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TW202115019A - 酵素抑制劑 - Google Patents

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TW202115019A
TW202115019A TW109104435A TW109104435A TW202115019A TW 202115019 A TW202115019 A TW 202115019A TW 109104435 A TW109104435 A TW 109104435A TW 109104435 A TW109104435 A TW 109104435A TW 202115019 A TW202115019 A TW 202115019A
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羅貝卡 路易斯 戴維
漢娜 喬伊 愛德華茲
大衛 麥可 伊凡斯
西門 汀貝 賀森
安卓 彼得 克蘭德蘭
艾瑪努亞拉 甘西亞
艾瑞卡 李 歌德史密斯
保羅 史都華 希克利夫
卡拉姆傑特 辛格 詹都
阿弩 約翰 史密斯
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英商卡爾維斯塔製藥有限公司
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Abstract

本發明提供式(I)化合物：

Description

酵素抑制劑
本發明係關於作為因子XIIa (FXIIa)抑制劑的酵素抑制劑，以及此類抑制劑之醫藥組合物及用途。
本發明之化合物為因子XIIa (FXIIa)抑制劑且因此具有多種可能的治療應用，尤其用於治療涉及因子XIIa抑制之疾病或病狀。
FXIIa為絲胺酸蛋白酶(EC 3.4.21.38)，其來源於由F12 基因表現之其酶原前驅物：因子XII (FXII)。單鏈FXII具有低水準的醯胺水解活性，與帶負電的表面相互作用後，醯胺水解活性增強且已牽涉到其活化(參見Invanov等人, Blood. 2017 Mar 16;129(11):1527-1537. doi: 10.1182/blood-2016-10-744110)。FXII蛋白分解裂解成FXIIa重鏈及輕鏈使催化活性顯著增強。保留其完整重鏈的FXIIa為αFXIIa。保留其重鏈之小片段的FXIIa為βFXIIa。αFXIIa及βFXIIa的單獨催化活性促成FXIIa的活化及生物化學功能。F12 基因的突變及多型性可以改變FXII及FXIIa的裂解。
FXIIa具有不同於許多其他絲胺酸蛋白酶的獨特且特定的結構。舉例而言，FXIIa中的Tyr99指向活性位點，從而部分地阻斷S2囊袋且賦予其封閉特徵。含有Tyr99殘基的其他絲胺酸蛋白酶(例如FXa、tPA及FIXa)具有較多敞開的S2囊袋。此外，在若干種胰蛋白酶樣絲胺酸蛋白酶中，P4囊袋內襯有負責P4驅動之相應抑制劑之活性及選擇性的「芳族盒」。然而，FXIIa具有不完整的「芳族盒」，導致P4囊袋較多地敞開。參見例如「Crystal structures of the recombinant β-factor XIIa protease with bound Thr-Arg and Pro-Arg substrate mimetics 」 M. Pathak等人, Acta. Cryst. 2019, D75, 1-14；「Structures of human plasma β-factor XIIa cocrystallized with potent inhibitors 」 A Dementiev等人, Blood Advances 2018, 2(5), 549-558；「Design of Small-Molecule Active-Site Inhibitors of the S1A Family Proteases as Procoagulant and Anticoagulant Drugs 」 P. M. Fischer, J. Med. Chem., 2018, 61(9), 3799-3822；「Assessment of the protein interaction between coagulation factor XII and corn trypsin inhibitor by molecular docking and biochemical validation 」 B. K. Hamad等人, Journal of Thrombosis and Haemostasis, 15: 1818-1828。
FXIIa使血漿前激肽釋放素(PK)轉化成血漿激肽釋放素(PKa)，從而使得FXII正向反饋活化為FXIIa。FXII、PK及高分子量激肽原(HK)共同代表接觸系統。接觸系統係經由多種機制活化，包括與帶負電表面、帶負電分子、展開之蛋白質、人工表面、外來組織(例如生物學移植體，包括生物假體心瓣，及器官/組織移植體)、細菌及生物表面(包括內皮細胞及胞外基質)的相互作用，其介導接觸系統組分的組裝。另外，接觸系統藉由纖維蛋白溶酶活化，且FXII被其他酶裂解可以促進其活化。
接觸系統的活化引起激肽釋放素激肽系統(KKS)、補體系統及內在凝固路徑的活化(參見https://www.genome.jp/kegg-bin/show_pathway?map04610)。另外，FXIIa的其他受質可以直接地以及經由PKa (包括蛋白酶活化受體(PAR)、纖維蛋白溶酶原及神經肽Y (NPY))間接地促成FXIIa之生物活性。抑制FXIIa可以藉由治療與此等系統、路徑、受體及激素相關的疾病及病狀來提供臨床益處。
PKa活化PAR2介導神經炎症且可能導致神經發炎病症，包括多發性硬化症(參見Göbel等人, Proc Natl Acad Sci U S A. 2019年1月2日;116(1):271-276. doi: 10.1073/pnas.1810020116)。PKa使血管平滑肌細胞上的PAR1及PAR2活化已牽涉到血管肥大及動脈粥樣硬化(參見Abdallah等人, J Biol Chem. 2010年11月5日;285(45):35206-15. doi: 10.1074/jbc.M110.171769)。FXIIa使纖維蛋白溶酶原活化為纖維蛋白溶酶有助於纖維蛋白溶解(參見Konings等人, Thromb Res. 2015 Aug;136(2):474-80. doi: 10.1016/j.thromres.2015.06.028)。PKa使NPY以蛋白分解方式裂解且藉此改變其對NPY受體的結合(Abid等人., J Biol Chem. 2009年9月11日;284(37):24715-24. doi: 10.1074/jbc.M109.035253)。抑制FXIIa可以藉由治療由PAR信號傳導、NPY代謝及纖維蛋白溶酶原活化引起之疾病及病狀來提供臨床益處。
FXIIa介導KKS活化引起緩激肽(BK)產生，該緩激肽可以介導例如血管性水腫、疼痛、發炎、血管通透性過高及血管舒張(參見Kaplan等人, Adv Immunol. 2014;121:41-89. doi: 10.1016/B978-0-12-800100-4.00002-7；及Hopp等人, J Neuroinflammation. 2017 Feb 20;14(1):39. doi: 10.1186/s12974-017-0815-8)。CSL-312 (一種抑制FXIIa的抗體)當前在臨床試驗中用於預防性預防及治療C1抑制因子缺乏性及正常C1抑制因子遺傳性血管性水腫(HAE)，該遺傳性血管性水腫引起面部、手、喉、胃腸道及生殖器發生間歇性腫大(參見https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03712228)。促進其活化為FXIIa的FXII突變已鑑別為HAE病因(參見Björkqvist等人, J Clin Invest. 2015年8月3日;125(8):3132-46. doi: 10.1172/JCI77139；及de Maat等人, J Allergy Clin Immunol. 2016年11月;138(5):1414-1423.e9. doi: 10.1016/j.jaci.2016.02.021)。由於FXIIa介導PK生成PKa，因此FXIIa抑制劑可以向BK介導之血管性水腫的所有形式(包括HAE及非遺傳性緩激肽介導血管性水腫(BK-AEnH))提供保護作用。
「遺傳性血管性水腫」可定義為以緩激肽介導之血管性水腫(例如重度腫大)之復發性發作為特徵的任何病症，該血管性水腫係由遺傳的基因功能異常/缺陷/突變引起。當前存在三種已知類別的HAE：(i) HAE 1型、(ii) HAE 2型及(iii)正常C1抑制因子HAE (正常C1-InhHAE)。然而，關於表徵HAE病源學的工作正在進行中，因此預期未來可以定義HAE的其他類型。
不希望受理論所束縛，認為HAE 1型係由SERPING1基因中的突變引起，該等突變導致血液中的C1抑制因子含量減少。不希望受理論所束縛，認為HAE 2型係由SERPING1基因中的突變引起，該等突變引起血液中的C1抑制因子功能異常。不希望受理論所束縛，正常C1-Inh HAE病因的定義不太明確且潛在的基因功能異常/缺陷/突變有時可能仍未知。已知的是，正常C1-Inh HAE的病因與C1抑制因子的含量減少或功能異常(與HAE 1型及2型相比)無關。正常C1-Inh HAE可以藉由查閱家族史且該家族史指出血管性水腫已自上一代遺傳來診斷(且因此，其為遺傳性血管性水腫)。正常C1-Inh HAE亦可藉由確定基因中存在除與C1抑制因子有關之彼等之外的功能異常/缺陷/突變來診斷。舉例而言，已報導纖維蛋白溶酶原存在的功能異常/缺陷/突變可以引起正常C1-Inh HAE(參見例如Veronez等人, Front Med (Lausanne). 2019年2月21日;6:28. doi: 10.3389/fmed.2019.00028；或Recke等人, Clin Transl Allergy. 2019年2月14日;9:9. doi: 10.1186/s13601-019-0247-x.)。亦已報導因子XII存在的功能異常/缺陷/突變可以引起正常C1-Inh HAE(參見例如Mansi等人, 2014 The Association for the Publication of the Journal of Internal Medicine Journal of Internal Medicine, 2015, 277; 585-593；或Maat等人, J Thromb Haemost. 2019年1月;17(1):183-194. doi: 10.1111/jth.14325)。
然而，血管性水腫不一定遺傳。實際上，另一類血管性水腫為緩激肽介導的非遺傳性血管性水腫(BK-AEnH)，其並非由遺傳的基因功能異常/缺陷/突變引起。BK-AEnH的潛在原因通常未知且/或未定義。然而，BK-AEnH之病徵及症狀類似於HAE之病徵及症狀，不受理論束縛，認為此係由於HAE與BK-AEnH之間共享緩激肽介導的路徑。特定言之，BK-AEnH的特徵在於復發性急性發作，其中體液聚積於血管外部，阻斷血液或淋巴液之正常流動且引起組織(諸如手、足、肢體、面部、腸道、呼吸道或生殖器中之組織)快速腫大。
BK-AEnH的特定類型包括：存在正常C1抑制因子的非遺傳性血管性水腫(AE-nC1 Inh)，其可為環境、激素或藥物誘導的；後天血管性水腫；過敏症相關血管性水腫；血管收縮素轉化酶(ACE)抑制因子誘導的血管性水腫；二肽基肽酶4抑制因子誘導的血管性水腫；以及tPA誘導的血管性水腫(組織纖維蛋白溶酶原活化因子誘導的血管性水腫)。然而，此等因子及病狀為何僅在相對較小比例之個體中引起血管性水腫的原因未知。
可能誘導AE-nC1 Inh的環境因素包括空氣污染(Kedarisetty等人, Otolaryngol Head Neck Surg. 2019年4月30日:194599819846446. doi: 10.1177/0194599819846446) 及銀奈米顆料，諸如在健康照護、生物醫學及消費者產品中用作抗細菌組分的彼等奈米顆料(Long等人, Nanotoxicology. 2016;10(4):501-11. doi: 10.3109/17435390.2015.1088589)。
多個公開案提出緩激肽與接觸系統路徑與BK-AEnHs之間的關係，以及治療的潛在功效，參見例如：Bas等人(N Engl J Med 2015; Leibfried及Kovary. J Pharm Pract 2017)；van den Elzen等人(Clinic Rev Allerg Immunol 2018)；Han等人(JCI 2002)。
舉例而言，經BK治療的AE可因血栓溶解療法所致。舉例而言，tPA誘導的血管性水腫在多個公開案中論述為急性中風受害者在血栓溶解療法之後出現的潛在危及生命的併發症(參見例如Simão等人, Blood. 2017年4月20日;129(16):2280-2290. doi: 10.1182/blood-2016-09-740670；Fröhlich等人, Stroke. 2019年6月11日:STROKEAHA119025260. doi: 10.1161/STROKEAHA.119.025260；Rathbun, Oxf Med Case Reports. 2019年1月24日;2019(1):omy112. doi: 10.1093/omcr/omy112；Lekoubou等人, Neurol Res. 2014年7月;36(7):687-94. doi: 10.1179/1743132813Y.0000000302；Hill等人, Neurology. 2003年5月13日;60(9):1525-7)。
Stone等人(Immunol Allergy Clin North Am. 2017年8月;37(3):483-495.) 報導某些藥物可引起血管性水腫。
Scott等人(Curr Diabetes Rev. 2018;14(4):327-333. doi: 10.2174/1573399813666170214113856)二肽基肽酶-4抑制劑誘導血管性水腫之個案。
Hermanrud等人(BMJ Case Rep. 2017年1月10日;2017. pii: bcr2016217802)報導與二肽基肽酶IV之藥理學抑制相關的復發性血管性水腫且亦論述與血管收縮素轉化酵素抑制劑(ACEI-AAE)有關的後天血管性水腫。Kim等人(Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2019年1月;124(1):115-122. doi: 10.1111/bcpt.13097)報導血管收縮素II受體阻斷劑(ARB)相關之血管性水腫。Reichman等人(Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2017年10月;26(10):1190-1196. doi: 10.1002/pds.4260)亦報導服用ACE抑制劑、ARB抑制劑及β阻斷劑之患者的血管性水腫風險。Diestro等人(J Stroke Cerebrovasc Dis. 2019年5月;28(5):e44-e45. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2019.01.030)亦報導某些血管性水腫與ARB之間可能有關。
Giard等人(Dermatology. 2012;225(1):62-9. doi: 10.1159/000340029) 報導雌激素避孕可以促成緩激肽介導的血管性水腫，所謂的「雌激素相關血管性水腫」。
接觸系統介導的KKS活化亦牽涉到視網膜水腫及糖尿病性視網膜病變(參見Liu等人, Biol Chem. 2013 Mar;394(3):319-28. doi: 10.1515/hsz-2012-0316)。患有晚期糖尿病性視網膜病變之患者的玻璃狀液及糖尿病性黃斑水腫(DME)中的FXIIa濃度增加(參見Gao等人, Nat Med. 2007年2月;13(2):181-8. Epub 2007年1月28日及Gao等人, J Proteome Res. 2008年6月;7(6):2516-25. doi: 10.1021/pr800112g)。FXIIa已牽涉到介導血管內皮生長因子(VEGF)非依賴性DME(參見Kita等人, Diabetes. 2015年10月;64(10):3588-99. doi: 10.2337/db15-0317)及VEGF介導的DME (參見Clermont等人, Invest Ophthalmol Vis Sci. 2016年5月1日;57(6):2390-9. doi: 10.1167/iovs.15-18272)。FXII缺乏可防止VEGF誘導小鼠視網膜水腫(Clermont等人, ARVO talk 2019)。因此，已提出FXIIa抑制將針對糖尿病性視網膜病變及因視網膜血管通透性過高引起的視網膜水腫(包括DME、視網膜靜脈栓塞、年齡相關黃斑變性(AMD))提供治療效果。
如上所指出，接觸系統可藉由與細菌的相互作用活化，且因此，FXIIa已牽涉到治療敗血症及細菌性敗血症(參見Morrison等人, J Exp Med. 1974年9月1日;140(3):797-811)。因此，FXIIa抑制劑可以在治療敗血症、細菌性敗血症及彌散性血管內凝血(DIC)方面提供治療益處。
FXIIa介導KKS活化及BK產生已牽涉到神經變性疾病，包括阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、多發性硬化症、癲癇症及偏頭痛(參見Zamolodchikov等人, Proc Natl Acad Sci U S A. 2015年3月31日;112(13):4068-73. doi: 10.1073/pnas.1423764112；Simões等人, J Neurochem. 2019年8月;150(3):296-311. doi: 10.1111/jnc.14793；Göbel等人, Nat Commun. 2016年5月18日;7:11626. doi: 10.1038/ncomms11626；及https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03108469)。因此，FXIIa抑制劑可以在減少此等神經變性疾病之進展及臨床症狀方面提供治療益處。
FXIIa亦已牽涉到過敏症(參見Bender等人, Front Immunol. 2017年9月15日;8:1115. doi: 10.3389/fimmu.2017.01115；及Sala-Cunill等人, J Allergy Clin Immunol. 2015年4月;135(4):1031-43.e6. doi: 10.1016/j.jaci.2014.07.057)。因此，FXIIa抑制劑可以在減少過敏反應之臨床嚴重度及發病率方面提供治療益處。
FXIIa的凝血作用在50年前已得到鑑別且已廣泛地記載於利用生物化學、藥理學、遺傳學及分子研究的出版物中(參見Davie等人, Science. 1964年9月18日;145(3638):1310-2)。FXIIa介導的因子XI (FXI)活化觸發內在的凝血路徑。另外，FXIIa可以FXI非依賴性方式增強凝血(參見Radcliffe等人, Blood. 1977年10月;50(4):611-7；及Puy等人, J Thromb Haemost. 2013年7月;11(7):1341-52. doi: 10.1111/jth.12295)。對人類與實驗動物模型的研究已證明，FXII缺乏使活化部分凝血酶原時間(APTT)延長而對止血無不利影響(參見Renné等人, J Exp Med. 2005年7月18日;202(2):271-81；及Simão等人, Front Med (Lausanne). 2017年7月31日;4:121. doi: 10.3389/fmed.2017.00121)。FXIIa的藥理學抑制亦延長APTT而不會增加出血(參見Worm等人, Ann Transl Med. 2015年10月;3(17):247. doi: 10.3978/j.issn.2305-5839.2015.09.07)。此等資料表明，抑制FXIIa可以提供針對血栓的治療效果而不抑制出血。因此，FXIIa抑制劑可用於治療廣範圍的容易形成血栓的病狀，包括靜脈血栓栓塞(VTE)；癌症相關的血栓；機械及生物性人工心臟瓣膜、導管、體外膜式氧合(ECMO)、左心室輔助裝置(LVAD)、透析、心肺分流術(CPB)引起的併發症；鐮狀細胞疾病、關節成形術、tPA誘導的血栓、佩吉特-施羅特氏症候群(Paget-Schroetter syndrome)及布德-查理症候群(Budd-Chari syndrome)。FXIIa抑制劑可以用於治療及/或預防血栓、水腫及與此等病狀相關的發炎。
與血液接觸之醫學裝置的表面會引起血栓。FXIIa抑制劑亦可藉由降低與血液接觸之裝置使血液凝結的傾向而適用於治療或預防血栓栓塞。與血液接觸之裝置的實例包括血管移植物、血管內支架、留置導管、外部導管、整形外科假體、心臟假體及體外循環系統。
臨床前研究已展示，FXIIa已展示導致中風且在缺血性中風與出血性事故之後導致其併發症(參見Barbieri等人, J Pharmacol Exp Ther. 2017年3月;360(3):466-475. doi: 10.1124/jpet.116.238493; Krupka等人, PLoS One. 2016年1月27日;11(1):e0146783. doi: 10.1371/journal.pone.0146783; Leung等人, Transl Stroke Res. 2012年9月;3(3):381-9. doi: 10.1007/s12975-012-0186-5; Simão等人, Blood. 2017年4月20日;129(16):2280-2290. doi: 10.1182/blood-2016-09-740670；及Liu等人, Nat Med. 2011年2月;17(2):206-10. doi: 10.1038/nm.2295)。因此，FXIIa抑制在治療中風患者方面可以臨床神經學結果。
FXII缺乏已展示減少Apoe − / − 小鼠中的動脈粥樣硬化病灶形成(Didiasova等人, Cell Signal. 2018年11月;51:257-265. doi: 10.1016/j.cellsig.2018.08.006)。因此，FXIIa抑制劑可用於治療動脈粥樣硬化。
FXIIa已展示直接或間接地經由PKa活化補體系統(Ghebrehiwet等人, Immunol Rev. 2016年11月;274(1):281-289. doi: 10.1111/imr.12469)。BK使視網膜中的補體C3增加，且玻璃狀液中的補體C3增加與DME相關(Murugesan等人, Exp Eye Res. 2019年7月24日;186:107744. doi: 10.1016/j.exer.2019.107744)。FXIIa與PKa均活化補體系統(參見Irmscher等人, J Innate Immun. 2018;10(2):94-105. doi: 10.1159/000484257；及Ghebrehiwet等人, J Exp Med. 1981年3月1日;153(3):665-76)。
稱為FXIIa抑制劑的化合物已描述於Rao等人(「因子XIIa抑制劑(Factor XIIa Inhibitors)」，WO2018/093695)；Hicks等人(「因子XIIa抑制劑(Factor XIIa Inhibitors)」，WO2018/093716)；Breslow等人(「用於治療自體免疫疾病的胺基三唑免疫調節劑(Aminotriazole immunomodulators for treating autoimmune diseases)」，WO2017/123518)及Ponda等人(「用於治療自體免疫疾病的胺醯基吲唑免疫調節劑(Aminacylindazole immunomodulators for treatment of autoimmune diseases)」，WO2017/205296；及「用於治療自體免疫疾病的吡喃并吡唑及吡唑并吡啶免疫調節劑(Pyranopyrazole and pyrazolopyridine immunomodulators for treatment of autoimmune diseases)」，WO2019/108565)。FXII/FXIIa抑制劑據稱已描述於Nolte等人(「利用醫學程序投與的因子XII抑制劑，該等醫學程序包含與人工表面接觸(Factor XII inhibitors for the administration with medical procedures comprising contact with artificial surfaces)」，WO2012/120128)。
然而，仍需要開發新穎的FXIIa抑制劑，該等FXIIa抑制劑將用於治療多種多樣的病症，特定言之，血管性水腫；HAE，包括：(i) HAE 1型、(ii) HAE 2型，及(iii)正常C1抑制因子HAE(正常C1-Inh HAE)；BK-AEnH，包括AE-nC1 Inh、ACE及tPA誘導的血管性水腫；血管通透性過高；中風，包括缺血性中風及出血性事故；視網膜水腫；糖尿病性視網膜病變；DME；視網膜靜脈栓塞；AMD；神經炎症；神經發炎/神經變性病症，諸如MS (多發性硬化症)；其他神經變性疾病，諸如阿茲海默氏病、癲癇症及偏頭痛；敗血症；細菌性敗血症；發炎；過敏症；血栓；醫學裝置與血液接觸而使血液凝結之傾向增加所引起的血栓栓塞；容易形成血栓的病狀，包括彌散性血管內凝血(DIC)、靜脈血栓栓塞(VTE)、癌症相關的血栓、機械及生物性人工心臟瓣膜引起的併發症、導管引起的併發症、ECMO引起的併發症、LVAD引起的併發症、透析引起的併發症、CPB引起的併發症、鐮狀細胞疾病、關節成形術、tPA誘導的血栓、佩吉特-施羅特氏症候群及布德-查理症候群；以及動脈粥樣硬化。特定言之，仍需要開發新穎的FXIIa抑制劑。
本發明係關於一系列雜環化合物，其為因子XIIa (FXIIa)抑制劑。本發明之化合物潛在地適用於治療涉及因子XIIa抑制的疾病或病狀。本發明進一步關於抑制劑之醫藥組合物、該等組合物用作治療劑之用途，及使用此等組合物治療之方法。
在第一態樣中，本發明提供式(I)化合物
Figure 02_image005
式(I) 其中： n為0、1或2； A為式(II)之6員雜芳基，
Figure 02_image007
式(II) 其中X及Y獨立地選自C及N，其中X或Y中之至少一者為N； 其中R5選自-NR12(CH2 )0 - 3 (雜環基)、-NR12(CH2 )0 - 3 (雜芳基)、-NR12(CH2 )0 - 3 (芳基)、-NR13R14、-O(CH2 )0 - 3 (芳基)、-O(CH2 )0 - 3 (雜環基)、-O-(CH2 )1 - 4 NR13R14，及-NR12(CH2 )0 - 3 O(芳基)； 其中R2及R3獨立地選自H、鹵基、烷氧基、烷基、環烷基、芳基及雜芳基； 其中R1及R4獨立地為不存在的，或獨立地選自H、鹵基、烷氧基、烷基、環烷基、芳基及雜芳基；或 其中X及Y獨立地選自C及N，其中X或Y中之至少一者為N； 其中R1、R4及R5獨立地為不存在或獨立地選自H、鹵基及烷基； 其中R2或R3中之一者為
Figure 02_image009
, 且R2或R3中之另一者選自H、鹵基或烷基；其中R6為H、烷基或雜芳基b ；或 其中X及Y獨立地選自C及N，其中X或Y中之至少一者為N； 其中R1及R4獨立地為不存在或獨立地選自H、鹵基及烷基； 其中R3為鹵基； 其中R2為-(CH2 )0 - 3 NR13R14、-NR12(CH2 )0 - 3 (芳基)、-NR12(CH2 )0 - 3 NR13R14、-(CH2 )NR12(CH2 )0 - 3 (雜環基)、--O-(CH2 )1 - 4 NR13R14、-(CH2 )0 - 3 NR12(CH2 )0 - 3 (雜芳基)、 -(CH2 )0 - 3 O(CH2 )0 - 3 (芳基)、-O-(CH2 )0 - 3 (雜環基)及-O-(CH2 )0 - 3 (雜芳基)；及 其中R5為H、烷基及鹵基；或 其中X及Y為C； 其中R4為H、鹵基、烷基； 其中R5為H或烷基； 其中R3為H或鹵基； 其中R1及R2中之一者為-(CH2 )(雜環基)或-N(R12)CO(CH2 )0 - 3 (雜環基)，且R1及R2中之另一者選自H及烷基； 其中X為C或N，且Y為C； R1為不存在、H或烷基； R4為H或烷基； R5為H或烷基； 其中：(a) R2與R3連同與其鍵結的碳原子一起形成苯基或5員或6員含氮雜芳基，其中苯基可視情況經取代，如芳基b ，且其中5員或6員含氮雜芳基可視情況經取代，如雜芳基b ；或(b) R2及R3獨立地選自H及鹵基，其中R2或R3中之至少一者為鹵基；或(c) R2及R3獨立地選自H、芳基b 及雜芳基b ，其中R2或R3中之至少一者為芳基b 或雜芳基b ； B為以下中之一者： (i)稠合的6,5-或6,6-雜芳族雙環，其含有N及視情況存在的一或兩個獨立地選自N、O及S之額外雜原子； 其中該稠合6,5-或6,6-雜芳族雙環可視情況經1、2或3個選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、鹵基、CN、-COOR13、-CONR13R14、CF3 及-NR13R14； 其中該6,5-雜芳族雙環可以經由6員或5員環連接； (ii)苯基，其可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、雜芳基、烷氧基、雜環基、OH、鹵基、CN、CF3 ；及含有1、2或3個獨立地選自N及N12之雜原子的4員、5員、6員或7員含碳雜環，該雜環可為飽和雜環或具有1或2個雙鍵的不飽和雜環且可視情況經獨立地選自以下之取代基單取代或二取代：側氧基、烷基、烷氧基、OH、鹵基及CF3 ；或 (iii)苯基，其中該苯基上之兩個相鄰碳原子藉由-N=C-N(R8)-C(=O)-連接在一起以形成喹唑啉酮或藉由-CH2 -N(R8)-C(=O)-連接在一起以形成異吲哚啉酮；或 (iv)雜芳基；或 (v)稠合的6,5-或6,6-雙環，其含有N且含有與非芳族環稠合的芳族環及視情況存在的一或兩個獨立地選自N、O及S之額外雜原子；其中該稠合6,5-或6,6-雙環可視情況經1、2或3個選自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、鹵基、CN、-COOR13、-CONR13R14、CF3 及-NR13R14；其中該6,5-雙環可以經由6員或5員環連接； 烷氧基為具有1至6個碳原子(C1 -C6 )的與O連接之直鏈烴或具有3至6個碳原子(C3 -C6 )的與O連接之分支鏈烴；烷氧基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、CF3 、-N(R12)2 及氟； 烷基為具有至多10個碳原子(C1 -C10 )之直鏈飽和烴或具有3至10個碳原子(C3 -C10 )的分支鏈飽和烴；烷基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：(C1 -C6 )烷氧基、OH、-NR13R14、-NHCOCH3 、-CO(雜環基b )、-COOR13、-CONR13R14、CN、CF3 、鹵基、側氧基及雜環基b ； 烷基b 為具有至多10個碳原子(C1 -C10 )之直鏈飽和烴或具有3至10個碳原子(C3 -C10 )的分支鏈飽和烴；烷基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：(C1 -C6 )烷氧基、OH、-N(R12)2 、-NHCOCH3 、CF3 、鹵基、側氧基、雜環基b 及環丙烷； 伸烷基為具有1至5個碳原子(C1 -C5 )之二價直鏈飽和烴；伸烷基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、(C1 -C6 )烷氧基、OH、CN、CF3 及鹵基； 芳基為苯基、聯苯或萘基；芳基可視情況經1、2或3個獨立地選自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、-SO2 CH3 、鹵基、CN、-(CH2 )0 - 3 -O-雜芳基b 、芳基b 、-O-芳基b 、-(CH2 )0 - 3 -雜環基b 、-(CH2 )1 - 3 -芳基b 、-(CH2 )0 - 3 -雜芳基b 、-COOR13、-CONR13R14、-(CH2 )0 - 3 -NR13R14、OCF3 及CF3 ；或該芳基上的兩個相鄰碳環原子可以視情況藉由伸雜烷基連接以形成非芳族環，該非芳族環含有5、6或7個環成員；或視情況其中芳基上的兩個相鄰環原子連接形成5員或6員芳族環，該芳族環含有1或2個選自N、NR8、S及O的雜原子，可視情況經取代，如雜芳基b ； 芳基b 為苯基、聯苯或萘基，其可視情況經1、2或3個獨立地選自以下的取代基取代：甲基、乙基、丙基、異丙基、烷氧基、OH、-SO2 CH3 、N(R12)2 、鹵基、CN及CF3 ；或該芳基上的兩個相鄰碳環原子可以視情況藉由伸雜烷基連接以形成含有5、6或7個環成員的非芳族環； 環烷基為具有3至6個碳原子(C3 -C6 )之單環飽和烴環；環烷基可視情況經1或2個獨立地選自烷基b 、(C1 -C6 )烷氧基、OH、CN、CF3 及鹵基之取代基取代； 鹵基為F、Cl、Br或I； 伸雜烷基為具有2至5個碳原子(C2 -C5 )的二價直鏈飽和烴，其中2至5個碳原子中的1或2者經NR8、S或O置換；伸雜烷基可視情況經1或2個獨立地選自以下的取代基取代：烷基(C1 -C6 )烷氧基、OH、CN、CF3 及鹵基； 雜芳基為含有1、2、3或4個選自N、NR8、S及O之環成員的5員或6員含碳芳族環；雜芳基可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、芳基b 、OH、OCF3 、鹵基、雜環基b 、CN及CF3 ； 雜芳基b 為含有一個、兩個或三個選自N、NR8、S及O之環成員的5員或6員含碳芳族環；雜芳基b 可視情況經1、2或3個獨立地選自以下的取代基取代：甲基、乙基、丙基、異丙基、烷氧基、CH2 芳基b 、OH、OCF3 、鹵基、CN及CF3 ； 雜環基為含有一個、兩個或三個選自N、NR8、S、SO、SO2 及O之環成員的4員、5員、6員或7員含碳非芳族環；雜環基可視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下的取代基取代：烷基b 、烷氧基、OH、OCF3 、鹵基、側氧基、CN、-NR13R14、-O(芳基b )、-O(雜芳基b )及CF3 ；或視情況其中雜環基上的兩個環原子經由伸烷基連接形成含有5、6或7個環成員的非芳族環；或視情況其中雜環基上的兩個相鄰環原子連接形成含有1或2個選自N、NR8、S及O之雜原子的5員或6員芳族環；或視情況其中雜環基上的碳環原子經伸雜烷基取代，使得雜環基上的碳環原子連同伸雜烷基一起形成與環雜環基螺接的雜環基b ； 雜環基b 為含有一個、兩個或三個選自N、NR12、S、SO、SO2 及O之環成員的4員、5員、6員或7員含碳非芳族環；雜環基b 可視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下的取代基取代：甲基、乙基、丙基、異丙基、烷氧基、OH、OCF3 、鹵基、側氧基、CN及CF3 ； R13及R14獨立地選自H、-SO2 CH3 、烷基b 、雜芳基b 及環烷基；或R13與R14連同其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員或7員含碳雜環，該雜環視情況含有選自N、NR8、S、SO、SO2 及O的額外雜原子，可為飽和雜環或具有1或2個雙鍵的不飽和雜環且視情況可以經獨立地選自以下的取代基單取代或二取代：側氧基、烷基b 、烷氧基、OH、鹵基、-SO2 CH3 及CF3 ；或R13與R14連同其所連接之氮原子一起形成與芳基b 或雜芳基b 稠合的5員或6員含碳雜環； R8獨立地選自H、-SO2 CH3 、烷基b 、-(CH2 )0 - 3 芳基b 、-(CH2 )0 - 3 雜芳基b 、-(CH2 )0 - 3 環烷基及-(CH2 )0 - 3 雜環基b ；或R8為含有1、2或3個獨立地選自N、N12、S、SO、SO2 及O之雜原子的4員、5員、6員或7員含碳雜環，該雜環可為飽和雜環或具有1或2個雙鍵的不飽和雜環且視情況可以經獨立地選自以下的取代基單取代或二取代：側氧基、烷基b 、烷氧基、OH、鹵基、-SO2 CH3 及CF3 ； R12獨立地選自H、-SO2 CH3 、甲基、乙基、丙基、異丙基及環烷基； 及其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
本發明亦藉由隨附編號實施例描述。
已開發出作為FXIIa抑制劑的本發明化合物。如上所指出，FXIIa具有獨特且特定的結合位點且需要小分子FXIIa抑制劑。
本發明亦提供如本文所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物的前藥。
本發明亦提供如本文所定義之化合物的N-氧化物，或其前藥或醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
應理解本發明之某些化合物可以溶劑合物(例如水合形式以及非溶劑化形式)存在。應理解本發明涵蓋所有此類溶劑化形式。
應理解「其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物」意謂「其醫藥學上可接受之鹽」、「其醫藥學上可接受之溶劑合物」及「其鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物」。
應瞭解，取代基可以根據其游離非鍵結結構(例如哌啶)或根據鍵結結構(例如哌啶基)命名。不希望存在差異。
應理解本發明之化合物包含若干個取代基。當此等環取代基中之任一者在本文中更具體定義時，除非另外陳述，否則上述此等基團之取代基/視情況存在之取代基亦適用。舉例而言，R2可為-(CH2 )0 - 3 雜環基，其更特定言之可為哌啶基。在此情況下，哌啶基可視情況經與「雜環基」相同之方式取代。
應理解，「伸烷基」具有兩個自由價，亦即其為二價的，意謂其能夠鍵結兩次。舉例而言，當A"上之兩個鄰近環原子藉由伸烷基連接而形成環戊烷時，伸烷基將為-CH2 CH2 CH2 -。
應理解，當任何變數(例如烷基)出現超過一次時，其在每次出現時之定義獨立於其他每次出現。
應理解，取代基與變數之組合僅在此類組合產生穩定化合物時才為容許的。
如自上述定義可瞭解且為了避免任何疑問，應理解「B」及「Y」係定義如上文所定義的封閉基團，而非分別涵蓋硼、磷及釔。
如上文所提及，「伸雜烷基」為具有2至5個碳原子(C2 -C5 )之二價直鏈飽和烴，其中2至5個碳原子中之至少一者經NR8、S或O置換。應理解，舉例而言，-CH2 O-為具有2個碳原子的「伸雜烷基」，其中2個碳原子之一已經O置換。
如本文所使用，術語「緩激肽介導型血管性水腫」意謂遺傳性血管性水腫及任何非遺傳性緩激肽介導型血管性水腫。舉例而言，「緩激肽介導型血管性水腫」涵蓋遺傳性血管性水腫及未知來源的急性緩激肽介導型血管性水腫。
如本文所用，術語「遺傳性血管性水腫」意謂任何緩激肽介導型血管性水腫，其由遺傳的基因功能異常、缺陷或突變引起。因此，術語「HAE」至少包括HAE 1型、HAE 2型及正常C1抑制因子HAE (正常C1-Inh HAE)。
如上文所提及，A可為式(II)之6員雜芳基，
Figure 02_image011
式(II) 其中X及Y獨立地選自C及N，其中X或Y中之至少一者為N； 其中R5選自-NR12(CH2 )0 - 3 (雜環基)、-NR12(CH2 )0 - 3 (雜芳基)、-NR12(CH2 )0 - 3 (芳基)、-NR13R14、-O(CH2 )0 - 3 (芳基)、-O(CH2 )0 - 3 (雜環基)、-O-(CH2 )1 - 4 NR13R14，及-NR12(CH2 )0 - 3 O(芳基)； 其中R2及R3獨立地選自H、鹵基、烷氧基、烷基、環烷基、芳基及雜芳基； 其中R1及R4獨立地為不存在的，或獨立地選自H、鹵基、烷氧基、烷基、環烷基、芳基及雜芳基。
X可為N。Y可為N。X與Y可為N。
當X為N時，R1為不存在的。當Y為N時，R4不存在。
當X為C時，R1可為H、鹵基、烷氧基、烷基、環烷基、芳基及雜芳基。更特定言之，R1可為H、鹵基、烷氧基、烷基或環烷基。
當Y為C時，R4可為H、鹵基、烷氧基、烷基、環烷基、芳基及雜芳基。更特定言之，R4可為H、鹵基、烷氧基、烷基或環烷基。
R2可為H。R2可為鹵基(例如氯)。R2可為烷基(例如甲基)。R2可為烷氧基(例如甲氧基)。R2可為環烷基(例如環丙烷)。R2可為芳基(例如苯基)。R2可為雜芳基(例如吡啶基)。
R3可為H。R3可為鹵基(例如氯)。R3可為烷基(例如甲基)。R3可為烷氧基(例如甲氧基)。R3可為環烷基(例如環丙烷)。R3可為芳基(例如苯基)。R3可為雜芳基(例如吡啶基)。
R2及R3中之至少一者可為鹵基，特定言之，氯。
R5可為-NR12(CH2 )0 - 3 (雜環基)。R5可為-NR12(雜環基)。R5可為-NR12CH2 (雜環基)。R5可為-NR12(CH2 )2 (雜環基)。R5可為-NR12(CH2 )3 (雜環基)。
R5可為-O(CH2 )0 - 3 (雜環基)。R5可為-O(雜環基)。R5可為-OCH2 (雜環基)。R5可為-O(CH2 )2 (雜環基)。R5可為--O(CH2 )3 (雜環基)。
「雜環基」可以選自四氫哌喃基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、吡咯啶基及氮雜環丁烷基，如上文所提及，其皆可視情況以與「雜環基」相同之方式經取代。舉例而言，雜環基上之兩個相鄰環原子可連接形成含有1或2個選自N、NR8、S及O之雜原子的5員或6員芳族環，諸如咪唑。當存在NR8時，R8可為烷基(例如-CH2 CH2 OCH3 )或環烷基(例如環丙烷)。
R5可為-NR12(CH2 )0 - 3 (雜芳基)。R5可為-NR12(雜芳基)。R5可為-NR12CH2 (雜芳基)。R5可為-NR12(CH2 )2 (雜芳基)。R5可為-NR12(CH2 )3 (雜芳基)。
「雜芳基」可為咪唑基或吡啶基，如上文所提及，其可視情況以與「雜芳基」相同之方式經取代。
R5可為-NR12(CH2 )0-3 (芳基)。R5可為-NR12(芳基)。R5可為-NR12CH2 (芳基)。R5可為-NR12(CH2 )2 (芳基)。R5可為-NR12(CH2 )3 (芳基)。
R5可為-O(CH2 )0 - 3 (芳基)。R5可為-O(芳基)。-OCH2 (芳基)。R5可為-O(CH2 )2 (芳基)。R5可為-O(CH2 )3 (芳基)。
R5可為-NR12(CH2 )0 - 3 O(芳基)。R5可為-NR12-O-(芳基)。R5可為-NR12(CH2 )O(芳基)。R5可為-NR12(CH2 )2 O(芳基)。R5可為-NR12(CH2 )3 O(芳基)。
「芳基」可為苯基，如上文所提及，其可視情況以與「芳基」相同之方式經取代。舉例而言，芳基(例如苯基)可經雜環基b (例如哌嗪或哌啶)取代。或者，芳基(例如苯基)上的兩個相鄰碳環原子可視情況藉由伸雜烷基連接而形成含有5、6或7個環成員的非芳族環(例如6員環，諸如哌啶)。
R5可為-NR13R14。
R5可為-O-(CH2 )1 - 4 NR13R14。R5可為-O-(CH2 )NR13R14。R5可為-O-(CH2 )2 NR13R14。R5可為-O-(CH2 )3 NR13R14。R5可為-O-(CH2 )4 NR13R14。
R13可為H且R14可為環烷基(例如環戊烷)。R13可為H且R14可為烷基b ，例如經-NHCOCH3 取代之烷基b 。
或者，R13與R14連同其所連接之氮原子一起可以形成4員、5員、6員或7員含碳雜環，該雜環視情況含有選自N、NR8、S、SO、SO2 及O的額外雜原子，可為飽和雜環或具有1或2個雙鍵的不飽和雜環。更特定言之，R13與R14連同其所連接之氮原子一起可以形成氮雜環丁烷(azetidine)、吡咯啶、哌啶或氮雜環丁烷(azetane)，如上文所提及，其可視情況以與R13及R14相同之方式經取代。舉例而言，由R13及R14形成之環可經側氧基取代。
X可為N，Y可為C且R3可為鹵基。X可為N，Y可為C，且R3可為鹵基且R5可為-NR12(CH2 )0 - 3 (雜環基)。更特定言之，X可為N，Y可為C，且R3可為鹵基且R5可為-NR12(CH2 )(雜環基)，例如-NH(CH2 )(雜環基)。更特定言之，「雜環基」可為哌啶。雜環基(例如哌啶)可以含有NR8基團。NR8基團可為N(烷基b )。更特定言之，NR8基團可為NCH3 。或者，NR8基團可為N(CH2 CH3 )。或者，NR8基團可為N(CH2 CH2 OCH2 )。
X可為N，Y可為C且R3可為鹵基。X可為N，Y可為C，且R3可為鹵基且R5可為-NR12(CH2 )0 - 3 (雜環基)。更特定言之，X可為N，Y可為C，且R3可為鹵基且R5可為-NR12(CH2 )(雜環基)，例如-NH(CH2 )(雜環基)。更特定言之，「雜環基」可為哌啶。雜環基(例如哌啶)可以含有NR8基團。NR8基團可為N(環烷基)。更特定言之，NR8基團可為N(環丙烷)。
X可為N，Y可為C且R3可為鹵基。X可為N，Y可為C，且R3可為鹵基且R5可為-NR12(CH2 )0 - 3 (雜環基)。更特定言之，X可為N，Y可為C，且R3可為鹵基且R5可為-NR12(CH2 )(雜環基)，例如-NH(CH2 )(雜環基)。更特定言之，「雜環基」可為哌啶。雜環基(例如哌啶)上的兩個相鄰環原子可以連接形成含有1或2個選自N、NR8、S及O之雜原子的5員或6員芳族環。更特定言之，雜環基(例如哌啶)上的兩個相鄰環原子可以連接形成咪唑。
X及Y可為N。X及Y可為N，且R2及R3可為H。X及Y可為N，R2及R3可為H，且R5可為-NR12(CH2 )0 - 3 (芳基)。更特定言之，X及Y可為N，R2及R3可為H，且R5可為-NR12(芳基)，例如-NH(芳基)。「芳基」可為苯基。更特定言之，芳基(例如苯基)上的兩個相鄰碳環原子可以藉由伸雜烷基連接而形成含有5、6或7個環成員的非芳族環。舉例而言，芳基(例如苯基)上的兩個相鄰環原子可以連接形成哌啶。所形成的哌啶可以含有NR8基團NCH3 。
X及Y可為N。X及Y可為N，且R2及R3可為H。X及Y可為N，R2及R3可為H，且R5可為-NR12(CH2 )0 - 3 (雜環基)。更特定言之，X及Y可為N，R2及R3可為H，且R5可為-NR12(CH2 )(雜環基)，例如-NH(CH2 )(雜環基)。「雜環基」可為哌啶。哌啶可以具有NR8基團NCH3 。
B可為稠合的6,5-或6,6-雜芳族雙環，其含有N及視情況存在的一或兩個獨立地選自N、O及S之額外雜原子；其中該稠合6,5-或6,6-雜芳族雙環可視情況經1、2或3個選自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、鹵基、CN、-COOR13、-CONR13R14、CF3及-NR13R14；其中該6,5-雜芳族雙環可經由6員或5員環連接。
B可為稠合的6,6-雜芳族雙環，尤其當R2或R3中之一者為鹵基時。例示性稠合6,6-雜芳族雙環可選自：喹啉酮、異喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喏啉、1,8-㖠啶及酞嗪，其皆可視情況以與「稠合6,6-雜芳族雙環」相同之方式經取代。
更特定言之，稠合的6,6-雜芳族雙環當存在時，較佳可為異喹啉。異喹啉可經-NR13R14取代，較佳經-NH2 取代。另外或在替代方案中，異喹啉亦可經鹵基(例如氟)取代。另外或在替代方案中，異喹啉亦可經烷氧基(例如甲氧基)取代。
B可為稠合的6,5-雜芳族雙環。稠合的6,5-雜芳族雙環可經由6員環連接。稠合的6,5-雜芳族雙環可經由5員環連接。例示性稠合6,5-雜芳族雙環可選自：5-氮硫雜萘、吲哚嗪、吲哚、異吲哚、吲唑、苯并咪唑、苯并噁唑及苯并噻唑，其皆可視情況以與「稠合的6,5-雜芳族雙環」相同之方式經取代。
B亦可為苯基，其可視情況經1、2或3個獨立地選自以下的取代基取代：烷基、雜芳基、烷氧基、雜環基、OH、鹵基、CN、CF3 ；及4員、5員、6員或7員含碳雜環，其含有1、2或3個獨立地選自N及N12的雜原子，可為飽和雜環或具有1或2個雙鍵的不飽和雜環且可視情況經獨立地選自以下的取代基單取代或二取代：側氧基、烷基、烷氧基、OH、鹵基及CF3 。
更特定言之，B可為經雜芳基(例如四唑或三唑)、鹵基(例如氟)及烷氧基(例如甲氧基)取代之苯基。或者，B可為經5員含碳雜環取代之苯基，該雜環含有3個獨立地選自N及N12之雜原子且經側氧基取代。 或者，B可為經-CH2 NH2 及兩個甲基取代之苯基。
B亦可為苯基，其中該苯基上的兩個相鄰碳原子藉由-N=C-N(R8)-C(=O)-連接在一起而形成喹唑啉酮或藉由-CH2 -N(R8)-C(=O)-連接在一起而形成異吲哚啉酮。
或者，B可為雜芳基(例如咪唑基)。
B亦可為稠合的6,5-或6,6-雙環，該雙環含有N且含有與非芳族環稠合的芳族環且視情況含有一或兩個獨立地選自N、O及S的額外雜原子；其中該稠合6,5-或6,6-雙環可視情況經1、2或3個選自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、鹵基、CN、-COOR13、-CONR13R14、CF3 及-NR13R14；其中該6,5-雙環可經由6員或5員環連接；
更特定言之，B可為稠合的6,5-雙環。更特定言之，B可為經由5員環連接的稠合6,5-雙環。更特定言之，5員環可為環丙烷且6員環可為吡啶(例如經-NH2 取代之吡啶)。
或者，A可為式(II)之6員雜芳基，
Figure 02_image013
式(II) 其中X及Y獨立地選自C及N，其中X或Y中之至少一者為N； 其中R1、R4及R5獨立地為不存在或獨立地選自H、鹵基及烷基； 其中R2或R3中之一者為
Figure 02_image015
，且R2或R3中之另一者選自H、鹵基或烷基；其中R6為H、烷基或雜芳基b 。
X可為N。Y可為N。X與Y可為N。當X為N時，R1不存在。當Y為N時，R4不存在。
當X為C時，R1可為H。R1可為鹵基(例如氯)。R1可為烷基(例如甲基)。
當Y為C時，R4可為H。R4可為鹵基(例如氯)。R4可為烷基(例如甲基)。
R5可為H。R5可為鹵基(例如氯)。R4可為烷基(例如甲基)。
R2可為
Figure 02_image017
。R12可為H。R12可為烷基(例如甲基)。R6可為H。R6可為烷基(例如甲基)。R6可為雜芳基b (例如吡啶基)。R12可為H且R6可為烷基(例如甲基)。R12可為烷基(例如甲基)且R6可為雜芳基b (例如吡啶基)。當R2為
Figure 02_image019
，R3可為H。或者，R3可為鹵基(例如氯)。或者，R3可為烷基(例如甲基)。
R3可為
Figure 02_image021
。R12可為H。R12可為烷基(例如甲基)。R6可為H。R6可為烷基(例如甲基)。R6可為雜芳基b (例如吡啶基)。R12可為H且R6可為烷基(例如甲基)。R12可為烷基(例如甲基)且R6可為雜芳基b (例如吡啶基)。當R3為
Figure 02_image023
，R2可為H。或者，R2可為鹵基(例如氯)。或者，R2可為烷基(例如甲基)。
B可為稠合的6,5-或6,6-雜芳族雙環，其含有N及視情況存在的一或兩個獨立地選自N、O及S之額外雜原子；其中該稠合6,5-或6,6-雜芳族雙環可視情況經1、2或3個選自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、鹵基、CN、-COOR13、-CONR13R14、CF3及-NR13R14；其中該6,5-雜芳族雙環可經由6員或5員環連接；
B較佳可為稠合的6,6-雜芳族雙環，尤其當R2或R3中之一者為鹵基時。例示性稠合6,6-雜芳族雙環可選自：喹諾酮、異喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喏啉、1,8-㖠啶及酞嗪，其皆可視情況以與「稠合6,6-雜芳族雙環」相同之方式取代。
更特定言之，稠合的6,6-雜芳族雙環當存在時，較佳可為異喹啉。異喹啉可經-NR13R14取代，較佳經-NH2 取代。另外或在替代方案中，異喹啉亦可經鹵基(例如氟)取代。另外或在替代方案中，異喹啉亦可經烷氧基(例如甲氧基)取代。
或者，A可為式(II)之6員雜芳基，
Figure 02_image025
式(II) 其中X及Y獨立地選自C及N，其中X或Y中之至少一者為N； 其中R1及R4獨立地為不存在或獨立地選自H、鹵基及烷基； 其中R3為鹵基； 其中R2為-(CH2 )0 - 3 NR13R14、-NR12(CH2 )0 - 3 (芳基)、-NR12(CH2 )0 - 3 NR13R14、-(CH2 )NR12(CH2 )0 - 3 (雜環基)、-O-(CH2 )1 - 4 NR13R14、-(CH2 )0 - 3 NR12(CH2 )0 - 3 (雜芳基)、-(CH2 )0 - 3 O(CH2 )0 - 3 (芳基)、-O-(CH2 )0 - 3 (雜環基)及-O-(CH2 )0 - 3 (雜芳基)；及 其中R5為H、烷基及鹵基。
X可為N。Y可為N。X與Y均可為N。
當X為C時，R1可為H。R1可為鹵基(例如氯)。R1可為烷基(例如甲基)。
當Y為C時，R4可為H。R4可為鹵基(例如氯)。R4可為烷基(例如甲基)。
R5可為H。R5可為鹵基(例如氯)。R5可為烷基(例如甲基)。
R3為鹵基。R3可為氟。R3可為溴。R3較佳可為氯。
R2可為-NR13R14。
R2可為-NR12(CH2 )0 - 3 NR13R14。R2可為-NR12(CH2 )1 - 3 NR13R14。R2可為-NR12(CH2 )NR13R14。R2可為-NR12(CH2 )2 NR13R14。R2可為-NR12(CH2 )3 NR13R14。
R2可為-O-(CH2 )1 - 4 NR13R14。R2可為-O-(CH2 )NR13R14。R2可為-O-(CH2 )2 NR13R14。R2可為-O-(CH2 )3 NR13R14。R2可為-O-(CH2 )4 NR13R14。
R13可為H且R14可為環烷基(例如環戊烷)。R13可為H且R14可為烷基b ，例如經-NHCOCH3 取代之烷基b 。R13與R14均可為烷基b (例如甲基、乙基或異丙基)。
或者，R13與R14連同其所連接之氮原子一起可以形成4員、5員、6員或7員含碳雜環，該雜環視情況含有選自N、NR8、S、SO、SO2 及O的額外雜原子，可為飽和雜環或具有1或2個雙鍵的不飽和雜環。更特定言之，R13與R14連同其所連接之氮原子一起可以形成氮雜環丁烷(azetidine)、吡咯啶、哌啶或氮雜環丁烷(azetane)，如上文所提及，其可視情況以與R13及R14相同之方式經取代。舉例而言，由R13及R14形成之環可經例如-OH及側氧基取代。
R2可為-NR12(CH2 )0 - 3 (芳基)。R2可為-NR12(芳基)。R2可為-NR12(CH2 )(芳基)。R2可為-NR12(CH2 )2 (芳基)。R2可為-NR12(CH2 )3 (芳基)。R12可為例如H或烷基b (例如甲基)。
R2可為-(CH2 )0 - 3 O(CH2 )0 - 3 (芳基)。R2可為-O(CH2 )0 - 3 (芳基)。R2可為-(CH2 )O(CH2 )0 - 3 (芳基)。R2可為-(CH2 )2 O(CH2 )0 - 3 (芳基)。R2可為-(CH2 )3 O(CH2 )0 - 3 (芳基)。R2可為-(CH2 )0 - 3 O(芳基)。R2可為-(CH2 )0 - 3 O(CH2 )(芳基)。R2可為-(CH2 )0 - 3 O(CH2 )2 (芳基)。R2可為-(CH2 )0 - 3 O(CH2 )3 (芳基)。R2可為-O(芳基)。R2可為-(CH2 )O(CH2 )(芳基)。R2可為-(CH2 )2 O(CH2 )(芳基)。R2可為-(CH2 )O(CH2 )2 (芳基)。R2可為-(CH2 )O(CH2 )3 (芳基)。R2可為-(CH2 )3 O(CH2 )3 (芳基)。
「芳基」可為苯基，如上文所提及，其可以與「芳基」相同之方式經取代。舉例而言，芳基(例如苯基)可經烷氧基(例如經N(R12)2 取代之烷氧基)取代。芳基(例如苯基)可經鹵基(例如氯)取代。芳基(例如苯基)可經CN取代。芳基(例如苯基)可經雜環基b (例如可為嗎啉基或哌嗪基)取代。芳基(例如苯基)可經-(CH2 )0 - 3 -NR13R14取代。或者，「芳基」(例如苯基)上的兩個相鄰環原子可連接形成5員或6員芳族環，該芳族環含有1或2個選自N、NR8、S及O的雜原子，可視情況經取代，如雜芳基b ，例如所形成的芳族環可為咪唑。
R2可為-(CH2 )NR12(CH2 )0-3 (雜環基)。R2可為-(CH2 )NR12(雜環基)。R2可為-(CH2 )NR12(CH2 )(雜環基)。R2可為-(CH2 )NR12(CH2 )1 (雜環基)。R2可為-(CH2 )NR12(CH2 )2 (雜環基)。R2可為-(CH2 )NR12(CH2 )3 (雜環基)。
R2可為-O-(CH2 )0 - 3 (雜環基)。R2可為-O-(雜環基)。R2可為-O-(CH2 )1 (雜環基)。R2可為-O-(CH2 )2 (雜環基)。R2可為-O-(CH2 )3 (雜環基)。
「雜環基」可以選自四氫哌喃基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、吡咯啶基及氮雜環丁烷基，如上文所提及，其皆可視情況以與「雜環基」相同之方式經取代。「雜環基」可經側氧基取代。當NR8存在時，R8可為烷基(例如-CH2 CH2 OCH3 )或環烷基(例如環丙烷)。R8亦可為雜芳基b (例如哌啶基或噻唑)。R8亦可為-(CH2 )0 - 3 芳基b ，例如-(CH2 )0 - 3 (苯基)。R8亦可為-SO2 CH3 。R8亦可為-COCH3 。
R2可為-(CH2 )0-3 NR12(CH2 )0-3 (雜芳基)。R2可為-NR12(CH2 )0-3 (雜芳基)。R2可為-(CH2 )NR12(CH2 )0-3 (雜芳基)。R2可為-(CH2 )2 NR12(CH2 )0-3 (雜芳基)。R2可為-(CH2 )3 NR12(CH2 )0-3 (雜芳基)。R2可為-(CH2 )0-3 NR12(雜芳基)。R2可為-(CH2 )0-3 NR12(CH2 )(雜芳基)。R2可為-(CH2 )0-3 NR12(CH2 )2 (雜芳基)。R2可為-(CH2 )0-3 NR12(CH2 )3 (雜芳基)。
R2可為-O-(CH2 )0-3 (雜芳基)。R2可為-O-(雜芳基)。R2可為O-(CH2 )(雜芳基)。R2可為-O-(CH2 )2 (雜芳基)。R2可為-O-(CH2 )3 (雜芳基)。
「雜芳基」可選自咪唑基、吡啶基、三唑及噻唑，如上文所提及，其可視情況以與「雜芳基」相同之方式經取代。
X可為N且Y可為C。X可為N，Y可為C，R4可為H且R3可為鹵基(例如氯)。X可為N，Y可為C，R4可為H，R3可為鹵基(例如氯)，且R2可為-(CH2 )0 - 3 NR13R14。更特定言之，X可為N，Y可為C，R4可為H，R3可為鹵基(例如氯)，且R2可為-(CH2 )0 - 3 NR13R14。更特定言之，R2可為-CH2 NR13R14，其中R13與R14連同其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6或7員含碳雜環，該雜環視情況含有選自N、NR8、S、SO、SO2 及O的額外雜原子，可為飽和雜環或具有1或2個雙鍵的不飽和雜環。更特定言之，X可為N，Y可為C，R4可為H，R3可為鹵基(例如氯)，且R2可為-NR13R14，其中R13與R14連同其所連接之N一起形成哌嗪。哌嗪可以具有NR8基團。R8基團可為雜芳基b 。雜芳基b 可為吡啶。
B可為稠合的6,5-或6,6-雜芳族雙環，其含有N及視情況存在的一或兩個獨立地選自N、O及S之額外雜原子；其中該稠合6,5-或6,6-雜芳族雙環可視情況經1、2或3個選自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、鹵基、CN、-COOR13、-CONR13R14、CFs 及-NR13R14；其中該6,5-雜芳族雙環可經由6員或5員環連接；
B較佳可為稠合的6,6-雜芳族雙環，尤其當R2或R3中之一者為鹵基時。例示性稠合6,6-雜芳族雙環可選自：喹諾酮、異喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喏啉、1,8-㖠啶及酞嗪，其皆可視情況以與「稠合6,6-雜芳族雙環」相同之方式取代。
更特定言之，稠合的6,6-雜芳族雙環當存在時，較佳可為異喹啉。異喹啉可經-NR13R14取代，較佳經-NH2 取代。另外或在替代方案中，異喹啉亦可經鹵基(例如氟)取代。另外或在替代方案中，異喹啉亦可經烷氧基(例如甲氧基)取代。
或者，A可為式(II)之6員雜芳基，
Figure 02_image027
式(II) 其中X及Y為C； 其中R4為H、鹵基、烷基； 其中R5為H或烷基； 其中R3為H或鹵基； 其中R1及R2中之一者為-(CH2 )(雜環基)或-N(R12)CO(CH2 )0 - 3 (雜環基)，且R1及R2中的另一者選自H及烷基。
R4可為H。R4可為鹵基(例如氯)。R4可為烷基(例如甲基)。
R5可為H。R5可為烷基(例如甲基)。
R3可為H。R3可為鹵基(例如氯)。
R1可為-(CH2 )(雜環基)或-N(R12)CO(CH2 )0-3 (雜環基)。當R1為-(CH2 )(雜環基)或-N(R12)CO(CH2 )0-3 (雜環基)時，R2可為H。當R1為-(CH2 )(雜環基)或-N(R12)CO(CH2 )0-3 (雜環基)時，R2可為烷基(例如甲基)。
R2可為-(CH2 )(雜環基)或-N(R12)CO(CH2 )0-3 (雜環基)。當R2為-(CH2 )(雜環基)或-N(R12)CO(CH2 )0-3 (雜環基)，R1可為H。當R1為-(CH2 )(雜環基)或-N(R12)CO(CH2 )0-3 (雜環基)，R1可為烷基(例如甲基)。
「雜環基」可為哌嗪基或哌啶基。哌嗪基可以含有NR8基團。R8可為雜芳基b (例如吡啶)。R8可為烷基b (例如甲基)。R8可為經-(CH2 )0 - 3 環烷基(例如-CH2 (環戊烷))取代之烷基b 。
R4可為H且R3可為鹵基。R4可為H且R3可為鹵基(例如氯)。R4可為H，R3可為鹵基(例如氯)，且R1為H。R4可為H，R3可為鹵基(例如氯)，R1為H，且R2為-(CH2 )(雜環基)。更特定言之，R4可為H，R3可為鹵基(例如氯)，R1為H，且R2為-(CH2 )(哌嗪基)。雜環基(例如哌嗪基)可以含有NR8基團。R8基團可為雜芳基b (例如吡啶基)。
B可為稠合的6,5-或6,6-雜芳族雙環，其含有N及視情況存在的一或兩個獨立地選自N、O及S之額外雜原子；其中該稠合6,5-或6,6-雜芳族雙環可視情況經1、2或3個選自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、鹵基、CN、-COOR13、-CONR13R14、CF3及-NR13R14；其中該6,5-雜芳族雙環可經由6員或5員環連接。
B較佳可為稠合的6,6-雜芳族雙環，尤其當R2或R3中之一者為鹵基時。例示性稠合6,6-雜芳族雙環可選自：喹啉酮、異喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喏啉、1,8-㖠啶及酞嗪，其皆可視情況以與「稠合的6,6-雜芳族雙環」相同之方式經取代。
更特定言之，稠合的6,6-雜芳族雙環當存在時，較佳可為異喹啉。異喹啉可經-NR13R14取代，較佳經-NH2 取代。另外或在替代方案中，異喹啉亦可經鹵基(例如氟)取代。另外或在替代方案中，異喹啉亦可經烷氧基(例如甲氧基)取代。
或者，A為式(II)之6員雜芳基，
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式(II) 其中X為C或N，且Y為C； R1為不存在、H或烷基； R4為H或烷基； R5為H或烷基； 其中：(a) R2與R3連同與其鍵結的碳原子一起形成苯基或5員或6員含氮雜芳基，其中苯基可視情況經取代，如芳基b ，且其中5員或6員含氮雜芳基可視情況經取代，如雜芳基b ；或(b) R2及R3獨立地選自H及鹵基，其中R2或R3中之至少一者為鹵基；或(c) R2及R3獨立地選自H、芳基b 及雜芳基b ，其中R2或R3中之至少一者為芳基b 或雜芳基b 。
X可為C。X可為N。當X為N時，R1為不存在。當X為C時，R1為H。當X為C時，R1為烷基(例如甲基)。
R4可為H。R4可為烷基(例如甲基)。
R5可為H。R5可為烷基(例如甲基)。
R2及R3連同與其鍵結的碳原子一起可以形成苯基或5員或6員含氮雜芳基，其中苯基可視情況經取代，如烷基b ，且其中該5員或6員含氮雜芳基可視情況經取代，如雜芳基b 。更特定言之，R2及R3連同與其鍵結的碳原子一起可以形成5員含氮雜芳基，例如吡咯。
R2及R3中之至少一者可為鹵基。更特定言之，R2及R3中之至少一者可為溴。R2可為溴。R3可為溴。更特定言之，R2及R3中之至少一者可為氯。R2可為氯。R3可為氯。更特定言之，R2及R3中之至少一者可為氟。R2可為氟。R3可為氟。當R2及R3中之至少一者為鹵基時，R2及R3中之另一者可為H。
R2或R3中之至少一者可為芳基b 或雜芳基b 。當R2或R3中之至少一者為芳基b 時，芳基b 可為苯基。R2可為芳基b (苯基)。R3可為芳基b (苯基)。當R2或R3中之至少一者為雜芳基b 時，雜芳基b 可為吡唑。當R2及R3中之至少一者為鹵基時，R2及R3中之另一者可為H。
B可為稠合的6,5-或6,6-雜芳族雙環，其含有N及視情況存在的一或兩個獨立地選自N、O及S之額外雜原子；其中該稠合6,5-或6,6-雜芳族雙環可視情況經1、2或3個選自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、鹵基、CN、-COOR13、-CONR13R14、CF3及-NR13R14；其中該6,5-雜芳族雙環可經由6員或5員環連接。
B較佳可為稠合的6,6-雜芳族雙環，尤其當R2或R3中之一者為鹵基時。例示性稠合6,6-雜芳族雙環可選自：喹諾酮、異喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喏啉、1,8-㖠啶及酞嗪，其皆可視情況以與「稠合6,6-雜芳族雙環」相同之方式取代。
更特定言之，稠合的6,6-雜芳族雙環當存在時，較佳可為異喹啉。異喹啉可經-NR13R14取代，較佳經-NH2 取代。另外或在替代方案中，異喹啉亦可經鹵基(例如氟)取代。另外或在替代方案中，異喹啉亦可經烷氧基(例如甲氧基)取代。
B可為稠合的6,5-或6,6-雜芳族雙環，其含有N及視情況存在的一或兩個獨立地選自N、O及S之額外雜原子；其中該稠合6,5-或6,6-雜芳族雙環可視情況經1、2或3個選自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、鹵基、CN、-COOR13、-CONR13R14、CF3及-NR13R14；其中該6,5-雜芳族雙環可經由6員或5員環連接。
B較佳可為稠合的6,6-雜芳族雙環，尤其當R2或R3中之一者為鹵基時。例示性稠合6,6-雜芳族雙環可選自：喹諾酮、異喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喏啉、1,8-㖠啶及酞嗪，其皆可視情況以與「稠合6,6-雜芳族雙環」相同之方式取代。
更特定言之，稠合的6,6-雜芳族雙環當存在時，較佳可為異喹啉。異喹啉可經-NR13R14取代，較佳經-NH2 取代。另外或在替代方案中，異喹啉亦可經鹵基(例如氟)取代。另外或在替代方案中，異喹啉亦可經烷氧基(例如甲氧基)取代。
本發明亦涵蓋(但不限於)以下表1至11中的化合物，及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。表 1
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表 2
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表 3
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表 4
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表 5
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表 6
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表 7
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表 8
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表 9
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表 10
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表 11
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本發明化合物較佳可選自實例：1.51、4.09、4.19、1.13、1.25、1.28、1.49、1.5、1.52、1.53、1.54、1.55、1.56、1.59、1.63、1.64、1.68、1.71、4.02、4.03、4.07、4.1、4.11、4.13、4.16、4.18、4.2、4.21、4.23、4.24、4.25、33.18；及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。特定言之，本發明化合物可選自實例：1.51、4.09、4.19；及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
本發明化合物及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物可以選自表1。
本發明化合物及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物可以選自表2。
本發明化合物及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物可以選自表3。
本發明化合物及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物可以選自表4。
本發明化合物及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物可以選自表5。
本發明化合物及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物可以選自表6。
本發明化合物及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物可以選自表7。
本發明化合物及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物可以選自表8。
本發明化合物及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物可以選自表9。
本發明化合物及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物可以選自表10。
本發明化合物及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物可以選自表11。
治療性應用 如上文所提及，本發明之化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)及包含該等化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的醫藥組合物為FXIIa抑制劑。因此，其適用於治療以FXIIa為致病因子之疾病病狀。
因此，本發明提供一種本發明化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)，或包含本發明化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的醫藥組合物，其用於醫藥中。
本發明亦提供本發明化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)或包含本發明化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的用途，其用於製造供治療或預防涉及FXIIa活性之疾病或病狀的藥劑。
本發明亦提供一種治療涉及FXIIa活性之疾病或病狀的方法，包含向有需要之個體投與治療有效量之本發明化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)或包含本發明化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)的醫藥組合物。
如上文所論述，FXIIa可介導血漿前激肽釋放素(prekallikrein)轉化為血漿激肽釋放素(kallikrein)。血漿激肽釋放素接著可引起高分子量激肽原(kininogen)裂解而產生緩激肽，緩激肽為強發炎激素。抑制FXIIa即有潛力抑制(或甚至阻止)血漿激肽釋放素產生。因此，涉及FXIIa活性的疾病或病狀可為緩激肽介導的血管性水腫。
緩激肽介導型血管性水腫可為非遺傳性。舉例而言，非遺傳性緩激肽介導型血管性水腫可以選自出現正常C1抑制因子(AE-nC1 Inh)的非遺傳性血管性水腫，其可為環境、激素或藥物誘導；後天血管性水腫；過敏症相關的血管性水腫；血管收縮素轉化酶(ACE或ace)抑制因子誘導的血管性水腫；二肽基肽酶-4抑制因子誘導的血管性水腫；及tPA誘導的血管性水腫(組織纖維蛋白溶酶原活化因子誘導的血管性水腫)。
或者且較佳地，緩激肽介導型血管性水腫可為遺傳血管性水腫(HAE)，其為由遺傳的功能異常/缺陷/突變造成之血管性水腫。可以用本發明之化合物治療的HAE類型包括HAE 1型、HAE 2型及正常C1抑制因子HAE (正常C1 Inh HAE)。
涉及FXIIa活性的疾病或病狀可以選自血管通透性過高、中風(包括缺血性中風及出血性事故)；視網膜水腫；糖尿病性視網膜病變；DME；視網膜靜脈栓塞；及AMD。此等病狀亦可為緩激肽介導的。
如上文所論述，FXIIa可以活化FXIa而引起凝血級聯。血栓病症與此級聯相關。因此，涉及FXIIa活性的疾病或病狀可為血栓病症。更特定言之，血栓性病症可為血栓；醫學裝置與血液接觸而使血液凝結的傾向增加所引起的血栓栓塞；容易形成血栓的病狀，諸如彌散性血管內凝血(DIC)、靜脈血栓栓塞(VTE)、癌症相關血栓、機械及生物性人工心臟瓣膜引起的併發症、導管引起的併發症、ECMO引起的併發症、LVAD引起的併發症、透析引起的併發症、CPB引起的併發症、鐮狀細胞疾病、關節成形術、tPA誘導的血栓、佩吉特-施羅特氏症候群及布德-查理症候群；及動脈粥樣硬化。
與血液接觸之醫學裝置的表面會引起血栓。可以將本發明之化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)及醫藥組合物塗佈於裝置之與血液接觸的表面上以緩和裝置引起血栓的風險。舉例而言，其可以降低此等裝置使血液凝結且因此引起血栓的傾向。與血液接觸之裝置的實例包括血管移植物、血管內支架、留置導管、外部導管、整形外科假體、心臟假體及體外循環系統。
FXIIa為致病因子的其他疾病病狀包括：神經炎症；神經發炎/神經變性病症，諸如MS (多發性硬化症)；其他神經變性疾病，諸如阿茲海默氏病、癲癇症及偏頭痛；敗血症；細菌性敗血症；發炎；血管通透性過高；及過敏症。
組合療法 本發明之化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)可以與其他治療劑組合投與。適合的組合療法包括本發明之任何化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)與一或多種藥劑的組合，該等藥劑選自抑制血小板源生長因子(PDGF)、內皮生長因子(VEGF)、整合素α5β1、類固醇、抑制FXIIa的其他藥劑及其他發炎抑制劑。 可與本發明之化合物組合的治療劑之一些特定實例包括EP2281885A中及S. Patel, 於Retina, 2009年6月;29 (增刊6):S45-8中所揭示之彼等治療劑。
其他適合的組合療法包括本發明化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)與一或多種藥劑的組合，該等藥劑係選自治療HAE (如本文通常所定義)之藥劑，例如緩激肽B2拮抗劑，諸如艾替班特(icatibant)(Firazyr® )；血漿激肽釋放素抑制劑，諸如艾卡拉肽(ecallantide)(Kalbitor® )及那納德單抗(lanadelumab)(Takhzyro® )；或C1酯酵素抑制劑，諸如Cinryze® 及Haegarda® 及Berinert® 及Ruconest® 。
其他適合的組合療法包括本發明化合物(或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物)與一或多種藥劑的組合，該等藥劑選自作為抗血栓藥(如上文所概述)的藥劑，例如其他因子XIIa抑制劑、凝血酶受體拮抗劑、凝血酵素抑制劑、因子VIIa抑制劑、因子Xa抑制劑、因子XIa抑制劑、因子IXa抑制劑、二磷酸腺苷抗血小板藥劑(例如P2Y12拮抗劑)、纖維蛋白原受體拮抗劑(例如治療或預防不穩定心絞痛或在血管成形術及再狹窄之後預防再閉塞)及阿司匹林(aspirin)及血小板凝集抑制劑。
當採用組合療法時，本發明之化合物及該等組合藥劑可以存在於相同或不同醫藥組合物中，且可以分開、依序或同時投與。
本發明之化合物可與視網膜之雷射療法組合投與。雷射療法與玻璃體內注射VEGF抑制劑之組合已知用於治療糖尿病黃斑水腫(Elman M, Aiello L, Beck R等人「Randomized trial evaluating ranibizumab plus prompt or deferred laser or triamcinolone plus prompt laser for diabetic macular edema」. Ophthalmology. 2010年4月27日)。
定義 如上文所提及，n可為0、1或2。n較佳為1。
如上文所提及，「烷氧基」為具有1至6個碳原子(C1 -C6 )之與O連接之直鏈烴，或具有3至6個碳原子(C3 -C6 )之與O連接之分支鏈烴；烷氧基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、CF3 、-N(R12)2 及氟。此類烷氧基之實例包括(但不限於)用於直鏈烷氧基之C1 - 甲氧基、C2 - 乙氧基、C3 - 正丙氧基及C4 - 正丁氧基，及用於分支鏈烷氧基之C3 - 異丙氧基及C4 - 第二丁氧基及第三丁氧基，其視情況如上所述經取代。更特定言之，烷氧基可為具有1至4個碳原子(C1 -C4 )，更特定言之，1至3個碳原子(C1 -C3 )之直鏈基團。更特定言之，烷氧基可為具有3至4個碳原子(C3 -C4 )之分支鏈基團，其視情況如上文所提及經取代。
如上文所提及，「烷基」為具有至多10個碳原子(C1 -C10 )之直鏈飽和烴或具有3至10個碳原子(C3 -C10 )的分支鏈飽和烴；烷基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：(C1 -C6 )烷氧基、OH、-NR13R14、-NHCOCH3 、-CO(雜環基b )、-COOR13、-CONR13R14、CN、CF3 、鹵基、側氧基及雜環基b 。如上文所提及，「烷基b 」為具有至多10個碳原子(C1 -C10 )之直鏈飽和烴或具有3至10個碳原子(C3 -C10 )的分支鏈飽和烴；烷基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：(C1 -C6 )烷氧基、OH、-N(R12)2 、-NHCOCH3 、CF3 、鹵基、側氧基、雜環基b 及環丙烷。此類烷基或烷基b 之實例包括(但不限於) C1 - 甲基、C2 - 乙基、C3 - 丙基及C4 - 正丁基、C3 - 異丙基、C4 - 第二丁基、C4 - 異丁基、C4 - 第三丁基及C5 - 新戊基，其視情況如上文所提及經取代。更特定言之，「烷基」或「烷基b 」可為具有至多6個碳原子(C1 -C6 )之直鏈飽和烴或具有3至6個碳原子(C3 -C6 )之分支鏈飽和烴，其視情況如上文所提及經取代。甚至更特定言之，「烷基」或「烷基b 」可為具有至多4個碳原子(C1 -C4 )之直鏈飽和烴或具有3至4個碳原子(C3 -C4 )之分支鏈飽和烴，其視情況如上文所提及經取代，在本文中分別稱作「小烷基」或「小烷基b 」。較佳地，「烷基」或「烷基b 」可定義為「小烷基」或「小烷基b 」。
如上文所提及，「伸烷基」為具有1至5個碳原子(C1 -C5 )之二價直鏈飽和烴；伸烷基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、(C1 -C6 )烷氧基、OH、CN、CF3 及鹵基。更特定言之，伸烷基可為具有2至4個碳原子(C2 -C4 )，更特定言之具有2至3個碳原子(C2 -C3 )的二價直鏈飽和烴，其視情況如上文所提及經取代。
「芳基」及「芳基b 」如上文所定義。典型地，芳基或芳基b 將視情況經1、2或3個取代基取代。視情況存在之取代基選自上述彼等取代基。適合芳基或芳基b 之實例包括苯基及萘基(各自視情況如上所述經取代)。較佳地，芳基選自苯基及經取代苯基(其中該等取代基係選自上述彼等取代基)。
如上所提及，「環烷基」為具有3至6個碳原子(C3 -C6 )之單環飽和烴環；環烷基可視情況經1或2個獨立地選自烷基b 、(C1 -C6 )烷氧基、OH、CN、CF3 及鹵基之取代基取代。適合單環環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基，其視情況如上文所提及經取代。更特定言之，環烷基可為具有3與5個碳原子，更特定言之，3至4個碳原子之單環飽和烴，其視情況如上文所提及經取代。
鹵基可選自Cl、F、Br及I。更特定言之，鹵基可以選自Cl及F。較佳地，鹵基為Cl。
如上文所提及，術語「伸雜烷基」為具有2至5個碳原子(C2 -C5 )的二價直鏈飽和烴，其中2至5個碳原子中之1或2者經NR8、S或O置換；伸雜烷基可視情況經1或2個獨立地選自以下的取代基取代：烷基(C1 -C6 )烷氧基、OH、CN、CF3 及鹵基。更特定言之，伸雜烷基可為具有2至4個碳原子(C2 -C4 )之價直鏈飽和烴，其中2至4個碳原子中之至少一者經NR8、S或O置換；或具有2至3個碳原子(C2 -C3 )，其中2至3個碳原子中之至少一者經NR8、S或O置換，各自視情況如上文所提及經取代。
「雜芳基」及「雜芳基b 」如上文所定義。典型地，「雜芳基」及「雜芳基b 」將視情況經1、2或3個取代基取代。視情況存在之取代基選自上述彼等取代基。適合雜芳基及雜芳基b 的實例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基及異喹啉基(視情況如上所述經取代)。
如上文所提及，「雜環基」為含有一或兩個選自N、NR8、S、SO、SO2 及O之環成員的4員、5員、6員或7員含碳非芳族環；雜環基可視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下的取代基取代：烷基b 、烷氧基、OH、OCF3 、鹵基、側氧基、CN、-NR13R14、-O(芳基b )、-O(雜芳基b )及CF3 ；或視情況其中雜環基上的兩個環原子經由伸烷基連接形成含有5、6或7個環成員的非芳族環；或視情況其中雜環基上的兩個相鄰環原子連接形成含有1或2個選自N、NR8、S及O之雜原子的5員或6員芳族環；或視情況其中雜環基上的碳環原子經伸雜烷基取代，使得雜環基上的碳環原子連同該伸雜烷基一起形成與環雜環基螺接的雜環基b 。更特定言之，「雜環基」可為含有一或兩個選自N、NR8及O之環成員(視情況以與「雜環基」相同之方式經取代)的4員、5員、6員或7員含碳非芳族環。
如上所提及，「雜環基b 」為含有一或兩個選自N、NR12、S、SO、SO2 及O之環成員的4員、5員、6員或7員含碳非芳族環；雜環基b 可視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下之取代基取代：甲基、乙基、丙基、異丙基、烷氧基、OH、OCF3 、鹵基、側氧基、CN及CF3 。更特定言之，「雜環基b 」為含有一或兩個選自N、NR12及O之環成員的4員、5員、6員或7員含碳非芳族環(視情況以與「雜環基b 」相同之方式取代)。
術語「O連接」(諸如「與O連接之烴殘基」)意謂烴殘基經由氧原子連接至分子的其餘部分。 術語「N連接」(諸如「與N連接之吡咯啶基」)意謂雜環烷基經由環氮原子連接至分子的其餘部分。 「三唑」意謂1,2,3-三唑及1,2,4-三唑。
在諸如-(CH2 )1 - 3 -芳基之基團中，「-」指示取代基之連接至分子其餘部分的連接點。
「醫藥學上可接受之鹽」意謂生理學上或毒理學上可耐受之鹽，且適當時包括醫藥學上可接受之鹼加成鹽及醫藥學上可接受之酸加成鹽。舉例而言，(i)在本發明之化合物含有一或多個酸性基團(例如羧基)的情況下，可形成的醫藥學上可接受之鹼加成鹽包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及銨鹽，或與有機胺形成之鹽，該等有機胺諸如二乙胺、N -甲基-葡糖胺、二乙醇胺或胺基酸(例如離胺酸)及其類似物；(ii)在本發明之化合物含有鹼性基團(諸如胺基)的情況下，可形成的醫藥學上可接受之酸加成鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丁二酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、萘二磺酸鹽、順丁烯二酸鹽、己二酸鹽、反丁烯二酸鹽、馬尿酸鹽、樟腦酸鹽、羥萘甲酸鹽(xinafoate)、對乙醯胺基苯甲酸鹽、二羥基苯甲酸鹽、羥基萘甲酸鹽、丁二酸鹽、抗壞血酸鹽、油酸鹽、硫酸氫鹽及其類似物。
亦可形成酸及鹼之半鹽，例如半硫酸鹽及半鈣鹽。
關於適合鹽的評述，參見Stahl及Wermuth之「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use」(Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)。
「前藥」係指藉由代謝方式(例如藉由水解、還原或氧化)可活體內轉化為本發明化合物的化合物。適用於形成前藥的基團描述於『The Practice of Medicinal Chemistry』, 第2版，第561-585頁(2003)及F. J. Leinweber,Drug Metab . Res . , 1987,18 , 379中。
本發明之化合物可呈非溶劑化與溶劑化形式存在。術語「溶劑合物」在本文中用於描述一種分子錯合物，其包含本發明之化合物及化學計量的一或多種醫藥學上可接受之溶劑分子，例如乙醇。當溶劑為水時，採用術語『水合物』。
其中本發明之化合物以一或多種幾何、光學、對映異構體、非對映異構體及互變異構體形式存在，包括(但不限於)順式及反式、E 型及Z 型、R 型、S 型及內消旋型、酮式及烯醇式。除非另外陳述，否則提及特定化合物包括所有此類異構體形式，包括其外消旋及其他混合物。適當時，此類異構體可藉由採用或擷用已知方法(例如層析技術及再結晶技術)而自其混合物分離。適當時，此類異構體可藉由採用或擷用已知方法(例如不對稱合成)來製備。
除非另行說明，否則本發明化合物包括其差異僅在增濃一或多個同位素之原子之存在的化合物。舉例而言，其中氫經氘或氚置換或其中碳經13 C或14 C置換之化合物屬於本發明之範疇內。此類化合物在生物分析中適用作例如分析工具或探針。
在本發明之上下文中，本文中提及「治療」包括提及治癒性、姑息性及預防性治療。
通用方法 本發明化合物可以單獨投與，或與本發明之一或多種其他化合物組合投與，或與一或多種其他藥物組合投與(或其任何組合)。一般而言，其將與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑結合以調配物形式投與。術語『賦形劑』在本文中用於描述可賦予調配物功能性(亦即藥物釋放速率控制)及/或非功能性(亦即加工助劑或稀釋劑)特徵的除本發明化合物之外的任何成分。賦形劑之選擇在很大程度上將視以下因素而定：諸如特定投藥模式、賦形劑對溶解性及穩定性之影響，及劑型性質。
欲用於醫藥用途的本發明化合物可以固體或液體形式投與，諸如錠劑、膠囊或溶液。適於遞送本發明化合物的醫藥組合物及其製備方法對於熟習此項技術者而言將為顯而易見的。此類組合物及其製備方法可見於例如Remington's Pharmaceutical Sciences, 第19版(Mack Publishing Company, 1995)。 因此，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
為治療病狀(諸如與糖尿病性視網膜病變及糖尿病黃斑水腫相關之視網膜血管滲透性)，本發明之化合物可以適合於注射至患者眼部區域中之形式(特定言之，適合於玻璃體內注射之形式)投與。設想適合於此類用途之調配物將呈本發明化合物於適合水性媒劑中的無菌溶液形式。組合物可在主治醫師監督下投與患者。
本發明化合物亦可直接投與血流中、皮下組織中、肌肉中或內部器官中。適用於非經腸投藥之方式包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌肉內、滑膜內及皮下。適用於非經腸投藥之裝置包括針(包括微針)注射器、無針注射器及輸注技術。
非經腸調配物典型地為水溶液或油溶液。在溶液呈水性的情況下，可使用諸如以下之賦形劑：糖類(包括但不限於葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇等)、鹽、碳水化合物及緩衝劑(較佳達到3至9之pH值)，但在一些應用中，其可能更宜調配成無菌非水性溶液或調配成待與適合媒劑(諸如無菌無熱原質水)結合使用的乾燥形式。
非經腸調配物可包括衍生自可降解聚合物之植入物，諸如聚酯(亦即聚乳酸、聚丙交酯、聚丙交酯-共-乙交酯、聚己內酯、聚羥基丁酸酯)、聚原酸酯及聚酸酐。此等調配物可經由手術切口投與皮下組織、肌肉組織中或直接投與特定器官中。
在無菌條件下製備非經腸調配物(例如藉由凍乾來製備)可容易使用熟習此項技術者熟知之標準醫藥技術實現。
用於製備非經腸溶液之本發明化合物的溶解性可藉由使用適當調配技術來增加，諸如合併共溶劑及/或溶解增強劑(諸如界面活性劑、微胞結構及環糊精)。
本發明之化合物可以經口投與。經口投藥可包括使化合物進入胃腸道的吞咽，及/或使化合物自口腔直接進入血流中的頰內、舌或舌下投藥。
適於經口投與的調配物包括固體塞、固體微顆粒、半固體及液體(包括多個相或分散系統)。適於經口投藥之例示性調配物包括錠劑；含有多微粒或奈米微粒、液體、乳液或散劑之軟或硬膠囊；口含錠(包括填有液體的口含錠)；咀嚼片；凝膠；快速分散劑型；膜；卵形栓劑；噴霧劑；及頰內/黏膜黏附貼片。
液體(包括多相及分散系統)調配物包括乳液、溶液、糖漿及酏劑。此類調配物可以軟或硬膠囊(例如由明膠或羥丙基甲基纖維素製得)中之填充劑呈遞，且典型地包含載劑(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素，或適合的油)，及一或多種乳化劑及/或懸浮劑。液體調配物亦可藉由將固體(例如來自藥囊的固體)復原來製備。
本發明之化合物亦可以快速溶解、快速崩解劑型使用，諸如Liang及Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents,11 ( 6 ) , 981-986 (2001)中所述之彼等劑型。
錠劑之配方論述於H. Lieberman及L.Lachman之Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, 第1卷(Marcel Dekker, New York, 1980)中。
投與人類患者時，本發明化合物的總日劑量典型地在0.1 mg至10,000 mg之範圍內，或在1 mg與5000 mg之間，或在10 mg與1000 mg之間，當然，此視投藥模式而定。
總劑量可以單次劑量或分次劑量投與，且根據醫師判斷可能會超出本文所給出之典型範圍。此等劑量係基於體重為約60 kg至70 kg之普通人類個體。醫師將能容易地確定體重超出此範圍之個體(諸如嬰兒及老人)的劑量。合成方法
本發明化合物可根據以下流程及實例之製程，使用適當材料來製備，且進一步由下文提供之特定實例舉例說明。此外，藉由本文所述之製程，一般熟習此項技術者可容易地製備屬於本文所主張之本發明範疇內的其他化合物。然而，實例中所說明之化合物不應解釋為形成視為本發明之唯一種類。實例進一步說明製備本發明化合物之細節。熟習此項技術者將容易理解，在以下製備程序中執行合成步驟之條件、方法及順序的已知變化形式可用於製備此等化合物。
本發明之化合物及中間物可以其醫藥學上可接受之鹽(諸如上文先前所述之彼等鹽)形式分離。游離形式與鹽形式之間的相互轉化容易為熟習此項技術者所知。
可能需要保護用於製備本發明化合物時之中間物中的反應性官能基(例如羥基、胺基、硫基或羧基)以避免其不當參與應形成化合物的反應中。可以使用習知保護基，例如T. W. Greene及P. G. M. Wuts在「Protective groups in organic chemistry」 John Wiley and Sons, 第4版, 2006中所述之彼等保護基。舉例而言，適用於本文中之通用胺基保護基為第三丁氧羰基(Boc)，其容易藉由在諸如二氯甲烷之有機溶劑中用酸(諸如三氟乙酸或鹽酸)處理來移除。或者，胺基保護基可為苯甲氧羰基(Z)，其可藉由用鈀催化劑在氫氣氛圍下氫化來移除；或9-茀基甲氧羰基(Fmoc)，其可藉由二級有機胺(諸如二乙胺或哌啶)於有機溶劑中之溶液移除。羧基典型地以酯形式保護，諸如甲酯、乙酯、苯甲酯或第三丁酯，其皆可藉由在諸如氫氧化鋰或氫氧化鈉之鹼存在下水解來移除。苯甲基保護基亦可藉由在鈀催化劑存在下在氫氣氛圍下氫化來移除，而第三丁基亦可藉由三氟乙酸移除。或者，三氯乙酯保護基係使用鋅，在乙酸中移除。適用於本文中之通用羥基保護基為甲基醚，脫除保護基條件包含在48% HBr水溶液中回流，或藉由在諸如DCM之有機溶劑中與三溴化硼烷一起攪拌。或者，在其中羥基以苯甲醚形式保護的情況下，脫除保護基條件包含在鈀催化劑存在下在氫氣氛圍下氫化。
根據通式I 之化合物可使用習知合成方法來製備，例如(但不限於)流程1-4中概述之途徑。
Figure 02_image161
流程 1
使羧酸1 與胺(或鹽)2 偶合(步驟A)，得到化合物3 。此偶合典型地在有機鹼存在下使用標準偶合條件進行，諸如羥基苯并三唑(HOBt)及碳化二亞胺(諸如水溶性碳化二亞胺)。其他標準偶合方法包括酸與胺在2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基銨六氟磷酸鹽(HBTU)或苯并三唑-1-基-氧基-參-吡咯啶基-鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)或溴-參吡咯啶基-鏻六氟磷酸鹽(PyBroP)或2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異
Figure 109104435-A0101-12-01
六氟磷酸鹽(V)(HATU)或1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺(EDC)或( 丙基膦酸酐(T3P))存在下、在有機鹼(諸如三乙胺、二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉)存在下反應。或者，醯胺形成可在有機鹼存在下經由醯氯發生。此類醯氯可藉由文獻中熟知之方法(例如酸與乙二醯氯或亞硫醯氯反應)來形成。或者，可使用1,1'-羰基二咪唑(CDI)活化羧酸且接著添加胺。
使氯吡啶3 與一級或二級胺4 在溶劑(諸如DMSO)中反應，典型地加熱至100℃ (步驟B(i))。或者，使氯吡啶3 與乙醇6 在鹼(諸如DBU或第三丁醇鉀)存在下、在溶劑(諸如DMF或NMP)中反應，典型地加熱至120℃ (步驟C)。
或者，可顛倒步驟順序以使得胺取代基可在胺偶合之前的合成較早期添加，如流程2中所示。
Figure 02_image163
流程 2
使雜芳基氯化物8 與胺9 在烷基化條件(步驟B(ii))下反應，典型地在N,N-二異丙基乙胺存在下，在諸如二噁烷之溶劑中加熱至100℃。使酸(或鹽)10 與胺(或鹽)2 偶合(步驟A)，得到化合物11 。此偶合典型地使用已述之標準偶合條件進行。
在流程1與2中，胺2 可市購或使用此項技術中已知或如本文特定實例詳述之方法由容易獲得之起始物質製備。視B而定，最終化合物可能需要使用此項技術中已知之方法移除保護基。
取代基經由碳與中心芳族環連接的實例可使用習知合成方法製備，例如(但不限於)流程3概述的途徑。
Figure 02_image165
流程 3
將醇12 轉化成溴化物13 (步驟D)。此類轉化方法在此項技術中已知，例如在三苯基膦存在下、在諸如四氫呋喃之溶劑中與N-溴丁二醯亞胺反應。使溴化物13 與一級或二級胺14 (步驟E)在鹼(諸如碳酸鉀)存在下、在溶劑(諸如四氫呋喃)中反應。用於此類轉化之烷基化方法在此項技術中已知，例如在諸如碳酸銫、N,N-二異丙基乙胺、三乙胺之其他鹼存在下且在諸如二氯甲烷、乙腈或二甲基甲醯胺之其他溶劑中。使用諸如NaOH、KOH或LiOH之標準文獻條件使酯15 發生水解(步驟F)。此中間物可以鹽(諸如鋰)形式分離。使酸(或鹽)16 與胺(或鹽)2 (步驟A)偶合，得到化合物17 。此偶合典型地使用已述之標準偶合條件進行。
在一些情況下，亦可經由鈴木反應(Suzuki reaction)將取代基添加至雜環中，如流程4中所示。
Figure 02_image167
流程 4
使雜芳基溴化物18 與有機硼化合物19 (諸如三氟
Figure 109104435-A0101-12-02
酸鉀或
Figure 109104435-A0101-12-02
酸)在典型的鈴木-宮浦偶合(Suzuki-Miyaura coupling)條件下反應(步驟G)。此為通用轉化，其中熟習此項技術者能夠容易地選擇適用於所需化合物的配位體、催化劑及有機硼試劑。典型地需要X-phos或S-Phos、乙酸鈀或參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)及碳酸銫。酯接著可以在通用條件下經歷水解(步驟F)及醯胺偶合(步驟A)。
實例 本發明由以下非限制性實例說明，其中使用以下縮寫及定義：
Aq 水溶液
AIBN 偶氮二異丁腈
tBu 第三丁基
CDI 1,1'-羰基二咪唑
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N-二異丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
eq 當量
Et2 O 乙醚
Et 乙基
EtOH 乙醇
EtOAc 乙酸乙酯
HATU 2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異
Figure 109104435-A0101-12-01
六氟磷酸鹽(V)
hrs 小時
HOBt 羥基苯并三唑
IPA 異丙醇
LCMS 液相層析質譜
Me 甲基
MeCN 乙腈
MsCl 甲磺醯氯
MeOH 甲醇
min 分鐘
MS 質譜
Ms 甲烷磺醯基
NMR 核磁共振光譜
NMP N-甲基-2-吡咯啶酮
Pet. Ether 在60℃-80℃下沸騰之石油醚餾份
Ph 苯基
iPr 異丙基
nPr 正丙基
SWFI 無菌注射用水
rt 室溫
T3P 第三丁基二甲基矽烷基
TBDMS 第三丁基甲基醚
TBME 四氫呋喃
THF 苯基
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
除非另外指定，否則所有反應均在氮氣氛圍下進行。
1 H NMR譜在Bruker (500MHz或400MHz)頻譜儀上記錄且以化學位移(ppm)報導。
使用LCMS、利用選自以下的適當條件獲得分子離子 -　Chromolith Speedrod RP-18e管柱，50×4.6 mm，線性梯度10%至90% 0.1% HCO2 H/MeCN於0.1% HCO2 H/H2 O中，歷時13分鐘，流量1.5 ml/min； -　Agilent，X-Select，酸性，5-95% MeCN/水，歷時4分鐘。使用具有電噴霧電離的Thermofinnigan Surveyor MSQ質譜儀聯合Thermofinnigan Surveyor LC系統收集資料； -　LCMS (Waters Acquity UPLC，C18，Waters X-Bridge UPLC C18，1.7 µm，2.1x30 mm，鹼性(0.1%碳酸氫銨) 3分鐘方法； -　LCMS (Agilent，X-Select，Waters X-Select C18，2.5 µm，4.6x30 mm，酸性4分鐘方法，95-5 MeCN/水)； -　LCMS (Agilent，鹼性，Waters X-Bridge C18，2.5 µm，4.6x30 mm，鹼性4分鐘方法，5-95 MeCN/水； -　Acquity UPLC BEH C18 1.7 µM管柱，50×2.1 mm，線性梯度10%至90% 0.1% HCO2H/MeCN於0.1% HCO2H/H2O中，歷時3分鐘，流量1 ml/min。使用具有四極dalton、光電二極體陣列及電噴霧電離偵測器的Waters Acquity UPLC質譜儀收集資料。
典型地在『二氧化矽』(層析用的矽膠，0.035至0.070 mm (220至440目)(例如Merck矽膠60))上進行急驟層析，且施加高達10 p.s.i的氮氣壓力加快管柱溶離。或者，使用預製備的矽膠筒柱。使用Waters 2525二元梯度抽汲系統，在典型20 mL/min之流量下，使用Waters 2996光電二極體陣列偵測器來進行逆相製備型HPLC純化。
所有溶劑及商業試劑均按原樣使用。 化學名稱使用自動化軟體產生，諸如ChemDraw (PerkinElmer)或作為ISIS Draw套裝程式的一部分提供的Autonom軟體(得自MDL Information Systems)或作為MarvinSketch的組件或作為IDBS E-WorkBook的組件提供的Chemaxon軟體。
合成中間物 通用方法 A ： 醯胺形成 (i)偶合試劑，例如HATUN -(( 1 - 胺基異喹啉 - 6 - 基 ) 甲基 )- 2 , 5 - 二氯菸鹼醯胺
Figure 02_image169
向6-(胺基甲基)異喹啉-1-胺二鹽酸鹽(1.05 g，4.27 mmol)及2,5-二氯吡啶-3-甲酸(0.63 g，3.28 mmol)於無水DMF (10 mL)中的溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(2.29 mL，13.1 mmol)。所得懸浮液在室溫下攪拌15分鐘，接著冷卻至0℃且歷時5分鐘逐份添加HATU (1.87 g，4.92 mmol)。在室溫下攪拌反應物18小時。將反應混合物分溶於飽和NaHCO3 水溶液(100 mL)與EtOAc (100 mL)之間。水層用EtOAc (2×50 mL)萃取且合併之有機萃取物依序用水(5×20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌。乾燥(MgSO4 )有機層，過濾且在真空中濃縮。藉由急驟層析(4-8% (含1% NH3 之MeOH)/DCM)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(85 mg，73%產率)。 [M+H]+ = 347.31 H NMR (DMSO-d6): 4.60 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.77 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 7.64 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.78 (1H, d, J = 5.8 Hz); 8.17 (1H, d, J = 8.6 Hz); 8.26 (1H, d, J = 2.6 Hz); 8.60 (1H, d, J = 2.6 Hz); 9.30 (1H, t, J = 5.9 Hz)。
通用方法 A ： 醯胺形成 (ii)偶合試劑，例如HOBt實例 19.03 1H - 吡咯并 [ 2 , 3 - b ] 吡啶 - 5 - 甲酸 ( 1 - 胺基 - 異喹啉 - 6 - 基甲基 )- 醯胺
Figure 02_image171
在0℃下將1H-吡咯[2,3-b]-5-甲酸(50 mg，0.31 mmol)及6-(胺基甲基)異喹啉-1-胺(53 mg，0.31 mmol)合併且溶解於DCM中且用HOBt (50 mg，0.37 mmol)、三乙胺(215 µL，1.54 mmol)及EDC (83 mg，0.43 mmol)處理。將反應物升溫至室溫且攪拌24小時。反應物用CHCl3 (50 mL)稀釋且用最少的飽和NaHCO3 水溶液(10 mL)洗滌且真空濃縮。急驟層析(0-100% (含10% NH3 之MeOH)/DCM)得到呈黃色固體之標題化合物(39 mg，40%產率)。 [M+H]+ = 317.91 H NMR (DMSO): 4.64 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 3.4, 1.8 Hz), 6.80 (2H, br.s), 6.88 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.6, 1.6 Hz), 7.57 (1H, t, J = 2.9 Hz), 7.60 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.79 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.15 (1H, t, J = 5.9 Hz), 11.92 (1H, s)
通用方法 A ： 醯胺形成 (iii)偶合試劑，例如丙基膦酸酐(T3P)( 3 , 5 - 二甲基 - 4 -(( 3 -((( 1 - 甲基哌啶 - 4 - 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 吡嗪 - 2 - 甲醯胺基 ) 甲基 ) 苯甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image173
3-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡嗪-2-甲酸鹽酸鹽(100 mg，0.25 mmol)、DIPEA (250 µL，1.44 mmol)及T3P (50% wt.，於DMF中)(400 µL，0.55 mmol)於DMF (0.5 mL)中的溶液在室溫下攪拌10分鐘。添加(4-(胺基甲基)-3,5-二甲苯甲基)胺基甲酸第三丁酯(合成報導於WO2014108679中，CAS 1618647-97-4)(23 mg，0.09 mmol)且接著在室溫下攪拌反應混合物64小時。濃縮反應混合物且產物藉由製備型HPLC純化(20-50% MeCN/水)，得到呈無色膠狀之標題化合物(11 mg，9%產率)。
通用方法 B ( i ) ： 芳基 CN 形成
Figure 02_image175
向N-((1-胺基異喹啉-6-基)甲基)-2,5-二氯菸鹼醯胺(35 mg，0.1 mmol)於DMSO (0.75 mL)中之溶液中添加所需胺(0.3 mmol)。所得混合物接著加熱至100℃維持24小時。使反應物冷卻至室溫且藉由製備型HPLC純化粗產物。移除溶劑且經由MeCN:水凍乾固體，得到所需化合物。
通用方法 B ( ii ) ： 芳基 CN 形成 3 -((( 1 - 甲基哌啶 - 4 - 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 吡嗪 - 2 - 甲酸
Figure 02_image177
向3-氯吡嗪-2-甲酸(5.0 g，31.4 mmol)及DIPEA (27.5 mL，157.7 mmol)於二噁烷(20 mL)中的溶液中添加(1-甲基-4-哌啶基)甲胺(4.25 g，33.1 mmol)。將反應物加熱至100℃維持18小時。真空濃縮反應混合物且藉由逆相急驟層析純化(5-40% MeCN/(0.1%甲酸水溶液))。分離出呈白色固體狀之標題化合物(4.06 g，51%產率)。 [M+H]+ = 251.2
通用方法 C ： 芳基 CO 形成 (i)關於酚類
Figure 02_image179
向通用苯酚(0.2 mmol)中添加N-((1-胺基異喹啉-6-基)甲基)-5,6-二氯菸鹼醯胺(54.7 mg，0.1 mmol)於無水DMF (750 µL)中之溶液，隨後添加DBU (0.033 mL，0.22 mmol)。將反應物密封且加熱至120℃維持18小時。藉由製備型HPLC純化粗產物。
通用方法 C ： 芳基 CO 形成 ( ii ) 關於 醇類
Figure 02_image181
向各孔中裝入通用乙醇(0.2 mmol)且溶解於NMP (0.5 mL)中。將第三丁氧基鉀(1.0 M，於THF中)(0.22 mL，0.22 mmol)添加至孔中。以人工方式將此等物質混合，接著在室溫下擱置5分鐘。接著將N-[(1-胺基-6-異喹啉基)甲基]-2,5-二氯吡啶-3-甲醯胺(34.7 mg，0.1 mmol)於無水NMP (400 µL)中的溶液添加至孔中，以人工方式混合，接著在室溫下振盪2天。用乙酸(0.0172 mL，0.3 mmol)淬滅各孔，且過濾反應物。藉由製備型HPLC純化粗產物。
通用方法 D ： 溴化 3 -( 溴甲基 )- 5 - 氯苯甲酸甲酯
Figure 02_image183
使3-氯-5-(羥甲基)苯甲酸甲酯(250 mg，1.25 mmol)及三苯膦(700 mg，2.67 mmol)於THF (3 mL)中的溶液避光。將反應混合物冷卻至0℃且一次性添加NBS (450 mg，2.53 mmol)，接著升溫至室溫且攪拌18小時。反應混合物用EtOAc (30 mL)稀釋且用飽和NaHCO3 水溶液(30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，隨後使有機相經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析(0-50% EtOAc/異己烷)純化粗產物，得到呈無色玻璃狀之標題化合物(83 mg，25%產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.89 (s, 3H), 4.80 (s, 2H), 7.85 -7.88 (m, 2H), 7.98 -8.04 (m, 1H)。
通用方法 E ： N 烷基化 ( K2 CO3 ) 3 -((( 1 -( 2 - 羥乙基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 吡嗪 - 2 - 甲酸甲酯
Figure 02_image185
將3-((哌啶-4-基甲基)胺基)吡嗪-2-甲酸甲酯(146 mg，0.58 mmol)溶解於無水MeCN (10 mL)中，接著添加2-溴乙醇(0.26 mL，1.75 mmol)及碳酸鉀(161 mg，1.17 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時。在真空中濃縮反應混合物且使殘餘物分溶於水(20 mL)與乙酸乙酯(25 mL)之間。將有機萃取物乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮。藉由急驟層析(SCX，2 M NH3 /MeOH)純化粗物質，得到呈無色油狀之標題化合物(128 mg，產率74%)。 [M]+ = 294.8
通用方法 F ：酯水解為羧酸 (i) LiOH5 -(( 4 -( 環戊基甲基 ) 哌嗪 - 1 - 基 ) 甲基 ) 菸鹼酸
Figure 02_image187
在室溫下，向5-((4-(環戊基甲基)哌嗪-1-基)甲基)菸鹼酸甲酯(171 mg，0.54 mmol)於THF (4 mL)及水(2 mL)中之攪拌溶液中添加氫氧化鋰(64.5 mg，2.69 mmol)。所得溶液在室溫下攪拌18小時。藉由急驟層析(SCX，含1% NH3 的MeOH)來純化反應混合物。在減壓下蒸發溶劑，得到呈白色粉末狀之標題化合物(145 mg，80%產率)。 [M+H]+ = 304.1
通用方法 F (ii) NaOH5 -(( 4 - 苯甲基哌嗪 - 1 - 基 ) 甲基 ) 菸鹼酸
Figure 02_image189
向5-((4-苯甲基哌嗪-1-基)甲基)菸鹼酸甲酯(130 mg，0.40 mmol)於THF (3 mL)及MeOH (1 mL)中之攪拌溶液中添加2 M NaOH (400 µL，0.80 mmol)。在室溫下90分鐘之後，在減壓下將反應混合物濃縮至一半體積。藉由添加乙酸(0.3 mL)使粗溶液酸化且裝載至SCX (2 g)於MeOH中之管柱上。管柱用MeOH洗滌且接著用含有0.7 M NH3 之MeOH溶離產物。所得混合物在真空中濃縮，得到呈白色粉末狀之標題化合物(122 mg，95%產率)。 [M+H]+ = 312.3 NMR (d6-DMSO) δ: 2.40 (8H, br, m), 3.46 (2H, s), 3.57 (2H, s), 7.21 - 7.35 (5H, m) 8.12 - 8.17 (1H, m), 8.64 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.94 (1H, d, J = 2.0 Hz)。
通用方法 G ： 鈴木 4 -(( 5 -( 甲氧基羰基 ) 吡啶 - 3 - 基 ) 甲基 ) 哌嗪 - 1 - 甲酸第三丁酯
Figure 02_image191
將5-溴菸鹼酸甲酯(0.588 g，2.72 mmol)、二乙醯氧基鈀(0.031 g，0.136 mmol)、(4-Boc-哌嗪-1-基)甲基三氟硼酸鉀(1 g，3.27 mmol)、碳酸銫(2.22 g，6.80 mmol)及X-Phos (0.130 g，0.27 mmol)溶解於THF (8 mL)中且添加水(2 mL)。所得混合物在N2 氛圍下、在70℃下攪拌且加熱18小時。反應混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (3×10 mL)萃取。將合併之有機物乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮。藉由急驟層析(0-100% (1% Et3 N/EtOAc)/異己烷)純化殘餘物，得到呈淡棕色固體狀之標題化合物(834 mg，82%產率)。 [M+H]+ = 336.1
通用方法 H ： Boc 保護基脫除 [ 1 -[( 2 - 甲基吡唑 - 3 - 基 ) 甲基 ]- 4 - 哌啶基 ] 甲胺
Figure 02_image193
將N-[[1-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-4-哌啶基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(95 mg，0.31 mmol)溶解於DCM (1.64 mL)中，隨後添加三氟乙酸(0.024 mL，0.31 mmol)。在室溫下攪拌反應物3小時。在真空中移除溶劑。急驟層析(SCX，含1.5 M NH3 的MeOH)，得到標題化合物(62.5 mg，97%產率)。
通用方法 I ： 還原胺化 N -[[ 1 -[( 2 - 甲基吡唑 - 3 - 基 ) 甲基 ]- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ] 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image195
在N2 下，將2-甲基吡唑-3-甲醛(100 mg，0.91 mmol)及N-(4-哌啶基甲基)胺基甲酸第三丁酯(214 mg，1.0 mmol)溶解於DCE (6.05 mL)中。添加乙酸(327 mg，5.45 mmol)且在室溫下攪拌反應物30分鐘，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(577 mg，2.72 mmol)且在室溫下攪拌反應物18小時。反應物用DCM (3 mL)稀釋且接著用1 M NaOH (2 mL)淬滅。分離各層且水相進一步用DCM (3×10 mL)萃取。將合併之有機層乾燥(MgSO4 )，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(95 mg，28%產率)。
中間物 N -[( 1 - 胺基 - 7 - 異喹啉基 ) 甲基 ]- 2 , 5 - 二氯 - 吡啶 - 3 - 甲醯胺
Figure 02_image197
遵循通用條件A(ii)，使6-(胺基甲基)異喹啉-1-胺二鹽酸鹽(1.05 g，4.27 mmol)與2,5-二氯吡啶-3-甲酸(0.63 g，3.28 mmol)反應，得到呈淡黃色固體之標題化合物(0.85 g，73%產率)。 [M+H]+ = 347.31 H NMR (DMSO-d6) ppm: 4.60 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.77 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 1.8, 8.6 Hz), 7.64 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.78 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.60 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.30 (1H, t, J = 5.9 Hz)
N -(( 1 - 胺基異喹啉 - 6 - 基 ) 甲基 )- 5 , 6 - 二氯菸鹼醯胺
Figure 02_image199
遵循通用方法A，使6-(胺基甲基)異喹啉-1-胺二鹽酸鹽(0.833 g，3.39 mmol)與5,6-二氯吡啶-3-甲酸(0.5 g，2.6 mmol)反應。分離出呈淡黃色固體之標題化合物(0.78 g，86%產率)。 [M+H]+ = 347.21 H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 4.64 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.83 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.76 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.56 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.87 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.46 (1H, t, J = 5.9 Hz)
N -[[ 1 -( 3 - 吡啶基甲基 )- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ] 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image201
遵循通用方法I，使N-(4-哌啶基甲基)胺基甲酸第三丁酯(400 mg，1.87 mmol)與吡啶-3-甲醛(200 mg，1.87 mmol)反應，得到呈無色油狀之標題化合物(570 mg，99%產率)。 [M+H]+ = 3061 H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 1.09 (2H, qd, J = 12.0, 3.8 Hz), 1.37 (10H, s), 1.57 (2H, dd, J = 12.9, 3.5 Hz),1.89 (2H, td, J = 11.5, 2.4 Hz), 2.71 - 2.83 (4H, m), 3.46 (2H, s), 6.81 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 7.8,4.7 Hz), 7.68 (1H, dt, J = 7.8, 2.0 Hz), 8.40 - 8.53 (2H, m)
[ 1 -( 3 - 吡啶基甲基 )- 4 - 哌啶基 ] 甲胺
Figure 02_image203
遵循通用方法H，使N-[[1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(570 mg，1.87 mmol)發生反應，得到呈無色油狀之標題化合物(158 mg，41%產率)。 [M+H]+ = 206.11 H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 1.02 - 1.25 (3H, m), 1.59 - 1.69 (2H, m), 1.90 (2H, td, J = 11.4, 2.4 Hz), 2.40(2H, d, J = 6.1 Hz), 2.77 (2H, dt, J = 11.7, 3.4 Hz), 3.46 (2H, s), 7.34 (1H, dd, J = 7.8, 4.7 Hz), 7.69 (1H, dt, J =7.8, 2.0 Hz), 8.37 - 8.53 (2H, m)
N -[[ 1 -( 噻唑 - 4 - 基甲基 )- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ] 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image205
遵循通用方法I，使N-(4-哌啶基甲基)胺基甲酸第三丁酯(104 mg，0.49 mmol)與噻唑-4-甲醛(50 mg，0.44 mmol)反應，得到標題化合物(51 mg，37%產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 1.30 (qd, J = 12.1, 4.0 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.69 - 1.60 (m, 2H), 2.03(td, J = 11.6, 2.4 Hz, 2H), 2.94 (dt, J = 12.3, 3.9 Hz, 3H), 2.99 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 4.62 (s, 1H),7.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H)
[ 1 -( 噻唑 - 4 - 基甲基 )- 4 - 哌啶基 ] 甲胺
Figure 02_image207
遵循通用方法H，使N-[[1-(噻唑-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(51 mg，0.16 mmol)發生反應，得到呈白色固體狀的標題化合物(34 mg，93%產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.98 - 2.85 (m, 2H), 2.55 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.06 - 1.98 (m, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.74 - 1.61 (m, 2H), 1.36 -1.19 (m, 3H)。
N -[[ 1 -( 噻唑 - 2 - 基甲基 )- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ] 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image209
遵循通用方法I，使N-(4-哌啶基甲基)胺基甲酸第三丁酯(104 mg，0.49 mmol)與噻唑-2-甲醛(50 mg，0.44 mmol)反應，得到呈黃色油狀之標題化合物(54 mg，39%產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.64 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.98 - 2.83 (m, 4H), 2.06 (td, J = 11.6, 2.4 Hz, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.30 - 1.15 (m, 2H)
[ 1 -( 噻唑 - 2 - 基甲基 )- 4 - 哌啶基 ] 甲胺
Figure 02_image211
遵循通用方法H，使N-[[1-(噻唑-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(51 mg，0.16 mmol)發生反應，得到呈黃色油狀之標題化合物(35 mg，定量產量)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.62 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 3.3 Hz, 1H),  3.77 (s, 2H), 2.94 - 2.85 (m, 2H), 2.66 (s, 2H), 2.51 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.07 (td, J = 11.2, 2.4 Hz, 2H), 1.62 (s, 2H), 1.28 - 1.14 (m, 3H)
N -[[ 1 -( 4 - 吡啶基甲基 )- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ] 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image213
遵循通用方法I，使N-(4-哌啶基甲基)胺基甲酸第三丁酯(400 mg，1.87 mmol)與吡啶-4-甲醛(200 mg，1.87 mmol)反應，得到呈黃色油狀之標題化合物(488 mg，85%產率)。 [M+H]+ = 306.21 H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 1.06 - 1.21 (2H, m), 1.37 (10H, s), 1.58 (2H, dd, J = 13.0, 3.3 Hz), 1.91 (2H, tt,J = 11.6, 2.3 Hz), 2.72 - 2.84 (4H, m), 3.47 (2H, s), 6.82 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.21 - 7.37 (2H, m), 8.41 - 8.57(2H, m)。
[ 1 -[( 2 - 甲基吡唑 - 3 - 基 ) 甲基 ]- 4 - 哌啶基 ] 甲胺
Figure 02_image215
遵循通用方法H，使N-[[1-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-4-哌啶基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(95 mg，0.31 mmol)反應，得到標題化合物(62.5 mg，97%產率)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) 1.20 (2 H, qd, J 12.0, 3.9), 1.30 - 1.49 (1 H, m), 1.71 (2 H, d, J 13.1), 1.95 (2 H,td, J 11.6, 2.5), 2.52 (2H, br s.),  2.63 (2 H, d, J 6.6), 2.78 - 2.91 (2 H, m), 3.47 (2 H, s), 3.88 (3 H, s), 6.10 (1H, d, J 1.8), 7.37 (1 H, d, J 1.8)
N -[[ 1 -[( 1 - 甲基吡唑 - 4 - 基 ) 甲基 ]- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ] 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image217
根據通用方法I，使1-甲基吡唑-4-甲醛(100 mg，0.91 mmol)與N-(4-哌啶基甲基)胺基甲酸第三丁酯(195 mg，0.91 mmol)反應，得到標題化合物(298 mg，97%產率)。
[ 1 -[( 1 - 甲基吡唑 - 4 - 基 ) 甲基 ]- 4 - 哌啶基 ] 甲胺
Figure 02_image219
遵循通用方法H，使N-[[1-[(1-甲基吡唑-4-基)甲基]-4-哌啶基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(298 mg，0.97 mmol)發生反應，得到標題化合物(178 mg，82%產率)。
1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.38 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.02 - 2.90 (m, 2H), 2.57 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.96 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.72 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 1.34 - 1.24 (m, 3H)。
( 甲基 ) 苯甲基哌嗪三氟硼酸鉀氫溴酸鹽
Figure 02_image221
將(溴甲基)三氟
Figure 109104435-A0101-12-02
酸鉀(692 mg，3.45 mmol)添加至1-苯甲基哌嗪(638 mg，3.62 mmol)於無水THF (7 mL)中之溶液中且所得懸浮液加熱至75℃維持5小時。在真空下移除溶劑且將殘餘物懸浮於丙酮(150 mL)與碳酸鉀(476 mg，3.45 mmol)之混合物中。在環境溫度下攪拌30分鐘之後，經由矽藻土墊過濾混合物且在真空下濃縮。將殘餘物溶解於最少量的熱丙酮(20 mL)中且緩慢添加Et2 O (35 mL)，引起產物沈澱。過濾產物且在真空下乾燥，得到呈白色粉末狀之標題化合物(553 mg，42%產率)。 [M-H]- = 257.0
1 - 異丙基 - 3 - 甲醯氯
Figure 02_image223
向1-異丙基哌啶-3-甲酸(100 mg，0.58 mmol)於DCM (2 mL)中之攪拌懸浮液中添加乙二醯氯(148 mg，1.17 mmol)。添加催化DMF (10 µL)且所得溶液攪拌60分鐘。在真空中濃縮反應物，得到標題化合物(110 mg，定量產量)。
5 - 氯 - 2 -[( 1 - 異丙基哌啶 - 3 - 羰基 ) 胺基 ] 吡啶 - 3 - 甲酸甲酯
Figure 02_image225
向1-異丙基-3-甲醯氯(112 mg，0.59 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加2-胺基-5-氯-吡啶-3-甲酸甲酯(100 mg，0.54 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(208 mg，1.61 mmol)。反應物在室溫下攪拌18小時。真空濃縮反應物且急驟層析(0-5% MeOH/DCM)，得到呈黃色油狀之標題化合物(200 mg，82%產率)。 [M+H]+ = 340.1
2 - 氯 - 6 - 苯基菸鹼酸
Figure 02_image227
遵循方法G的變型，向微波小瓶中的DME (5 mL)、水(5 mL)及EtOH (5 mL)中添加2,6-二氯菸鹼酸(500 mg，2.60 mmol)、苯基
Figure 109104435-A0101-12-02
酸(413 mg，3.39 mmol)、碳酸鉀(1.44 g，10.4 mmol)及雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(91 mg，0.13 mmol)。密封小瓶且加熱至140℃維持40分鐘。粗混合物用水(20 mL)稀釋且用EtOAc (2×5 mL)萃取，隨後用2 M HCl使水溶液酸化至pH 5。酸化水溶液再用EtOAc (3×50 mL)萃取，隨後合併有機物，乾燥(MgSO4 )且真空濃縮，得到呈白色固體狀的標題化合物(285 mg，47%產率)。 [M+H]+ = 234.1/236.1
6 - 氯 -[ 2 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 - 甲酸
Figure 02_image229
遵循方法G的變型，向微波小瓶中的DME (5 mL)、水(5 mL)及EtOH (5 mL)中添加2,6-二氯菸鹼酸(500 mg，2.60 mmol)、吡啶-3-基
Figure 109104435-A0101-12-02
酸(416 mg，3.39 mmol)、碳酸鉀(1.44 g，10.4 mmol)及雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(91 mg，0.13 mmol)。密封小瓶且加熱至140℃維持40分鐘。粗混合物用水(20 mL)稀釋且用EtOAc (2×5 mL)萃取，隨後用2 M HCl使水溶液酸化至pH 5。酸化水溶液再用EtOAc (3×20 mL)萃取，隨後合併有機物，乾燥(MgSO4 )且真空濃縮，得到呈白色固體狀的標題化合物(482 mg，79%產率)。
2 - 氯 - 6 - 環丙基菸鹼酸
Figure 02_image231
遵循方法G的變型，向微波小瓶中的DME (5 mL)、水(5 mL)及EtOH (5 mL)中添加2,6-二氯菸鹼酸(500 mg，2.60 mmol)、環丙基
Figure 109104435-A0101-12-02
酸(291 mg，3.39 mmol)、碳酸鉀(1440 mg，10.4 mmol)及雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(91 mg，0.13 mmol)。密封容器且加熱至140℃維持40分鐘。粗混合物用水(200 mL)稀釋且用EtOAc (2×100 mL)萃取。水相用2 M HCl酸化且進一步用EtOAc (3×30 mL)萃取。合併有機物，乾燥(MgSO4 )且真空濃縮。逆相製備型HPLC得到標題化合物(125 mg，24%產率)。
6 - 溴 - 2 -((( 1 - 甲基哌啶 - 4 - 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 菸鹼酸甲酯
Figure 02_image233
遵循通用方法E，使3,6-二溴吡嗪-2-甲酸甲酯(500 mg，1.69 mmol)與(1-甲基哌啶-4-基)甲胺(433 mg，3.30 mmol)反應，得到呈黃色固體狀的標題化合物(568 mg，98%產率)。
3 -(( 4 -( 4 -( 第三丁氧基羰基 ) 哌嗪 - 1 - 基 ) 苯基 ) 胺基 ) 吡嗪 - 2 - 甲酸甲酯
Figure 02_image235
向密封容器中的3-溴吡嗪-2-甲酸甲酯(50 mg，0.23 mmol)及1-哌嗪甲酸4-(4-胺基苯基)-1,1-二甲基乙酯(67 mg，0.24 mmol)於1,4-二噁烷(1 mL)中的溶液中添加乙酸鈀(II)(5.2 mg，0.02 mmol)、碳酸鉀(96 mg，0.69 mmol)及Xantphos (27 mg，0.046 mmol)。此容器用N2 淨化且加熱至90℃維持60分鐘。急驟層析(0-3% MeOH/DCM)，得到呈淡棕色油狀的標題化合物(88 mg，93%產率)。
6 -((( 1 - 甲基哌啶 - 4 - 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 吡啶甲腈
Figure 02_image237
向(1-甲基哌啶-4-苯甲基)甲胺(315 mg，2.46 mmol)、6-氟吡啶甲腈(300 mg，2.46 mmol)於NMP (3 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(679 mg，4.91 mmol)且在微波中在100℃下攪拌3小時。急驟層析(SCX，含有7 M NH3 的MeOH)，得到呈黃色固體狀的標題化合物(566 mg，95%產率)。 [M+H]+ =  231.11 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 - 1.24 (m, 2H), 1.64 - 1.74 (m, 2H), 1.76 - 1.84 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.15 - 2.23 (m, 1H), 2.71 - 2.79 (m, 2H), 3.07 - 3.14 (m, 2H), 6.75 - 6.83 (m, 1H), 6.97 - 7.05 (m, 1H), 7.17 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.52 (m, 1H)
6 -((( 1 - 甲基哌啶 - 4 - 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 吡啶甲酸
Figure 02_image239
將6-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡啶甲腈(614 mg，2.67 mmol)溶解於乙醇(5 mL)與氫氧化鉀(4 M)(5 mL，20.0 mmol)之混合物中且於微波中、在100℃下加熱60分鐘。在真空中濃縮溶液且不經進一步純化即用於下一步驟。 [M+H]+ = 250.1
合成 ( 2 - 氯 - 6 -( 1H - 四唑 - 1 - 基 ) 苯基 ) 甲胺
Figure 02_image241
( 2 - 氯 - 6 - 四唑 - 1 - 基 - 苯基 )- 甲醇
Figure 02_image243
將(2-胺基-6-氯苯基)甲醇(1.0 g，6.3 mmol)溶解於乙酸(10 mL)中。添加原甲酸三甲酯(2.0 g，19.0 mmol)及疊氮化鈉(1.23 g，19.0 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌18小時且接著在50℃加熱4小時。將反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc (100 mL)稀釋，用水(30 mL)、鹽水(30 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，經由PS紙過濾且蒸發。使殘餘物與甲苯共沸且藉由急驟層析(0-40% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(760 mg，57%產率)。 [M+MeCN]+ =  252.1
1 -( 2 - 溴甲基 - 3 - 氯 - 苯基 )- 1H - 四唑
Figure 02_image245
將(2-氯-6-四唑-1-基-苯基)-甲醇(760 mg，3.6 mmol)溶解於DCM (40 mL)中且添加三溴化磷(1.95 g，7.2 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌2小時，接著用CHCl3 (50 mL)稀釋且用飽和NaHCO3 (100 mL)、水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，經由PS紙過濾且蒸發。藉由急驟層析(0-40% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(900 mg，91%產率)。 [M+MeCN]+ = 314.1/316.1
1 -( 2 - 疊氮基甲基 - 3 - 氯 - 苯基 )- 1H - 四唑
Figure 02_image247
向1-(2-溴甲基-3-氯-苯基)-1H-四唑(900 mg，3.3 mmol)於DMF (10 mL)中的溶液中添加疊氮化鈉(428 mg，6.6 mmol)。反應混合物在氮氣氛圍下攪拌18小時，接著用乙酸乙酯(60 mL)稀釋且用水(4×30 mL)洗滌，隨後用鹽水(20 mL)洗滌。乾燥(MgSO4 )有機層，過濾且濃縮至低體積。產物藉由急驟層析(0-40% EtOAc/己烷)純化，濃縮至低體積，接著與THF (3×50 mL)共沸且立即用於下一反應中。未以疊氮化物形式獲得的產物不濃縮至乾燥(假定775 mg，定量)。 [M+H]+ = 241.9
[ 2 - 氯 - 6 -( 1H - 1 , 2 , 3 , 4 - 四唑 - 1 - 基 ) 苯基 ] 甲胺
Figure 02_image249
向1-(2-疊氮基甲基-3-氯苯基)-1H-四唑(775 mg，3.33 mmol)於THF (20 mL)及水(7 mL)中之溶液中添加三苯膦(3.24 g，12.33 mmol)。反應混合物在室溫下、在氮氣氛圍下攪拌18小時。在真空下移除溶劑且添加EtOAc (7.5 mL)，隨後添加含4 M HCl之1,4-二噁烷(2 mL)及乙醚(6 mL)，傾析出液體且利用EtOH濕磨油狀物，得到呈白色固體狀的標題化合物(585 mg，85%產率)。 [M+H]+ = 206.2/208.0
合成異喹啉 - 1 , 6 - 二胺
Figure 02_image251
N -( 第三丁氧基羰基 )- N -( 6 - 硝基異喹啉 - 1 - 基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image253
向6-硝基異喹啉-1-胺(1.0 g，5.286 mmol)於DMPU (5 mL)中之溶液中添加二碳酸二-第三丁酯(2.538 g，11.63 mmol)及DMAP (32 mg，0.26 mmol)。在70℃下攪拌反應物30分鐘。反應物用水(70 mL)淬滅，用乙酸乙酯(75 mL)稀釋且分離。有機層用水(100 mL)洗滌，隨後用鹽水(50 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且在真空下移除溶劑，得到橙色固體。殘餘物經由急驟層析(0-100% EtOAc/石油醚)純化，得到呈橙色油狀之標題化合物(1.01 g，49%產率)。 [M+H]+ = 390.21 H NMR (400 MHz, DMSO): 1.33 (18H, s), 7.86 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.15 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.39 (1H, dd, J = 9.2, 2.2 Hz), 8.6 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.82 (1H, d, J=2.2 Hz)。
N -( 6 - 胺基異喹啉 - 1 - 基 )- N -( 第三丁氧基羰基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image255
將N-(第三丁氧基羰基)-N-(6-硝基苯異喹啉-1-胺基甲酸第三丁酯(1.23 g，3.0 mmol)溶解於甲醇(75 mL)中。此溶液經10% Pd/C (100 mg)氫化。3.5小時後，經由矽藻土過濾出催化劑且用甲醇(50 mL)洗滌殘餘物。將合併的濾液真空蒸發且藉由急驟層析(0-10% MeOH/DCM)來純化，得到呈黃綠色固體狀的標題化合物(1.0 g，88%產率)。 [M+H]+ = 360.31 H NMR (DMSO): 1.31 (18H, s), 6.05 (2H, br.s), 6.78 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 9.0, 2.1 Hz), 7.38 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.03 (1H, d, J = 5.7 Hz)。
異喹啉 - 1 , 6 - 二胺
Figure 02_image257
遵循通用方法H的變型，使用含有4 N HCl的二噁烷(2 mL)，使N-(6-胺基異喹啉-1-基)-N-(第三丁氧基羰基)胺基甲酸第三丁酯(75 mg，0.14 mmol)在1,4-二噁烷(1 mL)中脫除保護基。藉由急驟層析(0-10% (含1% NH3 之MeOH)/DCM)純化，得到呈橙色固體狀之標題化合物(7 mg，32%產率)。 [M+H]+ = 160.21 H NMR (DMSO): 6.62 (2H, br.s), 6.71 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.83 (1H, d, J = 7.1 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 9.1, 2.2 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.1 Hz), 8.16 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.27 (2H, br.s), 12.05 (1H, br.s)
合成異喹啉 - 1 , 5 - 二胺
Figure 02_image259
1 - N , 5 - N - 雙 ( 二苯基亞甲基 ) 異喹啉 - 1 , 5 - 二胺
Figure 02_image261
向1-氯-5-溴異喹啉(83 mg，0.34 mmol)中添加BINAP (64 mg，0.10 mmol)、第三丁醇鈉(82 mg，0.86 mmol)、二苯甲酮亞胺(124 mg，0.685 mmol)及無水甲苯(2 mL)。添加參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) (47 mg，0.051 mmol)，且在50℃下加熱反應物18小時。使反應物分溶於EtOAc (25 mL)與水(10 mL)之間，有機層用鹽水(10 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且真空濃縮。藉由急驟層析(2-68% EtOAc/石油醚)純化，得到呈白色固體狀的標題化合物(75 mg，45%產率)。 [M+H]+ = 488.3
異喹啉 - 1 , 5 - 二胺
Figure 02_image263
向含1-N,5-N-雙(二苯基亞甲基)異喹啉-1,5-二胺(75 mg，0.154 mmol)之THF (5 mL)中添加12 M鹽酸(1 mL)且在室溫下攪拌反應物18小時。反應混合物在真空中濃縮且用MeCN (20 mL)稀釋，過濾且用MeCN (10 mL)洗滌固體。冷凍乾燥固體，得到呈白色固體狀之標題化合物(25 mg，70%產率)。 [M+H]+ = 160.21 H NMR: (DMSO) 5.71 (3H, br s), 7.13 (1H, d, J=7.8Hz), 7.36 (1H, d, J=7.2Hz), 7.46 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.55-7.61 (1H, m), 7.70 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.87 (2H, br s), 13.23 (1H, br s)。
合成 3 - 氯 - 1H - 吲哚 - 5 - 胺
Figure 02_image265
( 第三丁氧基羰基 )( 1H - 吲哚 - 5 - 基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image267
向1H-吲哚-5-胺(CAS 5192-03-0，250 mg，1.88 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加三乙胺(1.0 mL，7.51 mmol)、二碳酸二-第三丁酯(0.86 mL，3.76 mmol)及DMAP (23 mg，0.19 mmol)，之後在室溫下攪拌18小時。粗混合物用水(25 mL)稀釋且用EtOAc (3×25 mL)洗滌。合併有機物，乾燥(MgSO4 )且真空濃縮。急驟層析(0-100% EtOAc/環己烷)得到標題化合物(427 mg，68%產率)。 [M+H]+ = 334.0
( 第三丁氧基羰基 )( 3 - 氯 - 1H - 吲哚 - 5 - 基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image269
將(第三丁氧基羰基)(1H-吲哚-5-基)胺基甲酸第三丁酯(427 mg，1.28 mmol)溶解於DMF (5 mL)中，隨後添加N-氯丁二醯亞胺(171 mg，1.28 mmol)且在40℃下攪拌18小時。反應混合物用水(35 mL)稀釋且用EtOAc (3×25 mL)萃取。合併有機相，用鹽水(25 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且在真空中濃縮。急驟層析(0-60% EtOAc/環己烷)得到標題化合物(99 mg，21%產率)。 [M+H]+ = 368.0
3 - 氯 - 1H - 吲哚 - 5 - 胺
Figure 02_image271
遵循通用方法H的變型，使(第三丁氧基羰基)(3-氯-1H-吲哚-5-基)胺基甲酸第三丁酯(99 mg，0.27 mmol)在二噁烷(1 mL)及含4 M HCl之二噁烷(2 mL，8.07 mmol)中脫除保護基，得到標題化合物(33 mg，51%產率)。 [M+H]+ = 168.0
3 - 氯 - 1H - 吲哚 - 4 - 胺
Figure 02_image273
將鐵(341 mg，6.10 mmol)於AcOH (2.9 mL，50.9 mmol)中之溶液加熱至65℃且攪拌15分鐘。接著經20分鐘逐份添加含3-氯-4-硝基-1H-吲哚(CAS 208511-07-3)(200 mg，1.02 mmol)之AcOH (7 mL)。使反應物冷卻至室溫，經矽藻土過濾，用EtOAc (75 mL)洗滌且在真空中濃縮。殘餘物用NaHCO3 (飽和水溶液)鹼化且用DCM (3×25 mL)萃取。合併之有機物用鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。急驟層析(5-95% MeCN/10 mM NH4 OH)得到標題化合物(9.6 mg，6%產率)。 [M+H]- = 167.1
合成 7 -( 胺基甲基 ) 異喹啉 - 1 - 胺
Figure 02_image275
1 - 胺基異喹啉 - 7 - 甲腈
Figure 02_image277
將1-氯異喹啉-2-甲腈(250 mg，1.33 mmol)、乙酸銨(1.53 g，19.88 mmol)及苯酚(1.87 g，19.88 mmol)添加至密封管中且加熱至150℃維持6小時，之後冷卻至室溫維持18小時。反應混合物於1 M NaOH (25 mL)中稀釋，隨後用DCM (3×25 mL)萃取。將合併之有機物乾燥(MgSO4 )，過濾且真空濃縮。急驟層析(0-100% EtOAc/環己烷)得到呈橙色固體狀之標題化合物(194 mg，88%產率)。 [M+H]+ = 170.0
( 7 -((( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 甲基 ) 異喹啉 - 1 - 基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image279
將1-胺基異喹啉-7-甲腈(190 mg，1.15 mmol)溶解於MeOH (5 mL)中且冷卻至0℃，隨後添加六水合氯化鎳(II)(27 mg，0.12 mmol)及二碳酸二-第三丁酯(750 mg，3.44 mmol)。逐份添加硼氫化鈉(300 mg，8.03 mmol)且在室溫下攪拌反應物18小時。將反應混合物在真空中濃縮，用NaHCO3 (20 mL)稀釋，用EtOAc (3×20 mL)萃取。合併有機相，用鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且在真空中濃縮。急驟層析(0-100% EtOAc/環己烷)，得到標題化合物(155 mg，36%產率)。
7 -( 胺基甲基 ) 異喹啉 - 1 - 胺
Figure 02_image281
遵循經修改的通用方法H，使(7-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)異喹啉-1-基)胺基甲酸第三丁酯(155 mg，0.42 mmol)在二噁烷(1 mL)及含4 M HCl之二噁烷(3.1 mL，12.45 mmol)中脫除保護基。將反應混合物濕磨(MeOH/EtOAc (1:5))且過濾，隨後溶解於MeOH中且真空濃縮，得到標題化合物(70 mg，69%產率)。 [M+H]+ = 174.1
合成 2 -( 胺基甲基 ) 噻吩并 [ 3 , 2 - c ] 吡啶 - 4 - 胺
Figure 02_image283
4 - 苯氧基噻吩并 [ 3 , 2 - c ] 吡啶
Figure 02_image285
使4-氯噻吩并[3,2-c]吡啶(10 g，59.0 mmol)與苯酚(36.6 g，389 mmol)之混合物升溫至45℃以形成均質溶液。添加KOH (5.6 g，100 mmol)且將反應物加熱至140℃維持18小時。將反應混合物冷卻至50℃且用2 N NaOH (250 mL)稀釋，之後進一步冷卻至室溫，用DCM (3×400 mL)萃取且用鹽水(100 mL)洗滌。將合併之有機層乾燥(MgSO4 )，過濾且在真空中濃縮，得到呈深棕色結晶固體狀的4-苯氧基噻吩并[3,2-c]吡啶(13.25 g，92%產率)。 [M+H]+ = 228.21 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.21 - 7.28 (m, 3H), 7.45 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 5.5, 4.3 Hz, 2H)。
噻吩并 [ 3 , 2 - c ] 吡啶 - 4 - 胺
Figure 02_image287
混合4-苯氧基噻吩基[3,2-c]吡啶(13.2 g，58.1 mmol)與乙酸銨(105 g，1362 mmol)且加熱至150℃維持72小時。將反應混合物冷卻至50℃且用2 M NaOH (200 mL)淬滅。接著將水相冷卻至室溫且用EtOAc (3×200 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水(200 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且真空濃縮。粗產物使用2 M NaOH (100 mL)進行音波處理。添加EtOAc (100 mL)且分離有機層。用EtOAc (3×100 mL)萃取水層。合併之有機物用鹽水(100 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且真空濃縮，得到呈深棕色固體狀之標題化合物(5.6 g，63%產率)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.54 (s, 2H), 7.11 - 7.14 (m, 1H), 7.56 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.63 - 7.67 (m, 1H), 7.75 (d, J = 5.7 Hz, 1H)。
N -( 噻吩并 [ 3 , 2 - c ] 吡啶 - 4 - 基 ) 苯甲醯胺
Figure 02_image289
在室溫下，向噻吩并[3,2-c]吡啶-4-胺(5.6 g，37.3 mmol)於吡啶(60 mL)中的溶液中添加苯甲酸酐(9.28 g，41.0 mmol)。將混合物加熱至125℃。在2小時之後，使反應物冷卻至室溫且在真空中濃縮反應混合物。將粗混合物分溶於水(200 mL)與DCM (200 mL)之間。分離出有機層且用DCM (2×200 mL)萃取水層。合併之有機物用鹽水(100 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且真空濃縮。藉由急驟層析(5%-100% EtOAc/異己烷)純化粗產物，得到黃色固體。將產物分溶於DCM (100 mL)與Na2 CO3 溶液(飽和水溶液，100 mL)之間。將混合物音波處理5分鐘。分離出有機層且用DCM (2×100 mL)萃取水層。將合併之有機萃取物乾燥(Na2 SO4 )，過濾且在真空中濃縮，得到呈發泡黃色固體狀的標題化合物(6.62 g，69%產率)。 [M+H]+ = 255.2
N -( 2 - 甲醯基噻吩并 [ 3 , 2 - c ] 吡啶 - 4 - 基 ) 苯甲醯胺
Figure 02_image291
在-78℃下，向N-(噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)苯甲醯胺(6.6 g，26.0 mmol)於THF (120 mL)中之溶液中逐滴添加含有2 M LDA的THF/庚烷/乙苯(28.5 mL，57.1 mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物45分鐘，接著逐滴添加DMF (7 mL，90 mmol)且移除冷卻浴。在室溫下攪拌反應物18小時，隨後用NH4 Cl (飽和水溶液，100 mL)淬滅。用EtOAc (5×100 mL)萃取水層。將合併之有機萃取物乾燥(Na2 SO4 )，過濾且真空濃縮。藉由急驟層析(5-100% THF/異己烷)純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(4.62 g，61%產率)。 [M+H]+ = 283.2
N -( 2 -((( 2 , 4 - 二甲氧基苯甲基 ) 胺基 ) 甲基 ) 噻吩并 [ 3 , 2 - c ] 吡啶 - 4 - 基 ) 苯甲醯胺 )
Figure 02_image293
將N-(2-甲醯基噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)苯甲醯胺(4.6 g，16.29 mmol)及(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(3.27 g，19.55 mmol)與AcOH (0.94 mL)及THF (110 mL)混合。3小時之後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(5.18 g，24.44 mmol)。在室溫下攪拌反應物3小時且接著加熱至40℃隔夜。用NaHCO3 (飽和水溶液，100 mL)淬滅反應物。分離出有機層且用EtOAc (3×100 mL)萃取水層。將合併之有機物乾燥(Na2 SO4 )，過濾且真空濃縮。藉由急驟層析(0-100% EtOAc/異己烷)純化粗產物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(3.9 g，49%產率)。
2 -( 胺基甲基 ) 噻吩并 [ 3 , 2 - c ] 吡啶 - 4 - 胺
Figure 02_image295
在密封的微波小瓶中，向N-(2-(((2,4-二甲氧基苯甲基)胺基)甲基)噻吩并[3,2-c]吡啶-4-基)苯甲醯胺(650 mg，1.5 mmol)於AcOH (6 mL)中之溶液中添加HCl (37 wt%，水溶液，9 mL)。將溶液加熱至100℃維持18小時。使反應物冷卻至室溫且在真空中移除溶劑及過量酸。將反應混合物分溶於NaOH溶液(水溶液，2 M，150 mL)及EtOAc (150 mL)中。水相用THF (5×200 mL)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(Na2 SO4 )，過濾且真空濃縮，得到暗紅色固體。藉由逆相急驟層析(0-50% MeCN/10 mM碳酸氫銨)純化粗產物，得到呈淡紅色固體狀之標題化合物(770 mg，47%產率)。 [M+H]+ = 180.21 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.02 (s, 2H), 3.96 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 6.36 (s, 2H), 7.03 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.42 (m, 1H), 7.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H)。
合成 [ 2 - 氟 - 3 - 甲氧基 - 6 -( 1 , 2 , 4 - 三唑 - 1 - 基 ) 苯基 ] 甲胺
Figure 02_image297
( 2 - 氟 - 6 - 碘 - 3 - 甲氧基苯基 ) 甲醇
Figure 02_image299
向2-氟-6-碘-3-甲氧基-苯甲酸(10.0 g，33.6 mmol)於THF中之溶液中逐滴添加4-甲基嗎啉(3.9 mL，36 mmol)及氯甲酸異丁酯(4.4 mL, 34 mmol)。60分鐘之後，過濾反應物且用最少量之THF洗滌。將濾液在冰浴中冷卻且歷經20分鐘逐份添加硼氫化鈉(2.0 g，59 mmol)於冷水(3 mL)中之溶液。所得溶液在室溫下攪拌18小時。反應物用1 M HCl酸化且用TBME (500 mL)萃取。有機層依序用2 M NaOH (aq)(100 mL)、1 M HCl (aq)(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥且真空濃縮。急驟層析(0-40% EtOAc/己烷)，獲得標題化合物(4.9 g，49%產率)。
[ 2 - 氟 - 3 - 甲氧基 - 6 -( 1 , 2 , 4 - 三唑 - 1 - 基 ) 苯基 ] 甲醇
Figure 02_image301
使(2-氟-6-碘-3-甲氧基-苯基)甲醇(2.0 g，7.1 mmol)、1H-1,2,4-三唑(1.0 g，14 mmol)、(1S,2S)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(1.5 g，11 mmol)及碘化亞銅(I)(96 mg，0.50 mmol)之混合物溶解於DMF (12 mL)中，接著用碳酸銫(3.47 g，10.7 mmol)處理且用N2 除氣，接著在120℃下加熱60分鐘。混合物用DCM (50 mL)稀釋且濃縮。急驟層析(0至50% MeCN/DCM)得到標題化合物(1.2 g，58%產率)。 [M+H]+ = 223.9
1 -[ 2 -( 氯甲基 )- 3 - 氟 - 4 - 甲氧基 - 苯基 ]- 1 , 2 , 4 - 三唑
Figure 02_image303
[2-氟-3-甲氧基-6-(1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲醇(909 mg，4.07 mmol)於DCM (25 mL)中之攪拌溶液用TEA (0.91 mL, 6.5 mmol)處理且在N2 下、在冰浴中冷卻。緩慢添加甲磺醯氯(0.45 mL，5.8 mmol)，接著移除冰浴且將混合物升溫至室溫且攪拌2天。混合物用DCM (20 mL)稀釋且用飽和NaHCO3 (aq)(20 mL)洗滌。水層再用DCM (2×25 mL)萃取。合併之有機物用鹽水(30 mL)洗滌，乾燥(Na2 SO4 )且真空濃縮，得到呈黃色黏油狀之標題化合物(1.0 g，96%產率)。 [M+H]+ = 241.9/243.9
2 -[[ 2 - 氟 - 3 - 甲氧基 - 6 -( 1 , 2 , 4 - 三唑 - 1 - 基 ) 苯基 ] 甲基 ] 異吲哚啉 - 1 , 3 - 二酮
Figure 02_image305
將鄰苯二甲醯亞胺鉀(0.868 g，4.69 mmol)添加至1-[2-(氯甲基)-3-氟-4-甲氧基-苯基]-1,2,4-三唑(1.03 g，4.26 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中且使混合物升溫至55℃維持60分鐘。添加水(30 mL)而形成黏稠沈澱物，過濾，用水洗滌且在CaCl2 存在下真空乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.12 g，74%產率)。 [M+H]+ = 352.9
[ 2 - 氟 - 3 - 甲氧基 - 6 -( 1 , 2 , 4 - 三唑 - 1 - 基 ) 苯基 ] 甲胺
Figure 02_image307
將水合肼(50-60%溶液，0.24 mL)添加至2-[[2-氟-3-甲氧基-6-(1,2,4-三唑-1-基)苯基]甲基]異吲哚啉-1,3-二酮(1.12 g，3.18 mmol)於MeOH (15 mL)中之懸浮液中且將反應混合物加熱至70℃維持3小時。添加另外的水合肼(50-60%溶液，0.2 mL)且在70℃下加熱混合物60分鐘，隨後在室溫下加熱隔夜。過濾混合物且真空濃縮濾液。將殘餘物溶解於TBME (40 mL)且進行音波處理。添加DCM (10 mL)且在攪拌及聲波處理下將混合物處理成懸浮液。過濾且真空濃縮濾液，接著真空乾燥隔夜，得到呈淡黃色固體的標題化合物(563 mg，72%產率)。 [M+H]+ = 223.0
1 -( 2 -( 胺基甲基 )- 3 - 氟 - 4 - 甲氧基苯基 )- 1H - 吡唑 - 3 - 甲酸乙酯
Figure 02_image309
6 - 溴 - 2 - 氟 - 3 - 甲氧基 - 苯甲酸乙酯
Figure 02_image311
將6-溴-2-氟-3-甲氧基-苯甲酸(30.5 g，123 mmol)溶解於MeCN (500 mL)中。添加碳酸銫(47.9 g，147 mmol)，隨後逐滴添加碘乙烷(15.2 mL，189 mmol)。在室溫下攪拌混合物3天。混合物經由矽藻土過濾，用MeCN洗滌且真空濃縮。將殘餘物分溶於Et2 O (500 mL)與鹽水-水混合物(1:2鹽水:水，750 mL)之間。用Et2 O (250 mL)萃取水相。合併之有機物經Na2 SO4 乾燥且真空濃縮，得到呈橙色油狀之標題化合物(26.8 g，79%產率)，其在靜置後凝固。
6 -(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )- 2 - 氟 - 3 - 甲氧基苯甲酸乙酯
Figure 02_image313
將6-溴-2-氟-3-甲氧基-苯甲酸乙酯(10 g，36 mmol)溶解於二噁烷(250 mL)中。添加胺基甲酸第三丁酯(4.65 g，39.7 mmol)、4,5-(雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(2.09 g，3.6 mmol)、乙酸鈀(II) (810 mg，3.61 mmol)及碳酸銫(23.5 g，72.1 mmol)且在100℃下攪拌混合物18小時。將混合物冷卻，用EtOAc (250 mL)稀釋且經由矽藻土過濾，用EtOAc (150 mL)洗滌。真空濃縮合併的濾液。急驟層析(0-10% EtOAc/石油醚)，得到呈無色油狀之標題化合物(8.45 g，75%產率)，其在靜置後凝固。
6 - 胺基 - 2 - 氟 - 3 - 甲氧基苯甲酸乙酯
Figure 02_image315
向6-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-氟-3-甲氧基苯甲酸乙酯(3.99 g，12.7 mmol)中添加含4 M HCl之1,4-二噁烷(50 mL)且在室溫下攪拌混合物6小時。真空濃縮混合物，得到呈米色固體狀之標題化合物之HCl鹽(2.83 g，89%產率)。
( 6 - 疊氮基 - 2 - 氟 - 3 - 甲氧基苯基 ) 甲醇
Figure 02_image317
將(6-胺基-2-氟-3-甲氧基苯基)甲醇鹽酸鹽(2.40 g，11.60 mmol)於甲醇(40 mL)中之溶液冷卻至0℃。將異戊腈(1.60 mL，11.60 mmol)一次性添加至溶液中，隨後添加疊氮化三甲基矽烷(1.60 mL，11.60 mmol)，緩慢添加5分鐘之時間段。在添加之後，使混合物升溫至室溫且將其攪拌3小時。將反應混合物添加至水(100 mL)中且在30℃真空移除甲醇。混合物用乙酸乙酯(2×100 mL，1×50 mL)萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾且在30℃下、在減壓下濃縮。分離的粗物質於最小體積的庚烷(20 mL)中濕磨。過濾後分離出固體，用庚烷洗滌且乾燥，得到標題產物(1.85 g，81%產率)。
1 -( 3 - 氟 - 2 -( 羥甲基 )- 4 - 甲氧基苯基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 4 - 甲酸乙酯
Figure 02_image319
將碘化亞銅(I)(87 mg，0.457 mmol)及參[(1-苯甲基-1H -1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(243 mg，0.457 mmol)添加至丙炔酸乙酯(0.55 mL，5.48 mmol)及(6-疊氮基-2-氟-3-甲氧基苯基)甲醇(900 mg，4.57 mmol)於無水乙腈(25 mL)中之溶液中。在氮氣下在黑暗中攪拌反應混合物隔夜。在減壓下濃縮反應混合物且接著用乙酸乙酯(30 mL)稀釋。混合物經由矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯(3×30 mL)洗滌。濾液用濃氯化銨溶液(30 mL)、水(30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以便得到淡棕色固體。粗物質經由急驟層析(0-50% EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物(1.10 g，82%產率)。
1 -( 2 -( 氯甲基 )- 3 - 氟 - 4 - 甲氧基苯基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 4 - 甲酸乙酯
Figure 02_image321
將三乙胺(0.96 mL，6.90 mmol)添加至1-(3-氟-2-(羥甲基)-4-甲氧基苯基)-1H -1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(1.10 g，3.73 mmol)於無水二氯甲烷(100 mL)中之攪拌溶液中。在氮氣下攪拌反應混合物30分鐘，隨後逐滴添加甲烷磺醯氯(0.495 mL，6.40 mmol)。在室溫下、在氮氣下攪拌反應混合物3小時。使混合物分溶於水(20 mL)與二氯甲烷(25 mL)之間。有機層用水(2×20 mL)、碳酸氫鹽水溶液(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，接著使其經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到標題化合物(1.16 g，83%產率)。
1 -( 2 -((( 雙第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 甲基 )- 3 - 氟 - 4 - 甲氧基苯基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 4 - 甲酸乙酯
Figure 02_image323
將碳酸銫(3.04 g，9.33 mmol)及胺基二甲酸二-第三丁酯(0.679 g，3.11 mmol)添加至1-(2-(氯甲基)-3-氟-4-甲氧基苯基)-1H -1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(1.16 g，3.11 mmol)於二甲基甲醯胺(25 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌反應混合物2小時。過濾混合物且用水稀釋濾液。用乙酸乙酯(3×25 mL)萃取水層。合併有機層，用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈橙色油狀之標題化合物(1.47 g，96%產率)。
1 -( 2 -( 胺基甲基 )- 3 - 氟 - 4 - 甲氧基苯基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 4 - 甲酸乙酯鹽酸鹽
Figure 02_image325
將鹽酸於1,4-二噁烷(15 mL)中之4 M溶液逐滴添加至1-(2-(((雙第三丁氧基羰基)胺基)甲基)-3-氟-4-甲氧基苯基)-1H -1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(1.47 g，2.98 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物12小時，接著加熱至40℃維持12小時。過濾後分離出米色沈澱物且用乙醚(2×50 mL)洗滌且真空乾燥以便得到標題化合物(875 mg，89%產率)。 [M+H]+ = 295.2
合成 ( 6 -( 4 -( 二氟甲基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 )- 2 - 氟 - 3 - 甲氧基苯基 ) 甲胺
Figure 02_image327
2 - 氟 - 6 -( 4 -( 羥基甲基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 )- 3 - 甲氧基苯甲酸乙酯
Figure 02_image329
在冰/水浴中冷卻的同時，向含6-胺基-2-氟-3-甲氧基苯甲酸乙酯(500 mg，2.35 mmol)之MeCN (50 mL)中添加亞硝酸3-甲基丁酯(472 µL，3.52 mmol)。逐滴添加疊氮化三甲基矽烷(467 µL，3.52 mmol)。10分鐘後，移除冰/水浴且使混合物升溫至室溫且攪拌3小時。使混合物在冰/水浴中冷卻且再裝添亞硝酸3-甲基丁酯(100 µL，0.74 mmol)及疊氮化三甲基矽烷(100 µL，0.75 mmol)。在室溫下攪拌混合物60分鐘。真空濃縮混合物且將殘餘物溶解於EtOAc (50 mL)中，用水(30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥且真空濃縮，獲得中間物疊氮化物。
將1,4-二噁烷(50 mL)添加至含有中間物疊氮化物之反應瓶中，用箔包裹該反應瓶以防止反應物曝光。添加炔丙醇(410 µL，7.04 mmol)、CuI (22 mg，0.12 mmol)及抗壞血酸鈉(92 mg，0.47 mmol)且在80℃下加熱反應物隔夜。再裝添CuI (22 mg，0.12 mmol)及抗壞血酸鈉(92 mg，0.47 mmol)且在80℃下繼續加熱24小時。將混合物分溶於EtOAc (50 mL)與飽和NH4 Cl (水溶液)(25 mL)之間且分離各層。有機層用鹽水(25 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。急驟層析(0-100% EtOAc/石油醚)，得到呈米色固體狀之標題化合物(280 mg，40%產率)。 [M+H]+ = 318.2
2 - 氟 - 6 -( 4 - 甲醯基 - 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 )- 3 - 甲氧基苯甲酸乙酯
Figure 02_image331
2-氟-6-(4-(羥基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲氧苯甲酸乙酯(225 mg，0.76 mmol)於EtOAc (75 mL)中之溶液用2-碘氧基苯甲酸(1.42 g，2.29 mmol)處理且在劇烈回流下攪拌4小時。再添加2-碘氧基苯甲酸(50 mg)且再繼續加熱60分鐘。將混合物冷卻至室溫且經由矽藻土過濾，用EtOAc洗滌。濾液在真空中濃縮且急驟層析(0-100% EtOAc/石油醚)，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(223 mg，100%產率)。 [2M+H]+ = 587.1
6 -( 4 -( 二氟甲基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 )- 2 - 氟 - 3 - 甲氧基苯甲酸乙酯
Figure 02_image333
向含2-氟-6-(4-甲醯基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-甲氧苯甲酸乙酯(238 mg，0.81 mmol)之DCM (5 mL)中添加三氟化二乙基胺基硫(161 µL, 1.22 mmol)且在室溫下攪拌混合物18小時。將混合物倒入20 mL NaHCO3 (aq)冰溶液中且用DCM (3×20 mL)萃取。合併有機相且用水(20 mL)洗滌，隨後用鹽水(20 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥且真空濃縮。急驟層析(0-100% EtOAc/石油醚)得到呈淡黃色油狀之標題化合物(178 mg，70%產率)，其在靜置後凝固。
( 6 -( 4 -( 二氟甲基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 )- 2 - 氟 - 3 - 甲氧基苯基 ) 甲醇
Figure 02_image335
在0℃下，向6-(4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯甲酸乙酯(228 mg，0.72 mmol)於THF (15 mL)中之攪拌溶液中添加LiBH4 (32 mg，1.4 mmol)。使反應物升溫至室溫且攪拌18小時，用水(75 mL)稀釋且用EtOAc (3×25 mL)萃取。合併之有機相經MgSO4 乾燥且真空濃縮。急驟層析(0-100% EtOAc/石油醚)得到呈白色結晶固體狀的標題化合物(182 mg，92%產率)。 [M+H]+ = 274.1
1 -( 2 -( 溴甲基 )- 3 - 氟 - 4 - 甲氧基苯基 )- 4 -( 二氟甲基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑
Figure 02_image337
向(6-(4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯基)甲醇(182 mg，0.67 mmol)於無水THF (10 mL)中的溶液中添加三溴化磷(75 µL，0.80 mmol)且在室溫下攪拌反應物2小時。反應混合物用稀釋的NaHCO3 (飽和稀釋至10%)(10 mL)淬滅且用DCM (3×25 mL)萃取。合併之有機物用水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且濃縮，得到呈無色油狀之標題化合物(223 mg，100%產率)，其在靜置時凝固。 [M+H]+ = 337.9
2 -( 6 -( 4 -( 二氟甲基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 )- 2 - 氟 - 3 - 甲氧基苯甲基 ) 異吲哚啉 - 1 , 3 - 二酮
Figure 02_image339
向含有1-(2-(溴甲基)-3-氟-4-甲氧基苯基)-4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑(223 mg，0.66 mmol)的無水DMF (2 mL)中添加酞醯亞胺鉀(117 mg，0.63 mmol)且在室溫下攪拌。5分鐘之後，添加碳酸鉀(175 mg，1.26 mmol)且將反應物加熱至85℃維持60分鐘。濃縮反應混合物，與甲苯(4×40 mL)共沸。產物藉由急驟層析(0-11% (含10% NH3 的MeOH)/DCM)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(238 mg，94%產率)。 [M+H]+ = 403.0
( 6 -( 4 -( 二氟甲基 )- 1H - 1 , 2 , 3 - 三唑 - 1 - 基 )- 2 - 氟 - 3 - 甲氧基苯基 ) 甲胺
Figure 02_image341
向2-(6-(4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟-3-甲氧基苯甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(238 mg，0.592 mmol)於MeOH (5 mL)中的溶液中添加水合肼(345 µL，0.60 mmol)且在80℃下攪拌反應物2小時。濃縮溶液且與甲苯(4×40 mL)共沸。殘餘物藉由急驟層析(0-10%甲醇/DCM)來純化，得到呈白色固體狀的標題化合物(81 mg，50%產率)。 [M+H]+ = 273.1 @ 0.92 mins1 H NMR (MeOD): 3.45 (2H, d, J = 2.1 Hz), 3.83 (3H, s), 6.95 (1H, t, J = 54.2 Hz), 7.07 - 7.19 (2H, m), 8.52 (1H, t, J = 1.4 Hz)
6 -( 胺基甲基 ) 異喹啉 - 1 - 胺 (CAS 215454-95-8)
Figure 02_image343
標題化合物根據WO2016083816合成。
6 -( 胺基甲基 )- 8 - 氟異喹啉 - 1 - 胺
Figure 02_image345
根據Xiaojun Zhang等人, J. Med. Chem.2016 , 59 (15), 7125- 7137合成標題化合物。
6 -( 胺基甲基 )- 7 - 甲氧基異喹啉 - 1 - 胺 (CAS 1938129-46-4)
Figure 02_image347
根據專利WO 2016083816合成標題化合物
以下中間物可廣泛市購 ： 6-胺基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮：CAS 675109 -45-2 6-胺基-3H-喹唑啉-4-酮：CAS 17329-31-6 異喹啉-1,7-二胺：CAS 244219-96-3 2-(1H-咪唑-4-基)乙胺二鹽酸鹽：CAS 56-92-8 6-胺基喹喏啉：CAS 6298-37-9 2-甲基苯并[d]噁唑-6-胺：CAS 5676 -60-8 3-(4-胺基苯基)-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-5-酮：CAS 62036-31-1 (5R)-5H,6H,7H-環戊并[c]吡啶-1,5-二胺二鹽酸鹽：CAS 2096419 -45-1
本發明之特定實例 實例 1.13 N -[( 1 - 胺基 - 6 - 異喹啉基 ) 甲基 ]- 5 - 氯 - 2 -[( 1 - 甲基 - 4 - 哌啶基 ) 甲基胺基 ] 吡啶 - 3 - 甲醯胺
Figure 02_image349
遵循通用方法B(i)，使(1-甲基-4-哌啶基)甲胺(231 mg，1.8 mmol)與N-[(1-胺基-6-異喹啉基)甲基]-2,5-二氯-吡啶-3-甲醯胺(250 mg，0.72 mmol)反應，得到呈黃色粉末狀之標題化合物(256 mg，79%產率)。 [M+H]+ = 439.51 H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.18 (2H, qd, J = 12.0, 3.8 Hz), 1.43 - 1.52 (1H, m), 1.55 - 1.66 (2H, m), 1.77 (2H, td, J = 11.7, 2.4 Hz), 2.11 (3H, s), 2.72 (2H, dt, J = 11.6, 3.2 Hz), 3.23 - 3.30 (2H, m), 4.56 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.73 (2H, s), 6.87 (1H, dd, J = 5.9, 0.8 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.56 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.10 - 8.17 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.53 (1H, t, J = 5.7 Hz), 9.25 (1H, t, J = 5.8 Hz)
實例 1.50 N -(( 1 - 胺基異喹啉 - 6 - 基 ) 甲基 )- 5 - 氯 - 2 -((( 1 - 環丙基哌啶 - 4 - 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 菸 鹼醯胺
Figure 02_image351
遵循通用方法B(i)，使N-[(1-胺基-6-異喹啉基)甲基]-2,5-二氯-吡啶-3-甲醯胺(35 mg，0.1 mmol)與(1-環丙基哌啶-4-胺基)甲胺(31 mg，0.2 mmol)反應，得到標題化合物(19 mg，27%產率)。 [M+H]+ = 465.6
實例 1.51 N -(( 1 - 胺基異喹啉 - 6 - 基 ) 甲基 )- 5 - 氯 - 2 -((( 1 - 乙基哌啶 - 4 - 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 菸 鹼醯胺
Figure 02_image353
遵循通用方法B(i)，使N-[(1-胺基-6-異喹啉基)甲基]-2,5-二氯-吡啶-3-甲醯胺(35 mg，0.1 mmol)與(1-乙基哌啶-4-基)甲胺(28 mg，0.2 mmol)反應，得到標題化合物(21 mg，30%產率)。 [M+H]+ = 453.5
實例 1.54 N -(( 1 - 胺基異喹啉 - 6 - 基 ) 甲基 )- 5 - 氯 - 2 -((( 1 -( 2 - 甲氧基乙基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 菸 鹼醯胺
Figure 02_image355
遵循通用方法B(i)，使N-[(1-胺基-6-異喹啉基)甲基]-2,5-二氯-吡啶-3-甲醯胺(35 mg，0.1 mmol)與(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲胺(34 mg，0.2 mmol)反應，得到標題化合物(23 mg，28%產率)。 [M+H]+ = 483.6
實例 1.59 N -(( 1 - 胺基異喹啉 - 6 - 基 ) 甲基 )- 5 - 氯 - 2 -((( 5 , 6 , 7 , 8 - 四氫咪唑并 [ 1 , 2 - a ] 吡啶 - 7 - 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 菸 鹼醯胺
Figure 02_image357
遵循通用方法B(i)，使N-[(1-胺基-6-異喹啉基)甲基]-2,5-二氯-吡啶-3-甲醯胺(35 mg，0.1 mmol)與(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)甲胺(30 mg，0.2 mmol)反應，得到標題化合物(15 mg，21%產率)。 [M+H]+ = 462.5
實例 1.63 N -[( 1 - 胺基 - 6 - 異喹啉基 ) 甲基 ]- 5 - 氯 - 2 -[[ 1 -( 3 - 吡啶基甲基 )- 4 - 哌啶基 ] 甲基胺基 ] 吡啶 - 3 - 甲醯胺
Figure 02_image359
使用通用條件B(i)使[1-(3-吡啶基甲基)4-哌啶基]甲胺(148 mg，0.72 mmol)及N-[(1-胺基-6-異喹啉基)甲基]-2,5-二氯-吡啶-3-甲醯胺(100 mg，0.29 mmol)反應，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(75 mg，50%產率)。 [M+H]+ = 516.2
1 H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 1.20 (2H, qd, J = 12.1, 3.9 Hz), 1.59 (3H, t, J = 19.8 Hz), 1.85 - 1.98 (2H, m), 2.78 (2H, d, J = 11.1 Hz), 3.29 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.46 (2H, s), 4.57 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.72 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 7.8, 4.7 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.7, 1.7 Hz), 7.57 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.68 (1H, dt, J = 7.8, 2.0 Hz), 7.76 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.10 - 8.17 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.46 (2H, dt, J = 6.5, 1.8 Hz), 8.52 (1H, t, J = 5.7 Hz), 9.24 (1H, t, J = 5.8 Hz)。
實例 1.64 N -[( 1 - 胺基 - 6 - 異喹啉基 ) 甲基 ] 5 - 氯 - 2 -[( 1 - 異丙基 - 3 - 哌啶基 ) 甲基胺基 ] 吡啶 - 3 - 甲醯胺
Figure 02_image361
遵循通用方法B(i)，使(1-異丙基-3-哌啶基)甲胺(113 mg，0.72 mmol)與N-[(1-胺基-6-異喹啉基)甲基]-2,5-二氯-吡啶-3-甲醯胺(100 mg，0.29 mmol)反應，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(49 mg，36%產率)。 [M+H]+ = 467.31 H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 0.91 (7H, t, J = 7.0 Hz), 1.29 - 1.44 (1H, m), 1.55 - 1.70 (2H, m), 1.75 (1H, d, J = 6.1 Hz), 1.90 (1H, t, J = 10.1 Hz), 2.07 (1H, t, J = 10.7 Hz), 2.56 - 2.74 (3H, m), 3.25 - 3.31 (2H, m), 4.57 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.72 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.6, 1.7 Hz), 7.57 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.08 - 8.17 (2H, m), 8.20 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.49 (1H, t, J = 5.7 Hz), 9.24 (1H, t, J = 5.9 Hz)。
實例 1.72 R - N -[( 1 - 胺基異喹啉 - 6 - 基 ) 甲基 )- 5 - 氯 - 2 -((( 5 - 側氧基吡咯啶 - 2 - 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 菸 鹼醯胺
Figure 02_image363
遵循通用條件B(ii)，使N-((1-胺基異喹啉-6-基)甲基)-2,5-二氯菸鹼醯胺(100 mg，0.29 mmol)與(R)-5-(胺基甲基)吡咯啶-2-酮(132 mg，1.15 mmol)反應，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(10.1 mg，2%產率)。 [M+H]+ = 425.3 (DMSO):  1.77 - 1.69 (1H, m), 2.20 - 2.03 (4H, m), 3.67 - 3.59 (1H, m), 3.80 - 3.74 (1H, m), 4.59 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.75 - 6.72 (2H, m), 6.90 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 1.7, 8.6 Hz), 7.59 (1H, s), 7.79 - 7.74 (2H, m), 8.21 - 8.14 (4H, m), 8.58 (1H, t, J = 5.9 Hz), 9.25 (1H, t, J = 5.8 Hz)。
實例 4.01 N -(( 1 - 胺基異喹啉 - 6 - 基 ) 甲基 )- 2 -((( 1 - 甲基哌啶 - 4 - 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 菸 鹼醯胺
Figure 02_image365
N -(( 1 - 胺基異喹啉 - 6 - 基 ) 甲基 )- 2 - 氯 菸 鹼醯胺
Figure 02_image367
遵循通用方法A，使2-氯-菸鹼酸(80 mg，0.51 mmol)與1-胺基-6-胺基甲基-異喹啉(88 mg，0.51 mmol)反應，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(50 mg，31%產率)。 [M+H]+ = 313.21 H NMR (DMSO-d6): 4.65 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.12 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 4.9, 7.6 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.71 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.81 (1H, s), 8.03 (1H, dd, J = 2.0, 7.5 Hz), 8.43 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.50 (1H, dd, J = 1.8, 4.7 Hz), 9.32 (1H, t, J = 5.8 Hz)
N -(( 1 - 胺基異喹啉 - 6 - 基 ) 甲基 )- 2 -((( 1 - 甲基哌啶 - 4 - 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 菸 鹼醯胺
Figure 02_image369
在通用方法B(ii)的變型中，將正丁醇(0.35 mL)中的N-((1-胺基異喹啉-6-基)甲基)-2-氯菸鹼醯胺(25 mg，0.08 mmol)、N-(1-甲基-哌啶-4-基)甲胺(66 µL，0.48 mmol)及三乙胺(22 µL，0.16 mmol)添加至密封的微波管中且加熱至120℃維持3小時。將粗反應混合物溶解於DCM (50 mL)中且用水(3×100 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )有機物且真空濃縮。急驟層析(0-10% (含1% NH3 的MeOH)/DCM)得到呈灰白色固體狀之標題化合物(17 mg，53%產率)。 [M+H]+ = 405.31 H NMR (甲醇-d4): 1.39 (2H, qd, J = 3.4, 12.2 Hz), 1.69 (1H, m), 1.86 (2H, d, J = 13.5 Hz), 2.09 (2H, t, J = 11.7 Hz), 2.33 (3H, s), 2.95 (2H, d, J = 11.8 Hz), 3.40 (2H, d, J = 6.9 Hz), 4.74 (2H, s), 6.65 (1H, dd, J = 5.0, 7.6 Hz), 7.01 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 1.7, 8.6 Hz), 7.69 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 1.6, 7.6 Hz), 8.14 (1H, dd, J = 8.6 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 1.8, 4.9 Hz)
實例 4.03 N -(( 1 - 胺基異喹啉 - 6 - 基 ) 甲基 )- 3 -((( 1 - 甲基哌啶 - 4 - 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 吡嗪 - 2 - 甲醯胺
Figure 02_image371
遵循通用方法B(i)，將N-((1-胺基異喹啉-6-基)甲基)-3-氯吡嗪-2-甲醯胺(75 mg，0.24 mmol)及(1-甲基哌啶-4-基)甲基胺(123 mg，0.96 mmol)加熱至140℃維持30分鐘。用水(10 mL)稀釋粗混合物且傾析水溶液。藉由製備型HPLC純化產物，得到呈黃色膠狀之標題化合物(34 mg，35%產率)。 [M+H]+ = 406.31 H NMR (DMSO) 1.35 - 1.24 (2H, m), 1.71 - 1.60 (3H, m), 2.15 (2H, dd, J = 9.9, 11.8 Hz), 2.32 - 2.31 (3H, m), 2.94 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.61 - 4.57 (2H, m), 6.80 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.45 - 7.42 (1H, m), 7.56 (1H, s), 7.83 - 7.75 (2H, m), 8.16 - 8.13 (1H, m), 8.22 (2H, s), 8.29 - 8.28 (1H, m), 8.84 - 8.79 (1H, m), 9.50 (1H, t, J = 6.3 Hz)。
實例 4.11 N -(( 1 - 胺基異喹啉 - 6 - 基 ) 甲基 )- 6 -((( 1 - 甲基哌啶 - 4 - 基 ) 甲基 ) 胺基 )-[ 3 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 - 甲醯胺
Figure 02_image373
N -(( 1 - 胺基異喹啉 - 6 - 基 ) 甲基 )- 2 , 5 - 二溴 菸 鹼醯胺
Figure 02_image375
遵循通用方法A(i)，使2,5-二溴菸鹼酸(200 mg，0.71 mmol)與6-(胺基甲基)異喹啉-1-胺鹽酸鹽(149 mg，0.71 mmol)反應，得到標題化合物(310 mg，99%產率)。
N -(( 1 - 胺基異喹啉 - 6 - 基 ) 甲基 )- 5 - 溴 - 2 -((( 1 - 甲基哌啶 - 4 - 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 菸 鹼醯胺
Figure 02_image377
遵循通用方法B(ii)，使N-((1-胺基異喹啉-6-基)甲基)-2,5-二溴菸鹼醯胺(310 mg，0.71 mmol)與(1-甲基哌啶-4-基)甲胺(456 mg，3.55 mmol)反應，得到標題化合物(310 mg，90%產率)。
N -(( 1 - 胺基異喹啉 - 6 - 基 ) 甲基 )- 6 -((( 1 - 甲基哌啶 - 4 - 基 ) 甲基 ) 胺基 )-[ 3 , 3 '- 聯吡啶 ]- 5 - 甲醯胺
Figure 02_image379
將N-((1-胺基異喹啉-6-基)甲基)-5-溴-2-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)菸鹼醯胺(150 mg，0.31 mmol)、吡啶-3-基
Figure 109104435-A0101-12-02
酸(50 mg，0.40 mmol)、乙酸鈀(II)(3.5 mg，0.016 mmol)、SPhos (13 mg，0.03 mmol)及磷酸三鉀(231 mg，1.09)添加至1,4-二噁烷(6 mL)及水(1 mL)中且在100℃下攪拌5小時。添加EtOAc (25 mL)及水(5 mL)且劇烈攪拌粗混合物10分鐘。萃取有機層且在真空中濃縮。逆相製備型HPLC (0-100% MeCN/(0.1%甲酸水溶液))得到標題化合物(20 mg，13%產率)。 [M+H]+ =482.01 H NMR (DMSO) 1.32 - 1.21 (2H, m), 1.70 - 1.56 (3H, m), 1.96 (2H, dd, J = 10.6, 11.5 Hz), 2.23 - 2.21 (3H, m), 2.85 (2H, d, J = 11.3 Hz), 3.39 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.75 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.50 - 7.43 (2H, m), 7.61 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.21 - 8.20 (3H, m), 8.45 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.53 (1H, dd, J = 1.5, 4.8 Hz), 8.62 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.70 (1H, t, J = 5.7 Hz), 8.97 (1H, d, J = 1.6 Hz), 9.33 (1H, t, J = 5.8 Hz)。
實例 8.06 N -(( 1 - 胺基異喹啉 - 6 - 基 ) 甲基 )- 5 - 氯 - 6 -( 甲基 ( 1 - 甲基哌啶 - 4 - 基 ) 胺基 ) 菸 鹼醯胺
Figure 02_image381
遵循通用方法B(i)，使N-((1-胺基異喹啉-6-基)甲基)-5,6-二氯菸鹼醯胺(35 mg，0.1 mmol)與N,1-二甲基哌啶-4-胺(38 mg，0.3 mmol)反應。分離出呈灰白色固體狀之標題化合物(13 mg，23%產率)。 [M+H]+ = 436.4
實例 8.09 N -[( 1 - 胺基 - 6 - 異喹啉基 ) 甲基 ]- 5 - 氯 - 6 -[ 甲基 -[[ 1 -( 4 - 吡啶基 )- 4 - 哌啶基 ] 甲基 ] 胺基 ] 吡啶 - 3 - 甲醯胺
Figure 02_image383
遵循通用方法B(i)，使N-[(1-胺基-6-異喹啉基)甲基]-5,6-二氯-吡啶-3-甲醯胺(130 mg，0.37 mmol)與N-甲基-1-[1-(4-吡啶基)-4-哌啶基]甲胺(200 mg，0.97 mmol)反應，得到呈淡黃色粉末狀之標題化合物(82 mg，37%產率)。 [M+H]+ = 515.81 H NMR (DMSO, 400MHz): 1.08 - 1.23 (2H, m), 1.74 (2H, d, J = 11.8Hz), 2.11 - 2.24 (1H, m), 3.07 - 3.19 (5H, m), 3.52 (2H, d, J = 7.3Hz), 4.23 (2H, d, J = 13.4Hz), 4.66 (2H, d, J = 5.8Hz), 7.12 - 7.20 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 7.0Hz), 7.64 - 7.71 (1H, m), 7.73 (1H, dd, J = 8.6, 1.7Hz), 7.84 (1H, s), 8.14 - 8.26 (3H, m), 8.59 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.70 (1H, d, J = 2.1Hz), 9.20 (2H, br.s), 9.36 (1H, t, J = 5.9, 5.9Hz), 13.41 (1H, s), 13.55 (1H, s)。
實例 11.01 N -(( 1 - 胺基異喹啉 - 6 - 基 ) 甲基 )- 5 - 氯 - 6 -( 環戊胺基 ) 菸 鹼醯胺
Figure 02_image385
遵循通用方法E的變型，使N-((1-胺基異喹啉-6-基)甲基)-5,6-二氯菸鹼醯胺(55 mg，0.16 mmol)與環戊胺(135 mg，1.6 mmol)在DMF中、在120℃下反應18小時。使反應物冷卻至室溫且分溶於20% IPA-氯仿(25 mL)與水(20 mL)之間。再用20% IPA-氯仿(2×15 mL)萃取水層。將合併之有機物乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮且接著藉由急驟層析純化(0-10% (含1% NH3 的MeOH)/DCM)。使產物冷凍乾燥，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(11 mg，18%產率)。 [M+H]+ = 396.11 H NMR (DMSO): 1.50 - 1.60 (4H, m), 1.67 - 1.78 (2H, m), 1.91 - 1.98 (2H, m), 4.35 - 4.42 (1H, m), 4.58 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.64 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.84 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.41(1H, dd, J = 8.6, 1.5 Hz), 7.56 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.58 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.93 (1H, t, J = 5.9 Hz)
實例 11.23 N -(( 1 - 胺基異喹啉 - 6 - 基 ) 甲基 )- 5 - 氯 - 6 -(( 4 -( 2 -( 二甲基胺基 ) 乙氧基 ) 苯甲基 ) 胺基 ) 菸 鹼醯胺
Figure 02_image387
遵循通用方法B(i)，使N-((1-胺基異喹啉-6-基)甲基)-5,6-二氯菸鹼醯胺(36 mg，0.1 mmol)與2-(4-(胺基甲基)苯氧基)-N,N-二甲基乙-1-胺(24 mg，0.122 mmol)反應。分離出呈灰白色固體狀之標題化合物(7 mg，15%產率)。 [M+H]+ = 505.4實例 11.20
N -(( 1 - 胺基異喹啉 - 6 - 基 ) 甲基 )- 5 - 氯 - 6 -(( 2 -( 二異丙基胺基 ) 乙基 ) 胺基 ) 菸 鹼醯胺
Figure 02_image389
遵循通用方法B(i)，使N-((1-胺基異喹啉-6-基)甲基)-5,6-二氯菸鹼醯胺(35 mg，0.1 mmol)與N,N-二異丙基乙烷-1,2-二胺(18 mg，0.122 mmol)反應。分離出呈灰白色固體狀之標題化合物(19 mg，26%產率)。 [M+H]+ = 455.5
實例 13.09 N -(( 1 - 胺基異喹啉 - 6 - 基 ) 甲基 )- 5 - 氯 - 6 -( 2 - 氰基苯氧基 ) 菸 鹼醯胺
Figure 02_image391
遵循用於酚類的通用方法C，使N-((1-胺基異喹啉-6-基)甲基)-5,6-二氯菸鹼醯胺(36 mg，0.1 mmol)與2-羥基苯甲腈(24 mg，0.122 mmol)反應。分離出呈灰白色固體狀之標題化合物(10 mg，13%產率)。 [M+H]+ = 430.4
實例 13.24 N -(( 1 - 胺基異喹啉 - 6 - 基 ) 甲基 )- 5 - 氯 - 6 -( 4 -( 哌嗪 - 1 - 基 ) 苯氧基 ) 菸 鹼醯胺
Figure 02_image393
遵循用於酚類的通用方法C，使N-((1-胺基異喹啉-6-基)甲基)-5,6-二氯菸鹼醯胺(22 mg，0.1 mmol)與4-(4-羥基苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(34 mg，0.122 mmol)反應。接著將分離的產物溶解於DCM (0.6 mL)中且添加TFA (0.6 mL)。在室溫下攪拌3小時。蒸發溶劑且使用MeCN:水(7:3；650 μL)將殘餘物凍乾，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(25 mg，21%產率)。 [M+H]+ = 489.5
實例 13.26 N -(( 1 - 胺基異喹啉 - 6 - 基 ) 甲基 )- 5 - 氯 - 6 -( 2 -( 哌啶 - 1 - 基 ) 乙氧基 ) 菸 鹼醯胺
Figure 02_image395
遵循用於醇類的通用方法C，使N-((1-胺基異喹啉-6-基)甲基)-5,6-二氯菸鹼醯胺(35 mg，0.1 mmol)與2-(哌啶-1-基)乙-1-醇(26 mg，0.2 mmol)反應。分離出呈灰白色固體狀之標題化合物(29 mg，54%產率)。 [M+H]+ = 440.5
實例 19.01 N -(( 1 - 胺基異喹啉 - 6 - 基 ) 甲基 )- 5 -( 2 - 甲氧基苯基 ) 菸 鹼醯胺
Figure 02_image397
遵循通用方法A(i)，使5-(2-甲氧基苯基)菸鹼酸(109 mg，0.43 mmol)與6-(胺基甲基)異喹啉-1-胺二鹽酸鹽(105 mg，0.43 mmol)反應，得到呈白色固體狀的標題化合物(20.1 mg，12%產率)。 [M+H]+ = 385.2
1 H NMR (d6-DMSO) δ: 3.81 (3H, s), 4.66 (2H, d, J = 5.8 Hz ), 6.75 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 5.6 Hz ), 7.06 - 7.14 (1H, m), 7.16 - 7.23 (1H, m), 7.40 - 7.48 (3H, m), 7.61 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz ), 8.16 (1H, d, J = 8.6 Hz ), 8.35 (1H, t, J = 2.1 Hz ), 8.84 (1H, d, J = 2.1 Hz ), 9.03 (1H, d, J = 2.1 Hz ), 9.36 (1H, t, J = 5.9 Hz )
實例 19.02 N -(( 1 - 胺基異喹啉 - 6 - 基 ) 甲基 )- 5 - 溴 菸 鹼醯胺
Figure 02_image399
遵循通用方法A(i)，使5-溴菸鹼酸(86 mg，0.43 mmol)與6-(胺基甲基)異喹啉-1-胺二鹽酸鹽(105 mg，0.43 mmol)反應，得到呈白色固體狀的標題化合物(15 mg，10%產率)。 [M+H]+ = 357.11 H NMR (d6-DMSO) δ: 4.64 (2H, d, J = 5.8 Hz ), 6.74 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 5.6 Hz ), 7.43 (1H, dd, J = 1.7, 8.6 Hz ), 7.61 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz ), 8.16 (1H, d, J = 8.6 Hz ), 8.48 - 8.52 (1H, m), 8.89 (1H, d, J = 2.0 Hz ), 9.05 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.40 (1H, t, J = 5.8Hz)
實例 19.04 N -(( 1 - 胺基異喹啉 - 6 - 基 ) 甲基 )- 5 - 氯 菸 鹼醯胺
Figure 02_image401
遵循通用方法A(ii)，使5-氯-3-吡啶甲酸(68 mg，0.43 mmol)與6-(胺基甲基)異喹啉-1-胺(75 mg，0.43 mmol)反應，得到呈黃色固體狀之標題化合物(48 mg，36%)。 [M+H]+ = 312.81 H NMR (DMSO): 4.65 (2H, d, J= 5.8 Hz), 6.92 (1H, d, J= 5.9 Hz), 6.96 (2H, s), 7.47 (1H, dd, J= 1.5, 8.6 Hz), 7.63 (1H, s), 7.77 (1H, d, J= 5.8 Hz), 8.20 (1H, d, J= 8.6 Hz), 8.39 (1H, t, J= 2.0 Hz), 8.81 (1H, d, J= 2.3 Hz), 9.04 (1H, d, J= 1.8 Hz), 9.47 (1H, t, J= 5.8 Hz)
實例 19.05 N -(( 1 - 胺基異喹啉 - 6 - 基 ) 甲基 )- 3 - 氯苯甲醯胺
Figure 02_image403
遵循通用方法A(ii)，使3-氯苯甲酸(68 mg，0.43 mmol)與6-(胺基甲基)異喹啉-1-胺(75 mg，0.43 mmol)反應，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(50 mg，37%產率)。 [M+]+ = 311.81 H NMR (DMSO): 4.62 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.75 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 1.4, 8.6 Hz), 7.52 - 7.58 (2H, m), 7.62 - 7.64 (1H, m), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.89 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.97 - 7.98 (1H, m), 8.16 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.27 (1H, t, J = 5.8 Hz)
實例 19.06 N -( 1 - 胺基 - 異喹啉 - 6 - 基甲基 )- 5 , 6 - 二氯 - 菸 鹼醯胺
Figure 02_image405
遵循通用方法A(ii)，使5,6-二氯菸鹼酸(222 mg，1.16 mmol)與6-(胺基甲基)異喹啉-1-胺(200 mg，1.16 mmol)反應，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(185 mg，46%產率)。 [M+H]+ = 347.21 H NMR (DMSO):  4.64 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.75 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.6, 1.6 Hz), 7.60 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.56 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.67 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.44 (1H, t, J = 5.8 Hz)
實例 22.01 N -(( 1 - 胺基異喹啉 - 6 - 基 ) 甲基 )- 5 - 氯 - 2 -( 4 -( 2 - 側氧基吡咯啶 - 1 - 基 ) 苯氧基 ) 菸 鹼醯胺
Figure 02_image407
遵循用於酚類的通用方法C，使N-((1-胺基異喹啉-6-基)甲基)-5,6-二氯菸鹼醯胺(36 mg，0.1 mmol)與1-(4-羥苯基)吡咯啶-2-酮(35 mg，0.19 mmol)反應。分離出呈灰白色固體狀之標題化合物(7 mg，14%產率)。 [M+H]+ = 488.4
實例 28.01 N -(( 1 - 胺基異喹啉 - 6 - 基 ) 甲基 )- 2 -( 苯甲基 ( 甲基 ) 胺基 )- 5 - 氯 菸 鹼醯胺
Figure 02_image409
遵循通用方法B(i)，使N-((1-胺基異喹啉-6-基)甲基)-5,6-二氯菸鹼醯胺(35 mg，0.1 mmol)與N-甲基苯甲胺(36 mg，0.3 mmol)反應，得到標題化合物(19 mg，44%產率)。 [M+H]+ = 432.4
實例 28.02 N -(( 1 - 胺基異喹啉 - 6 - 基 ) 甲基 )- 5 - 氯 - 2 -( 甲基 (( 1 -( 吡啶 - 4 - 基 ) 哌啶 - 4 - 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 菸 鹼醯胺
Figure 02_image411
遵循通用方法B(i)，使N-((1-胺基異喹啉-6-基)甲基)-5,6-二氯菸鹼醯胺(35 mg，0.1 mmol)與N-甲基-1-(4-吡啶基)-4-哌啶甲胺(62 mg，0.3 mmol)反應，得到標題化合物(21 mg，41%產率)。 [M+H]+ = 516.3
實例 28.03 N -(( 1 - 胺基異喹啉 - 6 - 基 ) 甲基 )- 5 - 氯 - 2 -(( 3 -( 3 -( 二甲基胺基 ) 丙氧基 ) 苯甲基 )( 甲基 ) 胺基 ) 菸 鹼醯胺
Figure 02_image413
遵循通用方法B(i)，使N-((1-胺基異喹啉-6-基)甲基)-5,6-二氯菸鹼醯胺(35 mg，0.1 mmol)與3-[3-(二甲基胺基)丙氧基]-N-甲基苯甲胺(67 mg，0.3 mmol)反應，得到標題化合物(28 mg，53%產率)。 [M+H]+ = 533.3
實例 28.04 N -(( 1 - 胺基異喹啉 - 6 - 基 ) 甲基 )- 5 - 氯 - 2 -( 甲基 ( 四氫 - 2H - 哌喃 - 4 - 基 ) 胺基 ) 菸 鹼醯胺
Figure 02_image415
遵循通用方法B(i)，使N-((1-胺基異喹啉-6-基)甲基)-5,6-二氯菸鹼醯胺(35 mg，0.1 mmol)與N-甲基-N-四氫-2H-哌喃-4-基胺(35 mg，0.3 mmol)反應，得到標題化合物(12 mg，28%產率)。 [M+H]+ = 426.4
實例 28.05 N -(( 1 - 胺基異喹啉 - 6 - 基 ) 甲基 )- 5 - 氯 - 2 -( 甲基 ( 苯基 ) 胺基 ) 菸 鹼醯胺
Figure 02_image417
遵循通用方法B(i)，使N-((1-胺基異喹啉-6-基)甲基)-5,6-二氯菸鹼醯胺(35 mg，0.1 mmol)與N-甲基苯胺(32 mg，0.3 mmol)反應，得到標題化合物(3 mg，7%產率)。 [M+H]+ = 418.5
實例 29.03 N -(( 1 - 胺基異喹啉 - 6 - 基 ) 甲基 )- 5 -( 1 - 苯甲基 - 1H - 吡唑 - 5 - 基 ) 菸 鹼醯胺
Figure 02_image419
5 -( 1 - 苯甲基 - 1H - 吡唑 - 5 - 基 ) 菸 鹼酸甲酯
Figure 02_image421
5-溴菸鹼酸甲酯(250 mg，1.16 mmol)、1-苯甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(460 mg，1.62 mmol)及碳酸鉀(320 mg，2.31 mmol)於THF (5 mL)及水(100 µL)中之攪拌溶液用N2 除氣且接著裝入Pd(PPh3 )4 (134 mg，0.12 mmol)且再次用N2 除氣。反應混合物於微波中在80℃下加熱30分鐘。藉由急驟層析(0-100% EtOAc/異己烷)執行純化，得到呈淡黃綠色黏油狀的標題化合物(265 mg，55%產率)。 [M+H]+ = 294.0
5 -( 1 - 苯甲基 - 1H - 吡唑 - 5 - 基 ) 菸 鹼酸
Figure 02_image423
遵循通用程序F，使5-(1-苯甲基-1H-吡唑-5-基)菸鹼酸甲酯(265 mg，0.63 mmol)水解且粗殘餘物用2 N HCl酸化至pH4且將所得乳狀固體沈澱物過濾，在減壓下乾燥且接著在乾燥器中在40℃下置放18小時，得到呈鹽酸鹽形式的標題化合物(186 mg，91%產率)。 [M+H]+ = 280.01 H NMR (d6-DMSO) δ 5.44 (2H, s), 6.68 (1H, d, J = 1.9Hz), 6.96 - 7.01 (2H, m), 7.21 - 7.31 (3H, m), 7.67 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.18 (1H, t, J = 2.1 Hz), 8.82 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.05 (1H, d, J = 2.0 Hz), 13.57 (1H, s)。
N -(( 1 - 胺基異喹啉 - 6 - 基 ) 甲基 )- 5 -( 1 - 苯甲基 - 1H - 吡唑 - 5 - 基 ) 菸 鹼醯胺
Figure 02_image425
遵循通用程序A，使5-(1-苯甲基-1H-吡唑-5-基)菸鹼酸鹽酸鹽(148 mg，0.47 mmol)與6-(胺基甲基)異喹啉-1-胺二鹽酸鹽(115 mg，0.47 mmol)反應，得到標題化合物(160 mg，77%產率)。 [M+H]+ = 435.11 H NMR (d6-DMSO) δ: 4.68 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.47 (2H, s), 6.67 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.94 - 7.00 (2H, m), 7.07 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.19 - 7.30 (3H, m), 7.60 (1H, dd, J = 1.7, 8.6 Hz), 7.67 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.71 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.74 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.87 (2H, s), 8.29 (1H, t, J = 2.1Hz), 8.35 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.76 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.07 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.41 (1H, t, J = 5.9 Hz)
實例 29.07 N -(( 1 - 胺基異喹啉 - 6 - 基 ) 甲基 )- 3 - 氯 - 4 -(( 4 -( 吡啶 - 4 - 基 ) 哌嗪 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯甲醯胺
Figure 02_image427
3- 氯 -4-((4-( 吡啶 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯甲酸甲酯
Figure 02_image429
遵循通用方法I，使3-氯-4-甲醯基苯甲酸甲酯(362 mg，1.82 mmol)與1-(吡啶-4-基)哌嗪(298 mg，1.83 mmol)在DCM (6 mL)中反應，得到呈無色膠狀之標題化合物(200 mg，31%產率)。 [M+H]+ = 346.1/348.51 H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 2.56 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.34 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.69 (2H, s), 3.87 (3H, s), 6.78 - 6.84 (2H, m), 7.72 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.90 - 7.96 (2H, m), 8.13 - 8.19 (2H, m)。
3 - 氯 - 4 -(( 4 -( 吡啶 - 4 - 基 ) 哌嗪 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯甲酸鋰
Figure 02_image431
遵循通用方法F(i)，使3-氯-4-((4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(200 mg，0.578 mmol)與氫氧化鋰(17 mg，0.71 mmol)反應，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(220 mg，96%產率)。 [M+H]+ = 332.2/334.21 H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 2.54 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.32 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.61 (2H, s), 6.78 -6.83 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.83 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.11 - 8.18 (2H, m)。
N -(( 1 - 胺基異喹啉 - 6 - 基 ) 甲基 )- 3 - 氯 - 4 -(( 4 -( 吡啶 - 4 - 基 ) 哌嗪 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯甲醯胺
Figure 02_image433
遵循通用方法A(i)，使3-氯-4-((4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸鋰(115 mg，0.289 mmol)與6-(胺基甲基)異喹啉-1-胺二鹽酸鹽(79 mg，0.329 mmol)在NMP (2 mL)中反應，得到呈乳狀固體狀的標題化合物(75 mg，51%產率)。 [M+H]+ = 487.3/489.31 H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ: 2.56 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.32 (4H, s), 3.68 (2H, s), 4.62 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.72 (2H, s), 6.79 - 6.84 (2H, m), 6.87 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 8.00 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.12 - 8.18 (3H, m), 9.24 (1H, t, J = 6.0 Hz)。
實例 29.08 N -[( 1 - 胺基 - 6 - 異喹啉基 ) 甲基 ]- 5 - 氯 - 6 -[[ 4 -( 4 - 吡啶基 ) 哌嗪 - 1 - 基 ] 甲基 ] 吡啶 - 3 - 甲醯胺
Figure 02_image435
5 - 氯 - 6 -( 羥基甲基 ) 吡啶 - 3 - 甲酸甲酯
Figure 02_image437
向3-氯吡啶-2,5-二甲酸二甲酯(CAS 106014-21-5)(2.5 g，10.9 mmol)於甲醇(50 mL)及THF (25 mL)中的溶液中添加粉末狀氯化鈣(10 g，90.1 mmol)。將混合物冷卻至0℃，逐份添加硼氫化鈉(1 g，26.4 mmol)且在0℃下攪拌反應物3小時。用冰/水(30 mL)淬滅反應物，在真空中濃縮至較低體積。用DCM (3×50 mL)萃取。合併之萃取物用鹽水(20 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )，過濾且真空濃縮。藉由急驟層析(30-100% EtOAc/異己烷)純化，得到呈乳狀固體狀之標題化合物(570 mg，26%產率)。 [M+H]+ = 202.11 H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 3.91 (3H, s), 4.71 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.42 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.29 (1H, d, J= 1.8 Hz), 9.00 (1H, d, J = 1.8 Hz)。
5 - 氯 - 6 - 甲醯基 - 吡啶 - 3 - 甲酸甲酯
Figure 02_image439
將戴斯-馬丁高碘烷(1.77 g，4.17 mmol)添加至5-氯-6-(羥基甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(560 mg，2.78 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中且攪拌60分鐘。濃縮反應混合物且藉由急驟層析(0-40% EtOAc/異己烷)純化產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(510 mg，90%產率)。 [M+H]+ = 200.01 H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 3.95 (3H, s), 8.49 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.19 (1H, d, J = 1.7 Hz), 10.17 (1H, s)。
5 - 氯 - 6 -[[ 4 -( 4 - 吡啶基 ) 哌嗪 - 1 - 基 ] 甲基 ] 吡啶 - 3 - 甲酸甲酯
Figure 02_image441
將1-(4-吡啶基)哌嗪(197 mg，1.21 mmol)及5-氯-6-甲醯基-吡啶-3-甲酸甲酯(240 mg，1.2 mmol)溶解於THF (5 mL)中且在室溫下攪拌15分鐘。添加乙酸(0.21 mL，3.67 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(637 mg，3.01 mmol)且在室溫下攪拌反應物20小時。反應物用飽和NaHCO3 (20 mL)淬滅，用DCM (2×20 mL)萃取且合併之萃取物用鹽水(10 mL)洗滌，經由相分離濾筒過濾且真空濃縮。藉由急驟層析(0至10% (含1% NH3 之MeOH)/DCM)純化產物，得到呈無色膠狀之標題化合物(185 mg，44%產率)。 [M+H]+ = 347.2/349.21 H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 2.62 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.29 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.82 (2H, s), 3.91 (3H, s), 6.77 - 6.82 (2H, m), 8.12 - 8.17 (2H, m), 8.32 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.99 (1H, d, J = 1.9 Hz)。
[ 5 - 氯 - 6 -[[ 4 -( 4 - 吡啶基 ) 哌嗪 - 1 - 基 ] 甲基 ] 吡啶 - 3 - 羰基 ] 氧基鋰
Figure 02_image443
將氫氧化鋰(15 mg，0.63 mmol)於水(2 mL)中之溶液添加至5-氯-6-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-3-甲酸甲酯(180 mg，0.52 mmol)於THF (2 mL)及甲醇(4 mL)中之溶液中且在室溫下攪拌20小時。在真空中濃縮反應物且用1,4-二噁烷(15 mL)處理殘餘物。濾出所得固體，用1,4-二噁烷(10 mL)及Et2 O (10 mL)洗滌，得到呈灰白色固體之標題化合物(175 mg，91%產率)。 [M+H]+ = 333.2/335.21 H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 2.54 - 2.62 (4H, m), 3.24 - 3.32 (4H, m), 3.74 (2H, s), 6.76 - 6.81 (2H, m), 8.11 - 8.16 (3H, m), 8.85 (1H, d, J = 1.7 Hz)。
N -[( 1 - 胺基 - 6 - 異喹啉基 ) 甲基 ]- 5 - 氯 - 6 -[[ 4 -( 4 - 吡啶基 ) 哌嗪 - 1 - 基 ] 甲基 ] 吡啶 - 3 - 甲醯胺
Figure 02_image445
將DIPEA (0.42 mL，2.4 mmol)添加至[5-氯-6-[[4-(4-吡啶基)哌嗪-1-基]甲基]吡啶-3-羰基]氧基鋰(160 mg，0.47 mmol)、6-(胺基甲基)異喹啉-1-胺二鹽酸鹽(129 mg，0.52 mmol)及HATU (216 mg，0.57 mmol)於NMP (2 mL)中之溶液中且攪拌20小時。反應物用MeOH (20 ml)稀釋，吸收至SCX上，用MeOH (20 ml)洗滌且產物用0.7 M NH3 /MeOH溶離且真空濃縮。藉由急驟層析(0至30% (含1% NH3 的MeOH)/EtOAc)純化粗產物。用MeOH (3 mL)濕磨2小時，濾出固體，用Et2 O (10 mL)洗滌，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(28 mg，12%產率)。 [M+H]+ = 488.3/490.31 H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 2.62 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.29 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.81 (2H, s), 4.64 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.73 (2H, s), 6.77 - 6.82 (2H, m), 6.88 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.12 - 8.18 (3H, m), 8.37 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.99 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.39 (1H, t, J = 5.9 Hz)。
實例 29.11 N -(( 1 - 胺基異喹啉 - 6 - 基 ) 甲基 )- 3 - 氯 - 5 -(( 4 -( 環戊基甲基 ) 哌嗪 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯甲醯胺
Figure 02_image447
3 - 氯 - 5 -(( 4 - 甲基哌嗪 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯甲酸甲酯
Figure 02_image449
在通用方法E的變型中，使3-(溴甲基)-5-氯苯甲酸甲酯(30 mg，0.08 mmol)與1-(環戊基甲基)哌嗪)(13 mg，0.08 mmol)在三乙胺(7.9 mg，0.08 mmol)存在下、在THF (2 mL)中反應。在60℃下加熱反應混合物18小時。將粗反應混合物溶解於DCM (30 mL)中且用水(3×30 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )有機物且真空濃縮。藉由急驟層析(0-10% (含0.7 M NH3 之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(32 mg，54%產率)。 [M+H]+ = 283.1
3 - 氯 - 5 -(( 4 -( 環戊基甲基 ) 哌嗪 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯甲酸
Figure 02_image451
在通用方法F(i)的變型中，使3-氯-5-((4-(環戊基甲基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(32 mg，0.09 mmol)與2 M LiOH (80 µL，0.160 mmol)在THF (0.5 mL)、MeOH (0.1 mL)中、在40℃下反應，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(31 mg，100%產率)。
N -(( 1 - 胺基異喹啉 - 6 - 基 ) 甲基 )- 3 - 氯 - 5 -(( 4 -( 環戊基甲基 ) 哌嗪 - 1 - 基 ) 甲基 ) 苯甲醯胺
Figure 02_image453
在通用方法A(i)的變型中，使3-氯-5-((4-(環戊基甲基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲酸(31 mg，0.09 mmol)與6-(胺基甲基)異喹啉-1-胺二鹽酸鹽(24 mg，0.10 mmol)、DIPEA (80 µL，0.46 mmol)及HATU (36 mg，0.10 mmol)反應。粗反應混合物藉由逆相急驟層析來純化(10-60% MeCN/10 mM碳酸氫銨)，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(15 mg，33%產率)。 [M+H]+ = 492.01 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.10 - 1.21 (2H, m), 1.41 - 1.57 (4H, m), 1.58 - 1.70 (2H, m), 1.96 - 2.08 (1H, m), 2.11 - 2.20 (2H, m), 2.30 - 2.45 (8H, m), 3.52 (2H, s), 4.61 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.72 (2H, s, 6.87 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.51 - 7.53 (1H, m), 7.57 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.79 - 7.81 (1H, m), 7.85 - 7.87 (1H, m), 8.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.24 (1H, t, J = 5.9 Hz)。
實例 33.01 5 - 氯 - N -{[ 2 - 氯 - 6 -( 1 , 2 , 3 , 4 - 四唑 - 1 - 基 ) 苯基 ] 甲基 }- 2 -{[( 1 - 甲基哌啶 - 4 - 基 ) 甲基 ] 胺基 } 吡啶 - 3 - 甲醯胺
Figure 02_image455
2 , 5 - 二氯 - N -{[ 2 - 氯 - 6 -( 1 , 2 , 3 , 4 - 四唑 - 1 - 基 ) 苯基 ] 甲基 } 吡啶 - 3 - 甲醯胺
Figure 02_image457
遵循通用方法A(ii)，使[2-氯-6-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]甲胺(100 mg，0.48 mmol)與2,5-二氯-菸鹼酸(91.6 mg，0.48 mmol)反應。粗產物用(0-6% (含10% NH3 的MeOH)/DCM)溶離、藉由急驟層析純化，得到呈白色固體狀的標題產物(109 mg，60%產率)。 [M+H]+ = 424.11 H NMR (DMSO-d6): 4.37 (2H, d, J = 4.9 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 1.6, 7.9 Hz), 7.64 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 1.5, 7.6 Hz), 7.95 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.6 Hz), 9.02 (1H, s, J = 4.7 Hz), 9.83 (1H, s)
5 - 氯 - N -{[ 2 - 氯 - 6 -( 1 , 2 , 3 , 4 - 四唑 - 1 - 基 ) 苯基 ] 甲基 }- 2 -{[( 1 - 甲基哌啶 - 4 - 基 ) 甲基 ] 胺基 } 吡啶 - 3 - 甲醯胺
Figure 02_image459
在通用方法B(ii)的變型中，將正丁醇(0.35 mL)中的2,5-二氯-N-{[2-氯-6-(1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]甲基}吡啶-3-甲醯胺(30 mg，0.08 mmol)、C-(1-甲基-哌啶-4-基)甲胺(10 mg，0.08 mmol)及三乙胺(7.9 mg，0.08 mmol)添加至密封的微波管中且加熱至120℃維持3小時。將粗反應混合物溶解於DCM (50 mL)中且用水(3×100 mL)洗滌，乾燥(MgSO4 )有機物且真空濃縮。藉由急驟層析(0-10% (含10% NH3 之MeOH)/DCM)純化粗產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(3 mg，8%產率)。 [M+H]+ = 475.31 H NMR (甲醇-d4): 1.44 (2H, qd, J = 3.8, 13.3 Hz), 1.80 (1H, m), 1.92 (2H, d, J = 13.5 Hz), 2.44 (2H, t, J = 14.0 Hz), 2.55 (3H, s), 3.19 (2H, d, J = 11.0 Hz), 3.40 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.51 (2H, s), 7.52 (1H, dd, J = 0.9, 8.0 Hz), 7.63 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.81 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 1.1, 8.1 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.5 Hz), 9.64 (1H, s)
實例 33.09 1 -( 3 - 氟 - 4 - 甲氧基 - 2 -{[( 3 -{[( 1 - 甲基哌啶 - 4 - 基 ) 甲基 ] 胺基 } 吡嗪 - 2 - 基 ) 甲醯胺基 ] 甲基 } 苯基 )- 1 , 2 , 3 - 三唑 - 4 - 甲酸
Figure 02_image461
用氫氧化鋰(10 mg，0.24 mmol)處理1-(3-氟-4-甲氧基-2-{[(3-{[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]胺基}吡嗪-2-基)甲醯胺基]甲基}苯基)-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(25 mg，0.05 mmol)於MeOH (0.2 mL)及水(1 mL)之混合物中之懸浮液。在室溫下攪拌反應物18小時且接著真空濃縮。藉由逆相急驟層析純化(0-95% MeCN/水(0.1%甲酸))，得到呈白色固體狀的標題化合物(13 mg，54%產率)。 [M+H]+ = 499.51 H NMR (400 MHz, DMSO): 1.66 - 1.62 (4H, m), 1.79 - 1.77 (1H, m), 2.60 - 2.58 (3H, m), 2.69 - 2.64 (2H, m), 3.30 - 3.25 (2H, m), 3.64 - 3.60 (2H, m), 3.97 - 3.96 (3H, m), 4.40 - 4.36 (2H, m), 7.37 - 7.33 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.20 - 8.16 (2H, m), 8.78 - 8.67 (2H, m)。
實例 33.12 N -( 1 - 胺基異喹啉 - 5 - 基 )- 3 -((( 1 - 甲基哌啶 - 4 - 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 吡嗪 - 2 - 甲醯胺
Figure 02_image463
遵循方法A，使3-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡嗪-2-甲酸(50 mg，0.20 mmol)與異喹啉-1,5-二胺(76 mg，0.20 mmol)反應，得到標題化合物(6.6 mg，9%產率)。 [M+H]+ = 392.41 H NMR (400 MHz, DMSO): 1.31 - 1.19 (2H, m), 1.62 - 1.51 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12.9 Hz), 1.84 - 1.77 (2H, m), 2.15 - 2.13 (3H, m), 2.76 (2H, d, J = 11.4 Hz), 3.39 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.92 - 6.87 (3H, m), 7.51 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.87 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.00 - 7.93 (2H, m), 8.14 - 8.09 (1H, m), 8.39 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.73 - 8.68 (1H, m), 10.65 (1H, s)。
實例 33.18 N -(( 1 - 胺基 - 5 - 甲基異喹啉 - 6 - 基 ) 甲基 )- 3 -((( 1 - 甲基哌啶 - 4 - 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 吡嗪 - 2 - 甲醯胺
Figure 02_image465
遵循方法A，使3-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)胺基)吡嗪-2-甲酸(30 mg，0.12 mmol)與6-(胺基甲基)-5-甲基異喹啉-1-胺(24 mg，0.13 mmol) (合成報導於先前專利WO2016083816中)反應，得到標題化合物(9.0 mg，15%產率)。 [M+H]+ = 420.31 H NMR (400 MHz, DMSO): 1.31 - 1.16 (3H, m), 1.39 (1H, s), 1.67 - 1.52 (4H, m), 1.93 - 1.86 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.38 - 2.34 (1H, m), 2.80 (2H, d, J = 11.5 Hz), 3.87 (1H, s), 4.65 - 4.61 (2H, m), 6.72 - 6.68 (2H, m), 7.04 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.40 - 7.36 (1H, m), 7.84 - 7.79 (2H, m), 8.02 - 7.98 (1H, m), 8.29 - 8.24 (3H, m), 8.80 (1H, t, J = 5.8 Hz), 9.35 (1H, t, J = 6.1 Hz)。表 12 ： 實例 的 1 H NMR 資料 ( 除非另外指明 ， 否則為溶劑 d6 DMSO )
實例編號 化學位移
1.01 1.33 - 1.41 (2H, m), 1.52 - 1.68 (4H, m), 1.91 - 1.99 (2H, m), 4.22 - 4.30 (1H, m), 4.63 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.26 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 8.6,1.4 Hz), 7.85 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.47 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.51 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.97 (2H, s), 9.35 (1H, t, J = 5.7 Hz), 12.95 (1H, s).
1.13 1.18 (2H, qd, J = 12.0, 3.8 Hz), 1.43 - 1.52 (1H, m), 1.55 - 1.66 (2H, m), 1.77 (2H, td, J = 11.7, 2.4 Hz), 2.11 (3H, s), 2.72 (2H, dt, J = 11.6, 3.2 Hz), 3.23 - 3.30 (2H, m), 4.56 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.73 (2H, s), 6.87 (1H, dd, J = 5.9, 0.8 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.56 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.10 - 8.17 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.53 (1H, t, J = 5.7 Hz), 9.25 (1H, t, J = 5.8 Hz)
1.63 1.20 (2H, qd, J = 12.1, 3.9 Hz), 1.59 (3H, t, J = 19.8 Hz), 1.85 - 1.98 (2H, m), 2.78 (2H, d, J = 11.1 Hz), 3.29 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.46 (2H, s), 4.57 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.72 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 7.8, 4.7 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.7, 1.7 Hz), 7.57 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.68 (1H, dt, J = 7.8, 2.0 Hz), 7.76 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.10 - 8.17 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.46 (2H, dt, J = 6.5, 1.8 Hz), 8.52 (1H, t, J = 5.7 Hz), 9.24 (1H, t, J = 5.8 Hz).
1.64 0.91 (7H, t, J = 7.0 Hz), 1.29 - 1.44 (1H, m), 1.55 - 1.70 (2H, m), 1.75 (1H, d, J = 6.1 Hz), 1.90 (1H, t, J = 10.1 Hz), 2.07 (1H, t, J = 10.7 Hz), 2.56 - 2.74 (3H, m), 3.25 - 3.31 (2H, m), 4.57 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.72 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.6, 1.7 Hz), 7.57 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.08 - 8.17 (2H, m), 8.20 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.49 (1H, t, J = 5.7 Hz), 9.24 (1H, t, J = 5.9 Hz).
1.65 (MeOD) 1.28 - 1.42 (3H, m), 1.56 - 1.69 (1H, m), 1.72 - 1.80 (2H, m), 2.10 (2H, td, J = 11.9, 2.5 Hz), 2.96 (2H, dt, J = 12.0, 3.3 Hz), 3.36 (1H, s), 3.74 (2H, s), 4.68 (2H, s), 6.97 (1H, dd, J = 6.1, 0.9 Hz), 7.48 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.72 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.07 - 8.12 (2H, m), 8.97 (1H, d, J = 2.0 Hz)
1.66 (MeOD) 1.19 (1H, d, J = 3.6 Hz), 1.25 (2H, td, J = 12.4, 4.0 Hz), 1.52 (1H, dtq, J = 14.5, 6.9, 3.4 Hz), 1.60 - 1.69 (2H, m), 2.03 (2H, td, J = 11.7, 2.5 Hz), 2.84 (2H, dt, J = 11.8, 3.4 Hz), 3.24 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.74 (2H, s), 4.56 (2H, s), 6.84 (1H, dd, J = 6.1, 0.9 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.43 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.52 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.56 - 7.63 (2H, m), 7.84 (1H, d, J =2.5 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8.6, 0.8 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.5 Hz)
1.67 1.17 (3H, d, J = 12.4 Hz), 1.54 (1H, s), 1.63 (2H, d, J = 12.3 Hz), 1.85 - 1.95 (2H, m), 2.79 (2H, d, J = 10.9 Hz), 3.25 - 3.30 (3H, m), 3.46 (2H, s), 3.77 (3H, s), 4.57 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.10 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.74 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.29 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.57 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.14 (2H, d, J = 2.5 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.32 (1H, s), 8.52 (1H, t, J = 5.6 Hz), 9.24 (1H, t, J = 5.8 Hz)
1.68 1.10 - 1.27 (3H, m), 1.47 - 1.55 (1H, m), 1.61 (2H, d, J=12.6 Hz), 1.79 - 1.84 (1H, m), 2.80 (2H, d, J=10.9 Hz), 3.23 - 3.31 (4H, m), 3.78 (3H, s), 4.57 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.72 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.26 (1H, s), 7.41 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.52 (1H, s), 7.57 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.12 - 8.16 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.51 (1H, t, J = 5.6 Hz), 9.25 (1H, t, J = 5.8 Hz)
1.69 0.91 (6H, dd, J = 6.6, 2.4 Hz), 1.39 (2H, d, J = 7.8 Hz), 1.63 (1H, d, J = 10.9 Hz), 1.71 - 1.76 (1H, m), 2.15 (1H, s), 2.29 (1H, t, J = 10.0 Hz), 2.53 (2H, s), 2.61 - 2.76 (2H, m), 4.53 (2H, t, J = 5.8 Hz), 6.70 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.6, 1.7 Hz), 7.69 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.53 (1H, d, J = 2.5 Hz), 9.07 (1H, t, J = 5.9 Hz), 10.85 (1H, s)
1.70 1.67 - 1.77 (1H, m), 2.01 - 2.21 (3H, m), 3.48 - 3.53 (1H, m), 3.59 - 3.67 (1H, m), 3.73 - 3.80 (1H, m), 4.57 - 4.61 (2H, m), 6.83 - 6.93 (3H, m), 7.42 - 7.47 (1H, m), 7.61 (1H, s), 7.74 - 7.79 (2H, m), 8.15 - 8.22 (3H, m), 8.56 - 8.61 (1H, m), 9.26 (1H, t, J = 5.8 Hz).
1.71 1.11 - 1.08 (3H, m), 1.38 - 1.17 (3H, m), 1.55 (1H, d, J = 11.8 Hz), 1.64 (1H, d, J = 12.3 Hz), 1.81 - 1.71 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.76 (2H, d, J = 11.2 Hz), 4.11 - 4.04 (1H, m), 4.58 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.75 - 6.72 (2H, m), 6.89 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 1.7, 8.6 Hz), 7.58 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.20 - 8.15 (3H, m), 8.52 - 8.48 (1H, m), 9.25 (1H, t, J = 5.8 Hz).
1.72  1.77 - 1.69 (1H, m), 2.20 - 2.03 (4H, m), 3.67 - 3.59 (1H, m), 3.80 - 3.74 (1H, m), 4.59 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.75 - 6.72 (2H, m), 6.90 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 1.7, 8.6 Hz), 7.59 (1H, s), 7.79 - 7.74 (2H, m), 8.21 - 8.14 (4H, m), 8.58 (1H, t, J = 5.9 Hz), 9.25 (1H, t, J = 5.8 Hz).
4.01 (甲醇-d4): 1.39 (2H, qd, J = 3.4, 12.2 Hz), 1.69 (1H, m), 1.86 (2H, d, J = 13.5 Hz), 2.09 (2H, t, J = 11.7 Hz), 2.33 (3H, s), 2.95 (2H, d, J = 11.8 Hz), 3.40 (2H, d, J = 6.9 Hz), 4.74 (2H, s), 6.65 (1H, dd, J = 5.0, 7.6 Hz), 7.01 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 1.7, 8.6 Hz), 7.69 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 1.6, 7.6 Hz), 8.14 (1H, dd, J = 8.6 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 1.8, 4.9 Hz)
4.02 (甲醇-d4): 1.39 (2H, qd, J = 3.7, 12.8 Hz), 1.70 (1H, m), 1.87 (2H, d, J = 13.3 Hz), 2.13 (2H, t, J = 11.8 Hz), 2.27 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.97 (2H, d, J = 11.8 Hz), 4.73 (2H, s), 4.02 (2H, s), 7.02 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 1.7, 8.6 Hz), 7.69 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.02 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.6 Hz)
4.03 1.35 - 1.24 (2H, m), 1.71 - 1.60 (3H, m), 2.15 (2H, dd, J = 9.9, 11.8 Hz), 2.32 - 2.31 (3H, m), 2.94 (2H, d, J = 11.7 Hz), 4.61 - 4.57 (2H, m), 6.80 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.45 - 7.42 (1H, m), 7.56 (1H, s), 7.83 - 7.75 (2H, m), 8.16 - 8.13 (1H, m), 8.22 (2H, s), 8.29 - 8.28 (1H, m), 8.84 - 8.79 (1H, m), 9.50 (1H, t, J = 6.3 Hz).
4.04 9.08 (1H, t, J = 6.4 Hz), 8.25 - 8.11 (5H, m), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.55 (1H, s), 7.44 - 7.38 (2H, m), 6.87 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.78 - 6.74 (2H, m), 4.65 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.34 (2H, t, J = 5.5 Hz), 2.83 (2H, d, J = 11.4 Hz), 2.21 - 2.20 (3H, m), 1.95 (2H, dd, J = 9.5, 12.0 Hz), 1.74 - 1.68 (2H, m), 1.57 - 1.47 (1H, m), 1.35 - 1.23 (2H, m)
4.05 1.44 - 1.32 (2H, m), 1.94 - 1.78 (3H, m), 2.95 - 2.74 (6H, m), 3.32 - 3.25 (2H, m), 4.68 - 4.64 (2H, m), 7.28 - 7.21 (1H, m), 7.74 - 7.65 (2H, m), 7.80 (1H, s), 7.97 -7.92 (2H, m), 8.56 - 8.49 (2H, m), 9.14 - 9.05 (3H, m), 9.38 - 9.33 (1H, m), 13.29 - 13.26 (1H, m).
4.06 1.36 - 1.24 (2H, m), 1.72 - 1.59 (3H, m), 2.18 - 2.08 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.93 (2H, d, J = 11.7 Hz), 3.36 (2H, s), 3.84 (3H, s), 4.56 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.97 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.79 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 1.6, 8.5 Hz), 7.55 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.23 (2H, s), 8.85 (1H, dd, J = 5.9, 5.9 Hz), 8.97 (1H, dd, J = 5.8, 5.8 Hz).
4.07 1.28 - 1.16 (2H, m), 1.54 - 1.43 (1H, m), 1.61 (2H, d, J = 12.2 Hz), 1.84 - 1.76 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.74 (2H, d, J = 11.4 Hz), 3.27 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.60 - 4.56 (2H, m), 6.66 - 6.63 (1H, m), 6.73 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 1.7, 8.6 Hz), 7.56 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.11 (2H, dd, J = 8.4, 30.0 Hz), 8.79 (1H, t, J = 5.5 Hz), 9.22 - 9.17 (1H, m).
4.08 1.33 (2H, q, J=12.9 Hz), 1.90 - 1.80 (3H, m), 2.89 - 2.73 (5H, m), 3.14 - 3.09 (2H, m), 3.43 (2H, d, J=12.3 Hz), 3.85 (1H, s), 4.69 - 4.64 (2H, m), 6.55 - 6.52 (1H, m), 6.77 - 6.73 (1H, m), 7.18 (1H, d, J=6.8 Hz), 7.69 (1H, d, J=6.9 Hz), 7.82 - 7.78 (1H, m), 7.96 - 7.91 (2H, m), 8.57 - 8.52 (1H, m), 9.07 (2H, s), 9.28 (2H, t, J = 5.6 Hz)
4.09 1.31 - 1.19 (2H, m), 1.67 - 1.54 (3H, m), 2.06 - 1.99 (2H, m), 2.26 - 2.25 (3H, m), 2.90 - 2.84 (2H, m), 3.32 (2H, s), 4.60 - 4.56 (2H, m), 6.79 - 6.75 (2H, m), 6.89 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 1.8, 8.7 Hz), 7.58 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.26 - 8.21 (6H, m), 8.57 (1H, t, J = 6.5 Hz), 9.27 (1H, d, J = 11.1 Hz).
4.10 0.69 - 0.64 (2H, m), 0.90 - 0.84 (2H, m), 1.25 - 1.13 (2H, m), 1.63 - 1.44 (3H, m), 1.86 - 1.74 (3H, m), 2.13 - 2.12 (3H, m), 2.77 - 2.68 (2H, m), 3.27 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.61 - 4.57 (2H, m), 6.73 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 1.7, 8.6 Hz), 7.55 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.78 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.07 - 8.05 (1H, m), 8.17 - 8.14 (1H, m), 8.30 (1H, t, J = 5.3 Hz), 9.15 - 9.10 (1H, m).
4.11 1.32 - 1.21 (2H, m), 1.70 - 1.56 (3H, m), 1.96 (2H, dd, J = 10.6, 11.5 Hz), 2.23 - 2.21 (3H, m), 2.85 (2H, d, J = 11.3 Hz), 3.39 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.75 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.50 - 7.43 (2H, m), 7.61 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.21 - 8.20 (3H, m), 8.45 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.53 (1H, dd, J = 1.5, 4.8 Hz), 8.62 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.70 (1H, t, J = 5.7 Hz), 8.97 (1H, d, J = 1.6 Hz), 9.33 (1H, t, J = 5.8 Hz).
4.12  1.29 - 1.16 (2H, m), 1.58 - 1.48 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 12.7 Hz), 1.99 (2H, dd, J = 9.6, 12.0 Hz), 2.24 - 2.23 (3H, m), 2.85 (2H, d, J = 11.5 Hz), 3.26 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.78 (3H, s), 4.62 - 4.58 (2H, m), 6.77 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 1.7, 8.6 Hz), 7.57 (1H, s), 7.79 - 7.77 (2H, m), 8.01 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.18 - 8.07 (2H, m), 8.24 (2H, s), 9.18 (1H, t, J = 5.8 Hz).
4.13  1.28 - 1.16 (2H, m), 1.52 - 1.38 (1H, m), 1.65 - 1.60 (2H, m), 1.84 - 1.76 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.33 - 2.32 (3H, m), 2.77 - 2.69 (2H, m), 3.32 - 3.27 (2H, m), 4.57 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.46 - 6.43 (1H, m), 6.73 - 6.70 (2H, m), 6.87 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 1.6, 8.7 Hz), 7.54 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.96 - 7.93 (1H, m), 8.16 - 8.13 (1H, m), 8.55 (1H, t, J = 5.5 Hz), 9.05 - 9.00 (1H, m).
4.14 1.16 - 1.04 (2H, m), 1.57 - 1.39 (3H, m), 1.74 - 1.65 (2H, m), 2.11 - 2.10 (3H, m), 2.17 (3H, s), 2.69 - 2.64 (2H, m), 3.18 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.60 - 4.57 (2H, m), 5.73 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.42 (1H, d, J = 5.5 Hz), 6.76 - 6.73 (2H, m), 6.86 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.47 - 7.44 (1H, m), 7.61 - 7.60 (1H, m), 7.79 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.91 - 7.89 (1H, m), 8.18 - 8.15 (1H, m), 9.02 (1H, t, J=6.0 Hz).
4.15  1.38 - 1.26 (2H, m), 1.76 - 1.61 (3H, m), 2.02 (2H, t, J = 11.2 Hz), 2.25 - 2.23 (3H, m), 2.92 - 2.85 (2H, m), 3.48 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.63 - 4.59 (2H, m), 6.77 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.24 - 7.21 (1H, m), 7.53 - 7.42 (4H, m), 7.58 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.18 - 8.10 (4H, m), 8.23 (1H, s), 8.64 (1H, t, J = 5.5 Hz), 9.18 (1H, t, J = 6.0 Hz).
4.16 1.39 - 1.26 (2H, m), 1.76 - 1.63 (3H, m), 2.08 - 2.01 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.90 (2H, d, J = 11.0 Hz), 3.49 - 3.44 (2H, m), 4.64 - 4.60 (2H, m), 6.79 (2H, s), 6.90 - 6.88 (1H, m), 7.33 - 7.30 (1H, m), 7.44 (1H, dd, J = 1.7, 8.6 Hz), 7.59 - 7.52 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.25 - 8.15 (4H, m), 8.48 - 8.44 (1H, m), 8.70 - 8.64 (2H, m), 9.23 (1H, t, J = 5.9 Hz), 9.31 (1H, d, J = 1.5 Hz).
4.17  0.97 - 0.87 (4H, m), 1.30 - 1.18 (2H, m), 1.68 - 1.48 (3H, m), 2.06 - 1.92 (3H, m), 2.25 (3H, s), 2.90 - 2.84 (2H, m), 3.29 - 3.23 (2H, m), 4.58 - 4.54 (2H, m), 6.54 - 6.52 (1H, m), 6.80 - 6.76 (2H, m), 6.87 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.42 - 7.38 (1H, m), 7.54 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.93 - 7.90 (1H, m), 8.17 - 8.13 (1H, m), 8.25 (2H, s), 8.55 (1H, t, J = 5.8 Hz), 9.02 - 8.97 (1H, m).
4.18  1.35 - 1.23 (2H, m), 1.73 - 1.60 (3H, m), 2.07 - 1.98 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.88 (2H, d, J = 11.7 Hz), 3.42 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.68 (2H, d, J = 6.4 Hz), 6.79 - 6.75 (2H, m), 6.88 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.40 - 7.36 (1H, m), 7.50 - 7.45 (3H, m), 7.60 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.24 - 8.19 (5H, m), 8.95 - 8.90 (2H, m), 9.63 - 9.58 (1H, m).
4.19 1.32 - 1.21 (2H, m), 1.68 - 1.54 (3H, m), 2.06 (2H, t, J = 11.2 Hz), 2.27 - 2.26 (3H, m), 2.92 - 2.85 (2H, m), 3.29 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.60 - 4.56 (2H, m), 6.76 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.44 - 7.40 (1H, m), 7.58 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.19 - 8.19 (2H, m), 8.33 - 8.33 (1H, m), 8.79 (1H, t, J = 5.7 Hz), 9.31 (1H, t, J = 5.8 Hz).
4.20 1.32 - 1.21 (2H, m), 1.68 - 1.54 (3H, m), 2.06 (2H, t, J = 11.2 Hz), 2.27 - 2.26 (3H, m), 2.92 - 2.85 (2H, m), 3.29 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.60 - 4.56 (2H, m), 6.76 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.44 - 7.40 (1H, m), 7.58 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.19 - 8.19 (2H, m), 8.33 - 8.33 (1H, m), 8.79 (1H, t, J = 5.7 Hz), 9.31 (1H, t, J = 5.8 Hz).
4.21 1.27 - 1.15 (2H, m), 1.51 - 1.41 (1H, m), 1.64 - 1.61 (2H, m), 1.83 - 1.75 (2H, m), 2.14 - 2.12 (6H, m), 2.31 - 2.29 (3H, m), 2.76 - 2.68 (2H, m), 3.29 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.56 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.72 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 1.7, 8.6 Hz), 7.54 (1H, s), 7.83 - 7.76 (2H, m), 8.17 - 8.13 (1H, m), 8.32 (1H, t, J = 5.5 Hz), 8.97 (1H, t, J = 6.0 Hz).
4.22 3.07 - 2.85 (9H, m), 4.69 (2H, d, J = 6.1 Hz), 6.76 (2H, s), 6.98 - 6.90 (3H, m), 7.57 - 7.47 (3H, m), 7.63 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.04 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.21 - 8.17 (1H, m), 8.41 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.75 (1H, t, J = 6.2 Hz), 10.98 (1H, s).
4.23 1.29 - 1.22 (1H, m), 2.35 - 2.33 (3H, m), 2.75 - 2.63 (4H, m), 3.51 - 3.48 (2H, m), 4.70 - 4.66 (2H, m), 6.72 (2H, s), 6.90 - 6.79 (2H, m), 7.15 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.48 - 7.44 (1H, m), 7.61 - 7.59 (1H, m), 7.79 - 7.76 (1H, m), 8.18 - 8.05 (3H, m), 8.42 (1H, d, J = 2.4 Hz), 9.77 - 9.73 (1H, m), 10.99 (1H, s).
4.24 2.33 - 2.31 (3H, m), 2.59 - 2.55 (2H, m), 2.83 - 2.77 (2H, m), 3.43 (2H, s), 4.66 - 4.62 (2H, m), 6.73 - 6.69 (2H, m), 6.86 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.02 - 6.98 (1H, m), 7.47 - 7.41 (3H, m), 7.59 - 7.57 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.15 - 8.12 (1H, m), 8.43 - 8.41 (1H, m), 9.74 (1H, t, J = 6.4 Hz), 11.15 - 11.13 (1H, m).
4.25  1.26 - 1.15 (2H, m), 1.63 - 1.51 (3H, m), 1.91 - 1.84 (2H, m), 2.33 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.84 (2H, d, J = 11.5 Hz), 3.32 - 3.35 (2H, m), 3.46 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.36 - 4.31 (1H, m), 4.58 (2H, d, J = 6.3 Hz), 6.70 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.43 - 7.39 (1H, m), 7.53 (1H, s), 7.80 - 7.74 (2H, m), 8.14 - 8.10 (1H, m), 8.28 - 8.26 (1H, m), 8.79 (1H, t, J = 5.7 Hz), 9.48 (1H, t, J = 6.4 Hz).
4.26 1.14 - 1.28 (2H, m), 1.61 - 1.68 (2H, m), 1.68 - 1.78 (2H, m), 2.09 (3H, s), 2.52 - 2.54 (1H, m), 2.67 - 2.77 (2H, m), 3.22 - 3.28 (2H, m), 4.54 - 4.71 (2H, m), 6.61 - 6.69 (1H, m), 6.69 - 6.75 (2H, m), 6.80 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.83 - 6.88 (1H, m), 7.13 - 7.20 (1H, m), 7.35 - 7.44 (1H, m), 7.46 - 7.56 (2H, m), 7.69 - 7.81 (1H, m), 8.09 - 8.19 (1H, m), 8.89 (1H, t, J = 6.4 Hz).
32.05  1.02 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.24 - 1.36 (3H, m), 1.50 - 1.52 (2H, m), 1.62 - 1.74 (1H, m), 2.62 - 2.67 (2H, m), 3.25 (2H, s), 4.60 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.76 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 1.5, 8.6 Hz), 7.57 (1H, s), 7.67 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.76 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.07 (2H, d, J = 1.6 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.6 H), 9.22 (1H, t, J = 5.9 Hz), 10.19 (1H, s).
8.09 1.08 - 1.23 (2H, m), 1.74 (2H, d, J = 11.8Hz), 2.11 - 2.24 (1H, m), 3.07 - 3.19 (5H, m), 3.52 (2H, d, J = 7.3Hz), 4.23 (2H, d, J = 13.4Hz), 4.66 (2H, d, J = 5.8Hz), 7.12 - 7.20 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 7.0Hz), 7.64 - 7.71 (1H, m), 7.73 (1H, dd, J = 8.6, 1.7Hz), 7.84 (1H, s), 8.14 - 8.26 (3H, m), 8.59 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.70 (1H, d, J = 2.1Hz), 9.20 (2H, br.s), 9.36 (1H, t, J = 5.9, 5.9Hz), 13.41 (1H, s), 13.55 (1H, s).
11.01 1.50 - 1.60 (4H, m), 1.67 - 1.78 (2H, m), 1.91 - 1.98 (2H, m), 4.35 - 4.42 (1H, m), 4.58 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.64 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.84 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.6, 1.5 Hz), 7.56 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.58 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.93 (1H, t, J = 5.9 Hz)
11.42 0.25 - 0.35 (2H, m), 0.35 - 0.44 (2H, m), 1.46 - 1.65 (3H, m), 1.72 - 1.84 (2H, m), 2.18 - 2.30 (2H, m), 2.86 - 3.00 (2H, m), 3.93 - 4.06 (1H, m), 4.58 (2H, d, J = 5.8Hz), 6.55 (1H, d, J = 7.9Hz), 6.70 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 5.9Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.6, 1.8Hz), 7.54 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 5.8Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.1Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.57 (1H, d, J = 2.1Hz), 8.92 (1H, t, J = 5.9Hz)
19.01  3.81 (3H, s), 4.66 (2H, d, J = 5.8 Hz ), 6.75 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 5.6 Hz ), 7.06 - 7.14 (1H, m), 7.16 - 7.23 (1H, m), 7.40 - 7.48 (3H, m), 7.61 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz ), 8.16 (1H, d, J = 8.6 Hz ), 8.35 (1H, t, J = 2.1 Hz ), 8.84 (1H, d, J = 2.1 Hz ), 9.03 (1H, d, J = 2.1 Hz ), 9.36 (1H, t, J = 5.9 Hz )
19.02 4.64 (2H, d, J = 5.8 Hz ), 6.74 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 5.6 Hz ), 7.43 (1H, dd, J = 1.7, 8.6 Hz ), 7.61 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz ), 8.16 (1H, d, J = 8.6 Hz ), 8.48 - 8.52 (1H, m), 8.89 (1H, d, J = 2.0 Hz ), 9.05 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.40 (1H, t, J = 5.8Hz)
19.03 4.64 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 3.4, 1.8 Hz), 6.80 (2H, br.s), 6.88 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.6, 1.6 Hz), 7.57 (1H, t, J = 2.9 Hz), 7.60 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.79 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.15 (1H, t, J = 5.9 Hz), 11.92 (1H, s)
19.04 4.65 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.92 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.96 (2H, s), 7.47 (1H, dd, J = 1.5, 8.6 Hz), 7.63 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.39 (1H, t, J = 2.0 Hz), 8.81 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.04 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.47 (1H, t, J = 5.8 Hz)
19.05 4.62 (2H,d, J = 5.8 Hz), 6.75 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 1.4, 8.6 Hz), 7.52 - 7.58 (2H, m), 7.62 - 7.64 (1H, m), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.89 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.97 - 7.98 (1H, m), 8.16 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.27 (1H, t, J = 5.8 Hz)
19.06 4.64 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.75 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.6, 1.6 Hz), 7.60 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.56 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.67 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.44 (1H, t, J = 5.8 Hz).
29.01 4.68 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.73 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.43 - 7.52 (2H, m), 7.52 - 7.60 (2H, m), 7.63 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.81 - 7.88 (2H, m), 8.16 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.55 (1H, t, J = 2.2 Hz ), 9.04 - 9.11 (2H, m), 9.42 (1H, t, J = 5.8Hz).
29.03  4.68 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.47 (2H, s), 6.67 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.94 - 7.00 (2H, m), 7.07 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.19 - 7.30 (3H, m), 7.60 (1H, dd, J = 1.7, 8.6 Hz), 7.67 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.71 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.74 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.87 (2H, s), 8.29 (1H, t, J = 2.1Hz), 8.35 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.76 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.07 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.41 (1H, t, J = 5.9 Hz)
29.04 2.26 - 2.42 (4H, m), 2.73 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.33 (1H, br.s), 3.54 (2H, s), 4.64 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.73 (2H, s), 6.88 (1H, dd, J = 0.8, 5.9 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 1.7, 8.7 Hz), 7.59 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.11 - 8.20 (2H, m), 8.63 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.99 (1H, d, J = 2.1 Hz), 9.34 (1H, t, J = 5.9 Hz).
29.07 2.56 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.32 (4H, s), 3.68 (2H, s), 4.62 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.72 (2H, s), 6.79 - 6.84 (2H, m), 6.87 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 8.00 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.12 - 8.18 (3H, m), 9.24 (1H, t, J = 6.0 Hz).
29.08 2.62 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.29 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.81 (2H, s), 4.64 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.73 (2H, s), 6.77 - 6.82 (2H, m), 6.88 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.12 - 8.18 (3H, m), 8.37 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.99 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.39 (1H, t, J = 5.9 Hz).
29.09 1.09 - 1.21 (2H, m), 1.42 - 1.59 (4H, m), 1.60 - 1.70 (2H, m), 1.97 - 2.09 (1H, m), 2.15 (2H, d, J = 7.6 Hz), 2.25 - 2.45 (8H, m), 3.50 (2H, s), 4.61 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.71 (2H, s), 6.86 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.40 - 7.48 (3H, m), 7.55 - 7.57 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.79 - 7.82 (1H, m), 7.83 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.12 (1H, t, J = 6.0 Hz).
29.10 2.31 (3H, s), 2.38 - 2.54 (8H, m), 3.55 (2H, s), 4.61 (2H, d, J = 5.9 Hz), 6.80 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.54 - 7.56 (1H, m), 7.57 - 7.59 (1H, m), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.80 - 7.82 (1H, m), 7.86 - 7.88 (1H, m), 8.16 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.25 (1H, t, J = 6.0 Hz).
29.11 1.10 - 1.21 (2H, m), 1.41 - 1.57 (4H, m), 1.58 - 1.70 (2H, m), 1.96 - 2.08 (1H, m), 2.11 - 2.20 (2H, m), 2.30 - 2.45 (8H, m), 3.52 (2H, s), 4.61 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.72 (2H, s, 6.87 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.51 - 7.53 (1H, m), 7.57 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.79 - 7.81 (1H, m), 7.85 - 7.87 (1H, m), 8.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.24 (1H, t, J = 5.9 Hz).
33.01 (甲醇-d4) 1.44 (2H, qd, J = 3.8, 13.3 Hz), 1.80 (1H, m), 1.92 (2H, d, J = 13.5 Hz), 2.44 (2H, t, J = 14.0 Hz), 2.55 (3H, s), 3.19 (2H, d, J = 11.0 Hz), 3.40 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.51 (2H, s), 7.52 (1H, dd, J = 0.9, 8.0 Hz), 7.63 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.81 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 1.1, 8.1 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.5 Hz), 9.64 (1H, s)
33.02 1.33 - 1.24 (2H, m), 1.74 - 1.59 (3H, m), 1.89 (2H, t, J = 11.0 Hz), 2.20 - 2.16 (3H, m), 2.86 - 2.80 (2H, m), 3.41 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.36 (2H, s), 7.58 - 7.53 (1H, m), 7.99 - 7.88 (2H, m), 8.29 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.60 - 8.55 (1H, m), 8.72 (1H, t, J = 4.6 Hz), 10.81 (1H, s).
33.03 1.37 - 1.26 (2H, m), 1.75 - 1.61 (3H, m), 2.01 (2H, t, J = 11.4 Hz), 2.24 (3H, s), 2.91 - 2.84 (2H, m), 3.43 (2H, t, J = 5.9 Hz), 7.69 - 7.66 (1H, m), 7.92 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.05 (1H, s), 8.17 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 8.22 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.73 (1H, t, J = 5.8 Hz), 8.81 (1H, d, J = 2.5 Hz), 10.95 - 10.93 (1H, m), 12.23 (1H, s).
33.04 1.42 - 1.31 (2H, m), 1.76 - 1.69 (3H, m), 2.24 - 2.16 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.99 (2H, d, J = 11.4 Hz), 3.44 (2H, t, J = 5.8 Hz), 6.69 (2H, s), 6.93 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.78 - 7.71 (2H, m), 7.92 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.10 - 8.05 (1H, m), 8.25 (2H, s), 8.38 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.46 (1H, s), 8.78 (1H, t, J = 5.6 Hz), 10.67 (1H, s).
33.05 1.17 - 1.22 (2H, m), 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.51 - 1.58 (1H, m), 1.65 (2H, d, J = 14.0 Hz), 2.02 (2H, t, J = 11.3 Hz), 2.25 (3H, s), 2.87 (2H, d, J = 11.4 Hz), 3.28 - 3.32 (2H, m), 3.93 (3H, s), 4.33 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.40 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.31 - 7.39 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.16 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.59 (1H, t, J = 5.8 Hz), 8.78 (1H, t, J = 5.8 Hz), 9.08 (1H, s)
33.06 1.35 - 1.23 (2H, m), 1.73 - 1.54 (3H, m), 1.92 - 1.83 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.81 (4H, t, J = 7.2 Hz), 3.39 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.57 (2H, dd, J = 6.3, 14.6 Hz), 6.90 - 6.87 (1H, m), 7.59 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.81 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.29 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.99 - 8.90 (2H, m).
33.07 1.61 - 1.49 (2H, m), 1.93 - 1.84 (3H, m), 2.71 - 2.68 (3H, m), 2.96 - 2.84 (2H, m), 3.51 - 3.36 (4H, m), 7.16 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 4.9, 6.5 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.17 - 8.13 (1H, m), 8.42 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.69 - 8.55 (3H, m), 9.12 (2H, s), 10.37 (1H, s), 11.15 (1H, s), 13.26 (1H, s).
33.08 1.34 - 1.22 (2H, m), 1.73 - 1.57 (3H, m), 1.88 - 1.79 (2H, m), 2.16 - 2.14 (3H, m), 2.81 - 2.75 (2H, m), 3.43 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.10 - 8.07 (1H, m), 8.32 (1H, dd, J = 2.3, 9.2 Hz), 8.39 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.75 - 8.69 (2H, m), 8.87 - 8.86 (1H, m), 8.93 (1H, d, J = 1.9 Hz), 11.10 (1H, s).
33.09 1.66 - 1.62 (4H, m), 1.79 - 1.77 (1H, m), 2.60 - 2.58 (3H, m), 2.69 - 2.64 (2H, m), 3.30 - 3.25 (2H, m), 3.64 - 3.60 (2H, m), 3.97 - 3.96 (3H, m), 4.40 - 4.36 (2H, m), 7.37 - 7.33 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.20 - 8.16 (2H, m), 8.78 - 8.67 (2H, m).
33.10 1.43 - 1.32 (2H, m), 1.75 - 1.64 (3H, m), 2.02 - 1.95 (2H, m), 2.22 - 2.19 (3H, m), 2.62 - 2.59 (3H, m), 2.80 - 2.73 (2H, m), 3.50 - 3.47 (2H, m), 7.60 - 7.56 (1H, m), 7.69 - 7.63 (1H, m), 7.87 - 7.84 (1H, m), 8.17 - 8.11 (2H, m), 8.31 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.57 - 8.47 (1H, m), 10.29 (1H, s).
33.11 1.68 - 1.60 (2H, m), 2.03 - 1.93 (3H, m), 2.31 - 2.23 (2H, m), 2.79 (3H, s), 3.09 - 3.06 (2H, m), 3.76 (2H, s), 8.14 - 8.09 (6H, m), 8.59 - 8.59 (1H, m), 8.80 - 8.72 (1H, m), 10.58 - 10.49 (1H, m), 11.24 (1H, s).
33.12 1.31 - 1.19 (2H, m), 1.62 - 1.51 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12.9 Hz), 1.84 - 1.77 (2H, m), 2.15 - 2.13 (3H, m), 2.76 (2H, d, J = 11.4 Hz), 3.39 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.92 - 6.87 (3H, m), 7.51 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.87 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.00 - 7.93 (2H, m), 8.14 - 8.09 (1H, m), 8.39 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.73 - 8.68 (1H, m), 10.65 (1H, s).
33.13 1.31 - 1.20 (2H, m), 1.57 - 1.53 (1H, m), 1.66 (2H, d, J = 12.4 Hz), 1.81 (2H, t, J = 11.5 Hz), 2.11 - 2.01 (1H, m), 2.15 (3H, d, J = 3.1 Hz), 2.45 - 2.34 (1H, m), 2.62 - 2.54 (1H, m), 2.84 - 2.76 (3H, m), 3.34 (2H, d, J = 2.4 Hz), 5.46 - 5.39 (1H, m), 5.82 - 5.80 (2H, m), 6.44 - 6.40 (1H, m), 7.76 (2H, d, J = 2.9 Hz), 8.28 - 8.24 (1H, m), 8.83 (1H, s), 8.92 (1H, d, J = 6.4 Hz).
33.14 1.36 - 1.24 (2H, m), 1.72 - 1.61 (3H, m), 2.01 (2H, t, J = 11.4 Hz), 2.24 (3H, s), 2.91 - 2.84 (2H, m), 3.41 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.22 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.64 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.76 (1H, t, J = 5.8 Hz), 10.82 (1H, s), 11.98 - 11.96 (1H, m).
33.15 1.28 - 1.24 (2H, m), 1.63 - 1.53 (1H, m), 1.69 (2H, d, J = 13.0 Hz), 1.87 - 1.79 (2H, m), 2.16 - 2.15 (3H, m), 2.77 (2H, d, J = 11.3 Hz), 3.42 (2H, t, J = 6.2 Hz), 7.29 - 7.16 (2H, m), 7.57 (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 0.5, 7.5 Hz), 8.39 - 8.37 (1H, m), 8.77 (1H, t, J = 5.8 Hz), 11.15 - 11.13 (1H, m), 11.62 - 11.58 (1H, m).
33.16 1.29 - 1.17 (2H, m), 1.68 - 1.46 (3H, m), 1.84 - 1.75 (2H, m), 2.14 - 2.13 (3H, m), 2.75 (2H, dd, J = 2.9, 8.3 Hz), 3.34 (2H, s), 4.63 - 4.59 (2H, m), 6.72 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.68 - 7.58 (2H, m), 7.81 - 7.76 (2H, m), 8.11 (1H, s), 8.28 - 8.27 (1H, m), 8.87 - 8.81 (1H, m), 9.41 (1H, t, J = 6.3 Hz).
33.17 1.28 - 1.12 (3H, m), 1.65 - 1.49 (3H, m), 1.85 - 1.77 (2H, m), 2.15 - 2.14 (3H, m), 2.76 (2H, d, J = 11.4 Hz), 3.93 - 3.92 (4H, m), 4.44 - 4.42 (2H, m), 7.37 - 7.30 (2H, m), 7.74 - 7.72 (1H, m), 8.27 - 8.24 (2H, m), 8.69 - 8.64 (1H, m), 8.82 - 8.77 (1H, m), 8.88 (1H, s).
33.18 1.31 - 1.16 (3H, m), 1.39 (1H, s), 1.67 - 1.52 (4H, m), 1.93 - 1.86 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.38 - 2.34 (1H, m), 2.80 (2H, d, J = 11.5 Hz), 3.87 (1H, s), 4.65 - 4.61 (2H, m), 6.72 - 6.68 (2H, m), 7.04 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.40 - 7.36 (1H, m), 7.84 - 7.79 (2H, m), 8.02 - 7.98 (1H, m), 8.29 - 8.24 (3H, m), 8.80 (1H, t, J = 5.8 Hz), 9.35 (1H, t, J = 6.1 Hz).
33.19 1.28 - 1.16 (2H, m), 1.65 - 1.49 (3H, m), 1.83 - 1.75 (2H, m), 2.13 - 2.12 (3H, m), 2.74 (2H, d, J = 11.5 Hz), 4.58 - 4.54 (2H, m), 6.62 - 6.57 (2H, m), 6.94 - 6.90 (1H, m), 7.23 - 7.18 (1H, m), 7.41 - 7.40 (1H, m), 7.83 - 7.81 (2H, m), 8.30 - 8.28 (1H, m), 8.78 (1H, t, J = 5.8 Hz), 9.52 (1H, t, J = 6.3 Hz).
33.20 1.28 - 1.16 (2H, m), 1.56 - 1.47 (1H, m), 1.63 (2H, d, J = 12.3 Hz), 1.84 - 1.76 (2H, m), 2.13 - 2.12 (3H, m), 2.77 - 2.71 (2H, m), 3.97 (3H, s), 4.56 (2H, d, J = 6.3 Hz), 6.62 - 6.59 (2H, m), 6.82 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.41 (1H, s), 7.59 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.85 - 7.83 (1H, m), 8.31 - 8.30 (1H, m), 8.80 (1H, t, J = 5.6 Hz), 9.27 (1H, t, J = 6.3 Hz).
33.21 1.30 - 1.24 (1H, m), 1.40 (2H, q, J = 12.9 Hz), 1.91 - 1.84 (3H, m), 2.75 (3H, s), 2.95 - 2.87 (2H, m), 3.44 - 3.40 (2H, m), 4.74 - 4.69 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.80 - 7.71 (2H, m), 7.87 - 7.84 (1H, m), 8.11 - 8.09 (2H, m), 8.16 - 8.14 (2H, m), 8.32 - 8.30 (1H, m), 8.81 - 8.76 (1H, m), 9.11 - 9.02 (1H, m), 9.71 - 9.65 (1H, m).
33.22 1.15 - 1.26 (2H, m), 1.44 - 1.53 (1H, m), 1.58 - 1.65 (2H, m), 1.75 - 1.84 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.74 (2H, d, J = 11.0 Hz), 3.26 - 3.32 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.40 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.29 (1H, t, J = 54.2 Hz), 7.32 -7.41 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.57 - 8.63 (1H, m), 8.72 - 8.78 (1H, m), 8.88 - 8.93 (1H, m)
33.23 1.44 - 1.53 (2H, m), 1.81 - 1.87 (3H, m), 2.40 (6H, s), 2.70 (3H, d, J = 4.8 Hz), 2.83 - 2.93 (2H, m), 3.35 - 3.41 (4H, m), 3.88 - 3.94 (2H, m), 4.50 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.13 (2H, s), 7.76 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.24 (3H, s), 8.25 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.59 - 8.65 (1H, m), 8.73 - 8.79 (1H, m), 9.89 (1H, s).
生物學方法 FXIIa 抑制 % 的 測定
使用公開的標準方法測定活體外因子XIIa抑制活性(參見例如Shori等人, Biochem. Pharmacol., 1992, 43, 1209；Baeriswyl等人, ACS Chem. Biol., 2015, 10 (8) 1861；Bouckaert等人, European Journal of Medicinal Chemistry 110 (2016) 181)。將人類因子XIIa (酶研究實驗室(Enzyme Research Laboratories))與螢光受質H-DPro-Phe-Arg-AFC及不同濃度之測試化合物一起在25℃下培育。殘餘酶活性(初始反應速率)係藉由量測410 nm光學吸光度之變化來測定，且測定測試化合物之IC50值。
自此分析獲取之資料展示於表13中，該表使用如下量表：
類別 IC50 (nM)
A ＜300
B 300 - 1,000
C 1,000 - 3,000
D 3,000 - 10,000
E 10,000 - 40,000
表 13 ： 人類 FXIIa 資料、分子量及 LCMS 資料
實例編號 人類 FXIIa IC50 (nM) 分子量 LCMS 質譜離子
1.01 E 395.2 396.2
1.02 E 417.1 418.1
1.03 E 425.2 426.1
1.04 E 403.1 404.4
1.05 E 447.1 448.4
1.06 D 495.1 496.4
1.07 E 460.2 461.5
1.08 D 385.1 386.4
1.09 C 398.2 399.5
1.10 C 438.2 439.5
1.11 D 440.2 441.4
1.12 C 453.2 454.5
1.13 B 438.2 439.5
1.14 D 447.1 448.4
1.15 E 461.2 462.5
1.16 D 421.1 422.5
1.17 D 488.1 489.6
1.18 E 397.2 398.5
1.19 D 412.1 413.4
1.20 D 426.2 427.4
1.21 E 461.1 462.5
1.22 D 486.2 487.0
1.23 D 418.1 419.4
1.24 D 418.1 419.7
1.25 B 454.2 455.6
1.26 C 495.3 496.7
1.27 E 500.2 501.3
1.28 B 501.2 502.4
1.29 D 438.2 439.4
1.30 D 515.2 516.7
1.31 C 514.2 515.6
1.32 E 514.2 515.1
1.33 E 500.2 501.5
1.34 E 514.2 515.1
1.35 E 438.2 439.5
1.36 C 467.2 468.1
1.37 E 433.1 434.4
1.38 E 433.1 434.5
1.39 E 446.2 447.5
1.40 E 446.2 447.5
1.41 E 446.2 447.5
1.42 E 496.1 497.5
1.43 D 418.1 419.5
1.44 E 488.2 489.6
1.45 E 454.2 455.5
1.46 E 452.2 453.5
1.47 C 480.2 481.6
1.48 C 516.2 517.7
1.49 B 466.2 467.6
1.50 B 464.2 465.6
1.51 A 452.2 453.5
1.52 B 450.2 451.5
1.53 B 492.2 493.6
1.54 B 482.2 483.6
1.55 B 480.2 481.6
1.56 B 478.2 479.5
1.57 D 506.2 507.5
1.58 C 508.2 509.6
1.59 B 461.2 462.5
1.60 C 424.2 425.5
1.61 D 466.2 467.5
1.62 D 502.2 503.5
1.63 B 515.2 516.2
1.64 B 466.2 467.3
1.65 D 521.2 522.2
1.66 D 521.2 522.2
1.67 C 518.2 519.2
1.68 B 518.2 519.2
1.69 D 480.2 481.1
1.70 E 424.1 425.3
1.71 B 452.2 453.4
1.72 E 424.1 425.3
4.01 C 404.2 405.3
4.02 B 418.2 419.3
4.03 B 405.2 406.3
4.04 C 405.2 406.4
4.05 D 405.2 406.3
4.06 C 434.2 435.3
4.07 B 438.2 439.3
4.08 E 438.2 439.4
4.09 A 482.1 483.3
4.10 B 444.3 445.4
4.11 B 481.3 482.0
4.12 C 434.2 435.3
4.13 B 418.2 419.3
4.14 E 418.2 419.4
4.15 C 480.3 481.4
4.16 B 481.3 482.4
4.17 C 444.3 445.4
4.18 B 481.3 482.4
4.19 A 472.2 473.3
4.20 B 485.3 486.5
4.21 B 432.3 433.5
4.22 E 454.2 455.4
4.23 B 439.2 440.3
4.24 B 439.2 440.3
4.25 B 435.2 436.1
4.26 C 404.2 405.2
32.05 D 479.2 480.4
8.01 E 424.2 425.5
8.02 E 461.2 462.5
8.03 E 438.2 439.4
8.04 E 383.1 384.3
8.05 E 532.2 533.3
8.06 C 438.2 439.4
8.07 D 425.2 426.5
8.08 E 473.2 474.6
8.09 C 515.2 515.8
11.01 E 395.2 396.23
11.02 D 460.2 461.5
11.03 D 425.2 426.5
11.04 E 403.1 404.1
11.05 C 412.2 413.1
11.06 D 504.2 505.3
11.07 C 518.2 519.6
11.08 E 515.2 516.3
11.09 E 518.2 519.3
11.10 D 514.2 515.5
11.11 E 447.1 448.5
11.12 D 495.1 496.3
11.13 E 411.1 412.4
11.14 D 438.2 439.5
11.15 E 453.2 454.4
11.16 D 438.2 439.5
11.17 E 421.1 422.4
11.18 E 418.1 419.4
11.19 E 418.1 419.4
11.20 C 454.2 455.5
11.21 D 412.2 413.4
11.22 D 495.3 496.4
11.23 D 504.2 505.4
11.24 D 467.2 468.5
11.25 E 433.1 434.5
11.26 E 446.2 447.5
11.27 E 488.2 489.5
11.28 E 442.1 443.5
11.29 E 385.1 386.4
11.30 E 398.2 399.5
11.31 E 422.1 423.5
11.32 E 480.2 481.6
11.33 E 424.2 425.5
11.34 E 410.2 411.5
11.35 E 438.2 439.5
11.36 D 452.2 453.5
11.37 E 466.2 467.6
11.38 E 488.1 489.5
11.39 E 452.2 453.5
11.40 E 493.1 494.5
11.41 E 468.2 469.5
11.42 E 450.2 451.5
13.01 E 438.1 439.3
13.02 E 434.1 435.4
13.03 E 489.2 490.4
13.04 E 419.1 420.4
13.05 E 404.1 405.4
13.06 E 438.1 439.4
13.07 E 429.1 430.4
13.08 E 429.1 430.4
13.09 D 429.1 430.4
13.10 E 447.1 448.4
13.11 E 434.1 435.4
13.12 E 434.1 435.4
13.13 D 458.1 459.4
13.14 E 487.1 488.5
13.15 E 482.1 483.4
13.16 D 518.2 519.3
13.17 E 439.2 440.4
13.18 E 425.2 426.4
13.19 E 399.1 400.4
13.20 E 419.1 420.3
13.21 E 419.1 420.3
13.22 E 441.2 442.4
13.23 E 413.2 414.4
13.24 C 488.2 489.5
13.25 D 488.2 489.5
13.26 D 439.2 440.5
13.27 D 453.2 454.5
16.01 E 424.2 425.1
16.02 E 383.1 384.3
16.03 E 473.2 474.4
16.04 E 474.2 475.6
16.05 D 481.2 482.4
19.01 E 384.2 385.2
19.02 E 356.0 357.1
19.03 E 317.1 317.89
19.04 E 312.1 312.78
19.05 E 311.1 311.77
19.06 D 346.0 347.2
22.01 D 487.1 488.4
22.02 E 458.1 459.4
22.03 E 447.1 448.4
22.04 E 517.2 518.5
22.05 E 487.1 488.1
22.06 E 439.2 440.4
22.07 E 439.2 440.5
22.08 E 425.2 426.4
22.09 E 399.1 400.3
22.10 E 441.2 442.4
22.11 E 453.2 454.4
22.12 D 488.2 489.4
22.13 E 488.2 489.2
28.01 E 431.2 432.4
28.02 E 515.2 516.3
28.03 D 532.2 533.3
28.04 E 425.2 426.4
28.05 E 417.1 418.5
28.06 E 451.1 452.5
29.01 E 354.1 355.2
29.03 D 434.2 435.1
29.04 E 376.2 377.1
29.07 E 486.2 487.3
29.08 E 487.2 488.3
29.09 D 457.3 458.0
29.10 D 423.2 424.0
29.11 D 491.2 492.0
33.01 D 474.1 475.26
33.02 E 380.2 381.4
33.03 E 393.2 394.4
33.04 E 391.2 392.3
33.05 D 526.2 527.2
33.06 E 343.2 344.4
33.07 E 391.2 392.4
33.08 E 377.2 378.3
33.09 E 498.2 499.5
33.10 E 380.2 381.3
33.11 E 408.2 409.3
33.12 C 391.2 392.4
33.13 D 381.2 382.4
33.14 E 399.2 400.4
33.15 E 398.2 399.2
33.16 D 405.2 406.3
33.17 E 454.2 455.4
33.18 B 419.2 420.3
33.19 E 423.2 424.3
33.20 C 435.2 436.3
33.21 D 411.2 412.4
33.22 E 504.2 505.3
33.23 E 396.3 397.5
FXIa 抑制 % 的 測定 使用公開的標準方法測定活體外FXIa抑制活性(參見例如Johansen等人, Int. J. Tiss. Reac. 1986, 8, 185；Shori等人, Biochem. Pharmacol., 1992, 43, 1209；Stürzebecher等人, Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1992, 373, 1025)。將人類FXIa (酶研究實驗室)與螢光受質Z-Gly-Pro-Arg-AFC及不同濃度之測試化合物一起在25℃下培育。殘餘酶活性(初始反應速率)係藉由量測410 nm螢光之變化來測定，且測定測試化合物之IC50值。表 13 ： 選擇率 ； FXIa 資料
實例編號 人類 FXIa IC50 (nM)
1.43 ＞40,000
1.44 ＞40,000
1.45 ＞40,000
1.46 ＞40,000
1.47 ＞40,000
1.48 ＞40,000
1.49 ＞40,000
1.50 ＞40,000
1.51 ＞40,000
1.52 ＞40,000
1.53 ＞40,000
1.54 ＞40,000
1.55 ＞40,000
1.56 ＞40,000
1.57 ＞40,000
1.58 ＞40,000
1.59 ＞40,000
1.60 ＞40,000
1.61 ＞40,000
1.62 ＞40,000
1.63 ＞40,000
1.64 ＞40,000
1.65 ＞40,000
1.66 ＞40,000
1.67 ＞40,000
1.68 ＞40,000
1.69 ＞40,000
1.70 ＞40,000
1.71 ＞40,000
1.72 3,160
4.01 ＞40,000
4.02 ＞40,000
4.03 ＞40,000
4.04 ＞40,000
4.05 ＞40,000
4.06 ＞40,000
4.07 23,600
4.08 ＞40,000
4.09 ＞40,000
4.10 ＞40,000
4.11 ＞40,000
4.12 ＞40,000
4.13 ＞40,000
4.14 ＞40,000
4.15 ＞40,000
4.16 ＞40,000
4.17 ＞40,000
4.18 23,300
4.19 ＞40,000
4.20 12,700
4.21 ＞40,000
4.22 ＞40,000
4.23 ＞40,000
4.24 ＞40,000
4.25 ＞40,000
8.08 ＞40,000
8.09 ＞40,000
11.28 ＞40,000
11.29 ＞40,000
11.30 ＞40,000
11.31 ＞40,000
11.32 ＞40,000
11.33 ＞40,000
11.34 ＞40,000
11.35 ＞40,000
11.36 ＞40,000
11.37 ＞40,000
11.38 ＞40,000
11.39 ＞40,000
11.40 ＞40,000
11.41 ＞40,000
11.42 ＞40,000
13.26 ＞40,000
13.27 ＞40,000
16.04 ＞40,000
16.05 ＞40,000
29.07 21,000
29.08 ＞40,000
33.01 ＞40,000
33.02 20,000
33.03 20,000
33.04 ＞40,000
33.05 33,500
33.06 20,000
33.07 ＞40,000
33.08 ＞40,000
33.09 33,500
33.10 20,000
33.11 ＞40,000
33.12 ＞40,000
33.13 39,800
33.14 ＞40,000
33.15 ＞40,000
33.16 ＞40,000
33.17 ＞40,000
33.18 ＞40,000
33.19 ＞40,000
33.20 13,500
33.21 ＞40,000
編號實施例 1. 一種式(I)化合物，
Figure 02_image467
式(I) 其中： n為0、1或2； A為式(II)之6員雜芳基，
Figure 02_image469
式(II) 其中X及Y獨立地選自C及N，其中X或Y中之至少一者為N； 其中R5選自-NR12(CH2 )0 - 3 (雜環基)、-NR12(CH2 )0 - 3 (雜芳基)、-NR12(CH2 )0 - 3 (芳基)、-NR13R14、-O(CH2 )0 - 3 (芳基)、-O(CH2 )0 - 3 (雜環基)、-O-(CH2 )1 - 4 NR13R14，及-NR12(CH2 )0 - 3 O(芳基)； 其中R2及R3獨立地選自H、鹵基、烷氧基、烷基、環烷基、芳基及雜芳基； 其中R1及R4獨立地為不存在的，或獨立地選自H、鹵基、烷氧基、烷基、環烷基、芳基及雜芳基；或 其中X及Y獨立地選自C及N，其中X或Y中之至少一者為N； 其中R1、R4及R5獨立地為不存在或獨立地選自H、鹵基及烷基； 其中R2或R3中之一者為
Figure 02_image471
，且R2或R3中之另一者選自H、鹵基或烷基；其中R6為H、烷基或雜芳基b ；或 其中X及Y獨立地選自C及N，其中X或Y中之至少一者為N； 其中R1及R4獨立地為不存在或獨立地選自H、鹵基及烷基； 其中R3為鹵基； 其中R2為-(CH2 )0 - 3 NR13R14、-NR12(CH2 )0 - 3 (芳基)、-NR12(CH2 )0 - 3 NR13R14、-(CH2 )NR12(CH2 )0 - 3 (雜環基)、--O-(CH2 )1 - 4 NR13R14、-(CH2 )0 - 3 NR12(CH2 )0 - 3 (雜芳基)、-(CH2 )0 - 3 O(CH2 )0 - 3 (芳基)、-O-(CH2 )0 - 3 (雜環基)及-O-(CH2 )0 - 3 (雜芳基)，及 其中R5為H、烷基及鹵基；或 其中X及Y為C； 其中R4為H、鹵基、烷基； 其中R5為H或烷基； 其中R3為H或鹵基； 其中R1及R2中之一者為-(CH2 )(雜環基)或-N(R12)CO(CH2 )0 - 3 (雜環基)，且R1及R2中之另一者選自H及烷基； 其中X為C或N，且Y為C； R1為不存在、H或烷基； R4為H或烷基； R5為H或烷基； 其中：(a) R2與R3連同與其鍵結的碳原子一起形成苯基或5員或6員含氮雜芳基，其中苯基可視情況經取代，如芳基b ，且其中5員或6員含氮雜芳基可視情況經取代，如雜芳基b ；或(b) R2及R3獨立地選自H及鹵基，其中R2或R3中之至少一者為鹵基；或(c) R2及R3獨立地選自H、芳基b 及雜芳基b ，其中R2或R3中之至少一者為芳基b 或雜芳基b ； B為以下中之一者： (i)稠合的6,5-或6,6-雜芳族雙環，其含有N及視情況存在的一或兩個獨立地選自N、O及S之額外雜原子； 其中該稠合6,5-或6,6-雜芳族雙環可視情況經1、2或3個選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、鹵基、CN、-COOR13、-CONR13R14、CF3 及-NR13R14； 其中該6,5-雜芳族雙環可以經由6員或5員環連接； (ii)苯基，其可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、雜芳基、烷氧基、雜環基、OH、鹵基、CN、CF3 ；及含有1、2或3個獨立地選自N及N12之雜原子的4員、5員、6員或7員含碳雜環，該雜環可為飽和雜環或具有1或2個雙鍵的不飽和雜環且可視情況經獨立地選自以下之取代基單取代或二取代：側氧基、烷基、烷氧基、OH、鹵基及CF3 ；或 (iii)苯基，其中該苯基上之兩個相鄰碳原子藉由-N=C-N(R8)-C(=O)-連接在一起以形成喹唑啉酮或藉由-CH2 -N(R8)-C(=O)-連接在一起以形成異吲哚啉酮；或 (iv)雜芳基；或 (v)稠合的6,5-或6,6-雙環，其含有與非芳族環稠合的芳族環且含有N及視情況存在之一或兩個獨立地選自N、O及S之額外雜原子；其中該稠合6,5-或6,6-雙環可視情況經1、2或3個選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、鹵基、CN、-COOR13、-CONR13R14、CF3 及-NR13R14；其中該6,5-雙環可經由6員或5員環連接； 烷氧基為具有1至6個碳原子(C1 -C6 )的與O連接之直鏈烴或具有3至6個碳原子(C3 -C6 )的與O連接之分支鏈烴；烷氧基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、CF3 、-N(R12)2 及氟； 烷基為具有至多10個碳原子(C1 -C10 )之直鏈飽和烴或具有3至10個碳原子(C3 -C10 )的分支鏈飽和烴；烷基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：(C1 -C6 )烷氧基、OH、-NR13R14、-NHCOCH3 、-CO(雜環基b )、-COOR13、-CONR13R14、CN、CF3 、鹵基、側氧基及雜環基b ； 烷基b 為具有至多10個碳原子(C1 -C10 )之直鏈飽和烴或具有3至10個碳原子(C3 -C10 )的分支鏈飽和烴；烷基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：(C1 -C6 )烷氧基、OH、-N(R12)2 、-NHCOCH3 、CF3 、鹵基、側氧基、雜環基b 及環丙烷； 伸烷基為具有1至5個碳原子(C1 -C5 )之二價直鏈飽和烴；伸烷基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、(C1 -C6 )烷氧基、OH、CN、CF3 及鹵基； 芳基為苯基、聯苯或萘基；芳基可視情況經1、2或3個獨立地選自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、-SO2 CH3 、鹵基、CN、-(CH2 )0 - 3 -O-雜芳基b 、芳基b 、-O-芳基b 、-(CH2 )0 - 3 -雜環基b 、 -(CH2 )1 - 3 -芳基b 、-(CH2 )0 - 3 -雜芳基b 、-COOR13、-CONR13R14、-(CH2 )0 - 3 -NR13R14、OCF3 及CF3 ；或該芳基上的兩個相鄰碳環原子可以視情況藉由伸雜烷基連接以形成非芳族環，該非芳族環含有5、6或7個環成員；或視情況其中芳基上的兩個相鄰環原子連接形成5員或6員芳族環，該芳族環含有1或2個選自N、NR8、S及O的雜原子，可視情況經取代，如雜芳基b ； 芳基b 為苯基、聯苯或萘基，其可視情況經1、2或3個獨立地選自以下的取代基取代：甲基、乙基、丙基、異丙基、烷氧基、OH、-SO2 CH3 、N(R12)2 、鹵基、CN及CF3 ；或該芳基上的兩個相鄰碳環原子可以視情況藉由伸雜烷基連接以形成含有5、6或7個環成員的非芳族環； 環烷基為具有3至6個碳原子(C3 -C6 )之單環飽和烴環；環烷基可視情況經1或2個獨立地選自烷基b 、(C1 -C6 )烷氧基、OH、CN、CF3 及鹵基之取代基取代； 鹵基為F、Cl、Br或I； 伸雜烷基為具有2至5個碳原子(C2 -C5 )的二價直鏈飽和烴，其中2至5個碳原子中的1或2者經NR8、S或O置換；伸雜烷基可視情況經1或2個獨立地選自以下的取代基取代：烷基(C1 -C6 )烷氧基、OH、CN、CF3 及鹵基； 雜芳基為含有1、2、3或4個選自N、NR8、S及O之環成員的5員或6員含碳芳族環；雜芳基可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、芳基b 、OH、OCF3 、鹵基、雜環基b 、CN及CF3 ； 雜芳基b 為含有一個、兩個或三個選自N、NR8、S及O之環成員的5員或6員含碳芳族環；雜芳基b 可視情況經1、2或3個獨立地選自以下的取代基取代：甲基、乙基、丙基、異丙基、烷氧基、CH2 芳基b 、OH、OCF3 、鹵基、CN及CF3 ； 雜環基為含有一個、兩個或三個選自N、NR8、S、SO、SO2 及O之環成員的4員、5員、6員或7員含碳非芳族環；雜環基可視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下的取代基取代：烷基b 、烷氧基、OH、OCF3 、鹵基、側氧基、CN、-NR13R14、-O(芳基b )、-O(雜芳基b )及CF3 ；或視情況其中雜環基上的兩個環原子經由伸烷基連接形成含有5、6或7個環成員的非芳族環；或視情況其中雜環基上的兩個相鄰環原子連接形成含有1或2個選自N、NR8、S及O之雜原子的5員或6員芳族環；或視情況其中雜環基上的碳環原子經伸雜烷基取代，使得雜環基上的碳環原子連同伸雜烷基一起形成與環雜環基螺接的雜環基b ； 雜環基b 為含有一個、兩個或三個選自N、NR12、S、SO、SO2 及O之環成員的4員、5員、6員或7員含碳非芳族環；雜環基b 可視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下的取代基取代：甲基、乙基、丙基、異丙基、烷氧基、OH、OCF3 、鹵基、側氧基、CN及CF3 ； R13及R14獨立地選自H、-SO2 CH3 、烷基b 、雜芳基b 及環烷基；或R13與R14連同其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員或7員含碳雜環，該雜環視情況含有選自N、NR8、S、SO、SO2 及O的額外雜原子，可為飽和雜環或具有1或2個雙鍵的不飽和雜環且視情況可以經獨立地選自以下的取代基單取代或二取代：側氧基、烷基b 、烷氧基、OH、鹵基、-SO2 CH3 及CF3 ；或R13與R14連同其所連接之氮原子一起形成與芳基b 或雜芳基b 稠合的5員或6員含碳雜環； R8獨立地選自H、-SO2 CH3 、烷基b 、-(CH2 )0 - 3 芳基b 、-(CH2 )0 - 3 雜芳基b 、-(CH2 )0 - 3 環烷基及-(CH2 )0 - 3 雜環基b ；或R8為含有1、2或3個獨立地選自N、N12、S、SO、SO2 及O之雜原子的4員、5員、6員或7員含碳雜環，該雜環可為飽和雜環或具有1或2個雙鍵的不飽和雜環且視情況可以經獨立地選自以下的取代基單取代或二取代：側氧基、烷基b 、烷氧基、OH、鹵基、-SO2 CH3 及CF3 ； R12獨立地選自H、-SO2 CH3 、甲基、乙基、丙基、異丙基及環烷基； 及其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。 2. 根據編號實施例1之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中n為0。 3. 根據編號實施例1之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中n為1。 4. 根據編號實施例1之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中n為2。 5. 根據任一個前述編號實施例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中A為式(II)之6員雜芳基，
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式(II) 其中X及Y獨立地選自C及N，其中X或Y中之至少一者為N； 其中R5選自-NR12(CH2 )0 - 3 (雜環基)、-NR12(CH2 )0 - 3 (雜芳基)、-NR12(CH2 )0 - 3 (芳基)、-NR13R14、-O(CH2 )0 - 3 (芳基)、-O(CH2 )0 - 3 (雜環基)、-O-(CH2 )1 - 4 NR13R14，及-NR12(CH2 )0 - 3 O(芳基)；其中R2、R3及R4獨立地選自H、鹵基、烷氧基、烷基、環烷基、芳基及雜芳基。 6. 根據編號實施例5之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中X為N，且R1為不存在的。 7. 根據編號實施例5之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中X為C。 8. 根據編號實施例5至7中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中Y為N且R4不存在。 9. 根據編號實施例5至8中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R5為-NR12(CH2 )0 - 3 (雜環基)。 10. 根據編號實施例5至8中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R5為-O(CH2 )0 - 3 (雜環基)。 11. 根據編號實施例9或10中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中雜環基上之兩個相鄰環原子連接形成含有1或2個選自N、NR8、S及O之雜原子的5員或6員芳族環。 12. 根據編號實施例9至11中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R5上之該雜環基為哌啶基。 13. 根據編號實施例9至11中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R5上之該雜環基經甲基或乙基取代。 14. 根據編號實施例9至11中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R5上之該雜環基經環丙基取代。 15. 根據編號實施例9至11中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R5上之該雜環基經-CH2 CH2 OCH3 取代。 16. 根據編號實施例9至11中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中雜環基上之兩個相鄰環原子連接形成咪唑。 17. 根據編號實施例9至11中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R5上之該雜環基為哌嗪基。 18. 根據編號實施例9至11中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R5上之該雜環基為哌啶基，其視情況經側氧基取代。 19. 根據編號實施例9至11中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R5上之該雜環基為四氫哌喃基。 20. 根據編號實施例9至11中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R5上之該雜環基為吡咯啶，其視情況經側氧基取代。 21. 根據編號實施例9至11中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R5上之該雜環基為嗎啉基。 22. 根據編號實施例5至8中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R5為-NR12(CH2 )0 - 3 (雜芳基)。 23. 根據編號實施例22之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R5上之該雜芳基為吡啶基。 24. 根據編號實施例22之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R5上之該雜芳基為咪唑。 25. 根據編號實施例5至8中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R5為-NR12(CH2 )0 - 3 (芳基)。 26. 根據編號實施例25之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R5為-NH(芳基)。 27. 根據編號實施例5至8中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R5為-O(CH2 )0 - 3 (芳基)。 28. 根據編號實施例5至8中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R5為-NR12(CH2 )0 - 3 O(芳基)。 29. 根據編號實施例25至28中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R5上之該芳基為苯基。 30. 根據編號實施例25至29中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中該芳基上之兩個相鄰碳環原子可視情況藉由伸雜烷基連接以形成含有5、6或7個環成員之非芳族環。 31. 根據編號實施例30之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中該芳基上之兩個相鄰碳環原子可視情況藉由伸雜烷基連接以形成哌啶。 32. 根據編號實施例25至27中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R5上之該芳基為苯基，其中該芳基上之兩個相鄰碳環原子可視情況藉由伸雜烷基連接以形成含有5、6或7個環成員之非芳族環。 33. 根據編號實施例25至27中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R5上之該芳基為苯基，其中芳基上之兩個相鄰環原子連接形成含有1或2個選自N、NR8、S及O之雜原子的5員或6員芳族環，其可視情況經取代，如雜芳基b 。 34. 根據編號實施例5至8中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R5為-NR13R14。 35. 根據編號實施例5至8中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R5為-O-(CH2 )1 - 4 NR13R14。 36. 根據編號實施例34至35中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R5上的R13及R14連同其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員或7員含碳雜環，該雜環視情況含有選自N、NR8、S、SO、SO2 及O之額外雜原子，其可為飽和雜環或具有1或2個雙鍵的不飽和雜環且其可視情況經獨立地選自側氧基、烷基b 、烷氧基、OH、鹵基、-SO2 CH3 及CF3 之取代基單取代或二取代。 37. 根據編號實施例5至36中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R2為H。 38. 根據編號實施例5至36中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R2為鹵基。 39. 根據編號實施例38之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R2為氯。 40. 根據編號實施例5至36中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R2為烷氧基。 41. 根據編號實施例5至36中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R2為烷基。 42. 根據編號實施例5至36中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R2為環烷基。 43. 根據編號實施例5至36中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R2為芳基。 44. 根據編號實施例5至36中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R2為雜芳基。 45. 根據編號實施例5至44中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R3為H。 46. 根據編號實施例5至44中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R3為鹵基。 47. 根據編號實施例46之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R3為氯。 48. 根據編號實施例5至44中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R3為烷氧基。 49. 根據編號實施例5至44中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R3為烷基。 50. 根據編號實施例5至44中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R3為環烷基。 51. 根據編號實施例5至44中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R3為芳基。 52. 根據編號實施例5至51中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R4為雜芳基。 53. 根據編號實施例5至51中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R4為H。 54. 根據編號實施例5至51中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R4為鹵基。 55. 根據編號實施例54之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R4為氯。 56. 根據編號實施例5至51中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R4為烷氧基。 57. 根據編號實施例5至51中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R4為烷基。 58. 根據編號實施例5至51中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R4為環烷基。 59. 根據編號實施例5至51中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R4為芳基。 60. 根據編號實施例5至51中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R4為雜芳基。 61. 根據編號實施例5及7至36中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R1為H。 62. 根據編號實施例5及7至36中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R1為鹵基。 63. 根據編號實施例5及7至36中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R1為氯。 64. 根據編號實施例5及7至36中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R1為烷氧基。 65. 根據編號實施例5及7至36中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R1為烷基。 66. 根據編號實施例5及7至36中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R1為環烷基。 67. 根據編號實施例5及7至36中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R1為芳基。 68. 根據編號實施例5及7至36中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R1為雜芳基。 69. 根據編號實施例5至7及9至36中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R4為H。 70. 根據編號實施例5至7及9至36中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R4為鹵基。 71. 根據編號實施例5至7及9至36中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R4為氯。 72. 根據編號實施例5至7及9至36中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R4為烷氧基。 73. 根據編號實施例5至7及9至36中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R4為烷基。 74. 根據編號實施例5至7及9至36中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R4為環烷基。 75. 根據編號實施例5至7及9至36中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R4為芳基。 76. 根據編號實施例5至7及9至36中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R4為雜芳基。 77. 根據編號實施例1之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中A為式(II)之6員雜芳基，
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式(II) 其中X及Y獨立地選自C及N，其中X或Y中之至少一者為N； 其中R1、R4及R5獨立地為不存在或獨立地選自H、鹵基及烷基； 其中R2或R3中之一者為
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，且R2或R3中之另一者選自H、鹵基或烷基；及 其中R6為H、烷基或雜芳基b 。 78. 根據編號實施例77之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中X為N。 79. 根據編號實施例77之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中X為C。 80. 根據編號實施例77至79中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中Y為N。 81. 根據編號實施例77至80中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R2為
Figure 02_image479
。 82. 根據編號實施例77至81中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R3為H。 83. 根據編號實施例77至81中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R3為鹵基。 84. 根據編號實施例83之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R3為氯。 85. 根據編號實施例77至81中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R3為烷基。 86. 根據編號實施例77至80中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R3為
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。 87. 根據編號實施例86之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R2為H。 88. 根據編號實施例86之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R3為鹵基。 89. 根據編號實施例88之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R3為氯。 90. 根據編號實施例86之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R3為烷基。 91. 根據編號實施例77至90中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R12為H。 92. 根據編號實施例77至90中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R12為烷基。 93. 根據編號實施例92之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R12為甲基。 94. 根據編號實施例77至93中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R6為H。 95. 根據編號實施例77至93中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R6為烷基。 96. 根據編號實施例95之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R6為甲基。 97. 根據編號實施例77至93中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R6為雜芳基b 。 98. 根據編號實施例97之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R6為吡啶基。 99. 根據編號實施例77至98中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R1為H。 100. 根據編號實施例77至98中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R1為烷基。 101. 根據編號實施例77至98中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R1為鹵基。 102. 根據編號實施例101之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R1為氯。 103. 根據編號實施例77至102中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R4為H。 104. 根據編號實施例77至102中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R4為烷基。 105. 根據編號實施例77至102中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R4為鹵基。 106. 根據編號實施例105之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R4為氯。 107. 根據編號實施例77至107中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R5為H。 108. 根據編號實施例77至107中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R5為烷基。 109. 根據編號實施例77至107中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R5為鹵基。 110. 根據編號實施例109之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R5為氯。 111. 根據編號實施例1之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中A為式(II)之6員雜芳基，
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式(II) 其中X及Y獨立地選自C及N，其中X或Y中之至少一者為N； 其中R1及R4獨立地為不存在或獨立地選自H、鹵基及烷基； 其中R3為鹵基； 其中R2為-(CH2 )0 - 3 NR13R14、-NR12(CH2 )0 - 3 (芳基)、-NR12(CH2 )0 - 3 NR13R14、-(CH2 )NR12(CH2 )0 - 3 (雜環基)、-O-(CH2 )1 - 4 NR13R14、-(CH2 )0 - 3 NR12(CH2 )0 - 3 (雜芳基)、 -(CH2 )0 - 3 O(CH2 )0 - 3 (芳基)、-O-(CH2 )0 - 3 (雜環基)及-O-(CH2 )0 - 3 (雜芳基)，及 其中R5為H、烷基及鹵基。 112. 根據編號實施例111之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中X為N。 113. 根據編號實施例111至112中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中X為C。 114. 根據編號實施例111至113中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中Y為N。 115. 根據編號實施例111至114中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R2為-(CH2 )0 - 3 NR13R14。 116. 根據編號實施例115之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R2為-(CH2 )NR13R14，其中R13及R14連同其所連接之氮原子一起形成哌嗪，該哌嗪可視情況以與R13及R14相同之方式經取代，如請求項1中所定義。 117. 根據編號實施例116之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R2上之該哌嗪具有NR8基團，其中R8為吡啶基。 118. 根據編號實施例111至114中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R2為-NR12(CH2 )0 - 3 NR13R14。 119. 根據編號實施例111至114中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R2為-O-(CH2 )1 - 4 NR13R14。 120. 根據編號實施例115至119中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R2上的R13及R14連同其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員或7員含碳雜環，該雜環視情況含有選自N、NR8、S、SO、SO2 及O之額外雜原子，其可為飽和雜環或具有1或2個雙鍵的不飽和雜環且其可視情況經獨立地選自側氧基、烷基b 、烷氧基、OH、鹵基、-SO2 CH3 及CF3 之取代基單取代或二取代。 121. 根據編號實施例111至114中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R2為-NR12(CH2 )0 - 3 (芳基)。 122. 根據編號實施例111至114中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R2為-(CH2 )0 - 3 O(CH2 )0 - 3 (芳基)。 123. 根據編號實施例121至122中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R2上之芳基為苯基。 124. 根據編號實施例111至114中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R2為-(CH2 )0 - 3 NR12(CH2 )0 - 3 (雜芳基)。 125. 根據編號實施例111至114中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R2為-O-(CH2 )0 - 3 (雜芳基)。 126. 根據編號實施例124至125中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R2上之該雜芳基為吡啶基。 127. 根據編號實施例111至114中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R2為-(CH2 )NR12(CH2 )0 - 3 (雜環基)。 128. 根據編號實施例111至114中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R2為-O-(CH2 )0 - 3 (雜環基)。 129. 根據編號實施例127至128中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R2上之該雜環基為哌啶基。 130. 根據編號實施例111至129中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R3為氯。 131. 根據編號實施例111至130中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R1為H。 132. 根據編號實施例111至130中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R1為鹵基。 133. 根據編號實施例132之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R1為氯。 134. 根據編號實施例111至130中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R1為烷基。 135. 根據編號實施例111至134中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R4為H。 136. 根據編號實施例111至134中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R4為鹵基。 137. 根據編號實施例136之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R4為氯。 138. 根據編號實施例111至134中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R4為烷基。 139. 根據編號實施例111至138中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R5為H。 140. 根據編號實施例111至138中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R5為烷基。 141. 根據編號實施例111至138中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R5為鹵基。 142. 根據編號實施例141之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R5為氯。 143. 根據編號實施例1之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中A為式(II)之6員雜芳基，
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式(II) 其中X及Y為C； 其中R4為H、鹵基、烷基； 其中R5為H或烷基； 其中R3為H或鹵基； 其中R1及R2中之一者為-(CH2 )(雜環基)或-N(R12)CO(CH2 )0 - 3 (雜環基)，且R1及R2中之另一者選自H及烷基。 144. 根據編號實施例143之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R1為-(CH2 )(雜環基)。 145. 根據編號實施例144之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R2為H。 146. 根據編號實施例144之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R2為烷基。 147. 根據編號實施例143之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R2為-(CH2 )(雜環基)。 148. 根據編號實施例147之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R1為H。 149. 根據編號實施例147之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R1為烷基。 150. 根據編號實施例143至149中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中該雜環基為哌嗪基。 151. 根據編號實施例150之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中該哌嗪基經吡啶基取代。 152. 根據編號實施例143至149中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R2上之該雜環基為哌啶基。 153. 根據編號實施例143至152中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R3為H。 154. 根據編號實施例143至152中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R3為鹵基。 155. 根據編號實施例157之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R3為氯。 156. 根據編號實施例143至156中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R4為H。 157. 根據編號實施例143至156中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R4為鹵基。 158. 根據編號實施例157之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R4為氯。 159. 根據編號實施例143至158中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R4為烷基。 160. 根據編號實施例143至159中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R5為H。 161. 根據編號實施例143至159中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R5為烷基。 162. 根據編號實施例143至159中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R3為H。 163. 根據編號實施例1之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中A為式(II)之6員雜芳基，
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式(II) 其中X為C或N，且Y為C； R1為不存在、H或烷基； R4為H或烷基； R5為H或烷基； 其中：(a) R2與R3連同與其鍵結的碳原子一起形成苯基或5員或6員含氮雜芳基，其中苯基可視情況經取代，如芳基b ，且其中該5員或6員含氮雜芳基可視情況經取代，如雜芳基b ；或(b) R2及R3獨立地選自H及鹵基，其中R2或R3中之至少一者為鹵基；或(c) R2及R3獨立地選自H、芳基b 及雜芳基b ，其中R2或R3中之至少一者為芳基b 或雜芳基b 。 164. 根據編號實施例163之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中X為C。 165. 根據編號實施例163之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中X為N。 166. 根據編號實施例163至165中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R2及R3連同與其鍵結的碳原子一起形成苯基或5員或6員含氮雜芳基，其中苯基可視情況經取代，如芳基b ，且其中該5員或6員含氮雜芳基可視情況經取代，如雜芳基b 。 167. 根據編號實施例166之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R2及R3連同與其鍵結之碳原子一起形成苯基，其中苯基可視情況經取代，如芳基b 。 168. 根據編號實施例163至165中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R2及R3連同與其鍵結之碳原子一起形成5員或6員含氮雜芳基，其中該5員或6員含氮雜芳基可視情況經取代，如雜芳基b 。 169. 根據編號實施例163至165之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R2及R3獨立地選自H及鹵基，其中R2或R3中之至少一者為鹵基。 170. 根據編號實施例163至165之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R2及R3獨立地選自H、芳基b 及雜芳基b ，其中R2或R3中之至少一者為芳基b 或雜芳基b 。 171. 根據編號實施例163至170之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R4為H。 172. 根據編號實施例163至170之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R4為烷基。 173. 根據編號實施例163至172之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R5為H。 174. 根據編號實施例163至172之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R5為烷基。 175. 根據任一個前述編號實施例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中B為稠合的6,5-或6,6-雜芳族雙環，該雙環含有N及視情況存在的一或兩個獨立地選自N、O及S之額外雜原子； 其中該稠合6,5-或6,6-雜芳族雙環可視情況經1、2或3個選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、鹵基、CN、-COOR13、-CONR13R14、CF3 及-NR13R14； 其中該6,5-雜芳族雙環可以經由6員或5員環連接。 176. 根據編號實施例1至174中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中B為稠合的6,5-雙環或6,6-雙環，該雙環含有與非芳族環稠合的芳族環且含有N及視情況存在的一或兩個獨立地選自N、O及S之額外雜原子； 其中該稠合6,5-雙環或6,6-雙環可視情況經1、2或3個選自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、鹵基、CN、-COOR13、-CONR13R14、CF3 及-NR13R14； 其中該6,5-雙環可以經由6員或5員環連接。 177. 根據編號實施例1至175中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中B為喹啉基。 178. 根據編號實施例1至175中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中B為喹喏啉。 179. 根據編號實施例1至175中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中B為苯并噁唑。 180. 根據編號實施例1至175中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中B為氮雜吲哚。 181. 根據編號實施例176中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中B為經由5員環連接的稠合6,5-雙環，該5員環為環丙烷，且該6員環為吡啶。 182. 根據編號實施例1至180中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中B經鹵基取代。 183. 根據編號實施例182之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中B經鹵基取代。 184. 根據編號實施例182之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中B經氟取代。 185. 根據編號實施例1至180中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中B經烷氧基取代。 186. 根據編號實施例185之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中B經甲氧基取代。 187. 根據編號實施例1至180中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中B經-NR13R14取代。 188. 根據編號實施例187之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中-NR13R14為-NH2 。 189. 根據編號實施例1至180中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中B經烷基取代。 190. 根據編號實施例189之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中B經甲基取代。 191. 根據編號實施例1至174中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中B為苯基，其可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、雜芳基、烷氧基、雜環基、OH、鹵基、CN、CF3 ；及含有1、2或3個獨立地選自N及N12之雜原子的4員、5員、6員或7員含碳雜環，該雜環可為飽和雜環或具有1或2個雙鍵的不飽和雜環且可視情況經獨立地選自以下之取代基單取代或二取代：側氧基、烷基、烷氧基、OH、鹵基及CF3 。 192. 根據編號實施例191之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中B為經烷氧基取代之苯基。 193. 根據編號實施例192之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中B為經甲氧基取代的苯基。 194. 根據編號實施例191之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中B為經鹵基取代之苯基。 195. 根據編號實施例194之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中B為經氯取代之苯基。 196. 根據編號實施例194之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中B為經氟取代之苯基。 197. 根據編號實施例191至196中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中B為經雜芳基取代之苯基。 198. 根據編號實施例197之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中B為經四唑基取代之苯基。 199. 根據編號實施例197之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中B為經三唑取代之苯基。 200. 根據編號實施例191之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中B為經烷基取代之苯基。 201. 如編號實施例191或200中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中B為經-CH2 NH2 取代之苯基。 202. 根據編號實施例197之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中B為經4員、5員、6員或7員含碳雜環取代之苯基，該雜環含有1、2或3個獨立地選自N及N12的雜原子，該雜環可為飽和雜環或具有1或2個雙鍵的不飽和雜環且可視情況經獨立地選自以下的取代基單取代或二取代：側氧基、烷基、烷氧基、OH、鹵基及CF3 。 203. 根據編號實施例1至174中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中B為苯基，其中該苯基上之兩個相鄰碳原子藉由-N=C-N(R8)-C(=O)-連接在一起以形成喹唑啉酮。 204. 根據編號實施例1至174中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中B為苯基，其中該苯基上之兩個相鄰碳原子藉由-CH2 -N(R8)-C(=O)-連接在一起以形成異吲哚啉酮。 205. 根據編號實施例1至174中任一例之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中B為雜芳基。 206. 根據編號實施例205之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中該雜芳基環僅含有碳及氮。 207. 根據編號實施例205之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中B為咪唑基。 208. 一種選自表1至11中之任一者的化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或溶劑合物或鹽。 209. 如前述技術方案中任一項的化合物，其選自實例：1.51、4.09、4.19、1.13、1.25、1.28、1.49、1.5、1.52、1.53、1.54、1.55、1.56、1.59、1.63、1.64、1.68、1.71、4.02、4.03、4.07、4.1、4.11、4.13、4.16、4.18、4.2、4.21、4.23、4.24、4.25、33.18；及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。 210. 如前述技術方案中任一項之化合物，其選自實例：1.51、4.09、4.19；及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。 211.  一種根據任一個前述編號實施例的化合物。 212. 一種根據編號實施例1至210中之任一例的醫藥學上可接受之鹽。 213. 一種根據編號實施例1至210中之任一例的醫藥學上可接受之溶劑合物。 214. 一種根據編號實施例1至210中之任一例之醫藥學上可接受之鹽的溶劑合物。 215. 一種醫藥組合物，其包含： (i)根據編號實施例211之化合物、根據編號實施例212之醫藥學上可接受之鹽、根據編號實施例213之醫藥學上可接受之溶劑合物，或根據編號實施例214之醫藥學上可接受之鹽的溶劑合物；及 (ii)至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。 216. 一種如編號實施例211中所定義之化合物、根據編號實施例212之醫藥學上可接受之鹽、根據編號實施例213之醫藥學上可接受之溶劑合物、根據編號實施例214之醫藥學上可接受之鹽之溶劑合物，或如編號實施例215中所定義之醫藥組合物，其用於醫藥中。 217. 一種如編號實施例211中所定義之化合物、根據編號實施例212之醫藥學上可接受之鹽、根據編號實施例213之醫藥學上可接受之溶劑合物、根據編號實施例214之醫藥學上可接受之鹽之溶劑合物或如編號實施例215中所定義之醫藥組合物的用途，其用於製造供治療或預防涉及因子XIIa活性之疾病或病狀的藥劑。 218. 一種治療涉及因子XIIa活性之疾病或病狀的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之如編號實施例211中所定義之化合物、根據編號實施例212之醫藥學上可接受之鹽、根據編號實施例213之醫藥學上可接受之溶劑合物、根據編號實施例214之醫藥學上可接受之鹽之溶劑合物，或如編號實施例215中所定義之醫藥組合物。 219. 如編號實施例211之化合物、根據編號實施例212之醫藥學上可接受之鹽、根據編號實施例213之醫藥學上可接受之溶劑合物、根據編號實施例214之醫藥學上可接受之鹽之溶劑合物，或如編號實施例215中所定義之醫藥組合物，其用於治療涉及因子XIIa活性之疾病或病狀之方法中。 220. 如編號實施例217之用途、編號實施例218之方法，或如編號實施例219中所定義使用之化合物、醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽之溶劑合物或醫藥組合物，其中涉及因子XIIa活性之疾病或病狀為緩激肽介導型血管性水腫。 221. 如編號實施例220之用途、編號實施例220之方法，或如編號實施例220中所定義使用之化合物、醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽之溶劑合物或醫藥組合物，其中該緩激肽介導型血管性水腫為遺傳性血管性水腫。 222. 如編號實施例220之用途、編號實施例220之方法，或如編號實施例220中所定義使用之化合物、醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽之溶劑合物或醫藥組合物，其中該緩激肽介導型血管性水腫為非遺傳性的。 223. 如編號實施例217之用途、編號實施例218之方法，或如編號實施例219中所定義使用之化合物、醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽之溶劑合物或醫藥組合物，其中涉及因子XIIa活性之疾病或病狀選自血管通透性過高、中風(包括缺血性中風及出血性事故)；視網膜水腫；糖尿病性視網膜病變；DME；視網膜靜脈栓塞及AMD。 224. 如編號實施例217之用途、編號實施例218之方法，或如編號實施例219中所定義使用之化合物、醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽之溶劑合物或醫藥組合物，其中涉及因子XIIa活性之疾病或病狀為血栓性病症。 225. 如編號實施例224之用途，如編號實施例224之方法，或如編號實施例224中所定義使用之化合物、醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽之溶劑合物或醫藥組合物，其中該血栓性病症為血栓；醫學裝置與血液接觸而使血液凝結的傾向增加所引起的血栓栓塞；容易形成血栓的病狀，諸如彌散性血管內凝血(DIC)、靜脈血栓栓塞(VTE)、癌症相關血栓、機械及生物性人工心臟瓣膜引起的併發症、導管引起的併發症、ECMO引起的併發症、LVAD引起的併發症、透析引起的併發症、CPB引起的併發症、鐮狀細胞疾病、關節成形術、tPA誘導的血栓、佩吉特-施羅特氏症候群及布德-查理症候群；及動脈粥樣硬化。 226. 如編號實施例217之用途、編號實施例218之方法，或編號實施例219中所定義使用之化合物、醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽之溶劑合物或醫藥組合物，其中涉及因子XIIa活性之疾病或病狀選自神經炎症；神經發炎/神經變性病症，諸如MS (多發性硬化)；其他神經變性疾病，諸如阿茲海默氏症、癲癇症及偏頭痛；敗血症；細菌性敗血症；炎症；血管通透性過高；及過敏症。 227. 如編號實施例217或220至226中任一項之用途、編號實施例218或220至226中任一項之方法，或如編號實施例219或220至226中任一項中所定義使用之化合物、醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽之溶劑合物或醫藥組合物，其中該化合物靶向FXIIa。
Figure 109104435-A0101-11-0002-3

Claims (39)

  1. 一種式(I)化合物，
    Figure 03_image489
    式(I) 其中： n為0、1或2； A為式(II)之6員雜芳基，
    Figure 03_image491
    式(II) 其中X及Y獨立地選自C及N，其中X或Y中之至少一者為N； 其中R5選自-NR12(CH2 )0 - 3 (雜環基)、-NR12(CH2 )0 - 3 (雜芳基)、-NR12(CH2 )0 - 3 (芳基)、-NR13R14、-O(CH2 )0 - 3 (芳基)、-O(CH2 )0 - 3 (雜環基)、-O-(CH2 )1 - 4 NR13R14，及-NR12(CH2 )0 - 3 O(芳基)； 其中R2及R3獨立地選自H、鹵基、烷氧基、烷基、環烷基、芳基及雜芳基； 其中R1及R4獨立地為不存在，或獨立地選自H、鹵基、烷氧基、烷基、環烷基、芳基及雜芳基；或 其中X及Y獨立地選自C及N，其中X或Y中之至少一者為N； 其中R1、R4及R5獨立地為不存在或獨立地選自H、鹵基及烷基； 其中R2或R3中之一者為
    Figure 03_image493
    , 且R2或R3中之另一者選自H、鹵基或烷基； 其中R6為H、烷基或雜芳基b ；或 其中X及Y獨立地選自C及N，其中X或Y中之至少一者為N； 其中R1及R4獨立地為不存在或獨立地選自H、鹵基及烷基； 其中R3為鹵基； 其中R2為-NR13R14、-NR12(CH2 )0 - 3 (芳基)、-NR12(CH2 )0 - 3 NR13R14、-(CH2 )NR12(CH2 )0 - 3 (雜環基)、--O-(CH2 )1 - 4 NR13R14、-(CH2 )0 - 3 NR12(CH2 )0 - 3 (雜芳基)、-(CH2 )0 - 3 O(CH2 )0 - 3 (芳基)、-O-(CH2 )0 - 3 (雜環基)及-O-(CH2 )0 - 3 (雜芳基)，以及 其中R5為H、烷基及鹵基；或 其中X及Y為C； 其中R4為H、鹵基、烷基； 其中R5為H或烷基； 其中R3為H或鹵基； 其中R1及R2中之一者為-(CH2 )(雜環基)或-N(R12)CO(CH2 )0 - 3 (雜環基)，且R1及R2中之另一者選自H及烷基； 其中X為C或N，且Y為C； R1為不存在、H或烷基； R4為H或烷基； R5為H或烷基； 其中：(a) R2與R3連同與其鍵結的碳原子一起形成苯基或5員或6員含氮雜芳基，其中苯基可視情況經取代，如芳基b ，且其中該5員或6員含氮雜芳基可視情況經取代，如雜芳基b ；或(b) R2及R3獨立地選自H及鹵基，其中R2或R3中之至少一者為鹵基；或(c) R2及R3獨立地選自H、芳基b 及雜芳基b ，其中R2或R3中之至少一者為芳基b 或雜芳基b ； B為以下中之一者： (i)稠合的6,5-或6,6-雜芳族雙環，其含有N及視情況存在的一或兩個獨立地選自N、O及S之額外雜原子； 其中該稠合6,5-或6,6-雜芳族雙環可視情況經1、2或3個選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、鹵基、CN、-COOR13、-CONR13R14、CF3 及-NR13R14； 其中該6,5-雜芳族雙環可以經由6員或5員環連接； (ii)苯基，其可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、雜芳基、烷氧基、雜環基、OH、鹵基、CN、CF3 ；及含有1、2或3個獨立地選自N及N12之雜原子的4員、5員、6員或7員含碳雜環，該雜環可為飽和雜環或具有1或2個雙鍵的不飽和雜環且可視情況經獨立地選自以下之取代基單取代或二取代：側氧基、烷基、烷氧基、OH、鹵基及CF3 ；或 (iii)苯基，其中該苯基上之兩個相鄰碳原子藉由-N=C-N(R8)-C(=O)-連接在一起以形成喹唑啉酮或藉由-CH2 -N(R8)-C(=O)-連接在一起以形成異吲哚啉酮；或 (iv)雜芳基；或 (v)稠合的6,5-或6,6-雙環，其含有與非芳族環稠合的芳族環且含有N及視情況存在之一或兩個獨立地選自N、O及S之額外雜原子； 其中該稠合6,5-或6,6-雙環可視情況經1、2或3個選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、鹵基、CN、-COOR13、-CONR13R14、CF3 及-NR13R14； 其中該6,5-雙環可經由6員或5員環連接； 烷氧基為具有1至6個碳原子(C1 -C6 )的與O連接之直鏈烴或具有3至6個碳原子(C3 -C6 )的與O連接之分支鏈烴；烷氧基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：OH、CN、CF3 、-N(R12)2 及氟； 烷基為具有至多10個碳原子(C1 -C10 )之直鏈飽和烴或具有3至10個碳原子(C3 -C10 )的分支鏈飽和烴；烷基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：(C1 -C6 )烷氧基、OH、-NR13R14、-NHCOCH3 、-CO(雜環基b )、-COOR13、-CONR13R14、CN、CF3 、鹵基、側氧基及雜環基b ； 烷基b 為具有至多10個碳原子(C1 -C10 )的直鏈飽和烴或具有3至10個碳原子(C3 -C10 )的分支鏈飽和烴；烷基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：(C1 -C6 )烷氧基、OH、-N(R12)2 、-NHCOCH3 、CF3 、鹵基、側氧基、雜環基b 及環丙烷； 伸烷基為具有1至5個碳原子(C1 -C5 )之二價直鏈飽和烴；伸烷基可視情況經1或2個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、(C1 -C6 )烷氧基、OH、CN、CF3 及鹵基； 芳基為苯基、聯苯或萘基；芳基可視情況經1、2或3個獨立地選自以下的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、-SO2 CH3 、鹵基、CN、-(CH2 )0 - 3 -O-雜芳基b 、芳基b 、-O-芳基b 、-(CH2 )0 - 3 -雜環基b 、-(CH2 )1 - 3 -芳基b 、-(CH2 )0 - 3 -雜芳基b 、-COOR13、-CONR13R14、-(CH2 )0 - 3 -NR13R14、OCF3 及CF3 ；或芳基上的兩個相鄰碳環原子可以視情況藉由伸雜烷基連接以形成非芳族環，該非芳族環含有5、6或7個環成員；或視情況其中芳基上的兩個相鄰環原子連接形成5員或6員芳族環，該芳族環含有1或2個選自N、NR8、S及O的雜原子，可視情況經取代，如雜芳基b ； 芳基b 為苯基、聯苯或萘基，其可視情況經1、2或3個獨立地選自以下的取代基取代：甲基、乙基、丙基、異丙基、烷氧基、OH、-SO2 CH3 、N(R12)2 、鹵基、CN及CF3 ；或芳基上的兩個相鄰碳環原子可以視情況藉由伸雜烷基連接以形成含有5、6或7個環成員的非芳族環； 環烷基為具有3至6個碳原子(C3 -C6 )之單環飽和烴環；環烷基可視情況經1或2個獨立地選自烷基b 、(C1 -C6 )烷氧基、OH、CN、CF3 及鹵基之取代基取代； 鹵基為F、Cl、Br或I； 伸雜烷基為具有2至5個碳原子(C2 -C5 )的二價直鏈飽和烴，其中該2至5個碳原子中的1或2者經NR8、S或O置換；伸雜烷基可視情況經1或2個獨立地選自以下的取代基取代：烷基(C1 -C6 )烷氧基、OH、CN、CF3 及鹵基； 雜芳基為含有1、2、3或4個選自N、NR8、S及O之環成員的5員或6員含碳芳族環；雜芳基可視情況經1、2或3個獨立地選自以下之取代基取代：烷基、烷氧基、芳基b 、OH、OCF3 、鹵基、雜環基b 、CN及CF3 ； 雜芳基b 為含有一個、兩個或三個選自N、NR8、S及O之環成員的5員或6員含碳芳族環；雜芳基b 可視情況經1、2或3個獨立地選自以下的取代基取代：甲基、乙基、丙基、異丙基、烷氧基、CH2 芳基b 、OH、OCF3 、鹵基、CN及CF3 ； 雜環基為含有一個、兩個或三個選自N、NR8、S、SO、SO2 及O之環成員的4員、5員、6員或7員含碳非芳族環；雜環基可視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下的取代基取代：烷基b 、烷氧基、OH、OCF3 、鹵基、側氧基、CN、-NR13R14、-O(芳基b )、-O(雜芳基b )及CF3 ；或視情況其中雜環基上的兩個環原子經由伸烷基連接形成含有5、6或7個環成員的非芳族環；或視情況其中雜環基上的兩個相鄰環原子連接形成含有1或2個選自N、NR8、S及O之雜原子的5員或6員芳族環；或視情況其中雜環基上的碳環原子經伸雜烷基取代，使得雜環基上的碳環原子連同該伸雜烷基一起形成與環雜環基螺接的雜環基b ； 雜環基b 為含有一個、兩個或三個選自N、NR12、S、SO、SO2 及O之環成員的4員、5員、6員或7員含碳非芳族環；雜環基b 可視情況經1、2、3或4個獨立地選自以下的取代基取代：甲基、乙基、丙基、異丙基、烷氧基、OH、OCF3 、鹵基、側氧基、CN及CF3 ； R13及R14獨立地選自H、-SO2 CH3 、烷基b 、雜芳基b 及環烷基；或R13與R14連同其所連接之氮原子一起形成4員、5員、6員或7員含碳雜環，該雜環視情況含有選自N、NR8、S、SO、SO2 及O的額外雜原子，其可為飽和雜環或具有1或2個雙鍵的不飽和雜環且視情況可以經獨立地選自以下的取代基單取代或二取代：側氧基、烷基b 、烷氧基、OH、鹵基、-SO2 CH3 及CF3 ；或R13與R14連同其所連接之氮原子一起形成與芳基b 或雜芳基b 稠合的5員或6員含碳雜環； R8獨立地選自H、-SO2 CH3 、烷基b 、-(CH2 )0 - 3 芳基b 、-(CH2 )0 - 3 雜芳基b 、-(CH2 )0 - 3 環烷基及-(CH2 )0 - 3 雜環基b ；或R8為含有1、2或3個獨立地選自N、N12、S、SO、SO2 及O之雜原子的4員、5員、6員或7員含碳雜環，該雜環可為飽和雜環或具有1或2個雙鍵的不飽和雜環且視情況可以經獨立地選自以下的取代基單取代或二取代：側氧基、烷基b 、烷氧基、OH、鹵基、-SO2 CH3 及CF3 ； R12獨立地選自H、-SO2 CH3 、甲基、乙基、丙基、異丙基及環烷基； 及其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
  2. 如請求項1之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中A為式(II)之6員雜芳基，
    Figure 03_image495
    式(II) 其中X及Y獨立地選自C及N，其中X或Y中之至少一者為N； 其中R5選自-NR12(CH2 )0 - 3 (雜環基)、-NR12(CH2 )0 - 3 (雜芳基)、-NR12(CH2 )0 - 3 (芳基)、-NR13R14、-O(CH2 )0 - 3 (芳基)、-O(CH2 )0 - 3 (雜環基)、-O-(CH2 )1 - 4 NR13R14，及-NR12(CH2 )0 - 3 O(芳基)； 其中R2、R3及R4獨立地選自H、鹵基、烷氧基、烷基、環烷基、芳基及雜芳基。
  3. 如請求項2之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中X為N。
  4. 如請求項2至3中任一項之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R3為鹵基。
  5. 如請求項2至4中任一項之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R5為-NR12(CH2 )(雜環基)，其中「雜環基」可如請求項1所定義視情況經取代。
  6. 如請求項2至5中任一項之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R5為-NR12(CH2 )(哌啶基)，其中「哌啶基」可如請求項1中針對「雜環基」所定義視情況經取代。
  7. 如請求項1之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中A為式(II)之6員雜芳基，
    Figure 03_image497
    式(II) 其中X及Y獨立地選自C及N，其中X或Y中之至少一者為N； 其中R1、R4及R5獨立地為不存在或獨立地選自H、鹵基及烷基； 其中R2或R3中之一者為
    Figure 03_image499
    , 且R2或R3中之另一者選自H、鹵基或烷基； 其中R6為H、烷基或雜芳基b 。
  8. 如請求項7之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中X為N。
  9. 如請求項7至8中任一項之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中Y為N。
  10. 如請求項7至9中任一項之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R6為烷基。
  11. 如請求項1之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中A為式(II)之6員雜芳基，
    Figure 03_image501
    式(II) 其中X及Y獨立地選自C及N，其中X或Y中之至少一者為N； 其中R1及R4獨立地為不存在或獨立地選自H、鹵基及烷基； 其中R3為鹵基； 其中R2為-(CH2 )0 - 3 NR13R14、-NR12(CH2 )0 - 3 (芳基)、-NR12(CH2 )0 - 3 NR13R14、-(CH2 )NR12(CH2 )0 - 3 (雜環基)、-O-(CH2 )1 - 4 NR13R14、-(CH2 )0 - 3 NR12(CH2 )0 - 3 (雜芳基)、-(CH2 )0 - 3 O(CH2 )0 - 3 (芳基)、-O-(CH2 )0 - 3 (雜環基)及-O-(CH2 )0 - 3 (雜芳基)；及 其中R5為H、烷基及鹵基。
  12. 如請求項11之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中X為N。
  13. 如請求項11至12中任一項之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R3為鹵基。
  14. 如請求項11至13中任一項之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R2為-(CH2 )0 - 3 NR13R14。
  15. 如請求項14之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R2為-(CH2 )NR13R14，其中R13及R14連同其所連接之氮原子一起形成哌嗪，該哌嗪可視情況依如請求項1中所定義R13及R14之相同方式經取代。
  16. 如請求項15之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R2上之哌嗪具有NR8基團，其中R8為吡啶基。
  17. 如請求項1之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中A可為式(II)之6員雜芳基，
    Figure 03_image503
    式(II) 其中X及Y為C； 其中R4為H、鹵基、烷基； 其中R5為H或烷基； 其中R3為H或鹵基； 其中R1及R2中之一者為-(CH2 )(雜環基)或-N(R12)CO(CH2 )0 - 3 (雜環基)，且R1及R2中的另一者選自H及烷基。
  18. 如請求項17之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R3為鹵基。
  19. 如請求項17或18中任一項之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R2為-(CH2 )(雜環基)。
  20. 如請求項19之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R2為-(CH2 )(哌嗪基)。
  21. 如請求項19或20中任一項之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R2上之該雜環基具有NR8基團，且R8為吡啶基。
  22. 如請求項1之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中A可為式(II)之6員雜芳基，
    Figure 03_image505
    式(II) 其中X為C或N，且Y為C； R1為不存在、H或烷基； R4為H或烷基； R5為H或烷基； 其中：(a) R2與R3連同與其鍵結的碳原子一起形成苯基或5員或6員含氮雜芳基，其中苯基可視情況經取代，如芳基b ，且其中該5員或6員含氮雜芳基可視情況經取代，如雜芳基b ；或(b) R2及R3獨立地選自H及鹵基，其中R2或R3中之至少一者為鹵基；或(c) R2及R3獨立地選自H、芳基b 及雜芳基b ，其中R2或R3中之至少一者為芳基b 或雜芳基b 。
  23. 如請求項22之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R2及R3連同與其鍵結的碳原子一起形成苯基或5員或6員含氮雜芳基，其中苯基可視情況經取代，如芳基b ，且其中該5員或6員含氮雜芳基可視情況經取代，如雜芳基b 。
  24. 如請求項22之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R2及R3獨立地選自H及鹵基，其中R2或R3中之至少一者為鹵基。
  25. 如請求項22之式(I)化合物，或其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋與非外消旋性混合物)、氘化同位素及醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物， 其中R2及R3獨立地選自H、芳基b 及雜芳基b ，其中R2或R3中之至少一者為芳基b 或雜芳基b 。
  26. 一種選自表1至11中之任一者的化合物，及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物。
  27. 一種醫藥組合物，其包含：如請求項1至26中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
  28. 如請求項1至26中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物，或如請求項27之醫藥組合物，其用於醫藥中。
  29. 一種如請求項1至26中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物或如請求項27之醫藥組合物的用途，其用於製造供治療或預防涉及因子XIIa活性之疾病或病狀的藥劑。
  30. 一種治療涉及因子XIIa活性之疾病或病狀的方法，其包括向有需要之個體投與治療有效量之如請求項1至26中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物或如請求項27之醫藥組合物。
  31. 如請求項1至26中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物或如請求項27之醫藥組合物，其用於治療涉及因子XIIa活性之疾病或病狀的方法中。
  32. 如請求項29之用途，如請求項30之方法，或如請求項31所使用之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物或醫藥組合物，其中涉及因子XIIa活性之該疾病或病狀為緩激肽介導型血管性水腫。
  33. 如請求項32之用途，如請求項32之方法，或如請求項32所使用之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物或醫藥組合物，其中該緩激肽介導型血管性水腫為遺傳性血管性水腫。
  34. 如請求項32之用途，如請求項32之方法，或如請求項32所使用之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物或醫藥組合物，其中該緩激肽介導型血管性水腫為非遺傳性。
  35. 如請求項29之用途，如請求項30之方法，或如請求項31所使用的化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物或醫藥組合物，其中涉及因子XIIa活性之該疾病或病狀選自血管通透性過高；中風，包括缺血性中風及出血性事故；視網膜水腫；糖尿病性視網膜病變；DME；視網膜靜脈栓塞及AMD。
  36. 如請求項29之用途，如請求項30之方法，或如請求項31所使用之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物或醫藥組合物，其中涉及因子XIIa活性之該疾病或病狀為血栓性病症。
  37. 如請求項36之用途，如請求項36之方法，或如請求項36所定義使用之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物或醫藥組合物，其中該血栓性病症為血栓；醫學裝置與血液接觸而使血液凝結的傾向增加所引起的血栓栓塞；容易形成血栓的病狀，諸如彌散性血管內凝血(DIC)、靜脈血栓栓塞(VTE)、癌症相關血栓、機械及生物性人工心臟瓣膜引起的併發症、導管引起的併發症、ECMO引起的併發症、LVAD引起的併發症、透析引起的併發症、CPB引起的併發症、鐮狀細胞疾病、關節成形術、tPA誘導的血栓、佩吉特-施羅特氏症候群(Paget Schroetter syndrome)及布德-查理症候群(Budd-Chari syndrome)；及動脈粥樣硬化。
  38. 如請求項29之用途，如請求項30之方法，或如請求項31所定義使用之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物或醫藥組合物，其中涉及因子XIIa活性之該疾病或病狀係選自神經炎症；神經發炎/神經變性病症，諸如MS (多發性硬化症)；其他神經變性疾病，諸如阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、癲癇症及偏頭痛；敗血症；細菌性敗血症；發炎；血管通透性過高；及過敏症。
  39. 如請求項29或32至38中任一項之用途，如請求項30或32至38中任一項之方法，或如請求項31或32至38中任一項所定義使用之化合物、其醫藥學上可接受之鹽及/或溶劑合物或醫藥組合物，其中該化合物靶向FXIIa。
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201609607D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-(3-Fluoro-4-methoxypyridin-2-yl)methyl)-3-(methoxymethyl)-1-({4-((2-oxopy ridin-1-yl)methyl)phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide and salts
GB201719881D0 (en) 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of plasma kallikrein inhibitor and salts thereof
WO2020014068A1 (en) 2018-07-09 2020-01-16 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Anthelminthic heterocyclic compounds
CA3133100A1 (en) 2019-03-19 2020-09-24 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Anthelmintic aza-benzothiophene and aza-benzofuran compounds
CN114206852A (zh) 2019-08-09 2022-03-18 卡尔维斯塔制药有限公司 血浆激肽释放酶抑制剂
AU2021278889A1 (en) 2020-05-29 2023-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anthelmintic heterocyclic compounds
UY39995A (es) 2021-11-01 2023-05-15 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Compuestos de pirrolopiridazina como antihelmínticos
CN116120261B (zh) * 2022-11-30 2024-01-23 浙大宁波理工学院 一种3-[（4-磺胺哌嗪-1-基）甲基]苯甲酸类化合物的制备方法

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2364600A (en) * 1998-12-23 2000-07-31 Eli Lilly And Company Heteroroaromatic amides as inhibitor of factor xa
SI1660057T1 (sl) 2003-08-27 2012-10-30 Ophthotech Corp Kombinirana terapija za zdravljenje okularnih neovaskularnih nepravilnosti
US7598412B2 (en) * 2003-10-08 2009-10-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
CN1933838A (zh) * 2004-02-12 2007-03-21 默克公司 作为代谢型谷氨酸受体－5调节剂的联吡啶酰胺
PL2120579T3 (pl) * 2006-12-28 2014-04-30 Abbvie Inc Inhibitory polimerazy poli(ADP-rybozy)
WO2008090434A1 (en) * 2007-01-25 2008-07-31 Pfizer Japan Inc. Substituted n-bicyclicalkyl bicyclic carboxyamide compounds
US9352016B2 (en) 2011-03-09 2016-05-31 Csl Behring Gmbh Factor XII inhibitors for the administration with medical procedures comprising contact with artificial surfaces
GB201300304D0 (en) 2013-01-08 2013-02-20 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Benzylamine derivatives
MY187540A (en) * 2014-08-01 2021-09-28 Nuevolution As Compounds active towards bromodomains
GB201421088D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New enzyme inhibitors
EP3337483B1 (en) * 2015-08-20 2019-10-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel annelated benzamides
US10174002B2 (en) * 2015-10-07 2019-01-08 NuBridge BioSciences Pyridine derivatives as CFTR modulators
WO2017123518A1 (en) 2016-01-11 2017-07-20 The Rockefeller University Aminotriazole immunomodulators for treating autoimmune diseases
KR102282673B1 (ko) 2016-05-23 2021-07-27 더 락커펠러 유니버시티 자가면역 질병의 치료를 위한 아미노아실인다졸 면역조절제
BR112019001229B1 (pt) * 2016-07-22 2022-11-16 Syngenta Participations Ag Composto derivado de oxadiazol, composição agroquímica compreendendo o mesmo, método para controlar ou impedir infestação de plantas úteis por microrganismos fitopatogênicos e uso do referido composto como fungicida
WO2018093716A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Merck Sharp & Dohme Corp. FACTOR XIIa INHIBITORS
US10875851B2 (en) 2016-11-18 2020-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor XIIa inhibitors
US10934276B2 (en) * 2016-12-16 2021-03-02 Vanderbilt University Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor M4
CN108623537B (zh) * 2017-05-24 2021-11-12 中南大学 含胺基侧链的芳香胺类乙酰胆碱酯酶抑制剂合成与用途
MX2020000690A (es) * 2017-07-18 2020-07-29 Nuvation Bio Inc Compuestos heterociclicos como antagonistas de adenosina.
US10597378B2 (en) * 2017-09-08 2020-03-24 National Health Research Institutes Tetrahydroisoquinolines for use as MOR/NOP dual agonists
AU2018375308A1 (en) 2017-11-29 2020-06-25 The Rockefeller University Pyranopyrazole and pyrazolopyridine immunomodulators for treatment of autoimmune diseases

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