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TW202126662A - 新穎雜環化合物 - Google Patents

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TW202126662A
TW202126662A TW109132829A TW109132829A TW202126662A TW 202126662 A TW202126662 A TW 202126662A TW 109132829 A TW109132829 A TW 109132829A TW 109132829 A TW109132829 A TW 109132829A TW 202126662 A TW202126662 A TW 202126662A
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alkyl
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喬治 班斯
盧卡 哥比
烏威 葛瑞瑟
貝諾伊特 賀恩斯伯格
卡斯頓 克羅
伯恩德 庫恩
雷那 Ｅ 馬汀
費歐恩 歐哈拉
柏德 普爾曼
漢斯 雷卻特
馬汀 萊特
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瑞士商赫孚孟拉羅股份公司
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Abstract

本發明提供具有通式(Ia)及(Ib)之新穎雜環化合物

Description

新穎雜環化合物
本發明係關於適用於哺乳動物之治療或預防的有機化合物，且特定言之係關於用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症、精神障礙、多發性硬化症、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、肌肉萎縮性側索硬化症、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症、焦慮症、偏頭痛、抑鬱症、發炎性腸病、腹痛、與腸躁症候群相關之腹痛及/或內臟疼痛的單醯甘油脂肪酶(MAGL)抑制劑。
內源性大麻素(EC)為藉由與大麻素受體(CBR) CB1及CB2相互作用來發揮其生物學作用之信號傳導脂質。其調節多種生理過程，包括神經發炎、神經退化及組織再生(Iannotti, F.A.等人,Progress in lipid research 2016 ,62 , 107-28.)。在大腦中，主要內源性大麻素2-花生四烯酸甘油酯(2-AG)係由二醯甘油脂肪酶(DAGL)產生且係由單醯甘油脂肪酶MAGL水解。MAGL使85%之2-AG水解；剩餘15%由ABHD6及ABDH12水解(Nomura, D.K.等人,Science 2011 ,334 , 809.)。MAGL表現於整個大腦中及大部分大腦細胞類型中，該等大腦細胞類型包括神經元、星形膠質細胞、寡樹突神經膠質細胞及微神經膠質細胞(Chanda, P.K.等人,Molecular pharmacology 2010 ,78 , 996；Viader, A.等人,Cell reports 2015 ,12 , 798.)。2-AG水解引起花生四烯酸(AA)、前列腺素(PG)之前驅體及白三烯(LT)之形成。AA之氧化代謝在發炎組織中增加。涉及發炎過程之花生四烯酸氧合作用存在兩個主要酶路徑：產生PG之環加氧酶及產生LT之5-脂肪加氧酶。在發炎期間形成之各種環加氧酶產物中，PGE2為最重要的一者。已在發炎部位，例如在患有神經退化性病症之患者之腦脊髓液中偵測到此等產物，且咸信此等產物有助於發炎反應及疾病進展。不具有MAGL之小鼠(Mgll-/-)在神經系統中展現顯著降低的2-AG水解酶活性及提高的2-AG含量，而包括安南醯胺(anandamide；AEA)的其他含花生四烯酸及中性脂質物種以及其他游離脂肪酸不變。相反地，AA及AA衍生之前列腺素及其他類廿烷酸，包括前列腺素E2 (PGE2)、D2 (PGD2)、F2 (PGF2)及凝血脂素B2 (TXB2)之含量急劇降低。磷脂酶A2 (PLA2 )酶已被視為AA之主要來源，但cPLA2 缺失型小鼠大腦中之AA含量不變，從而增強了大腦中之MAGL對於AA產生及大腦發炎過程調節之關鍵作用。
神經發炎為大腦疾病之常見病理性變化特徵，包括(但不限於)神經退化性疾病(例如，多發性硬化症、阿茲海默氏病、帕金森病、肌肉萎縮性側索硬化症、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症及精神障礙，諸如焦慮症及偏頭痛)。在大腦中，類廿烷酸及前列腺素之產生控制神經發炎過程。促發炎試劑脂多醣(LPS)產生在Mgll-/-小鼠中顯著鈍化的大腦類廿烷酸之穩固的時間依賴性增加。LPS治療亦誘導在Mgll-/-小鼠中預防之促發炎細胞介素，包括介白素-1-a (IL-1-a)、IL-1b、IL-6及腫瘤壞死因子-a (TNF-a)之普遍升高。
神經發炎之特徵為中樞神經系統之先天性免疫細胞、微神經膠質細胞及星形膠質細胞之活化。已報導抗炎藥可在臨床前模型中抑制神經膠質細胞之活化以及包括阿茲海默氏病及多發性硬化症之疾病之進展(Lleo, A.,Cell Mol Life Sci. 2007 ,64 , 1403)。重要的係，MAGL活性之基因及/或藥理學破壞亦阻斷大腦中之微神經膠質細胞的LPS誘導之活化(Nomura, D. K.等人,Science 2011 ,334 , 809)。
另外，展示MAGL活性之基因及/或藥理學破壞在包括(但不限於)阿茲海默氏病、帕金森氏病及多發性硬化症的神經退化之若干動物模型中為保護性的。舉例而言，不可逆MAGL抑制劑已廣泛用於神經發炎及神經退化之臨床前模型中(Long, J. Z.等人,Nature chemical biology 2009 ,5 , 37)。此類抑制劑之全身性注射再現大腦中之Mgll-/-小鼠表型，包括2-AG含量之增加、AA含量及相關類廿烷酸產生之減少以及在LPS誘導之神經發炎後對細胞介素產生及微神經膠質細胞活化之預防(Nomura, D.K.等人,Science 2011 ,334 , 809)，一起確證MAGL為可藥化目標。
與MAGL活性之基因及/或藥理學破壞相關，大腦中之MAGL天然受質2-AG之內源性含量提高。已報導，2-AG經展示對疼痛具有有利效果，例如在小鼠中具有抗傷害感受效果(Ignatowska-Jankowska, B.等人,J. Pharmacol. Exp. Ther. 2015 ,353 , 424)，且對精神障礙，諸如慢性應激模型之抑鬱症具有有利效果(Zhong, P.等人,Neuropsychopharmacology 2014 ,39 , 1763)。
此外，寡樹突神經膠質細胞(OL)、中樞神經系統之髓鞘再生細胞及其前驅體(OPC)在其膜上表現大麻素受體2 (CB2)。2-AG為CB1及CB2受體之內源性配位體。已報導，MAGL之大麻素及藥理學抑制均減弱OL及OPC之激發毒性損害易損性，且因此可為神經保護性的(Bernal-Chico, A.等人,Glia 2015 ,63 , 163)。另外，MAGL之藥理學抑制提高小鼠大腦中之髓鞘再生OL之數目，從而表明MAGL抑制可活體內促進髓鞘再生OL中之OPC分化(Alpar, A.等人,Nature communications 2014 ,5 , 4421)。MAGL抑制亦展示促進進展性多發性硬化症之小鼠模型之髓鞘再生及功能恢復(Feliu, A.等人,Journal of Neuroscience 2017 ,37 , 8385)。
另外，近年來，代謝，尤其脂質代謝在癌症研究中非常重要。研究人員認為，脂肪酸之從新合成在腫瘤發展中起重要作用。許多研究說明內源性大麻素具有抗致瘤作用，包括抗增殖、細胞凋亡誘導及抗轉移性效果。MAGL作為脂質代謝及內源性大麻素系統兩者之重要分解酶，另外作為基因表現特徵之一部分，有助於腫瘤形成之不同態樣，包括在神經膠母細胞瘤中(Qin, H.等人,Cell Biochem. Biophys. 2014 ,70 , 33；Nomura DK等人,Cell 2009 ,140 (1), 49-61；Nomura DK等人,Chem. Biol. 2011 ,18 (7), 846-856, Jinlong Yin等人,Nature Communications 2020 ,11 , 2978)。
內源性大麻素系統亦涉及許多胃腸生理及生理病理作用(Marquez L.等人,PLoS One 2009 ,4 (9), e6893)。所有此等作用主要經由大麻素受體(CBR) CB1及CB2驅動。CB1受體存在於動物及健康人類之整個胃腸道中，尤其在腸神經系統(ENS)及上皮內層，以及結腸壁血管之平滑肌細胞中(Wright K.等人,Gastroenterology 2005 ,129 (2), 437-453；Duncan, M.等人,Aliment Pharmacol Ther 2005 ,22 (8), 667-683)。CB1之活化產生抗嘔吐、抗蠕動及抗炎作用，且有助於調節疼痛(Perisetti, A.等人,Ann Gastroenterol 2020 ,33 (2), 134-144)。CB2受體在胃腸道固有層中之免疫細胞(諸如漿細胞及巨噬細胞)中表現(Wright K.等人,Gastroenterology 2005 ,129 (2), 437-453)，且主要在與發炎性腸病(IBD)相關之人類結腸組織之上皮上表現。CB2之活化藉由減少促發炎細胞介素來發揮抗炎作用。MAGL之表現在UC患者之結腸組織中增加(Marquez L.等人,PLoS One 2009 ,4 (9), e6893)且2-AG含量在IBD患者之血漿中增加(Grill, M.等人,Sci Rep 2019 ,9 (1), 2358)。若干動物研究已證實MAGL抑制劑對IBD之對症治療的潛力。MAGL抑制經由CB1/CB2 MoA預防TNBS誘導之小鼠結腸炎且減少局部及循環發炎性標記物(Marquez L.等人,PLoS One 2009 ,4 (9), e6893)。此外，MAGL抑制經由CB1驅動之MoA改善腸壁完整性及腸道通透性(Wang, J.等人,Biochem Biophys Res Commun 2020 ,525 (4), 962-967)。
總之，抑制MAGL之作用及/或活化為用於治療或預防神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症、精神障礙、發炎性腸病、腹痛及與腸躁症候群相關之腹痛的有前景的新穎治療策略。此外，抑制MAGL之作用及/或活化為用於提供神經保護及髓鞘再生的有前景的新穎治療策略。因此，存在對新穎MAGL抑制劑之高度未滿足的醫學需求。
在一第一態樣中，本發明提供具有通式(Ia)及(Ib)之新穎雜環化合物
Figure 02_image006
或其醫藥學上可接受之鹽，其中A、B及L如本文所描述。
在另一態樣中，本發明提供一種製造本文所描述之式(Ia)或(Ib)之脲化合物的方法，其包含： 使第一胺4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮(1 )
Figure 02_image008
與式2 之第二胺，其中A、L及B如本文所描述
Figure 02_image010
在鹼及脲形成試劑存在下反應， 以形成該式(Ia)或(Ib)化合物。
在另一態樣中，本發明提供一種如本文所描述之式(Ia)或(Ib)化合物，其係根據本文所描述之方法製造。
在另一態樣中，本發明提供一種如本文所描述之式(Ia)或(Ib)化合物，其適用作治療活性物質。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含如本文所描述之式(Ia)或(Ib)化合物及治療惰性載劑。
在另一態樣中，本發明提供如本文所描述之式(Ia)或(Ib)化合物或本文所描述之醫藥組合物的用途，其用於抑制哺乳動物中之單醯甘油脂肪酶(MAGL)。
在另一態樣中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物或本文所描述之醫藥組合物的用途，其用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症、精神障礙及/或發炎性腸病。
在另一態樣中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物或本文所描述之醫藥組合物的用途，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化症、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症、焦慮症、偏頭痛、抑鬱症、肝細胞癌、結腸癌發生、卵巢癌、神經痛、化學療法誘發之神經病變、急性疼痛、慢性疼痛、與疼痛相關之痙攣、腹痛、與腸躁症候群相關之腹痛及/或內臟疼痛。
定義 結合本發明之特定態樣、實施例或實例描述之特徵、整體、特性、化合物、化學部分或基團應理解為適用於本文所描述之任何其他態樣、實施例或實例，除非與其不相容。本說明書中所揭示之所有特徵(包括任何隨附申請專利範圍、摘要及圖式)及/或如此揭示之任何方法或製程之所有步驟可以任何組合形式進行組合，此類特徵及/或步驟中之至少一些相互排斥之組合除外。本發明不受限於任何前述實施例之細節。本發明延伸至本說明書(包括任何隨附申請專利範圍、摘要及圖式)中所揭示之特徵之任何新穎特徵或任何新穎組合或延伸至如此揭示之任何方法或製程之步驟的任何新穎步驟或任何新穎組合。
術語「烷基」係指具有1至12個碳原子之單價或多價(例如，單價或二價)直鏈或分支鏈飽和烴基。在一些較佳實施例中，烷基含有1至6個碳原子(「C1-6 烷基」)，例如1、2、3、4、5或6個碳原子。在其他實施例中，烷基含有1至3個碳原子，例如1、2或3個碳原子。烷基之一些非限制性實例包括甲基、乙基、丙基、2-丙基(異丙基)、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基及2,2-二甲基丙基。烷基之尤佳又非限制性實例為甲基及第三丁基。
術語「烷氧基」係指經由氧原子連接至母分子部分的如先前所定義之烷基。除非另外規定，否則烷氧基含有1至12個碳原子。在一些較佳實施例中，烷氧基含有1至6個碳原子(「C1-6 烷氧基」)。在其他實施例中，烷氧基含有1至4個碳原子。在另其他實施例中，烷氧基含有1至3個碳原子。烷氧基之一些非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基及第三丁氧基。烷氧基之一尤佳又非限制性實例為甲氧基。
術語「鹵素」或「鹵基」係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。較佳地，術語「鹵素」或「鹵基」係指氟(F)、氯(Cl)或溴(Br)。「鹵素」或「鹵基」之尤佳又非限制性實例為氟(F)及氯(Cl)。
術語「氰基」係指-CN (腈)基團。
術語「羥基」係指-OH基團。
術語「烷基磺醯基」係指經由SO2 基團連接至母分子部分的如先前所定義之烷基。
術語「胺甲醯基」係指基團H2 N-C(O)-。
術語「羥烷基」係指烷基，其中烷基之氫原子中之至少一者已經羥基置換。較佳地，「羥烷基」係指烷基，其中烷基之1、2或3個氫原子，最佳1個氫原子已經羥基置換。羥烷基之較佳又非限制性實例為羥甲基及羥乙基(例如，2-羥乙基)。羥烷基之一尤佳又非限制性實例為2-羥乙基。
術語「烷氧基烷基」係指烷基，其中烷基之氫原子中之至少一者已經烷氧基置換。較佳地，「烷氧基烷氧」係指烷基，其中烷基之1、2或3個氫原子，最佳1個氫原子已經烷氧基置換。烷氧基烷基之較佳又非限制性實例為2-甲氧基乙基。
如本文所使用，術語「環烷基」係指具有3至10個環碳原子之飽和或部分不飽和單環或雙環烴基(「C3 -C10 環烷基」)。在一些較佳實施例中，環烷基為具有3至8個環碳原子之飽和單環烴基。「雙環環烷基」係指由具有兩個共同碳原子之兩個飽和碳環組成的環烷基部分，亦即，分離兩個環之橋鍵為單鍵或具有一個或兩個環原子之鏈；且係指螺環部分，亦即，兩個環經由一個共同環原子連接。較佳地，環烷基為具有3至6個環碳原子(例如，具有3、4、5或6個碳原子)之飽和單環烴基。環烷基之一些非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
術語「雜環基」及「雜環烷基」在本文中互換使用且係指具有3至14個環原子，較佳4至7個環原子之飽和或部分不飽和單環或雙環(較佳單環)環系統，其中該等環原子中之1、2或3個為選自N、O及S之雜原子，其餘環原子為碳。較佳地，該等環原子中之1至2個係選自N及O，剩餘環原子為碳。更佳地，該等環原子中之一者為N，剩餘環原子為碳。「雙環雜環基」係指由具有兩個共同環原子之兩個環組成的雜環部分，亦即，分離兩個環之橋鍵為單鍵或具有一個或兩個環原子之鏈；且係指螺環部分，亦即，兩個環經由一個共同環原子連接。雜環基之一些非限制性實例包括吖呾基、吡咯啶基、哌啶基、𠰌啉基、2-氮雜螺[3.3]庚基及2,3,3a,4,6,6a-六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯基。雜環基之較佳又非限制性實例包括吖呾-1-基、2-氮雜螺[3.3]庚-2-基、2,3,3a,4,6,6a-六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基及7-氮雜螺[3.5]壬-7-基。雜環基之尤佳又非限制性實例包括吖呾-1-基。
術語「芳基」係指總共具有6至14個環成員，較佳6至12個環成員，且更佳6至10個環成員之單環、雙環或三環碳環系統，且其中系統中之至少一個環為芳族。芳基之一些非限制性實例包括苯基及9H-茀基(例如，9H-茀-9-基)。芳基之一尤佳又非限制性實例為苯基。
術語「雜芳基」係指總共具有5至14個環成員，較佳5至12個環成員，且更佳5至10個環成員之單價或多價的單環或雙環(較佳單環)環系統，其中系統中之至少一個環為芳族，且系統中之至少一個環含有一或多個雜原子。較佳地，「雜芳基」係指包含1、2、3或4個獨立地選自O、S及N之雜原子的5-10員雜芳基。最佳地，「雜芳基」係指包含1至2個獨立地選自O及N之雜原子的5-10員雜芳基。雜芳基之一些非限制性實例包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吲哚-1-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1H-吲哚-7-基、1,2-苯并㗁唑-3-基、1,2-苯并㗁唑-4-基、1,2-苯并㗁唑-5-基、1,2-苯并㗁唑-6-基、1,2-苯并㗁唑-7-基、1H-吲唑-3-基、1H-吲唑-4-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、1H-吲唑-7-基、吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、1H-咪唑-5-基、㗁唑-2-基、㗁唑-4-基及㗁唑-5-基。雜芳基之尤佳又非限制性實例為吡啶基，特定言之3-吡啶基，及㗁唑基，特定言之㗁唑-2-基。
術語「鹵烷基」係指烷基，其中烷基之氫原子中之至少一者已經鹵素原子(較佳氟)置換。較佳地，「鹵烷基」係指烷基，其中烷基之1、2或3個氫原子已經鹵素原子(最佳氟)置換。鹵烷基之尤佳又非限制性實例為三氟甲基(CF3 )及三氟乙基(例如，2,2,2-三氟乙基)。
術語「鹵烷氧基」係指烷氧基，其中烷氧基之氫原子中之至少一者已經鹵素原子(較佳氟)置換。較佳地，「鹵烷氧基」係指烷氧基，其中烷氧基之1、2或3個氫原子已經鹵素原子(最佳氟)置換。鹵烷氧基之尤佳又非限制性實例為三氟甲氧基(-OCF3 )。
術語「鹵芳基」係指芳基，其中芳基之氫原子中之至少一者已經鹵素原子(較佳氟或氯)置換。較佳地，「鹵芳基」係指芳基，其中芳基之1、2或3個氫原子已經鹵素原子(最佳氟)置換。鹵芳基之一尤佳又非限制性實例為4-氟苯基。
術語「芳氧基」係指經由氧原子連接至母分子部分的如先前所定義之芳基。芳氧基之較佳又非限制性實例為苯氧基。
術語「環烷氧基」係指經由氧原子連接至母分子部分的如先前所定義之環烷基。環烷氧基之較佳又非限制性實例為環丙氧基。
術語「雜芳氧基」係指經由氧原子連接至母分子部分的如先前所定義之雜芳基。雜芳氧基之較佳又非限制性實例為吡啶氧基(例如，2-吡啶氧基)。
術語「雜環基氧基」係指經由氧原子連接至母分子部分的如先前所定義之雜環基。雜環基氧基之較佳又非限制性實例為吡咯啶氧基(例如，吡咯啶-3-基-氧基)。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留游離鹼或游離酸之生物有效性及特性的彼等鹽，其不為生物學上或其他方面不合需要的。該等鹽係由以下形成：無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似者，尤其鹽酸；及有機酸，諸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙醯基半胱胺酸及類似者。另外，此等鹽可藉由將無機鹼或有機鹼添加至游離酸中來製備。衍生自無機鹼之鹽包括(但不限於)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽及類似者。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)以下之鹽：一級胺、二級胺及三級胺；經取代之胺，包括天然存在之經取代胺；環胺及鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亞胺樹脂及類似者。式(Ia)或(Ib)之化合物之特定醫藥學上可接受之鹽為氫氯酸鹽。
術語「保護基」(PG)在合成化學中習知地與其相關之含義中表示選擇性地阻斷多官能化合物中之反應位點以使得化學反應可在另一未保護反應位點處選擇性地進行的基團。保護基可在適當時刻移除。例示性保護基為胺基保護基、羧基保護基或羥基保護基。特定保護基為第三丁氧基羰基(Boc)、苯甲氧羰基(Cbz)、茀基甲氧基羰基(Fmoc)及苯甲基(Bn)。其他特定保護基為第三丁氧基羰基(Boc)及茀基甲氧基羰基(Fmoc)。更特定言之，保護基為第三丁氧基羰基(Boc)。例示性保護基及其在有機合成中之應用描述於例如T. W. Greene及P. G. M. Wutts之「Protective Groups in Organic Chemistry」, 第5版, 2014, John Wiley & Sons, New York中。
術語「脲形成試劑」係指能夠使得第一胺變為將與第二胺反應之物種，藉此形成脲衍生物之化合物。脲形成試劑之非限制性實例包括碳酸雙(三氯甲酯)、光氣、氯甲酸三氯甲酯、(4-硝基苯基)碳酸酯及1,1'-羰基二咪唑。Sartori, G.等人,Green Chemistry 2000 ,2 , 140中所描述之脲形成試劑以引用之方式併入本文中。
式(Ia)或(Ib)之化合物可含有若干不對稱中心且可以光學純對映異構體、對映異構體(諸如(例如)外消旋體)之混合物、光學純非對映異構體、非對映異構體之混合物、非對映異構外消旋體或非對映異構外消旋體之混合物的形式存在。
根據Cahn-Ingold-Prelog定則，不對稱碳原子可具有「R」或「S」構型。
縮寫「MAGL」係指酶單醯甘油脂肪酶。術語「MAGL」及「單醯甘油脂肪酶」在本文中可互換地使用。
如本文所使用，術語「治療」包括：(1)抑制病狀、病症或病況(例如，在維持其至少一個臨床或亞臨床症狀之治療之情況下，遏制、減少或延緩疾病發展或其復發)；及/或(2)緩解病況(亦即，使病狀、病症或病況或其臨床或亞臨床症狀中之至少一者消退)。對所治療之患者的益處在統計學上顯著或至少可由患者或由醫師察覺。然而，應瞭解，當向患者投與藥劑以治療疾病時，結果可能不總是有效治療。
如本文所使用，術語「預防」包括：預防或延緩哺乳動物且尤其人類中發展之病狀、病症或病況的臨床症狀之出現，該哺乳動物且尤其人類可罹患或易患病狀、病症或病況但又尚未經歷或呈現病狀、病症或病況之臨床或亞臨床症狀。
如本文所使用，術語「神經發炎」係關於神經組織(其為神經系統之兩個部分之主要組織組分)、中樞神經系統(CNS)之大腦及脊髓及周邊神經系統(PNS)之分支周邊神經的急性及慢性發炎。慢性神經發炎與神經退化性疾病，諸如阿茲海默氏病、帕金森氏病及多發性硬化症相關。急性神經發炎通常緊接著在中樞神經系統損傷之後，例如作為創傷性腦損傷(TBI)之結果。
術語「創傷性腦損傷」(「TBI」，亦稱為「顱內損傷」)係關於由外部機械力，諸如快速加速或減速、撞擊、衝擊波或射彈穿透產生之大腦損傷。
術語「神經退化性疾病」係關於與神經元之結構或功能之進展性缺失(包括神經元死亡)相關的疾病。神經退化性疾病之實例包括(但不限於)多發性硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病及肌肉萎縮性側索硬化症。
術語「精神障礙」(亦稱作精神疾病或精神病症)係關於可引起痛苦或生活行為能力不良之行為或精神模式。此類特徵可為持續性、復發性及緩解性的，或作為單一事件發生。精神障礙之實例包括(但不限於)焦慮症及抑鬱症。
術語「疼痛」係關於與實際或潛在組織損傷相關之不適感覺及情緒經歷。疼痛之實例包括(但不限於)感受傷害性疼痛、慢性疼痛(包括特發性疼痛)、神經疼痛(包括化學療法誘發之神經病變)、幻覺痛及精神性疼痛。疼痛之特定實例為神經疼痛，其由影響涉及身體感覺之神經系統(亦即，軀體感覺系統)之任何部分的損傷或疾病引起。在一個實施例中，「疼痛」為由切除術或開胸術產生之神經疼痛。在一個實施例中，「疼痛」為化學療法誘發之神經病變。
術語「神經毒性」係關於神經系統中之毒性。其在暴露於天然或人工有毒物質(神經毒素)時出現，以造成神經組織損傷之方式改變神經系統之正常活性。神經毒性之實例包括(但不限於)由暴露於化學療法、輻射治療、藥物療法、藥物濫用及器官移植中所使用之物質以及暴露於重金屬、某些食品及食品添加劑、農藥、工業及/或清潔溶劑、化妝品及一些天然存在之物質產生的神經毒性。
術語「癌症」係指一種疾病，其特徵為由細胞(此類細胞為「癌細胞」)之異常不受控制生長產生的贅瘤或腫瘤之存在。如本文所使用，術語癌症明確地包括(但不限於)肝細胞癌、結腸癌發生及卵巢癌。
如本文所使用，術語「哺乳動物」包括人類及非人類，且包括(但不限於)人類、非人類靈長類動物、犬科動物、貓科動物、鼠科動物、牛科動物、馬科動物及豬科動物。在一尤佳實施例中，術語「哺乳動物」係指人類。
本發明之化合物 在一第一態樣(A1)中，本發明提供式(Ia)或(Ib)化合物
Figure 02_image012
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 為經RA 取代之3-14員雜環； B 為經R1 、R2 及R3 取代之C6 -C14 芳基或5-14員雜芳基； L 係選自共價鍵、-C≡C-、-CHRL -、-CH2 CHRL -、-O-、-OCH2 -及-CH2 O-；及 R1 、R2 及R3 係獨立地選自氫、鹵素、氰基、C1 -C6 烷基磺醯基、Rb Rc N、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、羥基-C1 -C6 烷基、C6 -C14 芳基、C3 -C10 環烷基、3-14員雜環基、5-14員雜芳基、C6 -C14 芳氧基、C3 -C10 環烷氧基、3-14員雜環基氧基及5-14員雜芳氧基，其中該C3 -C10 環烷基、C6 -C14 芳基、3-14員雜環基、5-14員雜芳基、C6 -C14 芳氧基、C3 -C10 環烷氧基、3-14員雜環基氧基及5-14員雜芳氧基視情況經一或多個獨立地選自鹵素、C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵基-C1 -C6 烷氧基及胺甲醯基之取代基取代； RA 係選自氫及C1 -C6 烷基； Rb 及Rc 係獨立地選自氫、C1 -C6 烷基及C6 -C14 芳基；及 RL 係選自氫、C1 -C6 烷基、羥基-C1 -C6 烷基、烷氧基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、C6 -C14 芳基及鹵基-C6 -C14 芳基。
本發明亦提供本發明之第一態樣(A1)之以下所列舉實施例(E)： E1.   根據A1之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 為經RA 取代之3-14員雜環； B 為經R1 、R2 及R3 取代之C6 -C14 芳基或5-14員雜芳基； L 係選自共價鍵、-C≡C-、-CHRL -、-CH2 CHRL -、-O-、-OCH2 -及-CH2 O-；及 R1 、R2 及R3 係獨立地選自氫、鹵素、氰基、C1 -C6 烷基磺醯基、Rb Rc N、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、C6 -C14 芳基、C3 -C10 環烷基、3-14員雜環基、5-14員雜芳基、C6 -C14 芳氧基、C3 -C10 環烷氧基、3-14員雜環基氧基及5-14員雜芳氧基，其中該C3 -C10 環烷基、C6 -C14 芳基、3-14員雜環基、5-14員雜芳基、C6 -C14 芳氧基、C3 -C10 環烷氧基、3-14員雜環基氧基及5-14員雜芳氧基視情況經一或多個獨立地選自鹵素、C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵基-C1 -C6 烷氧基及胺甲醯基之取代基取代； RA 係選自氫及C1 -C6 烷基； Rb 及Rc 係獨立地選自氫、C1 -C6 烷基及C6 -C14 芳基；及 RL 係選自氫、C1 -C6 烷基、羥基-C1 -C6 烷基、烷氧基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、C6 -C14 芳基及鹵基-C6 -C14 芳基。 E2.   根據A1或E1之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 A 為3-14員雜環； B 為經R1 、R2 及R3 取代之C6 -C14 芳基； L 係選自共價鍵、-CH2 -、-CH2 CH2 -、-OCH2 及-CH2 O-；及 R1 、R2 及R3 係獨立地選自氫、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、C6 -C14 芳氧基、C6 -C14 芳基及C3 -C10 環烷基，其中該C3 -C10 環烷基及C6 -C14 芳基視情況經一或多個獨立地選自鹵素及鹵基-C1 -C6 烷基之取代基取代。 E3.   根據A1及E1至E2中任一項之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中式(Ia)或(Ib)化合物不選自： (4aS,8aS)-6-[4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮； (4aR,8aR)-6-[4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮；及 外消旋-(4aS,8aS)-6-[4-(2-甲烯丙基)哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮(CAS 1941372-36-6)。 E4.   根據A1及E1至E3中任一項之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為4-9員雜環，其中環原子中之1、2或3個為選自N、O及S之雜原子，剩餘環原子為碳。 E5.   根據A1及E1至E3中任一項之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為4-9員雜環，其中環原子中之一者為氮，剩餘環原子為碳。 E6.   根據A1及E1至E3中任一項之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為選自吖呾-1-基、2-氮雜螺[3.3]庚-2-基、2,3,3a,4,6,6a-六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基及7-氮雜螺[3.5]壬-7-基之4-9員雜環。 E7.   根據A1及E1至E3中任一項之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為4-8員雜環，其中環原子中之1、2或3個為選自N、O及S之雜原子，剩餘環原子為碳。 E8.   根據A1及E1至E3中任一項之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為4-8員雜環，其中環原子中之一者為氮，剩餘環原子為碳。 E9.   根據A1及E1至E3中任一項之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為選自吖呾-1-基、2-氮雜螺[3.3]庚-2-基及2,3,3a,4,6,6a-六氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基之4-8員雜環。 E10.  根據A1及E1至E3中任一項之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為吖呾或7-氮雜螺[3.5]壬-7-基。 E11.  根據A1及E1至E3中任一項之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為吖呾。 E12.  根據A1及E1至E11中任一項之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中RA 為氫。 E13.  根據A1及E1至E12中任一項之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B為經R1 、R2 及R3 取代之苯基。 E14.  根據A1及E1至E13中任一項之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L係選自共價鍵、-CHRL -、-CH2 CH2 -、-O-、-OCH2 -及-CH2 O-；及 RL 為氫或鹵基-C6 -C14 芳基。 E15.  根據A1及E1至E13中任一項之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L係選自共價鍵、-O-、-CH2 -、-CH2 CH2 -、-OCH2 -及-CH2 O-。 E16.  根據A1及E1至E13中任一項之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L係選自共價鍵、-CH2 -、-CH2 CH2 -、-OCH2 -及-CH2 O-。 E17.  根據A1及E1至E13中任一項之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L係選自共價鍵、-CH2 CH2 -及-CH2 O-。 E18.  根據A1及E1至E13中任一項之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為共價鍵或-O-。 E19.  根據A1及E1至E13中任一項之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為共價鍵。 E20.  根據A1及E1至E19中任一項之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 係選自C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、C6 -C14 芳氧基、C6 -C14 芳基及C3 -C10 環烷基，其中該C3 -C10 環烷基及C6 -C14 芳基經1-2個獨立地選自鹵素及鹵基-C1 -C6 烷基之取代基取代。 E21.  根據A1及E1至E19中任一項之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 係選自鹵素、C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、羥基-C1 -C6 烷基、C6 -C14 芳氧基、C6 -C14 芳基及C3 -C10 環烷基，其中該C3 -C10 環烷基、C6 -C14 芳氧基及C6 -C14 芳基經1-2個獨立地選自鹵素及鹵基-C1 -C6 烷基之取代基取代。 E22.  根據A1及E1至E19中任一項之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 係選自C6 -C14 芳氧基及經鹵基-C1 -C6 烷基取代之C3 -C10 環烷基。 E23.  根據A1及E1至E19中任一項之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 係選自C6 -C14 芳氧基、鹵基-C1 -C6 烷基及經鹵基-C1 -C6 烷基取代之C3 -C10 環烷基。 E24.  根據A1及E1至E19中任一項之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 係選自苯氧基及(三氟甲基)環丙基。 E25.  根據A1及E1至E19中任一項之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 係選自苯氧基、CF3 及(三氟甲基)環丙基。 E26.  根據A1及E1至E25中任一項之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 係選自氫及鹵素。 E27.  根據A1及E1至E25中任一項之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 係選自氫及氟。 E28.  根據A1及E1至E25中任一項之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為氫。 E29.  根據A1及E1至E28中任一項之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為氫。 E30.  根據A1及E1至E29中任一項之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： B 為經R1 及R2 取代之C6 -C14 芳基； R1 係選自C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、C6 -C14 芳氧基、C6 -C14 芳基及C3 -C10 環烷基，其中該C3 -C10 環烷基及C6 -C14 芳基經1-2個獨立地選自鹵素及鹵基-C1 -C6 烷基之取代基取代；及 R2 係選自氫及鹵素。 E31.  根據A1及E1至E29中任一項之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： B 為經R1 及R2 取代之C6 -C14 芳基； R1 係選自鹵素、C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、羥基-C1 -C6 烷基、C6 -C14 芳氧基、C6 -C14 芳基及C3 -C10 環烷基，其中該C3 -C10 環烷基、C6 -C14 芳氧基及C6 -C14 芳基經1-2個獨立地選自鹵素及鹵基-C1 -C6 烷基之取代基取代；及 R2 係選自氫及鹵素。 E32.  根據A1及E1至E29中任一項之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： B 為經R1 取代之C6 -C14 芳基；及 R1 係選自C6 -C14 芳氧基及經鹵基-C1 -C6 烷基取代之C3 -C10 環烷基。 E33.  根據A1及E1至E29中任一項之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： B 為經R1 及R2 取代之C6 -C14 芳基； R1 係選自C6 -C14 芳氧基、鹵基-C1 -C6 烷基及經鹵基-C1 -C6 烷基取代之C3 -C10 環烷基；及 R2 係選自氫及鹵素。 E34.  根據A1及E1至E29中任一項之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： B 為經R1 取代之苯基；及 R1 係選自苯氧基及(三氟甲基)環丙基。 E35.  根據A1及E1至E29中任一項之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： B 為經R1 及R2 取代之苯基； R1 係選自苯氧基、CF3 及(三氟甲基)環丙基；及 R2 為氫或氟。 E36.  根據A1及E1至E3中任一項之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 為3-14員雜環； B 為經R1 及R2 取代之C6 -C14 芳基； L 係選自共價鍵、-CH2 CH2 -、-CHRL -、-O-及-CH2 O-； RL 為氫或鹵基-C6 -C14 芳基； R1 係選自鹵素、C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、羥基-C1 -C6 烷基、C6 -C14 芳氧基、C6 -C14 芳基及C3 -C10 環烷基，其中該C3 -C10 環烷基、C6 -C14 芳氧基及C6 -C14 芳基經1-2個獨立地選自鹵素及鹵基-C1 -C6 烷基之取代基取代；及 R2 係選自氫及鹵素。 E37.  根據A1及E1至E3中任一項之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 為3-14員雜環； B 為經R1 及R2 取代之C6 -C14 芳基； L 係選自共價鍵、-CH2 CH2 -及-CH2 O-； R1 係選自C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、C6 -C14 芳氧基、C6 -C14 芳基及C3 -C10 環烷基，其中該C3 -C10 環烷基及C6 -C14 芳基經1-2個獨立地選自鹵素及鹵基-C1 -C6 烷基之取代基取代；及 R2 係選自氫及鹵素。 E38.  根據A1及E1至E3中任一項之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 為3-14員雜環； B 為經R1 及R2 取代之C6 -C14 芳基； L 為共價鍵或-O-； R1 係選自C6 -C14 芳氧基、鹵基-C1 -C6 烷基及經鹵基-C1 -C6 烷基取代之C3 -C10 環烷基；及 R2 為氫或鹵素。 E39.  根據A1及E1至E3中任一項之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 為3-14員雜環； B 為經R1 取代之C6 -C14 芳基； L 為共價鍵；及 R1 係選自C6 -C14 芳氧基及經鹵基-C1 -C6 烷基取代之C3 -C10 環烷基。 E40.  根據A1及E1至E3中任一項之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 為吖呾或7-氮雜螺[3.5]壬-7-基； B 為經R1 及R2 取代之苯基； L 係選自共價鍵、-CH2 -或-O-； R1 係選自苯氧基、CF3 及(三氟甲基)環丙基；及 R2 為氫或氟。 E41.  根據A1及E1至E3中任一項之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 為吖呾； B 為經R1 取代之苯基； L 為共價鍵；及 R1 係選自苯氧基及(三氟甲基)環丙基。 E42.  根據A1及E1至E41中任一項之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自表1中所揭示之化合物。 E43.  根據A1及E1至E41中任一項之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自： (4aR,8aR)-6-[3-[4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基]吖呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮
Figure 02_image014
； (4aS,8aS)-6-(3-(4-苯氧基苯基)吖呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3(4H)-酮
Figure 02_image016
；及 (-)-或(+)-反式-6-[2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮
Figure 02_image018
。 E44.  根據A1及E1至E41中任一項之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自： (4aR,8aR)-6-[3-[4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基]吖呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮
Figure 02_image020
；及 (4aS,8aS)-6-(3-(4-苯氧基苯基)吖呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3(4H)-酮
Figure 02_image022
。
在一特定實施例中，本發明提供如本文所描述之根據式(Ia)或(Ib)之化合物的醫藥學上可接受之鹽。在另一特定實施例中，本發明提供如本文所描述之根據式(Ia)或(Ib)之化合物作為游離鹼。
在一些實施例中，式(Ia)或(Ib)化合物藉由使其中之一或多個原子經具有不同原子質量或質量數的原子置換來進行同位素標記。將此類經同位素標記(亦即，經放射性標記)之式(Ia)或(Ib)化合物視為在本發明之範疇內。可併入至式(Ia)或(Ib)化合物中的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯及碘之同位素，分別諸如(但不限於)2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、13 N、15 N、15 O、17 O、18 O、31 P、32 P、35 S、18 F、36 Cl、123 I及125 I。某些經同位素標記之式(Ia)或(Ib)化合物(例如，併入有放射性同位素之彼等)適用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚(亦即3 H)及碳-14 (亦即14 C)由於其容易併入及現成偵測手段而尤其適用於此目的。舉例而言，式(Ia)或(Ib)化合物可富集1、2、5、10、25、50、75、90、95或99百分比之給定同位素。
經較重同位素(諸如氘，亦即2 H)取代可獲得由更大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如延長之活體內半衰期或降低之劑量需求。
經正電子發射同位素(諸如11 C、18 F、15 O及13 N)取代可適用於正電子發射斷層攝影術(PET)研究，以檢查受質受體佔有率。經同位素標記之式(Ia)或(Ib)化合物通常可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於如下文所闡述之實例中所描述的彼等方法的方法，使用適當的經同位素標記之試劑代替先前所用的未經標記之試劑來製備。
製造方法 可以連續或彙集合成途徑進行本發明之式(Ia)或(Ib)化合物之製備。以下通用流程中展示本發明之合成。進行所得產物之反應及純化所需之技能為熟習此項技術者所已知。除非有相反指示，否則用於以下方法之描述中的取代基及指數具有本文中所給出之意義。
若起始物質、中間物或式(Ia)或(Ib)化合物中之一者含有在一或多個反應步驟之反應條件下不穩定或具反應性之一或多個官能基，則可在應用此項技術中熟知之方法的關鍵步驟之前引入適當的保護基(如例如T. W. Greene及P. G. M. Wutts之「Protective Groups in Organic Chemistry」, 第5版, 2014, John Wiley & Sons, New York中所描述)。可使用文獻中所描述之標準方法在合成後期移除此類保護基。
若起始物質或中間物含有立體對稱中心，則式(Ia)或(Ib)化合物可以非對映異構體或對映異構體之混合物的形式獲得，其可藉由此項技術中熟知之方法(例如，對掌性HPLC、對掌性SFC或對掌性結晶)來分離。外消旋化合物可例如經由非對映異構鹽藉由光學純酸結晶或藉由對映體分離，藉由特定層析方法，使用對掌性吸附劑或對掌性溶離劑而分離成其對映體。同樣有可能分離含有立體對稱中心之起始物質及中間物，以得到非對映異構性/對映異構性增濃的起始物質及中間物。在式(Ia)或(Ib)化合物之合成中使用此類非對映異構性/對映異構性增濃的起始物質及中間物將通常產生式(Ia)或(Ib)之各別非對映異構性/對映異構性增濃的化合物。
熟習此項技術者將承認，在式(Ia)或(Ib)化合物之合成中(只要不另外需要)，將應用「正交保護基策略」，從而允許各自在不影響分子中之其他保護基的情況下一次一個地裂解若干保護基。正交保護原則為此項技術中熟知的且亦描述於文獻(例如，Barany, G., Merrifield, R. B.,J. Am. Chem. Soc. 1977 ,99 , 7363；Waldmann, H.等人,Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996 ,35 , 2056)中。
熟習此項技術者將承認，反應順序可視中間物之反應性及性質而變化。
更詳言之，式(Ia)或(Ib)化合物可藉由下文所給出之方法、藉由實例中所給出之方法或藉由類似方法來製造。個別反應步驟之適當反應條件為熟習此項技術者所已知。此外，關於文獻中所描述的影響所描述反應之反應條件，參見例如：「Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations」, Richard C. Larock, 第2版, 1999, John Wiley & Sons, N. Y.。發現在存在或不存在溶劑之情況下適宜進行反應。對於待採用的溶劑之性質無特定限制，其限制條件為該溶劑對所涉及之反應或試劑無不良影響且其至少在一定程度上可溶解試劑。所描述反應可在廣泛範圍之溫度內進行且精確的反應溫度對本發明不重要。適宜在-78℃至回流之間的溫度範圍內進行所描述之反應。反應所需之時間亦可視許多因素(尤其反應溫度及試劑之性質)而廣泛變化。然而，0.5小時至若干天之時間段通常將足以得到所描述之中間物及化合物。反應順序不限於流程中所呈現之順序，然而，視起始物質及其各別反應性而定，反應步驟之順序可自由改變。
若起始物質或中間物不為可商購的或其合成未描述於文獻中，則其可以類似於用於相近類似物之現有程序之方式或如實驗部分中所概述來製備。
在本發明文本中使用以下縮寫： AcOH =乙酸，Boc =第三丁氧基羰基，CAS RN= 化學摘要登記號，Cbz =苯甲氧羰基，DME =二甲氧基乙烷，DMF = N,N-二甲基甲醯胺，DIPEA = N,N-二異丙基乙胺，ESI =電噴霧電離，EtOAc =乙酸乙酯，EtOH =乙醇，h =小時，H2 O =水，HCl =氯化氫，HPLC =高效液相層析，IPA = 2-丙醇，K2 CO3 =碳酸鉀，K3 PO4 =磷酸三鉀，LiHMDS =雙(三甲基矽基)胺基鋰，MgSO4 =硫酸鎂，min =分鐘，mL =毫升，MPLC =中壓液相層析，MS =質譜，NaH =氫化鈉，NaHCO3 =碳酸氫鈉，NaOH =氫氧化鈉，Na2 CO3 =碳酸鈉，Na2 SO4 =硫酸鈉，nBuLi =正丁基鋰，NEt3 =三乙胺(TEA)，NH4 Cl =氯化銨，OAc =乙醯氧基，PG =保護基，Pd/C =鈀/活性碳，Pd(OH)2 =氫氧化鈀，R =任何基團，rt =室溫，SFC =超臨界流體層析，TEA =三乙胺，TFA =三氟乙酸，THF =四氫呋喃。
式I 化合物，其中A、B及L如本文所描述，可以類似於文獻程序之方式及/或如例如流程 1 中所描繪來合成。
Figure 02_image024
流程 1 因此，在諸如碳酸雙(三氯甲酯)之脲形成試劑的存在下，使用適合的鹼及溶劑(諸如(例如)碳酸氫鈉/DCM)，使4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮1 與中間物2 反應以得到式I化合物(步驟 a )。其他脲形成試劑包括(但不限於)光氣、氯甲酸三氯甲酯、(4-硝基苯基)碳酸酯或1,1'-羰基二咪唑。此類型之反應及此等試劑之用途廣泛描述於文獻(例如，Sartori, G.等人,Green Chemistry 2000 ,2 , 140)中。熟習此項技術者將承認，歸因於中間物形成之胺甲醯氯之反應性及穩定性以及為了避免形成非所需對稱脲副產物，試劑添加次序在此類型反應中可為至關重要的。
中間物1 可如例如流程 2 中所描繪及/或類似於文獻中所描述之方法來合成。
Figure 02_image026
流程 2 因此，在適當溶劑(諸如THF、水、丙酮或其混合物)中，使用適合的鹼(諸如碳酸鈉或碳酸鉀、氫氧化鈉或乙酸鈉)，3-胺基哌啶-4-醇衍生物3 (其中「PG」表示適合的保護基(諸如Cbz或Boc保護基))可例如用氯乙醯氯或溴乙醯氯4 (其中「LG」表示適合的離去基(例如，Cl或Br))醯基化，以提供中間物5 (步驟 a )。
可使用此項技術中熟知之方法將中間物5 環化成中間物6 ，例如藉由用氫化鈉/THF或第三丁醇鉀/IPA及水處理5 (步驟 b )。彼類型之反應描述於文獻(例如，Rafinski, Z.等人,J. Org. Chem. 2015 ,80 , 7468；Dugar, S.等人,Synthesis 2015 ,47 , 712；WO2005/066187)中。
應用此項技術中已知之方法移除中間物6 中之保護基(例如，在介於0℃與室溫之間的溫度下使用含TFA之DCM、含HCl之二㗁烷或二乙醚或含4-甲基苯磺酸水合物之乙酸乙酯或其混合物的Boc基團，在適合的催化劑(諸如Pd或Pd(OH)2 /活性炭)存在下，在適合的溶劑(諸如MeOH、EtOH、乙酸乙酯或其混合物)中使用氫的Cbz基團且如例如T. W. Greene及P. G. M. Wuts之「Protective Groups in Organic Chemistry」, 第4版, 2006, Wiley, New York中所描述)，得到中間物1 (步驟 c )。
視其合成中是否採用順式-或反式-3-胺基哌啶-4-醇衍生物3 之外消旋混合物或對映異構性純形式而定，中間物1 可分別以非對映異構體及對映異構體之混合物形式或以單一立體異構體形式獲得。中間物3 為可商購的且其合成亦已描述於文獻(例如，WO2005/066187；WO2011/0059118；WO2016/185279)中。
光學純反式構型中間物1B 及1C 可例如根據流程 3 獲得。使用此項技術中已知之方法，例如藉由非對映異構鹽結晶或藉由對掌性層析來對掌性分離適當保護的外消旋-反式-4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮(7 ) (「PG」表示適合的保護基，諸如Cbz或Boc)，提供對映異構性純的立體異構體8 及9 (步 驟 a )。應用此項技術中已知之方法移除中間物8 及9 中之保護基(例如，在介於0℃與室溫之間的溫度下使用含TFA之DCM或含HCl之二㗁烷或二乙醚的Boc基團，在適合的催化劑(諸如Pd或Pd(OH)2 /活性炭)存在下，在適合的溶劑(諸如MeOH、EtOH、乙酸乙酯或其混合物)中使用氫的Cbz基團且如例如T. W. Greene及P. G. M. Wuts之「Protective Groups in Organic Chemistry」, 第4版, 2006, Wiley, New York中所描述)，提供純的反式構型中間物1B 及1C 。
Figure 02_image028
流程 3 在一些實施例中，中間物2 為II 型之中間物，其中m及n如本文所描述，B為視情況進一步經取代之芳基或雜芳基環且R1 至R3 各自獨立地選自氫、經取代或未經取代之(環)烷基、(環)烷氧基、經取代或未經取代之芳基、Rb Rc N、氰基、雜環、甲磺醯基及鹵素，其中經取代之烷基、芳基及雜芳基如本文所定義，Rb 為氫、烷基或芳基且Rc 為烷基或芳基或Rb 及Rc 與其所連接之氮原子一起形成視情況進一步經取代之4-11員單環或雙環雜環。彼類型之中間物可藉由此項技術中熟知之方法來製備且如藉由流程 4 中概述之通用合成程序例示。
Figure 02_image030
流程 4 可商購之中間物10 (其中PG表示適合的保護基且X為溴或碘)可與可商購或藉由此項技術中已知之方法來製備的化合物11 (其中FG表示適合的官能基，諸如(例如)氯、溴、碘、-OSO2 烷基(例如，甲磺酸酯(甲烷磺酸酯))、-OSO2 氟烷基(例如，三氟甲磺酸酯(三氟甲烷磺酸酯))或-OSO2 芳基(例如，甲苯磺酸酯(對甲苯磺酸酯)))進行交叉偶合反應，諸如根岸(Negishi)、赫克(Heck)、施蒂勒(Stille)、鈴木(Suzuki)、薗頭(Sonogashira)或布赫瓦爾德-哈特維希(Buchwald-Hartwig)偶合反應(步驟 a )。此類型之反應廣泛地描述於文獻中且為熟習此項技術者所熟知。
舉例而言，在適當溶劑(例如，二㗁烷、二甲氧基乙烷、水、甲苯、DMF或其混合物)及適合的鹼(例如，Na2 CO3 、NaHCO3 、KF、K2 CO3 或TEA)中，在介於室溫與溶劑或溶劑混合物之沸點之間的溫度下，使用適合的催化劑(例如，二氯[1,1`-雙(二苯膦基)-二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物、肆(三苯基膦)鈀(0)或乙酸鈀(II)與三苯基膦)，中間物10 可與可商購或使用如例如Dennis G. Hall(編)之「Boronic Acids-Preparation and Applications in Organic Synthesis and Medicine」, 第1版, 2005, John Wiley & Sons, New York中所描述之文獻程序製備的芳基或雜芳基
Figure 109132829-A0101-12-0030-1
酸(boronic acids)11a (FG = B(OH)2 )或
Figure 109132829-A0101-12-0030-1
酸酯11b (FG =例如4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧雜硼戊烷(
Figure 109132829-003-019-1
)酯)反應，以得到中間物12 (步驟 a )。此類型之鈴木反應廣泛描述於文獻(例如，Suzuki, A.,Pure Appl. Chem. 1991 ,63 , 419；Suzuki, A., Miyaura, N.,Chem. Rev. 1995 ,95 , 2457；Suzuki, A.,J. Organomet. Chem. 1999 ,576 , 147；Polshettiwar, N., Decottignies, A., Len, C., Fihri, A.,ChemSusChem 2010 ,3 , 502)中且為熟習此項技術者所熟知。替代地，可在適合的鹼(諸如碳酸銫或磷酸鉀)存在下，在溶劑(諸如甲苯、THF、二㗁烷、水或其混合物)中，在介於室溫與溶劑或溶劑混合物之沸點之間的溫度下，在應用鈀催化劑(諸如(例如)肆(三苯基膦)-鈀(0)、乙酸鈀(II)或二氯[1,1`-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-鈀(II)二氯甲烷加合物)之交叉偶合反應中使用芳基-或雜芳基-三氟硼酸酯11c (FG = BF3 )。
替代地，在介於室溫與溶劑或溶劑混合物之沸點之間的溫度下，使用適合的催化劑及溶劑(諸如(例如)含肆(三苯基膦)-鈀(0)之DMF)，中間物10 可與芳基或雜芳基錫烷11d (其中FG為Sn(烷基)3 且烷基較佳為正丁基或甲基)反應以提供中間物12 (步驟 a )。彼類型之施蒂勒反應為此項技術中所熟知且描述於文獻(例如，Farina, V., Krishnamurthy, V., Scott, W. J.,Org. React. 1997 ,50 , 1-652；Cordovilla, C., Bartolomé, C., Martínez-Ilarduya, J. M., Espinet, P.,ACS Catal. 2015 ,5 , 3040)中。
此外，在介於室溫與溶劑之沸點之間的溫度下，使用適當的催化劑及溶劑系統(諸如(例如)含[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)及碘化銅(I)之DMA或含肆(三苯基膦)鈀(0)之THF或DMF)，中間物10 可與可商購或藉由文獻方法製備的芳基或雜芳基鹵化鋅11e (其中FG為ZnHal且Hal較佳為溴或碘)反應以提供中間物12 (步驟 a )。彼類型之根岸反應為此項技術中所熟知且亦描述於文獻(例如，Gayryushin, A., Kofink, C., Manolikakes, G., Knochel, P.,Org. Lett. 2005 ,7 , 4871；Haas, D., Hammann, J. M., Greiner, R., Knochel, P.,ACS Catal. 2016 ,6 , 1540；Negishi, E.-I.,Acc. Chem. Res. 1982 ,15 , 340)中。
替代地，中間物12 可藉由應用文獻方法(例如，10 與Zn粉末在氯三甲基矽烷及1,2-二溴乙烷之存在下，在適合的溶劑(諸如DMA)中的反應)而將中間物10 (其中X為例如碘)轉化成對應鋅物種且在先前提及之條件下將鋅物種與芳基-或雜芳基溴化物或碘化物偶合來製備。
替代地，中間物10 (其中X較佳為溴化物)可在用420 nm藍光燈照射下，使用適當的光催化劑(諸如雙[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]銥(1+) 4-第三丁基-2-(4-第三丁基-2-吡啶基)吡啶六氟磷酸鹽(Ir[dF(CF3 )ppy]2 (dtbbpy)PF6 )、鎳催化劑(如NiCl2 乙二醇二甲醚(二氯(二甲氧基乙烷)鎳))、4,4′-二第三丁基-2,2′-二吡啶基及參(三甲基矽基)矽烷)，在適合的鹼(諸如無水碳酸鈉)的存在下，在溶劑(如DME)中，與芳基-或雜芳基溴化物11f (其中FG表示溴化物)進行交叉親電偶合。此類型之反應描述於文獻(例如，Zhang, P., Le, C., MacMillan, D. W. C.,J. Am. Chem. Soc. 2016 ,138 , 8084)中(步驟 a )。
應用此項技術中熟知且如例如根據流程 2 (步驟 c )所描述之方法自中間物12 移除保護基，得到中間物II (步驟 b )。
應用先前根據步驟 a 所描述之轉化，中間物12 可替代地由中間物10 及可商購或藉由此項技術中已知之方法製備的芳基或雜芳基溴化物13 製備以得到中間物14 (步驟 c )。
藉由此項技術中熟知且亦描述於文獻(例如，Duncton, M. A. J., Estiarte, M. A., Tan, D., Kaub, C., O'Mahony, D. J. R., Johnson, R. J., Cox, M., Edwards, W. T., Wan, M., Kincaid, J., Kelly, M. G.,Org. Lett. 2008 ,10 , 3259；González-Bobes, F., Fu, G. C.,J. Am. Chem. Soc. 2006 ,128 , 5360)中之鎳介導的烷基-芳基鈴木偶合反應，中間物14 可替代地由中間物10 及可商購或藉由此項技術中已知之方法製備的芳基或雜芳基
Figure 109132829-A0101-12-0030-1
酸16a (FG = B(OH)2 )或
Figure 109132829-A0101-12-0030-1
酸酯16b (FG =例如4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧雜硼戊烷(
Figure 109132829-003-019-1
)酯)來製備(步驟 e )。
應用如先前根據步驟 a 所描述之相同合成策略，中間物14 可進一步與化合物15 反應以提供中間物12 (步驟 d )。
中間物12 (其中R3 表示Rb Rc N型之胺基，其中Rb 為氫、烷基或芳基且Rc 為烷基或芳基或其中Rb 及Rc 與其所連接之氮原子一起形成視情況進一步經取代之4-11員單環或雙環雜環)可例如由14 與一級或二級胺Rb Rc NH之反應且使用例如適合的催化劑(例如，Pd(OAc)2 、Pd2 (dba)3 )、配位體(例如，BINAP、Xphos、BrettPhos、RuPhos)、鹼(例如，Cs2 CO3 、K2 CO3 、KOt-Bu、LiHMDS、K3 PO4 )及溶劑(例如，甲苯、THF、二㗁烷))來合成。彼類型之布赫瓦爾德-哈特維希反應為此項技術中已知且描述於文獻(例如，Surry, D. S., Buchwald, S. L.,Angew. Chem. Int. Ed. 2008 ,47 , 6338；Evano, G., Blanchard, N., Toumi, M.,Chem. Rev. 2008 ,108 , 3054；Heravi, M. M., Kheilkordi, Z., Zadsirjan, V., Heydari, M., Malmir, M.,J. Organomet. Chem. 2018 ,861 , 17)中(步驟 d )。
III 型之中間物(其中RL 如本文所定義)可藉由多種條件來製備，該等條件可藉由流程 5 中概述之通用合成程序例示。
Figure 02_image032
流程 5 中間物18 可藉由諸如廣泛描述之維蒂希(Wittig)或霍納-沃茲沃茨-埃蒙斯(Horner-Wadsworth-Emmons；HWE)反應的烯化反應，使用鏻鹽或膦酸鹽碳陰離子20a 或20b 用可商購或藉由此項技術中已知之方法製備的醛或酮19 來製備。
在適合的溶劑(諸如(例如)，THF、甲基-THF或DMSO)中，與20a 型之亞烷基三苯基磷烷的維蒂希反應提供中間物18 (步驟 a )。磷烷20a 可藉由在適合的溶劑(諸如THF、二㗁烷或甲基-THF)中用適合的鹼(諸如BuLi、NaH或KOtBu)處理對應鏻鹽來形成且可經分離或原位使用。鏻鹽又容易獲自芳基鹵化物17 (其中LG為選自Cl、Br或I之鹵素且B如本文所定義)及適合的溶劑(諸如甲苯)中之三苯基膦(步驟aa)。可應用加熱以促進反應或推進反應完成(例如，H. J. Cristau, F. Plénat於PATAI'S Chemistry of Functional Groups, Frank R. Hartley (編), 2006年8月7日, Saul Patai (系列編者)中)。
替代地，中間物18 可使用霍納-沃茲沃茨-埃蒙斯(HWE)反應使用醛/酮19 及膦酸酯20b 來獲得，其中Ra 為烷基，例如甲基或乙基。使用適合的鹼及溶劑(諸如NaH、nBuLi或KOtBu/THF)使膦酸酯20b 原位α金屬化(步驟a)。使用例如阿爾布佐夫反應(Arbuzov reaction)，藉由將芳基鹵化物17 (其中LG為選自Cl、Br或I之鹵素且B如本文所定義)與可商購之亞磷酸三烷酯烷基化容易地製備膦酸酯20b (步驟ab，參見例如Brill, T. B., Landon, S. J.,Chem. Rev. 1984 ,84 , 577)。
兩種類型之烯化反應廣泛描述於文獻(例如，Maryanoff, B. E., Reitz, A. B.,Chem. Rev. 1989 ,89 , 863；Boutagy, J., Thomas, R.,Chem. Rev. 1974 ,74 , 87；Bisceglia, J. A., Orelli, L. R.,Current Org. Chem. 2015 ,19 , 744；Wadsworth Jr., W. S.,Org. React. 1977 ,25 , 73；Nicolaou, K. C., Härter, M. W., Gunzner, J. L., Nadin, A.,Liebigs Ann./Recueil 1997 , 1283；Stec, W. J.,Acc. Chem. Res. 1983 ,16 , 411)中(步驟 a )。
中間物18 中之雙鍵可例如藉由在大氣壓力下，在適合的催化劑(諸如Pd(OH)2 或Pd/C)存在下，在適合的溶劑(諸如MeOH、EtOH或EtOAc或其混合物)中氫化來還原以得到中間物21 (步驟 b )。
應用此項技術中熟知且如例如根據流程 2 (步驟 c )所描述之方法自中間物21 移除保護基，得到中間物III (步驟 c )。
IV 型之中間物可藉由多種條件來製備，該等條件可藉由流程 6 中概述之通用合成程序例示。
Figure 02_image034
流程 6 以芳基或雜苯甲基鹵化物17 (其中LG係選自Cl、Br或I且B如本文所定義)為起始物質，中間物22 可藉由諸如廣泛描述之維蒂希或霍納-沃茲沃茨-埃蒙斯(HWE)反應之烯化反應，使用鏻鹽或膦酸鹽碳陰離子用可商購或藉由此項技術中已知之方法製備的螺酮21 來製備，如上文所描述(步驟 a )。
中間物22 中之雙鍵可例如藉由在大氣壓力下，在適合的催化劑(諸如Pd(OH)2 或Pd/C)存在下，在適合的溶劑(諸如MeOH、EtOH或EtOAc或其混合物)中氫化來還原以得到中間物23 (步驟 b )。
應用此項技術中熟知且如例如根據流程 2 (步驟 c )所描述之方法自中間物23 移除保護基，得到中間物IV (步驟 c )。
V 型之中間物(其中RL 如本文所定義)可藉由多種條件來製備，該等條件可藉由流程 7 中概述之通用合成程序例示。
Figure 02_image036
流程 7 中間物26 可由醇25 (其中PG為適合的保護基，諸如Cbz、Boc或Bn)製備，其可在介於0℃與溶劑之沸點溫度之間的溫度下，使用適合的鹼(諸如氫化鈉、KOtBu)，在適當溶劑中(例如，在DMF或THF中)與化合物24 (其中LG為適合的離去基，諸如氯、溴、碘、OSO2 烷基(例如，甲烷磺酸酯)、OSO2 氟烷基(例如，三氟甲烷磺酸酯)或OSO2 芳基(例如，對甲苯磺酸酯))烷基化(步驟 a )。
應用此項技術中熟知且如例如根據流程 2 (步驟 c )所描述之方法自中間物23 移除保護基，得到中間物V (步驟 b )。
在一個態樣中，本發明提供一種製造本文所描述之式(Ia)或(Ib)之脲化合物之方法，其包含： 使第一胺4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮(1 )
Figure 02_image038
與式2 之第二胺，其中A、L及B如本文所描述
Figure 02_image040
在鹼及脲形成試劑存在下反應， 以形成該式(Ia)或(Ib)化合物。
在一個實施例中，提供一種根據本發明之方法，其中該鹼為碳酸氫鈉。
在一個實施例中，提供一種根據本發明之方法，其中該脲形成試劑係選自碳酸雙(三氯甲酯)、光氣、氯甲酸三氯甲酯、(4-硝基苯基)碳酸酯及1,1'-羰基二咪唑，較佳地，其中該脲形成試劑為碳酸雙(三氯甲酯)。
在一個態樣中，本發明提供一種如本文所描述之式(Ia)或(Ib)化合物，其係根據本文所描述之方法中之任一者製造。
MAGL 抑制活性 本發明之化合物為MAGL抑制劑。因此，在一個態樣中，本發明提供如本文所描述之式(Ia)或(Ib)化合物之用途，其用於抑制哺乳動物中之MAGL。
在另一態樣中，本發明提供如本文所描述之式(Ia)或(Ib)化合物，其在抑制哺乳動物中之MAGL之方法中使用。
在另一態樣中，本發明提供如本文所描述之式(Ia)或(Ib)化合物之用途，其用於製備供用於抑制哺乳動物中之MAGL的藥劑。
在另一態樣中，本發明提供一種用於抑制哺乳動物中之MAGL之方法，該方法包含向哺乳動物投與有效量的如本文所描述之式(Ia)或(Ib)化合物。
藉由在天然受質2-花生四烯酸甘油水解產生花生四烯酸之後測定酶活性，隨後可進行質譜法來剖析化合物之MAGL抑制活性。此分析在下文簡稱為「2-AG分析」。
在384孔分析盤(PP，Greiner目錄號784201)中以20 µL之總體積進行2-AG分析。在100% DMSO (VWR Chemicals 23500.297)中在聚丙烯盤中在3倍稀釋步驟中製得化合物稀釋液，以得到12.5 µM至0.8 pM之分析中之最終濃度範圍。將0.25 µL化合物稀釋液(100% DMSO)添加至含9 µL MAGL之分析緩衝液(50 mM TRIS (GIBCO，15567-027)、1 mM EDTA (Fluka，03690-100ml)及0.01% (v/v) Tween)中。振盪後，將盤在rt下培育15 min。為開始反應，添加含10 µL 2-花生四烯酸甘油酯之分析緩衝液。分析中之最終濃度為50 pM MAGL及8 µM 2-花生四烯酸甘油。在振盪且在rt下培育30 min之後，藉由添加含有4 µM d8-花生四烯酸之40 µL ACN來淬滅反應。藉由耦接至三重四極質譜儀(Agilent 6460)之聯機SPE系統(Agilent Rapidfire)追蹤花生四烯酸之量。在ACN/水液體設備中使用C18 SPE濾筒(G9205A)。以負電噴霧模式操作質譜儀，遵循以下質量轉變：花生四烯酸303.1 à 259.1，且d8-花生四烯酸311.1 à 267.0。基於強度比[花生四烯酸/d8-花生四烯酸]來計算化合物之活性。表 1
實例 IC50 MAGL [nM]
1 235
2 39
3 95
4 15
5 327
6 143
7 424
8 56
9 85
10 43
11 47
12 7
13 93
14 28
15 357
16 58
17 24
18 12
19 32
20 220
21 78
22 920
23 411
24 208
25 5
26 118
27 7
28 2558
29 1305
30 530
31 2010
在一個態樣中，本發明提供如本文所描述之式(Ia)或(Ib)化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中在如本文所描述之MAGL分析中所量測，該等式(Ia)或(Ib)化合物及其醫藥學上可接受之鹽具有低於25 µM，較佳低於10 µM，更佳低於5 µM之MAGL抑制的IC50 。
在一個實施例中，如在本文所描述之MAGL分析中所量測，如本文所描述之式(Ia)或(Ib)化合物及其醫藥學上可接受之鹽具有0.000001 µM與25 µM之間的IC50 (MAGL抑制)值，特定化合物具有0.000005 µM與10 µM之間的IC50 值，更特定化合物具有0.00005 µM與5 µM之間的IC50 值。
使用本發明之化合物 在一個態樣中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其適用作治療活性物質。
在另一態樣中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物的用途，其用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症、精神障礙及/或發炎性腸病。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物的用途，其用於治療或預防哺乳動物之神經發炎及/或神經退化性疾病。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物的用途，其用於治療或預防哺乳動物之神經退化性疾病。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物的用途，其用於治療或預防哺乳動物之癌症。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物的用途，其用於治療或預防哺乳動物之發炎性腸病。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物的用途，其用於治療或預防哺乳動物之疼痛。
在一個態樣中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物的用途，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化症、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症、焦慮症、偏頭痛、抑鬱症、肝細胞癌、結腸癌發生、卵巢癌、神經痛、化學療法誘發之神經病變、急性疼痛、慢性疼痛、與疼痛相關之痙攣、腹痛、與腸躁症候群相關之腹痛及/或內臟疼痛。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物的用途，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿茲海默氏病及/或帕金森氏病。
在一尤佳實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物的用途，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症。
在一個態樣中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症、精神障礙及/或發炎性腸病。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其用於治療或預防哺乳動物之神經發炎及/或神經退化性疾病。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其用於治療或預防哺乳動物之癌症。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其用於治療或預防哺乳動物之神經退化性疾病。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其用於治療或預防哺乳動物之發炎性腸病。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其用於治療或預防哺乳動物之疼痛。
在一個態樣中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化症、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症、焦慮症、偏頭痛、抑鬱症、肝細胞癌、結腸癌發生、卵巢癌、神經痛、化學療法誘發之神經病變、急性疼痛、慢性疼痛、與疼痛相關之痙攣、腹痛、與腸躁症候群相關之腹痛及/或內臟疼痛。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿茲海默氏病及/或帕金森氏病。
在一尤佳實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症。
在一個態樣中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物的用途，其用於製備供用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症、精神障礙及/或發炎性腸病之藥劑。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物的用途，其用於製備供用於治療或預防哺乳動物之神經發炎及/或神經退化性疾病之藥劑。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物的用途，其用於製備供用於治療或預防哺乳動物之神經退化性疾病之藥劑。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物的用途，其用於製備供用於治療或預防哺乳動物之癌症之藥劑。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物的用途，其用於製備供用於治療或預防哺乳動物之發炎性腸病之藥劑。
在一個實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物的用途，其用於製備供用於治療或預防哺乳動物之疼痛之藥劑。
在另一態樣中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物的用途，其用於製備供用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化症、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症、焦慮症、偏頭痛、抑鬱症、肝細胞癌、結腸癌發生、卵巢癌、神經痛、化學療法誘發之神經病變、急性疼痛、慢性疼痛、與疼痛相關之痙攣、腹痛、與腸躁症候群相關之腹痛及/或內臟疼痛之藥劑。
在一較佳實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物的用途，其用於製備供用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿茲海默氏病及/或帕金森氏病之藥劑。
在一尤佳實施例中，本發明提供如本文所描述之式(I)化合物的用途，其用於製備供用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症之藥劑。
在一個態樣中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症、精神障礙及/或發炎性腸病之方法，該方法包含向哺乳動物投與有效量的如本文所描述之式(I)化合物。
在一個實施例中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物之神經發炎及/或神經退化性疾病之方法，該方法包含向哺乳動物投與有效量的如本文所描述之式(I)化合物。
在一個實施例中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物之神經退化性疾病之方法，該方法包含向哺乳動物投與有效量的如本文所描述之式(I)化合物。
在一個實施例中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物之癌症之方法，該方法包含向哺乳動物投與有效量的如本文所描述之式(I)化合物。
在一個實施例中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物之發炎性腸病之方法，該方法包含向哺乳動物投與有效量的如本文所描述之式(I)化合物。
在一個實施例中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物之疼痛之方法，該方法包含向哺乳動物投與有效量的如本文所描述之式(I)化合物。
在另一態樣中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化症、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症、焦慮症、偏頭痛、抑鬱症、肝細胞癌、結腸癌發生、卵巢癌、神經痛、化學療法誘發之神經病變、急性疼痛、慢性疼痛、與疼痛相關之痙攣、腹痛、與腸躁症候群相關之腹痛及/或內臟疼痛之方法，該方法包含向哺乳動物投與有效量的如本文所描述之式(I)化合物。
在一較佳實施例中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿茲海默氏病及/或帕金森氏病之方法，該方法包含向哺乳動物投與有效量的如本文所描述之式(I)化合物。
在一尤佳實施例中，本發明提供一種用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症之方法，該方法包含向哺乳動物投與有效量的如本文所描述之式(I)化合物。
醫藥組合物及投藥 在一個態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含如本文所描述之式(Ia)或(Ib)化合物及治療惰性載劑。
在一個實施例中，本發明提供分別在實例32及33中揭示之醫藥組合物。
式(Ia)或(Ib)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用作藥劑(例如，呈醫藥製劑之形式)。醫藥製劑可內部，諸如經口(例如，呈錠劑、包衣錠劑、糖衣丸劑、硬及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液之形式)、經鼻(例如，呈經鼻噴霧之形式)或經直腸(例如，呈栓劑之形式)投與。然而，投藥亦可非經腸，諸如肌肉內或靜脈內(例如，呈注射溶液之形式)實現。
式(Ia)或(Ib)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用醫藥學上惰性的無機或有機佐劑處理以供產生錠劑、包衣錠劑、糖衣丸劑及硬明膠膠囊。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等可用作例如錠劑、糖衣丸劑及硬明膠膠囊之此類佐劑。
軟明膠膠囊之適合佐劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體物質及液體多元醇等。
用於產生溶液及糊漿之適合佐劑為例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。
注射溶液之適合佐劑為例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
栓劑之適合佐劑為例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。
此外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、增黏物質、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝液、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可還含有其他治療上有價值之物質。
劑量可在寬界限內變化且當然將適合各特定情況下之個別要求。一般而言，在經口投藥之情況下，分成較佳1-3次個別劑量(其可由例如相同量組成)的約0.1 mg至20 mg/kg體重，較佳約0.5 mg至4 mg/kg體重(例如，每人約300 mg)之日劑量應為適當的。然而，應清楚，當此展示為指示時，可超出本文所給出之上限。
實例 參考以下實例將更充分地理解本發明。然而申請專利範圍不應視為受限於實例之範疇。
在製備型實例作為對映異構體之混合物獲得的情況下，可藉由本文所描述之方法或藉由熟習此項技術者已知之方法(諸如對掌性層析(例如，對掌性SFC)或結晶)來分離純對映異構體。
若未另外規定，則在氬氣氛圍下製備所有反應實例及中間物。
實例1及實例2  (+)-或(-)-反式-6-[3-(4-第三丁基苯基)吖呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮  及  (-)-或(+)-反式-6-[3-(4-第三丁基苯基)吖呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮
Figure 02_image042
向外消旋-反式-六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3(4H)-酮鹽酸鹽(49.8 mg，233 µmol，1.0當量；BB 1)及三甲胺(145 mg，200 µL，1.43 mmol，6.2當量)於乙腈(1.0 mL)中之溶液中添加1,1'-羰基-二(1,2,4-三唑) (38.2 mg，233 µL，1.0當量)且在rt下攪拌反應混合物。在1 h之後，添加3-(4-(第三丁基)苯基)吖呾4-甲基苯磺酸酯(84.1 mg，233 µmol，當量1.0；BB 2)且在50℃下繼續攪拌1 h。將反應混合物濃縮且藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體狀之所需產物(42.8 mg，50%)。藉由對掌性SFC (Chiralpak AD-H管柱，220 nm，5 µm，250 × 20 mm)分離對映異構體以得到呈白色固體狀之實例1 (11.0 mg，13%；第一溶離異構體)及實例2 (11.0 mg，13%；第二溶離異構體)。兩個實例之MS (ESI)：m/z = 372.3 [M+H]+ 。
實例3及實例4  (+)-或(-)-反式-6-[3-[4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基]吖呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮  及  (-)-或(+)-反式-6-[3-[4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基]吖呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮
Figure 02_image044
向外消旋-反式-六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3(4H)-酮鹽酸鹽(49.8 mg，233 µmol，1.0當量；BB 1)及三甲胺(145 mg，200 µL，1.43 mmol，6.2當量)於乙腈(1.0 mL)中之溶液中添加1,1'-羰基-二(1,2,4-三唑) (38.2 mg，233 µL，1.0當量)且在rt下攪拌反應混合物。在1 h之後，添加3-[4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基]吖呾4-甲基苯磺酸酯(96.3 mg，233 µmol，當量1.0；BB 3)且在50℃下繼續攪拌1 h。將反應混合物濃縮且藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈白色固體狀之所需產物(60.6 mg，55%)。藉由對掌性SFC (Chiralpak AD-H管柱，220 nm，5 µm，250 × 20 mm)分離對映異構體以得到呈白色固體狀之實例3 (12.9 mg，23%；第一溶離異構體)及實例4 (12.1 mg，22%；第二溶離異構體)。兩個實例之MS (ESI)：m/z = 424.4 [M+H]+ 。
實例5及實例6  (+)-或(-)-反式-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]吖呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮  及  (-)-或(+)-反式-6-[3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]吖呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮
Figure 02_image046
向碳酸雙(三氯甲酯) (97 mg，0.33 mmol，0.7當量)於DCM (4 mL)中之冰冷溶液中添加碳酸氫鈉(157 mg，1.87 mmol，4.0當量)及3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]吖呾4-甲基苯磺酸(236 mg，561 µmol，1.2當量；BB 4)且在rt下攪拌反應混合物。在8 h之後，添加外消旋-反式-六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3(4H)-酮鹽酸鹽(90 mg，467 µmol，1.0當量；BB 1)及DIPEA (242 mg，326 µL，1.87 mmol，4.0當量)且在rt下繼續攪拌5 h。將反應混合物傾倒於水及DCM上且分離各層。用DCM萃取水層兩次。將有機層用水洗滌兩次，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發。藉由製備型HPLC純化粗產物以得到呈無色固體狀之所需產物(86 mg，42%)。藉由對掌性SFC (Chiralpak AD-H管柱，220 nm，5 µm，250 × 20 mm)分離對映異構體以得到呈淺棕色固體狀之實例5 (41 mg，51%；第一溶離異構體)及實例6 (36 mg，45%；第二溶離異構體)。實例5之MS (ESI)：m/z = 432.3 [M+H]+ 及實例6之MS (ESI)：m/z = 432.2 [M+H]+ 。
實例 7 (+)-或(-)-反式-6-[3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]吖呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮
Figure 02_image048
向(+)-反式-六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3(4H)-酮鹽酸鹽(17.3 mg，90 µmol，1.0當量；BB 5A)及三甲胺(64.2 mg，89 µL，630 µmol，7.0當量)於乙腈(1.0 mL)中之溶液中添加1,1'-羰基-二(1,2,4-三唑) (14.8 mg，90 µmol，1.0當量)且在rt下攪拌反應混合物。在1 h之後，添加3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]吖呾2,2,2-三氟乙酸(39.5 mg，108 µmol，當量1.2；CAS RN 1260891-17-5)且在60℃下繼續攪拌1 h。將反應混合物濃縮且藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈灰白色固體狀之所需產物(3.4 mg，9%)。MS (ESI): m /z = 434.3 [M+H]+ 。
實例8  (-)-或(+)-反式-6-[3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]吖呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮
Figure 02_image050
向(-)-反式-六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3(4H)-酮鹽酸鹽(17.3 mg，90 µmol，1.0當量；BB 5B)及三甲胺(64.2 mg，89 µL，630 µmol，7.0當量)於乙腈(1.0 mL)中之溶液中添加1,1'-羰基-二(1,2,4-三唑) (14.8 mg，90 µmol，1.0當量)且在rt下攪拌反應混合物。在1 h之後，添加3-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]吖呾2,2,2-三氟乙酸(39.5 mg，108 µmol，當量1.2；CAS RN 1260891-17-5)且在60℃下繼續攪拌1 h。將反應混合物濃縮且藉由製備型HPLC純化殘餘物以得到呈灰白色固體狀之所需產物(2.6 mg，7%)。MS (ESI): m /z = 434.3 [M+H]+ 。
若未另外指示，則以下實例分別使用適合的建構嵌段以類似於實例7及實例8所描述之合成的方式來合成。
實例 系統名稱 結構 建構嵌段 MS m/z
9 (+)-或(-)-反式-6-[3-[2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]吖呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮
Figure 02_image052
 (+)-反式-4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮鹽酸鹽(BB 5A)及3-[2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]吖呾4-甲基苯磺酸(BB 6) 430.3 [M+H]+
10 (-)-或(+)-反式-6-[3-[2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]吖呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮
Figure 02_image054
 (-)-反式-4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮鹽酸鹽(BB 5B)及3-[2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]吖呾4-甲基苯磺酸(BB 6) 430.3 [M+H]+
11 (+)-或(-)-反式-6-[3-(4-苯氧基苯基)吖呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮
Figure 02_image056
 (+)-反式-4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮鹽酸鹽(BB 5A)及CAS RN 1260773-91-8 408.3 [M+H]+
12 (-)-或(+)-反式-6-[3-(4-苯氧基苯基)吖呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮
Figure 02_image058
 (-)-反式-4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮鹽酸鹽(BB 5B)及CAS RN 1260773-91-8 408.3 [M+H]+
13 (+)-或(-)-反式-6-[3-[4-(2,4-二氟苯基)苯基]吖呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮
Figure 02_image060
 (+)-反式-4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮鹽酸鹽(BB 5A)及3-[2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]吖呾4-甲基苯磺酸(BB 7) 428.4 [M+H]+
14 (-)-或(+)-反式-6-[3-[4-(2,4-二氟苯基)苯基]吖呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮
Figure 02_image062
 (-)-反式-4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮鹽酸鹽(BB 5B)及3-[2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]吖呾4-甲基苯磺酸(BB 7) 428.3 [M+H]+
15 (+)-或(-)-反式-6-[3-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]吖呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮
Figure 02_image064
 (+)-反式-4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮鹽酸鹽(BB 5A)及3-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]吖呾4-甲基苯磺酸(BB 8) 398.3 [M+H]+
16 (-)-或(+)-反式-6-[3-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]吖呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮
Figure 02_image066
 (-)-反式-4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮鹽酸鹽(BB 5B)及3-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]吖呾4-甲基苯磺酸(BB 8) 398.3 [M+H]+
17 (+)-或(-)-反式-6-[6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮
Figure 02_image068
 (+)-反式-4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮鹽酸鹽(BB 5A)及6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷2,2,2-三氟乙酸(BB 9) 406.3 [M+H]+
18 (-)-或(+)-反式-6-[6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮
Figure 02_image070
 (-)-反式-4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮鹽酸鹽(BB 5B)及6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷2,2,2-三氟乙酸(BB 9) 406.3 [M+H]+
19 (-)-或(+)-反式-6-[3-[6-(2-氯苯氧基)-3-吡啶基]吖呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮
Figure 02_image072
 (-)-反式-4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮鹽酸鹽(BB 5B)及5-(吖呾-3-基)-2-(2-氯苯氧基)吡啶4-甲基苯磺酸(BB 10) 443.2 [M+H]+
20 (+)-或(-)-反式-6-[3-[[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]吖呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮
Figure 02_image074
 (+)-反式-4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮鹽酸鹽(BB 5A)及3-[[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]吖呾2,2,2-三氟乙酸(CAS RN 2411573-97-0) 448.2 [M+H]+
21 (-)-或(+)-反式-6-[3-[[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]吖呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮
Figure 02_image076
 (-)-反式-4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮鹽酸鹽(BB 5B)及3-[[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]吖呾2,2,2-三氟乙酸(CAS RN 2411573-97-0) 448.2 [M+H]+
22 (+)-或(-)-反式-6-[3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基]吖呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮
Figure 02_image078
 (+)-反式-4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮鹽酸鹽(BB 5A)及3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基]吖呾(CAS RN 1121595-02-5) 430.2 [M+H]+
23 (-)-或(+)-反式-6-[3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基]吖呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮
Figure 02_image080
 (-)-反式-4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮鹽酸鹽(BB 5B)及3-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲氧基]吖呾(CAS RN 1121595-02-5) 430.3 [M+H]+
24 (+)-或(-)-反式-6-[4-[雙(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮
Figure 02_image082
 (+)-反式-4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮鹽酸鹽(BB 5A)及4-(雙(4-氟苯基)甲基)哌啶(CAS RN 60285-00-9) 470.2 [M+H]+
25 (-)-或(+)-反式-6-[4-[雙(4-氟苯基)甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮
Figure 02_image084
 (-)-反式-4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮鹽酸鹽(BB 5B)及4-(雙(4-氟苯基)甲基)哌啶(CAS RN 60285-00-9) 470.4 [M+H]+
26 (+)-或(-)-反式-6-[2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮
Figure 02_image086
 (+)-反式-4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4] 㗁 𠯤-3-酮鹽酸鹽(BB 5A)及2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷2,2,2-三氟乙酸(BB 11) 486.3 [M+H]+
27 (-)-或(+)-反式-6-[2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮
Figure 02_image088
 (-)-反式-4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮鹽酸鹽(BB 5B)及2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷2,2,2-三氟乙酸(BB 11) 486.3 [M+H]+
28 (+)-或(-)-反式-6-[4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮
Figure 02_image090
 (+)-反式-4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮鹽酸鹽(BB 5A)及4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶鹽酸鹽(CAS RN 193357-81-2) 426.4 [M+H]+
29 (-)-或(+)-反式-6-[4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮
Figure 02_image092
 (-)-反式-4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮鹽酸鹽(BB 5B)及4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶鹽酸鹽(CAS RN 193357-81-2) 426.3 [M+H]+
30 (-)-或(+)-反式-6-[4-[5-氯-1-(2-羥乙基)吲哚-3-基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮
Figure 02_image094
 (-)-反式-4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮鹽酸鹽(BB 5B)及2-[5-氯-3-(4-哌啶基)吲哚-1-基]乙醇(CAS RN 2377009-11-3) 461.2 [M+H]+
31 [3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]吖呾-1-基]-[外消旋-(4aR,8aR)-2,3,4,4a,5,7,8,8a-八氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-6-基]甲酮
Figure 02_image096
 外消旋-(4aR,8aR)-八氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤(CAS RN 1909294-04-7)及3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]吖呾4-甲基苯磺酸(BB 4) 418.3 [M+H]+
合成建構嵌段  BB 1外消旋 - 反式 - 六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -3(4H)- 酮 鹽酸鹽
Figure 02_image098
步驟 1 ： 外消旋 - 反式 -3-[(2- 氯乙醯基 ) 胺基 ]-4- 羥基 - 哌啶 -1- 甲酸 第三丁 酯 在rt下歷經3 h經由注射泵向反式-3-胺基-1-boc-4-羥基哌啶(1.01 g，4.69 mmol，1.0當量；CAS RN 1268511-99-4)及三水合乙酸鈉(1.28 g，9.38 mmol，2.0當量)於丙酮(8 mL)及水(1 mL)之混合物中之懸浮液中逐滴添加2-氯乙醯氯(0.53 g，0.37 mL，4.69 mmol，1.0當量)。蒸發反應混合物且藉由矽膠層析使用MPLC系統，用正庚烷:EtOH/乙酸乙酯(1:3)之梯度(70:30至10:90)溶離來純化粗產物，以得到呈無色泡沫狀之標題化合物(0.44 g，64%)。MS (ESI): m/z = 237.1 [M+2H-tBu]+ 。
步驟 2 ： 外消旋 - 反式 -3- 側氧基 -4,4a,5,7,8,8a- 六氫吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -6- 甲酸第三丁酯 向外消旋-反式-3-[(2-氯乙醯基)胺基]-4-羥基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.18 g，4.03 mmol，1.0當量)於DCM (18 mL)中之冰冷溶液中逐滴添加第三丁醇鉀(1.81 g，16.1 mmol，4.0當量)於2-丙醇(46 mL)中之溶液。移除冰浴且將混合物在rt下攪拌24 h，同時獲得白色懸浮液。蒸發反應混合物且將殘餘物溶解於乙酸乙酯及水中。用乙酸乙酯萃取水層兩次。將合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發。藉由矽膠層析使用MPLC系統，用DCM:甲醇之梯度(100:0至90:10)溶離來純化粗產物，以得到呈無色泡沫狀之標題化合物(0.84 g，75%)。MS (ESI): m/z = 201.1 [M+2H-tBu]+ 。
步驟 3 ： 外消旋 - 反式 - 六氫 -2H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -3(4H)- 酮 鹽酸鹽 向HCl於二乙醚(15.5 mL，31.0 mmol，10當量)中之2 M溶液中添加外消旋-反式-3-側氧基-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-6-甲酸第三丁酯(0.80 g，3.11 mmol，1.0當量)且將反應混合物在rt下攪拌24 h。將無色懸浮液在冰箱中冷卻至0℃持續2 h，將沈澱物過濾、用二乙醚洗滌且在真空下乾燥。獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.62 g，98%)。MS (ESI): m/z = 157.1 [M+H]+ 。
BB 23-(4-( 第三丁基 ) 苯基 ) 吖呾 4- 甲基苯磺酸酯
Figure 02_image100
向3-(4-第三丁基苯基)吖呾-1-甲酸第三丁酯(1.8 g，6.22 mmol，1.0當量；CAS RN 1629889-13-9)於乙酸乙酯(15 mL)中之溶液中添加4-甲基苯磺酸水合物(1.66 g，8.70 mmol，1.4當量)且將混合物加熱回流12 h。蒸發溶液以得到呈棕色油狀物之標題化合物(1.69 g，66%)。MS (ESI): m/z = 190.2 [M+H-Ts]+ 。
BB 33-[4-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 苯基 ] 吖呾 4- 甲基苯磺酸酯
Figure 02_image102
步驟 1 ： 3-[4-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 苯基 ] 吖呾 -1- 甲酸 第三丁 酯 向配備有攪拌棒之20 mL小瓶中添加1-溴-4-(1-(三氟甲基)環丙基)苯(561 mg，2.12 mmol，1.0當量；CAS RN 1227160-18-0)、3-碘吖呾-1-甲酸第三丁酯(600 mg，2.12 mmol，1.0當量；CAS RN 254454-54-1)、參(三甲基矽基)矽烷(527 mg，653 µL，2.12mmol，1.0當量)、光催化劑雙[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]銥(1+) 4-第三丁基-2-(4-第三丁基-2-吡啶基)吡啶六氟磷酸鹽(23.8 mg，21.2 µmol，0.01當量；(Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6 ，CAS RN 870987-63-6)及無水碳酸鈉(449 mg，4.24 mmol，2.0當量)。在添加二甲氧基乙烷(9 mL)之前將小瓶密封且置放於Ar下。向獨立小瓶中添加氯化鎳(II)乙二醇二甲醚錯合物(4.65 mg，21.2 µmol，0.01當量；CAS RN 29046-78-4)及4,4'-二第三丁基-2,2'-聯吡啶(5.68 mg，21.2 µmol，0.01當量)。將小瓶密封，用Ar吹掃且添加二甲氧基乙烷(4 mL)。音波處理預催化劑溶液5 min，其後將2 mL注射至反應容器中。將反應混合物用Ar脫氣且用藍色LED燈(420 nm)照射1 h。藉由暴露於空氣淬滅反應，過濾且蒸發溶劑。藉由矽膠層析使用MPLC系統，用正庚烷:乙酸乙酯之梯度(100:0至70:30)溶離來純化粗反應混合物，以得到呈無色固體狀之標題化合物(0.51 g，66%)。MS (ESI): m/z = 286.1 [M+2H-tBu]+ 。
步驟 2 ： 3-[4-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 苯基 ] 吖呾 4- 甲基苯磺酸酯 向3-[4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基]吖呾-1-甲酸第三丁酯(0.5 g，1.46 mmol，1.0當量)於乙酸乙酯(5 mL)中之溶液中添加4-甲基苯磺酸水合物(0.29 g，1.54 mmol，1.1當量)且將混合物加熱回流2 h。將懸浮液在冰箱中在0℃下冷卻1 h且過濾。將沈澱物用乙酸乙酯洗滌且乾燥，以得到呈無色固體狀之標題化合物(0.52 g，82%)。MS (ESI): m/z = 242.2 [M+H]+ 。
BB 43-[[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲氧基 ] 吖呾 4- 甲基苯磺酸
Figure 02_image104
步驟 1 ： 3-[[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲氧基 ] 吖呾 -1- 甲酸 第三丁 酯 向3-羥基吖呾-1-甲酸第三丁酯(2.02 g，11.7 mmol，1.0當量)於DMF (25 mL)中之冰冷溶液中逐份添加氫化鈉(0.56 g，12.8 mmol，1.1當量；55%於礦物油中)且將反應混合物攪拌30 min。將1-(溴甲基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯(3.0 g，11.7 mmol，1.0當量)於DMF (5 mL)中之溶液逐滴添加至反應混合物中且在rt下繼續攪拌3 h。將反應混合物傾倒於飽和NH4 Cl水溶液(70 mL)及乙酸乙酯(70 mL)之混合物上且用乙酸乙酯萃取水層兩次。將合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發。藉由矽膠層析使用MPLC系統，用正庚烷:乙酸乙酯之梯度(100:0至60:40)溶離來純化粗產物，以得到呈淺黃色油狀物之標題化合物(3.66 g，90%)。MS (ESI): m/z = 294.1 [M+2H-tBu]+ 。
步驟 2 ： 3-[[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 甲氧基 ] 吖呾 4- 甲基苯磺酸 向3-[[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]吖呾-1-甲酸第三丁酯(7.8 g，22.3 mmol，1.0當量)於乙酸乙酯(130 mL)中之溶液中添加4-甲基苯磺酸水合物(4.61 g，26.8 mmol，1.2當量)且將混合物加熱回流2 h。將懸浮液在冰箱中在0℃下冷卻1 h且過濾。將沈澱物用乙酸乙酯洗滌且乾燥，以得到呈無色固體狀之標題化合物(7.3 g，81%)。MS (ESI): m/z = 250.2 [M+H]+ 。
BB 5A及BB 5B(+)- 反式 -4a,5,6,7,8,8a- 六氫 -4H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -3- 酮 鹽酸鹽及 (-)- 反式 -4a,5,6,7,8,8a- 六氫 -4H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -3- 酮 鹽酸鹽
Figure 02_image106
步驟 1 ： (+)- 反式 -3- 側氧基 -4,4a,5,7,8,8a- 六氫吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -6- 甲酸 第三丁酯及 (-)- 反式 -3- 側氧基 -4,4a,5,7,8,8a- 六氫吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -6- 甲酸 第三丁酯 藉由SFC (製備型：Chiralpak AD-H管柱，220 nm，5 µm，250 × 20 mm；分析型：Chiralpak AD-H管柱，220 nm，5 µm，150 × 4.6 mm)，使用MeOH (20-40%)作為共溶劑分離外消旋-反式-3-側氧基-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-6-甲酸第三丁酯之對映異構體(3.93 g，13.4 mmol；BB 1，步驟2)。
第二溶離對映異構體：(-)-反式-3-側氧基-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-6-甲酸第三丁酯。灰白色泡沫(1.0 g，81%)。分析型SFC：tR = 2.49 min。[α]D 20 = -16.3° (c =在MeOH中為1.0)。MS (ESI): m/z = 201.1 [M+2H-tBu]+ 。
第一溶離對映異構體：(+)-反式-3-側氧基-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-6-甲酸第三丁酯。灰白色泡沫(1.2 g，92%)。分析型SFC：tR = 1.36 min。[α]D 20 = + 19.1° (c =在MeOH中為1.0)。MS (ESI): m/z = 201.1 [M+2H-tBu]+ 。
步驟 2 ： (+)- 反式 -4a,5,6,7,8,8a- 六氫 -4H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -3- 酮 鹽酸鹽 (BB 5A) 及 (-)- 反式 -4a,5,6,7,8,8a- 六氫 -4H- 吡啶并 [4,3-b][1,4] 㗁 𠯤 -3- 酮 鹽酸鹽 (BB 5B) 向(-)-反式-3-側氧基-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-6-甲酸第三丁酯(1.0 g，3.89 mmol，1.0當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加HCl於二㗁烷(9.7 mL，38.9 mmol，10當量)中之4 M溶液且將反應混合物在5℃下攪拌1 h且接著升溫直至rt。在16 h之後，蒸發溶劑，過濾白色沈澱物，用二乙醚洗滌且在真空下乾燥。獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.74 g，99%)。[α]D 20 = + 32.9° (c =在MeOH中為1.0)。MS (ESI): m/z = 157.1 [M+H]+ 。
向(+)-反式-3-側氧基-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-6-甲酸第三丁酯(1.1 g，4.31 mmol，1.0當量)於DCM (10 mL)中之溶液中添加HCl於二㗁烷(10.8 mL，43.1 mmol，10當量)中之4 M溶液且將反應混合物在5℃下攪拌1 h且接著升溫直至rt。在16 h之後，蒸發溶劑，過濾白色沈澱物，用二乙醚洗滌且在真空下乾燥。獲得呈無色固體狀之標題化合物(0.82 g，99%)。[α]D 20 = - 31.8° (c =在MeOH中為1.0)。MS (ESI): m/z = 157.1 [M+H]+ 。
BB 63-[2-[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 吖呾 4- 甲基苯磺酸
Figure 02_image108
步驟 1 ： (2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯甲基 ) 膦酸二乙酯 將1-(溴甲基)-2-氟-4-(三氟甲基)苯(1.1 g，4.28 mmol，1.0當量；CAS RN 239087-07-1)於亞磷酸三乙酯(1.78 g，1.83 mL，10.7 mmol；2.5當量)中之溶液在回流下攪拌3 h。藉由矽膠層析使用MPLC系統，用正庚烷:乙酸乙酯之梯度(100:0至0:100)溶離來純化粗反應混合物，以得到呈無色油狀物之標題化合物(0.83 g，62%)。MS (ESI): m/z = 315.2 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 3-[(E)-2-[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙烯基 ] 吖呾 -1- 甲酸 第三丁 酯 在5 min內，向氫化鈉(122 mg，2.8 mmol，1.1當量；55%於礦物油中)於THF (5 mL)中之冰冷懸浮液中添加含(2-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)膦酸二乙酯(800 mg，2.55 mmol，1.0當量)之THF (5 mL)且將混合物在此溫度下攪拌30 min。向淺棕色混合物中逐滴添加3-甲醯基吖呾-1-甲酸第三丁酯(472 mg，2.55 mmol，1.0當量)於THF (2.5 mL)中之溶液且將反應混合物在0-6℃下繼續攪拌3 h。將反應混合物倒入水及乙酸乙酯中且分離各層。將有機層用鹽水洗滌一次，經MgSO4 乾燥，過濾，用矽膠處理且蒸發。藉由矽膠層析使用MPLC系統，用正庚烷:乙酸乙酯之梯度(100:0至50:50)溶離來純化化合物，以得到呈無色油狀物之標題化合物(0.61 g，69%)。MS (ESI): m/z = 290.1 [M+2H-tBu]+ 。
步驟 3 ： 3-[2-[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 吖呾 -1- 甲酸 第三丁 酯 向3-[(E)-2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙烯基]吖呾-1-甲酸第三丁酯(607 mg，1.76 mmol，1.0當量)於MeOH (7 mL)及乙酸乙酯(7 mL)之混合物中之溶液中添加Pd/C 10% (60 mg，1.76 mmol，1.0當量)且將反應混合物在氫氣氛圍(1巴)下在rt下攪拌4 h。將懸浮液經由矽藻土墊過濾，用乙酸乙酯洗滌且在真空下乾燥。獲得呈無色油狀物之標題化合物(0.61 g，98%)。MS (ESI): m/z = 292.1 [M+2H-tBu]+ 。
步驟 4 ： 3-[2-[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 吖呾 4- 甲基苯磺酸 向3-[2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]乙基]吖呾-1-甲酸第三丁酯(111 mg，0.32 mmol，1.0當量)於乙酸乙酯(1.2 mL)中之溶液中添加4-甲基苯磺酸水合物(66 mg，0.38 mmol，1.2當量)且將混合物加熱回流2 h。將懸浮液在冰箱中在0℃下冷卻1 h且過濾。將沈澱物用乙酸乙酯洗滌且乾燥，以得到呈無色固體狀之標題化合物(96 mg，72%)。MS (ESI): m/z = 248.2 [M+H]+ 。
BB 73-[2-[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 吖呾 4- 甲基苯磺酸
Figure 02_image110
步驟 1 ： 3-(4- 溴苯基 ) 吖呾 -1- 甲酸 第三丁 酯 在rt下，在Ar下，向3-碘吖呾-1-甲酸第三丁酯(2.0 g，7.06 mmol，1.0當量；CAS RN 254454-54-1)及(4-溴苯基)
Figure 109132829-A0101-12-0030-1
酸(2.84 g，14.1 mmol，2.0當量；CAS RN 5467-74-3)於2-丙醇(25 mL)中之懸浮液中添加外消旋-反式-2-胺基環己-1-醇(48.8 mg，424 µmol，0.06當量)、碘化鎳(II) (132 mg，424 µmol，0.06當量)及雙(三甲基矽基)胺基鈉(6.48 g，14.1 mmol，2.0當量；40%於THF中)。將反應混合物藉由微波照射加熱至80℃持續30 min。接著將混合物傾倒於水及乙酸乙酯(含有不溶固體)上且用乙酸乙酯萃取水層兩次。將有機層經MgSO4 乾燥，過濾，用矽膠處理且蒸發。藉由矽膠層析使用MPLC系統，用正庚烷:乙酸乙酯之梯度(100:0至50:50)溶離來純化化合物，以提供呈無色油狀物之標題化合物(1.33 g，60%)。MS (ESI): m/z = 256.0 [M+2H-tBu]+ 。
步驟 2 ： 3-[4-(2,4- 二氟苯基 ) 苯基 ] 吖呾 -1- 甲酸 第三丁 酯 將3-(4-溴苯基)吖呾-1-甲酸第三丁酯(1.3 g，4.16 mmol，1.0當量)、(2,4-二氟苯基)
Figure 109132829-A0101-12-0030-1
酸(658 mg，4.16 mmol，1.0當量；CAS RN 144025-03-6)、碳酸鉀(2.88 g，20.8 mmol，5.0當量)、肆(三苯基膦)鈀(0) (241 mg，208 µmol，0.05當量)於THF (10 mL)及水(1 mL)之混合物中之懸浮液藉由微波照射加熱至110℃持續15 min。接著將混合物傾倒於水及乙酸乙酯上且用乙酸乙酯萃取水層三次。將有機層經MgSO4 乾燥，過濾，用矽膠處理且蒸發。藉由矽膠層析使用MPLC系統，用正庚烷:乙酸乙酯之梯度(100:0至50:50)溶離來純化化合物，以得到呈黃色油狀物之標題化合物(1.20 g，79%)。MS (ESI): m/z = 290.2 [M+2H-tBu]+ 。
步驟 3 ： 3-[2-[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 吖呾 4- 甲基苯磺酸 向3-[4-(2,4-二氟苯基)苯基]吖呾-1-甲酸第三丁酯(1.20 g，3.47 mmol，1.0當量)於乙酸乙酯(5 mL)中之溶液中添加4-甲基苯磺酸水合物(0.72 g，4.17 mmol，1.2當量)且將混合物加熱回流2 h。將懸浮液在冰箱中在0℃下冷卻1 h且過濾。將沈澱物用乙酸乙酯洗滌且乾燥，以得到呈無色固體狀之標題化合物(0.92 g，63%)。MS (ESI): m/z = 246.2 [M+H]+ 。
BB 83-[4-(2,2,2- 三氟乙基 ) 苯基 ] 吖呾 4- 甲基苯磺酸
Figure 02_image112
步驟 1 ： 3-[4-(2,2,2- 三氟乙基 ) 苯基 ] 吖呾 -1- 甲酸 第三丁 酯 類似於BB3/步驟1自1-溴-4-(2,2,2-三氟乙基)苯(CAS RN 155820-88-5)獲得呈無色油狀物之產物。MS (ESI): m/z = 260.1 [M+2H-tBu]+ 。
步驟 2 ： 3-[4-(2,2,2- 三氟乙基 ) 苯基 ] 吖呾 4- 甲基苯磺酸 向3-[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]吖呾-1-甲酸第三丁酯(0.98 g，3.09 mmol，1.0當量)於乙酸乙酯(12 mL)中之溶液中添加4-甲基苯磺酸水合物(0.64 g，3.71 mmol，1.2當量)且將混合物加熱回流2 h。將懸浮液在冰箱中在0℃下冷卻1 h且過濾。將沈澱物用乙酸乙酯洗滌且乾燥，以得到呈無色固體狀之標題化合物(0.54 g，45%)。MS (ESI): m/z = 216.1 [M+H]+ 。
BB 96-[(2,4- 二氟苯基 ) 甲基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 2,2,2- 三氟乙酸
Figure 02_image114
步驟 1 ： (2,4- 二氟苯甲基 ) 三苯基溴化鏻 在Ar下，向三苯膦(1.27 g，4.83 mmol，1.0當量)於ACN (10 mL)中之溶液中添加1-(溴甲基)-2,4-二氟苯(1.0 g，4.83 mmol，1.0當量；CAS RN 23915-07-3)。將反應混合物在80℃下攪拌3 h且接著使其冷卻至rt。添加第三丁基甲基醚(100 mL)且將懸浮液在rt下攪拌30 min。將固體過濾出，用第三丁基甲基醚洗滌且乾燥固體。獲得呈白色固體狀之標題化合物(2.02 g，98%)。MS (ESI): m/z = 439.2 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 6-[(2,4- 二氟苯基 ) 亞甲基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 第三丁酯 在-78℃下，在Ar下，向(2,4-二氟苯甲基)三苯基溴化鏻(1.7 g，3.62 mmol，1.0當量)於無水THF(10 mL)中之溶液中添加LiHMDS (7.24 mL，7.24 mmol，2.0當量；1 M溶液於THF中)且將反應混合物攪拌2 h。接著在rt下，添加6-側氧基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(1.53 g，7.24 mmol，2.0當量；CAS RN 1181816-12-5)且將混合物在85℃下攪拌隔夜。添加第三丁基甲基醚且過濾出沈澱物(三苯基氧化膦)。將濾液濃縮且藉由矽膠層析使用MPLC系統，用正庚烷:乙酸乙酯之梯度(100:0至70:30)溶離來純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(0.35 g，30%)。MS (ESI): m/z = 266.2 [M+2H-tBu]+ 。
步驟 3 ： 6-[(2,4- 二氟苯基 ) 甲基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 -2- 甲酸 第三丁酯 向6-[(2,4-二氟苯基)亞甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(0.35 g，1.09 mmol，1.0當量)於乙酸乙酯(10 mL)中之溶液中添加Pd/C 10% (116 mg，0.11 mmol，0.1當量)且將反應混合物在氫氣氛圍(1巴)下在rt下攪拌2 h。將懸浮液經由矽藻土墊過濾，用乙酸乙酯洗滌且在真空下乾燥。獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.35 g，98%)。MS (ESI): m/z = 268.2 [M+2H-tBu]+ 。
步驟 4 ： 6-[(2,4- 二氟苯基 ) 甲基 ]-2- 氮雜螺 [3.3] 庚烷 2,2,2- 三氟乙酸 向6-[(2,4-二氟苯基)甲基]-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-甲酸第三丁酯(55 mg，170 µmol，1.0當量)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (78 mg，52 µl，680 µmol，4.0當量)。將所得反應混合物在rt下攪拌2 h且接著在真空(具有甲苯之共沸物)中濃縮。獲得呈無色油狀物之標題化合物且不經進一步純化即用於下一步驟中(58 mg，定量)。MS (ESI): m/z = 224.2 [M+H]+ 。
BB 105-( 吖呾 -3- 基 )-2-(2- 氯苯氧基 ) 吡啶 4- 甲基苯磺酸
Figure 02_image116
步驟 1 ： 3-(6-(2- 氯苯氧基 ) 吡啶 -3- 基 ) 吖呾 -1- 甲酸 第三丁 酯 類似於BB 3/步驟1以5-溴-2-(2-氯苯氧基)吡啶(CAS RN 1240670-82-9)及3-溴吖呾-1-甲酸第三丁酯(CAS RN 1064194 -10-0)為起始物質獲得產物，以得到呈黃色油狀物之所需化合物(0.44 g，48%)。MS (ESI): m/z = 361.2 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 5-( 吖呾 -3- 基 )-2-(2- 氯苯氧基 ) 吡啶 4- 甲基苯磺酸 向3-(6-(2-氯苯氧基)吡啶-3-基)吖呾-1-甲酸第三丁酯(436 mg，1.21 mmol，1.0當量)於乙酸乙酯(6 mL)中之溶液中添加4-甲基苯磺酸水合物(237 mg，1.24 mmol，1.03當量)且將混合物加熱回流18 h。將懸浮液在冰箱中在0℃下冷卻1 h且過濾。將沈澱物用二乙醚洗滌且乾燥，以得到呈白色固體狀之標題化合物(470 mg，89%)。MS (ESI): m/z = 261.1 [M+H]+ 。
BB 11 2-[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 2,2,2- 三氟乙酸
Figure 02_image118
步驟 1 ： 2-[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 -7- 甲酸 第三丁酯 向2-羥基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(442 mg，1.83 mmol，1.0當量；CAS RN 240401-28-9)於THF (8 mL)中之溶液中添加2-氟-4-(三氟甲基)酚(330 mg，1.83 mmol，1.0當量；CAS RN 77227-78-2)及三苯膦(529 mg，2.02 mmol，1.1當量)。在rt下攪拌5 min之後，將溶液在冰浴中冷卻且歷經10 min逐滴添加DEAD (351 mg，319 µl，2.02 mmol，1.1當量)。在冰浴中攪拌1 h之後，將混合物在rt下繼續攪拌5 h。將反應混合物傾倒於水及二乙醚上且分離各層。將有機層用水、NaOH (1 M)水溶液及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且蒸發。藉由矽膠層析使用MPLC系統，用正庚烷:乙酸乙酯之梯度(100:0至60:40)溶離來純化粗產物，以得到呈無色固體狀之標題化合物(0.63 g，85%)。MS (ESI): m/z = 348.1 [M+2H-tBu]+ 。
步驟 2 ： 2-[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ]-7- 氮雜螺 [3.5] 壬烷 2,2,2- 三氟乙酸 向2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯(70 mg，174 µmol，1.0當量)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (66.8 µl，868 µmol，5.0當量)且將混合物在rt下攪拌20 h。蒸發溶液以得到呈無色固體狀之標題化合物(73 mg，100%)。MS (ESI): m/z = 304.2 [M+H]+ 。
實例32  式(Ia)或(Ib)化合物可以本身已知之方式用作活性成分以用於產生具有以下組成之錠劑：每錠劑 活性成分                     200 mg 微晶纖維素                 155 mg 玉米澱粉                     25 mg 滑石                           25 mg 羥基丙基甲基纖維素20 mg 425 mg
實例33  式(Ia)或(Ib)化合物可以本身已知之方式用作活性成分以用於產生具有以下組成之膠囊：每膠囊 活性成分                     100.0 mg 玉米澱粉                     20.0 mg 乳糖                           95.0 mg 滑石                           4.5 mg 硬脂酸鎂0.5 mg 220.0 mg
Figure 109132829-A0101-11-0002-3

Claims (28)

  1. 一種式(Ia)或(Ib)化合物
    Figure 03_image004
    或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： A 為經RA 取代之3-14員雜環； B 為經R1 、R2 及R3 取代之C6 -C14 芳基或5-14員雜芳基； L 係選自共價鍵、-C≡C-、-CHRL -、-CH2 CHRL -、-O-、-OCH2 -及-CH2 O-；及 R1 、R2 及R3 係獨立地選自氫、鹵素、氰基、C1 -C6 烷基磺醯基、Rb Rc N、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、羥基-C1 -C6 烷基、C6 -C14 芳基、C3 -C10 環烷基、3-14員雜環基、5-14員雜芳基、C6 -C14 芳氧基、C3 -C10 環烷氧基、3-14員雜環基氧基及5-14員雜芳氧基，其中該C3 -C10 環烷基、C6 -C14 芳基、3-14員雜環基、5-14員雜芳基、C6 -C14 芳氧基、C3 -C10 環烷氧基、3-14員雜環基氧基及5-14員雜芳氧基視情況經一或多個獨立地選自鹵素、C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵基-C1 -C6 烷氧基及胺甲醯基之取代基取代； RA 係選自氫及C1 -C6 烷基； Rb 及Rc 係獨立地選自氫、C1 -C6 烷基及C6 -C14 芳基；及 RL 係選自氫、C1 -C6 烷基、羥基-C1 -C6 烷基、烷氧基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、C6 -C14 芳基及鹵基-C6 -C14 芳基。
  2. 如請求項1之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(Ia)或(Ib)化合物不選自： (4aS,8aS)-6-[4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮； (4aR,8aR)-6-[4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮；及 外消旋-(4aS,8aS)-6-[4-(2-甲烯丙基)哌啶-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮(CAS 1941372-36-6)。
  3. 如請求項1或2之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為吖呾或7-氮雜螺[3.5]壬-7-基且RA 為氫。
  4. 如請求項1或2之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B為經R1 、R2 及R3 取代之苯基。
  5. 如請求項1或2之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L係選自共價鍵、-CHRL -、-CH2 CH2 -、-O-、-OCH2 -及-CH2 O-；及 RL 為氫或鹵基-C6 -C14 芳基。
  6. 如請求項1或2之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L係選自共價鍵、-O-、-CH2 -、-CH2 CH2 -及-CH2 O-。
  7. 如請求項1或2之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為共價鍵或-O-。
  8. 如請求項1或2之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 係選自鹵素、C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、羥基-C1 -C6 烷基、C6 -C14 芳氧基、C6 -C14 芳基及C3 -C10 環烷基，其中該C3 -C10 環烷基、C6 -C14 芳氧基及C6 -C14 芳基經1-2個獨立地選自鹵素及鹵基-C1 -C6 烷基之取代基取代。
  9. 如請求項1或2之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 係選自C6 -C14 芳氧基、鹵基-C1 -C6 烷基及經鹵基-C1 -C6 烷基取代之C3 -C10 環烷基。
  10. 如請求項1或2之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 係選自苯氧基、CF3 及(三氟甲基)環丙基。
  11. 如請求項1或2之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 係選自氫及鹵素。
  12. 如請求項1或2之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為氫或氟。
  13. 如請求項1或2之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為氫。
  14. 如請求項1或2之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 為3-14員雜環； B 為經R1 及R2 取代之C6 -C14 芳基； L 係選自共價鍵、-CH2 CH2 -、-CHRL -、-O-及-CH2 O-； RL 為氫或鹵基-C6 -C14 芳基； R1 係選自鹵素、C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷基、鹵基-C1 -C6 烷氧基、羥基-C1 -C6 烷基、C6 -C14 芳氧基、C6 -C14 芳基及C3 -C10 環烷基，其中該C3 -C10 環烷基、C6 -C14 芳氧基及C6 -C14 芳基經1-2個獨立地選自鹵素及鹵基-C1 -C6 烷基之取代基取代；及 R2 係選自氫及鹵素。
  15. 如請求項1之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 為3-14員雜環； B 為經R1 及R2 取代之C6 -C14 芳基； L 為共價鍵或-O-； R1 係選自C6 -C14 芳氧基、鹵基-C1 -C6 烷基及經鹵基-C1 -C6 烷基取代之C3 -C10 環烷基；及 R2 為氫或鹵素。
  16. 如請求項1之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A 為吖呾或7-氮雜螺[3.5]壬-7-基； B 為經R1 及R2 取代之苯基； L 係選自共價鍵、-CH2 -或-O-； R1 係選自苯氧基、CF3 及(三氟甲基)環丙基；及 R2 為氫或氟。
  17. 2、15及16中任一項之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自表1中所揭示之該等化合物。
  18. 2、15及16中任一項之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自： (4aR,8aR)-6-[3-[4-[1-(三氟甲基)環丙基]苯基]吖呾-1-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮
    Figure 03_image121
    ； (4aS,8aS)-6-(3-(4-苯氧基苯基)吖呾-1-羰基)六氫-2H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3(4H)-酮
    Figure 03_image123
    ；及 (-)-或(+)-反式-6-[2-[2-氟-4-(三氟甲基)苯氧基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羰基]-4,4a,5,7,8,8a-六氫吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮
    Figure 03_image125
    。
  19. 一種製造如請求項1至18中任一項之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法，其包含： 使第一胺4a,5,6,7,8,8a-六氫-4H-吡啶并[4,3-b][1,4]㗁 𠯤-3-酮(1 )
    Figure 03_image127
    與式2 之第二胺，其中A、L及B如請求項1至18中任一項所定義
    Figure 03_image129
    在鹼及脲形成試劑存在下反應， 以形成該式(Ia)或(Ib)化合物。
  20. 一種如請求項1、2、15及16中任一項之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係根據如請求項19之方法製造。
  21. 一種如請求項1、2、15及16中任一項之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其適用作治療活性物質。
  22. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至18及20中任一項之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及治療惰性載劑。
  23. 一種如請求項1、2、15及16中任一項之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症、精神障礙及/或發炎性腸病。
  24. 一種如請求項1、2、15及16中任一項之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、肌肉萎縮性側索硬化症、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症、焦慮症、偏頭痛、抑鬱症、肝細胞癌、結腸癌發生、卵巢癌、神經痛、化學療法誘發之神經病變、急性疼痛、慢性疼痛、與疼痛相關之痙攣、腹痛、與腸躁症候群相關之腹痛及/或內臟疼痛。
  25. 一種如請求項22之醫藥組合物，其用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症、精神障礙及/或發炎性腸病。
  26. 一種如請求項22之醫藥組合物，其用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化症、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症、焦慮症、偏頭痛、抑鬱症、肝細胞癌、結腸癌發生、卵巢癌、神經痛、化學療法誘發之神經病變、急性疼痛、慢性疼痛、與疼痛相關之痙攣、腹痛、與腸躁症候群相關之腹痛及/或內臟疼痛。
  27. 一種如請求項1至18及20中任一項之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備供用於治療或預防哺乳動物之神經發炎、神經退化性疾病、疼痛、癌症、精神障礙及/或發炎性腸病之藥劑。
  28. 一種如請求項1至18及20中任一項之式(Ia)或(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備供用於治療或預防哺乳動物之多發性硬化症、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化症、創傷性腦損傷、神經毒性、中風、癲癇症、焦慮症、偏頭痛、抑鬱症、肝細胞癌、結腸癌發生、卵巢癌、神經痛、化學療法誘發之神經病變、急性疼痛、慢性疼痛、與疼痛相關之痙攣、腹痛、與腸躁症候群相關之腹痛及/或內臟疼痛之藥劑。
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