TW202038945A

TW202038945A - 組合療法

Info

Publication number: TW202038945A
Application number: TW108147088A
Authority: TW
Inventors: 丹尼爾Ｐ戈德
Original assignee: 美商梅製藥公司
Priority date: 2018-12-21
Filing date: 2019-12-20
Publication date: 2020-11-01
Also published as: WO2020132563A1

Abstract

本文提供使用組合療法治療疾病(諸如癌症)之方法。在某些實施例中，該等方法包括向病患投與有效量之磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)抑制劑及有效量之雙特異性抗體。

Description

組合療法

本文提供使用用於治療增生性疾病(包括癌症、自體免疫疾病及發炎性疾病)之組合療法來治療疾病之方法。在某些實施例中，該等方法包括向病患投與有效量之磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)抑制劑及有效量之T細胞活化性雙特異性抗原結合分子。

磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)在正常組織生理學中發揮各種作用，其中p110α在癌症生長、p110β在由整合素α_Π β₃ 介導之血栓形成及p110γ在發炎、類風濕性關節炎與其他慢性發炎狀態中具有特定的作用。PI3K之抑制劑在各種增生性疾病(包括癌症)之治療中具有治療潛力。

雙特異性T細胞銜接蛋白係一類人造雙特異性單株抗體，其等引起T細胞在腫瘤細胞上發揮細胞毒性活性。此等雙特異性抗體用作抗癌藥物具有治療潛力。

本文揭示用於治療或預防癌症之方法，其包括向有此需要之個體投與有效量之以下： a) 式(I)化合物：

式(I)，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中： X、Y及Z各獨立地係N或CR^X ，條件為X、Y及Z中之至少兩者係氮原子；其中R^X 係氫或C_1-6 烷基； R¹ 及R² 各獨立地係(a)氫、氰基、鹵基或硝基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c ；其中各R^1a 、R^1b 、R^1c 及R^1d 獨立地係(i)氫；(ii) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) R^1b 及R^1c 與其等結合之N原子一起形成雜環基； R³ 及R⁴ 各獨立地係氫或C_1-6 烷基；或R³ 及R⁴ 連接在一起以形成鍵，C_1-6 伸烷基、C_1-6 伸雜烷基、C_2-6 伸烯基或C_2-6 伸雜烯基； R^5a 係(a)氫或鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c ； R^5b 係(a)鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c ； R^5c 係-(CR^5f R^5g )_n -(C_6-14 芳基)或-(CR^5f R^5g )_n -雜芳基； R^5d 及R^5e 各獨立地係(a)氫或鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c ； R^5f 及R^5g 各獨立地係(a)氫或鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c ；或-S(O)₂ NR^1b R^1c ；或(d)當出現一次R^5f 及出現一次R^5g 係結合至相同碳原子時，則該R^5f 及R^5g 與其等結合之碳原子一起形成C_3-10 環烷基或雜環基； R⁶ 係氫、C_1-6 烷基、-S-C_1-6 烷基、-S(O)-C_1-6 烷基或-SO₂ -C_1-6 烷基； m係0或1；及 n係0、1、2、3或4；其中R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^X 、R^1a 、R^1b 、R^1c 、R^1d 、R^5a 、R^5b 、R^5c 、R^5d 、R^5e 、R^5f 及R^5g 中之各烷基、伸烷基、伸雜烷基、烯基、伸烯基、伸雜烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜環基係視需要經一或多個，在一項實施例中，一、二、三、四或五個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自(a)側氧基、氰基、鹵基及硝基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基及雜環基，其等中之各者係視需要進一步經一、二、三或四個取代基Q^a 取代；及(c) -C(O)R^a 、-C(O)OR^a 、-C(O)NR^b R^c 、-C(NR^a )NR^b R^c 、-OR^a 、-OC(O)R^a 、-OC(O)OR^a 、-OC(O)NR^b R^c 、-OC(=NR^a )NR^b R^c 、-OS(O)R^a 、-OS(O)₂ R^a 、-OS(O)NR^b R^c 、-OS(O)₂ NR^b R^c 、-NR^b R^c 、-NR^a C(O)R^d 、-NR^a C(O)OR^d 、-NR^a C(O)NR^b R^c 、-NR^a C(=NR^d )NR^b R^c 、-NR^a S(O)R^d 、-NR^a S(O)₂ R^d 、-NR^a S(O)NR^b R^c 、-NR^a S(O)₂ NR^b R^c 、-SR^a 、-S(O)R^a 、-S(O)₂ R^a 、-S(O)NR^b R^c 及-S(O)₂ NR^b R^c ，其中各R^a 、R^b 、R^c 及R^d 獨立地係(i)氫；(ii) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基，其等中之各者係視需要進一步經一或多個，在一項實施例中，一、二、三或四個取代基Q^a 取代；或(iii) R^b 及R^c 與其等結合之N原子一起形成雜環基，其係視需要進一步經一、二、三或四個取代基Q^a 取代；其中各Q^a 係獨立地選自由以下組成之群：(a)側氧基、氰基、鹵基及硝基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c) -C(O)R^e 、-C(O)OR^e 、-C(O)NR^f R^g 、-C(NR^e )NR^f R^g 、-OR^e 、-OC(O)R^e 、-OC(O)OR^e 、-OC(O)NR^f R^g 、-OC(=NR^e )NR^f R^g 、-OS(O)R^e 、-OS(O)₂ R^e 、-OS(O)NR^f R^g 、-OS(O)₂ NR^f R^g 、-NR^f R^g 、-NR^e C(O)R^h 、-NR^e C(O)OR^h 、-NR^e C(O)NR^f R^g 、-NR^e C(=NR^h )NR^f R^g 、-NR^e S(O)R^h 、-NR^e S(O)₂ R^h 、-NR^e S(O)NR^f R^g 、-NR^e S(O)₂ NR^f R^g 、-SR^e 、-S(O)R^e 、-S(O)₂ R^e 、-S(O)NR^f R^g 及-S(O)₂ NR^f R^g ；其中各R^e 、R^f 、R^g 及R^h 獨立地係(i)氫；(ii) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) R^f 及R^g 與其等結合之N原子一起形成雜環基；其中彼此相鄰之兩個取代基Q視需要形成C_3-10 環烯基、C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其等各視需要經一或多個，在一項實施例中，一、二、三或四個取代基Q^a 取代；及 b) T細胞活化性雙特異性抗原結合分子。

本文揭示用於治療或預防癌症之方法，其包括向有此需要之個體投與有效量之式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及雙特異性抗體或雙特異性抗原結合分子。

在一些實施例中，R^5b 係(a)鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基或雜芳基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-S(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c 。

在一些實施例中，R^5a 及R^5b 各獨立地係(a)鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c 。

在一些實施例中，R^5a 及R^5b 各係甲基，其視需要經一、二或三個鹵基取代。在一些實施例中，n係1。在一些實施例中，R^5f 及R^5g 各係氫。在一些實施例中，n係0。在一些實施例中，m係0。

在一些實施例中，式(I)化合物係式(XI)化合物：

式(XI)，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中： R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 各獨立地係(a)氫、氰基、鹵基或硝基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基，其等中之各者係視需要經一或多個，在一項實施例中，一、二、三或四個取代基Q^a 取代；或(c) -C(O)R^a 、-C(O)OR^a 、-C(O)NR^b R^c 、-C(NR^a )NR^b R^c 、-OR^a 、-OC(O)R^a 、-OC(O)OR^a 、-OC(O)NR^b R^c 、-OC(=NR^a )NR^b R^c 、-OS(O)R^a 、-OS(O)₂ R^a 、-OS(O)NR^b R^c 、-OS(O)₂ NR^b R^c 、-NR^b R^c 、-NR^a C(O)R^d 、-NR^a C(O)OR^d 、-NR^a C(O)NR^b R^c 、-NR^a C(=NR^d )NR^b R^c 、-NR^a S(O)R^d 、-NR^a S(O)₂ R^d 、-NR^a S(O)NR^b R^c 、-NR^a S(O)₂ NR^b R^c 、-SR^a 、-S(O)R^a 、-S(O)₂ R^a 、-S(O)NR^b R^c 或-S(O)₂ NR^b R^c ；或彼此相鄰之R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之兩者形成C_3-10 環烯基、C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其等各視需要經一或多個，在一項實施例中，一、二、三或四個取代基Q^a 取代。

在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A35：

化合物A35，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A36：

化合物A36，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A68：

化合物A68，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A70：

化合物A70，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A37：

化合物A37，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A38：

化合物A38，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A41：

化合物A41，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A42：

化合物A42，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A43：

化合物A43，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A44：

化合物A44，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

在一些實施例中，T細胞活化性雙特異性抗原結合分子包含：特異性結合至第一抗原之第一Fab分子；及特異性結合至第二抗原之第二Fab分子，其中該第一抗原係活化性T細胞抗原及該第二抗原係靶細胞抗原。

在一些實施例中，T細胞抗原係CD3。在一些實施例中，該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子包含可結合至細胞表面受體(Fc受體)之完整Fc區域。

在一些實施例中，靶細胞抗原係CD19、CD20、CD13、CD30、CD33或CD40。

在一些實施例中，T細胞活化性雙特異性抗原結合分子係奧濱尤妥珠單抗(obinutuzumab)、莫蘇妥珠單抗(mosunetuzumab)、塞利克魯單抗(selicrelumab)、布萊那妥單抗(blinatumomab)、AMV564、AFM13、REGN-1979、GEN-3013或帕索妥昔單抗(pasotuxizumab)。

在一些實施例中，治療中之癌症係血液系統惡性腫瘤。在一些實施例中，該治療中之癌症係B細胞惡性腫瘤。在一些實施例中，該治療中之癌症係急性淋巴細胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性單核細胞白血病(AMoL)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、高風險慢性淋巴細胞白血病(CLL)、小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、高風險小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、濾泡性淋巴瘤(FL) (包括復發性/難治性FL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、華氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、多發性骨髓瘤、結外邊緣區B細胞淋巴瘤、結節邊緣區B細胞淋巴瘤、伯奇氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、非伯奇氏高級B細胞淋巴瘤(non-Burkitt high grade B cell lymphoma)、原發性縱隔B細胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母細胞大細胞淋巴瘤、前體B淋巴母細胞淋巴瘤、B細胞前淋巴球白血病、淋巴漿細胞性淋巴瘤、脾邊緣區淋巴瘤、漿細胞骨髓瘤、漿細胞瘤、縱膈(胸腺)大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤或淋巴瘤樣的肉芽腫病。在一些實施例中，該治療中之癌症係慢性淋巴細胞白血病或非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)。在一些實施例中，該治療中之癌症係非霍奇金氏淋巴瘤及該非霍奇金氏淋巴瘤係瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。在一些實施例中，該治療中之癌症係復發性難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤(r/r DLBCL)。在一些實施例中，該瀰漫性大B細胞淋巴瘤係活性化B細胞之瀰漫性大B細胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)或生發中心B細胞之瀰漫性大B細胞淋巴瘤(GCB-DLBCL)。在一些實施例中，該癌症係濾泡性淋巴瘤(FL)。

在一些實施例中，式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體及T細胞活化性雙特異性抗原結合分子係同時、近似同時或以任何順序依序投與。

在一些實施例中，式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體及T細胞活化性雙特異性抗原結合分子係同時或近似同時投與。

在一些實施例中，式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體及T細胞活化性雙特異性抗原結合分子係依序投與。

在一些實施例中，式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體係在投與T細胞活化性雙特異性抗原結合分子之前投與。

在一些實施例中，式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體係在投與T細胞活化性雙特異性抗原結合分子之後投與。

在一些實施例中，式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係經調配用於經口投與。

在一些實施例中，向個體投與約30 mg、約60 mg、約120 mg或約180 mg之式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

在一些實施例中，式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係經調配為錠劑或膠囊。

在一些實施例中，式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係與T細胞活化性雙特異性抗原結合分子共同調配。

在一些實施例中，向個體投與式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥至少一個28天週期。

在一些實施例中，向個體投與式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥兩個28天週期。

在一些實施例中，按連續時間表向個體每天投與式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，直至疾病進展或不可耐受之毒性出現。

在一些實施例中，週期係28天週期。

在一些實施例中，方法包括至少三個週期，其中： (i)前兩個週期包括連續之每天給藥時間表(CS)，其包括向個體每天一次投與式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥兩個週期；及 (ii)後續週期包括間歇性給藥時間表(IS)，其包括在各後續週期中向個體每天一次投與式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥僅連續之前7天。

在一些實施例中，CS及IS週期各係28天週期。

在一些實施例中，按間歇性給藥時間表(IS)向個體投與式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，直至疾病進展出現或至少一種毒性之發生率降低。

在一些實施例中，在按間歇性給藥時間表(IS)出現疾病進展之後，按連續之給藥時間表(CS)向個體每天投與式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

在一些實施例中，向個體每天投與式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

在一些實施例中，向個體每天一次、每天兩次或每天三次投與式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

在一些實施例中，向個體每天一次投與式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

在一些實施例中，向個體投與約60 mg/天之式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

在一些實施例中，T細胞活化性雙特異性抗原結合分子係奧濱尤妥珠單抗。在一些實施例中，奧濱尤妥珠單抗係藉由靜脈內輸液投與。在一些實施例中，投與約100 mg至約1,000 mg之奧濱尤妥珠單抗。在一些實施例中，投與負載劑量之奧濱尤妥珠單抗。在一些實施例中，投與奧濱尤妥珠單抗至少六個28天週期。在一些實施例中，在週期1之第1天投與100 mg並在第2天投與900 mg之奧濱尤妥珠單抗。在一些實施例中，在週期1之第8天及第15天投與1,000 mg之奧濱尤妥珠單抗。在一些實施例中，在週期2至6之第1天投與1,000 mg之奧濱尤妥珠單抗。在一些實施例中，在週期1之第1、8及15天投與1,000 mg之奧濱尤妥珠單抗。在一些實施例中，在週期2至6之第1天投與1,000 mg之奧濱尤妥珠單抗。

在一些實施例中，在週期≥7時每2個月投與奧濱尤妥珠單抗。

在一態樣中，本文提供醫藥組合物，其包含： (i)式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥； (ii) T細胞活化性雙特異性抗原結合分子；及 (iii)至少一種醫藥上可接受之賦形劑。

在本文提供之醫藥組合物之一些實施例中，式(I)化合物係式(XI)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在本文提供之醫藥組合物之一些實施例中，式(I)化合物係化合物A35。在本文提供之醫藥組合物之一些實施例中，式(I)化合物係化合物A36。在本文提供之醫藥組合物之一些實施例中，式(I)化合物係化合物A68。在本文提供之醫藥組合物之一些實施例中，式(I)化合物係化合物A70。在本文提供之醫藥組合物之一些實施例中，式(I)化合物係化合物A37。在本文提供之醫藥組合物之一些實施例中，式(I)化合物係化合物A38。在本文提供之醫藥組合物之一些實施例中，式(I)化合物係化合物A41。在本文提供之醫藥組合物之一些實施例中，式(I)化合物係化合物A42。在本文提供之醫藥組合物之一些實施例中，式(I)化合物係化合物A43。在本文提供之醫藥組合物之一些實施例中，式(I)化合物係化合物A44。

在本文提供之醫藥組合物之一些實施例中，T細胞活化性雙特異性抗原結合分子包含：特異性結合至第一抗原之第一Fab分子；及特異性結合至第二抗原之第二Fab分子，其中該第一抗原係活化性T細胞抗原及該第二抗原係靶細胞抗原。

在本文提供之醫藥組合物之一些實施例中，T細胞抗原係CD3。在本文提供之醫藥組合物之一些實施例中，靶細胞抗原係CD19、CD20、CD13、CD30、CD33、BCMA、ROR1或CD40。在本文提供之醫藥組合物之一些實施例中，T細胞活化性雙特異性抗原結合分子包含可結合至細胞表面受體(Fc受體)之完整Fc區域。在本文提供之醫藥組合物之一些實施例中，該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子係奧濱尤妥珠單抗、莫蘇妥珠單抗、塞利克魯單抗、布萊那妥單抗、AMV564、AFM13、REGN-1979、GEN-3013或帕索妥昔單抗。

在一態樣中，本文提供用於治療或預防癌症之方法，其包括向有此需要之個體投與有效量之以下： (i)式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥； (ii) T細胞活化性雙特異性抗原結合分子；及 (iii)至少一種醫藥上可接受之賦形劑。

相關申請案之交互參照

本申請案主張2018年12月21日申請之美國臨時申請案第62/783,910號之權利，其係以引用之方式併入本申請案之揭示內容中。併入以供參考

本說明書中提及之所有公開案、專利案及專利申請案係以引用之方式併入本文中，該引用之程度就如同以引用之方式將各個別之公開案、專利案或專利申請案明確且個別地併入本文中。

本文提供之一些實施例描述包含PI3K δ抑制劑之醫藥組合物及使用PI3K抑制劑治療患有B細胞惡性腫瘤之病患之方法。在一些實施例中，本文描述之給藥方案及時間表減少與PI3K δ抑制劑相關之毒性。

I類磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)調節許多細胞功能。PI3K包含調節(p85)及催化(p110)子單元，及該催化單元由4個指定為α、β、γ及δ之不同同功型構成。PI3Kδ主要表現於淋巴細胞中，其中該PI3Kδ在正常淋巴細胞生物學(包括增殖、歸巢及存活)中發揮關鍵作用。PI3Kδ在B細胞惡性腫瘤中係頻繁活性的且係多個B細胞受體(BCR)傳訊路徑之中心，該等B細胞受體傳訊路徑驅動惡性B細胞在淋巴組織及骨髓中之增殖、存活、歸巢及滯留。

小分子PI3K δ (或PI3Kδ)抑制劑可有效治療B細胞惡性腫瘤，包括慢性淋巴細胞白血病(CLL)、濾泡性淋巴瘤及其他B細胞淋巴瘤。然而，在一些實例中，與該PI3Kδ相關之毒性係嚴重的且在一些病患中已為致命的。隨PI3Kδ抑制劑(例如，艾代拉裡斯(idelalisib)、帕薩克利斯(parsaclisib) (INCB050465)、帕尼西布(copanlisib)、杜韋利昔布(duvelisib)、烏姆拉西布(umbralisib)等)報導之毒性包括(但不限於)小腸結腸炎(表現為腹瀉/結腸炎)、皮膚毒性(例如，皮疹)、肝毒性(表現為轉胺酶之升高)、肺毒性(表現為非感染性肺炎)及感染。此等毒性可為嚴重的且在一些病患中已為致命的。此等不良事件(AE)發作之頻率、嚴重程度及時間在PI3Kδ抑制劑之間變化。小腸結腸炎、皮疹及轉胺酶升高(transaminitis)已在患有B細胞惡性腫瘤之病患之PI3Kδ之某些臨床研究中報導。在某些實例中，淋巴細胞浸潤物已在獲得自患有結腸炎及/或嚴重之皮膚皮疹之個體之活檢中報導及皮質類固醇療法係發展腹瀉及皮疹之病患中有效之治療方法。

對此等毒性之發病機制之更佳瞭解可有助於開發減輕其風險之方法。數項研究已表明一些此等毒性係與免疫穩態中之功能障礙相關。基於觀察結果，已假定針對PI3Kδ相關小腸結腸炎之免疫機制，該等觀察結果包括具有p110δ之基因滅活之小鼠發展自體免疫樣結腸炎；來自患有與PI3Kδ抑制劑相關之腹瀉/結腸炎之病患之組織病理學資料顯示上皮內淋巴細胞增多，指示免疫反應；及患有遲發性PI3Kδ抑制劑相關腹瀉/結腸炎之一些病患對止瀉藥或經驗性抗菌療法沒有反應但可對使用皮質類固醇之治療有反應，其支持針對腹瀉之免疫機制。

亦存在證據指向PI3K途徑在T淋巴細胞中之作用，其可解釋此等免疫失調。例如，在小鼠中，p110δ之基因滅活導致調節T細胞(TREG)(T細胞之子集群體)之功能降低。TREG已顯示在控制自體免疫中具有重要作用。在小鼠中，p110δ已顯示為病毒及細菌感染之包埋及有效T細胞反應所必需。在一些實例中，PI3Kδ抑制導致免疫介導之各種毒性，諸如由於TREG抑制引起之小腸結腸炎及皮膚毒性，及由於B細胞及效應T細胞之抑制引起之感染。在一些實例中，使用按間歇性給藥時間表(IS)使用小分子PI3Kδ δ (或PI3Kδ)抑制劑之治療方案。然而，在某些實例中，疾病之進展係在針對B細胞惡性腫瘤，包括慢性淋巴細胞白血病(CLL)，及按IS給藥方案使用小分子PI3Kδ抑制劑(例如，帕薩克利斯(parsaclisib) (INCB050465))之淋巴瘤進行治療之個體中觀測到。已證實每週一次給藥帕薩克利斯則導致血漿濃度＞ IC₉₀ 歷時1.5/7天(即，32%)。就帕薩克利斯而言，在大多數病患中，血漿近似組織濃度及7天中脫靶~5天不足以維持對治療之反應。在一些實施例中，本文描述之治療方法及給藥方案及時間表提供癌症之有效及可耐受治療。在一些實施例中，本文描述之治療方法及給藥方案及時間表改善與PI3K δ抑制劑相關之不良事件(AE)之發作之頻率、嚴重程度及時間。在一些實施例中，本文描述之治療方法及給藥方案及時間表(包括IS給藥方案)導致部分或完全緩解。在一些實施例中，本文描述之治療方法及給藥方案及時間表(包括IS給藥方案(例如，一周給藥/三週休止給藥))導致本文描述之化合物之血漿濃度＞ IC₉₀ 持續9/28天(即，32%)。就本文描述之化合物(例如，化合物A35)而言，血漿濃度低估組織濃度，及與血漿相比，預測本文描述之化合物在腫瘤中具有更高濃度。

本文描述包含以下之醫藥組合物：i) PI3K抑制劑；及ii) T細胞活化性雙特異性抗原結合分子。在一些實例中，本文描述之醫藥組合物可用於治療疾病或失調症，諸如癌症。本文亦描述使用i) PI3K抑制劑，及ii) T細胞活化性雙特異性抗原結合分子之組合來治療疾病及失調症(諸如癌症)之方法。

為幫助瞭解本文闡述之揭示內容，許多術語係定義於下文中。

一般而言，本文使用之命名法及本文描述之有機化學、醫藥化學及藥理學中之實驗室程序係熟習此項技術者熟知且此項技術中常用。除非另有定義，否則本文使用之所有技術及科學術語一般具有與熟習本發明所屬領域之一般技術者通常瞭解之含義相同之含義。定義

術語「個體」係指動物，包括(但不限於)靈長類動物(例如，人類)、母牛、豬、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠或小鼠。術語「個體」及「病患」在本文中可互換使用以係指(例如)哺乳動物個體，諸如人類個體，在一項實施例中，人類。

術語「治療(treat、treating及treatment)」意謂包括減輕或消除失調症、疾病或病症，或與該失調症、疾病或病症相關之症狀中之一或多者；或減輕或根除該失調症、疾病或病症本身之病因。

術語「預防(prevent、preventing及prevention)」意謂包括延遲及/或阻止失調症、疾病或病症，及/或其伴隨症狀之發作；阻止個體罹患失調症、疾病或病症；或降低個體罹患失調症、疾病或病症之風險之方法。

術語「治療有效量」及「有效量」意謂包括當投與時，足以預防治療中之失調症、疾病或病症之症狀中之一或多者之發展，或將治療中之失調症、疾病或病症之症狀中之一或多者減輕至一定程度之化合物之量。術語「治療有效量」或「有效量」亦係指足以引起研究人員、獸醫、醫生或臨床醫師正尋求之生物分子(例如，蛋白質、酶、RNA或DNA)、細胞、組織、系統、動物或人類之生物或醫學反應之化合物之量。

術語「醫藥上可接受之載劑」、「醫藥上可接受之賦形劑」、「生理上可接受之載劑」及「生理上可接受之賦形劑」係指醫藥上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、溶劑或囊封材料。在一項實施例中，各組分係在可與醫藥調配物之其他成分相容之意義上「醫藥上可接受」，且適用於與人類及動物之組織或器官接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應、免疫原性，或其他問題或併發症，與合理之受益/風險比相稱。參見Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams及Wilkins: Philadelphia, PA, 2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients，第5版，Rowe等人編，The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005；及Handbook of Pharmaceutical Additives，第3版，Ash及Ash編，Gower Publishing Company: 2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation，第2版，Gibson編，CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009。

術語「約」及「近似」意謂如由一般技術者測定之特定值之可接受之誤差，其部分取決於該值之量測或測定方法。在某些實施例中，術語「約」及「近似」意謂於1、2、3或4個標準偏差內。在某些實施例中，術語「約」或「大約」意謂於給定值或給定範圍之50%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或0.05%內。

術語「活性成分」及「活性物質」係指向個體單獨或與一或多種醫藥上可接受之賦形劑組合投與以治療、預防或減輕失調症、疾病或病症之一或多種症狀之化合物。如本文使用，「活性成分」及「活性物質」可為本文描述之化合物之光學活性異構物。

術語「藥物」、「治療劑」及「化學治療劑」係指向個體投與以治療、預防或減輕失調症、疾病或病症之一或多種症狀之化合物或其醫藥組合物。

當結合生物材料(諸如核酸分子、多肽、宿主細胞及類似物)使用時，術語「天然生成」及「天然」係指在自然中發現且非由人類操作之材料。同樣地，「非天然生成」或「非天然」係指非在自然中發現且已由人類結構性修飾或合成之材料。

術語「PI3K」係指磷酸肌醇3-激酶或其變體，其可在D-3位置中磷酸化PI之肌醇環。術語「PI3K變體」意欲包括與天然PI3K 大體上同源之蛋白質，即，如相較於天然PI3K之胺基酸序列，具有一或多個天然或非天然生成之胺基酸刪除、插入或取代之蛋白質(例如，PI3K衍生物、同源物及片段)。PI3K變體之胺基酸序列係與天然PI3K具有至少約80%一致性、至少約90%一致性或至少約95%一致性。PI3K之實例包括(但不限於) p110α、p110β、p110δ、p110γ、PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ、Vps34、mTOR、ATM、ATR及DNA-PK。參見，Fry, Biochem. Biophys. Acta 1994, 1226, 237-268；Vanhaesebroeck及Waterfield, Exp. Cell. Res. 1999, 253, 239-254；及Fry, Breast Cancer Res. 2001, 3, 304-312。將PI3K分類為至少四個類別。I類包括p110α、p110β、p110δ及p110γ。II類包括PI3K-C2α、PI3K-C2β及PI3K-C2γ。III類包括Vps34。IV類包括mTOR、ATM、ATR及DNA-PK。在某些實施例中，該PI3K係I類激酶。在某些實施例中，該PI3K係p110α、p110β、p110δ或p110γ。在某些實施例中，該PI3K係I類激酶之變體。在某些實施例中，該PI3K係p110α突變體。p110α突變體之實例包括(但不限於) R38H、G106V、K111N、K227E、N345K、C420R、P539R、E542K、E545A、E545G、E545K、Q546K、Q546P、E453Q、H710P、I800L、T1025S、M10431、M1043V、H1047L、H1047R及H1047Y (Ikenoue等人，Cancer Res. 2005, 65, 4562-4567；Gymnopoulos等人，Proc. Natl. Acad Sci., 2007, 104, 5569-5574)。在某些實施例中，該PI3K係II類激酶。在某些實施例中，該PI3K係PI3K-C2α、PI3K-C2β或PI3K-C2γ。在某些實施例中，該PI3K係III類激酶。在某些實施例中，該PI3K係Vps34。在某些實施例中，該PI3K係IV類激酶。在某些實施例中，該PI3K係mTOR、ATM、ATR或DNA-PK。

如本文使用，術語「雙特異性抗體(BsAb)」、「雙特異性單株抗體(BsMAb)」、「T細胞活化性雙特異性抗原結合分子」及「雙特異性T細胞銜接蛋白(BiTE)」可互換使用且係指具有針對兩種不同抗原之結合位點之抗體或單株抗體(例如，特異性結合至第一抗原之第一Fab分子及特異性結合至第二抗原之第二Fab分子)。在一些實施例中，本文描述之T細胞活化性雙特異性抗原結合分子包含第一抗原及第二抗原，其中該第一抗原係活化性T細胞抗原及該第二抗原係靶細胞抗原。應瞭解該第一抗原係活化性T細胞抗原及該第二抗原係靶細胞抗原或該第二抗原係活化性T細胞抗原及該第一抗原係靶細胞抗原。在一些實施例中，術語(例如)抗CD20 x抗CD3抗體或CD20 x CD3抗體及類似物係同義且係指結合至抗原CD3及CD20之雙特異性抗體。

如本文使用之術語「協同」、「協同作用」及「協同的」係指療法之組合(例如，使用式(I)之PI3K抑制劑及T細胞活化性雙特異性抗原結合分子)，其比任何兩種或更多種單一療法之預期加性效應更有效。例如，療法之組合之協同效應允許使用更低劑量之該等療法中之一或多者及/或向個體更低頻率投與該等療法。利用更低劑量之療法及/或更低頻率投與該等療法之能力降低與向個體投與該等療法相關之毒性而不降低該等療法在給定疾病諸如自體免疫疾病、發炎性疾病或癌症(包括(但不限於)慢性淋巴細胞白血病或非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma))之預防、控制、治療或改善中之功效。另外，協同效應可導致療法在給定疾病諸如自體免疫疾病、發炎性疾病或癌症(包括(但不限於)慢性淋巴細胞白血病或非霍奇金氏淋巴瘤)之預防、控制、治療或改善中之經改善之功效。最後，療法之組合之協同效應可避免或減少與使用任何單一療法相關之不利或非所需之副作用。組合之「協同」、「協同作用」或「協同的」效應在本文中可藉由Chou等人及/或Clarke等人之方法測定。參見Ting-Chao Chou, Theoretical Basis, Experimental Design，and Computerized Simulation of Synergism and Antagonism in Drug Combination Studies, Pharmacol Rev 58:621-681 (2006)，及Clarke等人，Issues in experimental design and endpoint analysis in the study of experimental cytotoxic agents in vivo in breast cancer and other models, Breast Cancer Research and Treatment 46:255-278 (1997)，其等係以引用之方式併入本文中用於確定組合之「協同」、「協同作用」或「協同的」效應之方法。

術語「同位素變體」係指在構成此化合物之原子之一或多者處含有非天然比例之同位素之化合物。在某些實施例中，化合物之「同位素變體」含有非天然比例之一或多種同位素，包括(但不限於)氫(¹ H)、氘(² H)、氚(³ H)、碳-11 (¹¹ C)、碳-12 (¹² C)、碳-13 (¹³ C)、碳-14 (¹⁴ C)、氮-13 (¹³ N)、氮-14 (¹⁴ N)、氮-15 (¹⁵ N)、氧-14 (¹⁴ O)、氧-15 (¹⁵ O)、氧-16 (¹⁶ O)、氧-17 (¹⁷ O)、氧-18 (¹⁸ O)、氟-17 (¹⁷ F)、氟-18 (¹⁸ F)、磷-31 (³¹ P)、磷-32 (³² P)、磷-33 (³³ P)、硫-32 (³² S)、硫-33 (³³ S)、硫-34 (³⁴ S)、硫-35 (³⁵ S)、硫-36 (³⁶ S)、氯-35 (³⁵ Cl)、氯-36 (³⁶ Cl)、氯-37 (³⁷ Cl)、溴-79 (⁷⁹ Br)、溴-81 (⁸¹ Br)、碘-123 (¹²³ I)、碘-125 (¹²⁵ I)、碘-127 (¹²⁷ I)、碘-129 (¹²⁹ I)及碘-131 (¹³¹ I)。在某些實施例中，化合物之「同位素變體」係呈穩定形式，即非放射性的。在某些實施例中，化合物之「同位素變體」含有非天然比例之一或多種同位素，包括(但不限於)氫(¹ H)、氘(² H)、碳-12 (¹² C)、碳-13 (¹³ C)、氮-14 (¹⁴ N)、氮-15 (¹⁵ N)、氧-16 (¹⁶ O)、氧-17 (¹⁷ O)、氧-18 (¹⁸ O)、氟-17 (¹⁷ F)、磷-31 (³¹ P)、硫-32 (³² S)、硫-33 (³³ S)、硫-34 (³⁴ S)、硫-36 (³⁶ S)、氯-35 (³⁵ Cl)、氯-37 (³⁷ Cl)、溴-79 (⁷⁹ Br)、溴-81 (⁸¹ Br)及碘-127 (¹²⁷ I)。在某些實施例中，化合物之「同位素變體」係呈不穩定形式，即放射性的。在某些實施例中，化合物之「同位素變體」含有非天然比例之一或多種同位素，包括(但不限於) 氚(³ H)、碳-11 (¹¹ C)、碳-14 (¹⁴ C)、氮-13 (¹³ N)、氧-14 (¹⁴ O)、氧-15 (¹⁵ O)、氟-18 (¹⁸ F)、磷-32 (³² P)、磷-33 (³³ P)、硫-35 (³⁵ S)、氯-36 (³⁶ Cl)、碘-123 (¹²³ I)、碘-125 (¹²⁵ I)、碘-129 (¹²⁹ I)及碘-131 (¹³¹ I)。應瞭解，在如本文提供之化合物中，在根據熟習此項技術者之判斷可行之情況下，任何氫可為例如² H，或任何碳可為例如¹³ C，或任何氮可為例如¹⁵ N，或任何氧可為例如¹⁸ O。在某些實施例中，化合物之「同位素變體」含有非天然比例之氘(D)。

術語「烷基」係指直鏈或分支鏈飽和單價烴基，其中伸烷基可視需要經一或多個如本文描述之取代基Q取代。除非另有規定，否則術語「烷基」亦包含直鏈及分支鏈烷基兩者。在某些實施例中，該烷基係具有1至20 (C_1-20 )、1至15 (C_1-15 )、1至10 (C_1-10 )或1至6 (C_1-6 )個碳原子之直鏈飽和單價烴基，或具有3至20 (C_3-20 )、3至15 (C_3-15 )、3至10 (C_3-10 )或3至6 (C_3-6 )個碳原子之分支鏈飽和單價烴基。如本文使用，直鏈C_1-6 及分支鏈C_3-6 烷基亦稱為「低碳數烷基」。烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基(包括所有異構形式)、正丙基、異丙基、丁基(包括所有異構形式)、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基(包括所有異構形式)及己基(包括所有異構形式)。例如，C_1-6 烷基係指具有1至6個碳原子之直鏈飽和單價烴基或具有3至6個碳原子之分支鏈飽和單價烴基。

術語「伸烷基」係指直鏈或分支鏈飽和二價烴基，其中該伸烷基可視需要經一或多個如本文描述之取代基Q取代。除非另有規定，否則術語「伸烷基」包含直鏈及分支鏈伸烷基兩者。在某些實施例中，該伸烷基係具有1至20 (C_1-20 )、1至15 (C_1-15 )、1至10 (C_1-10 )或1至6 (C_1-6 )個碳原子之直鏈飽和二價烴基，或具有3至20 (C_3-20 )、3至15 (C_3-15 )、3至10 (C_3-10 )或3至6 (C_3-6 )個碳原子之分支鏈飽和二價烴基。如本文使用，直鏈C_1-6 及分支鏈C_3-6 伸烷基亦稱為「低碳數伸烷基」。伸烷基之實例包括(但不限於)亞甲基、伸乙基、伸丙基(包括所有異構形式)、正伸丙基、異伸丙基、伸丁基(包括所有異構形式)、正伸丁基、異伸丁基、第三伸丁基、伸戊基(包括所有異構形式)及伸己基(包括所有異構形式)。例如，C_1-6 伸烷基係指具有1至6個碳原子之直鏈飽和二價烴基或具有3至6個碳原子之分支鏈飽和二價烴基。

術語「伸雜烷基」係指烴鏈中含有一或多個各獨立地選自O、S及N之雜原子之直鏈或分支鏈飽和二價烴基。例如，C_1-6 伸雜烷基係指具有1至6個碳原子之直鏈飽和二價烴基或具有3至6個碳原子之分支鏈飽和二價烴基。在某些實施例中，該伸雜烷基係具有1至20 (C_1-20 )、1至15 (C_1-15 )、1至10 (C_1-10 )或1至6 (C_1-6 )個碳原子之直鏈飽和二價烴基，或具有3至20 (C_3-20 )、3至15 (C_3-15 )、3至10 (C_3-10 )或3至6 (C_3-6 )個碳原子之分支鏈飽和二價烴基。如本文使用，直鏈C_1-6 及分支鏈C_3-6 伸雜烷基亦稱為「低碳數伸雜烷基」。伸雜烷基之實例包括(但不限於)-CH₂ O-、-CH₂ OCH₂ -、-CH₂ CH₂ O-、-CH₂ NH-、-CH₂ NHCH₂ -、-CH₂ CH₂ NH-、-CH₂ S-、-CH₂ SCH₂ -及-CH₂ CH₂ S-。在某些實施例中，伸雜烷基亦可視需要經一或多個如本文描述之取代基Q取代。

術語「烯基」係指含有一或多個，在一項實施例中，一、二、三、四或五個，在另一實施例中，一個碳-碳雙鍵之直鏈或分支鏈單價烴基。該烯基可視需要經一或多個如本文描述之取代基Q取代。如彼等熟習此項技術者知曉，術語「烯基」亦包含具有「順式」及「反式」構型，或者，「Z」及「E」構型之基團。除非另有規定，否則如本文使用，術語「烯基」包含直鏈及分支鏈烯基兩者。例如，C_2-6 烯基係指具有2至6個碳原子之直鏈不飽和單價烴基或具有3至6個碳原子之分支鏈不飽和單價烴基。在某些實施例中，該烯基係具有2至20 (C_2-20 )、2至15 (C_2-15 )、2至10 (C_2-10 )或2至6 (C_2-6 )個碳原子之直鏈單價烴基，或具有3至20 (C_3-20 )、3至15 (C_3-15 )、3至10 (C_3-10 )或3至6 (C_3-6 )個碳原子之分支鏈單價烴基。烯基之實例包括(但不限於)乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、烯丙基、丁烯基及4-甲基丁烯基。

術語「伸烯基」係指含有一或多個，在一項實施例中，一、二、三、四或五個，在另一實施例中，一個碳-碳雙鍵之直鏈或分支鏈二價烴基。該伸烯基可視需要經一或多個如本文描述之取代基Q取代。同樣地，術語「伸烯基」亦包含具有「順式」及「反式」構型，或者，「E」及「Z」構型之基團。如本文使用，除非另有規定，否則術語「伸烯基」包含直鏈及分支鏈伸烯基。例如，C_2-6 伸烯基係指具有2至6個碳原子之直鏈不飽和二價烴基或具有3至6個碳原子之分支鏈不飽和二價烴基。在某些實施例中，該伸烯基係具有2至20 (C_2-20 )、2至15 (C_2-15 )、2至10 (C_2-10 )或2至6 (C_2-6 )個碳原子之直鏈二價烴基，或具有3至20 (C_3-20 )、3至15 (C_3-15 )、3至10 (C_3-10 )或3至6 (C_3-6 )個碳原子之分支鏈二價烴基。伸烯基之實例包括(但不限於)伸乙烯基、伸烯丙基、伸丙烯基、伸丁烯基及4-甲基伸丁烯基。

術語「伸雜烯基」係指含有一或多個，在一項實施例中，一、二、三、四或五個，在另一實施例中，一個碳-碳雙鍵，及烴鏈中含有一或多個各獨立地選自O、S及N之雜原子之直鏈或分支鏈二價烴基。該伸雜烯基可視需要經一或多個如本文描述之取代基Q取代。如彼等熟習此項技術者知曉，術語「伸雜烯基」包含具有「順式」或「反式」構型或其混合物，或者，「Z」或「E」構型或其混合物之基團。例如，C_2-6 伸雜烯基係指具有2至6個碳原子之直鏈不飽和二價烴基或具有3至6個碳原子之分支鏈不飽和二價烴基。在某些實施例中，該伸雜烯基係具有2至20 (C_2-20 )、2至15 (C_2-15 )、2至10 (C_2-10 )或2至6 (C_2-6 )個碳原子之直鏈二價烴基，或具有3至20 (C_3-20 )、3至15 (C_3-15 )、3至10 (C_3-10 )或3至6 (C_3-6 )個碳原子之分支鏈二價烴基。伸雜烯基之實例包括(但不限於)-CH=CHO-、-CH=CHOCH₂ -、-CH=CHCH₂ O-、-CH=CHS-、-CH=CHSCH₂ -、-CH=CHCH₂ S-或-CH=CHCH₂ NH-。

術語「炔基」係指含有一或多個，在一項實施例中，一、二、三、四或五個，在另一實施例中，一個碳-碳三鍵之直鏈或分支鏈單價烴基。該炔基可視需要經一或多個如本文描述之取代基Q取代。除非另有規定，否則術語「炔基」亦包含直鏈及分支鏈炔基兩者。在某些實施例中，該炔基係具有2至20 (C_2-20 )、2至15 (C_2-15 )、2至10 (C_2-10 )或2至6 (C_2-6 )個碳原子之直鏈單價烴基，或具有3至20 (C_3-20 )、3至15 (C_3-15 )、3至10 (C_3-10 )或3至6 (C_3-6 )個碳原子之分支鏈單價烴基。炔基之實例包括(但不限於)乙炔基(-C≡CH)及炔丙基(-CH₂ C≡CH)。例如，C_2-6 炔基係指具有2至6個碳原子之直鏈不飽和單價烴基或具有3至6個碳原子之分支鏈不飽和單價烴基。

術語「環烷基」係指可視需要經一或多個如本文描述之取代基Q取代之環形飽和橋接及/或非橋接單價烴基。在某些實施例中，該環烷基具有3至20 (C_3-20 )、3至15 (C_3-15 )、3至10 (C_3-10 )或3至7 (C_3-7 )個碳原子。環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、十氫萘基及金剛烷基。

術語「環烯基」係指環形不飽和、非芳族橋接及/或非橋接單價烴基，其可視需要經一或多個如本文描述之取代基Q取代。在某些實施例中，該環烯基具有3至20 (C_3-20 )、3至15 (C_3-15 )、3至10 (C_3-10 )或3至7 (C_3-7 )個碳原子。環烷基之實例包括(但不限於)環丁烯基、環戊烯基、環己烯基或環庚烯基。

術語「芳基」係指含有至少一個芳族烴環之單環芳族基團及/或多環單價芳族基團。在某些實施例中，該芳基具有6至20 (C_6-20 )、6至15 (C_6-15 )或6至10 (C_6-10 )個環原子。芳基之實例包括(但不限於)苯基、萘基、茀基、薁基、蒽基、菲基、芘基、聯苯及三聯苯。芳基亦係指雙環或三環形碳環，其中該等環中之一者係芳族的及該等環中之其他可為飽和、部分不飽和或芳族的，例如，二氫萘基、茚基、二氫茚基或四氫萘基(四氫化萘基)。在某些實施例中，芳基可視需要經一或多個如本文描述之取代基Q取代。

術語「芳烷基」及「芳基烷基」係指經一或多個芳基取代之單價烷基。在某些實施例中，該芳烷基具有7至30 (C_7-30 )、7至20 (C_7-20 )或7至16 (C_7-16 )個碳原子。芳烷基之實例包括(但不限於)苯甲基、2-苯基乙基及3-苯基丙基。在某些實施例中，該等芳烷基係視需要經一或多個如本文描述之取代基Q取代。

術語「雜芳基」係指含有至少一個芳環之單價單環芳族基團或單價多環芳族基團，其中至少一個芳環在該環中含有一或多個獨立地選自O、S、N及P之雜原子。雜芳基係通過其芳環結合至分子之剩餘部分。雜芳基之各環可含有一或兩個O原子、一或兩個S原子、一至四個N原子及/或一或兩個P原子，條件為各環中雜原子之總數量係四個或以下且各環含有至少一個碳原子。在某些實施例中，該雜芳基具有5至20、5至15或5至10個環原子。單環雜芳基之實例包括(但不限於)呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基及三唑基。雙環雜芳基之實例包括(但不限於)苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并哌喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噁唑基、呋喃并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲哚嗪基、吲哚基、吲唑基、異苯并呋喃基、異苯并噻吩基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、萘啶基、噁唑并吡啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基及噻吩并吡啶基。三環雜芳基之實例包括(但不限於)吖啶基、苯并吲哚基、哢唑基、二苯并呋喃基、哌啶基、鄰二氮雜菲基、菲啶基、菲那嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、苯噁嗪基及氧雜蒽基。在某些實施例中，該等雜芳基亦可視需要經一或多個如本文描述之取代基Q取代。

術語「雜環基」及「雜環形」係指含有至少一個非芳環之單價單環非芳環系統或單價多環形環系統，其中該等非芳族環原子中之一或多者係獨立地選自O、S、N及P之雜原子；及剩餘之環原子係碳原子。在某些實施例中，該雜環基或雜環形基團具有3至20、3至15、3至10、3至8、4至7或5至6個環原子。雜環基係通過其非芳環結合至分子之剩餘部分。在某些實施例中，該雜環基係單環、雙環、三環或四環形環系統，其可為螺環、稠合或橋接的，且其中氮或硫原子可視需要經氧化，氮原子可視需要經季銨化，及一些環可為部分或完全飽和或芳族的。該雜環基可於任何雜原子或碳原子處結合至主要結構，其導致穩定化合物之產生。此等雜環形基團之實例包括(但不限於)氮雜卓基(azepinyl)、苯并二噁烷基、苯并二噁唑基、苯并呋喃酮基、苯并哌喃酮基、苯并哌喃基、苯并四氫呋喃基、苯并四氫噻吩基、苯并噻喃基、苯并噁嗪基、β-哢啉基、苯并二氫哌喃基、色酮基、噌啉基、香豆素基、十氫異喹啉基、二氫苯并異噻嗪基、二氫苯并異噁嗪基、二氫呋喃基、二氫異吲哚基、二氫哌喃基、二氫吡唑基、二氫吡嗪基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氧雜環戊基、1,4-二噻吩基、呋喃酮基、咪唑啶基、咪唑啉基、吲哚基、異苯并四氫呋喃基、異苯并四氫噻吩基、異苯并二氫哌喃基、異香豆素基、異吲哚基、異噻唑啶基、異噁唑烷基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、噁唑啶酮基、噁唑啶基、環氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡咯啶基、吡咯啉基、奎寧環基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫哌喃基、四氫噻吩基、噻嗎啉基、噻唑啶基、四氫喹啉基及1,3,5-三噻吩基。在某些實施例中，該雜環基亦可視需要經一或多個如本文描述之取代基Q取代。

術語「鹵素」、「鹵化物」及「鹵基」係指氟、氯、溴及/或碘。

術語「視需要經取代」意欲意謂基團或取代基諸如烷基、伸烷基、伸雜烷基、烯基、伸烯基、伸雜烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基-C_1-6 烷基及雜環基可經一或多個取代基Q取代，其等中之各者係獨立地選自例如(a)側氧基(=O)、鹵基、氰基(-CN)及硝基(-NO₂ )；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基及雜環基，其等中之各者係視需要進一步經一或多個，在一項實施例中，一、二、三、四或五個取代基Q^a 取代；及(c) -C(O)R^a 、-C(O)OR^a 、-C(O)NR^b R^c 、-C(NR^a )NR^b R^c 、-OR^a 、-OC(O)R^a 、-OC(O)OR^a 、-OC(O)NR^b R^c 、-OC(=NR^a )NR^b R^c 、-OS(O)R^a 、-OS(O)₂ R^a 、-OS(O)NR^b R^c 、-OS(O)₂ NR^b R^c 、-NR^b R^c 、-NR^a C(O)R^d 、-NR^a C(O)OR^d 、-NR^a C(O)NR^b R^c 、-NR^a C(=NR^d )NR^b R^c 、-NR^a S(O)R^d 、-NR^a S(O)₂ R^d 、-NR^a S(O)NR^b R^c 、-NR^a S(O)₂ NR^b R^c 、-P(O)R^a R^d 、-P(O)(OR^a )R^d 、-P(O)(OR^a )(OR^d )、-SR^a 、-S(O)R^a 、-S(O)₂ R^a 、-S(O)NR^b R^c 及-S(O)₂ NR^b R^c ，其中各R^a 、R^b 、R^c 及R^d 獨立地係(i)氫；(ii) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基，其等中之各者係視需要經一或多個，在一項實施例中，一、二、三或四個取代基Q^a 取代；或(iii) R^b 及R^c 與其等結合之N原子一起形成雜芳基或雜環基，視需要經一或多個，在一項實施例中，一、二、三或四個取代基Q^a 取代。如本文使用，除非另有規定，否則可經取代之所有基團係「視需要經取代」。

在一項實施例中，各取代基Q^a 係獨立地選自由以下組成之群：(a)側氧基、氰基、鹵基及硝基；及(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c) -C(O)R^e 、-C(O)OR^e 、-C(O)NR^f R^g 、-C(NR^e )NR^f R^g 、-OR^e 、-OC(O)R^e 、-OC(O)OR^e 、-OC(O)NR^f R^g 、-OC(=NR^e )NR^f R^g 、-OS(O)R^e 、-OS(O)₂ R^e 、-OS(O)NR^f R^g 、-OS(O)₂ NR^f R^g 、-NR^f R^g 、-NR^e C(O)R^h 、-NR^e C(O)OR^h 、-NR^e C(O)NR^f R^g 、-NR^e C(=NR^h )NR^f R^g 、-NR^e S(O)R^h 、-NR^e S(O)₂ R^h 、-NR^e S(O)NR^f R^g 、-NR^e S(O)₂ NR^f R^g 、-P(O)R^e R^h 、-P(O)(OR^e )R^h 、-P(O)(OR^e )(OR^h )、-SR^e 、-S(O)R^e 、-S(O)₂ R^e 、-S(O)NR^f R^g 及-S(O)₂ NR^f R^g ；其中各R^e 、R^f 、R^g 及R^h 獨立地係(i)氫、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(ii) R^f 及R^g 與其等結合之N原子一起形成雜芳基或雜環基。

在某些實施例中，「光學活性」及「對映體活性」係指分子之集合，其具有不小於約50%、不小於約70%、不小於約80%、不小於約90%、不小於約91%、不小於約92%、不小於約93%、不小於約94%、不小於約95%、不小於約96%、不小於約97%、不小於約98%、不小於約99%、不小於約99.5%或不小於約99.8%之對映體過量。在某些實施例中，基於所述外消旋物之總重量計，該化合物包含約95%或以上之所需對映體及約5%或以下之非較佳對映體。

在描述光學活性化合物中，前綴R及S係用於表示分子關於其對掌性中心之絕對構型。(+)及(-)係用於表示該化合物之旋光度，即其中偏振光平面由該光學活性化合物旋轉之方向。(-)前綴指示該化合物係左旋的，即該化合物將偏振光平面旋轉向左或逆時針方向。(+)前綴指示該化合物係右旋的，即該化合物將偏振光平面旋轉向右或順時針方向。然而，旋光度之符號(+)及(-)不與分子之絕對構型(R及S)相關。

片語「對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥」具有與片語「其中參考之化合物之對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物，或同位素變體；或其中參考之化合物之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；或其中參考之化合物之對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物，或同位素變體之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥」相同之含義。

術語「溶劑合物」係指由一或多個溶質(例如，本文提供之化合物)分子及一或多個以化學計量量或非化學計量量存在之溶劑分子形成之錯合物或聚集物。合適之溶劑包括(但不限於)水、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇及乙酸。在某些實施例中，該溶劑係醫藥上可接受。在一項實施例中，該錯合物或聚集物係呈結晶形式。在另一實施例中，該錯合物或聚集物係呈非結晶形式。在該溶劑係水之情況下，該溶劑合物係水合物。水合物之實例包括(但不限於)半水合物、單水合物、二水合物、三水合物、四水合物及五水合物。

術語「抵抗性」、「復發性」或「難治性」係指對治療之反應性降低之癌症，例如，該癌症對治療之嘗試形式無反應之程度。該癌症在治療開始時可為抵抗性的或其可在治療期間變為抵抗性。術語「難治性」可係指其中已證實治療(例如，化學療法藥物、生物藥劑及/或放射療法)無效之癌症。難治性癌症腫瘤可縮小，但無法達成確定該治療有效之程度。然而，通常，腫瘤保持與其在治療前相同之大小(穩定疾病)，或其生長(進展性疾病)。

術語「間歇性給藥時間表」或「IS」係指藥物(例如，式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥)給藥或投與少於每天一次。在本文之一些實施例中，IS係指在28天週期內向個體每天一次給藥或投與藥物(例如，式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥)約7天。在本文之其他實施例中，IS係指每天給藥或投與藥物(例如，式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥)長達三個28天週期(例如，兩個28天週期)，且在第三週期及後續週期中，在28天週期內向個體每天一次給藥或投與該藥物約7天。在一些實施例中，繼續IS直至出現/觀察到疾病之進展或直至至少一種毒性之發生率降低。

術語「連續之給藥時間表」或「CS」係指每天一次給藥或投與藥物(例如，式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥)。在本文之一些實施例中，CS係指在28天週期內向個體每天給藥或投與藥物(例如，式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥)。在本文之其他實施例中，CS係指每天給藥或投與藥物(例如，式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥) ＞三個28天週期，及在一或多個後續週期中，在28天週期內向個體每天一次給藥或投與該藥物約7天(即，稍後轉換為IS)。在一些實施例中，遵循CS之個體永遠不轉換為IS。在一些實施例中，遵循CS之個體係在＞三個28天週期後轉換為IS (即，稍後轉換為IS)。在一些實施例中，繼續CS直至出現/觀察到不可耐受之毒性。

如本文使用，對治療之「反應性」或對治療「有反應」及此術語之其他形式係指個體對單獨使用或與(例如)單一療法或組合療法組合使用治療劑(例如，PI3K抑制劑)之治療之反應。對療法(例如，單獨使用或組合使用PI3K抑制劑之治療)之反應性可藉由比較個體對使用一或多種臨床標準之療法之反應評估，臨床標準諸如描述(例如)於Hallek, M.等人，(2008) Blood 111 (12): 5446-5456中之IWCLL 2008 (針對CLL)；描述(例如)於Cheson, B.D.等人，Journal of Clinical Oncology, 32(27): 3059-3067中之盧加諾分類；及類似物。本文提供反應性之額外分類。此等標準提供一組已公開之規則，該等規則定義當癌症病患改善(「反應」)時，在治療期間保持相同(「穩定」)或惡化(「進展」)。

例如，患有CLL之個體可經判定完全緩解(CR)或部分緩解(PR)。例如，根據IWCLL 2008，若在療法完成後如評估滿足下列標準中之至少所有，則認為個體處於CR：(i)外周血淋巴細胞(由血液及不同計數評估)低於4 x 10⁹ /L (4000 μί)；(ii)藉由身體檢查，無肝腫大或脾腫大；(iii)無體質症狀；及(iv)血細胞計數(例如，中性粒細胞、血小板、血紅蛋白)高於Hallek, M.等人中闡述之值。針對CLL之部分緩解(PR)係根據IWCLL 2008定義為包括以下中之一者：(i)血液淋巴細胞之數量比治療前之值減少50%或以上；(ii)如藉由CT掃描或觸診偵測，淋巴結病減少；或(iii)如藉由CT掃描或觸診偵測，脾或肝之治療前擴大減少50%或以上；及根據Hallek, M.等人中闡述之值，血細胞計數(例如，中性粒細胞、血小板、血紅蛋白)。在其他實施例中，患有CLL之個體係經判定患有進展性疾病(PD)或穩定疾病(SD)。例如，根據IWCLL 2008，若滿足下列標準中之至少一者，則在治療期間或在治療後認為個體係處於PD：(i)淋巴結病之進展；(ii)脾或肝之治療前擴大增加50%或以上，或肝腫大或脾腫大之重新出現；(iii)血液淋巴細胞之數量增加50%或以上及每微升至少5000個B淋巴細胞；(iv)轉化為更具侵略性之組織學(例如，裡希特氏症候群(Richter syndrome))；或(v)歸因於CLL之血球減少症(中性粒細胞減少症、貧血或血小板減少症)之出現。針對CLL之穩定疾病(SD)係根據IWCLL 2008定義為未達成CR或PR，及未顯示進展性疾病之病患。

例如，在一些實施例中，若針對根據IWCLL之疾病進展之標準中之至少一者係減緩或減少(例如)約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或以上，則患有CLL之個體對單獨使用或組合使用PI3K抑制劑之治療有反應。在另一實例中，若個體經歷壽命期望值延長，例如，比在未投與治療之情況下預測之壽命期望延長約5%、10%、20%、30%、40%、50%或以上，則該個體對單獨使用或組合使用PI3K抑制劑之治療有反應。在另一實例中，若個體具有以下中之一或多者，則該個體對單獨使用或組合使用PI3K抑制劑之治療有反應：增加之無進展存活、整體存活或增加之進展時間(TTP)，例如，如Hallek, M.等人中描述。PI3K 抑制劑

本文提供之一些實施例描述醫藥組合物或使用該等醫藥組合物之方法，該等醫藥組合物包含本文描述之PI3K抑制劑與T細胞活化性雙特異性抗原結合分子之組合。在一些實施例中，該PI3K抑制劑係PI3Kδ抑制劑。

在一些實施例中，PI3K抑制劑具有結構式(I)：

(I)，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中： X、Y及Z各獨立地係N或CR^X ，條件為X、Y及Z中之至少兩者係氮原子；其中R^X 係氫或C_1-6 烷基； R¹ 及R² 各獨立地係(a)氫、氰基、鹵基或硝基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c ；其中各R^1a 、R^1b 、R^1c 及R^1d 獨立地係(i)氫；(ii) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) R^1b 及R^1c 與其等結合之N原子一起形成雜環基； R³ 及R⁴ 各獨立地係氫或C_1-6 烷基；或R³ 及R⁴ 連接在一起以形成鍵，C_1-6 伸烷基、C_1-6 伸雜烷基、C_2-6 伸烯基或C_2-6 伸雜烯基； R^5a 係(a)氫或鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c ； R^5b 係(a)鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c ； R^5c 係-(CR^5f R^5g )_n -(C_6-14 芳基)或-(CR^5f R^5g )_n -雜芳基； R^5d 及R^5e 各獨立地係(a)氫或鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c ； R^5f 及R^5g 各獨立地係(a)氫或鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c ；或(d)當出現一次R^5f 及出現一次R^5g 係結合至相同之碳原子時，則該R^5f 及R^5g 與其等結合之碳原子一起形成C_3-10 環烷基或雜環基； R⁶ 係氫、C_1-6 烷基、-S-C_1-6 烷基、-S(O)-C_1-6 烷基或-SO₂ -C_1-6 烷基； m係0或1；及 n係0、1、2、3或4；其中R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^X 、R^1a 、R^1b 、R^1c 、R^1d 、R^5a 、R^5b 、R^5c 、R^5d 、R^5e 、R^5f 及R^5g 中之各烷基、伸烷基、伸雜烷基、烯基、伸烯基、伸雜烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜環基係視需要經一或多個，在一項實施例中，一、二、三、四或五個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自(a)側氧基、氰基、鹵基及硝基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基及雜環基，其等中之各者係視需要進一步經一、二、三或四個取代基Q^a 取代；及(c) -C(O)R^a 、-C(O)OR^a 、-C(O)NR^b R^c 、-C(NR^a )NR^b R^c 、-OR^a 、-OC(O)R^a 、-OC(O)OR^a 、-OC(O)NR^b R^c 、-OC(=NR^a )NR^b R^c 、-OS(O)R^a 、-OS(O)₂ R^a 、-OS(O)NR^b R^c 、-OS(O)₂ NR^b R^c 、-NR^b R^c 、-NR^a C(O)R^d 、-NR^a C(O)OR^d 、-NR^a C(O)NR^b R^c 、-NR^a C(=NR^d )NR^b R^c 、-NR^a S(O)R^d 、-NR^a S(O)₂ R^d 、-NR^a S(O)NR^b R^c 、-NR^a S(O)₂ NR^b R^c 、-SR^a 、-S(O)R^a 、-S(O)₂ R^a 、-S(O)NR^b R^c 及-S(O)₂ NR^b R^c ，其中各R^a 、R^b 、R^c 及R^d 獨立地係(i)氫；(ii) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基，其等中之各者係視需要進一步經一或多個，在一項實施例中，一、二、三或四個取代基Q^a 取代；或(iii) R^b 及R^c 與其等結合之N原子一起形成雜環基，其係視需要進一步經一、二、三或四個取代基Q^a 取代；其中各Q^a 係獨立地選自由以下組成之群：(a)側氧基、氰基、鹵基及硝基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c) -C(O)R^e 、-C(O)OR^e 、-C(O)NR^f R^g 、-C(NR^e )NR^f R^g 、-OR^e 、-OC(O)R^e 、-OC(O)OR^e 、-OC(O)NR^f R^g 、-OC(=NR^e )NR^f R^g 、-OS(O)R^e 、-OS(O)₂ R^e 、-OS(O)NR^f R^g 、-OS(O)₂ NR^f R^g 、-NR^f R^g 、-NR^e C(O)R^h 、-NR^e C(O)OR^h 、-NR^e C(O)NR^f R^g 、-NR^e C(=NR^h )NR^f R^g 、-NR^e S(O)R^h 、-NR^e S(O)₂ R^h 、-NR^e S(O)NR^f R^g 、-NR^e S(O)₂ NR^f R^g 、-SR^e 、-S(O)R^e 、-S(O)₂ R^e 、-S(O)NR^f R^g 及-S(O)₂ NR^f R^g ；其中各R^e 、R^f 、R^g 及R^h 獨立地係(i)氫；(ii) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) R^f 及R^g 與其等結合之N原子一起形成雜環基；其中彼此相鄰之兩個取代基Q視需要形成C_3-10 環烯基、C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其等各視需要經一或多個，在一項實施例中，一、二、三或四個取代基Q^a 取代。

在一些實施例中，結構式(I)化合物不為4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-嗎啉基-N-(2-苯基-2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1,3,5-三嗪-2-胺或6-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(1-(4-((R)-3-(甲氧基甲基)嗎啉基)苯基)乙基)-2-嗎啉基嘧啶-4-胺。

在式(I)化合物之一些實施例中，X、Y及Z各獨立地係N或CR^X ，條件為X、Y及Z中之至少兩者係氮原子；其中R^X 係氫或C_1-6 烷基_。在式(I)化合物之另一實施例中，X、Y及Z係N。在一些實施例中，R^5b 係(a)鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基或雜芳基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-S(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c 。

在一些實施例中，R^5a 及R^5b 各係甲基，其視需要經一或多個鹵基取代。

在一些實施例中，R^5f 及R^5g 各係氫。

在結構式(I)化合物之一些實施例中： X、Y及Z各係N； R¹ 及R² 各係氫； R³ 及R⁴ 各係氫； R^5a 係C_1-6 烷基； R^5b 係C_1-6 烷基； R^5c 係-(CH₂ )-苯基，其中R^5c 係視需要經一、二、三或四個取代基Q取代； R^5d 及R^5e 各係氫； R⁶ 係CHF₂ ；及 m係0；其中各烷基係視需要經一、二、三或四個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自C_6-14 芳基、雜芳基及雜環基，其等中之各者係視需要進一步經一、二、三或四個取代基Q^a 取代，其中該雜芳基具有5至10個環原子及一或多個獨立地選自O、S及N之雜原子，及該雜環基具有3至15個環原子及一或多個獨立地選自O、S及N之雜原子；其中各Q^a 係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 烷基磺醯基及-OR^e ，其中R^e 係氫或C_1-6 烷基。

在結構式(I)化合物之一些實施例中： X、Y及Z各係N； R¹ 及R² 各係氫； R³ 及R⁴ 各係氫； R^5a 及R^5b 各係甲基，其視需要經一或多個鹵基取代； R^5c 係-(CH₂ )-苯基，其中R^5c 係視需要經一、二、三或四個取代基Q取代； R^5d 及R^5e 各係氫； R⁶ 係CHF₂ ；及 m係0；其中各烷基係視需要經一、二、三或四個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自C_6-14 芳基、雜芳基及雜環基，其等中之各者係視需要進一步經一、二、三或四個取代基Q^a 取代，其中該雜芳基具有5至10個環原子及一或多個獨立地選自O、S及N之雜原子，及該雜環基具有3至15個環原子及一或多個獨立地選自O、S及N之雜原子；其中各Q^a 係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 烷基磺醯基及-OR^e ，其中R^e 係氫或C_1-6 烷基。

本文提供式(II)化合物：

(II)，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，R^5c 係C_6-14 芳基，其視需要經一或多個取代基Q取代。在一些實施例中，R^5c 係苯基，其視需要經一或多個取代基Q取代。在一些實施例中，R^5c 係萘基，其視需要經一或多個取代基Q取代。在一些實施例中，R^5c 係-(CR^5f R^5g )_n -(C_6-14 芳基)，其中該芳基係視需要經一或多個取代基Q取代。在一些實施例中，R^5c 係-(CH₂ )-苯基，其中該苯基係視需要經一或多個取代基Q取代。在一些實施例中，R^5c 係-(CH₂ )-萘基，其中該萘基係視需要經一或多個取代基Q取代。在一些實施例中，R^5c 係雜芳基，其視需要經一或多個取代基Q取代。在一些實施例中，R^5c 係單環雜芳基，其視需要經一或多個取代基Q取代。在一些實施例中，R^5c 係5或6員雜芳基，其視需要經一或多個取代基Q取代。在一些實施例中，R^5c 係雙環雜芳基，其視需要經一或多個取代基Q取代。在一些實施例中，R^5c 係-(CR^5f R^5g )_n -雜芳基，其中該雜芳基係視需要經一或多個取代基Q取代。在一些實施例中，R^5c 係-(CR^5f R^5g )_n -(單環雜芳基)，其中該雜芳基係視需要經一或多個取代基Q取代。R^5c 係-(CR^5f R^5g )_n -(5或6員雜芳基)，其中該雜芳基係視需要經一或多個取代基Q取代。在一些實施例中，R^5c 係-(CR^5f R^5g )_n -(雙環雜芳基)，其中該雜芳基係視需要經一或多個取代基Q取代。

本文亦提供式(VII)化合物：

(VII)，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中： R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 各獨立地係(a)氫、氰基、鹵基或硝基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基，其等中之各者係視需要經一或多個，在一項實施例中，一、二、三、四或五個取代基Q取代；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c ；或彼此相鄰之R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之兩者形成C_3-10 環烯基、C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其等各視需要經一或多個，在一項實施例中，一、二、三、四或五個取代基Q取代。

本文亦提供式(IX)化合物：

式(IX)，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中： R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 各獨立地係(a)氫、氰基、鹵基或硝基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基，其等中之各者係視需要經一或多個，在一項實施例中，一、二、三或四個取代基Q^a 取代；或(c) -C(O)R^a 、-C(O)OR^a 、-C(O)NR^b R^c 、-C(NR^a )NR^b R^c 、-OR^a 、-OC(O)R^a 、-OC(O)OR^a 、-OC(O)NR^b R^c 、-OC(=NR^a )NR^b R^c 、-OS(O)R^a 、-OS(O)₂ R^a 、-OS(O)NR^b R^c 、-OS(O)₂ NR^b R^c 、-NR^b R^c 、-NR^a C(O)R^d 、-NR^a C(O)OR^d 、-NR^a C(O)NR^b R^c 、-NR^a C(=NR^d )NR^b R^c 、-NR^a S(O)R^d 、-NR^a S(O)₂ R^d 、-NR^a S(O)NR^b R^c 、-NR^a S(O)₂ NR^b R^c 、-SR^a 、-S(O)R^a 、-S(O)₂ R^a 、-S(O)NR^b R^c 或-S(O)₂ NR^b R^c ；或彼此相鄰之R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之兩者形成C_3-10 環烯基、C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其等各視需要經一或多個，在一項實施例中，一、二、三或四個取代基Q^a 取代。

在一些實施例中，R^7a 係氫、鹵基、視需要經一或多個取代基Q取代之C_1-6 烷基，或-OR^1a 。

在一些實施例中，R^7a 係氫。在一些實施例中，R^7a 係(a)氰基、鹵基或硝基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基，其等中之各者係視需要經一或多個，在一項實施例中，一、二、三、四或五個取代基Q取代；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c 。在一些實施例中，R^7a 係(i)鹵基；(ii) C_1-6 烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基，其等中之各者係視需要經一或多個，在一項實施例中，一、二、三、四或五個取代基Q取代；或(iii) -OR^1a 或-NR^1b R^1c 。

在一些實施例中，R^7b 係氫、鹵基、視需要經一或多個取代基Q取代之C_1-6 烷基，或-OR^1a 。在一些實施例中，R^7b 係氫。

在一些實施例中，R^7c 係氫、鹵基、視需要經一或多個取代基Q取代之C_1-6 烷基，或-OR^1a 。在一些實施例中，R^7c 係氫、鹵基或-OR^1a 。在一些實施例中，R^7c 係氯。在一些實施例中，R^7c 係-O-C_1-6 烷基，其視需要經一或多個取代基Q取代。

在一些實施例中，R^7d 係氫、鹵基、視需要經一或多個取代基Q取代之C_1-6 烷基，或-OR^1a 。在一些實施例中，R^7d 係氫。

在一些實施例中，R^7e 係氫、鹵基、視需要經一或多個取代基Q取代之C_1-6 烷基，或-OR^1a 。在一些實施例中，R^7e 係氫。在一些實施例中，彼此相鄰之R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之兩者形成C_3-10 環烯基、C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其等各視需要經一或多個，在一項實施例中，一、二、三、四或五個取代基Q取代。在一些實施例中，R^7a 及R^7b 與其等結合之碳原子一起形成C_6-14 芳基，其視需要經一或多個取代基Q取代。

在一些實施例中，R^5a 係氫。在一些實施例中，R^5a 係C_1-6 烷基，其視需要經一或多個取代基Q取代。在一些實施例中，R^5a 係氫、甲基或乙基。

在一些實施例中，R^5b 係C_1-6 烷基，其視需要經一或多個取代基Q取代。在一些實施例中，R^5b 係甲基、乙基或丙基。在一些實施例中，R^5b 係-C(O)OR^1a 。在一些實施例中，R^5b 係-C(O)O-C_1-6 烷基。在一些實施例中，R^5b 係-C(O)OCH₃ 。

本文亦提供式(X)化合物：

式(X)，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

本文提供式(XI)化合物：

式(XI)，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中： R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 各獨立地係(a)氫、氰基、鹵基或硝基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基，其等中之各者係視需要經一或多個，在一項實施例中，一、二、三或四個取代基Q^a 取代；或(c) -C(O)R^a 、-C(O)OR^a 、-C(O)NR^b R^c 、-C(NR^a )NR^b R^c 、-OR^a 、-OC(O)R^a 、-OC(O)OR^a 、-OC(O)NR^b R^c 、-OC(=NR^a )NR^b R^c 、-OS(O)R^a 、-OS(O)₂ R^a 、-OS(O)NR^b R^c 、-OS(O)₂ NR^b R^c 、-NR^b R^c 、-NR^a C(O)R^d 、-NR^a C(O)OR^d 、-NR^a C(O)NR^b R^c 、-NR^a C(=NR^d )NR^b R^c 、-NR^a S(O)R^d 、-NR^a S(O)₂ R^d 、-NR^a S(O)NR^b R^c 、-NR^a S(O)₂ NR^b R^c 、-SR^a 、-S(O)R^a 、-S(O)₂ R^a 、-S(O)NR^b R^c 或-S(O)₂ NR^b R^c ；或彼此相鄰之R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之兩者形成C_3-10 環烯基、C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其等各視需要經一或多個，在一項實施例中，一、二、三或四個取代基Q^a 取代。

在某些實施例中，R^5a 及R^5b 各獨立地係(a)鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c 。在某些實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者係C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其等中之各者係視需要經一或多個，在一項實施例中，一、二、三或四個取代基Q^a 取代；在某些實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者係C_6-14 芳基，例如，苯基，其視需要經一、二、三或四個取代基Q^a 取代；在某些實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者係雜芳基，例如，5員或6員雜芳基，其視需要經一、二、三或四個取代基Q^a 取代；在某些實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者係雜環基，例如，5員或6員雜環基，其視需要經一、二、三或四個取代基Q^a 取代；在某些實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者係苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基，其等各視需要經一、二、三或四個取代基Q^a 取代；在某些實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者係苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、哌啶基或哌嗪基，其等各視需要經一或多個取代基Q^a 取代；在某些實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者係苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基；及在某些實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者係苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基胺基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-嗎啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯啶-3-基、1-甲基吡咯啶-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-異丙基哌啶-4-基、1-乙醯基哌啶-4-基、1-甲基磺醯基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。

在某些實施例中，R^7a 係C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其等中之各者係視需要經一或多個取代基Q^a 取代(在一項實施例中，係經一、二、三或四個取代)；在某些實施例中，R^7a 係C_6-14 芳基(例如，苯基)，其視需要經一、二、三或四個取代基Q^a 取代；在某些實施例中，R^7a 係雜芳基(例如，5員或6員雜芳基)，其視需要經一、二、三或四個取代基Q^a 取代；在某些實施例中，R^7a 係雜環基(例如，5員或6員雜環基)，其視需要經一、二、三或四個取代基Q^a 取代；在某些實施例中，R^7a 係苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基，其等各視需要經一、二、三或四個取代基Q^a 取代；在某些實施例中，R^7a 係苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、哌啶基或哌嗪基，其等各視需要經一、二、三或四個取代基Q^a 取代；在某些實施例中，R^7a 係苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基；及在某些實施例中，R^7a 係苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基胺基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-嗎啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯啶-3-基、1-甲基吡咯啶-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-異丙基哌啶-4-基、1-乙醯基哌啶-4-基、1-甲基磺醯基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。

在某些實施例中： R¹ 係氫或-OR^1a ，其中R^1a 係C_1-6 烷基，其視需要經一、二、三、四或五個取代基Q取代； R² 係氫； R³ 及R⁴ 係氫； R⁶ 係C_1-6 烷基，其視需要經一、二、三、四或五個取代基Q取代； R^5a 及R^5b 各獨立地係C_1-6 烷基，其視需要經一、二、三、四或五個取代基Q取代； R^5f 及R^5g 各獨立地係氫、鹵基、視需要經一、二、三、四或五個取代基Q取代之C_1-6 烷基；或R^5f 及R^5g 與其等結合之碳原子一起形成C_1-10 環烷基或雜環基，其等中之各者係視需要經一、二、三、四或五個取代基Q取代； R^7a 係C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其等中之各者係視需要經一、二、三或四個取代基Q^a 取代； R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 係氫；及 X、Y及Z各獨立地係N或CR^x ，條件為X、Y及Z中之至少兩者係N；其中R^x 係氫或視需要經一、二、三或四個取代基Q^a 取代之C_1-6 烷基。

在某些實施例中： R¹ 係氫或甲氧基； R² 係氫； R³ 及R⁴ 係氫； R⁶ 係C_1-6 烷基，其視需要經一或多個鹵基取代； R^5a 及R^5b 各獨立地係C_1-6 烷基； R^5f 及R^5g 各獨立地係氫或C_1-6 烷基；或R^5f 及R^5g 與其等結合之碳原子一起形成C_1-10 環烷基； R^7a 係C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其等中之各者係視需要經一、二、三或四個取代基Q^a 取代； R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 係氫；及 X、Y及Z各獨立地係N或CH。

在某些實施例中： R¹ 係氫或甲氧基； R² 係氫； R³ 及R⁴ 係氫； R⁶ 係二氟甲基； R^5a 及R^5b 係甲基； R^5f 及R^5g 係氫；或R^5f 及R^5g 與其等結合之碳原子一起形成環丙基、環丁基、環戊基或環己基； R^7a 係C_6-14 芳基、單環雜芳基或單環雜環基，其等中之各者係視需要經一、二、三或四個取代基Q^a 取代； R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 係氫；及 X、Y及Z各獨立地係N或CH。

在某些實施例中： R¹ 係氫或甲氧基； R² 係氫； R³ 及R⁴ 係氫； R⁶ 係二氟甲基； R^5a 及R^5b 係甲基； R^5f 及R^5g 係氫；或R^5f 及R^5g 與其等結合之碳原子一起形成環丙基、環丁基、環戊基或環己基； R^7a 係苯基、5或6員雜芳基或5或6員雜環基，其等中之各者係視需要經一、二、三或四個取代基Q^a 取代； R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 係氫；及 X、Y及Z各獨立地係N或CH。

在某些實施例中： R¹ 係氫或甲氧基； R² 係氫； R³ 及R⁴ 係氫； R⁶ 係二氟甲基； R^5a 及R^5b 係甲基； R^5f 及R^5g 係氫；或R^5f 及R^5g 與其等結合之碳原子一起形成環丙基、環丁基、環戊基或環己基； R^7a 係苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、哌啶基或哌嗪基，其等中之各者係視需要經一、二、三或四個取代基Q^a 取代； R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 係氫；及 X、Y及Z各獨立地係N或CH。

在某些實施例中，R^7a 係苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基，其等中之各者係視需要經一、二、三或四個取代基Q^a 取代。

本文提供式(XVI)化合物：

式(XVI)，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

在一些實施例中，R^5a 係C_1-6 烷基，其視需要經一或多個取代基Q取代。在一些實施例中，R^5a 係甲基。

在一些實施例中，R^5b 係C_1-6 烷基，其視需要經一或多個取代基Q取代。在一些實施例中，R^5b 係甲基。

在一些實施例中，R^5a 及R^5b 係甲基。

在一些實施例中，R^7a 係氫、鹵基、C_1-6 烷基、C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其中該等烷基、芳基、雜芳基及雜環基係各視需要經一或多個，在一項實施例中，一、二、三、四或五個取代基Q取代。在一些實施例中，R^7a 係C_6-14 芳基，其視需要經一或多個取代基Q取代。在一些實施例中，R^7a 係苯基，其視需要經一或多個取代基Q取代。在一些實施例中，R^7a 係苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基胺基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基或3-嗎啉-4-基甲基苯基。在一些實施例中，R^7a 係雜芳基，其視需要經一或多個取代基Q取代。在一些實施例中，R^7a 係單環雜芳基，其視需要經一或多個取代基Q取代。在一些實施例中，R^7a 係5或6員雜芳基，其等各視需要經一或多個取代基Q取代。在一些實施例中，R^7a 係咪唑基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基，其等各視需要經一或多個取代基Q取代。在一些實施例中，R^7a 係咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基。在一些實施例中，R^7a 係雜環基，其視需要經一或多個取代基Q取代。在一些實施例中，R^7a 係單環雜環基，其視需要經一或多個取代基Q取代。在一些實施例中，R^7a 係5或6員雜環基，其等各視需要經一或多個取代基Q。在一些實施例中，R^7a 係吡咯啶基、哌啶基或哌嗪基，其等各視需要經一或多個取代基Q取代。在一些實施例中，R^7a 係吡咯啶-3-基、1-甲基吡咯啶-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-異丙基哌啶-4-基、1-乙醯基哌啶-4-基、1-甲基磺醯基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。

在一些實施例中，R^7b 係氫、鹵基或視需要經一或多個取代基Q取代之C_1-6 烷基。在一些實施例中，R^7b 係氫。

在一些實施例中，R^7c 係氫、鹵基或視需要經一或多個取代基Q取代之C_1-6 烷基。在一些實施例中，R^7c 係氫。

在一些實施例中，R^7d 係氫、鹵基或視需要經一或多個取代基Q取代之C_1-6 烷基。在一些實施例中，R^7d 係氫。

在一些實施例中，R^7e 係氫、鹵基或視需要經一或多個取代基Q取代之C_1-6 烷基。在一些實施例中，R^7e 係氫。

在一些實施例中，R^7a 係C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其等各視需要經一或多個，在一項實施例中，一、二、三、四或五個取代基Q取代；及R^7b 、R^7c R^7d 及R^7e 係氫。

在式(XVI)化合物之一項實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者係C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其等中之各者係視需要經一、二、三或四個取代基Q^a 取代；及R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b ，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 之剩餘部分、X、Y及Z各係如本文定義。

在式(XVI)化合物之另一實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者係C_6-14 芳基，其係視需要經一、二、三或四個取代基Q^a 取代；及R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b ，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 之剩餘部分、X、Y及Z各係如本文定義。

在式(XVI)化合物之又另一實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者係雜芳基，其係視需要經一、二、三或四個取代基Q^a 取代；及R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b ，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 之剩餘部分、X、Y及Z各係如本文定義。

在式(XVI)化合物之又另一實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者係雜環基，其係視需要經一、二、三或四個取代基Q^a 取代；及R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b ，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 之剩餘部分、X、Y及Z各係如本文定義。

在式(XVI)化合物之又另一實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者係5員或6員雜環基，其係視需要經一、二、三或四個取代基Q^a 取代；及R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b ，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 之剩餘部分、X、Y及Z各係如本文定義。

在式(XVI)化合物之又另一實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者係苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、哌啶基或哌嗪基，其等各視需要經一、二、三或四個取代基Q^a 取代；及R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b ，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 之剩餘部分、X、Y及Z各係如本文定義。

在式(XVI)化合物之又另一實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者係苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基胺基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-嗎啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯啶-3-基、1-甲基吡咯啶-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-異丙基哌啶-4-基、1-乙醯基哌啶-4-基、1-甲基磺醯基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。

在式(XVI)化合物之又另一實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者係苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基；及R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b ，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 之剩餘部分、X、Y及Z各係如本文定義。

在式(XVI)化合物之一項實施例中，R^7a 係C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其等中之各者係視需要經一、二、三或四個取代基Q^a 取代；及R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、R^7b 、R^7c 、R^7d 、R^7e 、X、Y及Z各係如本文定義。

在式(XVI)化合物之又另一實施例中，R^7a 係雜環基，其係視需要經一、二、三或四個取代基Q^a 取代；及R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、R^7b 、R^7c 、R^7d 、R^7e 、X、Y及Z各係如本文定義。

在式(XVI)化合物之又另一實施例中，R^7a 係5員或6員雜環基，其係視需要經一、二、三或四個取代基Q^a 取代；及R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、R^7b 、R^7c 、R^7d 、R^7e 、X、Y及Z各係如本文定義。

在式(XVI)化合物之又另一實施例中，R^7a 係苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、哌啶基或哌嗪基，其等各視需要經一、二、三或四個取代基Q^a 取代；及R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、R^7b 、R^7c 、R^7d 、R^7e 、X、Y及Z各係如本文定義。

在式(XVI)化合物之又另一實施例中，R^7a 係苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基胺基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-嗎啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯啶-3-基、1-甲基吡咯啶-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-異丙基哌啶-4-基、1-乙醯基哌啶-4-基、1-甲基磺醯基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。

在式(XVI)化合物之又另一實施例中，R^7a 係苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基；及R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、R^7b 、R^7c 、R^7d 、R^7e 、X、Y及Z各係如本文定義。

在式(XVI)化合物之一項實施例中， R¹ 係氫或-OR^1a ，其中R^1a 係C_1-6 烷基，其視需要經一、二、三、四或五個取代基Q取代； R² 係氫； R³ 及R⁴ 係氫； R⁶ 係C_1-6 烷基，其視需要經一、二、三、四或五個取代基Q取代； R^5a 及R^5b 各獨立地係C_1-6 烷基，其視需要經一、二、三、四或五個取代基Q取代； R^7a 係C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其等中之各者係視需要經一或多個取代基Q^a 取代；及 R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 係氫。

在式(XVI)化合物之一項實施例中： R¹ 係氫或甲氧基； R² 係氫； R³ 及R⁴ 係氫； R⁶ 係C_1-6 烷基，其視需要經一或多個鹵基取代； R^5a 及R^5b 各獨立地係C_1-6 烷基； R^7a 係C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其等中之各者係視需要經一、二、三或四個取代基Q^a 取代；及 R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 係氫。

在式(XVI)化合物之一項實施例中： R¹ 係氫或甲氧基； R² 係氫； R³ 及R⁴ 係氫； R⁶ 係二氟甲基； R^5a 及R^5b 係甲基； R^7a 係苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、哌啶基或哌嗪基，其等中之各者係視需要經一、二、三、四或五個取代基Q取代；及 R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 係氫。

在式(XVI)化合物之一項實施例中，R^5a 及R^5b 各獨立地係(a)鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c ；及R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 、R^7e 、R^1a 、R^1b 、R^1c 及R^1d 係經本文別處定義。

在本文提供之式之任何一者之一項實施例中： R¹ 係氫或-OR^1a ，其中R^1a 係C_1-6 烷基，其視需要經一、二、三、四或五個取代基Q取代； R² 係氫； R³ 及R⁴ 係氫； R⁶ 係C_1-6 烷基，其視需要經一、二、三、四或五個取代基Q取代； R^5a 及R^5b 各獨立地係氫或視需要經一、二、三、四或五個取代基Q取代之C_1-6 烷基； R^7a 係C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其等中之各者係視需要經一、二、三或四個取代基Q^a 取代； R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 係氫；及 X、Y及Z各獨立地係N或CR^x ，條件為X、Y及Z中之至少兩者係N；其中R^x 係氫或視需要經一、二、三或四個取代基Q^a 取代之C_1-6 烷基。

在本文提供之式之任何一者之一項實施例中： R¹ 係氫或甲氧基； R² 係氫； R³ 及R⁴ 係氫； R⁶ 係C_1-6 烷基，其視需要經一或多個鹵基取代； R^5a 及R^5b 各獨立地係氫或C_1-6 烷基； R^7a 係C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其等中之各者係視需要經一、二、三或四個取代基Q^a 取代； R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 係氫；及 X、Y及Z各獨立地係N或CH。

在本文提供之式之任何一者之一項實施例中： R¹ 係氫或甲氧基； R² 係氫； R³ 及R⁴ 係氫； R⁶ 係二氟甲基； R^5a 及R^5b 各獨立地係氫或C_1-6 烷基； R^7a 係C_6-14 芳基、單環雜芳基或單環雜環基，其等中之各者係視需要經一、二、三或四個取代基Q^a 取代； R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 係氫；及 X、Y及Z各獨立地係N或CH。

在本文提供之式之任何一者之一項實施例中： R¹ 係氫或甲氧基； R² 係氫； R³ 及R⁴ 係氫； R⁶ 係二氟甲基； R^5a 及R^5b 各獨立地係氫或C_1-6 烷基； R^7a 係苯基、5或6員雜芳基或5或6員雜環基，其等中之各者係視需要經一、二、三或四個取代基Q^a 取代； R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 係氫；及 X、Y及Z各獨立地係N或CH。

在本文提供之式之任何一者之一項實施例中： R¹ 係氫或甲氧基； R² 係氫； R³ 及R⁴ 係氫； R⁶ 係二氟甲基； R^5a 及R^5b 各獨立地係氫或C_1-6 烷基； R^7a 係苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、哌啶基或哌嗪基，其等中之各者係視需要經一、二、三或四個取代基Q^a 取代； R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 係氫；及 X、Y及Z各獨立地係N或CH。

在本文提供之式之任何一者之一項實施例中： R¹ 係氫或甲氧基； R² 係氫； R³ 及R⁴ 係氫； R⁶ 係二氟甲基； R^5a 及R^5b 各獨立地係氫或C_1-6 烷基； R^7a 係苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基，其等中之各者係視需要經一、二、三或四個取代基Q^a 取代； R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 係氫；及 X、Y及Z各獨立地係N或CH。

在本文提供之式之任何一者之一項實施例中，R¹ 係氫。在本文提供之式之任何一者之一項實施例中，R¹ 係-OR^1a 。在本文提供之式之任何一者之一項實施例中，R¹ 係-O-C_1-6 烷基。在本文提供之式之任何一者之一項實施例中，R¹ 係甲氧基。

在本文提供之式之任何一者之一項實施例中，R² 係氫。在本文提供之式之任何一者之一項實施例中，R² 係-NR^1b R^1c 。在本文提供之式之任何一者之一項實施例中，R² 係胺基。

在本文提供之式之任何一者之一項實施例中，R³ 係氫。

在本文提供之式之任何一者之一項實施例中，R⁴ 係氫。

在本文提供之式之任何一者之一項實施例中，R⁶ 係C_1-6 烷基，其視需要經一或多個取代基Q取代。

在本文提供之式之任何一者之一項實施例中，R⁶ 係甲基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。在本文提供之式之任何一者之一項實施例中，R⁶ 係二氟甲基。

本文提供之式(例如，式(I)、(II)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XVI))中之基團或變量R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、R^5c 、R^5d 、R^5e 、R^5f 、R^5g 、R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 、R^7e 、m、n、X、Y及Z係在本文描述之實施例中經進一步定義。針對此等基團及/或變量之本文提供之實施例之所有組合係於本發明之範圍內。

在某些實施例中，m係0。在某些實施例中，m係1。

在某些實施例中，n係0。在某些實施例中，n係1。在某些實施例中，n係2。在某些實施例中，n係3。在某些實施例中，n係4。在某些實施例中，n係0、1或2。在某些實施例中，n係0、1、2或3。在某些實施例中，n係1、2或3。在某些實施例中，n係1或2。

在某些實施例中，m係0，及n係0、1、2或3。在某些實施例中，m係0，n係0、1或2。在某些實施例中，m係0，n係0或1。在某些實施例中，m係0，n係0。在某些實施例中，m係0及n係1。在某些實施例中，m係1，n係0、1、2或3。在某些實施例中，m係1，n係0、1或2。在某些實施例中，m係1，n係0或1。在某些實施例中，m係1，n係0。在某些實施例中，m係1，n係1。

在特定實施例中，m係0，n係1及R^5a 及R^5b 各係甲基。

在某些實施例中，X係N。在某些實施例中，X係CR^x ，其中R^x 係如本文定義。在某些實施例中，X係CH。

在某些實施例中，Y係N。在某些實施例中，Y係CR^x ，其中R^x 係如本文定義。在某些實施例中，Y係CH。

在某些實施例中，Z係N。在某些實施例中，Z係CR^x ，其中R^x 係如本文定義。在某些實施例中，Z係CH。

在某些實施例中，X、Y及Z係N。在某些實施例中，X及Y係N，及Z係CH。在某些實施例中，X及Z係N，及Y係CH。在某些實施例中，Y及Z係N，及X係CH。

在某些實施例中，本文提供之化合物不為4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-嗎啉基-N-(2-苯基-2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1,3,5-三嗪-2-胺。在某些實施例中，本文提供之化合物不為6-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(1-(4-((R)-3-(甲氧基甲基)嗎啉基)苯基)乙基)-2-嗎啉基嘧啶-4-胺。

在某些實施例中，當X、Y及Z係N及R^5a 係氫時，R^5b 不為雜環基。在某些實施例中，當X、Y及Z係N及R^5a 係氫時，R^5b 不為5員雜環基。在某些實施例中，當X、Y及Z係N及R^5a 係氫時，R^5b 不為吡咯啶基。在某些實施例中，當X、Y及Z係N及R^5a 係氫時，R^5b 不為吡咯啶-1-基。

在某些實施例中，當X及Z係N，Y係CH及R^5a 係氫時，R^5b 係經嗎啉基取代之苯基。在某些實施例中，當X及Z係N，Y係CH及R^5a 係氫時，R^5b 不為4-((R)-3-(甲氧基甲基)嗎啉基)苯基。

在一項實施例中，本文提供選自以下之化合物：

、 A11	、 A12

、 A13	、 A14

、 A15	、 A16

、 A17	、 A18

、 A19	、 A20

、 A21	、 A22

、 A23	、 A24

、 A25	、 A26

、 A27	、 A28

、 A29	、 A30

、 A31	、 A32

、 A33	、 A34

、 A35	、 A36

、 A37	、 A38

、 A39	、 A40

、 A41	、 A42

、 A43	、 A44

、 A45	、 A46

、 A47	、 A49

、 A50	、 A51

、 A52	、 A59

、 A60	、 A61

、 A62	、 A63

、 A64	、 A65

、 A66	、 A67

、 A68	、 A70

、 A73	、 A74

A75 及	； A76

或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

在一項實施例中，PI3K抑制劑係化合物A35，或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一項實施例中，該PI3K抑制劑係化合物A36，或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一項實施例中，該PI3K抑制劑係化合物A68，或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一項實施例中，該PI3K抑制劑係化合物A70，或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一項實施例中，該PI3K抑制劑係化合物A37，或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一項實施例中，該PI3K抑制劑係化合物A38，或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一項實施例中，該PI3K抑制劑係化合物A41，或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一項實施例中，該PI3K抑制劑係化合物A42，或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一項實施例中，該PI3K抑制劑係化合物A43，或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一項實施例中，該PI3K抑制劑係化合物A44，或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一項實施例中，該PI3K抑制劑係化合物A62，或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一項實施例中，該PI3K抑制劑係化合物A63，或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一項實施例中，該PI3K抑制劑係化合物A64，或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一項實施例中，該PI3K抑制劑係化合物A65，或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一項實施例中，該PI3K抑制劑係化合物A66，或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一項實施例中，該PI3K抑制劑係化合物A67，或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

本文提供之式(例如，式(I)、(II)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XVI))之任何一者之化合物之合成係描述於美國專利案第9,056,852 B2號中，其係以引用之方式併入本發明中。雙特異性抗原結合分子

本文提供之一些實施例描述醫藥組合物或使用該等醫藥組合物之方法，該等醫藥組合物包含本文描述之PI3K抑制劑與雙特異性抗體或雙特異性抗原結合分子之組合。

本文提供之一些實施例描述醫藥組合物或使用該等醫藥組合物之方法，該等醫藥組合物包含本文描述之PI3K抑制劑與T細胞活化性雙特異性抗原結合分子之組合。

本文提供之一些實施例描述醫藥組合物或使用該等醫藥組合物之方法，該等醫藥組合物包含本文描述之PI3K抑制劑與雙特異性抗原結合分子或雙特異性抗體之組合，該雙特異性抗原結合分子或雙特異性抗體包括(但不限於)為雙特異性T細胞銜接蛋白之雙特異性抗原結合分子或雙特異性抗體或破壞腫瘤細胞增殖之雙特異性抗體。在一些實施例中，本文揭示之雙特異性抗體藉由腫瘤細胞之經雙特異性抗體依賴性T細胞介導之溶解、經細胞介導之細胞毒性及/或吞噬作用破壞腫瘤細胞增殖。在一些實施例中，本文揭示之雙特異性抗體藉由(例如)選擇性阻斷腫瘤細胞上之CD47來破壞腫瘤細胞增殖。

任何合適之T細胞活化性雙特異性抗原結合分子或其他雙特異性抗原結合分子(例如，抗CD47/抗CD19抗體)可與本文描述之PI3K抑制劑組合使用。在一些實施例中，該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子係奧濱尤妥珠單抗或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，T細胞活化性雙特異性抗原結合分子係奧濱尤妥珠單抗、莫蘇妥珠單抗、塞利克魯單抗、布萊那妥單抗、AMV564、AFM13、REGN-1979、莫蘇妥珠單抗、GEN-3013或帕索妥昔單抗。在一些實施例中，該T細胞抗原係CD3。

在一些實施例中，T細胞活化性雙特異性抗原結合分子係奧濱尤妥珠單抗、莫蘇妥珠單抗、塞利克魯單抗、布萊那妥單抗、AMV564、AFM13、REGN-1979、莫蘇妥珠單抗、GEN-3013、帕索妥昔單抗、卡妥索單抗(catumaxomab)、西米普利單抗(cemiplimab)、RG-7802、MCLA-128、MGD-007、MGD-007、MCLA-117、REGN-4018、AMG-330、XmAb-14045、ABL-001、MGD-013、XmAb-18087、ABBV-428、RO-7121661、JNJ-9178、GBR-1302、PF-06863135、CC-93269、MEDI-5752、AMG-757、AMG-427、GEM-333、MBS-301、PF-06671008、奧洛他單抗(orlotamab)、KN-046、ERY-974、JNJ-7957、納維昔單抗(navicixizumab)、ZW-25、JNJ-6372、氟妥珠單抗(flotetuzumab)、BI-836880、RO-7082859、XmAb-20717、AMG-424、AMG-701、AMG-596、AK-104、AMG-673、RG-7992、RG-7992、GBR-1342、AMG-570、FS-118、BTRC-4017A、JNJ-7564、XmAb-13676、AMG-420、MCLA-158、A-337、KN-026、萬古珠單抗(vanucizumab)、AMG-562、UCB-0159、M-701、APVO-436、ATOR-1015、AK-112、MGD-019、A-319、EMB-01、M-802、XmAb-23104、MPE-831959、TB-535H、VB-601、XmAb-14484、XmAb-19722、ND-007、E1-3s、IMM-0306、IMM-03、AP-505、SIB-003、HMBD-004A、HMBD-003、ABP-100、ABP-120、BH-2941、CB-307、FIT-012、BA-002、ABL-503、KY-1055、NIBX-2101、BH-2950、GBR-1372、COVA-4231、MT-6194、JNJ-0819、BH-2922、ABP-200、ABP-110、ABL-501、IBI-318、IBI-322、ALLI-0143、SBT-200、GNR-022、AFM-24I、FIT-1、GO-2、SMET-1、KY-1049、EM-801、TRIO-201、JS-003、AFM-24T、ABL-301、AMG-160、GMA-104、AGEN-1423、AP-201、IBI-323、INBRX-105、BA-003、MPEV-201959、ALG.APV-527、TG-1801、PMC-201、CKD-702、JNJ-9383、PMC-001、BS-027125、KN-052、VIS-FNG、PMC-002、IPH-61、Fsn-1006、XmAb-22841、AFM-26、KN-043、NI-1801、REGN-5458、BH-2954、A-329、SIB-001、KY-1043、VIS-RSV、TF-12、TMB-365、AMG-910、AGEN-1223、SMET-2、ATOR-1144、BMX-002、BMX-101、SL-634、TSR-075、ALX-0141、IMM-02、APVO-437、TNB-383B、GO-6、FS-120、FS-222、TACSYN、MCLA-145、Novotarg、IBI-319、IBI-322、PC-101、PT-217、RG6026、DSP-107(KAHR-107)或ABP-201。

在一些實施例中，T細胞活化性雙特異性抗原結合分子包含特異性結合至第一抗原之第一Fab分子；及特異性結合至第二抗原之第二Fab分子，其中該第一抗原係活化性T細胞抗原及該第二抗原係靶細胞抗原，其中該標靶係選自以下中之一或多者：CD37、CD123、PDL1、PD1、VEGFR1、CD98hc、HER-2、HER-3、FLT3、CD19、CD20、5T4、CD27、CD279、cd73、CD47、CD276、CD340、CD4、GD2、TfR、CD40、4-1BB、BCMA、ROR1、PSMA、CD137、LAG3、EGFR、HLA-DR、CD5、CD16、HBsAg、HBV、CD3E、CD133、IL13RA2、IL-8、CD274、TNFRSF9、CLL-1、Gp120、TNF、TAFI、PAI-1、CD33、CEACAM6、TNFRSF9、Ang2、EphA2、EpCAM、EGFRvIII、MUC-1、RG6026、41BBL、間皮素及CXCL-12。在包含特異性結合至第一抗原之第一Fab分子；及第二Fab分子之T細胞活化性雙特異性抗原結合分子之一些實施例中，該第二Fab分子可結合至選自以下之標靶上之多於一個靶抗原：CD37、CD123、PDL1、VEGFR1、CD98hc、HER-2、HER-3、FLT3、CD19、CD20、5T4、CD27、CD47、CD276、CD340、CD4、GD2、TfR、CD40、4-1BB、BCMA、ROR1、PSMA、CD137、LAG3、EGFR、HLA-DR、CD5、CD16、HBsAg、HBV、CD3E、CD133、IL13RA2、IL-8、CD274、TNFRSF9、CLL-1、Gp120、TNF、TAFI、PAI-1、CD33、CEACAM6、TNFRSF9、Ang2、EphA2、EpCAM、EGFRvIII、MUC-1、RG6026、41BBL、間皮素及CXCL-12。

本文提供包括至少一個對CD47具特異性之第一臂之單價抗體及/或雙特異性抗體。本文提供識別CD47及第二標靶之雙特異性抗體。在一些實施例中，本文提供其中一個結合位點對CD47具特異性及第二結合位點對另一標靶(例如腫瘤相關抗原(TAA))具特異性之雙特異性抗體。在一些實施例中，該TAA係表現於癌細胞之細胞表面上之抗原。在一些實施例中，該TAA係CD19。在一些實施例中，該TAA係41BBL。在一些實施例中，該TAA係CD33。

在一態樣中，本文提供選擇性阻斷腫瘤細胞上之標靶並引起抗腫瘤免疫反應之雙特異性抗體。在本文提供之雙特異性抗體之一些實施例中，該抗體包含三個臂。在本文提供之雙特異性抗體之一些實施例中，該抗體包含靶向臂、效應臂及Fc臂。在本文提供之雙特異性抗體之一些實施例中，該抗體包含結合至腫瘤細胞上之CD19之靶向臂、效應臂及Fc臂。在本文提供之雙特異性抗體之一些實施例中，該抗體包含結合至腫瘤細胞上之CD19之靶向臂、具有CD 47阻斷活性之效應臂及Fc臂。在本文提供之雙特異性抗體之一些實施例中，該抗體包含結合至腫瘤細胞上之CD19之靶向臂、具有選擇性腫瘤細胞CD47阻斷活性之效應臂及充當將巨噬細胞及其他先天性免疫殺手細胞補充至腫瘤細胞之橋之Fc臂。

在一態樣中，本文提供可結合至三種不同細胞類型之三功能抗體(triAb)。在一些實施例中，本發明之三功能抗體係可結合至腫瘤細胞、T細胞及輔助細胞之T細胞活化性雙特異性抗體。在一些實施例中，該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子係三功能抗體，其包含特異性結合至第一抗原之第一Fab分子；特異性結合至第二抗原之第二Fab分子，其中該第一抗原係活化性T細胞抗原及該第二抗原係靶細胞抗原；及可結合至輔助細胞上之細胞表面受體(Fc受體)之完整Fc區域或其他Fc受體表現細胞。在一些實施例中，輔助細胞包括(但不限於)單核細胞/巨噬細胞、自然殺手細胞、樹狀細胞。三功能抗體之實例包括(但不限於)卡妥索單抗、厄妥索單抗、FBTA05 (林福木恩(lymphomun))及TRBS07 (依克拓拔單抗(ektomab))。在本發明之T細胞活化性雙特異性抗原結合分子之一些實施例中，該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子之第一Fab分子結合至第一抗原，其中該第一抗原係活化性T細胞抗原。在一些實施例中，該活化性T細胞抗原係CD3。在一些實施例中，本發明之三功能抗體引起CD4 T細胞及/或CD8 T細胞的免疫反應或細胞毒性T細胞反應。使用方法

在某些實施例中，本文提供用於治療或預防疾病之方法，其等包括投與有效量之式(I)化合物，或其同位素變體或醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及有效量之T細胞活化性雙特異性抗原結合分子。

本文提供之一些實施例描述用於治療患有B細胞惡性腫瘤之病患之方法，該方法包括投與有效量之式(I)化合物，或其同位素變體或醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及有效量之T細胞活化性雙特異性抗原結合分子。在一些實施例中，該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子係奧濱尤妥珠單抗。

在一些實施例中，本文描述之方法避免及/或減少與使用PI3K抑制劑及/或T細胞活化性雙特異性抗原結合分子相關之不利或非所需之副作用。在一些實施例中，本文描述之方法避免、減少或最小化由於與PI3K抑制劑及/或T細胞活化性雙特異性抗原結合分子相關之感染引起之死亡之風險。在一些實施例中，本文描述之方法在接受本文描述之治療之病患中避免、減少或最小化感染、中性粒細胞減少症、腹瀉/結腸炎、高肝轉胺酶(丙胺酸胺基轉移酶/天冬胺酸鹽胺基轉移酶＞ 5x正常上限)、肺炎、皮疹、肝功能不全、腎功能不全、發熱或增加之三酸甘油酯，或其組合。在某些實施例中，本文描述之方法避免、減少或最小化感染之發生率。在某些實施例中，本文描述之方法避免、減少或最小化中性粒細胞減少症之發生率。在某些實施例中，本文描述之方法避免、減少或最小化腹瀉/結腸炎之發生率。在某些實施例中，本文描述之方法避免、減少或最小化高肝轉胺酶之發生率。在某些實施例中，本文描述之方法避免、減少或最小化肺炎之發生率。在某些實施例中，本文描述之方法避免、減少或最小化皮疹之發生率。在某些實施例中，本文描述之方法避免、減少或最小化肝功能不全或腎功能不全之發生率。在某些實施例中，本文描述之方法避免、減少或最小化發熱之發生率。在某些實施例中，本文描述之方法避免、減少或最小化增加之三酸甘油酯之發生率。在某些實施例中，本文描述之方法避免、減少或最小化小腸結腸炎(表現為腹瀉)、皮膚毒性、肝毒性(表現為轉胺酶之升高)、肺毒性(表現為非感染性肺炎)、感染，或其組合。

在一些實施例中，如藉由來自放射學測試及/或身體檢查之腫瘤評估測定，本文描述之方法提供高客觀反應率(ORR)。在一些實施例中，本文描述之方法在個體或病患中提供持久反應(DR)及/或增加之持久反應率(DRR；於治療之12個月內開始並持續≥6個月之持續反應[完全或部分客觀反應])。在一些實施例中，本文描述之方法提供完全緩解。在一些實施例中，相較於式(I)化合物及/或T細胞活化性雙特異性抗原結合分子之單一療法治療，本文描述之方法提供更佳之反應。在一些實施例中，本文描述之方法提供於治療之12個月內開始並持續≥6個月之完全緩解。在一些實施例中，本文描述之方法提供於治療之12個月內開始並持續≥6個月之完全反應(CR)及/或無疾病跡象(NED)。

在治療包括復發性或難治性FL之濾泡性淋巴瘤(FL)之方法之一些實施例中，由於不良事件引起之中止率係小於25%、小於20%、小於15%、小於10%、小於8%、小於5%。在治療包括復發性或難治性T細胞惡性腫瘤之T細胞惡性腫瘤之方法之一些實施例中，由於不良事件引起之中止率係小於25%、小於20%、小於15%、小於10%、小於8%、小於5%。在治療包括復發性或難治性B細胞惡性腫瘤之B細胞惡性腫瘤之方法之一些實施例中，由於不良事件引起之中止率係小於25%、小於20%、小於15%、小於10%、小於8%、小於5%。

「中止率」被定義為在研究完成前中止研究藥物之個體之數量除以治療之個體之數量。

在一些實施例中，由於不良事件引起之中止率係小於25%、小於20%、小於15%、小於10%、小於8%、小於5%。在一些實施例中，由於不良事件引起之中止率係小於25%。在一些實施例中，由於不良事件引起之中止率係小於20%。在一些實施例中，由於不良事件引起之中止率係小於15%。在一些實施例中，由於不良事件引起之中止率係小於10%。在一些實施例中，由於不良事件引起之中止率係小於8%。在一些實施例中，由於不良事件引起之中止率係約4%。

在一些實施例中，在個體經投與式(I)化合物，或其同位素變體或醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥時，由於不良事件引起之中止率對於按間歇性給藥時間表(IS)之個體而言小於針對按連續之給藥時間表(CS)之個體觀察之中止率。

在某些實施例中，本文提供用於治療或預防疾病之方法，其等包括向有此需要之個體投與有效量之以下：式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及T細胞活化性雙特異性抗原結合分子。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A35或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A36或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A68或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A70或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A37或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A38或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A41或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A42或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A43或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A44或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A62或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A63或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A64或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A65或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A66或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A67或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(II)化合物係化合物XVII或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

在一項實施例中，本文提供用於治療或預防增生性疾病之方法，其等包括向有此需要之個體投與式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及有效量之T細胞活化性雙特異性抗原結合分子。在一項實施例中，該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子係奧濱尤妥珠單抗。

在某些實施例中，本文提供用於治療或預防增生性疾病之方法，其等包括向有此需要之個體投與有效量之以下：式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及T細胞活化性雙特異性抗原結合分子。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A35或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A36或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A68或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A70或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A37或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A38或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A41或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A42或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A43或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A44或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A62或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A63或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A64或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A65或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A66或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A67或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(II)化合物係化合物XVII或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

在一項實施例中，本文提供用於治療或預防癌症之方法，其等包括向有此需要之個體投與式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及有效量之T細胞活化性雙特異性抗原結合分子。在一項實施例中，該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子係奧濱尤妥珠單抗。

在一項實施例中，本文提供用於治療或預防癌症之方法，其等包括向有此需要之個體投與有效量之以下：式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及T細胞活化性雙特異性抗原結合分子。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A35。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A36。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A68。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A70。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A37。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A38。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A41。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A42。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A43。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A44。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A62。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A63。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A64。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A65。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A66。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A67。

在某些實施例中，增生性疾病或癌症係血液系統癌症或惡性腫瘤。

在某些實施例中，增生性疾病或癌症係乳癌、皮膚癌、前列腺癌、子宮頸癌、子宮癌、卵巢癌、睪丸癌、膀胱癌、肺癌、肝癌、喉癌、口腔癌、結腸癌及胃腸道癌(例如，食管癌、胃癌、胰癌)、腦癌、甲狀腺癌、血癌及淋巴系統癌症。

在某些實施例中，可用本文提供之方法治療之癌症包括(但不限於) (1)白血病，包括(但不限於)急性白血病、急性淋巴細胞白血病、急性粒細胞白血病(諸如粒細胞、早幼粒細胞、粒單核細胞、單核細胞、紅白血病白血病)及骨髓增生異常症候群或其症狀(諸如貧血、血小板減少症、中性粒細胞減少症、雙血細胞減少症或全血細胞減少症)、難治性貧血(RA)、環形鐵粒幼細胞之RA (RARS)、原始細胞過多之RA (RAEB)、轉化中之RAEB (RAEB-T)、白血病前期，及慢性粒單核細胞白血病(CMML)、(2)慢性白血病，包括(但不限於)慢性幼粒細胞(粒細胞性)白血病、慢性淋巴細胞白血病，及毛細胞白血病；(3)真性紅細胞增多症；(4)淋巴瘤，包括(但不限於)濾泡性淋巴瘤(FL)、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)及非霍奇金氏病；(5)多發性骨髓瘤，包括(但不限於)緩慢進展型多發性骨髓瘤、非分泌性骨髓瘤、骨硬化性骨髓瘤、漿細胞白血病、孤立性漿細胞瘤及髓外漿細胞瘤；(6) 華氏巨球蛋白血症；(7)未經確定之單株丙種球蛋白病；(8)良性單株丙種球蛋白病；(9)重鏈疾病；(10)骨及結締組織肉瘤，包括(但不限於)骨肉瘤、成骨肉瘤、軟骨肉瘤、尤因氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、惡性巨細胞瘤、骨纖維肉瘤、脊索瘤、骨膜肉瘤、軟組織肉瘤、血管肉瘤(血管內皮瘤)、纖維肉瘤、卡波濟氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、淋巴管肉瘤、轉移性癌症、神經瘤、橫紋肌肉瘤及滑膜肉瘤；(11)腦腫瘤，包括(但不限於)膠質瘤、星形細胞瘤、腦幹膠質瘤、室管膜瘤、間變性少突膠質瘤(aligodendrogliorna)、非神經膠質瘤、聽神經瘤、顱咽管瘤、髓母細胞瘤、腦膜瘤、松果體細胞瘤、松果體母細胞瘤及原發性腦淋巴瘤；(12)乳癌，包括(但不限於) 腺癌、小葉(小細胞)癌、導管內癌、髓樣乳癌、突變型乳癌、管狀乳癌、乳頭狀乳癌、原發性癌症、佩吉特氏病(Paget's disease)及發炎性乳癌；(13)腎上腺癌，包括(但不限於)嗜鉻細胞瘤及腎上腺皮質癌；(14)甲狀腺癌，包括(但不限於)乳頭狀或濾泡狀甲狀腺癌、髓樣甲狀腺癌及間變性甲狀腺癌；(15)胰癌，包括(但不限於)胰島素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、病毒瘤、生長抑素分泌腫瘤及類癌或胰島細胞瘤；(16)垂體癌，包括(但不限於)庫欣氏病(Cushing's disease)、催乳素分泌腫瘤、肢端肥大症及尿崩症；(17)眼癌，包括(但不限於)眼黑色素瘤，諸如虹膜黑色素瘤、脈絡膜黑色素瘤及睫狀體黑色素瘤，及視網膜母細胞瘤；(18)陰道癌，包括(但不限於)鱗狀細胞癌、腺癌及黑色素瘤；(19)外陰癌，包括(但不限於)鱗狀細胞癌、黑色素瘤、腺癌、基底細胞癌、肉瘤及佩吉特氏病；(20)宮頸癌，包括(但不限於)鱗狀細胞癌及腺癌；(21)子宮癌，包括(但不限於)子宮內膜癌及子宮肉瘤；(22)卵巢癌，包括(但不限於)卵巢上皮癌、交界性腫瘤、生殖細胞腫瘤及基質腫瘤；(23)食道癌，包括(但不限於)鱗狀癌、腺癌、腺樣囊性癌、黏液表皮樣癌、腺鱗癌、肉瘤、黑色素瘤、漿細胞瘤、疣狀癌及燕麥細胞(小細胞)癌；(24)胃癌，包括(但不限於) 腺癌、真菌樣生長(息肉狀)、潰瘍、淺表擴散、廣泛擴散、惡性淋巴瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤及癌肉瘤；(25)結腸癌；(26)直腸癌；(27)肝癌，包括(但不限於)肝細胞癌及肝母細胞瘤；(28)膽囊癌，包括(但不限於)腺癌；(29)膽管癌，包括(但不限於)乳頭狀、結節狀及瀰漫性；(30)肺癌，包括(但不限於)非小細胞肺癌、鱗狀細胞癌(表皮樣癌)、腺癌、大細胞癌及小細胞肺癌；(31)睾丸癌，包括(但不限於)生髮腫瘤、精原細胞瘤、間變性、經典(典型)、精細胞、非神經瘤、胚胎癌、畸胎瘤及絨毛膜癌(卵黃囊腫瘤)；(32)前列腺癌，包括(但不限於)腺癌、平滑肌肉瘤及橫紋肌肉瘤；(33)陰莖癌；(34)口腔癌，包括(但不限於)鱗狀細胞癌；(35)基底癌；(36)唾液腺癌，包括(但不限於)腺癌、黏液表皮樣癌及腺樣囊性癌；(37)咽癌，包括(但不限於)鱗狀細胞癌及疣狀；(38)皮膚癌，包括(但不限於)基底細胞癌、鱗狀細胞癌及黑色素瘤、淺表擴散黑色素瘤、結節狀黑色素瘤、扁桃體惡性黑色素瘤及急性肢端黑色素瘤；(39)腎癌，包括(但不限於)腎細胞癌、腺癌、腎上腺樣瘤、纖維肉瘤及移行細胞癌(腎盂及/或輸尿管)；(40)威爾姆斯瘤(Wilms’ tumor)；(41)膀胱癌，包括(但不限於)移行上皮細胞癌、鱗狀細胞癌、腺癌及癌肉瘤；及其他癌症，包括(但不限於)黏肉瘤、成骨肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管-內皮肉瘤、間皮瘤、滑膜瘤、血管母細胞瘤、上皮癌、膀胱腺癌、支氣管癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌及乳頭狀腺癌(參見Fishman等人，1985, Medicine，第2版，J.B. Lippincott Co., Philadelphia及Murphy等人，1997, Informed Decisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment, and Recovery, Viking Penguin, Penguin Books U.S.A., Inc.，美國)。

在某些實施例中，本文提供在病患中使用有效量之式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及有效量之T細胞活化性雙特異性抗原結合分子之組合治療血液系統惡性腫瘤之方法。在一項實施例中，該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子係奧濱尤妥珠單抗。

在某些實施例中，本文提供對有此需要之個體使用有效量之式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及T細胞活化性雙特異性抗原結合分子之組合治療血液系統惡性腫瘤之方法。在某些實施例中，該血液系統惡性腫瘤係白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、T細胞惡性腫瘤或B細胞惡性腫瘤。在一些實施例中，該血液系統惡性腫瘤係慢性淋巴細胞白血病、濾泡性淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤或非霍奇金氏淋巴瘤。在一些實施例中，該血液系統惡性腫瘤係慢性淋巴細胞白血病或非霍奇金氏淋巴瘤。在一些實施例中，該血液系統惡性腫瘤係慢性淋巴細胞白血病。在其他實施例中，該血液系統惡性腫瘤係非霍奇金氏淋巴瘤。在一些實施例中，該血液系統惡性腫瘤係濾泡性淋巴瘤。在其他實施例中，該血液系統惡性腫瘤係瀰漫性大B細胞淋巴瘤。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A35或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A36或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A68或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A70或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A37或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A38或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A41或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A42或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A43或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A44或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A62或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A63或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A64或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A65或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A66或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A67或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

在某些實施例中，血液系統惡性腫瘤係T細胞惡性腫瘤。在某些實施例中，T細胞惡性腫瘤包括未另外指定之外周T細胞淋巴瘤(PTCL-NOS)、間變性大細胞淋巴瘤、血管免疫母細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、成人T細胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、母細胞性NK細胞淋巴瘤、腸病型T細胞淋巴瘤、肝脾γ-δ T細胞淋巴瘤、淋巴母細胞淋巴瘤、鼻NK/T細胞淋巴瘤或治療相關之T細胞淋巴瘤。

在某些實施例中，血液系統惡性腫瘤係B細胞惡性腫瘤。在某些實施例中，B細胞惡性腫瘤包括急性淋巴細胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性單核細胞白血病(AMoL)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、高風險慢性淋巴細胞白血病(CLL)、小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、高風險小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、華氏巨球蛋白血症、多發性骨髓瘤、結外邊緣區B細胞淋巴瘤、結節邊緣區B細胞淋巴瘤、伯奇氏淋巴瘤、非伯奇氏高等級B細胞淋巴瘤、原發性縱隔B細胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母細胞大細胞淋巴瘤、前體B淋巴母細胞淋巴瘤、B細胞前淋巴球白血病、淋巴漿細胞性淋巴瘤、脾邊緣區淋巴瘤、漿細胞骨髓瘤、漿細胞瘤、縱膈(胸腺)大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤或淋巴瘤樣的肉芽腫病。在某些實施例中，該B細胞惡性腫瘤係瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。在某些實施例中，該血液系統惡性腫瘤係瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。在某些實施例中，該DLBCL係活性化B細胞DLBCL (ABC-DLBCL)、生發中心B細胞樣DLBCL (GBC-DLBCL)、雙重打擊DLBCL (DH-DLBCL)或三重打擊DLBCL (TH-DLBCL)。在某些實施例中，該血液系統惡性腫瘤係復發性難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤(r/r DLBCL)。在一些實施例中，該B細胞惡性腫瘤係B細胞非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。在某些實施例中，該B細胞惡性腫瘤係選自慢性淋巴細胞白血病(CLL)、小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、邊緣區B細胞淋巴瘤(MZL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)及高等級非霍奇金氏淋巴瘤。在某些實施例中，該B細胞惡性腫瘤係選自慢性淋巴細胞白血病(CLL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、邊緣區B細胞淋巴瘤(MZL)或瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。在某些實施例中，該B細胞惡性腫瘤係復發性或難治性B細胞惡性腫瘤。在本文提供之方法之某些實施例中，該FL係復發性或難治性FL (R/R FL)。

在某些實施例中，血液系統惡性腫瘤係復發性或難治性血液系統惡性腫瘤。在某些實施例中，該復發性或難治性血液系統惡性腫瘤係復發性或難治性T細胞惡性腫瘤。在某些實施例中，該復發性或難治性血液系統惡性腫瘤係復發性或難治性B細胞惡性腫瘤。

本文提供之一些實施例描述用於治療或預防增生性疾病或失調症之方法，其包括投與PI3K抑制劑與T細胞活化性雙特異性抗原結合分子之組合。在一些實施例中，本文描述之PI3K抑制劑(例如，式(I)化合物)及T細胞活化性雙特異性抗原結合分子(例如，奧濱尤妥珠單抗)之組合療法提供協同效應。在一些實施例中，本文描述之PI3K抑制劑(例如，式(I)化合物)及T細胞活化性雙特異性抗原結合分子(例如，奧濱尤妥珠單抗)之組合療法提供協同抗腫瘤或抗癌活性。在某些實施例中，本文描述之組合療法允許使用較低劑量之PI3K抑制劑及/或T細胞活化性雙特異性抗原結合分子。在一些實施例中，本文描述之組合療法允許向個體較低頻率投與PI3K抑制劑及/或T細胞活化性雙特異性抗原結合分子。在一些實施例中，本文描述之組合療法減小與向個體投與PI3K抑制劑及/或T細胞活化性雙特異性抗原結合分子相關之毒性而不減小在癌症(諸如慢性淋巴細胞白血病)之預防、控制、治療或改善中之功效。在一些實施例中，以本文描述之組合療法觀察之協同效應導致療法在癌症(諸如慢性淋巴細胞白血病)之預防、控制、治療或改善中經改善之功效。

在一些實施例中，本文描述之組合療法避免或減少與使用PI3K抑制劑及/或T細胞活化性雙特異性抗原結合分子相關之不利或非所需之副作用。在一些實施例中，本文描述之組合療法在接受該組合療法之病患中避免、減少或最小化感染、中性粒細胞減少症、腹瀉、肺炎、貧血、血小板減少症、噁心、嘔吐、四肢腫脹，或其組合。在某些實施例中，本文描述之組合療法避免、減少或最小化感染之發生率。在某些實施例中，本文描述之組合療法避免、減少或最小化中性粒細胞減少症之發生率。在某些實施例中，本文描述之組合療法避免、減少或最小化腹瀉之發生率。在某些實施例中，本文描述之組合療法避免、減少或最小化肺炎之發生率。在某些實施例中，本文描述之組合療法避免、減少或最小化貧血之發生率。在某些實施例中，本文描述之組合療法避免、減少或最小化血小板減少症之發生率。在某些實施例中，本文描述之組合療法避免、減少或最小化惡心之發生率。在某些實施例中，本文描述之組合療法避免、減少或最小化嘔吐之發生率。在某些實施例中，本文描述之組合療法避免、減少或最小化四肢腫脹之發生率。

取決於待治療之失調症、疾病或病症及個體之情況，本文提供之化合物或醫藥組合物可藉由經口、非經腸(例如，肌內、腹腔內、靜脈內、ICV、顱內注射或輸液、皮下注射或移植)、吸入、經鼻、陰道、直腸、舌下或局部(例如，透皮或局部)投與途徑進行投與且可以合適之劑量單位與適用於如本文別處描述之各投與途徑之醫藥上可接受之賦形劑、載劑、佐劑及媒劑單獨或一起調配。劑量及給藥方案

取決於待治療之失調症、疾病或病症及個體之情況，本文提供之化合物或醫藥組合物可藉由經口、非經腸(例如，肌內、腹腔內、靜脈內、ICV、顱內注射或輸液、皮下注射或移植)、吸入、經鼻、陰道、直腸、舌下或局部(例如，透皮或局部)投與途徑進行投與且可以合適之劑量單位與適用於如本文別處描述之各投與途徑之醫藥上可接受之賦形劑、載劑、佐劑及媒劑單獨或一起調配。

在某些實施例中，本文提供之方法包括藉由相同或不同之投與途徑同時或依序向病患投與式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及T細胞活化性雙特異性抗原結合分子。

用於特定活性劑之特定投與途徑之適合性將取決於該活性劑本身(例如，無論其在進入血流內前，是否可經口投與而不分解)及治療中之疾病。

在某些實施例中，式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及T細胞活化性雙特異性抗原結合分子係同時、基本上同時或依序投與。若投與依序發生，則該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子可在投與式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥之前或之後投與。在一些實施例中，該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子係在投與式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥之前投與。在一些實施例中，該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子係在投與式(I)化合物、其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥之同時投與。在一些實施例中，該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子係在投與式(I)化合物、其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥之後投與。

式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及T細胞活化性雙特異性抗原結合分子無需藉助於相同媒劑投與。在一些實施例中，該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子及式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係在不同媒劑中投與。該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子可經一次或多次投與，及該組合之各組分之投與數量可為相同或不同的。另外，式(I)化合物，或其同位素變體，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及T細胞活化性雙特異性抗原結合分子無需在相同位點下投與。

在一些實例中，本文描述之方法進一步包括在以按各週期間有休止時間之定期時間表重複之多個週期中向有此需要之個體或病患投與PI3K抑制劑與T細胞活化性雙特異性抗原結合分子之組合。例如，在一些實例中，給予治療一週，接著休止三週，此為一個治療週期。

在一些實例中，一個週期包括在投與T細胞活化性雙特異性抗原結合分子之同時投與PI3K抑制劑。在一些實例中，該PI3K抑制劑及該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子係投與約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約7天、約8天、約9天、約10天、約11天、約12天、約13天、約14天、約15天、約16天、約17天、約18天、約19天、約20天、約21天、約22天、約23天、約24天、約25天、約26天、約27天或約28天。

在一些實例中，一個週期包括首先投與PI3K抑制劑，接著其次投與T細胞活化性雙特異性抗原結合分子。在一些實例中，該PI3K抑制劑係投與約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約7天、約8天、約9天、約10天、約11天、約12天、約13天或約14天，接著投與該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約7天、約8天、約9天、約10天、約11天、約12天、約13天或約14天。

在一些實例中，一個週期包括首先投與PI3K抑制劑，接著同時投與T細胞活化性雙特異性抗原結合分子。在一些實例中，該PI3K抑制劑係首先投與約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約7天、約8天、約9天、約10天、約11天、約12天、約13天或約14天，接著同時投與該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約7天、約8天、約9天、約10天、約11天、約12天、約13天或約14天。在一些實例中，該PI3K抑制劑係首先投與約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天或約7天，接著同時投與該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約7天、約8天、約9天、約10天、約11天、約12天、約13天或約14天。在一些實例中，該PI3K抑制劑係首先投與約7天，接著同時投與該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約7天、約8天、約9天、約10天、約11天、約12天、約13天或約14天。在一些實例中，該PI3K抑制劑係首先投與約7天，接著同時投與該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子約10天、約11天、約12天、約13天或約14天。

在一些實例中，一個週期包括僅投與PI3K抑制劑。在一些實例中，該PI3K抑制劑係投與約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約7天、約8天、約9天、約10天、約11天、約12天、約13天、約14天、約15天、約16天、約17天、約18天、約19天、約20天、約21天、約22天、約23天、約24天、約25天、約26天、約27天或約28天。

在一些實例中，一個週期包括僅投與T細胞活化性雙特異性抗原結合分子。在一些實例中，該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子係投與約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約7天、約8天、約9天、約10天、約11天、約12天、約13天、約14天、約15天、約16天、約17天、約18天、約19天、約20天、約21天、約22天、約23天、約24天、約25天、約26天、約27天或約28天。

在一些實例中，用於多個週期化學療法之方法包括於約60天或約3個月內投與第二週期。在一些實例中，用於多個週期化學療法之方法包括於50天內投與第二週期。在另一實例中，該第二週期係於第一週期之45、40、35、30、28、25、21、20、15、14、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1天內投與。在一些實施例中，任何額外之週期之投與係於先前週期之50天內。在一些實施例中，任何額外之週期之投與係於先前週期之10天內。在一些實施例中，任何額外之週期之投與係於先前週期之9天內。在一些實施例中，任何額外之週期之投與係於先前週期之8天內。在一些實施例中，任何額外之週期之投與係於先前週期之7天內。在一些實施例中，任何額外之週期之投與係於先前週期之6天內。在一些實施例中，任何額外之週期之投與係於先前週期之5天內。在一些實施例中，任何額外之週期之投與係於先前週期之4天內。在一些實施例中，任何額外之週期之投與係於先前週期之3天內。在一些實施例中，任何額外之週期之投與係於先前週期之2天內。在一些實施例中，任何額外之週期之投與係於先前週期之1天內。在另一實施例中，該額外之週期係於先前週期之45、40、35、30、28、25、21、20、15、14、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1天內投與。

治療週期之長度取決於給予中之治療。在一些實施例中，治療週期之長度介於二至六週之範圍內。在一些實施例中，治療週期之長度介於四至六週之範圍內。在一些實施例中，治療週期之長度係28天。在一些實施例中，治療週期之長度係56天。在一些實施例中，治療週期持續一、二、三或四週。在一些實施例中，治療週期持續四週。各週期內安排之治療劑量之數量亦取決於給予中之藥物變化。

在某些實例中，按28天週期向個體投與式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，向個體投與式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥至少一個28天週期。在一些實施例中，向個體投與式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥至少兩個28天週期。

在某些實施例中，向個體投與式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥長達約7天。在一些實施例中，式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥所經天數係間歇性的。在一些實施例中，在28天週期內向個體投與式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥約連續7天。

在一些實施例中，方法包括間歇性給藥時間表(IS)，其包括在28天週期內向個體每天一次投與式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥連續7天，接著21天無治療。在一些實施例中，向個體投與式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥至少一個28天週期。在一些實施例中，該IS避免或減少與使用PI3K抑制劑相關之不利或非所需之副作用，諸如小腸結腸炎(表現為腹瀉)、皮膚毒性、肝毒性(表現為轉胺酶之升高)、肺毒性(表現為非感染性肺炎)及感染。在一些實施例中，該IS避免或減少小腸結腸炎、皮疹、轉胺酶升高(transaminitis)，或其組合。

在一些實施例中，在28天週期內向個體每天一次投與式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥連續28天。在一些實施例中，按連續之給藥時間表(CS)向個體投與式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，該連續之給藥時間表(CS)包括在28天週期內向個體每天一次投與式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥連續28天。在一些實施例中，該連續之給藥時間表(CS)包括在28天週期內向個體每天一次投與式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥連續28天直至疾病進展或不可耐受之毒性出現。在一些實例中，按CS之病患報導小腸結腸炎及皮疹之病例延遲發病。

在一些實施例中，在28天週期內向個體每天一次投與式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥長達約7天。在一些實施例中，在28天週期內向個體每天一次投與式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥長達約間歇7天。在一些實施例中，在28天週期內向個體每天一次投與式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥長達約連續7天。在一些實施例中，在28天週期內向個體每天一次投與式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥長達約連續7天。在一些實施例中，在28天週期內向個體每天一次投與式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥連續7天。在一些實施例中，按間歇性給藥時間表(IS)向個體投與式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，該間歇性給藥時間表(IS)包括在28天週期內每天一次投與式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥向個體連續7天，接著21天無治療。

在本文提供之方法之一些實施例中，向個體投與式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥至少三個28天週期，其中：最初兩個28天週期包括連續之每天給藥時間表(CS)，其包括向個體每天一次投與該式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥兩個28天週期；及第三個28天週期包括間歇性給藥時間表(IS)，其包括向個體每天一次投與該式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥該28天週期之最初連續7天。在本文提供之方法之一些實施例中，向個體投與該式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥至少三個週期，其中：前兩個週期包括連續之每天給藥時間表(CS)，其包括向個體每天一次投與該式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥兩個週期；及後續週期包括間歇性給藥時間表(IS)，其包括在各後續週期中向個體每天一次投與該式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥僅連續之前7天。在本文提供之方法之一些實施例中，向個體投與該式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥四個或更多個28天週期，其中：最初兩個或三個28天週期包括連續之每天給藥時間表(CS)，其包括向個體每天一次投與該式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥三個或更多個28天週期；及後續28天週期包括間歇性給藥時間表(IS)，其包括向個體每天一次投與該式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥該28天週期之最初連續7天。

在某些實例中，CS係指按28天時間表向個體每天一次連續每天給藥式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥而不轉換為IS。在某些實例中，CS係指按28天時間表向個體每天一次連續每天給藥式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥四個或更多個週期，接著轉換為IS (即，稍後轉換為IS)。在一些實施例中，按間歇性給藥時間表(IS)向個體投與式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥直至疾病進展。在一些實施例中，倘若疾病進展，則該個體恢復該式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥之連續每天給藥(CS)。

在包括投與式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥連續每天投與(CS)之兩個週期，接著每天投與各後續週期之僅最初七天之治療方案之某些實例中，該等CS及IS週期係28天週期。在一些實施例中，按間歇性給藥時間表(IS)向個體投與式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，以減少或減輕與PI3Kδ抑制劑相關之不良副作用(例如，小腸結腸炎、皮疹及/或轉胺酶升高)。在一些實施例中，按間歇性給藥時間表(IS)向個體投與式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，導致藉由容許在無治療間隔期間恢復TREG來減輕或減少免疫介導之毒性之發生率。

在一些實施例中，按間歇性給藥時間表(IS)向個體投與式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，導致疾病穩定。在一些實施例中，按間歇性給藥時間表(IS)向個體投與式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，導致疾病消退。在一些實施例中，按間歇性給藥時間表(IS)向個體投與式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，導致客觀反應。在一些實施例中，按間歇性給藥時間表(IS)向個體投與式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，直至不再觀察到疾病穩定。在一些實施例中，按間歇性給藥時間表(IS)向個體投與式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，直至觀察到疾病進展。

在包括投與式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥連續每天投與(CS)之兩個週期，接著每天投與各後續(IS)週期之僅最初七天之治療方案之某些實例中，該等CS及IS週期係28天週期，其中重複該IS週期直至不再觀察到疾病消退。在一些或額外之實施例中，若在個體中觀察到疾病進展，則該個體恢復連續每天投與(CS)之28天週期直至觀察到疾病消退或穩定。

在包括投與式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥連續每天投與(CS)之兩個28天週期，接著每天投與各後續(IS) 28天週期之僅最初七天；其中按間歇性給藥時間表(IS)週期在個體中不再觀察到疾病消退或穩定之治療方案之某些實例中，該個體恢復連續每天投與(CS)之28天週期直至觀察到疾病消退或穩定。

在一些實施例中，在28天週期內向個體每天一次投與約60 mg之式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥連續7天，接著21天無治療，以每28天重複週期。

在一些實施例中，在28天週期內向有此需要之個體每天一次投與約60 mg之式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥連續7天，接著21天無治療之投與在靶向惡性B細胞中導致足以抑制PI3Kδ之穩態血漿濃度。在其他或額外之實施例中，後續21天無治療足以重新填充TREG (即，7天以自血漿清除式(I)化合物(~7半衰期)及在自血漿清除式(I)化合物後，將TREG復水14天。

在某些實例中，方法包括至少兩個CS 28天週期之每天給藥時間表(CS)，接著間歇性給藥時間表(IS)，其包括在28天週期內在至少兩個CS 28天週期後，向個體每天一次投與式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥連續7天，接著21天無治療。在一些實施例中，該給藥時間表避免或減少與使用PI3K抑制劑相關之不利或非所需之副作用，諸如小腸結腸炎(表現為腹瀉)、皮膚毒性、肝毒性(表現為轉胺酶之升高)、肺毒性(表現為非感染性肺炎)及感染。在一些實施例中，該給藥時間表避免或減少小腸結腸炎、皮疹、轉胺酶升高，或其組合。

在一些實例中，用於投與多種化合物之方法包括投與於彼此48小時或以下內投與化合物。在一些實施例中，投與於24小時、12小時、6小時、3小時、1小時或15分鐘內發生。在一些實例中，該等化合物係同時投與。同時投與之一項實例係在經口投與第二種化合物之前、之後或期間立即注射一種化合物，立即係指少於約5分鐘之時間。

在一些實例中，用於投與多種化合物之方法以先後順序發生，其中PI3K抑制劑係在T細胞活化性雙特異性抗原結合分子前投與。在另一實例中， T細胞活化性雙特異性抗原結合分子係在PI3K抑制劑前投與。

在某些實施例中，向病患週期投與式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及T細胞活化性雙特異性抗原結合分子。如上文討論，週期療法涉及投與活性劑或活性劑之組合一段時間，接著休止一段時間，並重複此依序投與。在一些實施例中，週期療法減少對該等療法中之一或多者之抗性之發展、避免或減少該等療法中之一者之副作用，及/或改善該治療之功效。

在一些實施例中，式(I)化合物係每天、每隔一天、每隔一天一週3次、每2週、每3週、每4週、每5週、每3天、每4天、每5天、每6天、每週、每兩週一次、每週3次、每週4次、每週5次、每週6次、每月一次、每月兩次、每月3次、每2個月一次、每3個月一次、每4個月一次、每5個月一次或每6個月一次投與。在一些實施例中，式(I)化合物係每天投與。在一些實施例中，式(I)化合物係每天投與長達約28天。在一些實施例中，式(I)化合物係每天投與長達約7天。

在一些實施例中，T細胞活化性雙特異性抗原結合分子係每天、每隔一天、每隔一天一週3次、每3天、每4天、每5天、每6天、每週、每8天、每9天、每10天、每11天、每12天、每13天、每2週、每15天、每3週、每4週、每5週、每兩週一次、每週3次、每週4次、每週5次、每週6次、每月一次、每月兩次、每月3次、每2個月一次、每3個月一次、每4個月一次、每5個月一次或每6個月一次投與。

在一些實施例中，T細胞活化性雙特異性抗原結合分子係週期投與。在一些實施例中，該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子係在28天週期內投與。在一些實施例中，負載劑量之該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子係投與一個週期(例如，在第1天、第8天及第15天，或在第1天、第2天、第8天及第15天)，接著每月一次投與該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子2至6或2至8個週期(例如，在第1天)。在一些實施例中，使用該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子之治療係在2至6或2至8個週期後每兩個月繼續長達兩年。在一些實施例中，負載劑量之該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子係1,000 mg。在其他實施例中，負載劑量之該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子係900 mg。在其他實施例中，負載劑量之該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子係100 mg。在一些實施例中，負載劑量之該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子在第1天係900 mg，第2天係100 mg，及第15天係1,000 mg。在一些實施例中，負載劑量之該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子在週期1之第1天係900 mg，第2天係100 mg，及第15天係1,000 mg，接著在第1天針對週期2至6投與1,000 mg。在一些實施例中，在使用該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子(例如，奧濱尤妥珠單抗)之組合療法中在週期1至6之第1天及第15天向個體經口投與式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

在一些實例中，式(I)化合物或T細胞活化性雙特異性抗原結合分子係視需要連續給予；或者，將投與中之藥物之劑量暫時減少或暫時暫停一定時間長度(即，「休藥期」)。在一些實施例中，休藥期之長度在2天至1年間變化，包括僅以實例說明之，2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天,10天、12天、14天、15天、20天、21天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。在休藥期期間之劑量減少包括10%至100%，包括，僅以實例說明之，10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%。

在某些實施例中，本文提供之方法包括藉由相同或不同之投與途徑向病患同時或依序投與式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及T細胞活化性雙特異性抗原結合分子(例如，奧濱尤妥珠單抗)。在某些實施例中，本文提供之方法包括藉由相同或不同之投與途徑向病患同時或依序投與式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及T細胞活化性雙特異性抗原結合分子) (例如，奧濱尤妥珠單抗)。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A35或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A36或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A68或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A70或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A37或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A38或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A41或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A42或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A43或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A44或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A62或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A63或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A64或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A65或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A66或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物A67或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

用於特定活性劑之特定投與途徑之適合性將取決於該活性劑本身(例如，無論其在進入血流內前，是否可經口投與而不分解)及治療中之疾病。針對第二活性劑建議之投與途徑係為彼等一般技術者已知。參見，例如，Physicians’ Desk Reference, 1755-1760 (第56版，2002)。

在某些實施例中，式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及T細胞活化性雙特異性抗原結合分子(例如，奧濱尤妥珠單抗)係同時、基本上同時或依序投與。在一些實施例中，投與依序發生及該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子(例如，奧濱尤妥珠單抗)係在投與式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥之前或之後投與。在一些實施例中，該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子(例如，奧濱尤妥珠單抗)係在投與式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥之前投與。在一些實施例中，該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子(例如，奧濱尤妥珠單抗)係在投與式(I)化合物、其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥之同時投與。在一些實施例中，該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子(例如，奧濱尤妥珠單抗)係在投與式(I)化合物、其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥之後投與。在一些實施例中，式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及T細胞活化性雙特異性抗原結合分子(例如，奧濱尤妥珠單抗)無需藉助於相同媒劑投與。在一些實施例中，該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子(例如，奧濱尤妥珠單抗)及式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係在不同媒劑中投與。該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子(例如，奧濱尤妥珠單抗)可投與一或多次，及組合之各組分之投與次數可為相同或不同的。另外，式(I)化合物，或其同位素變體，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子(例如，奧濱尤妥珠單抗)無需在相同位點處投與。

在某些實施例中，向病患週期性投與式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及T細胞活化性雙特異性抗原結合分子(例如，奧濱尤妥珠單抗)。週期療法涉及投與活性劑或活性劑之組合一段時間，接著休止一段時間，及重複此依序投與。週期療法可減小對該等療法中之一或多者之抗性之發展、避免或減少該等療法中之一者之副作用，及/或改善該治療之功效。在一些實施例中，該等週期係28天。

在某些實施例中，在本文描述之失調症、疾病或病症之一或多種症狀之治療、預防或緩解中，式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥之適當之劑量濃度通常係介於約1至1,000 mg、約1至約500 mg、約5至約500 mg、約5至約200 mg、約5至約250 mg或約10至約150 mg之範圍內，其可以單個或多個劑量投與。在某些實施例中，該式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以約1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、225、250、275、300、325、350、375、400、450、500或1,000 mg之量投與。在某些實施例中，該式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以約60 mg、約120 mg、約150 mg或約180 mg之量投與。在某些實施例中，該式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以約60 mg之量投與。

在某些實施例中，式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以約1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、225、250、275、300、325、350、375、400、450、500或1,000 mg/天之量投與。

在某些實施例中，式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以約45 mg/天之量投與。在某些實施例中，該式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以約60 mg/天之量投與。在某些實施例中，該式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以約90 mg/天之量投與。在某些實施例中，該式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以約120 mg/天之量投與。在某些實施例中，該式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以約150 mg/天之量投與。在某些實施例中，該式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以約180 mg/天之量投與。

就經口投與而言，本文提供之醫藥組合物可調配成含有約1.0至約1,000 mg之式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥之錠劑或膠囊之形式，在一項實施例中，含有約1、約5、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90、約95、約100、約105、約110、約115、約120、約125、約130、約135、約140、約145、約150、約155、約160、約165、約170、約175、約180、約185、約190、約195、約200、約225、約250、約275、約300、約325、約350、約375、約400、約450、約500、約550、約600、約650、約700、約750、約800、約850、約900、約950或約1,000 mg之該式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，用於針對待治療之病患對症調整劑量。該等醫藥組合物可按每天一(1)至四(4)次，包括每天一次、兩次、三次及四次之方案投與。在一些實施例中，該式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係每天一次投與。在一些實施例中，約30 mg、約45 mg或約60 mg之式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係每天一次投與。

在一些實施例中，本文提供之醫藥組合物可調配成含有約45 mg之式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥之錠劑之形式。該等醫藥組合物可按每天1至4次，包括每天一次、兩次、三次及四次之方案投與。在某些實施例中，式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以每天約45 mg之量向有此需要之病患投與28天或56天。在某些特定實施例中，式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以每天約45 mg之量向有此需要之病患投與28天。在其他特定實施例中，式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以每天約45 mg之量向有此需要之病患投與56天。

在一些實施例中，本文提供之醫藥組合物可調配成含有約60 mg之式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥之錠劑之形式。該等醫藥組合物可按每天1至4次，包括每天一次、兩次、三次及四次之方案投與。在某些實施例中，式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以每天約60 mg之量向有此需要之病患投與28天或56天。在某些特定實施例中，式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以每天約60 mg之量向有此需要之病患投與28天。在其他特定實施例中，式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以每天約60 mg 之量向有此需要之病患投與56天。

在一些實施例中，本文提供之醫藥組合物可調配成含有約90 mg之式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥之錠劑之形式。該等醫藥組合物可按每天1至4次，包括每天一次、兩次、三次及四次之方案投與。在某些實施例中，式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以每天約90 mg之量向有此需要之病患投與28天或56天。在某些特定實施例中，式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以每天約90 mg之量向有此需要之病患投與28天。在其他特定實施例中，式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以每天約90 mg之量向有此需要之病患投與56天。

在一些實施例中，本文提供之醫藥組合物可調配成含有約120 mg之式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥之錠劑之形式。該等醫藥組合物可按每天1至4次，包括每天一次、兩次、三次及四次之方案投與。在某些實施例中，式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以每天約120 mg之量向有此需要之病患投與28天或56天。在某些特定實施例中，式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以每天約120 mg之量向有此需要之病患投與28天。在其他特定實施例中，式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以每天約120 mg之量向有此需要之病患投與56天。

在一些實施例中，本文提供之醫藥組合物可調配成含有約150 mg之式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥之錠劑之形式。該等醫藥組合物可按每天1至4次，包括每天一次、兩次、三次及四次之方案投與。在某些實施例中，式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以每天約150 mg之量向有此需要之病患投與28天或56天。在某些特定實施例中，式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以每天約150 mg之量向有此需要之病患投與28天。在其他特定實施例中，式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以每天約150 mg之量向有此需要之病患投與56天。

在一些實施例中，本文提供之醫藥組合物可調配成含有約180 mg之式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥之錠劑之形式調配。該等醫藥組合物可按每天1至4次，包括每天一次、兩次、三次及四次之方案投與。在某些實施例中，式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以每天約180 mg之量向有此需要之病患投與28天或56天。在某些特定實施例中，式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以每天約180 mg之量向有此需要之病患投與28天。在其他特定實施例中，式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以每天約180 mg之量向有此需要之病患投與56天。

在治療、預防或緩解本文描述之失調症、疾病或病症之一或多種症狀之方法中，T細胞活化性雙特異性抗原結合分子(例如，奧濱尤妥珠單抗)之適當之劑量濃度一般係介於每天、每週、每月或每兩個月約0.1至2,000毫克之範圍內。例如，每月一次或多次100、900或1,000毫克可有效獲得所需結果。

在某些實施例中，T細胞活化性雙特異性抗原結合分子係奧濱尤妥珠單抗及投與之奧濱尤妥珠單抗之量係約10 mg/天高達，且包括，2,000 mg/天。在某些實施例中，投與之奧濱尤妥珠單抗之量係約10 mg/天至1,000 mg/天。在某些實施例中，投與之奧濱尤妥珠單抗之量係約100 mg/天至1,000 mg/天。在某些實施例中，在本文描述之失調症、疾病或病症之一或多種症狀之治療、預防或緩解中，T細胞活化性雙特異性抗原結合分子(例如，奧濱尤妥珠單抗)之適當之劑量濃度一般係介於約100至1,000 mg、約250至約1,000 mg、約500至約1,000 mg、約750至約1,000 mg、約900至約1,000 mg或約10至約150 mg之範圍內，其可以單個或多個劑量投與。在某些實施例中，該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子(例如，奧濱尤妥珠單抗) 係以約1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、225、250、275、300、325、350、375、400、450、500、1,000或2,000 mg之量投與。在某些實施例中，該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子(例如，奧濱尤妥珠單抗)係以約1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、225、250、275、300、325、350、375、400、450、500、1,000或2,000 mg/天之量投與。

在治療、預防或緩解本文描述之失調症、疾病或病症之一或多種症狀之方法中，T細胞活化性雙特異性抗原結合分子(例如，奧濱尤妥珠單抗)之適當之劑量濃度一般係介於每天、每週、每月或每兩個月約1至2,000毫克之範圍內。例如，每月一次或多次100、900或1,000毫克可有效獲得所需結果。

就經口投與而言，本文提供之醫藥組合物可調配成含有約1至約2,000 mg之錠劑或膠囊之形式。就藉由輸液投與而言，本文提供之醫藥組合物可調配為1,000 mg/40 mL (25 mg/mL)之T細胞活化性雙特異性抗原結合分子(例如，奧濱尤妥珠單抗)之溶液。該等醫藥組合物可按每月一(1)至四(4)次，包括每月一次、兩次、三次及四次之方案投與。在一些實施例中，該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子(例如，奧濱尤妥珠單抗)係每月一次投與。在一些實施例中，該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子(例如，奧濱尤妥珠單抗)係每月兩次投與。在一些實施例中，該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子(例如，奧濱尤妥珠單抗)係每月三次投與。在一些實施例中，該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子(例如，奧濱尤妥珠單抗)係每月四次投與。在一些實施例中，該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子(例如，奧濱尤妥珠單抗)係每隔一個月一次投與。在一些實施例中，該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子(例如，奧濱尤妥珠單抗)係每天兩次投與。在一些實施例中，約100 mg之T細胞活化性雙特異性抗原結合分子(例如，奧濱尤妥珠單抗)係藉由輸液投與。在一些實施例中，約900 mg之T細胞活化性雙特異性抗原結合分子(例如，奧濱尤妥珠單抗)係藉由輸液投與。在一些實施例中，約1,000 mg之T細胞活化性雙特異性抗原結合分子(例如，奧濱尤妥珠單抗)係藉由輸液投與。在一些實施例中，該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子(例如，奧濱尤妥珠單抗)係藉由輸液投與長達六個28天週期。在一些實施例中，該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子(例如，奧濱尤妥珠單抗)係藉由輸液投與至少六個28天週期。在一些實施例中，約100 mg之T細胞活化性雙特異性抗原結合分子(例如，奧濱尤妥珠單抗)係在28天週期之第一天藉由輸液投與。在一些實施例中，約900 mg之T細胞活化性雙特異性抗原結合分子(例如，奧濱尤妥珠單抗)係在28天週期之第二天藉由輸液投與。在一些實施例中，約1,000 mg之T細胞活化性雙特異性抗原結合分子(例如，奧濱尤妥珠單抗)係在28天週期之第8及15天藉由輸液投與。在一些實施例中，藉由輸液投與在28天週期之週期1之第一天約100 mg，在週期1之第二天投與900 mg，在週期1之第8及15天投與1,000 mg及在週期2至6之第一天投與1,000 mg之T細胞活化性雙特異性抗原結合分子(例如，奧濱尤妥珠單抗)。在一些實施例中，藉由輸液投與在28天週期之週期1之第1、8及15天投與約100 mg，及在週期2至6之第一天投與1,000 mg之T細胞活化性雙特異性抗原結合分子(例如，奧濱尤妥珠單抗)。在一些實施例中，該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子(例如，奧濱尤妥珠單抗)係以25 mg/hr藉由輸液投與4小時。在一些實施例中，該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子(例如，奧濱尤妥珠單抗)係以50 mg/hr藉由輸液投與。在一些實施例中，該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子(例如，奧濱尤妥珠單抗)係以100 mg/hr藉由輸液投與。在一些實施例中，該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子(例如，奧濱尤妥珠單抗)係以150 mg/hr藉由輸液投與。在一些實施例中，該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子(例如，奧濱尤妥珠單抗)係以200 mg/hr藉由輸液投與。在一些實施例中，該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子(例如，奧濱尤妥珠單抗)係以250 mg/hr藉由輸液投與。在一些實施例中，該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子(例如，奧濱尤妥珠單抗)係以300 mg/hr藉由輸液投與。在一些實施例中，該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子(例如，奧濱尤妥珠單抗)係以350 mg/hr藉由輸液投與。在一些實施例中，該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子(例如，奧濱尤妥珠單抗)係以400 mg/hr藉由輸液投與。

在某些實施例中，T細胞活化性雙特異性抗原結合分子(例如，奧濱尤妥珠單抗)係與式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥每天一次共投與(例如，以單一劑型)。在某些實施例中，該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子(例如，奧濱尤妥珠單抗)係與式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥每天兩次共投與(例如，以單一劑型)。

然而，應瞭解用於任何特定病患之特定劑量及劑量頻率可變化並將取決於各種因素，包括採用之特定化合物之活性、該化合物之代謝穩定性及作用長度、年齡、體重、一般健康、性別、飲食、投與模式及投與時間、排泄率、藥物組合、特定病症之嚴重程度及正經療法之宿主。額外之組合療法

在某些實施例中，包括式(I)化合物、其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及T細胞活化性雙特異性抗原結合分子(例如，奧濱尤妥珠單抗)之組合療法之方法亦可組合或與適用於治療、預防或緩解增生性失調症、疾病或病症之一或多種症狀之第三藥劑或療法組合使用。

治療之合適之第三藥劑包括(但不限於) (1) α-腎上腺素性藥劑；(2)抗心律失常藥劑；(3)抗動脈粥樣硬化藥劑，諸如ACAT抑制劑；(4)抗生素類，諸如蒽環類藥物、博來黴素、絲裂黴素、放線菌素及普卡黴素；(5)抗癌藥劑及細胞毒性劑，例如，烷化劑，諸如氮芥、烷基磺酸鹽、亞硝基脲、乙炔亞胺及三氮烯；(6)抗凝劑，諸如乙醯香豆酚、阿加曲班(argatroban)、比伐盧定(bivalirudin)、來匹盧定(lepirudin)、磺達肝素(fondaparinux)、肝素、苯丁酮、華法林(warfarin)及西美加群(xirnelagatran)，(7)抗糖尿病藥劑，諸如雙胍類(例如，二甲雙胍)、葡萄糖苷酶抑制劑(例如，阿卡波糖(acarbose))、胰島素、甲鈷胺(例如，瑞格列奈(repaglinide))、磺醯基脲(例如，格列美脲(glimepiride)、格列本脲(glyburide)及格列吡嗪(glipizide))、噻唑烷二酮(例如，曲格列酮(troglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)及吡格列酮(pioglitazone))及PPAR-γ激動劑；(8)抗真菌藥劑，諸如阿莫羅芬(amorolfine)、兩性黴素B、阿尼芬淨(anidulafungin)、聯苯芐唑(bifonazole)、丁那芬(butenafine)、丁康唑(butoconazole)、卡泊芬淨(caspofungin)、環吡酮(ciclopirox)、克黴唑(clotrimazole)、益康唑(econazole)、芬替康唑(fenticonazole)、菲律賓菌素(filipin)、氟康唑(fluconazole)、異康唑(isoconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、酮康唑(ketoconazole)、米卡芬淨(micafungin)、咪康唑(miconazole)、萘替芬(naftifine)、那他黴素(natamycin)、制黴菌素(nystatin)、奧西康唑(oxyconazole)、雷伏康唑(ravuconazole)、泊沙康唑(posaconazole)、利莫西丁(rimocidin)、舍他康唑(sertaconazole)、舒康唑(sulconazole)、特比萘芬(terbinafine)、特康唑(terconazole)、硫康唑(tioconazole)及伏立康唑(voriconazole)；(9)抗炎藥，例如，非甾體抗炎藥，諸如乙醯氯芬酸(aceclofenac)、阿西美辛(acemetacin)、阿莫西林(amoxiprin)、阿司匹林(aspirin)、氮丙嗪(azapropazone)、貝諾酯(benorilate)、溴芬酸(bromfenac)、卡普羅芬(carprofen)、塞來昔布(celecoxib)、水楊酸膽鹼鎂(choline magnesium salicylate)、雙氯芬酸(diclofenac)、二氟尼柳(diflunisal)、依託度酸(etodolac)、依託昔布(etoricoxib)、法沙明(faislamine)、芬布芬(fenbufen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indometacin)、酮洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、氯諾昔康(lornoxicam)、洛索洛芬(loxoprofen)、魯美昔布(lumiracoxib)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、安乃近(metamizole)、水楊酸甲酯、水楊酸鎂、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、尼美舒利(nimesulide)、羥基保泰松(oxyphenbutazone)、帕瑞昔布(parecoxib)、保泰松(phenylbutazone)、吡羅昔康(piroxicam)、水楊酸水楊酸酯、舒林酸(sulindac)、亞碸吡嗪(sulfinpyrazone)、速洛芬(suprofen)、替諾昔康(tenoxicam)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)及托美汀(tolmetin)；(10)抗代謝物，諸如葉酸拮抗劑、嘌呤類似物，及嘧啶類似物；(11)抗血小板藥劑，諸如GPIIb/IlIa阻斷劑(例如，阿昔單抗(abciximab)、依替巴肽(eptifibatide)及替羅非班(tirofiban))、P2Y(AC)拮抗劑(例如，氯吡格雷(clopidogrel)、噻氯匹定(ticlopidine)及CS-747)、西洛他唑(cilostazol)、雙嘧達莫(dipyridamole)及阿司匹林；(12)抗增生劑，諸如胺甲喋呤、FK506 (他克莫司(tacrolimus))及黴酚酸酯；(13)抗TNF抗體或可溶性TNF受體，諸如依那西普(etanercept)、雷帕黴素(rapamycin)及來氟米特(leflunimide)；(14) aP2抑制劑；(15) β-腎上腺素性藥劑，諸如卡維地洛(carvedilol)及美托洛爾(metoprolol)；(16)膽汁酸螯合劑，諸如奎斯特蘭(questran)；(17)鈣通道阻斷劑，諸如苯磺酸氨氯地平(amlodipine besylate)；(18)化療藥劑；(19)環氧合酶-2 (COX-2)抑制劑，諸如塞來昔布及羅非昔布(rofecoxib)；(20)環孢菌素；(21)細胞毒性藥物，諸如硫唑嘌呤(azathioprine)及環磷醯胺(cyclophosphamide)；(22)利尿劑，諸如氯噻嗪(chlorothiazide)、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氟甲噻嗪(flumethiazide)、氫氟噻嗪(hydroflumethiazide)、苄氟噻嗪(bendroflumethiazide)、甲基氯噻嗪、三氯噻嗪(trichloromethiazide)、聚噻嗪(polythiazide)、苯并噻嗪(benzothiazide)、乙炔酸(ethacrynic acid)、替尼酸(ticrynafen)、氯噻酮(chlorthalidone)、呋塞米(furosenide)、莫唑胺(muzolimine)、布美他尼(bumetanide)、氨苯蝶啶(triamterene)、阿米洛利(amiloride)及螺內酯(spironolactone)；(23)內皮素轉化酶(ECE)抑制劑，諸如磷醯胺(phosphoramidon)；(24)酶，諸如L-天冬醯胺酸酶；(25)因子VIIa抑制劑及因子Xa抑制劑；(26)法美西(famesyl)-蛋白質轉移酶抑制劑；(27)纖維酸類；(28)生長因子抑制劑，諸如PDGF活性之調劑劑；(29)生長荷爾蒙促分泌素；(30) HMG CoA還原酶抑制劑，諸如普伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、NK-104 (亦稱依他伐他汀(itavastatin)、辛伐他汀(nisvastatin)或尼巴他汀(nisbastatin))及ZD-4522 (亦稱為羅蘇伐他汀(rosuvastatin)、阿托伐他汀(atavastatin)或非斯特他汀(visastatin))；中性內肽酶(NEP)抑制劑；(31)荷爾蒙劑，諸如醣皮質素(例如，可體松(cortisone))、雌性素(estrogen)/抗雌性素(antiestrogen)、雄性素(androgen)/抗雄性素(antiandrogen)、黃體素(progestin)，及黃體化荷爾蒙釋放荷爾蒙拮抗劑，及乙酸奧曲肽(octreotide acetate)；(32)免疫抑制劑；(33)鹽皮質激素受體拮抗劑，諸如螺內酯及依普利農(eplerenone)；(34)微管破壞劑，諸如腸桿菌毒素(ecteinascidin)；(35)微管穩定劑，諸如紫杉醇(pacitaxel)、多西他賽(docetaxel)及埃博黴素A-F (epothilone A-F)；(36) MTP抑制劑；(37)菸鹼酸；(38)磷酸二酯酶抑制劑，諸如PDE III抑制劑(例如，西洛他唑)及PDE V抑制劑(例如，西地那非(sildenafil)、他達拉非(tadalafil)及伐地那非(vardenafil))；(39)來源於植物之產物，諸如長春花生物鹼(vinca alkaloid)、表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)及紫杉烷(taxane)；(40)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(41)鉑配合錯合物，諸如順鉑(cisplatin)、沙鉑(satraplatin)及卡鉑(carboplatin)；(42)鉀通道開放劑；(43)異戊烯基-蛋白質轉移酶抑制劑；(44)蛋白質酪胺酸激酶抑制劑；(45)腎素抑制劑；(46)鯊烯合成酶抑制劑；(47)類固醇，諸如醛固酮、倍氯米松(beclometasone)、倍他米松(betamethasone)、乙酸脫氧皮質酮(deoxycorticosterone acetate)、氟可體松(fludrocortisone)、氫化可體松(hydrocortis)一(皮質醇(cortisol))、潑尼松龍(prednisolone)、強體松(prednisone)、甲基潑尼松龍(methylprednisolone)、地塞米松(dexamethasone)及曲安西龍(triamcinolone)；(48) TNF-α抑制劑，諸如替尼達普(tenidap)；(49) 凝血酶抑制劑，諸如水蛭素(hirudin)；(50)溶栓劑，諸如阿尼普酶(anistreplase)、瑞替普酶(reteplase)、替奈普酶(tenecteplase)、組織纖溶酶原活化劑(tPA)、重組tPA、鏈激酶(streptokinase)、尿激酶(urokinase)、尿激酶原(prourokinase)，及茴醯化纖溶酶原鏈激酶(streptokinase)活化劑複合物(APSAC)；(51)血栓烷受體拮抗劑，諸如伊非曲班(ifetroban)；(52)拓撲異構酶(topoisomerase)抑制劑；(53)血管肽酶(vasopeptidase)抑制劑(雙重NEP-ACE抑制劑)，諸如奧馬曲拉(omapatrilat)及格莫曲拉(gemopatrilat)，及(54)其他各種藥劑，諸如，羥脲(hydroxyurea)、前卡巴嗪(procarbazine)、米托坦(mitotane)、六甲基三聚氰胺及金化合物。

在某些實施例中，可與本文提供之方法組合使用之第三療法包括(但不限於)外科手術、內分泌療法、生物反應修飾物(例如，干擾素、介白素及腫瘤壞死因子(TNF))、過熱及冷凍療法，及減輕任何副作用之藥劑(例如，止吐劑)。

在某些實施例中，可與本文提供之化合物組合使用之第三治療劑包括(但不限於)烷化藥物(甲基二胺、苯丁酸氮芥、環磷醯胺、美法崙(melphalan)及異環磷醯胺)、抗代謝物(阿糖胞苷(亦稱為胞嘧啶阿拉伯糖苷或Ara-C)，及胺甲喋呤)、嘌呤拮抗劑及嘧啶拮抗劑(6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷及吉西他濱(gemcitabine))、紡錘體毒素(長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)及長春瑞濱(vinorelbine))、鬼臼毒素(依託泊苷(etoposide)、伊立替康(irinotecan)及拓撲替康(topotecan))、抗生素類(柔紅黴素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)、博來黴素(bleomycin)及絲裂黴素)、亞硝基脲(卡莫斯汀(carmustine)及洛莫司汀(lomustine))、酶(天冬醯胺酶(asparaginasc))，及荷爾蒙(他莫昔芬(tamoxifen)、亮丙瑞林(leuprolide)、氟他胺(flutamide)及甲地孕酮(megestrol))、伊馬替尼(imatinib)、阿黴素(adriamycin)、地塞米松及環磷醯胺。就最新癌症療法之更廣泛討論而言；參見，在nci.nih.gov/下之全球資訊網，在全球資訊網fda.gov/cder/cancer/dniglistframe.htm下經FDA批准之腫瘤藥物之列表，及The Merck Manual，Seventeenth編，1999，其等之全部內容係以引用此揭示內容併入本文中。

在另一實施例中，本文提供之方法包括投與式(I)化合物，或其同位素變體，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及T細胞活化性雙特異性抗原結合分子(例如，奧濱尤妥珠單抗)，同時一起投與選自以下之一或多種化療藥劑及/或療法：烷化劑(例如，順鉑、卡鉑；抗代謝物(例如，胺甲喋呤及5-FU)；抗腫瘤抗生素類(例如，阿黴素(adriamymycin)及博來黴素)；抗腫瘤蔬菜生物鹼(例如，紫杉醇(taxol)及依託泊苷)；抗腫瘤荷爾蒙(例如，地塞米松及他莫昔芬)；抗腫瘤免疫藥劑(例如，干擾素α、β及γ)；放射療法；及外科手術。在某些實施例中，該等一或多種化療藥劑及/或療法係在投與式(I)化合物，或其同位素變體，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及T細胞活化性雙特異性抗原結合分子(例如，奧濱尤妥珠單抗)之前、期間或之後向個體投與。

此等其他藥劑或藥物可與式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及T細胞活化性雙特異性抗原結合分子(例如，奧濱尤妥珠單抗)同時或依序，藉由為此通常使用之一定途徑及以一定量投與。當與一或多種其他藥物同時使用式(I)化合物及T細胞活化性雙特異性抗原結合分子(例如，奧濱尤妥珠單抗)時，可利用除式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及T細胞活化性雙特異性抗原結合分子(例如，奧濱尤妥珠單抗)外，亦含有此等其他藥物之醫藥組合物，但非必需的。因此，本文提供之醫藥組合物包括彼等除式(I)化合物外，亦含有一或多種其他活性成分或治療劑者。醫藥組合物及投與途徑

本文提供包含本文提供之化合物，式(I)化合物，及/或T細胞活化性雙特異性抗原結合分子(例如，奧濱尤妥珠單抗)及醫藥上可接受之賦形劑、佐劑、載劑、緩衝劑或穩定劑之醫藥組合物。在一些實施例中，式(I)化合物及T細胞活化性雙特異性抗原結合分子(例如，奧濱尤妥珠單抗)係存在於相同之醫藥組合物中。在一些實施例中，式(I)化合物及T細胞活化性雙特異性抗原結合分子(例如，奧濱尤妥珠單抗)係於不同之醫藥組合物中。

在一項實施例中，醫藥組合物係以用於經口投與之劑型提供，該等醫藥組合物包含本文提供之化合物，及一或多種醫藥上可接受之賦形劑或載劑。經調配用於經口投與之本文提供之醫藥組合物可呈錠劑、膠囊、粉末或液體形式。在一些實施例中，錠劑包含固體載劑或佐劑。液體醫藥組合物一般包含液體載劑諸如水、石油、動物或植物油、礦物油或合成油。可包括生理鹽水溶液、葡萄糖或其他醣溶液，或二醇類，諸如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇。在一些實施例中，膠囊包含固體載劑，諸如明膠。

在另一實施例中，醫藥組合物係以用於非經腸投與之劑型提供，該等醫藥組合物包含本文提供之化合物，及一或多種醫藥上可接受之賦形劑或載劑。在醫藥組合物可經調配用於靜脈內、皮膚或皮下注射之情況下，活性成分將以非經腸可接受之水溶液之形式，其係無熱原且具有合適之pH、等滲性及穩定性。彼等熟習此項相關技術者能夠很好地使用(例如)等滲媒劑(諸如氯化鈉注射液、林格氏注射液或乳酸林格氏注射液)製備合適之溶液。在一些實施例中，視需要包括防腐劑、穩定劑、緩衝劑、抗氧化劑及/或其他添加劑。

在又另一實施例中，醫藥組合物係以用於局部投與之劑型提供，該等醫藥組合物包含本文提供之化合物，及一或多種醫藥上可接受之賦形劑或載劑。

醫藥組合物亦可調配為經修飾之釋放劑型，包括延遲釋放、延伸釋放、延長釋放、持續釋放、脈衝釋放、受控釋放、加速釋放、迅速釋放、靶向釋放及程序化釋放，及胃滯留劑型。此等劑型可根據彼等熟習此項技術者已知的習知方法及技術製備(參見Remington: The Science and Practice of Pharmacy，同上；Modified-Release Drug Delivery Technology，第2版，Rathbone等人編，Marcel Dekker, Inc.: New York, NY, 2008)。

本文提供之醫藥組合物可以單位劑型或多劑型提供。如本文使用，單位元劑型係指適用於向人類及動物個體投與之物理上離散單元，及如此項技術中已知單獨包裝。各單位劑量含有既定量之活性成分足以產生所需之治療效應，以及所需之醫藥載劑或賦形劑。單位劑型之實例包括安瓿、注射器，及單獨包裝之錠劑及膠囊。單位劑型可以分數或其倍數投與。多劑型係待以隔離之單位劑型投與之包裝在單個容器中之複數個相同之單位劑型。多劑型之實例包括小瓶、錠劑或膠囊瓶，或品脫或加侖瓶。

本文提供之醫藥組合物可一次或在一定時間間隔下多次投與。應瞭解治療之精確劑量及持續時間可隨治療中之病患之年齡、體重及病症變化，且可使用已知的測試方案或藉由外推自活體內或活體外測試或診斷資料以經驗確定。應進一步瞭解就任何特定個體而言，特定劑量方案應隨時間推移根據該個體需求及投與或監管調配物之投與之人之專業判斷進行調整。

在某些實施例中，本文提供之醫藥組合物進一步包含如本文定義之一或多種化療藥劑。 A. 經口投與

用於經口投與之本文提供之醫藥組合物可以用於經口投與之固體、半固體或液體劑型提供。如本文使用，經口投與亦包括經頰、經舌及舌下投與。合適之經口劑型包括(但不限於)錠劑、即溶粉、咀嚼錠、膠囊、丸劑、貼片、片劑、糖錠、軟錠劑、扁囊劑、微丸、藥用口香糖、散裝粉、泡騰或非泡騰粉末或顆粒、口腔噴霧、溶液、乳液、懸浮液、薄片、噴灑藥物、酏劑及糖漿。除活性成分外，該等醫藥組合物可含有一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑，其等包括(但不限於)黏合劑、填充劑、稀釋劑、崩解劑、潤濕劑、潤滑劑、助流劑、著色劑、染料遷移抑制劑、甜味劑、調味劑、乳化劑、懸浮劑及分散劑、防腐劑、溶劑、非水性液體、有機酸及二氧化碳之來源。

黏合劑或造粒劑向錠劑賦予黏結性，以確保該錠劑在壓縮後仍保持完整。合適之黏合劑或造粒劑包括(但不限於)澱粉，諸如玉米澱粉、土豆澱粉及預糊化澱粉(例如，澱粉 1500)；明膠；糖類，諸如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜及乳糖；天然膠及合成膠，諸如阿拉伯膠、海藻酸、海藻酸鹽、愛爾蘭苔蘚之提取物、潘瓦爾膠、甘地膠、伊薩博果殼之黏液、羧甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、矽酸鎂鋁、落葉松阿拉伯半乳聚醣、粉狀黃蓍膠及瓜爾膠；纖維素，諸如乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)；微晶纖維素，諸如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105 (FMC Corp., Marcus Hook, PA)；及其混合物。合適之填充劑包括(但不限於)滑石、碳酸鈣、微晶纖維素、粉狀纖維素、右旋糖酸鹽、高嶺土、甘露醇、矽酸、山梨醇、澱粉、預糊化澱粉，及其混合物。黏合劑或填充劑於本文提供之醫藥組合物中之量取決於調配物之類型而變化，且係彼等一般技術者可容易辨別的。該黏合劑或填充劑可以約50至約99重量%存在於本文提供之醫藥組合物中。

合適之稀釋劑包括(但不限於)磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、山梨醇、蔗糖、肌醇、纖維素、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、無水澱粉及粉狀糖。某些稀釋劑(諸如甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖及肌醇)當以足夠量存在時，其等可向一些壓縮錠劑賦予允許藉由咀嚼在口腔中崩解之性質。此等壓縮錠劑可用作咀嚼錠。稀釋劑在本文提供之醫藥組合物中之量取決於調配物之類型而變化，且係彼等一般技術者可容易辨別的。

合適之崩解劑包括(但不限於)瓊脂；膨潤土；纖維素，諸如甲基纖維素及羧甲基纖維素；木製品；天然海綿；陽離子交換樹脂；海藻酸；膠，諸如瓜爾膠及矽酸鎂鋁HV；柑桔果肉；交聯纖維素，諸如交聯羧甲基纖維素；交聯聚合物，諸如交聯聚維酮；交聯澱粉；碳酸鈣；微晶纖維素，諸如澱粉乙醇酸鈉；波拉克林鉀；澱粉，諸如玉米澱粉、土豆澱粉、木薯澱粉及預糊化澱粉；黏土；木質素(lignins)；及其混合物。崩解劑在本文提供之醫藥組合物中之量取決於調配物之類型而變化，且係彼等一般技術者可容易辨別的。崩解劑在本文提供之醫藥組合物中之量取決於調配物之類型而變化，且係彼等一般技術者可容易辨別的。本文提供之醫藥組合物可含有約0.5至約15重量%或約1至約5重量%之崩解劑。

合適之潤滑劑包括(但不限於)硬脂酸鈣；硬脂酸鎂；礦物油；輕質礦物油；甘油；山梨醇；甘露醇；二醇類，諸如山崳酸甘油酯及聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；月桂硫酸鈉；滑石；氫化植物油，包括花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；硬脂酸鋅；油酸乙酯；月桂酸乙酯；瓊脂；澱粉；石松子；二氧化矽或矽膠，諸如AEROSIL® 200 (W.R. Grace Co., Baltimore, MD)及CAB-O-SIL® (波士頓Cabot公司，MA)；及其混合物。本文提供之醫藥組合物可含有約0.1至約5重量%之潤滑劑。

合適之助流劑包括(但不限於)膠體二氧化矽、CAB-O-SIL® (波士頓Cabot公司，MA)及無石棉滑石。合適之著色劑包括(但不限於)經批准認證之水溶性FD&C染料，及懸浮於水合氧化鋁上之水不溶性FD&C染料，及色澱及其混合物中之任何一者。色澱係藉由使水溶性染料吸附至重金屬之水合氧化物，導致該染料之不溶性形式之組合。合適之調味劑包括(但不限於)提取自植物(諸如水果)之天然香料，及產生令人愉悅之味覺之化合物之合成摻混物，諸如薄荷及水楊酸甲酯。合適之甜味劑包括(但不限於)蔗糖、乳糖、甘露醇、糖漿、甘油及人造甜味劑，諸如糖精及阿斯巴甜。合適之乳化劑包括(但不限於)明膠、阿拉伯膠、黃蓍膠、膨潤土及表面活性劑，諸如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯(TWEEN® 20)、聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯80 (TWEEN® 80)及油酸三乙醇胺。合適之懸浮劑及分散劑包括(但不限於)羧甲基纖維素鈉、果膠、黃蓍膠、矽酸鎂鋁、阿拉伯膠、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮。合適之防腐劑包括(但不限於)甘油、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸鈉及醇。合適之潤濕劑包括(但不限於)丙二醇單硬脂酸酯、脫水山梨醇單油酸酯、二甘醇單月桂酸酯及聚氧乙烯月桂醚。合適之溶劑包括(但不限於)甘油、山梨醇、乙醇及糖漿。乳液中利用之合適之非水性液體包括(但不限於)礦物油及棉籽油。合適之有機酸包括(但不限於)檸檬酸及酒石酸。合適之二氧化碳之來源包括(但不限於)碳酸氫鈉及碳酸鈉。

應瞭解許多載劑及賦形劑可發揮數種功能，甚至於相同之調配物中。

用於經口投與之本文提供之醫藥組合物可作為壓縮錠劑、錠劑研磨物、可咀嚼糖錠、快速溶解之錠劑、多重壓縮錠劑，或腸溶包衣錠劑、糖包衣或薄膜包衣錠劑提供。腸溶包衣錠劑係用抵抗胃酸之作用但在腸中溶解或崩解，因此保護活性成分免受胃之酸性環境破壞之物質塗覆之壓縮錠劑。腸溶包衣包括(但不限於)脂肪酸、脂肪、水楊酸苯酯、蠟、蟲膠、氨化蟲膠及乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯。糖包衣錠劑係經糖包衣包圍之壓縮錠劑，該糖包衣可有利於掩蓋令人討厭之味道或氣味及保護該等錠劑免於氧化。薄膜包衣錠劑係用水溶性材料之薄層或薄膜覆蓋之壓縮錠劑。膜包衣包括(但不限於)羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000及乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯。膜包衣賦予與糖包衣相同之一般特性。多重壓縮錠劑係藉由多於一個壓縮週期製得之壓縮錠劑，包括分層錠劑，及壓塗或乾塗錠劑。

錠劑劑型可以粉末、結晶或顆粒形式，單獨或與本文描述之一或多種載劑或賦形劑(包括黏合劑、崩解劑、控釋聚合物、潤滑劑、稀釋劑及/或著色劑)組合，製備自活性成分。調味劑及甜味劑係尤其適用於調配咀嚼錠及糖錠。

用於經口投與之本文提供之醫藥組合物可作為軟質或硬質膠囊提供，其等可製造自明膠、甲基纖維素、澱粉或海藻酸鈣。硬質明膠膠囊(亦稱為乾填充膠囊(DFC))由兩個部分組成，一部分劃過另一部分，因此完全封閉活性成分。軟質彈性膠囊(SEC)係柔軟的球狀外殼，諸如明膠外殼，其係藉由添加甘油、山梨醇或類似多元醇增塑。軟質明膠外殼可含有防腐劑以防止微生物之生長。合適之防腐劑係彼等如本文描述者，包括對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯，及山梨酸。本文提供之液體、半固體及固體劑型可囊封於膠囊中。合適之液體及半固體劑型包括於碳酸丙烯酯、植物油或三酸甘油酯中之溶液及懸浮液。含有此等溶液之膠囊可如美國專利案第4,328,245；4,409,239；及4,410,545號中描述製備。該等膠囊亦可如由彼等熟習此項技術者已知塗覆以修飾或維持活性成分之溶解。

著色劑及調味劑可用於所有上文劑型中。

用於經口投與之本文提供之醫藥組合物可調配為立即釋放或經修飾之釋放劑型，包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、可控釋放、靶向釋放及程序化釋放形式。 B. 非經腸投與

本文提供之醫藥組合物可藉由注射、輸液或移植非經腸投與，用於局部或全身投與。如本文使用，非經腸投與包括靜脈內、動脈內、腹腔內、囊內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內、滑膜內、膀胱內及皮下投與。

用於非經腸投與之本文提供之醫藥組合物可以適用於非經腸投與之任何劑型調配，包括溶液、懸浮液、乳液、膠束、脂質體、微球、奈米系統及適用於在注射前溶解或懸浮於液體中之固體形式。此等劑型可根據彼等熟習醫藥科學之技術者已知的習知方法製備(參見，Remington: The Science and Practice of Pharmacy，同上)。

預期用於非經腸投與之醫藥組合物可包括一或多種醫藥上可接受之載劑及賦形劑，其等包括(但不限於)水性媒劑、水混溶性媒劑、非水性媒劑、抵抗微生物之生長之抗菌劑或防腐劑、穩定劑、溶解度增強劑、等滲劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮劑及分散劑、潤濕劑或乳化劑、錯合劑、掩蔽劑或螯合劑、低溫保護劑、凍乾保護劑、增稠劑、pH調節劑及惰性氣體。

合適之水性媒劑包括(但不限於)水、鹽水、生理鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)、氯化鈉注射液、林格氏注射液、等滲葡萄糖注射液、無菌水注射液、葡萄糖及乳酸林格氏注射液。合適之非水性媒劑包括(但不限於)蔬菜來源之固定油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄欖油、花生油、薄荷油、紅花油、芝麻油、大豆油、氫化植物油、氫化大豆油及椰子油之中鏈三酸甘油酯及棕櫚籽油。合適之水混溶性媒劑包括(但不限於)乙醇、1,3-丁二醇、液體聚乙二醇(例如，聚乙二醇300及聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯啶酮、N,N-二甲基乙醯胺及二甲基亞碸。

合適之抗菌劑或防腐劑包括(但不限於)酚、甲酚、汞劑、苯甲醇、氯丁醇、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、乙汞硫柳酸鈉、苯基氯化銨(例如，苯基氯化乙烯)、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯及山梨酸。合適之等滲劑包括(但不限於)氯化鈉、甘油及右旋糖。合適之緩衝劑包括(但不限於)磷酸鹽及檸檬酸鹽。合適之抗氧化劑係彼等如本文描述者，包括亞硫酸氫鹽及偏亞硫酸氫鈉。合適之局部麻醉劑包括(但不限於)鹽酸普魯卡因。合適之懸浮劑及分散劑係彼等如本文描述者，包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮。合適之乳化劑係彼等本文描述者，包括聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯80及油酸三乙醇胺。合適之掩蔽劑或螯合劑包括(但不限於) EDTA。合適之pH調節劑包括(但不限於)氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸及乳酸。合適之錯合劑包括(但不限於)環糊精，包括α-環糊精、β-環糊精、羥丙基-β-環糊精、磺丁基醚-β-環糊精及磺丁基醚7-β-環糊精(CAPTISOL®, CyDex, Lenexa, KS)。

當本文提供之醫藥組合物係經調配用於多劑量投與時，多劑量非經腸調配物必須含有抑菌或真菌靜態濃度之抗菌劑。如此項技術中已知及實踐，所有非經腸調配物必須係無菌的。

在一項實施例中，用於非經腸投與之醫藥組合物係作為即用型無菌溶液提供。在另一實施例中，該等醫藥組合物係作為待在使用前使用媒劑復水之無菌無水可溶性產品(包括凍乾粉及皮下注射錠劑)提供。在又另一實施例中，該等醫藥組合物係作為即用型無菌懸浮液提供。在又另一實施例中，該等醫藥組合物係作為待在使用前使用媒劑復水之無菌無水不溶性產品提供。在又另一實施例中，該等醫藥組合物係作為即用型無菌乳液提供。

用於非經腸投與之本文提供之醫藥組合物可調配為立即釋放或經修飾之釋放劑型，包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、可控釋放、靶向釋放及程序化釋放形式。

用於非經腸投與之本文提供之醫藥組合物可調配為懸浮液、固體、半固體或觸變性液體，用於作為植入式貯存投與。在一項實施例中，本文提供之醫藥組合物分散於固體內部基材中，該固體內部基材係經不溶於體液但容許該等醫藥組合物中之活性成分徹底擴散之外部聚合膜包圍。

合適之內部基材包括(但不限於)聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或未塑化聚氯乙烯、塑化尼龍、塑化聚對苯二甲酸乙二醇酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、矽橡膠、聚二甲基矽氧烷、碳酸矽酮共聚物、親水性聚合物(諸如丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯之水凝膠)、膠原蛋白、交聯聚乙烯醇及交聯部分水解之聚乙酸乙烯酯。

合適之外部聚合膜包括(但不限於)聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/聚丙烯乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、矽橡膠、聚二甲基矽氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、具有乙酸乙烯酯之氯乙烯共聚物、偏二氯乙烯、乙烯及丙烯、離聚物聚對苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡膠表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物，及乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。 C. 經修飾之釋放

本文提供之醫藥組合物可調配為經修飾之釋放劑型。如本文使用，術語「經修飾之釋放」係指其中當藉由相同途徑投與時，活性成分之釋放速率或位置不同於立即釋放劑型之劑型。經修飾之釋放劑型包括(但不限於)延遲釋放、延伸釋放、延長釋放、持續釋放、脈衝釋放、可控釋放、加速釋放及迅速釋放、靶向釋放、程序化釋放，及胃滯留劑型。呈經修飾之釋放劑型之醫藥組合物可使用彼等熟習此項技術者已知的各種經修飾之釋放裝置及方法製備，其等包括(但不限於)基材控制之釋放裝置、滲透性控制之釋放裝置、多顆粒控制之釋放裝置、離子交換樹脂、腸溶包衣、多層塗覆、微球、脂質體，及其組合。活性成分之釋放速率亦可藉由活性成分之改變粒度及多型性修飾。

經修飾之釋放之實例包括(但不限於)彼等描述於美國專利案編號：3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；5,639,480；5,733,566；5,739,108；5,891,474；5,922,356；5,972,891；5,980,945；5,993,855；6,045,830；6,087,324；6,113,943；6,197,350；6,248,363；6,264,970；6,267,981；6,376,461；6,419,961；6,589,548；6,613,358；及6,699,500中者。

本文亦提供套組，其當醫師使用該等套組時，可簡化向個體投與適當量之活性成分。在某些實施例中，本文提供之套組包括一或多個容器及式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及T細胞活化性雙特異性抗原結合分子(例如，奧濱尤妥珠單抗)之劑型。

在某些實施例中，本文提供之套組包括一或多個容器及式(I)化合物，或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及T細胞活化性雙特異性抗原結合分子(例如，奧濱尤妥珠單抗)之劑型。本文提供之套組可進一步包括用於投與活性成分之裝置。此裝置之實例包括(但不限於)注射器及無針注射器滴頭袋。

本文提供之套組可進一步包括可用於投與一或多種活性成分之醫藥上可接受之媒劑。例如，若活性成分係以必須復水用於非經腸投與之固體形式提供，則該套組可包含合適之媒劑之密封容器，其中該活性成分可溶解以形成適用於非經腸投與之無顆粒無菌溶液。醫藥上可接受之媒劑之實例包括(但不限於)：水性媒劑，包括(但不限於)注射用水USP、氯化鈉注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖及氯化鈉注射液及乳酸林格氏注射液；水混溶性媒劑，包括(但不限於)乙醇、聚乙二醇及聚丙二醇；及非水性媒劑，包括(但不限於)玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、豆蔻酸異丙酯及苯甲酸苯甲酯。

本發明將由下列非限制性實例進一步瞭解。實例

如本文使用，此等方法、方案及實例中使用之符號及公約，無論是否具體定義特定縮寫，均與彼等當代科學文獻中使用者一致，例如，美國化學學會雜誌或生物化學雜誌。具體言之，但不受限制，下列縮寫可用於實例及整個說明書中：g (公克)；mg (毫克)；mL (毫升)；µL (微升)；M (莫耳)；mM (毫莫耳)；µM (微莫耳)；eq. (當量)；mmol (毫莫耳)；Hz (赫)；MHz (兆赫)；hr或hrs (小時)；min (分鐘)；及MS (質譜分析)。

就所有下列實例而言，可利用彼等熟習此項技術者已知的標準後處理及純化方法。除非另有說明，否則所有溫度均以℃ (攝氏度)表示。除非另有說明，否則所有反應均在室溫下進行。本文闡述之合成方法意欲通過使用具體實例示例適用化學且非指示本發明之範圍。

化合物A35之合成係描述於美國專利案第9,056,852 B2號中，其係以引用之方式併入本發明中。實例 1 ： 4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2-甲基-1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)丙-2-基)-6-嗎啉基-1,3,5-三嗪-2-胺，化合物A35之合成

在室溫下將4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2-甲基-1-(2-(哌啶-4-基)苯基)丙-2-基)-6-嗎啉基-1,3,5-三嗪-2-胺(80 mg，0.14 mmol)、甲醛水溶液(37%，23 mg)及氰基硼氫化鈉(11 mg，0.17 mmol)於甲醇(2 mL)中之混合物攪拌1 hr。粗產物係藉由製備型HPLC純化以產生呈白色固體之化合物A35 (11 mg，13%產率)：99%純度(HPLC)；MS m/z: 577.3 (M+1)；¹ H NMR (CDCl₃ , 500 MHz) δ 8.37 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.24 (1, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.00-3.70 (m, 8H), 3.28 (s, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.89-1.60 (m, 6H), 1.53 (s, 6H) ppm。實例 2 ：PI3K抑制劑及奧濱尤妥珠單抗之組合在患有慢性淋巴細胞白血病(CLL)之病患中之研究

此研究之目的係欲評估化合物A35、A36、A68或A70及奧濱尤妥珠單抗在患有CLL之病患中之安全性及有效性。

主要結果量測：確定與治療相關之可接受之不良事件[時間範圍：療法之6個月]。以確定不良事件之發生率、任何潛在之異常實驗室結果及任何劑量限制性毒性。

次要結果量測：整體反應率[時間範圍：長達一年]。用化合物A35、A36、A68或A70及奧濱尤妥珠單抗之組合治療之患有CLL之病患中之整體反應率(ORR)。

臂	指定干預
實驗：奧濱尤妥珠單抗+化合物A35、A36、A68或A70 奧濱尤妥珠單抗劑量：10至1000 mg 化合物A35、A36、A68或A70經口每天劑量：30 mg	PI3K抑制劑：化合物A35、A36、A68或A70每天一次經口藥劑奧濱尤妥珠單抗注射液，用於靜脈內輸液
實驗：奧濱尤妥珠單抗+化合物A35、A36、A68或A70 奧濱尤妥珠單抗劑量：10至1000 mg 化合物A35、A36、A68或A70經口每天劑量：45 mg	PI3K抑制劑：化合物A35、A36、A68或A70每天一次(經口藥劑) 奧濱尤妥珠單抗注射液，用於靜脈內輸液
實驗：奧濱尤妥珠單抗+化合物A35、A36、A68或A70奧濱尤妥珠單抗經口每天劑量：10至500 mg 化合物A35、A36、A68或A70經口每天劑量：60 mg	PI3K抑制劑：化合物A35、A36、A68或A70每天一次經口藥劑奧濱尤妥珠單抗注射液，用於靜脈內輸液
實驗：奧濱尤妥珠單抗+化合物A35、A36、A68或A70 奧濱尤妥珠單抗劑量：10至1000 mg 化合物A35、A36、A68或A70經口每天劑量：120 mg	PI3K抑制劑：化合物A35、A36、A68或A70每天一次經口藥劑奧濱尤妥珠單抗注射液，用於靜脈內輸液
實驗：奧濱尤妥珠單抗+化合物A35、A36、A68或A70 奧濱尤妥珠單抗劑量：10至1000 mg 化合物A35、A36、A68或A70經口每天劑量：150 mg	PI3K抑制劑：化合物A35、A36、A68或A70每天一次經口藥劑奧濱尤妥珠單抗注射液，用於靜脈內輸液

病患不應在進入研究前已曝露於化合物。病患必須於開始試驗之2週內尚未接受針對其等癌症之治療。治療包括使用化學療法、造血生長因子及生物療法(諸如單株抗體)。病患必須已恢復自與先前治療相關之所有毒性(至等級0或1)。所有個體係針對安全性評估及用於藥物動力學分析之所有血液收集係按時間表收集。所有研究係在機構倫理委員會批准及病患同意下進行。

基於如下文概述之評估，化合物之劑量可針對毒性加以保持或修飾。在無不可接受之毒性之情況下，治療每28天重複。劑量限制性毒性係根據由美國國家癌症研究所(NCI)不良事件通用術語(CTCAE) 3.0版(2006年8月9日)設定之定義及標準測定。

血液採樣系列血液係在投與化合物之前及之後藉由直接靜脈穿刺採樣。用於測定血清濃度之靜脈血液樣本(5 mL)係在給藥前約10分鐘及大約在給藥後之下列時間下獲得：第1、8及15天。將各血清樣本分為兩等份。所有血清樣本係儲存在-20℃下。血清樣本係在乾冰上運輸。

藥物動力學：在開始治療前及在第1、8及15天，病患經歷血漿/血清樣本收集以供藥物動力學評估。藥物動力學參數係藉由模型獨立性方法於使用最新版本之BIOAVL軟體之數位設備公司VAX 8600電腦系統上計算。測定下列藥物動力學參數：峰值血清濃度(C_max )；達成峰值血清濃度之時間(t_max )；使用線性梯形法則計算之自時間零至最後血液採樣時間(AUC_0-72 )之濃度-時間曲線下面積(AUC)；及末端消除半衰期(t_1/2 )，計算自消除速率常數。該消除速率常數係在對數線性濃度-時間圖之末端線性區域中由連續數據點之線性回歸評估。針對各治療計算藥物動力學參數之平均值、標準偏差(SD)及變異係數(CV)。計算參數均值比(保存調配物/非保存調配物)。

對組合療法之病患反應：病患反應係經由用X射線、CT掃描及MRI成像評估，及成像係在開始研究前及在第一週期結束時進行，及額外之成像每四週或在後續週期結束時進行。成像形式係基於癌症類型及可行性/可用性選擇，及相同之成像形式係用於相似癌症類型及貫穿各病患之研究過程。病患反應亦係經由完整血細胞計數及/或骨髓活檢評估。反應率係使用RECIST標準測定。(Therasse等人，J. Natl. Cancer Inst. 2000 Feb 2；92(3):205-16；http://ctep.cancer.gov/forms/TherasseRECISTJNCI.pdf)。在完成研究治療後，病患係經定期隨訪4週。實例 3 ： PI3K抑制劑及奧濱尤妥珠單抗之組合在患有濾泡性淋巴瘤(FL)之病患中之研究

此研究之目的係欲評估化合物A35、A36、A68或A70及奧濱尤妥珠單抗在患有FL之病患中之安全性及有效性。

次要結果量測：整體反應率[時間範圍：長達一年]。用化合物A35、A36、A68或A70及奧濱尤妥珠單抗之組合治療之患有FL之病患中之整體反應率(ORR)。

臂	指定干預
實驗：奧濱尤妥珠單抗+化合物A35、A36、A68或A70 奧濱尤妥珠單抗劑量：10至1000 mg 化合物A35、A36、A68或A70經口每天劑量：30 mg	PI3K抑制劑：化合物A35、A36、A68或A70每天一次經口藥劑奧濱尤妥珠單抗注射液，用於靜脈內輸液
實驗：奧濱尤妥珠單抗+化合物A35、A36、A68或A70 奧濱尤妥珠單抗劑量：10至1000 mg 化合物A35、A36、A68或A70經口每天劑量：45 mg	PI3K抑制劑：化合物A35、A36、A68或A70每天一次經口藥劑奧濱尤妥珠單抗注射液，用於靜脈內輸液
實驗：奧濱尤妥珠單抗+化合物A35、A36、A68或A70奧濱尤妥珠單抗經口每天劑量：10至500 mg 化合物A35、A36、A68或A70經口每天劑量：60 mg	PI3K抑制劑：化合物A35、A36、A68或A70每天一次經口藥劑奧濱尤妥珠單抗注射液，用於靜脈內輸液
實驗：奧濱尤妥珠單抗+化合物A35、A36、A68或A70 奧濱尤妥珠單抗劑量：10至1000 mg 化合物A35、A36、A68或A70經口每天劑量：120 mg	PI3K抑制劑：化合物A35、A36、A68或A70每天一次經口藥劑奧濱尤妥珠單抗注射液，用於靜脈內輸液
實驗：奧濱尤妥珠單抗+化合物A35、A36、A68或A70 奧濱尤妥珠單抗劑量：10至1000 mg 化合物A35、A36、A68或A70經口每天劑量：150 mg	PI3K抑制劑：化合物A35、A36、A68或A70每天一次經口藥劑奧濱尤妥珠單抗注射液，用於靜脈內輸液

血液採樣系列血液係在投與化合物之前及之後藉由直接靜脈穿刺採樣。用於測定血清濃度之靜脈血液樣本(5 mL)係在在給藥前約10分鐘及大約在給藥後之下列時間下獲得：第1、8及15天。將各血清樣本分為兩等份。所有血清樣本係儲存在-20℃下。血清樣本係在乾冰上運輸。

藥物動力學：在開始治療前及在第1、8及15天，病患經歷血漿/血清樣本收集用於藥物動力學評估。藥物動力學參數係藉由模型獨立性方法於使用最新版本之BIOAVL軟體之數位設備公司VAX 8600電腦系統上計算。測定下列藥物動力學參數：峰值血清濃度(C_max )；達成峰值血清濃度之時間(t_max )；使用線性梯形法則計算之時間自零至最後血液採樣時間(AUC_0-72 )之濃度-時間曲線下面積(AUC)；及末端消除半衰期(t_1/2 )，計算自消除速率常數。該消除速率常數係在對數線性濃度-時間圖之末端線性區域中由連續數據點之線性回歸評估。針對各治療計算藥物動力學參數之平均值、標準偏差(SD)及變異係數(CV)。計算參數均值比(保存調配物/非保存調配物)。

對組合療法之病患反應：病患反應係經由用X射線、CT掃描及MRI成像評估，及成像係在開始研究前及在第一週期結束時進行，及額外之成像每四週或在後續週期結束時進行。成像形式係基於癌症類型及可行性/可用性選擇，及相同之成像形式係用於相似癌症類型及貫穿各病患之研究過程。病患反應亦係經由完整血細胞計數及/或骨髓活檢評估。反應率係使用RECIST標準測定。(Therasse等人，J. Natl. Cancer Inst. 2000 Feb 2; 92(3):205-16；http://ctep.cancer.gov/forms/TherasseRECISTJNCI.pdf)。在完成研究治療後，病患係經定期隨訪4週。

提供上文闡述之實例以給予彼等一般技術者製造及使用本發明主張之實施例之方法之完整揭示內容及描述且無意限制本文揭示之內容之範圍。熟習此項技術者顯而易見之修飾係意欲於下列申請專利範圍之範圍內。

Claims

一種用於治療或預防癌症之方法，其包括向有此需要之個體投與有效量之： a) 式(I)化合物：
式(I)，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中： X、Y及Z各獨立地係N或CR^X ，條件為X、Y及Z中之至少兩者係氮原子；其中R^X 係氫或C_1-6 烷基； R¹ 及R² 各獨立地係(a)氫、氰基、鹵基或硝基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c ；其中各R^1a 、R^1b 、R^1c 及R^1d 獨立地係(i)氫；(ii) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) R^1b 及R^1c 與其等結合之N原子一起形成雜環基； R³ 及R⁴ 各獨立地係氫或C_1-6 烷基；或R³ 及R⁴ 連接在一起以形成鍵，C_1-6 伸烷基、C_1-6 伸雜烷基、C_2-6 伸烯基或C_2-6 伸雜烯基； R^5a 係(a)氫或鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c ； R^5b 係(a)鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c ； R^5c 係-(CR^5f R^5g )_n -(C_6-14 芳基)或-(CR^5f R^5g )_n -雜芳基； R^5d 及R^5e 各獨立地係(a)氫或鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c ； R^5f 及R^5g 各獨立地係(a)氫或鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c ；或-S(O)₂ NR^1b R^1c ；或(d)當出現一次R^5f 及出現一次R^5g 係結合至相同之碳原子時，則該R^5f 及R^5g 與其等結合之碳原子一起形成C_3-10 環烷基或雜環基； R⁶ 係氫、C_1-6 烷基、-S-C_1-6 烷基、-S(O)-C_1-6 烷基或-SO₂ -C_1-6 烷基； m係0或1；及 n係0、1、2、3或4；其中R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^X 、R^1a 、R^1b 、R^1c 、R^1d 、R^5a 、R^5b 、R^5c 、R^5d 、R^5e 、R^5f 及R^5g 中之各烷基、伸烷基、伸雜烷基、烯基、伸烯基、伸雜烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜環基係視需要經一、二、三、四或五個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自(a)側氧基、氰基、鹵基及硝基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基及雜環基，其等中之各者係視需要進一步經一、二、三或四個取代基Q^a 取代；及(c) -C(O)R^a 、-C(O)OR^a 、-C(O)NR^b R^c 、-C(NR^a )NR^b R^c 、-OR^a 、-OC(O)R^a 、-OC(O)OR^a 、-OC(O)NR^b R^c 、-OC(=NR^a )NR^b R^c 、-OS(O)R^a 、-OS(O)₂ R^a 、-OS(O)NR^b R^c 、-OS(O)₂ NR^b R^c 、-NR^b R^c 、-NR^a C(O)R^d 、-NR^a C(O)OR^d 、-NR^a C(O)NR^b R^c 、-NR^a C(=NR^d )NR^b R^c 、-NR^a S(O)R^d 、-NR^a S(O)₂ R^d 、-NR^a S(O)NR^b R^c 、-NR^a S(O)₂ NR^b R^c 、-SR^a 、-S(O)R^a 、-S(O)₂ R^a 、-S(O)NR^b R^c 及-S(O)₂ NR^b R^c ，其中各R^a 、R^b 、R^c 及R^d 獨立地係(i)氫；(ii) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基，其等中之各者係視需要進一步經一、二、三或四個取代基Q^a 取代；或(iii) R^b 及R^c 與其等結合之N原子一起形成雜環基，其係視需要進一步經一、二、三或四個取代基Q^a 取代；其中各Q^a 係獨立地選自由以下組成之群：(a)側氧基、氰基、鹵基及硝基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c) -C(O)R^e 、-C(O)OR^e 、-C(O)NR^f R^g 、-C(NR^e )NR^f R^g 、-OR^e 、-OC(O)R^e 、-OC(O)OR^e 、-OC(O)NR^f R^g 、-OC(=NR^e )NR^f R^g 、-OS(O)R^e 、-OS(O)₂ R^e 、-OS(O)NR^f R^g 、-OS(O)₂ NR^f R^g 、-NR^f R^g 、-NR^e C(O)R^h 、-NR^e C(O)OR^h 、-NR^e C(O)NR^f R^g 、-NR^e C(=NR^h )NR^f R^g 、-NR^e S(O)R^h 、-NR^e S(O)₂ R^h 、-NR^e S(O)NR^f R^g 、-NR^e S(O)₂ NR^f R^g 、-SR^e 、-S(O)R^e 、-S(O)₂ R^e 、-S(O)NR^f R^g 及-S(O)₂ NR^f R^g ；其中各R^e 、R^f 、R^g 及R^h 獨立地係(i)氫；(ii) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) R^f 及R^g 與其等結合之N原子一起形成雜環基；其中彼此相鄰之兩個取代基Q視需要形成C_3-10 環烯基、C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，各視需要經一、二、三或四個取代基Q^a 取代；及 b) T細胞活化性雙特異性抗原結合分子。
如請求項1之方法，其中R^5b 係(a)鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基或雜芳基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-S(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c 。
如請求項1之方法，其中R^5a 及R^5b 各獨立地係(a)鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c 。
如請求項3之方法，其中R^5a 及R^5b 各係甲基，其視需要經一、二或三個鹵基取代。
如請求項1至4中任一項之方法，其中n係1。
如請求項1至5中任一項之方法，其中R^5f 及R^5g 各係氫。
如請求項1至4中任一項之方法，其中n係0。
如請求項1至7中任一項之方法，其中m係0。
如請求項1至6中任一項之方法，其中式(I)化合物係式(XI)化合物：
式(XI)，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中： R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 各獨立地係(a)氫、氰基、鹵基或硝基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基，其等中之各者係視需要經一、二、三或四個取代基Q^a 取代；或(c) -C(O)R^a 、-C(O)OR^a 、-C(O)NR^b R^c 、-C(NR^a )NR^b R^c 、-OR^a 、-OC(O)R^a 、-OC(O)OR^a 、-OC(O)NR^b R^c 、-OC(=NR^a )NR^b R^c 、-OS(O)R^a 、-OS(O)₂ R^a 、-OS(O)NR^b R^c 、-OS(O)₂ NR^b R^c 、-NR^b R^c 、-NR^a C(O)R^d 、-NR^a C(O)OR^d 、-NR^a C(O)NR^b R^c 、-NR^a C(=NR^d )NR^b R^c 、-NR^a S(O)R^d 、-NR^a S(O)₂ R^d 、-NR^a S(O)NR^b R^c 、-NR^a S(O)₂ NR^b R^c 、-SR^a 、-S(O)R^a 、-S(O)₂ R^a 、-S(O)NR^b R^c 或-S(O)₂ NR^b R^c ；或彼此相鄰之R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之兩者形成C_3-10 環烯基、C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其等各視需要經一、二、三或四個取代基Q^a 取代。
如請求項1至4中任一項之方法，其中式(I)化合物係化合物A35：
化合物A35，或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
如請求項1至4中任一項之方法，其中式(I)化合物係化合物A36：
化合物A36，或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
如請求項1至4中任一項之方法，其中式(I)化合物係化合物A68：
化合物A68，或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
如請求項1至4中任一項之方法，其中式(I)化合物係化合物A70：
化合物A70，或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
如請求項1至4中任一項之方法，其中式(I)化合物係化合物A37：
化合物A37，或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
如請求項1至4中任一項之方法，其中式(I)化合物係化合物A38：
化合物A38，或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
如請求項1至4中任一項之方法，其中式(I)化合物係化合物A41：
化合物A41，或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
如請求項1至4中任一項之方法，其中式(I)化合物係化合物A42：
化合物A42，或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
如請求項1至4中任一項之方法，其中式(I)化合物係化合物A43：
化合物A43，或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
如請求項1至4中任一項之方法，其中式(I)化合物係化合物A44：
化合物A44，或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
如請求項1至19中任一項之方法，其中該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子包含：特異性結合至第一抗原之第一Fab分子；及特異性結合至第二抗原之第二Fab分子，其中該第一抗原係活化性T細胞抗原及該第二抗原係靶細胞抗原。
如請求項20之方法，其中該T細胞抗原係CD3。
如請求項20或21之方法，其中該靶細胞抗原係CD3、CD19、CD20、CD13、CD30、CD33、CD123、HER1、HER2、CEA、雙唾液酸神經節苷脂GD2、PSMA、gpA33、BCMA、ROR1或CD40。
如請求項1至22中任一項之方法，其中該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子包含可結合至細胞表面受體(Fc受體)之完整Fc區域。
如請求項1至19中任一項之方法，其中該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子係奧濱尤妥珠單抗(obinutuzumab)、莫蘇妥珠單抗(mosunetuzumab)、塞利克魯單抗(selicrelumab)、布萊那妥單抗(blinatumomab)、厄妥索單抗(ertumaxomab)、馬克斯單抗(maxomab)、AMV564、AFM13、REGN-1979、GEN-3013或帕索妥昔單抗(pasotuxizumab)。
如前述請求項中任一項之方法，其中該癌症係血液系統惡性腫瘤。
如前述請求項中任一項之方法，其中該癌症係B細胞惡性腫瘤。
如前述請求項中任一項之方法，其中該癌症係急性淋巴細胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性單核細胞白血病(AMoL)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、高風險慢性淋巴細胞白血病(CLL)、小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、高風險小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、華氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、多發性骨髓瘤、結外邊緣區B細胞淋巴瘤、結節邊緣區B細胞淋巴瘤、伯奇氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、非伯奇氏高級B細胞淋巴瘤(non-Burkitt's 高等級B細胞淋巴瘤)、原發性縱隔B細胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母細胞大細胞淋巴瘤、前體B淋巴母細胞淋巴瘤、B細胞前淋巴球白血病、淋巴漿細胞性淋巴瘤、脾邊緣區淋巴瘤、漿細胞骨髓瘤、漿細胞瘤、縱膈(胸腺)大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤或淋巴瘤樣的肉芽腫病。
如前述請求項中任一項之方法，其中該癌症係慢性淋巴細胞白血病或非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)。
如前述請求項中任一項之方法，其中該癌症係非霍奇金氏淋巴瘤瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。
如前述請求項中任一項之方法，其中該癌症係復發性難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤(r/r DLBCL)。
如請求項29或30之方法，其中該瀰漫性大B細胞淋巴瘤係活性化B細胞之瀰漫性大B細胞淋巴瘤(ABC DLBCL)或生發中心B細胞之瀰漫性大B細胞淋巴瘤(GCB DLBCL)。
如請求項1至27中任一項之方法，其中該癌症係濾泡性淋巴瘤(FL)。
如前述請求項中任一項之方法，其中該式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或該同位素變體及T細胞活化性雙特異性抗原結合分子係同時、近似同時或以任何順序依序投與。
如請求項1至33中任一項之方法，其中該式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體及該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子係同時或近似同時投與。
如請求項1至33中任一項之方法，其中該式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體及該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子係依序投與。
如請求項35之方法，其中該式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體係在投與該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子之前投與。
如請求項35之方法，其中該式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體係在投與該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子之後投與。
如請求項1至37中任一項之方法，其中該式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係經調配用於經口投與。
如請求項38之方法，其中該式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係經調配為錠劑或膠囊。
如請求項1至39中任一項之方法，其中向該個體投與約30 mg、約60 mg、約120 mg或約180 mg之式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
如請求項1至40中任一項之方法，其中向該個體投與該式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥至少一個28天週期。
如請求項1至40中任一項之方法，其中向該個體投與該式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥兩個28天週期。
如請求項1至43中任一項之方法，其中按連續時間表向該個體每天投與該式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥直至疾病進展或不可耐受之毒性出現。
如請求項1至43中任一項之方法，其中該方法包括至少三個週期，其中： (i) 前兩個週期包括連續之每天給藥時間表(CS)，其包括向該個體每天一次投與該式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥兩個週期；及 (ii) 後續週期包括間歇性給藥時間表(IS)，其包括在各後續週期中向該個體每天一次投與該式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥僅連續之前7天。
如請求項44之方法，其中該等CS及IS週期各係28天週期。
如請求項44或45之方法，其中按間歇性給藥時間表(IS)向該個體投與該式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥直至疾病進展出現或至少一種毒性之發生率降低。
如請求項46之方法，其中在按間歇性給藥時間表(IS)出現疾病進展之後，按連續之給藥時間表(CS)向該個體每天投與該式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
如請求項1或2之方法，其中向該個體每天投與該式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
如前述請求項中任一項之方法，其中向該個體每天一次、每天兩次或每天三次投與該式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
如前述請求項中任一項之方法，其中向該個體每天一次投與該式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
如前述請求項中任一項之方法，其中向該個體投與約60 mg/天之該式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
如請求項1至37中任一項之方法，其中該式(I)化合物，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或其同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係與該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子共同調配。
如請求項1至52中任一項之方法，其中該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子係奧濱尤妥珠單抗。
如請求項53之方法，其中奧濱尤妥珠單抗係藉由靜脈內輸液投與。
如請求項53或54之方法，其中投與約100 mg至約1,000 mg之奧濱尤妥珠單抗。
如請求項53至55中任一項之方法，其中投與負載劑量之奧濱尤妥珠單抗。
如請求項53至56中任一項之方法，其中投與奧濱尤妥珠單抗至少六個28天週期。
如請求項53至57中任一項之方法，其中在週期1之第1天投與100 mg並在第2天投與900 mg之奧濱尤妥珠單抗。
如請求項58之方法，其中在週期1之第8天及第15天投與1,000 mg之奧濱尤妥珠單抗。
如請求項59之方法，其中在週期2至6之第1天投與1,000 mg之奧濱尤妥珠單抗。
如請求項53至57中任一項之方法，其中在週期1之第1、8及15天投與1,000 mg之奧濱尤妥珠單抗。
如請求項61之方法，其中在週期2至6之第1天投與1,000 mg之奧濱尤妥珠單抗。
如請求項62之方法，其中在週期≥7時每2個月投與奧濱尤妥珠單抗。
一種醫藥組合物，其包含： a) 式(I)化合物：
式(I)，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中： X、Y及Z各獨立地係N或CR^X ，條件為X、Y及Z中之至少兩者係氮原子；其中R^X 係氫或C_1-6 烷基； R¹ 及R² 各獨立地係(a)氫、氰基、鹵基或硝基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c ；其中各R^1a 、R^1b 、R^1c 及R^1d 獨立地係(i)氫；(ii) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) R^1b 及R^1c 與其等結合之N原子一起形成雜環基； R³ 及R⁴ 各獨立地係氫或C_1-6 烷基；或R³ 及R⁴ 連接在一起以形成鍵，C_1-6 伸烷基、C_1-6 伸雜烷基、C_2-6 伸烯基或C_2-6 伸雜烯基； R^5a 係(a)氫或鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c ； R^5b 係(a)鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c ； R^5c 係-(CR^5f R^5g )_n -(C_6-14 芳基)或-(CR^5f R^5g )_n -雜芳基； R^5d 及R^5e 各獨立地係(a)氫或鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c ； R^5f 及R^5g 各獨立地係(a)氫或鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c ；或-S(O)₂ NR^1b R^1c ；或(d)當出現一次R^5f 及出現一次R^5g 係結合至相同之碳原子，該R^5f 及R^5g 與其等結合之碳原子一起形成C_3-10 環烷基或雜環基； R⁶ 係氫、C_1-6 烷基、-S-C_1-6 烷基、-S(O)-C_1-6 烷基或-SO₂ -C_1-6 烷基； m係0或1；及 n係0、1、2、3或4；其中R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^X 、R^1a 、R^1b 、R^1c 、R^1d 、R^5a 、R^5b 、R^5c 、R^5d 、R^5e 、R^5f 及R^5g 中之各烷基、伸烷基、伸雜烷基、烯基、伸烯基、伸雜烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜環基係視需要經一或多個，在一項實施例中，一、二、三、四或五個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自(a)側氧基、氰基、鹵基及硝基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基及雜環基，其等中之各者係視需要進一步經一、二、三或四個取代基Q^a 取代；及(c) -C(O)R^a 、-C(O)OR^a 、-C(O)NR^b R^c 、-C(NR^a )NR^b R^c 、-OR^a 、-OC(O)R^a 、-OC(O)OR^a 、-OC(O)NR^b R^c 、-OC(=NR^a )NR^b R^c 、-OS(O)R^a 、-OS(O)₂ R^a 、-OS(O)NR^b R^c 、-OS(O)₂ NR^b R^c 、-NR^b R^c 、-NR^a C(O)R^d 、-NR^a C(O)OR^d 、-NR^a C(O)NR^b R^c 、-NR^a C(=NR^d )NR^b R^c 、-NR^a S(O)R^d 、-NR^a S(O)₂ R^d 、-NR^a S(O)NR^b R^c 、-NR^a S(O)₂ NR^b R^c 、-SR^a 、-S(O)R^a 、-S(O)₂ R^a 、-S(O)NR^b R^c 及-S(O)₂ NR^b R^c ，其中各R^a 、R^b 、R^c 及R^d 獨立地係(i)氫；(ii) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基，其等中之各者係視需要進一步經一、二、三或四個取代基Q^a 取代；或(iii) R^b 及R^c 與其等結合之N原子一起形成雜環基，其係視需要進一步經一、二、三或四個取代基Q^a 取代；其中各Q^a 係獨立地選自由以下組成之群：(a)側氧基、氰基、鹵基及硝基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c) -C(O)R^e 、-C(O)OR^e 、-C(O)NR^f R^g 、-C(NR^e )NR^f R^g 、-OR^e 、-OC(O)R^e 、-OC(O)OR^e 、-OC(O)NR^f R^g 、-OC(=NR^e )NR^f R^g 、-OS(O)R^e 、-OS(O)₂ R^e 、-OS(O)NR^f R^g 、-OS(O)₂ NR^f R^g 、-NR^f R^g 、-NR^e C(O)R^h 、-NR^e C(O)OR^h 、-NR^e C(O)NR^f R^g 、-NR^e C(=NR^h )NR^f R^g 、-NR^e S(O)R^h 、-NR^e S(O)₂ R^h 、-NR^e S(O)NR^f R^g 、-NR^e S(O)₂ NR^f R^g 、-SR^e 、-S(O)R^e 、-S(O)₂ R^e 、-S(O)NR^f R^g 及-S(O)₂ NR^f R^g ；其中各R^e 、R^f 、R^g 及R^h 獨立地係(i)氫；(ii) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) R^f 及R^g 與其等結合之N原子一起形成雜環基；其中彼此相鄰之兩個取代基Q視需要形成C_3-10 環烯基、C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其等各視需要經一、二、三或四個取代基Q^a 取代；及 b) T細胞活化性雙特異性抗原結合分子；及 c) 至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
如請求項64之醫藥組合物，其中R^5b 係(a)鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基或雜芳基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-S(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c 。
如請求項64之醫藥組合物，其中R^5a 及R^5b 各獨立地係(a)鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c 。
如請求項66之醫藥組合物，其中R^5a 及R^5b 各係甲基，其視需要經一、二或三個鹵基取代。
如請求項64至67中任一項之醫藥組合物，其中n係1。
如請求項64至68中任一項之醫藥組合物，其中R^5f 及R^5g 各係氫。
如請求項64至67中任一項之醫藥組合物，其中n係0。
如請求項64至70中任一項之醫藥組合物，其中m係0。
如請求項64至69中任一項之醫藥組合物，其中式(I)化合物係式(XI)化合物：
式(XI)，或其對映體、對映體之混合物、兩種或更多種非對映體之混合物或同位素變體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中： R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 各獨立地係(a)氫、氰基、鹵基或硝基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基，其等中之各者係視需要經一、二、三或四個取代基Q^a 取代；或(c) -C(O)R^a 、-C(O)OR^a 、-C(O)NR^b R^c 、-C(NR^a )NR^b R^c 、-OR^a 、-OC(O)R^a 、-OC(O)OR^a 、-OC(O)NR^b R^c 、-OC(=NR^a )NR^b R^c 、-OS(O)R^a 、-OS(O)₂ R^a 、-OS(O)NR^b R^c 、-OS(O)₂ NR^b R^c 、-NR^b R^c 、-NR^a C(O)R^d 、-NR^a C(O)OR^d 、-NR^a C(O)NR^b R^c 、-NR^a C(=NR^d )NR^b R^c 、-NR^a S(O)R^d 、-NR^a S(O)₂ R^d 、-NR^a S(O)NR^b R^c 、-NR^a S(O)₂ NR^b R^c 、-SR^a 、-S(O)R^a 、-S(O)₂ R^a 、-S(O)NR^b R^c 或-S(O)₂ NR^b R^c ；或彼此相鄰之R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之兩者形成C_3-10 環烯基、C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其等各視需要經一、二、三或四個取代基Q^a 取代。
如請求項64至67中任一項之醫藥組合物，其中式(I)化合物係化合物A35：
化合物A35，或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
如請求項64至67中任一項之醫藥組合物，其中式(I)化合物係化合物A36：
化合物A36，或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
如請求項64至67中任一項之醫藥組合物，其中式(I)化合物係化合物A68：
化合物A68，或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
如請求項64至67中任一項之醫藥組合物，其中式(I)化合物係化合物A70：
化合物A70，或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
如請求項64至67中任一項之醫藥組合物，其中式(I)化合物係化合物A37：
化合物A37，或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
如請求項64至67中任一項之醫藥組合物，其中式(I)化合物係化合物A38：
化合物A38，或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
如請求項64至67中任一項之醫藥組合物，其中式(I)化合物係化合物A41：
化合物A41，或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
如請求項64至67中任一項之醫藥組合物，其中式(I)化合物係化合物A42：
化合物A42，或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
如請求項64至67中任一項之醫藥組合物，其中式(I)化合物係化合物A43：
化合物A43，或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
如請求項64至67中任一項之醫藥組合物，其中式(I)化合物係化合物A44：
化合物A44，或其同位素變體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
如請求項64至82中任一項之醫藥組合物，其中該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子包含：特異性結合至第一抗原之第一Fab分子；及特異性結合至第二抗原之第二Fab分子，其中該第一抗原係活化性T細胞抗原及該第二抗原係靶細胞抗原。
如請求項83之醫藥組合物，其中該T細胞抗原係CD3。
如請求項83或84之醫藥組合物，其中該靶細胞抗原係CD19、CD20、CD13、CD30、CD33、BCMA、ROR1或CD40。
如請求項64至85中任一項之醫藥組合物，其中該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子包含可結合至細胞表面受體(Fc受體)之完整Fc區域。
如請求項64至82中任一項之醫藥組合物，其中該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子係奧濱尤妥珠單抗、莫蘇妥珠單抗、塞利克魯單抗、布萊那妥單抗、AMV564、AFM13、REGN-1979、GEN-3013或帕索妥昔單抗。
一種用於治療或預防癌症之方法，其包括向有此需要之個體投與有效量之如請求項64至87中任一項之醫藥組合物。
如請求項88之方法，其中該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子包含：特異性結合至第一抗原之第一Fab分子；及特異性結合至第二抗原之第二Fab分子，其中該第一抗原係活化性T細胞抗原及該第二抗原係靶細胞抗原。
如請求項89之方法，其中該T細胞抗原係CD3。
如請求項88或89之方法，其中該靶細胞抗原係CD19、CD20、CD13、CD30、CD33、BCMA、ROR1或CD40。
如請求項88至91中任一項之方法，其中該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子包含可結合至細胞表面受體(Fc受體)之完整Fc區域。
如請求項88至92中任一項之方法，其中該T細胞活化性雙特異性抗原結合分子係奧濱尤妥珠單抗、莫蘇妥珠單抗、塞利克魯單抗、布萊那妥單抗、AMV564、AFM13、REGN-1979、GEN-3013或帕索妥昔單抗。
如前述請求項中任一項之方法，其中該癌症係血液系統惡性腫瘤。
如前述請求項中任一項之方法，其中該癌症係B細胞惡性腫瘤。
如前述請求項中任一項之方法，其中該癌症係急性淋巴細胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性單核細胞白血病(AMoL)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、高風險慢性淋巴細胞白血病(CLL)、小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、高風險小淋巴細胞淋巴瘤(SLL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、華氏巨球蛋白血症、多發性骨髓瘤、結外邊緣區B細胞淋巴瘤、結節邊緣區B細胞淋巴瘤、伯奇氏淋巴瘤、非伯奇氏高級B細胞淋巴瘤、原發性縱隔B細胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母細胞大細胞淋巴瘤、前體B淋巴母細胞淋巴瘤、B細胞前淋巴球白血病、淋巴漿細胞性淋巴瘤、脾邊緣區淋巴瘤、漿細胞骨髓瘤、漿細胞瘤、縱膈(胸腺)大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤或淋巴瘤樣的肉芽腫病。
如前述請求項中任一項之方法，其中該癌症係慢性淋巴細胞白血病或非霍奇金氏淋巴瘤。
如前述請求項中任一項之方法，其中該癌症係非霍奇金氏淋巴瘤瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。
如前述請求項中任一項之方法，其中該癌症係復發性難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤(r/r DLBCL)。
如請求項98或99之方法，其中該瀰漫性大B細胞淋巴瘤係活性化B細胞之瀰漫性大B細胞淋巴瘤(ABC DLBCL)或生發中心B細胞之瀰漫性大B細胞淋巴瘤(GCB DLBCL)。
如請求項88至96中任一項之方法，其中該癌症係濾泡性淋巴瘤(FL)。