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TW202045164A - 化合物、組合物及方法 - Google Patents

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TW202045164A TW109104414A TW109104414A TW202045164A TW 202045164 A TW202045164 A TW 202045164A TW 109104414 A TW109104414 A TW 109104414A TW 109104414 A TW109104414 A TW 109104414A TW 202045164 A TW202045164 A TW 202045164A
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羅伯特 Ａ 二世 奎格
文森 費達戈 強維爾 迪
安東尼 A 艾斯特達
健文 馮
布萊恩 Ｍ 福克斯
邁可森 歐希波夫
亞倫 托圖姆克拉
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美商戴納立製藥公司
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Abstract

本揭示案概言之係關於真核起始因子2B調節劑或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，以及其製備及使用方法。

Description

化合物、組合物及方法
本揭示案概言之係關於真核起始因子2B之小分子調節劑及其作為治療劑之用途，例如用於治療諸如阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、ALS、額顳葉失智症及癌症等由此介導之疾病。
諸如帕金森氏病(PD)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、阿茲海默氏病(AD)及額顳葉失智症(FTD)等神經退化疾病對數百萬人之生活具有負面效應。
多次單元蛋白複合物真核起始因子2B及真核起始因子2係真核細胞中蛋白質合成起始及調控所必需的。真核起始因子2B由五個次單元(α、β、γ、δ及ε)構成，且真核起始因子2由三個次單元(α、β及γ)構成。真核起始因子2B用作鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF)，該鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF)催化在真核起始因子2上鳥苷-5'-二磷酸(GDP)與鳥苷-5'-三磷酸(GTP)之交換，藉此允許GTP結合之真核起始因子2結合至起始甲硫胺酸轉移RNA並起始蛋白質合成。
真核起始因子2B在複合為十次單元二聚體時具有活性。真核起始因子2在結合至GTP時具有活性，且在結合至GDP時無活性。此外，當真核起始因子2之α次單元在絲胺酸51上磷酸化時，其抑制並調控真核起始因子2B之鳥嘌呤核苷酸交換活性。呈磷酸化形式之真核起始因子2保持無活性之GDP結合狀態且轉譯起始被阻斷。
真核起始因子2B與真核起始因子2之間之相互作用在整合應激反應(ISR)路徑中起重要作用。此路徑之激活部分導致ATF4 (激活轉錄因子4)表現及應激顆粒形成。在多種神經退化疾病中發現異常ISR激活，與以RNA結合/應激-顆粒蛋白TAR DNA結合蛋白(TARDBP) (亦稱為TDP43)為特徵之病理學具有強的功能聯繫。eIF2B之激活抑制ISR及ISR依賴性應激顆粒形成，且發現其在多種疾病模型中具有神經保護性。
真核起始因子2B活性受損與ISR路徑之激活有關，該ISR路徑參與多種神經退化疾病，包括帕金森氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、阿茲海默氏病及額顳葉失智症。TDP43及其他RNA結合蛋白/應激-顆粒蛋白之突變改變應激-顆粒動力學且導致ALS。抑制ISR路徑可阻斷及促進應激-顆粒之溶解。另外，人類真核起始因子2B次單元之突變已被鑑別為導致白質消融性腦白質病(VWM)及兒童期共濟失調伴中樞神經系統髓鞘化不良(CACH)。在VWM/CACH患者中，白質病損嚴重劣化且神經病症在應激後加劇，且其真核起始因子2B鳥嘌呤核苷酸之交換活性通常低於正常值。
本文提供可用於治療及/或預防至少部分由真核起始因子2B介導之疾病（諸如神經退化疾病(例如，普里昂疾病(prion disease)中之神經退化)及癌症）之化合物或該等化合物之醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥。
在一些實施例中，提供調節真核起始因子2B之活性之化合物。在一些實施例中，該等化合物調節真核起始因子2B之調控。在一些態樣中，該等化合物調節真核起始因子2B由磷酸化真核起始因子2之抑制。在一些實施例中，該等化合物干擾真核起始因子2B與磷酸化真核起始因子2之間之相互作用。在一些實施例中，磷酸化真核起始因子2在其α次單元(真核起始因子2α磷酸鹽)上磷酸化。
在一些實施例中，提供藉由增加其鳥苷二磷酸/鳥苷三磷酸(GDP/GTP)核苷酸交換活性用作真核起始因子2B之活化劑的化合物。在一些實施例中，該等化合物促進真核起始因子2B二聚體形成。在其他實施例中，該等化合物增強真核起始因子2B之鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF)活性。在其他實施例中，該等化合物增加真核起始因子2B在其真核起始因子2/GDP受質上之鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF)活性。
在一些實施例中，提供使細胞脫敏至對真核起始因子2B抑制具有有害效應之化合物。在一些實施例中，有害效應包括ATF4表現及應激顆粒形成。
在另一實施例中，提供醫藥組合物，該醫藥組合物包含如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥以及醫藥學上可接受之載劑。
在另一實施例中，提供治療至少部分由真核起始因子2B介導之疾病或病狀的方法，該方法包括投與有效量之包含如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥的醫藥組合物。
在另一實施例中，提供治療至少部分由真核起始因子2B之調控介導之疾病或病狀的方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量之包含如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥以及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
在另一實施例中，提供促進或穩定真核起始因子2B二聚體形成之方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量之包含如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥以及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
在另一實施例中，提供促進真核起始因子2B活性之方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量之包含如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥以及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
在另一實施例中，提供使細胞脫敏至對真核起始因子2磷酸化之方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量之包含如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥以及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
在另一實施例中，提供抑制整合應激反應路徑之方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量之包含如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥以及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
在另一實施例中，提供抑制應激顆粒形成之方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量之包含如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥以及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
在另一實施例中，提供抑制ATF4表現之方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量之包含如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥以及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
在另一實施例中，提供抑制ATF4轉譯之方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量之包含如本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥以及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
本揭示案亦提供包括該等化合物之組合物(包括醫藥組合物)、套組及該等化合物之使用(或投與)及製備方法。本揭示案進一步提供化合物或其組合物用於治療至少部分由真核起始因子2B介導之疾病、病症或病狀的方法中。此外，本揭示案提供該等化合物或其組合物之用途，用於製造用於治療至少部分由真核起始因子2B介導之疾病、病症或病狀的藥劑。
相關申請案之交叉參考
本申請案依據35 U.S.C. §119(e)主張於2019年2月13日提交之美國臨時申請案第62/805,263號及於2019年7月22日提交之第62/877,232號之權益，兩個案件之全文皆以引用方式併入。
以下說明闡釋本技術之實例性實施例。然而，應認識到，該說明並不意欲限制本揭示案之範圍，相反僅提供作為實例性實施例之說明。1. 定義
如本說明書中所使用，除非在使用其之上下文中另外指明，否則以下片語及符號通常意欲具有如下文所述之含義。
並不在兩個字母或符號之間之破折號(「-」)用於指示取代基之連接點。舉例而言，-C(O)NH2 經由碳原子連接。在化學基團前端或末端之破折號係為了方便；化學基團可在不失去其常見含義之情況下繪示為具有或不具有一或多個破折號。繪製為穿過結構中之線之破浪線或虛線指示基團之指定連接點。除非在化學上或結構上需要，否則化學基團之書寫或命名順序不指示或暗示任何方向性或立體化學。
前綴「Cu-v 」指示以下基團具有u至v個碳原子。舉例而言，「C1-6 烷基」指示烷基具有1至6個碳原子。
提及「約」一值或參數在本文中包括(並闡述)針對該值或參數本身之實施例。在某些實施例中，術語「約」包括指示量± 10%。在其他實施例中，術語「約」包括指示量± 5%。在某些其他實施例中，術語「約」包括指示量± 1%。術語「約X」亦包括「X」之說明。除非上下文另外明確指示，否則單數形式「一」及「該」亦包括複數個提及物。因此，例如，在提及「化合物」時包括複數種該等化合物且在提及「分析」時包括提及熟習此項技術者已知之一或多種分析及其等效形式。
「烷基」係指無支鏈或具支鏈飽和烴鏈。如本文所用，烷基具有1至20個碳原子(亦即，C1-20 烷基)、1至12個碳原子(亦即，C1-12 烷基)、1至8個碳原子(亦即，C1-8 烷基)、1至6個碳原子(亦即，C1-6 烷基)或1至4個碳原子(亦即，C1-4 烷基)。烷基之實例包括(例如)甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基及3-甲基戊基。當具有特定數目之碳之烷基基團由化學名稱命名或由分子式鑑別時，可涵蓋具有該數目之碳之所有位置異構物；因此，例如，「丁基」包括正丁基(亦即，-(CH2 )3 CH3 )、第二丁基(亦即，-CH(CH3 )CH2 CH3 )、異丁基(亦即，-CH2 CH(CH3 )2 )及第三丁基(亦即，-C(CH3 )3 )；且「丙基」包括正丙基(亦即，-(CH2 )2 CH3 )及異丙基(亦即，-CH(CH3 )2 )。
「烯基」係指含有至少一個碳-碳雙鍵且具有2至20個碳原子(亦即，C2-20 烯基)、2至8個碳原子(亦即，C2-8 烯基)、2至6個碳原子(亦即，C2-6 烯基)或2至4個碳原子(亦即，C2-4 烯基)之烷基。烯基之實例包括(例如)乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基及1,3-丁二烯基)。
「炔基」係指含有至少一個碳-碳三鍵且具有2至20個碳原子(亦即，C2-20 炔基)、2至8個碳原子(亦即，C2-8 炔基)、2至6個碳原子(亦即，C2-6 炔基)或2至4個碳原子(亦即，C2-4 炔基)之烷基。術語「炔基」亦包括具有三鍵及雙鍵(諸如一個三鍵及一個雙鍵)之彼等基團。
「烷氧基」係指基團「烷基-O-」。烷氧基之實例包括(例如)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、正己氧基及1,2-二甲基丁氧基。
「烷硫基」係指基團「烷基-S-」。「烷基亞磺醯基」係指基團「烷基-S(O)-」。「烷基磺醯基」係指基團「烷基-S(O)2 -」。「烷基磺醯基烷基」係指-烷基-S(O)2 -烷基。
「醯基」係指基團-C(O)Ry ，其中Ry 係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可視情況經取代，如本文所定義。醯基之實例包括(例如)甲醯基、乙醯基、環己基羰基、環己基甲基-羰基及苯甲醯基。
「醯胺基」係指「C-醯胺基」 (其係指基團-C(O)NRy Rz )及「N-醯胺基」 (其係指基團-NRy C(O)Rz )二者，其中Ry 及Rz 獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基，各自可視情況經取代，如本文所定義；或Ry 及Rz 一起形成環烷基或雜環基，各自可視情況經取代，如本文所定義。
「胺基」係指基團-NRy Rz ，其中Ry 及Rz 獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可視情況經取代，如本文所定義。
「胺基烷基」係指基團「-烷基-NRy Rz 」，其中Ry 及Rz 獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可視情況經取代，如本文所定義。
「甲脒基」係指-C(NRy )(NRz 2 )，其中Ry 及Rz 獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可視情況經取代，如本文所定義。
「芳基」係指具有單一環(例如，單環)或包括稠合系統在內之多個環(例如，二環或三環)之芳香族碳環基團。如本文所用，芳基具有6至20個環碳原子(亦即，C6-20 芳基)、6至12個碳環原子(亦即，C6-12 芳基)或6至10個碳環原子(亦即，C6-10 芳基)。芳基之實例包括(例如)苯基、萘基、茀基及蒽基。然而，芳基絕不以任何方式涵蓋下文所定義之雜芳基或與其重疊。若一或多個芳基與雜芳基稠合，則所產生的環系統係雜芳基。若一或多個芳基與雜環基稠合，則所得環系統係雜環基。
「芳基烷基」或「芳烷基」係指基團「芳基-烷基-」。
「胺甲醯基」係指「O-胺甲醯基」 (其係指基團-O-C(O)NRy Rz )及「N-胺甲醯基」 (其係指基團-NRy C(O)ORz )，其中Ry 及Rz 獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可視情況經取代，如本文所定義。
「羧基酯」或「酯」係指-OC(O)Rx 及-C(O)ORx 二者，其中Rx 係烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可視情況經取代，如本文所定義。
「氰基烷基」係指如上文所定義之烷基，其中一或謳歌(例如，1或2個)氫原子由氰基(-CN)置換。
「環烷基」係指具有單個環或多個環(包括稠合、橋接及螺環系統)之飽和或部分不飽和環狀烷基。術語「環烷基」包括環烯基(亦即，具有至少一個雙鍵之環狀基團)及具有至少一個sp3 碳原子(亦即，至少一個非芳香族環)之碳環稠合環系統。如本文所用，環烷基具有3至20個環碳原子(亦即，C3-20 環烷基)、3至12個環碳原子(亦即，C3-12 環烷基)、3至10個環碳原子(亦即，C3-10 環烷基)、3至8個環碳原子(亦即，C3-8 環烷基)或3至6個環碳原子(亦即，C3-6 環烷基)。單環基團包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。多環基團包括例如二環[2.2.1]庚基、二環[2.2.2]辛烷基、金剛烷基、降莰基、十氫萘基、7,7-二甲基-二環[2.2.1]庚基及諸如此類。此外，術語環烷基意欲涵蓋可稠合至芳基環之任何非芳香族環，而與分子之其餘部分之連接無關。此外，當在同一碳原子上存在兩個取代位置時，環烷基亦包括「螺環烷基」，例如螺[2.5]辛烷基、螺[4.5]癸烷基或螺[5.5]十一烷基。
「環烷氧基」係指「-O-環烷基」。
「環烷基烷基」係指基團「環烷基-烷基-」。
「環烷基烷氧基」係指「-O-烷基-環烷基」。
「胍基」係指-NRy C(=NRz )(NRy Rz )，其中每一Ry 及Rz 獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可視情況經取代，如本文所定義。
「肼基」係指-NHNH2 。
「亞胺基」係指基團-C(NRy )Rz ，其中Ry 及Rz 各自獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可視情況經取代，如本文所定義。
「醯亞胺基」係指基團-C(O)NRy C(O)Rz ，其中Ry 及Rz 各自獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可視情況經取代，如本文所定義。
「鹵素」或「鹵基」係指佔據週期表之VIIA族之原子，諸如氟、氯、溴或碘。
「鹵代烷基」係指如上文所定義之無支鏈或具支鏈烷基，其中一或多個(例如，1至6個或1至3個)氫原子由鹵素置換。舉例而言，若基團經一個以上鹵素取代，則其可藉由使用對應於所連接之鹵素部分之數目之前綴來提及。二鹵代烷基及三鹵代烷基係指經兩個(「二」)或三個(「三」)鹵基取代之烷基，該等鹵基可為但不一定為相同鹵素。鹵代烷基之實例包括(例如)三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基及諸如此類。
「鹵代烷氧基」係指如上文所定義之烷氧基，其中一或多個(例如，1至6個或1至3個)氫原子經鹵素置換。
「羥基烷基」係指如上文所定義之烷基，其中一或多個(例如，1至6個或1至3個)氫原子由羥基置換。
「雜烷基」係指其中一或多個碳原子(及任何地締合之氫原子)各自獨立地係經相同或不同雜原子基團置換之烷基，條件係與分子之其餘部分之連接點係經由碳原子。術語「雜烷基」包括具有碳及雜原子之無支鏈或具支鏈飽和鏈。舉例而言，1、2或3個碳原子可獨立地經相同或不同之雜原子基團置換。雜原子基團包括(但不限於) -NRy -、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2 -及諸如此類，其中Ry 係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可視情況經取代，如本文所定義。雜烷基之實例包括(例如)醚(例如，-CH2 OCH3 、-CH(CH3 )OCH3 、-CH2 CH2 OCH3 、-CH2 CH2 OCH2 CH2 OCH3 等)、硫醚(例如，-CH2 SCH3 、-CH(CH3 )SCH3 、-CH2 CH2 SCH3 、-CH2 CH2 SCH2 CH2 SCH3 等)、碸(例如，-CH2 S(O)2 CH3 、-CH(CH3 )S(O)2 CH3 、-CH2 CH2 S(O)2 CH3 、-CH2 CH2 S(O)2 CH2 CH2 OCH3 等)及胺(例如，-CH2 NRy CH3 、-CH(CH3 )NRy CH3 、-CH2 CH2 NRy CH3 、-CH2 CH2 NRy CH2 CH2 NRy CH3 等，其中Ry 係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可視情況經取代，如本文所定義)。如本文所用，雜烷基包括1至10個碳原子、1至8個碳原子或1至4個碳原子；及1至3個雜原子、1至2個雜原子或1個雜原子。
「伸雜烷基」係指其中一或多個(例如，1至5個或1至3個)碳原子(及任何締合之氫原子)各自獨立地經相同或不同雜原子基團置換之二價烷基(亦即，伸烷基)，條件係當L係伸雜烷基時，則伸雜烷基與哌喃之連接點係經由碳原子。「伸雜烷基」在鏈內必須具有至少一個碳及至少一個雜原子基團。至於當L係伸雜烷基時，伸雜烷基與-R2 之連接點可經由碳原子或雜原子。術語「伸雜烷基」包括具有碳及雜原子之無支鏈或具支鏈飽和鏈。舉例而言，1、2或3個碳原子可獨立地經相同或不同之雜原子基團置換。雜原子基團包括(但不限於) -NRy -、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2 -及諸如此類，其中Ry 係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可視情況經取代，如本文所定義。伸雜烷基之實例包括(例如) -CH2 OCH2 -、-CH(CH3 )OCH2 -、-CH2 CH2 OCH2 -、-CH2 CH2 OCH2 CH2 OCH2 -、-CH2 SCH2 -、-CH(CH3 )SCH2 -、-CH2 CH2 SCH2 -、-CH2 CH2 SCH2 CH2 SCH2 -、-CH2 S(O)2 CH2 -、-CH(CH3 )S(O)2 CH2 -、-CH2 CH2 S(O)2 CH2 -、-CH2 CH2 S(O)2 CH2 CH2 OCH2 -、-CH2 NRy CH2 -、-CH(CH3 )NRy CH2 -、-CH2 CH2 NRy CH2 -、-CH2 CH2 NRy CH2 CH2 NRy CH2 -等，其中Ry 係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可視情況經取代，如本文所定義)。如本文所用，伸雜烷基包括1至10個碳原子、1至8個碳原子或1至4個碳原子；及1至3個雜原子、1至2個雜原子或1個雜原子。如本文所用術語「伸雜烷基」不包括諸如醯胺或在一或多個碳原子上存在側氧基之其他官能基等基團。
「雜芳基」係指具有單一環、多個環或多個稠合環之芳香族基團，其中一或多個環雜原子獨立地選自氮、氧及硫。如本文所用，雜芳基包括1至20個環碳原子(亦即，C1-20 雜芳基)、3至12個環碳原子(亦即，C3-12 雜芳基)或3至8個碳環原子(亦即，C3-8 雜芳基)；及1至5個環雜原子、1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子或1個環雜原子，環雜原子係獨立地選自氮、氧及硫。在某些情況下，雜芳基包括5-10員環系統、5-7員環系統或5-6員環系統，各自獨立地具有1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子或1個環雜原子，環雜原子係獨立地選自氮、氧及硫。雜芳基之實例包括(例如)吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻吩基(苯并噻吩基)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、㖕啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噁唑基、異噻唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、1-側氧基吡啶基、1-側氧基嘧啶基、1-側氧基吡嗪基、1-側氧基嗒嗪基、吩嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、嗒嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、奎寧環基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基及三嗪基。稠合雜芳基環之實例包括(但不限於)苯并[d]噻唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并[d]咪唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基及咪唑并[1,5-a]吡啶基，其中雜芳基可經由稠合系統之任一環結合。將具有單個或多個稠合環、含有至少一個雜原子之任何芳香族環視為雜芳基，而與分子之其餘部分之連接無關(亦即，經由稠合環中之任一者)。雜芳基不涵蓋如上文所定義之芳基或與其重疊。
「雜芳基烷基」係指基團「雜芳基-烷基-」。
「雜環基」係指飽和或部分不飽和環狀烷基，其中一或多個環雜原子獨立地選自氮、氧及硫。術語「雜環基」包括雜環烯基(亦即，具有至少一個雙鍵之雜環基)、橋接雜環基、稠合雜環基及螺雜環基。雜環基可為單一環或多個環，其中多個環可稠合、橋接或螺接，且可包含一或多個(例如，1至3個)側氧基(=O)或N-氧化物(-O- )部分。將含有至少一個雜原子之非芳香族環視為雜環基，而與連接無關(亦即，可經由碳原子或雜原子結合)。此外，術語雜環基意欲涵蓋含有至少一個雜原子之任何非芳香族環，該環可稠合至芳基或雜芳基環，而與分子之其餘部分之連接無關。如本文所用，雜環基具有2至20個環碳原子(亦即，C2-20 雜環基)、2至12個環碳原子(亦即，C2-12 雜環基)、2至10個環碳原子(亦即，C2-10 雜環基)、2至8個環碳原子(亦即，C2-8 雜環基)、3至12個環碳原子(亦即，C3-12 雜環基)、3至8個環碳原子(亦即，C3-8 雜環基)或3至6個環碳原子(亦即，C3-6 雜環基)；具有1至5個環雜原子、1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子或1個環雜原子，環雜原子獨立地選自氮、硫或氧。雜環基之實例包括(例如)氮雜環丁基、氮雜環庚三烯基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并[b][1,4]二氧雜環庚基、1,4-苯并二氧雜環己基、苯并哌喃基、苯并二氧雜環己二烯基、苯并哌喃酮基、苯并呋喃酮基、二氧戊環基、二氫哌喃基、氫哌喃基、噻吩基[1,3]二硫雜環己基、十氫異喹啉基、呋喃酮基、咪唑啉基、咪唑啶基、吲哚啉基、吲嗪基、異吲哚啉基、異噻唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基六氫吡嗪基、2-側氧基六氫吡啶基、2-側氧基吡咯啶基、噁唑啶基、環氧乙基、氧雜環丁基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、4-六氫吡啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、奎寧環基、噻唑啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、三噻烷基、四氫喹啉基、噻吩基(thiophenyl) (亦即，噻吩基(thienyl))、硫嗎啉基(thiomorpholinyl)、硫嗎啉基(thiamorpholinyl)、1-側氧基-硫嗎啉基及1,1-二側氧基-硫嗎啉基。當在同一碳原子上存在兩個取代位置時，術語「雜環基」亦包括「螺雜環基」。螺-雜環基環之實例包括(例如)二環及三環環系統，諸如氧雜二環[2.2.2]辛烷基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷基及6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚基。稠合雜環基環之實例包括(但不限於) 1,2,3,4-四氫異喹啉基、4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶基、吲哚啉基及異吲哚啉基，其中雜環基可經由稠合系統之任一環結合。
「雜環基烷基」係指基團「雜環基-烷基-」。
「肟」係指基團-CRy (=NOH)，其中Ry 係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可視情況經取代，如本文所定義。
「磺醯基」係指基團-S(O)2 Ry ，其中Ry 係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可視情況經取代，如本文所定義。磺醯基之實例係甲基磺醯基、乙基磺醯基、苯基磺醯基及甲苯磺醯基。
「亞磺醯基」係指基團-S(O)Ry ，其中Ry 係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可視情況經取代，如本文所定義。亞磺醯基之實例係甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、苯基亞磺醯基及甲苯亞磺醯基。
「磺醯胺基」係指基團-SO2 NRy Rz 及-NRy SO2 Rz ，其中Ry 及Rz 各自獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其各自可視情況經取代，如本文所定義。
可使用某些常用替代化學名稱。舉例而言，二價基團(諸如二價「烷基」、二價「芳基」、二價雜芳基等)亦可分別稱作「伸烷基(alkylene或alkylenyl)」(例如，亞甲基、伸乙基及伸丙基)、「伸芳基(arylene或arylenyl)」(例如，伸丙基或萘基，或伸雜芳基之喹啉基)。同樣，除非另外明確指明，否則在基團之組合在本文中係指一個部分(例如，芳基烷基或芳烷基)之情形下，最後提及之基團含有將該部分連接至分子之其餘部分之原子。
術語「可選」或「視情況」意指隨後闡述之事件或情況可能發生或可能不發生，且該描述包括該事件或情形發生之情況以及該事件或情形未發生之情況。同樣，術語「視情況經取代」係指所命名原子或基團上之任一或多個(例如，1至5個或1至3個)氫原子可由除氫外之部分置換或可不由除氫外之部分置換。
本文所用之術語「經取代」意指上述基團(亦即，烷基、烯基、炔基、伸烷基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基及/或雜烷基)中之任一者，其中至少一個(例如，1至5或1至3個)氫原子由與非氫原子之鍵置換，諸如但不限於烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、醯基、醯胺基、胺基、甲脒基、芳基、芳烷基、疊氮基、胺甲醯基、羧基、羧基酯、氰基、環烷基、環烷基烷基、胍基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、-NHNH2 、=NNH2 、亞胺基、醯亞胺基、羥基、側氧基、肟、硝基、磺醯基、亞磺醯基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、硫氰酸酯基、-S(O)OH、-S(O)2 OH、磺醯胺基、硫醇、硫酮基、N-氧化物或-Si(Ry )3 ，其中每一Ry 獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基。
在某些實施例中，「經取代」包括上述烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中之任一者，其中一或多個(例如，1至5個或1至3個)氫原子獨立地係經氘、鹵基、氰基、硝基、疊氮基、側氧基、烷基、烯基、炔基、鹵代烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NRg Rh 、-NRg C(=O)Rh 、-NRg C(=O)NRg Rh 、-NRg C(=O)ORh 、-NRg S(=O)1-2 Rh 、-C(=O)Rg 、-C(=O)ORg 、-OC(=O)ORg 、-OC(=O)Rg 、-C(=O)NRg Rh 、-OC(=O)NRg Rh 、-ORg 、-SRg 、-S(=O)Rg 、-S(=O)2 Rg 、-OS(=O)1-2 Rg 、-S(=O)1-2 ORg 、-NRg S(=O)1-2 NRg Rh 、=NSO2 Rg 、=NORg 、-S(=O)1-2 NRg Rh 、-SF5 、-SCF3 或-OCF3 置換。在某些實施例中，「經取代」亦意指上述基團中之任一者，其中一或多個(例如，1至5個或1至3個)氫原子經-C(=O)Rg 、-C(=O)ORg 、-C(=O)NRg Rh 、-CH2 SO2 Rg 或-CH2 SO2 NRg Rh 置換。在上文中，Rg 及Rh 相同或不同且獨立地係氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、鹵代烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及/或雜芳基烷基。在某些實施例中，「經取代」亦意指上述基團中之任一者，其中一或多個(例如，1至5個或1至3個)氫原子由與胺基、氰基、羥基、亞胺基、硝基、側氧基、硫酮基、鹵基、烷基、烷氧基、烷基胺基、硫代烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、鹵代烷基、雜環基、N-雜環基、雜環基烷基、雜芳基及/或雜芳基烷基之鍵置換，或Rg 及Rh 及Ri 中之兩者與其連接之原子一起形成雜環基環，該雜環基環視情況經以下基團取代：側氧基、鹵基或視情況經側氧基、鹵基、胺基、羥基或烷氧基取代之烷基。
本文中並不意欲包括藉由用無限附加之其他取代基定義取代基獲得之聚合物或類似不確定結構(例如，具有經取代之烷基之經取代之芳基，該經取代之烷基自身由經取代之芳基取代，該經取代之芳基進一步由經取代之雜烷基取代等)。除非另有說明，否則本文所述化合物中之連續取代之最大數目係3。舉例而言，經取代之芳基經兩個其他經取代之芳基之連續取代限於((經取代之芳基)經取代之芳基)經取代之芳基。類似地，上述定義並不意欲包括不許可之取代樣式(例如，經5個氟取代之甲基或具有兩個毗鄰氧環原子之雜芳基)。該等不許可之取代樣式為熟習此項技術者所熟知。在用於修飾化學基團時，術語「經取代」可闡述本文中定義之其他化學基團。
在某些實施例中，如本文所用片語「一或多個」係指1至5個。在某些實施例中，如本文所用片語「一或多個」係指1至3個。
本文給出之任一化合物或結構亦意欲代表化合物之未標記形式以及同位素標記形式。該等形式之化合物可稱作「同位素富集之類似物」。同位素標記之化合物具有本文繪示之結構，只是一或多個原子由具有所選原子質量或質量數之原子置換。可納入所揭示化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯及碘之同位素，分別諸如2 H、3 H、11 C、14 C、13 N、15 N、15 O、17 O、18 O、31 P、32 P、35 S、18 F、36 Cl、123 I及125 I。本揭示案之各種同位素標記之化合物，諸如其中納入諸如例如3 H、13 C及14 C等放射性同位素之彼等。該等同位素標記之化合物可用於代謝研究、反應動力學研究、檢測或成像技術(諸如正電子發射斷層掃描術(PET)或單光子發射電腦斷層掃描術(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析)或患者之放射性治療。
術語「同位素富集之類似物」包括本文所述化合物之「氘化類似物」，其中一或多個氫由氘置換，諸如碳原子上之氫。該等化合物在投與哺乳動物(特定而言人類)時展現增加之代謝抵抗力且因此可用於延長任何化合物之半衰期。參見(例如) Foster, 「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」, Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)。該等化合物係藉由業內熟知之方式(例如藉由採用一或多個氫經氘置換之起始物質)來合成。
本揭示案之經氘標記或取代之治療性化合物具有改良之與分佈、代謝及排泄(ADME)相關之DMPK (藥物代謝及藥物動力學)性質。用較重同位素(諸如氘)進行取代因更強代謝穩定性可提供某些治療優勢，例如延長之活體內半衰期、降低之劑量需求及/或治療指數改良。18 F、3 H、11 C標記之化合物可用於PET或SPECT或其他成像研究。本揭示案之同位素標記之化合物及其前藥通常可藉由實施在反應圖中或在下文所述實例及製備中所揭示之程序藉由用易於獲得之同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。應瞭解，在此背景下氘被視為本文所述之化合物之取代基。
此一較重同位素(具體而言氘)之濃度可由同位素富集因子定義。在本揭示案之化合物中，未明確命名為特定同位素之任何原子意指代表該原子之任何穩定同位素。除非另外陳述，否則當位置明確命名為「H」或「氫」時，該位置應理解為在其天然豐度同位素組合物下具有氫。因此，在本揭示案之化合物中，明確命名為氘(D)之任何原子意欲代表氘。
在許多情形下，本揭示案之化合物藉助胺基及/或羧基或與其類似之基團之存在能夠形成酸及/或鹼式鹽。
亦提供本文所述化合物之醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、氘化類似物、立體異構物、立體異構物之混合物及前藥。「醫藥學上可接受」或「生理學上可接受」係指可用於製備適於獸醫或人類醫藥使用之醫藥組合物之化合物、鹽、組合物、劑型及其他材料。
術語給定化合物之「醫藥學上可接受之鹽」係指保留給定化合物之生物有效性及性質且在生物學或其他方面合意之鹽。「醫藥學上可接受之鹽」或「生理學上可接受之鹽」包括例如與無機酸形成之鹽及與有機酸形成之鹽。另外，若本文所述化合物係以酸加成鹽形式獲得，則可藉由鹼化酸性鹽之溶液獲得游離鹼。相反，若產物係游離鹼，則加成鹽、特定而言醫藥學上可接受之加成鹽可根據自鹼性化合物製備酸加成鹽之習用程序藉由將游離鹼溶解於適宜有機溶劑中及用酸處理溶液來產生。熟習此項技術者將識別可用於製備無毒之醫藥學上可接受之加成鹽的各種合成方法。醫藥學上可接受之酸加成鹽可由無機酸或有機酸製備。衍生自無機酸之鹽包括(例如)鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類。衍生自有機酸之鹽包括(例如)乙酸、丙酸、葡萄糖酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、柳酸及諸如此類。同樣，醫藥學上可接受之鹼加成鹽可由無機鹼或有機鹼製備。衍生自無機鹼之鹽包括(僅舉例而言)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、鋁鹽、銨鹽、鈣鹽及鎂鹽。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)一級、二級及三級胺之鹽，該等胺係諸如烷基胺(亦即，NH2 (烷基))、二烷基胺(亦即，HN(烷基)2 )、三烷基胺(亦即，N(烷基)3 )、經取代之烷基胺(亦即，NH2 (經取代之烷基))、二(經取代之烷基)胺(亦即，HN(經取代之烷基)2 )、三(經取代之烷基)胺(亦即，N(經取代之烷基)3 )、烯基胺(亦即，NH2 (烯基))、二烯基胺(亦即，HN(烯基)2 )、三烯基胺(亦即，N(烯基)3 )、經取代之烯基胺(亦即，NH2 (經取代之烯基))、二(經取代之烯基)胺(亦即，HN(經取代之烯基)2 )、三(經取代之烯基)胺(亦即，N(經取代之烯基)3 、單-、二-或三-環烷基胺(亦即，NH2 (環烷基)、HN(環烷基)2 、N(環烷基)3 )、單-、二-或三-芳基胺(亦即，NH2 (芳基)、HN(芳基)2 、N(芳基)3 )或混合胺等。適宜胺之具體實例包括(僅舉例而言)異丙胺、三甲胺、二乙胺、三(異丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基胺基乙醇、六氫吡嗪、六氫吡啶、嗎啉、N-乙基六氫吡啶及諸如此類。
術語「水合物」係指藉由組合本文所述化合物與水所形成的複合物。
「溶劑合物」係指一或多個溶劑分子與本揭示案之化合物之締合物或複合物。形成溶劑合物之溶劑之實例包括(但不限於)水、異丙醇、乙醇、甲醇、二甲亞碸、乙酸乙酯、乙酸及乙醇胺。
本文揭示之一些化合物可以互變異構物形式存在。互變異構物彼此平衡。舉例而言，含醯胺之化合物可與亞胺酸互變異構物平衡存在。不管顯示何種互變異構物且不管互變異構物間之平衡性質如何，化合物應被本領域普通技術人員理解為包含醯胺及亞胺酸互變異構物。因此，含醯胺之化合物應理解為包括其亞胺酸互變異構物。同樣，含亞胺酸之化合物應理解為包括其醯胺互變異構物。
本文揭示之一些化合物或其醫藥學上可接受之鹽可包括不對稱中心且因此可產生可依照絕對立體化學定義為(R )-或(S )-或針對胺基酸之(D)-或(L)-的鏡像異構物、非鏡像異構物及其他立體異構物形式。本揭示案意欲包括所有該等可能之異構物以及其外消旋及光學純形式。光學活性(+)及(-)、(R )-及(S )-或(D)-及(L)-異構物可使用對掌性合成子或對掌性試劑來製備或使用習用技術(例如層析及/或分步結晶)來拆分。用於製備/分離個別鏡像異構物之習用技術包括自適宜光學純之前體對掌性合成或使用例如對掌性高壓液相層析(HPLC)拆分外消旋物(或鹽或衍生物之外消旋物)。當本文所述化合物含有烯烴雙鍵或其他幾何不對稱中心時，且除非另外指明，否則該等化合物意欲包括E及Z幾何異構物。
「立體異構物」係指由經相同鍵鍵結之相同原子構成但具有不可互換之不同三維結構之化合物。本揭示案涵蓋各種立體異構物或其混合物且包括「鏡像異構物」，該鏡像異構物係指分子彼此為不可重疊鏡像之兩種立體異構物。
「非鏡像異構物」係具有至少兩個不對稱原子、但彼此不為鏡像之立體異構物。
使用「粗鍵」樣式(粗線或平行線)以圖形方式指示如本文繪示之化合物之相對中心，且使用楔形鍵(粗線或平行線)繪示絕對立體化學。
「前藥」意指當該前藥投與哺乳動物個體時活體內釋放根據本文所述結構之活性母體藥物的任何化合物。本文所述化合物之前藥係藉由以使得修飾可在活體內裂解以釋放母體化合物之方式修飾本文所述化合物中存在之官能基來製備。前藥可藉由以使得修飾在常規操作或活體內裂解成母體化合物之方式修飾化合物中存在之官能基來製備。前藥包括本文所述化合物，其中本文所述化合物中之羥基、胺基、羧基或硫氫基分別鍵結至可活體內裂解以再生成游離羥基、胺基或硫氫基之任何基團。前藥之實例包括(但不限於)本文所述化合物中之羥基官能基之酯(例如，乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物)、醯胺、胍、胺基甲酸酯(例如，N,N-二甲基胺基羰基)及諸如此類。前藥之製備、選擇及使用論述於以下中：T. Higuchi及V. Stella, 「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」，A.C.S. Symposium Series之第14卷；「Design of Prodrugs」，編輯H. Bundgaard, Elsevier, 1985；及Bioreversible Carriers in Drug Design，編輯Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987，各自在此以全文引用方式併入。2. 化合物
本文提供作為真核起始因子2B調節劑之化合物。在某些實施例中，提供式I化合物：
Figure 02_image003
I 或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，其中： 環A係環烷基或雜環基，條件係環A不為二環[1.1.1]戊環或二環[2.1.1]己烷；其中各自視情況經1至6個R14 取代； 環B係5或6員雜芳基或苯基；其中各自視情況經1至3個R13 取代； Q1 及Q2 各自獨立地係O、S或NR15 ； L係C1-6 伸烷基連接子，視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、硝基、-OR6 、-SR6 、-SF5 、-NR6 R7 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-C(O)R6 、-C(O)OR6 、-OC(O)OR6 、-OC(O)R6 、-C(O)NR6 R7 、-OC(O)NR6 R7 、-NR6 C(O)NR7 R8 、-S(O)1-2 R6 、-S(O)1-2 NR6 、-NR6 S(O)1-2 R7 、-NR6 S(O)1-2 NR7 R8 、-NR6 C(O)R7 及-NR6 C(O)OR7 ； z係0或1； X1 係O、NR9 或鍵； R1 係氫、C1-12 烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C3-10 環烷基或雜環基，除氫外其各自視情況經1至3個R11 取代； R2 係C1-6 鹵代烷基； R3 係氫、C1-12 烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C3-10 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，除氫外其各自視情況經1至5個R11 取代； R4 及R5 獨立地係氫、C1-12 烷基、C2-12 烯基或C2-12 炔基，除氫外其各自獨立地視情況經1至5個R11 取代； 或R3 及R4 與其連接之原子一起接合以形成C3-10 環烷基或雜環基，各自視情況經1至5個R11 取代； 或R4 及R5 與其連接之原子一起接合以形成C3-10 環烷基或雜環基，各自視情況經1至5個R11 取代； R6 、R7 及R8 各自獨立地係氫、C1-12 烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C3-10 環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)R20 、-C(O)OR20 、-C(O)NR20 R21 、-S(O)1-2 R20 或-S(O)1-2 NR20 ，其中R6 、R7 及R8 之每一烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地視情況經1至5個R12 取代；或R6 、R7 及R8 中之二者與其連接之原子一起形成雜環基，該雜環基獨立地視情況由1至3個鹵基、側氧基或獨立地視情況由1至3個側氧基、鹵基、羥基或胺基取代之C1-12 烷基取代； R9 係氫、C1-12 烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C3-10 環烷基或雜環基，除氫外其各自視情況經1至3個R11 取代； 每一R11 獨立地係鹵基、氰基、硝基、側氧基、-OR6 、-SR6 、-SF5 、-NR6 R7 、C1-12 烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C3-10 環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)R6 、-C(O)OR6 、-OC(O)OR6 、-OC(O)R6 、-C(O)NR6 R7 、-OC(O)NR6 R7 、-NR6 C(O)NR7 R8 、-S(O)1-2 R6 、-S(O)1-2 NR6 、-NR6 S(O)1-2 R7 、-NR6 S(O)1-2 NR7 R8 、-NR6 C(O)R7 或-NR6 C(O)OR7 ，其中R11 之每一烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地視情況經1至5個R12 取代； 每一R12 獨立地係鹵基、氰基、硝基、側氧基、-OR30 、-SR30 、-SF5 、-NR30 R31 、C1-12 烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C3-10 環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)R30 、-C(O)OR30 、-OC(O)OR30 、-OC(O)R30 、-C(O)NR30 R31 、-OC(O)NR30 R31 、-NR30 C(O)NR30 R31 、-S(O)1-2 R30 、-S(O)1-2 NR30 、-NR30 S(O)1-2 R31 、-NR30 S(O)1-2 NR30 R31 、-NR30 C(O)R31 或-NR30 C(=O)OR31 ，其中R12 之每一烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地視情況經1至3個鹵基或獨立地視情況由1至3個側氧基、鹵基、羥基或胺基取代之C1-12 烷基取代； 每一R13 獨立地係鹵基、氰基、硝基、側氧基、-OR30 、-SR30 、-SF5 、-NR30 R31 、C1-12 烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C3-10 環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)R30 、-C(O)OR30 、-OC(O)OR30 、-OC(O)R30 、-C(O)NR30 R31 、-OC(O)NR30 R31 、-NR30 C(O)NR30 R31 、-S(O)1-2 R30 、-S(O)1-2 NR30 、-NR30 S(O)1-2 R31 、-NR30 S(O)1-2 NR30 R31 、-NR30 C(O)R31 或-NR30 C(=O)OR31 ，其中R13 之每一烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地視情況經1至3個鹵基或獨立地視情況由1至3個側氧基、鹵基、羥基或胺基取代之C1-12 烷基取代； 每一R14 獨立地係鹵基、氰基、-NR6 R7 、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基或C1-6 鹵代烷基，或兩個R14 與其連接之原子一起形成環或C=O； 每一R15 獨立地係氫、C1-6 烷基或C1-6 鹵代烷基； 每一R20 及R21 獨立地係氫或獨立地視情況經1至3個側氧基、鹵基、羥基或胺基取代之C1-12 烷基；或R20 及R21 與其連接之原子一起形成雜環基，該雜環基獨立地視情況由1至3個鹵基或獨立地視情況由1至3個側氧基、鹵基、羥基或胺基取代之C1-12 烷基取代；且 每一R30 及R31 獨立地係氫或獨立地視情況經1至3個側氧基、鹵基、羥基或胺基取代之C1-12 烷基；或R30 及R31 與其連接之原子一起形成雜環基，該雜環基獨立地視情況由1至3個鹵基或獨立地視情況由1至3個側氧基、鹵基、羥基或胺基取代之C1-12 烷基取代。
在某些實施例中，環A係C3-10 環烷基或雜環基，條件係環A不為二環[1.1.1]戊環或二環[2.1.1]己烷；其中各自視情況經1至6個R14 取代。
在某些實施例中，環A係單環環烷基、稠合二環環烷基或螺二環環烷基，其中各自視情況經1至6個R14 取代。在某些實施例中，環A係單環C3-8 環烷基、稠合二環C4-10 環烷基或螺C4-10 二環環烷基，其中各自視情況經1至6個R14 取代。
在本文揭示之實施例中，環A不為視情況經取代之二環[1.1.1]戊環或視情況經取代之二環[2.1.1]己烷，其中術語「二環[1.1.1]戊環」及「二環[2.1.1]己烷」分別由
Figure 02_image005
及
Figure 02_image007
表示。
在某些實施例中，環A係雜環基，其中各自視情況經1至6個R14 取代。
在某些實施例中，每一R14 獨立地係鹵基、氰基、-NR6 R7 、C1-6 烷基或C1-6 鹵代烷基。
在某些實施例中，環A係選自：
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
、
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
及
Figure 02_image051
其中各自視情況經1至4個鹵基取代。
在某些實施例中，提供式II化合物：
Figure 02_image053
II 或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，其中： p係0、1、2、3、4、5或6； 環B係5或6員雜芳基或苯基，其中各自視情況經1至3個R13 取代； Q1 及Q2 各自獨立地係O、S或NR15 ； L係C1-6 伸烷基連接子，視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、硝基、-OR6 、-SR6 、-SF5 、-NR6 R7 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-C(O)R6 、-C(O)OR6 、-OC(O)OR6 、-OC(O)R6 、-C(O)NR6 R7 、-OC(O)NR6 R7 、-NR6 C(O)NR7 R8 、-S(O)1-2 R6 、-S(O)1-2 NR6 、-NR6 S(O)1-2 R7 、-NR6 S(O)1-2 NR7 R8 、-NR6 C(O)R7 及-NR6 C(O)OR7 ； z係0或1； X1 係O、NR9 或鍵； R1 係氫、C1-12 烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C3-10 環烷基或雜環基，除氫外其各自視情況經1至3個R11 取代； R2 係C1-6 鹵代烷基； R3 係氫、C1-12 烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C3-10 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，除氫外其各自視情況經1至5個R11 取代； R4 及R5 獨立地係氫、C1-12 烷基、C2-12 烯基或C2-12 炔基，除氫外其各自獨立地視情況經1至5個R11 取代； 或R3 及R4 與其連接之原子一起接合以形成C3-10 環烷基或雜環基，各自視情況經1至5個R11 取代； 或R4 及R5 與其連接之原子一起接合以形成C3-10 環烷基或雜環基，各自視情況經1至5個R11 取代； R6 、R7 及R8 各自獨立地係氫、C1-12 烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C3-10 環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)R20 、-C(O)OR20 、-C(O)NR20 R21 、-S(O)1-2 R20 或-S(O)1-2 NR20 ，其中R6 、R7 及R8 之每一烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地視情況經1至5個R12 取代；或R6 、R7 及R8 中之二者與其連接之原子一起形成雜環基，該雜環基獨立地視情況由1至3個鹵基、側氧基或獨立地視情況由1至3個側氧基、鹵基、羥基或胺基取代之C1-12 烷基取代； R9 係氫、C1-12 烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C3-10 環烷基或雜環基，除氫外其各自視情況經1至3個R11 取代； 每一R11 獨立地係鹵基、氰基、硝基、側氧基、-OR6 、-SR6 、-SF5 、-NR6 R7 、C1-12 烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C3-10 環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)R6 、-C(O)OR6 、-OC(O)OR6 、-OC(O)R6 、-C(O)NR6 R7 、-OC(O)NR6 R7 、-NR6 C(O)NR7 R8 、-S(O)1-2 R6 、-S(O)1-2 NR6 、-NR6 S(O)1-2 R7 、-NR6 S(O)1-2 NR7 R8 、-NR6 C(O)R7 或-NR6 C(O)OR7 ，其中R11 之每一烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地視情況經1至5個R12 取代； 每一R12 獨立地係鹵基、氰基、硝基、側氧基、-OR30 、-SR30 、-SF5 、-NR30 R31 、C1-12 烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C3-10 環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)R30 、-C(O)OR30 、-OC(O)OR30 、-OC(O)R30 、-C(O)NR30 R31 、-OC(O)NR30 R31 、-NR30 C(O)NR30 R31 、-S(O)1-2 R30 、-S(O)1-2 NR30 、-NR30 S(O)1-2 R31 、-NR30 S(O)1-2 NR30 R31 、-NR30 C(O)R31 或-NR30 C(=O)OR31 ，其中R12 之每一烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地視情況經1至3個鹵基或獨立地視情況由1至3個側氧基、鹵基、羥基或胺基取代之C1-12 烷基取代； 每一R13 獨立地係鹵基、氰基、硝基、側氧基、-OR30 、-SR30 、-SF5 、-NR30 R31 、C1-12 烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C3-10 環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)R30 、-C(O)OR30 、-OC(O)OR30 、-OC(O)R30 、-C(O)NR30 R31 、-OC(O)NR30 R31 、-NR30 C(O)NR30 R31 、-S(O)1-2 R30 、-S(O)1-2 NR30 、-NR30 S(O)1-2 R31 、-NR30 S(O)1-2 NR30 R31 、-NR30 C(O)R31 或-NR30 C(=O)OR31 ，其中R13 之每一烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地視情況經1至3個鹵基或獨立地視情況由1至3個側氧基、鹵基、羥基或胺基取代之C1-12 烷基取代； 每一R14 獨立地係鹵基、氰基、-NR6 R7 、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基或C1-6 鹵代烷基，或兩個R14 與其連接之原子一起形成環或C=O； 每一R15 獨立地係氫、C1-6 烷基或C1-6 鹵代烷基； 每一R20 及R21 獨立地係氫或獨立地視情況經1至3個側氧基、鹵基、羥基或胺基取代之C1-12 烷基；或R20 及R21 與其連接之原子一起形成雜環基，該雜環基獨立地視情況由1至3個鹵基或獨立地視情況由1至3個側氧基、鹵基、羥基或胺基取代之C1-12 烷基取代；且 每一R30 及R31 獨立地係氫或獨立地視情況經1至3個側氧基、鹵基、羥基或胺基取代之C1-12 烷基；或R30 及R31 與其連接之原子一起形成雜環基，該雜環基獨立地視情況由1至3個鹵基或獨立地視情況由1至3個側氧基、鹵基、羥基或胺基取代之C1-12 烷基取代。
在某些實施例中，在z係0時，X1 不為O。
在某些實施例中，每一R14 獨立地係氫、鹵基或C1-6 烷氧基。
在某些實施例中，p係0、1、2、3、4或5。在某些實施例中，p係0、1、2、3或4。在某些實施例中，p係0、1、2或3。在某些實施例中，p係0、1或2。在某些實施例中，p係1。在某些實施例中，p係0。
在某些實施例中，兩個R14 與其連接之原子一起形成C3-6 環烷基環。在某些實施例中，兩個R14 與其連接之原子一起形成C3 環烷基環。
在某些實施例中，兩個R14 一起形成伸乙基橋。在某些實施例中，兩個R14 一起形成亞甲基橋。
在某些實施例中，提供式IIA化合物：
Figure 02_image055
IIA 或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，其中z、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、環B、Q1 、Q2 、L及X1 係如本文中所定義，且R24 及R25 各自獨立地係氫、鹵基或C1-6 烷氧基。在某些實施例中，R24 及R25 各自獨立地係鹵基。在某些實施例中，R24 及R25 係氟。在某些實施例中，R24 及R25 獨立地係氫或C1-6 烷氧基。在某些實施例中，R24 及R25 中之一者係氫且一者係甲氧基。
在某些實施例中，提供式IIB化合物：
Figure 02_image057
IIB 或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，其中z、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、環B、Q1 、Q2 、L及X1 係如本文中所定義，且R26 及R27 各自獨立地係氫、鹵基或C1-6 烷氧基。在某些實施例中，R26 及R27 各自獨立地係鹵基。在某些實施例中，R26 及R27 係氟。在某些實施例中，R26 及R27 獨立地係氫或C1-6 烷氧基。在某些實施例中，R26 及R27 中之一者係氫且一者係甲氧基。
在某些實施例中，提供式IIC化合物：
Figure 02_image059
IIC 或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，其中z、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、環B、Q1 、Q2 、L及X1 係如本文中所定義，且R24 及R25 各自獨立地係氫、鹵基或C1-6 烷氧基。在某些實施例中，R24 及R25 各自獨立地係鹵基。在某些實施例中，R24 及R25 係氟。在某些實施例中，R24 及R25 獨立地係氫或C1-6 烷氧基。在某些實施例中，R24 及R25 中之一者係氫且一者係甲氧基。
在某些實施例中，提供式IID化合物：
Figure 02_image061
IID 或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，其中z、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、環B、Q1 、Q2 、L及X1 係如本文中所定義，且R26 及R27 各自獨立地係氫、鹵基或C1-6 烷氧基。在某些實施例中，R26 及R27 各自獨立地係鹵基。在某些實施例中，R26 及R27 係氟。在某些實施例中，R26 及R27 獨立地係氫或C1-6 烷氧基。在某些實施例中，R26 及R27 中之一者係氫且一者係甲氧基。
在某些實施例中，環B係視情況經取代之5員C2-4 雜芳基環。在某些實施例中，環B係視情況經1至3個R13 取代之5員C2-4 雜芳基環。
在某些實施例中，環B係具有1至3個氮環原子之視情況經取代之5員C2-4 雜芳基環。在某些實施例中，環B係具有1至3氮環原子之視情況經1至3個R13 取代之5員C2-4 雜芳基環。
在某些實施例中，環B係視情況經取代之三唑基、噁唑基、咪唑基、噁二唑基或異噁唑基。在某些實施例中，環B係三唑基、噁唑基、咪唑基、噁二唑基或異噁唑基，視情況經1至3個R13 取代。
在某些實施例中，環B係
Figure 02_image063
、
Figure 02_image065
、
Figure 02_image067
、
Figure 02_image069
、
Figure 02_image071
、
Figure 02_image073
、
Figure 02_image075
、
Figure 02_image077
、
Figure 02_image079
、
Figure 02_image081
、
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
或
Figure 02_image087
，視情況經1至3個R13 取代。
在某些實施例中，環B係視情況經1至3個R13 取代之苯基環。
在某些實施例中，環B視情況經1至3個R13 取代，其中每一R13 獨立地選自鹵基、氰基、側氧基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷基或C1-6 鹵代烷氧基。
在某些實施例中，R2 係-CHF2 、-CF3 或-CH2 CF3 。
在某些實施例中，Q1 係O。
在某些實施例中，Q2 係O。
在某些實施例中，Q1 係NR15 且Q2 係O。
在某些實施例中，Q1 及Q2 各自係O。
在某些實施例中，L係C1-6 伸烷基連接子，視情況經一或兩個甲基及視情況1至3個鹵基取代。在某些實施例中，L係C1-6 伸烷基連接子，視情況經1至3個鹵基取代。
在某些實施例中，L係伸乙基連接子，視情況經一或兩個甲基及視情況1至3個鹵基取代。
在某些實施例中，L係伸乙基連接子，視情況經1至3個鹵基取代。
在某些實施例中，L係-CH2 CH2 -。
在某些實施例中，部分-Q1 -L-Q2 -R2 係-OCH2 CH2 OCH2 CF3 。在某些實施例中，部分-Q1 -L-Q2 -R2 係-OCH2 CH2 OCF3 。在某些實施例中，部分-Q1 -L-Q2 -R2 係-NR15 CH2 CH2 OCF3 。
在某些實施例中，R4 及R5 係氫。
在某些實施例中，R1 係氫。
在某些實施例中，X1 係O。
在某些實施例中，X1 係鍵。
在某些實施例中，X1 係O或NR9 。
在某些實施例中，X1 係NR9 。在某些實施例中，R9 係氫、C1-12 烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C3-10 環烷基或雜環基，除氫外其各自視情況經1至3個鹵基、側氧基、乙醯基、胺基、羥基或C1-12 烷基取代。
在某些實施例中，R3 係C1-12 烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C3-10 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，各自視情況經1至5個R11 取代。在某些實施例中，R3 係C1-12 烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C3-10 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，各自視情況經1至3個R11 取代。
在某些實施例中，R3 係氫、C1-12 烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C3-10 環烷基、4-15員雜環基、C6-10 芳基或5-15員雜芳基，除氫外其各自視情況經1至5個R11 取代。在某些實施例中，R3 係氫、C1-12 烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C3-10 環烷基、4-15員雜環基、C6-10 芳基或5-15員雜芳基，除氫外其各自視情況經1至3個R11 取代。
在某些實施例中，R3 係C3-10 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，各自視情況經1至5個R11 取代。在某些實施例中，R3 係C3-10 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，各自視情況經1至3個R11 取代。
在某些實施例中，R3 係C3-10 環烷基、4-15員雜環基、芳基或5-15員雜芳基，各自視情況經1至5個R11 取代。在某些實施例中，R3 係C3-10 環烷基、4-15員雜環基、芳基或5-15員雜芳基，各自視情況經1至3個R11 取代。
在某些實施例中，R3 係C3-10 環烷基、芳基或雜芳基，各自視情況經1至5個R11 取代。在某些實施例中，R3 係C3-10 環烷基、芳基或雜芳基，各自視情況經1至3個R11 取代。
在某些實施例中，R3 係芳基或雜芳基，各自視情況經1至5個R11 取代。在某些實施例中，R3 係芳基或雜芳基，各自視情況經1至3個R11 取代。
在某些實施例中，R3 係芳基或雜芳基，各自視情況經1至5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、C1-12 鹵代烷基及C1-12 鹵代烷氧基。在某些實施例中，R3 係芳基或雜芳基，各自視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、C1-12 鹵代烷基及C1-12 鹵代烷氧基。
在某些實施例中，R3 係芳基或雜芳基，各自視情況經1至3個氯、氟、溴、-CF3 或其組合取代。在某些實施例中，R3 係芳基或雜芳基，各自視情況經1至3個氯、氟、-CF3 或其組合取代。
在某些實施例中，R3 係
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
或
Figure 02_image095
，各自視情況經1至5個R11 取代。在某些實施例中，R3 係
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image097
或
Figure 02_image095
，各自視情況經1至3個R11 取代。
在某些實施例中，R3 係
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
或
Figure 02_image095
，各自視情況經1至5個R11 取代。在某些實施例中，R3 係
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
或
Figure 02_image095
，各自視情況經1至3個R11 取代。
在某些實施例中，R3 係視情況經取代之苯基。在某些實施例中，R3 係視情況經1至5個R11 取代之苯基。在某些實施例中，R3 係視情況經1至3個R11 取代之苯基。
在某些實施例中，R3 係視情況經取代之雜芳基。在某些實施例中，R3 係視情況經1至5個R11 取代之雜芳基。在某些實施例中，R3 係視情況經1至3個R11 取代之雜芳基。
在某些實施例中，R3 係環丁基、吡啶基、三唑基或苯基，各自視情況經1至5個R11 取代。在某些實施例中，R3 係環丁基、吡啶基、三唑基或苯基，各自視情況經1至3個R11 取代。
在某些實施例中，R3 係環丁基、三唑基或苯基，各自視情況經1至3個R11 取代。
在某些實施例中，至少一個R11 係鹵基。
在某些實施例中，至少一個R11 係C1-6 鹵代烷基。
在某些實施例中，至少一個R11 係-CF3 。
在某些實施例中，至少一個R11 係-CHF2 。
在某些實施例中，至少一個R11 係-OCF3 。
在某些實施例中，至少一個R11 係-OCHF2 。
在某些實施例中，R3 係苯基，該苯基獨立地視情況經1至5個鹵基、氰基、視情況經1至3個鹵基取代之C1-12 烷基或視情況經1至3個鹵基取代之C1-12 烷氧基取代。在某些實施例中，R3 係苯基，該苯基獨立地視情況經1至5個鹵基、氰基、視情況經1至3個鹵基取代之C1-12 烷基或視情況經1至3個鹵基取代之C1-12 烷氧基取代。
在某些實施例中，R3 係視情況經1至5個獨立地選自以下之取代基取代之苯基：鹵基、氰基、C1-12 鹵代烷基及C1-12 鹵代烷氧基。在某些實施例中，R3 係視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代之苯基：鹵基、氰基、C1-12 鹵代烷基及C1-12 鹵代烷氧基。
在某些實施例中，R3 係經氯、氟、溴、-CF3 或其組合取代之苯基。在某些實施例中，R3 係經氯、氟、溴或其組合取代之苯基。在某些實施例中，R3 係經氯、氟、-CF3 或其組合取代之苯基。在某些實施例中，R3 係經氯、氟或其組合取代之苯基。
在某些實施例中，R3 係雜芳基，該雜芳基獨立地視情況經1至5個鹵基、氰基、視情況經1至3個鹵基取代之C1-12 烷基或視情況經1至3個鹵基取代之C1-12 烷氧基取代。在某些實施例中，R3 係獨立地視情況經1至3個鹵基取代之雜芳基。
在某些實施例中，R3 係4-氯苯基、4-氯-3-氟苯基、2-((三氟甲氧基)甲基)環丙基或3-(三氟甲氧基)環丁基。
在某些實施例中，R3 係4-氯苯基、4-氟苯基、4-氯-3-氟苯基、2-((三氟甲氧基)甲基)環丙基或3-(三氟甲氧基)環丁基。
在某些實施例中，R3 係4-氯苯基、4-氟苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯-2-氟苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、4-甲基苯基、2-((三氟甲氧基)甲基)環丙基或3-(三氟甲氧基)環丁基。
在某些實施例中，R3 係4-氯苯基、4-氟苯基、4-氯-2-氟苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯-2-氟苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、4-甲基苯基、2-((三氟甲氧基)甲基)環丙基、6-(三氟甲基)吡啶-3-基、4-(三氟甲基)苯基、7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、5-氯苯并[d]噻唑-2-基、7-氯異喹啉-3-基、6-氯苯并二氫哌喃-2-基、3-(三氟甲氧基)吡咯啶-1-基或3-(三氟甲氧基)環丁基。
在某些實施例中，R3 係4-氯苯基、4-氟苯基、4-氯-2-氟苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯-2-氟苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、4-甲基苯基、2-((三氟甲氧基)甲基)環丙基、6-(三氟甲基)吡啶-3-基、4-(三氟甲基)苯基、7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、5-氯苯并[d]噻唑-2-基、7-氯異喹啉-3-基、6-氯喹啉-2-基、6-氟異喹啉-2-基、6-(三氟甲基)喹啉-2-基、6-氯苯并二氫哌喃-2-基、6-氟苯并二氫哌喃-2-基、6,7-二氟喹啉-2-基、5,6-二氟喹啉-2-基、3-(三氟甲氧基)吡咯啶-1-基或3-(三氟甲氧基)環丁基。
在某些實施例中，R3 係4-氯苯基、4-溴苯基、3-氟-4-(三氟甲基)苯基、6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基、6-(三氟甲基)喹啉-2-基、6-(三氟甲基)喹喏啉-2-基、6-氯-7-氟-喹喏啉-2-基、6-氟-7-(三氟甲基)喹喏啉-2-基、7-氟-6-(三氟甲基)喹喏啉-2-基、7-氟-6-(三氟甲基)喹啉-2-基或6-氯-7-氟-喹啉-2-基。
在某些實施例中，z係0。在某些實施例中，z係1。
在某些實施例中，z係0、X1 係鍵，且R3 係視情況經取代之雜芳基。在某些實施例中，z係0，X1 係鍵，且R3 係視情況經1至3個R11 取代之雜芳基。
在某些實施例中，R4 及R5 獨立地係氫、C1-12 烷基、C2-12 烯基或C2-12 炔基，除氫外其各自獨立地視情況經1至3個(例如，1至3個)鹵基、側氧基、乙醯基、胺基或羥基取代。
在某些實施例中，R4 及R5 係氫。
在某些實施例中，提供式IIIA化合物：
Figure 02_image101
IIIA 其中R2 、R3 、環A、環B、Q1 、Q2 、L及X1 各自係如本文中所定義。
在某些實施例中，提供式IIIB化合物：
Figure 02_image103
IIIB 其中R2 、R3 、R14 、p、環B、Q1 、Q2 、L及X1 各自係如本文中所定義。
在某些實施例中，提供式IIIC化合物：
Figure 02_image105
IIIC 其中R2 、R11 、m、環A、環B、Q1 、Q2 及L各自係如本文中所定義。
在某些實施例中，提供式IIID化合物：
Figure 02_image107
IIID 其中R2 、R11 、m、R14 、p、環B、Q1 、Q2 及L各自係如本文中所定義。
在某些實施例中，提供式IIIE化合物：
Figure 02_image109
IIIE 其中R2 、R3 、環A、環B、Q1 、Q2 及L各自係如本文中所定義。
在某些實施例中，提供式IIIF化合物：
Figure 02_image111
IIIF 其中R2 、R3 、R14 、p、環B、Q1 、Q2 及L各自係如本文中所定義。
在某些實施例中，提供選自表1之化合物：表 1
實例 結構
1
Figure 02_image113
2
Figure 02_image115
3
Figure 02_image117
4
Figure 02_image119
5
Figure 02_image121
6
Figure 02_image123
7
Figure 02_image125
8
Figure 02_image127
9
Figure 02_image129
10
Figure 02_image131
11
Figure 02_image133
12
Figure 02_image135
13
Figure 02_image137
14
Figure 02_image139
15
Figure 02_image141
16
Figure 02_image143
17
Figure 02_image145
18
Figure 02_image147
19
Figure 02_image149
20
Figure 02_image151
23
Figure 02_image153
24
Figure 02_image155
25
Figure 02_image157
26
Figure 02_image159
27
Figure 02_image161
28
Figure 02_image163
29
Figure 02_image165
30
Figure 02_image167
31
Figure 02_image169
32
Figure 02_image171
33
Figure 02_image173
或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、前藥、立體異構物或立體異構物之混合物。
在某些實施例中，提供選自表2之化合物。表 2
結構
Figure 02_image175
Figure 02_image177
Figure 02_image179
Figure 02_image181
Figure 02_image183
Figure 02_image185
Figure 02_image187
Figure 02_image189
Figure 02_image191
Figure 02_image193
Figure 02_image195
Figure 02_image197
Figure 02_image199
Figure 02_image201
Figure 02_image203
Figure 02_image205
Figure 02_image207
Figure 02_image209
Figure 02_image211
Figure 02_image213
Figure 02_image215
Figure 02_image217
Figure 02_image219
Figure 02_image221
Figure 02_image223
或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、前藥、立體異構物或立體異構物之混合物。
在某些實施例中，提供選自表1A之化合物：表 1A
實例 結構
21
Figure 02_image225
22
Figure 02_image227
或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、前藥、立體異構物或立體異構物之混合物。
在某些實施例中，提供選自表2A之化合物：表 2A
結構
Figure 02_image229
Figure 02_image231
或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、前藥、立體異構物或立體異構物之混合物。3. 方法
「治療(treatment或treating)」係獲得有益或期望結果(包括臨床結果)之方法。有益或期望臨床結果可包括以下中之一或多者：a) 抑制疾病或病狀(例如，減少由疾病或病狀產生之一或多種症狀，及/或減小疾病或病狀之程度)；b) 減緩或阻止一或多種與疾病或病狀相關之臨床症狀之發生(例如，穩定疾病或病狀，預防或延遲疾病或病狀之惡化或進展，及/或預防或延遲疾病或病狀之擴散(例如，轉移))；及/或c) 減輕疾病，亦即引起臨床症狀之消退(例如改善疾病狀態，使疾病或病狀部分或完全消退，增強另一藥劑之效應，延遲疾病進展，提高生活品質及/或延長存活期)。
「預防(prevention或preventing)」意指引起疾病或病狀之臨床症狀不發生之疾病或病狀的任何治療。在一些實施例中，化合物可投與處於疾病或病狀之風險下或具有疾病或病狀之家族史之個體(包括人類)。
「個體」係指已經為或將為治療、觀察或實驗之對象之動物，諸如哺乳動物(包括人類)。本文所述方法可用於人類療法及/或獸醫應用。在一些實施例中，個體係哺乳動物。在某些實施例中，個體係人類。
術語本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥的「治療有效量」或「有效量」意指當投與個體時足以實現治療以提供治療益處(諸如改善症狀或減緩疾病進展)的量。舉例而言，治療有效量可為足以減少如本文所述之疾病或病狀之症狀的量。治療有效量可根據個體及所治療疾病或病狀、個體之體重及年齡、疾病或病狀之嚴重程度及投與方式而變，該等因素可由本領域普通技術人員容易地確定。
本文所述方法可活體內或離體應用於細胞群體。「活體內」意指在活的個體內，如在動物或人類內。在此背景下，本文所述方法可治療地用於個體中。「離體」意指在活的個體外。離體細胞群體之實例包括活體外細胞培養物及生物樣品，包括自個體獲得之流體或組織樣品。該等樣品可藉由業內熟知之方法獲得。實例性生物流體樣品包括血液、腦脊髓液、尿液及唾液。在此背景下，本文所述化合物及組合物可用於各種目的，包括治療及實驗目的。舉例而言，本文所述化合物及組合物可離體使用以針對給定適應症、細胞類型、個體及其他參數確定本揭示案之化合物之投與的最佳時間表及/或投藥。自該使用搜集之資訊可用於實驗目的或用於診療所中以設定活體內治療之方案。本文所述化合物及組合物可適用之其他離體實驗在下文中進行闡述或為熟習此項技術者所明瞭。所選化合物可進一步經表徵以檢查人類或非人類個體中之安全或耐受劑量。該等性質可使用熟習此項技術者通常已知之方法檢查。
在某些實施例中，本文揭示之化合物可用於治療細胞增殖性病症，包括癌性及非癌性細胞增殖性病症。細胞增殖性病症之治療可包含但不限於抑制細胞增殖，包括快速增殖。預期本文所述化合物可用於治療任何類型之癌症，包括但不限於癌瘤、肉瘤、淋巴瘤、白血病及生殖細胞瘤。實例性癌症包括(但不限於)腎上腺皮質癌、肛門癌、闌尾癌、基底細胞癌、膽道癌、膀胱癌、骨癌、骨肉瘤或惡性纖維性組織細胞瘤、腦癌(例如，腦幹膠質瘤、星細胞瘤(例如，小腦星細胞瘤、大腦星細胞瘤等)、非典型畸胎樣/橫紋肌樣瘤、中樞神經系統胚胎細胞瘤、惡性神經膠質瘤、顱咽管瘤、室管膜母細胞瘤、室管膜瘤、髓母細胞瘤、髓上皮瘤、中分化松果體實質瘤、幕上原始神經外胚層瘤及/或松果體母細胞瘤、視覺路徑及/或下丘腦神經膠質瘤、腦及脊髓腫瘤等)、乳癌、枝氣管腫瘤、類癌腫瘤(例如，胃腸類癌腫瘤等)、未知原發性癌、子宮頸癌、脊索瘤、慢性骨髓增殖性病症、結腸癌、結腸直腸癌、胚胎細胞瘤、中樞神經系統癌症、子宮內膜癌、室管膜瘤、食管癌、尤因氏家族腫瘤(Ewing family of tumor)、眼癌(例如，眼內黑色素瘤、視網膜母細胞瘤等)、膽囊癌、胃癌、胃腸腫瘤(例如，類癌腫瘤、基質瘤(gist)、基質細胞腫瘤等)、生殖細胞瘤(例如，顱外生殖細胞瘤、性腺外生殖細胞瘤、卵巢生殖細胞瘤等)、妊娠滋養層腫瘤、頭頸癌、肝細胞癌、下咽癌、下丘腦及視覺路徑神經膠質瘤、眼內黑色素瘤、胰島細胞腫瘤、卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)、腎癌、大細胞腫瘤、喉癌(例如，急性淋巴母細胞性喉癌、急性骨髓性喉癌等)、白血病(例如，骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、多發性骨髓性白血病、毛細胞白血病等)、唇及/或口腔癌、肝癌、肺癌(例如，非小細胞肺癌、小細胞肺癌等)、淋巴瘤(例如，AIDS相關淋巴瘤、柏基特氏淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、皮膚T細胞淋巴瘤、何傑金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、非何傑金氏淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、華氏巨球蛋白血症(Waldenström macroglobulinemia)等)、骨之惡性纖維性組織細胞瘤及/或骨肉瘤、髓母細胞瘤、髓上皮瘤、梅可爾細胞癌、間皮瘤、轉移性鱗狀頸部癌、口腔癌、多發性內分泌贅瘤形成症候群、多發性骨髓瘤/漿細胞贅瘤、蕈狀肉芽腫、骨髓發育不良症候群、骨髓發育不良/骨髓增殖性疾病(例如，慢性骨髓增殖性病症等)、鼻腔及/或鼻旁竇癌、鼻咽癌、神經胚細胞瘤、口部癌；口腔癌、口咽癌；骨肉瘤及/或骨之惡性纖維性組織細胞瘤；卵巢癌(例如，卵巢上皮癌、卵巢生殖細胞瘤、卵巢低惡性潛在腫瘤等)、胰臟癌(例如，胰島細胞腫瘤等)、乳頭狀瘤病、鼻旁竇及/或鼻腔癌、甲狀旁腺癌、陰莖癌、咽癌、嗜鉻細胞瘤、中分化松果體實質瘤、松果體母細胞瘤及幕上原始神經外胚層瘤、垂體瘤、漿細胞贅瘤/多發性骨髓瘤、胸膜肺母細胞瘤、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、移行細胞癌、涉及染色體15上之nut基因之呼吸道癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤(例如，尤因氏家族腫瘤、卡波西氏肉瘤、軟組織肉瘤、子宮肉瘤等)、Sézary氏症候群、皮膚癌(例如，非黑色素瘤、黑色素瘤、梅可爾細胞癌等)、小腸癌、鱗狀細胞癌、潛伏的原發性、轉移性鱗狀頸部癌、胃癌、幕上原始神經外胚層瘤、睪丸癌、喉癌、胸腺瘤及/或胸腺癌、甲狀腺癌、腎、腎盂及/或輸尿管之移行細胞癌(例如，滋養層腫瘤、未知原發性原位癌、尿道癌、子宮癌、子宮內膜癌、子宮肉瘤等)、陰道癌、視覺路徑及/或下丘腦神經膠質瘤、外陰癌、威廉姆氏腫瘤(Wilms tumor)及諸如此類。非癌細胞增殖性病症之實例包括(但不限於)纖維腺瘤、腺瘤、導管內乳頭狀瘤、乳頭腺瘤、腺病、纖維囊性疾病或乳房變化、漿細胞增殖性病症(PCPD)、再狹窄、動脈粥樣硬化、類風濕性關節炎、肌纖維瘤病、纖維性錯構瘤、顆粒性淋巴球增殖性病症、前列腺良性增生、重鏈病(HCD)、淋巴增殖性病症、牛皮癬、特發性肺纖維化、硬皮症、肝硬化、IgA腎病變、腎小球系膜增殖性腎小球性腎炎、膜性增殖性腎小球性腎炎、血管瘤、血管及非血管眼內增殖性病症及諸如此類。
在某些實施例中，本文揭示之化合物可用於治療肺損傷及/或肺發炎。
在某些實施例中，本文揭示之化合物可用於治療癌症、癌前期症候群及與活化未摺疊蛋白反應路徑相關之疾病/損傷，諸如阿茲海默氏病、神經病性疼痛、脊髓損傷、創傷性腦損傷、缺血性中風、中風、帕金森氏病、糖尿病、代謝症候群、代謝失調、杭丁頓氏病(Huntington's disease)、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob Disease)、致死性家族性失眠症、格斯特曼-施特勞斯症候群(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome)及相關普里昂疾病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、進行性核上性麻痺、心肌梗塞、心血管疾病、發炎、器官纖維化、肝之慢性及急性疾病、脂肪肝疾病、肝脂肪變性、肝纖維化、肺之慢性及急性疾病、肺纖維化、腎之慢性及急性疾病、腎纖維化、慢性創傷性腦病(CTE)、神經退化、失智症、額顳葉失智症、tau蛋白病變、匹克氏病(Pick's disease)、尼曼－匹克二氏病(Neimann-Pick's disease)、類澱粉變性、認知損害、動脈粥樣硬化、眼病、心律不整；在器官移植中及在用於移植之器官之運輸中。
在實施例中，本文揭示之化合物可用於治療癌症、阿茲海默氏病、中風、1型糖尿病、帕金森氏病、杭丁頓氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、心肌梗塞、心血管疾病、動脈粥樣硬化、心律不整或年齡相關性黃斑變性或減輕該等疾病之嚴重程度。
在某些實施例中，本文揭示之化合物可用於治療神經病性疼痛。
在某些實施例中，本文揭示之化合物可用於治療眼病/血管生成或減輕其嚴重程度。在某些實施例中，眼病包括血管滲漏(例如，任何阻塞性或發炎性視網膜血管疾病之水腫或新血管形成，諸如虹膜發紅、新生血管青光眼、翼狀胬肉、血管化青光眼濾過泡、結膜乳頭狀瘤)、脈絡膜新血管形成(例如，新生血管年齡相關性黃斑變性(AMD)、近視、創傷性或特發性前葡萄膜炎)、黃斑水腫(例如，手術後黃斑水腫、繼發於葡萄膜炎包括視網膜及/或脈絡膜發炎之黃斑水腫、、繼發於糖尿病之黃斑水腫及繼發於視網膜血管阻塞性疾病(即視網膜分支靜脈阻塞及視網膜中央靜脈阻塞)之黃斑水腫)、由於糖尿病之視網膜新血管形成(例如，視網膜靜脈阻塞、葡萄膜炎、來自頸動脈疾病之眼缺血性症候群、眼動脈阻塞或視網膜動脈阻塞、鐮刀細胞視網膜病變、其他缺血性或阻塞性新生血管視網膜病變、早產兒視網膜病變或伊爾斯氏病(Eale's Disease))、及遺傳病症(例如，逢希伯-林道症候群(VonHippel-Lindau syndrome))。在某些實施例中，新生血管年齡相關性黃斑變性係濕式年齡相關性黃斑變性。在某些實施例中，新生血管年齡相關性黃斑變性係乾式年齡相關性黃斑變性且患者之特徵為處於發生濕式年齡相關性黃斑變性之提高風險下。
在某些實施例中，本文揭示之化合物可用於治療病毒感染(例如，以防止起始病毒蛋白合成)。可使用本文揭示之化合物治療之實例性病毒包括(但不限於)小核糖核酸病毒科(例如，脊髓灰白質炎病毒)、呼腸孤病毒科(例如，輪狀病毒)、披膜病毒科(例如，腦炎病毒、黃熱病毒、德國麻疹病毒等)、正黏液病毒科(例如，流行性感冒病毒)、副黏液病毒科(例如，呼吸道融合病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、副流行性感冒病毒等)、彈狀病毒科(例如，狂犬病病毒)、冠狀病毒科、布尼亞病毒科、黃病毒科、纖絲病毒科、沙粒病毒科、布尼亞病毒科及反轉錄病毒科(例如，人類T細胞親淋巴病毒(HTLV)、人類免疫缺失病毒(HIV)等)、乳多空病毒科(例如，乳頭瘤病毒)、腺病毒科(例如，腺病毒)、疱疹病毒科(例如，單純疱疹病毒)及痘病毒科(例如，天花病毒)。在某些實施例中，病毒感染係由B型肝炎病毒、C型肝炎病毒及/或HIV引起。
在某些實施例中，本文揭示之化合物可用於治療與病毒感染相關之病症。該等病症包括(但不限於)神經症狀(例如，腦炎、腦膜腦炎、麻痹、脊髓病、神經病變、無菌性腦膜炎、半身輕癱、失智症、吞嚥困難、缺乏肌肉協調、視力受損、昏迷等)、消瘦症狀(例如，發炎性細胞浸潤、血管圍管現象、脫髓鞘、壞死、反應性神經膠質增生等)、胃腸炎症狀(例如，腹瀉、嘔吐、痙攣等)、肝炎症狀(噁心、嘔吐、右上腹疼痛、肝酶含量升高(例如，AST、ALT等)、黃疸等)、出血性發熱症狀(例如，頭痛、發熱、畏寒身體疼痛、腹瀉、嘔吐、眩暈、混亂、異常行為、咽炎、結膜炎、紅臉、紅脖子、出血、器官衰竭等)、致癌症狀(例如，肉瘤、白血病及諸如此類，以及「罕見」惡性病，例如卡波西氏肉瘤、口腔毛狀白斑、淋巴瘤等)、免疫缺失症狀(例如，伺機性感染、消瘦、罕見惡性病、神經疾病、發熱、腹瀉、皮膚皮疹等)、病損(例如，疣(尋常性疣、扁平疣、深部過度角化掌蹠疣、表淺性鑲嵌型掌蹠疣等))、表皮發育不良、黏膜病損、潰瘍及全身性症狀(例如，發熱、發冷、頭痛、肌肉疼痛、骨痛、關節疼痛、咽炎、扁桃腺炎、竇炎、耳炎、枝氣管炎、肺炎、枝氣管肺炎、噁心、嘔吐、流涎增多、疹、斑疹、淋巴結病、關節炎、潰瘍、光敏感性、體重減輕、易激惹、多動、焦慮、昏迷、死亡等)。
在某些實施例中，本文揭示之化合物可用於治療特徵在於一或多種突變型蛋白及/或野生型蛋白不期望合成及/或異常累積之病症。預期本文揭示之化合物可抑制轉譯起始且因此可減少對蛋白質摺疊機制之負荷，且因此可降低病症之嚴重程度。與一或多種突變型蛋白及/或野生型蛋白之不期望合成及/或異常累積相關之病症包括(但不限於)戴薩克斯症(Tay-Sachs disease)、囊性纖維化、苯丙酮尿、法布瑞氏症(Fabry disease)、阿茲海默氏病、杭丁頓氏病、帕金森氏病、額顳葉失智症、嗜剛果紅樣血管病變、普里昂蛋白相關之病症(亦即，傳染性海綿狀腦病，諸如庫賈氏病、庫魯病(kuru)、致死性家族性失眠症、綿羊瘋癢病、牛海綿狀腦病變等)及諸如此類。
預期本文揭示之化合物及組合物能抑制諸如普里昂疾病中之神經元細胞死亡。通常，該方法包括向有需要之患者投與治療有效量之如本文所述之化合物或組合物。
在一些實施例中，病症係神經退化疾病。術語「神經退化疾病」係指個體之神經系統之功能受損之疾病或病狀。神經退化疾病之實例包括(例如)亞歷山大氏病(Alexander's disease)、阿爾珀斯病(Alper's disease)、阿茲海默氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、運動失調性毛細血管擴張症、巴登氏病(Batten disease) (亦稱為斯皮爾梅伊爾-沃格特-肖格倫-巴登氏病(Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten disease))、牛海綿狀腦病變(BSE)、康納丸氏病(Canavan disease)、柯凱因氏症候群(Cockayne syndrome)、皮質基底核退化症、庫賈氏病、額顳葉失智症、格斯特曼-施特勞斯症候群、杭丁頓氏病、HIV相關之失智症、肯尼迪氏病(Kennedy's disease)、克拉培氏病(Krabbe's disease)、庫魯病、路易氏體失智症(Lewy body dementia)、馬查多約瑟夫病(Machado-Joseph disease) (3型脊髓小腦性失調症)、多發性硬化、多系統萎縮、嗜睡病、神經型疏螺旋體症、帕金森氏病、佩梅病(Pelizaeus-Merzbacher Disease)、匹克氏病、原發性脊髓側索硬化症、普里昂疾病、雷夫蘇姆氏病(Refsum's disease)、山多夫氏病(Sandhoffs disease)、希爾逗病(Schilder's disease)、繼發於惡性貧血之脊髓之亞急性合併變性、精神分裂症、脊髓小腦性失調症(具有變化特徵之多種類型)、脊髓性肌萎縮、斯蒂尔-理查森-奥尔谢夫斯基病(Steele-Richardson-Olszewski disease)、白質消失(VWM)病、胰島素抗性或脊髓癆。
其他實施例包括本文揭示之化合物在療法中之用途。一些實施例包括其在治療神經退化疾病中之用途。
在其他實施例中，提供本文揭示之化合物，用於治療阿茲海默氏病、帕金森氏病、失智症或ALS。
在其他實施例中，提供本文揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，用於製造用於治療神經退化疾病之藥劑。
在其他實施例中，提供本文揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，用於製造用於治療阿茲海默氏病、帕金森氏病、失智症或ALS之藥劑。
在其他實施例中，提供本文揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製造藥劑之用途，該藥劑用於治療癌症。
在其他實施例中，提供本文揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，用於療法中。
在其他實施例中，提供本文揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，用於治療神經退化疾病。
在其他實施例中，提供本文揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，用於治療癌症。4. 套組
本文亦提供套組，該等套組包括本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥以及適宜包裝。在某些實施例中，套組進一步包括使用說明書。在一態樣中，套組包括本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，以及關於使用化合物治療適應症(包括本文所述疾病或病狀)之標籤及/或說明書。
本文亦提供製品，該等製品包括適宜容器中之本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥。容器可為小瓶、罐、安瓿、預裝載注射器或靜脈內袋。5. 醫藥組合物及投與方式
本文提供之化合物通常係以醫藥組合物形式投與。因此，本文亦提供醫藥組合物，該等醫藥組合物含有一或多種本文所述化合物、其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥以及一或多種醫藥學上可接受之媒劑，該等媒劑係選自載劑、佐劑及賦形劑。適宜醫藥學上可接受之媒劑可包括(例如)惰性固體稀釋劑及填充劑、包括無菌水溶液及各種有機溶劑在內之稀釋劑、滲透增強劑、增溶劑及佐劑。該等組合物係以醫藥領域內熟知之方式製備。參見例如Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing公司, Philadelphia, Pa.第17版(1985)；及Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 第3版(G.S. Banker及C.T. Rhodes編輯)。
醫藥組合物可以單一劑量或多個劑量投與。醫藥組合物可藉由各種方法(包括例如直腸、經頰、鼻內及經皮途徑)投與。在某些實施例中，醫藥組合物可藉由動脈內注射、靜脈內、腹膜內、非經腸、肌內、皮下、經口、局部或以吸入物形式投與。
一種投與方式係非經腸，例如藉由注射。可納入本文所述醫藥組合物以供藉由注射投與之形式包括(例如)具有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油之水性或油性懸浮液或乳液，以及酏劑、甘露醇、右旋糖或無菌水溶液及類似醫藥媒劑。
經口投與可為本文所述化合物之另一投與途徑。可經由(例如)膠囊或腸溶包衣錠劑進行投與。在製備包括至少一種本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥之醫藥組合物時，通常將活性成分用賦形劑稀釋及/或包封於載劑中，使得可呈膠囊、小藥囊、紙或其他容器形式。當賦形劑用作稀釋劑時，其可呈固體、半固體或液體材料形式，其用作活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，組合物可呈錠劑、丸劑、粉末、菱形錠劑、小藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(呈固體形式或於液體介質中)、含有(例如)高達10重量%活性化合物之軟膏劑、軟及硬明膠膠囊、無菌可注射溶液及無菌包裝粉末形式。
適宜賦形劑之一些實例包括(例如)乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、無菌水、糖漿及甲基纖維素。調配物可另外包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；潤濕劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑，諸如羥基苯甲酸甲基酯及羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；及矯味劑。
可藉由採用業內已知之程序調配包括至少一種本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥的組合物，以便在投與個體後提供活性成分之快速、持續或延遲釋放。經口投與之控制釋放藥物遞送系統包括滲透幫浦系統及含有聚合物塗佈之儲存器或藥物-聚合物基質調配物之溶解系統。用於本文揭示之方法中之另一調配物採用經皮遞送裝置(「貼片」)。該等經皮貼片可用於以受控量提供本文所述化合物之連續或不連續輸注。用於遞送醫藥劑之經皮貼劑之構築及使用為業內熟知。該等貼片可經構築用於醫藥劑之連續、脈衝式或隨選即用地(on demand)遞送。
對於製備固體組合物(諸如錠劑)，可將主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥之均質混合物的固體預調配組合物。在提及該等預調配組合物呈均質時，活性成分可均勻地分散於整個組合物中，以使可容易地將組合物細分成等效之單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。
本文所述化合物之錠劑或丸劑可經塗佈或以其他方式複合以提供得到延長作用之優點之劑型，或保護免受胃之酸性條件影響。舉例而言，錠劑或丸劑可包括內部劑量組分及外部劑量組分，後者呈包被於前者上之形式。這兩種組分可由用於抵抗在胃中崩解且允許內部組分完整通過進入十二指腸中或欲延遲釋放的腸溶層隔開。多種材料可用於該等腸溶層或包衣，該等材料包括多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、十六烷醇及乙酸纖維素等物質之混合物。
供吸入或吹入用之組合物可包括於醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液，以及粉劑。液體或固體組合物可含有如本文所述之適宜醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，組合物係藉由經口或鼻呼吸途徑投與用於局部或全身性效應。在其他實施例中，醫藥學上可接受之溶劑中之組合物可藉由使用惰性氣體霧化。霧化溶液可由霧化裝置直接吸入或可將霧化裝置附接至口罩突出物或間歇正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組合物可由以適當方式遞送調配物之裝置較佳經口或經鼻投與。6. 投藥
針對任一特定個體之本申請案之化合物之具體劑量值將取決於各種因素，包括所採用具體化合物之活性、年齡、體重、整體健康狀況、性別、飲食、投與時間、投與途徑及排泄速率、藥物組成及經歷治療之個體之特定疾病之嚴重程度。舉例而言，劑量可表示為每公斤個體體重之本文所述化合物之毫克數(mg/kg)。介於約0.1 mg/kg與150 mg/kg之間之劑量可為適當的。在一些實施例中，約0.1及100 mg/kg可為適當的。在其他實施例中，介於0.5 mg/kg與60 mg/kg之間之劑量可為適當的。在一些實施例中，約0.0001至約100 mg/kg體重/天、約0.001至約50 mg化合物/kg體重或約0.01至約10 mg化合物/kg體重之劑量可為適當的。諸如當在體型大不相同之個體間之調節劑量時，諸如當在兒童及成年人類中使用藥物時或當將非人類個體(諸如狗)中之有效劑量轉化成適於人類個體之劑量時所發生，根據個體之體重進行正規化係尤其有用的。7. 化合物之合成
化合物可使用本文揭示之方法及其常規修飾形式製備，鑒於本文中之揭示內容及業內熟知之方法將明瞭該等常規修飾形式。除了本文教示內容外，可使用習用且熟知之合成方法。本文所述典型化合物之合成可如以下實例中所述完成。若適用，則試劑及起始物質可由(例如) Sigma Aldrich或其他化學品供應商商業購得。
應瞭解，若給出典型或較佳製程條件(亦即，反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)，則除非另有說明，否則亦可使用其他製程條件。最佳反應條件可隨所用之特定反應物或溶劑變化，但該等條件可由熟習此項技術者藉由常規最佳化程序來確定。
另外，可能需要習用保護基團(「PG」)以保護某些官能基免於經歷不期望反應。各種官能基之適宜保護基團以及用於保護及去保護特定官能基之適宜條件為業內所熟知。舉例而言，各種保護基團闡述於以下中：Wuts, P. G. M., Greene, T. W.,及Greene, T. W. (2006). Greene's protective groups in organic synthesis. Hoboken, N.J., Wiley-Interscience，及其中引用之參考文獻。舉例而言，醇(諸如羥基)之保護基團包括矽基醚(包括三甲基矽基(TMS)、第三丁基二甲基矽基(TBDMS)、三-異丙基矽基氧基甲基(TOM)及三異丙基矽基(TIPS)醚)，該等矽基醚可藉由酸或氟離子(諸如NaF、TBAF (四-正-丁基氟化銨)、HF-Py或HF-NEt3 )來去除。醇之其他保護基團包括乙醯基，藉由酸或鹼去除；苯甲醯基，藉由酸或鹼去除；苄基，藉由氫化去除；甲氧基乙氧基甲基醚，藉由酸去除；二甲氧基三苯甲基，藉由酸去除；甲氧基甲基醚，藉由酸去除；四氫哌喃基或四氫呋喃基，藉由酸去除；及三苯甲基，藉由酸去除。胺之保護基團之實例包括苄氧羰基，藉由水解去除；對-甲氧基苄基羰基，藉由水解去除；第三丁基氧基羰基，藉由濃強酸(諸如HCl或CF3 COOH)或藉由加熱至大於約80℃去除；9-茀基甲基氧基羰基，藉由鹼(諸如六氫吡啶)去除，乙醯基，藉由用鹼處理去除；苄氧基，藉由用鹼處理出去；苄基，藉由水解去除；胺基甲酸酯基團，藉由酸及輕微加熱去除；對-甲氧基苄基，藉由水解去除；3,4-二甲氧基苄基，藉由水解去除；對-甲氧基苯基，藉由硝酸銨鈰(IV)去除；甲苯磺醯基，藉由濃酸(諸如HBr或H2 SO4 )及強還原劑(液體氨中之鈉或萘基鈉)去除；troc (氯甲酸三氯乙酯)，藉由在乙酸存在下Zn插入來去除；及磺醯胺(Nosyl及Nps)，藉由碘化釤或三丁基氫化錫去除。
此外，本揭示案之化合物可含有一或多個對掌性中心。因此，若期望，該等化合物可分離或分開為純立體異構物，亦即，為個別鏡像異構物或非鏡像異構物，或為立體異構物富集之混合物。除非另外指明，否則所有該等立體異構物(及富集之混合物)皆包括於本揭示案之範圍內。純立體異構物(或富集之混合物)可使用(例如)業內熟知之光學活性起始物質或立體選擇性試劑來製備。或者，該等化合物之外消旋混合物可使用(例如)對掌性管柱層析、對掌性拆分劑及諸如此類來分離。
以下反應之起始物質係通常已知之化合物或可藉由已知程序或其明顯修飾形式來製備。舉例而言，許多起始物質可自商業供應商(諸如Aldrich Chemical公司(Milwaukee, Wisconsin, USA)、Bachem (Torrance, California, USA)、Emka-Chemce或Sigma (St. Louis, Missouri, USA))獲得。其他可藉由諸如以下標準參考文本中所述之程序或其明顯修飾形式製備：Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis，第1-15卷(John Wiley, and Sons, 1991)；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds，第1-5卷及增刊(Elsevier Science Publishers, 1989) organic Reactions，第1-40卷(John Wiley, and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 第5版, 2001)及Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers公司，1989)。 一般合成
反應圖I中所示之以下反應闡釋可用於合成本文揭示之化合物之一般方法。在反應圖I中，z、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、環A、環B、Q1 、Q2 、L及X1 係如本文所定義，R100 係鹵基，R101 係部分
Figure 02_image233
或氮保護基團，R102 係C1-6 烷基，且LG係脫離基(例如，C1-6 烷氧基或鹵基)。式1化合物與式H-Q1 -L-Q2 -R2 化合物之偶合提供式2化合物，可在標準偶合條件(例如，親核芳香族取代反應條件)下實施。在R101 係部分
Figure 02_image233
時，所得化合物係式I化合物。在R101 係氮保護基團時，該方法進一步包括使氮原子去保護且使所得中間體與式3化合物接觸，因此提供式I化合物。反應圖 I
Figure 02_image235
因此，在某些實施例中，提供製備式I化合物之方法，該方法包括偶合式1化合物：
Figure 02_image001
I 包括使式1化合物：
Figure 02_image238
1 其中R100 係鹵基且R101 係部分
Figure 02_image233
或氮保護基團；與式H-Q1 -L-Q2 -R2 化合物在適宜條件下接觸，以提供式2化合物：
Figure 02_image240
2 其中 a) 在R101 係部分
Figure 02_image233
時，該方法提供式I化合物或其鹽、同位素富集之類似物、立體異構物或立體異構物之混合物；且 b) 在R101 係氮保護基團時，該方法進一步包括去除氮保護基團且使式2化合物與式3化合物：
Figure 02_image243
3 在適宜條件下接觸，以提供式I化合物或其鹽、同位素富集之類似物、立體異構物或立體異構物之混合物；其中z、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、環A、環B、Q1 、Q2 、L及X1 係如本文中所定義，且LG係脫離基(例如，-OH、C1-6 烷氧基或鹵基)。
式2化合物與式3化合物之偶合通常採用適宜試劑，諸如碳二亞胺(例如，N,N'-二環己基碳二亞胺(DCC)、N,N'-二環戊基碳二亞胺、N,N'-二異丙基碳二亞胺(DIC)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(EDC)、N-第三丁基-N-甲基碳二亞胺(BMC)、N-第三丁基-N-乙基碳二亞胺(BEC)、1,3-雙(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基甲基)碳二亞胺(BDDC)等)、酸酐(例如，對稱酐、混合酐或環酐)、活化酯(例如，苯基活化酯衍生物、對異羥肟活化酯、六氟丙酮(HFA)等)、醯基唑類(使用CDI之醯基咪唑、醯基苯并三唑等)、醯基疊氮化物、醯鹵、鏻鹽(HOBt、PyBOP、HOAt等)、銨/脲鎓鹽(例如，四甲基銨鹽、雙吡咯啶基銨鹽、雙六氫吡啶基銨鹽、咪唑脲鎓鹽、嘧啶脲鎓鹽、衍生自N,N,N'-三甲基-N'-苯基脲之脲鎓鹽、基於嗎啉基之銨/脲鎓偶合劑、銻酸鹽脲鎓鹽等)、有機磷試劑(例如，次膦酸及磷酸衍生物，諸如丙基膦酸酐)、有機硫試劑(例如，磺酸衍生物)、三嗪偶合劑(例如，2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4甲基嗎啉鎓氯化物、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4甲基嗎啉鎓四氟硼酸鹽等)、吡啶鎓偶合劑(例如，Mukaiyama氏試劑、吡啶鎓四氟硼酸鹽偶合劑等)及諸如此類(參見例如El-Faham等人，Chem. Rev., 2011, 111(11): 6557-6602；Han等人Tetrahedron, 2004, 60:2447-2467)。
反應圖II中所示之以下反應圖解說明示例性一般方法，該等示例性一般方法可用於合成本文所述之各種B環，該等方法可用於製備各種式1化合物，該等式1化合物可用於本文所述方法、例如反應圖I中，以提供式I化合物。在反應圖II中，R1 及環A係如本文中所定義且R101 係部分
Figure 02_image233
或氮保護基團。在反應圖II中，式I化合物(其中環B係異噁唑基)可由如式1-a化合物中之相應炔烴來製備。式I化合物(其中環B係噁二唑基)可由如式1-b化合物中之相應酯(例如，甲基酯)來製備。式I化合物(其中環B係噁二唑基)可由如式1-c化合物中之相應肼羰基經由如式1-b化合物中之相應酯(例如，甲基酯)來製備。式I化合物(其中環B係噁二唑基)可由如式1-d化合物中之相應氰基取代之中間體來製備。式I化合物(其中環B係噁唑基)可由如式1-e化合物中之相應α-鹵基酯來製備。或者，式I化合物(其中環B係異噁唑基)可由如式1-f化合物中之相應側氧基丙酸甲酯來製備。反應圖 II
Figure 02_image245
適當起始物質及試劑(亦即，二胺、酯及酸)可購得或藉由熟習此項技術者已知之方法製備。實例
包括以下實例以展現本揭示案之具體實施例。熟習此項技術者應瞭解，以下實例中揭示之技術代表在本揭示案之實踐中充分起作用之技術，且因此可認為構成其實踐之具體方式。然而，彼等熟習此項技術者借助於本揭示案應瞭解，可在不背離本揭示案之精神及範圍之情況下對所揭示之具體實施例作出多種改變且仍獲得相同或類似結果。 一般實驗方法
所用之所有溶劑皆有市售且未經進一步純化即使用。反應通常係使用無水溶劑在氮之惰性氣氛下進行。
NMR 譜學 ： 使用配備有以300 MHz操作之BBFO 300 MHz探針之Bruker Avance III或以下儀器中之一者實施1 H核磁共振(NMR)譜學：配備有探針DUAL 400 MHz S1之Bruker Avance 400儀器、配備有探針6 S1 400 MHz 5mm1 H-13 C ID之Bruker Avance 400儀器、具有配備有Broadband BBFO 5 mm直接探針之nanobay之Bruker Avance III 400儀器、配備有皆以400 MHz操作之Bruker 400 BBO探針之Bruker Mercury Plus 400 NMR光譜儀。所有氘化溶劑通常皆含有0.03%至0.05% v/v四甲基矽烷，該四甲基矽烷用作參照信號(針對1 H及13 C二者設定於δ 0.00)。在某些情形下，除非另有說明，否則於大約室溫下使用以400 MHz操作之Bruker Advance 400儀器使用所述溶劑實施1 H核磁共振(NMR)譜學。在所有情形下，NMR數據與所提出結構一致。特徵性化學位移(δ)係以百萬份數使用主峰之名稱之習用縮寫給出：例如s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；dd，雙峰之雙峰；dt，三重峰之雙峰；br，寬。
薄層層析 ： 在已使用薄層層析(TLC)之情形下，其係指使用矽膠F254 (Merck)板之矽膠TLC，Rf係TLC板上化合物經過之距離除以溶劑經過之距離。使用自動急速層析系統在矽膠柱上或在反相層析之情形下在C18柱上實施管柱層析。或者，在來自Mancherey-Nagel之Alugram® (矽膠60 F254)上實施薄層層析(TLC)且通常使用UV以可視化斑點。在一些情形下亦採用其他可視化方法。在該等情形下，利用碘(藉由向10 g矽膠中添加約1 g I2 並充分混合來生成)、寧海準(ninhydrin) (可自Aldrich商業購得)或Magic Stain (藉由將25 g (NH4 )6 Mo7 O24 .4H2 O、5 g (NH4 )2 Ce(IV)(NO3 )6 在450 mL水及50 mL濃H2 SO4 中充分混合來生成)使TLC板顯影以使化合物可視化。
液相層析 - 質譜及 HPLC 分析 ： 在具有光電二極體陣列檢測器及Luna-C18(2) 2.0×50mm (5µm管柱)之Shimadzu 20AB HPLC系統上實施HPLC分析，流速為1.2 mL/min，利用梯度溶劑移動相A (MPA，H2 O+0.037 % (v/v) TFA)：移動相B (MPB，ACN+0.018 % (v/v) TFA) (0.01 min，10% MPB；4 min，80% MPB；4.9 min，80% MPB；4.92 min，10% MPB；5.5 min，10% MPB)。在220及254 nm下檢測LCMS或使用蒸發光散射(ELSD)檢測以及正性電噴霧離子化(MS)。藉由酸性或中性條件實施半製備型HPLC。酸性：Luna C18 100×30 mm，5μm；MPA：HCl/H2 O=0.04%或甲酸/H2 O=0.2% (v/v)；MPB：ACN。中性：Waters Xbridge 150×25，5 μm；MPA：於H2 O中之10 mM NH4 HCO3 ；MPB：ACN。兩種條件之梯度：10% MPB至80% MPB，在12 min內，流速為20 mL/min，接著100% MPB經2 min，10% MPB經2 min，UV檢測器。在具有UV/Vis檢測器及一系列對掌性管柱(包括AD-3、AS-H、OJ-3、OD-3、AY-3及IC-3，4.6×100mm，3 µm管柱)之Thar分析型SFC系統上實施SFC分析，流速為4 mL/min，利用梯度溶劑移動相A (MPA, CO2 )：移動相B (MPB，MeOH +0.05 % (v/v) IPAm) (0.01 min，10% MPB；3 min，40% MPB；3.5 min，40% MPB；3.56-5 min，10% MPB)。在具有UV/Vis檢測器及一系列對掌性製備型管柱(包括AD-H、AS-H、OJ-H、OD-H、AY-H及IC-H，30×250 mm，5 um管柱)之Thar 80製備型SFC系統上實施製備型SFC，流速為65 mL/min，利用梯度溶劑移動相A (MPA，CO2 )：移動相B (MPB，MeOH + 0.1 % (v/v) NH3 H2 O) (0.01 min，10% MPB；5 min，40% MPB；6 min，40% MPB；6.1-10 min，10% MPB)。亦使用配備有PDA檢測器且耦聯至以交替正性及負性電噴霧離子化模式操作之Waters單四極桿質譜儀的UPLC-MS AcquityTM 系統收集LC-MS數據。所用管柱係Cortecs UPLC C18，1.6 µm, 2.1 × 50 mm。應用線性梯度，以95% A (A：水中之0.1%甲酸)開始且以95% B (B：MeCN中之0.1%甲酸)結束，經2.0 min，總運行時間為2.5 min。管柱溫度係於40℃，且流速為0.8 mL/min。
一般程序 A ， T3P 偶合： 向於DMF或EtOAc (0.1 M-0.2 M)中之胺(1當量)及羧酸(1.5當量)之燒瓶中添加N -甲基咪唑、二異丙基乙胺或三乙胺(3.0-5.0當量)，之後添加T3P溶液(1.5-3.0當量，50%，於EtOAc中)。將所得反應混合物於室溫下攪拌4 h，此時添加1M NaOH溶液，之後添加EtOAc。分離各層，且用EtOAc (3×)萃取水層。將合併之有機層經無水MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。採用二氧化矽急速層析或反相HPLC純化粗製反應混合物，從而提供期望產物。
一般程序 B ，醯肼形成 ：向甲基酯(1當量)於EtOH (0.25-0.1M)中之懸浮液中添加水合肼(3-5當量)且將反應混合物於90℃下加熱過夜。將反應混合物冷卻至室溫，此經常引起產物自溶液結晶出。藉由移除上清液收集此固體。若產物不結晶，則濃縮溶液，且粗產物足夠純以用於後續步驟。 中間體1：((3R ,6S )-6-(5-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)-1,3,4-噁二唑-2-基)四氫-2H -哌喃-3-基)胺基甲酸第三丁酯
((3R ,6S )-6-(5- 巰基 -1,3,4- 噁二唑 -2- 基 ) 四氫 -2H - 哌喃 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯： 向((3R ,6S )-6-(肼羰基)四氫-2H -哌喃-3-基)胺基甲酸第三丁酯(1.0 g, 3.86 mmol)於MeOH (15 mL)中之混合物中添加KOH (260 mg, 4.63 mmol)，將混合物於25℃下攪拌0.5 h，添加CS2 (587 mg, 7.71 mmol)且將混合物於80℃下攪拌16 h。在減壓下濃縮反應混合物，從而產生殘餘物，且將殘餘物用H2 O (50 mL)再溶解，且接著調節至pH = 3，過濾且在減壓下濃縮濾餅，從而產生期望產物。LCMS: m/z = 246.1 [M-55]+ 。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ = 4.58-4.41 (m, 2H), 4.15 (br d,J = 7.8 Hz, 1H), 3.76 (br d,J = 18.3 Hz, 1H), 3.25 (br t,J = 10.1 Hz, 1H), 2.27-1.95 (m, 3H), 1.46 (br s, 10H)。
((3R ,6S )-6-(5-( 甲基硫基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 基 ) 四氫 -2H - 哌喃 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ： 向((3R ,6S )-6-(5-巰基-1,3,4-噁二唑-2-基)四氫-2H -哌喃-3-基)胺基甲酸第三丁酯(3.7 g, 12.28 mmol)於DMF (60 mL)中之混合物中添加K2 CO3 (3.39 g, 24.56 mmol)及MeI (3.49 g, 24.56 mmol)，且將混合物於20℃下攪拌12 h。將反應混合物用H2 O (50 mL)稀釋，且用EtOAc (3 × 30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠管柱層析(PE:EtOAc = 1:0至0:1)對其進行純化，從而得到期望產物。LCMS: m/z = 260.1 [M-55]+ 。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ = 4.62 (br dd,J = 2.8, 9.5 Hz, 1H), 4.49 (br s, 1H), 4.14 (br dd,J = 3.4, 10.9 Hz, 1H), 3.81-3.69 (m, 1H), 3.26 (br t,J = 10.0 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.27-2.00 (m, 3H), 1.56-1.39 (m, 10H)。
((3R ,6S )-6-(5-( 甲基磺醯基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 基 ) 四氫 -2H - 哌喃 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ： 於25℃下在N2 下向((3R ,6S )-6-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噁二唑-2-基)四氫-2H -哌喃-3-基)胺基甲酸第三丁酯(2.6 g, 8.24 mmol)於DCM (40 mL)中之混合物中添加m-CPBA (7.11 g, 32.98 mmol, 80%純度)，且將混合物於25℃下攪拌16 h。將反應混合物用Na2 S2 O3 溶液(3 × 40 mL)稀釋，用NaHCO3 溶液(3 × 40 mL)洗滌，且用DCM (3 × 30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生期望產物。LCMS: m/z = 292.0 [M-55]+ 。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ = 4.74 (dd,J = 2.8, 10.2 Hz, 1H), 4.46 (br s, 1H), 4.19 (br dd,J = 3.6, 10.7 Hz, 1H), 3.77 (br d,J = 6.2 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.29 (br t,J = 10.0 Hz, 1H), 2.31-2.05 (m, 3H), 1.63-1.38 (m, 10H)。
((3R ,6S )-6-(5-(2-( 三氟甲氧基 ) 乙氧基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 基 ) 四氫 -2H - 哌喃 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 ： 向2-(三氟甲氧基)乙醇之溶液(7.49 g, 2.88 mmol, THF中之5%溶液)中添加NaH (138 mg, 3.45 mmol, 60%，於礦物油中)，且於0℃下在N2 下將混合物攪拌0.5 h。接著添加((3R ,6S )-6-(5-(甲基磺醯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)四氫-2H -哌喃-3-基)胺基甲酸第三丁酯(1.0 g, 2.88 mmol)，且將混合物於25℃下攪拌2 h。將反應混合物用NH4 Cl (20 mL)稀釋，且用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生殘餘物，藉由矽膠管柱層析(PE:EtOAc = 1:0至1:1)對其進行純化，以遞送期望產物。LCMS: m/z = 342.1 [M-55]+ 。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ = 4.73-4.67 (m, 2H), 4.51 (m, 2H), 4.37-4.31 (m, 2H), 4.17-4.13 (m, 1H), 3.72 (br s, 1H), 3.24 (br t,J = 10.1 Hz, 1H), 2.28-2.00 (m, 3H), 1.44 (s, 10H)。 實例1：2-(4-氯苯氧基)-N-((3R,6S)-6-(5-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)-1,3,4-噁二唑-2-基)四氫-2H-哌喃-3-基)乙醯胺
Figure 02_image247
((2-( 三氟甲氧基 ) 乙氧基 ) 甲基 ) 苯 ：在氮氣氛下向AgOTf (50.7 g, 197.1 mmol)於EtOAc (380 mL)中之混合物中添加耐光容器中之1-(氯甲基)-4-氟-1,4-二氮鎓二環[2.2.2]辛烷二四氟硼酸酯(52.4 g, 147.8 mmol)、KF (17.2 g, 295.7 mmol)及2-苄基氧基乙醇(15.0 g, 98.6 mmol)，之後添加2-氟吡啶(16.9 mL, 197.1 mmol)及三甲基(三氟甲基)矽烷(28.0 g, 197.1 mmol)。將反應混合物於30℃下攪拌16 h。經由矽藻土墊過濾反應混合物，從而產生濾液，在減壓下濃縮該濾液。藉由矽膠管柱層析純化粗製殘餘物，從而產生期望產物。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.40-7.28 (m, 5H), 4.60 (s, 2H), 4.16-4.10 (m, 2H), 3.74-3.67 (m, 2H)。
2-( 三氟甲氧基 ) 乙醇 ：向鈀(500 mg，10%純度，於鈀上)於EtOAc (10 mL)中之懸浮液中添加((2-(三氟甲氧基)乙氧基)甲基)苯(2.0 g, 9.08 mmol)。於35℃下在H2 (50 psi)下將反應混合物攪拌24 h。經由矽藻土過濾反應混合物，從而產生濾液，在減壓下濃縮該濾液。粗製殘餘物直接使用。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 4.00-3.96 (m, 2H), 3.76 (t,J = 4.5 Hz, 2H)。
(2S ,5R )-5-( 第三丁氧基羰基胺基 ) 四氫哌喃 -2- 甲酸甲酯 ：向(2S ,5R )-5-(第三丁氧基羰基胺基)四氫哌喃-2-甲酸(245 mg, 1.00 mmol)於DCM (4.0 mL)中之混合物中逐滴添加(三甲基矽基)重氮甲烷(1.00 mL, 2.00 mmol, 2 M，於己烷中)。將反應混合物於23℃下攪拌1 h且接著在減壓下濃縮。粗製殘餘物直接使用。
(2R,5S)-5- 胺基四氫哌喃 -2- 甲酸甲酯： 於0℃下向(2R,5S)-5-(第三丁氧基羰基胺基)四氫哌喃-2-甲酸甲酯(1.05 g, 4.05 mmol)於DCM (13 mL)中之混合物中添加三氟乙酸(3.1 mL, 40.5 mmol)。將反應混合物於23℃下攪拌4 h且接著在減壓下去除揮發物。接著將殘餘物用DCM (30 mL)稀釋且傾倒至sat. aq. NaHCO3 (50 mL)上。分離有機物且使用3:1 DCM:i-PrOH混合物(3 × 30 mL)萃取。將合併之有機物經無水MgSO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。殘餘物直接使用。LCMS: m/z = 160.2 [M+H]+ 。
(2S ,5R )-5-[[2-(4- 氯苯氧基 ) 乙醯基 ] 胺基 ] 四氫哌喃 -2- 甲酸甲酯： 使用一般程序A採用(2S,5R)-5-胺基四氫哌喃-2-甲酸甲酯(644 mg, 4.05 mmol)、2-(4-氯苯氧基)乙酸(906 mg, 4.85 mmol)、Et3 N (2.82 mL, 20.2 mmol)及EtOAc (10.1 mL)中之T3P溶液(7.23 mL, 12.1 mmol, 50 %，於EtOAc中)製備。藉由矽膠管柱層析純化粗製殘餘物，從而產生期望產物。LCMS: m/z = 328.3 [M+H]+ 。
2-(4- 氯苯氧基 )-N-((3R ,6S )-6-( 肼羰基 ) 四氫哌喃 -3- 基 ) 乙醯胺： 使用一般程序B採用(2S,5R)-5-[[2-(4-氯苯氧基)乙醯基]胺基]四氫哌喃-2-甲酸甲酯(622 mg, 1.9 mmol)及EtOH中之水合肼(12.7 mL)來製備。在減壓下濃縮反應混合物且粗製殘餘物直接使用。LCMS: m/z = 328.3 [M+H]+ 。
2-((2S ,5R )-5-(2-(4- 氯苯氧基 ) 乙醯胺基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -2- 羰基 ) 肼甲酸 2-( 三氟甲氧基 ) 乙酯： 於0℃下向2-(三氟甲氧基)乙醇(100 mg, 0.76 mmol)及三光氣(46 mg, 0.15 mmol)於THF (2.0 mL)中之溶液中逐滴添加吡啶(91 mg, 1.15 mmol)。將反應混合物於20℃下攪拌1 h且接著添加2-(4-氯苯氧基)-N-((3R,6S)-6-(肼羰基)四氫-2H-哌喃-3-基)乙醯胺(126 mg, 0.38 mmol)。將所得混合物於20℃下再攪拌15 h。藉由添加H2O (10 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (2 × 5 mL)萃取。將合併之有機物用鹽水(5 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。採用反相HPLC純化粗製殘餘物，從而產生期望產物。LCMS: m/z = 484.1 [M+H]+ 。
2-(4- 氯苯氧基 )-N-((3R ,6S )-6-(5-(2-( 三氟甲氧基 ) 乙氧基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -3- 基 ) 乙醯胺： 向2-((2S,5R)-5-(2-(4-氯苯氧基)乙醯胺基)四氫-2H-哌喃-2-羰基)肼甲酸2-(三氟甲氧基)乙酯(50 mg, 0.10 mmol)於MeCN (2.0 mL)中之溶液中添加p -TsCl (79 mg, 0.41 mmol)及Cs2 CO3 (202 mg, 0.62 mmol)。將反應混合物於15℃下攪拌16 h。將反應混合物傾倒至冰水(15 mL)上且用EtOAc (3 × 5 mL)萃取水相。將有機層用鹽水(5 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。採用反相HPLC純化粗製殘餘物，從而產生期望產物。LCMS: m/z = 466.1 [M+H]+ 。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.33-7.28 (m, 2H), 6.90-6.85 (m, 2H), 6.46 (br d,J = 7.7 Hz, 1H), 4.75-4.69 (m, 2H), 4.62-4.57 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.37-4.32 (m, 2H), 4.22-4.10 (m, 2H), 3.41-3.34 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.16-2.06 (m, 2H), 1.72-1.62 (m, 1H)。實例 2-5
以下化合物係或可經由與上文所述之彼等程序類似之程序來製得。
實例 結構 LCMS m/z ( [M+H]+ )
2
Figure 02_image115
 500.3
3
Figure 02_image117
 466.1
4
Figure 02_image119
 482.2
5
Figure 02_image121
 521.5
實例6：N -[(3R ,6S )-6-[5-[2-(三氟甲氧基)乙氧基]-1,3,4-噁二唑-2-基]四氫哌喃-3-基]-6-(三氟甲基)喹喏啉-2-甲醯胺
Figure 02_image253
N -[(3R ,6S )-6-[5-[2-(三氟甲氧基)乙氧基]-1,3,4-噁二唑-2-基]四氫哌喃-3-基]-6-(三氟甲基)喹喏啉-2-甲醯胺係於25℃下採用(3R ,6S )-6-(5-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)-1,3,4-噁二唑-2-基)四氫-2H -哌喃-3-胺(50 mg, 0.122 mmol)、6-(三氟甲基)喹喏啉-2-甲酸(35.4 mg, 0.146 mmol)、NEt3 (61.5 mg, 0.61 mmol)及EtOAc (0.82 mL)中之T3P溶液(77 mg, 0.243 mmol, 0.145 mL, 50%，於EtOAc中)採用一般程序A達16 h來製備。藉由反相HPLC純化殘餘物，從而產生期望產物。LC-MS: m/z = 522.2。1 H-NMR (400 MHz；CDCl3 ): δ  8.54 (s, 1H), 8.31 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.06 (dd,J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 7.94 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.77-4.70 (m, 3H), 4.41-4.28 (m, 4H), 3.58 (dd,J = 11.1, 8.8 Hz, 1H), 2.46-2.40 (m, 1H), 2.30-2.17 (m, 2H), 1.93-1.84 (m, 1H)。實例 7-20
以下化合物係或可經由與上文所述之彼等程序類似之程序來製得。
實例 結構 LCMS m/z ( [M+H]+ )
7
Figure 02_image125
 506.1
8
Figure 02_image127
   
9
Figure 02_image129
   
10
Figure 02_image131
   
11
Figure 02_image133
   
12
Figure 02_image135
   
13
Figure 02_image261
   
14
Figure 02_image139
   
15
Figure 02_image141
   
16
Figure 02_image143
   
17
Figure 02_image145
   
18
Figure 02_image147
   
19
Figure 02_image149
   
20
Figure 02_image151
   
實例21：2-(4-氯苯氧基)-N -((3R ,6S )-6-(5-(3-(三氟甲氧基)丙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)四氫-2H -哌喃-3-基)乙醯胺
Figure 02_image270
Figure 02_image272
4-( 三氟甲氧基 ) 丁酸 ：向黑暗中之燒瓶中添加KF (3.55 g, 60.0 mmol)、SelectFluor (15.9 g, 45.0 mmol)、AgOTf (11.6 g, 45.0 mmol)及4-羥基丁酸第三丁酯(2.4 g, 15.0 mmol)。接著將混合物溶解於EtOAc (73 mL)中，之後添加2-氟吡啶(3.87 mL, 45.0 mmol)及三甲基(三氟甲基)矽烷(6.65 mL, 45.0 mmol)。將反應混合物於23℃下攪拌16 h且接著經由矽藻土墊過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物懸浮於1:1 Et2 O及己烷混合物。經由二氧化矽墊過濾懸浮液且在減壓下濃縮。於23℃下將殘餘物溶解於DCM (10 mL)及TFA (10 mL)中且攪拌4 h。接著在減壓下濃縮混合物且將殘餘物分配在Et2 O (25 mL)與水(25 mL)之間。分離各層且用Et2 O (3 × 10 mL)萃取水層。將合併之有機層經無水MgSO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。粗製殘餘物直接使用。
2-(4- 氯苯氧基 )-N-[(3S ,6R )-6-[[4-( 三氟甲氧基 ) 丁醯基胺基 ] 胺甲醯基 ] 四氫哌喃 -3- 基 ] 乙醯胺 ：將2-(4-氯苯氧基)-N -[(3S ,6R )-6-(肼羰基)四氫哌喃-3-基]乙醯胺(400 mg, 1.22 mmol)懸浮於MeCN (12.2 mL)中且添加4-(三氟甲氧基)丁酸(315 mg, 1.83 mmol)、NEt3 (0.85 mL, 6.1 mmol)及T3P溶液(1.09mL, 3.66mmol, 50%，於EtOAc中)。將所得反應混合物於23℃下攪拌12 h。藉由添加sat. aq. NaHCO3 (5 mL)及DCM (10 mL)淬滅反應混合物。分離各層且用3:1 DCM:i -PrOH (3 × 10 mL)萃取水層。將合併之有機層經無水MgSO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。粗製殘餘物直接使用。
2-(4- 氯苯氧基 )-N -((3R ,6S )-6-(5-(3-( 三氟甲氧基 ) 丙基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 基 ) 四氫 -2H - 哌喃 -3- 基 ) 乙醯胺： 將2-(4-氯苯氧基)-N -[(3R ,6S )-6-[[4-(三氟甲氧基)丁醯基胺基]胺甲醯基]四氫哌喃-3-基]乙醯胺(588 mg, 1.22 mmol)懸浮於MeCN (5.5 mL)中且添加p -TsCl (558 mg, 2.93 mmol)及Cs2 CO3 (1.60 g, 4.88 mmol)。將反應混合物於80℃下攪拌隔夜。將反應混合物用鹽水(10 mL)及EtOAc (10 mL)稀釋。分離各層且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取水層。將合併之有機層經無水MgSO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。採用矽膠管柱層析純化粗製反應混合物且接著藉由反相製備型HPLC進一步純化，以提供期望產物。LCMS:m/z = 464.4 [M+H]+ 。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.33-7.29 (m, 2H), 6.91-6.87 (m, 2H), 6.47 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 4.72 (dd,J = 9.1, 3.8 Hz, 1H), 4.48-4.47 (m, 2H), 4.22-4.11 (m, 4H), 3.42-3.37 (m, 1H), 3.03 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.31-2.09 (m, 5H), 1.74-1.66 (m, 1H)。實例 22 ： N-[(3S,6R)-6-[5-[3-( 三氟甲氧基 ) 丙基 ]-1,3,4- 噁二唑 -2- 基 ] 四氫哌喃 -3- 基 ]-2-[4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 乙醯胺
Figure 02_image274
N -[(3S ,6R )-6-[[4-( 三氟甲氧基 ) 丁醯基胺基 ] 胺甲醯基 ] 四氫哌喃 -3- 基 ]-2-[4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 乙醯胺： 將N -[(3S ,6R )-6-(肼羰基)四氫哌喃-3-基]-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]乙醯胺(150 mg, 0.42 mmol)懸浮於MeCN (4.5 mL)中且添加4-(三氟甲氧基)丁酸(107 mg, 0.62 mmol)及NEt3 (0.29 mL, 2.1 mmol)及T3P溶液(0.37 mL, 1.25 mmol, 50%，於EtOAc中)。將所得反應混合物於23℃下攪拌12 h。藉由添加sat. aq. NaHCO3 (5 mL)及DCM (10 mL)淬滅反應混合物。分離各層且用3:1 DCM:i -PrOH (3 × 10 mL)萃取水層。將合併之有機層經無水MgSO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化粗製殘餘物。
N -[(3S ,6R )-6-[5-[3-( 三氟甲氧基 ) 丙基 ]-1,3,4- 噁二唑 -2- 基 ] 四氫哌喃 -3- 基 ]-2-[4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ] 乙醯胺： 將N -[(3S ,6R )-6-[[4-(三氟甲氧基)丁醯基胺基]胺甲醯基]四氫哌喃-3-基]-2-[4-(三氟甲基)苯氧基]乙醯胺(180 mg, 0.35 mmol)懸浮於MeCN (1.7 mL)中且添加p -TsCl (160 mg, 0.84 mmol)及Cs2 CO3 (458 mg, 1.4 mmol)。將反應混合物於80℃下攪拌16 h。將反應混合物用鹽水(10 mL)及EtOAc (10 mL)稀釋。分離各層且用EtOAc (3 × 10 mL)萃取水層。將合併之有機層經無水MgSO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。採用反相製備型HPLC純化粗製反應混合物，以提供期望產物。LCMS:m/z = 498.4 [M+H]+ 。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.63-7.61 (m, 2H), 7.03 (dd,J = 9.0, 0.6 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.72 (dd,J = 9.1, 3.8 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.24-4.15 (m, 2H), 4.12 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.44-3.38 (m, 1H), 3.03 (dd,J = 8.2, 6.6 Hz, 2H), 2.32-2.10 (m, 5H), 1.76-1.66 (m, 1H)。 實例23: 6-氯-7-氟-N -((3R ,6S )-6-(5-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)-1,3,4-噁二唑-2-基)四氫-2H -哌喃-3-基)喹啉-2-甲醯胺
Figure 02_image276
於25℃下採用(3R ,6S )-6-(5-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)-1,3,4-噁二唑-2-基)四氫-2H -哌喃-3-胺(50 mg, 0.168 mmol)、6-氯-7-氟喹啉-2-甲酸(45.54 mg, 0.201 mmol)、NEt3 (68.09 mg, 0.672 mmol)及EtOAc (2 mL)中之T3P溶液(321.14 mg, 0.504 mmol, 0.300 mL, 50%，於EtOAc中)採用一般程序A達16 h來製備。藉由具有以下條件之製備型HPLC純化殘餘物：管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150* 40 mm* 10 µm；移動相：[水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：45%-75%, 8 min，從而產生期望產物。LC-MS: m/z = 505.1, 507.1 [M+H]+ 。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ): δ 8.33-8.24 (m, 2H), 8.10 (br d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.98 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 7.87 (d,J = 9.7 Hz, 1H), 4.76-4.71 (m, 2H), 4.68 (dd,J = 3.7, 9.1 Hz, 1H), 4.39-4.34 (m, 2H), 4.34-4.26 (m, 2H), 3.57-3.50 (m, 1H), 2.40 (br d,J = 12.1 Hz, 1H), 2.29-2.13 (m, 2H), 1.91-1.78 (m, 1H)。 實例24：N -((3R ,6S )-6-(5-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)-1,3,4-噁二唑-2-基)四氫-2H -哌喃-3-基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2-甲醯胺
Figure 02_image278
於20℃下採用(3R ,6S )-6-(5-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)-1,3,4-噁二唑-2-基)四氫-2H -哌喃-3-胺(59 mg, 0.20 mmol)、6-(三氟甲基)喹唑啉-2-甲酸(48 mg, 0.20 mmol)、DIEA (103 mg, 0.79 mmol)及EtOAc (5 mL)中之T3P溶液(253 mg, 0.40 mmol, 0.24 mL, 50%，於EtOAc中)採用一般程序A達5 h來製備。藉由矽膠管柱層析(PE:EtOAc = 1:0至0:1)純化殘餘物，從而產生期望產物。LC-MS : m/z = 522.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 9.64 (s, 1H), 8.43-8.36 (m, 2H), 8.27-8.16 (m, 2H), 4.78-4.61 (m, 3H), 4.44-4.27 (m, 4H), 3.54 (dd,J = 8.9, 11.1 Hz, 1H), 2.47-2.36 (m, 1H), 2.28-2.11 (m, 2H), 1.93-1.78 (m, 1H)。 實例25：2-(4-溴苯氧基)-N -((3R ,6S )-6-(5-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)-1,3,4-噁二唑-2-基)四氫-2H -哌喃-3-基)乙醯胺
Figure 02_image280
(3R ,6S )-6-(5-(2-( 三氟甲氧基 ) 乙氧基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 基 ) 四氫 -2H - 哌喃 -3- 胺： 於25℃下向DCM (2 mL)中之((3R ,6S )-6-(5-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)-1,3,4-噁二唑-2-基)四氫-2H -哌喃-3-基)胺基甲酸第三丁酯(50 mg, 0.13 mmol)中添加TFA (440 mg, 3.86 mmol, 0.29 mL)，且將混合物攪拌2 h。將反應混合物用sat. NaHCO3 (10 mL)稀釋，且用DCM (2 × 10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生標題化合物。
2-(4- 溴苯氧基 )-N -((3R ,6S )-6-(5-(2-( 三氟甲氧基 ) 乙氧基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 基 ) 四氫 -2H - 哌喃 -3- 基 ) 乙醯胺： 於25℃下採用(3R ,6S )-6-(5-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)-1,3,4-噁二唑-2-基)四氫-2H -哌喃-3-胺(30 mg, 0.10 mmol)、2-(4-溴苯氧基)乙酸(28 mg, 0.12 mmol)、NEt3 (41 mg, 0.40 mmol)及EtOAc (2 mL)中之T3P溶液(193 mg, 0.30 mmol, 0.18 mL, 50%，於EtOAc中)採用一般程序A達16 h來製備。藉由具有以下條件之製備型HPLC純化殘餘物：管柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30 mm*10 µm；移動相：[水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：40%-70%,10 min，從而產生標題化合物。LCMS: m/z = 510.1, 512.1 [M+H]+ 。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.44 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 6.83 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 6.45 (br d,J = 7.9 Hz, 1H), 4.75-4.69 (m, 2H), 4.60 (t,J = 6.3 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.38-4.31 (m, 2H), 4.14 (br d,J = 8.2 Hz, 2H), 3.37 (br t,J = 10.9 Hz, 1H), 2.26 (br d,J = 12.1 Hz, 1H), 2.17-2.09 (m, 2H), 1.66 (br s, 1H)。 實例26：2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)-N -((3R ,6S )-6-(5-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基)-1,3,4-噁二唑-2-基)四氫-2H -哌喃-3-基)乙醯胺
Figure 02_image282
((3R ,6S )-6-(5-(2-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 乙氧基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 基 ) 四氫 -2H - 哌喃 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯： 於0℃下向2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙醇(40 mg, 0.28 mmol)於THF (2.0 mL)中之溶液中添加NaH (13.3 mg, 0.33 mmol, 60%，於礦物油中)，且將混合物於0℃下攪拌30 min。於0℃下添加N -[(3R ,6S )-6-(5-甲基磺醯基-1,3,4-噁二唑-2-基)四氫哌喃-3-基]胺基甲酸第三丁酯(96.43 mg, 0.28 mmol)，且將混合物於18℃下攪拌2 h。將混合物倒入sat. NH4 Cl溶液(10 mL)中。用EtOAc (3 × 8 mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(5 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC (SiO2 , PE:EtOAc = 1:3)純化殘餘物，從而產生標題化合物。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ): δ 4.69-4.61 (m, 2H), 4.55-4.42 (m, 2H), 4.17-4.11 (m, 1H), 4.04-3.99 (m, 2H), 3.92 (q,J = 8.6 Hz, 2H), 3.73 (br s, 1H), 3.25 (br t,J = 10.1 Hz, 1H), 2.29-2.16 (m, 1H), 2.15-1.98 (m, 2H), 1.57-1.42 (m, 10H)。
(3R ,6S )-6-(5-(2-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 乙氧基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 基 ) 四氫 -2H - 哌喃 -3- 胺： 向((3R ,6S )-6-(5-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基)-1,3,4-噁二唑-2-基)四氫-2H -哌喃-3-基)胺基甲酸第三丁酯(54 mg, 0.13 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (0.4 mL)且於20℃下攪拌1 h。在減壓下濃縮混合物，從而產生期望產物。
2-(3- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-N -((3R ,6S )-6-(5-(2-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 乙氧基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 基 ) 四氫 -2H - 哌喃 -3- 基 ) 乙醯胺： 於20℃下採用(3R ,6S )-6-(5-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基)-1,3,4-噁二唑-2-基)四氫-2H -哌喃-3-胺(40 mg, 0.13 mmol)、2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸(31 mg, 0.13 mmol)、DIEA (67 mg, 0.51 mmol)及EtOAc (2 mL)中之T3P (164 mg, 0.26 mmol, 50%，於EtOAc中)採用一般程序A達16 h來製備。藉由具有以下條件之p-HPLC純化混合物：管柱：Waters Xbridge BEH C18 100*25 mm*5 μm；移動相：[水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：30%-60%,10 min ，從而產生標題化合物。LCMS : m/z = 532.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.59 (t,J = 8.3 Hz, 1H), 6.80 (br d,J = 9.9 Hz, 2H), 6.40 (br d,J = 7.7 Hz, 1H), 4.69-4.64 (m, 2H), 4.61 (t,J = 6.2 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.23-4.11 (m, 2H), 4.05-4.00 (m, 2H), 3.93 (q,J = 8.6 Hz, 2H), 3.43-3.35 (m, 1H), 2.33-2.22 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 2H), 1.71-1.62 (m, 1H)。 實例27：2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-[(3R ,6S )-6-[5-[3-(三氟甲氧基)環丁基]-1,3,4-噁二唑-2-基]四氫哌喃-3-基]乙醯胺
Figure 02_image284
於25℃下採用(3R ,6S )-6-(5-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)-1,3,4-噁二唑-2-基)四氫-2H -哌喃-3-胺(200 mg, 0.650 mmol)、2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸(186 mg, 0.781 mmol)、NEt3 (329 mg, 3.25 mmol)及EtOAc (3.5 mL)中之T3P溶液(414 mg, 1.30 mmol, 0.300 mL, 50%，於EtOAc中)採用一般程序A達16 h來製備。藉由管柱層析(0→100% EtOAc/己烷)純化殘餘物且接著自二乙醚重結晶，從而產生期望產物。LC-MS: m/z = 518.71。1 H-NMR (400 MHz；CDCl3 ): δ  7.60 (t,J = 8.3 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.42 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 4.75-4.72 (m, 2H), 4.64-4.61 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.37-4.35 (m, 2H), 4.22-4.14 (m, 2H), 3.43-3.38 (m, 1H), 2.32-2.25 (m, 1H), 2.14 (dt,J = 9.7, 5.1 Hz, 2H), 1.74-1.63 (m, 1H)。 實例28：N -((3R ,6S )-6-(5-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基)-1,3,4-噁二唑-2-基)四氫-2H -哌喃-3-基)-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙醯胺
Figure 02_image286
2-((2S ,5R )-5-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 四氫 -2H - 哌喃 -2- 羰基 ) 肼甲酸 2-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 乙酯： 於0℃下在N2 下向2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙醇(300 mg, 2.08 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加碳酸雙(三氯甲基)酯(216 mg, 0.73 mmol)，之後逐滴添加吡啶(988 mg, 12.49 mmol, 1.01 mL)。將混合物於20℃下攪拌2 h。於20℃下向混合物中添加N -[(3R ,6S )-6-(肼羰基)四氫哌喃-3-基]胺基甲酸第三丁酯(378 mg, 1.46 mmol)且攪拌14 h。將混合物倒入冰水(45 mL)中，用EtOAc (3 × 15 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而得到期望產物。LCMS : m/z = 374.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.57 (br s, 1H), 9.10 (br s, 1H), 6.82 (br d,J = 7.8 Hz, 1H), 4.17-4.05 (m, 4H), 3.92-3.68 (m, 4H), 3.42-3.34 (m, 1H), 3.07-2.94 (m, 1H), 1.89 (br d,J = 7.9 Hz, 2H), 1.54-1.41 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)。
((3R ,6S )-6-(5-(2-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 乙氧基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 基 ) 四氫 -2H - 哌喃 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯： 於20℃下在N2 下向2-((2S ,5R )-5-((第三丁氧基羰基)胺基)四氫-2H -哌喃-2-羰基)肼甲酸2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙酯(600 mg, 1.40 mmol)於MeCN (10 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (1.82 g, 5.59 mmol)及p-TsCl (533 mg, 2.79 mmol)。將混合物攪拌16 h。將混合物傾倒至水(30 mL)上，且用EtOAc (3 × 15 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EtOAc = 1:0至0:1)純化殘餘物，從而產生期望產物。LCMS : m/z = 412.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 4.69-4.61 (m, 2H), 4.56-4.48 (m, 1H), 4.45 (br s, 1H), 4.19-4.13 (m, 1H), 4.06-3.98 (m, 2H), 3.97-3.87 (m, 2H), 3.81-3.62 (m, 1H), 3.25 (br t,J = 10.3 Hz, 1H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.16-2.07 (m, 1H), 1.46 (s, 11H)。
(3R ,6S )-6-(5-(2-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 乙氧基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 基 ) 四氫 -2H - 哌喃 -3- 胺： 於20℃下向((3R ,6S )-6-(5-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基)-1,3,4-噁二唑-2-基)四氫-2H -哌喃-3-基)胺基甲酸第三丁酯(110 mg, 0.27 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (0.4 mL)，且將混合物攪拌1 h。在減壓下濃縮混合物，將殘餘物倒入水中，藉由添加NH3 .H2 O調節至pH = 8，且用DCM:i-PrOH (3 × 5 mL, v:v = 3:1)萃取。將合併之有機層用鹽水(5 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生期望產物。
N -((3R ,6S )-6-(5-(2-(2,2,2- 三氟乙氧基 ) 乙氧基 )-1,3,4- 噁二唑 -2- 基 ) 四氫 -2H - 哌喃 -3- 基 )-2-(4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 ) 乙醯胺： 於20℃下採用(3R ,6S )-6-(5-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基)-1,3,4-噁二唑-2-基)四氫-2H -哌喃-3-胺(83 mg, 0.27 mmol)、2-[4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸(59 mg, 0.27 mmol)、DIEA (207 mg, 1.60 mmol, 0.28 mL)及EtOAc (3 mL)中之T3P (509 mg, 0.80 mmol, 0.48 mL, 50%，於EtOAc中)採用一般程序A達5 h來製備。藉由p-TLC (PE:EtOAc = 0:1)純化混合物，從而產生標題化合物。LCMS : m/z = 514.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.61 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.02 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 6.48 (br d,J = 7.7 Hz, 1H), 4.68-4.62 (m, 2H), 4.62-4.56 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.23-4.10 (m, 2H), 4.06-3.98 (m, 2H), 3.92 (q,J = 8.6 Hz, 2H), 3.43-3.32 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.16-2.04 (m, 2H), 1.70-1.61 (m, 1H)。實例 29-31
以下化合物係或可經由與上文所述之彼等程序類似之程序來製得。
實例 結構 LCMS m/z ( [M+H]+ )
29
Figure 02_image165
 539.0
30
Figure 02_image167
 540.1
31
Figure 02_image169
 540.1
實例32：N -((3R ,6S )-6-(5-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)四氫-2H -哌喃-3-基)-6-(三氟甲基)喹喏啉-2-甲醯胺(32)：
Figure 02_image291
((3R ,6S )-6-(5- 巰基 -1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 四氫 -2H - 哌喃 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯： 於25℃下在N2 下向((3R ,6S )-6-(肼羰基)四氫-2H -哌喃-3-基)胺基甲酸第三丁酯(7.6 g, 29.3 mmol)於MeOH (60 mL)中之混合物中添加KOH (4.11 g, 73.3 mmol)。將混合物於25℃下攪拌0.5 h，添加CS2 (8.93 g, 117mmol, 7.08 mL)，且將混合物於80℃下攪拌15.5 h。在減壓下濃縮反應混合物，從而產生殘餘物。於25℃下將殘餘物添加至H2 O (250 mL)中且接著用HCl (3 M)調節至pH = 3。過濾混合物且在減壓下濃縮濾餅，從而產生標題化合物。
((3R ,6S )-6-(5-( 甲基硫基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 四氫 -2H - 哌喃 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯： 於0℃下在N2 下向((3R ,6S )-6-(5-巰基-1,3,4-噻二唑-2-基)四氫-2H -哌喃-3-基)胺基甲酸第三丁酯(5.0 g, 15.8 mmol)於DMF (40 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (4.35 g, 31.5 mmol)。於0℃下逐滴添加MeI (4.47 g, 31.5 mmol)，且將混合物於25℃下攪拌15 h。將混合物倒入水(150 mL)中，且用EtOAc (3 × 30 mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EtOAc = 50:1至1:1)純化殘餘物，從而產生標題化合物。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ): δ 4.71 (dd,J = 2.4, 10.7 Hz, 1H), 4.40 (br s, 1H), 4.19 (ddd,J = 2.0, 4.4, 11.0 Hz, 1H), 3.70 (br d,J = 5.6 Hz, 1H), 3.30-3.18 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.33 (br dd,J = 2.8, 13.6 Hz, 1H), 2.25-2.16 (m, 1H), 1.89-1.75 (m, 1H), 1.45 (m, 10H)。
((3R ,6S )-6-(5-( 甲基磺醯基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 四氫 -2H - 哌喃 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯： 於0℃下向((3R ,6S )-6-(5-(甲基硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)四氫-2H -哌喃-3-基)胺基甲酸第三丁酯(1.6 g, 4.83 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加m-CPBA (5.21 g, 24.1 mmol, 80%純度)。將混合物於25℃下攪拌15 h。將混合物倒入sat. Na2 S2 O3 (30 mL)中且接著用sat.NaHCO3 調節至pH = 7-8。用DCM (3 × 15 mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EtOAc= 20:1至1:1)純化殘餘物，從而產生標題化合物。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ): δ 4.81 (dd,J = 2.8, 11.2 Hz, 1H), 4.36 (br s, 1H), 4.31-4.22 (m, 1H), 3.76 (br d,J = 13.2 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.27 (t,J = 10.8 Hz, 1H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 1.88-1.74 (m, 1H), 1.57-1.52 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。
((3R ,6S )-6-(5-(2-( 三氟甲氧基 ) 乙氧基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 四氫 -2H - 哌喃 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯： 於0℃下向2-(三氟甲氧基)乙醇(180 mg, 1.38 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加NaH (66 mg, 1.66 mmol, 60%，於礦物油中)，且將混合物於0℃下攪拌30 min。接著於0℃下添加((3R ,6S )-6-(5-(甲基磺醯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)四氫-2H -哌喃-3-基)胺基甲酸第三丁酯(502 mg, 1.38 mmol)，且將混合物於25℃下攪拌1 h。將混合物倒入sat. NH4 Cl (15 mL)中，用EtOAc (3 × 8 mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(5 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生標題化合物。1 H NMR (400MHz,CDCl3 ): δ 4.77-4.71 (m, 2H), 4.60 (dd,J = 2.8, 10.8 Hz, 1H), 4.42-4.31 (m, 3H), 4.21-4.14 (m, 1H), 3.72 (br s, 1H), 3.21 (t,J = 10.8 Hz, 1H), 2.30 (br dd,J = 2.8, 13.6 Hz, 1H), 2.25-2.16 (m, 1H), 1.89-1.76 (m, 1H), 1.55-1.43 (m, 10H)。
(3R ,6S )-6-(5-(2-( 三氟甲氧基 ) 乙氧基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 四氫 -2H - 哌喃 -3- 胺： 向((3R ,6S )-6-(5-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)四氫-2H -哌喃-3-基)胺基甲酸第三丁酯(100 mg, 0.24 mmol)於DCM (5.0 mL)中之溶液中添加TFA (1.0 mL)，且將混合物於25℃下攪拌1 h。將混合物用sat. NaHCO3 調節至pH = 7-8。用DCM/i-PrOH (3 × 5 mL,v:v = 3:1)萃取水相。將合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，從而產生標題化合物。
N -((3R ,6S )-6-(5-(2-( 三氟甲氧基 ) 乙氧基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 四氫 -2H - 哌喃 -3- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 喹喏啉 -2- 甲醯胺： 向(3R ,6S )-6-(5-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)四氫-2H -哌喃-3-胺(60 mg, 0.19 mmol)及6-(三氟甲基)喹喏啉-2-甲酸(46 mg, 0.19 mmol)於EtOAc (5 mL)中之溶液中添加T3P溶液(0.38 mmol, 0.23 mL, 50%，於EtOAc中)及DIEA (99 mg, 0.76 mmol)，且將混合物於25℃下攪拌2 h。將混合物倒入水(15 mL)中。用EtOAc (3 × 5 mL)萃取水相。將合併之有機相用鹽水(5 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。在以下條件下藉由製備型HPLC (中性)純化殘餘物：管柱：Welch Xtimate C18 150 *25 mm *5 μm；移動相：[水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：45%-70%,10 min，從而產生標題化合物。LC-MS: m/z: 538.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ): δ 9.78 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.28 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 8.05 (dd,J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.82 (br d,J = 7.6 Hz, 1H), 4.81-4.70 (m, 3H), 4.44-4.27 (m, 4H), 3.58-3.45 (m, 1H), 2.49-2.30 (m, 2H), 2.05-1.93 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 1H)。 實例33：2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)-N -((3R ,6S )-6-(5-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)四氫-2H -哌喃-3-基)乙醯胺(33):
Figure 02_image293
2-(3- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯氧基 )-N -((3R ,6S )-6-(5-(2-( 三氟甲氧基 ) 乙氧基 )-1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 四氫 -2H - 哌喃 -3- 基 ) 乙醯胺： 於0℃下在N2 下向(3R ,6S )-6-(5-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)四氫-2H -哌喃-3-胺(75 mg, 0.24 mmol)於EtOAc (3.0 mL)中之溶液中添加2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基]乙酸(57 mg, 0.24 mmol)、DIEA (124 mg, 0.96 mmol, 0.17 mL)及T3P溶液(305 mg, 0.48 mmol, 0.28 mL, 50%，於EtOAc中)。將混合物於25℃下攪拌2 h。將混合物倒入NaHCO3 (30 mL)中，用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。在以下條件下藉由p-HPLC (中性)純化殘餘物：管柱：Welch Xtimate C18 150 × 25 mm × 5 μm；移動相：[水(10 mM NH4 HCO3 )-ACN]；B%：45%-70%, 10 min，從而產生2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)-N -((3R ,6S )-6-(5-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)-1,3,4-噻二唑-2-基)四氫-2H -哌喃-3-基)乙醯胺。LCMS: m/z = 534.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.58 (t,J = 8.3 Hz, 1H), 6.79 (d,J = 9.9 Hz, 2H), 6.30 (br d,J = 7.9 Hz, 1H), 4.78-4.72 (m, 2H), 4.67 (dd,J = 2.8, 10.4 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.38-4.32 (m, 2H), 4.24-4.11 (m, 2H), 3.39-3.29 (m, 1H), 2.37-2.29 (m, 1H), 2.28-2.19 (m, 1H), 1.97-1.84 (m, 1H), 1.72-1.62 (m, 1H)。生物實例 1 化合物之生物化學分析
細胞應激導致通過四個真核起始因子2α激酶之一活化整合應激反應路徑且停止全域轉譯，同時允許轉譯對細胞應激反應重要之所選轉錄物如ATF4 (活化轉錄因子4)。在正常條件期間，ATF4之5' UTR中之小的開放閱讀框(ORF)佔據核糖體且防止ATF4之編碼序列之轉譯。然而，在應激條件期間，核糖體掃描經過該等上游ORF且優先在ATF4之編碼序列處開始轉譯。以此方式，ATF4之轉譯且因此蛋白質含量係ISR路徑活化之讀出。因此，將uORF與ATF之編碼序列之開頭融合成常見細胞報告基因樣奈米螢光素酶，允許實現ISR路徑活性之靈敏及高通量讀出。
在以下分析中測試如本文提供之化合物。藉由融合缺乏起始密碼子之奈米螢光素酶(NLuc)編碼序列上游之ATF4基因之人類全長5'未轉譯區(5'-UTR)及小部分編碼序列構築ATF4奈米螢光素酶報告基因。具體而言，合成5'側接EcoRI且3'側接BamHI限制酶位點之ATF4轉錄變體2 (NCBI NM_182810.2)之核苷酸+1至+364 (相對於轉錄起始位點)且將其選殖至pLVX-EF1a-IRES-Puro慢病毒屬載體(Clontech)之EcoRI/BamHI選殖位點中。根據製造商之說明書以Lenti-X單次注射(VSV-G, Clontech)製備慢病毒顆粒，且使用其轉導人類H4神經膠質瘤細胞系(ATCC HTB-148)。用1.25 µg/mL嘌呤黴素選擇H4細胞，且藉由有限稀釋產生純系細胞系。利用此細胞系產生整合應激反應(ISR)分析，以經由發光讀出來評估ISR路徑抑制劑之活性。將H4 ATF4-NLuc (純系17)細胞系以15,000或2,50個細胞之密度分別塗鋪於96孔或384孔中之DMEM + 10%胎牛血清中。24小時後，在37℃下添加稀釋於二甲亞碸(DMSO)中之測試化合物並保持30分鐘，之後用50 μm亞砷酸鈉水溶液再活化ISR路徑6小時。根據製造商說明書添加Nano Glo螢光素酶試劑(N1150，Promega)，且用具有發光檢測能力之標準讀板儀讀取發光信號(對應於ATF4轉譯及因此ISR路徑活化之程度)。
在下表中，提供測試之化合物之活性。表 3
實例 活性 (nM)
1 1.2
2 5.0
3 11.4
4 53.2
5 13.6
6 11
7 3.8
21 7.9
22 14.9
23 1
24 27
25 2
26 7.9
27 1.2
28 15.5
29 1.4
30 2.8
31 7.2
32 173
33 5.9
除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語皆具有與本發明所屬領域之技術人員通常理解之含義相同的含義。
本文闡釋性闡述之本發明可適當地在不存在本文中未明確揭示之任一或多個要素、一種或多種限制之情況下實施。因此，例如，術語「包含」、「包括」、「含有」等應廣義上理解且不受限制。另外，本文採用之術語及表達已用作說明而非限制之術語，且在該等術語及表達之使用中不意圖排除所顯示及闡述之特徵之任何等同物或其部分，但是應認識到，在所主張之本發明之範圍內能夠進行各種修改。
本文提及之所有出版物、專利申請案、專利及其他參考文獻之全文以引用方式明確併入，其併入程度如同每個單獨地藉由引用方式併入一般。倘若衝突，以本說明書(包括定義)為準。
應理解，儘管已經結合上述實施例闡述本揭示案，但是前述說明及實例意欲闡釋而非限制本揭示案之範圍。本揭示案範圍內之其他態樣、優點及修改對本揭示案所屬之技術人員係顯而易見的。
Figure 109104414-A0101-11-0001-1

Claims (46)

  1. 一種式I化合物，
    Figure 03_image003
    I 或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，其中： 環A係C3-10 環烷基或雜環基，條件係環A不為二環[1.1.1]戊環或二環[2.1.1]己烷；其中各自視情況經1至6個R14 取代； 環B係5或6員雜芳基或苯基；其中各自視情況經1至3個R13 取代； Q1 及Q2 各自獨立地係O、S或NR15 ； L係C1-6 伸烷基連接子，視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、硝基、-OR6 、-SR6 、-SF5 、-NR6 R7 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-C(O)R6 、-C(O)OR6 、-OC(O)OR6 、-OC(O)R6 、-C(O)NR6 R7 、-OC(O)NR6 R7 、-NR6 C(O)NR7 R8 、-S(O)1-2 R6 、-S(O)1-2 NR6 、-NR6 S(O)1-2 R7 、-NR6 S(O)1-2 NR7 R8 、-NR6 C(O)R7 及-NR6 C(O)OR7 ； z係0或1； X1 係O、NR9 或鍵； R1 係氫、C1-12 烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C3-10 環烷基或雜環基，除氫外其各自視情況經1至3個R11 取代； R2 係C1-6 鹵代烷基； R3 係氫、C1-12 烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C3-10 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，除氫外其各自視情況經1至5個R11 取代； R4 及R5 獨立地係氫、C1-12 烷基、C2-12 烯基或C2-12 炔基，除氫外其各自獨立地視情況經1至5個R11 取代； 或R3 及R4 與其連接之原子一起接合以形成C3-10 環烷基或雜環基，各自視情況經1至5個R11 取代； 或R4 及R5 與其連接之原子一起接合以形成C3-10 環烷基或雜環基，各自視情況經1至5個R11 取代； R6 、R7 及R8 各自獨立地係氫、C1-12 烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C3-10 環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)R20 、-C(O)OR20 、-C(O)NR20 R21 、-S(O)1-2 R20 或-S(O)1-2 NR20 ，其中R6 、R7 及R8 之每一烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地視情況經1至5個R12 取代；或R6 、R7 及R8 中之二者與其連接之原子一起形成雜環基，該雜環基獨立地視情況由1至3個鹵基、側氧基或獨立地視情況由1至3個側氧基、鹵基、羥基或胺基取代之C1-12 烷基取代； R9 係氫、C1-12 烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C3-10 環烷基或雜環基，除氫外其各自視情況經1至3個R11 取代； 每一R11 獨立地係鹵基、氰基、硝基、側氧基、-OR6 、-SR6 、-SF5 、-NR6 R7 、C1-12 烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C3-10 環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)R6 、-C(O)OR6 、-OC(O)OR6 、-OC(O)R6 、-C(O)NR6 R7 、-OC(O)NR6 R7 、-NR6 C(O)NR7 R8 、-S(O)1-2 R6 、-S(O)1-2 NR6 、-NR6 S(O)1-2 R7 、-NR6 S(O)1-2 NR7 R8 、-NR6 C(O)R7 或-NR6 C(O)OR7 ，其中R11 之每一烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地視情況經1至5個R12 取代； 每一R12 獨立地係鹵基、氰基、硝基、側氧基、-OR30 、-SR30 、-SF5 、-NR30 R31 、C1-12 烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C3-10 環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)R30 、-C(O)OR30 、-OC(O)OR30 、-OC(O)R30 、-C(O)NR30 R31 、-OC(O)NR30 R31 、-NR30 C(O)NR30 R31 、-S(O)1-2 R30 、-S(O)1-2 NR30 、-NR30 S(O)1-2 R31 、-NR30 S(O)1-2 NR30 R31 、-NR30 C(O)R31 或-NR30 C(=O)OR31 ，其中R12 之每一烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地視情況經1至3個鹵基或獨立地視情況由1至3個側氧基、鹵基、羥基或胺基取代之C1-12 烷基取代； 每一R13 獨立地係鹵基、氰基、硝基、側氧基、-OR30 、-SR30 、-SF5 、-NR30 R31 、C1-12 烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C3-10 環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)R30 、-C(O)OR30 、-OC(O)OR30 、-OC(O)R30 、-C(O)NR30 R31 、-OC(O)NR30 R31 、-NR30 C(O)NR30 R31 、-S(O)1-2 R30 、-S(O)1-2 NR30 、-NR30 S(O)1-2 R31 、-NR30 S(O)1-2 NR30 R31 、-NR30 C(O)R31 或-NR30 C(=O)OR31 ，其中R13 之每一烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地視情況經1至3個鹵基或獨立地視情況由1至3個側氧基、鹵基、羥基或胺基取代之C1-12 烷基取代； 每一R14 獨立地係鹵基、氰基、-NR6 R7 、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基或C1-6 鹵代烷基，或兩個R14 與其連接之原子一起形成環或C=O； 每一R15 獨立地係氫、C1-6 烷基或C1-6 鹵代烷基； 每一R20 及R21 獨立地係氫或獨立地視情況經1至3個側氧基、鹵基、羥基或胺基取代之C1-12 烷基；或R20 及R21 與其連接之原子一起形成雜環基，該雜環基獨立地視情況由1至3個鹵基或獨立地視情況由1至3個側氧基、鹵基、羥基或胺基取代之C1-12 烷基取代；且 每一R30 及R31 獨立地係氫或獨立地視情況經1至3個側氧基、鹵基、羥基或胺基取代之C1-12 烷基；或R30 及R31 與其連接之原子一起形成雜環基，該雜環基獨立地視情況由1至3個鹵基或獨立地視情況由1至3個側氧基、鹵基、羥基或胺基取代之C1-12 烷基取代。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，其中環A係單環環烷基、稠合二環環烷基或螺二環環烷基，其中各自視情況經1至6個R14 取代。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，其中環A係雜環基，其中各自視情況經1至6個R14 取代。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，其中環A係選自
    Figure 03_image009
    、
    Figure 03_image011
    、
    Figure 03_image013
    、
    Figure 03_image015
    、
    Figure 03_image017
    、
    Figure 03_image019
    、
    Figure 03_image021
    、
    Figure 03_image023
    、
    Figure 03_image025
    、
    Figure 03_image027
    、
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image031
    、
    Figure 03_image033
    、
    Figure 03_image035
    、
    Figure 03_image037
    、
    Figure 03_image039
    、
    Figure 03_image041
    、
    Figure 03_image043
    、
    Figure 03_image045
    、
    Figure 03_image047
    、
    Figure 03_image049
    及
    Figure 03_image051
    其中各自獨立地視情況經1至4個鹵基取代。
  5. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，其中環B係視情況經1至3個R13 取代之5員C2-4 雜芳基環。
  6. 如請求項1至請求項5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，其中環B係視情況經1至3個R13 取代之具有1至3個氮環原子之5員C2-4 雜芳基環。
  7. 如請求項1至請求項5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，其中環B係
    Figure 03_image063
    、
    Figure 03_image065
    、
    Figure 03_image067
    、
    Figure 03_image069
    、
    Figure 03_image071
    、
    Figure 03_image073
    、
    Figure 03_image075
    、
    Figure 03_image077
    、
    Figure 03_image079
    、
    Figure 03_image081
    、
    Figure 03_image083
    、
    Figure 03_image085
    或
    Figure 03_image087
    ，視情況獨立地經1至3個R13 取代。
  8. 如請求項1至請求項4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，其中環B係視情況獨立地經1至3個R13 取代之苯基環。
  9. 一種式II化合物，
    Figure 03_image053
    II 或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，其中： p係0、1、2、3、4、5或6； 環B係
    Figure 03_image063
    、
    Figure 03_image065
    、
    Figure 03_image067
    、
    Figure 03_image069
    、
    Figure 03_image071
    、
    Figure 03_image073
    、
    Figure 03_image075
    、
    Figure 03_image077
    、
    Figure 03_image079
    、
    Figure 03_image081
    、
    Figure 03_image083
    、
    Figure 03_image085
    或
    Figure 03_image087
    ，其中各自視情況經1至3個R13 取代； Q1 及Q2 各自獨立地係O、S或NR15 ； L係C1-6 伸烷基連接子，視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、硝基、-OR6 、-SR6 、-SF5 、-NR6 R7 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-C(O)R6 、-C(O)OR6 、-OC(O)OR6 、-OC(O)R6 、-C(O)NR6 R7 、-OC(O)NR6 R7 、-NR6 C(O)NR7 R8 、-S(O)1-2 R6 、-S(O)1-2 NR6 、-NR6 S(O)1-2 R7 、-NR6 S(O)1-2 NR7 R8 、-NR6 C(O)R7 及-NR6 C(O)OR7 ； z係0或1； X1 係O、NR9 或鍵； R1 係氫、C1-12 烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C3-10 環烷基或雜環基，除氫外其各自視情況經1至3個R11 取代； R2 係C1-6 鹵代烷基； R3 係氫、C1-12 烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C3-10 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，除氫外其各自視情況經1至5個R11 取代； R4 及R5 獨立地係氫、C1-12 烷基、C2-12 烯基或C2-12 炔基，除氫外其各自獨立地視情況經1至5個R11 取代； 或R3 及R4 與其連接之原子一起接合以形成C3-10 環烷基或雜環基，各自視情況經1至5個R11 取代； 或R4 及R5 與其連接之原子一起接合以形成C3-10 環烷基或雜環基，各自視情況經1至5個R11 取代； R6 、R7 及R8 各自獨立地係氫、C1-12 烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C3-10 環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)R20 、-C(O)OR20 、-C(O)NR20 R21 、-S(O)1-2 R20 或-S(O)1-2 NR20 ，其中R6 、R7 及R8 之每一烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地視情況經1至5個R12 取代；或R6 、R7 及R8 中之二者與其連接之原子一起形成雜環基，該雜環基獨立地視情況由1至3個鹵基、側氧基或獨立地視情況由1至3個側氧基、鹵基、羥基或胺基取代之C1-12 烷基取代； R9 係氫、C1-12 烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C3-10 環烷基或雜環基，除氫外其各自視情況經1至3個R11 取代； 每一R11 獨立地係鹵基、氰基、硝基、側氧基、-OR6 、-SR6 、-SF5 、-NR6 R7 、C1-12 烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C3-10 環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)R6 、-C(O)OR6 、-OC(O)OR6 、-OC(O)R6 、-C(O)NR6 R7 、-OC(O)NR6 R7 、-NR6 C(O)NR7 R8 、-S(O)1-2 R6 、-S(O)1-2 NR6 、-NR6 S(O)1-2 R7 、-NR6 S(O)1-2 NR7 R8 、-NR6 C(O)R7 或-NR6 C(O)OR7 ，其中R11 之每一烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地視情況經1至5個R12 取代； 每一R12 獨立地係鹵基、氰基、硝基、側氧基、-OR30 、-SR30 、-SF5 、-NR30 R31 、C1-12 烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C3-10 環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)R30 、-C(O)OR30 、-OC(O)OR30 、-OC(O)R30 、-C(O)NR30 R31 、-OC(O)NR30 R31 、-NR30 C(O)NR30 R31 、-S(O)1-2 R30 、-S(O)1-2 NR30 、-NR30 S(O)1-2 R31 、-NR30 S(O)1-2 NR30 R31 、-NR30 C(O)R31 或-NR30 C(=O)OR31 ，其中R12 之每一烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地視情況經1至3個鹵基或獨立地視情況由1至3個側氧基、鹵基、羥基或胺基取代之C1-12 烷基取代； 每一R13 獨立地係鹵基、氰基、硝基、側氧基、-OR30 、-SR30 、-SF5 、-NR30 R31 、C1-12 烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C3-10 環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)R30 、-C(O)OR30 、-OC(O)OR30 、-OC(O)R30 、-C(O)NR30 R31 、-OC(O)NR30 R31 、-NR30 C(O)NR30 R31 、-S(O)1-2 R30 、-S(O)1-2 NR30 、-NR30 S(O)1-2 R31 、-NR30 S(O)1-2 NR30 R31 、-NR30 C(O)R31 或-NR30 C(=O)OR31 ，其中R13 之每一烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地視情況經1至3個鹵基或獨立地視情況由1至3個側氧基、鹵基、羥基或胺基取代之C1-12 烷基取代； 每一R14 獨立地係鹵基、氰基、-NR6 R7 、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基或C1-6 鹵代烷基，或兩個R14 與其連接之原子一起形成環或C=O； 每一R15 獨立地係氫、C1-6 烷基或C1-6 鹵代烷基； 每一R20 及R21 獨立地係氫或獨立地視情況經1至3個側氧基、鹵基、羥基或胺基取代之C1-12 烷基；或R20 及R21 與其連接之原子一起形成雜環基，該雜環基獨立地視情況由1至3個鹵基或獨立地視情況由1至3個側氧基、鹵基、羥基或胺基取代之C1-12 烷基取代；且 每一R30 及R31 獨立地係氫或獨立地視情況經1至3個側氧基、鹵基、羥基或胺基取代之C1-12 烷基；或R30 及R31 與其連接之原子一起形成雜環基，該雜環基獨立地視情況由1至3個鹵基或獨立地視情況由1至3個側氧基、鹵基、羥基或胺基取代之C1-12 烷基取代。
  10. 如請求項1至請求項9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，其中環B視情況經1至3個R13 取代，或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，其中每一R13 獨立地係鹵基、氰基、側氧基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵代烷基或C1-6 鹵代烷氧基。
  11. 如請求項1至請求項10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，其中R2 係-CHF2 、-CF3 或-CH2 CF3 。
  12. 如請求項1至請求項11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，其中Q1 係O。
  13. 如請求項1至請求項11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，其中Q2 係O。
  14. 如請求項1至請求項11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，其中Q1 係NR15 且Q2 係O。
  15. 如請求項1至請求項11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，其中Q1 及Q2 各自係O。
  16. 如請求項1至請求項15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，其中L係視情況經1至3個鹵基取代之伸乙基連接子。
  17. 如請求項1至請求項15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，其中L係-CH2 CH2 -。
  18. 如請求項1至請求項11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，其中部分-Q1 -L-Q2 -R2 係-OCH2 CH2 OCF3 。
  19. 如請求項1至請求項11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，其中部分-Q1 -L-Q2 -R2 係-NR15 CH2 CH2 OCF3 。
  20. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，其中X1 係O。
  21. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，其中R3 係C3-10 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，各自視情況經1至5個R11 取代。
  22. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，其中R3 係C3-10 環烷基、芳基或雜芳基，各自視情況經1至5個R11 取代。
  23. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，其中R3 係芳基或雜芳基，各自視情況經1至5個R11 取代。
  24. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，其中R3 係芳基或雜芳基，各自視情況經1至5個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、C1-12 鹵代烷基及C1-12 鹵代烷氧基。
  25. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，其中R3 係芳基或雜芳基，各自視情況經氯、氟、-CF3 或其組合取代。
  26. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，其中R3 係
    Figure 03_image089
    、
    Figure 03_image091
    、
    Figure 03_image320
    或
    Figure 03_image095
    ，各自視情況經1至5個R11 取代。
  27. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，其中R3 係視情況經1至5個R11 取代之苯基。
  28. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，其中R3 係視情況經1至5個獨立地選自以下之取代基取代之苯基：鹵基、氰基、C1-12 鹵代烷基及C1-12 鹵代烷氧基。
  29. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，其中R3 係經氯、氟、溴、-CF3 或其組合取代之苯基。
  30. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，其中R4 及R5 係氫。
  31. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，其中R1 係氫。
  32. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、同位素富集之類似物、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，其係選自表1、表2、表1A或表2A。
  33. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至請求項32中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥以及醫藥學上可接受之載劑。
  34. 一種治療至少部分由真核起始因子2B介導之疾病或病狀的方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量之如請求項33之醫藥組合物。
  35. 如請求項34之方法，其中該疾病或病況係神經退化疾病。
  36. 如請求項34之方法，其中該疾病係亞歷山大氏病(Alexander’s disease)、阿爾珀斯病(Alper’s disease)、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、運動失調性毛細血管擴張症、巴登氏病(Batten disease) (亦稱為斯皮爾梅伊爾-沃格特-肖格倫-巴登氏病(Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten disease))、牛海綿狀腦病變(BSE)、康納丸氏病(Canavan disease)、柯凱因氏症候群(Cockayne syndrome)、皮質基底核退化症、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、額顳葉失智症、格斯特曼-施特勞斯症候群(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome)、杭丁頓氏病(Huntington’s disease)、HIV相關之失智症、肯尼迪氏病(Kennedy’s disease)、克拉培氏病(Krabbe’s disease)、庫魯病(kuru)、路易氏體失智症(Lewy body dementia)、馬查多約瑟夫病(Machado-Joseph disease) (3型脊髓小腦性失調症)、多發性硬化、多系統萎縮、嗜睡病、神經型疏螺旋體症、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、佩梅病(Pelizaeus-Merzbacher Disease)、匹克氏病(Pick’s disease)、原發性脊髓側索硬化症、普里昂疾病(Prion disease)、雷夫蘇姆氏病(Refsum’s disease)、山多夫氏病(Sandhoffs disease)、希爾逗病(Schilder’s disease)、繼發於惡性貧血之脊髓之亞急性合併變性、精神分裂症、脊髓小腦性失調症(具有變化特徵之多種類型)、脊髓性肌萎縮、斯蒂尔-理查森-奥尔谢夫斯基病(Steele-Richardson-Olszewski disease)、白質消失(VWM)病、胰島素抗性或脊髓癆。
  37. 如請求項36之方法，其中該神經退化疾病係阿茲海默氏病、ALS、帕金森氏病或失智症。
  38. 一種增強認知記憶之方法，該方法包括向有需要之個體投與有效量之如請求項33之醫藥組合物。
  39. 如請求項34之方法，其中該疾病或病狀係癌症。
  40. 如請求項1至請求項32中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，用於療法。
  41. 如請求項1至請求項32中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，用於治療神經退化疾病、治療癌症或增強認知記憶。
  42. 如請求項1至請求項32中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥，用於治療亞歷山大氏病、阿爾珀斯病、阿茲海默氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、運動失調性毛細血管擴張症、巴登氏病(亦稱為斯皮爾梅伊爾-沃格特-肖格倫-巴登氏病)、牛海綿狀腦病變(BSE)、康納丸氏病、柯凱因氏症候群、皮質基底核退化症、庫賈氏病、額顳葉失智症、格斯特曼-施特勞斯症候群、杭丁頓氏病、HIV相關之失智症、肯尼迪氏病、克拉培氏病、庫魯病、路易氏體失智症、馬查多約瑟夫病(3型脊髓小腦性失調症)、多發性硬化、多系統萎縮、嗜睡病、神經型疏螺旋體症、帕金森氏病、佩梅病、匹克氏病、原發性脊髓側索硬化症、普里昂疾病、雷夫蘇姆氏病、山多夫氏病、希爾逗病、繼發於惡性貧血之脊髓之亞急性合併變性、精神分裂症、脊髓小腦性失調症(具有變化特徵之多種類型)、脊髓性肌萎縮、斯蒂尔-理查森-奥尔谢夫斯基病、白質消失(VWM)病、胰島素抗性或脊髓癆。
  43. 一種如請求項1至請求項32中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥用於製造藥劑的用途，該藥劑用於治療神經退化疾病、治療癌症或增強認知記憶。
  44. 一種如請求項1至請求項32中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、立體異構物之混合物或前藥用於製造藥劑的用途，該藥劑用於治療亞歷山大氏病、阿爾珀斯病、阿茲海默氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、運動失調性毛細血管擴張症、巴登氏病(亦稱為斯皮爾梅伊爾-沃格特-肖格倫-巴登氏病)、牛海綿狀腦病變(BSE)、康納丸氏病、柯凱因氏症候群、皮質基底核退化症、庫賈氏病、額顳葉失智症、格斯特曼-施特勞斯症候群、杭丁頓氏病、HIV相關之失智症、肯尼迪氏病、克拉培氏病、庫魯病、路易氏體失智症、馬查多約瑟夫病(3型脊髓小腦性失調症)、多發性硬化、多系統萎縮、嗜睡病、神經型疏螺旋體症、帕金森氏病、佩梅病、匹克氏病、原發性脊髓側索硬化症、普里昂疾病、雷夫蘇姆氏病、山多夫氏病、希爾逗病、繼發於惡性貧血之脊髓之亞急性合併變性、精神分裂症、脊髓小腦性失調症(具有變化特徵之多種類型)、脊髓性肌萎縮、斯蒂尔-理查森-奥尔谢夫斯基病、白質消失(VWM)病、胰島素抗性或脊髓癆。
  45. 一種製備式I化合物或其鹽、同位素富集之類似物、立體異構物或立體異構物之混合物的方法，
    Figure 03_image001
    I 該方法包括使式1化合物：
    Figure 03_image238
    1 其中R100 係鹵基且R101 係部分
    Figure 03_image233
    或氮保護基團；與式H-Q1 -L-Q2 -R2 化合物在適宜條件下接觸，以提供式2化合物：
    Figure 03_image240
    2 其中： a) 在R101 係該部分
    Figure 03_image233
    時，該方法提供該式I化合物或其鹽、同位素富集之類似物、立體異構物或立體異構物之混合物；且 b) 在R101 係氮保護基團時，該方法進一步包括去除該氮保護基團且使該式2化合物與式3化合物：
    Figure 03_image243
    3 其中LG係脫離基，在適宜條件下接觸，以提供該式I化合物或其鹽、同位素富集之類似物、立體異構物或立體異構物之混合物；且 環A係環烷基或雜環基，條件係環A不為二環[1.1.1]戊環或二環[2.1.1]己烷；其中各自視情況經1至6個R14 取代； 環B係5或6員雜芳基或苯基；其中各自視情況經1至3個R13 取代； Q1 及Q2 各自獨立地係O、S或NR15 ； L係C1-6 伸烷基連接子，視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、氰基、硝基、-OR6 、-SR6 、-SF5 、-NR6 R7 、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、-C(O)R6 、-C(O)OR6 、-OC(O)OR6 、-OC(O)R6 、-C(O)NR6 R7 、-OC(O)NR6 R7 、-NR6 C(O)NR7 R8 、-S(O)1-2 R6 、-S(O)1-2 NR6 、-NR6 S(O)1-2 R7 、-NR6 S(O)1-2 NR7 R8 、-NR6 C(O)R7 及-NR6 C(O)OR7 ； z係0或1； X1 係O、NR9 或鍵； R1 係氫、C1-12 烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C3-10 環烷基或雜環基，除氫外其各自視情況經1至3個R11 取代； R2 係C1-6 鹵代烷基； R3 係氫、C1-12 烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C3-10 環烷基、雜環基、芳基或雜芳基，除氫外其各自視情況經1至5個R11 取代； R4 及R5 獨立地係氫、C1-12 烷基、C2-12 烯基或C2-12 炔基，除氫外其各自獨立地視情況經1至5個R11 取代； 或R3 及R4 與其連接之原子一起接合以形成C3-10 環烷基或雜環基，各自視情況經1至5個R11 取代； 或R4 及R5 與其連接之原子一起接合以形成C3-10 環烷基或雜環基，各自視情況經1至5個R11 取代； R6 、R7 及R8 各自獨立地係氫、C1-12 烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C3-10 環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)R20 、-C(O)OR20 、-C(O)NR20 R21 、-S(O)1-2 R20 或-S(O)1-2 NR20 ，其中R6 、R7 及R8 之每一烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地視情況經1至5個R12 取代；或R6 、R7 及R8 中之二者與其連接之原子一起形成雜環基，該雜環基獨立地視情況由1至3個鹵基、側氧基或獨立地視情況由1至3個側氧基、鹵基、羥基或胺基取代之C1-12 烷基取代； R9 係氫、C1-12 烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C3-10 環烷基或雜環基，除氫外其各自視情況經1至3個R11 取代； 每一R10 獨立地係鹵基、羥基、C1-6 烷基或C1-6 鹵代烷基； 每一R11 獨立地係鹵基、氰基、硝基、側氧基、-OR6 、-SR6 、-SF5 、-NR6 R7 、C1-12 烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C3-10 環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)R6 、-C(O)OR6 、-OC(O)OR6 、-OC(O)R6 、-C(O)NR6 R7 、-OC(O)NR6 R7 、-NR6 C(O)NR7 R8 、-S(O)1-2 R6 、-S(O)1-2 NR6 、-NR6 S(O)1-2 R7 、-NR6 S(O)1-2 NR7 R8 、-NR6 C(O)R7 或-NR6 C(O)OR7 ，其中R11 之每一烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地視情況經1至5個R12 取代； 每一R12 獨立地係鹵基、氰基、硝基、側氧基、-OR30 、-SR30 、-SF5 、-NR30 R31 、C1-12 烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C3-10 環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)R30 、-C(O)OR30 、-OC(O)OR30 、-OC(O)R30 、-C(O)NR30 R31 、-OC(O)NR30 R31 、-NR30 C(O)NR30 R31 、-S(O)1-2 R30 、-S(O)1-2 NR30 、-NR30 S(O)1-2 R31 、-NR30 S(O)1-2 NR30 R31 、-NR30 C(O)R31 或-NR30 C(=O)OR31 ，其中R12 之每一烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地視情況經1至3個鹵基或獨立地視情況由1至3個側氧基、鹵基、羥基或胺基取代之C1-12 烷基取代； 每一R13 獨立地係鹵基、氰基、硝基、側氧基、-OR30 、-SR30 、-SF5 、-NR30 R31 、C1-12 烷基、C2-12 烯基、C2-12 炔基、C3-10 環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)R30 、-C(O)OR30 、-OC(O)OR30 、-OC(O)R30 、-C(O)NR30 R31 、-OC(O)NR30 R31 、-NR30 C(O)NR30 R31 、-S(O)1-2 R30 、-S(O)1-2 NR30 、-NR30 S(O)1-2 R31 、-NR30 S(O)1-2 NR30 R31 、-NR30 C(O)R31 或-NR30 C(=O)OR31 ，其中R13 之每一烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基獨立地視情況經1至3個鹵基或獨立地視情況由1至3個側氧基、鹵基、羥基或胺基取代之C1-12 烷基取代； 每一R14 獨立地係鹵基、氰基、-NR6 R7 、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基或C1-6 鹵代烷基，或兩個R14 與其連接之原子一起形成環或C=O； 每一R15 獨立地係氫、C1-6 烷基或C1-6 鹵代烷基； 每一R20 及R21 獨立地係氫或獨立地視情況經1至3個側氧基、鹵基、羥基或胺基取代之C1-12 烷基；或R20 及R21 與其連接之原子一起形成雜環基，該雜環基獨立地視情況由1至3個鹵基或獨立地視情況由1至3個側氧基、鹵基、羥基或胺基取代之C1-12 烷基取代；且 每一R30 及R31 獨立地係氫或獨立地視情況經1至3個側氧基、鹵基、羥基或胺基取代之C1-12 烷基；或R30 及R31 與其連接之原子一起形成雜環基，該雜環基獨立地視情況由1至3個鹵基或獨立地視情況由1至3個側氧基、鹵基、羥基或胺基取代之C1-12 烷基取代。
  46. 如請求項45之方法，其中LG係-OH、C1-6 烷氧基或鹵基。
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