TW202019397A - 含格隆銨鹽的氣霧劑藥物組合物、其製備方法與用途 - Google Patents
含格隆銨鹽的氣霧劑藥物組合物、其製備方法與用途 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202019397A TW202019397A TW108124989A TW108124989A TW202019397A TW 202019397 A TW202019397 A TW 202019397A TW 108124989 A TW108124989 A TW 108124989A TW 108124989 A TW108124989 A TW 108124989A TW 202019397 A TW202019397 A TW 202019397A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- patent application
- acid
- application range
- aerosol
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 53
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 title claims abstract description 48
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 35
- VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M Glycopyrronium bromide Chemical class [Br-].C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 title abstract description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 claims abstract description 5
- ANGKOCUUWGHLCE-HKUYNNGSSA-N [(3s)-1,1-dimethylpyrrolidin-1-ium-3-yl] (2r)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetate Chemical class C1[N+](C)(C)CC[C@@H]1OC(=O)[C@](O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 ANGKOCUUWGHLCE-HKUYNNGSSA-N 0.000 claims description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229960002462 glycopyrronium bromide Drugs 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 9
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ANGKOCUUWGHLCE-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetic acid (1,1-dimethyl-3-pyrrolidin-1-iumyl) ester Chemical group C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 ANGKOCUUWGHLCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 7
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims description 7
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 claims description 3
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 claims description 3
- AWRLZJJDHWCYKN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-ethoxy-3-nitropyridine Chemical compound CCOC1=NC=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O AWRLZJJDHWCYKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005012 aclidinium bromide Drugs 0.000 claims description 2
- XLAKJQPTOJHYDR-QTQXQZBYSA-M aclidinium bromide Chemical compound [Br-].C([C@@H](C(CC1)CC2)OC(=O)C(O)(C=3SC=CC=3)C=3SC=CC=3)[N+]21CCCOC1=CC=CC=C1 XLAKJQPTOJHYDR-QTQXQZBYSA-M 0.000 claims description 2
- BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N albuterol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001037 fenoterol hydrobromide Drugs 0.000 claims description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 claims description 2
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 claims description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 claims 1
- 229940015042 glycopyrrolate Drugs 0.000 abstract description 20
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 abstract description 18
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 11
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 abstract 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 12
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 9
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 5
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 5
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 4
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 4
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- -1 methanesulfonate ion Chemical class 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016966 beta-2 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010014499 beta-2 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZSMUPGANZGPBF-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(dithiolan-3-yl)pentanoylamino]butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCNC(=O)CCCCC1CCSS1 PZSMUPGANZGPBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- XNSPQPOQXWCGKC-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)O.C(C)(=O)O.C(C)(=O)O.[N] Chemical compound C(C)(=O)O.C(C)(=O)O.C(C)(=O)O.[N] XNSPQPOQXWCGKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000014085 Chronic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000017274 Diospyros sandwicensis Nutrition 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000282838 Lama Species 0.000 description 1
- 229940110339 Long-acting muscarinic antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 210000005091 airway smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940006460 bromide ion Drugs 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940121657 clinical drug Drugs 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 229940066493 expectorants Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940006461 iodide ion Drugs 0.000 description 1
- 229940125389 long-acting beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本發明提供一種不含推進劑的氣霧劑藥物組合物，其包含格隆銨可藥用的鹽和水，所述藥物組合物每100mL含格隆銨0.045±0.001g至0.090±0.001g；該藥物組合物特別適合於借助於霧化器而將活性物質形成氣霧以在氣喘及COPD症狀中以吸入方式施用活性劑。
Description
本發明涉及一種氣霧劑藥物組合物，具體涉及一種含格隆銨鹽的氣霧劑藥物組合物及其製備方法，屬於藥物製劑領域。
慢性阻塞性肺病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD)，簡稱慢阻肺，是一種以持續氣流受限為特徵，多呈進行性發展，與氣道及肺組織因有害氣體及顆粒所致慢性炎性反應有關的慢性呼吸系統疾病。COPD的發病率和死亡率在全球範圍內均較高，越來越多的受到各個國家和組織的高度重視。目前，COPD居全球死亡原因第四位，據世界衛生組織(WHO)預測，到2020年，該病將成為全球導致人類死亡的第三大疾患。在中國，COPD的防治狀況也十分嚴峻，且發病率和死亡率隨老齡化、吸煙人群、環境等多種因素逐年攀升。該疾病不僅嚴重威脅著人們的身心健康，而且對整個社會也造成了嚴重的經濟負擔。據Globe Burden of Disease Study預測，到2020年COPD的經濟負擔將躍居世界疾病經濟負擔的第五位，而中國COPD疾病經濟負擔將躍升第一位。
由於COPD的發病機制複雜，目前臨床上還沒有可逆轉該疾病進程或顯著改變肺功能下降的特效治療方法，多為對症治療。臨床上用於治療COPD的藥物很多，如支氣管擴張藥、抗炎藥、祛痰藥等。其中支氣管舒張藥是COPD症狀管理的核心藥物，適用於各個階段的COPD治療，通過調節氣道平滑肌的張力，舒張支氣管，改善氣流受限程度，在COPD的藥物治療中發揮重要作用。常用的支氣管舒張藥包括三類：抗膽鹼能類、茶鹼類、β2受體激動劑類。基於茶鹼療效低和副作用較高的特點，一般不推薦茶鹼治療COPD，而長效的抗膽鹼能藥物（LAMA）和長效的β2受體激動劑（LABA）則被GOLD推薦為治療穩定期慢阻肺的一線支氣管舒張劑。
格隆銨（glycopyrrolate）是一種長效四級銨類抗膽鹼能藥物，具有長效蕈毒鹼受體拮抗劑作用，通常取其溴化物鹽（即格隆溴銨，glycopyrronium bromide）的形式（結構式如下圖所示）用於臨床，由瑞士諾華公司開發成功，每日1次通過Breezhaler乾粉吸入器用藥，用於長期緩解成人COPD患者的症狀。
現有格隆溴銨乾粉吸入製劑，其輔料主要為乳糖及硬脂酸鎂，在患者吸入過程中，乳糖及硬脂酸鎂中的小顆粒有被吸入肺部的可能，而其作為異物被吸入有產生不良反應的風險；同時因吸入粉霧劑劑型本身的特點，其能被吸入肺部的有效成分占比較低，從而使格隆溴銨不能很好地發揮藥效。
為了解決現有技術的不足，本發明提供一種不含推進劑的格隆銨鹽氣霧劑藥物組合物及其製備方法。
本發明的技術方案如下：
本發明提供的藥物組合物含一種或多種格隆銨鹽作為活性物質，基於格隆銨，其濃度為介於每100毫升製劑0.045±0.001克與每100毫升製劑0.090±0.001克之間，其中在該藥物製劑中的一種或多種格隆銨鹽是以完全溶解的形式存在；
水為唯一的溶劑；
以酸調整pH值使之介於2.8和3.05之間；
氯苄烷銨作為藥理上可接受的防腐劑；
每100毫升製劑5毫克至20毫克的乙二胺四乙酸或其藥理上可接受的鹽作為藥理上可接受的錯合劑。
根據本發明的上述藥物組合物，較佳地，該格隆銨鹽為格隆銨和氫溴酸、氫氯酸、氫碘酸、單甲基硫酸酯、甲磺酸或對甲苯磺酸所形成的鹽類。
根據本發明的上述藥物組合物，較佳地，除了水、格隆銨鹽、氯苄烷銨、乙二胺四乙酸二鈉、鹽酸和任選的氯化鈉之外，不包含任何其它賦形劑與添加劑。
本發明是關於通常吸入給藥的這些化合物的液體活性物質製劑藥物組合物，其中根據本發明的液體製劑藥物組合物合乎高品質標準。
為達到活性物質在肺部的最佳活性物質分佈，使用合適的吸入器投藥無推進氣體的液體製劑藥物組合物。特別適合的吸入器為能夠在幾秒鐘內將具有治療目的所需的劑量的少量液體製劑霧化以形成適合治療性吸入的氣霧劑藥物組合物。在本發明範圍內，較佳的噴霧器為較佳地能夠在一或兩次噴出中，將少於100μL，較佳是少於50μL，最佳是少於20μL的活性物質液體霧化，以形成平均顆粒大小小於20微米，較佳為小於10微米的氣霧劑，使得該氣霧劑的可吸入部分相當於治療上有效的量。
根據本發明，可使用任何藥物上可接受的格隆銨鹽作為製劑。當格隆銨一詞使用於本發明的範圍內時，是作為格隆銨類的參照。格隆銨的參照相當於游離的銨的陽離子。格隆銨鹽因此包含一陰離子作為相反離子。可用於本發明範圍內的格隆銨鹽較佳為包含除了格隆銨外作為相反離子（陰離子）的，還有氯離子，溴離子，碘離子，甲磺酸根離子，對甲苯磺酸根離子及/或甲基硫酸根離子的化合物。
在本發明範圍內較佳是格隆溴銨。在本發明範圍內格隆溴銨通常理解為所有可能的非晶態及晶態的改性的格隆溴銨。
本發明的製劑藥物組合物較佳為不含有任何其他的不含格隆銨的活性物質或其藥物上可接受的鹽的活性物質。
根據本發明製劑藥物組合物中的一種或多種的格隆銨鹽類溶解於水中。不使用其他溶劑。特別的是，這種製劑沒有推進氣體。
根據本發明的製劑藥物組合物較佳只含有單一的格隆銨鹽，更佳為格隆溴銨。然而，這種製劑藥物組合物也可能含有不同格隆銨鹽類與溶劑合物的混合物。
依據最終的藥物製劑的格隆銨比例，格隆銨鹽的濃度決定於所要達到的治療效果。大部分對格隆銨對應的病症，格隆銨的濃度介於每100克製劑0.03克和每100克製劑0.10克之間。因為製劑的密度為1g/cm3
，100克的製劑相當於100ml的體積。在本說明書範圍內，「每100mL」或「100mL」的表達方式，除非不同的陳述，在每種狀況下的為每100毫升的製劑。較佳為0.035g/100mL至0.095g/100mL的量，更佳為0.04g/100mL至0.09g/100mL的量。最佳的量為每100毫升製劑0.045±0.001克至每100毫升製劑0.090±0.001克。
本發明氣霧劑藥物組合物的pH值為介於2.7和3.1之間，較佳為介於2.8和3.05之間，更佳為介於2.80和3.0之間，最佳為2.9。
通過添加藥理上可接受的酸調整pH值。
合乎此目的較佳無機酸實例也包括：鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸及/或磷酸。特別適合的有機酸實例為抗壞血酸、檸檬酸、苹果酸、酒石酸、馬來酸、琥珀酸、富馬酸、醋酸、甲酸及/或丙酸等。較佳的無機酸為鹽酸和硫酸。也可能使用與活性物質形成酸加成鹽的酸。在有機酸中抗壞血酸，富馬酸和檸檬酸為較佳的，最佳為檸檬酸。必要時，也可使用上述酸的混合物，特別在除了具有酸化性質外還具有其他性質的酸的情況下，例如作為調味劑或抗氧化劑的酸，如檸檬酸與抗壞血酸。
在上述所提及的酸中，清楚指明鹽酸和檸檬酸為特別較佳。
必要時，藥理上可接受的鹼可用於精確地滴定pH值。適合的鹼包括例如鹼金屬氫氧化物和鹼金屬碳酸鹽。較佳的鹼金屬離子為鈉。如果使用這類的鹼，必須注意確保包含在最終藥物製劑的最終鹽與上述酸在藥理上是相容的。
根據本發明，所述氣霧劑藥物組合物包含乙二胺四乙酸(EDTA)或其一種已知鹽類，例如乙二胺四乙酸鈉或乙二胺四乙酸二鈉二水合物，作為穩定劑或錯合物成形劑。使用乙二胺四乙酸二鈉為較佳。
根據乙二胺四乙酸二鈉的含量為介於每100毫升製劑5毫克與每100毫升製劑20毫克之間，較佳為介於每100毫升製劑5毫克和每100毫升製劑15毫克之間，更佳的為介於每100毫升製劑8毫克和每100毫升製劑12毫克之間，最佳的為每100毫升製劑10毫克。
若使用一種不同的乙二胺四乙酸的鹽或其酸，則使用類似量的錯合劑。
注意到涉及乙二胺四乙酸二鈉，也可以類似地使用其他的雖然與乙二胺四乙酸或其鹽相比並不較佳的添加物，但其具有錯合性質可取代使用，例如氮三乙酸及其鹽類。
在本發明範圍內，錯合劑較佳是指能夠進入配位鍵合的分子。較佳的，通過這些化合物陽離子最佳是金屬陽離子進行錯合。
根據本發明，所述氣霧劑藥物組合物也可添加其他藥理上可接受的輔劑。
在本文中輔劑和添加劑是指任何藥理上可接受，治療上有用的物質，其不是一種活性物質，但可在藥理上適合的溶劑中與活性物質一起進行調配，以改善活性物質製劑的質量。較佳的，這些物質無藥理作用或在所要的治療狀況下沒有相當的或至少沒有所要的藥理作用。這些輔劑和添加劑包括例如其他的穩定劑、錯合劑、抗氧化劑、和/或可延長最終藥物製劑保存期限的防腐劑、調味劑、維生素和/或其他本技術中已知的添加劑。這種添加劑也包含藥理上可接受的鹽類，例如氯化鈉。
較佳的輔劑包括抗氧化劑，例如抗壞血酸，但其前提為其沒有用於調整pH值，維生素A、維生素E、生育酚和類似的在人體中存在的維生素或維生素前體。
可添加防腐劑以保護製劑免於病源菌的污染。適合的防腐劑為現有技術中所已知，特別是氯苄烷銨，或苯甲酸，或苯甲酸鹽，例如苯甲酸鈉，其濃度為現有技術所已知。較佳的，根據本發明，製劑中混合有氯苄烷銨。氯苄烷銨的量介於每100毫升製劑5毫克和每100毫升製劑20毫克之間，較佳為介於每100毫升製劑5毫克和每100毫升製劑15毫克之間，更佳的為介於每100毫升製劑8毫克和每100毫升製劑12毫克之間，最佳的是每100毫升製劑10毫克。
較佳的製劑除了水溶劑和格隆銨鹽之外，只包含氯苄烷銨，乙二胺四乙酸二鈉和調整pH值所需的酸，較佳為鹽酸。
本發明格隆銨鹽氣霧劑藥物組合物可以通過混合單個組成而進行製備，即通過混合組合物的各個單一成份進行製備。
本發明格隆銨鹽氣霧劑藥物組合物可配合Respimat氣霧劑吸入裝置使用，也可配合圖1或圖2所示的氣霧劑吸入裝置使用。
圖1所示氣霧劑吸入裝置為一種壓電制動液滴輸送裝置，其用於將藥液作為噴射的液滴流輸送到患者的肺部系統，該裝置包括：
殼體；
儲液倉，設置在殼體內或與殼體內液體通路連通，用於儲存一定體積的藥液；
與儲液倉藥液連通的噴射機構，其包括壓電制動器和孔板，該孔板具有多個開孔，該壓電制動器可以一定頻率振盪孔板，從而產生噴射的液滴流；
至少一個壓差傳感器，設置在殼體內；
壓差傳感器在感測到殼體內的預定壓力變化時便啟動噴射機構，從而產生噴射的液滴流；
該噴射機構可產生噴射的液滴流，其中至少約70%的液滴具有小於約5微米的平均噴射液滴直徑，使噴射的液滴流至少約70%傳送至患者肺部。
圖1所示的氣霧劑吸入裝置的詳細結構和功能可參見WO2017192767A1、US20170319796A1、WO2017192773A1、WO2017192774A1、WO2017192778A1、WO2017192782A1、CN109475707A、CN109414178A、CN109475709A等專利，這裡將其全部引用作為參考。圖1提供了示例性噴射器封閉機構的詳細視圖。移除殼體頂蓋152暴露噴射器封閉制動機構506，其包括封閉引導件508、滑動密封板510和馬達機構512，當馬達機構512啟動時，馬達機構512可打開和關閉滑動密封板510。可以使用任何合適的微型馬達機構。
圖2所示氣霧劑吸入裝置包括基體單元100、接口管200、噴霧頭300以及螺旋蓋304。基體單元包括進氣口101、出氣口102、用於容納接口管的槽103以及鍵鎖構件104；接口管包括第一節段200a和第二節段200b，第一節段200a包括進氣口201和用於容納噴霧發生器的側開口202，第一節段可插入基體單元的槽中，第二節段200b包括噴霧出口203；噴霧頭包括噴霧發生器301、液體容器302以及與基體單元的鍵鎖構件互補的鍵鎖構件303；基體單元、接口管以及噴霧頭能夠彼此連接，使得當將鍵鎖構件與互補構件接合時，噴霧發生器插入到接口管的側開口內。
圖2所示的氣霧劑吸入裝置的詳細結構和功能可參見CN103785086A、CN104010685A、CN104271187A、CN107929894A等專利公開案，這裡將其全部引用作為參考。
本發明提供的不含有推進劑的格隆銨鹽氣霧劑藥物組合物，既解決了現有格隆溴銨粉霧劑輔料被吸入肺部產生副作用的問題，又解決了格隆溴銨粉霧劑活性成分實際能到達肺部的量偏少的問題，從而可縮小產品規格，減少格隆銨原料的用量，降低了藥品成本，減輕了患者負擔；同時，因現有治療慢性阻塞性肺疾病的氣霧劑大多數都含有推進劑，一方面推進劑會破壞大氣中臭氧層不利於環保，另一方面這種氣霧劑由於呈霧時間短，降低了藥物發揮作用的效率，而本發明提供的格隆銨鹽氣霧劑不含推進劑不存在對環保有影響的問題，同時由於其使用時呈霧時間長，大大提高了藥物發揮作用的效率。
本發明還提供一種藥物組合系統，包含氣霧劑藥物組合物和一種用於治療COPD的霧化吸入裝置，所述氣霧劑藥物組合物選自上述含格隆銨鹽的氣霧製劑，或選自含異丙托溴銨、非諾特羅氫溴化物、硫酸沙丁胺醇、噻托溴銨、鹽酸奧達特羅、阿地溴銨、蕪地溴銨中的一種或多種的氣霧製劑。
在一實施方案中，所述藥物組合系統通過所述霧化吸入裝置處理所述氣霧劑藥物組合物，使其霧化，所述霧化吸入裝置處理的單位劑量體積為10至50μL。
在一實施方案中，所述藥物組合系統中所述霧化吸入裝置如圖1所示或者如圖2所示。
下面結合實施例對本發明作進一步說明，可使本領域通常知識者更全面地理解本發明，但不以任何方式限制本發明。實施例 1-6 ：
每100毫升格隆銨鹽氣霧劑藥物組合物包含： 
其剩餘成分為純化水，或溫度15-31℃、密度1.00g/cm3
的注射用水，均採用通過混合單個組成而進行製備，通過過濾除菌後，罐裝於霧化裝置的藥盒中。比較例
通過新一代撞擊器（NGI）測定本發明產品與格隆溴銨粉霧劑市售品的肺部沉積率（FPF值），結果如下： 
上述FPF值為吸入製劑產品通過相應吸入裝置後產生的粉霧或氣霧中活性成分格隆溴銨的FPF值，均通過新一代撞擊器（NGI）測得，諾華公司格隆溴銨吸入粉霧劑對應的吸入裝置為Breezhaler（即該產品的市售裝置），對本發明實施例1產品採用的吸入裝置為圖1所示吸入裝置，對本發明實施例6產品採用的吸入裝置為圖2所示吸入裝置。
比較上表中的結果可以看出，本發明格隆溴銨氣霧劑的肺部沉積率大大高於諾華公司市售的格隆溴銨吸入粉霧劑，顯著地提高了格隆溴銨的利用效率。
100:基體單元
101、201:進氣口
102:出氣口
103:槽
104、303:鍵鎖構件
152:頂蓋
154:銜口管
200:接口管
200a:第一節段
200b:第二節段
202:側開口
203:噴霧出口
300:噴霧頭
301:噴霧發生器
302:液體容器
304:螺旋蓋
504:噴射器噴射出口
506:制動機構
508:封閉引導件
510:滑動密封板
512:馬達機構
514:螺杆
圖1為WO2017192767A1、US20170319796A1、WO2017192773A1、WO2017192774A1、WO2017192778A1、WO2017192782A1、CN109475707A、CN109414178A、CN109475709A等專利涉及的氣霧劑吸入裝置示意圖；圖2為CN103785086A、CN104010685A、CN104271187A、CN107929894A等專利涉及的氣霧劑吸入裝置示意圖。
152:頂蓋
154:銜口管
504:噴射器噴射出口
506:制動機構
508:封閉引導件
510:滑動密封板
512:馬達機構
514:螺杆
Claims (19)
- 一種不含推進劑的氣霧劑藥物組合物，其特徵在於，所述藥物組合物包括格隆銨鹽、防腐劑氯苄烷銨、錯合劑乙二胺四乙酸或其藥學上可接受的鹽、水，所述藥物組合物中水為唯一的溶劑，其中格隆銨鹽以完全溶解的形式存在；以格隆銨和乙二胺四乙酸計，每100mL所述藥物組合物含格隆銨0.045±0.001g至0.090±0.001g、乙二胺四乙酸5mg至20mg；所述藥物組合物的pH值介於2.8至3.05之間。
- 根據申請專利範圍第1項所述的藥物組合物，其特徵在於所述格隆銨鹽為格隆銨和氫溴酸、氫氯酸、氫碘酸、單甲基硫酸酯、甲磺酸或對甲苯磺酸所形成的鹽類。
- 根據申請專利範圍第2項所述的藥物組合物，其特徵在於所述格隆銨鹽為格隆溴銨。
- 根據申請專利範圍第1-3項中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於所述錯合劑為乙二胺四乙酸二鈉，以乙二胺四乙酸計，每100mL所述藥物組合物含乙二胺四乙酸8-12mg。
- 根據申請專利範圍第1-4項中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於每100mL所述藥物組合物含所述防腐劑氯苄烷銨5mg至20mg。
- 根據申請專利範圍第1-5項中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於所述pH值介於2.8-3.0。
- 根據申請專利範圍第6項所述的藥物組合物，其特徵在於所述pH值為2.9。
- 根據申請專利範圍第1-7項中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於以無機酸調整pH值。
- 根據申請專利範圍第8項所述的藥物組合物，其特徵在於所述無機酸為鹽酸。
- 根據申請專利範圍第1-9項中任一項所述的藥物組合物，其特徵在於除了水、格隆銨鹽、氯苄烷銨、乙二胺四乙酸二鈉、鹽酸和任選的氯化鈉之外，所述藥物組合物不包含任何其它賦形劑與添加劑。
- 一種根據申請專利範圍第1-10項中任一項所述的藥物組合物的用途，其特徵在於所述藥物組合物用於在吸入器中的霧化。
- 根據申請專利範圍第11項的用途，其特徵在於單位劑量的體積為10至50μL。
- 一種根據申請專利範圍第1-10項中任一項所述的藥物組合物在製備用於治療COPD的藥物中的用途。
- 一種製備根據申請專利範圍第1-10項中任一項所述的藥物組合物的方法，其特徵在於，它是通過混合單個組成而進行。
- 一種根據申請專利範圍第1-10項中任一項所述的藥物組合物在圖1所示氣霧劑裝置中的應用。
- 一種根據申請專利範圍第1-10項中任一項所述的藥物組合物在圖2所示氣霧劑裝置中的應用。
- 一種藥物組合系統，包含氣霧劑藥物組合物和一種用於治療COPD的霧化吸入裝置，所述氣霧劑藥物組合物選自申請專利範圍第1-10項中任一項所述的藥物組合物，或選自含異丙托溴銨、非諾特羅氫溴化物、硫酸沙丁胺醇、噻托溴銨、鹽酸奧達特羅、阿地溴銨、蕪地溴銨中的一種或多種的氣霧製劑。
- 根據申請專利範圍第17項所述的藥物組合系統，其特徵在於通過所述霧化吸入裝置處理所述氣霧劑藥物組合物，使其霧化，所述霧化吸入裝置處理的單位劑量體積為10至50μL。
- 根據申請專利範圍第18項所述的藥物組合系統，其特徵在於所述霧化吸入裝置如圖1所示或者如圖2所示。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810823630 | 2018-07-26 | ||
| CN201810823630.7 | 2018-07-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW202019397A true TW202019397A (zh) | 2020-06-01 |
Family
ID=69181198
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW108124989A TW202019397A (zh) | 2018-07-26 | 2019-07-16 | 含格隆銨鹽的氣霧劑藥物組合物、其製備方法與用途 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (2) | CN116196298A (zh) |
| TW (1) | TW202019397A (zh) |
| WO (1) | WO2020019953A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116194087B (zh) * | 2020-01-15 | 2025-07-11 | 四川海思科制药有限公司 | 一种含茚达特罗的吸入气雾剂药物组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ305033B6 (cs) * | 2000-10-31 | 2015-04-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh And Co. Kg | Farmaceutický prostředek a jeho použití jako inhalační roztok |
| DE10056104A1 (de) * | 2000-11-13 | 2002-05-23 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Tiotropiumsalzen und Salzen des Salmeterols |
| GB0613161D0 (en) * | 2006-06-30 | 2006-08-09 | Novartis Ag | Organic Compounds |
| SI2724741T1 (sl) * | 2012-10-26 | 2017-10-30 | Vectura Gmbh | Inhalacijska naprava za uporabo v terapiji z aerosolom |
| CN105412049B (zh) * | 2014-09-16 | 2020-01-07 | 四川海思科制药有限公司 | 一种干粉吸入剂用药物组合物及其制备方法 |
| KR102122887B1 (ko) * | 2016-05-03 | 2020-06-16 | 뉴마 레스퍼러토리 인코포레이티드 | 유체들의 폐기관계로의 전달을 위한 액적 전달 디바이스 및 사용 방법 |
-
2019
- 2019-07-03 WO PCT/CN2019/094487 patent/WO2020019953A1/zh not_active Ceased
- 2019-07-03 CN CN202310253443.0A patent/CN116196298A/zh active Pending
- 2019-07-03 CN CN201980023568.6A patent/CN111971034A/zh active Pending
- 2019-07-16 TW TW108124989A patent/TW202019397A/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2020019953A1 (zh) | 2020-01-30 |
| CN116196298A (zh) | 2023-06-02 |
| CN111971034A (zh) | 2020-11-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI758617B (zh) | 包含格隆銨鹽及茚達特羅鹽的氣霧劑藥物組合物、其製備方法與用途 | |
| US7579358B2 (en) | Aerosol formulation for inhalation comprising an anticholinergic | |
| US7611694B2 (en) | Aerosol formulation for inhalation comprising an anticholinergic | |
| CA2495275C (en) | Aerosol formulation for inhalation comprising an anticholinergic agent | |
| MXPA03004164A (es) | Nuevas composiciones de medicamentos a base de sales de tiotropio y sales del salmeterol. | |
| US20090075990A1 (en) | Aerosol Formulation for Inhalation Containing an Anticholinergic Agent | |
| US20200375945A1 (en) | Inhalable formulation of a solution containing indacaterol maleate and glycopyrronium bromide | |
| US20090306065A1 (en) | Aerosol formulation for inhalation containing an anticholinergic agent | |
| US20090317337A1 (en) | Aerosol formulation for inhalation containing an anticholinergic agent | |
| US20090170839A1 (en) | Aerosol formulation for inhalation containing an anticholinergic agent | |
| CA2575385A1 (en) | Aerosol formulation for inhalation, containing an anticholinergenic agent | |
| US20090221626A1 (en) | Aerosol formulation for inhalation containing an anticholinergic agent | |
| JP2007523119A (ja) | ベンジル酸エステル及び可溶性ｔｎｆ受容体融合タンパク質を基にした新規な医薬組成物 | |
| TW202019397A (zh) | 含格隆銨鹽的氣霧劑藥物組合物、其製備方法與用途 | |
| US20210220367A1 (en) | Inhalable formulation of a solution containing glycopyrrolate and olodaterol hydrochloride | |
| JP2004512379A (ja) | 新規医薬組成物 | |
| WO2020263994A1 (en) | Inhalable formulation of a solution containing formoterol fumarate and aclidinium bromide | |
| JP2008500278A (ja) | フルオレンカルボン酸エステル及び可溶性ｔｎｆ受容体融合タンパク質を基にした新規な医薬組成物 | |
| US20210205223A1 (en) | Propellant-free formulation for inhalation | |
| WO2021178232A1 (en) | Inhalable formulation of a solution containing glycopyrronium bromide | |
| US20070021333A1 (en) | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and soluble tnf receptor fusion proteins | |
| US20050187157A1 (en) | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and pegsunercept | |
| CA2553369A1 (en) | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and pegsunercept |