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TW202014201A - 用於治療癌症之ＰＤ-１／ＰＤ-Ｌ１，ＴＧＦβ及ＤＮＡ-ＰＫ之組合抑制 - Google Patents

用於治療癌症之ＰＤ-１／ＰＤ-Ｌ１，ＴＧＦβ及ＤＮＡ-ＰＫ之組合抑制 Download PDF

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TW202014201A
TW202014201A TW108115633A TW108115633A TW202014201A TW 202014201 A TW202014201 A TW 202014201A TW 108115633 A TW108115633 A TW 108115633A TW 108115633 A TW108115633 A TW 108115633A TW 202014201 A TW202014201 A TW 202014201A
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TW108115633A
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延 藍
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德商馬克專利公司
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Abstract

本發明係關於適用於治療癌症之組合治療。特別地，本發明係關於包含PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑及DNA-PK抑制劑，視需要與一或多種另外之化學治療劑或放射治療一起之治療組合。該治療組合尤其旨在用於治療患有測試PD-L1表現呈陽性之癌症之個體。

Description

用於治療癌症之PD-1/PD-L1,　TGFβ及DNA-PK之組合抑制
本發明係關於適用於治療癌症之組合治療。特定言之，本發明係關於抑制PD-1/PD-L1、TGFβ及DNA-PK，視需要與化學治療、放射治療或化學放射治療一起之治療組合。該治療組合係尤其旨在用於治療患有測試PD-L1表現呈陽性之癌症之個體。
儘管放射治療係治療許多不同癌症類型之護理標準，但治療抗性仍為主要問題。對放射治療之抗性之機制係多變且複雜的，及包括DNA損傷反應途徑(DDR)之變化、免疫細胞功能之調節，及增加之免疫抑制細胞介素(諸如轉形生長因子β (TGFβ))濃度。防止抗性之策略包括組合放射治療及靶向此等機制之治療。
DDR抑制劑係放射治療之有前景之組合夥伴。放射治療藉由損傷DNA來殺死癌細胞，損傷DNA導致DDR途徑之活化，因為細胞嘗試修復該損傷。儘管DDR途徑在正常細胞中係多餘的，但在惡性進展期間通常損失一或多種途徑，導致癌細胞更依賴於剩餘之途徑並增加遺傳錯誤之可能性。此使得癌細胞唯一易受使用DDR抑制劑之治療。由於DNA雙股斷裂(DSB)被認為係由放射誘導之細胞死亡之主要原因，因此靶向DSB修復機制(諸如非同源末端連接(NHEJ))之DDR抑制劑在與放射治療組合使用時可為尤其有利的。實際上，DNA-PK(NHEJ所需之絲胺酸蘇胺酸激酶)之抑制劑已在臨床前模型(ref)中證實使癌細胞對放射治療敏感之功效。在臨床中，DNA-PK抑制劑M3814係與放射治療組合進行評估(clinicaltrials.gov識別符NCT02516813)。
靶向免疫抑制途徑(諸如TGFβ及程序性死亡配體1 (PD-L1)/程序性死亡1 (PD-1))之治療亦各經單獨研究或與放射治療組合進行研究。細胞介素TGFβ在維持免疫自我耐受性中發揮生理作用，但在癌症中，通過對先天性及適應性免疫之影響可促進腫瘤生長及免疫逃避。藉由PD-L1/PD-1傳訊介導之免疫查核點抑制T細胞活性且經癌症利用以抑制抗腫瘤T細胞反應。PD-L1及TGF-β配體兩者均藉由放射治療上調且被認為有助於抗性。
以引用之方式併入本文中之美國專利申請公開案編號US 20150225483 A1描述將抗程序性死亡配體1 (PD-L1)抗體及轉形生長因子β受體類型II (TGFβRII)之可溶性細胞外域作為TGFβ中和之「Trap」組合成單一分子之雙功能融合蛋白。具體言之，該蛋白質係異四聚體，其由抗PD-L1之兩個免疫球蛋白輕鏈，及包含經由可撓性甘胺酸-絲胺酸連接子遺傳融合至人類TGFβRII之細胞外域之抗PD-L1之重鏈之兩個重鏈組成(參見圖1)。此抗PD-L1/TGFβ Trap分子係經設計以在腫瘤微環境中靶向免疫抑制之兩種主要機制。美國專利申請公開案編號US 20150225483 A1描述基於病患之體重，按劑量投與抗PD-L1/TGFβ Trap分子。國際申請案PCT/US18/12604描述抗PD-L1/TGFβ Trap分子之體重獨立性給藥方案。
仍需研發用於治療癌症之新穎治療選擇。此外，需比現存治療具有更大功效之治療。本發明之較佳組合治療顯示比單獨使用治療劑之治療更大之功效。
下文描述之實施例中之各者可與本文描述之任何其他實施例組合，該任何其他實施例不與其組合的該實施例矛盾。此外，本文描述之實施例中之各者在其範圍內設想本文描述之化合物之醫藥上可接受之鹽。因此，片語「或其醫藥上可接受之鹽」隱含在本文描述之所有化合物之描述中。如下文描述之態樣內之實施例可與在相同態樣或不同態樣中不矛盾之任何其他實施例組合。
本發明產生自患有癌症之個體可用抑制PD-1/PD-L1、TGFβ及DNA-PK之化合物之組合進行治療之發現。當使用此等化合物之治療與化學治療、放射治療或化學放射治療組合時，治療結果可經進一步改善。因此，在第一態樣中，本發明提供一種方法，其包括向該個體投與PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ軸結合拮抗劑及DNA-PK抑制劑用於治療有此需要之個體之癌症。較佳地，該PD-1軸結合拮抗劑及該TGFβ抑制劑係經融合。本發明亦提供抑制患有惡性腫瘤之個體中腫瘤生長或進展之方法。本發明亦提供抑制個體中惡性細胞之轉移之方法。本發明亦提供降低個體中轉移發展及/或轉移生長之風險之方法。本發明亦提供誘導有惡性細胞之個體中腫瘤消退之方法。組合治療導致個體中目標反應，較佳完全反應或部分反應。在一些實施例中，該癌症係經識別為PD-L1陽性癌性疾病。
欲根據本發明治療之癌症之特定類型包括(但不限於)以下之癌症：肺、頭及頸、結腸、神經內分泌系統、間質、乳房、卵巢、胰，及其組織學亞型。在一些實施例中，該癌症係選自小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、頭及頸之鱗狀細胞癌(SCCHN)、結直腸癌(CRC)、原發性神經內分泌腫瘤及肉瘤。
PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑及DNA-PK抑制劑(可能與化學治療、放射治療或化學放射治療進一步組合)可在癌症之一線、二線或更高線治療中投與。在一些實施例中，針對一線治療選擇SCLC廣泛性疾病(ED)、NSCLC及SCCHN。在一些實施例中，癌症對既往癌症治療有抗性或變得有抗性。本發明之組合治療亦可用於治療先前已經一或多種化學治療進行治療或已經放射治療但此先前治療失敗之患有癌症之個體。針對二線或超越治療之癌症可係經預治療之復發性轉移性NSCLC、無法切除之局部晚期NSCLC、SCLC ED、經預治療之SCLC ED、不適用於全身治療之SCLC、經預治療之復發性或轉移性SCCHN、可再照射之復發性SCCHN、經預治療之微衛星狀態不穩定之低(MSI-L)或微衛星狀態穩定之(MSS)轉移性結直腸癌(mCRC)、患有mCRC (即，MSI-L或MSS)之經預治療之病患之子集，及在先前治療後進展且無令人滿意之替代治療選擇之無法切除或轉移性微衛星不穩定之高(MSI-H)或錯配修復缺陷之實性瘤。在一些實施例中，在先前治療後進展且無令人滿意之替代治療選擇之晚期或轉移性MSI-H或錯配修復缺陷之實性瘤係用PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑及DNA-PK抑制劑，可能與化學治療、放射治療或化學放射治療進一步組合進行治療。
在一較佳實施例中，欲治療之個體係人類。
在一較佳實施例中，PD-1軸結合拮抗劑係生物分子。較佳地，PD-1軸結合拮抗劑係多肽，更佳係抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體。在一些實施例中，該抗PD-L1抗體係用於人類個體之治療中。在一些實施例中，PD-L1係人類PD-L1。
在一些實施例中，抗PD-L1抗體包含重鏈及輕鏈，該重鏈包含具有分別對應於CDRH1、CDRH2及CDRH3之SEQ ID NO: 1、2及3之胺基酸序列之三個互補決定區(CDR)，該輕鏈包含具有分別對應於CDRL1、CDRL2及CDRL3之SEQ ID NO: 4、5及6之胺基酸序列之三個互補決定區(CDR)。該抗PD-L1抗體較佳包含具有SEQ ID NO: 7或8之胺基酸序列之重鏈及具有SEQ ID NO: 9之胺基酸序列之輕鏈。在一些較佳實施例中，該抗PD-L1抗體係阿維魯單抗(avelumab)。在最佳實施例中，該抗PD-L1抗體係融合至TGFβ受體II (TGFβRII)之細胞外域且包含具有SEQ ID NO: 10之胺基酸序列之重鏈及具有SEQ ID NO: 9之胺基酸序列之輕鏈之抗PD-L1抗體(在本發明中亦稱為「抗PD-L1/TGFβ Trap」)。
在一些實施例中，抗PD-L1抗體係經靜脈內投與(例如，作為靜脈內輸注)或皮下投與，較佳靜脈內投與。更佳地，該抗PD-L1抗體係作為靜脈內輸注投與。最佳地，抑制劑係經投與50至80分鐘，高度較佳作為一小時靜脈內輸注。在一些實施例中，該抗PD-L1抗體係以每隔一週(即，每兩週，或「Q2W」)約10 mg/kg體重之劑量進行投與。在一些實施例中，該抗PD-L1抗體係以800 mg作為1小時IV輸注Q2W之固定給藥方案進行投與。
TGFβ抑制劑可係小分子或生物分子，諸如多肽。在一些實施例中，該TGFβ抑制劑係抗TGFβ抗體或TGFβ受體(諸如人類TGFβRII之細胞外域)或其可結合TGFβ之片段，充當TGFβ trap。在一較佳實施例中，該TGFβ抑制劑融合至PD-1軸結合拮抗劑。更佳地，該TGFβ抑制劑係人類TGFβRII之細胞外域，或其可結合TGFβ之片段，融合至抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體，諸如上文描述之抗PD-L1/TGFβ Trap。
在一些態樣中，DNA-PK抑制劑係小分子。較佳地，DNA-PK抑制劑係(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-嗎啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-甲醇(「化合物1」)或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該DNA-PK抑制劑係經口投與。在一些實施例中，該DNA-PK抑制劑係以約1至800 mg之劑量每天一次或每天兩次(即，「QD」或「BID」)進行投與。較佳地，該DNA-PK抑制劑係以約100 mg QD、200 mg QD、150 mg BID、200 mg BID、300 mg BID或400 mg BID，更佳約400 mg BID之劑量進行投與。
在一較佳實施例中，用於DNA-PK抑制劑之推薦之第II階段劑量係400 mg經口每天兩次，及用於阿維魯單抗之推薦之第II階段劑量係10 mg/kg IV每隔一週一次。在一較佳實施例中，用於DNA-PK抑制劑之推薦之第II階段劑量係400 mg每天兩次呈膠囊形式，及用於阿維魯單抗之推薦之第II階段劑量係800 mg Q2W。
在一較佳實施例中，用於DNA-PK抑制劑之劑量係400 mg經口每天兩次(BID)，及用於抗PD-L1/TGFβ Trap之劑量係1200 mg IV每兩週一次。在另一較佳實施例中，用於DNA-PK抑制劑之劑量係400 mg經口每天兩次(BID)，及用於抗PD-L1/TGFβ Trap之劑量係1800 mg IV每三週一次。在又另一較佳實施例中，用於DNA-PK抑制劑之劑量係400 mg經口每天兩次(BID)，及用於抗PD-L1/TGFβ Trap之劑量係2400 mg IV每三週一次。
根據本發明，PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑及DNA-PK抑制劑可融合於一或多個分子中。較佳地，該PD-1軸結合拮抗劑係融合至該TGFβ抑制劑，例如，以形成上文描述之抗PD-L1/TGFβ Trap分子。
在其他實施例中，PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑及DNA-PK抑制劑係與化學治療(CT)、放射治療(RT)或化學放射治療(CRT)組合使用。該化學治療劑可係依託泊苷(etoposide)、阿黴素(doxorubicin)、拓撲替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、吉西他濱(gemcitabine)、紫杉醇(paclitaxel)、鉑、蒽環黴素(anthracycline)，及其組合。在一較佳實施例中，該化學治療劑可係阿黴素。臨床前研究顯示與DNA-PK抑制劑具有抗腫瘤協同效應而不增加主要毒性。
在一些實施例中，依託泊苷係經由靜脈內輸注歷時約1小時投與。在一些實施例中，依託泊苷係在第1至3天每三週一次(即，「D1-3 Q3W」)以約100 mg/m2 之量進行投與。在一些實施例中，順鉑係經由靜脈內輸注歷時約1小時投與。在一些實施例中，該順鉑係每三週一次(即，「Q3W」)以約75 mg/m2 之量進行投與。在一些實施例中，依託泊苷及順鉑兩者係以任何順序(在不同時間下)或大體上同時(在相同時間下)依序投與。
在一些實施例中，阿黴素係每21至28天以40至60 mg/m2 IV之量進行投與。劑量及投與時間表可取決於腫瘤之種類及現存疾病及骨髓儲備而變化。
在一些實施例中，拓撲替康係在第1至5天每三週一次(即，「D1-5 Q3W」)進行投與。
在一些實施例中，蒽環黴素係經投與直至達成最大終身累積劑量。
放射治療可係給予電子、光子、質子、α-發射體、其他離子、放射性核苷酸、硼捕獲中子及其組合之治療。在一些實施例中，該放射治療包含約35至70 Gy / 20至35分次。
在又一態樣中，本發明亦關於用於向目標受眾公告組合之PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑及DNA-PK抑制劑，較佳與化學治療、放射治療或化學放射治療進一步組合之方法，其包括例如，基於取自該個體之樣本(較佳腫瘤樣本)中之PD-L1表現，向目標受眾推廣該組合用於治療患有癌症之個體之用途。該PD-L1表現可藉由免疫組織化學，例如，使用一或多個初級抗PD-L1抗體進行測定。
本文亦提供包含PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑、DNA-PK抑制劑及至少一種醫藥上可接受之賦形劑或佐劑之醫藥組合物，其中該PD-1軸結合拮抗劑及TGFβ抑制劑係較佳經融合。該PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑及DNA-PK抑制劑係以單一或分開之單位劑型提供。
本文亦提供組合用於治療中之PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑及DNA-PK抑制劑，特定言之用於治療癌症，其中此等化合物之投與係較佳連同化學治療、放射治療或化學放射治療一起。本文亦提供用於治療中之PD-1軸結合拮抗劑，特定言之用於治療癌症，其中該PD-1軸結合拮抗劑係與TGFβ抑制劑及DNA-PK抑制劑組合投與，且較佳地，連同化學治療、放射治療或化學放射治療一起。本文亦提供用於治療中之TGFβ抑制劑，特定言之用於治療癌症，其中該TGFβ抑制劑係與PD-1軸結合拮抗劑及DNA-PK抑制劑組合投與，且較佳地，連同化學治療、放射治療或化學放射治療一起。本文亦提供用於治療中之DNA-PK抑制劑，特定言之用於治療癌症，其中該DNA-PK抑制劑係與PD-1軸結合拮抗劑及TGFβ抑制劑組合投與，且較佳地，連同化學治療、放射治療或化學放射治療一起。本文亦提供融合至TGFβ抑制劑用於治療中之PD-1軸結合拮抗劑，特定言之用於治療癌症，其中融合至該TGFβ抑制劑之PD-1軸結合拮抗劑係與DNA-PK抑制劑組合投與，且較佳地，連同化學治療、放射治療或化學放射治療一起。
本文亦提供PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑及/或DNA-PK抑制劑用於製造藥劑之用途，該藥劑較佳用於治療癌症且其中此等化合物之投與係較佳連同化學治療、放射治療或化學放射治療一起。本文亦提供選自由PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑及DNA-PK抑制劑組成之群之化合物用於製造藥劑之用途，該藥劑較佳用於治療癌症，其中該化合物係與此組化合物中之剩餘化合物組合投與且其中此等化合物之投與係較佳連同化學治療、放射治療或化學放射治療一起。本文亦提供融合至TGFβ抑制劑之PD-1軸結合拮抗劑用於製造藥劑之用途，該藥劑較佳用於治療癌症，其中融合至該TGFβ抑制劑之PD-1軸結合拮抗劑係與DNA-PK抑制劑組合投與且其中此等化合物之投與係較佳連同化學治療、放射治療或化學放射治療一起。
本文亦提供治療之方法，較佳治療癌症之方法，其包括投與PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑及DNA-PK抑制劑，較佳與化學治療、放射治療或化學放射治療組合投與。
在又一態樣中，本發明係關於包含PD-1軸結合拮抗劑及包含用於使用該PD-1軸結合拮抗劑與TGFβ抑制劑及DNA-PK抑制劑之組合，較佳與化學治療、放射治療或化學放射治療進一步組合，以治療或延遲個體中癌症之進展之說明之包裝插頁之套組。在又一態樣中，本發明係關於包含TGFβ抑制劑及包含用於使用該TGFβ抑制劑與PD-1軸結合拮抗劑及DNA-PK抑制劑之組合，較佳與化學治療、放射治療或化學放射治療進一步組合，以治療或延遲個體中癌症之進展之說明之包裝插頁之套組。在又一態樣中，本發明係關於包含融合至TGFβ抑制劑之PD-1軸結合拮抗劑及包含用於使用融合至該TGFβ抑制劑之PD-1軸結合拮抗劑與DNA-PK抑制劑之組合，較佳與化學治療、放射治療或化學放射治療進一步組合，以治療或延遲個體中癌症之進展之說明之包裝插頁之套組。在又一態樣中，本發明係關於包含DNA-PK抑制劑及包含用於使用DNA-PK抑制劑與TGFβ抑制劑及PD-1軸結合拮抗劑之組合，較佳與化學治療、放射治療或化學放射治療進一步組合，以治療或延遲個體中癌症之進展之說明之包裝插頁之套組。在又一態樣中，本發明係關於包含PD-1軸結合拮抗劑及DNA-PK抑制劑及包含用於使用PD-1軸結合拮抗劑及DNA-PK抑制劑與TGFβ抑制劑之組合，較佳與化學治療、放射治療或化學放射治療進一步組合，以治療或延遲個體中癌症之進展之說明之包裝插頁之套組。在又一態樣中，本發明係關於包含TGFβ抑制劑及DNA-PK抑制劑及包含用於使用TGFβ抑制劑及DNA-PK抑制劑與PD-1軸結合拮抗劑之組合，較佳與化學治療、放射治療或化學放射治療進一步組合，以治療或延遲個體中癌症之進展之說明之包裝插頁之套組。在又一態樣中，本發明係關於包含PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑及DNA-PK抑制劑及包含用於使用PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑及DNA-PK抑制劑，較佳與化學治療、放射治療或化學放射治療進一步組合，以治療或延遲個體中癌症之進展之說明之包裝插頁之套組。該套組之化合物可包含於一或多個容器中。在一項實施例中，該套組包含第一容器、第二容器及包裝插頁，其中該第一容器包含至少一個劑量之藥劑，該藥劑包含融合至TGFβ抑制劑之PD-1軸結合拮抗劑，該第二容器包含至少一個劑量之藥劑，該藥劑包含DNA-PK抑制劑，及包裝插頁包含用於使用該等藥劑，較佳與化學治療、放射治療或化學放射治療組合以治療個體之癌症之說明。該等說明可規定該等藥劑旨在用於治療患有藉由免疫組織化學(IHC)分析測試PD-L1表現呈陽性之癌症之個體。
在各種實施例中，PD-1軸結合拮抗劑係融合至TGFβ抑制劑及包含WO 2015/118175之分別SEQ ID NO: 3及SEQ ID NO: 1之重鏈及輕鏈，及/或DNA-PK抑制劑係(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-嗎啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-甲醇，或其醫藥上可接受之鹽。
定義 提供下列定義以幫助讀者。除非另有定義，否則本文使用之技術領域、符號之所有術語及其他科學或醫療術語或用詞係旨在具有由彼等熟習化學及醫療領域者通常瞭解之含義。在一些情況下，具有通常瞭解之含義之術語係本文出於清晰及/或方便參考進行定義，且本文之此等定義之包含不應視為表示與如此項技術中通常瞭解之術語之定義之實質性差異。
除非內文另有明確規定，否則「一」、「一個」及「該」包括複數個參考對象。因此，例如，抗體之提及係指一或多種抗體或至少一種抗體。因此，術語「一」 (或「一個」)、「一或更多個」及「至少一個」在本文中可互換使用。
當「約」用以修飾用數字定義之參數(例如，PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑或DNA-PK抑制劑之劑量，或用本文使用之組合治療之治療時間之長度)時意謂該參數可低於或高於該參數之指定數值之多達10%進行變化。例如，約10 mg/kg之劑量可在9 mg/kg與11 mg/kg之間變化。
向病患「投與」藥物(及此片語之語法等效物)係指直接投與，其可由醫療專業人員向病患投與或可自投與，及/或間接投與，其可係開處方藥物之行為。例如，指導病患自投與藥物或向病患提供藥物處方之醫師係正在向該病患投與該藥物。
「抗體」係免疫球蛋白分子，免疫球蛋白分子通過位於該免疫球蛋白分子之可變區中之至少一個抗原識別位點可特異性結合至標靶諸如醣、聚核苷酸、脂質、多肽等。如本文使用，術語「抗體」不僅包含完整之多株或單株抗體，除非另有規定，否則亦包含與完整抗體競爭特異性結合之其任何抗原結合片段或抗體片段、包含抗原結合部分之融合蛋白(例如，抗體-藥物結合物、融合至細胞介素之抗體或融合至細胞介素受體之抗體)、包含抗原識別位點之免疫球蛋白分子之任何其他經修飾之構型、具有多抗原決定基特異性之抗體組合物及多特異性抗體(例如，雙特異性抗體)。
抗體之「抗原結合片段」或「抗體片段」包含仍可抗原結合之完整抗體之一部分及/或該完整抗體之可變區。抗原結合片段包括(例如) Fab、Fab’、F(ab’)2 、Fd及Fv片段、域抗體(dAb，例如，鯊魚及駱駝化抗體)、包括互補決定區(CDR)之片段、單鏈可變片段抗體(scFv)、單鏈抗體分子、形成自抗體片段之多特異性抗體、巨型抗體、微型體、胞內抗體、雙功能抗體、三功能抗體、四功能抗體、v-NAR及雙scFv、線性抗體(參見，例如，美國專利案5,641,870，實例2；Zapata等人(1995) Protein Eng. 8HO: 1057)，及含有免疫球蛋白之至少一部分之多肽，該至少一部分足以賦予多肽特異性抗原結合。抗體之木瓜蛋白酶消化產生兩個相同之抗原結合片段，稱為「Fab」片段，及殘餘之「Fc」片段，反映容易結晶之能力之名稱。該Fab片段由整個L鏈連同H鏈之可變區(VH )，及一個重鏈之第一恆定域(CH 1)組成。各Fab片段關於抗原結合係單價的，即，其具有單一抗原結合位點。抗體之胃蛋白酶處理產生單一大F(ab')2 片段，其大致對應於具有不同抗原結合活性且仍可交聯抗原之兩個經二硫鍵連接之Fab片段。Fab'片段與Fab片段的不同之處在於CH 1域之羧基端具有一些額外殘基，包括來自抗體鉸鏈區之一或多個半胱胺酸。Fab'-SH係本文用於Fab'之名稱，其中恆定域之半胱胺酸殘基攜載游離之硫醇基。F(ab')2 抗體片段最初作為Fab'片段對產生，該等Fab'抗體片段在其等之間具有鉸鏈半胱胺酸。抗體片段之其他化學偶合係亦已知的。
「抗體依賴性細胞介導之細胞毒性」或「ADCC」係指細胞毒性之形式，其中結合至存在於某些細胞毒性細胞(例如，自然殺手(NK)細胞、嗜中性球及巨噬細胞)上之Fc受體(FcR)上之經分泌之Ig使得此等細胞毒性效應細胞可特異性結合至攜載抗原之靶細胞並接著用細胞毒素殺死該靶細胞。該等抗體攜帶細胞毒性細胞且需由此機制殺死該靶細胞。用於介導ADCC之初生細胞(NK細胞)僅表現FcγRIII，而單核細胞表現FcγRI、FcγRII及FcγRIII。造血細胞上之Fc表現係總結於Ravetch及Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9: 457-92 (1991)之第464頁上之表3中。
「抗PD-L1抗體」或「抗PD-1抗體」意謂阻斷癌細胞上表現之PD-L1與PD-1結合的抗體或其抗原結合片段。在治療人類個體的本發明之治療方法、藥劑及用途之任何一者中，該抗PD-L1抗體特異性結合至人類PD-L1並阻斷人類PD-L1結合至人類PD-1。在治療人類個體的本發明之治療方法、藥劑及用途之任何一者中，該抗PD-1抗體特異性結合至人類PD-1並阻斷人類PD-L1結合至人類PD-1。該抗體可為單株抗體、人類抗體、人類化抗體或嵌合抗體，且可包括人類恆定區。在一些實施例中，該人類恆定區係選自由IgG1、IgG2、IgG3及IgG4恆定區組成之群，及在較佳實施例中，該人類恆定區係IgG1或IgG4恆定區。在一些實施例中，該抗原結合片段係選自由Fab、Fab'-SH、F(ab')2、scFv及Fv片段組成之群。結合至人類PD-L1且適用於本發明之治療方法、藥劑及用途中之單株抗體之實例係描述於WO 2007/005874、WO 2010/036959、WO 2010/077634、WO 2010/089411、WO 2013/019906、WO 2013/079174、WO 2014/100079、WO 2015/061668及美國專利案第8,552,154、8,779,108及8,383,796號中。在本發明之治療方法、藥劑及用途中適用於作為PD-L1抗體之特異性抗人類PD-L1單株抗體包括(例如，但不限於)包含WO 2015/118175之分別SEQ ID NO: 3及SEQ ID NO: 1之重鏈及輕鏈之抗體、阿維魯單抗(MSB0010718C)、納武單抗(nivolumab) (BMS-936558)、MPDL3280A (經IgG1改造，抗PD-L1抗體)、BMS-936559 (完全人類，抗PD-L1，IgG4單株抗體)、MEDI4736 (在Fc域中具有三倍突變以移除抗體依賴性細胞介導之細胞毒性活性之經改造IgG1 κ單株抗體)，及包含WO 2013/019906之分別SEQ ID NO:24及SEQ ID NO:21之重鏈及輕鏈可變區之抗體。
「生物標誌物」通常係指示疾病狀態的指生物分子，及該生物分子之定量及定性量測。「預後生物標誌物」與疾病結果相關，獨立於治療。例如，腫瘤缺氧係陰性預後標誌物–腫瘤缺氧越高，則該疾病結果將為陰性之可能性越高。「預測性生物標誌物」指示病患是否很可能積極回應於特定治療。例如，HER2圖譜分析係常用於乳癌病患中以確定彼等病患是否可能回應於赫賽汀(曲妥珠單抗(trastuzumab)，Genentech)。「反應生物標誌物」提供對治療之反應之量度並因此提供對治療是否奏效之指示。例如，前列腺特異性抗原遞減之濃度通常指示用於前列腺癌病患之抗癌治療係奏效的。當標誌物用作針對本文描述之治療識別或選擇病患之基礎時，該標誌物可在治療之前及/或期間量測，且獲得之值係由臨床醫師用於評估下列中之任何一者：(a)個體最初接受治療之可能或可能之適合性；(b)個體最初接受治療之可能或可能之不適合性；(c)對治療之反應性；(d)個體繼續接受治療之可能或可能之適合性；(e)個體繼續接受治療之可能或可能之不適合性；(f)調整劑量；(g)預測臨床益處之可能性；或(h)毒性。如熟習此項技術者熟知，在臨床環境中之生物標誌物之量測係明確指示，此參數係用作用於啟始、繼續、調整及/或中止本文描述之治療之投與之基礎。
「血液」係指在個體中循環之血液之所有組分，包括(但不限於)紅血球、白血球、血漿、凝結因子、小蛋白質、血小板及/或冷沈澱物。此係通常在人類病患給出血液時捐獻之血液之類型。血漿在此項技術中已知為血液之黃色液體組分，其中全血中之血球係通常懸浮。血漿佔總血液體積之約55%。血漿可藉由在離心機中旋轉一管含有抗凝劑之新鮮血液直至血球下落至管底部進行製備。然後將該血漿傾倒或抽出。血漿具有約1025 kg/m3 或1.025 kg/l之密度。
「癌症」、「癌」或「惡性」係指或描述哺乳動物中通常以未調節之細胞生長為特徵之生理狀況。癌症之實例包括(但不限於)癌、淋巴瘤、白血病、胚細胞瘤及肉瘤。此等癌症之更特定實例包括鱗狀細胞癌、骨髓瘤、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、神經膠瘤、何傑金氏淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)、非何傑金氏淋巴瘤、急性髓性白血病、多發性骨髓瘤、胃腸(道)癌症、腎癌(renal cancer)、卵巢癌、肝癌、淋巴母細胞白血病、淋巴球性白血病、結直腸癌、子宮內膜癌、腎癌(kidney cancer)、前列腺癌、甲狀腺癌、黑色素瘤、軟骨肉瘤、神經胚細胞瘤、胰癌、多形性神經膠質母細胞瘤、子宮頸癌、腦癌、胃癌、膀胱癌、肝腫瘤、乳癌、結腸癌，及頭頸癌。
「化學治療」係涉及化學治療劑之治療，該化學治療劑為適用於治療癌症之化學化合物。化學治療劑之實例包括烷化劑，諸如噻替哌(thiotepa)及環磷醯胺(cyclophosphamide)；烷基磺酸鹽，諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮雜環丙烷(aziridine)，諸如苯并多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美托多巴(meturedopa)及尿毒桿菌(uredopa)；乙烯亞胺(ethylenimine)及甲基密胺(methylamelamine)，包括六甲蜜胺(altretamine)、三乙撐密胺(triethylenemelamine)、三乙撐磷醯胺(trietylenephosphoramide)、三乙撐硫磷醯胺(triethiylenethiophosphoramide)及三羥甲基密胺(trimethylolomelamine)；荔枝內酯(acetogenin) (尤其泡番荔枝辛(bullatacin)及布拉它辛酮(bullatacinone)；δ-9-四氫大麻酚(屈大麻酚(dronabinol))；β-拉帕醌(β-lapachone)；拉帕醇(lapachol)；秋水仙鹼(colchicine)；樺木酸(betulinic acid)；喜樹鹼(camptothecin) (包括合成類似物拓撲替康(CPT-11 (伊立替康)、乙醯喜樹鹼(acetylcamptothecin)、東莨菪鹼(scopolectin)及9-胺基喜樹鹼；苔蘚蟲素(bryostatin)；培美曲塞(pemetrexed)；胼胝質抑制素(callystatin)；CC-1065 (包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)及比折來新(bizelesin)合成類似物)；鬼臼毒素(podophyllotoxin)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；替尼泊苷(teniposide)；念珠藻素(cryptophycin) (特別念珠藻素1及念珠藻素8)；朵拉司他汀(dolastatin)；多卡黴素(duocarmycin) (包括合成類似物KW-2189及CB1-TM1)；軟珊瑚醇(eleutherobin)；水鬼蕉鹼(pancratistatin)；TLK-286；CDP323、口服α-4整合素抑制劑；肌毒蛋白(sarcodictyin)；海綿抑制素(spongistatin)；氮芥(nitrogen mustard)，諸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、膽磷醯胺(cholophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、氮芥(mechlorethamine)、鹽酸氧氮芥(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法崙(melphalan)、新恩比興(novembichin)、苯芥膽甾醇(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)及尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亞硝基脲(nitrosurea)，諸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲黴素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)及雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素，諸如烯二炔抗生素(例如，卡裡奇黴素(calicheamicin)，尤其卡裡奇黴素γ1及卡裡奇黴素ω1 (參見，例如Nicolaou等人(1994) Angew. Chem Intl. Ed. Engl. 33: 183)；動力蛋白(dynemicin)包括動力蛋白A；埃斯波黴素(esperamicin)；及新生素抑制素髮色團(neocarzinostatin chromophore)及相關色素蛋白烯二炔抗生素髮色團、阿克拉黴素(aclacinomysin)、放線菌素(actinomycin)、安曲黴素(authramycin)、偶氮絲胺酸(azaserine)、博來黴素(bleomycin)、卡替黴素(cactinomycin)、卡拉星(carabicin)、洋紅黴素(carminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycinis)、更生黴素(dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-側氧基-L-正白胺酸、阿黴素(包括嗎啉基-阿黴素、氰基嗎啉基-阿黴素、2-吡咯啉酮-阿黴素、阿黴素HCl脂質體注射劑及去氧阿黴素、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊達比星(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycin)，諸如絲裂黴素C、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾加黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、波非黴素(potfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑黴素(streptonigrin)、鏈脲菌素(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)及佐柔比星(zorubicin)；抗代謝物，諸如胺甲喋呤(methotrexate)、吉西他濱(gemcitabine)、喃氟啶(tegafur)、卡培他濱(capecitabine)、埃博黴素(epothilone)及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如二甲葉酸(denopterin)、胺甲喋呤(methotrexate)、蝶羅呤(pteropterin)及三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)及硫鳥嘌呤(thioguanine)；嘧啶類似物，諸如安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、雙去氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)及伊馬替尼(imatinib) (2-苯基胺基嘧啶衍生物)、及其他c-Kit抑制劑；抗腎上腺，諸如胺基導眠能、米托坦(mitotane)及曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充物，諸如亞葉酸(frolinic acid)；醋葡醛內酯(aceglatone)；醛磷醯胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；胺基乙醯丙酸；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；貝斯特羅比爾(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；艾達曲酸鹽(edatraxate)；地磷醯胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依氟鳥胺酸(elfornithine)；醋酸羥吡哢唑(elliptinium acetate)；乙環氧啶(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；香菇多糖(lentinan)；洛尼達寧(lonidainine)；美登素類，諸如美登素(maytansine)及安那黴素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫匹達莫(mopidanmol)；硝胺(nitraerine)；噴司他汀(pentostatin)；蛋氨氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；2-乙基醯肼；丙苄肼(procarbazine)；PSK多醣複合物(JHS Natural Products, Eugene, OR)；雷佐生(razoxane)；根黴素(rhizoxin)；西佐呋喃(sizofiran)；螺旋鍺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2''-三氯三乙胺；單端孢黴烯(尤其，T-2毒素、藜蘆素A (verracurin A)、杆孢菌素A (roridin A)及安吉尼丁(anguidine))；烏拉坦(urethan)；長春地辛(vindesine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；胍血生(pipobroman)；胍基胞嘧啶(gacytosine)；阿拉伯糖苷(arabinoside) (「Ara-C」)；噻替哌(thiotepa)；紫杉烷類，例如，紫杉醇(paclitaxel)、紫杉醇之經白蛋白改造之奈米顆粒調配物及多西他賽(doxetaxel)；氯芥苯丁酸(chloranbucil)；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤；胺甲喋呤；鉑類似物，諸如順鉑及卡鉑(carboplatin)；長春花鹼(vinblastine)；鉑；依託泊苷(etoposide) (VP-16)；異環磷醯胺；米托蒽醌；長春新鹼(vincristine)；奧沙利鉑(oxaliplatin)；亞葉酸鈣(leucovovin)；長春瑞濱(vinorelbine)；諾消靈(novantrone)；依達曲沙(edatrexate)；正定黴素(daunomycin)；氨喋呤(aminopterin)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；拓撲異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；維他命A酸類，諸如視黃酸(retinoic acid)；上文之任何一者之醫藥上可接受之鹽、酸或衍生物；及上文之兩者或更多者之組合，諸如CHOP，環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼及潑尼松龍(prednisolone)之組合治療之縮寫，或FOLFOX，使用奧沙利鉑與5-FU及亞葉酸鈣組合之治療方案之縮寫。
「臨床結果」、「臨床參數」、「臨床反應」或「臨床端點」係指與病患對治療之反應相關之任何臨床觀察或量測。臨床結果之非限制性實例包括腫瘤反應(TR)、整體存活期(OS)、無進展存活期(PFS)、無疾病存活期、腫瘤復發時間(TTR)、腫瘤進展時間(TTP)、相對風險(RR)、毒性或副作用。
如本文使用之「組合」係指除一或多種其他活性形式(其中一或多種活性形式可經融合)外，提供第一活性形式。預期在本文描述之組合之範圍內係組合形式或配偶體(即，活性化合物、組分或藥劑)之任何方案，諸如PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑及DNA-PK抑制劑之組合，包含於單一或多種化合物及組合物中。應瞭解於單一組合物、調配物或單位劑型(即，固定劑量組合)內之任何形式必須具有相同劑量方案及遞送途徑。無意暗示該等形式必須經調配用於一起遞送(例如，在相同之組合物、調配物或單位劑型中)。經組合之形式可由相同或不同之製造商製造及/或調配。組合配偶體可因此為(例如)完全不同之醫藥劑型或醫藥組合物，其等亦可彼此獨立地銷售。較佳地，TGFβ抑制劑係經融合至PD-1軸結合拮抗劑並因此包含於單一組合物內且具有相同之劑量方案及遞送途徑。
如本文使用之「組合治療」、「組合」或「結合」指示具有至少兩種不同之治療形式之並發、並行、同時、依序或間歇性治療之任何形式(即，化合物、組分、靶向劑或治療劑)。因此，術語係指在向個體投與其他治療形式之前、期間或之後投與一種治療形式。組合中之形式可以任何順序投與。治療活性形式係以由醫療護理人員規定之方式及給藥方案或根據監管機構一起(例如，同時於相同或不同之組合物、調配物或單位劑型中)或分開(例如，在同一天或非同一天且以任何順序如根據用於不同之組合物、調配物或單位劑型之適當之給藥方案)投與。一般而言，各治療形式將以針對該治療形式確定之劑量及/或時間表進行投與。視需要，四種或更多種形式可用於組合治療中。另外，本文提供之組合治療可與治療之其他類型結合使用。例如，在與用於個體之當前護理標準相關聯之其他治療之中，其他抗癌治療可選自由以下組成之群：化學治療、手術、放射治療及/或激素治療。較佳地，本文提供之組合治療係與化學治療、放射治療或化學放射治療結合使用。
「完全反應」或「完全緩解」係指癌症之所有跡象應治療而消失。此不始終意謂該癌症已經治癒。
如本文使用，「包含」旨在意謂組合物及方法包括本文列舉之元件，但不排除其他。當用以定義組合物及方法時，「基本上由...組成」應意謂排除對組合物或方法有任何重要意義之其他元件。「由...組成」應意謂排除用於本發明主張之組合物及實質性方法步驟之其他成分之不止微量元素。由此等過渡術語中之各者定義之實施例係於本發明之範圍內。因此，希望方法及組合物可包括額外之步驟及組分(包含)或或者包括無意義之步驟及組合物(基本上由...組成)或或者，僅意欲規定之方法步驟或組合物(由...組成)。
「劑量(Dose及dosage)」係指用於投與之活性劑或治療劑之特定量。此等量係包括於「劑型」中，其係指適合用作用於人類個體及其他哺乳動物之單一劑量之物理離散單元，各單元含有經計算以產生所需之發作、耐受性及治療效應之既定量之活性劑，與一或多種合適之醫藥賦形劑(諸如載劑)之結合。
「雙功能抗體」係指小抗體片段藉由在VH 及VL 域之間以短連接子(約5至10個殘基)構築sFv片段，使得達成V域之鏈間但非鏈內配對，藉此導致二價片段(即，具有兩個抗原結合位點之片段)進行製備。雙特異性雙功能抗體係具有兩個「交叉」 sFv片段之異二聚體，其中該等兩個抗體之VH 及VL 域係存在於不同之多肽鏈上。雙功能抗體係更詳細描述(例如)於EP 404097；WO 1993/11161；Hollinger等人(1993) PNAS USA 90: 6444中。
如本文描述之「DNA-PK抑制劑」係指抑制DNA-PK之活性之分子。較佳地，該DNA-PK抑制劑係(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-嗎啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-甲醇，或其醫藥上可接受之鹽。
「增強T細胞功能」意謂誘導、引起或刺激T細胞以具有持續或擴大之生物功能，或更新或重新活化耗盡或不活躍之T細胞。增強T細胞功能之實例包括：相對於干預前之此等程度，來自CD8+ T細胞之y-干擾素之增加之分泌、增加之增殖、增加之抗原反應性(例如，病毒、病原體或腫瘤清除)。在一項實施例中，增強之程度係至少50%，或者60%、70%、80%、90%、100%、120%、150%、200%。量測此增強之方式係為熟習此項技術者已知。
「Fc」係包含由二硫鍵連接在一起之兩個H鏈之羧基端部分之片段。抗體之效應功能係由Fc區域中之序列確定，該區域亦由某些類型之細胞上發現之Fc受體(FcR)識別。
本發明之抗體之「功能片段」包含完整抗體之一部分，一般包括完整抗體之抗原結合或可變區或保留或具有經修飾之FcR結合能力之抗體之Fc區域。功能抗體片段之實例包括線性抗體、單鏈抗體分子及形成自抗體片段之多特異性抗體。
「Fv」係最小抗體片段，其含有完整之抗原識別及抗原結合位點。此片段由具有緊密、非共價結合之一個重鏈及一個輕鏈可變區之二聚體組成。自此等兩個域之折疊產生六個高度可變環(各來自H及L鏈之3個環)，其等為抗原結合貢獻胺基酸殘基並賦予該抗體抗原結合特異性。然而，甚至單一可變域(或包含僅三個對抗原具特異性之HVR之Fv之一半)仍具有識別及結合抗原之能力，儘管其親和力低於整個結合位點。
「人類抗體」係具有對應於由人類產生及/或已使用用於製造如本文揭示之人類抗體之技術中之任何一者製得之抗體之序列之胺基酸序列之抗體。人類抗體之此定義明確排除包含非人類抗原結合殘基之人類化抗體。人類抗體可使用此項技術中已知的各種技術產生，其等包括噬菌體展示庫(參見，例如，Hoogenboom及Winter (1991), JMB 227: 381；Marks等人(1991) JMB 222: 581)。亦可用於製備人類單株抗體之方法係Cole等人(1985) Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss，第77頁；Boerner等人(1991), J. Immunol 147(l): 86；van Dijk及van de Winkel (2001) Curr. Opin. Pharmacol 5: 368)中描述之方法。人類抗體可藉由向已經修飾以產生此等抗體以回應於抗原攻擊但其等內源性基因座已經禁用之轉基因動物(例如，免疫異種小鼠)投與抗原進行製備(參見，例如，U.S. Pat. No. 6,075,181；及關於異種小鼠技術之6,150,584)。亦參見，例如，Li等人(2006) PNAS USA, 103: 3557，關於經由人類B細胞雜交瘤技術產生之人類抗體。
非人類(例如，鼠類)抗體之「人類化」形式係含有衍生自非人類免疫球蛋白之最小序列之嵌合抗體。在一項實施例中，人類化抗體係人類免疫球蛋白(受體抗體)，其中來自受體之HVR之殘基係經來自非人類物種諸如具有所需特異性、親和力及/或能力之小鼠、大鼠、兔或非人類靈長類動物之HVR之殘基(供體抗體)置換。在一些實例中，人類免疫球蛋白之框架(「FR」)殘基係經相應之非人類殘基置換。此外，人類化抗體可包含在受體抗體或供體抗體中無法發現之殘基。可作出此等修飾以進一步精修抗體性能，諸如結合親和力。一般而言，儘管FR區域可包括改善抗體性能，諸如結合親和力、異構化、免疫原性等之一或多個個別FR殘基取代，但人類化抗體將包含大體上所有的至少一個及通常兩個可變域，其中高度可變環中之所有或大體上所有對應於非人類免疫球蛋白序列之彼等，及FR區域之所有或大體上所有係人類免疫球蛋白序列之彼等。FR中之此等胺基酸取代之數量係通常在H鏈中不超過6個，及在L鏈中不超過3個。人類化抗體視需要將亦包含免疫球蛋白恆定區(Fc)之至少一部分，通常人類免疫球蛋白之至少一部分。為更詳細，參見例如，Jones等人(1986) Nature 321: 522；Riechmann等人(1988), Nature 332: 323；Presta (1992) Curr. Op. Struct. Biol. 2: 593；Vaswani及Hamilton (1998), Ann. Allergy, Asthma & Immunol. 1: 105; Harris (1995) Biochem. Soc. Transactions 23: 1035；Hurle及Gross (1994) Curr. Op. Biotech. 5: 428；及U.S. Pat. No. 6,982,321及7,087,409。
「免疫球蛋白」 (Ig)在文中可與「抗體」互換使用。基本4鏈抗體單元係異四聚體醣蛋白，其包含兩個相同之輕(L)鏈及兩個相同之重(H)鏈。IgM抗體由5個基本異四聚體單元連同稱為J鏈之額外多肽組成，且含有10個抗原結合位點，而IgA抗體包含2至5個基本4鏈單元，該等基本4鏈單元可聚合以與J鏈組合形成多價組合體。在IgG之情況下，該4鏈單元係一般約150,000達爾頓。取決於H鏈同型，各L鏈係由一個共價二硫鍵連接至H鏈，而兩個H鏈係由一或多個二硫鍵彼此連接。各H及L鏈亦具有規則間隔之鏈內二硫鍵。各H鏈在N端具有一個可變域(VH )，接著用於α及γ鏈中之各者之三個恆定域(CH )及用於μ及ε同型之四個CH 域。各L鏈在N端處具有一個可變域(VL )，接著在其另一端具有恆定域。VL 係與VH 對齊及CL 係與重鏈之第一恆定域(CH 1)對齊。據信特定胺基酸殘基在輕鏈與重鏈可變域間形成界面。VH 及VL 之配對一起形成單一抗原結合位點。就不同類別之抗體之結構及性質而言，參見例如，Basic and Clinical Immunology，第8版，Sties等人(編)，Appleton & Lange, Norwalk, CT, 1994，第71頁及第6章。來自任何脊椎動物物種之L鏈可基於其等恆定域之胺基酸序列分配至兩種明顯不同類型中之任何一者，稱為κ及λ。免疫球蛋白取決於其等重鏈(CH )之恆定域之胺基酸序列可分配至不同類別或同型。存在五種類別的免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM，其等分別具有指定為α、δ、ε、γ及μ之重鏈。基於CH 序列及功能中相對較小之差異，將該等γ及α類別進一步分為子類，例如，人類表現下列子類：IgG1、IgG2A、IgG2B、IgG3、IgG4、IgA1及IgK1。
「輸注(Infusion或infusing)」係指出於治療之目的，通過靜脈將含有藥物之溶液引入體內。一般而言，此係經由靜脈內(IV)袋實現。
「經分離」係指分子或生物或細胞材料大體上不含其他材料。在一項態樣中，術語「經分離」係指核酸諸如DNA或RNA，或蛋白質或多肽，或細胞或細胞器，或組織或器官與存在於天然來源中之分別其他DNA或RNA，或蛋白質或多肽，或細胞或細胞器，或組織或器官分離。術語「經分離」亦係指當藉由重組DNA技術產生時，大體上不含細胞材料、病毒材料或培養基，或當化學合成時，大體上無不含化學前體或其他化學物之核酸或肽。此外，「經分離之核酸」意欲包括非天然生成為片段且無法在天然狀態下發現之核酸片段。本文亦使用術語「經分離」以係指分離自其他細胞蛋白之多肽且意欲包含經純化及重組多肽兩者。本文亦使用術語「經分離」以係指分離自其他細胞或組織之細胞或組織且意欲包含經培養及改造之細胞或組織兩者。例如，「經分離之抗體」係已識別、分離及/或回收自其產生環境(例如，天然或重組)之組分之抗體。較佳地，經分離之多肽係與來自其產生環境之所有其他組分不結合。其產生環境之污染組分諸如產生自經重組轉染之細胞之污染組分係將通常干擾抗體之研究、診斷或治療用途之材料，且可包括酶、激素及其他蛋白質或非蛋白質溶質。在較佳實施例中，該多肽將經純化：(1)純化至大於抗體之95重量%，如藉由(例如)洛瑞方法(Lowry method)測定，且在一些實施例中，純化至大於99重量%；(1)純化至藉由使用旋杯式測序儀足以獲得N端或內部胺基酸序列之至少15個殘基之程度，或(3)純化至藉由SDS-PAGE在非還原或還原條件下使用考馬斯藍(Coomassie blue)均質化，或較佳地，銀染色。「經分離之抗體」包括原位於重組細胞內之抗體，因為該抗體之天然環境之至少一種組分將係不存在的。通常，然而，經分離之多肽或抗體將藉由至少一個純化步驟進行製備。
「轉移性」癌症係指已自身體之一部分(例如，肺)擴散至該身體之另一部分之癌症。
如本文使用，「單株抗體」係指獲得自大體上均質之抗體之群體之抗體，即，除可少量存在之可能之天然生成之突變及/或轉譯後修飾(例如，異構化及醯胺化)外，構成該群體之個別抗體係相同的。單株抗體係高度特異性的，係針對單一抗原位點。與通常包括針對不同之抗原決定子(抗原決定基)之不同抗體之多株抗體製劑相反，各單株抗體係針對該抗原上之單一抗原決定子。除單株抗體之特異性外，單株抗體的優點在於其等係藉由雜交瘤培養合成且未經其他免疫球蛋白污染。修飾語「單株」指示如獲得自抗體之大體上均質之群體之抗體之特性，且不應視為需藉由任何特定之方法產生該抗體。例如，欲根據本發明使用之單株抗體可藉由各種技術製得，包括(例如)雜交瘤方法(例如，Kohler及Milstein (1975) Nature 256: 495；Hongo等人(1995) Hybridoma 14 (3): 253；Harlow等人(1988) Antibodies: A Laboratory Manual (Cold Spring Harbor Laboratory Press，第2版；Hammerling等人(1981)於Monoclonal Antibodies and T-CeIl Hybridomas 563 (Elsevier, N.Y.)、重組DNA方法(參見，例如，美國專利案第4,816,567號)、噬菌體展示技術(參見，例如，Clackson等人(1991) Nature 352: 624；Marks等人(1992) JMB 222: 581；Sidhu等人(2004) JMB 338(2): 299；Lee等人(2004) JMB 340(5): 1073; Fellouse (2004) PNAS USA 101(34): 12467；及Lee等人(2004) J. Immunol. Methods 284(1-2): 119)，及用於在具有編碼人類免疫球蛋白序列之人類免疫球蛋白基因座或基因中之部分或所有之動物中產生人類或類人類抗體之技術(參見，例如，WO 1998/24893；WO 1996/34096；WO 1996/33735；WO 1991/10741；Jakobovits等人(1993) PNAS USA 90: 2551；Jakobovits等人(1993) Nature 362: 255；Bruggemann等人(1993) Year in Immunol. 7: 33；美國專利案第5,545,807；5,545,806；5,569,825；5,625,126；5,633,425；及5,661,016號；Marks等人(1992) Bio/Technology 10: 779；Lonberg等人(1994) Nature 368: 856；Morrison (1994) Nature 368: 812；Fishwild等人(1996) Nature Biotechnol. 14: 845；Neuberger (1996), Nature Biotechnol. 14: 826；及Lonberg and Huszar (1995), Intern. Rev. Immunol. 13: 65-93)。本文之單株抗體明確包括嵌合抗體(免疫球蛋白)，其中重鏈及/或輕鏈之一部分係與衍生自特定物種或屬於特定抗體類別或子類之抗體中之相應序列相同或同源，而該(等)鏈之剩餘部分係與衍生自其他物種或屬於另一抗體類別或子類之抗體，及此等抗體之片段中之對應序列相同或同源，只要其等顯示所需之生物活性即可(參見，例如，美國專利案第4,816,567號；Morrison等人(1984) PNAS USA, 81: 6851)。
「奈米抗體」係指單域抗體，其等係由單一單體可變抗體域組成之片段。與完整抗體一樣，奈米抗體可選擇性結合至特異性抗原。以僅12至15 kDa之分子量，單一域抗體係遠小於常見抗體(150至160 kDa)。第一單一域抗體係經改造自駱駝科中發現之重鏈抗體(參見，例如，W. Wayt Gibbs，「Nanobodies」，Scientific American Magazine (August 2005))。
「客觀反應」係指可量測之反應，包括完全反應(CR)或部分反應(PR)。
「部分反應」係指回應於治療，一或多種腫瘤或病灶之尺寸之減小，或體內癌症之程度之降低。
「病患」及「個體」在本文中可互換使用以係指需要治療癌症之哺乳動物。一般而言，該病患係經診斷罹患癌症之一或多種症狀或處於罹患癌症之一或多種症狀之風險下之人類。在某些實施例中，「病患」或「個體」可係指非人類哺乳動物，諸如非人類靈長類動物、狗、貓、兔、豬、小鼠或大鼠，或用於篩選、表徵及評估藥物及治療之動物。
如本文描述之「PD-1軸結合拮抗劑」係指抑制PD-1軸結合配偶體(諸如PD-L1及PD-1)之相互作用以干擾PD-1傳訊以便於移除由PD-1傳訊軸上之傳訊產生之T細胞功能障礙，及結果為恢復或增強T細胞功能之分子。如本文使用，PD-1軸結合拮抗劑包括PD-1結合拮抗劑、PD-L1結合拮抗劑及PD-L2結合拮抗劑。在一項實施例中，該PD-1軸結合拮抗劑係抗PD-1或抗PD-L1抗體，其較佳融合至TGFβ抑制劑。在一項實施例中，該PD-L1結合拮抗劑係抗PD-L1/TGFβ Trap分子。
如本文描述之「PD-L1表現」意謂PD-L1蛋白於細胞表面上之表現或PD-L1 mRNA於細胞或組織內之可偵測之表現程度。PD-L1蛋白表現可用診斷性PD-L1抗體在腫瘤組織切片之IHC分析中或藉由流動式細胞測量術進行偵測。或者，腫瘤細胞之PD-L1蛋白表現可藉由PET成像，使用特異性結合至PD-L1之結合劑(例如，抗體片段、親合體及類似物)進行偵測。用於偵測及量測PD-L1 mRNA表現之技術包括RT-PCR及即時定量RT-PCR。
包括「PD-L1陽性」癌性疾病之「PD-L1陽性」癌症係包含在細胞表面具有PD-L1存在之細胞之癌症。術語「PD-L1陽性」亦係指在細胞表面產生足夠濃度之PD-L1，使得抗PD-L1抗體具有藉由該抗PD-L1抗體結合至PD-L1介導之治療效應之癌症。
「醫藥上可接受之」指示物質或組合物必須與構成調配物之其他成分，及/或用此治療之哺乳動物在化學及/或毒理學上相容。「醫藥上可接受之載劑」包括任何及所有溶劑、分散介質、包衣、抗菌及抗真菌劑、等滲劑及吸收延遲劑，及生理學可相容之類似物。醫藥上可接受之載劑之實例包括水、生理鹽水、磷酸鹽緩衝生理鹽水、葡萄糖、甘油、乙醇及類似物，及其組合中之任何一者或多者。
「復發性」癌症係在對初始治療(諸如手術)反應後，在初始位點或在較遠位點已重新生長之癌症。局部「復發性」癌症係在治療後重回到與先前經治療之癌症相同之位置之癌症。
症狀(及此片語之語法等效物)之「減少」係指降低該(等)症狀之嚴重程度或頻率，或該(等)症狀之消除。
「血清」係指可分離自凝結血液之透明液體。血清不同於血漿，血漿含有紅血球及白血球及血小板之正常未凝結血液之液體部分。血清係既非血球(血清不含有白血球或紅血球)亦非凝結因子之組分。不包括纖維蛋白原之血漿有助於形成血凝塊。血凝塊使血清與血漿之間形成差異。
「單鏈Fv」(亦縮寫為「sFv」或「scFv」)係包含連接至單一多肽鏈內之VH 及VL 抗體域之抗體片段。較佳地，該sFv多肽進一步包含VH 與VL 域間之多肽連接子，其使得該sFv可形成抗原結合所需之結構。為回顧該sFv，參見例如，Pluckthun (1994)，於The Pharmacology of Monoclonal Antibodies，第113卷，Rosenburg and Moore (編), Springer-Verlag, New York，第269頁。
「大體上相同」意謂多肽與參考胺基酸序列顯示至少50%、理想60%、70%、75%或80%，更理想85%、90%或95%，及最理想99%胺基酸序列同一性。比較序列之長度將一般為至少10個胺基酸，理想至少15個連續胺基酸，更理想至少20、25、50、75、90、100、150、200、250、300或350個連續胺基酸，及最理想全長胺基酸序列。
「適用於療法」或「適用於治療」應意謂出於比較之目的，如相較於患有相同癌症且接受相同治療但具有處於考慮中的不同特性之病患，該病患很可能顯示一或多種所需之臨床結果。在一項態樣中，處於考慮中的特性係遺傳多態性或體細胞突變(參見，例如，Samsami等人(2009) J Reproductive Med 54(1): 25)。在另一態樣中，處於考慮中的特性係基因或多肽之表現程度。在一項態樣中，更理想之臨床結果係相對較高之可能性或相對較佳之腫瘤反應，諸如腫瘤負荷減小。在另一態樣中，更理想之臨床結果係相對較長之整體存活期。在又另一態樣中，更理想之臨床結果係相對較長之無進展存活期或腫瘤進展時間。在又另一態樣中，更理想之臨床結果係相對較長之無疾病存活期。在另一態樣中，更理想之臨床結果係腫瘤復發之相對減少或延遲。在另一態樣中，更理想之臨床結果係相對減少之轉移。在另一態樣中，更理想之臨床結果係相對較低之相對風險。在又另一態樣中，更理想之臨床結果係相對減小之毒性或副作用。在一些實施例中，同時考慮不止一種臨床結果。在一項態樣中，如相較於患有相同之癌症且接受相同之治療但不具有特性之病患，具有特性(諸如遺傳多態性之基因型)之病患可顯示不止一種所需之臨床結果。如本文定義，認為該病患適用於該治療。在另一此類態樣中，具有特性之病患可顯示一或多種所需之臨床結果但同時顯示一或多種較非所需之臨床結果。然後綜合考慮該等臨床結果，且因此考慮該病患之具體情況及臨床結果之相關性，將作出該病患是否適用於該治療之決定。在一些實施例中，在作出綜合決定時，無進展存活期或整體存活期比腫瘤反應更為重要。
「持續反應」意謂在停止使用治療劑，或本文描述之組合治療之治療後，持續之治療效應。在一些實施例中，該持續反應具有至少與治療持續時間相同之持續時間，或比治療持續時間長至少1.5、2.0、2.5或3倍。
「全身性」治療係其中原料藥穿過血流，進入全身細胞並影響全身細胞之治療。
如本文描述之「TGFβ抑制劑」係指干擾TGFβ配體與其結合配偶體之相互作用，諸如TGFβ與TGFβ受體(TGFβR)間之相互作用，以抑制活性TGFβ之分子。該TGFβ抑制劑可係結合TGFβ之拮抗劑或結合TGFβR之拮抗劑。在一項實施例中，該TGFβ抑制劑係經融合至PD-1軸結合拮抗劑。在又一實施例中，抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體係經融合至TGFβRII之細胞外域或可結合TGFβ之TGFβRII之片段。在一特定實施例中，融合蛋白包含WO 2015/118175之分別SEQ ID NO: 3及SEQ ID NO: 1之重鏈及輕鏈。在另一實施例中，該融合蛋白係WO 2018/205985中揭示之融合蛋白中之任何一者。在一些實施例中，該融合蛋白係本公開案之表2中列舉之構築體中之一者，諸如其構築體9或15。在其他實施例中，具有WO 2018/205985之SEQ ID NO: 11之重鏈序列及SEQ ID NO: 12之輕鏈序列之抗體係經由連接序列(G4S)xG(其中x係4至5)融合至WO 2018/205985之SEQ ID NO: 14或SEQ ID NO: 15之TGFβRII細胞外域序列。
「TGFβRII」或「TGFβ受體II」意謂具有野生型人類TGFβ受體類型2同型A序列(例如，NCBI參考序列(RefSeq)登錄號NP_001020018之胺基酸序列(SEQ ID NO: 11))之多肽，或具有野生型人類TGFβ受體類型2同型B序列(例如，NCBI RefSeq登錄號NP_003233之胺基酸序列(SEQ ID NO: 12))或具有與SEQ ID NO: 11或SEQ ID NO: 12之胺基酸序列大體上相同之序列之多肽。該TGFβRII可保留野生型序列之TGFβ結合活性之至少0.1%、0.5%、1%、5%、10%、25%、35%、50%、75%、90%、95%或99%。經表現之TGFβRII之多肽缺乏信號序列。
「可結合TGFβ之TGFβRII之片段」意謂NCBI RefSeq登錄號NP_001020018 (SEQ ID NO: 11)或NCBI RefSeq登錄號NP_003233 (SEQ ID NO: 12)，或與SEQ ID NO: 11或SEQ ID NO: 12大體上相同之序列之任何部分，其長度為至少20 (例如，至少30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、175或200)個胺基酸，其保留野生型受體或相應野生型片段之TGFβ結合活性之至少一些(例如，至少0.1%、0.5%、1%、5%、10%、25%、35%、50%、75%、90%、95%或99%)。通常，此等片段係可溶性片段。例示性此片段係具有SEQ ID NO: 13之序列之TGFβRII細胞外域。
如本文描述之「TGFβ表現」意謂TGFβ蛋白或TGFβ mRNA於細胞或組織內之表現之可偵測程度。TGFβ蛋白表現可用診斷性TGFβ抗體在腫瘤組織切片之IHC分析中或藉由流動式細胞測量術進行偵測。或者，腫瘤細胞之TGFβ蛋白表現可藉由PET成像，使用特異性結合至TGFβ之結合劑(例如，抗體片段、親合體及類似物)進行偵測。用於偵測及量測TGFβ mRNA表現之技術包括RT-PCR及即時定量RT-PCR。
「TGFβ陽性」癌症(包括「TGFβ陽性」癌性疾病)係包含分泌TGFβ之細胞者。術語「TGFβ陽性」亦係指在細胞中產生足夠濃度TGFβ之癌症，使得TGFβ抑制劑具有治療效應。
在本發明之各情況下，PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑或DNA-PK抑制劑之「治療有效量」係指在必要之劑量及時間週期下有效之量，當投與患有癌症之病患時，將具有預期之治療效應，例如病患中癌症之一或多種表現之減輕、改善、緩和或消除，或在治療癌症病患期間之任何其他臨床結果。治療效應未必藉由投與一個劑量出現，且僅可在投與一系列劑量後出現。因此，治療有效量可以一或多次投與進行投與。此治療有效量可根據諸如個體之疾病狀態、年齡、性別及重量，及PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑或DNA-PK抑制劑在該個體中引起所需反應之能力之因素變化。治療有效量亦係治療上有利效果超過PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑或DNA-PK抑制劑之任何毒性或有害影響之量。
「治療」病症或病患或病症或病患「之治療」係指採取步驟以獲得有利或所需之結果，包括臨床結果。出於本發明之目的，有利或所需之臨床結果包括(但不限於)癌症之一或多種症狀之減輕、改善；疾病程度之減小；疾病進展之延遲或減緩；疾病狀態之改善、緩和或穩定；或其他有利之結果。應瞭解，「治療(treating或treatment)」之提及包括病症之確立症狀之預防及減輕。因此，病情、失調症或病症之「治療(treating或treatment)」包括：(1)在可能罹患或具有傾向患有病情、失調症或病症但仍未經受或顯示該病情、失調症或病症之臨床或亞臨床症狀之個體中預防或延遲該病情、失調症或病症發展之臨床症狀之出現，(2)抑制該病情、失調症或病症，即阻止、減少或延遲疾病或其復發(在維持治療之情況下)或其至少一種臨床或亞臨床症狀之發展，或(3)緩解或減輕該疾病，即引起病情、失調症或病症或其臨床或亞臨床症狀中之至少一者之消退。
「腫瘤」當應用於經診斷患有或疑似患有癌症之個體時係指任何尺寸之惡性或潛在惡性贅瘤或組織塊，且包括原發性腫瘤及繼發性贅瘤。實性瘤係異常生長或通常不含有囊腫或液體區域之組織塊。實性瘤之不同類型係針對形成其等之細胞之類型進行命名。實性瘤之實例係肉瘤、癌及淋巴瘤。白血病(血液之癌症)一般不形成實性瘤。
如本文描述之「單位劑型」係指適用於欲治療之個體之治療調配物之物理離散單元。然而，應瞭解本發明之組合物之總每日劑量將由主治醫師在健全之醫療判斷之範圍內決定。用於任何特定之個體或有機體之特定有效劑量將取決於各種因素，包括治療中之失調症及該失調症之嚴重程度；採用之特定活性劑之活性；採用之特定組合物；個體之年齡、體重、一般健康、性別及飲食；採用之特定活性劑之投與時間及排泄率；治療之持續時間；組合中使用或與採用之特定化合物一致之藥物及/或額外治療，及醫療領域中熟知的類似因素。
「可變」係指可變域之某些區段在抗體間之序列中差異極大之事實。V域介導抗原結合並定義特定抗體對其特定抗原之特異性。然而，可變性非均勻分佈於整個可變域之跨度上。相反地，可變性集中於輕鏈及重鏈可變域中被稱為高度可變區(HVR)之三個片段中。可變域之更高度保守部分被稱為框架區域(FR)。天然重鏈及輕鏈之可變域各包含由三個HVR連接之四個FR區域，主要採用β-片狀構型，該等三個HVR形成連接β-片狀結構的環，且在一些情況下，形成β-片狀結構之一部分。各鏈中之該等HVR由FR區域緊密地連接在一起，且與來自另一條鏈之HVR一起，有助於形成抗體之抗原結合位點(參見Kabat等人(1991) Sequences of Immunological Interest，第5版，National Institute of Health, Bethesda, MD)。恆定域未直接參與將抗體結合至抗原，但顯示各種效應功能，諸如抗體參與抗體依賴性細胞毒性。
抗體之「可變區」或「可變域」係指抗體之重鏈或輕鏈之胺基端域。該重鏈及輕鏈之可變域可分別稱為「VH 」及「VL 」。此等域一般係抗體之最可變部分(相對於相同類別之其他抗體)且含有抗原結合位點。
如本文使用，為方便起見，可將複數個項目、結構元件、組成元件及/或材料呈現於通用列表中。然而，此等列表應視為雖然該列表之各成員係經個別識別為單獨且唯一之成員。因此，僅基於該等成員於通用組中之呈現在無相反指示之情況下，此列表之個別成員不應視為實際上相當於相同列表之任何其他成員。
濃度、量及其他數值資料可以範圍形式表現或呈現於本文中。應瞭解此範圍形式僅出於便利及簡要之目的使用且因此應靈活解釋為包括不僅明確規定為範圍之限值之數值，但亦包括包含於該範圍內之所有個別數值或子範圍，就如同各數值及子範圍係經明確列舉一樣。作為例證，「約1至約5」之數值範圍應解釋為不僅包括約1至約5之明確列舉之值，但亦包括於指定範圍內之個別值及子範圍。因此，此數值範圍中包括個別值，諸如2、3及4及子範圍，諸如自1至3、自2至4，及自3至5等，及個別地，1、2、3、4及5。此相同原理適用於列舉僅一個數值作為最小值或最大值之範圍。此外，無論描述中之範圍或特性之寬度如何，此說明應皆應適用。
縮寫 說明書中使用之一些縮寫包括： 1L：      一線 2L：      二線 ADCC： 抗體依賴性細胞介導之細胞毒性 BID：    每天兩次 CDR：   互補決定區 CR：      完全反應 CRC：   結直腸癌 CRT：    化學放射治療 CT：      化學治療 DNA：   去氧核糖核酸 DNA-PK：  DNA依賴性蛋白激酶 DNA-PKi：DNA依賴性蛋白激酶抑制劑 DSB：   雙股斷裂 ED：     廣泛性疾病 Eto：          依託泊苷 Ig：       免疫球蛋白 IHC：    免疫組織化學 IV：      靜脈內 mCRC： 轉移性結直腸癌 MSI-H： 微衛星狀態不穩定之高 MSI-L： 微衛星狀態不穩定之低 MSS：   微衛星狀態穩定 NK：          自然殺手 NSCLC：    非小細胞肺癌 OS：      整體存活期 PD：      進行性疾病 PD-1：   程序性死亡1 PD-L1： 程序性死亡配體1 PES：    聚酯碸 PFS：    無進展存活期 PR：      部分反應 QD：          每天一次 QID：    每天四次 Q2W：   每兩週一次 Q3W：   每三週一次 RNA：   核糖核酸 RP2D：  推薦之第II階段劑量 RR：        相對風險 RT：        放射治療 SCCHN： 頭及頸之鱗狀細胞癌 SCLC：  小細胞肺癌 SoC：    護理標準 SR：      持續反應 TID：    每天三次 TGFβ：  轉形生長因子β Topo：   拓撲替康 TR：      腫瘤反應 TTP：    腫瘤進展時間 TTR：    腫瘤復發時間
描述性實施例治療組合及其使用方法 一些化學治療及放射治療可促進免疫原性腫瘤細胞死亡並塑造腫瘤微環境以促進抗腫瘤免疫。藉助於DNA修復抑制劑之DNA-PK抑制可觸發並增加由放射治療或化學治療誘導之免疫原性細胞死亡且可因此進一步增加T細胞反應。干擾素基因(STING)途徑之刺激物之活化及I型干擾素及PD-L1表現之後續誘導係對DNA中雙股斷裂之反應之一部分。此外，具有高體細胞突變負擔之腫瘤可能因增加之新抗原形成而尤其對查核點抑制劑有反應。特定言之，在錯配修復缺陷之CRC中存在強抗PD1反應。DNA修復抑制劑可進一步增加腫瘤之突變率並因此增加新抗原之庫。不受任何理論之束縛，發明人假定聚集雙股斷裂(DSB)，例如，藉由抑制DSB修復，特定言之與DNA損傷干預措施(諸如放射治療或化學治療)組合，或在遺傳上不穩定之腫瘤中，使腫瘤對使用PD-1軸結合拮抗劑之治療敏感，諸如包含重鏈及輕鏈之抗PD-L1抗體，該重鏈包含具有SEQ ID NO: 1、2及3之胺基酸序列之三個互補決定區，該輕鏈包含具有SEQ ID NO: 4、5及6之胺基酸序列之三個互補決定區，其較佳融合至TGFβ抑制劑。PD-1與PD-L1間之相互作用的抑制增強T細胞反應並介導臨床抗腫瘤活性。PD-1係由經活化之T細胞表現之關鍵免疫查核點受體，其主要於外周組織仲介導免疫抑制及功能，其中T細胞可遇由腫瘤細胞、基質細胞或兩者表現之免疫抑制PD-1配體PD-L1 (B7-H1)及PD-L2 (B7-DC)。除上調PD-L1表現外，放射治療亦引起免疫抑制細胞介素(諸如TGFβ，其吸引免疫抑制細胞進入腫瘤微環境內)增加之濃度。
本發明部分源自針對DNA-PK抑制劑、PD-1軸結合拮抗劑及TGFβ抑制劑之組合益處，及DNA-PK抑制劑、PD-1軸結合拮抗劑及TGFβ抑制劑與放射治療、化學治療或化學放射治療之組合之組合益處之驚人發現，其中該PD-1軸結合拮抗劑包含重鏈及輕鏈，該重鏈包含具有SEQ ID NO: 1、2及3之胺基酸序列之三個互補決定區，該輕鏈包含具有SEQ ID NO: 4、5及6之胺基酸序列之三個互補決定區。將DNA-PK抑制劑添加至該PD-1軸結合拮抗劑預期為禁忌的，因為DNA-PK係VDJ重組中主要之酶且因此可能免疫抑制至DNA-PK之刪除在小鼠中導致SCID (嚴重之聯合免疫缺陷)表型之程度。相比之下，如相較於單一藥劑治療，本發明之組合延遲腫瘤生長。TGFβ抑制劑之進一步添加進一步抑制腫瘤生長亦不可預見的。治療時間表及劑量係經設計以揭示潛在協同作用。臨床前資料證實相對於DNA-PK抑制劑或抗PD-L1/TGFβ Trap，DNA-PK抑制劑(特定言之化合物1)與PD-1軸結合拮抗劑及TGFβ抑制劑組合(特定言之融合為抗PD-L1/TGFβ Trap分子)，視需要連同放射治療一起之協同作用 (參見，例如，圖3或4)。
因此，在一項態樣中，本發明提供用於治療有此需要之個體之癌症之方法，其包括向該個體投與PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑及DNA-PK抑制劑，較佳與化學治療、放射治療或化學放射治療組合。應瞭解將治療有效量之PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑及DNA-PK抑制劑應用於本發明之方法中，其足夠用於治療分別與PD-L1、TGFβ及DNA-PK相關聯之疾病或失調症之任何一或多種症狀。
特定言之，本發明提供用於治療有此需要之個體之癌症之方法，其包括向該個體投與PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑及DNA-PK抑制劑，其中該PD-1軸結合拮抗劑係抗PD-L1抗體且包含重鏈及輕鏈，該重鏈包含具有SEQ ID NO: 1、2及3之胺基酸序列之三個互補決定區，該輕鏈包含具有SEQ ID NO: 4、5及6之胺基酸序列之三個互補決定區，且經融合至該TGFβ抑制劑。
在一項實施例中，PD-1軸結合拮抗劑係抗PD-L1抗體，其係較佳單株抗體。在一項實施例中，該抗PD-L1抗體發揮抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)。在一項實施例中，該抗PD-L1抗體係人類或人類化抗體。在一項實施例中，該抗PD-L1抗體係經分離之抗體。在一較佳實施例中，該抗PD-L1抗體係經融合至TGFβ抑制劑。在各種實施例中，如上文定義，該抗PD-L1抗體係由前述特徵之任何一或多者之組合表徵。
在一些實施例中，PD-1軸結合拮抗劑係選自阿維魯單抗、度伐單抗(durvalumab)及阿特珠單抗(atezolizumab)之抗PD-L1抗體。阿維魯單抗係揭示於國際專利公開案第WO 2013/079174號中，該案之揭示內容係以全文引用之方式併入本文中。度伐單抗係揭示於國際專利公開案第WO 2011/066389號中，該案之揭示內容係以全文引用之方式併入本文中。
阿特珠單抗係揭示於國際專利公開案第WO 2010/077634號中，該案之揭示內容係以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，PD-1軸結合拮抗劑係選自納武單抗、帕博利珠單抗(pembrolizumab)及克米普利單抗(cemiplimab)之抗PD-1抗體。納武單抗係揭示於國際專利公開案第WO 2006/121168號中，該案之揭示內容係以全文引用之方式併入本文中。帕博利珠單抗係揭示於國際專利公開案第WO 2008/156712號中，該案之揭示內容係以全文引用之方式併入本文中。克米普利單抗係揭示於國際專利公開案第WO 2015/112800號中，該案之揭示內容係以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，PD-1軸結合拮抗劑係抗PD-L1/TGFβ Trap分子。
適用於本發明之治療方法、藥劑及用途中之其他例示性PD-1軸結合拮抗劑係mAb7 (aka RN888)、mAb15、AMP224及YW243.55.S70。mAb7 (aka RN888)及mAb15係揭示於國際專利公開案第WO 2016/092419號中，該案之揭示內容係以全文引用之方式併入本文中。AMP224係揭示於國際專利公開案第WO 2010/027827及WO 2011/066342號中，該案之揭示內容係以全文引用之方式併入本文中。YW243.55.S70係揭示於國際專利公開案第WO 2010/077634號中，該案之揭示內容係以全文引用之方式併入本文中。
靶向PD-1或PD-L1之其他抗體或藥劑係(例如) CT-011 (Curetech)、BMS-936559 (Bristol-Myers Squibb)、MGA-271 (Macrogenics)、達卡巴嗪及蘭利珠單抗(Lambrolizumab) (MK-3475)。
在各種實施例中，抗PD-L1抗體介導抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)。在各種實施例中，該抗PD-L1抗體係阿維魯單抗。阿維魯單抗(原名MSB0010718C)係免疫球蛋白(Ig) G1同型之完全人類單株抗體(參見，例如，WO 2013/079174)。阿維魯單抗選擇性結合至PD-L1並競爭性阻斷其與PD-1之相互作用。作用機制依賴於PD-1/PD-L1相互作用之抑制及依賴於基於自然殺手(NK)之ADCC (參見，例如，Boyerinas等人(2015) Cancer Immunol Res 3: 1148)。相較於靶向T細胞之抗PD-1抗體，阿維魯單抗靶向腫瘤細胞，且因此預期其副作用較少，包括自體免疫相關之安全問題之較低風險，因為PD-L1之阻斷使PD-L2/PD-1途徑保持完整以促進外周自體耐受(參見，例如，Latchman等人(2001) Nat Immunol 2(3): 261)。
阿維魯單抗、其序列及其性質中之許多已描述於WO 2013/079174中，其中如本專利申請案之圖1 (SEQ ID NO: 7)及圖2 (SEQ ID NO: 9)中顯示，將該阿維魯單抗命名為具有根據SEQ ID NO: 32及33之重鏈及輕鏈序列之A09-246-2。然而，在抗體產生期間頻繁可見重鏈之C端離胺酸(K)裂解。此修飾對抗體-抗原結合無影響。因此，在一些實施例中，阿維魯單抗之重鏈序列之C端離胺酸(K)係不存在的。無C端離胺酸之阿維魯單抗之重鏈序列係顯示於圖1B (SEQ ID NO: 8)中，而圖1A (SEQ ID NO: 7)顯示阿維魯單抗之全長重鏈序列。此外，如WO 2013/079174中顯示，阿維魯單抗之性質中之一者係其發揮抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)，藉此藉由誘導其等溶解直接作用於攜載腫瘤細胞之PD-L1而不顯示任何顯著毒性之能力。在一較佳實施例中，該抗PD-L1抗體係阿維魯單抗，其具有圖1A或1B (SEQ ID NO: 7或8)及圖2 (SEQ ID NO: 9)中顯示之重鏈及輕鏈序列，或其抗原結合片段。
在一些實施例中，TGFβ抑制劑係選自由以下組成之群：TGFβ受體、TGFβ配體-或受體-阻斷抗體、抑制TGFβ結合配偶體間之相互作用的小分子及結合至該TGFβ受體並競爭結合內源性TGFβ之無效突變TGFβ配體。較佳地，該TGFβ抑制劑係TGFβ受體或其可結合TGFβ之片段。
例示性TGFβ配體-阻斷抗體包括樂地單抗(lerdelimumab)、美替木單抗(metelimumab)、夫蘇木單抗(fresolimumab)、XPA681、XPA089及LY2382770。例示性TGFβ受體-阻斷抗體包括1D11、2G7、GC1008及LY3022859。
在一些態樣中，DNA-PK抑制劑係(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-嗎啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-甲醇，其具有化合物1之結構：
Figure 02_image001
或其醫藥上可接受之鹽。
化合物1係詳細描述於2016年3月24日公開之美國專利申請案US 2016/0083401 (本文中稱為「'401公開案」)中，該案之全部內容係以引用之方式併入本文中。將化合物1指定為'401公開案之表4中之化合物136。化合物1在各種分析中係活性的且治療模型證實DNA-PK之抑制(參見，例如，'401公開案之表4)。因此，如本文中詳細描述，化合物1或其醫藥上可接受之鹽適用於治療與DNA-PK之活性相關聯之一或多種失調症。
如由晶體學和酶動力學研究證實，化合物1係DNA-PK之有效且選擇性ATP-競爭性抑制劑。DNA-PK連同五種額外之蛋白因子(Ku70、Ku80、XRCC4、連接酶IV及Artemis)一起經由NHEJ在DSB之修復中發揮關鍵作用。DNA-PK之激酶活性對適當且及時DNA修復及癌細胞之長期存活而言係必需的。不希望受任何特定理論之束縛，據信化合物1之主要作用係DNA-PK活性之抑制及DNA雙股斷裂(DSB)修復，導致DNA經改變之修復及DNA損傷劑之抗腫瘤活性之強化作用。
應瞭解儘管本文描述之方法可涉及化合物1之調配物、劑量及給藥方案/時間表，但此等調配物、劑量及/或給藥方案/時間表係同樣適用於化合物1之任何醫藥上可接受之鹽。因此，在一些實施例中，用於化合物1之醫藥上可接受之鹽，或其醫藥上可接受之鹽之劑量或給藥方案係選自用於如本文描述之化合物1之劑量或給藥方案中之任何一者。
醫藥上可接受之鹽可涉及內含另一分子，諸如乙酸根離子、琥珀酸根離子或其他相對離子。相對離子可係穩定母體化合物上之電荷之任何有機或無機部分。此外，醫藥上可接受之鹽在其結構內可具有不止一個帶電原子。其中多個帶電原子係醫藥上可接受之鹽之一部分之實例可具有多個相對離子。因此，醫藥上可接受之鹽可具有一或多個帶電原子及/或一或多個相對離子。若本發明之化合物係鹼，則所需之醫藥上可接受之鹽可藉由此項技術中可獲得之任何合適之方法進行製備，例如，用無機酸處理游離鹼，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、磷酸及類似物，或用有機酸處理游離鹼，諸如乙酸、馬來酸、琥珀酸、苦杏仁酸、延胡索酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、柳酸、哌喃糖苷酸(諸如葡萄醣醛酸或半乳醣醛酸)、α羥基酸(諸如檸檬酸或酒石酸)、胺基酸(諸如天冬胺酸或麩胺酸)、芳酸(諸如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(諸如對甲苯磺酸或乙磺酸)，或類似物。若本發明之化合物係酸，則所需之醫藥上可接受之鹽可藉由任何合適之方法進行製備，例如，用無機鹼或有機鹼處理游離酸，諸如胺(一級、二級或三級胺)、鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物，或類似物。合適之鹽之說明性實例包括(但不限於)衍生自胺基酸(諸如甘胺酸及精胺酸)、氨、一級胺、二級胺及三級胺及環胺(諸如哌啶、嗎啉及哌嗪)之有機鹽，及衍生自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁及鋰之無機鹽。
在一項實施例中，本發明之治療組合係用於治療人類個體。在一項實施例中，抗PD-L1抗體靶向PD-L1，其係人類PD-L1。就此等人類病患而言，使用該治療組合之治療中之主要預期益處係該抗體(特定言之阿維魯單抗或抗PD-L1/TGFβ Trap)之風險/益處比率之增加。
在一項實施例中，該癌症係經識別為PD-L1陽性癌性疾病。藥效學分析顯示PD-L1之腫瘤表現可預測治療功效。根據本發明，若至少0.1%至至少10%之癌細胞具有PD-L1存在於其等細胞表面，更佳至少0.5%至5%，最佳至少1%，則較佳認為該癌症係PD-L1陽性的。在一項實施例中，該PD-L1表現係藉由免疫組織化學(IHC)進行測定。
在某些實施例中，本發明提供以過度或異常細胞增殖為特徵之疾病、失調症及病症之治療。此等疾病包括增殖性或過度增殖性疾病。增殖性或過度增殖性疾病之實例包括癌症及骨髓增殖性疾病。
在另一實施例中，該癌症係選自以下之癌症：肺、頭及頸、結腸、神經內分泌系統、間質、乳房、卵巢、胰、胃、食道、神經胚細胞瘤及其組織學亞型(例如，腺、鱗狀、大細胞)。在一較佳實施例中，該癌症係選自小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、頭及頸之鱗狀細胞癌(SCCHN)、結直腸癌(CRC)、原發性神經內分泌腫瘤及肉瘤。
在各種實施例中，本發明之方法係用作治療之一線、二線、三線或更後線。治療之線係指以由病患接受之不同藥物或其他治療之治療順序之位置。一線治療方案係首先給予之治療，而二線或三線治療係分別在一線治療後或在二線治療後給予。因此，一線治療係用於疾病或病症之首次治療。在患有癌症之病患中，一線治療有時稱為初級療法或初級治療，可係手術、化學治療、放射治療，或此等治療之組合。通常，因為病患對一線治療或二線治療未顯示積極之臨床結果或僅顯示亞臨床反應或顯示積極之臨床反應但隨後經歷復發，有時疾病現已對引起早期積極反應之早期治療產生抗性，所以給予該病患後續化學治療方案(二線或三線治療)。
若證實由本發明之治療組合提供之安全性及臨床益處，PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑及DNA-PK抑制劑之此組合保證癌症病患之一線設定。特定言之，該組合可成為用於罹患選自SCLC廣泛性疾病(ED)、NSCLC及SCCHN之群之癌症之病患之新穎標準治療。
較佳將本發明之治療組合應用於治療之更後線中，特定言之癌症之二線或更高治療。對先前之治療數量無限制，前提條件為個體經歷至少一輪既往癌症治療。該輪既往癌症治療係指用(例如)一或多種化學治療劑、放射治療或化學放射治療治療個體，且此先前治療對該個體而言失敗，該先前治療經提前完成或經提前終止之經定義之時間表/階段。一個原因可為該癌症對既往治療有抗性或變得有抗性。用於治療癌症病患之當前護理標準(SoC)通常涉及毒性及舊化學治療方案之投與。該SoC係與嚴重不良事件之高風險相關聯，該等嚴重不良事件很可能干擾生活品質(諸如繼發性癌症)。抗PD-L1抗體/DNA-PK抑制劑組合，較佳阿維魯單抗及(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-嗎啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-甲醇或其醫藥上可接受之鹽之毒性概況似乎遠好於SoC化學治療。在一項實施例中，抗PD-L1抗體/DNA-PK抑制劑組合，較佳阿維魯單抗及(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-嗎啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-甲醇或其醫藥上可接受之鹽在患有對單化學治療及/或多化學治療、放射治療或化學放射治療有抗性之癌症之病患中可比SoC化學治療更有效且更佳耐受。由於DNA-PK抑制劑、PD-1軸結合拮抗劑及TGFβ抑制劑之作用模式係不同的，因此考慮儘管所有三種藥劑係靶向免疫系統的，但本發明之治療性治療之投與可導致增強之免疫相關不良事件(irAE)之可能性較小。
在一較佳實施例中，DNA-PK抑制劑、PD-1軸結合拮抗劑及TGFβ抑制劑係在癌症之二線或更高治療中投與，更佳癌症之二線治療，該癌症選自由以下組成之群：經預治療之復發性轉移性NSCLC、無法切除之局部晚期NSCLC、經預治療之SCLC ED、不適用於全身治療之SCLC、經預治療之復發性(recurrent)或轉移性SCCHN、可再照射之復發性SCCHN及經預治療之微衛星狀態不穩定之低(MSI-L)或微衛星狀態穩定之(MSS)轉移性結直腸癌(mCRC)。SCLC及SCCHN特定言之係經全身性預治療。MSI-L/MSS mCRC發生於所有mCRC之85%中。倘若DNA-PK抑制劑、PD-1軸結合拮抗劑及TGFβ抑制劑之組合之安全性/耐受性及功效概況係在病患中使用(例如)標準劑量之抗PD-L1/TGFβ Trap分子及推薦之第II階段劑量(RP2D)之DNA-PK抑制劑建立，則在如本文描述之各情況下，引入雙股斷裂之包括化學治療(例如，依託泊苷或拓撲替康)、放射治療或化學放射治療之額外擴展群組係經靶向。
在於組合治療中採用抗PD-L1抗體之一些實施例中，給藥方案將包括以約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20 mg/kg之劑量以約14天(± 2天)或約21天(± 2天)或約30天(± 2天)之間隔在整個治療期間投與該抗PD-L1抗體。在於組合治療中採用抗PD-L1抗體之其他實施例中，給藥方案將包括以自約0.005 mg/kg至約10 mg/kg之劑量，以患者內劑量遞增投與該抗PD-L1抗體。在其他遞增劑量實施例中，劑量間之間隔將被逐步縮短，例如，第一劑量與第二劑量間約30天(± 2天)，第二劑量與第三劑量間約14天(± 2天)。在某些實施例中，就接著第二劑量後之劑量而言，給藥間隔將為約14天(± 2天)。在某些實施例中，將向個體投與藥劑之靜脈內(IV)輸注，該藥劑包含本文描述之抗PD-L1抗體中之任何一者。在一些實施例中，組合治療中之抗PD-L1抗體係阿維魯單抗，其係以選自由以下組成之群之劑量進行靜脈內投與：約1 mg/kg Q2W (Q2W =每兩週一個劑量)、約2 mg/kg Q2W、約3 mg/kg Q2W、約5 mg/kg Q2W、約10 mg/kg Q2W、約1 mg/kg Q3W (Q3W =每三週一個劑量)、約2 mg/kg Q3W、約3 mg/kg Q3W、約5 mg/kg Q3W及約10 mg Q3W。在本發明之一些實施例中，組合治療中之抗PD-L1抗體係阿維魯單抗，其係在液體藥劑中以選自由以下組成之群之劑量進行投與：約1 mg/kg Q2W、約2 mg/kg Q2W、約3 mg/kg Q2W、約5 mg/kg Q2W、約10 mg/kg Q2W、約1 mg/kg Q3W、約2 mg/kg Q3W、約3 mg/kg Q3W、約5 mg/kg Q3W及約10 mg/kg Q3W。在一些實施例中，治療週期以組合治療之第一天開始並持續2週。在此等實施例中，該組合治療係較佳投與至少12週(6個治療週期)，更佳至少24週，及甚至更佳在病患達成CR後至少2週。
在於組合治療中採用抗PD-L1抗體之一些實施例中，給藥方案將包括以約400至800 mg固定劑量(flat dose) Q2W之劑量投與該抗PD-L1抗體。較佳地，固定給藥方案係400 mg、450 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg 750 mg或800 mg固定劑量Q2W。更佳地，該固定給藥方案係800 mg固定劑量Q2W。在於組合治療中採用抗PD-L1抗體之一些更佳實施例中，給藥方案將係以約14天(± 2天)之間隔靜脈內給予之800 mg之固定劑量。
在另一實施例中，抗PD-L1抗體(較佳阿維魯單抗)將每兩週(Q2W) IV給予。在某些實施例中，該抗PD-L1抗體係以約10 mg/kg體重之劑量每兩週一次(Q2W)靜脈內投與50至80分鐘。在一更佳實施例中，該阿維魯單抗劑量將係作為1小時靜脈內輸注每兩週一次(Q2W)投與之10 mg/kg體重。在某些實施例中，該抗PD-L1抗體係以約800 mg之固定劑量每兩週一次(Q2W)靜脈內投與50至80分鐘。在一更佳實施例中，該阿維魯單抗劑量將係800 mg，其作為1小時靜脈內輸注每2週一次(Q2W)投與。鑒於輸注泵自位點間之可變性，減10分鐘及加20分鐘之時間窗係允許的。
藥物動力學研究證實10 mg/kg劑量之阿維魯單抗達成絕佳之受體佔有率及可預測之藥物動力學概況(參見，例如，Heery等人(2015) Proc 2015 ASCO Annual Meeting，摘要3055)。此劑量耐受性良好，且已觀測到抗腫瘤活性之標誌，包括持久之反應。由於投與原因，阿維魯單抗可在各週期之預定投與日期之前或之後長達3天投與。藥物動力學模擬亦表明相較於10 mg/kg Q2W，以800 mg Q2W在可獲得之體重範圍上曝露於阿維魯單抗之變化較小。在群體中數體重附近，曝露係相似的。當使用基於體重之劑量時，相對於該群體之剩餘部分，低體重個體趨向於略低之曝露，及當施用固定劑量時，低體重個體趨向於略高之曝露。此等曝露差異之影響預期不會對整個群體的任何重量產生臨床意義。此外，800 mg Q2W給藥方案預期導致需Ctrough ＞1 mg/mL以在整個Q2W給藥間隔內在所有重量類別中維持阿維魯單抗血清濃度處於＞95% TO。在一較佳實施例中，作為1小時IV輸注Q2W投與之800 mg之固定給藥方案將在臨床試驗中用於阿維魯單抗。
在於組合治療中採用抗PD-L1/TGFβ Trap之某些實施例中，給藥方案包括以約1200 mg至約3000 mg (例如，約1200 mg至約3000 mg、約1200 mg至約2900 mg、約1200 mg至約2800 mg、約1200 mg至約2700 mg、約1200 mg至約2600 mg、約1200 mg至約2500 mg、約1200 mg至約2400 mg、約1200 mg至約2300 mg、約1200 mg至約2200 mg、約1200 mg至約2100 mg、約1200 mg至約2000 mg、約1200 mg至約1900 mg、約1200 mg至約1800 mg、約1200 mg至約1700 mg、約1200 mg至約1600 mg、約1200 mg至約1500 mg、約1200 mg至約1400 mg、約1200 mg至約1300 mg、約1300 mg至約3000 mg、約1400 mg至約3000 mg、約1500 mg至約3000 mg、約1600 mg至約3000 mg、約1700 mg至約3000 mg、約1800 mg至約3000 mg、約1900 mg至約3000 mg、約2000 mg至約3000 mg、約2100 mg至約3000 mg、約2200 mg至約3000 mg、約2300 mg至約3000 mg、約2400 mg至約3000 mg、約2500 mg至約3000 mg、約2600 mg至約3000 mg、約2700 mg至約3000 mg、約2800 mg至約3000 mg、約2900 mg至約3000 mg、約1200、約1300、約1400、約1500、約1600、約1700、約1800、約1900、約2000、約2100、約2200、約2300、約2400、約2500 mg、約2600 mg、約2700 mg、約2800 mg、約2900 mg或約3000 mg)之劑量投與該抗PD-L1/TGFβ Trap。在某些實施例中，約1200 mg之抗PD-L1/TGFβ Trap分子係每兩週一次向個體投與。在某些實施例中，約1800 mg之抗PD-L1/TGFβ Trap分子係每三週一次向個體投與。在某些實施例中，約2400 mg之抗PD-L1/TGFβ Trap分子係每三週一次向個體投與。在某些實施例中，約1200 mg之具有包括SEQ ID NO: 10之胺基酸序列之第一多肽及包括SEQ ID NO: 9之胺基酸序列之第二多肽之蛋白質產品係每兩週一次向個體投與。在某些實施例中，約1800 mg之具有包括SEQ ID NO: 10之胺基酸序列之第一多肽及包括SEQ ID NO: 9之胺基酸序列之第二多肽之蛋白質產品係每三週一次向個體投與。在某些實施例中，約2400 mg之具有包括SEQ ID NO: 10之胺基酸序列之第一多肽及包括SEQ ID NO: 9之胺基酸序列之第二多肽之蛋白質產品係每三週一次向個體投與。
在一些實施例中，提供之方法包括每天一次、兩次、三次或四次投與醫藥上可接受之組合物，該組合物包含DNA-PK抑制劑，較佳化合物1，或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，包含DNA-PK抑制劑，較佳化合物1，或其醫藥上可接受之鹽之醫藥上可接受之組合物係每天一次(「QD」)投與，特定言之連續投與。在一些實施例中，包含DNA-PK抑制劑，較佳化合物1，或其醫藥上可接受之鹽之醫藥上可接受之組合物係每天兩次投與，特定言之連續投與。在一些實施例中，每天兩次投與係指「BID」投與化合物或組合物，或在一天內之兩個不同時間下投與兩個等效之劑量。在一些實施例中，包含DNA-PK抑制劑，較佳化合物1，或其醫藥上可接受之鹽之醫藥上可接受之組合物係每天三次投與。在一些實施例中，包含化合物1，或其醫藥上可接受之鹽之醫藥上可接受之組合物係「TID」投與，或在一天內之三個不同時間下投與三個等效之劑量。在一些實施例中，包含DNA-PK抑制劑，較佳化合物1，或其醫藥上可接受之鹽之醫藥上可接受之組合物係每天四次投與。在一些實施例中，包含化合物1，或其醫藥上可接受之鹽之醫藥上可接受之組合物係「QID」投與，或在一天內之四個不同時間下投與四個等效之劑量。在一些實施例中，該DNA-PK抑制劑，較佳化合物1，或其醫藥上可接受之鹽，係在禁食條件下向病患投與且總每日劑量係上文及本文預期之彼等中之任何一者。在一些實施例中，該DNA-PK抑制劑，較佳化合物1，或其醫藥上可接受之鹽，係在進食條件下向病患投與且總每日劑量係上文及本文預期之彼等中之任何一者。在一些實施例中，該DNA-PK抑制劑，較佳化合物1，或其醫藥上可接受之鹽，係經口投與。在一些實施例中，該DNA-PK抑制劑，較佳化合物1，或其醫藥上可接受之鹽，將每天一次或每天兩次連續地經口給予。在較佳實施例中，該DNA-PK抑制劑，較佳化合物1，或其醫藥上可接受之鹽，係每天一次(QD)或每天兩次(BID)，以約1至約800 mg之劑量投與。在較佳實施例中，該DNA-PK抑制劑，較佳化合物1，或其醫藥上可接受之鹽，係每天兩次(BID)，以約400 mg之劑量投與。
認為對病患之健康而言必需之並行治療可在治療醫師之自由裁量權下給予。在一些實施例中，PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑及DNA-PK抑制劑係與化學治療(CT)、放射治療(RT)或化學治療及放射治療(CRT)組合投與。如本文描述，在一些實施例中，本發明提供治療、穩定或減少與PD-L1、TGFβ及DNA-PK相關聯之一或多種疾病或失調症之嚴重程度或進展之方法，其等包括向有此需要之病患投與PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑及DNA-PK之抑制劑與額外之化學治療劑之組合。在某些實施例中，該化學治療劑係選自依託泊苷、阿黴素、拓撲替康、伊立替康、氟尿嘧啶、鉑、蒽環黴素，及其組合之群。
在某些實施例中，額外之化學治療劑係依託泊苷。依託泊苷與DNA及有助於在複製期間DNA解旋之拓撲異構酶II酶形成三元複合物。此防止DNA股之再連接並引起DNA股斷裂。癌細胞比健康細胞更依賴於此酶，因為其等分裂更快。因此，依託泊苷治療在DNA合成中引起錯誤並促進癌細胞之凋亡。不希望受任何特定理論之束縛，據信DNA-PK抑制劑阻斷用於修復DNA中DSB之主要途徑中之一者，因此延遲修復過程並導致依託泊苷之抗腫瘤活性之增強。活體外資料證實相對於單獨依託泊苷，化合物1與依託泊苷之組合之協同作用。因此，在一些實施例中，提供之化合物1或其醫藥上可接受之鹽，與依託泊苷之組合係協同作用的。
在某些實施例中，額外之化學治療劑係拓撲替康、依託泊苷及/或蒽環黴素治療，作為單一細胞抑制劑或作為雙重或三重方案之一部分。使用此化學治療，DNA-PK抑制劑可較佳與PD-1軸結合拮抗劑及TGFβ抑制劑一起每天一次或每天兩次給予，較佳融合為每兩週一次或每三週一次給予之抗PD-L1/TGFβ Trap。在其中使用蒽環黴素之情況下，倘若已達成最大終身累積劑量(由於心臟毒性)，則停止使用蒽環黴素之治療。
在某些實施例中，額外之化學治療劑係鉑。鉑(Platin)係基於鉑之化學治療劑。如本文使用，術語「鉑」可與術語「鉑化劑」互換使用。鉑化劑係為此項技術中熟知。在一些實施例中，鉑(或鉑化劑)係選自順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、奈達鉑(nedaplatin)及賽特鉑(satraplatin)。在一些實施例中，額外之化學治療劑係依託泊苷及鉑兩者之組合。在某些實施例中，該鉑係順鉑。在某些實施例中，提供之方法進一步包括向病患投與放射治療。在一些實施例中，額外之化學治療劑係依託泊苷及順鉑兩者之組合。
在某些實施例中，額外之治療劑係選自正定黴素、阿黴素、表柔比星、伊達比星、戊柔比星(valrubicin)、米托蒽醌、紫杉醇、多西他賽(docetaxel)及環磷醯胺。
在其他實施例中，額外之治療劑係選自CTLA4藥劑(例如，易普利姆單抗(ipilimumab) (BMS))；GITR藥劑(例如，MK-4166 (MSD))；疫苗(例如，西布盧塞爾-t (sipuleucel-t) (Dendron)；或SoC藥劑(例如，放射物、多西他賽、替莫唑胺(temozolomide) (MSD)、吉西他濱(gemcitibine)或紫杉醇)。在其他實施例中，額外之治療劑係免疫增強劑，諸如疫苗、刺激免疫之抗體、免疫球蛋白、藥劑或佐劑，其包括(但不限於)西布盧塞爾-t、BMS-663513 (BMS)、CP-870893 (Pfizer/VLST)、抗OX40 (AgonOX)，或CDX-1127 (CellDex)。
可與本發明之發明藥劑組合使用之其他癌症治療或抗癌劑包括手術、放射治療(例如，γ-放射、中子束放射治療、電子束放射治療、質子治療、近程治療、低劑量放射治療及全身放射性同位素)、免疫反應修飾劑(諸如趨化因子受體拮抗劑、趨化因子)及細胞介素(例如，干擾素、白介素、腫瘤壞死因子(TNF)及GM-CSF))、減弱任何副作用之熱療及冷凍治療、藥劑(例如，止吐劑、類固醇、消炎劑)，及其他經批准之化學治療劑藥物。
在某些實施例中，額外之治療劑係選自抗生素、升壓藥、類固醇、強心藥、抗血栓形成劑、鎮靜劑、類鴉片或麻醉劑。
在某些實施例中，額外之治療劑係選自頭孢菌素類、大環內酯類、青黴烷類、β-內醯胺酶抑制劑、胺基糖苷抗生素、氟喹諾酮抗生素、糖肽抗生素、青黴烯類、單醯胺菌素、碳青黴烯類、硝基咪唑抗生素、林可醯胺抗生素、升壓藥、正性肌力藥、類固醇、苯二氮卓類、苯酚、α2-腎上腺素能受體促效劑、GABA-A受體調節劑、抗血栓形成劑、麻醉劑或類鴉片。
DNA-PK抑制劑，較佳化合物1，或其醫藥上可接受之鹽，及其根據本發明之方法與PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑及額外之化學治療劑組合之組合物，係使用有效用於治療或減小上文提供之失調症之嚴重程度之任何量及任何投與途徑進行投與。所需之精確量將在個體間變化，取決於個體之物種、年齡及一般情況、感染之嚴重程度、特定之藥劑、其投與模式，及類似因素。
在一些實施例中，本發明提供治療有此需要之病患中選自肺、頭及頸、結腸、神經內分泌系統、間質、乳房、卵巢、胰及其組織學亞型(例如，腺、鱗狀、大細胞)之癌症之方法，包括向該病患投與DNA-PK抑制劑，較佳化合物1，或其醫藥上可接受之鹽，以約1至約800 mg之量，較佳以約10至約800 mg之量，更佳以約100至約400 mg之量，在各情況下以根據當地臨床護理標準指導方針之量與PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑及選自鉑及依託泊苷之至少一種額外治療劑組合。
在一些實施例中，提供之方法包括每天一次、兩次、三次或四次投與包含化學治療劑之醫藥上可接受之組合物。在一些實施例中，包含化學治療劑之醫藥上可接受之組合物係每天一次(「QD」)投與。在一些實施例中，包含化學治療劑之醫藥上可接受之組合物係每天兩次投與。在一些實施例中，每天兩次投與係指「BID」投與化合物或組合物，或在一天內之兩個不同時間下投與兩個等效之劑量。在一些實施例中，包含化學治療劑之醫藥上可接受之組合物係每天三次投與。在一些實施例中，包含化學治療劑之醫藥上可接受之組合物係「TID」投與，或在一天內之三個不同時間下投與三個等效之劑量。在一些實施例中，包含化學治療劑之醫藥上可接受之組合物係每天四次投與。在一些實施例中，包含化學治療劑之醫藥上可接受之組合物係「QID」投與，或在一天內之四個不同時間下投與四個等效之劑量。在一些實施例中，包含化學治療劑之醫藥上可接受之組合物係在治療間以各種數量之天數(0、14、21、28)投與各種數量之天數(例如14、21、28)。在一些實施例中，化學治療劑係在禁食條件下向病患投與且總每日劑量係上文及本文預期之彼等中之任何一者。在一些實施例中，化學治療劑係在進食條件下向病患投與且總每日劑量係上文及本文預期之彼等中之任何一者。在一些實施例中，出於便利之原因，化學治療劑係經口投與。在一些實施例中，當經口投與時，化學治療劑係與膳食及水一起投與。在另一實施例中，將該化學治療劑分散於水或果汁(例如，蘋果汁或橙汁)中並作為懸浮液經口投與。在一些實施例中，當經口投與時，化學治療劑係在禁食狀態下投與。化學治療劑亦可皮內、肌內、腹腔內、經皮、靜脈內、皮下、鼻內、硬膜外、舌下、腦內、陰道內、透皮、經直腸、經黏膜、藉由吸入，或局部至耳、鼻、眼或皮膚投與。投與模式留給醫療從業者判定，且可部分取決於醫療病症之位點。
在某些實施例中，PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑及DNA-PK抑制劑，較佳化合物1，或其醫藥上可接受之鹽，係與放射治療組合投與。在某些實施例中，提供之方法包括與依託泊苷及順鉑中之一者或兩者組合投與PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑及DNA-PK抑制劑，較佳化合物1，或其醫藥上可接受之鹽，其中該方法進一步包括向病患投與放射治療。在某些實施例中，該放射治療包含約35至70 Gy / 20至35分次。在一些實施例中，該放射治療係以標準分次(1.8至2 Gy每天，歷時一週5天)高達50至70 Gy之總劑量給予。亦可預期其他分次時間表，例如，每分次較低劑量，但每天兩次給予，及DNA-PK抑制劑亦每天兩次給予。亦可在較短時間週期內給予較高每日劑量。在一項實施例中，使用立體定向放射治療及加馬刀。在姑息治療中，亦廣泛使用其他分次時間表，例如25 Gy以5分次或30 Gy以10分次。在所有情況下，抗PD-L1/TGFβ Trap係較佳每兩週一次或每三週一次給予。就放射治療而言，當給予放射治療時，治療之持續時間將為時間框架。將此等干預措施應用至給予電子、光子及質子、α-發射體或其他離子之治療、使用放射性核苷酸之治療，例如，給予患有甲狀腺癌之病患及在使用硼捕獲中子治療進行治療之病患中之使用131 I之治療。
在一些實施例中，PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑及DNA-PK抑制劑係同時、分別或依序且以任何順序投與。該PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑及DNA-PK抑制劑係以任何順序(即，同時或依序)以不同之組合物、調配物或單位劑型，或一起以單一之組合物、調配物或單位劑型向病患投與。在一項實施例中，治療增殖性疾病之方法可包括投與DNA-PK抑制劑、TGFβ抑制劑及PD-1軸結合拮抗劑之組合，其中個別之組合配偶體係同時或依序以任何順序，以共同治療有效量，(例如以協同有效量)，例如，以對應於本文描述之量之每日或間歇性劑量投與。本發明之組合治療之個別組合配偶體可在治療期間在不同時間下分別投與或以分開或單一之組合形式同時投與。通常，在此等組合治療中，為至少一種DNA-PK抑制劑之第一活性組分，及PD-1軸結合拮抗劑及TGFβ抑制劑係經調配成不同之醫藥組合物或藥劑。當經分別調配時，該等至少三種活性組分可同時或依序投與，視需要經由不同之途徑。視需要，用於組合中各活性組分之治療方案具有不同但重疊之遞送方案，例如，每天、每天兩次相對於單一投與，或每週。第二及第三活性組分(PD-1軸結合拮抗劑及TGFβ抑制劑)可彼此獨立地在至少一種DNA-PK抑制劑之前、大體上同時或之後遞送。在某些實施例中，該PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑及DNA-PK抑制劑係以包含PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑及DNA-PK抑制劑之相同組合物同時投與。在某些實施例中，該PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑及DNA-PK抑制劑係以不同之組合物同時投與，即，其中該PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑及DNA-PK抑制劑係各以不同之單位劑型同時投與。將瞭解該PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑及DNA-PK抑制劑係在同一天或非同一天且以任何順序如根據適當之給藥方案進行投與。因此，本發明應瞭解為包含所有此等同時或交替治療之方案且術語「投與」應據此解釋。
在一些實施例中，抗PD-L1/TGFβ Trap及DNA-PK抑制劑係同時、分別或依序且以任何順序投與。該抗PD-L1/TGFβ Trap及DNA-PK抑制劑係以任何順序(即，同時或依序)以不同之組合物、調配物或單位劑型，或一起以單一之組合物、調配物或單位劑型向病患投與。在一項實施例中，治療增殖性疾病之方法可包括投與DNA-PK抑制劑及抗PD-L1/TGFβ Trap之組合，其中個別組合配偶體係同時或依序以任何順序，以共同治療有效量，(例如以協同有效量)，例如，以對應於本文描述之量之每天或間歇性劑量投與。本發明之組合治療之個別組合配偶體可在治療期間在不同時間下分別投與或以分開或單一之組合形式同時投與。通常，在此等組合治療中，為至少一種DNA-PK抑制劑之第一活性組分及抗PD-L1/TGFβ Trap係經調配成不同之醫藥組合物或藥劑。當經分別調配時，該等至少兩種活性組分可同時或依序投與，視需要經由不同之途徑。視需要，用於組合中各活性組分之治療方案具有不同但重疊之遞送方案，例如，每天、每天兩次相對於單一投與，或每週。第二活性組分(抗PD-L1/TGFβ Trap)可在至少一種DNA-PK抑制劑之前、大體上同時或之後遞送。在某些實施例中，該抗PD-L1/TGFβ Trap係以包含抗PD-L1/TGFβ Trap及DNA-PK抑制劑之相同組合物同時投與。在某些實施例中，該抗PD-L1/TGFβ Trap及DNA-PK抑制劑係以不同之組合物同時投與，即，其中該抗PD-L1/TGFβ Trap及DNA-PK抑制劑係各以不同之單位劑型同時投與。將瞭解該抗PD-L1/TGFβ Trap及DNA-PK抑制劑係在同一天或非同一天且以任何順序如根據適當之給藥方案進行投與。因此，本發明應瞭解為包含所有此等同時或交替治療之方案且術語「投與」應據此解釋。
在一些實施例中，組合方案包括以下步驟：(a)在醫師之指導或控制下，個體接受PD-1軸結合拮抗劑及TGFβ抑制劑，然後首次接受DNA-PK抑制劑；及(b)在醫師之指導或控制下，個體接受DNA-PK抑制劑。在一些實施例中，該組合方案包括以下步驟：(a)在醫師之指導或控制下，個體接受DNA-PK抑制劑，然後首次接受PD-1軸結合拮抗劑及TGFβ抑制劑；及(b)在醫師之指導或控制下，個體接受PD-1軸結合拮抗劑及TGFβ抑制劑。在一些實施例中，該組合方案包括以下步驟：(a)規定個體自投與，並證實該個體已自投與PD-1軸結合拮抗劑及TGFβ抑制劑，然後首次投與DNA-PK抑制劑；及(b)向該個體投與DNA-PK抑制劑。在一些實施例中，該組合方案包括以下步驟：(a)規定個體自投與，並證實該個體已自投與DNA-PK抑制劑，然後首次投與PD-1軸結合拮抗劑及TGFβ抑制劑；及(b)向該個體投與PD-1軸結合拮抗劑及TGFβ抑制劑。在一些實施例中，該組合方案包括，在該個體已接受PD-1軸結合拮抗劑及TGFβ抑制劑，然後首次投與DNA-PK抑制劑之後，向該個體投與DNA-PK抑制劑。在一些實施例中，該組合方案包括以下步驟：(a)在該個體已接受PD-1軸結合拮抗劑及TGFβ抑制劑，然後首次投與DNA-PK抑制劑之後，確定分離自該個體之癌症樣本中之DNA-PK濃度超過首次接受PD-1軸結合拮抗劑及TGFβ抑制劑之前之既定之DNA-PK濃度，及(b)向該個體投與DNA-PK抑制劑。在一些實施例中，該組合方案包括，在個體已接受DNA-PK抑制劑，然後首次投與PD-1軸結合拮抗劑及TGFβ抑制劑之後，向該個體投與PD-1軸結合拮抗劑及TGFβ抑制劑。
在一些實施例中，組合方案包括以下步驟：(a)在醫師之指導或控制下，個體接受PD-1軸結合拮抗劑及DNA-PK抑制劑，然後首次接受TGFβ抑制劑；及(b)在醫師之指導或控制下，個體接受TGFβ抑制劑。在一些實施例中，該組合方案包括以下步驟：(a)在醫師之指導或控制下，個體接受TGFβ抑制劑，然後首次接受PD-1軸結合拮抗劑及DNA-PK抑制劑；及(b)在醫師之指導或控制下，個體接受PD-1軸結合拮抗劑及DNA-PK抑制劑。在一些實施例中，該組合方案包括以下步驟：(a)規定個體自投與，並證實該個體已自投與PD-1軸結合拮抗劑及DNA-PK抑制劑，然後首次投與TGFβ抑制劑；及(b)向該個體投與TGFβ抑制劑。在一些實施例中，該組合方案包括以下步驟：(a)規定個體自投與，並證實該個體已自投與TGFβ抑制劑，然後首次投與PD-1軸結合拮抗劑及DNA-PK抑制劑；及(b)向該個體投與PD-1軸結合拮抗劑及DNA-PK抑制劑。在一些實施例中，該組合方案包括，在個體已接受PD-1軸結合拮抗劑及DNA-PK抑制劑，然後首次投與TGFβ抑制劑之後，向該個體投與TGFβ抑制劑。在一些實施例中，該組合方案包括，在個體已接受TGFβ抑制劑，然後首次投與PD-1軸結合拮抗劑及DNA-PK抑制劑之後，向該個體投與PD-1軸結合拮抗劑及DNA-PK抑制劑。
本文亦提供與DNA-PK抑制劑及TGFβ抑制劑組合用作藥劑之PD-1軸結合拮抗劑。本文同樣提供與PD-1軸結合拮抗劑及TGFβ抑制劑組合用作藥劑之DNA-PK抑制劑。本文同樣提供與PD-1軸結合拮抗劑及DNA-PK抑制劑組合用作藥劑之TGFβ抑制劑。本文同樣提供與DNA-PK抑制劑組合用作藥劑之抗PD-L1/TGFβ Trap。本文同樣提供用作藥劑之TGFβ抑制劑、PD-1軸結合拮抗劑及DNA-PK抑制劑之組合。本文亦提供與DNA-PK抑制劑及TGFβ抑制劑組合用於治療癌症之PD-1軸結合拮抗劑。本文同樣提供與PD-1軸結合拮抗劑及TGFβ抑制劑組合用於治療癌症之DNA-PK抑制劑。本文同樣提供與PD-1軸結合拮抗劑及DNA-PK抑制劑組合用於治療癌症之TGFβ抑制劑。本文同樣提供與DNA-PK抑制劑組合用於治療癌症之抗PD-L1/TGFβ Trap。本文同樣提供用於治療癌症之TGFβ抑制劑、PD-1軸結合拮抗劑及DNA-PK抑制劑之組合。
本文亦提供包含PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑及DNA-PK抑制劑之組合。本文亦提供用作藥劑之包含PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑及DNA-PK抑制劑之組合。本文亦提供用於治療癌症之包含PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑及DNA-PK抑制劑之組合。
應瞭解，在上文描述之各種實施例中，PD-1軸結合拮抗劑及TGFβ抑制劑係較佳經融合，且更佳地，對應於抗PD-L1/TGFβ Trap。
本文亦提供用於製造用以治療癌症之藥劑之組合之用途，該組合包含PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑及DNA-PK抑制劑，其中該抗PD-L1抗體較佳包含重鏈及輕鏈，該重鏈包含具有SEQ ID NO: 1、2及3之胺基酸序列之三個互補決定區，該輕鏈包含具有SEQ ID NO: 4、5及6之胺基酸序列之三個互補決定區。
此部分標題為「治療組合及其使用方法」之涉及治療組合(包括使用該治療組合之方法)及其所有態樣及實施例之本說明書之先前教義係有效的且可適用的，視需要不限制用於此部分之治療癌症之藥劑、PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑及/或DNA-PK抑制劑及組合及其態樣及實施例。
醫藥調配物及套組 在一些實施例中，本發明提供包含PD-1軸結合拮抗劑之醫藥上可接受之組合物。在一些實施例中，本發明提供包含TGFβ抑制劑之醫藥上可接受之組合物。在一些實施例中，本發明提供包含抗PD-L1/TGFβ Trap之醫藥上可接受之組合物。在一些實施例中，本發明提供包含DNA-PK抑制劑(較佳化合物1)或其醫藥上可接受之鹽之醫藥上可接受之組合物。在一些實施例中，本發明提供化學治療劑之醫藥上可接受之組合物。在一些實施例中，本發明提供包含PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑及至少一種醫藥上可接受之賦形劑或佐劑之醫藥組合物。在一些實施例中，本發明提供包含TGFβ抑制劑、DNA-PK抑制劑及至少一種醫藥上可接受之賦形劑或佐劑之醫藥組合物。在一些實施例中，本發明提供包含PD-1軸結合拮抗劑、DNA-PK抑制劑及至少一種醫藥上可接受之賦形劑或佐劑之醫藥組合物。在一些實施例中，本發明提供包含PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑、DNA-PK抑制劑及至少一種醫藥上可接受之賦形劑或佐劑之醫藥組合物。在上文及下文描述之各種實施例中，該抗PD-L1抗體較佳包含重鏈及輕鏈，該重鏈包含具有SEQ ID NO: 1、2及3之胺基酸序列之三個互補決定區，該輕鏈包含具有SEQ ID NO: 4、5及6之胺基酸序列之三個互補決定區，且更佳地，經融合至TGFβ抑制劑。在一些實施例中，包含DNA-PK抑制劑(較佳化合物1)或其醫藥上可接受之鹽之組合物係與包含PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑及/或化學治療劑之組合物分開。在一些實施例中，DNA-PK抑制劑(較佳化合物1)或其醫藥上可接受之鹽及PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑及/或化學治療劑係存在於相同之組合物中。
在一些實施例中，包含經融合之PD-1軸結合拮抗劑及TGFβ抑制劑之組合物係與包含DNA-PK抑制劑(較佳化合物1)或其醫藥上可接受之鹽及/或化學治療劑之組合物分開。在一些實施例中，PD-1軸結合拮抗劑及TGFβ抑制劑係經融合並與DNA-PK抑制劑(較佳化合物1)或其醫藥上可接受之鹽及/或化學治療劑存在於相同之組合物中。
在某些實施例中，本發明提供包含DNA-PK抑制劑(較佳化合物1)或其醫藥上可接受之鹽及依託泊苷及順鉑中之至少一者，視需要與PD-1軸結合拮抗劑及/或TGFβ抑制劑一起之組合物。在一些實施例中，包含DNA-PK抑制劑(較佳化合物1)或其醫藥上可接受之鹽及依託泊苷及順鉑中之至少一者之本文提供之組合物係經調配用於經口投與。
此等醫藥上可接受之組合物之實例係進一步描述於下文及本文中。
用於本發明之組合物中之醫藥上可接受之載劑、佐劑或媒劑包括(但不限於)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之部分甘油酯混合物、水、鹽或電介質，諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠體二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、基於纖維素之物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。
本發明之組合物係經口、非經腸、藉由吸入噴霧、局部、經直腸、經鼻、經頰、經陰道或經由植入容器投與。如本文使用之術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內註射或輸注技術。較佳地，該等組合物係經口、腹腔內或靜脈內投與。
用於經口投與之液體劑型包括(但不限於)醫藥上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除化合物1或其醫藥上可接受之鹽及/或化學治療劑外，液體劑型可含有此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如，例如，水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(特定言之，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及去水山梨醇之脂肪酸酯，及其混合物。除惰性稀釋劑外，該等經口組合物亦可包括佐劑，諸如潤濕劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。
可注射之製劑(例如，無菌可注射之水性或油性懸浮液)可根據已知技術使用合適之分散劑或潤濕劑及懸浮劑進行調配。該無菌可注射之製劑亦可係於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射之溶液、懸浮液或乳液，例如，呈含於1,3-丁二醇中之溶液形式。在可接受之媒劑及溶劑之中，可採用水、林格氏溶液(Ringer’s solution)、U.S. P.及等滲氯化鈉溶液。另外，無菌固定油習知用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和固定油，包括合成之甘油單酯或甘油二酯。另外，脂肪酸(諸如油酸)係用於製備可注射物。
可注射之調配物可例如藉由濾過保留細菌之過濾器，或藉由併入呈無菌固體組合物之形式之殺菌劑殺菌，殺菌劑可在使用前溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射之介質中。
為延長PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑、DNA-PK抑制劑(較佳化合物1)及/或額外之化學治療劑之效應，通常需要自皮下或肌內注射緩慢吸收。此可藉由使用水溶性差之結晶或非晶型材料之液體懸浮液完成。吸收速率則取決於其溶解速率，溶解速率進一步可取決於結晶尺寸及晶型。或者，經非經腸投與之PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑、DNA-PK抑制劑(較佳化合物1)或其醫藥上可接受之鹽，及/或化學治療劑之延遲吸收係藉由將該化合物溶解或懸浮於油媒劑中完成。可注射之積存形式係藉由在生物可降解之聚合物(諸如聚乳酸-聚乙交酯)中形成PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑、DNA-PK抑制劑(較佳化合物1)或其醫藥上可接受之鹽，及/或化學治療劑之微膠囊基質製得。取決於化合物對聚合物之比率及採用之特定聚合物之性質，可控制化合物釋放之速率。其他生物可降解之聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。積存可注射之調配物亦藉由將化合物包埋於可與身體組織相容之脂質體或微乳液中進行製備。
用於直腸或陰道投與之組合物係較佳栓劑，其等可藉由混合本發明之化合物及合適之非刺激性賦形劑或載劑，諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟進行製備，其等在周圍溫度下呈固體但在體溫下呈液體並因此在直腸或陰道腔室內融化及釋放活性化合物。
用於經口投與之劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、粉末及顆粒、水性懸浮液或溶液。在固體劑型中，活性化合物係與至少一種惰性、醫藥上可接受之賦形劑或載劑，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣及/或a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸，b)黏合劑，諸如，例如，羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯樹膠，c)保濕劑，諸如甘油，d)崩解劑，諸如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉，e)溶液緩凝劑，諸如石蠟，f)吸收促進劑，諸如季銨化合物，g)潤濕劑，諸如，例如，鯨蠟醇及單硬脂酸甘油，h)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土，及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、硫酸月桂酯鈉，及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑混合。
相似類型之固體組合物亦可作為填充劑用於使用諸如乳糖或乳糖之賦形劑及高分子量聚乙二醇及類似物之經軟質及硬質填充之明膠膠囊中。錠劑、糖錠、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型可用包衣及外殼諸如腸溶包衣及醫藥調配領域中熟知的其他包衣製備。其等可視需要含有遮光劑且亦可為以下之組合物：其等僅在腸道之某一部分中或優先在腸道之某一部分中視需要以延遲之方式釋放活性成分。可使用之嵌入組合物之實例包括聚合物質及蠟。
PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑、DNA-PK抑制劑(較佳化合物1)或其醫藥上可接受之鹽，及/或化學治療劑亦可呈具有如上文指示之一或多種賦形劑之微膠囊形式。錠劑、糖錠、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型可用包衣及外殼，諸如腸溶包衣、控釋包衣及醫藥調配領域中熟知的其他包衣進行製備。在此等固體劑型中，該PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑、DNA-PK抑制劑(較佳化合物1)或其醫藥上可接受之鹽，及/或化學治療劑可與至少一種惰性稀釋劑諸如蔗糖、乳糖或澱粉混合。正常實務下，此等劑型亦可包含除惰性稀釋劑外之額外之物質，例如，製錠潤滑劑及其他製錠助劑，諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，該等劑型亦可包含緩衝劑。其等可視需要含有遮光劑且亦可為以下之組合物：其等僅在腸道之某一部分中或優先在腸道之某一部分中視需要以延遲之方式釋放活性成分。可使用之嵌入組合物之實例包括聚合物質及蠟。
用於PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑、DNA-PK抑制劑(較佳化合物1)或其醫藥上可接受之鹽，及/或化學治療劑之局部或經皮投與之劑型包括軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、粉末、溶液、噴霧、吸入劑或貼劑。活性組分係在無菌條件下與醫藥上可接受之載劑及如可能需要之任何所需防腐劑或緩衝劑混合。用於局部投與本發明之化合物之例示性載劑係礦物油、液體凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟及水。或者，本文提供之醫藥上可接受之組合物可調配於含有懸浮或溶解於一或多種醫藥上可接受之載劑中之活性組分之合適之洗劑或乳膏中。合適之載劑包括(但不限於)礦物油、單硬脂酸去水山梨醇、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2辛基十二烷醇、苄醇及水。眼科調配物、滴耳劑及滴眼劑係亦視為在本發明之範圍內。另外，本發明預期透皮貼劑之用途，該等透皮貼劑具有提供化合物對身體之受控遞送之額外優勢。此等劑型可藉由將該化合物溶解或分散於適當之介質中製得。吸收增強劑亦可用以增加該化合物跨皮膚之流量。速率可藉由提供控制速率之膜或藉由將該化合物分散於聚合物基質或凝膠中進行控制。
本發明之醫藥上可接受之組合物係視需要藉由鼻氣霧劑或吸入劑投與。此等組合物係根據醫藥調配物之領域中熟知的技術製備且採用苄醇或其他合適之防腐劑、增強生物可用度之吸收促進劑、碳氟化合物及/或其他習知的增溶劑或分散劑製備為於生理鹽水中之溶液。
通常，將PD-1軸結合拮抗劑或TGFβ抑制劑併入適於向個體投與之醫藥組合物內，其中該醫藥組合物包含該PD-1軸結合拮抗劑或TGFβ抑制劑及醫藥上可接受之載劑。在許多情況下，較佳在該組合物中包括等滲劑，例如糖、多元醇(諸如甘露醇、山梨糖醇)或氯化鈉。醫藥上可接受之載劑可進一步包含少量之輔助物質，諸如潤濕劑或乳化劑、防腐劑或緩衝劑，其等增強該PD-1軸結合拮抗劑或TGFβ抑制劑之儲架壽命或有效性。
本發明之組合物可呈各種形式。此等包括例如液體、半固體及固體劑型，諸如液體溶液(例如可注射及可輸注溶液)、分散液或懸浮液、錠劑、丸劑、粉末、脂質體及栓劑。較佳形式取決於預期之投與模式及治療應用。典型之較佳組合物係呈可注射或可輸注溶液之形式，諸如與用於人類之被動免疫者相似之組合物。較佳之投與模式係非經腸(例如靜脈內、皮下、腹腔內或肌內)。在一個較佳實施例中，該PD-1軸結合拮抗劑或TGFβ抑制劑係藉由靜脈內輸注或注射投與。在另一較佳實施例中，該PD-1軸結合拮抗劑或TGFβ抑制劑係藉由肌內或皮下注射投與。
治療組合物通常在製造及儲存條件下必須無菌且穩定的。該組合物可調配成溶液、微乳液、分散液、脂質體，或對高藥物濃度合適之其他有序結構。無菌可注射溶液可藉由將活性PD-1軸結合拮抗劑或TGFβ抑制劑以所需量併入適當溶劑中，視需要與上文列舉成分之一或組合，接著過濾滅菌進行製備。一般而言，分散液係藉由將活性成分併入含有鹼性分散介質及上文列舉之所需其他成分之無菌媒劑內進行製備。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉末之情況下，較佳之製備方法係真空乾燥及冷凍乾燥，由經預先無菌過濾之溶液產生活性成分加任何另外所需成分之粉末。溶液之適當流動性可例如藉由使用包衣(諸如卵磷脂)、在分散液之情況下藉由維持所需之粒度，及藉由使用表面活性劑維持。可注射組合物之延長吸收可藉由在該組合物中包括延遲吸收劑(例如單硬脂酸鹽及明膠)實現。
在一項實施例中，阿維魯單抗係預期用於IV投與之無菌、澄清且無色之溶液。阿維魯單抗小瓶之內容物係非致熱的，且不含有抑菌防腐劑。將阿維魯單抗調配為20 mg/mL溶液並提供至一次性玻璃小瓶中，用橡膠隔膜塞住並用鋁製聚丙烯翻蓋密封進行密封。出於投與目的，阿維魯單抗必須用0.9%氯化鈉(正常之生理鹽水溶液)稀釋。由聚苯醚碸(PES)製成之具有在線、低蛋白質結合之0.2微米過濾器之管道系統係在投與期間使用。
在又一態樣中，本發明係關於包含PD-1軸結合拮抗劑及包含用於使用PD-1軸結合拮抗劑與DNA-PK抑制劑及TGFβ抑制劑之組合以治療或延遲個體中癌症之進展之說明之包裝插頁之套組。本文亦提供包含DNA-PK抑制劑及包含用於使用DNA-PK抑制劑與PD-1軸結合拮抗劑及TGFβ抑制劑之組合以治療或延遲個體中癌症之進展之說明之包裝插頁之套組。本文亦提供包含TGFβ抑制劑及包含用於使用TGFβ抑制劑與PD-1軸結合拮抗劑及DNA-PK抑制劑之組合以治療或延遲個體中癌症之進展之說明之包裝插頁之套組。本文亦提供包含抗PD-L1/TGFβ Trap及包含用於使用抗PD-L1/TGFβ Trap與DNA-PK抑制劑之組合以治療或延遲個體中癌症之進展之說明之包裝插頁之套組。本文亦提供包含PD-1軸結合拮抗劑及DNA-PK抑制劑，及包含用於使用PD-1軸結合拮抗劑及DNA-PK抑制劑與TGFβ抑制劑之組合以治療或延遲個體中癌症之進展之說明之包裝插頁之套組。本文亦提供包含TGFβ抑制劑及DNA-PK抑制劑，及包含用於使用TGFβ抑制劑及DNA-PK抑制劑與PD-1軸結合拮抗劑之組合以治療或延遲個體中癌症之進展之說明之包裝插頁之套組。本文亦提供包含PD-1軸結合拮抗劑及TGFβ抑制劑，及包含用於使用PD-1軸結合拮抗劑及TGFβ抑制劑與DNA-PK抑制劑之組合以治療或延遲個體中癌症之進展之說明之包裝插頁之套組。本文亦提供包含抗PD-L1/TGFβ Trap及DNA-PK抑制劑，及包含用於使用抗PD-L1/TGFβ Trap及DNA-PK抑制劑以治療或延遲個體中癌症之進展之說明之包裝插頁之套組。該套組可包含第一容器、第二容器、第三容器及包裝插頁，其中該第一容器包括包含PD-1軸結合拮抗劑之至少一個劑量之藥劑，該第二容器包括包含DNA-PK抑制劑之至少一個劑量之藥劑，該第三容器包括包含TGFβ抑制劑之至少一個劑量之藥劑及該包裝插頁包含用於使用該等藥劑針對癌症治療個體之說明。該第一、第二及第三容器可包含相同或不同之形狀(例如，小瓶、注射器及瓶子)及/或材料(例如，塑膠或玻璃)。該套組可進一步包含可適用於投與該等藥劑之其他材料，諸如稀釋劑、過濾器、IV袋及線、針及注射器。該等說明可規定該等藥劑旨在用於治療患有例如藉助於免疫組織化學(IHC)分析、FACS或LC/MS/MS測試PD-L1呈陽性之癌症之個體。
先前部分標題為「治療組合及其使用方法」之涉及治療組合(包括使用該治療組合之方法)及其所有態樣及實施例之本說明書之先前教義係有效的且可適用的，視需要不限制此部分標題為「醫藥調配物及套組」之醫藥調配物及套組，及其態樣及實施例。
其他診斷、預測、預後及 / 或治療方法 本發明進一步提供診斷、預測、預後及/或治療方法，該等方法至少部分基於受關注之標誌物之表現程度之身份之確定。特定言之，可使用癌症病患樣本中之人類PD-L1之量以預測該病患是否可能積極回應於利用本發明之治療組合之癌症治療。在一些實施例中，可使用癌症病患樣本(較佳血清樣本)中之人類TGFβ之量以預測該病患是否可能積極回應於利用本發明之治療組合之癌症治療。
任何合適之樣本可用於該方法。此等樣本之非限制性實例包括血清樣本、血漿樣本、全血、胰液樣本、組織樣本、腫瘤裂解物或腫瘤樣本中之一者或多者，其等可分離自針穿刺活檢、核心活組織檢查及針抽出物。例如，組織、血漿或血清樣本係在治療前或視需要在用本發明之治療組合治療時取自病患。治療時獲得之表現程度係與在開始治療病患前獲得的值進行比較。獲得之資訊可預後，因為其可指示病患是否已積極或非積極回應於癌症治療。
應瞭解使用本文描述之診斷分析獲得之資訊可單獨使用或與其他資訊諸如(但不限於)其他基因之表現程度、臨床化學參數、組織病理學參數或個體之年齡、性別及體重組合使用。當單獨使用時，使用本文描述之診斷分析獲得之資訊適用於確定或識別治療之臨床結果、選擇用於治療之病患，或治療病患等。在另一方面，當與其他資訊組合使用時，使用本文描述之診斷分析獲得之資訊適用於幫助確定或識別治療之臨床結果、幫助選擇用於治療之病患，或幫助治療病患，及類似物。在一特定之態樣中，該表現程度可用於診斷組中，其等中之各者有助於最終診斷、預後，或針對病患選擇的治療。
任何合適之方法可用以量測PD-L1或TGFβ蛋白、DNA、RNA或針對PD-L1或TGFβ濃度之其他合適之讀出值，其等之實例係描述於本文中及/或為熟習技工熟知。
在一些實施例中，測定PD-L1或TGFβ濃度包括測定PD-L1或TGFβ表現。在一些較佳實施例中，該PD-L1或TGFβ濃度係由病患樣本中之PD-L1或TGFβ蛋白濃度進行測定，(例如)以PD-L1或TGFβ特異性配體諸如抗體或特異性結合配偶體測定。結合事件可(例如)藉由競爭性或非競爭性方法進行偵測，包括使用經標記之配體或PD-L1或TGFβ特異性部分，例如，抗體，或經標記之競爭性部分，包括經標記之PD-L1或TGFβ鏈，其與標誌物蛋白競爭結合事件。若標誌物特異性配體可與PD-L1或TGFβ形成複合物，則該複合物形成可指示樣本中之PD-L1或TGFβ表現。在各種實施例中，生物標誌物蛋白濃度係藉由包括定量之西方墨點轉漬法、多重免疫分析模式、ELISA、免疫組織化學、組織化學或使用腫瘤裂解物之FACS分析、免疫螢光染色、基於珠之懸浮免疫分析、Luminex技術或鄰近連接分析之方法進行測定。在一較佳實施例中，該PD-L1或TGFβ表現係藉由免疫組織化學使用一或多種初級抗PD-L1或抗TGFβ抗體進行測定。
在另一實施例中，生物標誌物RNA濃度係藉由包括微陣列晶片、RT-PCR、qRT-PCR、多重qPCR或原位雜交之方法進行測定。在本發明之一項實施例中，DNA或RNA陣列包含藉由固定化於固體表面上之PD-L1或TGFβ基因呈現之多核苷酸排列或與固定化於固體表面上之PD-L1或TGFβ基因雜交之多核苷酸排列。例如，在測定PD-L1或TGFβ mRNA之程度上，樣本之mRNA可視需要在充足之樣本製備步驟(例如組織均質化)後經分離，及與標誌物特異性探針(特定言之在有或無擴增之微陣列平臺上)或用於基於PCR之偵測方法(例如，用對一部分標誌物mRNA具特異性之探針標記之PCR延長)之引體雜交。
已有數種方法描述用於在腫瘤組織切片之IHC分析中定量PD-L1蛋白表現(Thompson等人(2004) PNAS 101(49): 17174；Thompson等人(2006) Cancer Res. 66: 3381；Gadiot等人(2012) Cancer 117: 2192；Taube等人(2012) Sci Transl Med 4, 127ra37；及Toplian等人(2012) New Eng. J Med. 366 (26): 2443)。一種方法採用對PD-L1表現呈陽性或陰性之簡單二元端點，陽性結果根據顯示細胞表面膜染色之組織學證據之腫瘤細胞之百分率來定義。就PD-L1表現係至少1%，及較佳5%之總腫瘤細胞而言，將腫瘤組織切片計為陽性。
PD-L1或TGFβ mRNA表現之程度可與常用於定量RT-PCR中之一或多種參考基因(諸如泛蛋白C)之mRNA表現程度相比較。在一些實施例中，基於與適當對照之PD-L1或TGFβ表現(蛋白質及/或mRNA)之程度比較，惡性細胞及/或腫瘤內之浸潤免疫細胞之PD-L1或TGFβ表現(蛋白質及/或mRNA)之程度被確定為「過表現」或「過高」。例如，對照PD-L1或TGFβ蛋白或mRNA表現程度可係在相同類型之非惡性細胞中或在來自經匹配之正常組織之切片中定量之程度。
在一較佳實施例中，本發明之治療組合之功效係藉助於腫瘤樣本中之PD-L1或TGFβ表現進行預測。抗PD-L1或抗TGFβ初級抗體之免疫組織化學可在來自經抗PD-L1抗體諸如阿維魯單抗或抗TGFβ抗體治療之病患之經福爾馬林固定及石蠟包埋之樣本之連續切片上進行。
本發明亦提供用於判定本發明之組合是否適用於癌症病患之治療性治療之套組，其包含用於測定分離自病患之樣本中之PD-L1或TGFβ之蛋白濃度，或其RNA之表現程度之構件，及用於使用之說明。在另一態樣中，該套組進一步包含用於免疫治療之阿維魯單抗。在本發明之一項態樣中，高PD-L1或TGFβ濃度之測定指示當病患經本發明之治療組合治療時，增加之PFS或OS。在該套組之一項實施例中，用於測定PD-L1或TGFβ蛋白濃度之構件係分別特異性結合至PD-L1或TGFβ之抗體。
在又另一態樣中，本發明提供用於向目標受眾公告PD-1軸結合拮抗劑與TGFβ抑制劑及DNA-PK抑制劑之組合之方法，其包括向目標受眾推廣基於取自個體之樣本中之PD-L1及/或TGFβ表現，該組合用於治療患有癌症之個體之用途。在又另一態樣中，本發明提供用於向目標受眾公告DNA-PK抑制劑(其等較佳經融合)與PD-1軸結合拮抗劑及TGFβ抑制劑之組合之方法，其包括向目標受眾推廣基於取自該個體之樣本中之PD-L1及/或TGFβ表現，該組合用於治療患有癌症之個體之用途。在又另一態樣中，本發明提供用於向目標受眾公告TGFβ抑制劑與PD-1軸結合拮抗劑及DNA-PK抑制劑之組合之方法，其包括向目標受眾推廣基於取自該個體之樣本中之PD-L1及/或TGFβ表現，該組合用於治療患有癌症之個體之用途。在又另一態樣中，本發明提供用於向目標受眾公告包含PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑及DNA-PK抑制劑之組合之方法，其包括向目標受眾推廣基於取自該個體之樣本中之PD-L1及/或TGFβ表現，該組合用於治療患有癌症之個體之用途。推廣可藉由任何可獲得之方式進行。在一些實施例中，該推廣係藉由本發明之治療組合之商業調配隨附之包裝插頁進行。該推廣亦可藉由PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑、DNA-PK抑制劑或另一藥劑(當治療係使用本發明之治療組合及另一藥劑之治療時)之商業調配隨附之包裝插頁進行。該推廣可藉由書面或口頭交流提供給醫師或健康護理提供者。在一些實施例中，該推廣係藉由包裝插頁進行，其中該包裝插頁提供說明以接受在量測PD-L1及/或TGFβ表現程度後使用本發明之治療組合之治療，且在一些實施例中，與另一藥劑組合。在一些實施例中，該推廣之後用本發明與另一藥劑之治療組合或不與一藥劑組合治療病患。在一些實施例中，該包裝插頁指示若病患之癌症樣本之特徵為高PD-L1及/或TGFβ生物標誌物濃度，則使用本發明之治療組合以治療該病患。在一些實施例中，該包裝插頁指示若病患之癌症樣本表現低PD-L1及/或TGFβ生物標誌物濃度，則不使用本發明之治療組合以治療該病患。在一些實施例中，高PD-L1及/或TGFβ生物標誌物濃度意謂與當病患經本發明之治療組合治療時增加之PFS及/或OS之可能性相關之經量測之PD-L1及/或TGFβ濃度，且反之亦然。在一些實施例中，相對於未經本發明之治療組合治療之病患，該PFS及/或OS係減小。在一些實施例中，該推廣係藉由包裝插頁進行，其中該包裝插頁提供說明以在首次量測PD-L1及/或TGFβ後接受使用抗PD-L1/TGFβ Trap與DNA-PK抑制劑之組合之治療。在一些實施例中，該推廣之後抗PD-L1/TGFβ Trap與DNA-PK抑制劑之組合，與或不與另一藥劑治療病患。公告及指導之其他方法，或根據本發明適用之商業方法係(例如)描述(針對其他藥物及生物標誌物)於US 2012/0089541中。
先前部分標題為「治療組合及其使用方法」之涉及治療組合(包括使用該治療組合之方法)及其所有態樣及實施例之本說明書之先前教義係有效的且可適用的，視需要不限制此部分標題為「其他診斷、預測、預後及/或治療方法」之方法及套組及其態樣及實施例。
本文引用之所有參考文獻係以引用之方式併入本發明之揭示內容中。
應瞭解本發明不限於本文描述之特定分子、醫藥組合物、用途及方法，因為該等物質當然可變化。亦應瞭解本文使用之術語係僅出於描述特定實施例之目的且無意限制本發明之範圍，本發明之範圍僅由隨附申請專利範圍定義。根據本發明必不可少之技術係詳細描述於本說明書中。未詳細描述之其他技術對應於熟習此項技術者熟知的已知標準方法，或技術係更詳細描述於引用之參考文獻、專利申請案或標準參考文獻中。前提條件為本申請案中未給出其他提示，其等係僅用作實例，不應將其等視為根據本發明必不可少的，但其等可由其他合適之工具及生物材料替換。
儘管類似或等效於彼等本文描述者之方法及材料可用於本發明之實務或測試中，但下文描述合適之實例。在實例中，使用不含污染活性之標準試劑及緩衝劑(每當實務時)。應特別解釋該等實例使得其等不限於經明確證實之特徵之組合，但經例示之特徵可不受限制地再次組合，前提條件為本發明之技術問題已解決。同樣地，任何請求項之特徵可一或多個其他請求項之特徵組合。已經概括性及詳細描述之本發明係經闡述且不受下列實例限制。
實例實例 1 ： DNA-PK 抑制劑與阿維魯單抗之組合 M3814 (化合物1)及阿維魯單抗之組合潛力係使用鼠類結腸腫瘤模型MC38在小鼠中詳盡闡述。此模型容許使用免疫活性小鼠，研究阿維魯單抗之由T細胞介導之抗腫瘤效應之必然要求。實驗設定包括藉由將1x106 個腫瘤細胞注射至動物之右側腹內將MC38腫瘤引入C57BL6/N小鼠內。隨著時間推移，藉由使用卡尺量測長度及寬度追蹤腫瘤生長。當腫瘤建立至50至100 mm3 之平均尺寸時，將小鼠細分為4個治療組，各組10隻動物，並開始治療。將這一天定義為第0天。組1接受媒劑治療。組2以150 mg/kg以10 ml/kg之體積每天一次經口接受M3814。組3在第3、6及9天以400 µg/小鼠以5 ml/kg之體積每天一次靜脈內接受阿維魯單抗。組4在第3、6及9天以150 mg/kg以10 ml/kg之體積每天一次經口接受M3814，及以400 µg/小鼠以5 ml/kg之體積每天一次靜脈內阿維魯單抗。
作為研究之結果，M3814及阿維魯單抗之組合治療係顯著優於單一療法治療(圖3)。資料之卡普蘭-邁耶(Kaplan-Meyer)評估揭示個別治療組之腫瘤如相較於其等在第0天之初始體積尺寸加倍所需之中位數時間就組1而言為6天，就組2而言為10天，就組3而言為13天，及就組4而言為20天。在第13天計算之個別T/C值就組2而言為47%，就組3而言為60%，及就組4而言為21%。該治療總體上耐受良好。
實例 2 ： DNA-PK 抑制劑與阿維魯單抗及放射治療之組合 M3814 (化合物1)、阿維魯單抗及放射治療之組合潛力係使用鼠類結腸腫瘤模型MC38在小鼠中詳盡闡述。此模型容許使用免疫活性小鼠，研究阿維魯單抗之由T細胞介導之抗腫瘤效應之必然要求。實驗設定包括藉由將1x106 個腫瘤細胞注射至動物之右側腹內將MC38腫瘤引入C57BL6/N小鼠內。隨著時間推移，藉由使用卡尺量測長度及寬度追蹤腫瘤生長。當腫瘤建立至50至100 mm3 之平均尺寸時，將小鼠細分為4個治療組，各組10個動物，並開始治療。將這一天定義為第0天。組1以2 Gy之每日劑量接受電離放射(IR)，歷時連續5天及接受媒劑治療。組2以2 Gy之每日劑量接受IR，歷時連續5天及接受M3814，以100 mg/kg以10 ml/kg之體積經口每天一次，歷時連續5天，在各IR分次之前30 min。組3在第8、11及14天以2 Gy之每日劑量接受IR，歷時連續5天，及以400 µg/小鼠以5 ml/kg之體積每天一次靜脈內接受阿維魯單抗。組4在第8、11及14天以2 Gy之每日劑量接受IR，歷時連續5天，及以100 mg/kg以10 ml/kg之體積每天一次經口接受M3814，歷時連續5天，在各IR分次之前30 min，及以400 µg/小鼠以5 ml/kg之體積每天一次靜脈內接受阿維魯單抗。
作為研究之結果，M3814、阿維魯單抗及IR之組合治療係顯著優於M3814及IR及阿維魯單抗及IR (圖4)。資料之卡普蘭-邁耶評估揭示個別治療組之腫瘤如相較於其等在第0天之初始體積尺寸加倍所需之中位數時間就組1而言為10天，就組2而言為21天，就組3而言為10天，且就組4而言，在第28天研究結束前未達成，因為60%之動物未達成個別之腫瘤體積。該治療總體上耐受良好。
實例 3 ： DNA-PK 抑制劑與抗 PD-L1/TGFβ Trap 及放射治療之組合 實例3A：在小鼠乳房腫瘤模型中，使用抗PD-L1/TGFβ Trap、放射治療及M3814之三重組合增強抗腫瘤活性 當抗PD-L1/TGFβ Trap (492 μg；第0、2、4天)及放射治療(8 Gy，第0至3天)係並行投與時，使用抗PD-L1/TGFβ Trap (在圖式中亦稱為M7824)、M3814 (化合物1)及放射治療之三重組合治療之抗腫瘤功效係在攜載4T1乳房腫瘤之Balb/C小鼠中進行評估。相對於同型對照(分別P ＜ 0.0001及P ＜ 0.0001，在第10天)，使用抗PD-L1/TGFβ Trap或放射治療之單一治療顯著減小腫瘤體積。相比之下，M3814單一治療(P = 0.1603，第10天)不顯著影響腫瘤生長。然而，相對於單獨M3814或放射(分別P ＜ 0.0001及P ＜ 0.0001，在第10天)，M3814與放射治療之組合顯著減小腫瘤體積，及相對於單獨M3814或放射(分別P ＜ 0.0001及P ＜ 0.0001，在第10天)，M3814與抗PD-L1/TGFβ Trap之組合顯著減小腫瘤體積(圖5，A至B)，表明M3814與放射治療或抗PD-L1/TGFβ Trap協同作用以引起增強抗腫瘤功效。相對於單獨放射或抗PD-L1/TGFβ Trap(分別P ＜ 0.0001及P ＜ 0.0001，在第10天)，組合放射及抗PD-L1/TGFβ Trap導致類似增強之腫瘤生長抑制(圖5，A至B)。相對於雙重治療組合中之任何一者(就所有而言，P ＜ 0.0001，在第10天)，使用三重組合治療，腫瘤體積係進一步減小(圖5，A至B)。另外，相較於任何其他治療，使用三重組合治療之存活期係延長至更大程度；相較於就使用放射及M3814之雙重組合(P = 0.0002)而言的22.5天，就使用抗PD-L1/TGFβ Trap及放射之雙重組合(P ＜ 0.0001)而言的18天，及就使用抗PD-L1/TGFβ Trap及M3814之雙重組合(P ＜ 0.0001)而言的13天，三重組合治療之中位數存活期為27.5天，(圖5C)。
當抗PD-L1/TGFβ Trap (492 μg；在第4、6、8天)及放射治療(8 Gy，第0至3天)係依序投與時，三重組合治療之抗腫瘤功效係亦在攜載4T1乳房腫瘤之Balb/C小鼠中進行評估。類似於並行給藥之結果，當在放射治療後，給藥抗PD-L1/TGFβ Trap時，相對於同型對照(分別P ＜ 0.0001及P ＜ 0.0001，在第11天)，單一治療減小腫瘤體積及相對於使用抗PD-L1/TGFβ Trap及放射之雙重治療(P = 0.0040，在第11天)，使用抗PD-L1/TGFβ Trap及M3814之雙重治療(P ＜ 0.0001，在第11天)，或使用M3814及放射之雙重治療(P ＜ 0.0001，在第11天) (圖5，D至E)，三重組合治療進一步減小腫瘤體積。相較於任何其他治療，使用三重組合治療之存活期係亦延長至更大程度；相較於使用抗PD-L1/TGFβ Trap及放射之雙重組合(19天，P = 0.0005)，使用抗PD-L1/TGFβ Trap及M3814之雙重組合(15天，P ＜ 0.0001)，或使用M3814及放射之雙重組合(21.5天，P = 0.0019) (圖5F)，中位數存活期係29天。結合在一起，此等發現證實在4T1模型中，相對於雙重組合或單一治療，使用抗PD-L1/TGFβ Trap、M3814及放射之三重組合治療增強抗腫瘤活性，不論給藥時間表是否為並行或依序。
實例3B：在小鼠神經胚細胞瘤(GBM)小鼠腫瘤模型中，使用抗PD-L1/TGFβ Trap、放射治療及M3814之三重組合增強抗腫瘤活性 GL261神經胚細胞瘤(GBM)小鼠模型已廣泛用於臨床前測試GBM之免疫治療劑，但中度免疫原性且已知逃避宿主免疫識別。因此，該GL261腫瘤模型係用以評估添加抗PD-L1/TGFβ Trap及/或M3814治療是否可改善放射治療之效應，該放射治療係用於患有GBM之病患之標準治療之一部分。相較於單獨放射治療(P = 0.0248)，使用抗PD-L1/TGFβ Trap、放射及M3814之三重組合治療之存活期係延長至更大程度，而相對於單獨放射，使用抗PD-L1/TGFβ Trap及放射之雙重組合(P = 0.1136)或使用抗PD-L1/TGFβ Trap及放射之雙重組合(P = 0.1992)未顯著延長存活期(圖6)。
實例3C：在MC38結直腸癌模型中，使用抗PD-L1/TGFβ Trap、放射治療及M3814之三重組合增強抗腫瘤活性 在MC38結直腸癌模型中，雙重治療部分抑制腫瘤生長。然而，相對於使用抗PD-L1/TGFβ Trap及M3814之雙重組合(P ＞ 0.0001，在第10天)及使用M3814及放射治療之雙重組合(P ＞ 0.0001，在第10天)，使用抗PD-L1/TGFβ Trap、放射治療及M3814之三重組合治療導致絕佳之腫瘤消退(圖7A至B)。實際上，經三重組合治療治療之所有小鼠(100%，10隻小鼠中之10隻)在實驗期間均具有完全腫瘤消退。相比之下，完全腫瘤消退僅可於一個其他治療組(抗PD-L1/TGFβ Trap及放射雙重組合(56%，9隻小鼠中之5隻))中可見，而其他治療組無完全消退(0%，10隻小鼠中之0隻) (圖7B)。相較於任何其他治療，三重組合治療以將存活期延長至更大程度。在實驗過程結束時(100天)，90%之小鼠在三重組合組中仍係存活的，其等超過使用放射及M3814之雙重組合(27天，P ＜ 0.0001)、使用抗PD-L1/TGFβ Trap及放射之雙重組合(77天，P = 0.0406)，及使用抗PD-L1/TGFβ Trap及M3814之雙重組合(17.5天，P ＜ 0.0001)之中位數存活期(圖7C)。
實例3D：在MC38模型中，使用抗PD-L1/TGFβ Trap、放射治療及M3814之三重組合誘導特殊異位效應 在攜載原發性i.m. MC38腫瘤及远端皮下(s.c.) MC38腫瘤之C57BL/6小鼠中，進行研究以測試使用抗PD-L1/TGFβ Trap、放射治療及M3814之三重組合治療之潛在特殊異位效應。局部分次放射僅應用於原發性腫瘤。類似於4T1及GL261-Luc2模型，在原發性腫瘤中，甚至相對於抗PD-L1/TGFβ Trap及放射治療(P = 0.0006，第20天)，三重組合治療顯著減少腫瘤生長(圖8A)。相對於抗PD-L1/TGFβ Trap及放射治療之雙重組合(P = 0.0072，第20天)，三重組合治療亦可誘導特殊異位效應並顯著減少繼發性腫瘤之生長(圖8B)。
實例3E：在4T1模型中，使用抗PD-L1/TGFβ Trap、放射治療及M3814之三重組合誘導特殊異位效應 在4T1模型中，為測試使用抗PD-L1/TGFβ Trap、放射治療及M3814之三重組合治療之潛在特殊異位效應，將表現螢光素酶之4T1腫瘤細胞系(4T1-Luc2-1A4)原位注射至BALB/c小鼠中並評估自發性肺轉移。局部放射經由小動物放射研究平臺(SARRP)僅應用於原發性原位腫瘤及活體內及離體肺轉移係使用生物發光成像(BLI)在IVIS光譜上可視化。治療開始後第9、14及21天之活體內成像顯示抗PD-L1/TGFβ Trap及放射治療雙重組合治療及抗PD-L1/TGFβ Trap、放射治療及M3814三重組合治療將平均BLI (肺轉移之量度)減小至低於偵測之較低程度(LLoD)，而其他治療組卻不(圖9A)。在第23天，在離體肺中，相對於同型對照(P = 0.0006)、抗PD-L1/TGFβ Trap (P = 0.0104)、放射治療(P = 0.0070)及放射治療+ M3814 (P = 0.0207)，但非相對於抗PD-L1/TGFβ Trap +放射雙重治療(P = 0.1605)，三重組合治療顯著減小BLI程度(圖9B)。此等結果表明抗PD-L1/TGFβ Trap及放射治療協同作用以在4T1模型中誘導特殊異位效應。
實例3F：在4T1模型中，使用抗PD-L1/TGFβ Trap、放射治療及M3814之三重組合增加CD8+ 腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL) 攜載4T1腫瘤之BALB/c小鼠之免疫組織化學(IHC)分析揭示抗PD-L1/TGFβ Trap、放射治療及M3814之組合在治療開始後10天導致CD8+ 細胞大量湧入腫瘤中(圖10A)。IHC影像之定量顯示相對於抗PD-L1/TGFβ Trap +放射治療(P = 0.0045)、抗PD-L1/TGFβ Trap + M3814 (P ＜ 0.0001)，及放射+ M3814 (P ＜ 0.0001)治療，三重組合治療顯著增加CD8+ 腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)之百分率(圖10B)。此等結果表明所有三種治療(抗PD-L1/TGFβ Trap、放射治療及M3814)之組合係誘導CD8+ TIL之最高百分率所必需的。
實例3G：使用抗PD-L1/TGFβ Trap、放射治療及M3814之三重組合在EMT、纖維化及VEGF途徑特徵中誘導基因表現變化。 為評估抗PD-L1/TGFβ Trap、放射治療及M3814治療對腫瘤微環境之影響，藉由RNA定序(RNAseq)分析4T1腫瘤組織及評估與EMT、纖維化及VEGF途徑相關聯之基因特徵。相對於同型對照(P ＜ 0.0001)，抗PD-L1/TGFβ Trap顯著減小EMT特徵分数，而單獨放射治療無顯著影響(圖11A)。儘管M3814單一治療亦對EMT特徵無影響，相對於抗PD-L1/TGFβ Trap單一治療(P = 0.0077)，抗PD-L1/TGFβ Trap及M3814之組合顯著減小特徵分数，表明此雙重組合中可能之協同作用(圖11A)。相對於抗PD-L1/TGFβ Trap及M3814組合或抗PD-L1/TGFβ Trap及RT組合，三重組合治療不顯著減少EMT特徵，但相對於放射治療及M3814組合，三重組合治療確實減少EMT特徵(圖11A)，表明效應主要由抗PD-L1/TGFβ Trap，及抗PD-L1/TGFβ Trap與M3814間之潛在協同作用進行驅動。
在4T1腫瘤(P = 0.0550)中，放射治療略微(儘管不顯著)增加纖維化特徵分数，而M3814顯著減小分数(P = 0.0002)及抗PD-L1/TGFβ Trap趨於但不顯著減少纖維化特徵(圖11B)。相對於抗PD-L1/TGFβ Trap單一治療(P = 0.0007)，使用抗PD-L1/TGFβ Trap及M3814之組合進一步減少纖維化特徵，但相對於抗PD-L1/TGFβ Trap及M3814雙重治療(P ＜ 0.0001)，在三重組合中添加放射治療顯著增加纖維化特徵。然而，該三重組合之特徵分数非顯著不同於同型對照(圖11B)，表明放射治療無法減少使用M3814及抗PD-L1/TGFβ Trap組合治療可見之纖維化相關基因之表現。
最終，VEGF途徑特徵分数不受單一療法治療中之任何一者之影響(圖11C)。然而，相對於同型對照(P ＜ 0.0001)、抗PD-L1/TGFβ Trap單一治療(P = 0.0037)及M3814單一治療(P = 0.0004)，抗PD-L1/TGFβ Trap及M3814雙重組合顯著減小此特徵。相對於抗PD-L1/TGFβ Trap及M3814組合，三重組合治療不影響VEGF途徑特徵，但相對於M3814及放射組合(P= 0.0287)及抗PD-L1/TGFβ Trap及放射組合(P= 0.0217)，減小分数(圖11C)。此等結果表明使用三重組合可見之VEGF途徑基因表現之減少主要由抗PD-L1/TGFβ Trap與M3814間之潛在協同作用驅動。
實例3A至G之材料及方法： 細胞系 4T1鼠類乳癌細胞係獲得自美國菌種保存中心(ATCC)。4T1-Luc2-1A4螢光素酶細胞係獲得自Caliper/Xenogen。GL261-Luc2鼠類神經膠瘤細胞系係來自PE (Xenogen) (Caliper)。MC38鼠類結腸癌細胞系係來自斯克裡普斯研究所之禮物。
將4T1細胞培養於用10%經熱滅活之胎牛血清(FBS) (Life Technologies)補充之RPMI1640培養基中並亦將4T1-Luc2-1A4細胞培養於RPMI1640培養基中並植入無血清培養基及50%基質膠。將GL261-Luc2細胞培養於含有10% FBS及1X青黴素/鏈黴素/L-麩醯胺之杜爾貝科改良之伊格爾培養基(DMEM)中。將MC38細胞培養於含有10% FBS (Life Technologies)之DMEM中。所有細胞係在無菌條件下培養並在37℃下用5% CO2 培養。在活體內植入前，使細胞傳代且黏附細胞係用TrypLE Express (Gibco)或0.25%胰蛋白酶收穫。
小鼠 BALB/c、C57BL/6及白化C57BL/6小鼠係分別獲得自Charles River Laboratories、Jackson Laboratories或Envigo。就使用4T1-Luc2-1A4細胞之特殊異位實驗而言，所有研究係由Mi Bioresearch進行及BALB/c小鼠係獲得自Envigo。用於實驗之所有小鼠係6至12週齡之雌性小鼠。所有小鼠在無病原體之設施中可隨意獲取食物及水。
鼠類腫瘤模型 4T1腫瘤模型 就功效及存活期研究而言，在第-6天將0.5×105 個4T1細胞肌內(i.m.)接種於BALB/c小鼠之大腿中。6天後在第0天，開始治療，且當腫瘤體積達成~2000 mm3 時，將小鼠安樂死。
就特殊異位實驗而言，在第-9天將0.5 × 106 個4T1-Luc2-1A4細胞原位接種於BALB/c小鼠之乳房脂肪墊中。9天後在第0天，開始治療，且在第23天將小鼠安樂死用於離體肺成像。
就IHC研究而言，在第-7天將0.5×105 個4T1細胞肌內(i.m.)接種於BALB/c小鼠之大腿中。7天後在第0天開始治療，且在第10天將小鼠安樂死。
就RNAseq研究而言，在第-6天將0.5×105 個4T1細胞肌內(i.m.)接種於BALB/c小鼠之大腿中。6天後在第0天開始治療，且在第6天將小鼠安樂死。
GL261腫瘤模型 就功效研究而言，經由顱內註射在第-7天將10 μl之1 x 106 個GL261-Luc2細胞原位植入白化C57BL/6雌性小鼠中。所有手術過程係根據美國國立衛生研究院(NIH)之所有法律、法規及指導方針及在MI Bioresearch之動物護理及使用委員會(IACUC)之批准下進行。簡而言之，小鼠係經s.c.給藥5 mg/kg卡洛芬，30分鐘，然後手術並在手術植入期間在空氣中用2%異氟烷麻醉。腫瘤細胞係使用立體定位裝置注射至腦中，座標為前囟：1 mm前部，2 mm右側，及2 mm腹側。第二劑量之卡洛芬係在手術後24小時內投與。在第0天開始治療，為存活期分析，當小鼠達成瀕死狀態時將其等安樂死。
MC38腫瘤模型 就功效及存活期研究而言，在第-7天將0.25×106 個MC38細胞i.m.接種於BALB/c小鼠之大腿中。7天後在第0天開始治療，且當腫瘤體積達成~2000 mm3 時將小鼠安樂死。
就MC38特殊異位效應研究而言，在第-7天將0.25 x 106 個MC38細胞i.m.接種於右大腿中，及在左側腹中第二遠端s.c.接種1 x 106 個MC38細胞。7天後在第0天開始治療。
治療 就所有研究而言，在治療開始當天(第0天)將小鼠隨機分為治療組。
抗PD-L1/TGFβ Trap及同型對照 抗PD-L1/TGFβ Trap係針對融合至人類TGF-β受體II之細胞外域之人類PD-L1之完全人類免疫球蛋白1 (IgG1)單株抗體。同型對照係抗PD-L1之突變版本，其完全缺乏PD-L1結合。在攜載腫瘤之小鼠中，抗PD-L1/TGFβ Trap (164，492 μg)或同型對照(133，400 μg)係於0.2 mL PBS中以靜脈內注射(i.v.)投與。用於各實驗之精確劑量及治療時間表係列舉於圖例中。攜載腫瘤之小鼠係經1至3個劑量間隔2天治療1至4天。
M3814及媒劑對照 M3814係選擇性DNA-PK抑制劑，及媒劑係於檸檬酸鈉(Na)緩衝劑300 mM，pH 2.5中之0.25% Methocel® K4M Premium + 0.25% Tween® 20。在攜載腫瘤之小鼠中，M3814 (50，150 mg/kg)或媒劑對照(0.2 mL)係經由經口強飼法(p.o.)投與。用於各實驗之精確劑量及治療時間表係列舉於圖例中。攜載腫瘤之小鼠係每天經1個劑量治療，歷時14天。
放射 為評估放射與抗PD-L1/TGFβ Trap及/或M3814之組合，將小鼠隨機分為下列治療組：同型對照(133，400 μg) +媒劑對照(0.2mL)、放射(3.6、7.5、8、10 Gy/天)、抗PD-L1/TGFβ Trap (164，492 μg)、M3814 (50，150 mg/kg)、抗PD-L1/TGFβ Trap + M3814、抗PD-L1/TGFβ Trap +放射、M3814 +放射，或抗PD-L1/TGFβ Trap + M3814 +放射。所有非抗PD-L1/TGFβ Trap組接受同型對照及所有非M3814組接受媒劑對照。為將放射治療遞送至i.m.腫瘤，使用具有鉛遮罩之準直器裝置以局部遞送至小鼠之攜載腫瘤之大腿。此區域係藉由定時曝露於銫-137 γ輻射器(GammaCell® 40 Exactor, MDS Nordion，加拿大，安大略省，渥太華)進行輻射。放射治療係每天一次給予，歷時四天。為將放射遞送至原位乳房脂肪墊腫瘤，就4T1特殊異位研究而言，聚焦光束放射治療係經由Xstrahl生命科學小動物放射研究平臺(SAARP)投與。此系統容許高度靶向之輻射，其模擬應用於人類病患中之輻射。SAARP輻射係使用由CT引導之靶向進行遞送。放射治療係在第0天給予一次。
就GL261研究而言，放射治療係經由Xstrahl生命科學小動物放射研究平臺投與。治療(220 kV，13.0 mA)係使用10 mm準直器施用並以2個相等加權之光束遞送至7.5 Gy之總劑量。放射治療係在第0天給予一次。
腫瘤生長及存活 4T1及MC38模型之腫瘤尺寸係每週兩次用數位卡尺量測並使用WinWedge軟體自動記錄。腫瘤體積係使用下式計算：腫瘤體積(mm3 ) =腫瘤長度×寬度×高度× 0.5236。為比較不同治療組間之存活百分率，產生卡普蘭-邁耶存活曲線；當小鼠之腫瘤體積超過≈2,000 mm3 時，將其等安樂死。就GL261腫瘤模型而言，小鼠係針對健康進行監測且當其等達成瀕死狀態時將其等安樂死。
活體內及離體生物發光成像(BLI) 為在治療開始後第9、14及21天獲取活體內BLI影像，D-螢光素(Promega)係在15 mg/ml下製備且各小鼠係經i.p.注射150 mg/kg 10分鐘，然後成像並在1至2%異氟烷氣體下麻醉。BLI係使用IVIS光譜(PerkinElmer, MA)進行。將原發性腫瘤遮罩，然後成像使得胸部區域中之轉移性信號可經定量。使用CCD晶片之大分選，並調整曝露時間(10秒至2分鐘)以獲得每個影像至少數百個計數且避免CCD晶片之飽和。影像係使用Living Image 4.3.1 (PerkinElmer, MA)軟體進行分析。
離體BLI係在第23天在所有動物上進行。將D-螢光素(150 mg/kg)注射至小鼠中，10分鐘，然後將其等安樂死。然後，收穫肺，稱重，並放置於24孔黑盤之個別孔之D-螢光素(300 µg/ml於生理鹽水中)中。然後，所有收穫之組織係使用大(高靈敏度)分選成像2至3分鐘。視需要，將發射非常明亮之信號之組織移除或遮罩以再成像該盤以潛在偵測具有較弱信號之組織。
抗CD8免疫組織化學及定量 安裝於SuperFrost® Plus載玻片上之4T1 FFPE腫瘤切片(5 μm)係在Leica Bond自動染色器上使用既定方案進行染色。簡而言之，將載玻片烘烤、脫蠟、再水化及在100℃下用ER2經抗原修復20 min。在用10%正常山羊血清阻斷後，該等切片係用初級mCD8a抗體(純系4SM15，eBioscience，2.5 μg/mL)培養60 min。偵測係用結合至HRP (GBI, D35-18)之抗大鼠二級抗體進行並使用DAB受質可視化。
CD8a染色係使用Definiens Tissue Studio軟體進行定量。ROI係在活組織之區域內進行選擇；將切片邊緣及壞死區域排除。細胞之總數量係藉由計數經蘇木精染色之細胞核確定。正信號係藉由設定DAB色原之臨限值高於背景進行偵測。將細胞質/細胞膜區域經陽性染色之細胞計數以獲得CD8a+ 細胞之總數量並除以細胞之總數量以獲得CD8a+ 細胞之百分率。
RNA-seq分析 RNAseq係用由1278個總基因組成之Qiagen靶向之RNAseq組進行。EMT及纖維化基因特徵係基於Qiagen基因列表及VEGF途徑特徵係基於布羅德之典型途徑中之Biocarta VEGF途徑。就此等基因組而言，特徵分数定義為各基因特徵中所有基因的平均log2 (倍數變化)。此等係藉由將0.5 TPM之偽數添加至所有基因及樣本，測定log2 (TPM)，然後自各基因之log2 -TPM減去在所有樣本上各基因之中位數log2-TPM進行計算。基因組之特徵分数係顯示為盒形圖。
統計學分析 統計學分析係使用GraphPad Prism軟體，7.0版進行。就功效研究而言，腫瘤體積資料係由符號或作為個別之小鼠由線以圖表形式呈現為平均值± SEM。為評估治療組間之腫瘤體積之差異，進行雙向方差分析(ANOVA)，接著進行塔基氏多重比較測試。產生卡普蘭-邁耶圖以顯示治療組之存活期且顯著性係藉由對數秩(Mantel-Cox)測試進行評估。就離體肺成像分析而言，使用曼惠特尼測試以比較治療組間之生物發光(光子/秒)。就CD8a+ 細胞於IHC影像中之百分率之定量而言，進行單向ANOVA，接著進行鄧奈特後測試(Dunnett’s post-test)以將治療組與三重組合治療組進行比較。為比較整個治療組之特徵分数，進行單向ANOVA，接著進行西達克多重比較後測試(Sidak’s multiple comparison post-test)。
下列實施例係較佳的： 1.     一種用於治療有此需要之個體之癌症之方法，其包括向該個體投與PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑及DNA-PK抑制劑。 2.     如項目1之方法，其進一步包括放射治療。 3.     如項目1或2之方法，其中該PD-1軸結合拮抗劑及TGFβ抑制劑係經融合。 4.     如項目1至3中任一項之方法，其中該PD-1軸結合拮抗劑包含重鏈及輕鏈，該重鏈包含具有SEQ ID NO: 1、2及3之胺基酸序列之三個互補決定區，該輕鏈包含具有SEQ ID NO: 4、5及6之胺基酸序列之三個互補決定區。 5.     如項目4之方法，其中該PD-1軸結合拮抗劑及TGFβ抑制劑係經融合且該融合分子包含具有SEQ ID NO: 10之胺基酸序列之重鏈及具有SEQ ID NO: 9之胺基酸序列之輕鏈。 6.     如項目1至4中任一項之方法，其中該PD-1軸結合拮抗劑係抗PD-L1抗體且包含具有SEQ ID NO: 7或8之胺基酸序列之重鏈及具有SEQ ID NO: 9之胺基酸序列之輕鏈。 7.     如項目1至4中任一項之方法，其中該PD-1軸結合拮抗劑係阿維魯單抗(avelumab)。 8.     如項目1至7中任一項之方法，其中該DNA-PK抑制劑係(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-嗎啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-甲醇或其醫藥上可接受之鹽。 9.     如項目1至8中任一項之方法，其中該DNA-PK抑制劑係(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-嗎啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-甲醇或其醫藥上可接受之鹽， 其中該PD-1軸結合拮抗劑及TGFβ抑制劑係經融合，及 其中該融合分子包含具有SEQ ID NO: 10之胺基酸序列之重鏈及具有SEQ ID NO: 9之胺基酸序列之輕鏈。 10.   如項目1至9中任一項之方法，其中該個體係人類。 11.   如項目1至10中任一項之方法，其中該癌症係選自以下之癌症：肺、頭及頸、結腸、神經內分泌系統、間質、乳房、卵巢、胰，及其組織學亞型。 12.   如項目1至11中任一項之方法，其中該癌症係選自小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、頭及頸之鱗狀細胞癌(SCCHN)、結直腸癌(CRC)、原發性神經內分泌腫瘤及肉瘤。 13.   如項目1至12中任一項之方法，其中該PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑及DNA-PK抑制劑係在癌症之一線治療中投與。 14.   如項目1至13中任一項之方法，其中該癌症係選自SCLC廣泛性疾病(ED)、NSCLC及SCCHN之群。 15.   如項目1至14中任一項之方法，其中該個體經受至少一輪既往癌症治療。 16.   如項目15之方法，其中該癌症對既往治療有抗性或變得有抗性。 17.   如項目1至12中任一項之方法，其中該PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑及DNA-PK抑制劑係在癌症之二線或更高治療中投與。 18.   如項目17之方法，其中該癌症係選自以下之群：經預治療之復發性轉移性NSCLC、無法切除之局部晚期NSCLC、經預治療之SCLC ED、不適用於全身治療之SCLC、經預治療之復發性或轉移性SCCHN、可再照射之復發性SCCHN，及經預治療之微衛星狀態不穩定之低(MSI-L)或微衛星狀態穩定(MSS)之轉移性結直腸癌(mCRC)。 19.   如項目1至18中任一項之方法，其中該PD-1軸結合拮抗劑係抗PD-L1抗體，且 其中該抗PD-L1抗體係經由靜脈內輸注歷時50至80分鐘投與。 20.   如項目1至19中任一項之方法，其中該PD-1軸結合拮抗劑係抗PD-L1抗體，且 其中該抗PD-L1抗體係每兩週投與一次(Q2W)，以約10 mg/kg體重或約800 mg之劑量。 21.   如項目1至20中任一項之方法，其中該TGFβ抑制劑係經由靜脈內輸注投與。 22.   如項目1至21中任一項之方法，其中該DNA-PK抑制劑係經口投與。 23.   如項目1至22中任一項之方法，其中該DNA-PK抑制劑係每天一次(QD)或每天兩次(BID)投與，以約1至約800 mg之劑量。 24.   如項目23之方法，其中該DNA-PK抑制劑係每天兩次(BID)投與，以約400 mg之劑量。 25.   如項目1至24中任一項之方法，其進一步包括向該個體投與化學治療(CT)、放射治療(RT)，或化學治療及放射治療(CRT)。 26.   如項目25之方法，其中該化學治療係選自以下之群之一或多者：依託泊苷、阿黴素、拓撲替康、伊立替康、氟尿嘧啶、鉑、蒽環黴素，及其組合。 27.   如項目26之方法，其中該化學治療係依託泊苷。 28.   如項目27之方法，其中依託泊苷係經由靜脈內輸注歷時約1小時投與。 29.   如項目27或28之方法，其中依託泊苷係每三週一次在第1至3天(D1-3 Q3W)投與，以約100 mg/m2 之量。 30.   如項目26之方法，其中該化學治療係拓撲替康。 31.   如項目30之方法，其中拓撲替康係每三週一次在第1至5天(D1-5 Q3W)投與。 32.   如項目26之方法，其中該化學治療係順鉑。 33.   如項目32之方法，其中順鉑係經由靜脈內輸注歷時約1小時投與。 34.   如項目32或33之方法，其中順鉑係每三週一次(Q3W)投與，以約75 mg/m2 之量。 35.   如項目26之方法，其中該化學治療係依託泊苷及順鉑，且 其中該依託泊苷及順鉑兩者均係以任何順序依序投與或大體上同時投與。 36.   如項目26之方法，其中該化學治療係蒽環黴素，且 其中該蒽環黴素係經投與直至達成最大終身累積劑量。 37.   如項目25之方法，其進一步包括放射治療， 其中該放射治療包含約35至70 Gy / 20至35分次。 38.   如項目25或37之方法，其中該放射治療係選自給予電子、光子、質子、α-發射體、其他離子、放射性核苷酸、硼捕獲中子及其組合之治療。 39.   如項目1至38中任一項之方法，其包括引導階段，在該引導階段完成後，視需要接著進行維持階段。 40.   如項目39之方法，其中該PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑及DNA-PK抑制劑係在引導階段或維持階段中並行投與及視需要在其他階段中非並行投與，或該PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑及DNA-PK抑制劑係在該引導階段及維持階段中非並行投與。 41.   如項目40之方法，其中該並行投與包括該PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑及DNA-PK抑制劑以任何順序依序投與或大體上並行投與。 42.   如項目39至41中任一項之方法，其中該引導階段包括單獨投與該DNA-PK抑制劑或與選自PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑、化學治療及放射治療之群之一或多種治療並行投與。 43.   如項目39至42中任一項之方法，其中該維持階段包括單獨投與該PD-1軸結合拮抗劑或與該DNA-PK抑制劑或TGFβ抑制劑並行投與，或非其等中之任何一者。 44.   如項目39至43中任一項之方法，其中該引導階段包括並行投與該PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑及DNA-PK抑制劑。 45.   如項目39至43中任一項之方法，其中該引導階段包括投與該DNA-PK抑制劑，且其中該維持階段包括在該引導階段完成後，投與該PD-1軸結合拮抗劑及TGFβ抑制劑。 46.   如項目39之方法，其中該引導階段包括並行投與該DNA-PK抑制劑及依託泊苷，視需要與順鉑一起，其中該維持階段包括在該引導階段完成後，投與該PD-1軸結合拮抗劑及TGFβ抑制劑，視需要與該DNA-PK抑制劑一起，且其中該癌症係SCLC ED。 47.   如項目39至46中任一項之方法，其中該引導階段包含該DNA-PK抑制劑、依託泊苷及順鉑之組合。 48.   如項目39至47中任一項之方法，其中該引導階段包括並行投與該PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑、DNA-PK抑制劑及依託泊苷，視需要與順鉑一起，且在該引導階段完成後，視需要進一步包括該維持階段，其中該維持階段包括投與該PD-1軸結合拮抗劑及TGFβ抑制劑，且其中該癌症係SCLC ED。 49.   如項目39至48中任一項之方法，其中該引導階段包括投與該PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑、DNA-PK抑制劑、依託泊苷及順鉑之組合。 50.   如項目26之方法，其中該化學治療係依託泊苷及該癌症係SCLC ED，且 其中依託泊苷係視需要與順鉑一起投與，多達6個週期或直至SCLC ED之進展。 51.   如項目39至45中任一項之方法，其中該引導階段包括並行投與該PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑、DNA-PK抑制劑、伊立替康及氟尿嘧啶，且其中該癌症係mCRC MSI-L。 52.   如項目39至45中任一項之方法，其中該引導階段包括並行投與該PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑、DNA-PK抑制劑及放射治療或化學放射治療，其中該維持階段包括在該引導階段完成後，投與該PD-1軸結合拮抗劑及TGFβ抑制劑，且其中該癌症係NSCLC或SCCHN。 53.   如項目39至45中任一項之方法，其中該引導階段包括並行投與該PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑、DNA-PK抑制劑及放射治療，且其中該癌症係NSCLC或SCCHN。 54.   如項目1至53中任一項之方法，其中該癌症係基於取自該個體之樣本中之PD-L1表現進行選擇。 55.   一種醫藥組合物，其包含PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑、DNA-PK抑制劑及至少一種醫藥上可接受之賦形劑或佐劑。 56.   如項目55之醫藥組合物，其中該PD-1軸結合拮抗劑及TGFβ抑制劑係經融合。 57.   如項目55或56之醫藥組合物，其中該PD-1軸結合拮抗劑包含重鏈及輕鏈，該重鏈包含具有SEQ ID NO: 1、2及3之胺基酸序列之三個互補決定區，該輕鏈包含具有SEQ ID NO: 4、5及6之胺基酸序列之三個互補決定區。 58.   如項目57之醫藥組合物，其中該PD-1軸結合拮抗劑及TGFβ抑制劑係經融合且該融合分子包含具有SEQ ID NO: 10之胺基酸序列之重鏈及具有SEQ ID NO: 9之胺基酸序列之輕鏈。 59.   如項目55至57中任一項之醫藥組合物，其中該PD-1軸結合拮抗劑係抗PD-L1抗體且包含具有SEQ ID NO: 7或8之胺基酸序列之重鏈及具有SEQ ID NO: 9之胺基酸序列之輕鏈。 60.   如項目55至57中任一項之醫藥組合物，其中該PD-1軸結合拮抗劑係阿維魯單抗。 61.   如項目55至60中任一項之醫藥組合物，其中該DNA-PK抑制劑係(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-嗎啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-甲醇或其醫藥上可接受之鹽。 62.   如項目55至61中任一項之醫藥組合物，其中該DNA-PK抑制劑係(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-嗎啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-甲醇或其醫藥上可接受之鹽， 其中該PD-1軸結合拮抗劑及TGFβ抑制劑係經融合，且 其中該融合分子包含具有SEQ ID NO: 10之胺基酸序列之重鏈及具有SEQ ID NO: 9之胺基酸序列之輕鏈。 63.   如項目55至62中任一項之醫藥組合物，其用於治療中，較佳用於治療癌症。 64.   如項目63使用之醫藥組合物，其中該組合物係用於治療癌症且該癌症係基於取自該個體之樣本中之PD-L1表現進行選擇。 65.   一種組合，其包含PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑及DNA-PK抑制劑，該組合用於治療中，較佳用於治療癌症。 66.   如項目65使用之組合，其中該PD-1軸結合拮抗劑及TGFβ抑制劑係經融合。 67.   如項目65或66使用之組合，其中該PD-1軸結合拮抗劑包含重鏈及輕鏈，該重鏈包含具有SEQ ID NO: 1、2及3之胺基酸序列之三個互補決定區，該輕鏈包含具有SEQ ID NO: 4、5及6之胺基酸序列之三個互補決定區。 68.   如項目65至67中任一項使用之組合，其中該PD-1軸結合拮抗劑及TGFβ抑制劑係經融合且該融合分子包含具有SEQ ID NO: 10之胺基酸序列之重鏈及具有SEQ ID NO: 9之胺基酸序列之輕鏈。 69.   如項目65至68中任一項使用之組合，其中該組合係用於治療癌症且該癌症係基於取自待治療之個體之樣本中之PD-L1表現進行選擇。 70.   一種組合，其包含PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑及DNA-PK抑制劑。 71.   如項目70之組合，其中該PD-1軸結合拮抗劑及TGFβ抑制劑係經融合。 72.   如項目70或71之組合，其中該PD-1軸結合拮抗劑包含重鏈及輕鏈，該重鏈包含具有SEQ ID NO: 1、2及3之胺基酸序列之三個互補決定區，該輕鏈包含具有SEQ ID NO: 4、5及6之胺基酸序列之三個互補決定區。 73.   如項目70至72中任一項之組合，其中該PD-1軸結合拮抗劑及TGFβ抑制劑係經融合且該融合分子包含具有SEQ ID NO: 10之胺基酸序列之重鏈及具有SEQ ID NO: 9之胺基酸序列之輕鏈。 74.   一種組合之用途，該組合用於製造藥劑，較佳用於治療癌症，該組合包含PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑及DNA-PK抑制劑。 75.   如項目74之用途，其中該PD-1軸結合拮抗劑及TGFβ抑制劑係經融合。 76.   如項目74或75之用途，其中該PD-1軸結合拮抗劑包含重鏈及輕鏈，該重鏈包含具有SEQ ID NO: 1、2及3之胺基酸序列之三個互補決定區，該輕鏈包含具有SEQ ID NO: 4、5及6之胺基酸序列之三個互補決定區。 77.   如項目74至76中任一項之用途，其中該PD-1軸結合拮抗劑及TGFβ抑制劑係經融合且該融合分子包含具有SEQ ID NO: 10之胺基酸序列之重鏈及具有SEQ ID NO: 9之胺基酸序列之輕鏈。 78.   如項目74至77中任一項之用途，其中該組合係用於製造用以治療癌症之藥劑，且 其中該癌症係基於取自該個體之樣本中之PD-L1表現進行選擇。 79.   一種套組，其包含PD-1軸結合拮抗劑及包含用於使用該PD-1軸結合拮抗劑與TGFβ抑制劑及DNA-PK抑制劑之組合以治療或延遲個體中癌症之進展之說明之包裝插頁。 80.   一種套組，其包含DNA-PK抑制劑及包含用於使用該DNA-PK抑制劑與PD-1軸結合拮抗劑及TGFβ抑制劑之組合以治療或延遲個體中癌症之進展之說明之包裝插頁。 81.   一種套組，其包含TGFβ抑制劑及包含用於使用該TGFβ抑制劑與PD-1軸結合拮抗劑及DNA-PK抑制劑之組合以治療或延遲個體中癌症之進展之說明之包裝插頁。 82.   一種套組，其包含PD-1軸結合拮抗劑及TGFβ抑制劑及包含用於使用該PD-1軸結合拮抗劑及TGFβ抑制劑與DNA-PK抑制劑之組合以治療或延遲個體中癌症之進展之說明之包裝插頁。 83.   如項目82之套組，其中該PD-1軸結合拮抗劑及TGFβ抑制劑係經融合。 84.   一種套組，其包含PD-1軸結合拮抗劑及DNA-PK抑制劑及包含用於使用該PD-1軸結合拮抗劑及DNA-PK抑制劑與TGFβ抑制劑之組合以治療或延遲個體中癌症之進展之說明之包裝插頁。 85.   一種套組，其包含TGFβ抑制劑及DNA-PK抑制劑及包含用於使用該TGFβ抑制劑及DNA-PK抑制劑與PD-1軸結合拮抗劑之組合以治療或延遲個體中癌症之進展之說明之包裝插頁。 86.   一種套組，其包含PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑及DNA-PK抑制劑及包含用於使用該PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑及DNA-PK抑制劑以治療或延遲個體中癌症之進展之說明之包裝插頁。 87.   如項目79至86中任一項之套組，其中該說明規定該等藥劑旨在用於治療患有藉由免疫組織化學分析測試PD-L1表現呈陽性之癌症之個體。 88.   一種用於向目標受眾公告PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑及DNA-PK抑制劑之方法，其包括向目標受眾推廣該組合用於治療患有癌症之個體之用途，較佳癌症係基於取自該個體之樣本中之PD-L1表現進行選擇。 89.   如項目88之方法，其中該PD-L1表現係藉由免疫組織化學使用一或多種初級抗PD-L1抗體進行測定。 90.   如項目1至18中任一項之方法，其中該PD-1軸結合拮抗劑及該TGFβ抑制劑係經融合為抗PD-L1/TGFβ Trap分子；且其中該抗PD-L1/TGFβ Trap分子係以1200 mg之劑量IV每兩週一次，以1800 mg之劑量IV每三週一次或2400 mg之劑量IV每三週一次進行投與。
圖1顯示阿維魯單抗及抗PD-L1/TGFβ Trap之重鏈序列。 (A) SEQ ID NO: 7表示阿維魯單抗之全長重鏈序列。具有SEQ ID NO: 1、2及3之胺基酸序列之CDR係藉由加底線標記。(B) SEQ ID NO: 8表示無C端離胺酸之阿維魯單抗之重鏈序列。具有SEQ ID NO: 1、2及3之胺基酸序列之CDR係藉由加底線標記。(C) SEQ ID NO: 10表示抗PD-L1/TGFβ Trap之重鏈序列。具有SEQ ID NO: 1、2及3之胺基酸序列之CDR係藉由加底線標記。 圖2 (SEQ ID NO: 9)顯示阿維魯單抗及抗PD-L1/TGFβ之輕鏈序列。具有SEQ ID NO: 4、5及6之胺基酸序列之CDR係藉由加底線標記。 圖3顯示在協同作用之MC38腫瘤模型中，相較於單一藥劑治療，與阿維魯單抗(無DNA損傷劑)之組合中之化合物1 (aka M3814)增加腫瘤生長抑制並改善存活。M3814係自第0天開始每天施用；阿維魯單抗係在第3、6及9天施用。 圖4顯示在協同作用之MC38模型中，相對於單獨放射治療、放射治療及M3814，或放射治療及阿維魯單抗，放射治療、M3814及阿維魯單抗之組合導致絕佳之腫瘤生長控制。 圖5顯示在4T1模型中，抗PD-L1/TGFβ Trap (稱為M7824)、放射治療及M3814之組合在以並行或依序給藥之抗腫瘤效應。對BALB/c小鼠肌內(i.m.)接種0.5 × 105 個4T1細胞(第-6天)並經(A-C)同型對照(400 μg i.v.；第0、2、4天) +媒劑對照(0.2 mL，經口[per os；p.o.]，每天一次[每天一次；q.d.]，第0至14天)、M7824 (492 μg i.v.；第0、2、4天)、放射(8 Gy，第0至3天)、M3814 (150 mg/kg，p.o, q.d.，第0至14天)、M7824 + RT、M7824 + M3814、RT + M3814，或M7824 + RT + M3814；或(D-F)同型對照(400 μg i.v.；第4、6、8天) +媒劑對照(0.2 mL, (p.o.)、(q.d.)，第0至14天)、M7824 (492 μg i.v.；在第4、6、8天)、放射(8 Gy，第0至3天)、M3814 (150 mg/kg，p.o, q.d.，第0至14天)、M7824 + RT、M7824 + M3814、RT + M3814，或M7824 + RT + M3814治療(n = 10隻小鼠/組)。A至B、D至E，腫瘤體積係經每週兩次量測並呈現為(A、D)平均值± SEM或(B, E)個別腫瘤體積。P值係由雙向RM ANOVA及塔基氏後測試進行計算。C、F，就存活分析而言，當腫瘤體積達成≈2000 mm3 時將小鼠安樂死並計算中位數存活時間。 圖6顯示抗PD-L1/TGFβ Trap (稱為M7824)、放射治療及M3814之組合在GL261-Luc2模型中之抗腫瘤效應。白化C57BL/6小鼠係經由顱內註射1 mm前部、2 mm側面(右)，及相對於前囟外側2 mm而經原位接種1× 106 個GL261-Luc2細胞(第-7天)。小鼠係經同型對照(400 μg i.v.；第0、2、4天) +媒劑(0.2 mL p.o；第0至14天，放射治療(RT) (7.5 Gy，第0天)、M7824 (492 μg i.v.；第0、2、4天) + RT、M3814 (150 mg/kg，p.o, q.d.，第0至14天) + RT，或M7824 + RT + M3814治療(n = 8隻小鼠/組)。小鼠之存活百分率係在91天研究上進行評估。當小鼠達成瀕死狀態時將其等安樂死並計算中位數存活時間。 圖7顯示在MC38腫瘤模型中，抗PD-L1/TGFβ Trap (稱為M7824)、放射治療及M3814之組合在以並行給藥之抗腫瘤效應。對C57BL/6小鼠i.m.接種0.25 × 106 個MC38細胞(第-6天)並經同型對照(133 μg i.v.；第0天) +媒劑對照(0.2 mL p.o.、q.d.，第0至14天)、M7824 (164 μg i.v.；第0天)、放射(3.6 Gy，第0至3天)、M3814 (50 mg/kg，p.o, q.d.，第0至14天)、M7824 + RT、M7824 + M3814、RT + M3814，或M7824 + RT + M3814治療(n = 10隻小鼠/組)。A至B，腫瘤體積係每週兩次量測且呈現為(A) 平均值± SEM或(B)個別腫瘤體積。P值係由雙向RM ANOVA及塔基氏後測試進行計算。C，就存活分析而言，當腫瘤體積達成≈2000 mm3 時將小鼠安樂死並計算中位數存活時間。 圖8顯示抗PD-L1/TGFβ Trap (稱為M7824)、放射治療及M3814之組合在MC38模型中之抗腫瘤效應。對C57BL/6小鼠在右大腿(原發性腫瘤)中i.m.接種0.25 x 106 個MC38細胞及在左翼(繼發性腫瘤)中s.c.接種1 x 106 個MC38細胞(第-7天)。小鼠(n = 6隻小鼠/組)係經同型對照(133 μg i.v.；第0天) +媒劑對照(0.2 mL p.o.、q.d.，第0至14天)、M7824 (164 μg i.v.，第0天) +媒劑、RT (3.6 Gy，第0至3天) +媒劑+同型對照、M3814 (50 mg/kg p.o.、q.d.，第0至14天) +同型對照、M7824 + M3814、M7824 + RT、M3814 + RT，或M7824 + RT + M3814治療(第0天)。原發性腫瘤(A)及繼發性腫瘤(B)之腫瘤體積係每週兩次量測且呈現為平均值± SEM。P值係由雙向RM ANOVA及塔基氏後測試進行計算。 圖9顯示由抗PD-L1/TGFβ Trap (稱為M7824)、放射治療及M3814之組合在4T1模型中加強之特殊異位效應。對BALB/c小鼠的乳房脂肪墊接種0.5 × 106 個4T1-Luc2-1A4細胞(第-9天)並經同型對照(400 μg i.v.；第0、2、4天) +媒劑對照(0.2 mL p.o.，第0至15天)、M7824 (492 μg i.v.；第0、2、4天)、放射(10 Gy，第0天)、M7824 + RT、RT + M3814 (150 mg/kg，p.o.，第0至15天)，或M7824 + RT + M3814治療(n = 8隻小鼠/組)。表現螢光素酶之腫瘤細胞之生物發光成像(BLI)係在D-螢光素之全身注射後進行以能夠非侵入性測定位點定位之腫瘤負荷。(A)活體內BLI影像係在治療開始後第9、14及21天獲取。平均值顯示為線。(B)肺在第23天之離體BLI (光子/秒)係經繪製。P值係用曼惠特尼測試(Mann-Whitney test)進行計算。*P ≤ 0.05、**P ≤ 0.01及***P ≤ 0.001指示相對於三重組合之顯著差異。 圖10顯示在4T1模型中，CD8+ 細胞在經抗PD-L1/TGFβ Trap (稱為M7824)、放射治療及M3814治療之腫瘤中之百分率。對BALB/c小鼠i.m.接種0.5 × 105 個4T1細胞(第-7天)並經同型對照(400 μg i.v.；第0、2、4天) +媒劑對照(0.2 mL p.o.，第0至15天)、M7824 (492 μg i.v.；第0、2、4天)、放射(8 Gy，第0至3天)、M3814 (150 mg/kg，第0至10天)、M7824 + RT、M7824 + M3814、RT + M3814，或M7824 + RT + M3814治療(n = 10隻小鼠/組)。腫瘤組織係在第10天收穫並針對鼠類CD8a染色。(A)腫瘤(n = 10隻小鼠/組)之抗CD8a免疫組織化學(IHC)之典型影像及(B) 顯示CD8+ 細胞之百分率。標度尺，100 μm。 圖11顯示自經抗PD-L1/TGFβ Trap (稱為M7824)、放射治療及M3814治療之腫瘤在4T1模型中之基因表現變化。對BALB/c小鼠i.m.接種0.5 × 105 個4T1細胞(第-6天)並經同型對照(400 μg i.v.；第0、2、4天) +媒劑對照(0.2 mL p.o.，第0至6天)、M7824 (492 μg i.v.；第0、2、4天)、放射(8 Gy，第0至3天)、M3814 (150 mg/kg，第0至6天)、M7824 + RT、M7824 + M3814、RT + M3814，或M7824 + RT + M3814治療(n = 10隻小鼠/組)。腫瘤組織係在第6天獲取用於RNAseq分析。與(A) EMT、(B)纖維化及(C) VEGF途徑特徵相關聯之基因表現特徵係呈現為盒形圖。特徵分數定義為特徵中所有基因之平均log2 (倍數變化)。
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007
Figure 12_A0101_SEQ_0008
Figure 12_A0101_SEQ_0009

Claims (17)

  1. 一種PD-1軸結合拮抗劑於製造用於治療癌症之藥劑之用途，其中該PD-1軸結合拮抗劑係與TGFβ抑制劑及DNA-PK抑制劑組合使用。
  2. 一種TGFβ抑制劑於製造用於治療癌症之藥劑之用途，其中該TGFβ抑制劑係與PD-1軸結合拮抗劑及DNA-PK抑制劑組合使用。
  3. 一種DNA-PK抑制劑於製造用於治療癌症之藥劑之用途，其中該DNA-PK抑制劑係與PD-1軸結合拮抗劑及TGFβ抑制劑組合使用。
  4. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該治療進一步包括化學治療、放射治療或化學放射治療中之任一者。
  5. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該治療進一步包括放射治療。
  6. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該PD-1軸結合拮抗劑及TGFβ抑制劑係經融合。
  7. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該PD-1軸結合拮抗劑包含重鏈，該重鏈包含具有SEQ ID NO: 1、2及3之胺基酸序列之三個互補決定區，及輕鏈，該輕鏈包含具有SEQ ID NO: 4、5及6之胺基酸序列之三個互補決定區。
  8. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該TGFβ抑制劑係包含人類TGFβRII之多肽，或可結合TGFβ之片段。
  9. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該PD-1軸結合拮抗劑及TGFβ抑制劑係經融合，且該融合分子包含具有SEQ ID NO: 10之胺基酸序列之重鏈及具有SEQ ID NO: 9之胺基酸序列之輕鏈。
  10. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該等化合物係用於治療癌症且該癌症係基於取自欲治療個體之樣本中之PD-L1表現進行選擇。
  11. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該DNA-PK抑制劑係(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-嗎啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-甲醇或其醫藥上可接受之鹽。
  12. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該DNA-PK抑制劑係(S)-[2-氯-4-氟-5-(7-嗎啉-4-基-喹唑啉-4-基)-苯基]-(6-甲氧基噠嗪-3-基)-甲醇或其醫藥上可接受之鹽， 其中該PD-1軸結合拮抗劑及TGFβ抑制劑係經融合，且 其中該融合分子包含具有SEQ ID NO: 10之胺基酸序列之重鏈及具有SEQ ID NO: 9之胺基酸序列之輕鏈。
  13. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該癌症係選自以下之癌症：肺、頭及頸、結腸、神經內分泌系統、間質、乳房、卵巢、胰，及其組織學亞型。
  14. 一種醫藥組合物，其包含PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑、DNA-PK抑制劑及至少一種醫藥上可接受之賦形劑或佐劑。
  15. 一種套組，其包含PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑及DNA-PK抑制劑。
  16. 一種套組，其包含PD-1軸結合拮抗劑，及包含對於使用該PD-1軸結合拮抗劑與TGFβ抑制劑及DNA-PK抑制劑組合以治療或延遲個體中癌症進展之說明之包裝插頁。
  17. 一種套組，其包含PD-1軸結合拮抗劑、TGFβ抑制劑，及包含對於使用該PD-1軸結合拮抗劑及TGFβ抑制劑與DNA-PK抑制劑組合以治療或延遲個體中癌症進展之說明之包裝插頁。
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