TW202027739A - 以替司他賽(tesetaxel)治療cns腫瘤之方法 - Google Patents

Abstract

本發明提供治療患有中樞神經系統中之癌症，諸如為原發性癌症之轉移之癌症的患者的方法，其包含向該患者投與替司他賽(tesetaxel)及卡培他濱(capecitabine)。

Description

以替司他賽(TESETAXEL)治療CNS腫瘤之方法

患有癌性中樞神經系統(central nervous system；CNS)腫瘤之人類的5年存活率對於男性為34%，且對於女性為36%。CNS腫瘤藉由散佈或轉移至大腦的體內別處之其他癌症之轉移而頻繁地出現。在成人中，繼發性(轉移性) CNS腫瘤遠比原發性CNS腫瘤(起源於CNS自身或與其接近之組織中的彼等)更常見。雖然任何癌症可散佈至大腦，但散佈至大腦的兩種最常見類型為乳癌及肺癌。

乳癌為全世界女性之最常見癌症，其中每年診斷出經估計210萬例新病例。在歐洲，每年診斷出經估計523,000例新病例且大約138,000名女性將死於該疾病，使得其為女性癌症死亡之主要原因。在美國(U.S.)，每年診斷出經估計269,000例新病例且大約41,000名女性將死於該疾病，使得其為女性癌症死亡之第二主要原因。

乳癌為包含數種分子亞型之異質疾病，該等亞型通常基於受體狀態而分組至臨床亞型中。標準臨床實踐中評定之受體包括統稱為荷爾蒙受體(hormone receptor；HR)之雌激素受體(estrogen receptor；ER)及孕酮受體(progesterone receptor；PR)以及人類表皮生長因子受體2 (human epidermal growth factor receptor 2；HER2)。乳癌大體上藉由存在或缺失此等受體來分類。乳癌之最常見形式為HER2陰性及HR陽性，佔大約新診斷病例之64%。HER2陽性乳癌及缺乏所有三種受體之三陰性乳癌(triple negative breast cancer；TNBC)較不常見，分別佔乳癌之大約13%及11%。

乳癌典型地基於以下來分期(0-IV期)：腫瘤之大小、腫瘤是否為侵入性、癌症是否在淋巴結中以及癌症是否已散佈(轉移)至乳腺之外的身體之其他部分，最通常為骨骼、肺、肝或腦。對於患有局部晚期或轉移性乳癌(locally advanced or metastatic breast cancer；LA/MBC)之女性之預後仍然不佳；轉移性疾病之5年存活率為約22%，使得此區域需要持續較高未滿足之醫療。CNS轉移之存在及/或演進典型地惡化患有包括LA/MBC之癌症之患者的最終結果。需要用於治療CNS轉移之新方法。

替司他賽(tesetaxel)為一種新穎、高效、經口投與的紫杉烷(taxane)。紫杉烷為廣泛用於包括乳癌之各種癌症中的已確立類別之抗癌劑。替司他賽(如其他紫杉烷)之主要藥理學機制為在迅速分裂細胞時穩定細胞微管形成(抑制微管蛋白解聚合)，從而使得在細胞週期及細胞死亡之G₂ /M期遏止不定期細胞分裂。替司他賽具有使其在紫杉烷當中獨特的若干藥理學特性： ●  替司他賽為用於以低丸劑負荷經口投與之膠囊； ●  替司他賽在人類體內具有較長(約8天)最終血漿半衰期(t_1/2 )，使得能夠以相對不頻繁之給藥維持適當藥物水準； ●  替司他賽之調配物不含有聚氧乙基化蓖麻油或聚山梨醇酯80，已知含於其他紫杉烷調配物中之助溶劑將引起超敏反應；以及 ●  替司他賽經展示在非臨床研究中保持對紫杉烷耐藥性腫瘤之活性。

替司他賽保留與經批准之紫杉烷相同的紫杉烷核，但包括兩個新穎含氮官能基之添加。替司他賽化學上經設計以：(1)不實質上由P-醣蛋白(P-gp)泵排出，同時意欲保持對化療耐藥性腫瘤細胞之活性；(2)具有較高經口生物可用性；(3)具有較高溶解度；以及(4)在人類體內具有較長t_1/2 。

在一些態樣中，本發明提供一種治療人類患者之CNS中之癌症的方法，其包含全身性投與治療有效量的替司他賽(例如，在21天週期之第1天)。在某些實施例中，該方法進一步包含在21天週期之第1天開始每日(優選地劃分為兩個每日劑量)投與治療有效量的卡培他濱(capecitabine)持續14個連續24小時時段。

相關申請案之交叉參考 本專利申請案主張2018年10月17日申請之美國臨時專利申請案第62/746,926號及2019年2月27日申請之美國臨時專利申請案第62/811,181號的優先權益，該等美國臨時專利申請案中之每一者以其全文引用之方式併入本文中。

已發現，替司他賽為腦滲透劑；亦即其跨越血腦屏障。此結果為非預期的，此係因為尚未發現諸如多西他賽(docetaxel)及太平洋紫杉醇(paclitaxel)之其他紫杉烷對CNS轉移有效。因此，與多西他賽及太平洋紫杉醇不同，替司他賽可適宜地用於治療CNS之腫瘤，諸如腦腫瘤。替司他賽、多西他賽及太平洋紫杉醇之結構展示如下：

替司他賽	多西他賽	太平洋紫杉醇

另外，替司他賽及卡培他濱可有效地用於聯合療法中，如國際專利申請案PCT/US18/35653中所描述，該國際專利申請案在此以其全文引用之方式併入本文中。當如此使用時，該組合可提供比僅卡培他濱更大之功效。舉例而言，本文中所揭示之方法可產生更長無惡化存活期、更長存活期、更大治療反應、更長反應持續時間及/或更佳疾病控制。在一些實施例中，該組合至少如單獨投與卡培他濱一樣有效(例如，以每日2,500 mg/m² 或2,000 mg/m² 之劑量持續21天週期之14個連續日)，但具有可更耐受之安全概況。可更耐受之治療療程，諸如本文中所揭示之此等治療療程更可能由患者持續，且因此可更可能有效。

在一些態樣中，本發明提供一種治療人類患者之CNS中之癌症的方法，其包含全身性投與治療有效量的替司他賽。在一些實施例中，經口投與替司他賽。

在一些實施例中，癌症包含轉移性腫瘤，亦即由位於患者之身體別處之原發性癌症引起的CNS癌症。在一些實施例中，轉移性腫瘤為選自乳癌或肺癌之原發性癌症之轉移。

在一些實施例中，轉移性腫瘤為原發性乳癌之轉移。在一些實施例中，乳癌為HR陽性。在一些實施例中，患者先前曾接受內分泌療法。在一些實施例中，乳癌為ER陽性。在一些實施例中，乳癌為PR陽性。在一些實施例中，乳癌為HER2-陰性。在一些實施例中，乳癌為HR陽性及HER2-陰性。在一些實施例中，乳癌為HR陰性及HER2-陰性。在一些實施例中，乳癌為HER2-陽性。

在一些實施例中，轉移性腫瘤為諸如非小細胞肺癌(NSCLC)或小細胞肺癌的原發性肺癌之轉移。在一些實施例中，肺癌為NSCLC。在一些實施例中，肺癌為小細胞肺癌。在一些實施例中，肺癌屬於鱗狀組織學。在一些實施例中，肺癌屬於非鱗狀組織學。

在一些實施例中，癌症包含原發性CNS腫瘤。在一些實施例中，原發性CNS腫瘤為聽神經瘤、星形細胞瘤、索脊瘤、CNS淋巴瘤、顱咽管瘤、神經膠質瘤、神經管母細胞瘤、脊膜瘤、寡樹突神經膠質瘤、垂體瘤、原始神經外胚層或神經鞘瘤。

替司他賽可以任何適合劑量且按任何適合排程投與。在一些實施例中，方法包含在21天週期之第1天投與替司他賽。在一些實施例中，投與治療有效量之替司他賽包含在21天週期之第1天投與18-31 mg/m² 替司他賽。在一些實施例中，投與治療有效量之替司他賽包含在21天週期之第1天投與27 mg/m² 替司他賽。

可視需要重複治療週期。在一些實施例中，方法包含重複21天週期至少一次。在一些實施例中，方法包含重複21天週期直至癌症演進為止或直至觀察到不可接受之毒性為止。

替司他賽亦可與諸如卡培他濱之其他適合治療劑聯合投與。在一些實施例中，方法包含聯合投與治療有效量之替司他賽及治療有效量之卡培他濱。在一些此等實施例中，當在21天週期之第1天投與替司他賽時，方法進一步包含在21天週期之第1天開始，每日投與卡培他濱持續14個連續24小時時段。

可使用任何適合劑量之卡培他濱。在指定卡培他濱之每日劑量時，可將該每日劑量劃分為數個較小的分次劑量，諸如兩個、三個、四個、五個、六個或更多個分次劑量。在一些較佳實施例中，將卡培他濱之每日劑量劃分為兩個分次劑量。當投與分次劑量時，每日劑量療程可在第一天以部分劑量開始，且在最後一天以部分劑量結束，使得在數個24小時時段內遞送每日劑量，該等24小時時段可對應於或可不對應於日曆日。因此，本文中針對總的每日劑量(亦即，在一天內或在24小時時段內投與之總量)或針對分次劑量(亦即，歷經一天或24小時時段之時程投與的組合為符合總的每日劑量的個別劑量)替代地論述卡培他濱之給藥。

在一些實施例中，以每日兩次間隔(亦即，每24小時時段兩次)投與卡培他濱持續一段時間，諸如持續14個連續24小時時段。在下文進一步描述之一些此等實施例中，在第1天投與第一劑量的卡培他濱，且以每日兩次之間隔投與後續劑量，其中在第15天投與最終劑量。在下文進一步描述之其他此等實施例中，每日兩次投與卡培他濱持續持續14個連續日曆日(亦即，在第1-14天中之每一天投與兩次劑量的卡培他濱)。因此，本文中對卡培他濱之數個「每日劑量」的提及係指投與卡培他濱持續該數個24小時時段且涵蓋投與卡培他濱持續該數個日曆日。

在一些實施例中，投與治療有效量之卡培他濱包含在21天週期之第1-14天每日兩次投與卡培他濱。在一些實施例中，方法包含在21天週期之第1天開始以每日兩次間隔以28次劑量投與治療有效量之卡培他濱。在一些實施例中，方法包含在21天週期之第1天投與第一劑量的卡培他濱且在21天週期之第15天投與最終的第28劑量。在一些此等實施例中，投與治療有效量之卡培他濱包含在21天週期之第1天的正午之後(例如，在夜間)投與第一劑量的卡培他濱且在21天週期之第15天的正午之前(例如，早晨)投與最終的第28劑量。

在一些實施例中，投與治療有效量之卡培他濱包含在21天週期之第1天開始投與14份每日劑量的300-2,000 mg/m² (諸如1,000-1,800 mg/m² )卡培他濱。在一些實施例中，投與治療有效量之卡培他濱包含在21天週期之第1天開始投與14份每日劑量的1,650 mg/m² 卡培他濱。

在一些實施例中，投與治療有效量之卡培他濱包含在21天週期之第1天開始以每日兩次之間隔投與825 mg/m² 卡培他濱持續14個連續24小時時段。在一些實施例中，投與治療有效量之卡培他濱包含在21天週期之第1-14天每日兩次投與825 mg/m² 卡培他濱。在其他此等實施例中，投與卡培他濱包含在第1天投與第一劑量的825 mg/m² 卡培他濱、以每日兩次之間隔投與後續劑量的825 mg/m² 卡培他濱以及在第15天投與最終劑量的825 mg/m² 卡培他濱。在一些實施例中，投與治療有效量之卡培他濱包含在21天週期之第1天開始以每日兩次之間隔投與825 mg/m² 卡培他濱持續14個連續24小時時段。

在一些實施例中，投與治療有效量之卡培他濱包含在21天週期之第1天開始投與14份每日劑量的1,750 mg/m² 卡培他濱。在一些實施例中，投與治療有效量之卡培他濱包含在21天週期之第1天開始以每日兩次之間隔投與875 mg/m² 卡培他濱持續14個連續24小時時段。在一些實施例中，投與治療有效量之卡培他濱包含在21天週期之第1-14天每日兩次投與875 mg/m² 。在其他此等實施例中，投與治療有效量之卡培他濱包含在第1天投與第一劑量的875 mg/m² 、以每日兩次之間隔投與後續劑量的875 mg/m² 卡培他濱以及在第15天投與最終劑量的875 mg/m² 卡培他濱。

在一些實施例中，投與治療有效量之卡培他濱包含以每日兩次之間隔投與28劑量的150-1,000 mg/m² 卡培他濱。在一些實施例中，投與治療有效量之卡培他濱包含以每日兩次之間隔投與150-1,000 mg/m² 卡培他濱持續14個連續24小時時段。在一些實施例中，投與治療有效量之卡培他濱包含在21天週期之第1-14天每日兩次投與150-1,000 mg/m² 。在其他此等實施例中，投與治療有效量之卡培他濱包含在第1天投與第一劑量的150-1,000 mg/m² 卡培他濱及以每日兩次之間隔投與後續劑量的150-1,000 mg/m² 卡培他濱且藉由在第15天投與最終劑量的150-1,000 mg/m² 卡培他濱來結束。

在一些實施例中，投與治療有效量之卡培他濱包含在21天週期之第1天以第一劑量開始，以每日兩次之間隔投與28次劑量的150-1,000 mg/m² 卡培他濱，且在21天週期之第15天以第28劑量結束。在一些實施例中，投與治療有效量之卡培他濱包含以每日兩次之間隔投與28次劑量的825 mg/m² 卡培他濱。在一些實施例中，投與治療有效量之卡培他濱包含在21天週期之第1天以第一劑量開始，以每日兩次之間隔投與28次劑量的825 mg/m² 卡培他濱，且在21天週期之第15天以第28劑量結束。在一些實施例中，投與治療有效量之卡培他濱包含以每日兩次之間隔投與28次劑量的875 mg/m² 之卡培他濱。在一些實施例中，投與治療有效量之卡培他濱包含在21天週期之第1天以第一劑量開始，以每日兩次之間隔投與28次劑量的875 mg/m² 卡培他濱，且在21天週期之第15天以第28劑量結束。

在一些實施例中，患者先前曾接受紫杉烷治療。在一些實施例中，患者先前曾在前輔助性(neoadjuvant)或輔助性(adjuvant)配置下接受紫杉烷治療。在一些實施例中，紫杉烷為太平洋紫杉醇、多西他賽或白蛋白結合(nab)之太平洋紫杉醇。在一些實施例中，患者先前未曾接受紫杉烷治療。

在一些態樣中，本發明提供一種治療人類患者之CNS中之癌症的方法，其包含：在21天週期之第1天投與替司他賽(例如，18-31 mg/m² 替司他賽)；及在21天週期之第1天開始以每日兩次之間隔投與28次劑量的卡培他濱(例如，825 mg/m² 卡培他濱)。在一些實施例中，在21天週期之第1天投與27 mg/m² 替司他賽。在一些實施例中，以每日兩次之間隔投與的卡培他濱之各劑量為875 mg/m² 。在一些實施例中，以每日兩次之間隔投與的卡培他濱之各劑量為150-1,000 mg/m² 。在一些此等實施例中，以每日兩次之間隔投與的卡培他濱之各劑量為300-1,000 mg/m² 、450-1,000 mg/m² 、600-1,000 mg/m² 、750-1,000 mg/m² 或750-900 mg/m² 。

在一些態樣中，本發明提供一種治療人類患者之CNS中之癌症的方法，其包含：在21天週期之第1天投與替司他賽(例如，18-31 mg/m² 替司他賽)；及在21天週期之第1-14天每日投與卡培他濱(例如，1,650 mg/m² 卡培他濱)。在一些實施例中，在21天週期之第1天投與27 mg/m² 替司他賽。在一些實施例中，在21天週期之第1-14天投與1,750 mg/m² 卡培他濱。在一些實施例中，在21天週期之第1-14天投與300-2,000 mg/m² 卡培他濱。在一些此等實施例中，在21天週期之第1-14天投與600-2,000 mg/m² 、900-2,000 mg/m² 、1,200-2,000 mg/m² 、1,500-2,000 mg/m² 或1,500-1,800 mg/m² 卡培他濱。

在一些態樣中，本發明提供一種治療人類患者之CNS中之癌症的方法，其包含：在21天週期之第1天投與替司他賽(例如，18-31 mg/m² 替司他賽)；及在21天週期之第1天(例如，在夜間)以第一劑量開始，以每日兩次之間隔投與卡培他濱(例如，825 mg/m² 卡培他濱)，且在21天週期之第15天(例如，在早晨)以第28劑量結束。在一些實施例中，在21天週期之第1天投與27 mg/m² 替司他賽。在一些實施例中，在21天週期之第1天以第一劑量開始，以每日兩次之間隔投與825 mg/m² 卡培他濱，且在21天週期之第15天以第28劑量結束。在一些實施例中，在21天週期之第1天以第一劑量開始，以每日兩次之間隔投與875 mg/m² 卡培他濱，且在21天週期之第15天以第28劑量結束。在一些實施例中，在21天週期之第1天以第一劑量開始，以每日兩次之間隔投與150-1,000 mg/m² 卡培他濱，且在21天週期之第15天以第28劑量結束。在一些此等實施例中，在21天週期之第1天以第一劑量開始，以每日兩次之間隔投與300-1,000 mg/m² 、450-1,000 mg/m² 、600-1,000 mg/m² 、750-1,000 mg/m² 或750-900 mg/m² 卡培他濱，且在21天週期之第15天以第28劑量結束。

在較佳實施例中，在投與卡培他濱當天，將卡培他濱之每日劑量劃分為兩次劑量。因此，在一些實施例中，投與卡培他濱包含在21天週期之第1-14天每日兩次投與卡培他濱(例如，在21天週期之第1-14天每日兩次投與卡培他濱825 mg/m² ，或在21天週期之第1-14天每日兩次投與卡培他濱875 mg/m² )。在某些實施例中，每日兩次給藥(例如，在日曆日內兩次)或以每日兩次間隔給藥(例如，在24小時時段內兩次)之療程可在日曆日中間開始或結束，使得在該療程之第一日曆日及/或該療程之最後日曆日投與僅一次劑量。在使用每日兩次給藥或以每日兩次間隔給藥的某些實施例中，在給藥之第一日曆日(例如，在夜間)投與僅一次劑量。在某些此等實施例中，在給藥之最後日曆日投與僅一次劑量，其對於28次劑量療程將為該週期之第15日曆日(例如，在早晨)。

在一些實施例中，將21天週期重複一或多次，使得將21天週期投與2次、3次、4次、5次或更多次。根據此等實施例，在21天週期之每次重覆中，在第1天投與替司他賽且在第1-14天投與卡培他濱，如本文中所描述。或者，在21天週期之每次重覆中，可在第1天投與替司他賽且可在21天週期之第1天開始，以每日兩次之間隔投與卡培他濱作為28次劑量的卡培他濱(例如，825 mg/m² 卡培他濱)。在一些實施例中，重複21天週期直至癌症演進為止或直至觀察到不可接受之毒性為止。

在一些實施例中，方法進一步包含投與治療有效量之計劃性細胞死亡蛋白1 (PD-1)或計劃性死亡配位體1 (PD-L1)之抑制劑，諸如納武單抗(nivolumab)、帕博利珠單抗(pembrolizumab)或阿特珠單抗(atezolizumab)。在一些此等實施例中，在21天週期之第1天投與PD-1或PD-L1之抑制劑。在一些此等實施例中，該抑制劑藉由靜脈內輸注投與。在一些此等實施例中，靜脈內輸注歷經30分鐘進行。在其他此等實施例中，靜脈內輸注歷經60分鐘進行。

可使用任何適合劑量的PD-1或PD-L1之抑制劑。在一些實施例中，諸如藉由靜脈內輸注諸如歷經30分鐘投與360 mg納武單抗。在一些實施例中，諸如藉由靜脈內輸注諸如歷經30分鐘投與200 mg帕博利珠單抗。在一些實施例中，諸如藉由靜脈內輸注諸如歷經30分鐘或歷經60分鐘投與1,200 mg阿特珠單抗。在一些此等實施例中，歷經60分鐘投與阿特珠單抗之第一次輸注，且若耐受，則歷經30分鐘遞送所有後續輸注(例如，在後續21天週期之第1天進行的阿特珠單抗之後續輸注)。

在一些實施例中，向先前曾接受紫杉烷(例如，太平洋紫杉醇、多西他賽或nab-太平洋紫杉醇)治療之患者投與本文中所描述之聯合療法。在某些較佳實施例中，向先前曾在前輔助性或輔助性配置下接受紫杉烷治療之患者投與本文中所描述的聯合療法。在某些實施例中，患者之癌症為紫杉烷耐藥性(例如，該癌症對至少一種紫杉烷之治療具有耐藥性)。在某些實施例中，在停止先前的紫杉烷療法後少於六個月，癌症復發。在某些實施例中，在停止先前的紫杉烷療法後六至十二個月，癌症復發。在某些實施例中，在停止先前的紫杉烷療法後十二個月或更多個月，癌症復發。

在一些實施例中，原發性癌症為乳癌，諸如MBC或LA/MBC。在一些實施例中，乳癌為局部晚期乳癌。在一些實施例中，乳癌為HR陽性，諸如ER陽性或PR陽性。在一些實施例中，患者先前曾接受內分泌療法。在一些實施例中，乳癌為HER2-陰性。在一些實施例中，乳癌為HR陽性及HER2-陰性。在一些實施例中，乳癌為HER2-陽性。在一些實施例中，乳癌為HR-陰性(亦即ER陰性及PR陰性)及HER2-陰性。

定義 如本文中所使用，「預防」病症或病況之治療劑係指在統計樣本中，相對於未經治療之對照樣本減少病症或病況在經治療樣本中之發生率，或相對於未經治療之對照樣本延緩病症或病況之一或多種症狀之發作，或降低病症或病況之一或多種症狀之嚴重程度的化合物。因此，預防癌症包括例如相對於未經治療之對照群體減少接受防治性治療之患者群體中的可偵測癌性生長之數目及/或相對於未經治療之對照群體延遲經治療之群體中的可偵測癌性生長之出現(例如，達統計學上及/或臨床上顯著量)。

術語「治療」包括防治性及/或治療性治療。術語「防治性或治療性」治療為此項技術中公認的且包括向宿主投與目標組合物中之一或多者。若在臨床表現非想要病況(例如，宿主動物之疾病或其他非想要狀態)之前投與治療，則該治療為防治性的(亦即，其保護宿主免於罹患非想要病況)，而若在表現非想要病狀之後投與治療，則該治療為治療性的(亦即，其意欲減輕、改善或穩定現有非想要病況或其副作用)。

片語「治療有效量」意謂足以引發所要治療效果的化合物之濃度。

片語「聯合投與」及「聯合地投與」係指兩種或更多種不同治療性化合物之任何投與形式，使得在先前投與之治療性化合物仍在體內治療上有效時投與第二化合物(例如，兩種化合物在患者體內同時治療上有效，其可包括兩種化合物之協同作用)。舉例而言，可以相同調配物或以單獨調配物形式伴隨地(亦即實質上在同時)或依序地(亦即首先投與一種化合物且稍後投與另一種化合物)投與不同的治療性化合物。在某些實施例中，不同的治療性化合物可在彼此之一小時、12小時、24小時、36小時、48小時、72小時、7天、14天或15天內投與，或其中不同的治療性化合物在彼此相同的治療週期內投與。因此，接受此治療之個體可受益於不同治療性化合物之組合作用。

術語「前藥(prodrug)」意欲涵蓋在生理條件下轉化為本發明之治療活性劑的化合物。製造前藥之通用方法為包括一或多個在生理學條件下水解產生所要分子的所選部分。在其他實施例中，前藥藉由宿主動物之酶活性來轉化。舉例而言，酯或碳酸酯(例如，醇或羧酸之酯或碳酸酯)為本發明之較佳前藥。在某些實施例中，呈以上所表示之調配物形式的一些或所有本發明化合物可經對應適合前藥置換(例如，其中母化合物中之羥基以酯或碳酸之形式呈現，或存在於母化合物中甲酸以酯之形式呈現)。

替司他賽為具有以下結構之紫杉烷：

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替司他賽及其製備描述於美國專利第6,677,456號中，其以全文引用之方式併入。替司他賽之各種晶體形式描述於美國專利第7,410,980號中，其其在此以其全文引用之方式併入。

醫藥組合物 本發明之組合物及方法可用於治療有需要之個體。在某些實施例中，個體為人類。當投與時，組合物或化合物較佳地作為包含例如本發明之化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物投與。醫藥學上可接受之載劑為此項技術中所熟知，且包括例如水溶液(諸如水或生理學緩衝鹽水)，或其他溶劑或媒劑，諸如二醇、丙三醇、油(諸如橄欖油)或可注射有機酯。在一較佳實施例中，當此等醫藥組合物用於人類投與，尤其用於侵入性投與途徑(亦即避開經由上皮屏障傳輸或擴散之途徑，諸如注射或植入)時，水溶液為無熱原或實質上無熱原的。可選擇賦形劑(例如)以實現藥劑之延遲釋放或選擇性靶向一或多種細胞、組織或器官。醫藥組合物可為單位劑型，諸如錠劑、膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、顆粒、復原用凍乾物、粉末、溶液、糖漿、栓劑、注射劑或其類似者。組合物亦可存在於經皮遞送系統(例如，皮膚貼片)中。組合物亦可存在於適用於局部投與之溶液(諸如滴眼劑)中。

醫藥學上可接受之載劑可含有生理學上可接受之藥劑，其用於例如穩定化合物(諸如本發明之化合物)、增加其溶解性或增加其吸收性。此等生理學上可接受之藥劑包括例如碳水化合物，諸如葡萄糖、蔗糖或聚葡萄糖；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或麩胱甘肽；螯合劑，低分子量蛋白質或其他穩定劑或賦形劑。醫藥學上可接受之載劑(包括生理學上可接受之藥劑)的選擇例如視組合物之投與途徑而定。製劑或醫藥組合物可為自乳化藥物遞送系統或自微乳化藥物遞送系統。醫藥組合物(製劑)亦可為脂質體或其他聚合物基質，其中可併入例如本發明之化合物。脂質體(例如，其包含磷脂或其他脂質)為生理學上可接受且可代謝的無毒載劑，其可相對簡單地製造及投與。

片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷之範疇內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過量毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症、與合理益處/風險比相稱的彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。

如本文中所使用，片語「醫藥學上可接受之載劑」意謂醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。各載劑在與調配物之其他成分相容且對患者無害的意義上必須為「可接受的」。可充當醫藥學上可接受之載劑的材料之一些實例包括：(1)糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素鈉及醋酸纖維素鈉；(4)粉末狀黃蓍；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，諸如可可豆油及栓劑蠟；(9)油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇，諸如丙二醇；(11)多元醇，諸如丙三醇、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，諸如油酸乙酯及乙基月桂酸酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)褐藻酸；(16)無熱原水；(17)等滲鹽水；(18)林格氏溶液(Ringer's solution)；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝溶液；及(21)用於醫藥調配物中之其他無毒相容性物質。

醫藥組合物(製劑)可藉由包括例如以下之數種投與途徑中之任一者投與至個體：經口(例如，呈水性或非水性溶液或懸浮液形式之大劑量藥液、錠劑、膠囊[包括分散型膠囊及明膠膠囊]、大丸劑、粉末、顆粒、用於施用於舌頭之糊劑)；經由口腔黏膜吸收(例如，舌下)；經肛門、經直腸或經陰道(例如，以子宮托(pessary)、乳膏或泡沫形式)；非經腸(包括以例如無菌溶液或懸浮液形式進行肌肉內、靜脈內、皮下或鞘內投與)；經鼻；腹膜內；皮下；經皮(例如，以施用於皮膚之貼片形式)；及局部(例如，以施用於皮膚之乳膏、軟膏或噴霧形式或以滴眼劑形式)。化合物亦可經調配以用於吸入。在某些實施例中，化合物可簡單地溶解或懸浮於無菌水中。適當投與途徑及適用於其之組合物的細節可見於例如美國專利第6,110,973號、第5,763,493號、第5,731,000號、第5,541,231號、第5,427,798號、第5,358,970號及第4,172,896號以及其中所引用之專利。

調配物可適宜地以單位劑型呈現，且可藉由藥劑學技術中熟知的任何方法來製備。可與載劑材料組合以產生單一劑型的活性成分之量將視所治療宿主及特定投與模式而定。可與載劑材料組合以產生單一劑型的活性成分之量一般將為產生治療效果之化合物的量。一般而言，此量(以100%計)將介於約1%至約99%活性成分，較佳約5%至約70%，最佳約10%至約30%之範圍內。

製備此等調配物或組合物之方法包括使活性化合物(諸如本發明之化合物)與載劑及(視情況)一或多種附屬成分締合之步驟。一般而言，藉由使本發明之化合物與液體載劑或細粉狀固體載劑或二者均勻且緊密地結合且必要時接著使產物成形來製備調配物。

適用於經口投與的本發明之調配物可呈膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、扁囊劑、丸劑、錠劑、口含錠(使用調味基礎，通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍)、凍乾物、粉末、顆粒劑之形式，或呈水性或非水性液體中之溶液或懸浮液的形式，或呈水包油或油包水液體乳液之形式，或呈酏劑或糖漿之形式，或呈片劑(使用惰性基質，諸如明膠及丙三醇，或蔗糖及阿拉伯膠)之形式及/或呈口腔洗滌劑及其類似形式，各自含有作為活性成份之預定量的本發明之化合物。組合物或化合物亦可以藥團、舐劑或糊劑之形式投與。

為製備用於經口投與之固體劑型(膠囊[包括分散型膠囊及明膠膠囊]、錠劑、丸劑、糖衣藥丸、粉末、顆粒及其類似形式)，活性成分與一或多種醫藥學上可接受之載劑(諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣)及/或以下中之任一者混合：(1)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及/或矽酸；(2)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠；(3)保濕劑，諸如丙三醇；(4)崩解劑，諸如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；(5)溶液阻滯劑，諸如石蠟；(6)吸收加速劑，諸如四級銨化合物；(7)濕潤劑，諸如鯨蠟醇及丙三醇單硬脂酸酯；(8)吸附劑，諸如高嶺土及膨潤土；(9)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物；(10)複合劑，諸如經改質及未經改質之環糊精；及(11)著色劑。在膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、錠劑及丸劑之情況下，醫藥組合物亦可包含緩衝劑。亦可使用諸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇及其類似者的賦形劑將類似類型之固體組合物用作軟填充及硬填充明膠膠囊中之填充劑。

可藉由視情況與一或多種附屬成分一起壓縮或成型來製造錠劑。可使用黏合劑(例如，明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如，乙醇酸澱粉鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)或界面活性劑或分散劑來製備壓縮錠劑。可藉由在適合機器中模製經惰性液體稀釋劑潤濕的粉末狀化合物之混合物來製造模製錠劑。

可視情況刻痕或使用塗層及外殼(諸如腸溶衣及醫藥調配技術中熟知的其他塗層)來製備醫藥組合物之錠劑及其他固體劑型(諸如糖衣藥丸、膠囊(包括分散型膠囊及明膠膠囊)、丸劑及顆粒)。該等醫藥組合物亦可使用例如呈不同比例以提供所要釋放特徵之羥丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、脂質體及/或微球體來調配，以便提供活性成分於其中之緩慢或控制釋放。該等醫藥組合物可藉由例如經由細菌截留過濾器過濾，或藉由併入呈臨用前可溶解於無菌水或一些其他無菌可注射介質中之無菌固體組合物形式之滅菌劑來滅菌。此等組合物亦可視情況含有鈍化劑，且可屬於僅僅或較佳地在胃腸道之某一部分中視情況以延遲方式釋放活性成分的組合物。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。活性成分亦可呈適當時具有一或多種上述賦形劑的微囊封形式。

適用於經口投與之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、用於復原之凍乾物、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性成分之外，液體劑型可含有此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑；環糊精及其衍生物；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(具體而言，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、丙三醇、四氫呋喃醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇的脂肪酸酯，以及其混合物。

除惰性稀釋劑之外，經口組合物亦可包括佐劑，諸如潤濕劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑、著色劑、芳香劑及防腐劑。

除活性化合物之外，懸浮液可含有呈例如以下形式之懸浮劑：乙氧基化異硬脂基醇、聚氧乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂-瓊脂及黃蓍，以及其混合物。

用於經直腸、經陰道或經尿道投與的醫藥組合物之調配物可以栓劑形式呈現，該栓劑可藉由將一或多種活性化合物與包含例如可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟或水楊酸酯的一或多種適合無刺激性賦形劑或載劑混合來製備，且其在室溫下為固體，但在體溫下為液體，且因此融化於直腸或陰道腔中並釋放活性化合物。

用於投與至口腔的醫藥組合物之調配物可以漱口劑或經口噴霧或經口軟膏形式呈現。

替代地或另外，組合物可經調配以用於經由導管、支架、導線或其他腔內裝置遞送。經由此等裝置遞送可尤其適用於遞送至膀胱、尿道、尿管、直腸或腸。

適於陰道投與之調配物亦包括含有諸如此項技術中已知為適當之載劑的子宮托、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧調配物。

用於局部或經皮投與之劑型包括粉末、噴霧、軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、溶液、貼片及吸入劑。活性化合物可在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑且與可能需要之任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。

除活性化合物之外，軟膏、糊劑、乳膏及凝膠可含有賦形劑，諸如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物。

除活性化合物之外，粉末及噴霧劑可含有賦形劑，諸如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末或此等物質之混合物。噴霧可另外含有習用推進劑，諸如氯氟烴及揮發性未經取代之烴，諸如丁烷及丙烷。

經皮貼片具有提供本發明化合物向身體之控制遞送的附加優勢。可藉由將活性化合物溶解或分散於適當介質中來製造此等劑型。亦可使用吸收增進劑來增加化合物通過皮膚之通量。此通量之速率可藉由提供速率控制膜或使化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制。

眼用調配物、眼膏、粉末、溶液及其類似者亦涵蓋於本發明之範疇內。例示性眼用調配物描述於美國公開案第2005/0080056號、第2005/0059744號、第2005/0031697號及第2005/004074號以及美國專利第6,583,124號中，其之內容以引用之方式併入本文中。視需要，液體眼用調配物具有類似於淚液、水性液或玻璃液之特性，或與此等流體相容。較佳的投與途徑為局部投與(例如，表面投與，諸如滴眼劑，或經由植入物投與)。

如本文中所使用，片語「非經腸投與(parenteral administration)」及「非經腸地投與(administered parenterally)」意謂除腸內及局部投與以外，通常藉由注射進行之投與模式，且包括(但不限於)靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊柱內及胸骨內注射及輸注。適於非經腸投與之醫藥組合物包含一或多種活性化合物以及一或多種醫藥學上可接受之無菌等張水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液，或可在即將使用之前復原為無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、溶質(其用預期接受者之血液使調配物等張)或懸浮劑或增稠劑。

可用於本發明之醫藥組合物中的適合水性及非水性載劑之實例包括水、乙醇、多元醇(諸如丙三醇、丙二醇、聚乙二醇及其類似者)及其適合混合物、植物油(諸如橄欖油)及可注射有機酯(諸如油酸乙酯)。可例如藉由使用包衣材料(諸如卵磷脂)藉由在分散液之情況下維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持恰當流動性。

此等組合物亦可含有佐劑，諸如防腐劑、潤濕劑、乳化劑及分散劑。可藉由包括例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸及其類似者的各種抗細菌及抗真菌劑來確保微生物作用之預防。亦可能需要將等張劑，諸如糖、氯化鈉及其類似者包括於組合物中。另外，可藉由包括延遲吸收之藥劑(諸如單硬脂酸鋁及明膠)來實現可注射醫藥形式之延長吸收。

在一些情況下，為延長藥物之效果，需要減緩自皮下或肌肉內注射之吸收藥物。此可藉由使用具有不良水溶性之結晶或非晶形材料之液體懸浮液來達成。藥物吸收速率則視其溶解速率而定，而溶解速率又可視晶體大小及結晶形態而定。或者，藉由將藥物溶解或懸浮於油性媒劑中來實現非經腸投與之藥物形式之延遲吸收。

由本化合物於諸如聚丙交酯-聚乙交酯之可生物降解聚合物中形成微囊封基質，來製造可注射積存形式。視藥物與聚合物之比及所採用特定聚合物之性質而定，可控制藥物釋放之速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。亦藉由將藥物包覆於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備可注射積存調配物。

為在本發明之方法中使用，活性化合物本身即可投與或呈含有例如0.1%至99.5%，更佳0.5%至90%之活性成分以及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物之形式投與。

亦可藉由可再裝填或可生物降解裝置提供引入方法。近年來已研發及活體內測試用於控制藥物(包括蛋白質生物藥劑)之遞送的各種緩釋聚合裝置。包括可生物降解及生物不可降解聚合物兩者之多種生物相容性聚合物(包括水凝膠)可用於形成在特定目標位點處持續釋放化合物的植入物。

醫藥組合物中活性成分之實際劑量水準可變化，以便獲得有效達成針對特定患者、組合物及投與模式之所需治療反應而對患者無毒性的活性成分之量。

所選劑量水準將視多種因素而定，包括所採用特定化合物或化合物組合或其酯、鹽或醯胺之活性、投與途徑、投與時間、所採用特定化合物之排出速率、治療持續時間、與所採用特定化合物組合使用之其他藥物、化合物及/或材料、所治療患者之年齡、性別、體重、病況、整體健康及先前病史，以及醫學技術中熟知之類似因素。

一般而言，用於本發明之組合物及方法中的活性化合物之適合每日劑量將為有效產生治療效果之最低劑量的化合物之量。此有效劑量將一般視上文所描述之因素而定。

視需要，可以在適當間隔下貫穿一天視情況以單位劑型單獨投與之一個、兩個、三個、四個、五個、六個或更多個子劑量(或分次劑量)之形式來投與活性化合物之有效每日劑量。在本發明之較佳實施例中，可在投與活性化合物當天每日一次或兩次投與活性化合物。

在某些實施例中，本發明之方法可單獨使用或可結合另一類型之治療劑使用所投與之化合物。

本發明包括本發明之化合物的醫藥學上可接受之鹽在本發明之組合物及方法中的用途。在某些實施例中，本發明之所涵蓋鹽包括(但不限於)烷基、二烷基、三烷基或四烷基銨鹽。在某些實施例中，本發明之所涵蓋鹽包括(但不限於) L-精胺酸、苯乙苄胺(benenthamine)、苄星(benzathine)、甜菜鹼、氫氧化鈣、膽鹼、丹醇(deanol)、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙胺)乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、海卓胺(hydrabamine)、1H-咪唑、鋰、L-離胺酸、鎂、4-(2-羥基乙基)嗎啉、哌嗪、鉀、1-(2-羥基乙基)吡咯啶、鈉、三乙醇胺、緩血酸胺(tromethamine)及鋅等鹽類。在某些實施例中，本發明之所涵蓋鹽包括(但不限於) Na、Ca、K、Mg、Zn或其他金屬鹽。在某些實施例中，本發明之所涵蓋鹽包括(但不限於)1-羥基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羥基乙磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙醯胺基苯甲酸、4-胺基柳酸、乙酸、己二酸、L-抗壞血酸、L-天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、(+)-樟腦酸、(+)-樟腦-10-磺酸、癸酸(capric acid) (癸酸(decanoic acid))、己酸(caproic acid) (己酸(hexanoic acid))、辛酸(caprylic acid) (辛酸(octanoic acid))、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環己胺磺酸、十二基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龍膽酸、D-葡糖庚酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、麩胺酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、氫氯酸、異丁酸、乳酸、乳糖酸、十二酸、順丁烯二酸、L-蘋果酸、丙二酸、杏仁酸、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、菸鹼酸、硝酸、油酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、磷酸、丙酸、L-焦麩胺酸、水楊酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫酸、L-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸及十一碳烯酸酸鹽。

醫藥學上可接受之酸加成鹽亦可以諸如與水、甲醇、乙醇、二甲基甲醯胺及其類似者一起的各種溶劑合物之形式存在。亦可製備此等溶劑合物之混合物。此等溶劑合物之來源可來自結晶之溶劑、製備或結晶之溶劑中所固有或此等溶劑外來。

潤濕劑、乳化劑及潤滑劑(諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂)以及著色劑、釋放劑、塗佈劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於組合物中。

醫藥學上可接受之抗氧化劑之實例包括：(1)水溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸、半胱胺酸氫氯酸鹽、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉及其類似者；(2)油溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基甲氧苯(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、沒食子酸丙酯、α-生育酚及其類似者；以及(3)金屬螯合劑，諸如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸及其類似者。

範例 現已大體描述之本發明將參考以下實例而更加容易理解，該等實例僅出於說明本發明之某些態樣及實施例的目的而包括，且不意欲限制本發明。

實例 1 ： 臨床研究 將先前曾在前輔助性或輔助性配置下接受紫杉烷治療的患有HER2陰性、HR陽性LA/MBC之患者募集且隨機分至兩個治療組中之一者中。已知的至CNS之轉移係准許的，但不為必需的。將對具有CNS腫瘤轉移之患者進行CNS腫瘤功效之額外分析。

在21天週期之第1天以27 mg/m² 之替司他賽及在21天週期之第1天開始且在第15天結束(在各21天週期之第1天以夜間劑量開始且在第15天以早晨劑量結束)以14份每日劑量的1,650 mg/m² 卡培他濱(以每日兩次間隔，825 mg/m² )經口治療組1中之患者。治療在21天週期中繼續直至在患者體內觀察到疾病演進或不可接受之毒性為止。

在21天週期之第1天開始且在第15天結束(在各21天週期之第1天以夜間劑量開始且在第15天以早晨劑量結束)，以14份每日劑量的2,500 mg/m² 卡培他濱(以每日兩次間隔，1,250 mg/m² )治療組2中之患者。治療在21天週期中繼續直至在患者體內觀察到疾病演進或不可接受之毒性為止。

研究之主要終點為如由獨立審查委員會裁定之無惡化存活期。次要終點包括總存活期、客觀反應率及疾病控制率。CNS轉移功效終點包括如由CNS獨立審查委員會裁定之CNS客觀反應率、CNS反應持續時間及CNS無惡化存活期以及CNS總存活期。

實例 2 ：臨床研究 將先前未曾接受LA/MBC化療治療的患有HER2陰性LA/MBC之老年患者(年齡≥65)募集至未隨機分組之一個治療組中。除非不指示內分泌療法，否則納入標準包括使用或不使用CDK 4/6抑制劑的內分泌療法。已知的CNS轉移係准許的，但不為必需的。

以在各21天週期之第1天口服一次27 mg/m² 替司他賽單藥療法來治療患者。治療在21天週期中繼續直至記錄在患者體內觀察到之演進性疾病(PD)、不可接受之毒性或停止治療之其他決策為止。

研究之主要終點為如由研究人員使用RECIST 1.1標準評定之客觀反應率。次要終點包括如由研究人員使用RECIST 1.1標準評定之無惡化存活期及總存活期。藉由CNS客觀反應率及CNS反應持續時間來量測CNS轉移之功效。

實例 3 ： 臨床研究 將未接受先前的LA或轉移性疾病化療的患有三陰性LA/MBC之成人患者(年齡≥18)募集且隨機分為三個治療組。患者之最新切片檢查必須為HR陰性。已知的至CNS之轉移係准許的，但不為必需的。

患者以在各21天週期之第1天口服27 mg/m² 替司他賽加下中之一者來治療：(A1)在各21天週期之第1天藉由30分鐘靜脈內輸注之納武單抗(360 mg)；(A2)在各21天週期之第1天藉由30分鐘靜脈內輸注之帕博利珠單抗(200 mg)；或(A3)在各21天週期之第1天藉由60分鐘靜脈內輸注(若第一次輸注耐受，則所有後續輸注可歷經30分鐘遞送)之阿特珠單抗(1,200 mg)。治療在21天週期中繼續直至記錄在患者體內觀察到之演進性疾病、不可接受之毒性或停止治療之其他決策為止。

研究之主要終點為如由研究人員使用RECIST 1.1標準評定之客觀反應率。次要終點包括如由研究人員使用RECIST 1.1標準評定之無惡化存活期及總存活期。藉由CNS客觀反應率及CNS反應持續時間來量測CNS轉移之功效。

實例 4 ：臨床研究 將未在前輔助性、輔助性或轉移情況下接受紫杉烷(且其中經指示在內分泌療法上已演進)的患有HER2陰性、HR陽性LA/MBC之患者募集至單個組中。已知的至CNS之轉移係准許的，但不為必需的。兩個群組並行入選。

第一群組 對第一群組中之患者在各21天週期之第1天經口投與27 mg/m² 替司他賽一次且在各21天週期之第1天以夜間劑量開始直至第15天之早晨劑量以每日兩次間隔經口投與825 mg/m² 卡培他濱。

第二群組 第二群組經設計以收集關於替司他賽之緻密採樣排程的藥代動力學資料(「PK」)，且研究替司他賽對卡培他濱及其活性代謝物5-氟尿嘧啶(5-FU)之潛在PK藥物-藥物相互作用。群組2中之患者經1:1隨機分組以在週期1第1天接受呈825 mg/m² 之降低劑量水準(群組2A)或1,250 mg/m² 之劑量水準(群組2B)的單次劑量之卡培他濱。特定言之，在第1天，在整夜禁食至少8小時之後，在標準早餐膳食後10分鐘內在診所對患者投與單次早晨劑量的卡培他濱。自卡培他濱給藥前至卡培他濱給藥後4小時進行PK樣本收集。患者在第1天不接受夜間劑量之卡培他濱。

在週期1第1天，在整夜禁食至少8小時之後，對群組2中之所有患者經口投與單次早晨劑量的替司他賽(27 mg/m² )，2小時後在標準早餐膳食10分鐘內投與卡培他濱(825 mg/m² )。自替司他賽給藥前至替司他賽給藥後6小時(亦即，卡培他濱給藥後4小時)進行PK樣本收集。患者隨膳食服用夜間劑量的卡培他濱(825 mg/m² )。

隨後，在週期1之第2天以早晨劑量開始直至第14天之夜間劑量，每日兩次經口投與卡培他濱(825 mg/m² ) (在膳食之後的早晨及夜間，1 650 mg/m² 之總的每日劑量)。在整夜禁食8小時之後，患者在週期1之第2天、第7天及第14天返回診所以供在標準早餐膳食之後10分鐘內投與早晨劑量的卡培他濱。對於所有其他給藥，患者在家自投與卡培他濱。自卡培他濱給藥前至卡培他濱給藥後2小時在週期1之第2天、第7天及第14天進行PK樣本收集。

以週期2開始，對第二組中之所有患者在各21天週期之第1天每21天經口投與27 mg/m² 替司他賽一次且在各21天週期之第1天以夜間劑量開始直至第15天之早晨劑量以每日兩次間隔經口投與825 mg/m² 卡培他濱。

主要終點為如由獨立審查委員會裁定之客觀反應率。次要終點包括如由獨立審查委員會評定之反應持續時間、如由獨立審查委員會評定之無惡化存活期、如由獨立審查委員會評定之疾病控制速率以及總存活期。藉由如由CNS獨立審查委員會評定之CNS客觀反應率及CNS反應持續時間在具有CNS轉移之患者內在基線處量測對CNS轉移之功效。

實例 5 ：臨床研究 募集具有繼發於任何組織學之乳癌的CNS轉移之患者。在各21天週期之第1天以替司他賽單藥療法來治療患者。治療在21天週期中繼續直至在患者體內觀察到疾病演進、不可接受之毒性或停止治療之其他決策為止。

藉由CNS客觀反應率及CNS反應持續時間來量測對CNS轉移之功效。

實例 6 ：臨床研究 募集具有繼發於任何組織學之乳癌的CNS轉移之患者。在21天週期之第1天以替司他賽及在21天週期之第1天開始以14份每日劑量的1,650 mg/m² 卡培他濱(以每日兩次間隔，825 mg/m² )持續14個連續24小時時段來治療患者。治療在21天週期中繼續直至在患者體內觀察到疾病演進、不可接受之毒性或停止治療之其他決策為止。

藉由CNS客觀反應率及CNS反應持續時間來量測對CNS轉移之功效。

實例 7 ：臨床研究 募集具有繼發於任何組織學之肺癌的CNS轉移之患者。在各21天週期之第1天以替司他賽單藥療法來治療患者。治療在21天週期中繼續直至在患者體內觀察到疾病演進、不可接受之毒性或停止治療之其他決策為止。

藉由CNS客觀反應率及CNS反應持續時間來量測對CNS轉移之功效。

實例 8 ：臨床研究 募集具有繼發於任何組織學之肺癌的CNS轉移之患者。患者在各21天週期之第1天以口服替司他賽加諸如以下的PD-1或PD-L1之抑制劑來治療：在各21天週期之第1天藉由30分鐘靜脈內輸注之納武單抗(360 mg)；在各21天週期之第1天藉由30分鐘靜脈內輸注之帕博利珠單抗(200 mg)；或在各21天週期之第1天藉由60分鐘靜脈內輸注(若第一次輸注耐受，則所有後續輸注可歷經30分鐘遞送)之阿特珠單抗(1,200 mg)。治療在21天週期中繼續直至在患者體內觀察到疾病演進、不可接受之毒性或停止治療之其他決策為止。

藉由CNS客觀反應率及CNS反應持續時間來量測對CNS轉移之功效。

實例 9 ： 臨床前研究 先前在以呈4 mg/kg之¹⁴ C-替司他賽治療且在1-168小時之間犧牲的小鼠中研究替司他賽之活體內組織分佈。¹ 兩個額外研究已在犬及猴中進行。

方法： 犬及猴分別給藥0.6 mg/kg及1 mg/kg之¹⁴ C-替司他賽，且在給藥後336小時(14天)評定組織分佈。此等劑量等效於進行階段3臨床研究中的27 mg/m² 劑量之約44%。將大腦及小腦中之活體內放射活性濃度與血漿濃度進行比較，且藉由在23個腫瘤細胞系中進行MTT分析來測定平均腫瘤GI₅₀ (引起50%腫瘤生長抑制之濃度)² 。

結果： 在向犬及猴經口(PO)或靜脈內(IV)投與兩者之後均觀察到CNS滲透，且在經口及IV投與兩者之後CNS與血漿比率對於大腦及小腦兩者均較高(表1)。值得注意地，第14天表示在兩種投與途徑之後在犬及猴中單次給藥之後的4-6個半衰期，表明在多次給藥替司他賽之後針對甚至更高CNS與血漿比率的可能性。此表明自CNS比自血漿更慢的消除。在第14天，替司他賽在犬及猴中之絕對CNS濃度超過23個腫瘤細胞系中之23個(包括2個CNS腫瘤細胞系中之2個)中的腫瘤GI₅₀ (表2)。在單獨的研究中，使用快速均衡透析來研究人類血漿及CNS組織結合，且經展示分別在98.2%及98.9%下為等效的。表 1 ： ¹⁴ C- 替司他賽劑量以及犬及猴組織在給藥後 14 天之暴露

物種	劑量 (mg/kg)	途徑	t1/2 ( 天)	血漿 (ng eq/mL)	大腦 (ng eq/g)	小腦 (ng eq/g)
犬	0.6	PO	4.0	0.9 ± 0.1	10.9 ± 4.0	6.1 ± 1.9
IV	3.0	0.5 ± 0.0	16.8 ± 2.9	7.8 ± 0.6
猴	1	PO	2.2	0.9 ± 0.2	6.5 ± 3.8	4.4 ± 1.7
IV	3.0	1.0 ± 0.0	21 ± 2.0	18 ± 1.0

表 2 ： 替司他賽 CNS 水準 在經口投與之後超出犬及猴中之腫瘤 GI₅₀ ^a

		給藥後 14 天的 14 C- 替司他賽放射活性濃度 (ng eq./g 或 mL)	大腦 濃度/ 腫瘤GI50 b
N	大腦 ( 平均±SD)	血漿 ( 平均±SD)	大腦/ 血漿
犬c	3	10.9 ± 4.0	0.9 ± 0.1	12x	18x
猴d	3	6.5 ± 3.8	0.9 ± 0.2	7x	11x

^a 抑制生長達50%所需的藥物濃度^b 23個腫瘤細胞系上替司他賽之平均GI₅₀ =0.6 ng/mL^c 0.6 mg/kg之單次劑量(等效於27 mg/m² 之人類劑量之44%)^d 1 mg/kg之單次劑量(等效於27 mg/m² 之人類劑量之44%)

論述： 第14天替司他賽在犬及猴中之CNS濃度超過23個腫瘤細胞系中之23個及2個CNS腫瘤細胞系中之2個中的腫瘤GI₅₀ ，表明可在CNS中達成有效水準(表2)。相對於在人類中之血漿藥代動力學及給藥療程，第14天之陽性CNS與血漿比率表明替司他賽CNS水準在多次給藥之後可甚至更高。

參考文獻： 1.     Ono等人, Biological and Pharmaceutical Bulletin 2004;27(3):345-351。 2.     Shionoya等人, Cancer Science 2003;94(5):459-66。

參考文獻併入 本文中所提及之所有公開案及專利均在此以其全文引用之方式併入，其引用的程度如同已特定或個別地將各個別公開案或專利以引用之方式併入一般。在有衝突之情況下，以本申請案(包括本文中之任何定義)為準。

等效物 熟習此項技術者最多使用常規實驗將識別或能夠確定本文中所描述之化合物、組合物及其使用方法的許多等效物。此等等效物被認為在本發明之範疇內且由以下申請專利範圍涵蓋。熟習此項技術者亦將認識到，本文中所描述之實施例之所有組合均在本發明之範疇內。

Claims (44)

1. 一種治療人類患者之中樞神經系統(central nervous system；CNS)中之癌症的方法，其包含全身性投與治療有效量的替司他賽(tesetaxel)。
2. 如請求項1之方法，其中替司他賽係經口投與。
3. 如請求項1或2之方法，其中該癌症包含轉移性腫瘤。
4. 如請求項3之方法，其中該轉移性腫瘤為選自乳癌的原發性癌症之轉移。
5. 如請求項4之方法，其中該乳癌為激素受體陽性。
6. 如請求項4至5中任一項之方法，其中該患者先前曾接受內分泌療法。
7. 如請求項4至6中任一項之方法，其中該乳癌為雌激素受體陽性。
8. 如請求項4至7中任一項之方法，其中該乳癌為孕酮受體陽性。
9. 如請求項4至8中任一項之方法，其中該乳癌為人類表皮生長因子受體2 (human epidermal growth factor receptor 2；HER2)陰性。
10. 如請求項4至9中任一項之方法，其中該乳癌為激素受體陽性及HER2-陰性。
11. 如請求項4之方法，其中該乳癌為激素受體(hormone receptor；HR)陰性及HER2-陰性。
12. 如請求項3之方法，其中該轉移性腫瘤為諸如非小細胞肺癌或小細胞肺癌的原發性肺癌之轉移。
13. 如請求項1或2之方法，其中該癌症包含原發CNS腫瘤。
14. 如請求項13之方法，其中該原發性CNS腫瘤為聽神經瘤、星形細胞瘤、索脊瘤、CNS淋巴瘤、顱咽管瘤、神經膠質瘤、神經管母細胞瘤、脊膜瘤、寡樹突神經膠質瘤、垂體瘤、原始神經外胚層或神經鞘瘤。
15. 如前述請求項中任一項之方法，其包括在21天週期之第1天投與替司他賽。
16. 如前述請求項中任一項之方法，其進一步包括投與治療有效量之卡培他濱(capecitabine)。
17. 如請求項16之方法，其包括在21天週期之第1天開始投與14份每日劑量的卡培他濱。
18. 如請求項15至17中任一項之方法，其包括重複該21天週期至少一次。
19. 如請求項18之方法，其包括重複該21天週期直至該癌症演進為止或直至觀察到不可接受之毒性為止。
20. 如請求項15至18中任一項之方法，其中投與治療有效量之替司他賽，包括在21天週期之第1天投與18-31 mg/m² 替司他賽。
21. 如請求項15至20中任一項之方法，其中投與治療有效量之替司他賽，包括在21天週期之第1天投與27 mg/m² 替司他賽。
22. 如前述請求項中任一項之方法，其進一步包括投與治療有效量之計劃性細胞死亡蛋白1 (PD-1)或計劃性死亡配位體1 (PD-L1)之抑制劑，諸如納武單抗(nivolumab)、帕博利珠單抗(pembrolizumab)或阿特珠單抗(atezolizumab)。
23. 如請求項22之方法，其中PD-1或PD-L1之該抑制劑在21天週期之第1天投與。
24. 如請求項23之方法，其中該抑制劑藉由靜脈內輸注投與。
25. 如請求項24之方法，其中該靜脈內輸注歷經30分鐘進行。
26. 如請求項24之方法，其中該靜脈內輸注歷經60分鐘進行。
27. 如請求項16至26中任一項之方法，其中投與治療有效量之卡培他濱，包括以每日兩次之間隔投與14份每日劑量的卡培他濱。
28. 如請求項16至26中任一項之方法，其中投與治療有效量之卡培他濱，包括在21天週期之第1天開始以每日兩次之間隔投與28次劑量之卡培他濱。
29. 如請求項28之方法，其中投與治療有效量之卡培他濱，包括在21天週期之第1天投與第一劑量的卡培他濱且在21天週期之第15天投與最終的第28劑量。
30. 如請求項16至29中任一項之方法，其中投與治療有效量之卡培他濱，包括在21天週期之第1天開始投與14份每日劑量的300-2,000 mg/m² 卡培他濱。
31. 如請求項16至30中任一項之方法，其中投與治療有效量之卡培他濱，包括在21天週期之第1天開始投與14份每日劑量的1,650 mg/m² 卡培他濱。
32. 如請求項31之方法，其中投與治療有效量之卡培他濱，包括在21天週期之第1天開始以每日兩次之間隔投與825 mg/m² 卡培他濱持續14個連續24小時時段。
33. 如請求項16至30中任一項之方法，其中投與治療有效量之卡培他濱，包括在21天週期之第1天開始投與14份每日劑量的1,750 mg/m² 卡培他濱。
34. 如請求項33之方法，其中投與治療有效量之卡培他濱，包括在21天週期之第1天開始以每日兩次之間隔投與875 mg/m² 卡培他濱持續14個連續24小時時段。
35. 如請求項16至30中任一項之方法，其中投與治療有效量之卡培他濱，包括以每日兩次之間隔投與28次劑量的150-1,000 mg/m² 卡培他濱。
36. 如請求項35之方法，其中投與治療有效量之卡培他濱，包括在21天週期之第1天以該第一劑量開始，以每日兩次之間隔投與28次劑量的150-1,000 mg/m² 卡培他濱，且在21天週期之第15天以第28劑量結束。
37. 如請求項35之方法，其中投與治療有效量之卡培他濱，包括以每日兩次之間隔投與28次劑量的825 mg/m² 卡培他濱。
38. 如請求項16至26中任一項之方法，其中投與治療有效量之卡培他濱，包括在21天週期之第1天以第一劑量開始，以每日兩次之間隔投與28次劑量的825 mg/m² 卡培他濱，且在21天週期之第15天以第28劑量結束。
39. 如請求項16至26中任一項之方法，其中投與治療有效量之卡培他濱，包括以每日兩次之間隔投與28次劑量的875 mg/m² 卡培他濱。
40. 如請求項39之方法，其中投與治療有效量之卡培他濱，包括在21天週期之第1天以第一劑量開始，以每日兩次之間隔投與28次劑量的875 mg/m² 卡培他濱，且在21天週期之第15天以第28劑量結束。
41. 如請求項1至40中任一項之方法，其中該患者先前曾接受紫杉烷(taxane)治療。
42. 如請求項1至40中任一項之方法，其中該患者先前曾接受紫杉烷治療。
43. 如請求項41之方法，其中該患者先前曾在前輔助性或輔助性配置下接受紫杉烷治療。
44. 如請求項41或43之方法，其中該紫杉烷為太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)或白蛋白結合之太平洋紫杉醇。