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TW202016316A - 癌症治療方法 - Google Patents

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TW202016316A
TW202016316A TW108120892A TW108120892A TW202016316A TW 202016316 A TW202016316 A TW 202016316A TW 108120892 A TW108120892 A TW 108120892A TW 108120892 A TW108120892 A TW 108120892A TW 202016316 A TW202016316 A TW 202016316A
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大竹健太郎
慧鋒 牛
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日商武田藥品工業股份有限公司
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Abstract

本揭示內容有關有用於確定是否治療患者之癌症之方法及治療患者之癌症之方法，係藉由投予治療有效量之化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物

Description

癌症治療方法
本揭示內容有關有用於確定是否治療患者之癌症及治療患者之癌症之方法，係藉由投予治療有效量之化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物。
Figure 108120892-A0202-12-0001-8
Cdc7是演化上很保守的絲胺酸/蘇胺酸激酶，並且在DNA複製的起始中扮演重要角色(EMBO J.1999,18(20),p.5703-5713)。Cdc7的激酶活性係藉由與其活化的配偶體(partner)結合而調控。從G1期晚期到S期，Cdc7與Dbf4(也稱為ASK)形成複合體，並磷酸化Cdc7基質以調控從G1期向S期的轉變(J Cell Physiol.2002,190(3),p.287-296)。此外，近期的研究報導Cdc7在DNA複製和DNA損傷訊號傳導途徑中扮演重要角色(Oncogene.2008,27(24),p.3475-3482)。
Cdc7激酶作為癌症治療中的有吸引力的靶標已經受到關注。在臨床腫瘤如乳癌、結腸直腸癌、肺癌等及許多癌細胞株中觀察到Cdc7的過度表現(Neoplasia.2008,10(9),p.920-931)。在一些癌細胞株中，發現活化因子Dbf4的染色體套數增加。有趣的是，癌細胞株和未轉形的成纖維細胞株顯示對使用siRNA抑制Cdc7表現的不同反應。使用siRNA抑制Cdc7表現造成癌細胞株中的S期停滯並誘發細胞凋亡，而在正常細胞中，使用siRNA抑制Cdc7表現以p53活性依賴性方式誘發G1期停滯(Cancer Res.2004,64(19),p.1998.7110-7116)。此外，Cdc7激酶在複製壓力下在細胞中活化，並且在Cdc7向下調節的細胞中增加由羥基脲和依托泊苷(etoposide)誘發的細胞凋亡(J Biol Chem.2007,282(1),p.208-215)。因此，Cdc7抑制劑作為單一藥劑或與其他化學治療劑組合，可用於選擇性癌症治療。
在一個態樣中，本揭示內容提供了確定是否用化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物治療癌症患者之方法，其中化合物1具有如下結構：
Figure 108120892-A0202-12-0002-9
 包括：從來自患者的一個或多個樣本確定TP53突變狀態及/或超突變狀態(例如，兩者)，且若該一個或多個樣本(i)存在TP53突變及/或(ii)對超突 變檢測呈陰性(例如，(i)和(ii)兩者)，則確定用治療有效量之化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物治療患者。在一些具體例中，該方法進一步包括若一個或多個樣本(i)存在TP53突變及/或(ii)對超突變檢測呈陰性(例如，(i)和(ii)兩者)，則向患者投予治療有效量之化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物。
本揭示內容的另一態樣提供治療癌症之方法，包括：確定來自患者的一個或多個樣本的TP53突變狀態及/或超突變狀態(例如，兩者)，及若一個或多個樣本(i)存在TP53突變及/或(ii)對超突變檢測呈陰性(例如，(i)和(ii)兩者)，則向患者投予治療有效量之化合物及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物。
本揭示內容的另一態樣提供治療癌症之方法，包括向有此需求的患者投予治療有效量之化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物。
本揭示內容的另一態樣提供用於治療癌症之醫藥組成物，包括化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物。
本文描述了本發明的態樣的許多具體例。
在一些具體例中，若樣本具有微小衛星體穩定性(microsatellite stability，MSS)狀態，則對樣本的超突變檢測呈陰性。
在一些具體例中，癌症是與TP53突變及/或超突變狀態相關之癌症。
在一些具體例中，癌症(i)存在TP53突變和(ii)對超突變檢測呈陰性。
在一些具體例中，癌症選自鱗狀食道癌和鱗狀非小細胞肺癌。
在一些具體例中，癌症是鱗狀食道癌。
在一些具體例中，癌症是鱗狀非小細胞肺癌。
在一些具體例中，癌症是局部晚期或轉移性鱗狀食道癌或局部晚期或轉移性鱗狀非小細胞肺癌。
在一些具體例中，化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物是化合物1之半水合物。
在一些具體例中，化合物1之半水合物是化合物1之半水合物的結晶型I。
第1圖是藉由癌症類型的相2樣數據的%△TGI的曲線圖。
第2圖係顯示超突變狀態、TP53突變狀態和CHD家族基因突變狀態的反應和不反應的樣本數的樹狀圖。
第3圖係藉由演算法掃描以鑑定富含生物標記特徵之癌症適應症的TCGA基因/基因組數據。
除了治療對用化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物的治療有抗性或敏感性的患者之方法及與其相關的治療方案外，本揭示內容還有關預測性生物標記的用途，係用於預測在治療之前 或同時的此抗性或此敏感性。本揭示內容還有關治療癌症之方法，包括向有此需求的患者投予治療有效量之化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物。
在某些具體例中，本揭示內容有關相對於用Cdc7激酶抑制劑2-[(2S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(化合物1)治療的預測性生物標記。
Figure 108120892-A0202-12-0005-10
 及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物。
在某些具體例中，與沒有TP53突變之癌症相比，具有TP53突變之癌症對化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物可能更敏感(即，TP53突變狀態係用化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物之癌症治療的預測性生物標記)。在某些具體例中，與具有超突變狀態(例如，具有低微小衛星體不穩定性狀態(MSI-L)狀態或具有高微小衛星體不穩定性(MSI-H)狀態)之癌症相比，具有非超突變狀態(例如，具有微小衛星體穩定性(MSS)狀態)之癌症可能對化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物更敏感(即，非超突變狀態(例如，MSS狀態)係用化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物之癌症治療的預測性生物標記)。在某些具體例中，與具有CHD家族基因的突變狀態之癌症相比，具有CHD家族基因 的非突變狀態之癌症可能對化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物更敏感(即，CHD家族基因的非突變狀態係用化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物之癌症治療的預測性生物標記)。在某些具體例中，卵巢漿液性囊腺癌、食道癌(例如，鱗狀食道癌)、肺鱗狀細胞癌(例如，鱗狀非小細胞肺癌)、頭頸部鱗狀細胞癌、直腸/結腸腺癌和胰腺癌等可以藉由投予化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物，並視需要地結合預測性生物標記的使用來治療。此外，在某些具體例中，非小細胞肺癌，特別是鱗狀非小細胞肺癌可藉由投予化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物，並視需要地結合預測性生物標記的使用來治療。在某些具體例中，食道癌，特別是鱗狀食道癌可以藉由投予化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物，並視需要地結合預測性生物標記的使用來治療。
TP53基因提供了製備稱為腫瘤蛋白p53(或p53)的蛋白質的指示。這種蛋白質可以作為腫瘤抑制因子，意味著它可以藉由阻止細胞生長和分裂(增殖)過快或以不受調控的方式生長和分裂(增殖)，而調節細胞分裂。TP53基因中的體細胞突變是人類癌症中最常見的改變之一。參見Olivier et al.TP53 Mutations in Human Cancers：Origins,Consequences,and Clinical Use.Cold Spring Harbor Perspectives in Biology.2010；2(1)：a001008.Doi：10.1101/cshperspect.a001008。腫瘤樣本可根據任何普遍接受之方法和標準，而確定具有TP53突變的存在。
超突變的腫瘤係定義為具有增加的突變負荷(高的體細胞突變率)的腫瘤。腫瘤被認為是高度突變的閾值取決於定序方法和癌症類型。參見Yuza et al.Hypermutation and microsatellite instability in gastrointestinal cancers.Oncotarget.2017；8(67)：112103-112115.doi：10.18632/oncotarget.22783。腫瘤樣本可根據任何普遍接受之方法和標準，而確定為對超突變檢測呈陽性或陰性。一種檢測超突變之方法是檢測微小衛星體不穩定性(MSI)，這是一種公認指向細胞的可超突變狀態的腫瘤發生途徑，並且可以用作超突變的量度。
微小衛星體不穩定性(MSI)是指由受損的DNA錯配修復引起的基因組中的短重複序列的超突變性。微小衛星體(MS)是在整個人類基因組中是富含的短DNA序列的串聯重複。由於其高突變率，MS已被用作群體遺傳學和法醫學中的多形性標記。參見Cortes-Ciriano et al.A molecular portrait of microsatellite instability across multiple cancers.Nature Communications.2017；8：15180.doi：10.1038/ncomms15180。普遍接受的MSI狀態標準的一個非限制性實例是Bethesda指南，該指南於1997年建立，並於2004年修訂。根據一些標準，微小衛星體不穩定性/穩定性(MSI/MSS)狀態可分為三組：MSI高(MSI-H)MSI低(MSI-L)和MSS。因此，在本揭示內容的一些具體例中，確定超突變狀態(例如，MSI/MSS狀態)包括根據任何普遍接受之方法和標準將樣本分類為MSI-H、MSI-L或MSS。在一些具體例中，MSS係用作用化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物之癌症治療的預測性生物標記。
CHD基因是指染色質區域(chromodomain)解旋酶DNA結合蛋白，及CHD家族基因包括CHD1、CHD1L、CHD2、CHD3、CHD4、 CHD5、CHD6、CHD7和CHD8等。“CHD家族基因的非突變狀態”意味著任何在CHD家族基因中未發現的突變。
因此，本揭示內容的態樣有關使用TP53突變狀態和超突變狀態中的一者或兩者確定是否治療癌症患者。本揭示內容的另一態樣有關組合使用TP53突變狀態、超突變狀態和CHD家族基因突變狀態以確定是否治療癌症患者。在某些具體例中，癌症是卵巢漿液性囊腺癌、食道癌(例如，鱗狀食道癌)、肺鱗狀細胞癌(例如，鱗狀非小細胞肺癌)、頭頸部鱗狀細胞癌，直腸/結腸腺癌或胰腺腺癌。在一些具體例中，癌症是NSCLC(例如，鱗狀NSCLC)。在一些具體例中，癌症是食道癌(例如，鱗狀食道癌)。在一些具體例中，TP53係用作不使用超突變狀態之預測性生物標記，但視需要地具有一種或多種另外的生物標記。在一些具體例中，TP53係用作唯一的預測性生物標記。在一些具體例中，超突變狀態係用作不使用TP53狀態之預測性生物標記，但視需要地具有一種或多種另外的生物標記。在一些具體例中，CHD家族基因突變狀態係用作不使用TP53狀態或超突變狀態之預測性生物標記，但視需要地具有一種或多種另外的生物標記。在一些具體例中，超突變狀態係用作唯一的預測性生物標記。在一些具體例中，TP53和超突變狀態及視需要地與一種或多種另外的生物標記組合使用為預測性生物標記。在一些具體例中，另外的生物標記是CHD家族基因。在一些具體例中，在沒有額外的生物標記下，TP53和超突變狀態的組合係用作獨有的預測性生物標記。
在一個態樣中，本揭示內容提供了預測患者將對癌症治療有治療反應的可能性之方法，該癌症治療包括投予化合物1及/或其互變 異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物，該方法包括確定來自患者的樣本的TP53突變狀態、超突變狀態或兩者。在一些具體例中，癌症是NSCLC(例如，鱗狀NSCLC)。在一些具體例中，癌症是食道癌(例如，鱗狀食道癌)。
在一個具體例中，本揭示內容之方法包括(1)確定來自具有一種或多種另外的生物標記(例如，CHD家族基因)的患者的樣本的TP53突變狀態、超突變狀態或兩者，和(2)預測患者將根據狀態對癌症治療有治療反應的可能性增加-具體地，若樣本對TP53突變檢測呈陽性(或對野生型TP53突變檢測呈陰性)、對MSI檢測呈陰性(或對MSS檢測呈陽性)或兩者，則預測患者將對癌症治療有治療反應的可能性增加。
在一些具體例中，本揭示內容之方法包括一步驟，諸如，在步驟(1)之後，確定取自癌症患者的樣本的突變狀態。在一些具體例中，不需要步驟(1)來確定取自癌症患者的樣本的突變狀態。在一些具體例中，例如，當基於例如癌症種類的訊息推斷出癌症(i)存在TP53突變及/或(ii)為非超突變(例如，具(i))和(ii)兩者)時，不需要步驟(1)。
步驟(1)中使用的樣本的實例可以是生物樣本，其包括但不限於，血清、全新鮮血液、外周血單核細胞、冷凍全血、新鮮血漿、冷凍血漿、尿液、唾液、皮膚、毛囊、骨髓、腫瘤組織、腫瘤活組織檢驗或存檔的石蠟包埋的腫瘤組織。樣本較佳是包含癌細胞的腫瘤組織或腫瘤活組織檢驗。
基因突變的狀態可以，例如，在基因的基因組DNA、蛋白質及/或mRNA轉錄物層級。較佳地，在基因組DNA或mRNA轉錄物層級確定基因中是否存在突變。
用於確定TP53突變狀態、超突變(例如，MSI/MSS)狀態和CHD家族基因突變狀態之方法是發明所屬技術領中眾所周知的。此方法的實例包括，但不限於，RFLP(限制性片段長度多形性)方法、PCR-SSCP(單股DNA構形多形性)方法、ASO(等位基因特異性寡核苷酸)雜交方法、定序方法、ARMS(擴增阻礙突變系統)方法，變性梯度凝膠電泳法、核糖核酸酶A切割法、DOL(染料標記之寡核苷酸連接)法、TaqMan PCR法、引子延伸法、侵入法、Scorpion-ARMS法、F-PHFA法、焦磷酸定序法、BEAMing法、RT-PCR、FISH、IHC、免疫檢測方法、西方墨點法、ELISA、放射免疫測定法、免疫沉澱法、FACS、HPLC、表面電漿子共振、光譜術和質譜術。特別地，可以使用下一代定序方法，例如，全外顯子組定序(WES)和RNA定序(RNASeq)。
如實施例中所示，可預期與沒有TP53突變且具有超突變狀態(例如，MSI-L或MSI-H狀態)之癌症相比，具有TP53突變及/或非超突變狀態(例如，MSS狀態)之癌症對化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或其水合物更敏感。基於這些結果，若樣本對TP53突變檢測呈陽性及/或對於超突變檢測呈陰性(特別是，若樣本對TP53突變檢測呈陽性且對超突變檢測呈陰性)，則可預測癌症對用化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物的治療反應的可能性將增加。因此，可以確定用化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或 水合物治療患者之癌症。若突變狀態為對TP53突變檢測呈陰性及/或對超突變檢測呈陽性(例如，MSI-L或MSI-H狀態)(特別是，若樣本對TP53突變檢測呈陰性且對超突變檢測呈陽性)，則可預測患者和患者中之癌症對用化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物的治療將無治療反應的可能性。
實施例還顯示具有TP53突變和非超突變狀態(例如，MSS狀態)之癌症可預期對化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物敏感。基於這些結果，若樣本對於TP53突變檢測呈陽性且對於超突變檢測呈陰性，則可預測癌症將對用化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物的治療產生反應的可能性將增加。此外，實施例還顯示CHD家族基因的非突變狀態可以預期對化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物敏感。因此，可以確定用化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物治療患者之癌症。
在一些具體例中，若來自患者的樣本在檢測超突變的基因中具有超過2個基因的突變，則認為患者中之癌症是超突變的。如實施例中所示，作為檢測超突變的基因，例舉了如下基因：TP53、ACVR2A、LRP1B、CTNNB1、SEC31A、ABCB4、HERC2、DNM2、FXR1、BAX、ATR、APC、CHD8、CTCF、CHD2、PIK3CA、CLOCK、CNOT1、STAT5B和CHD3。
根據本揭示內容的上述方法，若預測該述患者對包括投予化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物之癌症治療有治療反應的可能性增加，則可藉由投予治療有效量之化合物1及/或其 互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物而治療癌症患者。在一些具體例中，癌症是NSCLC(例如，鱗狀NSCLC)。在一些具體例中，癌症是食道癌(例如，鱗狀食道癌)。
在本文所述上述方法中，若不預測患者係藉由投予化合物1及/或互變異構物及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物，而對化合物1及/或互變異構物及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物的治療反應的可能性增加，則中斷用化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物治療該患者。
在一個態樣中，本揭示內容有關治療癌症之方法，其包括向有此需求的患者投予治療有效量之化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物。在一些具體例中，癌症是由Cdc7介導之癌症(例如，結腸直腸癌(例如，轉移性結腸直腸癌)、肺癌(例如，非小細胞肺癌(例如，鱗狀非小細胞肺癌)(包括局部晚期鱗狀非小細胞肺癌和轉移性鱗狀非小細胞肺癌))、中皮瘤、胰臟癌(例如，轉移性胰臟癌)、咽癌、喉癌、食道癌(例如，鱗狀食道癌)、胃癌十二指腸癌、小腸癌、乳癌，卵巢癌、睾丸腫瘤、前列腺癌、肝癌、甲狀腺癌、腎臟癌、子宮癌、腦瘤、視網膜母細胞瘤、皮膚癌、骨瘤、膀胱癌、血液系統癌症(例如，多發性骨髓瘤、白血病、惡性淋巴瘤、霍奇金症、慢性骨髓增生性疾病)。特別地，化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物對於選自由胰腺癌(例如，轉移性胰腺癌)、結腸直腸癌(例如，轉移性結腸直腸癌)、食道癌(例如，鱗狀食道癌(包括局部晚期鱗狀食道癌和轉移性鱗狀細胞癌))和非小細胞肺癌(例如，鱗狀非小細胞肺癌(例如，局部晚期鱗狀 非小細胞肺癌或轉移性鱗狀非小細胞肺癌))所組成的群組的癌為有效的。在某些具體例中，化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物可有效於治療選自鱗狀食道癌(包括局部晚期鱗狀食道癌和轉移性鱗狀食道癌)和鱗狀非小細胞肺癌(包括局部晚期鱗狀非小細胞肺癌和轉移性鱗狀非小細胞肺癌)之癌症。在一些具體例中，癌症是(i)存在TP53突變和(ii)對超突變檢測呈陰性之癌症。
在一些具體例中，癌症是卵巢漿液性囊腺癌、道癌(例如，鱗狀食道癌)、肺鱗狀細胞癌(例如鱗狀非小細胞肺癌)、頭頸部鱗狀細胞癌、直腸/結腸腺癌或胰腺癌。在一些具體例中，癌症是鱗狀食道癌。在一些具體例中，癌症是鱗狀非小細胞肺癌(鱗狀NSCLC)。在一些具體例中，鱗狀食道癌是局部晚期或轉移性的。在一些具體例中，鱗狀NSCLC是局部晚期或轉移性的。
在另一個態樣中，本揭示內容有關用於治療癌症之醫藥組成物，其包括化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物，其中該癌症係選自鱗狀食道癌和鱗狀非小細胞肺癌。
在另一態樣中，本揭示內容有關包括化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物的醫藥組成物於製備用於治療癌症的藥物的用途，其中該癌症係選自鱗狀食道癌和鱗狀非小細胞肺癌。
在另一態樣中，本揭示內容有關用於治療癌症之醫藥組成物，其包括化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物，其中該癌症(i)存在TP53突變和(ii)對超突變檢測呈陰性。
定義
除非另外定義，否則本文使用的所有技術和科學術語具有與本揭示內容所屬技術領域中具有通常知識者通常理解的含義相同的含義。因此，如下術語旨在具有如下含義：
如說明書和申請專利範圍中所使用的，單數形式“一(a)”、“一(an)”和“該”包括複數指涉意義，除非上下文另有明確說明。
如本文所用，所揭露之化合物的“投予”涵蓋使用任何合適的調配物或投予途徑，例如，如本文所述者，向對象遞送本文所述化合物或其前藥或其它醫藥上可接受的衍生物。
如本文所用，“有效量”或“治療有效量”是指本文所述化合物或醫藥組成物的量足以實現所欲應用，包括但不限於，疾病治療，如下所闡示。在一些具體例中，該量對於可檢測的殺死或抑制癌細胞的生長或擴散；腫瘤的大小或數目；或癌症的程度、階段、進展或嚴重程度的其他量度是有效的。治療有效量可根據所欲應用(體外或體內)，或所治療的對象和疾病狀況而變化，例如，可以由發明所屬技術領域中具有通常知識者輕易地確定的對象的體重和年齡、疾病狀況的嚴重程度、投予方式。該術語還適用於將在目標細胞中誘發特定反應(例如，細胞遷移的減少)的劑量。具體劑量將根據例如所選擇的具體化合物、對象的種類及其年齡/現有健康狀況或健康狀況的風險、要遵循的用劑方案、疾病的嚴重程度、是否與其他藥劑一起投予、投予時間、欲投予的組織，以及攜帶藥劑的物理遞送系統。
如本文所用，“治療(treatment)”和“治療(treating)”在本文中可互換地使用，並且是指用於獲得有益或期望結果之方法，包括但不限於治療益處。所謂治療益處是指根除或改善所治療的潛在病症。此外，儘管患者仍然可能患有潛在病症，藉由根除或改善與潛在病症相關的一種或多種生理症狀而實現治療益處，使得在患者中觀察到改善。
如本文所用，預期投予的“對象”或“患者”包括，但不限於，人類(即，任何年齡組的男性或女性，例如，幼兒對象(例如，嬰兒、兒童、青少年)或成人對象(例如，年輕成人、中年成人或高齡成人))及/或其他靈長類動物(例如，食蟹猴、恒河猴)。
化合物1
化合物1具有如下結構：
Figure 108120892-A0202-12-0015-11
化合物1的化學名稱為2-[(2S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3],2-d]嘧啶-4(3H)-酮。化合物1是Cdc7激酶抑制劑。
化合物1的互變異構物或化合物1的醫藥上可接受之鹽或水合物也涵蓋在本揭示內容中。當化合物1具有互變異構物時，每種異構物也涵蓋在本揭示內容中。
如本文所用，短語“化合物1及/或其互變異構物”等均應理解為是指化合物1及其所有互變異構形式。作為非限制性實例，互變異構化可以在化合物1的吡唑基和嘧啶基中發生。化合物1中可能發生的互變異構化的具體實例包括：
Figure 108120892-A0202-12-0016-12
化合物1及/或其互變異構物可為以醫藥上可接受之鹽的形式使用。醫藥上可接受之鹽的實例包括與無機鹼形成的鹽、與有機鹼形成的鹽、與無機酸形成的鹽、與有機酸形成的鹽以及與鹼性或酸性胺基酸形成的鹽。
化合物1及/或其互變異構物可以是水合物(例如，半水合物)、非水合物、溶劑合物或非溶劑合物，所有這些都涵蓋在本揭示內容中。在一些具體例中，化合物1及/或其互變異構物是半水合物。
化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物或其晶型可以根據PCT公開案第WO2011/022399號、美國專利第8,722,660號，美國專利第8,921,354號、美國專利第8,933,069號和美國 專利公開案第US 2015/158882號中描述的製備方法獲得，其全部內容係以參考方式併入本文以用於所有目的、或者與其類似之方法。
化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物可以是晶體形式(例如，結晶型A、結晶型I等)，及晶體的結晶型可以是單數或多數，兩者皆涵蓋在化合物1中。該晶體可以是一種形式，並且可以藉由2017年10月5日公開的PCT公開案第WO2017/172565中描述之方法製備，其全部內容係以參考方式併入本文以用於所有目的。在一些具體例中，化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物可以是WO 2017/172565中描述的晶型I的形式。在一些具體例中，化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物是化合物1半水合物的結晶型(即，2-[(2S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-基]-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮半水合物)。例如，化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物可以是化合物1半水合物的結晶型I。
醫藥組成物
化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物可以作為藥物，口服或腸胃外，單獨或與醫藥上可接受的載劑混合而投予上述患者。
本文詳述包括化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物(有時縮寫為“用於本揭示內容的藥物”)的藥物。用於本揭示內容的藥物可以用於如本文所述治療癌症之方法中。
包括化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物的藥物可以原樣口服或腸胃外投予，或者與醫藥上可接受的載劑(有時稱為醫藥上可接受的賦形劑)混合投予。
用於口服投予本揭示內容之化合物(即，化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物)的本揭示內容的藥物的劑型的實例包含口服製劑，例如，片劑(包含糖衣片、膜衣片、舌下片、口含片、快速崩解口服片)、丸劑、粒劑、粉劑、膠囊劑(包括軟膠囊劑、微膠囊劑)、糖漿劑、乳劑、懸浮液和膜(例如，口服黏膜黏著膜)。用於腸胃外投予的本揭示內容的藥物的劑型的實例包括注射劑、浸漬劑、滴注劑、透皮劑(例如，離子電滲療法透皮劑)和栓劑。藉由將本揭示內容之化合物與合適的鹼(例如，丁酸聚合物、乙醇酸聚合物、丁酸-乙醇酸共聚物、丁酸聚合物和乙醇酸聚合物的混合物、聚甘油脂肪酸酯)組合來製備緩釋製劑也是有效的。
本揭示內容的藥物可以藉由醫藥製劑技術領域中通常使用的已知生產方法而生產。此外，本揭示內容的藥物可以在需要時適當地含有適量的醫藥領域中通常使用的醫藥上可接受的載劑，例如，賦形劑、黏著劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、界面活性劑、懸浮劑、乳化劑、著色劑、防腐劑、芳香劑、矯味劑、安定劑、增稠劑等。上述藥理學上可接受的載劑的實例包括這些添加劑。
例如，片劑可以藉由使用賦形劑、黏著劑、崩解劑、潤滑劑等而製備，以及丸劑和粒劑可以藉由使用賦形劑、黏著劑和崩解劑而製備。另外，粉劑和膠囊劑可以藉由使用賦形劑等而製造，糖漿可以藉由使 用甜味劑等而製造，以及乳劑和懸浮液可以藉由使用懸浮劑、界面活性劑、乳化劑等而製備。
賦形劑的實例包括乳糖、精製糖、葡萄糖、澱粉、蔗糖、結晶纖維素、甘草粉、甘露醇、碳酸氫鈉、磷酸鈣和硫酸鈣。
黏著劑的實例包括5至10重量%的澱粉液體糊劑、10至20重量%的阿拉伯膠溶液或明膠溶液、1至5重量%的黃蓍膠溶液、羧甲基纖維素溶液、藻酸鈉溶液和甘油。
崩解劑的實例包括澱粉和碳酸鈣。
潤滑劑的實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣和純化的滑石。
甜味劑的實例包括葡萄糖、果糖、轉形糖、山梨糖醇，木糖醇、甘油和單糖漿。
界面活性劑的實例包括十二烷基硫酸鈉、聚山梨醇酯80、山梨醇酐單脂肪酸酯和聚氧乙烯40硬脂酸酯。
懸浮劑的實例包括阿拉伯膠、海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素和膨潤土。
乳化劑的實例包括阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、聚山梨醇酯80。
例如，當本揭示內容的藥物是片劑形式時，可以根據本身已知之方法，藉由添加例如賦形劑(例如，乳糖、精製糖、澱粉)、崩解劑(例如，澱粉、碳酸鈣)，黏著劑(例如，澱粉、阿拉伯膠、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素)或潤滑劑(例如，滑石、硬脂酸鎂、 聚乙二醇6000)至本揭示內容之化合物，將混合物壓縮成形，然後，必要時，藉由本身已知之方法施加塗層以進行掩蓋味道、腸溶包衣或可持續性之目的。用於塗佈的塗佈劑的實例包括羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚氧乙二醇，吐溫80，泊洛沙姆(pluronic)F68、醋酸鄰苯二甲酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥甲基纖維素、Eudragit(由德國的Rohm製造，甲基丙烯酸-丙烯酸共聚物)和染料(例如，紅色氧化鐵、二氧化鈦)。如此獲得的片劑可以是速釋製劑和緩釋製劑中的任何一種。
上述注射劑的實例包括靜脈內注射劑以及皮下注射劑、皮內注射劑、肌內注射劑、滴注劑等。
此等注射劑係藉由本身已知之方法，或藉由將本揭示內容之化合物溶解、懸浮或乳化在無菌的水性或油性液體中而製備。水性液體的實例包括含有鹽水、葡萄糖和其他助劑(例如，D-SORBITOL、D-甘露醇、氯化鈉)等之等滲溶液。水性液體可含有合適的增溶劑，例如，醇(例如，乙醇)、多元醇(例如，丙二醇、聚乙二醇)和非離子界面活性劑(例如，聚山梨醇酯80、HCO-50)。油性液體的實例包含芝麻油、大豆油等。油性液體可含有合適的增溶劑。增溶劑的實例包含苯甲酸芐酯、苯甲醇等。此外，注射劑可含有緩衝劑(例如，磷酸鹽緩衝劑、乙酸鈉緩衝劑)，舒緩劑(例如，氯化芐烷銨、鹽酸普魯卡因)、安定劑(例如，人類血清白蛋白、聚乙二醇)，防腐劑(例如，芐醇、苯酚)等。通常，將所製備的注射劑填入安瓿中。
雖然本揭示內容之化合物在本揭示內容的藥物中的含量係根據醫藥製劑的形式而變化，但相對於整個製劑，其通常為約0.01至100重量%，較佳約2至85重量%，更佳為約5至70重量%。
雖然本揭示內容的藥物中添加劑的含量係根據藥物製劑的形式而變化，但相對於整個製劑，其通常為約1至99.9重量%，較佳為約10至90重量%。
劑量和投予
化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物是安定的並且具有低毒性，並且可以安全使用。雖然每日劑量係根據患者的狀況和體重、投予途徑等而變化，但是在例如化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物的情況下，可以對患者口服投予本文所述藥物形式以進行治療。
在一些具體例中，用於本揭示內容的藥物包括範圍為10至200mg之化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物的劑量強度。例如，在一些具體例中，藥物包括10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195或200mg之化合物1及/或互變異構物其醫藥上可接受之鹽或水合物之劑量強度。在一些具體例中，對成人投予的每日劑量(體重約60kg)為10至200mg。在其他具體例中，若本揭示內容之化合物可經單次投予或以每日2或3份投予，則對成人(體重約60 kg)的每日劑量為約1至1000mg，較佳約3至300mg，更佳約10至200mg，。
本揭示內容之化合物(即，化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物)可以作為藥物，對患者單獨或與藥理學上可接受的載體混合而口服或腸胃外投予。在一些具體例中，口服投予本揭示內容之化合物。
當腸胃外投予本揭示內容之化合物時，其通常係以液體形式(例如，注射劑)投予。雖然劑量係根據投予對象，目標器官、症狀、投予方法等而變化，但是，例如，相對於1kg體重，該劑量係約0.01mg至約100mg，較佳為約0.01至約50mg，更佳為約0.01至約100mg，且較佳為靜脈內注射。
在一些具體例中，化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物以每日約30mg至約120mg的劑量投予，例如每日約80mg。在其他具體例中，劑量可以是每日約20mg至約100mg或每日約20mg至約60mg。例如，化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物可以每日一次以50mg劑量投予，或者以每日兩次25mg劑量投予。在一些具體例中，化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物在治療期間每日(例如，每日一次或每日兩次)投予至少5天，至少7天，至少10天，或至少14天(例如，每日約50mg)。在一些具體例中，在治療期間投予化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物之後，開始休息期並且不向患者投予藥物至少3天，至少5天，至少7天，至少10天或至少14天。例如，化合物1及/ 或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物可以每日投予14天，然後是在此期間不投予藥物的7天休息期。或者，化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物可以投予21天，然後是7天的休息期，或者投予14天，然後是14天的休息期，或者投予7天，然後是7天的休息期。在一些具體例中，化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物可以在21天週期投予，或者在14天週期或28天週期投予。劑量和用劑方案可用於治療癌症。在一些具體例中，將化合物1投予空腹狀態的患者。
診斷試劑
本揭示內容還提供了用於預測患者將對癌症治療有治療反應的可能性的診斷試劑，該癌症治療包括投予化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物，該診斷試劑包括用於檢測TP53突變狀態及/或超突變(例如，MSI/MSS)狀態之試劑。診斷試劑可以作為用於確定狀態的組分而包含在試劑盒中，並且試劑盒可以進一步包括使用診斷試劑來確定突變狀態的說明書。
用於檢測TP53突變狀態及/或超突變(例如，MSI/MSS)狀態的試劑的實例包括(1)能夠特異性地檢測編碼基因的基因組或mRNA序列(較佳為基因組中的ORF或編碼該基因的mRNA序列)中的至少一個突變的核酸探針，或(2)能夠特異性地擴增編碼基因的基因組或mRNA序列中含有至少一個突變的區域的引子(較佳為編碼基因的基因組或mRNA序列中的ORF)等。
在一些具體例中，TP53突變狀態及/或超突變狀態(例如，MSS/MSI狀態)的確定係使用新一代定序方法完成。在一些具體例中，TP53突變狀態及/或超突變狀態(例如，MSS/MSI狀態)的確定係使用全外顯子組定序(WES)或RNA定序(RNASeq)完成。
根據本揭示內容的檢測方法，本揭示內容的診斷試劑可以與各種酶、酶基質、緩衝液等合併。酶的實例包含例示為上述突變的檢測方法的各種分析方法所需的酶，例如，DNA聚合酶、DNA連接酶、限制酶等。至於緩衝液，適當選擇較佳用於維持用於分析的酶活性的緩衝液。至於酶基質，例如，使用用於互補鏈合成的基質等。
藉由使用本揭示內容的診斷試劑，可以根據本文所述方法預測患者將對癌症治療有治療反應的可能性，該癌症治療包括投予化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物。
本揭示內容還提供了用於治療癌症患者的套組，其包括上述本揭示內容的診斷試劑和治療有效量之化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物。化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物可以作為藥物或醫藥組成物提供，該藥物或醫藥組成物包括治療有效量之化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物。
若生物標記突變狀態暗示指示治療，則本揭示內容的試劑盒可以進一步包括向患者投予化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物的說明書。
根據本揭示內容的上述預測方法，藉由使用本揭示內容的試劑盒，可輕易選擇將對包括投予化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物之癌症治療的治療反應的可能性增加之癌症患者(即，經預測易於對用化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物之癌症治療治療反應良好之癌症患者)，並藉由對所預測之癌症患者投予化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物。
實施例
實施例1：鑑定化合物1的預測性生物標記特徵
化合物1係用於癌症治療的臨床開發的研究藥物。化合物1係藉由抑制參與DNA複製和修復的Cdc7激酶而實現抗腫瘤作用。預測性生物標記鑑定係使用來自類階段2臨床前研究的數據而探討，該研究係使用Balb/c裸小鼠(NOD/SCID，雌性，6至8週齡，18至22g)的人類原發性腫瘤異種移植模式。對於每個模式，將6隻荷瘤小鼠隨機分成2組。收穫來自用所選PDX腫瘤接種的種子小鼠的腫瘤片段，並將其用於接種到Balb/c裸小鼠中。每隻小鼠在右側皮下接種一個腫瘤片段(直徑2至3mm)。當平均腫瘤大小達到約200至250mm3時開始治療。對小鼠口服投予載體或化合物1(化合物1半水合物的結晶型A，60mg/kg，每日兩次，口服，21天，3天後休息4天)。藉由微小衛星體不穩定性/穩定性(MSI/MSS)狀態而測量的TP53突變狀態和超突變狀態係鑑定為用化合物1治療癌症的預測性生物標記。第1圖顯示了類階段2的臨床前研究之癌症類型的%△TGI(總生長抑制)。
實施例2：預測性生物標記算法
業經開發一種演算法來區分敏感(反應)樣本和抗性(無反應)樣本與類階段2數據。
2-1.新一代定序數據處理
對92個異種移植模式進行全外顯子組定序(WES)和RNA定序(RNASeq)，該等模式之癌症類型是結腸癌(n=40)、胰臟癌(n=24)、非小細胞肺癌(n=23)和卵巢癌(n=5)。
2-2.全外顯子組定序(WES)的數據品質控制(QC)
對於WES所觀察的原始突變，施用過濾以僅保持高品質突變。首先獲得共10,256,787個原始突變，並且保留了閱讀深度超過20且突變等位基因頻率大於5%的突變。由於考慮了影響蛋白質轉譯的突變，僅保留非靜默突變，諸如，非同義點突變、移碼/框內小插入和缺失、停止獲得和流失變體、剪接變體。然而，即使在過濾後，潛在的生殖細胞系變體/SNP仍然存在，因為在這種情況下沒有匹配的生殖細胞系樣本可用。因此，廣泛使用的生殖細胞系SNP數據庫(例如dbSNP，1000基因組，ESP65000和ExAC)報導的突變被去除，因為這些突變可能是生殖細胞系變體。此外，保留突變等位基因頻率大於1%的突變。接下來，為了在疾病中保持更多功能性突變，藉由RadialSVM和SIFT檢測非同義單核苷酸變體，並保留預測為顯著有害者。最後，僅驅動突變係藉由保持突變而保留。
2-3.治療指標
在該研究中，使用%△TGI(δ腫瘤生長抑制百分比)，其數學定義如下。
Figure 108120892-A0202-12-0027-13
 在上式中，T t 和T 0表示在時間t和0治療的腫瘤大小，並且類似地，C t 和C 0 表示在相同時間點t和0對照(媒劑)中的腫瘤大小。因此，大的%△TGI表明治療中腫瘤生長抑制程度高於載體。
2-4.演算法開發和生物標記鑑定
二元反應係藉由對%△TGI進行分類來推斷，因而將樣本分類為具有高%△TGI的反應者和具有低%△TGI的無反應者。進行卡方檢驗以評估類別標籤(反應者相對於非反應者)和突變狀態(MUT相對於WT)之間的潛在關聯。總共20個基因的超過0.05之p值閾值，且該20個基因係如下所示：TP53、ACVR2A、LRP1B、CTNNB1、SEC31A、ABCB4、HERC2、DNM2、FXR1、BAX、ATR、APC、CHD8、CTCF、CHD2、PIK3CA、CLOCK、CNOT1、STAT5B、CHD3。
第2圖顯示了使用上述20個基因等的共77個具有反應和非反應狀態的模式的決策樹彙總。在上述2-1中使用的92個模試中，中間反應模試(15個模式)被排除在分析之外。該關聯揭示TP53突變與反應最顯著相關。該關聯還揭示了具有超突變的模試與不反應相關。該關聯揭示CHD家族基因突變與無反應相關。
2-5.預測可能對化合物1有反應之癌症適應症
業經研究使用上述演算法可能對化合物1治療有反應之癌症類型。針對20種突變和CHD家族基因下載癌症基因組圖譜(The Cancer Genome Atlas，TCGA)突變數據，並且針對每種癌症類型運行演算法以預測化合物1的反應者(第3圖)。
第3圖中縮寫的含義如下。
Figure 108120892-A0202-12-0028-14
Figure 108120892-A0202-12-0029-15
基於該對化合物1的觀察及生物和臨床知識細胞癌，卵巢漿液性囊腺癌、食道癌(例如，鱗狀食道癌)、肺鱗狀細胞癌(例如，鱗狀非小細胞肺癌)、頭頸部鱗狀細胞、直腸/結腸腺癌和胰腺癌等被鑑定為可能對化合物1有高度反應之癌症類型。
實施例3：開放式、第2期平行臂研究以評估化合物1單一藥劑在患有鱗狀NSCLC或鱗狀食道癌的患者中的安全性、耐受性和活性。
在鱗狀NSCLC或鱗狀食道癌的第2期、多中心、單一藥劑、無對照開放式平行臂試驗中研究化合物1。在該研究中使用之化合物1的形式是結晶型I化合物1半水合物。化合物1的安全性、耐受性和藥物動力學(PK)係在21天的週期中QD(每日一次)以50mg之化合物1投予14天而評估。治療期間持續至達到停藥標準或用劑1年。具有臨床益處的患者可在1年後繼續。
該研究的主要指標是(1)治療後出現不良事件(TEAE)的頻率：劑量限制的毒性、嚴重不良事件、導致劑量改變的TEAE和導致治療中斷的TEAE；(2)疾病特異性群組中每個RECIST v.1.1的疾病控制率 (DCR)：完全反應(CR)+部分反應(PR)+穩定疾病(SD)(SD從治療開始到有資格獲得DCR必須至少6週))。
次要指標是(1)在第1週期第1天投予第1劑化合物1之後的PK參數：Cmax、tmax、AUC24、從時間0到最後可定量濃度的時間AUC(AUClast)和腎廓清率；(2)投予多次劑量之化合物1後的PK參數：Cmax、tmax、AUC24、AUClast、末期處置階段半衰期、穩態口服廓清率以及基於用劑間隔AUC的累積比率；(3)整體反應率(ORR)(CR+PR)、(4)反應時期(DOR)，(5)疾病無惡化生存期(PFS)、(6)整體生存期(OS)；以及(7)TEAE患者的百分比。
該研究將評估化合物1作為單一藥劑在患有局部晚期或轉移性鱗狀食道癌的患者和患有局部晚期或轉移性鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)的患者中的抗腫瘤活性。該研究將在21天週期內評估每日一次50mg的劑量和14天的用劑方案。
在人類肝細胞中，化合物1可以代謝成具有如下結構之化合物：
Figure 108120892-A0202-12-0030-16
化合物1在空腹時口服投予患者，並且應該用至少8盎司的水服用。每日一次50mg的標準劑量可以減少至40mg，並且適當時進一 步減少至30mg。TP53突變狀態及/或超突變(例如，MSI/MSS)狀態可以用作該研究的包含/排除標準。
Figure 108120892-A0202-11-0002-7
無，皆為實驗數據或流程。

Claims (21)

  1. 一種確定是否用化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物治療癌症患者之方法，
    Figure 108120892-A0202-13-0001-17
     包括：
    確定來自該患者之一個或多個樣本之TP53突變狀態和超突變狀態，以及
    若該一個或多個樣本(i)存在TP53突變且(ii)對超突變檢測呈陰性，則確定用治療有效量之化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物治療該患者。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中，若該樣本具有微小衛星體穩定性(MSS)狀態，則該樣本對超突變檢測呈陰性。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述之方法，其中，該癌症係選自鱗狀食道癌和鱗狀非小細胞肺癌。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之方法，其中，化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物係作為化合物1之半水合物提供。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之方法，其中化合物1之半水合物係以化合物1之半水合物之結晶型I提供。
  6. 一種治療癌症之方法，包括：
    確定來自患者之一個或多個樣本之TP53突變狀態和超突變狀態，以及
    若該一個或多個樣本(i)存在TP53突變且(ii)對超突變檢測呈陰性，則對該患者投予治療有效量之化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物
    Figure 108120892-A0202-13-0002-22
  7. 如申請專利範圍第6項所述之方法，其中若該樣本具有微小衛星體穩定性(MSS)狀態，則該樣本對超突變檢測呈陰性。
  8. 如申請專利範圍第6或7項所述之方法，其中，該癌症係選自鱗狀食道癌和鱗狀非小細胞肺癌。
  9. 如申請專利範圍第6至8項中任一項所述之方法，其中，化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物係作為化合物1之半水合物提供。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之方法，其中化合物1之半水合物係以化合物1之半水合物的結晶型I提供。
  11. 一種用於治療癌症之醫藥組成物，包括化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物
    Figure 108120892-A0202-13-0003-19
     ，其中，該癌症(i)存在TP53突變且(ii)對超突變檢測呈陰性。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之醫藥組成物，其中，若該樣本具有微小衛星體穩定性(MSS)狀態，則該癌症對超突變檢測呈陰性。
  13. 如申請專利範圍第11或12項所述之醫藥組成物，其中，該癌症選自鱗狀食道癌和鱗狀非小細胞肺癌。
  14. 如申請專利範圍第11至13項中任一項所述之醫藥組成物，其中，化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物係化合物1之半水合物。
  15. 如申請專利範圍第14項所述之醫藥組成物，其中，化合物1之半水合物係以化合物1之半水合物之結晶型I提供。
  16. 一種治療癌症之方法，包括對於有此需求之患者投予治療有效量之化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物
    Figure 108120892-A0202-13-0003-20
     ，其中，該癌症係選自鱗狀食道癌和鱗狀非小細胞肺癌。
  17. 如申請專利範圍第16項所述之方法，其中，化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物係作為化合物1之半水合物提供。
  18. 如申請專利範圍第17項所述之方法，其中，化合物1之半水合物係以化合物1之半水合物之結晶型I提供。
  19. 一種用於治療癌症之醫藥組成物，包括化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物
    Figure 108120892-A0202-13-0004-21
     ，其中該癌症係選自鱗狀食道癌和鱗狀非小細胞肺癌。
  20. 如申請專利範圍第19項所述之醫藥組成物，其中，化合物1及/或其互變異構物或其醫藥上可接受之鹽或水合物係化合物1之半水合物。
  21. 如申請專利範圍第20項所述之醫藥組成物，其中，化合物1之半水合物係以化合物1之半水合物之結晶型I提供。
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