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TW202128686A - 稠合雜芳基類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 - Google Patents

稠合雜芳基類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 Download PDF

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TW202128686A
TW202128686A TW109136899A TW109136899A TW202128686A TW 202128686 A TW202128686 A TW 202128686A TW 109136899 A TW109136899 A TW 109136899A TW 109136899 A TW109136899 A TW 109136899A TW 202128686 A TW202128686 A TW 202128686A
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TW
Taiwan
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group
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pharmaceutically acceptable
tautomer
racemate
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Application number
TW109136899A
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English (en)
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張曉敏
胡偉民
賀峰
白昌
陶維康
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大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司
大陸商上海恆瑞醫藥有限公司
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Publication date
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Abstract

本公開涉及稠合雜芳基類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。特別地，本公開涉及通式(I)所示的稠合雜芳基類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物，以及其作為ATX抑制劑的用途，和其在製備用於治療癌症或纖維變性疾病或病症的藥物中的用途。其中通式(I)的各取代基同說明書中的定義相同。

Description

稠合雜芳基類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
本公開屬於醫藥領域，涉及一種稠合雜芳基類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。特別地，本公開涉及通式(I)所示的稠合雜芳基類衍生物、其製備方法及含有該衍生物的醫藥組成物，以及其作為ATX抑制劑治療癌症或纖維變性疾病或病症的用途。
自分泌運動因子(Autotaxin，ATX)又稱ENPP2，是一種分泌性的酶，主要是在癌細胞、肺部的支氣管上皮細胞和肺泡巨噬細胞中高表達。ATX於1992年首次從黑色素瘤細胞中分離出來(Stracke,M.L.等人J.Biol.Chem.1992,267,2524-2529)，屬於ENPP家族七名成員之一，其中ENPP1和ENPP3最接近ATX(Albers,H.M.H.G.等人Chem.Rev.2012,112,2593-2603)。ATX是ENPP酶中唯一具有溶血磷脂酶D(lysoPLD)活性，並且主要將LPC轉化為具有生物活性的脂質溶血磷脂酸(LPA)。LPA是一種脂類，在血漿中主要是LPA 16：0、LPA 18：1、LPA 18：2、LPA 20：4(Bandoh,K.等人FEBS Lett.2000,478,159-165)。LPA藉由細胞表面的六個受體蛋白(LPA1-6)，也就是蛋白偶聯受體(GPCR)發揮作用(Lin,M.E.等人Prostaglandins Other Lipid Mediators 2010,91,130-138)。LPA受體家族可以進一步分為兩大類：(1)EDG受體家族，包括LPA1-3；(2) 非EDG受體家族LPA4-6。二者相似度低於40%(Zhao,Y.等人Cell Signalling 2009,21,367-377)。每個LPA受體藉由特定的G體蛋白介導一系列的細胞信號級聯作用。主要的信號通路包括蛋白激酶(MAPK)活化，抑制腺苷酸環化酶通路、花生四烯酸釋放，激活PI3K-AKT通路，調控細胞凋亡和存活，活化Rho、Rock、Rac和Ras信號通路(Mills,G.B.等人Nat.Rev.Cancer 2003,3,582-591)。ATX-LPA信號通路涉及到很多生理和病理過程，導致其與很多嚴重疾病有著重要聯繫，主要包括癌症、纖維化疾病、疼痛、免疫性疾病、炎症神經系统及心血管疾病(Nicolas,D.等人US8993590B2)。實驗證明ATX與腫瘤細胞的侵襲及轉移過程有關，如在卵巢癌(Vidot,S.,等人Cell Signal,2010,22,926-935)、乳腺癌(Panupinthu,N.等人British Journal of Cancer 2010,102,941-946)、前列腺癌(Nouh,M.A.等人Cancer Sci.2009,100,1631-1638)、肝細胞癌(Wu,J.等人Mol Cancer；2010,9,71)及肺癌(Xu,X.等人Cancer,2010,116,1739-1750)的腫瘤組織都可以觀察到ATX的過表達。而由其產生的LPA藉由增加細胞運動性和侵襲性促進腫瘤形成。因此，ATX抑制劑可以阻止LPA的產生，有治療多種疾病的潛力。
IPF(特發性肺纖維化)是ATX-LPA信號通路中一個很重要的研究領域，其是肺部的一種進行性、慢性的、纖維化性疾病。IPF的發病機制普遍認為是藉由反復的刺激肺泡細胞，導致肺泡上皮細胞被激活，從而分泌一些促纖維化生長因子(TGFβ、PDGF、FGF等)和促纖維化的細胞因子，這些因子會將成纖維細胞募集到肺泡表面沉積和激活，進一步導致膠原的沉積和細胞外基質的沉澱，膠原的產生和基質的改變也會反過來促進這些因子的產生，而這些因子也會反過來進一步促進肺泡上皮細胞的激活，從而惡性循環，最終導致肺纖維化。與IPF相關的研究表明患者的支氣管肺泡灌洗(BAL)液中ATX和LPA水平顯著增加(Tager,A.M.等人Nat.Med.2008,14,45-54)。藉由對LPA1剔除和抑制劑研究，證明了LPA在肺纖維變性過程中的重要作用。進一步對剔 除ATX的支氣管上皮細胞和巨噬細胞的小鼠研究，顯示這些小鼠對肺纖維變性模型敏感度降低(Oikonomo,N.等人Am.J.Repir.Cell Mol.Biol.2012,47,566-574)。LPA在肺重塑中的作用與LPA對肺纖維母細胞(藉由LPA1)和上皮細胞(藉由LPA2)兩者的作用有關，顯示LPA2對上皮細胞TGFβ的活化與纖維變性病症有直接的關係(Xu,M.等人Am.J.pathol.2009,174,1264-1279)。LPA在重塑和纖維變性中的作用與COPD、IPF和哮喘有關。
IPF主要症狀是呼吸困難、乾咳，急性期會有發熱、類似流感狀的症狀。該病癒後很差，中位生存期為2-4年，5年存活率為20-30%，比許多惡性腫瘤還低，針對該病，目前沒有好的治療手段，主要是藉由控制症狀穩定病情。
目前在市場上針對IPF，僅有吡非尼酮(Pirfenidone)和尼達尼布(Nintedanib)2個藥物被批准上市，吡非尼酮的作用機理尚不明確，而尼達尼布是酪胺酸激酶抑制劑，主要針對PDGFR、FGFR、VEGFR受體。這兩個藥物均不能提高肺功能，只能延緩病情進展，而且有一定的副作用，所以人們一直致力於尋找IPF治療的有效藥物。目前ATX抑制劑藥物進展比較靠前的是GLGP-1690(臨床三期)，用於特發性肺纖維化的治療，其二期臨床已顯示良好的療效。
與傳統的激酶抑制劑相比，ATX抑制劑藉由抑制LPA的形成，調控了細胞增殖、存活、凋亡和遷移相關的信號通路，可潛在用於對多種癌症的治療，而且由於LPA的信號通路與多個器官的纖維化緊密相關，是研究新型纖維化疾病的一個重要靶點。
目前公開了ATX抑制劑相關的專利有WO2018212534、WO2012024620、WO2014018891、WO2014110000、WO2015008229、WO2016031987和WO2017050732。
本公開的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，
Figure 109136899-A0101-12-0004-4
其中：
環A選自環烷基或雜環基；
環B選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、羧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
環C選自雜芳基或雜環基；
環D選自雜芳基或雜環基；
G1、G2相同或不同，且各自獨立地為CR6或N原子；
G3選自CR6、N原子、O原子或S原子；
L1不存在，或選自-C(O)-(CH2)r-、O原子和S原子；
R1各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、羧基、醛基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R2選自氫原子、烷基和環烷基，其中該烷基和環烷基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、羧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R3選自氫原子、烷基和環烷基，其中該烷基和環烷基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、羧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R4各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羧基、醛基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
R5各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羧基、醛基、羥基、羥烷基、側氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羧基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R6選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基和環烷基；
n為0、1、2、3、4、5或6；
s為0、1、2或3；
t為0、1、2、3或4；且
r為0、1、2或3。
在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中環B為環烷基或雜環基。
在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中環B選自苯基、3員至12員環烷基或3員至8員雜環基，其中該雜環基含有1~3個選自N原子、O原子或S原子的雜原子；較佳地環B為3員至8員環烷基。
在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中環B為3員至8員雜環基，其中該雜環基含有1~3個選自N原子、O原子或S原子的雜原子。
在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中環B為5員或6員雜環基，其中該雜環基含有1~5個選自N原子、O原子或S原子的雜原子。
在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中
Figure 109136899-A0101-12-0006-5
選自
Figure 109136899-A0101-12-0006-6
、
Figure 109136899-A0101-12-0006-7
和
Figure 109136899-A0101-12-0006-8
；
Rc各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、羧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
g為0、1、2或3；
h為0、1、2或3；
p為0、1、2或3；
q為0、1、2或3；
y為0、1、2、3或4；
G1、G2和R3如通式(I)中所定義。
在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中
Figure 109136899-A0101-12-0007-9
選自
Figure 109136899-A0101-12-0007-10
、
Figure 109136899-A0101-12-0007-11
和
Figure 109136899-A0101-12-0007-12
；
Rc各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、羧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
g為0、1、2或3；
h為0、1、2或3；
p為0、1、2或3；
q為0、1、2或3；
y為0、1、2、3或4；
R3如通式(I)中所定義。
在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中Rc為氫原子。
在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中G3為N原子。
在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽：
Figure 109136899-A0101-12-0008-13
其中：
p為0、1、2或3；
q為0、1、2或3；
環A、環C、環D、G1、G2、L1、R1~R5、n、s和t如通式(I)中所定義。
在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中G1和G2為N原子。
在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(IIIG)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽：
Figure 109136899-A0101-12-0009-14
其中：
g為0、1、2或3；
h為0、1、2或3；
環A、環C、環D、L1、R1~R5、n、s和t如通式(I)中所定義。
在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中L1為-C(O)-(CH2)r-；r選自1、2或3，較佳1。
在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中環D為7至11員雙環稠雜環基，其中該雙環稠雜環基含有1~5個選自N原子、O原子或S原子的雜原子，更佳6員/5員、5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基，最佳6員/5員雙環稠雜環基，更佳5員雜芳基/6員雜環基雙環稠雜環基。
在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中環A為茚滿基；較佳為如下結構：
Figure 109136899-A0101-12-0009-15
在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、 或其可藥用的鹽，其中環D為三唑并吡啶基或三唑并哌啶基；較佳為如下結構：
Figure 109136899-A0101-12-0010-16
或
Figure 109136899-A0101-12-0010-18
；更佳為如下結構：
Figure 109136899-A0101-12-0010-19
或
Figure 109136899-A0101-12-0010-20
。
在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、 或其可藥用的鹽，其中環D為三唑并吡啶基；較佳為如下結構：
Figure 109136899-A0101-12-0010-21
。
在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中s為0。在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中環C為5員雜芳基，其含有1~3個選 自N原子、O原子或S原子的雜原子，較佳噁二唑基；更佳為如下結構：
Figure 109136899-A0101-12-0010-22
。
在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R1為氫原子。
在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R2為氫原子。
在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R3為氫原子。
在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R4為氫原子。
在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(IIIM)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽：
Figure 109136899-A0101-12-0011-23
其中：
R1a、R1b各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、羧基、醛基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；較佳為氫原子；
e為0、1、2、3或4；
f為0、1或2；
環B、R3、R5、t如通式(I)中所定義。
在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(III)、(IIIa)或(IIIb)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽：
Figure 109136899-A0101-12-0011-25
Figure 109136899-A0101-12-0012-28
其中：
g為0、1、2或3；
h為0、1、2或3；
p為0、1、2或3；
q為0、1、2或3；
R1a、R1b各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、羧基、醛基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；較佳為氫原子；
e為0、1、2、3或4；
f為0、1或2；
R5、t如通式(I)中所定義。
在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中p為1；q為1或2。
在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(IIIb-1)或(IIIb-2)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽：
Figure 109136899-A0101-12-0013-29
其中，R1a、R1b、R5、t、e、f、g和h如通式(IIIb)中所定義。
在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中g為0、1、2或3，h為0、1、2或3；條件是當g為0時，h為2或3；g為1時，h為1或2；g為2時，h為1或0；g為3時，h為0。
在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R1a、R1b為氫原子。
在本公開的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R5為氫原子。
本公開的典型化合物包括但不限於：
Figure 109136899-A0101-12-0013-30
Figure 109136899-A0101-12-0014-31
Figure 109136899-A0101-12-0015-32
Figure 109136899-A0101-12-0016-33
Figure 109136899-A0101-12-0017-34
Figure 109136899-A0101-12-0018-35
或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽。
本公開另外提供一種通式(IIIMA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：
Figure 109136899-A0101-12-0019-36
其中：
環B選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、羧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R3選自氫原子、烷基和環烷基，其中該烷基和環烷基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、羧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
R1a、R1b各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、羧基、醛基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；較佳為氫原子；
Rd為氫原子或烷基；較佳為氫原子；
e為0、1、2、3或4；且
f為0、1或2。
本公開另外提供一種通式(IIIA)、(IIIaA)或(IIIbA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：
Figure 109136899-A0101-12-0020-37
其中：
g為0、1、2或3；
h為0、1、2或3；
p為0、1、2或3；
q為0、1、2或3；
R1a、R1b各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、羧基、醛基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；較佳為氫原子；
e為0、1、2、3或4：且
f為0、1或2。
本公開的典型中間體化合物包括但不限於：
Figure 109136899-A0101-12-0020-38
Figure 109136899-A0101-12-0021-122
Figure 109136899-A0101-12-0022-40
本公開另外提供一種製備通式(IIIM)所示化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
Figure 109136899-A0101-12-0022-41
通式(IIIMA)化合物和通式(IIIB)化合物或其可藥用的鹽(較佳為鹽酸鹽)，在鹼性條件下發生反應得到通式(IIIM)化合物；
其中，Rd為氫原子或烷基；較佳為氫原子；
環B、R1a、R1b、R3、R5、t、e、f如通式(IIIM)中所定義。
本公開另外提供一種製備通式(III)所示化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
Figure 109136899-A0101-12-0023-43
通式(IIIA)化合物和通式(IIIB)化合物或其可藥用的鹽(較佳為鹽酸鹽)，在鹼性條件下發生反應得到通式(III)化合物；
其中，R1a、R1b、R5、t、p、q、e、f如通式(III)中所定義。
本公開另外提供一種製備通式(IIIa)所示化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
Figure 109136899-A0101-12-0023-44
通式(IIIaA)化合物和通式(IIIB)化合物或其可藥用的鹽(較佳為鹽酸鹽)，在鹼性條件下發生反應得到通式(IIIa)化合物；
其中，R1a、R1b、R5、t、e、f如通式(IIIa)中所定義。
本公開另外提供一種製備通式(IIIb)所示化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
Figure 109136899-A0101-12-0024-45
通式(IIIbA)化合物和通式(IIIB)化合物或其可藥用的鹽(較佳為鹽酸鹽)，在鹼性條件下發生反應得到通式(IIIb)化合物；
其中，R1a、R1b、R5、t、e、f、g和h如通式(IIIb)中所定義。
本公開另外提供一種製備通式(IIIb-1)或(IIIb-2)所示化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
Figure 109136899-A0101-12-0024-46
通式(IIIb)化合物進行手性製備，得到通式(IIIb-1)和通式(IIIb-2)化合物；
其中，R1a、R1b、R5、t、e、f、g和h如通式(IIIb)中所定義。
本公開的另一方面涉及一種醫藥組成物，其含有通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。本公開還涉及一種製備上述醫藥組成物的方法，其包括將各通式所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽與藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑相混合。
本公開另一方面涉及一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其混合物形式、或其可藥用鹽、或保護其的醫藥組成物在製備ATX抑制劑中的用途。
本公開另一方面涉及一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其混合物形式、或其可藥用鹽、或包含其的醫藥組成物在製備預防和/或治療纖維變性疾病、癌症、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、呼吸系統疾病、心血管疾病、神經變性疾病、皮膚學疾病、代謝疾病、骨髓增生異常綜合症、異常血管生成相關疾病和疼痛的藥物中的用途；較佳為在製備預防和/或治療纖維變性疾病和癌症的藥物中的用途；更佳為在製備預防和/或治療肺纖維化、特發性肺纖維化、肝纖維化和硬皮病的藥物中的用途。
本公開另一方面涉及一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、其混合物形式、或其可藥用鹽、或包含其的醫藥組成物在製備預防和/或治療具有ATX表達增加的病理學特徵的疾病的藥物中的用途；其中該具有ATX表達增加的病理學特徵的疾病選自：纖維變性疾病、癌症、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、呼吸系統疾病、心血管疾病、神經變性疾病、皮膚學疾病、代謝疾病、骨髓增生異常綜合症、異常血管生成相關疾病和疼痛；較佳為纖維變性疾病和癌症；更佳為肺纖維化、特發性肺纖維化、肝纖維化和硬皮病，該癌症選自腎癌和胰腺癌。
本公開另一方面涉及一種抑制ATX的方法，該方法包括向需要其的患者施用有效量的本公開的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽、或包含其的醫藥組成物。
本公開另一方面涉及一種預防和/或治療纖維變性疾病、癌症、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、呼吸系統疾病、心血管疾病、神經變性疾病、皮膚學疾病、代謝疾病、骨髓增生異常綜合症、異常血管生成相關疾病和疼痛的方法，該方法包括向需要其的患者施用預防或治療有效量的本公開的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽、或包含其的醫藥組成物。
本公開另一方面涉及一種預防和/或治療具有ATX表達增加的病理學特徵的疾病的方法，該方法包括向需要其的患者施用預防和/或治療有效劑量的本公開的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽、或包含其的醫藥組成物。具有ATX表達增加的病理學特徵的疾病可以為纖維變性疾病、癌症、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、呼吸系統疾病、心血管疾病、神經變性疾病、皮膚學疾病、代謝疾病、骨髓增生異常綜合症、異常血管生成相關疾病或疼痛；較佳為纖維變性疾病和癌症；更佳為肺纖維化、特發性肺纖維化、肝纖維化和硬皮病，所述的癌症選自腎癌和胰腺癌。
本公開另一方面涉及一種本公開的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽、或包含其的醫藥組成物，其作為藥物。
本公開另一方面涉及一種本公開的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽、或包含其的醫藥組成物，其作為ATX抑制劑。
本公開另一方面涉及一種本公開的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽、或包含其的醫藥組成物，其作為預防和/或治療纖維變性疾病、 癌症、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、呼吸系統疾病、心血管疾病、神經變性疾病、皮膚學疾病、代謝疾病、骨髓增生異常綜合症、異常血管生成相關疾病和疼痛的藥物；較佳為預防和/或治療纖維變性疾病和癌症的藥物；更佳為預防和/或治療肺纖維化、特發性肺纖維化、肝纖維化和硬皮病的藥物。
本公開另一方面涉及一種本公開的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽、或包含其的醫藥組成物，其作為預防和/或具有治療ATX表達增加的病理學特徵的疾病的藥物，其中所述的具有ATX表達增加的病理學特徵的疾病選自：纖維變性疾病、癌症、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、呼吸系統疾病、心血管疾病、神經變性疾病、皮膚學疾病、代謝疾病、骨髓增生異常綜合症、異常血管生成相關疾病和疼痛；較佳為纖維變性疾病和癌症；更佳為肺纖維化、特發性肺纖維化、肝纖維化和硬皮病，所述的癌症選自腎癌和胰腺癌。
可將活性化合物製成適合於藉由任何適當途徑給藥的形式，活性化合物較佳是以單位劑量的方式，或者是以患者可以以單劑自我給藥的方式。本公開化合物或組合物的單位劑量的表達方式可以是片劑、膠囊、扁囊劑、瓶裝藥水、藥粉、顆粒劑、錠劑、栓劑、再生藥粉或液體製劑。
本公開治療方法中所用化合物或組成物的劑量通常將隨疾病的嚴重性、患者的體重和化合物的相對功效而改變。不過，作為一般性指導，合適的單位劑量可以是0.1~1000mg。
本公開的醫藥組成物除活性化合物外，可含有一種或多種輔料，所述輔料選自以下成分：填充劑(稀釋劑)、黏合劑、潤濕劑、崩解劑或賦形劑等。根據給藥方法的不同，組合物可含有0.1至99重量%的活性化合物。
含活性成分的醫藥組成物可以是適用於口服的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或糖漿劑或酏劑。可按照本領域任何已知製備藥用組合物的方法製備口服組成物，此類組成物可含有一種或多種選自以下的成分：甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以提供悅目和可口的藥用製劑。片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑、造粒劑、崩解劑、黏合劑和潤滑劑。這些片劑可以不包衣或可藉由掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。
也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑或其中活性成分與水溶性載體或油溶媒混合的軟明膠膠囊提供口服製劑。
水懸浮液含有活性物質和用於混合的適宜製備水懸浮液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑、分散劑或濕潤劑。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑。
油混懸液可藉由使活性成分懸浮於植物油，或礦物油配製而成。油懸浮液可含有增稠劑。可加入上述的甜味劑和矯味劑，以提供可口的製劑。可藉由加入抗氧化劑保存這些組合物。
藉由加入水可使適用於製備水混懸的可分散粉末和顆粒提供活性成分和用於混合的分散劑或濕潤劑、懸浮劑或一種或多種防腐劑。適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑可說明上述的例子。也可加入其他賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑。藉由加入抗氧化劑例如抗壞血酸保存這些組成物。
本公開的醫藥組成物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油，或礦物油或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂，乳劑也可 以含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。此類製劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧劑。
本公開的醫藥組成物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳可藉由局部大量注射，將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公開化合物恆定循環濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恒定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。這種裝置的實例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型靜脈注射泵。
本公開的醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用上述那些適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用任何調和固定油。此外，脂肪酸也可以製備注射劑。
可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本公開化合物。可藉由將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些醫藥組成物。
如本領域技術人員所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用具體化合物的活性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行為、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、通式化合物(I)的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。
本公開提供的ATX抑制劑活性高，並且具有較低的心臟毒性，以及高溶解度等良好性能。
發明的詳細說明
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)碳原子的烷基，更佳含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝 基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基和側氧基中的一個或多個取代基所取代。
術語“伸烷基”指飽和的直鏈或支鏈脂肪族烴基，其具有2個從母體烷的相同碳原子或兩個不同的碳原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12個)碳原子，更較佳含有1至6個碳原子的亞烷基。亞烷基的非限制性實例包括但不限於亞甲基(-CH2-)、1,1-伸乙基(-CH(CH3)-)、1,2-伸乙基(-CH2CH2-)、1,1-伸丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-伸丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-伸丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-伸丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。伸烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳獨立地任選選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基和側氧基中的一個或多個取代基所取代。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子(可以是具體的點，也可以是任選兩點組成的區間，例如3、4、5、6個環原子、4至11個環原子、6至12個環原子等)，更佳包含3至8個碳原子，最佳包含3至6個(例如3、4、5或6)碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
術語“螺環烷基”指5至20員的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環 烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：
Figure 109136899-A0101-12-0032-47
術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、6員/3員、6員/4員、6員/5員和6員/6員，最佳為6員/5員、5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：
Figure 109136899-A0101-12-0032-48
術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
Figure 109136899-A0101-12-0032-49
該環烷基環包括上述環烷基(例如單環、稠環、螺環和橋環環烷基)稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等；較佳茚滿基、四氫萘基。
環烷基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基和側氧基中的一個或多個取代基所取代。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(環烷基)，其中烷基和環烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子(可以是具體的點，也可以是任選兩點組成的區間，例如3、4、5、6個環原子、4至11個環原子、6至12個環原子等)，其中1~5個(例如1、2、3、4和5個)是雜原子；較佳包含3至8個環原子，其中1~3個是雜原子；更佳包含3至6個環原子，其中1~3個是雜原子。單環雜環基的非限制性實例包括氮雜環丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶 基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基等，較佳四氫吡喃基、哌啶基、吡咯烷基。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。
術語“螺雜環基”指5至20員的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳，其可以含有一個或多個雙鍵。較佳為6至14員，更佳為7至11員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：
Figure 109136899-A0101-12-0034-50
術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至11員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為更較佳3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、6員/3員、6員/4員、6員/5員和6員/6員，最佳為6員/5員、5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：
Figure 109136899-A0101-12-0035-51
術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至11員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
Figure 109136899-A0101-12-0035-53
該雜環基環包括上述雜環基(例如單環、稠環、螺環和橋環雜環基)稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：
Figure 109136899-A0101-12-0035-54
和
Figure 109136899-A0101-12-0035-55
等。
雜環基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳 基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基和側氧基中的一個或多個取代基所取代。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至20員全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，更佳6員，例如苯基和萘基。該芳基環包括上述芳基稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 109136899-A0101-12-0036-57
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基和雜環烷硫基中的一個或多個取代基所取代。
術語“雜芳基”指包含1至4個(例如1、2、3和4個)雜原子、5至20個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員，含1至3個雜原子；更佳為5員或6員，含1至3個雜原子；非限制性實例如吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等。該雜芳基環包括上述雜芳基稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 109136899-A0101-12-0036-58
雜芳基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基和雜環烷硫基中的一個或多個取代基所取代。
上述環烷基、雜環基、芳基和雜芳基具有1個從母體碳原子上除去一個氫原子所衍生的殘基，或2個從母體的相同碳原子或兩個不同的碳原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基，2個殘基即“二價環烷基”、“二價雜環基”、“伸芳基”、“伸雜芳基”。
術語“烷硫基”指-S-(烷基)和-S-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷硫基的非限制性實例包括：甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、環丙硫基、環丁硫基、環戊硫基、環己硫基。烷硫基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基和雜環烷硫基中的一個或多個取代基所取代。
術語“胺基保護基”是為了使分子其它部位進行反應時胺基保持不變，用易於脫去的基團對胺基進行保護。非限制性實施例包含第三丁氧羰基、乙醯基、苄基、烯丙基和對甲氧苄基等。這些基團可任選地被選自鹵素、烷氧基或硝基中的1-3個取代基所取代。該胺基保護基較佳為第三丁氧羰基。
術語“環烷基氧基”指-O-環烷基，其中環烷基如上所定義。
術語“鹵烷基”指被鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“鹵烷氧基”指被鹵素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定義。
術語“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“羥基”指-OH基團。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
術語“胺基”指-NH2。
術語“氰基”指-CN。
術語“硝基”指-NO2。
術語“醛基”指-C(O)H。
術語“羧基”指-C(O)OH。
術語“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(環烷基)，其中烷基、環烷基如上所定義。
術語“互變異構體”是指在質子位置和/或電子分佈彼此不同的化合物的異構體。互變異構體的實例包括但不限於烯醇-酮互變異構體、亞胺-烯胺互變異構體、醯胺-亞胺酸互變異構體、胺-亞胺互變異構體和雜芳基的互變異構形式，該雜芳基包含與環的-NH-部分和環的=N-部分連接的環原子，如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑、吡啶并三唑、哌啶并三唑和四唑。本公開通式(I) 中，當環D為
Figure 109136899-A0101-12-0038-59
時，環D可以以互變異構形式存在：
Figure 109136899-A0101-12-0038-60
。例如，本公開通式(IIIM)所示的化合物可以以至少以下互變異構形式存在：
Figure 109136899-A0101-12-0038-61
；其中，環B、R1a、R1b、R3、R5、t、e、f如通式(IIIIM)中所定義。除非另有明確定義，否則本公開包括本文詳細描述的化合物的所有互變異構體，即使僅明確示出一種互 變異構體(例如，兩種互變異構形式都是想要的並且藉由呈現一種互變異構形式來描述的，其中可能存在一對兩個互變異構體)。當存在多於兩個互變異構體時，即使僅藉由化學名稱和/或結構描述了單一的互變異構形式，本公開也包括所有這樣的互變異構體。
術語“纖維變性疾病”指的是特徵在於因細胞外基質的過度產生、沉積和收縮所致的過度結癲的疾病，並且其與異常累積的細胞和/或纖連蛋白和/或膠原和/或增加的纖維母細胞募集相關，並且包括但不限於個別器官或組織(例如心臟、腎、肝關節、肺、胸膜組織、腹膜組織、皮膚、角膜、視網膜、肌肉骨髓和消化道)的纖維變性。較佳選自特發性肺纖維變性(IPF，特發性肺纖維化)、囊性纖維變性、硬皮病、輻射誘導的纖維變性、慢性阻塞性肺病(COPD)、博來黴素誘導的肺纖維變性(bleomycin induced pulmonary fibrosis)、慢性哮喘、砂肺、石棉誘導的肺纖維變性、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)和不同病因學的其它彌漫性實質性肺疾病(包括醫原性藥物誘導的纖維變性、職業和/或環境誘導的纖維變性)、肉芽腫疾病(結節病、過敏性肺炎)、膠原血管病、肺泡蛋白沉積、朗格漢斯細胞肉芽腫(langerhans cell granulomatosis)、淋巴管平滑肌增多症、遺傳疾病(赫曼斯基普德拉克綜合征(Hermansky-Pudlak Syndrome)、結節性硬化症、神經纖維瘤、代謝蓄積障礙、家族性的間質性肺病)；腎纖維變性、肝纖維變性、肝硬化、腸纖維變性、皮膚纖維變性、皮膚硬皮病、骨髓纖維變性、全身性硬化症、血管再狹窄和動脈粥樣硬化；更佳選自特發性肺纖維變性(IPF)。
“任選”或“任選地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“任選被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代，其中每個取代基都有獨立的選項(即取代基可以相同，也可以不同)。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用鹽”是指本公開化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
本公開的化合物還可包含其同位素衍生物。術語“同位素衍生物”指結構不同僅在於存在一種或多種同位素富集原子的化合物。例如，具有本公開的結構，除了用“氘”或“氚”代替氫，或者用18F-氟標記(18F同位素)代替氟，或者用11C-、13C-或者14C-富集的碳(11C-、13C-、或者14C-碳標記；11C-、13C-或者14C-同位素)代替碳原子的化合物處於本公開的範圍內。這樣的化合物可用作例如生物學測定中的分析工具或探針，或者可以用作疾病的體內診斷成像示蹤劑，或者作為藥效學、藥動學或受體研究的示蹤劑。氘代物通常可以保留與未氘代的化合物相當的活性，並且當氘代在某些特定位點時可以取得更好的代謝穩定性，從而獲得某些治療優勢(如體內半衰期增加或劑量需求減少)。
針對藥物或藥理學活性劑而言，術語“治療有效量”是指無毒的但能達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。有效量的確定因人而異，取決於 受體的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的有效量可以由本領域技術人員根據常規試驗確定。
本公開化合物的合成方法
為了完成本公開的目的，本公開採用如下技術方案：
方案一
本公開通式(IIIM)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽製備方法，包括以下步驟：
Figure 109136899-A0101-12-0041-62
通式(IIIMA)化合物和通式(IIIB)化合物或其可藥用的鹽(較佳為鹽酸鹽)，在鹼性條件下，在縮合劑存在下發生縮合反應得到通式(IIIM)化合物；
其中，Rd為氫原子或烷基；較佳為氫原子；
環B、R1a、R1b、R3、R5、t、e、f如通式(IIIM)中所定義。
方案二
本公開通式(III)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽製備方法，包括以下步驟：
Figure 109136899-A0101-12-0041-63
通式(IIIA)化合物和通式(IIIB)化合物或其可藥用的鹽(較佳為鹽酸鹽)，在鹼性條件下，在縮合劑存在下發生縮合反應得到通式(III)化合物；
其中，R1a、R1b、R5、t、p、q、e、f如通式(III)中所定義。
方案三
本公開通式(IIIa)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽製備方法，包括以下步驟：
Figure 109136899-A0101-12-0042-64
通式(IIIaA)化合物和通式(IIIB)化合物或其可藥用的鹽(較佳為鹽酸鹽)，在鹼性條件下，在縮合劑存在下發生縮合反應得到通式(IIIa)化合物；
其中，R1a、R1b、R5、t、e、f如通式(IIIa)中所定義。
方案四
本公開通式(IIIb)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽製備方法，包括以下步驟：
Figure 109136899-A0101-12-0042-66
通式(IIIbA)化合物和通式(IIIB)化合物或其可藥用的鹽(較佳為鹽酸鹽)，在鹼性條件下，在縮合劑存在下發生縮合反應得到通式(IIIb)化合物；
其中，R1a、R1b、R5、t、e、f、g和h如通式(IIIb)中所定義。
方案五
本公開通式(IIIb-1)或(IIIb-2)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽製備方法，包括以下步驟：
Figure 109136899-A0101-12-0043-67
通式(IIIb)化合物進行手性製備，得到通式(IIIb-1)和通式(IIIb-2)化合物；
其中，R1a、R1b、R5、t、e、f、g和h如通式(IIIb)中所定義。
方案一至方案四中提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、醋酸鉀、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、醋酸鈉、醋酸鉀、碳酸鉀或碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鋰和氫氧化鉀；較佳N,N-二異丙基乙胺。
上述方案一至方案四反應較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、乙二醇二甲醚、水或N,N-二甲基甲醯胺及其混合物，較佳N,N-二甲基甲醯胺。
方案一至方案四反應中所用的縮合劑包括但不限於1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、N,N'-二環己基碳化二亞胺、N,N'-二異丙基碳二醯 亞胺、O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸鹽、1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-偶氮苯并三唑、O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸鹽、2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，較佳為六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷。
以下結合實施例進一步描述本公開，但這些實施例並非限制著本公開的範圍。
實施例
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS液質聯用儀(生產商：Agilent，MS型號：6110/6120 Quadrupole MS)、waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生產商：waters，MS型號：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)、THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生產商：THERMO，MS型號：THERMO Q Exactive)。
高效液相色譜法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高壓液相色譜儀。
手性HPLC分析測定使用Agilent 1260 DAD高效液相色譜儀。
高效液相製備使用Waters 2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson-281製備型色譜儀。
手性製備使用Shimadzu LC-20AP製備型色譜儀。
CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。
矽膠管柱色譜法一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。
激酶平均抑制率及IC50值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。
本公開的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。
微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的沖提劑的體系和薄層色譜法的展開 劑體系包括：A：正己烷/乙酸乙酯體系，B：二氯甲烷/甲醇體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
實施例1
2-(5-(2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(3,4,6,7-四氫-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮1
Figure 109136899-A0101-12-0046-68
第一步
N-(2,3-二氫-1H-茚-2-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-胺 三氟乙酸鹽1b
將2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸第三丁酯1a(5.5g，15.0mmol，採用專利申請“WO 2014168824，第10頁中 間體2公開方法”製備而得)溶於二氯甲烷(50mL)，加入三氟乙酸(10.0mL，adamas)，攪拌反應1小時。減壓濃縮，得到標題產物粗品1b(5.7g，產率：99.8%)。
MS m/z(ESI)：267.2[M+1]。
第二步
2-(5-側氧-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酸乙酯1e
將3-側氧-3-肼基丙酸乙酯1c(2.0g，13.7mmol，adamas)和三乙胺(1.5g，14.9mmol，國藥)溶於四氫呋喃(50mL)，加入N,N-羰基二咪唑1d(2.4g，4.8mmol，adamas)，攪拌反應16小時。減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物1e(1.6g，產率：67.9%)。
MS m/z(ESI)：173.2[M+1]。
第三步
2-(5-(2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酸乙酯1f
將化合物1b(1.0g，2.6mmol)和化合物1e(500mg，2.9mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(2.0g，15.5mmol，adamas)和卡特縮合劑(3.5g，7.9mmol，畢得)，攪拌反應16小時。向反應液中加水(100mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物1f(600mg，產率：54.3%)。
MS m/z(ESI)：421.2[M+1]。
第四步
2-(5-(2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酸1g
將化合物1f(600mg，1.43mmol)溶於THF(10mL)和水(5.0mL)中，於0℃，加入一水氫氧化鋰(300mg，7.14mmol，國藥)，攪拌反應1小時。減壓 濃縮除去有機溶劑，用1N稀鹽酸調pH到3~4，固體析出，過濾乾燥，得到標題產物1g(280mg，產率：50.0%)。
MS m/z(ESI)：393.2[M+1]。
第五步
2-(5-(2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(3,4,6,7-四氫-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮1
將化合物1g(160mg，0.41mmol)和4,5,6,7-四氫-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶鹽酸鹽1h(90mg，0.56mmol，採用專利申請“WO 2018212534A1，第53頁中間體im-7公開方法”製備而得)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(150mg，1.16mmol，adamas)和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(600mg，1.15mmol，adamas)，攪拌反應1小時。向反應液中加水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL)萃取，減壓濃縮，殘餘物用高效液相色譜法純化(Sharpsil-T C18 Column 21.2*150mm 5um，沖提體系：水(10mmoL/L醋酸銨)、乙腈)，得到標題產物1(70mg，產率：34.4%)。
MS m/z(ESI)：499.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.20(s,1H),7.38(d,1H),7.21-7.19(m,2H),7.14-7.12(m,2H),4.77-4.67(m,2H),4.60-4.57(m,1H),4.44-4.40(m,2H),4.20-4.15(m,2H),3.81(s,2H),3.74-3.67(m,2H),3.33-3.31(m,1H),3.25-3.19(m,2H),2.88-2.83(m,4H),2.27-2.23(m,2H)。
實施例2
2-(5-(2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(3,4,6,7-四氫-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮2
Figure 109136899-A0101-12-0049-69
第一步
2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-羧酸第三丁酯2c
將2-氯-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-羧酸第三丁酯2a(900mg，3.52mmol，藥石)和N,N-二異丙基乙胺(1.4g，10.8mmol，adamas)溶於乙醇(10mL)，加入2,3-二氫-1H-茚-2-胺 鹽酸鹽2b(1.2g，7.07mmol，韶遠)，80℃攪拌24小時。減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物2c(1.1g，產率：88.7%)。
MS m/z(ESI)：353.2[M+1]。
第二步
N-(2,3-二氫-1H-茚-2-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-2-胺 三氟乙酸鹽2d
將化合物2c(1.1g，3.12mmol)溶於二氯甲烷(10mL)，加入三氟乙酸(3.0mL，adamas)，攪拌反應1小時。減壓濃縮，得到標題產物粗品2d(1.2g，產率：104.9%)。
MS m/z(ESI)：253.2[M+1]。
第三步
2-(5-(2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酸乙酯2e
將化合物2d(500mg，1.36mmol)和化合物1e(240mg，1.39mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(1.1g，10.1mmol，adamas)和卡特縮合劑(1.82g，4.11mmol，畢得)，攪拌反應16小時。向反應液中加水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合併有機相，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物2e(500mg，產率：90.1%)。
MS m/z(ESI)：407.2[M+1]。
第四步
2-(5-(2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酸2f
將化合物2e(500mg，1.23mmol)溶於THF(10mL)和水(5.0mL)中，於0℃，加入一水氫氧化鋰(250mg，5.95mmol，國藥)，攪拌反應1小時。減壓濃縮除去有機溶劑，用1N稀鹽酸調pH到3~4，固體析出，過濾乾燥，得到標題產物2f(400mg，產率：85.9%)。
MS m/z(ESI)：379.1[M+1]。
第五步
2-(5-(2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)-5,7-二氫-6H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(3,4,6,7-四氫-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮2
將化合物2f(150mg，0.40mmol)和化合物1h(90mg，0.56mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(160mg，1.24mmol，adamas)和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(600mg，1.15mmol，adamas)，攪拌反應1小時。向反應液中加水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL)萃取，減壓濃縮，殘 餘物用高效液相色譜法純化(Sharpsil-T C18 Column 21.2×150mm 5um，沖提體系：水(10mmoL/L醋酸銨)、乙腈)，得到標題產物2(60mg，產率：31.2%)。
MS m/z(ESI)：485.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.35(s,1H),7.64(d,1H),7.23-7.20(m,2H),7.15-7.13(m,2H),4.78(s,1H)4.68-4.62(m,4H),4.55-4.51(m,2H),4.22-4.18(m,2H),3.82(s,2H),3.27-3.23(m,4H),2.92-2.88(m,3H)。
實施例3
2-(5-(2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)喹唑啉-6-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(3,4,6,7-四氫-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮3
Figure 109136899-A0101-12-0051-70
第一步
6-溴-N-(2,3-二氫-1H-茚-2-基)喹唑啉-2-胺3b
將6-溴-2-氯喹唑啉3a(1.0g，4.1mmol，韶遠)和碳酸鉀(1.7g，12.3mmol)溶於乙腈(50mL)，加入化合物2b(1.0g，5.9mmol，adamas)，反應在60℃攪拌16小時。過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題產物3b(1.2g，產率：85.9%)。
MS m/z(ESI)：339.9[M+1]。
第二步
2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)喹唑啉-6-羧酸乙酯3c
將化合物3b(1.0g，2.9mmol)溶於50mLN,N-二甲基甲醯胺和乙醇(V/V=4/1)的混合溶劑，加入N,N-二異丙基乙胺(900mg，8.9mmol，adamas)、醋酸鈀(130mg，0.58mmol，韶遠)和1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(550mg，0.94mmol，adamas)，在一氧化碳氣氛下，於80℃攪拌反應16小時。過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題產物3c(510mg，產率：52.0%)。
MS m/z(ESI)：334.1[M+1]。
第三步
2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)喹唑啉-6-羧酸3d
將化合物3c(500mg，1.5mmol)溶於四氫呋喃(10mL)，加入水(10mL)和一水氫氧化鋰(300mg，7.1mmol)，攪拌反應16小時。減壓濃縮除去有機溶劑，緩慢滴加1M稀鹽酸調pH為3~4，固體析出，過濾乾燥，得到標題產物3d(410mg，產率：89.5%)。
MS m/z(ESI)：306.2[M+1]。
第四步
3-(2-(2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)喹唑啉-6-羰基)肼基)-3-側氧丙酸乙酯3e
將化合物3d(400mg，1.3mmol)和化合物1c(290mg，2.0mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(550mg，4.3mmol)和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(820mg，1.6mmol，韶遠)，攪拌反應1小時。向反應液中加水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL)萃取，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題產物3e(140mg，產率：24.7%)。
MS m/z(ESI)：434.2[M+1]。
第五步
2-(5-(2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)喹唑啉-6-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酸乙酯3f
將化合物3e(100mg，0.23mmol)溶於無水四氫呋喃(10mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(35mg，0.35mmo)和4-甲苯磺醯氯(53mg，0.28mmol)，攪拌反應4小時。向反應液中加水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL)萃取，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題產物3f(85mg，產率：88.7%)。
MS m/z(ESI)：416.2[M+1]。
第六步
2-(5-(2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)喹唑啉-6-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酸3g
將化合物3f(85mg，0.2mmol)溶於四氫呋喃(5mL)，加入水(5mL)和一水氫氧化鋰(50mg，1.2mmol)，攪拌反應2小時。減壓濃縮除去有機溶劑，緩慢滴加1M稀鹽酸調pH為3~4，固體析出，過濾乾燥，得到標題產物3g(65mg，產率：82.0%)。
MS m/z(ESI)：387.9[M+1]。
第七步
2-(5-(2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)喹唑啉-6-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(3,4,6,7-四氫-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮3
將化合物3g(65mg，0.17mmol)和化合物1h(40mg，0.25mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)，加入N,N-二異丙基乙胺(65mg，0.5mmol)和六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(131mg，0.25mmol，韶遠)，攪拌反應1小時。向反應液中加水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL)萃取，減壓濃縮，殘餘物用高效液相色譜法純化(Sharpsil-T C18 Column 21.2×150mm 5um，沖提體系：水(10mmoL/L醋酸銨)、乙腈)，得到標題產物3(17mg，產率：20.5%)。
MS m/z(ESI)：494.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.30(brs,1H),8.44-8.40(m,1H),8.22-8.19(m,2H),7.64-7.62(m,1H),7.23-7.14(m,4H),4.84-4.70(m,3H),4.50-4.46(m,2H),3.87-3.83(m,2H),3.75-3.50(m，2H),3.00-2.92(m,4H),2.77-2.74(m,1H)。
實施例4
2-(5-(2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(3,4,6,7-四氫-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮4
Figure 109136899-A0101-12-0054-72
第一步
2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-5-羧酸4b
將2-((二甲胺基)亞甲基)-3-側氧環戊烷-1-甲酸甲酯4a(2.2g，11.2mmol，採用專利申請“WO 2013028474A1中說明書第96頁的中間體63”公開的方法製備而得)和1-(2,3-二氫-1H-茚-2-基)胍鹽酸鹽(2.35g，13.4mmol，採用專利申請“US20140200231A1中說明書第6頁的中間體1”公開的方法製備而得)溶於無水甲醇(50mL)，加入甲醇鈉(1.0g，40.7mmol，adamas)，80℃攪拌16小時。加入水(10mL)淬滅，然後用1N稀鹽酸調pH到3~4，然後用正丁醇萃取，乾燥，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題產物4b(2.0g，產率：60.7%)。
MS m/z(ESI)：296.0[M+1]。
第二步
3-(2-(2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-5-羰基)肼基)-3-側氧丙酸乙酯4c
將化合物4b(500mg，1.69mmol)和化合物3-肼基-3-側氧丙酸乙酯(371mg,2.53)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)，然後加入1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸鹽(1.06g，2.04mmol，韶遠)和N,N-二異丙基乙胺(657mg，5.08mmol，adamas)，於室溫攪拌反應3小時。加入水淬滅，然後乙酸乙酯萃取，乾燥，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物4c(365mg，產率：50.9%)。
MS m/z(ESI)：424.0[M+1]。
第三步
2-(5-(2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酸乙酯4d
將化合物4c(360mg，0.85mmol)溶於四氫呋喃(10mL)，加入伯吉斯試劑(608mg，2.55mmol，adamas)，封管80℃攪拌4小時。減壓濃縮除去有機 溶劑，殘餘物用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化，得到標題產物4d(167mg，產率：48.5%)。
MS m/z(ESI)：406.0[M+1]。
第四步
2-(5-(2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酸4e
採用實施例1中的化合物1g的合成路線，將原料化合物1f替換為原料化合物4d，製得標題化合物4e(151mg，產率：97.0%)。
MS m/z(ESI)：378.0[M+1]。
第五步
2-(5-(2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(3,4,6,7-四氫-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮4
採用實施例1中的化合物1的合成路線，將原料化合物1g替換為原料化合物4e，製得標題化合物4(88mg，產率：45.0%)。
MS m/z(ESI)：484.0[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 14.70(brs,1H),8.17(s,1H),7.54-7.52(m,1H),7.21-7.12(m,4H),4.76-4.60(m,4H),4.37-4.33(m,2H),3.81-3.79(m,2H),3.26-3.20(m,2H),2.89-2.84(m,4H),2.73-2.67(m,3H),2.28-2.21(m,1H)。
實施例4-1和實施例4-2
(S)-2-(5-(2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(3,4,6,7-四氫-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮4-1
(R)-2-(5-(2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(3,4,6,7-四氫-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮4-2
Figure 109136899-A0101-12-0057-73
將化合物4(88mg，0.16mmol)進行手性製備(分離條件：手性製備管柱CHIRALPAK AS,5.0cm I.D.×25cm,10μm；流動相：甲醇(100%)，流速：60mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題化合物(26mg,24mg)。
單一構型化合物(較短保留時間)：
MS m/z(ESI)：484.0[M+1]。
手性HPLC分析：保留時間5.84分鐘，手性純度：100%(色譜管柱：CHIRALPAK AS-H，0.46cm I.D.×15cm；流動相：甲醇(100%))。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 14.70(brs,1H),8.17(s,1H),7.54-7.52(m,1H),7.21-7.12(m,4H),4.76-4.60(m,4H),4.37-4.33(m,2H),3.81-3.79(m,2H),3.26-3.20(m,2H),2.89-2.84(m,4H),2.73-2.67(m,3H),2.28-2.21(m,1H)。
單一構型化合物(較長保留時間)：
MS m/z(ESI)：484.0[M+1]。
手性HPLC分析：保留時間11.83分鐘，手性純度：99.7%(色譜管柱：CHIRALPAK AS-H，0.46cm I.D.×15cm；流動相：甲醇(100%))。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 14.70(brs,1H),8.17(s,1H),7.54-7.52(m,1H),7.21-7.12(m,4H),4.76-4.60(m,4H),4.37-4.33(m,2H),3.81-3.79(m,2H),3.26-3.20(m,2H),2.89-2.84(m,4H),2.73-2.67(m,3H),2.28-2.21(m,1H)。
實施例5
2-(5-(2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-6-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(3,4,6,7-四氫-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮5
Figure 109136899-A0101-12-0058-74
採用實施例4的合成路線，將原料化合物4a替換為原料化合物5a，製得標題化合物5(54mg，產率：13.4%)。
MS m/z(ESI)：484.0[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.15(s,1H),7.23-7.13(m,4H),4.85-4.69(m,3H),4.05-3.92(m,3H),3.39-3.36(m,4H),3.33-3.14(m,4H),2.98-2.85(m,4H)。
實施例5-1和實施例5-2
(S)-2-(5-(2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-6-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(3,4,6,7-四氫-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮5-1
(R)-2-(5-(2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-6-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(3,4,6,7-四氫-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮5-2
Figure 109136899-A0101-12-0059-75
將化合物5(54mg，0.11mmol)進行手性製備(分離條件：手性製備管柱CHIRALPAK OJ,5.0cm I.D.×25cm,10μm；流動相：甲醇(100%)，流速：50mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題化合物(12mg,13mg)。
單一構型化合物(較短保留時間)：
MS m/z(ESI)：484.0[M+1]。
手性HPLC分析：保留時間7.04分鐘，手性純度：100%(色譜管柱：CHIRALPAK OJ-H，0.46cm I.D.×15cm；流動相：甲醇(100%))。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.15(s,1H),7.23-7.13(m,4H),4.85-4.69(m,3H),4.05-3.92(m,3H),3.39-3.36(m,4H),3.33-3.14(m,4H),2.98-2.85(m,4H)。
單一構型化合物(較長保留時間)：
MS m/z(ESI)：484.0[M+1]。
手性HPLC分析：保留時間9.84分鐘，手性純度：99.4%(色譜管柱：CHIRALPAK OJ-H，0.46cm I.D.×15cm；流動相：甲醇(100%))。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.15(s,1H),7.23-7.13(m,4H),4.85-4.69(m,3H),4.05-3.92(m,3H),3.39-3.36(m,4H),3.33-3.14(m,4H),2.98-2.85(m,4H)。
實施例6
2-(5-(2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-7-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(3,4,6,7-四氫-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮6
Figure 109136899-A0101-12-0060-76
採用實施例5的合成路線，，將化合物5a換成3-((二甲胺基)亞甲基)-2-側氧環戊烷-1-甲酸甲酯，得到標題化合物6。
實施例6-1和實施例6-2
(S)-2-(5-(2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-7-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(3,4,6,7-四氫-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮6-1
(R)-2-(5-(2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)-6,7-二氫-5H-環戊并[d]嘧啶-7-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(3,4,6,7-四氫-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮6-2
Figure 109136899-A0101-12-0060-77
將化合物6進行手性製備，可以得到目標化合物6-1，6-2。
實施例7
2-(5-(2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-8-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(3,4,6,7-四氫-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮7
Figure 109136899-A0101-12-0061-79
採用實施例5的合成路線，將化合物5a換成3-((二甲胺基)亞甲基)-2-側氧環己烷-1-甲酸甲酯，得到標題化合物7。
實施例7-1和實施例7-2
(S)-2-(5-(2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-8-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(3,4,6,7-四氫-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮7-1
(R)-2-(5-(2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-8-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(3,4,6,7-四氫-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮7-2
Figure 109136899-A0101-12-0061-81
將化合物7進行手性製備，可以得到目標化合物7-1，7-2。
實施例8
2-(5-(2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(3,4,6,7-四氫-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮8
Figure 109136899-A0101-12-0061-82
採用實施例5的合成路線，將化合物5a換成4-((二甲胺基)亞甲基)-3-側氧環己烷-1-甲酸甲酯，得到標題化合物8。
實施例8-1和實施例8-2
(S)-2-(5-(2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(3,4,6,7-四氫-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮8-1
(R)-2-(5-(2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(3,4,6,7-四氫-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮8-2
Figure 109136899-A0101-12-0062-83
將化合物8進行手性製備，可以得到目標化合物8-1，8-2。
實施例9
2-(5-(2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-6-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(3,4,6,7-四氫-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮9
Figure 109136899-A0101-12-0062-85
採用實施例5的合成路線，將化合物5a換成3-((二甲胺基)亞甲基)-4-側氧環己烷-1-甲酸甲酯，得到標題化合物9。
實施例9-1和實施例9-2
(R)-2-(5-(2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-6-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(3,4,6,7-四氫-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮9-1
(S)-2-(5-(2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-6-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(3,4,6,7-四氫-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮9-2
Figure 109136899-A0101-12-0063-86
將化合物9進行手性製備，可以得到目標化合物9-1，9-2。
實施例10
2-(5-(2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(3,4,6,7-四氫-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮10
Figure 109136899-A0101-12-0063-87
採用實施例5的合成路線，將化合物5a換成2-((二甲胺基)亞甲基)-3-側氧環己烷-1-甲酸甲酯，得到標題化合物10。
實施例10-1和實施例10-2
(R)-2-(5-(2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(3,4,6,7-四氫-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮10-1
(S)-2-(5-(2-((2,3-二氫-1H-茚-2-基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-1-(3,4,6,7-四氫-5H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙-1-酮10-2
Figure 109136899-A0101-12-0063-88
將化合物10進行手性製備，可以得到目標化合物10-1，10-2。
生物學評價
以下結合測試例進一步描述解釋本公開，但這些實施例並非意味著限制本公開的範圍。
測試例1本公開化合物的酶學實驗
ATX(自分泌運動因子)催化底受質溶血磷脂醯膽鹼(LPC)產生膽鹼，膽鹼被膽鹼氧化酶氧化後生成甜菜鹼和過氧化氫，過氧化物酶在過氧化氫存在的條件下，催化底物2-羥基-3-間甲苯胺丙磺酸鈉(TOOS)和4-胺基安替比林反應顯色，在555nm有吸收。測定的吸光值與第一步酶催化反應釋放的膽鹼量正相關，從而反映化合物對ATX酶活性的抑制作用。
1)實驗目的
利用本公開化合物能抑制ATX酶活性的特點，對化合物進行體外篩選。
2)實驗方法
緩衝液A：50mM三羥甲基胺基甲烷-鹽酸pH8.5(北京天恩澤生物，#101207-250)、500mM氯化鈉(國藥集團，#10019318)、5mM氯化鉀(國藥集團，#10016318)、10mM氯化鈣(國藥集團，#10005861)和0.1%牛血清白蛋白(Sigma，#B2064)。
緩衝液B：50mM三羥甲基胺基甲烷-鹽酸pH8.5、500mM氯化鈉、5mM氯化鉀、10mM氯化鈣、0.1%牛血清白蛋白和20mM EGTA(乙二醇雙(2-胺基乙基醚)四乙酸，Sigma，#E3889)。
用二甲基亞碸(Sigma，#D2650)配製化合物，初始濃度為500μM，7倍稀釋，共8個劑量。用緩衝液A將ATX(R&D，#5255-EN)配製成終濃度 0.5ng/μl，將LPC 16：0(Sigma，#855675P)配製成終濃度150uM。按每孔20μlATX、1ul化合物及30μl LPC依次加入96孔板(Corning，#3799)中，37℃孵育3小時。
用緩衝液B配製含有0.6U/ml膽鹼氧化酶(Sigma，#C5896)、0.6U/ml過氧化物酶(Sigma，#P8375)、1.8mM TOOS(Sigma，#04340)及1.2mM 4-胺基安替比林(Sigma，#A4382)的檢測液。將檢測液以50μl/孔加到孵育3小時後的96孔板中，室溫振盪15分鐘後，用酶標儀(Molecular Devices，Flexstation 3)讀取555nm的OD值。
3)測試結果
Figure 109136899-A0101-12-0065-89
結論：本公開化合物對ATX酶活性有明顯的抑制作用。
測試例2本公開化合物對TGF-β(轉化生長因子β)誘導分泌IL-6的作用
1)實驗目的
測試本公開化合物對TGF-β(轉化生長因子β)誘導人皮膚成纖維細胞分泌IL-6(白細胞介素6)的抑制作用。
2)實驗方法
將原代人皮膚成纖維細胞(NHDF，PromoCell，#C-12303)用FGM培養基(Fibroblast Growth Medium2，PromoCell，#C-23020)重新懸浮為8000細胞/孔鋪於96孔板(Corning，#3799)內，37℃，5% CO2培養箱(thermo scientific，#STERI-CYCLEi160)中培養48小時。用FGM培養基(Fibroblast Growth Medium2,PromoCell，#C-23020)將重組人TGF-β(Cell Signaling Technology，#8915LC)配置成10ng/ml。用FGM培養基將待測化合物配製成初始濃度為100μM，10倍稀釋，共8個劑量。去除細胞板中的培養基，分別加入80μl新鮮FGM培養基及10μl不同濃度的待測化合物溶液，置於37℃，5% CO2培養箱中孵育1.5小時。再加入10ul TGF-β溶液，置於37℃，5% CO2培養箱中繼續孵育。24小時後收集細胞上清，用ELISA(欣博盛生物，#EHC007.96)檢測上清中IL-6含量並計算其IC50值。
3)數據分析
Figure 109136899-A0101-12-0067-90
結論：本公開化合物對TGF-β誘導產生IL-6有明顯的抑制作用。
測試例3本公開化合物的體外人血漿LPA抑制作用
1)實驗目的
測試本公開化合物藉由抑制ATX酶活性對健康人血漿中LPA 18：2水平的抑制作用。
2)實驗方法
收集健康志願者血液至肝素採血管(BD，#367886)中，4℃，3000rpm離心15分鐘，取上清。將血漿按99μl/孔分配至96孔板(Corning，#3788)中。用二甲基亞碸(Sigma，#D2650)將化合物配製成初始濃度為100μM，10倍稀釋，共7個劑量。取1μl分別加入血漿板中，37℃孵育2小時。用Xevo TQ-S三重四極杆串聯質譜儀及ACQUITY UPLC超高效液相色譜系統(Waters)檢測 血漿中LPA 18：2含量。以LPA 17：0(Sigma，#857127P)作為內標，基於LPA 18：2的峰面積評價相對量。
3)測試結果
Figure 109136899-A0101-12-0068-91
結論：本公開化合物對健康人血漿中LPA 18：2水平有明顯的抑制作用。
測試例4本公開化合物對hERG鉀電流的阻斷作用
1)實驗目的
應用全自動膜片鉗在轉染hERG鉀通道的穩定細胞株上測試本公開化合物對hERG鉀電流的阻斷作用。
2)實驗方法
2.1)實驗材料與儀器
實驗材料：
Figure 109136899-A0101-12-0069-93
實驗儀器：
Figure 109136899-A0101-12-0069-94
2.2)全自動膜片鉗實驗步驟
HEK293-hERG穩定細胞株(根據公知技術內部構建)按照1：4的密度在DMEM/HIGH葡萄糖培養基(10%FBS，1.5μg/ml嘌呤黴素二鹽酸鹽)中進行傳代培養，培養48-72小時之內進行全自動膜片鉗實驗。實驗當天將細胞用0.25%胰酶消化後，離心收集細胞，用細胞外液重新懸浮細胞製成細胞懸液。將 細胞懸液放置在Patchliner儀器的細胞庫上，Patchliner儀器利用負壓控制器將細胞加到芯片(NPC-16)上，負壓將單個細胞吸引在芯片的小孔上。當形成全細胞模式後，儀器將按照設定的hERG電流電壓程序得到hERG電流，然後儀器自動的由低濃度到高濃度，進行化合物灌流。藉由HEAK Patchmaster，HEAK EPC10膜片鉗放大器(Nanion)和Pathlinersoftware以及Pathcontrol HT軟件提供的數據分析軟件，對化合物各濃度下的電流以及空白對照電流進行分析。
2.3)測試結果
本公開化合物對hERG鉀電流的阻斷作用藉由以上的試驗進行測定，測得的IC50值見下表3。
Figure 109136899-A0101-12-0070-95
結論：本公開化合物對hERG的抑制作用弱，可降低由hERG通路引起的副作用。
測試例5本公開化合物的溶解度
1)實驗材料
試劑：二甲亞碸(分析純)、乙醇(分析純)、乙腈(色譜純)、NaH2PO4‧2H2O(分析純)、乙酸銨(分析純)、牛膽磺酸鈉、卵磷脂、氫氧化鈉、氯化鈉(分析純)
儀器：液相色譜儀(Agilent 1200，美國安捷倫公司))
2)實驗步驟
2.1)在FassIF溶液和FesSIF溶液中的溶解測試
a.稱取適量待測化合物用DMSO作為溶劑，配製10mM儲備液。精密量取10μL儲備液(濃度10mM，溶解在DMSO中)與990μL有機混合溶劑(通常為DMSO：乙腈：乙醇=1：1：1)於2mL樣品瓶中，混勻，得到澄清的100μM樣品溶液，作為參比溶液。
FassIF溶液配製方法如下：在900mL超純水中加入4.441g NaH2PO4‧2H2O、0.348g NaOH顆粒和6.186g NaCl，混合均勻，並加入1M NaOH調節溶液pH至6.5±0.05，用水定容至1000mL，作為溶液(A)。取溶液(A)20mL，溶解0.161g牛膽磺酸鈉(NaTC)和59mg卵磷脂，強力攪拌過夜，形成澄清的膠束溶液，加入溶液(A)至體積為100mL，4℃冷藏備用。
FesSIF溶液配製方法如下：20.2g NaOH顆粒、43.25g冰醋酸與59.37g氯化鈉用適量超純水溶解並定容至5L，用1M NaOH或1M HCl調節pH至5.0,作為溶液(A)。取溶液(A)25mL溶解0.80652g牛膽磺酸鈉(NaTC)和295.5mg卵磷脂，強力攪拌過夜，形成澄清的膠束溶液，加入溶液(A)至體積為100mL，4℃冷藏備用。
b.溶解1mg待測樣品至900μL FassIF溶液(或FesSIF溶液),強力混合，平行配製溶液兩份；在37℃水浴中振搖24小時後，在4000rpm離心30min，上清液作為樣品溶液，轉移至液相色譜分析。
2.2)在pH 7.4 PBS緩衝溶液中的溶解測試
a. pH 7.4 PBS溶液的配製：稱取0.57g NaH2PO4‧2H2O、5.55g Na2HPO4‧12H2O和6.48g NaCl，加入超純水，用1M NaOH或1M HCl調節pH至7.4±0.05，加水定容至1L。放置4℃冰箱保存。
b.化合物PBS 7.4溶液的配製：稱取適量待測化合物用DMSO或DMSO：乙腈：乙醇=1：1：1溶解，配製10mM待測化合物儲備液。精密量取10μL 待測化合物儲備液與990μL pH7.4 PBS溶液於2mL樣品瓶中，混勻，最終溶液DMSO濃度為1%(v/v)。該溶液平行配製兩份，在平板床上室溫振搖24小時，在5000rpm離心20min，上清液轉移至液相色譜儀分析。
c.對照溶液的配製：精密量取10μL待測樣品儲備液(濃度10mM，溶解在DMSO中)與990μL有機混合溶劑(通常為DMSO：乙腈：乙醇=1：1：1)於2mL樣品瓶中，混勻，得到澄清的100μM樣品溶液。用0.45μm的有機相微孔濾膜(浙江歐爾賽斯科技有限公司)過濾，續濾液進液相色譜儀分析。
3)實驗結果
溶解度(μM)=樣品的峰面積/對照的峰面積×對照溶液濃度(μM)×樣品溶液稀釋倍數。
取兩次測量值得平均值作為最終在FassIF溶液、PBS溶液7.4、FesSIF溶液中的溶解度。
Figure 109136899-A0101-12-0072-96
結論：本公開化合物在FassIF、pH 7.4 PBS和FesSIF溶液中均具有好的溶解度。
藥物代謝動力學評價
測試例6、本公開化合物的藥物代謝動力學測試
1、摘要
以大鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了大鼠灌胃給予實施例3化合物後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本公開化合物在大鼠體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥動學特徵。
2、試驗方案
2.1 試驗藥品
實施例3化合物。
2.2 試驗動物
健康成年SD大鼠4隻，雌雄各半，購自維通利華實驗動物有限公司。
2.3 藥物配製
稱取一定量實施例3化合物，加入5%DMSO、5%吐溫80和90%生理鹽水配置成無色澄明溶液。
2.4 給藥
SD大鼠禁食過夜後灌胃給藥，給藥劑量均為2mg/kg，給藥體積均為10.0mL/kg。
3.操作
大鼠灌胃給藥實施例3化合物，於給藥前及給藥後0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、11.0、24.0小時由眼眶採血0.2mL，置於EDTA-K2kk抗凝試管中，4℃、10000轉/分鐘離心1分鐘，1小時內分離血漿，於-20℃保存，給藥後2小時進食。
測定不同濃度的藥物灌胃給藥後大鼠血漿中的待測化合物含量：取給藥後各時刻的大鼠血漿25μL，加入內標溶液喜樹鹼50μL，乙腈200μL，渦旋混合5分鐘，離心15分鐘(3600轉/分鐘)，血漿樣品取上清液3.0μL進行LC/MS/MS分析。
4、藥物代謝動力學參數結果
Figure 109136899-A0101-12-0074-97
結論：本公開化合物的藥物代謝吸收良好，具有明顯的藥物代謝動力學優勢。
Figure 109136899-A0101-11-0002-3

Claims (33)

  1. 一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，
    Figure 109136899-A0101-13-0001-123
    其中：
    環A選自環烷基或雜環基；
    環B選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、羧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    環C選自雜芳基或雜環基；
    環D選自雜芳基或雜環基；
    G1、G2相同或不同，且各自獨立地為CR6或N原子；
    G3選自CR6、N原子、O原子或S原子；
    L1不存在，或選自-C(O)-(CH2)r-、O原子和S原子；
    R1各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、羧基、醛基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R2選自氫原子、烷基和環烷基，其中該烷基和環烷基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、羧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R3選自氫原子、烷基和環烷基，其中該烷基和環烷基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、羧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R4各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羧基、醛基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    R5各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羧基、醛基、羥基、羥烷基、側氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羧基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R6選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基和環烷基；
    n為0、1、2、3、4、5或6；
    s為0、1、2或3；
    t為0、1、2、3或4；且
    r為0、1、2或3。
  2. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中環B選自苯基、3員至12員環烷基或3員至8員雜環基，其中該雜環基含有1~3個選自N原子、O原子或S原子的雜原子。
  3. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，
    其中
    Figure 109136899-A0101-13-0003-100
    選自
    Figure 109136899-A0101-13-0003-101
    、
    Figure 109136899-A0101-13-0003-102
    和
    Figure 109136899-A0101-13-0003-103
    ；
    Rc各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、羧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    g為0、1、2或3；
    h為0、1、2或3；
    p為0、1、2或3；
    q為0、1、2或3；y為0、1、2、3或4；
    G1、G2和R3如請求項1中所定義。
  4. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽：
    Figure 109136899-A0101-13-0003-124
    其中：
    p為0、1、2或3；
    q為0、1、2或3；
    環A、環C、環D、G1、G2、L1、R1~R5、n、s和t如請求項1中所定義。
  5. 如請求項1至4中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中G1和G2為N原子。
  6. 如請求項1至3和5中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(IIIG)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽：
    Figure 109136899-A0101-13-0004-125
    其中：
    g為0、1、2或3；
    h為0、1、2或3；
    環A、環C、環D、L1、R1~R5、n、s和t如請求項1中所定義。
  7. 如請求項1至6中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中L1為-C(O)-(CH2)r-；r選自1、2或3，較佳1。
  8. 如請求項1至7中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中環D為7至11員雙環稠雜環基，其中該雙環稠雜環基含有1~5個選自N原子、O原子或S原子的雜原子，更佳6員/5員、5員/5員 或5員/6員雙環稠雜環基，最較佳6員/5員雙環稠雜環基，更佳5員雜芳基/6員雜環基雙環稠雜環基。
  9. 如請求項1至8中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中環A為茚滿基。
  10. 如請求項1至9中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中環D為三唑并吡啶基或三唑并哌啶基，較佳為如下 結構：
    Figure 109136899-A0101-13-0005-106
    或
    Figure 109136899-A0101-13-0005-107
    。
  11. 如請求項1至10中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中環C為5員雜芳基，其含有1~3個選自N原子、O原子或S原子的雜原子，較佳噁二唑基。
  12. 如請求項1至11中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R1為氫原子。
  13. 如請求項1至12中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R2為氫原子。
  14. 如請求項1至13中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R4為氫原子。
  15. 如請求項1至14中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(IIIM)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽：
    Figure 109136899-A0101-13-0006-126
    其中：
    R1a、R1b各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、羧基、醛基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    e為0、1、2、3或4；
    f為0、1或2；
    環B、R3、R5、t如請求項1中所定義。
  16. 如請求項1至15中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R3為氫原子。
  17. 如請求項1至16中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其為通式(III)、(IIIa)或(IIIb)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用的鹽：
    Figure 109136899-A0101-13-0007-127
    其中：
    g為0、1、2或3；
    h為0、1、2或3；
    p為0、1、2或3；
    q為0、1、2或3；
    R1a、R1b各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、羧基、醛基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；較佳為氫原子；
    e為0、1、2、3或4；
    f為0、1或2；
    R5、t如請求項1中所定義。
  18. 如請求項17所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中p為1；q為1或2。
  19. 如請求項17所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中g為0、1、2或3，h為0、1、2或3；條件是當g為0時，h為2或3；g為1時，h為1或2；g為2時，h為1或0；g為3時，h為0。
  20. 如請求項15至19中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R1a和R1b為氫原子。
  21. 如請求項1至20中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其中R5為氫原子。
  22. 如請求項1至21中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其選自以下任一化合物：
    Figure 109136899-A0101-13-0008-128
    Figure 109136899-A0101-13-0009-129
  23. 一種通式(IIIMA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：
    Figure 109136899-A0101-13-0009-130
    其中：
    環B選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、羧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R3選自氫原子、烷基和環烷基，其中該烷基和環烷基各自獨立地任選被選自鹵素、烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、羧基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R1a、R1b各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、羧基、醛基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；
    Rd為氫原子或烷基；較佳為氫原子；
    e為0、1、2、3或4；且
    f為0、1或2。
  24. 一種通式(IIIA)、(IIIaA)或(IIIbA)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式或其可藥用的鹽：
    Figure 109136899-A0101-13-0010-131
    其中：
    g為0、1、2或3；
    h為0、1、2或3；
    p為0、1、2或3；
    q為0、1、2或3；
    R1a、R1b各自相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、羧基、醛基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；較佳為氫原子；
    e為0、1、2、3或4；且f為0、1或2。
  25. 一種如請求項23所述的通式(IIIMA)所示化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，其選自以下任一化合物：
    Figure 109136899-A0101-13-0010-132
    Figure 109136899-A0101-13-0011-133
  26. 一種製備通式(IIIM)所示化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
    Figure 109136899-A0101-13-0011-134
    通式(IIIMA)化合物和通式(IIIB)化合物或其可藥用的鹽，在鹼性條件下發生反應得到通式(IIIM)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽；
    其中，Rd為氫原子或烷基；較佳為氫原子；
    環B、R1a、R1b、R3、R5、t、e、f如請求項15中所定義。
  27. 一種製備通式(III)所示化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：
    Figure 109136899-A0101-13-0011-135
    通式(IIIA)化合物和通式(IIIB)化合物或其可藥用的鹽，在鹼性條件下發生反應得到通式(III)化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽；
    其中，R1a、R1b、R5、t、p、q、e、f如請求項17中所定義。
  28. 一種醫藥組成物，其含有如請求項1至22中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  29. 一種如請求項1至22中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽、或如請求項28所述的醫藥組成物在製備ATX抑制劑中的用途。
  30. 一種如請求項1至22中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽、或如請求項28所述的醫藥組成物在製備預防和/或治療纖維變性疾病、癌症、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、呼吸系統疾病、心血管疾病、神經變性疾病、皮膚學疾病、代謝疾病、骨髓增生異常綜合症、異常血管生成相關疾病和疼痛的藥物中的用途。
  31. 一種如請求項1至22中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽、或如請求項28所述的醫藥組成物在製備預防和/或治療具有ATX表達增加的病理學特徵的疾病的藥物中的用途。
  32. 如請求項31所述的用途，其中該具有ATX表達增加的病理學特徵的疾病選自：纖維變性疾病、癌症、增殖性疾病、炎症性疾病、自身免疫性疾病、呼吸系統疾病、心血管疾病、神經變性疾病、皮膚學疾病、代謝疾病、骨髓增生異常綜合症、異常血管生成相關疾病和疼痛；較佳為纖維變性疾病和癌症。
  33. 如請求項30或32所述的用途，其中該纖維變性疾病選自肺纖維化、特發性肺纖維化、肝纖維化和硬皮病，該癌症選自腎癌和胰腺癌。
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