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TW202112770A - 具有β受體激動及Ｍ受體拮抗活性的雜環衍生物及其醫藥用途 - Google Patents

具有β受體激動及Ｍ受體拮抗活性的雜環衍生物及其醫藥用途 Download PDF

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TW202112770A
TW202112770A TW109118805A TW109118805A TW202112770A TW 202112770 A TW202112770 A TW 202112770A TW 109118805 A TW109118805 A TW 109118805A TW 109118805 A TW109118805 A TW 109118805A TW 202112770 A TW202112770 A TW 202112770A
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TW
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alkyl
cycloalkyl
aryl
heteroaryl
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Application number
TW109118805A
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殷惠軍
閆旭
沙漢明
劉國標
司春楓
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大陸商中國醫藥研究開發中心有限公司
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Abstract

本發明涉及具有β 2受體激動及M受體拮抗活性的雜環衍生物及其醫藥用途。具體地，本發明涉及通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，其製備方法，含有其的醫藥組成物，及其在製備用於治療氣道阻塞性疾病的藥物中的應用。其中通式(I)中的各取代基的定義與說明書中的定義相同。

Description

具有β2受體激動及M受體拮抗活性的雜環衍生物及其醫藥用途
本發明屬於醫藥技術領域，具體涉及一種雜環化合物、其製備方法及含有其的醫藥組成物，以及其作為毒蕈鹼受體拮抗劑和β-腎上腺素能受體激動劑在治療和/或預防與毒蕈鹼受體和β-腎上腺素能受體活性相關的疾病中的用途，特別是在治療和/或預防哮喘、慢性阻塞性肺病、支氣管炎、肺氣腫等疾病中的用途。
支氣管擴張劑在治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)及哮喘等呼吸系統疾病中起著重要的作用。臨床中廣泛使用的支氣管擴張劑包括β2-腎上腺素能受體激動劑和毒蕈鹼受體拮抗劑。目前吸入途徑中使用的β2-腎上腺素能受體激動劑包括沙丁醇胺、阿福莫特羅、福莫特羅、茚達特羅、奧達特羅和沙美特羅。這些藥物主要是藉由刺激氣道平滑肌的腎上腺能受體而使支氣管擴張，逆轉支氣管對乙醯膽鹼等多種介質的收縮反應。目前使用的吸入毒蕈鹼受體拮抗劑包括氧托溴銨、異丙托溴銨、阿地溴銨、格隆溴銨、噻托溴銨和蕪地溴銨。這些藥物主要是藉由降低氣道平滑肌的迷走神經膽鹼能水平來發揮支氣 管擴張的作用。這些藥物不僅能夠改善肺的功能，也可以提高患者生活質量並減少病情惡化。隨著更多的臨床研究發現，證明聯合使用毒蕈鹼受體拮抗劑和β2-腎上腺素能受體激動劑比單獨使用其中一種治療劑更有效，目前臨床上將毒蕈鹼受體拮抗劑和β2-腎上腺素能受體激動劑製備成複方製劑，這類複方製劑主要包括茚達特羅/格隆溴銨、奧達特羅/噻托溴銨、蕪地溴銨/維蘭特羅、阿地溴銨/福莫特羅和格隆溴銨/福莫特羅等。雖然複方製劑比其中單一制劑具有更好的治療效果，但是在製劑製備上有更高的要求。
因此，人們希望開發同時具有毒蕈鹼受體拮抗和β2-腎上腺素能受體激動雙重作用的藥物，與兩種藥物的複方製劑相比，這種雙能藥物具有兩種成分組合的藥學優點，同時具備單一的分子藥代動力學。這些化合物以單一治療劑的形式給藥，可以有兩種不同且可能協同起效的作用模式提供支氣管擴張作用。另外，具有毒蕈鹼受體拮抗和β2-腎上腺素能受體激動雙重作用(MABA)的化合物在配方方面也有相關的優勢，它更容易與其他藥物組合治療，例如可以與皮質類固醇(ICS)消炎劑藥物組合，形成兩種治療劑(MABA/ICS)而提供三重作用的治療效果(Expert Opin.Investig.Drugs(2014)23(4)：453-456)。
所以，有必要開發出新穎的具有β2-腎上腺素能受體激動和毒蕈鹼受體拮抗雙重活性的藥物，以提供更有效的單一治療劑量或複方製劑，為呼吸系統疾病患者提供更多的臨床用藥選擇。
本發明人經過潛心研究，設計合成了一系列雜環化合物，其顯示出具有毒蕈鹼受體拮抗劑和β-腎上腺素能受體激動劑的雙重活性，可以被開發為治療和/或預防與毒蕈鹼受體和β-腎上腺素能受體活性相關的疾病的藥物。
因此，本發明的一個目的是提供一種通式(I)所示的化合物：
Figure 109118805-A0101-12-0003-4
或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，
其中，
R1為
Figure 109118805-A0101-12-0003-5
；
R1a和R1b各自獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、或(CH2)pRa，該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、鹵烷基、ORa、SRa、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OC(O)Rb或-C(O)Rb的一個或多個基團取代，條件是R1a、R1b不同時為氫；
R1c選自氫、羥基、氰基、胺基、烷基、ORa、SRa或-C(O)NRbRc；
R2、R3各自獨立地選自氫或烷基；
B選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、側氧基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、-(CH2)pORa、-C(O)ORa、-C(O)Rb、-NRbC(O)Rc、-NRbS(O)2Rc、-NRbS(O)2NRbRc、-S(O)2NRbRc、-OC(O)Rb或-NRb(CH2)pRc的一個或多個基團取代，其中該烷基、烷氧基、環烷基或雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
A1和A2各自獨立選自伸烷基、伸烯基或伸炔基；該伸烷基、伸烯基或伸炔基視需要進一步被選自鹵素、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、烷基、鹵烷基、ORa、SRa、-OC(O)Rb、-C(O)Rb、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基的一個或多個基團取代；
L1選自單鍵、-NRb-或-O-；
L2選自單鍵、-O-、-NRb-、-S(O)m-、-NRbC(O)-、-C(O)NRb-、-NRbC(O)(CH2)pO-、-O(CH2)pC(O)NRb-、-NRb(CH2)pO-、-O(CH2)pNRb-、-NRbC(O)NRc-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)mNRb-、-NRbS(O)m-、-NRbS(O)mNRc-、-NRbS(O)m(CH2)pS-、-S(CH2)pS(O)mNRb-、-NRb(CH2)pS-、-S(CH2)pNRb-、-C(O)NRbS(O)m-或-S(O)mNRbC(O)-；
環C選自環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基視需要進一步被選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NRbRc、-C(O)Rb、-OC(O)Rb、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-NHC(O)Rb、-S(O)mRb、-S(O)mNRbRc、-NHS(O)mRb和-P(O)(Rb)2的一個或多個基團取代，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
條件是，
Figure 109118805-A0101-12-0004-6
不為
Figure 109118805-A0101-12-0004-7
、
Figure 109118805-A0101-12-0004-8
、
Figure 109118805-A0101-12-0004-9
、
Figure 109118805-A0101-12-0004-13
其中，˙代表與O相連接的位點；*代表與A1相連接的位點；
G選自環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、 側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NRbRc、-C(O)Rb、-OC(O)Rb、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-NHC(O)Rb、-S(O)mRb、-S(O)mNRbRc、-NHS(O)mRb和-P(O)(Rb)2的一個或多個基團取代，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
條件是，當G是苯基時，L2不以-O-、-NHC(O)-、-C(O)NH-或-NHC(O)O-基團與其直接相連；
Ra選自氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中該烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
Rb和Rc各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中該胺基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
或者Rb和Rc與他們連接的原子一起形成雜環基，該雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
m為0、1或2；
p為0至6的整數。
在本發明的一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物，
其中，
環C選自環烷基或雜環基，較佳5-12員螺環烷基、6-12員橋環烷基、5-12員螺雜環基、6-12員橋雜環基，其中該環烷基或雜環基視需要進一步被選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NRbRc、-C(O)Rb、-OC(O)Rb、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-NHC(O)Rb、-S(O)mRb、-S(O)mNRbRc、-NHS(O)mRb和-P(O)(Rb)2的一個或多個基團取代，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要進一步被一至多個選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
Ra選自氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中該烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
Rb和Rc各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中該烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
或者Rb和Rc與他們連接的原子一起形成雜環基，該雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
m為0、1或2。
在本發明的另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物，其為通式(II)所示的化合物，
Figure 109118805-A0101-12-0007-14
其中，
環D選自雜環基，較佳5-12員螺雜環基和6-12員橋雜環基，其中該雜環基視需要進一步被選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NRbRc、-C(O)Rb、-OC(O)Rb、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-NHC(O)Rb、-S(O)mRb、-S(O)mNRbRc、-NHS(O)mRb和-P(O)(Rb)2的一個或多個基團取代，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要進一步被一至多個選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
Ra選自氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中該烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
Rb和Rc各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中該烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
或者Rb和Rc與他們連接的原子一起形成雜環基，該雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
m為0、1或2；
A1、A2、R1、R2、R3、L1、L2、G和B如通式(I)所定義。
在本發明的另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物，
其中，
B選自
Figure 109118805-A0101-12-0008-15
、
Figure 109118805-A0101-12-0008-16
和
Figure 109118805-A0101-12-0008-17
；
其中：
每一個R4各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、-C(O)ORa、-C(O)Rb、-NRbC(O)Rc、-NRbS(O)2Rc、-NRbS(O)2NRbRc、-OC(O)Rb、或-NRb(CH2)pRc；其中該烷基、烷氧基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
每一個R5各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、-C(O)ORa、-C(O)Rb、-NRbC(O)Rc、-NRbS(O)2Rc、NRbS(O)2NRbRc、-OC(O)Rb、或-NRb(CH2)pRc；其中該烷基、烷氧基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
R6選自氫、鹵素、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、-C(O)ORa、-C(O)Rb、-NRbC(O)Rc、-NRbS(O)2Rc、NRbS(O)2NRbRc、-OC(O)Rb、或-NRb(CH2)pRc；其中該烷基、烷氧基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
M選自-C(Rd)=C(Re)、-CRdReCRdRe、-O-、-S-、-OCRdRe-、-CRdReO-、-SCRdRe-和-CRdReS-，其中，Rd和Re各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、側氧基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、-(CH2)pORa、-C(O)ORa、-C(O)Rb、-NRbC(O)Rc、-NRbS(O)2Rc、-NRbS(O)2NRbRc、-S(O)2NRbRc、-OC(O)Rb或-NRb(CH2)pRc，其中該烷基、烷氧基、環烷基或雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
Ra選自氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中該烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
Rb和Rc各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中該烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
或者Rb和Rc與他們連接的原子一起形成雜環基，該雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
n為0至4的整數；
q為0至4的整數。
在本發明的另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物，
其中，
B選自
Figure 109118805-A0101-12-0010-18
；
R6各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、-C(O)ORa、-C(O)Rb、-NRbC(O)Rc、-NRbS(O)2Rc、NRbS(O)2NRbRc、-OC(O)Rb、或-NRb(CH2)pRc；其中該烷基、烷氧基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
M選自-C(Rd)=C(Re)、-CRdReCRdRe、-O-、-S-、-OCRdRe-、-CRdReO-、-SCRdRe-和-CRdReS-，其中，Rd和Re各自獨立地選自氫、鹵素、羥 基、胺基、硝基、氰基、側氧基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、-(CH2)pORa、-C(O)ORa、-C(O)Rb、-NRbC(O)Rc、-NRbS(O)2Rc、-NRbS(O)2NRbRc、-S(O)2NRbRc、-OC(O)Rb或-NRb(CH2)pRc，其中該烷基、烷氧基、環烷基或雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
Ra選自氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中該烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
Rb和Rc各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中該烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
或者Rb和Rc與他們連接的原子一起形成雜環基，該雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代。
在本發明的另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物，
其中，每一個R4、R5或R6各自獨立地選自-C(O)ORa、-C(O)Rb、-NRbC(O)Rc或NRbS(O)2NRbRc；
Ra選自氫或烷基；
Rb和Rc各自獨立地選自氫或烷基。
在本發明的另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物，
其中，每一個R4、R5或R6各自獨立地選自-NRbS(O)2Rc；
Rb選自氫或烷基；
Rc選自烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，該烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視需要進一步被選自鹵素、烷基或烷氧基的一個或多個基團取代。
在本發明的另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物，
其中，每一個R4、R5或R6各自獨立地選自-OC(O)Rb；
Rb選自氫、胺基或芳基，該胺基或芳基視需要進一步被選自烷基或烷氧基的一個或多個基團取代。
在本發明的另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物，
其中，每一個R4、R5或R6各自獨立地選自-NRb(CH2)pRc；
Rb選自氫或烷基；
Rc選自環烷基、雜環基或芳基，該環烷基、雜環基或芳基視需要進一步被選自鹵素、烷基或烷氧基的一個或多個基團取代；
p為0至6的整數。
在本發明的另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物，
其中，
M選自-C(Rd)=C(Re)、-CRdReCRdRe、-O-、-S-、-OCRdRe-、-CRdReO-、-SCRdRe-和-CRdReS-，其中，Rd和Re各自獨立地選自氫或烷基。
在本發明的另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物，其中，
B選自
Figure 109118805-A0101-12-0013-19
、
Figure 109118805-A0101-12-0013-20
、
Figure 109118805-A0101-12-0013-21
、
Figure 109118805-A0101-12-0013-22
、
Figure 109118805-A0101-12-0013-24
、
Figure 109118805-A0101-12-0013-33
、
Figure 109118805-A0101-12-0013-37
、
Figure 109118805-A0101-12-0013-38
、
Figure 109118805-A0101-12-0013-42
、
Figure 109118805-A0101-12-0013-43
和
Figure 109118805-A0101-12-0013-44
，較佳
Figure 109118805-A0101-12-0013-45
和
Figure 109118805-A0101-12-0013-46
，更佳
Figure 109118805-A0101-12-0013-47
。
在本發明的另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物，其中，
R1a和R1b各自獨立地選自氫、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、3至8員雜環基、C5-10芳基、3至10員雜芳基、C3-10環烷基-C1-6伸烷基或3至10員雜環基-C1-6伸烷基，較佳C3-7環烷基、3至6員雜環基、C5-6芳基和5至6員雜芳基，更佳5至6員雜芳基，該烯基、炔基、伸烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自鹵素、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6烷硫基、-OC(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、或-C3-6環烷氧基的一個或多個基團取代；條件是R1a、R1b不同時為氫；
R1c選自氫、羥基、氰基、胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或-C(O)NH2，較佳羥基。
在本發明的另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物，其中，
R1選自
Figure 109118805-A0101-12-0014-48
、
Figure 109118805-A0101-12-0014-49
、
Figure 109118805-A0101-12-0014-50
、
Figure 109118805-A0101-12-0014-52
、
Figure 109118805-A0101-12-0014-53
和
Figure 109118805-A0101-12-0014-54
，較佳
Figure 109118805-A0101-12-0014-55
和
Figure 109118805-A0101-12-0014-57
，更佳
Figure 109118805-A0101-12-0014-58
。
在本發明的另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物，
其中，
G選自C5-10芳基或5-10員雜芳基，較佳苯基和7-10員稠雜芳 基，更佳苯基和
Figure 109118805-A0101-12-0014-190
，其中，˙代表與A2相連接的位點，*代表與L2相連接的位點，
其中該芳基或雜芳基視需要進一步被選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NRbRc、-C(O)Rb、-OC(O)Rb、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-NHC(O)Rb、-S(O)mRb、-S(O)mNRbRc、-NHS(O)mRb和-P(O)(Rb)2的一個或多個基團取代，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
X、Y和Z各自獨立地選自-N-、-C-、-S-、-O-或-C(O)-，其中，Z較佳N，X較佳N、O、C或S，Y較佳N、C或-C(O)-；
Ra選自氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中該烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、 硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
Rb和Rc各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中該烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
或者Rb和Rc與他們連接的原子一起形成雜環基，該雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
m為0、1或2。
在本發明的另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物，
其中，
G選自
Figure 109118805-A0101-12-0015-60
和
Figure 109118805-A0101-12-0015-61
；
其中，˙代表與A2相連接的位點，*代表與L2相連接的位點。
在本發明的另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物，
其中，
L1選自單鍵、-NRb-和-O-，較佳單鍵和-NRb-；
Rb選自氫、鹵素、烷基，其中該烷基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代。
在本發明的另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物，
其中，
L2選自單鍵、-NRb-、-S-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)O-、-S(O)2NRb-、-NRbS(O)2-、-NRbC(O)(CH2)O-、-O(CH2)C(O)NRb-、-NRbC(O)NRc-和-C(O)NRbS(O)2-；較佳單鍵、-NH-、-S-、-SO2-、-C(O)-、-NRbC(O)NRc-和-O(CH2)(CO)NRb，更佳單鍵和-O(CH2)(CO)NRb；
其中，Rb和Rc各自獨立地選自氫、鹵素、烷基，其中該烷基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代。
在本發明的另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物，
其中，A1和A2各自獨立地選自C1-10伸烷基，較佳C1-6伸烷基；該伸烷基視需要進一步被選自鹵素、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6烷硫基、-OC(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、C3-6環烷氧基、C5-6芳基和C3-7環烷基的一個或多個基團取代。
本發明的典型化合物，包括但不限於：
Figure 109118805-A0101-12-0017-62
Figure 109118805-A0101-12-0018-63
Figure 109118805-A0101-12-0019-65
Figure 109118805-A0101-12-0020-66
Figure 109118805-A0101-12-0021-67
Figure 109118805-A0101-12-0022-68
Figure 109118805-A0101-12-0023-70
其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用鹽。
本發明進一步提供一種製備根據本發明所述的通式(I)所示的化合物的方法，其包括以下步驟：
當-L1-A1-為-CH2-CH2-CH2-，A2為-CH2-時，
Figure 109118805-A0101-12-0024-71
步驟1：在催化劑和還原劑存在下，將化合物Ie與化合物If反應得到化合物Ig，該催化劑較佳無水氯化鋅，該還原劑較佳氰基硼氫化鈉；
步驟2：在催化劑存在下，將化合物Ig發生脫保護基反應得到通式(I)化合物，該保護基較佳TBS，該催化劑較佳三乙胺氫氟酸鹽；
其中R1、R2、R3、B、G、L2、C如通式(I)所定義。
本發明進一步提供一種醫藥組成物，其含有根據本發明所述的通式(I)所示的化合物，以及藥學上可接受的載體。
本發明進一步提供根據本發明所述的通式(I)所示的化合物，或者含有其的醫藥組成物，在製備毒蕈鹼受體拮抗劑和β-腎上腺素能受體激動劑中的用途。
本發明進一步提供根據本發明所述的通式(I)所示的化合物，或者含有其的醫藥組成物，在製備預防和/或治療與毒蕈鹼受體和β-腎上腺素能受體活性相關的疾病的藥物中的用途。
根據本發明所述的與毒蕈鹼受體和β-腎上腺素能受體活性相關的疾病可以為呼吸系統疾病，例如哮喘、慢性阻塞性肺病、支氣管炎、肺氣腫等。
本發明另一方面提供根據本發明所述的通式(I)所示的化合物，或者含有其的醫藥組成物，與另一種或多種治療劑組合，在製備預防和/或 治療呼吸系統疾病如哮喘、慢性阻塞性肺病、支氣管炎、肺氣腫的藥物中的用途，其中該另一種或多種治療劑較佳自PDE4抑制劑、毒蕈鹼受體拮抗劑、皮質類固醇和β-腎上腺素能受體激動劑。
按照本發明所屬領域的常規方法，本發明通式(I)所示的化合物可以與酸生成藥學上可接受的酸式加成鹽。該酸包括無機酸和有機酸，特別較佳鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、馬來酸、檸檬酸、富馬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
按照本發明所屬領域的常規方法，本發明通式(I)所示的化合物可以與鹼生成藥學上可接受的鹼式加成鹽。該鹼包括無機鹼和有機鹼，可接受的有機鹼包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、胺丁三醇等，可接受的無機鹼包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉和氫氧化鈉等。
此外，本發明還包括本發明通式(I)所示的化合物的前藥。本發明所述的前藥是通式(I)所示的化合物的衍生物，它們自身可能具有較弱的活性甚至沒有活性，但是在給藥後，在生理條件下(例如藉由代謝、溶劑分解或另外的方式)被轉化成相應的生物活性形式。
含活性成分的醫藥組成物可以是適用於口服的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或糖漿劑或酏劑。可按照本領域任何已知製備藥用組合物的方法製備口服組成物，此類組合物可含有一種或多種選自以下的成分：甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以提供悅目和可口的藥用製劑。片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑和崩解劑，例如微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、玉米澱粉或藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮 或阿拉伯膠；和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。這些片劑可以不包衣或可藉由掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物質，例如羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素，或延長時間物質例如乙基纖維素、醋酸丁酸纖維素。
也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合的硬明膠膠囊，或其中活性成分與水溶性載體例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合的軟明膠膠囊提供口服製劑。
水混懸液含有活性物質和用於混合的適宜製備水混懸液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑，例如羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑，可以是天然產生的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧與脂肪酸的縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產物，例如十七碳乙烯基氧基鯨蠟醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或環氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的縮合產物，例如聚環氧乙烷山梨醇單油酸酯，或環氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的縮合產物，例如聚環氧乙烷脫水山梨醇單油酸酯。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
油混懸液可藉由使活性成分懸浮於植物油如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或礦物油例如液體石蠟中配製而成。油混懸液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可加入上述的甜味劑和矯味劑，以提供可口的製劑。可藉由加入抗氧化劑例如丁羥茴醚或α-生育酚保存這些組合物。
藉由加入水，適用於製備水混懸液的可分散粉末和顆粒可以提供活性成分和用於混合的分散劑或濕潤劑、懸浮劑或一種或多種防腐劑。適宜的 分散劑或濕潤劑和懸浮劑如上所述。也可加入其他賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑。藉由加入抗氧化劑例如抗壞血酸保存這些組合物。
本發明的醫藥組成物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油例如橄欖油或花生油，或礦物油例如液體石蠟或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂，例如大豆卵磷脂，和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例如山梨坦單油酸酯，和該偏酯和環氧乙烷的縮合產物，例如聚環氧乙烷山梨醇單油酸酯。乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。可用甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配製的糖漿和酏劑。此類製劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧劑。
本發明的醫藥組成物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒和溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳。例如將活性成分溶於大豆油和卵磷脂的混合物中。然後將油溶液加入水和甘油的混合物中處理形成微乳。可藉由局部大量注射，將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本發明化合物恒定循環濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恒定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。
本發明的醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用上述那些適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在無毒腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液，例如在1,3-丁二醇中製備的溶液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用包括合成甘油單或二酯在內的任何調和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可以製備注射劑。
可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本發明化合物。可藉由將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的 適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些醫藥組成物。此類物質包括可可脂、甘油明膠、氫化植物油、各種分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
本領域技術人員熟知，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用特定化合物的活性、病人的年齡、病人的體重、病人的健康狀況、病人的行被、病人的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合等。另外，最佳的治療方式如治療的模式、通式化合物的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。
本發明可以含有通式(I)所示的化合物，及其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物作為活性成分，與藥學上可接受的載體或賦型劑混合製備成組合物，並製備成臨床上可接受的劑型。本發明的衍生物可以與其他活性成分組合使用，只要它們不產生其他不利的作用，例如過敏反應等。本發明化合物可作為唯一的活性成分，也可以與其它治療劑聯合使用。聯合治療藉由將各個治療組分同時、分開或相繼給藥來實現。
發明的詳細說明
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
本發明所述基團和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫、氮或鹵素均包括它們的同位素，即本發明所述基團和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫、氮或鹵素視需要進一步被一個或多個它們對應的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氫的同位素包括氕(H)、氘(D，又稱為重氫)、氚(T，又稱為超重氫)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、 33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素包括19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個碳原子的烷基，更佳含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取 代，該取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“伸烷基”是指直鏈和支鏈的二價飽和烴基，包括-(CH2)v-(v為1至10的整數，較佳1至6的整數)，伸烷基的實例包括但不限於亞甲基、伸乙基、伸丙基和伸丁基等；伸烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。當伸烷基中的取代基數量大於等於2個時，取代基可以稠合在一起形成環狀結構。
術語“烯基”指由至少由兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上定義的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基。
術語“伸烯基”是指直鏈和支鏈的二價烯基基團，其中烯基的定義如上所述。
術語“炔基”指由至少由兩個碳原子和至少一個碳-碳三鍵組成的如上定義的烷基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基等。炔基可以是取代的或非 取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基。
術語“伸炔基”是指直鏈和支鏈的二價炔基基團，其中炔基的定義如上所述。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至10個碳原子，更佳包含3至7個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
術語“環烷基”是指是指二價環烷基，其中環烷基的定義如上所述。
術語“螺環烷基”指5至20員的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為5至12員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：
Figure 109118805-A0101-12-0031-73
術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：
Figure 109118805-A0101-12-0032-75
術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至12員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
Figure 109118805-A0101-12-0032-76
該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等。環烷基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至10個環原子，其中1~4個是雜原子；最佳包含3至8個環原子，其中1~3個是雜原子；最佳包含5至7個環原子，其中1~2或1~3個是雜原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基、吡喃基等，較佳1,2,5-噁二唑基、吡喃基或嗎啉基。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。
術語“螺雜環基”指5至20員的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為5至12員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：
Figure 109118805-A0101-12-0033-77
術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳 為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：
Figure 109118805-A0101-12-0034-78
術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為5至12員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
Figure 109118805-A0101-12-0034-79
該雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：
Figure 109118805-A0101-12-0034-80
和
Figure 109118805-A0101-12-0034-81
等。
雜環基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、 雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。更佳苯基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 109118805-A0101-12-0035-82
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“伸芳基”是指二價芳基，其中芳基的定義如上所述。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員，含1至3個雜原子；更佳為5員或6員，含1至2個雜原子；較佳例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，較佳為咪唑基、噻唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更佳吡唑基或噻唑基。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 109118805-A0101-12-0035-83
雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“伸雜芳基”是指二價雜芳基，其中雜芳基的定義如上所述。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“鹵烷基”指被一個或多個鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“鹵烷氧基”指被一個或多個鹵素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定義。
術語“羥基”指-OH基團。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
術語“胺基”指-NH2。
術語“氰基”指-CN。
術語“硝基”指-NO2。
術語“側氧基”指=O。
術語“羧基”指-C(O)OH。
術語“巰基”指-SH。
術語“酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(環烷基)，其中烷基和環烷基如上所定義。
術語“醯基”指含有-C(O)R基團的化合物，其中R為烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1至3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用鹽”是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
“載體”指的是不會對生物體產生明顯刺激且不會消除所給予化合物的生物活性和特性的載體或稀釋劑。
“前藥”是指可以在生理條件下或藉由溶劑解轉化為具有生物活性的本發明化合物的化合物。本發明的前藥藉由修飾本發明化合物中的功能基團來製備，該修飾可以藉由常規的操作或者在體內被除去，而得到母體化合物。
本發明化合物的合成方法
為了完成本發明的目的，本發明採用如下合成方案製備本發明的通式(I)化合物。
當-L1-A1-為-CH2-CH2-CH2-，A2為-CH2-時，按照方案1合成通式(I)的化合物：
Figure 109118805-A0101-12-0038-84
步驟1：在鹼性條件下，將化合物Ia與化合物Ih反應得到化合物Ib，該鹼性條件較佳甲醇鈉，該保護基較佳Boc；
步驟2：在酸性條件下，將化合物Ib發生脫保護基反應得到化合物Ic，該酸性條件較佳三氟乙酸和鹽酸；
步驟3：在鹼性條件下，將化合物Ic與化合物Id發生取代反應得到化合物Ie，該鹼性條件較佳DIPEA；
步驟4：在催化劑和還原劑存在下，將化合物Ie與化合物If反應得到化合物Ig，該催化劑較佳無水氯化鋅，該還原劑較佳氰基硼氫化鈉；
步驟5：在催化劑存在下，將化合物Ig發生脫保護基反應得到通式(I)化合物，該保護基較佳TBS，該催化劑較佳三乙胺氫氟酸鹽；
其中R1、R2、R3、B、G、L2和環C如通式(I)所定義。
進一步藉由實施例來理解本發明的化合物及其製備，這些實施例說明了一些製備或使用該化合物的方法。然而，要理解的是，這些實施例不限制本發明。現在已知的或進一步開發的本發明的變化被認為落入本文中描述的和要求保護的本發明範圍之內。
本發明化合物是利用便利的起始原料和通用的製備步驟來完成製備的。本發明給出了典型的或傾向性的反應條件，諸如反應溫度、時間、溶劑、壓力、反應物的莫耳比。但是除非特殊說明，其他反應條件也能採納。優化條件可能隨著具體的反應物或溶劑的使用而改變，但在通常情況下，反應優化步驟和條件都能得到確定。
另外，本發明中可能用到了一些保護基團來保護某些官能團避免不必要的反應。適宜於各種官能團的保護基以及它們的保護或脫保護條件已經為本領域技術人員廣泛熟知。例如T.W.Greene和G.M.Wuts的《有機製備中的 保護基團》(第3版，Wiley,New York,1999和書中的引用文獻)詳細描述了大量的保護基團的保護或脫保護。
化合物和中間體的分離和純化依據具體的需求採取適當的方法和步驟，例如過濾、萃取、蒸餾、結晶、管柱層析、製備薄層板色譜、製備高效液相色譜或上述方法的混合使用。其具體使用方法可參閱本發明描述的實例。當然，其他類似的分離和純化手段也是可以採用的。可以使用常規方法(包括物理常數和波譜數據)對其進行表徵。
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Brukerdps 300型核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用LC(Waters 2695)/MS(Quattro Premier xE)質譜儀(生產商：沃特世)(Photodiode Array Detector)。
製備液相色譜法使用lc6000高效液相色譜儀(生產商：創新通恒)。色譜管柱為DaisogelC18 10μm 100A(30mm×250mm)，流動相：乙腈/水。
薄層層析矽膠板使用青島海洋化工GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.20mm~0.25mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.5mm。
管柱層析一般使用青島海洋矽膠100~200目、200~300目和300~400目矽膠為載體。
本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自網化商城、北京偶合、Sigma、百靈威、易世明、上海書亞、上海伊諾凱、安耐吉化學、上海畢得等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
反應溶劑，有機溶劑或惰性溶劑各自表述為使用的該溶劑在所描述的反應條件下不參與反應，包括，如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃(THF)、二甲基甲醯胺(DMF)、氯仿、二氯甲烷、乙醚、甲醇、氮-甲基吡咯碄酮(NMP)、吡啶等。實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
本發明中所描述的化學反應一般在常壓下進行。反應溫度在-78℃至200℃之間。反應時間和條件為，例如，一個大氣壓下，-78℃至200℃之間，大約1至24小時內完成。如果反應過夜，則反應時間一般為16小時。實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑的體系有：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：石油醚和乙酸乙酯體系，C：丙酮，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節。
純化化合物採用的管柱層析的沖提劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：石油醚和乙酸乙酯體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和三氟乙酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
除非另行定義，文中所使用的所有專業與科學用語與本領域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內容相似或均等的方法及材料皆可應用於本發明方法中。
縮略語
μL=微升
μM=微莫耳
NMR=核磁共振
Boc=第三丁氧基羰基
br=寬峰
d=雙峰
δ=化學位移
℃=攝氏度
dd=雙雙峰
DIPEA=二異丙基乙基胺
DMAP=4-二甲胺基吡啶
DMF=N,N-二甲基甲醯胺
DMSO=二甲亞碸
DCM=二氯甲烷
EA=乙酸乙酯
HPLC=高效液相
Hz=赫茲
IC50=抑制50%活性的濃度
J=偶合常數(Hz)
LC-MS=液相色譜-質譜聯用
m=多重峰
M+H+=母體化合物質量+一質子
mg=毫克
mL=毫升
mmol=毫莫耳
mol=莫耳
Ms=甲磺醯基
MS=質譜
MsCl=甲基磺醯氯
m/z=質荷比
nM=奈米莫耳
PE=石油醚
ppm=每百萬分
Pro=保護基
R-CBS=(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷
s=單峰
t=三重峰
TBABr3=四丁基三溴化銨
TBS-=第三丁基二甲基矽基
TEA=三乙胺
TFA=三氟乙酸
THF=四氫呋喃。
實施例1：8-(3-(6-((((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)甲基)-2-側氧苯并[d]噻唑-3(2H)-基)丙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基-2-羥基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸酯(1)的製備
Figure 109118805-A0101-12-0044-92
步驟1：2-側氧-2,3-二氫苯并[d]噻唑-6-甲醛(1a)的製備
於室溫，將6-溴苯并[d]噻唑-2-(3H)-酮(1.00g,4.35mmol)溶於THF(20mL)中，在氮氣氛下，降溫至-78℃，向體系滴加甲基碘化鎂(2.20mL，6.53mmol)，滴加完畢後，繼續攪拌30分鐘。加入THF(30mL)，控溫不高於-50℃，再滴加n-BuLi(3.50mL，8.69mmol)，繼續攪拌30分鐘，然後 滴加DMF(634mg，8.69mmol)，滴加完畢後，自然升至室溫攪拌1小時。向反應液中加入飽和氯化銨溶液(20mL)淬滅反應，加入EA(20mL)萃取，有機相用水(15mL)洗滌，飽和食鹽水(15mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物用PE(15mL)和EA(5mL)打漿，過濾，濾餅乾燥，得類白色固體狀標題化合物570mg，收率73.2%。
LC-MS：m/z 180.00[M+H]+。
步驟2：3-(3-羥基丙基)-2-側氧-2,3-二氫苯并[d]噻唑-6-甲醛(1b)的製備
於室溫，將2-側氧-2,3-二氫苯并[d]噻唑-6-甲醛(2.00g,11.2mmol)、3-溴-1-丙醇(1.86g，13.4mmol)、K2CO3(4.60g,33.5mmol)和KI(926mg，5.58mmol)加入到乙腈(15mL)中，將反應液升溫至65℃，攪拌過夜。向反應液中將加入EA(30mL)，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(沖提劑：EA/PE=1：5-1：1)，得到類白色固體狀標題化合物1.3g，收率50.0%。
LC-MS：m/z 238.05[M+H]+。
步驟3：3-(6-甲醯基-2-側氧苯并[d]噻唑-3-(2H)-基)丙基甲磺酸酯(1c)的製備
於室溫，將3-(3-羥基丙基)-2-側氧-2,3-二氫苯并[d]噻唑-6-甲醛(150mg，0.633mmol)溶於DCM(10mL)中，於0℃氮氣氛下，依次加入三乙胺(0.180mL，1.27mmol)和甲基磺醯氯(0.0540mL,0.696mmol)，繼續攪拌2小時。向反應液中加入DCM(10mL)稀釋，用飽和NaHCO3(10mL)洗 滌，再用飽和食鹽水(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得類白色固體狀標題化合物160mg，收率80.2%。
LC-MS：m/z 316.02[M+H]+。
步驟4：8-(苄氧基)-5-(2-溴乙醯基)喹啉-2-(1H)-酮(1d)的製備
於室溫，將5-乙醯基-8-(苄氧基)喹啉-2-(1H)-酮(上海畢得)(10.0g,34.1mmol)加入到THF(100mL)和CH3OH(70mL)中。將四丁基三溴化銨(28.0g，58.0mmol)溶於THF(30mL)，在氮氣氛下緩慢滴加到上述溶液中，於室溫攪拌過夜。將反應液減壓濃縮，加入EA(100mL)，過濾，濾餅用EA(20mL)洗滌，乾燥，得到類白色固體狀標題化合物10g，收率78.8%。
LC-MS：m/z 372.02[M+H]+。
步驟5：(R)-8-(苄氧基)-5-(2-溴-1-羥乙基)喹啉-2-(1H)-酮(1e)的製備
於室溫，將8-(苄氧基)-5-(2-溴乙醯基)喹啉-2-(1H)-酮(12.0g,32.3mmol)溶於THF(200mL)中，加入R-CBS(35.5mL，35.5mmol)。在氮氣氛下，於-20℃將硼烷二甲硫醚溶液(21.0mL，41.9mmol)緩慢滴加到反應液中，繼續攪拌1小時。用甲醇(20mL)淬滅反應，於室溫攪拌30分鐘，減壓濃縮，加入1mol/L HCl(200mL)，於室溫攪拌過夜，過濾，濾餅用水洗滌兩次，乾燥，得類白色固體狀標題化合物10g，收率82.9%。
LC-MS：m/z 374.03[M+H]+。
步驟6：(R)-8-(苄氧基)-5-(2-溴-1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基)喹啉-2-(1H)-酮(1f)的製備
於室溫，將(R)-8-(苄氧基)-5-(2-溴-1-羥乙基)喹啉-2-(1H)-酮(5.30g,14.2mmol)、咪唑(1.45g，21.3mmol)和DMAP(0.347g，2.84mmol)溶於DMF(100mL)中，加入TBS-Cl(2.58g，17.1mmol)，於50℃攪拌過夜。加入水(500mL)稀釋，EA萃取(200mL x 3)，合併有機相用飽和食鹽水洗滌(100mL x 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(沖提劑：EA/PE=1：2)，得白色固體狀標題化合物4.2g，收率60.7%。
LC-MS：m/z 488.12[M+H]+。
步驟7：(R)-5-(2-疊氮基-1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-8-(苄氧基)喹啉-2-(1H)-酮(1g)的製備
於室溫，將(R)-8-(苄氧基)-5-(2-溴-1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基)喹啉-2-(1H)-酮(1.00g,2.05mmol)、KI(438mg，2.67mmol)和NaN3(182mg，2.67mmol)溶於DMF(18mL)和水(2mL)中，於80℃攪拌30小時。加入水(50mL)稀釋，EA萃取(20mL x 3)，合併有機相用飽和食鹽水洗滌(10 mL x 2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得棕色固體狀標題化合物580mg，收率62.8%。
步驟8：(R)-5-(2-胺基-1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-8-羥基喹啉-2-(1H)-酮(1h)的製備
於室溫，將(R)-5-(2-疊氮基-1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-8-(苄氧基)喹啉-2-(1H)-酮(400mg,0.889mmol)溶於無水乙醇(10mL)中，加入Pd/C 200mg，於50℃，在氫氣氛下反應3小時。將反應液過濾，濾液減壓濃縮，得深黃色固體狀標題化合物254mg，收率85.5%。
LC-MS：m/z 335.17[M+H]+。
步驟9：3-(2-羥基-2,2-二(噻吩-2-基)乙醯氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯(1i)的製備
將2-羥基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸甲酯(上海畢得)(2.00g，7.87mmol)和3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯(上海畢得)(1.97g，8.66mmol)溶於甲苯(100mL)中，加入甲醇鈉(170mg，3.15mmol)，於90℃攪拌過夜。將反應液減壓濃縮，加入EA(30mL)和飽和NaCl溶液(100mL)萃取，合併有機相，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(沖提劑：EA/PE=10：1)，得粉色固體狀標題化合物1.2g，收率33.9%。
LC-MS：m/z 450.13[M+H]+。
步驟10：8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基2-羥基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸酯(1j)的製備
於室溫，將3-(2-羥基-2,2-二(噻吩-2-基)乙醯氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯(1.20g，2.67mmol)溶於DCM(10mL)中，於0℃加入4mol/L的鹽酸二噁烷溶液(20mL)，於室溫攪拌4小時。用飽和NaHCO3溶液調節PH=8，用DCM萃取(20mL x 3)，合併有機相，減壓濃縮，得黃色固體狀標題化合物890mg，收率95%。
LC-MS：m/z 350.08[M+H]+。
步驟11：8-(3-(6-甲醯基-2-側氧苯并[d]噻唑-3(2H)-基)丙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基2-羥基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸酯(1k)的製備
於室溫，將8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基2-羥基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸酯(660mg，1.90mmol)和3-(6-甲醯基-2-側氧苯并[d]噻唑-3(2H)-基)丙基甲磺酸酯(1c)(600mg，1.90mmol)溶於DMF(8mL)中，加入碘化鉀(788mg，4.75mmol)和DIPEA(0.47mL，2.85mmol)。於60℃攪拌3小時。加水(30mL)稀釋，用EA(15mL x3)萃取，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析 色譜法分離純化(沖提劑：EA/PE=5：1-1：1)，得黃色油狀標題化合物800mg，收率74.6%。
LC-MS：m/z 569.12[M+H]+。
步驟12：8-(3-(6-((((R)-2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-(8-羥基-2-側氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)甲基)-2-側氧苯并[d]噻唑-3(2H)-基)丙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基2-羥基-2,2-二(噻吩-2-基))乙酸酯(11)的製備
於室溫，將8-(3-(6-甲醯基-2-側氧苯并[d]噻唑-3(2H)-基)丙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基2-羥基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸酯(100mg，0.176mmol)和(R)-5-(2-胺基-1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮(58.8mg，0.193mmol)溶於甲醇(3mL)中，加入ZnCl2(71.8mg，0.528mmol)，於55℃攪拌1小時。加入NaBH3CN(22.2mg，0.352mmol)，於55℃繼續攪拌2小時。加入飽和NaHCO3溶液(20mL)，用CH2Cl2(5mL x 3)萃取，減壓濃縮，得淡黃色固體狀標題化合物100mg，收率64.1%。
LC-MS：m/z 887.29[M+H]+。
步驟13：8-(3-(6-((((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)甲基)-2-側氧苯并[d]噻唑-3(2H)-基)丙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基2-羥基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸酯(1)的製備
於室溫，將8-(3-(6-((((R)-2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-(8-羥基-2-側氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)甲基)-2-側氧苯并[d]噻唑-3(2H)-基)丙基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基2-羥基-2,2-二(噻吩-2-基))乙酸酯(70.0mg，0.0790mmol)溶於THF(3mL)中，在氮氣氛下，向其中滴加TEA.3HF(63.6mg，0.395mmol)。於室溫攪拌過夜。減壓濃縮，殘餘物藉由製備液相色譜法分離(色譜管柱型號：Daisogei 30mm*250mm,C18,10um 100A，沖提劑：乙腈/水(1% 乙酸銨)，梯度：10%-40%)，30分鐘，得12mg白色固體狀標題化合物，收率19.7%。
LC-MS：m/z 773.21[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 13.31(br,1H),10.32(s,1H),8.26(s,1H),8.11(d,1H),7.56-7.48(m,3H),7.42(s,2H),7.09-6.98(m,5H),6.93-6.91(m,1H),6.44(d,1H),5.11-4.91(m,2H),3.80(s,2H),2.98-2.96(m,2H),2.75-2.65(m,1H),2.28-2.21(m,3H),2.05-1.89(m,2H),1.59-1.45(m,6H),1.39-1.22(m,4H)。
實施例2：(R)-2-(3-(6-(((2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)甲基)-2-側氧苯并[d]噻唑-3(2H)-基)丙基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基-2-羥基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸酯(2)的製備
Figure 109118805-A0101-12-0050-93
與實施例1的製備方法相同，除了用6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸第三丁酯(上海皓鴻生物醫藥科技有限公司)代替3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯，以及第10步用甲酸代替鹽酸二噁烷溶液，製得標題化合物2。
LC-MS：m/z 759.19[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 11.02(br,1H),8.22(s,1H),8.13(d,1H),7.58-7.42(m,3H),7.13-7.01(m,5H),6.85-6.83(m,1H),6.44(d,1H),5.08-4.83(m,2H),2.97-2.63(m,4H),2.18-2.08(m,3H),2.05-1.89(m,2H),1.58-1.22(m,6H)。
實施例3：(R)-6-((3-(6-(((2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)甲基)-2-側氧苯并[d]噻唑-3(2H)-基)丙基)(甲基)胺基)螺[3.3]庚-2-基-2-羥基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸酯(3)的製備
Figure 109118805-A0101-12-0051-90
步驟1：6-(甲基胺基)螺[3.3]庚烷-2-醇(3a)的製備
於室溫，將第三丁基(6-羥基螺[3.3]庚-2-基)胺基甲酸酯(500mg，2.20mmol)溶於THF(10mL)，於0℃，氮氣氛下，分批加入四氫鋁鋰(416mg，11.0mmol)，將反應液升溫至50℃，攪拌4小時。向反應液中加入甲醇(10mL)淬滅反應，藉由矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，得黃色油狀的標題化合物400mg粗品，直接用於下一步反應。
LC-MS：m/z 142.12[M+H]+。
步驟2：(6-羥基螺[3.3]庚-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(3b)的製備
於室溫，將6-(甲基胺基)螺[3.3]庚烷-2-醇(400mg，2.84mmol)和三乙胺(430mg，4.26mmol)溶於DCM(10mL)，與0℃，分批加入Boc2O(742mg，3.40mmol)，於室溫攪拌過夜。向反應液中加入DCM(20mL)稀釋，用飽和食鹽水(2 x 20ml)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(沖提劑：DCM/MeOH=100：1-20：1)，得淺黃色油狀的標題化合物400mg，兩步收率：75.3%。
LC-MS：m/z 242.17[M+H]+。
其他步驟與實施例1的製備方法相同，除了用(6-羥基螺[3.3]庚-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(3b)代替3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯，制得標題化合物3。
LC-MS：m/z 787.22[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.35(br,1H),8.18(s,1H),8.10(d,1H),7.58(s,1H),7.48(t,2H),7.20-7.18(m,2H),7.08-7.06(m,3H),7.00-6.90(m,3H),6.47(d,1H),5.12-4.78(m,2H),3.93-3.82(m,4H),2.72-2.62(m,2H),2.55-2.40(m,3H),2.45-2.20(m,3H),2.13-1.72(m,8H),1.74(t,4H)。
實施例4：(1-(3-(6-((((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)甲基)-2-側氧苯并[d]噻唑-3(2H)-基)丙基)哌啶-3-基)甲基-2-羥基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸酯(4)的製備
Figure 109118805-A0101-12-0052-94
 4
與實施例1的製備方法相同，除了用3-(羥甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(上海畢得)代替3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯，製得標題化合物4。
LC-MS：m/z 761.21[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.35(br,1H),8.17(s,1H),8.13(d,1H),7.65(s,1H),7.44(t,2H),7.39-7.37(m,2H),7.08-7.04(m,3H),6.96-6.91(m,3H),6.50(d,1H),5.11-5.08(m,1H),4.11-4.00(m,2H),3.93-3.90(m,4H),2.78-2.76(m,2H),2.54-2.51(m,5H),2.27-2.20(m,2H),1.78-1.50(m,8H),1.48-0.95(m,2H)。
實施例5：(R)-6-(3-(6-(((2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)甲基)-2-側氧苯并[d]噻唑-3(2H)-基)丙基)-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基-2-羥基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸酯(5)的製備
Figure 109118805-A0101-12-0053-95
與實施例1的製備方法相同，除了用2-羥基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸第三丁酯(南京藥石)代替3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯，製得標題化合物5。
LC-MS：m/z 773.21[M+H]+。
1H NMR(300MHZ,DMSO-d 6)δ 10.34(br,1H),8.21(s,1H),8.12(d,1H),7.59(s,1H),7.46(t,2H),7.38(s,2H),7.08-7.05(m,3H),6.99-6.92(m,3H),6.47 (d,1H),5.20-4.80(m,2H),3.90-3.80(m,4H),2.72-2.60(m,2H),2.52-2.40(m,10H),2.12-1.90(m,2H),1.81-1.72(m,5H)。
實施例6：2-(3-(6-((((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)甲基)-2-側氧苯并[d]噻唑-3(2H)-基)丙基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基-2-羥基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸酯(6)的製備
Figure 109118805-A0101-12-0054-96
與實施例1的製備方法相同，除了用5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(南京藥石)代替3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯，製得標題化合物6。
LC-MS：m/z 759.19[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.40(br,1H),8.25(s,1H),8.14(d,1H),7.55(s,1H),7.47(s,2H),7.30(t,2H),7.09-7.04(m,3H),6.99-6.89(m,3H),6.46(d,1H),5.15-5.12(m,1H),4.72-4.69(m,1H),3.97-3.80(m,4H),3.17(s,1H),2.72-2.70(m,3H),2.52-2.30(m,6H),2.25-1.98(m,2H),1.71-1.68(m,2H),1.25-1.22(m,3H)。
實施例7：8-(3-(6-((((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)甲基)-2-側氧苯并[d]噻唑-3-(2H)-基)丙基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-3-基-2-羥基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸酯(7)的製備
Figure 109118805-A0101-12-0055-97
與實施例1的製備方法相同，除了用3-羥基-1-氧雜-8-氮雜螺[4,5]癸烷-8-羧酸第三丁酯(南京藥石)代替3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯，製得標題化合物7。
LC-MS：m/z 803.22[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.34(br,1H),8.20(s,1H),8.12(d,1H),7.60(s,1H),7.49-7.46(m,2H),7.35(s,2H),7.09-7.03(m,3H),6.99-6.95(m,2H),6.92(d,1H),6.47(d,1H),5.30(s,1H),5.13(s,1H),3.95-3.88(m,5H),3.73(d,1H),2.74(s,2H),2.32-2.18(m,7H),1.99-1.89(m,1H),1.76-1.71(m,3H),1.45-1.38(m,5H)。
實施例8：7-(3-(6-((((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)甲基)-2-側氧苯并[d]噻唑-3(2H)-基)丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-1-基-2-羥基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸酯(8)的製備
Figure 109118805-A0101-12-0055-98
與實施例1的製備方法相同，除了用1-羥基-7-氮雜螺[1-3]壬烷-7-羧酸第三丁酯(南京藥石)代替3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯，製得標題化合物8。
LC-MS：m/z 787.22[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.34(br,1H),8.19(s,1H),8.12(d,1H),7.55(s,1H),7.46(t,2H),7.30(s,2H),7.10-7.04(m,3H),7.00-6.89(m,3H),6.47(d,1H),5.10(s,2H),4.71(s,1H),3.92(s,2H),3.84(s,2H),2.71(s,2H),2.27-2.18(m,5H),1.95-1.89(m,3H),1.73-1.59(m,4H),1.40-1.31(m,4H)。
實施例9：(R)-6-(3-(5-(((2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)丙基)-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基-2-羥基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸酯(9)的製備
Figure 109118805-A0101-12-0056-101
Figure 109118805-A0101-12-0057-102
步驟1：4-((3-羥基丙基)胺基)-3-硝基苯甲腈(9a)的製備
於室溫，將4-氟-3-硝基苯腈(1.00g，6.02mmol)溶於THF(5mL)中，向反應液中分批加入3-胺基丙-1-醇(525mg，7.04mmol)，於室溫攪拌1小時。向反應中加入飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)，用EA(2 x 20mL)萃取，有機相用飽和食鹽水(15mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。得黃色固體狀的標題化合物1.20g，收率90.2%。
LC-MS：m/z 222.08[M+H]+。
步驟2：3-胺基-4-((3-羥基丙基)胺基)苯腈(9b)的製備
於室溫，將4-((3-羥基丙基)胺基)-3-硝基苯甲腈(2.00g，9.05mmol)溶於乙醇(30mL)中，加入Pd/C(10% wt，300mg)，氫氣氛下於室溫攪拌過夜。將反應液藉由矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，得棕色固體狀標題化合物1.5g，收率86.7%。
LC-MS：m/z 192.11[M+H]+。
步驟3：1-(3-羥基丙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲腈(9c)的製備
於室溫，將3-胺基-4-((3-羥基丙基)胺基)苯腈(1.5g，7.85mmol)懸浮於5N HCl(16mL)中，於0℃，向上述反應液中分批加入NaNO2(813mg，11.8mmol)的水溶液(6mL)，繼續攪拌4小時。向反應液中加入水(30mL)，EA(3 x 30mL)萃取，合併有機相用飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得棕色固體狀標題化合物1.20g，收率75.7%。
LC-MS：m/z 203.09[M+H]+。
步驟4：1-(3-羥基丙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲醛(9d)的製備
於室溫，將1-(3-羥基丙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲腈(900mg，4.46mmol)溶於甲苯(20mL)中，於0℃，向反應液中滴加1mol/L的二異丁基氫化鋁的甲苯溶液(6.70mL，6.70mmol)，於室溫攪拌過夜。向反應液中加入1N HCl(10mL)淬滅，DCM(3 x 10mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相DCM/MeOH=50：1-10：1)，得棕黃色固體狀標題化合物300mg，收率32.9%。
LC-MS：m/z 206.09[M+H]+。
步驟5：3-(5-甲醯基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)丙基甲磺酸酯(9e)的製備
於室溫，將1-(3-羥基丙基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-甲醛(100mg，0.488mmol)和TEA(0.135mL，0.976mmol)溶於DCM(5mL)中，於0℃，向反應液中滴加甲基磺醯氯(0.0401mL，0.537mmol)，繼續攪拌2h。向反應液中加入DCM(10mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)洗滌，飽和 食鹽水(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得黃色固體狀標題化合物120mg，收率86.9%。
步驟6：2-(2-羥基-2,2-二(噻吩-2-基)乙醯氧基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸第三丁酯(9f)的製備
於室溫，將2-羥基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸甲酯(1.02g，4.00mmol)和2-羥基-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸第三丁酯(南京藥石)(1.00g，4.41mmol)溶於20mL甲苯中，向反應液中加入甲醇鈉(86.5mg，1.61mmol)，將反應液升溫至90℃，攪拌過夜。向反應液中加入50mL水，用EA(2 x 20mL)萃取，有機相用飽和食鹽水(15mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相PE/EA=10：1-5：1)，得黃色油狀的標題化合物700mg，收率38.9%。
LC-MS：m/z 450.13[M+H]+。
步驟7：6-氮雜螺[3.4]辛-2-基-2-羥基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸酯(9g)的製備
將2-(2-羥基-2,2-二(噻吩-2-基)乙醯氧基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羧酸第三丁酯(650mg,1.45mmol)溶於DCM(10mL)中，加入6mL 4M的鹽酸二噁烷溶液，於室溫攪拌3h。加入10mL飽和碳酸氫鈉溶液，DCM萃取(10mL x 3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得藍黑色油狀標題化合物500mg，收率99.0%。
LC-MS：m/z 350.08[M+H]+。
步驟8：6-(3-(5-甲醯基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)丙基)-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基-2-羥基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸乙酯(9h)的製備
於室溫，將6-氮雜螺[3.4]辛-2-基-2-羥基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸酯(9g)(300mg，0.860mmol)、3-(5-甲醯基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)丙基甲 磺酸鹽(9e)(268mg，0.946mmol)、DIEA(166mg，1.29mmol)和KI(357mg，2.15mmol)溶於DMF(10mL)中，將反應液升溫至65℃攪拌3小時。向反應液中加入100 mL EA稀釋，飽和NaCl溶液洗滌(100mL x 3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：DCM/MeOH=50：1-10：1)，得棕黃色固體狀標題化合物183mg，收率39.7%。
LC-MS：m/z 537.16[M+H]+。
步驟9：(R)-6-(3-(5-(((2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-(8-羥基-2-側氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)丙基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基2-羥基-2,2-二(噻吩-2)-基)乙酸乙酯(9i)的製備
於室溫，將6-(3-(5-甲醯基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)丙基)-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基-2-羥基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸乙酯(183mg，0.341mmol)和R-5-(2-胺基-1-((第三丁基二甲基矽基)氧基)乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮(1h)(114mg，0.341mmol)，ZnCl(139mg，1.02mmol)溶於MeOH(10mL)，將反應液升溫至55℃攪拌1小時，向反應液中加入NaBH3CN(43.0mg，0.682mmol)，繼續攪拌1小時。將反應液加水淬滅，加入DCM(50mL)稀釋，飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)洗滌，飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得黃色固體狀標題化合物350mg(粗品)，直接用於下一步反應。
LC-MS：m/z 855.33[M+H]+。
步驟10：(R)-6-(3-(5-(((2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)丙基)-6-氮雜螺[3.4]辛-2-基-2-羥基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸酯(9)的製備。
於室溫，將(R)-6-(3-(5-(((2-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-(8-羥基-2-側氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)丙基)-6-氮雜螺[3.4]辛烷-2-基2-羥基-2,2-二(噻吩-2)-基)乙酸乙酯(300mg,0.351mmol)溶於THF(10mL)中，向反應液中加入ET3N.3HF(283mg,1.76mmol)。於室溫攪拌過夜。倒掉上清液，加入乙腈10mL，攪拌1小時，過濾，收集濾餅，藉由高壓製備液相分離(色譜管柱型號：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um 100A，流動相：乙腈/水，梯度：10%-40%)，30min，得類白色固體狀標題化合物23mg，收率8.83%。
LC-MS：m/z 741.25[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.30(br,1H),8.22(s,1H),8.10(d,J=9.9Hz,1H),7.94(s,1H),7.77(d,J=8.5Hz,1H),7.53-7.43(m,3H),7.08-6.88(m,6H),6.42(d,J=9.9Hz,1H),5.10-4.94(m,2H),4.70-4.69(m,2H),3.95(s,2H),2.78-2.72(m,2H),2.54(m,1H),2.49-2.26(m,7H),2.01-1.99(m,4H),1.80-1.75(m,2H)。
實施例10：2-(3-)5-((((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)丙基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基-2-羥基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸酯(10)的製備
Figure 109118805-A0101-12-0061-104
與實施例9的製備方法相同，除了用5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(南京藥石)代替2-羥基-6-氮雜螺并[3.4]辛烷6-羧酸第三丁酯(南京藥石)，製得標題化合物10。
LC-MS：m/z 726.86[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.22(s,2H),8.14(d,J=9.9Hz,1H),7.99(s,1H),7.81(d,J=8.5Hz,1H),7.57(dd,J=8.6,1.4Hz,1H),7.49(dd,J=5.0,1.3Hz,2H),7.10(td,J=4.6,2.2Hz,3H),7.01(ddd,J=4.9,3.6,1.2Hz,2H),6.94(d,J=8.1Hz,1H),6.45(d,J=9.9Hz,1H),5.15(dd,J=7.8,4.6Hz,1H),4.72(d,J=6.2Hz,3H),4.01(s,2H),2.85-2.68(m,3H),2.46-2.35(m,2H),2.31(dt,J=11.8,7.0Hz,1H),2.17(dt,J=13.6,4.2Hz,1H),2.07-1.95(m,3H),1.52(d,J=9.8Hz,1H),1.44(d,J=9.7Hz,1H),1.30-1.22(m,2H)。
實施例11：(R)-6-((3-(5-(((2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)丙基)(甲基)胺基)螺[3.3]庚-2-基-2-羥基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸酯(11)的製備
Figure 109118805-A0101-12-0062-105
與實施例9的製備方法相同，除了用(6-羥基螺[3.3]庚-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(3b)代替2-羥基-6-氮雜螺并[3.4]辛烷6-羧酸第三丁酯(南京藥石)，製得標題化合物11。
LC-MS：m/z 755.26[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.31(s,1H),8.21(s,1H),8.13(d,J=10.1Hz,1H),7.97(s,1H),7.81(d,J=8.6Hz,1H),7.59-7.46(m,3H),7.28(s,1H),7.12-7.06(m,3H),7.04-6.90(m,3H),6.44(d,J=9.7Hz,1H),5.12(s,1H),4.96-4.87(m,1H),4.70(t,J=6.6Hz,2H),3.96(s,2H),2.74(dd,J=10.7,6.1Hz,2H),2.57(d,J=2.3Hz,2H),2.27(s,2H),2.11(s,2H),2.04(s,5H),1.97(s,5H),1.66(t,J=9.5Hz,2H)。
實施例12：8-(3-(5-(((((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)丙基)-1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-3-基-2-羥基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸酯(12)的製備
Figure 109118805-A0101-12-0063-106
與實施例9的製備方法相同，除了用4-羥基-2-氧-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸第三丁酯(上海畢得)代替2-羥基-6-氮雜螺并[3.4]辛烷6-羧酸第三丁酯(南京藥石)，製得標題化合物12。
LC-MS：m/z 771.26[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.20(br,1H),8.22(s,1H),8.10(d,J=9.9Hz,1H),7.94(s,1H),7.78(d,J=8.5Hz,1H),7.54-7.45(m,3H),7.08-6.88(m,6H),6.41(d,J=9.9Hz,1H),5.28-5.10(m,2H),4.70-4.68(m,2H),3.94-3.55(m,7H),2.73-2.70(m,2H),2.28-1.91(m,8H),1.74-1.70(m,1H),2.44-1.22(m,4H)。
實施例13：2-(3-(5-(((((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)丙基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛基-7-基-2-羥基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸酯(13)的製備
Figure 109118805-A0101-12-0064-107
步驟1：7-羥基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸第三丁酯(13a)的製備
於室溫，將7-側氧-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸第三丁酯(1.00g，4.41mmol)溶於甲醇(20mL)中，於0℃，分批加入硼氫化鈉(502mg，13.2mmol)。於0℃攪拌2小時。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液(30mL)，用EA(30mL x 3)萃取，有機相用飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得無色油狀的標題化合物1.00g粗品，直接用於下一步反應。
LC-MS：m/z 230.13[M+H]+。
其他步驟與實施例9的製備方法相同，除了用7-羥基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸第三丁酯(13a)代替2-羥基-6-氮雜螺并[3.4]辛烷6-羧酸第三丁酯(南京藥石)，製得標題化合物13。
LC-MS：m/z 775.19[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.28(br,1H),8.18(s,1H),8.11(d,1H),7.96(s,1H),7.79(d,1H),7.54(d,1H),7.48(t,2H),7.11-7.04(m,3H),7.02-6.96(m,2H),6.92(d,1H),6.44(d,1H),5.34(s,1H),5.12(s,1H),4.68(t,2H),4.00-3.88(m,3H),3.72(d,1H),3.26(s,2H),3.00(d,1H),2.91(d,1H),2.89-2.66(m,3H),2.37-2.12(m,4H),2.01-1.81(m,3H)。
實施例14：(R)-2-(3-(5-(((2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)甲基)-1H-苯並[d][1,2,3]三唑-1-基)丙基)-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基2-羥基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸酯(14)的製備
Figure 109118805-A0101-12-0065-108
與實施例9的製備方法相同，除了用7-羥基-2-氮雜螺[3-4]壬烷-2-羧酸第三丁酯(南京藥石)代替2-羥基-6-氮雜螺并[3.4]辛烷6-羧酸第三丁酯(南京藥石)，製得標題化合物14。
LC-MS：m/z 754.92[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.28(br,1H),8.19(s,1H),8.11(d,J=10.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.78(d,J=8.6Hz,1H),7.52(d,J=8.4Hz,1H),7.47(dd,J=5.1,1.3Hz,2H),7.08-7.04(m,3H),6.98(dd,J=5.1,3.6Hz,2H),6.90(d,J=8.1Hz,1H),6.42(d,J=9.9Hz,1H),5.12-5.05(m,1H),4.79(s,1H),4.67(t,J=6.9Hz, 2H),3.94(s,2H),2.84(d,J=3.1Hz,4H),2.74-2.67(m,2H),2.48-2.33(m,3H),2.02-1.85(m,3H),1.66-1.59(m,4H),1.49-1.42(m,4H)。
實施例15：2-(3-(5-((((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)丙基)-2-氮雜螺[3.4]辛-6-基-2-羥基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸酯(15)的製備
Figure 109118805-A0101-12-0066-109
與實施例9的製備方法相同，除了用6-羥基-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸第三丁酯(南京藥石)代替2-羥基-6-氮雜螺并[3.4]辛烷6-羧酸第三丁酯(南京藥石)，製得標題化合物15。
LC-MS：m/z 741.25[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.23(s,2H),7.92(d,J=9.9Hz,1H),7.73(d,J=8.5Hz,1H),7.39(t,2H),7.28(d,1H),7.18(s,1H),7.00-6.98(m,3H),6.57(d,1H),5.55-5.30(m,3H),4.70-4.68(m,2H),4.80(t,2H),4.56(s,1H),4.24-4.05(m,3H),3.68(d,2H),3.27-3.25(m,3H),2.28-1.80(m,7H)。
實施例16：(R)-2-(3-(5-((((2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)丙基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基-2-羥基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸酯(16)的製備
Figure 109118805-A0101-12-0067-110
與實施例9的製備方法相同，除了用6-羥基-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸第三丁酯(上海皓鴻生物醫藥科技有限公司)代替2-羥基-6-氮雜螺[3.4]辛烷6-羧酸第三丁酯(南京藥石)，製得標題化合物16。
LC-MS：m/z 727.23[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.31(br,1H),8.26(s,1H),8.15(d,J=9.9Hz,1H),8.01(s,1H),7.833(d,J=8.5Hz,1H),7.55(dd,J=8.6,1.4Hz,1H),7.44(dd,J=5.0,1.3Hz,2H),7.15-7.08(m,3H),6.96(ddd,J=4.9,3.6,1.2Hz,2H),6.91(d,J=8.1Hz,1H),6.44(d,J=9.9Hz,1H),5.10-4.73(m,2H),3.96-3.83(m,2H),2.86-2.66(m,2H),2.60-2.43(m,3H),2.42-2.28(m,3H),2.10-1.80(m,6H),1.77(t,4H)。
實施例17：2-(3-(5-(((((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)丙基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚基-6-基-2-羥基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸酯(17)的製備
Figure 109118805-A0101-12-0067-112
與實施例9的製備方法相同，除了用6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(南京藥石)代替2-羥基-6-氮雜螺[3.4]辛烷6-羧酸第三丁酯(南京藥石)，製得標題化合物17。
LC-MS：m/z 727.23[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.33(br,1H),8.21(s,1H),8.14(d,1H),7.95(s,1H),7.76(d,1H),7.54(d,1H),7.46(d,1H),7.33-7.16(m,1H),7.09-7.02(m,3H),6.96(dd,2H),6.88(d,1H),6.43(d,1H),5.56-5.27(m,2H),5.12-4.62(m,4H),4.57-4.33(m,2H),4.22-3.14(m,3H),2.70-2.31(m,3H),2.28-2.19(m,2H),1.82-1.41(m,2H)。
實施例18：(1-(3-(5-(((((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)丙基哌啶-3-基)2-羥基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸酯(18)的製備
Figure 109118805-A0101-12-0068-113
與實施例9的製備方法相同，除了用3-(羥甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(上海畢得)代替2-羥基-6-氮雜螺[3.4]辛烷6-羧酸第三丁酯(南京藥石)，製得標題化合物18。
LC-MS：m/z 729.25[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.30(br,1H),8.18(s,1H),8.13(d,1H),7.95(s,1H),7.76(d,1H),7.54(d,1H),7.46(dd,J=5.1,1.3Hz,1H),7.33-7.14(m, 1H),7.06-7.02(m,3H),6.96(dd,J=5.1,3.6Hz,2H),6.92(d,1H),6.43(d,1H),5.13-5.09(m,1H),4.13-3.98(m,2H),3.92-3.86(m,4H),2.76-2.66(m,2H),2.58-2.50(m,5H),2.28-2.21(m,2H),1.80-1.53(m,6H),1.48-1.01(m,2H)。
實施例19：(R)-3-(3-(5-((((2-羥基-2-(8-羥基-2-羰基-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)丙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基-2-羥基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸酯(19)的製備
Figure 109118805-A0101-12-0069-115
與實施例9的製備方法相同，除了用9-羥基-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯(南京藥石)代替2-羥基-6-氮雜螺[3.4]辛烷6-羧酸第三丁酯(南京藥石)，製得標題化合物19。
LC-MS：m/z 783.29[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.29(br,1H),8.16(s,1H),8.10(d,1H),7.95(s,1H),7.77(d,1H),7.51(d,1H),7.43(dd,J=5.1,1.3Hz,1H),7.33-7.13(m,1H),7.06-7.02(m,3H),6.99(dd,J=5.1,3.6Hz,2H),6.91(d,J=8.1Hz,1H),6.40(d,J=9.9Hz,1H),5.52-5.19(m,2H),4.73-4.32(m,3H),4.21-3.70(m,3H),3.65-3.21(m,4H),3.11-2.85(m,4H),2.66-2.10(m,6H),2.00-1.20(m,8H)。
實施例20：2-(3-(5-(((((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)丙基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛基-5-基-2-羥基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸酯(20)的製備
Figure 109118805-A0101-12-0070-116
與實施例9的製備方法相同，除了用5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸第三丁酯(南京藥石)代替2-羥基-6-氮雜螺[3.4]辛烷6-羧酸第三丁酯(南京藥石)，製得標題化合物20。
LC-MS：m/z 741.25[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.26(br,1H),8.18(s,1H),8.13(d,J=10.0Hz,1H),7.94(s,1H),7.76(d,J=8.6Hz,1H),7.55(d,J=8.4Hz,1H),7.44(dd,J=5.1,1.3Hz,1H),7.33-7.16(m,1H),7.20-7.05(m,3H),6.99(dd,J=5.1,3.6Hz,2H),6.92(d,J=8.1Hz,1H),6.44(d,J=9.9Hz,1H),5.26-5.15(m,2H),4.72(d,3H),4.13(s,2H),2.95-2.66(m,3H),2.44-2.35(m,3H),2.17(t,1H),2.10-1.94(m,4H),1.68-1.19(m,6H)。
實施例21：3-(3-(5-(((((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)甲基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)丙基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚基-6-基-2-羥基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸酯(21)的製備
Figure 109118805-A0101-12-0071-117
與實施例9的製備方法相同，除了用6-羥基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-羧酸第三丁酯(江蘇艾康)代替2-羥基-6-氮雜螺[3.4]辛烷6-羧酸第三丁酯(南京藥石)，製得標題化合物21。
LC-MS：m/z 727.23[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.31(br,1H),8.17(s,1H),8.12(d,1H),7.95(s,1H),7.77(d,1H),7.54(d,1H),7.46(dd,J=5.1,1.3Hz,1H),7.31-7.15(m,1H),7.10-7.03(m,3H),6.97(dd,J=5.1,3.6Hz,2H),6.89(d,1H),6.45(d,1H),5.73-5.26(m,4H),5.12-4.55(m,2H),4.74-4.35(m,3H),4.21-4.02(m,3H),4.00-3.72(m,2H),2.76-2.22(m,3H),1.82-1.25(m,5H)。
實施例22：2-(3-(6-((((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)甲基)-2-側氧苯并[d]噻唑-3(2H)-基)丙基)-2-氮雜螺[3.4]辛-6-基-2-羥基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸酯(22)的製備
Figure 109118805-A0101-12-0071-119
與實施例1的製備方法相同，除了用6-羥基-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸第三丁酯(南京藥石)代替3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯，製得標題化合物22。
LC-MS：m/z 773.21[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.43(br,1H),8.31(s,1H),8.16(d,1H),7.54(s,1H),7.46(s,2H),7.31(t,2H),7.12-6.80(m,6H),6.42(d,1H),5.25-5.10(m,3H),4.75-4.60(m,3H),4.50-3.80(m,4H),3.56-3.28(m,2H),2.72-2.50(m,4H),2.25-1.98(m,3H),1.98-1.22(m,6H)。
實施例23：2-(3-(6-((((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)甲基)-2-側氧苯并[d]噻唑-3(2H)-基)丙基)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-6-基-2-羥基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸酯(23)的製備
Figure 109118805-A0101-12-0072-120
與實施例1的製備方法相同，除了用6-羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(南京藥石)代替3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯，製得標題化合物23。
LC-MS：m/z 759.19[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.40(br,1H),8.33(s,1H),8.17(d,1H),7.56(s,1H),7.44(s,2H),7.33(t,2H),7.22-6.69(m,6H),6.40(d,1H),5.55-5.23(m,2H),5.10-4.60(m,4H),4.55-4.32(m,2H),4.20-3.10(m,5H),2.72-2.32(m,3H),,2.30-2.20(m,2H),1.80-1.40(m,2H)。
實施例24：3-(3-(6-((((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)甲基)-2-側氧苯并[d]噻唑-3(2H)-基)丙基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基-2-羥基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸酯(24)的製備
Figure 109118805-A0101-12-0073-121
與實施例1的製備方法相同，除了用6-羥基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-羧酸第三丁酯(江蘇艾康)代替3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯，製得標題化合物24。
LC-MS：m/z 759.19[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.38(br,1H),8.28(s,1H),8.16(d,1H),7.62(s,1H),7.40(s,2H),7.35-7.32(m,2H),7.30-6.60(m,6H),6.40(d,1H),5.83-5.20(m,4H),5.13-4.58(m,2H),4.73-4.33(m,3H),4.20-4.06(m,3H),4.00-3.70(m,2H),2.78-2.20(m,3H),1.80-1.40(m,3H)。
實施例25：(R)-3-(3-(6-(((2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)甲基)-2-側氧苯并[d]噻唑-3(2H)-基)丙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基-2-羥基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸酯(25)的製備
Figure 109118805-A0101-12-0073-122
 25
與實施例1的製備方法相同，除了用9-羥基-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯(南京藥石)代替3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯，製得標題化合物25。
LC-MS：m/z 815.25[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.42(br,1H),8.30(s,1H),8.15(d,1H),7.53(s,1H),7.49(s,2H),7.33(t,2H),7.22-6.93(m,6H),6.40(d,1H),5.52-5.20(m,2H),4.75-4.35(m,3H),4.20-3.73(m,3H),3.66-3.20(m,4H),2.30-2.80(m,3H),2.63-2.08(m,6H),1.99-1.18(m,8H)。
實施例26：2-(3-(6-((((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)甲基)-2-側氧苯并[d]噻唑-3(2H)-基)丙基)-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-7-基-2-羥基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸酯(26)的製備
Figure 109118805-A0101-12-0074-123
與實施例1的製備方法相同，除了用7-羥基-5-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羧酸第三丁酯(13a)代替3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯，製得標題化合物26。
LC-MS：m/z 775.19[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.43(br,1H),8.32(s,1H),8.15(d,1H),7.58(s,1H),7.42(s,2H),7.30-7.26(m,2H),7.24-6.60(m,6H),6.37(d,1H),5.35 (s,1H),5.10(s,1H),4.60-6.55(m,2H),4.10-3.80(m,3H),3.72-3.30(m,3H),3.05(d,1H),2.95(d,1H),2.90-2.50(m,3H),2.38-2.10(m,4H),1.92-1.60(m,2H)。
實施例27：(R)-2-(3-(6-(((2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)甲基)-2-側氧苯并[d]噻唑-3(2H)-基)丙基)-2-氮雜螺[3.5]壬-7-基-2-羥基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸酯(27)的製備
Figure 109118805-A0101-12-0075-124
與實施例1的製備方法相同，除了用7-羥基-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-羧酸第三丁酯(南京藥石)代替3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯，製得標題化合物27。
LC-MS：m/z 787.22[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.42(br,1H),8.35(s,1H),8.17(d,1H),7.55(s,1H),7.46(s,2H),7.33(t,2H),7.20-6.60(m,6H),6.38(d,1H),5.22-5.15(m,1H),4.73(s,1H),4.70-4.60(m,2H),3.99(s,2H),2.80-2.60(m,7H),2.33-2.30(m,2H),1.99-1.85(m,2H),1.70-1.42(m,8H)。
實施例28：2-(3-(6-((((R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-側氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基)胺基)甲基)-2-側氧苯并[d]噻唑-3(2H)-基)丙基)-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-5-基-2-羥基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸酯(28)的製備
Figure 109118805-A0101-12-0076-125
與實施例1的製備方法相同，除了用5-羥基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-羧酸第三丁酯(南京藥石)代替3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯，製得標題化合物28。
LC-MS：m/z 773.21[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.47(br,1H),8.35(s,1H),8.15(d,1H),7.55(s,1H),7.38(s,2H),7.35(t,2H),7.30-6.65(m,6H),6.37(d,1H),5.20-5.14(m,1H),4.70(d,3H),4.11(s,2H),2.93-2.68(m,3H),2.45-2.35(m,3H),2.18(dt,1H),2.10-1.95(m,3H),1.69-1.20(m,4H)。
生物測試例
測試例1：本發明化合物對人毒蕈鹼M3受體結合活性測試
本發明化合物對人毒蕈鹼受體3(hM3)的結合活性研究，使用CHO-K1細胞製備的hM3膜(PerkinElmer，RBHM3M400UA)來進行。
總反應體系為500μL，將含10mM HEPES(Sigma，H3375)、1mM MgCl2的反應緩衝液95μL加至96深孔板中(PerkinElmer，P-DW-11-C)。隨後將5μL稀釋後的化合物(含1% DMSO)加至反應體系中，震板5分鐘混勻。每孔加入0.25μL的hM3膜(1U/μL)和300μL反應緩衝液至96孔板中，震板5分鐘混勻。將反應緩衝液和終濃度為02nM的3H-莨菪鹼氯甲 烷(PerkinElmer，NET636250UC)的混合液100μL加至反應體系中，震板5分鐘，室溫孵育2小時。用0.5%聚乙烯亞胺(Sigma，408727)150μL處理UNIFILTER-96 GF/C板(PerkinElmer,6005174)，4℃孵育1小時。隨後用Universal Harvester(Perkin Elmer，UNIFILTER-96)吸取50μL洗液(終濃度500mMTris-base及終濃度1.54M NaCl)洗UNIFILTER-96GF/C板2次。將孵育好的反應緩衝液轉移至UNIFILTER-96GF/C板中，每孔加入900μL洗液，用Universal Harvester沖洗4次，洗後的UNIFILTER-96 GF/C板55℃烘乾10分鐘。隨後每孔加40μL ULTIMA GOLD閃爍液(PerkinElmer,77-16061)，使用Top Count(PerkinElmer，NTX)讀數。
數據分析：
用Xlfit 5.3.1軟體處理數據，X-軸是化合物濃度，Y軸是CPM值。
按Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))公式得到IC50值。
X：化合物濃度；Y：抑制率；HillSlope：斜率；Top：最大抑制率；Bottom：最小抑制率。
本發明化合物對人毒蕈鹼M3受體結合活性見下表1。
表1.本發明化合物對人毒蕈鹼M3受體結合活性
Figure 109118805-A0101-12-0077-126
Figure 109118805-A0101-12-0078-127
此外，實施例15~17、20~28結合hM3 IC50均小於10nM，實施例18和19結合hM3 IC50均小於100nM。
結論：本發明化合物對人毒蕈鹼M3受體有顯著的結合活性。
測試例2：本發明化合物對人腎上腺素能β 2受體的激動活性測試
本發明化合物對人腎上腺素能受體的激動活性藉由LANCE Ultra cAMP Assay測定。
穩定表達人腎上腺素能β 2受體(h β 2)的CHO細胞(Pharmaron)(Flp-In-CHO-ADR β 2)培養於37℃、5% CO2環境下含Ham's F12K培養基(Hyclone，SH30526.01)+10%胎牛血清(Gibco，10999141)+1×青黴素鏈黴素(Gibco，15140122)+800μg/mL潮黴素(Inviviogen，ant-hg-5) 的完全培養基中，培養至達到90-100%融合後，用TrypLE(Gibco，12604021)消化處理，然後將細胞重新懸浮於完全培養基中，接種到384孔細胞培養板(Perkin Elmer，6007680)中，接種密度為每孔8×103個細胞，然後孵育過夜。將化合物用含1×HBSS(Gibco，14025092)、0.1%BSA(Perkin Elmer，CR84-100)、20mM HEPES(Gibco，15630080)及500μM IBMX(Sigma，I5879)的實驗緩衝液梯度稀釋。細胞培養過夜後，棄掉培養板中的培養基，每孔加入15μL實驗緩衝液及5μl的化合物，37℃培養30分鐘。利用LANCE UltraecAMP Kit(Perkin Elmer，TRF0263)試劑盒，每孔加入10μl Eu-cAMP示蹤物，然後加入10μl Ulight-anti-cAMP，將反應板於室溫200g離心30秒，25℃靜置1小時後，利用Envision(Perkin Elmer，2203-1060)收集數據，利用GraphPad非線性擬合公式計算化合物EC50。
按Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogEC50-X)*HillSlope))公式得到EC50值。
X：化合物濃度；Y：激動率；HillSlope：斜率；Top：最大抑制率；Bottom：最小抑制率。
本發明化合物對人腎上腺素能受體β 2受體激動活性見下表2。
表2.本發明化合物對人腎上腺素能受體β 2受體激動活性
Figure 109118805-A0101-12-0079-128
Figure 109118805-A0101-12-0080-129
此外，實施例15、16、22和26激動h β 2EC50均小於10nM；實施例1、4、8、17~21、23~25、27和28激動h β 2EC50均小於100nM。
結論：本發明化合物對人腎上腺素能受體β 2受體有顯著的激動活性。
測試例3：本發明化合物對人毒蕈鹼M3受體解離時間半衰期測試
本發明化合物對人毒蕈鹼受體3(hM3)的結合活性研究，使用CHO-K1細胞製備的hM3膜(PerkinElmer,RBHM3M400UA)來進行。
總反應體系為500μL，將含10mM HEPES(Sigma，H3375)、1mM MgCl2的反應緩衝液195μL加至96深孔板中(PerkinElmer，P-DW-11-C)。隨後將5μL稀釋後的化合物(含1% DMSO，濃度為待測化合物Ki值的10倍)加至反應體系中，500rpm震板5分鐘混勻。隨後每孔加入1μL的hM3膜(1U/μL)和299μL反應緩衝液至96孔板中，500rpm震板5分鐘混勻。然後加入5μL終濃度為10nM的3H-莨菪鹼氯甲烷(PerkinElmer，NET636250UC)至反應體系中，500rpm震板5分鐘，室溫分別孵育5分鐘、30 分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、22小時、24小時。用0.5%聚乙烯亞胺(Sigma，408727)150μL處理UNIFILTER-96 GF/C板(PerkinElmer，6005174)，4℃孵育1小時。隨後用Universal Harvester(Perkin Elmer，UNIFILTER-96)吸取50mL洗液(終濃度500mMTris-base及終濃度1.54M NaCl)洗UNIFILTER-96GF/C板2次。將孵育好的反應緩衝液轉移至UNIFILTER-96GF/C板中，每孔加入900μL洗液，用Universal Harvester沖洗4次，洗後的UNIFILTER-96 GF/C板55℃烘乾10分鐘。隨後每孔加40μL ULTIMA GOLD閃爍液(PerkinElmer，77-16061)，使用Top Count(PerkinElmer,NTX)讀數。利用GraphPad非線性擬合公式計算化合物半衰期(HalfLife，t1/2)。
本發明化合物對人毒蕈鹼受體3(hM3)的解離時間半衰期見下表3。
表3.本發明化合物對人毒蕈鹼受體3(hM3)的解離時間半衰期
Figure 109118805-A0101-12-0081-130
結論：本發明化合物對人毒蕈鹼受體3(hM3)的解離時間半衰期較長。
測試例4：本發明化合物對氯化乙醯甲膽鹼誘導豚鼠支氣管收縮的抑制作用
250-400g雄性豚鼠購自北京芳元緣，適應性餵養2-3天後開始實驗。待測化合物用無菌注射用水配製成100μg/mL溶液，不同劑量組倍比稀釋。待測化合物或溶媒放置於霧化杯中，霧化成氣溶膠，將動物置於霧化暴露箱中，霧化給藥10min、45min後對肺功能進行評測。
在評估肺功能前25min，2%戊巴比妥鈉(Merck，P11011)1.5mL/kg麻醉。分離豚鼠頸靜脈，用生理鹽水填充的靜脈留置針導入靜脈，以便靜注氯化乙醯甲基膽鹼(MCh)(Macklin，M838535)；分離氣管，用導管進行氣管插管，完成後，連接小動物呼吸機(成都泰盟科技有限公司，HX-100E)為動物通氣，設置潮氣量為10mL/kg體重，呼吸頻率60次/min。T形連接器連接在呼吸機呼氣管上以檢測通氣壓力(P)，利用轉換器連接到放大器上，並連接電腦收集壓力數據(Lab Chart 8)。加熱板維持動物體溫在37℃。在收集數據之前，用戊巴比妥鈉(25mg/kg)腹腔注射來抑制動物自主呼吸使呼吸基線穩定。數據采集界面記錄P變化，收集基線參數至少5min後，動物靜脈注射15ug/kg的MCh。本發明化合物對氯化乙醯甲膽鹼誘導豚鼠支氣管收縮的抑制作用藉由氣管收縮的劑量-抑制率反應曲線獲取。
化合物為霧化吸入給藥，劑量表示為霧化溶液的濃度。靜脈注射Mch前，採集基線值的Pbase，靜脈注射後，採集最大值的Ppeak。
氣道阻力計算公式為：
Figure 109118805-A0101-12-0082-131
R：採集點的阻力值；Flow：呼吸流量；Weight：體重；Tidal volume：潮氣量；Respiratory rate：呼吸頻率；AR：氣道阻力值
抑制率計算公式為：
Figure 109118805-A0101-12-0083-132
藉由logistic四參數方程擬合得到氣管收縮的劑量-抑制率反應曲線，並計算化合物IC50值。
本發明化合物對氯化乙醯甲膽鹼誘導豚鼠支氣管收縮的抑制作用詳見下表4。
表4.本發明化合物對氯化乙醯甲膽鹼誘導豚鼠支氣管收縮的抑制作用
Figure 109118805-A0101-12-0083-133
結論：本發明化合物對氯化乙醯甲膽鹼誘導豚鼠支氣管收縮有顯著抑制作用。
Figure 109118805-A0101-11-0002-3

Claims (19)

  1. 一種通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，
    Figure 109118805-A0101-13-0001-183
    其中，
    R1為
    Figure 109118805-A0101-13-0001-184
    ；
    R1a和R1b各自獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、或(CH2)pRa，該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、鹵烷基、ORa、SRa、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OC(O)Rb或-C(O)Rb的一個或多個基團取代，條件是R1a、R1b不同時為氫；
    R1c選自氫、羥基、氰基、胺基、烷基、ORa、SRa或-C(O)NRbRc；
    R2、R3各自獨立地選自氫或烷基；
    B選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、側氧基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、-(CH2)pORa、-C(O)ORa、-C(O)Rb、-NRbC(O)Rc、-NRbS(O)2Rc、-NRbS(O)2NRbRc、-S(O)2NRbRc、-OC(O)Rb或-NRb(CH2)pRc的一個或多個基團取代，其中該烷基、烷氧基、環烷基或雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
    A1和A2各自獨立地選自伸烷基、伸烯基或伸炔基；該伸烷基、伸烯基或伸炔基視需要進一步被選自鹵素、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、烷基、鹵烷基、ORa、SRa、-OC(O)Rb、-C(O)Rb、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基的一個或多個基團取代；
    L1選自單鍵、-NRb-或-O-；
    L2選自單鍵、-O-、-NRb-、-S(O)m-、-NRbC(O)-、-C(O)NRb-、-NRbC(O)(CH2)pO-、-O(CH2)pC(O)NRb-、-NRb(CH2)pO-、-O(CH2)pNRb-、-NRbC(O)NRc-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-S(O)mNRb-、-NRbS(O)m-、-NRbS(O)mNRc-、-NRbS(O)m(CH2)pS-、-S(CH2)pS(O)mNRb-、-NRb(CH2)pS-、-S(CH2)pNRb-、-C(O)NRbS(O)m-或-S(O)mNRbC(O)-；
    環C選自環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基視需要進一步被選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NRbRc、-C(O)Rb、-OC(O)Rb、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-NHC(O)Rb、-S(O)mRb、-S(O)mNRbRc、-NHS(O)mRb和-P(O)(Rb)2的一個或多個基團取代，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
    條件是，
    Figure 109118805-A0101-13-0002-136
    不為
    Figure 109118805-A0101-13-0002-137
    、
    Figure 109118805-A0101-13-0002-138
    、
    Figure 109118805-A0101-13-0002-139
    、
    Figure 109118805-A0101-13-0002-185
    其中，˙代表與O相連接的位點；*代表與A1相連接的位點；
    G選自環烷基、雜環基、芳基或雜芳基；該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NRbRc、-C(O)Rb、- OC(O)Rb、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-NHC(O)Rb、-S(O)mRb、-S(O)mNRbRc、-NHS(O)mRb和-P(O)(Rb)2的一個或多個基團取代，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
    條件是，當G是苯基時，L2不以-O-、-NHC(O)-、-C(O)NH-或-NHC(O)O-基團與其直接相連；
    Ra選自氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中該烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
    Rb和Rc各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中該胺基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
    或者Rb和Rc與他們連接的原子一起形成雜環基，該雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
    m為0、1或2；
    p為0至6的整數。
  2. 如請求項1之通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，
    其中，
    環C選自環烷基或雜環基，較佳5-12員螺環烷基、6-12員橋環烷基、5-12員螺雜環基、6-12員橋雜環基，其中該環烷基或雜環基視需要進一步被選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NRbRc、-C(O)Rb、-OC(O)Rb、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-NHC(O)Rb、-S(O)mRb、-S(O)mNRbRc、-NHS(O)mRb和-P(O)(Rb)2的一個或多個基團取代，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要進一步被一至多個選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
    Ra選自氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中該烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
    Rb和Rc各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中該烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
    或者Rb和Rc與他們連接的原子一起形成雜環基，該雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
    m為0、1或2。
  3. 如請求項1或2之通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，其為通式(II)所示的化合物，
    Figure 109118805-A0101-13-0005-186
    其中，
    環D選自雜環基，較佳5-12員螺雜環基和6-12員橋雜環基，其中該雜環基視需要進一步被選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NRbRc、-C(O)Rb、-OC(O)Rb、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-NHC(O)Rb、-S(O)mRb、-S(O)mNRbRc、-NHS(O)mRb和-P(O)(Rb)2的一個或多個基團取代，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要進一步被一至多個選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
    Ra選自氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中該烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
    Rb和Rc各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中該烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自鹵 素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
    或者Rb和Rc與他們連接的原子一起形成雜環基，該雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
    m為0、1或2；
    A1、A2、R1、R2、R3、L1、L2、G和B如請求項1所定義。
  4. 如請求項1至3中任一項之通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，
    其中，
    B選自
    Figure 109118805-A0101-13-0006-142
    、
    Figure 109118805-A0101-13-0006-143
    或
    Figure 109118805-A0101-13-0006-144
    ；較佳
    Figure 109118805-A0101-13-0006-145
    ；
    其中：
    每一個R4各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、-C(O)ORa、-C(O)Rb、-NRbC(O)Rc、-NRbS(O)2Rc、-NRbS(O)2NRbRc、-OC(O)Rb、或-NRb(CH2)pRc；其中該烷基、烷氧基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
    每一個R5各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、-C(O)ORa、-C(O)Rb、-NRbC(O)Rc、-NRbS(O)2Rc、NRbS(O)2NRbRc、-OC(O)Rb、或-NRb(CH2)pRc；其中該烷基、烷氧基視需要進一步被選自鹵素、胺 基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
    R6選自氫、鹵素、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、-C(O)ORa、-C(O)Rb、-NRbC(O)Rc、-NRbS(O)2Rc、NRbS(O)2NRbRc、-OC(O)Rb、或-NRb(CH2)pRc；其中該烷基、烷氧基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
    M選自-C(Rd)=C(Re)、-CRdReCRdRe、-O-、-S-、-OCRdRe-、-CRdReO-、-SCRdRe-和-CRdReS-，其中，Rd和Re各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、側氧基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、-(CH2)pORa、-C(O)ORa、-C(O)Rb、-NRbC(O)Rc、-NRbS(O)2Rc、-NRbS(O)2NRbRc、-S(O)2NRbRc、-OC(O)Rb或-NRb(CH2)pRc，其中該烷基、烷氧基、環烷基和雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
    Ra選自氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中該烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
    Rb和Rc各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中該烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自鹵 素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
    或者Rb和Rc與他們連接的原子一起形成雜環基，該雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
    n為0至4的整數；
    q為0至4的整數。
  5. 如請求項4之通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，
    其中，
    M選自-C(Rd)=C(Re)、-CRdReCRdRe、-O-、-S-、-OCRdRe-、-CRdReO-、-SCRdRe-和-CRdReS-，其中，Rd和Re各自獨立地選自氫或烷基。
  6. 如請求項1至5中任一項之通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，
    其中，
    B選自
    Figure 109118805-A0101-13-0008-146
    、
    Figure 109118805-A0101-13-0008-147
    、
    Figure 109118805-A0101-13-0008-148
    、
    Figure 109118805-A0101-13-0008-149
    、
    Figure 109118805-A0101-13-0008-150
    、
    Figure 109118805-A0101-13-0008-151
    、
    Figure 109118805-A0101-13-0008-152
    、
    Figure 109118805-A0101-13-0008-153
    、
    Figure 109118805-A0101-13-0008-154
    、
    Figure 109118805-A0101-13-0008-155
    和
    Figure 109118805-A0101-13-0008-156
    ，較佳
    Figure 109118805-A0101-13-0008-157
    和
    Figure 109118805-A0101-13-0008-158
    ，更佳
    Figure 109118805-A0101-13-0008-160
    。
  7. 如請求項1至6中任一項之通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，
    其中，
    R1a和R1b各自獨立地選自氫、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10環烷基、3至8員雜環基、C5-10芳基、3至10員雜芳基、C3-10環烷基-C1-6伸烷基或3至10員雜環基-C1-6伸烷基，較佳C3-7環烷基、3至6員雜環基、C5-6芳基和5至6員雜芳基，更佳5至6員雜芳基，該烯基、炔基、伸烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自鹵素、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6烷硫基、-OC(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、或-C3-6環烷氧基的一個或多個基團取代；條件是R1a、R1b不同時為氫；
    R1c選自氫、羥基、氰基、胺基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或-C(O)NH2，較佳羥基。
  8. 如請求項1至7中任一項之通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，
    其中，
    R1選自
    Figure 109118805-A0101-13-0009-162
    、
    Figure 109118805-A0101-13-0009-163
    、
    Figure 109118805-A0101-13-0009-164
    、
    Figure 109118805-A0101-13-0009-166
    、
    Figure 109118805-A0101-13-0009-167
    和
    Figure 109118805-A0101-13-0009-168
    ，較佳
    Figure 109118805-A0101-13-0009-169
    和
    Figure 109118805-A0101-13-0009-170
    ，更佳
    Figure 109118805-A0101-13-0009-171
    。
  9. 如請求項1至8中任一項之通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，
    其中，
    G選自C5-10芳基或5-10員雜芳基，較佳苯基和7-10員稠雜芳基，更佳苯基 和
    Figure 109118805-A0101-13-0010-172
    ，其中，˙代表與A2相連接的位點，*代表與L2相連接的位點，
    其中該芳基或雜芳基視需要進一步被選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NRbRc、-C(O)Rb、-OC(O)Rb、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-NHC(O)Rb、-S(O)mRb、-S(O)mNRbRc、-NHS(O)mRb和-P(O)(Rb)2的一個或多個基團取代，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
    X、Y和Z各自獨立地選自-N-、-C-、-S-、-O-或-C(O)-，其中，Z較佳N，X較佳N、O、C或S，Y較佳N、C或-C(O)-；
    Ra選自氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中該烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
    Rb和Rc各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中該烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自鹵 素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
    或者Rb和Rc與他們連接的原子一起形成雜環基，該雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
    m為0、1或2。
  10. 如請求項1至9中任一項之通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，
    其中，
    G選自
    Figure 109118805-A0101-13-0011-173
    和
    Figure 109118805-A0101-13-0011-174
    ；
    其中，˙代表與A2相連接的位點，*代表與L2相連接的位點。
  11. 如請求項1至10中任一項之通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，
    其中，
    L1選自單鍵、-NRb-和-O-，較佳單鍵和-NRb-；
    Rb選自氫、鹵素、烷基，其中該烷基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代。
  12. 如請求項1至11中任一項之通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，
    其中，
    L2選自單鍵、-NRb-、-S-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)O-、-S(O)2NRb-、-NRbS(O)2-、-NRbC(O)(CH2)O-、-O(CH2)C(O)NRb-、-NRbC(O)NRc-和-C(O)NRbS(O)2-；較佳單鍵、-NH-、-S-、-SO2-、-C(O)-、-NRbC(O)NRc-和-O(CH2)(CO)NRb，更佳單鍵和-O(CH2)(CO)NRb；
    其中，Rb和Rc各自獨立地選自氫、鹵素、烷基，其中該烷基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代。
  13. 如請求項1至12中任一項之通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，
    其中，A1和A2各自獨立地選自C1-10伸烷基，較佳C1-6伸烷基；該伸烷基視需要進一步被選自鹵素、羥基、胺基、羧基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6烷硫基、-OC(O)C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、C3-6環烷氧基、C5-6芳基和C3-7環烷基的一個或多個基團取代。
  14. 如請求項1至13中任一項之通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，其中該化合物選自：
    Figure 109118805-A0101-13-0013-187
    Figure 109118805-A0101-13-0014-188
  15. 一種製備如請求項1至14中任一項之通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽的方法，其包括以下步驟：
    當-L1-A1-為-CH2-CH2-CH2-，A2為-CH2-時，
    Figure 109118805-A0101-13-0015-189
    1)在催化劑和還原劑存在下，將化合物Ie與化合物If反應得到化合物Ig，該催化劑較佳無水氯化鋅，該還原劑較佳氰基硼氫化鈉；
    2)在催化劑存在下，將化合物Ig發生脫保護基反應得到通式(I)化合物，該保護基較佳TBS，該催化劑較佳三乙胺氫氟酸鹽；
    其中R1、R2、R3、B、G、L2、C如請求項1所定義。
  16. 一種醫藥組成物，其含有如請求項1至14中任一項之通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，以及藥學上可接受的載體。
  17. 一種如請求項1至14中任一項之通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽或者如請求項16之醫藥組成物的用途，其用在製備毒蕈鹼受體拮抗劑和β-腎上腺素能受體激動劑。
  18. 一種如請求項1至14中任一項之通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽或者如請求項16之醫藥組成物的用途，其用在製備預防和/或治療 與毒蕈鹼受體和β-腎上腺素能受體活性相關的疾病的藥物；該疾病較佳呼吸系統疾病，例如哮喘、慢性阻塞性肺病、支氣管炎、肺氣腫。
  19. 一種如請求項1至14中任一項之通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽或者如請求項16之醫藥組成物與另一種或多種治療劑組合的用途，其用在製備預防和/或治療呼吸系統疾病如哮喘、慢性阻塞性肺病、支氣管炎、肺氣腫的藥物，其中該另一種或多種治療劑較佳選自PDE4抑制劑、毒蕈鹼受體拮抗劑、皮質類固醇和β-腎上腺素能受體激動劑。
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