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TW201943687A - 包含4-苯丁酸衍生物及類鴉片的組成物 - Google Patents

包含4-苯丁酸衍生物及類鴉片的組成物 Download PDF

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TW201943687A
TW201943687A TW108109828A TW108109828A TW201943687A TW 201943687 A TW201943687 A TW 201943687A TW 108109828 A TW108109828 A TW 108109828A TW 108109828 A TW108109828 A TW 108109828A TW 201943687 A TW201943687 A TW 201943687A
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彼得 特魯
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Abstract

本發明有關於一種依據獨立項的包含有4-苯丁酸衍生物的藥學組成物並且進一步包含有美沙酮族群的一類鴉片，供用於癌症的治療。

Description

包含4-苯丁酸衍生物及類鴉片的組成物
發明領域
本發明有關於一種依據獨立項的包含有4-苯丁酸衍生物的藥學組成物並且進一步包含有美沙酮(methadone)族群的一類鴉片(opioid)，供使用在治療癌症。
發明背景
4-苯丁酸是一種呈它的鈉鹽形式作為一藥物在美國和歐盟被銷售的熟知化合物。4-苯基丁酸鈉是一種用於治療尿素循環障礙的孤兒藥。此外，4-苯丁酸鈉鹽亦已被描述在專利和在科學文獻中用於許多醫學用途。這些用途包含各種不同的病，諸如良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia)、癌症、HIV、腎衰竭(kidney failure)和地中海型貧血(thalassemia)。例如，EP 2 599 767 A1描述許多供使用在癌症治療和其它藥學應用的4-苯丁酸衍生物。然而，該藥物的效力限於相當小的腫瘤的治療並且在黑色素瘤(melanomas)的治療上無效力。
在本技藝的情況下已被進一步建議的是：能夠抑制癌細胞增生的類鴉片被使用於抗性癌症病患的治療(EP2149372)。 更特別的，已建議的是：屬於美沙酮的族群的類鴉片被使用於抗性癌症病患的治療(EP230900)。然而，這些藥物僅已被應用至一範圍的現今已知的癌細胞(例如在白血病、乳癌、神經膠質母細胞瘤(glioblastoma)等等中發生)。特別地，該藥物已被證明對於非-固體腫瘤的治療有效的，諸如影響血液、骨髓和淋巴結的血液惡性腫瘤(haematological malignancies)。藉由類鴉片醫藥品可能治療的癌症的類型包括淋巴母細胞性白血病(lymphoblastic leukaemia)、急性骨髓性白血病(acute myeloid leukaemia)、慢性骨髓性白血病(chronic myeloid leukaemia)、慢性淋巴球性白血病(chronic lymphocytic leukaemia)和白血病的所有前體形式(pro-forms)、毛細胞白血病(hairy cell leukaemia)、何杰金氏症(Hodgkin's disease)、非-何杰金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphoma)，以及多發性骨髓瘤(multiple myeloma)(EP2149372，[0026]和[0031])。
一在本發明下的問題是改善4-苯丁酸衍生物作為藥劑在治療癌症的效力。特別地，本發明的一標的是提供一種改善4-苯丁酸衍生物在治療具有轉移的固體腫瘤的效力的藥學組成物。
這個問題以一種依據獨立項的藥學組成物而被解決。
發明概要
本發明意指一種包含有一藥學活性數量的具有化學式1的4-苯丁酸衍生物的組成物，

化學式1
其中Y是選自於O或H2 ；R1 是選自於NH2 或H；R2 是一胺基酸、一水楊酸(salicylic acid)、一4-苯丁酸、一兒茶酚(catechol)或上述的任一者的一衍生物的一自由基；以及n是選自於0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，供用於發炎性疾病的治療。
較佳實施例之詳細說明
在化學式1中，當Y被選擇為O時，C=Y對應於一羰基基團(C=O)，以及當Y被選擇為H2 時，C=Y對應於一亞甲基基團(CH2 )。
該組成物進一步包含有美沙酮族群的一類鴉片。一類鴉片是天然的、合成的或半-合成的物質的一化學異構族群，全部可結合至類鴉片受體(較佳地至μ類鴉片受體)而作用促效的或拮抗的。類鴉片的族群包括天然的鴉片類(opiates)(諸如生物鹼(alkaloids)，像嗎啡(morphine)、二氫可待因(dihydrocodeine)、可待因(codeine)和蒂巴因(thebaine))，以及衍生自天然鴉片類的半合成鴉片類(例如氫嗎啡酮(hydromorphone)、氫可酮(hydrocodone)、羥考酮(oxycodone)、羥嗎啡酮(oxymorphone)、二氫去氧嗎啡(desomorphine)、二乙醯嗎啡(diacetylmorphine)(海洛因(Heroin))、菸醯嗎啡(nicomorphine)、二丙醯嗎啡(dipropanoylmorphine)、苯基嗎啡(benzylmorphine)和乙基嗎啡(ethylmorphine))，或者全合成的類鴉片(諸如芬太尼(fentanyl)、配西汀(pethidine)和美沙酮、曲馬多(tramadol)或丙氧芬(propoxyphene))。它亦包括內源性類鴉片胜肽，其可在身體中自然地被產生有如腦內啡(endorphins)、強啡肽(dynorphins)或腦啡肽(enkephalins)，但是其亦可被合成。
依據本發明，該類鴉片是美沙酮族群的一成員，包含有D-/L-美沙酮、左美沙酮(levomethadone)、左醋美沙朵(levacetylmethadol)以及哌腈米特(piritramide)。所有這些類鴉片可被使用有如鹽類，例如有如溶解的鹽類。D-/L-美沙酮的消旋形式較佳地呈一氫氯化物的形式而被提供。
如為了這個發明的目的所定義的“組成物”被瞭解為一單一劑量的所有組分或者2或更多個別元件的部分的一套組，其同時地或連續地被投藥給病患。
一“藥學組成物”意指一包含有一治療有效數量的一具有化學式1的4-苯丁酸衍生物和如依據本發明所定義的類鴉片或類鴉片模擬物的任一者的藥學製劑，其同時地或連續地被投藥給病患。上面所提到的4-苯丁酸衍生物較佳地被組合以美沙酮。
令人驚訝地，該包含有一個4-苯丁酸衍生物的組成物的效力經由該類鴉片的共-投藥而被增強，儘管一個4-苯丁酸衍生物不具有如一慣常化學治療劑的相同效用。
被使用在腫瘤學的慣常化學治療劑包括細胞毒性劑和細胞生長抑制劑(cytotoxic and cytostatic agents)，其殺死癌症細胞或減少和/或停止它們的生長或增生。這些抗癌藥物的作用的模式可變化；實例是抗-代謝物(例如阿糖胞苷(cytarabine)、胺甲碟呤(methotrexate)、巰基嘌呤(mercaptopurine)或氯法拉濱(clofarabine))、DNA交聯劑(例如順鉑(cisplatine)和它的衍生物)、DNA嵌入物質(例如多柔比星(doxorubicin))、拓樸異構酶毒物(Topoisomerase poisons)(例如依托泊苷(etoposide))、激酶抑製劑(例如西妥昔單抗(cetuximab))、類固醇(例如地塞米松(dexamethasone))或有絲分裂抑制劑(例如長春新鹼(vincristine))。
然而，4-苯丁酸衍生物不與一特定的細胞增生或生長機制交互作用。適用性不限於某些周圍過程。4-苯丁酸衍生物的確切操作機制仍然維持難以理解的。然而，化合物適合用於治療一範圍的醫學病況並且，特別是，癌症的類型。4-苯丁酸衍生物是生理上良好耐受的並且，因此迄今在被治療以一如請求項1的組成物的病患中沒有再犯已被觀察到。
依據請求項1的組成物的一優點是：它可成功地被應用在涉及大的固體腫瘤或黑色素瘤的癌症的治療。該癌症可進一步被應用在轉移存在的固體腫瘤的治療。
在一上面所描述的4-苯丁酸衍生物中，R2 可選自於下列結構的任一者：
或
當Y是H2 時，R2 亦可具有下列結構：
在上面的化學式中，R3 可以是H或可選自於下列結構的任一者:


以及R4 可以是H或一胺基酸、一水楊酸、一4-苯丁酸、一兒茶酚或上述的任一者的一衍生物的一自由基。
另一方面，R2 可選自於下列結構的任一者：

尤其是，依據本發明的一個4-苯丁酸衍生物可選自於下列結構的任一者：

N -(4-苯基丁醯基)-D-丙胺酸(N -(4-phenylbutanoyl)-D-alanine, 4-PB)







上面所提到的4-苯丁酸衍生物可被採用作為一單一立體異構物或作為立體異構物的一混合物。此等立體異構物可以是鏡像異構物或非鏡像異構物。該等化合物可被使用作為一消旋物。然而，較佳地它們呈鏡像異構地純形式被使用。再者，該等4-苯丁酸衍生物可呈自由酸、自由鹼或有如一鹽的形式而被採用。
具有化學式1的4-苯丁酸衍生物是生理上良好耐受的。
如請求項1的藥學組成物可以是適合供應用至人類和/或動物的任何形式，較佳地人類包括嬰兒、兒童和成人。它可藉由那些熟習此技藝者所知曉的標準操作程序而被生產。該組成物可視投藥的途徑而變化。
本發明的一組成物或組成物們可例如被部分地組合以慣常可注射的液體載體(諸如水或適合的醇)而被投藥。用於注射的慣常藥學受體(諸如安定劑、助溶劑以及緩衝劑)可被包括在此等可注射的組成物。此等醫藥品或藥學配方可例如肌肉內地、腹膜內地或靜脈內地被注射。
依據本發明的一組成物或組成物們亦可被配方成含有一或多個生理上相容的載體或賦形劑(呈固體或液體形式)的可口服地投藥的組成物。這些組成物可含有慣常成分，諸如黏合劑、填料、潤滑劑以及可接受的潤濕劑。該等組成物可採取任何方便的形式，例如錠劑、丸劑、顆粒、膠囊、口含錠、水性或油性溶液、懸浮液、乳劑或適合用於在使用前以水或其它適合的液體介質復原的乾粉形式。多微粒形式(諸如丸粒或顆粒)可被填充至一膠囊內，予以壓縮成錠劑或懸浮在一適合的液體中。再者，適合的控制釋放配方以及用於它們的製備的方法是從本技藝所知曉。
依據本發明的一組成物或組成物們亦可包含有腸溶包衣(enteric coating)，藉此它們的溶解視pH值而定。由於該包衣，醫藥品可穿過胃而沒有被溶解並且該具有化學式1的4-苯丁酸衍生物在腸道中被釋放。較佳地，該腸溶包衣在5.0-7.5的pH值是可溶的。用於製備的適合材料和方法是本技藝所知曉的。
典型地，依據本發明包含有具有化學式1的4-苯丁酸衍生物的組成物含有1-60%以重量計的一或多個具有化學式1的4-苯丁酸衍生物以及40-99%以重量計的一或多個輔助物質。
典型地，依據本發明包含有一類鴉片的組成物含有7.5 mg美沙酮。
具有化學式1的4-苯丁酸衍生物亦可局部地或經由一栓劑而被投藥。
用於人類和動物的每日劑量可變化視具有在個別的物種中他們的基礎的因素或其他因素(諸如年齡、性別、體重或疾病的程度等等)而定。
用於人類的具有化學式1的4-苯丁酸衍生物的每日劑量是在10 mg至2’000 mg的活性物質(具有化學式1的4-苯丁酸衍生物)的範圍，俾以在每天1次或數次攝取的期間被投藥。較佳地，用於人類的每日劑量是在100 mg至500 mg的活性物質(具有化學式1的4-苯丁酸衍生物)的範圍俾以在每天1次或數次攝取的期間被投藥。甚至更佳地，用於人類的每日劑量是在300 mg至400 mg的活性物質(具有化學式1的4-苯丁酸衍生物)的範圍俾以在每天2次攝取中被投藥。
用於人類的該類鴉片的每日劑量是在5-25 mg的活性物質的範圍，俾以在每天1次或數次攝取的期間被投藥。較佳地，用於人類的每日劑量是在10-20 mg的活性物質的範圍俾以在每天1次或數次攝取的期間被投藥。甚至更佳地，用於人類的每日劑量是在14-16 mg的活性物質的範圍俾以在每天2次攝取中被投藥。
本發明的進一步優點和方面從下列實施例的描述變得顯而易見的。
下列實施例意指N -(4-苯基丁醯基)-D-丙胺酸(4-PB)共投藥以美沙酮的活體內生物活性。然而，不意欲以任何方式限制本發明的範疇。經由前面的詳細描述，其他具體例對於一熟習此技藝者將是明顯的。
實施例1：包含有4-PB和美沙酮的組成物的活體內活性
一蒙受一腎癌具有多重肺轉移的男性病患進行腎切除術。隨後，以4-PB(200 mg口服地，b.i.d.)組合以美沙酮(1% g/v, 10滴b.i.d口服地)的治療被醫囑。在該組成物的持續投藥歷時3個月之後，病患的肺轉移是穩定的，沒有新的轉移被觀察到並且該病患臨床上沒有症狀。
實施例2：包含有4-PB和美沙酮的組成物的活體內活性
一蒙受腮腺(parotis)的多灶性腺癌(multifocal adenocarcinoma)具有骨、肺、淋巴和肝轉移的男性病患進行佐劑X-射線和化學治療(順鉑)。病況亦涉及脊柱、裂口(rips)和髖臼(acetabulum)的病理性骨折。在治療3.5年之後，複數個脊柱、淋巴和肺部復發被觀察到。腹側脊椎融合術(ventral spondylodesis)被執行並且以4-PB的治療開始。在CA72-4的一暫時增加之後，以4-PB組合以美沙酮的治療被起始。CA72-4值在6個月內從554降低至4。在治療結束時，除了在髖部(hip)的疼痛外，病患被發現狀況良好。

Claims (7)

  1. 一種藥學組成物，其包含有： 一具有下列化學式1的4-苯丁酸衍生物， 化學式1 其中 Y是選自於O或H2 ； R1 是選自於NH2 或H； R2 是一胺基酸、一水楊酸、一4-苯丁酸、一兒茶酚或上述的任一者的一衍生物的一自由基；和 n是選自於0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； 以及進一步包含有美沙酮族群的一類鴉片； 供用於癌症的治療。
  2. 如請求項1的供用於癌症的治療的藥學組成物，其中該癌症涉及一固體腫瘤(特別是一癌(carcinoma)或一黑色素瘤(melanoma))，特別是供用於治療一具有轉移的固體腫瘤。
  3. 如請求項1或2的供用於癌症的治療的藥學組成物，其中R2是選自於下列結構的任一者：或 以及R3 是H或選自於下列結構的任一者： 以及R4 是H或一胺基酸、一水楊酸、一4-苯丁酸、一兒茶酚或上述的任一者的一衍生物的一自由基。
  4. 如請求項1或2的供用於癌症的治療的藥學組成物，其中Y是H2，R2是 以及R3 是H或選自於下列結構的任一者： 。
  5. 如請求項1或2的供用於癌症的治療的藥學組成物，其中R2是選自於下列結構的任一者： 。
  6. 如請求項3的供用於癌症的治療的藥學組成物，其中該4-苯丁酸衍生物是選自於下列結構的任一者： N -(4-苯基丁醯基)-D-丙胺酸 。
  7. 如請求項5的供用於癌症的治療的藥學組成物，其中該4-苯丁酸衍生物是選自於下列結構的任一者： 。
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