱上，使用液態CO2及MeOH(55：45)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離反-5-(2-(3-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶之鏡像異構物混合物(200mg)，獲得呈灰白色固體之反-5-(2-(3-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，60mg，30%，m/z：323[M+H]+實測值)，及呈灰白色固體之反-5-(2-(3-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，60mg，30%，m/z：323[M+H]+實測值)。
實施例112：反-5-(2-(3-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：323[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.01(d,2H),8.77(s,2H),7.42(t,1H),6.53-6.45(m,3H),3.80(s,3H),2.32-2.22(m,2H),1.66-1.62(m,2H).
實施例113：反-5-(2-(3-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：323[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.01(d,2H),8.77(s,2H),7.42(t,1H),6.53-6.45(m,3H),3.80(s,3H),2.32-2.22(m,2H),1.66-1.62(m,2H).
實施例114：反-5-(2-(4-氯-2,3-二甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0175-734
實施例115：反-5-(2-(4-氯-2,3-二甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0175-1050
在CHIRALCEL® OD-H管柱上，使用液態CO2及MeOH(65：35)， 藉由SFC(超臨界流體層析法)分離反-5-(2-(4-氯-2,3-二甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶之鏡像異構物混合物(91mg)，獲得呈灰白色固體之反-5-(2-(4-氯-2,3-二甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，17mg，18%，m/z：369[M+H]+實測值)，及呈灰白色固體之反-5-(2-(4-氯-2,3-二甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，12.5mg，13%，m/z：369[M+H]+實測值)。
實施例114：反-5-(2-(4-氯-2,3-二甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：369[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.02(d,2H),8.83(s,2H),7.43(t,1H),7.10(d,1H),6.67(d,1H),3.91(s,3H),3.86(s,3H),2.59-2.53(m,1H),2.16-2.10(m,1H),1.66-1.57(m,2H).
實施例115：反-5-(2-(4-氯-2,3-二甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：369[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.02(d,2H),8.83(s,2H),7.43(t,1H),7.10(d,1H),6.67(d,1H),3.91(s,3H),3.86(s,3H),2.59-2.53(m,1H),2.16-2.10(m,1H),1.66-1.57(m,2H).
實施例116：反-5-(2-(3-氯-4-氟-5-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一非鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0176-1051
實施例117：反-5-(2-(3-氯-4-氟-5-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一非鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0176-1052
在CHIRALCEL® OD-H管柱上，使用液態CO2及MeOH(50：50)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離反-5-(2-(3-氯-4-氟-5-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶之非鏡像異構物混合物(110mg)，獲得呈灰白色固體之反-5-(2-(3-氯-4-氟-5-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一非鏡像異構物I)(較快洗提之非鏡像異構物，32mg，29%，m/z：426[M+H]+實測值)，及呈灰白色固體之反-5-(2-(3-氯-4-氟-5-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一非鏡像異構物II)(較慢洗提之非鏡像異構物，26mg，23%，m/z：426[M+H]+實測值)。
實施例116：反-5-(2-(3-氯-4-氟-5-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一非鏡像異構物I)
m/z：426[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.83(s,2H),7.63-7.61(m,1H),6.66-6.64(m,1H),6.56-6.53(m,1H),4.04-4.01(m,1H),3.60-3.55(m,1H),3.43-3.34(m,3H),3.25(s,3H),2.49-2.43(m,1H),2.39-2.32(m,1H),2.03-1.97(m,2H),1.71-1.62(m,2H).
實施例117：反-5-(2-(3-氯-4-氟-5-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一非鏡像異構物II)
m/z：426[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.83(s,2H),7.63-7.61(m,1H),6.66-6.64(m,1H),6.56-6.53(m,1H),4.04-4.01(m,1H),3.60-3.55(m,1H),3.43-3.34(m,3H),3.25(s,3H),2.49-2.43(m,1H),2.39-2.32(m,1H),2.03-1.97(m,2H),1.71-1.62(m,2H).
實施例118：反-5-(2-(3-氯-5-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0177-1053
實施例119：反-5-(2-(3-氯-5-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧 啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0178-739
在CHIRALPAK® IC管柱上，使用液態CO2及30mM含甲醇氨之EtOH(50：50)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離反-5-(2-(3-氯-5-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶之鏡像異構物混合物(130mg)，獲得呈灰白色固體之反-5-(2-(3-氯-5-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，35mg，27%，m/z：327[M+H]+實測值)，及呈灰白色固體之反-5-(2-(3-氯-5-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，32mg，25%，m/z：327[M+H]+實測值)。
實施例118：反-5-(2-(3-氯-5-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：327[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.02(d,2H),8.78(s,2H),7.43(t,1H),6.98-6.95(m,2H),6.79-6.77(m,1H),2.35-2.23(m,2H),1.71-1.62(m,2H).
實施例119：反-5-(2-(3-氯-5-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：327[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.02(d,2H),8.78(s,2H),7.43(t,1H),6.98-6.95(m,2H),6.79-6.77(m,1H),2.35-2.23(m,2H),1.71-1.62(m,2H).
實施例120：反-(3S)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-3-氯-2-氟苯基)吡咯啶-3-醇(單一非鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0178-738
實施例121：反-(3S)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-3-氯-2-氟苯基)吡咯啶-3-醇(單一非鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0179-740
在CHIRALCEL® OD-H管柱上，使用液態CO2及MeOH(55：45)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離反-(3S)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-3-氯-2-氟苯基)吡咯啶-3-醇之非鏡像異構物混合物(75mg)，獲得呈灰白色固體之反-(3S)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-3-氯-2-氟苯基)吡咯啶-3-醇(單一非鏡像異構物I)(較快洗提之非鏡像異構物，25mg，33%，m/z：412[M+H]+實測值)，及呈灰白色固體之反-(3S)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-3-氯-2-氟苯基)吡咯啶-3-醇(單一非鏡像異構物II)(較慢洗提之非鏡像異構物，25mg，33%，m/z：412[M+H]+實測值)。
實施例120：反-(3S)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-3-氯-2-氟苯基)吡咯啶-3-醇(單一非鏡像異構物I)
m/z：412[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.83(s,2H),7.62(t,1H),6.63-6.60(m,1H),6.54-6.51(m,1H),4.94(br s,1H),4.35-4.33(m,1H),3.61-3.57(m,1H),3.55-3.46(m,1H),3.39-3.32(m,1H),3.21-3.17(m,1H),2.52-2.45(m,1H),2.40-2.32(m,1H),2.01-1.91(m,1H),1.87-1.82(m,1H),1.71-1.60(m,2H).
實施例121：反-(3S)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-3-氯-2-氟苯基)吡咯啶-3-醇(單一非鏡像異構物II)
m/z：412[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.83(s,2H),7.62(t,1H),6.63-6.60(m,1H),6.54-6.51(m,1H),4.94(br s,1H),4.35-4.33(m,1H),3.61-3.57(m,1H),3.55-3.46(m,1H),3.39-3.32(m,1H),3.21-3.17(m,1H),2.52-2.45(m,1H),2.40-2.32(m,1H),2.01-1.91(m,1H),1.87-1.82(m,1H),1.71-1.60(m,2H).
實施例122：反-5-(2-(3,4-二氟-5-(3-甲氧基吖呾-1-基) 苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0180-741
實施例123：反-5-(2-(3,4-二氟-5-(3-甲氧基吖呾-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0180-1054
在CHIRALCEL® OD-H管柱上，使用液態CO2及MeOH(60：40)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離反-5-(2-(3,4-二氟-5-(3-甲氧基吖呾-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶之鏡像異構物混合物(260mg)，獲得呈灰白色固體之反-5-(2-(3,4-二氟-5-(3-甲氧基吖呾-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，22mg，8%，m/z：396[M+H]+實測值)，及呈灰白色固體之反-5-(2-(3,4-二氟-5-(3-甲氧基吖呾-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，32mg，12%，m/z：396[M+H]+實測值)。
實施例122：反-5-(2-(3,4-二氟-5-(3-甲氧基吖呾-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：396[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.98(d,2H),8.82(s,2H),7.62(t,1H),6.60-6.55(m,1H),6.26-6.25(m,1H),4.31-4.28(m,1H),4.19-4.15(m,2H),3.76-3.73(m,2H),3.23(s,3H),2.49-2.45(m,1H),2.44-2.41(m,1H),1.72-1.67(m,1H),1.65-1.60(m,1H).
實施例123：反-5-(2-(3,4-二氟-5-(3-甲氧基吖呾-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：396[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.98(d,2H),8.82(s,2H),7.62(t,1H),6.60-6.55(m,1H),6.26-6.25(m,1H),4.31-4.28(m,1H),4.19-4.15(m,2H),3.76-3.73(m,2H),3.23 (s,3H),2.49-2.45(m,1H),2.44-2.41(m,1H),1.72-1.67(m,1H),1.65-1.60(m,1H).
實施例124：反-2-(5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)吡啶-2-基)嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0181-1055
實施例125：反-2-(5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)吡啶-2-基)嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0181-744
在CHIRALPAK® IC管柱上，使用液態CO2及IPA(70：30)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離反-2-氯-5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)吡啶之鏡像異構物混合物(750mg)，獲得呈白色固體之反-2-氯-5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)吡啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，150mg，20%，m/z：296[M+H]+實測值)，及呈白色固體之反-2-氯-5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)吡啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，150mg，20%，m/z：296[M+H]+實測值)。
在含反-2-氯-5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)吡啶(單一鏡像異構物I，較快洗提之鏡像異構物，150mg，0.50mmol)之3mL DMF(3mL)溶液中，添加2-(三丁基錫烷基)嘧啶(188mg，0.50mmol)、四乙基氯化銨(83mg，0.50mmol)及K2CO3(140mg，1.01mmol)，將反應混合物以N2氣體掃氣10分鐘，之後添加PdCl2(PPh3)2(35mg，0.050mmol)，將混合物以N2氣體掃氣10分鐘，反應混合物於110℃攪拌16小時。將反應混合物以水(50mL)稀釋並以EtOAc(2 x 50mL)萃取，合併的有機層以飽和鹽水溶液(50mL)洗滌，在Na2SO4上乾燥並蒸發至乾燥，粗製物藉由逆相HPLC純化，提供呈白色固體之 反-2-(5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)吡啶-2-基)嘧啶(40mg，23%產率，m/z：340[M+H]+實測值)。然而，觀察到掌性純度降低。
利用與反-2-氯-5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)吡啶(單一鏡像異構物II，較慢洗提之鏡像異構物，150mg，0.50mmol)相同之反應條件，提供嘧啶呈白色固體之反-2-(5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)吡啶-2-基)(40mg，23%產率，m/z：340[M+H]+實測值)。然而，觀察到掌性純度降低。
在CHIRALCEL® OD-H管柱上，使用液態CO2及MeOH(70：30)，藉由SFC(超臨界流體層析法)再次分離反-2-(5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)吡啶-2-基)嘧啶之鏡像異構物混合物(80mg)，獲得呈灰白色固體之反-2-(5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)吡啶-2-基)嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，20mg，25%，m/z：340[M+H]+實測值)，及呈灰白色固體之反-2-(5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)吡啶-2-基)嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，17mg，21%，m/z：340[M+H]+實測值)。
實施例124：反-2-(5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)吡啶-2-基)嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：340[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.94(d,2H),8.64(d,1H),8.31(d,1H),7.71-7.68(m,1H),7.53-7.51(t,1H),6.92-6.83(m,2H),3.88(s,3H),2.43-2.39(m,2H),1.68-1.61(m,2H).
實施例125：反-2-(5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)吡啶-2-基)嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：340[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.94(d,2H),8.64(d,1H),8.31(d,1H),7.71-7.68(m,1H),7.53-7.51(t,1H),6.92-6.83(m,2H),3.88(s,3H),2.43-2.39(m,2H),1.68-1.61(m,2H).
實施例126：反-(3R)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙 基)-3-氯-2-氟苯基)吡咯啶-3-醇(單一非鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0183-1058
實施例127：反-(3R)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-3-氯-2-氟苯基)吡咯啶-3-醇(單一非鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0183-1056
在CHIRALPAK® OD-3管柱上，使用液態CO2及MeOH(60：40)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離反-(3R)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-3-氯-2-氟苯基)吡咯啶-3-醇之非鏡像異構物混合物(100mg)，獲得呈灰白色固體之反-(3R)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-3-氯-2-氟苯基)吡咯啶-3-醇(單一非鏡像異構物I)(較快洗提之非鏡像異構物，7mg，7%產率，m/z：412[M+H]+實測值)，及呈灰白色固體之反-(3R)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-3-氯-2-氟苯基)吡咯啶-3-醇(單一非鏡像異構物II)(較慢洗提之非鏡像異構物，7mg，7%產率，m/z：412[M+H]+實測值)。
實施例126：反-(3R)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-3-氯-2-氟苯基)吡咯啶-3-醇(單一非鏡像異構物I)
m/z：412[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.99(d,2H),8.83(s,2H),7.62(t,1H),6.65-6.58(m,1H),6.52(dd,J=7.9,2.2Hz,1H),4.95(s,1H),4.39-4.30(m,1H),3.6-3.55(m,1H),3.53-3.45(m,1H),3.40-3.33(m,1H),3.22-3.16(m,1H),2.48-2.43(m,1H),2.41-2.34(m,1H),2.02-1.91(m,1H),1.88-1.79(m,1H),1.73-1.59(m,2H).
實施例127：反-(3R)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-3-氯-2-氟苯基)吡咯啶-3-醇(單一非鏡像異構物II)
m/z：412[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.99(d,2H),8.83(s,2H),7.62(t,1H),6.65-6.58(m,1H),6.52(dd,J=7.9,2.2Hz,1H),4.95(s,1H),4.39-4.30(m,1H),3.6-3.55(m,1H),3.53-3.45(m,1H),3.40-3.33(m,1H),3.22-3.16(m,1H),2.48-2.43(m,1H),2.41-2.34(m,1H),2.02-1.91(m,1H),1.88-1.79(m,1H),1.73-1.59(m,2H).
實施例128：反-5-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0184-747
實施例129：反-5-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0184-748
在CHIRALCEL® OD-H管柱上，使用液態CO2及MeOH(60：40)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離反-5-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶之鏡像異構物混合物(240mg)，獲得呈灰白色固體之反-5-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，45mg，18%，m/z：381[M+H]+實測值)，及呈灰白色固體之反-5-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，42mg，17%，m/z：381[M+H]+實測值)。
實施例128：反-5-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：381[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.02-9.01(d,2H),8.76(s,2H),7.44-7.41(t,1H),6.58-6.52(m,2H),3.90- 3.89(d,2H),2.29-2.26(m,1H),2.20-2.15(m,1H),1.63-1.55(m,2H),1.32-1.28(m,1H),0.69-0.64(m,2H),0.39-0.35(m,2H).
實施例129：反-5-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：381[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.02-9.01(d,2H),8.76(s,2H),7.44-7.41(t,1H),6.58-6.52(m,2H),3.90-3.89(d,2H),2.29-2.26(m,1H),2.20-2.15(m,1H),1.63-1.55(m,2H),1.32-1.28(m,1H),0.69-0.64(m,2H),0.39-0.35(m,2H).
實施例130：反-5-(2-(3,4-二氟-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0185-1060
實施例131：反-5-(2-(3,4-二氟-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0185-1059
在CHIRALCEL® OD-H管柱上，使用液態CO2及MeOH(55：45)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離反-5-(2-(3,4-二氟-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶之鏡像異構物混合物(210mg)，獲得呈灰白色固體之反-5-(2-(3,4-二氟-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，42mg，20%，m/z：399[M+H]+實測值)，及呈灰白色固體之反-5-(2-(3,4-二氟-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，45mg，21%，m/z：399[M+H]+實測值)。
實施例130：反-5-(2-(3,4-二氟-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：399[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99-8.98(d,2H),8.84(s,2H),7.62(t,1H),6.94-6.85(m,2H),4.15(t,2H),3.47(t,2H),3.27(s,3H),2.53-2.51(m,1H),2.41-2.36(m,1H),2.00-1.94(m,2H),1.76-1.71(m,2H).
實施例131：反-5-(2-(3,4-二氟-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：399[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99-8.98(d,2H),8.84(s,2H),7.62(t,1H),6.94-6.85(m,2H),4.15(t,2H),3.47(t,2H),3.27(s,3H),2.53-2.51(m,1H),2.41-2.36(m,1H),2.00-1.94(m,2H),1.76-1.71(m,2H).
實施例132：反-5-(2-(2,4-二氯-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0186-751
實施例133：反-5-(2-(2,4-二氯-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0186-1062
在CHIRALCEL® OD-H管柱上，使用液態CO2及MeOH(60：40)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離反-5-(2-(2,4-二氯-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶之鏡像異構物混合物(70mg)，獲得呈灰白色固體之反-5-(2-(2,4-二氯-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，15mg，21%，m/z：373[M+H]+實測值)，及呈灰白色固體之反-5-(2-(2,4-二氯-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，15mg，21%，m/z：373[M+H]+實測值)。
實施例132：反-5-(2-(2,4-二氯-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：373[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.02(d,2H),8.86(s,2H),7.42(t,1H),7.28(d,1H),6.87(d,1H),3.91(s,3H),2.55-2.53(m,1H),2.11-2.09(m,1H),1.70-1.64(m,2H).
實施例133：反-5-(2-(2,4-二氯-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：373[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.02(d,2H),8.86(s,2H),7.42(t,1H),7.28(d,1H),6.87(d,1H),3.91(s,3H),2.55-2.53(m,1H),2.11-2.09(m,1H),1.70-1.64(m,2H).
實施例134：反-5-(2-(3,4-二氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0187-753
實施例135：反-5-(2-(3,4-二氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0187-1065
在CHIRALCEL® OD-H管柱上，使用液態CO2及MeOH(55：45)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離反-5-(2-(3,4-二氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶之鏡像異構物混合物(110mg)，獲得呈灰白色固體之反-5-(2-(3,4-二氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，30mg，27%，m/z：385[M+H]+實測值)，及呈灰白色固體之反-5-(2-(3,4-二氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，27mg，24%，m/z：385[M+H]+實測值)。
實施例134：反-5-(2-(3,4-二氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：385[M+H]+實測值.；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.98(d,2H),8.84(s,2H),7.62(t,1H),6.94-6.86(m,2H),4.23(t,2H),3.69-3.67(m,2H),3.31(s,3H),2.67-2.51(m,1H),2.41-2.37(m,1H),1.77-1.66(m,2H).
實施例135：反-5-(2-(3,4-二氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：385[M+H]+實測值.；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.98(d,2H),8.84(s,2H),7.62(t,1H),6.94-6.86(m,2H),4.23(t,2H),3.69-3.67(m,2H),3.31(s,3H),2.67-2.51(m,1H),2.41-2.37(m,1H),1.77-1.66(m,2H).
實施例136：反-2-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0188-755
實施例137：反-2-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0188-756
在CHIRALCEL® OD-H管柱上，使用液態CO2及MeOH(55：45)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離反-2-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷之鏡像異構物混合物(90mg)，獲得呈灰白色固體之反-2-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，35mg，38%，m/z：436[M+H]+實測值)，及呈 灰白色固體之反-2-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，33mg，36%，m/z：436[M+H]+實測值)。
實施例136：反-2-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷(單一鏡像異構物I)
m/z：436[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.98(d,2H),8.82(s,2H),7.62(t,1 H),6.57-6.52(m,1 H),6.23(d,1 H),3.75(s,4 H),3.54(t,4H),2.49-2.41(m,1 H),2.35-2.30(m,1 H),1.75-1.69(m,5H),1.68-1.61(m,1H).
實施例137：反-2-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷(單一鏡像異構物II)
m/z：436[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.98(d,2H),8.82(s,2H),7.62(t,1 H),6.57-6.52(m,1 H),6.23(d,1 H),3.75(s,4 H),3.54(t,4H),2.49-2.41(m,1 H),2.35-2.30(m,1 H),1.75-1.69(m,5H),1.68-1.61(m,1H).
實施例138：反-5-(2-(3-(3,3-二甲基吖呾-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0189-1066
實施例139：反-5-(2-(3-(3,3-二甲基吖呾-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0189-1067
在CHIRALPAK® AD-H管柱上，使用液態CO2及MeOH(55：45)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離反-5-(2-(3-(3,3-二甲基吖呾-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶之鏡像異構物混合物(150mg)，獲 得呈灰白色固體之反-5-(2-(3-(3,3-二甲基吖呾-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，60mg，40%，m/z：394[M+H]+實測值)，及呈灰白色固體之反-5-(2-(3-(3,3-二甲基吖呾-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，59mg，39%，m/z：394[M+H]+實測值)。
實施例138：反-5-(2-(3-(3,3-二甲基吖呾-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：394[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2 H),8.82(s,2 H),7.62(t,1 H),6.55-6.51(m,1 H),6.20(d,1 H),3.66(s,4 H),2.45-2.41(m,1 H),2.35-2.30(m,1 H),1.71-1.66(m,1 H),1.63-1.58(m,1 H),1.27(s,6 H).
實施例139：反-5-(2-(3-(3,3-二甲基吖呾-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：394[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2 H),8.82(s,2 H),7.62(t,1 H),6.55-6.51(m,1 H),6.20(d,1 H),3.66(s,4 H),2.45-2.41(m,1 H),2.35-2.30(m,1 H),1.71-1.66(m,1 H),1.63-1.58(m,1 H),1.27(s,6 H).
實施例140：反-6-(5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-[2,2'-聯嘧啶]-4-基)-2-甲基苯并[d]噻唑(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0190-759
實施例141：反-6-(5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-[2,2'-聯嘧啶]-4-基)-2-甲基苯并[d]噻唑(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0191-760
(E)-2-(4-氟-3-甲氧基苯乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷：
Figure 109125517-A0202-12-0191-1068
在含4-溴-1-氟-2-甲氧基苯(4g，20mmol)之甲苯(20mL)溶液中，於室溫添加三乙胺(8.2mL，59mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(6g，39mmol)，並將混合物以N2氣體掃氣10分鐘，於其中添加雙(三第三丁基膦)鈀(100mg，0.19mmol)，並將混合物以N2氣體掃氣10分鐘，反應混合物在密封管中於120℃加熱16小時。將混合物冷卻至室溫，倒入冰水(200mL)中，並以EtOAc(2 x 300mL)萃取，合併的有機相以飽和鹽水溶液(100mL)洗滌，以無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮，殘餘物藉由正相SiO2層析(0-10% EtOAc/石油醚)純化，獲得呈白色固體之(E)-2-(4-氟-3-甲氧基苯乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(2.6g，48%產率，m/z：279[M+H]+實測值)。
(E)-2,4-二氯-5-(4-氟-3-甲氧基苯乙烯基)嘧啶：
Figure 109125517-A0202-12-0191-1069
在含(E)-2-(4-氟-3-甲氧基苯乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(2.5g，9.0mmol)之1,4-二
Figure 109125517-A0202-12-0191-636
烷-水(1：1，25mL)溶液中，於室溫添加2,4-二氯-5-碘嘧啶(3.7g，13.5mmol)及K2CO3(2.4g，17.4mmol)，並將混合物以N2氣體除氣10分鐘，添加肆(三苯基膦)鈀(0)(520mg，0.45mmol)並將混合物以N2氣體除氣10分鐘，混合物在密封管中於90℃加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫，以水(200mL) 稀釋，並以EtOAc(2 x 200mL)萃取，合併的有機相以飽和鹽水溶液(200mL)洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾，並在減壓下蒸發，殘餘物藉由正相SiO2層析(0-30% EtOAc/石油醚)純化，獲得呈黃色固體之(E)-2,4-二氯-5-(4-氟-3-甲氧基苯乙烯基)嘧啶(0.90g，33%產率，m/z：299[M+H]+實測值)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.79(d,1H),7.16-7.03(m,5H),3.96(s,3H).
2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯并[d]噻唑：
Figure 109125517-A0202-12-0192-1070
在含6-溴-2-甲基苯并[d]噻唑(2.0g，8.8mmol)之DMF(20mL)溶液中，於室溫添加雙(頻哪醇合)二硼(bis(pinacolato)diboron)(6.6g，26mmol)及KOAc(2.5g，25mmol)，並將混合物以N2氣體除氣10分鐘，添加雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(360mg，0.51mmol)，並將混合物以N2氣體除氣10分鐘，反應混合物在密封管中於120℃加熱16小時。冷卻混合物至室溫，以水(200mL)稀釋，並以EtOAc(2 x 200mL)萃取，合併的有機相以飽和鹽水溶液(200mL)洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾，並在減壓下蒸發，殘餘物藉由正相SiO2層析(0-20% EtOAc/石油醚)純化，獲得呈白色固體之2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯并[d]噻唑(1.2g，50%產率，m/z：276[M+H]+實測值)。
(E)-6-(2-氯-5-(4-氟-3-甲氧基苯乙烯基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯并[d]噻唑：
Figure 109125517-A0202-12-0192-763
在含(E)-2,4-二氯-5-(4-氟-3-甲氧基苯乙烯基)嘧啶(1.0g，3.3mmol) 之THF/H2O(1：1，10mL)溶液中，於室溫添加2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯并[d]噻唑(1.0g，3.7mmol)及K2CO3(1.4g，10mmol)，並將混合物以N2氣體掃氣10分鐘，添加肆(三苯基膦)鈀(0)(155mg，0.134mmol)，並將混合物以N2氣體除氣10分鐘，反應混合物在密封管中於90℃加熱16小時。冷卻混合物至室溫，以水(200mL)稀釋，並以EtOAc(2 x 200mL)萃取，合併的有機相以飽和鹽水溶液(200mL)洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾，並在減壓下蒸發。殘餘物藉由正相SiO2層析(0-20% EtOAc/石油醚)純化，獲得呈淡黃色固體之(E)-6-(2-氯-5-(4-氟-3-甲氧基苯乙烯基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯并[d]噻唑(0.60g，43%產率，m/z：412[M+H]+實測值)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.76(s,1H),8.19(d,1H),7.95-7.93(m,1H),7.70-7.68(m,1H),7.03-6.82(m,5H),3.78(s,3H),2.79(s,3H).
反-6-(2-氯-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯并[d]噻唑：
Figure 109125517-A0202-12-0193-765
在含(E)-6-(2-氯-5-(4-氟-3-甲氧基苯乙烯基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯并[d]噻唑(0.80g，1.9mmol)之CH2Cl2(10mL)溶液中，於-20℃添加Pd3(OAc)6(130mg，0.19mmol)及新鮮製備之醚重氮甲烷[於0℃由N-甲基-N-亞硝基脲(4.0g，39mmol)、KOH溶液(50%水溶液，40mL)及Et2O(40mL)製備]，將反應混合物於0-5℃攪拌16小時。混合物通過CELITE®墊過濾並將濾液在減壓下濃縮，於-20℃將殘餘物溶於CH2Cl2(10mL)並添加Pd3(OAc)6(130mg，0.19mmol)，之後添加新鮮製備之醚重氮甲烷[於0℃由N-甲基-N-亞硝基脲(4.0g，39 mmol)、KOH溶液(50%水溶液，40mL)及Et2O(40mL)製備]，反應混合物於0-5℃攪拌16小時。將混合物通過CELITE®墊過濾並將濾液在減壓下濃縮，殘餘物藉由正相SiO2層析(0-20% EtOAc/石油醚)純化，獲得呈淡黃色固體之反-6-(2-氯-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯并[d]噻唑(0.30g，36%產率，m/z：426[M+H]+實測值)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.44(s,1H),8.11(d,1H),7.91-7.89(m,1H),7.82-7.79(m,1H),6.99-6.94(m,1H),6.52-6.43(m,2H),3.76(s,3H),2.84(s,3H),2.23-2.15(m,1H),2.06-2.00(m,1H),1.63-1.51(m,2H).
反-6-(5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-[2,2'-聯嘧啶]-4-基)-2-甲基苯并[d]噻唑：
Figure 109125517-A0202-12-0194-1072
在含反-6-(2-氯-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯并[d]噻唑(290mg，0.68mmol)之DMF(10mL)溶液中，於室溫添加2-(三丁基錫烷基)嘧啶(0.3mL，0.95mmol)、四乙基氯化銨(105mg，0.63mmol)及K2CO3(176mg，1.27mmol)，並將混合物以N2氣體掃氣10分鐘，添加雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(45mg，0.064mmol)，並將混合物以N2掃氣氣體10分鐘，反應混合物於110℃攪拌16小時。混合物冷卻至室溫，以水(100mL)稀釋，並以EtOAc(2 x 200mL)萃取，合併的有機相以飽和鹽水溶液(100mL)洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾，並在減壓下蒸發，殘餘物藉由逆相HPLC純化，獲得呈灰白色膠狀物之反-6-(5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-[2,2'-聯嘧啶]-4-基)-2-甲基苯并[d]噻唑(80mg，25%產率，m/z：470[M+H]+實測值)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.01(d,2H),8.91(s,1H),8.30(s,1H),7.92-7.84(m,2H),7.67-7.63(m,1H),7.10-7.03 (m,1H),6.88-6.85(m,1H),6.65-6.61(m,1H),3.73(s,3H),2.83(s,3H),2.32-2.27(m,2H),1.87-1.86(m,1H),1.57-1.55(m,1H).
實施例140：反-6-(5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-[2,2'-聯嘧啶]-4-基)-2-甲基苯并[d]噻唑(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0195-1073
實施例141：反-6-(5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-[2,2'-聯嘧啶]-4-基)-2-甲基苯并[d]噻唑(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0195-767
在CHIRALCEL® OJ-H管柱上，使用正己烷及EtOH(35：65)，藉由HPLC分離鏡像異構物混合物(80mg)，獲得呈灰白色固體之反-6-(5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-[2,2'-聯嘧啶]-4-基)-2-甲基苯并[d]噻唑(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，18mg，23%，m/z：470[M+H]+實測值)，及呈灰白色固體之反-6-(5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-[2,2'-聯嘧啶]-4-基)-2-甲基苯并[d]噻唑(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，16mg，20%，m/z：470[M+H]+實測值)。
實施例140：反-6-(5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-[2,2'-聯嘧啶]-4-基)-2-甲基苯并[d]噻唑(單一鏡像異構物I)
m/z：470[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.01(d,2H),8.91(s,1H),8.30(s,1H),7.92-7.84(m,2H),7.67-7.63(m,1H),7.10-7.03(m,1H),6.88-6.85(m,1H),6.65-6.61(m,1H),3.73(s,3H),2.83(s,3H),2.32-2.27(m,2H),1.87-1.86(m,1H),1.57- 1.55(m,1H).
實施例141：反-6-(5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-[2,2'-聯嘧啶]-4-基)-2-甲基苯并[d]噻唑(單一鏡像異構物II)
m/z：470[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.01(d,2H),8.91(s,1H),8.30(s,1H),7.92-7.84(m,2H),7.67-7.63(m,1H),7.10-7.03(m,1H),6.88-6.85(m,1H),6.65-6.61(m,1H),3.73(s,3H),2.83(s,3H),2.32-2.27(m,2H),1.87-1.86(m,1H),1.57-1.55(m,1H).
如反-6-(5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-[2,2'-聯嘧啶]-4-基)-2-甲基苯并[d]噻唑相似的方式，由經適當取代的(E)-2,4-二氯-5-(苯乙烯基)嘧啶及經適當取代的芳基硼酸或芳基硼酸酯製備下列實施例：
實施例142：反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-苯基-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0196-769
實施例143：反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-苯基-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0196-1074
在CHIRALCEL® OJ-H管柱上，使用正己烷及EtOH(65：35)，藉由掌性HPLC分離鏡像異構物混合物(65mg)，獲得呈棕色固體之反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-苯基-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物 I)(較快洗提之鏡像異構物，27mg，41%，m/z：399[M+H]+實測值)，及呈棕色固體之反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-苯基-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，26mg，40%，m/z：399[M+H]+實測值)。
實施例142：反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-苯基-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：399[M+H]+實測值.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 9.00(d,2H),8.86(s,1H),7.71-7.68(m,2H),7.66-7.62(m,1H),7.46-7.43(m,1H),7.39-7.34(m,2H),7.11-7.05(m,1H),6.92-6.88(m,1H),6.65(s,1H),3.79(s,3H),2.41-2.37(m,1H),2.27-2.20(m,1H),1.81-1.74(m,1H),1.59-1.54(m,1H).
實施例143：反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-苯基-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：399[M+H]+實測值.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 9.00(d,2H),8.86(s,1H),7.71-7.68(m,2H),7.66-7.62(m,1H),7.46-7.43(m,1H),7.39-7.34(m,2H),7.11-7.05(m,1H),6.92-6.88(m,1H),6.65(s,1H),3.79(s,3H),2.41-2.37(m,1H),2.27-2.20(m,1H),1.81-1.74(m,1H),1.59-1.54(m,1H).
實施例144：反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-(哌啶-1-基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0197-771
實施例145：反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-(哌啶-1-基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0198-774
(E)-2,4-二氯-5-(4-氟-3-甲氧基苯乙烯基)嘧啶：
Figure 109125517-A0202-12-0198-1076
在含(E)-2-(4-氟-3-甲氧基苯乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(2.5g，9.0mmol)之1,4-二
Figure 109125517-A0202-12-0198-637
烷/水(1：1，25mL)溶液中，於室溫添加2,4-二氯-5-碘嘧啶(3.7g，13.5mmol)及K2CO3(2.4g，17.3mmol)，並將混合物以N2氣體掃氣10分鐘，添加肆(三苯基膦)鈀(0)(520mg，0.45mmol)，並將混合物以N2氣體除氣10分鐘，反應混合物在密封管中於90℃加熱16小時。將混合物冷卻至室溫，以水(200mL)稀釋，並以EtOAc(2 x 200mL)萃取，合併的有機相以飽和鹽水溶液(200mL)洗滌，在無水硫酸鹽上乾燥，過濾，並在減壓下蒸發，殘餘物使用正相SiO2層析(0-30% EtOAc/石油醚)純化，獲得呈黃色固體(E)-2,4-二氯-5-(4-氟-3-甲氧基苯乙烯基)嘧啶(0.90g，33%產率，m/z：299[M+H]+實測值)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.79(d,1H),7.16-7.03(m,5H),3.96(s,3H).
反-2,4-二氯-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)嘧啶：
Figure 109125517-A0202-12-0198-772
在含(E)-2-氯-5-(4-氟-3-甲氧基苯乙烯基)-4-甲氧基嘧啶(0.90g，3.0mmol)之THF(5mL)溶液中，於0℃添加Pd3(OAc)6(200mg，0.30mmol)及新鮮製備之醚重氮甲烷[於0℃由N-甲基-N-亞硝基脲(6.20g，60.3mmol)、KOH溶液(50%水溶液，50mL)及Et2O(50mL)製 備]，並於0-5℃攪拌16小時。將反應混合物通過CELITE®墊過濾並將濾液在減壓下濃縮，將殘餘物於0℃溶於THF(5mL)並添加Pd3(OAc)6(200mg，0.30mmol)，之後添加新鮮製備之醚重氮甲烷[於0℃由N-甲基-N-亞硝基脲(6.20g，60.3mmol)、KOH溶液(50%水溶液，50mL)及Et2O(50mL)製備]，並於0-5℃攪拌16小時。將反應混合物通過CELITE®墊過濾並將濾液在減壓下濃縮，殘餘物藉由正相SiO2層析(0-10% EtOAc/石油醚)純化，獲得呈黃色油狀物之反-2,4-二氯-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)嘧啶(0.40g，42%產率，m/z：313[M+H]+實測值)。
反-2-氯-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-(哌啶-1-基)嘧啶：
Figure 109125517-A0202-12-0199-775
在含反-2,4-二氯-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)嘧啶(0.40g，1.3mmol)之THF(4mL)溶液中，於室溫添加DIPEA(0.60mL，3.4mmol)及哌啶(0.10mL，1.4mmol)，並攪拌3小時。將反應混合物以水(100mL)稀釋並以EtOAc(2 x 100mL)萃取，合併的有機相以飽和鹽水溶液(100mL)洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在減壓下蒸發。殘餘物藉由正相SiO2層析(0-20% EtOAc/石油醚)純化，獲得呈橙色膠狀物之反-2-氯-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-(哌啶-1-基)嘧啶(0.36g，77%產率，m/z：362[M+H]+實測值)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.94(s,1H),7.03-6.98(m,1H),6.73-6.70(m,1H),6.63-6.59(m,1H),3.89(s,3H),3.57-3.54(m,4H),2.05-1.94(m,2H),1.60-1.56(m,2H),1.53-1.48(m,6H).
反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-(哌啶-1-基)-2,2'-聯嘧啶：
Figure 109125517-A0202-12-0200-776
在含反-2-氯-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-(哌啶-1-基)嘧啶(0.27g，0.75mmol)之DMF(5mL)溶液中，於室溫添加2-(三丁基錫烷基)嘧啶(0.24mL，0.76mmol)、四乙基氯化銨(0.13g，0.78mmol)及K2CO3(0.21g，1.5mmol)，並將混合物以N2氣體掃氣10分鐘，添加雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(52mg，0.074mmol)，並將反應混合物以N2氣體掃氣10分鐘，反應混合物於110℃攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫，並以水(100mL)稀釋，及以EtOAc(2 x 100mL)萃取，合併的有機相以飽和鹽水溶液(100mL)洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，過濾並在減壓下蒸發，殘餘物藉由逆相HPLC純化，獲得呈灰白色固體之反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-(哌啶-1-基)-2,2'-聯嘧啶(150mg，49%產率，m/z：406[M+H]+實測值)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.94-8.93(m,2H),8.31(s,1H),7.58-7.56(m,1H),7.14-7.09(m,1H),7.04-7.01(m,1H),6.81-6.78(m,1H),3.85(s,3H),3.53-3.45(m,4H),2.27-2.22(m,1H),2.16-2.11(m,1H),1.77-1.72(m,1H),1.54-1.47(m,5H),1.37-1.34(m,2H).
在CHIRALCEL® IG管柱上，使用正己烷及EtOH(30：70)，藉由掌性HPLC分離鏡像異構物混合物(150mg)，獲得呈灰白色固體之反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-(哌啶-1-基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，35mg，23%，m/z：406[M+H]+實測值)，及呈灰白色固體之反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-(哌啶-1-基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，34mg，22%，m/z：406[M+H]+實測值)。
實施例144：反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-(哌啶-1-基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：406[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.94-8.93(m,2H),8.31(s,1H),7.58-7.56(m,1H),7.14-7.09(m,1H),7.04-7.01(m,1H),6.81-6.78(m,1H),3.85(s,3H),3.53-3.45(m,4H),2.27-2.22(m,1H),2.16-2.11(m,1H),1.77-1.72(m,1H),1.54-1.47(m,5H),1.37-1.34(m,2H).
實施例145：反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-(哌啶-1-基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：406[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.94-8.93(m,2H),8.31(s,1H),7.58-7.56(m,1H),7.14-7.09(m,1H),7.04-7.01(m,1H),6.81-6.78(m,1H),3.85(s,3H),3.53-3.45(m,4H),2.27-2.22(m,1H),2.16-2.11(m,1H),1.77-1.72(m,1H),1.54-1.47(m,5H),1.37-1.34(m,2H).
實施例146：反-5-(2-(4-氟-3,5-二甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0201-777
實施例147：反-5-(2-(4-氟-3,5-二甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0201-778
2-氯-5-((三甲基矽烷基)乙炔基)嘧啶：
Figure 109125517-A0202-12-0201-779
在含2-氯-5-碘-嘧啶(25g，104mmol)、乙炔基(三甲基)矽烷(20mL，141mmol)及三乙胺(27mL，197mmol)之THF(500mL)混合物中， 在N2下以一份方式添加碘化亞銅(I)(0.59g，3mmol)及雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(2g，3mmol)，將混合物於50℃攪拌16小時。在混合物中添加H2O(300mL)並以EtOAc(2 x 100mL)萃取，合併的有機相以飽和鹽水溶液(80mL)洗滌，在Na2SO4上乾燥，過濾並在真空中濃縮，殘餘物藉由正相SiO2層析(0-5% EtOAc/石油醚)純化，獲得呈黃色固體之2-氯-5-((三甲基矽烷基)乙炔基)嘧啶(16g，73%產率，m/z：211[M+H]+實測值)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.38(s,2H),0.00(s,9H).
2-氯-5-乙炔基嘧啶：
Figure 109125517-A0202-12-0202-781
在含2-氯-5-((三甲基矽烷基)乙炔基)嘧啶(16g，76mmol)之ACN(120mL)及H2O(40mL)混合物中，在N2下以一份方式添加KOH(8.5g，152mmol)，將混合物於室溫攪拌1小時。在混合物中添加H2O(80mL)並以EtOAc(3 x 40mL)萃取，合併的有機相以飽和鹽水溶液(50mL)洗滌，在Na2SO4上乾燥，過濾並在真空中濃縮，殘餘物藉由正相SiO2層析(0-6% EtOAc/石油醚)純化，獲得呈白色固體之2-氯-5-乙炔基嘧啶(3g，29%產率，m/z：139[M+H]+實測值)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.71(s,2H),3.46(s,1H).
(E)-2-氯-5-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)乙烯基)嘧啶：
Figure 109125517-A0202-12-0202-1077
在含2-氯-5-乙炔基嘧啶(3g，22mmol)之CH2Cl2(30mL)混合物中，在N2下以一份方式添加二(環戊二烯基)鋯(IV)鹽酸鹽(1.2g，4mmol)，將混合物於室溫攪拌1.5小時。然後，在N2下以一份方式在混合物中添加4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷(2.8g，21.7mmol)，將混合物於60℃攪拌16小時。將混合物純化無需後處理，殘餘物藉由正相SiO2層析(0-9% EtOAc/石油醚)純化，獲得呈白色固體之(E)- 2-氯-5-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)乙烯基)嘧啶(3g，52%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.69(s,2H),7.27(d,J=18.8Hz,1H),6.33(s,d,J=18.8Hz,1H),1.32(s,12H).
重氮甲烷：
Figure 109125517-A0202-12-0203-782
將配備滴液漏斗和蒸餾裝置之雙頸圓底燒瓶在丙酮-乾冰浴中冷卻，將含KOH(14g，252mmol)之H2O(20mL)及2-乙氧基乙醇(60mL)混合物加熱至70℃，並在1小時期間逐滴添加含N,4-二甲基-N-亞硝基-苯磺醯胺(40g，187mmol)之乙氧基乙烷(300mL)溶液，於-20℃收集醚重氮甲烷溶液，獲得呈黃色溶液之重氮甲烷(280mL，0.75M於Et2O中)，其不經進一步純化而用於下一步驟。
反-2-氯-5-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)環丙基)嘧啶：
Figure 109125517-A0202-12-0203-783
在含(E)-2-氯-5-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)乙烯基)嘧啶(3g，11.3mmol)之THF(30mL)混合物中，在N2下於-30℃以一份方式添加含重氮甲烷(0.75M於Et2O中，225mL)之乙氧基乙烷，將混合物於-30℃攪拌10分鐘，然後在N2下以一份方式在混合物中添加Pd(OAc)2(0.5g，2.3mmol)，將混合物於-30℃攪拌20分鐘，並將混合物通過CELITE®墊過濾，並以EtOAc(20mL)洗滌，濾液在真空中濃縮，獲得呈黃色油狀物之反-2-氯-5-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)環丙基)嘧啶(3.2g，65%產率，m/z：281[M+H]+實測值)，其不經進一步純化而用於下一步驟。
反-2-氯-5-(2-(4-氟-3,5-二甲氧基苯基)環丙基)嘧啶：
Figure 109125517-A0202-12-0204-785
在含5-溴-2-氟-1,3-二甲氧基苯(0.8g，3.4mmol)、粗製2-氯-5-[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)環丙基]嘧啶(1.1g，3.7mmol)及Cs2CO3(2.2g，6.8mmol)之THF-H2O(4：1，10mL)混合物中，在N2下以一份方式添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.27mg，0.34mmol)，將混合物於80℃攪拌16小時。在混合物中添加H2O(40mL)並以EtOAc(3 x 20mL)萃取，合併的有機相以飽和鹽水溶液(30mL)洗滌，在Na2SO4上乾燥，過濾並在真空中濃縮，殘餘物藉由正相SiO2層析(0-25% EtOAc/石油醚)純化，獲得呈黃色固體反-2-氯-5-(2-(4-氟-3,5-二甲氧基苯基)環丙基)嘧啶(0.36g，34%產率，m/z：309[M+H]+實測值)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.44(s,2H),6.39(d,J=7.2Hz,2H),3.90(s,6H),2.24-2.22(m,1H),2.10-2.08(m,1H),1.53-1.49(m,1H),0.99-0.93(m,1H).
反-5-(2-(4-氟-3,5-二甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶：
Figure 109125517-A0202-12-0204-1079
在含反-2-氯-5-(2-(4-氟-3,5-二甲氧基苯基)環丙基)嘧啶(310mg，1mmol)、2-(三丁基錫烷基)嘧啶(389mg，1.1mmol)、K2CO3(153mg，1.1mmol)及四乙基氯化銨(166mg，1mmol)之DMF(4mL)混合物中，在N2下以一份方式添加Pd(dppf)Cl2(73.5mg，0.1mmol)，將混合物於110℃攪拌16小時。將混合物純化無需後處理，殘餘物藉由正相SiO2層析(0-9% MeOH/CH2Cl2)純化，之後藉由逆相HPLC純化，獲得呈白色固體之反-5-(2-(4-氟-3,5-二甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(130mg，36%產率，m/z：353[M+H]+實測值)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,J=5.2Hz,2H),8.85(s,2H),7.62(t, J=4.8Hz,1H),6.64(d,J=7.2Hz,2H),3.83(s,6H),2.50-2.45(m,1H),2.41-2.36(m,1H),1.71(t,J=7.6Hz,2H).
在CHIRALPAK® AD管柱上，使用液態CO2及IPA[0.1%水溶液NH3改質劑](50：50)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離反-5-(2-(4-氟-3,5-二甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶之鏡像異構物混合物(130mg)，獲得呈白色固體之反-5-(2-(4-氟-3,5-二甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，46mg，35%產率，m/z：353[M+H]+實測值)，及反-5-(2-(4-氟-3,5-二甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，47mg，36%產率，m/z：353[M+H]+實測值)。
實施例146：反-5-(2-(4-氟-3,5-二甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：353[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,J=5.2Hz,2H),8.85(s,2H),7.62(t,J=4.8Hz,1H),6.64(d,J=7.2Hz,2H),3.83(s,6H),2.50-2.45(m,1H),2.41-2.36(m,1H),1.71(t,J=7.6Hz,2H).
實施例147：反-5-(2-(4-氟-3,5-二甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：353[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,J=5.2Hz,2H),8.85(s,2H),7.62(t,J=4.8Hz,1H),6.64(d,J=7.2Hz,2H),3.83(s,6H),2.50-2.45(m,1H),2.41-2.36(m,1H),1.71(t,J=7.6Hz,2H).
如反-5-(2-(4-氟-3,5-二甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶相似方式，由反-2-氯-5-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)環丙基)嘧啶及經適當取代的芳基溴化物製備下列實施例：
實施例148：反-5-(2-(3-氯-4-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0206-786
實施例149：反-5-(2-(3-氯-4-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0206-787
在CHIRALCEL® OD管柱上，使用液態CO2及MeOH[0.1%水溶液NH3改質劑](40：60)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離反-5-(2-(3-氯-4-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶之鏡像異構物混合物(80mg)，獲得呈白色固體之反-5-(2-(3-氯-4-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，23mg，27%產率，m/z：357[M+H]+實測值)及反-5-(2-(3-氯-4-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，24mg，30%產率，m/z：357[M+H]+實測值)。
實施例148：反-5-(2-(3-氯-4-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：357[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,J=5.2Hz,2H),8.85(s,2H),7.62(t,J=4.8Hz,1H),7.05(dd,J=2Hz,J=7.6Hz,1H),6.99(dd,J=2Hz,J=6Hz,1H),3.88(s,3H),2.56-2.55(m,1H),2.45-2.40(m,1H),1.77-1.69(m,2H).
實施例149：反-5-(2-(3-氯-4-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：357[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,J=5.2Hz,2H),8.85(s,2H),7.62(t,J=4.8Hz,1H),7.05(dd,J=2Hz,J=7.6Hz,1H),6.99(dd,J=2Hz,J=6Hz,1H),3.88(s,3H),2.56-2.55(m,1H),2.45-2.40(m,1H),1.77-1.69(m,2H).
實施例150：反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0207-788
實施例151：反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0207-789
在CHIRALCEL® OD管柱上，使用液態CO2及MeOH[0.1%水溶液NH3改質劑](40：60)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶之鏡像異構物混合物(70mg)，獲得呈白色固體之反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，31mg，43%產率，m/z：337[M+H]+實測值)，及反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，27mg，37%產率，m/z：337[M+H]+實測值)。
實施例150：反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：337[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,J=4.8Hz,2H),8.84(s,2H),7.62(t,J=4.8Hz,1H),6.85(dd,J=1.6Hz,J=7.6Hz,1H),6.66(dd,J=1.2Hz,J=6.4Hz,1H),3.82(s,3H),2.47-2.45(m,1H),2.34-2.32(m,1H),2.19(d,J=2Hz,3H),1.71-1.63(m,2H).
實施例151：反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)：
m/z：337[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99 (d,J=4.8Hz,2H),8.84(s,2H),7.62(t,J=4.8Hz,1H),6.85(dd,J=1.6Hz,J=7.6Hz,1H),6.66(dd,J=1.2Hz,J=6.4Hz,1H),3.82(s,3H),2.47-2.45(m,1H),2.34-2.32(m,1H),2.19(d,J=2Hz,3H),1.71-1.63(m,2H).
實施例152：反-5-(2-(3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶
Figure 109125517-A0202-12-0208-791
m/z：389[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.02(d,J=4.9Hz,2H),8.79(s,2H),7.43(t,J=4.8Hz,1H),7.19(dd,J=8.3,1.4Hz,1H),6.81(d,J=2.1Hz,1H),6.72(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),3.90(s,3H),2.41-2.31(m,1H),2.30-2.20(m,1H),1.71-1.62(m,2H).
實施例153：反-5-(2-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶
Figure 109125517-A0202-12-0208-1080
m/z：373[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.02(d,J=4.8Hz,2H),8.79(s,2H),7.51(d,J=8.0Hz,1H),7.43(t,J=4.8Hz,1H),6.82(s,1H),6.77(d,J=8.0Hz,1H),3.93(s,3H),2.39(td,J=7.4,7.0,4.5Hz,1H),2.30(td,J=7.8,4.6Hz,1H),1.76-1.67(m,2H).
實施例154：反-5-(2-(5-氯-4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0209-792
實施例155：反-5-(2-(5-氯-4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0209-793
在CHIRALCEL® OD管柱上，使用液態CO2及EtOH[0.1%水溶液NH3改質劑](55：45)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離反-5-(2-(5-氯-4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶之鏡像異構物混合物(100mg)，獲得呈白色固體之反-5-(2-(5-氯-4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，26mg，25%產率，m/z：415[M+H]+實測值)，及呈白色固體之反-5-(2-(5-氯-4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，23mg，23%產率，m/z：415[M+H]+實測值)。
實施例154：反-5-(2-(5-氯-4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：415[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,J=4.8Hz,2H),8.87(s,2H),7.62(t,J=4.8Hz,1H),7.29(d,J=8.8Hz,1H),7.12(d,J=11.6Hz,1H),4.03(t,J=6Hz,2H),3.25(t,J=6.4Hz,2H),3.06(s,3H),2.46-2.45(m,1H),2.22-2.18(m,1H),1.86-1.83(m,2H),1.77-1.75(m,1H),1.66-1.64(m,1H).
實施例155：反-5-(2-(5-氯-4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：415[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,J=4.8Hz,2H),8.87(s,2H),7.62(t,J=4.8Hz,1H),7.29(d, J=8.8Hz,1H),7.12(d,J=11.6Hz,1H),4.03(t,J=6Hz,2H),3.25(t,J=6.4Hz,2H),3.06(s,3H),2.46-2.45(m,1H),2.22-2.18(m,1H),1.86-1.83(m,2H),1.77-1.75(m,1H),1.66-1.64(m,1H).
實施例156：反-5-(2-(5-氯-4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0210-794
實施例157：反-5-(2-(5-氯-4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0210-795
在CHIRALCEL® OD管柱上，使用液態CO2及MeOH[0.1%水溶液NH3作為改質劑](60：40)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離反-5-(2-(5-氯-4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶之鏡像異構物混合物(90mg)，獲得呈白色固體之反-5-(2-(5-氯-4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，32mg，36%產率，m/z：401[M+H]+實測值)，及呈白色固體之反-5-(2-(5-氯-4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，28mg,30%產率，m/z：401[M+H]+實測值)。
實施例156：反-5-(2-(5-氯-4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：401[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,J=4.8Hz,2H),8.86(s,2H),7.62(t,J=4.8Hz,1H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),7.15(d,J=11.2Hz,1H),4.13(t,J=4Hz,2H),3.61-3.56(m,2H),3.14(s,3H),2.44-2.40(m,1H),2.23-2.19 (m,1H),1.76-1.71(m,1H),1.68-1.63(m,1H).
實施例157：反-5-(2-(5-氯-4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：401[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,J=4.8Hz,2H),8.86(s,2H),7.62(t,J=4.8Hz,1H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),7.15(d,J=11.2Hz,1H),4.13(t,J=4Hz,2H),3.61-3.56(m,2H),3.14(s,3H),2.44-2.40(m,1H),2.23-2.19(m,1H),1.76-1.71(m,1H),1.68-1.63(m,1H).
實施例158：反-5-(2-(5-氯-4-甲氧基-[1,1'-聯苯基]-2-基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0211-797
實施例159：反-5-(2-(5-氯-4-甲氧基-[1,1'-聯苯基]-2-基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0211-796
在CHIRALCEL® OD管柱上，使用液態CO2及EtOH[0.1%水溶液NH3改質劑](40：60)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離反-5-(2-(5-氯-4-甲氧基-[1,1'-聯苯基]-2-基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶之鏡像異構物混合物(60mg)，獲得呈灰色固體之反-5-(2-(5-氯-4-甲氧基-[1,1'-聯苯基]-2-基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，22mg，37%產率，m/z：415[M+H]+實測值)，及呈棕色固體之反-5-(2-(5-氯-4-甲氧基-[1,1'-聯苯基]-2-基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，23mg，37%產率，m/z：415[M+H]+實測值)。
實施例158：反-5-(2-(5-氯-4-甲氧基-[1,1'-聯苯基]-2- 基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：415[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.98(d,J=4.8Hz,2H),8.56(s,2H),7.62(t,J=4.8Hz,1H),7.30-7.29(m,2H),7.28(s,1H),7.22-7.20(m,3H),6.95(s,1H),3.96(s,3H),2.32-2.29(m,1H),2.17-2.15(m,1H),1.84-1.82(m,1H),1.65-1.62(m,1H).
實施例159：反-5-(2-(5-氯-4-甲氧基-[1,1'-聯苯基]-2-基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：415[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.98(d,J=4.8Hz,2H),8.56(s,2H),7.62(t,J=4.8Hz,1H),7.30-7.29(m,2H),7.28(s,1H),7.22-7.20(m,3H),6.95(s,1H),3.96(s,3H),2.32-2.29(m,1H),2.17-2.15(m,1H),1.84-1.82(m,1H), 1.65-1.62(m,1H).
實施例160：反-5-(2-(3,4,5-三氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶
Figure 109125517-A0202-12-0212-1081
m/z：329[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.00(d,J=4.9Hz,2H),8.75(d,J=0.4Hz,2H),7.42(t,J=4.8Hz,1H),6.83-6.70(m,2H),2.29(ddd,J=8.9,6.1,4.5Hz,1H),2.19(ddd,J=9.0,6.0,4.6Hz,1H),1.68-1.55(m,2H).
實施例161：反-5-(2-(3,4,5-三氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0212-799
實施例162：反-5-(2-(3,4,5-三氟苯基)環丙基)-2,2'-聯 嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0213-800
在CHIRALCEL® IG管柱上，使用液態CO2及EtOH[0.1%水溶液NH3改質劑](55：45)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離反-5-(2-(3,4,5-三氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶之鏡像異構物混合物(450mg)，獲得呈白色固體之反-5-(2-(3,4,5-三氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，131mg，28%產率，m/z：329[M+H]+實測值)，及反-5-(2-(3,4,5-三氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，63mg，14%產率，m/z：329[M+H+實測值)。
實施例161：反-5-(2-(3,4,5-三氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：329[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,J=4.8Hz,2 H),8.84(s,2H),7.63(t,J=5.2Hz,1H),7.28-7.24(m,2H),2.57-2.54(m,1 H),2.43-2.41(m,1 H),1.80-1.78(m,1 H),1.71-1.69(m,1H).
實施例162：反-5-(2-(3,4,5-三氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：329[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,J=4.8Hz,2 H),8.84(s,2H),7.63(t,J=5.2Hz,1H),7.28-7.24(m,2H),2.57-2.54(m,1 H),2.43-2.41(m,1 H),1.80-1.78(m,1 H),1.71-1.69(m,1H).
實施例163：反-5-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶
Figure 109125517-A0202-12-0214-803
m/z：373[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.02(d,J=4.8Hz,2H),8.79(s,2H),7.43(t,J=4.8Hz,1H),7.01-6.98(m,2H),6.90-6.87(m,1H),3.86(s,3H),2.43-2.34(m,1H),2.33-2.24(m,1H),1.74-1.64(m,2H).
實施例164：反-5-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶
Figure 109125517-A0202-12-0214-1083
m/z：389[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.02(d,J=4.8Hz,2H),8.78(s,2H),7.43(t,J=4.8Hz,1H),6.68-6.58(m,3H),3.82(s,3H),2.38-2.29(m,1H),2.30-2.20(m,1H),1.66(t,J=7.5Hz,2H).
實施例165：反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶
Figure 109125517-A0202-12-0214-1082
m/z：391[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.02(d,J=4.8Hz,2H),8.79(s,2H),7.44(t,J=4.8Hz,1H),6.98(dd,J=7.5,2.2Hz,1H),6.91(dd,J=5.5,2.1Hz,1H),3.94(s,3H),2.43-2.33(m,1H),2.30-2.20(m,1H),1.72-1.63(m,2H).
實施例166：反-5-(2-(萘-1-基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶
Figure 109125517-A0202-12-0215-804
m/z：325[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.04(d,J=4.9Hz,2H),8.90(s,2H),8.05-8.01(m,1H),7.91-7.86(m,1H),7.79(d,J=8.1Hz,1H),7.55-7.42(m,4H),7.39(d,J=7.1Hz,1H),2.85-2.78(m,1H),2.18(dt,J=8.7,5.3Hz,1H),1.89(dt,J=8.7,6.0Hz,1H),1.77(dt,J=8.8,5.6Hz,1H).
實施例167：反-5-(2-(萘-2-基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶
Figure 109125517-A0202-12-0215-805
m/z：325[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.02(d,J=4.9Hz,2H),8.82(s,2H),7.85-7.77(m,3H),7.64(s,1H),7.52-7.40(m,3H),7.29(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),2.54(ddd,J=9.0,6.0,4.7Hz,1H),2.35(ddd,J=8.9,5.8,4.7Hz,1H),1.81(dt,J=8.8,5.9Hz,1H),1.71(dt,J=8.9,5.8Hz,1H).
實施例168：反-5-(2-(4-氟萘-1-基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶
Figure 109125517-A0202-12-0215-1084
m/z：343[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.04(d,J=4.8Hz,2H),8.90(s,2H),8.15(d,J=7.3Hz,1H),8.02(d,J=8.1Hz,1H),7.61-7.52(m,2H),7.45(t,J=4.9Hz,1H),7.34-7.29(m,1H),7.10(dd,J=10.3,7.9Hz,1H),2.79-2.72(m,1H),2.18-2.12(m,1H),1.85(dt,J=8.8,6.0Hz,1H),1.75(dt,J=8.7,5.5Hz,1H).
實施例169：反-5-(2-(4-氟萘-2-基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶
Figure 109125517-A0202-12-0216-809
m/z：343[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.02(d,J=4.8Hz,2H),8.82(s,2H),8.09-8.02(m,1H),7.84-7.77(m,1H),7.58-7.45(m,2H),7.46(s,1H),7.43(t,J=4.8Hz,1H),6.95(dd,J=11.5,1.6Hz,1H),2.57-2.47(m,1H),2.39-2.30(m,1H),1.83-1.67(m,2H).
實施例170：反-3-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶
Figure 109125517-A0202-12-0216-808
m/z：315[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.04(d,J=4.8Hz,2H),8.88(s,2H),8.02(d,J=6.8Hz,1H),7.66(d,J=9.1Hz,1H),7.52(s,1H),7.45(t,J=4.9Hz,1H),7.31-7.18(m,1H),6.88(t,J=6.8Hz,1H),2.40-2.33(m,1H),2.29-2.22(m,1H),1.82-1.74(m,2H).
實施例171：反-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)喹啉
Figure 109125517-A0202-12-0216-807
m/z：326[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.05(d,J=4.9Hz,2H),8.96(dd,J=4.2,1.7Hz,1H),8.90(s,2H),8.40-8.36(m,1H),8.05(d,J=8.5Hz,1H),7.69(dd,J=8.5,7.1Hz,1H),7.49-7.38(m,3H),2.84-2.77(m,1H),2.22(dt,J=8.8,5.3Hz,1H),1.89(dt,J=8.7,5.9Hz,1H),1.80(dt,J=8.9,5.6Hz,1H).
實施例172：反-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-8-氟 喹啉
Figure 109125517-A0202-12-0217-812
m/z：344[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.05(d,J=4.8Hz,2H),9.02(dd,J=4.2,1.6Hz,1H),8.89(s,2H),8.38(dt,J=8.6,1.6Hz,1H),7.50(dd,J=8.6,4.2Hz,1H),7.46(t,J=4.9Hz,1H),7.42-7.34(m,2H),2.78-2.71(m,1H),2.20(dt,J=8.8,5.3Hz,1H),1.88-1.83(m,1H),1.79(dt,J=8.9,5.6Hz,1H).
實施例173：反-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-8-甲氧基喹啉
Figure 109125517-A0202-12-0217-811
m/z：356[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.04(d,J=4.9Hz,2H),8.97(dd,J=4.2,1.7Hz,1H),8.88(s,2H),8.33(dd,J=8.5,1.7Hz,1H),7.48-7.43(m,2H),7.38(dd,J=8.0,0.8Hz,1H),7.00(d,J=7.9Hz,1H),4.10(s,3H),2.73-2.66(m,1H),2.15(dt,J=8.9,5.3Hz,1H),1.86-1.79(m,1H),1.74(dt,J=8.8,5.5Hz,1H).
實施例174：反-5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2-(吡啶-2-基)嘧啶
Figure 109125517-A0202-12-0217-810
m/z：340[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.12(d,J=5.5Hz,1H),8.82(dd,J=8.1,1.2Hz,1H),8.74(s,2H),8.42(t,J=7.8Hz,1H),7.89(t,J=6.4Hz,1H),6.60(dt,J=6.8,2.0Hz,1H),6.53(ddd,J=10.6,6.3,2.1Hz,1H),3.92(s,3H),2.36(td,J=7.5,4.5Hz,1H),2.17(td,J=7.4,4.5Hz,1H),1.66(dd,J=8.1,6.9Hz,2H).
實施例175：反-5-(2-(4-氟-3,5-二甲氧基苯基)環丙基)-2-(吡啶-2-基)嘧啶
Figure 109125517-A0202-12-0218-813
m/z：352[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.12(ddd,J=5.7,1.6,0.7Hz,1H),8.90(ddd,J=8.1,1.3,0.7Hz,1H),8.74(d,J=3.8Hz,2H),8.53(td,J=7.9,1.6Hz,1H),7.99(ddd,J=7.7,5.7,1.3Hz,1H),6.41(d,J=6.8Hz,2H),3.89(s,6H),2.45-2.30(m,1H),2.18(ddd,J=8.8,5.9,4.5Hz,1H),1.68(ddt,J=25.5,9.0,5.9Hz,2H).
實施例176：反-2-(吡啶-2-基)-5-(2-(3,4,5-三甲氧基苯基)環丙基)嘧啶
Figure 109125517-A0202-12-0218-814
m/z：364[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.13(d,J=5.6Hz,1H),8.87(ddd,J=8.1,1.4,0.7Hz,1H),8.75(s,2H),8.54-8.42(m,1H),7.99-7.87(m,1H),6.39(s,2H),3.88(s,6H),3.84(s,3H),2.39(ddd,J=8.9,6.3,4.5Hz,1H),2.24-2.14(m,1H),1.69(ddt,J=31.6,8.9,5.9Hz,2H).
實施例177：反-5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)- 2,4'-聯嘧啶
Figure 109125517-A0202-12-0219-1085
m/z：341[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.45(s,1H),8.95(d,J=5.2Hz,1H),8.73(s,2H),8.42(dd,J=5.2,1.4Hz,1H),6.62-6.50(m,2H),3.92(s,3H),2.36-2.26(m,1H),2.23-2.13(m,1H),1.67-1.58(m,2H).
實施例178：反-5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2-(吡
Figure 109125517-A0202-12-0219-638
-2-基)嘧啶
Figure 109125517-A0202-12-0219-816
m/z：341.2[M+H].1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.71(s,1H),8.77(s,1H),8.75-8.66(m,3H),6.62-6.50(m,2H),3.91(s,3H),2.34-2.24(m,1H),2.22-2.12(m,1H),1.66-1.56(m,2H).
實施例179：反-5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2-(3-氟吡啶-2-基)嘧啶
Figure 109125517-A0202-12-0219-815
m/z：358[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.73(s,2H),8.64-8.63(m,1H),7.65-7.55(m,1H),7.51-7.39(m,1H),6.63-6.50(m,2H),3.92(s,3H),2.33-2.23(m,1H),2.21-2.11(m,1H),1.66-1.55(m,2H).
實施例180：反-5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2-(3-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶
Figure 109125517-A0202-12-0220-1089
m/z：370[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.70(s,2H),8.39-8.37(m,1H),7.41-7.36(m,2H),6.62-6.49(m,2H),3.92(s,3H),3.90(s,3H),2.31-2.21(m,1H),2.20-2.10(m,1H),1.65-1.51(m,2H).
實施例181：反-5-(2-(3,4-二氟-5-(1H-咪唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0220-819
實施例182：反-5-(2-(3,4-二氟-5-(1H-咪唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0220-1086
(E)-4,4,5,5-四甲基-2-(3,4,5-三氟苯乙烯基)-1,3,2-二氧雜硼烷：
Figure 109125517-A0202-12-0220-1088
在含5-溴-1,2,3-三氟苯(10g，47.6mmol)之甲苯(100mL)溶液中，添加三乙胺(19.8mL，143.5mmol)，然後於室溫添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(11g，71.4mmol)，並將混合物以N2氣體除氣5分鐘，添加雙(三第三丁基膦)鈀(244mg，0.478mmol)，並將混合物在密封管中加熱至120℃ 16小時。將反應混合物倒入冰水(200mL)中，並以EtOAc(2 x 200mL)萃取，有機層以飽和鹽水溶液(100 mL)洗滌，在Na2SO4上乾燥，過濾，並在減壓下蒸發，殘餘物以正戊烷(2 x 20mL)洗滌，然後乾燥獲得呈棕色液體之(E)-4,4,5,5-四甲基-2-(3,4,5-三氟苯乙烯基)-1,3,2-二氧雜硼烷，其不經進一步純化而使用於下一步驟(7.0g，51%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.19(d,1H),7.10-7.04(m,2H),6.07(d,1H),1.30(s,12H).
反-4,4,5,5-四甲基-2-(2-(3,4,5-三氟苯基)環丙基)-1,3,2-二氧雜硼烷：
Figure 109125517-A0202-12-0221-822
在含(E)-4,4,5,5-四甲基-2-(3,4,5-三氟苯乙烯基)-1,3,2-二氧雜硼烷(7.0g，25mmol)之THF(70mL)溶液中，於0℃添加Pd(OAc)2(三聚物，559mg，2.46mmol)及新鮮製備之醚重氮甲烷[於0℃由N-甲基-N-亞硝基脲(50.8g，492mmol)、KOH溶液(50%於H2O中，500mL)及Et2O(500mL)製備]，並將反應混合物於0℃攪拌4小時。反應混合物通過CELITE®墊過濾，並蒸發濾液，重覆二次環丙烷化製程直至觀察到完整產物。藉由正相SiO2層析(0-20% EtOAc/石油醚)純化殘餘物，提供呈黃色固體之反-4,4,5,5-四甲基-2-(2-(3,4,5-三氟苯基)環丙基)-1,3,2-二氧雜硼烷(6.0g，80%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：6.68-6.64(m,2H),2.04-1.99(m,1H),1.24(s,12H),1.17-1.14(m,1H),0.94-0.90(m,1H),0.24-0.21(m,1H).
反-三氟(2-(3,4,5-三氟苯基)環丙基)-λ 4 -硼烷，鉀鹽：
Figure 109125517-A0202-12-0221-823
在含反-4,4,5,5-四甲基-2-(2-(3,4,5-三氟苯基)環丙基)-1,3,2-二氧雜硼烷(6.0g，20mmol)之MeOH-H2O(8：2,60mL)溶液中，於室溫添加KHF2(11g，141mmol)，反應混合物於80℃加熱16小時，在 減壓下蒸發溶劑，將殘餘物溶於MeCN(200mL)，通過CELITE®過濾，並將濾液在減壓下蒸發，將殘餘物以正己烷(3 x 50mL)研製，提供呈白色固體之反-三氟(2-(3,4,5-三氟苯基)環丙基)-λ4-硼烷，鉀鹽(5.5g，89%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 6.84-6.80(m,2H),1.50-1.46(m,1H),1.10-1.06(m,1H),0.67-0.66(d,1H),0.40-0.38(d,1H).
反-2-氯-5-(2-(3,4,5-三氟苯基)環丙基)嘧啶：
Figure 109125517-A0202-12-0222-1090
在含反-三氟(2-(3,4,5-三氟苯基)環丙基)-λ4-硼烷，鉀鹽(5.5g，19.8mmol)之1,4-二
Figure 109125517-A0202-12-0222-639
烷-水(9：1，55mL)溶液中，於室溫添加5-溴-2-氯吡啶(5.70,29.5mmol)及Cs2CO3(12.9g，40.0mmol)，並將混合物以N2氣體掃氣10分鐘，之後添加Pd(dppf)Cl2(1.44g，1.97mmol)，並以N2氣體持續掃氣10分鐘，將反應混合物在密封管中於100℃加熱16小時。冷卻反應混合物至室溫，通過CELITE®過濾，並將濾液在減壓下蒸發，殘餘物藉由正相SiO2層析(0-30% EtOAc/石油醚)純化，提供呈黃色固體之反-2-氯-5-(2-(3,4,5-三氟苯基)環丙基)嘧啶(1.6g，28%產率，m/z：285[M+H]+實測值)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.41(s,2H),6.77-6.74(m,2H),2.21-2.16(m,1H),2.09-2.06(m,1H),1.68-1.54(m,2H).
反-5-(2-(3,4,5-三氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶：
Figure 109125517-A0202-12-0222-825
在含反-2-氯-5-(2-(3,4,5-三氟苯基)環丙基)嘧啶(1.6g，5.6mmol)之1,4-二
Figure 109125517-A0202-12-0222-640
烷(15mL)溶液中，於室溫添加2-(三丁基錫烷基)嘧啶(1.8mL，5.6mmol)及CuI(110mg，0.57mmol)，並將混合物以N2氣體掃 氣10分鐘，之後添加PdCl2(PPh3)2(393mg，0.56mmol)，以N2氣體持續掃氣10分鐘，將反應混合物在密封管中於120℃攪拌48小時。冷卻反應混合物至室溫，通過CELITE®過濾並將濾液在真空下濃縮。殘餘物藉由正相SiO2層析(0-3% MeOH/CH2Cl2)純化，提供呈白色固體之反-5-(2-(3,4,5-三氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(0.60g，32%產率，m/z：329[M+H]+實測值)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.02(d,2H),8.77(s,2H),7.43(t,1H),6.81-6.78(m,2H),2.30-2.29(m,1H),2.21-2.19(m,1H),1.68-1.54(m,2H).
反-5-(2-(3,4-二氟-5-(1H-咪唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶：
Figure 109125517-A0202-12-0223-826
在含反-5-(2-(3,4,5-三氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(0.60g，1.8mmol)之DMSO(6mL)溶液中，添加K2CO3(0.25g，1.8mmol)及咪唑(0.12g，1.8mmol)，攪拌反應混合物並於120℃加熱16小時。將反應混合物倒入冰-水(20mL)中，並以CH2Cl2(2 x 20mL)萃取，有機層以飽和鹽水溶液(10mL)洗滌，在Na2SO4上乾燥，並在減壓下蒸發，殘餘物藉由正相SiO2層析(0-6% MeOH/CH2Cl2)純化，提供呈灰白色固體之反-5-(2-(3,4-二氟-5-(1H-咪唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(70mg，10%產率，m/z：377[M+H]+實測值)。
在CHIRALCEL® OJ-H管柱上，使用液態CO2及[7M氨於MeOH中](78：22)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離反-5-(2-(3,4-二氟-5-(1H-咪唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶之鏡像異構物混合物(70mg)，獲得呈灰白色固體之反-5-(2-(3,4-二氟-5-(1H-咪唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，8mg，11%產率，m/z：377[M+H]+實測值)，及呈灰白色固體之反-5-(2-(3,4-二氟-5-(1H-咪唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單 一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，8mg，11%產率，m/z：377[M+H]+實測值)。
實施例181：反-5-(2-(3,4-二氟-5-(1H-咪唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：377[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.85(s,2H),8.11(s,1H)7.64-7.61(m,2H),7.47-7.38(m,2H),7.15(s,1H),2.62-2.57(m,2H),1.84-1.76(m,2H).
實施例182：反-5-(2-(3,4-二氟-5-(1H-咪唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：377[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.85(s,2H),8.11(s,1H)7.64-7.61(m,2H),7.47-7.38(m,2H),7.15(s,1H),2.62-2.57(m,2H),1.84-1.76(m,2H).
如反-5-(2-(3,4-二氟-5-(1H-咪唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶相似方式，由經適當取代的芳基溴化物及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷製備下列實施例：
實施例183：反-5-(2-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0224-827
實施例184：反-5-(2-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0224-828
在CHIRALPAK® AD-H管柱上，使用液態CO2及30mM含甲醇氨之EtOH(55：45)，藉由SFC分離反-5-(2-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)環 丙基)-2,2'-聯嘧啶之鏡像異構物混合物(36mg)，獲得呈棕色固體之反-5-(2-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，12mg，33%產率，m/z：336[M+H]+實測值)，及呈棕色固體之反-5-(2-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，13mg，36%產率，m/z：336[M+H]+實測值)。
實施例183：反-5-(2-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：336[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.85(s,2H),7.64-7.61(m,2H),7.10(d,1H),3.83(s,3H),3.80(s,3H),2.51-2.49(m,1H),2.38-2.36(m,1H),1.71-1.67(m,2H),
實施例184：反-5-(2-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：336[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.85(s,2H),7.64-7.61(m,2H),7.10(d,1H),3.83(s,3H),3.80(s,3H),2.51-2.49(m,1H),2.38-2.36(m,1H),1.71-1.67(m,2H).
實施例185：反-5-(2-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0225-1091
實施例186：反-5-(2-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0226-831
在CHIRALPAK® OJ-H管柱上，使用正己烷及EtOH(60：40)，藉由HPLC分離反-5-(2-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶之鏡像異構物混合物(60mg)，獲得呈棕色固體之反-5-(2-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，8mg，13%產率，m/z：359[M+H]+實測值)，及呈棕色固體之反-5-(2-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，9mg，15%產率，m/z：359[M+H]+實測值)。
實施例185：反-5-(2-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：359[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.85(s,2H),7.63-7.61(m,1H),7.44-7.07(m,4H),2.67-2.56(m,1H),2.40-2.35(m,1H),1.77-1.72(m,1H),1.68-1.64(m,1H).
實施例186：反-5-(2-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：359[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.85(s,2H),7.63-7.61(m,1H),7.44-7.07(m,4H),2.67-2.56(m,1H),2.40-2.35(m,1H),1.77-1.72(m,1H),1.68-1.64(m,1H).
實施例187：反-5-(2-(4-氟-3-(4-甲基啶
Figure 109125517-A0202-12-0226-641
-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0226-830
實施例188：反-5-(2-(4-氟-3-(4-甲基哌
Figure 109125517-A0202-12-0226-642
-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0227-832
在CHIRALPAK® AD-H管柱上，使用正己烷及EtOH(30：70)，藉由HPLC分離反-5-(2-(4-氟-3-(4-甲基哌
Figure 109125517-A0202-12-0227-644
-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶之混合物(90mg)，獲得呈灰白色固體之反-5-(2-(4-氟-3-(4-甲基哌
Figure 109125517-A0202-12-0227-645
-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，15mg，17%產率，m/z：391[M+H]+實測值)，及呈灰白色固體之反-5-(2-(4-氟-3-(4-甲基哌
Figure 109125517-A0202-12-0227-646
-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，19mg，21%產率，m/z：391[M+H]+實測值)。
實施例187：反-5-(2-(4-氟-3-(4-甲基哌
Figure 109125517-A0202-12-0227-647
-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：391[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.84(s,2H),7.62(t,1H),7.14-7.09(m,1H),6.96-6.94(m,1H),6.88-6.84(m,1H),3.56-3.30(m,4H),3.26-3.05(m,4H),2.78(br s,3H),2.51-2.37(m,1H),2.36-2.32(m,1H),1.74-1.62(m,2H).
實施例188：反-5-(2-(4-氟-3-(4-甲基哌
Figure 109125517-A0202-12-0227-648
-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：391[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.84(s,2H),7.62(t,1H),7.14-7.09(m,1H),6.96-6.94(m,1H),6.88-6.84(m,1H),3.56-3.30(m,4H),3.26-3.05(m,4H),2.78(br s,3H),2.51-2.37(m,1H),2.36-2.32(m,1H),1.74-1.62(m,2H).
實施例189：反-5-(2-(2,4-二氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0228-833
實施例190：反-5-(2-(2,4-二氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0228-834
在CHIRALPAK® OD-H管柱上，使用液態CO2及MeOH(50：50)，藉由SFC分離反-5-(2-(2,4-二氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶之混合物(70mg)，獲得呈灰白色固體之反-5-(2-(2,4-二氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，11mg，16%產率，m/z：341[M+H]+實測值)，及呈灰白色固體之反-5-(2-(2,4-二氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，13mg，19%產率，m/z：341[M+H]+實測值)。
實施例189：反-5-(2-(2,4-二氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：341[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.89(s,2H),7.62(t,1H),7.14-7.09(m,1H),7.10-6.95(m,1H),3.92(s,3H),2.55-2.50(m,1H),2.42-2.32(m,1H),1.77-1.62(m,2H).
實施例190：反-5-(2-(2,4-二氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：341[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.89(s,2H),7.62(t,1H),7.14-7.09(m,1H),7.10-6.95(m,1H),3.92(s,3H),2.55-2.50(m,1H),2.42-2.32(m,1H),1.77-1.62 (m,2H).
實施例191：反-3-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-6-(嘧啶-2-基)嗒
Figure 109125517-A0202-12-0229-649
(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0229-836
實施例192：反-3-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-6-(嘧啶-2-基)嗒
Figure 109125517-A0202-12-0229-650
(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0229-835
在CHIRALPAK® OD-H管柱上，使用液態CO2及30mM含甲醇氨之EtOH(60：40)，藉由SFC分離反-3-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-6-(嘧啶-2-基)嗒
Figure 109125517-A0202-12-0229-651
之混合物(45mg)，獲得呈磚紅色固體之反-3-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-6-(嘧啶-2-基)嗒
Figure 109125517-A0202-12-0229-652
(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，5mg，11%產率，m/z：323[M+H]+實測值)，及呈磚紅色固體之反-3-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-6-(嘧啶-2-基)嗒
Figure 109125517-A0202-12-0229-656
(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，6mg，13%產率，m/z：323[M+H]+實測值)。
實施例191：反-3-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-6-(嘧啶-2-基)嗒
Figure 109125517-A0202-12-0229-653
(單一鏡像異構物I)
m/z：323[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.04-9.03(m,2H),8.37(d,1H),7.79(d,1H),7.65-7.62(m,1H),7.15-7.04(m,2H),6.83-6.79(m,1H),3.82(s,3H),2.71-2.66(m,2H),1.91-1.87(m,1H),1.75-1.70(m,1H).
實施例192：反-3-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-6-(嘧啶-2-基)嗒
Figure 109125517-A0202-12-0229-654
(單一鏡像異構物II)
m/z：323[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.04- 9.03(m,2H),8.37(d,1H),7.79(d,1H),7.65-7.62(m,1H),7.15-7.04(m,2H),6.83-6.79(m,1H),3.82(s,3H),2.71-2.66(m,2H),1.91-1.87(m,1H),1.75-1.70(m,1H).
實施例193：反-4-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-1-(嘧啶-2-基)異喹啉(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0230-837
實施例194：反-4-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-1-(嘧啶-2-基)異喹啉(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0230-1092
在LUX® Amylose-2管柱上，使用液態CO2及30mM含甲醇氨之EtOH(50：50)，藉由SFC分離反-4-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-1-(嘧啶-2-基)異喹啉之混合物(130mg)，獲得呈灰白色固體之反-4-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-1-(嘧啶-2-基)異喹啉(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，15mg，12%產率，m/z：372[M+H]+實測值)，及呈灰白色固體之反-4-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-1-(嘧啶-2-基)異喹啉(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，20mg，15%產率，m/z：372[M+H]+實測值)。
實施例193：反-4-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-1-(嘧啶-2-基)異喹啉(單一鏡像異構物I)
m/z：372[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.05-9.04(m,2H),8.51(s,1H),8.23(d,1H),8.07(d,1H),7.87-7.83(m,1H),7.69-7.64(m,2H),7.19-7.11(m,2H),6.93-6.89(m,1H),3.88(s,3H),2.82-2.77(m,1H),2.35-2.31(m,1H),1.78-1.74(m, 1H),1.65-1.62(m,1H).
實施例194：反-4-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-1-(嘧啶-2-基)異喹啉(單一鏡像異構物II)
m/z：372[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.05-9.04(m,2H),8.51(s,1H),8.23(d,1H),8.07(d,1H),7.87-7.83(m,1H),7.69-7.64(m,2H),7.19-7.11(m,2H),6.93-6.89(m,1H),3.88(s,3H),2.82-2.77(m,1H),2.35-2.31(m,1H),1.78-1.74(m,1H),1.65-1.62(m,1H).
實施例195：反-5-(2-(4-氟-3-(哌啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0231-839
實施例196：反-5-(2-(4-氟-3-(哌啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0231-840
在CHIRALPAK® OD-H管柱上，使用液態CO2及MeOH(50：50)，藉由SFC分離反-5-(2-(4-氟-3-(哌啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶之混合物(220mg)，獲得呈淡橘色固體之反-5-(2-(4-氟-3-(哌啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，64mg，29%產率，m/z：376[M+H]+實測值)，及呈淡橘色固體之反-5-(2-(4-氟-3-(哌啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，60mg，27%產率，m/z：376[M+H]+實測值)。
實施例195：反-5-(2-(4-氟-3-(哌啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：376[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.83(s,2H),7.62(t,1H),7.05-7.00(m,1H),6.88-6.85(m,1H),6.79-6.75(m,1H),2.98-2.95(m,4H),2.50-2.46(m,1H),2.36-2.32(m,1H),1.71-1.59(m,6H),1.56-1.55(m,2H).
實施例196：反-5-(2-(4-氟-3-(哌啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：376[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.83(s,2H),7.62(t,1H),7.05-7.00(m,1H),6.88-6.85(m,1H),6.79-6.75(m,1H),2.98-2.95(m,4H),2.50-2.46(m,1H),2.36-2.32(m,1H),1.71-1.59(m,6H),1.56-1.55(m,2H).
實施例197：反-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟苯基)吡咯啶-2-酮(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0232-841
實施例198：反-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟苯基)吡咯啶-2-酮(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0232-1093
在CHIRALPAK® OD-H管柱上，使用液態CO2及MeOH(45：55)，藉由SFC分離反-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟苯基)吡咯啶-2-酮之混合物(200mg)，獲得呈棕色固體之反-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟苯基)吡咯啶-2-酮(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，40mg，20%產率，m/z：376[M+H]+實測值)，及呈棕色固體之反-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟苯基)吡咯啶-2-酮(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，40mg，20%產 率，m/z：376[M+H]+實測值)。
實施例197：反-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟苯基)吡咯啶-2-酮(單一鏡像異構物I)
m/z：376[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.85(s,2H),7.62(t,1H),7.32-7.17(m,3H),3.76(t,2H),2.55-2.50(m,1H),2.42(t,2H),2.37-2.34(m,1H),2.14-2.10(m,2H),1.73-1.65(m,2H).
實施例198：反-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟苯基)吡咯啶-2-酮(單一鏡像異構物II)
m/z：376[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.85(s,2H),7.62(t,1H),7.32-7.17(m,3H),3.76(t,2H),2.55-2.50(m,1H),2.42(t,2H),2.37-2.34(m,1H),2.14-2.10(m,2H),1.73-1.65(m,2H).
實施例199：反-5-(2-(4-氯-3-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0233-844
實施例200：反-5-(2-(4-氯-3-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0233-843
在CHIRALPAK® OD-H管柱上，使用液態CO2及MeOH(45：55)，藉由SFC分離反-5-(2-(4-氯-3-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶之混合物(200mg)，獲得呈淺灰色固體之反-5-(2-(4-氯-3-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，70mg，35%產率，m/z：378[M+H]+實測值)，及呈淺灰色固體 之反-5-(2-(4-氯-3-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，62mg，31%產率，m/z：378[M+H]+實測值)。
實施例199：反-5-(2-(4-氯-3-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：378[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.83(s,2H),7.62(t,1H),7.21(d,1H),6.81(s,1H),6.65-6.63(m,1H),3.31(m,4H),2.49-2.46(m，1H),2.36-2.32(m,1H),1.89-1.85(m,4H),1.72-1.70(m,1H),1.64-1.62(m,1H).
實施例200：反-5-(2-(4-氯-3-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：378[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.85(s,2H),7.62(t,1H),7.32-7.17(m,3H),3.76(t,2H),2.55-2.50(m,1H),2.42(t,2H),2.37-2.34(m,1H),2.14-2.10(m,2H),1.73-1.65(m,2H).
實施例201：反-5-((2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氯-N-甲基苯甲醯胺(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0234-846
實施例202：反-5-((2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氯-N-甲基苯甲醯胺(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0234-845
5-溴-2-氯苯甲酸甲酯：
Figure 109125517-A0202-12-0235-847
在含5-溴-2-氯-苯甲酸(40g，170mmol)及MeOH(1.2L,29.7mol)之混合物中，以一份之方式添加濃H2SO4(9.1mL，170mmol)，並將反應於60℃攪拌16小時。將混合物(與另一相同規模的批次合併)直接濃縮，然後添加飽和碳酸氫鈉水溶液調整至pH 3，並將混合物以EtOAc(3 x 300mL)萃取，合併的有機相以飽和鹽水溶液(300mL)洗滌，在Na2SO4上乾燥，過濾並在真空下濃縮。殘餘物藉由正相SiO2層析(石油醚)純化，提供呈白色固體之5-溴-2-氯苯甲酸甲酯(72g，85%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.97(d,J=1.6Hz,1H),7.55-7.53(m,1H),7.33(d,J=8.4Hz,1H),3.94(s,3H).
2-氯-5-乙烯基苯甲酸酯苯甲酸甲酯：
Figure 109125517-A0202-12-0235-848
在含5-溴-2-氯苯甲酸甲酯(35g，140mmol)及乙烯基三氟硼酸鉀(18.8g，140mmol)之THF(630mL)及H2O(70mL)混合物中，添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(11.5g，14mmol)，之後在N2下添加Cs2CO3(137g，421mmol)，將反應混合物於80℃攪拌3.5小時。過濾混合物並以EtOAc(500mL)洗滌，添加水(500mL)至濾液中，並以EtOAc(3 x 300mL)萃取，合併的有機相以飽和鹽水溶液(500mL)洗滌，在上Na2SO4乾燥，過濾，並在真空下濃縮。殘餘物藉由正相SiO2層析(石油醚)純化，提供呈淡黃色油狀物之2-氯-5-乙烯基苯甲酸甲酯(23g，82%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.84(s,1H),7.46-7.39(m,2H),6.68(dd,J=17.6,10.8Hz,1H),5.79(d,J=17.6Hz,1H),5.34(d,J=10.8Hz,1H),3.95(s,3H).
(E)-2-氯-5-(2-(2-氯嘧啶-5-基)乙烯基)苯甲酸甲酯：
Figure 109125517-A0202-12-0236-849
在含2-氯-5-乙烯基苯甲酸甲酯(23g，117mmol)之乙腈(460mL)溶液中，在N2下添加5-溴-2-氯嘧啶(45.3g，234mmol)及DIPEA(61mL，351mmol)，之後添加Pd(OAc)2(5.25g，23.4mmol)，在N2下將反應混合物於100℃加熱16小時。過濾混合物並以EtOAc(400mL)洗滌，添加水(500mL)至濾液，分離各層並將水相以EtOAc(3 x 400mL)萃取，合併的有機相以飽和鹽水溶液(500mL)洗滌，在Na2SO4上乾燥，過濾，並在真空下濃縮，殘餘物藉由正相SiO2層析(0-25% EtOAc/石油醚)純化，之後藉由逆相HPLC純化，提供呈淡黃色固體之(E)-2-氯-5-(2-(2-氯嘧啶-5-基)乙烯基)苯甲酸甲酯(13g，36%產率，m/z：309[M+H]+實測值)。
反-2-氯-5-(2-(2-氯嘧啶-5-基)環丙基)苯甲酸甲酯：
Figure 109125517-A0202-12-0236-850
在含(E)-2-氯-5-(2-(2-氯嘧啶-5-基)乙烯基)苯甲酸甲酯(1g，3.23mmol)之THF(16mL)溶液中，添加Pd(OAc)2(72.6mg，0.32mmol)，然後於-20℃逐滴添加重氮甲烷溶液(0.5M於Et2O中，259mL，130mmol)至混合物，將混合物於-20℃攪拌1小時。過濾反應混合物(與另外相同規模的3批次合併)並在真空下濃縮濾液。殘餘物藉由正相SiO2層析(9-25% EtOAc/石油醚)純化，提供呈黃色固體反-2-氯-5-(2-(2-氯嘧啶-5-基)環丙基)苯甲酸甲酯(1.46g，17%產率，m/z：323[M+H]+實測值)。
反-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氯苯甲酸甲酯：
Figure 109125517-A0202-12-0237-851
在含反-2-氯-5-(2-(2-氯嘧啶-5-基)環丙基)苯甲酸甲酯(1.46g，4.52mmol)及2-(三丁基錫烷基)嘧啶(1.6mL，4.97mmol)之DMF(30mL)溶液中，在N2下添加四乙基氯化銨(0.75g，4.5mmol)及碳酸鉀(1.25g，9.04mmol)，之後添加Pd(PPh3)2Cl2(0.32g，0.45mmol)。反應混合物於110℃攪拌6小時。反應混合物藉由正相SiO2層析(0-100% EtOAc/石油醚，之後以0-20% MeOH/EtOAc)直接純化，之後藉由逆相HPLC純化，提供呈黃色固體反-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氯苯甲酸甲酯(75mg，5%產率，m/z：367[M+H]+實測值)。
反-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氯-N-甲基苯甲醯胺：
Figure 109125517-A0202-12-0237-852
將含反-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氯苯甲酸甲酯(70mg，0.19mmol)及MeNH2(30wt.%於EtOH中，1.8mL，19mmol)混合物在N2氣壓下於室溫攪拌16小時。在真空中濃縮混合物，殘餘物藉由逆相HPLC純化，提供呈白色固體之反-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氯-N-甲基苯甲醯胺(50mg，72%產率，m/z：366[M+H]+實測值)。
在CHIRALCEL® OD管柱上，使用液態CO2及MeOH[0.1% NH3水溶液作為改質劑](50：50)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離反-5-((2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氯-N-甲基苯甲醯胺(50mg)鏡像異構物之混合物，獲得呈白色固體之反-5-((2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氯-N-甲基苯甲醯胺(單一鏡像異構物I)(較快洗提 之鏡像異構物，11mg，22%，m/z：366[M+H]+實測值)，及呈白色固體之反-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氯-N-甲基苯甲醯胺(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，13mg，26%，m/z：366[M+H]+實測值)。
實施例201：反-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氯-N-甲基苯甲醯胺(單一鏡像異構物I)
m/z：366[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,J=4.8Hz,2 H),8.85(s,2 H),8.33-8.31(m,1 H),7.62(t,J=4.8Hz,1 H),7.41(d,J=8.4Hz,1 H),7.31-7.29(m,2 H),2.75(d,J=4.4Hz,3 H),2.61-2.57(m,1 H),2.41-2.38(m,1 H),1.79-1.76(m,1 H),1.68-1.66(m,1 H).
實施例202：反-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氯-N-甲基苯甲醯胺(單一鏡像異構物II)
m/z：366[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,J=4.8Hz,2 H),8.85(s,2 H),8.33-8.31(m,1 H),7.62(t,J=4.8Hz,1 H),7.41(d,J=8.4Hz,1 H),7.31-7.29(m,2 H),2.75(d,J=4.4Hz,3 H),2.61-2.57(m,1 H),2.41-2.38(m,1 H),1.79-1.76(m,1 H),1.68-1.66(m,1 H).
如反-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氯-N-甲基苯甲醯胺相似方式，由反-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氯苯甲酸甲酯及二甲胺製備下列實施例：
實施例203：反-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氯-N,N-二甲基苯甲醯胺(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0238-853
實施例204：反-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氯-N,N-二甲基苯甲醯胺(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0239-854
在CHIRALCEL® OD管柱上，使用液態CO2及MeOH[0.1%水溶液NH3改質劑](40：60)，藉由SFC分離反-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氯-N,N-二甲基苯甲醯胺之鏡像異構物混合物(27mg)，獲得呈黃色固體之反-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氯-N,N-二甲基苯甲醯胺(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，5mg，19%產率，m/z：380[M+H]+實測值)，及呈黃色固體之反-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氯-N,N-二甲基苯甲醯胺(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，5mg，19%產率，m/z：380[M+H]+實測值)。
實施例203：反-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氯-N,N-二甲基苯甲醯胺(單一鏡像異構物I)
m/z：380[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,J=5.2Hz,2 H),8.85(s,2 H),7.62(t,J=4.8Hz,1 H),7.44(d,J=8.4Hz,1 H),7.30(d,J=8Hz,1 H),7.23(s,1H),3.00(s,3 H),2.79(s,3 H),2.61-2.58(m,1 H),2.43-2.41(m,1 H),1.79-1.66(m,2 H).
實施例204：反-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氯-N,N-二甲基苯甲醯胺(單一鏡像異構物II)
m/z：380[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,J=5.2Hz,2 H),8.85(s,2 H),7.62(t,J=4.8Hz,1 H),7.44(d,J=8.4Hz,1 H),7.30(d,J=8Hz,1 H),7.23(s,1H),3.00(s,3 H),2.79(s,3 H),2.61-2.58(m,1 H),2.43-2.41(m,1 H),1.79-1.66(m,2 H).
實施例205：反-N-(5-(2-([2,2'聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氯苯基)乙醯胺(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0240-855
實施例206：反-N-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氯苯基)乙醯胺(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0240-856
反-2-氯-5-(2-(4-氯-3-硝基苯基)環丙基)嘧啶：
Figure 109125517-A0202-12-0240-857
在含4-溴-1-氯-2-硝基苯(0.5mL，4.2mmol)及反-2-氯-5-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)環丙基)嘧啶(1.3g，4.7mmol)之THF(8mL)及H2O(2mL)混合物中，添加Cs2CO3(2.76g，8.46mmol)，之後在N2下以一份之方式添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(345mg，0.42mmol)，將混合物於80℃攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫並添加H2O(50mL)，混合物以EtOAc(2 x 30mL)萃取，合併的有機相以飽和鹽水溶液(50mL)洗滌，在上Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮。殘餘物藉由正相SiO2層析(0-15% EtOAc/石油醚)純化，提供呈黃色固體之反-2-氯-5-(2-(4-氯-3-硝基苯基)環丙基)嘧啶(0.80g，62%產率，m/z：310[M+H]+實測值)。
反-5-(2-(4-氯-3-硝基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶：
Figure 109125517-A0202-12-0240-858
在含反-2-氯-5-(2-(4-氯-3-硝基苯基)環丙基)嘧啶(600mg，1.93mmol，85%純度)及2-(三丁基錫烷基)嘧啶(0.7mL，2.13mmol)之 DMF(5mL)混合物中，在N2下以一份之方式添加K2CO3(294mg，2.13mmol)及四乙基氯化銨(321mg，1.93mmol)及Pd(dppf)Cl2(142mg，0.19mmol)，將混合物於110℃攪拌12小時。將混合物冷卻至室溫並直接純化不進一步再加工，混合物藉由正相SiO2層析(0-15% MeOH/CH2Cl2)純化，將其藉由逆相HPLC進一步純化，提供呈白色固體之反-5-(2-(4-氯-3-硝基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(55mg，8%產率，m/z：354[M+H]+實測值)。
反-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氯苯胺：
Figure 109125517-A0202-12-0241-860
在含反-5-(2-(4-氯-3-硝基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(55mg，0.16mmol)之飽和NH4Cl水溶液(1mL)及EtOH(1mL)混合物中，以一份之方式添加Fe(87mg，1.55mmol)，將混合物於室溫攪拌1小時。在減壓下過濾混合物並濃縮濾液，獲得呈黃色固體之反-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氯苯胺(40mg，m/z：324[M+H]+實測值)，其不經進一步純化而用於下一步驟。
反-N-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氯苯基)乙醯胺：
Figure 109125517-A0202-12-0241-859
將反-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氯苯胺(40mg，0.12mmol)及乙酸酐(5mL，53.4mmol)混合物於室溫攪拌0.5小時，將混合物在真空中濃縮，殘餘物藉由逆相HPLC純化，提供呈黃色固體之反-N-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氯苯基)乙醯胺(15mg，33%產率，m/z：366[M+H]+實測值)。
在CHIRALPAK® AD管柱上，使用液態CO2及IPA [0.1%水溶液NH3作為改質劑](45：55)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離反-N-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氯苯基)乙醯胺之鏡像異構物混合物(35mg)，獲得呈白色固體之反-N-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氯苯基)乙醯胺(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，3mg，11%產率，m/z：366[M+H]+實測值)，及呈黃色固體之反-N-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氯苯基)乙醯胺(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，5mg，15%產率，m/z：366[M+H]+實測值)。
實施例205：反-N-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氯苯基)乙醯胺(單一鏡像異構物I)
m/z：366[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,MeOD)：δ 9.02(d,J=4.8Hz,2H),8.85(s,2H),7.63(t,J=4.8Hz,2H),7.38(d,J=8.4Hz,1H),7.08(d,J=7.6Hz,1H),2.54-2.49(m,1H),2.41-2.36(m,1H),2.09(s,3H),1.76-1.66(m,2H).
實施例206：反-N-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氯苯基)乙醯胺(單一鏡像異構物II)
m/z：366[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,MeOD)：δ 9.02(d,J=4.8Hz,2H),8.85(s,2H),7.63(t,J=4.8Hz,2H),7.38(d,J=8.4Hz,1H),7.08(d,J=7.6Hz,1H),2.54-2.49(m,1H),2.41-2.36(m,1H),2.09(s,3H),1.76-1.66(m,2H).
實施例207：反-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-N-環戊基-2,3-二氟苯胺(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0242-1094
實施例208：反-5-(2-([2,2'聯嘧啶]-5-基)環丙基)-N-環戊基-2,3-二氟苯胺(單一鏡像異構物II)：
Figure 109125517-A0202-12-0243-863
反-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-N-環戊基-2,3-二氟苯胺
Figure 109125517-A0202-12-0243-1095
在含反-5-(2-(3,4,5-三氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(200mg，0.6mmol)之DMSO(1mL)混合物中，在N2下以一份之方式添加環戊胺(150mg，1.83mmol)，將混合物以微波照射於180℃攪拌2小時。將混合物與另外相同規模的二批次合併，藉由正相SiO2層析(0-9% MeOH/CH2Cl2)直接純化混合物，獲得呈白色固體之反-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-N-環戊基-2,3-二氟苯胺(85mg，36%產率，m/z：394[M+H]+實測值)。
在CHIRALCEL® OD管柱上，使用液態CO2及EtOH[0.1% NH3水溶液改質劑](45：55)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離反-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-N-環戊基-2,3-二氟苯胺之鏡像異構物混合物(85mg)，獲得呈白色固體之反-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-N-環戊基-2,3-二氟苯胺(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，32mg，36%產率，m/z：394[M+H]+實測值)，及呈白色固體之反-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-N-環戊基-2,3-二氟苯胺(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，27mg，30%產率，m/z：394[M+H]+實測值)。
實施例207：反-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-N-環戊基-2,3-二氟苯胺(單一鏡像異構物I)
m/z：394[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99 (d,J=4.8Hz,2 H),8.83(s,2 H),7.62(t,J=4.8Hz,1 H),6.45(d,J=6.8Hz,1 H),6.38-6.34(m,1H),5.55(d,J=6Hz,1 H),3.82-3.77(m,1 H),2.45-2.43(m,1 H),2.33-2.32(m,1H),1.95-1.94(m,2 H),1.69-1.66(m,3H),1.53-1.51(m,5H).
實施例208：反-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-N-環戊基-2,3-二氟苯胺(單一鏡像異構物II)
m/z：394[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,J=4.8Hz,2 H),8.83(s,2 H),7.62(t,J=4.8Hz,1 H),6.45(d,J=6.8Hz,1 H),6.38-6.34(m,1H),5.55(d,J=6Hz,1 H),3.82-3.77(m,1 H),2.45-2.43(m,1 H),2.33-2.32(m,1H),1.95-1.94(m,2 H),1.69-1.66(m,3H),1.53-1.51(m,5H).
如反-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-N-環戊基-2,3-二氟苯胺相似之方式，由反-5-(2-(3,4,5-三氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶及適當胺製備下列實施例。
實施例209：反-6-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷
Figure 109125517-A0202-12-0244-864
m/z：408[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.12-8.94(m,2H),8.75(s,2H),7.42(tdd,J=4.8,1.6,0.5Hz,1H),6.31(ddd,J=10.9,6.5,2.2Hz,1H),6.02(dt,J=7.3,1.9Hz,1H),4.83(s,4H),4.15(d,J=2.1Hz,4H),2.23(ddd,J=8.7,6.4,4.5Hz,1H),2.20-2.11(m,1H),1.60-1.54(m,2H).
實施例210：反-5-(2-(3,4-二氟-5-(3-異丙氧基吖呾-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶
Figure 109125517-A0202-12-0245-867
m/z：424[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.01(d,J=4.9Hz,2H),8.75(s,2H),7.42(t,J=4.8Hz,1H),6.31(ddd,J=10.9,6.2,2.2Hz,1H),6,04(d,J=7.3Hz,1H),4.46(q,J=5.8Hz,1H),4.33-4.20(m,2H),3.86-3.74(m,2H),3.65(p,J=6.1Hz,1H),2.29-2.19(m,1H),2.19-2.08(m,1H),1.17(d,J=6.1Hz,6H),0.90-0.80(m,2H).
實施例211：反-5-(2-(3-(3-(第三丁基磺醯基)吖呾-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶
Figure 109125517-A0202-12-0245-1096
m/z：486[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.02(d,J=4.8Hz,2H),8.76(s,2H),7.42(t,J=4.9Hz,1H),6.39(s,1H),6.06(d,J=7.2Hz,1H),4.42-4.23(m,5H),2.30-2.13(m,2H),1.40(s,9H),0.86-0.84(m,2H).
實施例212：反-5-(2-(3,4-二氟-5-(3-(2-甲氧基乙氧基)吖呾-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶
Figure 109125517-A0202-12-0245-865
m/z：440[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.01(d,J=4.8Hz,2H),8.76(s,2H),7.42(t,J=4.8Hz,1H),6.30(ddd,J=10.9,6.3,2.1Hz,1H),6.03(d,J=7.3Hz,1H),4.53-4.40(m,1H),4.23(d,J=6.3Hz,2H),3.92-3.83(m,2H),3.61-3.50(m,4H),3.39(s,3H),2.28-2.20(m,1H),2.14(d,J=10.7Hz,1H), 0.86-0.85(m,2H).
實施例213：反-5-(2-(3-(3-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)吖呾-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶
Figure 109125517-A0202-12-0246-868
m/z：508[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.01(d,J=4.8Hz,2H),8.76(s,2H),7.42(t,J=4.8Hz,1H),6.81(ddd,J=10.6,6.4,2.1Hz,1H),6.74(dt,J=6.7,2.0Hz,1H),6.34(ddd,J=10.9,6.4,2.2Hz,1H),6.08(dt,J=7.3,2.0Hz,1H),4.41(td,J=7.9,2.3Hz,2H),3.97(ddt,J=7.7,6.0,1.7Hz,2H),3.91(s,3H),3.90-3.78(m,1H),2.31-2.21(m,1H),2.21-2.13(m,1H),1.62-1.58(m,2H).
實施例214：反-5-(2-(3-(3-(3,4-二氟苯基)吖呾-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶
Figure 109125517-A0202-12-0246-1097
m/z：478[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.01(d,J=4.9Hz,2H),8.75(s,2H),7.42(t,J=4.8Hz,1H),7.22(ddd,J=11.3,7.5,2.1Hz,1H),7.17-6.99(m,3H),6.34(ddd,J=10.9,6.4,2.2Hz,1H),6.07(dt,J=7.3,1.9Hz,1H),4.42(td,J=7.8,2.2Hz,2H),3.97(ddt,J=7.6,5.9,1.7Hz,2H),3.91-3.80(m,1H),2.32-2.19(m,1H),2.18-2.12(m,1H),1.59-1.61(m,2H).
實施例215：反-5-(2-(3,4-二氟-5-(3-(4-氟-3-甲氧基苯基)吖呾-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶
Figure 109125517-A0202-12-0247-872
m/z：490[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.01(d,J=4.8Hz,2H),8.76(s,2H),7.42(t,J=4.9Hz,1H),7.09-7.00(m,1H),6.97(dd,J=8.1,2.2Hz,1H),6.88(ddd,J=8.4,4.3,2.1Hz,1H),6.33(ddd,J=10.8,6.4,2.1Hz,1H),6.09(d,J=7.4Hz,1H),4.42(td,J=7.8,2.3Hz,2H),4.00(dd,J=7.6,6.1Hz,2H),3.93-3.83(m,4H),2.29-2.21(m,1H),2.17(ddd,J=8.8,6.6,4.5Hz,1H),1.62-1.59(m,2H).
實施例216：反-5-(2-(3-(3-(3,4-二甲氧基苯基)吖呾-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶
Figure 109125517-A0202-12-0247-871
m/z：502[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.01(d,J=4.8Hz,2H),8.76(s,2H),7.42(t,J=4.8Hz,1H),6.90(d,J=7.4Hz,2H),6.87-6.81(m,1H),6.32(ddd,J=10.9,6.3,2.1Hz,1H),6.09(dt,J=7.2,1.9Hz,1H),4.41(td,J=7.8,2.3Hz,2H),4.03-3.95(m,2H),3.90-3.80(m,7H),2.25(td,J=7.4,4.5Hz,1H),2.21-2.12(m,1H),1.62-1.55(m,2H).
實施例217：反-5-(2-(3,4-二氟-5-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶
Figure 109125517-A0202-12-0247-870
在配備攪拌棒之微波小瓶中添加反-5-(2-(3,4,5-三氟苯基)環丙基)- 2,2'-聯嘧啶(20.0mg，0.06mmol)、(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(25.0mg，0.22mmol)、KOH(14.0mg，0.25mmol)及DMSO(0.5mL)，將燒瓶密封並將混合物於135℃加熱隔夜。將粗製反應混合物通過注射器過濾器，並藉由逆相HPLC純化，獲得呈TFA鹽之反-5-(2-(3,4-二氟-5-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(12.9mg，39%產率，m/z：422[M+H]+實測值)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ 9.09(d,J=4.9Hz,2H),8.84(s,2H),8.47(s,1H),7.56(t,J=4.9Hz,1H),6.75(dt,J=6.6,1.9Hz,1H),6.63(ddd,J=10.6,6.3,2.1Hz,lH),5.29(s,2H),4.01(s,3H),2.33(ddd,J=8.8,6.4,4.5Hz,1H),2.28-2.15(m,1H),1.66(ddt,J=11.2,8.7,6.1Hz,2H).
如反-5-(2-(3,4-二氟-5-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶相似方式，由反-5-(2-(3,4,5-三氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶及適當之醇製備下列實施例。
實施例218：反-2-((5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯氧基)甲基)噻唑
Figure 109125517-A0202-12-0248-873
m/z：424[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.54(s,1H),9.08(s,2H),8.83(s,2H),7.91(d,J=3.4Hz,1H),7.53(d,J=3.4Hz,1H),6.74-6.69(m,1H),6.67(ddd,J=10.5,6.3,2.0Hz,1H),5.58(s,2H),2.37-2.26(m,1H),2.22(s,1H),1.64(ddt,J=12.2,9.1,6.0Hz,2H).
實施例219：反-5-(2-(3,4-二氟-5-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶
Figure 109125517-A0202-12-0249-877
m/z：421[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.05(s,2H),8.80(s,2H),7.56-7.45(m,1H),7.37(d,J=2.3Hz,1H),6.72(dt,J=6.7,2.0Hz,1H),6.58(ddd,J=10.7,6.4,2.1Hz,1H),6.40(d,J=2.3Hz,1H),5.19(s,2H),3.93(s,3H),2.30(ddd,J=8.8,6.2,4.5Hz,1H),2.20(dt,J=9.8,5.5Hz,1H),1.62(dp,J=8.8,6.0Hz,2H).
實施例220：反-5-(2-(3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0249-1098
實施例221：反-5-(2-(3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0249-1099
1-(5-溴-2,3-二氟苯基)-3,3-二甲基吡咯啶：
Figure 109125517-A0202-12-0249-874
將含5-溴-1,2,3-三氟苯(1g，4.74mmol)、3,3-二甲基吡咯啶鹽酸鹽(643mg，4.74mmol)及碳酸鉀(1.31g，9.48mmol)之DMSO(10mL)混合物在N2下加熱至90℃ 3小時。冷卻後，在混合物中添加H2O(40mL)，並以EtOAc(2 x 40mL)萃取，合併的有機層以飽和鹽水溶液(100mL)洗滌，然後在真空下濃縮，反應藉由正相SiO2層析(100% 石油醚)純化，提供呈無色油狀物之1-(5-溴-2,3-二氟苯基)-3,3-二甲基吡咯啶(630mg，45%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.59-6.55(m,1H),6.44-6.42(m,1H),3.52-3.48(m,2H),3.15(d,J=2.8Hz,2H),1.72(t,J=7.2Hz,2H),1.12(s,6H).
反-2-氯-5-(2-(3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)嘧啶：
Figure 109125517-A0202-12-0250-878
在含1-(5-溴-2,3-二氟苯基)-3,3-二甲基吡咯啶(890mg，3.07mmol)及反-2-氯-5-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)環丙基)嘧啶(1.29g，4.60mmol)之THF-H2O(4：1，25mL)混合物中，添加Cs2CO3(2.0g，6.1mmol)，之後在N2下添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(251mg，0.31mmol)，反應混合物於80℃加熱12小時。冷卻後，添加H2O(50mL)並將混合物以EtOAc(3 x 50mL)萃取，有機層在真空下濃縮，反應藉由正相SiO2層析(0-10% EtOAc/石油醚1)純化，提供呈白色固體之反-2-氯-5-(2-(3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)嘧啶(0.56g，50%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.35-8.27(m,2H),6.11-6.05(m,2H),3.48-3.44(m,2H),3.10(d,J=2.4Hz,2H),2.05-1.96(m,2H),1.68-1.64(m,2H),1.47-1.39(m,2H),1.10(s,6H).
5-(2-(3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶：
Figure 109125517-A0202-12-0250-1100
在含反-2-氯-5-(2-(3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)嘧啶(610mg，1.68mmol)之1,4-二
Figure 109125517-A0202-12-0250-655
烷(10mL)混合物中，在N2下 添加2-(三丁基錫烷基)嘧啶(0.75mL，2.35mmol)、碘化亞酮(I)(31.9mg，0.17mmol)及Pd(dppf)Cl2(123mg，0.17mmol)，然後將混合物加熱至110℃ 12小時。反應混合物直接藉由正相SiO2層析(0-40% MeOH/EtOAc)純化，獲得半純化產物，其進一步藉由逆相HPLC純化，獲得呈淡紅色固體之反-5-(2-(3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(400mg，58%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 8.99(d,J=4.8Hz,2H),8.83(s,2H),7.63(t,J=4.8Hz,1H),6.49-6.45(m,1H),6.37(d,J=7.6Hz,1H),3.51-3.48(m,2H),3.15(d,J=1.6Hz,2H),2.48-2.45(m,1H),2.44-2.33(m,1H),1.73-1.61(m,4H),1.10(s,6H).
在CHIRALCEL® OJ管柱上，使用液態CO2及MeOH[0.1%水溶液NH3作為改質劑](69：31)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離反-5-(2-(3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶之鏡像異構物混合物(400mg)，獲得呈白色固體之反-5-(2-(3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，98mg，24%產率，m/z：408[M+H]+實測值)，及呈白色固體之反-5-(2-(3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，93mg，23%產率，m/z：408[M+H]+實測值)。
實施例220：反-5-(2-(3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：408[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.01(d,J=4.8Hz,2H),8.84(s,2H),7.64(t,J=4.8Hz,1H),6.50-6.46(m,1H),6.38(d,J=8.0Hz,1H),3.52-3.48(m,2H),3.16(d,J=2.4Hz,2H),2.47-2.44(m,1H),2.38-2.34(m,1H),1.74-1.62(m,4H),1.11(s,6H).
實施例221：反-5-(2-(3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：408[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 9.01(d,J=4.8Hz,2H),8.84(s,2H),7.64(t,J=4.8Hz,1H),6.50-6.46(m,1H),6.38(d,J=8.0Hz,1H),3.52-3.48(m,2H),3.16(d,J=2.4Hz,2H),2.47-2.44(m,1H),2.38-2.34(m,1H),1.74-1.62(m,4H),1.11(s,6H).
如反-5-(2-(3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶相似方式，由5-溴-1,2,3-三氟苯及適當之胺或適當之醇製備下列實施例。
實施例222：反-6-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0252-880
實施例223：反-6-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0252-881
在Phenomenex Cellulose-2®管柱上，使用液態CO2及MeOH[0.1%水溶液NH3作為改質劑](40：60)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離反-6-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷之鏡像異構物混合物(150mg)，獲得呈白色固體之反-6-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，39mg，26%產率，m/z：422[M+H]+)，及呈白色固體之反-6-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，43mg，29%產率，m/z：422[M+H]+)。
實施例222：反-6-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)- 2,3-二氟苯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷(單一鏡像異構物I)
m/z：422[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,J=4.8Hz,2H),8.83(s,2H),7.63(t,J=4.8Hz,1H),6.55-6.51(m,1H),6.41(d,J=7.2Hz,1H),4.57(d,J=6Hz,2H),4.51(d,J=6Hz,2H),3.62(d,J=2.4Hz,2H),3.39-3.38(m,2H),2.46-2.43(m,1H),2.36-2.33(m,1H),2.20(t,J=6.8Hz,2H),1.72-1.69(m,1H),1.65-1.62(m,1H).
實施例223：反-6-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷(單一鏡像異構物II)
m/z：422[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,J=4.8Hz,2H),8.83(s,2H),7.63(t,J=4.8Hz,1H),6.55-6.51(m,1H),6.41(d,J=7.2Hz,1H),4.57(d,J=6Hz,2H),4.51(d,J=6Hz,2H),3.62(d,J=2.4Hz,2H),3.39-3.38(m,2H),2.46-2.43(m,1H),2.36-2.33(m,1H),2.20(t,J=6.8Hz,2H),1.72-1.69(m,1H),1.65-1.62(m,1H).
實施例224：反-1-((3S)-3-((5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)胺基)吡咯啶-1-基)乙酮(單一非鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0253-883
實施例225：反-1-((3S)-3-((5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)胺基)吡咯啶-1-基)乙酮(單一非鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0253-882
在CHIRALCEL® OD管柱上，使用液態CO2及MeOH[0.1%水溶液NH3改質劑](50：50)，藉由SFC分離反-1-((3S)-3-((5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)胺基)吡咯啶-1-基)乙酮之非鏡像異構物混合物(200mg)，獲得呈白色固體之反-1-((3S)-3-((5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)胺基)吡咯啶-1-基)乙酮(單一非鏡像異構物I)(較快洗提之非鏡像異構物，80mg，40%產率，m/z：437[M+H]+實測值)及反-1-((3S)-3-((5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)胺基)吡咯啶-1-基)乙酮(單一非鏡像異構物II)(較慢洗提之非鏡像異構物，90mg，45%產率，m/z：437[M+H]+實測值)。
實施例224：反-1-((3S)-3-((5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基) 環丙基)-2,3-二氟苯基)胺基)吡咯啶-1-基)乙酮(單一非鏡像異構物I)
m/z：437[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,J=4.8Hz,2H),8.83(s,2H),7.62(t,J=4.8Hz,1H),6.52(t,J=8Hz,1H),6.45(m,1H),5.92(dd,J 1=6.4Hz,J 2=23.2Hz,1H),4.19-4.14(m,1H),3.80-3.77(m,0.5H),3.63-3.58(m,1H),3.49-3.47(m,1H),3.25-3.24(m,0.5H),2.45-2.44(m,1H),2.35-2.32(m,1H),2.30-2.22(m,1H),1.93-1.92(m,4H),1.72-1.62(m,2H).
實施例225：反-1-((3S)-3-((5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)胺基)吡咯啶-1-基)乙酮(單一非鏡像異構物II)
m/z：437[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,J=4.8Hz,2H),8.83(s,2H),7.62(t,J=4.8Hz,1H),6.52(t,J=8Hz,1H),6.45(m,1H),5.92(dd,J 1=6.4Hz,J 2=23.2Hz,1H),4.19-4.14(m,1H),3.80-3.77(m,0.5H),3.63-3.58(m,1H),3.49-3.47(m,1H),3.25-3.24(m,0.5H),2.45-2.44(m,1H),2.35-2.32(m,1H),2.30-2.22(m,1H),1.93-1.92(m,4H),1.72-1.62(m,2H).
實施例226：反-1-((3R)-3-((5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基) 環丙基)-2,3-二氟苯基)胺基)吡咯啶-1-基)乙酮(單一非鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0255-885
實施例227：反-1-((3R)-3-((5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)胺基)吡咯啶-1-基)乙酮(單一非鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0255-1101
在Phenomenex Cellulose-2®管柱上，使用液態CO2及MeOH[0.1%水溶液NH3改質劑](40：60)，藉由SFC分離反-1-[(3R)-3-[2,3-二氟-5-[2-(2-嘧啶-2-基嘧啶-5-基)環丙基]苯胺基]吡咯啶-1-基]乙酮之非鏡像異構物混合物(210mg)，獲得呈白色固體之反-1-[(3R)-3-[2,3-二氟-5-[2-(2-嘧啶-2-基嘧啶-5-基)環丙基]苯胺基]吡咯啶-1-基]乙酮(單一非鏡像異構物I)(較快洗提之非鏡像異構物，44mg，21%產率，m/z：437[M+H]+實測值)，及呈白色固體之反-1-[(3R)-3-[2,3-二氟-5-[2-(2-嘧啶-2-基嘧啶-5-基)環丙基]苯胺基]吡咯啶-1-基]乙酮(單一非鏡像異構物II)(較慢洗提之非鏡像異構物，55mg，26%產率，m/z：437[M+H]+實測值)。
實施例226：反-1-((3R)-3-((5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)胺基)吡咯啶-1-基)乙酮(單一非鏡像異構物I)
m/z：437[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,J=4.8Hz,2H),8.83(s,2H),7.62(t,J=4.8Hz,1H),6.54(t,J=8.4Hz,1H),6.45-6.41(m,1H),5.92(dd,J=23.2Hz,J=6.4Hz,1H),4.17-4.04(m,1H),3.83-3.80(m,1.5H),3.62-3.60(m, 1H),3.48-3.40(m,0.5H),3.33-3.24(m,1H),2.50-2.44(m,1H),2.37-2.33(m,1H),2.24-2.06(m,1H),2.00-1.86(m,4H),1.73-1.61(m,2H).
實施例227：反-1-((3R)-3-((5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)胺基)吡咯啶-1-基)乙酮(單一非鏡像異構物II)
m/z：437[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,J=4.8Hz,2H),8.83(s,2H),7.62(t,J=4.8Hz,1H),6.54(t,J=8.4Hz,1H),6.45-6.41(m,1H),5.92(dd,J=23.2Hz,J=6.4Hz,1H),4.17-4.04(m,1H),3.83-3.80(m,1.5H),3.62-3.60(m,1H),3.48-3.40(m,0.5H),3.33-3.24(m,1H),2.50-2.44(m,1H),2.37-2.33(m,1H),2.24-2.06(m,1H),2.00-1.86(m,4H),1.73-1.61(m,2H).
實施例228：反-(3S)-N-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-1-甲基吡咯啶-3-胺(單一非鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0256-886
實施例229：反-(3S)-N-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-1-甲基吡咯啶-3-胺(單一非鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0256-887
在CHIRALCEL® OD管柱上，使用液態CO2及MeOH[0.1% NH3水溶液改質劑](50：50)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離反-(3S)-N-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-1-甲基吡咯啶-3-胺之非鏡像異構物混合物(50mg)，獲得呈白色固體之反-(3S)-N-(5-(2- ([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-1-甲基吡咯啶-3-胺(單一非鏡像異構物I)(較快洗提之非鏡像異構物，9mg，17%產率，m/z：409[M+H]+實測值)，及呈白色固體之反-(3S)-N-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-1-甲基吡咯啶-3-胺(單一非鏡像異構物II)(較慢洗提之非鏡像異構物，12mg，23%產率，m/z：409[M+H]+實測值)。
實施例228：反-(3S)-N-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-1-甲基吡咯啶-3-胺(單一非鏡像異構物I)
m/z：409[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,J=4.8Hz,2H),8.83(s,2H),7.62(t,J=4.8Hz,1H),6.43-6.38(m,2H),5.64(d,J=7.2Hz,1H),4.01-3.96(m,1H),2.77-2.76(m,1H),2.74-2.55(m,1H),2.44-2.36(m,4H),2.33-2.24(m,4H),1.71-1.67(m,2H),1.60-1.58(m,1H).
實施例229：反-(3S)-N-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-1-甲基吡咯啶-3-胺(單一非鏡像異構物II)
m/z：409[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,J=4.8Hz,2H),8.83(s,2H),7.62(t,J=4.8Hz,1H),6.43-6.38(m,2H),5.64(d,J=7.2Hz,1H),4.01-3.96(m,1H),2.77-2.76(m,1H),2.74-2.55(m,1H),2.44-2.36(m,4H),2.33-2.24(m,4H),1.71-1.67(m,2H),1.60-1.58(m,1H).
實施例230：反-(3R)-N-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-1-甲基吡咯啶-3-胺(單一非鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0257-1102
實施例231：反-(3R)-N-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-1-甲基吡咯啶-3-胺(單一非鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0258-889
在CHIRALCEL® OD管柱上，使用液態CO2及MeOH[0.1% NH3水溶液改質劑](50：50)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離反-(3R)-N-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-1-甲基吡咯啶-3-胺之非鏡像異構物混合物(70mg)，獲得呈白色固體之反-(3R)-N-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-1-甲基吡咯啶-3-胺(單一非鏡像異構物I)(較快洗提之非鏡像異構物，15mg，21%產率，m/z：409[M+H]+實測值)，及呈白色固體之反-(3R)-N-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-1-甲基吡咯啶-3-胺(單一非鏡像異構物II)(較慢洗提之非鏡像異構物，25mg，35%產率，m/z：409[M+H]+實測值)。
實施例230：反-(3R)-N-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-1-甲基吡咯啶-3-胺(單一非鏡像異構物I)
m/z：409[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,J=4.4Hz,2H),8.83(s,2H),7.62(t,J=5.6Hz,1H),6.44-6.38(m,2H),5.68(d,J=6.8Hz,1H),4.07(s,1H),2.82(t,J=8.4Hz,1H),2.62-2.44(m,5H),2.35-2.20(m,4H),1.70-1.67(m,2H),1.62-1.59(m,1H).
實施例231：反-(3R)-N-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-1-甲基吡咯啶-3-胺(單一非鏡像異構物II)
m/z：409[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,J=4.4Hz,2H),8.83(s,2H),7.62(t,J=5.6Hz,1H),6.44-6.38(m,2H),5.68(d,J=6.8Hz,1H),4.07(s,1H),2.82(t,J=8.4Hz,1H),2.62-2.44(m,5H),2.35-2.20(m,4H),1.70-1.67(m,2H),1.62-1.59(m,1H).
實施例232：反-5-(2-(3,4-二氟-5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶
Figure 109125517-A0202-12-0259-890
m/z：391[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.00(d,J=4.8Hz,2H),8.76(d,J=2.2Hz,2H),7.80(d,J=3.1Hz,1H),7.55(s,1H),7.50(dt,J=6.4,2.1Hz,1H),7.41(t,J=4.8Hz,1H),6.89(ddd,J=10.6,6.8,2.3Hz,1H),2.36(ddd,J=8.7,6.3,4.5Hz,1H),2.27(ddd,J=8.7,6.3,4.4Hz,1H),2.16(s,3H),1.64(d,J=3.5Hz,1H),1.41-1.20(m,1H).
實施例233：反-N-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-N-甲基氧呾-3-胺
Figure 109125517-A0202-12-0259-891
m/z：396[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.02(d,J=4.8Hz,2H),8.76(s,2H),7.43(t,J=4.8Hz,1H),6.58-6.48(m,1H),6.20(d,J=6.9,2.0Hz,1H),4.86-4.76(m,2H),4.73-4.64(m,2H),4.59-4.48(m,1H),2.87(s,3H),2.29-2.19(m,1H),2.20-2.10(m,1H),1.72-1.46(m,2H).
實施例234：反-(1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基)甲醇
Figure 109125517-A0202-12-0259-1104
m/z：407[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.01(d,J =4.8Hz,2H),8.77(s,2H),8.03(d,J=2.9Hz,1H),7.76(s,1H),7.52(dt,J=6.2,2.1Hz,1H),7.42(t,J=4.8Hz,1H),6.94(ddd,J=10.5,6.7,2.3Hz,1H),4.69(d,J=5.5Hz,2H),2.37(td,J=7.9,7.3,4.5Hz,1H),2.28(td,J=8.3,7.8,4.5Hz,1H),1.79(t,J=5.6Hz,1H),1.70-1.67(m,1H).
實施例235：反-5-(2-(3-((3R,4S)-3,4-二甲氧基吡咯啶-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶
Figure 109125517-A0202-12-0260-894
m/z：440[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.01(d,J=4.9Hz,2H),8.75(s,2H),7.42(t,J=4.9Hz,1H),6.32-6.22(m,1H),6.18(d,J=7.4Hz,1H),3.97(q,J=4.0Hz,2H),3.67-3.62(m,2H),3.59-3.50(m,2H),3.47(s,6H),2.29-2.19(m,1H),2.21-2.11(m,1H),1.62-1.54(m,2H).
實施例236：反-5-(2-(3,4-二氟-5-(4-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶
Figure 109125517-A0202-12-0260-1105
m/z：421[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.01(d,J=4.8Hz,2H),8.77(s,2H),8.02(d,J=2.9Hz,1H),7.74(s,1H),7.53(dt,J=6.4,2.1Hz,1H),7.42(t,J=4.8Hz,1H),6.94(ddd,J=10.6,6.7,2.3Hz,1H),4.44(s,2H),3.40(s,3H),2.43-2.20(m,2H),1.70-1.67(m,2H).
實施例237：反-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑
Figure 109125517-A0202-12-0261-895
m/z：487[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.01(d,J=1.5Hz,2H),8.78(s,2H),7.91(d,J=1.4Hz,1H),7.43(dt,J=5.7,4.8Hz,2H),7.33(s,1H),7.10(dd,J=6.0,2.6Hz,1H),6.78(d,J=2.0Hz,1H),3.96(s,3H),3.89(s,3H),2.41(ddd,J=8.9,6.0,4.5Hz,1H),2.29(ddd,J=9.0,6.0,4.5Hz,1H),1.75-1.71(m,2H).
實施例238：反-2-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-醇
Figure 109125517-A0202-12-0261-896
m/z：422[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.01(d,J=4.9Hz,2H),8.75(s,2H),7.42(t,J=4.8Hz,1H),6.33-6.23(m,1H),5.99(d,1H),4.26(s,1H),3.97(dd,J=9.1,2.1Hz,4H),2.66-2.56(m,2H),2.27-2.17(m,1H),2.19-2.09(m,3H),1.75(s,1H),1.57(t,J=2.3Hz,2H).
實施例239：反-(3R,4R)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)吡咯啶-3,4-二醇
Figure 109125517-A0202-12-0261-1106
m/z：412[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.01(d,J=4.8Hz,2H),8.76(s,2H),7.43(t,J=4.8Hz,1H),6.35-6.17(m,2H),4.31(s,2H),3.90-3.86(m,2H),3.40(d,J=11.0Hz, 2H),2.31-2.22(m,1H),2.21-2.11(m,1H),1.91(s,2H),1.59(t,J=7.4Hz,2H).
實施例240：反-4-(3-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯氧基)丙基)嗎啉
Figure 109125517-A0202-12-0262-898
m/z：454[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.01(d,J=4.8Hz,2H),8.76(s,2H),7.47-7.38(m,1H),6.59(dt,J=6.7,2.0Hz,1H),6.55-6.48(m,1H),4.11(t,J=6.3Hz,2H),3.73-3.65(m,4H),2.53(dd,J=7.6,6.7Hz,2H),2.46(t,J=4.5Hz,4H),2.29(ddd,J=8.7,6.3,4.6Hz,1H),2.18(ddd,J=8.7,6.1,4.5Hz,1H),2.05-1.95(m,2H),1.62(dq,J=8.8,6.0Hz,2H).
實施例241：反-4-(3-(4-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,6-二氟苯氧基)丙基)嗎啉
Figure 109125517-A0202-12-0262-899
m/z：454[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.02(dd,J=4.8,0.6Hz,2H),8.76(d,J=0.6Hz,2H),7.43(td,J=4.8,0.7Hz,1H),6.80-6.62(m,2H),4.17(t,J=6.3Hz,2H),3.71(t,J=4.7Hz,4H),2.55(t,J=7.3Hz,2H),2.47(b.s.,4H),2.32-2.23(m,1H),2.19(dt,J=9.0,5.5Hz,1H),1.93(p,J=6.6Hz,2H),1.72-1.59(m,2H).
實施例242：反-5-(2-(4-((2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)氧基)-3,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶
Figure 109125517-A0202-12-0263-902
m/z：423[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.02(d,J=4.9Hz,2H),8.76(s,2H),7.43(t,J=4.8Hz,1H),6.71(d,J=8.9Hz,2H),4.69(d,J=11.9Hz,4H),4.53(q,J=6.7Hz,1H),2.70-2.60(m,2H),2.45-2.35(m,2H),2.32-2.22(m,1H),2.24-2.14(m,1H),1.70-1.55(m,2H).
實施例243：反-5-(2-(3-((2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)氧基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶
Figure 109125517-A0202-12-0263-901
m/z：423[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.02(d,J=4.9Hz,2H),8.77(s,2H),7.44(t,J=4.8Hz,1H),6.56-6.51(m,1H),6.40(d,J=6.6Hz,1H),4.72(d,J=17.1Hz,4H),4.63-4.52(m,1H),2.85-2.76(m,2H),2.49-2.39(m,2H),2.32-2.22(m,1H),2.21-2.11(m,1H),1.69-1.55(m,2H).
實施例244：反-2-((5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)(甲基)胺基)乙-1-醇
Figure 109125517-A0202-12-0263-900
m/z：384[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.02(d,J=4.5Hz,2H),8.77(s,2H),7.43(t,J=4.8Hz,1H),6.56(d,J=7.1Hz,1H),6.53-6.43(m,1H),3.82(t,J=5.5Hz,2H),3.33(t,J=5.5Hz,2H),2.91(s,3H),2.33-2.23(m,1H),2.23-2.13(m, 1H),1.65-1.56(m,2H).
實施例245：反-5-(2-(3-(環戊基氧基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0264-903
實施例246：反-5-(2-(3-(環戊基氧基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0264-904
在CHIRALCEL® OD管柱上，使用液態CO2及MeOH[0.1%水溶液NH3改質劑](40：60)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離反-5-[2-[3-(環戊氧基)-4,5-二氟-苯基]環丙基]-2-嘧啶-2-基-嘧啶之鏡像異構物混合物(180mg)，獲得呈白色固體之反-5-[2-[3-(環戊氧基)-4,5-二氟-苯基]環丙基]-2-嘧啶-2-基-嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，72mg，39%產率，m/z：395[M+H]+實測值)，及呈白色固體之反-5-[2-[3-(環戊氧基)-4,5-二氟-苯基]環丙基]-2-嘧啶-2-基-嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，81mg，44%產率，m/z：395[M+H]+實測值)。
實施例245：反-5-(2-(3-(環戊基氧基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：395[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,J=4.8Hz,2H),8.84(s,2H),7.62(t,J=4.8Hz,1H),6.90(d,J=6.8Hz,1H),6.87-6.82(m,1H),4.97-4.94(m,1H),2.39-2.38(m,1H),1.95-1.92(m,2H),1.76-1.68(m,7H),1.59(s,2H).
實施例246：反-5-(2-(3-(環戊基氧基)-4,5-二氟苯基)環 丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：395[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,J=4.8Hz,2H),8.84(s,2H),7.62(t,J=4.8Hz,1H),6.90(d,J=6.8Hz,1H),6.87-6.82(m,1H),4.97-4.94(m,1H),2.39-2.38(m,1H),1.95-1.92(m,2H),1.76-1.68(m,7H),1.59(s,2H).
實施例247：反-5-(2-(3,4-二氟-5-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一非鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0265-906
實施例248：反-5-(2-(3,4-二氟-5-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一非鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0265-1107
在CHIRALPAK® IG管柱上，使用液態CO2及MeOH[0.1%水溶液NH3作為改質劑](40：60)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離反-5-(2-(3,4-二氟-5-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶之非鏡像異構物混合物(280mg)，獲得呈白色固體之反-5-(2-(3,4-二氟-5-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一非鏡像異構物I)(較快洗提之非鏡像異構物，95mg，38%產率，m/z：397[M+H]+實測值)，及呈白色固體之反-5-(2-(3,4-二氟-5-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一非鏡像異構物II)(較慢洗提之非鏡像異構物，113mg，45%產率，m/z：397[M+H]+實測值)。
實施例247：反-5-(2-(3,4-二氟-5-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一非鏡像異構物I)
m/z：397[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99 (d,J=4.8Hz,2H),8.85(s,2H),7.63(t,J=4.8Hz,1H),6.92-6.87(m,2H),5.16-5.15(m,1H),3.90-3.81(m,3H),3.78-3.76(m,1H),2.55-2.54(m,1H),2.40-2.38(m,1H),2.28-2.23(m,1H),2.04-1.99(m,1H),1.77-1.75(m,1H),1.72-1.68(m,1H).
實施例248：反-5-(2-(3,4-二氟-5-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一非鏡像異構物II)
m/z：397[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,J=4.8Hz,2H),8.85(s,2H),7.63(t,J=4.8Hz,1H),6.92-6.87(m,2H),5.16-5.15(m,1H),3.90-3.81(m,3H),3.78-3.76(m,1H),2.55-2.54(m,1H),2.40-2.38(m,1H),2.28-2.23(m,1H),2.04-1.99(m,1H),1.77-1.75(m,1H),1.72-1.68(m,1H).
實施例249：反-5-(2-(3,4-二氟-5-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一非鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0266-907
實施例250：反-5-(2-(3,4-二氟-5-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一非鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0266-908
在CHIRALCEL® OD管柱上，使用液態CO2及MeOH[0.1%水溶液NH3作為改質劑](40：60)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離非鏡像異構物混合物(350mg)，獲得呈白色固體之反-5-(2-(3,4-二氟-5-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一非鏡像異構物I)(較快洗提之非鏡像異構物，106mg，30%產率，m/z：397[M+H]+)，及呈白色固體之反-5-(2-(3,4-二氟-5-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基) 環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一非鏡像異構物II)(較慢洗提之非鏡像異構物，135mg，38%產率，m/z：397[M+H]+)。
實施例249：反-5-(2-(3,4-二氟-5-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一非鏡像異構物I)
m/z：397[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,J=4.8Hz,2H),8.85(s,2H),7.63(t,J=4.8Hz,1H),6.92-6.87(m,2H),5.16(t,J=4.8Hz,1H),3.91-3.81(m,3H),3.78-3.76(m,1H),2.55-2.54(m,1H),2.41-2.38(m,1H),2.28-2.23(m,1H),2.03-1.96(m,1H),1.77-1.73(m,1H),1.70-1.68(m,1H).
實施例250：反-5-(2-(3,4-二氟-5-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一非鏡像異構物II)
m/z：397[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,J=4.8Hz,2H),8.85(s,2H),7.63(t,J=4.8Hz,1H),6.92-6.87(m,2H),5.16(t,J=4.8Hz,1H),3.91-3.81(m,3H),3.78-3.76(m,1H),2.55-2.54(m,1H),2.41-2.38(m,1H),2.28-2.23(m,1H),2.03-1.96(m,1H),1.77-1.73(m,1H),1.70-1.68(m,1H).
實施例251：反-5-(2-(3,4-二氟-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0267-910
實施例252：反-5-(2-(3,4-二氟-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0267-1108
1-(5-溴-2,3-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑：
Figure 109125517-A0202-12-0268-911
在含5-溴-1,2,3-三氟苯(500.0mg，2.38mmol)之DMSO(5mL)溶液中，添加K2CO3(490mg，3.55mmol)及4-甲氧基-1H-吡唑(0.94g，9.6mmol)，反應混合物於50℃攪拌6小時。將混合物冷卻至室溫，以水(100mL)稀釋並以EtOAc(2 x 100mL)萃取，有機層以飽和鹽水溶液(100mL)洗滌，在Na2SO4上乾燥並蒸發，粗製物藉由正相SiO2層析(0-3% EtOAc/石油醚)純化，提供呈灰白色固體之1-(5-溴-2,3-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑(0.50g，72%產率，m/z：289[M+H]+實測值)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.91-7.92(m,1 H),7.67-7.66(m,1 H),7.52(s,1 H),7.26-7.20(m,1 H),3.82(s,3H).
(E)-1-(2,3-二氟-5-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)乙烯基)苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑：
Figure 109125517-A0202-12-0268-912
在含1-(5-溴-2,3-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑(1.5g，5.2mmol)之甲苯(25mL)溶液中，於室溫添加4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(1.20g，7.78mmol)及TEA(4.2mL，30mmol)，將反應混合物以N2氣體掃氣10分鐘，然後添加Pd(t-Bu3P)2(53mg，0.10mmol)，並持續脫氣10分鐘，將反應混合物在密封管中加熱至120℃ 16小時。冷卻反應混合物至室溫，以EtOAc(250mL)稀釋，通過CELITE®墊過濾，並蒸發濾液，提供呈淡黃色樹脂狀物之(E)-1-(2,3-二氟-5-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)乙烯基)苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑(1.6g，85%產率，m/z：363[M+H]+實測值)，其不經進一步純化而用於下一步驟。
反-1-(2,3-二氟-5-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)環丙基)苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑：
Figure 109125517-A0202-12-0269-914
在含(E)-1-(2,3-二氟-5-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)乙烯基)苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑(2.0g，5.5mmol)之THF(15mL)溶液中，於0℃添加Pd(OAc)2(三聚物，0.74g，0.11mmol)及新鮮製備之醚重氮甲烷[於0℃由含N-甲基-N-亞硝基脲(13.9g，115mmol)之KOH(於H2O中之50%溶液，100mL)及Et2O(100mL)製備]，於0℃攪拌反應混合物5分鐘，然後保持於冰箱中16小時。反應混合物通過CELITE®墊過濾，並將濾液蒸發至乾燥，且將製程重複二次，提供呈黃色樹脂狀物之1-(2,3-二氟-5-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)環丙基)苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑(2.0g，96%產率，m/z：377[M+H]+實測值)，其不經進一步純化而用於下一步驟。
反-2-氯-5-(2-(3,4-二氟-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)環丙基)嘧啶：
Figure 109125517-A0202-12-0269-1110
在含1-(2,3-二氟-5-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)環丙基)苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑(1.0g，4.0mmol)之MeOH-H2O(1：1，20mL)溶液中，於0℃添加KHF2(1.55g，19.9mmol)，並將反應混合物於90℃攪拌16小時。將混合物通過CELITE®墊過濾，並將濾液蒸發至乾燥，將殘餘物再溶於MeOH並將混合物蒸發至乾燥，提供呈黃色樹脂狀物之1-(2,3-二氟-5-(2-(三氟-λ4-硼烷基)環丙基)苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑，鉀鹽(1.0g，71%產率)，其不經進一步純化而用於下一步驟。
在含粗製1-(2,3-二氟-5-(2-(三氟-λ4-硼烷基)環丙基)苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑，鉀鹽(0.70g，2.0mmol)之1,4-二
Figure 109125517-A0202-12-0270-769
烷-水(5：1，54mL)溶液中，於室溫添加5-溴-2-氯嘧啶(0.52g，2.66mmol)及Cs2CO3(2.17g，6.66mmol)，將混合物以N2氣體掃氣10分鐘，然後添加Pd(PPh3)4(109.0mg，0.090mmol)，並持續脫氣10分鐘，反應混合物在密封管中於100℃加熱16小時。冷卻反應混合物至室溫，以EtOAc(500mL)稀釋，通過CELITE®墊過濾並蒸發濾液，提供呈灰白色固體之2-氯-5-(2-(3,4-二氟-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)環丙基)嘧啶(0.40g，56%產率，m/z：363[M+H]+實測值)，其不經進一步純化而用於下一步驟。
反-5-(2-(3,4-二氟-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶：
Figure 109125517-A0202-12-0270-915
在含2-氯-5-(2-(3,4-二氟-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)環丙基)嘧啶(0.30g，0.83mmol)之DMF(5mL)溶液中，於室溫添加2-(三丁基錫烷基)嘧啶(0.26mL，0.83mmol)、四乙基氯化銨(0.14g，0.83mmol)及K2CO3(0.23g，1.66mmol)，混合物以N2氣體10分鐘掃氣，然後添加PdCl2(PPh3)2(58mg，0.083mmol)並持續脫氣10分鐘，反應混合物在密封管中於110℃攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫，以水(50mL)稀釋並以EtOAc(2 x 50mL)萃取，有機層以飽和鹽水溶液(50mL)洗滌，在Na2SO4上乾燥並蒸發至乾燥，殘餘物藉由逆相HPLC純化，提供反-5-(2-(3,4-二氟-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(170mg，50%產率，m/z：407[M+H]+實測值)。
在CHIRALCEL® OD-H管柱上，使用液態CO2及MeOH(60：40)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離反-5-(2-(3,4-二氟-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶之鏡像異構物混合物 (150mg)，獲得呈灰白色固體之反-5-(2-(3,4-二氟-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，21mg，14%，m/z：407[M+H]+實測值)，及呈灰白色固體之反-5-(2-(3,4-二氟-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，20mg，14%，m/z：407[M+H]+實測值)。
實施例251：反-5-(2-(3,4-二氟-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：407[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.86(s,2 H),8.01(d,1H),7.66(s,1H),7.62(t,1H),7.35-7.33(m,1H),7.33-7.30(m,1H),3.71(s,3H),2.67-2.63(m,1H),2.51-2.37(m,1H),1.81-1.72(m,2H).
實施例252：反-5-(2-(3,4-二氟-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：407[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.86(s,2 H),8.01(d,1H),7.66(s,1H),7.62(t,1H),7.35-7.33(m,1H),7.33-7.30(m,1H),3.71(s,3H),2.67-2.63(m,1H),2.51-2.37(m,1H),1.81-1.72(m,2H).
如反-5-(2-(3,4-二氟-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶相似方式，由5-溴-1,2,3-三氟苯及適當之胺製備下列實施例。
實施例253：反-5-(2-(3,4-二氟-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0271-916
實施例254：反-5-(2-(3,4-二氟-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0272-917
在CHIRALPAK® AD-H管柱上，使用液態CO2及30mM含氨之MeOH(55：45)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離反-5-(2-(3,4-二氟-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶之鏡像異構物混合物(150mg)，獲得呈灰白色固體之反-5-(2-(3,4-二氟-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，38mg，25%，m/z：377[M+H]+實測值)，及呈灰白色固體之反-5-(2-(3,4-二氟-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，36mg，24%，m/z：377[M+H]+實測值)。
實施例253：反-5-(2-(3,4-二氟-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：377[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.99(d,2H),8.86(s,2H),8.27(t,1H),7.84(d,1H),7.63(t,1H),7.56-7.51(m,1H),7.43-7.34(m,1H),6.64-6.57(m,1H),2.71-2.64(m,1H),2.49-2.43(m,1H),1.85-1.69(m,2H).
實施例254：反-5-(2-(3,4-二氟-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：377[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 8.99(d,2H),8.86(s,2H),8.27(t,1H),7.84(d,1H),7.63(t,1H),7.56-7.51(m,1H),7.43-7.34(m,1H),6.64-6.57(m,1H),2.71-2.64(m,1H),2.49-2.43(m,1H),1.85-1.69(m,2H).
實施例255：反-5-(2-(3,4-二氟-5-(3-苯基吖呾-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0272-1111
實施例256：反-5-(2-(3,4-二氟-5-(3-苯基吖呾-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0273-919
在CHIRALCEL® OD-3管柱上，使用液態CO2及MeOH-MeCN[1：1](60：40)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離反-5-(2-(3,4-二氟-5-(3-苯基吖呾-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶之鏡像異構物混合物(100mg)，獲得呈灰白色固體之反-5-(2-(3,4-二氟-5-(3-苯基吖呾-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，20mg，20%，m/z：442[M+H]+實測值)，及呈灰白色固體之反-5-(2-(3,4-二氟-5-(3-苯基吖呾-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，25mg，25%，m/z：442[M+H]+實測值)。
實施例255：反-5-(2-(3,4-二氟-5-(3-苯基吖呾-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：442[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.98(d,2H),8.83(s,2H),7.62(t,1H),7.42-7.34(m,4H),7.26-7.23(m,1H),6.63-6.59(m,1H),6.62(d,1H),4.39(br s,2H),4.00-3.93(m,3H),2.50-2.32(m,2H),1.73-1.62(m,2H).
實施例256：反-5-(2-(3,4-二氟-5-(3-苯基吖呾-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：442[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.98(d,2H),8.83(s,2H),7.62(t,1H),7.42-7.34(m,4H),7.26-7.23(m,1H),6.63-6.59(m,1H),6.62(d,1H),4.39(br s,2H),4.00-3.93(m,3H),2.50-2.32(m,2H),1.73-1.62(m,2H).
實施例257：反-5-(2-(3-(3,4-二氟-1H-吡咯-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0274-921
實施例258：反-5-(2-(3-(3,4-二氟-1H-吡咯-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0274-920
在CHIRALPAK® OD-3管柱上，使用液態CO2及MeOH(60：40)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離反-5-(2-(3-(3,4-二氟-1H-吡咯-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶之鏡像異構物混合物(120mg)，獲得呈灰白色固體之反-5-(2-(3-(3,4-二氟-1H-吡咯-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，38mg，32%產率，m/z：412[M+H]+實測值)，及呈灰白色固體之反-5-(2-(3-(3,4-二氟-1H-吡咯-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，39mg，32%產率，m/z：412[M+H]+實測值)。
實施例257：反-5-(2-(3-(3,4-二氟-1H-吡咯-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：412[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.85(s,2H),7.62(t,1H),7.39-7.36(m,1H),7.34(d,2H),7.25(d,1H),2.58-2.54(m,1H),2.50-2.46(m,1H),1.83-1.75(m,2H).
實施例258：反-5-(2-(3-(3,4-二氟-1H-吡咯-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：412[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.85(s,2H),7.62(t,1H),7.39-7.36(m,1H),7.34(d,2H),7.25(d,1H),2.58-2.54(m,1H),2.50-2.46(m,1H),1.83-1.75(m, 2H).
實施例259：反-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-1H-吡唑-4-醇(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0275-922
實施例260：反-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-1H-吡唑-4-醇(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0275-923
在含反-5-(2-(3,4-二氟-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I，較快洗提之鏡像異構物)(20.0mg，0.049mmol)之CH2Cl2(3mL)溶液中，於0℃添加BBr3(0.31g,0.20mmol)，反應混合物於室溫攪拌16小時。反應混合物以MeOH(0.5mL)終止反應，以水(10mL)稀釋，並以CH2Cl2-MeOH(9：1，2 x 30mL)萃取，有機層以飽和NaHCO3水溶液(15mL)、飽和鹽水溶液(20mL)洗滌，在Na2SO4上乾燥並蒸發至乾燥，殘餘物以二乙醚研製並乾燥，提供呈灰白色固體之反-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-1H-吡唑-4-醇(12mg，62%產率，m/z：393[M+H]+實測值)。
利用上述反應條件，自反-5-(2-(3,4-二氟-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II，較慢洗提之鏡像異構物)(20.0mg，0.049mmol)製備呈灰白色固體之反-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-1H-吡唑-4-醇，鏡像異構物II(16mg，80%產率，m/z：393[M+H]+實測值)。
實施例259：反-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-1H-吡唑-4-醇(單一鏡像異構物I)
m/z：393[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(br s,3H),8.86(br s,2H),7.71(d,1H),7.64-7.62(m,1H),7.50-7.46(m,2H),7.31-7.26(m,1H),2.67-2.62(m,1H),2.51-2.40(m,1H),1.81-1.75(m,1H),1.73-1.68(m,1H).
實施例260：反-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-1H-吡唑-4-醇(單一鏡像異構物II)
m/z：393[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(br s,3H),8.86(br s,2H),7.71(d,1H),7.64-7.62(m,1H),7.50-7.46(m,2H),7.31-7.26(m,1H),2.67-2.62(m,1H),2.51-2.40(m,1H),1.81-1.75(m,1H),1.73-1.68(m,1H).
實施例261：反-5-(2-(3,4-二氟-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0276-1112
實施例262：反-5-(2-(3,4-二氟-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0276-924
在CHIRALCEL® OJ-H管柱上，使用液態CO2及含氨之7N MeOH(80：20)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離反-5-(2-(3,4-二氟-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶之鏡像異構物混合物(100mg)，獲得呈灰白色固體之反-5-(2-(3,4-二氟-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，30mg，30%，m/z：391[M+H]+實測值)，及呈灰白色固體之反-5-(2-(3,4-二氟-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，25mg，25%，m/z： 391[M+H]+實測值)。
實施例261：反-5-(2-(3,4-二氟-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物I)
m/z：391[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.85(s,2H),7.98(s,1H)7.62(t,1H),7.43-7.38(m,1H),7.35-7.33(m,2H),2.59-2.55(m,1H),2.50-2.46(m,1H),2.11(s,3H),1.82-1.75(m,2H).
實施例262：反-5-(2-(3,4-二氟-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶(單一鏡像異構物II)
m/z：391[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ 8.99(d,2H),8.85(s,2H),7.98(s,1H)7.62(t,1H),7.43-7.38(m,1H),7.35-7.33(m,2H),2.59-2.55(m,1H),2.50-2.46(m,1H),2.11(s,3H),1.82-1.75(m,2H).
實施例263：反-2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)-3-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯
Figure 109125517-A0202-12-0277-926
(E)-2-氯-5-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)乙烯基)嘧啶：
Figure 109125517-A0202-12-0277-1113
在配備攪拌棒、回流冷凝器及進氣接頭之乾燥100mL圓底燒瓶中充填4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼烷(2.19g，14.2mmol)、5-溴-2-氯嘧啶(2.5g，12.9mmol)、三第三丁基鏻四氟硼酸鹽(750mg，2.58mmol)、叁(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(1.18g，1.29mmol)及乾燥脫氣之甲苯(40mL)，之後充填DIPEA(4.5mL，25.9mmol)，將反應混合物以氮氣掃氣5分鐘，混合物在氮氣下於95℃加熱4小時，然 後冷卻至室溫。蒸發揮發物，在殘餘物中添加水(50mL)，並將混合物以EtOAc(3 x 50mL)萃取，合併的有機相在Na2SO4上乾燥，過濾並蒸發，殘餘物藉由正相SiO2層析(10% EtOAc/己烷)純化，收及所欲之濾份並蒸發，獲得呈淡黃色固體之(E)-2-氯-5-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)乙烯基)嘧啶(1.1g，32%產率，m/z：267[M+H]+實測值)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.69(s,2H),7.26(d,J=18.5Hz,1H),6.33(d,J=18.6Hz,1H),1.32(s,12H).
反-2-(2-氯嘧啶-5-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)環丙烷-1-羧酸乙酯：
Figure 109125517-A0202-12-0278-928
在乾燥的配備攪拌棒之微波小瓶中添加(E)-2-氯-5-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)乙烯基)嘧啶(250mg，0.94mmol)及乙酸鈀(II)(21mg，0.09mmol)，之後添加乾燥THF(1mL)，反應混合物以氮氣掃氣5分鐘，將混合物冷卻至0-5℃，然後在1小時期間逐滴添加2-重氮乙酸乙酯(15wt%之甲苯溶液，1.3mL，1.88mmol)。6小時後，於室溫在1小時期間逐滴添加額外2-重氮乙酸乙酯(15wt%之甲苯溶液，1.3mL，1.88mmol)至反應混合物中，於室溫在氮氣下攪拌混合物隔夜。將反應混合物蒸發以獲得橘色黏性油狀物。殘餘物藉由正相SiO2層析(0-30% EtOAc/己烷)純化，收集所需之濾份並蒸發，獲得呈淡黃色黏性油狀物之反-2-(2-氯嘧啶-5-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)環丙烷-1-羧酸乙酯(157mg，47%產率，m/z：353[M+H]+實測值)，其不經進一步純化而用於下一步驟。
反-2-(2-氯嘧啶-5-基)-3-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯：
Figure 109125517-A0202-12-0279-930
將配備攪拌棒之微波小瓶充填5-溴-1,2-二氟-3-甲氧基-苯(116mg，0.52mmol)、粗製反-2-(2-氯嘧啶-5-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)環丙烷羧酸乙酯(166mg，0.47mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)，與二氯甲烷(39mg，0.05mmol)之1：1複合物、碳酸銫(461mg，1.41mmol)及THF-水(9：1，10mL)，混合物以氮氣掃氣5分鐘。將小瓶密封，並在防爆屏蔽後於80℃加熱4小時。冷卻反應混合物至室溫，以CH2Cl2(20mL)稀釋，並通過CELITE®塞過濾，沖洗並蒸發至深棕色黏性油狀物，殘餘物藉由正相SiO2層析(0-30% EtOAc/己烷)純化，收集所需之濾份並在減壓下蒸發，獲得呈淡黃色樹脂狀物反-2-(2-氯嘧啶-5-基)-3-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)環丙烷羧酸乙酯(25mg，14%產率，m/z：269[M+H]+實測值)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.59(s,2H),6.68-6.55(m,2H),4.12-3.99(m,2H),3.93(s,3H),3.14(dd,J=6.7,5.5Hz,1H),2.72(dd,J=9.3,7.0Hz,1H),2.46(dd,J=9.3,5.3Hz,1H),1.17(t,J=7.1Hz,3H).
反-2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)-3-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯：
Figure 109125517-A0202-12-0279-929
將配備攪拌棒之微波小瓶充填反-2-(2-氯嘧啶-5-基)-3-(3,4-二氟-5-甲氧基-苯基)環丙烷羧酸乙酯(92mg，0.25mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)，與二氯甲烷(20mg，0.03mmol)之1：1複合物]、碘化亞酮(I)(5mg，0.030mmol)、2-(三丁基錫烷基)嘧啶(0.12mL， 0.38mmol)及乾1,4-二
Figure 109125517-A0202-12-0280-766
烷(1mL)，反應混合物以氮氣掃氣5分鐘，將。將小瓶密封，並在防爆屏蔽後於110℃加熱16小時。冷卻反應混合物至室溫，以CH2Cl2(10mL)稀釋，通過CELITE®塞過濾，並蒸發至深棕色樹脂狀物。將殘餘物分配於CH3CN(20mL)與己烷(30mL)之間，蒸發CH3CN層成樹脂狀物，將該樹脂狀物藉由正相SiO2層析(0-5% MeOH/CH2Cl2)純化，蒸發所需之濾份，獲得非鏡像異構物混合物，消旋，呈棕褐色固體之反-2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)-3-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯(70mg，68%產率，m/z：413[M+H]+實測值)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.06-9.00(m,2H),8.98-8.85(m,2H),7.44(t,J=4.9Hz,1H),6.72-6.60(m,2H),4.10-3.97(m,2H),3.97-3.90(m,3H),3.27(t,J=6.0Hz,1H),2.91-2.82(m,1H),2.51(dd,J=9.4,5.4Hz,1H),1.17-0.90(m,3H).
實施例264：反-4-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-6,7-二氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑
Figure 109125517-A0202-12-0280-931
4-溴-6,7-二氟-1H-吲唑：
Figure 109125517-A0202-12-0280-1114
將配備磁性攪拌棒及回流冷凝器之燒瓶充填6-溴-2,3,4-三氟-苯甲醛(1.00g，4.18mmol)及1,4-二
Figure 109125517-A0202-12-0280-767
烷(10mL)，之後充填水合肼(0.61mL，12.6mmol)，混合物於80℃在氮氣壓下加熱24小時。將混合物冷卻至室溫，並在減壓下蒸發，將殘餘物溶於EtOAc(50mL)並以水(3 x 15mL)洗滌，合併的有機相在Na2SO4上乾燥，過濾並蒸發，獲得呈黃色固體之4-溴-6,7-二氟-1H-吲唑(0.94g，96%產率，m/z：233[M+H]+實測值)，其不進一步純化而使用於下一步驟。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 10.76(s,1H),8.10(d,J=3.2Hz,1H),7.23(dd,J=9.9,5.8Hz,1H).
4-溴-6,7-二氟-1-(3-甲氧基丙基)吲唑及4-溴-6,7-二氟-2-(3-甲氧基丙基)吲唑：
Figure 109125517-A0202-12-0281-933
將含4-溴-6,7-二氟-1H-吲唑(930mg，4.0mmol)、1-溴-3-甲氧基-丙烷(0.67mL，6.0mmol)及碳酸鉀(1.38g，10mmol)之乾燥CH3CN(20mL)懸浮液於40℃加熱24小時。冷卻反應混合物至室溫，並蒸發揮發物，將殘餘物分配於水(50mL)及EtOAc(50mL)之間，合併的有機相以水(2 x 50mL)及飽和鹽水溶液(10mL)洗滌，合併的有機相在Na2SO4上乾燥，過濾並蒸發，殘餘物藉由正相SiO2層析(20% EtOAc/己烷)純化，收集所需之濾份並蒸發，獲得呈黃色油狀物之4-溴-6,7-二氟-1-(3-甲氧基丙基)吲唑，其不進一步純化而使用於下一步驟[較快洗提之峰，517mg，42%產率，m/z：305[M+H]+實測，1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.95(d,J=2.1Hz,1H),7.17(dd,J=9.8,5.7Hz,1H),4.61(t,J=6.8Hz,2H),3.35(t,J=6.0Hz,2H),3.30(s,3H),2.17(p,J=6.4Hz,2H)]，及呈紅-橘色油狀物之4-溴-6,7-二氟-2-(3-甲氧基丙基)吲唑[較慢洗提之峰，471mg，38%產率，m/z：305[M+H]+實測，1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.96(d,J=2.4Hz,1H),7.14(dd,J=10.1,5.7Hz,1H),4.53(t,J=6.9Hz,2H),3.35-3.30(m,5H),2.31-2.23(m,2H)]。
4-(2-(2-氯嘧啶-5-基)環丙基)-6,7-二氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑：
Figure 109125517-A0202-12-0282-934
將配備攪拌棒之微波瓶充填4-溴-6,7-二氟-1-(3-甲氧基丙基)吲唑(較快洗提之濾份，419mg，1.37mmol)、粗製2-氯-5-[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)環丙基]嘧啶(350mg，1.25mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)，與二氯甲烷(102mg，0.12mmol)之1：1複合物、碳酸銫(1220.0mg，3.74mmol)及THF-水(9：1，1.5mL)。混合物以氮氣掃氣5分鐘，將小瓶密封，並在防爆屏蔽後於80℃加熱4小時。冷卻反應混合物至室溫，以CH2Cl2(10mL)稀釋，通過CELITE®塞過濾，清洗並蒸發至乾燥，獲得深棕色黏性油狀物，殘餘物藉由正相SiO2層析(0-10% MeOH/CH2Cl2)純化，收集所需之濾份並在減壓下蒸發，獲得呈黃色黏性油狀物之反-4-(2-(2-氯嘧啶-5-基)環丙基)-6,7-二氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑(310mg，65%產率，m/z：379[M+H]+實測值)，其不進一步純化而用於下一步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.48(s,2H),7.96(d,J=2.2Hz,1H),6.66(dd,J=11.2,6.0Hz,1H),4.62(t,J=6.9Hz,2H),3.37(t,J=6.1Hz,2H),3.31(s,3H),2.53-2.47(m,1H),2.26-2.13(m,3H),1.71(dt,J=8.9,5.9Hz,1H),1.62(dt,J=8.9,5.8Hz,1H).
反-4-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-6,7-二氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑：
Figure 109125517-A0202-12-0282-935
將配備攪拌棒之微波瓶充填4-[2-(2-氯嘧啶-5-基)環丙基]-6,7-二氟-1-(3-甲氧基丙基)吲唑(310mg，0.82mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)，與二氯甲烷(67mg，0.08mmol)之1：1複合物、碘化亞酮(I)(16mg，0.08mmol)、2-(三丁基錫烷基)嘧啶(0.39mL，1.23 mmol)及乾燥1,4-二
Figure 109125517-A0202-12-0283-765
烷(1mL)，將混合物以氮氣掃氣5分鐘，將小瓶密封，在防爆屏蔽後於110℃加熱16小時。冷卻混合物至室溫，以CH2Cl2(10mL)稀釋，通過CELITE®塞過濾並蒸發，將殘餘物分配於CH3CN(20mL)與己烷(30mL)之間，CH3CN層以己烷(2 x 30mL)洗滌，並在減壓下蒸發，獲得深棕色樹脂狀物。將該樹脂狀物藉由正相SiO2層析(0-10% MeOH/CH2Cl2)純化，回收物質進一步藉由逆相HPLC純化，獲得呈棕褐色固體之反6,7-二氟-1-(3-甲氧基丙基)-4-[2-(2-嘧啶-2-基嘧啶-5-基)環丙基]吲唑(167mg，48%產率，m/z：423[M+H]+實測值)。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.03(d,J=4.8Hz,2H),8.84(s,2H),7.97(d,J=2.2Hz,1H),7.44(t,J=4.8Hz,1H),6.71(dd,J=11.2,5.9Hz,1H),4.62(t,J=6.8Hz,2H),3.37(t,J=6.1Hz,2H),3.31(s,3H),2.64-2.57(m,1H),2.38-2.31(m,1H),2.18(p,J=6.4Hz,2H),1.82-1.70(m,2H).
實施例265：反-4-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-6,7-二氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0283-1115
實施例266：反-4-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-6,7-二氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0283-937
在CHIRALCEL® OD-3管柱上，使用液態CO2及含0.5% DEA之MeOH(60：40)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離反-4-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-6,7-二氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑之鏡像異構物混合物(160mg)，獲得呈白色固體之反-4-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-6,7-二氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑(單一鏡像異構物I)(較快 洗提之鏡像異構物，58mg，36%，m/z：423[M+H]+實測值)，及呈白色固體之反-4-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-6,7-二氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，52mg，32%，m/z：423[M+H]+實測值)。
實施例265：反-4-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-6,7-二氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑(單一鏡像異構物I)
m/z：423[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.03(d,J=4.8Hz,2H),8.84(s,2H),7.97(d,J=2.2Hz,1H),7.44(t,J=4.8Hz,1H),6.71(dd,J=11.2,5.9Hz,1H),4.62(t,J=6.8Hz,2H),3.37(t,J=6.1Hz,2H),3.31(s,3H),2.64-2.57(m,1H),2.38-2.31(m,1H),2.18(p,J=6.4Hz,2H),1.82-1.70(m,2H).
實施例266：反-4-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-6,7-二氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑(單一鏡像異構物II)
m/z：423[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.03(d,J=4.8Hz,2H),8.84(s,2H),7.97(d,J=2.2Hz,1H),7.44(t,J=4.8Hz,1H),6.71(dd,J=11.2,5.9Hz,1H),4.62(t,J=6.8Hz,2H),3.37(t,J=6.1Hz,2H),3.31(s,3H),2.64-2.57(m,1H),2.38-2.31(m,1H),2.18(p,J=6.4Hz,2H),1.82-1.70(m,2H).
如反-4-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-6,7-二氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑相似方式，由2-氯-5-[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)環丙基]嘧啶及適當之芳基溴化物製備下列實施例。
實施例267：反-6-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-4-氟-2-(3-甲氧基丙基)-2H-吲唑
Figure 109125517-A0202-12-0284-1116
m/z：405[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.02(d,J =4.9Hz,2H),8.80(s,2H),7.96(s,1H),7.42(t,J=4.8Hz,1H),7,30(s,1H),6.54(dd,J=11.2,0.9Hz,1H),4.51(t,J=6.8Hz,2H),3.34-3.30(m,5H),2.47-2.40(m,1H),2.27(h,J=6.7Hz,3H),1.70(ddt,J=25.0,8.9,5.9Hz,2H).
實施例268：反-6-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-4-氟-2-(3-甲氧基丙基)-2H-吲唑(單一鏡像異構物I)
Figure 109125517-A0202-12-0285-940
實施例269：反-6-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-4-氟-2-(3-甲氧基丙基)-2H-吲唑(單一鏡像異構物II)
Figure 109125517-A0202-12-0285-939
在CHIRALCEL® OD-3管柱上，使用液態CO2及含0.5% DEA之MeOH(60：40)，藉由SFC(超臨界流體層析法)分離反-6-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-4-氟-2-(3-甲氧基丙基)-2H-吲唑之鏡像異構物混合物(84mg)，獲得呈白色固體之反-6-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-4-氟-2-(3-甲氧基丙基)-2H-吲唑(單一鏡像異構物I)(較快洗提之鏡像異構物，20mg，23%，m/z：405[M+H]+實測值)，及呈白色固體之反-6-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-4-氟-2-(3-甲氧基丙基)-2H-吲唑(單一鏡像異構物II)(較慢洗提之鏡像異構物，18mg，21%，m/z：405[M+H]+實測值)。
實施例268：反-6-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-4-氟 -2-(3-甲氧基丙基)-2H-吲唑(單一鏡像異構物I)
m/z：405[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.02(d,J=4.9Hz,2H),8.80(s,2H),7.96(s,1H),7.42(t,J=4.8Hz,1H),7.30(s,1H),6.54(dd,J=11.2,0.9Hz,1H),4.51(t,J=6.8Hz,2H),3.34-3.30(m,5H),2.47-2.40(m,1H),2.27(h,J=6.7Hz,3H),1.70(ddt,J=25.0,8.9,5.9Hz,2H).
實施例269：反-6-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-4-氟-2-(3-甲氧基丙基)-2H-吲唑(單一鏡像異構物II)
m/z：405[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.02(d,J=4.9Hz,2H),8.80(s,2H),7.96(s,1H),7.42(t,J=4.8Hz,1H),7.30(s,1H),6.54(dd,J=11.2,0.9Hz,1H),4.51(t,J=6.8Hz,2H),3.34-3.30(m,5H),2.47-2.40(m,1H),2.27(h,J=6.7Hz,3H),1.70(ddt,J=25.0,8.9,5.9Hz,2H).
實施例270：反-2-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑
Figure 109125517-A0202-12-0286-941
m/z：368[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.12-8.95(m,2H),8.83(s,2H),7.43(td,J=4.8,0.4Hz,1H),7.38-7.28(m,1H),7.08-6.89(m,1H),3.00-2.86(m,1H),2.77(ddd,J=8.7,5.7,4.3Hz,1H),2.16(dt,J=9.2,5.5Hz,1H),1.87(ddd,J=8.8,6.4,5.4Hz,1H).
實施例271：反-6-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑
Figure 109125517-A0202-12-0287-1117
m/z：389[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.02-8.95(m,2H),8.78(s,2H),7.48-7.35(m,1H),7.10(d,J=1.2Hz,1H),6.72-6.57(m,1H),4.63(p,J=7.0Hz,1H),2.61(s,3H),2.51-2.37(m,1H),2.27-2.17(m,1H),1.67(dt,J=8.8,5.6Hz,2H),1.62(dd,J=7.0,3.1Hz,6H).
實施例272：反-6-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-4-氟-2-甲基苯并[d]噻唑
Figure 109125517-A0202-12-0287-1118
m/z：364[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.08-8.93(m,2H),8.79(d,J=0.4Hz,2H),7.49-7.34(m,2H),6.95(ddd,J=11.2,1.6,0.4Hz,1H),2.85(s,3H),2.46(td,J=7.8,4.5Hz,1H),2.33-2.25(m,1H),1.78-1.65(m,2H).
實施例273：反-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-7-氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-苯并[d]咪唑
Figure 109125517-A0202-12-0287-1119
m/z：405[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.02(d,J=4.8Hz,2H),8.80(s,2H),7.85(s,1H),7.43(t,J=4.9Hz,1H),7.08-7.06(m,1H),6.76(dd,J=11.4,1.4Hz,1H),4.30(t,J= 6.7Hz,2H),3.34(s,3H),3.29(t,J=5.6Hz,2H),2.49(dt,J=8.8,5.9Hz,1H),2.31-2.25(m,1H),2.10(p,J=6.3Hz,2H),1.76-1.65(m,2H).
實施例274：反-6-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-4-氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-苯并[d]咪唑
Figure 109125517-A0202-12-0288-1120
m/z：405[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.02(d,J=4.8Hz,2H),8.79(s,2H),7.82(s,1H),7.42(t,J=4.8Hz,1H),7.39(s,1H),6.85(d,J=12.2Hz,1H),4.41(t,J=6.7Hz,2H),3.34(s,3H),3.29(t,J=5.7Hz,2H),2.50-2.43(m,1H),2.29-2.22(m,1H),2.12(p,J=6.2Hz,2H),1.69(ddt,J=18.4,8.8,5.8Hz,2H).
實施例275：反-6-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-4-氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑
Figure 109125517-A0202-12-0288-945
m/z：405[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.02(d,J=4.8Hz,2H),8.80(s,2H),8.02(d,J=0.9Hz,1H),7.43(t,J=4.8Hz,1H),7.07(s,1H),6.57(d,J=10.8Hz,1H),4.46(t,J=6.6Hz,2H),3.31-3.26(m,5H),2.52-2.45(m,1H),2.35-2.28(m,1H),2.17(p,J=6.3Hz,2H),1.73(ddt,J=14.7,8.9,6.0Hz,2H).
實施例276：反-4-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-7-氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑
Figure 109125517-A0202-12-0289-948
m/z：405[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.03(d,J=4.9Hz,2H),8.85(s,2H),8.01(d,J=2.3Hz,1H),7.43(t,J=4.8Hz,1H),6.98(dd,J=11.7,7.9Hz,1H),6.77(dd,J=7.8,3.6Hz,1H),4.65(t,J=6.9Hz,2H),3.37(t,J=6.1Hz,2H),3.31(s,3H),2.67-2.59(m,1H),2.39-2.29(m,1H),2.18(p,J=6.5Hz,2H),1.85-1.77(m,1H),1.75-1.68(m,1H).
實施例277：反-4-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-7-氟-2-(3-甲氧基丙基)-2H-吲唑
Figure 109125517-A0202-12-0289-947
m/z：405[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.03(d,J=4.8Hz,2H),8.84(s,2H),7.95(d,J=2.7Hz,1H),7.44(t,J=4.8Hz,1H),6.88(dd,J=11.1,7.6Hz,1H),6.74(ddd,J=7.6,3.9,0.8Hz,1H),4.54(t,J=6.9Hz,2H),3.35-3.30(m,5H),2.56-2.50(m,1H),2.32-2.22(m,3H),1.85-1.78(m,1H),1.70-1.63(m,1H).
實施例278：反-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-甲基苯并[d]噻唑
Figure 109125517-A0202-12-0289-946
m/z：346[M+H]+實測值.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.01(d,J =4.9Hz,2H),8.79(d,J=0.4Hz,2H),7.80-7.70(m,2H),7.42(t,J=4.9Hz,1H),7.20(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),2.83(s,3H),2.49(ddd,J=8.9,6.2,4.5Hz,1H),2.28(ddd,J=8.7,6.0,4.5Hz,1H),1.79-1.66(m,2H).
實施例279：生物學實施例
HBsAg分析
以HepG2.2.15細胞測定HBsAg的抑制。將細胞培養於包含10%胎牛血清、G414、麩醯胺酸、盤尼西林/鏈黴素的培養液中。將細胞接種於經膠原蛋白塗佈的96孔盤中，接種密度為30,000細胞/孔。隔天將序列稀釋的化合物添加至細胞，最終DMSO濃度為0.5%。細胞與化合物培養2-3天，之後移除培養液。添加含有化合物的新培養液至細胞，再額外培養3-4天。在暴露於化合物後的第6天，收集上清液，依製造商的說明以HBsAg免疫分析(microplate-based chemiluminescence immunoassay kits,CLLA,Autobio Diagnosics Co.,Zhengzhou,China,Catalog # CL0310-2)來測定HBsAg的含量。產生劑量反應曲線，並以XLfit軟體測定EC50值(達到50%抑制效果之有效濃度)。此外，以5,000細胞/孔的密度接種細胞，使用CellTiter-Glo試劑(Promega)測定在有無化合物存在時細胞的存活率。
表1說明經選定的化合物藉由HBsAg分析所獲得之EC50值。
Figure 109125517-A0202-12-0290-949
Figure 109125517-A0202-12-0291-950
Figure 109125517-A0202-12-0292-951
Figure 109125517-A0202-12-0293-952
Figure 109125517-A0202-12-0294-953
Figure 109125517-A0202-12-0295-954
Figure 109125517-A0202-12-0296-955
Figure 109125517-A0202-12-0297-956
Figure 109125517-A0202-12-0298-957
Figure 109125517-A0202-12-0299-958
Figure 109125517-A0202-12-0300-959
Figure 109125517-A0202-12-0301-960
Figure 109125517-A0202-12-0302-961
Figure 109125517-A0202-12-0303-962
Figure 109125517-A0202-12-0304-963
Figure 109125517-A0202-12-0305-964
Figure 109125517-A0202-12-0306-965
Figure 109125517-A0202-12-0307-966
Figure 109125517-A0202-12-0308-967
Figure 109125517-A0202-12-0309-968
Figure 109125517-A0202-12-0310-969
Figure 109125517-A0202-12-0311-970
Figure 109125517-A0202-12-0312-971
Figure 109125517-A0202-12-0313-972
Figure 109125517-A0202-12-0314-973
Figure 109125517-A0202-12-0315-974
Figure 109125517-A0202-12-0316-975
Figure 109125517-A0202-12-0317-976
Figure 109125517-A0202-12-0318-977
Figure 109125517-A0202-12-0319-978
Figure 109125517-A0202-12-0320-979
Figure 109125517-A0202-12-0321-980
Figure 109125517-A0202-12-0322-981
Figure 109125517-A0202-12-0323-982
Figure 109125517-A0202-12-0324-983
Figure 109125517-A0202-12-0325-984
Figure 109125517-A0202-12-0326-985
Figure 109125517-A0202-12-0327-986
列舉之實施方式
提供以下例示性實施方式，其編號不應被解釋為指定重要 程度：
實施方式1提供一種式(I)或(II)或(III)化合物，或其鹽、溶劑化物、幾何異構物、立體異構物、互變異構物及其等之任何混合物：
Figure 109125517-A0202-12-0328-987
Figure 109125517-A0202-12-0328-988
，其中：
適用以下之一者：(i)X1為N，X2為CR2b，或(ii)X1為CR2c，X2為N；
適用以下之一者：(i)X3為N，X4為CR3c，X5為CR3d；或(ii)X3為CR3b，X4為N，X5為CR3d；或(iii)X3為CR3b，X4為CR3c，X5為N；
R1選自下列所組成之群組：可選擇經取代的苯基、可選擇經取代的萘基、可選擇經取代的吡啶基、可選擇經取代的嘧啶基、可選擇經取代的苯并[d]噻唑基；可選擇經取代的苯并咪唑基、可選擇經取代的咪唑并[1,2-a]吡啶基、可選擇經取代的喹啉基、可選擇經取代的異喹啉基、可選擇經取代的1H-吲唑基及可選擇經取代的2H-吲唑基；
R2a、R2b、R2c、R2d及R2e每次出現係獨立選自下列所組成之群組：H、鹵素、氰基、硝基、可選擇經取代的C1-C6烷基、可選擇經取代的C1-C6鹵烷基、可選擇經取代的C3-C8環烷基、可選擇經取代的C1-C6鹵烷氧基、可選擇經取代的C1-C6羥基烷基、-OR'、-SR'、-S(=O)R'、-S(O)2R'、-N(R')(R')、-N(R')C(=O)(R')、-C(=O)N(R')(R')、可選擇經取代的苯基、可選擇經取代的雜環基及可選擇經取代的雜芳基，其中 R'每次出現係獨立選自H、可選擇經取代的C1-C6烷基及可選擇經取代的C3-C8環烷基所組成之群組；
R3a、R3b、R3c及R3d每次出現係獨立選自下列所組成之群組：H、鹵素、氰基、硝基、可選擇經取代的C1-C6烷基、可選擇經取代的C1-C6鹵烷基、可選擇經取代的C3-C8環烷基、可選擇經取代的C1-C6鹵烷氧基、可選擇經取代的C1-C6羥基烷基、-OR"、-SR"、-S(=O)R"、-S(O)2R"、-N(R")(R")、可選擇經取代的苯基、可選擇經取代的雜環基及可選擇經取代的雜芳基，其中R"每次出現係獨立選自H、可選擇經取代的C1-C6烷基及可選擇經取代的C3-C8環烷基所組成之群組；
R4a係選自R4c、F、Cl、Br、I、-OR4c及-C(=O)OR4c所組成之群組，其中R4c每次出現係獨立為H、可選擇經取代的C1-C6烷基或可選擇經取代的C3-C8環烷基，及
R4b係選自R4d、F、Cl、Br、I、-OR4d及-C(=O)OR4d所組成之群組，其中R4d每次出現係獨立為H、可選擇經取代的C1-C6烷基或可選擇經取代的C3-C8環烷基。
實施方式2提供實施方式1之化合物，其中在(I)中，X1為N且X2為CR2b。
實施方式3提供實施方式1-2中任一者之化合物，其中R1係以選自下列所組成群組中之至少一者取代：H、F、Cl、Br、I、可選擇經取代的C1-C6烷基、可選擇經取代的C1-C6鹵烷基、可選擇經取代的C1-C6烷氧基、可選擇經取代的C1-C6鹵烷氧基、可選擇經取代的苯基、-NR'''R'''、-C(=O)NR'''R'''、-NHC(=O)R'''及可選擇經取代的雜環基；其中R'''每次出現係獨立選自H、可選擇經取代的C1-C6烷基、可選擇經取代的C3-C8環烷基及可選擇經取代的雜環基所組成之群組。
實施方式4提供實施方式1-3中任一者之化合物，其中R1係以選自下列所組成群組中之至少一者取代：H；F；Cl；Br；I；C1-C6烷基；以F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C1-C6烷氧基及C3-C8環烷氧基中之至少一者取代的C1-C6烷基；C1-C6烷 氧基；以F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C1-C6烷氧基及C3-C8環烷氧基中之至少一者取代的C1-C6烷氧基；C3-C8環烷基；以F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C1-C6烷氧基及C3-C8環烷氧基中之至少一者取代的C3-C8環烷基；C3-C8環烷氧基；以F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C1-C6烷氧基及C3-C8環烷氧基中之至少一者取代的C3-C8環烷氧基；-NH2；-NH(C1-C6烷基)；-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；-C(=O)NH(C1-C6烷基)；-NHC(=O)H；-NHC(=O)(C1-C6烷基)；可選擇經取代的苯基；可選擇經取代的螺雜環基；可選擇經取代的吡咯啶酮基；可選擇經取代的吖呾基；可選擇經取代的吡咯啶基；可選擇經取代的吡咯啶酮基；可選擇經取代的哌啶基；可選擇經取代的哌
Figure 109125517-A0202-12-0330-775
基；可選擇經取代的嗎啉基；可選擇經取代的吡咯基；可選擇經取代的吡唑基；可選擇經取代的咪唑基；可選擇經取代的1H-苯并[d]咪唑基；可選擇經取代的吲唑基；可選擇經取代的苯并[d]噻唑基；及可選擇經取代的1H-苯并[d]咪唑基。
實施方式5提供實施方式1-4中任一者之化合物，其中R1係以選自下列所組成群組中之至少一者取代：H；F、Cl、Br、I、甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、環丙基甲氧基、2,2-二氟乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基、(噻唑-2-基)甲氧基、(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基、3-N-嗎啉基-丙氧基、四氫呋喃氧基、二甲基胺基、二乙基胺基、N-2-羥基乙基胺基、N-甲基-N-2-羥基乙基胺基、環丙基胺基、環丁基胺基、環戊基胺基、環己基胺基、N-甲基吡咯啶基-甲基胺基、N-乙醯基吡咯啶基-甲基胺基、(N-甲基)(N-甲基-氧呾-3-基)胺基、二甲基胺基、吡咯啶-2-酮-1-基、吖呾基、3,3-二甲基吖呾基、3-羥基-吖呾基、3-甲氧基-吖呾基、3-乙氧基-吖呾基、3-丙氧基-吖呾基、3-異丙氧基-吖呾基、3-(2-甲氧基乙氧基)吖呾基、3-(第三丁基磺醯基)吖呾基、3-(可選擇經取代的苯基)吖呾基、吡咯啶基、吡咯啶-2-酮-1-基、3-羥基吡咯啶 基、3-甲氧基吡咯啶基、3,3-二氟吡咯啶基、3,4-二羥基吡咯啶-1-基、3,4-二甲氧基吡咯啶-1-基、哌啶基、哌
Figure 109125517-A0202-12-0331-776
基、嗎啉基、1H-吡咯-1-基、3,4-二氟-1H-吡咯-1-基、吡唑-1-基、4-甲基-1H-吡唑-1-基、4-甲氧基-1H-吡唑-1-基、4-羥基甲基-1H-吡唑-1-基、4-甲氧基甲基-1H-吡唑-1-基、1H-咪唑-1-基、甲基-1H-咪唑-1-基、N4-(C1-C6烷基)-哌
Figure 109125517-A0202-12-0331-778
-1-基、N4-[SO2(C1-C6烷基)]-哌
Figure 109125517-A0202-12-0331-781
-1-基、咪唑基、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、-C(=O)N(CH3)2、-NHC(=O)CH3、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-氧基、2-氮雜螺[3.3]庚-2-基、6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基、2-氧雜螺[3.3]庚-6-基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基、7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基、5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑基、1H-吲唑基、6,7-二氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑基、4-氟-2-(3-甲氧基丙基)-2H-吲唑基、7-氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑基、7-氟-2-(3-甲氧基丙基)-2H-吲唑基、4-氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑基、苯并[d]噻唑基、2-甲基苯并[d]噻唑基、4,6-二氟苯并[d]噻唑基、4-氟-2-甲基苯并[d]噻唑基、1H-苯并[d]咪唑基、4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑基、7-氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-苯并[d]咪唑基及4-氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-苯并[d]咪唑基。
實施方式6提供實施方式1-5中任一者之化合物，其中R1係選自下列所組成之群組：
Figure 109125517-A0202-12-0331-989
Figure 109125517-A0202-12-0332-990
Figure 109125517-A0202-12-0333-991
Figure 109125517-A0202-12-0334-992
Figure 109125517-A0202-12-0335-993
實施方式7提供實施方式1-6中任一者之化合物，其中R2a、R2b、R2c、R2d及R2e每次出現係獨立選自下列所組成之群組：H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、苯基、可選擇經取代的苯并[d]噻唑基、吖呾基、吡咯啶基、哌啶基及哌
Figure 109125517-A0202-12-0335-783
基。
實施方式8提供實施方式1-7中任一者之化合物，其中R2a、R2b、R2c、R2d及R2e每次出現係獨立選自下列所組成之群組：H、甲基、乙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、苯基、可選擇經取代的苯并[d]噻唑基、吖呾基、吡咯啶基、哌啶基及哌
Figure 109125517-A0202-12-0335-784
基。
實施方式9提供實施方式1-8中任一者之化合物，其中R3a、R3b、R3c及R3d每次出現係獨立選自下列所組成之群組：H、鹵素、氰基、硝基、可選擇經取代的C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、可選擇經取代的C3-C8環烷基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6羥基烷基及-OR''''，其中R''''每次出現係獨立選自H、可選擇經取代的C1-C6烷基及可選擇經取 代的C3-C8環烷基所組成之群組。
實施方式10提供實施方式1-9中任一者之化合物，其中R3b每次出現係獨立為H、甲基、乙基、丙基、環丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、環丙氧基、異丙氧基、氟、氯、溴或碘。
實施方式11提供實施方式1-10中任一者之化合物，其中烷基、亞烷基(伸烷基)、環烷基、雜環基或碳環基每次出現係獨立可選擇經選自下列所組成群組中之至少一取代基取代：C1-C6烷基、鹵素、-OR'''、苯基(因此，在非限制性實例中產生可選擇經取代的苯基-(C1-C3烷基)、-S(O)2R'''及-N(R''')(R''')，其中R'''每次出現係獨立為H、可選擇經取代的C1-C6烷基或可選擇經取代的C3-C8環烷基。
實施方式12提供實施方式1-11中任一者之化合物，其中芳基或雜芳基每次出現係獨立可選擇經選自下列所組成群組中之至少一取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、鹵素、-CN、-OR''''、-N(R'''')(R'''')、-NO2、S(O)2R''''、-S(=O)2N(R'''')(R'''')、醯基及C1-C6烷氧基羰基，其中R''''每次出現係獨立為H、可選擇經取代的C1-C6烷基或可選擇經取代的C3-C8環烷基。
實施方式13提供實施方式1-12中任一者之化合物，其中芳基或雜芳基每次出現係獨立可選擇經選自下列所組成群組中之至少一取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、鹵素、-CN、-OR''''、-N(R'''')(R'''')及C1-C6烷氧基羰基，其中R''''每次出現係獨立為H、可選擇經取代的C1-C6烷基或可選擇經取代的C3-C8環烷基。
實施方式14提供實施方式1-13中任一者之化合物，其選自下列所組成之群組：
Figure 109125517-A0202-12-0336-994
Figure 109125517-A0202-12-0337-995
實施方式15提供實施方式1-14中任一者之化合物，其選自下列所組成之群組：
Figure 109125517-A0202-12-0337-996
Figure 109125517-A0202-12-0338-997
實施方式16提供實施方式1-14中任一者之化合物，其選自下列所組成之群組：
Figure 109125517-A0202-12-0338-998
Figure 109125517-A0202-12-0339-999
實施方式17提供實施方式1-16中任一者之化合物，其選自下列所組成之群組：
Figure 109125517-A0202-12-0339-1000
Figure 109125517-A0202-12-0340-1001
實施方式18提供實施方式1-16中任一者之化合物，其選自下列所組成之群組：
Figure 109125517-A0202-12-0341-1002
Figure 109125517-A0202-12-0342-1003
實施方式19提供實施方式1-18中任一者之化合物，其選自下列所組成之群組：
Figure 109125517-A0202-12-0342-1004
Figure 109125517-A0202-12-0343-1005
Figure 109125517-A0202-12-0344-1006
Figure 109125517-A0202-12-0345-1007
實施方式20提供實施方式1-19中任一者之化合物，其選自下列所組成之群組：
5-(2-(2-氟-4-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
4-(2-(3,4-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(4-氟-2-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3-氟-4-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3,4-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-甲基-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(4-氟-3-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3-氯-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3,4-二甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(2-乙基-4-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(4-氟-5-甲氧基-2-丙基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(4-氟-3-(4-(甲基磺醯基)哌
Figure 109125517-A0202-12-0346-785
-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(4-氯-3-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(4-氟-3-(3-甲氧基吖呾-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-((2-(4-氯-3-(環丙基甲氧基)-5-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟苯基)吖呾-3-醇；
5-(2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(4-氯-3-甲氧基-5-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3,4-二氯-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(4-氯-3-(環丙基甲氧基)-2-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟-N,N-二甲基苯胺；
(3S)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟苯基)吡咯啶-3-醇；
5-(2-(4-氟-3-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
(3R)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟苯基)吡咯啶-3-醇；
5-(2-(4-氯-3-甲氧基-2-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-異丙基-2,2'-聯嘧啶；
4-乙基-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
4-環己基-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-甲氧基-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3-(吖呾-1-基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(4-氯-3-氟-5-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3,4-二氟-5-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(4-氟-3-((R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3,4-二氟-5-((R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(4-氯-3,5-二甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(4-氟-3-甲氧基-5-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3,4-二氟-5-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
(3R)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)吡咯啶-3-醇；
(3S)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)吡咯啶-3-醇；
5-(2-(3-氯-4-氟-5-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3-氯-4-氟-5-((R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(4-氯-2,3-二甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3-氯-4-氟-5-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3-氯-5-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
(3S)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-3-氯-2-氟苯基)吡咯啶-3-醇；
5-(2-(3,4-二氟-5-(3-甲氧基吖呾-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
2-(5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)吡啶-2-基)嘧啶；
(3R)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-3-氯-2-氟苯基)吡咯啶-3-醇；
5-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3,4-二氟-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(2,4-二氯-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3,4-二氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
2-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷；
5-(2-(3-(3,3-二甲基吖呾-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
6-(5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-[2,2'-聯嘧啶]-4-基)-2-甲基苯并[d]噻唑；
5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-苯基-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-(哌啶-1-基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(4-氟-3,5-二甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3-氯-4-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(5-氯-4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(5-氯-4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(5-氯-4-甲氧基-[1,1'-聯苯基]-2-基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3,4,5-三氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(4-氟-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(萘-1-基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(萘-2-基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(4-氟萘-1-基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(4-氟萘-2-基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
3-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)喹啉；
5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-8-氟喹啉；
5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-8-甲氧基喹啉；
5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2-(吡啶-2-基)嘧啶；
5-(2-(4-氟-3,5-二甲氧基苯基)環丙基)-2-(吡啶-2-基)嘧啶；
2-(吡啶-2-基)-5-(2-(3,4,5-三甲氧基苯基)環丙基)嘧啶；
5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,4'-聯嘧啶；
5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2-(吡
Figure 109125517-A0202-12-0349-786
-2-基)嘧啶；
5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2-(3-氟吡啶-2-基)嘧啶；
5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2-(3-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶；
5-(2-(3,4-二氟-5-(1H-咪唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(4-氟-3-(4-甲基哌
Figure 109125517-A0202-12-0349-787
-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(2,4-二氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
3-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-6-(嘧啶-2-基)嗒
Figure 109125517-A0202-12-0349-789
；
4-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-1-(嘧啶-2-基)異喹啉；
5-(2-(4-氟-3-(哌啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟苯基)吡咯啶-2-酮；
5-(2-(4-氯-3-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-((2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氯-N-甲基苯甲醯胺；
5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氯-N,N-二甲基苯甲醯胺；
N-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氯苯基)乙醯胺；
5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-N-環戊基-2,3-二氟苯胺；
6-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷；
5-(2-(3,4-二氟-5-(3-異丙氧基吖呾-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3-(3-(第三丁基磺醯基)吖呾-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3,4-二氟-5-(3-(2-甲氧基乙氧基)吖呾-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3-(3-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)吖呾-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3-(3-(3,4-二氟苯基)吖呾-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3,4-二氟-5-(3-(4-氟-3-甲氧基苯基)吖呾-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3-(3-(3,4-二甲氧基苯基)吖呾-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3,4-二氟-5-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
2-((5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯氧基)甲基)噻唑；
5-(2-(3,4-二氟-5-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
6-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷；
1-((3S)-3-((5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)胺基)吡咯啶-1-基)乙酮；
1-((3R)-3-((5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)胺基)吡咯啶-1-基)乙酮；
(3S)-N-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-1-甲基吡咯啶-3-胺；
(3R)-N-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-1-甲基吡咯啶-3-胺；
5-(2-(3,4-二氟-5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
N-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-N-甲基氧呾-3-胺；
(1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基)甲醇；
5-(2-(3-((3R,4S)-3,4-二甲氧基吡咯啶-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3,4-二氟-5-(4-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑；
2-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-醇；
(3R,4R)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)吡咯啶-3,4-二醇；
4-(3-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯氧基)丙基)嗎啉；
4-(3-(4-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,6-二氟苯氧基)丙基)嗎啉；
5-(2-(4-((2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)氧基)-3,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3-((2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)氧基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
2-((5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)(甲基)胺基)乙-1-醇；
5-(2-(3-(環戊基氧基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3,4-二氟-5-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3,4-二氟-5-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3,4-二氟-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3,4-二氟-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3,4-二氟-5-(3-苯基吖呾-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
5-(2-(3-(3,4-二氟-1H-吡咯-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-1H-吡唑-4-醇；
5-(2-(3,4-二氟-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)-3-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯；
4-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-6,7-二氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑；
6-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-4-氟-2-(3-甲氧基丙基)-2H-吲唑；
2-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑；
6-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
6-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-4-氟-2-甲基苯并[d]噻唑；
5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-7-氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-苯并[d]咪唑；
6-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-4-氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-苯并[d]咪唑；
6-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-4-氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑；
4-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-7-氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑；
4-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-7-氟-2-(3-甲氧基丙基)-2H-吲唑；
及
5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-甲基苯并[d]噻唑。
實施方式21提供實施方式1-20中任一者之化合物，其選自下列所組成之群組：
反-5-(2-(2-氟-4-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-4-(2-(3,4-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(4-氟-2-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3-氟-4-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3,4-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-甲基-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(4-氟-3-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3-氯-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3,4-二甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(2-乙基-4-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(4-氟-5-甲氧基-2-丙基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(4-氟-3-(4-(甲基磺醯基)哌
Figure 109125517-A0202-12-0353-770
-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(4-氯-3-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(4-氟-3-(3-甲氧基吖呾-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-((2-(4-氯-3-(環丙基甲氧基)-5-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟苯基)吖呾-3-醇；
反-5-(2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(4-氯-3-甲氧基-5-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3,4-二氯-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(4-氯-3-(環丙基甲氧基)-2-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟-N,N-二甲基苯胺；
反-(3S)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟苯基)吡咯啶-3-醇；
反-5-(2-(4-氟-3-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-(3R)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟苯基)吡咯啶-3-醇；
反-5-(2-(4-氯-3-甲氧基-2-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-異丙基-2,2'-聯嘧啶；
反-4-乙基-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-4-環己基-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-甲氧基-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3-(吖呾-1-基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(4-氯-3-氟-5-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3,4-二氟-5-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(4-氟-3-((R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3,4-二氟-5-((R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(4-氯-3,5-二甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基-5-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3,4-二氟-5-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-(3R)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)吡咯啶-3-醇；
反-(3S)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)吡咯啶-3-醇；
反-5-(2-(3-氯-4-氟-5-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3-氯-4-氟-5-((R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(4-氯-2,3-二甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3-氯-4-氟-5-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3-氯-5-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-(3S)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-3-氯-2-氟苯基)吡咯啶-3-醇；
反-5-(2-(3,4-二氟-5-(3-甲氧基吖呾-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-2-(5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)吡啶-2-基)嘧啶；
反-(3R)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-3-氯-2-氟苯基)吡咯啶-3-醇；
反-5-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3,4-二氟-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(2,4-二氯-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3,4-二氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-2-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷；
反-5-(2-(3-(3,3-二甲基吖呾-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-6-(5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-[2,2'-聯嘧啶]-4-基)-2-甲基苯并[d]噻唑；
反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-苯基-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-(哌啶-1-基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(4-氟-3,5-二甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3-氯-4-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(5-氯-4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(5-氯-4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(5-氯-4-甲氧基-[1,1'-聯苯基]-2-基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3,4,5-三氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(萘-1-基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(萘-2-基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(4-氟萘-1-基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(4-氟萘-2-基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-3-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
反-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)喹啉；
反-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-8-氟喹啉；
反-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-8-甲氧基喹啉；
反-5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2-(吡啶-2-基)嘧啶；
反-5-(2-(4-氟-3,5-二甲氧基苯基)環丙基)-2-(吡啶-2-基)嘧啶；
反-2-(吡啶-2-基)-5-(2-(3,4,5-三甲氧基苯基)環丙基)嘧啶；
反-5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,4'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2-(吡
Figure 109125517-A0202-12-0356-771
-2-基)嘧啶；
反-5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2-(3-氟吡啶-2-基)嘧啶；
反-5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2-(3-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶；
反-5-(2-(3,4-二氟-5-(1H-咪唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(4-氟-3-(4-甲基哌
Figure 109125517-A0202-12-0357-773
-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(2,4-二氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-3-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-6-(嘧啶-2-基)嗒
Figure 109125517-A0202-12-0357-774
；
反-4-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-1-(嘧啶-2-基)異喹啉；
反-5-(2-(4-氟-3-(哌啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟苯基)吡咯啶-2-酮；
反-5-(2-(4-氯-3-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-((2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氯-N-甲基苯甲醯胺；
反-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氯-N,N-二甲基苯甲醯胺；
反-N-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氯苯基)乙醯胺；
反-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-N-環戊基-2,3-二氟苯胺；
反-6-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷；
反-5-(2-(3,4-二氟-5-(3-異丙氧基吖呾-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3-(3-(第三丁基磺醯基)吖呾-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3,4-二氟-5-(3-(2-甲氧基乙氧基)吖呾-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3-(3-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)吖呾-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3-(3-(3,4-二氟苯基)吖呾-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3,4-二氟-5-(3-(4-氟-3-甲氧基苯基)吖呾-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3-(3-(3,4-二甲氧基苯基)吖呾-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3,4-二氟-5-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-2-((5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯氧基)甲基)噻唑；
反-5-(2-(3,4-二氟-5-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-6-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷；
反-1-((3S)-3-((5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)胺基)吡咯啶-1-基)乙酮；
反-1-((3R)-3-((5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)胺基)吡咯啶-1-基)乙酮；
反-(3S)-N-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-1-甲基吡咯啶-3-胺；
反-(3R)-N-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-1-甲基吡咯啶-3-胺；
反-5-(2-(3,4-二氟-5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-N-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-N-甲基氧呾-3-胺；
反-(1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基)甲醇；
反-5-(2-(3-((3R,4S)-3,4-二甲氧基吡咯啶-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3,4-二氟-5-(4-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-5,6-二甲氧基 -1H-苯并[d]咪唑；
反-2-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-醇；
反-(3R,4R)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)吡咯啶-3,4-二醇；
反-4-(3-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯氧基)丙基)嗎啉；
反-4-(3-(4-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,6-二氟苯氧基)丙基)嗎啉；
反-5-(2-(4-((2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)氧基)-3,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3-((2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)氧基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-2-((5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)(甲基)胺基)乙-1-醇；
反-5-(2-(3-(環戊基氧基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3,4-二氟-5-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3,4-二氟-5-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3,4-二氟-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3,4-二氟-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3,4-二氟-5-(3-苯基吖呾-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-5-(2-(3-(3,4-二氟-1H-吡咯-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-1H-吡唑-4-醇；
反-5-(2-(3,4-二氟-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
反-2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)-3-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯；
反-4-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-6,7-二氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑；
反-6-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-4-氟-2-(3-甲氧基丙基)-2H-吲唑；
反-2-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑；
反6-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
反-6-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-4-氟-2-甲基苯并[d]噻唑；
反-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-7-氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-苯并[d]咪唑；
反-6-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-4-氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-苯并[d]咪唑；
反-6-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-4-氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑；
反-4-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-7-氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑；
反-4-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-7-氟-2-(3-甲氧基丙基)-2H-吲唑；及
反-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-甲基苯并[d]噻唑。
實施方式22提供一種醫藥組成物，其包含實施方式1-21中任一者之至少一種化合物及至少一種醫藥上可接受之載劑。
實施方式23提供實施方式22之醫藥組成物，其進一步包含至少一種有用於治療肝炎感染之額外藥劑。
實施方式24提供實施方式23之醫藥組成物，其中至少 一種額外藥劑包含至少一種選自反轉錄酶抑制劑；病毒外殼抑制劑；cccDNA形成抑制劑；RNA去穩定劑；靶定HBV基因體的寡聚核苷酸；免疫刺激劑；及靶定HBV基因轉錄本的GalNAc-siRNA共軛物所組成之群組。
實施方式25提供實施方式24之醫藥組成物，其中免疫刺激劑為檢查點抑制劑。
實施方式26提供實施方式25之醫藥組成物，其中檢查點抑制劑為PD-L1抑制劑。
實施方式27提供實施方式23-26中任一者之醫藥組成物，其中肝炎病毒係至少一種選自B型肝炎病毒(HBV)及D型肝炎病毒(HDV)所組成之群組。
實施方式28提供一種在受試者中治療、改善及/或預防肝炎病毒感染的方法，該方法包含投予該所需受試者治療有效量之實施方式1-21中任一者之化合物及/或實施方式22-27中任一者之醫藥組成物，或其鹽、溶劑化物、立體異構物、互變異構物或其等之任何混合物。
實施方式29提供實施方式28之方法，其中受試者係感染B型肝炎病毒(HBV)。
實施方式30提供實施方式28-29中任一者之方法，其中受試者係進一步感染D型肝炎病毒(HDV)。
實施方式31提供實施方式28-30中任一者之方法，其中受試者係感染HBV及HDV。
實施方式32提供實施方式28-31中任一者之方法，其中進一步投予受試者至少一種有用於治療肝炎病毒感染之額外藥劑。
實施方式33提供實施方式32之方法，其中至少一種額外藥劑包含至少一種選自反轉錄酶抑制劑；病毒外殼抑制劑；cccDNA形成抑制劑；RNA去穩定劑；靶定HBV基因體的寡聚核苷酸；免疫刺激劑；及靶定HBV基因轉錄本的GalNAc-siRNA共軛物所組成之群組。
實施方式34提供實施方式33之方法，其中免疫刺激劑為檢查點抑制劑。
實施方式35提供實施方式34之方法，其中檢查點抑制劑為PD-L1抑制劑。
實施方式36提供實施方式32-35中任一者之方法，其中共同投予至少一種化合物與至少一種額外藥劑至受試者。
實施方式37提供實施方式32-36中任一者之方法，其中至少一種化合物與至少一種額外藥劑係被共同調配。
實施方式38提供實施方式28-37中任一者之方法，其中受試者為哺乳動物。
實施方式39提供實施方式38之方法，其中哺乳動物為人類。
本文中所引用之每一個及各個專利案、專利申請案及公開文獻的揭示內容藉由引用其全文而併入本文中。本發明雖已參照特定實施方式進行揭示，但對於其他本發明所屬技術領域具有通常知識者而言，很明顯地在不背離本發明真實精神與範圍之下，可設計出其他實施方式與變形。後附之申請專利範圍意在解釋為包括所有此類實施方式及等效的變形。
Figure 109125517-A0202-11-0001-1

Claims (39)

  1. 一種式(I)或(II)或(III)的化合物，或其鹽、溶劑化物、幾何異構物、立體異構物、互變異構物及其等之任何混合物：
    Figure 109125517-A0202-13-0001-1008
    Figure 109125517-A0202-13-0001-1009
    Figure 109125517-A0202-13-0001-1010
    其中：
    適用以下之一者：
    (i)X1為N，X2為CR2b，或
    (ii)X1為CR2c，X2為N；
    適用以下之一者：
    (i)X3為N，X4為CR3c，X5為CR3d；或
    (ii)X3為CR3b，X4為N，X5為CR3d；或
    (iii)X3為CR3b，X4為CR3c，X5為N；
    R1選自下列所組成之群組：可選擇經取代的苯基、可選擇經取代的萘基、可選擇經取代的吡啶基、可選擇經取代的嘧啶基、可選擇經取代的苯并[d]噻唑基；可選擇經取代的苯并咪唑基、可選擇經取代的咪唑并[1,2-a]吡啶基、可選擇經取代的喹啉基、可選擇經取代的 異喹啉基、可選擇經取代的1H-吲唑基及可選擇經取代的2H-吲唑基；
    R2a、R2b、R2c、R2d及R2e每次出現係獨立選自下列所組成之群組：H、鹵素、氰基、硝基、可選擇經取代的C1-C6烷基、可選擇經取代的C1-C6鹵烷基、可選擇經取代的C3-C8環烷基、可選擇經取代的C1-C6鹵烷氧基、可選擇經取代的C1-C6羥基烷基、-OR'、-SR'、-S(=O)R'、-S(O)2R'、-N(R')(R')、-N(R')C(=O)(R')、-C(=O)N(R')(R')、可選擇經取代的苯基、可選擇經取代的雜環基及可選擇經取代的雜芳基，
    其中R'每次出現係獨立選自H、可選擇經取代的C1-C6烷基
    及可選擇經取代的C3-C8環烷基所組成之群組；
    R3a、R3b、R3c及R3d每次出現係獨立選自下列所組成之群組：H、鹵素、氰基、硝基、可選擇經取代的C1-C6烷基、可選擇經取代的C1-C6鹵烷基、可選擇經取代的C3-C8環烷基、可選擇經取代的C1-C6鹵烷氧基、可選擇經取代的C1-C6羥基烷基、-OR"、-SR"、-S(=O)R"、-S(O)2R"、-N(R")(R")、可選擇經取代的苯基、可選擇經取代的雜環基及可選擇經取代的雜芳基，
    其中R"每次出現係獨立選自H、可選擇經取代的C1-C6烷基
    及可選擇經取代的C3-C8環烷基所組成之群組；
    R4a係選自R4c、F、Cl、Br、I、-OR4c及-C(=O)OR4c所組成之群組，其中R4c每次出現係獨立為H、可選擇經取代的C1-C6烷基或可選擇經取代的C3-C8環烷基，及
    R4b係選自R4d、F、Cl、Br、I、-OR4d及-C(=O)OR4d所組成之群組，其中R4d每次出現係獨立為H、可選擇經取代的C1-C6烷基或可選擇經取代的C3-C8環烷基。
  2. 如請求項1所述的化合物，其中在(I)中，X1為N且X2為CR2b。
  3. 如請求項1至2中任一項所述的化合物，其中R1係 以選自下列所組成群組中之至少一者取代：H、F、Cl、Br、I、可選擇經取代的C1-C6烷基、可選擇經取代的C1-C6鹵烷基、可選擇經取代的C1-C6烷氧基、可選擇經取代的C1-C6鹵烷氧基、可選擇經取代的苯基、-NR'''R'''、-C(=O)NR'''R'''、-NHC(=O)R'''及可選擇經取代的雜環基；其中R'''每次出現係獨立選自H、可選擇經取代的C1-C6烷基、可選擇經取代的C3-C8環烷基及可選擇經取代的雜環基所組成之群組。
  4. 如請求項1至3中任一項所述的化合物，其中R1係以選自下列所組成群組中之至少一者取代：H；F；Cl；Br；I；C1-C6烷基；以F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C1-C6烷氧基及C3-C8環烷氧基中之至少一者取代的C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；以F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C1-C6烷氧基及C3-C8環烷氧基中之至少一者取代的C1-C6烷氧基；C3-C8環烷基；以F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C1-C6烷氧基及C3-C8環烷氧基中之至少一者取代的C3-C8環烷基；C3-C8環烷氧基；以F、Cl、Br、I、OH、CN、C1-C6烷基、C3-C8環烷基、C1-C6烷氧基及C3-C8環烷氧基中之至少一者取代的C3-C8環烷氧基；-NH2；-NH(C1-C6烷基)；-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)；-C(=O)NH(C1-C6烷基)；-NHC(=O)H；-NHC(=O)(C1-C6烷基)；可選擇經取代的苯基；可選擇經取代的螺雜環基；可選擇經取代的吡咯啶酮基；可選擇經取代的吖呾基；可選擇經取代的吡咯啶基；可選擇經取代的吡咯啶酮基；可選擇經取代的哌啶基；可選擇經取代的哌
    Figure 109125517-A0202-13-0003-790
    基；可選擇經取代的嗎啉基；可選擇經取代的吡咯基；可選擇經取代的吡唑基；可選擇經取代的咪唑基；可選擇經取代的1H-苯并[d]咪唑基；可選擇經取代的吲唑基；可選擇經取代的苯并[d]噻唑基；及可選擇經取代的1H-苯并[d]咪唑基。
  5. 如請求項1至4中任一項所述的化合物，其中R1係以選自下列所組成群組中之至少一者取代：H；F、Cl、Br、I、甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、環丙基甲氧基、 2,2-二氟乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基、(噻唑-2-基)甲氧基、(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基、3-N-嗎啉基-丙氧基、四氫呋喃氧基、二甲基胺基、二乙基胺基、N-2-羥基乙基胺基、N-甲基-N-2-羥基乙基胺基、環丙基胺基、環丁基胺基、環戊基胺基、環己基胺基、N-甲基吡咯啶基-甲基胺基、N-乙醯基吡咯啶基-甲基胺基、(N-甲基)(N-甲基-氧呾-3-基)胺基、二甲基胺基、吡咯啶-2-酮-1-基、吖呾基、3,3-二甲基吖呾基、3-羥基-吖呾基、3-甲氧基-吖呾基、3-乙氧基-吖呾基、3-丙氧基-吖呾基、3-異丙氧基-吖呾基、3-(2-甲氧基乙氧基)吖呾基、3-(第三丁基磺醯基)吖呾基、3-(可選擇經取代的苯基)吖呾基、吡咯啶基、吡咯啶-2-酮-1-基、3-羥基吡咯啶基、3-甲氧基吡咯啶基、3,3-二氟吡咯啶基、3,4-二羥基吡咯啶-1-基、3,4-二甲氧基吡咯啶-1-基、哌啶基、哌
    Figure 109125517-A0202-13-0004-791
    基、嗎啉基、1H-吡咯-1-基、3,4-二氟-1H-吡咯-1-基、吡唑-1-基、4-甲基-1H-吡唑-1-基、4-甲氧基-1H-吡唑-1-基、4-羥基甲基-1H-吡唑-1-基、4-甲氧基甲基-1H-吡唑-1-基、1H-咪唑-1-基、甲基-1H-咪唑-1-基、N4-(C1-C6烷基)-哌
    Figure 109125517-A0202-13-0004-792
    -1-基、N4-[SO2(C1-C6烷基)]-哌
    Figure 109125517-A0202-13-0004-793
    -1-基、咪唑基、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、-C(=O)N(CH3)2、-NHC(=O)CH3、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-氧基、2-氮雜螺[3.3]庚-2-基、6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基、2-氧雜螺[3.3]庚-6-基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛-6-基、7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬-2-基、5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑基、1H-吲唑基、6,7-二氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑基、4-氟-2-(3-甲氧基丙基)-2H-吲唑基、7-氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑基、7-氟-2-(3-甲氧基丙基)-2H-吲唑基、4-氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑基、苯并[d]噻唑基、2-甲基苯并[d]噻唑基、4,6-二氟苯并[d]噻唑基、4-氟-2-甲基苯并[d]噻唑基、1H-苯并[d]咪唑基、4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑基、7-氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-苯并[d]咪唑基及4-氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-苯并[d]咪唑基。
  6. 如請求項1至5中任一項所述的化合物，其中R1係 選自下列所組成之群組：
    Figure 109125517-A0202-13-0005-1011
    Figure 109125517-A0202-13-0006-1012
    Figure 109125517-A0202-13-0007-1013
    Figure 109125517-A0202-13-0008-1014
  7. 如請求項1至6中任一項所述的化合物，其中R2a、R2b、R2c、R2d及R2e每次出現係獨立選自下列所組成之群組：H、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、苯基、可選擇經取代的苯并[d]噻唑基、吖呾基、吡咯啶基、哌啶基及哌
    Figure 109125517-A0202-13-0008-796
    基。
  8. 如請求項1至7中任一項所述的化合物，其中R2a、R2b、R2c、R2d及R2e每次出現係獨立選自下列所組成之群組：H、甲基、乙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、苯基、可選擇經取代的苯并[d]噻唑基、吖呾基、吡咯啶基、哌啶基及哌
    Figure 109125517-A0202-13-0009-797
    基。
  9. 如請求項1至8中任一項所述的化合物，其中R3a、R3b、R3c及R3d每次出現係獨立選自下列所組成之群組：H、鹵素、氰基、硝基、可選擇經取代的C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、可選擇經取代的C3-C8環烷基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6羥基烷基及-OR''''，其中R''''每次出現係獨立選自H、可選擇經取代的C1-C6烷基及可選擇經取代的C3-C8環烷基所組成之群組。
  10. 如請求項1至9中任一項所述的化合物，其中R3b每次出現係獨立為H、甲基、乙基、丙基、環丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、環丙氧基、異丙氧基、氟、氯、溴或碘。
  11. 如請求項1至10中任一項所述的化合物，其中烷基、亞烷基(伸烷基)、環烷基、雜環基或碳環基每次出現係獨立可選擇經選自下列所組成群組中之至少一取代基取代：C1-C6烷基、鹵素、-OR'''、苯基(因此，在非限制性實例中產生可選擇經取代的苯基-(C1-C3烷基)、-S(O)2R'''及-N(R''')(R''')，其中R'''每次出現係獨立為H、可選擇經取代的C1-C6烷基或可選擇經取代的C3-C8環烷基。
  12. 如請求項1至11中任一項所述的化合物，其中芳基或雜芳基每次出現係獨立可選擇經選自下列所組成群組中之至少一取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、鹵素、-CN、-OR''''、-N(R'''')(R'''')、-NO2、S(O)2R''''、-S(=O)2N(R'''')(R'''')、醯基及C1-C6烷氧基羰基，其中R''''每次出現係獨立為H、可選擇經取代的C1-C6烷基或可選擇經取代的C3-C8環烷基。
  13. 如請求項1至12中任一項所述的化合物，其中芳基或雜芳基每次出現係獨立可選擇經選自下列所組成群組中之至少一取 代基取代：C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、鹵素、-CN、-OR''''、-N(R'''')(R'''')及C1-C6烷氧基羰基，其中R''''每次出現係獨立為H、可選擇經取代的C1-C6烷基或可選擇經取代的C3-C8環烷基。
  14. 如請求項1至13中任一項所述的化合物，其選自下列所組成之群組：
    Figure 109125517-A0202-13-0010-1015
  15. 如請求項1至14中任一項所述的化合物，其選自下列所組成之群組：
    Figure 109125517-A0202-13-0011-1016
  16. 如請求項1至14中任一項所述的化合物，其選自下列所組成之群組：
    Figure 109125517-A0202-13-0011-1017
    Figure 109125517-A0202-13-0012-1018
  17. 如請求項1至16中任一項所述的化合物，其選自下列所組成之群組：
    Figure 109125517-A0202-13-0012-1019
    Figure 109125517-A0202-13-0013-1020
  18. 如請求項1至16中任一項所述的化合物，其選自下 列所組成之群組：
    Figure 109125517-A0202-13-0014-1021
    Figure 109125517-A0202-13-0015-1022
  19. 如請求項1至18中任一項所述的化合物，其選自下列所組成之群組：
    Figure 109125517-A0202-13-0015-1023
    Figure 109125517-A0202-13-0016-1024
    Figure 109125517-A0202-13-0017-1025
    Figure 109125517-A0202-13-0018-1026
  20. 如請求項1至19中任一項所述的化合物，其選自下列所組成之群組：
    5-(2-(2-氟-4-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    4-(2-(3,4-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(4-氟-2-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(3-氟-4-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(3,4-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-甲基-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(4-氟-3-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(3-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(3-氯-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(3,4-二甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(2-乙基-4-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(4-氟-5-甲氧基-2-丙基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(4-氟-3-(4-(甲基磺醯基)哌
    Figure 109125517-A0202-13-0019-798
    -1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(4-氯-3-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(4-氟-3-(3-甲氧基吖呾-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-((2-(4-氯-3-(環丙基甲氧基)-5-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟苯基)吖呾-3-醇；
    5-(2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(4-氯-3-甲氧基-5-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(3,4-二氯-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(4-氯-3-(環丙基甲氧基)-2-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟-N,N-二甲基苯胺；
    (3S)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟苯基)吡咯啶-3-醇；
    5-(2-(4-氟-3-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    (3R)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟苯基)吡咯啶-3-醇；
    5-(2-(4-氯-3-甲氧基-2-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-異丙基-2,2'-聯嘧啶；
    4-乙基-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    4-環己基-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-甲氧基-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(3-(吖呾-1-基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(4-氯-3-氟-5-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(3,4-二氟-5-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(4-氟-3-((R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(3,4-二氟-5-((R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(4-氯-3,5-二甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(4-氟-3-甲氧基-5-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(3,4-二氟-5-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    (3R)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)吡咯啶-3-醇；
    (3S)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)吡咯啶-3-醇；
    5-(2-(3-氯-4-氟-5-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(3-氯-4-氟-5-((R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(3-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(4-氯-2,3-二甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(3-氯-4-氟-5-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(3-氯-5-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    (3S)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-3-氯-2-氟苯基)吡咯啶-3-醇；
    5-(2-(3,4-二氟-5-(3-甲氧基吖呾-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    2-(5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)吡啶-2-基)嘧啶；
    (3R)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-3-氯-2-氟苯基)吡咯啶-3-醇；
    5-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(3,4-二氟-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(2,4-二氯-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(3,4-二氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    2-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷；
    5-(2-(3-(3,3-二甲基吖呾-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    6-(5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-[2,2'-聯嘧啶]-4-基)-2-甲基苯并[d]噻唑；
    5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-苯基-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-(哌啶-1-基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(4-氟-3,5-二甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(3-氯-4-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(5-氯-4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(5-氯-4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(5-氯-4-甲氧基-[1,1'-聯苯基]-2-基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(3,4,5-三氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(4-氟-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(萘-1-基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(萘-2-基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(4-氟萘-1-基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(4-氟萘-2-基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    3-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
    5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)喹啉；
    5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-8-氟喹啉；
    5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-8-甲氧基喹啉；
    5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2-(吡啶-2-基)嘧啶；
    5-(2-(4-氟-3,5-二甲氧基苯基)環丙基)-2-(吡啶-2-基)嘧啶；
    2-(吡啶-2-基)-5-(2-(3,4,5-三甲氧基苯基)環丙基)嘧啶；
    5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,4'-聯嘧啶；
    5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2-(吡
    Figure 109125517-A0202-13-0022-799
    -2-基)嘧啶；
    5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2-(3-氟吡啶-2-基)嘧啶；
    5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2-(3-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶；
    5-(2-(3,4-二氟-5-(1H-咪唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(4-氟-3-(4-甲基哌
    Figure 109125517-A0202-13-0022-800
    -1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(2,4-二氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    3-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-6-(嘧啶-2-基)嗒
    Figure 109125517-A0202-13-0022-801
    ；
    4-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-1-(嘧啶-2-基)異喹啉；
    5-(2-(4-氟-3-(哌啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟苯基)吡咯啶-2-酮；
    5-(2-(4-氯-3-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-((2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氯-N-甲基苯甲醯胺；
    5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氯-N,N-二甲基苯甲醯胺；
    N-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氯苯基)乙醯胺；
    5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-N-環戊基-2,3-二氟苯胺；
    6-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷；
    5-(2-(3,4-二氟-5-(3-異丙氧基吖呾-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(3-(3-(第三丁基磺醯基)吖呾-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(3,4-二氟-5-(3-(2-甲氧基乙氧基)吖呾-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(3-(3-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)吖呾-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(3-(3-(3,4-二氟苯基)吖呾-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(3,4-二氟-5-(3-(4-氟-3-甲氧基苯基)吖呾-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(3-(3-(3,4-二甲氧基苯基)吖呾-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(3,4-二氟-5-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    2-((5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯氧基)甲基)噻唑；
    5-(2-(3,4-二氟-5-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    6-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷；
    1-((3S)-3-((5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)胺基)吡咯啶-1-基)乙酮；
    1-((3R)-3-((5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)胺基)吡咯啶-1-基)乙酮；
    (3S)-N-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-1-甲基 吡咯啶-3-胺；
    (3R)-N-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-1-甲基吡咯啶-3-胺；
    5-(2-(3,4-二氟-5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    N-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-N-甲基氧呾-3-胺；
    (1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基)甲醇；
    5-(2-(3-((3R,4S)-3,4-二甲氧基吡咯啶-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(3,4-二氟-5-(4-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑；
    2-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-醇；
    (3R,4R)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)吡咯啶-3,4-二醇；
    4-(3-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯氧基)丙基)嗎啉；
    4-(3-(4-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,6-二氟苯氧基)丙基)嗎啉；
    5-(2-(4-((2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)氧基)-3,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(3-((2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)氧基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    2-((5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)(甲基)胺基) 乙-1-醇；
    5-(2-(3-(環戊基氧基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(3,4-二氟-5-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(3,4-二氟-5-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(3,4-二氟-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(3,4-二氟-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(3,4-二氟-5-(3-苯基吖呾-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    5-(2-(3-(3,4-二氟-1H-吡咯-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-1H-吡唑-4-醇；
    5-(2-(3,4-二氟-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)-3-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯；
    4-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-6,7-二氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑；
    6-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-4-氟-2-(3-甲氧基丙基)-2H-吲唑；
    2-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑；
    6-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
    6-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-4-氟-2-甲基苯并[d]噻唑；
    5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-7-氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-苯并[d]咪唑；
    6-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-4-氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-苯并[d]咪唑；
    6-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-4-氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑；
    4-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-7-氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑；
    4-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-7-氟-2-(3-甲氧基丙基)-2H-吲唑；及
    5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-甲基苯并[d]噻唑。
  21. 如請求項1至20中任一項所述的化合物，其選自下列所組成之群組：
    反-5-(2-(2-氟-4-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-4-(2-(3,4-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(4-氟-2-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(3-氟-4-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(3,4-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-甲基-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(4-氟-3-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(4-氟-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(3-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(3-(2,2-二氟乙氧基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(3-氯-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(3,4-二甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(2-乙基-4-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(4-氟-5-甲氧基-2-丙基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(4-氟-3-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(4-氟-3-(4-(甲基磺醯基)哌
    Figure 109125517-A0202-13-0027-802
    -1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(4-氯-3-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(4-氟-3-(3-甲氧基吖呾-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-((2-(4-氯-3-(環丙基甲氧基)-5-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(4-氯-5-甲氧基-2-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟苯基)吖呾-3-醇；
    反-5-(2-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(4-氯-3-甲氧基-5-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(3,4-二氯-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(4-氯-3-(環丙基甲氧基)-2-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟-N,N-二甲基苯胺；
    反-(3S)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟苯基)吡咯啶-3-醇；
    反-5-(2-(4-氟-3-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-(3R)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟苯基)吡咯啶-3-醇；
    反-5-(2-(4-氯-3-甲氧基-2-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-異丙基-2,2'-聯嘧啶；
    反-4-乙基-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-4-環己基-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-甲氧基-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(3-(吖呾-1-基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(4-氯-3-氟-5-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(3,4-二氟-5-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(4-氟-3-((R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(3,4-二氟-5-((R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(4-氯-3,5-二甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基-5-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(3,4-二氟-5-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-(3R)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)吡咯啶-3-醇；
    反-(3S)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)吡咯啶-3-醇；
    反-5-(2-(3-氯-4-氟-5-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(3-氯-4-氟-5-((R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(3-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(4-氯-2,3-二甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(3-氯-4-氟-5-((S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(3-氯-5-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-(3S)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-3-氯-2-氟苯基)吡咯啶-3-醇；
    反-5-(2-(3,4-二氟-5-(3-甲氧基吖呾-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-2-(5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)吡啶-2-基)嘧啶；
    反-(3R)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-3-氯-2-氟苯基)吡咯啶-3-醇；
    反-5-(2-(3-(環丙基甲氧基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(3,4-二氟-5-(3-甲氧基丙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(2,4-二氯-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(3,4-二氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-2-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷；
    反-5-(2-(3-(3,3-二甲基吖呾-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-6-(5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-[2,2'-聯嘧啶]-4-基)-2-甲基苯并[d]噻唑；
    反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-苯基-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-4-(哌啶-1-基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(4-氟-3,5-二甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(3-氯-4-氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基-5-甲基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(3-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(5-氯-4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(5-氯-4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(5-氯-4-甲氧基-[1,1'-聯苯基]-2-基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(3,4,5-三氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(4-氟-3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(萘-1-基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(萘-2-基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(4-氟萘-1-基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(4-氟萘-2-基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-3-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶；
    反-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)喹啉；
    反-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-8-氟喹啉；
    反-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-8-甲氧基喹啉；
    反-5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2-(吡啶-2-基)嘧啶；
    反-5-(2-(4-氟-3,5-二甲氧基苯基)環丙基)-2-(吡啶-2-基)嘧啶；
    反-2-(吡啶-2-基)-5-(2-(3,4,5-三甲氧基苯基)環丙基)嘧啶；
    反-5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2,4'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2-(吡
    Figure 109125517-A0202-13-0030-805
    -2-基)嘧啶；
    反-5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2-(3-氟吡啶-2-基)嘧啶；
    反-5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙基)-2-(3-甲氧基吡啶-2-基)嘧啶；
    反-5-(2-(3,4-二氟-5-(1H-咪唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(3-(二氟甲氧基)-4-氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(4-氟-3-(4-甲基哌
    Figure 109125517-A0202-13-0030-803
    -1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(2,4-二氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-3-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-6-(嘧啶-2-基)嗒
    Figure 109125517-A0202-13-0030-804
    ；
    反-4-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)環丙基)-1-(嘧啶-2-基)異喹啉；
    反-5-(2-(4-氟-3-(哌啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氟苯基)吡咯啶-2-酮；
    反-5-(2-(4-氯-3-(吡咯啶-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-((2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氯-N-甲基苯甲醯胺；
    反-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氯-N,N-二甲基苯甲醯胺；
    反-N-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-氯苯基)乙醯胺；
    反-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-N-環戊基-2,3-二氟苯胺；
    反-6-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷；
    反-5-(2-(3,4-二氟-5-(3-異丙氧基吖呾-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(3-(3-(第三丁基磺醯基)吖呾-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(3,4-二氟-5-(3-(2-甲氧基乙氧基)吖呾-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(3-(3-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)吖呾-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(3-(3-(3,4-二氟苯基)吖呾-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(3,4-二氟-5-(3-(4-氟-3-甲氧基苯基)吖呾-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(3-(3-(3,4-二甲氧基苯基)吖呾-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(3,4-二氟-5-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-2-((5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯氧基)甲基)噻唑；
    反-5-(2-(3,4-二氟-5-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(3-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'- 聯嘧啶；
    反-6-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷；
    反-1-((3S)-3-((5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)胺基)吡咯啶-1-基)乙酮；
    反-1-((3R)-3-((5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)胺基)吡咯啶-1-基)乙酮；
    反-(3S)-N-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-1-甲基吡咯啶-3-胺；
    反-(3R)-N-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-1-甲基吡咯啶-3-胺；
    反-5-(2-(3,4-二氟-5-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-N-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-N-甲基氧呾-3-胺；
    反-(1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-1H-吡唑-4-基)甲醇；
    反-5-(2-(3-((3R,4S)-3,4-二甲氧基吡咯啶-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(3,4-二氟-5-(4-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑；
    反-2-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-醇；
    反-(3R,4R)-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)吡咯啶-3,4-二醇；
    反-4-(3-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯氧基)丙基) 嗎啉；
    反-4-(3-(4-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,6-二氟苯氧基)丙基)嗎啉；
    反-5-(2-(4-((2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)氧基)-3,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(3-((2-氧雜螺[3.3]庚-6-基)氧基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-2-((5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)(甲基)胺基)乙-1-醇；
    反-5-(2-(3-(環戊基氧基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(3,4-二氟-5-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(3,4-二氟-5-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(3,4-二氟-5-(4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(3,4-二氟-5-(1H-吡唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(3,4-二氟-5-(3-苯基吖呾-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-5-(2-(3-(3,4-二氟-1H-吡咯-1-基)-4,5-二氟苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-1-(5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2,3-二氟苯基)-1H-吡唑-4-醇；
    反-5-(2-(3,4-二氟-5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基)環丙基)-2,2'-聯嘧啶；
    反-2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)-3-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)環丙烷-1-羧酸乙酯；
    反-4-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-6,7-二氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑；
    反-6-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-4-氟-2-(3-甲氧基丙基)-2H-吲唑；
    反-2-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-4,6-二氟苯并[d]噻唑；
    反-6-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑；
    反-6-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-4-氟-2-甲基苯并[d]噻唑；
    反-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-7-氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-苯并[d]咪唑；
    反-6-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-4-氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-苯并[d]咪唑；
    反-6-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-4-氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑；
    反-4-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-7-氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑；
    反-4-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-7-氟-2-(3-甲氧基丙基)-2H-吲唑；及
    反-5-(2-([2,2'-聯嘧啶]-5-基)環丙基)-2-甲基苯并[d]噻唑。
  22. 一種醫藥組成物，其包含至少一種請求項1至21中任一項所述的化合物及至少一種醫藥上可接受之載劑。
  23. 如請求項22所述的醫藥組成物，其進一步包含至少一種有用於治療肝炎感染之額外藥劑。
  24. 如請求項23所述的醫藥組成物，其中該至少一種額外藥劑包含至少一種選自反轉錄酶抑制劑；病毒外殼抑制劑；cccDNA形成抑制劑；RNA去穩定劑；靶定HBV基因體的寡聚核苷酸；免疫刺激劑；及靶定HBV基因轉錄本的GalNAc-siRNA共軛物所組成之群組。
  25. 如請求項24所述的醫藥組成物，其中該免疫刺激劑為檢查點抑制劑。
  26. 如請求項25所述的醫藥組成物，其中該檢查點抑制劑為PD-L1抑制劑。
  27. 如請求項23至26中任一項所述的醫藥組成物，其中該肝炎病毒係至少一種選自B型肝炎病毒(HBV)及D型肝炎病毒(HDV)所組成之群組。
  28. 一種在受試者中治療、改善及/或預防肝炎病毒感染的方法，該方法包含投予該所需受試者治療有效量之請求項1至21中任一項的化合物及/或請求項22至27中任一項的醫藥組成物，或其鹽、溶劑化物、立體異構物、互變異構物或其等之任何混合物。
  29. 如請求項28所述的方法，其中該受試者係感染B型肝炎病毒(HBV)。
  30. 如請求項28至29中任一項所述的方法，其中該受試者係進一步感染D型肝炎病毒(HDV)。
  31. 如請求項28至30中任一項所述的方法，其中該受試者係感染HBV及HDV。
  32. 如請求項28至31中任一項所述的方法，其中進一步投予該受試者至少一種有用於治療肝炎病毒感染之額外藥劑。
  33. 如請求項32所述的方法，其中該至少一種額外藥劑包含至少一種選自反轉錄酶抑制劑；病毒外殼抑制劑；cccDNA形成抑制劑；RNA去穩定劑；靶定HBV基因體的寡聚核苷酸；免疫刺激劑；及靶定HBV基因轉錄本的GalNAc-siRNA共軛物所組成之群組。
  34. 如請求項33所述的方法，其中該免疫刺激劑為檢查點抑制劑。
  35. 如請求項34所述的方法，其中該檢查點抑制劑為PD-L1抑制劑。
  36. 如請求項32至35中任一項所述的方法，其中共同投予至少一種化合物與至少一種額外藥劑至該受試者。
  37. 如請求項32至36中任一項所述的方法，其中該至少 一種化合物與該至少一種額外藥劑係被共同調配。
  38. 如請求項28至37中任一項所述的方法，其中該受試者為哺乳動物。
  39. 如請求項38所述的方法，其中該哺乳動物為人類。
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