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TW201945401A - 降低心血管風險的方法 - Google Patents

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TW201945401A
TW201945401A TW108107481A TW108107481A TW201945401A TW 201945401 A TW201945401 A TW 201945401A TW 108107481 A TW108107481 A TW 108107481A TW 108107481 A TW108107481 A TW 108107481A TW 201945401 A TW201945401 A TW 201945401A
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戈琳娜 哈諾堤
勞倫斯 貝薩克
羅伯特 波多
威廉 莎希拉
格雷戈里 施瓦茨
菲利浦 斯堤各
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法商賽諾菲生物技術公司
美商再生元醫藥公司
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Abstract

本發明提供了用於治療與脂質和脂蛋白含量升高相關的疾病和障礙的方法。本發明的方法包括向高心血管風險患者投予包含PCSK9抑制劑的醫藥組合物。在某些實施例中，PCSK9抑制劑是抗PCSK9抗體，如本文稱為mAb316P或阿利珠單抗的示例性抗體。本發明的方法可用於治療具有未被最大耐受劑量他汀療法充分控制的高膽固醇血症和升高含量的其他致動脈粥樣硬化脂蛋白的高心血管風險患者。特別地，本發明的方法可用於在急性冠狀動脈症候群事件後12個月內儘管進行最大耐受劑量他汀療法仍處於高心血管風險下的患者中降低心血管風險和減少致動脈粥樣硬化脂蛋白。

Description

降低心血管風險的方法
本發明涉及與脂質和脂蛋白含量升高相關的疾病和障礙的治療性治療領域。更具體地，本發明涉及PCSK9抑制劑用於在急性冠狀動脈症候群後儘管進行最大耐受他汀療法仍處於高心血管風險下的患者中降低心血管風險(包括死亡率)和減少致動脈粥樣硬化脂蛋白的用途。
儘管進行包括迅速冠狀動脈血管重建、雙重抗血小板療法和強化他汀治療的現代療法，但仍在急性冠狀動脈症候群(ACS)後發生高頻率的心血管事件。登記數據指示，5年時心血管死亡率高達13%，絕大多數發生在初次出院後。具有近期急性冠狀動脈症候群(ACS)的患者短期內發生復發性冠狀動脈事件的風險非常高。在大約10%的ACS患者中，在1年內發生心血管死亡、復發性心肌梗塞或中風。基於大型臨床試驗的結果，早期強化他汀療法已被正式認可為ACS患者的治療建議。流行病學和藥理學干預試驗都證明，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)含量和心血管(CV)事件之間存在強烈的線性關係。然而，許多高CV風險患者不能用當前可用的降脂藥物達到這樣的含量。此外，大量高風險患者甚至未能達到推薦的LDL-C目標含量，並且實際上沒有預防大多數CV事件，為 患者留下了相當大的“殘留風險”。因此，需要另外的用於治療高心血管風險患者(包括降低死亡率)的藥物療法。
本發明提供了用於在高心血管風險患者中使用PCSK9抑制劑降低心血管風險和減少致動脈粥樣硬化脂蛋白的方法。本發明的方法特別可用於降低心血管風險和/或事件。這些方法部分基於本文公開的臨床試驗結果，其首次證明在接受最大耐受他汀療法的高心血管風險患者中用PCSK9抑制劑治療與降低的死亡風險相關。
因此，在一方面，本發明提供了一種用於降低高心血管風險患者的死亡風險的方法，該方法包括：(a)選擇有此需要的高心血管風險患者；並且(b)向該患者投予前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)抑制劑，從而降低該患者的死亡風險。
在一個實施例中，PCSK9抑制劑是PCSK9抗體或其抗原結合片段。在某些實施例中，患者的LDL-C含量大於或等於70mg/dL，儘管用最大耐受他汀療法進行治療。在某些實施例中，患者的死亡風險降低了約15%。在其他實施例中，患者的LDL-C含量大於或等於100mg/dL，儘管用最大耐受他汀療法進行治療。在某些其他實施例中，患者的死亡風險降低了約29%。在某些實施例中，方法增加了該患者的存活時間。在某些實施例中，死亡是心血管疾病死亡(“CV死亡”)。在其他實施例中，死亡是非心血管死亡(“非CV死亡”)。在某些實施例中，非CV死亡歸因於肺部感染、肺部惡性腫瘤、胃腸/肝膽/胰腺感染、胃腸/肝膽/胰 腺惡性腫瘤、出血、非中風/出血的神經過程、自殺、非心血管手術或外科手術、意外傷害或創傷、腎臟感染、腎臟惡性腫瘤、其他非心血管感染或其他非心血管惡性腫瘤。
在另一方面，本發明提供了一種用於降低高心血管風險患者的冠心病(CHD)死亡、非致命性心肌梗塞、需要住院治療的不穩定型心絞痛或缺血性中風的風險的方法，該方法包括：(a)選擇有此需要的高心血管風險患者；並且(b)向該患者投予前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)抑制劑，從而降低該患者的CHD死亡、非致命性心肌梗塞、需要住院治療的不穩定型心絞痛或缺血性中風的風險。
在一個實施例中，PCSK9抑制劑是PCSK9抗體或其抗原結合片段。在某些實施例中，患者的LDL-C含量大於或等於70mg/dL，儘管用最大耐受他汀療法進行治療。在某些實施例中，患者的CHD死亡、非致命性心肌梗塞、需要住院治療的不穩定型心絞痛或缺血性中風的風險降低約15%。在其他實施例中，患者的LDL-C含量大於或等於100mg/dL，儘管用最大耐受他汀療法進行治療。在某些其他實施例中，患者的CHD死亡、非致命性心肌梗塞、需要住院治療的不穩定型心絞痛或缺血性中風的風險降低約24%。在某些實施例中，方法增加了該患者到首次發生CHD死亡、非致命性心肌梗塞、需要住院治療的不穩定型心絞痛或缺血性中風的時間。在某些實施例中，如藉由自動乳膠增強濁度測定法測量的，該高心血管風險患者的Lp(a)含量大於或等於20mg/dL，儘管用最大耐受他汀療法進行治療。在一些實施例中，高心血管風險患者患有外周動脈疾病(PAD)。在一些實施例中，高心血管風險患者患有腦血管疾病(CeVD)。在一 些實施例中，患者患有多血管疾病。在一些實施例中，高心血管風險患者曾進行既往冠狀動脈旁路移植術(CABG)。
在某些實施例中，高心血管風險患者患有糖尿病。在某些實施例中，方法將糖尿病患者的冠心病(CHD)死亡、非致命性心肌梗塞、需要住院治療的不穩定型心絞痛或缺血性中風的風險降低了約16%。
在另一方面，本發明提供一種用於降低高心血管風險患者的冠心病(CHD)事件的風險的方法，該方法包括：(a)選擇有此需要的高心血管風險患者；並且(b)向該患者投予前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)抑制劑，從而降低該患者的CHD事件的風險。
在一個實施例中，PCSK9抑制劑是PCSK9抗體或其抗原結合片段。在某些實施例中，CHD事件包括CHD死亡、非致命性心肌梗塞、需要住院治療的不穩定型心絞痛或缺血驅動的冠狀動脈血管重建術。在某些實施例中，患者的LDL-C含量大於或等於70mg/dL，儘管用最大耐受他汀療法進行治療。在某些實施例中，患者的CHD事件的風險降低了約12%。在其他實施例中，患者的LDL-C含量大於或等於100mg/dL，儘管用最大耐受他汀療法進行治療。在某些其他實施例中，患者的CHD事件的風險降低了約22%。在某些實施例中，方法增加了患者首次發生CHD事件的時間。
在另一方面，本發明提供一種用於降低高心血管風險患者的重大CHD事件的風險的方法，該方法包括：(a)選擇有此需要的高心血管風險患者；並且(b)向該患者投予前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)抑制劑， 從而降低該患者的重大CHD事件的風險。
在一個實施例中，PCSK9抑制劑是PCSK9抗體或其抗原結合片段。在某些實施例中，重大CHD事件包括CHD死亡或非致命性心肌梗塞。在某些實施例中，患者的LDL-C含量大於或等於70mg/dL，儘管用最大耐受他汀療法進行治療。在某些實施例中，患者的重大CHD事件的風險降低了約12%。在其他實施例中，患者的LDL-C含量大於或等於100mg/dL，儘管用最大耐受他汀療法進行治療。在某些其他實施例中，患者的重大CHD事件的風險降低了約23%。在某些實施例中，方法增加了患者首次發生重大CHD事件的時間。
在另一方面，本發明提供一種用於降低高心血管風險患者的CHD死亡的風險的方法，該方法包括：(a)選擇有此需要的高心血管風險患者；並且(b)向該患者投予PCSK9抑制劑，從而降低該患者的CHD死亡的風險。
在一個實施例中，PCSK9抑制劑是PCSK9抗體或其抗原結合片段。在某些實施例中，患者的LDL-C含量大於或等於100mg/dL，儘管用最大耐受他汀療法進行治療。在某些實施例中，患者的CHD死亡的風險降低了約28%。在某些實施例中，方法增加了患者首次發生CHD死亡的時間。
在另一方面，本發明提供一種用於降低高心血管風險患者的心血管事件的風險的方法，該方法包括：(a)選擇有此需要的高心血管風險患者；並且(b)向該患者投予前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)抑制劑，從而降低該患者的心血管事件的風險。
在一個實施例中，PCSK9抑制劑是PCSK9抗體或其抗原結合片 段。在某些實施例中，心血管事件包括非致命性CHD事件、心血管死亡或非致命性缺血性中風。在某些實施例中，非致命性CHD事件包括非致命性心肌梗塞、需要住院治療的不穩定型心絞痛或缺血驅動的冠狀動脈血管重建術。在某些實施例中，患者的LDL-C含量大於或等於70mg/dL，儘管用最大耐受他汀療法進行治療。在某些實施例中，患者的心血管事件的風險降低了約13%。在其他實施例中，患者的LDL-C含量大於或等於100mg/dL，儘管用最大耐受他汀療法進行治療。在某些其他實施例中，患者的心血管事件的風險降低了約22%。在某些實施例中，方法增加了患者首次發生心血管事件的時間。
在另一方面，本發明提供一種用於降低高心血管風險患者的心血管死亡的風險的方法，該方法包括：(a)選擇有此需要的高心血管風險；並且(b)向該患者投予PCSK9抑制劑，從而降低該患者的心血管死亡的風險。
在一個實施例中，PCSK9抑制劑是PCSK9抗體或其抗原結合片段。在某些實施例中，患者的LDL-C含量大於或等於100mg/dL，儘管用最大耐受他汀療法進行治療。在某些實施例中，患者的心血管事件的風險降低了約31%。在某些實施例中，方法增加了患者首次發生心血管死亡的時間。
在另一方面，本發明提供一種用於降低高心血管風險患者的非致命性心血管事件的風險的方法，該方法包括：(a)選擇有此需要的高心血管風險；並且(b)向該患者投予PCSK9抑制劑，從而降低該患者的非致命性心血管事件的風險。
在一個實施例中，PCSK9抑制劑是PCSK9抗體或其抗原結合片 段。在某些實施例中，非致命性心血管事件包括心肌梗塞、中風、需要住院治療的不穩定型心絞痛、需要住院治療的心力衰竭或缺血驅動的冠狀動脈血管重建術。在某些實施例中，患者的LDL-C含量大於或等於70mg/dL，儘管用最大耐受他汀療法進行治療。在某些實施例中，患者的非致命性心血管事件的風險降低了約15%。
在另一方面，本發明提供一種用於減少高心血管風險患者的初始非致命性CV事件後的繼發非致命性心血管(CV)事件或死亡的風險的方法，該方法包括：(a)選擇有此需要的高心血管風險患者，其中該患者曾經歷初始非致命性CV事件；並且(b)向該患者投予前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)抑制劑，從而降低該患者的繼發非致命性CV事件的風險。
在一個實施例中，PCSK9抑制劑是PCSK9抗體或其抗原結合片段。在某些實施例中，非致命性CV事件包括心肌梗塞、中風、需要住院治療的不穩定型心絞痛、需要住院治療的心力衰竭或缺血驅動的冠狀動脈血管重建術。在某些實施例中，患者曾經歷一例、兩例、三例、四例或多於四例非致命性心血管事件。在一個實施例中，初始非致命性CV事件是首例非致命性CV事件，並且該繼發非致命性CV事件是第二非致命性CV事件。在另一個實施例中，初始非致命性CV事件是第二非致命性CV事件，並且該繼發非致命性CV事件是第三非致命性CV事件。在另一個實施例中，初始非致命性CV事件是第三非致命性CV事件，並且該繼發非致命性CV事件是第四非致命性CV事件。在另一個實施例中，初始非致命性CV事件是第四非致命性CV事件，並且該繼發非致命性CV 事件是第五非致命性CV事件。在某些實施例中，患者曾經歷多於四例非致命性CV事件。
在另一方面，本發明提供了一種用於減少高心血管風險患者的非致命性心血管(CV)事件總數的方法，該方法包括：(a)選擇有此需要的高心血管風險患者；並且(b)向該患者投予前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)抑制劑，從而減少該患者的非致命性CV事件的總數。
在一個實施例中，PCSK9抑制劑是PCSK9抗體或其抗原結合片段。在某些實施例中，非致命性心血管事件包括非致命性心肌梗塞、非致命性中風或非致命性不穩定型心絞痛。在某些實施例中，患者的非致命性心血管事件的風險降低，從而導致該患者的非心血管死亡的風險降低。在某些實施例中，患者的非心血管死亡的風險降低約19%。
在另一方面，本發明提供一種用於降低高心血管風險患者的死亡、非致命性心肌梗塞或非致命性缺血性中風的風險的方法，該方法包括：(a)選擇有此需要的高心血管風險患者；並且(b)向該患者投予前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)抑制劑，從而降低該患者的死亡、非致命性心肌梗塞或非致命性缺血性中風的風險。
在一個實施例中，PCSK9抑制劑是PCSK9抗體或其抗原結合片段。在某些實施例中，患者的LDL-C含量大於或等於70mg/dL，儘管用最大耐受他汀療法進行治療。在某些實施例中，患者的死亡、非致命性心肌梗塞或非致命性缺血性中風的風險降低約14%。在其他實施例中，患者的LDL-C含量大於或等於100mg/dL，儘管用最大耐受他汀療法進行治療。在某些其他實施例中，患 者的死亡、非致命性心肌梗塞或非致命性缺血性中風的風險降低約23%。在某些實施例中，方法增加了該患者到首次發生死亡、非致命性心肌梗塞或非致命性缺血性中風的時間。在某些實施例中，死亡是CV死亡。在其他實施例中，死亡是非CV死亡。
在另一方面，本發明提供了一種用於降低高心血管風險患者的缺血性中風的風險的方法，該方法包括：(a)選擇有此需要的高心血管風險患者；並且(b)向該患者投予PCSK9抑制劑，從而降低該患者的缺血性中風的風險。
在一個實施例中，PCSK9抑制劑是PCSK9抗體或其抗原結合片段。在某些實施例中，患者的LDL-C含量大於或等於70mg/dL，儘管用最大耐受他汀療法進行治療。在某些實施例中，患者的缺血性中風的風險降低了約27%。在其他實施例中，患者的LDL-C含量大於或等於100mg/dL，儘管用最大耐受他汀療法進行治療。在某些其他實施例中，患者的缺血性中風的風險降低了約40%。在某些實施例中，方法增加了患者首次發生缺血性中風的時間。
在另一方面，本發明提供一種用於降低高心血管風險患者的需要住院治療的不穩定型心絞痛的風險的方法，該方法包括：(a)選擇有此需要的高心血管風險患者；並且(b)向該患者投予PCSK9抑制劑，從而降低該患者的需要住院治療的不穩定型心絞痛的風險。
在一個實施例中，PCSK9抑制劑是PCSK9抗體或其抗原結合片段。在某些實施例中，患者的LDL-C含量大於或等於70mg/dL，儘管用最大耐受他汀療法進行治療。在某些實施例中，患者的需要住院治療的不穩定型心絞痛 的風險降低約39%。在其他實施例中，患者的LDL-C含量大於或等於100mg/dL，儘管用最大耐受他汀療法進行治療。在某些其他實施例中，患者的需要住院治療的不穩定型心絞痛的風險降低約52%。在某些實施例中，方法增加了到首次發生需要住院治療的不穩定型心絞痛的時間。
在另一方面，本發明提供一種用於降低高心血管風險患者的非致命性心肌梗塞的風險的方法，該方法包括：(a)選擇有此需要的高心血管風險患者；並且(b)向該患者投予前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)抑制劑，從而降低該患者的非致命性心肌梗塞的風險。
在一個實施例中，PCSK9抑制劑是PCSK9抗體或其抗原結合片段。在某些實施例中，患者的LDL-C含量大於或等於70mg/dL，儘管用最大耐受他汀療法進行治療。在某些實施例中，患者的非致命性心肌梗塞的風險降低約14%。在一個實施例中，心肌梗塞是1型心肌梗塞。在某些實施例中，患者的1型心肌梗塞的風險降低約13%。在另一個實施例中，心肌梗塞是2型心肌梗塞。在某些實施例中，患者的2型心肌梗塞的風險降低約23%。在某些實施例中，方法增加了該患者首次發生非致命性心肌梗塞的時間。
在另一方面，本發明提供一種用於降低高心血管風險患者的缺血驅動冠狀動脈血管重建術的風險的方法，該方法包括：(a)選擇有此需要的高心血管風險患者；並且(b)向該患者投予前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)抑制劑，從而降低該患者的缺血驅動的冠狀動脈血管重建術的風險。
在一個實施例中，PCSK9抑制劑是PCSK9抗體或其抗原結合片段。在某些實施例中，患者的LDL-C含量大於或等於70mg/dL，儘管用最大耐受他汀療法進行治療。在某些實施例中，患者的缺血驅動的冠狀動脈血管重建術的風險降低約12%。在某些實施例中，方法增加了高心血管風險患者中缺血驅動的冠狀動脈血管重建術的發生率。在某些實施例中，方法增加了該患者首次發生缺血驅動的冠狀動脈血管重建術的時間。
在另一方面，本發明提供一種用於降低具有非常高的未來動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)事件風險的患者的冠心病(CHD)死亡、非致命性心肌梗塞、需要住院治療的不穩定型心絞痛或缺血性中風的風險的方法，該方法包括：(a)選擇有此需要的具有非常高的未來ASCVD事件風險的患者；並且(b)向該患者投予前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)抑制劑，從而降低該患者的CHD死亡、非致命性心肌梗塞、需要住院治療的不穩定型心絞痛或缺血性中風的風險。
在一個實施例中，PCSK9抑制劑是PCSK9抗體或其抗原結合片段。在某些實施例中，藉由具有多例重大ASCVD事件抑或一例重大ASCVD事件和多個高風險狀況的歷史來選擇風險非常高的患者。在某些實施例中，高風險狀況包括雜合子家族性高膽固醇血症、既往冠狀動脈繞道手術或經皮冠狀動脈介入治療史、糖尿病、高血壓、CKD(eGFR 15-59mL/min/1.73m2)、當前吸煙、儘管在最大耐受他汀療法和依澤替米貝(ezetimibe)的情況下仍持續升高的LDL-C(LDL-C
Figure TW201945401A_D0001
100mg/dL[
Figure TW201945401A_D0002
2.6mmol/L])、或充血性心力衰竭史。
在另一方面，本發明提供一種降低高心血管風險患者的心血管風 險的方法，該方法包括：(a)選擇有此需要的高心血管風險患者；並且(b)向該患者投予前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)抑制劑，其中該患者的Lp(a)含量降低，從而降低該患者的心血管風險。
在一個實施例中，PCSK9抑制劑是PCSK9抗體或其抗原結合片段。在某些實施例中，Lp(a)含量是藉由自動乳膠增強濁度測定法測量。
在任何一個前述方面的某些實施例中，患者已確診心血管疾病。在某些實施例中，患者具有臨床動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)。在某些實施例中，患者曾具有急性冠狀動脈症候群(ACS)事件。在某些實施例中，患者在過去12個月內具有ACS事件。在某些實施例中，ACS事件定義如下：(1)在歸因於假定或得到證明的阻塞性冠狀動脈疾病的計劃外住院的72小時內在休息或極少用力時發生心肌缺血的不穩定症狀；以及(2)以下至少一項：(i)與急性心肌梗塞一致的升高的心臟生物標誌物；和(ii)與缺血或梗塞一致的靜息ECG變化連同來自局部灌注成像或室壁運動異常的阻塞性冠狀動脈疾病的另外證據、藉由血管造影術得到的心外膜冠狀動脈狹窄
Figure TW201945401A_D0003
70%、或對與該事件相關的冠狀動脈血管重建的需要。
在任何一個前述方面的某些實施例中，向該患者投予該PCSK9抑制劑持續至少一年。在其他實施例中，向該患者投予該PCSK9抑制劑持續至少三年。
在某些實施例中，將該PCSK9抑制劑與最大耐受他汀療法組合投予該患者。在某些實施例中，最大耐受他汀療法包括日劑量為約40mg至約80mg的阿托伐他汀(atorvastatin)。在某些實施例中，最大耐受他汀療法包括日劑量為 約20mg至約40mg的羅蘇伐他汀(rosuvastatin)。在某些實施例中，最大耐受他汀療法是低劑量或中等劑量的阿托伐他汀或羅蘇伐他汀。在某些實施例中，最大耐受他汀療法包括阿托伐他汀或羅蘇伐他汀以外的他汀。在某些實施例中，已經將該患者用最大耐受他汀療法治療至少兩周。
在某些實施例中，PCSK9抑制劑是特異性結合PCSK9的抗體或其抗原結合片段。在某些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區(HCVR)和輕鏈可變區(LCVR)的互補決定區(CDR)，該重鏈可變區(HCVR)和輕鏈可變區(LCVR)包含分別在SEQ ID NO：1和6中列出的胺基酸序列。在某些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含具有SEQ ID NO：2、3、4、7、8和10的重鏈和輕鏈CDR胺基酸序列。在某些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含具有SEQ ID NO：1的胺基酸序列的HCVR和具有SEQ ID NO：6的胺基酸序列的LCVR。在某些實施例中，抗體或其抗原結合片段結合PCSK9上與包含具有SEQ ID NO：2、3、4、7、8和10的重鏈和輕鏈CDR胺基酸序列的抗體相同的抗原決定基。在某些實施例中，抗體或其抗原結合片段與包含具有SEQ ID NO：2、3、4、7、8和10的重鏈和輕鏈CDR胺基酸序列的抗體競爭結合PCSK9。在某些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區(HCVR)和輕鏈可變區(LCVR)的互補決定區(CDR)，該重鏈可變區(HCVR)和輕鏈可變區(LCVR)包含分別在SEQ ID NO：85和和89中列出的胺基酸序列。在某些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含具有SEQ ID NO：86、87、88、90、91和92的重鏈和輕鏈CDR胺基酸序列。在某些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含具有與SEQ ID NO：85中列出的胺基酸序列至少90%、95%或99%相同的胺基酸序列的HCVR和具有與SEQ ID NO：89所示的胺基酸序列至少90%、95%或99%相同的胺基酸序列的LCVR。
在本文揭示的方法之某些實施例中，投予PCSK9抗體或其抗原結合片段的步驟(步驟(b))包括：(i)約每兩周向該患者投予一個或多個初始劑量的75mg的該抗體或其抗原結合片段；並且(ii)如果步驟(i)後該患者的LDL-C含量低於閾值含量，則約每兩周向該患者投予一個或多個隨後劑量的75mg的該抗體或其抗原結合片段，或者如果步驟(i)後該患者的LDL-C含量大於或等於閾值含量，則約每兩周向該患者投予一個或多個隨後劑量的150mg的該抗體或其抗原結合片段。
在某些實施例中，閾值含量為50mg/dL。在某些實施例中，前述方法的步驟(b)包括約每兩周向該患者投予一劑或多劑150mg的該抗體或其抗原結合片段。在其他實施例中，前述方法的步驟(b)包括約每兩周或約每四周向該患者投予一劑或多劑300mg的該抗體或其抗原結合片段。
在某些實施例中，約每兩周向該患者投予該抗體或其抗原結合片段持續至少一年或超過一年。
在另一方面，本發明提供一種用於降低冠心病(CHD)死亡、非致命性心肌梗塞、需要住院治療的不穩定型心絞痛或缺血性中風的風險的方法，該方法包括：(a)選擇有此需要的高心血管風險患者，其中該患者當前沒有接受他汀療法；並且(b)向有此需要的患者投予前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)抑制劑，從而降低該患者的CHD死亡、非致命性心肌梗塞、需要住院治療的不穩定型心絞痛或缺血性中風的風險。
在某些實施例中，患者對他汀不耐受或有他汀療法的不良反應史。在某些實施例中，患者的冠心病(CHD)死亡、非致命性心肌梗塞、需要住院治療的不穩定型心絞痛或缺血性中風的風險降低約35%。
藉由閱讀隨後的詳細描述，本發明的其他實施例將變得顯而易見。
圖1A-圖1G以圖形方式描繪了治療中群體的標誌物含量。圖1A描繪了接受安慰劑或阿利珠單抗(alirocumab)的患者在48個月內治療中群體的LDL-C值的圖表。圖1B-圖1G描繪了顯示接受安慰劑或阿利珠單抗的患者的非HDL膽固醇(圖1B)、ApoB(圖1C)、甘油三酯(圖1D)、HDL膽固醇(圖1E)、脂蛋白(a)(圖1F)和總膽固醇(圖1G)含量的圖表。用虛線顯示的意向治療(ITT)含量包括所有值，包括在過早治療中止、盲法阿利珠單抗劑量滴定、或從阿利珠單抗到安慰劑的盲法轉換後測量的那些。用實線顯示的治療中含量排除了在過早治療中止或從阿利珠單抗到安慰劑的盲法轉換後獲得的值(但包括在盲法阿利珠單抗向下滴定後獲得的值)。
圖2描繪了用阿利珠單抗或安慰劑治療的患者中主要功效終點MACE的圖表。阿利珠單抗將MACE風險降低15%(HR=0.85，0.78至0.93，p<0.001)。插圖在放大的y軸上顯示相同的數據。使用按地理區域分層的對數秩檢驗計算P值。
圖3描繪了具有用阿利珠單抗和安慰劑治療的患者的全因死亡的危險比的圖表。插圖在放大的y軸上顯示相同的數據。使用按地理區域分層的對數秩檢驗計算P值。
圖4描繪了用於分析各預先指定的子組的結果，包括危險比，包括來自不同子組之間相互作用測試的P值。在涉及原發性結果(首次發生冠心病死亡、非致命性心肌梗塞、缺血性中風或不穩定型心絞痛住院治療)的子組的患者中進行預先指定的Cox比例危險回歸分析。Apo，載脂蛋白；CI，置信區間；HR，危險比；hs-CRP，高敏C反應蛋白；NSTEMI，非ST段升高心肌梗塞；LDL-C，低密度脂蛋白膽固醇；STEMI，ST段升高心肌梗塞。
圖5A-圖5C描繪了一組圖表，具有按基線LDL-C含量分層的三個不同子組(<80mg/dL(圖5A)、80-100mg/dL(圖5B)、和
Figure TW201945401A_D0004
100mg/dL(圖5C))的用阿利珠單抗和安慰劑治療的患者的MACE危險比。
圖6A-圖6B描繪了一組圖表，具有按基線LDL-C含量分層的兩個不同子組(<100mg/dL(圖6A)和≧100mg/dL(圖6B))的用阿利珠單抗和安慰劑治療的患者的MACE危險比。
圖7A-圖7C顯示了檢測根據基線LDL膽固醇含量<80mg/分升(圖7A)、80至<100mg/分升(圖7B)、或
Figure TW201945401A_D0005
100mg/分升(圖7C)的子組中的LDL-C含量。
圖8A-圖8C是一組圖表，具有按基線LDL-C含量分層的三個不同子組(<80mg/dL(圖8A)、80-100mg/dL(圖8B)、和
Figure TW201945401A_D0006
100mg/dL(圖8C))的用阿利珠單抗和安慰劑治療的患者的全因死亡的危險比。相對風險降低(RRR)相互作用p=0.12；絕對風險降低(ARR)相互作用p=0.005。
圖9是顯示基線Lp(a)含量分佈的直方圖。從mg/dL到nmol/L的近似轉換可以計算為Lp(a)mg/dL* 0.357。
圖10是顯示了由安慰劑組的基線Lp(a)四分位數顯示的MACE、非致命性心肌梗塞、缺血性中風、CHD死亡、CV死亡和全因死亡的發生率的圖表。
圖11是顯示基於自然三次和3節點的3次樣條曲線(分段三次曲線)的圖表，位於總體第25百分位數(6.7mg/dL)、中位數(21.2mg/dL)和第75百分位數(59.6mg/dL)處。樣條效應的P值基於評分測試。在總體基線中位數(21.2mg/dL)處，危險比設定為1.00。樣條效應P<0.0001。
圖12是森林圖，描繪了與安慰劑相比，阿利珠單抗的相對和絕對風險降低。顯示了由基線Lp(a)四分位數分層的阿利珠單抗和安慰劑組以及總群體的MACE發生率。
圖13是描繪了由基線Lp(a)和基線LDL-C分層的MACE絕對風險降低的圖表。基線LDL-C未針對Lp(a)校正。
圖14描繪了在基線、第4個月和第12個月的阿利珠單抗和安慰劑組中Lp(a)的分佈(中位數和四分位距)，按Lp(a)的基線四分位數分層。
圖15B-圖15B描繪了在阿利珠單抗治療組(圖15A)和安慰劑組(圖15B)中LDL-膽固醇、校正LDL-膽固醇和Lp(a)自基線到第4個月的絕對變化的中位數和四分位距(按Lp(a)四分位數分層)。
圖16A-圖16B描繪了基線脂蛋白(a)對比脂蛋白(a)的絕對變化(圖16A)和基線脂蛋白(a)對比LDL-C校正的絕對變化(圖16B)的相關性的圖。基線脂蛋白(a)與脂蛋白(a)的絕對變化和LDL-C校正的絕對變化之間的皮爾森相關性分別為-0.56(P<0.0001)和0.05(P<0.0001)。
圖17A-圖17B描繪了跨2至150mg/dl的基線Lp(a)分佈顯示的第4個月時Lp(a)絕對變化與MACE風險之間的關係。圖17A顯示了針對基線和LDL-C校正的自基線到第4個月的變化調整的模型(模型3A)的結果。圖17B顯示了針對非HDL-C校正的基線和自基線到第4個月的變化調整的模型(模型3B)的結果。
圖18A是顯示在研究過程中接受安慰劑或阿利珠單抗的患者中Lp(a)含量的第一四分位數(“1Q”)、中位數和第三四分位數(“3Q”)的圖表。圖18B是顯示在研究過程中接受安慰劑或阿利珠單抗的患者中Lp(a)含量的絕對變化的第一四分位數(“1Q”)、中位數和第三四分位數(“3Q”)的圖表。
圖19A-圖19C顯示了關於以下的連續意向治療第4個月LDL-C的全因死亡樣條分析：所有患者(圖19A；* HR是相對於第4個月中位LDL-C(1.68mmol/L[65mg/dL])，按區域分層。次數=3，3個節點位於第4個月LDL-C四分位數(0.80、1.68和2.38mmol/L[31、65和92mg/dL])處，模型的p值=0.0070。)；安慰劑治療的患者(圖19B；HR是相對於第4個月中位LDL-C(2.25mmol/L[87mg/dL])，按區域分層。次數=3，3個節點位於第4個月LDL-C四分位數(1.86、2.25和2.64mmol/L[72、87和102mg/dL])處，模型的p值=0.0007。)；以及阿利珠單抗治療的患者(圖19C；HR是相對於第4個月中位LDL-C(0.80mmol/L[31mg/dL])，按區域分層。次數=3，3個節點位於第4個月LDL-C四分位數(0.52、0.80和1.27mmol/L[20、31和49mg/dL])處，模型的p值=0.0083。LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇；HR=危險比)。
圖20A-圖20D是一組圖表，具有總群體(圖20A和圖20C)和有資格進行
Figure TW201945401A_D0007
三年隨訪的患者(圖20B和圖20D)中的MACE危險比(圖20A和圖20B)和全因死亡率(圖20C和圖20D)。
圖21A-圖21B以圖形方式描繪了死亡數據。圖21A是顯示用阿利珠單抗或安慰劑治療的患者的總群體中的全因死亡、心血管(CV)死亡和非心血管(非CV)死亡的圖表。圖21B顯示有資格進行
Figure TW201945401A_D0008
3年隨訪的患者的死亡率降低。
圖22描繪了非致命性心血管(CV)事件的平均累積函數和 Kaplan-Meier曲線。平均累積函數曲線描繪了在隨機化後給定時間安慰劑組和阿利珠單抗組中給定患者的非致命性心血管事件的預期總數。
圖23A-圖23B顯示了不同患者組中非致命性CV事件的平均累積函數和Kaplan-Maier曲線。圖23A示出了基線LDL-C
Figure TW201945401A_D0009
100mg/dL(n=5,629)的患者中的非致命性CV事件。圖23B示出了基線LDL-C<100mg/dL(n=13,295)的患者中的非致命性CV事件。
圖24描繪治療組的首例、繼發以及總CV事件和死亡。
圖25描繪了根據基線LDL-C的子組的聯合脆弱模型(joint frailty model)。
圖26描繪了顯示隨機化(意向治療分析)後16周在血糖量正常、糖尿病前期和糖尿病患者中的脂質含量的圖表。在每個條下方呈現自基線的中位百分比變化。
圖27描繪了顯示血糖量正常、糖尿病前期和糖尿病患者中心血管事件發生率的圖表，其中位數(Q1、Q3)隨訪期為2.8(2.3、3.4)年。*患有糖尿病的人中的危險對比具有血糖量正常或糖尿病前期的人中的危險的比較P<0.0001。
圖28是一系列圖表，其顯示藉由基線糖代謝狀況得到的隨機化後A1c、空腹血糖和新發糖尿病，使用A1c和空腹血糖的重複測量混合效應模型。在分析中僅包括在開始糖尿病藥物之前的隨機化後的值。*無糖尿病=糖尿病前期或血糖量正常。
圖29A和圖29B顯示了在用阿利珠單抗(ALI；粗線)或安慰劑(PBO)處理後，具有血管床1(冠狀動脈疾病且無PAD或CeVD)、血管床2(冠狀動脈疾病 且PAD或CeVD)或血管床3(冠狀動脈疾病且PAD和CeVD)中動脈疾病的患者的原發性MACE終點(圖29A)和全因死亡(圖29B)的Kaplan-Meier曲線。ARR指示絕對風險降低。
圖30描繪了具有單血管疾病(冠狀動脈疾病，無已知的PAD或CeVD)、兩個血管床中的多血管疾病(冠狀動脈疾病且PAD抑或CeVD)以及三個血管床中的多血管疾病(冠狀動脈疾病且PAD和CeVD兩項)的患者的MACE和全因死亡的危險比以及對應的絕對風險降低(ARR)。
圖31描繪了根據既往冠狀動脈旁路移植術(CABG)狀況的MACE發生的Kaplan-Meier曲線。曲線代表具有如下情況的患者：(1)無既往CABG(“無”)；(2)指示(index)ACS後但隨機化前進行CABG(“指示”)；(3)指示ACS之前進行CABG(“既往”)。
圖32描繪了根據既往冠狀動脈旁路移植術(CABG)狀況的患者的MACE(主要終點)和全因死亡的危險比以及對應的絕對風險降低(ARR)。
圖33描繪了1型或2型心肌梗塞(MI)的發生以及阿利珠單抗對比安慰劑的隨時間影響的Kaplan-Meier曲線。
圖34描繪了隨訪期間1型或2型心肌梗塞(MI)的森林圖，作為全因死亡的預測因子。模型中包括的預後因素：年齡組(<65歲、65歲至<75歲或
Figure TW201945401A_D0010
75歲)，地理區域，糖尿病史，COPD史，指示事件前MI史，PAD史，高血壓史，GFR組(<60對比
Figure TW201945401A_D0011
60mL/min/1.73m2，LDL-C組(<100對比
Figure TW201945401A_D0012
100mg/dL)。
圖35描繪了對1型或2型心肌梗塞(MI)之前和之後的全因死亡和特因死亡的治療效應的危險比。
在描述本發明方法之前，應理解本發明不限於所述的特定方法和實驗條件，因為這些方法和條件可以變化。還應當理解的是，因為本發明方法的範圍將僅由所附申請專利範圍限制，所以本文所用的術語僅是出於描述具體實施例的目的，而不旨在是限制性的。本文提及的所有出版物均藉由引用以其整體併入本文。
定義
除非另外定義，否則本文中使用的所有技術術語和科學術語具有與熟習此項技術者通常所理解的相同的含義。如本文所用，術語“約”，當用於提及具體列舉的數值時，意指該值可以與所述值相差不多於1%。例如，如本文所用，表述“約100”包括99和101以及它們之間的所有值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用，“高心血管風險患者”是指具有高膽固醇血症和/或升高含量的至少一種致動脈粥樣硬化脂蛋白的患者。在某些實施例中，高心血管風險患者具有未被脂質修飾療法(LMT，包括例如最大耐受他汀療法)充分控制的高膽固醇血症和/或升高含量的至少一種致動脈粥樣硬化脂蛋白。在某些實施例中，高心血管風險患者是具有臨床動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)的患者。臨床ASCVD患者涵蓋ACS患者，有心肌梗塞、穩定型或不穩定型心絞痛或冠狀動脈或其他動脈血管重建、中風、短暫性腦缺血發作(TIA)或外周動脈疾病(包括主動脈瘤)歷史的那些患者，均為動脈粥樣硬化起源。
如本文所用，“急性冠狀動脈症候群事件”或“ACS事件”是指在歸因於假定或得到證明的阻塞性冠狀動脈疾病的計劃外住院的72小時內在休息或 極少用力時發生心肌缺血的不穩定症狀。在某些實施例中，ACS事件需要滿足以下標準中的至少一個：與急性心肌梗塞一致的升高的心臟生物標誌物，或與缺血或梗塞一致的靜息ECG變化連同來自局部灌注成像或室壁運動異常的阻塞性冠狀動脈疾病的另外證據、藉由血管造影術得到的心外膜冠狀動脈狹窄≧70%、或對與該事件相關的冠狀動脈血管重建的需要。
如本文所用，“重大不良心血管事件”或“MACE”是指以下一種或多種：冠心病死亡(CHD死亡)、非致命性心肌梗塞、需要住院治療的不穩定型心絞痛、以及致命性或非致命性缺血性中風。
如本文所用，“死亡”和“全因死亡(all-cause mortality/all-cause death)”可互換使用，是指由任何原因引起的死亡。
如本文所用，“冠心病事件”或“CHD事件”是指來自冠心病、非致命性心肌梗塞、需要住院治療的不穩定型心絞痛或缺血驅動的冠狀動脈血管重建術的死亡。術語“重大冠心病事件”是指來自冠心病或非致命性心肌梗塞的死亡。
術語“缺血驅動的冠狀動脈血管重建術”是指經皮冠狀動脈介入治療(PCI)或冠狀動脈旁路移植術(CABG)。對於本文揭示的臨床研究，僅針對先前PCI部位處的再狹窄進行的冠狀動脈血管重建術被排除在該定義之外。在某些實施例中，缺血驅動的冠狀動脈血管重建必須由以下之一驅動：a)急性缺血，b)新的或進行性症狀(心絞痛或等效的)，或c)新的或進行性的功能測試異常(例如，壓力測試或成像)。
如本文所用，“冠心病死亡”、“CHD死亡”和“歸因於冠心病的死亡”可互換使用，是指心血管死亡的子集，其與潛在的冠心病有明顯關係，包括繼 發於急性心肌梗塞(MI)、猝死、心力衰竭、針對症狀進行的冠狀動脈血管重建術的併發症、冠狀動脈疾病進展或新的心肌缺血的死亡(其中死亡原因明顯與手術有關)、未觀察到的和未預料到的死亡和其他不能明確歸因於非血管原因的死亡。
如本文所用，術語“心血管事件”或“CV事件”是指任何非致命性冠心病事件、任何心血管死亡和任何非致命性缺血性中風。示例性CV事件包括但不限於心肌梗塞、中風、需要住院治療的不穩定型心絞痛、需要住院治療的心力衰竭和缺血驅動的冠狀動脈血管重建術。
如本文所用，術語“心血管死亡(cardiovascular death)”、“CV死亡”和“心血管死亡(cardiovascular mortality)”可互換使用，是指由急性心肌梗塞導致的死亡、心臟性猝死、歸因於心力衰竭的死亡、歸因於中風的死亡、以及歸因於其他心血管原因的死亡。在某些實施例中，CV死亡是CHD死亡。在其他實施例中，CV死亡選自心力衰竭或心源性休克、中風、缺血性心血管病因或除缺血之外的心血管病因。
如本文所用，術語“非致命性心血管事件”是指任何不會導致死亡的CV事件。在某些實施例中，非致命性CV事件可以在時間上連續發生，其中初始(例如，首例)CV事件之後是繼發(例如，第二例、第三例或第四例)事件。
如本文所用，“非心血管死亡”和“非CV死亡”可互換使用，是指任何不被認為是心血管死亡的死亡。非心血管死亡的例子包括但不限於肺部感染、肺部惡性腫瘤、胃腸/肝膽/胰腺感染、胃腸/肝膽/胰腺惡性腫瘤、出血、非中風/出血的神經過程、自殺、非心血管手術或外科手術、意外傷害或創傷、腎臟感染、腎臟惡性腫瘤、其他非心血管感染和其他非心血管惡性腫瘤。
如本文所用，“非致命性心肌梗塞”是根據心肌梗塞 ACC/AHA/ESC通用定義進行定義和細分(參見Thygesen等人，2012.Third universal definition of myocardial infarction.Journal of the American College of Cardiology.60(16)：1581-98，其藉由引用以其整體併入本文)。對於本文揭示的臨床研究，無症狀心肌梗塞不被認為是主要終點的一部分。
如本文所用，“1型心肌梗塞”是指與動脈粥樣硬化斑塊破裂、潰瘍、裂隙、糜爛或夾層相關的事件相關的自發性心肌梗塞，其導致一個或多個冠狀動脈中的腔內血栓，導致心肌血流減少或遠端血小板栓塞，接著發生肌細胞壞死(參見Thygesen等人，2012.JACC 60(16)：1581-98)。在一些實施例中，1型心肌梗塞定義為檢測到心肌肌鈣蛋白(cTn)的上升和/或下降，伴隨至少一個值超過第99百分位數參考上限(URL)並且伴隨以下至少一項：急性心肌缺血的症狀、新的缺血性ECG變化、病理性Q波的發展、與缺血病因學一致的模式的存活心肌新損失或新區域室壁運動異常的成像證據、或藉由包括冠狀動脈內成像的血管造影或屍檢鑑定為冠狀動脈血栓。
如本文所用，“2型心肌梗塞”是指具有壞死的心肌損傷的例子，其中除冠狀動脈疾病之外的病症導致心肌氧供應和/或需求之間的不平衡(參見Thygesen等人，2012.JACC 60(16)：1581-98)。在一些實施例中，2型心肌梗塞定義為檢測到cTn的上升和/或下降，伴隨至少一個值超過第99百分位數URL以及與冠狀動脈血栓形成無關的心肌氧供應與需求之間的不平衡的證據，需要以下至少一項：急性心肌缺血的症狀、新的缺血性ECG變化、病理性Q波的發展、或與缺血病因學一致的模式的存活心肌新損失或新區域室壁運動異常的成像證據。
如本文所用，“3型心肌梗塞”是指遭受心臟性死亡的患者，其症狀暗示心肌缺血伴隨假定的新缺血性心電圖(ECG)變化或新的左束支傳導阻滯-但 沒有可用的生物標誌物值(參見Thygesen等人，2012.JACC 60(16)：1581-98)。
如本文所用，“4a型心肌梗塞”是指與經皮冠狀動脈介入治療相關的心肌梗塞。如本文所用，“4b型心肌梗塞”是指與支架內血栓形成相關的心肌梗塞(參見Thygesen等人，2012.JACC 60(16)：1581-98)。
如本文所用，“5型心肌梗塞”是指與冠狀動脈旁路移植術(CABG)相關的心肌梗塞(參見Thygesen等人，2012.JACC 60(16)：1581-98)。
如本文所用，“冠狀動脈旁路移植術(CABG)”是指其中將自體動脈或靜脈用作移植物以繞過被動脈粥樣硬化斑塊部分或完全阻塞的冠狀動脈的手術(參見Alexander & Smith,2016,Coronary-Artery Bypass Grafting.NEJM 374：1954-64，其藉由引用以其整體併入本文。
如本文所用，術語“需要住院治療的不穩定型心絞痛”和“不穩定型心絞痛住院治療”可互換使用，是指：因在先前48小時內與日俱增的心肌缺血症狀和/或靜息胸部不適≧20min而入院或急診入院，此外還需要以下兩項：a)新的或假定的新的缺血性ECG變化，由以下定義：2個連續導聯(leads)的ST下降>0.5mm；2個連續導聯的T波反轉>1mm，有明顯的R波或R/S>1；男性V2或V3中>2個連續導聯的ST段升高>0.2mV，女性V2或V3中>0.15mV，或其他導聯>0.1mV；或LBBB；以及b)因需要冠狀動脈血管重建術或至少一次心外膜狹窄≧70%而得到的冠狀動脈阻塞的明確現下證據。對於本文揭示的臨床試驗，排除僅歸因於先前PCI部位處的再狹窄的冠狀動脈血管重建術或狹窄。
如本文所用，“缺血性中風”是指：1)由梗塞引起的局灶性腦、脊柱或視網膜功能障礙的急性發作，由以下至少一種定義：a)局限性血管分佈中急性局灶性腦、脊髓或視網膜缺血性損傷的病理學、成像或其他客觀證據；或b) 持續24小時或直至死亡的急性腦、脊髓或視網膜缺血性損傷的症狀，排除其他病因學；2)出血性梗塞，但不是由腦內或蛛網膜下出血引起的中風；或3)沒有另外細分的中風。
如本文所用，“糖尿病(diabetes/diabetic)”是指一組代謝疾病，其中人具有高血糖含量，是因為身體不會產生足夠的胰島素，抑或是因為細胞對產生的胰島素沒有反應。最常見的糖尿病類型是：(1)1型糖尿病，其中身體不能產生胰島素；(2)2型糖尿病，其中身體不能適當使用胰島素，與胰島素缺乏症隨時間增加組合；以及(3)妊娠期糖尿病，其中女性因懷孕而發展糖尿病。在某些實施例中，糖尿病被定義為1型或2型糖尿病的病史、血紅蛋白A1c含量
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6.5%、空腹血清或血漿葡萄糖(FPG)的兩個值
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126mg/dL、或糖尿病藥物治療的使用。在某些實施例中，根據美國糖尿病協會(American Diabetes Association)推薦的標準診斷糖尿病(參見Standards of Medical Care in Diabetes-2012.Diabetes Care.2012年1月；35增刊1：S11-63，其藉由引用以其整體併入本文)。在一個具體實施例中，糖尿病被診斷為具有高血糖症或高血糖危象的典型症狀的患者中FPG大於或等於126mg/dL；75克口服葡萄糖耐量測試(OGTT)中的兩小時值大於或等於200mg/dL；血紅蛋白A1c含量大於或等於6.5%；或隨機血漿葡萄糖含量大於或等於200mg/dL。如本文所用，“糖尿病前期”是指基線時A1c
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5.7%且<6.5%，或兩個FPG值>100mg/dL，但不多於一個
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126mg/dL。如本文所用，“血糖量正常”是指這些列出的糖尿病或糖尿病前期參數中的任一項均不存在。如本文所用，“新發糖尿病”是指以下任一項：A1c至少兩個值
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6.5%、至少兩次FPG測量
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126mg/dL、研究者報告的糖尿病相關不良事件或開始糖尿病藥物治療。
如本文所用，“外周動脈疾病”或“(PAD)”涵蓋主要由改變主動脈、 其內臟動脈分支和下肢動脈的正常結構和功能的動脈粥樣硬化和血栓栓塞病理生理過程引起的血管疾病。PAD是指表示主動脈及其分支動脈(排除冠狀動脈)的狹窄、閉塞和動脈瘤疾病(參見Hirsch等人，2006,ACC/AHA 2005 practice guidelines for the management of patients with peripheral artery disease,Circulation.113：1475-1547，其藉由引用以其整體併入本文)。
如本文所用，“腦血管疾病”或“(CeVD)”是指如下所有障礙的歷史，其中腦區域暫時或永久地受到缺血或出血的影響，並且一個或多個腦血管參與病理學過程。CeVD包括但不限於中風、頸動脈狹窄、椎管狹窄和顱內狹窄、動脈瘤和血管畸形(參見Advisory Council for the National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke,1975,A Classification and Outline of Cerebrovascular Diseases II,Stroke.6：564-616.，其藉由引用以其整體併入本文)。
如本文所用，“多血管疾病”、“PoVD”或“PVD”是指在多個動脈領域或具有動脈粥樣硬化受累的兩個或更多個血管領域(床)中預先存在的疾病(Bhatt等人，2009.Eur.Heart J.30：1195-1202，其藉由引用以其整體併入本文)。在某些實施例中，多血管疾病患者患有冠狀動脈疾病，併發外周動脈疾病(PAD)、腦血管疾病(CeVD)或兩者。
如本文所用，“高強度他汀療法”和“高劑量阿托伐他汀/羅蘇伐他汀”可互換使用，是指每日投予40-80mg阿托伐他汀，或每日投予20-40mg羅蘇伐他汀。
如本文所用，“最大耐受他汀療法”或“最大耐受劑量的他汀療法”可互換使用，意指包括投予每日劑量的他汀的治療方案(可向特定患者投予最高劑量的他汀而不會在患者中造成不可接受的不良副作用)。最大耐受他汀療法包括但不限於高強度他汀療法。
如本文所用，如果患者具有經歷在每日他汀療法方案中開始或增加並且在他汀療法中止時停止的一種或多種不良反應的歷史，則患者被視為“他汀不耐受”或“對他汀不耐受”。在某些實施例中，不良反應本質上是肌肉骨骼，如骨骼肌疼痛、酸痛、虛弱或痙攣(例如，肌痛、肌病、橫紋肌溶解等)。這些不良反應通常在運動或用力後加劇。他汀相關的不良反應還包括與他汀投予相關的肝臟、胃腸道和精神症狀。根據某些實施例，例如，如果以下任何一種適用於如下患者，則該患者被認為是“他汀不耐受”或“對他汀不耐受”：(1)具有與至少兩種不同和單獨的每日他汀療法方案相關的骨骼肌相關症狀的歷史；(2)對最低批准日劑量的一種或多種他汀展現出一種或多種他汀相關的不良反應；(3)不能耐受作為最低批准片劑大小的7倍的累積每週他汀劑量；(4)能夠耐受低劑量他汀療法但在劑量增加時發展症狀(例如，達到目標LDL-C含量)；或(5)患者禁用他汀。
如本文所用，關於高膽固醇血症，“未充分控制”意指在包含穩定的每日劑量的他汀的治療方案至少4周後，患者的血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)濃度、總膽固醇濃度和/或甘油三酯濃度未降低至公認的醫學上可接受的含量(解釋患者的相對冠心病風險)。例如，具有未被他汀充分控制的高膽固醇血症的患者包括如下一個或多個患者，在對該患者進行穩定的每日他汀方案至少4周後，其血清LDL-C濃度大於或等於約70mg/dL、80mg/dL、90mg/dL、100mg/dL、110mg/dL、120mg/dL、130mg/dL、140mg/dL或更高(取決於患者的潛在心臟病風險)
如本文所用，關於致動脈粥樣硬化脂蛋白，表述“未充分控制”意指在進行治療方案(包括穩定的每日劑量的他汀)至少4周後，患者的血清低密度 脂蛋白膽固醇(LDL-C)濃度、非高密度脂蛋白膽固醇和/或載脂蛋白B濃度未降低到公認的、醫學上可接受的含量(解釋患者的相對冠心病風險)。例如，具有未被他汀充分控制的升高含量的致動脈粥樣硬化脂蛋白的患者包括如下一個或多個患者，在對該患者進行穩定的每日他汀方案至少4周後，其血清LDL-C濃度大於或等於約70mg/dL、80mg/dL、90mg/dL、100mg/dL、110mg/dL、120mg/dL、130mg/dL、140mg/dL或更高(取決於患者的潛在心臟病風險)；非高密度脂蛋白膽固醇濃度大於或等於約100mg/dL；或者載脂蛋白B濃度大於或等於約80mg/dL。
未被最大耐受劑量他汀療法充分控制的高膽固醇血症和其他致動脈粥樣硬化脂蛋白
本發明一般關於用於治療如下高心血管風險患者的方法和組合物，該高心血管風險患者患有未被他汀充分控制的高膽固醇血症，即，未被包括每日最大耐受劑量的他汀的治療方案充分控制的高膽固醇血症。
根據某些實施例，儘管服用穩定的每日劑量的他汀(伴隨或不伴隨其他脂質修飾療法)至少4周、5周、6周或更長時間，可藉由本發明的方法治療的高心血管風險患者仍具有高膽固醇血症(例如，血清LDL-C濃度大於或等於70mg/dL)。在某些實施例中，高心血管風險患者的高膽固醇血症未被最大耐受劑量的他汀療法控制。
本發明一般還關於用於治療如下高心血管風險患者的方法和組合物，該高心血管風險患者具有未被他汀充分控制的升高含量的致動脈粥樣硬化脂蛋白，即，未被包括每日最大耐受劑量的他汀的治療方案充分控制的升高 含量的致動脈粥樣硬化脂蛋白。
根據某些實施例，儘管服用穩定的每日劑量的他汀(伴隨或不伴隨其他脂質修飾療法)至少4周、5周、6周或更長時間，可藉由本發明的方法治療的高心血管風險患者仍具有升高含量的致動脈粥樣硬化脂蛋白(例如，血清LDL-C濃度大於或等於70mg/dL)。在某些實施例中，高心血管風險患者的升高含量的致動脈粥樣硬化脂蛋白未被最大耐受劑量的他汀療法控制。
本發明還包括用於治療具有未被最大耐受劑量的他汀療法充分控制的高膽固醇血症和升高含量的致動脈粥樣硬化脂蛋白的高心血管風險患者的方法。最大耐受劑量的他汀療法包括每日投予他汀，如西立伐他汀(cerivastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)和普伐他汀(pravastatin)。
患者選擇
本發明包括可用於治療具有未被每日最大耐受他汀療法充分控制的高膽固醇血症和升高含量的致動脈粥樣硬化脂蛋白的高心血管風險患者的方法和組合物。
在本發明的某些實施例中，抗體或其抗原結合片段作為飲食的輔助劑投予。
在一些實施例中，投予抗體或其抗原結合片段以減少具有近期急性冠狀動脈症候群(ACS)的患者的心血管事件(例如，ACS事件的過去1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18個月內的ACS事件)。在一些實施例中，投予抗體或其抗原結合片段以降低具有近期ACS的患者的心血 管風險。在某些實施例中，ACS事件是心肌梗塞。在某些實施例中，ACS事件是不穩定型心絞痛。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段與他汀組合使用，抑或作為單一療法使用，包括在他汀不耐受的患者中。
可藉由本發明的方法治療的高心血管風險患者包括住院治療ACS的那些患者。
在某些實施例中，可以基於儘管用阿托伐他汀40-80mg每日、羅蘇伐他汀每日20-40mg、或最大值耐受劑量的這些藥劑之一進行穩定狀態(至少2周)的治療仍證明未充分控制致動脈粥樣硬化脂蛋白的基礎來選擇高心血管風險患者。在一些實施例中，儘管用高強度或最大耐受他汀療法進行治療，患者的LDL-C含量仍大於或等於70、80、90、100、110、120、130或140mg/dL。在一些實施例中，儘管用高強度或最大耐受他汀療法進行治療，患者的非HDL-C含量仍大於或等於100mg/dL。在一些實施例中，儘管用高強度或最大耐受他汀療法進行治療，但患者的載脂蛋白B含量仍大於或等於80mg/dL。在一些實施例中，儘管用高強度或最大耐受他汀療法進行治療，患者的Lp(a)含量仍大於或等於15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50、55或60mg/dL，如藉由自動乳膠增強濁度測定法測量的。在一個實施例中，儘管用高強度或最大耐受他汀療法進行治療，但如藉由自動乳膠增強濁度測定法測量的，該患者的Lp(a)含量大於或等於21.2mg/dL。
根據某些實施例，可以基於具有選自以下的附加風險因子選擇高心血管風險患者：年齡(例如，年齡大於40歲、45歲、50歲、55歲、60歲、65歲、70歲、75歲或80歲)、人種、國籍、性別(男性或女性)、運動習慣(例如，常規鍛 煉者、非鍛煉者)、其他先前存在的醫療狀況(例如，糖尿病、高血壓等)、以及當前的藥物治療狀況(例如，當前服用β阻滯劑、菸酸、依澤替米貝、貝特類、ω-3脂肪酸、膽汁酸樹脂等)。在某些實施例中，如下選擇高心血管風險患者：基於先前存在的糖尿病(例如，I型糖尿病或II型糖尿病)，單獨或與基於未充分控制近期ACS和/或致動脈粥樣硬化脂蛋白的前述選擇標準組合。
在某些實施例中，高心血管風險患者患有臨床動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)。臨床ASCVD涵蓋ACS，有MI、穩定型或不穩定型心絞痛或冠狀動脈或其他動脈血管重建、中風、TIA或PAD(包括主動脈瘤)歷史的那些患者，均為動脈粥樣硬化起源。
根據本發明，可以基於一種或多種前述選擇標準或治療特徵的組合來選擇高心血管風險患者。還可以基於臨床指南選擇高心血管風險或非常高心血管風險患者，包括例如美國心臟協會(AHA)和美國心臟病學會(ACC)臨床實踐指南(Clinical Practice Guidelines)。參見，例如，Stone等人2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic CardiovascularRisk in Adults：A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines.Circulation(2014)129：S1-45。Grundy SM等人2018.AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol,Journal of the American College of Cardiology(2018)(印刷中-2018年11月10日可在線獲得)，其中每個藉由引用以其整體併入本文。
投予PCSK9抑制劑作為最大耐受劑量他汀療法的附加療法
提供了治療方法，包括用PCSK9抑制劑(如特異性結合PCKS9的抗體或其抗原結合片段)治療高心血管風險患者的方法，其中該患者具有未被在不存在PCSK9抑制劑的情況下最大耐受劑量或高強度劑量的他汀療法充分控制的高膽固醇血症和/或升高含量的其他致動脈粥樣硬化脂蛋白。在一些實施例中，PCSK9抑制劑可以作為患者預先存在的脂質修飾治療(LMT)的附加投予(如果適用)，如患者預先存在的每日治療性他汀方案的附加。
例如，該方法包括附加治療方案，其中PCSK9抑制劑作為在接受PCSK9抑制劑之前患者所進行的相同穩定每日治療性他汀方案(即，相同投予量的他汀)的附加療法投予。在其他實施例中，PCSK9抑制劑作為治療性他汀方案的附加療法投予，其包含的他汀的量多於或小於患者在接受PCSK9抑制劑之前的他汀的劑量。例如，在開始包含以特定投予頻率和量投予的PCSK9抑制劑的治療方案後，投予患者或開給患者的他汀的日劑量可以與患者在開始PCSK9抑制劑治療方案之前服用的每日他汀劑量相比(a)保持相同，(b)增加，或(c)減少(例如，向上滴定或向下滴定)，取決於患者的治療需要。
治療功效
本發明的方法導致選自LDL-C、ApoB100、非HDL-C、總膽固醇、VLDL-C、甘油三酯、Lp(a)和殘留的膽固醇的一種或多種脂質組分的血清含量降低。例如，根據本發明的某些實施例，向具有未被穩定的每日最大耐受劑量的他汀療法充分控制的高膽固醇血症或升高含量的其他致動脈粥樣硬化脂蛋白的高心血管風險患者投予包含PCSK9抑制劑的醫藥組合物(例如，在高心血管風險患者的最大耐受劑量的他汀療法之上投予該PCSK9抑制劑)將導致血清低密度脂 蛋白膽固醇(LDL-C)自基線的平均百分比降低為至少約25%、約30%、約40%、約50%、約60%或更高；ApoB100自基線的平均百分比降低為至少約25%、約30%、約40%、約50%、約60%或更高；非HDL-C自基線的平均百分比降低為至少約25%、約30%、約40%、約50%、約60%或更高；總膽固醇自基線的平均百分比降低為至少約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%或更高；VLDL-C自基線的平均百分比降低為至少約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%或更高；甘油三酯自基線的平均百分比降低為至少約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%或更高；和/或Lp(a)自基線的平均百分比降低為至少約5%、約10%、約15%、約20%、約25%或更高(例如，如藉由自動乳膠增強濁度測定法測量的)。
在某些實施例中，本發明的方法還降低心血管風險。在某些實施例中，本發明的方法用於降低心血管風險。示例類型的心血管風險包括但不限於：冠狀動脈心臟病(CHD)死亡、非致命性心肌梗塞、缺血性中風(致命性或非致命性)、或需要住院治療的不穩定型心絞痛的風險或發生率；任何CHD事件的風險；重大CHD事件的風險；任何心血管事件的風險；死亡(即全因死亡)、非致命性心肌梗塞或非致命性缺血性中風的風險；CHD死亡的風險；心血管死亡的風險；死亡風險(即全因死亡)；非致命性心肌梗塞的風險；致命性或非致命性缺血性中風的風險；需要住院治療的不穩定型心絞痛的風險；缺血驅動的冠狀動脈血管重建術的風險；需要住院治療的充血性心力衰竭的風險；非致命性心血管事件的風險以及非致命性心肌梗塞、中風或不穩定型心絞痛的風險。
在一方面，本揭示文提供PCSK9抑制劑，其用於降低高心血管風險患者的死亡風險。在某些實施例中，基於對這種療法的需要選擇患者。在某 些實施例中，根據本文揭示的方法向高心血管風險患者投予PCSK9抑制劑降低了該患者的死亡風險。在某些實施例中，患者的死亡風險降低約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約37%、約38%、約39%、約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%、約55%、約56%、約57%、約58%、約59%、約60%、約65%、約70%、約75%或約80%。在一個實施例中，儘管用最大耐受他汀療法進行治療，患者的LDL-C含量仍大於或等於70mg/dL，並且患者的死亡風險降低約15%。在另一個實施例中，儘管用最大耐受他汀療法進行治療，患者的LDL-C含量仍大於或等於100mg/dL，並且風險降低約29%。在某些實施例中，患者的存活時間增加例如約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約37%、約38%、約39%、約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%、約55%、約56%、約57%、約58%、約59%、約60%、約65%、約70%、約75%或約80%。
在某些實施例中，根據本文揭示的方法向具有其他疾病的高心血管風險患者投予PCSK9抑制劑降低了患者的死亡風險。在一些實施例中，患者患有外周動脈疾病(PAD)，並且PAD患者的患者死亡風險降低約29%。在某些實施例中，具有PAD的患者的絕對死亡風險降低約2.8%。在其他實施例中，高心 血管風險患者患有腦血管疾病(CeVD)。在某些實施例中，CeVD患者的死亡風險降低約42%。在某些實施例中，CeVD患者的絕對死亡風險降低約4.9%。在某些實施例中，被投予所揭示的PCSK9抑制劑的具有PAD和CeVD兩項的患者的死亡風險降低約80%。在某些實施例中，具有PAD和CeVD兩項的患者的絕對風險降低約16.2%。在一些實施例中，患者曾進行既往冠狀動脈旁路移植術(CABG)。在某些實施例中，高心血管風險患者在CABG之前具有初始急性冠狀動脈症候群(ACS)事件。在某些實施例中，在CABG之前具有初始ACS事件的患者的死亡風險降低約15%。在某些實施例中，在CABG之前具有初始ACS事件的患者的死亡絕對風險降低約0.5%。在某些實施例中，高心血管風險患者在CABG後具有ACS事件。在某些實施例中，在CABG後具有ACS事件的患者的死亡風險降低約33%。在某些實施例中，在CABG後具有ACS事件的患者的絕對死亡風險降低約3.6%。
在另一方面，本揭示文提供PCSK9抑制劑，其用於降低高心血管風險患者的重大不良心血管事件(MACE)風險。在某些實施例中，基於對這種療法的需要選擇患者。在某些實施例中，根據本文揭示的方法向高心血管風險患者投予PCSK9抑制劑降低了該患者的MACE風險。在某些實施例中，缺血性中風包括致命性缺血性中風和非致命性缺血性中風。在某些實施例中，MACE的風險降低約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約37%、約38%、約39%、約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%、 約55%、約56%、約57%、約58%、約59%、約60%、約65%、約70%、約75%或約80%。在一個實施例中，儘管用最大耐受劑量的他汀療法進行治療，患者的LDL-C含量仍大於或等於70mg/dL，並且MACE的風險降低約15%。在另一個實施例中，儘管用最大耐受劑量的他汀療法進行治療，患者的LDL-C含量仍大於或等於100mg/dL，並且MACE的風險降低約24%。在另一個實施例中，患者當前沒有接受他汀療法，並且MACE的風險降低約35%。在另一個實施例中，患者患有糖尿病，並且MACE的風險降低約16%和/或絕對風險降低約2.3%。在一個實施例中，儘管用高強度或最大耐受劑量的他汀療法進行治療，但如藉由自動乳膠增強濁度測定法測量的，該患者的Lp(a)含量大於或等於21.2mg/dL。在某些實施例中，患者到首次發生CHD死亡、非致命性心肌梗塞、需要住院治療的不穩定型心絞痛或缺血性中風的時間增加例如約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約37%、約38%、約39%、約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%、約55%、約56%、約57%、約58%、約59%、約60%、約65%、約70%、約75%或約80%。
在某些實施例中，根據本文揭示的方法向具有其他疾病的高心血管風險患者投予PCSK9抑制劑降低了患者的MACE風險。在一些實施例中，患者患有外周動脈疾病(PAD)，並且具有PAD的患者的MACE風險降低約17%。在某些實施例中，具有PAD的患者的MACE絕對風險降低約3.4%。在一些實施例中，患者患有腦血管疾病(CeVD)，並且具有CeVD的患者的MACE風險降低約19%。 在某些實施例中，具有CeVD的患者的MACE絕對風險降低約4.5%。在某些實施例中，具有PAD和CeVD兩項的患者的MACE風險降低約46%。在某些實施例中，具有PAD和CeVD兩項的患者的MACE絕對風險降低約13%。在一些實施例中，患者曾進行既往冠狀動脈旁路移植術(CABG)。在某些實施例中，高心血管風險患者在CABG之前具有初始急性冠狀動脈症候群(ACS)事件。在某些實施例中，在CABG之前具有初始ACS事件的患者的MACE風險降低約15%。在某些實施例中，在CABG之前具有初始ACS事件的患者的MACE絕對風險降低約0.9%。在某些實施例中，高心血管風險患者在CABG後具有ACS事件。在某些實施例中，在CABG後具有ACS事件的患者的MACE風險降低約23%。在某些實施例中，在CABG後具有ACS事件的患者的MACE絕對風險降低約6.4%。
在另一方面，本揭示文提供了PCSK9抑制劑，其用於降低高心血管風險患者的缺血性中風(致命性或非致命性)的風險。在某些實施例中，基於對這種療法的需要選擇患者。在某些實施例中，根據本文公開的方法向高心血管風險患者投予PCSK9抑制劑降低了患者的缺血性中風(致命性或非致命性)的風險。在某些實施例中，風險降低約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約37%、約38%、約39%、約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%、約55%、約56%、約57%、約58%、約59%、約60%、約65%、約70%、約75%或約80%。在一個實施例中，儘管用最大耐受劑量的他汀療法進行治療，患者的LDL-C含量仍大於或等於70mg/dL，並且風險降低約 27%。在另一個實施例中，儘管用最大耐受劑量的他汀療法進行治療，患者的LDL-C含量仍大於或等於100mg/dL，並且風險降低約40%。在某些實施例中，患者首次發生缺血性中風的時間增加例如約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約37%、約38%、約39%、約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%、約55%、約56%、約57%、約58%、約59%、約60%、約65%、約70%、約75%或約80%。在某些實施例中，缺血性中風是致命性的。在某些實施例中，缺血性中風是非致命性的。
在另一方面，本揭示文提供PCSK9抑制劑，其用於降低高心血管風險患者的需要住院治療的不穩定型心絞痛的風險。在某些實施例中，基於對這種療法的需要選擇患者。在某些實施例中，根據本文揭示的方法向高心血管風險患者投予PCSK9抑制劑降低了該患者的需要住院治療的不穩定型心絞痛的風險。在某些實施例中，風險降低約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約37%、約38%、約39%、約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%、約55%、約56%、約57%、約58%、約59%、約60%、約65%、約70%、約75%或約80%。在一個實施例中，儘管用最大耐受劑量的他汀療法進行治療，患者的LDL-C含量仍大於或等於70mg/dL，並且風險 降低約39%。在另一個實施例中，儘管用最大耐受劑量的他汀療法進行治療，患者的LDL-C含量仍大於或等於100mg/dL，並且風險降低約52%。在某些實施例中，患者首次發生需要住院治療的不穩定型心絞痛的時間增加例如約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約37%、約38%、約39%、約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%、約55%、約56%、約57%、約58%、約59%、約60%、約65%、約70%、約75%或約80%。
在另一方面，本揭示文提供了PCSK9抑制劑，其用於降低高心血管風險患者的CHD死亡的風險。在某些實施例中，基於對這種療法的需要選擇患者。在某些實施例中，根據本文揭示的方法向高心血管風險患者投予PCSK9抑制劑降低了該患者的CHD死亡的風險。在某些實施例中，風險降低約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約37%、約38%、約39%、約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%、約55%、約56%、約57%、約58%、約59%、約60%、約65%、約70%、約75%或約80%。在另一個實施例中，儘管用最大耐受劑量的他汀療法進行治療，患者的LDL-C含量仍大於或等於100mg/dL，並且風險降低約28%。在某些實施例中，患者首次發生CHD死亡的時間增加例如約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、 約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約37%、約38%、約39%、約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%、約55%、約56%、約57%、約58%、約59%、約60%、約65%、約70%、約75%或約80%。
在另一方面，本揭示文本提供了PCSK9抑制劑，其用於降低高心血管風險患者的心血管死亡的風險。在某些實施例中，基於對這種療法的需要選擇患者。在某些實施例中，根據本文揭示的方法向高心血管風險患者投予PCSK9抑制劑降低了該患者的心血管死亡的風險。如本文所用，“心血管死亡(cardiovascular death)”、“CV死亡”和“心血管死亡(cardiovascular mortality)”可互換使用。在某些實施例中，風險降低約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約37%、約38%、約39%、約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%、約55%、約56%、約57%、約58%、約59%、約60%、約65%、約70%、約75%或約80%。在另一個實施例中，儘管用最大耐受他汀療法進行治療，患者的LDL-C含量仍大於或等於100mg/dL，並且風險降低約31%。在某些實施例中，患者到首次發生心血管死亡的時間增加例如約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約 28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約37%、約38%、約39%、約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%、約55%、約56%、約57%、約58%、約59%、約60%、約65%、約70%、約75%或約80%。
在另一方面，本揭示文提供PCSK9抑制劑，其用於降低高心血管風險患者的CHD事件的風險。在某些實施例中，基於對這種療法的需要選擇患者。在某些實施例中，根據本文揭示的方法向高心血管風險患者投予PCSK9抑制劑降低了該患者的CHD事件的風險。在某些實施例中，CHD事件定義為CHD死亡、非致命性心肌梗塞、需要住院治療的不穩定型心絞痛或缺血驅動的冠狀動脈血管重建術。在某些實施例中，風險降低約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約37%、約38%、約39%、約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%、約55%、約56%、約57%、約58%、約59%、約60%、約65%、約70%、約75%或約80%。在一個實施例中，儘管用最大耐受他汀療法進行治療，患者的LDL-C含量仍大於或等於70mg/dL，並且風險降低約12%。在某些實施例中，患者首次發生CHD事件的時間增加例如約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約 37%、約38%、約39%、約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%、約55%、約56%、約57%、約58%、約59%、約60%、約65%、約70%、約75%或約80%。
在另一方面，本揭示文提供PCSK9抑制劑，其用於降低高心血管風險患者的重大CHD事件的風險。在某些實施例中，基於對這種療法的需要選擇患者。在某些實施例中，根據本文揭示的方法向高心血管風險患者投予PCSK9抑制劑降低了該患者的重大CHD事件的風險。在某些實施例中，重大CHD事件被定義為CHD死亡和非致命性心肌梗塞。在某些實施例中，風險降低約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約37%、約38%、約39%、約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%、約55%、約56%、約57%、約58%、約59%、約60%、約65%、約70%、約75%或約80%。在一個實施例中，儘管用最大耐受他汀療法進行治療，患者的LDL-C含量仍大於或等於70mg/dL，並且風險降低約12%。在某些實施例中，患者到首次發生重大CHD事件的時間增加例如約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約37%、約38%、約39%、約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、 約52%、約53%、約54%、約55%、約56%、約57%、約58%、約59%、約60%、約65%、約70%、約75%或約80%。
在另一方面，本揭示文本提供PCSK9抑制劑，其用於降低高心血管風險患者的心血管事件的風險。在某些實施例中，基於對這種療法的需要選擇患者。在某些實施例中，根據本文公開的方法向高心血管風險患者投予PCSK9抑制劑降低了該患者的心血管事件的風險。在某些實施例中，心血管事件被定義為非致命性CHD事件、心血管死亡和非致命性缺血性中風。在某些實施例中，心血管事件被定義為非致命性心肌梗塞、需要住院治療的不穩定型心絞痛、缺血驅動的冠狀動脈血管重建術、心血管死亡和非致命性缺血性中風。在某些實施例中，風險降低約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約37%、約38%、約39%、約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%、約55%、約56%、約57%、約58%、約59%、約60%、約65%、約70%、約75%或約80%。在一個實施例中，儘管用最大耐受他汀療法進行治療，患者的LDL-C含量仍大於或等於70mg/dL，並且風險降低約13%。在某些實施例中，患者首次發生心血管事件的時間增加例如約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約37%、約38%、約39%、約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、 約50%、約51%、約52%、約53%、約54%、約55%、約56%、約57%、約58%、約59%、約60%、約65%、約70%、約75%或約80%。
在另一方面，本揭示文提供PCSK9抑制劑，其用於降低高心血管風險患者的死亡、非致命性心肌梗塞或非致命性缺血性中風的風險。在某些實施例中，基於對這種療法的需要選擇患者。在某些實施例中，根據本文揭示的方法向高心血管風險患者投予PCSK9抑制劑降低了患者的死亡、非致命性心肌梗塞或非致命性缺血性中風的風險。在某些實施例中，風險降低約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約37%、約38%、約39%、約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%、約55%、約56%、約57%、約58%、約59%、約60%、約65%、約70%、約75%或約80%。在一個實施例中，儘管用最大耐受他汀療法進行治療，患者的LDL-C含量仍大於或等於70mg/dL，並且風險降低約14%。在某些實施例中，患者到首次發生全因死亡、非致命性心肌梗塞或非致命性缺血性中風的時間增加例如約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約37%、約38%、約39%、約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%、約55%、約56%、約57%、約58%、約59%、約60%、約65%、約70%、約75%或約80%。
在另一方面，本揭示文提供PCSK9抑制劑，其用於降低高心血管風險患者的非致命性心肌梗塞的風險。在某些實施例中，基於對這種療法的需要選擇患者。在某些實施例中，根據本文揭示的方法向高心血管風險患者投予PCSK9抑制劑降低了該患者的非致命性心肌梗塞的風險。在某些實施例中，風險降低約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約37%、約38%、約39%、約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%、約55%、約56%、約57%、約58%、約59%、約60%、約65%、約70%、約75%或約80%。在一個實施例中，儘管用最大耐受他汀療法進行治療，患者的LDL-C含量仍大於或等於70mg/dL，並且風險降低約14%。在另一個實施例中，儘管用最大耐受他汀療法進行治療，患者的LDL-C含量仍大於或等於100mg/dL，並且風險降低約21%。在某些實施例中，儘管用高強度或最大耐受他汀療法進行治療，患者的Lp(a)含量仍大於或等於15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45、50、55或60mg/dL，如藉由自動乳膠增強濁度測定法測量的。在一個實施例中，儘管用高強度或最大耐受他汀療法進行治療，但如藉由自動乳膠增強濁度測定法測量的，該患者的Lp(a)含量大於或等於21.2mg/dL。在某些實施例中，患者首次發生非致命性心肌梗塞的時間增加例如約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約 37%、約38%、約39%、約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%、約55%、約56%、約57%、約58%、約59%、約60%、約65%、約70%、約75%或約80%。
在另一方面，本揭示文提供PCSK9抑制劑，其用於降低高心血管風險患者的缺血驅動的冠狀動脈血管重建術的發生率。在某些實施例中，基於對這種療法的需要選擇患者。在某些實施例中，根據本文揭示的方法向高心血管風險患者投予PCSK9抑制劑降低了患者的缺血驅動的冠狀動脈血管重建術的發生率。在某些實施例中，風險降低約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約37%、約38%、約39%、約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%、約55%、約56%、約57%、約58%、約59%、約60%、約65%、約70%、約75%或約80%。在一個實施例中，儘管用最大耐受他汀療法進行治療，患者的LDL-C含量仍大於或等於70mg/dL，並且風險降低約12%。在某些實施例中，患者首次發生缺血驅動的冠狀動脈血管重建術的時間增加例如約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約37%、約38%、約39%、約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約 54%、約55%、約56%、約57%、約58%、約59%、約60%、約65%、約70%、約75%或約80%。
在另一方面，本揭示文提供PCSK9抑制劑，其用於降低高心血管風險患者的需要住院治療的充血性心力衰竭的風險。在某些實施例中，基於對這種療法的需要選擇患者。在某些實施例中，根據本文公開的方法向高心血管風險患者投予PCSK9抑制劑降低了該患者的需要住院治療的充血性心力衰竭風險。在某些實施例中，風險降低約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約37%、約38%、約39%、約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%、約55%、約56%、約57%、約58%、約59%、約60%、約65%、約70%、約75%或約80%。在某些實施例中，患者首次發生需要住院治療的充血性心力衰竭的時間增加例如約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約37%、約38%、約39%、約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%、約55%、約56%、約57%、約58%、約59%、約60%、約65%、約70%、約75%或約80%。
在另一方面，本揭示文提供PCSK9抑制劑，其用於降低高心血管風險患者的非致命性心血管事件的風險。在某些實施例中，基於對這種療法的 需要選擇患者。在某些實施例中，根據本文揭示的方法向高心血管風險患者投予PCSK9抑制劑降低了該患者的非致命性心血管事件的風險。在某些實施例中，風險降低約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約37%、約38%、約39%、約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%、約55%、約56%、約57%、約58%、約59%、約60%、約65%、約70%、約75%或約80%。在某些實施例中，患者的總非致命性心血管事件的發生率降低例如約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約37%、約38%、約39%、約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%、約55%、約56%、約57%、約58%、約59%、約60%、約65%、約70%、約75%或約80%。
在另一方面，本揭示文提供PCSK9抑制劑，其用於降低高心血管風險患者的非致命性心肌梗塞、中風或不穩定型心絞痛的風險。在某些實施例中，基於對這種療法的需要選擇患者。在某些實施例中，根據本文揭示的方法向高心血管風險患者投予PCSK9抑制劑降低了該患者的非致命性心肌梗塞、中風或不穩定型心絞痛的風險。在某些實施例中，風險降低約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約 21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約37%、約38%、約39%、約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%、約55%、約56%、約57%、約58%、約59%、約60%、約65%、約70%、約75%或約80%。在某些實施例中，患者的總非致命性心肌梗塞、中風或不穩定型心絞痛的發生率降低例如約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約37%、約38%、約39%、約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%、約55%、約56%、約57%、約58%、約59%、約60%、約65%、約70%、約75%或約80%。
在另一方面，本揭示文提供PCSK9抑制劑，其用於降低高心血管風險患者中1型或2型心肌梗塞的風險。在某些實施例中，基於對這種療法的需要選擇患者。在某些實施例中，根據本文揭示的方法向高心血管風險患者投予PCSK9抑制劑降低了該患者的1型或2型心肌梗塞的風險。在某些實施例中，1型心肌梗塞的風險降低例如約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約37%、約38%、約39%、約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、 約52%、約53%、約54%、約55%、約56%、約57%、約58%、約59%、約60%、約65%、約70%、約75%或約80%。在某些實施例中，1型心肌梗塞的風險降低約13%。在某些實施例中，2型心肌梗塞的風險降低例如約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%、約25%、約26%、約27%、約28%、約29%、約30%、約31%、約32%、約33%、約34%、約35%、約36%、約37%、約38%、約39%、約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%、約55%、約56%、約57%、約58%、約59%、約60%、約65%、約70%、約75%或約80%。在某些實施例中，2型心肌梗塞的風險降低約23%。在某些實施例中，患者的LDL-C含量大於或等於70mg/dL，儘管用最大耐受他汀療法進行治療。在某些實施例中，患者的LDL-C含量大於或等於100mg/dL，儘管用最大耐受他汀療法進行治療。
PCSK9抑制劑
該方法包括向患者投予包含PCSK9抑制劑的治療組合物。如本文所用，PCSK9抑制劑是與人PCSK9結合或相互作用並且體外或體內抑制PCSK9的正常生物學功能的任何藥劑。PCSK9抑制劑類別的非限制性例子包括小分子PCSK9拮抗劑、基於核酸的PCSK9表現或活性抑制劑(例如，siRNA或反義)、與PCSK9特異性相互作用的基於肽的分子(例如，肽體)、與PCSK9特異性相互作用的受體分子、包含LDL受體的配體結合部分的蛋白質、PCSK9結合支架分子(例如，DARPin、HEAT重複蛋白、ARM重複蛋白、三角形四肽(tetratricopeptide)重複蛋白)、基於纖連蛋白的支架構建體和其他基於天然存在的重複蛋白的支架等 (參見，例如，Boersma和Pluckthun,2011,Curr.Opin.Biotechnol.22：849-857，以及其中引用的參考文獻，其中每個都藉由引用以其整體併入本文)，以及抗PCSK9適體或其部分。根據某些實施例，可以在本發明方法的上下文中使用的PCSK9抑制劑是抗PCSK9抗體或特異性結合人PCSK9的抗體的抗原結合片段。
如本文所用，術語“人前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型”或“人PCSK9”或“hPCSK9”是指具有SEQ ID NO：197所示核酸序列和SEQ ID NO：198的胺基酸序列的PCSK9或其生物活性片段。
如本文所用，術語“抗體”旨在指包含藉由二硫鍵相互連接的四條多肽鏈、兩條重(H)鏈和兩條輕(L)鏈的免疫球蛋白分子，以及其多聚體(例如，IgM)。每條重鏈包含重鏈可變區(本文縮寫為HCVR或VH)和重鏈恒定區。重鏈恒定區包含三個結構域，CH1、CH2和CH3。每條輕鏈包含輕鏈可變區(本文縮寫為LCVR或VL)和輕鏈恒定區。輕鏈恒定區包含一個結構域(CL1)。VH和VL區域可以進一步細分為具有高變性的區域，稱為互補決定區(CDR)，散佈有更保守的區域，稱為框架區(FR)。每個VH和VL由三個CDR和四個FR組成，按照以下順序從胺基末端到羧基末端排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。在不同的實施例中，抗PCSK9抗體(或其抗原結合部分)的FR可以與人種系序列相同，或者可以是天然的或人工修飾的。可以基於兩個或更多個CDR的並排分析來定義胺基酸共有序列。
如本文所用，術語“抗體”還包括完整抗體分子的抗原結合片段。如本文所用，術語抗體的“抗原結合部分”、抗體的“抗原結合片段”等包括任何天然存在的、可酶促獲得的、合成的或基因工程化的多肽或糖蛋白，其特異性結合抗原以形成複合物。抗體的抗原結合片段可以使用任何合適的標準技術，如 蛋白水解消化或涉及操縱和表現編碼抗體可變結構域和任選恒定結構域的DNA的重組基因工程技術，例如從完整抗體分子衍生。這種DNA是已知的和/或容易從例如商業來源、DNA文庫(包括例如噬菌體-抗體文庫)獲得，或可以合成。DNA可以按化學方式或藉由使用分子生物學技術進行測序和操縱，例如，以將一個或多個可變結構域和/或恒定結構域排列成合適的構型，或引入密碼子，產生半胱胺酸殘基，修飾、添加胺基酸或使之缺失等。
抗原結合片段的非限制性例子包括：(i)Fab片段；(ii)F(ab')2片段；(iii)Fd片段；(iv)Fv片段；(v)單鏈Fv(scFv)分子；(vi)dAb片段；(vii)由模擬抗體高變區的胺基酸殘基組成的最小識別單位(例如，分離的互補決定區(CDR)，如CDR3肽)，或受限FR3-CDR3-FR4肽。如本文所用，其他工程化分子，如結構域特異性抗體、單結構域抗體、結構域缺失抗體、嵌合抗體、CDR嫁接抗體、雙抗體、三抗體、四抗體、微抗體、納米抗體(例如單價納米抗體、二價納米抗體等)、小的模塊化免疫藥物(SMIP)和鯊魚可變IgNAR結構域也涵蓋在表述“抗原結合片段”內。
抗體的抗原結合片段典型地包含至少一個可變結構域。可變結構域可以具有任何大小或胺基酸組成，並且通常包含至少一個與一個或多個框架序列相鄰或同在框內的CDR。在具有與VL結構域相關的VH結構域的抗原結合片段中，VH和VL結構域可以以任何合適的排列相對於彼此定位。例如，可變區可以是二聚體並含有VH-VH、VH-VL或VL-VL二聚體。可替代地，抗體的抗原結合片段可含有單體VH或VL結構域。
在某些實施例中，抗體的抗原結合片段可含有與至少一個恒定結構域共價連接的至少一個可變結構域。可以在抗體的抗原結合片段中發現的可 變結構域和恒定結構域的非限制性示例性構型包括：(i)VH-CH1；(ii)VH-CH2；(iii)VH-CH3；(iv)VH-CH1-CH2；(v)VH-CH1-CH2-CH3；(vi)VH-CH2-CH3；(vi)VH-CL；(viii)VL-CH1；(ix)VL-CH2；(x)VL-CH3；(xi)VL-CH1-CH2；(xii)VL-CH1-CH2-CH3；(xiii)VL-CH2-CH3；和(xiv)VL-CL。在可變結構域和恒定結構域的任何構型中，包括上文列出的任何示例性構型，可變結構域和恒定結構域可以彼此直接連接或可以藉由完整或部分鉸鏈或接頭區連接。鉸鏈區可以由至少2個(例如，5、10、15、20、40、60或更多個)胺基酸組成，其導致單個多肽分子中相鄰可變結構域和/或恒定結構域之間的柔性或半柔性連接。此外，抗體的抗原結合片段可以包含上文列出的任何可變結構域和恒定結構域構型的同型二聚體或異型二聚體(或其他多聚體)，彼此非共價締合和/或與一個或多個單體VH或VL結構域非共價締合(例如，藉由二硫鍵)。
與完整抗體分子一樣，抗原結合片段可以是單特異性的或多特異性的(例如，雙特異性的)。抗體的多特異性抗原結合片段典型地包含至少兩個不同的可變結構域，其中每個可變結構域能夠特異性結合單獨的抗原或同一抗原上的不同抗原決定基。使用本領域可獲得的常規技術任，何多特異性抗體形式(包括本文公開的示例性雙特異性抗體形式)可以適用於本發明方法的抗體的抗原結合片段的上下文中。
抗體的恒定區在抗體固定補體和介導細胞依賴性細胞毒性的能力上是重要的。因此，可以基於對於抗體來說介導細胞毒性是否是理想的來選擇抗體的同種型。
如本文所用，術語“人抗體”旨在包括具有衍生自人種系免疫球蛋白序列的可變區和恒定區的抗體。儘管如此，人抗體可包括不由人種系免疫球 蛋白序列編碼的胺基酸殘基(例如，藉由體外隨機或位點特異性誘變或藉由體內體細胞突變引入的突變)，例如在CDR中，並且特別是在CDR3中。然而，如本文所用，術語“人抗體”不旨在包括其中衍生自另一種哺乳動物物種(如小鼠)的種系的CDR序列已經被移植到人框架序列上的抗體。
如本文所用，術語“重組人抗體”旨在包括藉由重組方式製備、表現、產生或分離的所有人抗體，如使用轉染到宿主細胞中的重組表現載體表現的抗體(下文進一步描述)，從重組的組合人抗體文庫(下文進一步描述)分離的抗體，從針對人免疫球蛋白基因為轉基因的動物(例如小鼠)分離的抗體(參見例如，Taylor等人(1992)Nucl.Acids Res.20：6287-6295)或藉由涉及將人免疫球蛋白基因序列剪接到其他DNA序列的任何其他方式製備、表現、產生或分離的抗體。此類重組人抗體具有衍生自人種系免疫球蛋白序列的可變區和恒定區。然而，在某些實施例中，將這種重組人抗體進行體外誘變(或者，當使用針對人Ig序列為轉基因的動物時，體內體細胞誘變)並且因此重組抗體的VH和VL區域的胺基酸序列是如下的序列，在衍生自人種系VH和VL序列並與之相關時，該序列可能不會體內天然存在於人抗體種系庫中。
人抗體可以以與鉸鏈異質性相關的兩種形式存在。在一種形式中，免疫球蛋白分子包含大約150-160kDa的穩定四鏈構建體，其中二聚體藉由鏈間重鏈二硫鍵保持在一起。在第二種形式中，二聚體不藉由鏈間二硫鍵連接，並且形成約75-80kDa的分子，其由共價偶聯的輕鏈和重鏈(半抗體)組成。即使在親和純化後，這些形式也極難分離。
在各完整IgG同種型中第二種形式出現的頻率是歸因於但不限於與抗體的鉸鏈區同種型相關的結構差異。人IgG4鉸鏈的鉸鏈區中的單個胺基酸 取代可以將第二種形式的出現率(Angal等人(1993)Molecular Immunology 30：105)顯著降低至典型地使用人IgG1鉸鏈觀察到的含量。本發明方法涵蓋在鉸鏈、CH2或CH3區域具有一個或多個突變的抗體，該突變例如在生產中可能是理想的，以改進所希望的抗體形式的產率。
如本文所用，“分離的抗體”是指已經從其天然環境的至少一種組分中鑑定和分離和/或回收的抗體。例如，出於本發明方法的目的，已從生物體的至少一種組分或從其中天然存在或天然產生抗體的組織或細胞中分離或除去的抗體是“分離的抗體”。分離的抗體還包括重組細胞內的原位抗體。分離的抗體是已經過至少一個純化或分離步驟的抗體。根據某些實施例，分離的抗體可以基本上不含其他細胞物質和/或化學物質。
術語“特異性結合”等意指抗體或其抗原結合片段與抗原形成在生理條件下相對穩定的複合物。用於確定抗體是否特異性結合抗原的方法是本領域公知的，並且包括例如平衡透析、表面等離子體共振等。例如，如在本發明方法的上下文中使用的，“特異性結合”PCSK9的抗體包括結合PCSK9或其部分的抗體，其KD小於約1000nM、小於約500nM、小於約300nM、小於約200nM、小於約100nM、小於約90nM、小於約80nM、小於約70nM、小於約60nM、小於約50nM、小於約40nM、小於約30nM、小於約20nM、小於約10nM、小於約5nM、小於約4nM、小於約3nM、小於約2nM、小於約1nM或小於約0.5nM，如在表面等離子體共振測定中測量的。然而，特異性結合人PCSK9的分離的抗體與其他抗原(如來自其他(非人)物種的PCSK9分子)具有交叉反應性。
與衍生該抗體的對應種系序列相比較，用於本發明方法的抗PCSK9抗體可以在重鏈和輕鏈可變結構域的框架和/或CDR區中包含一個或多個 胺基酸取代、插入和/或缺失。藉由將本文公開的胺基酸序列與可從例如公共抗體序列數據庫獲得的種系序列進行比較，可以容易地確定這種突變。該方法包括使用抗體及其抗原結合片段，其衍生自本文揭示的任何胺基酸序列，其中一個或多個框架和/或CDR區內的一個或多個胺基酸突變為衍生該抗體的種系序列的一個或多個對應殘基，或另一個人種系序列的一個或多個對應殘基，或該一個或多個對應種系殘基的保守胺基酸取代(此類序列變化在本文中統稱為“種系突變”)。從本文揭示的重鏈和輕鏈可變區序列開始，熟習此項技術者可以容易地產生許多抗體和抗原結合片段，其包含一個或多個個體種系突變或其組合。在某些實施例中，V H 和/或V L 結構域內的所有框架和/或CDR殘基突變回在衍生該抗體的原始種系序列中發現的殘基。在其他實施例中，僅將某些殘基突變回原始種系序列，例如，僅在FR1的前8個胺基酸內或在FR4的最後8個胺基酸內發現的突變殘基，或僅在CDR1、CDR2或CDR3中發現的突變殘基。在其他實施例中，框架和/或CDR殘基中的一項或多項突變為不同種系序列的一個或多個對應殘基(即，與最初衍生該抗體的種系序列不同的種系序列)。此外，抗體可以含有該框架和/或CDR區內的兩個或更多個種系突變的任何組合，例如，其中某些個體殘基突變為特定種系序列的對應殘基，同時維持不同於原始種系序列的某些其他殘基或使之突變為不同種系序列的對應殘基。一旦獲得，可以容易地測試含有一個或多個種系突變的抗體和抗原結合片段的一種或多種所希望特性，如改善的結合特異性、增加的結合親和力、改進或增強的拮抗或激動生物學特性(視情況而定)、降低的免疫原性等。本發明方法涵蓋使用以這種一般方式獲得的抗體和抗原結合片段。
該方法包括使用包含具有一個或多個保守取代的本文揭示的任 何HCVR、LCVR和/或CDR胺基酸序列的變體的抗PCSK9抗體。例如，本發明方法包括使用具有HCVR、LCVR和/或CDR胺基酸序列的抗PCSK9抗體，其具有例如相對於本文公開的任何HCVR、LCVR和/或CDR胺基酸序列的10個或更少、8個或更少、6個或更少、4個或更少等保守胺基酸取代。
如本文所用，術語“表面等離子共振”是指一種光學現象，它允許藉由檢測生物傳感器矩陣內蛋白質濃度的改變來分析實時相互作用，例如使用BIAcoreTM系統(Biacore Life Sciences division of GE Healthcare,Piscataway,NJ)。
如本文所用，術語“KD”旨在指特定抗體-抗原相互作用的平衡解離常數。
術語“抗原決定基”是指與抗體分子的可變區中的特異性抗原結合位點(其稱為互補位)相互作用的抗原決定簇。單個抗原可具有多於一個抗原決定基。因此，不同的抗體可以結合抗原上的不同區域並且可以具有不同的生物效應。抗原決定基可以是構形的抑或線性的。藉由來自線性多肽鏈的不同區段的空間並列胺基酸產生構形抗原決定基。線性抗原決定基是由多肽鏈中的相鄰胺基酸殘基產生的抗原決定基。在某些情況下，抗原決定基可包括抗原上的糖、磷醯基基團或磺醯基基團的部分。
根據某些實施例，該方法中使用的抗PCSK9抗體是具有pH依賴性結合特徵的抗體。如本文所用，表述“pH依賴性結合”意指抗體或其抗原結合片段展現出“與中性pH相比在酸性pH下與PCSK9的結合降低”(出於本公開文本的目的，兩種表述可以互換使用)。例如，“具有pH依賴性結合特徵的抗體”包括在中性pH下以比在酸性pH下高的親和力結合PCSK9的抗體及其抗原結合片段。在某些實施例中，抗體和抗原結合片段在中性pH下以比在酸性pH下高至少3、5、 10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100或更多倍的親和力結合PCSK9。
根據該方面，具有pH依賴性結合特徵的抗PCSK9抗體可具有相對於親本抗PCSK9抗體的一個或多個胺基酸變異。例如，具有pH依賴性結合特徵的抗PCSK9抗體可以在例如親本抗PCSK9抗體的一個或多個CDR中含有一個或多個組胺酸取代或插入。因此，根據某些實施例，提供了包括投予抗PCSK9抗體的方法，該抗PCSK9抗體包含與親本抗PCSK9抗體的CDR胺基酸序列相同的CDR胺基酸序列(例如，重鏈和輕鏈CDR)，除了用組胺酸殘基取代親本抗體的一個或多個CDR的一個或多個胺基酸外。具有pH依賴性結合的抗PCSK9抗體可以具有例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或更多個組胺酸取代，在親本抗體的單個CDR內抑或分佈遍及親本抗PCSK9抗體的多個(例如，2、3、4、5或6個)CDR中。例如，本發明方法包括使用具有pH依賴性結合的抗PCSK9抗體，其包含親代抗PCSK9抗體的HCDR1中的一個或多個組胺酸取代、HCDR2中的一個或多個組胺酸取代、HCDR3中的一個或多個組胺酸取代、LCDR1中的一個或多個組胺酸取代、LCDR2中的一個或多個組胺酸取代、和/或LCDR3中的一個或多個組胺酸取代。
如本文所用，表述“酸性pH”意指pH為6.0或更小(例如，小於約6.0，小於約5.5，小於約5.0等)。表述“酸性pH”包括約6.0、5.95、5.90、5.85、5.8、5.75、5.7、5.65、5.6、5.55、5.5、5.45、5.4、5.35、5.3、5.25、5.2、5.15、5.1、5.05、5.0或更小的pH值。如本文所用，表述“中性pH”意指pH為約7.0至約7.4。表述“中性pH”包括約7.0、7.05、7.1、7.15、7.2、7.25、7.3、7.35和7.4的pH值。
可用於本發明方法的上下文中的抗PCSK9抗體的非限制性例子 包括例如阿利珠單抗、依伏庫單抗(具有以下胺基酸序列特徵：包含SEQ ID NO：86的重鏈互補決定區1(HCDR1)；包含SEQ ID NO：87的HCDR2；包含SEQ ID NO：88的HCDR3；包含SEQ ID NO：90的輕鏈互補決定區1(LCDR1)；包含SEQ ID NO：91的LCDR2；和包含SEQ ID NO：92的LCDR3)、博克昔單抗(bococizumab)、洛德昔單抗(lodelcizumab)、拉潘昔單抗(ralpancizumab)、LY3015014或任何前述抗體的抗原結合部分。
人抗體的製備
用於在轉基因小鼠中生成人抗體的方法是本領域中已知的。可以在本發明方法的上下文中使用任何這樣的已知方法來製備特異性結合人PCSK9的人抗體。
使用VELOCIMMUNETM技術(參見，例如，US 6,596,541，Regeneron Pharmaceuticals)或用於生成單株抗體的任何其他已知方法，最初分離具有人可變區和小鼠恒定區的針對PCSK9的高親和力嵌合抗體。VELOCIMMUNE®技術涉及生成具有如下基因組的轉基因小鼠，該基因組包含與內源小鼠恒定區基因座可操作地連接的人重鏈和輕鏈可變區，使得小鼠響應於抗原刺激產生包含人可變區和的小鼠恒定區的抗體。將編碼抗體重鏈和輕鏈可變區的DNA分離並與編碼人重鏈和輕鏈恒定區的DNA可操作地連接。然後在能夠表現完全人抗體的細胞中表現該DNA。
通常，用感興趣的抗原激發VELOCIMMUNE®小鼠，並從表現抗體的小鼠中回收淋巴細胞(如B細胞)。可以將淋巴細胞與骨髓瘤細胞系融合以製備永生雜交瘤細胞系，並且篩選並選擇這種雜交瘤細胞系以鑑定產生對感興趣 的抗原具有特異性的抗體的雜交瘤細胞系。編碼重鏈和輕鏈可變區的DNA可以被分離並連接到重鏈和輕鏈的理想同種型恒定區。這種抗體蛋白質可以在細胞如CHO細胞中產生。可替代地，編碼抗原特異性嵌合抗體或輕鏈和重鏈可變結構域的DNA可直接從抗原特異性淋巴細胞中分離。
最初，分離具有人可變區和小鼠恒定區的高親和力嵌合抗體。使用熟習此項技術者已知的標準方法表徵和選擇抗體的理想特徵，包括親和力、選擇性、抗原決定基等。用希望的人恒定區替換小鼠恒定區以生成完全人抗體，例如野生型或經修飾的IgG1或IgG4。雖然選擇的恒定區可根據具體用途而變化，但可變區中存在高親和力抗原結合和靶特異性特徵。通常，當藉由與固定在固相上抑或固定在溶液相中的抗原結合來測量時，可以使用的抗體具有高親和力，如上所述。
可以在該方法的上下文中使用的特異性結合PCSK9的人抗體或抗體的抗原結合片段的具體例子包括包含三個含在重鏈可變區(HCVR)內的重鏈CDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)的任何抗體或抗原結合片段，其具有選自SEQ ID NO：1和11的胺基酸序列，或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性的基本上相似的序列。可替代地，可以在該方法的上下文中使用的特異性結合PCSK9的人抗體或抗體的抗原結合片段的具體例子包括包含三個含在重鏈可變區(HCVR)內的重鏈CDR(HCDR1、HCDR2和HCDR3)的任何抗體或抗原結合片段，其具有選自SEQ ID NO 37、45、53、61、69、77、85、93、101、109、117、125、133、141、149、157、165、173、181和189的胺基酸序列，或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性的基本上相似的序列。該抗體或抗原結合片段可包含三個含在輕鏈可變區(LCVR)內的輕鏈 CDR(LCVR1、LCVR2、LCVR3)，其具有選自SEQ ID NO 6和15的胺基酸序列，或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性的基本上相似的序列。可替代地，抗體或抗原結合片段可包含三個含在輕鏈可變區(LCVR)內的輕鏈CDR(LCVR1、LCVR2、LCVR3)，其具有選自SEQ ID NO 41、49、57、65、73、81、89、97、105、113、121、129、137、145、153、161、169、177、185和193的胺基酸序列，或其具有至少90%、至少95%、至少98%或至少99%序列同一性的基本上相似的序列。
在參考胺基酸序列(即用SEQ ID NO鑑定的胺基酸序列)的整個長度上使用最佳序列比對和/或在兩個胺基酸序列之間的最佳序列比對區域確定兩個胺基酸序列之間的序列同一性，其中最佳序列比對可以用本領域已知的工具，例如Align，使用標准設置，優選EMBOSS：：針，Matrix：Blosum62,Gap Open 10.0,Gap Extend 0.5獲得。
在某些實施例中，抗體或抗原結合蛋白包含選自SEQ ID NO：1/6和11/15的重鏈和輕鏈可變區胺基酸序列對(HCVR/LCVR)的六個CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3)。可替代地，在某些實施例中，抗體或抗原結合蛋白包含選自SEQ ID NO：37/41、45/49、53/57、61/65、69/73、77/81、85/89、93/97、101/105、109/113、117/121、125/129、133/137、141/145、149/153、157/161、165/169、173/177、181/185和189/193的重鏈和輕鏈可變區胺基酸序列對(HCVR/LCVR)的六個CDR(HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3)。
在某些實施例中，可用於該方法中的抗PCSK9抗體或抗原結合蛋白具有選自SEQ ID NO：2/3/4/7/8/10(mAb316P[也稱為“REGN727”或“阿利珠單 抗”])、SEQ ID NO：12/13/14/16/17/18(mAb300N)(參見美國專利申請公開號2010/0166768，其藉由引用以其整體併入本文)和SEQ ID NO：12/13/14/16/17/18(其中SEQ ID NO：16包含胺基酸殘基30處的組胺酸取代白胺酸(L30H))和SEQ ID NO：86/87/88/90/91/92的HCDR1/HCDR2/HCDR3/LCDR1/LCDR2/LCDR3胺基酸序列。
在某些實施例中，抗體或抗原結合蛋白包含選自SEQ ID NO：1/6和11/15的HCVR/LCVR胺基酸序列對。在某些示例性實施例中，抗體或抗原結合蛋白包含SEQ ID NO：1的HCVR胺基酸序列和SEQ ID NO：6的LCVR胺基酸序列。在某些示例性實施例中，抗體或抗原結合蛋白包含SEQ ID NO：11的HCVR胺基酸序列和SEQ ID NO：15的LCVR胺基酸序列。在某些示例性實施例中，抗體或抗原結合蛋白包含SEQ ID NO：11的HCVR胺基酸序列和SEQ ID NO：15的LCVR胺基酸序列，其包含胺基酸殘基30處的組胺酸取代白胺酸(L30H)。
醫藥組合物和投予方法
本發明方法包括向患者投予PCSK9抑制劑，其中PCSK9抑制劑含在醫藥組合物中。用合適的載劑、賦形劑和其他提供合適的轉移、遞送、耐受等的試劑配製醫藥組合物。在所有藥物化學家都明確知道的配方中可以找到許多適當的配製品：Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,PA。這些配製品包括例如粉末、糊劑、軟膏、凝膠、蠟、油、脂質、含有脂質(陽離子或陰離子)的囊泡(如LIPOFECTINTM)、DNA接合物、無水吸收膏、水包油和油包水乳液、乳液卡波蠟(carbowax)(具有不同分子量的聚乙二醇)、半固體凝膠和含有卡波蠟的半固體混合物。另外參見Powell等人“Compendium of excipients for parenteral formulations”PDA(1998)J Pharm Sci Technol 52：238-311，其藉由引用以其整體併入本文。
可以在本發明方法的上下文中使用的包含抗PCSK9抗體的示例性藥物配製品包括US8,795,669(尤其描述包含阿利珠單抗的示例性配製品)或WO 2013/166448或WO 2012/168491中列出的任何配製品，其各自藉由引用以其整體併入本文。
各種遞送系統是已知的並且可用於投予醫藥組合物，例如包封在脂質體、微粒、微膠囊脂質體中，能夠表現突變型病毒的重組細胞，受體介導的內吞作用(參見，例如，Wu等人，1987,J.Biol.Chem.262：4429-4432)。投予方法包括但不限於皮內、肌肉內、腹膜內、靜脈內、皮下、鼻內、硬膜外和口服途徑。組合物可以藉由任何方便的途徑投予，例如藉由輸注或團注，藉由上皮或粘膜皮膚內層(例如，口腔粘膜、直腸和腸粘膜等)吸收，並且可以與其他生物活性劑一起投予。
醫藥組合物可以用標準針和注射筒皮下或靜脈內遞送。另外，就皮下遞送而言，筆遞送裝置易於應用於遞送醫藥組合物。這種筆遞送裝置可以是可重複使用的或一次性的。可重複使用的筆遞送裝置通常利用含有醫藥組合物的可更換藥筒。一旦投予了藥筒內的所有醫藥組合物並且藥筒是空的，就可以容易地丟棄空藥筒並用含有醫藥組合物的新藥筒替換。然後可以重複使用該筆遞送裝置。在一次性筆遞送裝置中，沒有可更換的藥筒。相反，該一次性筆遞送裝置預裝有保持在裝置內的貯存器中的醫藥組合物。一旦儲存器清空醫藥組合物，就丟棄整個裝置。
許多可重複使用的筆和自動注射器遞送裝置可用於皮下遞送醫 藥組合物。例子包括但不限於AUTOPENTM(Owen Mumford,Inc.,Woodstock,UK)，DISETRONICTM筆(Disetronic Medical Systems,Bergdorf,Switzerland)，HUMALOGMIX 75/25TM筆，HUMALOGTM筆，HUMALIN 70/30TM筆(Eli Lilly and Co.,Indianapolis,IN)，NOVOPENTM I、II和III(Novo Nordisk,Copenhagen,Denmark)，NOVOPEN JUNIORTM(Novo Nordisk,Copenhagen,Denmark)，BDTM筆(Becton Dickinson,Franklin Lakes,NJ)，OPTIPENTM，OPTIPEN PROTM，OPTIPEN STARLETTM，以及OPTICLIKTM(Sanofi-Aventis,Frankfurt,Germany)等。可應用於皮下遞送本發明方法的醫藥組合物的一次性筆遞送裝置的例子包括但不限於SOLOSTARTM筆(Sanofi-Aventis)、FLEXPENTM(Novo Nordisk)和KWIKPENTM(Eli Lilly)、SURECLICKTM自動注射器(Amgen,Thousand Oaks,CA)、PENLETTM(Haselmeier,Stuttgart,Germany)、EPIPEN(Dey,L.P.)和HUMIRATM筆(Abbott Labs,Abbott Park IL)等。
在某些情況下，該醫藥組合物可以在控釋系統中遞送。在一個實施例中，可以使用泵(參見Langer，同上；Sefton,1987,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201)。在另一個實施例中，可以使用聚合物材料；參見Medical Applications of Controlled Release,Langer和Wise(編),1974,CRC Pres.,Boca Raton,Florida。在又另一個實施例中，控釋系統可以放置在組合物標靶附近，因此僅需要全身劑量的一小部分(參見，例如，Goodson,1984,Medical Applications of Controlled Release,同上,卷2,第115-138頁)。Langer,1990,Science 249：1527-1533的綜述中討論了其他控釋系統。
可注射製劑可包括用於靜脈內、皮下、皮內和肌內注射、滴注等的劑型。這些可注射製劑可藉由已知方法製備。例如，可以藉由例如將上述抗 體或其鹽溶解、懸浮或乳化在無菌水性介質或常規用於注射的油性介質中來製備可注射製劑。作為注射用水性介質，有例如生理鹽水，一種含有葡萄糖和其他助劑等的等滲溶液，其可以與適當的增溶劑如醇(例如，乙醇)、多元醇(例如，丙二醇、聚乙二醇)、非離子界面活性劑[例如，聚山梨醇酯80，HCO-50(氫化蓖麻油的聚氧乙烯(50mol)加合物)]等組合使用。作為油性介質，採用例如芝麻油、大豆油等，其可以與增溶劑如苯甲酸苄酯、苯甲醇等組合使用。這樣製備的注射劑優選填充在適當的安瓿中。
有利地，將上述用於口服或腸胃外使用的醫藥組合物製備成適於配合一定劑量活性成分的單位劑量的劑型。單位劑量的這種劑型包括例如片劑、丸劑、膠囊劑、注射劑(安瓿劑)、栓劑等。
在一些實施例中，使用一次性預填充筆或一次性預填充注射筒將抗體或其抗原結合片段作為皮下注射劑投予到大腿、腹部或上臂中。該注射部位可以每次注射輪流進行。不應將抗體或其抗原結合片段注射到活動性皮膚病或諸如曬傷、皮疹、炎症或皮膚感染等損傷的區域。
劑量
投予患者的PCSK9抑制劑(例如，抗PCSK9抗體)的量通常是治療有效量。如本文所用，短語“治療有效量”意指PCSK9抑制劑的如下劑量，其導致選自以下的一個或多個參數的可檢測到的降低(例如，自基線至少約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%或更多)：LDL-C、ApoB、ApoB100、非HDL-C、總膽固醇、VLDL-C、甘油三酯、ApoC3、TRL顆粒、Lp(a)和殘餘膽固 醇。
在抗PCSK9抗體的情況下，治療有效量可以為約0.05mg至約600mg，例如約0.05mg、約0.1mg、約1.0mg、約1.5mg、約2.0mg、約10mg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg、約60mg、約70mg、約75mg、約80mg、約90mg、約100mg、約110mg、約120mg、約130mg、約140mg、約160mg、約170mg、約180mg、約190mg、約200mg、約210mg、約220mg、約230mg、約240mg、約250mg、約260mg、約270mg、約280mg、約290mg、約300mg、約310mg、約320mg、約330mg、約340mg、約350mg、約360mg、約370mg、約380mg、約390mg、約400mg、約410mg、約420mg、約430mg、約440mg、約450mg、約460mg、約470mg、約480mg、約490mg、約500mg、約510mg、約520mg、約530mg、約540mg、約550mg、約560mg、約570mg、約580mg、約590mg、或約600mg的抗PCSK9抗體。根據某些示例性實施例，抗PCSK9抗體的治療有效量是30mg、40mg或75mg(例如，在阿利珠單抗的情況下，對於體重小於50kg和/或年齡小於或等於17歲的患者)，50mg、75mg或150mg(例如，在阿利珠單抗的情況下，對於體重大於或等於50kg和/或年齡小於或等於17歲的患者)，或者140mg或420mg(例如，在依伏庫單抗的情況下)。PCSK9抑制劑的其他投予量對於熟習此項技術者而言是顯而易見的。
各劑中含有的抗PCSK9抗體的量可以按照每千克患者體重的抗體毫克數(即mg/kg)表示。例如，抗PCSK9抗體可以按約0.0001至約10mg/kg體重的劑量投予患者。
投予方案
根據某些實施例，可以在定義的時間過程(例如，在每日治療性他汀類方案或其他背景LMT之上)向患者投予多劑量的PCSK9抑制劑(即，包含PCSK9抑制劑的醫藥組合物)。根據該方面的方法包括向患者依次投予多劑量的PCSK9抑制劑。如本文所用，“依次投予”意指將每個劑量的PCSK9抑制劑在不同時間點投予患者，例如，以預定間隔(例如，數小時、數天、數周或數月)隔開的不同日期。本發明方法包括向患者依次投予單一初始劑量的PCSK9抑制劑，隨後投予一個或多個二級劑量的PCSK9抑制劑，並且任選地隨後投予一個或多個三級劑量的PCSK9抑制劑。
術語“初始劑量”、“二級劑量”和“三級劑量”是指投予各劑包含PCSK9抑制劑的醫藥組合物的時間順序。因此，“初始劑量”是在治療方案開始時投予的劑量(也稱為“基線劑量”)；“二級劑量”是初始劑量後投予的劑量；並且“三級劑量”是在二級劑量後投予的劑量。初始、二級和三級劑量可以全部都含有相同量的PCSK9抑制劑，但通常在投予頻率方面可以彼此不同。然而，在某些實施例中，初始、二級和/或三級劑量中含有的PCSK9抑制劑的量在治療過程中彼此不同(例如，適當時向上或向下調整)。在某些實施例中，在治療方案開始時投予兩個或更多個(例如，2、3、4或5個)劑量作為“負荷劑量”，隨後是在頻率較小的基礎上投予的後續劑量(例如，“維持劑量”)。
根據示例性實施例，緊接在前劑量後1至26(例如，1、1½、2、2½、3、3½、4、4½、5、5½、6、6½、7、7½、8、8½、9、9½、10、10½、11、11½、12、12½、13、13½、14、14½、15、15½、16、16½、17、17½、18、18½、19、19½、20、20½、21、21½、22、22½、23、23½、24、24½、25、25½、26、26½或更多)周投予每個二級和/或三級劑量。如本文所用，短語“緊接在前的劑量”意 指在多次投予的序列中，在投予投予序列中緊接著的劑量之前投予患者的抗原結合分子的劑量(沒有干預劑量)。
根據該方面的方法可以包括向患者投予任何數量的二級和/或三級劑量的PCSK9抑制劑。例如，在某些實施例中，僅向患者投予單個二級劑量。在其他實施例中，向患者投予兩個或更多個(例如，2、3、4、5、6、7、8或更多個)二級劑量。同樣地，在某些實施例中，僅向患者投予單個三級劑量。在其他實施例中，向患者投予兩個或更多個(例如，2、3、4、5、6、7、8或更多個)三級劑量。
在涉及多個二級劑量的實施例中，每個二級劑量可以與其他二級劑量相同的頻率投予。例如，可以在緊接在前的劑量後1至2、4、6、8或更多周向患者投予每個二級劑量。類似地，在涉及多個三級劑量的實施例中，每個三級劑量可以與其他三級劑量相同的頻率投予。例如，可以在緊接在前的劑量後1至2、4、6、8或更多周向患者投予每個三級劑量。可替代地，投予患者二級和/或三級劑量的頻率可在治療方案的過程中變化。根據臨床檢查後個體患者的需要，醫生在治療過程中也可以調整投予頻率。
本發明方法包括包含向上滴定選項的投予方案(在本文中也稱為“劑量修飾”)。如本文所用，“向上滴定選項”意指在接受特定數量的PCSK9抑制劑劑量後，如果患者未達到一個或多個所定義治療參數的具體降低，則此後增加PCSK9抑制劑的劑量。例如，在包括以每兩週一次的頻率向患者投予75mg劑量的抗PCSK9抗體的治療方案的情況下，如果在4周後(即，2個劑量)或8周後(即，在第0周、第2周、第4周、第6周和第8周投予5個劑量)，患者未達到小於50mg/dL的血清LDL-C濃度，則此後將抗PCSK9抗體的劑量增加至例如每兩週一次 投予150mg(例如，在第10周或第12周開始，或之後)。
在某些實施例中，將特異性結合PCSK9的抗體或其抗原結合片段以約75mg的劑量以每兩週一次的頻率投予患者。在某些實施例中，如果在一個或多個、兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、或者五個或更多個劑量後測量的患者的LDL-C<70mg/dL，則維持約75mg劑量。在某些實施例中，如果在一個或多個、兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、或者五個或更多個劑量後測量的患者的LDL-C仍然
Figure TW201945401A_D0019
70mg/dL，則中止約75mg劑量，並且隨後以約150mg的劑量以每兩週一次的頻率向患者投予特異性結合PCSK9的抗體或其抗原結合片段。
在某些實施例中，將特異性結合PCSK9的抗體或其抗原結合片段以約150mg的劑量以每兩週一次的頻率投予患者。在某些實施例中，當將特異性結合PCSK9的抗體或其抗原結合片段以約150mg的劑量以每兩週一次的頻率投予患者時，如果在至少一個劑量或至少兩個、三個、四個或五個連續劑量後測量的患者的LDL-C<10、15、20或25mg/dL，則中止約150mg劑量，並且隨後以約75mg的劑量以每兩週一次的頻率向患者投予特異性結合PCSK9的抗體或其抗原結合片段。在某些實施例中，將該約150mg劑量以恒定劑量投予患者。在某些實施例中，在如本文揭示的劑量調整(例如，每兩周約75mg，或每四周約300mg)後向患者投予該約150mg劑量。
在某些實施例中，將特異性結合PCSK9的抗體或其抗原結合片段以約300mg的劑量以每四周一次的頻率投予患者。在某些實施例中，如果在一個或多個、兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、或者五個或更多個劑量後測量的患者的LDL-C<70mg/dL，則維持約300mg劑量。在某些實施例 中，如果在一個或多個、兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、或者五個或更多個劑量後測量的患者的LDL-C仍然
Figure TW201945401A_D0020
70mg/dL，則中止約300mg劑量，並且隨後以約150mg的劑量以每兩週一次的頻率向患者投予特異性結合PCSK9的抗體或其抗原結合片段。
在某些實施例中，將抗PCSK9抗體以每兩周約75mg的劑量投予患者，例如持續至少兩個劑量。
在某些實施例中，將抗PCSK9抗體以每兩周約150mg的劑量投予患者，例如持續至少兩個劑量。
在一些實施例中，將抗體以每兩周或每4周約300mg的劑量投予患者。
在另外的實施例中，如果在150mg劑量的情況下在任何2次連續測量中患者的LDL-C<25mg/dL，則此後將劑量減少至75mg。
組合療法
如本文其他地方所述，該方法可包括將PCSK9抑制劑與患者先前開處的脂質修飾療法(LMT)組合(“在其之上”)投予患者。LMT包括但不限於他汀類、貝特類、菸酸(例如，菸酸及其衍生物)、膽汁酸螯合劑、依澤替米貝、洛米他濱、植物甾醇、奧利司他等。例如，可以將PCSK9抑制劑與穩定的每日治療性他汀方案組合投予患者。可以將PCSK9抑制劑與本發明方法組合投予的示例性每日治療性他汀方案包括例如阿托伐他汀(每日10、20、40或80mg)、阿托伐他汀/依澤替米貝(每日10/10或40/10mg)、羅蘇伐他汀(每日5、10或20mg)、西立伐他汀(每日0.4或0.8mg)、匹伐他汀(每日1、2或4mg)、氟伐他汀(每日20、40 或80mg)、辛伐他汀(每日5、10、20、40或80mg)、辛伐他汀/依澤替米貝(每日10/10、20/10、40/10或80/10mg)、洛伐他汀(每日10、20、40或80mg)、普伐他汀(每日10、20、40或80mg)及其組合。在某些實施例中，他汀療法是對於患者而言最大耐受他汀療法。可以將PCSK9抑制劑與本發明方法組合投予的其他LMT包括，例如，(1)抑制膽固醇攝取和/或膽汁酸再吸收的藥劑(如依澤替米貝)；(2)增加脂蛋白分解代謝的藥劑(如菸酸)；和/或(3)LXR轉錄因子的活化劑(其在膽固醇消除中起作用)，如22-羥基膽固醇。
在該方法的上下文中，可以在投予PCSK9抑制劑之前、同時或不久之後投予另外的治療活性成分，例如上文列出的任何藥劑或其衍生物；(出於本公開文本的目的，這種投予方案被認為是“與(另外的治療活性組分)組合”投予PCSK9抑制劑)。本發明方法包括醫藥組合物及其使用方法，其中PCSK9抑制劑與如本文其他地方所述的一種或多種另外的治療活性組分共同配製。
實例
提出以下實例以向熟習此項技術者提供關於如何製備和使用本公開文本的方法和組合物的完整公開內容和描述，並且不旨在限制本發明人視為其發明的範圍。已經努力確保關於所使用的數字(例如量、溫度等)的準確性，但是應該考慮一些實驗誤差和偏差。除非另有指示，否則“份數”是重量份，“分子量”是重均分子量，溫度是按攝氏度計，並且壓力是大氣壓或接近大氣壓。
實例1.生成針對人PCSK9的人抗體
如美國專利號8,062,640中所述生成人抗PCSK9抗體，其藉由引用以其整體併入本文。用於以下實例的示例性PCSK9抑制劑是指定為“mAb316P” 的人抗PCSK9抗體，也稱為“REGN727”或“阿利珠單抗”。mAb316P具有以下胺基酸序列特徵：包含SEQ ID NO：5的重鏈和包含SEQ ID NO：9的輕鏈；包含SEQ ID NO：1的重鏈可變區(HCVR)和包含SEQ ID NO：6的輕鏈可變結構域(LCVR)；包含SEQ ID NO：2的重鏈互補決定區1(HCDR1)、包含SEQ ID NO：3的HCDR2、包含SEQ ID NO：4的HCDR3；包含SEQ ID NO：7的輕鏈互補決定區1(LCDR1)、包含SEQ ID NO：8的LCDR2和包含SEQ ID NO：10的LCDR3。
實例2：阿利珠單抗(針對PCSK9的一種單株抗體)對急性冠狀動脈症候群後的長期心血管結果的影響：方案 引言
自1987年以來，他汀已被批准用於臨床。然而，自那時起，沒有非他汀降脂療法與任何原因造成的死亡減少相關。抑制PCSK9提供了一個機會來確定LDL-C和其他致動脈粥樣硬化脂蛋白的實質性進一步減少是否能夠提供超過他汀所提供的那些的進一步心血管結果改進，包括對死亡率降低的影響。
本研究詢問阿利珠單抗(針對PCSK9的一種完全人單株抗體)是否可以在附加到最佳他汀療法中時降低心血管風險，包括死亡率。選擇具有近期急性冠狀動脈症候群的患者作為研究群體，因為他們比具有穩定的心血管疾病的患者面臨更高的復發性事件風險，並且因此可能從有效的新治療中獲得更大的絕對益處。進一步藉由致動脈粥樣硬化脂蛋白的最低及格含量定義研究群體，以靶向其殘留心血管風險可能藉由進一步減少這些脂蛋白而被修飾的那些。該研究還提供了關於PCSK9抑制的安全性的實質信息。
研究目標
本研究是一項由研究者發起的國際性、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的研究，在大約18,000名具有近期急性冠狀動脈症候群(ACS)的患者中進行。主要目標是評價在指示ACS事件後1-12個月開始的阿利珠單抗(每2周皮下注射75-150mg)是否降低冠心病死亡、重大非致命性冠狀動脈事件(急性心肌梗塞或不穩定型心絞痛住院治療)或缺血性中風的複合結果的發生率。
研究群體
主要納入標準是：1)ACS住院治療，由以下定義：在歸因於推測或得到證明的阻塞性冠狀動脈疾病的計劃外入院的72小時內在休息或極少用力時發生的不穩定模式的心肌缺血症狀，以及以下至少一項：a)升高的心臟生物標誌物；或b)與缺血或梗塞一致的靜息ECG變化，加上來自局部室壁運動或灌注異常的阻塞性冠狀動脈疾病的另外證據、藉由血管造影術得到的
Figure TW201945401A_D0021
70%心外膜冠狀動脈狹窄、或對冠狀動脈血管重建術的需要；以及2)未被每日阿托伐他汀40-80mg或羅蘇伐他汀20-40mg或最大耐受劑量的這些藥物之一充分控制的脂質含量，由以下至少一項定義：a)LDL-C
Figure TW201945401A_D0022
70mg/dl，b)非HDL-C
Figure TW201945401A_D0023
100mg/dl，或c)載脂蛋白B
Figure TW201945401A_D0024
80mg/dl。
主要排除標準是：1)年齡<40歲；2)隨機化前<4或>52周為及格指示ACS事件；3)在隨機化前至少2周不進行穩定的脂質修飾療法；4)未被控制的高血壓(在隨機化訪視時>180mm Hg收縮壓和/或>110mm Hg舒張壓)；5)儘管進行治療，紐約心臟協會III類或IV類充血性心力衰竭仍持續存在，或者如果測量LVEF<25%；6)出血性中風史；7)在及格實驗室訪視時，空腹甘油三酯>400 mg/dl(4.52mmol/L)；8)隨機化訪視前2周內的復發性ACS事件；9)在隨機化訪視前2周內進行或隨機化後計劃的冠狀動脈血管重建術；10)肝轉胺酶>正常上限的3倍；當前乙肝或丙型肝炎感染的實驗室證據；肌酸激酶>正常上限的3倍；估計腎小球濾過率<30ml/min/1.73m2；尿液或血清妊娠測試陽性；11)甲狀腺功能減退症的近期診斷，在及格實驗室訪視1個月內開始治療；12)過去5年的癌症，除了充分治療的基底細胞或鱗狀細胞皮膚癌或原位宮頸癌之外；13)先前用任何PCSK9抗體進行了治療；14)在磨合期使用非諾貝特或非諾貝酸以外的貝特類；以及15)無法提供知情同意或遵守研究要求；不使用有效避孕措施的懷孕、哺乳或生育潛能。
該試驗招募了已經因由以下定義的ACS住院的至少40歲的男性和女性患者，即在歸因於假定或得到證明的阻塞性冠狀動脈疾病的計劃外住院的72小時內在休息或極少用力時發生心肌缺血的不穩定症狀。此外，及格ACS事件至少需要滿足以下標準中的至少一個：與急性心肌梗塞一致的升高的心臟生物標誌物，或與缺血或梗塞一致的靜息ECG變化連同來自局部灌注成像或室壁運動異常的阻塞性冠狀動脈疾病的另外證據、藉由血管造影術得到的心外膜冠狀動脈狹窄
Figure TW201945401A_D0025
70%、或對與該事件相關的冠狀動脈血管重建的需要。
及格患者必須曾證明儘管用阿托伐他汀40-80mg每日、羅蘇伐他汀每日20-40mg、或最大值耐受劑量的這些藥劑之一進行穩定狀態(至少2周)的治療仍未充分控制致動脈粥樣硬化脂蛋白。因此，試驗中的背景他汀治療與美國心臟協會和美國心臟病學會的關於降低血液膽固醇含量的二級預防指南一致(參見Stone等人，Circulation(2014)129：S1-45.)。未充分控制動脈粥樣硬化脂蛋白由下列至少一項定義：LDL-C
Figure TW201945401A_D0026
70mg/dL(1.81mmol/L)、非高密度脂蛋白膽固 醇(非HDL-C)
Figure TW201945401A_D0027
100mg/dL(2.59mmol/L)、或載脂蛋白B
Figure TW201945401A_D0028
80mg/dL(0.8mmol/L)。
研究程序
患者進入持續2-16周的磨合期。在此期間，指示患者使用研究自動注射器裝置進行自我注射技術。根據需要啟動和/或調整阿托伐他汀(每日40-80mg)或羅蘇伐他汀(每日20-40mg)以確定最大耐受劑量。任憑研究者處理，其他未排除的脂質修飾療法也可能在磨合期開始。在至少兩周的穩態脂質修飾療法後，獲得空腹血樣以確定是否滿足至少一種及格脂蛋白標準。
在磨合期結束時符合所有納入標準且無排除標準的患者被隨機分配為進行用每2周皮下注射阿利珠單抗75mg(1ml注射量)或匹配安慰劑進行的初始治療。在隨機化後1、2、4、8、12、16、20和24個月進行隨訪，然後以6個月間隔進行，直至共同研究結束日期。在隨機化時和隨機化後的多個時間點處，評估患者的研究終點和不良事件，並收集血樣和尿樣，用於包括脂蛋白和載脂蛋白的測量；血液學和化學研究，包括肝臟、肌肉和腎功能測試；血紅蛋白A1c；高敏C反應蛋白(hsCRP)、抗阿利珠單抗抗體；以及對有生育潛能的婦女進行的妊娠測試。使用Friedewald公式計算LDL-C，除了藉由直接測量確認值<15mg/dl(以及當TG值超過400mg/dL(4.52mmol/L)時)。還收集樣本用於測量PCSK9含量、脂蛋白亞級分以及炎症和心血管風險的其他介導物。在隨機化時和研究完成時記錄心電圖。在隨機治療期間，患者和研究者對脂蛋白含量保持不知情，並指示治療醫師不要進行常規的臨床脂蛋白測試。
本研究旨在確定在生理範圍的較低部分達到LDL-C含量是否能改進臨床結果；該試驗並非設計用來探討持續的亞生理性LDL-C含量的安全 性。因此，盲法劑量調整和監測程序被併入該方案，如下。在分配為用阿利珠單抗進行治療的患者中，如果隨機化後1個月(即2劑每2週一次阿利珠單抗75mg後)測量的LDL-C仍然
Figure TW201945401A_D0029
50mg/dl，則阿利珠單抗的劑量以盲法方式增加至每2週一次150mg。如果隨機化後1個月測量的LDL-C<50mg/dl，則阿利珠單抗的劑量維持在75mg。如果在投予阿利珠單抗150mg時任何2次連續測量中LDL-C<25mg/dl，則劑量減少至75mg。如果在投予阿利珠單抗75mg時2次連續測量中LDL-C<25mg/dl且
Figure TW201945401A_D0030
15mg/dl，則繼續該劑量，但由獨立安全醫師監測患者的潛在相關不良事件，如果數據表明不良事件與治療有因果關係，則該醫生向數據安全性監測委員會(DSMB)報告個體和合併發現並建議盲法中止治療。如果在用阿利珠單抗75mg治療期間2次連續測量時LDL-C<15mg/dl，則在下次研究訪視時中止活性治療，並且在研究的剩餘持續時間內以盲法方式取代安慰劑注射。綜合而言，這些盲法劑量調整旨在最大化阿利珠單抗組中LDL-C<50mg/dl的患者的數量，同時使具有持續的LDL-C<15mg/dl含量的患者的數量最小化。
研究結果
主要療效測量是到首次發生冠心病死亡、重大非致命性冠狀動脈事件(心肌梗塞或不穩定型心絞痛住院治療)或缺血性中風的時間。
次要終點包括缺血驅動的冠狀動脈血管重建術、充血性心力衰竭住院治療和全因死亡。
主要療效測量是：到首次發生冠心病死亡的時間、非致命性急性心肌梗塞、致命性或非致命性缺血性中風、或需要住院治療的不穩定型心絞痛。
主要次要療效測量是(按層級順序)：1)從隨機化到首次發生重大 冠心病事件(冠心病死亡或非致命性心肌梗塞)、需要住院治療的不穩定型心絞痛或缺血驅動的冠狀動脈血管重建術的時間；2)從隨機化到首次發生重大冠心病事件的時間；3)從隨機化到首次發生任何心血管事件(任何心血管死亡、任何非致命性冠心病事件或非致命性缺血性中風)的時間；4)從隨機化到首次發生全因死亡、非致命性心肌梗塞或非致命性缺血性中風的時間；以及5)從隨機化到死亡(全因死亡)的時間。
其他次要療效量度是：1)從隨機化到冠心病死亡的時間；2)從隨機化到首次發生非致命性心肌梗塞的時間；3)從隨機化到首次發生缺血性中風的時間；4)從隨機化到首次發生需要住院治療的不穩定型心絞痛的時間；5)從隨機化到首次發生缺血驅動的冠狀動脈血管重建術的時間；以及6)從隨機化到首次發生需要住院治療的充血性心力衰竭的時間。
安全性測量是：所有不良事件；心率和血壓；血液學；以及生物化學評估。
其他測量是：1)在整個研究中評估的抗阿利珠單抗抗體；2)LDL膽固醇、載脂蛋白B、非HDL膽固醇和高敏C反應蛋白的百分比變化。
實驗室功效終點包括計算的LDL-C、載脂蛋白B、非HDL-C和hsCRP自基線的變化。藉由報告不良事件和實驗室測試來評估阿利珠單抗治療的安全性。在該試驗中特別感興趣的不良事件包括過敏事件、局部注射部位反應、肝酶增加和溶血性貧血。
統計考慮
安慰劑組的主要終點事件的投影Kaplan-Meier發生率在12個月時 為3.8%，在24個月時為6.4%，在36個月時為9.0%，並且在48個月時為11.4%。其他假設包括1%的患者未能隨訪到24個月，基線時中位LDL-C為90mg/dl，用阿利珠單抗治療的情況下LDL-C自基線降低50%，導致15%危險降低。基於這些假設並指定單側2.49%顯著性含量的對數秩檢驗以解釋兩個中期分析，該試驗對1613例主要終點事件具有90%的功效，對應於40個月內隨機化的18,000名患者的樣本量。為了有足夠的持續時間暴露於阿利珠單抗以全面評估安全性和功效，試驗繼續直到1613例主要終點事件發生，並且所有可評估的存活患者已被跟蹤至少2年。對於主要結果，跨根據性別、年齡、人種、地理區域和從ACS事件到隨機化的時間分類的子組檢查治療效果。使用與主要終點相同的方法分析事件發生時間次要結果。對於主要的次要結果，總體1型誤差是藉由使用順序推理方法來控制的。構建比例危險回歸模型以包括LDL-C和其他脂質參數的變化或絕對值。根據預先指定的統計分析計劃對由分類和連續變量定義的亞群進行分析。在沒有正式推理測試的情況下，治療組呈現了安全性結果。
獨立的DSMB由3名心臟病學家、1名脂質學家和1名統計學家組成，以規律間隔審查中期數據，以評估安全性和功效。當大約50%的事件發生時，DSMB對無用性進行了中期分析(對應於危險比>1.008的非約束邊界)。當大約75%的事件發生時，DSMB對無用性(對應於危險比>0.951的非約束邊界)和壓倒性功效(危險比<0.802，對應於p<0.0001，跨子組和區域的主要終點具有一致性，包括全因死亡的次要終點有正趨勢，並且沒有過多的非心血管死亡)進行了第二次中期分析。
實例3：阿利珠單抗(針對PCSK9的一種單株抗體)對急性冠狀動脈症候群後的長 期心血管結果的影響：結果
該研究首次和唯一一次顯示，非他汀降脂療法與任何原因造成的死亡減少相關。
研究患者
在本研究中，在57個國家的1,315個地點招募總計18,924名患者。及格急性冠狀動脈症候群(ACS)在83.2%的患者中為心肌梗塞，並且在16.8%的患者中為不穩定型心絞痛。大多數患者(92.1%)以70mg/分升或更高的LDL膽固醇及格。另外4.2%僅滿足非HDL-膽固醇標準，並且0.3%僅滿足載脂蛋白B標準。從及格急性冠狀動脈症候群到隨機化的中位時間針對整個群體為2.6個月(四分位距，1.7到4.3)，針對阿利珠單抗治療組為2.6個月(四分位距，1.7到4.4)，並且針對安慰劑治療組為2.6個月(四分位距，1.7到4.3)。
在這些患者中，其中9,462例處於阿利珠單抗治療組中，並且其中9,462例為安慰劑治療組。在隨機化時，兩個治療組的基線特徵得到很好平衡(表1)。將大多數患者用指南推薦的二級預防藥物治療進行治療，並針對指示事件進行了冠狀動脈血管重建。在隨機化時，將88.8%的患者用每日阿托伐他汀40至80mg或每日羅蘇伐他汀20至40mg進行治療。隨訪1年和3年後，阿利珠單抗組對應的百分比為84.7%和82.8%，並且安慰劑組為86.2%和86.6%。兩組之間基線特徵上沒有名義上的顯著差異。
*以mg/分升的單位報告脂質含量。為了將膽固醇的值轉換為毫摩爾/升，乘以0.02586。為了將甘油三酯的值轉換為毫摩爾/升，乘以0.01129。HDL表示高密度脂蛋白和LDL低密度脂蛋白。數據是中位數(四分位距)，除了指出為平均值(標准偏差)。
† 人種是自述的。
‡ 身體質量指數是千克體重除以以米計的身高的平方。
§ 用Friedewald公式計算LDL膽固醇；藉由超速離心/β定量確認計算值<15mg/分升。
研究治療
在隨機化後的第一次評估中，用阿利珠單抗治療的2615名(27.6%)患者的LDL-膽固醇含量為50mg/分升或更高，並且隨後從75mg至150mg盲法向 上滴定阿利珠單抗。在這2615名患者中，805名之後在兩次連續LDL膽固醇測量低於25mg/分升後盲法向下滴定至75mg。在用阿利珠單抗治療的所有患者中，730名(7.7%)在75mg劑量下兩次連續LDL-膽固醇測量低於15mg/分升，導致自隨機化起中位8.3個月後盲法切換到安慰劑注射。在盲法轉換為安慰劑的患者中，中位基線LDL膽固醇為71(四分位距，58至83)mg/分升。在用阿利珠單抗治療的總時間中，78%和22%分別處於75mg和150mg劑量下。
跟蹤患者持續的時間中位數為2.8(四分位距，2.3至3.4)年。在阿利珠單抗治療組的1,343名(14.2%)患者和安慰劑治療組的1,496名(15.8%)患者中發生除死亡之外的原因導致的過早治療中止。此外，阿利珠單抗和安慰劑治療組中分別有14和9名患者失訪(生命狀況)。歸因於具有低於15mg/dL的兩個連續LDL值，阿利珠單抗治療組中的730名(7.7%)患者以盲法方式轉換為安慰劑治療組。在阿利珠單抗和安慰劑組中，預期治療暴露(包括從阿利珠單抗到安慰劑的盲法轉換)占總隨訪時間的百分比分別為86%和91%。確定完成99.1%和99.8%的分別針對主要終點和死亡進行隨訪的潛在患者年。
將患者治療平均(中位數)33個月。
治療對脂蛋白的影響
在基線時，LDL膽固醇為92±31mg/分升(2.39±0.80mmol/升)，(平均值±標準差)。在阿利珠單抗組的意向治療基礎上，平均LDL膽固醇在4個月時達到40mg/分升(1.03mmol/升)的最低點，在12個月時升至48mg/分升(1.24mmol/升)，並且在48個月時達到66mg/分升(1.72mmol/升)(圖1A)。排除中止阿利珠單抗後收集的值，4、12和48個月的平均LDL-膽固醇含量分別為38、42和53mg/分 升(0.97、1.09和1.38mmol/升)，對應於62.7%、61.0%和54.7%平均安慰劑校正降低。阿利珠單抗組相對於安慰劑組的平均LDL-膽固醇含量的絕對降低在4、12和48個月時分別為55.7mg/dL、54.1mg/dL和48.1mg/dL。在安慰劑組中，在4、12和48個月時的平均LDL-膽固醇含量(意向治療)分別為93、96和103mg/分升(2.42、2.50和2.67mmol/升)。圖1B-1G中提供了其他脂質測量。
功效終點
主要終點發生在阿利珠單抗組的903名(9.5%)患者和安慰劑組的1052名(11.1%)(表2)；阿利珠單抗和安慰劑組的4年Kaplan-Meier比率估計值分別為12.5%和14.5%(危險比0.85；95%置信區間，0.78至0.93；P<0.001)(圖2)。因此，在此終點，阿利珠單抗將MACE的風險降低15%。為了預防一例主要終點事件，需要將49名患者治療4年。MACE是一個複合終點，包括經歷過以下項的患者：(1)冠心病死亡(CHD)，(2)非致命性心肌梗塞，(3)致命性或非致命性缺血性中風，或(4)需要住院治療的不穩定型心絞痛。如表2中所示，與安慰劑相比，在阿利珠單抗治療的患者中，MACE終點的每個成分均較低，針對非致命性心肌梗塞、致命性或非致命性缺血性中風和需要住院治療的不穩定型心絞痛顯示統計學差異。
*冠心病死亡、非致命性心肌梗塞、需要住院治療的不穩定型心絞痛或缺血驅動的冠狀動脈血管重建術。
†冠心病死亡或非致命性心肌梗塞。
‡任何非致命性冠心病事件、任何心血管死亡或非致命性缺血性中風。
阿利珠單抗降低了任何冠心病事件、重大冠心病事件、任何心血管事件以及死亡、非致命性心肌梗塞和非致命性中風的複合體的風險(表2)。雖然在冠心病死亡或心血管死亡的減少上沒有統計學意義，但阿利珠單抗組患者中的全因死亡發生頻率較低(334對比392名患者；估計4年事件比率，5.3%對比6.4%；危險比，0.85；95%置信區間，0.73至0.98；P=0.026；圖3)。由於在主要 的次要終點的層級中全因死亡跟隨冠心病和心血管死亡，因此全因死亡的P值被認為是名義上顯著的。為了預防一例死亡，需要將87名患者治療4年。阿利珠單抗還降低了非致命性心肌梗塞、非致命性缺血性中風、不穩定型心絞痛住院治療和缺血驅動的冠狀動脈血管重建的風險，但未降低充血性心力衰竭住院治療的風險。
阿利珠單抗對主要終點的跨預定義子組的影響是一致的(圖4)，包括三個預定的基線LDL膽固醇子組(小於80mg/分升、80至100mg/分升、以及100mg/分升或更高；相互作用的P值，0.09)(參見圖5A、5B和5C)。然而，在這三個子組中，分配到安慰劑的患者中主要終點的累積發生率分別為9.5%、9.5%和14.9%。因此，與安慰劑相比，在具有最高基線LDL膽固醇和最大絕對風險的子組中，阿利珠單抗產生最大的絕對風險降低(圖5C)。
特別感興趣的是，基線LDL膽固醇含量超過100mg/dL的這些患者中MACE顯著降低24%(HR=0.76(95%置信區間0.65-0.87))，與基線LDL膽固醇含量低於100mg/dL的患者顯著不同(p=0.05)(圖6)。為了預防該子組中的一個主要終點，需要將16名患者治療4年。在圖7A、7B和7C中，在意向治療(ITT)的基礎上，針對三個預定義子組中的每一個示出了對應的LDL-C含量。
在跨基線LDL膽固醇的三個預定義子組的事後分析中，阿利珠單抗對死亡的影響沒有顯著的異質性(ARR相互作用的P值，0.12)(參見圖8A、8B和8C)。與主要終點相似，安慰劑組的絕對死亡風險和阿利珠單抗與安慰劑組之間的死亡絕對差異在基線LDL膽固醇為至少100mg/分升的子組中最大。基線LDL-C含量等於或高於100mg/dL的患者的死亡風險顯著降低29%(HR=0.71(95%置信區間0.56-0.90))。(表3A).
在按年齡(<65對比
Figure TW201945401A_D0037
65)、性別(男性對比女性)、區域(東歐、西歐、北美、南美、亞洲和世界其他區域)或自隨機化起的時間分析的患者中未看到風險降低的顯著差異。
表3A和3B集中於基線LDL-C
Figure TW201945401A_D0038
100mg/dL的患者。表3A顯示了基線LDL-C含量等於或高於100mg/dL的患者亞群的進一步分析。在這個患者子組中，阿利珠單抗將重大心血管事件風險顯著降低24%，並且另外的事後分析也發現阿利珠單抗將冠心病(CHD)死亡減少28%，並且將任何原因的死亡減少29%。在CHD事件、重大CHD事件、死亡、非致命性心肌梗塞或非致命性缺血性中風和心血管死亡的次要終點中風險降低也是顯著的。在對根據<80mg/d、80至<100mg/dL或
Figure TW201945401A_D0039
100mg/dL(中位基線LDL-C：118mg/dL)的基線LDL膽固醇含量的子組進行的預先指定的分析中觀察到類似結果(表3B)。
表3B.功效：根據<80mg/dL、80至<100mg/dL或
Figure TW201945401A_D0041
100mg/dL的基線LDL膽固醇含量的子組(中位基線LDL-C：118mg/dL)
安全性 a.不良事件
在用阿利珠單抗治療的患者中，與用安慰劑治療的那些患者相比，沒有過量的不良事件或實驗室異常(表4)，除注射部位反應之外(分別為3.8%對比2.1%)。分別地，神經認知事件在投予阿利珠單抗時發生在1.5%的患者中且在投予安慰劑時發生在1.8%的患者中，新發糖尿病為9.6%對比10.1%，並且出血性中風(藉由判定確認)為<0.1%對比0.2%。在投予阿利珠單抗的0.5%患者中和在投予安慰劑的<0.1%患者中檢測到中和抗藥物抗體。
b.非常低LDL-C
與來自安慰劑組的匹配患者相比，在達到非常低LDL-C的患者中分析了阿利珠單抗的安全性和功效。在隨機化到接受阿利珠單抗的9462名患者 中，730名(7.7%)在兩次連續測量時達到非常低的LDL-C，並且在隨機化後的中位8.3個月取代安慰劑。使用傾向評分匹配，將它們與初始分配到安慰劑的2152名患者進行比較(3：1)。也使用傾向評分匹配來比較在基線時無糖尿病的525名患者(具有兩個連續的非常低LDL-C含量並且取代安慰劑)與安慰劑組中1675名匹配的患者的新發糖尿病。還關於非常低LDL-C評價神經認知事件和出血性中風。
與非常低LDL-C相關並用於傾向評分匹配的特徵包括男性、糖尿病、低基線LDL-C和脂蛋白(a)以及在亞洲的招募。儘管轉換為安慰劑，但在投予阿利珠單抗時具有非常低LDL-C的患者的MACE發生率低於來自安慰劑組的匹配患者(6.4%對比8.5%，HR 0.71，95% CI 0.52-0.98，P=0.039)。與來自安慰劑組的匹配患者相比，在投予阿利珠單抗時非常低LDL-C與新發糖尿病的較高風險無關(15.1%對比13.0%，HR 1.10，95% CI 0.85-1.43，P=0.46)。也沒有鑑定出非常低LDL-C與神經認知事件或出血性中風的關聯。
*由以下中一項或多項定義，由糖尿病學專家盲法外部審查確認該診斷：不良事件報告、糖尿病藥物治療新處方、兩次血紅蛋白A1c至少6.5%(並且基線含量<6.5%)、兩次空腹血糖至少126mg/分升(並且基線含量<126mg/分升)。
結論
總之，ODYSSEY結果滿足其主要終點的功效(重大CV事件/MACE的相對風險降低15%)。所有個體終點(MI、缺血性中風、需要住院治療的不穩定型心絞痛、缺血驅動的冠狀動脈血管重建為顯著，且CHD和CV死亡有正趨勢)均實現了一致的益處。這是第一項非他汀試驗，以證明全因死亡的名義上 顯著的益處。對於LDL>100mg/dL的患者，所有MACE終點均被顯著改進，包括針對CHD死亡、CV死亡和全因死亡的情況。隨著長達5年的雙盲隨訪期，在阿利珠單抗和安慰劑組之間在感興趣的總體安全性和安全性事件(包括新發糖尿病、白內障、神經認知事件和出血性中風)上均未觀察到不平衡。
與ACS後患者的安慰劑相比，靶向LDL-C含量25-50mg/dL並允許含量低至15mg/dL的阿利珠單抗75或150mg Q2W：(1)減少MACE、MI和缺血性中風；(2)與較低全因死亡率相關；(3)在試驗持續時間內是安全且耐受良好的。具體而言，在這項接近19,000名患者的安慰劑對照試驗中，包括治療
Figure TW201945401A_D0046
3年的多於6000名患者，阿利珠單抗沒有安全性信號。
在具有ACS和基線LDL-C
Figure TW201945401A_D0047
100mg/dL的患者中，與安慰劑相比，阿利珠單抗將MACE降低24%(ARR：3.4%)，並將全因死亡降低29%(ARR：1.7%)。不旨在受科學理論的束縛，這些是可能從治療中受益最多的患者。
實例4：基線Lp(a)與MACE和死亡風險的關係
升高的脂蛋白(a)(Lp(a))含量是心血管疾病的獨立風險因子。Lp(a)是早期動脈粥樣硬化和早期血栓形成/抗纖維蛋白溶解脂質，並且不被他汀或依澤替米貝降低。關於顯示降低Lp(a)的潛在益處的努力在過去30年中未獲成功。該實例證明瞭阿利珠單抗在ODYSSEY結果臨床研究中降低Lp(a)的特定益處。
a.方法
藉由自動乳膠比濁法(Siemens Healthcare Diagnostics,Deerfield,IL)，在基線、從初始阿利珠單抗或安慰劑投予開始4個月、從初始阿利珠單抗或安慰劑投予開始12個月以及在研究結束時測量Lp(a)。載脂蛋白(a)的大小異質性 對測定中的Lp(a)恢復僅具有中等影響。根據Lp(a)濃度，測定間變異係數為3.1%至4.8%。在隨機化後的基線以及第4個月和12個月(±4周)，評估總群體以及分別地阿利珠單抗和安慰劑組的Lp(a)和LDL-C含量的分佈。如果患者在每個訪視窗口內具有多個值，則分析窗口內的最後一個值。
計算或直接測量的LDL-C含量包括Lp(a)中含有的膽固醇，其對應於大約30%的Lp(a)質量。為了解釋這一點並得出LDL顆粒中含有的膽固醇的估計值，LDL-C校正被計算為LDL-C-0.3×[Lp(a)]。類似地，為了推導除Lp(a)之外的所有含apo-B顆粒中攜帶的膽固醇的估計值，使用如下關係計算經校正的非HDL膽固醇，非HDL C校正=(總膽固醇-HDL-C)-0.3×[Lp(a)]。
根據基線Lp(a)的四分位數確定阿利珠單抗治療對MACE的相對和絕對影響是否存在異質性。為了評估前者，構建了按地理區域分層的Cox比例危險模型，具有基線Lp(a)四分位數、治療及其相互作用的項。為了評估後者，使用Gail-Simon測試，跨基線Lp(a)的四分位數比較阿利珠單抗治療的絕對風險降低，量化為兩個治療組中觀察到的發生率的差異。根據Lp(a)(<中位數，
Figure TW201945401A_D0048
中位數)和基線LDL-C(<100mg/dL，
Figure TW201945401A_D0049
100mg/dL[<2.59mmolL，
Figure TW201945401A_D0050
2.59mm/L])的類別評估治療對MACE的絕對風險降低的影響。
b. 基線特徵
在18,924名患者中，基線Lp(a)含量的平均值(SD)為39.0(43.2)mg/dL。基線Lp(a)的分佈高度偏斜，中位數為21.2mg/dL(四分位距為6.7至59.6mg/dL)(圖9)。最低含量為1mg/dL，第90百分位數含量為101mg/dL，並且最高含量為361mg/dL。根據Lp(a)四分位數的基線特徵藉由卡方檢驗(分類變量)或基於秩的檢驗(連續變量)進行比較。基線Lp(a)的人口統計學和臨床特徵分 別顯示在表5和6中。上Lp(a)四分位數的參與者更可能是女性、黑人且來自北美，但不太可能吸煙或患有糖尿病。LDL-C濃度和用高強度他汀治療的患者的百分比在Lp(a)的最高四分位數中最大。相反，LDL-C校正和非HDL-C校正跨Lp(a)的漸增四分位數減少。較高Lp(a)四分位數的參與者更有可能曾進行阿利珠單抗盲法向上滴定，並且不太可能將安慰劑盲法取代為阿利珠單抗。
c.安慰劑組中的基線Lp(a)、心血管事件和死亡
使用具有基線Lp(a)的Cox回歸模型，跨根據四分位數劃分的四個基線Lp(a)類別比較MACE、CHD死亡和非致命性心肌梗塞(MI)的發生率。針對年齡、性別、人種、地理區域、自指示事件以來的時間、BMI、吸煙史、糖尿病、基線LDL-C和/或治療分配進行調整。在安慰劑組中基線Lp(a)四分位數與事件發生率之間的關係顯示在圖10中；並且這種關係的建模顯示在下文表7中。
基線Lp(a)四分位數是參考四分位數。經調整的模型是針對基線校正LDL-膽固醇調整。
如表8所示，隨著基線Lp(a)含量漸增，觀察到MACE、CHD死亡和非致命性MI的發生率顯著更高。在未經調整的Cox模型中，與最低Lp(a)基線四分位數相比，最高四分位數的個體經歷MACE或非致命性心肌梗塞的可能性高46%-58%。在針對基線LDL-C校正進行調整後，Lp(a)基線四分位數與MACE、非致命性心肌梗塞和心血管死亡之間的關係得到加強。連續基線Lp(a)的樣條分析和MACE的危險比(圖11)指示基線Lp(a)和MACE之間的相對線性關係。在經調整的模型中，MACE、非致命性MI和CHD死亡與阿利珠單抗治療的相互作用p值分別為0.44、0.19和0.52。在經調整的模型中，MACE、非致命性MI和CHD死亡與基線LDL-C含量的相互作用p值分別為0.67、0.25和0.92。在基線Lp(a)四分位數與缺血性中風、CHD死亡或全因死亡之間未觀察到任何關係。
d.阿利珠單抗對由基線Lp(a)四分位數分層的MACE的影響
跨四個基線Lp(a)四分位數比較阿利珠單抗治療組中相對於安慰劑治療組的MACE、非致命性MI、CHD死亡和全因死亡的相對發生率。針對年齡、性別、人種、地理區域、自指示事件以來的時間、BMI、吸煙史、糖尿病和基線LDL-C進行調整。由基線Lp(a)四分位數分層的MACE的相對和絕對治療效果顯示在圖12中。如表9所示，隨著基線Lp(a)含量漸增，觀察到藉由阿利珠單抗治療得到MACE和非致命性MI發生率的更大降低。在基線Lp(a)四分位數與阿利珠單抗在降低CHD死亡或全因死亡發生率上的影響之間沒有關係。
總體而言，MACE(阿利珠單抗/安慰劑)的危險比為0.85(95%置信區間[CI]0.78至0.93，P<0.001)，絕對風險降低1.6%。治療和基線Lp(a)四分位數對MACE相對風險沒有統計學上顯著的相互作用。相比之下，阿利珠單抗的絕對風險降低在基線Lp(a)的上四分位數(2.3%和2.1%)比下四分位數(0.4%和1.4%，相互作用P值0.0011)高幾倍。需要用阿利珠單抗治療中位數為2.8年的時 間以預防一例MACE的患者數量在基線Lp(a)的四分位數1、2、3和4中分別為250、71、43和47。
基線LDL-C>100mg/dL(>2.59mmol/l)、基線Lp(a)>中位數(21.2mg/dl)或兩者的患者被鑑定為從阿利珠單抗治療中受益的患者(圖13)。
e.阿利珠單抗對Lp(a)含量的影響
還分析了在研究過程中患者的Lp(a)含量。圖14顯示藉由Lp(a)的基線四分位數和治療組得到的中位Lp(a)濃度。兩個治療組中Lp(a)的基線分佈相似。如圖18A和18B所示，阿利珠單抗顯著降低了患者從初始治療起4個月的Lp(a)含量，並且維持該降低直至研究結束。此外，在根據四分位數劃分的四個基線Lp(a)類別中，在阿利珠單抗組內比較LDL-C和Lp(a)在第4個月時自基線的絕對變化。圖15顯示了阿利珠單抗組(圖15A)和安慰劑組(圖15B)中Lp(a)、LDL-C和LDL-C校正的自基線到第4個月的絕對變化。跨Lp(a)四分位數的絕對Lp(a)變化幅度增加，而跨Lp(a)四分位數的絕對LDL-C變化是恒定的(表10)。因此，在這些患者中在LDL-C降低和Lp(a)降低之間未觀察到相關性。
總體而言，阿利珠單抗組中自基線到第4個月的中位相對變化和絕對變化分別為-23%(IQR-47%，0%)和-5.0mg/dl(IQR-13.5，0)。雖然在阿利珠單抗治療的情況下跨基線Lp(a)四分位數的相對Lp(a)變化是相似的，但是存在顯著的中位絕對變化梯度，範圍從第1四分位數的0mg/dl到第4四分位數的-20.2mg/dl。所有Lp(a)四分位數的LDL-C變化相似；相比之下，LDL-C校正的變化在上Lp(a)四分位數中較小，總體中位變化為-51.1mg/dl(IQR-67.2，-33.7)(圖15A)。基線Lp(a)與Lp(a)自基線到第4個月的變化強烈相關，並且與經校正的LDL-C和經校正的非HDL-C(圖16A、16B和16C)的變化微弱相關。安慰劑組中Lp(a)含量隨時間沒有系統性變化(圖15B)。
f.Lp(a)變化對結果的影響
為了確定藉由阿利珠單抗治療修飾Lp(a)含量與終點事件之間的關聯，在阿利珠單抗組患者中，用Cox比例危險回歸模型描述了Lp(a)自基線到第4個月的變化與第4個月後MACE和次要終點風險之間的關係。針對每個感興趣的結果開發了四個模型：沒有協變量的模型(未經調整的模型；模型1)，針對基線Lp(a)調整的模型(模型2)；另外針對基線LDL C校正和LDL C校正自基線到第4個月的變化調整的模型(模型3A)抑或針對基線非HDL C校正和非HDL C校正自基線到第4個月的變化調整的模型(模型3B)；以及針對模型3中的所有變量以及上面列出的人口統計學和臨床變量用LDL C校正(模型4A)抑或非HDL C校正調整的模型(模型4B)。因此，該第四模型顯示了藉由用阿利珠單抗治療，Lp(a)的變化對感興趣的結果的影響，獨立於阿利珠單抗對LDL-C校正和非HDL C校正的變化的影響。
模型2和3A的比較指示藉由針對LDL C校正的同時變化進行調整是否修飾了Lp(a)和MACE變化之間的關係。類似地，模型2和3B的比較指示藉由針對所有其他含有apoB的脂蛋白的同時變化進行調整是否修飾了Lp(a)和MACE變化之間的關係。藉由Lp(a)(所有模型)和LDL C校正或非HDL C校正(模型3A、3B、4A 和4B)在第4個月時每1mg/dl減少的危險比總結影響。跨基線Lp(a)分佈計算在阿利珠單抗的情況下可歸因於降低Lp(a)和同時降低LDL C校正(模型3A)或非HDL C校正(模型3B)的估計MACE風險降低。表11顯示順序Cox比例危險模型的結果，其將阿利珠單抗治療下Lp(a)的變化與MACE風險(同時針對經校正的LDL-C或經校正的非HDL-C調整)相關聯。
表12顯示了關於CHD死亡或非致命性心肌梗塞、CV死亡和全因死亡的建模。在未經調整的模型中，Lp(a)的變化與MACE風險之間沒有發現顯著的關係(模型1)。在針對基線Lp(a)調整後，Lp(a)的變化與MACE之間的顯著關係是明顯的(模型2)。這是因為較高的基線Lp(a)與更高的心血管風險相關，並且 在阿利珠單抗治療時Lp(a)的降低更多，並且因此，對前者的解釋暴露了後者與MACE風險的關係。重要的是，針對基線和LDL-C校正自基線到第4個月的變化或者基線和非HDL-C校正自基線到第4個月的變化進一步調整不會減弱該關係(分別比較模型2和3A和3B)。在針對LDL-C校正或非HDL-C校正調整的模型(模型3A和3B)中，Lp(a)下降1mg/dl與MACE的0.994(95% CI 0.990-0.998)和0.994(95% CI 0.990-0.998)的危險比分別相關。這指示在阿利珠單抗治療下Lp(a)的減少與MACE風險降低相關，獨立於LDL-C校正或非HDL-C校正的同時減少。針對人口統計學和臨床變量進一步調整對該關係的影響極小(模型4A和4B)。
在阿利珠單抗治療的情況下Lp(a)變化的幅度隨基線Lp(a)濃度而增加。例如，在基線Lp(a)分佈的第25、第50和第75百分位數處的患者在阿利珠單抗治療下Lp(a)的預期變化為-1.6、-4.8和-13.4mg/dl。圖17A和B顯示了針對基線Lp(a)調整的第4個月時Lp(a)的絕對變化與基線和LDL-C校正的絕對變化(圖17A)或者基線和非HDL-C校正的絕對變化(圖17B)之間的關係。在這些模型中，基於對數危險比，可歸因於Lp(a)的藉由Lp(a)變化和LDL-C校正得到的組合相對風險降低的比例在基線Lp(a)的第25、第50和第75百分位數處分別為4%、11%和27%。在非HDL-C校正模型中，藉由Lp(a)變化得到的組合相對風險降低的對應比例在基線Lp(a)的第25、第50和第75百分位數處分別為4%、12%和29%。因此，在具有低基線Lp(a)的患者中，在阿利珠單抗的情況下Lp(a)降低對MACE的降低貢獻最小。相比之下，在具有高基線Lp(a)的患者中，在阿利珠單抗的情況下Lp(a)降低對於降低MACE有實質貢獻，儘管降低經校正的LDL(或非HDL)-C的影響仍然是主要的。
因此，在阿利珠單抗治療下Lp(a)的變化幅度及其對心血管風險降低的貢獻隨著基線Lp(a)濃度而增加。例如，在基線Lp(a)的第25、第50和第75百分位數處，與Lp(a)的-1.6、-4.8和-13.4mg/dl的變化相關的MACE危險比分別為0.991、0.973和0.928，並且可歸因於Lp(a)的變化的MACE風險降低的比例為4%、10%和26%。因此，在具有較高基線Lp(a)的患者中，在阿利珠單抗的情況下Lp(a)降低成為MACE降低的突出貢獻者。這些結果表明Lp(a)減少與MACE或非致命 性MI之間的關係獨立於LDL-C含量。絕對Lp(a)變化的時間加權移動平均值與缺血性中風、CHD死亡、CV死亡或全因死亡之間沒有關係。
g.Lp(a)變化對總事件的影響
為了研究Lp(a)減少對阿利珠單抗治療觀察到的總事件(非致命性CV事件和死亡)減少的貢獻，將在進行強化或最大耐受他汀療法時具有ACS和LDL-C
Figure TW201945401A_D0066
70mg/dL、非HDL-C
Figure TW201945401A_D0067
100mg/dL或apoB
Figure TW201945401A_D0068
80mg/dL的患者以1：1隨機分配到阿利珠單抗治療或安慰劑。藉由針對人口統計學和臨床變量、基線Lp(a)和LDL-C以及LDL-C自基線到第4個月的變化調整的脆弱模型描述了阿利珠單抗組中Lp(a)自基線到第4個月的變化與繼發事件之間的關係。藉由基線Lp(a)百分位數處的危險比來總結影響(參見表13)。
在阿利珠單抗組，有1,636例非致命性事件和299例死亡。在Lp(a)和LDL-C降低的組合影響中，可歸因於Lp(a)變化的風險降低的比例在基線Lp(a)的第25、第50和第75百分位數處分別為5%、13%和30%。因此，藉由阿利珠單抗降低Lp(a)有助於減少總事件，尤其在具有較高基線Lp(a)含量的患者中。即使在針對LDL-C變化調整後，阿利珠單抗誘導的Lp(a)減少與總事件風險降低相關。
結論
基線Lp(a)含量預測阿利珠單抗和安慰劑組中的MACE、CHD死亡和非致命性MI，獨立於基線LDL-C含量和人口統計學和臨床變量。基線Lp(a)不會預測死亡或缺血性中風。基線Lp(a)也與阿利珠單抗治療對MACE和非致命性MI的益處相關。因此，基線Lp(a)含量是具有近期ACS的患者中MACE和非致命性MI的獨立預測因子，獨立於阿利珠單抗治療和基線LDL-C。
此外，Lp(a)含量自基線的中位數變化是阿利珠單抗的情況為大約-5mg/dL，且安慰劑的情況為0mg/dL。在阿利珠單抗組中，Lp(a)的減少預測在解釋人口統計學和臨床變量、基線LDL-C和LDL-C自基線變化的模型中MACE和非致命MI的減少。在Lp(a)減少和中風或死亡率之間沒有觀察到任何關係。在安慰劑組中，自基線沒有系統性變化時，Lp(a)的變化不能預測任何結果事件。在該研究中，Lp(a)含量等於或高於隊列中位數(21mg/dL)或LDL-C含量等於或高於100mg/dL的患者從阿利珠單抗治療中獲益。因此，藉由阿利珠單抗降低Lp(a)與MACE、非致命性MI風險降低和總事件減少相關，獨立於基線LDL-C和同時LDL-C減少。
實例5：二次分析：阿利珠單抗對治療超過一年的患者的急性冠狀動脈症候群後死亡和MACE的影響
根據二級(事後)分析，一組特別感興趣的患者是治療超過12個月的那些患者。如表14所示，基線LDL-C含量等於或高於100mg/dL的接受阿利珠單抗治療不到12個月的患者顯示MACE減少(HR=0.81(置信區間0.66-1.01))。當用阿利珠單抗治療相同群體超過12個月時，MACE事件的減少增加且顯著(HR=0.71(置信區間0.58-0.87))。觀察到全因死亡的類似趨勢。基線LDL-C高於100mg/dL的接受阿利珠單抗治療不到12個月的患者顯示全因死亡減少(HR=0.79(置信區間0.51-1.22))。當用阿利珠單抗治療相同群體超過12個月時，全因死亡降低且顯著(HR=0.67(置信區間0.50-0.89))。在圖20中顯示了8242名有資格進行至少三年隨訪的患者的MACE和全因死亡的另外的預先指定的分析。將多於44%的意向治療(ITT)群體治療多於三年。如此處所示，與在總研究群體中的MACE事 件(圖20A；HR 0.85)和全因死亡(圖20C；HR 0.85)相比，在治療至少三年的群體中觀察到較低的MACE事件(圖20B；HR 0.83)和全因死亡(圖20D；HR 0.78)比率。
這些結果指示，在總群體中以及在基線LDL-C含量等於或高於100mg/dL的患者中，阿利珠單抗治療的益處繼續積累，在第一年後有較大風險降低。
實例6：二次分析-阿利珠單抗對治療超過一年的患者的全因死亡、心血管死亡和非心血管死亡的影響 a. 對全因死亡的影響
共有726名(3.8%)患者在試驗期間死亡。總患者隊列、存活者和死亡患者的基線特徵總結在表16中。阿利珠單抗組死亡情況比安慰劑組少(334[3.5%]對比392[4.1%]；HR 0.85，95% CI0.73至0.98；p=0.026；表15)。基於阿 利珠單抗和安慰劑組中對4年時死亡的分別為5.3%和6.4%的4年Kaplan-Meier估計，絕對風險降低為1.1%，並且治療4年以預防1例死亡需要的患者數量是87。
與主要終點類似，允許對全因死亡的非恒定治療危險比表明阿利珠單抗的治療效果滯後；第一年沒有治療益處(HR 1.01，95% CI0.77至1.32；p=0.95)，但在第一年後明顯(HR 0.79，95% CI 0.66至0.94；p=0.0073；模型擬合對比恒定危險模型的改進p=0.13[HR為0.85])。
鑒於許多他汀試驗中脂質降低的延遲益處的先前證據，預先指定的分析檢查了阿利珠單抗的情況下死亡減少是否與潛在的治療持續時間有關。在有資格進行
Figure TW201945401A_D0073
3年隨訪的8242名患者(整個研究隊列的44%)中檢查死亡。表17中描述了該子集的基線特徵和在共同研究結束日期之前<3年招募的患者的剩餘子集。在有資格進行
Figure TW201945401A_D0074
3年隨訪的患者中阿利珠單抗對全因死亡的益處比總試驗群體更明顯，即阿利珠單抗使死亡降低22%(HR 0.78，95% CI 0.65至0.94；p=0.01；圖20D)。對於有資格進行<3年隨訪的患者，全因死亡的治療危險比為0.96(95% CI 0.76至1.21；p=0.71；相互作用p=0.19)。
表16.基線特徵 ACE=血管收縮素轉換酶；ACS=急性冠狀動脈症候群；ARB=血管收縮素II受體阻滯劑；CABG=冠狀動脈旁路移植術；CHD=冠心病；GFR=腎小球濾過率；HDL=高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇；PCI=經皮冠狀動脈介入治療；STEMI=ST段升高心肌梗塞。*為了將膽固醇的值轉換為mmol/L，乘以0.02586。為了將甘油三酯的值轉換為mmol/L，乘以0.01129。數據是中位數(四分位距)，除了指出為平均值(標准偏差)。† 人種是自述的。‡ 身體質量指數是千克體重除以以米計的身高的平方。§ 用Friedewald公式計算LDL-C；藉由超速離心/β定量確認計算值<15mg/dL。
ACE=血管收縮素轉換酶；ACS=急性冠狀動脈症候群；ARB=血管收縮素II受體阻滯劑；CABG=冠狀動脈旁路移植術；CHD=冠心病；GFR=腎小球濾過率；HDL=高密度脂蛋白；LDL=低密度脂蛋白；PCI=經皮冠狀動脈介入治療；STEMI=ST段升高心肌梗塞。 * 以mg/dL的單位報告脂質含量。為了將膽固醇的值轉換為mmol/L，乘以0.02586。為了將甘油三酯的值轉換為mmol/L，乘以0.01129。數據是中位數(四分位距)，除了指出為平均值(標准偏差)。 † 人種是自述的。 ‡ 身體質量指數是千克體重除以以米計的身高的平方。 § 用Friedewald公式計算LDL膽固醇；藉由超速離心/β定量確認計算值<15mg/dL。
b. 對心血管死亡和非心血管死亡的影響
阿利珠單抗組有205名(2.2%)患者發生CHD死亡，並且安慰劑組有222名(2.3%)患者(HR 0.92，95% CI 0.76至1.11；p=0.38)，並且代表726例總死亡中的427例(58.8%)。阿利珠單抗組有240名(2.5%)患者發生心血管死亡，並且安慰劑組有271名(2.9%)患者(HR 0.88，95% CI 0.74至1.05；p=0.15)，並且代表全因死亡中的511例(70.4%)死亡。阿利珠單抗的情況下的非CV死亡數值上低於安慰劑的情況但非顯著(94[1.0%]對比121[1.3%]；HR 0.77，95% CI 0.59至1.01；p=0.06)(表15)。判定的CV和非CV原因死亡總結在表18和19中。未確定的死亡原因比例較低。在阿利珠單抗組中CV死亡比安慰劑組少31例，組間最大的差異是致命性心肌梗塞(n=10)和心臟性猝死(n=8)。在阿利珠單抗組對比安慰劑組少的27例非CV死亡原因中，最大的差異是針對歸因於肺部(n=14)原因的死亡。
c. 非致命性心血管事件與非心血管死亡的關係
總體而言，阿利珠單抗組中的非致命性CV事件比安慰劑組中少206例(HR 0.83，95% CI 0.76至0.91；p<0.0001)。當非致命性CV事件和非CV死亡被描述為順序函數時(表20)，作為第一例事件、第二例事件和第三例或更多例事件的兩種類型的事件在阿利珠單抗的情況下在數值上都比安慰劑的情況小，表明兩種類型的事件之間的聯繫。
此外，以非致命性CV事件為條件，繼發非CV死亡的風險更高。在阿利珠單抗和安慰劑組中處於首例事件風險下的患者中，非CV死亡分別以0.8%和0.9%作為首例事件發生。在首例非致命性CV事件發生後，隨機化後總體中位數為1.1(0.4，1.9)年，在阿利珠單抗和安慰劑組患者中非CV死亡作為第二例事件分別以1.8%和2.0%發生。類似地，在第二例非致命性CV事件發生後，隨機化後總體中位數為1.5(0.9，2.3)年，在阿利珠單抗和安慰劑組患者中非CV死亡作為第三例事件分別以3.7%和6.2%發生。定性地，這些數據指示，每個連續的既往非致命性CV事件與非CV死亡的繼發風險增加相關。
為了定量地探討這種可能性，用危險函數中的治療分配和招募區域構建了聯合半參數模型(表21)。該模型指示阿利珠單抗是CV死亡率降低的預測因子(p=0.043)，並提供了2.15的關聯參數(95% CI 1.61至2.69)，指示處於較高非致命性CV事件風險下的患者也處於較高CV死亡風險下。因此，先前的非致命性CV事件與繼發致命性CV事件之間的依賴性，結合阿利珠單抗的情況下前者的減少，指示預防非致命性CV事件可解釋阿利珠單抗的情況下較低的CV死亡數 量。
為了探討非致命性CV事件和非CV死亡之間關係的強度是否受到對非致命性CV事件和/或非CV死亡的預後因素的調整的影響，一系列單變量聯 合半參數模型配合預期可預測這些事件的預測因子。在單變量模型中包括與非致命性CV事件或非CV死亡顯著相關的所有因素(允許經調整模型的收斂)後，估計的關聯參數仍然顯著(1.82，95% CI：1.08至2.55；p<0.0001)，指示非致命性CV事件與非CV死亡之間存在持久的強烈關係。
d.死亡與基線的關係以及達到的LDL-C含量
在事後分析中，在基線LDL-C含量的三個預定義子組中檢測死亡(<80mg/dL[2.07mmol/L]，80至<100mg/dL[2.07至<2.59mmol/L]，
Figure TW201945401A_D0086
100mg/dL[2.59mmol/L]；圖8A-8C)。在基線LDL-C
Figure TW201945401A_D0087
100mg/dL(HR 0.71，95% CI 0.56至0.90)的子組中，死亡的HR在數值上最低，但阿利珠單抗對跨基線LDL-C類別的相對死亡風險的影響沒有顯著異質性(p相互作用=0.12)。相比之下，安慰劑組中存在顯著的絕對死亡風險梯度，並且在阿利珠單抗和安慰劑組之間存在跨基線LDL-C子組的絕對死亡差異，安慰劑組風險最大，並且觀察到在基線LDL-C
Figure TW201945401A_D0088
100mg/dL的子組中阿利珠單抗風險降低最大(P相互作用<0.005)。對於基線LDL-C值
Figure TW201945401A_D0089
100mg/dL(5.8%對比9.6%)的患者，使用4年時全因死亡的Kaplan-Meier估計，絕對風險降低為3.8%，並且治療4年以避免該患者子集中1例死亡需要的數量是26。
其他分析探討了隨機化後4個月達到的LDL-C含量與此後發生的死亡之間的關係。在根據達到的LDL-C四分位數的線性模型中，在4個月時達到較低LDL-C值的患者中全因死亡的風險較低(p=0.005)(表22)。當將試驗群體按治療分配進行分層時，安慰劑組4個月時達到的LDL-C值與繼發死亡無關，其中4個月時LDL-C值中位數為87mg/dL(2.25mmol/L)(表23)。相比之下，在阿利珠 單抗組中的強烈關係是顯而易見的(表4)，其中4個月時達到的LDL-C值的中位數為31mg/dL(0.80mmol/L)。將達到的LDL-C連續值與全因死亡風險相關聯的樣條分析得到了類似的發現：在整個試驗隊列中4個月時達到的LDL-C與繼發死亡之間的關係幾乎是單調函數(模型p值=0.007)(圖19A)，其在阿利珠單抗組中更明顯(圖19C)。相比之下，安慰劑組中的關係是U形的，在4個月時達到最低或最高LDL-C的患者的死亡率更高(圖19B)。
(
Figure TW201945401A_D0091
31mg/dL)；Q2=>0.80至1.68mmol/L(>31至
Figure TW201945401A_D0092
65mg/dL)；Q3=>1.68至2.38mmol/L(>65至
Figure TW201945401A_D0093
92mg/dL)；Q4=>2.38mmol/L(>92mg/dL)
結論
阿利珠單抗在進行強化他汀治療時致動脈粥樣硬化脂蛋白升高的患者中減少了ACS後的死亡，對CV和非CV死亡具有一致的影響。基線時 LDL-C較高或隨訪
Figure TW201945401A_D0095
3年的患者在阿利珠單抗的情況下死亡特別明顯地下降。達到的較低LDL-C與較少的死亡相關，特別地，在用阿利珠單抗治療4個月時達到較低LDL-C含量的患者經歷死亡風險降低。聯合半參數模型分析證明，非CV死亡的風險與非致命性CV事件(例如非致命性MI、需要住院治療的不穩定型心絞痛和非致命性缺血性中風)的風險有關，並且阿利珠單抗對非致命性CV事件有強烈影響。因此，用阿利珠單抗預防非致命性CV事件與非CV死亡的減少相關。
實例7：二次分析-阿利珠單抗對致命性和非致命性心血管事件總數量的影響
常規假定非CV死亡的風險獨立於非致命性CV事件的風險，並且不可被LDL-C降低修飾。此外，先前的試驗(FOURIER，SPIRE)未能證明對非CV死亡的影響。因此，在進一步的二次分析中，使用聯合脆弱模型分析了阿利珠單抗對總(首例和繼發)非致命性心血管(CV)事件和全因死亡的影響，該模型解釋了非致命性和致命性事件之間的潛在關係。該分析包括全因死亡和總非致命性CV事件(MI、中風、UA住院或心力衰竭，或缺血驅動的冠狀動脈血管重建)。敏感性分析將非致命性事件限於MI、中風或UA。總非致命性和致命性事件危險函數由聯合模型單獨估計，藉由解釋患者間的風險異質性和相關的患者內非致命性事件的共享脆弱性聯繫起來。該模型還確定了非致命性事件是否與死亡風險增加相關。如果非致命性事件與死亡風險增加相關，則該模型提供非致命性事件風險的準確相對估計。藉由HR總結治療效果，並與首例非致命性CV事件或死亡的常規分析進行比較。
共有5425例死亡或非致命性CV事件，比首例事件(3064)高77%。與安慰劑相比，阿利珠單抗在首例和總事件中產生了相似的相對減少。重要的 是，在阿利珠單抗的情況下總非致命性心血管事件或死亡事件減少385例(針對安慰劑為2,905例事件，針對阿利珠單抗為2,520例事件)，對比首例非致命性心血管事件或死亡事件減少190例(針對安慰劑為1,627例事件，針對阿利珠單抗為1,437例事件)(圖23)。因此，對首例事件的分析僅反映了與阿利珠單抗治療相關的總事件減少的約一半(中位數為2.8年)。
在4年時，在隨機化後給定時間安慰劑組和阿利珠單抗組中給定患者的非致命性心血管事件的預期總數的估計值分別為0.357和0.301。相比之下，在安慰劑組和阿利珠單抗組中具有首例非致命性心血管事件的患者的預期比例分別為0.183和0.160。治療(95% CI)4年以預防一例非致命性事件需要的數量是基於總事件的18(11到53)和基於首例事件的44(26到129)。
非致命性CV事件與顯著較高的死亡風險相關，並且脆弱方差指示實質的患者間風險異質性(表24)。
CI，置信區間；HR，危險比。
基於4年時的估計比例，治療(95% CI)以預防1例非致命性事件所需的數量是基於首例事件的44(26至129)和基於總事件的18(11至53)。因此，解釋總事件說明了研究群體中正在發生的疾病的高負擔並且阿利珠單抗減輕了這種負擔(圖22)。基線LDL-C子組的對應(事後)圖顯示在圖23A和23B中。在圖23A中，安慰劑組和阿利珠單抗組中4年時基線LDL-C
Figure TW201945401A_D0098
100mg/dL的給定患者的非致命性心血管事件的預期數量分別為0.489和0.380，而安慰劑組和阿利珠單抗組中具有首例非致命性心血管事件的患者的預期比例分別為0.237和0.183。治療(95% CI)4年以預防一例非致命性事件需要的數量是基於首例事件的19(12到45)和基於總事件的9(5到46)。在LDL-C
Figure TW201945401A_D0099
100mg/dL子組中治療以預防一例非致命性事件需要的數量基於總事件為9(5至46)。在圖23B中，安慰劑組和阿利珠單抗組中4年時基線LDL-C<100mg/dL的給定患者的非致命性心血管事件的預期數量分別為0.160和0.151，而安慰劑組和阿利珠單抗組中具有首例非致命性心血管事件的患者的預期比例分別為0.302和0.267。治療(95% CI)4年以預防一例非致命性事件需要的數量是基於首例事件的103(38到-140)和基於總事件的29(14到-217)(CI的負值反映損害)。
隨機化後判定的非致命性心血管事件的類型和計數總結在下文表25中。心肌梗塞和冠狀動脈血管重建是最常見的事件類型，並且治療組中每種事件類型的比例相似。隨機化到阿利珠單抗的患者的每種類型的非致命性心 血管事件在數值上減少，除了需要住院治療的心力衰竭。
總研究群體和在基線含量100mg/dL分層的LDL-C子組的總體非致命性心血管和死亡聯合脆弱模型結果顯示在圖24中。基於相互作用p值(非致命事件p=0.02，死亡p=0.03)，有證據表明相對阿利珠單抗治療對總非致命性心血管事件和死亡的影響的顯著異質性，在隨機化時子組
Figure TW201945401A_D0101
100mg/dL可獲得更大的相對益處。該結果也與圖23A和23B中的觀察一致。
表26總結了按順序事件計的死亡和非致命性心血管事件的分佈。共有5,425例死亡或非致命性心血管事件，比首例事件(n=3,064)高77%。雖然大多數患者在研究期間沒有經歷過事件，但是相當大的患者子集經歷了多於1例事件(1,261名患者)。在阿利珠單抗和安慰劑組中處於首例事件風險下的患者中，死亡分別以2.2%和2.5%作為首例事件發生。值得注意的是，以首例非致命性心血管事件為條件，繼發死亡的風險更大。在首例非致命性心血管事件發生 後，隨機化後總體中位數為1.0(0.4，1.7)年，在阿利珠單抗和安慰劑組患者中死亡作為第二例事件分別以5.7%和5.0%發生。類似地，在第二例非致命性心血管事件發生後，隨機化後總體中位數為1.2(0.6，2.0)年，在阿利珠單抗和安慰劑組患者中死亡作為第三例事件分別以6.2%和6.6%發生。定性地，這些數據指示，每例連續的既往非致命性心血管事件與死亡的繼發風險增加相關。聯合脆弱模型確認了這一觀察，其關聯參數(95% CI)為2.04(1.78至2.29)，將非致命性心血管事件和死亡風險聯繫起來。
由事件頻率類別定義的組的基線特徵總結在下文表27中。相比在研究期間未發生事件的患者(包括ACS指示事件之前的糖尿病、高血壓和MI)，有至少一例事件的患者年齡較大，基線LDL-C較高，並且更有可能發生合併症。將具有至少一例事件的組、具有多例事件或僅有死亡事件的患者進行比較相對於具有單次非致命性事件的患者具有更高的基線LDL-C，並且在合併症方面存在若干差異。
聯合脆弱模型也用於分析不同的基線LDL-C子組(參見圖25)。相互作用p值指示對基線LDL-C子組的總非致命性心血管事件和死亡的相對治療效果的顯著異質性。在5,629名基線LDL-C含量
Figure TW201945401A_D0107
100mg/dL的患者中，阿利珠單抗將非致命性心血管事件和死亡減少了255例。相比之下，在13,295名基線LDL-C<100mg/dL的患者中，阿利珠單抗將非致命性心血管事件和死亡減少了130例。
結論
總之，對於ACS患者，跟蹤持續28個月的中位數，用阿利珠單抗預防的死亡和非致命性CV事件總數量是預防的首例事件數量的兩倍。在非致命和致命性事件風險之間存在強烈關聯的情況下，阿利珠單抗減少非致命性CV事件和死亡。達到的較低LDL-C與較少的死亡相關。
實例8：二次分析-阿利珠單抗在糖尿病和糖尿病前期ACS患者中的影響
另一組特別感興趣的ACS患者是那些糖尿病和糖尿病前期患者，因為大多數ACS患者具有糖代謝異常。與沒有糖尿病的ACS患者相比，具有糖尿病的ACS患者處於更高的復發性缺血性心血管事件風險下，並且從高強度他汀療法或依澤替米貝加他汀療法獲得更大的絕對益處。在該預先指定的分析中，比較了阿利珠單抗或安慰劑在具有糖尿病、糖尿病前期或血糖量正常的人中的CV功效和葡萄糖代謝安全性。
a.基線特徵
在隨機化時，5444名(28.8%)患者患有糖尿病，8246名(43.6%)患者具有糖尿病前期，並且5234名(27.7%)患者具有正常血糖量。在每個糖代謝類別中，在阿利珠單抗和安慰劑組之間良好平衡基線特徵。血糖量正常、糖尿病前期和糖尿病患者的基線特徵在表28中提供，並且治療組血糖層中的基線特徵在表29中提供。大多數患者經受針對指示ACS事件的冠狀動脈血管重建，並接受雙重抗血小板劑、β-阻滯劑和腎素-血管收縮素系統抑制劑的循證治療。在糖代謝層中觀察到身體質量指數、非HDL膽固醇和甘油三酯的更高基線值以及更低含量的HDL膽固醇。不存在跨糖代謝層的LDL膽固醇含量梯度。
NSTEMI：非ST段升高心肌梗塞；STEMI：ST段升高心肌梗塞；UA：不穩定型心絞痛。
b.安慰劑組中藉由糖代謝狀況得到的心血管事件
治療16周後(意向治療群體)，在阿利珠單抗組和安慰劑組中，在三個血糖量正常、糖尿病前期和糖尿病患者子組之間LDL-C、非HDL-C、HDL-C和甘油三酯含量都相似。在安慰劑組中，對於具有糖尿病、糖尿病前期和基線血糖量正常的那些患者，主要終點的比率分別為6.5、3.4和3.1/100人年(圖26)。在安慰劑組中，儘管具有相似的脂質參數，但糖尿病患者的MACE發生率增加。具有糖尿病對比血糖量正常和糖尿病前期對比血糖量正常的那些患者中，主要終點的對應未經調整危險比分別為2.09(95% CI，1.78至2.46)和1.10(95% CI，0.93至1.30)(圖27)。表30中提供了主要終點的各成分的類似數據。
HR表示危險比；MACE，重大不良心血管事件；MI，心肌梗塞；UA，不穩定型心絞痛；Q，四分位數。
c.阿利珠單抗對脂質的影響
圖26顯示了每個治療組在第4個月的脂質參數的中位數變化，按基線糖代謝類別分層。在第4個月時的LDL-C自基線變化在每個糖代謝類別中相似(阿利珠單抗的情況為中位數-64%至-65%；安慰劑的情況為+1.0%至0%)。
在阿利珠單抗治療的患者中，在糖尿病、糖尿病前期和血糖量正常的患者中在第4個月的中位數(四分位數1，四分位數3)LDL-C值分別為31mg/dL(20，47)、31mg/dL(21，49)和31mg/dL(21，50)，相比分配到安慰劑的患者的87mg/dL(71，107)、87mg/dL(72，107)和88mg/dL(73，107)。
d.阿利珠單抗對終點事件的根據糖代謝狀況的影響
表31顯示了藉由分配治療和基線糖代謝狀況進行的對MACE發生率的預先指定的分析。在糖尿病(HR，0.84；95% CI，0.74至0.97)、糖尿病前期(HR，0.86；95% CI，0.74至1.00)和血糖量正常(HR，0.85；95% CI，0.70至1.03)的患者中阿利珠單抗產生類似的主要終點風險相對降低，糖代謝狀態和治療無 明顯相互作用。然而，在基線時具有糖尿病的患者中，儘管進行強化他汀治療，但ACS後復發性缺血事件風險仍然很高。因此，與那些糖尿病前期(-1.2%)或血糖量正常(-1.2%；P相互作用=0.0019)患者相比，糖尿病患者中的顯著更高基線絕對風險導致阿利珠單抗治療的絕對風險降低更大(-2.3%)(表31)。因此，具有近期ACS和糖尿病的患者從附加到最大耐受他汀中的阿利珠單抗獲得最大的絕對益處。
e.阿利珠單抗的血糖安全性
圖28顯示了阿利珠單抗對基線時無糖尿病的患者以及分別處於糖尿病前期或血糖量正常的患者的HbA1c、空腹血糖和新發糖尿病發生率的影響。在基線時無糖尿病的患者中，阿利珠單抗治療導致與安慰劑相比較低的平 均HbA1c(5.78%對比5.80%，P=0.0008)、相似的平均空腹血糖(5.67對比5.68mmol/L，P=0.84)以及無過多新發糖尿病風險(HR，1.00；95% CI，0.89至1.11)。當考慮基線時處於糖尿病前期或血糖量正常的單獨類別時，結果相似。因此，與安慰劑相比，阿利珠單抗沒有觀察到空腹血清葡萄糖或HbA1c增加的證據。此外，在本研究持續時間內，與安慰劑相比，阿利珠單抗未觀察到新發糖尿病(預先指定的安全性終點)的總體增加(參見圖28和表4)。
結論
在對具有近期ACS的糖尿病、糖尿病前期和血糖量正常的患者進行的預先指定的分析中，在具有近期ACS和糖尿病的患者中獲得了附加到最大耐受他汀中的阿利珠單抗的最大絕對益處。對於具有近期ACS和糖尿病的這些患者，靶向LDL-C含量25-50mg/dl的阿利珠單抗治療提供了糖尿病患者中的心血管事件對比糖尿病前期或血糖量正常的患者的大約兩倍絕對減少。對於中位隨訪為2.8年和2405例有資格進行3-5年隨訪的無糖尿病患者，阿利珠單抗不會不利地影響血糖(HbA1c，空腹血糖)測量或增加新發糖尿病的風險。
實例9：二次分析-阿利珠單抗對外周動脈疾病、腦血管疾病或兩者的影響
在多於一個血管床中具有顯而易見的動脈粥樣硬化的患者具有重大不良心血管事件(MACE)和死亡的高風險。ODYSSEY結果試驗的二次分析分析了阿利珠單抗的益處是否受到多血管疾病的影響，其被定義為併發外周動脈疾病(PAD)、腦血管疾病(CeVD)或兩者的冠狀動脈疾病。中位隨訪為2.8年。
a.基線特徵
在該分析中，基於其他顯而易見的血管疾病的分佈來定義具有近期ACS的患者的三個子組：1)單血管疾病(冠狀動脈疾病，無已知的PAD或CeVD)；2)兩個血管床中的多血管疾病(冠狀動脈疾病且PAD抑或CeVD)；以及3)三個血管床中的多血管疾病(冠狀動脈疾病且PAD和CeVD兩項)。對具有ACS的患者的以下四個子組進行了另外的靈敏度分析：1)既無PAD也無CeVD；2)PAD，有或無併發CeVD；3)CeVD，有或無併發PAD；以及4)PAD和CeVD。PAD包括四肢動脈疾病或腹主動脈瘤。CeVD被定義為頸動脈內膜切除術、頸動脈支架術、既往中風或短暫性腦缺血發作的歷史。
表32總結了具有單血管(冠狀動脈)疾病、兩個床中的多血管疾病(藉由僅PAD和僅CeVD分開)和三個床中的多血管疾病的患者的基線特徵。在基線時，17,370名患者具有單血管疾病(91.8%)，1,405名患者具有兩個血管床中的多血管疾病(7.4%；3.2%僅PAD和4.2%僅CeVD)，並且149名患者具有三個血管床中的多血管疾病(0.8%)。與具有單血管疾病的患者相比，具有冠狀動脈疾病和PAD、冠狀動脈疾病和CeVD、以及三床多血管疾病的那些患者年齡較大(中位年齡為58歲、62歲、62歲和66歲，p<0.0001)；那些具有冠狀動脈和PAD或冠狀動脈和CeVD的患者相比那些具有單血管疾病(24.7%，p<0.0001)的患者在某種程度上更可能是女性(分別為26.7%和33.2%)。在所有CeVD患者中，526例(66.2%)有中風史。與具有單血管(冠狀動脈)疾病的患者(均p<0.0001)相比，具有三個床中的多血管疾病的患者合併症較多，包括高血壓、心肌梗塞和冠狀動脈旁路移植術史。此外，具有三個床中的多血管疾病的患者對比具有單血管疾病的患者的糖尿病患病率較高(43.6%對比27.7%；p<0.0001)，並且更可能是當前或從前吸煙者(81.9%對比64.9%；p<0.0001)。具有三個床中的多血管疾病的患者對比 具有單血管疾病的患者具有<60ml/min/1.73m2的腎小球濾過率(GFR)(39.6%對比12.3%)，具有單血管(冠狀動脈)疾病、冠狀動脈疾病和PAD、冠狀動脈疾病和CeVD、以及三個床中的多血管疾病的患者中的中位GFR分別為78.5、73.5、72.3和67.0ml/min/1.73m2(p<0.0001)。表33顯示了基於PAD或CeVD的四個重疊血管組的基線特徵。
值是中位數(四分位數1，四分位數3)或n(%)。NS=p>0.05。CABG=冠狀動脈旁路移植術；CeVD=腦血管疾病；COPD=慢性阻塞性肺病；CV=心血管；GFR=腎小球濾過率；LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇；LLT=降脂療法；NSTEMI=非ST段升高心肌梗塞；PAD=外周動脈疾病；STEMI=ST段升高心肌梗塞。
值是中位數(四分位數1，四分位數3)或列百分比。CABG，冠狀動脈旁路移植術；CeVD，腦血管疾病；COPD，慢性阻塞性肺病；GFR，腎小球濾過率；LDL-C，低密度脂蛋白膽固醇；LLT，降脂療法；NSTEMI，非ST段升高心肌梗塞；PAD，外周動脈疾病；STEMI，ST段升高心肌梗塞。
b.LDL-C降低
在基線時，中位LDL-C(四分位數1，四分位數3)在具有多血管疾病的患者中更高，具有單血管(冠狀動脈)疾病的患者的值為86(73，103)，冠狀動脈疾病和PAD的情況為91(76，108)，冠狀動脈疾病和CeVD的情況為90(75，109)，並且三個床中的多血管疾病的情況為95mg/dl(80，115)(p<0.0001)。在安慰劑組中，4個月時中位LDL-C在具有單血管疾病的患者中為87(72，106)；僅PAD的情況為90(73，108)；僅CeVD的情況為90(73，115)；並且三個床中的多血管疾病的情況為93mg/dl(78，118)。在用阿利珠單抗治療的患者中，4個月時中位 LDL-C在相同的四個血管疾病類別中為30(20，47)；34(23，50)；34(21，52)；和31(20，42)。
c.主要MACE終點和全因死亡
總體而言，在ODYSSEY結果試驗中，安慰劑組和阿利珠單抗組的MACE發生率分別為11.1%和9.5%，對應的絕對風險降低(ARR)為1.6%(95%置信區間[CI]，0.7%，2.4%；p=(13)0.0003)。圖29A顯示，對MACE的該總體功效反映了根據患病血管床數量的絕對風險梯度和ARR。對於安慰劑組中具有一個、兩個或三個患病血管床的患者，MACE的發生率分別為10.0%、22.2%和39.7%。阿利珠單抗的情況下對應ARR為1.4%(0.6%，2.3%)、1.9%(-2.4%，6.2%)和13.0%(-2.0%，28.0%)，3向相互作用p=0.0012。對於所有患者，治療(NNT)以預防一例MACE需要的對應數量是64，對於具有單血管(冠狀動脈)疾病的患者是69，對於具有兩個床中的多血管疾病的患者是53，並且對於具有三個床中的多血管疾病的患者是8。
安慰劑組和阿利珠單抗組的全因死亡的總體發生率分別為4.1%和3.5%，對應ARR為0.6%(95% CI 0.2%，1.2%)。與MACE相似，圖29B顯示，對全因死亡的該總體功效反映了阿利珠單抗的情況下根據患病血管床數量的絕對風險梯度和ARR。在安慰劑組中，一個、兩個或三個患病血管床的情況的死亡發生率分別為3.5%、10.0%和21.8%。阿利珠單抗的情況下，對應ARR為0.4%(-0.1，1.0)、1.3%(-a1.8%，4.3%)和16.2%(5.5，26.8)，3向相互作用p=0.0025。對於所有患者，用以預防死亡的對應NNT是163，對於具有單血管(冠狀動脈)疾病的患者是236，對於具有兩個床中的多血管疾病的患者是78，並且對於具有三個床中的多血管疾病的患者是6。
主要MACE終點和全因死亡的詳細信息顯示在表34和圖30中，包括具有阿利珠單抗對比安慰劑的針對具有單血管(冠狀動脈)疾病、兩個床中的多血管疾病(藉由PAD或CeVD分開)和三個床中的多血管疾病的患者的主要終點和全因死亡的對應HR和ARR的事件總數。表35顯示了基於PAD或CeVD的四個重疊血管組的這些細節。
HR反映了在具有治療、既往PAD和既往CeVD之間相互作用的模型中藉由地理區域進行的分層。*基於中位數為2.8年的隨訪的觀察發生率。ARR=絕對風險降低；CeVD=腦血管疾病；CI=置信區間；HR=危險比；MACE=重大不良心血管事件；NNT=需要治療的數量；PAD=外周動脈疾病。
表35. 藉由PAD或CeVD類別歷史得到的主要MACE終點和全因死亡 HR和p值反映了藉由地理區域進行的分層。ARR，絕對風險降低；CeVD，腦血管疾病；CI，置信區間；HR，危險比；NNT，需要治療的數量；PAD，外周動脈疾病。
d.安全性結果
總體而言，在阿利珠單抗和安慰劑組之間不良事件或實驗室異常 的發生率沒有差異，除了在阿利珠單抗組中更常發生局部注射部位反應。表36顯示了對於具有單血管(冠狀動脈)疾病、兩個床中的多血管疾病(藉由PAD或CeVD分開)和三個床中的多血管疾病的患者，阿利珠單抗對比安慰劑的所有安全性終點。各組之間未觀察到重大差異。
值為n/N(%)或n(%)。*由以下中一項或多項的存在定義新發糖尿病，藉由糖尿病領域專家的盲法外部審查確認該診斷：不良事件報告、糖尿病藥物治療新處方、兩次糖化血紅蛋白含量
Figure TW201945401A_D0127
6.5%(並且基線含量<6.5%)、或兩次空腹血清葡萄糖含量
Figure TW201945401A_D0128
126mg/dl(7.0mmol/l)(並且基線含量<126mg/dl)。
結論
在具有ACS和儘管進行強化他汀療法仍血脂異常的患者中，具有多血管疾病的患者(包括併發PAD、CeVD或兩者的歷史)與顯著更高MACE和死亡風險相關。在這些患者中，用阿利珠單抗治療導致ARR比無併發PAD或CeVD 的患者更大(圖30)。因此，具有多血管疾病的患者應被認為是ACS後阿利珠單抗治療的優選候選者。
實例10：二次分析-阿利珠單抗在有既往冠狀動脈旁路移植術的患者中的影響 a.藉由既往CABG狀況得到的基線特徵
有既往冠狀動脈旁路移植術(CABG)的患者具有廣泛的先天性冠狀動脈和旁路移植動脈粥樣硬化，並且處於增加的CV事件和死亡風險下。在ODYSSEY結果試驗的二次分析中，將患者按CABG狀況分類：(1)無CABG(n=16896)；(2)指示ACS後但隨機化前CABG，包括44名在ACS指示之前也曾進行CABG的患者(指示CABG；n=1025)；或(3)指示ACS之前CABG(既往CABG；n=1003)(表37)。與無既往CABG或指示CABG的患者相比，有既往CABG的那些患者年齡較大，女性頻率較少，具有既往MI、中風、PAD、糖尿病和高血壓的頻率較大。此外，有既往CABG的那些患者具有非ST段升高MI(NSTEMI)作為其指示ACS的頻率更大，更可能接受腎素-血管收縮素系統(RAS)抑制劑並且不太可能接受β-阻滯劑。既往CABG患者以較小頻率接受高劑量他汀，並且以較大頻率接受具有更高基線LDL-C、非HDL-C、apoB和脂蛋白(a)值的其他降脂療法(包括依澤替米貝)。在每個CABG類別中，在分配到阿利珠單抗或安慰劑治療的那些患者之間在基線特徵上沒有顯著差異。在無既往CABG的接受阿利珠單抗的那些患者(27.2%)、正進行針對ACS的CABG的那些患者(28.3%)和有既往CABG的那些患者(34.5%)中，按照方案隨機化後，劑量從75mg盲法增加到150mg(表37)。根據方案對阿利珠單抗劑量進行盲法調整的患者的數量在每個CABG類別中是相似的(表37)。
值是中位數(四分位數1，四分位數3)或列百分比。n.s.：p>0.05 NSTEMI，非ST段升高心肌梗塞；STEMI，ST段升高心肌梗塞；LDL-C，低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C，高密度脂蛋白膽固醇；GFR，腎小球濾過率；COPD，慢性阻塞性肺病；CABG，冠狀動脈旁路移植術；PAD，外周動脈疾病；CeVD，腦血管疾病；SC，皮下；Q2W，每兩週一次。
b.藉由既往CABG狀況得到的終點
在每個類別中，確定相對危險比(HR)、絕對風險降低(ARR)和用阿利珠單抗治療2.8年(NNT)以預防1個主要終點(MACE)或死亡需要的數量。有既往CABG的患者(27.7%)的主要複合終點的累積發生率顯著高於在指示ACS住 院治療期間進行CABG的患者(7.1%)或未進行CABG的那些患者(9.5%)(表38和表31)。有既往CABG的患者也具有較高的主要終點的各成分的比率和次要終點的各成分的比率(表38)。
阿利珠單抗降低了總研究群體的主要終點(HR 0.85[0.78-0.93])，每個CABG類別的相對風險降低一致(表39和圖31)。相比之下，與指示CABG(0.9%[-2.3%，4.0%])和無既往CABG患者(1.3%[0.5%，2.2%])相比，在有既往CABG的患者(6.4%[0.9%，12.0%]，NNT2.8年=16)中在阿利珠單抗的情況下的主要終點的絕對風險降低最為明顯(表39和圖32)。
次要終點的發現相似。根據CABG類別，阿利珠單抗的情況下的相對風險降低沒有異質性，除了缺血驅動的冠狀動脈血管重建。與其他兩個CABG類別相比，有既往CABG的患者中的次要終點風險的絕對降低在數值上更大，包括CHD死亡(3.0%對比0.5%和0%)，非致命性MI(2.2%對比1.2%和0%)，缺血性中風(2.2%對比-0.3%和0.4%)，冠狀動脈血管重建(4.6%對比3.7%和0.7%)，研究者報告的PAD事件(2.8%對比0.3%和0.3%)，CV死亡(3.6%對比1.0%和0.1%)，以及全因死亡(3.6%對比0.5%和0.4%)。在有既往CABG的患者中，預防一例死亡的NNT2.8年為28。對於除CHD死亡之外的每個次要終點，治療和CABG類別在絕對風險降低方面存在顯著相互作用(表39和圖32)。
HR和HR相互作用p值反映了藉由地理區域進行的分層。
結論
在具有近期ACS和儘管進行強化他汀療法致動脈粥樣硬化脂蛋白仍升高的患者中，有既往CABG的那些患者在用阿利珠單抗治療時得到了致命性和非致命性心血管事件的較大程度絕對減少。
實例11：二次分析-阿利珠單抗對1型和2型心肌梗塞患者的影響
用他汀和PCSK9抑制劑降低LDL膽固醇(LDL-C)可降低心肌梗塞(MI)的風險，但對特定類型MI的影響尚不清楚。在ODYSSEY結果試驗的預先指定的分析中，在具有近期急性冠狀動脈症候群(ACS)和儘管進行他汀強化療法LDL-C仍升高的隨機化到接受PCSK9抑制劑阿利珠單抗或安慰劑並且隨後進行心血管檢查的患者中的各MI類型(根據第3通用定義)的發生率和結果。總體而言，隨機化後MI發生在1383名(7.3%)患者中(總共1860例MI)。其中，991例(71.7%)患者共有1223例1型MI(42例被認為致命)，287例(20.1%)共有386例2型MI(1例被認為致命)，225例(16.3%)具有4型MI，並且其餘7例(<0.01%)具有3型或5型MI。
1型和2型MI患者的基線特徵顯示在表40中。與2型MI患者相比，1型MI患者年齡較大，更可能是女性，更可能是黑人，來自北美或歐洲，並且具有高血壓、充血性心力衰竭、肺部疾病、糖尿病和惡性疾病的歷史。MI患者的LDL-C、Lp(a)和高敏C反應蛋白(hsCRP)含量高於無MI患者。LDL-C和hsCRP在具有1型或2型MI的那些患者之間無差異，但具有2型MI的患者的Lp(a)較高。
值是中位數(四分位數1，四分位數3)或列百分比。n.s.：p>0.05 ACE，血管收縮素轉換酶；ARB，血管收縮素II受體阻滯劑；CABG，冠狀動脈旁路移植術；CHF，充血性心力衰竭；COPD，慢性阻塞性肺病；CV，心血管；LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇；LLT，降脂療法；NSTEMI，非ST段升高心肌梗塞；PAD，外周動脈疾病；PCI，經皮冠狀動脈介入治療；STEMI，ST段升高心肌梗塞。
圖33顯示了用阿利珠單抗和安慰劑治療的患者中1型和2型MI隨著時間的推移的發生的Kaplan-Meier曲線。對於1型MI，最高風險是在前12個月，並且然後曲線發散，並且之後風險每年降低。對於2型MI，存在隨著時間的推移相對一致的風險，分散開始於大約6個月。
阿利珠單抗對每種類型MI的影響顯示在表41中。總體而言，與安慰劑相比，阿利珠單抗減少了所有MI的發生(7.9%安慰劑對比6.8%阿利珠單抗，HR 0.85，95% CI 0.77-0.95，p=0.003)。1型MI(HR 0.87，95% CI 0.77-0.99，p=0.0317)和2型MI(HR 0.77，95% CI 0.61-0.97，p=0.0251)均降低。沒有觀察到阿利珠單抗治療對MI類型3-5的影響。對於4型MI，HR為0.94(CI 0.72-1.22，p=0.62)。
大多數MI(82.7%)為非STEMI(ST段升高心肌梗塞)，並且阿利珠單抗顯著降低這些MI(HR 0.82(CI 0.72,0.93)，p=0.0020)。對STEMI沒有顯著影 響。Q波MI是具有可判斷的ECG患者的少數(10.5%)。在Q波MI中沒有觀察到阿利珠單抗的影響，而對於非Q波MI，在阿利珠單抗的情況下有所減少。(HR 0.86，CI 0.76，0.97)，p=0.0130。表42顯示了各心肌梗塞類型的敏感性分析和阿利珠單抗影響，包括在第1天死亡的患者(阿利珠單抗n=7；安慰劑n=11)。
a.1型和2型心肌梗塞的預測因子
1型MI的候選預測因子是年齡類別、人種、區域、指示事件、隨機化時的降脂療法、LDL-C、HDL-C、Lp(a)、BMI、GFR、糖尿病、高血壓、心肌梗塞、中風、PCI、COPD、CABG、PAD、CHF、針對指示事件的血管重建和阿利珠單抗治療(傳統Cox模型中的顯著預測因子(p<0.05))。
2型MI的候選預測因子是年齡類別、女性、人種、區域、指示事件、隨機化時的降脂療法、LDL-C、HDL-C、Lp(a)、BMI、GFR、當前吸煙者、糖尿病、高血壓、心肌梗塞、中風、惡性疾病、PCI、COPD、CABG、PAD、CHF、針對指示事件的血管重建和阿利珠單抗治療(傳統Cox模型中的顯著預測因子(p<0.05))。表43和44分別顯示了1型和2型MI的多變量預測模型。
兩種MI類型的大多數重要因素相似。然而，LDL-C、指示事件中血管重建、當前吸煙、人種和先前中風對1型MI有顯著意義，但對2型MI無顯著意義。此外，年齡類別、慢性阻塞性肺病史和基線HDL-C含量對2型MI有顯著意義，但對1型MI無顯著意義。
b.1型和2型心肌梗塞患者的死亡率
隨機化後2型MI患者的死亡率(n=283，25.4%)是隨機化後1型MI患者的死亡率的兩倍(n=73，11.9%)。阿利珠單抗降低了2型MI的頻率，但並未降低2型MI後的死亡率(24.8%對比25.9%)。相比之下，阿利珠單抗與安慰劑相比 降低了1型MI後的死亡率(10.2%對比13.4%)。
圖34顯示了隨訪期間1型MI或2型MI的森林圖，作為全因死亡的預測因子。在針對治療和預後因素調整後，對1型MI有顯著影響，p=0.03，但對2型MI沒有顯著影響，p=0.61。
圖35顯示了在1型或2型MI發生之前和之後全因死亡、心血管死亡和非心血管死亡的森林圖。MI前全因死亡的發生率在1型和2型梗塞兩者中相似，但2型MI後高至1型MI後的大約兩倍。阿利珠單抗的情況下1型MI後全因死亡的減少為47/463(10.2%)對比安慰劑組的情況下的71/528(13.4%)，HR 0.69(CI 0.48，1.00)。2型MI後，阿利珠單抗對死亡率沒有明顯影響，阿利珠單抗31/125(24.8%)對比42/162(25.9%)HR 0.98(CI 0.62，1.56)。
1型和2型MI的MI前心血管死亡率相似。2型MI後的心血管死亡率高於1型MI後的心血管死亡率。對於任何一種類型的MI，阿利珠單抗對心血管死亡率沒有影響。對於非心血管死亡，1型和2型MI兩者的MI前比率相似。MI後，2型MI患者的非心血管死亡率比1型MI患者高3-4倍。阿利珠單抗對1型或2型MI的非心血管死亡沒有影響。
結論
在具有ACS和儘管進行強化他汀療法LDL-C仍升高的患者中，阿利珠單抗降低了1型和2型MI兩者的發生率，並且降低了1型MI的死亡率，指示LDL-C降低至他汀可達到的含量以下是兩種類型的MI的有效預防策略。
實例12：高風險患者對比非常高風險患者中急性冠狀動脈症候群後阿利珠單抗 的心血管功效
根據2018 ACC/AHA指南，在被歸類為對未來動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)事件具有“非常高風險”的ODYSSEY結果患者中檢查複合缺血事件的頻率和用阿利珠單抗抑制PCSK9的功效。(Grundy SM等人JACC(2018)(印刷中-2018年11月10日可在線獲得))。
基於2018 ACC/AHA指南標準，共有11,935名(63%)患者被分類為非常高風險，並且6,989名(37%)患者不處於非常高風險下。“非常高風險”的標準包括既往(在指示ACS事件之前)缺血事件(其中19.2%的患者有既往心肌梗塞(MI)，2.8%有既往缺血性中風，並且4.0%有既往PAD)或存在多種高風險臨床病症(26.9%為
Figure TW201945401A_D0148
65歲，28.8%患有糖尿病，13.4%患有慢性腎病，並且24.1%是當前吸煙者)。
阿利珠單抗治療與具有高風險特徵的患者對比沒有非常高風險特徵的患者中MACE事件風險的一致相對降低相關(表45)。然而，阿利珠單抗的情況下MACE的絕對風險和MACE事件的絕對減少在被分類為非常高風險的患者中更高，在具有多例既往缺血事件的那些患者中的絕對益處與僅具有其他高風險臨床病症的那些患者相比加重。
結論
應用“非常高風險”的2018 ACC/AHA膽固醇指南標準準確地鑑定具有ACS和血脂異常的患者，其從阿利珠單抗治療中獲得了較大的絕對益處。基於多例既往缺血事件分類為非常高風險的患者從該方法中獲得特別大的益處。
實例13. 阿利珠單抗的根據背景他汀治療的影響
在該分析中，在具有不同他汀療法背景的ODYSSEY結果患者中比較了阿利珠單抗或安慰劑的功效。在隨機化時，將所有18,924名患者按背景他汀療法分類：高強度(阿托伐他汀40-80mg/d或羅蘇伐他汀20-40mg/d)(n=16,811，88.8%)；低強度或中等強度(阿托伐他汀<40mg/d或羅蘇伐他汀<20mg/d)(n=1653，8.7%)；或不使用他汀(n=460，2.4%)。在該研究中，在他汀不耐受的情況下不允許背景他汀，這是用有記錄的對
Figure TW201945401A_D0151
2種他汀的不耐受建立的。確定所有患者組的MACE的相對風險(危險比[HR])和絕對風險降低(ARR)。
跨他汀類別的危險比(HR)是一致的(表46)。基線LDL-C跨高強 度、低強度/中等強度和無他汀類別增加。在安慰劑組中存在跨這些類別的MACE風險梯度(分別為10.8%、10.7%和26%)。對於阿利珠單抗治療，LDL-C自基線到第4個月的平均降低在三個類別中更高(分別為-1.37mmol/L、-1.47mmol/L和-2.27mmol/L)，並且跨類別的MACE的ARR分別為1.3%、3.2%和8.0%(P相互作用<.001)。
結論
在ODYSSEY結果患者中，未接受他汀治療的那些患者顯示與接受他汀治療的患者相比，阿利珠單抗治療的情況下的平均基線LDL-C更高(3.82mmol/L)且LDL-C平均絕對降低更大(-2.27mmol/L)。與進行高強度他汀治療 (1.3%(0.3-2.2)P相互作用<.001)的那些患者相比，未接受他汀治療的患者的MACE絕對風險降低更大(8.0%(0.4-15.5))。因此，未接受他汀治療的患者，包括他汀不耐受的患者，或禁用他汀的患者，可能是在ACS後考慮用阿利珠單抗治療的一個重要的組。
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的REGN727輕鏈多肽
<400> 9
Figure TW201945401A_D0164
Figure TW201945401A_D0165
<210> 10
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的肽
<400> 10
Figure TW201945401A_D0166
<210> 11
<211> 127
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的多肽
<400> 11
Figure TW201945401A_D0167
<210> 12
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的肽
<400> 12
Figure TW201945401A_D0168
<210> 13
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的肽
<400> 13
Figure TW201945401A_D0169
<210> 14
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的肽
<400> 14
Figure TW201945401A_D0170
<210> 15
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的多肽
<400> 15
Figure TW201945401A_D0171
<210> 16
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的肽
<400> 16
Figure TW201945401A_D0172
<210> 17
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的肽
<400> 17
Figure TW201945401A_D0173
<210> 18
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的肽
<400> 18
Figure TW201945401A_D0174
<210> 19
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的肽
<400> 19
Figure TW201945401A_D0175
<210> 20
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的肽
<400> 20
Figure TW201945401A_D0176
<210> 21
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的肽
<400> 21
Figure TW201945401A_D0177
<210> 22
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的肽
<400> 22
Figure TW201945401A_D0178
<210> 23
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的肽
<400> 23
Figure TW201945401A_D0179
<210> 24
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的肽
<400> 24
Figure TW201945401A_D0180
<210> 25
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的肽
<400> 25
Figure TW201945401A_D0181
<210> 26
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的肽
<400> 26
Figure TW201945401A_D0182
<210> 27
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的肽
<400> 27
Figure TW201945401A_D0183
<210> 28
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的肽
<400> 28
Figure TW201945401A_D0184
Figure TW201945401A_D0185
<210> 29
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的肽
<400> 29
Figure TW201945401A_D0186
<210> 30
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的肽
<400> 30
Figure TW201945401A_D0187
<210> 31
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的肽
<400> 31
Figure TW201945401A_D0188
<210> 32
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的肽
<400> 32
Figure TW201945401A_D0189
<210> 33
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的肽
<400> 33
Figure TW201945401A_D0190
<210> 34
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的肽
<400> 34
Figure TW201945401A_D0191
<210> 35
<211> 3
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的肽
<400> 35
Figure TW201945401A_D0192
<210> 36
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的肽
<400> 36
Figure TW201945401A_D0193
<210> 37
<211> 131
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的VH；m2CX1D05多肽
<400> 37
Figure TW201945401A_D0194
<210> 38
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的VH CDR1；m2CX1D05肽
<400> 38
Figure TW201945401A_D0195
<210> 39
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的VH CDR2；m2CX1D05肽
<400> 39
Figure TW201945401A_D0196
<210> 40
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的VH CDR3；m2CX1D05肽
<400> 40
Figure TW201945401A_D0197
<210> 41
<211> 213
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的LC；m2CX1D05多肽
<400> 41
Figure TW201945401A_D0198
Figure TW201945401A_D0199
<210> 42
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的VL CDR 1；m2CX1D05肽
<400> 42
Figure TW201945401A_D0200
<210> 43
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的VL CDR2；m2CX1D05肽
<400> 43
Figure TW201945401A_D0201
<210> 44
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的VL CDR3；m2CX1D05肽
<400> 44
Figure TW201945401A_D0202
<210> 45
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的VH；1B20多肽
<400> 45
Figure TW201945401A_D0203
<210> 46
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的VH CDR1；1B20肽
<400> 46
Figure TW201945401A_D0204
<210> 47
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的VH CDR2；1B20肽
<400> 47
Figure TW201945401A_D0205
<210> 48
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的VH CDR3；1B20肽
<400> 48
Figure TW201945401A_D0206
<210> 49
<211> 220
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的LC；1B20多肽
<400> 49
Figure TW201945401A_D0207
Figure TW201945401A_D0208
<210> 50
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的VL CDR1；1B20肽
<400> 50
Figure TW201945401A_D0209
<210> 51
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的VL CDR2；1B20肽
<400> 51
Figure TW201945401A_D0210
<210> 52
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的VL CDR3；1B20肽
<400> 52
Figure TW201945401A_D0211
<210> 53
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的可變重鏈抗體區多肽
<400> 53
Figure TW201945401A_D0212
Figure TW201945401A_D0213
<210> 54
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的AX132重鏈CDR1抗體區肽
<400> 54
Figure TW201945401A_D0214
<210> 55
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的AX132重鏈CDR2抗體區肽
<400> 55
Figure TW201945401A_D0215
<210> 56
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的AX132重鏈CDR3抗體區肽
<400> 56
Figure TW201945401A_D0216
<210> 57
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的可變輕鏈抗體區多肽
<400> 57
Figure TW201945401A_D0217
<210> 58
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的AX213和AX132輕鏈CDR1抗體區肽
<400> 58
Figure TW201945401A_D0218
<210> 59
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的AX213和AX132輕鏈CDR2抗體區肽
<400> 59
Figure TW201945401A_D0219
<210> 60
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的AX132和AX213輕鏈CDR3抗體區肽
<400> 60
Figure TW201945401A_D0220
<210> 61
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的可變重鏈抗體區多肽
<400> 61
Figure TW201945401A_D0221
<210> 62
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的AX213重鏈CDR1抗體區肽
<400> 62
Figure TW201945401A_D0222
<210> 63
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的AX213重鏈CDR2抗體區肽
<400> 63
Figure TW201945401A_D0223
<210> 64
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的AX213重鏈CDR3抗體區肽
<400> 64
Figure TW201945401A_D0224
<210> 65
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的可變輕鏈抗體區多肽
<400> 65
Figure TW201945401A_D0225
Figure TW201945401A_D0226
<210> 66
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的AX213和AX132輕鏈CDR1抗體區肽
<400> 66
Figure TW201945401A_D0227
<210> 67
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的AX213和AX132輕鏈CDR2抗體區肽
<400> 67
Figure TW201945401A_D0228
<210> 68
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的AX132和AX213輕鏈CDR3抗體區肽
<400> 68
Figure TW201945401A_D0229
<210> 69
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的AX1 VH抗體序列多肽
<400> 69
Figure TW201945401A_D0230
<210> 70
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的AX1 VH CDR1抗體序列肽
<400> 70
Figure TW201945401A_D0231
<210> 71
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的AX1 VH CDR2抗體序列肽
<400> 71
Figure TW201945401A_D0232
<210> 72
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的AX1 VH CDR3抗體序列肽
<400> 72
Figure TW201945401A_D0233
<210> 73
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的AX1 VL抗體序列多肽
<400> 73
Figure TW201945401A_D0234
<210> 74
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的AX1 VL CDR1抗體序列肽
<400> 74
Figure TW201945401A_D0235
<210> 75
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的AX1 AX9 AX189 VL CDR2抗體序列肽
<400> 75
Figure TW201945401A_D0236
<210> 76
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的AX1 VL CDR3抗體序列肽
<400> 76
Figure TW201945401A_D0237
<210> 77
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的AX9 AX189 VH抗體序列多肽
<400> 77
Figure TW201945401A_D0238
Figure TW201945401A_D0239
<210> 78
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的AX9 AX189 VH CDR1抗體序列肽
<400> 78
Figure TW201945401A_D0240
<210> 79
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的AX9 AX189 VH CDR2抗體序列肽
<400> 79
Figure TW201945401A_D0241
<210> 80
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的AX9 AX189 VH CDR3抗體序列肽
<400> 80
Figure TW201945401A_D0242
<210> 81
<211> 109
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的AX189 VL抗體序列多肽
<400> 81
Figure TW201945401A_D0243
<210> 82
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的AX189 VL CDR1抗體序列肽
<400> 82
Figure TW201945401A_D0244
<210> 83
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的AX1 AX9 AX189 VL CDR2抗體序列肽
<400> 83
Figure TW201945401A_D0245
<210> 84
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的AX189 VL CDR3抗體序列肽
<400> 84
Figure TW201945401A_D0246
<210> 85
<211> 115
<212> PRT
<213> 人
<400> 85
Figure TW201945401A_D0247
Figure TW201945401A_D0248
<210> 86
<211> 5
<212> PRT
<213> 人
<400> 86
Figure TW201945401A_D0249
<210> 87
<211> 17
<212> PRT
<213> 人
<400> 87
Figure TW201945401A_D0250
<210> 88
<211> 6
<212> PRT
<213> 人
<400> 88
Figure TW201945401A_D0251
<210> 89
<211> 109
<212> PRT
<213> 人
<400> 89
Figure TW201945401A_D0252
Figure TW201945401A_D0253
<210> 90
<211> 14
<212> PRT
<213> 人
<400> 90
Figure TW201945401A_D0254
<210> 91
<211> 7
<212> PRT
<213> 人
<400> 91
Figure TW201945401A_D0255
<210> 92
<211> 9
<212> PRT
<213> 人
<400> 92
Figure TW201945401A_D0256
<210> 93
<211> 123
<212> PRT
<213> 人
<400> 93
Figure TW201945401A_D0257
Figure TW201945401A_D0258
<210> 94
<211> 10
<212> PRT
<213> 人
<400> 94
Figure TW201945401A_D0259
<210> 95
<211> 17
<212> PRT
<213> 人
<400> 95
Figure TW201945401A_D0260
<210> 96
<211> 14
<212> PRT
<213> 人
<400> 96
Figure TW201945401A_D0261
<210> 97
<211> 111
<212> PRT
<213> 人
<400> 97
Figure TW201945401A_D0262
<210> 98
<211> 14
<212> PRT
<213> 人
<400> 98
Figure TW201945401A_D0263
<210> 99
<211> 7
<212> PRT
<213> 人
<400> 99
Figure TW201945401A_D0264
<210> 100
<211> 11
<212> PRT
<213> 人
<400> 100
Figure TW201945401A_D0265
<210> 101
<211> 114
<212> PRT
<213> 人
<400> 101
Figure TW201945401A_D0266
<210> 102
<211> 10
<212> PRT
<213> 人
<400> 102
Figure TW201945401A_D0267
<210> 103
<211> 17
<212> PRT
<213> 人
<400> 103
Figure TW201945401A_D0268
<210> 104
<211> 5
<212> PRT
<213> 人
<400> 104
Figure TW201945401A_D0269
<210> 105
<211> 113
<212> PRT
<213> 人
<400> 105
Figure TW201945401A_D0270
<210> 106
<211> 17
<212> PRT
<213> 人
<400> 106
Figure TW201945401A_D0271
<210> 107
<211> 7
<212> PRT
<213> 人
<400> 107
Figure TW201945401A_D0272
<210> 108
<211> 9
<212> PRT
<213> 人
<400> 108
Figure TW201945401A_D0273
<210> 109
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的抗-PCSK9單克隆抗體pJG04(克隆LGT-209和LGT-210)Vh重鏈可變區(FR1-FR4)多肽
<400> 109
Figure TW201945401A_D0274
Figure TW201945401A_D0275
<210> 110
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的抗-PCSK9單克隆抗體克隆LGT-209,LGT-210和LGT-211重鏈CDR1肽
<400> 110
Figure TW201945401A_D0276
<210> 111
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的抗-PCSK9單克隆抗體克隆LGT-209,LGT-210和LGT-211重鏈CDR2肽
<400> 111
Figure TW201945401A_D0277
<210> 112
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的抗-PCSK9單克隆抗體pJG04(克隆LGT-209和LGT-210)Vh重鏈互補決定區3(CDR3)肽
<400> 112
Figure TW201945401A_D0278
<210> 113
<211> 106
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的抗-PCSK9單克隆抗體pJG10(克隆LGT-209和LGT-211)Vk輕鏈鏈可變區(FR1-FR4)多肽
<400> 113
Figure TW201945401A_D0279
<210> 114
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的抗-PCSK9單克隆抗體克隆LGT-209,LGT-210和LGT-211輕鏈CDR1肽
<400> 114
Figure TW201945401A_D0280
<210> 115
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的抗-PCSK9單克隆抗體克隆LGT-209,LGT-210和LGT-211輕鏈CDR1肽
<400> 115
Figure TW201945401A_D0281
<210> 116
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的小鼠抗-PCSK9單克隆抗體LFU720和抗-PCSK9單克隆抗體克隆LGT-209,LGT-210和LGT-211輕鏈CDR3肽
<400> 116
Figure TW201945401A_D0282
<210> 117
<211> 118
<212> PRT
<213> 人
<400> 117
Figure TW201945401A_D0283
<210> 118
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的肽
<400> 118
Figure TW201945401A_D0284
<210> 119
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的肽
<400> 119
Figure TW201945401A_D0285
<210> 120
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的可變重鏈CDR肽
<400> 120
Figure TW201945401A_D0286
<210> 121
<211> 107
<212> PRT
<213> 人
<400> 121
Figure TW201945401A_D0287
Figure TW201945401A_D0288
<210> 122
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的可變輕鏈CDR肽
<400> 122
Figure TW201945401A_D0289
<210> 123
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的可變輕鏈CDR肽
<400> 123
Figure TW201945401A_D0290
<210> 124
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的可變輕鏈CDR肽
<400> 124
Figure TW201945401A_D0291
<210> 125
<211> 118
<212> PRT
<213> 人
<400> 125
Figure TW201945401A_D0292
<210> 126
<211> 10
<212> PRT
<213> 人
<400> 126
Figure TW201945401A_D0293
<210> 127
<211> 17
<212> PRT
<213> 人
<400> 127
Figure TW201945401A_D0294
<210> 128
<211> 9
<212> PRT
<213> 人
<400> 128
Figure TW201945401A_D0295
<210> 129
<211> 107
<212> PRT
<213> 人
<400> 129
Figure TW201945401A_D0296
<210> 130
<211> 11
<212> PRT
<213> 人
<400> 130
Figure TW201945401A_D0297
<210> 131
<211> 7
<212> PRT
<213> 人
<400> 131
Figure TW201945401A_D0298
<210> 132
<211> 9
<212> PRT
<213> 人
<400> 132
Figure TW201945401A_D0299
<210> 133
<211> 118
<212> PRT
<213> 人
<400> 133
Figure TW201945401A_D0300
<210> 134
<211> 10
<212> PRT
<213> 人
<400> 134
Figure TW201945401A_D0301
<210> 135
<211> 17
<212> PRT
<213> 人
<400> 135
Figure TW201945401A_D0302
<210> 136
<211> 9
<212> PRT
<213> 人
<400> 136
Figure TW201945401A_D0303
<210> 137
<211> 107
<212> PRT
<213> 人
<400> 137
Figure TW201945401A_D0304
<210> 138
<211> 11
<212> PRT
<213> 人
<400> 138
Figure TW201945401A_D0305
<210> 139
<211> 7
<212> PRT
<213> 人
<400> 139
Figure TW201945401A_D0306
<210> 140
<211> 9
<212> PRT
<213> 人
<400> 140
Figure TW201945401A_D0307
<210> 141
<211> 118
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 141
Figure TW201945401A_D0308
Figure TW201945401A_D0309
<210> 142
<211> 7
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 142
Figure TW201945401A_D0310
<210> 143
<211> 6
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 143
Figure TW201945401A_D0311
<210> 144
<211> 9
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 144
Figure TW201945401A_D0312
<210> 145
<211> 108
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 145
Figure TW201945401A_D0313
Figure TW201945401A_D0314
<210> 146
<211> 11
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 146
Figure TW201945401A_D0315
<210> 147
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的可變輕鏈CDR肽
<400> 147
Figure TW201945401A_D0316
<210> 148
<211> 9
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 148
Figure TW201945401A_D0317
<210> 149
<211> 115
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 149
Figure TW201945401A_D0318
Figure TW201945401A_D0319
<210> 150
<211> 7
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 150
Figure TW201945401A_D0320
<210> 151
<211> 6
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 151
Figure TW201945401A_D0321
<210> 152
<211> 6
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 152
Figure TW201945401A_D0322
<210> 153
<211> 108
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 153
Figure TW201945401A_D0323
<210> 154
<211> 11
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 154
Figure TW201945401A_D0324
<210> 155
<211> 7
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 155
Figure TW201945401A_D0325
<210> 156
<211> 9
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 156
Figure TW201945401A_D0326
<210> 157
<211> 123
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 157
Figure TW201945401A_D0327
<210> 158
<211> 7
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 158
Figure TW201945401A_D0328
<210> 159
<211> 6
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 159
Figure TW201945401A_D0329
<210> 160
<211> 14
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 160
Figure TW201945401A_D0330
<210> 161
<211> 107
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 161
Figure TW201945401A_D0331
<210> 162
<211> 11
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 162
Figure TW201945401A_D0332
<210> 163
<211> 7
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 163
Figure TW201945401A_D0333
<210> 164
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的肽
<400> 164
Figure TW201945401A_D0334
<210> 165
<211> 117
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 165
Figure TW201945401A_D0335
<210> 166
<211> 7
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 166
Figure TW201945401A_D0336
<210> 167
<211> 6
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 167
Figure TW201945401A_D0337
<210> 168
<211> 8
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 168
Figure TW201945401A_D0338
<210> 169
<211> 108
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 169
Figure TW201945401A_D0339
Figure TW201945401A_D0340
<210> 170
<211> 11
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 170
Figure TW201945401A_D0341
<210> 171
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的可變輕鏈CDR肽
<400> 171
Figure TW201945401A_D0342
<210> 172
<211> 9
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 172
Figure TW201945401A_D0343
<210> 173
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的多肽
<400> 173
Figure TW201945401A_D0344
Figure TW201945401A_D0345
<210> 174
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的肽
<400> 174
Figure TW201945401A_D0346
<210> 175
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的肽
<400> 175
Figure TW201945401A_D0347
<210> 176
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的肽
<400> 176
Figure TW201945401A_D0348
<210> 177
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的多肽
<400> 177
Figure TW201945401A_D0349
<210> 178
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的肽
<400> 178
Figure TW201945401A_D0350
<210> 179
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的肽
<400> 179
Figure TW201945401A_D0351
<210> 180
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的肽
<400> 180
Figure TW201945401A_D0352
<210> 181
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的多肽
<400> 181
Figure TW201945401A_D0353
Figure TW201945401A_D0354
<210> 182
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的肽
<400> 182
Figure TW201945401A_D0355
<210> 183
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的肽
<400> 183
Figure TW201945401A_D0356
<210> 184
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的肽
<400> 184
Figure TW201945401A_D0357
<210> 185
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的多肽
<400> 185
Figure TW201945401A_D0358
<210> 186
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的肽
<400> 186
Figure TW201945401A_D0359
<210> 187
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的肽
<400> 187
Figure TW201945401A_D0360
<210> 188
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的肽
<400> 188
Figure TW201945401A_D0361
<210> 189
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的多肽
<400> 189
Figure TW201945401A_D0362
<210> 190
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的肽
<400> 190
Figure TW201945401A_D0363
<210> 191
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的肽
<400> 191
Figure TW201945401A_D0364
<210> 192
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的肽
<400> 192
Figure TW201945401A_D0365
<210> 193
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的多肽
<400> 193
Figure TW201945401A_D0366
Figure TW201945401A_D0367
<210> 194
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的肽
<400> 194
Figure TW201945401A_D0368
<210> 195
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的肽
<400> 195
Figure TW201945401A_D0369
<210> 196
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成的肽
<400> 196
Figure TW201945401A_D0370
<210> 197
<211> 2076
<212> DNA
<213> 人
<400> 197
Figure TW201945401A_D0371
Figure TW201945401A_D0372
Figure TW201945401A_D0373
<210> 198
<211> 692
<212> PRT
<213> 人
<400> 198
Figure TW201945401A_D0374
Figure TW201945401A_D0375
Figure TW201945401A_D0376

Claims (106)

  1. 一種用於降低高心血管風險患者的死亡風險的方法，該方法包括：(a)選擇有此需要的高心血管風險患者；並且(b)向該患者投予前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)抗體或其抗原結合片段，從而降低該患者的死亡風險。
  2. 如請求項1的方法，其中該患者的死亡風險降低約15%。
  3. 如請求項1的方法，其中該患者的LDL-C水準大於或等於100mg/dL，儘管用最大耐受他汀療法進行治療。
  4. 如請求項3的方法，其中該患者的死亡風險降低約29%。
  5. 如請求項3的方法，其中該死亡是心血管(CV)死亡。
  6. 如請求項3的方法，其中該死亡是非心血管(非CV)死亡。
  7. 一種用於降低高心血管風險患者的冠心病(CHD)死亡、非致命性心肌梗塞、需要住院治療的不穩定型心絞痛或缺血性中風的風險的方法，該方法包括：(a)選擇有此需要的高心血管風險患者；並且(b)向該患者投予前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)抗體或其抗原結合片段，從而降低該患者的CHD死亡、非致命性心肌梗塞、需要住院治療的不穩定型心絞痛或缺血性中風的風險。
  8. 如請求項7的方法，其中該患者的CHD死亡、非致命性心肌梗塞、需要住院治療的不穩定型心絞痛或缺血性中風的風險降低約15%。
  9. 如請求項7的方法，其中該患者的LDL-C含量大於或等於100mg/dL，儘管用最大耐受他汀療法進行治療。
  10. 如請求項9的方法，其中該患者的CHD死亡、非致命性心肌梗塞、需要住院治療的不穩定型心絞痛或缺血性中風的風險降低約24%。
  11. 如請求項7的方法，其中該方法係增加該患者首次發生CHD死亡、非致命性心肌梗塞、需要住院治療的不穩定型心絞痛或缺血性中風的時間。
  12. 如請求項7的方法，其中儘管用最大耐受他汀療法進行治療，但該患者的Lp(a)含量大於或等於20mg/dL，如藉由自動乳膠增強濁度測定法測量的。
  13. 一種用於降低高心血管風險患者的冠心病(CHD)事件的風險的方法，該方法包括：(a)選擇有此需要的高心血管風險患者；並且(b)向該患者投予前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)抗體或其抗原結合片段，從而降低該患者的CHD事件的風險。
  14. 如請求項13的方法，其中該CHD事件包括CHD死亡、非致命性心肌梗塞、需要住院治療的不穩定型心絞痛或缺血驅動的冠狀動脈血管重建術。
  15. 如請求項13的方法，其中該患者的CHD事件的風險降低約12%。
  16. 如請求項13的方法，其中該患者的LDL-C含量大於或等於100mg/dL，儘管用最大耐受他汀療法進行治療。
  17. 如請求項16的方法，其中該患者的CHD事件的風險降低約22%。
  18. 如請求項13的方法，其中該CHD事件是重大CHD事件。
  19. 如請求項18的方法，其中該重大CHD事件包括CHD死亡或非致命性心肌梗塞。
  20. 如請求項19的方法，其中該患者的重大CHD事件的風險降低約12%。
  21. 如請求項19的方法，其中該患者的LDL-C含量大於或等於100mg/dL，儘管用最大耐受他汀療法進行治療。
  22. 如請求項21的方法，其中該患者的重大CHD事件的風險降低約23%。
  23. 如請求項13的方法，其中該CHD事件是CHD死亡。
  24. 如請求項23的方法，其中該患者的LDL-C含量大於或等於100mg/dL，儘管用最大耐受他汀療法進行治療。
  25. 如請求項24的方法，其中該患者的CHD死亡的風險降低約28%。
  26. 一種用於降低高心血管風險患者的心血管事件的風險的方法，該方法包括：(a)選擇有此需要的高心血管風險患者；並且(b)向該患者投予前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)抗體或其抗原結合片段，從而降低該患者的心血管事件的風險。
  27. 如請求項26的方法，其中該心血管事件包括非致命性CHD事件、心血管死亡或非致命性缺血性中風。
  28. 如請求項27的方法，其中該非致命性CHD事件包括非致命性心肌梗塞、需要住院治療的不穩定型心絞痛或缺血驅動的冠狀動脈血管重建術。
  29. 如請求項27的方法，其中該患者的心血管事件的風險降低約13%。
  30. 如請求項26的方法，其中該患者的LDL-C含量大於或等於100mg/dL，儘管用最大耐受他汀療法進行治療。
  31. 如請求項30的方法，其中該患者的心血管事件的風險降低約22%。
  32. 如請求項26的方法，其中該心血管事件是心血管死亡。
  33. 如請求項32的方法，其中該患者的心血管死亡的風險降低約31%。
  34. 一種用於降低高心血管風險患者的非致命性心血管事件的風險的方法，該方法包括：(a)選擇有此需要的高心血管風險患者；並且(b)向該患者投予前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)抗體或其抗原結合片段，從而降低該患者的非致命性心血管事件的風險。
  35. 如請求項34的方法，其中該非致命性心血管事件包括心肌梗塞、中風、需要住院治療的不穩定型心絞痛、需要住院治療的心力衰竭或缺血驅動的冠狀動脈血管重建術。
  36. 如請求項35的方法，其中該患者的非致命性心血管事件的風險降低約15%。
  37. 如請求項34的方法，其中該患者曾經歷一例、兩例、三例、四例或多於四例非致命性心血管事件。
  38. 如請求項37的方法，其中該患者的繼發非致命性心血管事件的風險降低。
  39. 如請求項34的方法，其中該非致命性心血管事件包括非致命性心肌梗塞、非致命性中風或不穩定型心絞痛。
  40. 一種用於減少高心血管風險患者的非致命性心血管事件總數的方法，該方法包括：(a)選擇有此需要的高心血管風險患者；並且(b)向該患者投予前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)抗體或其抗原結合片段，從而減少該患者的非致命性心血管事件總數。
  41. 如請求項40的方法，其中該患者的非心血管死亡的風險降低。
  42. 一種用於降低高心血管風險患者的非心血管死亡的風險的方法，該方法包括：(a)選擇有此需要的高心血管風險患者；並且(b)向該患者投予前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)抗體或其抗原結合片段，從而藉由降低該患者的非致命性心血管事件的風險來降低該患者的非心血管死亡的風險。
  43. 如請求項42的方法，其中該非致命性心血管事件包括非致命性心肌梗塞、非致命性中風或非致命性不穩定型心絞痛。
  44. 如請求項43的方法，其中該患者的非心血管死亡的風險降低約19%。
  45. 一種用於降低高心血管風險患者的死亡、非致命性心肌梗塞或非致命性缺血性中風的風險的方法，該方法包括：(a)選擇有此需要的高心血管風險患者；並且 (b)向該患者投予前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)抗體或其抗原結合片段，從而降低該患者的死亡、非致命性心肌梗塞或非致命性缺血性中風的風險。
  46. 如請求項45的方法，其中該患者的死亡、非致命性心肌梗塞或非致命性缺血性中風的風險降低約14%。
  47. 如請求項45的方法，其中該患者的LDL-C含量大於或等於100mg/dL，儘管用最大耐受他汀療法進行治療。
  48. 如請求項47的方法，其中該患者的死亡、非致命性心肌梗塞或非致命性缺血性中風的風險降低約23%。
  49. 一種用於降低高心血管風險患者的缺血性中風的風險的方法，該方法包括：(a)選擇有此需要的高心血管風險患者；並且(b)向該患者投予PCSK9抗體或其抗原結合片段，從而降低該患者的缺血性中風的風險。
  50. 如請求項49的方法，其中該患者的缺血性中風的風險降低約27%。
  51. 如請求項49的方法，其中該患者的LDL-C含量大於或等於100mg/dL，儘管用最大耐受他汀療法進行治療。
  52. 如請求項51的方法，其中該患者的缺血性中風的風險降低約40%。
  53. 如請求項49的方法，其中該方法係增加該患者首次發生缺血性中風的時間。
  54. 一種用於降低高心血管風險患者的需要住院治療的不穩定型心絞痛的風險的方法，該方法包括：(a)選擇有此需要的高心血管風險患者；並且(b)向該患者投予PCSK9抗體或其抗原結合片段，從而降低該患者的需要住院治療的不穩定型心絞痛的風險。
  55. 如請求項54的方法，其中該患者的需要住院治療的不穩定型心絞痛的風險降低約39%。
  56. 如請求項54的方法，其中該患者的LDL-C含量大於或等於100mg/dL，儘管用最大耐受他汀療法進行治療。
  57. 如請求項56的方法，其中該患者的需要住院治療的不穩定型心絞痛的風險降低約52%。
  58. 如請求項54的方法，其中該方法係增加該患者首次發生需要住院治療的不穩定型心絞痛的時間。
  59. 一種用於降低高心血管風險患者的非致命性心肌梗塞的風險的方法，該方法包括：(a)選擇有此需要的高心血管風險患者；並且(b)向該患者投予前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)抗體或其抗原結合片段，從而降低該患者的非致命性心肌梗塞的風險。
  60. 如請求項59的方法，其中該患者的非致命性心肌梗塞的風險降低約14%。
  61. 如請求項59的方法，其中該心肌梗塞是1型心肌梗塞或2型心肌梗塞。
  62. 如請求項61的方法，其中該患者的1型心肌梗塞的風險降低約13%。
  63. 如請求項61的方法，其中該患者的2型心肌梗塞的風險降低約23%。
  64. 如請求項59的方法，其中該方法增加了該患者到首次發生心肌梗塞的時間。
  65. 一種用於降低高心血管風險患者的缺血驅動的冠狀動脈血管重建術的風險的方法，該方法包括：(a)選擇有此需要的高心血管風險患者；並且(b)向該患者投予前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)抗體或其抗原結合片段，從而降低該患者的缺血驅動的冠狀動脈血管重建術的風險。
  66. 如請求項65的方法，其中該患者的缺血驅動的冠狀動脈血管重建術的風險降低約12%。
  67. 如請求項65的方法，其中該方法增加了該患者到首次發生缺血驅動的冠狀動脈血管重建術的時間。
  68. 一種用於降低高心血管風險患者的冠心病(CHD)死亡、非致命性心肌梗塞、需要住院治療的不穩定型心絞痛或缺血性中風的風險的方法，該方法包括：(a)選擇有此需要的高心血管風險患者，其中該患者患有糖尿病；並且 (b)向該患者投予前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)抗體或其抗原結合片段，從而降低該患者的CHD死亡、非致命性心肌梗塞、需要住院治療的不穩定型心絞痛或缺血性中風的風險。
  69. 如請求項68的方法，其中該患者的冠心病(CHD)死亡、非致命性心肌梗塞、需要住院治療的不穩定型心絞痛或缺血性中風的風險降低約16%。
  70. 一種用於降低具有非常高的未來動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)事件風險的患者的冠心病(CHD)死亡、非致命性心肌梗塞、需要住院治療的不穩定型心絞痛或缺血性中風的風險的方法，該方法包括：(a)選擇有此需要的具有非常高的未來ASCVD事件風險的患者；並且(b)向該患者投予前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)抗體或其抗原結合片段，從而降低該患者的CHD死亡、非致命性心肌梗塞、需要住院治療的不穩定型心絞痛或缺血性中風的風險。
  71. 如請求項70的方法，其中藉由具有多例重大ASCVD事件或者一例重大ASCVD事件和多個高風險狀況的歷史來選擇該非常高風險患者。
  72. 如請求項71的方法，其中高風險狀況包括雜合子家族性高膽固醇血症、既往冠狀動脈繞道手術或經皮冠狀動脈介入治療史、糖尿病、高血壓、CKD(eGFR 15-59mL/min/1.73m 2)、當前吸煙、儘管在最大耐受他汀療法和依澤替米貝(ezetimibe)的情況下仍持續升高的LDL-C(LDL-C
    Figure TW201945401A_C0001
    100mg/dL[
    Figure TW201945401A_C0002
    2.6mmol/L])、或充血性心力衰竭史。
  73. 一種降低高心血管風險患者的心血管風險的方法，該方法包括：(a)選擇有此需要的高心血管風險患者；並且 (b)向該患者投予前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)抗體或其抗原結合片段，其中該患者的Lp(a)含量降低，從而降低該患者的心血管風險。
  74. 如請求項73的方法，其中該Lp(a)含量是藉由自動乳膠增強濁度測定法測量。
  75. 如前述請求項中任一項的方法，其中向該患者投予該PCSK9抗體或抗原結合片段持續至少一年。
  76. 如前述請求項中任一項的方法，其中向該患者投予該PCSK9抗體或抗原結合片段持續至少三年。
  77. 如前述請求項中任一項的方法，其中該患者已確診心血管疾病。
  78. 如前述請求項中任一項的方法，其中該患者曾具有急性冠狀動脈症候群(ACS)事件。
  79. 如請求項78的方法，其中該患者在過去12個月內具有ACS事件。
  80. 如請求項79的方法，其中該ACS事件定義如下：(1)在歸因於假定或得到證明的阻塞性冠狀動脈疾病的計劃外住院的72小時內在休息或極少用力時發生心肌缺血的不穩定症狀；以及(2)以下至少一項：(i)與急性心肌梗塞一致的升高的心臟生物標誌物；和(ii)與缺血或梗塞一致的靜息ECG變化連同來自局部灌注成像或室壁運動異常的阻塞性冠狀動脈疾病的另外證據、藉由血管造影術得到的心外膜冠狀動脈狹窄
    Figure TW201945401A_C0003
    70%、或對與該事件相關的冠狀動脈血管重建的需要。
  81. 如前述請求項中任一項的方法，其中該患者患有臨床動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)。
  82. 如前述請求項中任一項的方法，其中該患者患有外周動脈疾病(PAD)。
  83. 如前述請求項中任一項的方法，其中該患者患有腦血管疾病(CeVD)。
  84. 如前述請求項中任一項的方法，其中該患者患有多血管疾病。
  85. 如前述請求項中任一項的方法，其中該患者曾進行既往冠狀動脈旁路移植術(CABG)。
  86. 如前述請求項中任一項的方法，其中如藉由自動乳膠增強濁度測定法測量的，該患者的Lp(a)含量大於或等於20mg/dL，儘管用最大耐受他汀療法進行治療。
  87. 如前述請求項中任一項的方法，其中向該患者投予該PCSK9抗體或其抗原結合片段係降低該患者中的Lp(a)含量。
  88. 如前述請求項中任一項的方法，其中該PCSK9抗體或其抗原結合片段特異性結合PCSK9。
  89. 如前述請求項中任一項的方法，其中該抗體或其抗原結合片段包含重鏈可變區(HCVR)和輕鏈可變區(LCVR)的互補決定區(CDR)，該重鏈可變區(HCVR)和輕鏈可變區(LCVR)包含分別在SEQ ID NO：1和6中列出的胺基酸序列。
  90. 如前述請求項中任一項的方法，其中該抗體或其抗原結合片段包含具有SEQ ID NO：2、3、4、7、8和10的重鏈和輕鏈CDR胺基酸序列。
  91. 如前述請求項中任一項的方法，其中該抗體或其抗原結合片段包含具有SEQ ID NO：1的胺基酸序列的HCVR和具有SEQ ID NO：6的胺基酸序列的LCVR。
  92. 如前述請求項中任一項的方法，其中該抗體或其抗原結合片段結合PCSK9上與包含具有SEQ ID NO：2、3、4、7、8和10的重鏈和輕鏈CDR胺基酸序列的抗體相同的抗原決定基。
  93. 如前述請求項中任一項的方法，其中該抗體或其抗原結合片段與包含具有SEQ ID NO：2、3、4、7、8和10的重鏈和輕鏈CDR胺基酸序列的抗體競爭結合PCSK9。
  94. 如前述請求項中任一項的方法，其中步驟(b)包括：(i)約每兩周向該患者投予一個或多個初始劑量的75mg的該抗體或其抗原結合片段；並且(ii)如果步驟(i)後該患者的LDL-C含量低於閾值含量，則約每兩周向該患者投予一個或多個隨後劑量的75mg的該抗體或其抗原結合片段，或者如果步驟(i)後該患者的LDL-C含量大於或等於閾值含量，則約每兩周向該患者投予一個或多個隨後劑量的150mg的該抗體或其抗原結合片段。
  95. 如請求項94的方法，其中該閾值含量為50mg/dL。
  96. 如前述請求項中任一項的方法，其中步驟(b)包括約每兩周向該患者投予一劑或多劑150mg的該抗體或其抗原結合片段。
  97. 如前述請求項中任一項的方法，其中步驟(b)包括約每兩周或約每四周向該患者投予一劑或多劑300mg的該抗體或其抗原結合片段。
  98. 如前述請求項中任一項的方法，其中將該PCSK9抗體或抗原結合片段與最大耐受他汀療法組合投予該患者。
  99. 如請求項98的方法，其中該最大耐受他汀療法包括日劑量為約40mg至約80mg的阿托伐他汀(atorvastatin)。
  100. 如請求項98的方法，其中該最大耐受他汀療法包括日劑量為約20mg至約40mg的羅蘇伐他汀(rosuvastatin)。
  101. 如請求項98的方法，其中該最大耐受他汀療法是低劑量或中等劑量的阿托伐他汀或羅蘇伐他汀。
  102. 如請求項98的方法，其中該最大耐受他汀療法包括阿托伐他汀或羅蘇伐他汀之外的他汀。
  103. 如請求項98的方法，其中在步驟(a)之前，已經將該患者用該最大耐受他汀療法治療至少兩周。
  104. 一種用於降低高心血管風險患者的冠心病(CHD)死亡、非致命性心肌梗塞、需要住院治療的不穩定型心絞痛或缺血性中風的風險的方法，該方法包括：(a)選擇有此需要的高心血管風險患者，其中該患者當前沒有接受他汀療法；並且(b)向該患者投予前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)抗體或其抗原結合片段，從而降低該患者的CHD死亡、非致命性心肌梗塞、需要住院治療的不穩定型心絞痛或缺血性中風的風險。
  105. 如請求項104的方法，其中該患者對他汀不耐受或有他汀療法的不良反應史。
  106. 如請求項104的方法，其中該患者的CHD死亡、非致命性心肌梗塞、需要住院治療的不穩定型心絞痛或缺血性中風的風險降低約35%。
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