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TW202028199A - 作為蛋白激酶抑制劑的萘啶酮和吡啶基嘧啶酮類化合物 - Google Patents

作為蛋白激酶抑制劑的萘啶酮和吡啶基嘧啶酮類化合物 Download PDF

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TW202028199A
TW202028199A TW108135065A TW108135065A TW202028199A TW 202028199 A TW202028199 A TW 202028199A TW 108135065 A TW108135065 A TW 108135065A TW 108135065 A TW108135065 A TW 108135065A TW 202028199 A TW202028199 A TW 202028199A
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cycloalkyl
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TW108135065A
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English (en)
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張衛鵬
王憲龍
劉洪彬
周祖文
王云岭
楊理君
同双 李
趙興東
邹宗堯
高玉偉
林舒
為波 王
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大陸商重慶複創醫藥研究有限公司
大陸商上海複尚慧創醫藥研究有限公司
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Abstract

本發明提供一類PDGFR抑制劑、其藥物組成物及其使用方法。

Description

作為蛋白激酶抑制劑的萘啶酮和吡啶基嘧啶酮類化合物
本申請要求美國臨時申請62/738,497的優先權，其全部內容透過引用整體併入本申請。
本發明涉及一類可抑制蛋白激酶的新化合物或其藥學上可接受的鹽，其可用作藥物來治療過度增殖性疾病如癌症和發炎，或免疫和自體免疫疾病。
過度增殖性疾病如癌症和發炎吸引著學術界為其提供有效治療手段。並在這方面已做出努力，鑑定並標靶了在增殖性疾病中發揮作用的特定機制。
許多蛋白激酶家族成員在協調各種細胞過程和功能的活動中發揮重要作用。激酶的異常活化已被報導可導致或促進多種增殖性疾病，如癌症，類風濕性關節炎，動脈粥狀硬化和視網膜病變。因此，激酶成為關鍵的治療標的。參與或導致增殖性疾病發病的激酶的重要例子包括，但不限於：PDGFR、c-KIT、c-MET、RET、AXL、MERTK、TYRO3、TRKA/B/C、EGFR、FGFR和FLT-3。這些激酶的活化主要透過下游的Ras/Raf/MEK/ERK訊息途徑來進行。在本發明中，具有一種或多種蛋白激酶的抑制活性的新化合物對具有異常活化激酶的患者而言，將會是成功的治療方案。
因此，具有蛋白激酶抑制活性的化合物對癌症的預防和治療具有重要意義。雖然PDGFR抑制劑在文獻中已有報導，如WO1999028304和WO2001083450，許多半衰期較短或者有毒性。因此，對新穎PDGFR抑制劑的需求仍很迫切，其在治療異常增殖疾病中，其在療效、穩定性、選擇性、安全性和藥效學特徵至少有一方面具有優勢。基於此，本發明提出了一類新穎PDGFR抑制劑。
發明概要
本發明設計一類新穎化合物、其藥學可接受的鹽及其藥學組成物，以及作為藥物的應用。
在一個方面，本發明提供一個式(I)所示的化合物：
Figure 02_image001
(I) 或其藥學上可接受的鹽，其中： Z選自CRX 和N； L選自-NRA C(O)、-C(O)NRA 、-NRA C(O)NRB 和-NRA SO2 ； R1 是-NRA1 RB1 ； R2 選自氫、鹵素、CN、C1-10 烷基、C3-10 環烷基和C3-10 環烷基-C1-4 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基，其中每個烷基、環烷基、烯基和炔基分別是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自RX 的取代基取代； 每個R3 獨立選自鹵素、CN和C1-10 烷基，其中烷基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自RX 的取代基取代； R4 選自芳基和雜芳基，其中芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自RX 的取代基取代； R5 選自氫、鹵素、CN、C1-10 烷基、C3-10 環烷基和C3-10 環烷基-C1-4 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基，其中每個烷基、環烷基、烯基和炔基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自RX 的取代基取代； RA 和RB 分別獨立選自氫和C1-10 烷基，其中烷基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自RX 的取代基取代； RA1 和RB1 分別獨立選自氫、C1-10 烷基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、-C(O)RA2 、-C(O)ORA2 、-C(O)NRA2 RB2 、-S(O)r RA2 和-S(O)r NRA2 RB2 ，其中每個烷基和環烷基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自RX 的取代基取代； 或RA1 和RB1 一起連同與它們相連的單個或多個原子共同構成一個含有0、1或2個額外的獨立選自氧，硫，氮和磷的雜原子的4-12員雜環，該環可以是未被取代的或被1、2或3個選自RX 的取代基取代； 每個RA2 和RB2 獨立選自氫、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、雜環基、雜環基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4 烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自RX 的取代基取代； 或每個RA2 和RB2 一起連同與它們相連的單個或多個原子共同構成一個含有0、1或2個額外的獨立選自氧，硫、氮和磷的雜原子的4-12員雜環，該環可以是未被取代的或被1、2或3個選自RX 的取代基取代； 每個RX 獨立選自氫、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、雜環基、雜環基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4 烷基、鹵素、CN、NO2 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t ORb1 、-(CRc1 Rd1 )t C(O)Ra1 、-(CRc1 Rd1 )t C(=NRe1 )Ra1 、-(CRc1 Rd1 )t C(=N-ORb1 )Ra1 、-(CRc1 Rd1 )t C(O)ORb1 、-(CRc1 Rd1 )t OC(O)Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t C(O)NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 C(O)Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t C(=NRe1 )NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 C(=NRe1 )Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t OC(O)NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 C(O)ORb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 C(O)NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 C(S)NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 C(=NRe1 )NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t S(O)r Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t S(O)(=NRe1 )Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t N=S(O)Ra1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t S(O)2 ORb1 、-(CRc1 Rd1 )t OS(O)2 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 S(O)r Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 S(O)(=NRe1 )Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t S(O)r NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t S(O)(=NRe1 )NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 S(O)2 NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 S(O)(=NRe1 )NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t P(O)Ra1 Rb1 和-(CRc1 Rd1 )t P(O)(ORa1 )(ORb1 )，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自RY 的取代基取代； 每個Ra1 和Rb1 獨立選自氫、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、雜環基、雜環基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4 烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自RY 的取代基取代； 或每個Ra1 和Rb1 一起連同與它們相連的單個或多個原子共同構成一個含有0、1或2個額外的獨立選自氧，硫，氮和磷的雜原子的4-12員雜環，該環可以是未被取代的或被1、2或3個選自RY 的取代基取代； 每個Rc1 和Rd1 獨立選自氫、鹵素、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、雜環基、雜環基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基，雜芳基和雜芳基-C1-4 烷基，其中每個烷基，烯基，炔基，環烷基，雜環基，芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自RY 的取代基取代； 或每個Rc1 和Rd1 一起連同與它們相連的單個或多個碳原子共同構成一個含有0、1或2個獨立選自氧，硫和氮的雜原子的3-12員環，該環可以是未被取代的或被1、2或3個選自RY 的取代基取代； 每個Re1 獨立選自氫，C1-10 烷基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、CN、NO2 、-ORa2 、-SRa2 、-S(O)r Ra2 、-C(O)Ra2 、-C(O)ORa2 、-S(O)r NRa2 Rb2 和-C(O)NRa2 Rb2 ； 每個RY 獨立地選自C1-10 烷基，C2-10 烯基，C2-10 炔基，C3-10 環烷基，C3-10 環烷基-C1-4 烷基，雜環基，雜環基-C1-4 烷基，芳基，芳基-C1-4 烷基，雜芳基，雜芳基-C1-4 烷基，鹵素，CN、NO2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t ORb2 、-(CRc2 Rd2 )t C(O)Ra2 、-(CRc2 Rd2 )t C(=NRe2 )Ra2 、-(CRc2 Rd2 )t C(=N-ORb2 )Ra2 、-(CRc2 Rd2 )t C(O)ORb2 、-(CRc2 Rd2 )t OC(O)Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t C(O)NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 C(O)Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t C(=NRe2 )NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 C(=NRe2 )Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t OC(O)NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 C(O)ORb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 C(O)NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 C(S)NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 C(=NRe2 )NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t S(O)r Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t S(O)(=NRe2 )Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t N=S(O)Ra2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t S(O)2 ORb2 、-(CRc2 Rd2 )t OS(O)2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 S(O)r Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 S(O)(=NRe2 )Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t S(O)r NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t S(O)(=NRe2 )NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 S(O)2 NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 S(O)(=NRe2 )NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t P(O)Ra2 Rb2 和-(CRc2 Rd2 )t P(O)(ORa2 )(ORb2 )，其中每個烷基，烯基，炔基，環烷基，雜環基，芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自羥基，CN，胺基，鹵素，C1-10 烷基，C2-10 烯基，C2-10 炔基，C3-10 環烷基，C1-10 烷氧基，C3-10 環烷氧基，C1-10 烷硫基，C3-10 環烷硫基，C1-10 烷胺基，C3-10 環烷胺基，二(C1-10 烷基)胺基的取代基取代； 每個Ra2 和每個Rb2 獨立選自氫，C1-10 烷基，C2-10 烯基，C2-10 炔基，C3-10 環烷基，C3-10 環烷基-C1-4 烷基，C1-10 烷氧基，C3-10 環烷氧基，C1-10 烷硫基，C3-10 環烷硫基，C1-10 烷胺基，C3-10 環烷胺基，二(C1-10 烷基)胺基，雜環基，雜環基-C1-4 烷基，芳基，芳基-C1-4 烷基，雜芳基和雜芳基-C1-4 烷基，其中每個烷基，烯基，炔基，環烷基，烷氧基，環烷氧基，烷硫基，環烷硫基，烷胺基，環烷胺基，雜環基，芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自鹵素，CN，C1-10 烷基，C2-10 烯基，C2-10 炔基，C3-10 環烷基，羥基，C1-10 烷氧基，C3-10 環烷氧基，C1-10 烷硫基，C3-10 環烷硫基，胺基，C1-10 烷胺基，C3-10 環烷胺基，二(C1-10 烷基)胺基的取代基取代； 或每個Ra2 和Rb2 一起連同與它們相連的單個或多個原子共同構成一個含有0、1或2個額外的獨立選自氧，硫，氮和磷的雜原子的4-12員雜環，該環可以是未被取代的或被1或2個選自鹵素，CN，C1-10 烷基，C2-10 烯基，C2-10 炔基，C3-10 環烷基，羥基，C1-10 烷氧基，C3-10 環烷氧基，C1-10 烷硫基，C3-10 環烷硫基，胺基，C1-10 烷胺基，C3-10 環烷胺基，二(C1-10 烷基)胺基的取代基取代； 每個Rc2 和Rd2 獨立選自氫，鹵素，C1-10 烷基，C2-10 烯基，C2-10 炔基，C3-10 環烷基，C3-10 環烷基-C1-4 烷基，C1-10 烷氧基，C3-10 環烷氧基，C1-10 烷硫基，C3-10 環烷硫基，C1-10 烷胺基，C3-10 環烷胺基，二(C1-10 烷基)胺基，雜環基，雜環基-C1-4 烷基，芳基，芳基-C1-4 烷基，雜芳基和雜芳基-C1-4 烷基，其中每個烷基，烯基，炔基，環烷基，烷氧基，環烷氧基，烷硫基，環烷硫基，烷胺基，環烷胺基，雜環基，芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自鹵素，CN，C1-10 烷基，C2-10 烯基，C2-10 炔基，C3-10 環烷基，羥基，C1-10 烷氧基，C3-10 環烷氧基，C1-10 烷硫基，C3-10 環烷硫基，胺基，C1-10 烷胺基，C3-10 環烷胺基，二(C1-10 烷基)胺基的取代基取代； 或每個Rc2 和Rd2 一起連同與它們相連的單個或多個碳原子共同構成一個含有0、1或2個獨立選自氧，硫和氮的雜原子的3-12員環，該環可以是未被取代的或被1或2個選自鹵素，CN，C1-10 烷基，C2-10 烯基，C2-10 炔基，C3-10 環烷基，羥基，C1-10 烷氧基，C3-10 環烷氧基，C1-10 烷硫基，C3-10 環烷硫基，胺基，C1-10 烷胺基，C3-10 環烷胺基，二(C1-10 烷基)胺基的取代基取代； 每個Re2 獨立選自氫，CN，NO2 ，C1-10 烷基，C3-10 環烷基，C3-10 環烷基-C1-4 烷基，C1-10 烷氧基，C3-10 環烷氧基，-C(O)C1-4 烷基，-C(O)C3-10 環烷基，-C(O)OC1-4 烷基，-C(O)OC3-10 環烷基，-C(O)N(C1-4 烷基)2 ，-C(O)N(C3-10 環烷基)2 ，-S(O)2 C1-4 烷基，-S(O)2 C3-10 環烷基，-S(O)2 N(C1-4 烷基)2 和-S(O)2 N(C3-10 環烷基)2 ； m選自0、1、2、3和4； 每個r獨立選自0、1和2； 每個t獨立選自0、1、2、3和4。
另一方面，本發明提供藥物組成物，其包含式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，和藥學上可接受的載體。
另一方面，本發明提供用於調節蛋白激酶的方法，包括對有需要的系統或個體給予治療有效量的式(I)化合物或藥學上可接受的鹽或藥學組成物，從而調節蛋白激酶。
本發明還提供了一種治療、改善或預防對抑制蛋白激酶反應的病症的方法，包括給予有需要的系統或個體有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或藥學組成物，或與另一治療藥物聯合使用，治療上述病症。
或者，本發明提供了式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽用於製造治療蛋白激酶媒介病症的藥物的用途。在特定實施例中，所述化合物可單獨或與另一治療藥物聯合使用治療蛋白激酶媒介病症。
或者，本發明提供了式(I)化合物用於治療蛋白激酶媒介病症。
特定的，其中所述病症包括但不僅限於，自體免疫性疾病、移植疾病、感染性疾病或細胞增殖失調。
此外，本發明提供了一種治療細胞增殖性病症的方法，該方法包括給予有需要的系統或個體有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或藥學組成物，或與另一治療藥物聯合使用，治療上述病症。
或者，本發明提供了式(I)化合物和/或藥學上可接受的鹽用於製造治療細胞增殖性病症的藥物的用途。在特定實施例中，所述化合物可單獨或與另一治療藥物聯合使用治療細胞增殖性病症。
特定的，其中所述病症包括但不限於，淋巴瘤，骨肉瘤，黑色素瘤，或乳腺，腎，前列腺，結腸直腸，甲狀腺，卵巢，胰腺，神經元，肺，子宮或胃腸道腫瘤。
在使用本發明所述化合物的上述方法中，式(I)化合物或藥學上可接受的鹽可給予由細胞或組織構成的系統，或包括哺乳動物個體，如人或動物在內的個體。術語
除非另有定義，本專利使用的所有技術和科學術語與該領域專業人員通常理解的含義相同。除非另有說明，本專利參考的所有專利、專利申請、公開披露的資料等全文納入參考文獻。如本專利中同一術語有多個定義，以本節中的定義為準。
需要理解的是，前文的一般描述和後文的詳細描述僅僅是解釋性的，對任何申請專利範圍都無限制性。在本專利申請中，使用的單數包含複數，除非另有說明。需要注意的是，說明書和所附申請專利範圍中，單數形式指代如“一”、“一個”、“這個”，包含複數指代，除非文中另有說明。還需注意的是，“或”代表“和/或”，除非另有說明。此外，“包含”、“包括”等類似術語不是限制性的。
除非另有說明，本專利使用的質譜、核磁共振、高效液相層析、紅外和紫外/可見光譜和藥理學常規技術是現有技術。除非有特別定義，本專利中的分析化學、有機合成化學、藥物和製藥化學中所涉及的命名、實驗方法和技術均是已知的。標準技術可用於化學合成、化學分析、藥物製備、製劑和給藥，以及治療患者。反應和純化技術可參考製造商說明書，或參考已知常用技術，或參照本專利中描述方法實施。上述的技術和操作可運用已知常規的和本說明書中所引用文獻的方法實施。在說明書中，基團和取代基可由該領域專業人員選擇，以形成穩定結構和化合物。
當用化學式指代取代基時，化學式中的取代基從左至右書寫與從右至左書寫相同。例如，CH2 O與OCH2 相同。
“取代”是指氫原子被取代基取代。需要注意的是，特定原子上的取代基是被其原子價限制的。
本文使用的術語“Ci-j ”或“i-j員”是指該部分具有i-j個碳原子或i-j個原子。例如，“C1-6 烷基”是指所述烷基具有1-6個碳原子。同樣，C3-10 環烷基是指所述環烷基具有3-10個碳原子。
當任何變數(如R)出現在化合物的結構上超過一次時，其在每種情況下獨立定義。因此，例如，如果基團被0-2個R取代，則該基團可以任選地被至多兩個R取代，並且R在每種情況下具有獨立的選擇。另外，僅當這樣的組合將產生穩定的化合物時，才允許取代基和/或其變體的組合。
“一個或多個”或“至少一個”是指一個，兩個，三個，四個，五個，六個，七個，八個，九個或更多個。
除非另有說明，否則術語“雜”是指雜原子或雜原子基團(即含有雜原子的基團)，即碳和氫原子以外的原子或含有這些原子的基團。優選地，雜原子獨立地選自O，N，S，P等。在涉及兩個或更多個雜原子的實施方案中，兩個或更多個雜原子可以是相同的，或者兩個或更多個雜原子可以部分不同或全部不同。
“烷基”不論單獨使用或與其他術語合用，是指具有特定碳原子數的分支或直鏈飽和脂肪族烴基團。除另有註明外，“烷基”是指C1 -10 烷基。例如，“C1 -6 烷基”中的“C1 -6 ”指的是有1、2、3、4、5或6個碳原子的直鏈或分支排列的基團。例如，“C1 -8 烷基”包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、庚基和辛基。
“環烷基”不論單獨使用或與其他術語合用，是指單環或橋聯飽和烴環體系。單環環烷基是包含3-10個碳原子的單環烴體系，無雜原子，無雙鍵。單環系統的實例包括但不僅限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。橋環烷基是含有3-10個碳原子的多環體系，其含有一個或兩個伸烷基橋，每個伸烷基橋由1、2或3個碳原子組成，它們連接環系上兩個不相鄰的碳原子。環烷基可以與芳基或雜芳基稠合。在一些實施方案中，環烷基是苯并稠合的。橋環烷體系的代表性例子包含，但不僅限於，雙環[3.1.1]庚烷，雙環[2.2.1]庚烷，雙環[2.2.2]辛烷，雙環[3.2.2]壬烷，雙環[3.3.1]壬烷，雙環[4.2.1]壬烷，三環[3.3.1.03,7]壬烷，和三環[3.3.1.13,7]癸烷(金剛烷)。單環和橋烴環可透過環系中任意可取代的原子與母體分子部分相連。
“烯基”不論單獨使用或與其他術語合用，是指含有2-10個碳原子且至少有一個碳碳雙鍵的非芳香直鏈、分支或環狀烴基。在一些實施例中，存在1個碳碳雙鍵，多達4個非芳香性的碳碳雙鍵可能存在。因此，“C2 － 6 烯基”是指含有2-6個碳原子的烯基。烯基基團包括但不限於乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和環己烯基。烯基中的直鏈、分枝或環狀部分可能含有雙鍵，且若標明取代烯基表示其可能被取代。
“炔基”不論單獨使用或與其他術語合用，是指含有2-10個碳原子且至少一個碳碳三鍵的直鏈、分枝或環狀烴基。在一些實施例中，可存在多達3個碳碳三鍵。因此，“C2 -6 炔基”指含有2-6個碳原子的炔基。炔基基團包括但不限於乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基等。炔基中的直鏈、分枝或環狀部分可能含有三鍵，若標明取代炔基表示其可能被取代。
“鹵素”是指氟、氯、溴、碘。
“烷氧基”，其單獨使用或與其他術語合用，是指與氧原子以單鍵相連的如上定義的烷基。烷氧基與分子透過氧原子相連。烷氧基可以表示為-O-烷基。“C1-10 烷氧基”是指含有1-10個碳原子的烷氧基，可為直鏈或分支結構。烷氧基包括但不僅限於，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。
“環烷氧基”，其單獨使用或與其他術語合用，是指與氧原子以單鍵相連的如上定義的環烷基。環烷氧基與分子透過氧原子相連。環烷氧基可以表示為-O-環烷基。“C3-10 環烷氧基”是指含有3-10個碳原子的環烷氧基。環烷氧基可以與芳基或雜芳基稠合。 在一些實施方案中，環烷氧基是苯并稠合的。環烷氧基包括但不僅限於，環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。
“烷硫基”，其單獨使用或與其他術語合用，是指與硫原子以單鍵相連的如上定義的烷基。烷硫基與分子透過硫原子相連。烷硫基可以表示為-S-烷基。“C1-10 烷硫基”是指含有1-10個碳原子的烷硫基，可為直鏈或分支結構。烷硫基包括但不僅限於，甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基和己硫基等。
“環烷硫基”，其單獨使用或與其他術語合用，是指與硫原子以單鍵相連的如上定義的環烷基。環烷硫基與分子透過硫原子相連。環烷硫基可以表示為-S-環烷基。“C3-10 環烷硫基”是指含有3-10個碳原子的環烷硫基。環烷硫基可以與芳基或雜芳基稠合。 在一些實施方案中，環烷硫基是苯并稠合的。環烷硫基包括但不僅限於，環丙硫基、環丁硫基和環己硫基等。
“烷胺基”，其單獨使用或與其他術語合用，是指與氮原子以單鍵相連的如上定義的烷基。烷胺基與另一分子透過氮原子相連。烷胺基可以表示為-NH(烷基)。“C1-10 烷胺基”是指含有1-10個碳原子的烷胺基，可為直鏈或分支結構。烷胺基包括但不僅限於，甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基和己胺基等。
“環烷胺基”，其單獨使用或與其他術語合用，是指與氮原子以單鍵相連的如上定義的環烷基。環烷胺基與另一分子透過氮原子相連。環烷胺基可以表示為-NH(環烷基)。“C3-10 環烷胺基”是指含有3-10個碳原子的環烷胺基。環烷基胺基可以與芳基或雜芳基稠合。在一些實施方案中，環烷基胺基是苯并稠合的。環烷胺基包括但不僅限於，環丙胺基、環丁胺基和環己胺基等。
“二(烷基)胺基”，其單獨使用或與其他術語合用，是指與氮原子以單鍵相連的兩個如上定義的烷基。二(烷基)胺基與分子透過氮原子相連。二(烷基)胺基可以表示為-N(烷基)2 。“二(C1-10 烷基)胺基”是指兩個烷基部分分別含有1-10個碳原子的二(C1-10 烷基)胺基，可為直鏈或分支結構。
“芳基”，其單獨使用或與其他術語合用，是指具有6、7、8、9、10、11、12、13或14個碳原子(“C6-14 芳基”基團)的單價、單環、雙環或三環的芳烴環系統，特別是具有6個碳原子的環(“C6 芳基”基團)，例如苯基；或具有10個碳原子的環(“C10 芳基”基團)，例如萘基；或具有14個碳原子的環(“C14 芳基”基團)，例如蒽基。芳基可以與環烷基或雜環基稠合。
由取代的苯類衍生物形成的且在環原子上存在自由價電子的二價基團，被命名為取代的亞苯基基團。衍生自名字以“-基”結尾的一價多環烴基團的二價基團，其是在含有自由價電子上的碳原子上再去掉一個氫原子而得到的，其名稱為在單價基團名字加上“-亞(-idene)”，例如，有兩個連接位點的萘基就被稱為亞萘基。
“雜芳基”，其單獨使用或與其他術語合用，是指具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個環原子(“5至14員雜芳基”基團)的單價，單環，雙環或三環的芳環系統，特別是5或6或9或10個原子，並且含有至少一個可以相同或不同的雜原子，所述雜原子選自N，O和S。雜芳基可以與環烷基或雜環基稠合。在一些實施例中，“雜芳基”是指 5員到8員的芳香單環，該環含有選自N，O和S的，數目為1到4個，在某些實施例中為1到3個的雜原子，其餘均為碳原子；和 8員到-12員雙環，該環含有選自N，O和S的，數目為1到6個，在某些實施例中為1到4個的雜原子，或在某些實施例中為1到3個的雜原子，其餘均為碳原子，且其中至少有一個雜原子出現在芳環中；和 11員到14員三環，該環含有選自N，O和S的，數目為1到8個，在某些實施例中為數目為1到6個，或在某些實施例中為數目為1到4個，或在某些實施例中為1到3個的雜原子，其餘均為碳原子。
當雜芳基中S和O的總數大於1時，這些雜原子彼此不相鄰。在一些實施例中，雜芳基中S和O的總數不大於2。在一些實施例中，雜芳基中S和O的總數不大於1。
雜芳基的例子包括但不限於2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-吡嗪基，3-吡嗪基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，6-嘧啶基，1-吡唑基，3-吡唑基，4-吡唑基，5-吡唑基，1-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，噠嗪基，三嗪基，吡咯基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，噻二唑基，三唑基，四唑基，噻吩基，呋喃基。
進一步地，雜芳基包括但不限於吲哚基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并三唑基，喹喔啉基，喹啉基和異喹啉基。“雜芳基”包括任何含氮雜芳基的N氧化衍生物。
一價雜芳基基團的命名以“-基”結尾，其衍生的二價基團的就是在含有自由價電子上的碳原子上再去掉一個氫原子而得到的，該二價基團的命名系在一價基團的名稱加上 “-亞(-idene)”，例如：有兩個連接位點的吡啶基被稱為吡啶亞基。
“雜環”(和由此衍變的如“雜環的”或“雜環基”)泛指飽和或不包含、單環或多環(如：雙環)的環狀脂肪烴系統，通常有3至12個環原子，至少含有1個(如：2，3或4個)獨立地選自氧、硫、氮和磷的雜原子(優選氧，硫，氮)。在多環系統中兩個或更多個環可以透過稠合、橋接或螺環連結，雜環可以與芳基或雜芳基稠合。在一些實施例中，雜環是苯并稠合的。雜環還包括被一個或多個氧代或亞胺基部分取代的環系。在一些實施例中，雜環中的C，N，S和P原子任選被氧代取代。在一些實施例中，雜環中的C，S和P原子任選地被亞胺基取代，且亞胺基可以是未取代的或取代的。雜環上的碳原子或雜原子均可是連接位點，前提是形成一個穩定的結構。當雜環上有取代基時，該取代基可以和雜環上的任何雜原子或碳原子連接，前提是形成一個穩定的化學結構。
適宜的雜環包括，例如1-吡咯烷基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，1-咪唑烷基，2-咪唑烷基，3-咪唑烷基，4-咪唑烷基，5-咪唑烷基，1-吡唑烷基，2-吡唑烷基，3-吡唑烷基，4-吡唑烷基，5-吡唑烷基，1-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-哌啶基，1-哌嗪基，2-哌嗪基，3-哌嗪基，1-六氫噠嗪基，3-六氫噠嗪基和4-六氫噠嗪基。具有一個或多個氧代部分的雜環的實例包括但不限於哌啶基-N-氧化物，嗎啉基-N-氧化物，1-氧代-硫代嗎啉基和1,1-二氧代-硫代嗎啉基。雙環雜環包括但不僅限於：
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和
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。
此處所用的“芳基-烷基”是指如上定義的芳基取代的如上定義的烷基。示例的芳烷基包括但不僅限於苄基，苯乙基和萘甲基等。在一些實施中，芳烷基含7-20或7-11個碳原子。當使用“芳基C1-4 烷基”時，其中“C1-4 ”是指烷基部分而不是芳基部分的碳原子數。
此處所用的“雜環基-烷基”是指如上定義的雜環基取代如上定義的的烷基。當使用“雜環基C1-4 烷基”時，其中“C1-4 ”是指烷基部分而不是雜環基部分的碳原子數。
此處所用的“環烷基-烷基”是指如上定義的環烷基取代的如上定義的烷基。當使用“C3-10 環烷基-C1-4 烷基”時，其中“C3-10 ”是指環烷基部分而不是烷基部分的碳原子數。其中“C1-4 ”是指烷基部分而不是環烷基部分的碳原子數。
此處所用的“雜芳基-烷基”是指如上定義的雜芳基取代的如上定義的烷基。當使用“雜芳基-C1-4 烷基”時，其中“C1-4 ”是指烷基部分而不是雜芳基部分的碳原子數。
為避免歧義，例如：當提到烷基，環烷基，雜環基烷基，芳基，和/或其雜芳基取代時，其意是指每個這些基團單獨地取代，或是指這些基團混合取代。亦即：如果R是芳基-C1-4 烷基，並且可以是未取代的或被至少一個取代基取代，如1、2、3或4個獨立地選自RX 的取代基取代，應該理解，芳基部分可以是未取代的或被至少一個，如1、2、3或4個獨自選自RX 的取代基取代，烷基部分也可為未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個獨自選自RX 的取代基取代。
“藥學上可接受的鹽”，是指與藥學上可接受的無毒的鹼或酸，包括無機或有機鹼和無機或有機酸製成的鹽。無機鹼的鹽可以選自，例如：鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳、二價錳、鉀、鈉、鋅鹽。進一步，藥學上可接受的無機鹼的鹽可選自銨，鈣，鎂，鉀，鈉鹽。在固體鹽中可能存在一個或多個晶體形態，或多晶型物，也有可能存在溶劑合物，如水合物的形式。藥學上可接受的有機無毒鹼的鹽可選自，例如：伯胺，仲胺和叔胺鹽，取代胺包括自然存在的取代胺，環胺，鹼性離子交換樹脂，如精胺酸，甜菜鹼，咖啡鹼，膽鹼，N,N' -二苄基乙二胺，二乙胺，2-二乙胺基乙醇，2-二甲胺基乙醇,乙醇胺，乙二胺，N -乙基嗎啉，N -乙基哌啶，葡萄糖胺，胺基葡萄糖，組胺酸，海巴明胺，異丙胺，離胺酸，甲基葡糖胺，嗎啉，哌嗪，哌啶，多胺樹脂，普魯卡因，嘌呤，可可鹼，三乙胺，三甲胺，三丙胺，胺丁三醇。
當本專利所指化合物是鹼時，需要與至少一種藥學上可接受的無毒酸製備其鹽，這些酸選自無機酸和有機酸。例如，選自醋酸，苯磺酸，苯甲酸，樟腦磺酸，檸檬酸，乙烷磺酸，富馬酸，葡萄糖酸，麩胺酸，氫溴酸，鹽酸，羥乙磺酸，乳酸，馬來酸，蘋果酸，杏仁酸，甲烷磺酸，黏酸，硝酸，撲酸，泛酸，磷酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，對甲苯磺酸。在一些實施例中，可選擇這些酸，例如：檸檬酸，氫溴酸，鹽酸，馬來酸，磷酸，硫酸，富馬酸，酒石酸。
化合物或其藥學上可接受的鹽的“給予”或“給藥”是指為需要治療的個體提供本發明中的化合物或其藥學可接受的鹽。
“有效量”是指化合物或其藥學上可接受的鹽能夠引起組織、系統、動物或人類出現可被研究人員、獸醫、臨床醫生或其他臨床人員觀察到的生物學或醫學反應的劑量。
“組成物”，包括：包含特定量的特定成分的產品，以及任何直接或間接這些特定量的特定成分的組合而成的產品。藥物組成物，包含：包含有效成分和作為載體的惰性成分的產品，以及任何兩個或兩個以上的成分直接或間接，透過組合、複合或聚集而製成的產品，或透過一個或更多的成分分解產生的產品，或透過一個或更多的成分發生其他類型反應或相互作用產生的產品。
“藥學可接受”是指與製劑中的其它組分相容，並且對使用者無不可接受的毒害。
“個體”是指患有疾病、病症之類的個體，包括哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物包括，但不僅限於，哺乳類的任何成員：人類，非人類的靈長類動物如黑猩猩，和其他猿類和猴子；農場動物如牛、馬、綿羊、山羊、豬；家畜如兔、狗和貓；實驗動物包括齧齒類如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳類動物包括，但不僅限於，鳥類、魚類等。本發明的一個實施例中，哺乳動物為人類。
“治療”包括緩解、減輕或改善疾病或症狀，預防其他症狀，改善或預防症狀的潛在代謝因素，抑制疾病或症狀，例如，阻止疾病或症狀發展，減輕疾病或症狀，促進疾病或症狀緩解，或使疾病或症狀的病徵停止，和延伸至包括預防。“治療”還包括實現治療性獲益和/或預防性獲益。治療性獲益是指根除或改善所治療的病症。此外，治療性獲益透過根除或改善一個或多個與潛在疾病相關的生理病徵達到，儘管患者可能仍患有潛在疾病，但可觀察到患者疾病的改善。預防性獲益是指，患者為預防某種疾病風險而使用組成物，或患者出現一個或多個疾病生理病症時使用，儘管尚未診斷此疾病。
“保護基”(Pg)是指一類用於與化合物上其它官能基反應而阻隔或保護特定官能基的取代基。例如，“胺基保護基”是指連接在胺基上阻隔或保護化合物上胺基官能基的取代基。適合的胺基保護基團包括乙醯基、三氟乙醯基，叔丁氧羰基(BOC)，苄氧羰基(CBZ)和9-芴基甲氧基羰基保護基(Fmoc)。同樣，“羥基保護基”是指一類羥基取代基可有效阻擋或保護羥基功能。適當的保護基包括但不限於乙醯基和矽烷基。“羧基保護基”是指一類羧基取代基能有效阻擋或保護羧基的功能。常用羧基保護基包括 -CH2 CH2 SO2 Ph，氰乙基，2-(三甲矽基)乙基，2-(三甲矽基)乙氧基甲基，2-(對甲苯磺醯基)乙基，2-(對硝基苯亞磺醯基)乙基，2-(二苯基膦)-乙基，硝基乙基等。對於保護基的一般描述和使用說明，見參考文獻：T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons, New York, 1991 。
“NH保護基”包含，但不僅限於，三氯乙氧羰基、三溴乙氧羰基、苄氧羰基、對硝基苄甲醯基、鄰溴苄氧羰基、氯乙醯基、二氯乙醯基、三氯乙醯基、三氟乙醯基、苯乙醯基、甲醯基、乙醯基、苯甲醯基、叔戊氧羰基、叔丁氧羰基、對甲氧基苄氧羰基、3,4-二甲氧基苄氧羰基、4-(苯偶氮基)苄氧羰基、2-糠基氧羰基、二苯基甲氧羰基、1,1-二甲基丙氧基羰基、異丙氧羰基、鄰苯二甲醯基、琥珀醯基、丙胺醯基、亮胺醯基、1-金剛烷氧羰基、8-喹啉基氧羰基、苄基、二苯甲基、三苯甲基、2-硝基苯硫基、甲磺醯基、對甲苯磺醯基、N,N -二甲基胺基亞甲基、苯亞甲基、2-羥基苯亞甲基、2-羥基-5-氯苯亞甲基、2-羥基-l-萘基亞甲基、3-羥基-4-吡啶基亞甲基、亞環己基、2-乙氧基羰基亞環己基、2-乙氧基羰基亞環戊基、2-乙醯基亞環己基、3,3-二甲基-5-氧亞環己基、二苯基磷醯基、二苄基磷醯基、5-甲基-2-氧基-2H -l,3-二氧環戊烯-4-基-甲基、三甲基矽烷基、三乙基矽烷基和三苯基矽烷基。
“C(O)OH”保護基包含，但不僅限於，甲基、乙基、正丙基、異丙基、1,1-二甲基丙基、正丁基、叔丁基、苯基、萘基、苄基、二苯甲基、三苯甲基、對硝基苄基、對甲氧基苄基、雙(對甲氧苯基)甲基、乙醯甲基、苯甲醯甲基、對硝基苯甲醯甲基、對溴苯甲醯甲基、對甲磺醯苯甲醯甲基、2-四氫吡喃基、2-四氫呋喃基、2,2,2-三氯乙基、2-(三甲基矽烷基)乙基、乙醯氧基甲基、丙醯氧基甲基、新戊醯氧基甲基、鄰苯二甲醯亞胺甲基、琥珀醯亞胺甲基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基、苄基氧基甲基、甲基硫基甲基、2-甲基硫基乙基、苯基硫基甲基、1,1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基、二乙基異丙基矽烷基、叔丁基二甲基矽烷基、叔丁基二苯基矽烷基、二苯基甲基矽烷基和叔丁基甲氧基苯基矽烷基。
“OH或SH”保護基包含，但不僅限於，苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、4-溴苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、3,4-二甲氧基苄氧羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧羰基、1,1-二甲基丙氧基羰基、異丙氧羰基、異丁氧羰基、二苯基甲氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2,2,2-三溴乙氧基羰基、2-(三甲基矽烷)乙氧基羰基、2-(苯磺醯基)乙氧基羰基、2-(三苯基磷鎓基)乙氧基羰基、2-糠基氧基羰基、1-金剛烷氧基羰基、乙烯基氧基羰基、烯丙基氧基羰基、4-乙氧基-1-萘基氧基羰基、8-喹啉基氧基羰基、乙醯基、甲酸基、氯乙醯基、二氯乙醯基、三氯乙醯基、三氟乙醯基、甲氧基乙醯基、苯氧基乙醯基、特戊醯基、苯甲醯基、甲基、叔丁基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基矽烷基乙基、1,1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、苄基(苯基甲基)、對甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、二苯基甲基、三苯基甲基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、甲氧基甲基、甲基硫基甲基、苄基氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2,2,2-三氯-乙氧基甲基、2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基、1-乙氧基乙基、甲磺醯基、對甲苯磺醯基、三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、三異丙基矽烷基、二乙基異丙基矽烷基、叔丁基二甲基矽烷基、叔丁基二苯基矽烷基、二苯基甲基矽烷基和叔丁基甲氧基苯基矽烷基。
本發明化合物中可能存在幾何異構體。本發明化合物可能存在E或Z構型的碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵，其中“E”代表按Cahn-Ingold-Prelog優先規則，較優的取代基在碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵的異側，而“Z”代表較優的取代基在碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵的同側。本發明化合物也可能以“E”和“Z”異構體的混合物形式存在。環烷基或雜環基周圍的取代基可以定為順式或反式構型。此外，本發明包括由金剛烷環系周圍取代基排列不同形成的不同異構體及其混合物。金剛烷環系中的一個單環周圍的兩個取代基被定為Z或E相對構型。例如，見C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J.le Noble J. Org. Chem. 1998, 63, 2758-2760。
本發明化合物可能含有R或S構型的不對稱取代的碳原子，“R”和“S”的定義見IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry,Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10。含有不對稱取代碳原子的化合物，若R和S構型的量相同，則為外消旋體。若其中一種構型比另一構型的量更多，則掌性碳原子的構型以量多的構型表示，優選對映體過量約85-90%，更優選約95-99%，進一步約99%以上。因此，本發明包含外消旋混合物、相對和絕對立體異構體、和相對和絕對立體異構體的混合物。同位素富集或標記化合物
本發明化合物可以同位素標記或富集的形式存在，包含一個或多個與自然界最普遍原子質量和質量數不同的原子。同位素可以為放射性或非放射性同位素。原子如氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素包括，但不僅限於，2 H、3 H、13 C、14 C、15 N、18 O、32 P、35 S、18 F、36 Cl和125 I。含有這些原子的其他同位素和/或其他原子也在本發明範圍內。
在另一實施例中，同位素標記化合物含有氘(2 H)、氚(3 H)或14 C同位素。本發明的同位素標記化合物可使用該領域專業人員熟知的方法獲得。這些同位素標記化合物可透過參照本發明實施例和反應圖示，將非標記試劑替換為同位素標記試劑而得到。在某些例子中，可用同位素標記試劑處理化合物，將原子替換為同位素原子，例如，將氫替換為氘可透過氘代酸如D2 SO4 /D2 O的作用交換。
本發明同位素標記化合物可作為PDGFR抑制劑藥效結合試驗的標準。含同位素的化合物可用於藥學研究，評估非同位素標記母體化合物的作用機制和代謝途徑，研究化合物的體內代謝結果(Blake et al.J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975))。這類代謝研究對於設計安全有效的治療藥物十分重要，可判斷是患者使用的體內活性化合物或是母體化合物的代謝產物具有毒性或致癌性(Foster et al.,Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al, J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner et al.,Can. J. Physiol. Pharmacol. , 77, 79-88 (1999))。
此外，含非反射性活性同位素的藥物，例如氘代藥物，稱為“重藥(heavy drugs)”，可用於治療與PDGFR活性相關的疾病和病症。化合物中某種同位素比例超過其自然豐度被稱為富集。富集的量包括但不僅限於，例如，從約0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、21、25、29、33、37、42、46、50、54、58、63、67、71、75、79、84、88、92、96至約100 mol%。
藥物穩定的同位素標記可以改變其物理化學性質，例如pKa和液體溶解性。如果同位素取代影響了配體-受體相互作用相關的區域，那麼這些作用和改變可能影響藥物分子的藥效反應。穩定同位素標記分子的某些物理性質與未標記分子不同，而化學和生物學性質相同，但有一個重要區別：由於重同位素的質量增加，任何包含重同位素和另一原子的化學鍵比輕同位素更強。相應的，代謝或酶轉化位點存在同位素會減緩該反應，從而與非同位素標記的化合物相比，可能改變其藥代動力學特徵或藥效。
在實施方案(1)中，本發明提供式(I)所示的化合物：
Figure 02_image001
(I) 或其藥學上可接受的鹽，其中： Z選自CRX 和N； L選自-NRA C(O)、-C(O)NRA 、-NRA C(O)NRB 和-NRA SO2 ； R1 是-NRA1 RB1 ； R2 選自氫、鹵素、CN、C1-10 烷基、C3-10 環烷基和C3-10 環烷基-C1-4 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基，其中每個烷基、環烷基、烯基和炔基分別是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自RX 的取代基取代； 每個R3 獨立選自鹵素、CN和C1-10 烷基，其中烷基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自RX 的取代基取代； R4 選自芳基和雜芳基，其中芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自RX 的取代基取代； R5 選自氫、鹵素、CN、C1-10 烷基、C3-10 環烷基和C3-10 環烷基-C1-4 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基，其中每個烷基、環烷基、烯基和炔基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自RX 的取代基取代； RA 和RB 分別獨立選自氫和C1-10 烷基，其中烷基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自RX 的取代基取代； RA1 和RB1 分別獨立選自氫、C1-10 烷基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、-C(O)RA2 、-C(O)ORA2 、-C(O)NRA2 RB2 、-S(O)r RA2 和-S(O)r NRA2 RB2 ，其中每個烷基和環烷基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自RX 的取代基取代； 或RA1 和RB1 一起連同與它們相連的單個或多個原子共同構成一個含有0、1或2個額外的獨立選自氧，硫，氮和磷的雜原子的4-12員雜環，該環可以是未被取代的或被1、2或3個選自RX 的取代基取代； 每個RA2 和RB2 獨立選自氫、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、雜環基、雜環基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4 烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自RX 的取代基取代； 或每個RA2 和RB2 一起連同與它們相連的單個或多個原子共同構成一個含有0、1或2個額外的獨立選自氧，硫、氮和磷的雜原子的4-12員雜環，該環可以是未被取代的或被1、2或3個選自RX 的取代基取代； 每個RX 獨立選自氫、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、雜環基、雜環基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4 烷基、鹵素、CN、NO2 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t ORb1 、-(CRc1 Rd1 )t C(O)Ra1 、-(CRc1 Rd1 )t C(=NRe1 )Ra1 、-(CRc1 Rd1 )t C(=N-ORb1 )Ra1 、-(CRc1 Rd1 )t C(O)ORb1 、-(CRc1 Rd1 )t OC(O)Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t C(O)NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 C(O)Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t C(=NRe1 )NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 C(=NRe1 )Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t OC(O)NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 C(O)ORb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 C(O)NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 C(S)NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 C(=NRe1 )NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t S(O)r Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t S(O)(=NRe1 )Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t N=S(O)Ra1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t S(O)2 ORb1 、-(CRc1 Rd1 )t OS(O)2 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 S(O)r Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 S(O)(=NRe1 )Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t S(O)r NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t S(O)(=NRe1 )NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 S(O)2 NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 S(O)(=NRe1 )NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t P(O)Ra1 Rb1 和-(CRc1 Rd1 )t P(O)(ORa1 )(ORb1 )，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自RY 的取代基取代； 每個Ra1 和Rb1 獨立選自氫、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、雜環基、雜環基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4 烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自RY 的取代基取代； 或每個Ra1 和Rb1 一起連同與它們相連的單個或多個原子共同構成一個含有0、1或2個額外的獨立選自氧，硫，氮和磷的雜原子的4-12員雜環，該環可以是未被取代的或被1、2或3個選自RY 的取代基取代； 每個Rc1 和Rd1 獨立選自氫、鹵素、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、雜環基、雜環基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基，雜芳基和雜芳基-C1-4 烷基，其中每個烷基，烯基，炔基，環烷基，雜環基，芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自RY 的取代基取代； 或每個Rc1 和Rd1 一起連同與它們相連的單個或多個碳原子共同構成一個含有0、1或2個獨立選自氧，硫和氮的雜原子的3-12員環，該環可以是未被取代的或被1、2或3個選自RY 的取代基取代； 每個Re1 獨立選自氫，C1-10 烷基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、CN、NO2 、-ORa2 、-SRa2 、-S(O)r Ra2 、-C(O)Ra2 、-C(O)ORa2 、-S(O)r NRa2 Rb2 和-C(O)NRa2 Rb2 ； 每個RY 獨立地選自C1-10 烷基，C2-10 烯基，C2-10 炔基，C3-10 環烷基，C3-10 環烷基-C1-4 烷基，雜環基，雜環基-C1-4 烷基，芳基，芳基-C1-4 烷基，雜芳基，雜芳基-C1-4 烷基，鹵素，CN、NO2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t ORb2 、-(CRc2 Rd2 )t C(O)Ra2 、-(CRc2 Rd2 )t C(=NRe2 )Ra2 、-(CRc2 Rd2 )t C(=N-ORb2 )Ra2 、-(CRc2 Rd2 )t C(O)ORb2 、-(CRc2 Rd2 )t OC(O)Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t C(O)NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 C(O)Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t C(=NRe2 )NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 C(=NRe2 )Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t OC(O)NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 C(O)ORb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 C(O)NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 C(S)NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 C(=NRe2 )NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t S(O)r Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t S(O)(=NRe2 )Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t N=S(O)Ra2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t S(O)2 ORb2 、-(CRc2 Rd2 )t OS(O)2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 S(O)r Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 S(O)(=NRe2 )Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t S(O)r NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t S(O)(=NRe2 )NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 S(O)2 NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 S(O)(=NRe2 )NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t P(O)Ra2 Rb2 和-(CRc2 Rd2 )t P(O)(ORa2 )(ORb2 )，其中每個烷基，烯基，炔基，環烷基，雜環基，芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自羥基，CN，胺基，鹵素，C1-10 烷基，C2-10 烯基，C2-10 炔基，C3-10 環烷基，C1-10 烷氧基，C3-10 環烷氧基，C1-10 烷硫基，C3-10 環烷硫基，C1-10 烷胺基，C3-10 環烷胺基，二(C1-10 烷基)胺基的取代基取代； 每個Ra2 和每個Rb2 獨立選自氫，C1-10 烷基，C2-10 烯基，C2-10 炔基，C3-10 環烷基，C3-10 環烷基-C1-4 烷基，C1-10 烷氧基，C3-10 環烷氧基，C1-10 烷硫基，C3-10 環烷硫基，C1-10 烷胺基，C3-10 環烷胺基，二(C1-10 烷基)胺基，雜環基，雜環基-C1-4 烷基，芳基，芳基-C1-4 烷基，雜芳基和雜芳基-C1-4 烷基，其中每個烷基，烯基，炔基，環烷基，烷氧基，環烷氧基，烷硫基，環烷硫基，烷胺基，環烷胺基，雜環基，芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自鹵素，CN，C1-10 烷基，C2-10 烯基，C2-10 炔基，C3-10 環烷基，羥基，C1-10 烷氧基，C3-10 環烷氧基，C1-10 烷硫基，C3-10 環烷硫基，胺基，C1-10 烷胺基，C3-10 環烷胺基，二(C1-10 烷基)胺基的取代基取代； 或每個Ra2 和Rb2 一起連同與它們相連的單個或多個原子共同構成一個含有0、1或2個額外的獨立選自氧，硫，氮和磷的雜原子的4-12員雜環，該環可以是未被取代的或被1或2個選自鹵素，CN，C1-10 烷基，C2-10 烯基，C2-10 炔基，C3-10 環烷基，羥基，C1-10 烷氧基，C3-10 環烷氧基，C1-10 烷硫基，C3-10 環烷硫基，胺基，C1-10 烷胺基，C3-10 環烷胺基，二(C1-10 烷基)胺基的取代基取代； 每個Rc2 和Rd2 獨立選自氫，鹵素，C1-10 烷基，C2-10 烯基，C2-10 炔基，C3-10 環烷基，C3-10 環烷基-C1-4 烷基，C1-10 烷氧基，C3-10 環烷氧基，C1-10 烷硫基，C3-10 環烷硫基，C1-10 烷胺基，C3-10 環烷胺基，二(C1-10 烷基)胺基，雜環基，雜環基-C1-4 烷基，芳基，芳基-C1-4 烷基，雜芳基和雜芳基-C1-4 烷基，其中每個烷基，烯基，炔基，環烷基，烷氧基，環烷氧基，烷硫基，環烷硫基，烷胺基，環烷胺基，雜環基，芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自鹵素，CN，C1-10 烷基，C2-10 烯基，C2-10 炔基，C3-10 環烷基，羥基，C1-10 烷氧基，C3-10 環烷氧基，C1-10 烷硫基，C3-10 環烷硫基，胺基，C1-10 烷胺基，C3-10 環烷胺基，二(C1-10 烷基)胺基的取代基取代； 或每個Rc2 和Rd2 一起連同與它們相連的單個或多個碳原子共同構成一個含有0、1或2個獨立選自氧，硫和氮的雜原子的3-12員環，該環可以是未被取代的或被1或2個選自鹵素，CN，C1-10 烷基，C2-10 烯基，C2-10 炔基，C3-10 環烷基，羥基，C1-10 烷氧基，C3-10 環烷氧基，C1-10 烷硫基，C3-10 環烷硫基，胺基，C1-10 烷胺基，C3-10 環烷胺基，二(C1-10 烷基)胺基的取代基取代； 每個Re2 獨立選自氫，CN，NO2 ，C1-10 烷基，C3-10 環烷基，C3-10 環烷基-C1-4 烷基，C1-10 烷氧基，C3-10 環烷氧基，-C(O)C1-4 烷基，-C(O)C3-10 環烷基，-C(O)OC1-4 烷基，-C(O)OC3-10 環烷基，-C(O)N(C1-4 烷基)2 ，-C(O)N(C3-10 環烷基)2 ，-S(O)2 C1-4 烷基，-S(O)2 C3-10 環烷基，-S(O)2 N(C1-4 烷基)2 和-S(O)2 N(C3-10 環烷基)2 ； m選自0、1、2、3和4； 每個r獨立選自0、1和2； 每個t獨立選自0、1、2、3和4。
在另一個實施方案(2)中，本發明提供實施方案(1)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Z是CH。
在另一個實施方案(3)中，本發明提供實施方案(1)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Z是N。
在另一個實施方案(4)中，本發明提供實施方案(1)-(3)中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中L選自-NRA C(O)-、-C(O)NRA -和-NRA C(O)NRB -。
在另一個實施方案(5)中，本發明提供實施方案(4)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L是-NRA C(O)NRB -。
在另一個實施方案(6)中，本發明提供實施方案(5)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L是-NHC(O)NH-。
在另一個實施方案(7)中，本發明提供實施方案(1)-(6)中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R4 是芳基，其中芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX 的取代基取代。
在另一個實施方案(8)中，本發明提供實施方案(7)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4 是苯基，其中苯基是未被取代的或被至少一個獨立選自鹵素、CN和C1-10 烷基的取代基取代，其中烷基是未被取代的或被至少一個獨立選自鹵素的取代基取代。
在另一個實施方案(9)中，本發明提供實施方案(1)-(6)中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R4 是雜芳基，其中雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX 的取代基取代。
在另一個實施方案(10)中，本發明提供實施方案(9)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4 是吡啶基，其中吡啶基是未被取代的或被至少一個獨立選自鹵素、CN和C1-10 烷基的取代基取代，其中烷基是未被取代的或被至少一個獨立選自鹵素的取代基取代。
在另一個實施方案(11)中，本發明提供實施方案(1)-(10)中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R1 是-NRA1 RB1 ，其中RA1 和RB1 分別是獨立選自氫和C1-10 烷基，其中烷基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX 的取代基取代。
在另一個實施方案(12)中，本發明提供實施方案(11)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1 選自-NHCH3 、-NH2 、
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、
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和
Figure 02_image027
。
在另一個實施方案(13)中，本發明提供實施方案(1)-(12)中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R2 是氫。
在另一個實施方案(14)中，本發明提供實施方案(1)-(13)中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中每個R3 獨立選自鹵素和C1-10 烷基。
在另一個實施方案(15)中，本發明提供實施方案(1)-(14)中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中m是2。
在另一個實施方案(16)中，本發明提供實施方案(15)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中式(I)的子結構
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選自
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、
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、
Figure 02_image035
和
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。
在另一個實施方案(17)中，本發明提供實施方案(1)-(16)中任一項的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R5 選自氫、C1-10 烷基和C3-10 環烷基，其中每個烷基和環烷基是未被取代的或被至少一個獨立選自鹵素的取代基取代。
在另一個實施方案(18)中，本發明提供實施方案(17)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R5 選自氫、甲基、乙基、異丙基和環烷基，其中甲基、乙基、異丙基和環烷基是未被取代的或被至少一個獨立選自鹵素的取代基取代。
在另一個實施方案(19)中，本發明提供的化合物選自
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，和其藥學上可接受的鹽。
在另一個實施方案(20)中，本發明提供實施方案(1)-(19)中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽和至少一種藥學上可接受的載體。
在另一個實施方案(21)中，本發明提供了治療、改善或預防對抑制PDGFR反應的病況的方法，包括給予有此需要的個體有效量的實施方案(1)-(19)中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，或至少一種其藥物組成物，任選地與第二治療劑聯合使用。
在另一個實施方案(22)中，本發明提供了實施方案(1)-(19)中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療過度增殖性疾病如癌症和發炎，或免疫和自體免疫疾病的藥物中的用途。
在另一方面，本發明提供了包含本文公開的化合物或其藥學上可接受的鹽的試劑盒；以及包括以下一項或多項資訊的說明書：成分應用於何種疾病狀態、成分的儲存資訊、劑量資訊以及如何使用成分的說明。在一個特殊變體中，試劑盒包含多劑量形式的化合物。
在另一方面，本發明提供了包含本文公開的化合物或其藥學上可接受的鹽的製品；以及包裝材料。在一種變化中，包裝材料包括容器。在一個特殊變化中，所述容器包括標籤，其標明一項或多項以下內容：化合物應用於何種疾病狀態、儲存資訊、劑量資訊和/或如何使用化合物的說明。在另一種變體中，製品包括多劑量形式的化合物。
在另一方面，本發明提供了一種治療方法，包含向個體給予本文公開的化合物或其藥學上可接受的鹽。
在另一方面，本發明提供了一種透過本文公開的化合物或其藥學上可接受的鹽與蛋白激酶作用從而抑制蛋白激酶的方法。
在另一方面，本發明提供了一種抑制蛋白激酶的方法，包括使本文公開的化合物或其藥學上可接受的鹽出現在個體體內，以抑制體內蛋白激酶活性。
在另一方面，本發明提供了一種抑制蛋白激酶的方法，包括對個體給藥第一化合物，此化合物在體內轉化為第二化合物，其中第二化合物抑制體內蛋白激酶活性，且第二化合物是以上實施方案中任一項的化合物和變體。
在另一方面，本發明提供了一種治療疾病狀態的方法，蛋白激酶活性造成了該疾病的病理和/或症狀，該方法包括使對該疾病狀態治療有效量的本文公開的化合物或其藥學上可接受的鹽出現在個體體內。
在另一方面，本發明提供了一種治療疾病狀態的方法，蛋白激酶活性造成了該疾病狀態的病理和/或症狀，該方法包含對個體給藥第一化合物，此化合物在體內轉化為第二化合物，其中第二化合物抑制體內蛋白激酶活性。值得注意的是，本發明所述化合物可以是轉化前或轉化後的化合物。
上述每個方法的變化中，疾病狀態選自：癌性增殖性疾病(例如腦、肺、鱗狀細胞、膀胱、胃、胰腺、乳腺、頭、頸、腎臟區(renal)、腎、卵巢、前列腺、結直腸、表皮、食道、睪丸、婦科或甲狀腺癌)；非癌性增殖性疾病(例如良性皮膚增生(如銀屑病)、再狹窄和良性前列腺肥大(BPH))；胰腺炎；腎臟疾病；疼痛；防止胚泡著床；治療與血管發生或血管生成相關疾病(例如腫瘤血管生成、急性和慢性發炎性疾病如類風濕性關節炎、動脈粥狀硬化、發炎性腸病、皮膚病如銀屑病、濕疹和硬皮病、糖尿病、糖尿病性視網膜病變、早產兒視網膜病變、老年性黃斑部病變、血管瘤、神經膠質瘤、黑色素瘤、卡波西氏肉瘤和卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、結腸癌和表皮樣癌)；哮喘；嗜中性顆粒細胞趨化性(例如，心肌梗塞和中風的再灌注損傷和發炎性關節炎)；敗血性休克；T細胞媒介的疾病，其中免疫抑制很有價值(如預防器官移植排斥、移植物抗宿主病、紅斑性狼瘡、多發性硬化和類風濕關節炎)；動脈粥樣硬化；抑制對生長因子混合物反應的角質細胞；慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)和其他疾病。
在另一方面，本發明提供了一種治療疾病狀態的方法，蛋白激酶基因突變造成了該疾病的病理和/或症狀，例如黑色素瘤、肺癌、結腸癌和其他類型腫瘤。
在另一方面，本發明涉及以上實施方案中任一項的化合物和變體作為藥物的用途。在另一方面，本發明涉及以上實施方案中任一項的化合物和變體用於製備抑制蛋白激酶藥物的用途。
在另一方面，本發明涉及以上實施方案中任一項的化合物和變體用於製備治療蛋白激酶活性造成的病理和/或症狀的疾病狀態的藥物的用途。給藥和藥學組成物
一般地，本發明所述化合物將以治療有效量經由任何本領域已知的普通及可接受的方式，單獨或與一種或多種治療劑合用給藥。治療有效量可以廣泛變化，取決於受試者的疾病嚴重性、年齡和相對健康狀況，所用化合物的藥效以及其他本領域已知的因素。例如，對於腫瘤性疾病和免疫系統疾病的治療，所需劑量將根據給藥模式，待治療的具體病症和所需效果而異。
一般地，每日劑量為0.001至100 mg/kg體重時可達到滿意的結果，具體來說，從約0.03至2.5 mg/kg體重。較大型哺乳動物的日劑量，如人類，可從約0.5 mg至約2000 mg，或更具體來說，從0.5 mg至1000 mg，以方便的形式給藥，例如，以分劑量最多每日四次或以緩釋形式。合適的口服給藥的單位劑量形式包含約1至50 mg活性成分。
本發明所述化合物可以以藥物組成物形式給藥，透過任何常規途徑給藥；例如經腸，例如口服，例如以片劑或膠囊形式，腸胃外，例如以可注射溶液或懸浮液形式；或局部給藥，例如以洗劑，凝膠劑，軟膏劑或乳膏劑，或者以鼻或栓劑形式。
含有本發明所述的以游離鹼或藥學可接受鹽型的化合物與至少一種藥學可接受的載體或稀釋劑的藥物組成物，可以常規方式透過混合、製粒、包衣、溶解或冷凍乾燥流程來製造。例如，藥物組成物包含一個本發明所述化合物與至少一個藥學可接受載體或稀釋劑組合，可以以常規方式透過與藥學可接受載體或稀釋劑混合製成。用於口服的單位劑量形式包含，例如，從約0.1 mg至約500 mg活性物質。
在一個實施例中，藥物組成物為活性成分的溶液，包括懸浮液或分散體，如等張水溶液。在僅包含活性成分或與如甘露醇的載體混合的凍乾組成物的情況下，分散體或懸浮液可在使用前製備。藥物組成物可以被滅菌和/或含有佐劑，如防腐劑、穩定劑、濕潤劑或乳化劑、溶解促進劑、調節滲透壓的鹽和/或緩衝劑。合適的防腐劑包括但不僅限於抗氧化劑如抗壞血酸，殺微生物劑，如山梨酸或苯甲酸。溶液或懸浮液還可以包含增稠劑，包括但不僅限於羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、明膠，或增溶劑，例如吐溫80 (聚氧乙烯(20)山梨醇酐單油酸酯)。
在油中的懸浮液可能包含作為油性成分的植物油，合成或半合成的油，常用於注射目的。實施例包括含有作為酸組分的具有8至22個碳原子，或在一些實施方案中，從12至22個碳原子的長鏈脂肪酸的液態脂肪酸酯。合適的液態脂肪酸酯包括但不限於月桂酸，十三烷酸，肉豆蔻酸，十五烷酸，棕櫚酸，十七烷酸，硬脂酸，花生酸，山萮酸或相應的不飽和酸，例如油酸，反油酸，芥酸，巴西烯酸和亞油酸，如果需要，可以含有抗氧化劑，例如維生素E，3-胡蘿蔔素或3,5-二-叔丁基-羥基甲苯。這些脂肪酸酯的醇組分可以具有六個碳原子，並且可以是單價或多價的，例如單-，二-或三價的醇。合適的醇組分包括但不限於甲醇，乙醇，丙醇，丁醇或戊醇或者其異構體，乙二醇和甘油。
其它合適的脂肪酸酯包括但不限於油酸乙酯，肉豆蔻酸異丙酯，棕櫚酸異丙酯，LABRAFIL® M2375，(聚氧乙烯甘油)，LABRAFIL® M1944 CS(透過醇解杏仁油製備的不飽和聚乙二醇化甘油酯，含有甘油酯和聚乙二醇酯)，LABRASOLTM (透過醇解TCM製備的飽和聚乙二醇化甘油酯，包含甘油酯和聚乙二醇酯；均可從法國GaKefosse公司獲得)，和/或MIGLYOL® 812(德國Hüls AG公司的鏈長為C8至C12的飽和脂肪酸甘油三酯)，以及植物油如棉籽油，杏仁油，橄欖油，蓖麻油，芝麻油，豆油或花生油。
用於口服給藥的藥物組成物可以透過，例如，透過將活性成分與一種或多種固體載體混合，如果需要，顆粒化所得的混合物，並透過加入另外的賦形劑加工所述混合物或顆粒，以形成片劑或片芯。
合適的載體包括但不限於填充劑，例如糖，例如乳糖，蔗糖，甘露醇或山梨醇，纖維素製劑和/或磷酸鈣，例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣，和黏合劑，例如澱粉，例如玉米，小麥，大米或馬鈴薯澱粉，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮，和/或，如果需要的話，崩解劑，如上述澱粉，羧甲基澱粉，交聯聚乙烯吡咯烷酮，藻酸或其鹽，如藻酸鈉。另外的賦形劑包括流動調節劑和潤滑劑，例如矽酸，滑石粉，硬脂酸或其鹽，如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，和/或聚乙二醇，或其衍生物。
可以為片劑芯提供合適的，可選腸溶的包衣，透過使用特別是，濃縮的糖溶液，其可包括阿拉伯樹膠，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和/或二氧化鈦，或者溶於合適有機溶劑或溶劑混合物的塗層溶液，或者，對於腸溶衣，合適的纖維素製劑的溶液，如乙醯纖維素鄰苯二甲酸酯或羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯溶液。染料或顏料可以加入片劑或片劑包衣中，例如用於標識目的或指示不同劑量的活性成分。
用於口服給藥的藥物組成物還可以包括硬膠囊，包括明膠或含有明膠和增塑劑，如甘油或山梨醇的軟密封膠囊。硬膠囊劑可含有活性成分的顆粒的形式，例如與填充劑如玉米澱粉，黏合劑和/或助流劑如滑石粉或硬脂酸鎂，和任選的穩定劑混合。在軟膠囊中，活性成分可以溶解或懸浮於合適的液體賦形劑如脂肪油，石蠟油或液體聚乙二醇或者乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯中，也可向其中加入穩定劑和洗滌劑，例如聚氧乙烯山梨糖醇的脂肪酸酯型，也可加入。
適用於直腸給藥的藥物組成物，例如栓劑，其包含活性成分和栓劑基質的組合。合適的栓劑基質是，例如，天然或合成的甘油三酯，石蠟烴，聚乙二醇或高級烷醇。
適於胃腸外給藥的藥物組成物可包含水溶性形式的活性成分，例如水溶性鹽或包含增加黏度的物質的含水注射懸浮液，例如羧甲基纖維素鈉，山梨糖醇的水溶液和/或葡聚糖，和，如果需要，穩定劑。將活性成分，任選地與賦形劑，也可以是在一個冷凍乾燥的形式，並且可在非腸道給藥前透過加入合適的溶劑製成的溶液。使用的解決方案，例如，用於胃腸外給藥，也可以用作輸注溶液。注射製劑的製備通常在無菌條件下，填充進，例如，安瓿或小瓶，和密封的容器中。
本發明還提供了藥物組合，例如一種藥盒，其包含a)本發明所公開的化合物，可以為游離形式或藥學可接受的鹽形式，和b)至少一種助劑。該藥盒可以包含其使用說明書。聯合療法
本專利所述化合物或藥學可接受的鹽可單獨使用，或與其他治療劑聯合使用。
例如，使用佐劑(adjuvant)可增強本發明中的化合物的治療效果(例如，單獨使用輔佐藥物的治療性獲益極小，但與另一種藥物合用時，可增強個體的治療性獲益)，或者，例如，本發明的化合物與另一個同樣具有療效的治療劑合用可增強個體的治療獲益。例如，治療痛風時，使用本發明的化合物時，合併使用另一種治療痛風的藥物，有可能會增強臨床獲益。或者，例如，如果使用本發明化合物的不良反應是噁心，那麼可合用抗噁心的藥物。或者，還可以聯合的療法包括，但不僅限於物理療法、心理療法、放射療法、疾病區域的壓迫療法、休息、膳食改善等。無論何種疾病、病症或病況，兩種療法使個體的治療受益應具有加成效應或協同效應。
在本專利化合物與其他治療劑合用情況下，本專利化合物的藥物組成物給藥途徑可與其他藥物相同，或由於物理和化學性質不同，給藥途徑可以不相同。例如，本專利化合物口服給藥可產生並維持良好血藥位準，而另一種治療劑可能需要靜脈給藥。因此本專利化合物與另一治療劑可同時、先後或分別給藥。
實施例
式(I)化合物或其藥學可接受的鹽的合成方法有多種，在本實例中列舉出的是具有代表性的方法。然而，需要指出的是，式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽也可能透過其它合成方案的合成得到。
式(I)的某個化合物中，原子與其它原子之間的連接可能導致存在特殊的立體異構體(如掌性中心)。合成式(I)的化合物或其藥學可接受的鹽可能產生不同異構體(對映異構體，非對映異構體)的混合物。除非特別說明是某個特定的立體構型，所列舉的化合物均包括了其可能存在的不同立體異構體。
式(I)的化合物也可以製成藥學可接受的酸加成鹽，例如，透過將本發明化合物的游離鹼的形式與藥學可接受的無機或有機酸反應。或者將一個式(I)的化合物以游離酸的形式與藥學可接受的無機或有機鹼反應，將其製成藥學可接受的鹼加成鹽。適宜於製備式(I)化合物的藥學可接受鹽的無機和有機的酸和鹼已在本申請書的定義部分做了說明。此外，式(I)化合物鹽的形式也可以透過使用起始原料或中間物的鹽進行製備。
式(I)化合物的游離酸或游離鹼可以透過其相應的鹼加成鹽或者酸加成鹽製備得到。式(I)化合物的酸加成鹽形式可轉化成相應的游離鹼，例如透過用合適的鹼(如氫氧化銨溶液、氫氧化鈉等)處理。式(I)化合物的鹼加成鹽形式可轉化為相應的游離酸，例如透過用合適的酸(如鹽酸等)處理。
一個式(I)的化合物或其一個藥學可接受的鹽的N-氧化物可透過本領域已知的方法製得。例如，N-氧化物可以透過將式(I)化合物的非氧化形式在0~80°C的條件下與氧化劑(如三氟過氧乙酸、過氧馬來酸(permaleic acid)、過氧苯甲酸、過氧乙酸和間氯過氧苯甲酸等)在惰性有機溶劑(如二氯甲烷等鹵化烴)中反應得到。另擇地，式(I)化合物的N-氧化物也可透過起始原料的N-氧化物製備得到。
非氧化形式的式(I)化合物可透過將其N-氧化物與還原劑(如硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氫化鋰、硼氫化鈉、三氯化磷和三溴化磷等)在0~80°C的條件下在相應的惰性有機溶劑(如乙腈、乙醇和二氧六環水溶液等)中反應製得。
式(I)化合物的保護衍生物可以透過本領域人員熟知的方法製備得到。關於保護基團的加入和去除的詳細技術描述參見：T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999。
這些方法、路線與實施例中所使用的標誌和常識，均與現行的科學文獻相一致，例如，美國化學協會雜誌或生物化學雜誌。除非另有說明，標準的單字母或三字母的縮寫通常指L型胺基酸殘基。除非另有說明，所有使用的起始原料均從市場供應商購買得到，使用時並未進一步純化。例如，在實例及整個說明書中會用到以下縮寫：g (克)、mg (毫克)、L (升)、mL (毫升)、μL (微升)、psi (磅每平方英寸)、M (莫耳)、mM (毫莫耳)、i.v. (靜脈注射)、Hz (赫茲)、MHz (兆赫)、mol (莫耳)、mmo l(毫莫耳)、RT (環境溫度)、min (分鐘)、h (小時)、m p(熔點)、TLC (薄層層析法)、Rt (保留時間)、RP (反相)、MeOH (甲醇)、i-PrOH (異丙醇)、TEA (三乙胺)、TFA (三氟乙酸)、TFAA (三氟乙酸酐)、THF (四氫呋喃)、DMSO (二甲基亞碸)、EtOAc (乙酸乙酯)、DME (1,2-二甲基乙烷)、DCM (二氯甲烷)、DCE (二氯乙烷)、DMF (N ,N -二甲基甲醯胺)、DMPU (N ,N' -二甲基丙烯基脲)、CDI (1,1-羰基二咪唑)、IBCF (氯甲酸異丁酯)、HOAc (乙酸)、HOSu (N-羥基琥珀醯亞胺)、HOBT (1-羥基苯并三氮唑)、Et2 O (乙醚)、EDCI (1-(3-二甲基胺基丙基)3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)、BOC (叔丁氧羰基)、FMOC (9-芴基甲氧羰基)、DCC (二環己基碳二亞胺)、CBZ (苄氧羰基)、Ac (乙醯基)、atm (大氣壓)、TMSE (2-(三甲矽基)乙基)、TMS (三甲矽基)、TIPS (三異丙基矽基)、TBS (叔丁基二甲矽基)、DMAP (4-二甲基胺基吡啶)、Me (甲基)、OMe (甲氧基)、Et (乙基)、tBu (叔丁基)、HPLC (高效液相層析法)、BOP (雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷醯氯)、TBAF (四正丁基氟化銨)、mCPBA (間氯過氧苯甲酸)。
醚或Et2 O均是指乙醚；鹽水則是指飽和NaCl水溶液。除非另有說明，所有的溫度均是指°C溫度(攝氏度)，所有的反應都是在室溫下的惰性氛圍中反應。
1 H NMR譜採用Varian Mercury Plus 400核磁共振光譜儀記錄。化學位移為以ppm表示。耦合常數均以赫茲為單位(Hz)。以分割模式描述表觀多樣性，並定為s (單峰)、d (雙峰)、t (三重峰)、q (四重峰)、m (多重峰)和br (寬峰)。
低分辨質譜(MS)和化合物純度資料來自Shimadzu LC/MS單個四極桿系統，該系統配備有電噴霧離子檢測器(ESI)，紫外探測器(220和254nm)及蒸發光散射檢測器(ELSD)。薄層層析法使用的是0.25 mm旭泊化成矽膠板(60F- 254)，5%的磷鉬酸乙醇溶液，茚三酮或p-甲氧基苯甲醛溶液並在紫外燈下觀察。快速柱層析使用的是矽膠(200-300目，青島海洋化工有限公司)。合成路線
本發明的所有化合物的合成方案由以下方案和實施例加以說明。所用起始原料源於市售商品或可根據已有工藝方法或者此處示例的方法製備。
在如下所述諸反應中可能有必要對活潑基團進行保護，以免這些活性基團參與其它不期望的反應：這些基團如羥基、胺基、亞胺基、含巰基或羧基，最終產物中含有這些基團。常用的保護基團可參考T.W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991。
下列方案中所列的中間物是文獻中已知的，或者由本領域技術人員根據類似的方法製備得到。
本發明公開的式I化合物的合成方法由方案1中所示的Ia和Ib的合成來說明。II與氰基乙酸乙酯的反應得到Ia-A，Ia-A可以進一步脫羧生成酯Ia-B。酯Ia-B轉化為醛Ia-C可以依次透過還原和氧化反應實現。醛Ia-C與胺Ia-D在有機酸如HOAc最終得到Ia。或者，透過還原和氧化反應從酯II衍生的醛Ib-A與醯胺Ib-B的反應得到式Ib化合物。
Figure 02_image241
合成方案1
以合成式Ia化合物作為說明，方案2披露了本發明公開的式Iaa化合物的一種合成方法。以由商業提供的或者文獻報導的三羰基IIa-A為起始物，透過與縮醛IIa-B縮合、二甲基胺基與苯胺IIa-D取代以及在DBU等有機鹼存在下的分子內環化等一系列轉化反應得到吡啶酮IIa-F。將IIa-F的羥基轉化為諸如OTf的離去基，然後IIa與氰基乙酸乙酯IIa-G反應生成Iaa-A，進一步脫羧得到酯Iaa-B。Iaa-B中的酯基轉化為醛，然後透過醛與甲胺Iaa-F的縮合進行分子內環化得到Iaa-G。鹵化物Iaa-G與亞胺Iaa-H 透過buchwald偶聯反應，再脫保護基二苯亞甲基反應生成胺Iaa-J。Iaa-J與異氰酸酯Iaa-K的反應製備Iaa式化合物。
Figure 02_image243
合成方案2
在某些情況下，為了促進反應或避免不必要的反應產物產生，上述合成方案可根據情況調整順序。為了使本發明被更充分地理解，提供了以下實施例。這些實施例只是示例，不應將其理解成是對本發明的限制。中間物 A
2- 溴 -4- 氟 -5- 碘苯胺 (A )
Figure 02_image245
1- 溴 -5- 氟 -4- 碘 -2- 硝基苯 (A-1)
在0ºC下向1-溴-3-氟-4-碘苯(20.00 g, 66.50 mmol) 的濃硫酸(100 mL)懸浮液中逐滴加入發煙硝酸(15 mL)。在0ºC下攪拌20 min後回至室溫並再攪拌3 h。將反應混合物倒入冰水(300 mL)中，DCM (3×100 mL)萃取。萃取物用水，飽和Na2 S2 O3 溶液和飽和食鹽水依次洗滌，Na2 SO4 乾燥後濃縮。粗產物用矽膠柱層析純化，1-5%EtOAc的正己烷洗提得到1-溴-5-氟-4-碘-2-硝基苯 (A-1 )。
2- 溴 -4- 氟 -5- 碘苯胺 (A )
向攪拌中的1-溴-5-氟-4-碘-2-硝基苯(A-1 )(7.47 g, 21.6 mmol)和NH4 Cl (9.26 g, 173 mmol)在EtOH-H2 O (3:1, 120 mL)中的混合物，加入鐵粉(9.67 g, 173 mmol)。將該混合物加熱至回流2 h。冷卻後，將反應混合物透過矽藻土過濾並用EtOAc (3×20 mL)洗滌。濾液濃縮後重新溶解到EtOAc (200 mL)中。溶液用水和飽和食鹽水洗滌，Na2 SO4 乾燥，濃縮後得到2-溴-4-氟-5-碘苯胺(A )。MS-ESI (m/z): 316/318 (1:1) [M + 1]+ 。在沒有進一步純化的情況下直接用於下一反應。中間物 B
2- 氯 -4- 氟 -5- 碘苯胺 (B )
Figure 02_image247
2-氯-4-氟-5-碘苯胺(中間物B )的合成，是參考中間物A 的合成方法，以1-氯-3-氟-4-碘苯為起始物製備。MS-ESI (m/z): 272 [M + 1]+ 。中間物 C
2-(1-(2- 溴 -4- 氟 -5- 碘苯基 )-3- 乙基 -5- 甲醯基 -2- 氧代 -1,2- 二氫吡啶 -4- 基 ) 乙腈 (C )
Figure 02_image249
乙基 1-(2- 溴 -4- 氟 -5- 碘苯基 )-5- 乙基 -4- 羥基 -6- 氧代 -1,6- 二氫吡啶 -3- 羧酸酯 (C-1 )
起始原料乙基 1-(2-溴-4-氟-5-碘苯基)-5-乙基-4-羥基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-羧酸酯(C-1 )的合成參考文獻J. Baskovc,et al, ACS Combinatorial Science, 2012, 14, 513-519 。以商購的1,3-丙酮二甲酸二乙酯和中間物A 為起始物製備。
乙基 1-(2- 溴 -4- 氟 -5- 碘苯基 )-5- 乙基 -6- 氧代 -4-((( 三氟甲基 )- 磺醯基 ) 氧 )-1,6- 二氫吡啶 -3- 羧酸酯 (C-2 )
在0°C下向1-(2-溴-4-氟-5-碘苯基)-5-乙基-4-羥基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-羧酸酯(C-1 )(4.91 g, 9.63 mmol)的DCM (90 mL)溶液中加入Et3 N (1.46 g, 14.4 mmol)接著逐滴加入Tf2 O (3.26 g, 11.6 mmol)。該混合物回至室溫攪拌2 h。將該反應混合物用水稀釋，分液，水相用DCM萃取。有機溶液用飽和食鹽水洗滌，Na2 SO4 乾燥並濃縮得到粗產物。透過矽膠柱層析純化，用5% EtOAc的正己烷洗提得到乙基1-(2-溴-4-氟-5-碘苯基)-5-乙基-6-氧代-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧)-1,6-二氫吡啶e-3-羧酸酯(C-2 )。MS-ESI (m/z): 642/644 (1:1) [M + 1]+ 。
乙基 1-(2- 溴 -4- 氟 -5- 碘苯基 )-4-(1- 氰基 -2- 乙氧基 -2- 氧代乙基 )-5- 乙基 -6- 氧代 -1,6- 二氫吡啶 -3- 羧酸酯 (C-3 )
在N2 保護下，於0°C向氰乙酸乙酯(1.700 g, 15.05 mmol)的THF (20 mL)溶液加入LiHMDS (1.0 M的THF溶液, 15.05 mL, 15.05 mmol)。混合物在該溫度下攪拌30 min。逐滴加入乙基1-(2-溴-4-氟-5-碘苯基)-5-乙基-6-氧代-4-(((三氟甲基)磺醯基)氧)-1,6-二氫吡啶-3-羧酸酯(C-2 )(3.22 g, 5.02 mmol)的THF (30 mL)溶液，將混合物加熱到45°C 反應2 h。冷卻後，反應混合物用飽和NH4 Cl水溶液稀釋，EtOAc (2×)萃取，萃取液用飽和食鹽水洗滌，Na2 SO4 乾燥並濃縮得到粗產物。透過矽膠柱層析純化，用10-20% EtOAc 的正己烷洗提得到乙基 1-(2-溴-4-氟-5-碘苯基)-4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-乙基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-羧酸酯 (C-3 )。MS-ESI (m/z): 605/607 (1:1) [M + 1]+ 。
乙基 1-(2- 溴 -4- 氟 -5- 碘苯基 )-4-( 氰基甲基 )-5- 乙基 -6- 氧代 -1,6- 二氫吡啶 -3- 羧酸酯 (C-4 )
向乙基1-(2-溴-4-氟-5-碘苯基)-4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-乙基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-羧酸酯(C-3 )(2.20 g, 3.64 mmol)的DMSO (40 mL)溶液加入LiCl (308 mg, 7.27 mmol)和水(131 mg, 7.27 mmol)。將混合物加熱到125°C反應2 h。 冷卻後，反應混合物用水稀釋，EtOAc (3×)萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌，Na2 SO4 乾燥並濃縮得到粗產物。透過矽膠柱層析純化，用20-30% EtOAc的正己烷洗提得到乙基1-(2-溴-4-氟-5-碘苯基)-4-(氰基甲基)-5-乙基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-羧酸酯(C-4 )。MS-ESI (m/z): 533/535 (1:1) [M + 1]+ 。
1-(2- 溴 -4- 氟 -5- 碘苯基 )-4-( 氰基甲基 )-5- 乙基 -6- 氧代 -1,6- 二氫吡啶 -3- 羧酸 (C-5 )
向乙基1-(2-溴-4-氟-5-碘苯基)-4-(氰基甲基)-5-乙基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-羧酸酯(C-4 )(1.82 g, 3.41 mmol)的THF/H2 O (3:1, 60 mL)溶液中加入 LiOH. H2 O (574 mg, 13.7 mmol)。該混合物在室溫下攪拌14 h。將大部分的THF蒸發掉，殘留物用1 N HCl 酸化至pH=2~3，EtOAc (3×)萃取。 萃取液用飽和食鹽水洗滌，Na2 SO4 乾燥並濃縮得到粗產物。透過矽膠柱層析純化，用2-4% MeOH的DCM洗提得到1-(2-溴-4-氟-5-碘苯基)-4-(氰基甲基)-5-乙基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(C-5 )。MS-ESI (m/z): 505/507 (1:1) [M + 1]+ 。
2-(1-(2- 溴 -4- 氟 -5- 碘苯基 )-3- 乙基 -5-( 羥基甲基 )-2- 氧代 -1,2- 二氫吡啶 -4- 基 ) 乙腈 (C-6 )
在0°C下，向1-(2-溴-4-氟-5-碘苯基)-4-(氰基甲基)-5-乙基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-羧酸(C-5 )(1.52 g, 3.01 mmol) 的THF (45 mL)溶液中逐滴加人BH3 -SMe2 (458 mg, 6.02 mmol)。混合物在室溫下攪拌21 h。用水稀釋，EtOAc (2×)萃取。萃取液用飽和食鹽水洗滌，Na2 SO4 乾燥並濃縮得到粗產物，透過矽膠柱層析純化，用30-50% EtOAc 的正己烷洗提得到2-(1-(2-溴-4-氟-5-碘苯基)-3-乙基-5-(羥基甲基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-4-基)乙腈(C-6 )。 MS-ESI (m/z): 491/493 (1:1) [M + 1]+ 。
2-(1-(2- 溴 -4- 氟 -5- 碘苯基 )-3- 乙基 -5- 甲醯基 -2- 氧代 -1,2- 二氫吡啶 -4- 基 ) 乙腈 (C )
在0°C下向2-(1-(2-溴-4-氟-5-碘苯基)-3-乙基-5-(羥基甲基)-2-氧代-1,2-二氫吡啶-4-基)乙腈(C-6 )(701 mg, 1.43 mmol)的DCM (18 mL)溶液加入戴斯-馬丁氧化劑 (1.21 g, 2.86 mmol)。混合物在室溫下攪拌2 h。 混合物直接用矽膠柱層析純化，用30-40% EtOAc的正己烷洗提得到2-(1-(2-溴-4-氟-5-碘苯基)-3-乙基-5-甲醯基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-4-基)乙腈 (C )。 MS-ESI (m/z): 489/491 (1:1) [M + 1]+ 。中間物 D
2-(1-(2- 氯 -4- 氟 -5- 碘苯基 )-3- 乙基 -5- 甲醯基 -2- 氧代 -1,2- 二氫吡啶 -4- 基 ) 乙腈 (D )
Figure 02_image251
2-(1-(2-氯-4-氟-5-碘苯基)-3-乙基-5-甲醯基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-4-基)乙腈(中間物D )的合成，是參考中間物C 的合成方法，以商購的1,3-丙酮二羧酸二乙酯和中間物B 為起始物製備。MS-ESI (m/z): 445 [M + 1]+ 。中間物 E
2,4- 二氟 -5- 碘苯胺 (E )
Figure 02_image253
1,5- 二氟 -2- 碘 -4- 硝基苯 (E-1 )
在0o C下向2,4-二氟-1-硝基苯(10.0 g, 62.9 mmol)的TfOH (28 mL)溶液加入NIS (14.2 g, 62.9 mmol)。反應溶液在室溫下攪拌3小時後倒入冰水中淬滅，用二氯甲烷萃取DCM (2×)。萃取液用10 % NaHSO3 溶液和飽和食鹽水洗滌，Na2 SO4 乾燥並濃縮得到標題化合物1,5-二氟-2-碘-4-硝基苯(E-1 )。
2,4- 二氟 -5- 碘苯胺 (E )
在室溫下向1,5-二氟-2-碘-4-硝基苯(E-1 )(13.4 g, 44.3 mmol)和NH4 Cl (18.8 g, 355 mmol)的EtOH/ H2 O (210 mL/70 mL)溶液緩慢加入Fe粉(19.9 g, 355 mmol)，加熱到80o C攪拌0.5小時。將反應液冷卻至室溫透過矽藻土過濾並在真空下蒸發掉EtOH。殘留物用EtOAc (2×)萃取，用飽和食鹽水洗滌，Na2 SO4 乾燥並濃縮得到標題化合物2,4-二氟-5-碘苯胺(E )粗產物。MS-ESI (m/z): 256 [M + 1]+ 。中間物 F
2-(3- 環丙基 -1-(2,4- 二氟 -5- 碘苯基 )-5- 甲醯基 -2- 氧代 -1,2- 二氫吡啶 -4- 基 ) 乙腈 (F )
Figure 02_image255
乙基 2- 環丙基乙酸酯 (F-1 )
在0o C下向2-環丙基乙酸(12.1 g, 121 mmol)的無水EtOH (60 mL) 溶液中緩慢滴加SOCl2 (28.6 g, 242 mmol)後加熱到70o C反應過夜。將混合物冷卻至室溫，加入H2 O，用己烷/EtOAc (3:1)萃取，飽和食鹽水洗滌，Na2 SO4 乾燥並在30o C以下減壓蒸發溶劑得到標題化合物乙基 2-環丙基乙酸酯(F-1 )。
1-( 叔丁基 ) 3- 乙基 2- 環丙基丙二酸酯 (F-2 )
在-20o C下向二異丙胺(29.8 g, 295 mmol)的THF (150 mL)溶液中逐滴加入n -BuLi (2.5 M己烷溶液, 118 mL, 295 mmol)並攪拌20分鐘。將溶液冷卻至-60o C再加入乙基 2-環丙基乙酸酯(F-1 ) (15.1 g, 118 mmol)，之後回溫到-10o C反應1.5 小時。再次冷卻至-60o C。加入二碳酸二叔丁酯(27 g, 124 mmol)之後，反應物在室溫下攪拌2小時。將該混合物用飽和NH4 Cl水溶液淬滅，用1 M H3 PO4 酸化至pH=6-7，EtOAc萃取，依次用水和飽和食鹽水洗滌，Na2 SO4 乾燥並濃縮。殘留物用矽膠柱層析柱純化，PE/EtOAc (10:1)洗提得到標題化合物1-(叔丁基 ) 3-乙基 2-環丙基丙二酸酯(F-2 )。MS-ESI (m/z): 229 [M + 1]+ 。
2- 環丙基 -3- 乙氧基 -3- 氧代丙酸 (F-3 )
將1-(叔丁基 ) 3-乙基 2-環丙基丙二酸酯(F-2 )(12.2 g, 53.5 mmol)和鹽酸(12 M, 45 mL, 535 mmol)的二氧六環(22 mL)溶液在室溫下攪拌2小時。用水稀釋該混合物，EtOAc萃取，用飽和食鹽水洗滌，Na2 SO4 乾燥並濃縮得到標題化合物2-環丙基-3-乙氧基-3-氧代丙酸(F-3 )。MS-ESI (m/z): 173 [M + 1]+ 。
乙基 2- 環丙基 -3-(2,2- 二甲基 -4,6- 二氧代 -1,3- 二惡烷 -5- 基 )-3- 氧代丙酸酯 (F-4 )
將2-環丙基-3-乙氧基-3-氧代丙酸(F-3 )(8.27 g, 48.1 mmol)，丙二酸環(亞)異丙酯(6.58 g, 45.7 mmol)，DCC (14.9 g, 72.3 mmol)和DMAP (8.80 g, 72.1 mmol)在DCM (110 mL)中室溫下攪拌過夜。過濾，濾液依次用1N HCl，H2 O，飽和食鹽水洗滌，Na2 SO4 乾燥並濃縮得到標題化合物乙基2-環丙基-3-(2,2-二甲基-4,6-二氧代-1,3-二惡烷-5-基)-3-氧代丙酸酯(F-4 )粗產物。MS-ESI (m/z): 299 [M + 1]+ 。
2- 環丙基 -4-(( 二甲胺基 ) 亞甲基 )-3- 氧代戊二酸二乙酯 (F-5 )
將乙基 2-環丙基-3-(2,2-二甲基-4,6-二氧代-1,3-二惡烷-5-基)-3-氧代丙酸酯(F-4 )(18 g)粗產物在EtOH (240 mL)溶液在80o C下加熱攪拌過夜。然後滴加DMF-DMA (16 g)並在80o C下攪拌2小時。將溶劑減壓蒸發掉後用矽膠柱層析柱純化，PE/EtOAc (10:1-6:1-4:1-3:1)洗提得到標題化合物2-環丙基-4-((二甲胺基)亞甲基)-3-氧代戊二酸二乙酯(F-5 )。MS-ESI (m/z): 298 [M + 1]+ 。
2-(3- 環丙基 -1-(2,4- 二氟 -5- 碘苯基 )-5- 甲醯基 -2- 氧代 -1,2- 二氫吡啶 -4- 基 ) 乙腈 (F )
標題化合物2-(3-環丙基-1-(2,4-二氟-5-碘苯基)-5-甲醯基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-4-基)乙腈(F ) 的合成是參考中間物C 所描述的合成方法，以2-環丙基-4-((二甲胺基)亞甲基)-3-氧代戊二酸二乙酯(F-5 )和中間物E 為起始原料製備得到。MS-ESI (m/z): 441 [M + 1]+ 。實施例 1
1-(4- 溴 -5-(4- 乙基 -6-( 甲胺基 )-3- 氧代 -2,7- 萘啶 -2(3H)- 基 )-2- 氟苯基 )-3- 苯基脲 (1 )
Figure 02_image257
2-(2- 溴 -4- 氟 -5- 碘苯基 )-4- 乙基 -6-( 甲胺基 )-2,7- 萘啶 -3(2H)- 酮 (1a )
向2-(1-(2-溴-4-氟-5-碘苯基)-3-乙基-5-甲醯基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-4-基)乙腈(中間物C , 300 mg, 0.613 mmol)的DCE (10 mL)溶液加入Bu4 NBr (49 mg, 0.15 mmol)，HOAc (441 mg, 7.36 mmol)和5 N MeNH2 (aq., 1.23 mL, 6.13 mmol)。將混合物裝入密封管在70°C下加熱20 h。冷卻後，將混合物用飽和NaHCO3 水溶液稀釋，用含10% MeOH的DCM (5×)萃取。萃取液用Na2 SO4 乾燥並濃縮得到粗產物。透過矽膠柱層析純化，用5-10% MeOH的DCM洗提得到2-(2-溴-4-氟-5-碘苯基)-4-乙基-6-(甲胺基)-2,7-萘啶-3(2H)-酮(1a )。MS-ESI (m/z): 502/504 (1:1) [M + 1]+ 。
2-(2- 溴 -5-(( 二苯亞甲基 ) 胺基 )-4- 氟苯基 )-4- 乙基 -6-( 甲胺基 )-2,7- 萘啶 -3(2H)- 酮 (1b )
向2-(2-溴-4-氟-5-碘苯基)-4-乙基-6-(甲胺基)-2,7-萘啶-3(2H)-酮(1a , 249 mg, 0.496 mmol)的二氧六環溶液(7.5 mL)加入二苯甲酮亞胺(108 mg, 0.595 mmol), Pd2 (dba)3 (22.7 mg, 0.0248 mmol), xantphos (28.7 mg, 0.0496 mmol)，和 Cs2 CO3 (323 mg, 0.992 mmol)。在氮氣氛圍下將混合物於90°C下加熱8 h。冷卻後，將混合物用水稀釋，EtOAc (3×)萃取。萃取液用Na2 SO4 乾燥並濃縮得到粗產物。透過矽膠柱層析純化，用40-60% EtOAc的正己烷洗提得到2-(2-溴-5-((二苯亞甲基)胺基)-4-氟苯基)-4-乙基-6-(甲胺基)-2,7-萘啶-3(2H)-酮(1b )。MS-ESI (m/z): 555/557 (1:1) [M + 1]+ 。
2-(5- 胺基 -2- 溴 -4- 氟苯基 )-4- 乙基 -6-( 甲胺基 )-2,7- 萘啶 -3(2H)- 酮 (1c )
向2-(2-溴-5-((二苯亞甲基)胺基)-4-氟苯基)-4-乙基-6-(甲胺基)-2,7-萘啶-3(2H )-酮(1b , 115 mg, 0.206 mmol)的THF (3 mL)溶液加入2 N HCl (0.15 mL)。將混合物在室溫下攪拌20 min，用飽和NaHCO3 水溶液稀釋，EtOAc (2×)萃取。萃取液用Na2 SO4 乾燥並濃縮得到粗產物。透過矽膠柱層析純化，用50-80% EtOAc的正己烷洗提得到2-(5-胺基-2-溴-4-氟苯基)-4-乙基-6-(甲胺基)-2,7-萘啶-3(2H)-酮(1c )。MS-ESI (m/z): 391/393 (1:1) [M + 1]+ 。
1-(4- 溴 -5-(4- 乙基 -6-( 甲胺基 )-3- 氧代 -2,7- 萘啶 -2(3H)- 基 )-2- 氟苯基 )-3- 苯基脲 (1 )
向2-(5-胺基-2-溴-4-氟苯基)-4-乙基-6-(甲胺基)-2,7-萘啶-3(2H )-酮(1c , 14.4 mg, 0.0368 mmol)的THF (0.5 mL)溶液加入三乙胺(3.7 mg, 0.037 mmol)和異氰酸苯酯(38.8 mg, 0.326 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16 h。將混合物用水稀釋，EtOAc (2×)萃取。萃取液用Na2 SO4 乾燥並濃縮得到粗產物。透過矽膠柱層析純化，用 10-15% MeOH in DCM洗提得到1-(4-溴-5-(4-乙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲(1 )。MS-ESI (m/z): 510/512 (1:1) [M + 1]+ 。實施例 2
1-(4- 氯 -5-(4- 乙基 -6-( 甲胺基 )-3- 氧代 -2,7- 萘啶 -2(3H)- 基 )-2- 氟苯基 )-3- 苯基脲 (2 )
Figure 02_image259
1-(4-氯-5-(4-乙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲(2 )的合成是參考實施例1所描述的合成方法，從中間物D 開始製備得到的。MS-ESI (m/z): 466 [M + 1]+ 。實施例 3
1-(5-(6- 胺基 -4- 乙基 -3- 氧代 -2,7- 萘啶 -2(3H)- 基 )-4- 溴 -2- 氟苯基 )-3- 苯基脲 (3 )
Figure 02_image261
2-(2- 溴 -4- 氟 -5- 碘苯基 )-6-((2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺基 )-4- 乙基 -2,7- 萘啶 -3(2H)- 酮 (3a )
向2-(1-(2-溴-4-氟-5-碘苯基)-3-乙基-5-甲醯基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-4-基)乙腈(中間物C , 100 mg, 0.204 mmol)的DCE (2 mL)溶液中加入2,4-二甲氧基苄胺(DMBNH2 , 68 mg, 0.41 mmol)和HOAc (25 mg, 0.41 mmol)。將混合物在室溫下攪拌3 h後，用飽和NaHCO3 水溶液稀釋。10% MeOH的DCM (5×)萃取。萃取液用Na2 SO4 乾燥並濃縮得到粗產物。透過矽膠柱層析純化，用5-10% MeOH的DCM洗提得到2-(2-溴-4-氟-5-碘苯基)-6-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-4-乙基-2,7-萘啶-3(2H )-酮(3a )。MS-ESI (m/z): 638/640 (1:1) [M + 1]+ 。
2-(2- 溴 -5-(( 二苯亞甲基 ) 胺基 )-4- 氟苯基 )-6-((2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺基 )-4- 乙基 -2,7- 萘啶 -3(2H)- 酮 (3b )
向2-(2-溴-4-氟-5-碘苯基)-6-((2,4-二甲氧基苄基)-胺基)-4-乙基-2,7-萘啶-3(2H )-酮(3a )(107 mg, 0.168 mmol)的二氧六環(5 mL)溶液加入二苯甲酮亞胺(40 mg, 0.336 mmol)， Pd2 (dba)3 (15.3 mg, 0.017 mmol)，xantphos (19.4 mg, 0.034 mmol)，和Cs2 CO3 (109 mg, 0.336 mmol)。混合物在氮氣氛圍下於90°C反應8 h。冷卻後，將混合物用水稀釋， EtOAc (3×)萃取。萃取液用Na2 SO4 乾燥並濃縮得到粗產物。透過矽膠柱層析純化，用40-60% EtOAc的正己烷洗提得到2-(2-溴-5-((二苯亞甲基)胺基)-4-氟苯基)-6-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-4-乙基-2,7-萘啶-3(2H )-酮(3b )。MS-ESI (m/z): 691/693 (1:1) [M + 1]+ 。
2-(5- 胺基 -2- 溴 -4- 氟苯基 )-6-((2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺基 )-4- 乙基 -2,7- 萘啶 -3(2H)- 酮 (3c )
向2-(2-溴-5-((二苯亞甲基)胺基)-4-氟苯基)-6-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-4-乙基-2,7-萘啶-3(2H )-酮(3b )(58 mg, 0.084 mmol)的THF (2 mL)溶液加入2 N HCl (0.1 mL)。將混合物在室溫下攪拌20 min後，用飽和NaHCO3 水溶液稀釋，EtOAc (2×)萃取。萃取液用Na2 SO4 乾燥並濃縮得到粗產物。透過矽膠柱層析純化，用50-80% EtOAc的正己烷洗提得到2-(5-胺基-2-溴-4-氟苯基)-6-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-4-乙基-2,7-萘啶-3(2H )-酮 (3c )。MS-ESI (m/z): 527/529 (1:1) [M + 1]+ 。
1-(4- 溴 -5-(6-((2,4- 二甲氧基苄基 ) 胺基 )-4- 乙基 -3- 氧代 -2,7- 萘啶 -2(3H)- 基 )-2- 氟苯基 )-3- 苯基脲 (3d )
向 2-(5-胺基-2-溴-4-氟苯基)-6-((2,4-二甲氧基苄基)-胺基)-4-乙基-2,7-萘啶-3(2H )-酮 (3c ) (18.7 mg, 0.0356 mmol)的THF (0.5 mL) 溶液加入三乙胺 (3.7 mg, 0.037 mmol) 和異氰酸苯酯 (42.3 mg, 0.356 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16 h後，用水稀釋，EtOAc (2 ×)萃取。 萃取液用Na2 SO4 乾燥並濃縮得到粗產物。透過矽膠柱層析純化，用 10-15% MeOH的DCM 洗提得到1-(4-溴-5-(6-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-4-乙基-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H)-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲(3d )。MS-ESI (m/z): 646/648 (1:1) [M + 1]+ 。
1-(5-(6- 胺基 -4- 乙基 -3- 氧代 -2,7- 萘啶 -2(3H)- 基 )-4- 溴 -2- 氟苯基 )-3- 苯基脲 (3 )
向1-(4-溴-5-(6-((2,4-二甲氧基苄基)胺基)-4-乙基-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲(3d )(13.1 mg, 0.020 mmol)的DCM (0.8 mL)溶液加入TFA (0.8 mL)。將混合物在室溫下攪拌30 min後，用飽和NaHCO3 水溶液稀釋，EtOAc (2×)萃取。萃取液用Na2 SO4 乾燥並濃縮得到粗產物。透過矽膠柱層析純化，用4% MeOH的DCM洗提得到1-(5-(6-胺基-4-乙基-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)-4-溴-2-氟苯基)-3-苯基脲(3 )。MS-ESI (m/z): 496/498 (1:1) [M + 1]+ 。實施例 4
1-(5-(4- 環丙基 -6-( 甲胺基 )-3- 氧代 -2,7- 萘啶 -2(3H)- 基 )-2,4- 二氟苯基 )-3- 苯基脲 (4 )
Figure 02_image263
1-(5-(4-環丙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)-2,4-二氟苯基)-3-苯基脲(4 )的合成是參考實施例1所描述的合成方法，以中間物F 作為起始物料製備得到的。MS-ESI (m/z): 462 (1:1) [M + 1]+ 。
表1中列出實施例5-101是基本上按照與實施例1-4相同的方法，使用的起始物料是商購或者根據文獻方法製得。表1給出了實施例5-101的名稱及結構。表 1
實施例 結構 名稱 數據
5
Figure 02_image047
 1-(4-溴-5-(4-乙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)-2-氟苯基)-3-(4-氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 528/530 [M + 1]+
6
Figure 02_image049
 1-(4-溴-5-(4-乙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)-2-氟苯基)-3-(2,4-二氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 546/548 [M + 1]+
7
Figure 02_image051
 1-(4-氯-5-(4-乙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)-2-氟苯基)-3-(2-氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 484 [M + 1]+
8
Figure 02_image053
 1-(4-氯-5-(4-乙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)-2-氟苯基)-3-(4-氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 484 [M + 1]+
9
Figure 02_image055
 1-(4-氯-5-(4-乙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)-2-氟苯基)-3-(2,4-二氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 502 [M + 1]+
10
Figure 02_image057
 1-(5-(6-胺基-4-乙基-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)-4-溴-2-氟苯基)-3-(2-氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 514/516 [M + 1]+
11
Figure 02_image059
 1-(5-(6-胺基-4-乙基-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)-4-溴-2-氟苯基)-3-(4-氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 514/516 [M + 1]+
12
Figure 02_image061
 1-(5-(6-胺基-4-乙基-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)-4-溴-2-氟苯基)-3-(2,4-二氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 532/534 [M + 1]+
13
Figure 02_image063
 1-(2,4-二氟-5-(4-甲基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)苯基)-3-苯基脲 MS-ESI (m/z): 436 [M + 1]+
14
Figure 02_image065
 1-(2,4-二氟-5-(4-甲基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)苯基)-3-(2-氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 454 [M + 1]+
15
Figure 02_image067
 1-(2,4-二氟-5-(4-甲基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)苯基)-3-(3-氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 454 [M + 1]+
16
Figure 02_image069
 1-(2,4-二氟-5-(4-甲基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)苯基)-3-(5-氟吡啶-3-基)脲 MS-ESI (m/z): 455 [M + 1]+
17
Figure 02_image071
 1-(2,4-二氟-5-(4-甲基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)苯基)-3-(4-氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 454 [M + 1]+
18
Figure 02_image073
 1-(2,4-二氟-5-(4-甲基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)苯基)-3-(2,4-二氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 472 [M + 1]+
19
Figure 02_image075
 1-(2,4-二氟-5-(4-甲基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)苯基)-3-(3,5-二氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 472 [M + 1]+
20
Figure 02_image077
 1-(2,4-二氟-5-(4-甲基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)苯基)-3-(2,3-二氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 472 [M + 1]+
21
Figure 02_image079
 1-(5-(4-乙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)-2,4-二氟苯基)-3-苯基脲 MS-ESI (m/z): 450 [M + 1]+
22
Figure 02_image081
 1-(5-(4-乙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)-2,4-二氟苯基)-3-(2-氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 468 [M + 1]+
23
Figure 02_image083
 1-(5-(4-乙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)-2,4-二氟苯基)-3-(3-氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 468 [M + 1]+
24
Figure 02_image085
 1-(5-(4-乙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)-2,4-二氟苯基)-3-(5-氟吡啶-3-基)脲 MS-ESI (m/z): 469 [M + 1]+
25
Figure 02_image087
 1-(5-(4-乙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)-2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 468 [M + 1]+
26
Figure 02_image089
 1-(2,4-二氟苯基)-3-(5-(4-乙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)-2,4-二氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 486 [M + 1]+
27
Figure 02_image091
 1-(3,5-二氟苯基)-3-(5-(4-乙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)-2,4-二氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 486 [M + 1]+
28
Figure 02_image093
 1-(2,3-二氟苯基)-3-(5-(4-乙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)-2,4-二氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 486 [M + 1]+
29
Figure 02_image095
 1-(2,4-二氟-5-(4-異丙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)苯基)-3-苯基脲 MS-ESI (m/z): 464 [M + 1]+
30
Figure 02_image097
 1-(2,4-二氟-5-(4-異丙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)苯基)-3-(2-氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 482 [M + 1]+
31
Figure 02_image099
 1-(2,4-二氟-5-(4-異丙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)苯基)-3-(3-氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 482 [M + 1]+
32
Figure 02_image101
 1-(2,4-二氟-5-(4-異丙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)苯基)-3-(5-氟吡啶-3-基)脲 MS-ESI (m/z): 483 [M + 1]+
33
Figure 02_image103
 1-(2,4-二氟-5-(4-異丙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)苯基)-3-(4-氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 482 [M + 1]+
34
Figure 02_image105
 1-(2,4-二氟-5-(4-異丙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)苯基)-3-(2,4-二氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 500 [M + 1]+
35
Figure 02_image107
 1-(2,4-二氟-5-(4-異丙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)苯基)-3-(3,5-二氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 500 [M + 1]+
36
Figure 02_image109
 1-(2,4-二氟-5-(4-異丙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)苯基)-3-(2,3-二氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 500 [M + 1]+
37
Figure 02_image111
 1-(5-(4-環丙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)-2,4-二氟苯基)-3-(2-氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 480 [M + 1]+
38
Figure 02_image113
 1-(5-(4-環丙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)-2,4-二氟苯基)-3-(3-氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 480 [M + 1]+
39
Figure 02_image115
 1-(5-(4-環丙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)-2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 480 [M + 1]+
40
Figure 02_image117
 1-(4-氯-2-氟-5-(4-異丙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)苯基)-3-苯基脲 MS-ESI (m/z): 480 [M + 1]+
41
Figure 02_image119
 1-(4-氯-2-氟-5-(4-異丙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)苯基)-3-(2-氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 498 [M + 1]+
42
Figure 02_image121
 1-(4-氯-2-氟-5-(4-異丙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)苯基)-3-(3-氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 498 [M + 1]+
43
Figure 02_image123
 1-(4-氯-2-氟-5-(4-異丙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)苯基)-3-(5-氟吡啶-3-基)脲 MS-ESI (m/z): 499 [M + 1]+
44
Figure 02_image125
 1-(4-氯-2-氟-5-(4-異丙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)苯基)-3-(4-氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 498 [M + 1]+
45
Figure 02_image127
 1-(4-氯-2-氟-5-(4-異丙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)苯基)-3-(2,4-二氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 516 [M + 1]+
46
Figure 02_image129
 1-(4-氯-2-氟-5-(4-異丙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)苯基)-3-(3,5-二氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 516 [M + 1]+
47
Figure 02_image131
 1-(4-氯-2-氟-5-(4-異丙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)苯基)-3-(2,3-二氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 516 [M + 1]+
48
Figure 02_image135
 1-(4-氯-5-(4-乙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)-2-氟苯基)-3-(3-氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 484 [M + 1]+
49
Figure 02_image133
 1-(4-氯-5-(4-乙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)-2-氟苯基)-3-(5-氟吡啶-3-基)脲 MS-ESI (m/z): 485 [M + 1]+
50
Figure 02_image137
 1-(4-氯-5-(4-乙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)-2-氟苯基)-3-(3,5-二氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 502 [M + 1]+
51
Figure 02_image139
 1-(4-氯-2-氟-5-(4-甲基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)苯基)-3-苯基脲 MS-ESI (m/z): 452 [M + 1]+
52
Figure 02_image141
 1-(4-氯-2-氟-5-(4-甲基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)苯基)-3-(2-氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 470 [M + 1]+
53
Figure 02_image143
 1-(4-氯-2-氟-5-(4-甲基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)苯基)-3-(4-氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 470 [M + 1]+
54
Figure 02_image145
 1-(4-氯-2-氟-5-(4-甲基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)苯基)-3-(2,4-二氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 488 [M + 1]+
55
Figure 02_image147
 1-(4-氯-5-(4-乙基-6-((2-羥基乙基)胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲 MS-ESI (m/z): 496 [M + 1]+
56
Figure 02_image149
 (R )-1-(4-氯-5-(4-乙基-6-((2-羥基丙基)胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲 MS-ESI (m/z): 450 [M + 1]+
57
Figure 02_image151
 (R )-1-(4-氯-5-(4-乙基-6-((2-羥基丙基)胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)-2-氟苯基)-3-(4-氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 528 [M + 1]+
58
Figure 02_image153
 1-(4-氯-5-(4-乙基-6-((2-羥基乙基)胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)-2-氟苯基)-3-(4-氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 514 [M + 1]+
59
Figure 02_image155
 (S )-1-(4-氯-5-(4-乙基-6-((1-羥基丙烷-2-基)胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲 MS-ESI (m/z): 510 [M + 1]+
60
Figure 02_image157
 1-(4-氯-5-(4-乙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)-2-氟苯基)-3-(2,3-二氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 502 [M + 1]+
61
Figure 02_image159
 1-(4-溴-2-氟-5-(4-異丙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)苯基)-3-苯基脲 MS-ESI (m/z): 524/526 [M + 1]+
62
Figure 02_image161
 1-(4-溴-2-氟-5-(4-異丙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)苯基)-3-(2-氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 542/544 [M + 1]+
63
Figure 02_image163
 1-(4-溴-2-氟-5-(4-異丙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)苯基)-3-(3-氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 542/544 [M + 1]+
64
Figure 02_image165
 1-(4-溴-2-氟-5-(4-異丙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)苯基)-3-(5-氟吡啶-3-基)脲 MS-ESI (m/z): 543/545 [M + 1]+
65
Figure 02_image167
 1-(4-溴-2-氟-5-(4-異丙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)苯基)-3-(4-氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 542/544 [M + 1]+
66
Figure 02_image169
 1-(4-溴-2-氟-5-(4-異丙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)苯基)-3-(2,4-二氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 560/562 [M + 1]+
67
Figure 02_image171
 1-(4-溴-2-氟-5-(4-異丙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)苯基)-3-(3,5-二氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 560/562 [M + 1]+
68
Figure 02_image173
 1-(4-溴-2-氟-5-(4-異丙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)苯基)-3-(2,3-二氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 560/562 [M + 1]+
69
Figure 02_image175
 1-(4-溴-2-氟-5-(6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)苯基)-3-(4-氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 500/502 [M + 1]+
70
Figure 02_image177
 1-(5-(4-乙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-苯基脲 MS-ESI (m/z): 446 [M + 1]+
71
Figure 02_image179
 1-(5-(4-乙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(2-氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 464 [M + 1]+
72
Figure 02_image181
 1-(5-(4-乙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)-2-氟-4-甲基苯基)-3-(4-氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 464 [M + 1]+
73
Figure 02_image183
 1-(2,4-二氟苯基)-3-(5-(4-乙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)-2-氟-4-甲基苯基)脲 MS-ESI (m/z): 482 [M + 1]+
74
Figure 02_image185
 1-(4-溴-5-(4-乙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)-2-氟苯基)-3-(2-氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 528/530 [M + 1]+
75
Figure 02_image187
 1-(5-(4-環丙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)-2,4-二氟苯基)-3-(2,4-二氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 498 [M + 1]+
76
Figure 02_image189
 1-(5-(4-環丙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)-2,4-二氟苯基)-3-(3,5-二氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 498 [M + 1]+
77
Figure 02_image191
 1-(5-(4-環丙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)-2,4-二氟苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲 MS-ESI (m/z): 530 [M + 1]+
78
Figure 02_image193
 1-(5-(4-環丙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)-2,4-二氟苯基)-3-(2,3-二氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 498 [M + 1]+
79
Figure 02_image195
 1-(5-(4-環丙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)-2,4-二氟苯基)-3-(5-氟吡啶-3-基)脲 MS-ESI (m/z): 481 [M + 1]+
80
Figure 02_image197
 1-(4-氯-5-(4-環丙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)-2-氟苯基)-3-(3-氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 496 [M + 1]+
81
Figure 02_image199
 1-(4-氯-5-(4-環丙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)-2-氟苯基)-3-(2-氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 496 [M + 1]+
82
Figure 02_image201
 1-(4-氯-5-(4-環丙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)-2-氟苯基)-3-(4-氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 496 [M + 1]+
83
Figure 02_image203
 1-(4-氯-5-(4-環丙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)-2-氟苯基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲 MS-ESI (m/z): 546 [M + 1]+
84
Figure 02_image205
 1-(4-氯-5-(4-環丙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)-2-氟苯基)-3-(2,4-二氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 514 [M + 1]+
85
Figure 02_image207
 1-(4-氯-5-(4-環丙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)-2-氟苯基)-3-苯基脲 MS-ESI (m/z): 478 [M + 1]+
86
Figure 02_image209
 1-(6-(4-環丙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)-3,5-二氟吡啶-2-基)-3-(2-氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 481 [M + 1]+
87
Figure 02_image211
 1-(6-(4-環丙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)-3,5-二氟吡啶-2-基)-3-(4-氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 481 [M + 1]+
88
Figure 02_image213
 1-(6-(4-環丙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)-3,5-二氟吡啶-2-基)-3-(2,4-二氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 499 [M + 1]+
89
Figure 02_image215
 1-(4-氯-5-(4-環丙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)-2-氟苯基)-3-(3,5-二氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 514 [M + 1]+
90
Figure 02_image217
 1-(4-氯-5-(4-環丙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)-2-氟苯基)-3-(2,3-二氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 514 [M + 1]+
91
Figure 02_image219
 1-(5-(4-環丙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)-2,4-二氟苯基)-3-(2,6-二氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 498 [M + 1]+
92
Figure 02_image221
 1-(5-(4-環丙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)-2,4-二氟苯基)-3-(吡啶-3-基)脲 MS-ESI (m/z): 463 [M + 1]+
93
Figure 02_image223
 1-(2-氰基苯基)-3-(5-(4-環丙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)-2,4-二氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 487 [M + 1]+
94
Figure 02_image225
 1-(2-氯苯基)-3-(5-(4-環丙基-6-(甲胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)-2,4-二氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 496 [M + 1]+
95
Figure 02_image227
 1-(5-(4-環丙基-6-((甲基-d3 )胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)-2,4-二氟苯基)-3-(2-氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 483 [M + 1]+
96
Figure 02_image229
 1-(5-(4-環丙基-6-((甲基-d3 )胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)-2,4-二氟苯基)-3-(4-氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 483 [M + 1]+
97
Figure 02_image231
 1-(5-(4-環丙基-6-((甲基-d3 )胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)-2,4-二氟苯基)-3-(2,4-二氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 501 [M + 1]+
98
Figure 02_image233
 1-(4-氯-5-(4-乙基-6-(甲胺基)-3-氧代-3,4-二氫-2,7-萘啶-2(1H )-基)-2-氟苯基)-3-(4-氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 486 [M + 1]+
99
Figure 02_image235
 1-(2,4-二氟-5-(6-(甲胺基)-3-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)-2,7-萘啶-2(3H )-基)苯基)-3-(2,4-二氟苯基)脲 MS-ESI (m/z): 540 [M + 1]+
100
Figure 02_image237
 1-(2,4-二氟-5-(6-(甲胺基)-3-氧代-4-(2,2,2-三氟乙基)-2,7-萘啶-2(3H )-基)苯基)-3-苯基脲 MS-ESI (m/z): 504 [M + 1]+
101
Figure 02_image239
 1-(5-(4-環丙基-6-((甲基-d3 )胺基)-3-氧代-2,7-萘啶-2(3H )-基)-2,4-二氟苯基)-3-苯基脲 MS-ESI (m/z): 465 [M + 1]+
生物活性試驗
MTS檢測試劑盒購自Promega。DMEM培養基、RPMI-1640培養基胎牛血清和青黴素-鏈黴素購自BI。Glutamine和二甲基亞碸(DMSO)購自Sigma。Kasumi-1的培養基為RPMI-1640+ 25% FBS。
透過測定化合物對Kasumi-1 (KIT exon 17 N822K)細胞增殖的抑制作用，檢測化合物對KIT突變的抑制作用。消化酶處理細胞，將Kasumi-1細胞按照30000/井的細胞濃度接種於96井培養盤，37°C，5% CO2 培育4 h。96井細胞培養盤中加入平行3井不同濃度(終濃度10000、3333.3、1111.1、370、123、41、14、4.6和1.5 nM)的化合物，於37°C，5% CO2 培育120 h。每井按照每100 µL培養基20 µL MTS的濃度加入MTS。培育2 h後，每井加入25 µL 10 % SDS終止反應。用微量培養盤讀取儀測量490 nm和650 nm處的吸收。用GraphPad Prism 5.0計算IC50 。
根據本文中所述的生物學方法對上述製備的所選化合物進行試驗。其結果如下表所示： 表2
實施例 Kasumi-1 實施例 Kasumi-1 實施例 Kasumi-1
IC50 (nM) IC50 (nM) IC50 (nM)
1 13 31 1 61 62
2 5 32 80 62 54
3 39 33 1 63 65
4 1 34 1 65 45
5 13 35 10 66 70
6 12 36 27 67 118
7 8 37 3 70 17
8 8 38 5 71 73
9 12 39 6 72 31
11 34 40 15 73 28
12 42 41 14 74 14
13 7 42 18 75 6
14 2 43 27 76 43
15 13 44 16 77 118
16 14 45 30 78 11
17 1 46 19 79 47
18 2 47 92 80 1
19 42 48 75 81 1
20 7 49 2 82 1
21 9 50 39 84 1
22 26 51 39 85 3
23 7 52 15 89 40
24 10 53 17 90 25
25 34 54 15 91 9
26 11 55 112 94 11
27 13 56 56 95 6
28 3 57 41 96 3
29 1 58 42 97 2
30 2 60 2 / /
Figure 108135065-A0101-11-0001-1

Claims (22)

  1. 一種式(I)所示的化合物：
    Figure 03_image001
    (I) 或其藥學上可接受的鹽，其中： Z選自CRX 和N； L選自-NRA C(O)、-C(O)NRA 、-NRA C(O)NRB 和-NRA SO2 ； R1 是-NRA1 RB1 ； R2 選自氫、鹵素、CN、C1-10 烷基、C3-10 環烷基和C3-10 環烷基-C1-4 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基，其中每個烷基、環烷基、烯基和炔基分別是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自RX 的取代基取代； 每個R3 獨立選自鹵素、CN和C1-10 烷基，其中烷基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自RX 的取代基取代； R4 選自芳基和雜芳基，其中芳基和雜芳基分別是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自RX 的取代基取代； R5 選自氫、鹵素、CN、C1-10 烷基、C3-10 環烷基和C3-10 環烷基-C1-4 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基，其中每個烷基、環烷基、烯基和炔基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自RX 的取代基取代； RA 和RB 分別獨立選自氫和C1-10 烷基，其中烷基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自RX 的取代基取代； RA1 和RB1 分別獨立選自氫、C1-10 烷基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、-C(O)RA2 、-C(O)ORA2 、-C(O)NRA2 RB2 、-S(O)r RA2 和-S(O)r NRA2 RB2 ，其中每個烷基和環烷基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自RX 的取代基取代； 或RA1 和RB1 一起連同與它們相連的單個或多個原子共同構成一個含有0、1或2個額外的獨立選自氧，硫，氮和磷的雜原子的4-12員雜環，該環可以是未被取代的或被1、2或3個選自RX 的取代基取代； 每個RA2 和RB2 獨立選自氫、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、雜環基、雜環基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4 烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自RX 的取代基取代； 或每個RA2 和RB2 一起連同與它們相連的單個或多個原子共同構成一個含有0、1或2個額外的獨立選自氧，硫、氮和磷的雜原子的4-12員雜環，該環可以是未被取代的或被1、2或3個選自RX 的取代基取代； 每個RX 獨立選自氫、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、雜環基、雜環基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基、雜芳基-C1-4 烷基、鹵素、CN、NO2 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t ORb1 、-(CRc1 Rd1 )t C(O)Ra1 、-(CRc1 Rd1 )t C(=NRe1 )Ra1 、-(CRc1 Rd1 )t C(=N-ORb1 )Ra1 、-(CRc1 Rd1 )t C(O)ORb1 、-(CRc1 Rd1 )t OC(O)Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t C(O)NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 C(O)Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t C(=NRe1 )NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 C(=NRe1 )Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t OC(O)NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 C(O)ORb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 C(O)NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 C(S)NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 C(=NRe1 )NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t S(O)r Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t S(O)(=NRe1 )Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t N=S(O)Ra1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t S(O)2 ORb1 、-(CRc1 Rd1 )t OS(O)2 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 S(O)r Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 S(O)(=NRe1 )Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t S(O)r NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t S(O)(=NRe1 )NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 S(O)2 NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t NRa1 S(O)(=NRe1 )NRa1 Rb1 、-(CRc1 Rd1 )t P(O)Ra1 Rb1 和-(CRc1 Rd1 )t P(O)(ORa1 )(ORb1 )，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自RY 的取代基取代； 每個Ra1 和Rb1 獨立選自氫、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、雜環基、雜環基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基、雜芳基和雜芳基-C1-4 烷基，其中每個烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自RY 的取代基取代； 或每個Ra1 和Rb1 一起連同與它們相連的單個或多個原子共同構成一個含有0、1或2個額外的獨立選自氧，硫，氮和磷的雜原子的4-12員雜環，該環可以是未被取代的或被1、2或3個選自RY 的取代基取代； 每個Rc1 和Rd1 獨立選自氫、鹵素、C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 炔基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、雜環基、雜環基-C1-4 烷基、芳基、芳基-C1-4 烷基，雜芳基和雜芳基-C1-4 烷基，其中每個烷基，烯基，炔基，環烷基，雜環基，芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自RY 的取代基取代； 或每個Rc1 和Rd1 一起連同與它們相連的單個或多個碳原子共同構成一個含有0、1或2個獨立選自氧，硫和氮的雜原子的3-12員環，該環可以是未被取代的或被1、2或3個選自RY 的取代基取代； 每個Re1 獨立選自氫，C1-10 烷基、C3-10 環烷基、C3-10 環烷基-C1-4 烷基、CN、NO2 、-ORa2 、-SRa2 、-S(O)r Ra2 、-C(O)Ra2 、-C(O)ORa2 、-S(O)r NRa2 Rb2 和-C(O)NRa2 Rb2 ； 每個RY 獨立地選自C1-10 烷基，C2-10 烯基，C2-10 炔基，C3-10 環烷基，C3-10 環烷基-C1-4 烷基，雜環基，雜環基-C1-4 烷基，芳基，芳基-C1-4 烷基，雜芳基，雜芳基-C1-4 烷基，鹵素，CN、NO2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t ORb2 、-(CRc2 Rd2 )t C(O)Ra2 、-(CRc2 Rd2 )t C(=NRe2 )Ra2 、-(CRc2 Rd2 )t C(=N-ORb2 )Ra2 、-(CRc2 Rd2 )t C(O)ORb2 、-(CRc2 Rd2 )t OC(O)Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t C(O)NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 C(O)Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t C(=NRe2 )NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 C(=NRe2 )Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t OC(O)NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 C(O)ORb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 C(O)NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 C(S)NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 C(=NRe2 )NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t S(O)r Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t S(O)(=NRe2 )Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t N=S(O)Ra2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t S(O)2 ORb2 、-(CRc2 Rd2 )t OS(O)2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 S(O)r Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 S(O)(=NRe2 )Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t S(O)r NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t S(O)(=NRe2 )NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 S(O)2 NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t NRa2 S(O)(=NRe2 )NRa2 Rb2 、-(CRc2 Rd2 )t P(O)Ra2 Rb2 和-(CRc2 Rd2 )t P(O)(ORa2 )(ORb2 )，其中每個烷基，烯基，炔基，環烷基，雜環基，芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自羥基，CN，胺基，鹵素，C1-10 烷基，C2-10 烯基，C2-10 炔基，C3-10 環烷基，C1-10 烷氧基，C3-10 環烷氧基，C1-10 烷硫基，C3-10 環烷硫基，C1-10 烷胺基，C3-10 環烷胺基，二(C1-10 烷基)胺基的取代基取代； 每個Ra2 和每個Rb2 獨立選自氫，C1-10 烷基，C2-10 烯基，C2-10 炔基，C3-10 環烷基，C3-10 環烷基-C1-4 烷基，C1-10 烷氧基，C3-10 環烷氧基，C1-10 烷硫基，C3-10 環烷硫基，C1-10 烷胺基，C3-10 環烷胺基，二(C1-10 烷基)胺基，雜環基，雜環基-C1-4 烷基，芳基，芳基-C1-4 烷基，雜芳基和雜芳基-C1-4 烷基，其中每個烷基，烯基，炔基，環烷基，烷氧基，環烷氧基，烷硫基，環烷硫基，烷胺基，環烷胺基，雜環基，芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自鹵素，CN，C1-10 烷基，C2-10 烯基，C2-10 炔基，C3-10 環烷基，羥基，C1-10 烷氧基，C3-10 環烷氧基，C1-10 烷硫基，C3-10 環烷硫基，胺基，C1-10 烷胺基，C3-10 環烷胺基，二(C1-10 烷基)胺基的取代基取代； 或每個Ra2 和Rb2 一起連同與它們相連的單個或多個原子共同構成一個含有0、1或2個額外的獨立選自氧，硫，氮和磷的雜原子的4-12員雜環，該環可以是未被取代的或被1或2個選自鹵素，CN，C1-10 烷基，C2-10 烯基，C2-10 炔基，C3-10 環烷基，羥基，C1-10 烷氧基，C3-10 環烷氧基，C1-10 烷硫基，C3-10 環烷硫基，胺基，C1-10 烷胺基，C3-10 環烷胺基，二(C1-10 烷基)胺基的取代基取代； 每個Rc2 和Rd2 獨立選自氫，鹵素，C1-10 烷基，C2-10 烯基，C2-10 炔基，C3-10 環烷基，C3-10 環烷基-C1-4 烷基，C1-10 烷氧基，C3-10 環烷氧基，C1-10 烷硫基，C3-10 環烷硫基，C1-10 烷胺基，C3-10 環烷胺基，二(C1-10 烷基)胺基，雜環基，雜環基-C1-4 烷基，芳基，芳基-C1-4 烷基，雜芳基和雜芳基-C1-4 烷基，其中每個烷基，烯基，炔基，環烷基，烷氧基，環烷氧基，烷硫基，環烷硫基，烷胺基，環烷胺基，雜環基，芳基和雜芳基是未被取代的或被至少一個，如1、2、3或4個，獨立選自鹵素，CN，C1-10 烷基，C2-10 烯基，C2-10 炔基，C3-10 環烷基，羥基，C1-10 烷氧基，C3-10 環烷氧基，C1-10 烷硫基，C3-10 環烷硫基，胺基，C1-10 烷胺基，C3-10 環烷胺基，二(C1-10 烷基)胺基的取代基取代； 或每個Rc2 和Rd2 一起連同與它們相連的單個或多個碳原子共同構成一個含有0、1或2個獨立選自氧，硫和氮的雜原子的3-12員環，該環可以是未被取代的或被1或2個選自鹵素，CN，C1-10 烷基，C2-10 烯基，C2-10 炔基，C3-10 環烷基，羥基，C1-10 烷氧基，C3-10 環烷氧基，C1-10 烷硫基，C3-10 環烷硫基，胺基，C1-10 烷胺基，C3-10 環烷胺基，二(C1-10 烷基)胺基的取代基取代； 每個Re2 獨立選自氫，CN，NO2 ，C1-10 烷基，C3-10 環烷基，C3-10 環烷基-C1-4 烷基，C1-10 烷氧基，C3-10 環烷氧基，-C(O)C1-4 烷基，-C(O)C3-10 環烷基，-C(O)OC1-4 烷基，-C(O)OC3-10 環烷基，-C(O)N(C1-4 烷基)2 ，-C(O)N(C3-10 環烷基)2 ，-S(O)2 C1-4 烷基，-S(O)2 C3-10 環烷基，-S(O)2 N(C1-4 烷基)2 和-S(O)2 N(C3-10 環烷基)2 ； m選自0、1、2、3和4； 每個r獨立選自0、1和2； 每個t獨立選自0、1、2、3和4。
  2. 如請求項1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Z是CH。
  3. 如請求項1的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Z是N。
  4. 如請求項1-3中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L選自-NRA C(O)-、-C(O)NRA -和-NRA C(O)NRB -。
  5. 如請求項4的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L是-NRA C(O)NRB -。
  6. 如請求項5的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L是-NHC(O)NH-。
  7. 如請求項1-6中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4 是芳基，其中芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX 的取代基取代。
  8. 如請求項7的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4 是苯基，其中苯基是未被取代的或被至少一個獨立選自鹵素、CN和C1-10 烷基的取代基取代，其中烷基是未被取代的或被至少一個獨立選自鹵素的取代基取代。
  9. 如請求項1-6中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4 是雜芳基，其中雜芳基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX 的取代基取代。
  10. 如請求項9的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R4 是吡啶基，其中吡啶基是未被取代的或被至少一個獨立選自鹵素、CN和C1-10 烷基的取代基取代，其中烷基是未被取代的或被至少一個獨立選自鹵素的取代基取代。
  11. 如請求項1-10中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1 是-NRA1 RB1 ，其中RA1 和RB1 分別是獨立選自氫和C1-10 烷基，其中烷基是未被取代的或被至少一個獨立選自RX 的取代基取代。
  12. 如請求項11的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1 選自-NHCH3 、-NH2 、
    Figure 03_image023
    、
    Figure 03_image025
    和
    Figure 03_image027
    。
  13. 如請求項1-12中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2 是氫。
  14. 如請求項1-13中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個R3 獨立選自鹵素和C1-10 烷基。
  15. 如請求項1-14中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中m是2。
  16. 如請求項15的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中式(I)的子結構
    Figure 03_image029
    選自
    Figure 03_image031
    、
    Figure 03_image033
    、
    Figure 03_image035
    和
    Figure 03_image037
    。
  17. 如請求項1-16中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R5 選自氫、C1-10 烷基和C3-10 環烷基，其中每個烷基和環烷基是未被取代的或被至少一個獨立選自鹵素的取代基取代。
  18. 如請求項17的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R5 選自氫、甲基、乙基、異丙基和環烷基，其中甲基、乙基、異丙基和環烷基是未被取代的或被至少一個獨立選自鹵素的取代基取代。
  19. 一種化合物，選自：
    Figure 03_image039
    、
    Figure 03_image041
    、
    Figure 03_image043
    、
    Figure 03_image045
    、
    Figure 03_image047
    、
    Figure 03_image049
    、
    Figure 03_image051
    、
    Figure 03_image053
    、
    Figure 03_image055
    、
    Figure 03_image057
    、
    Figure 03_image059
    、
    Figure 03_image061
    、
    Figure 03_image063
    、
    Figure 03_image065
    、
    Figure 03_image067
    、
    Figure 03_image069
    、
    Figure 03_image071
    、
    Figure 03_image073
    、
    Figure 03_image075
    、
    Figure 03_image077
    、
    Figure 03_image079
    、
    Figure 03_image081
    、
    Figure 03_image083
    、
    Figure 03_image085
    、
    Figure 03_image087
    、
    Figure 03_image089
    、
    Figure 03_image091
    、
    Figure 03_image093
    、
    Figure 03_image095
    、
    Figure 03_image097
    、
    Figure 03_image099
    、
    Figure 03_image101
    、
    Figure 03_image103
    、
    Figure 03_image105
    、
    Figure 03_image107
    、
    Figure 03_image109
    、
    Figure 03_image111
    、
    Figure 03_image113
    、
    Figure 03_image115
    、
    Figure 03_image117
    、
    Figure 03_image119
    、
    Figure 03_image121
    、
    Figure 03_image123
    、
    Figure 03_image125
    、
    Figure 03_image127
    、
    Figure 03_image129
    、
    Figure 03_image131
    、
    Figure 03_image133
    、
    Figure 03_image135
    ,
    Figure 03_image137
    、
    Figure 03_image139
    、
    Figure 03_image141
    、
    Figure 03_image143
    、
    Figure 03_image145
    、
    Figure 03_image147
    、
    Figure 03_image149
    、
    Figure 03_image151
    、
    Figure 03_image153
    、
    Figure 03_image155
    、
    Figure 03_image157
    、
    Figure 03_image159
    、
    Figure 03_image161
    、
    Figure 03_image163
    、
    Figure 03_image165
    、
    Figure 03_image167
    、
    Figure 03_image169
    、
    Figure 03_image171
    、
    Figure 03_image173
    、
    Figure 03_image175
    、
    Figure 03_image177
    、
    Figure 03_image179
    、
    Figure 03_image181
    、
    Figure 03_image183
    、
    Figure 03_image185
    、
    Figure 03_image187
    、
    Figure 03_image189
    、
    Figure 03_image191
    、
    Figure 03_image193
    、
    Figure 03_image195
    、
    Figure 03_image197
    、
    Figure 03_image199
    、
    Figure 03_image201
    、
    Figure 03_image203
    、
    Figure 03_image205
    、
    Figure 03_image207
    、
    Figure 03_image209
    、
    Figure 03_image211
    、
    Figure 03_image213
    、
    Figure 03_image215
    、
    Figure 03_image217
    、
    Figure 03_image219
    、
    Figure 03_image221
    、
    Figure 03_image223
    、
    Figure 03_image225
    、
    Figure 03_image227
    、
    Figure 03_image229
    、
    Figure 03_image231
    、
    Figure 03_image233
    、
    Figure 03_image235
    、
    Figure 03_image237
    、
    Figure 03_image239
    ，和其藥學上可接受的鹽。
  20. 藥物組成物，包含如請求項1-19中的任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，和至少一種藥學上可接受的載體。
  21. 改善或預防對抑制PDGFR有反應的病況的方法，包括對有此需要的個體給予有效量的如請求項1-19中的任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽或者其至少一種藥物組成物，且任選地與第二治療劑組合。
  22. 如請求項1-19中的任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療由PDGFR媒介疾病的藥物中的用途。
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