TW202000652A

TW202000652A - 飽和環稠合二氫嘧啶酮或二氫三酮化合物及其醫藥用途

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Publication number: TW202000652A
Application number: TW108106804A
Authority: TW
Inventors: 横田正宏; 関法良; 渡辺英一; 藤岡真悟
Original assignee: 日商日本煙草產業股份有限公司
Priority date: 2018-02-28
Filing date: 2019-02-27
Publication date: 2020-01-01
Also published as: SG11202007119UA; PH12020551342A1; EP3760619A1; JP7200005B2; CA3088000A1; PE20210447A1; CN111741948B; US11834421B2; RU2020131405A; EP3760619B1; AR123121A1; MX2020008929A; IL276326A; AU2019228916A1; US20220119355A1; BR112020016784A2; EP3760619A4; KR20200127177A; CN111741948A; WO2019167982A1

Abstract

本發明之課題，係關於具有RORγ拮抗劑活性之飽和環稠合二氫嘧啶酮或二氫三

酮化合物或其製藥上可容許之鹽，包含其之醫藥組成物，及其醫藥用途。

本發明之解決手段，係提供式[I]之化合物或其製藥上可容許之鹽，包含其之醫藥組成物，及其醫藥用途： [式中，各取代基如本說明書中所定義]。

Description

飽和環稠合二氫嘧啶酮或二氫三酮化合物及其醫藥用途

本發明係關於具有RORγ拮抗劑活性之飽和環稠合二氫嘧啶酮或二氫三

酮化合物或其製藥上可容許之鹽，包含其之醫藥組成物，及彼等之醫藥用途。

RORγ(類視色素-相關孤兒受體γ(Retinoid-related Orphan Receptor gamma))為Th17細胞之分化及活化的重要核內受體。又，就RORγ之剪接變異體而言，已知為RORγt(非專利文獻1)。RORγ及RORγt僅只N末端相異，配體結合區域及DNA結合區域為共通。RORγ亦被報導會於Th17細胞以外之組織中表現(非專利文獻1)。

藉由RORγ之抑制，可抑制Th17細胞之分化及活化。又，從Th17細胞所產生之IL-17，參與各種趨化介素、細胞介素、金屬蛋白酶、以及其他發炎介質之誘發及嗜中性球之游走有關，藉由抑制IL-17，可抑制此等之反應(非專利文獻2及3)。已知Th17細胞參與自體免疫疾病(類風濕性關節炎、乾癬、炎症性腸病(克隆氏病、潰瘍性大腸炎等)、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡(SLE)、貝西氏病、類肉瘤病、原田病、僵直性脊椎炎、眼色素層炎、風濕性多發性肌痛症、I型糖尿病、移植物抗宿主病、圓形禿、白斑等)、過敏性疾病、乾眼症、纖維化(肺纖維化、原發性膽汁性肝硬化等)及癌(惡性黑色素瘤、前列腺癌等)。

脂肪組織中之RORγ與脂肪生成之控制有關，藉由RORγ之抑制，可改善胰島素抗性(非專利文獻4)。已知脂肪組織與代謝性疾病(脂肪肝等)有關。

又，已知IL-17或Th17細胞，與缺血、心肌症、高血壓及牙周病相關。

例如，關於類風濕性關節炎，有報導指出抗IL-17抗體之投與可改善膠原誘發性關節炎中之腫脹或關節破壞(非專利文獻5)。又，有報導指出在使用IL-17缺損小鼠之試驗中，膠原誘發性關節炎之腫脹或關節破壞獲得改善(非專利文獻6)。

關於乾癬，有報導指出在臨床試驗中，藉由投與抗IL-17抗體，在乾癬方面具有效性(非專利文獻7)。抗IL-17抗體已被上市，用於乾癬治療用途(非專利文獻8)。

關於炎症性腸病(克隆氏病、潰瘍性大腸炎等)，在藉由T細胞之移入而誘發之大腸炎模型中，移入來自RORγ KO小鼠之T細胞後，未見到黏膜內的IL-17之上升，大腸炎之發病受到抑制(非專利文獻9)。又，有報導指出針對活化Th17細胞之IL-23的抗體(抗IL-23抗體)，於臨床試驗中顯示在克隆氏病上具有效性(非專利文獻20)。

關於多發性硬化症，在RORγ KO小鼠方面，可抑制多發性硬化症之動物模型，即小鼠實驗自體免疫性腦脊髓炎模型的病態(非專利文獻10)。又，有報導指出抗IL-17A抗體於臨床試驗中，可改善復發緩解型多發性硬化症中之MRI表現(非專利文獻21)。

關於全身性紅斑狼瘡，就RORγt KO小鼠而言，藉由投與抗IL-17抗體，可見到為絲球體腎炎之動物模型的GBM腎炎之發病受到抑制(非專利文獻11)。又，SLE合併性腎炎之發病，亦有藉由投與抗IL-17抗體而加以抑制的可能性(非專利文獻12)。

關於僵直性脊椎炎，有報導指出藉由投與抗IL-17抗體，在僵直性脊椎炎方面具有效性(非專利文獻13)。

關於眼色素層炎，有報導指出於以貝西氏病、類肉瘤病及原田病為疾病背景之眼色素層炎中，藉由抗IL-17抗體投與的有效性(非專利文獻7)。

關於風濕性多發性肌痛症，有關抗IL-17抗體之臨床試驗正在實施中。

關於I型糖尿病，在I型糖尿病模型之NOD小鼠中，可見到藉由抗IL-17抗體之投與，可抑制病態進行(非專利文獻14)。又，有關抗IL-17A抗體的臨床試驗正在實施中(非專利文獻22)。

關於移植物抗宿主病，有報導指出在小鼠移植模型中，生存率及宿主之排斥反應可藉由移入來自RORγ KO小鼠之細胞而改善(非專利文獻19)。

關於圓形禿，有關抗IL-17A抗體之臨床試驗正在實施中(非專利文獻25)。

關於白斑，可見到患者之血清中的IL-17之上升及病態組織中的Th17細胞之上升(非專利文獻34)。

關於過敏性疾病(氣喘等)，在OVA致敏模型中，於RORγ KO小鼠可見到嗜酸性球性肺炎症之減弱、CD4陽性淋巴球之減少、Th2細胞介素/趨化介素濃度之減少，過敏反應被抑制(非專利文獻15)。關於抗IL-17A抗體，對於異位性皮膚炎的臨床試驗正在實施中(非專利文獻23)。又，關於抗IL-23抗體，對氣喘之臨床試驗正在實施中(非專利文獻24)。

關於乾眼症，Th17細胞在乾眼症之動物模型中增加，又，關於抗IL-17抗體，以乾眼症患者為對象的臨床試驗正在實施中(非專利文獻16)。

關於纖維化，在為肺纖維化之動物模型的博萊黴素肺纖維化模型中，可見到藉由抗IL-17抗體投與，肺中之發炎或纖維化受到抑制及動物之生存延長(非專利文獻17)。

關於原發性膽汁性肝硬化，有報導指出Th17細胞在患者之病變部位中增加，抗IL-23抗體之臨床試驗正在實施中(非專利文獻18)。

關於惡性黑色素瘤，有關抗IL-17抗體的臨床試驗正在實施中(非專利文獻26及27)。

關於前列腺癌，於Pten-null小鼠中，可見到藉由抗IL-17抗體的微小侵襲性前列腺癌形成之減少(非專利文獻28)。

關於胰島素抗性，在RORγ KO小鼠中，可抑制藉由高脂肪食物負荷所誘發的胰島素抗性(非專利文獻4)。

關於脂肪肝疾病，在酒精性肝疾病模型中，於病理組織上可見到藉由抗IL-17抗體之脂肪症的改善(非專利文獻29)。

關於非酒精性脂肪肝疾病，在高脂肪食物之非酒精性脂肪肝疾病模型中，可見到藉由抗IL-17抗體的肝功能改善、肝脂質蓄積之減弱、Kupffer細胞之活化抑制及發炎性細胞介素濃度之降低(非專利文獻30)。

關於缺血及心肌症，有報導指出IL-17A藉由調節心肌細胞凋亡及嗜中性球浸潤，而導致心肌缺血/再灌流損傷。藉由抗IL-17A抗體或IL-17A基因剔除，可見到梗塞規模之縮小及心臟功能之改善，並見到缺血/再灌流損傷之改善(非專利文獻31)。

關於高血壓，有報導指出由投與血管緊張素II所造成之血壓上升，可藉由針對IL-17A或IL-17RA之抗體而降低(非專利文獻32)。

關於牙周病，在實驗性牙周病模型中，可見到Th17細胞或IL-17之上升。藉由為ROR γ拮抗劑之GSK805或抗IL-17A抗體，可抑制本模型之骨量的減少(非專利文獻33)。

從此等見識，研判RORγ拮抗劑在自體免疫疾病、過敏性疾病、乾眼症、纖維化、癌(惡性黑色素瘤、前列腺癌等)、代謝性疾病、缺血、心肌症、高血壓及牙周病之預防或治療上有益。

[先前技術文獻] [非專利文獻]

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本發明提供具有RORγ拮抗劑活性之飽和環稠合二氫嘧啶酮或二氫三

酮化合物或其製藥上可容許之鹽，包含其之醫藥組成物，及其醫藥用途。亦即，在某種面向中，本發明包含以下所例示之態樣。

[第1項]

式[I]之化合物或其製藥上可容許之鹽：

[式中，R¹為(1)C_1-8烷基、(2)鹵素C_1-8烷基、(3)可經選自群組A¹之相同或相異之1至3個取代基取代的C_3-8環烷基、或(4)C_3-8環烷基部分可經選自群組A¹之相同或相異之1至3個取代基取代的C_3-8環烷基-C_1-4烷基，群組A¹為(1)鹵素、(2)C_1-4烷基、及(3)鹵素C_1-4烷基；X¹為(1)鍵結、或(2)-O-；R²為 (1)氫、或(2)鹵素；R³為(1)氫、或(2)-Y³-COO-R³⁰；Y³為(1)C_1-8伸烷基、(2)C_3-8伸環烷基、(3)交聯C_5-8伸環烷基、或(4)C_6-14伸芳基；R³⁰為(1)氫、或(2)C_1-4烷基；X²為(1)=C(R⁴)-、或(2)=N-；R⁴為(1)氫、或(2)C_1-4烷基；X³為(1)-C(R⁵)(R⁶)-；X⁴為(1)鍵結、或(2)-C(R⁷)(R⁸)-； X⁵為(1)-C(R⁹)(R¹⁰)-、(2)-N(R¹¹)-、或(3)-O-；R⁵及R⁶各自獨立地為(1)氫、(2)C_1-4烷基、(3)鹵素C_1-4烷基、(4)氰基C_1-4烷基、或(5)經選自-O-R⁵¹、-CO-R⁶¹、-COO-R⁵²、-N(R⁷¹)(R⁷²)、-CO-N(R⁷³)(R⁷⁴)、-N(R⁷⁵)-CO-R⁶²、-N(R⁷⁶)-COO-R⁵³、及-O-S(O)₂-R⁶³所成群組中之1個取代基取代的C_1-4烷基；R⁷、R⁸、R⁹及R¹⁰各自獨立地為(1)氫、(2)鹵素、(3)氰基、(4)羥基、(5)C_1-4烷基、(6)鹵素C_1-4烷基、(7)氰基C_1-4烷基、(8)C_1-4烷氧基、或(9)經選自-O-R⁵¹、-CO-R⁶¹、-COO-R⁵²、-N(R⁷¹)(R⁷²)、-CO-N(R⁷³)(R⁷⁴)、-N(R⁷⁵)-CO-R⁶²、-N(R⁷⁶)-COO-R⁵³、及-O-S(O)₂-R⁶³所成群組中之1個取代基取代的C_1-4烷基； R⁵¹、R⁵²及R⁵³各自獨立地為(1)氫、(2)C_1-4烷基、或(3)C_6-14芳基-C_1-4烷基；R⁶¹、R⁶²及R⁶³各自獨立地為(1)C_1-4烷基；R⁷¹、R⁷²、R⁷³、R⁷⁴、R⁷⁵及R⁷⁶各自獨立地為(1)氫、或(2)C_1-4烷基；R¹¹為(1)-CO-R¹¹¹、或(2)-COO-R¹¹²；R¹¹¹為(1)C_1-4烷基；R¹¹²為(1)C_1-4烷基]。

[第2項]

如第1項記載之化合物或其製藥上可容許之鹽，其具有式[II]：

[式中，各記號之定義與第1項相同]所表示之構造。

[第3項]

如第1或2項記載之化合物或其製藥上可容許之鹽，其中X²為=N-。

[第4項]

如第1或2項記載之化合物或其製藥上可容許之鹽，其中X²為=C(R⁴)-，R⁴為氫。

[第5項]

如第1至4項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許之鹽，其中R³為氫。

[第6項]

如第1至4項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許之鹽，其中R³為-Y³-COO-R³⁰；Y³為(1)C_1-8伸烷基、(2)C_3-8伸環烷基、或 (3)交聯C_5-8伸環烷基；R³⁰為氫或C_1-4烷基。

[第7項]

如第1至6項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許之鹽，其中R²為鹵素。

[第8項]

如第1至7項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許之鹽，其中R¹為C_1-8烷基，X¹為鍵結。

[第9項]

如第1至8項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許之鹽，其中R⁵及R⁶各自獨立地為氫或C_1-4烷基。

[第10項]

如第1至9項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許之鹽，其中X⁴為鍵結或-C(R⁷)(R⁸)-，R⁷及R⁸同為氫。

[第11項]

如第1至10項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許之鹽，其中X⁵為-C(R⁹)(R¹⁰)-或-O-，R⁹及R¹⁰同為氫。

[第12項]

如第1項記載之化合物或其製藥上可容許之鹽，其選自以下之化合物群組：

[第13項]

一種醫藥組成物，其包含如第1至12項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許之鹽，及製藥上可容許之載劑。

[第14項]

一種RORγ拮抗劑，其包含如第1至12項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許之鹽。

[第15項]

一種選自自體免疫疾病、過敏性疾病、乾眼症、纖維化、癌、代謝性疾病、缺血、心肌症、高血壓及牙周病所成群組中之疾病的治療劑或預防劑，其包含如第1至12項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許之鹽。

[第16項]

一種拮抗ROR γ之方法，其包含將治療上有效量之如第1至12項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許之鹽投與至哺乳動物。

[第17項]

一種治療或預防選自自體免疫疾病、過敏性疾病、乾眼症、纖維化、癌、代謝性疾病、缺血、心肌症、高血壓及牙周病所成群組中之疾病的方法，其包含將治療上有效量之如第1至12項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許之鹽投與至哺乳動物。

[第18項]

一種如第1至12項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許之鹽之使用，其係用於製造RORγ拮抗劑。

[第19項]

一種如第1至12項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許之鹽之使用，其係用於製造選自自體免疫疾病、過敏性疾病、乾眼症、纖維化、癌、代謝性疾病、缺血、心肌症、高血壓及牙周病所成群組中之疾病的治療劑或預防劑。

[第20項]

一種如第1至12項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許之鹽之作為ROR γ拮抗劑的使用。

[第21項]

一種如第1至12項中任一項記載之化合物或其製藥上可容許之鹽之作為選自自體免疫疾病、過敏性疾病、乾眼症、纖維化、癌、代謝性疾病、缺血、心肌症、高血壓及牙周病所成群組中之疾病的治療劑或預防劑的使用。

[第22項]

一種商業套件(commercial package)，其包含第13項記載之醫藥組成物，及有關該醫藥組成物的記載物，該記載物記載可將該醫藥組成物使用於選自自體免疫疾病、過敏性疾病、乾眼症、纖維化、癌、代謝性疾病、缺血、心肌症、高血壓及牙周病所成群組中之疾病的治療或預防之該醫藥組成物相關的記載物。

[第23項]

一種套組，其包含如第13項記載之醫藥組成物，及有關該醫藥組成物的記載物，該記載物記載可將該醫藥組成物使用於選自自體免疫疾病、過敏性疾病、乾眼症、纖維化、癌、代謝性疾病、缺血、心肌症、高血壓及牙周病所成群組中之疾病的治療或預防。

[用於實施發明之態樣]

本說明書中術語的定義如以下說明。

在部分構造中，以下

之波線，表示鍵結點。

「鹵素」意指氟、氯、溴、碘。較佳之「鹵素」為氟、氯、或溴。

「C_1-4烷基」意指碳數1至4之直鏈狀或分枝鏈狀的飽和烴基。「C_1-4烷基」包含甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、及三級丁基。

「C_1-8烷基」意指碳數1至8之直鏈狀或分枝鏈狀之飽和烴基。「C_1-8烷基」包含例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、新戊基、1,1-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、異己基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2-乙基丁基、正庚基、5-甲基己基、4-甲基己基、4,4-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、3,4-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、3-乙基戊基、2-乙基戊基、庚-4-基、正辛基、6-甲基庚基、5,5-二甲基己基、4,5-二甲基己基、4-乙基己基、3-乙基己基、2-丙基戊基、辛-4-基等。

「C_1-8伸烷基」意指來自碳數1至8之直鏈狀或分枝鏈狀之飽和烴的二價基。「C_1-8伸烷基」包含例如以下之基：

「鹵素C_1-4烷基」意指經獨立選自上述「鹵素」之群組中之1至5個鹵素取代的上述「C_1-4烷基」。「鹵素C_1-4烷基」包含例如單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、1,1-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、4-氟丁基、4,4,4-三氟丁基等。

「鹵素C_1-8烷基」意指經獨立選自上述「鹵素」之群組中之1至9個鹵素取代的上述「C_1-8烷基」。「鹵素C_1-8烷基」包含例如單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、1,1-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、4-氟丁基、4,4,4-三氟丁基、5-氟戊基、5,5,5-三氟戊基、4,4,5,5,5-五氟戊基、3,3,4,4,5,5,5-七氟戊基、6-氟己基、6,6,6-三氟己基、7-氟庚基、7,7,7-三氟庚基、8-氟辛基、8,8,8-三氟辛基、7,7,8,8,8-五氟辛基等。

「氰基C_1-4烷基」意指經1個氰基取代之上述「C_1-4烷基」。「氰基C_1-4烷基」包含例如氰基甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基、2-氰基丙基、3-氰基丙基、4-氰基丁基、2-氰基-2-甲基丙基等。

「C_1-4烷氧基」意指上述「C_1-4烷基」與氧原子鍵結之基，經由該氧原子與其他基鍵結之基。「C_1-4烷氧基」包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、及三級丁氧基。

「C_3-8環烷基」意指碳數3至8之單環式飽和烴基。「C_3-8環烷基」包含環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、及環辛基。

「C_3-8環烷基-C_1-4烷基」意指經選自上述「C_3-8環烷基」之群組中之1個環烷基取代的上述「C_1-4烷基」。「C_3-8環烷基-C_1-4烷基」包含例如環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環庚基甲基、環辛基甲基、2-環丙基乙基、2-環丁基乙基、2-環戊基乙基、2-環己基乙基、2-環庚基乙基、2-環辛基乙基、1-環丙基乙基、1-環丁基乙基、1-環戊基乙基、1-環己基乙基、1-環庚基乙基、1-環辛基乙基、3-環丙基丙基、3-環丁基丙基、3-環戊基丙基、3-環己基丙基、3-環庚基丙基、3-環辛基丙基等。

「C_3-8伸環烷基」意指來自碳數3至8之單環式飽和烴的二價基。「C_3-8伸環烷基」包含例如以下之基：

「交聯C_5-8伸環烷基」意指來自碳數5至8之交聯環式飽和烴的二價基。「交聯C_5-8伸環烷基」包含例如以下之基：

「C_6-14芳基」意指碳數6至14之芳香族烴基。「C_6-14芳基」包含例如苯基、萘基、蒽基、茚基、薁基、茀基、菲基、環戊二烯基等。

「C_6-14芳基-C_1-4烷基」意指經選自上述「C_6-14芳基」之群組中之1個芳基取代的上述「C_1-4烷基」。「C_6-14芳基-C_1-4烷基」包含例如苄基、苯乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、萘-1-基甲基、萘-2-基甲基、蒽-1-基甲基、蒽-2-基甲基、蒽-9-基甲基等。

「C_6-14伸芳基」意指來自碳數6至14之芳香族烴的二價基。「C_6-14伸芳基」包含例如以下之基：

關於「取代」，例如，R¹中的「可經選自群組A¹之相同或相異之1至3個取代基取代的C_3-8環烷基」，意指C_3-8環烷基為無取代，或者C_3-8環烷基中可取代之任何氫以選自群組A¹，亦即，(1)鹵素、(2)C_1-4烷基、及(3)鹵素C_1-4烷基所成群組中的相同或相異之1至3個取代基取代。此種經取代之C_3-8環烷基包含例如以下之基：

在本說明書中，「式[I]之化合物」亦適宜地稱為「化合物[I]」。在某種態樣中，化合物[I]為式[II]：

[式中，各記號之定義如上述說明]之化合物。在本說明書中，「式[II]之化合物」亦適宜地稱為「化合物[II]」。

將化合物[I]及化合物[II]之部分構造及取代基之具體態樣於以下舉例說明，然而化合物[I]及化合物[II]之各部分構造或取代基並非限定於該具體態樣者，又，化合物[I]及化合物[II]亦包含適宜地選自各部分構造或取代基之具體態樣的二個以上之具體態樣的組合。

化合物[I]中之以下：

之部分構造，意指以下：

之任何式所示的部分構造。

較佳為以下：

之任何式所示的部分構造。

更佳為以下：

之任何式所示的部分構造。

進一步更佳為以下：

之任何式所示的部分構造。

化合物[II]中之以下：

之部分構造，意指以下：

之任何式所示的部分構造。

較佳為以下：

之任何式所示的部分構造。

更佳為以下：

之任何式所示的部分構造。

進一步更佳為以下：

之任何式所示的部分構造。

就化合物[I]中的以下：

之部分構造之其他態樣而言，可列舉以下：

之部分構造。此種部分構造意指以下：

之任何式所示的部分構造，較佳為以下：

之任何式所示的部分構造。

更佳為以下：

之任何式所示的部分構造。

進一步更佳為以下：

之任何式所示的部分構造。

R¹較佳為C_1-8烷基、或經選自群組A¹之相同或相異之1至3個取代基取代的C_3-8環烷基，更佳為C_1-8烷基。

群組A¹較佳為鹵素及C_1-4烷基。

X¹較佳為鍵結。

部分構造-X¹-R¹較佳為以下：

之任一種。

R²較佳為鹵素，更佳為氯。

R³較佳為-Y³-COO-R³⁰。

Y³較佳為C_1-8伸烷基、C_3-8伸環烷基、或交聯C_5-8伸環烷基，更佳為C_3-8伸環烷基、或交聯C_5-8伸環烷基。

作為Y³之C_1-8伸烷基較佳為以下：

之任一種。

作為Y³之C_3-8伸環烷基較佳為以下：

作為Y³之交聯C_5-8伸環烷基較佳為以下：

之任一種。

作為Y³之C_6-14伸芳基較佳為以下：

R³⁰較佳為氫或乙基，更佳為氫。

R⁴較佳為氫或甲基，更佳為氫。

R⁵及R⁶較佳係各自獨立地為氫、C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、或經選自-O-R⁵¹、-COO-R⁵²、-N(R⁷¹)(R⁷²)、-CO-N(R⁷³)(R⁷⁴)、-N(R⁷⁵)-CO-R⁶²及-O-S(O)₂-R⁶³所成群組中之1個取代基取代的C_1-4烷基，更佳係各自獨立地為氫或C_1-4烷基。

在某種態樣中，R⁵及R⁶選自以下之選項：(A)全為氫、(B)一者為氫，另一者為C_1-4烷基(較佳為甲基)、(C)全為C_1-4烷基(較佳係全為甲基)、(D)一者為氫，另一者為氰基C_1-4烷基(較佳為氰基甲基)、或(E)一者為氫，另一者為經選自-O-R⁵¹、-COO-R⁵²、-N(R⁷¹)(R⁷²)、-CO-N(R⁷³)(R⁷⁴)、-N(R⁷⁵)-CO-R⁶²及-O-S(O)₂-R⁶³所成群組中之1個取代基取代的C_1-4烷基(其中，該C_1-4烷基較佳為甲基或乙基)。

R⁷及R⁸較佳係各自獨立地為氫、鹵素、氰基、C_1-4烷基、鹵素C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、或經-O-R⁵¹取代之C_1-4烷基，更佳係全為氫。

在某種態樣中，R⁷及R⁸係選自以下之選項：(A)全為氫、 (B)全為鹵素(較佳係全為氟)、(C)全為C_1-4烷基(較佳係全為甲基)、或(D)一者為氫，另一者為氰基、C_1-4烷基(較佳為甲基、乙基或異丙基)、鹵素C_1-4烷基(較佳為三氟甲基)、C_1-4烷氧基(較佳為甲氧基)或經1個-O-R⁵¹取代之C_1-4烷基(其中，該C_1-4烷基較佳為甲基)。

R⁹及R¹⁰較佳係各自獨立地為氫或C_1-4烷基，更佳係全為氫。

在某種態樣中，R⁹及R¹⁰係選自以下之選項：(A)全為氫、或(B)全為甲基。

在某種態樣中，X²為=N-，且R³為氫。

在其他態樣中，X²為=C(R⁴)-，且R³為-Y³-COO-R³⁰。

「製藥上可容許之鹽」意指只要為本技術領域中所知的不伴隨過度毒性之鹽即可，可為任何鹽。具體而言，可列舉與無機酸之鹽、與有機酸之鹽、與無機鹼之鹽、與有機鹼之鹽等。各種形式之製藥上可容許之鹽為本技術領域所周知，例如以下參考文獻之記載：(a) Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, p1-19 (1977); (b) Stahl et al., "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002); (c) Paulekuhn et al., J. Med. Chem., 50, p6665-6672 (2007)。

依照周知之方法，藉由使化合物[I]與無機酸、有機酸、無機鹼或有機鹼反應，可分別得到其製藥上可容許之鹽。

就與無機酸所形成之鹽而言，可例示與氫氟酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、磷酸或硫酸所形成之鹽。較佳可列舉與鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸或氫溴酸所形成之鹽。

就與有機酸所形成之鹽而言，可例示與乙酸、己二酸、海藻酸、4-胺基水楊酸、脫水亞甲基檸檬酸、苯甲酸、苯磺酸、樟腦酸、樟腦-10-磺酸、碳酸、檸檬酸、乙二胺四乙酸、乙烷-1,2-二磺酸、硫酸十二烷酯、乙磺酸、富馬酸、葡糖庚酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、葡糖庚酸、羥乙醯基胺苯砷酸、羥基萘甲酸、2-羥基-1-乙磺酸、乳酸、乳糖醛酸、蘋果酸、馬來酸、苦杏仁酸、甲磺酸、硫酸甲酯、硝酸甲酯、亞甲基雙(水楊酸)、半乳糖酸、萘-2-磺酸、2-萘甲酸、1,5-萘二磺酸、油酸、草酸、撲酸、泛酸、果膠酸、苦味酸、丙酸、聚半乳糖醛酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、單寧酸、酒石酸、茶氯酸、硫氰酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸、十一酸、天冬胺酸或麩胺酸所形成之鹽。較佳可列舉與草酸、馬來酸、檸檬酸、富馬酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、葡萄糖醛酸、油酸、撲酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸或2-羥基-1-乙磺酸所形成之鹽。

就與無機鹼之鹽而言，可例示與鋰、鈉、鉀、鎂、鈣、鋇、鋁、鋅、鉍或銨所形成之鹽。較佳可列舉與鈉、鉀、鈣、鎂或鋅所形成之鹽。

就與有機鹼之鹽而言，可例示與檳榔鹼、甜菜鹼、膽鹼、克立咪唑、伸乙基二胺、N-甲基還原葡糖胺、N-苄基苯乙基胺、三(羥基甲基)甲基胺、精胺酸或離胺酸所形成之鹽。較佳可列舉與三(羥基甲基)甲基胺、N-甲基還原葡糖胺或離胺酸所形成之鹽。

就較佳之「製藥上可容許之鹽」而言，可列舉鹽酸鹽、鈉鹽。

化合物[I]或其製藥上可容許之鹽，有作為溶劑合物存在的情況。

「溶劑合物」意指在化合物[I]或其製藥上可容許之鹽上，有溶劑之分子配位者，亦包含水合物。溶劑合物以製藥上可容許之溶劑合物為較佳，可列舉化合物[I]或其製藥上可容許之鹽之水合物、乙醇合物、二甲基亞碸合物等。

具體而言，可列舉化合物[I]之半水合物、1水合物、2水合物或1乙醇合物、或者化合物[I]之鹽酸鹽之1水合物或2鹽酸鹽之2/3乙醇合物等。此等之溶劑合物可依照周知之方法得到。

化合物[I]或其製藥上可容許之鹽，有作為互變異構物存在的情況。在此情況，化合物[I]或其製藥上可容許之鹽，可作為各種互變異構物或互變異構物之混合物存在。

化合物[I]或其製藥上可容許之鹽，有作為順式/反式異構物之應能識別之立體異構物的情況。在此情況，化合物[I]或其製藥上可容許之鹽，可作為順式體、反式體、或順式體與反式體之混合物存在。

化合物[I]或其製藥上可容許之鹽，有具有1個或1個以上之不對稱碳的情況。在此情況、化合物[I]或其製藥上可容許之鹽，有作為單一鏡像異構物、單一非對映異構物、鏡像異構物之混合物或非對映異構物之混合物存在的情況。

化合物[I]或其製藥上可容許之鹽，有作為阻轉異構物存在的情況。在此情況，化合物[I]或其製藥上可容許之鹽可作為各種阻轉異構物或阻轉異構物之混合物存在。

化合物[I]或其製藥上可容許之鹽，有時同時包含複數個使上述異構物產生的構造上特徵。又，化合物[I]或其製藥上可容許之鹽，可包含所有比率之上述異構物。

在本說明書中，未特定地標記立體化學之式、化學構造或化合物名稱，只要未另外提到注釋等，包含可存在之上述全部異構物。例如，以下：

所表記之構造，只要未另外提到注釋等，包含下列(1)至(3)之全部(1)下列2種鏡像異構物(S體及R體)之消旋體

(2)S體之鏡像異構物、及(3)R體之鏡像異構物。

非對映異構物混合物可藉由層析或結晶化等慣用方法，分離成個別之非對映異構物。又，藉由使用立體化學上為單一之起始物質，或藉由採用立體選擇性反應之合成方法，亦可製作個別之非對映異構物。

從鏡像異構物之混合物分離成個別之單一鏡像異構物，可藉由該技術領域中熟知之方法進行。

例如，使鏡像異構物之混合物，與實質上為單純的鏡像異構物且已知可作為手性輔助劑(chiral auxiliary)之化合物反應，形成非對映異構物混合物，從該非對映異構物混合物，分別藉由如結晶化或層析之標準方法，可提高異構物比率，或分離成實質上單純之單一非對映異構物。繼而，藉由將所附加之手性輔助劑以開裂反應除去，可將所分離之非對映異構物轉化為目的之鏡像異構物。

又，藉由使用本技術領域中熟知之手性固定相的層析法，亦可將鏡像異構物之混合物直接分離成各鏡像異構物。或者，亦可藉由將任一方鏡像異構物，使用實質上單純之光學活性起始原料，或使用針對前手性(prochiral)之中間體的手性輔助劑或不對稱觸媒，進行立體選擇性合成(亦即，不對稱衍生)而得到。

絕對立體配置可藉由結晶性之生成物或中間體之X射線結晶構造解析而決定。此時，視需要亦可使用以立體配置為已知之具有不對稱中心之試藥衍生物化的結晶性生成物或中間體。

化合物[I]或其製藥上可容許之鹽可藉由同位素(²H、³H、¹⁴C、³⁵S等)標識。

例如，化合物[I]中之任何氫，包含氕(氫)¹H(H)、氘(重氫)²H(D)、及氚(超重氫)³H(T)。例如，在R¹之C_1-8烷基為乙基之情況中的乙基，除-CH₂CH₃之外，包含-CD₂CD₃及-CT₂CT₃。

化合物[I]或其製藥上可容許之鹽以實質上單純之化合物[I]或其製藥上可容許之鹽為較佳。更佳為具有80%以上之純度的化合物[I]或其製藥上可容許之鹽。

在本說明書中，醫藥組成物亦可依照醫藥製劑之技術領域中周知之方法，將化合物[I]或其製藥上可容許之鹽，與至少1種以上製藥上可容許之載劑等，藉由適宜、適量混合等而製造。該醫藥組成物中之化合物[I]或其製藥上可容許之鹽之含量(在本說明書中，亦稱為「治療上有效量」)，隨劑型、投與量等而異，例如，為組成物全體之0.1至100重量%。

就化合物[I]或其製藥上可容許之鹽之劑型而言，可列舉錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、含片劑、糖漿劑、乳劑、懸浮劑等經口劑；及外用劑、栓劑、注射劑、點眼劑、經鼻劑、經肺劑等非經口劑。

就「製藥上可容許之載劑」而言，可列舉作為製劑材料慣用的各種有機或無機載劑物質，如固體製劑中之賦形劑、崩散劑、結合劑、流動化劑、潤滑劑等；液狀製劑中的溶劑、溶解輔助劑、懸浮化劑、等張化劑、緩衝劑、無痛化劑等，及半固體製劑中之基劑、乳化劑、濕潤劑、安定劑、安定化劑、分散劑、塑化劑、pH調節劑、吸收促進劑、凝膠化劑、防腐劑、充填劑、溶解劑、溶解輔助劑、懸浮化劑等。再者，視需要亦可使用保存劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等添加物。

就「賦形劑」而言，可列舉乳糖、白糖、D-甘露醇、D-山梨醇、玉米澱粉、糊精、微結晶纖維素、結晶纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧基甲基澱粉鈉、低取代度羥基丙基纖維素、阿拉伯膠等。

就「崩散劑」而言，可列舉羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、羧基甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯啶酮、低取代度羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、結晶纖維素等。

就「結合劑」而言，可列舉羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、結晶纖維素、白糖、糊精、澱粉、明膠、羧甲基纖維素鈉、阿拉伯膠等。

就「流動化劑」而言，可列舉輕質無水矽酸、硬脂酸鎂等。

就「潤滑劑」而言，可列舉硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石等。

就「溶劑」而言，可列舉精製水、乙醇、丙二醇、聚乙烯二醇(Macrogol)、芝麻油、玉米油、橄欖油等。

就「溶解輔助劑」而言，可列舉丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。

就「懸浮化劑」而言，可列舉苯札氯銨(benzalkonium chloride)、羧甲基纖維素、羥基丙基纖維素、丙二醇、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、甘油單硬脂酸酯等。

就「等張化劑」而言，可列舉葡萄糖、D-山梨醇、氯化鈉、D-甘露醇等。

就「緩衝劑」而言，可列舉磷酸氫鈉、乙酸鈉、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。

就「無痛化劑」而言，可列舉苄基醇等。

就「基劑」而言，可列舉水、動植物油(橄欖油、玉米油、花生油、芝麻油、蓖麻油等)、低級醇類(乙醇、丙醇、丙二醇、1,3-丁二醇、酚等)、高級脂肪酸及其酯、蠟類、高級醇、多元醇、烴類(白色凡士林、流動石蠟、石蠟等)、親水凡士林、精製羊毛脂、吸水軟膏、水解羊毛脂、親水軟膏、澱粉、聚三葡萄糖、阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、聚葡萄糖、纖維素衍生物(甲基纖維素、羧基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素等)、合成高分子(羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸鈉、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮等)、丙二醇、聚乙烯二醇(聚乙烯二醇200至600等)、及彼等2種以上之組合等。

就「保存劑」而言，可列舉對羥基苯甲酸乙酯、氯丁醇、苄基醇、脫氫乙酸鈉、山梨酸等。

就「抗氧化劑」而言，可列舉亞硫酸鈉、抗壞血酸等。

就「著色劑」而言，可列舉食用色素(食用紅色2號或3號、食用黃色4號或5號等)、β-胡蘿蔔素等。

就「甜味劑」而言，可列舉糖精鈉、甘草酸二鉀、阿斯巴甜等。

在本說明書中，醫藥組成物可以經口或非經口方式(局部、直腸、靜脈投與、肌肉內、皮下等)投與至人類以外之哺乳動物(小鼠、大鼠、倉鼠、天竺鼠、兔、貓、狗、豬、牛、馬、羊、猴等)及人類。投與量隨投與對象、疾病、症狀、劑型、投與途徑等而異，例如，在對成人患者進行經口投與之情況的投與量，就為有效成分之化合物[I]而言，每1日通常約為0.01mg至約1g之範圍。此等之量可分為1次至數次投與。

包含以化合物[I]或其製藥上可容許之鹽作為有效成分或活性劑之醫藥組成物，及有關記載可將或應將該醫藥組成物用於治療及/或預防之該醫藥組成物的記載物的套組(投與、治療及/或預防套組等)、套件(包裝物等)及藥劑組(及/或容器)亦有用。此種套組、套件及藥劑組，可具備充填有上述醫藥組成物或使用於上述醫藥組成物之1種以上有效成分及其他藥劑或藥物(或成分)的1個以上之容器。就此種套組、套件及藥劑組之例而言，可列舉適合針對對象疾病之治療及/或預防的商業用套組、商業用套件及商業用藥劑組。就此種套組、套件及藥劑組所含之記載物而言，可列舉由規範醫藥或生物學上製品之製造、使用或販賣的政府機關所指定之形式的注意事項書或隨附文書，或顯示有關該政府機關對於投與至人類之製品的製造、使用或販賣之許可的的注意事項書或隨附文書。上述套組、套件及藥劑組中，亦包含包裝之製品，又，可包含為了適於投與步驟(step)而構成的構造物，亦可包含為了能達成更佳醫學上之治療及/或預防(包含對象疾病之治療及/或預防等)而構成的構造物。

化合物[I]或其製藥上可容許之鹽，由於具有拮抗ROR γ之作用，在作為RORγ拮抗劑上有用。

「具有RORγ拮抗劑活性」、「具有RORγ拮抗劑作用」、或「拮抗ROR γ」意指拮抗RORγ之功能(較佳為特異地拮抗)，將其活性消失或減弱，例如，基於後述之試驗例1之條件，拮抗RORγ之功能(較佳為特異地拮抗)。

「RORγ拮抗劑」意指拮抗ROR γ之物質，較佳為特異地拮抗RORγ之物質。

「RORγ」較佳為「人類RORγ」。

化合物[I]或其製藥上可容許之鹽，由於具有RORγ拮抗劑作用，可期待對於RORγ之功能關連之疾病的有效性。

亦即，化合物[I]或其製藥上可容許之鹽，可期待在選自自體免疫疾病、過敏性疾病、乾眼症、纖維化、癌、代謝性疾病、缺血、心肌症、高血壓及牙周病所成群組中之疾病的治療或預防上有用。

「自體免疫疾病」意指由於免疫系統對自身之正常細胞或組織過度地反應，施加攻撃而導致症狀之疾病的總稱，具體而言，可列舉關節炎、乾癬、炎症性腸病(例如，克隆氏病、潰瘍性大腸炎等)、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus：SLE)、貝西氏病、類肉瘤病、原田病、僵直性脊椎炎、眼色素層炎、風濕性多發性肌痛症、I型糖尿病、移植物抗宿主病、圓形禿、白斑等。

「過敏性疾病」意指對特定抗原，免疫反應過度發生之現象所導致的疾病，具體而言，可列舉異位性皮膚炎、過敏性鼻炎(花粉症等)、過敏性結膜炎、過敏性胃腸炎、氣喘(支氣管氣喘、小兒氣喘等)、食物過敏、藥物過敏、蕁麻疹等。

「纖維化」意指纖維性結合組織增加之狀態，具體而言，可列舉肺纖維化、原發性膽汁性肝硬化等。

就「癌」而言，具體言之，可列舉惡性黑色素瘤、前列腺癌等。

「代謝性疾病」意指以藉由代謝循環異常引起之疾病或病因作為構成要素，且包含代謝異常的疾病，具體而言，可列舉糖尿病(I型糖尿病、II型糖尿病等)、脂肪肝疾病、非酒精性脂肪肝疾病等。

在本說明書中，「治療」意指包含症狀之改善、重症化之防止、緩解之維持、再發作之防止，進一步亦包含復發之防止。

在本說明書中，「預防」意指抑制症狀之發病。

在本說明書中，只要所揭示之一態樣與本說明書中其他處所揭示之態樣無矛盾，此等之任意二個以上之組合，均被包含於本發明中。

將化合物[I]或其製藥上可容許之鹽之一般製造方法說明於下。然而，化合物[I]或其製藥上可容許之鹽之製造方法，不限定於此等製造方法。又，此等製造方法中各化合物之鹽，只要未特別論及，可適宜選自上述「製藥上可容許之鹽」。

各步驟中所得到之化合物，視需要可藉由蒸餾、再結晶、管柱層析等周知之方法單離及/或精製，然而視情況，亦可在未使其單離及/或精製下，進行後續之步驟。

在本說明書中，室溫意指未控制溫度之狀態的溫度，就一個態樣而言，可列舉1℃至40℃。

將簡稱之意義於以下說明。

IPA：異丙醇

Hex.：正己烷

DMSO：二甲基亞碸

NOE：核奧佛豪瑟效應(nuclear Overhauser effect)

DsPhSO₃N₃：對十二烷基苯磺醯基疊氮化物

DMEAD：偶氮二羧酸二-2-甲氧基乙酯

TBAI：碘化四丁基銨

PPTS：對甲苯磺酸吡啶鎓鹽

THF：四氫呋喃

WSC‧HCl：1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽

DMAP：二甲基胺基吡啶

LDA：二異丙胺鋰

DMF：N,N-二甲基甲醯胺

DIBAL-H：氫化二異丁基鋁

TFA：三氟乙酸

NaHMDS：雙(三甲基矽基)胺基鈉

HMDS：雙(三甲基矽基)胺

TEMPO：2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基

TBAF：氟化四丁基銨

[製造方法1]：化合物[I-1]或其鹽之製造方法

式[I]中X²為=C(R⁴)-之情況的化合物或其鹽，例如，可藉由以下所示之製造方法1而得到。

[式中，R¹、R²、R³、R⁴、X¹、X³、X⁴及X⁵與前述之定義相同，L¹為鹵素(例如，選自氯、溴及碘)]

(步驟1-1)

化合物[13]或其鹽可藉由使化合物[11]及化合物[12]或其鹽在溶劑中，於有機金屬試藥及路易斯酸存在下反應而製造。

就溶劑而言，例如，可例示四氫呋喃等醚系溶劑、甲苯等烴系溶劑及此等之混合溶劑。較佳之溶劑為四氫呋喃。

就有機金屬試藥而言，例如，可例示正丁基鋰、及三級丁基鋰。較佳之有機金屬試藥為正丁基鋰。

就路易斯酸而言，為三氟化硼二乙基醚錯合物。

反應溫度為例如-102℃至-69℃，較佳為-78℃至-70℃。

化合物[11]可為市售品，或從市售品藉由周知之方法製造。

化合物[12]或其鹽，例如，可依照後述之製造方法1A至1R之任何方法製造。

(步驟1-2)

化合物[14]或其鹽可藉由在溶劑中，於金屬試藥及酸存在下，將化合物[13]或其鹽還原而製造。

就金屬試藥而言，例如，可例示鋅、及鐵。較佳之金屬試藥為鋅。

就酸而言，例如，可例示乙酸、三氟乙酸、鹽酸、及硫酸。較佳之酸為乙酸、或鹽酸。

就溶劑而言，例如，可例示四氫呋喃等醚系溶劑、甲醇等醇系溶劑、水、及此等之混合溶劑。較佳之溶劑為四氫呋喃、甲醇、或水。

反應溫度為例如0℃至80℃，較佳為室溫至80℃。

又，化合物[14]或其鹽可藉由在溶劑中，觸媒量之鈀存在下，將化合物[13]或其鹽進行氫化反應而製造。就溶劑而言，例如，可例示四氫呋喃等醚系溶劑、乙醇等醇系溶劑、乙酸乙酯等酯系溶劑、及此等之混合溶劑。較佳之溶劑為四氫呋喃、乙醇、乙酸乙酯。反應溫度為室溫。

(步驟1-3)

化合物[16]或其鹽可藉由使化合物[14]或其鹽與化合物[15]或其鹽在溶劑中反應而製造。

就溶劑而言，例如，可例示甲苯等烴系溶劑、四氫呋喃等醚系溶劑、二氯甲烷等鹵素系溶劑、及此等之混合溶劑。較佳之溶劑為甲苯、四氫呋喃、或二氯甲烷。

反應溫度為例如0℃至80℃，較佳為0℃至室溫。

又，視需要可添加三乙基胺，進行上述之反應。

(步驟1-4)

化合物[I-1]或其鹽可藉由使化合物[16]或其鹽在溶劑中，於氧化劑存在下，進行氧化反應，繼而進行環化反應而製造。

就溶劑而言，例如，可例示氯仿等鹵素系溶劑、乙酸乙酯等酯系溶劑、乙腈等腈系溶劑、環戊基甲基醚等醚系溶劑、乙酸等羧酸系溶劑、及此等之混合溶劑。較佳之溶劑為二氯甲烷、氯仿、環戊基甲基醚、或乙酸。

就氧化劑而言，例如，可例示2-氮雜金剛烷-N-氧基、2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基、德斯-馬丁試藥。又，視需要可添加(二乙醯氧基碘)苯、次氯酸鈉等，作為共氧化劑，進行上述之反應。較佳之氧化劑為2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基與(二乙醯氧基碘)苯之混合物。

環化反應中之酸，可例示鹽酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸。較佳之酸為三氟乙酸。

反應溫度為例如0℃至80℃，較佳為0℃至室溫。

[製造方法1A]：化合物[I-1A]或其鹽之製造方法

在式[I]中之X²為=C(R⁴)-，R⁴為氫之情況之化合物：

[式中，R¹、R²、R³、X¹、X³、X⁴及X⁵與前述之定義相同]或其鹽，例如，可藉由使用依照以下所示之製造方法1A所得到的化合物[12a]或其鹽，作為前述之製造方法1中之化合物[12]或其鹽而得到。

[式中，X³、X⁴及X⁵與前述之定義相同]。

(步驟1A-1)

化合物[A2]或其鹽可藉由將化合物[A1]或其鹽於溶劑中氧化而製造。

就溶劑而言，例如，可例示乙酸乙酯等酯系溶劑、甲苯等烴系溶劑、二甲基亞碸等亞碸系溶劑、四氫呋喃等醚系溶劑、氯仿等鹵素系溶劑。較佳之溶劑為氯仿、或二氯甲烷。

就氧化劑而言，例如，可例示2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基、二甲基亞碸、三氧化硫吡啶錯合物、碘氧基苯甲酸、氯鉻酸吡啶鎓及德斯-馬丁試藥。較佳之氧化劑為2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基。

反應溫度為例如-78℃至室溫，較佳為0℃至室溫。

又，視需要可添加(二乙醯氧基碘)苯，進行上述之反應。

(步驟1A-2)

化合物[A3]或其鹽可藉由使化合物[A2]或其鹽在溶劑中，與羥基胺鹽酸鹽反應而製造。

就溶劑而言，例如，可例示乙醇等醇系溶劑、甲苯等烴系溶劑、二氯甲烷等鹵素系溶劑、四氫呋喃等醚系溶劑、二甲基甲醯胺等醯胺系溶劑、乙腈等腈系溶劑、水、及此等之混合溶劑。較佳之溶劑為乙醇、甲苯、四氫呋喃或水。

反應溫度為室溫至120℃。

又，視需要可添加乙酸鈉，進行上述之反應。

(步驟1A-3)

化合物[12a]或其鹽可藉由使化合物[A3]或其鹽，在溶劑中，氧化劑存在下，進行環化而製造。

就氧化劑而言，例如，可例示(二乙醯氧基碘)苯、次氯酸鈉、氯胺T、及N-氯琥珀醯亞胺。較佳之氧化劑為(二乙醯氧基碘)苯、或次氯酸鈉。

在使用(二乙醯氧基碘)苯作為氧化劑之情況，可使用酸作為添加劑。就此種酸而言，為三氟乙酸。就此情況之溶劑而言，例如，可例示甲醇等醇系溶劑、二氯甲烷等鹵素系溶劑、及此等之混合溶劑。較佳之溶劑為甲醇、或二氯甲烷。在此情況之反應溫度為0℃至室溫。

在使用次氯酸鈉水溶液作為氧化劑之情況，可使用鹼作為添加劑。就此種鹼而言，例如，可例示三乙基胺、及吡啶。較佳之鹼為三乙基胺。就此情況之溶劑而言，例如，可例示二氯甲烷等鹵素系溶劑、乙醇等醇系溶劑、乙腈等腈系溶劑、三級丁基甲基醚等醚系溶劑、及此等之混合溶劑。較佳之溶劑為二氯甲烷。在此情況之反應溫度為例如0℃至室溫，較佳為室溫。

[製造方法1B]：化合物[I-1B]或其鹽之製造方法

在式[I]中之X²為=C(R⁴)-，R⁴為氫，X⁴為鍵結，X⁵為-O-之情況的化合物：

[式中，R¹、R²、R³、X¹及X³與前述之定義相同]或其鹽，例如，可藉由使用依照以下所示之製造方法1B所得到之化合物[12b]或其鹽，作為前述之製造方法1中的化合物[12]或其鹽而得到。

[式中，X³與前述之定義相同，G¹為羧基之保護基(例如，選自甲基、乙基、異丙基、三級丁基、苄基等)]

(步驟1B-1)

化合物[B3]或其鹽可藉由使化合物[B1]與化合物[B2]或其鹽，於溶劑中或無溶劑，於觸媒存在下反應而製造。

就溶劑而言，例如，可例示二氯甲烷等鹵素系溶劑、乙酸乙酯等酯系溶劑、二乙基醚等醚系溶劑、苯等烴系溶劑、及此等之混合溶劑。較佳為無溶劑，或二氯甲烷。

就觸媒而言，例如，可例示乙酸銠(II)二聚體二水合物、氯化銦(III)及氯化鐵(III)。較佳之觸媒為乙酸銠(II)二聚體二水合物。

反應溫度為室溫。

(步驟1B-2)

化合物[B4]或其鹽可藉由將化合物[B3]或其鹽於溶劑中還原而製造。

就溶劑而言，例如，可例示四氫呋喃等醚系溶劑、二氯甲烷等鹵素系溶劑、甲苯等烴系溶劑、及此等之混合溶劑。較佳之溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷、或甲苯。

就還原劑而言，例如，可例示氫化二異丁基鋁、及氫化鋰鋁。較佳之還原劑為氫化二異丁基鋁。

反應溫度為例如-78℃至室溫，較佳為-78℃至0℃。

(步驟1B-3)

化合物[B5]或其鹽可從化合物[B4]或其鹽，依照與步驟1A-2相同之方法製造。

(步驟1B-4)

化合物[12b]或其鹽可從化合物[B5]或其鹽，依照與步驟1A-3同樣之方法製造。

[製造方法1C]：化合物[I-1C]或其鹽之製造方法

在式[I]中X²為=C(R⁴)-，R⁴為氫，X⁴為鍵結，X⁵為-C(R⁹)(R¹⁰)-，R⁹及R¹⁰同為氫之情況的化合物：

[式中，R¹、R²、R³、X¹及X³與前述之定義相同]或其鹽，例如，可藉由使用依照以下所示之製造方法1C所得到的化合物[12c]或其鹽，作為前述之製造方法1中的化合物[12]或其鹽而得到。

[式中，X³及G¹與前述之定義相同]。

[製造方法1D]：化合物[I-1D]或其鹽之製造方法

在式[I]中之X²為=C(R⁴)-，R⁴為氫，X³為-C(R⁵)(R⁶)-，R⁵為氫，R⁶為C_1-4烷基，X⁴為-C(R⁷)(R⁸)-，R⁷及R⁸各自獨立地為氫或C_1-4烷基，X⁵為-C(R⁹)(R¹⁰)-，R⁹及R¹⁰同為氫之情況的化合物：

[式中，R^6D為C_1-4烷基，R^7D及R^8D各自獨立地為氫或C_1-4烷基，R¹、R²、R³及X¹與前述之定義相同]或其鹽，例如，可藉由使用依照以下所示之製造方法1D所得到的化合物[12d]或其鹽，作為前述之製造方法1中的化合物[12]或其鹽而得到。

[式中，G¹、R^6D、R^7D及R^8D與前述之定義相同]。

[製造方法1E]：化合物[I-1E]或其鹽之製造方法

在式[I]中之X²為=C(R⁴)-，R⁴為氫，X⁵為-O-之情況的化合物：

[式中，R¹、R²、R³、X¹、X³及X⁴與前述之定義相同] 或其鹽，例如，可藉由使用依照以下所示之製造方法1E所得到的化合物[12e]或其鹽，作為前述之製造方法1中的化合物[12]或其鹽而得到。

[式中，X³及X⁴與前述之定義相同]。

(步驟1E-1)

化合物[E3]可藉由使化合物[E1]與化合物[E2]，於溶劑中，鹼存在下反應而製造。

就溶劑而言，例如，可例示四氫呋喃等醚系溶劑，甲苯等烴系溶劑，甲醇等醇系溶劑，二甲基甲醯胺等醯胺系溶劑，二甲基亞碸等亞碸系溶劑，及此等之混合溶劑。較佳為四氫呋喃。

就鹼而言，例如，可例示氫化鈉、氫氧化鈉、三級丁氧化鈉、雙(三甲基矽基)胺基鈉、二異丙胺鋰及正丁基鋰。較佳之鹼為氫化鈉。

反應溫度為例如0℃至140℃，較佳為0℃至室溫。

(步驟1E-2)

化合物[E4]可藉由使化合物[E3]於溶劑中，酸存在下反應而製造。

就溶劑而言，例如，可例示四氫呋喃等醚系溶劑，丙酮等酮系溶劑，甲苯等烴系溶劑，二氯甲烷等鹵素系溶劑，甲醇等醇系溶劑，水，及此等之混合溶劑。較佳之溶劑為四氫呋喃或水。

就酸而言，例如，可例示鹽酸、硫酸、乙酸、磷酸、三氟化硼-二乙基醚錯合物、碘三甲基矽烷、碘及離子交換樹脂。較佳之酸為鹽酸。

反應溫度為例如0℃至120℃，較佳為60℃。

(步驟1E-3)

化合物[E5]或其鹽可從化合物[E4]，依照與步驟1A-2同樣之方法製造。

(步驟1B-4)

化合物[12e]或其鹽可從化合物[E5]或其鹽，依照與步驟1A-3同樣之方法製造。

[製造方法1F]：化合物[I-1F]或其鹽之製造方法

在式[I]中之X²為=C(R⁴)-，R⁴為氫，X³為-C(R⁵)(R⁶)-，R⁵為氫，R⁶為C_1-4烷基，X⁴為鍵結，X⁵為-C(R⁹)(R¹⁰)-，R⁹及R¹⁰各自獨立地為氫或C_1-4烷基之情況的化合物：

[式中，R^9F及R^10F各自獨立地為氫或C_1-4烷基，R¹、R²、R³、R^6D及X¹與前述之定義相同]或其鹽，例如，可藉由使用依照以下所示之製造方法1F所得到的化合物[12f]或其鹽，作為前述之製造方法1中的化合物[12]或其鹽而得到。

[式中，R^6D、R^9F及R^10F與前述之定義相同]。

[製造方法1G]：化合物[I-1A]或其鹽之其他製造方法

在式[I]中之X²為=C(R⁴)-，R⁴為氫之情況的化合物：

[式中，R¹、R²、R³、X¹、X³、X⁴及X⁵與前述之定義相同]或其鹽，例如，亦可藉由使用依照以下所示之製造方法1G所得到的化合物[12a]或其鹽，作為前述之製造方法1中的化合物[12]或其鹽而得到。

[式中，R^G1及R^G2各自獨立地為C_1-4烷基，X³、X⁴及X⁵與前述之定義相同]。

(步驟1G-1)

化合物[G3]或其鹽可藉由使化合物[G1]或其鹽與化合物[G2]，在溶劑中，於鹼存在下反應而製造。

就溶劑而言，例如，可例示四氫呋喃等醚系溶劑、甲苯等烴系溶劑、二甲基亞碸等亞碸系溶劑、及此等之混合溶劑。較佳之溶劑為四氫呋喃。

就鹼而言，為氫化鈉、或二異丙胺鋰。

反應溫度為例如-78℃至110℃，較佳為-78℃至65℃。

又，視需要亦可添加18-冠-6-醚，進行上述之反應。

(步驟1G-2)

化合物[G5]或其鹽，可藉由將化合物[G3]或其鹽之羰基，於溶劑中，酸存在下，使用化合物[G4]保護而製造。

就溶劑而言，例如，可例示甲苯等烴系溶劑，二氯甲烷等鹵素系溶劑，乙腈等腈系溶劑，及此等之混合溶劑。較佳之溶劑為甲苯。

就酸而言，例如，可例示對甲苯磺酸、及對甲苯磺酸吡啶鎓。較佳之酸為對甲苯磺酸。

反應溫度為例如室溫至120℃，較佳為100℃至120℃。

(步驟1G-3)

化合物[G6]或其鹽可藉由將化合物[G5]或其鹽於溶劑中還原而製造。

就溶劑而言，例如，可例示四氫呋喃等醚系溶劑、甲苯等烴系溶劑、二氯甲烷等鹵素系溶劑、及此等之混合溶劑。較佳之溶劑為四氫呋喃、或甲苯。

就還原劑而言，例如，可例示氫化鋰鋁、及氫化二異丁基鋁。較佳之還原劑為氫化二異丁基鋁。

反應溫度為例如-78℃至65℃，較佳為-78℃至室溫。

(步驟1G-4)

化合物[G8]或其鹽可藉由將化合物[G6]或其鹽及化合物[G7]，在溶劑中，付諸於光延反應而製造。

就溶劑而言，例如，可例示四氫呋喃等醚系溶劑、二氯甲烷等鹵素系溶劑、甲苯等烴系溶劑、及此等之混合溶劑。較佳之溶劑為四氫呋喃、或二氯甲烷。

就使用於光延反應之試藥而言，例如，可例示三苯基膦或三丁基膦，與偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二哌啶醯胺之混合物。較佳之使用於光延反應的試藥，為三苯基膦與偶氮二羧酸二乙酯之混合物。

反應溫度為例如0℃至80℃，較佳為0℃至室溫。

(步驟1G-5)

化合物[G9]或其鹽可藉由將化合物[G8]或其鹽之酞醯基於溶劑中除去而製造。

就溶劑而言，例如，可例示乙醇等醇系溶劑、二氯甲烷等鹵素系溶劑、二乙基醚等醚系溶劑、及此等之混合溶劑。較佳之溶劑為乙醇、或二氯甲烷。

就使用於酞醯基之除去的試藥而言，例如，可例示甲基肼、肼及乙醇胺。較佳之酞醯基之除去所用的試藥為甲基肼、或肼。

反應溫度為例如0℃至100℃，較佳為室溫至100℃。

(步驟1G-6)

化合物[12a]或其鹽，可藉由使化合物[G9]或其鹽之縮醛基，在溶劑中，於酸存在下除去後，於鹼存在下進行分子內環化而製造。

就溶劑而言，例如，可例示甲醇等醇系溶劑、四氫呋喃等醚系溶劑、二氯甲烷等鹵素系溶劑、及此等之混合溶劑。較佳之溶劑為甲醇、或四氫呋喃。

就酸而言，例如，可例示鹽酸、乙酸、及對甲苯磺酸。較佳之酸為鹽酸、或對甲苯磺酸。

就鹼而言，例如，可例示碳酸鉀、乙酸鈉、及三乙基胺。較佳之鹼為碳酸鉀。

反應溫度為例如0℃至120℃，較佳為0℃至室溫。

[製造方法1H]：化合物[I-1H]或其鹽之製造方法

在式[I]中之X²為=C(R⁴)-，R⁴為氫，X³為-C(R⁵)(R⁶)-，R⁵為氫，R⁶為C_1-4烷基，X⁴為-C(R⁷)(R⁸)-，R⁷為C_1-4烷基，R⁸為氫，X⁵為-C(R⁹)(R¹⁰)-，R⁹及R¹⁰同為氫之情況的化合物：

[式中，R^7H為C_1-4烷基，R¹、R²、R³、R^6D及X¹與前述之定義相同] 或其鹽，例如，可藉由使用依照以下所示之製造方法1H所得到的化合物[12h]或其鹽，作為前述之製造方法1中的化合物[12]或其鹽而得到。

[式中，R^6D、R^7H及G¹與前述之定義相同]。

[製造方法1I]：化合物[I-1I]或其鹽之製造方法

在式[I]中之X²為=C(R⁴)-，R⁴為氫，X³為-C(R⁵)(R⁶)-，R⁵為氫，R⁶為C₁-₄烷基，X⁴為-C(R⁷)(R⁸)-，R⁷為C_1-4烷基，R⁸為氫，X⁵為-C(R⁹)(R¹⁰)-，R⁹及R¹⁰同為氫之情況的化合物：

[式中，R¹、R²、R³、R^6D、R^7H及X¹與前述之定義相同]或其鹽，例如，可藉由使用依照以下所示之製造方法1I所得到的化合物[12i]或其鹽，作為前述之製造方法1中的化合物[12]或其鹽而得到。

[式中，R^6D、R^7H及G¹與前述之定義相同]。

[製造方法1J]：化合物[I-1J]或其鹽之製造方法

在式[I]中之X²為=C(R⁴)-，R⁴為C_1-4烷基之情況的化合物：

[式中，R^4J為C_1-4烷基，R¹、R²、R³、X¹、X³、X⁴及X⁵與前述之定義相同]或其鹽，例如，可藉由使用依照以下所示之製造方法1J所得到的化合物[12j]或其鹽，作為前述之製造方法1中的化合物[12]或其鹽而得到。

[式中，X³、X⁴、X⁵及R^4J與前述之定義相同]。

[製造方法1K]：化合物[I-1K]或其鹽之製造方法

在式[I]中之X²為=C(R⁴)-，R⁴為氫，X³為-C(R⁵)(R⁶)-，R⁵為氫，R⁶為(1)鹵素C_1-4烷基、(2)氰基C_1-4烷基、或 (3)經選自-O-R⁵¹、-CO-R⁶¹、-COO-R⁵²、-N(R⁷¹)(R⁷²)、-CO-N(R⁷³)(R⁷⁴)、-N(R⁷⁵)-CO-R⁶²、-N(R⁷⁶)-COO-R⁵³及-O-S(O)₂-R⁶³所成群組中之1個取代基取代的C_1-4烷基之情況的化合物：

[式中，R^6K為(1)鹵素C_1-4烷基、(2)氰基C_1-4烷基、或(3)經選自-O-R⁵¹、-CO-R⁶¹、-COO-R⁵²、-N(R⁷¹)(R⁷²)、-CO-N(R⁷³)(R⁷⁴)、-N(R⁷⁵)-CO-R⁶²、-N(R⁷⁶)-COO-R⁵³及-O-S(O)₂-R⁶³所成群組中之1個取代基取代的C_1-4烷基，R¹、R²、R³、X¹、X⁴及X⁵與前述之定義相同]或其鹽之一部分，例如，可藉由使用依照以下所示之製造方法1K所得到的化合物[12k]或其鹽，作為前述之製造方法1中的化合物[12]或其鹽而得到，或者藉由將此種方式所得到的化合物之苄基醚部分轉化為各種取代基而得到。

[式中，X⁴、X⁵及G¹與前述之定義相同]。

[製造方法1M]：化合物[I-1M]或其鹽之製造方法

在式[I]中之X²為=C(R⁴)-，R⁴為氫，X³為-C(R⁵)(R⁶)-，R⁵及R⁶同時為氫，X⁴為鍵結，X⁵為-C(R⁹)(R¹⁰)-之情況的化合物：

[式中，R¹、R²、R³、R⁹、R¹⁰及X¹與前述之定義相同] 或其鹽，例如，可藉由使用依照以下所示之製造方法1M所得到的化合物[12m]或其鹽，作為前述之製造方法1中的化合物[12]或其鹽而得到。

[式中，R⁹及R¹⁰與前述之定義相同]。

[製造方法1N]：化合物[I-1N]或其鹽之製造方法

在式[I]中之X²為=C(R⁴)-，R⁴為氫，X³為-C(R⁵)(R⁶)-，R⁵為氫，R⁶為(1)鹵素C_1-4烷基、(2)氰基C_1-4烷基、或(3)經選自-O-R⁵¹、-CO-R⁶¹、-COO-R⁵²、-N(R⁷¹)(R⁷²)、-CO-N(R⁷³)(R⁷⁴)、-N(R⁷⁵)-CO-R⁶²、-N(R⁷⁶)-COO-R⁵³及-O-S(O)₂-R⁶³所成群組中之1個取代基取代的C_1-4烷基， X⁴為鍵結之情況的化合物：

[式中，R¹、R²、R³、R^6K、X¹及X⁵與前述之定義相同]或其鹽之一部分，例如，可藉由使用依照以下所示之製造方法1N所得到的化合物[12n]或其鹽，作為前述之製造方法1中的化合物[12]或其鹽而得到，或者藉由將如此操作所得到的化合物之苄基醚部分轉化為各種取代基而得到。

[式中，X⁵及G¹與前述之定義相同]。

[製造方法1P]：化合物[I-1P]或其鹽之製造方法

在式[I]中之X²為=C(R⁴)-，R⁴為氫，X⁴為鍵結，X⁵為-N(R¹¹)-之情況的化合物：

[式中，R¹、R²、R³、R¹¹、X¹及X³與前述之定義相同]或其鹽，例如，可藉由使用依照以下所示之製造方法1P所得到的化合物[12p]或其鹽，作為前述之製造方法1中的化合物[12]或其鹽而得到。

[式中，R¹¹、X³及G¹與前述之定義相同]。

(步驟1P-1)

化合物[P2]或其鹽，可從化合物[P1]或其鹽，藉由與步驟1B-2同樣之方法製造。

(步驟1P-2)

化合物[P3]或其鹽，可從化合物[P2]或其鹽，藉由與步驟1A-2同樣之方法製造。

(步驟1P-3)

化合物[12p]或其鹽，可從化合物[P3]或其鹽，藉由與步驟1A-3同樣之方法製造。

[製造方法1Q]：化合物[I-1Q]或其鹽之製造方法

在式[I]中之X²為=C(R⁴)-，R⁴為氫，X³為-C(R⁵)(R⁶)-，R⁵及R⁶各自獨立地為C_1-4烷基，X⁴為鍵結，X⁵為-C(R⁹)(R¹⁰)-，R⁹及R¹⁰同為氫之情況的化合物：

[式中，R^5Q為C_1-4烷基， R¹、R²、R³、R^6D及X¹與前述之定義相同]或其鹽，例如，可藉由使用依照以下所示之製造方法1Q所得到的化合物[12q]或其鹽，作為前述之製造方法1中的化合物[12]或其鹽而得到。

[式中，R^5Q及R^6D與前述之定義相同]。

[製造方法1R]：化合物[I-1R]或其鹽之製造方法

在式[I]中之X²為=C(R⁴)-，R⁴為氫，X⁴為-C(R⁷)(R⁸)-，R⁷及R⁸同為氫，X⁵為-C(R⁹)(R¹⁰)-，R⁹及R¹⁰同為氫之情況的化合物：

[式中，R¹、R²、R³、X¹及X³與前述之定義相同]或其鹽，例如，可藉由使用依照以下所示之製造方法1R所得到的化合物[12r]或其鹽，作為前述之製造方法1中的化合物[12]或其鹽而得到。

[式中，X³及G¹與前述之定義相同]。

[製造方法1S]：製造方法1中所用的化合物[11]之製造方法

化合物[11]：

[式中，R¹、R²、X¹及L¹與前述之定義相同]，在X¹為鍵結，R¹為C_1-8烷基、可被取代之C_3-8環烷基、或可被取代之C_3-8環烷基-C_1-4烷基的情況(亦即，化合物[11s]或[11t])，例如，如以下所示，可藉由使化合物[S1]進行交叉偶合反應而製造。

[式中，R²及L¹與前述之定義相同，L²為鹵素(例如，碘)或三氟甲磺醯氧基，R^1S為C_1-8烷基、可經取代之C_3-8環烷基、或可經取代之C_3-8環烷基-C_1-4烷基，R^W1為硼酸、硼酸酯、或三氟硼酸鹽，R^W2為鋅、或鹵化鋅，R^1T為C_2-8烷基、或可經取代之C_3-8環烷基-C_2-4烷基， R^100T為三甲基矽基或碳數1至6之直鏈狀或分枝鏈狀之飽和烴基]。

就交叉偶合反應而言，可列舉文獻(例如，F.Diederich,P.J.Stang(1998)金屬催化交叉偶合反應(Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions),Weinheim,Germany,Wiley-VCH)記載之方法，可例示鈴木偶合、根岸偶合、薗頭偶合等。

就化合物[S1]而言，以L¹為溴，L²為碘者為較佳，進一步更佳為

就化合物[S2]、化合物[S3]及化合物[S4]而言，例如，可使用市售品(異丁基硼酸、1-己基硼酸頻那醇酯、(3,3-二甲基丁基)三氟硼酸鉀、溴化丁基鋅、環己基乙炔等)，或者可從市售之具有氯、溴或碘的化合物(例如，1-氯-3,3-二甲基-丁烷、溴甲基-環己烷等)，依照周知之方法製造。

R^W1為硼酸之化合物[S2]，例如，可藉由從R¹-Br等之市售化合物及鎂製造格里納(Grignard)試藥，使其與硼酸三甲酯、硼酸三異丙酯等反應而製造。

R^W1為硼酸酯之化合物[S2]，例如，可藉由使硼氧化合物與頻那醇反應而製造。

R^W1為三氟硼酸鹽之化合物[S2]，例如，可藉由使硼氧化合物與氟化氫鉀反應而製造。

化合物[S3]，例如，可從R¹-I等市售化合物及鋅製造。

就鋅之活性化劑而言，可例示碘、三甲基矽基氯化物、或1,2-二溴乙烷等，此等可單獨使用或將2種以上混合而使用。較佳之活性化劑為三甲基矽基氯化物、或1,2-二溴乙烷。

就化合物[S4]而言，例如，可使用3,3-二甲基-1-丁炔、環己基乙炔、苯基乙炔等市售品。

化合物[11t]可將從薗頭反應所得到之伸炔基化合物，藉由使用鈀碳、鉑碳、銠-礬土等觸媒的接觸氫化反應，轉化為烷基化合物而得到。

就各步驟中之溶劑而言，可例示四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺等。較佳之溶劑為四氫呋喃、或N,N-二甲基乙醯胺。

就各步驟中之反應溫度而言，可例示室溫至80℃。較佳之反應溫度為室溫。

[製造方法1Z]：製造方法1中所用的化合物[15]或其鹽之製造方法

化合物[15]或其鹽，可為6-異氰酸基-己酸乙酯、2-異氰酸基-2-甲基-丙酸甲酯、3-異氰酸基-丙酸甲酯、3-異氰酸基-丙酸乙酯、4-異氰酸基-環己羧酸甲酯、4-異氰酸基苯甲酸乙酯等市售品，或者例如亦可依照以下所示之製造方法1Z而得到。

[式中，R³與前述之定義相同]。

化合物[15]或其鹽，可藉由使化合物[Z1]或其鹽(例如，3-(甲氧基羰基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸、3-(甲氧基羰基)雙環[2.1.1]戊烷-1-羧酸、1-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-5-側氧基吡咯啶-3-羧酸、3-[1-(乙氧基羰基)環丙基]丙酸等市售品)，在溶劑中，於鹼存在下，進行疊氮化反應，繼而進行庫爾提斯(Curtius)重排反應而製造。

就溶劑而言，例如，可例示苯、甲苯、二甲苯、四氫呋喃及此等之混合溶劑。較佳之溶劑為甲苯。

就疊氮化劑而言，例如，可例示疊氮磷酸二苯酯。

就鹼而言，例如，可例示三乙基胺、及二異丙基乙基胺。較佳之鹼為三乙基胺。

反應溫度為例如0℃至140℃，較佳為100℃至120℃。

其中從例示之製造方法1Z所得到的化合物[15]或其鹽中，在R³為-Y³-COO-R³⁰，R³⁰為C_1-4烷基之情況，藉由將該化合物[15]或其鹽使用於製造方法1，可得到R³⁰為C_1-4烷基之化合物[I-1]，然後藉由周知之方法進行水解，可得到R³⁰為氫之化合物[I-1]。

[製造方法2]：化合物[I-2A]或其鹽之製造方法

在式[I]中之X²為=N-，X³為-C(R⁵)(R⁶)-，R³為氫，R⁵為氫之情況的化合物或其鹽，例如，可依照以下所示之製造方法2而得到。

[式中，R¹、R²、R⁶、X¹、X⁴、X⁵及L¹與前述之定義相同]。

(步驟2-1)

化合物[22]或其鹽，可藉由將化合物[21]或其鹽於溶劑中氧化而製造。

就溶劑而言，例如，可例示四氫呋喃等醚系溶劑、乙酸乙酯等酯系溶劑、甲苯等烴系溶劑、二氯甲烷等鹵素系溶劑，乙腈等腈系溶劑，及此等之混合溶劑。較佳之溶劑為二氯甲烷。

就氧化劑而言，例如，可例示三氧化硫吡啶錯合物、二甲基亞碸、氯鉻酸吡啶鎓及德斯-馬丁試藥。較佳之氧化劑為三氧化硫吡啶錯合物。

反應溫度為例如-60℃至60℃，較佳為0℃至室溫。

(步驟2-2)

化合物[24]或其鹽，可藉由使化合物[22]或其鹽及化合物[23]或其鹽，在溶劑中，於鹼存在下反應而製造。

就溶劑而言，例如，可例示乙醇等醇系溶劑、氯仿等鹵素系溶劑、氯苯等烴系溶劑、及此等之混合溶劑。較佳之溶劑為乙醇、或水。

就鹼而言，例如，可例示碳酸氫鈉、及三乙基胺。較佳之鹼為碳酸氫鈉。

反應溫度為例如-10℃至100℃，較佳為0℃至室溫。

(步驟2-3)

化合物[26]或其鹽，可藉由使化合物[24]或其鹽及化合物[11]或其鹽，在溶劑中反應而製造。

就溶劑而言，例如，可例示四氫呋喃等醚系溶劑。較佳之溶劑為四氫呋喃、或二乙基醚。

就反應中所用之試藥而言，例如，可例示正丁基鋰等有機金屬試藥、及鎂等格里納試藥。較佳之試藥為正丁基鋰。

反應溫度為-78℃至室溫。

(步驟2-4)

化合物[I-2A]或其鹽，可藉由將化合物[26]或其鹽於溶劑中氧化而製造。

就溶劑而言，可例示二氯甲烷等鹵素系溶劑。較佳之溶劑為二氯甲烷。

就氧化劑而言，為間氯過苯甲酸。

反應溫度為室溫。

[實施例]

以下，列舉實施例及試驗例，更詳細地說明本發明，然而本發明不被此等所限定。

¹H-NMR光譜係在CDCl₃、DMSO-D₆或MeOH-D₄中，以四甲基矽烷作為內部標準而測定，將所有δ值以ppm表示。又，光譜數據中之記號為以下之意義。

s：單峰(singlet)

d：雙重峰(doublet)

t：三重峰(triplet)

q：四重峰(quartet)

dd：兩個雙重峰(double doublet)

ddd：兩個兩個雙重峰(double double doublet)

brs：寬單峰(broad singlet)

m：多重峰(multiplet)

J：偶合常數(coupling constant)

實施例1 (第1步驟) 4-溴-2-氯-1-(2,2-二甲基-丙氧基)-苯

在氮氣蒙氣下，將4-溴-2-氯-酚(100g)及碳酸銫(126g)於N,N-二甲基甲醯胺(800mL)中混合，於室溫下添加1-碘-2,2-二甲基-丙醇(100mL)。將反應液於100℃加溫下，攪拌2日。徐冷至室溫後，在反應液中添加水(500mL)、正己烷(500mL)，進行分層。將有機層以20w/w%亞硫酸鈉水溶液(100mL)、2N氫氧化鈉水溶液(100mL)、水(100mL)及飽和氯化鈉水溶液(100mL)洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，藉由將濾液減壓濃縮，得到標題化合物(138g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)1.07(s,9H),3.61(s,2H),6.76(d,J=8.8Hz,1H),7.29(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),7.49(d,J=2.5Hz,1H)

(第2步驟) 3-甲硫基-6,7-二氫-5H-環戊烷并[1,2,4]三

在氮氣蒙氣下，將環戊烷-1,2-二酮(580mg)於1M碳酸氫鈉水溶液(6.0mL)及乙醇(6.0mL)中混合，並於室溫下添加S-甲基異硫半卡肼氫碘酸鹽(1.38g)。將反應液於室溫下攪拌1日。在反應液中添加乙酸乙酯及水，進行分層。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(20g，乙酸乙酯/氯仿=1/5)精製，得到標題化合物(520mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)2.17-2.24(m,2H),2.66(s,3H),3.00(t,J=7.7Hz,2H),3.17(t,J=7.7Hz,2H)

(第3步驟) 4a-[3-氯-4-(2,2-二氫-丙氧基)-苯基]-3-甲硫基-4a,5,6,7-四氫-2H-環戊烷并[1,2,4]三

在氮氣蒙氣下，將鎂(30mg)及二乙基醚(2.0mL)混合，於室溫下，添加在碘中混合有二乙基醚之溶液(1滴)。將反應液於室溫下，攪拌30分鐘。在反應液中，於室溫下添加將4-溴-2-氯-1-(2,2-二甲基-丙氧基)-苯(420mg)混合於二乙基醚(2.0mL)中之溶液。將反應液於60℃加溫下，攪拌4小時。徐冷至室溫後，在反應液中添加將3-甲硫基-6,7-二氫-5H-環戊烷并[1,2,4]三

(100mg)混合於四氫呋喃中之溶液(2mL)，並將反應液於室溫下攪拌1 日。在反應液中，於冰冷下，添加氯化銨水溶液及乙酸乙酯，進行分層。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，用硫酸鈉乾燥。藉由將所得到之殘餘物以薄層矽凝膠管柱層析(乙酸乙酯/氯仿=1/3)精製，得到標題化合物(17.4mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)1.06(s,9H),1.68-1.78(m,2H),2.13-2.20(m,1H),2.39-2.43(m,1H),2.44(d,J=5.5Hz,3H),2.53-2.62(m,1H),2.67-2.75(m,1H),3.60(s,2H),6.78(d,J=8.6Hz,1H),7.07(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),7.30(d,J=2.1Hz,1H),7.74(br s,1H)

(第4步驟) 4a-[3-氯-4-(2,2-二甲基-丙氧基)-苯基]-2,4,4a,5,6,7-六氫-環戊烷并[1,2,4]三

-3-酮

在氮氣蒙氣下，將4a-[3-氯-4-(2,2-二氫-丙氧基)-苯基]-3-甲硫基-4a,5,6,7-四氫-2H-環戊烷并[1,2,4]三

(17.4mg)及二氯甲烷(0.5mL)混合，於冰冷下，添加間氯過苯甲酸(含水75wt%，26mg)。將反應液於室溫下攪拌1小時。在反應液中，於冰冷下，添加20w/w%亞硫酸鈉水溶液(5mL)及乙酸乙酯(10mL)。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)、飽和氯化鈉水溶液(5mL)洗淨，用硫酸鈉乾燥。藉由將所得到之殘餘物以薄層矽凝膠管柱層析(甲醇/氯仿=1/15)精製，得到標題化合物(4.2mg)。

實施例3 (第1步驟) 7,7-二甲基-1,4-二氧雜-螺[4.4]壬烷-6-羧酸甲酯

在氮氣蒙氣下，將2,2-二甲基-5-側氧基-環戊烷羧酸甲酯(3.58g)混合於乙二醇(1.76mL)及甲苯(40mL)中，並於室溫下添加對甲苯磺酸一水合物(200mg)。將反應液於140℃加溫下，攪拌3小時。徐冷至室溫後，在反應液中添加1M碳酸鈉水溶液(1.1mL)及乙酸乙酯，進行分層。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮，得到為粗生成物之標題化合物(4.24g)。

(第2步驟) (7,7-二甲基-1,4-二氧雜-螺[4.4]壬-6-基)-甲醇

在氮氣蒙氣下，將氫化鋰鋁(1.6g)及四氫呋喃(30mL)混合，於冰冷下，添加將7,7-二甲基-1,4-二氧雜-螺[4.4]壬-6-羧酸甲酯(4.24g)混合於四氫呋喃(10mL)之溶液。將反應液於室溫下攪拌1小時。在冰冷下，依順序添加水(1.6mL)、2N氫氧化鈉水溶液(1.6mL)及水(4.8mL)，並添加矽藻土(20g)及硫酸鎂(20g)，於室溫下攪拌1小時。藉由將反應液用四氫呋喃(100mL)稀釋，以矽藻土濾去固體後，將濾液減壓濃縮，得到為粗生成物之標題化合物。

(第3步驟) 2-(7,7-二甲基-1,4-二氧雜-螺[4.4]壬-6-基甲氧基)-異

唑-1,3-二酮

在氮氣蒙氣下，將(7,7-二甲基-1,4-二氧雜-螺[4.4]壬-6-基)-甲醇、N-羥基酞醯亞胺(5.14g)及三苯基膦(8.26g)於四氫呋喃(50mL)中混合，於冰冷下，添加偶氮二羧酸二-2-甲氧基乙酯(7.37g)。將反應液於室溫下攪拌3小時。將反應液減壓濃縮，添加乙酸乙酯及水，進行分層。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(200g，乙酸乙酯/正己烷=1/3)精製，得到標題化合物(1.58g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)1.02(s,3H),1.22(s,3H),1.49-1.60(m,2H),1.86-1.91(m,2H),2.29(t,J=6.6Hz,1H),3.81(dd,J=5.0,4.5Hz,1H), 3.91(dt,J=6.9,2.1Hz,1H),4.03(dq,J=16.9,5.1Hz,2H),4.22(dd,J=8.3,6.7Hz,1H),4.35(dd,J=8.2,6.6Hz,1H),7.73(d,J=3.0Hz,1H),7.74(d,J=3.0Hz,1H),7.82(d,J=3.0Hz,1H),7.83(d,J=3.0Hz,1H)

(第4步驟) O-(7,7-二甲基-1,4-二氧雜-螺[4.4]壬-6-基甲基)-羥基胺

在氮氣蒙氣下，將2-(7,7-二甲基-1,4-二氧雜-螺[4.4]壬-6-基甲氧基)-異

唑-1,3-二酮(1.58g)與氯仿(20mL)混合，於冰冷下添加N-甲基肼(0.3mL)。將反應液於室溫下攪拌1小時。藉由將反應液以矽藻土過濾後，將濾液減壓濃縮，得到為粗生成物之標題化合物(1.61g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.90(s,3H),1.10(s,3H),1.43-1.56(m,2H),1.82-1.87(m,2H),2.08(dd,J=7.4,6.5Hz,1H),3.68-3.96(m,6H),5.31(br s,2H)

(第5步驟) 4,4-二甲基-3a,4,5,6-四氫-3H-環戊烷并[c]異

唑

在氮氣蒙氣下，將O-(7,7-二甲基-1,4-二氧雜-螺[4.4]壬-6-基甲基)-羥基胺(1.61g)與四氫呋喃(10mL)混合，於室溫下添加3N鹽酸(5mL)。將反應液於室溫下攪拌2小時。在反應液中添加碳酸鉀(2.1g)及二乙基醚，進行分層。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(20g，二乙基醚/正己烷=1/1)精製，得到標題化合物(573mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.91(s,3H),1.12(s,3H),1.96(ddd,J=13.0,7.2,3.6Hz,1H),2.05-2.13(m,1H),2.43-2.49(m,2H),3.53-3.59(m,1H),3.89(dd,J=11.9,8.2Hz,1H),4.33(dd,J=10.5,8.2Hz,1H)

(第6步驟) 6a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-4,4-二甲基-六氫-環戊烷并[c]異

唑

在氬氣蒙氣下，將4-溴-2-氯-1-(3,3-二甲基-丁基)-苯(702mg)於甲苯(7.0mL)及四氫呋喃(2.8mL)中混合，於-78℃冷卻下，滴入1.6M正丁基鋰/正己烷溶液(1.55mL)。將反應液於-78℃冷卻下，攪拌1小時(反應液A)。將4,4-二甲基-3a,4,5,6-四氫-3H-環戊烷并[c]異

唑(173mg)與甲苯(10mL)混合，於-78℃冷卻下，加入三氟化硼二乙基醚錯合物(0.314mL)及反應液A。將反應液攪拌1小時後，於-78℃冷卻下，添加氯化銨水溶液(5mL)及乙酸乙酯，進行分層。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，用硫酸鈉乾燥。藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(10g，二乙基醚/正己烷=1/1)精製，得到標題化合物(364mg)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)0.98(s,9H),1.10(s,6H),1.12-1.30(m,2H),1.42-1.47(m,2H),1.74-1.82(m,1H),2.15-2.24(m,1H),2.64-2.68(m,2H),2.79(dd,J=6.7,5.5Hz,1H),3.80-4.20(m,2H),4.98(s,1H),7.17(d,J=7.9Hz,1H),7.30(d,J=7.9Hz,1H),7.47(s,1H)

(第7步驟) {2-胺基-2-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5,5-二甲基-環戊基}-甲醇

在氮氣蒙氣下，將6a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-4,4-二甲基-六氫-環戊烷并[c]異

唑(320mg)於乙酸(4.5mL)、四氫呋喃(1.5mL)及水(1.5mL)中混合，並於60℃加溫下，分為2次添加粉末鋅(640mg)。將反應液於60℃加溫下，攪拌1小時30分鐘。在室溫下，以矽藻土過濾反應液後，將濾液減壓濃縮。將所得到之殘餘物與氯仿(30mL)及28w/w%氨水 (7.5mL)混合，進行分層。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，用硫酸鈉乾燥。藉由濾去硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮，得到為粗生成物之標題化合物(383mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.98(s,9H),1.11(s,3H),1.16(s,3H),1.41-1.47(m,2H),1.70-1.88(m,3H),2.25-2.34(m,4H),2.63-2.68(m,2H),3.77(dd,J=7.3,1.7Hz,2H),7.17(d,J=8.1Hz,1H),7.33(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),7.47(d,J=2.1Hz,1H)

(第8步驟) 3-(3-{1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-羥基甲基-3,3-二甲基-環戊基}-脲基)-丙酸乙酯

在氮氣蒙氣下，將{2-胺基-2-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5,5-二甲基-環戊基}-甲醇(190mg)與四氫呋喃(2.0mL)混合，添加3-異氰酸基-丙酸乙酯(0.076mL)。將反應液於室溫下攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(10g，乙酸乙酯/氯仿=2/3)精製，得到標題化合物(163mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.98(s,9H),1.12(s,3H),1.13(s,3H),1.27(t,J=7.2Hz,3H),1.43-1.48(m,2H),1.65-1.78(m,2H),1.98(dd,J=6.7,4.2Hz,1H),2.26(dq,J=27.3,7.1Hz,2H),2.47(td,J=5.9,1.7Hz,2H), 2.61-2.66(m,2H),3.40(ddd,J=12.0,6.0,1.2Hz,2H),3.78(ddd,J=9.9,5.6,3.3Hz,2H),4.14(q,J=7.2Hz,2H),4.87(t,J=6.1Hz,1H),5.93(s,1H),7.13(d,J=8.1Hz,1H),7.27(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),7.38(d,J=2.1Hz,1H)

(第9步驟) 3-{7a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5,5-二甲基-2-側氧基-1,2,5,6,7,7a-六氫-環戊烷并嘧啶-3-基}-丙酸乙酯

在氮氣蒙氣下，將3-(3-{1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-羥基甲基-3,3-二甲基-環戊基}-脲基)-丙酸乙酯及二氯甲烷(1.5mL)混合，於室溫下，添加(二乙醯氧基碘)苯(109mg)及2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(2.7mg)。將反應液於室溫下攪拌16小時後，在室溫下添加三氟乙酸(0.1mL)，並於室溫下，攪拌4小時。在反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(2mL)及乙酸乙酯，進行分層。添加碳酸鈉水溶液(30mL)，進行分層。將有機層用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以薄層矽凝膠管柱層析(乙酸乙酯/氯仿=1/10)精製，得到為消旋體之標題化合物。繼而，藉由以分取手性管柱層析(IA，異丙醇/正己烷=7/93,15ml/分鐘)精製，得到標題化合物(55.1mg,94.5%ee)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.98(s,9H),1.10(s,3H),1.24(s,3H),1.26(t,J=6.2Hz,3H),1.34-1.41(m,1H),1.42-1.47(m,2H),1.59(ddd,J=9.6,3.6,2.8Hz,1H),2.12(td,J=11.8,7.2Hz,1H),2.38(ddd,J=12.3,6.2,3.1Hz,1H),2.56(t,J=6.7Hz,2H),2.62-2.67(m,2H),3.47(dt,J=14.1,6.9Hz,1H),3.95(dt,J=14.0,6.4Hz,1H),4.15(ddd,J=14.2,7.1,2.3Hz,2H),5.09(s,1H),6.14(s,1H),7.11(dd,J=7.9,1.8Hz,1H),7.15(d,J=7.9Hz,1H),7.27(s,1H)

(第10步驟) 3-{7a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5,5-二甲基-2-側氧基-1,2,5,6,7,7a-六氫-環戊烷并嘧啶-3-基}-丙酸

在氮氣蒙氣下，將3-{7a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5,5-二甲基-2-側氧基-1,2,5,6,7,7a-六氫-環戊烷并嘧啶-3-基}-丙酸乙酯(55mg)與甲醇(0.5mL)混合，於冰冷下，添加2N氫氧化鈉水溶液(0.24mL)。將反應液於室溫下攪拌4小時。在反應液中，於冰冷下添加2N鹽酸(0.24mL)，並以乙酸乙酯萃取。將有機層用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，藉由將濾液減壓濃縮，得到標題化合物(44.0mg)。

實施例7 (第1步驟) (1,1-二甲基烯丙基氧基)乙酸乙酯

在氮氣蒙氣下，將2-甲基-3-丁烯-2-醇(4.6mL)及乙酸銠(II)(97mg)混合，水冷下，將二偶氮乙酸乙酯(4.6mL)以2小時滴入。攪拌1小時後，減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(展開溶劑：乙酸乙酯/正己烷(乙酸乙酯/正己烷=1/5→1/2)精製，得到標題化合物(3.65g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)1.27(t,J=7.17Hz,3H),1.32(s,6H),3.95(s,2H),4.20(q,J=7.17Hz,2H),5.20-5.15(m,2H),5.83(dd,J=17.34,10.87Hz,1H)

(第2步驟) (1,1-二甲基烯丙基氧基)乙醛肟

在氮氣蒙氣下，將(1,1-二甲基烯丙基氧基)乙酸乙酯(1.65g)及甲苯(150mL)混合，並於-78℃冷卻下，滴入1M氫化二異丁基鋁/甲苯溶液(14mL)。攪拌30分鐘後，將反應液於冰冷下加入1N鹽酸(15mL)中。攪拌1小時後，分層。

將羥基胺鹽酸鹽(910mg)於乙醇(10mL)及水(2.5mL)中混合，於冰冷下，以20分鐘滴入4N氫氧化鈉水溶液(3.35mL)。添加所得到之有機層，於室溫下攪拌1小時。將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(展開溶劑：乙酸乙酯/正己烷(乙酸乙酯/正己烷=1/3→2/3)精製，得到為幾何異構物混合物(1：4)之標題化合物(774mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)1.31(s,6H),3.96(d,J=5.55Hz,1.6H),4.23(d,J=3.47Hz,0.4H),5.15-5.19(m,2H),5.77-5.86(m,1H),6.87(t,J=3.47Hz,0.2H),7.42(br s,0.8H),7.46(t,J=5.55Hz,0.8H),7.69(br s,0.2H)

(第3步驟) 4,4-二甲基-3a,4-二氫-3H,6H-呋喃并[3,4-c]異

唑

將(1,1-二甲基烯丙基氧基)乙醛肟(774mg)與二氯甲烷(40mL)混合，於冰冷下添加三乙基胺(65mL)。將安替佛民(antiformin)(10mL)以15分鐘滴入後，攪拌30分鐘。添加氯仿，將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液依序洗淨後，減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(展開溶劑：乙酸乙酯/正己烷(乙酸乙酯/正己烷=1/2)精製，得到標題化合物(771mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)1.20(s,3H),1.41(s,3H),4.01-3.92(m,2H),4.38(dd,J=13.99,1.27Hz,1H),4.45-4.50(m,2H)

(第4步驟) 6a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-4,4-二甲基-四氫-呋喃并[3,4-c]異

唑

將4-溴-2-氯-1-(3,3-二甲基-丁基)-苯(1.23g)於四氫呋喃(5mL)及甲苯(12mL)中混合，於-78℃冷卻下，滴入1.6M正丁基鋰/正己烷溶液(2.66mL)。將反應液於-78℃下攪拌1小時(反應液A)。將4,4-二甲基-3a,4-二氫-3H,6H-呋喃[3,4-c]異

唑(300mg)與甲苯(18mL)混合，於-78℃冷卻下，將三氟化硼二乙基醚錯合物(0.537mL)混合，並攪拌10分鐘。進一步於-78℃冷卻下，滴入反應液A。將反應液攪拌1小時後，於-78℃冷卻下，添加氯化銨水溶液(8mL)，並以乙酸乙酯萃取，將有機層減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(展開溶劑：乙酸乙酯/正己烷(乙酸乙酯/正己烷=1/5→1/3)精製，得到標題化合物(439mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.98(s,9H),1.38(s,3H),1.42(s,3H),1.43-1.47(m,2H),2.65-2.69(m,2H),3.04(dd,J=6.94,4.16Hz,1H),3.86-4.22(m,4H),5.20(br s,1H),7.21(d,J=8.55Hz,1H),7.33-7.28(m,1H),7.52-7.46(m,1H)

(第5步驟) {4-胺基-4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2,2-二甲基-四氫-呋喃-3-基}-甲醇

將6a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-4,4-二甲基-四氫-呋喃[3,4-c]異

唑(411mg)於乙酸(6mL)、四氫呋喃(2mL)及水(2mL)中混合，在60℃加溫下，加入粉末鋅(800mg)。於60℃加溫下攪拌3小時後，在室溫下，於反應液中滴入氨水(10mL)。以氯仿(15mL,3次)萃取，將有機層用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，藉由將濾液減壓濃縮，得到為粗生成物之標題化合物(229mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.98(s,9H),1.36(s,3H),1.41(s,3H),1.43-1.47(m,2H),2.19(t,J=6.01Hz,1H),2.65-2.69(m,2H),3.68(d,J=9.25Hz,1H),3.83(d,J=6.01Hz,2H),4.11(d,J=9.25Hz,1H),7.20(d,J=8.09Hz,1H),7.34(dd,J=8.09,2.08Hz,1H),7.49(d,J=2.08Hz,1H)

(第6步驟) 4-(3-{3-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-4-羥基甲基-5,5-二甲基-四氫-呋喃-3-基}-脲基)-苯甲酸乙酯

將{4-胺基-4-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2,2-二甲基-四氫-呋喃-3-基}-甲醇(125mg)及四氫呋喃(2.5mL)混合，於冰冷下，添加4-乙氧基羰基苯基異氰酸酯(70mg)。於室溫下，攪拌51分鐘後，將反應液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(展開溶劑：乙酸乙酯/正己烷(乙酸乙酯/正己烷=1/10→1/6→1/2→1/1)精製，得到標題化合物(142mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.96(s,9H),1.28(s,3H),1.37(t,J=7.00Hz,3H),1.40(s,3H),1.41-1.44(m,2H),2.61-2.65(m,2H),2.85(dd,J=9.66,4.35Hz,1H),3.34(br s,1H),3.75-3.87(m,2H),3.90(d,J=10.14Hz,1H),4.00(d,J=10.14Hz,1H),4.34(q,J=7.00Hz,2H),6.34(br s,1H),7.08(br s,1H),7.16(d,J=8.21Hz,1H),7.32(d,J=8.69Hz,2H),7.37(dd,J=8.21,2.17Hz,1H),7.52(d,J=2.17Hz,1H),7.94(d,J=8.69Hz,2H)

(第7步驟) 4-{(S)-7a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5,5-二甲基-2-側氧基-1,2,7,7a-四氫-5H-呋喃[3,4-d]嘧啶-3-基}-苯甲酸乙酯

將4-(3-{3-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-4-羥基甲基-5,5-二甲基-四氫-呋喃-3-基}-脲基)-苯甲酸乙酯(124mg)及氯仿(3mL)混合，於室溫下，添加(二乙醯氧基碘)苯(75mg)及2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(3.6mg)。於室溫下，攪拌7小時後，在冰冷下，添加硫代硫酸鈉水溶液。以氯仿萃取，將有機層用硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂後，將濾液減壓濃縮。將所得到之殘餘物以環戊基甲基醚(5mL)混合，在冰冷下，添加4N氯化氫/環戊基甲基醚溶液(0.137mL)。於冰冷下攪拌2小時後，於室溫下攪拌1小時。在40℃加溫下攪拌1小時後，將反應液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以薄層矽凝膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷=1/1)精製，得到標題化合物之消旋體(73.2mg)。

藉由使用回收分取液體層析，將該消旋體精製，得到為單一鏡像異構物之標題化合物(30.8mg)。

將分取條件於以下展示。

分取機器：回收分取液體層析LC-92XX NEXT SERIES日本分析工業股份有限公司

管柱：Daicel CHIRALPAK IA 2.0cm φ×25cm

移動相：正己烷：2-丙醇=80：20

流速：10.0mL/分鐘

檢測：UV(254nm)

使用手性管柱將所得到之化合物進行分析時，所得到之鏡像異構物的保持時間為6.5分鐘，此時之光學純度為>99%ee。再者，關連苯基之相反鏡像異構物的保持時間為8.8分鐘。

使用手性管柱之分析條件，如以下所示。

測定機器：HPLC系統島津製作所高速液體層析PROMINENCE

管柱：Daicel CHIRALPAK IA-3 0.46cm φ×15cm

管柱溫度：30℃

移動相：己烷：2-丙醇=80：20

流速：1.0mL/分鐘

檢測：UV(254nm)

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.98(s,9H),1.33(s,3H),1.40(t,J=7.12Hz,3H),1.42-1.46(m,2H),1.50(s,3H),2.65-2.69(m,2H),4.09(d,J=8.69Hz,1H),4.38(q,J=7.12Hz,2H),4.51(d,J=8.69Hz,1H),5.35(s,1H),6.34(s,1H),7.22(d,J=7.97Hz,1H),7.30(dd,J=7.97,1.93Hz,1H),7.45(d,J=9.02Hz,2H),7.49(d,J=1.93Hz,1H),8.07(d,J=9.02Hz,2H)

(第8步驟) 4-{(S)-7a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5,5-二甲基-2-側氧基-1,2,7,7a-四氫-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-3-基}-苯甲酸

將4-{(S)-7a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5,5-二甲基-2-側氧基-1,2,7,7a-四氫-5H-呋喃并[3,4-d]嘧啶-3-基}-苯甲酸乙酯(28.0mg)與乙醇(1mL)混合，於室溫下，添加2N氫氧化鈉水溶液(0.110mL)。將反應液於室溫下，攪拌4小時30分鐘後，添加2N鹽酸(0.136mL)，藉由濾取析出之固體，得到標題化合物(22.1mg)。

實施例10 (第1步驟) 4-(3-{1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-羥基甲基-3,3-二甲基-環戊基}-脲基)-苯甲酸乙酯

在氮氣蒙氣下，將{2-胺基-2-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5,5-二甲基-環戊基}-甲醇(166mg)及四氫呋喃(2mL)混合，於冰冷下，添加4-異氰酸基-苯甲酸乙酯(94mg)。將反應液於室溫下攪拌1小時。將反應液濃縮後，藉由矽凝膠管柱層析(展開溶劑：乙酸乙酯/正己烷(乙酸乙酯/正己烷=25/1→1/1)精製，得到標題化合物(144mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.97(s,9H),1.13(s,3H),1.21(s,3H),1.33-1.39(m,3H),1.40-1.46(m,2H),1.69-1.88(m,3H),1.91-1.99(m,1H),2.38-2.48(m,1H),2.53-2.66(m,3H),3.80-3.95(m,2H),4.30-4.37(m,2H),6.45-6.49(m,1H),6.88-6.96(m,1H),7.13-7.17(m,1H),7.26-7.29(m,1H),7.32-7.42(m,3H),7.90-7.96(m,2H)

(第2步驟) 4-{7a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5,5-二甲基-2-側氧基-1,2,5,6,7,7a-六氫-環戊烷并嘧啶-3-基}-苯甲酸乙酯

在氮氣蒙氣下，將4-(3-{1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-羥基甲基-3,3-二甲基-環戊基}-脲基)-苯甲酸乙酯(135mg)與二氯甲烷(5mL)混合，於室溫下，添加(二乙醯氧基碘)苯(82mg)及2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(4mg)。將反應液於室溫下，攪拌3小時30分鐘後，於室溫下添加三氟乙酸(78μL)。於室溫下攪拌整夜後，於冰冷下添加硫代硫酸鈉水溶液及氯仿，進行分層。將有機層用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以薄層矽凝膠管柱層析(展開溶劑：乙酸乙酯/正己烷=1/1,Rf=0.5)精製，得到標題化合物之消旋體(91mg)。藉由使用回收分取液體層析將該消旋體精製，得到為單一鏡像異構物之標題化合物(23mg)。

將分取條件展示於以下。

管柱：Daicel CHIRALPAK IA 2.0cm φ×25cm

移動相：正己烷/2-丙醇=80/20

流速：10.0mL/分鐘

檢測：UV(254nm)

使用手性管柱將所得到之化合物進行分析時，所得到之鏡像異構物的保持時間為12.8分鐘，此時之光學純度為>99%ee。再者，相反鏡像異構物之保持時間為10.6分鐘。

使用手性管柱之分析條件，如以下所示。

測定機器：HPLC系統島津製作所高速液體層析PROMINENCE

管柱：Daicel CHIRALPAK IA-3 0.46cm φ×15cm

管柱溫度：40℃

移動相：正己烷/2-丙醇=90/10

流速：1.0mL/分鐘

檢測：UV(254nm)

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.98(s,9H),1.17(s,3H),1.30(s,3H),1.36-1.41(m,3H),1.41-1.47(m,2H),1.64-1.71(m,1H),2.18-2.27(m,1H),2.43-2.51(m,1H),2.62-2.69(m,2H),4.33-4.40(m,2H),5.36(br s,1H), 6.36(s,1H),7.17-7.24(m,2H),7.37-7.39(m,1H),7.41-7.47(m,2H),8.01-8.06(m,2H)

(第3步驟) 4-{7a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5,5-二甲基-2-側氧基-1,2,5,6,7,7a-六氫-環戊烷并嘧啶-3-基}-苯甲酸

在氮氣蒙氣下，將4-{7a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5,5-二甲基-2-側氧基-1,2,5,6,7,7a-六氫-環戊烷并嘧啶-3-基}-苯甲酸乙酯(21mg)與乙醇(1mL)混合，於室溫下添加2N氫氧化鈉水溶液(82μL)。將反應液於60℃加溫下攪拌1小時後，將反應液減壓濃縮。在所得到之殘餘物中，於室溫下添加2N鹽酸及水，並於室溫下攪拌漿液，藉由濾取析出之固體，得到標題化合物(16mg)。

實施例27 (第1步驟) 6-(三級丁基-二甲基-矽基氧基)-3-乙烯基-己酸乙酯

將(E)-6-(三級丁基-二甲基-矽基氧基)-己-2-烯-1-醇(10.1g)與原甲酸三乙酯(102mL)混合，添加丙酸(51mL)。將反應液於150℃加溫下，攪拌3小時30分鐘。將反應液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(Biotage自動精製裝置，展開溶劑：乙酸乙酯/正己烷，Rf=0.33(乙酸乙酯/正己烷=5/95))精製，得到標題化合物(13.2g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.04(s,6H),0.89(s,9H),1.24(t,J=6.94Hz,3H),1.29-1.38(m,1H),1.42-1.60(m,3H),2.28(dd,J=14.57,8.55Hz,1H),2.36(dd,J=14.57,6.24Hz,1H),2.48-2.57(m,1H),3.59(t,J=6.47Hz,2H),4.11(q,J=7.17Hz,2H),4.99-5.06(m,2H),5.62(ddd,J=17.34,10.40,8.32Hz,1H)

(第2步驟) 6-(三級丁基-二甲基-矽基氧基)-3-乙烯基-己-1-醇

在氬氣蒙氣下，將6-(三級丁基-二甲基-矽基氧基)-3-乙烯基-己酸乙酯(11.5g)與四氫呋喃(231mL)混合，於-78℃冷卻下，滴入1M氫化二異丁基鋁/甲苯溶液(92.2mL)。將反應液於冰冷下攪拌1小時。在反應液中，於冰冷下，滴入羅謝爾鹽(Rochelle salt)水溶液(231mL)。將反應液於室溫下攪拌16小時。在反應液中加入乙酸乙酯，進行分層。將水層以乙酸乙酯萃取。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨後，用硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂後，減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以甲苯共沸，得到為粗生成物之標題化合物(11.3g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.04(s,6H),0.89(s,9H),1.24-1.34(m,2H),1.40-1.61(m,3H),1.64-1.72(m,1H),2.10-2.19(m,1H),3.59(t,J=6.47Hz,2H),3.62-3.72(m,2H),4.99-5.04(m,2H),5.57(ddd,J=18.73,9.71,9.02Hz,1H)

(第3步驟) [4-(2-苄基氧基-乙基)-己-5-烯基氧基]-三級丁基-二甲基-矽烷

在氬氣蒙氣下，將氫化鈉(2.73g)及二甲基甲醯胺(125mL)混合，於冰冷下，滴入將6-(三級丁基-二甲基-矽基氧基)-3-乙烯基-己-1-醇(12.6g)混合於二甲基甲醯胺(60mL)中的溶液。將反應液於冰冷下攪拌1小時。在反應液中，於冰冷下，滴入將苄基溴(8.41mL)混合於二甲基甲醯胺(60mL)中的溶液。將反應液於室溫下攪拌整夜。在反應液中添加氯化銨水溶液(125mL)、水(60mL)及乙酸乙酯/正己烷=1/3，進行分層。將水層以乙酸乙酯/正己烷=1/3萃取。將合併之有機層以水(3次)、飽和食鹽水洗淨後，用硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂後，減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(Biotage自動精製裝置，展開溶劑：乙酸乙酯/正己烷，Rf=0.36(乙酸乙酯/正己烷=10/90))精製，得到標題化合物(19.5g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.04(s,6H),0.89(s,9H),1.21-1.31(m,2H),1.38-1.60(m,3H),1.70-1.78(m,1H),2.10-2.20(m,1H),3.41-3.51(m,2H),3.58(t,J=6.24Hz,2H),4.46(d,J=11.79Hz,1H),4.49(d,J=11.79Hz,1H),4.93-4.99(m,2H),5.52(ddd,J=17.11,10.40,9.02Hz,1H),7.27-7.37(m,5H)

(第4步驟) 4-(2-苄基氧基-乙基)-己-5-烯-1-醇

在氬氣蒙氣下，將[4-(2-苄基氧基-乙基)-己-5-烯基氧基]-三級丁基-二甲基-矽烷(12.88g)與四氫呋喃(130mL)混合，於冰冷下，滴入1M氟化四-正丁基銨/四氫呋喃溶液(55.4mL)。將反應液於室溫下攪拌19小時30分鐘。在反應液中加入水(100mL)及乙酸乙酯，進行分層。將水層以乙酸乙酯(3次)萃取。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨後，用硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂後，減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(Biotage自動精製裝置，展開溶劑：乙酸乙酯/正己烷)精製，得到標題化合物(8.43g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)1.35-1.21(m,2H),1.42-1.67(m,3H),1.70-1.79(m,1H),2.13-2.22(m,1H),3.42-3.52(m,2H),3.60-3.64(m,2H), 4.46(d,J=12.02Hz,1H),4.49(d,J=12.02Hz,1H),4.94-5.01(m,2H),5.52(ddd,J=16.88,10.17,8.79Hz,1H),7.27-7.38(m,5H)

(第5步驟) 4-(2-苄基氧基-乙基)-己-5-烯醛

在氮氣蒙氣下，將4-(2-苄基氧基-乙基)-己-5-烯-1-醇(7.14g)及(二乙醯氧基碘)苯(10.7g)混合於氯仿(72mL)中，於室溫下，添加2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(0.477g)。將反應液於室溫下攪拌22小時。在反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)、水(10mL)、硫代硫酸鈉(0.723g)及乙酸乙酯，進行分層。將水層以乙酸乙酯萃取。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨後，用硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂後，減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(Biotage自動精製裝置，展開溶劑：乙酸乙酯/正己烷，Rf=0.50(乙酸乙酯/正己烷=20/80))精製，得到標題化合物(7.24g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)1.50-1.60(m,2H),1.71-1.81(m,2H),2.13-2.23(m,1H),2.35-2.51(m,2H),3.42-3.52(m,2H),4.46(d,J=11.79Hz,1H),4.49(d,J=11.79Hz,1H),4.96-5.05(m,2H),5.47(ddd,J=17.11,10.17,9.02Hz,1H),7.27-7.36(m,5H),9.75(t,J=1.39Hz,1H)

(第6步驟) 4-(2-苄基氧基-乙基)-己-5-烯醛肟

在氮氣蒙氣下，將4-(2-苄基氧基-乙基)-己-5-烯醛(5.94g)、乙醇(51.2mL)及水(25.6mL)混合，於室溫下，添加乙酸鈉(15.4g)及羥基胺鹽酸鹽(7.78g)。將反應液於60℃加溫下，攪拌21小時30分鐘。將反應液減壓濃縮，添加甲苯，進行分層。將水層以甲苯(2次)萃取。將合併之有機層以飽和食鹽水(2次)洗淨後，用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(Biotage自動精製裝置，展開溶劑：乙酸乙酯/正己烷，Rf=0.27(乙酸乙酯/正己烷=20/80))精製，得到標題化合物(7.38g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)1.38-1.48(m,1H),1.50-1.64(m,2H),1.70-1.80(m,1H),2.09-2.28(m,2H),2.30-2.44(m,1H),3.41-3.52(m,2H),4.46(d,J=12.95Hz,1H),4.49(d,J=12.95Hz,1H),4.97-5.05(m,2H),5.56-5.45(m,1H),6.70(t,J=5.55Hz,0.5H),7.27-7.36(m,5H),7.41(t,J=6.01Hz,0.5H)

(第7步驟) 4-(2-苄基氧基-乙基)-3a,4,5,6-四氫-3H-環戊烷并[c]異

唑

將4-(2-苄基氧基-乙基)-己-5-烯醛肟(5.90g)及三乙基胺(2.04mL)混合於二氯甲烷(118mL)中，於水冷下，滴入次氯酸鈉‧5水合物(3.61g)混合於水(53.1mL)中的水溶液。將反應液於室溫下攪拌3小時30分鐘。在反應液中，於水冷下，滴入次氯酸鈉‧5水合物(4.95g)混合於水(53.1mL)中的溶液。將反應液於室溫下攪拌17小時。在反應液中添加乙酸乙酯，進行分層。將水層以乙酸乙酯萃取。將合併之有機層以水(2次)、飽和食鹽水洗淨後，用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(Biotage自動精製裝置，展開溶劑：乙酸乙酯/正己烷，Rf=0.27(乙酸乙酯/正己烷=30/70))及(Biotage自動精製裝置，展開溶劑：丙酮/氯仿)精製，得到標題化合物(2.34g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)1.66-1.57(m,1H),1.77-2.06(m,3H),2.33-2.56(m,3H),3.35-3.50(m,3H),3.78(dd,J=12.26,8.07Hz,1H),4.41(dd,J=9.57,8.07Hz,1H),4.44(d,J=11.66Hz,1H),4.48(d,J=11.66Hz,1H),7.28-7.37(m,5H)

(第8步驟) 4-(2-苄基氧基-乙基)-6a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-六氫-環戊烷并[c]異

唑

以實施例3之第6步驟為基準，實施本步驟。

(第9步驟) {2-胺基-5-(2-苄基氧基-乙基)-2-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-環戊基}-甲醇

以實施例3之第7步驟為基準，實施本步驟。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.98(s,9H),1.42-1.77(m,6H),1.88-1.96(m,1H),2.02-2.12(m,1H),2.25-2.37(m,2H),2.64-2.69(m,2H),3.53-3.59(m,2H),3.64(dd,J=11.91,4.97Hz,1H),3.72(dd,J=11.91,3.12Hz,1H),3.77-3.82(m,2H),4.49(d,J=11.79Hz,1H),4.53(d,J=11.79Hz,1H),7.18(d,J=8.09Hz,1H),7.28-7.35(m,6H),7.44(d,J=2.08Hz,1H)

(第10步驟) 3-(3-{3-(2-苄基氧基-乙基)-1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-羥基甲基-環戊基}-脲基)-丙酸乙酯

以實施例3之第8步驟為基準，實施本步驟。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.97(s,9H),1.25(t,J=7.17Hz,3H),1.42-1.68(m,6H),1.77-1.85(m,1H),2.08-2.15(m,1H),2.27-2.41(m,2H),2.45-2.50(m,2H),2.60-2.65(m,2H),3.34-3.42(m,2H),3.52-3.68(m,4H),4.12(q,J=7.17Hz,2H),4.52(s,2H),4.69(t,J=5.53Hz,1H),6.52(s,1H),7.13(d,J=7.92Hz,1H),7.19(dd,J=7.92,1.94Hz,1H),7.29-7.38(m,6H)

(第11步驟) 3-{5-(2-苄基氧基-乙基)-7a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-側氧基-1,2,5,6,7,7a-六氫-環戊烷并嘧啶-3-基}-丙酸乙酯

以實施例3之第9步驟為基準，實施本步驟。

(第12步驟)

3-{7a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5-(2-羥基-乙基)-2-側氧基-1,2,5,6,7,7a-六氫-環戊烷并嘧啶-3-基}-丙酸乙酯

在氮氣蒙氣下，將3-{5-(2-苄基氧基-乙基)-7a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-側氧基-1,2,5,6,7,7a-六氫-環戊烷并嘧啶-3-基}-丙酸乙酯(0.100g)及二氯甲烷(2mL)混合，並於-78℃冷卻下，滴入1.01M三溴化硼/二氯甲烷溶液(0.42mL)。將反應液於-78℃冷卻下，攪拌1小時。在反應液中，於-78℃冷卻下，滴入三乙基胺(0.42mL)混合於甲醇(0.42mL)中的溶液。將反應液於室溫下攪拌10分鐘。在反應液中滴入水(0.5mL)。在反應液中加入乙酸乙酯，進行分層。將水層以乙酸乙酯萃取。將合併之有機層以飽和食鹽水洗淨後，用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(Biotage自動精製裝置，展開溶劑：乙酸乙酯/正己烷，Rf=0.07(乙酸乙酯/正己烷=2/3))及(Biotage自動精製裝置，展開溶劑：丙酮/氯仿，Rf=0.43(丙酮/氯仿=3/7))精製後，以薄層矽凝膠管柱層析(丙酮/氯仿=1/4)精製，得到標題化合物(18.8mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.98(s,9H),1.14-1.08(m,1H),1.18-1.33(m,5H),1.42-1.46(m,2H),1.65-1.73(m,1H),1.97-2.06(m,2H),2.45-2.49(m,1H),2.53-2.61(m,2H),2.62-2.67(m,2H),2.91-2.99(m,1H),3.45-3.53(m,1H),3.64-3.73(m,2H),3.89-3.96(m,1H),4.08-4.19(m,2H),5.11(s,1H),6.25(d,J=1.85Hz,1H),7.06-7.27(m,3H)

(第13步驟) 3-{7a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5-(2-甲氧基-乙基)-2-側氧基-1,2,5,6,7,7a-六氫-環戊烷并嘧啶-3-基}-丙酸乙酯

在氮氣蒙氣下，將3-{7a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5-(2-羥基-乙基)-2-側氧基-1,2,5,6,7,7a-六氫-環戊烷并嘧啶-3-基}-丙酸乙酯(52mg)及乙腈(0.75mL)混合，於室溫下，添加甲基碘(0.75mL)及氧化銀(I)(38mg)。將反應液於80℃加溫下攪拌。以矽藻土濾去固體後，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以薄層矽凝膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷=1/1)及薄層矽凝膠管柱層析(丙酮/氯仿=7/93)精製，得到標題化合物(15.5mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.98(s,9H),1.04-1.14(m,1H),1.25(t,J=7.17Hz,3H),1.41-1.46(m,2H),1.50-1.59(m,2H),1.66-1.74(m,1H),1.94-2.06(m,2H),2.42-2.47(m,1H),2.55-2.59(m,2H),2.62-2.66(m,2H),2.88-2.95(m,1H),3.34(s,3H),3.35-3.53(m,3H),3.89-3.95(m,1H),4.12-4.19(m,2H),5.20(s,1H),6.21(d,J=1.85Hz,1H),7.06-7.24(m,3H)

(第14步驟) 3-{7a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5-(2-甲氧基-乙基)-2-側氧基-1,2,5,6,7,7a-六氫-環戊烷并嘧啶-3-基}-丙酸

以實施例3之第10步驟為基準，實施本步驟。

實施例34 (第1步驟) 2,2,3-三甲基戊-4-烯-1-醇

在氬氣蒙氣下，將氫化鋰鋁(4.0g)及四氫呋喃(210mL)混合，於冰冷下，加入2,2,3-三甲基戊-4-烯酸(5.0g)混合於四氫呋喃(70mL)中的溶液。在冰冷下攪拌20分鐘後，將反應溶液於加熱回流下，攪拌2小時30分鐘。於冰冷下，依序滴入水(4mL)、2N氫氧化鈉(4mL)、水(12mL)。將反應液於室溫下攪拌1小時。在反應液中添加矽藻土(4g)、硫酸鎂(4g)，濾去矽藻土後，藉由將濾液減壓濃縮，得到標題化合物(4.2g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.84(s,3H),0.87(s,3H),0.97(d,J=6.94Hz,3H),1.37(br s,1H),2.13-2.21(m,1H),3.37(s,2H),4.97-5.05(m,2H),5.82(ddd,J=18.15,9.25,7.86Hz,1H)

(第2步驟) 2,2,3-三甲基-戊-4-烯-1-醇甲磺酸酯

在氬氣蒙氣下，將2,2,3-三甲基戊-4-烯-1-醇(4.2g)及三乙基胺(7.2mL)於氯仿(50mL)中混合，於冰冷下，滴入甲磺醯氯(3.8mL)混合於氯仿(15mL)中的溶液。將反應液於冰冷下攪拌5分鐘後，升溫至室溫。將反應液於室溫下攪拌3小時後，加水(13mL)。在室溫下攪拌後，添加乙酸乙酯(20mL)，進行分層。將水層以乙酸乙酯(20mL)萃取1次。將有機層用1N鹽酸(12mL)、飽和碳酸氫鈉(12mL)及飽和氯化鈉水溶液(12mL)洗淨，用硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂後，藉由將濾液減壓濃縮，得到標題化合物(7.1g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.92(s,3H),0.96(s,3H),0.99(d,J=6.88Hz,3H),2.16-2.24(m,1H),3.00(s,3H),3.94(s,2H),5.01-5.08(m,2H),5.67-5.78(m,1H)

(第3步驟) 5-碘-3,4,4-三甲基戊-1-烯

在氮氣蒙氣下，將2,2,3-三甲基-戊-4-烯-1-醇甲磺酸酯(7.1g)及N-甲基吡啶酮(65mL)混合，於室溫下，添加碘化鈉(24g)。將反應液於140℃加溫下，加熱4小時20分鐘。於室溫下，添加20w/w%硫代硫酸鈉水溶液 (31mL)，並攪拌1小時。將反應液以乙酸乙酯/正己烷=1/2(50mL)萃取2次。將有機層以水(21mL)洗淨2次，並以20w/w%硫代硫酸鈉水溶液(21mL)、飽和氯化鈉水溶液(21mL)洗淨，用硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂後，藉由將濾液減壓濃縮，得到標題化合物(5.4g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.95-0.99(m,9H),2.20-2.28(m,1H),3.16-3.24(m,2H),5.00-5.11(m,2H),5.70(ddd,J=18.03,9.25,7.86Hz,1H)

(第4步驟) 3,3,4-三甲基己-5-烯腈

在氬氣蒙氣下，將5-碘-3,4,4-三甲基戊-1-烯(3.8g)及二甲基亞碸(42mL)混合，於室溫下，添加四乙基銨氰化物(6.8g)。將反應液於80℃加溫下，攪拌7小時。在室溫下，於反應液中加水(21mL)，將水層以乙酸乙酯/正己烷=1/2(21mL，2次)萃取。將有機層以水(12mL,3次)、飽和氯化鈉水溶液(12mL)洗淨，用硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂後，將濾液減壓濃縮。使所得到之殘餘物與依照實施例34之第4步驟另外合成的粗生成物(0.5g)合併，以矽凝膠管柱層析(Biotage自動精製裝置，展開溶劑：乙酸乙酯/正己烷，5/95至30/70)精製後，藉由與正己烷共沸，得到標題化合物(2.0g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.97-1.02(m,6H),1.06(s,3H),2.13-2.22(m,1H),2.24(s,2H),5.04-5.12(m,2H),5.69(ddd,J=18.15,9.13,7.98Hz,1H)

(第5步驟) 3,3,4-三甲基己-5-烯醛

在氬氣蒙氣下，將3,3,4-三甲基己-5-烯腈(2.0g)與二氯甲烷(150mL)混合，於-78℃冷卻下，滴入1.02M氫化二異丁基鋁/正己烷溶液(22mL)。將反應液於-78℃冷卻下，攪拌15分鐘。將反應液慢慢升溫至0℃，於冰冷下，攪拌2小時。冰冷下，滴入飽和羅謝爾鹽水溶液(150mL)。於室溫下，將反應溶液攪拌2小時。將水層以乙酸乙酯/正己烷=1/2(20mL，2次)萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液(6mL)洗淨，用硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂後，藉由將濾液減壓濃縮，得到標題化合物(1.8g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.99(d,J=5.78Hz,3H),1.03(s,3H),1.05(s,3H),2.06-2.15(m,1H),2.27-2.30(m,2H),4.98-5.05(m,2H),5.74(ddd,J=18.09,9.19,7.69Hz,1H),9.86(t,J=3.12Hz,1H)

(第6步驟) 3,3,4-三甲某己-5-烯醛肟

在氬氣蒙氣下，將3,3,4-三甲基己-5-烯醛(1.8g)於乙醇(30mL)及水(15mL)中混合，在室溫下，添加乙酸鈉(7.4g)及羥基胺鹽酸鹽(3.1g)。將反應液於60℃加溫下攪拌1日。將反應液減壓濃縮，添加乙酸乙酯及水，進行分層。將水層以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液(2次)洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮。將所得到之殘餘物與乙酸乙酯混合，將固體以矽藻土濾去後，將濾液減壓濃縮。將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(Biotage自動精製裝置，展開溶劑：乙酸乙酯/正己烷，5/95至20/80)精製，得到標題化合物(1.7g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.90(s,1.5H),0.91(s,1.5H),0.93(s,1.5H),0.94(s,1.5H),0.97(d,J=4.39Hz,1.5H),0.99(d,J=4.39Hz,1.5H),1.98-2.09(m,1H),2.12(dd,J=6.82,2.89Hz,1H),2.29(dd,J=15.67,5.55Hz,0.5H),2.38(dd,J=15.67,5.90Hz,0.5H),4.96-5.03(m,2H),5.72-5.82(m,1H),6.83(t,J=5.90Hz,0.5H),6.91(br s,1H),7.48(t,J=6.82Hz,0.5H)

(第7步驟) 4,5,5-三甲基3a,4,5,6-四氫-3H-環戊烷并[c]異

唑

在氮氣蒙氣下，將庚-6-醛肟(1.7g)及甲醇(34mL)混合，在氯化鈉-冰冷卻下，添加三氟乙酸(0.25mL)，並以40分鐘添加(二乙醯氧基碘)苯(5.1g)。將反應液於冰冷下，攪拌20分鐘，並於室溫下，攪拌35分鐘。在冰冷下，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(17mL)及亞硫酸鈉(0.75g)，並於室溫下攪拌30分鐘。將反應液減壓濃縮。將水層以乙酸乙酯(10mL,2次)萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液(5mL,2次)洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(Biotage自動精製裝置，展開溶劑：乙酸乙酯/正己烷=5/95至30/70)精製後，進一步以矽凝膠管柱層析(Biotage自動精製裝置，展開溶劑：丙酮/正己烷=5/95至20/80)精製，再與正己烷共沸，得到標題化合物(0.87g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.96(d,J=6.94Hz,3H),1.02(s,3H),1.12(s,3H),1.55-1.64(m,1H),2.35-2.37(m,2H),3.51-3.62(m,1H),3.78(dd,J=12.02,7.86Hz,1H),4.48(dd,J=9.48,7.86Hz,1H)

(第8步驟) 6a-(3-氯-4-(3,3-二甲基丁基)苯基)-4,5,5-三甲基六氫-1H-環戊烷并[c]異

唑

以實施例3之第6步驟為基準，實施本步驟。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.57-0.69(m,3H),0.94-1.01(m,15H),1.42-1.49(m,2H),1.59-1.68(m,1H),1.93-1.99(m,1H),2.33-2.41(m,1H),2.64-2.68(m,2H),2.85-2.91(m,1H),3.73-3.79(m,1H),4.00-4.04(m,1H),7.18(d,J=8.09Hz,1H),7.26-7.30(m,1H),7.42-7.44(m,1H)

(第9步驟) (2-胺基-2-(3-氯-4-(3,3-二甲基丁基)苯基)-4,4,5-三甲基環戊基)甲醇

以實施例3之第7步驟為基準，實施本步驟。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.85(s,3H),0.94(d,J=6.70Hz,3H),0.97(s,9H),1.14(s,3H),1.42-1.48(m,2H),1.50-1.57(m,1H),1.79-1.85(m,1H),2.07-2.16(m,1H),2.30(d,J=14.10Hz,1H),2.63-2.69(m,2H),3.28(s,3H),3.66(dd,J=12.02,4.62Hz,1H),3.77-3.83(m,2H),7.17(d,J=7.86Hz,1H),7.25-7.28(m,1H),7.42(d,J=2.08Hz,1H)

(第10步驟) 3-(3-{1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-(羥基甲基)-3,4,4-三甲基環戊基}-脲基)-雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯

以實施例54之第8步驟為基準，實施本步驟。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.85(s,3H),0.92(d,J=6.70Hz,3H),0.97(s,10H),0.99(s,3H),1.14(s,3H),1.41-1.46(m,3H),1.57-1.63(m,1H), 2.13-2.18(m,1H),2.22-2.26(m,1H),2.33(s,6H),2.57-2.65(m,3H),3.66-3.69(m,5H),4.63-4.67(m,1H),6.67-6.70(m,1H),7.10-7.18(m,2H)

(第11步驟) 3-{(S)-7a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5,6,6-三甲基-2-側氧基-1,2,5,6,7,7a-六氫-3H-環戊烷并[d]嘧啶-3-基}-雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯

以實施例54之第9步驟為基準，實施本步驟。

藉由手性分取管柱進行精製。將分取條件於以下展示。

管柱：Daicel CHIRALPAK IA 2.0cm φ×25cmL

移動相：正己烷/2-丙醇=92/8

流速：10.0mL/分鐘

檢測：UV(254nm)

使用手性管柱分析時，所得到之標題化合物的保持時間為6.0分鐘(標題化合物之鏡像異構物的保持時間為8.5分)，此時之純度為>99%ee。使用手性管柱之分析條件如以下所示。

測定機器：HPLC系統島津製作所高速液體層析PROMINENCE

管柱：Daicel CHIRALPAK IA-3 0.46cm φ×15cmL

管柱溫度：30℃

移動相：正己烷/2-丙醇=90/10

流速：1.0mL/分鐘

檢測：UV(254nm)

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.76(s,3H),0.90(d,J=7.34Hz,3H),0.97(s,9H),1.13(s,3H),1.41-1.47(m,2H),2.01(d,J=13.33Hz,1H),2.30(d,J=13.33Hz,1H),2.37-2.46(m,7H),2.60-2.67(m,2H),3.69(s,3H),4.91(s,1H),6.23(d,J=0.73Hz,1H),7.05(dd,J=7.83,1.96Hz,1H),7.14(d,J=7.83Hz,1H),7.20(d,J=1.96Hz,1H)

(第12步驟) 3-{(S)-7a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5,6,6-三甲基-2-側氧基-1,2,5,6,7,7a-六氫-3H-環戊烷并[d]嘧啶-3-基}-雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸

以實施例54之第10步驟為基準，實施本步驟。

實施例54 (第1步驟) 庚-6-烯醛

在氮氣蒙氣下，將庚-6-烯-1-醇(150g)及(二乙醯氧基碘)苯(508g)於氯仿(1500mL)中混合，在室溫下，加入將2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(20.5g)混合於氯仿(20.0mL)中的溶液。將反應液於室溫下攪拌3日。於水冷下，添加碳酸鈉(278g)及硫代硫酸鈉(208g)之水溶液(1500mL)，並於室溫下攪拌1小時後，進行分層。將水層以氯仿(1000mL)萃取。將合併之有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物進行減壓蒸餾(85℃,70mmHg)，得到為粗生成物之標題化合物(214g，包含46.4w%之碘苯)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)1.40-1.47(m,2H),1.62-1.69(m,2H),2.03-2.11(m,2H),2.44(td,J=7.40,1.62Hz,2H),4.95-5.04(m,2H),5.74-5.84(m,1H),9.77(t,J=1.62Hz,1H)

(第2步驟) 庚-6-烯醛肟

在氮氣蒙氣下，將庚-6-烯醛(214g，包含46.4w%之碘苯)混合於水(1149mL)及乙醇(2298mL)中，在室溫下，添加乙酸鈉(151g)及羥基胺鹽酸鹽(107g)。將反應液於室溫下攪拌2日。將反應液減壓濃縮，添加乙酸乙酯及水，進行分層。將水層以乙酸乙酯(2次)萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，減壓濃縮。將所得到之殘餘物與乙酸乙酯混合，以矽藻土濾去固體後，藉由將濾液減壓濃縮，得到為粗生成物(幾何異構物混合物)之標題化合物(203g，包含乙酸乙酯24.5w%、乙醇2.5w%及9.2w%之碘苯)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)1.40-1.56(m,4H),2.05-2.10(m,2H),2.18-2.24(m,1H),2.38-2.43(m,1H),4.94-5.04(m,2H),5.74-5.85(m,1H),6.72(t,J=5.32Hz,0.55H),7.43(t,J=6.01Hz,0.45H)

(第3步驟) 3,3a,4,5,6,7-六氫-苯并[c]異

唑

在氮氣蒙氣下，將庚-6-烯醛肟(203g，包含乙酸乙酯24.5w%、乙醇2.5w%及9.2w%之碘苯)及甲醇(2333mL)混合，在鹽-冰冷卻下，添加三氟乙酸(17.5mL)，並以1小時添加(二乙醯氧基碘)苯(384g)。將反應液於室溫下攪拌3小時。冰冷下，添加碳酸鈉(194g)及亞硫酸鈉(57.8g)之水溶液(1000mL)，並於室溫下攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，加水(2500mL)。將水層以乙酸乙酯(1200mL,2次)萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液(2次)洗淨，將有機層減壓濃縮。使所得到之殘餘物與依照實施例54之第1至2步驟另外合成的粗生成物(45.0g)合併，藉由以矽凝膠管柱層析(山善自動精製裝置，展開溶劑：乙酸乙酯/正己烷，Rf=0.25(乙酸乙酯/正己烷=1/4))精製後，與正己烷共沸，得到標題化合物(92.2g，包含2.5w%之正己烷)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)1.24-1.45(m,3H),1.84-1.90(m,1H),1.96-2.20(m,3H),2.77-2.82(m,1H),3.10-3.20(m,1H),3.77(dd,J=9.48,7.86Hz,1H),4.49(dd,J=9.48,7.86Hz,1H)

(第4步驟) 7a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-八氫-苯并[c]異

唑

在氬氣蒙氣下，將4-溴-2-氯-1-(3,3-二甲基-丁基)-苯(119g)與四氫呋喃(210mL)混合，於-78℃冷卻下，滴入2.69M正丁基鋰/正己烷溶液(100mL)。將反應液於-78℃冷卻下，攪拌2小時30分鐘(反應液A)。將3,3a,4,5,6,7-六氫-苯并[c]異

唑(33.4g)混合於甲苯(900mL)及四氫呋喃(180mL)中，於-78℃冷卻下，添加三氟化硼二乙基醚錯合物(37.7mL)及反應液A。將反應液攪拌2小時後，於-78℃冷卻下，添加2N氫氧化鈉水溶液(240mL)。在室溫下攪拌後，添加甲苯(300mL)及水(240mL)，進行分層。將有機層以13w/w%氯化鈉水溶液(400mL)、飽和氯化鈉水溶液洗淨，用硫酸鈉乾燥。藉由濾去硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮，得到為粗生成物之標題化合物(107g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.98(s,9H),1.43-1.86(m,7H),1.86-1.98(m,3H),2.64-2.77(m,3H),3.37-4.20(brm,2H),5.82(brs,1H),7.18(d,J=7.83Hz,1H),7.37(d,J=6.60Hz,1H),7.52(s,1H)

(第5步驟) {2-胺基-2-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-環己基}-甲醇

在氮氣蒙氣下，將7a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-八氫-苯并[c]異

唑(107g)於乙酸(600mL)、四氫呋喃(180mL)及水(180mL)中混合，於80℃加溫下，分5次添加粉末鋅(24.4g)。將反應液於80℃加溫下，攪拌30分鐘。在室溫下，將反應液以矽藻土過濾後，將濾液減壓濃縮。將所得到之殘餘物於乙酸乙酯(1000mL)及28w/w%氨水(140mL)混合，進行分層。將有機層以20w/w%碳酸鈉水溶液(200mL)、飽和氯化鈉水溶液洗淨，用硫酸鈉乾燥。藉由濾去硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮，得到為粗生成物之標題化合物(99.6g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.98(s,9H),1.39-1.50(m,4H),1.53-1.66(m,2H),1.70-1.93(m,4H),2.02(td,J=13.20,2.93Hz,1H),2.65-2.69(m,2H),3.26(dd,J=11.25,2.93Hz,1H),3.44(dd,J=11.25,2.93Hz,1H),7.19(d,J=8.07Hz,1H),7.33(dd,J=8.07,1.96Hz,1H),7.48(d,J=1.96Hz,1H)

(第6步驟) {(R)-2-胺基-2-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-環己基}-甲醇(2S,3S)-2,3-雙-苄醯氧基-琥珀酸鹽

在氮氣蒙氣下，將{2-胺基-2-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-環己基}-甲醇(99.6g)與四氫呋喃(245mL)混合，於85℃加溫下，添加(2S,3S)-2,3-雙-苄醯基氧基-琥珀酸(94.0g)混合於四氫呋喃(345mL)中的溶液。將反應液於85℃加溫下，攪拌5小時30分鐘。徐冷至室溫，同時攪拌13小時30分鐘後，藉由濾取析出之固體，得到標題化合物(62.2g)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-D₆)0.96(s,9H),1.38-1.65(m,4H),1.78-1.70(m,8H),1.86-1.94(m,1H),1.99-2.06(m,1H),2.62-2.67(m,2H),3.09(dd,J=10.76,5.62Hz,1H),3.19(dd,J=10.76,2.45Hz,1H),5.64(s,2H),7.36-7.42(m,2H),7.45-7.49(m,4H),7.58-7.63(m,3H),7.89-7.91(m,4H)

(第7步驟) {(R)-2-胺基-2-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-環己基}-甲醇

在氮氣蒙氣下，將{(R)-2-胺基-2-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-環己基}-甲醇(2S,3S)-2,3-雙-苄醯基氧基-琥珀酸鹽(62.2g)與四氫呋喃(290mL)混合。將反應液於85℃加溫下，攪拌6小時。徐冷至室溫，同時攪拌13小時30分鐘後，藉由濾取析出之固體，得到{2-胺基-2-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-環己基}-甲醇(2S,3S)-2,3-雙-苄醯基氧基-琥珀酸鹽(59.5g)。將濾取之{2-胺基-2-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-環己基}-甲醇(2S,3S)-2,3-雙-苄醯基氧基-琥珀酸鹽於乙酸乙酯(600mL)及甲醇(60mL)中混合，於冰冷下，添加1N氫氧化鈉水溶液(150mL)。在室溫下，進行分層。將有機層以20w/w%碳酸鈉水溶液(第1次135mL，第2次50mL)，13w/w%氯化鈉水溶液(130mL)、飽和氯化鈉水溶液洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，藉由將濾液減壓濃縮，得到標題化合物(25.5g)。

(第8步驟) 3-(3-{(R)-1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-羥基甲基-環己基}-脲基)-雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯

在氮氣蒙氣下，將3-(甲氧基羰基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸(14.7g)與甲苯(135mL)混合，於室溫下，添加疊氮磷酸二苯酯(20.3mL)及三乙基胺(13.1mL)。將反應液於100℃加溫下，攪拌1小時。將反應液於冰冷下，以35分鐘滴入{(R)-2-胺基-2-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-環己基}-甲醇(25.5g)混合於四氫呋喃(135mL)中的溶液。將反應液於室溫下攪拌26小時後，藉由濾取析出之固體，得到標題化合物(21.3g)。於濾液中添加乙酸乙酯(400mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(150mL)，進行分層。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液(150mL)、水(100mL)、飽和氯化鈉水溶液洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮。將所得到之殘餘物與乙酸乙酯(50mL)混合，於70℃加溫下，攪拌1小時30分鐘。將反應液於室溫下攪拌2小時後，藉由濾取析出之固體，得到標題化合物(13.9g)。

使用手性管柱分析時，所得到之標題化合物的保持時間為9.4分鐘(標題化合物之鏡像異構物之保持時間為12.3分鐘)，此時之純度為>99%ee。使用手性管柱之分析條件如以下所示。

測定機器：HPLC系統島津製作所高速液體層析PROMINENCE

管柱：Daicel CHIRALPAK OZ-3R 0.46cm φ×15cmL

管柱溫度：40℃

移動相：0.1v/v%甲酸水溶液/0.1v/v%甲酸乙腈溶液=45/55

流速：1.0mL/分鐘

檢測：UV(254nm)

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.97(s,9H),1.42-1.48(m,3H),1.70-1.52(m,4H),1.72-1.79(m,1H),1.88-1.98(m,2H),2.37(s,6H),2.61-2.66(m,2H),2.98-3.04(m,1H),3.37-3.41(m,1H),3.45-3.49(m,1H),3.69(s,3H),4.71(s,1H),6.27(s,1H),7.15-7.18(m,1H),7.26-7.27(m,2H)

(第9步驟) 3-{(S)-8a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-側氧基-1,5,6,7,8,8a-六氫-2H-喹唑啉-3-基}-雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯

在氮氣蒙氣下，將3-(3-{(R)-1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-羥基甲基-環己基}-脲基)-雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(16.7g)與氯仿(495mL)混合，於室溫下，添加(二乙醯氧基碘)苯(11.9g)及2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(0.527g)。將反應液於室溫下攪拌21小時30分鐘後，於室溫下，添加2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(0.527g)。在室溫下攪拌4小時後，於室溫下，添加(二乙醯氧基碘)苯(1.20g)及2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基 (0.527g)。在室溫下攪拌17小時後，於室溫下，添加20w/w%亞硫酸鈉水溶液(200mL)及20w/w%碳酸鈉水溶液(30mL)，進行分層。將有機層用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮。將所得到之殘餘物與甲苯(300mL)混合，於室溫下，添加五氟苯胺三氟甲磺酸鹽(0.561g)。將反應液於100℃加溫下攪拌2小時後，於室溫下，添加三氟乙酸(10mL)。將反應液於室溫下攪拌15小時後，將反應液減壓濃縮。使所得到之殘餘物與依照實施例54之第1至8步驟另外合成之粗生成物(48.3g)合併，並藉由矽凝膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷=1/4→1/2→1/1)精製，得到標題化合物(35.3g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.98(s,9H),1.26-1.42(m,2H),1.43-1.47(m,2H),1.68-1.73(m,2H),1.88-1.97(m,2H),2.13-2.17(m,1H),2.44(s,6H),2.48-2.53(m,1H),2.64-2.69(m,2H),3.70(s,3H),4.54(s,1H),5.96(d,J=1.47Hz,1H),7.15(dd,J=8.07,1.96Hz,1H),7.21(d,J=8.07Hz,1H),7.28(d,J=1.96Hz,1H)

(第10步驟) 3-{(S)-8a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-側氧基-1,5,6,7,8,8a-六氫-2H-喹唑啉-3-基}-雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸

在氮氣蒙氣下，將3-{(S)-8a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-側氧基-1,5,6,7,8,8a-六氫-2H-喹唑啉-3-基}-雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(35.3g)於四氫呋喃(150mL)及甲醇(600mL)中混合，於冰冷下，添加2N氫氧化鈉水溶液(72mL)。將反應液於室溫下，攪拌17小時30分鐘後，加水(300mL)，並將反應液減壓濃縮。在所得到之殘餘物中，於冰冷下，添加2N鹽酸(90mL)，並以乙酸乙酯/甲醇=100/1(1010mL)萃取。將有機層以13w/w%氯化鈉水溶液(200mL，2次)、飽和氯化鈉水溶液(2次)洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮。將所得到之殘餘物於乙酸乙酯(55mL)及正己烷(220mL)中混合，於55℃加溫下攪拌9小時。將反應液徐冷至室溫，同時攪拌9小時後，藉由濾取析出之固體，得到標題化合物(22.8g)。

標題化合物中之不對稱碳的絕對立體配置，藉由付諸於單結晶X射線構造解析而確認。

(中間體第1步驟) 4-溴-2-氯-1-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-苯

在氬氣蒙氣下，將4-溴-2-氯-1-碘-苯(325g)、3,3-二甲基-丁-1-炔(97g)、二氯化雙(三苯基膦基)鈀(II)(14.3g)、碘化銅(I)(7.80g)、三苯基膦(10.7g)及二異丙基胺(2.17L)混合，於100℃加溫下，攪拌15小時。在室溫下，添加正己烷(2.20L)，將析出之固體以矽藻土濾去後，將濾液減壓濃縮。將所得到之殘餘物與正己烷(2.00L)及矽凝膠(327g)混合，於室溫下攪拌17小時。藉由將固體濾去後，將濾液減壓濃縮，得到為粗生成物之標題化合物(316g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)1.33(s,9H),7.26(d,J=8.31Hz,1H),7.30(dd,J=8.31,1.71Hz,1H),7.54(d,J=1.96Hz,1H)

(中間體第2步驟) 4-溴-2-氯-1-(3,3-二甲基-丁基)-苯

將4-溴-2-氯-1-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-苯(66.0g)與乙醇(330mL)混合，添加5w/w%鉑/活性碳(13.2g)。將反應液於常壓氫氣蒙氣下攪拌6小時後，將反應容器內以氮氣置換。在反應液中添加矽藻土，濾去矽藻土後，將濾液減壓濃縮。將所得到之殘餘物與乙醇(330mL)混合，添加5w/w%鉑/活性碳(13.6g)。將反應液於0.1MPa之氫氣蒙氣下攪拌55小時後，將反應容器內以氮氣置換。在反應液中添加矽藻土，濾去矽藻土後，將濾液減壓濃縮。將所得到之殘餘物與正己烷(200mL)混合，進行分層。將有機層以水洗淨。將全部水層用正己烷(20mL)萃取。將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液洗淨，用硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂後，藉由將濾液減壓濃縮，得到粗生成物A(61.0g)。

將4-溴-2-氯-1-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-苯(10.0g)及乙醇(50.0mL)混合，添加5w/w%鉑/活性碳(2.03g)。將反應液於常壓氫氣蒙氣下攪拌18小時後，將反應容器內以氮氣置換。在反應液中添加矽藻土，濾去矽藻土後，藉由將濾液減壓濃縮，得到粗生成物B(9.81g)。

將4-溴-2-氯-1-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-苯(82.1g)與乙醇(411mL)混合，添加5w/w%鉑/活性碳(16.7g)。將反應液於常壓氫氣蒙氣下攪拌26小時後，將反應容器內以氮氣置換。在反應液中添加矽藻土，濾去矽藻土後，將濾液減壓濃縮。將所得到之殘餘物與正己烷(250mL)及水(20mL)混合，進行分層。將有機層以水洗淨。將全部水層用正己烷(50mL)萃取。將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液洗淨，用硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂後，藉由將濾液減壓濃縮，得到粗生成物C(78.4g)。

將4-溴-2-氯-1-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-苯(82.1g)與乙醇(411mL)混合，添加5w/w%鉑/活性碳(16.7g)。將反應液於常壓氫氣蒙氣下攪拌26小時後，將反應容器內以氮氣置換。在反應液中添加矽藻土，濾去矽藻土後，將濾液減壓濃縮。將所得到之殘餘物與正己烷(250mL)及水(20mL)混合，進行分層。將有機層以水洗淨。將全部水層用正己烷(50mL)萃取。將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液洗淨，用硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂後，藉由將濾液減壓濃縮，得到粗生成物D(74.9g)。

將4-溴-2-氯-1-(3,3-二甲基-丁-1-炔基)-苯(82.1g)與乙醇(410mL)混合，添加5w/w%鉑/活性碳(16.4g)。將反應液於常壓氫氣蒙氣下攪拌27小時後，將反應容器內以氮氣置換。在反應液中添加矽藻土，濾去矽藻土後，將濾液減壓濃縮。將所得到之殘餘物與正己烷(250mL)及水(20mL)混合，進行分層。將有機層以水洗淨。將全部水層用正己烷(50mL)萃取。將有機層以水、飽和氯化鈉水溶液洗淨，用硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂後，藉由將濾液減壓濃縮，得到粗生成物E(74.4g)。

將粗生成物A、B、C、D及E之標題化合物(298.51g)與正己烷(2.00L)及矽凝膠(150g)混合，於室溫下攪拌3小時。濾去固體後，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以甲苯(300mL)共沸，得到為粗生成物之標題化合物(304g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.97(s,9H),1.40-1.45(m,2H),2.61-2.66(m,2H),7.08(d,J=8.07Hz,1H),7.29(dd,J=8.07,1.96Hz,1H),7.48(d,J=1.96Hz,1H)

實施例63 (第1步驟) 8,8-二氟-1,4-二氧雜-螺[4.5]癸烷-6-羧酸乙酯

在氮氣蒙氣下，將5,5-二氟-2-側氧基-環己烷羧酸乙酯(4.45g)與甲苯(53mL)混合，於室溫下，添加乙二醇(1.45mL)及對甲苯磺酸1水合物(205mg)。將反應液於140℃加溫下脫水同時攪拌1日。在冰冷下，添加碳酸鈉(114mg)混合於水(18mL)中的水溶液，進行分層。將水層用乙酸乙酯(2次)萃取。將有機層以水(3次)、飽和氯化鈉水溶液洗淨，用硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂後，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(Biotage自動精製裝置，展開溶劑：乙酸乙酯/正己烷，Rf=0.38(乙酸乙酯/正己烷=1/4))精製，得到為粗生成物之標題化合物(3.46g，包含15w%乙酸乙酯)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)1.28(t,J=7.1Hz,3H),1.78-1.91(m,2H),2.06-2.16(m,2H),2.23-2.31(m,1H),2.38-2.53(m,1H),2.99(ddd,J=12.4,4.6,1.6Hz,1H),3.90-4.01(m,4H),4.17(q,J=7.1Hz,2H)

(第2步驟) (8,8-二氟-1,4-二氧雜-螺[4.5]癸-6-基)-甲醇

在氬氣蒙氣下，將氫化鋰鋁(886mg)及四氫呋喃(12mL)混合，於冰冷下，以1小時滴入與甲苯共沸之8,8-二氟-1,4-二氧雜-螺[4.5]癸-6-羧酸乙酯(2.92g)混合於四氫呋喃(18mL)中的溶液。將反應液於冰冷下攪拌20分鐘，並於室溫下攪拌4小時。在反應液中，於冰冷下緩慢添加水(0.886mL)、2N氫氧化鈉水溶液(0.886mL)及水(2.66mL)。將反應液於室溫下攪拌30分鐘。在反應液中添加矽藻土(1g)、硫酸鎂(1g)及乙酸乙酯(30mL)，並攪拌30分鐘。以矽藻土濾去固體後，藉由將濾液減壓濃縮，得到為粗生成物之標題化合物(3.06g，包含22w%乙酸乙酯)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)1.67-1.75(m,1H),1.83-1.90(m,1H),1.91-2.18(m,4H),2.18-2.26(m,1H),2.56(dd,J=6.5,5.3Hz,1H),3.62-3.76(m,2H),3.98-4.08(m,4H)

(第3步驟) 2-(8,8-二氟-1,4-二氧雜-螺[4.5]癸-6-基甲氧基)-異吲哚-1,3-二酮

將(8,8-二氟-1,4-二氧雜-螺[4.5]癸-6-基)-甲醇(2.38g)及四氫呋喃(36mL)混合，於冰冷下，添加N-羥基酞醯亞胺(2.79g)及三苯基膦(4.49g)。在混合液中，於冰冷下，以40分鐘分為8次，添加偶氮二羧酸雙(2-甲氧基乙酯)(4.01g)。將反應液於室溫下攪拌15小時。將反應液減壓濃縮，藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(Biotage自動精製裝置，展開溶劑：乙酸乙酯/正己烷，Rf=0.46(乙酸乙酯/正己烷=2/3))精製，得到為粗生成物之標題化合物(3.44g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)1.71-1.85(m,2H),1.96-2.20(m,3H),2.51-2.59(m,1H),2.65-2.75(m,1H),3.93-4.10(m,5H),4.41(ddd,J=9.1,4.0,2.0Hz,1H),7.74(d,J=3.0Hz,1H),7.76(d,J=3.0Hz,1H),7.83(d,J=3.0Hz,1H),7.84(d,J=3.0Hz,1H)

(第4步驟) O-((8,8-二氟-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-6-基)甲基)羥基胺

將2-(8,8-二氟-1,4-二氧雜-螺[4.5]癸-6-基甲氧基)-異吲哚-1,3-二酮(3.44g)與氯仿(34mL)混合，於冰冷下，以5分鐘添加甲基肼(0.619mL)混合於氯仿(2mL)中的溶液。將反應液於室溫下攪拌2小時。以矽藻土濾去固體後，藉由將濾液減壓濃縮，得到為粗生成物之標題化合物(3.49g，包含38w%氯仿)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)1.71-2.10(m,5H),2.23-2.32(m,1H),2.39-2.47(m,1H),3.52(dd,J=9.9,8.3Hz,1H),3.88(ddd,J=10.1,4.3,2.2Hz,1H),3.91-4.02(m,4H),5.40(s,2H)

(第5步驟) 5,5-二氟-3,3a,4,5,6,7-六氫苯并[c]異

唑

將O-(8,8-二氟-1,4-二氧雜-螺[4.5]癸-6-基甲基)-羥基胺(2.17g，包含38w%氯仿)與四氫呋喃(19.5mL)混合，於冰冷下，緩慢添加6N鹽酸(4.87mL)。將反應液於室溫下攪拌1小時後，添加四氫呋喃(20mL)，進一步攪拌4小時。在反應液中加水(5mL)，於60℃加溫下，攪拌6小時。在冰冷下，添加碳酸鉀(4.04g)，減壓濃縮後，以乙酸乙酯(2次)萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液(2次)洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(Biotage自動精製裝置，展開溶劑：乙酸乙酯/正己烷，Rf=0.19(乙酸乙酯/正己烷=2/3))精製，得到標題化合物(1.11g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)1.76-2.02(m,2H),2.33-2.42(m,1H),2.44-2.60(m,2H),2.89(ddt,J=14.6,5.8，2.1Hz,1H),3.49-3.59(m,1H),3.91(dd,J=9.8,8.4Hz,1H),4.57(ddd,J=10.4,8.3,1.5Hz,1H)

(第6步驟) 7a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5,5-二氟-八氫-苯并[c]異

唑

在氬氣蒙氣下，將4-溴-2-氯-1-(3,3-二甲基-丁基)-苯(1.26g)與四氫呋喃(5mL)混合，於-78℃冷卻下，滴入1.54M正丁基鋰/正己烷溶液(2.42mL)。將反應液於-78℃冷卻下攪拌1小時(反應液A)。將5,5-二氟-3,3a,4,5,6,7-六氫-苯并[c]異

唑(500mg)與甲苯(12.5mL)混合，於-78℃冷卻下，添加三氟化硼二乙基醚錯合物(0.464mL)及反應液A。在-78℃下，將反應液攪拌3小時後，添加飽和氯化鈉水溶液(16mL)，並於室溫下，將水層以乙酸乙酯(2次)萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液(2次)洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(Biotage自動精製裝置，展開溶劑：乙酸乙酯/正己烷，Rf=0.43(乙酸乙酯/正己烷=1/4))精製，得到為粗生成物之標題化合物(1.09g，包含8w%乙酸乙酯)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.98(s,9H),1.43-1.47(m,2H),1.88-2.32(m,6H),2.65-2.70(m,2H),3.02(qd,J=7.0,3.8Hz,1H),3.79-3.88(m, 2H),5.67(s,1H),7.21(d,J=7.9Hz,1H),7.34(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.52(d,J=1.4Hz,1H)

(第7步驟) {2-胺基-2-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5,5-二氟-環己基}-甲醇

在氮氣蒙氣下，將7a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5,5-二氟-八氫-苯并[c]異

唑(1.00g)、乙酸(15mL)、四氫呋喃(10mL)及水(5mL)混合，於60℃加溫下，分為5次添加粉末鋅(1.83g)。將反應液於60℃加溫下，攪拌4小時。在冰冷下，添加28w/w%氨水(25mL)，並以環戊基甲基醚(3次)萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，藉由將濾液減壓濃縮，得到為粗生成物之標題化合物(1.41g，包含31w%環戊基甲基醚)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.99(s,9H),1.43-1.48(m,2H),1.50-1.75(m,7H),2.04-2.44(m,3H),2.66-2.70(m,2H),3.30(dd,J=11.7,3.4Hz,1H),3.44(dt,J=11.6,2.9Hz,1H),7.22(d,J=8.1Hz,1H),7.29(dd,J=8.1,2.1Hz,1H),7.47(d,J=2.1Hz,1H)

(第8步驟) 3-(3-{1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-4,4-二氟-2-羥基甲基-環己基}-脲基)-丙酸乙酯

在氬氣蒙氣下，將{2-胺基-2-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5,5-二氟-環己基}-甲醇(300mg，包含31w%環戊基甲基醚)及四氫呋喃(3mL)混合，於冰冷下，添加3-異氰酸基-丙酸乙酯(0.122mL)。將反應液於室溫下攪拌24小時。添加N,N,N'-三甲基伸乙基二胺，並於室溫下攪拌10分鐘。將有機層減壓濃縮。添加乙酸乙酯，以10w/w%檸檬酸水溶液、10w/w%氯化鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗淨。將有機層用硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂後，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(Biotage自動精製裝置，展開溶劑：乙酸乙酯/正己烷，Rf=0.41(乙酸乙酯/正己烷=1/2))精製，得到為粗生成物之標題化合物(496mg，包含21w%乙酸乙酯)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.97(s,9H),1.29(t,J=7.2Hz,3H),1.41-1.46(m,2H),1.81-1.89(m,2H),1.96-2.11(m,5H),2.54(dd,J=6.7,5.2Hz,2H),2.61-2.67(m,2H),3.20(d,J=9.3Hz,1H),3.38-3.52(m,4H),4.18(q,J=7.2Hz,2H),4.91(t,J=6.1Hz,1H),6.44(s,1H),7.12(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),7.17(d,J=7.8Hz,1H),7.26(d,J=1.8Hz,1H)

(第9步驟) 3-{8a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-6,6-二氟-2-側氧基-1,5,6,7,8,8a-六氫-2H-喹唑啉-3-基}-丙酸乙酯

將3-(3-{1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-4,4-二氟-2-羥基甲基-環己基}-脲基)-丙酸乙酯(366mg)與氯仿(3.7mL)混合，於室溫下，添加(二乙醯氧基碘)苯(266mg)及2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(11mg)。將反應液於室溫下攪拌24小時後，於室溫下，添加20w/w%亞硫酸鈉水溶液及飽和碳酸氫鈉水溶液，並於室溫下攪拌30分鐘。將水層以乙酸乙酯(2次)萃取，並以飽和氯化鈉水溶液洗淨。將有機層用硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂後，將濾液減壓濃縮。將所得到之殘餘物與甲苯(7.3mL)混合，於室溫下，添加五氟苯胺三氟甲磺酸鹽(12.1mg)。將反應液於120℃加溫下，攪拌6小時後，將反應液減壓濃縮。在所得到之殘餘物中，於室溫下添加飽和碳酸氫鈉水溶液，將水層以乙酸乙酯(2次)萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，用硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂後，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(Biotage自動精製裝置，展開溶劑：乙酸乙酯/正己烷，Rf=0.37(乙酸乙酯/正己烷=2/3))精製，得到為粗生成物之標題化合物(330mg，包含18w%乙酸乙酯)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.98(d,J=4.9Hz,9H),1.28(t,J=7.1Hz,3H),1.42-1.47(m,2H),1.61-1.77(m,1H),2.13(s,1H),2.21-2.38(m,2H), 2.53-2.73(m,6H),3.58-3.65(m,1H),3.83(dt,J=14.1,6.1Hz,1H),4.19(q,J=7.2Hz,2H),4.78(s,1H),6.22(d,J=1.8Hz,1H),7.16(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.24(d,J=8.1Hz,1H),7.30(d,J=2.1Hz,1H)

(第10步驟) 3-{8a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-6,6-二氟-2-側氧基-1,5,6,7,8,8a-六氫-2H-喹唑啉-3-基}-丙酸

將3-{8a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-6,6-二氟-2-側氧基-1,5,6,7,8,8a-六氫-2H-喹唑啉-3-基}-丙酸乙酯(25mg)於四氫呋喃(0.25mL)及甲醇(0.25mL)中混合，於室溫下，添加2N氫氧化鈉水溶液(0.518mL)。將反應液於室溫下攪拌16小時後，將反應液減壓濃縮。在所得到之殘餘物中，於冰冷下，添加水、2N鹽酸(0.518mL)，藉由濾取析出之固體，得到標題化合物(23.6mg)。

實施例68 (第1步驟) 7a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5-甲氧基-八氫-苯并[c]異

唑

在氬氣蒙氣下，將4-溴-2-氯-1-(3,3-二甲基-丁基)-苯(1.3g)於甲苯(11mL)及四氫呋喃(4.4mL)中混合，於-78℃冷卻下，滴入2.66M正丁基鋰/正己烷溶液(1.45mL)。將反應液於-78℃冷卻下攪拌1小時(反應液A)。將5-甲氧基-3,3a,4,5,6,7-六氫苯并[c]異

唑(0.5g)、甲苯(32mL)混合，於-78℃冷卻下，添加三氟化硼二乙基醚錯合物(0.49mL)及反應液A。於-78℃冷卻下，將反應液攪拌2小時後，添加飽和氯化銨水溶液。在室溫下攪拌後，添加乙酸乙酯及水，進行分層。將水層以氯仿萃取。將有機層減壓濃縮，藉由將粗生成物以矽凝膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷=1/9→2/3)精製，得到標題化合物(0.68g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.97(s,9H),1.40-1.48(m,2H),1.49-1.61(m,4H),1.79-2.19(m,4H),2.63-2.69(m,2H),2.86-2.98(m,1H),3.39(s,3H),3.49-3.61(m,1H),3.65-3.81(m,1H),7.13-7.20(m,1H),7.34-7.42(m,1H),7.52-7.58(m,1H)

(第2步驟) {2-胺基-2-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5-甲氧基-環己基}-甲醇

在氮氣蒙氣下，將7a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5-甲氧基-八氫-苯并[c]異

唑(0.66g)於乙酸(10mL)、四氫呋喃(3.3mL)及水(3.3mL)中混合，於室溫下，分次添加粉末鋅(1.24g)。將反應液於60℃加溫下攪拌1小時30分鐘。在冰冷下，添加28w/w%氨水(15mL)，於室溫下攪拌。在反應液中加入氯仿、甲醇及水，進行分層。將有機層用硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂後，將濾液減壓濃縮，藉由將粗生成物以矽凝膠管柱層析(甲醇/乙酸乙酯=0/1→1/99)精製，得到標題化合物(0.75g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.96(s,9H),1.11-1.28(m,1H),1.40-1.48(m,2H),1.48-1.65(m,3H),1.67-1.78(m,1H),1.89-2.05(m,5H),2.29-2.43(m,1H),2.62-2.69(m,2H),3.18-3.25(m,1H),3.36(s,3H),3.43-3.48(m,1H),3.64-3.69(m,1H),7.15-7.19(m,1H),7.31-7.35(m,1H),7.47-7.50(m,1H)

(第3步驟) 3-(3-{1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-羥基甲基-4-甲氧基-環己基}-脲基)-丙酸乙酯

將{2-胺基-2-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5-甲氧基-環己基}-甲醇(0.18g)與四氫呋喃(3mL)混合，於冰冷下，添加3-異氰酸基-丙酸乙酯(74μL)。將反應液於室溫下，攪拌40分鐘後，減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(甲醇/乙酸乙酯=0/1→1/99)精製，得到標題化合物(0.26g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.97(s,9H),1.22-1.33(m,3H),1.40-1.49(m,2H),1.64-1.72(m,2H),1.72-1.86(m,2H),1.86-2.00(m,2H),2.05-2.21(m,2H),2.49-2.57(m,2H),2.59-2.68(m,2H),2.68-2.81(m,1H),3.29-3.40(m,3H),3.40-3.53(m,3H),3.62-3.66(m,1H),4.09-4.22(m,2H),4.80(br s,1H),6.35(br s,1H),7.12-7.21(m,2H),7.29-7.34(m,1H)

(第4步驟)

3-{8a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-6-甲氧基-2-側氧基-1,5,6,7,8,8a-六氫-2H-喹唑啉-3-基}-丙酸乙酯

在氮氣蒙氣下，將3-(3-{1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-羥基甲基-4-甲氧基-環己基}-脲基)-丙酸乙酯(0.257g)及二氯甲烷(3mL)混合，於冰冷下，添加(二乙醯氧基碘)苯(0.18g)及2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(8mg)。將反應液於室溫下攪拌3小時後，於室溫下，添加乙酸乙酯、硫代硫酸鈉水溶液及碳酸氫鈉水溶液，進行分層。將有機層以水洗淨後，用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮。將所得到之殘餘物與甲苯(4mL)混合，於室溫下，添加五氟苯胺三氟甲磺酸鹽(8mg)。將反應液於120℃加溫下，攪拌1小時30分鐘後，將反應液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷=1/4→1/2→1/1)精製，得到標題化合物之非對映異構物混合物(0.19g)。藉由使用回收分取液體層析將該非對映異構物混合物精製，得到為單一鏡像異構物之標題化合物(40mg)。

將分取條件於以下展示。

管柱：Daicel CHIRALPAK IA 2.0cm φ×25cm

移動相：正己烷：2-丙醇=85：15

流速：10.0mL/分鐘

檢測：UV(254nm)

使用手性管柱將所得到之化合物進行分析時，所得到之鏡像異構物之保持時間為7.8分鐘，此時之光學純度為>99%ee。再者，相反鏡像異構物之保持時間為5.2分鐘。

使用手性管柱之分析條件如以下所示。

測定機器：HPLC系統島津製作所高速液體層析prominence

管柱：Daicel CHIRALPAK IA-3 0.46cm φ×15cm

管柱溫度：40℃

移動相：正己烷：2-丙醇=85：15

流速：1.0mL/分鐘

檢測：UV(254nm)

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.96(s,9H),1.15-1.23(m,1H),1.23-1.29(m,3H),1.37-1.45(m,2H),1.74-1.84(m,1H),1.87-1.98(m,1H),1.98-2.06(m,1H),2.47-2.56(m,2H),2.57-2.70(m,4H),3.17-3.27(m,1H),3.29(s,3H),3.53-3.63(m,1H),3.75-3.85(m,1H),4.13-4.21(m,2H),4.65(br s,1H),6.09-6.13(m,1H),7.09-7.15(m,1H),7.15-7.21(m,1H),7.25-7.28(m,1H)

(第5步驟) 3-{(S)-8a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-6-甲氧基-2-側氧基-1,5,6,7,8,8a-六氫-2H-喹唑啉-3-基}-丙酸

將3-{8a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-6-甲氧基-2-側氧基-1,5,6,7,8,8a-六氫-2H-喹唑啉-3-基}-丙酸乙酯(36mg)與乙醇(1mL)混合，於室溫下，添加2N氫氧化鈉水溶液(0.11mL)。將反應液於室溫下攪拌1小時30分鐘後，將反應液減壓濃縮。在所得到之殘餘物中，於室溫下添加1N鹽酸(0.23mL)、水，藉由濾取析出之固體，得到標題化合物(27.4mg)。

實施例77 (第1步驟) 3-(3-{1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-羥基甲基-4-甲氧基-環己基}-脲基)-雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯

在氬氣蒙氣下，將3-(甲氧基羰基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸(96mg)與甲苯(2mL)混合，於室溫下，添加疊氮磷酸二苯酯(0.13mL)及三乙基胺(0.087mL)。將反應液於120℃加溫下攪拌1小時。將反應液於冰冷下，滴入{2-胺基-2-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5-甲氧基-環己基}-甲醇(200mg)混合於四氫呋喃(3mL)中之溶液。將反應液於室溫下攪拌2小時後，減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(甲醇/乙酸乙酯=0/1→1/99)精製，得到標題化合物(0.29g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.97(s,9H),1.40-1.47(m,2H),1.61-1.72(m,1H),1.75-1.84(m,1H),1.88-1.99(m,2H),2.05-2.17(m,2H),2.36(s,6H),2.60-2.67(m,2H),2.76-2.88(m,1H),3.31-3.37(m,1H),3.38(s,3H),3.45-3.53(m,1H),3.61-3.67(m,1H),3.69(s,4H),4.80-4.87(m,1H),6.41(br s,1H),7.13-7.16(br m,2H),7.29(br s,1H)

(第2步驟) 3-{8a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-6-甲氧基-2-側氧基-1,5,6,7,8,8a-六氫-2H-喹唑啉-3-基}-雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯

將3-(3-{1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-羥基甲基-4-甲氧基-環己基}-脲基)-雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(0.287g)與二氯甲烷(7mL)混合，於冰冷下，添加(二乙醯氧基碘)苯(0.195g)及2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(9mg)。將反應液於室溫下攪拌14小時30分鐘後，於室溫下，添加乙酸乙酯、硫代硫酸鈉水溶液及飽和碳酸氫鈉水溶液，進行分層，並用硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂後，將濾液減壓濃縮。將所得到之殘餘物與甲苯(3mL)混合，於室溫下，添加五氟苯胺三氟甲磺酸鹽(9mg)。將反應液於120℃加溫下攪拌1小時後，將反應液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷=1/4→1/2→1/1)精製，得到標題化合物之非對映異構物混合物(0.20g)。藉由使用回收分取液體層析將該非對映異構物混合物精製，得到為單一鏡像異構物之標題化合物(78mg)。

將分取條件於以下展示。

管柱：Daicel CHIRALPAK IA 2.0cm φ×25cm

移動相：正己烷：2-丙醇=85：15

流速：10.0mL/分鐘

檢測：UV(254nm)

使用手性管柱分析所得到之化合物時，所得到之鏡像異構物的保持時間為6.5分鐘，此時之光學純度為>99%ee。再者，相反鏡像異構物之保持時間為4.0分鐘。

使用手性管柱之分析條件如以下所示。

測定機器：HPLC系統島津製作所高速液體層析prominence

管柱：Daicel CHIRALPAK IA-3 0.46cm φ×15cm

管柱溫度：40℃

移動相：正己烷：2-丙醇=85：15

流速：1.0mL/分鐘

檢測：UV(254nm)

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.98(s,9H),1.16-1.28(m,1H),1.39-1.47(m,2H),1.80-1.89(m,1H),1.89-2.00(m,1H),2.00-2.08(m,1H),2.45(s,6H),2.51-2.59(m,2H),2.62-2.69(m,2H),3.20-3.29(m,1H),3.31(s,3H),3.70(s,3H),4.67-4.70(m,1H),6.01-6.04(m,1H),7.10-7.16(m,1H),7.16-7.23(m,1H),7.24-7.29(m,1H)

(第3步驟) 3-{(S)-8a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-6-甲氧基-2-側氧基-1,5,6,7,8,8a-六氫-2H-喹唑啉-3-基}-雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸

將3-{(S)-8a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-6-甲氧基-2-側氧基-1,5,6,7,8,8a-六氫-2H-喹唑啉-3-基}-雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(69mg)與甲醇(2mL)混合，於室溫下，添加2N氫氧化鈉水溶液(0.21mL)。將反應液於室溫下攪拌2小時後，將反應液減壓濃縮。在所得到之殘餘物中，於室溫下，添加2N鹽酸(0.3mL)、氯仿及甲醇，進行分層。將有機層用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮，得到標題化合物(60mg)。

實施例87 (第1步驟) 3-(3-{1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-4,4-二氟-2-羥基甲基-環己基}-脲基)-雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯

在氬氣蒙氣下，將3-(甲氧基羰基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸(319mg)與甲苯(4mL)混合，於室溫下，添加疊氮磷酸二苯酯(0.445mL)及三乙基胺(0.288mL)。將反應液於120℃加溫下，攪拌1小時30分鐘。在反應液中添加四氫呋喃(2mL)，並於冰冷下，以10分鐘滴入{2-胺基-2-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5,5-二氟-環己基}-甲醇(979mg，包含31w%環戊基甲基醚)混合於四氫呋喃(6.5mL)中的溶液。將反應液於室溫下攪拌1小時30分鐘後，將反應液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(Biotage自動精製裝置，展開溶劑：乙酸乙酯/正己烷，Rf=0.62(乙酸乙酯/正己烷=1/2))精製，得到標題化合物(493mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.97(s,9H),1.42-1.46(m,2H),1.88-1.93(m,1H),2.06-2.51(m,12H),2.62-2.67(m,2H),3.21-3.25(m,1H),3.42(d,J=10.4Hz,1H),3.50(d,J=10.9Hz,1H),3.69(s,3H),4.84(d,J=2.8Hz,1H),6.45(s,1H),7.11(dd,J=8.2,2.0Hz,1H),7.18(d,J=8.2Hz,1H),7.25(d,J=2.0Hz,1H)

(第2步驟) 3-{8a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-6,6-二氟-2-側氧基-1,5,6,7,8,8a-六氫-2H-喹唑啉-3-基}-雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯

將3-(3-{1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-4,4-二氟-2-羥基甲基-環己基}-脲基)-雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(493mg)與氯仿(16mL)混合，於室溫下，添加(二乙醯氧基碘)苯(332mg)及2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(15mg)。將反應液於室溫下攪拌16小時後，於室溫下，添加硫代硫酸鈉水溶液及飽和碳酸氫鈉水溶液，將水層以氯仿(2次)萃取。將有機層用硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂後，將濾液減壓濃縮。將所得到之殘餘物與甲苯(20mL)混合，於室溫下，添加五氟苯胺三氟甲磺酸鹽(16mg)。將反應液於120℃加溫下攪拌2小時後，將反應液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(Biotage自動精製裝置，展開溶劑：乙酸乙酯/正己烷，Rf=0.46(乙酸乙酯/正己烷=1/2))精製，得到為粗生成物之標題化合物的消旋體(316mg)。藉由使用回收分取液體層析將該消旋體精製，得到為單一鏡像異構物之標題化合物(112mg)。

將分取條件於以下展示。

管柱：Daicel CHIRALPAK IA 2.0cm φ×25cm

移動相：正己烷：2-丙醇=85：15

流速：10.0mL/分鐘

檢測：UV(254nm)

使用手性管柱分析所得到之化合物時，所得到之鏡像異構物的保持時間為5.2分鐘，此時之光學純度為>99%ee。再者，相反鏡像異構物之保持時間為3.1分鐘。

使用手性管柱之分析條件如以下所示。

測定機器：HPLC系統島津製作所高速液體層析prominence

管柱：Daicel CHIRALPAK IA-3 0.46cm φ×15cm

管柱溫度：40℃

移動相：正己烷：2-丙醇=80：20

流速：1.0mL/分鐘

檢測：UV(254nm)

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)(s,9H),1.43-1.47(m,2H),1.61-1.77(m,1H),2.09-2.15(m,1H),2.21-2.42(m,2H),2.45(s,6H),2.53-2.64(m,2H),2.66-2.70(m,2H),3.71(s,3H),4.84(s,1H),6.10(d,J=1.8Hz,1H),7.15(dd,J=7.9,1.9Hz,1H),7.25(d,J=8.1Hz,1H),7.29(d,J=2.1Hz,1H)

(第3步驟) 3-{(S)-8a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-6,6-二氟-2-側氧基-1,5,6,7,8,8a-六氫-2H-喹唑啉-3-基}-雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸

將3-{(S)-8a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-6,6-二氟-2-側氧基-1,5,6,7,8,8a-六氫-2H-喹唑啉-3-基}-雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(94mg)與甲醇(2mL)混合，於室溫下添加2N氫氧化鈉水溶液(0.28mL)。將反應液於室溫下攪拌26小時後，將反應液減壓濃縮。在所得到之殘餘物中，於冰冷下，添加2N鹽酸(0.28mL)及水，並以氯仿及甲醇之混合溶液萃取，將有機層用硫酸鈉乾燥。藉由濾去硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮，得到標題化合物(73.0mg)。

實施例109 (第1步驟) 4-(2,2-二乙氧基-乙氧基)-3,4-二甲基-戊-1-烯

在氬氣蒙氣下，將60w%氫化鈉(5.17g)及四氫呋喃(66mL)混合，於冰冷下，緩慢添加2,3-二甲基-戊-4-烯-2-醇(5.0g)混合於四氫呋喃(11mL)中的溶液。將反應液於冰冷下攪拌1小時後，於冰冷下，添加二乙醇縮溴乙醛(20.4mL)。將反應液於80℃加溫下攪拌18小時。在反應液中，於冰冷下加水(20mL)，並於室溫下攪拌1小時後，將水層以乙酸乙酯(2次)萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(Biotage自動精製裝置，展開溶劑：乙酸乙酯/正己烷，Rf=0.24(乙酸乙酯/正己烷=1/19))精製。藉由將所得到之粗精製物所含的二乙醇縮溴乙醛於減壓餾去，得到為粗生成物之標題化合物(2.80g，包含50w%溴乙醛二乙基縮醛)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)1.00(d,J=6.9Hz,3H),1.09(s,3H),1.11(s,3H),1.22(t,J=7.1Hz,6H),2.33(dt,J=14.6,6.9Hz,1H),3.40(dd,J=5.2,2.7Hz,2H),3.54-3.62(m,2H),3.67-3.75(m,2H),4.54(t,J=5.3Hz,1H),4.97-5.03(m,2H),5.83(ddd,J=17.7,9.8,7.3Hz,1H)

(第2步驟) (1,1,2-三甲基-丁-3-烯基氧基)-乙醛

將4-(2,2-二乙氧基-乙氧基)-3,4-二甲基-戊-1-烯(2.80g，包含50w%二乙醇縮溴乙醛)與四氫呋喃(12.2mL)混合，於冰冷下，加入2N鹽酸(6.1mL)。將反應液於60℃加溫下，攪拌4小時。在反應液中，於冰冷下，加入碳酸鉀(0.84g)。將反應液減壓濃縮，加入飽和氯化鈉水溶液(10mL)。將水層用二乙基醚(2次)萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，用硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂後，藉由將濾液減壓濃縮，得到為粗生成物之標題化合物(2.03g，包含44w%四氫呋喃)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)1.04(d,J=6.9Hz,3H),1.14(s,3H),1.15(s,3H),2.36(t,J=7.4Hz,1H),3.96(t,J=1.3Hz,2H),5.02-5.08(m,2H),5.84(ddd,J=17.9,9.9,7.4Hz,1H),9.72(t,J=1.3Hz,1H)

(第3步驟) (1,1,2-三甲基-丁-3-烯基氧基)-乙醛肟

在氬氣蒙氣下，將(1,1,2-三甲基-丁-3-烯基氧基)-乙醛(2.03g，包含44w%四氫呋喃)於乙醇(16.1mL)及水(8.1mL)中混合，於室溫下，添加乙酸鈉(4.62g)及羥基胺鹽酸鹽(2.24g)。將反應液於60℃加溫下攪拌20小時。將反應液減壓濃縮，添加飽和氯化鈉水溶液(10mL)，將水層以乙酸乙酯(2次)萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液(2次)洗淨，並將有機層用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮，藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(Biotage自動精製裝置，展開溶劑：乙酸乙酯/正己烷，Rf=0.38(乙酸乙酯/正己烷=1/4))精製，得到為粗生成物之標題化合物(1.00g，包含32w%乙酸乙酯)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)1.00(d,J=6.7Hz,1.38H),1.01(d,J=6.7Hz,1.62H),1.12(s,3H),1.15(s,1.62H),1.16(s,1.38H),2.33-2.40(m,1H),2.95(s,1H),4.03(dd,J=5.5,2.1Hz,0.92H),4.29(d,J=3.2Hz,1.08H), 5.00-5.06(m,2H),5.77-5.86(m,1H),6.87(t,J=3.6Hz,0.54H),7.47(t,J=5.4Hz,0.46H)

(第4步驟) 4,5,5-三甲基-3,3a,4,5-四氫-7H-哌喃并[3,4-c]異

唑

將(1,1,2-三甲基-丁-3-烯基氧基)-乙醛肟(1.00g，包含32w%乙酸乙酯)與甲醇(13.5mL)混合，於冰冷下，緩慢添加三氟乙酸(0.101mL)。在反應液中，於冰冷下，以1小時添加(二乙醯氧基碘)苯(1.70g)。將反應液於冰冷下攪拌20分鐘，並於室溫下攪拌1小時。在反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(7mL)及亞硫酸鈉(248mg)，於室溫下攪拌30分鐘。將反應液減壓濃縮，將殘餘物以乙酸乙酯(2次)萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液(2次)洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(Biotage自動精製裝置，展開溶劑：乙酸乙酯/正己烷，Rf=0.24(乙酸乙酯/正己烷=1/4))精製，得到標題化合物(495mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.94(d,J=6.9Hz,1.95H),0.94(d,J=7.2Hz,1.05H),1.22(s,1.95H),1.23(s,1.05H),1.26(s,1.95H),1.42(s,1.05H),1.64-1.72(m,0.65H),1.84(dt,J=13.7,6.1Hz,0.35H),3.16(q,J=11.0Hz,0.65H),3.77(dd,J=11.5,7.9Hz,0.65H),3.86-3.93(m,0.35H),4.14(t,J=8.5Hz,0.35H),4.34(ddd,J=15.3,13.8,1.1Hz,1H),4.38(dd,J=7.6,4.0Hz,0.35H),4.49(d,J=9.6Hz,0.65H),4.53(d,J=9.3Hz,0.35H),4.60(dd,J=10.2,7.8Hz,0.65H)

(第5步驟) 7a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-4,5,5-三甲基-六氫-哌喃并[3,4-c]異

唑

在氬氣蒙氣下，將4-溴-2-氯-1-(3,3-二甲基-丁基)-苯(0.553g)於四氫呋喃(2.2mL)及甲苯(5.53mL)中混合，於-78℃冷卻下，滴入1.54M正丁基鋰/正己烷溶液(1.25mL)。將反應液於-78℃冷卻下，攪拌1小時(反應液A)。將4,5,5-三甲基-3,3a,4,5-四氫-7H-哌喃并[3,4-c]異

唑(250mg)與甲苯(15mL)混合，於-78℃冷卻下，添加三氟化硼二乙基醚錯合物(0.241mL)，並攪拌10分鐘。於-78℃冷卻下，以25分鐘緩慢滴入反應液A。將反應液攪拌3小時後，於-78℃冷卻下，添加飽和氯化銨水溶液(8mL)，於室溫下攪拌30分鐘。將水層以乙酸乙酯(2次)萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液(2次)洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(Biotage自動精製裝置，展開溶劑：乙酸乙酯/正己烷，Rf=0.48(乙酸乙酯/正己烷=1/4))精製，得到為粗生成物之標題化合物(511mg，包含23w%乙酸乙酯)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.96(d,J=6.7Hz,1.95H),0.98(s,9H),1.05(d,J=7.4Hz,1.05H),1.28(s,1.05H),1.29(s,1.95H),1.30(s,1.05H),1.32(s,1.95H),1.41-1.47(m,2H),1.63(dt,J=18.0,6.9Hz,0.65H),2.19 (t,J=7.1Hz,0.35H),2.43(dd,J=11.0,5.0Hz,0.65H),2.64-2.68(m,2H),2.91(td,J=9.2,5.6Hz,0.35H),3.55(dd,J=7.4,5.1Hz,0.65H),3.64(d,J=13.2Hz,0.65H),3.74(d,J=13.2Hz,0.35H),3.82(d,J=7.6Hz,0.35H),3.85(d,J=13.2Hz,1H),3.89-4.20(m,1H),5.73(s,0.35H),6.24(s,0.65H),7.18(d,J=8.3Hz,0.35H),7.19(d,J=8.1Hz,0.65H),7.36(dd,J=8.2,2.0Hz,0.35H),7.42(dd,J=8.0,2.2Hz,0.65H),7.52(d,J=1.8Hz,0.35H),7.57(d,J=1.8Hz,0.65H)

(第6步驟) {5-胺基-5-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2,2,3-三甲基-四氫-哌喃-4-基}-甲醇

將7a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-4,5,5-三甲基-六氫-哌喃并[3,4-c]異

唑(392mg)於乙酸(5.9mL)、四氫呋喃(2mL)及水(2mL)中混合，於60℃加溫下，分為5次，以25分鐘添加粉末鋅(700mg)。將反應液於60℃加溫下，攪拌3小時。在冰冷下，於反應液中將28w/w%氨水(10mL)混合，將水層以環戊基甲基醚(3次)萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，用硫酸鈉乾燥。藉由濾去硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮，得到為粗生成物之標題化合物(467mg，包含21w%環戊基甲基醚)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.97(d,J=6.7Hz,1.95H),0.99(s,9H),1.14(d,J=8.6Hz,1.05H),1.20(s,1.05H),1.28(s,1.95H),1.32(s,1.05H),1.38(s,1.95H),1.44-1.49(m,2H),1.50-1.76(m,4H),2.13-2.21(m,0.65H),2.26-2.30(m,0.35H),2.66-2.71(m,2H),3.08(d,J=12.5Hz,0.65H),3.41(dd,J=12.5,1.4Hz,0.35H),3.42(dd,J=12.0,1.4Hz,0.65H),3.53(dd,J=11.9,3.1Hz,0.65H),3.72(d,J=5.1Hz,0.70H),4.04(d,J=12.0Hz,0.35H),4.10(d,J=12.0Hz,0.65H),7.21(d,J=7.9Hz,0.35H),7.23(d,J=7.6Hz,0.65H),7.27(dd,J=8.0,2.2Hz,0.65H),7.40(d,J=2.1Hz,0.65H),7.42(dd,J=7.7,2.0Hz,0.35H),7.57(d,J=1.8Hz,0.35H)

(第7步驟) 3-(3-{3-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-4-羥基甲基-5,6,6-三甲基-四氫-哌喃-3-基}-脲基)-雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯

在氬氣蒙氣下，將3-(甲氧基羰基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸(197mg)與甲苯(4mL)混合，於室溫下，添加疊氮磷酸二苯酯(0.270mL)及三乙基胺(0.174mL)。將反應液於120℃加溫下攪拌1小時。在反應液中添加四氫呋喃(4mL)，於冰冷下，以10分鐘滴入{5-胺基-5-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)- 苯基]-2,2,3-三甲基-四氫-哌喃-4-基}-甲醇(467mg，包含21w%之環戊基甲基醚)混合於四氫呋喃(4mL)中的溶液。將反應液於室溫下攪拌13小時後，添加N,N,N'-三甲基伸乙基二胺(0.0195mL)。將反應液減壓濃縮，藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(Biotage自動精製裝置，展開溶劑：丙酮/正己烷，Rf=0.50(丙酮/正己烷=2/3))精製，得到為粗生成物之標題化合物(511mg，包含5w%乙酸乙酯)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.90-0.99(m,3H),0.97(s,9H),1.10(s,1.05H),1.21(s,1.95H),1.32(s,1.95H),1.42-1.49(m,2H),1.43(s,1.05H),1.50-1.73(m,1H),1.98-2.41(m,2H),2.29(s,2.1H),2.38(s,3.9H),2.61-2.67(m,2H),3.58-3.76(m,2H),3.67(s,1.05H),3.69(s,1.95H),3.79-3.87(m,1.30H),4.01-4.09(m,0.70H),4.68(s,0.35H),4.97(s,0.65H),5.94(s,0.65H),6.21(s,0.35H),7.12-7.17(m,1.65H),7.25-7.27(m,0.65H),7.45(d,J=8.1Hz,0.35H),7.51(d,J=1.8Hz,0.35H)

(第8步驟) 3-{8a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5,6,6-三甲基-2-側氧基-1,2,5,6,8,8a-六氫-哌喃并[3,4-d]嘧啶-3-基}-雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯

將3-(3-{3-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-4-羥基甲基-5,6,6-三甲基-四氫-哌喃-3-基}-脲基)-雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(511mg，包含5w%乙酸乙酯)與氯仿(4.8mL)混合，於室溫下，添加(二乙醯氧基碘)苯(330mg)及2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(14.1mg)。將反應液於室溫下攪拌19小時後，於室溫下，添加20w/w%亞硫酸鈉水溶液及飽和碳酸氫鈉水溶液，並於室溫攪拌30分鐘。將水層以乙酸乙酯(2次)萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，用硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂後，將濾液減壓濃縮。將所得到之殘餘物與甲苯(9.7mL)混合，於室溫下，添加五氟苯胺三氟甲磺酸鹽(15mg)。將反應液於120℃加溫下攪拌1小時30分鐘後，將反應液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(Biotage自動精製裝置，展開溶劑：乙酸乙酯/正己烷，Rf=0.40(乙酸乙酯/正己烷=2/3))精製，得到標題化合物之非對映異構物混合物(434mg)。藉由使用回收分取液體層析將該非對映異構物混合物精製，得到為單一鏡像異構物之標題化合物(39.8mg)。

將分取條件於以下展示。

管柱：Daicel CHIRALPAK IA 2.0cm φ×25cm

移動相：正己烷：2-丙醇=85：15

流速：10.0mL/分鐘

檢測：UV(254nm)

使用手性管柱分析所得到之化合物時，所得到之鏡像異構物的保持時間為7.6分鐘，此時之光學純度為>99%ee。再者，甲基相關之非對映異構物的保持時間為9.8分鐘，苯基相關之非對映異構物，以及相反鏡像異構物之保持時間為3.9分鐘。

使用手性管柱之分析條件如以下所示。

測定機器：HPLC系統島津製作所高速液體層析prominence

管柱：Daicel CHIRALPAK IA-3 0.46cm φ×15cm

管柱溫度：30℃

移動相：正己烷：2-丙醇=85：15

流速：1.0mL/分鐘

檢測：UV(254nm)

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.88(d,J=6.9Hz,3H),0.98(s,9H),1.14(s,3H),1.21(s,3H),1.42-1.47(m,2H),2.09(ddd,J=13.8,7.1,2.4Hz,1H),2.49(s,6H),2.64-2.69(m,2H),3.71(s,3H),3.90(d,J=11.6Hz,1H),4.08(d,J=11.6Hz,1H),4.45(s,1H),5.74(d,J=1.8Hz,1H),7.19(d,J=8.1Hz,1H),7.33(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.50(d,J=2.1Hz,1H)

(第9步驟) 3-{(S)-8a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5,6,6-三甲基-2-側氧基-1,2,5,6,8,8a-六氫-哌喃并[3,4-d]嘧啶-3-基}-雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸

在氮氣蒙氣下，將3-{(S)-8a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5,6,6-三甲基-2-側氧基-1,2,5,6,8,8a-六氫-哌喃并[3,4-d]嘧啶-3-基}-雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(39.8mg)於四氫呋喃(0.398mL)及甲醇(0.398mL)中混合，於室溫下，添加2N氫氧化鈉水溶液(0.0791mL)。將反應液於室溫下攪拌16小時後，將反應液減壓濃縮。在所得到之殘餘物中加水(1mL)，於冰冷下，添加2N鹽酸(0.0791mL)，藉由濾取析出之固體，得到標題化合物(19.7mg)。

實施例114 (第1步驟) 3-(3-{(3R,4S)-1-[4-(3-三級丁基-2,2-二氟-環丙基)-3-氯-苯基]-2-羥基甲基-3,4-二甲基-環己基}-脲基)-雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯

在氬氣蒙氣下，將3-(甲氧基羰基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸(97.9mg)於甲苯(2mL)及四氫呋喃(2mL)中混合，於室溫下，添加三乙基胺(0.866mL)及疊氮磷酸二苯酯(0.134mL)。將反應液於120℃加溫下攪拌1小時。將反應液於冰冷下滴入{(5S,6R)-2-胺基-2-[4-(3-三級丁基-2,2-二氟-環丙基)-3-氯-苯基]-5,6-二甲基-環己基}-甲醇(200mg)混合於四氫呋喃(4mL)中的溶液。將反應液於室溫下攪拌13小時後，添加三甲基伸乙基二胺(0.129mL)。將反應液減壓濃縮後，藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(Biotage自動精製裝置，展開溶劑：丙酮/正己烷)精製，得到標題化合物(328mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)1.02-1.05(m,6H),1.11-1.11(m,9H),1.30-1.34(m,1H),1.37-1.42(m,1H),1.46-1.48(m,1H),1.61-1.73(m,2H),1.78-1.85(m,1H),2.39-2.35(m,7H),2.73-2.80(m,1H),3.04(d,J=13.64Hz,1H),3.32(d,J=11.79Hz,1H),3.69(s,3H),3.74(d,J=11.33Hz,1H),4.73(s,1H),6.37(s,1H),7.13-7.15(m,2H),7.32(d,J=14.57Hz,1H)

(第2步驟) 3-{(5R,6S)-8a-[4-(3-三級丁基-2,2-二氟-環丙基)-3-氯-苯基]-5,6-二甲基-2-側氧基-1,5,6,7,8,8a-六氫-2H-喹唑啉-3-基}-雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯

將3-(3-{(3R,4S)-1-[4-(3-三級丁基-2,2-二氟-環丙基)-3-氯-苯基]-2-羥基甲基-3,4-二甲基-環己基}-脲基)-雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(216mg)與氯仿(2.2mL)混合，於室溫下，添加(二乙醯氧基碘)苯(139mg)及2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(6.0mg)。將反應液於室溫下攪拌14小時後，於室溫下，添加20w/w%亞硫酸鈉水溶液及5w/w%碳酸氫鈉水溶液。在室溫下，攪拌30分鐘後，以乙酸乙酯(2次)萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，用硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂後，將濾液減壓濃縮。將所得到之殘餘物與甲苯(4.3mL)混合，於室溫下，添加五氟苯胺三氟甲磺酸鹽(6.3mg)。將反應液於120℃加溫下攪拌3小時30分鐘後，於微波照射下(100W，120℃)攪拌30分鐘。將反應液減壓濃縮後，藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(Biotage自動精製裝置，展開溶劑：乙酸乙酯/正己烷)精製，得到標題化合物之非對映異構物混合物(61.2mg)。

使用回收分取液體層析將該非對映異構物混合物精製，得到為單一鏡像異構物之標題化合物(18.0mg)。

將分取條件於以下展示。

管柱：Daicel CHIRALPAK IA 2.0cm φ×25cm

移動相：正己烷：2-丙醇=88：12

流速：10.0mL分鐘

檢測：UV(254nm)

使用手性管柱分析所得到之化合物時，所得到之鏡像異構物的保持時間為8.0分鐘，此時之光學純度為>99%ee。再者，苯基相關之相反鏡像異構物的保持時間為4.8分鐘。

使用手性管柱之分析條件如以下所示。

測定機器：HPLC系統島津製作所高速液體層析prominence

管柱：Daicel CHIRALPAK IA-3 0.46cm φ×15cm

管柱溫度：30℃

移動相：正己烷：2-丙醇=85：15

流速：1.0mL/分鐘

檢測：UV(254nm)

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.65(d,J=7.40Hz,3H),1.03(d,J=6.94Hz,3H),1.12(s,9H),1.36-1.42(m,1H),1.62-1.74(m,2H),1.77-1.86(m,1H),2.05-2.09(m,1H),2.11-2.16(m,1H),2.31-2.25(m,1H),2.48(s,6H),2.79(dd,J=14.33,9.48Hz,1H),3.71(s,3H),4.44(s,1H),6.01(s,1H),7.17(d,J=8.09Hz,1H),7.24(dd,J=8.32,2.08Hz,1H),7.39(d,J=2.08Hz,1H)

(第3步驟) 3-{(5R,6S)-8a-[4-(3-三級丁基-2,2-二氟-環丙基)-3-氯-苯基]-5,6-二甲基-2-側氧基-1,5,6,7,8,8a-六氫-2H-喹唑啉-3-基}-雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸

將3-{(5R,6S)-8a-[4-(3-三級丁基-2,2-二氟-環丙基)-3-氯-苯基]-5,6-二甲基-2-側氧基-1,5,6,7,8,8a-六氫-2H-喹唑啉-3-基}-雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(18.0mg)於四氫呋喃(0.18mL)及甲醇(0.18mL)中混合，於室溫下，添加2N氫氧化鈉水溶液(0.0329mL)。將反應液於室溫下攪拌7小時30分鐘後，減壓濃縮。在所得到之殘餘物中加水(1mL)，於冰冷下，添加2N鹽酸(0.0329mL)，藉由濾取析出之固體，得到標題化合物(14.7mg)。

實施例115 (第1步驟) (2R,3S)-2,3-二甲基-戊-4-烯酸甲氧基-甲基-醯胺

在氮氣蒙氣下，將(2R,3S)-2,3-二甲基-戊-4-烯酸(3.5g)、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(4.0g)及1-羥基苯并三唑一水合物(6.3g)於二甲基甲醯胺(20mL)中混合，於冰冷下，添加三乙基胺(7.6mL)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(7.9g)。將反應液於室溫下，攪拌整夜。加水(175mL)，將水層以乙酸乙酯/正己烷=1/1萃取。將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、1N鹽酸，飽和氯化鈉水溶液洗淨，用硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂後，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(Biotage自動精製裝置，展開溶劑：乙酸乙酯/正己烷，Rf=0.25(乙酸乙酯/正己烷=1/4))精製後，得到標題化合物(4.4g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.99-1.03(m,3H),1.06-1.11(m,3H),2.40-2.49(m,1H),2.74-2.87(m,1H),3.15(s,3H),3.66(s,3H),4.89-5.03(m,2H),5.69-5.83(m,1H)

(第2步驟) (2R,3S)-2,3-二甲基-戊-4-烯醛

在氮氣蒙氣下，將(2R,3S)-2,3-二甲基-戊-4-烯酸甲氧基-甲基-醯胺(4.4g)與四氫呋喃(44mL)混合，於-78℃冷卻下，滴入1.02M氫化二異丁基鋁/正己烷溶液(30mL)。於-78℃冷卻下攪拌2小時30分鐘後，滴入1.5M硫酸水溶液(41mL)。在冰冷下攪拌2小時後，將水層以甲基三級丁基醚萃取。將有機層以1.0M硫酸、飽和氯化鈉水溶液洗淨，用硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂後，將濾液減壓濃縮，得到為粗生成物之標題化合物(3.7g，包含39w%四氫呋喃)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.99-1.05(m,6H),2.30-2.41(m,1H),2.55-2.66(m,1H),4.97-5.09(m,2H),5.72-5.85(m,1H),9.63-9.68(m,1H)

(第3步驟) (E)-(4S,5S)-4,5-二甲基-庚-2,6-二烯酸乙酯

在氮氣蒙氣下，將氫化鈉(960mg)與四氫呋喃(34mL)混合，於冰冷下，滴入二苯基膦酸基乙酸乙酯(5.2mL)。在室溫下攪拌30分鐘後，於冰冷下，滴入將(2R,3S)-2,3-二甲基-戊-4-烯醛(2.24g)於四氫呋喃(22mL)中混合的溶液。將反應液於室溫下攪拌整夜。在室溫下，添加飽和氯化銨水溶液、水，將有機溶劑減壓餾去。將水層以乙酸乙酯萃取，將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，用硫醛鎂乾燥。濾去硫酸鎂後，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(Biotage自動精製裝置，展開溶劑：乙酸乙酯/正己烷)精製後，得到標題化合物(3.2g)。

(第4步驟) (4S,5S)-4,5-二甲基-庚-6-烯酸乙酯

在氮氣蒙氣下，將(E)-(4S,5S)-4,5-二甲基-庚-2,6-二烯酸乙酯(3.2g)於四氫呋喃(45mL)及甲醇(26mL)中混合，添加氯化銅(I)，於冰冷下，添加氫化硼鈉(4.7g)。將反應液於冰冷下攪拌5小時。在反應液中，添加1N鹽酸(33mL)，濾除不溶物，將濾液減壓濃縮。在所得到之殘餘物中添加乙酸乙酯，進行分層，將有機層以1N鹽酸、飽和氯化鈉水溶液洗淨。用硫酸鎂乾燥後，濾去硫酸鎂，將濾液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(展開溶劑：乙酸乙酯/正己烷=1/1)精製後，與正己烷共沸，得到標題化合物(2.8g，包含6w%(E)-(4S,5S)-4,5-二甲基-庚-2,6-二烯酸乙酯)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)0.79-0.84(m,3H),0.92-0.96(m,3H),1.21-1.28(m,3H),1.34-1.47(m,2H),1.70-1.80(m,1H),2.02-2.12(m,1H),2.15-2.39(m,2H),4.05-4.15(m,2H),4.90-4.98(m,2H),5.64-5.79(m,1H)

(第5步驟) (4S,5S)-4,5-二甲基-庚-6-烯醛

在氮氣蒙氣下，將(4S,5S)-4,5-二甲基-庚-6-烯酸乙酯(2.8g)與二氯甲烷(150mL)混合，於-78℃冷卻下，滴入1.02M氫化二異丁基鋁/正己烷溶液(19mL)。於-78℃冷卻下攪拌30分鐘後，滴入甲醇(7.6mL)，並於冰冷下，添加飽和羅謝爾鹽水溶液(76mL)。然後，於室溫下攪拌2小時，添加二乙基醚並進行分層，將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨。用硫酸鎂乾燥後，濾去硫酸鎂，藉由將濾液減壓濃縮，得到為粗生成物之標題化合物(2.6g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.81-0.85(m,3H),0.93-0.97(m,3H),1.34-1.45(m,2H),1.70-1.80(m,1H),2.04-2.11(m,1H),2.30-2.50(m,2H),4.90-4.97(m,2H),5.66-5.77(m,1H),9.74-9.76(m,1H)

(第6步驟) (4S,5S)-4,5-二甲基-庚-6-烯醛-肟

在氮氣蒙氣下，將(4S,5S)-4,5-二甲基-庚-6-烯醛(2.1g)混合於水(15mL)及乙醇(30mL)中，於室溫下，添加乙酸鈉(8.7g)及羥基胺鹽酸鹽(4.2g)。將反應液於60℃加溫下攪拌整夜。將反應液減壓濃縮，添加乙酸乙酯及水，進行分層。將水層以乙酸乙酯(2次)萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(展開溶劑：乙酸乙酯/正己烷，Rf=0.1(乙酸乙酯/正己烷=1/10))精製，得到標題化合物(2.0g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.83-0.90(m,3H),0.92-0.97(m,3H),1.21-1.67(m,3H),2.04-2.44(m,3H),4.93-5.01(m,2H),5.66-5.80(m,1H),6.67-6.72(m,0.5H),7.38-7.46(m,0.5H)

(第7步驟) (4R,5S)-4,5-二甲基-3,3a,4,5,6,7-六氫-苯并[c]異

唑

在氮氣蒙氣下，將(4S,5S)-4,5-二甲基-庚-6-烯醛-肟(2.0g)與甲醇(40mL)混合，在氯化鈉-冰冷卻下，添加三氟乙酸(0.3mL)及(二乙醯氧基碘)苯(5.5g)。將反應液於冰冷下攪拌20分鐘，於室溫下，攪拌1小時。在冰冷下，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)及亞硫酸鈉(0.8g)，於室溫下，攪拌30分鐘。將反應液減壓濃縮，將水層以乙酸乙酯(2次)萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液(2次)洗淨，用硫酸鈉乾燥後，濾去硫酸鈉，藉由將濾液減壓濃縮，將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(Biotage自動精製裝置，展開溶劑：乙酸乙酯/正己烷，Rf=0.1(乙酸乙酯/正己烷=1/20))精製後，得到標題化合物(1.4g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.93-0.98(m,6H),1.08-1.34(m,2H),1.77-1.99(m,2H),2.09-2.21(m,1H),2.69-2.78(m,2H),2.78-2.89(m,1H),3.76-3.85(m,1H),4.45-4.52(m,1H)

(第8步驟) (4R,5S)-7a-[4-(3-三級丁基-2,2-二氟-環丙基)-3-氯-苯基]-4,5-二甲基-八氫-苯并[c]異

唑

在氬氣蒙氣下，將4-溴-1-(3-三級丁基-2,2-二氟-環丙基)-2-氯-苯(648mg)與四氫呋喃(2.6mL)混合，於-78℃冷卻下，滴入1.5M正丁基鋰/正己烷溶液(13mL)。將反應液於-78℃冷卻下，攪拌1小時(反應液A)。在(4R,5S)-4,5-二甲基-3,3a,4,5,6,7-六氫-苯并[c]異

唑(245mg)混合於甲苯(6.5mL)中的溶液中，於-78℃冷卻下，添加三氟化硼二乙基醚錯合物及反應液A。將反應液攪拌2小時後，於-78℃冷卻下，添加飽和氯化銨水溶液(8mL)。在室溫下攪拌後，添加乙酸乙酯，進行分層。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，藉由將濾液減壓濃縮，將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(Biotage自動精製裝置，展開溶劑：乙酸乙酯/正己烷，Rf=0.30(乙酸乙酯/正己烷=1/10))精製後，得到標題化合物(357mg，包含13w%乙酸乙酯)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.97-1.01(m,6H),1.05-1.20(m,11H),1.27-1.37(m,1H),1.59-1.78(m,2H),1.83-1.99(m,2H),2.16-2.28(m,1H),2.71-2.83(m,1H),3.43-3.51(m,1H),3.76-3.82(m,1H),5.83(br s,1H),7.11-7.17(m,1H),7.42-7.49(m,1H),7.58-7.67(m,1H)

(第9步驟) {(5S,6R)-2-胺基-2-[4-(3-三級丁基-2,2-二氟-環丙基)-3-氯-苯基]-5,6-二甲基-環己基}-甲醇

在氮氣蒙氣下，將(4R,5S)-7a-[4-(3-三級丁基-2,2-二氟-環丙基)-3-氯-苯基]-4,5-二甲基-八氫-苯并[c]異

唑(311mg)於乙酸(4.7mL)、四氫呋喃(1.6mL)及水(1.6mL)中混合，於60℃加溫下，分數次添加粉末鋅(510mg)。將反應液於60℃加溫下，攪拌2小時20分鐘。在冰冷下，於反應液中滴入氨水(8ml)。將水層以環戊基甲基醚(3次)萃取後，以飽和氯化鈉水溶液洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，藉由將濾液減壓濃縮，得到為粗生成物之標題化合物(492mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)1.03-1.06(m,6H),1.11(s,9H),1.18-1.33(m,2H),1.34-1.42(m,1H),1.44-1.77(m,5H),2.01-2.14(m,1H),2.73-2.83(m,1H),3.21-3.25(m,1H),3.50-3.58(m,1H),3.75-3.82(m,2H),7.13-7.21(m,1H),7.30-7.39(m,1H),7.44-7.56(m,1H)

(第10步驟) 4-(3-{(3R,4S)-1-[4-(3-三級丁基-2,2-二氟-環丙基)-3-氯-苯基]-2-羥基甲基-3,4-二甲基-環己基}-脲基)-雙環[2.1.1]己烷-1-羧酸甲酯

在氮氣蒙氣下，將3-(甲氧基羰基)雙環[2.1.1]戊烷-1-羧酸(59mg)與甲苯(1.2mL)混合，於室溫下，添加疊氮磷酸二苯酯(75μL)及三乙基胺(49μ L)。將反應液於120℃加溫下攪拌1小時。將反應液於冰冷下，滴入{(5S,6R)-2-胺基-2-[4-(3-三級丁基-2,2-二氟-環丙基)-3-氯-苯基]-5,6-二甲基-環己基}-甲醇(112mg)混合於四氫呋喃(2.3mL)中的溶液中。將反應液於室溫下攪拌13小時後，添加N,N,N'-三甲基-乙烷-1,2-二胺(7.2μL)，並減壓濃縮。將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(Biotage自動精製裝置，展開溶劑：丙酮/正己烷，Rf=0.40(丙酮/正己烷=1/4))精製後，得到標題化合物(201mg，包含31w%乙酸乙酯)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.93-1.06(m,8H),1.10(s,9H),1.54-1.83(m,5H),1.89-1.93(m,5H),1.98-2.02(m,1H),2.12-2.29(m,4H),2.70-2.81(m,1H),2.99-3.09(m,1H),3.29-3.35(m,1H),3.67(s,3H),3.70-3.75(m,1H),4.81(br s,1H),6.28(br s,1H),7.09-7.23(m,2H),7.26-7.36(m,1H)

(第11步驟) 4-{(5R,6S)-8a-[4-(3-三級丁基-2,2-二氟-環丙基)-3-氯-苯基]-5,6-二甲基-2-側氧基-1,5,6,7,8,8a-六氫-2H-喹唑啉-3-基}-雙環[2.1.1]己烷-1-羧酸甲酯

在氮氣蒙氣下，將4-(3-{(3R,4S)-1-[4-(3-三級丁基-2,2-二氟-環丙基)-3-氯-苯基]-2-羥基甲基-3,4-二甲基-環己基}-脲基)-雙環[2.1.1]己烷-1-羧酸甲酯(140mg)與氯仿(1.4mL)混合，於室溫下，添加(二乙醯氧基碘)苯(88mg)及2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(3.8mg)。將反應液於室溫下攪拌14小時後，於室溫下，添加飽和碳酸氫鈉水溶液及亞硫酸鈉。在室溫下攪拌30分鐘後，以乙酸乙酯萃取，將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨後，用硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂後，將濾液減壓濃縮。將所得到之殘餘物與甲苯(2.8mL)混合，於室溫下，添加五氟苯胺三氟甲磺酸鹽(4mg)。將反應液於120℃加溫下攪拌7小時後，將反應液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(Biotage自動精製裝置，展開溶劑：乙酸乙酯/正己烷，Rf=0.25(乙酸乙酯/正己烷=3/7))精製，得到標題化合物(36mg)。

藉由使用回收分取液體層析將該消旋體精製，得到為單一鏡像異構物之標題化合物(9mg)。

將分取條件於以下展示。

管柱：Daicel CHIRALPAK IA 2.0cm φ×25cm

移動相：正己烷/2-丙醇=85/15

流速：10.0mL/分鐘

檢測：UV(254nm)

使用手性管柱分析所得到之化合物時，所得到之鏡像異構物的保持時間為6.9分鐘，此時之光學純度為>99%ee。再者，相反鏡像異構物之保持時間為10.3分鐘。

使用手性管柱之分析條件如以下所示。

測定機器：HPLC系統島津製作所高速液體層析prominence

管柱：Daicel CHIRALPAK IA-3 0.46cm φ×15cm

管柱溫度：40℃

移動相：正己烷/2-丙醇=85/15

流速：1.0mL/分鐘

檢測：UV(254nm)

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.62-0.67(m,3H),0.99-1.05(m,5H),1.12(s,9H),1.33-1.47(m,2H),1.56-1.84(m,3H),1.93-2.13(m,9H),2.22-2.31(m,1H),2.70-2.83(m,1H),3.70(s,3H),4.44(br s,1H),5.96(br s,1H),7.13-7.20(m,1H),7.21-7.23(m,1H),7.38-7.40(m,1H)

(第12步驟) 4-{(5R,6S)-8a-[4-(3-三級丁基-2,2-二氟-環丙基)-3-氯-苯基]-5,6-二甲基-2-側氧基-1,5,6,7,8,8a-六氫-2H-喹唑啉-3-基}-雙環[2.1.1]己烷-1-羧酸

在氮氣蒙氣下，將3-{8a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-側氧基-1,5,6,7,8,8a-六氫-2H-喹唑啉-3-基}-雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(8.7mg)於四氫呋喃(87μL)及甲醇(136μL)中混合，於室溫下，添加2N氫氧化鈉水溶液(16μL)。將反應液於室溫下攪拌8小時後，加水(1mL)，於冰冷下，添加2N鹽酸。然後於冰冷下攪拌，藉由濾取析出之固體，得到標題化合物(7mg)。

(中間體第1步驟) 1-(4-溴-2-氯-苯基)-3,3-二甲基-丁-1-醇

在氬氣蒙氣下，將4-溴-2-氯-1-碘-苯(10g)與四氫呋喃(100mL)混合，於-40℃冷卻下，滴入2.0M氯化異丙基鎂/四氫呋喃溶液(17mL)。在-40℃冷卻下，攪拌1小時30分鐘後，滴入3,3-二甲基丁醛(4.8mL)。在-40℃冷卻下，攪拌1小時20分鐘後，於冰冷下，添加2N鹽酸(17mL)。添加乙酸乙酯進行分層，將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨。用硫酸鎂乾燥後，濾去硫酸鎂，將濾液減壓濃縮，藉由與甲苯共沸，得到標題化合物(9.8g，包含9.0w%甲苯)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)1.03(s,9H),1.53-1.55(m,2H),1.75-1.77(m,1H),5.19-5.24(m,1H),7.37-7.48(m,3H)

(中間體第2步驟) 4-溴-2-氯-1-((E)-3,3-二甲基-丁-1-烯基)-苯

將1-(4-溴-2-氯-苯基)-3,3-二甲基-丁-1-醇(800mg)與甲苯(12mL)混合，於室溫下，添加五氟苯銨三氟甲磺酸鹽(494mg)。於120℃加溫下攪拌3小時後，將反應液減壓濃縮，藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(展開溶劑：乙酸乙酯/正己烷，Rf=0.8(乙酸乙酯/正己烷=5/95))精製，得到標題化合物(9.5g，包含16w%乙酸乙酯)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)1.12(s,9H),6.16-6.24(m,1H),6.53-6.62(m,1H),7.27-7.38(m,2H),7.47-7.50(m,1H)

(中間體第3步驟) 4-溴-1-(3-三級丁基-2,2-二氟-環丙基)-2-氯-苯

在氬氣蒙氣下，於4-溴-2-氯-1-((E)-3,3-二甲基-丁-1-烯基)-苯(800mg)中，於室溫下添加溴化四正丁基銨(48mg)及(溴二氟甲基)三甲基矽烷(0.69mL)。於110℃加溫下攪拌整夜後，添加溴化四正丁基銨(48mg)及(溴二氟甲基)三甲基矽烷(0.69mL)，並於120℃加溫下，攪拌8小時。在室溫下，添加水(12mL)及乙酸乙酯，進行分層，將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨。用硫酸鎂乾燥後，濾去硫酸鎂，藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(展開溶劑：乙酸乙酯/正己烷，Rf=0.75(乙酸乙酯/正己烷=5/95))精製，得到標題化合物(697mg，包含7w%甲苯)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)1.10(s,9H),1.60-1.73(m,1H),2.66-2.78(m,1H),7.01-7.08(m,1H),7.31-7.37(m,1H),7.54-7.58(m,1H)

實施例118 (第1步驟) (E)-4,4,5-三甲基庚-2,6-二烯酸乙酯

在氬氣蒙氣下，將60wt%氫化鈉(1.1g)與四氫呋喃(28mL)於冰冷下混合，滴入膦酸基乙酸三乙酯(6.4g)。將反應液於室溫下攪拌30分鐘。冰冷下，滴入2,2,3-三甲基戊-4-烯醛混合於四氫呋喃(28mL)中的溶液。將反應液於冰冷下攪拌10分鐘後，於室溫下，攪拌12小時30分鐘。在反應液中添加飽和氯化銨水溶液(22mL)及水(6mL)，減壓濃縮。將殘餘之水層以乙酸乙酯(20mL,2次)萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液(10mL,2次)洗淨，用硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂後，藉由將濾液減壓濃縮，得到為粗生成物之標題化合物(3.2g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.94(d,J=6.94Hz,3H),1.01(s,3H),1.02(s,3H),1.30(t,J=7.17Hz,3H),2.05-2.14(m,1H),4.19(q,J=7.17Hz,2H),4.97-5.03(m,2H),5.65-5.75(m,2H),6.95(d,J=15.95Hz,1H)

(第2步驟) 4,4,5-三甲基庚-6-烯酸乙酯

在氬氣蒙氣下，將(E)-4,4,5-三甲基庚-2,6-二烯酸乙酯(3.2g)及氯化(I)銅(1.6g)於四氫呋喃(44mL)及甲醇(25mL)中混合，於冰冷下，以1小時添加氫化硼鈉。將反應液於冰冷下攪拌2小時後，添加1N鹽酸(32mL)。濾去固體後，以乙酸乙酯及水洗淨。將濾液減壓濃縮。將所得到之水層以乙酸乙酯(10mL,2次)萃取。將有機層以1N鹽酸(9mL)，飽和氯化鈉水溶液(9mL)洗淨，用硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂後，將濾液減壓濃縮。在所得到之殘餘物中添加矽凝膠(15g)、乙酸乙酯(16mL)及正己烷(16mL)，攪拌30分鐘。濾去矽凝膠後，以乙酸乙酯/正己烷=1/1(64mL)洗淨，藉由將濾液減壓濃縮，得到為粗生成物之標題化合物(3.4g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.83(s,3H),0.83(s,3H),0.95(d,J=6.94Hz,3H),1.25(t,J=7.13Hz,3H),1.54-1.61(m,2H),1.94-2.02(m,1H),2.22-2.29(m,2H),4.12(q,J=7.13Hz,2H),4.94-5.02(m,3H),5.68-5.82(m,2H)

(第3步驟) 4,4,5-三甲基庚-6-烯醛

在氬氣蒙氣下，將4,4,5-三甲基庚-6-烯酸乙酯(3.4g)及二氯甲烷(170mL)混合，於-78℃冷卻下，滴入1.02M氫化二異丁基鋁/正己烷溶液(25mL)。將反應液於-78℃冷卻下攪拌2小時。在反應液中，於-78℃冷卻下，添加甲醇(10mL)。將反應液升溫至0℃，添加飽和羅謝爾鹽水溶液(85mL)。將反應液於室溫下攪拌3小時。將水層以二乙基醚(40mL,2次)萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液(10mL,2次)洗淨，用硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂後，藉由將濾液減壓濃縮，得到為粗生成物之標題化合物(2.5g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.82-0.84(m,6H),0.95-0.97(m,3H),1.54-1.58(m,2H),1.96-2.04(m,1H),2.35-2.43(m,2H),4.93-4.99(m,3H),5.71-5.81(m,1H),9.77(t,J=1.97Hz,1H)

(第4步驟) 4,4,5-三甲基庚-6-烯醛肟

在氬氣蒙氣下，將4,4,5-三甲基庚-6-烯醛(1.9g)於乙醇(25mL)及水(12mL)中混合，於室溫下，添加乙酸鈉(7.0g)及羥基胺鹽酸鹽(3.4g)。將反應液於60℃加溫下，攪拌14小時30分鐘。將反應液減壓濃縮，添加乙酸乙酯及水，進行分層。將水層以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液(2次)洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮。將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(Biotage自動精製裝置，展開溶劑：乙酸乙酯/正己烷，5/95至20/80)精製，得到標題化合物(1.8g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.83-0.98(m,9H),1.37-1.43(m,2H),1.97-2.08(m,1H),2.13-2.20(m,1H),2.31-2.37(m,1H),4.93-5.00(m,3H),5.51-5.81(m,2H),6.67-6.73(m,1H),7.00(t,J=1.27Hz,0.5H),7.41(t,J=6.13Hz,0.5H)

(第5步驟) 4,5,5-三甲基-3,3a,4,5,6,7-六氫苯并[c]異

唑

在氮氣蒙氣下，將4,4,5-三甲基庚-6-烯醛肟(1.8g)與甲醇(36mL)混合，於氯化鈉-冰冷卻下，添加三氟乙酸(0.27mL)，以1小時添加(二乙醯氧基碘)苯(4.5g)。將反應液於冰冷下攪拌20分鐘，於室溫下攪拌1小時30分鐘。冰冷下，添加飽和碳酸氫鈉水溶液(18mL)及亞硫酸鈉(0.66g)，於室溫下攪拌30分鐘。將反應液減壓濃縮。將水層以乙酸乙酯(10mL,2次)萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液(5mL,2次)洗淨，用硫酸鈉乾燥。濾去硫酸鈉後，將濾液減壓濃縮。將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(Biotage自動精製裝置，展開溶劑：乙酸乙酯/正己烷=5/95至30/70)精製後，進一步以矽凝膠管柱層析(Biotage自動精製裝置，展開溶劑：丙酮/正己烷=5/95至20/80)精製，藉由與正己烷共沸，得到標題化合物(0.42g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.80-0.98(m,9H),1.25-1.45(m,2H),1.63-1.70(m,1H),3.76(dd,J=10.87,7.86Hz,1H),4.10-4.15(m,1H),4.51(dd,J=10.40,7.86Hz,1H)

(第6步驟) 7a-(3-氯-4-(3,3-二甲基丁基)苯基)-4,5,5-三甲基八氫苯并[c]異

唑

以實施例3之第6步驟為基準，實施本步驟。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.93(d,J=6.70Hz,3H),0.98(s,9H),0.99(s,3H),1.01(s,3H),1.27-1.34(m,1H),1.36-1.41(m,2H),1.42-1.48(m,2H),1.79-1.86(m,1H),1.93-2.00(m,1H),2.28-2.35(m,1H),2.62-2.69(m,2H),3.52(dd,J=7.40,5.55Hz,1H),3.81(d,J=7.40Hz,1H),5.88(s,1H),7.16(d,J=8.04Hz,1H),7.41(dd,J=8.04,1.91Hz,1H),7.56(d,J=1.91Hz,1H)

(第7步驟) (2-胺基-2-(3-氯-4-(3,3-二甲基丁基)苯基)-5,5,6-三甲基環己基)甲醇

以實施例3之第7步驟為基準，實施本步驟。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.94(s,3H),0.95-0.99(m,12H),1.05(s,3H),1.18-1.23(m,1H),1.36-1.87(m,4H),2.22-2.31(m,1H),2.65-2.70(m,2H),3.28-3.32(m,1H),3.45-3.49(m,1H),3.77-3.83(m,1H),7.19(d,J=8.09Hz,1H),7.30(dd,J=8.09,2.08Hz,1H),7.45(d,J=2.08Hz,1H)

(第8步驟) 3-(3-{1-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2-(羥基甲基)-3,4,4-三甲基環己基}-脲基)-雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯

以實施例54之第8步驟為基準，實施本步驟。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.94(s,6H),0.97(s,9H),1.03(s,3H),1.29-1.68(m,5H),1.86-2.00(m,2H),2.36(s,6H),2.59-2.67(m,2H),2.86- 2.92(m,1H),3.34-3.40(m,1H),3.62-3.69(m,4H),4.71(br s,1H),6.42(s,1H),7.10-7.17(m,2H),7.22-7.27(m,3H)

(第9步驟) 3-{8a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5,6,6-三甲基-2-側氧基-1,5,6,7,8,8a-六氫喹唑啉-3(2H)-基}-雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯

以實施例54之第9步驟為基準，實施本步驟。藉由手性分取管柱進行精製。將分取條件於以下展示。

管柱：Daicel CHIRALPAK IA 2.0cm φ×25cmL

移動相：正己烷/2-丙醇=90/10

流速：10.0mL/分鐘

檢測：UV(254nm)

使用手性管柱分析時，所得到之標題化合物的保持時間為11.2分鐘(標題化合物之鏡像異構物之保持時間為4.2分鐘)，此時之純度為>99%ee。使用手性管柱之分析條件如以下所示。

測定機器：HPLC系統島津製作所高速液體層析prominence

管柱：Daicel CHIRALPAK IA-3 0.46cm φ×15cmL

管柱溫度：30℃

移動相：正己烷/2-丙醇=90/10

流速：1.0mL/分鐘

檢測：UV(254nm)

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.47(d,J=7.40Hz,3H),0.82(s,3H),0.98(s,9H),1.04(s,3H),1.18-1.32(m,2H),1.40-1.48(m,2H),1.96-2.11(m,2H),2.35-2.41(m,1H),2.48(s,6H),2.63-2.68(m,2H),3.71(s,3H),4.46(br s,1H),5.96-5.98(m,1H),7.16-7.18(m,2H),7.30-7.32(m,1H)

(第10步驟) 3-{7a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5,6,6-三甲基-2-側氧基-1,2,5,6,7,7a-六氫-3H-環戊[d]嘧啶-3-基}-雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸

以實施例54之第10步驟為基準，實施本步驟。

實施例120 (第1步驟) 4-(3-{3-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-4-羥基甲基-5,6,6-三甲基-四氫-哌喃-3-基}-脲基)-雙環[2.1.1]己烷-1-羧酸甲酯

在氬氣蒙氣下，將雙環[2.1.1]己烷-1,4-二羧酸甲酯(144mg)與甲苯(2.89mL)混合，於室溫下，添加疊氮磷酸二苯酯(0.183mL)及三乙基胺(0.118mL)。將反應液於120℃加溫下攪拌1小時。在反應液中添加四氫呋喃(2.89mL)，於冰冷下，以10分鐘滴入{5-胺基-5-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-2,2,3-三甲基-四氫-哌喃-4-基}-甲醇(251mg，包含21w%環戊基甲基醚)混合於四氫呋喃(5.02mL)中的溶液。將反應液於室溫下，攪拌13小時後，添加N,N,N'-三甲基伸乙基二胺(0.0176mL)。將反應液減壓濃縮，藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(Biotage自動精製裝置，展開溶劑：丙酮/正己烷，Rf=0.29(丙酮/正己烷=1/2))精製，得到為粗生成物之標題化合物(906mg，包含67w%乙酸乙酯)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.94(d,J=7.2Hz,3H),0.96(s,9H),1.08(s,1.05H),1.20(s,1.95H),1.31(s,1.95H),1.40-1.48(m,2H),1.42(s,1.05H),1.66-2.34(m,7H),1.91(s,1.40H),2.03(s,2.60H),2.60-2.66(m,2H),3.55-3.69(m,2H),3.66(s,1.95H),3.69(s,1.05H),3.81-3.87(m,1.30H),4.02-4.08(m,0.70H),4.69(s,0.35H),5.03(s,0.65H),5.80(s,0.65H),6.19(s,0.35H),7.12-7.17(m,1.65H),7.25(d,J=1.8Hz,0.65H),7.46(d,J=8.3Hz,0.35H),7.53(d,J=1.8Hz,0.35H)

(第2步驟) 4-{8a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5,6,6-三甲基-2-側氧基-1,2,5,6,8,8a-六氫-哌喃并[3,4-d]嘧啶-3-基}-雙環[2.1.1]己烷-1-羧酸甲酯

將4-(3-{3-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-4-羥基甲基-5,6,6-三甲基-四氫-哌喃-3-基}-脲基)-雙環[2.1.1]己烷-1-羧酸甲酯(906mg，包含67w%乙酸乙酯)與氯仿(3.0mL)混合，於室溫下，添加(二乙醯氧基碘)苯(202mg)及2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(8.6mg)。將反應液於室溫下攪拌14小時後，於室溫下，添加20w/w%亞硫酸鈉水溶液(2mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(2mL)，並在室溫攪拌30分鐘。將水層以乙酸乙酯(2次)萃取。將有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨，用硫酸鎂乾燥。濾去硫酸鎂後，將濾液減壓濃縮。將所得到之殘餘物與甲苯(6.1mL)混合，於室溫下，添加五氟苯胺三氟甲磺酸鹽(9.1mg)。將反應液於120℃加溫下攪拌2小時後，將反應液減壓濃縮。藉由將所得到之殘餘物以矽凝膠管柱層析(Biotage自動精製裝置，展開溶劑：乙酸乙酯/正己烷，Rf=0.42(乙酸乙酯/正己烷=2/3))精製，得到標題化合物之非對映異構物混合物(245mg)。藉由使用回收分取液體層析將該非對映異構物混合物精製，得到為單一鏡像異構物之標題化合物(50.3mg)。

將分取條件於以下展示。

管柱：Daicel CHIRALPAK IA 2.0cm φ×25cm

移動相：正己烷：2-丙醇=85：15

流速：10.0mL/分鐘

檢測：UV(254nm)

使用手性管柱分析所得到之化合物時，所得到之鏡像異構物的保持時間為12.9分鐘，此時之光學純度為>99%ee。再者，甲基相關之非對映異構物之保持時間為10.6分鐘，苯基相關之非對映異構物，以及相反鏡像異構物之保持時間為6.6分鐘或7.5分鐘。

使用手性管柱之分析條件如以下所示。

測定機器：HPLC系統島津製作所高速液體層析prominence

管柱：Daicel CHIRALPAK IA-3 0.46cm φ×15cm

管柱溫度：30℃

移動相：正己烷：2-丙醇=85：15

流速：1.0mL/分鐘

檢測：UV(254nm)

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)0.54(d,J=7.2Hz,3H),0.98(s,9H),1.12(s,3H),1.34(s,3H),1.41-1.46(m,2H),2.00-2.10(m,9H),2.64-2.69(m,2H),3.73(s,3H),3.90(d,J=12.0Hz,1H),4.22(d,J=11.8Hz,1H),4.38(s,1H),5.91(s,1H),7.17(d,J=8.1Hz,1H),7.31(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.47(d,J=2.1Hz,1H)

(第3步驟) 4-{(S)-8a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5,6,6-三甲基-2-側氧基-1,2,5,6,8,8a-六氫-哌喃并[3,4-d]嘧啶-3-基}-雙環[2.1.1]己烷-1-羧酸

將4-{(S)-8a-[3-氯-4-(3,3-二甲基-丁基)-苯基]-5,6,6-三甲基-2-側氧基-1,2,5,6,8,8a-六氫-哌喃并[3,4-d]嘧啶-3-基}-雙環[2.1.1]己烷-1-羧酸甲酯(50.3mg)於四氫呋喃(0.553mL)及甲醇(0.553mL)中混合，於室溫下，添加2N氫氧化鈉水溶液(0.0951mL)。將反應液於室溫下，攪拌16小時後，將反應液減壓濃縮。在所得到之殘餘物中加水(1mL)，於冰冷下，添加2N鹽酸(0.0951mL)，藉由濾取析出之固體，得到標題化合物(42.4mg)。

以下之表中，展示上述實施例化合物及以上述任一項實施例記載之方法為基準而製造之實施例化合物的構造式、構造資料及物性數據。

表中，「手性管柱IA-3」意指CHIRALPAK IA-3分析管柱(製品編碼：80524；內徑4.6mm，長度150mm，粒徑3μm；Daicel股份有限公司製)。

「手性管柱AS-3R」意指CHIRALPAK AS-3R分析管柱(製品編碼：20824；內徑4.6mm，長度150mm，粒徑3μm；Daicel股份有限公司製)。

各實施例化合物之構造式中所示的鏡像異構物之絕對配置，係基於以下推測：1)實施例化合物之甲酯體或乙酯體之手性管柱的保持時間有一定之規則性；及2)實施例化合物之各鏡像異構物之ROR γ轉錄活性抑制作用(參照試驗例1)的程度有一定之規則性。

但是，關於實施例54，係從單結晶X射線構造解析決定絕對配置。

下表之構造資料中所示的「甲酯體」或「乙酯體」，分別意指對應於各實施例化合物之甲酯體或乙酯體。

[試驗例1] 試管內之ROR γ轉錄活性抑制測定

受驗物質之ROR γ轉錄活性抑制作用，係使用以下試驗方法A或B之任一種之報導者基因檢定，進行評價。

(試驗方法A)

基於人類ROR γ(基因銀行(Genbank)登錄編號NM_005060.3)，及小鼠ROR γ(基因銀行(Genbank)登錄編號NM_011281.2)之序列資料，取得相當於人類及小鼠ROR γ之配體結合部位(Ligand Binding Domain(LBD))的cDNA(LBD序列：在人類ROR γ之情況，從253號絲胺酸殘基至518號離胺酸殘基為止；在小鼠ROR γ之情況，從251號異白胺酸殘基至516號離胺酸殘基為止)。

將人類及小鼠ROR γ之LBD cDNA插入為GAL4 DNA結合部位融合蛋白表現載體之pFA-CMV載體(Stratagene公司)。以下，將所構築之質體，分別稱為GAL4-hROR γ質體、GAL4-mROR γ質體。

將GAL4-hROR γ質體、或GAL4-mROR γ質體，與為GAL4依存地表現螢火蟲螢光素酶之報導者質體的pG5-Luc(Promega公司)，一起瞬時性地導入中華倉鼠卵巢細胞(CHO細胞)中。

質體對CHO細胞之導入，係使用TransIT(註冊商標)CHO Transfection Kit(Mirus公司)。在試驗前日，將CHO細胞懸浮在包含10%(v/v)牛胎兒血清之HAM F-12培養基中，將每6×10⁶個細胞播種於175cm²細胞培養用燒瓶中。在15mL試管內，將54μL之TransIT(註冊商標)-CHO試劑添加於1.16mL之不含牛胎兒血清的HAM F-12培養基中。將此溶液充分混合，於室溫培育10分鐘。在其中添加36μL之包含400ng之GAL4-hROR γ質體、9000ng之pG5-Luc質體、8600ng之pcDNA3質體的質體溶液，並平穩地混合。再者，在小鼠檢定之情況，添加包含250ng之GAL4-mROR γ質體、9000ng之pG5-Luc質體、8750ng之pcDNA3質體的質體溶液以代替。將混合液於室溫培育10分鐘。將CHO Mojo試劑以每支9μL添加於各試管中，並平穩地混合。將試管於室溫培育10分鐘。將所製作之轉染試藥溶液添加於細胞中。於37℃、5%CO₂下培養4小時後，藉由胰蛋白酶處理，回收導入質體之CHO細胞。將細胞懸浮於培養基，以8,000細胞/50μL/孔，播種於384孔白色培養盤。將培養盤於室溫靜置1小時後，於37℃、5%CO₂下進一步培養3小時。受驗物質以10mM之濃度溶解於DMSO。將此溶液以DMSO進行系列稀釋後，在即將使用前，進一步用培養基稀釋，以任意之8用量，添加於細胞。使最後之DMSO濃度成為0.2%(v/v)。添加受驗物質後，將細胞於37℃、5%CO₂下培養2日。

細胞生存率係採用藉由刃天青(Resazurin)(invitrogen公司)之螢光法測定。在添加受驗物質2日後，以培養基稀釋，使刃天青成為20μM。將稀釋之刃天青溶液以每孔10μL添加於384孔培養盤。已添加後，使用激發波長570nm測定615nm之螢光(0小時值)。於37℃、5%CO₂培養2小時後，再度使用激發波長570nm，測定615nm之螢光(2小時值)。算出從所測定之2小時值減去0小時值的螢光數(2h-0h)。再者，受驗物質處理後之細胞生存率，係以只用0.2%DMSO處理之細胞之螢光數(2h-0h)當作100%，並以對照組之%來表示。在顯示70%以下之細胞生存率的情況，判斷為受驗物質具有細胞毒性。

ROR γ轉錄活性係使用SteadyLite HTS報導基因檢定系統(SteadyLite HTS Reporter Gene Assay System(Perkin Elmer公司))，測定細胞中之螢光素酶活性作為指標。將StedyLite試藥以Extension緩衝液(10mM Tricine、0.2%(w/v)牛血清白蛋白、0.02%(v/v)Tween-20)稀釋5倍，製作螢光素酶基質溶液。藉由刃天青測定細胞生存率後，除去培養盤內之培養基，添加螢光素酶基質溶液。於室溫培育10分鐘後，使用微培養盤分析儀(microplate reader)，測定各孔之發光。以只用0.2%DMSO處理之溶劑對照孔的發光數當作100%，算出受驗物質處理後的螢光素酶活性，以對照組之%表示。受驗物質之EC₅₀值係以使用GraphPad Prism之曲線擬合(curving fitting)算出。再者，將在具有細胞毒性之濃度的發光數，排除於數據解析之外。

(試驗方法B)

基於人類ROR γ(基因銀行(Genbank)登錄編號NM_005060.3)、及小鼠ROR γ(基因銀行(Genbank)登錄編號NM_011281.2)之序列資料，取得相當於人類及小鼠ROR γ之配體結合部位(Ligand Binding Domain(LBD))的cDNA(LBD序列：在人類ROR γ之情況，從253號絲胺酸殘基至518號離胺酸殘基為止；在小鼠ROR γ之情況，從251號異白胺酸殘基至516號離胺酸殘基為止)。

將人類及小鼠ROR γ之LBD cDNA插入為GAL4 DNA結合部位融合蛋白表現載體之pFA-CMV載體(Agilent Technologies公司)。以下，將所構築之質體分別稱為pFA/hROR γ質體、pFA/mROR γ質體。

將pFA/hROR γ質體、或pFA/mROR γ質體，與為GAL4依存性表現螢火蟲螢光素酶之報導者質體的pG5-Luc(Promega公司)一起瞬時性地導入中華倉鼠卵巢細胞(CHO細胞)中。

質體對CHO細胞之導入，係使用TransIT(註冊商標)CHO轉染套組(Mirus公司)。在試驗前日，將CHO細胞懸浮於含10%(v/v)牛胎兒血清之HAM F-12培養基中，以每5.5×10⁶細胞，播種於225cm²細胞培養用燒瓶中。在2mL試管內，將72μL之TransIT(註冊商標)-CHO試劑添加於1.55mL之Opti-MEM中。將此溶液充分混合，於室溫下培育10分鐘。在其中，添加50.4μL之包含300ng之pFA/hROR γ質體、12000ng之pG5-Luc質體、11700ng之pcDNA3.1質體的質體溶液，並平穩地混合。再者，在小鼠檢定之情況，添加包含300ng之pFA/mROR γ質體、12000ng之pG5-Luc質體、11700ng之pcDNA3.1質體的質體溶液以代替。將混合液於室溫培育10分鐘。將CHO Mojo試劑以每支12μL，添加於各試管中，並平穩地混合。將試管於室溫培育10分鐘。將所製作之轉染試藥溶液添加於細胞中。於37℃、5%CO₂培養4小時後，藉由胰蛋白酶處理，回收導入質體之CHO細胞。將細胞懸浮於培養基，以8,000細胞/35μL/孔播種於384孔白色培養盤。將培養盤於室溫靜置1小時後，於37℃、5%CO₂下進一步培養3小時。受驗物質係以10mM之濃度溶解於二甲基亞碸(DMSO)。將此溶液以DMSO進行系列稀釋後，進一步在即將使用前用培養基稀釋，並以任意之6用量添加於細胞中。最後之DMSO濃度成為0.2%(v/v)。添加受驗物質後，將細胞於37℃、5%CO₂下培養2日。

細胞生存率係採用藉由CellTiter-Glo(Promega公司)之發光法測定。添加受驗物質2日後，將CellTiter-Glo以每孔40μL添加於384孔培養盤。添加10分鐘後，使用微培養盤分析儀(microplate reader)，測定各孔之發光。再者，受驗物質處理後之細胞生存率，係以將只用0.2%DMSO處理之細胞之發光數當作100%，並以對照組的%表示。在顯示70%以下之細胞生存率的情況，判斷為受驗物質具有細胞毒性。

ROR γ轉錄活性係使用SteadyLite HTS Reporter Gene Assay System(Perkin Elmer公司)，測定細胞中之螢光素酶活性，作為指標。將StedyLite試藥以Extension緩衝液(10mM Tricine、0.2%(w/v)牛血清白蛋白、0.02%(v/v)Tween-20)稀釋2.5倍，製作螢光素酶基質溶液。在添加受驗物質2日後，將螢光素酶基質溶液以每孔40μL添加於384孔培養盤。於室溫培育10分鐘後，使用微培養盤分析儀，測定各孔之發光。以只用0.2%DMSO處理之溶劑對照孔的發光數當作100%，算出受驗物質處理後之螢光素酶活性，並以對照組之%表示。受驗物質之EC₅₀值係藉由曲線擬合(curving fitting)算出。再者，將在具有細胞毒性之濃度的發光數，排除於數據解析之外。

將結果示於以下之表中。

再者，表中之(%)為將只用0.2%DMSO處理之溶劑對照當作100%時的化合物處理後之活性，作為% of control算出之值。

[製劑例]

就本發明之製劑例而言，例如，可列舉下述之製劑處方。然而，本發明並不受此等製劑例之限定。

製劑例1：膠囊之製造

1)實施例1之化合物 30mg

將成分1)、2)、3)、及4)混合，充填於明膠膠囊中。

製劑例2：錠劑之製造

將成分1)、2)、及3)之全量及30g之4)用水煉合，真空乾燥後，進行整粒。在其整粒粉末中，混入14g之4)及1g之5)，藉由打錠機打錠。以此種方式，得到每1錠中含有10mg實施例1之化合物的錠劑1000錠。

[產業上之可利用性]

式[I]之化合物或其製藥上可容許之鹽，可期待在自體免疫疾病、過敏性疾病、乾眼症、纖維化、癌、代謝性疾病、缺血、心肌症、高血壓及牙周病之治療或預防上有用。

Claims

一種式[I]之化合物或其製藥上可容許之鹽：
式中，R ¹為(1)C _1-8烷基、(2)鹵素C _1-8烷基、(3)可經選自群組A ¹之相同或相異之1至3個取代基取代的C _3-8環烷基，或(4)C _3-8環烷基部分可經選自群組A ¹之相同或相異之1至3個取代基取代的C _3-8環烷基-C _1-4烷基，群組A ¹為(1)鹵素、(2)C _1-4烷基、及(3)鹵素C _1-4烷基；X ¹為 (1)鍵結、或(2)-O-；R ²為(1)氫、或(2)鹵素；R ³為(1)氫、或(2)-Y ³-COO-R ³⁰；Y ³為(1)C _1-8伸烷基、(2)C _3-8伸環烷基、(3)交聯C _5-8伸環烷基、或(4)C _6-14伸芳基；R ³⁰為(1)氫、或(2)C _1-4烷基；X ²為(1)=C(R ⁴)-、或(2)=N-；R ⁴為(1)氫、或(2)C _1-4烷基；X ³為(1)-C(R ⁵)(R ⁶)-； X ⁴為(1)鍵結、或(2)-C(R ⁷)(R ⁸)-；X ⁵為(1)-C(R ⁹)(R ¹⁰)-、(2)-N(R ¹¹)-、或(3)-O-；R ⁵及R ⁶各自獨立地為(1)氫、(2)C _1-4烷基、(3)鹵素C _1-4烷基、(4)氰基C _1-4烷基、或(5)經選自-O-R ⁵¹、-CO-R ⁶¹、-COO-R ⁵²、-N(R ⁷¹)(R ⁷²)、-CO-N(R ⁷³)(R ⁷⁴)、-N(R ⁷⁵)-CO-R ⁶²、-N(R ⁷⁶)-COO-R ⁵³、及-O-S(O) ₂-R ⁶³所成群組中之1個取代基取代的C _1-4烷基；R ⁷、R ⁸、R ⁹及R ¹⁰各自獨立地為(1)氫、(2)鹵素、(3)氰基、(4)羥基、(5)C _1-4烷基、(6)鹵素C _1-4烷基、(7)氰基C _1-4烷基、(8)C _1-4烷氧基、或 (9)經選自-O-R ⁵¹、-CO-R ⁶¹、-COO-R ⁵²、-N(R ⁷¹)(R ⁷²)、-CO-N(R ⁷³)(R ⁷⁴)、-N(R ⁷⁵)-CO-R ⁶²、-N(R ⁷⁶)-COO-R ⁵³、及-O-S(O) ₂-R ⁶³所成群組中之1個取代基取代的C _1-4烷基；R ⁵¹、R ⁵²及R ⁵³各自獨立地為(1)氫、(2)C _1-4烷基、或(3)C _6-14芳基-C _1-4烷基；R ⁶¹、R ⁶²及R ⁶³各自獨立地為(1)C _1-4烷基；R ⁷¹、R ⁷²、R ⁷³、R ⁷⁴、R ⁷⁵及R ⁷⁶各自獨立地為(1)氫、或(2)C _1-4烷基；R ¹¹為(1)-CO-R ¹¹¹、或(2)-COO-R ¹¹²；R ¹¹¹為(1)C _1-4烷基；R ¹¹²為(1)C _1-4烷基。
如申請專利範圍第1項所述之化合物或其製藥上可容許之鹽，其具有式[II]所示之構造：
式中，各記號之定義與申請專利範圍第1項相同。
如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其製藥上可容許之鹽，其中X ²為=N-。
如申請專利範圍第1或2項所述之化合物或其製藥上可容許之鹽，其中X ²為=C(R ⁴)-，R ⁴為氫。
如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之化合物或其製藥上可容許之鹽，其中R ³為氫。
如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之化合物或其製藥上可容許之鹽，其中R ³為-Y ³-COO-R ³⁰；Y ³為(1)C _1-8伸烷基、(2)C _3-8伸環烷基、或(3)交聯C _5-8伸環烷基；R ³⁰為氫或C _1-4烷基。
如申請專利範圍第1至6項中任一項所述之化合物或其製藥上可容許之鹽，其中R ²為鹵素。
如申請專利範圍第1至7項中任一項所述之化合物或其製藥上可容許之鹽，其中R ¹為C _1-8烷基，X ¹為鍵結。
如申請專利範圍第1至8項中任一項所述之化合物或其製藥上可容許之鹽，其中R ⁵及R ⁶各自獨立地為氫或C _1-4烷基。
如申請專利範圍第1至9項中任一項所述之化合物或其製藥上可容許之鹽，其中X ⁴為鍵結或-C(R ⁷)(R ⁸)-，R ⁷及R ⁸同為氫。
如申請專利範圍第1至10項中任一項所述之化合物或其製藥上可容許之鹽，其中X ⁵為-C(R ⁹)(R ¹⁰)-或-O-，R ⁹及R ¹⁰同為氫。
如申請專利第1項所述之化合物或其製藥上可容許之鹽，其係選自以下之化合物群組：
一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1至12項中任一項所述之化合物或其製藥上可容許之鹽及製藥上可容許之載劑。
一種RORγ拮抗劑，其包含如申請專利範圍第1至12項中任一項所述之化合物或其製藥上可容許之鹽。
一種選自自體免疫疾病、過敏性疾病、乾眼症、纖維化、癌、代謝性疾病、缺血、心肌症、高血壓及牙周病所成群組中的疾病之治療劑或預防劑，其含有如申請專利範圍第1至12項中任一項所述之化合物或其製藥上可容許之鹽。
一種拮抗ROR γ之方法，其包含將治療上有效量之如申請專利範圍第1至12項中任一項所述之化合物或其製藥上可容許之鹽投與至哺乳動物。
一種治療或預防選自自體免疫疾病、過敏性疾病、乾眼症、纖維化、癌、代謝性疾病、缺血、心肌症、高血壓及牙周病所成群組中之疾病的方法，其包含將治療上有效量之如申請專利範圍第1至12項中任一項所述之化合物或其製藥上可容許之鹽投與至哺乳動物。
一種如申請專利範圍第1至12項中任一項所述之化合物或其製藥上可容許之鹽的使用，其係用於製造RORγ拮抗劑。
一種如申請專利範圍第1至12項中任一項所述之化合物或其製藥上可容許之鹽的使用，其係用於製造選自自體免疫疾病、過敏性疾病、乾眼症、纖維化、癌、代謝性疾病、缺血、心肌症、高血壓及牙周病所成群組中之疾病的治療劑或預防劑。
如申請專利範圍第1至12項中任一項所述之化合物或其製藥上可容許之鹽，其係用於作為ROR γ拮抗劑使用。
如申請專利範圍第1至12項中任一項所述之化合物或其製藥上可容許之鹽，其係用於作為選自自體免疫疾病、過敏性疾病、乾眼症、纖維化、癌、代謝性疾病、缺血、心肌症、高血壓及牙周病所成群組中之疾病的治療劑或預防劑使用。