TW202029965A - 作為胺肽酶a抑制劑之新穎胺基膦衍生物 - Google Patents
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Abstract
本發明關於一種新穎的化合物、包含其的組合物、製備該化合物的方法及此化合物在治療上的用途。特別是本發明關於在治療及預防原發性及繼發性動脈高血壓、發作、心肌缺氧、心及腎功能不全、心肌梗塞、末梢血管性疾病、糖尿病性蛋白尿、X症候群及青光眼上有效的化合物。
Description
本發明關於一種新穎的化合物、包含其的組合物、製備該化合物的方法及這些化合物在治療上的用途。特別是本發明關於在治療及預防原發性及繼發性動脈性高血壓、發作、心肌缺氧、心及腎功能不全、心肌梗塞、末梢血管性疾病、糖尿病性蛋白尿、X症候群及青光眼上有效的化合物。
心血管疾病中兩種主要的病理為原發性高血壓(Essential Hypertension，HTN)及心衰竭(HF)。HTN影響全球大約10億人口。這是冠狀動脈心臟病(coronary heart disease)、HF、中風及腎功能不全主要的危險因子。儘管能夠獲得有效且安全的藥物，HTN及其伴隨的風險因子在許多患者中仍不受控制。在西方國家HF仍是65歲以上的患者住院的主要的原因。在已開發國家中，HF影響著千分之一至五的人，考慮到所有年齡則具有千分之三至二十的盛行率。在美國，2012年HF健康照護支出為兩百一十億元，其中大部分費用與住院有關。儘管能夠獲得大量藥物，但HF的預後較差，考慮所有階段的一年生存率約為65%。HF仍維持心血管死亡的首要原因之一，因此仍須開發有效且安全的藥物以滿足醫藥需求。
已知全身性腎素-血管收縮素系統(RAS)在血壓(BP)調節及鈉代謝中扮演主要的角色。如血管收縮素I轉化酵素(ACE)抑制劑及第一型血管收縮素-II受體(AT1
)拮抗劑之標靶RAS的全身性藥物在臨床上有效在患者中降血壓及預防心血管及腎臟發病率及死亡率。此外，腎素-血管收縮素-醛固酮系統(RAAS)的活性在具有HF的患者中上升，且其適應不良的機制可能導致如心臟重塑(cardiac remodelling)及交感神經活化(sympathetic)的不良反應。最近實現實證臨床指引(Evidence-Based Guideline)IA推薦用於降低HF射出分率(ejection fraction)的藥物主要為如ACE抑制劑或AT1
受體阻斷劑及β-腎上腺素受體阻斷劑(beta-adrenergic receptor blocking agents)的RAAS-活化分子。
在大腦中也存在控制心血管功能及體液恆定的功能性RAS。數篇研究指出大腦RAS的活性增加導致交感神經元活性增加及血管加壓素的釋放，且大腦RAS的高活性在各種HTN動物模式中介導高BP以及HF的動物模式中的心臟重塑及功能障礙中扮演關鍵的角色(Marc Y, Llorens-Cortes, C Progress in Neurobiology 2011, 95, pp 89-103 ; Westcott KVet al
, Can. J. Physiol. Pharmacol. 2009, 87, pp 979-988)。因為最近實證支持經由其作用在AT1
受體上的血管收縮素III(Ang III)可能是大腦RAS用於BP之中央控制的真正胜肽效應物，在大腦中由血管收縮素II(Ang II)產生Ang III的腦胺肽酶A(APA) 酵素構成用於HTN之治療以及用於HF之治療有希望的治療標靶。
胺肽酶A(APA, EC 3.4.11.7)是一種膜結合鋅的金屬蛋白酶(metalloprotease)，其被認為是在大腦中負責將Ang II轉化為Ang III的酵素(Zini Set al
, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996, 93, pp 11968-11973)。至今已開發數種APA抑制劑(Chauvel EN et al, J. Med. Chem. 1994, 37, pp 1339-1346; Chauvel ENet al
, J. Med. Chem. 1994, 37, pp 2950-2957; David C et al, J. Med. Chem. 1999, 42, pp 5197-5211; Georgiadis Det al
, Biochemistry 2000, 39, pp1152-1155; Inguimbert Net al
, J. Peptide Res. 2005, 65, pp 175–188)。其中，已報導EC33((3S)-3-胺基-4-巰基磺酸丁酯((3S)-3-amino-4-thiol-butyl sulfonate))作為特異性及選擇性的APA抑制劑。已發現EC33的中央輸液用於抑制大腦APA活性，以阻礙對Ang II的腦室內(intracerebro-ventricular)(icv)輸液的升壓反應，並在數種高血壓的實驗模式中降低BP(Fournié-Zaluski MC et al Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004, 101, pp 7775-7780)。
也進一步證實，對有意識的高血壓DOCA-鹽大鼠及SHR大鼠急性口服給藥RB150(也稱為Firibastat)(15至150 mg/kg)，為一種EC33的腦穿透性前藥，引起血壓的劑量依賴性降低(Bodineau Let al
, Hypertension 2008, 51, pp 1318-1325; Marc Y et al, Hypertension 2012, 60, pp 411-418)。有趣的是，發現RB150在DOCA-鹽大鼠及SHR大鼠降低BP首先是藉由降低血管加壓素的釋放、增加水性利尿(diuresis)及尿鈉排泄(natriuresis)，因而降低血流體積及血壓以達到控制值，且次之藉由降低交感神經張力(sympathetic tone)，因而減少血管阻力且因此降低BP。也有報導顯示慢性中央輸液RB150及AT1
R阻斷劑、氯沙坦(losartan)的抑制交感神經亢進及在心肌梗塞後HF大鼠中觀察到心臟功能障礙上具有相似的效果(Huang BSet al
, Cardiovascular Res. 2013, 97, pp 424–431)。因此，RB150建構在高血壓大鼠中能夠進入大腦、阻礙大腦APA活性並正常化BP的第一個口服APA抑制劑，且這種腦APA抑制劑代表用於HTN及HF之治療的新的一類中樞作用劑(centrally-acting agents)。
現在本發明鑑定出新穎的化合物，其作用為潛在APA抑制劑並因此可以有效降低動脈性高血壓，並可以用於治療動脈性高血壓及間接與直接導致如心臟衰竭之疾病。該化合物也具有令人滿意的生體可用率(bioavailability)及藥物動力學(pharmacokinetics)參數，使其成為用於經口或非經口給藥之良好的候選者。
因此，本發明提供具有下列式(I)的化合物：
(I)
且更具體地具有下列式(II)：
(II)
其中，
AH表示-CO2
H、-SO3
H、-PO3
H2
；
l為2或3；
m為0、1、2或3
R1
表示鹵素原子、烷基、鹵烷基(haloalkyl group)、烷氧基(alkoxy group)、鹵烷氧基(haloalkoxy group)、O-環烷基(O-cycloalkyl group)、O-芳基(O-aryl group)、O-芳烷基(O-arylalkyl group)、雜烷基(heteroalkyl group)、選擇性地由烷基、鹵烷基、環烷基、醯基(acyl group)、芳基或芳烷基單或雙取代的胺基(amino group)；
R2
及R3
獨立地表示氫原子、鹵素原子、烷基、鹵烷基或可以與在式(I)或式(II)中之相鄰的碳原子一起形成環烷基；
其醫藥上之鹽、溶劑化物、兩性離子形式或其前藥。
在另一態樣中，本發明揭露一種包含該式(I)且更具體地為式(II)的化合物之組合物。更具體地該組合物為藥物組合物。因此本發明提供一種包含至少一種本發明的化合物之藥物組合物，較佳地與一醫藥上可接受的稀釋劑或載體結合。
根據另一態樣，本發明關於一種用於動脈性高血壓及間接及直接相關之疾病的預防或治療的方法，該方法包含以治療有效劑量之本發明的化合物給藥。在另一態樣中，本發明提供一種本發明的化合物用於治療或藥物的用途，且具體地用於人類藥物，及更具體地用於動脈性高血壓或直接或間接相關之疾病或異常的治療。
在另一態樣中，本發明提供一種本發明的化合物用於製備治療動脈性高血壓或直接或間接相關之疾病或異常之藥物的用途。
在另一態樣中，本發明提供一種對患有動脈性高血壓或直接或間接相關之疾病之患者治療的方法，該方法包含以本發明的化合物之治療有效量向有需要的患者給藥。
本發明因而關於一種具有下列式(I)的化合物：
(I)
且更具體地具有下列式(II)：
(II)
其中，
AH表示-CO2
H、-SO3
H、-PO3
H2
；
l為2或3；
m為0、1、2或3
R1
表示鹵素原子、烷基、鹵烷基(haloalkyl group)、烷氧基(alkoxy group)、鹵烷氧基(haloalkoxy group)、O-環烷基(O-cycloalkyl group)、O-芳基(O-aryl group)、O-芳烷基(O-arylalkyl group)、雜烷基(heteroalkyl group)、選擇性地由烷基、鹵烷基、環烷基、醯基(acyl group)、芳基或芳烷基單或雙取代的胺基(amino group)；
R2
及R3
獨立地表示氫原子、鹵素原子、烷基、鹵烷基或可以與在式(I)或式(II)中之相鄰的碳原子一起形成環烷基。
本發明提供一種動脈性高血壓(arterial hypertension)及與其直接或間接相關之疾病的預防或治療方法。這些疾病包含心臟、末梢及中樞血管系統、腦、眼及腎臟之疾病。具體的疾病包含原發性及/或繼發性動脈性高血壓、發作(ictus)、心肌缺氧(myocardial ischemia)、心臟及腎功能不全(cardiac and renal insufficiency)、心肌梗塞(myocardial infarction)、末梢血管性疾病(peripheral vascular disease)、糖尿病性蛋白尿(diabetic proteinuria)、X症候群(syndrome X)及青光眼(glaucoma)。
如本文所使用的「本發明之化合物(a compound of the invention)」意為上述的化合物或其前藥，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或兩性離子(zwitterionic)形式。
在本發明的內容中：
用語「烷基(alkyl)」或「烷基(Alk)」意為一價或二價、直鏈或支鏈、具有1至8個碳原子之飽和的烴鏈(又稱為(C1
-C8
烷基))，如甲基(methyl)、乙基(ethyl)、丙基(propyl)、異丙基(isopropyl)、正丁基(n-butyl)、異丁基(iso-butyl)、二級丁基(sec-butyl)、叔丁基(tert-butyl)、叔丁基甲基(tert-butyl-methyl)、正戊基(n-pentyl)、正己基(n-hexyl)、正庚基(n-heptyl)或正辛基(n-octyl)基團。
用語「醯基(acyl)」意為–C(O)R基，其中R為如前定義之烷基或苯基(phenyl group)。例如，醯基包含乙醯基(acetyl)、乙基羰基(ethylcarbonyl)或苯甲醯基(benzoyl)基團。
用語「烷氧基(alkoxy)」或「烷氧基(alkyloxy)」意為-OAlk基，其中Alk為如前定義之烷基，例如烷氧基包含甲氧基(methoxy)、乙氧基(ethoxy)、正丙氧基(n-propyloxy)或叔丁氧基(tert-butyloxy)基團。
用語「芳基(aryl)」意為具有4至10個碳原子的芳族單環或雙環系統(又稱為(C4
-C10
)芳基)，應理解的是在雙環系統的情況下，其中一個環為芳族(aromatic)且另一個環為芳族或不飽和的。例如，芳基包含苯基(phenyl)、萘基(naphthyl)、茚基(indenyl)或苯并環丁烯基(benzocyclobutenyl)基團。
用語「芳烷基(arylalkyl)」意為–Alk-Ar基(即芳藉由烷基連接至分子的其餘部分)，其中Alk為如前定義之烷基，且Ar表示如前定義之芳基。
用語「雜烷基(heteroalkyl)」意為直鏈或支鏈、具有1至5個碳原子及至少1或2個如硫、氮或氧原子的雜原子之飽和的烴鏈。例如，雜烷基包含-O(CH2
)2
OCH3
或-(CH2
)2
OCH3
基團。
用語「鹵素原子(halogen atom)」意為氟(fluorine)、溴(bromine)、氯(chlorine)或碘(iodine)原子。
用語「環烷基(cycloalkyl)」意為飽和的單環或多環系統，如具有3至12個碳原子之稠合或橋聯的雙環系統(又稱為(C3
-C12
)環烷基)，如環丙基(cyclopropyl)、環丁基(cyclobutyl)、環戊基(cyclopentyl)、環己基(cyclohexyl)、環庚基(cycloheptyl)、環辛基(cyclooctyl)、金剛烷基(adamantly)、十氫萘基(decalinyl)或降冰片(norbornyl)基團。
用語「O-環烷基(O-cycloalkyl)」意為如前定義之環烷基經由氧原子連接至分子的其餘部分。例如，O-環烷基包含O-環戊基(O-cyclopentyl)或O-環己基(O-cyclohexyl)基團。
用語「O-芳基(O-aryl)」意為如前定義之芳基經由氧原子連接至分子的其餘部分。例如，O-芳基包含O-苯基(O-phenyl)基團。
用語「O-芳烷基(O-arylalkyl group)」意為如前定義之芳烷基經由氧原子連接至分子的其餘部分。例如，O-芳烷基包含O-芐基(O-benzyl)基團。
「酯(ester)」意為–C(O)OR基團，其中R如前定義表示烷基、芳基或芳烷基。
用語「鹵烷基(haloalkyl group)」意為具有1至6個碳原子且以一個或多個、尤其是1-6個鹵素原子取代的直鏈或支鏈飽和烴鏈，如三氟甲基(trifluoromethyl)或2,2,2-三氟乙基(2,2,2-trifluoroethyl)基團。
用語「鹵烷氧基(haloalkoxy group)」意為具有1至6個碳原子且以一個或多個、尤其是1-6個鹵素原子取代的直鏈或支鏈飽和烴鏈，該鏈經由氧原子連接至化合物，如三氟甲氧基(trifluoromethoxy)或2,2,2-三氟乙氧基(2,2,2-trifluoroethoxy)基團。
用語「胺基(amino group)」意為任選被如前定義的烷基單或雙取代的-NH2
基團。
用語「保護基(protective group或protection group)」意為選擇性阻斷多功能化合物反應位的基團，使得化學反應可以被選擇性地在另一個非經保護的反應位置進行，在合成化學中通常具有後者的含義。
在本發明中，用語「醫藥上可接受的(pharmaceutically acceptable)」指的是可以在生物學上或其他方面用於製備一般為安全、無毒且非不良的藥物組合物，且該藥物組合物通常被接受用於獸醫或人類的醫藥用途。
本發明之化合物的用語「醫藥上可接受的鹽(pharmaceutically acceptable salts)」包含由醫藥上可接受的無機或有機酸或鹼形成的常規鹽以及四級銨鹽(quaternary ammonium salts)。合適的酸鹽更具體的實例包含鹽酸(hydrochloric)、氫溴酸(hydrobromic)、硫酸(sulfuric)、磷酸(phosphoric)、硝酸(nitric)、過氯酸(perchloric)、延胡索酸(fumaric)、醋酸(acetic)、丙酸(propionic)、琥珀酸(succinic)、羥乙酸(glycolic)、甲酸(formic)、乳酸(lactic)、馬來酸(maleic)、酒石酸(tartaric)、檸檬酸(citric)、棕櫚酸(palmoic)、丙二酸(malonic)、羥基馬來酸(hydroxymaleic acid)、苯乙酸(phenylacetic)、麩胺酸(glutamic)、苯甲酸(benzoic)、水楊酸(salicylic)、富馬酸(fumaric)、甲苯磺酸(toluenesulfonic)、甲磺酸(methanesulfonic)、萘-2-磺酸(naphthalene-2-sulfonic)、苯磺酸(benzenesulfonic)、羥萘甲酸(hydroxynaphthoic)、氫碘酸(hydroiodic)、蘋果酸(malic)、硬脂酸(steroic)、單寧酸(tannic)等。合適的鹼鹽更具體的實例包含鈉(sodium)、鋰(lithium)、鉀(potassium)、鎂(magnesium)、鋁(aluminium)、鈣(calcium)、鋅(zinc)、N,N'-二苄伸乙二胺(N,N'-dibenzylethylenediamine)、氯普羅卡因(chloroprocaine)、膽鹼(choline)、二乙醇胺(diethanolamine)、伸乙二胺(ethylenediamine)、N-甲基葡糖胺(N-methylglucamine)以及普羅卡因(procaine)鹽類。
例如，較佳的鹽形式包含鹽酸(chlorhydrate)。
用語「前藥(pro-drug)」意為本發明之標的化合物的化學衍生物，其藉由生理介質的自發性化學反應在體內生成該化合物，特別是藉由酵素反應、光分解作用(photolysis)及/或代謝反應。在這個情況下，本發明之化合物的前藥在體內產生的化合物被鑑定為是胺肽酶A的抑制劑。
前藥可以藉由與特定不穩定基團部分(labile moieties)衍生化官能基取得。具有酸功能的前藥(如次膦酸、羧酸、磺酸或膦酸)尤其地包含酯，具有胺功能的前藥尤其地經由胺基甲酸基(carbamate group)包含[(2-甲基丙醯基)氧基] 乙氧基羰基([(2-methylpropanoyl)oxy]ethoxycarbonyl)或經由醯胺基包含2-側氧基-[1,3-四氫噻唑-4-基]甲醯胺(2-oxo-[1,3-thiazolidine-4-yl]formamide)。
另一個實例描述於T. Higuchi及V. Stella的《前藥為新穎的傳遞系統》「Pro-drugs as Novel Delivery system”, Vol.14, A.C.S Symposium Series, American Chemical Society (1975)」及《藥物設計中的生物可逆載體：理論與應用》「Bioreversible Carriers in Grug Design: Theroy and Application”, edited by E.B. Roche, Pergamon Press: New York, 14-21 (1987)」中。
用語「異構物(isomer)」指的是具有本文所鑑別相同分子式但自然性質、原子鍵次序或原子在空間排列方式不同的化合物。原子在空間排列不同的異構物被稱為「立體異構物(stereoisomer)」。彼此不呈鏡像的立體異構物被稱為「非鏡像異構物(diastereomer)」，且彼此無法重疊的鏡像物被稱為「鏡像異構物(enantiomer)」或「光學異構物(optical isomers)」。立體異構物指的是消旋物(racemates)、鏡像異構物以及非鏡像異構物。
所屬技術領域具有通常知識者將理解立體異構物存在本發明的化合物中。本發明之化合物的任何掌性中心可以是(R)、(S)或消旋物。因此，本發明包含式(I)之化合物所有可能的立體異構物及幾何異構物(geometric isomers)，且不僅包含消旋化合物，也包含光學活性異構物(optically active isomers)。根據較佳實施例，本發明的化合物為式(II)。當式(I)的化合物為單一鏡像異構物時，可以藉由最終產物之分割(resolution)或由起始的純異構物材料(isomerically pure starting material)或任何合適的中間產物之立體特異合成(stereospecific synthesis)得到該異構物。可藉由相關技術領域任何已知的適合方法來分割出最終產物、中間產物或起始材料。例如，參見《碳化合物的立體化學》Stereochemistry of Carbon Compounds by E. L. Eliel (Mcgraw Hill, 1962)以及 Tables of Resolving Agents by S. H. Wilen。
所屬技術領域具有通常知識者將理解本發明的化合物可以含有至少一個正及一個負電荷，以使本發明的化合物本發明的化合物包含其兩性離子形式。在化學上，兩性離子(也稱為內鹽(inner salt))是具有兩個或多個官能團的分子，其中至少一個帶有正電荷，一個帶有負電荷，且不同官能團上的電荷彼此平衡，且該分子整體上呈電中性。發生這種情況的pH值被稱為等電點(isoelectric point)。因此，任何包含其前藥之本發明化合物的兩性離子形式皆在本發明的範圍內。
有機化學領域的專家將理解的是許多有機化合物可以與他們反應所在或在其中沉澱或結晶的溶劑形成複合物(complexes)。這些複合物被稱為「溶劑化物(solvates)」。例如，與水的複合物被稱為「水合物(hydrate)」。式(I)或(II)之化合物的溶劑化物也在本發明的範圍內。
有機化學領域的專家也能理解的是許多有機化合物可以存在多於一種結晶形式。例如，結晶形式可能因溶劑化物而異。因此，所有本發明之化合物或其醫藥上可接受的溶劑化物的結晶形式也在本發明的範圍內。
本文所提之根據本發明的化合物包含式(I)或(II)之化合物及其醫藥上可接受的鹽類、溶劑化物或前藥兩者。
根據較佳實施例，本發明的化合物對應於通式 (I)，且更具體為式(II)，其中：
m為0或1；及/或
AH為CO2
H或SO3
H或PO3
H2
；及/或
R1
表示鹵素原子、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、O-環烷基、O-芳基、O-芳烷基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、醯基、芳基或芳烷基
本文所提之根據本發明的化合物包含式(I)或(II)之化合物及其醫藥上可接受的鹽類、溶劑化物、兩性離子形式或前藥。
根據一特定實施例，根據本發明之化合物的前藥可以是具有下列式(III)的產物：
(III)
且更具體而言具有下列式(IV)：
(IV)
其中，
l、m、R1
、R2
、R3
的定義如上所述；
A表示-SO3
Z、-CO2
Z或–P(O)(OZ)2
，而Z選自由氫原子、烷基以及芳烷基所組成之群組；
X表示氫原子、-(CO)-烷基、-(CO)-烷氧基、-(CO)-芐氧基(-(CO)-benzyloxy)、
、
、
、
、
、
、
或
。
R表示烷基，且R’及R”獨立地表示氫原子或烷基；
Y表示氫原子、烷基、芳基、芳烷基或
其中，R、R’及R”如上所定義，
其中，Z、X及Y至少其中之一與氫原子不同。
根據一具體實施例，本發明的化合物選自由：
4-胺基-4-[羥基(3-甲基丁基)磷醯基]丁酸(4-amino-4-[hydroxy(3-methylbutyl)phosphoryl]butanoic acid)、
4-胺基-4-[羥基(4-甲基戊基)磷醯基]丁酸(4-amino-4-[hydroxy(4-methylpentyl)phosphoryl]butanoic acid)、
4-胺基-4-[(2-環己基乙基)(羥基)磷醯基]丁酸4-amino-4-[(2-cyclohexylethyl)(hydroxy)phosphoryl]butanoic acid、
4-胺基-4-[羥基(戊基)磷醯基]丁酸(4-amino-4-[hydroxy(pentyl)phosphoryl]butanoic acid)、
4-胺基-4-[己基(羥基)磷醯基]丁酸(4-amino-4-[hexyl(hydroxy)phosphoryl]butanoic acid)、
4-胺基-4-[(環丁基甲基)(羥基)磷醯基]丁酸(4-amino-4-[(cyclobutylmethyl)(hydroxy)phosphoryl]butanoic acid)、
4-胺基-4-[(環戊基甲基)(羥基)磷醯基]丁酸(4-amino-4-[(cyclopentylmethyl)(hydroxy)phosphoryl]butanoic acid)、
4-胺基-4-[羥基(5-甲基己基)磷醯基]丁酸(4-amino-4-[hydroxy(5-methylhexyl)phosphoryl]butanoic acid)、
4-胺基-4-[羥基(4,4,4-三氟丁基)磷醯基]丁酸(4-amino-4-[hydroxy(4,4,4-trifluorobutyl)phosphoryl]butanoic acid)、
4-胺基-4-[(環己基甲基)(羥基)磷醯基]丁酸(4-amino-4-[(cyclohexylmethyl)(hydroxy)phosphoryl]butanoic acid)，以及
4-胺基-4-[羥基({[(丙烷-2-基)胺基]甲基})磷醯基]丁酸(4-amino-4-[hydroxy({[(propan-2-yl)amino]methyl})phosphoryl]butanoic acid)所組成之群組。
本發明的化合物以醫藥組合物的形式方便地投藥。這種組合物可以方便地以常規方法與一種或多種生理上可接受的載體或賦形劑混合使用。在與配方中其他成分相容的意義上，載體必需為「可接受的(acceptable)」且對得到他們的個體無害。
雖然可行的是本發明的化合物可以作為原料藥進行治療性，也可能將活性成分製成藥物製劑。
因此，本發明進一步提供包含本發明之化合物與一種或多種醫藥上可接受的載體及選擇性地其他活性成分結合的醫藥組合物。
儘管最適合的途徑可以取決於例如接受者的狀況與疾病，醫藥組合物包含那些適合於經口、非經口(包括皮下(subcutaneous)，由注射或由貯存錠(depot tablet)、皮內(intradermal)、鞘內(intrathecal)、眼內(intraocular)、肌肉內(intramuscular)，例如藉貯存錠以及靜脈內(intravenous)、直腸(rectal)及局部(topical)(包含真皮(即皮膚)、頰(buccal)及舌下(sublingual))或適合於藉吸入(inhalation)或吹氣(insufflation)給藥的形式。化合物可以方便地以單位劑型呈現且可以藉由任何被醫藥技術領域中所習知之方法被製備。所有的方法包含將本發明的化合物選擇性地與一種或多種其他活性成分以及構成一種或多種輔助成分之載體混合的步驟。通常配方藉由均勻且緊密地結合活性成分與液體載體或細分的固體載體或兩者，然後需要時將產品成型為所需的配方。
適合口服給藥之配方可以膠囊、藥片(cachets)或錠劑(例如，特別用於兒科給藥的咀嚼錠劑)，其分別含預定劑量的活性成分；如粉末或顆粒；如水溶性液體或非水溶性液體內之溶液或懸浮液；或如水包油型(oil-in-water)液體乳劑或油包水型(water-in-oil)液體乳劑。此活性成分亦可為推注(bolus)、糖劑(electuary)或糊劑(paste)。
錠劑可以利用壓縮或模製的方式製成，並且選擇性地添加一種或多種的輔成份。例如粉末或顆粒之自由流動型活性成分可利用適當的機器壓縮成壓製錠劑，並且可選擇性地混合其它傳統之賦形劑，例如結合劑(例如，糖漿(syrup)、阿拉伯膠(gum arabic)、明膠(gelatin)、山梨醇(sorbitol)、黃蓍膠(tragacanth)、澱粉膠、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)或羥甲基纖維素(hydroxymethyl cellulose)、填料(例如，乳糖(lactose)、蔗糖(sucrose)、微晶纖維素(microcrystalline cellulose)、玉米澱粉(maize-starch)、磷酸鈣(calcium phosphate)或山梨醇(sorbitol))、潤滑劑(例如，硬脂酸鎂(magnesium stearate)、硬脂酸(stearic acid)、滑石粉(talc)、聚乙二醇(polyethylene glycol)或二氧化矽(silica))、崩散劑(例如，馬鈴薯澱粉或澱粉乙醇酸鈉(sodium starch glycolate))或例如十二基硫酸鈉(sodium lauryl sulfate)之濕潤劑。以惰性液體稀釋劑濕潤之化合物粉末的混合物可利用適當的機器鑄製成模製錠劑。該錠劑可選擇地加以包衣或劃痕(scored)，以製成可使其中之活性成分緩慢或控制釋出的配方。可利用本技術領域中習知之方法包衣此錠劑。
或者，本發明化合物可被併入口服液態製備物中，例如水性或油性懸浮液、溶液、乳劑以及例如糖漿或酏劑(elixirs)。此外，包含這些化合物的醫藥組合物(或配方)可以乾燥產品呈現，以在使用前與水或其它適合的媒介構成。這些液體製備物可以包含常用添加物，如山梨糖醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/蔗糖糖漿、明膠、羥乙基纖維素(hydroxyethylcellulose)、羧甲基纖維素(carboxymethyl cellulose)、硬脂酸鋁凝膠(aluminum stearate gel)或氫化食用脂(hydrogenated edible fats)之懸浮劑；如卵磷酯(lecithin)、山梨醇單油酸酯(sorbitan mono-oleate)或阿拉伯膠之乳化劑；如杏仁油(almond oil)、分餾椰子油(fractionated coconut oil)、油性酯(oily esters)、丙二醇(propylene glycol)或乙醇(ethyl alcohol)之非水溶性載體(其可包括食用油)；以及如甲基或丙基對-羥基苯甲酸酯(methyl or propyl p-hydroxybenzoates)或山梨酸(sorbic acid)之防腐劑。這些製備物也可以製成栓劑(suppositories)，例如，含例如可可脂或其它甘油酯之常用栓劑賦形劑。
非經口給藥的配方包括水溶性及非水溶性無菌注射溶液，其可含抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑以及使其與患者血液保持等張之溶質(solutes)；以及水溶性及非水溶性無菌懸浮液，其可包括懸浮劑及增稠劑。該配方可置於單劑量或多劑量之容器內，例如，密封之安瓿(ampoules)及小瓶(vials)，以及儲存於僅需在使用前添加例如注射用水之無菌液態載體的冷凍乾燥(lyophilized)狀態。可從如前所述之無菌粉末、顆粒及錠劑製備臨時的注射溶液及懸浮液。
可以利用可可脂、硬脂或聚乙二醇等載體製成之栓劑做為直腸給藥之配方。
例如頰或舌下之用於在口腔內局部給藥的配方包括含於例如蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠等調味劑內之活性成分的口含錠(lozenges)，以及含於例如明膠或蔗糖及阿拉伯膠內之活性成分的丸粒(pastilles)。用於在皮膚上局部給藥的配方，該化合物可以乳膏劑、凝膠、軟膏或洗劑或透皮貼劑配製。用於眼部給藥，化合物可以為液體溶液(如滴眼溶液)、凝膠、乳霜或任何類型的眼科用組合物。
該化合物亦可製成儲存(depot) 製劑。這些長效性配方可藉植入(implantation)(例如以皮下或肌肉)或藉肌肉注射的方式給藥。因此，該化合物可混合適合的聚合或疏水性材料(例如於可接受油類中之乳劑)或離子交換樹脂，或微溶衍生物，例如，微溶鹽(sparingly soluble salt)。
本發明的化合物可以用於鼻內給藥，例如做為液體噴霧劑、粉末或滴劑的形式。
用於藉由吸入本發明之化合物給藥，使用例如1,1,1,2-三氟乙烷 (1,1,1,2-trifluoroethane)(HFA 134A)以及1,1,1,2,3,3,3,-七氟丙烷(1,1,1,2,3,3,3,-heptafluoropropane)(HFA 227)、二氧化碳(carbon dioxide)或其他合適的氣體作為合適的推進劑(propellant)，從加壓容器或霧化器以氣溶膠噴霧形式方便地遞送。在使用加壓氣霧劑的情況下，可以藉由提供一個適於輸送定量的閥門來決定確切劑量。用於吸入器或吹入器之例如明膠的膠囊及匣(cartridges)可以被配置成含有本發明之化合物及如乳糖或澱粉之合適的粉末賦形劑的粉末混合物。
考慮到所討論之製劑類型，除了具體在前文提及的成分之外，該配方可以包含其他在與所屬技術領域中常用的其他製劑，例如適合於經口給藥的製劑可以包括調味劑。
所屬技術領域具有通常知識者應理解的是，本文所述之化合物可延伸其治療已知疾病或症狀而達到預防的效果。此外，應瞭解本發明化合物用於治療的用量得依該治療之狀況以及病人的年齡及狀況視看診醫生或獸醫的判斷而決定。然而，通常成人的治療劑量為每日0.02~5,000毫克，以每日1~1,500毫克較佳。其使用劑量可為單劑量之形式，或於適當間隔時間分成數次劑量給予，例如，每日分成二、三、四或多次的小劑量。根據本發明之配方可含0.1~99%的活性成分，錠劑及膠囊約為30~95%，而液態製備物則為3~50%。
本發明的化合物可結合其它治療劑共同使用，例如，β-腎上腺素受體阻斷劑、鈣離子通道阻斷劑(calcium channel blocking agents)、噻嗪類利尿劑(thiazide diuretics)、血管收縮素受體拮抗劑(angiotensin receptor antagonists)以及血管收縮素轉化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors)。本發明因而在另一態樣中進一步包含本發明化合物與另一種治療劑的組合在治療動脈性高血壓中的用途。
當本發明的化合物結合其它治療劑時，該化合物可藉任何可行之途徑以連續或同時之方式給藥。
參照前文所指的結合物可以合適地以醫藥配方的形式存在，且因此包含如上所定義的結合及醫藥上可接受的載體或賦形劑的最佳藥物配方作為本發明的另一態樣。這種結合物之個別成分可分開或結合醫藥配方以連續或同時之方式給藥。
當結合於同一配方內時，應注意該兩種化合物必需為穩定並能相互與其它成分相容，而製成適合給藥之配方。當分開給藥時，其可利用該化合物之技術領域內任何可行之配方形式。
當本發明的化合物與對抗相同疾病具有活性的第二治療劑結合使用時，每種化合物的劑量可能不同於單獨使用該化合物時的劑量。合適的劑量將由所屬技術領域具有通常知識者容易地決定。
在另一態樣中，本發明的目的是用於動脈性高血壓及直接及間接相關的疾病之預防或治療的方法，該方法包含給予有效劑量之本發明的化合物。
在另一態樣中，本發明提供一種用於治療劑且特別是用於獸醫或人用藥物之本發明的化合物。
本發明也涉及式(I)或(II)作為胺肽酶A的選擇性抑製劑的用途。
在另一態樣中，本發明提供一種本發明之化合物用於生產用於治療動脈性高血壓以及直接及間接相關疾病之藥物的用途。
在另一態樣中，本發明提供一種治療患有動脈性高血壓以及直接及間接相關疾病的患者的方法，該方法包含給予有效劑量之本發明的化合物。
本發明提供一種用於預防或治療動脈性高血壓以及直接或間接導致動脈性高血壓之疾病的方法。這些疾病包含心臟病、心衰竭(heart failure)、中風(stroke)、末梢及/或腦血管系統疾病、大腦、眼及/或腎臟疾病。特別是，該疾病包含原發性及/或繼發性動脈性高血壓、發作(ictus)、心肌缺氧(myocardial ischemia)、心臟機能不全(cardiac insufficiency)、腎功能不全(renal insufficiency)、心肌梗塞(myocardial infarction)、末梢血管性疾病(peripheral vascular disease)、糖尿病性蛋白尿(diabetic proteinuria)、X症候群(syndrome X)、青光眼(glaucoma)、神經退化性疾病(neurodegenerative diseases)以及記憶力異常(memory disorders)。
式(I)或較佳為(II)的化合物可以藉由各種方法製備。起始產物為商業產品或由商業化合物根據已知方法合成或所屬技術領域具有通常知識者已知的產品。更具體地，製備本發明化合物的方法包括以下連續步驟：
本發明的標的，式(I)的化合物可以藉由使用下列式(V)、(VI)及(VII)的前驅物以根據下文中描述的合成路徑製備，
(V)
(VI)
H2
N-X
(VII)
其中，l、m、R1
、R2
、R3
、A及X的定義如上。
為了得到式(VIII)的化合物，根據此合成路徑，例如在乙酸及乙醯氯於如甲苯之有機溶劑中存在的情況下，化合物(V)、(VI)及(VII)之間進行多成分反應(multi-component reaction)：
(VIII)
接著，能夠藉由氫解(hydrogenolysis)發生將胺基的官能基A及官能基X的保護基同時地去保護(deprotection)，得到本發明之式(I)的化合物。
在一些情況下，式(VIII)之化合物的基團A被例如氫氧化鋰一水合物(lithine)選擇性地去保護，以提供式(IX)的中間化合物，
(IX)
接著，式(IX)的化合物受到氫解或在如苯甲醚(anisole)等有機溶劑中的三氟乙酸(trifluoroacetic acid)的酸性條件下加熱以提供本發明之式(I)的化合物。
本發明的標的，式(I)的化合物也可以藉由使用下列式(Vbis)及(X)的前驅物，由根據下文所描述的合成路徑製備，
(Vbis)
(X)
其中，l、m、Y、R1
、R2
、R3
及A的定義如上。
根據此合成路徑，在例如碳酸銫(cesium carbonate)的存在下，在如二氯甲烷的有機溶劑中，藉由文獻中習知的方法，在化合物(Vbis)及磺酸基亞胺 (sulfo-imine)(X)之間進行反應，以產生式(XI)的化合物：
(XI)
其中，l、m、R1
、R2
、R3
及A的定義如上。
值得注意的是，可以藉由文獻中習知的方法以掌性形式合成磺酸基亞胺中間體(X)。當掌性誘導保護基(chiral inductor protecting group)由磺酸基亞胺 (X)支持時，此合成子(synthon)可以提供不對稱合成式(II)化合物前驅物的途徑。
以外消旋形式或掌性形式應用於中間體(XI)之合適的去保護步驟提供了分別獲得式(I)或(II)之的本發明化合物的途徑。
式(V)的前驅物可以從下列式(XII)的化合物藉由在如0~10°C之冷卻條件下使相應的貴格納試劑(Grignard reagent)與在如乙醚或四氫呋喃之有機溶劑中的氯亞磷酸二乙酯(diethylchlorophosphite)反應取得，
(XII)
以下列實例說明本發明，但不以任何方式限制本發明。
實例
所使用的起始產物為商業產品或由商業化合物根據已知方法合成或所屬技術領域具有通常知識者已知的產品。不同的一般程序A、B、C導致可用於製備本發明化合物的合成中間體。程序D及E導致本發明的最終化合物的合成。
在實例中所描述之化合物的結構根據常用分光光度技術(核磁共振(NMR)、包含電噴灑離子化(ESI)的質譜分析…)測定，以及藉由高效液相層析儀(HPLC)測定純度。
合成中間體體及本發明的化合物根據IUPAC(國際純化學與應用化學聯盟)命名法命名，並以其中性形式描述。
已使用以下縮寫：
| AIBN：偶氮雙異丁腈(azobisisobutyronitrile) |
| (Boc)2 O：二碳酸二叔丁酯(di-tert -butyl dicarbonate) |
| (n-Bu)4 NBr：四正丁基溴化銨(tetra-n-butylammonium bromide) |
| (n-Bu)4 NI：四正丁基碘化銨(tetra-n-butylammonium iodide) |
| AcCl：乙醯氯(acetyl chloride) |
| AcOH：乙酸(acetic acid) |
| BTSP：雙(三甲矽) 膦酸酯(bis(trimethylsilyl)phosphonate) |
| Cbz：苄氧羰基(carboxybenzyl) |
| CH2 Cl2 or DCM：二氯甲烷(dichloromethane) |
| CHCl3 ：氯仿(chloroform) |
| cHex：環己烷(cyclohexane) |
| CuSO4 ：硫酸銅(copper sulfate) |
| DCC：N,N'-二環己基碳二亞胺(N,N' -dicyclohexylcarbodiimide) |
| DTAD ：偶氮二羧酸二叔丁酯(di-tert -butyl azodicarboxylate) |
| EDCI：(1-乙基-(3-二甲基胺基丙基)碳醯二亞胺) 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)ethylcarbodiimide |
| Et2 O：乙醚(diethyl ether) |
| EtOAc：乙酸乙酯(ethyl acetate) |
| HBF4 .Et2 O：四氟硼酸二乙醚複合物(tetrafluoroboric acid diethyl ether complex) |
| HCl：氫氯酸(hydrochloric acid) |
| HMDS：1,1,1,3,3,3-六甲基二矽氮烷(1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazane) |
| I2 ：碘(iodine) |
| i- PrOH：異丙醇(isopropanol) |
| K2 CO3 ：碳酸鉀(potassium carbonate) |
| KOtBu：叔丁醇鉀(potassium tert-botuxide) |
| LiAlH4 ：氫化鋰鋁(lithium aluminium hydride) |
| LiHMDS：雙(三甲矽)醯胺化鋰(lithium bis(trimethylsilyl)amide) |
| LiOH.H2 O：氫氧化鋰單水合物(鋰)(lithium hydroxide monohydrate (lithine)) |
| MeOH：甲醇(methanol) |
| Mg：鎂(magnesium) |
| Na2 S2 O3 ：硫代硫酸鈉(sodium thiosulfate) |
| Na2 SO4 ：硫酸鈉(sodium sulfate) |
| NaBH4 ：硼氫化鈉(sodium borohydride) |
| NaHCO3 ：碳酸氫鈉(sodium bicarbonate) |
| NEt3 ：三乙胺(tritethylamine) |
| NH2 Cbz：胺基甲醯芐酯(benzyl carbamate) |
| NH4 Cl：氯化銨(ammonium chloride) |
| Pd(PPh3 )4 ：四(三苯基膦)鈀(0)(Tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)) |
| TFA：三氟乙酸(trifluoroacetic acid) |
| Eq.：當量(equivalent) |
| ESI：電噴灑離子化(Electrospray Ionisation) |
| HPLC：高效液相層析法 |
| NMR：核磁共振 |
| PTFE濾紙：聚四氟乙烯 (polytetrafluoroethylene) 濾紙 |
用於製備中間物(V)的一般程序(程序A)
將中間物(XII)轉化為相應的貴格納溶液(在無水THF或Et2
O中0.5 至1.0 M，1.05 eq)，在氬氣(argon)氣氛下逐滴加入在無水Et2
O中的氯亞磷酸二乙酯(diethylchlorophosphite)(1.0 eq.)(1.3 mL/mmol的氯亞磷酸二乙酯)之 (5°C)的溶液，加入期間維持介於0~10°C之間的內部溫度。在室溫下攪拌16h之後，通過矽藻土(celite)過濾混合物。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物在水中溶解並以濃縮水性HCl(pH=1)處理。所得到的混合物在室溫下攪拌直到取得無色透明溶液(15分鐘)。此溶液以EtOAc萃取(三次)並以鹽水(brine)清洗合併的有機層、以Na2
SO4
乾燥、在真空下過濾及濃縮。將澄清液體以2M NaOH水溶液稀釋，並將所得溶液攪拌1小時。以Et2
O清洗水層，且然後以濃HCl酸化(直到pH=1)。所得到的酸性水層以DCM萃取(三次)。將合併的有機層以Na2
SO4
乾燥、過濾並在真空下濃縮以取得所需的中間物(V)。
用於多成分反應的一般程序(程序B)
對~6：1之AcOH(0.9~1.8 mL/mmol的中間物(V))與AcCl(0.09~0.52 mL/mmol的中間物 (V))的混合物中的中間物(V)(1.0 eq.)以及胺甲醯苄酯(benzyl carbamate)(VII)(含X=CBz的H2
N-X)(1.1 eq.)的溶液滴加中間物(VI)(1.2 eq.)。在室溫下攪拌18h之後，將反應混合物與甲苯共蒸發(三次)。將殘餘物溶於DCM中，然後加入水以淬滅剩餘的AcCl，然後將水層用DCM萃取(三次)。將合併的有機層以Na2
SO4
乾燥、過濾並在真空下濃縮。將粗產物以Et2
O研磨、過濾並乾燥獲得的固體以取得所需的中間物(VIII)。
用於選擇性去保護的一般程序(程序C)
在THF/水(4：1)的混合物中，向中間物(VIII) (1.0 eq.)中分批添加LiOH.H2
O(3.0 eq.)。該混合物瞬間變成橘色呈色並在室溫下攪拌直到反應完成。將混合物濃縮以蒸發THF，然後以EtOAc萃取水層(三次)。然後以HCl水溶液將水層酸化至pH1，同時出現沉澱。多數情況下以DCM萃取水層(五次)，並將合併的有機層以Na2
SO4
乾燥、過濾並在真空下濃縮以得到對應之選擇性地去保護的中間物(IX)。在一些情況下，在酸化處理之後得到的沉澱物直接過濾並乾燥以得到期望的中間物。
用於在酸性環境下最終去保護的一般程序(程序D)
將根據程序C選擇性地去保護的中間物(IX)加入TFA/苯甲醚中。所得到的溶液在TFA/苯甲醚條件下於75°C攪拌2至6小時，然後若有需要在室溫下攪拌。濃縮並以甲苯共蒸發(三次)之後，或在出現沉澱物的情況下直接過濾，粗產物以研磨、製備型LCMS或逆相管柱純化，以得到本發明所需之式(I)的化合物。
用於氫解的一般程序(程序E)
將中間物(VIII)(1.0 eq.)溶解於EtOH/AcOH或MeOH/AcOH(總容積(global volume)：17~34 mL/mmol之經保護的化合物，取決於其溶解度)的混合物中。以超音波處理粉末以提高溶解度，然後將清澈溶液送至H-cube氫化器(催化劑=10% Pd/C，T=40°C，流速=0.6~0.8 mL/min，全H2
模式(full H2
mode)或10巴(bars))。濃縮之後，粗產物由研磨或由逆相管柱純化，以得到本發明所需之式(I)的化合物。
4-氧代丁酸芐酯(benzyl 4-oxobutanoate)的製備
步驟1：4-羥基丁酸芐酯(benzyl 4-hydroxybutanoate)的合成
將γ-丁內酯(gamma-butyrolactone)(20 mL，255 mmol，1.0 eq.)以及NaOH(10.2 g，255 mmol，1.0 eq.)溶解於水(170 mL)中，並將溫度升至70°C。12小時之後將水及包含在白色糊狀物中的甲苯蒸發(三次)。將白色固體至於真空下並加熱至70°C 2小時。再次用甲苯吸收固體以除去任何水的痕跡。所得到的白色固體懸浮在丙酮(280 mL)中。將四丁基碘化銨(tetrabutylammonium iodide)(4.72 g，12.8 mmol，0.05 eq.)及氯甲苯(benzyl chloride)(29.4 mL，255 mmol，1.0 eq.)加入該懸浮液。將該溶液回流6小時然後回到室溫隔夜。然後將反應混合物在6小時內再次回流。在室溫下，將混合物過濾並蒸發濾液以取得由矽膠層析法純化的粗產物。將含有期望產物的部分合併並在真空下濃縮以得到目標產物(36.5 g，74%)。
1
H NMR (CDCl3
, 500 MHz) δ (ppm): 7.39-7.31 (m, 5H); 5.13 (s, 2H); 3.69 (t, 2H, J = 6.0 Hz); 2.50 (t, 2H, J = 7.0 Hz); 1.93-1.88 (m, 2H)
步驟2：4-氧代丁酸芐酯(benzyl 4-oxobutanoate)的合成
將4-羥基丁酸芐酯(benzyl 4-hydroxybutanoate)(10 g，51.49 mmol，1.0 eq.)溶解於二氯甲烷(1.7 L)中並冷卻至0°C。加入戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin Periodinane)(33 g，77.23 mmol，1.5 eq.)，並將混合物在室溫下攪拌2小時30分。將反應物濃縮且粗產物經矽膠快速層析儀純化。將含有期望產物的部分合併並在真空下濃縮以得到淡黃色油狀的目標產物(8.0 g，81%)。
1
H NMR (CDCl3
, 500 MHz) δ (ppm): 9.82 (s, 1H); 7.39-7.31 (m, 5H); 5.14 (s, 2H); 2.82 (t, 2H, J = 7.0 Hz); 2.71-2.67 (m, 2H)
實例1：4-胺基-4-[羥基(3-甲基丁基)磷醯基]丁酸(4-amino-4-[hydroxy(3-methylbutyl)phosphoryl]butanoic acid)
步驟1：(3-甲基丁基)次磷酸(3-methylbutyl)phosphinic acid
根據程序A從在無水Et2
O(6 mL)中的氯亞磷酸二乙酯(diethylchlorophosphite)(1.90 mL，17.4 mmol，1.0 eq.)製備標的化合物(1.40 g，59%)，接著加入從在無水Et2
O(9 mL)中的1-溴-3-甲基丁烷(1-bromo-3-methylbutane)(2.76 g，18.3 mmol，1.05 eq.)新鮮配製的貴格納試劑。
MS (ESI+
): [M+H]+
= 137.2; [(Mx2)+H]+
= 273.2
1
H NMR (MeOD, 500 MHz) δ (ppm): 7.02 (dt, J = 536.2, 2.0 Hz, 1H); 1.85-1.71 (m, 2H); 1.71-1.59 (m, 1H); 1.55-1.42 (m, 2H); 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 6H)
31
P NMR (CD3
OD, 202 MHz) δ (ppm): 36.32
步驟2：[4-(芐氧基)-1-{[((芐氧基)羰基]胺基} -4-氧丁基](3-甲基丁基)次磷酸([4-(benzyloxy)-1-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-4-oxobutyl](3-methylbutyl) phosphinic acid)
白色固體的標的化合物(1.75 g，65%)係根據用於多成分反應的程序B從先前的產物(800 mg，5.88 mmol，1.0 eq.)及在AcOH(10 mL)及AcCl(1.2 mL)中的NH2
Cbz (977 mg，6.46 mmol，1.1 eq.)取得，接著加入4-氧代丁酸芐酯(1.36 g，7.05 mmol，1.2 eq.)。
MS (ESI+
): [M+H]+
= 462.2; [(Mx2)+H]+
= 923.6
1
H NMR (CD3
OD, 500 MHz) δ (ppm): 7.54-7.22 (m, 10H); 5.23-5.02 (m, 4H); 4.05-3.89 (m, 1H); 2.54-2.43 (m, 1H); 2.31-2.17 (m, 1H); 1.95-1.79 (m, 1H); 1.78-1.59 (m, 2H); 1.59-1.40 (m, 3H); 1.40-1.24 (m, 1H); 1.06-0.80 (m, 6H)
31
P NMR (CD3
OD, 202 MHz) δ (ppm): 51.31
步驟3：4-胺基-4- [羥基(3-甲基丁基)磷醯基]丁酸(4-amino-4-[hydroxy(3-methylbutyl)phosphoryl]butanoic acid)
白色固體的標的化合物(164 mg，76%)係根據用於氫解的程序E從在混合物EtOH/AcOH(1:1，18 mL)中之先前的產物(500 mg，1.08 mmol，1.0 eq.)取得。
期望純度：> 95% (基於LCMS及NMR)
MS (ESI+
): [(M-H2
O)+H]+
= 220.2; [M+H]+
= 238.2; [(Mx2)+H]+
= 475.2; [(Mx3)+H]+
= 712.4
1
H NMR (CD3
OD, 500 MHz) δ (ppm): 3.17-3.04 (m, 1H); 2.62 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 2.30-2.13 (m, 1H); 2.05-1.83 (m, 1H); 1.74-1.39 (m, 5H); 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
31
P NMR (CD3
OD, 202 MHz) δ (ppm): 33.08
實例2：4-胺基-4- [羥基(4-甲基戊基)磷醯基]丁酸(4-amino-4-[hydroxy(4-methylpentyl)phosphoryl]butanoic acid)
步驟1：(4-甲基戊基)次磷酸((4-methylpentyl)phosphinic acid)
根據程序A從在無水Et2
O(6 mL)中的氯亞磷酸二乙酯 (1.26 mL，11.5 mmol，1.0 eq.)製備標的化合物(740 mg，43%)，接著加入從在無水Et2
O(6 mL)中的1-溴-4-甲基戊烷(1-bromo-4-methylpentane)(2.0 g，12.1 mmol，1.05 eq.)新鮮配製的貴格納試劑。
MS (ESI+
): [M+H]+
= 151.2; [(Mx2)+H]+
= 301.2
1
H NMR (500 MHz, MeOD) δ (ppm): 7.01 (dt, J = 536.1, 2 Hz, 1H); 1.78-1.67 (m, 2H); 1.67-1.53 (m, 3H); 1.35-1.27 (m, 2H); 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
31
P NMR (CD3
OD, 202 MHz) δ (ppm): 35.69
步驟2：[4-(芐氧基)-1-{[(芐氧基)羰基]胺基} -4-氧丁基](4-甲基戊基)次磷酸([4-(benzyloxy)-1-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-4-oxobutyl](4-methylpentyl) phosphinic acid)
白色固體的標的化合物(416 mg，44%)係根據用於多成分反應的程序B從先前的產物(300 mg，2.0 mmol，1.0 eq.)及在AcOH(5 mL)及AcCl(428 µL)中的NH2
Cbz (362 mg，2.46 mmol，1.2 eq.)取得，接著加入在AcOH(5 mL)中的4-氧代丁酸芐酯(460.8 mg，2.4 mmol，1.2 eq.)。
MS (ESI-
): [M-H]-
= 474.2
1
H NMR (500 MHz, MeOD) δ (ppm): 7.39-7.23 (m, 10H); 5.20-5.00 (m, 4H); 3.96 (m, 1H); 2.57-2.43 (m, 2H); 2.27-2.13 (m, 1H); 1.85 (m, 1H); 1.71-1.45 (m, 5H); 1.21 (m, 2H); 0.88 (d, J = 6.7 Hz, 6H)
31
P NMR (CD3
OD, 202 MHz) δ (ppm): 50.75
步驟3：4-胺基-4- [羥基(4-甲基戊基)磷醯基]丁酸(4-amino-4-[hydroxy(4-methylpentyl)phosphoryl]butanoic acid)
米色固體的標的化合物(45 mg，42%)係根據用於氫解的程序E從在混合物EtOH/AcOH(1:1，7 mL)中之先前的產物(200 mg，420 µmmol，1.0 eq.)取得。
期望純度：95% (基於LCMS及NMR)
MS (ESI-
): [M-H]-
= 250.2; [(Mx2)-H]-
= 501.3; [(Mx3)-H]-
= 752.5
MS (ESI+
): [(M-H2
O)+H]+
= 234.2; [M+H]+
= 252.2; [(Mx2)+H]+
= 503.3; [(Mx3)+H]+
= 754.6
1
H NMR (500 MHz, MeOD) δ (ppm): 3.13-3.05 (m, 1H); 2.64-2.56 (m, 2H); 2.27-2.13 (m, 1H); 2.01-1.87 (m, 1H); 1.67-1.51 (m, 5H); 1.29 (q, J = 6.9 Hz, 2H); 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
31
P NMR (CD3
OD, 202 MHz) δ (ppm): 32.67
實例3：4-胺基-4- [羥基(5-甲基己基)磷醯基]丁酸(4-amino-4-[hydroxy(5-methylhexyl)phosphoryl]butanoic acid)
步驟1：(5-甲基己基)次磷酸((5-methylhexyl)phosphinic acid)
根據程序A從在無水Et2
O(6 mL)中的亞磷酸二乙酯(1.15 mL，10.54 mmol，1.0 eq.)製備標的化合物(797 mg，46%)，接著加入從在無水Et2
O(5 mL)中的1-溴-5-甲基己烷(1-bromo-5-methylhexane)(2.0 g，11.17 mmol，1.05 eq.)新鮮配製的貴格納試劑。
MS (ESI+
): [M+H]+
= 165.2; [(Mx2)+H]+
= 329.2
1
H NMR (500 MHz, MeOD) δ (ppm): 7.00 (dt, J = 533.5, 1.99 Hz, 1H); 1.73 (s, 2H); 1.62-1.51 (m, 3H); 1.43 (dd, J = 8.6, 7.5 Hz, 2H); 1.23 (dd, J = 8.6, 7.0 Hz, 2H); 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
31
P NMR (CD3
OD, 202 MHz) δ (ppm): 35.5
步驟2：[4-(芐氧基)-1-{[(芐氧基)羰基]胺基} -4-氧丁基](5-甲基己基)次磷酸([4-(benzyloxy)-1-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-4-oxobutyl](5-methylhexyl) phosphinic acid)
白色固體的標的化合物(521 mg，58%)係根據用於多成分反應的程序B從先前的產物(300 mg，1.83 mmol，1.0 eq.)及在AcOH(4 mL)及AcCl(391 µL)中的NH2
Cbz (331 mg，2.19 mmol，1.2 eq.)取得，接著加入在AcOH(3 mL)中的4-氧代丁酸芐酯(421 mg，2.19 mmol，1.2 eq.)。
MS (ESI+
): [M+H]+
= 490.2; [(Mx2)+H]+
= 979.7
1
H NMR (500 MHz, MeOD) δ (ppm): 7.32 (dt, J = 20.9, 6.2 Hz, 10H); 5.23-4.90 (m, 4H); 4.08-3.84 (m, 1H); 2.72-2.34 (m, 2H); 2.21 (d, J = 13.5 Hz, 1H); 1.86 (tt, J = 14.0, 7.2 Hz, 1H); 1.72-1.38 (m, 5H); 1.37-1.07 (m, 4H); 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
31
P NMR (CD3
OD, 202 MHz) δ (ppm): 50.6
步驟3：4-胺基-4- [羥基(5-甲基己基)磷醯基]丁酸(4-amino-4-[hydroxy(5-methylhexyl)phosphoryl]butanoic acid)
米色固體的標的化合物(32 mg，23%)係根據用於氫解的程序E從在混合物EtOH/AcOH(1:1，9 mL)中之先前的產物(250 mg，510 µmmol，1.0 eq.)取得。
期望純度：95% (基於LCMS及NMR)
MS (ESI-
): [M-H]-
= 264.2; [(Mx2)-H]-
= 529.3; [(Mx3)-H]-
= 794.6
MS (ESI+
): [(M-H2
O)+H]+
= 248.2; [M+H]+
= 266.3; [(Mx2)+H]+
= 531.3; [(Mx3)+H]+
= 796.6
1
H NMR (500 MHz, MeOD) δ (ppm): 3.13-3.04 (m, 1H); 2.64-2.57 (m, 2H); 2.26-2.14 (m, 1H); 2.00-1.87 (m, 1H); 1.66-1.54 (m, 5H); 1.47-1.36 (m, 2H); 1.27-1.18 (m, 2H); 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
31
P NMR (CD3
OD, 202 MHz) δ (ppm): 32.7
實例4：4-胺基-4- [羥基(戊基)磷醯基]丁酸(4-amino-4-[hydroxy(pentyl)phosphoryl]butanoic acid)
步驟1：戊基次磷酸(pentylphosphinic acid)
根據程序A從在無水Et2
O(5 mL)中的氯亞磷酸二乙酯(1.05 mL，9.58 mmol，1.0 eq.)製備標的化合物(715 mg，55%)，接著加入戊基溴化鎂 (pentylmagnesium bromide)(在Et2
O中的2.0 M 溶液，5.03 mL，1.05 eq.)。
MS (ESI-
): [M-H]-
= 135.0
MS (ESI+
): [M+H]+
= 137.1; [(Mx2)+H]+
= 273.1
1
H NMR (500 MHz, MeOD) δ (ppm): 7.01 (dt, J = 535.4, 2.0 Hz, 1H); 1.80-1.67 (m, 2H), 1.66-1.53 (m, 2H), 1.49-1.30 (m, 4H), 0.93 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
31
P NMR (CD3
OD, 202 MHz) δ (ppm): 35.8
步驟2：[4-(芐氧基)-1-{[(芐氧基)羰基]胺基} -4-氧丁基](戊基)次磷酸([4-(benzyloxy)-1-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-4-oxobutyl](pentyl)phosphinic acid)
白色固體的標的化合物(560 mg，55%)係根據用於多成分反應的程序B從先前的產物(300 mg，2.2 mmol，1.0 eq.)及在AcOH(9 mL)及AcCl(472 µL)中的NH2
Cbz (400 mg，2.64 mmol，1.2 eq.)取得，接著加入在AcOH(5 mL)中的4-氧代丁酸芐酯(508 mg，2.64 mmol，1.2 eq.)。
MS (ESI-
): [M-H]-
= 460.1; [(Mx2)-H]-
= 921.5
MS (ESI+
): [M+H]+
= 462.1; [(Mx2)+H]+
= 923.5
1
H NMR (CD3
OD, 500 MHz) δ (ppm): 7.40-7.22 (m, 10H); 5.16-5.02 (m, 4H); 3.96 (m, 1H); 2.57-2.42 (m, 2H); 2.22 (m, 1H); 1.85 (m, 1H); 1.73-1.47 (m, 4H); 1.30 (m, 4H); 0.90 (t, J = 5.2, 3.8 Hz, 3H)
31
P NMR (CD3
OD, 202 MHz) δ (ppm): 50.8
步驟3：4-胺基-4- [羥基(戊基)磷醯基]丁酸(4-amino-4-[hydroxy(pentyl)phosphoryl]butanoic acid)
米色粉末的標的化合物(65 mg，50%)係根據用於氫解的程序E從在混合物EtOH/AcOH(1:1，9 mL)中之先前的產物(250 mg，540 µmol，1.0 eq.)取得。
期望純度：95% (基於LCMS)及92%(基於NMR)
MS (ESI-
): [M-H]-
= 236.2; [(Mx2)-H]-
= 473.3; [(Mx3)-H]-
= 710.5
MS (ESI+
): [(M-H2
O)+H]+
= 220.2; [M+H]+
= 238.2; [(Mx2)+H]+
= 475.3; [(Mx3)+H]+
= 712.5
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ (ppm): 3.12-3.07 (m, 1H), 2.63-2.56 (m, 2H), 2.28-2.14 (m, 1H), 2.00-1.87 (m, 1H), 1.68-1.52 (m, 4H), 1.46-1.31 (m, 4H), 0.99-0.85 (m, 3H)
31
P NMR (CD3
OD, 202 MHz) δ (ppm): 32.7
實例5：4-胺基-4- [己基(羥基)磷醯基]丁酸(4-amino-4-[hexyl(hydroxy)phosphoryl]butanoic acid)
步驟1：hexylphosphinic acid(己基次磷酸)
根據程序A從在無水Et2
O(7 mL)中的氯亞磷酸二乙酯(1.40 mL，12.78 mmol，1.0 eq.)製備標的化合物(1.21 g，63%)，接著加入己基溴化鎂(hexylmagnesium bromide)(在Et2
O中的2.0 M 溶液，6.71 mL，1.05 eq.)。
MS (ESI-
): [M-H]-
= 149.1
MS (ESI+
): [M+H]+
= 151.2; [(Mx2)+H]+
= 301.2
1
H NMR (500 MHz, MeOD) δ (ppm): 7.01 (dt, J = 535.4, 2.0 Hz, 1H); 1.79-1.67 (m, 2H), 1.65-1.52 (m, 2H); 1.50-1.40 (m, 2H); 1.40-1.27 (m, 4H); 0.96-0.87 (m, 3H)
31
P NMR (CD3
OD, 202 MHz) δ (ppm): 35.8
步驟2：[4-(芐氧基)-1-{[[(芐氧基)羰基]胺基} -4-氧丁基](己基)次磷酸([4-(benzyloxy)-1-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-4-oxobutyl](hexyl)phosphinic acid)
白色固體的標的化合物(572 mg，60%)係根據用於多成分反應的程序B從先前的產物(300 mg，2.0 mmol，1.0 eq.)及在AcOH(9 mL)及AcCl(428 µL)中的NH2
Cbz (362 mg，2.4 mmol，1.2 eq.)取得，接著加入在AcOH(5 mL)中的4-氧代丁酸芐酯(460 mg，2.4 mmol，1.2 eq.)溶液。
1
H NMR (500 MHz, MeOD) δ (ppm): 7.41-7.21 (m, 10H); 5.17-5.02 (m, 4H); 4.01-3.91 (m, 1H); 2.57-2.40 (m, 2H); 2.28-2.15 (m, 1H); 1.85 (m, 1H); 1.74-1.46 (m, 4H); 1.38-1.21 (m, 6H); 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
31
P NMR (CD3
OD, 202 MHz) δ (ppm): 50.7
步驟3：4-胺基-4- [己基(羥基)磷醯基]丁酸(4-amino-4-[hexyl(hydroxy)phosphoryl]butanoic acid)
米色固體的標的化合物(54 mg，41%)係根據用於氫解的程序E從在混合物EtOH/AcOH(1:1，9 mL)中之先前的產物(250 mg，0.520 mmol，1.0 eq.)取得。
期望純度：97% (基於LCMS)及95%(基於NMR)
MS (ESI-
): [M-H]-
= 250.2; [(Mx2)-H]-
= 501.3; [(Mx3)-H]-
= 752.6
MS (ESI+
): [(M-H2
O)+H]+
= 234.2; [M+H]+
= 252.2; [(Mx2)+H]+
= 503.3; [(Mx3)+H]+
= 754.6
1
H NMR (500 MHz, MeOD) δ (ppm): 3.13-3.04 (m, 1H); 2.64-2.56 (m, 2H); 2.27-2.14 (m, 1H); 2.00-1.86 (m, 1H); 1.69-1.52 (m, 4H); 1.47-1.27 (m, 6H); 0.97-0.86 (m, 3H)
31
P NMR (CD3
OD, 202 MHz) δ (ppm): 30.7
實例6：4-胺基-4- [羥基(4,4,4-三氟丁基)磷醯基]丁酸(4-amino-4-[hydroxy(4,4,4-trifluorobutyl)phosphoryl]butanoic acid)
步驟1：(4,4,4-三氟丁基)次磷酸((4,4,4-Trifluorobutyl)phosphinic acid)
根據程序A從在無水Et2
O(6 mL)中的氯亞磷酸二乙酯((1.12 mL，10.2 mmol，1.0 eq.)製備標的化合物(1 g，56%)，接著加入從在無水Et2
O(5 mL)中的4-溴-1,1,1-三氟丁烷(4-bromo-1,1,1-trifluorobutane)(2.0 g，10.0 mmol，1.05 eq.)新鮮配製的貴格納試劑。
MS (ESI-
): [M-H]-
= 175.1
MS (ESI+
): [M+H]+
= 177.1; [(Mx2)+H]+
= 353.0
1
H NMR (500 MHz, MeOD) δ (ppm): 7.05 (dt, J = 537.3, 1.8 Hz, 1H); 2.38-2.24 (m, 2H), 1.90-1.77 (m, 4H)
31
P NMR (CD3
OD, 202 MHz) δ (ppm): 33.5
步驟2：
[4-(芐氧基)-1-{[((芐氧基)羰基]胺基} -4-氧丁基](4,4,4-三氟丁基)次磷酸([4-(benzyloxy)-1-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-4-oxobutyl](4,4,4-trifluorobutyl) phosphinic acid)
白色固體的標的化合物(595 mg，60%)係根據用於多成分反應的程序B從先前的產物(350 mg，1.99 mmol，1.0 eq.)及在AcOH(9 mL)及AcCl(425 µL)中的NH2
Cbz(360 mg，2.39 mmol，1.2 eq.)取得，接著加入在AcOH(5 mL)中的4-氧代丁酸芐酯(458 mg，2.38 mmol，1.2 eq.)。
MS (ESI+
): [M+H]+
= 502.1
1
H NMR (500 MHz, MeOD) δ (ppm): 7.43-7.20 (m, 10H); 5.18-5.00 (m, 4H); 4.02-3.91 (m, 1H); 2.60-2.42 (m, 2H); 2.30-2.08 (m, 3H); 1.96-1.64 (m, 5H)
31
P NMR (CD3
OD, 202 MHz) δ (ppm): 49.1
步驟3：4-胺基-4- [羥基(4,4,4-三氟丁基)磷醯基]丁酸(4-amino-4-[hydroxy(4,4,4-trifluorobutyl)phosphoryl]butanoic acid)
米色固體的標的化合物(29 mg，21%)係根據用於氫解的程序E從在混合物EtOH/AcOH(1:1，9 mL)中之先前的產物(250 mg，0.498 mmol，1.0 eq.)取得。
期望純度：95% (基於LCMS及NMR)
MS (ESI-
): [M-H]-
= 276.2; [(Mx2)-H]-
= 553.2; [(Mx3)-H]-
= 830.4
MS (ESI+
): [(M-H2
O)+H]+
= 260.1; [M+H]+
= 278.2; [(Mx2)+H]+
= 555.2; [(Mx3)+H]+
= 832.4
1
H NMR (500 MHz, MeOD) δ (ppm): 3.15-3.06 (m, 1H); 2.61 (t,J
= 7.3 Hz, 2H); 2.36-2.14 (m, 3H); 2.01-1.80 (m, 3H); 1.72-1.58 (m, 2H)
31
P NMR (CD3
OD, 202 MHz) δ (ppm): 30.9
實例7：4-胺基-4-[(2-環己基乙基)(羥基)磷醯基]丁酸(4-amino-4-[(2-cyclohexylethyl)(hydroxy)phosphoryl]butanoic acid)
步驟1：(2-環己基乙基)次磷酸((2-Cyclohexylethyl)phosphinic acid)
根據程序A從在無水Et2
O(6 mL)中的氯亞磷酸二乙酯(1.29 mL，11.8 mmol，1.0 eq.)製備標的化合物(1.2 g，58%)，接著加入從在無水Et2
O(6 mL)中的(2-溴乙基)環己烷(2-bromoethyl)cyclohexane (2.4 g，12.6 mmol，1.05 eq.)新鮮配製的貴格納試劑。
MS (ESI+
): [M+H]+
= 177.2; [(Mx2)+H]+
= 353.2
1
H NMR (500 MHz, MeOD) δ (ppm): 7.01 (dt, J = 535.8, 1.9 Hz, 1H); 1.82-1.63 (m, 7H); 1.52-1.40 (m, 2H); 1.39-1.13 (m, 4H); 1.02-0.86 (m, 2H)
31
P NMR (CD3
OD, 202 MHz) δ (ppm): 36.5
步驟2：[4-(芐氧基)-1-{[[(芐氧基)羰基]胺基} -4-氧丁基](2-環己基乙基)次磷酸([4-(benzyloxy)-1-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-4-oxobutyl](2-cyclohexylethyl) phosphinic acid)
白色固體的標的化合物(654 mg，66%)係根據用於多成分反應的程序B從先前的產物(350 mg，1.99 mmol，1.0 eq.)及在AcOH(9 mL)及AcCl(425 µL)中的NH2
Cbz (360 mg，2.39 mmol，1.2 eq.)取得，接著加入在AcOH(5 mL)中的4-氧代丁酸芐酯(458 mg，2.38 mmol，1.2 eq.)。
MS (ESI-
): [M-H]-
= 474.2
MS (ESI+
): [M+H]+
= 476.2
1
H NMR (500 MHz, MeOD) δ (ppm): 7.41-7.21 (m, 10H); 5.23-4.97 (m, 4H); 3.96 (m, 1H); 2.60-2.42 (m, 2H); 2.32-2.14 (m, 1H); 1.86 (m, 1H); 1.73-1.60 (m, 7H); 1.44 (m, 2H); 1.28-1.10 (m, 4H); 0.85 (p, J = 11.6 Hz, 2H)
31
P NMR (CD3
OD, 202 MHz) δ (ppm): 51.4
步驟3：4-胺基-4-[(2-環己基乙基)(羥基)磷醯基]丁酸(4-amino-4-[(2-cyclohexylethyl)(hydroxy)phosphoryl]butanoic acid)
米色固體的標的化合物(63 mg，46%)係根據用於氫解的程序E從在混合物EtOH/AcOH(1:1，9 mL)中之先前的產物(250 mg，0.498 mmol，1.0 eq.)取得。
期望純度：95% (基於LCMS及NMR)
MS (ESI-
): [M-H]-
= 276.2; [(Mx2)-H]-
= 553.3; [(Mx3)-H]-
= 830.6
MS (ESI+
): [(M-H2
O)+H]+
= 260.2; [M+H]+
= 278.2; [(Mx2)+H]+
= 555.3; [(Mx3)+H]+
= 832.7
1
H NMR (500 MHz, MeOD) δ (ppm): 3.14-3.04 (m, 1H); 2.64-2.57 (m, 2H); 2.27-2.14 (m, 1H); 2.00-1.86 (m, 1H); 1.82-1.45 (m, 9H); 1.33-1.13 (m, 4H); 1.01-0.86 (m, 2H)
31
P NMR (CD3
OD, 202 MHz) δ (ppm): 33.1
實例8：4-胺基-4-[(環丁基甲基)(羥基)磷醯基]丁酸(4-amino-4-[(cyclobutylmethyl)(hydroxy)phosphoryl]butanoic acid)
步驟1：(環丁基甲基)次磷酸((Cyclobutylmethyl)phosphinic acid)
根據程序A從在無水Et2
O(6 mL)中的氯亞磷酸二乙酯(1.26 mL，11.5 mmol，1.0 eq.)製備標的化合物(290 mg，24%)，接著加入從在無水Et2
O(6 mL)中的(溴甲基)環丁烷((bromomethyl)cyclobutane)(1.4 g，9.4 mmol，1.05 eq.)新鮮配製的貴格納試劑。
MS (ESI+
): [M+H]+
= 177
1
H NMR (500 MHz, MeOD) δ (ppm): 6.97 (dt, J = 533.5, 2.1 Hz, 1H), 2.76-2.58 (m, 1H); 2.25-2.13 (m, 2H), 1.99-1.76 (m, 6H)
31
P NMR (CD3
OD, 202 MHz) δ (ppm): 33.1
步驟2：[4-(芐氧基)-1-{[[(芐氧基)羰基]胺基} -4-氧丁基](2-環丁基甲基)次磷酸([4-(benzyloxy)-1-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-4-oxobutyl](2-cyclobutylmethyl) phosphinic acid)
白色固體的標的化合物(707 mg，71%)係根據用於多成分反應的程序B從先前的產物(290 mg，2.16 mmol，1.0 eq.)及在AcOH(5 mL)及AcCl(463 µL)中的NH2
Cbz (392 mg，2.59 mmol，1.2 eq.)取得，接著加入在AcOH(4 mL)中的4-氧代丁酸芐酯(498 mg，2.59 mmol，1.2 eq.)。
MS (ESI+
): [M+H]+
= 458
1
H NMR (500 MHz, MeOD) δ (ppm): 7.39-7.21 (m, 10H); 5.17-5.01 (m, 4H); 3.89 (s, 1H); 2.64 (m, 1H); 2.48 (m, 2H); 2.26-1.96 (m, 3H); 1.95-1.60 (m, 7H)
31
P NMR (CD3
OD, 202 MHz) δ (ppm): 49.4
步驟3：4-胺基-4-[(環丁基甲基)(羥基)磷醯基]丁酸(4-amino-4-[(cyclobutylmethyl)(hydroxy)phosphoryl]butanoic acid)
米色固體的標的化合物(45 mg，35%)係根據用於氫解的程序E從在混合物EtOH/AcOH(1:1，9 mL)中之先前的產物(250 mg，0.544 mmol，1.0 eq.)取得。
期望純度：95% (基於LCMS)及95%(基於NMR)
MS (ESI-
): [M-H]-
= 234.1; [(Mx2)-H]-
= 469.2; [(Mx3)-H]-
= 704.5
MS (ESI+
): [(M-H2
O)+H]+
= 218.2; [M+H]+
= 236.2; [(Mx2)+H]+
= 471.2; [(Mx3)+H]+
= 706.4
1
H NMR (500 MHz, MeOD) δ (ppm): 3.02-2.96 (m, 1H); 2.75-2.65 (m, 1H); 2.62-2.56 (m, 2H); 2.22-2.14 (m, 3H); 1.97-1.85 (m, 2H); 1.85-1.77 (m, 3H); 1.74 (dd, J = 12.9, 7.4 Hz, 2H)
31
P NMR (CD3
OD, 202 MHz) δ (ppm): 31.1
實例9：
4-胺基-4-[(環戊基甲基)(羥基)磷醯基]丁酸(4-amino-4-[(cyclopentylmethyl)(hydroxy)phosphoryl]butanoic acid
步驟1：環戊基甲基次磷酸(Cyclopentylmethyl)phosphinic acid)
根據程序A從在無水Et2
O(6 mL)中的氯亞磷酸二乙酯(1.26 mL，11.5 mmol，1.0 eq.)製備標的化合物(607 mg，36%)，接著加入從在無水Et2
O(6 mL)中的(溴甲基)環戊烷((bromomethyl)cyclopentane)(2.0 g，12.3 mmol，1.05 eq.)新鮮配製的貴格納試劑。
1
H NMR (500 MHz, MeOD) δ (ppm): 7.06 (dt, J = 534.5, 2.1 Hz, 1H); 2.20-2.08 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.82 (mm, 2H), 1.73-1.65 (m, 2H), 1.63-1.54 (m, 2H), 1.33-1.21 (m, 2H)
31
P NMR (CD3
OD, 202 MHz) δ (ppm): 34.4
步驟2：[4-(芐氧基)-1-{[((芐氧基)羰基]胺基} -4-氧丁基](環戊基甲基)次磷酸([4-(benzyloxy)-1-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-4-oxobutyl](cyclopentylmethyl) phosphinic acid)
白色固體的標的化合物(541 mg，56%)係根據用於多成分反應的程序B從先前的產物(300 mg，2.03 mmol，1.0 eq.)及在AcOH(5 mL)及AcCl(433 µL)中的NH2
Cbz (367 mg，2.43 mmol，1.2 eq.)取得，接著加入在AcOH(4 mL)中的4-氧代丁酸芐酯(467 mg，2.43 mmol，1.2 eq.)。
MS (ESI-
): [M-H]-
= 472.2
MS (ESI+
): [M+H]+
= 274.1
1
H NMR (500 MHz, MeOD) δ (ppm): 7.44-7.18 (m, 10H); 5.21-4.97 (m, 4H); 3.93 (m, 1H); 2.57-2.42 (m, 2H); 2.28-2.17 (m, 1H); 2.12 (m, 1H); 1.84 (m, 3H); 1.79-1.69 (m, 2H); 1.67-1.57 (m, 2H); 1.53 (m, 2H); 1.17 (m, 2H)
31
P NMR (CD3
OD, 202 MHz) δ (ppm): 49.8
步驟3：4-胺基-4-[(環戊基甲基)(羥基)磷醯基]丁酸(4-amino-4-[(cyclopentylmethyl)(hydroxy)phosphoryl]butanoic acid)
米色固體的標的化合物(62 mg，47%)係根據用於氫解的程序E從在混合物EtOH/AcOH(1:1，9 mL)中之先前的產物(250 mg，0.528 mmol，1.0 eq.)取得。
期望純度：95% (基於LCMS)及93%(基於NMR)
MS (ESI-
): [M-H]-
= 248.2; [(Mx2)-H]-
= 497.2; [(Mx3)-H]-
= 746.5
MS (ESI+
): [(M-H2
O)+H]+
= 232.2; [M+H]+
= 250.2; [(Mx2)+H]+
= 499.3; [(Mx3)+H]+
= 748.5
1
H NMR (500 MHz, MeOD) δ (ppm): 3.10-3.01 (m, 1H); 2.64-2.55 (m, 2H); 2.27-2.12 (m, 2H); 2.02-1.87 (m, 3H); 1.72-1.61 (m, 4H); 1.61-1.51 (m, 2H); 1.31-1.19 (m, 2H)
31
P NMR (CD3
OD, 202 MHz) δ (ppm): 31.6
實例10：4-胺基-4-[(環己基甲基)(羥基)磷醯基]丁酸(4-amino-4-[(cyclohexylmethyl)(hydroxy)phosphoryl]butanoic acid)
步驟1：(環己基甲基)次磷酸(cyclohexylmethyl)phosphinic acid
根據程序A從在無水Et2
O(6 mL)中的氯亞磷酸二乙酯(1.15 mL，10.5 mmol，1.0 eq.)製備標的化合物(475 mg，28%)，接著加入從在無水Et2
O(5 mL)中的(溴甲基)環己烷(bromomethyl)cyclohexane (2.0 g，11.0 mmol，1.05 eq.)新鮮配製的貴格納試劑。
MS (ESI+): [M+H]+ = 163.2; [(Mx2)+H]+ = 325.2
1
H NMR (500 MHz, MeOD) δ (ppm): 7.01 (dt, J = 533.6, 2.2 Hz, 1H); 1.90-1.82 (m, 2H); 1.75-1.62 (m, 6H); 1.34-1.27 (m, 2H); 1.24-1.17 (m, 1H); 1.15-1.04 (m, 2H)
31
P NMR (CD3
OD, 202 MHz) δ (ppm): 33.7
步驟2：[4-(芐氧基)-1-{[(芐氧基)羰基]胺基} -4-氧丁基](環己基甲基)次磷酸([4-(benzyloxy)-1-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-4-oxobutyl](cyclohexylmethyl) phosphinic acid)
白色固體的標的化合物(501 mg，55%)係根據用於多成分反應的程序B從先前的產物(300 mg，1.85 mmol，1.0 eq.)及在AcOH(4 mL)及AcCl(396 µL)中的NH2
Cbz (335 mg，2.22 mmol，1.2 eq.)取得，接著加入在AcOH(3 mL)中的4-氧代丁酸芐酯(426 mg，2.22 mmol，1.2 eq.)溶液。
MS (ESI+
): [M+H]+
= 488.2; [(Mx2)+H]+
= 975.6
1
H NMR (500 MHz, MeOD) δ (ppm): 7.40-7.23 (m, 10H); 5.17-5.01 (m, 4H); 3.90 (t, J = 9.4 Hz, 1H); 2.56-2.41 (m, 2H); 1.96-1.45 (m, 10H); 1.35-1.20 (m, 3H); 1.06-0.93 (m, 2H)
步驟3：4-{[(芐氧基)羰基]胺基} -4-[(環己基甲基)(羥基)磷醯基]丁酸(4-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-4-[(cyclohexylmethyl)(hydroxy)phosphoryl] butanoic acid)
白色固體的標的化合物(205 mg，100%)係根據程序C從在混合物THF/水(2/1，5 mL)中之先前的產物(250 mg，0.513 mmol，1.0 eq.)在LiOH.H2
O (43 mg，1.03 mmol，2.0 eq.)的存在下取得。
MS (ESI-
): [M-H]-
= 396.2; [(Mx2)-H]-
= 793.4
MS (ESI+
): [M+H]+
= 398.2; [(Mx2)+H]+
= 795.4
1
H NMR (500 MHz, MeOD) δ (ppm): 7.42-7.22 (m, 5H); 5.22-5.03 (m, 2H); 3.97-3.86 (m, 1H); 2.51-2.33 (m, 2H); 2.26-2.13 (m, 1H); 1.92-1.53 (m, 9H); 1.35-1.11 (m, 3H); 1.07-0.93 (m, 2H)
31
P NMR (CD3
OD, 202 MHz) δ (ppm): 33.1
步驟4：4-胺基-4-[(環己基甲基)(羥基)磷醯基]丁酸(4-amino-4-[(cyclohexylmethyl)(hydroxy)phosphoryl]butanoic acid)
米色固體的標的化合物(27 mg，20%)係根據程序D從在TFA/苯甲醚 (1.5 mL/355 µL)中之先前的產物(205 mg，510 µmol，1.0 eq.)取得。
理論純度：90% (基於NMR)
MS (ESI-
): [M-H]-
= 262.2; [(Mx2)-H]-
= 525.3; [(Mx3)-H]-
= 788.6
MS (ESI+
): [(M-H2
O)+H]+
= 246.2; [M+H]+
= 264.2
1
H NMR (400 MHz, MeOD) δ (ppm): 3.07-2.97 (m, 1H), 2.59 (t,J
= 7.6 Hz, 2H); 2.28-2.12 (m, 1H); 1.99-1.60 (m, 7H); 1.55-1.46 (m, 2H); 1.40-1.26 (m, 2H); 1.26-1.14 (m, 1H); 1.12-0.99 (m, 2H)
31
P NMR (CD3
OD, 202 MHz) δ (ppm): 31.8
實例11：體外APA活性的測定
體外APA活性的測定係基於經調整至在微孔盤上分析之規模的Goldbarg規程(Pro BindTM 3915) (Chauvel et al., 1994)。在體外，鈣離子的存在下APA將合成的基質α-L-麩胺醯基-β-萘醯胺(α-L-glutamyl-β-naphthylamide) (GluβNa)水解成麩胺酸(glutamate)以及β-萘醯胺(βNa)。在酸性介質中的重氮化反應可以藉由形成紫色複合物來顯露β-萘胺：然後，藉由分光光度法的測量可以得知形成之複合物的含量，並藉由參考隨濃度增加的β-萘胺產生的標準曲線來推斷樣品的酵素活性。
試劑
將Glu-βNa基質(Bachem)及β-萘胺(β-naphthylamine)(Sigma)分別溶解於50% DMSO (dimethyl sulphoxide)及0.1 N HCl，並在-20°C下以10-2
M的濃度保存。重氮化反應在亞硝酸鈉(sodium nitrite)(87 mM)、胺磺酸銨(ammonium sulfamate)(130 mM)以及N-(1-萘基)-乙二胺二鹽酸鹽(N-(1-naphthyl)-ethylenediamine dihydrochloride)(以23 mM在95%乙醇中)的存在下進行。
酵素反應
反應在鈣(4 mM CaCl2
)的存在下於pH 7.4的50 mM tris-HCl緩衝液中進行；重組小鼠APA在基質(200 µM Glu-βNa)存在的情況下，在存在或不存在各種濃度的待測抑制劑的條件下以最終體積為100μL於37°C培養。藉由加入10 µL的3N HCl終止反應。β-萘胺的標準曲線藉由在0.1 N HCl中重氮化增加濃度(最高0.2 mM)的2-萘胺平行製備
所形成之產物的啟示
接著在每孔加入：25 µL的亞硝酸鈉(sodium nitrite)(NaNO2
)(混合，在室溫下等待5分鐘)、50 µL的胺磺酸銨(ammonium sulfamate)(混合，在室溫下等待5分鐘)然後加入25 µL的N-(1-萘基)乙二胺二鹽酸鹽(N-(1-naphthyl) ethylenediamine dihydrochloride)( 混合，待紫色在37°C下穩定約30分鐘)。
然後測量540 nm的吸光值。
將在WO 99/36066申請案中描述的化合物EC33((S)-3胺基-4-巰基丁基磺酸((S
)-3 amino-4-mercapto-butylsulfonic acid)用作為參考化合物。
結果報告於表1。顯示了最佳化合物(分類a)展現出比參考化合物高出至少20倍之最高的APA抑制活性。
表1 胺肽酶A對示例抑製劑的體外抑制
| 活性(µM) | 分類 |
| IC50 > 0.030 | a |
| 0.030 ≤ IC50 > 0.300 | b |
| 0.300 ≤ IC50 > 10 | c |
| 實例 | 結果 | 實例 | 結果 | 實例 | 結果 | ||
| 8 | a | 1 | b | EC33 | c | ||
| 9 | a | 2 | b | ||||
| 10 | a | 3 | b | ||||
| 4 | b | ||||||
| 5 | b | ||||||
| 6 | b | ||||||
| 7 | b | ||||||
無
無
無。
Claims (9)
- 一種具有下列式(I)的化合物：(I) 且更具體地具有下列式(II)：(II) 其中， AH表示-CO2 H、-SO3 H、-PO3 H2 ； l為2或3； m為0、1、2或3 R1 表示鹵素原子、烷基、鹵烷基(haloalkyl group)、烷氧基(alkoxy group)、鹵烷氧基(haloalkoxy group)、O-環烷基(O-cycloalkyl group)、O-芳基(O-aryl group)、O-芳烷基(O-arylalkyl group)、雜烷基(heteroalkyl group)、選擇性地由烷基、鹵烷基、環烷基、醯基(acyl group)、芳基或芳烷基單或雙取代的胺基(amino group)； R2 及R3 獨立地表示氫原子、鹵素原子、烷基、鹵烷基或可以與在式(I)或式(II)中之相鄰的碳原子一起形成環烷基； 其醫藥上之鹽類、溶劑化物、兩性離子形式或其前藥。
- 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物為對應於式(I)且更具體地為式(II)，其中： -m為0或1；及/或 -AH為CO2 H或SO3 H或PO3 H2 ；及/或 - R1 表示鹵素原子、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、O-環烷基、O-芳基、O-芳烷基、雜烷基、鹵烷基、環烷基、醯基、芳基或芳烷基。
- 一種具有下列式(III)之化合物：(III) 且更具體地具有下列式(IV)：(IV) 其中， l、m、R1 、R2 、R3 如前述任一項所述之定義； A表示-SO3 Z、-CO2 Z或–P(O)(OZ)2 ，而Z選自由氫原子、烷基以及芳烷基所組成之群組； X表示氫原子、-(CO)-烷基、-(CO)-烷氧基、-(CO)-芐氧基(-(CO)-benzyloxy)、、、、、、、或R表示烷基，且R’及R”獨立地表示氫原子或烷基； Y表示氫原子、烷基、芳基、芳烷基或其中，R、R’及R”如上所定義， 其中，Z、X及Y至少其中之一與氫原子不同。
- 如申請專利範圍第1項或第2項所述之化合物，其選自由： 4-胺基-4-[羥基(3-甲基丁基)磷醯基]丁酸、 4-胺基-4-[羥基(4-甲基戊基)磷醯基]丁酸、 4-胺基-4-[(2-環己基乙基)(羥基)磷醯基]丁酸、 4-胺基-4-[羥基(戊基)磷醯基]丁酸、 4-胺基-4-[己基(羥基)磷醯基]丁酸、 4-胺基-4-[(環丁基甲基)(羥基)磷醯基]丁酸、 4-胺基-4-[(環戊基甲基)(羥基)磷醯基]丁酸、 4-胺基-4-[羥基(5-甲基己基)磷醯基]丁酸、 4-胺基-4-[羥基(4,4,4-三氟丁基)磷醯基]丁酸、 4-胺基-4-[(環己基甲基)(羥基)磷醯基]丁酸，以及 4-胺基-4-[羥基({[(丙烷-2-基)胺基]甲基})磷醯基]丁酸所組成之群組。
- 如前述申請專利範圍中之任一項所述之化合物，其用作為藥物。
- 一種包含如申請專利範圍第1項至第4項中之任一項所述之至少一種化合物的醫藥組合物，較佳地與一醫藥上可接受的稀釋劑或載體結合。
- 如申請專利範圍第1項至第4項中之任一項所述之化合物或如申請專利範圍第6項所述之醫藥組合物，其係用於治療動脈性高血壓(arterial hypertension)及與其直接或間接相關之疾病。
- 一種如申請專利範圍第7項所述之化合物或醫藥組合物之用途，其係用於製備治療與動脈高血壓直接或間接相關疾病之藥物，其中該疾病係選自由心臟病、心衰竭(heart failure)、中風(stroke)、末梢及/或腦血管系統疾病、大腦、眼及/或腎臟疾病所組成之群組。
- 一種如申請專利範圍第7項所述之化合物或醫藥組合物之用途，其係用於製備治療疾病之藥物，其中該疾病係選自由原發性及/或繼發性動脈性高血壓、發作(ictus)、心肌缺氧(myocardial ischemia)、心臟機能不全(cardiac insufficiency)、腎功能不全(renal insufficiency)、心肌梗塞(myocardial infarction)、末梢血管性疾病(peripheral vascular disease)、糖尿病性蛋白尿(diabetic proteinuria)、X症候群(syndrome X)、青光眼(glaucoma)、神經退化性疾病(neurodegenerative diseases)以及記憶力異常(memory disorders)所組成之群組。
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