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TW202116316A - 治療卵巢、輸卵管及腹膜癌之方法 - Google Patents

治療卵巢、輸卵管及腹膜癌之方法 Download PDF

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TW202116316A
TW202116316A TW109123965A TW109123965A TW202116316A TW 202116316 A TW202116316 A TW 202116316A TW 109123965 A TW109123965 A TW 109123965A TW 109123965 A TW109123965 A TW 109123965A TW 202116316 A TW202116316 A TW 202116316A
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Taiwan
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cancer
niraparib
human
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pharmaceutically acceptable
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Application number
TW109123965A
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English (en)
Inventor
瑪莉 琳 赫德利
馬丁 哈伯
Original Assignee
美商提薩羅有限公司
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    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
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Abstract

本發明提供向癌症患者投與PARP抑制劑之方法。本文描述在廣泛卵巢癌患者群體中投與尼拉帕尼以用於卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌之第一線維持療法及用於延長第一線基於鉑之化學療法之作用的方法。本文描述的方法在不管其生物標記狀態如何(例如，不管HRD及/或BRCA狀態如何)之女性的無進展存活期可達到統計學上顯著改良。

Description

治療卵巢、輸卵管及腹膜癌之方法
本發明提供向癌症患者投與PARP抑制劑之方法。本文描述在廣泛癌症患者群體中投與尼拉帕尼以用於卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌之第一線維持療法及用於延長第一線基於鉑之化學療法之作用的方法。
癌症為嚴重的公共健康問題，僅在2018年，在美國有609,640人死於癌症。美國癌症協會(American Cancer Society)，癌症事實與數字2018 (Cancer Facts & Figures 2018 (可在美國癌症協會網站獲得)。癌症治療中之一個主要挑戰係發現患者自身癌症之相關臨床上有用之特徵，且隨後基於此等特徵投與最適合於患者之癌症的治療計劃。
卵巢癌為女性癌症死亡之第五整體原因，表示此群體中所有癌症死亡之5%以及最致命婦科癌症(Siegel等人，CA Cancer J Clin. 2018;68(1):7-30. 2018)。大多數患有卵巢癌之女性在初始診斷時表現出III期或IV期疾病，導致高死亡率(Schiffer等人，J Clin Oncol. 2001;19(5):1519-1538；Tingulstad等人，Obstet Gynecol. 2003;101(5 Pt 1):885-891)。較佳護理標準(SOC)化學療法方案為卡鉑(carboplatin)及太平洋紫杉醇(paclitaxel)，其與靜脈內(IV)太平洋紫杉醇及順鉑(cisplatin)相比毒性概況改良且功效相當(Ozols等人，J Clin Oncol. 2003;21(17):3194-3200；du Bois等人，Ann Oncol. 2005;16增刊8:viii7-viii12)。
儘管對第一線基於鉑之化學療法有高反應，但＞80%之患有晚期卵巢癌之患者將經歷疾病復發且最終死於該疾病。
在第一線治療(例如，第一線基於鉑之化學療法)之後維持療法之目標係在第一線治療之後增加無病間隔。迄今為止，超過BRCA之臨床試驗已表明不一致結果。聚(ADP核糖)聚合酶(PARP)之抑制劑已表明在具有BRCA 突變之患者中具有活性，其僅表示15%至20%患有卵巢癌之患者。由於缺乏結論性資料，維持療法不被廣泛地視為治療選擇。因此，選擇係有限的，尤其對於沒有BRCA突變之晚期卵巢癌患者如此，且需要新療法以滿足對於在維持期(尤其是緊接在完成第一線治療之後的維持期)內將未另外經歷治療之患者的未滿足之醫學需求。
本發明為一種用於具有晚期卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌之患者之維持治療方法，該方法包含向該患者經口投與有效劑量之尼拉帕尼(niraparib)，其中該患者對第一線基於鉑之化學療法具有完全或部分反應。
在一些實施例中，患者具有晚期卵巢癌。
在一些實施例中，晚期卵巢癌為晚期上皮卵巢癌。
在一些實施例中，患者患有輸卵管癌。
在一些實施例中，患者患有原發性腹膜癌。
在一些實施例中，本發明的特徵在於一種在經診斷患有卵巢、輸卵管或原發性腹膜癌之人類中延長第一線基於鉑之化學療法之作用的方法，該方法包含向有需要之人類投與有效劑量之尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中該人類先前接受且完成一種基於鉑之化學療法方案。
在一些實施例中，本發明的特徵在於一種治療人類之卵巢、輸卵管或原發性腹膜癌之方法，該方法包含向有需要之人類投與有效劑量之尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中該方法為第一線維持療法，其中該人類先前接受且完成一種基於鉑之化學療法方案。
在一些實施例中，該方法包含向人類投與有效劑量之尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物。
在一些實施例中，人類或癌症對基於鉑之化學療法具有完全或部分反應。
在一些實施例中，其中該人類或癌症與鉑敏感性無關。
在一些實施例中，人類或癌症為鉑敏感的。
在一些實施例中，人類或癌症與同源重組缺陷(HRD)狀態無關。
在一些實施例中，人類或癌症與體細胞及/或生殖系同源重組缺陷(HRD)無關。
在一些實施例中，人類或癌症為同源重組缺陷(HRD)陰性的。
在一些實施例中，人類或癌症與BRCA1及/或BRCA2狀態無關。
在一些實施例中，人類或癌症與體細胞及/或生殖系BRCA1及/或BRCA2突變無關。
在一些實施例中，人類或癌症之特徵在於不存在生殖系及/或體細胞BRCA1及/或BRCA 2突變。
在一些實施例中，在投與尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽之前，未測試人類或癌症之同源重組缺陷(HRD)狀態。
在一些實施例中，在投與尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽之前，未測試人類或癌症之BRCA1及/或BRCA2突變。
在一些實施例中，劑量為200 mg或300 mg尼拉帕尼游離鹼。
在一些實施例中，每日投與一定劑量之尼拉帕尼游離鹼。
在一些實施例中，人類患有卵巢癌。
在一些實施例中，卵巢癌為晚期卵巢癌。
在一些實施例中，晚期卵巢癌為晚期上皮卵巢癌。
在一些實施例中，人類患有晚期上皮卵巢癌。
在一些實施例中，人類患有輸卵管癌。
在一些實施例中，人類患有原發性腹膜癌。
本發明係部分地基於以下發現：尼拉帕尼(PARP抑制劑)延長第一線基於鉑之化學療法之作用且顯著降低廣泛卵巢癌患者群體之疾病復發或死亡的風險。第一線化學療法可用於新近診斷患有癌症之患者中，其中患者未經基於鉑之化學治療劑治療。在用化學療法進行第一線治療後，不需要在新診斷患有癌症之患者中投與PARP抑制劑之前使用生物標記預選患者。對於所有功效群體，相較於隨機接受安慰劑之患者，觀測到隨機接受尼拉帕尼療法之患者的危險比率之降低以及顯著較長無進展存活期(PFS)。另外，PFS中之實質性改良藉由可管理之不良事件概況達成。
詳言之，本文所描述之方法可用於在不存在或存在BRCA基因突變的情況下，以及在不存在或存在其他同源重組缺陷(包括同源重組修復路徑中之任何缺陷)的情況下治療以野生型或突變型BRCA1及/或BRCA2 (「BRCA基因」)為特徵之癌症。因此，本文所描述之方法可用於在具有BRCA mut及非BRCA mut腫瘤之患者、接受PDS或NACT且對第一線基於鉑之療法具有部分或完全反應的患者以及由FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics)疾病分期、殘存腫瘤及不可手術的疾病所定義的處於高復發風險的其他個人中延長第一線基於鉑之化學療法的作用。
在一個態樣中，本發明的特徵在於一種在經診斷患有為卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌之癌症的患者中延長第一線基於鉑之化學療法之作用的方法，該方法包含向該患者每日經口投與有效劑量之尼拉帕尼，其中該患者先前已接受且完成一種基於鉑之化學療法方案。
在另一態樣中，本發明的特徵在於一種治療卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌之方法，該方法包含：選擇新診斷患有該癌症之患者；僅向該患者投與一種基於鉑之化學療法方案，其中該癌症對該化學療法起反應，如藉由完全或部分反應證明；及在判定該癌症對基於鉑之化學療法方案具有敏感性之前，向該患者每日經口投與有效劑量之尼拉帕尼。在一些實施例中，對於患者之選擇不包括判定癌症之同源重組缺陷(HRD)狀態及/或BRCA突變狀態。在一些實施例中，對於患者之選擇與癌症之同源重組缺陷(HRD)狀態及/或BRCA突變狀態無關。在一些實施例中，在投與治療方法之前未測試患者或癌症之同源重組缺陷(HRD)狀態。在一些實施例中，在投與治療方法之前，未測試患者或癌症之BRCA1及/或BRCA2突變。
在另一態樣中，本發明的特徵在於一種治療經診斷患有為卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌之癌症之患者的方法，該方法包含向該患者每日經口投與有效劑量之尼拉帕尼，其中該患者先前已接受且完成一種基於鉑之化學療法方案，且尼拉帕尼之該投與獨立於該癌症對基於鉑之療法方案的敏感性而開始。
在另一態樣中，本發明的特徵在於一種治療經診斷患有為卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌之癌症之患者的方法，該方法包含向該患者每日經口投與有效劑量之尼拉帕尼，其中該患者先前已接受且完成一種基於鉑之化學療法方案，且該癌症處於疾病進展之高風險下。
在一些實施例中，本發明的特徵在於尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療卵巢、輸卵管或原發性腹膜癌，以延長人類中第一線基於鉑之化學療法之作用，其中該人類先前接受且完成一種基於鉑之化學療法方案。
在一些實施例中，本發明的特徵在於尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽，其作為第一線維持療法用於治療人類之卵巢、輸卵管或原發性腹膜癌，其中該人類先前接受且完成一種基於鉑之化學療法方案。
在一些實施例中，尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之載劑為尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物。
在一些實施例中，人類或癌症對基於鉑之化學療法具有完全或部分反應。
在一些實施例中，人類或癌症與鉑敏感性無關。
在一些實施例中，人類或癌症為鉑敏感的。
在一些實施例中，人類或癌症具有同源重組缺陷(HRD)。
在一些實施例中，HRD為體細胞或生殖系。
在一些實施例中，人類或癌症為同源重組缺陷(HRD)陰性的。
在一些實施例中，人類或癌症具有BRCA1及/或BRCA2突變。
在一些實施例中，人類或癌症具有體細胞及/或生殖系BRCA1及/或BRCA2突變。
在一些實施例中，人類或癌症之特徵在於不存在生殖系及/或體細胞BRCA1及/或BRCA2突變。
在一些實施例中，在使用尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽之前，未測試人類或癌症之同源重組缺陷(HRD)狀態。
在一些實施例中，在使用尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽之前，未測試人類或癌症之BRCA1及/或BRCA2突變。
在一些實施例中，劑量為200 mg或300 mg尼拉帕尼游離鹼。
在一些實施例中，每日投與該劑量。
在一些實施例中，人類患有卵巢癌。
在一些實施例中，卵巢癌為晚期卵巢癌。
在一些實施例中，晚期卵巢癌為晚期上皮卵巢癌。
在一些實施例中，人類患有晚期上皮卵巢癌。
在一些實施例中，人類患有輸卵管癌。
在一些實施例中，人類患有原發性腹膜癌。
在一些實施例中，本發明的特徵在於尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽在製造用於在患有卵巢、輸卵管或原發性腹膜癌之人類中延長第一線基於鉑之化學療法之作用的藥劑中的用途，其中該人類先前接受且完成一種基於鉑之化學療法方案。
在一些實施例中，本發明的特徵在於尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療人類之卵巢、輸卵管或原發性腹膜癌之第一線維持療法的藥劑或其醫藥學上可接受之鹽中的用途，其中該人類先前接受且完成一種基於鉑之化學療法方案。
在一些實施例中，尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之載劑為尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物。
在一些實施例中，人類或癌症對基於鉑之化學療法具有完全或部分反應。
在一些實施例中，人類或癌症與鉑敏感性無關。
在一些實施例中，人類或癌症為鉑敏感的。
在一些實施例中，人類或癌症具有同源重組缺陷(HRD)。
在一些實施例中，HRD為體細胞或生殖系。
在一些實施例中，人類或癌症為同源重組缺陷(HRD)陰性的。
在一些實施例中，人類或癌症具有BRCA1及/或BRCA2突變。
在一些實施例中，人類或癌症具有體細胞及/或生殖系BRCA1及/或BRCA2突變。
在一些實施例中，人類或癌症之特徵在於不存在生殖系及/或體細胞BRCA1及/或BRCA2突變。
在一些實施例中，在使用尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽之前，未測試人類或癌症之同源重組缺陷(HRD)狀態。
在一些實施例中，在使用尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽之前，未測試人類或癌症之BRCA1及/或BRCA2突變。
在一些實施例中，劑量為200 mg或300 mg尼拉帕尼游離鹼。
在一些實施例中，每日投與該劑量。
在一些實施例中，人類患有卵巢癌。
在一些實施例中，卵巢癌為晚期卵巢癌。
在一些實施例中，晚期卵巢癌為晚期上皮卵巢癌。
在一些實施例中，人類患有晚期上皮卵巢癌。
在一些實施例中，人類患有輸卵管癌。
在一些實施例中，人類患有原發性腹膜癌。
在一些實施例中，患者經新診斷患有卵巢癌。
在一些實施例中，患者經診斷患有不可手術之癌症。
在一些實施例中，患者經診斷患有可手術之癌症。
在一些實施例中，患者經診斷患有為III期或IV期癌症之癌症。
在一些實施例中，患者經診斷患有為III期癌症之癌症。在一些實施例中，III期癌症係不可手術的。在一些實施例中，III期癌症係可手術的。
在一些實施例中，患者經診斷患有為IV期癌症之癌症。在一些實施例中，IV期癌症係不可手術的。在一些實施例中，IV期癌症係可手術的。
在一些實施例中，患者先前已接受癌症之手術治療。在一些實施例中，患者未展現出殘存疾病。在一些實施例中，患者在手術治療後具有殘存疾病(例如可見殘存疾病)。在一些實施例中，可見殘存疾病為約0.1至約2 cm。在一些實施例中，可見殘存疾病大於約1 cm。在一些實施例中，癌症為具有可見殘存疾病之III期癌症。在一些實施例中，癌症為具有可見殘存疾病之IV期癌症。在一些實施例中，癌症為沒有可見殘存疾病之IV期癌症。
在一些實施例中，手術治療係在基於鉑之化學療法方案開始之前進行的初次減積手術。
在一些實施例中，手術治療係在基於鉑之化學療法方案開始之後進行的間隔性減積手術。
在一些實施例中，基於鉑之化學療法方案係以腹膜內化學療法形式投與。
在一些實施例中，患者對基於鉑之化學療法方案具有完全反應。
在一些實施例中，患者對基於鉑之化學療法方案具有部分反應。
在一些實施例中，癌症為鉑敏感的。
在一些實施例中，癌症為鉑抗性的。
在一些實施例中，尼拉帕尼之投與係在對癌症之同源重組缺陷(HRD)狀態的任何判定之前進行。在一些實施例中，尼拉帕尼之投與係獨立於癌症之同源重組缺陷(HRD)狀態進行。在一些實施例中，尼拉帕尼之投與係獨立於癌症之BRCA突變狀態進行。在一些實施例中，在投與尼拉帕尼之前未測試患者或癌症之同源重組缺陷(HRD)狀態。在一些實施例中，在投與尼拉帕尼之前，未測試患者或癌症之BRCA1及/或BRCA2突變。
在一些實施例中，癌症之特徵在於陰性同源重組缺乏(HRD)狀態。
在一些實施例中，癌症之特徵在於陽性同源重組缺陷(HRD)狀態。
在一些實施例中，同源重組缺陷係在以下至少一個基因中之缺陷：BRCA1、BRCA2、RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2 /// LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2 /// PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D、RAD54L、TP53或RB1。
在一些實施例中，同源重組缺陷係在以下至少一個基因中之缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L。
在一些實施例中，癌症之特徵在於BRCA缺乏。
在一些實施例中，癌症之特徵在於BRCA1及/或BRCA2中之生殖系突變。
在一些實施例中，癌症之特徵在於BRCA1及/或BRCA2中之體細胞突變。
在一些實施例中，癌症之特徵在於在BRCA1及/或BRCA2中不存在突變。
在一些實施例中，癌症之特徵在於在BRCA1及/或BRCA2中不存在生殖系突變。
在一些實施例中，癌症之特徵在於在BRCA1及/或BRCA2中不存在體細胞突變。
在一些實施例中，基於鉑之化學療法方案包含4至9個週期之基於鉑之化學療法。
在一些實施例中，基於鉑之化學療法方案包含至少4個及不超過8個週期之基於鉑之化學療法。
在一些實施例中，基於鉑之化學療法方案包含至少6個及不超過9個週期之基於鉑之化學療法。
在一些實施例中，基於鉑之化學療法包含投與順鉑或卡鉑。
在一些實施例中，基於鉑之化學療法包含投與另一化學治療劑，其為紫杉烷(taxane)或貝伐單抗(bevacizumab)。
在一些實施例中，尼拉帕尼係以等於約100 mg、約200 mg或約300 mg尼拉帕尼游離鹼之量投與。在一些實施例中，尼拉帕尼係每日投與。
在一些實施例中，尼拉帕尼係以等於約100 mg尼拉帕尼游離鹼之量投與。在一些實施例中，尼拉帕尼係每日投與。
在一些實施例中，尼拉帕尼係以等於約200 mg尼拉帕尼游離鹼之量投與。在一些實施例中，尼拉帕尼係每日投與。
在一些實施例中，尼拉帕尼係以等於約300 mg尼拉帕尼游離鹼之量投與。在一些實施例中，尼拉帕尼係每日投與。
在一些實施例中，一種方法包含以等於約100 mg尼拉帕尼游離鹼之初始量投與尼拉帕尼。在一些實施例中，每日投與初始量。
在一些實施例中，一種方法包含以等於約200 mg尼拉帕尼游離鹼之初始量投與尼拉帕尼。在一些實施例中，每日投與初始量。
在一些實施例中，一種方法包含以等於約300 mg尼拉帕尼游離鹼之初始量投與尼拉帕尼。在一些實施例中，每日投與初始量。在一些實施例中，接受初始300 mg劑量之患者係患有特徵不為同源重組缺陷之癌症的患者。在一些實施例中，每日投與初始量。
在一些實施例中，尼拉帕尼係以尼拉帕尼之醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物之形式投與。在一些實施例中，尼拉帕尼係以尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物形式投與。
在一些實施例中，尼拉帕尼係以固體劑型投與。在一些實施例中，尼拉帕尼係以固體劑型投與，該固體劑型為膠囊。在一些實施例中，尼拉帕尼係以固體劑型投與，該固體劑型為錠劑。在一些實施例中，固體口服劑型包含其量等於約100 mg尼拉帕尼游離鹼的尼拉帕尼。
在一些實施例中，向患者每日投與尼拉帕尼持續約6至48個月之時段。
在一些實施例中，向患者每日投與尼拉帕尼持續至少約6、9、12、15、18、21、24、27、30、33、36、39、42、45或48個月之時段。
在一些實施例中，向患者每日投與尼拉帕尼持續至少約9或12個月之時段。在一些實施例中，向患者每日投與尼拉帕尼持續至少約9至12個月之時段。
在一些實施例中，向患者每日投與尼拉帕尼持續至少約18或21個月之時段。在一些實施例中，向患者每日投與尼拉帕尼持續至少約18至21個月之時段。
在一些實施例中，患者之延長的無進展存活期為約6至48個月之時段。
在一些實施例中，患者之延長的無進展存活期為至少約6、9、12、15、18、21、24、27、30、33、36、39、42、45或48個月之時段。
在一些實施例中，患者之延長的無進展存活期為至少約9或12個月之時段。在一些實施例中，患者之延長的無進展存活期為至少約9至12個月之時段。
在一些實施例中，患者之延長的無進展存活期為至少約18或21個月之時段。在一些實施例中，患者之延長的無進展存活期為至少約18至21個月之時段。
在一些實施例中，無進展存活期之特徵在於一或多種目標腫瘤之完全反應。
在一些實施例中，無進展存活期之特徵在於一或多種目標腫瘤之部分反應。
在一些實施例中，疾病進展之危險比率小於一。
在一些實施例中，危險比率小於約0.7或小於約0.6。
在一些實施例中，危險比率小於約0.6或小於約0.5。
在一些實施例中，危險比率小於約0.5或小於約0.4。
I. 定義
如本文所用，術語「投與」通常係指向個體或系統投與組合物。一般熟習此項技術者將意識到可在合適環境中用於向個體(例如人類個體)投與之多種途徑。舉例而言，在一些實施例中，投與可為經眼、經口、非經腸、局部等。在一些特定實施例中，投與可為經支氣管(例如藉由支氣管滴注)、經頰、經皮(其可為或包含例如局部至真皮、皮內、皮間、透皮等中之一或多者)、經腸、動脈內、皮內、胃內、髓內、肌內、鼻內、腹膜內、鞘內、靜脈內、室內、特定器官內(例如肝內)、經黏膜、經鼻、經口、經直腸、皮下、舌下、局部、經氣管(例如藉由氣管內滴注)、經陰道、經玻璃體等。在一些實施例中，投與可涉及間歇性給藥(例如在時間上分開之複數個劑量)及/或週期性給藥(例如由共同時間段分開之個別劑量)。在一些實施例中，投與可涉及持續給藥(例如灌注)持續至少所選時間段。
如本文所用，術語「劑型」或「單位劑型」係指用於投與個體之活性劑(例如，治療劑或診斷劑)之物理離散單位。通常，各此類單位含有預定數量之活性劑。在一些實施例中，該數量為適合於根據已確定在向相關群體投與(亦即投與治療性方案)時與所期望或有益結果相關之方案投與之單位劑量(或其整體部分)。一般熟習此項技術者瞭解，向特定個體投與之治療組合物或治療劑之總量由一或多名主治醫師判定且可涉及投與多個劑型。
如本文所用，術語「方案」係指獨立地向個體投與，通常藉由時間段分離之一組單位劑量(通常一個以上)。在一些實施例中，根據可涉及一或多個劑量之方案投與給定治療劑。在一些實施例中，方案包含複數個劑量，該等劑量中之每一者均在時間上與其他劑量分開。在一些實施例中，個別劑量彼此分隔相同長度之時間段。在一些實施例中，方案包含複數個劑量，其中該等劑量分隔不同長度之時間段。在一些實施例中，方案包含相同量之劑量。在一些實施例中，方案包含不同量之劑量。在一些實施例中，方案包含至少一個劑量，其中該劑量包含一個單位劑量之治療劑。在一些實施例中，方案包含至少一個劑量，其中該劑量包含兩個或更多個單位劑量之治療劑。舉例而言，250 mg之劑量可以單個250 mg單位劑量形式或以兩個125 mg單位劑量形式投與。在一些實施例中，方案在跨越相關群體投與時與所期望或有益結果相關(亦即為治療方案)。在一些實施例中，該方案包含持續整個治療線之劑量以達到所期望結果或有益結果，或直至達到疾病進展或不可接受之不良反應。
如本文所用，術語「患者」、「個體」或「測試個體」係指例如出於實驗、診斷、預防及/或治療目的而根據本發明向其投與所提供之化合物或本文所描述之化合物的任何生物體。典型個體包括動物(例如哺乳動物，諸如小鼠、大鼠、兔、非人類靈長類動物及人類；昆蟲；蠕蟲等)。在一較佳實施例中，個體為人類。在一些實施例中，個體可罹患及/或易患疾病、病症及/或病狀(例如，癌症，諸如卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌及乳癌)。在一些實施例中，患者為具有一或多種女性生殖器官之人類。在一些實施例中，患者為已經診斷患有婦科癌症(例如癌症，諸如卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌及乳癌)之人類女性(亦即女性)。在一些實施例中，患者患有晚期上皮卵巢癌。在一些實施例中，患者患有輸卵管癌。在一些實施例中，患者患有原發性腹膜癌。如本文所用，「患者群體」或「個體群體」係指複數名患者或個體。
如本文所用，「治療有效量」係指產生其所投與之所期望作用之治療劑的量。在一些實施例中，該術語係指當根據方案向罹患或易患疾病、病症及/或病狀之群體投與時足以治療該疾病、病症及/或病狀的量。在一些實施例中，治療有效量為降低疾病、病症及/或病狀之一或多種症狀之發生率及/或嚴重程度，及/或延遲其發作的量。一般熟習此項技術者將瞭解，術語「治療有效量」實際上不需要在特定個體中實現成功治療。確切而言，治療有效量可為當向需要此類治療之患者投與時在相當大數目之個體中提供特定所期望之藥理學反應的該量。在一些實施例中，提及治療有效量可為提及如在一或多種特定組織(例如受疾病、病症或病狀影響之組織)或流體(例如血液、唾液、血清、汗液、淚液、尿液等)中量測之量。一般熟習此項技術者將瞭解，在一些實施例中，治療有效量之特定藥劑或療法可以單次劑量調配及/或投與。在一些實施例中，治療有效之藥劑可以複數個劑量，例如作為方案之一部分調配及/或投與。
如本文所用，「化學治療劑」係指抑制癌細胞之增殖、生長、壽命及/或轉移性活性之化學劑。在一些實施例中，化學治療劑係基於鉑的，例如鉑藥劑。在一些此類實施例中，鉑藥劑係選自順鉑、卡鉑、奧沙利鉑(oxaliplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、四硝酸三鉑、菲鉑(phenanthriplatin)、吡鉑(picoplatin)或賽特鉑(satraplatin)。
如本文所用，「CA-125」意謂癌症抗原125。CA-125測試用於量測患者血液中之蛋白質CA-125之量。CA-125測試可用於在治療期間及之後監測某些癌症，包括用於評估無進展存活期之延長。在一些情況下，CA-125測試可用以在具有極高患病風險之女性中尋找卵巢癌之早期徵兆。
如本文所用，「同源重組」係指一種過程，其中交換不同DNA股之間的核苷酸序列。同源重組涉及多個不同生物過程，例如，同源重組作為DNA修復過程(例如雙股斷裂修復路徑及合成依賴型鏈黏接路徑)之一部分且在真核生物體之減數分裂/配子發育過程期間發生。如本文所用，「同源重組缺陷」、「同源重組修復缺陷」、「同源修復缺陷」或「HRD」係指同源重組過程減少或減弱。此類減弱可經由染色體畸變或經由涉及DNA修復之一或多個基因中之突變進行。同源重組過程之減少或減弱亦可藉由評估對HRR基因之啟動子之表觀遺傳改變(亦即高度甲基化)來量測，例如BRCA1及RAD51C啟動子甲基化引起基因轉錄抑制且與PARP抑制劑敏感性相關。
同源重組過程之減少或減弱亦可藉由以下RAD51病灶形成分析來量測：不存在RAD51病灶形成表明同源重組路徑中之缺陷。
同源重組過程之減少或減弱亦可藉由HRR、BRCA1、BRCA2蛋白質表現量測：BRCA1、BRCA2及其他HRR基因之異常較低蛋白質含量可指示同源重組路徑中之缺陷。
腫瘤源性基因組序列之分析表明，BRCA1或BRCA2之缺失帶來鹼基取代突變之獨特圖案，被稱為「特徵3」。已在乳癌、卵巢癌及胰臟癌中發現特徵3。特徵3與藉由同源重組進行的DNA雙股斷裂修復之失敗相關且與在斷裂點接面處具有重疊微同源性之較高數目之大型(長於3bp)插入及缺失相關。
不希望受理論所束縛，咸信，由於同源重組涉及DNA修復，所以同源重組缺陷型樣本將不能修復DNA損傷(諸如雙股斷裂)，或修復DNA損傷之能力降低。因此，為HRD之樣本將積累基因組錯誤或染色體畸變，其可用作HRD之生物標記。
如本文所用，「染色體畸變」或「CA」係指樣本染色體DNA中之可偵測變化。在一些實施例中，CA可屬於以下三個重疊類別中之至少一者：雜合性缺失(LOH)、對偶基因不平衡(例如端粒對偶基因不平衡(TAI))或大規模轉化(LST)。在一些實施例中，「HRD狀態」可藉由偵測獲自患者之樣本(例如腫瘤樣本)中之CA來判定。在一些實施例中，陽性HRD狀態可係指，當在指定數目之染色體指示物區處獲自患者之樣本滿足CA的臨限數目或水準時。在一些實施例中，HRD狀態可使用可商購的診斷劑偵測樣本(例如腫瘤樣本)中之染色體畸變及/或評定樣本是否不能修復雙股DNA斷裂來判定。
如本文所用，雜合性缺失(LOH)係指所關注之多態性基因座自雜合性變為純合性。人類基因組內之多形性基因座(例如單核苷酸多形現象(SNP))一般在個體生殖系內為雜合的，此係由於該個體通常接受一個來自生物父本的複本及一個來自生物母本的複本。然而，在體細胞方面，此雜合性可改變(經由突變)為純合性，在本文中被稱作LOH。LOH可由幾種機制引起。舉例而言，在一些情況下，在體細胞中，可缺失一條染色體之基因座。仍存在於另一條染色體(對於男性，另一條非性染色體)上之基因座為LOH基因座，此係由於在受影響細胞之基因組內僅存在一個該基因座的複本(而非兩個複本)。此類型之LOH事件使得複本數減少。在其他情況下，體細胞中之一條染色體(例如對於男性，一條非性染色體)之基因座可被來自另一條染色體之彼基因座複本置換，從而消除可存在於所置換基因座內的任何雜合性。在此類情況下，仍存在於各條染色體上之基因座為LOH基因座，且可被稱作複本中性LOH基因座。LOH及其在判定HRD中之用途的實例詳細描述於國際申請案第PCT/US2011/040953號(公佈為WO/2011/160063)中，其全部內容以引用之方式併入本文中。
一種較寬類別之染色體畸變(其涵蓋LOH)為對偶基因不平衡。對偶基因不平衡在體細胞中之特定基因座處之相對複本數(亦即複本比例)不同於生殖系之相對複本數時發生。舉例而言，若生殖系在特定基因座處具有一個對偶基因A複本及一個對偶基因B複本，且體細胞具有兩個A複本及一個B複本，則在該基因座處對偶基因不平衡，此係因為體細胞之複本比例(2:1)不同於生殖系的複本比例(1:1)。LOH為對偶基因不平衡之實例，此係由於體細胞具有不同於生殖系複本比例(1:1)的複本比例(1:0或2:0)。但對偶基因不平衡涵蓋更多類型之染色體畸變，例如2:1生殖系複本比例與1:1體細胞複本比例；1:0生殖系複本比例與1:1體細胞複本比例；1:1生殖系複本比例與2:1體細胞複本比例等。涵蓋染色體端粒之對偶基因不平衡區的分析尤其適用於本發明。因此，「端粒對偶基因不平衡區」或「TAI區」定義為具有(a)延伸至亞端粒中之一者及(b)不跨過著絲點之對偶基因不平衡的區。TAI及其在判定HRD中之用途的實例詳細描述於國際申請案第PCT/US2011/048427號(公佈為WO/2012/027224)中，其全部內容以引用之方式併入本文中。
一類較寬、涵蓋LOH及TAI之染色體畸變在本文中被稱作大規模轉化(「LST」)。LST係指沿染色體長度之任何體細胞複本數轉化(亦即斷裂點)，其中在濾除比某種最大長度(例如0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4或更多兆鹼基)短之區後，其在至少某種最小長度(例如至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20或更多兆鹼基)的兩個區之間。舉例而言，若在濾除比3兆鹼基短之區後，對於例如至少10兆鹼基，體細胞具有1:1之複本數，且隨後斷裂點轉化為例如具有複本數2:2之至少10兆鹼基的區，則此為LST。限定相同現象之替代性方法為，作為LST區，跨越由斷裂點(亦即轉化)限定之至少某種最小長度(例如至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20兆鹼基)，其為具有穩定複本數的基因組區，其中另一區之複本數亦改變至少此最小長度。舉例而言，若在濾除比3兆鹼基短之區後，體細胞的在一側上具有由斷裂點限定的複本數1:1的至少10兆鹼基的區轉化為具有複本數2:2的例如至少10兆鹼基的區，且在另一側上由斷裂點限定的複本數1:1的至少10兆鹼基的區轉化為具有複本數1:2的例如至少10兆鹼基的區，則此為兩個LST。注意，此比對偶基因不平衡更寬泛，係因為此類複本數改變將不被視為對偶基因不平衡(因為複本比例1:1及2:2為相同的，亦即，在複本比例上無變化)。LST及其在判定HRD中之用途係詳細描述於在Popova等人，Ploidy and large-scale genomic instability consistently identify basal-like breast carcinomas with BRCA1/2 inactivation, CANCER RES. (2012) 72:5454-5462中。用於評定HRD狀態之可商購的診斷劑包括myChoice HRDTM 診斷套組。
如本文所用，「BRCA突變」或「BRCA之突變」係指BRCA1或BRCA2基因中之任一者或兩者之至少一個複本的序列相對於適當參考序列(例如，存在於個體中之非癌細胞中的野生型參考及/或序列)的變化或差異。BRCA1/2基因中之突變可導致BRCA1/2缺陷，其可包括例如BRCA基因及/或經編碼蛋白質之表現或功能缺失或降低。此類突變亦可被稱為「有害突變」或可疑似為有害突變。BRCA突變可為「生殖系BRCA突變」，指示其係遺傳自一個或兩個親本。生殖系突變影響生物體中之每一細胞且傳遞至後代。亦可在個人壽命期間獲取BRCA突變，亦即，在患者壽命期間任何時候自發地出現在身體(「軀體」)內之任何細胞中(亦即，非遺傳式)，其在本文中被互換地稱為「偶發性BRCA突變」或「體細胞BRCA突變」。遺傳測試為可用的，且為熟習此項技術者所已知。舉例而言，BRACAnalysis CDx®套組係用於偵測及分類BRCA1/2變異體之活體外診斷劑。使用經分離之基因組DNA，BRACAnalysis CDx鑑別蛋白質編碼區及BRCA1及BRCA2基因之內含子/外顯子邊界中的突變。單核苷酸變異體及小插入及缺失(插入缺失)可藉由聚合酶鏈反應(PCR)及核苷酸定序來鑑別。可使用多重PCR偵測在BRCA1及BRCA2中之較大缺失及重複。「BRCA狀態」之指示係指在至少一些情況下在BRCA1抑或BRCA2之至少一個複本中是否存在突變。在一些實施例中，BRCA狀態之指示可指BRCA1及BRCA2中任一者或兩者之mRNA表現量、甲基化水準或其他表觀遺傳修飾。在一些實施例中，具有「陽性BRCA狀態」之患者係指已判定其樣本含有BRCA1及/或BRCA2之突變之患者。在一些實施例中，陽性BRCA狀態係指存在生殖系BRCA突變(gBRCAmut )或體細胞BRCA突變(sBRCAmut )。在一些實施例中，具有「陽性BRCA狀態」之患者係指已判定其樣本具有BRCA1及/或BRCA2之表現降低的患者。在一些實施例中，BRCA狀態係針對生殖系BRCA突變(例如gBRCAmut )判定，且對個體之血液樣本執行。在一些實施例中，BRCA狀態係針對體細胞BRCA突變(sBRCAmut )或總BRCA突變(tBRCAmut ，其包括體細胞及BRCA生殖系突變兩者)判定。
如本文所用，術語「涉及DNA修復之基因」意謂涉及細胞中之DNA之修復的任何基因。本文所提供之表 A 及表 B 各列出涉及DNA修復之一組代表性基因。此等包括涉及同源重組(「HR」)之基因，其為基因重組，其中在兩個類似或相同的DNA分子之間交換核苷酸序列。HR被細胞最廣泛地用於準確修復在兩股DNA上發生的稱為雙股斷裂的有害斷裂。涉及HRR路徑之基因包括ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2，以及BRCA1與BRCA。另外，CHEK2、DMC1、EME1(MMS4L)、EME2、GEN1、GIYD2(SLX1B)、MUS81、NBN、PALB2、RAD50、RAD54B、RBBP8、SHFM1 (DSS1)、XRCC2及XRCC3為已知涉及HR且尤其涉及DNA修復路徑(例如HRR路徑)之基因。熟習此項技術者將能夠判定基因是否涉及DNA修復或同源重組。DNA修復狀態係指在涉及DNA修復之基因中之一或多者中存在或不存在突變。在一些實施例中，本發明涉及使用PARP抑制劑來治療癌症患者，不管DNA修復狀態如何。
如本文所用，術語「PARP抑制劑」意謂抑制聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)蛋白質家族中之任一者的活性或使其功能降低的藥劑。此可包括PARP家族中之15種不同酶中之任一者的抑制劑，該等酶參與各種細胞功能，包括細胞週期調控、轉錄及DNA損傷之修復。
如本文所用，術語「無進展存活期」意謂患有疾病(例如癌症)之個體存活而無疾病病況顯著惡化的時間段。無進展存活期可評定為其中不存在腫瘤生長進展及/或其中患者之疾病狀態未判定為進行性疾病的時間段。在一些實施例中，患有癌症之個體的無進展存活期藉由評估腫瘤(病變)大小、腫瘤(病變)數目及/或癌轉移來加以評定。
如本文所用，「無進展存活期2」(PFS2)定義為，自隨機化治療開始至在研究治療後之下一抗癌療法評定進展的先前日期或由於任何原因所致的死亡的時段。在一些實施例中，進展之判定可藉由臨床及/或放射評定來評定。
如本文參考癌症狀態所用，術語腫瘤生長「進展」或「進行性疾病」(「PD」)指示目標病變(腫瘤)之直徑總和增加。在一些實施例中，腫瘤生長進展係指在將研究時之最小總和(若基線總和為研究時之最小總和，則此包括該基線總和)視為參考的情況下，目標病變之直徑總和至少增加20%。在一些實施例中，除相對增加20%以外，目標病變之直徑總和必須亦展現絕對增加至少5 mm。一或多個新病變之出現亦可成為判定腫瘤生長進展之因素。出於判定無進展存活期之目的之進展亦可在符合以下準則中之至少一者的情況下加以判定：1) CT/MRI進行的明確腫瘤評定展示根據RECIST 1.1準則之進行性疾病；或2)其他診斷測試(例如組織學/細胞學、超音波技術、內視鏡檢查、正電子發射斷層攝影術)鑑別新病變或判定符合明確進行性疾病及根據婦科癌症交錯組(GCIG)-準則之CA-125進展之現有病變(參見Rustin等人，Int J Gynecol Cancer 2011;21: 419-423，其全文併入本文中)；3)與非惡性或醫原性病因無關之PD之確定性臨床徵兆及症狀([i]難醫治的癌症相關疼痛；[ii]惡性腸堵塞/功能障礙惡化；或[iii]腹水或肋膜積液之明確症狀性惡化)及根據GCIG-標準之CA-125進展。
如本文所用，術語「部分反應」或「PR」係指腫瘤進展在個體中減低，如由在將基線直徑總和視為參考的情況下，目標病變之直徑總和減小所指示。在一些實施例中，PR係指在將基線直徑總和視為參考的情況下，直徑總和或目標病變減小至少30%。用於評估部分反應之例示性方法由RECIST指南鑑別。參見E.A. Eisenhauer等人，「New response evaluation criteria in solid tumors: Revised RECIST guideline (1.1.版)」，Eur. J. of Cancer , 45: 228-247 (2009)。
如本文所用，腫瘤生長「穩定」或「穩定疾病」(「SD」)係指既不縮小至足以符合PR亦不增加至足以符合PD。在一些實施例中，穩定係指在將基線直徑總和視為參考的情況下，目標病變之直徑總和的變化(增加或減小)小於30%、25%、20%、15%、10%或5%。用於評估腫瘤生長穩定或穩定疾病之例示性方法由RECIST指南鑑別。參見E.A. Eisenhauer等人，「New response evaluation criteria in solid tumors: Revised RECIST guideline (1.1.版)」，Eur. J. of Cancer , 45: 228-247 (2009)。
如本文所用，術語「完全反應」或「CR」用於意謂所有或實質上所有目標病變消失。在一些實施例中，CR係指在將基線直徑總和視為參考的情況下，目標病變之直徑總和減小(亦即病變缺失)80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%。在一些實施例中，CR指示小於10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%或更小之總病變直徑在治療之後保留。用於評估完全反應之例示性方法由RECIST指南鑑別。參見E.A. Eisenhauer等人，「New response evaluation criteria in solid tumors: Revised RECIST guideline (1.1.版)」，Eur. J. of Cancer , 45: 228-247 (2009)。
如本文所用，「危險比率」(或「HR」當用於尼拉帕尼治療作用計算之上下文中時，例如HR 0.38)為治療隊組中發生之事件的危險或機會以對照隊組中發生之事件的比率表示。危險比率可藉由考克斯模型(Cox model)來判定，其為一種用於存活率資料之回歸方法，提供危險比率及其置信區間之估算值。危險比率為治療組中危險率對比對照組中危險率之比率的估算值。危險率為若所討論之事件尚未發生，則其將在下一時間間隔發生之概率除以該時間間隔之長度。比例危險回歸假設係危險比率隨時間恆定。
在一些實施例中，本發明涉及針對兩種或更多種藥劑、實體、情景、條件集、群體等實現之結果之比較。如熟習此項技術者將理解，當此類藥劑、實體、情景、條件集、群體等不一致但充分類似以允許在其間進行比較以使得可基於所觀測之差異或類似性合理地得出結論時，此類藥劑、實體、情景、條件集、群體等可被視為與彼此「相當」。在一些實施例中，相當的條件集、情形、個體或群體的特徵在於複數個實質上一致之特徵及一個或少數不同特徵。一般熟習此項技術者將在上下文中理解，在任何既定情形中兩種或更多種此類藥劑、實體、情景、條件集等被視為相當所需要之一致性程度。舉例而言，一般熟習此項技術者應瞭解，當情形組、個體或群體的特徵在於實質上一致特徵之數目及類型足以保證以下合理結論時，該等情形組、個體或群體與彼此相當，該合理結論為：在不同情形組、個體或群體下獲得之結果或觀測到之現象的差異係由彼等特徵中不同特徵之變化引起的或指示該等不同特徵之變化。
如本文中所描述，通常進行與適當「參考物」的比較。如本文所用，術語「參考物」係指相對於所執行之比較之標準物或對照物。舉例而言，在一些實施例中，將所關注之藥劑、動物、個體、群體、樣本、序列或值與參考或對照藥劑、動物、個體、群體、樣本、序列或值進行比較。在一些實施例中，參考物或對照物實質上與所關注之測試或測定同時測試及/或測定。在一些實施例中，參考物或對照物為視情況在有形介質中實施之歷史參考物或對照物。通常，如熟習此項技術者將理解，參考物或對照物在與經受評估者相當的條件或情形下測定或表徵。熟習此項技術者將瞭解何時存在足夠類似性以證明對特定可能參考物或對照物之依賴及/或與其進行之比較。
如本文所用，術語「治療」(treatment/treat/treating)係指任意投與部分或完全地緩解、改善、減輕、抑制特定疾病、病症及/或病狀之一或多種症狀、特徵及/或原因，延遲其發作，降低其嚴重程度，及/或降低其發生率的療法。在一些實施例中，此類治療可向不展現相關疾病、病症及/或病狀之徵兆之個體及/或僅展現疾病、病症及/或病狀之早期徵兆之個體投與。或者或另外，此類治療可為對展現相關疾病、病症及/或病狀之一或多種已確認徵兆之個體進行的治療。在一些實施例中，治療可為對已診斷為罹患相關疾病、病症及/或病狀之個體進行的治療。在一些實施例中，治療可為對已知具有一或多種在統計學上與相關疾病、病症及/或病狀發展風險增加相關的易感性因素之個體進行的治療。
如此處所用，術語「禁食狀態」係指其中個體在某一時間段尚未進食的個體狀態。在一些實施例中，禁食狀態指示在個體之胃中實質上無殘存食物。在一些實施例中，禁食狀態係指個體在進食後約2小時或更長時間直至在下一次進食前約30分鐘期間的狀態。在一些實施例中，個體之禁食狀態包括以下時間：在進食後約2小時、在進食後3小時、在進食後3.5小時、在進食後4小時、在進食後6小時、在進食後8小時或在進食後12小時，直至在下一次進食前約30分鐘或其間的任何時間點(包括端點)。
如此處所用，術語「進食狀態」係指其中在投與治療劑(例如尼拉帕尼)時，在個體之胃中存在食物的個體狀態。在一些實施例中，進食狀態係指個體在以下時間期間的狀態：自開始進食至進食後約2小時，諸如在進食期間、緊接在進食之後、進食後約30分鐘、進食後約1小時、進食後約1.5小時、或進食後約2小時，或兩個數目中之任一者之間的任何時間(包括端點)。如本文所用，進食係指使用大量食物，諸如個體之正常膳食之至少三分之一，按體積計或按所食用卡路里之總數計。
如本文所用，術語「多晶型物」係指化合物之晶體結構。如本文所用，術語「溶劑合物」係指與化學計量或非化學計量之併入至晶體結構中之溶劑之晶體形式。類似地，術語「水合物」係指與化學計量或非化學計量之併入至晶體結構中之水之晶體形式。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理醫學判斷的範圍內，適於與人類及低等動物的組織接觸使用而無過度毒性、刺激、過敏反應及類似情形且與合理的效益/風險比相稱的鹽。醫藥學上可接受之鹽為此項技術中所熟知。舉例而言，S. M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19中詳細描述了醫藥學上可接受之鹽，該文獻以引用之方式併入本文中。本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽包括衍生自適合無機及有機酸及鹼之彼等鹽。醫藥學上可接受之無毒酸加成鹽的實例係與無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及高氯酸，或與有機酸諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸，或藉由使用此項技術中使用之其他方法(諸如離子交換)形成的胺基鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、褐藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘化物、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似鹽。
衍生自適當鹼之鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N+ (C1-4 烷基)4 鹽。代表性鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及類似鹽。在適當時，其他醫藥學上可接受之鹽包括無毒銨、四級銨及使用諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根之相對離子形成之胺陽離子。
如本文所用，術語「醫藥組合物」係指活性劑連同一或多種醫藥學上可接受之載劑一起調配的組合物。在一些實施例中，活性劑係以適合於投與之單位劑量存在於治療方案中，該治療方案在向相關群體投與時展示統計學上顯著的達成預定治療作用之概率。在一些實施例中，醫藥組合物可經專門調配以用於以固體或液體形式進行投與，該形式包括適於經口投與之彼等形式，例如頓服藥(水性或非水性溶液或懸浮液)、錠劑(例如以頰內、舌下及全身性吸收作為目標之彼等錠劑)、大丸劑、散劑、粒劑、用於施加至舌片之糊劑。醫藥組合物亦可指藥劑。
如本文所用，術語「尼拉帕尼」意謂任何游離鹼化合物((3S)-3-[4-{7-(胺基羰基)-2H-吲唑-2-基}苯基]哌啶)、(3S)-3-[4-{7-(胺基羰基)-2H-吲唑-2-基}苯基]哌啶(例如(3S)-3-[4-{7-(胺基羰基)-2H-吲唑-2-基}苯基]哌啶甲苯磺酸鹽)之鹽形式，包括其醫藥學上可接受之鹽或溶劑化或水合形式(例如(3S)-3-[4-{7-(胺基羰基)-2H-吲唑-2-基}苯基]甲苯磺酸鹽單水合物)。在一些實施例中，此類形式可分別單獨稱為「尼拉帕尼游離鹼」、「尼拉帕尼甲苯磺酸鹽」及「尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物」。除非另外說明，否則術語「尼拉帕尼」包括化合物(3S)-3-[[4-{7-(胺基羰基)-2H-吲唑-2-基}苯基]哌啶之所有形式。
如本文所用，術語「維持療法」或「維持治療」為給予以預防疾病復發之治療。舉例而言，維持療法可預防癌症在其在初始療法(癌症治療)後已實質上減少或消除之後生長或使癌症生長降至最低。維持療法可為持續治療，其中以隔開的間隔，諸如每日、每隔一天、每一週、每2週、每3週、每4週或每6週，投與多次劑量。在一些實施例中，維持療法可持續預定時間長度。在一些實施例中，維持療法可持續直至發生不可接受的毒性及/或發生疾病進展為止。在維持治療期間，治療可在發生如由不良事件指示之毒性後中斷。若在28天內將毒性適當地解析為基線或級別1或小於1，則在認為預防不可行的情況下，患者可重新開始用尼拉帕尼進行治療，其可包括劑量水準減少。
如本文所用，總存活期(「OS」)經定義為自開始治療至由任何原因所致之死亡的時間。關於用作臨床試驗指標，OS經定義為自隨機化直至由任何原因所致之死亡為止的時間，且係在治療意願群體中量測。
如本文所用，「客觀反應率(「ORR」)」經定義為腫瘤大小減少預定義量且持續最小時間段之患者的比例。反應持續時間通常由初始反應時間量測直至所記錄之腫瘤進展。一般而言，ORR可經定義為部分反應加完全反應之總和。
如本文所用，「至第一後續療法之時間」(TFST)經定義為在目前研究中之隨機化之日期至第一後續治療方案(例如抗癌療法)之開始日期。
如本文所用，「至第二後續療法之時間」(TSST)經定義為在目前研究中之隨機化之日期至第二後續治療方案(例如抗癌療法)之開始日期。
如本文所用，「無化學療法間隔」(CFI)經定義為自最後劑量之最後抗癌療法(例如基於鉑之化學療法)直至開始下一劑量為止的時間。 II. 尼拉帕尼及聚 (ADP- 核糖 ) 聚合酶之抑制
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP-1及PARP-2)係在DNA修復中起關鍵作用之鋅指去氧核糖核酸(DNA)結合酶。在DNA斷裂形成時，PARP在斷裂之DNA股端結合，即一種活化其酶活性之過程。活化PARP催化腺苷二磷酸(ADP)-核糖之長聚合物添加至PARP及與染色質相關之若干其他蛋白質(包括組蛋白及各種DNA修復蛋白)上。此導致染色質鬆弛、DNA修復蛋白之快速募集及DNA斷裂之高效修復。以此方式，PARP在感測DNA損傷及將其轉化為活化鹼基切除修復(BER)及單股斷裂修復路徑之胞內信號中起關鍵作用。
正常細胞修復高達每日10,000個DNA缺陷，且單股斷裂為最常見形式之DNA損傷。不能修復DNA損傷之此負擔的細胞(諸如同源重組或BER路徑中具有缺陷之彼等細胞)處於累積將最終觸發細胞凋亡之多個病變的風險下。其進入具有未修復單股及雙股斷裂之細胞週期之S (DNA複製)階段。當複製機制通過時，預先存在之單股斷裂轉化為雙股斷裂。
在S期期間存在之累積雙股斷裂係藉由同源重組修復。同源重組為較佳修復路徑，因為其與比其他修復形式低得多的錯誤率相關聯。不能經由同源重組進行DNA修復(例如，歸因於同源重組所需之基因(諸如乳癌易感基因1 [BRCA1 ]或BRCA2 之不活化)的細胞處於累積將最終觸發細胞凋亡之多種病變的風險下。此等細胞在S期期間累積停滯之複製叉且更可能使用易錯非同源末端鏈接(NHEJ)或替代(alt)-NHEJ路徑來修復DNA中之雙股斷裂。藉由NHEJ使DNA錯誤累積促成促進癌症發展之突變。隨時間推移，過量DNA錯誤積聚以及不能完成S期(由於複製叉停滯)促成細胞死亡。
用PARP抑制劑治療可表示選擇性地殺死具有DNA修復路徑缺陷之癌細胞子集的新穎機會。舉例而言，在具有生殖系BRCA 突變(gBRCA mut)之患者中產生之腫瘤具有缺陷型同源重組DNA修復路徑且將愈來愈依賴於NHEJ、替代(alt)-NHEJ及BER以便維持基因組完整性。PARP抑制劑阻斷alt-NHEJ及BER，迫使具有BRCA 缺陷之腫瘤使用易錯NHEJ來修理雙股斷裂。同源重組DNA修復基因中之非BRCA缺陷亦可增強對於PARP抑制劑的腫瘤細胞敏感性。非gBRCA mut腫瘤子集中之抗癌活性的基本原理為其與gBRCA mut帶體(carrier)共用獨特DNA修復缺陷，即被廣泛描述為「BRCA ness」之現象(Turner等人，Nat Rev Cancer. 2004;4(10):814-819)。DNA修復缺陷可由對同源重組DNA修復路徑之生殖系或體細胞改變引起。在大致500個高級漿液性卵巢腺癌腫瘤之最新分析中，大致50%含有同源重組缺陷(Nature. 2011;474(7353):609-615)。
例示性PARP抑制劑包括係小分子、核酸、多肽(例如抗體)、碳水化合物、脂質、金屬或毒素之藥劑。在相關實施例中，藥劑為ABT-767、AZD 2461、BGB-290、BGP 15、CEP 9722、E7016、E7449、弗左帕尼(fluzoparib)、INO1001、JPI 289、MP 124、尼拉帕尼、奧拉帕尼(olaparib)、ONO2231、盧卡帕尼(rucaparib)、SC 101914、塔拉唑帕尼(talazoparib)、維利帕尼(veliparib)、WW 46或其鹽或衍生物。在一些相關實施例中，藥劑為尼拉帕尼、奧拉帕尼、盧卡帕尼、塔拉唑帕尼、維利帕尼或其鹽或衍生物。在一些實施例中，藥劑為尼拉帕尼或其鹽或衍生物。在一些實施例中，藥劑為奧拉帕尼或其鹽或衍生物。在一些實施例中，藥劑為盧卡帕尼或其鹽或衍生物。在一些實施例中，藥劑為塔拉唑帕尼或其鹽或衍生物。在一些實施例中，藥劑為維利帕尼或其鹽或衍生物。
尼拉帕尼為經口可用之選擇性聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP) 1及2抑制劑。尼拉帕尼具有以下結構：
Figure 02_image001
。
尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物之化學名稱為2-{4-[[(3S)-哌啶-3-基]苯基}-2H-吲唑7-甲醯胺4-甲基苯磺酸鹽水合物(1:1:1)，且其具有以下化學結構：
Figure 02_image003
尼拉帕尼之經驗分子式為C26 H30 N4 O5 S，且其分子量為510.61 g/mol。尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物藥物為白色至灰白色之非吸濕性結晶固體。尼拉帕尼溶解度在低於pKa 9.95的情況下與pH值無關，其中水性游離鹼跨生理pH範圍之溶解度為0.7 mg/mL至1.1 mg/mL。尼拉帕尼之某些固體形式描述於WO 2018/183354中，其以全文引用之方式併入。
製備尼拉帕尼之方法包括以下中描述之彼等方法：WO 2014/088983；WO 2014/088984；WO 2018/200517；US 8,071,623；US 8,436,185；2017年4月24日提交之US 62/489,415；及Jones等人，J. Med. Chem. , 52:7170-7185, 2009，其中之每一者以全文引用的方式併入。
尼拉帕尼呈現分別以IC50 =3.8及2.1 nM抑制PARP 1及2，且在全細胞分析中，其以EC50 =4 nM抑制PARP活性且藉由在10至100 nM範圍內之CC50 抑制具有突變BRCA-1及BRCA-2之癌細胞增殖(參見Jones等人，Journal Medicinal Chemistry, 2009, 52, 7170-7185)。向癌症患者投與尼拉帕尼之方法亦描述於WO2018/005818中，其特此以全文引用之方式併入。包含尼拉帕尼之例示性劑型描述於例如WO 2018/183349及WO 2019/067634中，其中之每一者以全文引用之方式併入。 III. 卵巢癌
卵巢癌在卵巢中之健康細胞變化且不受控制地生長時開始，形成稱為腫瘤的塊狀物。腫瘤可為癌性或良性的。癌性腫瘤為惡性的，意謂其可生長且擴散至身體之其他部分。良性腫瘤意謂腫瘤可生長但不會擴散。移除卵巢或腫瘤所在處的卵巢部分可治療非癌性卵巢腫瘤。形成於卵巢表面上之卵巢囊腫不同於非癌性腫瘤，且通常在不治療之情況下消失。簡單卵巢囊腫不是癌性的。其通常發生於正常月經週期期間。卵巢癌之類型包括：上皮癌、生殖細胞腫瘤或基質腫瘤。
雖然卵巢癌表示所有女性癌症之2.5%，但其佔女性所有癌症死亡之5%。2018年，美國癌症協會估計，在美國將存在大致22,240個新卵巢癌病例且估計14,070例卵巢癌死亡。在2012年估計歐洲女性上皮卵巢癌之預期發生率為65,538個患者病例(42,704例死亡)。
上皮癌構成卵巢癌之85%至90%。術語上皮卵巢癌(EOC)已用於指通常以卵巢瘤形式存在且涉及輸卵管及腹膜之一大群惡性贅瘤。證據表明此等上皮贅瘤可根據可能的原發部位分成兩組：卵巢或輸卵管原發性腹膜癌。亦稱為腹膜漿液性癌瘤之輸卵管原發性腹膜癌與漿液性卵巢癌在組織學上不可區分；臨床上，腹膜癌與卵巢癌的區別在於其廣泛的卵巢外參與(Seidman等人，Gynecol Oncol. 2011;120(3):470-473)。然而，由於其共用臨床行為及治療選擇，自2014以來，Fédération Internationale de Gynécologie et d'Obstétrique (FIGO)已將卵巢癌、輸卵管癌及腹膜癌組合成單一分期分類(Mutch等人，Gynecol Oncol. 2014;133(3):401-404)。
雖然歷史上認為在卵巢表面上開始，但新證據表明至少一些卵巢癌在輸卵管一部分中之特殊細胞中開始。輸卵管為將女性卵巢連接至其子宮的小導管，其為女性生殖系統之一部分。每一名女性具有兩個輸卵管，各位於子宮之一側。在輸卵管中開始之癌細胞可能在早期到達卵巢表面。術語『卵巢癌』通常用於描述在卵巢中、輸卵管中及自腹腔內層(稱為腹膜)開始的上皮癌。生殖細胞腫瘤。此不常見類型之卵巢癌在卵巢之產生卵子之細胞中發展。此類型之腫瘤更常見於年齡在10至29歲之女性中。基質腫瘤。此罕見卵巢癌形式在將卵巢固定在一起之結締組織細胞中發展，該結締組織有時為製造稱為雌激素之女性激素的組織。超過90%之此等腫瘤為成年或兒童粒層細胞腫瘤。粒層細胞腫瘤可分泌雌激素，在診斷時導致反常陰道出血。
2012年女性上皮卵巢癌在美國的預期發生率為大致22,280例(15,500例死亡)且在2012估計在歐洲的預期發生率為65,538個患者病例(42,704例死亡)。在診斷時，大多數女性表現出晚期疾病，其導致高死亡率。初始化學療法由紫杉烷或鉑化學療法或兩者之組合組成。雖然大致75%之患者對一線療法有反應，但70%之彼等患者最終在1至3年內復發。
由於高復發率而存在顯著未滿足的需要，儘管最初反應率高。藉由添加第三細胞毒性藥物(拓朴替康(topotecan)、吉西他濱(gemcitabine)或多希(doxil))改良標準雙藥物化學療法(卡鉑及太平洋紫杉醇)之嘗試已失敗(du Bois等人，2006及Pfisterer等人，2006)。
成功治療策略之缺乏引導癌症基因組圖譜(TCGA)研究人員對於臨床上標註的HGS-OvCa樣本全面量測基因組及表觀基因組異常，以鑑別影響病理生理學作用結果及構成治療性目標的分子因素(TCGA, 2011)。卵巢瘤之特徵在於DNA修復中之缺陷，諸如BRCA突變。BRCA 1及2最初鑑別為與當缺陷時某些惡性病(包括卵巢癌)之發生率增加相關聯的腫瘤抑制基因。BRCA缺陷在34%卵巢癌中提及，此係由於生殖系及偶發性突變與啟動子高度甲基化之組合。BRCA在DNA修復(包括同源重組)中起重要作用。此研究估計，超過一半之高級漿液性卵巢癌罹患DNA修復中之缺陷。具有BRCA缺陷/同源重組缺陷(HRD)之腫瘤細胞可為使用藥劑之治療性干預提供機會，該等藥劑抑制DNA修復路徑且使用癌症治療之加成致死機制。近期研究已表明，上皮卵巢癌(EOC)中之HR缺陷不僅僅係歸因於生殖系BRCA1及BRCA2突變(Hennessy, 2010; TCGA, 2011; Byler Dann, 2012)。癌症基因組圖譜研究網路(TCGA)報導在資料集中之大致一半~500 EOC中具有至少一個HR路徑基因中的缺陷。
不久的將來的巨大難題將為，將在一線維持情況下自特定靶向藥劑最為獲益之患有晚期卵巢癌(包括輸卵管癌及腹膜癌)的患者的選擇。在自初始化學療法達成反應之後的維持療法，可表示一種藉由延遲疾病進展副作用、延遲對毒性化學療法之需求及延長總存活期而提供臨床益處的方法。然而，目前在卵巢癌維持情況下，尚無廣泛可接受的護理標準。A. 當前護理標準及第一線治療方案
在診斷時，大部分患有上皮卵巢癌之女性表現出晚期疾病(III期及第IV期)，導致其死亡率高(在2012年，美國約15,500例死亡且歐洲42,704例死亡) (National Cancer Institute The Surveillance E, and End Results (SEER) Program SEER Stat Fact Sheets: Ovary Cancer. 2016; WHO. EUCAN fact sheet: ovarian cancer estimated incidence, mortality and prevalence. 2012. http://eco.iarc.fr/eucan/CancerOne.aspx? Cancer=27&Gender=2 . )。
如本文中所展示，較佳護理標準(SOC)化學療法方案為卡鉑及太平洋紫杉醇，其基於與靜脈內(IV)太平洋紫杉醇及順鉑相比改良的毒性概況及類似功效。根據國家綜合癌症網路(NCCN)及歐洲腫瘤內科協會(ESMO)指南，每3週(Q3W)投與之太平洋紫杉醇(175 mg/m2 )及卡鉑(濃度-時間曲線下之面積[AUC]為5至6 mg/mL/min)已為第一線卵巢癌患者中之臨床及研究SOC超過15年(Bookman等人，J Clin Oncol. 2009;27(9):1419-1425)。
在診斷之後，患有III期或IV期疾病之患者通常經歷「原發性」減積手術(意謂預先或立即手術，隨後化學療法)或「間隔性」或「延遲性」減積手術(亦即，藉由化學療法歸類之手術)。歐洲癌症研究治療組織(EORTC)研究人員進行的研究係在患有IIIC或IV期卵巢癌之患者中比較以下各者：初次減積手術(PDS)，隨後至少6個週期的基於鉑之化學療法至3個週期的新輔助化學療法(NACT)，加上間隔性減積手術及術後3個週期之化學療法(Vergote等人，N Engl J Med. 2010;363(10):943-953)。基於總存活率(OS)之(中值存活期：30個月相對於29個月)及無進展存活率(PFS) (兩個隊組中之12個月之中值PFS)的主要研究終點，NACT患者的作用不遜於PDS患者。另外，NACT之使用與較低術後發病率(例如出血、感染、靜脈併發症)及死亡率(0.7%相對於2.5%)相關。此研究亦證明，在具有R0切除之患者中觀測到最有利作用(中值存活期：NACT患者為39個月，且PDS患者為45個月) (同上)。
基於此等結果，NACT之使用愈來愈多地在患有大體積IIIC/IV期疾病之患者中投與。大致75%患者對一線療法起反應且患有被視為鉑敏感之癌症，標準地被定義為6個月之最短持續時間，治療後無復發或進展。然而，高達70%之此等患者在1至3年內復發。藉由添加第三細胞毒性藥物改良標準基於鉑之化學療法的嘗試未能影響PFS或OS且導致毒性增加(du Bois等人，Ann Oncol. 2005;16 增刊8:viii7-viii12; Pfisterer等人，J Clin Oncol. 2006;24(29):4699-4707)。
大多數患有新診斷之晚期卵巢癌的女性在用手術及基於鉑之化學療法進行標準治療之後3年內復發。儘管對第一線基於鉑之化學療法有高反應，但＞80%之患有晚期卵巢癌之患者將經歷疾病復發且最終死於該疾病。已充分確立在復發疾病中口服聚(腺苷二磷酸-核糖)聚合酶抑制劑尼拉帕尼之益處，但作為維持療法之益處在新近診斷疾病中不明確的，因為其先前尚未經測試，尤其在具有野生型BRCA基因之患者中如此。復發性卵巢癌通常不可治癒，其中大多數患者在最終死於該疾病之前接受多種其他線治療，此為預防復發之維持治療為未滿足之醫療需求的原因。
亦已在患有鉑敏感疾病之患者中採用維持或鞏固治療，其中目標包括：延遲疾病進展及可能對許多患者帶來耐受性問題之後續密集化學療法。在維持情況下進行之研究通常會產生衝突或不一致結果。詳言之，儘管維持治療之目標為在基於鉑之療法之後增加無病間隔，但超過BRCA之臨床試驗迄今為止已表明不一致結果。PARP抑制劑已表明在具有BRCA 突變之患者中具有活性，其僅表示15%至20%患有卵巢癌之患者。
由於缺乏結論性資料，故在一或兩個BRCA基因中不存在突變的患者中完成第一線基於鉑之化學療法後的維持療法不被廣泛視為治療選擇。此外，選擇特別限於在無BRCA突變且在DNA修復中無缺陷之情況下患有晚期卵巢癌之患者。
因此，本文所描述之方法可滿足對在維持期期間未另外經歷治療或具有有限或無治療選擇之患者的未滿足之醫療需求。詳言之，本文所描述之方法出乎意料地不需要在用化學療法進行第一線治療後的新診斷患有癌症之患者中投與PARP抑制劑之前基於生物標記狀態來預選患者，以便達成成功的第一線維持療法，包括延長第一線基於鉑之化學療法之作用。因此，本文所描述之方法適合於特徵在於DNA修復路徑之缺陷之癌症的患者以及適合於患有沒有DNA修復路徑缺陷之癌症的患者。B. 在第一線化學療法之後投與尼拉帕尼
本文描述向新診斷之癌症患者投與PARP抑制劑(諸如尼拉帕尼)的方法。新診斷之患者與經診斷患有復發性卵巢癌之彼等患者不同。患有復發性卵巢癌之患者係已經歷第一線卵巢癌標準護理療法，例如初次、間隔性或延遲性減積手術以及基於鉑之化學療法及/或具有後續疾病進展之彼等患者。此類方法可有效治療患者且延長第一線化學療法(例如第一線基於鉑之化學療法)之作用。
詳言之，本發明方法展示諸如尼拉帕尼之PARP抑制劑作為維持療法可有效用於治療新診斷(與診斷出癌症復發相反)的患者，該等患者已完成第一線基於鉑之化學療法，而與癌症之鉑敏感狀態、患者之HRD狀態或修復DNA之能力或患者之BRCA狀態無關。此外，本文所描述之方法可對具有進行性疾病之風險升高之患者有效。因此，本文所描述之方法現可提供對患有卵巢癌之患者群體之療法，其對於第一線基於鉑之化學療法之後的維持治療的需求尚未滿足。可接受本文所描述之方法之適合患者包括具有BRCA mut及非BRCA mut腫瘤之患者、接受PDS或NACT且對第一線基於鉑之療法具有部分或完全反應的患者以及處於疾病進展或疾病復發之高風險(如由FIGO疾病分期、殘存腫瘤及/或不可手術的疾病所定義)下之其他個人。本文所描述之方法不需要在開始尼拉帕尼投與之前測定患者之HRD狀態或BRCA突變狀態。此與當前PARPi維持療法形成對比，該等當前PARPi維持療法需要確定患者在投與PARPi維持療法之前在BRCA1及/或BRCA2中具有生殖系突變(例如參見奧拉帕尼之產品插頁)。
在本文所描述之方法中，將尼拉帕尼投與患者(新診斷患有係卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌之癌症)。在一些實施例中，一種方法包含向該患者每日投與有效劑量之尼拉帕尼。
詳言之，本文所描述之方法尤其適合於先前已接受且完成一種基於鉑之化學療法方案的患者。此類方法可有效治療患者及/或延長第一線基於鉑之化學療法之作用。
在一些實施例中，在測定腫瘤對於基於鉑之療法的方案的敏感性之前開始投與尼拉帕尼。在一些實施例中，腫瘤為鉑敏感的。在一些實施例中，腫瘤具有鉑抗性。
在一些實施例中，獨立於該腫瘤病變對於基於鉑之療法方案的敏感性而開始投與尼拉帕尼。在一些實施例中，腫瘤為鉑敏感的。在一些實施例中，腫瘤具有鉑抗性。
在一些實施例中，在化學療法(例如，如本文所描述之基於鉑之化學療法)之最後一個週期之第一天起的12週內開始投與尼拉帕尼。1. HRD 及 BRCA 狀態
在一些實施例中，癌症患者接受PARP療法(例如，尼拉帕尼)而與癌細胞之DNA修復路徑缺陷無關。
在一些實施例中，接受PARP療法(例如，尼拉帕尼)之癌症患者患有特徵在於DNA修復路徑之缺陷的癌症。在一些實施例中，本文所描述之方法包含偵測DNA修復路徑之缺陷。
例示性DNA修復路徑及其中之缺陷描述於本發明以及國際公開案第WO 2018/005818號及第WO 2019/133697號中，其中之每一者均以全文引用之方式併入本文中。例示性DNA修復路徑包括鹼基切除修復(BER)、直接修復(DR)、雙股斷裂(DSB)修復、同源重組修復(HRR)、錯配修復(MMR)、核苷酸切除修復(NER)及非同源末端連接(NHEJ)修復；此等路徑中斷可導致癌症之發展及/或生長。參見例如Kelley等人，「Targeting DNA repair pathways for cancer treatment: what's new?」，Future Oncol. , 10(7):1215-37 (2014)。
涉及DNA修復路徑之例示性基因描述於表 A 中。表 A. DNA 修復基因
基因名稱 基因符號
複製因子C (活化因子1) 2，40kDa RFC2
中國倉鼠細胞6中之X射線修復互補缺陷修復(Ku自體抗原，70kDa) XRCC6
聚合酶(DNA導向)，δ2，調節次單位，50kDa POLD2
增殖性細胞核抗原 PCNA
複製蛋白質A1，70kDa RPA1
複製蛋白質A2，32kDa RPA2
切除修復交叉互補嚙齒動物修復缺陷，互補第3組(著色性乾皮病B組互補) ERCC3
尿嘧啶-DNA醣苷酶 UNG
切除修復交叉互補嚙齒動物修復缺陷，互補第5組(著色性乾皮病，互補組G (科凱恩氏(Cockayne)症候群)) ERCC5
mutL同源物1，結腸癌，非息肉性2型(大腸桿菌(E. coli)) MLH1
接合酶I，DNA，ATP依賴型 LIG1
mutS同源物6 (大腸桿菌) MSH6
聚合酶(DNA導向)，δ4 POLD4
複製因子C (活化因子1) 5，36.5kDa RFC5
損傷特異性DNA結合蛋白2，48kDa /// LIM同源盒3 DDB2 /// LHX3
聚合酶(DNA導向)，δ1，催化次單位，125kDa POLD1
范康尼氏(Fanconi)貧血，互補組G FANCG
聚合酶(DNA導向)，β POLB
中國倉鼠細胞1中之X射線修復互補缺陷修復 XRCC1
N-甲基嘌呤-DNA醣苷酶 MPG
切除修復交叉互補嚙齒動物修復缺陷，互補組1 (包括重疊反義序列) ERCC1
胸腺嘧啶-DNA醣苷酶 TDG
范康尼氏貧血，互補組A ///范康尼氏貧血，互補組A FANCA
複製因子C (活化因子1) 4，37kDa RFC4
複製因子C (活化因子1) 3，38kDa RFC3
APEX核酸酶(無嘌呤核酸/無嘧啶核酸核酸內切酶) 2 APEX2
RAD1同源物(粟酒裂殖酵母(S. pombe)) RAD1
乳癌1，早期發作 BRCA1
核酸外切酶1 EXO1
片狀結構特異性核酸內切酶1 FEN1
mutL同源物3 (大腸桿菌) MLH3
O-6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶 MGMT
RAD51同源物(RecA同源物，大腸桿菌) (釀酒酵母(S. cerevisiae)) RAD51
中國倉鼠細胞4中之X射線修復互補缺陷修復 XRCC4
RecQ蛋白質樣(DNA解螺旋酶Q1樣) RECQL
切除修復交叉互補嚙齒動物修復缺陷，互補組8 ERCC8
范康尼氏貧血，互補組C FANCC
8-氧代鳥嘌呤DNA醣苷酶 OGG1
MRE11減數分裂重組11同源物A (釀酒酵母) MRE11A
RAD52同源物(釀酒酵母) RAD52
沃納(Werner)症候群 WRN
著色性乾皮病，互補組A XPA
波羅姆(Bloom)症候群 BLM
mutS同源物3 (大腸桿菌) MSH3
聚合酶(DNA導向)，ε2 (p59次單位) POLE2
RAD51同源物C (釀酒酵母) RAD51C
接合酶IV，DNA，ATP依賴型 LIG4
切除修復交叉互補嚙齒動物修復缺陷，互補組6 ERCC6
接合酶III，DNA，ATP依賴型 LIG3
RAD17同源物(粟酒裂殖酵母) RAD17
中國倉鼠細胞2中之X射線修復互補缺陷修復 XRCC2
mutY同源物(大腸桿菌) MUTYH
複製因子C (活化因子1) 1，145kDa///複製因子C (活化因子1) 1，145kDa RFC1
乳癌2，早期發作 BRCA2
RAD50同源物(釀酒酵母) RAD50
損傷特異性DNA結合蛋白1，127kDa DDB1
中國倉鼠細胞5中之X射線修復互補缺陷修復(雙股斷裂重新接合；Ku自體抗原，80kDa) XRCC5
聚(ADP-核糖)聚合酶家族，成員1 PARP1
聚合酶(DNA導向)，ε3 (p17次單位) POLE3
著色性乾皮病，互補組C XPC
mutS同源物2，結腸癌，非息肉性1型(大腸桿菌) MSH2
複製蛋白質A3，14kDa RPA3
甲基-CpG結合域蛋白質4 MBD4
nth核酸內切酶III樣1 (大腸桿菌) NTHL1
PMS2減數分裂後分離增加的2 (釀酒酵母) /// PMS2-C端樣 PMS2 /// PMS2CL
尿嘧啶-DNA醣苷酶2 UNG2
APEX核酸酶(多功能性DNA修復酶) 1 APEX1
切除修復交叉互補嚙齒動物修復缺陷，互補組4 ERCC4
RecQ蛋白質樣5 RECQL5
mutS同源物5 (大腸桿菌) MSH5
聚合酶(DNA導向)，δ3，輔助次單位 POLD3
切除修復交叉互補嚙齒動物修復缺陷，互補組2 (著色性乾皮病D) ERCC2
RecQ蛋白質樣4 RECQL4
PMS1減數分裂後分離增加的1 (釀酒酵母) PMS1
鋅指蛋白質276同源物(小鼠) ZFP276
聚合酶(DNA導向)，ε POLE
中國倉鼠細胞3中之X射線修復互補缺陷修復 XRCC3
尼布瑞(nibrin) NBN
單股選擇性單功能尿嘧啶DNA醣苷酶 SMUG1
范康尼氏貧血，互補組F FANCF
nei核酸內切酶VIII樣1 (大腸桿菌) NEIL1
范康尼氏貧血，互補組E FANCE
運動失調毛細血管擴張症突變的 ATM
ATM及RAD3相關的 ATR
BRCA1相關蛋白-1 (泛素羧基端羥化酶)基因 BAP1
BRCA1相關環域1 (環型E3泛素轉移酶)基因 BARD1
BRCA1相互作用蛋白C末端解螺旋酶1基因 BRIP1
BRCA2基因之搭配物及定位器 PALB2
RAD51旁系同源物B RAD51B
RAD51旁系同源物D RAD51D
RAD54樣 RAD54L
人類p53基因 TP53
視網膜母細胞瘤基因 RB1
在一個態樣中，DNA修復路徑之缺陷係在表 A 中所列之至少一個基因(例如RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2 /// LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2 /// PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D或RAD54L，或其組合)之缺陷；及向癌症患者投與PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)。在一些實施例中，缺陷係在表 A 中所列之兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、六個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、十一個或更多個、十二個或更多個、十三個或更多個、十四個或更多個、十五個或更多個、十六個或更多個、十七個或更多個、十八個或更多個、十九個或更多個、二十個或更多個、二十一個或更多個、二十二個或更多個、二十三個或更多個、二十四個或更多個、二十五個或更多個、二十六個或更多個、二十七個或更多個、二十八個或更多個、二十九個或更多個、或三十個或更多個基因中。
在一些實施例中，DNA修復路徑之缺陷為同源重組過程之缺陷。特徵為同源修復缺陷(HRD)之癌症可描述為「HRDpos」，且特徵為同源修復缺陷之癌症可描述為「HRDneg」。
DNA修復路徑之缺陷可由參與該路徑之基因的缺陷引起。
在一些實施例中，患者接受PARP療法(例如，尼拉帕尼)，與癌症中之同源修復缺陷(HRD狀態)無關。在一些實施例中，患者接受PARP療法(例如，尼拉帕尼)，與HRD狀態無關。在一些實施例中，在投與尼拉帕尼之前，未對患者進行用以測定BRCA突變之存在或不存在的測試，或未測試患者是否存在同源重組缺陷，包括是否存在DNA修復缺陷。
在一些實施例中，在化學療法之最後一個週期的第一天起之12週內開始投與尼拉帕尼。
在一些實施例中，患者接受PARP療法(例如，尼拉帕尼)，與HRD狀態之判定無關(例如，患者接受PARP療法(例如，尼拉帕尼)，與BRCA狀態之判定無關)。
在一些實施例中，患者之HRD狀態在進行療法之前為已知的。
在一些實施例中，判定患者之HRD狀態。各種測試策略已用於量測卵巢癌(包括輸卵管癌及腹膜癌)中之同源重組缺陷(HRD)且在此項技術中已知。可對BRCA1/2及其他HRR相關基因之基因改變進行定序以告知生殖系或體細胞基因突變狀態。
在一些實施例中，患者患有非同源重組缺陷型之癌症(「HRDneg」)。
在一些實施例中，患者患有同源重組缺陷型之癌症(「HRDpos」)。在一些實施例中，HRDpos癌症為具有非BRCA相關缺陷之癌症且其特徵為野生型BRCA1及/或BRCA2。在一些實施例中，HRDpos癌症為具有BRCA相關缺陷之癌症。在一些實施例中，BRCA相關缺陷為BRCA1及/或BRCA2中之生殖系突變。在一些實施例中，BRCA相關缺陷為BRCA1及/或BRCA2中之體細胞突變。a. 同源重組修復 (HRR) 路徑中之突變
如表 A 中所示，存在大量涉及各種DNA修復路徑之基因。
在一些實施例中，同源修復缺陷係參與同源重組修復(HRR)路徑之基因之缺陷。
不能使用HRR (例如，歸因於HRR所需之基因失活，該等基因諸如BRCA-1或BRCA-2，或諸如非-BRCA1/2 HRR基因，諸如以下中之任一者：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2，及其組合)的細胞在S期期間積累停滯複製叉，且可使用易錯非同源末端連接(NHEJ)以修復受損DNA。認為不能完成S期(由於停滯複製叉)及NHEJ不能進行易錯修復均會促成細胞死亡。
總體而言，最多40%至60%之卵巢癌可由於BRCA-HRR路徑中之缺陷而對PARP抑制劑有反應，指示此方法在卵巢癌療法中的巨大潛能。然而，HRR為一種複雜的路徑，且需要除BRCA-1及BRCA-2以外之基因經由HRR路徑來感測或修復DNA雙股斷裂。
在一些實施例中，PARP抑制劑對於在DNA修復蛋白質(除BRCA-1及BRCA-2以外)中具有缺陷之癌細胞亦為選擇性地細胞毒性。詳言之，非BRCA1/2 HRR基因，諸如ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2中之缺陷，可導致對於用PARP抑制劑治療(例如用尼拉帕尼治療)的反應性。
在一些實施例中，癌症患者至少歸因於表 A 所列之基因中之一者而具有HRR缺陷。在一些實施例中，具有歸因於表 B 中所列之十六種基因中之至少一者之HRR缺陷的癌症患者受益於PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)之投與。表 B. 非 BRCA1/2 HRR 路徑基因
HRR 路徑基因
ATM MRE11A RAD51C
ATR NBN RAD51D
BAP1 PALB2 RAD52
BARD1 RAD51 RAD54L
BLM RAD51B XRCC2
BRIP1 TP53 RB1
在一些實施例中，癌症之特徵在於HRR路徑中所涉及且不為BRCA1或BRCA2 (例如，表 B 之至少一個基因)之至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個、至少十二個、至少十三個、至少十四個、至少十五個或至少十六個基因中之缺陷。在一些實施例中，涉及HRR路徑之至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個、至少十二個、至少十三個、至少十四個或至少十五個基因係選自表 B 之基因及其任何組合。在一些實施例中，癌症在表 B 之基因中之每一者中具有缺陷。
在一些實施例中，PARP抑制劑(例如，尼拉帕尼)可用於治療特徵在於HRR路徑中之一或多個基因(例如，諸如以下中之任一者之基因：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2及其任何組合)中之缺陷的癌症。在一些實施例中，癌症之特徵在於TP53及/或RB1之基因缺陷。
在一些實施例中，癌症之特徵在於以下中之一或多者中的缺陷：ATM、MRE11A、RAD51C、ATR、NBN、RAD51D、BAP1、PALB2、RAD52、BARD1、RAD51、RAD54L、BLM、RAD51B、XRCC2、BRIP1、TP53及/或RB1。在一些實施例中，患者在至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個、至少十二個、至少十三個、至少十四個、至少十五個、至少十六個、至少十七個、或至少十八個ATM、MRE11A、RAD51C、ATR、NBN、RAD51D、BAP1、PALB2、RAD52、BARD1、RAD51、RAD54L、BLM、RAD51B、XRCC2、BRIP1、TP53及/或RB1中具有缺陷。
在一些實施例中，PARP抑制劑(例如尼拉帕尼)可用於治療患者之癌症，該等患者經鑑別在存在或不存在BRCA1及/或BRCA2中之缺陷下在HRR路徑(例如，諸如以下中之任一者之基因：ATM、ATR、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD52、RAD54L及XRCC2，及其任何組合)中具有非BRCA缺陷。在一些實施例中，患者在至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少九個、至少十個、至少十一個、至少十二個、至少十三個、至少十四個、至少十五個、至少十六個、至少十七個、或至少十八個ATM、MRE11A、RAD51C、ATR、NBN、RAD51D、BAP1、PALB2、RAD52、BARD1、RAD51、RAD54L、BLM、RAD51B、XRCC2、BRIP1、TP53及/或RB1中具有缺陷。
在一些實施例中，患者在BAP1中具有已鑑別缺陷。在一些實施例中，患者在XRCC2中具有已鑑別缺陷。在一些實施例中，患者在ATM中具有已鑑別缺陷。在一些實施例中，患者在ATR中具有已鑑別缺陷。在一些實施例中，患者在BARD1中具有已鑑別缺陷。在一些實施例中，患者在BLM中具有已鑑別缺陷。在一些實施例中，患者在BRIP1中具有已鑑別缺陷。在一些實施例中，患者在MRE11A中具有已鑑別缺陷。在一些實施例中，患者在NBN中具有已鑑別缺陷。在一些實施例中，患者在PALB2中具有已鑑別缺陷。在一些實施例中，患者在RAD51中具有已鑑別缺陷。在一些實施例中，患者在RAD51B中具有已鑑別缺陷。在一些實施例中，患者在RAD51C中具有已鑑別缺陷。在一些實施例中，患者在RAD51D中具有已鑑別缺陷。在一些實施例中，患者在RAD52中具有已鑑別缺陷。在一些實施例中，患者在RAD54L中具有已鑑別缺陷。
在一些實施例中，HRR路徑中之至少一個缺陷為基因之單對偶基因突變(例如不為BRCA1或BRCA2之基因之單對偶基因突變)。在一些實施例中，單對偶基因突變獨立地為生殖系突變。在一些實施例中，單對偶基因突變獨立地為偶發性突變。
在一些實施例中，HRR路徑中之至少一個缺陷為基因之雙對偶基因突變(例如不為BRCA1或BRCA2之基因之雙對偶基因突變)。在一些實施例中，雙對偶基因突變獨立地為生殖系突變。在一些實施例中，雙對偶基因突變獨立地為偶發性突變。
HRR路徑中之缺陷(例如，涉及HRR路徑之至少一個非BRCA1或非BRCA2基因中之缺陷，及/或BRCA1及/或BRCA2中之缺陷)可使用此項技術中已知之方法來鑑別。舉例而言，HRR路徑中之缺陷之鑑別可包括由標準化實驗室測試進行的測定，諸如以及包括經相關監管部門批准的彼等測試。
在一些實施例中，涉及HRR路徑之基因中之缺陷係使用預先指定之HRR基因板來鑑別。在一些實施例中，預先指定之HRR基因板包含選自由以下組成之群的一個或多個、兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個、七個或更多個、八個或更多個、九個或更多個、十個或更多個、或十一個或更多個基因：ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D及RAD54L。2. 高風險患者，包括處於進行性或復發性疾病風險下之患者
本文所描述之方法亦適用於處於疾病進展或疾病復發之高風險下的患者。風險因素包括疾病分期(FIGO)、殘存腫瘤、不可手術的疾病及/或對新輔助化學療法(NACT)之需求。舉例而言，可能認為患有不可手術的癌症或需要NACT之患者病況嚴重而不能進行預後不良之手術或認為其具有可能不適用於完整切除之高疾病負擔。任何單一風險因素或風險因素之組合可帶來不良預後，其中疾病進展或疾病復發風之高。a. 疾病分期
在一些實施例中，高風險患者患有晚期癌症。
在一些實施例中，癌症為III期或IV期癌症。
在III期卵巢上皮癌、輸卵管癌及原發性腹膜癌中，癌症發現於一個或兩個卵巢或輸卵管中，或為原發性腹膜癌，且已擴散至骨盆外，到達腹部之其他部分及/或附近淋巴結。III期分成IIIA期、IIIB期及IIIC期。在IIIA期中，以下中之一者為真：(1)癌症僅擴散至腹膜外部或腹膜後面之區域中之淋巴結(在腹壁內部且覆蓋腹部中之器官的組織)；或(2)僅在顯微鏡下可見之癌細胞已擴散至骨盆外之腹膜表面。癌症可能已擴散至附近淋巴結。在IIIB期中，癌症已擴散至骨盆外之腹膜且腹膜內之癌症為2公分或更小。癌症可能已擴散至腹膜後面之淋巴結。在IIIC期中，癌症已擴散至骨盆外之腹膜且腹膜內之癌症大於2公分。癌症可能已擴散至腹膜後之淋巴結或擴散至肝臟或脾臟表面。
在IV期卵巢上皮癌、輸卵管癌及原發性腹膜癌中，癌症已擴散出腹部，到達身體之其他部分。IV期分成IVA期及IVB期。在IVA期中，癌細胞發現於積聚在肺周圍之額外流體中。在IVB期中，癌症已擴散至腹部外之器官及組織，包括腹股溝中之淋巴結。
在一些實施例中，癌症為III期癌症。在一些實施例中，III期癌症為IIIa期癌症。在一些實施例中，III期癌症為IIIb期癌症。在一些實施例中，III期癌症為IIIc期癌症。
在一些實施例中，癌症為IV期癌症。
在一些實施例中，癌症為IIIc期或IV期癌症。b. 手術狀態及殘存疾病
在一些實施例中，高風險患者患有不可手術的癌症。在一些實施例中，不可手術的癌症為III期癌症。在一些實施例中，不可手術的癌症為IV期癌症。
在一些實施例中，基於鉑之化學療法方案亦包括手術治療。
在一些實施例中，在開始第一線基於鉑之化學療法方案之前進行手術治療(初次減積手術)。
在一些實施例中，在減積手術之後，高風險患者具有殘存疾病。在一些實施例中，在初次減積手術之後觀測到殘存疾病。
在一些實施例中，手術無法完全移除癌細胞，且殘存疾病描述手術後保留之癌細胞。
在一些實施例中，殘存疾病為可見殘存疾病。在一些實施例中，殘存疾病小於約2.0cm。在一些實施例中，殘存疾病大於約0.1 cm。在一些實施例中，殘存疾病大於約0.1 cm且小於約2.0 cm。在一些實施例中，殘存疾病大於約1.0 cm。
在一些實施例中，患有III期癌症之患者在手術後具有可見殘存疾病。
在一些實施例中，患有IV期癌症之患者在手術後具有可見殘存疾病。c. 新輔助化學療法 (NACT)
在一些實施例中，患者已接受新輔助化學療法(NACT)，其中患者在手術治療之前開始接受鉑化學療法，且手術治療為在完成鉑化學療法之前進行的間隔性減積手術。
在實施例中，患者在間隔性減積手術之後接受兩個或更多個術後週期之基於鉑之療法。
在一些實施例中，患有III期癌症之患者已接受NACT。在一些實施例中，患者無殘存疾病。在一些實施例中，患者具有殘存疾病(例如，如本文所描述之可見殘存疾病)。
在一些實施例中，患有IV期癌症之患者已接受NACT。在一些實施例中，患者無殘存疾病。在一些實施例中，患者具有殘存疾病(例如，如本文所描述之可見殘存疾病)。3. 第一線基於鉑之化學療法。
在一些實施例中，基於鉑之化學療法為適用鉑藥劑(例如，本文所描述之任何鉑藥劑)之治療週期的方案。在一些實施例中，在完成方案中之所有治療週期之後，開始投與PARP療法(例如，尼拉帕尼)。在一些實施例中，基於鉑之治療方案之持續時間為約3至6個月。在一些實施例中，患者必須在化學療法之最後一個週期之第一天起的12週內開始尼拉帕尼治療，例如在化學療法之最後一個週期之第一天起的11週內、10週內、9週內、8週內、7週內、6週內、5週內、4週內、3週內、2週內或1週內開始。
如本文所用，第一線基於鉑之化學療法方案係在癌症診斷之後向患者投與之第一方案。
在一些實施例中，患者接受包含多個週期之鉑化學療法的基於鉑之化學療法方案。鉑化學療法之週期可指使用鉑化學治療劑之治療時段，接著是以常規時程重複之休止時段(無治療) (由此構成基於鉑之化學療法方案)。
在一些實施例中，基於鉑之化學療法方案包含一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個、十一個或十二個週期之鉑化學療法。在一些實施例中，患者已接受六個或更多個週期之鉑化學療法的基於鉑之化學療法方案。在一些實施例中，患者已接受九個或更少週期之鉑化學療法的基於鉑之化學療法方案。在一些實施例中，患者已接受4至9個週期之鉑化學療法之基於鉑之化學療法方案；亦即，患者已接受≥4及≤9個週期之鉑化學療法。在一些實施例中，患者已接受6至9個週期之鉑化學療法之基於鉑之化學療法方案；亦即，患者已接受≥6及≤9個週期之鉑化學療法。在一些實施例中，患者已接受4至8個週期之鉑化學療法之基於鉑之化學療法方案；亦即，患者已接受≥4及≤8個週期之鉑化學療法。
在一些實施例中，基於鉑之化學療法方案亦包括手術治療。在一些實施例中，在向本文所描述之患者投與鉑化學療法之前進行減積手術(初次減積手術)。在一些實施例中，患者已接受NACT，其中患者在減積手術(間隔性減積手術)之前已接受一或多個週期之鉑化學療法。在一些實施例中，接受NACT之患者在減積手術後已接受兩個或更多(≥2)個術後週期之鉑化學療法。
適用於本文所描述之方法的例示性鉑化學治療劑包括順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、奈達鉑、四硝酸三鉑、菲鉑、吡鉑及/或賽特鉑。在一些實施例中，第一線基於鉑之化學療法包含投與順鉑或卡鉑。
在一些實施例中，第一線基於鉑之化學療法包含投與除鉑化學治療劑以外的第二治療劑。
在一些實施例中，第一線基於鉑之化學療法包含投與係紫杉烷化學治療劑(例如太平洋紫杉醇或多烯紫杉醇)之第二治療劑。
在一些實施例中，第一線基於鉑之化學療法包含投與第二治療劑，該第二治療劑為貝伐單抗。
在一些實施例中，第一線基於鉑之化學療法係以腹膜內化學療法形式投與。4. 對第一線基於鉑之化學療法之反應 .
在一些實施例中，在化學療法(例如，如本文所描述之基於鉑之化學療法)之最後一個週期之第一天起的12週內開始投與尼拉帕尼。
在一些實施例中，接受PARP療法(例如，尼拉帕尼)之患者所患的癌症對第一線基於鉑之化學療法方案具有完全反應。
在一些實施例中，接受PARP療法(例如，尼拉帕尼)之患者所患的癌症對第一線基於鉑之化學療法方案具有部分反應。
在一些實施例中，在完成第一線基於鉑之化學療法方案之前評定反應(例如完全反應或部分反應)。在一些實施例中，在鉑化學療法之第二或第三週期之後的任何時間評定反應(例如完全反應或部分反應)。在一些實施例中，在鉑化學療法之三個或更多(≥3)個週期之後評定反應。
可根據此項技術中已知之方法評定對基於鉑之化學療法或對PARP療法(例如，在第一線基於鉑之化學療法後投與之尼拉帕尼)的腫瘤反應。
腫瘤反應可藉由例如評估目標及/或非目標病變，包括根據RECIST 1.1指南，包括如本文所述來進行量測。該等指南由E.A. Eisenhauer等人，「New response evaluation criteria in solid tumors: Revised RECIST guideline (1.1.版)」，Eur. J. of Cancer , 45: 228-247 (2009)提供，其以全文引用的方式併入。指南要求，首先，估算基線時之整體腫瘤負荷，其用作用於後續量測之比較子(comparator)。腫瘤可經由使用此項技術中已知之任何成像系統，例如藉由CT掃描或X射線來進行量測。可量測疾病由存在至少一個可量測病變定義。在其中主要終點為腫瘤進展(出現進展之時間或固定日期時之進展比例)的研究中，方案必須指定準入是否受限於具有可量測之疾病的彼等患者或僅具有非可量測疾病之患者是否亦符合條件。
當在基線時存在多於一個可量測病變時，應將代表所涉及之所有器官的所有病變(高達總計最多五個病變且每器官最多兩個病變)鑑別為目標病變，且將在基線時對其進行記錄及量測(此意謂在其中患者僅具有一個或兩個所涉及器官位點的情況下，將分別記錄最多兩個及四個病變)。
目標病變應基於其大小進行選擇(具有最長直徑之病變)，代表所涉及之所有器官，但另外應為適宜於可再現重複量測之彼等病變。
淋巴結值得特別提及，係因為其為即使不被腫瘤涉及但仍可藉由成像可見之正常解剖學結構。界定為可量測且可鑑別為目標病變之病理性結節必須滿足藉由CT掃描得到之短軸為P15mm的基準。僅此等結節之短軸將影響基線總和。結節之短軸為通常由放射學家用於判斷結節是否由實體腫瘤涉及的直徑。結節大小通常以獲得影像之平面中的二維形式報導(對於CT掃描，此幾乎始終為軸向平面；對於MRI，採集平面可為軸向、矢狀或冠狀)。此等量測結果中之較小者為短軸。
舉例而言，報導為20 mm·30 mm之腹部結節的短軸為20 mm，且該結節符合惡性可量測結節。在此實例中，20 mm應記錄為結節量測結果。所有其他病理性結節(短軸P10mm但＜15 mm之彼等結節)應視為非目標病變。短軸＜10 mm之結節視為非病理性結節且不應對其進行記錄或跟蹤。
將計算所有目標病變之直徑總和(對於非結節病變為最長直徑，對於結節病變為短軸)，其報導為基線直徑總和。若淋巴結包括於總和中，則如上文所指出，僅將短軸相加至總和中。基線直徑總和將用作參考以另外在可量測之疾病維度中表徵任何客觀腫瘤消退。
包括病理性淋巴結之所有其他病變(或疾病位點)應鑑別為非靶病變，且亦應在基線時對其進行記錄。量測並非必要的，且此等病變應跟蹤為『存在』、『不存在』，或在罕見情況下，『明確進展』。另外，有可能將涉及同一器官之多個非靶病變記錄為病例記錄表上之單個條項(例如『多個增大骨盆淋巴結』或『多個肝臟癌轉移』)。
可根據RECIST v 1.1之反應準則如下評估目標病變之反應： ●   完全反應(CR)：所有目標病變消失。任何病理學淋巴結(無論係目標抑或非目標)必須具有＜10 mm之短軸減小。 ●部分反應 (PR) ：在將基線總和直徑視為參考的情況下，目標病變之直徑總和至少減少30%。 ●進行性疾病 (PD) ：在將研究時之最小總和(若基線總和為研究時之最小總和，則此包括該基線總和)視為參考的情況下，目標病變之直徑總和至少增加20%。除20%之相對增加以外，總和必須亦展現至少5 mm之絕對增加。(註釋：一或多種新病變之出現亦被視為進展)。 ●穩定疾病 (SD) ：在將研究時之最小總和直徑視為參考的情況下，既不充分縮小以符合PR亦不充分增加以符合PD。
可根據RECIST v 1.1之反應準則如下評估非目標病灶之反應： ●完全反應 (CR) ：所有非目標病變消失及腫瘤標記物水準之標準化。所有淋巴結之大小必須為非病理性(＜10 mm短軸)。 ●非 CR/ 非 PD ：一或多個非目標病變持續存在及/或維持腫瘤標記物水準高於正常限度。 ●進行性疾病 (PD) ：一或多種新病變之外觀及/或現有非目標病變之明確進展。不明確進展通常不應超過目標病變狀態。其必須代表整體疾病狀態變化，而非單一病變增加。5. 鉑敏感及鉑抗性癌症
鉑敏感癌症係在用鉑化學療法治療後在約六個月之最低持續時間內不具有復發或疾病進展的癌症。
鉑抗性癌症係對用鉑化學療法治療具有初始反應但在治療之後約六個月內觀測到復發或疾病進展的癌症。
在一些實施例中，接受PARP療法(例如，尼拉帕尼)之患者接受療法，與癌症之鉑敏感狀態無關。
在一些實施例中，接受PARP療法(例如，尼拉帕尼)之患者接受與判定癌症之鉑敏感狀態無關的療法。
在一些實施例中，接受PARP療法(例如，尼拉帕尼)之患者患有鉑敏感癌症。
在一些實施例中，接受PARP療法(例如，尼拉帕尼)之患者患有鉑抗性癌症。 IV. 通用方案
儘管在新診斷之卵巢癌患者中觀測到最初高反應率，但大部分患者將經歷疾病復發。令人遺憾的是，基於鉑之化學療法之效用隨著時間推移減小；PFS及無鉑間隔一般在每一次後續治療之後變得更短，其中腫瘤最終變得鉑抗性或頑抗性。需要新藥劑及治療方案以延長對於基於鉑之化學療法的反應、降低復發或死亡的風險及增加無鉑間隔。
詳言之，在維持情況下不存在審批通過的適用於與癌症之生物標記狀態無關之卵巢癌患者(例如，患有HRDneg或BRCA野生型癌症之患者)及處於疾病進展之高風險下之卵巢癌患者的治療或標準護理使得醫療需要明顯未得到滿足。此需要可藉由本文所描述之方法滿足，該等方法可適用於患有BRCA mut及非BRCA mut腫瘤之患者；接受PDS或NACT且對第一線基於鉑之治療具有部分或完全反應的患者，及處於由FIGO疾病分期、殘存腫瘤及不可手術的疾病定義之高復發風險下的其他個體。
如本文所描述，所提供之方法包含根據實現以下中之任一者或組合的方案向患者、個體或個體群體投與諸如尼拉帕尼之PARP抑制劑：延長之無進展存活期；降低之疾病進展或死亡風險比率；及/或延長之總存活期或正總反應率。
在一些實施例中，本文所描述之方法可作為第一線維持療法有效用於已接受且僅完成一種基於鉑之化學療法方案之患者的卵巢癌(包括輸卵管癌及腹膜癌)。
在一些實施例中，一種方法適合於在經診斷患有癌症(例如卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌)之患者中延長第一線基於鉑之化學療法之作用。
在一些實施例中，一種方法適合於治療卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌。
在一些實施例中，適合之患者新診斷患有癌症。在一些實施例中，新診斷患有癌症之患者尚未接受針對癌症之任何療法(例如新診斷患有卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌之患者尚未接受任何鉑化學療法或任何手術)。在一些實施例中，一種方法包含向該患者僅投與一種基於鉑之化學療法方案。在一些實施例中，患者對化學療法有反應，如由完全或部分反應證明。在一些實施例中，一種方法包含在判定該等癌症對基於鉑之化學療法方案具有敏感性之前，每日經口向該患者投與有效劑量之尼拉帕尼。在一些實施例中，癌症為鉑敏感的。在一些實施例中，癌症為鉑抗性的。
在一些實施例中，已診斷患有癌症之適合患者先前已接受且完成一種基於鉑之化學療法方案。舉例而言，已診斷患有卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌之適合患者先前已接受且僅完成一種基於鉑之化學療法方案。
在一些實施例中，適合患者為處於疾病進展之高風險下的癌症患者。
在一些實施例中，本文所描述之方法包含選擇適合患者。
在一些實施例中，選擇適合患者不包括判定癌症之同源重組缺陷(HRD)狀態及/或BRCA突變狀態。在一些實施例中，對於適合患者之選擇與癌症之同源重組缺陷(HRD)狀態及/或BRCA突變狀態之判定無關。在一些實施例中，在選擇之前未測試患者或癌症之同源重組缺陷(HRD)狀態。在一些實施例中，在選擇之前未測試患者或癌症之BRCA1及/或BRCA2突變。
在一些實施例中，在判定癌症之同源重組缺陷(HRD)狀態及/或BRCA突變狀態之前投與PARP抑制劑(例如，尼拉帕尼)。在一些實施例中，在投與PARP抑制劑之前未測試患者或癌症之同源重組缺陷(HRD)狀態。在一些實施例中，在投與PARP抑制劑之前未測試患者或癌症之BRCA1及/或BRCA2突變。
在一些實施例中，投與PARP抑制劑(例如，尼拉帕尼)與判定癌症之同源重組缺陷(HRD)狀態及/或BRCA突變狀態無關。
此外，本發明之某些態樣係關於用於治療癌症患者之方法，其涉及獨立於BRCA狀態或獨立於患者或癌症之DNA修復狀態向患者投與抗PARP療法。在其他態樣中，本發明係關於用於治療癌症患者之方法，其涉及向患者投與抗PARP療法，其中在判定患者或癌症之BRCA狀態或HRD狀態之前開始療法。在其他態樣中，本發明係關於用於治療癌症患者之方法，其涉及向患者投與抗PARP療法，其中在不存在判定患者或癌症之BRCA狀態或DNA修復狀態的情況下開始療法。在其他態樣中，本發明係關於用於治療癌症患者之方法，其涉及向患者投與抗PARP療法，該患者之特徵在於在BRCA1及/或BRCA2中不存在突變。在其他態樣中，本發明係關於用於治療癌症患者之方法，其涉及向患者投與抗PARP療法，該患者之特徵在於在涉及DNA修復之基因中不存在突變。在其他態樣中，本發明係關於用於治療癌症患者之方法，其涉及向患者投與抗PARP療法，該患者之特徵在於在涉及同源重組之基因中不存在突變。在各態樣中，本發明係關於用於治療癌症患者之方法，其涉及向患有癌症之患者投與抗PARP療法，該癌症之特徵為在BRCA1或BRCA2中不存在突變。在各態樣中，本發明係關於用於治療癌症患者之方法，其涉及向患有癌症之患者投與抗PARP療法，該癌症之特徵在於在涉及同源重組之基因中不存在突變。
在一些實施例中，卵巢癌(包括輸卵管癌及腹膜癌)之特徵在於具有BRCA缺陷及/或HRD(例如陽性HRD狀態)。
在一些實施例中，卵巢癌(包括輸卵管癌及腹膜癌)之特徵在於不存在有害或疑似有害之生殖系BRCA突變。
在一些實施例中，卵巢癌(包括輸卵管癌及腹膜癌)之特徵在於不存在生殖系或偶發性BRCA突變。
在一些實施例中，尼拉帕尼係與另一種治療劑(諸如例如化學治療劑)同時或依序進行投與。在一些實施例中，尼拉帕尼係在投與化學治療劑之前、期間或之後投與。尼拉帕尼與另一治療劑(例如化學治療劑)同時或依序投與被稱為「組合療法」。在組合療法中，可在向有需要之個體投與化學治療劑之前(例如之前5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週)、同時或之後(例如之後5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週)投與尼拉帕尼。在一些實施例中，尼拉帕尼與化學治療劑相隔1分鐘、相隔10分鐘、相隔30分鐘、相隔短於1小時、相隔1小時至2小時、相隔2小時至3小時、相隔3小時至4小時、相隔4小時至5小時、相隔5小時至6小時、相隔6小時至7小時、相隔7小時至8小時、相隔8小時至9小時、相隔9小時至10小時、相隔10小時至11小時、相隔11小時至12小時、相隔不長於24小時或相隔不長於48小時進行投與。
在一些實施例中，向已展現出對第一線基於鉑之化學療法方案的反應之患者或個體群體投與尼拉帕尼。
在一些實施例中，在對第一線基於鉑之化學療法方案完全或部分反應後向患者投與尼拉帕尼作為第一線維持療法。本文所描述之方法適用於治療經診斷患有係卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌之癌症的患者且適用於延長(例如，如本文所描述之)第一線基於鉑之化學療法方案之作用。
在一些實施例中，在化學療法(例如，如本文所描述之基於鉑之化學療法)之最後一個週期之第一天起的12週內開始投與尼拉帕尼。
在一些實施例中，PARP療法(例如，在第一線基於鉑之化學療法方案之後投與)包含至少一種口服劑量之尼拉帕尼。在一些實施例中，該方案包含複數個口服劑量。在一些實施例中，該方案包含每日一次(QD)給藥。
在一些實施例中，PARP療法方案包含至少一個28天週期。在一些實施例中，該方案包含複數個28天週期。在一些實施例中，該方案包含一個28天週期。在一些實施例中，該方案包含兩個28天週期。在一些實施例中，該方案包含三個28天週期。在一些實施例中，該方案包含連續28天週期。在一些實施例中，該方案包含每日投與有效劑量之尼拉帕尼直至出現疾病進展或不可接受之毒性。在一些實施例中，該方案包含每天給藥至少100、200或300 mg尼拉帕尼之日劑量直至出現疾病進展或不可接受之毒性。
在一些實施例中，口服劑量為在約5至約400 mg範圍內之尼拉帕尼的量。在一些實施例中，尼拉帕尼之量為約5、約10、約25、約50、約100、約150、約200、約250、約300、約350或約400 mg。
在一些實施例中，尼拉帕尼之量為約100 mg尼拉帕尼。在一些實施例中，該方案包含每日一次投與300 mg尼拉帕尼。
在一些實施例中，尼拉帕尼之量為約100 mg尼拉帕尼。在一些實施例中，該方案包含每日一次投與200 mg尼拉帕尼。
在一些實施例中，尼拉帕尼之量為約300 mg尼拉帕尼。在一些實施例中，該方案包含每日一次投與300 mg尼拉帕尼。
在一些實施例中，尼拉帕尼治療之起始劑量係基於患者之基線體重或基線血小板計數。在一些實施例中，以對應於每日約300 mg尼拉帕尼游離鹼之量向基線體重≥77 kg及基線血小板計數≥150,000 µL之患者投與尼拉帕尼。在一些實施例中，以對應於每日約200 mg尼拉帕尼游離鹼之量向基線體重＜77 kg或基線血小板計數＜150,000 µL之患者投與尼拉帕尼。研究治療之額外劑量修改將不基於在研究參與期間患者體重之變化。對於起始劑量為每日一次約200 mg尼拉帕尼的彼等患者，若在療法之前2個週期期間未發生治療中斷或停止，則准許遞增至每日一次約300 mg尼拉帕尼。對於任何劑量修改，所投與之單位劑型(例如膠囊或錠劑)之數目將相應地修改。
在一些實施例中，口服劑量係以一或多種單位劑型投與。在一些實施例中，一或多種單位劑型為膠囊。在一些實施例中，一或多種單位劑型為錠劑。在一些實施例中，各單位劑型包含約5、約10、約25、約50或約100 mg尼拉帕尼。應理解，可組合單位劑型之任何組合以形成每日一次(QD)劑量。舉例而言，每日可服用三個100 mg單位劑型一次，使得每日一次投與約300 mg尼拉帕尼。在一些實施例中，尼拉帕尼係以單一300 mg單位劑型形式投與。在一些實施例中，尼拉帕尼係以QD形式投與300 mg。在一些實施例中，尼拉帕尼係以3×100 mg QD形式進行投與(亦即，尼拉帕尼係以100 mg之三個單位劑型投與)。在一些實施例中，尼拉帕尼係以2×150 mg QD形式投與(亦即，尼拉帕尼係以150 mg之兩個單位劑型投與)。
在一些實施例中，可基於治療副作用允許劑量中斷(不超過28天)或劑量減少。對於起始劑量為每日約300 mg尼拉帕尼之患者，將允許劑量減少至每日約200 mg尼拉帕尼且隨後減少至約每日100 mg尼拉帕尼。
在一些實施例中，尼拉帕尼係投與至少約6個月。在一些實施例中，尼拉帕尼係投與至少約9個月。在一些實施例中，尼拉帕尼係投與至少約12個月。在一些實施例中，尼拉帕尼係投與至少約15個月。在一些實施例中，尼拉帕尼係投與至少約18個月。在一些實施例中，尼拉帕尼係投與至少約21個月。在一些實施例中，尼拉帕尼係投與至少約24個月。在一些實施例中，尼拉帕尼係投與至少約27個月。在一些實施例中，尼拉帕尼係投與至少約30個月。在一些實施例中，尼拉帕尼係投與至少約33個月。在一些實施例中，尼拉帕尼係投與至少約36個月。在一些實施例中，尼拉帕尼係投與至少約39個月。在一些實施例中，尼拉帕尼係投與至少約42個月。在一些實施例中，尼拉帕尼係投與至少約45個月。在一些實施例中，尼拉帕尼係投與至少約48個月。
在一些實施例中，尼拉帕尼係投與至少約9至12個月。在一些實施例中，尼拉帕尼係投與至少約12至15個月。在一些實施例中，尼拉帕尼係投與至少約15至18個月。在一些實施例中，尼拉帕尼係投與至少約18至21個月。在一些實施例中，尼拉帕尼係投與至少約21至24個月。在一些實施例中，尼拉帕尼係投與至少約24至27個月。在一些實施例中，尼拉帕尼係投與至少約27至30個月。在一些實施例中，尼拉帕尼係投與至少約30至33個月。在一些實施例中，尼拉帕尼係投與至少約33至36個月。在一些實施例中，尼拉帕尼係投與至少約36至39個月。在一些實施例中，尼拉帕尼係投與至少約39至42個月。在一些實施例中，尼拉帕尼係投與至少約42至45個月。在一些實施例中，尼拉帕尼係投與至少約45至48個月。
在一些實施例中，相較於對照，方法延長無進展存活期。在一些實施例中，相較於對照，方法降低疾病進展或死亡之危險比率。在一些實施例中，相較於對照，方法延長總存活期。在一些實施例中，方法達成至少30%之總反應率。在一些實施例中，相較於對照，方法達成經改良的無進展存活期2。在一些實施例中，相較於對照，方法達成經改良的無化學療法間隔。在一些實施例中，相較於對照，方法達成經改良的至第一後續療法的時間。在一些實施例中，相較於對照，方法達成經改良的至第二後續療法的時間。在一些實施例中，方法已經測定對於生活品質沒有不利的作用，如藉由FOSI及/或EQ-5D-5L所測定。在一些實施例中，方法已經測定不影響隨後用化學治療劑例如，鉑劑，其包括(但不限於)順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、萘達鉑、四硝酸三鉑、菲鉑、吡鉑或賽特鉑)之治療的有效性。
此類無進展存活期之延長可使得疾病進展或死亡的危險比率降低。維持療法係在第一線基於鉑之化學療法中止之間的間隔期間投與，其目的是延遲疾病進展及可能對患者帶來耐受性問題的後續密集型療法。在另一實施例中，患有卵巢癌(包括輸卵管癌及腹膜癌)之患者之特徵另外在於具有BRCA缺陷或HRD。在另一實施例中，患有卵巢癌(包括輸卵管癌及腹膜癌)之患者之特徵另外在於不存在有害或疑似有害的生殖系BRCA突變。在一些實施例中，患者患有晚期上皮卵巢癌。在一些實施例中，患者患有輸卵管癌。在一些實施例中，患者患有原發性腹膜癌。
在一些實施例中，尼拉帕尼係在投與後具有完全反應或部分反應且完成僅一種基於鉑之化學療法治療的患有卵巢癌(包括輸卵管癌及腹膜癌)之患者中作為維持療法進行投與，其中該尼拉帕尼之投與引起無進展存活期之延長。此類無進展存活期之延長可使得疾病進展或死亡的危險比率降低。此類第一線維持療法係在化學療法中止之間的間隔期間投與，其目的是延遲疾病進展及可能對患者帶來耐受性問題的後續密集型療法。在一些實施例中，患有卵巢癌(包括輸卵管癌及腹膜癌)之患者之特徵另外在於具有BRCA缺陷或HRD。在一些實施例中，患有卵巢癌之患者之特徵另外在於不存在有害或疑似有害的生殖系BRCA突變。在一些實施例中，患者患有晚期上皮卵巢癌。在一些實施例中，患者患有輸卵管癌。在一些實施例中，患者患有原發性腹膜癌。
在一些實施例中，解決使用新第一線維持療法之卵巢癌之高復發率的第二種方法為選擇患有晚期卵巢癌之患者，該等患者將最受益於一線療法或維持環境中之特定靶向藥劑。因此，尼拉帕尼係作為第一線維持療法在對於第一線基於鉑之化學療法方案具有PR或CR之患有晚期卵巢癌之患者中投與。在一些實施例中，患有晚期卵巢癌之患者之特徵另外在於具有BRCA缺陷或HRD。在一些實施例中，患有卵巢癌之患者之特徵另外在於不存在有害或疑似有害的生殖系BRCA突變。
在一些實施例中，本發明提供一種獨立於癌症對鉑之敏感性向患有卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌之患者投與尼拉帕尼的方法。在一些實施例中，該方法包含根據經確定達成延長之無進展存活期的方案投與尼拉帕尼。在一些實施例中，例如與不接受尼拉帕尼之患者相比，無進展存活期在接受尼拉帕尼之患者中的更長。在一些實施例中，無進展存活期在接受尼拉帕尼之患者中的比在接受替代性癌症療法，例如用不同PARP抑制劑之療法之患者中的更長。在一些實施例中，患者患有在投與尼拉帕尼(例如，對鉑化學療法展現部分反應之鉑敏感或鉑抗性癌症)之前展現對基於鉑之化學療法之部分反應的癌症。在一些實施例中，患者患有在投與尼拉帕尼(例如，對鉑化學療法展現完全反應之鉑敏感或鉑抗性癌症)之前展現對基於鉑之化學療法的完全反應之癌症。
在一些實施例中，本發明提供向患有鉑敏感卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌之患者投與尼拉帕尼的方法，其包含根據經確定達成延長之無進展存活期的方案投與尼拉帕尼。在一些實施例中，例如與不接受尼拉帕尼之患者相比，無進展存活期在接受尼拉帕尼之患者中的更長。在一些實施例中，無進展存活期在接受尼拉帕尼之患者中的比在接受替代性癌症療法，例如用不同PARP抑制劑之療法之患者中的更長。在一些實施例中，患者患有在投與尼拉帕尼之前展現對基於鉑之化學療法之部分反應的癌症。在一些實施例中，患者患有在投與尼拉帕尼之前展現對基於鉑之化學療法之完全反應的癌症。
在一些實施例中，本發明提供向患有鉑抗性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌之患者投與尼拉帕尼的方法，其包含根據經確定達成延長之無進展存活期的方案投與尼拉帕尼。在一些實施例中，例如與不接受尼拉帕尼之患者相比，無進展存活期在接受尼拉帕尼之患者中的更長。在一些實施例中，無進展存活期在接受尼拉帕尼之患者中的比在接受替代性癌症療法，例如用不同PARP抑制劑之療法之患者中的更長。在一些實施例中，患者患有在投與尼拉帕尼之前展現對基於鉑之化學療法之部分反應的癌症。在一些實施例中，患者患有在投與尼拉帕尼之前展現對基於鉑之化學療法之完全反應的癌症。
在一些實施例中，患者具有至少(i) BRCA1或BRCA2中之生殖系突變或(ii) BRCA1或BRCA2中之偶發性突變。
在一些實施例中，患者患有高級漿液性卵巢癌或主要高級漿液性組織學卵巢癌。
在一些實施例中，患者之特徵另外在於在BRCA1或BRCA2中不存在生殖系突變。
在一些實施例中，患者之特徵另外在於在BRCA1或BRCA2中不存在偶發性突變。
在一些實施例中，患者之特徵另外在於陰性BRCA1/2狀態。在一些實施例中，未在來自患者之樣本中偵測到BRCA1或BRCA2中之生殖系突變。
在一些實施例中，出於判定無進展存活期之目的之進展藉由以下方式測定：1)展示根據RECIST 1.1準則之明確進行性疾病之CT/MRI的腫瘤評估；及/或2)鑑別新病變之額外診斷測試(例如組織學/細胞學、超音波技術、內窺鏡檢查、正電子發射斷層攝影術)。
在一些實施例中，患者之特徵在於具有同源重組缺陷。在一些實施例中，患者具有陽性同源重組缺陷狀態。可根據熟習此項技術者已知之方法確立同源重組缺陷狀態。舉例而言，在一些實施例中，重組缺陷狀態係藉由在患者樣本中判定指標CA區域之數目來確定。在一些實施例中，指標CA區域之數目包含選自癌細胞之至少兩對人類染色體中之指標LOH區、指標TAI區域或指標LST區域的至少兩個類型。在一些實施例中，若其長度為至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90或100或更多兆鹼基，則CA區(無論係LOH區、TAI區抑或LST區)為指標CA區(無論係指標LOH區、指標TAI區抑或指標LST區)。在一些實施例中，指標LOH區為長於約1.5、5、12、13、14、15、16、17或更大(較佳14、15、16或更多，更佳15或更多)兆鹼基但短於LOH區所位於之各別染色體之整個長度的LOH區。替代地或另外，可判定此等指標LOH區之總組合長度。在一些實施例中，指標TAI區為具有如下對偶基因不平衡之TAI區：(a)延伸至亞端粒中之一者，(b)不跨越中節且(c)長於1.5、5、12、13、14、15、16、17或更多(較佳10、11、12或更多，更佳11或更多)兆鹼基。替代地或另外，可判定此等指標TAI區域之總組合長度。因為LST之概念已涉及具有某一最小大小之區(此最小大小係基於其區分HRD與HDR完整樣本之能力而判定)，如本文所使用之指標LST區與LST區相同。此外，LST區評分可自展示如上文所描述之LST的區域之數目或LST斷裂點之數目得出。在一些實施例中，定界LST斷裂點之穩定複本數之區域的最小長度為至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20兆鹼基(較佳8、9、10、11或更多兆鹼基，更佳10兆鹼基)，且其餘未經過濾之最大區域小於0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4或更少兆鹼基(較佳2、2.5、3、3.5或4或更少兆鹼基，更佳少於3兆鹼基)。如本文所使用，當來自該患者之樣本具有超過參考或臨限值的指標CA區的數目或CA區評分(如本文所定義)時，判定患者具有陽性HRD狀態。
在一些實施例中，延長的無進展存活期為至少約6個月。在一些實施例中，延長的無進展存活期為至少約9個月。在一些實施例中，無進展存活期為至少約12個月。在一些實施例中，無進展存活期為至少約15個月。在一些實施例中，無進展存活期為至少約18個月。在一些實施例中，無進展存活期為至少約21個月。在一些實施例中，無進展存活期為至少約24個月。在一些實施例中，無進展存活期為至少約27個月。在一些實施例中，無進展存活期為至少約30個月。在一些實施例中，無進展存活期為至少約33個月。在一些實施例中，無進展存活期為至少約36個月。在一些實施例中，無進展存活期為至少約39個月。在一些實施例中，無進展存活期為至少約42個月。在一些實施例中，無進展存活期為至少約45個月。在一些實施例中，無進展存活期為至少約48個月。
在一些實施例中，延長的無進展存活期為至少約9至12個月。在一些實施例中，延長的無進展存活期為至少約12至15個月。在一些實施例中，延長的無進展存活期為至少約15至18個月。在一些實施例中，延長的無進展存活期為至少約18至21個月。在一些實施例中，延長的無進展存活期為至少約21至24個月。在一些實施例中，延長的無進展存活期為至少約24至27個月在一些實施例中，延長的無進展存活期為至少約27至30個月。在一些實施例中，延長的無進展存活期為至少約30至33個月。在一些實施例中，延長的無進展存活期為至少約33至36個月。在一些實施例中，延長的無進展存活期為至少約36至39個月。在一些實施例中，延長的無進展存活期為至少約39至42個月。在一些實施例中，延長的無進展存活期為至少約42至45個月。在一些實施例中，延長的無進展存活期為至少約45至48個月。
在一些實施例中，患者亦在BRCA1及/或BRCA2中具有生殖系突變(gBRCAmut )。在一些實施例中，延長的無進展存活期為至少約9個月。在一些實施例中，延長的無進展存活期為至少約12個月。在一些實施例中，延長的無進展存活期為至少約15個月。在一些實施例中，延長的無進展存活期為至少約18個月。在一些實施例中，延長的無進展存活期為至少約21個月。在一些實施例中，延長的無進展存活期為至少約24個月。在一些實施例中，延長的無進展存活期為至少約27個月。在一些實施例中，延長的無進展存活期為至少約30個月。在一些實施例中，延長的無進展存活期為至少約33個月。在一些實施例中，延長的無進展存活期為至少約36個月。
在一些實施例中，患者在BRCA1及/或BRCA2中具有體細胞突變(sBRCAmut )。在一些實施例中，延長的無進展存活期為至少約9個月。在一些實施例中，延長的無進展存活期為至少約12個月。在一些實施例中，延長的無進展存活期為至少約15個月。在一些實施例中，延長的無進展存活期為至少約18個月。在一些實施例中，延長的無進展存活期為至少約21個月。在一些實施例中，延長的無進展存活期為至少約24個月。在一些實施例中，延長的無進展存活期為至少約27個月。在一些實施例中，延長的無進展存活期為至少約30個月。在一些實施例中，延長的無進展存活期為至少約33個月。在一些實施例中，延長的無進展存活期為至少約36個月。
在一些實施例中，患者之特徵在於在BRCA1及/或BRCA2中不存在生殖系突變(非gBRCAmut )。在一些實施例中，患者患有具有陽性同源重組缺陷狀態之腫瘤。在一些實施例中，患者具有陰性重組缺陷狀態。在一些實施例中，延長的無進展存活期為至少約9個月。在一些實施例中，延長的無進展存活期為至少約12個月。在一些實施例中，延長的無進展存活期為至少約15個月。在一些實施例中，延長的無進展存活期為至少約18個月。在一些實施例中，延長的無進展存活期為至少約21個月。在一些實施例中，延長的無進展存活期為至少約24個月。在一些實施例中，延長的無進展存活期為至少約27個月。在一些實施例中，延長的無進展存活期為至少約30個月。在一些實施例中，延長的無進展存活期為至少約33個月。在一些實施例中，延長的無進展存活期為至少約36個月。
在一些實施例中，患者之特徵在於在BRCA1及/或BRCA2中不存在突變(BRCAwt )。在一些實施例中，患者患有具有陽性同源重組缺陷狀態之腫瘤。在一些實施例中，患者具有陰性同源重組缺陷狀態。在一些實施例中，延長的無進展存活期為至少約9個月。在一些實施例中，延長的無進展存活期為至少約12個月。在一些實施例中，延長的無進展存活期為至少約15個月。在一些實施例中，延長的無進展存活期為至少約18個月。在一些實施例中，延長的無進展存活期為至少約21個月。在一些實施例中，延長的無進展存活期為至少約24個月。在一些實施例中，延長的無進展存活期為至少約27個月。在一些實施例中，延長的無進展存活期為至少約30個月。在一些實施例中，延長的無進展存活期為至少約33個月。在一些實施例中，延長的無進展存活期為至少約36個月。
在一些實施例中，本發明提供一種向患有卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌之患者投與尼拉帕尼的方法，其包含根據確定會實現疾病進展或死亡之危險比率之方案投與尼拉帕尼。在一些實施例中，例如與未接受尼拉帕尼之患者相比，接受尼拉帕尼之患者的危險比率有所提高。在一些實施例中，與接受替代性癌症療法(例如用不同PARP抑制劑之療法)之患者相比，接受尼拉帕尼之患者的危險比率有所提高。
在一些實施例中，疾病進展之危險比率為約0.3。在一些實施例中，疾病進展之危險比率為約0.4。在一些實施例中，疾病進展之危險比率為約0.45。在一些實施例中，疾病進展之危險比率為約0.5。在一些實施例中，疾病進展之危險比率小於約0.5。在一些實施例中，疾病進展之危險比率小於約0.45。在一些實施例中，疾病進展之危險比率小於約0.4。在一些實施例中，疾病進展之危險比率小於約0.35。在一些實施例中，疾病進展之危險比率小於約0.3。 V. 藥物動力學
藥物動力學資料可藉由在此項技術中已知之技術獲得。由於人類個體中藥物代謝之藥物動力學及藥效學參數的固有差異，描述特定組合物之適當藥物動力學及藥效學概況組分可變化。藥物動力學及藥效學概況通常係基於個體組之平均參數的測定結果。個體組包括適合於確定代表性平均值的任何合理數目之個體，例如5個個體、10個個體、16個個體、20個個體、25個個體、30個個體、35個個體或更多個體。平均值藉由計算所量測之各參數的所有個體量測值之平均值來確定。
在一些實施例中，藥物動力學參數可為適合於描述本發明組合物之任何參數。舉例而言，在一些實施例中，Cmax 不小於約500 ng/ml；不小於約550 ng/ml；不小於約600 ng/ml；不小於約700 ng/ml；不小於約800 ng/ml；不小於約880 ng/ml；不小於約900 ng/ml；不小於約100 ng/ml；不小於約1250 ng/ml；不小於約1500 ng/ml；不小於約1700 ng/ml，或適合於描述尼拉帕尼之藥物動力學概況的任何其他Cmax 。
在活性代謝物係在向個體投與藥物之後於活體內形成的一些實施例中，Cmax 不小於約500 pg/ml；不小於約550 pg/ml；不小於約600 pg/ml；不小於約700 pg/ml；不小於約800 pg/ml；不小於約880 pg/ml；不小於約900 pg/ml；不小於約1000 pg/ml；不小於約1250 pg/ml；不小於約1500 pg/ml；不小於約1700 pg/ml，或適合於描述在向個體投與尼拉帕尼之後於活體內形成之化合物的藥物動力學概況的任何其他Cmax 。
在一些實施例中，Tmax 例如不大於約0.5小時、不大於約1.0小時、不大於約1.5小時、不大於約2.0小時、不大於約2.5小時或不大於約3.0小時，或適合於描述尼拉帕尼之藥物動力學概況的任何其他Tmax 。
一般而言，如本文所描述之AUC為對應於在投與一定劑量之治療劑後歷經所選時間段之被分析物濃度的曲線下面積的量度。在一些實施例中，此類時段開始於劑量投與(亦即，在劑量投與之後0小時)且在劑量投與之後延長約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約14、約16、約18、約20、約22、約24、約30、約40或更多個小時。在一些實施例中，AUC為在投與本文所描述之劑量後0小時至12小時內達成之AUC。在一些實施例中，AUC為在投與本文所描述之劑量後0小時至18小時內達成之AUC。在一些實施例中，AUC為在投與本文所描述之劑量後0小時至24小時內達成之AUC。在一些實施例中，AUC為在投與本文所描述之劑量後0小時至36小時內達成之AUC。
AUC(0-inf) 可為例如不小於約590 ng•hr/mL、不小於約1500 ng•hr/mL、不小於約2000 ng•hr/mL、不小於約3000 ng•hr/ml、不小於約3500 ng•hr/mL、不小於約4000 ng•hr/mL、不小於約5000 ng•hr/mL、不小於約6000 ng•hr/mL、不小於約7000 ng•hr/mL、不小於約8000 ng•hr/mL、不小於約9000 ng•hr/mL，或適合於描述治療劑(例如尼拉帕尼)之藥物動力學概況的任何其他AUC(0-int) 。在活性代謝物係在向個體投與治療劑(例如尼拉帕尼)之後於活體內形成的一些實施例中，AUC(0-inf) 可為例如不小於約590 pg•hr/mL、不小於約1500 pg•hr/mL、不小於約2000 pg•hr/mL、不小於約3000 pg•hr/mL、不小於約3500 pg•hr/mL、不小於約4000 pg•hr/mL、不小於約5000 pg•hr/mL、不小於約6000 pg•hr/mL、不小於約7000 pg•hr/mL、不小於約8000 pg•hr/mL、不小於約9000 pg•hr/mL，或適合於描述在向個體投與尼拉帕尼之後於活體內形成的化合物的藥物動力學概況的任何其他AUC(0-int) 。
在投與後約一小時之尼拉帕尼的血漿濃度可為例如不小於約140 ng/ml、不小於約425 ng/ml、不小於約550 ng/ml、不小於約640 ng/ml、不小於約720 ng/ml、不小於約750 ng/ml、不小於約800 ng/ml、不小於約900 ng/ml、不小於約1000 ng/ml、不小於約1200 ng/ml，或任何其他尼拉帕尼血漿濃度。
在一些實施例中，患者群體包括一或多個罹患轉移性疾病之個體(「個體群體」)。
在一些實施例中，患者群體包括一或多個罹患或易患癌症之個體。在一些此類實施例中，癌症為卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌或乳癌。在一些實施例中，患者群體包括一或多個罹患癌症之個體(例如包含個體或由個體組成)。舉例而言，在一些實施例中，罹患癌症之患者群體先前可已用第一線基於鉑之化學療法方案進行治療。
在一些實施例中，本發明提供出人意料地可在向處於進食狀態或禁食狀態之患者投與時達成實質上相同之尼拉帕尼的PK概況的方法。可向處於進食或禁食狀態之患者投與尼拉帕尼。具體言之，已意外地發現，尼拉帕尼之生物可用性對於在進食或禁食狀態下投與尼拉帕尼之患者實質上類似。在一些實施例中，向處於進食或禁食狀態之患者投與尼拉帕尼產生實質上生物等效的尼拉帕尼血漿Cmax 值。在一些實施例中，向處於進食或禁食狀態之患者投與會產生生物等效的尼拉帕尼血漿Tmax 值。在一些實施例中，向處於進食或禁食狀態之患者投與會產生生物等效的尼拉帕尼血漿AUC值。因此，在一些實施例中，尼拉帕尼係在進食或禁食狀態下投與。在一些實施例中，尼拉帕尼係在禁食狀態下投與。在另一實施例中，尼拉帕尼係在進食狀態下投與。
在一些實施例中，可向處於禁食狀態之患者投與單位劑量之尼拉帕尼。在一些實施例中，可向處於進食狀態之患者投與單位劑量之尼拉帕尼。在一些實施例中，排除在進食或禁食狀態中之一者下之投與。在一些實施例中，可出於治療目的在進食或禁食狀態下投與單位劑量，其中個體具有各個別劑量是否與食物一起服用之選擇權。在一些實施例中，可緊接著在食物攝取之前(例如，在之前30內或60分鐘內)、與食物同時、立即在食物攝取之後(例如，在食物攝取後30、60或120分鐘內)，投與單位劑量之尼拉帕尼。在一些實施例中，其可例如在食物攝取之後至少2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時或更長時間或在其之間的任何時間投與。在一些實施例中，在禁食隔夜之後投與單位劑量之尼拉帕尼。在一些實施例中，可在食物攝取之前30分鐘，在食物攝取之前1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時或更長時間，或其間的任何時間，投與單位劑量之組合物。
本發明包括以下條項： 條項1.    一種在經診斷患有係卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌之癌症之患者中延長第一線基於鉑之化學療法之作用的方法，該方法包含每日向該患者經口投與有效劑量之尼拉帕尼，其中 該患者先前已接受且完成一種基於鉑之化學療法方案。 條項2.    一種治療卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌之方法，該方法包含 選擇新診斷患有該癌症之患者，及 向該患者僅投與一種基於鉑之化學療法方案，其中如由完全或部分反應證明，該癌症對該化學療法起反應，及 在判定該癌症對該基於鉑之化學療法方案之敏感性之前，每日向該患者經口投與有效劑量之尼拉帕尼。 條項3.    如條項2之方法，其中選擇患者不包括測定癌症之同源重組缺陷(HRD)狀態及/或BRCA突變狀態。 條項4.    一種治療經診斷患有係卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌之癌症之患者的方法，該方法包含每日向該患者經口投與有效劑量之尼拉帕尼，其中 該患者先前已接受且完成一種基於鉑之化學療法方案，及 獨立於該癌症對該基於鉑之療法方案的敏感性開始尼拉帕尼之該投與。 條項5.    一種治療經診斷患有係卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌之癌症之患者的方法，該方法包含每日向該患者經口投與有效劑量之尼拉帕尼，其中 該患者先前已接受且完成一種基於鉑之化學療法方案，及 該癌症處於疾病發展之高風險下。 條項6.    如條項1至5中任一項之方法，其中患者經診斷患有不可手術之癌症。 條項7.    如條項1至6中任一項之方法，其中患者經診斷患有係III期或IV期癌症之癌症。 條項8.    如條項6或7之方法，其中該癌症為IV期癌症。 條項9.    如條項6或7之方法，其中該癌症為III期癌症。 條項10.  如條項9之方法，其中該癌症為不可手術之III期癌症。 條項11.  如條項1至5及7中任一項之方法，其中患者先前已接受癌症之手術治療。 條項12.  如條項11之方法，其中該癌症為III期或IV期癌症，其在手術治療後具有可見殘存疾病。 條項13.  如條項12之方法，其中該可見殘存疾病為約0.1至約2 cm。 條項14.  如條項12或13之方法，其中該可見殘存疾病大於約1 cm。 條項15.  如條項12之方法，其中該可見殘存疾病大於約2 cm。 條項16.  如條項11之方法，其中該癌症為沒有可見殘存疾病之IV期癌症。 條項17.  如條項11至16中任一項之方法，其中該手術治療係在基於鉑之化學療法方案開始之前進行的初次減積手術。 條項18.  如條項11至16中任一項之方法，其中該手術治療係在基於鉑之化學療法方案開始之後進行的間隔性減積手術。 條項19.  如條項1至18中任一項之方法，其中基於鉑之化學療法方案係以腹膜內化學療法形式投與。 條項20.  如條項1至19中任一項之方法，其中患者對基於鉑之化學療法方案具有完全反應。 條項21.  如條項1至19中任一項之方法，其中患者對基於鉑之化學療法方案具有部分反應。 條項22.  如條項1至21中任一項之方法，其中該癌症為鉑敏感的。 條項23.  如條項1至22中任一項之方法，其中尼拉帕尼之該投與係獨立於癌症之同源重組缺陷(HRD)狀態及/或BRCA突變狀態進行。. 條項24.  如條項1至23中任一項之方法，其中癌症之特徵在於陰性同源重組缺陷(HRD)狀態。 條項25.  如條項1至23中任一項之方法，其中癌症之特徵在於具有同源重組缺陷(HRD)。 條項26.  如條項25之方法，其中同源重組缺陷為同源重組修復(HRR)路徑中之缺陷。 條項27.  如條項25或26之方法，其中同源重組缺陷係在以下至少一個基因中之缺陷：BRCA1、BRCA2、RFC2、XRCC6、POLD2、PCNA、RPA1、RPA2、ERCC3、UNG、ERCC5、MLH1、LIG1、MSH6、POLD4、RFC5、DDB2 /// LHX3、POLD1、FANCG、POLB、XRCC1、MPG、ERCC1、TDG、FANCA、RFC4、RFC3、APEX2、RAD1、EXO1、FEN1、MLH3、MGMT、RAD51、XRCC4、RECQL、ERCC8、FANCC、OGG1、MRE11A、RAD52、WRN、XPA、BLM、MSH3、POLE2、RAD51C、LIG4、ERCC6、LIG3、RAD17、XRCC2、MUTYH、RFC1、RAD50、DDB1、XRCC5、PARP1、POLE3、XPC、MSH2、RPA3、MBD4、NTHL1、PMS2 /// PMS2CL、UNG2、APEX1、ERCC4、RECQL5、MSH5、POLD3、ERCC2、RECQL4、PMS1、ZFP276、POLE、XRCC3、NBN、SMUG1、FANCF、NEIL1、FANCE、ATM、ATR、BAP1、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51B、RAD51D、RAD54L、TP53或RB1。 條項28.  如條項27之方法，其中同源重組缺陷係在以下至少一個基因中之缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L。 條項29.  如條項25至27中任一項之方法，其中該癌症之特徵在於BRCA缺陷。 條項30.  如條項29之方法，其中該癌症之特徵在於BRCA1及/或BRCA2中之生殖系突變。 條項31.  如條項29之方法，其中該癌症之特徵在於BRCA1及/或BRCA2中之體細胞突變。 條項32.  如條項27之方法，其中同源重組缺陷係在以下至少一個基因中之缺陷：BRCA1、BRCA2、ATM、ATR、BARD1、BRIP1、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D或RAD54L。 條項33.  如條項25至26及32中任一項之方法，其中該癌症之特徵在於在BRCA1及/或BRCA2中不存在突變。 條項34.  如條項33之方法，其中該癌症之特徵在於在BRCA1及/或BRCA2中不存在生殖系突變。 條項35.  如條項33之方法，其中該癌症之特徵在於在BRCA1及/或BRCA2中不存在體細胞突變。 條項36.  如條項1至35中任一項之方法，其中基於鉑之化學療法方案包含4至9個週期之基於鉑之化學療法。 條項37.  如條項36之方法，其中該基於鉑之化學療法方案包含至少4個及不超過8個週期的基於鉑之化學療法。 條項38.  如條項36之方法，其中該基於鉑之化學療法方案包含至少6個及不超過9個週期的基於鉑之化學療法。 條項39.  如條項1至38中任一項之方法，其中該基於鉑之化學療法包含投與順鉑或卡鉑。 條項40.  如條項1至39中任一項之方法，其中基於鉑之化學療法包含投與另一化學治療劑，其為紫杉烷或貝伐單抗。 條項41.  如條項1至40中任一項之方法，其包含以等於約100 mg、約200 mg或約300 mg尼拉帕尼游離鹼之量投與尼拉帕尼。 條項42.  如條項1至41中任一項之方法，其包含以等於約200 mg尼拉帕尼游離鹼之初始劑量投與尼拉帕尼。 條項43.  如條項1至41中任一項之方法，其包含以等於約300 mg尼拉帕尼游離鹼之初始劑量投與尼拉帕尼。 條項44.  如條項43之方法，其中患者患有特徵為陰性同源重組缺陷(HRD)狀態之癌症。 條項45.  如條項1至44中任一項之方法，其包含以尼拉帕尼之醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物的形式投與尼拉帕尼。 條項46.  如條項1至45中任一項之方法，其包含以尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物形式投與尼拉帕尼。 條項47.  如條項1至46中任一項之方法，其包含以固體口服劑型投與尼拉帕尼。 條項48.  如條項47之方法，其包含以固體口服劑型投與尼拉帕尼，該固體口服劑型為錠劑。 條項49.  如條項47之方法，其包含以固體口服劑型投與尼拉帕尼，該固體口服劑型為膠囊。 條項50.  如條項47至49中任一項之方法，其中固體口服劑型包含其量等於約100 mg尼拉帕尼游離鹼的尼拉帕尼。 條項51.  如條項1至50中任一項之方法，其中向患者每日投與尼拉帕尼持續約6至48個月之時段。 條項52.  如條項1至51中任一項之方法，其中向患者每日投與尼拉帕尼持續至少約6、9、12、15、18、21、24、27、30、33、36、39、42、45或48個月之時段。 條項53.  如條項51或52之方法，其中向患者每日投與尼拉帕尼持續至少約9或12個月之時段。 條項54.  如條項51或52之方法，其中向患者每日投與尼拉帕尼持續至少約18或21個月之時段。 條項55.  如條項1至54中任一項之方法，其中患者之延長的無進展存活期為約6至48個月之時段。 條項56.  如條項1至55中任一項之方法，其中患者之延長的無進展存活期為至少約6、9、12、15、18、21、24、27、30、33、36、39、42、45或48個月之時段。 條項57.  如條項55或56之方法，其中患者之延長的無進展存活期為至少約9或12個月之時段。 條項58.  如條項55或56之方法，其中患者之延長的無進展存活期為至少約18或21個月之時段。 條項59.  如條項55至58中任一項之方法，其中無進展存活期之特徵在於一或多個目標腫瘤病變之完全反應。 條項60.  如條項55至58中任一項之方法，其中無進展存活期之特徵在於一或多個目標腫瘤病變之部分反應。 條項61.  如條項1至60中任一項之方法，其中疾病進展之危險比率小於一。 條項62.  如條項61之方法，其中危險比率小於約0.7或小於約0.6。 條項63.  如條項61之方法，其中危險比率小於約0.6或小於約0.5。 條項64.  如條項61之方法，其中危險比率小於約0.5或小於約0.4。實例
提供以下實例以說明而非限制所主張之發明。實例 1. 根據對第一線基於鉑之化學療法的反應治療晚期卵巢癌
提供以下實例以說明但不限制所主張之本發明。 PRIMA ： 總體研究及設計規劃
在PRIMA中，有希望地將患有晚期卵巢癌的處於如藉由癌症分期、手術後殘存疾病、不可手術的疾病所鑑別的進行性疾病(PD)之高風險下且接受NACT的患者在完成1L化學療法±手術之後隨機分組以接受尼拉帕尼或安慰劑。分層因子包括在一線鉑方案(CR/PR)、新輔助療法(是/否)及HRD狀態(陽性/未知)期間之最佳反應。
在第一線基於鉑之化學療法治療之後具有完全反應(CR)或部分反應(PR)之患有III期或IV期卵巢癌(包括輸卵管癌及腹膜癌)之患者中，雙盲、2:1隨機化研究對尼拉帕尼作為維持療法進行評估。研究比較用尼拉帕尼與用安慰劑的維持治療，且評估尼拉帕尼作為維持療法在患有復發性卵巢癌之患者中的功效，如藉由無進展存活期(PFS)之延長所評定。
參與此研究之患者患有III期(在初次減積手術之後不可手術或具有可見殘存疾病)或IV期(可手術及不可手術兩者均為符合條件的)疾病，且必須已完成一線基於鉑之方案且具有醫師評定之完全或部分反應。正常癌症抗原CA125 (或減少＞90%)必須在其一線療法之後實現且必須穩定至少7天(亦即，自最低點無＞15%的增加)。所有患者均同意HRD及/或BRCA突變篩選。
患者人口統計資料概述於表 1 中且與晚期卵巢癌群體一致。基於腫瘤生物標記評定，373 (51%)為HRD陽性：223-tBRCA mut，149-tBRCA wt及1-tBRCA 待定。
亦評定患者之HRD狀態，且進一步將該等患者歸類為HRD陽性(HRDpos)或HRD陰性(HRDneg)。表 1: 總體患者人口統計資料之概述
   ITT (N=733)
   尼拉帕尼 (n=487) 安慰劑 (n=246)
中值年齡 (yrs) 62 62
中值重量 (kg) 66 66
ECOG      
0 337 (69%) 174 (71%)
1 150 (31%) 72 (29%)
分期      
III 318 (65%) 158 (64%)
IV 169 (35%) 88 (36%
先前 NACT      
Y 322 (66%) 167 (68%)
N 165(34%) 79 (32%)
最佳反應      
CR 337 (69%) 172 (70%)
PR 150 (31%) 74 (30%)
在第1天及其後每一週期(28天)向患者施配研究治療，直至患者停止研究治療為止。以口服方式，每日一次連續投與研究治療。
研究治療之起始劑量係基於患者之基線體重或基線血小板計數。對於基線體重為≥77 kg且基線血小板計數為≥150,000 µL之患者，在各劑量投與時服用100 mg強度之三個膠囊；而對於基線體重為＜77 kg或基線血小板計數為＜150,000 µL之患者，在各劑量投與時將服用強度降低之兩個100 mg膠囊。
藉由無進展存活期(PFS)之延長，來評定患者。更具體言之，若滿足以下準則中之至少一者，則判定為進展：1) 放射性判定，其中CT/MRI進行的腫瘤評定明確展示根據RECIST 1.1準則之進行性疾病；2)臨床判定，其中其他診斷測試(例如組織學/細胞學、超音波技術、內視鏡檢查、正電子發射斷層攝影術)鑑別新病變或判定符合明確進行性疾病及根據婦科癌症交錯組(GCIG)-準則之CA-125進展之現有病變(參見Rustin等人，Int J Gynecol Cancer 2011;21: 419-423)；3)臨床判定，其中與非惡性或醫原性病因無關之PD之確定性臨床徵兆及症狀([i]難醫治的癌症相關疼痛；[ii]惡性腸堵塞/功能障礙惡化；或[iii]腹水或肋膜積液之明確症狀性惡化)及根據GCIG-標準之CA-125進展。經由腹部/骨盆之電腦斷層攝影術(CT)或磁共振成像(MRI)掃描及臨床上指示之區域，使用實體腫瘤反應評估準則(RECIST)進行腫瘤評定。
可在任何時間，出於視為患者不能忍受的任何等級毒性，而進行劑量中斷及/或降低。對於起始劑量為每日一次2個膠囊之患者，在療法之前2個週期期間不需要治療中斷或停止之患者中准許遞增至每日一次3個膠囊。結果
呈每日一次口服治療之尼拉帕尼延長第一次基於鉑之化學療法之作用且顯著降低廣泛卵巢癌患者群體之疾病復發或死亡風險。針對所有功效群體，隨機接受尼拉帕尼之患者的無進展存活期(PFS)明顯比隨機接受安慰劑之患者更長。詳言之，不需要在患者中投與PARP抑制劑之前基於生物標記狀態來預選患者，以便達成成功的第一線維持療法，包括延長第一線基於鉑之化學療法之作用。
主要終點(根據盲目獨立中央審查(BICR)之PFS)係隨後在HRD陽性小組以及總體治療意願(ITT)研究群體中進行測試且概述於表 2 中。表 2 ： 無進展存活率 -BICR (HRDpos ， ITT)
   安慰劑 尼拉帕尼 危險比率，尼拉帕尼 : 安慰劑 p 值
HRDpos 10.4 m (8.1-12.1) 21.9 m (19.3-NR) 0.43 (0.31-0.59) ＜0.0001
ITT 8.2 m (7.3-8.5) 13.8 m (11.5-14.9) 0.62 (0.50-0.76) ＜0.0001
如表 2 中所示，主要終點之分析係在HRD陽性小組中基於根據盲目獨立中央審查(BICR)之PFS測定。接受尼拉帕尼之患者的中值PFS顯著長於接受安慰劑之患者的中值PFS(分別為21.9個月對10.4個月；HR=0.43；p＜0.0001)，如圖 1 中所示之卡普蘭邁耶曲線所證明。
對於ITT患者而言，尼拉帕尼隊組成功地實現相對於控制隊臂之統計顯著性，其中危險比率(HR)為0.62。與隨機接受安慰劑之患者的中值PFS為8.2個月(p＜0.0001)相比，隨機接受尼拉帕尼之患者的中值PFS為13.8個月。圖 2 描繪用尼拉帕尼治療及安慰劑治療之ITT患者之PFS曲線。
另外，藉由經研究者評定之PFS分析進一步確認此主要終點之穩定性。BICR與研究員終點之間的一致性高(表 3 )。表 3 ： 無進展存活期 - 研究員評定 (HRDpos ， ITT)
   安慰劑 尼拉帕尼 危險比率，尼拉帕尼 : 安慰劑 p 值
HRDpos 11.2 m (8.4-13.1) 21.9 m (16.5-NR) 0.46 (0.34-0.63) ＜0.0001
ITT 8.2 m (7.6-9.8) 13.8 m (11.3-14.2) 0.63 (0.51-0.76) ＜0.0001
關鍵小組
在PRIMA中觀測到之臨床益處與NOVA及QUADRA研究一致，其遵循有刻度的連續體，其中在攜帶BRCA突變之患者中及在患有HRDpos疾病之患者中觀測到最大益處，如表 4 中所概述。表 4 ：根據 BICR 之小組無進展存活期
   危險比率 p 值
HRDpos 0.43 ＜0.0001
HRDpos/tBRCA mut 0.40 ＜0.0001
HRDpos/non-tBRCA mut 0.50 0.0064
HRDneg 0.68 0.0203
不良事件
PFS中之實質性改良藉由可管理及預期之不良事件概況達成。表 5 展示PRIMA之不良事件之概述。PRIMA之安全性資料一般與尼拉帕尼之已知安全概況一致。表 5 ： 根據各組 ( 安全群體 ) 之具有不良事件之患者之數目的概述
參數 統計資料 尼拉帕尼 (N=484) 安慰劑 (N=244) 總體 (N=728)
TEAE之總數目 n (%) 9047 2460 11507
任何TEAE n (%) 478 (98.8) 224 (91.8) 702 (96.4)
任何相關TEAE n (%) 466 (96.3) 168 (68.9) 634 (87.1)
CTCAE毒性等級≥3之任何TEAE n (%) 341 (70.5) 46 (18.9) 387 (53.2)
 CTCAE毒性等級≥3之任何治療相關TEAE n (%) 316 (65.3) 16 (6.6) 332 (45.6)
任何嚴重TEAE n (%) 156 (32.2) 32 (13.1) 188 (25.8)
任何治療相關之嚴重TEAE n (%) 118 (24.4) 6 (2.5) 124 (17.0)
導致研究藥物中斷之任何TEAE n (%) 385 (79.5) 44 (18.0) 429 (58.9)
導致研究藥物劑量降低之任何TEAE n (%) 343 (70.9) 20 (8.2) 363 (49.9)
導致研究藥物停藥之任何TEAE n (%) 58 (12.0) 6 (2.5) 64 (8.8)
導致死亡之任何TEAE n (%) 2 (0.4) 1 (0.4) 3 (0.4)
任何妊娠 n (%) 0 0 0
固定劑量對比個別化給藥小組
隨機接受固定起始劑量300 mg之患者小組與隨機接受個別化起始劑量(ISD；在＜77 Kg或基線血小板計數＜150 K之患者中為200 mg)之患者小組之間的功效及安全性之比較允許大部分患者在具有較低TEAE發生率之整個研究群體及HRDpos小組中實現類似功效。相互作用測試在統計學上並不顯著(p=0.30)。對尼拉帕尼及安慰劑之各劑量小組的分析概述於表 6 中。表 6 ：固定及個性化起始劑量小組中 BICR 之無進展存活率
      HR 相互作用 p 值
HRDpos 固定 0.44 (0.30, 0.64) 0.75
個別化 0.39 (0.22, 0.72)
ITT 固定 0.59 (0.46, 0.76) 0.30
個別化 0.69 (0.48, 0.98)
該研究確認個別化起始劑量使患者在具有較低TEAE發生率之總ITT群體中實現相當的功效。固定起始劑量之HR為0.59且個別化起始劑量之HR為0.69 (相互作用p=0.30)。
出乎意料地，且如表 7 中之危險比率(HR)資料所證明，相較於200 mg個別化起始劑量，HRDneg患者似乎會更順利地對300 mg固定起始劑量之尼拉帕尼起反應。因此，HRDneg患者可尤其受益於具有300 mg起始劑量之尼拉帕尼的固定劑量方案。表 7 ：觀測到的 HRDneg 患者之危險比率
HRDneg群體 整體(N=249) 固定起始劑量小組(N=162) 個別化起始劑量小組(N=87)
HR 0.68 0.64 0.70
2側p值 0.0203 0.034 0.213
基於分層Cox回歸模型，p值為尼拉帕尼對比安慰劑。
表 8 展示劑量組之安全性資料且證實使用ISD方法降低3級或4級TEAE的發生率。表 8 ：藉由 總體安全性群體 (N=733) 及起始固定或個別化劑量選擇之治療引發不良事件 CTCAE ≥3 級
固定劑量 個別化劑量
尼拉帕尼 n=315 安慰劑 n=158 尼拉帕尼 n=169 安慰劑 n=86
血小板減少症 114 (36.2) 0 25 (14.8) 1 (1.2)
血小板計數減少症 51 (16.2) 0 12 (7.1) 0
貧血 112 (35.6) 3 (1.9) 38 (22.5) 1 (1.2)
嗜中性球減少症 46 (14.6) 2 (1.3) 16 (9.5) 1 (1.2)
嗜中性白血球計數減少症 28 (8.9) 0 9 (5.3) 0
發熱性嗜中性球減少症 3 (1.0) 0 1 (0.6) 0
嗜中性白血球敗血症 0 0 1 (0.6) 0
高血壓 20 (6.3) 1 (0.6) 9 (5.3) 2 (2.3)
失眠 4 (1.3) 1 (0.6) 0 0
焦慮症 1 (0.3) 0 0 0
結論
PRIMA研究滿足用於HRD陽性(HRDpos)子組之主要終點；隨機接受尼拉帕尼之患者的中值PFS為21.9個月(95% CI:19.3至NR)，對比關於安慰劑為10.4 (8.1至12.1)個月(HR 0.43 (0.31至0.59)；p＜0.0001)。
PRIMA研究滿足ITT總群體之主要終點。隨機接受尼拉帕尼之患者的中值PFS為13.8 (11.5至14.9)個月，對比關於安慰劑為8.2 (7.3至8.5)個月(HR 0.62 (0.50至0.76)；p＜0.0001)。
PFS中之實質性改良藉由可管理及預期之不良事件概況達成。PRIMA之安全性資料一般與尼拉帕尼之已知安全概況一致。
用300 mg固定起始劑量治療之患者小組與用個別化起始劑量(在＜77 Kg或基線血小板計數＜150K之患者中為200 mg)治療之患者小組之間的功效及安全性之比較使大部分患者達成相當功效，其中實質上較低的發生率分別為3級或4級血小板減少、36.2%對比14.8%。
PRIMA結果可提供用於維持對患有晚期上皮卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌之成年患者之治療的重要新選擇，該等成年患者對第一線基於鉑之化學療法具有完全或部分反應。詳言之，PRIMA係對於諸如尼拉帕尼之PARP抑制劑可在卵巢癌患者中有效作為與患者生物標記狀態無關 之第一線維持療法的首次證實。此外，PRIMA研究患有處於進展之高風險下之疾病的患者群體。值得注意地，逾三分之一(36%)之PRIMA患者患有IV期癌症，且三分之二之患者接受新輔助化學療法。以PRIMA治療之患者中無一者在手術介入之後無殘留疾病，且研究因此排除R0患者；疾病術後減積之存在與其進展之高風險相關，因為其為不利的預後指標。
總之，在處於進展之高風險下的較大群體之新診斷之卵巢癌患者中，尼拉帕尼作為每日一次口服治療而延長第一線基於鉑之化學療法之作用且顯著降低疾病復發或死亡之風險。進展之高風險可由疾病分期(FIGO)定義。針對所有功效群體，隨機接受尼拉帕尼之患者的無進展存活期(PFS)明顯比隨機接受安慰劑之患者更長。 同等物
除非明確相反指示，否則如本文在說明書中及在申請專利範圍中所用之冠詞「一(a/an)」應理解為包括複數個指示物。除非相反地指示或以其他方式自上下文顯而易見，否則若一個、超過一個或所有群成員存在於給定產物或方法中、用於給定產物或方法中或以其他方式與給定產物或方法相關，則在該群的一或多個成員之間包括「或」的申請專利範圍或描述視為滿足。本發明包括群組中恰好一個成員在給定產品或方法中存在、使用或以其他方式相關的實施例。本發明亦包括超過一個或全部群組成員存在於、用於給定產物或方法中或以其他方式與給定產物或方法有關之實施例。此外，應理解，除非另外指示或除非一般熟習技術者將顯而易見將產生矛盾或不一致，否則視相同基本申請專利範圍(或相關時，任何其他申請專利範圍)而定，本發明涵蓋將來自所列申請專利範圍中之一或多者的一或多個限制、要素、條項、描述術語等引入另一申請專利範圍中之所有變化形式、組合及排列。當要素呈現為清單時(例如以Markush組或類似形式)，應理解亦揭示要素之各子組，且任何要素可自該組移除。應理解，一般而言，在本發明或本發明之態樣稱為包含特定要素、特徵等時，本發明之某些實施例或本發明態樣由此類要素、特徵等組成或主要由此類要素、特徵等組成。出於簡化之目的，本文中彼等實施例在每種情況下未得到具體地明確地闡述。亦應理解，本發明之任何實施例或態樣可明確自申請專利範圍排除，不論具體排除是否在本說明書中敍述。本文中提及之用以描述發明背景及提供關於其實務之其他細節的出版物、網站及其他參考材料特此以引用之方式併入。
圖 1 展示對HRD陽性小組之卡本-麥爾(K-M)分析。隨機接受尼拉帕尼之患者的中值PFS為21.9個月，對比關於安慰劑為10.4個月(HR 0.43；p＜0.0001)。
圖 2 展示對總體研究群體(治療意願(ITT))之卡本-麥爾(K-M)分析。隨機接受尼拉帕尼之患者的中值PFS為13.8個月，對比關於安慰劑為8.2個月(HR 0.62；p＜0.0001)。
Figure 109123965-A0101-11-0002-1

Claims (57)

  1. 一種在經診斷患有卵巢、輸卵管或原發性腹膜癌之人類中延長第一線基於鉑之化學療法之作用的方法，該方法包含向有需要之人類投與有效劑量之尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中該人類先前接受且完成一種基於鉑之化學療法方案。
  2. 一種治療人類之卵巢、輸卵管或原發性腹膜癌之方法，該方法包含向有需要之人類投與有效劑量之尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中該方法為第一線維持療法，其中該人類先前接受且完成一種基於鉑之化學療法方案。
  3. 如請求項1或請求項2之方法，該方法包含向該人類投與有效劑量之尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該人類或癌症對基於鉑之化學療法具有完全或部分反應。
  5. 如請求項1或請求項2之方法，其中該人類或癌症與鉑敏感性無關。
  6. 如請求項1或請求項2之方法，其中該人類或癌症為鉑敏感的。
  7. 如請求項1至6中任一項之方法，其中該人類或癌症與同源重組缺陷(HRD)狀態無關。
  8. 如請求項1至6中任一項之方法，其中該人類或癌症與體細胞及/或生殖系同源重組缺陷(HRD)無關。
  9. 如請求項1至6中任一項之方法，其中該人類或癌症為同源重組缺陷(HRD)陰性的。
  10. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該人類或癌症與BRCA1及/或BRCA2狀態無關。
  11. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該人類或癌症與體細胞及/或生殖系BRCA1及/或BRCA2突變無關。
  12. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該人類或癌症之特徵在於不存在生殖系及/或體細胞BRCA1及/或BRCA 2突變。
  13. 如請求項1至12中任一項之方法，其中在投與尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽之前，未測試該人類或癌症之同源重組缺陷(HRD)狀態。
  14. 如請求項1至13中任一項之方法，其中在投與尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽之前，未測試該人類或癌症之BRCA1及/或BRCA2突變。
  15. 如請求項1至14中任一項之方法，其中該劑量為200 mg或300 mg尼拉帕尼游離鹼。
  16. 如請求項15之方法，其中每日投與該劑量之尼拉帕尼游離鹼。
  17. 如請求項1至16中任一項之方法，其中該人類患有晚期上皮卵巢癌。
  18. 如請求項1至16中任一項之方法，其中該人類患有輸卵管癌。
  19. 如請求項1至16中任一項之方法，其中該人類患有原發性腹膜癌。
  20. 一種尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用於在患有卵巢、輸卵管或原發性腹膜癌之人類中延長第一線基於鉑之化學療法之作用的藥劑，其中該人類先前接受且完成一種基於鉑之化學療法方案。
  21. 一種尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用於治療人類之卵巢、輸卵管或原發性腹膜癌之第一線維持療法的藥劑或其醫藥學上可接受之鹽，其中該人類先前接受且完成一種基於鉑之化學療法方案。
  22. 如請求項20或請求項21之用途，其中該尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽為尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物。
  23. 如請求項20至22中任一項之用途，其中該人類或癌症對基於鉑之化學療法具有完全或部分反應。
  24. 如請求項20或請求項21之用途，其中該人類或癌症與鉑敏感性無關。
  25. 如請求項20或請求項21之用途，其中該人類或癌症為鉑敏感的。
  26. 如請求項20至25中任一項之用途，其中該人類或癌症具有同源重組缺陷(HRD)。
  27. 如請求項26之用途，其中該HRD為體細胞或生殖系的。
  28. 如請求項20至25中任一項之用途，其中該人類或癌症為同源重組缺陷(HRD)陰性的。
  29. 如請求項20至27中任一項之用途，其中該人類或癌症具有BRCA1及/或BRCA2突變。
  30. 如請求項20至27中任一項之用途，其中該人類或癌症具有體細胞及/或生殖系BRCA1及/或BRCA2突變。
  31. 如請求項20至27中任一項之用途，其中該人類或癌症之特徵在於不存在生殖系及/或體細胞BRCA1及/或BRCA2突變。
  32. 如請求項20至31中任一項之用途，其中在使用尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽之前，未測試該人類或癌症之同源重組缺陷(HRD)狀態。
  33. 如請求項20至32中任一項之用途，其中在使用尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽之前，未測試該人類或癌症之BRCA1及/或BRCA2突變。
  34. 如請求項20至33中任一項之用途，其中該劑量為200 mg或300 mg尼拉帕尼游離鹼。
  35. 如請求項34之用途，其中每日投與該劑量。
  36. 如請求項20至35中任一項之用途，其中該人類患有晚期上皮卵巢癌。
  37. 如請求項20至35中任一項之用途，其中該人類患有輸卵管癌。
  38. 如請求項20至35中任一項之用途，其中該人類患有原發性腹膜癌。
  39. 一種尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療卵巢、輸卵管或原發性腹膜癌，以延長人類中第一線基於鉑之化學療法之作用，其中該人類先前接受且完成一種基於鉑之化學療法方案。
  40. 一種尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽，其作為第一線維持療法用於治療人類之卵巢、輸卵管或原發性腹膜癌，其中該人類先前接受且完成一種基於鉑之化學療法方案。
  41. 如請求項39或請求項40所使用之尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中該尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽為尼拉帕尼甲苯磺酸鹽單水合物。
  42. 如請求項39至41中任一項所使用之尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中該人類或癌症對基於鉑之化學療法具有完全或部分反應。
  43. 如請求項39或請求項40所使用之尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中該人類或癌症與鉑敏感性無關。
  44. 如請求項39或請求項40所使用之尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中該人類或癌症為鉑敏感的。
  45. 如請求項39至44中任一項所使用之尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中該人類或癌症具有同源重組缺陷(HRD)。
  46. 如請求項45所使用之尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中該HRD為體細胞或生殖系的。
  47. 如請求項39至44中任一項所使用之尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中該人類或癌症為同源重組缺陷(HRD)陰性的。
  48. 如請求項39至46中任一項所使用之尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中該人類或癌症具有BRCA1及/或BRCA2突變。
  49. 如請求項39至46中任一項所使用之尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中該人類或癌症具有體細胞及/或生殖系BRCA1及/或BRCA2突變。
  50. 如請求項39至46中任一項所使用之尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中該人類或癌症之特徵在於不存在生殖系及/或體細胞BRCA1及/或BRCA2突變。
  51. 如請求項39至50中任一項所使用之尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中在使用尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽之前，未測試該人類或癌症之同源重組缺陷(HRD)狀態。
  52. 如請求項39至51中任一項所使用之尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中在使用尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽之前，未測試該人類或癌症之BRCA1及/或BRCA2突變。
  53. 如請求項39至52中任一項所使用之尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中該劑量為200 mg或300 mg尼拉帕尼游離鹼。
  54. 如請求項53所使用之尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中每日投與該劑量。
  55. 如請求項39至54中任一項所使用之尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中該人類患有晚期上皮卵巢癌。
  56. 如請求項39至54中任一項所使用之尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中該人類患有輸卵管癌。
  57. 如請求項39至54中任一項所使用之尼拉帕尼或其醫藥學上可接受之鹽，其中該人類患有原發性腹膜癌。
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