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TW202126632A - 雙環化合物及其用途 - Google Patents

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TW202126632A
TW202126632A TW109134163A TW109134163A TW202126632A TW 202126632 A TW202126632 A TW 202126632A TW 109134163 A TW109134163 A TW 109134163A TW 109134163 A TW109134163 A TW 109134163A TW 202126632 A TW202126632 A TW 202126632A
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金珍熙
李俊
朴淑暻
李號淵
崔現晳
金世赫
康恩芝
李豪烈
鄭秀娟
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南韓商愛思開生物製藥股份有限公司
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Abstract

本發明涉及含有6-7雙環的化合物衍生物及其用途。根據本發明的化合物可藉由作用為PRMT5抑制劑而有效地用於預防或治療由PRMT5所引起的疾病。

Description

雙環化合物及其用途
本發明涉及含有6-7雙環的化合物衍生物及其用途。根據本發明的化合物可藉由作用為蛋白質精胺酸甲基轉移酶5(PRMT5)抑制劑而有效地用於預防或治療由PRMT5所引起的疾病。
PRMT(蛋白質精胺酸甲基轉移酶)是利用輔助因子SAM(S-腺苷甲硫胺酸)而將甲基轉移到目標蛋白質中的精胺酸的酶。到目前為止，已知總共有9種PRMT同功型(PRMT1至9)，並且這些同功型主要分為3種類型。已知屬於I型PRMT的PRMT1、2、3、4、6及8會引起精胺酸的單甲基化及不對稱二甲基化，而屬於II型PRMT的PRMT5及PRMT9則誘導精胺酸的單甲基化及對稱二甲基化。同時，PRMT7-一種III型PRMT-主要引起精胺酸的單甲基化。PRMT誘導細胞核及細胞質中各種基質的甲基化，從而調節細胞中重要的生物過程，諸如細胞增殖、分化及剪接。
PRMT5是II型PRMT中主要的精胺酸甲基轉移酶。它與甲基轉移酶複合體(methyl some)蛋白質50(MEP50)形成功能性複合物，從而引起目標蛋白質的甲基化。PRMT5經由甲基化包含細胞核中的組蛋白及 非組蛋白諸如p53、NFκB、PI3K/AKT及CRAF的目標蛋白質，而涉及白血病、淋巴瘤、膠質母細胞瘤、肺癌及乳癌的形成。具體地，眾所周知，PRMT5引起的癌症形成隨著腫瘤細胞的增殖、分化、侵襲及移動的促進而發生。此外，根據幾份報導，已知PRMT5的表達越高，癌症患者的預後越差。相反地，已觀察到當PRMT5的表達受抑制時，可壓制腫瘤細胞的增殖。
同時，最近報導，PRMT5也可介導癌症以外的疾病。
本發明的目的是提供一種顯示優異的PRMT5抑制作用之基於6-7雙環的新穎化合物，或其旋光異構物、立體異構物或同位素變體，或其藥學上可接受的鹽。
本發明的另一個目的是提供一種醫藥物組成物，該醫藥物組成物包括上述基於6-7雙環的新穎化合物，或其旋光異構物、立體異構物或同位素變體，或其藥學上可接受的鹽，作為活性成分。
為了實現上述目的，本發明提供由下列式1所表示的化合物，或其旋光異構物、立體異構物或同位素變體，或其藥學上可接受的鹽：
[式1]
Figure 109134163-A0202-12-0003-332
其中
X1及X2各獨立為碳或氮；
Y為碳、氧或氮；
Z為碳；
n為0或1的整數；
m為0至2的整數；
Figure 109134163-A0202-12-0003-322
為單鍵或雙鍵；
R1為-D-R10；其中D為直接鍵、-O-、-C(=O)-、-C≡C-或-CR11R12-；R10為氫、鹵基、羥基、氰基、烷基、羥烷基、鹵烷基、鹵烷基磺酸鹽、二烷基胺基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、二烷基胺基羰基烷基、飽和或不飽和碳環基、飽和或不飽和雜環基、飽和或不飽和碳環基-烷基或飽和或不飽和雜環基-烷基；R11及R12各獨立為氫、羥基或烷基；碳環或雜環可被選自下列者之一個或多個取代基取代：羥基、鹵基、側氧基、甲醯基(-CHO)、腈、烷基、烷氧基、羥烷基、羥基鹵烷基、烷氧基烷基、鹵烷基、腈烷基、烷基羰基、烷基硫羰基、烷氧基羰基、鹵烷基羰基、碳環基、碳環基羰基、(烷基)(鹵烷基)胺基、(烷基)(雜環基)胺基、雜環基及雜環基-烷基；
R2為氫或烷基；
R3為氫或烷基；
R4、R5、R6及R7各獨立為氫或烷基；
R8為氫、鹵基、烷基、烷氧基或胺基；及
R9為氫、鹵基或烷基。
除非另有說明，否則本文單獨或與另外的術語組合使用的術語"烷基"(例如，鹵烷基)是指具有，例如，1至7個碳原子的直鏈或支鏈的飽和脂族烴基的基團。例如，烷基可包含諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1-乙基丙基及1,2-二甲基丙基，但不限於此。
除非另有說明，否則本文所用術語"烷氧基"是指具有，例如，1至7個碳原子的烷氧基。
除非另有說明，否則本文單獨或與其他術語(例如，鹵烷基)組合使用的術語"鹵基"是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)的基團。
除非另有說明，否則本文所用的術語"鹵烷基"是指如上述定義的烷基，其中一個或多個氫原子被一個或多個相同或不同的鹵素原子置換。示例性的鹵烷基可包含-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3或全氟烷基(如，-CF3)。
除非另有說明，否則本文中所用術語"側氧基"是指=O的基團(即，具有雙鍵的氧)。例如，1-側氧基乙基是乙醯基。
除非另有說明，否則本文所用術語"羥烷基"是指其中一個或多個氫原子被一個或多個羥基(-OH)置換的烷基。例如，可包含氫原子被2或3個羥基置換。
除非另有說明，否則本文所用術語"飽和或不飽和碳環基"是指不飽和或部分或完全飽和的烴基，形成具有，例如，3至24個碳原子的單環或稠合環。具體地，碳環基可具有3至10個碳原子。碳環可包含橋聯結構或螺環結構。此外，不飽和碳環可包含芳香烴諸如芳基。
根據本發明的一具體例，碳環可以是環己烷、環己烯、環丙烷、環丁烷或環戊烷，但不限於此。
除非另有說明，否則本文所用術語"飽和或不飽和雜環基"是指3-至24-員烴，其為不飽和或部分或完全飽和的，形成單一或稠合環狀的環，並具有一個或多個雜原子，例如選自氮(N)、氧(O)及硫(S)所成群組的1至8個雜原子。具體地，雜環基可以是具有1至3個雜原子的4-至10-員烴。雜環可包含橋聯結構或螺環結構。此外，不飽和雜環基可包含芳香烴諸如雜芳基。
根據本發明的一具體例，雜環可以是四氫吡啶、二氫吡啶、哌啶、二氫哌喃、四氫哌喃、吡咯啶、2-氧雜-6-氮雜螺庚烷、氮雜環丁烷、嗎啉、3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊并[c]吡咯、吡咯啶、氧雜氮雜環庚烷、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷、吡啶基、四氫呋喃、8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、哌嗪、2-氮雜螺[3.3]庚烷、2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛烷、2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、3,4-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡 嗪、3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪、嘧啶、吡唑、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷或氧雜環丁烷，但不限於此。
根據本發明的一具體例，上式1中，X1及X2各獨立為CH或N。
根據本發明的一具體例，上式1中，當n為0時，Y為CH2、O或NH；及當n為1時，Y為CH或N。
根據本發明的一具體例，上式1中，當m為0時，Z為CH2或CH；當m為1時，Z為CH或C；及當m為2時，Z為C。
根據本發明的一具體例，上式1中，
Figure 109134163-A0202-12-0006-323
為單鍵或雙鍵。
根據本發明的一具體例，上式1中，R1為-D-R10；其中D為直接鍵、-O-、-C(=O)-、-C≡C-或-CR11R12-。
根據本發明的一具體例，上式1中，R10為氫、鹵基、羥基、氰基、C1-C7烷基、羥基-C1-C7烷基、鹵基-C1-C7烷基、鹵基-C1-C7烷基磺酸鹽、二(C1-C7烷基)胺基、C1-C7烷基胺基-C1-C7烷基、二(C1-C7烷基)胺基-C1-C7烷基、二(C1-C7烷基)胺基羰基-C1-C7烷基、飽和或不飽和C3-C10碳環基、飽和或不飽和4-至10-員雜環基、飽和或不飽和C3-C10碳環基-C1-C7烷基或飽和或不飽和4-至10-員雜環基-烷基。
根據本發明的一具體例，上式1中，R11及R12各獨立為氫、羥基或C1-C7烷基。根據本發明的一具體例，上式1中，碳環或雜環可被選自下列者之1至5個取代基取代：羥基、鹵基、側氧基、甲醯基、腈、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、羥基-C1-C7烷基、羥基鹵基-C1-C7烷基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷基、鹵基-C1-C7烷基、腈-C1-C7烷基、C1-C7烷基羰基、C1- C7烷基硫羰基、C1-C7烷氧基羰基、鹵基-C1-C7烷基羰基、飽和或不飽和C3-C10碳環基、飽和或不飽和C3-C10碳環基羰基、(C1-C7烷基)(鹵基-C1-C7烷基)胺基、(C1-C7烷基)(飽和或不飽和4-至10-員雜環基)胺基、飽和或不飽和4-至10-員雜環基及飽和或不飽和4-至10-員雜環基-C1-C7烷基。
根據本發明的一具體例，上式1中，R2為氫或C1-C7烷基。
根據本發明的一具體例，上式1中，R3是氫或C1-C7烷基。
根據本發明的一具體例，上式1中，R4、R5、R6及R7各獨立為氫或C1-C7烷基。
根據本發明的一具體例，上式1中，R8為氫、鹵基、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基或胺基。
根據本發明的一具體例，上式1中，R9為氫、鹵基或C1-C7烷基。
根據本發明的一具體例，上式1中，X1及X2各獨立為CH或N；當n為0時，Y為CH2、O或NH；當n為1時，Y為CH或N；當m為0時，Z為CH2或CH；當m為1時，Z為CH或C；當m為2時，Z為C；及
Figure 109134163-A0202-12-0007-324
為單鍵或雙鍵。
根據本發明的一具體例，上式1中，R1為-D-R10；其中D為直接鍵、-O-、-C(=O)-、-C≡C-或-CR11R12-；R10為氫、鹵基、羥基、氰基、C1-C7烷基、羥基-C1-C7烷基、鹵基C1-C7烷基、鹵基C1-C7烷基磺酸鹽、二(C1-C7烷基)胺基、C1-C7烷基胺基-C1-C7烷基、二(C1-C7烷基)胺基-C1-C7烷基、二(C1-C7烷基)胺基羰基-C1-C7烷基、飽和或不飽和C3-C10碳環基、飽和或不飽和4-至10-員雜環基、飽和或不飽和C3-C10碳環基-C1-C7 烷基或飽和或不飽和4-至10-員雜環基-烷基；及R11及R12各獨立為氫、羥基或C1-C7烷基。
根據本發明的一具體例，上式1中，R10為鹵基、C1-C7烷基、羥基-C1-C7烷基、鹵基-C1-C7烷基、飽和或不飽和C3-C10碳環基、飽和或不飽和4-至10-員雜環基或飽和或不飽和4-至10-員雜環基-烷基。
根據本發明的一具體例，上式1中，碳環或雜環可被選自下列者之1至5個取代基取代：羥基、鹵基、側氧基、甲醯基、腈、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、羥基-C1-C7烷基、羥基鹵基-C1-C7烷基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷基、鹵基-C1-C7烷基、腈-C1-C7烷基、C1-C7烷基羰基、C1-C7烷基硫羰基、C1-C7烷氧基羰基、鹵基-C1-C7烷基羰基、飽和或不飽和C3-C10碳環基、飽和或不飽和C3-C10碳環基羰基、(C1-C7烷基)(鹵基-C1-C7烷基)胺基、(C1-C7烷基)(飽和或不飽和4-至10-員雜環基)胺基、飽和或不飽和4-至10-員雜環基及飽和或不飽和4-至10-員雜環基-C1-C7烷基。
根據本發明的一具體例，上式1中，碳環或雜環可被選自下列者之1至5個取代基取代：羥基、鹵基、甲醯基、C1-C7烷基、羥基-C1-C7烷基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷基、鹵基-C1-C7烷基、C1-C7烷基羰基、C1-C7烷氧基羰基、鹵基-C1-C7烷基羰基、飽和或不飽和C3-C10碳環基、飽和或不飽和C3-C10碳環基羰基、(C1-C7烷基)(鹵基-C1-C7烷基)胺基、(C1-C7烷基)(飽和或不飽和4-至10-員雜環基)胺基及飽和或不飽和4-至10-員雜環基C1-C7烷基。
根據本發明的一具體例，上式1中，雜環可被選自下列者之1個或2個取代基取代：羥基、鹵基、甲醯基、C1-C7烷基、羥基-C1-C7烷 基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷基、鹵基-C1-C7烷基、C1-C7烷基羰基、C1-C7烷氧基羰基、鹵基-C1-C7烷基羰基、飽和或不飽和C3-C10碳環基、飽和或不飽和C3-C10碳環基羰基及飽和或不飽和4-至10-員雜環基-C1-C7烷基。
根據本發明的一具體例，上式1中，碳環可被選自鹵基-C1-C7烷基、(C1-C7烷基)(鹵基-C1-C7烷基)胺基及(C1-C7烷基)(飽和或不飽和4-至10-員雜環基)胺基之1或2個取代基取代。
根據本發明的一具體例，上式1中，R1為-D-R10；其中D為直接鍵；R10為氫、鹵基、氰基、C1-C7烷基、鹵基-C1-C7烷基、二(C1-C7烷基)胺基-C1-C7烷基、飽和或不飽和4-至10-員雜環基、飽和或不飽和C3-C10碳環基或飽和或不飽和4-至10-員雜環基-烷基；並且雜環可被選自下列者之1或2個取代基取代：羥基、鹵基、甲醯基、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、羥基-C1-C7烷基、鹵基-C1-C7烷基、腈-C1-C7烷基、C1-C7烷基羰基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷基、C1-C7烷氧基羰基、鹵基-C1-C7烷基羰基及飽和或不飽和4-至10-員雜環基。
根據本發明的一具體例，上式1中，R2為氫或C1-C7烷基；R3為氫或C1-C7烷基；R4、R5、R6及R7各獨立為氫或C1-C7烷基；R8為氫、鹵基、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基或胺基；及R9為氫、鹵基或C1-C7烷基。
根據本發明的一具體例，上式1中，
Figure 109134163-A0202-12-0009-325
為單鍵。
根據本發明的一具體例，上式1中，雜環為具有選自N及O的1個或2個雜原子的飽和或不飽和4-至8-員烴。
根據本發明的一具體例，上式1中，雜環選自下列者所成群組：四氫吡啶、二氫吡啶、哌啶、二氫哌喃、四氫哌喃、吡咯啶、2-氧雜-6-氮雜螺庚烷、氮雜環丁烷、嗎啉、3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊并[c]吡咯、氧雜氮雜環庚烷、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷、吡啶基、四氫呋喃、8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、哌嗪、2-氮雜螺[3.3]庚烷、2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛烷、2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、3,4-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪、3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪、嘧啶、吡唑、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷及氧雜環丁烷。
根據本發明的一具體例，上式1中，雜環選自下列者所成群組：四氫吡啶、二氫吡啶、哌啶、四氫哌喃、吡咯啶、2-氧雜-6-氮雜螺庚烷、氮雜環丁烷、嗎啉、3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊并[c]吡咯、吡啶基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、哌嗪、2-氮雜螺[3.3]庚烷、吡唑及氧雜環丁烷。
根據本發明的一具體例，上式1中，碳環選自環己烷、環己烯、環丙烷、環丁烷及環戊烷所成群組。
根據本發明的一具體例，上式1中，D為直接鍵、-O-、-C(=O)-或-C≡C-；R10為鹵基、C1-C7烷基、羥基-C1-C7烷基、鹵基-C1-C7烷基、飽和或不飽和C3-C10碳環基、飽和或不飽和4-至10-員雜環基或飽和或不飽和4-至10-員雜環基烷基；碳環或雜環可被選自下列者之1至5個取代基取代：羥基、鹵基、甲醯基、C1-C7烷基、羥基-C1-C7烷基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷基、鹵基-C1-C7烷基、C1-C7烷基羰基、C1-C7烷氧基羰基、鹵基-C1-C7烷基羰基、飽和或不飽和C3-C10碳環基、飽和或不飽和C3-C10碳環基羰基、(C1-C7烷基)(鹵基-C1-C7烷基)胺基、(C1-C7烷基)(飽和或 不飽和4-至10-員雜環基)胺基及飽和或不飽和4-至10-員雜環基-C1-C7烷基；雜環選自下列者所成群組：四氫吡啶、二氫吡啶、哌啶、四氫哌喃、吡咯啶、2-氧雜-6-氮雜螺庚烷、氮雜環丁烷、嗎啉、3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊并[c]吡咯、吡啶基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、哌嗪、2-氮雜螺[3.3]庚烷、吡唑及氧雜環丁烷；碳環選自環己烷、環己烯及環丙烷所成群組。
根據本發明的式1化合物的代表性實例可包含表1中所示的化合物，但不限於此。
[表1]
Figure 109134163-A0202-12-0011-333
Figure 109134163-A0202-12-0012-334
Figure 109134163-A0202-12-0013-335
Figure 109134163-A0202-12-0014-336
Figure 109134163-A0202-12-0015-337
Figure 109134163-A0202-12-0016-338
Figure 109134163-A0202-12-0017-339
Figure 109134163-A0202-12-0018-340
Figure 109134163-A0202-12-0019-341
Figure 109134163-A0202-12-0020-342
Figure 109134163-A0202-12-0021-343
Figure 109134163-A0202-12-0022-344
Figure 109134163-A0202-12-0023-345
Figure 109134163-A0202-12-0024-346
Figure 109134163-A0202-12-0025-347
Figure 109134163-A0202-12-0026-348
Figure 109134163-A0202-12-0027-349
Figure 109134163-A0202-12-0028-350
Figure 109134163-A0202-12-0029-351
Figure 109134163-A0202-12-0030-352
Figure 109134163-A0202-12-0031-353
由於根據本發明的化合物可具有不對稱碳中心及不對稱軸或不對稱平面，因此它們可以存在為基本上純的鏡像異構物，諸如R及S鏡像異構物，以及包含混合物外消旋物在內的所有光學及立體異構形式，並且所有異構物及其化合物均在本發明的範圍內。對於純鏡像異構物，由式1表示的這種鏡像異構物及其藥學上可接受的鹽的鏡像異構物超越量可較佳為60%ee或以上，更佳為95%ee或以上，及最佳為98%ee或以上。
術語"ee"是指鏡像異構物超越量×。例如，特定化合物中的一種鏡像異構物以比其他鏡像異構物更大的量存在於化合物中的鏡像異構物混合物。鏡像異構物富集形式可包含特定化合物的鏡像異構物化合物，其中特定化合物的鏡像異構物混合物中的單一鏡像異構物濃度，相對於該化合物的其他鏡像異構物，為至少50%，更通常為至少60%、70%、80%或90%或更高(如，>95%、>97%、>98%、>99%、>99.5%)。
在本文中，除非另有說明，否則使用式1表示的化合物作為包含所有式1表示的化合物、其光學異構物、立體異構物、同位素變體及其藥學上可接受的鹽在內的含義。
本文中的術語"同位素變體"是指在構成這種化合物的一個或多個原子上含有非自然比例的同位素的化合物。例如，可對化合物的同位素變體進行放射性標記；氫原子可選自氫、氘及氚；並且可含有碳-13(13C)、氮15-(15N)等。
根據本發明的式1化合物或其光學異構物、立體異構物或其同位素變體可形成藥學上可接受的鹽。藥學上可接受的鹽包含酸或鹼加成鹽及其立體化學異構物形式。鹽可包含在待施用的受試者中保持親體化合物的活性並且不會引起任何不良作用的任何鹽，但不限於此。鹽包含無機鹽及有機鹽，並且可以是酸加成鹽--例如，乙酸、硝酸、天門冬胺酸、磺酸、硫酸、馬來酸、麩胺酸、甲酸、琥珀酸、磷酸、苯二甲酸、單寧酸、酒石酸、氫溴酸、丙酸、苯磺酸、苯甲酸、硬脂酸、乙磺酸、乳酸、重碳酸、重硫酸、重酒石酸、草酸、丁酸、依地酸鈣(calcium edetate)、樟腦磺酸、碳酸、氯苯甲酸、檸檬酸、伸乙二胺四乙酸、甲苯磺酸、乙二磺酸(edisylic acid)、乙磺酸(esylic acid)、富馬酸、葡庚糖酸、撲酸、葡萄糖酸、羥乙醯基對胺苯胂酸(glycolylarsanilic acid)、硝酸甲酯、聚半乳醣醛酸、己基間苯二酸(hexylresorcinoic acid)、丙二酸、海巴明酸(hydrabamic acid)、氫氯酸、氫碘酸、羥基萘甲酸(hydroxynaphthoic acid)、羥乙磺酸、乳糖醛酸、苦杏仁酸、丙酸酯月桂基硫酸(estolic acid)、黏酸、環烷酸、黏康酸、對硝基甲磺酸、環已磺酸、泛酸、一氫磷酸、二氫磷酸、水楊酸、磺胺酸(sulfamine acid)、對胺基苯磺酸、甲磺酸或8-氯茶鹼酸。此外，鹼性鹽的實例包含鹼金屬鹽及鹼土金屬鹽諸如銨鹽、鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽及鈣鹽，具有有機鹼的鹽諸如芐乙二胺(benzathine)、N-甲基-D-還原葡糖胺及海巴明鹽，以及具有胺基酸諸如精胺酸及離胺酸的鹽。此外，可經由用適當的鹼或酸處理而將鹽形式轉化為游離形式。如本文所使用，術語"另外的鹽"可認為包含可從由式1表示的任何化合物及其鹽而得到的溶劑合物。這些溶劑合物的實例是水合物或醇化物。
除非另有說明，否則本說明書中所使用的術語及縮寫具有其原始含義。
本發明還提供製備式1化合物的方法。在下文中，將基於示例性反應流程說明製備式1化合物的方法，以更佳地瞭解本發明。然而，應該理解的是，本領域普通技術人員可使用基於式1結構的已知化合物或可容易地由此製備的化合物，經由各種方法而製備式1化合物，並且應理解所有方法均可包含在本發明的範圍內。即，可以經由任意組合本說明書中所說明的或現有技術中所公開的幾種合成方法來製備式1化合物，因此 以下與製備式1化合物的方法有關的描述僅是說明性的，並且如需要，可以有選擇地改變單元操作的順序，並且本發明的製備方法的範圍不限於此。
[反應流程1]
Figure 109134163-A0202-12-0034-354
在一般的合成方法中，可在酸性條件下使用疊氮化鈉經由Schmidt反應從起始材料2得到中間物3。從該化合物經由取代反應得到已引入環氧乙烷的中間物4，並且可經由四氫異喹啉的加成反應而得到最終化合物1a。
[反應流程2]
Figure 109134163-A0202-12-0034-355
作為另一種合成方法，可使用化合物5作為起始材料，在鈀條件下藉由Suzuki-偶聯反應，而得到烷基及烯基被取代的最終化合物1b。
[反應流程3]
Figure 109134163-A0202-12-0034-356
在又另一種合成方法中，如流程3中，用化合物5作為起始材料，並藉由在鈀條件下使用氫氧化鉀用羥基取代溴基而得到中間物6，然後可得到最終化合物1c-其中醚基經由取代反應而被取代。
根據本發明的另一方面，提供用於預防或治療與PRMT5抑制有關的疾病的醫藥組成物，其包括治療有效量的化合物或其光學異構物、立體異構物或同位素變體或其藥學上可接受的鹽作為活性成分，與藥學上可接受的載體一起。此外，具有在體內根據需要而轉化為式1化合物的各種形式的前藥也在本發明的範圍內。醫藥組成物可進一步包含一種或多種選自藥學上可接受的載體、稀釋劑及輔劑所成群組的添加物。
如本文所使用，術語"治療"是指用於具有症狀的受試者時疾病進展的中斷、延遲或緩解。
如本文所使用，術語"預防"是指減少疾病的可能性或消除疾病的可能性。
如本文所使用，術語"醫藥組成物"除包含根據本發明的活性化合物外，還可包含其他化學組分，諸如載體、稀釋劑、賦形劑等。據此，如需要，醫藥組成物可包含藥學上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或其組合。醫藥組成物促進對生物體內的活性化合物給藥。已知多種用於施用包括化合物的醫藥組成物的技術，其中該技術包含口服、注射、氣霧劑、腸外及局部給藥，但不限於此。此外，可將醫藥組成物滅菌，醫藥組成物可進一步包含輔劑諸如防腐劑、穩定劑、水合或乳化促進劑、用於調節滲透壓的鹽及/或緩衝劑，可進一步包含其他治療上有用的物質，可根據常規的混合、製粒或塗層的方法來配製。
如本文所使用，術語"載體"是指有助於將化合物注射到細胞或組織中的化合物。例如，二甲基亞碸(DMSO)是一種常見的載體，用於容易地將大量有機化合物輸入到生物體的細胞或組織中。
如本文所使用，術語"稀釋劑"是指穩定所關注化合物的生物活性形式並在溶解該化合物的水中稀釋的化合物。本領域中使用溶解在緩衝液中的鹽作為稀釋劑。常用的緩衝液是磷酸鹽緩衝鹽水，該緩衝液模仿人體溶液的鹽形式。由於緩衝鹽能夠在低濃度下控制溶液的pH，因此緩衝液稀釋劑很少改變化合物的生物活性。
如本文所用，術語"藥學上可接受的"是指不損害化合物的生物活性及物理性質的特性。
此外，醫藥組成物可以是用於預防及/或治療與PRMT5抑制有關的疾病的組成物。與PRMT5抑制有關的疾病可以是，例如，癌症、血液疾病、自體免疫性疾病、發炎性疾病或神經退行性疾病，並且可包含已知與PRMT5有關的任何疾病。
癌症包含，但不限於，聽神經瘤、腺癌、腎上腺癌、肛門癌、血管肉瘤、良性單株γ球蛋白症、膽管癌、膀胱癌、乳癌、腦癌、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、淚腺腫瘤、支氣管癌、子宮頸癌、顱咽管瘤、結腸直腸癌、上皮癌、上皮細胞腫瘤、內皮細胞肉瘤、子宮內膜癌、食道癌、Barrett氏腺癌、Ewing氏肉瘤、眼癌、膽囊癌、胃癌、胃腸道基質瘤(GIST)、頭頸部癌、口腔癌(口腔鱗狀細胞癌，OSCC)、咽喉癌、造血癌症(hematopoietic cancer)、血管母細胞瘤、發炎性肌纖維母細胞腫瘤、免疫細胞類澱粉變性病、腎癌、肝癌、肺癌、骨髓化生不良症候群(MDS)、間皮瘤、骨髓增生性 疾病(MPD)、慢性原發性骨髓纖維化、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性嗜中性球白血病(CNL)、神經母細胞瘤、神經纖維瘤、神經內分泌癌、骨肉瘤、卵巢癌、乳頭狀腺癌、胰臟癌、陰莖癌、攝護腺癌、直腸癌、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、皮膚癌、小腸癌、軟組織肉瘤、甲狀腺癌、尿道癌、陰道癌及外陰癌。腦癌可包含，但不限於，腦膜瘤、神經膠質瘤、髓母細胞瘤、神經膠質母細胞瘤及腦轉移癌。
血液疾病可以是血紅素血症或鐮狀細胞貧血症，但不限於此。
自體免疫疾病可包含，但不限於，類風濕性關節炎、脊柱關節炎、痛風性關節炎、退化性關節疾病、骨關節炎、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化症、乾癬性關節炎、幼年型關節炎、氣喘、動脈粥狀硬化、骨質疏鬆症、支氣管炎、肌腱炎、乾癬、濕疹、燒傷、皮膚炎、瘙癢症、夜尿、嗜伊紅性疾病、消化性潰瘍、局部性腸炎、憩室炎、消化道出血、嗜伊紅性食道炎、嗜伊紅性胃炎、嗜伊紅性腸胃炎及嗜伊紅性結腸炎。
發炎性疾病可包含，但不限於，座瘡相關的炎症、再生不良性貧血、自體免疫溶血性貧血、鼻炎、氣喘、多發性動脈炎、顳動脈炎、結節性動脈周圍炎、Takayasu氏動脈炎、結晶性關節炎、骨關節炎、乾癬性關節炎、痛風性關節炎、反應性關節炎、類風濕性關節炎、肌萎縮性脊髓側索硬化症、自體免疫性疾病、過敏或過敏性反應、動脈粥狀硬化、支氣管炎、滑囊炎、慢性前列腺炎、結膜炎、慢性阻塞性肺病、皮肌炎、第1型糖尿病、第2型糖尿病、乾癬、濕疹、濕疹過敏反應、燒傷、皮膚炎、瘙癢症、子宮內膜異位、感染、缺血性心臟病、腎絲球腎炎、牙齦炎、應 激性(irritability)、偏頭痛、緊縮性頭痛、術後腸阻塞、敗血症期間腸阻塞、特發性血小板減少性紫斑、膀胱疼痛症候群、消化性潰瘍、局部性腸炎、憩室炎、胃出血、嗜伊紅性食道炎、嗜伊紅性胃炎、嗜伊紅性腸胃炎、嗜伊紅性結腸炎、胃炎、腹瀉、胃食道逆流疾病、Crohn氏症、潰瘍性結腸炎、膠原性結腸炎、淋巴細胞性結腸炎、缺血性結腸炎、繞道結腸炎(bypass colitis)、Behcet氏症候群、不確定性結腸炎、發炎性腸道症候群(IBS)、狼瘡、出血斑、重症肌無力症及心肌缺氧。
神經退行性疾病可包含，但不限於，運動神經元疾病、皮克氏症(Pick's disease)、阿滋海默症、AIDS-相關失智症、帕金森氏症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、視網膜色素沉著、脊髓性肌肉萎縮症及小腦退化。
可將醫藥組成物配製成各種口服或腸外劑型。例如，可將醫藥組成物配製成口服給藥用的任何劑型，諸如錠劑、丸劑、硬/軟膠囊、溶液、懸浮液、乳狀液、糖漿、顆粒劑或酏劑。除活性成分外，根據每種製劑的典型構型，口服給藥的製劑可包含，例如，藥學上可接受的載體，諸如稀釋劑，諸如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素及/或甘胺酸，或潤滑劑，諸如二氧化矽、滑石粉、硬脂酸及其鎂鹽或鈣鹽及/或聚乙二醇。
此外，當口服給藥用的製劑是錠劑時，該製劑可包含黏合劑諸如矽酸鋁鎂、澱粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯烷酮，並且視需要可包含崩解劑諸如澱粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽、沸騰的混合物及/或吸收劑、著色劑、調味劑或甜味劑。
將醫藥組成物配製成腸外劑型時，可經由腸外給藥方法諸如皮下注射、靜脈內注射、肌肉內注射或胸腔內注射來施用醫藥組成物。可經由將活性成分(即，式1化合物，或其光學異構物、立體異構物或同位素變體，或其藥學上可接受的鹽)與穩定劑或緩衝劑在水中混合而將醫藥組成物製備成溶液或懸浮液，可將該溶液或懸浮液製備成安瓿或小瓶的單位劑型。
此外，可將醫藥組成物滅菌或醫藥組成物進一步包含輔劑諸如防腐劑、穩定劑、水合劑或乳化促進劑、用於控制滲透壓的鹽及/或緩衝劑或其他治療上有用的試劑，並且可根據常規的混合、製粒或塗層方法來進行配製。
對於包含人在內的哺乳動物，活性成分，即式1化合物，或其光學異構物、立體異構物或同位素變體，或其藥學上可接受的鹽，可按每天0.1至500mg/kg(體重)，較佳為0.5至100mg/kg(體重)的有效量而包含在醫藥組成物中，並且醫藥組成物可一天分1次或2次並經口服或腸外途徑而給藥。
根據本發明，提供顯示優異PRMT5抑制作用的基於6-7雙環的化合物，或其光學異構物、立體異構物或同位素變體，或其藥學上可接受的鹽。因此，此類化合物，或其光學異構物、立體異構物或同位素變體，或其藥學上可接受的鹽，可有效地用於預防或治療與PRMT5抑制相關的疾病諸如癌症、血液疾病、自體免疫性疾病、發炎性疾病或神經退行性疾病。
此外，根據本發明的化合物，或其光學異構物、立體異構物或同位素變體，或其藥學上可接受的鹽，可具有改善的血腦障壁滲透性、優異的功效或改善的藥物動力學性質。
在下文中，經由以下實施例更詳細地解釋本發明。然而，必須理解，本公開的保護範圍不限於這些實施例。
實施例1：合成4-[3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-甲氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0040-357
實施例1-1：合成8-甲氧基-4-(環氧乙烷-2-基甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
將8-甲氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮(97mg，0.5mmol)溶解在二甲基甲醯胺中，並在冰浴下於其中添加60%的氫化鈉(30mg，0.75mmol)。將反應溶液在0℃攪拌30分鐘後，於其中緩慢添加溴環氧丙烷(0.056mL，0.65mmol)，並將混合物在室溫攪拌2小時。經由添加甲醇而終止反應。添加乙酸乙酯後，將反應混合物用飽和氯化銨水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌，並將有機層經無水硫酸鎂乾燥。在減壓下經由蒸發除去溶劑，無需另外純化即可將所得化合物用於下一步反應。
實施例1-2：合成4-[3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-甲氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
將實施例1-1中得到的起始材料溶解在3mL異丙醇中，並於其中添加四氫異喹啉(0.06mL，0.5mmol)，並在80℃攪拌12小時。將溫度降至室溫，並且用急速層析法純化由濃縮溶劑而得到的油狀液體，而得到透明且黏稠的固體化合物。所得標題化合物的NMR數據如下：
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.67(d,J=8.8Hz,1H),7.20-7.00(m,4H),6.75(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),6.58(d,J=2.5Hz,1H),4.48(t,J=5.0Hz,2H),4.23(q,J=8.2,6.4Hz,1H),3.98(dd,J=13.9,3.6Hz,1H),3.84(s,3H),3.81-3.68(m,4H),3.42(dd,J=13.9,7.7Hz,1H),2.97-2.85(m,4H),2.69-2.60(m,2H).
實施例2：合成2-[3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-7-甲氧基-4,5-二氫-3H-2-苯并氮雜環庚烯-1-酮
Figure 109134163-A0202-12-0041-358
使用7-甲氧基-2,3,4,5-四氫-2-苯并氮雜環庚烯-1-酮作為起始材料，以與實施例1相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.42(d,J=8.5Hz,1H),6.99(dd,J=20.3,3.4Hz,4H),6.78(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),6.69(d,J=2.5Hz,1H),4.17-4.08(m,1H),3.79(dd,J=13.9,3.8Hz,1H),3.73(s,3H),3.71(s,2H),3.35-3.23(m,3H),2.88-2.79(m,4H),2.68(t,J=7.1Hz,2H),2.64-2.52(m,2H),2.02(p,J=7.0Hz,2H).
實施例3：合成2-[3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-7-羥基-4,5-二氫-3H-2-苯并氮雜環庚烯-1-酮
Figure 109134163-A0202-12-0042-359
使用(1-側氧基-2,3,4,5-四氫-2-苯并氮雜環庚烯-7-基)乙酸鹽作為起始材料，以與實施例1相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.56(d,J=8.5Hz,1H),7.15-7.02(m,4H),6.97(dd,J=9.0,1.9Hz,1H),6.90(d,J=2.0Hz,1H),4.32-4.22(m,1H),4.14(dd,J=9.9,4.1Hz,1H),4.05(dd,J=9.8,6.0Hz,1H),3.78(s,2H),3.07(t,J=6.5Hz,2H),2.98-2.86(m,4H),2.86-2.78(m,3H),2.73(dd,J=13.1,7.5Hz,1H),2.09-1.97(m,2H).
實施例4：合成2-[3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-7-(三氟甲氧基)-4,5-二氫-3H-2-苯并氮雜環庚烯-1-酮
Figure 109134163-A0202-12-0042-360
使用6-(三氟甲氧基)四氫萘-1酮作為起始材料，以與實施例1相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.63(d,J=8.4Hz,1H),7.21(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),7.13(d,J=2.4Hz,1H),7.10-6.96(m,4H),4.23-4.13(m,1H),3.88(dd,J=13.8,3.6Hz,1H),3.70(s,2H),3.41-3.29(m,2H),3.30-3.20(m,1H),2.92-2.84(m,2H),2.84-2.73(m,4H),2.64-2.52(m,2H),2.15-2.04(m,2H).
實施例5：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(三氟甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0043-361
以與實施例1相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用7-(三氟甲基)二氫苯并哌喃-4-酮作為起始材料，且使用R-(-)-間硝基苯磺酸縮水甘油酯替代實施例1-1中的溴環氧丙烷。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.90(d,J=8.2Hz,1H),7.48(d,J=8.2Hz,1H),7.36(s,1H),7.16-7.03(m,4H),4.56(t,J=5.1Hz,2H),4.25-4.22(m,1H),4.02(dd,J=13.9,3.5Hz,1H),3.76-3.74(s,4H),3.47(dd,J=14.0,8.0Hz,1H),2.99-2.83(m,4H),2.73-2.60(m,2H).
實施例6：合成2-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-7-(三氟甲氧基)-4,5-二氫-3H-2-苯并氮雜環庚烯-1-酮
Figure 109134163-A0202-12-0043-362
使用7-(三氟甲氧基)-2,3,4,5-四氫-2-苯并氮雜環庚烯-1-酮作為起始材料，以與實施例5相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.68(d,J=8.5Hz,1H),7.27(d,J=8.6Hz,1H),7.20(d,J=2.3Hz,1H),7.16-7.02(m,4H),4.29-4.20(m,1H),3.94(dd,J=13.8,3.6Hz,1H),3.78(s,2H),3.48-3.34(m,2H),3.37(d,J=6.7Hz,1H),2.99-2.82(m,6H),2.72-2.59(m,2H),2.18(q,J=6.8Hz,2H).
實施例7：合成2-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-7-乙氧基-4,5-二氫-3H-2-苯并氮雜環庚烯-1-酮
Figure 109134163-A0202-12-0044-363
使用7-乙氧基-2,3,4,5-四氫-2-苯并氮雜環庚烯-1-酮作為起始材料，以與實施例5相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.52(d,J=8.5Hz,1H),7.19-7.04(m,4H),6.92-6.84(m,1H),6.78(s,1H),4.30-4.20(m,1H),4.09(q,J=7.1Hz,2H),3.91(dd,J=13.8,3.8Hz,1H),3.82(s,2H),3.40(td,J=13.6,12.5,7.2Hz,3H),3.03-2.90(m,4H),2.79(t,J=7.1Hz,2H),2.73-2.62(m,2H),2.19-2.07(m,2H),1.41(t,J=7.0Hz,3H).
實施例8：合成三氟甲磺酸[2-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-1-側氧基-4,5-二氫-3H-2-苯并氮雜環庚烯-7-基]酯
Figure 109134163-A0202-12-0044-364
使用三氟甲磺酸(1-側氧基-2,3,4,5-四氫-2-苯并氮雜環庚烯-7-基)酯作為起始材料，以與實施例5相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.74(d,J=8.2Hz,1H),7.38(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),7.32(d,J=2.3Hz,1H),7.18-6.99(m,4H),4.30-4.19(m,1H),3.94(dd,J=13.8,3.6Hz,1H),3.78(s,2H),3.46-3.3.4(m,3H),2.98-2.83(m,6H),2.71-2.62(m,2H),2.18(p,J=6.8Hz,2H).
實施例9：合成2-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-1-側氧基-4,5-二氫-3H-2-苯并氮雜環庚烯-7-甲腈
Figure 109134163-A0202-12-0045-365
使用7-氰基-2,3,4,5-四氫-2-苯并氮雜環庚烯-1-酮作為起始材料，以與實施例5相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.73(s,2H),7.66(s,1H),7.21-7.02(m,4H),4.31-4.17(m,1H),3.94(dd,J=13.9,3.6Hz,1H),3.77(s,2H),3.57-3.34(m,3H),3.01-2.81(m,6H),2.70-2.61(t,J=5.4Hz,2H),2.17(p,J=7.0Hz,2H).
實施例10：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0045-366
實施例10-1：合成8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
使用8-溴-3,4-二氫-2H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮作為起始材料，以與實施例5相同的方式而得到標題化合物。
實施例10-2：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
將8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮(96mg，0.22mmol)、甲基硼酸(27mg，0.45mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(18mg，0.022mmol)及碳 酸鉀(91mg，0.66mmol)溶解在10mL的1,4-二氧雜環己烷：蒸餾水(=3：1)溶劑中，並在100℃攪拌。確認反應完成後，將反應溶液在減壓下濃縮並用乙酸乙酯過濾。在減壓下濃縮濾液，並用急速管柱層析法純化，而得到標題化合物(11mg)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.59(d,J=7.9Hz,1H),7.18-6.98(m,5H),6.88(s,1H),4.45(t,J=5.2Hz,2H),4.23(p,J=3.3Hz,1H),3.98(dd,J=13.9,3.6Hz,1H),3.76(s,2H),3.69(t,J=5.3Hz,2H),3.43(dd,J=13.9,7.7Hz,1H),2.98-2.83(m,4H),2.71-2.59(m,2H),2.36(s,3H).
實施例11：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-丙基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0046-367
以與實施例10相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用丙基硼酸替代實施例10-2中的甲基硼酸。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.61(d,J=7.9Hz,1H),7.16-6.99(m,5H),6.88(s,1H),4.46(t,J=5.2Hz,2H),4.25(dd,J=8.3,4.3Hz,1H),3.98(dd,J=13.9,3.7Hz,1H),3.78(s,2H),3.70(t,J=5.2Hz,2H),3.45(dd,J=13.9,7.6Hz,1H),2.97-2.88(m,4H),2.73-2.65(m,2H),2.62(t,J=7.6Hz,2H),1.67(q,J=7.5Hz,2H),0.97(t,J=7.3Hz,3H).
實施例12：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-異丁基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0047-368
將8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮(100mg，0.23mmol)、異丁基硼酸(47mg，0.46mmol)、Pd(dppf)Cl2(17mg，0.023mmol)及碳酸鉀(95mg，0.69mmol)溶解在2mL的甲苯中，並在120℃攪拌2小時。確認硼酸反應完成後，將反應溶液在減壓下濃縮並用乙酸乙酯過濾。在減壓下濃縮濾液，並用急速管柱層析法純化，而得到標題化合物(11mg)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.16-7.03(m,4H),7.00(dd,J=7.9,1.6Hz,1H),6.85(d,J=1.6Hz,1H),4.46(t,J=5.1Hz,2H),4.28-4.20(m,1H),3.99(dd,J=13.9,3.6Hz,1H),3.76(s,2H),3.70(t,J=5.2Hz,2H),3.44(dd,J=13.9,7.6Hz,1H),2.97-2.84(m,4H),2.69-2.59(m,2H),2.51(d,J=7.2Hz,2H),1.96-1.83(m,1H),0.93(d,J=6.6Hz,6H).
實施例13：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(3,3,3-三氟丙基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0047-369
以與實施例12相同的方式合成標題化合物，不同之處為在100℃使用3,3,3-三氟丙基硼酸替代異丁基硼酸。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.66(d,J=8.0Hz,1H),7.19-7.05(m,5H),6.97(s,1H),4.48(t,J=5.1Hz,2H),4.28-4.25(m,1H),3.98 (dd,J=13.8,3.7Hz,1H),3.81(s,2H),3.71(t,J=5.3Hz,2H),3.46(dd,J=13.9,7.6Hz,1H),2.96-2.89(m,6H),2.76-2.64(m,2H),2.59-2.44(m,2H)
實施例14：合成4-[4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-5-側氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-8-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三丁酯
Figure 109134163-A0202-12-0048-370
以與實施例10相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三丁酯替代實施例10-2中的甲基硼酸。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.68(d,J=8.3Hz,1H),7.29(d,J=8.2Hz,1H),7.19-7.03(m,5H),6.26(s,1H),4.49(t,J=5.2Hz,2H),4.30-4.19(m,1H),4.16-4.05(m,2H),4.00(dd,J=13.8,3.8Hz,1H),3.77(s,2H),3.76-3.69(m,2H),3.70-3.60(m,2H),3.45(dd,J=14.0,7.7Hz,1H),2.98-2.85(m,4H),2.73-2.63(m,2H),2.55(s,2H),1.51(s,9H).
實施例15：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0048-371
將實施例14中得到的4-[4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-5-側氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-8-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三丁酯溶解在甲醇中，並於其中添加溶於1,4-二氧雜環己烷的4N鹽酸溶液。將混合物在室溫攪拌直至反應完成，用二乙基醚稀釋，過濾而得到白色固體二鹽酸鹽形式的標題化合物。添加水後，將二鹽酸鹽形式的標題化合物用乙酸乙酯洗滌3次。將所得水層用氫氧化鈉水溶液鹼化直至pH達到14，並再次添加乙酸乙酯以萃取3次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，無需另外純化而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.67(d,J=8.2Hz,1H),7.29(d,J=8.3Hz,1H),7.17-7.01(m,5H),6.32(s,1H),4.49(t,J=5.1Hz,2H),4.29-4.19(m,1H),4.00(dd,J=14.0,3.6Hz,1H),3.79-3.65(m,4H),3.53(d,J=3.2Hz,2H),3.45(dd,J=13.9,7.7Hz,1H),3.11(t,J=5.8Hz,2H),2.98-2.84(m,4H),2.71-2.62(m,2H),2.53(bs,2H).
實施例16：合成8-(1-乙醯基-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0049-372
將實施例15中得到的4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮的二鹽酸鹽(75mg，0.16mmol)及碳酸鉀(66mg，0.48mmol) 溶解在1.5mL丙酮中，並在室溫於其中緩慢添加乙酸酐(0.03mL，0.32mmol)。將反應溶液在室溫攪拌，並在確認反應完成後過濾。在減壓下濃縮濾液，並用急速層析法純化，而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.69(d,J=8.2Hz,1H),7.29(d,J=8.2Hz,1H),7.19-7.02(m,5H),6.28(s,1H),4.49(t,J=5.1Hz,2H),4.31-4.19(m,3H),3.98(dd,J=13.9,3.7Hz,1H),3.88-3.78(m,3H),3.80-3.67(m,3H),3.47(dd,J=13.9,7.5Hz,1H),3.02-2.90(m,4H),2.77-2.68(m,2H),2.64(bs,1H),2.56(bs,1H),2.18(d,J=15.1Hz,3H).
實施例17：合成8-(1-乙醯基-4-哌啶基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0050-373
實施例17-1：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(4-哌啶基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
將實施例14中得到的4-[4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-5-側氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-8-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三丁酯溶解在甲醇中，並於其中添加催化量的5%鈀-炭。將反應溶液在氫氣氛圍下攪拌，並通過矽藻土過濾。在減壓下濃縮濾液，溶解在少量甲醇中，然後於其中添加溶於1,4-二氧雜環己烷的4N 鹽酸，隨後在室溫攪拌1小時。在添加蒸餾水後，將反應溶液用乙酸乙酯洗滌。將所得水層用氫氧化鈉水溶液鹼化直至pH達到14，並用二氯甲烷萃取3次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，無需另外純化而得到標題化合物。
實施例17-2：合成8-(1-乙醯基-4-哌啶基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
將實施例17-1中得到的4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(4-哌啶基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮(50mg，0.11mmol)及碳酸鉀(46mg，0.33mmol)溶解在二氯甲烷中，並於其中緩慢添加乙酸酐(0.02mL，0.17mmol)。將反應溶液在室溫攪拌1天，用二氯甲烷稀釋，過濾，並在減壓下濃縮。將所得濃縮物用急速管柱層析法純化，而得到標題化合物(21mg)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.65(d,J=8.0Hz,1H),7.18-7.02(m,5H),6.95(s,1H),4.69(d,J=13.4Hz,1H),4.47(t,J=5.2Hz,2H),4.29-4.18(m,1H),4.03(dd,J=27.3,14.3Hz,2H),3.80-3.65(m,4H),3.44(dd,J=14.0,7.7Hz,1H),3.29-3.20(m,1H),2.98-2.82(m,4H),2.80-2.60(m,3H),2.16(s,3H),1.98-1.85(m,2H),1.78-1.50(m,3H).
實施例18：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(1-乙基-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0052-374
將實施例15中得到的4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮的二鹽酸鹽(75mg，0.16mmol)溶解在甲醇中，並於其中添加過量的乙醛。在攪拌反應溶液的同時，添加過量的氰基硼氫化鈉，隨後在室溫下攪拌一天。於反應溶液中添加飽和氯化銨水溶液來終止反應，並添加1N氫氧化鈉水溶液進行鹼化。將反應混合物用乙酸乙酯萃取3次，並經無水硫酸鈉乾燥。經由減壓蒸發除去溶劑而得到的油狀液體，用急速管柱層析法純化而得到呈白色固體的標題化合物(10mg)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.68(d,J=8.2Hz,1H),7.30(d,J=7.9Hz,1H),7.09(d,J=18.9Hz,5H),6.30(s,1H),4.49(t,J=5.1Hz,2H),4.29-4.18(m,1H),4.00(dd,J=13.7,3.5Hz,1H),3.77(s,2H),3.73(t,J=5.2Hz,2H),3.45(dd,J=13.8,7.6Hz,1H),3.27(s,2H),2.99-2.85(m,4H),2.83(t,J=5.9Hz,2H),2.71-2.59(m,6H),1.21(t,J=7.2Hz,3H).
實施例19：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(1-異丙基-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0052-375
以與實施例18相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用丙酮替代乙醛。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.61(d,J=8.2Hz,1H),7.23(d,J=8.2Hz,1H),7.10-6.95(m,5H),6.24(s,1H),4.42(t,J=5.2Hz,2H),4.22-4.12(m,1H),3.96-3.84(m,1H),3.71(s,2H),3.65(t,J=5.2Hz,2H),3.48-3.31(m,3H),3.05-2.90(m,3H),2.90-2.78(m,4H),2.68-2.50(m,4H),1.17(d,J=6.5Hz,6H).
實施例20：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0053-376
以與實施例10相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷替代甲基硼酸。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.68(d,J=8.2Hz,1H),7.30(d,J=8.3Hz,1H),7.20-6.98(m,5H),6.34(s,1H),4.49(t,J=5.1Hz,2H),4.32(d,J=3.3Hz,2H),4.29-4.19(m,1H),4.00(dd,J=13.8,3.6Hz,1H),3.94(t,J=5.5Hz,2H),3.81-3.68(m,4H),3.48-3.40(m,1H),2.99-2.84(m,4H),2.69-2.60(m,2H),2.53(bs,2H).
實施例21：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-四氫哌喃-4-基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0054-377
將實施例20中得到的4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮溶解在甲醇中，並於其中添加催化量的5%鈀-炭。將反應溶液在氫氣氛圍下攪拌，並通過矽藻土過濾。在減壓下濃縮濾液，並用急速層析法純化，而得到呈透明油的標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.65(d,J=8.1Hz,1H),7.17-7.02(m,5H),6.95(s,1H),4.48(t,J=5.2Hz,2H),4.29-4.17(m,1H),4.08-3.95(m,3H),3.76(s,2H),3.71(t,J=5.3Hz,2H),3.63-3.52(m,2H),3.44(dd,J=13.9,7.7Hz,1H),2.98-2.80(m,5H),2.69-2.59(m,2H),1.84-1.72(m,4H).
實施例22：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-((N-嗎啉基)甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0054-378
將8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮(160mg，0.37mmol)、(嗎啉-4-基)甲基三氟硼酸鉀(85mg，0.41mmol)、乙酸鈀(4mg，0.0185mmol)、XPhos(18mg，0.037mmol)及碳酸銫(362mg，1.11mmol)溶解在3mL的四氫呋喃：蒸餾水(=10：1)溶劑中，充入氮氣，隨後在80℃攪拌16小時。 將反應溶液冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，並通過矽藻土過濾。將所得溶液在減壓下濃縮，並用急速層析法純化，而得到白色標題化合物(103mg)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.67(d,J=7.9Hz,1H),7.19(d,J=8.0Hz,1H),7.16-7.03(m,5H),4.48(t,J=5.1Hz,2H),4.30-4.19(m,1H),3.99(dd,J=13.9,3.6Hz,1H),3.77(s,2H),3.71(t,J=4.8Hz,6H),3.55(s,2H),3.46(dd,J=13.9,7.6Hz,1H),2.99-2.85(m,4H),2.72-2.60(m,2H),2.48(t,J=4.7Hz,4H).
實施例23：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(1-哌啶基甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0055-379
以與實施例22相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用(哌啶-1-基)甲基三氟硼酸鉀替代(嗎啉-4-基)甲基三氟硼酸鉀。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.67(d,J=7.9Hz,1H),7.17(d,J=8.0Hz,1H),7.15-7.02(m,5H),4.49(t,J=5.1Hz,2H),4.29-4.20(m,1H),4.00(dd,J=13.8,3.6Hz,1H),3.76(s,2H),3.72(t,J=5.3Hz,2H),3.53(s,2H),3.45(dd,J=13.8,7.6Hz,1H),2.96-2.86(m,4H),2.71-2.59(m,2H),2.46(bs,4H),1.62(q,J=5.6Hz,4H),1.49(bs,2H).
實施例24：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(吡咯啶-1-基甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0055-380
以與實施例22相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用1-三氟硼酸鉀甲基吡咯啶(potassium 1-trifluoroboratomethylpyrrolidine)替代(嗎啉-4-基)甲基三氟硼酸鉀。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.20(d,J=8.0Hz,1H),7.15-7.03(m,5H),4.49(t,J=5.1Hz,2H),4.27-4.24(m,1H),4.00(dd,J=13.9,3.6Hz,1H),3.81-3.67(m,6H),3.46(dd,J=13.9,7.7Hz,1H),2.95-2.88(m,4H),2.66(bs,6H),1.87(bs,4H).
實施例25：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(二甲胺基)甲基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0056-381
以與實施例22相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用二甲基胺基甲基三氟硼酸鉀替代(嗎啉-4-基)甲基三氟硼酸鉀。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.75(d,J=8.0Hz,1H),7.18-7.07(m,4H),7.06-6.95(m,2H),4.51-4.39(m,2H),4.17-4.06(m,2H),3.93(d,J=14.7Hz,1H),3.83(d,J=15.0Hz,1H),3.74-3.66(m,2H),3.63(d,J=14.9Hz,1H),3.56(dd,J=14.2,6.0Hz,1H),3.42(s,2H),3.00-2.87(m,3H),2.77-2.70(m,1H),2.69-2.63(m,1H),2.56(t,J=11.3Hz,1H),2.25(s,6H).
實施例26：合成8-(二乙胺基甲基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0057-382
以與實施例22相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用二乙胺基甲基三氟硼酸鉀替代(嗎啉-4-基)甲基三氟硼酸鉀。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.74(d,J=7.9Hz,1H),7.18-7.08(m,4H),7.02(bs,2H),4.45(qt,J=10.8,4.6Hz,2H),4.16-4.06(m,1H),3.93(d,J=14.2Hz,1H),3.83(d,J=14.9Hz,1H),3.75-3.66(m,2H),3.63(d,J=14.9Hz,1H),3.57-3.54(m,3H),3.00-2.87(m,3H),2.74(dd,J=10.7,5.3Hz,1H),2.67(dd,J=12.5,3.9Hz,1H),2.61-2.47(m,5H),1.04(t,J=7.1Hz,6H).
實施例27：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(4-甲基-1-哌啶基)甲基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0057-383
將4-甲基哌啶(0.054mL，0.46mmol)及(溴甲基)三氟硼酸鉀(92mg，0.46mmol)溶解在2mL四氫呋喃中，並在80℃攪拌12小時。將反應混合物冷卻至室溫，並於其中添加8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮(100mg，0.23mmol)、乙酸鈀(3mg，0.011mmol)、XPhos(11mg，0.023mmol)、碳酸銫(225mg，0.69mmol)及2mL的四氫呋喃：蒸餾水(=10：1)，隨後於 反應容器中充入氮氣。將反應溶液在80℃攪拌16小時，用乙酸乙酯稀釋，並通過矽藻土過濾。將所得溶液在減壓下濃縮，並用急速層析法純化，而得到白色標題化合物(70mg)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.17(d,J=8.0Hz,1H),7.14-7.02(m,5H),4.49(t,J=5.1Hz,2H),4.29-4.19(m,1H),4.00(dd,J=13.9,3.6Hz,1H),3.76(s,2H),3.72(t,J=5.2Hz,2H),3.54(s,2H),3.46(dd,J=13.8,7.7Hz,1H),2.98-2.83(m,6H),2.72-2.60(m,2H),2.07(d,J=11.6Hz,1H),1.66(d,J=13.0Hz,2H),1.41(bs,1H),1.34-1.19(m,2H),0.96(d,J=6.4Hz,3H).
實施例28：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0058-384
以與實施例27相同的方式合成標題化合物，不同之處在於添加4當量的碳酸鉀，並且使用2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷草酸鹽替代4-甲基哌啶。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.67(d,J=7.9Hz,1H),7.18-7.03(m,5H),6.98(s,1H),4.75(s,4H),4.48(t,J=5.1Hz,2H),4.30-4.19(m,1H),3.99(dd,J=14.0,3.6Hz,1H),3.78(s,2H),3.71(t,J=5.3Hz,2H),3.62(s,2H),3.47-3.43(m,5H),2.95-2.89(m,4H),2.74-2.61(m,2H).
實施例29：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)甲基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0059-385
將3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽(57mg，0.46mmol)、(溴甲基)三氟硼酸鉀(92mg，0.46mmol)及碳酸鉀(127mg，0.92mmol)溶解在四氫呋喃：蒸餾水(10：1)中，並在80℃攪拌12小時。將反應混合物冷卻至室溫，並於其中添加8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮(100mg，0.23mmol)、乙酸鈀(3mg，0.011mmol)、XPhos(11mg，0.023mmol)、碳酸銫(225mg，0.69mmol)及四氫呋喃：蒸餾水(=10：1)，隨後於反應容器中充入氮氣。將反應溶液在80℃攪拌16小時，用乙酸乙酯稀釋，並通過矽藻土過濾。將所得溶液在減壓下濃縮並用急速層析法純化，而得到白色標題化合物(16mg)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.16-7.04(m,5H),7.00(s,1H),4.48(t,J=5.1Hz,2H),4.28-4.19(m,1H),4.11-4.04(m,1H),3.99(dd,J=13.9,3.7Hz,1H),3.77(s,2H),3.74-3.67(m,3H),3.61(t,J=7.3Hz,2H),3.45(dd,J=14.0,7.6Hz,1H),3.27(s,3H),3.08(t,J=7.1Hz,2H),3.00-2.84(m,4H),2.71-2.61(m,2H).
實施例30：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(2-甲基嗎啉-4-基)甲基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0060-386
以與實施例29相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用2-甲基嗎啉替代3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.67(d,J=7.9Hz,1H),7.18(d,J=8.0Hz,1H),7.15-7.03(m,5H),4.49(t,J=5.1Hz,2H),4.30-4.17(m,1H),3.99(dd,J=13.8,3.7Hz,1H),3.88-3.79(m,1H),3.77(s,2H),3.75-3.61(m,4H),3.54(s,2H),3.46(dd,J=13.8,7.6Hz,1H),2.98-2.84(m,4H),2.76(d,J=11.4Hz,1H),2.72-2.62(m,3H),2.21-2.11(m,1H),1.86(t,J=10.6Hz,1H),1.12(d,J=6.3Hz,3H).
實施例31：合成8-[(4,4-二氟-1-哌啶基)甲基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0060-387
以與實施例29相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用4,4-二氟哌啶鹽酸鹽替代3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.68(d,J=7.9Hz,1H),7.19(d,J=8.0Hz,1H),7.15-7.03(m,4H),4.49(t,J=5.1Hz,2H),4.29-4.19(m,1H),4.00(dd,J=13.8,3.6Hz,1H),3.77(s,2H),3.72(t,J=5.2Hz,2H),3.60(s,2H),3.46(dd,J=13.8,7.6Hz,1H),2.99-2.84(m,4H),2.71-2.64(m,2H),2.59(t,J=5.8Hz,4H),2.01(ddt,J=19.4,12.4,5.6Hz,4H).
實施例32：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(4-氟-1-哌啶基)甲基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0061-388
以與實施例29相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用4-氟哌啶鹽酸鹽替代3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.67(d,J=7.9Hz,1H),7.18(d,J=8.0Hz,1H),7.14-7.01(m,5H),4.67(d,J=48.8Hz,1H),4.48(t,J=5.1Hz,2H),4.29-4.17(m,1H),3.99(dd,J=13.8,3.6Hz,1H),3.81-3.67(m,4H),3.55(s,2H),3.45(dd,J=13.9,7.7Hz,1H),2.99-2.83(m,4H),2.72-2.54(m,4H),2.50-2.35(m,2H),2.00-1.76(m,4H).
實施例33：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(3,5-二甲基-1-哌啶基)甲基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0061-389
以與實施例29相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用3,5-二甲基哌啶替代3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.68(d,J=7.9Hz,1H),7.17(d,J=8.0Hz,1H),7.16-6.95(m,4H),4.49(t,J=5.2Hz,2H),4.25(s,1H),4.00(dd,J=14.0,3.6Hz,1H),3.75(d,J=16.5Hz,2H),3.55(s,2H),3.46(dd,J=13.7,7.7Hz,1H),3.01-2.81(m,5H),2.67(d,J=5.2Hz, 2H),1.75(d,J=13.2Hz,3H),1.55(t,J=11.0Hz,2H),0.87(d,J=6.3Hz,6H).
實施例34：合成8-(3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊并[c]吡咯-2-基甲基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0062-390
以與實施例29相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氫環戊并[c]吡咯鹽酸鹽替代3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.18(s,0H),7.14-7.02(m,4H),4.48(t,J=5.1Hz,2H),4.24(s,1H),4.00(dd,J=13.9,3.6Hz,1H),3.77(s,2H),3.72(t,J=5.1Hz,2H),3.60(s,2H),3.46(dt,J=13.8,7.6Hz,1H),2.94(d,J=5.5Hz,2H),2.89(d,J=6.2Hz,3H),2.76-2.59(m,4H),2.08(dd,J=9.4,5.4Hz,2H),1.62(d,J=41.3Hz,4H),1.47(s,2H).
實施例35：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(3-羥基吡咯啶-1-基)甲基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0062-391
以與實施例29相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用吡咯啶-3-醇替代3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.67(d,J=7.9Hz,1H),7.19(d,J=8.0Hz,1H),7.12(d,J=4.2Hz,3H),7.08(s,2H),4.48(t,J=5.2Hz,2H),4.37(s,1H),4.24(s,1H),4.00(dd,J=13.7,3.6Hz,1H),3.77(s,2H),3.75-3.68(m,3H),3.65(d,J=13.0Hz,1H),3.46(dt,J=13.8,7.4Hz,1H),2.94(d,J=5.6Hz,2H),2.89(d,J=5.4Hz,2H),2.84-2.74(m,2H),2.75-2.63(m,2H),2.61-2.48(m,2H),2.16(dt,J=14.3,7.0Hz,1H).
實施例36：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[(2R)-2-甲基吡咯啶-1-基]甲基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0063-392
以與實施例29相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用(2R)-2-甲基吡咯啶替代3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.67(d,J=7.9Hz,1H),7.19(d,J=8.0Hz,1H),7.12(d,J=4.3Hz,3H),7.07(s,2H),4.49(t,J=5.2Hz,2H),4.24(s,0H),4.11-3.93(m,2H),3.76(s,2H),3.72(t,J=5.3Hz,2H),3.46(dt,J=13.9,7.7Hz,1H),3.24(d,J=12.9Hz,1H),2.94(d,J=5.7Hz,3H),2.89(d,J=5.7Hz,2H),2.71-2.62(m,2H),2.57-2.45(m,1H),2.24(d,J=9.2Hz,1H),2.03(dq,J=14.6,7.3Hz,1H),1.74(p,J=8.1Hz,2H),1.49(dt,J=17.6,8.9Hz,1H),1.21(d,J=6.1Hz,3H).
實施例37：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[3-(羥甲基)-1-哌啶基]甲基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0064-393
以與實施例29相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用3-哌啶基甲醇替代3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.18(d,J=8.0Hz,1H),7.12(d,J=4.2Hz,3H),7.06(s,2H),4.49(t,J=5.1Hz,2H),4.24(s,1H),3.99(dd,J=14.0,3.6Hz,1H),3.77(s,2H),3.72(t,J=5.0Hz,2H),3.65-3.53(m,2H),3.54-3.41(m,1H),3.00(d,J=7.1Hz,1H),2.94(d,J=5.4Hz,2H),2.88(t,J=10.9Hz,3H),2.73-2.61(m,2H),2.16-1.95(m,1H),1.76(d,J=18.7Hz,2H),1.63(d,J=12.4Hz,1H).
實施例38：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(4-甲氧基-1-哌啶基)甲基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0064-394
以與實施例29相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用4-甲氧基哌啶替代3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.17(d,J=8.0Hz,1H),7.15-7.01(m,5H),4.49(t,J=5.2Hz,2H),4.31-4.19(m,1H),4.00(dd,J=13.8,3.6Hz,1H),3.77(s,2H),3.72(t,J=4.8Hz,2H), 3.55(s,2H),3.46(dd,J=13.8,7.7Hz,1H),3.34(s,3H),3.31-3.24(m,1H),2.98-2.85(m,4H),2.76(dd,J=11.1,3.9Hz,2H),2.71-2.62(m,2H),2.25(t,J=10.8Hz,2H),1.99-1.87(m,2H),1.67-1.52(m,2H).
實施例39：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0065-395
以與實施例29相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用1,4-氧雜氮雜環庚烷鹽酸鹽替代3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.21(d,J=8.0Hz,1H),7.15-7.03(m,5H),4.48(t,J=5.1Hz,2H),4.29-4.19(m,1H),3.99(dd,J=13.7,3.6Hz,1H),3.83(t,J=6.1Hz,2H),3.79-3.65(m,8H),3.46(dd,J=13.8,7.6Hz,1H),2.98-2.84(m,4H),2.78-2.68(m,4H),2.69-2.61(m,2H),1.93(p,J=5.8Hz,2H).
實施例40：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(3-羥基-3-甲基-吡咯啶-1-基)甲基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0065-396
以與實施例29相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用3-甲基吡咯啶-3-醇替代3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.20(d,J=8.0Hz,1H),7.16-7.01(m,5H),4.48(t,J=5.1Hz,2H),4.30-4.19(m,1H),4.00(dd,J=14.0,3.6Hz,1H),3.77(s,2H),3.75-3.61(m,4H),3.46(dd,J=13.9,7.6Hz,1H),2.94(d,J=5.6Hz,2H),2.92-2.80(m,4H),2.73-2.60(m,4H),2.55(d,J=10.1Hz,1H),1.95-1.85(m,2H),1.36(s,3H).
實施例41：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[2-(羥甲基)-1-哌啶基]甲基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0066-397
以與實施例29相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用嗎啉-3-基甲醇替代3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.66(d,J=7.9Hz,1H),7.21(d,J=8.1Hz,1H),7.15-7.04(m,5H),4.48(t,J=5.1Hz,2H),4.29-4.19(m,1H),4.14(d,J=13.3Hz,1H),3.99(dd,J=14.0,3.5Hz,1H),3.91-3.84(m,1H),3.83-3.75(m,3H),3.75-3.63(m,4H),3.64-3.50(m,2H),3.46(dd,J=13.8,7.6Hz,1H),3.39(d,J=13.9Hz,1H),2.99-2.85(m,4H),2.72-2.63(m,3H),2.53(s,1H),2.29(d,J=9.3Hz,1H).
實施例42：合成8-[(3,3-二氟-1-哌啶基)甲基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0066-398
以與實施例29相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用3,3-二氟哌啶鹽酸鹽替代3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.68(d,J=7.9Hz,1H),7.18(d,J=8.0Hz,1H),7.09(dd,J=21.4,4.6Hz,4H),4.49(t,J=5.2Hz,2H),4.31-4.20(m,1H),3.99(dd,J=14.0,3.6Hz,1H),3.78(s,2H),3.72(t,J=5.3Hz,2H),3.63(s,2H),3.46(dd,J=13.9,7.9Hz,1H),3.00-2.83(m,4H),2.74-2.58(m,4H),2.55-2.44(m,2H),1.97-1.83(m,2H),1.82-1.72(m,2H).
實施例43：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(3-氟-1-哌啶基)甲基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0067-399
以與實施例29相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用3-氟哌啶鹽酸鹽替代3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.67(d,J=7.9Hz,1H),7.18(d,J=8.0Hz,1H),7.15-7.02(m,5H),4.63(d,J=48.0Hz,1H),4.49(t,J=5.1Hz,2H),4.30-4.19(m,1H),4.00(dd,J=14.0,3.6Hz,1H),3.77(s,2H),3.72(t,J=5.3Hz,2H),3.58(s,2H),3.46(dd,J=13.9,7.7Hz,1H),3.00-2.82(m,4H),2.81-2.58(m,3H),2.55-2.41(m,2H),2.38(t,J=9.9Hz,1H),1.94-1.78(m,2H),1.70-1.51(m,2H).
實施例44：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(3-羥基-1-哌啶基)甲基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0068-400
以與實施例29相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用哌啶-3-醇鹽酸鹽替代3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.18(d,J=8.0Hz,1H),7.16-7.01(m,5H),4.48(t,J=5.1Hz,2H),4.30-4.19(m,1H),3.99(dd,J=13.7,3.6Hz,1H),3.78(s,2H),3.75-3.63(m,3H),3.63-3.50(m,2H),3.46(dd,J=13.9,7.7Hz,1H),3.00-2.82(m,5H),2.77-2.61(m,3H),2.12-2.04(m,1H),1.99-1.88(m,2H),1.82-1.70(m,1H),1.65-1.50(m,1H).
實施例45：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(4-羥基-1-哌啶基)甲基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0068-401
以與實施例29相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用哌啶-4-醇替代3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.67(d,J=7.9Hz,1H),7.18(d,J=8.0Hz,1H),7.15-7.03(m,5H),4.49(t,J=5.0Hz,2H),4.29-4.20(m,1H),4.02-3.96(m,1H),3.77(s,2H),3.76-3.70(m,2H),3.68-3.59(m,1H),3.55(s,2H),3.46(dd,J=13.8,7.5Hz,1H),2.98-2.86(m,4H),2.86-2.76(m,2H),2.70-2.63(m,2H),2.28-2.15(m,2H),1.92-1.82(m,2H),1.66-1.53(m,2H).
實施例46：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[(2S)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]甲基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0069-402
以與實施例29相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用[(2S)-吡咯啶-2-基]甲醇替代3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.66(d,J=7.9Hz,1H),7.21(d,J=8.0Hz,1H),7.16-7.03(m,5H),4.48(t,J=5.1Hz,2H),4.29-4.19(m,1H),4.13(d,J=12.8Hz,1H),4.00(dd,J=14.1,3.6Hz,1H),3.77(s,2H),3.72(t,J=5.4Hz,2H),3.60(dd,J=11.1,4.6Hz,1H),3.56-3.41(m,3H),3.02-2.85(m,5H),2.79-2.62(m,3H),2.39-2.25(m,1H),2.03-1.93(m,1H),1.82-1.66(m,3H).
實施例47：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[(2R)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]甲基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0069-403
以與實施例29相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用[(2R)-吡咯啶-2-基]甲醇替代3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.66(d,J=8.0Hz,1H),7.21(d,J=8.0Hz,1H),7.17-7.02(m,5H),4.48(t,J=5.2Hz,2H),4.24(s,1H), 4.14(d,J=13.2Hz,1H),3.99(dd,J=13.8,3.5Hz,1H),3.77(s,2H),3.72(t,J=4.9Hz,2H),3.60(dd,J=11.0,4.6Hz,1H),3.57-3.41(m,3H),3.02-2.84(m,5H),2.79-2.68(m,1H),2.69-2.61(m,2H),2.38-2.27(m,1H),2.05-1.92(m,1H),1.83-1.66(m,3H).
實施例48：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(2-乙基吡咯啶-1-基)甲基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0070-404
以與實施例29相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用2-乙基吡咯啶鹽酸鹽替代3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.18(d,J=8.0Hz,1H),7.16-7.02(m,5H),4.48(t,J=5.2Hz,2H),4.29-4.19(m,1H),4.07(d,J=13.2Hz,1H),4.00(dd,J=14.1,3.5Hz,1H),3.76(s,2H),3.74-3.67(m,2H),3.45(dd,J=13.9,7.7Hz,1H),3.25(d,J=12.9Hz,1H),2.99-2.81(m,5H),2.70-2.60(m,2H),2.41-2.29(m,1H),2.27-2.15(m,1H),2.09-1.99(m,1H),1.91-1.80(m,1H),1.79-1.65(m,2H),1.57-1.45(m,1H),1.43-1.26(m,2H),0.96(t,J=7.5Hz,3H).
實施例49：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[(2S)-2-(甲氧甲基)吡咯啶-1-基]甲基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0071-405
以與實施例29相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用(2S)-2-(甲氧甲基)吡咯啶替代3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.66(d,J=7.9Hz,1H),7.19(d,J=8.0Hz,1H),7.16-7.03(m,5H),4.48(t,J=5.3Hz,2H),4.24(dd,J=9.6,5.5Hz,1H),4.16(d,J=13.1Hz,1H),4.00(d,J=11.2Hz,1H),3.77(s,2H),3.72(t,J=6.2Hz,2H),3.52-3.42(m,3H),3.43-3.36(m,1H),3.36(s,3H),2.99-2.85(m,5H),2.84-2.74(m,1H),2.71-2.60(m,2H),2.35-2.24(m,1H),2.02-1.88(m,1H),1.80-1.69(m,2H),1.67-1.57(m,1H).
實施例50：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[(2R)-2-(甲氧甲基)吡咯啶-1-基]甲基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0071-406
以與實施例29相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用(2R)-2-(甲氧甲基)吡咯啶替代3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.66(d,J=7.9Hz,1H),7.19(d,J=7.9Hz,1H),7.15-7.02(m,5H),4.48(t,J=5.2Hz,2H),4.30-4.19(m,1H),4.15(d,J=13.4Hz,1H),4.00(dd,J=13.9,3.5Hz,1H),3.76(s, 2H),3.72(t,J=5.2Hz,2H),3.51-3.41(m,3H),3.41-3.37(m,1H),3.36(s,3H),2.98-2.84(m,5H),2.83-2.74(m,1H),2.71-2.60(m,2H),2.35-2.22(m,1H),2.02-1.89(m,1H),1.80-1.68(m,2H),1.68-1.54(m,1H)
實施例51：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(3-氟吡咯啶-1-基)甲基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0072-407
以與實施例29相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用3-氟吡咯啶鹽酸鹽替代3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.68(d,J=8.0Hz,1H),7.20(d,J=8.0Hz,1H),7.16-7.04(m,5H),5.30-5.22(m,1H),5.16-5.08(m,1H),4.49(t,J=5.2Hz,2H),4.30-4.19(m,1H),4.00(dd,J=13.7,3.6Hz,1H),3.77(s,2H),3.74-3.62(m,4H),3.46(dd,J=13.9,7.7Hz,1H),2.98-2.89(m,4H),2.71-2.62(m,2H),2.47(q,J=8.0Hz,1H),2.32-2.13(m,2H),2.10-1.91(m,2H).
實施例52：合成8-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0072-408
以與實施例29相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用3,3-二氟吡咯啶替代3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.68(d,J=7.9Hz,1H),7.19(d,J=8.0Hz,1H),7.15-7.02(m,5H),4.49(t,J=5.0Hz,2H),4.29-4.19(m,1H),4.00(dd,J=14.0,3.6Hz,1H),3.77(s,2H),3.72(t,J=4.9Hz,2H),3.68(s,2H),3.46(dd,J=14.0,7.7Hz,1H),3.00-2.91(m,3H),2.92-2.85(m,3H),2.79(t,J=7.0Hz,2H),2.71-2.62(m,2H),2.36-2.23(m,2H).
實施例53：合成8-[(4-乙醯基哌嗪-1-基)甲基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0073-409
以與實施例29相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用1-哌嗪-1-基-乙酮替代3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.68(d,J=7.9Hz,1H),7.20(d,J=8.0Hz,1H),7.13(d,J=4.4Hz,3H),7.07(s,2H),4.49(t,J=5.1Hz,2H),4.25(s,1H),3.99(dd,J=13.9,3.7Hz,1H),3.79(s,2H),3.72(t,J=5.3Hz,2H),3.59(dq,J=10.4,5.0Hz,7H),3.47(dd,J=13.9,7.6Hz,1H),2.93(dd,J=14.0,4.7Hz,4H),2.74-2.63(m,2H),2.48(dt,J=19.1,5.1Hz,5H),2.11(s,3H).
實施例54：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0073-410
實施例54-1：合成4-[[4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-5-側氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-8-基]甲基]哌嗪-1-羧酸第三丁酯
以與實施例29相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用哌嗪-1-羧酸第三丁酯替代3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽。
實施例54-2：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(哌嗪-1-基甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽
將實施例54-1中得到的4-[[4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-5-側氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-8-基]甲基]哌嗪-1-羧酸第三丁酯溶解在甲醇中，並於其中緩慢添加溶於1,4-二氧雜環己烷中的4M鹽酸溶液。將反應溶液在室溫攪拌，用二乙醚稀釋，過濾而得到呈白色固體的標題化合物。
實施例54-3：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
將所得鹽酸鹽溶解在甲醇中，並於其中添加過量的三聚甲醛及氰基硼氫化鈉，隨後在室溫攪拌12小時。經由在反應溶液中添加飽和氯化銨水溶液而終止反應，並添加1N氫氧化鈉水溶液來進行鹼化。將混合物用乙酸乙酯萃取3次，並經無水硫酸鈉乾燥。經由減壓蒸發而除去溶劑所得到的淺黃色油狀液體，用急速層析法純化而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.67(d,J=7.9Hz,1H),7.18(d,J=8.0Hz,1H),7.09(dd,J=23.3,5.1Hz,5H),4.48(t,J=5.3Hz,2H),4.28-4.19(m,1H),4.00(d,J=13.6Hz,1H),3.79-3.67(m,4H),3.56(s, 2H),3.45(dd,J=13.8,7.6Hz,1H),2.98-2.84(m,4H),2.66(d,J=6.5Hz,2H),2.53(bs,6H),2.31(s,3H).
實施例55：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0075-411
以與實施例29相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽替代3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.21(d,J=8.0Hz,1H),7.16-7.02(m,5H),4.47(dd,J=11.9,6.9Hz,3H),4.29-4.19(m,2H),4.11(d,J=7.8Hz,1H),3.99(dd,J=14.0,3.6Hz,1H),3.81(d,J=6.1Hz,2H),3.77(s,2H),3.72(t,J=5.3Hz,2H),3.65(d,J=7.9Hz,1H),3.54(s,1H),3.46(dd,J=13.9,7.6Hz,1H),2.98-2.83(m,5H),2.73-2.59(m,3H),2.00-1.93(m,1H),1.76(d,J=10.2Hz,1H).
實施例56：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(3-吡啶基甲氧基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0075-412
實施例56-1：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-羥基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
將8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮(9.0g，21mmol)、氫氧化鉀(4.68g，83mmol)、Pd(dba)2(180mg，0.315mmol)及tBuXPhos(270mg，0.63mmol)溶解在80mL的1,4-二氧雜環己烷：蒸餾水(=1：1)溶液中，於反應容器中充入氮氣。將反應溶液在100℃攪拌3小時，並在冰浴下添加鹽酸水溶液而將反應溶液酸化至pH~1。將水層用乙酸乙酯洗滌3次，並在冰浴下添加氫氧化鈉水溶液而鹼化至pH14，隨後用乙酸乙酯萃取3次。將合併的有機層經無水硫酸鎂乾燥，並在減壓下濃縮，無需另外純化而得到呈白色固體的標題化合物。
實施例56-2：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(3-吡啶基甲氧基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
將實施例56-1中得到的4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-羥基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮(100mg，0.27mmol)溶解在二甲基甲醯胺中，並在室溫於其中添加60%氫化鈉(33mg，0.81mmol)及3-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽(66mg，0.41mmol)。將反應溶液在室溫攪拌3小時，經由添加乙酸乙酯及蒸餾水來萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮而得到的油狀液體，用急速管柱層析法純化，而得到呈白色黏性固體的標題化合物(64mg)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.66(s,1H),8.54(d,J=4.9Hz,1H),7.98(d,J=8.0Hz,1H),7.71(d,J=8.8Hz,1H),7.50(t,J=6.6Hz,1H),7.18-7.02(m,4H),6.86(d,J=8.8Hz,1H),6.70(d,J=2.9Hz,1H),5.22(s,2H),4.49(t,J=5.0Hz,2H),4.29-4.17(m,1H),3.98(dd,J= 13.8,3.2Hz,1H),3.83-3.67(m,4H),3.43(dd,J=13.9,7.6Hz,1H),2.99-2.83(m,4H),2.71-2.59(m,2H).
實施例57：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(4-吡啶基甲氧基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0077-413
以與實施例56相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用4-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽替代實施例56-2中的3-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.60-8.51(m,2H),7.71(d,J=8.8Hz,1H),7.54(d,J=5.2Hz,2H),7.18-7.00(m,4H),6.86(d,J=9.0Hz,1H),6.68(d,J=2.4Hz,1H),5.25(s,2H),4.48(t,J=4.9Hz,2H),4.27-4.18(m,1H),3.98(dd,J=14.0,3.6Hz,1H),3.81-3.67(m,4H),3.43(dd,J=13.9,7.7Hz,1H),2.99-2.83(m,4H),2.71-2.60(m,2H).
實施例58：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(2-氟-4-吡啶基)甲氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0077-414
以與實施例56相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用甲磺酸(2-氟-4-吡啶基)甲酯替代實施例56-2中的3-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.22(d,J=5.3Hz,1H),7.71(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),7.40(d,J=5.2Hz,1H),7.18(s,1H),7.12(t,J=2.6Hz,3H),7.06(d,J=6.8Hz,1H),6.87(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),6.69(d,J=2.5Hz,1H),5.27(s,2H),4.49(t,J=5.1Hz,2H),4.24(s,1H),3.97(dd,J=13.7,3.3Hz,1H),3.79(s,2H),3.74(t,J=4.7Hz,2H),3.44(dd,J=13.9,7.7Hz,1H),2.93(dd,J=11.6,4.7Hz,4H),2.68(d,J=6.4Hz,2H).
實施例59：合成8-[(2,6-二氯-4-吡啶基)甲氧基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0078-415
以與實施例56相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用2,6-二氯-4-乙基-吡啶鹽酸鹽替代實施例56-2中的3-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.72(d,J=8.8Hz,1H),7.53(s,2H),7.23-7.06(m,2H),7.06(s,1H),6.86(d,J=8.7Hz,1H),6.69(d,J=3.1Hz,1H),5.23(s,2H),4.64(s,2H),4.50(d,J=5.6Hz,2H),4.23(s,1H),4.00(s,1H),3.75(s,4H),3.55-3.37(m,1H),2.93(d,J=5.7Hz,2H),2.88(d,J=5.5Hz,2H),2.64(d,J=6.2Hz,2H).
實施例60：合成8-[(2,3-二氟-4-吡啶基)甲氧基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0079-416
以與實施例56相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用甲磺酸(2,3-二氟-4-吡啶基)甲酯替代實施例56-2中的3-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.02(d,J=5.0Hz,1H),7.83-7.66(m,1H),7.51(d,J=5.3Hz,1H),7.26-7.06(m,3H),7.06(d,J=6.5Hz,1H),6.89-6.84(m,1H),6.71(d,J=2.9Hz,1H),5.34(s,2H),4.48(d,J=5.4Hz,2H),4.23(d,J=7.0Hz,1H),4.05-3.92(m,1H),3.75(d,J=10.7Hz,4H),3.43(dd,J=14.0,7.7Hz,1H),2.98-2.92(m,2H),2.89(d,J=5.3Hz,2H),2.66(d,J=6.1Hz,2H).
實施例61：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(6-氟-3-吡啶基)甲氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0079-417
以與實施例56相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用甲磺酸(6-氟-3-吡啶基)甲酯替代實施例56-2中的3-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.32(s,1H),8.07(t,J=8.3Hz,1H),7.70(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),7.20-7.03(m,5H),6.85(d,J=8.9Hz,1H),6.69(d,J=2.7Hz,1H),5.18(s,2H),4.48(t,J=5.3Hz,2H),4.23 (s,1H),3.98(d,J=13.9Hz,1H),3.75(d,J=15.5Hz,4H),3.43(dd,J=14.0,7.8Hz,1H),3.03-2.82(m,4H),2.66(d,J=6.1Hz,2H).
實施例62：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(3-氟-4-吡啶基)甲氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0080-418
以與實施例56相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用甲磺酸(3-氟-4-吡啶基)甲酯替代實施例56-2中的3-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.50(s,1H),8.44(d,J=5.0Hz,1H),7.72(d,J=8.8Hz,1H),7.65(t,J=5.7Hz,1H),7.16-7.02(m,4H),6.87(d,J=9.3Hz,1H),6.70(d,J=2.9Hz,1H),5.32(s,2H),4.49(t,J=5.0Hz,2H),4.27-4.18(m,1H),3.98(dd,J=13.7,3.1Hz,1H),3.79-3.67(m,4H),3.43(dd,J=13.9,7.6Hz,1H),2.97-2.83(m,4H),2.69-2.59(m,2H).
實施例63：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(5-氟-2-吡啶基)甲氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0080-419
以與實施例56相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用甲磺酸(5-氟-2-吡啶基)甲酯替代實施例56-2中的3-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.49(s,1H),7.68(dd,J=15.0,6.3Hz,3H),7.16-7.03(m,4H),6.85(d,J=8.9Hz,1H),6.67(s,1H),5.22(s,2H),4.48(t,J=5.0Hz,2H),4.28-4.16(m,1H),3.98(d,J=15.0Hz,1H),3.78-3.69(m,4H),3.43(dd,J=13.9,7.7Hz,1H),3.00-2.83(m,4H),2.70-2.61(m,2H).
實施例64：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-四氫哌喃-4-基氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0081-420
將實施例56-1中得到的4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-羥基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮(100mg，0.27mmol)、碳酸鉀(112mg，0.81mmol)及4-氯四氫哌喃(0.12mL，0.81mmol)溶解在二甲基甲醯胺中，並在150℃攪拌12小時以上。將反應溶液冷卻至室溫，並於其中添加蒸餾水，隨後用乙酸乙酯萃取3次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮而得到的油狀液體，用急速層析法純化而得到呈白色黏性固體的標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.67(d,J=8.7Hz,1H),7.17-7.02(m,4H),6.78(d,J=8.9Hz,1H),6.61(s,1H),4.69-4.61(m,1H),4.48(t,J=5.0Hz,2H),4.27-4.19(m,1H),4.02-3.91(m,3H),3.78(s,2H),3.77-3.70(m,2H),3.62(t,J=10.0Hz,2H),3.43(dd,J=13.5,7.5Hz,1H),2.99-2.82(m,4H),2.72-2.60(m,2H),2.11-2.01(m,2H),1.79-1.67(m,2H).
實施例65：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(四氫哌喃-2-基甲氧基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0082-421
以與實施例64相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用甲磺酸四氫哌喃-2-基甲酯替代4-氯四氫哌喃。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.65(d,J=8.7Hz,1H),7.12(d,J=4.1Hz,3H),7.06(d,J=6.6Hz,1H),6.73(d,J=8.9Hz,1H),6.55(s,1H),4.47(t,J=5.1Hz,2H),4.23(s,1H),4.05-3.94(m,1H),3.89-3.67(m,7\6H),3.43(dd,J=13.9,7.6Hz,1H),2.92(dd,J=17.2,5.3Hz,4H),2.66(d,J=6.2Hz,2H),1.89(d,J=13.1Hz,2H),1.84-1.66(m,4H),1.49-1.19(m,4H),1.11(q,J=12.1Hz,2H).
實施例66：合成8-(環己基甲氧基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0082-422
以與實施例64相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用甲磺酸環己基甲酯替代4-氯四氫哌喃。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.67(d,J=8.7Hz,1H),7.13(d,J=5.0Hz,4H),7.06(d,J=6.8Hz,1H),6.76(d,J=8.9Hz,1H),6.59(s,1H),4.46(d,J=5.2Hz,2H),4.28-4.17(m,1H),3.99(dd,J=14.1,9.2 Hz,4H),3.88-3.66(m,6H),3.53(td,J=10.8,3.5Hz,1H),3.43(dd,J=14.0,7.6Hz,1H),2.94(dd,J=9.6,4.6Hz,4H),2.74-2.57(m,2H),1.92(d,J=6.5Hz,1H),1.69(t,J=14.9Hz,1H),1.61(d,J=10.2Hz,3H),1.51-1.41(m,1H).
實施例67：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(四氫呋喃-2-基甲氧基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0083-423
以與實施例64相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用甲磺酸四氫呋喃-2-基甲酯替代4-氯四氫哌喃。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.79(d,J=8.7Hz,1H),7.20-7.10(m,3H),7.04(d,J=6.7Hz,1H),6.74(d,J=8.8Hz,1H),6.55(s,1H),4.46(q,J=5.4Hz,2H),4.30(t,J=6.2Hz,1H),4.13(d,J=8.1Hz,1H),4.06-3.90(m,4H),3.86(dd,J=15.1,8.3Hz,2H),3.77-3.60(m,3H),3.53(dd,J=14.1,6.2Hz,1H),3.02-2.87(m,4H),2.84-2.51(m,3H),2.31-2.05(m,1H),1.98(q,J=6.9Hz,2H),1.79(dt,J=12.0,7.2Hz,1H),1.35-1.22(m,1H).
實施例68：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(1-甲基-3-哌啶基)氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0083-424
以與實施例64相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用甲磺酸(1-甲基-3-哌啶基)酯替代4-氯四氫哌喃。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.68(dd,J=8.8,1.9Hz,1H),7.12(d,J=2.9Hz,3H),7.06(d,J=6.6Hz,1H),6.78(d,J=8.7Hz,1H),6.61(d,J=2.9Hz,1H),4.69-4.42(m,3H),4.24(s,1H),3.97(dd,J=14.5,3.4Hz,1H),3.78(s,2H),3.74(d,J=5.5Hz,2H),3.43(dd,J=14.0,7.6Hz,1H),3.03-2.84(m,5H),2.67(d,J=6.6Hz,3H),2.37(d,J=2.0Hz,3H),2.05(d,J=9.8Hz,2H),1.91(d,J=16.4Hz,3H),1.66(d,J=20.3Hz,3H),0.93(q,J=16.5,10.6Hz,2H).
實施例69：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(1-乙基-3-哌啶基)氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0084-425
以與實施例64相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用甲磺酸(1-乙基-3-哌啶基)酯替代4-氯四氫哌喃。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.68(d,J=8.8Hz,1H),7.17-7.02(m,4H),6.78(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),6.61(d,J=2.4Hz,1H),4.48(t,J=5.0Hz,2H),4.28-4.17(m,1H),4.11-3.94(m,3H),3.79-3.68(m,4H),3.43(dd,J=13.8,7.6Hz,1H),3.26(bs,1H),3.18-3.09(m,1H),3.04(bs,1H),2.99-2.91(m,2H),2.92-2.84(m,2H),2.71-2.59(m,2H),2.54(bs,1H),2.44(bs,1H),2.16-2.05(m,1H),1.89(dd,J=16.4,8.7Hz,2H),1.81-1.71(m,1H),1.20(t,J=7.3Hz,3H).
實施例70：合成8-[(1-乙醯基-4-哌啶基)甲氧基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0085-426
以與實施例64相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用甲磺酸(1-乙醯基-4-哌啶基)甲酯替代4-氯四氫哌喃。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.66(d,J=8.8Hz,1H),7.17-7.01(m,4H),6.79-6.71(m,1H),6.58(s,1H),4.59(d,J=13.3Hz,1H),4.53-4.41(m,2H),4.27-4.17(m,1H),3.98(d,J=13.6Hz,2H),3.91(d,J=6.3Hz,2H),3.83-3.64(m,4H),3.42(dd,J=13.9,7.6Hz,1H),3.21-3.12(m,1H),2.98-2.82(m,4H),2.75-2.60(m,3H),2.13(s,3H),1.92(dd,J=25.3,14.0Hz,2H),1.45-1.21(m,3H).
實施例71：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0085-427
以與實施例64相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用甲磺酸2,2,2-三氟乙酯替代4-氯四氫哌喃。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.73(d,J=8.8Hz,1H),7.19-6.99(m,4H),6.84(d,J=9.0Hz,1H),6.69(s,1H),4.61(q,J=8.4Hz,2H),4.50(t,J=5.1Hz,2H),4.27-4.17(m,1H),3.99(d,J=13.6Hz,1H), 3.81-3.67(m,4H),3.43(dd,J=13.9,7.4Hz,1H),3.00-2.82(m,4H),2.65(d,J=6.2Hz,2H).
實施例72：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[2-(二甲胺基)乙氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0086-428
以與實施例64相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用2-氯-N,N-二甲基-乙胺鹽酸鹽替代4-氯四氫哌喃。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.68(d,J=8.6Hz,1H),7.19-7.01(m,4H),6.79(d,J=9.0Hz,1H),6.62(s,1H),4.48(t,J=5.0Hz,2H),4.28-4.19(m,1H),4.16(t,J=5.5Hz,2H),3.98(d,J=13.8Hz,1H),3.82-3.69(m,4H),3.43(dd,J=13.8,7.8Hz,1H),2.99-2.85(m,4H),2.86-2.77(m,2H),2.69-2.60(m,2H),2.38(s,6H).
實施例73：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0086-429
以與實施例64相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽替代4-氯四氫哌喃。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.78(d,J=8.7Hz,1H),7.13(dd,J=9.7,5.6Hz,3H),7.01(d,J=6.7Hz,1H),6.69(d,J=8.7Hz,1H),6.50(s,1H),4.45(d,J=4.7Hz,2H),4.12(t,J=5.6Hz,3H),3.93(d,J= 14.1Hz,1H),3.83(d,J=14.9Hz,1H),3.73(d,J=4.8Hz,6H),3.63(d,J=14.8Hz,1H),3.51(dd,J=14.1,6.2Hz,1H),2.93(dq,J=13.3,5.5Hz,3H),2.81(t,J=5.7Hz,3H),2.77-2.71(m,1H),2.66(dd,J=12.3,4.0Hz,1H),2.57(q,J=6.0,5.3Hz,5H),1.31-1.20(m,1H).
實施例74：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0087-430
以與實施例64相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用甲磺酸2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙酯替代4-氯四氫哌喃。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.79(d,J=8.7Hz,1H),7.13(d,J=9.0Hz,3H),7.01(d,J=7.0Hz,1H),6.67(d,J=8.9Hz,1H),6.48(s,1H),4.46(d,J=4.8Hz,3H),4.12(d,J=5.3Hz,4H),3.88(dd,J=41.5,14.5Hz,2H),3.79-3.43(m,8H),2.93(d,J=16.8Hz,3H),2.70(dd,J=32.9,9.3Hz,2H),2.60-2.48(m,1H),2.39(t,J=8.1Hz,2H),2.12-1.97(m,3H),1.26(s,1H).
實施例75：合成2-[[4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-5-側氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-8-基]氧基]-N,N-二乙基-乙醯胺
Figure 109134163-A0202-12-0087-431
以與實施例64相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用甲磺酸[2-(二乙胺基)-2-側氧基-乙基]酯替代4-氯四氫哌喃。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.79(d,J=8.7Hz,1H),7.13(d,J=8.9Hz,3H),7.02(d,J=6.8Hz,1H),6.74(d,J=8.9Hz,1H),6.55(s,1H),4.69(s,2H),4.53-4.42(m,2H),4.12(d,J=7.8Hz,1H),3.93(d,J=14.1Hz,1H),3.83(d,J=14.9Hz,1H),3.76-3.57(m,3H),3.52(dd,J=14.1,6.1Hz,1H),3.39(dq,J=14.6,7.0Hz,4H),2.93(d,J=16.7Hz,3H),2.74(d,J=5.6Hz,1H),2.66(d,J=12.4Hz,1H),2.55(t,J=11.3Hz,1H),2.05(s,1H),1.30-1.20(m,3H),1.15(t,J=7.2Hz,3H).
實施例76：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(6-側氧基-3-哌啶基)氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0088-432
以與實施例64相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用甲磺酸(6-側氧基-3-哌啶基)酯替代4-氯四氫哌喃。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.68(d,J=8.8Hz,1H),7.17-7.02(m,4H),6.82-6.75(m,1H),6.62(s,1H),4.48(t,J=5.0Hz,2H),4.28-4.17(m,1H),4.13-4.02(m,2H),4.02-3.92(m,2H),3.79-3.67(m,4H),3.42(dd,J=13.8,7.6Hz,1H),2.98-2.84(m,4H),2.70-2.59(m,2H),2.54-2.43(m,1H),2.38(dd,J=17.1,13.5Hz,2H),2.08-1.97(m,1H).
實施例77：合成4-[[4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-5-側氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-8-基]氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
Figure 109134163-A0202-12-0089-433
以與實施例64相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用4-甲基磺醯基氧基哌啶-1-羧酸第三丁酯替代4-氯四氫哌喃。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.67(d,J=8.7Hz,1H),7.09(d,J=19.7Hz,4H),6.79(d,J=9.0Hz,1H),6.62(s,1H),4.70-4.60(m,1H),4.51-4.44(m,2H),4.27-4.19(m,1H),3.98(d,J=14.4Hz,1H),3.85-3.64(m,6H),3.45(d,J=7.4Hz,1H),2.98-2.92(m,2H),2.93-2.86(m,2H),2.71-2.62(m,2H),2.04-1.89(m,3H),1.76-1.60(m,2H),1.49(s,9H).
實施例78：合成8-[(1-乙醯基-4-哌啶基)氧基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0089-434
實施例78-1：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(4-哌啶基氧基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽
將實施例77中得到的4-[[4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-5-側氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-8-基]氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯溶解在甲醇中，並於其中緩慢添加溶於二氧雜環 己烷的4M鹽酸溶液。將反應溶液在室溫攪拌，用二乙基醚稀釋並過濾，而得到呈白色固體的標題化合物。
實施例78-2：合成8-[(1-乙醯基-4-哌啶基)氧基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
將實施例78-1中得到的4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(4-哌啶基氧基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽溶解在二氯甲烷中，並於其中添加三甲胺及乙酸酐，隨後在室溫攪拌3小時。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，並用乙酸乙酯萃取3次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮而得到的油狀液體，用急速層析法純化，而得到呈白色固體的標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.58(d,J=8.8Hz,1H),7.27-7.05(m,4H),6.70(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),6.54(d,J=1.9Hz,1H),4.65-4.49(m,2H),4.47-4.28(m,4H),3.81-3.57(m,7H),3.48-3.33(m,3H),3.33-3.23(m,2H),3.12(q,J=7.4Hz,2H),2.03(s,3H),1.97-1.80(m,3H),1.77-1.54(m,2H).
實施例79：合成8-[(1-乙醯基-3-哌啶基)氧基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0090-435
以與實施例64相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用甲磺酸(1-乙醯基-3-哌啶基)酯替代4-氯四氫哌喃。
1H NMR(非鏡像異構物混合物，400MHz，甲醇-d 4)δ 7.72-7.65(m,2H),7.17-7.02(m,8H),6.83-6.74(m,2H),6.61(s,2H),4.68-4.59(m,1H),4.48(q,J=4.6Hz,5H),4.23(s,2H),4.10-3.93(m,4H),3.86(dd,J=14.3,4.8Hz,1H),3.81-3.68(m,8H),3.66-3.48(m,4H),3.43(dd,J=14.0,7.7Hz,2H),3.20(t,J=11.3Hz,1H),2.99-2.84(m,8H),2.71-2.59(m,4H),2.17-1.95(m,9H),1.93-1.77(m,3H),1.70-1.52(m,2H).
實施例80：合成8-(1-乙醯基吡咯啶-3-基)氧基-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0091-436
以與實施例64相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用4-甲基磺醯基氧基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯替代4-氯四氫哌喃。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.70(dd,J=8.8,3.8Hz,1H),7.18-7.00(m,4H),6.77(t,J=8.6Hz,1H),6.60(dd,J=5.8,2.3Hz,1H),5.19-5.04(m,1H),4.48(t,J=5.0Hz,2H),4.30-4.18(m,1H),3.97(dd,J=14.0,3.5Hz,1H),3.92-3.59(m,7H),3.54-3.37(m,2H),3.00-2.84(m,4H),2.73-2.59(m,2H),2.35-2.23(m,1H),2.25-2.15(m,1H),2.09(d,J=15.8Hz,3H).
實施例81：合成8-[(3R)-1-乙醯基吡咯啶-3-基]氧基-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0092-437
以與實施例80相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用(3S)-3-甲基磺醯基氧基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯替代4-甲基磺醯基氧基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.70(d,J=8.8Hz,1H),7.09(d,J=20.4Hz,4H),6.81-6.72(m,1H),6.61(d,J=5.8Hz,1H),5.13(d,J=22.4Hz,1H),4.52-4.44(m,2H),4.29-4.18(m,1H),3.98(d,J=14.1Hz,1H),3.83-3.62(m,8H),3.43(dd,J=14.2,7.5Hz,1H),2.99-2.81(m,4H),2.70-2.59(m,2H),2.36-2.27(m,1H),2.27-2.16(m,1H),2.09(d,J=15.7Hz,3H).
實施例82：合成8-[(3S)-1-乙醯基吡咯啶-3-基]氧基-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0092-438
以與實施例80相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用(3R)-3-甲基磺醯基氧基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯替代4-甲基磺醯基氧基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.69(d,J=8.6Hz,1H),7.17-7.02(m,4H),6.77(t,J=7.5Hz,1H),6.61(d,J=4.8Hz,1H),5.13(d,J=22.4Hz,1H),4.53-4.43(m,2H),4.22(dd,J=12.1,5.5Hz,1H),3.98 (d,J=13.4Hz,1H),3.91-3.61(m,8H),3.43(dd,J=13.9,7.9Hz,1H),2.99-2.82(m,4H),2.70-2.58(m,2H),2.37-2.26(m,1H),2.26-2.16(m,1H),2.09(d,J=15.6Hz,3H).
實施例83：合成8-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)氧基-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0093-439
實施例83-1：合成8-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽
使用將實施例64中4-氯四氫哌喃換成3-甲基磺醯基氧基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯而得到的材料作為起始材料，以與實施例78-1相同的方式而得到標題化合物。
實施例83-2：合成8-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)氧基-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
使用實施例83-1中得到的8-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽作為起始材料，以與實施例78-2相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.71(d,J=8.7Hz,1H),7.19-7.00(m,4H),6.69(dd,J=8.7,2.2Hz,1H),6.49(d,J=2.3Hz,1H),5.09(dt,J=12.0,6.5Hz,1H),4.69-4.61(m,1H),4.49(t,J=5.0Hz,2H),4.42(dd,J=11.0,6.6Hz,1H),4.29-4.18(m,2H),4.04-3.91(m,2H),3.82-3.67(m,4H),3.43(dd,J=13.7,7.7Hz,1H),3.00-2.83(m,4H),2.72-2.58(m,2H),1.93(s,3H).
實施例84：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(1-丙醯基氮雜環丁烷-3-基)氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0094-440
使用實施例83-1中得到的8-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽作為起始材料，以與實施例78-2相同的方式而得到標題化合物，不同之處在於使用丙醯氯替代乙酸酐。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.71(d,J=8.7Hz,1H),7.21-7.01(m,4H),6.72-6.65(m,1H),6.49(d,J=2.4Hz,1H),5.15-5.05(m,1H),4.69-4.59(m,1H),4.49(t,J=5.0Hz,2H),4.46-4.38(m,1H),4.28-4.17(m,2H),4.03-3.90(m,2H),3.85-3.68(m,4H),3.44(dd,J=13.9,7.7Hz,1H),3.02-2.82(m,4H),2.75-2.62(m,2H),2.21(q,J=7.5Hz,2H),1.12(t,J=7.5Hz,3H).
實施例85：合成8-[1-(環丙烷羰基)氮雜環丁烷-3-基]氧基-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0095-441
使用實施例83-1中得到的8-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽作為起始材料，以與實施例78-2相同的方式而得到標題化合物，不同之處在於使用環丙烷羰基氯(cyclopropane chloride)替代乙酸酐。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.71(d,J=8.7Hz,1H),7.20-7.02(m,4H),6.71(d,J=8.4Hz,1H),6.50(s,1H),5.19-5.08(m,1H),4.82-4.74(m,1H),4.49(t,J=5.1Hz,2H),4.45-4.37(m,1H),4.33(d,J=9.9Hz,1H),4.29-4.16(m,1H),3.97(d,J=12.2Hz,2H),3.84-3.68(m,4H),3.44(dd,J=13.9,7.7Hz,1H),3.00-2.84(m,4H),2.74-2.61(m,2H),1.67-1.56(m,1H),0.93-0.78(m,4H).
實施例86：合成3-[[4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-5-側氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-8-基]氧基]氮雜環丁烷-1-羧酸甲酯
Figure 109134163-A0202-12-0095-442
使用實施例83-1中得到的8-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽作為起始材料，以與實施例78-2相同的方式而得到標題化合物，不同之處在於使用氯甲酸甲酯替代乙酸酐。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.70(d,J=8.8Hz,1H),7.16-7.00(m,4H),6.66(d,J=8.7Hz,1H),6.46(s,1H),5.10-5.00(m,1H),4.54-4.35(m,4H),4.28-4.16(m,1H),4.06-3.90(m,3H),3.78-3.70(m,4H),3.69(s,3H),3.41(dd,J=14.0,7.7Hz,1H),2.98-2.81(m,4H),2.69-2.58(m,2H).
實施例87：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0096-443
將實施例78-1中得到的4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(4-哌啶基氧基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽(100mg，0.19mmol)溶解在甲醇中，並於其中添加三聚甲醛(57mg，1.9mmol)及氰基硼氫化鈉(36mg，0.57mmol)。將反應溶液在室溫攪拌直至反應完成，添加飽和氯化銨水溶液，攪拌30分鐘，然後添加1N氫氧化鈉水溶液進行鹼化。將混合物用乙酸乙酯萃取3次，並經無水硫酸鈉乾燥。經由減壓蒸發除去溶劑而得到的淺黃色油狀液體，用急速層析法純化而得到呈白色固體的標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.66(d,J=8.8Hz,1H),7.16-7.00(m,4H),6.76(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),6.58(d,J=2.4Hz,1H),4.56-4.41(m,3H),4.27-4.16(m,1H),3.97(dd,J=13.9,3.5Hz,1H),3.79-3.63(m,4H),3.41(dd,J=13.9,7.7Hz,1H),2.98-2.88(m,2H),2.90-2.80(m,2H),2.79-2.68(m,2H),2.68-2.56(m,2H),2.49-2.36(m,2H),2.32(s,3H),2.10-2.01(m,3H),1.90-1.76(m,2H).
實施例88：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(1-乙基-4-哌啶基)氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0097-444
以與實施例87相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用乙醛替代三聚甲醛。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.67(d,J=8.7Hz,1H),7.17-7.03(m,4H),6.81-6.74(m,1H),6.60(s,1H),4.61-4.51(m,1H),4.47(t,J=5.0Hz,2H),4.28-4.16(m,1H),4.02-3.92(m,1H),3.82-3.68(m,4H),3.43(dd,J=13.9,7.7Hz,1H),3.01-2.80(m,6H),2.74-2.51(m,6H),2.15-2.02(m,2H),1.96-1.78(m,2H),1.19(t,J=7.2Hz,3H).
實施例89：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(1-異丙基-4-哌啶基)氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0097-445
以與實施例87相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用丙酮替代三聚甲醛。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.68(d,J=8.7Hz,1H),7.16-7.01(m,4H),6.78(d,J=8.8Hz,1H),6.61(s,1H),4.63-4.51(m,1H),4.47(t,J=4.9Hz,2H),4.22(dd,J=7.8,4.4Hz,1H),3.97(d,J=13.9Hz,1H),3.81-3.66(m,4H),3.43(dd,J=13.9,7.6Hz,1H),3.10-2.98(m,2H),2.98-2.82(m,4H),2.83-2.70(m,2H),2.69-2.58(m,2H),2.18-1.98(m,3H),1.95-1.82(m,2H),1.21(d,J=6.5Hz,6H).
實施例90：合成8-[(1-環丙基-4-哌啶基)氧基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0098-446
於60℃，以與實施例87相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷替代三聚甲醛。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.67(d,J=9.0Hz,1H),7.18-7.02(m,4H),6.76(d,J=8.8Hz,1H),6.59(s,1H),4.58-4.41(m,3H),4.28-4.17(m,1H),3.97(dd,J=14.0,3.6Hz,1H),3.83-3.66(m,4H),3.42(dd,J=14.0,7.7Hz,1H),3.01-2.78(m,6H),2.73-2.51(m,4H),2.10-1.96(m,2H),1.86-1.66(m,3H),0.59-0.39(m,4H).
實施例91：合成8-[(1-環丁基-4-哌啶基)氧基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0099-447
以與實施例87相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用環丁酮替代三聚甲醛。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.67(d,J=8.8Hz,1H),7.10(d,J=21.0Hz,4H),6.77(d,J=8.9Hz,1H),6.60(s,1H),4.63-4.50(m,2H),4.47(d,J=5.3Hz,2H),4.29-4.18(m,1H),3.97(d,J=14.5Hz,1H),3.80(s,2H),3.77-3.67(m,2H),3.44(dd,J=14.0,7.5Hz,1H),3.05-2.88(m,5H),2.86-2.74(m,2H),2.71-2.63(m,2H),2.56-2.35(m,3H),2.22-2.11(m,2H),2.11-1.93(m,4H),1.92-1.74(m,4H).
實施例92：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[1-(氧雜環丁烷-3-基)-4-哌啶基]氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0099-448
以與實施例87相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用氧雜環丁烷-3-酮替代三聚甲醛。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.75-7.56(m,1H),7.12(d,J=3.1Hz,3H),7.06(d,J=6.7Hz,1H),6.76(d,J=8.8Hz,1H),6.58(d,J=2.1Hz,1H),4.71(t,J=6.7Hz,2H),4.62(t,J=6.3Hz,2H),4.54-4.41(m,3H),4.23(s,1H),4.02-3.91(m,1H),3.79(s,2H),3.73(s,2H),3.55(t,J=6.5Hz,1H),3.43(dd,J=14.0,7.6Hz,H),2.93(dd,J=11.3,4.6 Hz,4H),2.68(d,J=6.6Hz,2H),2.61(s,2H),2.28(t,J=10.0Hz,2H),2.04(d,J=10.2Hz,2H),1.89(d,J=36.1Hz,2H).
實施例93：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0100-449
使用實施例83-1中得到的材料作為起始材料，以與實施例87相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.68(d,J=8.5Hz,1H),7.09(d,J=19.7Hz,4H),6.65(d,J=8.9Hz,1H),6.44(s,1H),4.86(t,J=5.6Hz,3H),4.47(t,J=5.2Hz,2H),4.29-4.17(m,1H),3.98(dd,J=13.7,2.5Hz,1H),3.83(t,J=7.5Hz,2H),3.78-3.69(m,4H),3.42(dd,J=13.9,7.8Hz,1H),3.28(dd,J=8.6,5.1Hz,3H),2.98-2.82(m,4H),2.70-2.58(m,2H),2.44(s,3H).
實施例94：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(1-乙基氮雜環丁烷-3-基)氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0100-450
使用實施例83-1中得到的材料作為起始材料，以與實施例87相同的方式而得到標題化合物，不同之處在於使用乙醛替代三聚甲醛。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.57(d,J=8.7Hz,1H),7.05-6.91(m,4H),6.55(d,J=8.7Hz,1H),6.34(d,J=2.9Hz,1H),4.36(t,J= 5.0Hz,2H),4.15-4.04(m,1H),3.90-3.80(m,1H),3.73(t,J=7.7Hz,2H),3.66(s,2H),3.61(t,J=5.2Hz,2H),3.31(dd,J=13.9,7.7Hz,1H),3.17(dd,J=8.8,4.9Hz,4H),2.87-2.73(m,4H),2.60-2.47(m,4H),1.96-1.85(m,3H),0.92(t,J=7.2Hz,3H).
實施例95：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(1-異丙基氮雜環丁烷-3-基)氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0101-451
使用實施例83-1中得到的材料作為起始材料，以與實施例87相同的方式而得到標題化合物，不同之處在於使用丙酮替代三聚甲醛。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.68(d,J=8.7Hz,1H),7.18-7.01(m,4H),6.67(d,J=8.9Hz,1H),6.46(s,1H),4.88-4.78(m,1H),4.48(t,J=5.2Hz,2H),4.28-4.17(m,1H),4.02-3.93(m,1H),3.86-3.65(m,6H),3.42(dd,J=13.9,7.7Hz,1H),3.24(t,J=7.0Hz,2H),3.00-2.83(m,4H),2.72-2.60(m,2H),2.57-2.46(m,1H),1.01(d,J=6.2Hz,6H).
實施例96：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[1-(氧雜環丁烷-3-基yl)氮雜環丁烷-3-基]氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0101-452
使用實施例83-1中得到的材料作為起始材料，以與實施例87相同的方式而得到標題化合物，不同之處在於使用氧雜環丁烷-3-酮替代三聚甲醛。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.69(d,J=8.7Hz,1H),7.19-7.02(m,4H),6.67(d,J=8.7Hz,1H),6.47(s,1H),4.77(t,J=6.9Hz,2H),4.50(dt,J=15.6,5.6Hz,4H),4.25(d,J=6.3Hz,1H),4.01-3.83(m,4H),3.82(s,2H),3.73(d,J=5.0Hz,2H),3.44(dd,J=13.9,7.5Hz,1H),2.95(s,4H),2.69(d,J=6.7Hz,2H).
實施例97：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(1-乙基氮雜環丁烷-3-基)甲氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0102-453
使用將實施例83-1中3-甲基磺醯基氧基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯換成3-(甲基磺醯基氧基甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯而得到的材料作為起始材料，以與實施例87相同的方式而得到標題化合物，不同之處在於使用乙醛替代三聚甲醛。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.68(d,J=8.7Hz,1H),7.17-7.01(m,4H),6.76(d,J=8.8Hz,1H),6.60(s,1H),4.48(t,J=5.0Hz,2H),4.27-4.17(m,1H),4.14(d,J=6.4Hz,2H),3.98(dd,J=13.7,3.5Hz,1H),3.80-3.67(m,4H),3.53-3.37(m,3H),3.15(t,J=7.2Hz,2H), 3.01-2.89(m,3H),2.90-2.80(m,2H),2.70-2.61(m,2H),2.57(q,J=7.4Hz,2H),1.00(t,J=7.2Hz,3H).
實施例98：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(1-甲基吡咯啶-3-基)氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0103-454
使用將實施例83-1中3-甲基磺醯基氧基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯換成4-甲基磺醯基氧基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯而得到的材料作為起始材料，以與實施例87相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.67(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),7.11(d,J=3.3Hz,3H),7.05(d,J=6.7Hz,1H),6.72(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),6.53(d,J=2.4Hz,1H),4.95(d,J=6.9Hz,1H),4.47(t,J=5.3Hz,2H),4.22(d,J=6.3Hz,1H),3.98(dd,J=14.0,3.4Hz,1H),3.74(d,J=9.3Hz,4H),3.42(dd,J=14.0,7.7Hz,1H),3.00-2.81(m,8H),2.64(d,J=6.2Hz,2H),2.53-2.45(m,1H),2.41(s,3H),2.07-1.93(m,2H),1.32(d,J=6.0Hz,1H).
實施例99：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(3R)-1-乙基吡咯啶-3-基]氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0103-455
使用將實施例83-1中3-甲基磺醯基氧基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯換成(3S)-3-甲基磺醯基氧基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯而得到的材料作為起 始材料，以與實施例87相同的方式而得到標題化合物，不同之處在於使用乙醛替代三聚甲醛。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.61(d,J=8.7Hz,1H),7.10-6.95(m,4H),6.66(d,J=8.9Hz,1H),6.48(s,1H),4.94(s,1H),4.41(t,J=5.0Hz,2H),4.21-4.11(m,1H),3.90(d,J=16.4Hz,1H),3.72(s,2H),3.66(t,J=5.1Hz,2H),3.37(dd,J=14.0,7.5Hz,1H),3.03-2.77(m,7H),2.72-2.53(m,5H),2.40-2.29(m,1H),1.98(dd,J=10.0,7.6Hz,2H),1.13(t,J=7.3Hz,3H).
實施例100：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(2-吡啶基氧基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0104-456
以與實施例64相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用碳酸銫替代碳酸鉀，及使用2-氟吡啶替代4-氯四氫哌喃。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.26(d,J=5.2Hz,1H),7.75(t,J=7.7Hz,1H),7.38(d,J=8.6Hz,1H),7.22-6.94(m,7H),6.73(d,J=2.2Hz,1H),6.56(d,J=8.7Hz,1H),4.16-4.01(m,1H),3.91-3.77(m,1H),3.69(t,J=14.7Hz,2H),3.52(d,J=14.5Hz,1H),3.06-2.87(m,3H),2.80(d,J=8.8Hz,1H),2.68-2.53(m,2H),2.05(d,J=11.5Hz,1H),1.63(d,J=6.0Hz,1H),1.01-0.73(m,1H).
實施例101：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[(2S)-1-異丙基吡咯啶-2-基]甲氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0105-457
使用將實施例83-1中3-甲基磺醯基氧基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯換成(2R)-2-(甲基磺醯基氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯而得到的材料作為起始材料，以與實施例87相同的方式而得到標題化合物，不同之處在於使用丙酮替代三聚甲醛。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.62(d,J=8.7Hz,1H),7.08-7.03(m,3H),6.98(d,J=6.7Hz,1H),6.78-6.69(m,1H),6.56(d,J=2.4Hz,1H),4.41(t,J=5.1Hz,2H),4.16(s,1H),4.03(d,J=5.7Hz,2H),3.94-3.85(m,1H),3.73-3.62(m,4H),3.37(dd,J=13.7,7.6Hz,2H),3.22-3.15(m,1H),2.95(d,J=9.3Hz,1H),2.89-2.80(m,4H),2.60(d,J=6.4Hz,2H),2.08(t,J=9.4Hz,1H),1.98-1.79(m,5H),1.24(d,J=6.7Hz,5H),1.19(d,J=6.5Hz,3H).
實施例102：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0105-458
使用將實施例83-1中3-甲基磺醯基氧基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯換成4-(甲基磺醯基氧基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯而得到的材料作為起始材料，以與實施例87相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.59(d,J=8.7Hz,1H),7.06(d,J=5.1Hz,3H),7.00(d,J=7.0Hz,1H),6.80-6.60(m,1H),6.51(d,J=2.6Hz,1H),5.42(d,J=1.7Hz,1H),4.39(t,J=5.2Hz,2H),4.29-4.07(m,1H),4.01-3.74(m,5H),3.65(t,J=5.0Hz,2H),3.47(d,J=7.2Hz,2H),3.32(d,J=12.1Hz,2H),3.25(p,J=1.7Hz,3H),2.90(s,4H),2.76(t,J=12.5Hz,2H),2.71-2.57(m,6H),2.05-1.92(m,4H),1.55(d,J=12.9Hz,2H),1.11(t,J=7.0Hz,1H).
實施例103：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(1-乙基-4-哌啶基)甲氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0106-459
使用將實施例83-1中3-甲基磺醯基氧基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯換成4-(甲基磺醯基氧基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯而得到的材料作為起始材料，以與實施例87相同的方式而得到標題化合物，不同之處在於使用乙醛替代三聚甲醛。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.60(d,J=8.8Hz,1H),7.07(d,J=4.4Hz,4H),7.00(d,J=6.0Hz,1H),6.69(d,J=8.9Hz,1H),6.52(d,J=2.5Hz,1H),4.40(t,J=5.1Hz,2H),4.18(s,1H),3.89(d,J=5.2Hz, 3H),3.79(s,2H),3.66(t,J=5.1Hz,2H),3.44(ddt,J=21.3,13.9,6.9Hz,4H),3.29(s,1H),3.02(q,J=7.4Hz,2H),2.91(s,4H),2.81(t,J=12.8Hz,2H),2.66(d,J=7.8Hz,2H),2.03(d,J=14.1Hz,4H),1.59(d,J=13.0Hz,1H),1.26(t,J=7.3Hz,5H)
實施例104：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(4-甲基嗎啉-2-基)甲氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0107-460
使用將實施例83-1中3-甲基磺醯基氧基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯換成2-(甲基磺醯基氧基甲基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯而得到的材料作為起始材料，以與實施例87相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.67(d,J=8.8Hz,1H),7.12(d,J=4.0Hz,3H),7.06(s,1H),6.77(d,J=8.9Hz,1H),6.60(s,1H),4.48(t,J=4.9Hz,2H),4.23(s,1H),4.12-3.86(m,5H),3.80-3.66(m,5H),3.56-3.35(m,1H),2.91(dd,J=20.1,6.0Hz,5H),2.74(d,J=11.8Hz,1H),2.67-2.56(m,2H),2.35(s,3H),2.26-2.16(m,1H),2.07(q,J=9.9,8.9Hz,2H).
實施例105：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(4-乙基嗎啉-2-基)甲氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0107-461
使用將實施例83-1中3-甲基磺醯基氧基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯換成2-(甲基磺醯基氧基甲基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯而得到的材料作為起始材料，以與實施例87相同的方式而得到標題化合物，不同之處在於使用乙醛替代三聚甲醛。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.68(d,J=8.8Hz,1H),7.12(s,3H),7.07(s,1H),6.77(d,J=9.0Hz,1H),6.60(s,1H),4.48(s,2H),4.24(s,1H),4.13-3.86(m,5H),3.75(d,J=22.3Hz,5H),3.51-3.37(m,2H),2.93(td,J=30.3,29.0,11.6Hz,6H),2.68(s,2H),2.51(q,J=7.3Hz,2H),2.20(d,J=11.2Hz,2H),2.05(d,J=10.7Hz,4H),1.30(d,J=9.4Hz,4H),1.15(t,J=7.3Hz,3H).
實施例106：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0108-462
使用將實施例83-1中3-甲基磺醯基氧基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯換成3-(甲基磺醯基氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯而得到的材料作為起始材料，以與實施例87相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.67(d,J=8.7Hz,1H),7.11(d,J=3.6Hz,3H),7.06(s,1H),6.75(d,J=8.9Hz,1H),6.58(s,1H),4.47(t,J=5.2Hz,2H),4.23(s,1H),3.97(t,J=7.8Hz,3H),3.74(d,J=11.0Hz,4H),3.42(dd,J=14.0,7.7Hz,1H),2.93(d,J=5.7Hz,2H),2.89- 2.82(m,3H),2.74-2.62(m,4H),2.54(t,J=8.2Hz,1H),2.43(s,3H),2.12(t,J=11.3Hz,1H),2.05(d,J=9.8Hz,1H),1.69(dd,J=13.2,6.7Hz,1H).
實施例107：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(1-甲基-3-哌啶基)甲氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0109-463
使用將實施例83-1中3-甲基磺醯基氧基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯換成3-(甲基磺醯基氧基甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯而得到的材料作為起始材料，以與實施例87相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.66(d,J=8.7Hz,1H),7.16-7.09(m,3H),7.05(d,J=6.7Hz,1H),6.75(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),6.57(d,J=2.3Hz,1H),4.47(t,J=5.1Hz,2H),4.22(s,1H),3.96(ddd,J=15.0,11.6,4.5Hz,3H),3.86(d,J=7.7Hz,1H),3.76-3.69(m,4H),3.42(dd,J=13.9,7.7Hz,1H),3.04(d,J=11.3Hz,1H),2.93(d,J=6.0Hz,3H),2.87(d,J=5.6Hz,3H),2.68-2.59(m,2H),2.31(d,J=8.8Hz,4H),2.02(td,J=11.9,11.4,6.9Hz,2H),1.93-1.74(m,4H),1.66(d,J=13.3Hz,1H),1.20-1.09(m,1H).
實施例108：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-6-氟-8-((N-嗎啉基)甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0110-464
實施例108-1：合成4-溴-2-[2-(第三丁氧基羰基胺基)乙氧基]-6-氟-苯甲酸甲酯
將4-溴-2,6-二氟苯甲酸甲酯(5.0g，19.9mmol)溶解在50mL四氫呋喃中，並在0℃，於其中緩慢添加60%氫化鈉(1.03g，25.8mmol)及胺甲酸N-(2-羥基乙基)酯(3.7mL，23.9mmol)，隨後在同溫下攪拌。於反應溶液中添加飽和氯化銨水溶液，並用乙酸乙酯萃取3次。將合併的有機層經無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮而得到的油狀液體，用急速層析法純化，而得到呈透明液體的標題化合物(5.07g)。
實施例108-2：合成8-溴-6-氟-3,4-二氫-2H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
將實施例108-1中得到的4-溴-2-[2-(第三丁氧基羰基胺基)乙氧基]-6-氟-苯甲酸甲酯(5.07g，12.9mmol)溶解在20mL甲醇中，並於其中添加溶於1,4-二氧雜環己烷中的4M鹽酸溶液(20mL，80mmol)。在室溫攪拌反應溶液，並在冰浴下添加氫氧化鈉水溶液進行鹼化，隨後用乙酸乙酯萃取3次。將合併的有機層經無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮所得到的油狀液體，用急速層析法純化，而得到固體的標題化合物(870mg)。
實施例108-3：合成8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-6-氟-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
使用實施例108-2中得到的8-溴-6-氟-3,4-二氫-2H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮作為起始材料，以與實施例5相同的方式而得到標題化合物。
實施例108-4：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-6-氟-8-((N-嗎啉基)甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
使用實施例108-3中得到的8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-6-氟-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮作為起始材料，以與實施例22相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.12(d,J=3.8Hz,3H),7.06(d,J=9.8Hz,2H),6.95(s,1H),4.43(t,J=5.6Hz,2H),4.29-4.20(m,1H),4.03-3.94(m,1H),3.85-3.76(m,2H),3.76-3.65(m,6H),3.54(s,2H),3.52-3.44(m,1H),3.02-2.86(m,4H),2.74-2.63(m,2H),2.54-2.42(m,4H).
實施例109：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-6-氟-8-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0111-465
實施例109-1：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-6-氟-8-羥基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
使用實施例108-3中得到的8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-6-氟-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮作為起始材料，以與實施例56-1相同的方式而得到標題化合物。
實施例109-2：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-6-氟-8-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
使用4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-6-氟-8-羥基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮作為起始材料，以與實施例77、78-1及87相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.09(d,J=19.1Hz,4H),6.65(d,J=12.2Hz,1H),6.51(s,1H),4.57-4.46(m,1H),4.41(t,J=5.7Hz,2H),4.28-4.16(m,1H),3.97(d,J=12.0Hz,1H),3.77(s,2H),3.71(t,J=5.6Hz,2H),3.45(dd,J=13.8,7.6Hz,1H),3.00-2.83(m,4H),2.81-2.70(m,2H),2.70-2.59(m,2H),2.51-2.38(m,2H),2.35(s,3H),2.12-1.99(m,2H),1.92-1.76(m,2H).
實施例110：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(1-乙基-4-哌啶基)氧基]-2,2-二甲基-3H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0113-466
實施例110-1：合成7-溴-2,2-二甲基-二氫苯并哌喃-4-酮
將1-(4-溴-2-羥基苯基)乙酮(5.0g，23.2mmol)溶解在20mL甲醇中，於其中添加吡咯啶(5mL，60.9mmol)，並在冰浴下攪拌30分鐘。於反應溶液中添加丙酮(2.5mL，33.7mmol)，加熱回流4小時，並添加水以終止反應，隨後用乙酸乙酯萃取3次。將合併的有機層經無水硫酸鎂乾燥，濃縮，溶於乙酸乙酯，並通過少量二氧化矽而過濾。在減壓下濃縮溶液，無需另外純化而得到呈結晶固體的標題化合物(4.7g)。
實施例110-2：合成8-溴-2,2-二甲基-3,4-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
將實施例110-1中得到的7-溴-2,2-二甲基-二氫苯并哌喃-4-酮(4.7g，18.6mmol)溶解在25mL甲磺酸中，在冰浴下於其中緩慢添加疊氮化鈉(1.81g，27.9mmol)。將反應溶液在室溫攪拌5小時，並在冰浴下保持在0℃的同時緩慢添加1M氫氧化鈉水溶液。將反應溶液鹼化至pH 10或以上後，於其中添加乙酸乙酯並萃取3次。將合併的有機層經無 水硫酸鎂乾燥，在減壓下經由蒸發而除去溶劑，然後從二氯甲烷及己烷中再結晶而得到固體標題化合物。
實施例110-3：合成8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-3H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
使用實施例110-2中得到的8-溴-2,2-二甲基-3,4-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮作為起始材料，以與實施例5相同的方式而得到標題化合物。
實施例110-4：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-羥基-2,2-二甲基-3H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
使用實施例110-3中得到的8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-3H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮作為起始材料，以與實施例56-1相同的方式而得到標題化合物。
實施例110-5：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-8-(4-哌啶基氧基)-3H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽
使用實施例110-4中得到的材料作為起始材料，以與實施例77及78-1相同的方式而得到標題化合物。
實施例110-6：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(1-乙基-4-哌啶基)氧基]-2,2-二甲基-3H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
使用實施例110-5中得到的材料作為起始材料，以與實施例87相同的方式而得到標題化合物，不同之處在於使用乙醛替代三聚甲醛。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.58(d,J=8.0Hz,1H),7.09(d,J=19.8Hz,4H),6.81(d,J=8.9Hz,1H),6.52(s,1H),4.58-4.48(m,1H),4.32-4.22(m,1H),4.03(d,J=13.7Hz,1H),3.76(s,2H),3.50(s,2H),3.41(dd,J=10.0,3.2Hz,1H),2.97-2.90(m,2H),2.91-2.76(m,4H),2.71-2.59(m,2H),2.59-2.41(m,4H),2.14-1.98(m,2H),1.94-1.78(m,2H),1.43(s,3H),1.34(s,3H),1.16(t,J=7.2Hz,3H).
實施例111：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-8-((N-嗎啉基)甲基)-3H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0115-467
使用8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-3H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮作為起始材料，以與實施例22相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.61(d,J=7.8Hz,1H),7.22(d,J=7.9Hz,1H),7.17-7.02(m,4H),7.00(s,1H),4.34-4.24(m,1H),4.06(dd,J=13.7,2.6Hz,1H),3.78(s,2H),3.71(t,J=4.7Hz,4H),3.56(s,2H),3.53-3.38(m,3H),2.99-2.81(m,4H),2.72-2.58(m,2H),2.48(t,J=4.8Hz,4H),1.43(s,3H),1.33(s,3H).
實施例112：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-8-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-3H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0116-468
使用實施例110-5中得到的材料作為起始材料，以與實施例87相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.57(d,J=8.6Hz,1H),7.17-7.02(m,4H),6.81(d,J=8.7Hz,1H),6.52(s,1H),4.56-4.46(m,1H),433-4.21(m,1H),4.03(d,J=13.3Hz,1H),3.75(s,2H),3.50(s,2H),3.40(dd,J=14.0,8.1Hz,1H),2.98-2.81(m,4H),2.80-2.66(m,2H),2.66-2.54(m,2H),2.51-2.39(m,2H),2.34(s,3H),2.10-1.98(m,2H),1.89-1.76(m,2H),1.43(s,3H),1.34(s,3H).
實施例113：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-8-(4-吡啶基甲氧基)-3H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0116-469
使用實施例110-4中得到的材料作為起始材料，以與實施例56-2相同的方式而得到標題化合物，不同之處在於使用4-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽替代3-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.56(d,J=5.2Hz,2H),7.61(d,J=8.6Hz,1H),7.54(d,J=5.1Hz,2H),7.17-7.00(m,4H),6.90(d,J=8.8Hz,1H),6.62(s,1H),5.25(s,2H),4.32-4.22(m,1H),4.03(d,J=13.8Hz,1H),3.76(s,2H),3.50(s,2H),3.41(dd,J=13.9,8.2Hz,1H),2.97-2.82(m,4H),2.66-2.57(m,2H),1.42(s,3H),1.32(s,3H).
實施例114：合成8-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)氧基-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-3H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0117-470
使用實施例110-4中得到的材料作為起始材料，以與實施例83相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.61(d,J=8.6Hz,1H),7.16-7.02(m,4H),6.72(d,J=8.1Hz,1H),6.44(s,1H),5.15-5.05(m,1H),4.69-4.59(m,1H),4.47-4.37(m,1H),4.33-4.19(m,2H),4.10-4.00(m,1H),4.01-3.92(m,1H),3.76(s,2H),3.50(s,2H),3.40-3.33(m,1H),2.99-2.81(m,4H),2.67-2.58(m,2H),1.93(s,3H),1.43(s,3H),1.34(s,3H).
實施例115：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-1-甲基-8-((N-嗎啉基)甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0117-471
實施例115-1：合成8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-1-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮
使用8-溴-1-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮作為起始材料，以與實施例5相同的方式而得到標題化合物。
實施例115-2：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-1-甲基-8-((N-嗎啉基)甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮
使用8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-1-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮作為起始材料，以與實施例22相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.49(d,J=8.0Hz,1H),7.15-7.08(m,2H),7.09-7.03(m,1H),7.01(d,J=7.0Hz,2H),4.29-4.20(m,1H),3.94(dd,J=14.0,4.0Hz,1H),3.78(s,2H),3.72(t,J=4.7Hz,4H),3.65-3.57(m,2H),3.55(s,2H),3.50(t,J=7.4Hz,1H),3.48-3.36(m,3H),3.00-2.88(m,4H),2.86(s,3H),2.69(t,J=5.4Hz,2H),2.49(s,4H).
實施例116：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-1-甲基-8-(3,3,3-三氟丙基)-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0118-472
使用8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-1-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮作為起始材料，以與實施例10相同的方式而得到標題化合物，不同之處在於使用3,3,3-三氟丙基硼酸替代甲基硼酸。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.59(d,J=7.8Hz,1H),7.14(q,J=5.6,5.1Hz,3H),7.09-6.91(m,1H),6.82(d,J=7.8Hz,1H),6.67(s, 1H),4.11(s,1H),3.98-3.76(m,2H),3.73-3.48(m,4H),3.41(dt,J=11.8,6.0Hz,1H),3.30(dt,J=10.8,5.3Hz,1H),2.94(d,J=11.3Hz,2H),2.87(d,J=8.0Hz,5H),2.84(s,1H),2.75(s,1H),2.68(dd,J=12.5,4.2Hz,1H),2.65-2.56(m,1H),2.39(dq,J=20.0,10.5Hz,2H),1.00-0.78(m,2H).
實施例117：合成8-(環己基甲基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-1-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0119-473
使用8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-1-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮作為起始材料，以與實施例10相同的方式而得到標題化合物，不同之處在於使用環己基甲基硼酸替代甲基硼酸。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.53(d,J=7.8Hz,1H),7.24-7.04(m,3H),7.02(d,J=6.7Hz,1H),6.78(d,J=7.8Hz,1H),6.61(s,1H),4.12(s,1H),3.85(dd,J=17.6,14.1Hz,2H),3.74-3.52(m,4H),3.39(dt,J=11.7,5.9Hz,1H),3.33-3.21(m,1H),2.95(s,1H),2.82(s,2H),2.77(d,J=9.0Hz,1H),2.71-2.59(m,2H),2.46(d,J=7.1Hz,2H),1.68(d,J=11.4Hz,5H),1.32-1.13(m,5H),0.93(q,J=13.8,12.4Hz,3H).
實施例118：合成8-(環己烯-1-基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-1-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0120-474
使用8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-1-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮作為起始材料，以與實施例10相同的方式而得到標題化合物，不同之處在於使用2-(環己烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷替代甲基硼酸。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.57(d,J=8.0Hz,1H),7.19-7.07(m,3H),7.01(t,J=6.2Hz,2H),6.86(s,1H),6.17(s,1H),4.12(d,J=7.3Hz,1H),3.97-3.76(m,2H),3.70-3.44(m,4H),3.38(dt,J=11.9,6.1Hz,1H),3.27(dt,J=10.6,5.2Hz,1H),2.91(d,J=5.3Hz,4H),2.85(s,3H),2.75(t,J=7.8Hz,1H),2.70-2.56(m,2H),2.40(s,2H),2.25-2.18(m,2H),2.17(s,1H),2.05(s,1H),1.78(q,J=6.2,5.3Hz,2H),1.67(t,J=5.8Hz,2H),1.30-1.20(m,1H).
實施例119：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-1-甲基-8-[4-(三氟甲基)環己烯-1-基]-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0120-475
使用8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-1-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮作為起始材料，以與實施 例10相同的方式而得到標題化合物，不同之處在於使用4,4,5,5-四甲基-2-[4-(三氟甲基)環己烯-1-基]-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷替代甲基硼酸。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.59(d,J=7.9Hz,1H),7.19-7.07(m,3zH),7.00(dd,J=13.6,7.3Hz,2H),6.84(s,1H),6.11(d,J=5.1Hz,1H),4.11(t,J=7.1Hz,2H),3.95-3.76(m,2H),3.65(s,1H),3.60(dd,J=10.0,4.6Hz,3H),3.39(dt,J=10.4,5.1Hz,1H),3.29(dq,J=10.4,5.2Hz,1H),2.92(q,J=8.0,6.0Hz,4H),2.85(s,3H),2.75(dd,J=10.8,5.0Hz,1H),2.69-2.58(m,2H),2.57-2.43(m,2H),2.42-2.24(m,1H),2.23-2.14(m,1H),2.05(s,1H),1.69(qd,J=11.9,5.8Hz,1H),1.43-1.18(m,1H).
實施例120：合成4-[4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-1-甲基-5-側氧基-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-8-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三丁酯
Figure 109134163-A0202-12-0121-476
使用8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-1-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮作為起始材料，以與實施例10相同的方式而得到標題化合物，不同之處在於使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸鹽替代甲基硼酸。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.60(d,J=8.0Hz,1H),7.18-7.08(m,3H),7.01(t,J=8.8Hz,2H),6.84(s,1H),6.08(s,1H),4.21-4.04(m,3H),4.01-3.75(m,2H),3.74-3.52(m,5H),3.48-3.35(m,1H),3.36-3.24(m,1H),2.92(s,2H),2.85(s,3H),2.74(s,1H),2.72-2.56(m,2H),2.52(s,2H),2.05(s,1H),1.49(s,7H),1.31-1.21(m,2H).
實施例121：合成8-[(1-乙醯基-4-哌啶基)氧基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-1-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0122-477
實施例121-1：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-羥基-1-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮
使用8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-1-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮作為起始材料，以與實施例56-1相同的方式而得到標題化合物。
實施例121-2：合成8-[(1-乙醯基-4-哌啶基)氧基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-1-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮
以與實施例64相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用甲磺酸(1-乙醯基-4-哌啶基)酯替代4-氯四氫哌喃。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.61(d,J=8.5Hz,1H),7.13(d,J=8.2Hz,3H),7.02(d,J=6.7Hz,1H),6.51(d,J=8.6Hz,1H),6.38(s,1H),4.59(s,1H),4.11(t,J=7.1Hz,2H),3.99-3.81(m,1H),3.84-3.72(m,2H),3.74-3.56(m,6H),3.42(dd,J=11.6,5.8Hz,2H),3.36-3.25(m,1H),2.91(d,J=8.7Hz,3H),2.81(s,3H),2.75(s,1H),2.69-2.53(m,2H),2.13(d,J=1.5Hz,3H),2.05(d,J=1.5Hz,1H),1.98-1.77(m,5H),1.44-1.15(m,2H),1.09-0.81(m,1H).
實施例122：合成8-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)氧基-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-1-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0123-478
使用實施例121-1中得到的材料作為起始材料，以與實施例83相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.61(d,J=8.4Hz,1H),7.19-7.07(m,3H),7.02(d,J=6.7Hz,1H),6.44-6.16(m,2H),4.97(t,J=5.7Hz,1H),4.49(t,J=8.0Hz,1H),4.39(dd,J=10.9,6.6Hz,1H),4.28-3.99(m,4H),3.95-3.72(m,2H),3.75-3.50(m,4H),3.52-3.26(m,2H),2.93(q,J=9.0,6.9Hz,3H),2.81(s,3H),2.78-2.54(m,3H),2.05(s,1H),1.92(s,3H),1.26(t,J=7.2Hz,1H).
實施例123：合成8-[(3R)-1-乙醯基吡咯啶-3-基]氧基-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-1-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0124-479
使用實施例121-1中得到的材料作為起始材料，及將實施例64中4-氯四氫哌喃換成(3S)-3-甲基磺醯基氧基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯而得到的中間物，以與實施例78相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.51(dd,J=8.7,3.2Hz,1H),7.29-7.03(m,4H),6.68-6.34(m,2H),5.15(d,J=22.7Hz,1H),4.27(s,1H),3.99-3.84(m,3H),3.79-3.57(m,6H),3.55-3.39(m,2H),3.01(d,J=8.8Hz,4H),2.81(d,J=15.8Hz,5H),2.40-2.14(m,2H),2.16-1.90(m,5H),1.31(s,3H).
實施例124：合成8-[(3S)-1-乙醯基吡咯啶-3-基]氧基-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-1-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0124-480
使用實施例121-1中得到的材料作為起始材料，及將實施例64中4-氯四氫哌喃換成(3R)-3-甲基磺醯基氧基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯而得到的中間物，以與實施例78相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.57-7.45(m,1H),7.15(d,J=4.5Hz,3H),7.09(s,1H),6.60(d,J=7.9Hz,1H),6.48(d,J=5.6Hz,1H),5.15(d,J=22.7Hz,1H),4.27(s,1H),3.90(d,J=14.7Hz,3H),3.79-3.58(m,5H),3.59-3.41(m,2H),2.99(s,4H),2.80(d,J=23.3Hz,5H),2.31(s,1H),2.23(s,1H),2.18-1.98(m,4H),1.96(s,1H),1.28(d,J=20.7Hz,2H).
實施例125：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-1-甲基-8-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0125-481
實施例125-1：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-1-甲基-8-(4-哌啶基氧基)-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽
使用實施例121-1中得到的材料作為起始材料，以與實施例77及78-1相同的方式而得到標題化合物。
實施例125-2：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-1-甲基-8-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮
使用實施例125-1中得到的材料作為起始材料，以與實施例87相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.49(d,J=8.4Hz,1H),7.13(d,J=4.4Hz,3H),7.08(s,1H),6.62(d,J=8.7Hz,1H),6.50(s,1H),4.25(s,1H),4.00-3.78(m,3H),3.61(d,J=5.7Hz,2H),3.52-3.38(m,2H),2.89(d,J=52.2Hz,8H),2.73(s,3H),2.49(s,3H),2.05(d,J=11.4Hz,3H),1.94(s,2H).
實施例126：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(1-乙基-4-哌啶基)氧基]-1-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0126-482
使用實施例125-1中得到的材料作為起始材料，以與實施例87相同的方式而得到標題化合物，不同之處在於使用乙醛替代三聚甲醛。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.50(d,J=8.6Hz,1H),7.13(d,J=3.0Hz,3H),7.07(d,J=6.9Hz,1H),6.63(d,J=8.8Hz,1H),6.51(s,1H),4.65(d,J=9.6Hz,1H),4.25(s,1H),3.91(dd,J=13.9,3.9Hz,1H),3.84(s,2H),3.62(t,J=5.8Hz,2H),3.51-3.36(m,3H),3.18-3.04(m,2H),2.96(s,4H),2.85(d,J=12.9Hz,6H),2.73(t,J=5.5Hz,2H),2.14(s,2H),2.09-1.93(m,3H),1.35-1.10(m,5H).
實施例127：合成8-[(1-環丁基-4-哌啶基)氧基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-1-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0127-483
使用實施例125-1中得到的材料作為起始材料，以與實施例87相同的方式而得到標題化合物，不同之處在於使用環丁酮替代三聚甲醛。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.41(d,J=8.5Hz,1H),7.05(d,J=3.0Hz,3H),6.99(s,1H),6.53(d,J=8.6Hz,1H),6.41(s,1H),4.47(s,1H),4.15(d,J=6.7Hz,1H),3.85(d,J=14.6Hz,1H),3.71(s,2H),3.54(s,2H),3.37(dt,J=11.7,6.3Hz,2H),2.92-2.81(m,4H),2.75(s,3H),2.68-2.54(m,4H),2.32(s,2H),2.06(s,2H),1.97(d,J=8.7Hz,4H),1.88(d,J=9.6Hz,1H),1.79-1.62(m,4H).
實施例128：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-1-甲基-8-[(1-四氫呋喃-3-基-4-哌啶基)氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0127-484
使用實施例125-1中得到的材料作為起始材料，以與實施例87相同的方式而得到標題化合物，不同之處在於使用四氫呋喃-3-酮替代三聚甲醛。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.48(d,J=8.6Hz,1H),7.12(d,J=4.2Hz,3H),7.06(s,1H),6.60(d,J=8.6Hz,1H),6.47(s,1H),4.51(d,J=7.7Hz,1H),4.23(t,J=5.9Hz,1H),3.93(tt,J=12.0,4.8Hz,6H), 3.78(s,5H),3.69-3.51(m,5H),3.48-3.36(m,2H),3.06(t,J=7.3Hz,1H),2.94(d,J=5.3Hz,2H),2.90(d,J=4.6Hz,2H),2.82(s,3H),2.74-2.64(m,3H),2.51(t,J=10.1Hz,1H),2.41(t,J=9.8Hz,1H),2.16(dd,J=13.1,6.9Hz,2H),2.04(d,J=9.5Hz,3H),1.94-1.71(m,5H).
實施例129：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-1-甲基-8-[[1-(氧雜環丁烷-3-基)-4-哌啶基]氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0128-485
使用實施例125-1中得到的材料作為起始材料，以與實施例87相同的方式而得到標題化合物，不同之處在於使用氧雜環丁烷-3-酮替代三聚甲醛。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.55-7.37(m,1H),7.12(d,J=5.1Hz,3H),7.06(d,J=6.8Hz,1H),6.60(d,J=8.6Hz,1H),6.47(s,1H),4.71(t,J=6.7Hz,2H),4.62(t,J=6.2Hz,2H),4.53(s,1H),4.23(s,1H),3.94(s,1H),3.79(s,2H),3.69(d,J=4.9Hz,1H),3.64-3.51(m,3H),3.44(dt,J=13.1,6.7Hz,2H),2.93(dd,J=11.8,4.7Hz,4H),2.82(s,3H),2.68(d,J=7.8Hz,2H),2.62(d,J=12.0Hz,2H),2.29(t,J=9.8Hz,2H),2.04(d,J=10.2Hz,2H),1.85(s,2H).
實施例130：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-1-甲基-8-[(1-甲基-3-哌啶基)氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0129-486
使用實施例121-1中得到的材料作為起始材料，以與實施例68相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.50(dd,J=8.6,1.7Hz,1H),7.12(t,J=2.5Hz,3H),7.06(d,J=6.6Hz,1H),6.61(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),6.51(d,J=2.4Hz,1H),4.28-4.20(m,1H),4.08(d,J=5.3Hz,2H),3.92(dd,J=14.2,3.9Hz,1H),3.78(s,2H),3.62(dt,J=8.6,4.5Hz,2H),3.42(ddd,J=21.1,15.3,6.7Hz,2H),3.17(dt,J=10.1,4.3Hz,1H),2.99-2.87(m,5H),2.87-2.81(m,3H),2.67(t,J=4.7Hz,2H),2.57(d,J=1.8Hz,3H),2.47(q,J=8.9Hz,1H),2.14(dd,J=12.4,8.3Hz,1H),2.05(d,J=10.0Hz,2H),1.93-1.73(m,4H),1.31(s,3H).
實施例131：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-1-甲基-8-[(1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0129-487
使用實施例121-1中得到的材料作為起始材料，以與實施例106相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.49(d,J=8.5Hz,1H),7.11(s,3H),7.06(s,1H),6.58(d,J=8.7Hz,1H),6.48(s,1H),4.23(s,1H),4.07-3.87(m,3H),3.76(s,2H),3.61(s,2H),3.51-3.40(m,2H),2.91(dd,J =19.1,5.4Hz,5H),2.84(s,3H),2.68(d,J=8.9Hz,5H),2.56(d,J=8.0Hz,1H),2.43(d,J=2.1Hz,3H),2.05(d,J=9.6Hz,3H),1.71(d,J=7.2Hz,1H),1.57(s,1H),0.91(s,2H).
實施例132：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-1-甲基-8-(1-甲基吡咯啶-3-基)氧基-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0130-488
使用實施例121-1中得到的材料作為起始材料，以與實施例98相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.49(d,J=8.5Hz,1H),7.11(s,3H),7.07(s,1H),6.53(d,J=8.6Hz,1H),6.44(s,1H),4.98(s,1H),4.23(s,1H),3.93(d,J=13.8Hz,1H),3.77(s,2H),3.62(s,2H),3.44(dd,J=14.5,7.2Hz,2H),2.91(dd,J=18.9,6.2Hz,6H),2.83(s,3H),2.66(d,J=7.7Hz,2H),2.49(d,J=8.0Hz,1H),2.42(s,3H),2.05(d,J=10.2Hz,3H),1.31(s,4H).
實施例133：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-1-甲基-8-[(1-甲基-3-哌啶基)甲氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0130-489
使用實施例121-1中得到的材料作為起始材料，以與實施例107相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.48(d,J=8.5Hz,1H),7.11(d,J=4.7Hz,3H),7.06(s,1H),6.57(d,J=8.6Hz,1H),6.47(s,1H),4.22(s,1H),4.00-3.84(m,4H),3.76(s,2H),3.61(d,J=5.4Hz,2H),3.44(dd,J=14.2,7.8Hz,2H),3.05(d,J=12.9Hz,1H),2.93(d,J=6.0Hz,5H),2.85(d,J=16.2Hz,6H),2.65(d,J=7.2Hz,2H),2.30(dd,J=10.2,1.7Hz,5H),2.14(s,2H),2.09-1.81(m,4H),1.77(s,1H).
實施例134：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(3-氟-4-吡啶基)甲氧基]-1-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0131-490
使用實施例121-1中得到的材料作為起始材料，以與實施例56-2相同的方式而得到標題化合物，不同之處在於使用甲磺酸(3-氟-4-吡啶基)甲酯替代3-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.50(s,1H),8.44(d,J=5.0Hz,1H),7.67(t,J=5.8Hz,1H),7.52(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),7.20-7.00(m,4H),6.68(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),6.60(d,J=2.8Hz,1H),5.33(s,2H),4.23(s,1H),3.95-3.87(m,1H),3.77(s,2H),3.62(s,2H),3.49-3.37(m,3H),2.92(dd,J=15.9,5.2Hz,4H),2.84(d,J=2.0Hz,3H),2.74-2.62(m,2H),1.31(s,1H).
實施例135：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(3-氟-4-哌啶基)氧基]-1-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽
Figure 109134163-A0202-12-0132-491
使用實施例121-1中得到的材料作為起始原料，並在實施例64中將4-氯四氫哌喃換成3-氟-4-甲基磺醯基氧基-哌啶-1-羧酸第三丁酯，來合成其中Boc被取代的中間物。將所得中間物溶解在甲醇中，於其中添加溶於1,4-二氧雜環己烷中的4N鹽酸溶液。將反應溶液在室溫攪拌直至反應終止，用乙基二乙基醚稀釋並過濾，而得到呈白色固體的標題化合物，為二鹽酸鹽形式。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.63(d,J=8.5Hz,1H),7.31(q,J=7.5Hz,3H),7.24(t,J=7.6Hz,1H),6.94(d,J=8.8Hz,1H),6.89(s,1H),5.06(d,J=44.3Hz,2H),4.74-4.58(m,1H),4.49(td,J=15.4,14.0,7.3Hz,2H),3.93-3.86(m,1H),3.80(d,J=9.6Hz,1H),3.74-3.63(m,6H),3.60(s,1H),3.52(d,J=15.3Hz,2H),3.44-3.35(m,2H),3.25-3.14(m,1H),3.02(s,3H),2.44-2.30(m,1H),2.19(d,J=15.7Hz,1H).
實施例136：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(1-乙基-3-氟-4-哌啶基)氧基]-1-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0133-492
使用實施例135中得到的材料作為起始材料，以與實施例87相同的方式而得到標題化合物，不同之處在於使用乙醛替代三聚甲醛。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.49(dd,J=8.6,1.9Hz,1H),7.12(d,J=3.1Hz,3H),7.06(d,J=6.7Hz,1H),6.65(d,J=8.6Hz,1H),6.53(d,J=2.6Hz,1H),4.67(d,J=48.8Hz,1H),4.52(s,1H),4.23(s,1H),3.92(dd,J=13.7,3.8Hz,1H),3.78(s,2H),3.62(s,2H),3.45(dd,J=14.4,7.6Hz,2H),3.14-3.02(m,1H),2.94(d,J=5.2Hz,3H),2.90(d,J=4.6Hz,2H),2.83(d,J=1.8Hz,3H),2.68(t,J=5.4Hz,2H),2.55(d,J=7.2Hz,1H),2.46(d,J=8.2Hz,0H),2.34(t,J=10.8Hz,1H),2.21(s,1H),1.77(dd,J=12.9,8.8Hz,1H),1.19-1.11(m,3H).
實施例137：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(8-乙基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)氧基]-1-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0133-493
實施例137-1：合成8-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基氧基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-1-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽
使用實施例121-1中得到的材料作為起始原料，及將實施例64中4-氯四氫哌喃換成3-甲基磺醯基氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸 第三丁酯而合成其中Boc被取代的中間物。將所得中間物溶解在甲醇中，於其中添加溶於1,4-二氧雜環己烷的4N鹽酸溶液。將反應溶液在室溫攪拌直至反應終止，用乙基二乙基醚稀釋並過濾，而得到呈白色固體的標題化合物，為二鹽酸鹽形式。
實施例137-2：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(8-乙基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)氧基]-1-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮
使用實施例137-2中得到的材料作為起始材料，以與實施例87相同的方式而得到標題化合物，不同之處在於使用乙醛替代三聚甲醛。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.66-7.39(m,1H),7.12(d,J=4.9Hz,3H),7.05(d,J=6.7Hz,1H),6.63(d,J=8.6Hz,1H),6.45(d,J=2.4Hz,1H),4.80(dq,J=10.7,5.6,4.9Hz,1H),4.22(d,J=8.0Hz,1H),3.94-3.87(m,1H),3.77(s,2H),3.69(s,2H),3.61(dd,J=7.5,3.6Hz,2H),3.43(dt,J=11.7,6.2Hz,2H),2.93(d,J=5.5Hz,2H),2.89(d,J=5.3Hz,2H),2.82(s,4H),2.71-2.54(m,2H),2.30-2.13(m,4H),2.03(d,J=1.6Hz,1H),1.97-1.84(m,5H),1.24(t,J=7.1Hz,4H).
實施例138：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-1-甲基-8-[(2-甲基-4-哌啶基)氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽
Figure 109134163-A0202-12-0134-494
使用實施例121-1中得到的材料作為起始原料，及將實施例64中4-氯四氫哌喃換成2-甲基-4-甲基磺醯基氧基-哌啶-1-羧酸第三丁酯而合成其中Boc被取代的中間物。將所得中間物溶解在甲醇中，於其中添加溶於1,4-二氧雜環己烷的4N鹽酸溶液。將反應溶液在室溫攪拌直至反應終止，用乙基二乙基醚稀釋並過濾，而得到呈白色固體的標題化合物，為二鹽酸鹽形式。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.60(d,J=8.6Hz,1H),7.32(q,J=7.7,7.1Hz,3H),7.23(d,J=7.7Hz,1H),6.87(d,J=8.9Hz,1H),6.76(s,1H),4.75(d,J=11.8Hz,1H),4.74-4.62(m,1H),4.49(td,J=15.2,12.9,6.6Hz,2H),3.89(s,1H),3.84-3.75(m,1H),3.73-3.61(m,3H),3.51(t,J=17.0Hz,3H),3.44-3.36(m,2H),3.20(q,J=13.8Hz,2H),3.00(s,3H),2.42(t,J=13.0Hz,1H),1.80(q,J=11.8,10.8Hz,1H),1.68-1.57(m,1H),1.42(d,J=6.4Hz,2H),1.37(d,J=6.5Hz,1H).
實施例139：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(5-氟-2-吡啶基)甲氧基]-1-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0135-495
使用實施例121-1中得到的材料作為起始材料，以與實施例56-2相同的方式而得到標題化合物，不同之處在於使用甲磺酸(5-氟-2-吡啶基)甲酯替代3-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.49(s,1H),7.80-7.62(m,2H),7.50(d,J=8.5Hz,1H),7.11(d,J=3.6Hz,3H),7.06(s,1H),6.65(d,J=8.7Hz,1H),6.59(s,1H),5.23(s,2H),4.23(s,1H),3.92(d,J=13.8Hz,1H),3.77(s,2H),3.62(d,J=5.4Hz,2H),3.44(dd,J=13.3,6.9Hz,2H),2.94(d,J=5.5Hz,2H),2.89(d,J=5.2Hz,2H),2.82(s,3H),2.71-2.60(m,2H).
實施例140：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-8-(4-哌啶基氧基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽
Figure 109134163-A0202-12-0136-496
實施例140-1：合成4-溴-2-[2-(第三丁氧基羰基胺基)丙氧基]苯甲酸甲酯
將4-溴-2-羥基-苯甲酸甲酯(3g，12.98mmol)、Cs2CO3(12.7g，51.95mmol)及甲磺酸[2-(第三丁氧基羰基胺基)-1-甲基-乙基]酯(7mL，25.98mmol)溶解在乙腈中，攪拌1天，並加熱回流。將反應溶液冷卻至室溫，並於其中添加蒸餾水，隨後用乙酸乙酯稀釋。將合併的有機層經無水硫酸鎂乾燥，濃縮並經由急速層析法純化，而得到標題化合物。
實施例140-2：合成2-(2-胺基丙氧基)-4-溴-苯甲酸甲酯鹽酸鹽
將實施例140-1中得到的材料作為起始原料溶解在甲醇中，於其中添加溶於1,4-二氧雜環己烷的4N鹽酸溶液，隨後在室溫攪拌。將反應溶液在減壓下濃縮，無需另外純化而得到標題化合物。
實施例140-3：合成8-溴-2-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
將實施例140-2中得到的材料(2.3g，8.01mmol)溶解在甲苯中，並於其中添加三乙胺。將反應溶液攪拌並加熱回流。確認反應完成後，將反應溶液冷卻至室溫，並在減壓下除去溶劑。經由急速層析法純化濃縮物而得到標題化合物。
實施例140-4：合成8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
使用實施例140-3中得到的材料作為起始材料，以與實施例5相同的方式而得到標題化合物。
實施例140-5：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基丙基]-8-羥基-2-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
使用實施例140-4中得到的材料作為起始材料，以與實施例56-1相同的方式而得到標題化合物。
實施例140-6：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-8-(4-哌啶基氧基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽
使用實施例140-5中得到的材料作為起始材料，以與實施例77及78-1相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.66(d,J=8.5Hz,1H),7.32(d,J=8.4Hz,3H),7.23(s,1H),6.93-6.84(m,1H),6.67(s,1H),4.82(s,2H),4.68(d,J=16.0Hz,1H),4.48(d,J=10.0Hz,2H),4.01-3.83(m,3H),3.70(d,J=15.8Hz,2H),3.58-3.36(m,8H),3.26(d,J=13.3Hz,3H),3.08(d,J=26.7Hz,1H),2.21(s,2H),2.05(d,J=14.1Hz,3H),1.76(s,1H),1.34(dd,J=14.1,6.4Hz,3H).
實施例141：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-8-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0138-497
使用實施例140中得到的材料作為起始材料，以與實施例87相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.62(d,J=8.8Hz,1H),7.10(d,J=21.1Hz,3H),6.80(s,1H),6.57(s,1H),4.55(s,1H),4.25(s,1H),4.15(d,J=14.1Hz,1H),3.79(s,2H),3.63(d,J=14.6Hz,1H),3.49(q,J=7.6,6.7Hz,1H),3.27-3.15(m,1H),2.93(d,J=13.9Hz,3H),2.84(s,2H),2.71-2.61(m,2H),2.56(s,2H),2.42(s,2H),2.06(s,2H),1.88(s,2H),1.31(dd,J=16.5,6.5Hz,3H).
實施例142：合成(2R)-8-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)氧基-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0139-498
使用將實施例140中甲磺酸[2-(第三丁氧基羰基胺基)-1-甲基-乙基]酯換成甲磺酸[(1S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-1-甲基-乙基]酯而得到的材料作為起始材料，以與實施例83相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.66(d,J=8.6Hz,1H),7.19-7.02(m,4H),6.70(d,J=8.7Hz,1H),6.47(s,1H),5.10(t,J=5.4Hz,1H),4.80(s,1H),4.65(t,J=8.5Hz,1H),4.42(dd,J=11.1,6.7Hz,1H),4.23(d,J=10.2Hz,2H),4.14(d,J=13.8Hz,1H),3.97(d,J=11.3Hz,1H),3.81(s,2H),3.64(d,J=15.5Hz,1H),3.50(dd,J=15.9,7.5Hz,1H),3.29-3.20(m,1H),2.95(s,4H),2.68(t,J=6.9Hz,2H),1.93(s,3H),1.34(d,J=6.3Hz,4H).
實施例143：合成(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-8-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0139-499
使用將實施例140中甲磺酸[2-(第三丁氧基羰基胺基)-1-甲基-乙基]酯換成甲磺酸[(1S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-1-甲基-乙基]酯而得到的材料作為起始材料，以與實施例141相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.63(d,J=8.8Hz,1H),7.17-7.02(m,4H),6.79(d,J=8.8Hz,1H),6.57(s,1H),4.79(s,1H),4.56(s,1H),4.24(s,1H),4.14(d,J=12.2Hz,1H),3.79(s,2H),3.69-3.59(m,1H),3.50(dd,J=15.6,7.6Hz,1H),3.24(dd,J=13.8,8.1Hz,1H),2.98-2.80(m,6H),2.63(dt,J=24.4,8.0Hz,4H),2.05(d,J=13.3Hz,2H),1.92(d,J=18.6Hz,2H),1.33(d,J=6.4Hz,3H).
實施例144：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-8-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0140-500
實施例144-1：合成2,6-二氯-N-(2-羥基丙基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡啶-3-羧醯胺
將2,6-二氯吡啶-3-羧酸(5.0g，26mmol)溶解在二氯甲烷中，於其中添加乙二醯氯(3.3mL，39mmol)及催化量的二甲基甲醯胺。將反應溶液在室溫攪拌，並在減壓下濃縮，而得到2,6-二氯吡啶-3-羰基氯，無需另外的純化。將1-[(4-甲氧基苯基)甲基胺基]丙-2-醇(1.3g，7.2mmol)及K2CO3(2.2g，15.8mmol)溶解在二氯甲烷中，在冰浴下於其中緩慢添加溶於二氯甲烷中的2,6-二氯吡啶-3-羰基氯(1.6g，7.6mmol)。將反應溶液在同溫下攪拌1小時，並經由添加水來終止反應。用二氯甲烷萃取反應 溶液，經無水硫酸鎂乾燥，並在減壓下濃縮而得到呈黏性液體的標題化合物(2.64g)。
實施例144-2：合成8-氯-4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧雜氮雜環庚烯-5-酮
將實施例144-1中得到的2,6-二氯-N-(2-羥基丙基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡哌-3-羧醯胺(2.64g)溶解在四氫呋喃中，並在冰浴下於其中緩慢添加60%的氫化鈉(630mg，15.8mmol)。將反應溶液緩慢加熱至室溫，攪拌直至起始材料完全消失，並添加甲醇來終止反應。於反應混合物中，添加飽和氯化鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。經由急速層析法純化濃縮物，而得到呈黏性液體的標題化合物(1.35g)。
實施例144-3：合成4-[[4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-甲基-5-側氧基-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧雜氮雜環庚烯-8-基]氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯
將實施例144-2中得到的材料(500mg，1.51mmol)、4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯(460mg，2.26mmol)及60%氫化鈉(180mg，4.5mmol)溶解在20mL的四氫呋喃中並在60℃攪拌1天。用飽和氯化鈉水溶液及乙酸乙酯萃取反應溶液，並經由急速層析法純化而得到標題化合物(540mg)。
實施例144-4：合成2-甲基-8-(4-哌啶基氧基)-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧雜氮雜環庚烯-5-酮
將實施例144-3中得到的材料(540mg)溶解在4mL三氟乙酸中，並使用微波在120℃進行反應30分鐘。在冰浴下將反應溶液用乙酸 乙酯稀釋，並用K2CO3水溶液鹼化。將反應混合物用乙酸乙酯洗滌3次，並且將KOH添加到水層中而將pH鹼化至9或更高，隨後用乙酸乙酯萃取。將萃取的有機層經無水硫酸鈉乾燥並濃縮而得到標題化合物。
實施例144-5：合成2-甲基-8-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧雜氮雜環庚烯-5-酮
使用實施例144-4中得到的材料作為起始材料，以與實施例87相同的方式而得到標題化合物。
實施例144-6：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-8-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧雜氮雜環庚烯-5-酮
使用實施例144-5中得到的材料作為起始材料，以與實施例5相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)(非鏡像異構物混合物)δ 8.18(t,J=7.4Hz,2H),7.17-7.01(m,8H),6.57(dd,J=9.0,3.9Hz,2H),5.10(s,2H),4.83(d,J=7.4Hz,3H),4.29-4.16(m,2H),4.12(d,J=14.1Hz,1H),3.85(d,J=14.1Hz,1H),3.78-3.66(m,8H),3.68-3.53(m,3H),3.21(dd,J=13.9,8.7Hz,1H),2.98-2.85(m,9H),2.85-2.73(m,4H),2.69-2.56(m,4H),2.46(s,4H),2.36(s,6H),2.12-2.02(m,4H),1.93-1.78(m,4H),1.44(t,J=6.7Hz,6H).
實施例145：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基丙基]-2,2-二甲基-8-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-3H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0143-501
以與實施例144相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用1-[(4-甲氧基苯基)甲基胺基]-2-甲基-丙-2-醇替代1-[(4-甲氧基苯基)甲基胺基]丙-2-醇。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.04(d,J=8.0Hz,1H),7.17-7.02(m,4H),6.62(d,J=8.3Hz,1H),5.17-5.03(m,1H),4.32-4.21(m,1H),4.03(d,J=14.1Hz,1H),3.76(s,2H),3.71-3.57(m,2H),3.41(dd,J=13.8,8.1Hz,1H),2.97-2.84(m,4H),2.85-2.73(m,2H),2.71-2.58(m,3H),2.55-2.41(m,2H),2.37(s,3H),2.13-2.01(m,2H),1.91-1.80(m,2H),1.45(d,J=18.4Hz,6H).
實施例146：合成(2S)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-8-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0143-502
使用將實施例140中甲磺酸[2-(第三丁氧基羰基胺基)-1-甲基-乙基]酯換成甲磺酸[(1R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-1-甲基-乙基]酯而得到的材料作為起始材料，以與實施例141相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.62(d,J=8.5Hz,1H),7.18-7.04(m,4H),6.81(d,J=8.8Hz,1H),6.58(d,J=2.8Hz,1H),4.83(s,1H),4.57(s,1H),4.32(d,J=2.0Hz,3H),4.25(s,1H),3.79(d,J=13.0Hz, 3H),3.68-3.58(m,2H),3.47(dd,J=15.6,9.2Hz,1H),2.92(d,J=23.0Hz,5H),2.70(d,J=6.3Hz,2H),2.63(s,2H),2.46(d,J=2.0Hz,3H),2.08(s,2H),1.95-1.87(m,2H),1.29(d,J=6.5Hz,3H).
實施例147：合成4-[3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0144-503
實施例147-1：合成3,4-二氫-2H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
將二氫苯并哌喃-4-酮(2.0g，14mmol)溶解在10mL濃硫酸中，並在0℃下於其中緩慢添加疊氮化鈉(1.1g，18mmol)。將反應混合物緩慢加熱至室溫並攪拌12小時。在冰浴下將反應混合物保持在0℃，並於其中緩慢添加1M氫氧化鈉水溶液。將反應溶液鹼化至pH 10或以上後，添加乙酸乙酯並萃取3次。將合併的有機層用無水硫酸鎂乾燥，於減壓下蒸發而除去溶劑，並用二氯甲烷及己烷再結晶，而得到呈白色固體的標題化合物。
實施例147-2：合成4-(環氧乙烷-2-基甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
將實施例147-1中得到的3,4-二氫-2H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮(163mg，1mmol)溶解在二甲基甲醯胺中，在冰浴下於其中添加氫化鈉(52mg，1.3mmol)。將反應溶液在0℃攪拌30分鐘，並於其中緩慢添加溴環氧丙烷(0.1mL，1.2mmol)，並在室溫攪拌2小時。將甲醇添加到反應混合物中以終止反應，並添加乙酸乙酯，並用飽和氯化銨水溶液 及飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機層經無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發而除去溶劑，無需另外純化即可將所得標題化合物用於下一步反應。
實施例147-3：合成4-[3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
將實施例147-2中得到的4-(環氧乙烷-2-基甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮溶解在異丙醇中，並於其中添加四氫異喹啉(0.13mL，1.0mmol)，並在80℃攪拌12小時。將溫度降低至室溫，經由濃縮溶劑而得到的油狀液體，經由急速層析法純化而得到透明且黏稠的固體化合物。所得標題化合物的NMR數據如下。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.69(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),7.48(td,J=7.8,1.7Hz,1H),7.20(t,J=7.5Hz,1H),7.15-6.99(m,5H),4.46(t,J=5.2Hz,2H),4.29-4.18(m,1H),3.99(dd,J=13.9,3.6Hz,1H),3.68(td,J=5.1,1.6Hz,2H),3.44(dd,J=13.8,7.7Hz,1H),2.92(d,J=5.6Hz,2H),2.86(t,J=6.2Hz,2H),2.70-2.59(m,2H).
實施例148：合成2-[3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-4,5-二氫-3H-2-苯并氮雜環庚烯-1-酮
Figure 109134163-A0202-12-0145-504
使用四氫萘-1酮(1.9g，14mmol)作為起始材料，以與實施例147相同的方式而得到標題化合物，不同之處在於使用35%鹽酸水溶液(30mL)替代實施例147-1中的濃硫酸。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.58(d,J=7.9Hz,1H),7.45(t,J=7.4Hz,1H),7.36(t,J=7.5Hz,1H),7.25(d,J=7.4Hz,1H),7.17-7.02(m,4H),4.25(dt,J=7.8,3.7Hz,1H),3.95(dd,J=13.8,3.7Hz,1H),3.48-3.36(m,3H),2.94(d,J=5.5Hz,3H),2.91-2.86(m,2H),2.82(t,J=7.1Hz,2H),2.66(h,J=7.6Hz,2H),2.14(p,J=6.8Hz,2H).
實施例149：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0146-179
實施例149-1：合成4-[[(2R)-環氧乙烷-2-基]甲基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
將實施例147-1中得到的3,4-二氫-2H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮(163mg，1mmol)溶解在5mL二甲基甲醯胺中，在冰浴下於其中添加氫化鈉(48mg，1.2mmol)。將反應溶液在0℃攪拌30分鐘，於其中緩慢地添加(R)-(-)-間硝基苯磺酸縮水甘油酯(298mg，1.15mmol)，並在室溫攪拌2小時。將甲醇添加到反應混合物中以終止反應，並添加乙酸乙酯，用飽和氯化銨水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機層經無水硫酸鎂乾燥。於減壓下蒸發而除去溶劑，無需另外純化即可將所得標題化合物用於下一步反應。
實施例149-2：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
使用實施例149-1中得到的4-[[(2R)-環氧乙烷-2-基]甲基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮作為起始材料，以與實施例147-3相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.69(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),7.48(td,J=7.8,1.8Hz,1H),7.20(t,J=7.5Hz,1H),7.15-7.02(m,5H),4.46(t,J=5.2Hz,2H),4.29-4.19(m,1H),3.99(dd,J=13.9,3.6Hz,1H),3.75(d,J=2.2Hz,2H),3.74-3.63(m,2H),3.44(dd,J=13.9,7.7Hz,1H),2.97-2.90(m,2H),2.91-2.83(m,2H),2.70-2.60(m,2H).
實施例150：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-氟-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0147-180
使用7-氟二氫苯并哌喃-4-酮作為起始材料，以與實施例147-1及149相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.81-7.73(m,1H),7.16-7.02(m,4H),6.94(td,J=8.5,2.6Hz,1H),6.81(dd,J=9.9,2.6Hz,1H),4.52(t,J=5.0Hz,2H),4.27-4.20(m,1H),3.99(dd,J=13.9,3.6Hz,1H),3.81-3.71(m,4H),3.44(dd,J=13.9,7.8Hz,1H),2.98-2.84(m,4H),2.69-2.61(m,2H).
實施例151：合成8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0148-181
使用7-溴二氫苯并哌喃-4-酮作為起始材料，以與實施例147-1及149相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.63(d,J=8.4Hz,1H),7.35(dd,J=8.4,1.7Hz,1H),7.26(d,J=1.6Hz,1H),7.16-7.01(m,4H),4.51(t,J=5.0Hz,2H),4.27-4.17(m,1H),3.99(dd,J=13.7,3.5Hz,1H),3.74(d,J=6.5Hz,4H),3.44(dd,J=13.9,7.8Hz,1H),2.97-2.83(m,4H),2.69-2.59(m,2H).
實施例152：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫吡啶并[4,3-f][1,4]氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0148-182
實施例152-1：合成3-[2-(苯甲氧基羰基胺基)乙氧基]吡啶-4-羧酸甲酯
將3-羥基吡啶-4-羧酸甲酯(1.0g，6.53mmol)、N-(2-羥基乙基)胺甲酸苯甲酯(1.53g，7.84mmol)及三苯膦(2.06g)溶解在四氫呋喃中，在0℃於其中緩慢添加偶氮二羧酸二異丙酯。將反應溶液在室溫攪拌12小時，並在減壓下除去溶劑。經由急速層析法在己烷及乙酸乙酯的溶劑條件下純化濃縮物而得到標題化合物。
實施例152-2：合成3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-f][1,4]氧雜氮雜環庚烯-5-酮
將實施例152-1中得到的3-[2-(苯甲氧基羰基胺基)乙氧基]吡啶-4-羧酸甲酯於室溫溶解在乙醇中，並於其中添加5%的鈀-炭。隨後在氫氣氛圍下攪拌24小時。通過矽藻土將反應溶液過濾，並用乙醇洗滌。將所得溶液在減壓下濃縮，並經由急速層析法純化而得到呈白色結晶固體的標題化合物(548mg)。
實施例152-3：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫吡啶并[4,3-f][1,4]氧雜氮雜環庚烯-5-酮
使用實施例152-2中得到的3,4-二氫-2H-吡啶并[4,3-f][1,4]氧雜氮雜環庚烯-5-酮作為起始材料，以與實施例149相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.36(s,1H),8.31(d,J=5.1Hz,1H),7.75(d,J=5.1Hz,1H),7.17-7.02(m,4H),4.62(t,J=4.7Hz,2H),4.30-4.20(m,1H),4.02(dd,J=13.9,3.5Hz,1H),3.82(t,J=4.6Hz,2H),3.76(s,2H),3.45(dd,J=13.9,8.0Hz,1H),2.98-2.90(m,2H),2.91-2.83(m,2H),2.69-2.60(m,2H).
實施例153：合成8-氯-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0149-183
使用8-氯-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧雜氮雜環庚烯-5-酮作為起始材料，以與實施例149相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.36(dd,J=8.1,1.4Hz,1H),7.26(dd,J=8.2,1.4Hz,1H),7.17-7.00(m,4H),4.70-4.67(m,2H),4.24(q,J=9.0,8.0Hz,1H),3.99(dd,J=13.9,3.5Hz,1H),3.89(t,J=4.3Hz,2H),3.76(s,2H),3.42(dd,J=13.8,8.1Hz,1H),2.94-2.86(dd,J=17.3,5.4Hz,4H),2.65(d,J=6.3Hz,2H).
實施例154：合成7-氯-2-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-4,5-二氫-3H-2-苯并氮雜環庚烯-1-酮
Figure 109134163-A0202-12-0150-184
使用7-氯-2,3,4,5-四氫-2-苯并氮雜環庚烯-1-酮作為起始材料，以與實施例149相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.55(d,J=8.2Hz,1H),7.35(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.27(d,J=2.1Hz,1H),7.15-7.00(m,4H),4.27-4.18(m,1H),3.91(dd,J=13.8,3.6Hz,1H),3.75(s,2H),3.44-3.33(m,2H),3.32-3.23(m,1H),2.97-2.89(m,2H),2.90-2.82(m,2H),2.78(t,J=7.1Hz,2H),2.68-2.59(m,2H),2.11(p,J=6.8Hz,2H).
實施例155：合成7-溴-2-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-4,5-二氫-3H-2-苯并氮雜環庚烯-1-酮
Figure 109134163-A0202-12-0150-186
使用7-溴-2,3,4,5-四氫-2-苯并氮雜環庚烯-1-酮作為起始材料，以與實施例149相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.55-7.51(m,1H),7.51-7.45(m,2H),7.16-7.01(m,4H),4.29-4.19(m,1H),3.92(dd,J=13.8,3.6Hz,1H),3.78(s,2H),3.47-3.38(m,2H),3.36-3.34(m,1H),2.99-2.91(m,2H),2.93-2.85(m,2H),2.80(t,J=7.1Hz,2H),2.71-2.61(m,2H),2.14(p,J=6.9Hz,2H).
實施例156：合成8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-1-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0151-188
實施例156-1：合成8-溴-3,4-二氫-1H-1,4-苯并二氮雜環庚烯-2,5-二酮
將7-溴-1H-3,1-苯并噁嗪-2,4-二酮(550g，2.27mol)溶解在2.5L蒸餾水中，於其中添加三乙胺(230g，2.27mol)及甘胺酸(239g，3.18mol)。將反應溶液在室溫攪拌4小時，濃縮，再次溶解在3L的乙酸中，並將混合物在140℃攪拌8小時。用石油醚稀釋反應溶液，並過濾而得到呈白色固體的標題化合物(866g，74.7%)。
實施例156-2：合成8-溴-1,2,3,4-四氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮
將實施例156-1中得到的8-溴-3,4-二氫-1H-1,4-苯并二氮雜環庚烯-2,5-二酮(200g，784mmol)溶解在4L的四氫呋喃中，並在0℃於其中緩慢添加LAH(50.6g，1.33mol)。將反應溶液在70℃攪拌3小時， 冷卻後，緩慢添加100mL蒸餾水、100mL 15%氫氧化鈉水溶液及另外的100mL蒸餾水以終止反應。將混合物溶液經無水硫酸鈉乾燥，用熱的四氫呋喃過濾，在減壓下除去溶劑，並且添加500mL的乙酸乙酯進行再結晶，而得到呈白色固體的標題化合物(177g，46.8%)。
實施例156-3：合成8-溴-1-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮
將實施例156-2中得到的8-溴-1,2,3,4-四氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮(177g，734mmol)溶解在1.2L甲醇中，並於其中添加溶於1.2L乙酸中的三聚甲醛(200g，3.67mol)。將反應溶液在50℃攪拌1小時。將氰基硼氫化鈉(231g，3.67mol)添加到反應溶液中，在50℃攪拌4小時，並在減壓下除去溶劑而濃縮。用4L蒸餾水稀釋混合物，並用二氯甲烷萃取2次。將合併的有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌2次，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將甲醇添加到所得濃縮物中，並再結晶而得到呈白色固體的標題化合物(收率：78%)。
實施例156-4：合成8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-1-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮
使用實施例156-3中得到的8-溴-1-甲基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮作為起始材料，以與實施例149相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.42(d,J=7.7Hz,1H),7.20-7.02(m,6H),4.23(m,1H),3.94(dd,J=13.8,3.9Hz,1H),3.76(s,2H),3.63 (q,J=4.9Hz,2H),3.52-3.37(m,3H),2.93(d,J=5.7Hz,2H),2.92-2.80(m,5H),2.73-2.59(m,2H).
實施例157：合成8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-1-乙基-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0153-189
實施例157-1：合成8-溴-1-乙基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮
將實施例156-2中得到的8-溴-1,2,3,4-四氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮(100mg，0.41mmol)及碳酸鉀(170mg，1.23mmol)溶解在二甲基甲醯胺中，並於其中添加碘乙烷(0.07mL，0.82mmol)。將反應溶液在60℃攪拌1天。將反應混合物冷卻至室溫，用蒸餾水稀釋並用乙酸乙酯萃取3次。將合併的有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌2次，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。經由急速層析法純化所得濃縮物，而得到固體的標題化合物。
實施例157-2：合成8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-1-乙基-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮
使用實施例157-1中得到的材料作為起始材料，以與實施例149相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.42(d,J=8.6Hz,1H),7.17-7.09(m,5H),7.06(d,J=5.6Hz,1H),4.23(dt,J=12.4,6.4Hz,1H),3.90(dd,J=13.8,4.0Hz,1H),3.79(s,2H),3.61(d,J=5.9Hz,2H),3.49 (dd,J=14.4,6.8Hz,2H),3.41(t,J=5.4Hz,2H),3.22(dt,J=11.9,6.8Hz,2H),2.95-2.88(m,4H),2.76-2.63(m,2H),1.20(t,J=7.1Hz,3H).
實施例158：合成8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-1-乙基-3H-1,4-苯并二氮雜環庚烯-2,5-二酮
Figure 109134163-A0202-12-0154-190
實施例158-1：合成8-溴-1-乙基-3,4-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-2,5-二酮
將7-溴-1-乙基-3,1-苯并噁嗪-2,4-二酮(262mg，0.97mmol)及甘胺酸(73mg，0.97mmol)溶解在乙酸中，並加熱回流4小時。將反應混合物冷卻至室溫，用蒸餾水稀釋並過濾。將所得固體用二乙醚洗滌，無需進一步純化而得到固體標題化合物(100mg)。
實施例158-2：合成8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-1-乙基-3H-1,4-苯并二氮雜環庚烯-2,5-二酮
使用實施例158-1中得到的材料作為起始材料，以與實施例149相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.72-7.69(m,2H),7.55(d,J=8.5Hz,1H),7.17-6.99(m,4H),4.24(p,J=7.4Hz,2H),4.15(dd,J=14.9,6.0Hz,1H),4.01-3.95(m,2H),3.85-3.67(m,4H),3.53-3.45(m,1H),2.93-2.86(m,4H),2.63(d,J=7.0Hz,2H),1.19-1.09(m,3H).
實施例159：合成2-[4-[[4-(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-5-側氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-8-基]-1-哌啶基]乙腈
Figure 109134163-A0202-12-0155-191
將實施例78-1中得到的4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(4-哌啶基氧基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽溶解在乙腈中，於其中添加碳酸鉀及2-溴乙腈，隨後在90℃攪拌1小時。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，並用乙酸乙酯萃取3次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮而得到的油狀液體經由急速層析法純化而得到呈白色固體的標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.69(dd,J=8.7,2.2Hz,1H),7.16-7.09(m,3H),7.06(d,J=6.6Hz,1H),6.81(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),6.64(d,J=2.6Hz,1H),4.76(dq,J=7.2,3.8Hz,1H),4.47(d,J=5.4Hz,2H),4.23(s,1H),4.17-4.07(m,1H),3.97(dt,J=13.8,3.2Hz,1H),3.86-3.65(m,6H),3.61(t,J=11.6Hz,1H),3.43(dd,J=14.2,7.6Hz,1H),2.97-2.86(m,4H),2.67(d,J=6.1Hz,2H),2.04(t,J=6.5Hz,3H),1.87(ddd,J=23.5,11.9,4.2Hz,2H),1.26(td,J=7.4,2.2Hz,1H).
實施例160：合成8-[[1-(2,2-二氟乙醯基)-4-哌啶基]氧基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0155-192
以與實施例78相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用二氟-乙酸酐替代實施例78-2中的乙酸酐。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.67(dd,J=8.8,2.1Hz,1H),7.14(h,J=5.8Hz,3H),7.07(d,J=7.0Hz,1H),6.77(dd,J=8.8,2.9Hz,1H),6.60(d,J=2.3Hz,1H),4.52(s,1H),4.47(d,J=5.4Hz,2H),4.26(s,1H),3.95(dd,J=13.9,3.4Hz,1H),3.86(s,2H),3.77-3.65(m,4H),3.46(dd,J=14.0,7.5Hz,1H),2.98(s,3H),2.88-2.67(m,4H),2.58(t,J=9.5Hz,2H),2.08-2.00(m,2H),1.86(d,J=11.8Hz,2H).
實施例161：合成8-[[1-(2,2-二氟乙醯基)氮雜環丁烷-3-基]氧基-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0156-193
使用實施例83-1中得到的8-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽作為起始材料，以與實施例160相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.72(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),7.14(d,J=5.7Hz,3H),7.07(d,J=6.9Hz,1H),6.69(d,J=8.6Hz,1H),6.49(d,J=2.3Hz,1H),5.21-5.14(m,1H),4.88-4.77(m,1H),4.60-4.37(m,4H),4.25(d,J=7.2Hz,1H),4.11(td,J=11.8,10.3,5.3Hz,2H),3.96(dd,J=13.9,3.2Hz,1H),3.85(s,2H),3.72(h,J=7.3,6.4Hz,2H),3.46(dd,J=14.1,7.6Hz,1H),2.97(s,3H),2.80-2.69(m,2H).
實施例162：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[1-(2-羥基乙基)-4-哌啶基]氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0157-194
將實施例78-1中得到的4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(4-哌啶基氧基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽(100mg，0.19mmol)、碳酸鉀(79mg，0.57mmol)及2-碘乙醇(15μL，0.19mmol)溶解在乙腈中並攪拌。反應完成後，將反應溶液濃縮並經由急速層析法純化，而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.66(d,J=8.9Hz,1H),7.11-7.03(m,4H),6.76(d,J=8.9Hz,1H),6.59(s,1H),4.51-4.46(m,3H),4.18(s,1H),3.98(d,J=13.9Hz,1H),3.76-3.71(m,6H),3.42(dd,J=14.0,7.9Hz,1H),3.02-2.79(m,6H),2.71-2.58(m,4H),2.58-2.43(m,2H),2.04(t,J=7.4Hz,2H),1.91-1.75(m,2H).
實施例163：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0157-195
以與實施例162相同的方式合成標題化合物，不同之處在於在90℃使用4-甲基苯磺酸2-氟乙酯替代2-碘乙醇。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.66(d,J=8.7Hz,1H),7.17-7.01(m,4H),6.76(d,J=8.9Hz,1H),6.58(s,1H),4.66(t,J=5.0Hz,1H),4.59-4.42(m,4H),4.23(s,1H),3.97(d,J=13.4Hz,1H),3.84-3.66(m,4H),3.42(dd,J=13.9,7.6Hz,1H),3.02-2.76(m,7H),2.75-2.59(m,3H),2.51(t,J=10.2Hz,2H),2.13-2.00(m,2H),1.93-1.75(m,2H).
實施例164：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]氧基]-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0158-196
使用4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(4-哌啶基氧基)-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽作為起始材料，以與實施例163相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.26(d,J=8.5Hz,1H),7.19-6.97(m,4H),6.55(d,J=8.5Hz,1H),5.08(s,1H),4.66(s,1H),4.61(s,2H),4.55(s,1H),4.29-4.18(m,1H),3.99(d,J=13.9Hz,1H),3.90-3.83(m,2H),3.75(s,2H),3.43-3.37(m,1H),2.99-2.83(m,6H),2.80(s,1H),2.73(s,1H),2.63(d,J=6.2Hz,2H),2.55-2.43(m,2H),2.14-2.03(m,2H),1.90-1.77(m,2H).
實施例165：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基丙基]-8-[[1-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基]-4-哌啶基]氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0159-197
將實施例78-1中得到的4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(4-哌啶基氧基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮(200mg，0.443mmol)、碳酸銫(288mg，0.886mmol)及3-(溴甲基)-3-甲基-氧雜環丁烷(110mg，0.665mmol)溶解在二甲基甲醯胺中，加熱至60℃並攪拌。反應完成後，將反應溶液用飽和氯化鈉水溶液及乙酸乙酯萃取，並經由急速層析法純化，而得到標題化合物(6mg)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.66(d,J=8.7Hz,1H),7.12(d,J=3.1Hz,3H),7.06(d,J=6.6Hz,1H),6.75(d,J=8.7Hz,1H),6.57(d,J=3.2Hz,1H),4.56-4.46(m,4H),4.45(s,2H),4.33(d,J=5.7Hz,2H),4.23(s,1H),4.01-3.92(m,1H),3.80-3.69(m,4H),3.42(dd,J=14.0,7.6Hz,1H),2.97-2.85(m,4H),2.66(d,J=6.7Hz,2H),2.61(s,3H),2.31(t,J=10.3Hz,2H),2.06-1.98(m,2H),1.79(t,J=10.2Hz,2H),1.43(s,3H).
實施例166：合成4-[[4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基丙基]-5-側氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氮雜環庚烯-8-基]氧基]哌啶-1-甲腈
Figure 109134163-A0202-12-0159-198
將實施例78-1中得到的4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(4-哌啶基氧基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮(200mg，0.443mmol)、溴化氰(94mg，0.886mmol)及碳酸銫(433mg，1.329mmol)溶解在二甲基甲醯胺中，使用微波在70℃進行反應3小時。反應完成後，將反應溶液用飽和氯化鈉水溶液及乙酸乙酯萃取，並經由急速層析法純化而得到標題化合物(14mg)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.68(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),7.14-7.09(m,3H),7.05(d,J=6.7Hz,1H),6.79(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),6.63(d,J=2.4Hz,1H),4.65(dq,J=7.1,3.6Hz,1H),4.51-4.43(m,2H),4.23(d,J=7.3Hz,1H),3.97(dt,J=14.1,2.9Hz,1H),3.82-3.69(m,4H),3.55-3.37(m,3H),3.26(t,J=9.9Hz,2H),2.93(d,J=5.6Hz,2H),2.91-2.84(m,2H),2.65(d,J=6.3Hz,2H),2.09(t,J=10.7Hz,2H),1.94-1.81(m,2H).
實施例167：合成8-[(4-乙醯基哌嗪-1-基)甲基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-3H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0160-199
實施例167-1：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-8-(哌嗪-1-基甲基)-3H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽
使用8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-3H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮作為起始材料，以與實施例54-1及54-2相同的方式而得到標題化合物。
實施例167-2：合成8-[(4-乙醯基哌嗪-1-基)甲基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-3H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
使用實施例167-1中得到的材料作為起始材料，以與實施例78-2相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.61(d,J=7.8Hz,1H),7.23(d,J=8.0Hz,1H),7.17-7.02(m,4H),7.00(s,1H),4.29(s,1H),4.06(d,J=13.6Hz,1H),3.77(s,2H),3.59(t,J=10.1Hz,6H),3.48(s,2H),3.43(dd,J=14.0,8.0Hz,2H),2.93(s,4H),2.74-2.56(m,2H),2.55-2.41(m,4H),2.10(s,3H),1.43(s,3H),1.33(s,3H).
實施例168：合成3-[[4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-5-側氧基-3H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-8-基]氧基]氮雜環丁烷-1-羰醛
Figure 109134163-A0202-12-0161-200
實施例168-1：合成8-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-3H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽
使用4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-羥基-2,2-二甲基-3H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮作為起始材料，以與實施例83-1相同的方式而得到標題化合物。
實施例168-2：合成3-[[4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-5-側氧基-3H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-8-基]氧基]氮雜環丁烷-1-羰醛
將實施例168-1中得到的材料(105mg，0.2mmol)溶解在2mL乙腈中，於其中添加甲酸(38μL，1.0mmol)、三乙胺(0.17mL，1.2mmol)及HATU(114mg，0.3mmol)，並在室溫攪拌。
確認反應完成後，添加飽和氯化銨水溶液，並用乙酸乙酯萃取3次。將合併的有機層經無水硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮，並經由急速層析法純化而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.03(s,1H),7.62(d,J=8.4Hz,1H),7.21-7.03(m,4H),6.72(d,J=8.7Hz,1H),6.45(s,1H),5.19(s,1H),4.68(t,J=8.4Hz,1H),4.52-4.42(m,1H),4.35-4.18(m,2H),4.02(t,J=13.6Hz,2H),3.79(s,2H),3.51(s,2H),3.43-3.37(m,1H),2.93(d,J=11.6Hz,4H),2.73-2.59(m,2H),1.44(s,3H),1.35(s,3H).
實施例169：合成4-[[4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-5-側氧基-3H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-8-基]甲基]哌嗪-1-羰醛
Figure 109134163-A0202-12-0162-201
使用實施例167-1中得到的材料作為起始材料，以與實施例168-2相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.03(s,1H),7.61(d,J=7.9Hz,1H),7.23(d,J=8.0Hz,1H),7.19-7.03(m,4H),7.01(s,1H),4.30(s,1H),4.06(d,J=13.8Hz,1H),3.79(s,2H),3.61(s,2H),3.56(s,2H),3.52-3.38(m,5H),2.93(d,J=11.0Hz,4H),2.75-2.60(m,2H),2.49(d,J=17.2Hz,4H),1.44(s,3H),1.34(s,3H).
實施例170：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-8-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基甲基)-3H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0163-202
使用8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-3H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮作為起始材料，以與實施例28相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.60(d,J=7.8Hz,1H),7.19-7.01(m,5H),6.92(s,1H),4.76(s,4H),4.29(s,1H),4.06(d,J=13.8Hz,1H),3.76(s,2H),3.62(s,2H),3.47(s,6H),3.43-3.38(m,1H),2.98-2.83(m,4H),2.64(s,2H),1.43(s,3H),1.33(s,3H).
實施例171：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(8-乙基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0164-203
實施例171-1：合成8-[(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)氧基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽
經由將實施例64中的4-氯四氫哌喃換成3-甲基磺醯基氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-羧酸第三丁酯而合成中間物。使用所得中間物作為起始材料，以與實施例78-1相同的方式而得到標題化合物。
實施例171-2：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(8-乙基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
使用實施例171-1中得到的材料作為起始材料，以與實施例88相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.60(d,J=8.7Hz,1H),7.09-6.92(m,4H),6.61(d,J=8.8Hz,1H),6.42(s,1H),4.56(d,J=5.1Hz,1H),4.38(d,J=5.3Hz,2H),4.13(d,J=7.5Hz,1H),4.00-3.87(m,1H),3.65(d,J=6.7Hz,4H),3.42-3.27(m,3H),2.96-2.71(m,4H),2.53(dd,J=14.6,6.8Hz,4H),2.09(dd,J=29.8,11.7Hz,4H),2.01-1.78(m,4H),1.09(t,J=7.3Hz,3H).
實施例172：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(2-乙基-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0165-204
實施例172-1：合成8-(2-氮雜螺[3.3]庚-6-基氧基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽
經由將實施例64中的4-氯四氫哌喃換成6-甲基磺醯基氧基-2-氮雜螺[3.3]庚-2-羧酸第三丁酯而合成中間物。使用所得中間物作為起始材料，以與實施例78-1相同的方式而得到標題化合物。
實施例172-2：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(2-乙基-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
使用實施例172-1中得到的材料作為起始材料，以與實施例88相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.65(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),7.18-6.99(m,4H),6.65(d,J=8.5Hz,1H),6.44(d,J=3.0Hz,1H),4.66(t,J=6.8Hz,1H),4.45(d,J=5.1Hz,2H),4.33-4.18(m,1H),3.97(dt,J=14.1,2.9Hz,1H),3.82-3.70(m,4H),3.45-3.28(m,7H),2.92(d,J=5.8Hz,2H),2.87(d,J=6.0Hz,2H),2.73(ddd,J=11.3,7.0,3.6Hz,2H),2.63(d,J=6.3Hz,2H),2.58-2.48(m,2H),2.26(ddd,J=13.1,6.2,2.4Hz,2H),0.99(td,J=7.3,2.0Hz,3H).
實施例173：合成8-[(8-乙醯基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)氧基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0166-205
使用實施例171-1中得到的8-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基氧基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽作為起始材料，以與實施例78-2相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.70(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),7.19-6.99(m,4H),6.71(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),6.53(d,J=2.5Hz,1H),4.92(s,2H),4.73(d,J=4.9Hz,1H),4.65-4.55(m,1H),4.46(d,J=5.1Hz,2H),4.32-4.17(m,2H),3.97(dd,J=13.9,3.4Hz,1H),3.80-3.67(m,4H),3.41(dd,J=14.1,7.6Hz,1H),3.01-2.81(m,4H),2.64(d,J=6.2Hz,2H),2.32-1.91(m,9H).
實施例174：合成8-[(2-乙醯基-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)氧基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0166-206
使用實施例172-1中得到的8-(2-氮雜螺[3.3]庚-6-基氧基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧 雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽作為起始材料，以與實施例78-2相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.54(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.12-6.87(m,4H),6.53(dd,J=7.2,4.3Hz,1H),6.35(d,J=2.7Hz,1H),4.57(q,J=6.6Hz,1H),4.33(d,J=5.1Hz,2H),4.23-4.04(m,3H),3.93(s,1H),3.84(d,J=11.1Hz,2H),3.75-3.51(m,4H),3.36-3.26(m,1H),2.89-2.72(m,4H),2.67(ddt,J=13.7,6.7,3.1Hz,2H),2.61-2.46(m,2H),2.22(ddd,J=10.2,6.6,3.2Hz,2H),1.74(dd,J=6.7,2.3Hz,3H).
實施例175：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(吡咯啶-1-羰基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0167-207
實施例175-1：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-5-側氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-8-羧酸甲酯
將8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮(1.0當量)、六羰鉬(1.0當量、反式-雙(乙酸基)雙[鄰-(二-鄰甲苯基膦基)苯甲基]二鈀(II)(trans-bis(acetato)bis[o-(di-o-tolylphosphino)benzyl]dipalladium(II))(0.1當量)、四氟硼酸三-第三丁基磷鎓(0.2當量)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(1.5當量)溶解在甲醇；乙腈(=1：1)中，並在150℃攪拌3小時。將反應溶液冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋並通過矽藻土過濾。在減壓下濃縮濾液，添加蒸餾水，並將混合物用乙酸乙酯萃取3次。將合併的有機層經無水硫酸鎂乾燥，濃縮並經由急速層析法純化而得到標題化合物。
實施例175-2：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(吡咯啶-1-羰基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
將實施例175-1中得到的4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-5-側氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-8-羧酸甲酯(1.0當量)、吡咯啶(5.0當量)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(1mL)混合並加熱至120℃過夜。用乙酸乙酯萃取反應混合物，經硫酸鎂乾燥，並經由急速層析法純化而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.66(dd,J=8.1,2.2Hz,1H),7.19(d,J=8.0Hz,1H),7.06(s,1H),7.04-6.85(m,4H),4.39(t,J=5.2Hz,2H),4.12(dt,J=11.3,4.9Hz,1H),3.88(dt,J=13.9,3.1Hz,1H),3.63(d,J=11.4Hz,4H),3.48(t,J=7.1Hz,2H),3.34(q,J=7.3Hz,3H),2.90-2.65(m,4H),2.54(d,J=5.9Hz,2H),1.84(dp,J=33.2,6.7Hz,4H).
實施例176：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(哌啶-1-羰基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0168-208
以與實施例175相同的方式而合成標題化合物，不同之處在於使用哌啶替代實施例175-2中的吡咯啶。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.07(d,J=8.1Hz,1H),6.97(d,J=20.8Hz,5H),4.41(d,J=5.3Hz,2H),4.13(s, 1H),3.88(d,J=13.9Hz,1H),3.74-3.53(m,6H),3.35(dd,J=14.0,7.8Hz,1H),2.79(dd,J=18.3,5.6Hz,4H),2.54(d,J=6.3Hz,2H),1.75-1.49(m,5H).
實施例177：合成8-(3,3-二氟吡咯啶-1-羰基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0169-209
以與實施例175相同的方式而合成標題化合物，不同之處在於使用3,3-二氟吡咯啶替代實施例175-2中的吡咯啶。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.80(d,J=7.8Hz,1H),7.22(d,J=8.1Hz,1H),7.12(q,J=11.5,8.0Hz,5H),4.54(d,J=5.4Hz,2H),4.27(s,1H),4.05-3.95(m,1H),3.89-3.72(m,5H),3.64-3.39(m,4H),2.96(s,4H),2.72(d,J=6.7Hz,2H),2.56(s,2H),2.44(s,2H),2.35(d,J=2.1Hz,3H).
實施例178：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0169-210
以與實施例175相同的方式而合成標題化合物，不同之處在於使用1-甲基哌嗪替代實施例175-2中的吡咯啶。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.68(dd,J=8.0,2.2Hz,1H),7.22(t,J=6.7Hz,1H),7.10(s,1H),7.08-6.88(m,4H),4.40(d,J=5.5Hz,2H),4.13(s,1H),3.95-3.70(m,4H),3.63(d,J=7.8Hz,5H),3.35(dd,J=14.1,7.8Hz,1H),2.81(d,J=5.7Hz,2H),2.76(t,J=5.7Hz,2H),2.54(d,J=6.1Hz,2H),2.45-2.25(m,2H).
實施例179：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-8-(吡咯啶-1-基甲基)-3H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0170-211
使用8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-3H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮作為起始材料，以與實施例24相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.62(d,J=7.9Hz,1H),7.23(d,J=8.0Hz,1H),7.17-7.03(m,4H),7.01(s,1H),4.29(s,1H),4.06(d,J=13.5Hz,1H),3.76(s,2H),3.72(s,2H),3.49(s,2H),3.43(dd,J=13.7,8.2Hz,1H),2.98-2.83(m,4H),2.64(d,J=7.2Hz,6H),1.86(s,4H),1.44(s,3H),1.34(s,3H).
實施例180：合成8-[(1-乙醯基-4-哌啶基)氧基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-3H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0170-212
使用實施例110-5中得到的4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-8-(4-哌啶基氧基)-3H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽作為起始材料，以與實施例78-2相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.59(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),7.15-7.09(m,3H),7.06(d,J=6.4Hz,1H),6.84(d,J=8.8Hz,1H),6.57(s,1H),4.72(dd,J=8.6,4.9Hz,1H),4.29(s,1H),4.04(d,J=13.8Hz,1H),3.90-3.72(m,4H),3.53(d,J=17.0Hz,4H),3.40(dd,J=13.9,8.3Hz,1H),2.91(dd,J=19.8,5.2Hz,4H),2.67-2.60(m,2H),2.14(d,J=2.4Hz,3H),2.11-1.93(m,2H),1.79(d,J=31.6Hz,2H),1.43(s,3H),1.34(d,J=2.4Hz,3H).
實施例181：合成4-[[4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-5-側氧基-3H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-8-基]氧基]哌啶-1-甲醛
Figure 109134163-A0202-12-0171-213
使用實施例110-5中得到的材料作為起始材料，以與實施例78相同的方式而得到標題化合物，不同之處在於使用甲酸替代實施例78-2中的乙酸酐。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.06(s,1H),7.63-7.56(m,1H),7.12(s,3H),7.07(s,1H),6.85(d,J=9.1Hz,1H),6.58(s,1H),4.77(s,1H),4.28(s,1H),4.04(d,J=13.9Hz,1H),3.73(d,J=32.7Hz,5H),3.57- 3.37(m,6H),2.89(s,2H),2.64(d,J=7.3Hz,2H),2.03(s,2H),1.77(s,2H),1.43(s,3H),1.33(d,J=13.9Hz,3H).
實施例182：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-8-[[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基]甲基]-3H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0172-214
使用實施例167-1中得到的材料作為起始材料，以與實施例92相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.60(d,J=7.9Hz,1H),7.21(d,J=8.0Hz,1H),7.17-7.01(m,4H),6.99(s,1H),4.70(t,J=6.8Hz,2H),4.66-4.53(m,2H),4.29(s,1H),4.06(d,J=13.9Hz,1H),3.77(s,2H),3.59(s,2H),3.53(t,J=7.0Hz,1H),3.48(s,2H),3.42(dd,J=13.5,8.3Hz,1H),3.01-2.81(m,4H),2.71-2.27(m,10H),1.43(s,3H),1.33(s,3H).
實施例183：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-8-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛-7-基甲基)-3H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0172-215
使用8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-3H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮作為起始材料，以與實施 例29相同的方式而得到標題化合物，不同之處在於使用2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛烷替代3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.49(d,J=7.8Hz,1H),7.08(d,J=7.9Hz,1H),7.04-6.90(m,4H),6.86(s,1H),4.51(p,J=5.7,5.2Hz,4H),4.17(s,1H),3.94(d,J=13.6Hz,1H),3.64(s,2H),3.53(s,2H),3.36(s,2H),3.31(dd,J=13.9,8.2Hz,2H),2.85-2.68(m,6H),2.60-2.43(m,4H),2.06(t,J=7.3Hz,2H),1.32(s,3H),1.22(s,3H).
實施例184：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(4-氟哌啶-1-羰基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0173-217
以與實施例175相同的方式而合成標題化合物，不同之處在於使用4-氟哌啶替代實施例175-2中的吡咯啶。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.80(dd,J=7.9,2.2Hz,1H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),7.17-6.97(m,5H),5.00-4.76(m,1H),4.52(d,J=5.2Hz,2H),4.24(d,J=7.1Hz,1H),4.07-3.83(m,2H),3.76(d,J=6.6Hz,5H),3.63-3.36(m,4H),2.94(d,J=5.6Hz,2H),2.89(d,J=5.4Hz,2H),2.67(d,J=6.0Hz,2H),2.13-1.70(m,3H).
實施例185：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[3-(三氟甲基)哌啶-1-羰基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0174-218
以與實施例175相同的方式而合成標題化合物，不同之處在於使用3-三氟甲基哌啶替代實施例175-2中的吡咯啶。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.68(d,J=7.9Hz,1H),7.10(d,J=8.1Hz,1H),7.05-6.81(m,5H),4.66-4.23(m,3H),4.13(q,J=6.1,5.4Hz,1H),3.88(dt,J=14.2,2.9Hz,1H),3.64(d,J=6.5Hz,5H),3.34(dd,J=14.1,7.8Hz,1H),2.97(dt,J=45.9,12.8Hz,2H),2.81(d,J=5.6Hz,2H),2.77(d,J=5.4Hz,2H),2.54(d,J=6.3Hz,2H),2.45-2.29(m,1H),1.99(d,J=12.2Hz,1H),1.70-1.37(m,3H).
實施例186：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[4-(三氟甲基)哌啶-1-羰基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0174-219
以與實施例175相同的方式而合成標題化合物，不同之處在於使用4-三氟甲基哌啶替代實施例175-2中的吡咯啶。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.75-7.61(m,1H),7.09(d,J=8.0Hz,1H),7.05-6.83(m,5H),4.62(d,J=13.2Hz,1H),4.41(d,J=5.6Hz,2H),4.13(d,J=6.7Hz,1H),3.88(dt,J=14.0,3.1Hz,1H),3.63(s,5H),3.34(dd,J=14.0,7.7Hz,1H),3.05(t,J=13.9Hz,1H),2.88-2.67 (m,5H),2.53(d,J=6.3Hz,2H),2.47-2.30(m,1H),2.01-1.83(m,1H),1.75(d,J=12.8Hz,1H),1.43(q,J=13.5,12.9Hz,2H).
實施例187：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(2,6-二甲基嗎啉-4-羰基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0175-220
將2,6-二甲基嗎啉(33μL，1.1當量)溶解在1,4-二氧雜環己烷(1mL)中，在氮氣中於0℃的條件下於其中添加2M三甲基鋁甲苯溶液(134μL，1.1當量)。將反應混合物在室溫攪拌1小時，並於其中添加溶解在1,4-二氧雜環己烷中的4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-5-側氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-8-羧酸甲酯(100mg)。將反應溶液在110℃攪拌3小時，並用飽和酒石酸鉀鈉水溶液終止反應，隨後用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經無水硫酸鎂乾燥，濃縮並經由急速層析法純化而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.81(d,J=7.8Hz,1H),7.21(d,J=8.1Hz,1H),7.18-7.00(m,5H),4.63-4.44(m,3H),4.33-4.18(m,1H),4.00(dt,J=13.9,2.8Hz,1H),3.75(d,J=7.6Hz,4H),3.71-3.55(m,2H),3.55-3.39(m,2H),2.99-2.80(m,5H),2.62(dd,J=23.2,9.1Hz,3H),1.24(d,J=6.5Hz,3H),1.09(dd,J=17.3,6.2Hz,3H).
實施例188：合成8-(2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0176-221
以與實施例187相同的方式而合成標題化合物，不同之處在於使用2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷替代2,6-二甲基嗎啉。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.86-7.73(m,1H),7.29(d,J=8.1Hz,1H),7.24-6.99(m,5H),4.52(q,J=6.0Hz,2H),4.24(dd,J=10.3,5.4Hz,1H),4.12(s,1H),4.00(dt,J=14.1,3.2Hz,1H),3.75(d,J=8.9Hz,4H),3.60-3.38(m,2H),3.12(dd,J=63.7,10.4Hz,1H),2.99-2.84(m,4H),2.76-2.56(m,3H),1.89-1.66(m,4H),1.59(d,J=9.9Hz,1H),1.52(q,J=10.4,7.9Hz,1H).
實施例189：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-羰基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0176-222
以與實施例187相同的方式而合成標題化合物，不同之處在於使用3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷替代2,6-二甲基嗎啉。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.81(d,J=7.8Hz,1H),7.30(d,J=8.0Hz,1H),7.18(s,1H),7.15-7.02(m,4H),4.64(s,1H),4.53(d,J=5.3Hz,2H),4.29-4.19(m,1H),4.04-3.93(m,2H),3.81(d,J=11.5Hz,1H),3.77-3.66(m,6H),3.59(d,J=11.1Hz,1H),3.46(dd,J=14.0,7.8Hz,1H),2.92(d,J=5.7Hz,2H),2.87(d,J=5.8Hz,2H),2.65(d,J=6.2Hz,2H),2.05(dd,J=28.2,10.9Hz,4H).
實施例190：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(2-甲基嗎啉-4-羰基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0177-223
以與實施例187相同的方式而合成標題化合物，不同之處在於使用2-甲基嗎啉替代2,6-二甲基嗎啉。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.81(d,J=7.9Hz,1H),7.21(d,J=8.0Hz,1H),7.17-6.92(m,5H),4.62-4.35(m,3H),4.24(dq,J=11.4,6.7,6.1Hz,1H),4.08-3.68(m,6H),3.65-3.18(m,5H),2.92(d,J=5.6Hz,2H),2.87(d,J=5.7Hz,2H),2.66(t,J=7.1Hz,2H),1.23(h,J=6.1,5.0Hz,2H),1.06(d,J=6.2Hz,1H).
實施例191：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(3-甲基嗎啉-4-羰基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0177-224
以與實施例187相同的方式而合成標題化合物，不同之處在於使用3-甲基嗎啉替代2,6-二甲基嗎啉。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.81(d,J=8.0Hz,1H),7.28-6.97(m,6H),4.51(d,J=5.2Hz,2H),4.24(q,J=7.3,6.0Hz,1H),3.99(dd,J=13.8,3.3Hz,1H),3.95-3.62(m,7H),3.59-3.39(m,3H),3.06-2.72(m,4H),2.67(d,J=6.1Hz,2H),1.37(d,J=7.0Hz,3H).
實施例192：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-8-((N-嗎啉基)甲基)-3H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0178-225
使用8-氯-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-3H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧雜氮雜環庚烯-5-酮作為起始材料，以與實施例22相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.14(d,J=7.9Hz,1H),7.43(d,J=7.0Hz,1H),7.19-7.01(m,4H),4.35-4.21(m,1H),4.05(d,J=13.8Hz,1H),3.77(s,2H),3.73(s,4H),3.62(s,4H),3.45(dd,J=14.0,8.6Hz,1H),2.92(s,2H),2.89(s,2H),2.66(q,J=5.7,4.1Hz,2H),1.50(s,3H),1.43(s,3H).
實施例193：合成8-(3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊并[c]吡咯-2-羰基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0179-226
實施例193-1：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-5-側氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-8-羧酸鉀
將4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-5-側氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-8-羧酸甲酯及三甲基矽醇鉀溶解在四氫呋喃中，並在室溫攪拌過夜。於減壓下濃縮反應溶液，無需另外純化即可用於下一步反應。
實施例193-2：合成8-(3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊并[c]吡咯-2-羰基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
將實施例193-1中得到的起始原料(100mg，1.0當量)、八氫環戊并[c]吡咯(1.5當量)、HATU(131mg，1.5當量)及二異丙基乙胺(120μL，3當量)溶解在二氯甲烷中，並在室溫攪拌2小時。用二氯甲烷萃取反應溶液，經硫酸鎂乾燥，並經由急速層析法純化而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.66(dd,J=8.0,2.1Hz,1H),7.16(d,J=8.0Hz,1H),7.08-6.89(m,5H),4.41(q,J=5.7Hz,2H),4.13(dd,J=9.8,5.2Hz,1H),3.88(dt,J=14.2,3.1Hz,1H),3.75-3.60(m,5H),3.55(dd,J=11.4,7.9Hz,1H),3.43-3.34(m,2H),3.21(d,J=2.8Hz,2H),3.18-3.07(m,1H),2.89-2.73(m,4H),2.73-2.46(m,4H),1.73(ddt,J=39.4,20.0,7.0Hz,3H),1.49(ddt,J=33.3,12.5,6.8Hz,2H),1.28(dt,J=11.8,5.8Hz,1H).
實施例194：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(3-氟哌啶-1-羰基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0180-228
以與實施例193相同的方式而合成標題化合物，不同之處在於使用3-氟哌啶替代實施例193-2中的八氫環戊并[c]吡咯。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.67(d,J=7.8Hz,1H),7.08(d,J=8.0Hz,1H),7.06-6.89(m,5H),4.57(d,J=48.2Hz,1H),4.41(t,J=5.1Hz,2H),4.33-4.08(m,2H),3.89(dd,J=13.8,3.2Hz,1H),3.64(d,J=7.0Hz,5H),3.52-3.23(m,3H),3.17-2.95(m,1H),2.90-2.71(m,4H),2.54(d,J=6.2Hz,2H),1.89-1.65(m,2H),1.50(d,J=50.2Hz,1H).
實施例195：合成8-(2,2-二氟嗎啉-4-羰基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0180-229
以與實施例193相同的方式而合成標題化合物，不同之處在於使用2,2-二氟嗎啉替代實施例193-2中的八氫環戊并[c]吡咯。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.70(d,J=7.6Hz,1H),7.13(d,J=8.0Hz,1H),7.08-6.89(m,5H),4.41(d,J=5.3Hz,2H),4.14(d,J=6.5Hz,1H),4.08-3.77(m,5H),3.71-3.42(m,6H),3.36(dd,J=14.1, 7.7Hz,1H),3.23(d,J=16.0Hz,2H),2.87-2.74(m,4H),2.56(d,J=6.1Hz,2H).
實施例196：合成8-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0181-230
以與實施例193相同的方式而合成標題化合物，不同之處在於使用4,4-二氟哌啶替代實施例193-2中的八氫環戊并[c]吡咯。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.68(dd,J=8.0,2.2Hz,1H),7.13(d,J=8.0Hz,1H),7.06-6.91(m,5H),4.46-4.34(m,2H),4.14(dd,J=7.2,3.9Hz,1H),3.85(dt,J=14.0,3.2Hz,1H),3.75(s,1H),3.70(s,2H),3.62(s,2H),3.42(m,3H),2.93-2.78(m,4H),2.59(d,J=5.9Hz,2H),2.12-1.78(m,4H).
實施例197：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-8-(1-哌啶基甲基)-3H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0181-231
使用8-氯-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-3H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧雜氮雜環庚烯-5-酮作為起始材料，以與實施例23相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.13(d,J=7.7Hz,1H),7.42(d,J=7.8Hz,1H),7.19-7.01(m,4H),4.29(s,1H),4.06(d,J=13.7Hz,1H),3.75(s,2H),3.69-3.54(m,4H),3.45(dd,J=13.7,8.3Hz,1H),3.00-2.80(m,4H),2.72-2.57(m,2H),2.50(s,4H),1.70-1.58(m,4H),1.50(s,5H),1.44(s,3H).
實施例198：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基丙基]-8-[4-[甲基(氧雜環丁烷-3-基)胺基]環己氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0182-232
實施例198-1：合成N-[4-[[4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基丙基]-5-側氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-8-基]氧基]環己基]-N-甲基-胺甲酸第三丁酯
以與實施例64相同的方式而合成標題化合物，不同之處在於分別使用甲磺酸[4-[第三丁氧羰基(甲基)胺基]環己基]酯、碳酸銫及乙腈替代4-氯四氫哌喃、碳酸鉀及二甲基甲醯胺。
實施例198-2：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基丙基]-8-[4-(甲胺基)環己氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽
將在實施例198-1中得到的N-[4-[[4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基丙基]-5-側氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚 烯-8-基]氧基]環己基]-N-甲基-胺甲酸第三丁酯溶解在甲醇中，並於其中緩慢添加溶於1,4-二氧雜環己烷中的4M鹽酸溶液。將反應溶液在室溫攪拌，用二乙基醚稀釋並過濾而得到固體標題化合物。
實施例198-3：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基丙基]-8-[4-[甲基(氧雜環丁烷-3-基)胺基]環己氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
使用實施例198-2中得到的4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基丙基]-8-[4-(甲胺基)環己氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽作為起始材料，以與實施例87相同的方式而得到標題化合物，不同之處在於使用氧雜環丁烷-3-酮替代三聚甲醛。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.67(d,J=8.7Hz,1H),7.12(d,J=3.8Hz,3H),7.06(d,J=6.5Hz,1H),6.76(d,J=8.8Hz,1H),6.58(s,1H),4.67(d,J=7.1Hz,4H),4.61(s,1H),4.46(d,J=5.5Hz,2H),4.23(d,J=7.3Hz,1H),4.06(q,J=7.3Hz,1H),3.97(dd,J=14.0,3.6Hz,1H),3.78(s,2H),3.73(d,J=5.4Hz,2H),3.43(dd,J=14.0,7.6Hz,1H),2.97-2.86(m,4H),2.67(d,J=6.2Hz,2H),2.47(t,J=11.2Hz,1H),2.24(s,3H),2.12(d,J=12.0Hz,2H),1.64(tt,J=23.8,11.0Hz,6H).
實施例199：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基丙基]-8-[4-[2-氟乙基(甲基)胺基]環己氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0184-233
將實施例198-2中得到的4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基丙基]-8-[4-(甲胺基)環己氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽(200mg，0.362mmol)、碳酸鉀(150mg，1.086mmol)及4-甲基苯磺酸2-氟乙酯(93μl，0.543mmol)溶解在乙腈中，並在100℃攪拌1天。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，並用乙酸乙酯萃取3次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮而得到的油狀液體，經由急速層析法純化而得到標題化合物(45mg)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.67(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),7.10(d,J=3.5Hz,3H),7.04(d,J=6.6Hz,1H),6.76(d,J=8.6Hz,1H),6.58(s,1H),4.61(q,J=4.0Hz,2H),4.47(dq,J=12.2,4.3,3.9Hz,3H),4.22(dq,J=10.0,5.8,5.0Hz,1H),3.97(dd,J=13.9,3.1Hz,1H),3.72(d,J=9.9Hz,4H),3.45-3.35(m,1H),2.86(td,J=23.1,4.6Hz,6H),2.69-2.50(m,3H),2.37(d,J=2.5Hz,3H),2.12(d,J=12.8Hz,2H),1.75-1.56(m,6H).
實施例200：合成(2S)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(1-乙硫醇-4-哌啶基)氧基]-2-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0184-234
實施例200-1：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(4-哌啶基氧基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽
使用將實施例140中甲磺酸[2-(第三丁氧基羰基胺基)-1-甲基-乙基]酯換成甲磺酸[(1R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-1-甲基-乙基]酯而得到的材料作為起始材料，以與實施例78-1相同的方式而得到標題化合物。
實施例200-2：合成8-[(1-乙醯基-4-哌啶基)氧基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
使用實施例200-1中得到的材料作為起始材料，以與實施例78-2相同的方式而得到標題化合物。
實施例200-3：合成(2S)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(1-乙硫醇-4-哌啶基)氧基]-2-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
將實施例200-2中得到的材料作為起始原料溶解在四氫呋喃中，並於其中添加Lawesson氏試劑。將反應混合物在50℃攪拌直至反應完成，將反應溶液冷卻至室溫，添加蒸餾水，並用乙酸乙酯萃取混合物。將合併的有機層經無水硫酸鎂乾燥，濃縮並經由急速層析法純化而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.19-8.09(m,1H),7.65-7.55(m,1H),7.29(d,J=9.3Hz,2H),6.89(dd,J=32.8,8.6Hz,3H),5.46(s,1H),4.80(s,1H),4.65(s,1H),4.44(s,2H),4.18-4.07(m,2H),3.99(s, 1H),3.83(d,J=2.4Hz,5H),3.60-3.45(m,1H),2.67(s,2H),2.14-2.00(m,3H),1.95-1.80(m,2H),1.35-1.20(m,3H),1.03(d,J=6.3Hz,2H).
實施例201：合成(2S)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[1-(2-氟乙基)氮雜環丁烷-3-基]氧基-2-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0186-235
實施例201-1：合成8-(氮雜環丁烷-3-基氧基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽
使用以與實施例140-1至140-5相同的方式，不同之處在於使用甲磺酸[(1R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-1-甲基-乙基]酯替代甲磺酸[2-(第三丁氧基羰基胺基)-1-甲基-乙基]酯而得到的材料作為起始材料，以與實施例64相同的方式，不同之處在於使用3-羥基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯替代4-氯四氫吡喃，而合成Boc被取代的中間物。將所得中間物溶解在甲醇中，並於其中添加溶於1,4-二氧雜環己烷中的4N鹽酸溶液。將反應溶液在室溫攪拌直至反應終止，用乙基二乙醚稀釋並過濾而得到呈白色固體的標題化合物，為二鹽酸鹽形式。
實施例201-2：合成(2S)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[1-(2-氟乙基)氮雜環丁烷-3-基]氧基-2-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
將得自實施例201-1作為起始原料的材料、對甲苯磺酸2-氟乙酯及碳酸鉀溶解在乙腈中，並將反應溶液於60℃攪拌1天。將反應混合物冷卻至室溫，用蒸餾水稀釋，並用乙酸乙酯萃取3次。將合併的有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，經無水硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將所得濃縮物經由急速層析法純化而得到固體標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.62(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),7.12(d,J=3.7Hz,3H),7.06(d,J=6.6Hz,1H),6.68(d,J=8.5Hz,1H),6.43(d,J=3.2Hz,1H),4.82(ddd,J=10.1,6.6,3.4Hz,1H),4.55(q,J=3.9Hz,1H),4.43(q,J=3.9Hz,1H),4.25(td,J=6.8,3.6Hz,1H),3.90(t,J=7.4Hz,2H),3.80(d,J=14.0Hz,3H),3.62(dt,J=15.2,3.4Hz,2H),3.46(ddd,J=15.0,9.8,5.3Hz,1H),2.90(tdd,J=20.0,9.1,4.9Hz,7H),2.68(dd,J=6.4,2.4Hz,2H),1.38-1.25(m,4H).
實施例202：合成(2S)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]氧基-2-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0187-236
使用將實施例140中甲磺酸[2-(第三丁氧基羰基胺基)-1-甲基-乙基]酯換成甲磺酸[(1R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-1-甲基-乙基]酯而得到的材料作為起始材料，以與實施例163相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.61(dd,J=8.6,2.1Hz,1H),7.12(d,J=3.2Hz,3H),7.06(d,J=6.5Hz,1H),6.79(d,J=8.7Hz,1H), 6.55(s,1H),4.67(s,1H),4.58-4.49(m,2H),4.24(s,1H),3.78(d,J=8.0Hz,2H),3.67-3.58(m,2H),3.47(dd,J=15.6,9.3Hz,1H),2.93(d,J=5.4Hz,2H),2.91-2.81(m,4H),2.80(s,1H),2.73(t,J=5.2Hz,1H),2.66(d,J=6.4Hz,2H),2.52(t,J=10.2Hz,2H),2.05(d,J=10.5Hz,2H),1.85(s,2H),1.31-1.26(m,3H).
實施例203：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-8-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-羰基)-3H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0188-237
使用4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-5-側氧基-3H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-8-羧酸鉀作為起始材料，以與實施例193相同的方式而得到標題化合物，不同之處在於使用3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷替代實施例193-2中的八氫環戊并[c]吡咯。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.62(d,J=7.9Hz,1H),7.28-7.15(m,1H),7.06-6.88(m,5H),4.53(s,1H),4.26-4.08(m,1H),3.98-3.92(m,1H),3.84(s,1H),3.70(d,J=11.0Hz,1H),3.61(d,J=26.9Hz,4H),3.48(d,J=11.0Hz,1H),3.39(s,2H),3.32(dd,J=13.7,8.3Hz,1H),2.84-2.72(m,4H),2.58-2.48(m,2H),1.33(s,3H),1.23(s,3H).
實施例204：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-8-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-羰基)-3H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0189-238
使用4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-5-側氧基-3H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-8-羧酸鉀作為起始材料，以與實施例193相同的方式而得到標題化合物，不同之處在於使用2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷替代實施例193-2中的八氫環戊并[c]吡咯。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.67-7.55(m,1H),7.30-7.16(m,1H),7.07-6.86(m,5H),4.24-4.10(m,1H),4.02-3.89(m,1H),3.85(dd,J=7.7,3.4Hz,1H),3.71(ddd,J=31.5,7.7,1.6Hz,1H),3.64(s,2H),3.53-3.42(m,1H),3.42-3.35(m,3H),3.32(td,J=6.5,4.9,2.5Hz,1H),2.84-2.69(m,4H),2.58-2.45(m,2H),1.95-1.72(m,2H),1.40-1.27(m,3H),1.27-1.17(m,3H).
實施例205：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(3,5-二甲基嗎啉-4-羰基)-2,2-二甲基-3H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0189-239
使用4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-5-側氧基-3H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-8-羧酸鉀作為起始材 料，以與實施例193相同的方式而得到標題化合物，不同之處在於使用3,5-二甲基嗎啉替代實施例193-2中的八氫環戊并[c]吡咯。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.58(d,J=7.8Hz,1H),7.13(dd,J=7.8,1.6Hz,1H),7.05-6.91(m,4H),6.89(d,J=1.6Hz,1H),4.16(q,J=7.9,6.8Hz,1H),3.94(dd,J=13.7,3.7Hz,1H),3.69-3.51(m,4H),3.45-3.25(m,7H),2.80(d,J=5.7Hz,2H),2.77-2.71(m,2H),2.52(dd,J=6.3,3.8Hz,2H),1.40(s,6H),1.32(s,3H),1.22(s,3H).
實施例206：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(3-氟-1-甲基-4-哌啶基)氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0190-322
實施例206-1：合成4-[[4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基丙基]-5-側氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-8-基]氧基]-3-氟-哌啶-1-羧酸第三丁酯
以與實施例64相同的方式而合成標題化合物，不同之處在於分別使用3-氟-4-甲基磺醯基氧基-哌啶-1-羧酸第三丁酯、碳酸銫及乙腈替代4-氯四氫哌喃、碳酸鉀及二甲基甲醯胺。
實施例206-2：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基丙基]-8-[(3-氟-4-哌啶基)氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽
將實施例206-1中得到的4-[[4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基丙基]-5-側氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-8-基]氧基]-3-氟-哌啶-1-羧酸第三丁酯溶解在甲醇中，並於其中緩慢添加溶於1,4-二氧雜環己烷中的4M鹽酸溶液。將反應溶液在室溫攪拌，用二乙基醚稀釋並過濾而得到固體標題化合物。
實施例206-3：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基丙基]-8-[(3-氟-1-甲基-4-哌啶基)氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
使用實施例206-2中得到的4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基丙基]-8-[(3-氟-4-哌啶基)氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽作為起始材料，以與實施例87相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.68(d,J=8.8Hz,1H),7.18-7.06(m,3H),7.06-7.01(m,1H),6.82(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),6.65(d,J=2.5Hz,1H),4.79-4.43(m,4H),4.29-4.18(m,1H),3.98(dd,J=13.9,3.6Hz,1H),3.78-3.64(m,4H),3.42(dd,J=13.9,7.7Hz,1H),3.07-2.83(m,5H),2.74-2.58(m,3H),2.51(q,J=8.2,7.7Hz,1H),2.36(s,4H),2.24-2.15(m,1H),1.77(dtd,J=13.1,9.0,3.7Hz,1H).
實施例207：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[3-氟-1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0192-241
使用實施例206-2中得到的4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基丙基]-8-[(3-氟-4-哌啶基)氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽作為起始材料，以與實施例163相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.67(d,J=8.8Hz,1H),7.17-7.02(m,4H),6.82(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),6.65(d,J=2.5Hz,1H),4.65(dq,J=5.6,4.6Hz,2H),4.56-4.45(m,4H),4.27-4.17(m,1H),3.98(dd,J=13.9,3.6Hz,1H),3.81-3.69(m,4H),3.43(dd,J=13.9,7.7Hz,1H),2.94(d,J=5.4Hz,2H),2.90-2.83(m,4H),2.79(dt,J=9.4,5.0Hz,2H),2.76-2.71(m,1H),2.68-2.62(m,2H),2.53(dd,J=11.2,7.5Hz,1H),2.47-2.38(m,1H),2.21(dd,J=9.7,4.6Hz,1H),1.76(dd,J=11.9,7.8Hz,1H).
實施例208：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[3-氟-1-(2-羥基乙基)-4-哌啶基]氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0192-242
使用實施例206-2中得到的4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基丙基]-8-[(3-氟-4-哌啶基)氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮 雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽作為起始材料，以與實施例162相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.67(d,J=8.8Hz,1H),7.17-7.00(m,4H),6.81(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),6.65(d,J=2.5Hz,1H),4.67(dtd,J=49.2,8.2,4.6Hz,1H),4.48(t,J=5.0Hz,3H),4.23(s,1H),3.98(dd,J=13.9,3.6Hz,1H),3.82-3.62(m,6H),3.43(dd,J=13.9,7.6Hz,1H),3.26-3.14(m,1H),2.98-2.80(m,5H),2.71-2.56(m,4H),2.47(q,J=8.9,8.3Hz,1H),2.37(t,J=10.4Hz,1H),2.26-2.14(m,1H),1.80-1.65(m,1H).
實施例209：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(3,4-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-2,2-二甲基-3H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0193-243
使用4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-5-側氧基-3H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-8-羧酸鉀作為起始材料，以與實施例193相同的方式而得到標題化合物，不同之處在於使用1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡嗪替代實施例193-2中的八氫環戊并[c]吡咯。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.75(d,J=7.9Hz,1H),7.31(d,J=7.9Hz,1H),7.21-6.96(m,5H),6.65(s,1H),6.08(d,J=16.4Hz,1H),5.85(d,J=81.0Hz,1H),4.87(s,1H),4.62(s,1H),4.32(tt,J=8.5,4.3Hz,1H),4.20-3.96(m,4H),3.79(d,J=20.8Hz,3H),3.56-3.40(m, 3H),2.95(q,J=5.0,4.2Hz,4H),2.70(t,J=5.6Hz,2H),1.45(s,3H),1.36(s,3H).
實施例210：合成8-(3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-3H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0194-244
使用4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-5-側氧基-3H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-8-羧酸鉀作為起始材料，以與實施例193相同的方式而得到標題化合物，不同之處在於使用1,2,3,4,6,7,8,8a-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪替代實施例193-2中的八氫環戊并[c]吡咯。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 δ 7.73(d,J=7.8Hz,1H),7.26(dd,J=7.8,1.6Hz,1H),7.18-6.96(m,5H),4.70(dd,J=50.1,13.0Hz,1H),4.30(dd,J=7.5,3.6Hz,1H),4.07(d,J=14.6Hz,1H),3.79(s,3H),3.52(s,2H),3.44(dd,J=13.8,8.4Hz,1H),3.33(p,J=1.7Hz,4H),3.23-3.05(m,2H),2.98(d,J=12.7Hz,1H),2.75-2.63(m,2H),2.25(q,J=12.1,11.3Hz,2H),2.13-1.98(m,2H),1.88(dd,J=48.6,16.4Hz,4H),1.62-1.51(m,1H),1.45(s,3H),1.35(s,3H).
實施例211：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(5-氟嘧啶-2-基)氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0195-245
將4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-羥基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮(1.0當量)、2-氯-5-氟嘧啶(1.5當量)及碳酸銫(2當量)溶解在乙腈中，並加熱回流過夜。用乙酸乙酯萃取反應溶液。將分離的有機層經硫酸鎂乾燥，濃縮並經由急速層析法純化而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.46(s,2H),7.67(d,J=8.6Hz,1H),7.08-6.92(m,4H),6.89(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),6.77(d,J=2.3Hz,1H),4.39(t,J=5.0Hz,2H),4.14(tt,J=7.6,3.6Hz,1H),3.87(dd,J=13.9,3.6Hz,1H),3.70(d,J=2.3Hz,2H),3.65(t,J=5.1Hz,2H),3.35(dd,J=13.9,7.6Hz,1H),2.87-2.75(m,J=4.4,3.8Hz,4H),2.62-2.54(m,2H).
實施例212：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[1-(2-羥基丙基)-4-哌啶基]氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0195-323
將實施例78-1中得到的4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(4-哌啶基氧基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽溶解在水及乙腈的混合溶液中，於其中添加2-甲基環氧乙烷及氫氧化鈉，並在室溫下攪拌1小時。於反應混合物中添加水，並用乙酸乙 酯萃取3次。將合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮而得到的油狀液體，經由急速層析法純化而得到呈白色固體的標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.67(d,J=8.8Hz,1H),7.17-6.97(m,4H),6.76(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),6.59(d,J=2.5Hz,1H),4.49(dt,J=18.2,4.4Hz,3H),4.23(t,J=5.4Hz,1H),4.04-3.91(m,2H),3.83-3.67(m,4H),3.43(dd,J=13.9,7.6Hz,1H),3.00-2.83(m,6H),2.69-2.41(m,6H),2.05(d,J=14.9Hz,2H),1.93-1.78(m,2H),1.18(d,J=6.2Hz,3H).
實施例213：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(1-甲基-3-哌啶基)氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0196-247
實施例213-1：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(3-哌啶基)氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽
以與實施例64及78-1相同的方式而合成標題化合物，不同之處在於使用(S)-3-甲基磺醯基氧基哌啶-1-羧酸第三丁酯替代實施例64中的4-氯四氫哌喃。
實施例213-2：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(1-甲基-3-哌啶基)氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
使用實施例213-1中得到的4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(3-哌啶基)氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環 庚烯-5-酮二鹽酸鹽作為起始材料，以與實施例87相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.60(d,J=8.8Hz,1H),7.12-6.92(m,4H),6.70(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),6.53(d,J=2.5Hz,1H),4.40(t,J=5.0Hz,3H),4.15(q,J=7.1,5.2Hz,1H),3.90(dd,J=13.9,3.6Hz,1H),3.76-3.53(m,4H),3.36(dd,J=13.9,7.6Hz,1H),2.92-2.72(m,5H),2.63-2.45(m,3H),2.28(s,4H),2.04-1.76(m,3H),1.58(d,J=20.6Hz,2H).
實施例214：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-丙醯基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0197-248
實施例214-1：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-N-甲氧基-N-甲基-5-側氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-8-羧醯胺
以與實施例193-2相同的方式而合成標題化合物，不同之處在於使用N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽替代八氫環戊并[c]吡咯。
實施例214-2：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-丙醯基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
將4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-N-甲氧基-N-甲基-5-側氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-8-羧醯胺(700mg，1當量)溶解在四氫呋喃中，並在0℃於其中添加1M溴化乙基鎂 (2mL，四氫呋喃溶液)。將反應溶液在室溫攪拌5小時，用乙酸乙酯萃取，經硫酸鎂乾燥，並經由急速層析法純化而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.74-7.59(m,2H),7.50(d,J=1.6Hz,1H),7.05-6.86(m,4H),4.40(t,J=5.1Hz,2H),4.12(tdd,J=7.5,5.4,3.6Hz,1H),3.88(dd,J=13.8,3.6Hz,1H),3.70-3.61(m,2H),3.60(dt,J=5.0,2.5Hz,2H),3.40-3.30(m,1H),2.94(q,J=7.2Hz,2H),2.89-2.69(m,4H),2.58-2.52(m,2H),1.07(t,J=7.2Hz,3H).
實施例215：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[8-2-氟乙基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0198-249
實施例215-1：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽
將實施例64中的4-氯四氫哌喃換成3-甲基磺醯基氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯而合成中間物。將所得中間物溶解在甲醇中，於其中添加溶於1,4-二氧雜環己烷的4N鹽酸溶液。將混合物在室溫攪拌直至反應完成，用乙基二乙醚稀釋並過濾，而得到呈白色固體的標題化合物，為二鹽酸鹽形式。
實施例215-2：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[8-2-氟乙基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
使用實施例215-1中得到的4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽作為起始材料，以與實施例163相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.68(d,J=8.8Hz,1H),7.18-6.99(m,4H),6.69(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),6.50(d,J=2.4Hz,1H),4.65(dt,J=9.8,5.0Hz,2H),4.54(t,J=5.0Hz,1H),4.47(t,J=5.0Hz,2H),4.24(d,J=5.7Hz,1H),3.98(dd,J=13.9,3.7Hz,1H),3.74(dd,J=11.1,6.0Hz,4H),3.43(dd,J=13.9,7.6Hz,1H),3.36(s,2H),2.88(ddd,J=26.4,14.4,5.1Hz,5H),2.76(t,J=5.0Hz,1H),2.69-2.60(m,2H),2.23(d,J=15.2Hz,2H),2.16-1.98(m,4H),1.98-1.90(m,2H).
實施例216：合成8-(環丙烷羰基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0199-250
以與實施例241相同的方式而合成標題化合物，不同之處在於使用溴化環丙基鎂替代實施例214-2中的溴化乙基鎂。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.70(d,J=1.1Hz,2H),7.54(d,J=1.1Hz,1H),7.07-6.80(m,4H),4.39(t,J=5.1Hz,2H),4.17-4.06(m, 1H),3.87(dd,J=13.8,3.6Hz,1H),3.69-3.51(m,4H),3.33(dd,J=13.8,7.7Hz,1H),2.80(t,J=6.2Hz,2H),2.73(dd,J=8.8,3.7Hz,2H),2.71-2.66(m,1H),2.59-2.45(m,2H),1.07-0.92(m,4H).
實施例217：合成8-(環戊烷羰基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0200-251
以與實施例241相同的方式而合成標題化合物，不同之處在於使用溴化環戊基鎂替代實施例214-2中的溴化乙基鎂。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.75-7.60(m,2H),7.51(d,J=1.5Hz,1H),7.04-6.88(m,4H),4.41(t,J=5.1Hz,2H),4.13(tdd,J=7.5,5.3,3.5Hz,1H),3.88(dd,J=13.9,3.6Hz,1H),3.75-3.58(m,5H),3.36(dd,J=13.9,7.7Hz,1H),2.87-2.70(m,4H),2.61-2.49(m,2H),1.86(dtdd,J=10.2,7.6,6.0,2.9Hz,2H),1.74(dq,J=13.3,7.2Hz,2H),1.66-1.51(m,4H).
實施例218：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基丙基]-8-[(1-甲基-3-哌啶基)氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0200-252
以與實施例64相同的方式而合成標題化合物，不同之處在於使用甲磺酸[外消旋-(3R)-1-甲基-3-哌啶基]酯替代4-氯四氫哌喃。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.67(d,J=8.8Hz,1H),7.18-7.00(m,4H),6.77(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),6.60(d,J=2.4Hz,1H),4.49(dt,J=14.9,4.4Hz,3H),4.27-4.18(m,1H),3.98(dd,J=13.9,3.6Hz,1H),3.81-3.68(m,4H),3.42(dd,J=13.9,7.7Hz,1H),2.94(t,J=6.2Hz,2H),2.90-2.79(m,3H),2.68-2.54(m,3H),2.33(s,4H),2.08-1.80(m,3H),1.73-1.53(m,2H).
實施例219：合成(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[1-(2-羥基乙基)-4-哌啶基]氧基]-2-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0201-253
將實施例140中甲磺酸[2-(第三丁氧基羰基胺基)-1-甲基-乙基]酯換成甲磺酸[(1S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-1-甲基-乙基]酯而得到的材料作為起始材料，以與實施例162相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.62(d,J=8.7Hz,1H),7.18-7.02(m,4H),6.80(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),6.58(d,J=2.4Hz,1H),4.79(dt,J=7.2,3.6Hz,1H),4.56(s,1H),4.30-4.20(m,1H),4.15(dd,J=13.7,3.7Hz,1H),3.84-3.70(m,3H),3.64(dd,J=15.5,3.4Hz,1H),3.50(dd,J=15.5,7.7Hz,1H),3.26-3.18(m,2H),2.93(dd,J=15.1,4.1Hz,5H),2.79-2.58(m,5H),2.08(d,J=9.8Hz,2H),1.89(s,2H),1.32(s,3H).
實施例220：合成(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-4-哌啶基]氧基]-2-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0202-254
將實施例140中甲磺酸[2-(第三丁氧基羰基胺基)-1-甲基-乙基]酯換成甲磺酸[(1S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-1-甲基-乙基]酯而得到的材料作為起始材料，以與實施例212相同的方式而得到標題化合物，不同之處在於使用2,2-二甲基環氧乙烷替代2-甲基環氧乙烷。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.61(d,J=8.7Hz,1H),7.17-7.02(m,4H),6.77(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),6.54(d,J=2.4Hz,1H),4.84-4.74(m,1H),4.44(dt,J=8.0,4.1Hz,1H),4.29-4.19(m,1H),4.15(dd,J=13.7,3.6Hz,1H),3.78(d,J=11.8Hz,2H),3.63(dd,J=15.6,3.4Hz,1H),3.49(dd,J=15.6,7.6Hz,1H),3.23(dd,J=13.8,8.2Hz,1H),2.91(dt,J=19.8,5.5Hz,6H),2.68-2.50(m,4H),2.38(s,2H),2.08-1.97(m,2H),1.85-1.75(m,2H),1.32(dd,J=7.0,3.1Hz,2H),1.21(s,6H).
實施例221：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(1-(N-嗎啉基)乙基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0202-255
實施例221-1：合成8-乙醯基-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
以與實施例214-2相同的方式而合成標題化合物，不同之處在於使用溴化甲基鎂替代溴化乙基鎂。
實施例221-2：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(1-(N-嗎啉基)乙基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
將8-乙醯基-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮(100mg，1當量)、嗎啉(66μL，3當量)、氰基硼氫化鈉(48mg，3當量)及乙酸(1滴)溶解在1mL甲醇中，在80℃攪拌6小時。用乙酸乙酯萃取反應混合物，經硫酸鎂乾燥，並經由急速層析法純化而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.55(d,J=8.0Hz,1H),7.05(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.03-6.95(m,3H),6.92(d,J=7.2Hz,2H),4.35(t,J=5.1Hz,2H),4.11(dt,J=9.6,3.5Hz,1H),3.86(dd,J=13.9,3.6Hz,1H),3.63(s,2H),3.57(dt,J=9.6,4.8Hz,6H),3.31(dd,J=13.8,7.6Hz,1H),3.23(s,1H),2.81(t,J=6.1Hz,2H),2.74(t,J=5.7Hz,2H),2.60-2.48(m,2H),2.48-2.33(m,2H),2.25(dt,J=10.9,4.7Hz,2H),1.24(d,J=6.6Hz,3H).
實施例222：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[1-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)乙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0204-256
以與實施例221相同的方式而合成標題化合物，不同之處在於使用2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷替代實施例221-2中的嗎啉。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.56(d,J=8.0Hz,1H),7.05-6.91(m,5H),6.88(d,J=1.6Hz,1H),4.61(s,4H),4.35(t,J=5.1Hz,2H),4.18-4.04(m,1H),3.85(dd,J=13.9,3.6Hz,1H),3.65(d,J=2.0Hz,2H),3.62-3.50(m,2H),3.35-3.16(m,6H),2.89-2.69(m,4H),2.62-2.47(m,2H),1.10(d,J=6.5Hz,3H).
實施例223：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(3-羥基丙-1-炔基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0204-257
將8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-經基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮(100mg，1.0當量)、丙-2-炔-1-醇(3當量)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(8mg，0.05當量)、碘化銅(I)(5mg，0.1當量)及三乙胺(97μL，3當量)溶解在N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中並在100℃攪拌4小時。將反應溶液冷卻至室溫，通過矽藻土過濾，並用飽和氯化銨水溶液及乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，並經硫酸鎂乾燥。將所得溶液在減壓下濃縮，並經由急速層析法純化而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.67(d,J=8.1Hz,1H),7.23(dd,J=8.1,1.6Hz,1H),7.19-6.99(m,5H),4.48(t,J=5.1Hz,2H),4.42(s,2H),4.31-4.18(m,1H),3.98(dd,J=13.9,3.6Hz,1H),3.82-3.76(m,2H),3.76-3.68(m,2H),3.45(dd,J=13.9,7.6Hz,1H),3.01-2.82(m,4H),2.73-2.62(m,2H).
實施例224：合成(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基]氧基]-2-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0205-258
將實施例140中的甲磺酸[2-(第三丁氧基羰基胺基)-1-甲基-乙基]酯換成甲磺酸[(1S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-1-甲基-乙基]酯而得到的材料作為起始材料，以與實施例163相同的方式而得到標題化合物，不同之處在於使用1-溴-2-甲氧基乙烷替代對甲苯磺酸2-氟乙酯。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.62(d,J=8.7Hz,1H),7.17-7.02(m,4H),6.78(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),6.55(d,J=2.4Hz,1H),4.79(td,J=7.0,3.3Hz,1H),4.50(t,J=3.7Hz,1H),4.23(dt,J=8.6,4.0Hz,1H),4.15(dd,J=13.8,3.7Hz,1H),3.77(s,2H),3.68-3.45(m,4H),3.37(s,2H),3.23(dd,J=13.8,8.2Hz,1H),2.94(d,J=5.3Hz,2H),2.88(t,J=5.5Hz,4H),2.66(dt,J=13.4,6.6Hz,4H),2.50(d,J=10.2Hz,2H),2.10-2.00(m,2H),1.88-1.80(m,2H),1.35-1.30(m,3H).
實施例225：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(4-吡啶基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0206-259
以與實施例12相同的方式而合成標題化合物，不同之處在於使用4-吡啶基硼酸替代異丁基硼酸。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.70-8.56(m,2H),7.87(d,J=8.1Hz,1H),7.81-7.69(m,2H),7.60(dd,J=8.2,1.8Hz,1H),7.48(d,J=1.8Hz,1H),7.17-7.04(m,4H),4.56(t,J=5.0Hz,2H),4.27(d,J=5.4Hz,1H),4.03(dd,J=13.9,3.6Hz,1H),3.79(d,J=7.0Hz,4H),3.48(dd,J=13.9,7.7Hz,1H),2.95(d,J=5.2Hz,2H),2.89(dd,J=8.9,3.5Hz,2H),2.68(dd,J=6.2,2.1Hz,2H).
實施例226：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[2-(4-吡啶基)乙炔]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0206-260
以與實施例223相同的方式而合成標題化合物，不同之處在於使用4-乙炔基吡啶替代丙-2-炔-1-醇。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.55-8.33(m,2H),7.63(d,J=8.0Hz,1H),7.50-7.40(m,2H),7.26(dd,J=8.1,1.6Hz,1H),7.14(d,J=1.6Hz,1H),7.09-6.83(m,4H),4.39(t,J=5.1Hz,2H),4.13(dddd,J=9.0,7.4,4.6,2.6Hz,1H),3.87(dd,J=13.9,3.6Hz,1H),3.70-3.52 (m,4H),3.35(dd,J=13.8,7.7Hz,1H),2.88-2.69(m,4H),2.65-2.48(m,2H).
實施例227：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[2-(3-吡啶基)乙炔基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0207-261
以與實施例223相同的方式而合成標題化合物，不同之處在於使用3-乙炔基吡啶替代丙-2-炔-1-醇。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.67-8.56(m,1H),8.43(dd,J=5.0,1.6Hz,1H),7.88(dt,J=8.0,1.9Hz,1H),7.61(d,J=8.0Hz,1H),7.36(ddd,J=8.0,5.0,0.9Hz,1H),7.25(dd,J=8.1,1.6Hz,1H),7.13(d,J=1.5Hz,1H),7.06-6.96(m,3H),6.95-6.89(m,1H),4.39(t,J=5.1Hz,2H),4.11(ddd,J=7.4,5.7,3.4Hz,1H),3.88(dd,J=13.9,3.5Hz,1H),3.70-3.52(m,4H),3.32(dd,J=13.8,7.8Hz,1H),2.82(t,J=6.2Hz,2H),2.75(t,J=5.5Hz,2H),2.57-2.40(m,2H).
實施例228：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(3-羥基丁-1-炔基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0207-262
以與實施例223相同的方式而合成標題化合物，不同之處在於使用丁-3-炔-2-醇替代丙-2-炔-1-醇。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.66(d,J=8.0Hz,1H),7.21(dd,J=8.1,1.6Hz,1H),7.16-6.94(m,5H),4.70(q,J=6.6Hz,1H),4.47(t,J=5.1Hz,2H),4.22(dq,J=10.1,5.6,4.5Hz,1H),3.98(dd,J=13.9,3.5Hz,1H),3.75(s,2H),3.73-3.64(m,2H),3.43(dd,J=13.9,7.7Hz,1H),2.92(d,J=5.6Hz,2H),2.86(t,J=5.6Hz,2H),2.64(d,J=6.5Hz,2H),1.50(d,J=6.6Hz,3H).
實施例229：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[3-(甲胺基)丙-1-炔基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0208-263
以與實施例223相同的方式而合成標題化合物，不同之處在於使用N-甲基丙-2-炔-1-胺替代丙-2-炔-1-醇。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.55(d,J=8.1Hz,1H),7.11(dd,J=8.1,1.6Hz,1H),7.06-6.89(m,5H),4.36(t,J=5.1Hz,2H),4.18-4.05(m,1H),3.86(dd,J=13.9,3.6Hz,1H),3.68-3.63(m,2H),3.59(dt,J=5.0,2.9Hz,2H),3.52(s,2H),3.33(dd,J=13.9,7.7Hz,1H),2.81(d,J=5.3Hz,2H),2.75(dd,J=8.9,3.6Hz,2H),2.57-2.50(m,2H),2.39(s,3H).
實施例230：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(3-吡啶基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0208-264
以與實施例12相同的方式而合成標題化合物，不同之處在於使用3-吡啶基硼酸替代異丁基硼酸。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.94-8.83(m,1H),8.64-8.53(m,1H),8.21-8.09(m,1H),7.85(d,J=8.1Hz,1H),7.64-7.46(m,2H),7.40(d,J=1.8Hz,1H),7.18-6.92(m,4H),4.56(t,J=5.1Hz,2H),4.31-4.23(m,1H),4.03(dd,J=13.8,3.6Hz,1H),3.84-3.75(m,4H),3.49(dd,J=13.9,7.7Hz,1H),3.00-2.87(m,4H),2.70(dd,J=6.3,2.4Hz,2H).
實施例231：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(1,3-二甲基吡唑-4-基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0209-265
以與實施例12相同的方式而合成標題化合物，不同之處在於使用1,3-二甲基吡唑硼酸替代異丁基硼酸。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.84(s,1H),7.73(d,J=8.1Hz,1H),7.28(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),7.18-7.03(m,5H),4.51(t,J=5.1Hz,2H),4.30-4.22(m,1H),4.00(dd,J=13.8,3.6Hz,1H),3.88(s,3H),3.83-3.72(m,4H),3.47(dd,J=13.9,7.6Hz,1H),2.93(ddd,J=11.9,9.3,4.3Hz,4H),2.74-2.62(m,2H),2.40(s,3H).
實施例232：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(1-甲基吡唑-4-基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0210-266
以與實施例12相同的方式而合成標題化合物，不同之處在於使用1-甲基吡唑硼酸替代異丁基硼酸。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.06(s,1H),7.93-7.81(m,1H),7.74-7.66(m,1H),7.39(dd,J=8.1,1.7Hz,1H),7.25(d,J=1.7Hz,1H),7.16-7.02(m,4H),4.50(t,J=5.1Hz,2H),4.31-4.21(m,1H),4.03-3.89(m,4H),3.81(s,2H),3.78-3.71(m,2H),3.47(dd,J=13.9,7.6Hz,1H),2.94(dd,J=9.5,4.6Hz,4H),2.72-2.66(m,2H).
實施例233：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(1,5-二甲基吡唑-4-基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0210-267
以與實施例12相同的方式而得到標題化合物，不同之處在於使用1,5-二甲基吡唑硼酸替代異丁基硼酸。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.83-7.53(m,3H),7.25(dd,J=8.1,1.7Hz,1H),7.11(ddd,J=14.4,6.0,2.5Hz,4H),4.52(t,J=5.1Hz,2H),4.27(d,J=9.2Hz,1H),4.01(dd,J=13.9,3.7Hz,1H),3.86(s,3H),3.82-3.71(m,4H),3.48(dd,J=13.9,7.6Hz,1H),2.93(dt,J=8.6,4.9Hz,4H),2.73-2.64(m,2H),2.46(s,3H).
實施例234：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[1-(2-羥基乙基)-4-哌啶基]氧基]-2,2-二甲基-3H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0211-324
使用4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-8-(4-哌啶基氧基)-3H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽作為起始材料，以與實施例162相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.04(d,J=8.4Hz,1H),7.16-7.00(m,4H),6.61(d,J=8.4Hz,1H),5.14-5.00(m,1H),4.27(s,1H),4.04(dd,J=13.8,3.6Hz,1H),3.78-3.57(m,6H),3.40(dd,J=13.7,8.2Hz,1H),2.97-2.79(m,6H),2.66-2.53(m,4H),2.48(s,2H),2.12-2.02(m,2H),1.89-1.76(m,2H),1.48(s,3H),1.43(s,3H).
實施例235：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-8-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氧基]-3H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0211-505
以與實施例144-1及144-3至144-6相同的方式而合成標題化合物，不同之處在於使用1-[(4-甲氧基苯基)甲基胺基]-2-甲基-丙-2-醇替代實施例144-1中的1-[(4-甲氧基苯基)甲基胺基]丙-2-醇，及使用3-羥 基哌啶-1-羧酸第三丁酯替代實施例144-3中的4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.04(d,J=8.4Hz,1H),7.17-7.02(m,4H),6.63(d,J=8.4Hz,1H),5.18(s,1H),4.27(s,1H),4.04(dd,J=13.8,3.6Hz,1H),3.76(s,2H),3.71-3.56(m,2H),3.39(dd,J=13.8,8.3Hz,1H),2.99-2.81(m,5H),2.64(dd,J=6.3,2.8Hz,2H),2.60(d,J=6.8Hz,1H),2.52-2.35(m,2H),2.33(s,3H),2.02-1.84(m,2H),1.75-1.58(m,2H),1.47(s,3H),1.42(s,3H).
實施例236：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[(1-(2-氟乙基)-3-哌啶基)氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0212-270
實施例236-1：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(3-哌啶基氧基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽
以與實施例77及78-1相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用(R)-3-甲基磺醯基氧基哌啶-1-羧酸第三丁酯替代實施例77中的4-甲基磺醯基氧基哌啶-1-羧酸第三丁酯。
實施例236-2：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[(1-(2-氟乙基)-3-哌啶基)氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
使用實施例236-1中得到的4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(3-哌啶基氧基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽作為起始材料，以與實施例163相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.67(d,J=8.8Hz,1H),7.19-6.98(m,4H),6.77(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),6.60(d,J=2.5Hz,1H),4.66(td,J=5.0,2.2Hz,1H),4.57-4.41(m,4H),4.23(tdd,J=7.5,5.4,3.7Hz,1H),3.97(dd,J=13.9,3.7Hz,1H),3.80-3.68(m,4H),3.43(dd,J=13.9,7.6Hz,1H),3.06(d,J=11.4Hz,1H),2.98-2.85(m,4H),2.85-2.71(m,3H),2.70-2.61(m,2H),2.36(ddd,J=21.3,11.4,5.6Hz,2H),2.04(d,J=8.9Hz,1H),1.86(dt,J=8.4,4.3Hz,1H),1.76-1.62(m,1H),1.59-1.48(m,1H).
實施例237：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[(1-(2-羥基)-3-哌啶基)氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0213-271
使用實施例236-1中得到的4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(3-哌啶基氧基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽作為起始材料，以與實施例162相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.67(d,J=8.8Hz,1H),7.19-6.99(m,4H),6.78(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),6.62(d,J=2.4Hz,1H),4.50(dt,J=22.5,4.6Hz,3H),4.24(tt,J=7.8,4.1Hz,1H),3.97(dd,J=13.9,3.7Hz,1H),3.81(s,2H),3.72(q,J=5.9Hz,4H),3.44(dd,J=13.9,7.5Hz,1H),3.14-3.04(m,1H),2.94(dt,J=9.5,4.8Hz,4H),2.82(dd,J=10.8,5.0Hz,1H),2.67(dt,J=17.1,5.2Hz,3H),2.49-2.32(m,2H),2.05(d,J=10.2Hz,2H),1.87(s,1H),1.70(dt,J=9.5,4.1Hz,1H),1.64-1.51(m,1H).
實施例238：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-4-哌啶基]氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0214-272
使用實施例78-1中得到的4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(4-哌啶基氧基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽作為起始材料，以與實施例220相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.66(d,J=8.7Hz,1H),7.17-6.99(m,4H),6.76(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),6.58(d,J=2.4Hz,1H),4.46(q,J=11.0,8.0Hz,3H),4.24(s,1H),3.97(dd,J=13.9,3.7Hz,1H),3.83-3.68(m,4H),3.44(dd,J=13.9,7.6Hz,1H),2.93(dd,J=13.7,4.6 Hz,6H),2.75-2.53(m,4H),2.42(d,J=7.6Hz,2H),2.03(s,2H),1.83(d,J=9.5Hz,2H),1.22(s,6H).
實施例239：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(6-氟-2-吡啶基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0215-273
以與實施例12相同的方式而合成標題化合物，不同之處在於使用6-氟-2-吡啶基硼酸替代異丁基硼酸。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.03(q,J=8.1Hz,1H),7.92-7.78(m,3H),7.75(d,J=1.7Hz,1H),7.17-7.01(m,5H),4.55(t,J=5.1Hz,2H),4.33-4.21(m,1H),4.02(dd,J=13.8,3.6Hz,1H),3.85-3.70(m,4H),3.49(dd,J=13.8,7.7Hz,1H),3.01-2.86(m,4H),2.75-2.64(m,2H).
實施例240：合成(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[1-(2-乙氧基乙基)-4-哌啶基]氧基]-2-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0215-274
使用將實施例140中甲磺酸[2-(第三丁氧基羰基胺基)-1-甲基-乙基]酯換成甲磺酸[(1S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-1-甲基-乙基]酯而得到的材料作為起始材料，以與實施例163相同的方式而得到標題化合物，不同之處在於使用1-溴-2-乙氧基乙烷替代對甲苯磺酸2-氟乙酯。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.63(d,J=8.7Hz,1H),7.16-6.99(m,4H),6.79(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),6.57(d,J=2.4Hz,1H),4.79(td,J=6.9,3.3Hz,1H),4.53(dp,J=7.7,3.7Hz,1H),4.29-4.19(m,1H),4.14(dd,J=13.9,3.7Hz,1H),3.79(s,2H),3.68-3.58(m,3H),3.58-3.43(m,3H),3.24(dd,J=13.8,8.1Hz,1H),2.93(qd,J=9.2,8.7,4.5Hz,6H),2.76(t,J=5.6Hz,2H),2.64(dt,J=16.5,7.0Hz,4H),2.07(ddd,J=16.6,10.3,6.3Hz,2H),1.93-1.81(m,2H),1.32(d,J=6.4Hz,3H),1.22(t,J=7.0Hz,3H).
實施例241：合成(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[8-2-羥基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]氧基]-2-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0216-275
實施例241-1：合成(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]氧基]-2-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽
使用以與實施例140相同的方式，不同之處在於使用甲磺酸[(1S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-1-甲基-乙基]酯替代甲磺酸[2-(第三丁氧基羰基胺基)-1-甲基-乙基]酯，而得到的材料作為起始原料，以與實施例64相同的方式，不同之處在於使用3-甲基磺醯基氧基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯替代4-氯四氫哌喃來合成其中Boc被取代的中間物。將所得中間物溶解在甲醇中，於其中添加溶於1,4-二氧雜環己烷的4N鹽酸 溶液。將反應溶液在室溫攪拌直至反應終止，用乙基二乙醚稀釋並過濾，而得到呈白色固體的標題化合物，為二鹽酸鹽形式。
實施例241-2：合成(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[8-2-羥基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]氧基]-2-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
使用實施例241-1中得到的(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)氧基]-2-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽作為起始材料，以與實施例162相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.62(d,J=8.8Hz,1H),7.19-6.99(m,4H),6.79(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),6.55(d,J=2.4Hz,1H),4.81-4.74(m,2H),4.24(d,J=5.4Hz,1H),4.15(dd,J=13.8,3.6Hz,1H),3.79-3.58(m,7H),3.55-3.45(m,1H),3.23(d,J=5.5Hz,1H),3.00-2.77(m,6H),2.66(h,J=5.2Hz,2H),2.15(s,4H),1.97-1.80(m,4H),1.33(d,J=6.4Hz,3H).
實施例242：合成(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[8-2-氟乙基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]氧基]-2-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0217-276
使用實施例241-1中得到的(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]氧基]-2-甲基- 2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽作為起始材料，以與實施例163相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.61(d,J=8.7Hz,1H),7.17-7.00(m,4H),6.77(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),6.52(d,J=2.4Hz,1H),4.78(td,J=6.9,3.3Hz,1H),4.73-4.62(m,1H),4.54(t,J=5.0Hz,1H),4.16(ddd,J=23.5,11.6,8.0Hz,2H),3.77(d,J=9.9Hz,3H),3.63(dd,J=15.6,3.4Hz,1H),3.53-3.41(m,2H),3.23(dd,J=13.8,8.2Hz,1H),2.96-2.91(m,4H),2.88(td,J=6.4,5.7,2.7Hz,3H),2.81(t,J=5.0Hz,1H),2.70(dd,J=12.9,4.1Hz,1H),2.62(dt,J=13.0,6.5Hz,2H),2.12-2.00(m,3H),1.89-1.77(m,3H),1.33(d,J=6.4Hz,3H).
實施例243：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[1-(2-甲氧基乙基)-4-吡啶基]氧基]-2-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0218-277
使用實施例78-1中得到的4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(4-哌啶基氧基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽作為起始材料，以與實施例224相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.67(d,J=8.8Hz,1H),7.20-7.01(m,4H),6.77(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),6.59(d,J=2.4Hz,1H),4.50(dt,J=25.8,4.4Hz,3H),4.30-4.19(m,1H),3.97(dd,J=13.9,3.7Hz, 1H),3.84-3.67(m,4H),3.60(t,J=5.5Hz,2H),3.45(dd,J=13.9,7.6Hz,1H),3.38(s,3H),2.93(dt,J=11.0,5.7Hz,6H),2.76(t,J=5.5Hz,2H),2.72-2.54(m,4H),2.06(dd,J=18.1,11.0Hz,2H),1.93-1.82(m,2H).
實施例244：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(6-甲氧基-2-吡啶基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0219-325
以與實施例12相同的方式而合成標題化合物，不同之處在於使用6-甲氧基-2-吡啶基硼酸替代異丁基硼酸。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.90(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),7.84-7.69(m,3H),7.52(d,J=7.4Hz,1H),7.18-7.01(m,4H),6.78(d,J=8.2Hz,1H),4.54(t,J=5.1Hz,2H),4.33-4.21(m,1H),4.03(s,4H),3.82-3.71(m,4H),3.49(dd,J=13.9,7.7Hz,1H),3.00-2.82(m,4H),2.74-2.62(m,2H).
實施例245：合成(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[1-(2-羥基丙基)-4-哌啶基]氧基]-2-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0219-278
使用將實施例140中甲磺酸[2-(第三丁氧基羰基胺基)-1-甲基-乙基]酯換成甲磺酸[(1S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-1-甲基-乙基]酯而得到的材料作為起始材料，以與實施例212相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.63(d,J=8.7Hz,1H),7.17-7.00(m,4H),6.79(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),6.57(d,J=2.4Hz,1H),4.82-4.77(m,1H),4.56(s,1H),4.24(tt,J=8.3,4.6Hz,1H),4.13(ddd,J=13.9,7.8,5.4Hz,1H),4.00(p,J=6.3Hz,1H),3.79(s,2H),3.64(dd,J=15.6,3.4Hz,1H),3.50(dd,J=15.6,7.6Hz,1H),3.27-3.21(m,1H),3.10-2.87(m,6H),2.80-2.62(m,4H),2.57(d,J=6.4Hz,2H),2.17-2.04(m,2H),1.94(s,2H),1.33(d,J=6.4Hz,3H),1.19(d,J=6.2Hz,3H).
實施例246：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-8-(1-(N-嗎啉基)乙基)-3H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0220-326
實施例246-1：合成8-乙醯基-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-3H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧雜氮雜環庚烯-5-酮
將8-氯-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-3H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧雜氮雜環庚烯-5-酮(200mg，0.48mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(0.21mL，0.62mmol)及四(三苯基膦)鈀(28mg，0.024mmol)溶解在4mL甲苯中，使用微波在120℃進行2小時反應。於反應溶液中添加濃鹽酸水溶液及1,4-二氧雜環己烷，隨後在室溫下攪拌10分鐘。將反應溶液用乙酸乙酯稀釋並用氫氧化鈉水溶液鹼化。 將混合物用乙酸乙酯萃取，經硫酸鎂乾燥，並經由急速層析法純化而得到標題化合物。
實施例246-2：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-8-(1-(N-嗎啉基)乙基)-3H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧雜氮雜環庚烯-5-酮
使用實施例246-1中得到的8-乙醯基-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-3H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧雜氮雜環庚烯-5-酮作為起始材料，以與實施例221-2相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.13(d,J=7.8Hz,1H),7.39(dd,J=7.8,1.2Hz,1H),7.17-7.00(m,4H),4.29(s,1H),4.05(ddd,J=13.7,7.3,3.8Hz,1H),3.77(s,2H),3.70(t,J=4.7Hz,4H),3.62(d,J=2.4Hz,2H),3.55-3.39(m,2H),2.99-2.80(m,4H),2.72-2.61(m,2H),2.64-2.52(m,2H),2.41(dt,J=11.0,4.6Hz,2H),1.50(d,J=2.3Hz,3H),1.44(d,J=2.2Hz,3H),1.39(d,J=6.8Hz,3H).
實施例247：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-8-[1-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)乙基]-3H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0221-281
使用實施例246-1中得到的8-乙醯基-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-3H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧雜氮 雜環庚烯-5-酮作為起始材料，以與實施例222相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.13(d,J=7.8Hz,1H),7.28(d,J=7.8Hz,1H),7.15-7.03(m,4H),4.75(s,4H),4.28(s,1H),4.05(ddd,J=12.9,8.5,3.8Hz,1H),3.76(s,2H),3.61(d,J=2.1Hz,2H),3.49-3.37(m,6H),2.97-2.82(m,4H),2.65(dd,J=6.3,3.8Hz,2H),1.50(d,J=2.8Hz,3H),1.44(d,J=2.8Hz,3H),1.25(d,J=6.6Hz,3H).
實施例248：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[1-(2-羥基丙基)-4-哌啶基]氧基]-2,2-二甲基-3H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0222-282
使用4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-8-(4-哌啶基氧基)-3H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽作為起始材料，以與實施例212相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.04(d,J=8.4Hz,1H),7.15-7.02(m,4H),6.60(d,J=8.4Hz,1H),5.07(s,1H),4.26(s,1H),4.03(dd,J=13.6,3.6Hz,1H),3.96(q,J=6.0Hz,1H),3.75(s,2H),3.71-3.57(m,2H),3.41(dd,J=13.8,8.2Hz,1H),2.90(dd,J=19.1,5.4Hz,6H),2.63(dd,J=6.2,3.0Hz,2H),2.53(s,1H),2.41(d,J=8.6Hz,3H),2.06(s,2H),1.85(s,2H),1.48(s,3H),1.43(s,3H),1.17(d,J=6.2Hz,3H).
實施例249：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基丙基]-8-(3,4-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0223-283
以與實施例29相同的方式而合成標題化合物，不同之處在於使用1,2,3,4-四氫吡咯并[1,2-a]吡嗪替代3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.22(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.17-6.99(m,5H),6.59-6.50(m,1H),6.11-5.97(m,1H),5.74(dd,J=3.5,1.6Hz,1H),4.48(t,J=5.1Hz,2H),4.24(tdd,J=7.3,5.2,3.5Hz,1H),3.99(ddd,J=9.5,4.3,2.6Hz,3H),3.77(d,J=2.3Hz,2H),3.72(d,J=7.3Hz,4H),3.62(s,2H),3.46(dd,J=13.9,7.6Hz,1H),2.96-2.91(m,2H),2.91-2.83(m,4H),2.67(dd,J=6.2,2.2Hz,2H).
實施例250：合成(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-8-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0223-284
以與實施例28相同的方式而合成標題化合物，不同之處在於使用(2R)-8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮作為起始材料。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.63(d,J=7.9Hz,1H),7.17-7.01(m,5H),6.95(d,J=1.6Hz,1H),4.84-4.78(m,1H),4.75(s,3H),4.23(td,J=7.9,4.2Hz,1H),4.15(dd,J=13.8,3.7Hz,1H),3.77(s,2H),3.66-3.56(m,3H),3.46(s,5H),3.26(dd,J=13.8,8.1Hz,1H),2.97-2.83(m,4H),2.64(h,J=7.6Hz,2H),1.31(d,J=6.3Hz,4H).
實施例251：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基丙基]-8-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0224-327
以與實施例29相同的方式而合成標題化合物，不同之處在於使用2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷草酸鹽替代3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.19-6.97(m,6H),4.47(t,J=5.1Hz,2H),4.42(s,4H),4.28-4.19(m,1H),3.99(dd,J=13.9,3.6Hz,1H),3.78-3.67(m,4H),3.51-3.40(m,3H),2.93(dd,J=9.0,4.0Hz,2H),2.86(dd,J=8.9,3.7Hz,2H),2.67-2.60(m,2H),2.37(s,4H),1.89(t,J=5.5Hz,4H).
實施例252：合成(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-8-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0224-286
以與實施例251相同的方式而合成標題化合物，不同之處在於使用(2R)-8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮作為起始材料。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.63(d,J=7.9Hz,1H),7.20-6.95(m,6H),4.83-4.77(m,1H),4.42(s,4H),4.27-4.20(m,1H),4.16(dd,J=13.8,3.7Hz,1H),3.75(d,J=5.4Hz,2H),3.62(dd,J=15.6,3.6Hz,1H),3.52-3.41(m,3H),3.26(dd,J=13.7,8.1Hz,1H),2.96-2.82(m,4H),2.63(h,J=7.5Hz,2H),2.38(s,4H),1.90(t,J=5.6Hz,4H),1.31(d,J=6.4Hz,3H).
實施例253：合成4-[(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[(3R,4R)-3-氟-1-(2-羥基乙基)-4-哌啶基]氧基]-2-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽
Figure 109134163-A0202-12-0225-287
實施例253-1：合成4-[(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)]-8-[[(3R,4R)-3-氟-1-4-哌啶基]氧基]-2-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽
以與實施例140相同的方式來合成其中Boc被取代的中間物，不同之處在於使用3-氟-4-甲基磺醯基氧基-哌啶-1-羧酸(S)-第三丁酯替代4-氯四氫哌喃。將所得中間物溶解在甲醇中，於其中添加溶於1,4-二氧雜環己烷的4N鹽酸溶液。將反應溶液在室溫攪拌直至反應終止，用乙基二乙醚稀釋並過濾，而得到呈白色固體的標題化合物，為二鹽酸鹽形式。
實施例253-2：合成4-[(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[(3R,4R)-3-氟-1-(2-羥基乙基)-4-哌啶基]氧基]-2-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽
使用實施例253-1中得到的材料作為起始材料，以與實施例162相同的方式，然後經由形成鹽酸鹽而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.76(d,J=8.7Hz,1H),7.40-7.19(m,4H),6.94(d,J=8.7Hz,1H),6.80(s,1H),5.13(d,J=43.3Hz,1H),4.97(s,1H),4.67(dd,J=15.4,8.5Hz,1H),4.57(ddd,J=10.7,7.0,3.6Hz,1H),4.53-4.42(m,3H),4.05-3.83(m,5H),3.77(ddd,J=9.9,8.1,5.1Hz,5H),3.65-3.57(m,2H),3.54-3.36(m,6H),3.29-3.07(m,2H),2.53-2.18(m,2H).
實施例254：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[(3R,4R)-3-氟-1-(2-羥基丙基)-4-哌啶基]氧基]-2-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽
Figure 109134163-A0202-12-0226-288
使用實施例253-1中得到的材料作為起始材料，以與實施例212相同的方式，然後經由形成鹽酸鹽而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.76(d,J=8.6Hz,1H),7.32(q,J=7.5,6.7Hz,3H),7.23(t,J=7.0Hz,1H),6.93(d,J=8.8Hz,1H),6.79(s,1H),5.23-5.01(m,1H),4.96(s,1H),4.67(dd,J=15.4,8.3Hz,1H),4.56(ddd,J=10.8,7.0,3.5Hz,1H),4.52-4.41(m,3H),4.26(s,1H), 3.98-3.70(m,7H),3.63-3.35(m,7H),3.29-3.06(m,4H),2.60-2.18(m,2H),1.29-1.25(m,3H).
實施例255：合成(2R)-4-[(2R)-3-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[(3R,4R)-3-氟-1-(2-羥基乙基)-4-哌啶基]氧基]-2-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽
Figure 109134163-A0202-12-0227-289
實施例255-1：合成(2R)-4-[(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)]-8-[[(3R,4R)-3-氟-1-哌啶基]氧基]-2-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽
使用以與實施例140-1至140-5相同的方式，不同之處在於使用甲磺酸[(1S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-1-甲基-乙基]酯替代甲磺酸[2-(第三丁氧基羰基胺基)-1-甲基-乙基]酯，而得到的材料作為起始原料，以與實施例64相同的方式，不同之處在於使用3-氟-4-甲基磺醯基氧基-哌啶-1-羧酸(S)-第三丁酯替代4-氯四氫哌喃來合成其中Boc被取代的中間物。將所得中間物溶解在甲醇中，於其中添加溶於1,4-二氧雜環己烷的4N鹽酸溶液。將反應溶液在室溫攪拌直至反應終止，用乙基二乙醚稀釋並過濾，而得到呈白色固體的標題化合物，為二鹽酸鹽形式。
實施例255-2：合成(2R)-4-[(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[(3R,4R)-3-氟-1-(2-羥基乙基)-4-哌啶基]氧基]-2-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽
使用實施例255-1中得到的(2R)-4-[(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)]-8-[[(3R,4R)-3-氟-1-哌啶基]氧基]-2-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽作為起始材料，以與實施例162相同的方式，然後經由形成鹽酸鹽而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.70(dd,J=8.8,3.7Hz,1H),7.39-7.20(m,4H),6.96(d,J=8.9Hz,1H),6.77(s,1H),5.13(d,J=43.3Hz,1H),4.97(s,1H),4.79(s,1H),4.68(dd,J=15.3,7.4Hz,1H),4.55-4.42(m,2H),3.96(dt,J=14.4,4.3Hz,5H),3.71(d,J=14.7Hz,3H),3.64-3.35(m,10H),3.30-3.13(m,2H),2.57-2.20(m,2H),1.36(d,J=6.3Hz,3H).
實施例256：合成8-[[3,3-二氟-1-(2-羥基乙基)-4-哌啶基]氧基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-3H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0228-290
實施例256-1：合成8-[(3,3-二氟-4-哌啶基)氧基]-2,2-二甲基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧雜氮雜環庚烯-5-酮
經由將實施例144中的1-[(4-甲氧基苯基)甲基胺基]丙-2-醇換成1-[(4-甲氧基苯基)甲基胺基]-2-甲基-丙-2-醇而得到的材料作為起始材料，以與實施例144-1至144-4相同的方式而得到標題化合物，不同之處在於使用3,3-二氟-4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯替代實施例144-3中的4-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯。
實施例256-2：合成8-[[3,3-二氟-1-(2-羥基乙基)-4-哌啶基]氧基]-2,2-二甲基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧雜氮雜環庚烯-5-酮
使用實施例256-1中得到的8-[(3,3-二氟-4-哌啶基)氧基]-2,2-二甲基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧雜氮雜環庚烯-5-酮作為起始材料，以與實施例163相同的方式而得到標題化合物，不同之處在於使用2-碘乙醇替代對甲苯磺酸2-氟乙酯。
實施例256-3：合成8-[[3,3-二氟-1-(2-羥基乙基)-4-哌啶基]氧基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-3H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧雜氮雜環庚烯-5-酮
使用實施例256-2中得到的8-[[3,3-二氟-1-(2-羥基乙基)-4-哌啶基]氧基]-2,2-二甲基-3,4-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧雜氮雜環庚烯-5-酮作為起始材料，以與實施例5相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.10(d,J=8.4Hz,1H),7.18-7.02(m,4H),6.70(d,J=8.4Hz,1H),5.49-5.36(m,1H),4.27(s,1H),4.11-3.97(m,1H),3.77(s,2H),3.71(t,J=5.8Hz,2H),3.69-3.58(m,2H),3.44(dd,J=14.4,8.9Hz,1H),3.08(s,1H),2.91(dd,J=16.5,5.2Hz,4H),2.81(s,2H),2.73-2.54(m,5H),2.23-2.09(m,1H,1.94(s,1H),1.48(d,J=1.5Hz,3H),1.44(d,J=1.7Hz,3H).
實施例257：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基丙基]-8-[1-(1-哌啶基)乙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0229-291
實施例257-1：合成8-乙醯基-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
將實施例10-1中得到的8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮(200mg，0.464mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(204μl，0.603mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(27mg，0.023mmol)添加到4mL的甲苯中，並在攪拌的同時加熱回流1天。反應完成後，添加35%鹽酸水溶液並攪拌1小時，隨後用氫氧化鈉水溶液鹼化直至pH達到14，隨後用乙酸乙酯萃取。將有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾，在減壓下濃縮，並經由急速層析法純化而得到標題化合物(80mg)。
實施例257-2：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基丙基]-8-[1-(1-哌啶基)乙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
將實施例257-1中得到的8-乙醯基-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮(100mg，0.254mmol)、哌啶(50μl，0.508mmol)及異丙醇鈦(IV)(223μl，0.762mmol)溶解在四氫呋喃中，加熱至回流4小時。然後，於其中添加氰基硼氫化鈉(64mg，1.016mmol)並加熱至45℃並攪拌1天。反應完成後，將反應溶液用飽和氯化鈉水溶液及乙酸乙酯萃取，並經由急速層析法純化而得到標題化合物(6mg)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.21-7.00(m,6H),4.49(t,J=5.1Hz,2H),4.23(q,J=7.3,5.7Hz,1H),3.99(dd,J=13.9,3.7Hz,1H),3.81-3.68(m,4H),3.55(q,J=6.8Hz,1H),3.47 (dd,J=13.9,7.6Hz,1H),2.99-2.85(m,4H),2.71-2.62(m,2H),2.56(s,2H),2.51-2.41(m,2H),2.04(d,J=9.5Hz,1H),1.62(q,J=5.9,5.3Hz,4H),1.43(d,J=6.8Hz,4H).
實施例258：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基丙基]-8-[1-(4-羥基-1-哌啶基)乙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0231-292
以與實施例257相同的方式而合成標題化合物，不同之處在於使用4-羥基哌啶替代實施例257-2中的哌啶。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.22-7.00(m,6H),4.49(t,J=5.1Hz,2H),4.25(dt,J=7.7,3.7Hz,1H),3.98(dd,J=13.9,3.7Hz,1H),3.81(s,2H),3.73(t,J=5.1Hz,2H),3.64-3.53(m,2H),3.48(dd,J=13.9,7.5Hz,1H),2.94(dp,J=8.9,4.6,3.7Hz,5H),2.83-2.73(m,1H),2.73-2.61(m,2H),2.24(t,J=10.7Hz,2H),1.93-1.79(m,2H),1.70-1.50(m,2H),1.43(d,J=6.7Hz,3H).
實施例259：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基丙基]-8-[1-(4-甲氧基-1-哌啶基)乙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0231-293
以與實施例257相同的方式而合成標題化合物，不同之處在於使用4-甲氧基哌啶替代實施例257-2中的哌啶。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.20-7.00(m,6H),4.49(t,J=5.1Hz,2H),4.30-4.19(m,1H),3.98(dd,J=13.9,3.7Hz,1H),3.79(d,J=2.2Hz,2H),3.73(q,J=6.0,5.1Hz,2H),3.57-3.42(m,2H),3.24(tt,J=8.2,3.9Hz,1H),2.93(dt,J=8.0,4.2Hz,5H),2.76-2.64(m,3H),2.31-2.18(m,2H),1.93(d,J=11.5Hz,2H),1.62-1.52(m,2H),1.41(d,J=6.8Hz,3H).
實施例260：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基丙基]-8-[1-(3-羥基-3-甲基-吡咯啶-1-基)乙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0232-294
以與實施例257相同的方式合成標題化合物，不同之處在於使用3-甲基吡咯啶-3-醇替代實施例257-2中的哌啶。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.69(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.21(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),7.16-6.96(m,5H),4.49(t,J=5.1Hz,2H),4.25(qd,J=7.6,4.6Hz,1H),3.98(dd,J=13.9,3.7Hz,1H),3.80(d,J=2.2Hz,2H),3.73(q,J=6.5,5.1Hz,2H),3.52-3.42(m,2H),2.93(dt,J=10.1,5.1Hz,4H),2.82-2.49(m,6H),1.89(td,J=7.4,3.2Hz,2H),1.42(t,J=6.2Hz,3H),1.35(s,3H).
實施例261：合成(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[1-(2-羥基乙基)-4-哌啶基]氧基]-2-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽
Figure 109134163-A0202-12-0233-295
經由與實施例219中得到的(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[1-(2-羥基乙基)-4-哌啶基]氧基]-2-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮形成鹽酸鹽而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.67(dt,J=9.1,4.6Hz,1H),7.40-7.18(m,4H),6.95-6.80(m,1H),6.68(d,J=15.4Hz,1H),4.81-4.62(m,4H),4.47(dd,J=15.3,10.2Hz,2H),4.12(dd,J=10.9,5.7Hz,1H),4.04-3.80(m,5H),3.78-3.36(m,9H),3.31-3.01(m,4H),2.40(d,J=14.1Hz,1H),2.23(d,J=12.5Hz,2H),2.07-1.94(m,1H),1.36(d,J=6.3Hz,3H).
實施例262：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基]氧基]-2,2-二甲基-3H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0233-296
使用4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-8-(4-哌啶基氧基)-3H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽作為起始材料，以與實施例224相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.04(d,J=8.4Hz,1H),7.16-7.01(m,4H),6.60(d,J=8.4Hz,1H),5.07(dt,J=8.3,4.2Hz,1H),4.32- 4.20(m,1H),4.03(dd,J=13.8,3.6Hz,1H),3.75(s,2H),3.71-3.60(m,2H),3.57(t,J=5.6Hz,2H),3.41(dd,J=13.8,8.2Hz,3H),3.36(s,4H),2.93(d,J=5.7Hz,2H),2.91-2.78(m,4H),2.64(q,J=5.2,4.4Hz,4H),2.47(t,J=9.9Hz,2H),2.12-2.01(m,2H),1.83(q,J=16.6,13.0Hz,2H),1.48(s,3H),1.43(s,3H).
實施例263：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(3S)-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-基]氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0234-297
實施例263-1：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(3S)-吡咯啶-3-基]氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽
將實施例64中4-氯四氫哌喃換成(S)-1-(第三丁氧羰基)-3-吡咯啶醇而得到的材料作為起始材料，以與實施例78-1相同的方式而得到標題化合物。
實施例263-2：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(3S)-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-基]氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
使用實施例263-1中得到的4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(3S)-吡咯啶-3-基]氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜 氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽作為起始材料，以與實施例87相同的方式而得到標題化合物，不同之處在於使用氧雜環丁烷-3-酮替代三聚甲醛。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.68(d,J=8.8Hz,1H),7.19-7.00(m,4H),6.73(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),6.54(d,J=2.4Hz,1H),5.02-4.94(m,1H),4.75(t,J=6.7Hz,2H),4.64(dt,J=11.8,6.1Hz,2H),4.48(t,J=5.0Hz,2H),4.23(q,J=7.2,5.8Hz,1H),3.97(dd,J=13.9,3.7Hz,1H),3.82-3.65(m,5H),3.43(dd,J=13.9,7.6Hz,1H),3.00-2.87(m,5H),2.87-2.79(m,2H),2.70-2.62(m,2H),2.56(td,J=8.5,6.2Hz,1H),2.38(dq,J=14.0,7.1Hz,1H),2.06-1.95(m,1H).
實施例264：合成(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2-甲基-8-[(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基]氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0235-298
實施例264-1：合成(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-羥基-2-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
以與實施例140-1至140-5相同的方式而合成標題化合物，不同之處在於使用甲磺酸[(1S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-1-甲基-乙基]酯替代實施例140-1中的甲磺酸[2-(第三丁氧基羰基胺基)-1-甲基-乙基]酯。
實施例264-2：合成(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2-甲基-8-[(3S)-吡咯啶-3-基]氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽
使用實施例264-1中得到的(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-羥基-2-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮作為起始材料，以與實施例64相同的方式而合成中間物，不同之處在於使用(S)-1-(第三丁氧羰基)-3-吡咯啶醇替代4-氯四氫哌喃。於其中緩慢添加溶於1,4-二氧雜環己烷中的4M鹽酸溶液。將反應溶液在室溫攪拌，用二乙基醚稀釋並過濾，而得到呈白色固體的標題化合物。
實施例264-3：合成(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2-甲基-8-[(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基]氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
使用實施例264-2中得到的(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2-甲基-8-[(3S)-吡咯啶-3-基]氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽作為起始材料，以與實施例87相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.56(d,J=8.7Hz,1H),7.11-6.92(m,4H),6.67(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),6.45(d,J=2.4Hz,1H),4.93(s,1H),4.72(td,J=7.2,3.4Hz,1H),4.23-4.11(m,1H),4.07(dd,J=13.9,3.7Hz,1H),3.73(s,2H),3.56(dd,J=15.6,3.4Hz,1H),3.42(dd,J=15.6,7.6Hz,1H),3.17(dd,J=13.8,8.1Hz,1H),3.02-2.79(m,7H),2.68-2.49(m,3H),2.42(s,4H),1.96(dt,J=14.8,6.6Hz,1H),1.26(d,J=6.4Hz,3H).
實施例265：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉酮-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(3R)-四氫呋喃-3-基]氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0237-299
以與實施例64相同的方式而合成標題化合物，不同之處在於使用甲磺酸[(3S)-四氫呋喃-3-基]酯替代4-氯四氫哌喃。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.68(d,J=8.7Hz,1H),7.21-6.98(m,4H),6.74(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),6.56(d,J=2.4Hz,1H),5.07(d,J=5.6Hz,1H),4.48(t,J=5.0Hz,2H),4.24(s,1H),4.04-3.85(m,5H),3.85-3.67(m,4H),3.44(dd,J=13.8,7.6Hz,1H),3.03-2.84(m,4H),2.75-2.60(m,2H),2.33-2.23(m,1H),2.16-2.05(m,1H).
實施例266：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉酮-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(3S)-四氫呋喃-3-基]氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0237-300
以與實施例64相同的方式而合成標題化合物，不同之處在於使用甲磺酸[(3R)-四氫呋喃-3-基]酯替代4-氯四氫哌喃。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.68(d,J=8.8Hz,1H),7.19-6.99(m,4H),6.74(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),6.56(d,J=2.4Hz,1H),5.13-5.02(m,1H),4.48(t,J=5.0Hz,2H),4.23(q,J=7.5,5.9Hz,1H),4.02-3.84(m,5H),3.82-3.69(m,4H),3.44(dd,J=13.9,7.6Hz,1H),3.00-2.82(m,4H),2.67(dd,J=6.2,2.3Hz,2H),2.36-2.21(m,1H),2.12(dt,J=12.7,5.8Hz,1H).
實施例267：合成(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[1-[(2S)-2-羥基丙基]-4-哌啶基]氧基]-2-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0238-301
使用將實施例140中甲磺酸[2-(第三丁氧基羰基胺基)-1-甲基-乙基]酯換成甲磺酸[(1S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-1-甲基-乙基]酯而得到的材料作為起始材料，以與實施例212相同的方式而得到標題化合物，不同之處在於使用(S)-2-甲基環氧乙烷替代2-甲基環氧乙烷。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.62(d,J=8.7Hz,1H),7.16-6.97(m,4H),6.78(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),6.56(d,J=2.4Hz,1H),4.79(td,J=7.1,3.3Hz,1H),4.51(s,1H),4.23(q,J=8.0,5.8Hz,1H),4.15(dd,J=13.7,3.7Hz,1H),3.97(dt,J=12.5,6.2Hz,1H),3.77(s,2H),3.64(dd,J=15.6,3.4Hz,1H),3.49(dd,J=15.6,7.5Hz,1H),3.23(dd,J=13.7,8.2Hz,1H),2.99-2.79(m,6H),2.70-2.40(m,6H),2.06(s,2H),1.86(s,2H),1.33(d,J=6.4Hz,3H),1.18(d,J=6.3Hz,3H).
實施例268：合成(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[1-[(2R)-2-羥基丙基]-4-哌啶基]氧基]-2-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0238-302
使用將實施例140中甲磺酸[2-(第三丁氧基羰基胺基)-1-甲基-乙基]酯換成甲磺酸[(1S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-1-甲基-乙基]酯而得到的材料作為起始材料，以與實施例212相同的方式而得到標題化合物，不同之處在於使用(R)-2-甲基環氧乙烷替代2-甲基環氧乙烷。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.62(d,J=8.7Hz,1H),7.16-6.99(m,4H),6.78(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),6.56(d,J=2.4Hz,1H),4.79(td,J=7.0,3.3Hz,1H),4.51(s,1H),4.24(dt,J=12.8,6.1Hz,1H),4.15(dd,J=13.8,3.6Hz,1H),3.97(h,J=6.2,5.5Hz,1H),3.77(s,2H),3.63(dd,J=15.6,3.4Hz,1H),3.49(dd,J=15.6,7.6Hz,1H),3.23(dd,J=13.8,8.1Hz,1H),2.99-2.80(m,6H),2.69-2.40(m,6H),2.05(d,J=11.0Hz,2H),1.93-1.80(m,2H),1.33(d,J=6.4Hz,3H),1.18(d,J=6.2Hz,3H).
實施例269：合成8-[環丙基(羥基)甲基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0239-303
將實施例216中得到的8-(環丙烷羰基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮(1 equiv)溶解在甲醇中，並於其中添加過量的硼氫化鈉。將反應溶液在室溫攪拌10分鐘，並用乙酸乙酯萃取。將萃取的有機溶液在減壓下濃縮，並經由急速層析法純化而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.47(d,J=8.0Hz,1H),7.05(dd,J=8.1,1.6Hz,1H),6.97-6.82(m,5H),4.28(t,J=5.2Hz,2H),4.10-4.00(m,1H),3.84-3.73(m,2H),3.60(s,2H),3.58-3.44(m,3H),3.26(dd,J=13.9,7.6Hz,1H),2.74(dd,J=10.0,4.5Hz,4H),2.56-2.42(m,2H),0.93(tdd,J=8.0,5.4,3.0Hz,1H),0.48-0.37(m,1H),0.37-0.26(m,2H),0.25-0.15(m,1H)
實施例270：合成8-[環戊基(羥基)甲基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0240-304
使用實施例217中得到的8-(環戊烷羰基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮作為起始材料，以與實施例269相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.66(d,J=8.0Hz,1H),7.22-7.01(m,5H),4.48(t,J=5.1Hz,2H),4.37(d,J=8.2Hz,1H),4.25(s,1H),3.99(dd,J=13.9,3.7Hz,1H),3.79(s,2H),3.71(t,J=5.3Hz,2H),3.46(dd,J=13.9,7.7Hz,1H),3.01-2.85(m,4H),2.74-2.61(m,2H),2.19(q,J=8.2Hz,1H),1.90-1.80(m,1H),1.74-1.46(m,6H),1.44-1.34(m,1H),1.30-1.16(m,1H).
實施例271：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(3R)-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-基]氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0241-305
實施例271-1：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(3R)-吡咯啶-3-基]氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽
使用將實施例64中4-氯四氫哌喃換成(R)-1-(第三丁氧羰基)-3-吡咯啶醇而得到的材料作為起始材料，以與實施例78-1相同的方式而得到標題化合物。
實施例271-2：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(3R)-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-基]氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
使用實施例271-1中得到的4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(3R)-吡咯啶-3-基]氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽作為起始材料，以與實施例87相同的方式而得到標題化合物，不同之處在於使用氧雜環丁烷-3-酮替代三聚甲醛。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.68(d,J=8.8Hz,1H),7.16-7.02(m,4H),6.73(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),6.54(d,J=2.4Hz,1H),4.98(td,J=6.1,5.3,2.8Hz,1H),4.75(t,J=6.7Hz,2H),4.64(dt,J=11.8,6.1Hz,2H),4.48(t,J=4.9Hz,2H),4.23(qd,J=7.2,3.7Hz,1H),3.98(dd,J=13.9,3.6Hz,1H),3.80-3.71(m,5H),3.42(dd,J=13.9,7.7Hz,1H),2.98-2.80(m,7H),2.69-2.62(m,2H),2.56(ddd,J=9.2,7.8,6.1Hz,1H),2.38(dq,J=14.0,7.1Hz,1H),2.01(dt,J=13.7,4.4Hz,1H).
實施例272：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(3R)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基]氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0242-306
使用實施例271-1中得到的4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(3R)-吡咯啶-3-基]氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽作為起始材料，以與實施例224相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.68(d,J=8.7Hz,1H),7.18-7.00(m,4H),6.71(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),6.53(d,J=2.4Hz,1H),4.95(ddd,J=7.7,5.7,2.9Hz,1H),4.48(t,J=5.0Hz,2H),4.23(tdd,J=7.6,6.3,5.2,3.7Hz,1H),3.98(dd,J=13.9,3.6Hz,1H),3.79-3.70(m,4H),3.56(t,J=5.6Hz,2H),3.42(dd,J=13.9,7.7Hz,1H),3.36(s,3H),2.98-2.86(m,6H),2.75(tq,J=12.7,6.4,5.4Hz,2H),2.66-2.60(m,2H),2.37(dtd,J=13.6,7.6,5.9Hz,1H),1.96(dtd,J=13.2,6.8,6.4,2.2Hz,1H).
實施例273：合成(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2-甲基-8-[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0242-307
實施例273-1：合成(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2-甲基-8-[(3R)-吡咯啶-3-基]氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽
使用實施例264-1中得到的(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-羥基-2-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮作為起始材料，以與實施例64相同的方式而合成中間物，不同之處在於使用(R)-1-(第三丁氧羰基)-3-吡咯啶醇替代4-氯四氫哌喃。於其中緩慢添加溶於1,4-二氧雜環己烷中的4M鹽酸溶液。將反應溶液在室溫攪拌，用二乙醚稀釋並過濾，而得到呈白色固體的標題化合物。
實施例273-2：合成(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2-甲基-8-[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
使用實施例273-1中得到的(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2-甲基-8-[(3R)-吡咯啶-3-基]氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽作為起始材料，以與實施例87相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.55(d,J=8.7Hz,1H),7.10-6.93(m,4H),6.67(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),6.44(d,J=2.5Hz,1H),4.92(d,J=6.9Hz,1H),4.72(td,J=7.0,3.3Hz,1H),4.16(dt,J=8.2,4.1Hz,1H),4.06(dd,J=13.8,3.6Hz,1H),3.72(s,2H),3.56(dd,J=15.6,3.4Hz,1H),3.42(dd,J=15.6,7.6Hz,1H),3.17(dd,J=13.8,8.1Hz,1H), 2.88(ddd,J=19.7,9.7,6.8Hz,7H),2.65-2.46(m,3H),2.41(s,4H),2.00-1.91(m,1H),1.25(d,J=6.4Hz,3H).
實施例274：合成(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(3R)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基]氧基-2-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0244-308
使用實施例273-1中得到的(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2-甲基-8-[(3R)-吡咯啶-3-基]氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽作為起始材料，以與實施例224相同的方式而得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.63(d,J=8.7Hz,1H),7.17-7.00(m,4H),6.73(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),6.50(d,J=2.4Hz,1H),4.95(ddt,J=7.7,5.3,2.5Hz,1H),4.79(td,J=7.1,3.3Hz,1H),4.28-4.20(m,1H),4.15(dd,J=13.8,3.6Hz,1H),3.77(s,2H),3.63(dd,J=15.6,3.4Hz,1H),3.56(t,J=5.6Hz,2H),3.49(dd,J=15.6,7.5Hz,1H),3.36(s,3H),3.23(dd,J=13.8,8.2Hz,1H),2.94(dddd,J=21.2,15.4,9.2,3.8Hz,7H),2.84-2.70(m,2H),2.68-2.55(m,3H),2.37(dtd,J=13.6,7.6,5.9Hz,1H),1.97(dq,J=9.9,7.4Hz,1H),1.33(d,J=6.4Hz,3H).
實施例275：合成4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[1-(3,3,3-三氟-2-羥基-丙基)-4-哌啶基]氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0245-309
使用實施例78-1中得到的4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(4-哌啶基氧基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽作為起始材料，以與實施例212相同的方式而得到標題化合物，不同之處在於使用2-(三氟甲基)環氧乙烷替代2-甲基環氧乙烷。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.67(d,J=8.8Hz,1H),7.17-7.02(m,4H),6.76(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),6.58(d,J=2.4Hz,1H),4.48(dt,J=9.9,4.4Hz,3H),4.27-4.14(m,2H),3.97(dd,J=13.9,3.6Hz,1H),3.78-3.70(m,4H),3.43(dd,J=13.9,7.7Hz,1H),2.93(d,J=5.5Hz,2H),2.91-2.81(m,4H),2.70-2.59(m,4H),2.52(d,J=10.5Hz,2H),2.03(s,2H),1.84(q,J=9.9,8.8Hz,2H).
實施例276：合成(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2-甲基-8-[[1-(3,3,3-三氟-2-羥基-丙基)-4-哌啶基]氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0245-310
使用將實施例140中甲磺酸[2-(第三丁氧基羰基胺基)-1-甲基-乙基]酯換成甲磺酸[(1S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-1-甲基-乙基]酯而得到的材料作為起始材料，以與實施例212相同的方式而得到標題化合物，不同之處在於使用2-(三氟甲基)環氧乙烷替代2-甲基環氧乙烷。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.62(d,J=8.7Hz,1H),7.20-6.98(m,4H),6.78(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),6.55(d,J=2.4Hz,1H),4.78(dd,J=6.8,3.3Hz,1H),4.53-4.44(m,1H),4.28-4.09(m,3H),3.78(d,J=11.9Hz,2H),3.63(dd,J=15.7,3.4Hz,1H),3.49(dd,J=15.5,7.6Hz,1H),3.24(dd,J=13.7,8.1Hz,1H),3.00-2.80(m,6H),2.64(dt,J=7.7,4.5Hz,4H),2.52(q,J=10.3Hz,2H),2.03(s,2H),1.85(d,J=10.5Hz,2H),1.33(d,J=6.4Hz,3H).
實施例277：合成(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-8-[(3R)-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-基]氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮
Figure 109134163-A0202-12-0246-311
使用實施例273-1中得到的(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2-甲基-8-[(3R)-吡咯啶-3-基]氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽作為起始材料，以與實施例87相同的方式而得到標題化合物，不同之處在於使用氧雜環丁烷-3-酮替代三聚甲醛。
1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 7.64(d,J=8.7Hz,1H),7.15-7.01(m,4H),6.73(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),6.51(d,J=2.4Hz,1H),4.96(ddt,J=8.2,5.4,2.5Hz,1H),4.76(dt,J=23.0,6.8Hz,3H),4.63(dt,J=11.8,6.1Hz,2H),4.23(td,J=7.9,4.2Hz,1H),4.14(dd,J=13.8,3.6 Hz,1H),3.79-3.69(m,3H),3.62(dd,J=15.6,3.4Hz,1H),3.48(dd,J=15.6,7.5Hz,1H),3.21(dd,J=13.8,8.2Hz,1H),2.98-2.76(m,7H),2.66-2.59(m,2H),2.54(ddd,J=9.3,7.8,6.1Hz,1H),2.36(dq,J=14.0,7.1Hz,1H),2.07-1.94(m,1H),1.32(d,J=6.4Hz,3H).
實驗例
測量酵素活性的方法
體外檢測：將PRMT5-MEP50酵素複合物、輔助因子S-腺苷甲硫胺酸(SAM)及組蛋白H4肽在體外反應，並測定精胺酸(H4R3)的甲基化，精胺酸(H4R3)是組蛋白H4的第三個胺基酸，從而測定PRMT5的酵素活性。
試劑：PRMT5-MEP50酵素複合物(目錄號51045)、阻隔緩衝液(52100-B)、組蛋白甲基轉移酶反應緩衝液2(4×HMT檢測緩衝液2，目錄號52170)及初級抗體(初級抗體4-3，目錄號52150)購自BPS Bioscience(USA)。使用由Komabiotech(韓國)客製製造的組蛋白H4肽(1至20個胺基酸)。S-腺苷甲硫胺酸購自NEB(New England Biolabs，USA，目錄號B9003S)。塗布組蛋白H4肽的盤、洗滌緩衝液及顯色試劑購自以下供應商：盤(ImmobilizerTM-Amino Plate，NUNC，Denmark，目錄號436023)、碳酸鹽-碳酸氫鹽緩衝液(Sigma-Aldrich，USA，目錄號C3041)、洗滌緩衝液(10xTBST，Biosesang，Korea，目錄號T2005)、TMB ELISA基質(Abcam，UK，目錄號ab210902)、辣根過氧化酶(HRP)偶聯抗體(Abcam，UK，目錄號ab6721)。
實驗步驟：將組蛋白H4肽用碳酸鹽-碳酸氫鹽緩衝液稀釋並製備成100μg/mL，然後每100μL分配到盤上，並在37℃反應1小時。用組蛋白甲基轉移酶反應緩衝液稀釋PRMT5-MEP50酵素複合物及S-腺苷甲硫胺酸以分別製備5μg/mL及2μM，然後將20μ的LPRMT5-MEP50酵素複合物及25μL的S-腺苷甲硫胺酸分配到以上準備的盤上。於其中添加用10%二甲基亞碸溶液稀釋的5μL化合物，並在室溫反應2小時(最終體積=50μL)。將化合物的濃度從10μM按1：5稀釋，直至最低濃度為0.128nM，並使用8點進行測試。經由用阻隔緩衝液按1：2000稀釋而製備初級抗體後，將100μL加入盤中，並在室溫反應1小時。經由用阻隔緩衝液按1：10,000稀釋而製備辣根過氧化酶偶聯抗體後，將100μL加入盤中，並在室溫反應1小時。添加100μL的TMB基質並在室溫下反應3分鐘，然後添加100μL的1N硫酸以終止反應。然後，測量450nm處的吸光度以計算化合物的IC50值。(+++：1至100nM，++：大於100至1,000nM，+：大於1,000至10,000nM)
[表2]
Figure 109134163-A0202-12-0248-312
Figure 109134163-A0202-12-0249-313
Figure 109134163-A0202-12-0250-314
Figure 109134163-A0202-12-0251-315
Figure 109134163-A0202-12-0252-317
Figure 109134163-A0202-12-0253-318
測試體內靶標抑制活性
將U87MG腫瘤細胞皮下植入裸鼠後，每天1至2次口服施用PRMT5抑制劑(25或50mg/kg)，持續1週，然後測量腫瘤中SDMA水平降低的程度。
試劑：購自Bio-rad(USA)的Bradford溶液(產品目錄號500-0006)、購自Cell Signaling Technology(USA)的SDMA抗體(目錄號13222s)、購自Abgent(USA)的SmD3抗體(目錄號ap12451a)及購自Abcam(UK)的二級抗體(目錄號ab6721)及TMB基質(目錄號ab210902)。
實驗步驟：切除移植到小鼠體內的腫瘤組織，裂解細胞，然後用Bradford溶液定量。用碳酸鹽-碳酸氫鹽緩衝液稀釋各樣品5至10μg的蛋白質，然後分配到96孔盤中，並在室溫反應2小時。用含有0.05%Tween-20的磷酸鹽緩衝鹽水(PBST)洗滌3次後，添加200μL含有5%牛血清白蛋白的PBST(BSA-PBST)，並在室溫反應2小時。用PBST洗滌3次後，將SDMA抗體及SmD3抗體在BSA-PBST中稀釋，並將各自的100μL分配到盤上並在4℃反應過夜。第二天用PBST洗滌3次後，添加在BSA-PBST中稀釋的100μL二級抗體，並在室溫反應1小時。用PBST洗滌3次後，添加100μL的TMB基質並在室溫反應10至20分鐘，並添加100μL的1N硫酸溶液以終止反應。然後，測量450nm處的吸光度以計算該化合物對SDMA的抑制程度。(+++：大於70%，++：大於30%且小於或等於70%，+：30%或以下)
[表3]
Figure 109134163-A0202-12-0255-319
Figure 109134163-A0202-11-0001-331

Claims (22)

  1. 一種由下列式1表示的化合物或其旋光異構物、立體異構物或同位素變體，或其藥學上可接受的鹽，
    [式1]
    Figure 109134163-A0202-13-0001-320
    其中
    X1及X2各獨立為碳或氮；
    Y為碳、氧或氮；
    Z為碳；
    n為0或1的整數；
    m為0至2的整數；
    Figure 109134163-A0202-13-0001-328
    為單鍵或雙鍵；
    R1為-D-R10；其中D為直接鍵、-O-、-C(=O)-、-C≡C-或-CR11R12-；R10為氫、鹵基、羥基、氰基、烷基、羥烷基、鹵烷基、鹵烷基磺酸鹽、二烷基胺基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、二烷基胺基羰基烷基、飽和或不飽和碳環基、飽和或不飽和雜環基、飽和或不飽和碳環基-烷基或飽和或不飽和雜環基-烷基；R11及R12各獨立為氫、羥基或烷基；該碳環或雜環可被選自下列者的一個或多個取代基取代：羥基、鹵基、側氧基、甲醯基(-CHO)、腈、烷基、烷氧基、羥烷基、羥基鹵烷基、烷氧基烷基、鹵烷基、 腈烷基、烷基羰基、烷基硫羰基、烷氧基羰基、鹵烷基羰基、碳環基、碳環基羰基、(烷基)(鹵烷基)胺基、(烷基)(雜環基)胺基、雜環基及雜環基-烷基；
    R2為氫或烷基；
    R3為氫或烷基；
    R4、R5、R6及R7各獨立為氫或烷基；
    R8為氫、鹵基、烷基、烷氧基或胺基；及
    R9為氫、鹵基或烷基。
  2. 如請求項1所述之化合物或其旋光異構物、立體異構物或同位素變體、或其藥學上可接受的鹽，其中
    X1及X2各獨立為CH或N；
    當n為0時，Y為CH2、O或NH；及當n為1時，Y為CH或N；
    當m為0時，Z為CH2或CH；當m為1時，Z為CH或C；及當m為2時，Z為C；及
    Figure 109134163-A0202-13-0002-329
    為單鍵或雙鍵。
  3. 如請求項1所述之化合物或其旋光異構物、立體異構物或同位素變體、或其藥學上可接受的鹽，其中
    R1為-D-R10；其中D為直接鍵、-O-、-C(=O)-、-C≡C-或-CR11R12-；R10為氫、鹵基、羥基、氰基、C1-C7烷基、羥基-C1-C7烷基、鹵基-C1-C7烷基、鹵基-C1-C7烷基磺酸鹽、二(C1-C7烷基)胺基、C1-C7烷基胺基-C1-C7烷基、二(C1-C7烷基)胺基-C1-C7烷基、二(C1-C7烷基)胺基羰基-C1-C7烷 基、飽和或不飽和C3-C10碳環基、飽和或不飽和4-至10-員雜環基、飽和或不飽和C3-C10碳環基-C1-C7烷基或飽和或不飽和4-至10-員雜環基-烷基；及R11及R12各獨立為氫、羥基或C1-C7烷基。
  4. 如請求項3所述之化合物或其旋光異構物、立體異構物或同位素變體、或其藥學上可接受的鹽，其中
    R10為鹵基、C1-C7烷基、羥基-C1-C7烷基、鹵基-C1-C7烷基、飽和或不飽和C3-C10碳環基、飽和或不飽和4-至10-員雜環基或飽和或不飽和4-至10-員雜環基-烷基。
  5. 如請求項1所述之化合物或其旋光異構物、立體異構物或同位素變體、或其藥學上可接受的鹽，其中
    該碳環或雜環可被選自下列者的1至5個取代基取代：羥基、鹵基、側氧基、甲醯基、腈、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、羥基-C1-C7烷基、羥基鹵基-C1-C7烷基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷基、鹵基-C1-C7烷基、腈-C1-C7烷基、C1-C7烷基羰基、C1-C7烷硫基羰基、C1-C7烷氧基羰基、鹵基-C1-C7烷基羰基、飽和或不飽和C3-C10碳環基、飽和或不飽和C3-C10碳環基羰基、(C1-C7烷基)(鹵基-C1-C7烷基)胺基、(C1-C7烷基)(飽和或不飽和4-至10-員雜環基)胺基、飽和或不飽和4-至10-員雜環基及飽和或不飽和4-至10-員雜環基-C1-C7烷基。
  6. 如請求項5所述之化合物或其旋光異構物、立體異構物或同位素變體、或其藥學上可接受的鹽，其中
    該碳環或雜環可被選自下列者的1至5個取代基取代：羥基、鹵基、甲醯基、C1-C7烷基、羥基-C1-C7烷基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷基、鹵基-C1- C7烷基、C1-C7烷基羰基、C1-C7烷氧基羰基、鹵基-C1-C7烷基羰基、飽和或不飽和C3-C10碳環基、飽和或不飽和C3-C10碳環基羰基、(C1-C7烷基)(鹵基-C1-C7烷基)胺基、(C1-C7烷基)(飽和或不飽和4-至10-員雜環基)胺基及飽和或不飽和4-至10-員雜環基C1-C7烷基。
  7. 如請求項1所述之化合物或其旋光異構物、立體異構物或同位素變體、或其藥學上可接受的鹽，其中
    該雜環可被選自下列者的1個或2個取代基取代：羥基、鹵基、甲醯基、C1-C7烷基、羥基-C1-C7烷基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷基、鹵基-C1-C7烷基、C1-C7烷基羰基、C1-C7烷氧基羰基、鹵基-C1-C7烷基羰基、飽和或不飽和C3-C10碳環基、飽和或不飽和C3-C10碳環基羰基及飽和或不飽和4-至10-員雜環基-C1-C7烷基。
  8. 如請求項1所述之化合物或其旋光異構物、立體異構物或同位素變體、或其藥學上可接受的鹽，其中
    該碳環可被選自鹵基-C1-C7烷基、(C1-C7烷基)(鹵基-C1-C7烷基)胺基及(C1-C7烷基)(飽和或不飽和4-至10-員雜環基)胺基的1或2個取代基取代。
  9. 如請求項1所述之化合物或其旋光異構物、立體異構物或同位素變體、或其藥學上可接受的鹽，其中
    R1為-D-R10；其中D為直接鍵；
    R10為氫、鹵基、氰基、C1-C7烷基、鹵基-C1-C7烷基、二(C1-C7烷基)胺基-C1-C7烷基、飽和或不飽和4-至10-員雜環基、飽和或不飽和C3-C10碳環基或飽和或不飽和4-至10-員雜環基-烷基；及
    雜環可被選自下列者的1個或2個取代基取代：羥基、鹵基、甲醯基、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、羥基-C1-C7烷基、鹵基-C1-C7烷基、腈-C1-C7烷基、C1-C7烷基羰基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷基、C1-C7烷氧基羰基、鹵基-C1-C7烷基羰基及飽和或不飽和4-至10-員雜環基。
  10. 如請求項1所述之化合物或其旋光異構物、立體異構物或同位素變體、或其藥學上可接受的鹽，其中
    R2為氫或C1-C7烷基；
    R3為氫或C1-C7烷基；
    R4、R5、R6及R7各獨立為氫或C1-C7烷基；
    R8為氫、鹵基、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基或胺基；及
    R9為氫、鹵基或C1-C7烷基。
  11. 如請求項1所述之化合物或其旋光異構物、立體異構物或同位素變體、或其藥學上可接受的鹽，其中
    Figure 109134163-A0202-13-0005-330
    為單鍵。
  12. 如請求項1至11中之任一項所述之化合物或其旋光異構物、立體異構物或同位素變體、或其藥學上可接受的鹽，其中該雜環為具有選自N及O的1或2個雜原子的飽和或不飽和4-至8-員烴。
  13. 如請求項1至11中之任一項所述之化合物或其旋光異構物、立體異構物或同位素變體、或其藥學上可接受的鹽，其中該雜環選自下列者所成群組：四氫吡啶、二氫吡啶、哌啶、二氫哌喃、四氫哌喃、吡咯啶、2-氧雜-6-氮雜螺庚烷、氮雜環丁烷、嗎啉、3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊并[c]吡咯、氧雜氮雜環庚烷、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷、吡啶基、四氫呋喃、8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、哌嗪、2-氮雜螺[3.3]庚烷、2-氧雜-7- 氮雜螺[3.4]辛烷、2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、3,4-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪、3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪、嘧啶、吡唑、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷及氧雜環丁烷。
  14. 如請求項13所述之化合物或其旋光異構物、立體異構物或同位素變體、或其藥學上可接受的鹽，其中該雜環選自下列者所成群組：四氫吡啶、二氫吡啶、哌啶、四氫哌喃、吡咯啶、2-氧雜-6-氮雜螺庚烷、氮雜環丁烷、嗎啉、3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊并[c]吡咯、吡啶基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、哌嗪、2-氮雜螺[3.3]庚烷、吡唑及氧雜環丁烷。
  15. 如請求項1至11中之任一項所述之化合物或其旋光異構物、立體異構物或同位素變體、或其藥學上可接受的鹽，其中該碳環選自環己烷、環己烯、環丙烷、環丁烷及環戊烷所成群組。
  16. 如請求項13所述之化合物或其旋光異構物、立體異構物或同位素變體、或其藥學上可接受的鹽，其中
    D為直接鍵、-O-、-C(=O)-或-C≡C-；
    R10為鹵基、C1-C7烷基、羥基-C1-C7烷基、鹵基-C1-C7烷基、飽和或不飽和C3-C10碳環基、飽和或不飽和4-至10-員雜環基或飽和或不飽和4-至10-員雜環基烷基；
    該碳環或雜環可被選自下列者的1至5個取代基取代：羥基、鹵基、甲醯基、C1-C7烷基、羥基-C1-C7烷基、C1-C7烷氧基-C1-C7烷基、鹵基-C1-C7烷基、C1-C7烷基羰基、C1-C7烷氧基羰基、鹵基-C1-C7烷基羰基、飽和或不飽和C3-C10碳環基、飽和或不飽和C3-C10碳環基羰基、(C1-C7烷基)(鹵 基-C1-C7烷基)胺基、(C1-C7烷基)(飽和或不飽和4-至10-員雜環基)胺基及飽和或不飽和4-至10-員雜環基-C1-C7烷基；
    該雜環選自下列者所成群組：四氫吡啶、二氫吡啶、哌啶、四氫哌喃、吡咯啶、2-氧雜-6-氮雜螺庚烷、氮雜環丁烷、嗎啉、3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊并[c]吡咯、吡啶基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷、哌嗪、2-氮雜螺[3.3]庚烷、吡唑及氧雜環丁烷；及
    該碳環選自環己烷、環己烯及環丙烷所成群組。
  17. 如請求項1所述之化合物或其旋光異構物、立體異構物或同位素變體、或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物選自下列者所成群組：
    4-[3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-甲氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    2-[3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-7-甲氧基-4,5-二氫-3H-2-苯并氮雜環庚烯-1-酮；
    2-[3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-7-羥基-4,5-二氫-3H-2-苯并氮雜環庚烯-1-酮；
    2-[3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-7-(三氟甲氧基)-4,5-二氫-3H-2-苯并氮雜環庚烯-1-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(三氟甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    2-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-7-(三氟甲氧基)-4,5-二氫-3H-2-苯并氮雜環庚烯-1-酮；
    2-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-7-乙氧基-4,5-二氫-3H-2-苯并氮雜環庚烯-1-酮；
    三氟甲磺酸[2-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-1-側氧基-4,5-二氫-3H-2-苯并氮雜環庚烯-7-基]酯；
    2-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-1-側氧基-4,5-二氫-3H-2-苯并氮雜環庚烯-7-甲腈；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-丙基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-異丁基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(3,3,3-三氟丙基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-5-側氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-8-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三丁酯；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    8-(1-乙醯基-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    8-(1-乙醯基-4-哌啶基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(1-乙基-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(1-異丙基-3,6-二氫-2H-吡啶-4-基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-四氫哌喃-4-基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-((N-嗎啉基)甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(1-哌啶基甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(吡咯啶-1-基甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(二甲胺基)甲基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    8-(二乙基胺基甲基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(4-甲基-1-哌啶基)甲基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)甲基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(2-甲基嗎啉-4-基)甲基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    8-[(4,4-二氟-1-哌啶基)甲基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(4-氟-1-哌啶基)甲基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(3,5-二甲基-1-哌啶基)甲基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    8-(3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊并[c]吡咯-2-基甲基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(3-羥基吡咯啶-1-基)甲基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[(2R)-2-甲基吡咯啶-1-基]甲基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[3-(羥甲基)-1-哌啶基]甲基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(4-甲氧基-1-哌啶基)甲基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-基甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(3-羥基-3-甲基-吡咯啶-1-基)甲基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[3-(羥甲基)嗎啉-4-基]甲基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    8-[(3,3-二氟-1-哌啶基)甲基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(3-氟-1-哌啶基)甲基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(3-羥基-1-哌啶基)甲基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(4-羥基-1-哌啶基)甲基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[(2S)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]甲基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[(2R)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-基]甲基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(2-乙基吡咯啶-1-基)甲基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[(2S)-2-(甲氧甲基)吡咯啶-1-基]甲基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[(2R)-2-(甲氧甲基)吡咯啶-1-基]甲基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(3-氟吡咯啶-1-基)甲基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    8-[(3,3-二氟吡咯啶-1-基)甲基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    8-[(4-乙醯基哌嗪-1-基)甲基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(3-吡啶基甲氧基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(4-吡啶基甲氧基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(2-氟-4-吡啶基)甲氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    8-[(2,6-二氯-4-吡啶基)甲氧基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    8-[(2,3-二氟-4-吡啶基)甲氧基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(6-氟-3-吡啶基)甲氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(3-氟-4-吡啶基)甲氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(5-氟-2-吡啶基)甲氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-四氫哌喃-4-基氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(四氫哌喃-2-基甲氧基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    8-(環己基甲氧基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(四氫呋喃-2-基甲氧基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(1-甲基-3-哌啶基)氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(1-乙基-3-哌啶基)氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    8-[(1-乙醯基-4-哌啶基)甲氧基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(2,2,2-三氟乙氧基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[2-(二甲胺基)乙氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(2-吡啶基氧基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(6-側氧基-3-哌啶基)氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[[4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-5-側氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-8-基]氧基]哌啶-1-羧酸第三丁酯；
    8-[(1-乙醯基-4-哌啶基)氧基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    8-[(1-乙醯基-3-哌啶基)氧基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    8-(1-乙醯基吡咯啶-3-基)氧基-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    8-[(3R)-1-乙醯基吡咯啶-3-基]氧基-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    8-[(3S)-1-乙醯基吡咯啶-3-基]氧基-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    8-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)氧基-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(1-丙醯基氮雜環丁烷-3-基)氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    8-[1-(環丙烷羰基)氮雜環丁烷-3-基]氧基-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    3-[[4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-5-側氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-8-基]氧基]氮雜環丁烷-1-羧酸甲酯；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(1-乙基-4-哌啶基)氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(1-異丙基-4-哌啶基)氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    8-[(1-環丙基-4-哌啶基)氧基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    8-[(1-環丁基-4-哌啶基)氧基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[1-(氧雜環丁烷-3-基)-4-哌啶基]氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(1-乙基氮雜環丁烷-3-基)氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(1-異丙基氮雜環丁烷-3-基)氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[1-(氧雜環丁烷-3-基)氮雜環丁烷-3-基]氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(1-乙基氮雜環丁烷-3-基)甲氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(1-甲基吡咯啶-3-基)氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(3R)-1-乙基吡咯啶-3-基]氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(2-吡啶基氧基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[(2S)-1-異丙基吡咯啶-2-基]甲氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(1-乙基-4-哌啶基)甲氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(4-甲基嗎啉-2-基)甲氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(4-乙基嗎啉-2-基)甲氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(1-甲基-3-哌啶基)甲氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-6-氟-8-((N-嗎啉基)甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-6-氟-8-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(1-乙基-4-哌啶基)氧基]-2,2-二甲基-3H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-8-((N-嗎啉基)甲基)-3H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-8-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-3H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-8-(4-吡啶基甲氧基)-3H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    8-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)氧基-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-3H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-1-甲基-8-((N-嗎啉基)甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-1-甲基-8-(3,3,3-三氟丙基)-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮；
    8-(環己基甲基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-1-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮；
    8-(環己烯-1-基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-1-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-1-甲基-8-[4-(三氟甲基)環己烯-1-基]-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-1-甲基-5-側氧基-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-8-基]-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三丁酯；
    8-[(1-乙醯基-4-哌啶基)氧基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-1-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮；
    8-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)氧基-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-1-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮；
    8-[(3R)-1-乙醯基吡咯啶-3-基]氧基-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-1-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮；
    8-[(3S)-1-乙醯基吡咯啶-3-基]氧基-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-1-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-1-甲基-8-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(1-乙基-4-哌啶基)氧基]-1-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮；
    8-[(1-環丁基-4-哌啶基)氧基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-1-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-1-甲基-8-[(1-四氫呋喃-3-基-4-哌啶基)氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-1-甲基-8-[[1-(氧雜環丁烷-3-基)-4-哌啶基]氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-1-甲基-8-[(1-甲基-3-哌啶基)氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-1-甲基-8-[(1-甲基吡咯啶-3-基)甲氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-1-甲基-8-(1-甲基吡咯啶-3-基)氧基-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-1-甲基-8-[(1-甲基-3-哌啶基)甲氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(3-氟-4-吡啶基)甲氧基]-1-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(3-氟-4-哌啶基)氧基]-1-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(1-乙基-3-氟-4-哌啶基)氧基]-1-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(8-乙基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)氧基]-1-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-1-甲基-8-[(2-甲基-4-哌啶基)氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(5-氟-2-吡啶基)甲氧基]-1-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-8-(4-哌啶基氧基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-8-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    (2R)-8-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)氧基-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    (2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-8-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-8-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基丙基]-2,2-二甲基-8-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-3H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    (2S)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-8-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    2-[3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-4,5-二氫-3H-2-苯并氮雜環庚烯-1-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-氟-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫吡啶并[4,3-f][1,4]氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    8-氯-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    7-氯-2-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-4,5-二氫-3H-2-苯并氮雜環庚烯-1-酮；
    7-溴-2-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-4,5-二氫-3H-2-苯并氮雜環庚烯-1-酮；
    8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-1-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮；
    8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-1-乙基-2,3-二氫-1,4-苯并二氮雜環庚烯-5-酮；
    8-溴-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-1-乙基-3H-1,4-苯并二氮雜環庚烯-2,5-二酮；
    2-[4-[[4-(2R)-3-(3,4,-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-5-側氧基-2,3,-二氫-1,4,-苯并氧雜氮雜環庚烯-8-基]-1-哌啶基]乙腈；
    8-[[1-(2,2-二氟乙醯基)-4-哌啶基]氧基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    8-[[1-(2,2-二氟乙醯基)氮雜環丁烷-3-基]氧基-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[1-(2-羥基乙基)-4-哌啶基]氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]氧基]-2,3-二氫吡啶并[3,2-f][1,4]氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基丙基]-8-[[1-[(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基]-4-哌啶基]氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[[4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基丙基]-5-側氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氮雜環庚烯-8-基]氧基]哌啶-1-甲腈；
    8-[(4-乙醯基哌嗪-1-基)甲基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-3H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    3-[[4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-5-側氧基-3H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-8-基]氧基]氮雜環丁烷-1-甲醛；
    4-[[4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-5-側氧基-3H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-8-基]甲基]哌嗪-1-羰醛；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-8-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基甲基)-3H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(8-乙基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(2-乙基-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    8-[(8-乙醯基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)氧基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    8-[(2-乙醯基-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)氧基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(吡咯啶-1-羰基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(哌啶-1-羰基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    8-(3,3-二氟吡咯啶-1-羰基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-8-(吡咯啶-1-基甲基)-3H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    8-[(1-乙醯基-4-哌啶基)氧基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-3H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[[4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-5-側氧基-3H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-8-基]氧基]哌啶-1-甲醛；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-8-[[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基]甲基]-3H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-8-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛-7-基甲基)-3H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(4-氟哌啶-1-羰基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[3-(三氟甲基)哌啶-1-羰基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[4-(三氟甲基)哌啶-1-羰基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(2,6-二甲基嗎啉-4-羰基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    8-(2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-羰基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(2-甲基嗎啉-4-羰基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(3-甲基嗎啉-4-羰基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-8-((N-嗎啉基)甲基)-3H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    8-(3,3a,4,5,6,6a-六氫-1H-環戊并[c]吡咯-2-羰基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(3-氟哌啶-1-羰基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    8-(2,2-二氟嗎啉-4-羰基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    8-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-8-(1-哌啶基甲基)-3H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基丙基]-8-[4-[甲基(氧雜環丁烷-3-基)胺基]環己氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基丙基]-8-[4-[2-氟乙基(甲基)胺基]環己氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    (2S)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(1-乙硫醇-4-哌啶基)氧基]-2-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    (2S)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[1-(2-氟乙基)氮雜環丁烷-3-基]氧基-2-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    (2S)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]氧基-2-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-8-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-羰基)-3H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-8-(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-羰基)-3H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(3,5-二甲基嗎啉-4-羰基)-2,2-二甲基-3H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(3-氟-1-甲基-4-哌啶基)氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[3-氟-1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[3-氟-1-(2-羥基乙基)-4-哌啶基]氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(3,4-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-2,2-二甲基-3H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    8-(3,4,6,7,8,8a-六氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-3H-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(5-氟嘧啶-2-基)氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[1-(2-羥基丙基)-4-哌啶基]氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(1-甲基-3-哌啶基)氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-丙醯基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[8-2-氟乙基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    8-(環丙烷羰基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    8-(環戊烷羰基)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基丙基]-8-[(1-甲基-3-哌啶基)氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    (2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[1-(2-羥基乙基)-4-哌啶基]氧基]-2-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    (2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-4-哌啶基]氧基]-2-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(1-(N-嗎啉基)乙基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[1-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)乙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(3-羥基丙-1-炔基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    (2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基]氧基]-2-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(4-吡啶基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[2-(4-吡啶基)乙炔基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[2-(3-吡啶基)乙炔基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(3-羥基丁-1-炔基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[3-(甲胺基)丙-1-炔基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(3-吡啶基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(1,3-二甲基吡唑-4-基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(1-甲基吡唑-4-基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(1,5-二甲基吡唑-4-基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[1-(2-羥基乙基)-4-哌啶基]氧基]-2,2-二甲基-3H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-8-[[(3R)-1-甲基-3-哌啶基]氧基]-3H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[(1-(2-氟乙基)-3-哌啶基)氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[(1-(2-羥基)-3-哌啶基)氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-4-哌啶基]氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(6-氟-2-吡啶基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    (2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[1-(2-乙氧基乙基)-4-哌啶基]氧基]-2-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    (2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[8-2-羥基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]氧基]-2-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    (2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[8-2-氟乙基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]氧基]-2-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[1-(2-甲氧基乙基)-4-吡啶基]氧基]-2-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-(6-甲氧基-2-吡啶基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    (2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[1-(2-羥基丙基)-4-哌啶基]氧基]-2-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-8-(1-(N-嗎啉基)乙基)-3H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-8-[1-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)乙基]-3H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[1-(2-羥基丙基)-4-哌啶基]氧基]-2,2-二甲基-3H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基丙基]-8-(3,4-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    (2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-8-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基丙基]-8-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    (2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-8-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基甲基)-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[(3R,4R)-3-氟-1-(2-羥基乙基)-4-哌啶基]氧基]-2-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[(3R,4R)-3-氟-1-(2-羥基丙基)-4-哌啶基]氧基]-2-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽；
    (2R)-4-[(2R)-3-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[(3R,4R)-3-氟-1-(2-羥基乙基)-4-哌啶基]氧基]-2-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽；
    8-[[3,3-二氟-1-(2-羥基乙基)-4-哌啶基]氧基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,2-二甲基-3H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基丙基]-8-[1-(1-哌啶基)乙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基丙基]-8-[1-(4-羥基-1-哌啶基)乙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基丙基]-8-[1-(4-甲氧基-1-哌啶基)乙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基丙基]-8-[1-(3-羥基-3-甲基-吡咯啶-1-基)乙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    (2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[1-(2-羥基乙基)-4-哌啶基]氧基]-2-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮二鹽酸鹽；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基]氧基]-2,2-二甲基-3H-吡啶并[3,2-f][1,4]氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(3S)-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-基]氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    (2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2-甲基-8-[(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基]氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉酮-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(3R)-四氫呋喃-3-基]氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉酮-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(3S)-四氫呋喃-3-基]氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    (2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[1-[(2S)-2-羥基丙基]-4-哌啶基]氧基]-2-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    (2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[1-[(2R)-2-羥基丙基]-4-哌啶基]氧基]-2-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    8-[環丙基(羥基)甲基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    8-[環戊基(羥基)甲基]-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(3R)-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-基]氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(3R)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基]氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    (2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2-甲基-8-[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    (2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[(3R)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基]氧基-2-甲基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-8-[[1-(3,3,3-三氟-2-羥基-丙基)-4-哌啶基]氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；
    (2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基-丙基]-2-甲基-8-[[1-(3,3,3-三氟-2-羥基-丙基)-4-哌啶基]氧基]-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮；及
    (2R)-4-[(2R)-3-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基丙基]-2-甲基-8-[(3R)-1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-基]氧基-2,3-二氫-1,4-苯并氧雜氮雜環庚烯-5-酮。
  18. 一種用於預防或治療與蛋白質精胺酸甲基轉移酶5(PRMT5)抑制有關的疾病的醫藥組成物，其包括治療有效量的如請求項1至17中任一項所述之化合物或其旋光異構物、立體異構物或同位素變體、或其藥學上可接受的鹽作為活性成分，以及藥學上可接受的載體。
  19. 如請求項18所述之醫藥組成物，其中該與PRMT5抑制有關的疾病選自癌症、血液疾病、自體免疫性疾病、發炎性疾病及神經退行性疾病。
  20. 如請求項19所述之醫藥組成物，其中該癌症選自下列者所成群組：聽神經瘤、腺癌、腎上腺癌、肛門癌、血管肉瘤、良性單株γ球蛋白症、膽管癌、膀胱癌、乳癌、腦癌、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、淚腺腫瘤、支氣管癌、子宮頸癌、顱咽管瘤、結腸直腸癌、上皮癌、上皮細胞腫 瘤、內皮細胞肉瘤、子宮內膜癌、食道癌、Barrett氏腺癌、Ewing氏肉瘤、眼癌、膽囊癌、胃癌、胃腸道基質瘤(GIST)、頭頸部癌、口腔癌(口腔鱗狀細胞癌，OSCC)、咽喉癌、造血癌症(hematopoietic cancer)、血管母細胞瘤、發炎性肌纖維母細胞腫瘤、免疫細胞類澱粉變性病、腎癌、肝癌、肺癌、骨髓化生不良症候群(MDS)、間皮瘤、骨髓增生性疾病(MPD)、慢性原發性骨髓纖維化、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性嗜中性球白血病(CNL)、神經母細胞瘤、神經纖維瘤、神經內分泌癌、骨肉瘤、卵巢癌、乳頭狀腺癌、胰臟癌、陰莖癌、攝護腺癌、直腸癌、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、皮膚癌、小腸癌、軟組織肉瘤、甲狀腺癌、尿道癌、陰道癌及外陰癌。
  21. 如請求項20所述之醫藥組成物，其中該腦癌選自腦膜瘤、神經膠質瘤、髓母細胞瘤、神經膠質母細胞瘤及腦轉移癌所成群組。
  22. 如請求項19所述之醫藥組成物，其中該血液疾病是血紅素血症或鐮狀細胞貧血症；該自體免疫性疾病選自下列者所成群組：類風濕性關節炎、脊柱關節炎、痛風性關節炎、退化性關節疾病、骨關節炎、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化症、乾癬性關節炎、幼年型關節炎、氣喘、動脈粥樣硬化、骨質疏鬆症、支氣管炎、肌腱炎、乾癬、濕疹、燒傷、皮膚炎、瘙癢症、夜尿、嗜伊紅性疾病、消化性潰瘍、局部性腸炎、憩室炎、消化道出血、嗜伊紅性食道炎、嗜伊紅性胃炎、嗜伊紅性腸胃炎及嗜伊紅性結腸炎；該發炎性疾病選自下列者所成群組：痤瘡相關的炎症、再生不良性貧血、自體免疫溶血性貧血、鼻炎、氣喘、多發性動脈炎、顳動脈炎、結節性動脈周圍炎、Takayasu氏動脈炎、結晶性關節炎、骨關節炎、乾癬性關節炎、痛風性關節炎、反應性關節炎、類風濕性關節炎、肌萎縮性脊 髓側索硬化症、自體免疫性疾病、過敏或過敏性反應、動脈粥狀硬化、支氣管炎、滑囊炎、慢性前列腺炎、結膜炎、慢性阻塞性肺病、皮肌炎、第1型糖尿病、第2型糖尿病、乾癬、濕疹、濕疹過敏反應、燒傷、皮膚炎、瘙癢症、子宮內膜異位、感染、缺血性心臟病、腎絲球腎炎、牙齦炎、應激性(irritability)、偏頭痛、緊縮性頭痛、術後腸阻塞、敗血症期間腸阻塞、特發性血小板減少性紫斑、膀胱疼痛症候群、消化性潰瘍、局部性腸炎、憩室炎、胃出血、嗜伊紅性食道炎、嗜伊紅性胃炎、嗜伊紅性腸胃炎、嗜伊紅性結腸炎、胃炎、腹瀉、胃食道逆流疾病、Crohn氏症、潰瘍性結腸炎、膠原性結腸炎、淋巴細胞性結腸炎、缺血性結腸炎、繞道結腸炎(bypass colitis)、Behcet氏症候群、不確定性結腸炎、發炎性腸道症候群(IBS)、狼瘡、出血斑、重症肌無力症及心肌缺氧；及該神經退行性疾病選自下列者所成群組：運動神經元疾病、皮克氏症(Pick's disease)、阿滋海默症、AIDS-相關失智症、帕金森氏症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、視網膜色素沉著、脊髓性肌肉萎縮症及小腦退化。
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