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TW201938561A - 化學化合物 - Google Patents

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TW201938561A
TW201938561A TW107143817A TW107143817A TW201938561A TW 201938561 A TW201938561 A TW 201938561A TW 107143817 A TW107143817 A TW 107143817A TW 107143817 A TW107143817 A TW 107143817A TW 201938561 A TW201938561 A TW 201938561A
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quinolin
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傑森 葛蘭 柯特
雪倫吉特 考爾 巴格
葛瑞姆 理查 羅伯
詹姆斯 麥可 史密斯
佛瑞德克 沃夫 高德柏格
杜里 喬瑟夫 凱薩爾
詹姆士 利曼 費隆
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瑞典商阿斯特捷利康公司
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Abstract

本說明書涉及具有式 (I) 之化合物
Figure TW201938561A_A0001

及其藥學上可接受的鹽。本說明書還涉及用於製備它們之方法及中間體，包含它們的藥物組成物，以及它們在治療細胞增殖性病症中之用途。

Description

化學化合物
本說明書涉及抑制G12C突變型RAS蛋白並隨後表現出抗癌活性的某些四環雜芳基化合物及其藥學上可接受的鹽。本說明書還涉及所述四環雜芳基化合物及其藥學上可接受的鹽在治療人體或動物體之方法，例如在預防或治療癌症中之用途。本說明書還涉及在製備所述四環雜芳基化合物中所涉及的方法和中間體，並且涉及含有所述四環雜芳基化合物之藥物組成物。
KRAS、NRAS和HRAS基因編碼一組密切相關的小GTP酶蛋白KRas、NRas和HRas（在本文中統稱為Ras蛋白或Ras），它們具有82%-90%的總體序列同一性。Ras蛋白係訊號傳導途徑的關鍵組分，傳遞來自細胞表面受體的訊號以調節細胞增殖、存活和分化。Ras用作分子開關，在非活性GDP結合狀態與活性GTP結合狀態之間循環。Ras的GDP/GTP循環在細胞中藉由鳥嘌呤核苷酸交換因子（GEF）（如Sos1和Sos2）和GTP酶活化蛋白（GAP）（如NF-1和p120RasGAP）進行嚴格調節，該等鳥嘌呤核苷酸交換因子促進GDP交換為GTP，該等GTP酶活化蛋白刺激Ras的內在GTP酶活性，將GTP水解為GDP。
Ras蛋白長度為188-189個胺基酸並且具有高度保守的N末端G結構域，該G結構域含有結合核苷酸的p-環區，以及對調節蛋白和效應蛋白相互作用重要的開關I和開關II區。Ras蛋白的C末端區更加趨異並且含有調節Ras與膜的締合的元件，包括保守的羧基末端CAXX盒基序，該基序係翻譯後異戊二烯化修飾所必需的。在與GTP結合時，Ras的開關I和開關II區經歷構象變化，這能夠使其與效應蛋白相互作用並活化效應蛋白以調節下游訊號傳導途徑。Ras的最佳表徵的效應物係絲胺酸/蘇胺酸激酶Raf，其調節絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）途徑的活性。PI3K途徑係Ras下游的另一個重要的效應途徑，其中I類磷酸肌醇3-激酶的p110催化亞基與Ras相互作用。還描述了Ras的其他效應物，包括RalGDS、Tiam1、PLC-ε和Rassf1（Cox等人 Nature Reviews Drug Discovery [自然綜述：藥物發現], 2014, 13:828-851）。
RAS突變經常見於癌症中，並且所有人類癌症中大約30%在KRAS、NRAS或HRAS基因中具有突變。致癌性Ras典型地但並非僅與Ras的甘胺酸12、甘胺酸13或穀胺醯胺61處的突變相關聯。該等殘基位於Ras的活性位點處，並且突變損害內源性和/或GAP催化的GTP酶活性，從而促成GTP結合Ras的形成和下游效應途徑的異常活化。KRAS係癌症中最常見的突變型RAS基因，其次係NRAS，並且然後是HRAS。有若干種腫瘤類型在KRAS中表現出高頻率的活化突變，包括胰腺癌（約90%患病率）、結腸直腸癌（約40%患病率）和非小細胞肺癌（約30%患病率）。KRAS突變也見於其他癌症類型中，包括多發性骨髓瘤、子宮癌、膽管癌、胃癌、膀胱癌、彌漫性大B細胞淋巴瘤、橫紋肌肉瘤、皮膚鱗狀細胞癌、子宮頸癌、睾丸生殖細胞癌等。
Ras殘基12處的甘胺酸至半胱胺酸突變（G12C突變）由密碼子12處的G.C至T.A鹼基顛換產生，該鹼基顛換係RAS基因中常見的一種突變，占癌症類型中所有KRAS突變的14%、所有NRAS突變的2%和所有HRAS突變的2%。G12C突變特別富集在KRAS突變型非小細胞肺癌中，其中大約一半攜帶該突變，該突變與由煙草煙霧形成的DNA加合物相關聯。G12C突變並非僅與肺癌相關聯，並且見於其他RAS突變型癌症類型，包括所有KRAS突變型結腸直腸癌的8%中。
迄今為止，還沒有已批准用於治療用途的G12C突變型Ras蛋白的抑制劑。因此，需要具有適於臨床應用所需的藥物特性的新的G12C突變型Ras蛋白抑制劑。已經發現本說明書的化合物具有抗腫瘤活性，有用於抑制由惡性疾病引起的不受控制的細胞增殖。本說明書的化合物藉由（作為最低限度）充當G12C突變型Ras蛋白抑制劑，提供抗腫瘤作用。
根據本說明書的第一方面，提供了一種具有式 (I) 之化合物：

(I)
其中：
A選自C6 -C10 芳基、單環雜芳基和雙環雜芳基；
R1 在每種情況中獨立地選自F、Cl、Br、OH、CN、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C3 氟代烷基、C1 -C3 氟代烷氧基、乙炔基、NR9 R10 、C(O)NR11 R12 、CH2 R13 和N=S(O)Me2 ；
b係0、1、2或3；
W係CR14 或N；
X係CR15 或N；
Y係CH或N；
Z係O或NR16 ；
R2 係H、CN、F、Cl、Br、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C3 氟代烷基、C1 -C2 氟代烷氧基或乙炔基；
R3a 和R3b 各自獨立地選自H或Me，或者在Z係NR16 的情況中還可以一起係=O；
R4 、R5 、R6 和R7 各自獨立地選自H或Me；
R8 係H或CH2 NMe2 ；
R9 係H、C1 -C4 烷基、C(O)C1 -C3 烷基或CO2 C1 -C3 烷基；
R10 、R11 和R12 各自獨立地選自H和C1 -C4 烷基；或者
R9 和R10 一起，或R11 和R12 一起形成4員、5員、6員或7員飽和雜環，該飽和雜環視需要併入O、NH或N(C1 -C4 烷基)基團；
R13 係OH、CN、NR17 R18 、C(O)NR19 R20 或SO2 C1 -C3 烷基；
R14 和R15 各自獨立地選自H、F、Cl、MeO和Me；
R16 係H、C1 -C3 氟代烷基或CH2 R21 ；
R17 、R18 、R19 和R20 各自獨立地選自H和C1 -C4 烷基或者R17 和R18 一起，或R19 和R20 一起形成4員、5員、6員或7員飽和雜環，該飽和雜環視需要併入O、NH或N(C1 -C4 烷基)基團；
R21 選自下組，該組由以下組成：
- H；
- C1 -C3 烷基，其視需要被1或2個選自羥基、C1 -C3 烷氧基、鹵素、NR22 R23 、C(O)NR24 R25 、SO2 Me、雜芳基、C3-7 環烷基或雜環基的取代基取代，其中所述雜芳基或C3 -C7 環烷基視需要進一步被C1 -C4 烷基、羥基、鹵素、氰基或C1 -C4 烷氧基取代並且所述雜環基視需要進一步被C1 -C4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 氟代烷基、C3 -C7 環烷基、雜環基或雜芳基取代並且其中R22 、R23 、R24 和R25 在每種情況中獨立地選自H和C1 -C4 烷基；
- C3 -C7 環烷基，其視需要被C1 -C4 烷基、羥基或鹵素取代；
- 雜環基，其視需要被C1 -C4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 氟代烷基、C3 -C7 環烷基、CH2 環丙基、雜環基或雜芳基取代；以及
- 雜芳基，其視需要被C1 -C4 烷基、羥基、鹵素、氰基或C1 -C4 烷氧基取代；
或其藥學上可接受的鹽。
在另一個方面中，提供了一種藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
在另一個方面中，提供了一種藉由向罹患癌症的受試者給予有效量的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽來治療癌症之方法。
在另一個方面中，提供了一種具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療癌症。
在另一個方面中，提供了一種具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於製造藥物，例如用於治療癌症的藥物。
在另一個方面中，提供了一種試劑盒及其用於治療癌症的使用說明書，該試劑盒包括具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
在另一個方面中，提供了一種用於製造具有式 (I) 之化合物之方法。
已經發現，本說明書的化合物具有強力的抗腫瘤活性，據信該抗腫瘤活性源自對作為某些腫瘤細胞中增殖和存活的關鍵調節劑的G12C突變型Ras蛋白的抑制。
據信本說明書的化合物藉由位於具有式 (I) 之上部哌環上的丙烯醯胺基序與G12C突變型Ras相互作用，並且然後與G12C突變型Ras共價結合。在與G12C突變型Ras結合中，本說明書的化合物（如本文所述）損害或基本上消除G12C Ras蛋白獲取其活性的促增殖/促存活構象的能力。
本說明書的化合物特徵在於將喹啉環的C-3（和基團W、X和Y中的一個或多個係N的環系，例如口辛啉（Y = N）、1,5-口奈啶（X = N）、1,8-口奈啶（W = N）、吡啶并[2,3-b]吡（W和X係N）和吡并[2,3-c]嗒（Y = N並且W或X係N）的相應位置）和丙烯醯胺基團所連接的哌環連接的6員環。有利地，將喹啉環，或W、X和/或Y係N的相關環經由來自C-3的系鏈系接至哌環基本上鎖定了這兩個基序的相對取向並且防止哌基團的自由旋轉。發現藉由C-3的系接遞送具有高於關於缺乏該系鏈的化合物所觀察到的Ras G12C抑制活性的Ras G12C抑制活性的化合物。在未系接系列中，丙烯醯胺所連接的哌基序相對於本說明書的化合物中的相應哌具有高度的旋轉自由度。
此外，發現使用ZCR3a R3b 系鏈（其中Z係O或NR16 ）形成將喹啉（或相關環系）系接至上部哌基團（即邁克爾受體所連接的哌）的6員環遞送與具有較長、更靈活的7員環系鏈的相關化合物（例如，特徵在於喹啉與哌之間的1,3-氧氮雜環庚烷的化合物）相比更具活性的化合物。據信，具有6員和7員系鏈的化合物之間的活性差異源自哌取向的差異，並且另外地源自系鏈和丙烯醯胺所連接的哌的構象自由度增加。因此6員系鏈係較佳的，因為它有利地提供針對RasG12C突變型細胞增殖的較大活性。
除了較高的Ras G12C抑制活性之外，發現併入C-3系鏈有利地提供在全血中穩定性增加並且肝清除率降低的化合物。這係很重要的，因為在體內環境中對於靶標處的給定劑量可用於作為Ras G12C抑制劑表現所需藥理學效果的化合物的量將增加。預期本說明書的化合物的改善藥物動力學以低於相關非系接分子的可能劑量水平的劑量水平遞送所需的治療效果，例如，抗腫瘤作用。此外，本說明書的化合物在體內齧齒動物模型中的增加穩定性有利地允許在此類模型中比較根據本說明書的化合物的抗腫瘤潛力，從而促進用於人類應用的化合物的開發。還發現在哌環上併入甲基取代基（即其中R4 至R7 中的至少一個為甲基的具有式 (I) 之化合物）遞送具有優異的藥物動力學特性和針對RasG12C突變型細胞的抗增殖活性的化合物。具體來說，已經觀察到其中R7 係甲基的化合物係更強力的RASG12C抑制劑並且具有改善的跨細胞滲透速率。
因此，本說明書的化合物可以具有作為抗腫瘤劑的價值，具體來說，作為哺乳動物癌細胞增殖、存活、活動、播散以及侵襲的選擇性抑制劑，從而抑制腫瘤生長和存活並抑制轉移性腫瘤生長。確切地說，本說明書的化合物可以具有在抑制和/或治療實體腫瘤疾病方面作為抗增殖性及抗侵襲性藥劑的價值。確切地說，本說明書的化合物可以有用於預防或治療對G12C突變型Ras的抑制敏感且涉及細胞訊號傳導的那些腫瘤，該細胞訊號傳導引起腫瘤細胞的增殖和存活。
因此，還提供了一種用於例如在治療表現RasG12C突變型Ras的腫瘤中提供對G12C突變型Ras的選擇性抑制作用之方法，該方法包括向有需要的患者給予有效量的如本文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
本文描述了可以結合G12C突變型Ras的化合物。在基於生物化學和細胞的測定中，本說明書的化合物顯示為強力的G12C突變型Ras蛋白結合物，並且因此可以有用於治療由KRas、NRas或HRas G12C突變介導的病症，具體來說，可以有用於治療表現G12C突變型KRas、NRas或HRas蛋白的癌症，如胰腺癌、結腸直腸癌、子宮癌、膽管癌、胃癌、膀胱癌、子宮頸癌、睾丸生殖細胞癌和非小細胞肺癌和多發性骨髓瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、橫紋肌肉瘤和皮膚鱗狀細胞癌。
本說明書還涉及用於製造所述化合物之方法、含有所述化合物的藥物組成物、包括向有需要的患者例如人類給予所述化合物之治療方法、具有式 (I) 之化合物用於製造例如用於治療罹患過度增殖性疾病如癌症的患者的藥物之用途。
除非另外定義，否則本文使用的所有技術和科學術語具有如本揭露所屬領域的普通技術人員通常理解的相同含義。例如，Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology [簡明生物醫學和分子生物學詞典], Juo, Pei-Show, 第2版, 2002, CRC出版社；Dictionary of Cell and Molecular Biology [細胞和分子生物學詞典], 第3版, 1999, 學術出版社（Academic Press）；以及Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology [生物化學和分子生物學牛津詞典]，修訂版, 2000, 牛津大學出版社（Oxford University Press）為技術人員提供在本揭露中使用的許多術語的通用詞典注釋。
為了使本說明書可以更容易理解，在下面明確定義了某些術語。此外，定義在整個詳細說明中視情況而闡述。
單位、前綴、和符號係以其國際單位系統（Système International de Unites）（SI）接受的形式表示。數值範圍包括定義該範圍的數位。
術語“藥物組成物”係指如下製劑，該製劑處於允許該活性成分的生物活性有效的形式，並且不含有另外的、對其將要給予的受試者具有不可接受的毒性的組分。此類組成物可以是無菌的。根據本說明書的藥物組成物包含具有式 (I) 之化合物和至少一種藥學上可接受的賦形劑。
術語如“治療（treating）”或“治療（treatment）”或“治療（to treat）”或“減輕（alleviating）”或“減輕（alleviate）”係指 (1) 使得診斷的病理性病狀或病症治癒、減緩、減輕症狀、和/或停止進展的治療措施以及 (2) 防止和/或減緩所靶向的病理學病狀或病症的發展的預防性或防止性措施。因此，需要治療的那些包括已具有病症的那些；傾向於具有病症的那些；以及在他們中需要預防病症的那些。在某些方面中，如果患者顯示例如，總的、部分的、或暫態的某一類型癌症的緩解，則根據本揭露的方法成功“治療”了該受試者的癌症。
術語“受試者”係指有待成為特定治療的接受者的任何動物（例如，哺乳動物），包括但不限於人類、非人類靈長動物、齧齒類等。典型地，術語“受試者”和“患者”在本文關於人類受試者可互換地使用。
如本文所用，術語“烷基”係指具有指定碳原子數的直鏈和支鏈飽和烴基。術語乙炔基（acetylenyl）係指乙炔基（ethynyl），即-CCH基團。
在本說明書中，如在術語中所使用的前綴Cx -Cy 如Cx -Cy 烷基和類似物（其中x和y係整數）表示在該基團中存在的碳原子的數值範圍。例如，C1 -C4 烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基和三級丁基。
合適的C1 -C3 烷基基團的實例包括甲基、乙基、正丙基和異丙基。合適的C1 -C4 烷氧基基團的實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、二級丁氧基和三級丁氧基。合適的C1 -C3 烷氧基基團的實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基和異丙氧基。合適的C1 -C3 氟代烷基基團的實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和2,2,2-三氟乙基。合適的C1 -C3 氟代烷氧基基團的實例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和2,2,2-三氟乙氧基。
除非明確說明，否則基團的鍵合原子可以是該基團的任何適合的原子；例如，丙基包括丙-1-基和丙-2-基。
除非另外說明，否則鹵素選自Cl、F、Br和I。
環烷基係非芳香族碳環。碳環可以是飽和的或不飽和的，並且可以是橋接的或未橋接的。C3 -C7 環烷基係含有3至7個碳原子的任何這種碳環。C3 -C7 環烷基的實例係含有從3至7個碳原子的不飽和的非芳香族碳環。適合的環烷基基團的實例係環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和雙環戊基，如環丙基和環丁基。
雜環基係3至9員非芳香族的單環或二環，該單環或二環包含一個或兩個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；或其N-氧化物、或其S-氧化物或S-二氧化物。環可以是橋接的或未橋接的。雜環的實例係不飽和的4至7員非芳香族單環，該單環包含一個或兩個獨立地選自氮或氧的雜原子；或其N-氧化物。適合的雜環基基團的實例包括環氧乙烷基、吖環丙烷 基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基、啉基、硫代啉基、和哌基，如氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基或啉基，例如哌啶基或啉基。為避免疑義，雜環基環上的取代基可以經由碳原子或雜原子連接（即，連接至如根據化合價所允許的環碳或雜原子）。
雜芳基係5員、6員、9員或10員芳香族基團，該芳香族基團包含一個環或兩個稠合環並且含有1、2、3或4個N原子，或一個O原子，或一個S原子，或1個N原子和一個S原子，或1個N原子和一個O原子，或2個N原子和一個S原子，或2個N原子和一個O原子。合適的雜芳基基團的實例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、㗁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基、吡基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并㗁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、氮雜吲哚基、氮雜吲唑基、喹啉基、異喹啉基、喹㗁啉基、吡咯并[1,2-b]嗒基和吡咯并[2,3-b]吡啶基。
單環雜芳基係芳香族基團，該芳香族基團包含一個環並且含有1、2、3或4個N原子，或一個O原子，或一個S原子，或1個N原子和一個S原子，或1個N原子和一個O原子，或2個N原子和一個S原子，或2個N原子和一個O原子。合適的單環雜芳基基團的實例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、㗁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基和吡基。
雙環雜芳基係芳香族基團，該芳香族基團包含兩個稠合環並且含有1、2、3或4個N原子，或一個O原子，或一個S原子，或1個N原子和一個S原子，或1個N原子和一個O原子，或2個N原子和一個S原子，或2個N原子和一個O原子。雙環雜芳基基團包括其中兩個稠合環均係芳香族，或者其中一個稠合環係芳香族的而另一個稠合環係部分或完全飽和的那些基團。所述部分或完全飽和的稠合環也可以包含羰基基團。合適的雙環雜芳基基團的實例包括吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并㗁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、氮雜吲哚基、氮雜吲唑基、吡咯并[1,2-b]嗒基和吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、口辛啉基、酞基、喹㗁啉基和口奈啶基。
對於環A，如本文所用，術語C6 -C10 芳基係指苯基或萘基基團。術語單環雜芳基係指含有至少一個選自O或N的雜原子的5員或6員芳香族環系，並且包括其中存在芳香族互變異構體的6員環，例如，係1H-吡啶-2-酮系統的情況。如本文所用，術語雙環雜芳基係指具有至少一個與第二環稠合形成6,5-或6,6-環系的芳香族環的雙環基團，其中雙環系統中的至少一個環含有至少一個選自O或N的雜原子。
為避免疑義，在多個取代基獨立地選自一個給定的組的情況下，所選擇的取代基可以包括來自給定的組中的相同的取代基或不同的取代基。僅藉由舉例的方式，其中環A係被(R1 )b 取代的芳基，並且在b係2的情況下，兩個R1 取代基可以是相同的（例如兩個氟），或可以是不同的（例如一個氟和一個羥基）。
為進一步避免疑義，在本說明書的式中使用的“”表示不同基團之間的連接點。
在本說明書內的任何實施方式包括被稱為係“視需要取代的”的基團的情況下，則另一個實施方式將包括其中所述基團係未取代的實施方式。
如上文所指出，本說明書提供了一種具有式 (I) 之化合物：

(I)
其中：
A選自C6 -C10 芳基、單環雜芳基和雙環雜芳基；
R1 在每種情況中獨立地選自F、Cl、Br、OH、CN、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C3 氟代烷基、C1 -C3 氟代烷氧基、乙炔基、NR9 R10 、C(O)NR11 R12 、CH2 R13 和N=S(O)Me2 ；
b係0、1、2或3；
W係CR14 或N；
X係CR15 或N；
Y係CH或N；
Z係O或NR16 ；
R2 係H、CN、F、Cl、Br、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C3 氟代烷基、C1 -C2 氟代烷氧基或乙炔基；
R3a 和R3b 各自獨立地選自H或Me，或者在Z係NR16 的情況中還可以一起係=O；
R4 、R5 、R6 和R7 各自獨立地選自H或Me；
R8 係H或CH2 NMe2 ；
R9 係H、C1 -C4 烷基、C(O)C1 -C3 烷基或CO2 C1 -C3 烷基；
R10 、R11 和R12 各自獨立地選自H和C1 -C4 烷基；或者
R9 和R10 一起，或R11 和R12 一起形成4員、5員、6員或7員飽和雜環，該飽和雜環視需要併入O、NH或N(C1 -C4 烷基)基團；
R13 係OH、CN、NR17 R18 、C(O)NR19 R20 或SO2 C1 -C3 烷基；
R14 和R15 各自獨立地選自H、F、Cl、MeO和Me；
R16 係H、C1 -C3 氟代烷基或CH2 R21 ；
R17 、R18 、R19 和R20 各自獨立地選自H和C1 -C4 烷基或者R17 和R18 一起，或R19 和R20 一起形成4員、5員、6員或7員飽和雜環，該飽和雜環視需要併入O、NH或N(C1 -C4 烷基)基團；
R21 選自下組，該組由以下組成：
- H；
- C1 -C3 烷基，其視需要被1或2個選自羥基、C1 -C3 烷氧基、鹵素、NR22 R23 、C(O)NR24 R25 、SO2 Me、雜芳基、C3- C7 環烷基或雜環基的取代基取代，其中所述雜芳基或C3 -C7 環烷基視需要進一步被C1 -C4 烷基、羥基、鹵素、氰基或C1 -C4 烷氧基取代並且所述雜環基視需要進一步被C1 -C4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 氟代烷基、C3 -C7 環烷基、雜環基或雜芳基取代並且其中R22 、R23 、R24 和R25 在每種情況中獨立地選自H和C1 -C4 烷基；
- C3 -C7 環烷基，其視需要被C1 -C4 烷基、羥基或鹵素取代；
- 雜環基，其視需要被C1 -C4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 氟代烷基、C3 -C7 環烷基、CH2 環丙基、雜環基或雜芳基取代；以及
- 雜芳基，其視需要被C1 -C4 烷基、羥基、鹵素、氰基或C1 -C4 烷氧基取代；
或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中，提供了一種如上文所定義的具有式 (I) 之化合物。
在一個實施方式中，提供了一種具有式 (I) 之化合物的藥學上可接受的鹽。
在實施方式中，具有式 (I) 之化合物係具有式 (Ia) 之化合物

其中：
A選自C6 -C10 芳基、單環雜芳基和雙環雜芳基；
R1 在每種情況中獨立地選自F、Cl、Br、OH、CN、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C3 氟代烷基、C1 -C3 氟代烷氧基、乙炔基、NR9 R10 、C(O)NR11 R12 、CH2 R13 和N=S(O)Me2 ；
b係0、1、2或3；
W係CR14 或N；
X係CR15 或N；
Y係CH或N；
R2 係H、CN、F、Cl、Br、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C3 氟代烷基、C1 -C2 氟代烷氧基或乙炔基；
R3a 、R3b 、R4 、R5 、R6 和R7 各自獨立地選自H或Me；
R8 係H或CH2 NMe2 ；
R9 係H、C1 -C4 烷基、C(O)C1 -C3 烷基或CO2 C1 -C3 烷基；
R10 、R11 和R12 獨立地選自H和C1-4 烷基；或者
R9 和R10 一起，或R11 和R12 一起形成4員、5員、6員或7員飽和雜環，該飽和雜環視需要併入O、NH或N(C1 -C4 烷基)基團；
R13 係OH、CN、NR17 R18 、C(O)NR19 R20 或SO2 C1 -C3 烷基；
R14 和R15 各自獨立地選自H、F、Cl、MeO和Me；
R17 、R18 、R19 和R20 各自獨立地選自H和C1 -C4 烷基或者R18 和R19 一起，或R19 和R20 一起形成4員、5員、6員或7員飽和雜環，該飽和雜環視需要併入O、NH或N(C1 -C4 烷基)基團；
或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式中，具有式 (Ia) 之化合物係具有式 (Ib) 之化合物，其中Y係CH。
在實施方式中，具有式 (Ia) 之化合物係具有式 (Ic) 之化合物，其中Y係N。
在實施方式中，具有式 (Ia)、(Ib) 或 (Ic) 之化合物係具有式 (Id) 之化合物，其中X係CR15 。
在實施方式中，具有式 (Ia)、(Ib)、(Ic) 或 (Id) 之化合物係具有式 (Ie) 之化合物，其中W係CR14 。
在實施方式中，具有式 (I) 之化合物係具有式 (If) 之化合物：

其中：
A選自C6 -C10 芳基、單環雜芳基和雙環雜芳基；
R1 在每種情況中獨立地選自F、Cl、Br、OH、CN、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C3 氟代烷基、C1 -C3 氟代烷氧基、乙炔基、NR9 R10 、C(O)NR11 R12 、CH2 R13 和N=S(O)Me2 ；
b係0、1、2或3；
W係CR14 或N；
X係CR15 或N；
Y係CH或N；
R2 係H、CN、F、Cl、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C3 氟代烷基、C1 -C2 氟代烷氧基或乙炔基；
R3a 和R3b 各自獨立地選自H或Me或者一起係=O；
R4 、R5 、R6 和R7 各自獨立地選自H或Me；
R8 係H或CH2 NMe2 ；
R9 係H、C1 -C4 烷基、C(O)C1 -C3 烷基或CO2 C1 -C3 烷基；
R10 、R11 和R12 獨立地選自H和C1 -C4 烷基；或者
R9 和R10 一起，或R11 和R12 一起形成4員、5員、6員或7員飽和雜環，該飽和雜環視需要併入O、NH或N(C1 -C4 烷基)基團；
R13 係OH、CN、NR17 R18 、C(O)NR19 R20 或SO2 C1 -C3 烷基；
R14 和R15 各自獨立地選自H、F、Cl、MeO和Me；
R16 係H、C1 -C3 氟代烷基或CH2 R21 ；
R17 、R18 、R19 和R20 各自獨立地選自H和C1 -C4 烷基或者R18 和R19 一起，或R19 和R20 一起形成4員、5員、6員或7員飽和雜環，該飽和雜環視需要併入O、NH或N(C1 -C4 烷基)基團；
R21 選自下組，該組由以下組成：
- H；
- C1 -C3 烷基，其視需要被1或2個選自羥基、C1 -C3 烷氧基、鹵素、NR22 R23 、C(O)NR24 R25 、SO2 Me、雜芳基、C3- C7 環烷基或雜環基的取代基取代，其中所述雜芳基或C3 -C7 環烷基視需要進一步被C1 -C4 烷基、羥基、鹵素、氰基或C1 -C4 烷氧基取代並且所述雜環基視需要進一步被C1 -C4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 氟代烷基、C3 -C7 環烷基、雜環基或雜芳基取代並且其中R22 、R23 、R24 和R25 在每種情況中獨立地選自H和C1 -C4 烷基；
- C3 -C7 環烷基，其視需要被C1 -C4 烷基、羥基或鹵素取代；
- 雜環基，其視需要被C1 -C4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 氟代烷基、C3 -C7 環烷基、CH2 環丙基、雜環基或雜芳基取代；以及
- 雜芳基，其視需要被C1 -C4 烷基、羥基、鹵素、氰基或C1 -C4 烷氧基取代；
或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式中，具有式 (If) 之化合物係具有式 (Ig) 之化合物，其中R3a 和R3b 係H和H、H和Me或Me和Me。
在實施方式中，具有式 (If) 之化合物係具有式 (Ih) 之化合物，其中R3a 和R3b 一起係=O。
在實施方式中，具有式 (If)、(Ig) 或 (Ih) 之化合物係具有式 (Ii) 之化合物，其中Y係CH。
在實施方式中，具有式 (If)、(Ig) 或 (Ih) 之化合物係具有式 (Ij) 之化合物，其中Y係N。
在實施方式中，具有式 (If)、(Ig)、(Ih)、(Ii) 或 (Ij) 之化合物係具有式 (Ik) 之化合物，其中X係CR15 。
在實施方式中，具有式 (If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij) 或 (Ik) 之化合物係具有式 (Il) 之化合物，其中W係CR14 。
在實施方式中，具有式 (If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik) 或 (Il) 之化合物係具有式 (Im) 之化合物，其中R21 選自H和C1 -C3 烷基，該C1 -C3 烷基視需要被1或2個選自羥基、C1 -C3 烷氧基、鹵素、NR22 R23 、C(O)NR24 R25 、SO2 Me和C1 -C4 烷氧基的取代基取代。在實施方式中，具有式 (If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik) 或 (Il) 之化合物具有為H的R21 基團（即R16 係Me）。
在下面的實施方式中，對具有式 (I) 之化合物的提及係指具有式 (I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il) 或 (Im)的化合物，除非明確地指出情況不是這樣的。此外，下面的實施方式中第一組的每個單獨的具體說明可以與第二組的單獨的具體說明組合，依次類推。例如，具有式 (I)、(Ia)、(Ib)......或 (Im) 之化合物可以具有如在下面實施方式中個別化的環A和取代基R2 和R8 等的組合。下文中對具有式 (I) 之化合物的配製品、用途、使用方法的提及也特別地是指如下文所定義的具有式 (In)、(Io) 和 (Ip) 之化合物，或其藥學上可接受的鹽。在涉及具有式 (I)、(Ia)......等的化合物或其藥學上可接受的鹽的實施方式中，應理解的是這種實施方式涵蓋其中具有式 (I)、(Ia)......等的化合物以游離鹼形式提供的相應實施方式。
在實施方式中，具有式 (Ia) 之化合物具有式 (In)

其中：
A選自苯基和雙環雜芳基；
R1 在每種情況中獨立地選自F、Cl、Br、OH、CN、C1 -C4 烷基、C1 -C2 烷氧基或C1 -C2 氟代烷基；
b係0、1、2或3；
R2 係CN、F、Cl、Me、Et、CF3 、MeO或乙炔基；
R7 係H或Me；
R8 係H或CH2 NMe2 ；並且
R14 係F、Cl、MeO和Me。
在實施方式中，具有式 (If) 之化合物具有式 (Io)

其中：
A選自苯基和雙環雜芳基；
R1 在每種情況中獨立地選自F、Cl、Br、OH、CN、C1 -C4 烷基、C1 -C2 烷氧基或C1 -C2 氟代烷基；
b係0、1、2或3；
R2 係CN、F、Cl、Me、Et、CF3 、MeO或乙炔基；
R3a 和R3b 各自獨立地選自H或Me或者一起係=O；
R7 係H或Me；
R8 係H或CH2 NMe2 ；
R14 係F、Cl、MeO和Me；並且
R16 係H或Me。
在實施方式中，具有式 (If) 之化合物具有式 (Ip)

其中：
A選自苯基和雙環雜芳基；
R1 在每種情況中獨立地選自F、Cl、Br、OH、CN、C1 -C4 烷基、C1 -C2 烷氧基或C1 -C2 氟代烷基；
b係0、1、2或3；
R2 係CN、F、Cl、Me、Et、MeO或乙炔基；
R7 係H或Me；
R8 係H或CH2 NMe2 ；
R14 係F、Cl、MeO和Me；並且
R16 係H或Me。
在實施方式中，提供了一種具有式 (I)、(In)、(Io) 或 (Ip) 之化合物。在實施方式中，提供了一種具有式 (I)、(In)、(Io) 或 (Ip) 之化合物的藥學上可接受的鹽。
在實施方式中，具有式 (I)、(In)、(Io) 和 (Ip) 之化合物的環A係苯基。
在實施方式中，具有式 (I) 之化合物的環A係萘基。
在實施方式中，具有式 (I) 之化合物的環A係單環雜芳基基團。如本文所用，單環雜芳基基團係指含有至少一個選自O或N的雜原子的5員或6員環。在其中存在單環雜芳基基團的實施方式中，較佳的是單環雜芳基基團係6員的含N雜芳香族基團。
在實施方式中，具有式 (I) 之化合物的環A係選自包括以下的組的單環雜芳基基團：吡啶基、1H-吡啶-2-酮、嘧啶基、吡基、嗒基、吡咯基、吡唑基和咪唑基。
在實施方式中，具有式 (I) 之化合物的環A係1H-吡啶-2-酮，。本文所用的波浪線表示該基團與含W環的連接位置。在此類實施方式中，取代基R1 可以選自Me、CF3 和F。
在實施方式中，具有式 (I)、(In)、(Io) 和 (Ip) 之化合物的環A係雙環雜芳基。如本文所用，術語雙環雜芳基係指具有至少一個與第二環稠合形成6,5-、6,6-或6,7-環系的芳香族環的雙環基團，其中雙環基團中的至少一個環含有至少一個選自O或N的雜原子。
在實施方式中，具有式 (I)、(In)、(Io) 和 (Ip) 之化合物的環A係選自下組的雙環雜芳基基團，該組由以下組成：

以及。
以及其中NH基團被N-(C1 -C4 )烷基基團，例如N-甲基基團替換的相應雙環雜芳基基團。
在實施方式中，具有式 (I)、(In)、(Io) 和 (Ip) 之化合物的環A係選自下組的雙環雜芳基，該組由以下組成：

以及。
其中波浪線表示環A與分子的其餘部分的連接點並且其中每個NH基團可以被N-(C1 -C4 烷基)基團，例如N-甲基基團替換。
在實施方式中，具有式 (I)、(In)、(Io) 和 (Ip) 之化合物的環A係選自下組的雙環雜芳基，該組由以下組成：

以及
其中波浪線表示環A與分子的其餘部分的連接點並且其中每個NH基團可以被N-(C1 -C4 烷基)基團，例如N-甲基基團替換。
其中環A係苯基或僅對於式 (I) 係單環雜芳基基團的具有式 (I)、(In)、(Io) 和 (Ip) 之化合物的實施方式包括其中至少一個取代基R1 位於將環A連接至含W環的鍵的鄰位的那些實施方式。在該等實施方式中，可以存在另外的R1 取代基，但是在下面的結構中，為了清楚起見省略了它們。
其中環A係苯基的具有式 (I)、(In)、(Io) 和 (Ip) 之化合物的實施方式包括其中b係2且取代基R1 均處於將環A連接至含W環的鍵的鄰位的那些實施方式。在此類實施方式中，取代基R1 可以獨立地選自F、Cl、Me和羥基，例如F和羥基，如下麵所示。
其中環A係單環雜芳基基團的具有式 (I) 之化合物的實施方式包括取代基R1 位於將環A連接至含W環的鍵的鄰位的那些實施方式。例如，其中環A係1H-吡啶-2-酮並且b = 1的實施方式包括其中取代基R1 選自甲基或氯並且R1 位於將環A連接至含W環的鍵的鄰位的那些實施方式。
如上文所定義的其中環A係雙環雜芳基基團的具有式 (I)、(In)、(Io) 和 (Ip) 之化合物的實施方式包括在可能的情況下其中至少一個取代基R1 處於將環A連接至含W環的鍵的鄰位的那些實施方式。在此類實施方式中，處於鄰位（相對於聯芳基鍵）的取代基R1 可以選自甲基或F。
為避免疑義，基團R1 可以連接至環A中存在的任何環N以在化學上可能的情況下形成中性物質，以及可用的環碳原子。
在實施方式中，基團R2 選自H、CN、F、Cl、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C3 氟代烷基、C1 -C2 氟代烷氧基或乙炔基。在實施方式中，基團R2 選自Me、F、Cl、CF3 和乙炔。
具有式 (I) 之化合物例如在丙烯醯胺所連接的上部哌與含Z環之間的橋頭碳處具有一個或多個手性中心，並且認識到具有式 (I) 之化合物可以在或不在另外以任何相關比例存在一種或多種具有式 (I) 之其他可能的立體異構體形式下進行製備、分離和/或提供。立體富化的或立體純的化合物的製備可以藉由本領域中熟知的有機化學標準技術進行，例如藉由從立體富化的或立體純的起始材料合成，合成過程中使用適當的立體富化的或立體純的催化劑，和/或藉由拆分外消旋的或部分富化的立體異構體混合物（例如經由手性層析法）進行。在具有式 (In) 和 (Ip) 之化合物的較佳實施方式中，丙烯醯胺所連接的上部哌與含Z環之間的橋頭碳處於R-組態。通常較佳的是在該橋頭碳處具有相應立體化學的具有式 (I) 之化合物，但是在其中Z = N且R3a 和R3b 係H或烷基的情況下，立體化學係S-組態。橋頭碳的較佳組態如下所示。
具體來說，由於圍繞聯芳基鍵的旋轉受限，具有式 (I) 之化合物可以具有軸向手性，並且因此可以作為阻轉異構體（atropisomer）的混合物存在，其中鏡像異構體過量在約0%與＞ 98% e.e之間。當化合物係純的阻轉異構體時，每個手性中心處的立體化學可以由aR 或aS 指定。此類命名也可以用於富含一種阻轉異構體的混合物。僅藉由舉例的方式，以下部分可以表現出阻轉異構現象並且能夠藉由手性層析法拆分成aR 和aS 阻轉異構體。作為例示，未示出其中環A係2-F、6-羥苯基和R3 -R7 的具有式 (I) 之化合物的aR 和aS 阻轉異構體。阻轉異構體指示詞的指配將取決於W的性質。
阻轉異構現象和軸向手性以及組態排布準則的進一步描述可見於Eliel, E.L.和Wilen, S. H. ‘Stereochemistry of Organic Compounds [有機化合物的立體化學]’ 約翰威利父子公司（John Wiley and Sons, Inc.）1994中。在本說明書的化合物中，可以選擇基團R1 、R2 和W以消除或基本上減少（aR ）和（aS ）阻轉異構體之間的互變。
更詳細地，一個或多個基團A(R1 )b 與取代基R2 之間的相互作用可以有利地限制圍繞環A與含W環之間的鍵的旋轉。因此，取代基R2 與環A和/或其上的一個或多個取代基R1 之間的相互作用可用於穩定化根據本說明書的化合物的阻轉異構體。這進而可以有利地允許分離作為G12C突變型Ras的抑制劑表現出比第二阻轉異構體更高的活性的穩定性阻轉異構體。應理解，更具活性的阻轉異構體係較佳的實施方式。
在具有式 (I) 之化合物的實施方式中，取代基R2 選自包括以下的組：CN、F、Cl、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C3 氟代烷基、C1 -C2 氟代烷氧基或乙炔基。在實施方式中，R2 選自包含以下的組：F、Cl、CH3 、CF3 和乙炔基（-CCH）。
在其中基團W係CR14 的具有式 (I) 之化合物的實施方式中，基團R14 可以與基團R2 類似地被利用來穩定化根據本說明書的化合物的阻轉異構體。在此類實施方式中，基團R14 可以選自F、Cl、MeO和Me，例如選自F、MeO和Me。已證明具有F作為R14 基團的化合物係特別具有活性的。
在其中基團Z係NR16 且基團R3a 、R3b 一起為O的具有式 (I) 之化合物的實施方式中，基團R16 可以選自H或C1 -C4 烷基，例如H、Me和Et。
在具有式 (I) 之化合物的實施方式中，基團R4 、R5 、R6 和R7 各自獨立地選自H或Me。在實施方式中，基團R4 、R5 、R6 和R7 係H。在實施方式中，具有式 (I) 之化合物的基團R7 係Me。在實施方式中，基團R4 、R5 和R6 係H並且R7 係Me。基團R3a 、R3b 、R4 、R5 、R6 和R7 可以用於獲取與Ras G12C突變型蛋白的親脂性相互作用和/或阻斷或基本上減少不需要的代謝。除了其對活性的影響之外，R7 甲基基團的併入可以有利地改善具有式I的化合物的生體可用率。在其中R7 係Me的具有式 (I)、(In)、(Io) 和 (Ip) 之化合物的實施方式中，R7 甲基基團所連接的碳原子的立體化學組態係R。
在具有式 (I)、(In)、(Io) 和 (Ip) 之化合物的實施方式中，R8 係H。
在具有式 (I)、(In)、(Io) 和 (Ip) 之化合物的實施方式中，R8 係CH2 NMe2 。
在實施方式中，具有式 (I) 之化合物選自：
1-((4aR )-11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-基)丙-2-烯-1-酮；
1-((4aR )-11-氯-10-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-基)丙-2-烯-1-酮；
1-((4aS )-11-氯-10-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-基)丙-2-烯-1-酮；
1-((4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5] [1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-基)丙-2-烯-1-酮；
(2E )-1-[(4aR )-11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5] [1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-基]-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮；
1-((4aR )-11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]口辛啉-3(4H )-基)丙-2-烯-1-酮；
1-((4aS)-11-氯-6-(2-(二甲基胺基)乙基)-10-(2-氟-6-羥苯基)-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c]喹啉-3-基)丙-2-烯-1-酮；
1-[(2R ,4aR )-11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-2-甲基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-基]丙-2-烯-1-酮；
1-((4aS)-11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c]喹啉-3-基)丙-2-烯-1-酮；
1-((4aS)-11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-6-甲基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c]喹啉-3-基)丙-2-烯-1-酮；
(4aR)-3-丙烯醯基-11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-6-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c]喹啉-5(6H)-酮；
(4aS)-3-丙烯醯基-11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-6-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c]喹啉-5(6H)-酮；
(4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-6-甲基-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮；
(2R ,4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-2,6-二甲基-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮；
1-[(4aR)-11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-9-甲氧基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c]喹啉-3(4H)-基]丙-2-烯-1-酮；
(4aR)-11-氯-9-氟-6-甲基-10-(5-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c]喹啉-5(6H)-酮；
(2R,4aR)-11-氯-9-氟-2,6-二甲基-10-(5-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c]喹啉-5(6H)-酮；
(2R,4aR)-11-氯-3-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a-四氫-1H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c]喹啉-5(6H)-酮；
(2R,4aR)-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-2-甲基-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c]喹啉-5(6H)-酮；
11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-4a,6-二甲基-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c]喹啉-5(6H)-酮；
(4aR)-11-氯-9-氟-10-[2-氟-6-(羥甲基)苯基]-6-甲基-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c]喹啉-5(6H)-酮；
(2E)-1-[(2R,4aR)-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-2-甲基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c]喹啉-3(4H)-基]-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮；
1-[(4aR)-11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-9-甲基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c]喹啉-3(4H)-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(2R,4aR)-11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-2,9-二甲基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c]喹啉-3(4H)-基]丙-2-烯-1-酮；
(4aR)-3-丙烯醯基-9,11-二氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-6-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c]喹啉-5(6H)-酮；
(4aR)-3-丙烯醯基-10-(2-氟-6-羥苯基)-6,9,11-三甲基-2,3,4,4a-四氫-1H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c]喹啉-5(6H)-酮；
8-[(4aR)-11-氯-3-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c]喹啉-10-基]-7-氟異喹啉-1(2H)-酮；
7-[(4aR)-11-氯-9-氟-3-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c]喹啉-10-基]-6-甲基-1,3-苯并㗁唑-2(3H)-酮；
(4aR)-11-氯-9-氟-6-甲基-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c]喹啉-5(6H)-酮；
(4aR)-11-氯-10-(2-氯-6-羥苯基)-9-氟-6-甲基-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c]喹啉-5(6H)-酮；
(4aR)-11-氯-9-氟-10-(2-羥基-6-甲基苯基)-6-甲基-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c]喹啉-5(6H)-酮；
(4aR)-11-氯-9-氟-10-(2-羥基萘-1-基)-6-甲基-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c]喹啉-5(6H)-酮；
(4aR)-11-氯-10-(2,3-二氟-6-羥苯基)-9-氟-6-甲基-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c]喹啉-5(6H)-酮；
(4aR)-11-氯-12-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-6-甲基-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c]喹啉-5(6H)-酮；
(4aR)-11,12-二氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-6-甲基-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c]喹啉-5(6H)-酮；
(4aR)-11-氯-10-[2-(二氟甲基)-6-羥苯基]-9-氟-6-甲基-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c]喹啉-5(6H)-酮；
1-[(2R,4aR)-9,11-二氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-2-甲基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c]喹啉-3(4H)-基]丙-2-烯-1-酮；
11-[(4aR)-11-氯-10-(5-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c]喹啉-3(4H)-基]丙-2-烯-1-酮；
7-[(4aR)-11-氯-3-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c]喹啉-10-基]-1,6-二甲基-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；
8-[(4aR)-11-氯-3-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c]喹啉-10-基]-7-甲基異喹啉-1(2H)-酮；
4-[(4aR)-11-氯-3-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c]喹啉-10-基]-5-甲基-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(4aS)-11-氯-6-[2-(二甲基胺基)乙基]-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c]喹啉-3-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(4aR)-11-乙炔基-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c]喹啉-3(4H)-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(4aR)-11-氯-9-氟-10-(5-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c]喹啉-3(4H)-基]丙-2-烯-1-酮；
(4aR)-9-氯-11-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-6-甲基-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c]喹啉-5(6H)-酮；
1-[(2R,4aS)-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-2-甲基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H-苯并[h]吡并[1,2-a][1,6] 口奈啶-3-基]丙-2-烯-1-酮；
1-[(4aR)-11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-12-甲氧基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c]喹啉-3(4H)-基]丙-2-烯-1-酮；
7-[(4aR)-11-氯-9-氟-3-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c]喹啉-10-基]-1,6-二甲基-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；
7-[(4aR)-11-氯-9-氟-3-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c]喹啉-10-基]-6-甲基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮；
(4aR)-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c]喹啉-5(6H)-酮；
(4aR)-11-氯-6-乙基-10-(2-氟-6-羥苯基)-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c]喹啉-5(6H)-酮；以及
(8aR)-3-(2-氟-6-羥苯基)-2,4,7-三甲基-10-(丙-2-烯醯基)-9,10,11,12-四氫-7H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c][1,5] 口奈啶-8(8aH)-酮；
或其藥學上可接受的鹽，以及其每種單獨的立體異構體，例如阻轉異構體。
在本說明書的實施方式中，還提供了一種可用於製備具有式 (I) 之化合物的中間體 (Iq) 或其在哌NH（用* 標記）處受保護的衍生物，其中基團和取代基係如以上關於具有式(I) 至式 (Ip) 之任何化合物所定義的。
在一個相關的實施方式中，提供了一種用於合成具有式 (I) 之化合物之方法，該方法包括具有式 (Iq) 之化合物與i) 丙烯醯氯或其等同物（如丙烯醯酐），和鹼或ii) 丙烯酸或其酯和偶聯劑的反應。
在本說明書的實施方式中，提供了一種藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，與藥學上可接受的賦形劑相聯合；視需要進一步包含具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽的一種或多種其他立體異構體形式，其中該具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽以非鏡像異構體過量（d.e.%）³ 90%存在於該組成物中。
在本說明書的實施方式中，提供了一種藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，與藥學上可接受的賦形劑相聯合；視需要進一步包含具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽的一種或多種其他立體異構體形式，其中該具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽以鏡像異構體過量（ee%）³ 90%和非鏡像異構體過量（de%）³ 90%存在於該組成物中。
具有式 (I) 之化合物及其藥學上可接受的鹽可以按無定形形式、結晶形式、或半結晶形式製備、使用或提供並且任何給定的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽可以能夠被形成為多於一種結晶/多晶型形式，包括水合的（例如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物或其他化學計量水合物）和/或溶劑化形式。應當理解的是本說明書涵蓋了任何以及所有具有式 (I) 之化合物及其藥學上可接受的鹽的此類固體形式。
在本說明書的另外的實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物，該化合物藉由在以下‘實例’部分中所描述的方法可獲得。
本說明書旨在包括存在於本化合物中的原子的所有同位素。同位素應理解為包括具有相同原子數但具有不同質量數的那些原子。例如，氫的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括13 C和14 C。具有式 (I) 之同位素標記的化合物通常可藉由熟悉該項技術者已知的常規技術或藉由與在附隨的實例中所描述的那些類似的過程使用適當的同位素標記的試劑替代以前採用的非標記的試劑來製備。
具有式 (I) 之化合物的適合的藥學上可接受的鹽例如係酸加成鹽。具有式 (I) 之化合物的適合藥學上可接受的鹽可以是例如具有式 (I) 之化合物的酸加成鹽，例如與無機或有機酸的酸加成鹽。
具有式 (I) 之化合物的另一種適合藥學上可接受的鹽係例如在向人體或動物體給予具有式 (I) 之化合物之後所述人體或動物體內所形成的鹽。
具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽可以作為共晶固體形式製備。應當理解的是具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽的藥學上可接受的共晶體形成本說明書的一個方面。
對於在藥學背景下的使用，較佳的是在不存在大量其他立體異構體形式的情況下提供具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
具有式 (I) 之化合物、或其藥學上可接受的鹽將通常經由口服途徑給予，但是以包含活性成分或其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物或這種鹽的溶劑化物的藥物製劑的形式、以藥學上可接受的劑型的腸胃外、靜脈內、肌肉內、皮下或其他可注射方式、含服、直腸、陰道、經皮和/或鼻途徑和/或經由吸入的給予也是可以的。取決於有待治療的病症和患者以及給藥途徑，可以變化的劑量給予該等組成物。
上面所述的具有式 (I) 之化合物的藥物配製品可以被製備例如用於腸胃外、皮下、肌肉內或靜脈內給予。
上面所述的具有式 (I) 之化合物的藥物配製品可以方便地以單位劑型給予，並且可以藉由製藥領域中熟知的任何方法，例如如Remington's Pharmaceutical Sciences [雷明登氏藥學全書], 第17版, 馬克出版公司（Mack Publishing Company）, 伊斯頓（Easton）, 賓夕法尼亞州（PA.）, (1985) 中所述的製備。
適於口服給予的藥物配製品可以包含一種或多種生理上可相容的載體和/或賦形劑，並且可以是呈固體或液體的形式。片劑和膠囊可以用粘合劑、填料、潤滑劑和表面活性劑製備。液體組成物可以含有常規添加劑，如懸浮劑、乳化劑和防腐劑。液體組成物可以包封在例如明膠中以提供單位劑型。固體口服劑型包括片劑、兩件式硬殼膠囊和軟彈性明膠（SEG）膠囊。示例性口服組成物包含填充到兩件式硬殼膠囊或軟彈性明膠（SEG）膠囊中的具有式 (I) 之化合物和至少一種藥學上可接受的賦形劑。
根據另一個實施方式，提供了一種如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在如人類的溫血動物中作為藥物使用。
根據另一個實施方式，提供了一種如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在如人類的溫血動物中產生抗增殖性作用。
根據另一個實施方式，提供了一種如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在如人類的溫血動物中作為抑制和/或治療實體腫瘤疾病的抗侵襲性藥劑使用。
根據另一個實施方式，提供了如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽用於在如人類的溫血動物中產生抗增殖性作用之用途。
根據另一個實施方式，提供了如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於在如人類的溫血動物中產生抗增殖性作用的藥物中之用途。
根據另一個實施方式，提供了如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於在如人類的溫血動物中作為抑制和/或治療實體腫瘤疾病的抗侵襲性藥劑使用的藥物中之用途。
根據另一個實施方式，提供了一種用於在需要這種治療的溫血動物（如人類）中產生抗增殖性作用之方法，該方法包括向所述動物給予有效量的如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
在本說明書中，除非另外說明，否則短語“有效量”意指一種化合物或組成物足夠顯著地並且肯定地改變有待治療的症狀和/或病狀（例如，提供陽性臨床反應）的量。用於藥物組成物中的活性成分的有效量將隨所治療的具體病狀、病狀的嚴重程度、治療的持續時間、同步治療的性質、所利用的一種或多種具體活性成分、所利用的一種或多種具體藥學上可接受的賦形劑/載體、以及處於主治醫生的知識和專業知識範圍內的類似因素而變化。有效量通常在0.1 mg至1,000 mg的範圍內。
根據另一個實施方式，提供了一種用於藉由在需要這種治療的溫血動物（如人類）中抑制和/或治療實體腫瘤疾病來產生抗侵襲性作用之方法，該方法包括向所述動物給予有效量的如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
根據另一個實施方式，提供了一種如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在如人類的溫血動物中預防或治療癌症。
根據另一個實施方式，提供了如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於在如人類的溫血動物中預防或治療癌症的藥物中之用途。
根據另一個實施方式，提供了一種用於在需要這種治療的溫血動物（如人類）中預防或治療癌症之方法，該方法包括向所述動物給予有效量的如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
根據另一個實施方式，提供了一種如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在如人類的溫血動物中預防或治療實體腫瘤疾病。
根據另一個實施方式，提供了如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於在如人類的溫血動物中預防或治療實體腫瘤疾病的藥物中之用途。
根據另一個實施方式，提供了一種用於在需要這種治療的溫血動物（如人類）中預防或治療實體腫瘤疾病之方法，該方法包括向所述動物給予有效量的如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
根據另一個實施方式，提供了一種如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於預防或治療對G12C突變型Ras的抑制敏感的腫瘤。
根據另一個實施方式，提供了如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於預防或治療對G12C突變型Ras的抑制敏感的那些腫瘤的藥物中之用途。
根據另一個實施方式，提供了一種用於預防或治療對G12C突變型RAS的抑制敏感的那些腫瘤之方法，該方法包括向有需要的患者給予有效量的如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
根據另一個實施方式，提供了一種如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於提供對G12C突變型Ras的抑制作用。
根據另一個實施方式，提供了如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於提供對G12C突變型Ras的抑制作用的藥物中的用途。
根據另一個實施方式，還提供了一種用於提供對G12C突變型RAS的抑制作用之方法，該方法包括向有需要的患者給予有效量的如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
根據另一個實施方式，提供了一種如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於提供對G12C突變型Ras的選擇性抑制作用。
根據另一個實施方式，提供了如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於提供對G12C突變型Ras的選擇性抑制作用的藥物中之用途。
根據另一個實施方式，還提供了一種用於提供對G12C突變型Ras的選擇性抑制作用之方法，該方法包括向有需要的患者給予有效量的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
本文描述了可以結合G12C突變型Ras的化合物。在基於生物化學和細胞的測定中，本說明書的化合物顯示為強力的G12C突變型Ras蛋白結合物，並且因此可以有用於治療由KRas、NRas或HRas G12C突變介導的病症，具體來說，可以有用於治療表現G12C突變型KRas、NRas或HRas蛋白的癌症，如胰腺癌、結腸直腸癌、子宮癌、膽管癌、胃癌、膀胱癌、子宮頸癌、睾丸生殖細胞癌和非小細胞肺癌和多發性骨髓瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、橫紋肌肉瘤和皮膚鱗狀細胞癌。
根據另一個實施方式，提供了一種如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療由KRas、NRas或HRas G12C突變介導的病症。
根據另一個實施方式，提供了一種用於治療由KRas、NRas或HRas G12C突變介導的病症之方法，該方法包括給予有效量的如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
根據另一個實施方式，提供了如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療由KRas、NRas或HRas G12C突變介導的病症的藥物中之用途。
根據另一個實施方式，提供了一種如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療胰腺癌、非小細胞肺癌或結腸直腸癌。
根據另一個實施方式，提供了一種如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療非小細胞肺癌。
根據另一個實施方式，提供了一種用於治療胰腺癌、非小細胞肺癌或結腸直腸癌之方法，該方法包括向有需要的患者給予有效量的如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
根據另一個實施方式，提供了一種用於治療非小細胞肺癌之方法，該方法包括向有需要的患者給予有效量的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
根據另一個實施方式，提供了如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療乳腺癌或婦科癌的藥物中之用途。
根據另一個實施方式，提供了如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療胰腺癌、非小細胞肺癌或結腸直腸癌的藥物中之用途。
根據本說明書的另一個實施方式，提供了如上文所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽在製造用於治療非小細胞肺癌的藥物中之用途。
本文所定義的抗癌治療可以按單獨療法形式施用，或除本說明書的化合物外，還可以涉及常規外科手術或放射線療法或化學療法。
因此，在一個實施方式中，提供了一種具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及一種另外的抗腫瘤物質，用於聯合治療癌症。
根據本說明書的一個實施方式，提供了一種適用於治療癌症的組合，該組合包括具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽和另一種抗腫瘤劑。
在本說明書的另一個實施方式中，提供了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽與另一種抗腫瘤劑的組合。
雖然具有式 (I) 之化合物主要具有作為用於溫血動物（包括人類）的治療劑的價值，但它們也有用在需要抑制G12C突變型Ras的任何時候。因此，它們有用於作為用於發展新生物測試以及搜尋新藥理學藥劑中的藥理學標準。
另一個實施方式係基於鑒定患者的G12C KRas、HRas或NRas突變狀態與對用具有式 (I) 之化合物的治療的潛在易感性之間的聯繫。然後可以有利地使用Ras抑制劑，如具有式 (I) 之化合物來治療可能對其他療法有抗性的具有G12C KRas、HRas或NRas突變的患者。因此，這提供了機會、方法和工具用於選擇用具有式 (I) 之化合物進行治療的患者，特別是癌症患者。該選擇係基於有待治療的腫瘤細胞係具有野生型還是G12C突變型KRAS、HRAS或NRAS基因。該G12C KRAS、HRAS或NRAS基因狀態因此可以被用作一種生物標記，以表明選擇用具有式 (I) 之化合物的治療可以是有利的。
根據一個實施方式，提供了一種用於選擇用具有式 (I) 之化合物進行治療的患者之方法，該方法包括提供來自患者的含有腫瘤細胞的樣品；確定患者的含有腫瘤細胞的樣品中的RAS基因編碼野生型（第12位為甘胺酸）還是突變型（第12位為半胱胺酸）KRas、HRas或NRas蛋白；並且基於以上來選擇用具有式 (I) 之化合物進行治療的患者。
該方法可以包括或不包括實際患者樣品分離步驟。因此，根據一個實施方式，提供了一種用於選擇用具有式 (I) 之化合物進行治療的患者，該方法包括確定先前從患者分離的含有腫瘤細胞的樣品中的RAS基因編碼野生型（第12位為甘胺酸）還是突變型（第12位為半胱胺酸）KRas、HRas或NRas蛋白；並且基於以上來選擇用具有式 (I) 之化合物進行治療的患者。
在實施方式中，如果腫瘤細胞DNA具有G12C突變型KRAS基因，那麼選擇該患者用具有式 (I) 之化合物治療。
在實施方式中，如果腫瘤細胞DNA具有G12C突變型HRAS基因，那麼選擇該患者用具有式 (I) 之化合物治療。
在實施方式中，如果腫瘤細胞DNA具有G12C突變型NRAS基因，那麼選擇該患者用具有式 (I) 之化合物治療。
根據另一個實施方式，提供了一種具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療具有已經鑒別為攜帶G12C突變型KRAS基因的腫瘤細胞的癌症。
根據另一個實施方式，提供了一種具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療具有已經鑒別為攜帶G12C突變型HRAS基因的腫瘤細胞的癌症。
根據本說明書的另一個方面，提供了一種具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於治療具有已經鑒別為攜帶G12C突變型NRAS基因的腫瘤細胞的癌症。
根據另一個實施方式，提供了一種治療具有已經鑒別為攜帶G12C突變型KRAS、HRAS或NRAS基因的腫瘤細胞的癌症之方法，該方法包括給予有效量的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
根據另一個實施方式，提供了一種包含具有式 (I) 之化合物的藥物組成物，用於預防和治療具有已經鑒別為攜帶G12C突變型KRAS、HRAS或NRAS基因的腫瘤細胞的癌症。
應瞭解，提供了以下實例以使得可以完全理解本發明的性質。還應瞭解，以下實例不旨在以任何方式限制描述的範圍。
生物學測定
使用以下測定來測量本說明書的化合物的效果。
KRasG12C功能測定
將非活性負載GDP的生物素化KRasG12C 蛋白質在內部進行表現、純化和GDP負載。在含有20 mM HEPES（pH 7.5）、5 mM MgCl2、150 mM NaCl和0.01%吐溫20的測定緩衝液中製備所有酶和底物溶液。在測定緩衝液中製備10 nM負載GDP的生物素化KRasG12C 和37.5 ng/ml鏈黴親和素銪穴狀化合物（Cisbio公司），將5 μl分配到384孔聚苯乙烯，Hibase，中等結合白色測定板（葛萊娜公司（Greiner），＃784075）的每個孔中，該孔含有在DMSO中製備的測試樣品和參考樣品，並且將樣品孵育4小時。在單獨的混合物中，在含有50 mM氟化鉀和0.05 mg/ml BSA的測定緩衝液中製備20 nM GST-Raf Ras結合結構域（GST-Raf RBD，內部純化的）和4 μg/ml抗GST XL665抗體（Cisbio）並且將其平衡4小時，之後添加0.6 μM鳥苷5'-[γ-硫代]三磷酸（GTPγS，西格瑪公司（Sigma））和0.08 μM SOS（內部純化的）。然後將5 μl GST-RAF RBD混合物分配到測定板的每個孔中。該添加引發核苷酸交換反應和非活性負載GDP的KRasG12C 向活性GTPγS KRasG12C 的轉變。此舉經由活性GTPγS KRasG12C 與GST-Raf RBD之間的特異性結合相互作用同時檢測，該相互作用使得銪和XL665緊密接近，從而使得能夠在配備有HTRF過濾器模組的Pherastar（BMG）板讀取儀上檢測到增加的FRET訊號。經由抑制核苷酸交換過程或抑制活性KRas:Raf RBD結合相互作用來阻止KRas活化的任何化合物將導致減小的FRET訊號。根據在Genedata screener（瑞士巴塞爾（Basel, Switzerland））中擬合的標準化劑量-反應FRET數據曲線計算IC50 值。
KRasG12C質譜加合測定
將非活性負載GDP的生物素化KRasG12C 蛋白質在內部進行表現、純化和GDP負載。在含有20 mM HEPES（pH 7.5）、5 mM MgCl2和150 mM NaCl的測定緩衝液中製備所有酶和底物溶液。在測定緩衝液中製備4 μM負載GDP的生物素化KRasG12C ，並且將50 μl添加到96孔聚苯乙烯測定板（葛萊娜公司，#651201）的每個孔中，該孔含有500 nl 1 mM測試化合物（最終濃度10 μM），使該混合物反應4小時，之後添加50 μl 1%甲酸以淬滅該反應。將板密封，之後在Xevo G2 QTOF（沃特世公司（Waters））和Acquity LC系統（沃特世公司）上進行讀取。將10 μl樣品注射到Xbridge BEH300；C4；3.5 um；2.1 × 50 mm柱（沃特世公司）上，運行3分鐘梯度。將空白樣品在每個測試樣品之間運行。
將數據在Mass Lynx軟體（沃特世公司）中分析，使用了總離子計數（TIC）跡線並且合併洗脫的蛋白質峰值數據。利用合併的譜圖，使用MaxEnt1法將數據去卷積。測量針對脫輔基蛋白KRasG12C （APO）和KRAS +相關化合物質量（加合物）的峰面積，並且使用以下計算來計算加合物百分比：
加合物百分比 = 100 × (加合物峰面積/(APO + 加合物峰的總和)
對於該等實例產生在表A中示出的數據（以下數據可以是來自單個實驗的結果或兩個或更多個實驗的平均值）。
表 A
* 作為阻轉異構體的混合物測試的化合物；† 分離的但在測定之前互變的化合物的阻轉異構體；ND = 未確定。
如從表A中可以看出的，本說明書的化合物經由抑制核苷酸交換過程或經由抑制活性KRas:Raf RBD結合相互作用來阻止KRas的活化，如從KRasG12C功能測定中的FRET訊號降低看出的。此外，在KRasG12C質譜加合測定中證明了本說明書的化合物係KRasG12C的有效共價結合物。
還可以看出，各種阻轉異構體對之間的活性差異通常是明顯的，例如係10或20倍或更多（例如比較3和4，以及5和6）。該觀察結果的例外係化合物1和2的情況，其中對於阻轉異構體對所觀察到的活性差異小於2倍。懷疑在這種情況下沒有明顯差異係由於這種阻轉異構體對互變的傾向。由此測定化合物1和2的混合物，並且由於混合物顯示的活性證明係在如分離然後測定的兩種阻轉異構體的活性的中間，所以看起來阻轉異構體1與2之間的適度活性差異很可能是由於缺乏阻轉異構穩定性（即很可能在測試之前兩種阻轉異構形式之間發生一定程度的互變）。
如上所觀察的，除了針對RasG12C的高活性外，還發現具有式 (I) 之化合物具有良好的藥物動力學特性。例如，實例17和22顯示出對谷胱甘肽的低反應性，當將該等化合物在緩衝液中與谷胱甘肽共孵育時觀察到各自的t1/2 值為585和929分鐘，以及在與肝系統的溫育中的低轉換率。該等測定大體上反映了具有式 (I) 之化合物的良好代謝穩定性，並表明在治療背景下將存在有限的脫靶反應性。此外，體內研究證明，觀察到的體外穩定性很好地轉換至體內背景中，其中具有式 (I) 之化合物表現出良好的口服生體可用率和低清除率。例如，實例40的F值確定為43%，而相應的R7 甲基衍生物實例39在大鼠中具有僅6 ml/min/kg的清除率和完全的F。

實例
現將在以下實例中說明本說明書，除非另外說明，否則其中：
(i) 除非另外說明，否則在環境溫度（即在17°C至25°C範圍內）下和在如氮氣的惰性氣體的氣氛下進行所有合成；
(ii) 藉由旋轉蒸發或利用Genevac設施或拜泰齊（Biotage）v10蒸發器在真空中進行蒸發並且在藉由過濾移除殘餘固體之後進行後處理常式；
(iii) 在Merck Kieselgel矽膠（Art. 9385）上或在反相矽膠（Fluka矽膠90 C18）上或在Silicycle筒（40 μm-63 μm矽膠、4 g至330 g重量）上或在Grace resolv筒（4 g-120 g）上或在RediSep Rf 1.5快速柱上或在RediSep Rf高性能Gold快速柱（150 g-415 g重量）上或在RediSep Rf Gold C18反相柱（20 μm-40 μm矽膠）上或在Interchim puriFlash筒（50 μm矽膠，4 g-800 g）上，使用Isco CombiFlash Companion系統或類似系統手動地或自動化進行快速柱層析法；
(iv) 在裝有ZMD或ZQ ESCi質譜儀和沃特世X-Terra反相柱或沃特世X-Bridge反相柱或沃特世SunFire反相柱（C-18，5微米矽膠，19 mm或50 mm直徑，100 mm長度，40 mL/分鐘的流速）的沃特世儀器（600/2700或2525）上，使用水（含有1%氨）和乙腈的極性遞減混合物或者水（含有0.1%甲酸）和乙腈的極性遞減混合物作為洗脫液進行製備型反相HPLC；
(vi) 產率（當存在時）並不必需為可獲得的最大值；
(vii) 一般而言，具有式I的終產物的結構藉由核磁共振（NMR）光譜法確認；NMR化學位移值係以δ級測量的[質子磁共振光譜使用Bruker Avance 500（500 MHz）、Bruker Avance 400（400 MHz）、Bruker Avance 300（300 MHz）或Bruker DRX（300 MHz）儀器測定]；除非另外指明，否則在環境溫度下進行測量；已使用以下縮寫：s，單峰；d = 二重峰；t = 三重峰；q = 四重峰；m = 多重峰；dd，雙二重峰；ddd，雙二重峰的雙重峰；dt，雙三重峰；bs，寬峰訊號；
(viii) 一般而言，具有式I的終產物在液相層析法（LCMS或UPLC）之後還藉由質譜法來表徵；一般而言，使用具有1 mL/分鐘的流速的反相C18矽膠，並且藉由電灑質譜法以及藉由記錄220 nm-320 nm的波長範圍的UV吸收進行檢測。使用具有2.1 × 50 mm尺寸和1.7微米粒徑的沃特世XSelect CSH C18柱在CSH C18反相矽膠上進行分析型UPLC。採用梯度分析，使用極性遞減混合物，例如作為溶劑A的水（含有0.1%甲酸或0.1%氨）和作為溶劑B的乙腈的極性遞減混合物作為洗脫液。典型的2分鐘分析型UPLC方法採用超過1.3分鐘的溶劑梯度，每分鐘大約1 mL，從溶劑A和B的97 : 3混合物分別至溶劑A和B的3 : 97混合物。除非另外指明，否則報告的分子離子對應於[M+H]+；
(ix) 離子交換的純化通常是使用SCX-2（拜泰齊）筒進行；
(x) 在反應係指使用微波的情況下，使用以下微波反應器中之一：Biotage引發劑、個人化學Emrys優化器（Personal Chemistry Emrys Optimizer）、個人化學Smithcreator（Personal Chemistry Smithcreator）或CEM探測器；
(xi) 中間體純度藉由薄層層析法、質譜法、LCMS、UPLC/MS、HPLC和/或NMR分析來進行評估；
(xii) 已使用以下縮寫：
BPR - 背壓調節器；DCM - 二氯甲烷；DEA - 二乙胺；DIPEA -N,N -二異丙基乙胺；DMA -N,N -二甲基乙醯胺；DMF -N,N -二甲基甲醯胺；DMSO - 二甲基亞碸；d.e.- 非鏡像異構體過量；EDC -N -乙基-N ′-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽；EtOAc - 乙酸乙酯；EtOH - 乙醇；h - 小時；HATU - N-[(二甲基胺基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亞甲基]-N-甲基甲胺鎓六氟磷酸鹽N -氧化物；HCl - 鹽酸；Hex - 己烷；HPLC - 高效液相層析法；IPA/iPrOH 異丙醇；MeCN 乙腈；MeOH-甲醇；NMR-核磁共振；NMP - N-甲基吡咯啶；RuPhos 二環己基(2',6'-二異丙氧基-[1,1'-聯苯基]-2-基)磷烷；RuPhos Pd G3 - 甲磺酸(2-二環己基膦基-2′,6′-二異丙氧基-1,1′-聯苯基)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯基)]鈀（II）；Pd - 100-反式二氯雙(三苯基膦)鈀（II）；Pd - 118-二氯[1,1’-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]鈀（II）；rt - 室溫；scCO2 - 超臨界CO2 ；SCX - 強陽離子交換；SFC - 超臨界流體層析法；SPhos Pd G2 - 氯(2-二環己基膦基-2′,6′-二甲氧基-1,1′-聯苯基)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯基)]鈀（II）；TBME - 三級丁基甲醚；TEA - 三乙胺；TFA - 三氟乙酸；THF - 四氫呋喃；tR - 保留時間；以及XPhos-Pd-G2 - 氯(2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯基)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯基)]鈀（II）。
化合物在其他方面藉由其IUPAC名稱提及或使用ACD/ChemSketch 2015或2017版（可從ACD Labs公司商購獲得）命名。
實驗
2-(((3- 溴 -4- 氯苯基 ) 胺基 ) 亞甲基 ) 丙二酸二乙酯
將2-(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙酯（11.69 ml，57.83 mmol）添加至在EtOH（100 ml）中的3-溴-4-氯苯胺（9.95 g，48.19 mmol）中。將所得溶液在80°C下攪拌16小時。將反應混合物濃縮並且將殘餘物用庚烷（75 ml）稀釋。將混合物在環境溫度下攪拌20分鐘，此時固體從溶液中沈澱出。藉由過濾收集固體，用庚烷洗滌並且真空乾燥，得到呈白色固體的2-(((3-溴-4-氯苯基)胺基)亞甲基)丙二酸二乙酯（15.34 g，85%）。1H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 1.24 (6H, t), 4.06 - 4.27 (4H, m), 7.43 (1H, dd), 7.58 (1H, d), 7.88 (1H, d), 8.30 (1H, s), 10.57 (1H, s)。m/z : ES- [M-H]- 374。
7- 溴 -6- 氯 -4- 羥基喹啉 -3- 甲酸乙酯
在260°C下將2-(((3-溴-4-氯苯基)胺基)亞甲基)丙二酸二乙酯（5 g，13.28 mmol）添加至DOWTHERMTM （35 ml）中。將所得溶液在260°C下在回流下攪拌4小時。在攪拌下將反應物冷卻至40°C。將所得固體藉由過濾收集，用乙醚（3 × 50 ml）洗滌並且真空乾燥，提供呈米色固體的粗製的7-溴-6-氯-4-羥基喹啉-3-甲酸乙酯（3.94 g，90%），將其不經純化而使用。m/z : ES+ [M+H]+ 330。
7- 溴 -6- 氯 -4- 羥基喹啉 -3- 甲酸
將2M氫氧化鈉溶液（15.13 ml，30.25 mmol）添加至7-溴-6-氯-4-羥基喹啉-3-甲酸乙酯（2 g，6.05 mmol）在EtOH（20 ml）中的懸浮液中。將混合物在100°C下加熱30小時。將混合物冷卻至環境溫度，用水（70 ml）稀釋並用2N HCl溶液調節至pH 3。將所得沈澱藉由過濾收集，用水洗滌並且在65°C下真空乾燥，提供呈淺粉色固體的7-溴-6-氯-4-羥基喹啉-3-甲酸（1.72 g，94%），將其不經純化而使用。1H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 8.18 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.94 (1H, s), 13.38 (1H, br s)（有1個可交換的質子沒有看到）。m/z : ES+ [M+H]+ 302。
7- 溴 -6- 氯喹啉 -4- 醇
將在環丁碸（2 ml）中的7-溴-6-氯-4-羥基喹啉-3-甲酸（8.52 g，28.16 mmol）在250°C下加熱2小時。將混合物冷卻至60°C並添加至攪拌的水（50 ml）中。將所得沈澱藉由過濾收集，用水洗滌並且真空乾燥，提供呈米色固體的7-溴-6-氯喹啉-4-醇（6.89 g，95%），將其不經進一步純化而使用。1H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 6.08 (1H, d), 7.94 (1H, s), 7.96 (1H, d), 8.13 (1H, s), 11.86 (1H, s)。m/z : ES+ [M+H]+ 258。
7- 溴 -6- 氯 -3- 硝基喹啉 -4(1H )- 酮
將7-溴-6-氯喹啉-4(1H )-酮（4.2 g，16.25 mmol）添加至攪拌的丙酸（30 ml，487.43 mmol）中，並且在攪拌下將混合物在125°C下加熱。逐滴添加發煙硝酸（1.36 ml，32.5 mmol），並且將溶液在125°C下再攪拌90分鐘，之後使其冷卻至室溫。添加水（30 ml），並且將混合物過濾。將收集的固體用水（2 × 1 ml）和EtOH（2 ml）洗滌，然後在真空烘箱中乾燥，得到呈黃色固體的7-溴-6-氯-3-硝基喹啉-4(1H )-酮（2.8 g，57%）。1H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 8.10 (1H, s), 8.29 (1H, s), 9.26 (1H, s), 13.03 (1H, s)。m/z : ES+ [M+H]+ 302。
7- 溴 -4,6- 二氯 -3- 硝基喹啉
將三氯化磷醯（2.57 ml，27.68 mmol）添加至在甲苯（25 ml）中的7-溴-6-氯-3-硝基喹啉-4(1H )-酮（2.8 g，9.23 mmol）中。在105°C下攪拌加熱後，添加DMF（0.1 ml）並且將混合物在105°C下攪拌5 h，然後使其冷卻至室溫。藉由蒸發除去溶劑。添加甲苯（10 ml）並且將溶劑蒸發。將殘餘物溶於DCM（100 ml）中並倒入冰冷的飽和NaHCO3 水溶液（100 ml）中。將混合物用DCM（4 × 100 ml）萃取。將合併的有機層用水（100 ml）、鹽水洗滌，乾燥並蒸發，得到呈淺黃色固體的7-溴-4,6-二氯-3-硝基喹啉（2.8 g，94%）。1H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 8.59 (1H, d), 8.70 (1H, s), 9.42 (1H, s)。
(R )-4-(7- 溴 -6- 氯 -3- 硝基喹啉 -4- 基 )-3-( 羥甲基 ) 哌 -1- 甲酸三級丁酯
將(R )-3-(羥甲基)哌-1-甲酸三級丁酯（384 mg，1.78 mmol）添加至7-溴-4,6-二氯-3-硝基喹啉（260 mg，0.81 mmol）和DIPEA（0.316 ml，1.78 mmol）在NMP（4 ml）中的混合物中。將混合物在75°C下加熱2小時，然後使其冷卻至室溫。將混合物在乙酸乙酯（100 ml）與水（100 ml）之間分配。將水層用乙酸乙酯（100 ml）萃取並且將萃取物與有機層合併。將合併的有機物依次用水（2 × 100 ml）和飽和鹽水（50 ml）洗滌，然後乾燥並蒸發至乾，得到棕色膠狀物。將粗產物藉由快速矽膠層析法，在庚烷中20%至40% EtOAc的洗脫梯度進行純化。將純的級分蒸發至乾，提供呈黃色固體的(R )-4-(7-溴-6-氯-3-硝基喹啉-4-基)-3-(羥甲基)哌-1-甲酸三級丁酯（218 mg，54%）。1H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 1.43 (9H, s), 3.34 - 3.53 (5H, m), 3.64 (3H, d), 4.34 - 4.42 (1H, m), 4.58 (1H, t), 8.38 (1H, d), 8.49 (1H, s), 9.05 (1H, s)。m/z : ES+ [M+H]+ 501。
(R )-10- 溴 -11- 氯 -1,2,4a,5- 四氫吡 并 [ 1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [ 2,3-c ] 喹啉 -3(4H )- 甲酸三級丁酯
在氮氣下在室溫下將(R )-4-(7-溴-6-氯-3-硝基喹啉-4-基)-3-(羥甲基)哌-1-甲酸三級丁酯（460 mg，0.92 mmol）溶解於DMF（24 ml）中。將溶液在螺旋蓋小瓶中分成3個等份。向每個小瓶中添加氫化鈉（37 mg，60%，在礦物油中）（在3個小瓶中總共110 mg，2.75 mmol），然後將每個小瓶密封並在95°C下攪拌84小時，然後使其冷卻至室溫。濃縮反應混合物以除去大部分DMF溶劑，得到液體殘餘物。向該液體殘餘物中添加DCM（200 ml），並且將有機層用水（3 × 100 ml）、鹽水洗滌，並蒸發，得到膠狀殘餘物。將粗產物藉由快速矽膠層析法，在庚烷中10%至25% EtOAc的洗脫梯度進行純化。將純的級分蒸發至乾，提供呈黃色膠狀物的(R )-10-溴-11-氯-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（200 mg，48%）。1H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 1.42 (9H, s), 3.16 (1H, d), 3.33 (1H, s), 3.38 - 3.55 (2H, m), 3.61 (1H, d), 3.74 (2H, s), 4.19 (1H, t), 4.35 (1H, dd), 8.11 (1H, s), 8.29 (1H, s), 8.52 (1H, s)。m/z : ES+ [M+H]+ 454。
(4aR )-11- 氯 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-1,2,4a,5- 四氫吡 并 [ 1',2':4,5] [1,4] 㗁 并 [ 2,3-c ] 喹啉 -3(4H )- 甲酸三級丁酯
將Pd-100（PdCl2 (PPh3 )2 ）（21 mg，0.03 mmol）添加至(R )-10-溴-11-氯-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（136 mg，0.3 mmol）、(2-氟-6-羥苯基)硼酸（117 mg，0.75 mmol）和碳酸鉀（124 mg，0.9 mmol）在1,4-二㗁（2.5 ml）和水（1 ml）中的脫氣混合物中。將混合物密封在微波管中並且在100°C下加熱6小時，然後使其冷卻至室溫。添加1,1'-雙(二三級丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀（19.5 mg，0.03 mmol）、碳酸鉀（41.3 mg，0.3 mmol）和（2-氟-6-羥苯基）硼酸（46.6 mg，0.3 mmol）。將小瓶在氮氣下重新密封，並在110°C下在微波中加熱2小時，然後冷卻至室溫。將反應混合物用水（60 ml）稀釋並且用DCM（3 × 60 ml）萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥並且蒸發，得到粗製殘餘物。將粗產物藉由快速矽膠層析法，在庚烷中10%至50% EtOAc的洗脫梯度進行純化。將純的級分蒸發至乾，提供呈白色固體的(4aR )-11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（53 mg，37%）。1H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 1.43 (9H, s), 3.19 (1H, s), 3.33 (1H, s), 3.46 (2H, d), 3.63 (1H, d), 3.79 (2H, s), 4.17 - 4.26 (1H, m), 4.36 (1H, dd), 6.74 (1H, t), 6.81 (1H, d), 7.27 (1H, td), 7.81 (1H, d), 8.05 (1H, s), 8.53 (1H, s), 9.97 (1H, d)。m/z : ES+ [M+H]+ 486。
2-((4aR )-11- 氯 -1,2,3,4,4a,5- 六氫吡 并 [ 1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [ 2,3-c ] 喹啉 -10- 基 )-3- 氟苯酚
在室溫下將TFA（0.5 ml，6.53 mmol）添加至在DCM（2 ml）中的(4aR )-11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（51 mg，0.1 mmol）中並且將混合物在室溫下攪拌1小時。蒸發溶液，得到膠狀物。將殘餘物藉由離子交換層析法，使用SCX2柱（5 g）純化。將所希望的產物使用1M NH3 /MeOH從該柱進行洗脫。將純的級分蒸發至乾，提供呈白色固體的2-((4aR )-11-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-10-基)-3-氟苯酚（41 mg，101%）。1H NMR (500 MHz, CDCl3 , 27°C) 2.75 - 2.83 (1H, m), 2.94 (1H, dt), 3.02 - 3.35 (6H, m), 3.41 - 3.47 (1H, m), 4.25 (1H, ddd), 4.32 (1H, dd), 6.65 - 6.74 (1H, m), 6.86 - 6.92 (1H, m), 7.22 - 7.31 (1H, m), 7.68 (1H, s), 7.89 (1H, s), 8.23 (1H, s)。m/z : ES+ [M+H]+ 386。
1-((4aR )-11- 氯 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-1,2,4a,5- 四氫吡 并 [ 1',2': 4,5][1,4] 㗁 并 [ 2,3-c ] 喹啉 -3(4H )- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮阻轉異構體 1 ，實例 1 和阻轉異構體 2 ，實例 2
在-15°C下將在THF（0.5 ml）中的丙烯醯氯（8.88 µl，0.11 mmol）在3分鐘內逐滴添加至2-((4aR )-11-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-10-基)-3-氟苯酚（40 mg，0.1 mmol）和DIPEA（0.022 ml，0.12 mmol）在THF（2 ml）中的混合物中，並且將所得混合物在-15°C下攪拌2小時，在此時間內升溫至0°C。向反應混合物中添加DCM（50 ml），並且將有機層用水（30 ml）、鹽水洗滌，乾燥並蒸發，得到粗製殘餘物。向該殘餘物中添加DMSO（1.5 ml）並且過濾該混合物。將粗產物藉由製備型LCMS（沃特世XSelect CSH C18柱，5 µ矽膠，30 mm直徑，100 mm長度），使用水（含有1% NH3 ）和MeCN的極性遞減混合物作為洗脫液來從該溶液中純化。將含有所希望的化合物的級分蒸發，然後用DCM（3 × 150 ml）萃取。將合併的有機層用鹽水（150 ml）洗滌，乾燥並且蒸發，得到呈白色固體的1-((4aR )-11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-基)丙-2-烯-1-酮阻轉異構體1（9 mg，20%）。1H NMR (500 MHz, CDCl3 , 27°C) 1.59 (1H, s), 3.11 (1H, s), 3.36 (1H, s), 3.42 (1H, s), 3.71 (3H, d), 4.20 (3H, d), 5.74 (1H, d), 6.34 (1H, d), 6.49 (1H, d), 6.64 (1H, t), 6.84 (1H, d), 7.2 - 7.24 (1H, m), 7.70 (1H, s), 7.90 (1H, s), 8.20 (1H, s)。m/z : ES+ [M+H]+ 440，然後得到呈白色固體的1-((4aR )-11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5] [1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-基)丙-2-烯-1-酮阻轉異構體2（9 mg，20%）。1H NMR (500 MHz, CDCl3 , 27°C) 3.29 (1H, d), 3.39 (2H, s), 3.42 (1H, s), 3.80 (2H, s), 4.11 - 4.24 (3H, m), 5.73 (1H, d), 6.3 - 6.35 (1H, m), 6.50 (1H, dd), 6.69 (1H, d), 6.82 (1H, t), 6.93 - 6.96 (1H, m), 7.23 - 7.3 (1H, m), 7.92 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.39 (1H, s)。m/z : ES+ [M+H]+ 440。
(4aR )-11- 氯 -10-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-1,2,4a,5- 四氫吡 并 [ 1',2':4,5] [1,4] 㗁 并 [ 2,3-c ] 喹啉 -3(4H )- 甲酸三級丁酯
將Pd-100（30.1 mg，0.04 mmol）添加至(R )-10-溴-11-氯-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（195 mg，0.43 mmol）、(5-甲基-1H -吲唑-4-基)硼酸（189 mg，1.07 mmol）和碳酸鉀（178 mg，1.29 mmol）在1,4-二㗁（4 ml）和水（1.5 ml）中的脫氣混合物中。將混合物密封在微波管中並且在105°C下加熱8小時，然後使其冷卻至室溫。將反應混合物用水（60 ml）稀釋並且用DCM（3 × 60 ml）萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥並且蒸發，得到粗製殘餘物。將粗產物藉由快速矽膠層析法，在庚烷中20%至60% EtOAc的洗脫梯度進行純化。將純的級分蒸發至乾，提供呈白色固體的(4aR )-11-氯-10-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（213 mg，98%）。1H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 1.44 (9H, s), 2.15 (3H, d), 3.27 (1H, s), 3.35 (1H, d), 3.52 (2H, d), 3.64 (1H, d), 3.80 (2H, d), 4.24 (1H, t), 4.38 (1H, dt), 7.35 (1H, dd), 7.42 - 7.55 (2H, m), 7.83 (1H, d), 8.14 (1H, s), 8.55 (1H, d), 13.09 (1H, s)。m/z : ES+ [M+H]+ 506。
(4aR )-11- 氯 -10-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-1,2,3,4,4a,5- 六氫吡 并 [ 1',2':4,5] [1,4] 㗁 并 [ 2,3-c ] 喹啉
在室溫下將TFA（2 ml，26.14 mmol）添加至在DCM（6 ml）中的(4aR )-11-氯-10-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（210 mg，0.42 mmol）中並且將混合物在室溫下攪拌18小時。蒸發溶液，得到膠狀物。將殘餘物藉由離子交換層析法，使用SCX2柱（10 g）純化。將所希望的產物使用1M NH3 /MeOH從該柱進行洗脫。將純的級分蒸發至乾，提供呈白色固體的(4aR )-11-氯-10-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉（153 mg，91%）。1H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 2.15 (3H, d), 2.5 - 2.51 (1H, m), 2.93 (1H, s), 2.96 - 3.06 (2H, m), 3.1 - 3.25 (3H, m), 3.44 (1H, dd), 4.28 (1H, dt), 4.49 (1H, td), 7.35 (1H, dd), 7.43 - 7.54 (2H, m), 7.82 (1H, d), 8.09 (1H, d), 8.54 (1H, d), 13.06 (1H, d)。m/z : ES+ [M+H]+ 406。
1-((4aR )-11- 氯 -10-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-1,2,4a,5- 四氫吡 并 [ 1',2': 4,5] [1,4] 㗁 并 [ 2,3-c ] 喹啉 -3(4H )- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮阻轉異構體 1 ，實例 3 和阻轉異構體 2 ，實例 4
在-15°C下將在DMA（0.5 ml）中的丙烯醯氯（0.036 ml，0.44 mmol）在3分鐘內逐滴添加至(4aR )-11-氯-10-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5] [1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉（150 mg，0.37 mmol）和DIPEA（0.077 ml，0.44 mmol）在DMA（2.5 ml）中的混合物中，並且將所得混合物在-15°C下攪拌60分鐘。向反應混合物中添加DCM（70 ml），並且將有機層用水（2 × 40 ml）、鹽水洗滌，乾燥並蒸發，得到粗製殘餘物。向該殘餘物中添加DMSO（2.5 ml）並且過濾該混合物。將粗產物藉由製備型LCMS（沃特世XSelect CSH C18柱，5 µ矽膠，30 mm直徑，100 mm長度），使用水（含有1% NH3 ）和MeCN的極性遞減混合物作為洗脫液來從該溶液中純化。將含有所希望的化合物的級分蒸發至乾，提供呈白色固體的1-((4aR )-11-氯-10-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-基)丙-2-烯-1-酮阻轉異構體1（26 mg，15%）1H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 2.23 (3H, s), 3.3 - 3.36 (1H, m), 3.52 (1H, s), 3.68 (1H, d), 3.72 - 3.92 (1H, m), 4.02 (1H, d), 4.11 - 4.35 (3H, m), 4.44 (1H, d), 5.81 (1H, s), 6.25 (1H, d), 6.86 - 7 (1H, m), 7.41 (1H, d), 7.52 (1H, s), 7.59 (1H, d), 7.91 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.63 (1H, s), 13.17 (1H, s)。m/z : ES+ [M+H]+ 460，然後提供呈白色固體的1-((4aR )-11-氯-10-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-基)丙-2-烯-1-酮阻轉異構體2（24 mg，14%）。1H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 2.21 (3H, s), 3.34 (1H, s), 3.52 (1H, s), 3.63 - 3.71 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.88 (1H, s), 4.03 (1H, d), 4.21 (1H, s), 4.31 (1H, s), 4.46 (1H, dd), 5.82 (1H, s), 6.25 (1H, d), 6.86 - 7 (1H, m), 7.41 (1H, d), 7.55 (1H, s), 7.59 (1H, d), 7.91 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.63 (1H, s), 13.17 (1H, s)。m/z : ES+ [M+H]+ 460。
(S )-4-(7- 溴 -6- 氯 -3- 硝基喹啉 -4- 基 )-3-( 羥甲基 ) 哌 -1- 甲酸三級丁酯
將(S )-3-(羥甲基)哌-1-甲酸三級丁酯（887 mg，4.1 mmol）添加至在微波管中的在NMP（4.5 ml）中的7-溴-4,6-二氯-3-硝基喹啉（600 mg，1.86 mmol）和DIPEA（0.664 ml，3.73 mmol）中，將該微波管密封並且在微波反應器中在80°C下加熱60分鐘。向反應混合物中添加DCM（150 ml），並且將有機層用水（3×100 ml）、鹽水洗滌，乾燥並蒸發，得到粗製殘餘物。將粗產物藉由快速矽膠層析法，在庚烷中10%至30% EtOAc的洗脫梯度進行純化。將純的級分蒸發至乾，提供呈黃色固體的(S )-4-(7-溴-6-氯-3-硝基喹啉-4-基)-3-(羥甲基)哌-1-甲酸三級丁酯（365 mg，39%）。1H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 1.44 (9H, s), 3.43 - 3.48 (2H, m), 3.76 (1H, s), 3.85 - 3.9 (1H, m), 3.96 - 4.05 (1H, m), 4.07 - 4.31 (3H, m), 4.58 (1H, t), 8.38 (1H, s), 8.50 (1H, s), 9.05 (1H, s), 11.15 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 501。
(S )-10- 溴 -11- 氯 -1,2,4a,5- 四氫吡 并 [ 1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [ 2,3-c ] 喹啉 -3(4H )- 甲酸三級丁酯
在室溫下將氫化鈉（60%，在礦物油中）（102 mg，2.55 mmol）添加至(S )-4-(7-溴-6-氯-3-硝基喹啉-4-基)-3-(羥甲基)哌-1-甲酸三級丁酯（320 mg，0.64 mmol）在無水DMF（18 ml）中的攪拌混合物中，並且將所得混合物分為2份，並且將每份密封在小瓶中且在95°C下攪拌72小時，然後使其冷卻至室溫。將反應混合物濃縮，得到液體。向該液體中添加DCM（200 ml），並且將有機層用水（3 × 100 ml）、鹽水洗滌，並蒸發，得到液體。將粗產物藉由快速矽膠層析法，在庚烷中10%至25% EtOAc的洗脫梯度進行純化。將純的級分蒸發至乾，提供呈黃色膠狀物的(S )-10-溴-11-氯-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（138 mg，48%）。1H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 1.42 (9H, s), 3.18 (1H, s), 3.33 (1H, s), 3.36 - 3.57 (2H, m), 3.61 (1H, d), 3.74 (2H, s), 4.19 (1H, t), 4.35 (1H, dd), 8.11 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.53 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 454。
(4aS )-11- 氯 -10-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-1,2,4a,5- 四氫吡 并 [ 1',2':4,5] [1,4] 㗁 并 [ 2,3-c ] 喹啉 -3(4H )- 甲酸三級丁酯
將Pd-100（40 mg，0.06 mmol）和Pd-118（38 mg，0.06 mmol）添加至(S )-10-溴-11-氯-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（130 mg，0.29 mmol）、(5-甲基-1H -吲唑-4-基)硼酸（276 mg，1.55 mmol）和碳酸鉀（240 mg，1.72 mmol）在1,4-二㗁（3 ml）和水（1 ml）中的混合物中。將混合物密封在微波管中並且在105°C下總共加熱8小時，然後使其冷卻至室溫。將反應混合物用水（60 ml）稀釋並且用DCM（3×60 ml）萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥並且蒸發，得到粗製殘餘物。將粗產物藉由快速矽膠層析法，在庚烷中20%至60% EtOAc的洗脫梯度進行純化。將純的級分蒸發至乾，提供呈白色固體的(4aS )-11-氯-10-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（102 mg，71%）。1H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 1.44 (9H, s), 2.15 (3H, d), 3.28 (1H, d), 3.37 (1H, s), 3.52 (2H, d), 3.64 (1H, d), 3.78 (2H, s), 4.24 (1H, t), 4.38 (1H, dt), 7.33 - 7.38 (1H, m), 7.43 - 7.48 (1H, m), 7.51 (1H, t), 7.83 (1H, d), 8.14 (1H, s), 8.55 (1H, d), 13.06 (1H, d)。m/z: ES+ [M+H]+ 506。
(4aS )-11- 氯 -10-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-1,2,3,4,4a,5- 六氫吡 并 [ 1',2':4,5] [1,4] 㗁 并 [ 2,3-c ] 喹啉
在室溫下將TFA（1 ml，13.07 mmol）添加至在DCM（3 ml）中的(4aS )-11-氯-10-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（98 mg，0.19 mmol）中並且將混合物攪拌24小時。蒸發溶液，得到膠狀物。將殘餘物藉由離子交換層析法，使用SCX2柱純化。將所希望的產物使用1M NH3 /MeOH從該柱進行洗脫。將純的級分蒸發至乾，提供呈白色固體的作為阻轉異構體混合物的(4aS )-11-氯-10-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉（80 mg，102%）。1H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 2.15 (3H, d), 2.5 - 2.51 (1H, m), 2.93 (1H, s), 2.98 - 3.06 (2H, m), 3.12 - 3.25 (3H, m), 3.42 - 3.48 (1H, m), 4.28 (1H, dt), 4.47 - 4.53 (1H, m), 7.35 (1H, dd), 7.43 - 7.54 (2H, m), 7.82 (1H, d), 8.09 (1H, d), 8.54 (1H, d), 13.06 (1H, d)。m/z: ES+ [M+H]+ 406。
1-((4aS )-11- 氯 -10-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-1,2,4a,5- 四氫吡 并 [ 1',2': 4,5] [1,4] 㗁 并 [ 2,3-c ] 喹啉 -3(4H )- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮阻轉異構體 1 ，實例 5 和阻轉異構體 2 ，實例 6
在-15°C下將在DMA（0.5 ml）中的丙烯醯氯（0.016 ml，0.19 mmol）在2分鐘內逐滴添加至(4aS )-11-氯-10-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉（78 mg，0.19 mmol）和DIPEA（0.04 ml，0.23 mmol）在DMA（1 ml）中的混合物中，並且將所得混合物在-15°C下攪拌20分鐘。向反應混合物中添加DCM（50 ml），並且將有機層用水（2 × 25 ml）、鹽水洗滌，乾燥並蒸發，得到粗製殘餘物。向該殘餘物中添加DMSO（1 ml）並且過濾該混合物。將粗產物藉由製備型LCMS（沃特世XSelect CSH C18柱，5 µ矽膠，30 mm直徑，100 mm長度），使用水（含有1% NH3 ）和MeCN的極性遞減混合物作為洗脫液來從該溶液中純化。將含有所希望的化合物的級分蒸發至乾，提供呈白色固體的1-((4aS )-11-氯-10-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5] [1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-基)丙-2-烯-1-酮阻轉異構體1（10 mg，11%）1H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 2.16 (3H, s), 3.45 (1H, s), 3.61 (1H, d), 3.70 (1H, s), 3.80 (1H, s), 3.97 (1H, s), 4.03 - 4.29 (3H, m), 4.41 (1H, s), 5.75 (1H, s), 6.18 (1H, d), 6.85 (1H, s), 7.34 (1H, d), 7.45 (1H, s), 7.52 (1H, d), 7.84 (1H, s), 8.18 (1H, s), 8.56 (1H, s), 13.09 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 460，和呈白色固體的1-((4aS )-11-氯-10-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5] [1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-基)丙-2-烯-1-酮阻轉異構體2（9 mg，10%）1H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 2.14 (3H, s), 3.50 (1H, s), 3.64 (2H, d), 3.85 (1H, s), 4.00 (3H, d), 4.25 (1H, d), 4.38 (1H, d), 5.75 (1H, s), 6.18 (1H, d), 6.86 (1H, s), 7.34 (1H, d), 7.48 (1H, s), 7.53 (1H, d), 7.84 (1H, s), 8.20 (1H, s), 8.57 (1H, s), 13.11 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 460。
3- 溴 -4- 氯 -2- 氟苯胺
向3-溴-2-氟苯胺（10 g，52.63 mmol）在DMF（50 ml）中的溶液中分批添加1-氯吡咯啶-2,5-二酮（7.38 g，55.26 mmol），並且將所得混合物在室溫下攪拌3小時。注意：延遲的放熱，在1小時後溫度升至大約50°C。將混合物倒在冰水（300 ml）上，然後用乙酸乙酯（200 ml）萃取，接著用水（2 × 200 ml），然後用鹽水洗滌有機物。將有機萃取物乾燥並蒸發，並且將粗產物藉由快速矽膠層析法，在庚烷中0%至5% EtOAc的洗脫梯度進行純化。將純的級分蒸發至乾，提供呈棕色油的3-溴-4-氯-2-氟苯胺（5.69 g，48%），其在靜置時固化。1H NMR (400 MHz, DMSO) 5.58 (2H, s), 6.73 - 6.82 (1H, m), 7.12 ( 1H, dd)。
7- 溴 -6- 氯 -8- 氟喹啉 -4(1H )- 酮
將2,2-二甲基-1,3-二㗁-4,6-二酮（4.94 g，34.3 mmol）添加至三甲氧基甲烷（17.06 ml，155.93 mmol）中，在氮氣下在110°C（回流）下在10分鐘的時間段內進行升溫。將所得溶液在氮氣下在85°C下攪拌1.5小時。添加3-溴-4-氯-2-氟苯胺（7 g，31.19 mmol），並且將溶液在85°C下再攪拌60分鐘。將混合物冷卻至室溫，並且將混合物中形成的固體藉由過濾收集，並用i-PrOH（2 × 1 ml）和乙醚（2 × 2 ml）洗滌，得到淺橙色固體。將該固體添加至在210°C下攪拌的DOWTHERMTM （200 ml）中-劇烈放出氣體。將橙色溶液在210°C下再攪拌40分鐘，然後冷卻至室溫並攪拌10分鐘。向混合物中添加庚烷（200 ml），並且過濾混合物，將收集的固體在過濾器上用庚烷，然後用乙醚洗滌並在過濾器上乾燥，得到呈褐色固體的7-溴-6-氯-8-氟喹啉-4(1H )-酮（5.6 g，65%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 6.15 (1H, d), 7.90 (1H, d), 8.01 (1H, d), 12.11 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 276。
7- 溴 -6- 氯 -8- 氟 -3- 硝基喹啉 -4(1H )- 酮
將7-溴-6-氯-8-氟喹啉-4(1H )-酮（5.6 g，20.25 mmol）添加至攪拌的丙酸（55 ml，607.62 mmol）中，並且在攪拌下將混合物在125°C下加熱。逐滴添加硝酸（發煙）（1.697 ml，40.51 mmol），並且將溶液在125°C下攪拌2小時，之後使其冷卻至室溫。添加水（50 ml），並且將混合物過濾。將收集的固體用水（2 × 20 ml）和乙醚（20 ml）洗滌，然後乾燥，得到呈淺色固體的7-溴-6-氯-8-氟-3-硝基喹啉-4(1H )-酮（4.81 g，74%），不對其進行進一步純化。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 8.15 (1H, d), 8.96 (1H, s), 13.32 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 321。
7- 溴 -4,6- 二氯 -8- 氟 -3- 硝基喹啉
在室溫下將三氯化磷醯（1.62 ml，17.42 mmol）添加至在甲苯（25 ml）中的7-溴-6-氯-8-氟-3-硝基喹啉-4(1H )-酮（1.4 g，4.35 mmol）中。在攪拌下將混合物在100°C下加熱，此時添加DMF（0.1 ml）並將混合物在105°C下攪拌過夜。藉由蒸發除去溶劑。添加甲苯（20 ml）並且將溶劑蒸發。將殘餘物溶於DCM（100 ml）中並倒入冰冷的飽和NaHCO3 （200 ml）中。將混合物用DCM（3 × 100 ml）萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥並蒸發，得到呈淡棕色固體的7-溴-4,6-二氯-8-氟-3-硝基喹啉（1.2 g，81%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 8.51 (1H, d), 9.48 (1H, d)。
(R )-4-(7- 溴 -6- 氯 -8- 氟 -3- 硝基喹啉 -4- 基 )-3-( 羥甲基 ) 哌 -1- 甲酸三級丁酯
在氮氣下將(R )-3-(羥甲基)哌-1-甲酸三級丁酯（1.68 g，7.77 mmol）添加至在NMP（10 ml）中的7-溴-4,6-二氯-8-氟-3-硝基喹啉（1.2 g，3.53 mmol）和DIPEA（1.571 ml，8.83 mmol）中，並且將所得溶液在室溫下攪拌3小時。將混合物在乙酸乙酯與水之間分配，然後將有機層用水（×2），然後用鹽水洗滌，乾燥並蒸發，然後藉由快速矽膠層析法，在庚烷中10%至40% EtOAc的洗脫梯度進行純化。將純的級分蒸發至乾，提供呈黃色固體的(R )-4-(7-溴-6-氯-8-氟-3-硝基喹啉-4-基)-3-(羥甲基)哌-1-甲酸三級丁酯（0.96 g，52%）。m/z: ES+ [M+H]+ 521。
(3R )-4-(6- 氯 -8- 氟 -7-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-3- 硝基喹啉 -4- 基 )-3-( 羥甲基 ) 哌 -1- 甲酸三級丁酯
將(R )-4-(7-溴-6-氯-8-氟-3-硝基喹啉-4-基)-3-(羥甲基)哌-1-甲酸三級丁酯（0.85 g，1.64 mmol）、(2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸（0.42 g，2.45 mmol）、2M碳酸鉀水溶液（1.64 ml，3.27 mmol）、RuPhos Pd G3（0.137 g，0.16 mmol）和RuPhos（0.076 g，0.16 mmol）在1,4-二㗁（15 ml）中攪拌並且藉由鼓泡通入氮氣進行脫氣。將混合物在氮氣下在80°C下加熱1小時，然後冷卻至室溫，並且在乙酸乙酯與水之間分配，然後將有機層乾燥並蒸發。將粗產物藉由快速矽膠層析法，在庚烷中0%至50% EtOAc的洗脫梯度進行純化。將純的級分蒸發至乾，提供呈黃色固體的(3R )-4-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-硝基喹啉-4-基)-3-(羥甲基)哌-1-甲酸三級丁酯（0.55 g，60%）。m/z: ES+ [M+H]+ 565。
(4aR )-11- 氯 -9- 氟 -10-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-1,2,4a,5- 四氫吡 并 [ 1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [ 2,3-c] 喹啉 -3(4H )- 甲酸三級丁酯（阻轉異構體 1 和 2 ）
將(3R )-4-(6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-硝基喹啉-4-基)-3-(羥甲基)哌-1-甲酸三級丁酯（0.53 g，0.94 mmol）在氮氣下在室溫下溶解於NMP（20 ml）中。添加雙(三甲基矽基)胺基鋰（1.03 ml，1.03 mmol）並且將混合物在120°C下加熱過夜。將混合物在乙酸乙酯與水之間分配，然後將有機層用水（×2）洗滌，乾燥並蒸發，提供棕色固體。將樣品溶解於MeOH中並使用下面詳述的SFC條件進行分離：柱：Chiralpak IC，30 × 250 mm，5微米 流動相：40% MeOH + 0.1% NH3 /60% scCO2 流速：90 ml/min BPR：120巴 柱溫：40°C，提供呈無色玻璃狀的(4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯的阻轉異構體1（0.117 g，24%，d.e. ＞ 99%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.45 (9H, s), 3.26 (1H, d), 3.38 (1H, s), 3.49 (2H, d), 3.65 (1H, d), 3.77 (5H, d), 4.25 (1H, t), 4.40 (1H, dd), 7.00 (1H, t), 7.07 (1H, d), 7.5 - 7.6 (1H, m), 7.94 (1H, s), 8.58 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 518。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.45 (9H, s), 3.22 (1H, d), 3.34 - 3.56 (3H, m), 3.77 (6H, s), 4.25 (1H, t), 4.40 (1H, dd), 7.00 (1H, t), 7.07 (1H, d), 7.5 - 7.61 (1H, m), 7.94 (1H, s), 8.58 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 518，然後提供呈無色玻璃狀的(4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯的阻轉異構體2（0.135 g，27%，d.e. ＞ 99%）。1H NMR (400 MHz, DMSO) 1.45 (s, 9H), 3.26 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.38 (s, 1H), 3.49 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 3.7 Hz, 5H), 4.25 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 2.7, 10.8 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.5 - 7.6 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H)。m/z: ES+ [M+H]+ 518。
2-((4aR )-11- 氯 -9- 氟 -1,2,3,4,4a,5- 六氫吡 并 [ 1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [ 2,3-c ] 喹啉 -10- 基 )-3- 氟苯酚
將(4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（0.117 g，0.23 mmol）溶解於DCM（3 ml）中，並且將混合物在氮氣下在-78°C下冷卻，然後逐滴添加三溴硼烷（1.807 ml，1.81 mmol）。將混合物攪拌30分鐘，然後使其升溫至-10°C且攪拌2小時。藉由添加水（1 ml）淬滅混合物，然後用甲醇稀釋並吸收到10 g SCX筒上。用甲醇洗滌，然後用在甲醇中的2M氨洗脫，然後蒸發，提供呈無色油狀固體的2-((4aR )-11-氯-9-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-10-基)-3-氟苯酚（0.078 g，86%），將其不經進一步純化而使用。1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 3.00 - 3.12 (2H, m), 3.19 (1H, ddd), 3.28 - 3.41 (4H, m), 3.49 (1H, s), 4.26 (1H, dd), 4.39 - 4.52 (1H, m), 6.78 (1H, t), 6.85 (1H, d), 7.32 (1H, td), 7.77 (1H, d), 8.44 (1H, s)（有1個可交換的質子沒有看到）。m/z: ES+ [M+H]+ 404。
2-((4aR )-11- 氯 -9- 氟 -1,2,3,4,4a,5- 六氫吡 并 [ 1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [ 2,3-c ] 喹啉 -10- 基 )-3- 氟苯酚
將(4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5] [1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（0.132 g，0.25 mmol）溶解於DCM（3 ml）中，並且將混合物在氮氣下冷卻至-78°C，然後逐滴添加三溴硼烷（2.039 ml，2.04 mmol）。將混合物攪拌30分鐘，然後使其升溫至-10°C且攪拌2小時。藉由添加水（1 ml）淬滅混合物，然後用甲醇稀釋並吸收到10 g SCX筒上。將該混合物用甲醇洗滌，然後用在甲醇中的2M氨洗脫，提供呈無色油狀固體的2-((4aR )-11-氯-9-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5] [1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-10-基)-3-氟苯酚（0.082 g，80%），將其不經進一步純化而使用。m/z: ES+ [M+H]+ 404。
1-((4aR )-11- 氯 -9- 氟 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-1,2,4a,5- 四氫吡 并 [ 1',2':4,5] [1,4] 㗁 并 [ 2,3-c ] 喹啉 -3(4H )- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮阻轉異構體 1 ，實例 7
在-78°C下向2-((4aR )-11-氯-9-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5] [1,4]㗁并[2,3-c]喹啉-10-基)-3-氟苯酚（76 mg，0.19 mmol）在DCM（4 ml）、i-PrOH（2 ml）和三乙胺（0.052 ml，0.38 mmol）中的溶液中添加丙烯醯氯（18 mg，0.2 mmol）在DCM（1 ml，在5 min內緩慢逐滴添加）中的溶液，並將反應混合物在-78°C下攪拌十分鐘。將反應混合物升至室溫並真空除去DCM。添加1M甲醇胺（1 ml），並且將粗產物藉由製備型HPLC（沃特世CSH C18 OBD柱，30 × 100 mm內徑，5微米粒徑），使用水（含有按體積計1%的NH4 OH（28%-30%，在H2 O中））和MeCN的極性遞減混合物作為洗脫液進行純化。將純的級分蒸發，提供呈白色固體的1-((4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-基)丙-2-烯-1-酮（18 mg，21%，d.e.＞ 99%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 3.44 (2H, d), 3.57 (1H, d), 3.76 (2H, d), 3.88 - 4.2 (3H, m), 4.24 (1H, t), 4.39 (1H, d), 5.75 (1H, s), 6.19 (1H, d), 6.69 - 6.98 (3H, m), 7.24 - 7.42 (1H, m), 7.96 (1H, d), 8.58 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 458。
1-((4aR )-11- 氯 -9- 氟 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-1,2,4a,5- 四氫吡 并 [ 1',2':4,5] [1,4] 㗁 并 [ 2,3-c ] 喹啉 -3(4H )- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮阻轉異構體 2 ，實例 8
在-78°C下向2-((4aR )-11-氯-9-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5] [1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-10-基)-3-氟苯酚（73 mg，0.18 mmol）在DCM（4 ml）、i-PrOH（1.25 ml）和吡啶（28.6 mg，0.36 mmol）中的溶液中添加丙烯醯氯（17 mg，0.19 mmol）在DCM（1 ml，在5 min內緩慢逐滴添加）中的溶液，並將反應混合物在-78°C下攪拌十分鐘。將反應混合物升至室溫並真空除去DCM。添加1M甲醇胺（1 ml），並且將粗產物藉由製備型HPLC（沃特世CSH C18 OBD柱，30 × 100 mm內徑，5微米粒徑），使用水（含有按體積計1%的NH4 OH（28%-30%，在H2 O中））和MeCN的極性遞減混合物作為洗脫液進行純化。將純的級分蒸發，提供呈白色固體的1-((4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-基)丙-2-烯-1-酮（31 mg，d.e.＞ 99%，38%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 3.47 (1H, s), 3.51 - 3.66 (2H, m), 3.67 - 4.18 (4H, m), 4.24 (1H, t), 4.41 (1H, d), 5.77 (1H, s), 6.18 (1H, d), 6.71 - 6.98 (3H, m), 7.33 (1H, q), 7.95 (1H, d), 8.58 (1H, s), 10.18 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 458。
(2E )-1-[(4aR )-11- 氯 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-1,2,4a,5- 四氫吡 并 [ 1',2':4,5] [1,4] 㗁 并 [ 2,3-c ] 喹啉 -3(4H )- 基 ]-4-( 二甲基胺基 ) 丁 -2- 烯 -1- 酮，實例 9
將DIPEA（0.724 ml，4.15 mmol）添加至在DMF（5 ml）中的2-[(4aR )-11-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-10-基]-3-氟苯酚（400 mg，1.04 mmol）、(E )-4-(二甲基胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽（172 mg，1.04 mmol）和1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺（397 mg，2.07 mmol）中。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。將反應混合物藉由閃式C18-快速層析法，在水（0.2% NH4 OH）中0%至36% MeCN的洗脫梯度進行純化。將純的級分蒸發至乾，提供呈白色固體的(E )-1-((4aR )-11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮（98 mg，19%）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 2.14 (6H, s), 2.94 - 3.26 (3H, m), 3.39 - 3.83 (3H, m), 3.84 - 4.25 (4H, m), 4.26 - 4.40 (1H, m), 6.62 - 6.75 (2H, m), 6.78 (2H, dd), 7.19 - 7.34 (1H, m), 7.81 (1H, d), 8.07 (1H, s), 8.52 (1H, s), 10.00 (1H, s)。m/z (ES+), [M+H]+ = 497。
2- 胺基 -4- 溴 -5- 氯 -N - 甲氧基 -N - 甲基苯甲醯胺
將2-胺基-4-溴-5-氯苯甲酸（2 g，7.98 mmol）添加至亞硫醯氯（0.58 ml，7.98 mmol）中。將所得混合物在100°C下攪拌2小時。減壓除去溶劑並且溶解於DCM中，然後添加至N,O -二甲基羥胺（0.975 g，15.97 mmol）和DIPEA（4.18 ml，23.95 mmol）在DCM（20 ml）中的攪拌混合物中。將所得混合物在25°C下攪拌4小時。減壓除去溶劑。將粗產物藉由閃式C18快速層析法，在石油醚中2%至30% EtOAc的洗脫梯度進行純化。將純的級分蒸發至乾，提供呈黃色油的2-胺基-4-溴-5-氯-N -甲氧基-N -甲基苯甲醯胺（1.5 g，64%）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 3.23 (3H, s), 3.55 (3H, s), 7.11 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.96 (2H, s)。m/z (ES+), [M+H]+ = 293。
1-(2- 胺基 -4- 溴 -5- 氯苯基 ) 乙 -1- 酮
將甲基溴化鎂（3.0 M，在THF中，5.96 ml，17.88 mmol）添加至在THF（20 ml）中的2-胺基-4-溴-5-氯-N -甲氧基-N -甲基苯甲醯胺（1.5 g，5.11 mmol）中。將所得混合物在25°C下攪拌4小時。將反應混合物用飽和NH4 Cl水溶液（50 ml）淬滅，用EtOAc（3 × 50 ml）萃取，將有機層乾燥，過濾並蒸發，提供黃色油。將粗產物藉由快速矽膠層析法，在石油醚中5%至30% EtOAc的洗脫梯度進行純化。將純的級分蒸發至乾，提供呈黃色固體的1-(2-胺基-4-溴-5-氯苯基)乙-1-酮（0.7 g，55%）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 2.51 (3H, d), 7.19 (1H, s), 7.36 (2H, s), 7.90 (1H, s)。m/z (ES+), [M+H]+ = 248。
7- 溴 -6- 氯 口 辛 啉 -4- 醇
在10分鐘的時間段內將亞硝酸鈉（194 mg，2.82 mmol）在水（1 ml）中的溶液添加至在0°C下冷卻的1-(2-胺基-4-溴-5-氯苯基)乙-1-酮（700 mg，2.82 mmol）和HCl（3 ml，3 mmol）在水（1 ml）中的攪拌混合物中。將所得混合物在25°C下攪拌4小時。將反應混合物倒入冰水中。將沈澱藉由過濾收集，用水（20 ml）洗滌並且真空乾燥，得到呈黃色固體的7-溴-6-氯口辛啉-4-醇（300 mg，41%）。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 7.78 (1H, s), 7.94 (1H, s), 8.09 (1H, s), 13.60 (1H, s)。
7- 溴 -6- 氯 -3- 硝基 口 辛 啉 -4- 醇
將硝酸（1 ml，1.16 mmol）添加至在0°C下冷卻的在H2 SO4 （2 ml）中的7-溴-6-氯口辛啉-4-醇（300 mg，1.16 mmol）中。將所得混合物在60°C下攪拌1小時。將反應混合物倒入冰水中。將沈澱藉由過濾收集，用水（20 ml）洗滌並且真空乾燥，得到呈黃色固體的7-溴-6-氯-3-硝基口辛啉-4-醇（200 mg，57%）。1H NMR (DMSO-d6 , 300 MHz) 8.12 (1H, s), 8.30 (1H, s)（有1個可交換的質子沒有看到）。m/z (ES+), [M+H]+ = 304。
7- 溴 -4,6- 二氯 -3- 硝基 口 辛 啉
將氧氯化磷（V）（0.06 ml，0.66 mmol）添加至在DMF（1 ml）中的7-溴-6-氯-3-硝基口辛啉-4-醇（100 mg，0.33 mmol）中。將所得混合物在25°C下攪拌3小時。將反應混合物倒入冰水中。將沈澱藉由過濾收集，用水（10 ml）洗滌並且真空乾燥，得到呈黃色固體的7-溴-4,6-二氯-3-硝基口辛啉（40 mg，38%）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8.47 (1H, s), 9.12 (1H, s)。m/z (ES+), [M+H]+ = 324。
(3R )-4-(7- 溴 -6- 氯 -3- 硝基 口 辛 啉 -4- 基 )-3-({[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 } 甲基 ) 哌 -1- 甲酸三級丁酯
將DIPEA（0.065 ml，0.37 mmol）添加至在i-PrOH（1 ml）中的7-溴-4,6-二氯-3-硝基口辛啉（40 mg，0.12 mmol）和(R )-3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)哌-1-甲酸三級丁酯（61 mg，0.19 mmol）中。將所得混合物在80°C下攪拌4小時。減壓除去溶劑。將粗產物藉由快速矽膠層析法，在石油醚中2%至10% EtOAc的洗脫梯度進行純化。將純的級分蒸發至乾，提供呈黃色固體的(R )-4-(7-溴-6-氯-3-硝基口辛啉-4-基)-3-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)哌-1-甲酸三級丁酯（30 mg，39%）。m/z (ES+), [M+H]+ = 618。
(3R )-4-(7- 溴 -6- 氯 -3- 硝基 口 辛 啉 -4- 基 )-3-( 羥甲基 ) 哌 -1- 甲酸三級丁酯
將TBAF（1.0 M，在THF中，0.146 ml，0.15 mmol）添加至在THF（1 ml）中的(3R )-4-(7-溴-6-氯-3-硝基口辛啉-4-基)-3-({[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}甲基)哌-1-甲酸三級丁酯（30 mg，0.05 mmol）中。將所得混合物在25°C下攪拌5小時。減壓除去溶劑。將粗產物藉由快速矽膠層析法，在石油醚中10%至30% EtOAc的洗脫梯度進行純化。將純的級分蒸發至乾，提供呈黃色固體的(R )-4-(7-溴-6-氯-3-硝基口辛啉-4-基)-3-(羥甲基)哌-1-甲酸三級丁酯（20 mg，82%）。m/z (ES+), [M+H]+ = 502。
(4aR )-10- 溴 -11- 氯 -1,2,4a,5- 四氫吡 并 [ 1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [ 2,3-c ] 口 辛 啉 -3(4H )- 甲酸三級丁酯
將雙(三甲基矽基)胺基鋰（1.19 ml，1.19 mmol）添加至在DMF（10 ml）中的(3R )-4-(7-溴-6-氯-3-硝基口辛啉-4-基)-3-(羥甲基)哌-1-甲酸三級丁酯（200 mg，0.4 mmol）中。將所得混合物在100°C下攪拌8小時。減壓除去溶劑。將粗產物藉由快速矽膠層析法，在DCM中2%至10% MeOH的洗脫梯度進行純化。將純的級分蒸發至乾，提供呈黃色固體的(R )-10-溴-11-氯-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ] 口辛啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（120 mg，66%）。m/z (ES+), [M+H]+ = 455。
(4aR )-11- 氯 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-1,2,4a,5- 四氫吡 并 [ 1',2':4,5] [1,4] 㗁 并 [ 2,3-c ] 口 辛 啉 -3(4H )- 甲酸三級丁酯
在氮氣下將RuPhos Pd G3（15 mg，0.02 mmol）添加至在1,4-二㗁（2 ml）和水（0.5 ml）中的(4aR )-10-溴-11-氯-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ] 口辛啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（80 mg，0.18 mmol）、(2-氟-6-羥苯基)硼酸（68.4 mg，0.44 mmol）、Ruphos（8 mg，0.02 mmol）和碳酸鉀（61 mg，0.44 mmol）中。將所得混合物在100°C下攪拌3小時。減壓除去溶劑。將粗產物藉由快速矽膠層析法，在石油醚中20%至50% EtOAc的洗脫梯度進行純化。將純的級分蒸發至乾，提供呈黃色固體的(4aR )-11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ] 口辛啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（26 mg，30%）。m/z (ES+), [M+H]+ = 487。
2-((4aR )-11- 氯 -1,2,3,4,4a,5- 六氫吡 并 [ 1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [ 2,3-c ] 口 辛 啉 -10- 基 )-3- 氟苯酚
將TFA（0.2 ml，2.60 mmol）添加至在DCM（1 ml）中的(4aR )-11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ] 口辛啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（26 mg，0.05 mmol）中。將所得混合物在25°C下攪拌4小時。減壓除去溶劑。分離呈黃色油的產物2-((4aR )-11-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5] [1,4]㗁并[2,3-c ] 口辛啉-10-基)-3-氟苯酚（28 mg，＞ 100%），將該其不經進一步純化直接用於下一步中。m/z (ES+), [M+H]+ = 387。
1-((4aR )-11- 氯 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-1,2,4a,5- 四氫吡 并 [ 1',2':4,5] [1,4] 㗁 并 [ 2,3-c ] 口 辛 啉 -3(4H )- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮，實例 10
將丙烯醯氯（140 mg，1.55 mmol）添加至在-40°C下冷卻的在DMF（5 ml）中的2-((4aR )-11-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]口辛啉-10-基)-3-氟苯酚（200 mg，0.52 mmol）中。將所得混合物在-40°C下攪拌0.5小時。將粗產物藉由製備型HPLC進行純化：柱：XBridge C18 OBD Prep柱，100Å，5 µm，19 mm×250 mm；流動相A：水（在H2 O中的0.05% NH3 ），流動相B：ACN；流速：25 ml/min；梯度：在7 min內19% B至30% B；254/220 nm；Rt：6.65 min。將含有所希望的化合物的級分蒸發至乾，提供呈黃色固體的1-((4aR )-11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ] 口辛啉-3(4H )-基)丙-2-烯-1-酮（30 mg，13%）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 3.10 - 3.15 (1H, m), 3.52 - 3.59 (2H, m), 3.71 - 3.76 (1H, m), 4.08 - 4.37 (4H, m), 4.46 - 4.54 (1H, m), 5.74 - 5.79 (1H, m), 6.19 (1H, d), 6.74 - 6.88 (3H, m), 7.26 - 7.37 (1H, m), 8.06 (1H, s), 8.14 (1H, s), 10.11 (1H, s)。m/z (ES+), [M+H]+ = 441。
(2R ,5R )-5-((( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 甲基哌 -1- 甲酸三級丁酯
將(2R ,5R )-5-(羥甲基)-2-甲基哌-1-甲酸三級丁酯（770 mg，3.34 mmol）、三級丁基氯二甲基矽烷（756 mg，5.02 mmol）、三乙胺（677 mg，6.69 mmol）和N,N -二甲基吡啶-4-胺（41 mg，0.33 mmol）溶解於DCM（6 ml）中並且將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應用飽和NH4 Cl水溶液淬滅，並且用DCM（3 × 30 ml）萃取。將有機相用鹽水洗滌並且乾燥。減壓除去溶劑，並且將粗產物藉由矽膠上的快速層析法進行純化，從0%-30%（在石油醚中的EtOAc）進行洗脫。將含有所希望的產物的級分蒸發至乾，提供呈無色油的(2R ,5R )-5-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2-甲基哌-1-甲酸三級丁酯（1.04 g，90%）。1H NMR (氯仿-d, 400 MHz) 0.08 (6H, d), 0.91 (9H, s), 1.30 (3H, d), 1.47 (9H, s), 2.56 (1H, dd), 2.96 - 3.05 (1H, m), 3.10 (1H, dd), 3.30 (1H, dd), 3.55 (1H, dd), 3.68 - 3.82 (2H, m), 4.15 - 4.25 (1H, m)（有1個可交換的質子沒有看到）。m/z (ES+), [M+H]+ = 345。
(2R ,5R )-4-(7- 溴 -6- 氯 -3- 硝基喹啉 -4- 基 )-5-((( 三級丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 甲基哌 -1- 甲酸三級丁酯
將7-溴-4,6-二氯-3-硝基喹啉（841 mg，2.61 mmol）、(2R ,5R )-5-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2-甲基哌-1-甲酸三級丁酯（750 mg，2.18 mmol）和DIPEA（338 mg，2.61 mmol）溶解於i-PrOH（20 ml）中並且將混合物在80°C下攪拌2小時。減壓除去溶劑並且添加DCM，然後用水和鹽水洗滌。將有機相乾燥並蒸發至乾，提供(2R ,5R )-4-(7-溴-6-氯-3-硝基喹啉-4-基)-5-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2-甲基哌-1-甲酸三級丁酯（1.5 g，＞ 100%）。將粗產物不經任何進一步純化直接用於下一步中。m/z (ES+), [M+H]+ = 629。
(2R ,5R )-4-(7- 溴 -6- 氯 -3- 硝基喹啉 -4- 基 )-5-( 羥甲基 )-2- 甲基哌 -1- 甲酸三級丁酯
將(2R ,5R )-4-(7-溴-6-氯-3-硝基喹啉-4-基)-5-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-2-甲基哌-1-甲酸三級丁酯（1644 mg，2.61 mmol）溶解於THF（10 ml）中，然後添加四正丁基氟化銨（2047 mg，7.83 mmol）。將混合物在25°C下攪拌過夜。減壓除去溶劑後，將粗製物藉由快速層析法（用在石油醚中的EtOAc洗脫）進行純化，得到呈黃色固體的(2R ,5R )-4-(7-溴-6-氯-3-硝基喹啉-4-基)-5-(羥甲基)-2-甲基哌-1-甲酸三級丁酯（880 mg，65%）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 1.21 (3H, d), 1.44 (9H, s), 3.50 - 3.69 (3H, m), 3.76 (2H, s), 3.98 (1H, d), 4.29 (1H, s), 4.66 (1H, t), 8.32 (1H, s), 8.48 (1H, s), 9.01 (1H, s)（有1個可交換的質子沒有看到）。m/z (ES+), [M+H]+ = 515。
(2R ,4aR )-10- 溴 -11- 氯 -2- 甲基 -1,2,4a,5- 四氫吡 并 [1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -3(4H )- 甲酸三級丁酯
在氮氣下將(2R ,5R )-4-(7-溴-6-氯-3-硝基喹啉-4-基)-5-(羥甲基)-2-甲基哌-1-甲酸三級丁酯（312 mg，0.6 mmol）溶解於DMA中，然後添加雙(三甲基矽基)胺基鋰（0.73 ml，0.73 mmol）。將混合物攪拌48小時，然後藉由快速層析法在C18柱上（洗脫液從0%-80%，在水（0.1% TFA）中的MeOH）進行純化。將含有產物的級分收集並蒸發至乾，提供呈黃色固體的(2R ,4aR )-10-溴-11-氯-2-甲基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5] [1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（147 mg，52%）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 1.44 (9H, s), 1.48 (3H, d), 3.17 (1H, m), 3.40 (1H, m), 3.95 (2H, m), 4.22 - 4.39 (4H, m), 8.03 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.60 (1H, s)（有1個可交換的質子沒有看到）。m/z (ES+), [M+H]+ = 468。
(2R ,4aR )-10- 溴 -11- 氯 -2- 甲基 -1,2,4a,5- 四氫吡 并 [1',2':4,5] [1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -3(4H )- 甲酸三級丁酯
將(2R ,4aR )-10-溴-11-氯-2-甲基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（147 mg，0.31 mmol）、(2-氟-6-羥苯基)硼酸（122 mg，0.78 mmol）、碳酸鈉（100 mg，0.94 mmol）和Pd(PPh3 )4 （362 mg，0.31 mmol）添加至水（1 ml）和1,4-二㗁（4 ml）的混合物中。在脫氣後，將混合物在100°C下攪拌1小時。在除去溶劑後，將粗製物藉由在C18柱上的快速層析法進行純化，從0%至80%進行洗脫（在0.1% TFA水溶液中的MeOH）。將含有產物的級分收集並蒸發至乾，提供呈黃色固體的(2R ,4aR )-11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-2-甲基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（90 mg，57%）。m/z (ES+), [M+H]+ = 500。
2-[(2R ,4aR )-11- 氯 -2- 甲基 -1,2,3,4,4a,5- 六氫吡 并 [1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -10- 基 ]-3- 氟苯酚
將(2R ,4aR )-11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-2-甲基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（80 mg，0.16 mmol）溶解於DCM（2 ml）中，然後添加TFA（0.5 ml）。將混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物蒸發至乾，提供2-((2R ,4aR )-11-氯-2-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-10-基)-3-氟苯酚（105 mg，＞ 100%），將其不經進一步純化用於下一步中。m/z (ES+), [M+H]+ = 400。
1-[(2R ,4aR )-11- 氯 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-2- 甲基 -1,2,4a,5- 四氫吡 并 [1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -3(4H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮，實例 11
將2-[(2R ,4aR )-11-氯-2-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-10-基]-3-氟苯酚（80 mg，0.16 mmol）溶解於THF（2 ml）中，並且將混合物在0°C下冷卻，然後添加丙烯醯氯（14.8 mg，0.16 mmol）和DIPEA（40 mg，0.31 mmol）。將混合物在0°C下攪拌2小時。減壓除去溶劑後，將粗產物藉由在C-18柱上的快速層析法，在水（0.5% HCOOH）中0%至40% MeCN的洗脫梯度進行純化。將純的級分蒸發至乾，提供呈白色固體的1-((2R ,4aR )-11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-2-甲基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-基)丙-2-烯-1-酮（20 mg，28%）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 1.59 (3H, d), 3.06 (1H, m), 3.54 (1H, m), 4.36 (6H, m), 5.75 (1H, d), 6.19 (1H, d), 6.67 - 6.98 (3H, m), 7.29 (1H, q), 7.86 (1H, d), 7.99 (1H, d), 8.59 (1H, s), 10.04 (1H, s)。m/z (ES+), [M+H]+ = 454。
(3R )-4-(6- 溴 -7- 氯 -3- 硝基喹啉 -4- 基 )-3-( 羥甲基 ) 哌 -1- 甲酸三級丁酯
將DIPEA（84 ml，480.94 mmol）添加至在i-PrOH（600 ml）中的7-溴-4,6-二氯-3-硝基喹啉（60 g，186.37 mmol）和(R)-3-(羥甲基)哌-1-甲酸三級丁酯（89 g，410.02 mmol）中。將所得混合物在80°C下攪拌2小時。減壓除去溶劑。將粗產物藉由快速矽膠層析法，在石油醚中0%至20% EtOAc的洗脫梯度進行純化。將純的級分蒸發至乾，提供呈黃色固體的(3R )-4-(6-溴-7-氯-3-硝基喹啉-4-基)-3-(羥甲基)哌-1-甲酸三級丁酯（54 g，58%）。1H NMR (DMSO, 300 MHz) 1.16 (1H, t), 1.31 - 1.46 (9H, m), 1.97 (1H, s), 2.10 - 2.27 (1H, m), 2.36 (1H, d), 2.66 (1H, s), 3.47 (1H, s), 3.77 (1H, s), 4.01 (1H, q), 4.14 (1H, s), 7.50 - 7.64 (1H, m), 8.52 (1H, d), 8.62 (1H, s), 11.16 (1H, s)。m/z (ES+), [M+H]+ = 503。
(3R )-4-(7- 溴 -6- 氯 -3- 硝基喹啉 -4- 基 )-3-( 氯甲基 ) 哌 -1- 甲酸三級丁酯
將四氯化碳（1.2 ml，12.44 mmol）添加至在1,2-二氯乙烷（20 ml）中的三苯基膦（3.14 g，11.96 mmol）和(3R )-4-(7-溴-6-氯-3-硝基喹啉-4-基)-3-(羥甲基)哌-1-甲酸三級丁酯（2 g，3.99 mmol）中。將所得混合物在80°C下攪拌18小時。減壓除去溶劑。將粗產物藉由快速矽膠層析法，在石油醚中5%至30% EtOAc的洗脫梯度進行純化。將純的級分蒸發至乾，提供呈黃色固體的(3R )-4-(7-溴-6-氯-3-硝基喹啉-4-基)-3-(氯甲基)哌-1-甲酸三級丁酯（1.2 g，58%）。1H NMR (DMSO, 300 MHz) 1.46 (9H, s), 2.86 - 3.34 (2H, m), 3.35 - 4.39 (7H, m), 8.36 (1H, s), 8.53 (1H, s), 9.10 (1H, s)。m/z (ES+), [M+H]+ = 521。
(3R )-4-(3- 胺基 -7- 溴 -6- 氯喹啉 -4- 基 )-3-( 氯甲基 ) 哌 -1- 甲酸三級丁酯
將5%鉑碳（45 mg，0.12 mmol）添加至在EtOAc（20 ml）中的(3R)-4-(7-溴-6-氯-3-硝基喹啉-4-基)-3-(氯甲基)哌-1-甲酸三級丁酯（1.2 g，2.31 mmol）中。將所得混合物在25°C下攪拌1小時。將混合物通過矽藻土墊過濾。減壓除去溶劑。將產物(3R )-4-(3-胺基-7-溴-6-氯喹啉-4-基)-3-(氯甲基)哌-1-甲酸三級丁酯（1.16 g，＞ 100%）不經進一步純化直接用於下一步中。1H NMR (DMSO, 400 MHz) 1.46 (9H, d), 2.90 (1H, s), 3.14 (1H, s), 3.44 - 3.52 (1H, m), 3.79 (2H, d), 4.03 (1H, q), 4.11 (1H, s), 5.79 (1H, s), 5.90 (1H, s), 8.17 (1H, d), 8.26 (1H, s), 8.55 (1H, d)（有2個可交換的質子沒有看到）。m/z (ES+), [M+H]+ = 491。
(4aS )-10- 溴 -11- 氯 -1,2,4,4a,5,6- 六氫 -3H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -3- 甲酸三級丁酯
將DIPEA（1 ml，5.73 mmol）添加至在DMF（20 ml）中的(3R )-4-(3-胺基-7-溴-6-氯喹啉-4-基)-3-(氯甲基)哌-1-甲酸三級丁酯（1.16 g，2.37 mmol）中。將所得混合物在120°C下攪拌5小時。減壓除去溶劑。將粗產物藉由快速矽膠層析法，在DCM中2%至10% MeOH的洗脫梯度進行純化。將純的級分蒸發至乾，提供呈黃色固體的(4aS )-10-溴-11-氯-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（1.4 g，＞ 100%）。1H NMR (DMSO, 300 MHz) 1.41 (9H, s), 2.87 (1H, s), 2.97 - 3.29 (4H, m), 3.50 - 3.67 (2H, m), 3.83 (1H, s), 3.95 (1H, d), 7.94 (1H, d), 8.12 (1H, s), 8.36 (1H, s)（有1個可交換的質子沒有看到）。m/z (ES+), [M+H]+ = 455。
(4aS )-10- 溴 -11- 氯 -6-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-1,2,4,4a,5,6- 六氫 -3H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -3- 甲酸三級丁酯
在氮氣下在0°C下將氫化鈉（176 mg，4.41 mmol）添加至在DMF（20 ml）中的(4aS )-10-溴-11-氯-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（500 mg，1.10 mmol）中。在20分鐘後，將2-氯-N,N -二甲基乙-1-胺，HCl（159 mg，1.1 mmol）添加至該混合物中。將所得懸浮液在室溫下攪拌3小時。將反應混合物用水（5 ml）淬滅。將反應混合物用EtOAc（200 ml）稀釋，並且依次用飽和氯化銨（200 ml）、飽和鹽水（200 ml×2）洗滌，並且將有機層乾燥，過濾並蒸發，提供粗產物。將粗產物藉由快速矽膠層析法，在DCM中0%至20% MeOH的洗脫梯度進行純化。將純的級分蒸發至乾，提供呈橙色固體的(4aS )-10-溴-11-氯-6-(2-(二甲基胺基)乙基)-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（225 mg，39%）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 1.44 (9H, s), 2.23 (6H, s), 2.41 - 2.49 (1H, m), 2.67 - 2.81 (1H, m), 3.03 - 3.22 (3H, m), 3.23 - 3.39 (3H, m), 3.40 - 3.67 (2H, m), 3.74 - 4.10 (3H, m), 8.00 (1H, s), 8.16 (1H, s), 8.70 (1H, s)。m/z (ES+), [M+H]+ = 524。
(4aS )-11- 氯 -6-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-1,2,4,4a,5,6- 六氫 -3H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -3- 甲酸三級丁酯
在氮氣下在室溫下將RuPhos Pd G3（33.4 mg，0.04 mmol）添加至在1,4-二㗁/H2 O（15 ml，3 : 1比率）中攪拌的(4aS )-10-溴-11-氯-6-(2-(二甲基胺基)乙基)-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（210 mg，0.40 mmol）、(2-氟-6-羥苯基)硼酸（125 mg，0.80 mmol）、K2 CO3 （111 mg，0.80 mmol）和Ruphos（18.7 mg，0.04 mmol）中。將所得懸浮液在100°C下攪拌1小時。減壓除去溶劑。將粗產物藉由閃式C18-快速層析法，0至100%，20分鐘，在水（0.1% HCOOH）中46% MeCN的洗脫梯度進行純化。將純的級分蒸發至乾，提供呈橙色固體的(4aS )-10-(2,6-二羥苯基)-6-(2-(二甲基胺基)乙基)-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（206 mg，93%）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 1.45 (9H, s), 2.27 (6H, s), 2.55 - 2.66 (2H, m), 2.71 - 2.85 (1H, m), 3.07 - 3.17 (2H, m), 3.19 - 3.36 (2H, m), 3.45 - 3.70 (3H, m), 3.77 - 3.93 (2H, m), 4.00 (1H, d), 6.68 - 6.86 (2H, m), 7.26 (1H, dd), 7.69 (1H, d), 7.95 (1H, s), 8.71 (1H, s)（有1個可交換的質子沒有看到）。m/z (ES+), [M+H]+ = 556。
2-((4aR )-11- 氯 -6-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-2,3,4,4a,5,6- 六氫 -1H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -10- 基 )-3- 氟苯酚
在室溫下將HCl（4M，在1,4-二㗁中）（4 ml，16 mmol）添加至在MeOH（4 ml）中的(4aS )-11-氯-6-(2-(二甲基胺基)乙基)-10-(2-氟-6-羥苯基)-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（200 mg，0.36 mmol）中。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。減壓除去溶劑，提供呈橙色固體的2-((4aR )-11-氯-6-(2-(二甲基胺基)乙基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-10-基)-3-氟苯酚（203 mg，＞ 100%）。將產物不經進一步純化直接用於下一步中。m/z (ES+), [M+H]+ = 456。
1-((4aS )-11- 氯 -6-(2-( 二甲基胺基 ) 乙基 )-10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-1,2,4,4a,5,6- 六氫 -3H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -3- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮，實例 12
在氮氣下在-10°C下將丙烯醯氯（38 mg，0.42 mmol，在DMF中）添加至在DMF（4 ml）中的2-((4aR )-11-氯-6-(2-(二甲基胺基)乙基)-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-10-基)-3-氟苯酚（190 mg，0.42 mmol）和DIPEA（0.218 ml，1.25 mmol）中。使反應混合物升溫至室溫，然後在室溫下攪拌1小時，並且然後藉由閃式C18快速層析法，0至100%，20分鐘，在水（0.1% NH4 HCO3 ）中65% MeCN的洗脫梯度進行純化。將純的級分蒸發至乾，提供呈黃色固體的1-((4aS )-11-氯-6-(2-(二甲基胺基)乙基)-10-(2-氟-6-羥苯基)-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c]喹啉-3-基)丙-2-烯-1-酮（66 mg，31%）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 2.21 (6H, s), 2.38 - 2.48 (2H, m), 2.71 - 2.91 (1H, m), 3.13 - 3.28 (3H, m), 3.43 - 3.63 (3H, m), 3.64 - 3.83 (2H, m), 4.17 (1H, dd), 4.44 (1H, dd), 5.77 (1H, d), 6.19 (1H, d), 6.69 - 6.87 (2H, m), 6.87 - 6.94 (1H, m), 7.20 - 7.34 (1H, m), 7.70 (1H, d), 7.99 (1H, s), 8.70 (1H, s), 9.92 (1H, s)。m/z (ES+), [M+H]+ = 510。
(4aS )-11- 氯 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-1,2,4,4a,5,6- 六氫 -3H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -3- 甲酸三級丁酯
在氮氣下將四(三苯基膦)鈀（0）（50.9 mg，0.04 mmol）添加至在1,4-二㗁（5 ml）和水（1.25 ml）中的(4aS )-10-溴-11-氯-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（200 mg，0.44 mmol）、(2-氟-6-羥苯基)硼酸（172 mg，1.10 mmol）和Cs2 CO3 （431 mg，1.32 mmol）中。將所得混合物在100°C下攪拌16小時，並且然後藉由閃式C18-快速層析法，在水中2%至70% MeCN的洗脫梯度進行純化。將純的級分蒸發至乾，提供黃色固體(4aS )-11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（120 mg，56%）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 1.44 (9H, s), 2.61 - 2.84 (1H, m), 2.91 - 3.13 (1H, m), 3.37 - 3.45 (2H, m), 3.43 - 3.75 (2H, m), 3.79 - 4.19 (2H, m), 6.58 (2H, s), 6.71 (1H, s), 7.14 (1H, d), 7.62 - 7.64 (1H, m), 7.64 - 7.67 (1H, m), 7.88 (1H, s), 8.37 (1H, s)（有1個可交換的質子沒有看到）。m/z (ES+), [M+H]+ = 485。
2-((4aR )-11- 氯 -2,3,4,4a,5,6- 六氫 -1H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -10- 基 )-3- 氟苯酚
(4aS )-11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（120 mg，0.25 mmol）在於二㗁（2 ml）中的4M HCl中。將所得混合物在25°C下攪拌4小時。減壓除去溶劑，得到呈黃色固體（HCl鹽）的2-((4aR )-11-氯-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c]喹啉-10-基)-3-氟苯酚（150 mg，＞ 100%）。m/z (ES+), [M+H]+ = 385。
1-((4aS )-11- 氯 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-1,2,4,4a,5,6- 六氫 -3H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c] 喹啉 -3- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮，實例 13
將丙烯醯氯（29.6 mg，0.33 mmol）添加至在DMF（0.5 ml）中的2-((4aR )-11-氯-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-10-基)-3-氟苯酚（140 mg，0.36 mmol）中。將所得混合物在-20°C下攪拌0.5小時。將粗產物藉由以下方式進行純化：製備型柱：Xbridge苯基OBD柱，5 um，19 × 150 mm；流動相A：水（在H2 O中的0.05% NH3 ），流動相B：ACN；流速：25 ml/min；梯度：在9 min內23% B至35% B；254/220 nm；Rt：6.83/7.95 min。將含有所希望的化合物的級分蒸發至乾，提供呈黃色固體的1-((4aS )-11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-基)丙-2-烯-1-酮（30 mg，19%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) 2.63 - 3.01 (1H, m), 2.94 - 3.16 (1H, m), 3.16-3.30 (2H, m), 3.31-3.50 (2H, m), 3.50 - 3.88 (1H, m), 4.00 - 4.34 (1H, m), 4.36 - 4.57 (1H, m), 5.55 - 5.93 (1H, m), 6.04 - 6.39 (1H, m), 6.65 (1H, s), 6.69 - 6.77 (1H, m), 6.80 (1H, d), 6.83 - 6.96 (1H, m), 7.25 (1H, t), 7.66 (1H, d), 7.93 (1H, s), 8.38 (1H, s), 9.91 (1H, s)。m/z (ES+), [M+H]+ = 439。
(4aS )-10- 溴 -11- 氯 -6- 甲基 -1,2,4,4a,5,6- 六氫 -3H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -3- 甲酸三級丁酯
在氮氣下在0°C下將氫化鈉（42.3 mg，1.76 mmol）在5分鐘的時間段內緩慢添加至在THF（3 ml）中的(4aS )-10-溴-11-氯-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（400 mg，0.88 mmol）和碘甲烷（125 mg，0.88 mmol）中。將所得懸浮液在室溫下攪拌1小時。將反應混合物倒入水（100 ml）中，用EtOAc（3 × 100 ml）萃取，將有機層乾燥，過濾並蒸發，提供粗產物。將粗產物藉由快速矽膠層析法，在EtOAc中0%至33%石油醚的洗脫梯度進行純化。將純的級分蒸發至乾，提供呈黃色固體的(4aS )-10-溴-11-氯-6-甲基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（200 mg，49%）。1H NMR (DMSO, 300 MHz) 1.41 (9H, s), 2.47 (1H, s), 2.50 (1H, s), 2.82 (1H, s), 3.07 (3H, s), 3.17 (3H, d), 3.41 (1H, t), 3.78 (1H, s), 3.88 (1H, d), 7.98 (1H, s), 8.16 (1H, s), 8.63 (1H, s)。m/z (ES+), [M+H]+ = 469。
(4aS)-11- 氯 -10-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-6- 甲基 -1,2,4,4a,5,6- 六氫 -3H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -3- 甲酸三級丁酯
在氮氣下在室溫下將Pd(PPh3 )4 （47 mg，0.04 mmol）添加至在1,4-二㗁/H2 O（10 ml）（3 : 1比率）中的(4aS )-10-溴-11-氯-6-甲基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（190 mg，0.41 mmol）、(2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸（76 mg，0.45 mmol）和Cs2 CO3 （265 mg，0.81 mmol）中。將所得到的懸浮液在100°C下攪拌持續3小時。減壓除去溶劑。將粗產物藉由閃式C18-快速層析法，0至100%，20分鐘，在水（0.1% TFA）中85% MeCN的洗脫梯度進行純化。將純的級分蒸發至乾，提供呈亮綠色固體的(4aS )-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（164 mg，79%）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 1.45 (9H, s), 2.97 - 3.13 (4H, m), 3.20 (1H, dd), 3.26 - 3.49 (4H, m), 3.53 - 3.64 (1H, m), 3.75 (3H, d), 3.79 - 3.91 (2H, m), 6.89 - 7.06 (2H, m), 7.59 - 7.63 (1H, m), 7.98 (1H, s), 8.14 (1H, s), 8.63 (1H, s)。m/z (ES+), [M+H]+ = 513。
2-((4aR )-11- 氯 -6- 甲基 -2,3,4,4a,5,6- 六氫 -1H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -10- 基 )-3- 氟苯酚
在室溫下將在DCM（6 ml，6 mmol）中的三溴化硼添加至(4aS )-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-6-甲基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（150 mg，0.29 mmol）中。將所得懸浮液在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用MeOH（2 ml）淬滅。減壓除去溶劑。將粗產物藉由離子交換層析法，使用SCX柱進行純化。將所希望的產物使用7M NH3 /MeOH從柱中洗脫並且將純的級分蒸發至乾，提供呈橙色固體的2-((4aR )-11-氯-6-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-10-基)-3-氟苯酚（86 mg，74%）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 3.10 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.19 - 3.26 (1H, m), 3.26 - 3.54 (5H, m), 3.67 - 3.83 (1H, m), 4.14 (1H, s), 6.74 (1H, t), 6.85 (1H, d), 7.19 - 7.33 (1H, m), 7.71 (1H, d), 7.94 (1H, s), 8.65 (1H, s)。m/z (ES+), [M+H]+ = 399。
1-((4aS )-11- 氯 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-6- 甲基 -1,2,4,4a,5,6- 六氫 -3H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -3- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮，實例 14
在氮氣下在-10°C下將丙烯醯氯（12.5 mg，0.14 mmol，在DMF中）添加至在DMF（3 ml）中的2-((4aR )-11-氯-6-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-10-基)-3-氟苯酚（55 mg，0.14 mmol）和DIPEA（0.048 ml，0.28 mmol）中。將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將粗產物藉由閃式C18-快速層析法，0至100%，20分鐘，在水（0.1% NH4 HCO3 ）中54% MeCN的洗脫梯度進行純化。將純的級分蒸發至乾，提供呈黃色固體的1-((4aS )-11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-6-甲基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-基)丙-2-烯-1-酮（31 mg，49%）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 2.90 (1H, d), 3.10 (3H, s), 3.16 - 3.28 (2H, m), 3.35 - 3.57 (3H, m), 3.63 - 3.91 (1H, m), 4.12 (1H, dd), 4.34 (1H, dd), 5.75 (1H, t), 6.19 (1H, dd), 6.69 - 6.97 (3H, m), 7.19 - 7.33 (1H, m), 7.70 (1H, d), 7.98 (1H, s), 8.67 (1H, s), 9.96 (1H, s)。m/z (ES+), [M+H]+ = 453。
4-(7- 溴 -6- 氯 -3- 硝基喹啉 -4- 基 ) 哌 -1,3- 二甲酸 1-( 三級丁 ) 酯 3- 甲酯
在氮氣下向7-溴-4,6-二氯-3-硝基喹啉（2.07 g，6.43 mmol）在THF（50 ml）中的溶液中添加哌-1,3-二甲酸1-(三級丁基)酯3-甲酯（2.356 g，9.64 mmol），然後添加DIPEA（3.36 ml，19.29 mmol）。然後將反應物在回流下加熱過夜，冷卻並蒸發，溶於水中並用DCM萃取，然後藉由穿過相分離器筒乾燥。蒸發提供橙色膠狀物，將其藉由快速矽膠層析法，在庚烷中0%至50% EtOAc的洗脫梯度進行純化。將純的級分蒸發至乾，提供呈黃色泡沫的4-(7-溴-6-氯-3-硝基喹啉-4-基)哌-1,3-二甲酸1-(三級丁)酯3-甲酯（1.66 g，49%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.45 (9H, s), 3.30 (1H, s), 3.55 (3H, s), 3.59 - 3.69 (1H, m), 3.72 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3.84 (1H, s), 4.11 (1H, s), 4.35 (1H, s), 8.50 (1H, s), 8.54 (1H, s), 9.12 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 529。
1-(3- 胺基 -7- 溴 -6- 氯喹啉 -4- 基 )-4-( 三級丁氧基羰基 ) 哌 -2- 甲酸
將在EtOAc（100 ml）中的4-(7-溴-6-氯-3-硝基喹啉-4-基)哌-1,3-二甲酸1-(三級丁)酯3-甲酯（1.66 g，3.13 mmol）和10%鉑碳（0.061 g，0.31 mmol）在室溫下在1 atm氫氣下攪拌72小時。將反應物通過矽藻土過濾，用乙酸乙酯洗滌，並且蒸發，提供呈固體的1-(3-胺基-7-溴-6-氯喹啉-4-基)-4-(三級丁氧基羰基)哌-2-甲酸（1.4 g，92%），將其不經進一步純化而使用。m/z: ES+ [M+H]+ 485。
10- 溴 -11- 氯 -5- 側氧基 -1,2,4,4a,5,6- 六氫 -3H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -3- 甲酸三級丁酯
在氮氣下在室溫下將HATU（1.205 g，3.17 mmol）添加至1-(3-胺基-7-溴-6-氯喹啉-4-基)-4-(三級丁氧基羰基)哌-2-甲酸（1.4 g，2.88 mmol）和DIPEA（1.095 ml，6.34 mmol）在THF（30 ml）中的懸浮液中。將反應物在室溫下攪拌10分鐘，然後蒸發，溶於DCM/MeOH中並用水萃取，然後預吸收到矽膠上並藉由快速矽膠層析法，在庚烷中0%至100% EtOAc，然後10% MeOH/EtOAc的洗脫梯度進行純化。將純的級分蒸發至乾，提供呈黃色固體的10-溴-11-氯-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（1.29 g，96%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.52 (9H, s), 3.30 (4H, s), 3.83 (2H, s), 4.69 (1H, d), 8.04 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.36 (1H, s), 10.94 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 467。
10- 溴 -11- 氯 -6- 甲基 -5- 側氧基 -1,2,4,4a,5,6- 六氫 -3H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -3- 甲酸三級丁酯
在氮氣下在0°C下向10-溴-11-氯-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（1.29 g，2.76 mmol）在DMF（20 ml）中的溶液中添加氫化鈉（0.121 g，3.03 mmol）並且將反應物在0°C下攪拌30分鐘。添加碘甲烷（0.172 ml，2.76 mmol），並且將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應物蒸發，溶於DCM中並用水萃取，然後藉由穿過相分離器柱乾燥。將混合物藉由快速矽膠層析法，在庚烷中0%至100% EtOAc，然後10% MeOH/EtOAc的洗脫梯度進行純化。將純的級分蒸發至乾，提供呈黃色固體的10-溴-11-氯-6-甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（0.58 g，44%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.45 (9H, s), 3.19 (2H, d), 3.48 (3H, s), 3.76 - 4.1 (4H, m), 4.74 (1H, d), 8.27 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.96 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 483。
11- 氯 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-6- 甲基 -5- 側氧基 -1,2,4,4a,5,6- 六氫 -3H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -3- 甲酸三級丁酯
將10-溴-11-氯-6-甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（0.58 g，1.20 mmol）、(2-氟-6-羥苯基)硼酸（0.422 g，2.71 mmol）和碳酸鉀（0.499 g，3.61 mmol）在1,4-二㗁（20 ml）和水（3 ml）中的混合物脫氣15分鐘，然後添加RuPhos（0.056 g，0.12 mmol）和RuPhos Pd G3（0.101 g，0.12 mmol）。將反應物在102°C下加熱30分鐘，然後蒸發，溶於飽和的氯化銨中並且用DCM萃取。將溶液藉由穿過相分離器筒乾燥。蒸發提供呈泡沫的11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-6-甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（0.618 g，100%）。m/z: ES+ [M+H]+ 513。
(4aR )-11- 氯 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-6- 甲基 -2,3,4,4a- 四氫 -1H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -5(6H )- 酮和 (4aS )-11- 氯 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-6- 甲基 -2,3,4,4a- 四氫 -1H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -5(6H )- 酮
將11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-6-甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（0.62 g，1.20 mmol）和HCl（6N，在i-PrOH中）（8.03 ml，48.19 mmol）在MeOH（5 ml）中的溶液在環境溫度下攪拌1小時。將反應混合物藉由離子交換層析法，使用SCX 50 g柱純化，將所希望的產物使用7M NH3 /MeOH從柱中洗脫並且將純的級分蒸發至乾，提供泡沫。藉由製備型HPLC（沃特世CSH C18 OBD柱，30 × 100 mm內徑，5微米粒徑），使用水（含有按體積計1%的NH4 OH（28%-30%，在H2 O中））和MeCN（10%至40%）的極性遞減混合物作為洗脫液進行進一步純化。在268 nm處進行UV檢測。此舉得到呈黃色泡沫的(4aR )-11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-6-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮（57 mg，12%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.63 (1H, q), 2.90 (1H, d), 3.01 (2H, dd), 3.11 (1H, d), 3.52 (4H, s), 3.60 (1H, s), 3.67 (1H, d), 6.77 (1H, t), 6.84 (1H, d), 7.30 (1H, td), 7.93 (1H, d), 8.19 (1H, s), 8.95 (1H, s), 10.05 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 413。在此之後得到呈黃色泡沫的(4aS )-11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-6-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮（47 mg，10%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.63 (1H, q), 2.90 (1H, d), 3.01 (2H, dd), 3.11 (1H, d), 3.52 (4H, s), 3.60 (1H, s), 3.67 (1H, d), 6.77 (1H, t), 6.84 (1H, d), 7.30 (1H, td), 7.93 (1H, d), 8.19 (1H, s), 8.95 (1H, s), 10.05 (1H, s)。m/z: ES+ [M+H]+ 413。
(4aR )-3- 丙烯醯基 -11- 氯 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-6- 甲基 -2,3,4,4a- 四氫 -1H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -5(6H )- 酮，實例 15
在氮氣下在0°C下向(4aR)-11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-6-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮（0.055 g，0.13 mmol）和DIPEA（0.035 ml，0.20 mmol）在DCM（5 ml）中的溶液中添加丙烯醯氯（10.14 µl，0.13 mmol）。將反應物在室溫下攪拌10分鐘，然後蒸發至膠狀物，並且藉由製備型HPLC（沃特世CSH C18 OBD柱，30 × 100 mm內徑，5微米粒徑），使用水（含有按體積計1%的NH4 OH（28%-30%，在H2 O中））和MeCN的極性遞減混合物作為洗脫液進行純化。平緩梯度：20%至50% MeCN。在220 nm處進行UV檢測。將含有所希望的化合物的級分蒸發至乾，提供呈固體的(4aR )-3-丙烯醯基-11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-6-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6)-酮（0.038 g，60%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.56 - 2.72 (1H, m), 3.08 - 3.45 (2H, m), 3.42 - 3.57 (3H, m), 3.63 (1H, d), 3.94 (1H, s), 4.46 (1H, d), 4.78 (1H, d), 5.76 (1H, d), 6.15 (1H, dd), 6.69 (1H, t), 6.79 (1H, dd), 7.08 (1H, dd), 7.25 (1H, q), 7.93 (1H, d), 8.26 (1H, s), 8.96 (1H, s)（有1個可交換的質子沒有看到）。m/z: ES+ [M+H]+ 467。
(4aS )-3- 丙烯醯基 -11- 氯 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-6- 甲基 -2,3,4,4a- 四氫 -1H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -5(6H )- 酮，實例 16
在氮氣下在0°C下向(4aS )-11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-6-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮（0.047 g，0.12 mmol）和DIPEA（0.03 ml，0.17 mmol）在DCM（5 ml）中的溶液中添加丙烯醯氯（8.68 µl，0.11 mmol）。將反應物在室溫下攪拌10分鐘，然後蒸發至膠狀物，並且藉由製備型HPLC（沃特世CSH C18 OBD柱，30 × 100 mm內徑，5微米粒徑），使用水（含有按體積計1%的NH4 OH（28%-30%，在H2 O中））和MeCN的極性遞減混合物作為洗脫液進行純化。平緩梯度：20%至50% MeCN。在220 nm處進行UV檢測。將含有所希望的化合物的級分蒸發至乾，提供呈固體的(4aS )-3-丙烯醯基-11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-6-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮（0.029 g，54%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.56 - 2.72 (1H, m), 3.08 - 3.45 (2H, m), 3.42 - 3.57 (3H, m), 3.63 (1H, d), 3.94 (1H, s), 4.46 (1H, d), 4.78 (1H, d), 5.76 (1H, d), 6.15 (1H, dd), 6.69 (1H, t), 6.79 (1H, dd), 7.08 (1H, dd), 7.25 (1H, q), 7.93 (1H, d), 8.26 (1H, s), 8.96 (1H, s)（有1個可交換的質子沒有看到）。m/z: ES+ [M+H]+ 467。
7- 溴 -4,6- 二氯 -8- 氟 -3- 硝基喹啉
向7-溴-6-氯-8-氟-3-硝基喹啉-4-醇（25 g，77.76 mmol）在DMF（200 ml）中的攪拌懸浮液中添加三氯化磷醯（9.42 ml，101.1 mmol）並且將反應混合物在100°C下加熱1小時，然後冷卻至室溫。將反應混合物倒在冰（700 g）上，濾出固體，用水充分洗滌並乾燥，得到呈淺棕色固體的7-溴-4,6-二氯-8-氟-3-硝基喹啉（26.3 g，99%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 8.49 (1H, d), 9.47 (1H, s)。
(3R)-4-(7- 溴 -6- 氯 -8- 氟 -3- 硝基喹啉 -4- 基 ) 哌 -1,3- 二甲酸 1- 三級丁酯 3- 甲酯
向在氮氣氣氛下的THF（325 ml）和DIPEA（12.74 ml，73.14 mmol）的脫氣溶液中添加7-溴-4,6-二氯-8-氟-3-硝基喹啉（26.59 g，66.49 mmol）和(R )-哌-1,3-二甲酸1-(三級丁)酯3-甲酯（17.05 g，69.81 mmol）。將所得棕色溶液在氮氣氣氛下在61°C（內部溫度）下加熱18小時。然後添加另外的DIPEA（5.8 ml，33.24 mmol）和(R )-哌-1,3-二甲酸1-(三級丁)酯3-甲酯（8.12 g，33.24 mmol）並且將所得反應混合物在61°C（內部的）下加熱4小時。將反應混合物真空濃縮，並且將粗產物藉由快速矽膠層析法，在庚烷中0%至50%乙酸乙酯的洗脫梯度進行純化。將純的級分蒸發至乾，提供呈橙色固體的(3R)-4-(7-溴-6-氯-8-氟-3-硝基喹啉-4-基)哌-1,3-二甲酸1-三級丁酯3-甲酯（32.1 g，88%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.45 (9H, s), 2.52 - 2.53 (1H, m), 3.29 - 3.34 (1H, m), 3.56 (3H, s), 3.61 - 3.77 (2H, m), 3.78 - 3.93 (1H, m), 4.04 - 4.21 (1H, m), 4.33 - 4.4 (1H, m), 8.36 (1H, d), 9.16 (1H, s)。m/z : ES+ [M+H]+ 547。97% ee。
(4aR )-10- 溴 -11- 氯 -9- 氟 -5- 側氧基 -1,2,4,4a,5,6- 六氫 -3H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -3- 甲酸三級丁酯
在氮氣氛圍下在室溫下向(3R)-4-(7-溴-6-氯-8-氟-3-硝基喹啉-4-基)哌-1,3-二甲酸1-三級丁酯3-甲酯（28.21 g，51.50 mmol）在乙酸（400 ml）中的攪拌溶液中添加鐵粉（10.07 g，180.25 mmol）並且將所得反應混合物在80°C下攪拌30分鐘。將反應混合物真空濃縮，將粗製殘餘物懸浮於DCM中並且用飽和NaHCO3 水溶液鹼化至pH ＞ 8。將所得懸浮液通過矽藻土過濾，用DCM洗滌。將各層分離，將有機物藉由穿過相分離筒乾燥並且真空濃縮，提供呈淡黃色固體的(4aR)-10-溴-11-氯-9-氟-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c]喹啉-3-甲酸三級丁酯（24.21 g，97%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.44 (9H, s), 2.61 - 2.77 (1H, m), 3.08 - 3.33 (3H, m), 3.85 (2H, s), 4.68 (1H, d), 8.09 (1H, d), 8.64 (1H, s), 11.03 (1H, s)。m/z : ES+ [M+H]+ 485。＞ 99% ee。
(4aR )-10- 溴 -11- 氯 -9- 氟 -6- 甲基 -5- 側氧基 -1,2,4,4a,5,6- 六氫 -3H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -3- 甲酸三級丁酯
在室溫下向(4aR)-10-溴-11-氯-9-氟-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c]喹啉-3-甲酸三級丁酯（26.6 g，54.76 mmol）和碳酸鉀（15.14 g，109.52 mmol）在丙酮（350 ml）中的攪拌懸浮液中添加碘甲烷（34.1 ml，547.62 mmol）。將所得懸浮液在40°C（內部溫度）下加熱18小時。將反應混合物真空濃縮，並且將粗製殘餘物溶解於DCM中並且用水和飽和鹽水溶液洗滌。將水層用DCM反萃取並且將合併的有機層用相分離筒乾燥，真空濃縮，提供呈深紅色泡沫的粗產物。將粗產物在乙醚中漿化30分鐘並且真空濃縮，提供呈橙色固體的(4aR)-10-溴-11-氯-9-氟-6-甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c]喹啉-3-甲酸三級丁酯（27.2 g，100%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.45 (9H, s), 2.62 - 2.75 (1H, m), 3.15 - 3.31 (3H, m), 3.49 (3H, s), 3.79 - 3.98 (2H, m), 4.73 (1H, d), 8.15 (1H, d), 9.00 (1H, s)。m/z : ES+ [M+H]+ 499。99% ee。
(4aR )-11- 氯 -9- 氟 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-6- 甲基 -5- 側氧基 -1,2,4,4a,5,6- 六氫 -3H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -3- 甲酸三級丁酯
將(4aR)-10-溴-11-氯-9-氟-6-甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c]喹啉-3-甲酸三級丁酯（10 g，20 mmol）、(2-氟-6-羥苯基)硼酸（6.24 g，40.02 mmol）和碳酸鉀（8.30 g，60.03 mmol）在二㗁（120 ml）和水（40 ml）中的攪拌懸浮液脫氣15分鐘。添加RuPhos-Pd-G3（1.67 g，2 mmol）和Ruphos（0.93 g，2 mmol），將反應混合物再脫氣大約5分鐘，之後將燒瓶降低到在80°C下的預熱的熱板中。將所得深色反應混合物在80°C下加熱2小時。添加另外的(2-氟-6-羥苯基)硼酸（1.56 g，10 mmol）並且將反應混合物在80°C下再加熱1小時。將反應混合物冷卻至室溫並且真空除去有機溶劑，用DCM稀釋並且用飽和NH4 Cl水溶液洗滌。將水相用DCM反萃取並且將合併的有機層藉由穿過相分離筒乾燥。將濾液真空濃縮，並且將粗產物藉由快速矽膠層析法，在庚烷中0%至100%乙酸乙酯的洗脫梯度進行純化。將純的級分蒸發至乾，提供粗產物，將粗產物用乙醚（150 ml）研磨，將固體殘餘物用大量的乙醚洗滌並且將濾液真空濃縮，提供呈黃色固體的(4aR)-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-6-甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c]喹啉-3-甲酸三級丁酯（5.5 g，52%）（阻轉異構體的29 : 71混合物）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.46 (9H, s), 2.64 - 2.77 (1H, m), 3.19 - 3.3 (3H, m), 3.51 (3H, s), 3.8 - 4 (2H, m), 4.76 (1H, d), 6.81 (1H, t), 6.87 (1H, d), 7.36 (1H, q), 8.08 (1H, s), 9.00 (1H, s), 10.18 (1H, s)。m/z : ES+ [M+H]+ 531。
(4aR )-11- 氯 -9- 氟 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-6- 甲基 -2,3,4,4a- 四氫 -1H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -5(6H )- 酮
向(4aR)-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-6-甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c]喹啉-3-甲酸三級丁酯（15 g，28.25 mmol）在MeOH（300 ml）中的攪拌黃色懸浮液中添加HCl（6N，在i-PrOH中）（94 ml，565 mmol）（在添加時反應混合物變為橙色溶液）。將所得溶液在室溫下攪拌3小時，之後形成懸浮液，並且將反應混合物真空濃縮。將粗製殘餘物溶解於MeOH（300 ml）和水（15 ml）的混合物中並且藉由離子交換層析法使用鬆散SCX（300 g，483.87 mmol）進行純化。將SCX的墊用MeOH（3.5 l）洗滌並且將所希望的產物使用1M NH3 /MeOH（2.5 l）洗脫。將純的級分蒸發至乾並且與DCM和乙醚共沸，提供呈淺黃色固體的(4aR)-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-6-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c]喹啉-5(6H)-酮（11.35 g，93%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.56 - 2.66 (1H, m), 2.84 - 2.93 (1H, m), 2.94 - 3.06 (3H, m), 3.07 - 3.14 (1H, m), 3.52 (3H, s), 3.57 - 3.72 (2H, m), 6.81 (1H, t), 6.86 (1H, d), 7.35 (1H, q), 8.04 (1H, s), 8.98 (1H, s), 10.16 (1H, s)。m/z : ES+ [M+H]+ 431。
(4aR )-11- 氯 -9- 氟 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-6- 甲基 -2,3,4,4a- 四氫 -1H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -5(6H )- 酮（阻轉異構體 1 和 2 ）。
將(4aR)-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-6-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c]喹啉-5(6H)-酮（7.46 g，17.32 mmol）溶解於MeOH/2-甲基四氫呋喃（30 ml，4 : 1比率）中並且使用以下SFC條件進行純化：柱 菲羅門（Phenomenex）C4，30 × 250 mm，5微米 流動相：45% MeOH + 0.1% NH3 /55% scCO2 ，流速：90 ml/min，BPR：120巴，柱溫：40°C。將含有所希望的化合物的級分真空濃縮， 提供呈淺黃色固體的(4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-6-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮，阻轉異構體1（1.74 g，23%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.57 - 2.67 (1H, m), 2.84 - 2.94 (1H, m), 2.96 - 3.06 (2H, m), 3.07 - 3.15 (1H, m), 3.53 (3H, s), 3.62 (1H, s), 3.67 (1H, d), 6.81 (1H, t), 6.87 (1H, d), 7.36 (1H, q), 8.05 (1H, s), 8.99 (1H, s), 10.19 (1H, s) 未看到可交換的NH。m/z : ES+ [M+H]+ 431，99% ee，然後提供呈淺黃色固體的(4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-6-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮，阻轉異構體2（3.7 g，50%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.57 - 2.66 (1H, m), 2.85 - 2.93 (1H, m), 2.95 - 3.06 (2H, m), 3.07 - 3.15 (1H, m), 3.53 (3H, s), 3.61 (1H, d), 3.67 (1H, d), 6.81 (1H, t), 6.86 (1H, d), 7.32 - 7.4 (1H, m), 8.04 (1H, d), 8.99 (1H, s), 10.18 (1H, s) 未看到可交換的NH。m/z : ES+ [M+H]+ 431。99% ee。注意，認為存在的阻轉異構體組態係正確的，但還沒有藉由X射線晶體學確認。
(4aR )-11- 氯 -9- 氟 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-6- 甲基 -3-( 丙 -2- 烯醯基 )-2,3,4,4a- 四氫 -1H - 吡 并 [1',2': 4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -5(6H )- 酮，實例 17
在氮氣下在0°C下向(4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-6-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮，阻轉異構體2（0.73 g，1.69 mmol）和DIPEA（0.33 ml，1.86 mmol）在DCM（15 ml）中的攪拌溶液中添加丙烯醯氯（0.12 ml，1.52 mmol）並且將反應混合物在0°C下攪拌15分鐘。將反應混合物用冷水洗滌並且藉由穿過相分離器筒乾燥。將濾液真空濃縮，並且將粗產物用乙醚研磨，提供黃色固體，將其藉由快速矽膠層析法，在庚烷中0%至100%乙酸乙酯的洗脫梯度進行純化。將純的級分蒸發至乾，提供白色固體，將其溶解於MeOH（5 ml）和7N NH3 /MeOH（10 ml）的混合物中。將所得溶液在室溫下攪拌5分鐘並且將反應混合物真空濃縮，並且然後用乙醚研磨，提供呈白色固體的(4aR)-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-6-甲基-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c]喹啉-5(6H)-酮（0.30 g，36%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.63 - 2.74 (1H, m), 3.18 (1H, d), 3.35 (1H, d), 3.50 (3H, s), 3.63 (1H, d), 3.96 (1H, s), 4.44 (1H, d), 4.78 (1H, d), 5.76 (1H, d), 6.15 (1H, dd), 6.75 - 6.91 (2H, m), 7.07 (1H, dd), 7.37 (1H, td), 8.13 (1H, s), 9.01 (1H, s), 10.18 (1H, s)。m/z : ES+ [M+H]+ 485。＞99 % ee。注意，認為存在的阻轉異構體組態係正確的，但還沒有藉由X射線晶體學確認。
實例17，也稱為3-丙烯醯基-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-6-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c]喹啉-5(6H )-酮也從如下詳述的非手性合成獲得。藉由製備型HPLC和手性SFC將實例17與分子的3種其他可能的立體化學形式（2種鏡像異構體，各自呈2種阻轉異構體形式）一道分離。
3- 丙烯醯基 -11- 氯 -9- 氟 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-6- 甲基 -2,3,4,4a- 四氫 -1H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c] 喹啉 -5(6H )- 酮（ 2 種鏡像異構體和 2 種阻轉異構體，實例 17 、 18 、 19 和 20 ）
在氮氣下在0°C下向外消旋11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-6-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮（0.121 g，0.28 mmol）和DIPEA（0.073 ml，0.42 mmol）在DCM（5 ml）中的溶液中添加丙烯醯氯（0.021 ml，0.27 mmol）並且將反應混合物在0°C下攪拌10分鐘。將反應混合物用冷水，然後用飽和鹽水萃取，並且藉由穿過相分離器筒乾燥。蒸發提供膠狀物，將其藉由製備型HPLC（沃特斯XSelect CSH C18柱，30 × 100 mm內徑，5微米粒徑），使用水（含有0.1%甲酸）和MeCN的極性遞減混合物作為洗脫液進行純化。平緩梯度：30%至60% MeCN。在271 nm處進行UV檢測。將含有所希望的化合物的級分蒸發至乾，提供樣品1（即峰1）和樣品2（即峰2）。將每個樣品分別溶解於MeOH（2 ml）和2-甲基四氫呋喃（1 ml）中，並且然後使用以下SFC條件進行純化：柱：Chiralpak ID，30 × 250 mm，5微米 流動相：40 MeOH + 0.1% NH3 /60% scCO2，流速：90 ml/min，BPR：120巴，柱溫：40°C。將單獨的峰級分合併，然後使用以下條件QC分析：柱：Chiralpak ID，3.0 × 100 mm，3微米 流動相：40 MeOH + 0.1% NH3 /60% scCO2 流速：2.0 ml/min BPR：120巴。溫度：40°C。蒸發首先提供呈固體的3-丙烯醯基-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-6-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮（13 mg，10%），樣品1，旋轉異構體1（實例 18 ）（來自樣品1的阻轉異構體1）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.68 (1H, s), 3.20 (1H, d), 3.35 (1H, d), 3.50 (3H, s), 3.63 (1H, d), 3.96 (1H, s), 4.44 (1H, d), 4.78 (1H, d), 5.76 (1H, d), 6.15 (1H, dd), 6.84 (2H, dd), 7 - 7.17 (1H, m), 7.36 (1H, q), 8.13 (1H, s), 9.01 (1H, s), 10.19 (1H, s)。m/z : ES+ [M+H]+ 485。＞ 99% ee，然後提供呈固體的3-丙烯醯基-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-6-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮（14 mg，11%）樣品1，旋轉異構體2（實例 17 ）（來自樣品1的阻轉異構體2）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.68 (1H, s), 3.14 - 3.24 (1H, m), 3.35 (1H, d), 3.50 (3H, s), 3.63 (1H, d), 3.96 (1H, s), 4.44 (1H, d), 4.78 (1H, d), 5.76 (1H, d), 6.15 (1H, dd), 6.76 - 6.91 (2H, m), 6.99 - 7.18 (1H, m), 7.37 (1H, q), 8.13 (1H, s), 9.01 (1H, s), 10.18 (1H, s)。m/z : ES+ [M+H]+ 485。＞99% ee。
類似地將樣品2手性分離，得到呈固體的3-丙烯醯基-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-6-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮（7 mg，5%），樣品2，旋轉異構體1（實例 19 ）（來自樣品2的阻轉異構體1）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.68 (1H, s), 3.20 (1H, d), 3.35 (1H, s), 3.50 (3H, s), 3.63 (1H, d), 3.97 (1H, s), 4.46 (1H, s), 4.78 (1H, d), 5.76 (1H, d), 6.15 (1H, d), 6.73 - 6.94 (2H, m), 7.07 (1H, s), 7.36 (1H, q), 8.13 (1H, s), 9.01 (1H, s), 10.21 (1H, s)。m/z : ES+ [M+H]+ 485。＞ 99% ee，然後提供呈固體的3-丙烯醯基-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-6-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮（6 mg，5%）樣品2，旋轉異構體2（實例 20 ）（來自樣品2的阻轉異構體2）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.67 (1H, s), 3.16 - 3.26 (1H, m), 3.30 (1H, s), 3.50 (3H, s), 3.62 (1H, s), 3.97 (1H, s), 4.47 (1H, s), 4.78 (1H, d), 5.76 (1H, d), 6.15 (1H, d), 6.76 - 6.9 (2H, m), 7.08 (1H, s), 7.36 (1H, q), 8.13 (1H, s), 9.00 (1H, s), 10.21 (1H, s)。m/z : ES+ [M+H]+ 485。＞96.3% ee。
N -[( 苄氧基 ) 羰基 ]-L - 絲胺醯 -D - 丙胺酸甲酯
將D -丙胺酸甲酯鹽酸鹽（25 g，179.11 mmol）和N -[(苄氧基)羰基]-L -絲胺酸（42.8 g，179.11 mmol）在二氯甲烷（786 ml）中的懸浮液在冰浴中冷卻至0°C並且添加EDC（41.2 g，214.93 mmol）。在20分鐘內逐滴添加DIPEA（109 ml，626.89 mmol），並且然後將所得溶液在室溫下攪拌過夜。將反應混合物減壓濃縮，得到無色殘餘物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯（500 ml）中並用1 : 1水/飽和碳酸氫鈉水溶液（600 ml）洗滌。收集有機部分，並且用另一份乙酸乙酯（500 ml）洗滌水層。將合併的有機萃取物用2M鹽酸水溶液（300 ml）、鹽水（300 ml）洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，得到呈無色固體的N -[(苄氧基)羰基]-L -絲胺醯-D -丙胺酸甲酯（44.9 g，77%）。1H NMR (400 MHz, CD3 OD, 30°C): 1.38 (3H, d), 3.71 (3H, s), 3.76 (2H, d), 4.24 (1H, t), 4.37 - 4.48 (1H, m), 5.11 (2H, s), 7.21 - 7.47 (5H, m)。m/z: ES+ [M+H]+ = 325.1。
(3S ,6R )-3-( 羥甲基 )-6- 甲基哌 -2,5- 二酮
將N -[(苄氧基)羰基]-L -絲胺醯-D -丙胺酸甲酯（44.9 g，138.44 mmol）溶解於甲醇（140 ml）和環己烯（90 ml，888.54 mmol）中。一次性添加10%鈀碳（2.25 g，10.90 mmol），並且將所得混合物加熱至回流過夜。添加另一份甲醇（120 ml），並且將混合物在回流下攪拌1小時。將反應混合物通過矽藻土過濾（在熱的時候），並且用熱甲醇（2 × 300 ml）洗滌矽藻土。將濾液濃縮，得到灰色半固體。將固體用乙腈（200 ml）研磨，過濾並用乙腈（100 ml）洗滌。將固體在40°C下真空乾燥1小時，得到呈灰色固體的(3S ,6R )-3-(羥甲基)-6-甲基哌-2,5-二酮（19.22 g，88%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C): 1.24 (3H, d), 3.52 (1H, ddd), 3.68 (1H, q), 3.74 (1H, ddd), 3.92 (1H, q), 5.09 (1H, t), 7.87 (1H, s), 8.06 (1H, s)。
[(2R ,5R )-5- 甲基哌 -2- 基 ] 甲醇二鹽酸鹽
將裝有(3S ,6R )-3-(羥甲基)-6-甲基哌-2,5-二酮（10 g，63.23 mmol）的容器在冰浴中冷卻並且緩慢添加在THF（474 ml，474.21 mmol）中的1M硼烷。在添加時，將混合物升至室溫，並且然後加熱至70°C過夜。將反應混合物冷卻至室溫，並且然後在冰浴中冷卻至0°C。逐滴添加甲醇（125 ml），並且然後逐滴添加5 M鹽酸水溶液（34 ml，170 mmol）。將所得溶液在70°C下加熱2小時。將混合物冷卻至室溫，並且然後在冰浴中冷卻。濾出形成的沈澱，並且將濾餅用THF（60 ml）洗滌。將固體真空乾燥，得到呈灰色固體（作為二鹽酸鹽）的[(2R ,5R )-5-甲基哌-2-基]甲醇（12.11 g，94%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C): 1.32 (3H, d), 3.11 (2H, q), 3.37 - 3.78 (6H, m), 5.58 (1H, s), 9.98 (4H, s)。
(2R ,5R )-5-( 羥甲基 )-2- 甲基哌 -1- 甲酸三級丁酯
將[(2R ,5R )-5-甲基哌-2-基]甲醇二鹽酸鹽（19.1 g，94.04 mmol）懸浮於甲醇（92 ml）中並在冰浴中冷卻至0°C。添加三乙胺（40.6 ml，291.52 mmol），並且然後在30分鐘內逐滴添加二碳酸二三級丁酯（49.3 g，225.69 mmol）在甲醇（138 ml）中溶液（保持內部反應溫度＜10°C）。將所得溶液在冰浴中攪拌1小時，之後升至室溫，並且然後加熱至50°C過夜。將反應混合物冷卻至室溫並減壓濃縮。將所得殘餘物溶解於乙醇（313 ml）和1.5 M氫氧化鈉水溶液（313 ml，470.20 mmol）中，並且將溶液加熱至100°C過夜。將反應混合物冷卻至室溫並使用2M鹽酸水溶液調至pH 9。將溶液用氯仿（2 × 600 ml）萃取，並且將合併的有機萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮，得到淺黃色油。將該油重新溶解於甲醇中，濃縮並真空乾燥過夜，得到呈油的(2R ,5R )-5-(羥甲基)-2-甲基哌-1-甲酸三級丁酯（21.45 g，99%），其在靜置時固化成淺黃色蠟質固體。1H NMR (400 MHz, CD3OD, 30°C): 1.24 (3H, d), 1.46 (9H, s), 2.57 (1H, dd), 2.93 - 3.02 (1H, m), 3.07 (1H, dd), 3.24 (1H, dd), 3.54 (1H, dd), 3.59 - 3.68 (1H, m), 3.78 (1H, dd), 4.09 - 4.2 (1H, m)。m/z: ES+ [M+H]+ = 231.1。
(2R ,5R )-2-( 羥甲基 )-5- 甲基哌 -1,4- 二甲酸 1- 苄 酯 4- 三級丁酯
將(2R ,5R )-5-(羥甲基)-2-甲基哌-1-甲酸三級丁酯（18.5 g，80.33 mmol）在THF（190 ml）中的溶液在冰浴中冷卻至0°C。添加1M氫氧化鈉水溶液（88 ml，88.36 mmol），然後添加氯甲酸苄酯（11.99 ml，84.34 mmol）（內部反應溫度保持 ＜ 10°C）。將混合物在冰浴中攪拌60分鐘，之後升至室溫並攪拌。一小時後，分離各相，並且將水相用乙酸乙酯（2 × 50 ml）洗滌。將合併的有機物用鹽水（100 ml）洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並減壓濃縮，得到淺黃色油。將粗產物藉由快速矽膠層析法，在庚烷中0%至100%乙酸乙酯的洗脫梯度進行純化。將純的級分蒸發至乾，提供呈無色油的(2R ,5R )-2-(羥甲基)-5-甲基哌-1,4-二甲酸1-苄酯4-三級丁酯（25.4 g，87%）。1H NMR (400 MHz, CD3 OD, 30°C): 1.12 (3H, dd), 1.46 (9H, s), 3.1 - 3.29 (2H, m), 3.53 - 3.66 (2H, m), 3.81 (1H, d), 3.88 - 4.02 (1H, m), 4.15 - 4.38 (2H, m), 5.06 - 5.26 (2H, m), 7.21 - 7.51 (5H, m)。有一個可交換的質子沒有看到。m/z: ES+ [M-Boc] = 265.1。
(2R ,5R )-1-[( 苄氧基 ) 羰基 ]-4-( 三級丁氧基 羰基 )-5- 甲基哌 -2- 甲酸
將高碘酸鈉（29.8 g，139.39 mmol）溶解於水（174 ml）和乙腈/碳酸二甲酯（93 ml，1 : 1比率）中，並且然後添加氯化釕（III）水合物（157 mg，0.70 mmol）。將溶液在冰浴中冷卻至0°C並且在15分鐘內緩慢添加(2R ,5R )-2-(羥甲基)-5-甲基哌-1,4-二甲酸1-苄酯4-三級丁酯（25.4 g，69.70 mmol）在乙腈/碳酸二甲酯（232 ml，1 : 1比率）中的溶液（使溶液沈澱）。在添加時，將溶液升至室溫並攪拌。45分鐘後，將反應混合物用水（300 ml）稀釋並且用乙酸乙酯（3 × 300 ml）萃取。將合併的有機物用鹽水（500 ml）洗滌且經硫酸鎂乾燥。將混合物通過短的矽藻土墊過濾並且減壓濃縮，得到淺棕色殘餘物。將殘餘物溶解於乙醚（100 ml）中並且緩慢濃縮並乾燥，得到淺棕色固體。將固體用庚烷（100 ml）研磨，得到微細固體，將其過濾、用庚烷（100 ml）洗滌並且在45°C下真空乾燥，得到呈米色固體的(2R ,5R )-1-[(苄氧基)羰基]-4-(三級丁氧基羰基)-5-甲基哌-2-甲酸（23.30 g，88%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C): 1.07 (3H, dd), 1.38 (9H, s), 3.17 - 3.4 (2H, m), 3.55 - 3.71 (1H, m), 4.04 - 4.32 (2H, m), 4.56 (1H, s), 5.01 - 5.23 (2H, m), 7.19 - 7.51 (5H, m), 13.02 (1H, s)。m/z: ES- [M-H]- = 377.2。
(2R ,5R )-5- 甲基哌 -1,2,4- 三甲酸 1- 苄酯 4- 三級丁酯 2- 甲酯
將(2R ,5R )-1-[(苄氧基)羰基]-4-(三級丁氧基羰基)-5-甲基哌-2-甲酸（23.3 g，61.57 mmol）在乙腈（400 ml）中的溶液置於水浴中並且添加碳酸鉀（12.76 g，92.36 mmol）。逐滴添加碘甲烷（5.75 ml，92.36 mmol）並且將懸浮液加熱至60°C。2小時後，將反應混合物冷卻至室溫並減壓濃縮，得到淺黃色殘餘物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯（300 ml）和水（300 ml）中。收集有機部分，並且用乙酸乙酯（300 ml）萃取水層。將合併的有機萃取物用鹽水（300 ml）洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，得到淺棕色油（27 g）。將粗產物藉由快速矽膠層析法，在庚烷中0%至70%乙酸乙酯的洗脫梯度進行純化。將純的級分蒸發至乾，提供呈無色油的(2R ,5R )-5-甲基哌-1,2,4-三甲酸1-苄酯4-三級丁酯2-甲酯（21.70 g，90%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C): 1.08 (3H, d), 1.39 (9H, s), 3.30 (3H, s), 3.64 (3H, t), 4.02 - 4.31 (2H, m), 4.69 (1H, s), 5.02 - 5.23 (2H, m), 7.23 - 7.5 (5H, m)。m/z: ES+ [M+H]+ = 393.3。
(3R ,6R )-6- 甲基哌 -1,3- 二甲酸 1- 三級丁酯 3- 甲酯
將(2R ,5R )-5-甲基哌-1,2,4-三甲酸1-苄酯4-三級丁酯2-甲酯（21.7 g，55.29 mmol）溶解於甲醇（276 ml）中並且添加10%鈀碳（4.34 g，40.78 mmol）。將混合物在室溫下在氫氣氣氛（0.5巴）下攪拌過夜。將反應混合物通過短的矽藻土墊過濾，用甲醇（200 ml）洗滌，並且將濾液減壓濃縮，得到灰色殘餘物。將殘餘物溶解於甲醇（100 ml）中並且使其穿過注射過濾器。將所得無色溶液減壓濃縮並且在45°C下真空乾燥，得到呈淺黃色油的(3R ,6R )-6-甲基哌-1,3-二甲酸1-三級丁酯3-甲酯（14.1 g，99%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.13 (3H, d), 1.37 (9H, s), 2.46 (1H, dd), 2.66 (1H, s), 2.93 (1H, dd), 3.15 (1H, dd), 3.56 (1H, d), 3.63 (3H, s), 3.95 - 4.07 (1H, m), 4.07 - 4.16 (1H, m)。m/z: ES+ [M-Boc] = 158.9。
(3R ,6R )-4-(7- 溴 -6- 氯 -8- 氟 -3- 硝基喹啉 -4- 基 )-6- 甲基哌 -1,3- 二甲酸 1- 三級丁酯 3- 甲酯
將(3R ,6R )-6-甲基哌-1,3-二甲酸1-三級丁酯3-甲酯（310 mg，1.20 mmol）在THF（4.56 ml）和DIPEA（0.226 ml，1.30 mmol）中的溶液用氮氣脫氣5分鐘。添加7-溴-4,6-二氯-8-氟-3-硝基喹啉（400 mg，1.00 mmol）並且將混合物加熱至60°C。三小時後，將反應混合物冷卻至室溫並真空濃縮。將棕色殘餘物溶解於二氯甲烷（20 ml）中並且用1M檸檬酸水溶液（20 ml）洗滌。收集有機部分，並且用另一份二氯甲烷（20 ml）洗滌水性萃取物。將合併的有機萃取物用鹽水（10 ml）洗滌，穿過疏水性玻璃料並濃縮，得到橙色固體。將固體用乙醚（30 ml）研磨，過濾並在真空空氣中乾燥，得到呈黃色固體的(3R ,6R )-4-(7-溴-6-氯-8-氟-3-硝基喹啉-4-基)-6-甲基哌-1,3-二甲酸1-三級丁酯3-甲酯（430 mg，77%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C): 1.19 (3H, d), 1.43 (9H, s), 3.29 (1H, s), 3.58 (3H, s), 3.66 (1H, d), 3.87 (1H, dd), 4.32 (2H, d), 4.47 (1H, d), 8.36 (1H, d), 9.16 (1H, s)。19F NMR (376 MHz, DMSO, 30°C): -107.64。m/z: ES+ [M+H]+ = 560.8。
(2R ,4aR )-10- 溴 -11- 氯 -9- 氟 -2- 甲基 -5- 側氧基 -1,2,4,4a,5,6- 六氫 -3H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -3- 甲酸三級丁酯
在室溫下向(3R ,6R )-4-(7-溴-6-氯-8-氟-3-硝基喹啉-4-基)-6-甲基哌-1,3-二甲酸1-三級丁酯3-甲酯（430 mg，0.77 mmol）在乙酸（7.5 ml）中的攪拌溶液中添加鐵粉（150 mg，2.68 mmol）。將所得懸浮液在80°C下攪拌。1小時後，將反應混合物減壓濃縮，得到棕色固體。將固體懸浮於二氯甲烷（30 ml）中，並且添加飽和碳酸氫鈉水溶液，直至溶液處於pH 8。將混合物通過矽藻土過濾（用二氯甲烷洗滌）。將各相分離並且將水層用二氯甲烷（30 ml）洗滌。將合併的有機萃取物用鹽水（30 ml）洗滌，穿過疏水性玻璃料並濃縮，得到呈淺棕色固體的(2R ,4aR )-10-溴-11-氯-9-氟-2-甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（371 mg，97%）。1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C): 1.44 (12H, s), 2.88 (1H, dd), 2.95 - 3.11 (1H, m), 3.35 - 3.48 (1H, m), 3.77 - 3.92 (1H, m), 4.09 - 4.3 (1H, m), 4.55 - 4.69 (1H, m), 7.94 (1H, d), 8.64 (1H, s), 11.06 (1H, s)。19F NMR (376 MHz, DMSO, 30°C): -108.63。m/z: ES+ [M+H]+ = 500.9。
(2R ,4aR )-10- 溴 -11- 氯 -9- 氟 -2,6- 二甲基 -5- 側氧基 -1,2,4,4a,5,6- 六氫 -3H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -3- 甲酸三級丁酯
將(2R ,4aR )-10-溴-11-氯-9-氟-2-甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（371 mg，0.74 mmol）和碳酸鉀（205 mg，1.48 mmol）在丙酮（6.96 ml）中的攪拌懸浮液在室溫下攪拌。添加碘甲烷（0.462 ml，7.42 mmol），並且將所得混合物在40°C下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫並蒸發至乾。將粗製殘餘物溶解於二氯甲烷（20 ml）中，用水（10 ml）萃取並用鹽水（10 ml）洗滌。使有機萃取物穿過疏水性玻璃料並濃縮，得到紅色泡沫。將粗產物藉由快速矽膠層析法，在二氯甲烷中0%至80%乙酸乙酯的洗脫梯度進行純化。將純的級分蒸發至乾，提供呈淺黃色固體的(2R ,4aR )-10-溴-11-氯-9-氟-2,6-二甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（248 mg，65%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C): 1.43 - 1.67 (12H, m), 2.97 (2H, s), 3.51 - 3.59 (5H, m), 4.51 (1H, s), 4.94 (1H, d), 8.00 (1H, d), 8.79 (1H, s)。19F NMR (376 MHz, CDCl3, 30°C): -107.72。m/z: ES+ [M+H]+ = 512.9。
(2R ,4aR )-11- 氯 -9- 氟 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-2,6- 二甲基 -5- 側氧基 -1,2,4,4a,5,6- 六氫 -3H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -3- 甲酸三級丁酯
將(2R ,4aR )-10-溴-11-氯-9-氟-2,6-二甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（248 mg，0.48 mmol）、(2-氟-6-羥苯基)硼酸（151 mg，0.97 mmol）和碳酸鉀（200 mg，1.45 mmol）在二㗁/水（4 ml，3 : 1比率）中的攪拌懸浮液用氮氣脫氣10分鐘。添加RuPhos Pd G3（40.4 mg，0.05 mmol）和RuPhos（22.52 mg，0.05 mmol）並且將混合物加熱至80°C。1.5小時後，將反應混合物冷卻至室溫並用乙酸乙酯（30 ml）稀釋。將溶液用水（30 ml）洗滌並且將水性部分用乙酸乙酯（30 ml）萃取。將合併的有機萃取物用鹽水（30 ml）洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾並真空濃縮，得到黃色殘餘物。將粗產物藉由快速矽膠層析法，在庚烷中0%至100%乙酸乙酯的洗脫梯度進行純化。將純的級分蒸發至乾，提供呈黃色乾膜的(2R ,4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-2,6-二甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（223 mg，85%）（作為阻轉異構體的1 : 1.2混合物）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C): 1.45 - 1.67 (12H, m), 2.86 - 3.08 (2H, m), 3.43 - 3.61 (5H, m), 4.25 - 4.58 (1H, m), 4.84 - 5.03 (1H, m), 5.74 - 6.28 (1H, m), 6.83 (2H, dt), 7.26 - 7.42 (1H, m), 7.82 - 8.13 (1H, m), 8.64 - 8.92 (1H, m)。19F NMR (376 MHz, CDCl3 , 30°C): -116.77, -116.29, -112.15, -112.03。m/z: ES+ [M+H]+ = 545.0。
(2R ,4aR )-11- 氯 -9- 氟 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-2,6- 二甲基 -2,3,4,4a- 四氫 -1H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -5(6H )- 酮（阻轉異構體 1 和阻轉異構體 2 ）
將(2R ,4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-2,6-二甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（223 mg，0.41 mmol）溶解於甲醇（2 ml）中並且添加鹽酸（6N，在異丙醇中）（2.73 ml，16.37 mmol）。將所得溶液在室溫下攪拌。35分鐘後，將反應混合物使用離子交換層析法，使用SCX-2筒純化，首先用甲醇，並且然後用在甲醇中的1M氨洗脫。收集純的級分並濃縮，得到呈黃色泡沫的(2R ,4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮（162 mg）（作為阻轉異構體的混合物）。將阻轉異構體使用超臨界流體層析法（SFC）（柱：菲羅門C4，30 × 250 mm，5微米；流動相A：45%甲醇（+0.1% NH3 ）/流動相B：scCO2；流速：100 ml/min；BPR：120巴；柱溫：40°C）進行分離。將含有所希望的產物的級分蒸發至乾，提供(2R ,4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體1（56 mg，34%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C): 1.60 (3H, d), 3.06 (2H, d), 3.24 (1H, dd), 3.47 - 3.6 (5H, m), 3.63 - 3.74 (1H, m), 6.83 (2H, t), 7.35 (1H, td), 8.03 (1H, d), 8.76 (1H, s)。有兩個可交換的質子沒有看到。19F NMR (376 MHz, CDCl3 , 30°C): -116.58, -112.03 - -111.57。m/z: ES+ [M+H]+ = 445.0。在此之後提供(2R ,4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體2（70 mg，43%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C): 1.55 (3H, d), 3.06 (2H, d), 3.21 (1H, dd), 3.54 (5H, d), 3.67 (1H, dd), 6.79 (1H, t), 6.85 (1H, d), 7.27 - 7.38 (1H, m), 7.88 (1H, d), 8.67 (1H, s)。有兩個可交換的質子沒有看到。19F NMR (376 MHz, CDCl3 , 30°C): -116.07, -113.08 - -112.15。m/z: ES+ [M+H]+ = 445.0。
(2R ,4aR )-11- 氯 -9- 氟 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-2,6- 二甲基 -3-( 丙 -2- 烯醯基 )-2,3,4,4a- 四氫 -1H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -5(6H )- 酮阻轉異構體 1 ，實例 21
將(2R ,4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮阻轉異構體1（56 mg，0.13 mmol）和三乙胺（23 µL，0.16 mmol）在二氯甲烷（1.19 ml）中的溶液在冰浴中冷卻至0°C。添加丙烯醯氯（11 µL，0.14 mmol），並且將所得混合物在0°C下攪拌。45分鐘後，添加另一份丙烯醯氯（11 µL，0.14 mmol），並且將混合物在0°C下攪拌。再過15分鐘後，將混合物藉由添加水（5 ml）淬滅並且用二氯甲烷（2 × 10 ml）萃取。使合併的有機物穿過疏水性玻璃料並減壓濃縮，得到黃色乾膜。將膜溶解於在甲醇（10 ml）中的1M氨中並且將懸浮液在室溫下攪拌。10分鐘後，將反應混合物減壓濃縮，得到黃色乾膜（70 mg）。將粗產物藉由快速矽膠層析法，在庚烷中0%至100%乙酸乙酯的洗脫梯度進行純化。將純的級分蒸發至乾，提供呈無色固體的(2R ,4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-2,6-二甲基-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮（7.8 mg，12%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C): 1.56 (3H, d), 2.85 - 3.1 (2H, m), 3.48 (3H, s), 3.56 - 3.66 (1H, m), 3.74 (1H, d), 4.74 (1H, d), 4.79 - 4.92 (1H, m), 5.74 (1H, d), 6.30 (1H, dd), 6.73 (1H, t), 6.79 (1H, d), 6.86 - 7.01 (1H, m), 7.26 (1H, td), 7.94 (1H, d), 8.71 (1H, s)。有一個可交換的質子沒有看到。19F NMR (376 MHz, CDCl3 , 30°C): -116.62, -112.24。m/z: ES+ [M+H]+ = 499.1。
(2R ,4aR )-11- 氯 -9- 氟 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-2,6- 二甲基 -3-( 丙 -2- 烯醯基 )-2,3,4,4a- 四氫 -1H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -5(6H )- 酮阻轉異構體 2 ，實例 22
將(2R ,4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮阻轉異構體2（70 mg，0.16 mmol）和三乙胺（29 µL，0.20 mmol）在二氯甲烷（1.53 ml）中的溶液在冰浴中冷卻至0°C。添加丙烯醯氯（14 µL，0.17 mmol），並且將所得混合物在0°C下攪拌。10分鐘後，添加另一份丙烯醯氯（14.06 µL，0.17 mmol），並且將混合物在0°C下攪拌。再10分鐘後，將混合物藉由添加水（5 ml）淬滅並且用二氯甲烷（2 × 10 ml）萃取。使合併的有機物穿過疏水性玻璃料並減壓濃縮，得到黃色乾膜。將膜溶解於在甲醇（10 ml）中的1M氨中並且將懸浮液在室溫下攪拌。15分鐘後，將反應混合物減壓濃縮，得到黃色乾膜。將粗產物藉由製備型HPLC（柱：沃特世CSH C18 OBD柱，30 × 100 mm內徑，5微米粒徑），使用水（含有按體積計1%的NH4OH（28%-30%，在H2O中））和乙腈的極性遞減混合物作為洗脫液進行純化（使用20%至35%乙腈的平緩梯度）。將含有所希望的化合物的級分蒸發至乾，提供呈無色固體的(2R ,4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-2,6-二甲基-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮（29.1 mg，37%）。1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C): 1.57 (1H, s), 1.66 (3H, d), 3.01 (1H, d), 3.15 (1H, d), 3.56 (3H, s), 3.65 (1H, s), 3.81 (1H, d), 4.81 (1H, d), 5.00 (1H, s), 5.80 (1H, d), 6.36 (1H, d), 6.75 - 6.9 (2H, m), 6.93 - 7.1 (1H, m), 7.35 (1H, td), 8.02 (1H, s), 8.80 (1H, s)。19F NMR (376 MHz, CDCl3 , 30°C): -112.04, -116.25。m/z: ES+ [M+H]+ = 499。
(4aR )-10- 溴 -11- 氯 -9- 甲氧基 -1,2,4a,5- 四氫吡 并 [1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -3(4H )- 甲酸三級丁酯
將甲醇鈉（在甲醇中的25重量%溶液，0.278 mL，1.22 mmol）添加至(4aR )-10-溴-11-氯-9-氟-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（576 mg，1.22 mmol）在二㗁（10 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在100°C下攪拌2 h。使反應混合物冷卻，用水（50 mL）稀釋，並且用EtOAc（2 × 75 mL）萃取，將有機萃取物合併，用鹽水（50 mL）洗滌，用MgSO4 乾燥，過濾並且真空濃縮，提供粗產物。將該粗產物藉由快速矽膠層析法（在庚烷中0%至50% EtOAc）進行純化，得到呈黃色泡沫的(4aR )-10-溴-11-氯-9-甲氧基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（389 mg，72%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.49 (9H, s), 3.08-3.18 (1H, m), 3.32 (1H, s), 3.42 (2H, d), 3.65 (1H, dd), 3.96 (2H, dd), 4.15 (3H, s), 4.28 (2H, d), 7.81 (1H, s), 8.55 (1H, s)，m/z ES+ [M+H]+ 484。
(4aR )-11- 氯 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-9- 甲氧基 -1,2,4a,5- 四氫吡 并 [1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -3(4H )- 甲酸三級丁酯
將RuPhos Pd G3（67 mg，0.08 mmol）、RuPhos（37.4 mg，0.08 mmol）、K2 CO3 （222 mg，1.60 mmol）和(2-氟-6-羥苯基)硼酸（250 mg，1.60 mmol）添加至(4aR )-10-溴-11-氯-9-甲氧基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（389 mg，0.80 mmol）在二㗁（6 mL）和水（1.5 mL）中的攪拌且脫氣的溶液中。將所得混合物在80°C下攪拌17 h。將反應混合物用水（25 mL）稀釋，並且用EtOAc（50 mL）萃取，將水層用1 N檸檬酸調節至pH 5，用EtOAc（75 mL）萃取。將有機萃取物合併，用鹽水（50 mL）洗滌，乾燥（MgSO4 ），過濾並真空濃縮，得到粗產物。將該粗產物藉由快速矽膠層析法（在庚烷中0%至70% EtOAc）進行純化，得到呈黃色膠狀物的標題化合物（175 mg）。將該標題化合物藉由SFC（柱：菲羅門A1，30 × 250 mm，5 µm，流動相：35% IPA + 0.1% DEA/55% scCO2，流速：80 mL/min，BPR：120巴，柱溫：40°C，UV最大值226 nm）進行純化，提供呈淺黃色固體的(4aR )-11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-9-甲氧基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯的阻轉異構體1（51 mg，12%，98.4% ee）；1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.50 (9H, s), 3.23 - 3.46 (4H, m), 3.5-3.62 (1H, m), 3.71 (1H, dd), 3.88 (1H, dd), 3.93 (3H, s), 4.29 (2H, d), 6.81 (1H, t), 6.88 (1H, d), 7.32 (1H, td), 7.84 (1H, s), 8.55 (1H, s)，未看到OH，m/z ES+ [M+H]+ 516。在此之後提供呈淺黃色固體的(4aR )-11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-9-甲氧基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯的阻轉異構體2（56 mg，14%，99.4% ee）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.50 (9H, s), 3.04-3.14 (1H, m), 3.33-3.54 (3H, m), 3.61 (1H, dd), 3.86 (3H, s), 3.86-3.95 (1H, m), 4.04 (1H, d), 4.29 (2H, q), 6.76 (1H, t), 6.90 (1H, d), 6.90 - 7.00 (1H, brs), 7.31 (1H, td), 7.66 (1H, s), 8.42 (1H, s)，m/z ES+ [M+H]+ 516。
2-[(4aR )-11- 氯 -9- 甲氧基 -1,2,3,4,4a,5- 六氫吡 并 [1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -10- 基 ]-3- 氟苯酚阻轉異構體 1
將在二㗁（1.1 mL，4.15 mmol）中的4M HCl的MeOH（1 mL）溶液添加至(4aR )-11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-9-甲氧基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯的阻轉異構體1（51 mg，0.10 mmol）在MeOH（1 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在rt下攪拌3 h。將反應混合物使用SCX柱（1M NH3 /MeOH）進行純化，得到呈米色固體的2-[(4aR )-11-氯-9-甲氧基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-10-基]-3-氟苯酚的阻轉異構體1（42 mg，100%）；1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.96-3.22 (6H, m), 3.43 (1H, d), 3.88 (3H, s), 4.25-4.34 (1H, m), 4.51 (1H, t), 6.73 (1H, t), 6.80 (1H, d), 7.26 (1H, q), 7.80 (1H, s), 8.53 (1H, s), 9.85 (1H, s)，未觀察到NH，m/z ES+ [M+H]+ 416。
2-[(4aR )-11- 氯 -9- 甲氧基 -1,2,3,4,4a,5- 六氫吡 并 [1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -10- 基 ]-3- 氟苯酚阻轉異構體 2
將在二㗁（1.1 mL，4.34 mmol）中的4M HCl的MeOH（1 mL）溶液添加至(4aR )-11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-9-甲氧基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯的阻轉異構體2（56 mg，0.11 mmol）在MeOH（1 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在rt下攪拌3 h。將反應混合物藉由SCX（1M NH3 /MeOH）進行純化，提供呈米色固體的2-[(4aR )-11-氯-9-甲氧基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-10-基]-3-氟苯酚的阻轉異構體2（47 mg，100%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.86-3.15 (6H, m), 3.38 (1H, d), 3.88 (3H, s), 4.23 - 4.32 (1H, m), 4.50 (1H, t), 6.74 (1H, t), 6.80 (1H, d), 7.26 (1H, q), 7.78 (1H, s), 8.52 (1H, s), 9.82 (1H, s)；m/z ES+ [M+H]+ 416。
1-[(4aR )-11- 氯 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-9- 甲氧基 -1,2,4a,5- 四氫吡 并 [1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -3(4H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮（阻轉異構體 1 ，化合物 23 ）
將丙烯醯氯（7.81 µl，0.10 mmol）添加至2-[(4aR )-11-氯-9-甲氧基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-10-基]-3-氟苯酚的阻轉異構體1（40 mg，0.10 mmol）和NEt3 （0.027 mL，0.19 mmol）在DCM（2 mL）中的冷卻至-70°C的攪拌溶液中。將所得溶液在-70°C下攪拌20 min。將反應混合物真空濃縮，重新溶解於THF（1 mL）中並且添加氫氧化鋰水合物（8.1 mg，0.19 mmol）在水（0.5 mL）中的溶液。將所得溶液在rt下攪拌30 min。將反應混合物用2M HCl調節至pH 4，濃縮並且藉由製備型HPLC（沃特世CSH C18 OBD柱，30 × 100 mm內徑，5 µm粒徑），使用水（含有按體積計1%的NH4 OH（28%-30%，在H2 O中））和MeCN作為洗脫液進行純化。此舉得到呈白色固體的1-[(4aR )-11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-9-甲氧基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-基]丙-2-烯-1-酮的阻轉異構體1（6 mg，13%）；1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 3.52-3.69 (3H, m), 3.77 (1H, s), 3.86 (3H, s), 3.97 (1H, s), 4.07-4.5 (4H, m), 5.76 (1H, s), 6.18 (1H, d), 6.57 (1H, s), 6.70 (1H, d), 6.86 (1H, s), 7.11- 7.25 (1H, m), 7.84 (1H, s), 8.53 (1H, s)；m/z ES+ [M+H]+ 470。
1-[(4aR )-11- 氯 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-9- 甲氧基 -1,2,4a,5- 四氫吡 并 [1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -3(4H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮（阻轉異構體 2 ，化合物 24 ）
在-70°C下將丙烯醯氯（8.79 µl，0.11 mmol）在DCM（0.5 mL）中的溶液緩慢添加至2-[(4aR )-11-氯-9-甲氧基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-10-基]-3-氟苯酚的阻轉異構體2（45 mg，0.11 mmol）和NEt3 （0.030 mL，0.22 mmol）在DCM（2 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在-70°C下攪拌20 min。將反應混合物真空濃縮並且將殘餘物藉由製備型HPLC（沃特世CSH C18 OBD柱，30 × 100 mm內徑，5 µm粒徑），使用水（含有按體積計1%的NH4 OH（28%-30%，在H2 O中））和MeCN作為洗脫液進行純化。此舉得到呈白色固體的1-[(4aR )-11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-9-甲氧基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-基]丙-2-烯-1-酮的阻轉異構體2（20 mg，40%）；1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 3.44- 3.58 (3H, m), 3.70 (1H, s), 3.84-4.02 (1H, m), 3.88 (3H, s), 4.06- 4.28 (3H, m), 4.37 (1H, d), 5.76 (1H, s), 6.18 (1H, d), 6.64- 6.95 (3H, m), 7.2-7.28 (1H, m), 7.85 (1H, s), 8.54 (1H, s)；m/z ES+ [M+H]+ 470。
4- 溴 -5- 甲基 -1H - 苯并咪唑
將3-溴-4-甲基苯-1,2-二胺（2.0 g，9.95 mmol）溶解於甲酸（20 mL，530.15 mmol）中，並且將所得混合物在100°C下攪拌75分鐘。將反應物冷卻至rt並且真空除去溶劑。將反應混合物使用SCX-2筒（1M，然後7M NH3 /MeOH）進行純化，得到呈棕色固體的4-溴-5-甲基-1H -苯并咪唑（2.1 g，100%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 2.54 (3H, s), 7.19 (1H, d), 7.57 (1H, s), 8.03 (1H, s), 9.25 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 211.0。
4- 溴 -5- 甲基 -1-( 㗁 -2- 基 )-1H - 苯并咪唑
將4-溴-5-甲基-1H -苯并咪唑（2.1 g，9.94 mmol）、3,4-二氫-2H -哌喃（4.54 mL，49.68 mmol）和4-甲基苯磺酸水合物（0.283 g，1.49 mmol）在THF（80 mL）中的混合物在65°C下攪拌23 h。將反應混合物冷卻至rt並且真空濃縮。將所得殘餘物溶解於EtOAc（150 mL）中，並依次用飽和NaHCO3 水溶液（75 mL）和鹽水（50 mL）洗滌。使有機層穿過疏水性玻璃料並真空濃縮，提供粗產物。將該粗產物藉由快速矽膠層析法（在庚烷中0%至80% EtOAc）進行純化，得到呈橙色固體的4-溴-5-甲基-1-(㗁-2-基)-1H -苯并咪唑（2.2 g，75%）；1H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C): 1.63-1.85 (3H, m), 2.04-2.21 (3H, m), 2.54 (3H, s), 3.74 (1H, td), 4.10 (1H, d), 5.46 (1H, dd), 7.17 (1H, d), 7.36 (1H, d), 8.06 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ 297.1。
[5- 甲基 -1-( 㗁 -2- 基 )-1H - 苯并咪唑 -4- 基 ] 硼酸
將二氯雙(三環己基膦)鈀（II）（525 mg，0.71 mmol）、4,4,4',4',5,5,5'，5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷（dioxaborolane）)（1.81 g，7.11 mmol）、4-溴-5-甲基-1-(㗁-2-基)-1H -苯并咪唑（2.1 g，7.11 mmol）和乙酸鉀（1.75 g，17.79 mmol）溶解於DMA（20 mL）中。將所得溶液在155°C下攪拌105 min。將反應混合物冷卻至室溫並且用水（80 mL）稀釋。將水層用EtOAc（3 × 80 mL）萃取，並且將合併的有機萃取物用水（80 mL）和鹽水（80 mL）洗滌。使有機部分穿過疏水性玻璃料並真空濃縮，提供粗製棕色固體。將固體藉由製備型HPLC（RediSepRF C18 GOLD，150克HP C18）進行純化，用水（含有按體積計0.1%的甲酸）和MeCN（10%-100%梯度）洗脫，得到呈橙色固體的[5-甲基-1-(㗁-2-基)-1H -苯并咪唑-4-基]硼酸（1.87 g，＞ 100%），將其不經進一步純化而使用；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C): 1.75 (2H, d), 2.13-2.25 (2H, m), 2.60 (3H, s), 2.63-2.69 (2H, m), 3.75 (2H, td), 5.68 (1H, dd), 7.13 (1H, d), 7.61 (1H, d), 8.46 (1H, s), 8.95 (2H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ 261.1。
(4aR )-11- 氯 -9- 氟 -6- 甲基 -10-[5- 甲基 -1-( 㗁 -2- 基 )-1H - 苯并咪唑 -4- 基 ]-5- 側氧基 -1,2,4,4a,5,6- 六氫 -3H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -3- 甲酸三級丁酯
將RuPhos Pd G3（111 mg，0.13 mmol）、RuPhos（62.1 mg，0.13 mmol）、K2 CO3 （460 mg，3.33 mmol）、(R )-10-溴-11-氯-9-氟-6-甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（665 mg，1.33 mmol）和[5-甲基-1-(㗁-2-基)-1H -苯并咪唑-4-基]硼酸（989 mg，2.66 mmol）在1,4-二㗁（50 mL）和水（12.5 mL）中的脫氣混合物在100°C下攪拌過夜。將反應混合物冷卻並且真空濃縮。添加EtOAc（100 mL）並且將混合物用水（40 mL）和鹽水（40 mL）洗滌。使有機相穿過相分離器筒並真空乾燥，得到粗產物。將該粗產物使用反相層析法（柱：沃特世CSH C18 OBD柱，30 × 100 mm內徑，5 µm粒徑），使用水（+0.1%甲酸）和MeCN作為洗脫液進行純化，得到(4aR )-11-氯-9-氟-6-甲基-10-[5-甲基-1-(㗁-2-基)-1H -苯并咪唑-4-基]-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（53 mg，6%，作為阻轉異構體的1 : 1.8混合物）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C): 1.25 (2H, s), 1.47 (9H, s), 1.70 (4H, d), 1.96-2.1 (3H, m), 2.19 (2H, s), 2.22 (2H, s), 3.52 (3H, s), 3.78 (1H, s), 3.90 (2H, s), 4.02 (1H, d), 4.77 (1H, d), 5.71 (1H, d), 7.32 (1H, d), 7.70 (1H, d), 8.12 (1H, s), 8.27 (1H, s), 9.01 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ 635.2。
(4aR )-11- 氯 -9- 氟 -6- 甲基 -10-(5- 甲基 -1H - 苯并咪唑 -4- 基 )-2,3,4,4a- 四氫 -1H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -5(6H )- 酮
將(4aR )-11-氯-9-氟-6-甲基-10-(5-甲基-1-(四氫-2H -哌喃-2-基)-1H -苯并[d ]咪唑-4-基)-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（50 mg，0.08 mmol）溶解於氯化氫（6M，在IPA中，525 µL，3.15 mmol）中並且在60°C下加熱。3小時後，將混合物冷卻至rt並且真空濃縮。將所得殘餘物使用SCX-2筒（1M NH3 /MeOH）進行純化，得到呈淺黃色乾膜的(4aR )-11-氯-9-氟-6-甲基-10-(5-甲基-1H -苯并咪唑-4-基)-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮（31 mg，87%）（作為阻轉異構體的1.9 : 1混合物）；m/z: ES+ [M+H]+ = 451.0。
(4aR )-11- 氯 -9- 氟 -6- 甲基 -10-(5- 甲基 -1H - 苯并咪唑 -4- 基 )-3-( 丙 -2- 烯醯基 )-2,3,4,4a- 四氫 -1H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -5(6H )- 酮（阻轉異構體 1 ，化合物 25 ；阻轉異構體 2 ，化合物 26 ）
在-78°C下向(4aR )-11-氯-9-氟-6-甲基-10-(5-甲基-1H -苯并咪唑-4-基)-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮（31 mg，0.07 mmol）和NEt3 （15 µL，0.11 mmol）在DCM（1 mL）中的溶液中添加丙烯醯氯（5.83 µL，0.07 mmol）。將反應混合物在-78°C下攪拌20 min。將混合物在-78°C下用MeOH（0.2 mL）淬滅並且真空濃縮，得到淺棕色固體（60 mg）。將阻轉異構體使用反向層析法（柱：沃特世CSH C18 OBD柱，30 × 100 mm內徑，5 µm粒徑），使用水（含有按體積計0.3%的NH4 OH（28%-30%，在H2 O中））和MeCN作為洗脫液進行分離，得到呈無色固體的(4aR )-11-氯-9-氟-6-甲基-10-(5-甲基-1H -苯并咪唑-4-基)-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體1（3 mg，8%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C): 2.27 (3H, s), 2.76-2.89 (1H, m), 3.16 (1H, s), 3.29 (1H, d), 3.49-3.69 (5H, m), 4.74 (1H, s), 4.93 (1H, s), 5.81 (1H, d), 6.38 (1H, dd), 7.02 (1H, d), 7.30 (1H, d), 7.66 (1H, d), 8.00 (2H, s), 8.73 (1H, s)；19 F NMR (376 MHz, CDCl3, 30°C): -118.57 - -117.59；m/z: ES+ [M+H]+ = 505.0。在此之後得到呈無色固體的(4aR )-11-氯-9-氟-6-甲基-10-(5-甲基-1H -苯并咪唑-4-基)-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮（6 mg，16%）的阻轉異構體2；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C): 2.27 (3H, s), 2.61 (1H, s), 2.92-3.16 (2H, m), 3.5-3.73 (5H, m), 4.57-4.72 (1H, m), 4.84-5.03 (1H, m), 5.80 (1H, d), 6.36 (1H, dd), 6.95-7.1 (1H, m), 7.29 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.94 (1H, s), 8.02 (1H, s), 8.82 (1H, s)。19 F NMR (376 MHz, CDCl3 , 30°C): -118.9 - -118.21；m/z: ES+ [M+H]+ = 505.1。
(2R ,4aR )-11- 氯 -9- 氟 -2,6- 二甲基 -10-[5- 甲基 -1-( 㗁 -2- 基 )-1H - 苯并咪唑 -4- 基 ]-5- 側氧基 -1,2,4,4a,5,6- 六氫 -3H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -3- 甲酸三級丁酯
將(2R ,4aR )-10-溴-11-氯-9-氟-2,6-二甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（332 mg，0.65 mmol）、[5-甲基-1-(㗁-2-基)-1H -苯并咪唑-4-基]硼酸（467 mg，1.62 mmol）和K2 CO3 （268 mg，1.94 mmol）在二㗁（4.85 mL）和水（1.62 mL）中的攪拌懸浮液用氮氣脫氣10分鐘。添加RuPhos Pd G3（54 mg，0.06 mmol）和RuPhos（30 mg，0.06 mmol）並且將混合物在90°C下加熱過夜。將冷卻的反應混合物用EtOAc（20 mL）稀釋，並且用水（10 mL）洗滌。將水層用另一份EtOAc（20 mL）萃取，並且將合併的有機物用鹽水（10 mL）洗滌，乾燥（MgSO4 ），過濾並且真空濃縮，得到黃色殘餘物。將該殘餘物藉由快速矽膠層析法（在庚烷中0%至100% EtOAc，並且然後在DCM中10% 1M NH3 /MeOH）進行純化，得到呈棕色乾膜的(2R ,4aR )-11-氯-9-氟-2,6-二甲基-10-[5-甲基-1-(㗁-2-基)-1H -苯并咪唑-4-基]-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（398 mg，95%）（作為阻轉異構體的1 : 1混合物）；m/z: ES+ [M+H]+ = 649.1。
(2R ,4aR )-11- 氯 -9- 氟 -2,6- 二甲基 -10-(5- 甲基 -1H - 苯并咪唑 -4- 基 )-2,3,4,4a- 四氫 -1H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -5(6H )- 酮阻轉異構體 1 和 2
將(2R ,4aR )-11-氯-9-氟-2,6-二甲基-10-[5-甲基-1-(㗁-2-基)-1H -苯并咪唑-4-基]-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（398 mg，0.61 mmol）溶解於HCl（6M，在IPA中，4.09 mL，24.52 mmol）中並且將所得溶液在60°C下加熱2.5 h。將混合物冷卻至rt並且真空濃縮。將所得殘餘物使用SCX-2筒（1M NH3 /MeOH）進行純化，得到呈淺紅色乾膜的標題化合物（作為阻轉異構體的混合物）。將阻轉異構體藉由SFC（柱：Chiralpak OD，20 × 250 mm，5 µm；流動相A：45% MeOH（+0.1% NH3 ）/流動相B：55% scCO2；流速：60 mL/min；BPR：120巴；柱溫：40°C）進行分離，提供呈淺棕色乾膜的(2R ,4aR )-11-氯-9-氟-2,6-二甲基-10-(5-甲基-1H -苯并咪唑-4-基)-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體1（74 mg，26%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C): 1.43 (3H, dd), 2.17 (3H, s), 3-3.18 (3H, m), 3.36 (2H, s), 3.52 (3H, s), 3.76 (1H, dd), 7.24 (1H, dd), 7.55 (1H, d), 7.67 (1H, d), 8.03-8.15 (2H, m), 8.93 (1H, d), 12.19 (0.5H, s), 12.49 (0.5H, s)；19 F NMR (376 MHz, DMSO, 30°C): -119.49, -119.36；m/z: ES+ [M+H]+ = 465.0。在此之後提供呈淺棕色乾膜的(2R ,4aR )-11-氯-9-氟-2,6-二甲基-10-(5-甲基-1H -苯并咪唑-4-基)-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮（51 mg，18%）的阻轉異構體2；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C): 1.43 (3H, t), 2.19 (3H, s), 3.08 (3H, p), 3.33 - 3.39 (2H, m), 3.51 (3H, d), 3.68 (0.5H, d), 3.74 (0.5H, d), 7.23 (1H, dd), 7.55 (1H, d), 7.66 (1H, d), 8 - 8.13 (2H, m), 8.92 (1H, d), 12.19 (0.5H, s), 12.47 (0.5H, s)；19 F NMR (376 MHz, DMSO, 30°C): -119.45, -119.22；m/z: ES+ [M+H]+ = 465.0。
(2R ,4aR )-11- 氯 -9- 氟 -2,6- 二甲基 -10-(5- 甲基 -1H - 苯并咪唑 -4- 基 )-3-( 丙 -2- 烯醯基 )-2,3,4,4a- 四氫 -1H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -5(6H )- 酮（阻轉異構體 1 ，化合物 27 ）
將(2R ,4aR )-11-氯-9-氟-2,6-二甲基-10-(5-甲基-1H -苯并咪唑-4-基)-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體1（74 mg，0.16 mmol）和NEt3 （43 µL，0.32 mmol）在DCM（1.5 mL）中的溶液冷卻至-78°C。添加丙烯醯氯（13.5 µL，0.17 mmol），並且將反應混合物在-78°C下攪拌20 min。將混合物在-78°C下用MeOH（0.3 mL）淬滅並且真空除去溶劑，得到淺棕色固體。將粗產物藉由製備型HPLC（柱：沃特世CSH C18 OBD，30 × 100 mm內徑，5 µm粒徑），使用水（含有按體積計0.3%的NH4 OH（28%-30%，在H2 O中））和MeCN作為洗脫劑（使用30%至60% MeCN的平緩梯度）進行純化，提供呈無色固體的(2R ,4aR )-11-氯-9-氟-2,6-二甲基-10-(5-甲基-1H -苯并咪唑-4-基)-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體1（20 mg，25%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 100°C): 1.58 (3H, d), 2.20 (3H, s), 2.97 - 3.01 (1H, m), 3.20 (1H, d), 3.53 (3H, s), 3.59- 3.78 (1H, m), 3.97 (1H, d), 4.64- 4.92 (2H, m), 5.72 (1H, dd), 6.13 (1H, dd), 6.84-7.01 (1H, m), 7.24 (1H, d), 7.55- 7.67 (1H, m), 8.01 (1H, s), 8.08 (1H, d), 8.99 (1H, s), 11.94 (1H, s)；19 F NMR (376 MHz, DMSO, 30°C): -119.46, -119.23；m/z: ES+ [M+H]+ = 519.0。
(2R ,4aR )-11- 氯 -9- 氟 -2,6- 二甲基 -10-(5- 甲基 -1H - 苯并咪唑 -4- 基 )-3-( 丙 -2- 烯醯基 )-2,3,4,4a- 四氫 -1H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -5(6H )- 酮（阻轉異構體 2 ，化合物 28 ）
將(2R ,4aR )-11-氯-9-氟-2,6-二甲基-10-(5-甲基-1H -苯并咪唑-4-基)-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體2（51 mg，0.11 mmol）和NEt3 （30 µL，0.22 mmol）在DCM（1 mL）中的溶液冷卻至-78°C。添加丙烯醯氯（9.31 µL，0.12 mmol），並且將反應混合物在-78°C下攪拌10 min。將反應混合物在-78°C下用MeOH（0.3 mL）淬滅並且真空除去溶劑，得到淺棕色固體。將粗產物藉由製備型HPLC（柱：沃特世CSH C18 OBD，30 × 100 mm內徑，5 µm粒徑），使用水（含有按體積計0.3%的NH4 OH（28%-30%，在H2 O中））和MeCN作為洗脫劑進行純化，提供呈無色固體的(2R ,4aR )-11-氯-9-氟-2,6-二甲基-10-(5-甲基-1H -苯并咪唑-4-基)-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體2（15 mg，27%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 100°C): 1.57 (3H, d), 2.22 (3H, s), 2.99 (1H, d), 3.23 (1H, d), 3.53 (3H, s), 3.65-3.78 (1H, m), 3.93 (1H, s), 4.58-4.92 (2H, m), 5.72 (1H, dd), 6.13 (1H, dd), 6.91 (1H, s), 7.24 (1H, d), 7.61 (1H, s), 8.01 (1H, s), 8.08 (1H, s), 8.99 (1H, s), 11.8-12.41 (1H, m)；19 F NMR (376 MHz, DMSO, 30°C): -119.42, -119.35, -119.22, -119.14；m/z: ES+ [M+H]+ = 519.0。
(2R ,4aR )-11- 氯 -3-[(2E )-4-( 二甲基胺基 ) 丁 -2- 烯醯基 ]-9- 氟 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-2,6- 二甲基 -2,3,4,4a- 四氫 -1H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -5(6H )- 酮（阻轉異構體 2 ，化合物 29 ）
將(2R ,4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體2（265 mg，0.6 mmol）和(E )-4-(二甲基胺基)丁-2-烯酸鹽酸鹽（109 mg，0.66 mmol）溶解於DCM（5.6 mL）和DIPEA（0.42 mL，2.38 mmol）中。添加O -(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N ,N ,N ',N '-四甲基脲六氟磷酸鹽（272 mg，0.71 mmol）並且將溶液在rt下攪拌。30 min後，將反應混合物用DCM（10 mL）稀釋，用飽和NaHCO3 水溶液（5 mL）洗滌。將有機部分用鹽水（10 mL）洗滌，乾燥（相分離器）並且真空濃縮，得到橙色殘餘物。將粗產物藉由製備型HPLC（柱：沃特世CSH C18 OBD柱，30 × 100 mm內徑，5 µm粒徑），使用水（含有0.1%甲酸）和MeCN作為洗脫液進行純化，提供120.9 mg的作為甲酸鹽的產物。將該物質溶解於在DCM（20 mL）中的10% MeOH中並且用飽和NaHCO3 水溶液（10 mL）洗滌。將有機部分乾燥（相分離器）並且真空濃縮。將樣品在真空烘箱中在50°C下乾燥過夜，得到呈淺黃色固體的(2R ,4aR )-11-氯-3-[(2E )-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體2（92 mg，28%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C): 1.67 (4H, d), 2.49-2.75 (6H, m), 2.9-3 (1H, m), 3.07-3.2 (2H, m), 3.45-3.63 (5H, m), 3.76-3.87 (1H, m), 4.82 (1H, d), 4.93-5.07 (1H, m), 6.78-6.93 (3H, m), 7.08 (1H, d), 7.37 (1H, td), 8.01 (1H, d), 8.79 (1H, s)。19F NMR (376 MHz, CDCl3 , 30°C): -116.40, -112.18；m/z: ES+ [M+H]+ = 556.0。
6- 氯 -8- 氟 -7-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-3- 硝基喹啉 -4(1H )- 酮
將RuPhos（1.45 g，3.11 mmol）和RuPhos Pd G3（2.60 g，3.11 mmol）添加至7-溴-6-氯-8-氟-3-硝基喹啉-4(1H )-酮（10 g，31.11 mmol）、(2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸（10.57 g，62.21 mmol）和K2 CO3 （12.90 g，93.32 mmol）在二㗁（400 mL）和水（100 mL）中的脫氣混合物中。將反應混合物在70°C下攪拌1 h，並且然後再添加一部分的(2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸（5 g）並繼續攪拌。2 h後，添加另一份(2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸（2.5 g）。1 h後，添加另一份(2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸（2.5 g）。1小時後，添加最後一份(2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸（2 g），並且繼續攪拌1 h，並且然後冷卻至rt過夜。將反應混合物用EtOAc（500 mL）稀釋，並且將有機層用2N NaOH水溶液（2 × 250 mL）洗滌。將水層合併並且用EtOAc（250 mL）反萃取，並且將合併的有機層用鹽水（500 mL）洗滌，然後乾燥並真空濃縮。將殘餘物在乙醚中攪拌過夜並且濾出所得固體，用新鮮的乙醚充分洗滌，並且然後乾燥，提供呈黃色固體的6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-硝基喹啉-4(1H )-酮（13.84 g，＞ 100%），將其不經進一步純化而使用；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C): 3.78 (3H, d), 6.98 (1H, t), 7.05 (1H, d), 7.48-7.57 (1H, m), 8.08 (1H, d), 8.94 (1H, d)；m/z: ES+ [M+H]+ 367。
4,6- 二氯 -8- 氟 -7-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-3- 硝基喹啉
向6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-硝基喹啉-4(1H )-酮（11.41 g，31.11 mmol）在DMF（80 mL）中的攪拌懸浮液中添加三氯化磷醯（3.19 mL，34.22 mmol）並且將反應混合物在100°C下加熱1 h，然後再添加三氯化磷醯（1 mL）。1 h後，添加三氯化磷醯（0.5 mL）並且將反應混合物攪拌1 h，然後使其冷卻至rt。將反應混合物倒在冰（800 g）上，並且濾出固體。將濾餅用水洗滌並且真空乾燥，提供淺棕色固體。將該固體藉由快速矽膠層析法（在庚烷中0%至20% EtOAc）進行純化，提供呈白色固體的4,6-二氯-8-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-硝基喹啉（4.13 g，33%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C): 3.80 (3H, s), 7.03-7.09 (1H, m), 7.13 (1H, d), 7.57-7.66 (1H, m), 8.47 (1H, d), 9.48 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ 385。
(3R ,6R )-4-[6- 氯 -8- 氟 -7-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-3- 硝基喹啉 -4- 基 ]-6- 甲基哌 -1,3- 二甲酸 1- 三級丁酯 3- 甲酯
將(3R ,6R )-6-甲基哌-1,3-二甲酸1-三級丁酯3-甲酯（724 mg，2.80 mmol）在THF（11 mL）和DIPEA（0.53 mL，3.04 mmol）中的溶液脫氣。添加4,6-二氯-8-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-硝基喹啉（900 mg，2.34 mmol）並且將混合物在60°C下加熱過夜。將反應混合物冷卻至rt並且真空濃縮，得到棕色殘餘物。將殘餘物溶解於DCM（50 mL）中並且用1M檸檬酸水溶液（30 mL）洗滌。收集有機部分，並且用DCM（20 mL）洗滌水層。將合併的有機物用鹽水（30 mL）洗滌，乾燥（相分離器）並且真空濃縮，得到紅色殘餘物。將該殘餘物藉由快速矽膠層析法（在DCM中0%至20% EtOAc）進行純化，提供呈黃色泡沫的(3R ,6R )-4-[6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-硝基喹啉-4-基]-6-甲基哌-1,3-二甲酸1-三級丁酯3-甲酯（1.31 g，92%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C): 1.34 (3H, d), 1.50 (9H, s), 3.19 (1H, d), 3.73 (3H, s), 3.74-3.79 (1H, m), 3.81 (3H, d), 4.16 (1H, d), 4.24 (1H, s), 4.53 (2H, d), 6.87 (2H, td), 7.42-7.51 (1H, m), 8.33 (1H, d), 9.00 (1H, d)；19 F NMR: (376 MHz, CDCl3, 30°C) -115.67, -115.46, -112.26 (J = 7.5), -111.81 (J = 11.9)；m/z: ES+ [M+H]+ = 607.0。
(2R ,4aR )-11- 氯 -9- 氟 -10-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-2- 甲基 -5- 側氧基 -1,2,4,4a,5,6- 六氫 -3H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -3- 甲酸三級丁酯
在rt下向(3R ,6R )-4-[6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-硝基喹啉-4-基]-6-甲基哌-1,3-二甲酸1-三級丁酯3-甲酯（1.3 g，2.14 mmol）在乙酸（21 mL）中的攪拌溶液中添加鐵粉（419 mg，7.50 mmol）並且將所得反應混合物在80°C下攪拌。45 min後，將反應混合物真空濃縮，得到棕色固體。將該固體懸浮於DCM（50 mL）中並且添加飽和NaHCO3 水溶液，直至溶液處於pH 8。將混合物藉由CELITETM 過濾（用DCM洗滌）。將各相分離並且將水層用DCM（50 mL）洗滌。將合併的有機物用鹽水（50 mL）洗滌，乾燥（相分離器）並且真空濃縮，得到淺黃色殘餘物。將該殘餘物溶解於DCM（10 mL）和庚烷（10 mL）中並且真空濃縮和真空乾燥，得到呈淺黃色固體的(2R ,4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（1.05 g，90%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C): 1.38-1.5 (12H, m), 2.86-2.96 (1H, m), 3.01-3.18 (1H, m), 3.38-3.48 (1H, m), 3.77 (3H, d), 3.81-3.92 (1H, m), 4.1-4.35 (1H, m), 4.56-4.73 (1H, m), 7.01 (1H, td), 7.07 (1H, dd), 7.56 (1H, q), 7.92 (1H, s), 8.65 (1H, s), 11.04 (1H, s)；19 F NMR (376 MHz, DMSO, 30°C): -118.37, -113.54 (J = 7.8), -113.46；m/z: ES+ [M+H]+ = 545。
(2R ,4aR )-11- 氯 -9- 氟 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-2- 甲基 -2,3,4,4a- 四氫 -1H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -5(6H )- 酮阻轉異構體 1 和 2
將(2R ,4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（600 mg，1.1 mmol）溶解於DCM（11 mL）中並且將混合物冷卻至0°C，然後逐滴添加三溴硼烷（11.01 mL 1M溶液，在DCM，11.01 mmol中）。將懸浮液升至rt並攪拌。5 h後，在室溫下逐滴添加另一份三溴硼烷（11.01 mL 1M溶液，在DCM，11.01 mmol中）。再過1 h後，將反應混合物在冰浴中冷卻並且逐滴添加水（5 mL）。添加MeOH（20 mL）並真空除去揮發物。將所得殘餘物使用SCX-2筒（1M NH3 /MeOH）進行純化，得到呈橙色固體的(2R ,4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-2-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮（458 mg）（作為阻轉異構體的混合物）。將阻轉異構體藉由SFC（柱：Chiralpak IC，20 × 250 mm，5 µm；流動相A：45% MeOH（+0.1% NH3 ）/流動相B：55% scCO2；流速：60 mL/min；BPR：120巴；柱溫：40°C）進行分離，提供呈褐色固體的(2R ,4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-2-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體1（155 mg，34%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C): 1.34 (3H, d), 2.22 (1H, s), 2.95-3.09 (2H, m), 3.22 (1H, dd), 3.3-3.38 (2H, m), 3.77 (1H, t), 6.79 (1H, t), 6.85 (1H, d), 7.34 (1H, q), 8.00 (1H, d), 8.51 (1H, s), 10.15 (1H, s), 10.93 (1H, s)；19 F NMR (376 MHz, DMSO, 30°C): -118.15, -113.59 (J = 6.8)；m/z: ES+ [M+H]+ = 431.0。在此之後提供呈褐色固體的(2R ,4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-2-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體2（172 mg，38%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C): 1.33 (3H, d), 2.22 (1H, s), 2.94-3.1 (2H, m), 3.22 (1H, dd), 3.36 (2H, dd), 3.72-3.83 (1H, m), 6.74-6.88 (2H, m), 7.34 (1H, td), 7.99 (1H, d), 8.51 (1H, s), 10.13 (1H, s), 10.92 (1H, s)。19F NMR (376 MHz, DMSO, 30°C): -118.00, -113.62 (J = 7.1)；m/z: ES+ [M+H]+ = 431.0。
(2R ,4aR )-11- 氯 -9- 氟 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-2- 甲基 -3-( 丙 -2- 烯醯基 )-2,3,4,4a- 四氫 -1H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -5(6H )- 酮 （ 阻轉異構體 1 ， 化合物 30 ）
在0°C下向(2R ,4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-2-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體1（155 mg，0.36 mmol）和NEt3 （65 µL，0.47 mmol）在DCM（3.5 mL）中的溶液中添加丙烯醯氯（32 µL，0.40 mmol）。將所得混合物在0°C下攪拌。5 min後，添加另一份丙烯醯氯（16 μL，0.20 mmol）。再過5 min後，將混合物藉由添加水（5 mL）淬滅並且用DCM（2 × 10 mL）萃取。將合併的有機物乾燥（相分離器）並且真空濃縮，得到黃色乾膜。將膜溶解於在MeOH（10 mL）中的7M氨中並且將懸浮液在rt下攪拌。2 min後，將反應混合物真空濃縮，得到黃色乾膜（175 mg）。將粗產物藉由SFC（柱：Chiralpak IC，20 × 250 mm，5 µm；流動相A：25%-45% MeOH（+0.1% NH3 ）/流動相B：75%-55% scCO2；流速：100 mL/min；BPR：120巴；柱溫：40°C）進行純化，提供呈無色固體的(2R ,4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-2-甲基-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體1（73 mg，42%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.53 (3H, dd), 2.91 (1H, dd), 3.18 (1H, s), 3.75 (1H, dd), 3.92-4 (1H, m), 4.63 (1H, d), 4.74 (1H, s), 5.76 (1H, dd), 6.14 (1H, dd), 6.75-6.89 (2H, m), 6.99 (1H, dd), 7.27-7.43 (1H, m), 7.94 (1H, s), 8.66 (1H, s), 10.22 (1H, s), 11.09 (1H, s)；19 F NMR (376 MHz, DMSO, 30°C): -113.68, -118.23；m/z: ES+ [M+H]+ = 485。
(2R ,4aR )-11- 氯 -9- 氟 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-2- 甲基 -3-( 丙 -2- 烯醯基 )-2,3,4,4a- 四氫 -1H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -5(6H )- 酮（阻轉異構體 2 ，化合物 31 ）
在0°C下向(2R ,4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-2-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體2（172 mg，0.40 mmol）和NEt3 （72 µL，0.52 mmol）在DCM（3.9 mL）中的溶液中添加丙烯醯氯（35.7 µL，0.44 mmol）。將所得混合物在0°C下攪拌。5 min後，添加另一份丙烯醯氯（18 μL，0.44 mmol）。再過10 min後，將混合物藉由添加水（5 mL）淬滅並且用DCM（2 × 10 mL）萃取。使合併的有機物穿過疏水性玻璃料並真空濃縮，得到黃色乾膜。將膜溶解於在MeOH（5 mL）中的7N氨中並且將懸浮液在rt下攪拌。4 min後，將反應混合物真空濃縮，得到黃色乾膜（228 mg）。將粗產物藉由SFC（柱：Chiralpak IC，20 × 250 mm，5 µm；流動相A：25%-45% MeOH（+0.1% NH3 ）/流動相B：75%-55% scCO2；流速：100 mL/min；BPR：120巴；柱溫：40°C）進行純化，提供呈無色固體的(2R ,4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-2-甲基-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體2（125 mg，65%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C): 1.52 (3H, dd), 2.86-3.02 (1H, m), 3.18 (1H, d), 3.74 (1H, dd), 3.88-4.01 (1H, m), 4.63 (1H, d), 4.72 (1H, s), 5.75 (1H, dd), 6.14 (1H, dd), 6.74-6.91 (2H, m), 6.98 (1H, dd), 7.28-7.42 (1H, m), 7.93 (1H, s), 8.65 (1H, s), 10.20 (1H, s), 11.08 (1H, s)。19F NMR (376 MHz, DMSO, 30°C): -113.66, -118.06, -118.12；m/z: ES+ [M+H]+ = 485.0。
10- 溴 -11- 氯 -4a,6- 二甲基 -5- 側氧基 -1,2,4,4a,5,6- 六氫 -3H - 吡 并 [1',2': 4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -3- 甲酸三級丁酯鏡像異構體 1 和 2
在0°C下將氫化鈉（159 mg，3.98 mmol）添加至在DMF（10 mL）中的(4aR )-10-溴-11-氯-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（620 mg，1.33 mmol）並且將所得懸浮液攪拌30 min。然後添加碘甲烷（0.495 mL，7.95 mmol），並且將反應混合物在rt下攪拌1 h。將反應混合物用水淬滅，並且用EtOAc萃取。將有機相乾燥（相分離器）並且真空濃縮。將粗產物藉由快速矽膠層析法（在庚烷中0%至100% EtOAc）進行純化，得到呈黃色固體的10-溴-11-氯-4a,6-二甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（450 mg，69%）。將鏡像異構體藉由SFC（柱：Lux C4，20 × 250 mm，5 µm。流動相：40% MeOH + 0.1% DEA/60% scCO2 。流速：100 mL/min，BPR：120巴。柱溫：40°C）進行分離，得到呈黃色固體的10-溴-11-氯-4a,6-二甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯鏡像異構體1（183 mg，28%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 0.96 (3H, s), 1.45 (9H, s), 2.66-2.79 (1H, m), 3.03 (1H, d), 3.25 (1H, s), 3.32 (1H, s), 3.50 (3H, s), 3.78 (1H, s), 4.71 (1H, d), 8.27 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.95 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ 495。進一步的洗脫得到呈黃色固體的10-溴-11-氯-4a,6-二甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯鏡像異構體2（198 mg，30%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 0.96 (3H, s), 1.45 (9H, s), 2.66-2.77 (1H, m), 2.99 (1H, s), 3.25 (1H, s), 3.32 (1H, s), 3.50 (3H, s), 3.78 (1H, s), 4.71 (1H, d), 8.27 (1H, s), 8.44 (1H, s), 8.95 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ 495。
11- 氯 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-4a,6- 二甲基 -5- 側氧基 -1,2,4,4a,5,6- 六氫 -3H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -3- 甲酸三級丁酯鏡像異構體 1
將RuPhos（16.94 mg，0.04 mmol）和RuPhos Pd G3（30.4 mg，0.04 mmol）添加至10-溴-11-氯-4a,6-二甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯鏡像異構體1（180 mg，0.36 mmol）、(2-氟-6-羥苯基)硼酸（127 mg，0.82 mmol）和K2 CO3 （151 mg，1.09 mmol）在二㗁（4 mL）和水（1 mL）中的脫氣懸浮液中。將反應混合物在80°C下加熱10 min。使反應混合物冷卻，用EtOAc稀釋，然後用水和鹽水洗滌。將有機相乾燥（相分離器）並且真空濃縮。將粗產物藉由快速矽膠層析法（在庚烷中0%至100% EtOAc）進行純化，得到呈淺黃色固體的11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-4a,6-二甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯鏡像異構體1（170 mg，89%）；1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.00 (3H, s), 1.46 (9H, s), 2.71 (1H, d), 3.02 (1H, s), 3.30 (1H, s), 3.31 - 3.39 (1H, m), 3.52 (3H, s), 3.84 (1H, s), 4.74 (1H, d), 6.74 - 6.87 (2H, m), 7.27 - 7.36 (1H, m), 7.94 (1H, d), 8.22 (1H, s), 8.95 (1H, s), 10.03 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ 527。
11- 氯 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-4a,6- 二甲基 -2,3,4,4a- 四氫 -1H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -5(6H )- 酮鏡像異構體 1
在20°C下將HCl（4M，在二㗁中，0.806 mL，3.23 mmol）添加至在MeOH（1 mL）中的11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-4a,6-二甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯的鏡像異構體1（170 mg，0.32 mmol）中。將所得溶液在rt下攪拌3 h。將反應混合物使用SCX（1M NH3 /MeOH）進行純化，得到呈橙色固體的11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-4a,6-二甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的鏡像異構體1（120 mg，87%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 0.91 (3H, s), 2.04 (1H, d), 2.64 (1H, d), 2.89 (1H, d), 2.99 (1H, t), 3.10 (1H, d), 3.18 (1H, d), 3.54 (3H, s), 3.68 (1H, d), 6.72-6.89 (2H, m), 7.30 (1H, q), 7.94 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.96 (1H, s), 9.88 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ 427。
11- 氯 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-4a,6- 二甲基 -3-( 丙 -2- 烯醯基 )-2,3,4,4a- 四氫 -1H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -5(6H )- 酮（鏡像異構體 1 ，化合物 32 ）
在0°C下向11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-4a,6-二甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的鏡像異構體1（110 mg，0.26 mmol）和NEt3 （0.216 mL，1.55 mmol）在DCM（2 mL）中的溶液中添加丙烯醯氯（0.063 mL，0.77 mmol）。將反應混合物升至rt並且真空濃縮。添加7M NH3 /MeOH（1 mL）並且將反應混合物在rt下攪拌1 h。將粗製反應混合物藉由製備型HPLC（沃特世CSH C18 OBD柱，30 × 100 mm內徑，5 µm粒徑），使用水（含有按體積計1%的NH4 OH（28%-30%，在H2 O中））和MeCN作為洗脫液進行純化，得到呈淺黃色固體的11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-4a,6-二甲基-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的鏡像異構體1（32 mg，26%）；1 H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 1.05 (3H, s), 2.61-2.72 (1H, m), 3.21 (1H, t), 3.35 (1H, s), 3.36-3.45 (1H, m), 3.51 (3H, s), 4.36 (1H, d), 4.81 (1H, d), 5.76 (1H, d), 6.15 (1H, dd), 6.78 (1H, t), 6.85 (1H, dd), 7.09 (1H, dd), 7.26-7.36 (1H, m), 7.95 (1H, d), 8.27 (1H, s), 8.96 (1H, s), 10.05 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ 481。
11- 氯 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-4a,6- 二甲基 -5- 側氧基 -1,2,4,4a,5,6- 六氫 -3H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -3- 甲酸三級丁酯鏡像異構體 2
將RuPhos（17.88 mg，0.04 mmol）和RuPhos Pd G3（32.1 mg，0.04 mmol）添加至10-溴-11-氯-4a,6-二甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯的鏡像異構體2（190 mg，0.38 mmol）、(2-氟-6-羥苯基)硼酸（134 mg，0.86 mmol）和K2 CO3 （159 mg，1.15 mmol）在二㗁（4 mL）和水（1 mL）中的脫氣懸浮液中。將反應混合物加熱至80°C持續10 min。使反應混合物冷卻，用EtOAc稀釋，然後用水和鹽水洗滌。將有機相乾燥（相分離器）並且真空濃縮。將粗產物藉由快速矽膠層析法（在庚烷中0%至100% EtOAc）進行純化，得到呈淺黃色固體的11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-4a,6-二甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯的鏡像異構體2（180 mg，89%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.00 (3H, s), 1.46 (9H, s), 2.71 (1H, d), 3.02 (1H, s), 3.26 (1H, s), 3.31-3.39 (1H, m), 3.52 (3H, s), 3.84 (1H, s), 4.74 (1H, d), 6.74-6.88 (2H, m), 7.26-7.34 (1H, m), 7.94 (1H, d), 8.22 (1H, s), 8.95 (1H, s), 10.03 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ 527。
11- 氯 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-4a,6- 二甲基 -2,3,4,4a- 四氫 -1H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -5(6H )- 酮鏡像異構體 2
在20°C下將HCl（4M，在二㗁中，0.806 mL，3.23 mmol）添加至在MeOH（1 mL）中的11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-4a,6-二甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯的鏡像異構體2（170 mg，0.32 mmol）中。將所得溶液在rt下攪拌3 h。將反應混合物使用SCX（1M NH3 /MeOH）進行純化，得到呈橙色固體的11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-4a,6-二甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的鏡像異構體2（130 mg，94%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 0.91 (3H, s), 2.11 (1H, d), 2.64 (1H, d), 2.89 (1H, d), 2.99 (1H, t), 3.10 (1H, d), 3.18 (1H, d), 3.54 (3H, s), 3.69 (1H, d), 6.71-6.89 (2H, m), 7.30 (1H, q), 7.94 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.96 (1H, s), 10.02 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ 427。
11- 氯 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-4a,6- 二甲基 -3-( 丙 -2- 烯醯基 )-2,3,4,4a- 四氫 -1H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -5(6H )- 酮（鏡像異構體 2 ，化合物 33 ）
在0°C下向11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-4a,6-二甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的鏡像異構體2（120 mg，0.28 mmol）和NEt3 （0.235 mL，1.69 mmol）在DCM（2 mL）中的溶液中添加丙烯醯氯（0.069 mL，0.84 mmol）。將反應混合物升至rt並且真空濃縮。添加7M NH3 /MeOH（1 mL）並且將反應混合物在rt下攪拌1 h。將粗製反應混合物藉由製備型HPLC（沃特世CSH C18 OBD柱，30 × 100 mm內徑，5 µm粒徑），使用水（含有按體積計1%的NH4 OH（28%-30%，在H2 O中））和MeCN作為洗脫液進行純化，得到呈淺黃色固體的11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-4a,6-二甲基-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的鏡像異構體2（48 mg，36%）；1 H NMR (500 MHz, DMSO, 27°C) 1.05 (3H, s), 2.61-2.71 (1H, m), 3.21 (1H, t), 3.35 (1H, s), 3.37-3.44 (1H, m), 3.51 (3H, s), 4.35 (1H, d), 4.81 (1H, d), 5.76 (1H, d), 6.15 (1H, dd), 6.78 (1H, t), 6.85 (1H, dd), 7.09 (1H, dd), 7.25-7.35 (1H, m), 7.95 (1H, d), 8.27 (1H, s), 8.96 (1H, s), 10.00 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ 481。
(4aR )-11- 氯 -9- 氟 -10-[2- 氟 -6-( 羥甲基 ) 苯基 ]-6- 甲基 -5- 側氧基 -1,2,4,4a,5,6- 六氫 -3H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -3- 甲酸三級丁酯阻轉異構體 1 和 2
將(4aR )-10-溴-11-氯-9-氟-6-甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（500 mg，1 mmol）、(2-氟-6-(羥甲基)苯基)硼酸（340 mg，2 mmol）和K2 CO3 （830 mg，6 mmol）在2-甲基四氫呋喃（7.5 mL）和水（2.5 mL）中的攪拌懸浮液脫氣。添加RuPhos Pd G3（84 mg，0.10 mmol）和RuPhos（46.7 mg，0.10 mmol）並且將反應混合物在60°C下加熱2.25 h。使反應混合物冷卻至rt並且用EtOAc和水稀釋。將各層分離，並且將有機層用水和鹽水洗滌。將水層用EtOAc萃取並且將合併的有機層乾燥（相分離器）且真空濃縮，提供粗產物。將該粗產物藉由快速矽膠層析法（在庚烷中0%至100% EtOAc）進行純化，得到呈棕色泡沫的(4aR )-11-氯-9-氟-10-[2-氟-6-(羥甲基)苯基]-6-甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（507 mg，93%）。將該泡沫使用SFC（柱YMC Amylose C，20 × 250 mm，5 µm 流動相：30% IPA + 0.1%二乙胺/70% scCO2 ，流速：60 mL/min，BPR：120巴，柱溫：40°C，UV最大值267 nm）進行純化，得到呈白色固體的(4aR )-11-氯-9-氟-10-[2-氟-6-(羥甲基)苯基]-6-甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯的阻轉異構體1（227 mg，42%，＞ 99% de）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.46 (9H, s), 2.68-2.78 (1H, m), 3.18-3.29 (3H, m), 3.51 (3H, s), 3.84-3.99 (2H, m), 4.27 (2H, t), 4.76 (1H, d), 5.26 (1H, t), 7.30 (1H, t), 7.51 (1H, d), 7.60 (1H, td), 8.13 (1H, s), 9.02 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ 545。在此之後得到呈白色固體的(4aR )-11-氯-9-氟-10-[2-氟-6-(羥甲基)苯基]-6-甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯的阻轉異構體2（228 mg，42%，＞ 99% de）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.46 (9H, s), 2.69-2.78 (1H, m), 3.19-3.3 (3H, m), 3.51 (3H, s), 3.83-3.99 (2H, m), 4.26 (2H, dd), 4.76 (1H, d), 5.26 (1H, t), 7.31 (1H, t), 7.51 (1H, d), 7.60 (1H, td), 8.13 (1H, s), 9.02 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ 545。
(4aR )-11- 氯 -9- 氟 -10-[2- 氟 -6-( 羥甲基 ) 苯基 ]-6- 甲基 -2,3,4,4a- 四氫 -1H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -5(6H )- 酮阻轉異構體 1
向(4aR )-11-氯-9-氟-10-[2-氟-6-(羥甲基)苯基]-6-甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯的阻轉異構體1（227 mg，0.42 mmol）在MeOH（2 mL）中的攪拌溶液中逐滴添加HCl（6M，在IPA中，1.388 mL，8.33 mmol）。將所得反應混合物在rt下攪拌1 h。將粗產物藉由SCX（1M NH3 /MeOH）進行純化，得到呈白色固體的(4aR )-11-氯-9-氟-10-[2-氟-6-(羥甲基)苯基]-6-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體1（176 mg，95%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.62-2.73 (1H, m), 2.9-2.98 (1H, m), 3.03-3.14 (2H, m), 3.14-3.2 (1H, m), 3.54 (3H, s), 3.66-3.77 (2H, m), 4.27 (2H, t), 5.27 (1H, t), 7.30 (1H, t), 7.51 (1H, d), 7.60 (1H, td), 8.12 (1H, d), 9.02 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ 445。
(4aR )-11- 氯 -9- 氟 -10-[2- 氟 -6-( 羥甲基 ) 苯基 ]-6- 甲基 -3-( 丙 -2- 烯醯基 )-2,3,4,4a- 四氫 -1H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -5(6H )- 酮（阻轉異構體 1 ，化合物 34 ）
在0°C下向(4aR )-11-氯-9-氟-10-[2-氟-6-(羥甲基)苯基]-6-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體1（176 mg，0.4 mmol）和DIPEA（0.090 mL，0.51 mmol）在DCM（4 mL）中的攪拌溶液中逐滴添加丙烯醯氯（0.033 mL，0.42 mmol）並且將反應混合物在0°C下攪拌15 min。將反應混合物用DCM稀釋並且在0°C下用水淬滅。將各層分離，並且將有機相用水和鹽水洗滌，乾燥（相分離筒），過濾且真空濃縮，提供粗產物。將該粗產物溶解於冷的7N NH3 /MeOH（20 mL）中並且在rt下攪拌1.5 h。將反應混合物真空濃縮並且將粗產物溶解於DCM中。將有機層用水和鹽水洗滌，乾燥（相分離筒），過濾且真空濃縮，提供粗產物。將該粗產物藉由製備型HPLC（沃特世CSH C18 OBD柱，30 × 100 mm內徑，5 µm粒徑），使用水（含有按體積計1%的NH4 OH（28%-30%，在水中））和MeCN作為洗脫液進行純化，得到呈白色固體的(4aR )-11-氯-9-氟-10-[2-氟-6-(羥甲基)苯基]-6-甲基-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體1（113 mg，57%，＞ 99% de）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.64-2.74 (1H, m), 3.16-3.27 (1H, m), 3.33-3.4 (1H, m), 3.50 (3H, s), 3.57-3.69 (1H, m), 3.98 (1H, s), 4.19-4.34 (2H, m), 4.39-4.5 (1H, m), 4.78 (1H, d), 5.27 (1H, t), 5.76 (1H, d), 6.15 (1H, dd), 7.01-7.14 (1H, m), 7.31 (1H, t), 7.51 (1H, d), 7.56-7.65 (1H, m), 8.19 (1H, s), 9.03 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ 499。
(4aR )-11- 氯 -9- 氟 -10-[2- 氟 -6-( 羥甲基 ) 苯基 ]-6- 甲基 -2,3,4,4a- 四氫 -1H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -5(6H )- 酮阻轉異構體 2
向(4aR )-11-氯-9-氟-10-[2-氟-6-(羥甲基)苯基]-6-甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯的阻轉異構體2（228 mg，0.42 mmol）在MeOH（2 mL）中的攪拌溶液中逐滴添加HCl（6M，在IPA中，1.388 mL，8.33 mmol）。將所得反應混合物在rt下攪拌1.5 h，然後藉由SCX（1M NH3 /MeOH）進行純化，得到呈白色固體的(4aR )-11-氯-9-氟-10-[2-氟-6-(羥甲基)苯基]-6-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體2（180 mg，97%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.59-2.7 (1H, m), 2.87-2.95 (1H, m), 2.98-3.08 (2H, m), 3.11-3.19 (1H, m), 3.53 (3H, s), 3.64-3.73 (2H, m), 4.25 (2H, dd), 5.26 (1H, t), 7.30 (1H, t), 7.48-7.55 (1H, m), 7.60 (1H, td), 8.10 (1H, d), 9.01 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ 445。
(4aR )-11- 氯 -9- 氟 -10-[2- 氟 -6-( 羥甲基 ) 苯基 ]-6- 甲基 -3-( 丙 -2- 烯醯基 )-2,3,4,4a- 四氫 -1H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -5(6H )- 酮（阻轉異構體 2 ，化合物 35 ）
在0°C下向(4aR )-11-氯-9-氟-10-[2-氟-6-(羥甲基)苯基]-6-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體2（180 mg，0.4 mmol）和DIPEA（0.092 mL，0.53 mmol）在DCM（4 mL）中的攪拌溶液中逐滴添加丙烯醯氯（0.034 mL，0.42 mmol）並且將反應混合物在0°C下攪拌15 min。將反應混合物用DCM稀釋並且在0°C下用水淬滅。將各層分離，並且將有機相用水和鹽水洗滌，乾燥（相分離筒），過濾且真空濃縮，提供粗產物。將該粗產物溶解於冷的7N NH3 /MeOH（20 mL）中並且在rt下攪拌1.5 h。將反應混合物真空濃縮並且將粗產物溶解於DCM中。將有機層用水和鹽水洗滌，乾燥（相分離筒），過濾且真空濃縮，提供粗產物。將該粗產物藉由製備型HPLC（沃特世CSH C18 OBD柱，30 × 100 mm內徑，5 µm粒徑），使用水（含有按體積計1%的NH4 OH（28%-30%，在水中））和MeCN作為洗脫液進行純化，得到呈白色固體的(4aR )-11-氯-9-氟-10-[2-氟-6-(羥甲基)苯基]-6-甲基-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體2（120 mg，60%，＞ 99% de）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.63-2.74 (1H, m), 3.14-3.27 (1H, m), 3.33-3.42 (1H, m), 3.51 (3H, s), 3.62 (1H, d), 3.97 (1H, s), 4.18-4.33 (2H, m), 4.44 (1H, d), 4.78 (1H, d), 5.27 (1H, t), 5.76 (1H, d), 6.15 (1H, dd), 7.01-7.14 (1H, m), 7.31 (1H, t), 7.51 (1H, d), 7.60 (1H, td), 8.19 (1H, s), 9.03 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ 499。
(2R ,5R )-4-(7- 溴 -6- 氯 -8- 氟 -3- 硝基喹啉 -4- 基 )-5-( 羥甲基 )-2- 甲基哌 -1- 甲酸三級丁酯
將7-溴-4,6-二氯-8-氟-3-硝基喹啉（2 g，5.88 mmol）和(2R ,5R )-5-(羥甲基)-2-甲基哌-1-甲酸三級丁酯（1.355 g，5.88 mmol）在MeCN（30 mL）中的攪拌溶液用DIPEA（1.025 mL，5.88 mmol）處理並且將反應混合物在80°C下攪拌75 min。將反應混合物真空濃縮並且藉由快速矽膠層析法（在庚烷中0%至40% EtOAc）進行純化，得到呈黃色固體的(2R ,5R )-4-(7-溴-6-氯-8-氟-3-硝基喹啉-4-基)-5-(羥甲基)-2-甲基哌-1-甲酸三級丁酯（2.6 g，83%）；m/z : ES+ [M+H]+ 533/535。
(2R ,4aR )-10- 溴 -11- 氯 -9- 氟 -2- 甲基 -1,2,4a,5- 四氫吡 并 [1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -3(4H )- 甲酸三級丁酯
向(2R ,5R )-4-(7-溴-6-氯-8-氟-3-硝基喹啉-4-基)-5-(羥甲基)-2-甲基哌-1-甲酸三級丁酯（2.6 g，4.87 mmol）在無水DMA（50 mL）中的溶液中添加4Å 分子篩（3 g）並且將混合物攪拌0.5 h。添加雙(三甲基矽基)胺基鋰（1M，在THF中，4.87 mL，4.87 mmol），並且將反應混合物在rt下攪拌0.5 h，然後在120°C下攪拌40 h，然後使其冷卻。將分子篩濾出，用EtOAc（100 mL）洗滌，並且將有機層用水（200 mL）洗滌，用EtOAc（2 × 50 mL）反萃取。將合併的有機層用水（4 × 100 mL）洗滌，然後乾燥（MgSO4 ）並真空濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠層析法（0%至20% EtOAc/庚烷）進行純化，得到呈淺黃色固體的(2R ,4aR )-10-溴-11-氯-9-氟-2-甲基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（0.816 g，34%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.43 (9H, s), 1.49 (3H, dd), 3.05 (1H, dd), 3.3-3.39 (2H, m), 3.61 (1H, dd), 3.97 (1H, d), 4.25 (1H, s), 4.3-4.39 (2H, m), 7.84 (1H, d), 8.62 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ 486/488。
(2R ,4aR )-11- 氯 -9- 氟 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-2- 甲基 -1,2,4a,5- 四氫吡 并 [1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -3(4H )- 甲酸三級丁酯阻轉異構體 1 和 2
將(2R ,4aR )-10-溴-11-氯-9-氟-2-甲基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（800 mg，1.64 mmol）、Na2 CO3 （348 mg，3.29 mmol）和(2-氟-6-羥苯基)硼酸（384 mg，2.47 mmol）合併在二㗁（24 mL）和水（4 mL）的脫氣混合物中。添加SPhos Pd G2（118.6 mg，0.16 mmol），並且將反應物脫氣，然後在80°C下加熱1.5 h。添加另外的(2-氟-6-羥苯基)硼酸（100 mg）並且將反應混合物攪拌1.5 min，然後使其冷卻。將反應混合物用EtOAc（200 mL）稀釋，並且將有機層用水（2 × 100 mL）和鹽水（100 mL）洗滌，然後乾燥（MgSO4 ）並且真空濃縮。將殘餘物藉由快速矽膠層析法（0%至50% EtOAc/庚烷）進行純化，得到呈淺棕色固體的(2R ,4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-2-甲基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（794 mg，93%）。將該固體藉由SFC（柱：Chiralpak IC，20 × 250 mm，5 µm，流動相：40% MeOH 0.1% NH3 /60% scCO2 ，流速：60 mL/min，BPR：120巴，柱溫：40°C，UV最大值265 nm），提供呈白色固體的(2R ,4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-2-甲基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯的阻轉異構體1（0.182 g，23%，99% d.e.）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.45 (9H, s), 1.52 (3H, d), 3.08 (1H, dd), 3.31-3.35 (1H, m), 3.41 (1H, dd), 3.64 (1H, d), 4.00 (1H, d), 4.21-4.49 (3H, m), 6.71-6.94 (2H, m), 7.26-7.46 (1H, m), 7.82 (1H, d), 8.62 (1H, s), 10.16 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ 518/520。在此之後提供呈白色固體的(2R ,4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-2-甲基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯的阻轉異構體2（0.293 g，38%，99% d.e.）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.45 (9H, s), 1.52 (3H, d), 3.08 (1H, dd), 3.34 (1H, d), 3.43 (1H, dd), 3.64 (1H, d), 4.00 (1H, d), 4.19-4.49 (3H, m), 6.71-6.99 (2H, m), 7.35 (1H, td), 7.82 (1H, d), 8.62 (1H, s), 10.13 (1H, d)；m/z : ES+ [M+H]+ 518/520。
2-[(2R ,4aR )-11- 氯 -9- 氟 -2- 甲基 -1,2,3,4,4a,5- 六氫吡 并 [1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -10- 基 ]-3- 氟苯酚阻轉異構體 1
在0°C下向(2R ,4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-2-甲基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯的阻轉異構體1（175 mg，0.34 mmol）在DCM（4 mL）中的溶液中添加TFA（2 mL，26.1 mmol）並且將反應混合物攪拌2 h，然後真空濃縮。將殘餘物使用SCX（1M NH3 /MeOH）進行純化，得到呈灰白色固體的2-[(2R ,4aR )-11-氯-9-氟-2-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-10-基]-3-氟苯酚的阻轉異構體1（146 mg，＞ 100%），將其不經進一步純化而使用；m/z: ES+ [M+H]+ 418/420。
(2E )-1-[(2R ,4aR )-11- 氯 -9- 氟 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-2- 甲基 -1,2,4a,5- 四氫吡 并 [1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -3(4H )- 基 ]-4-( 二甲基胺基 ) 丁 -2- 烯 -1- 酮（阻轉異構體 1 ，化合物 36 ）
將2-[(2R ,4aR )-11-氯-9-氟-2-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-10-基]-3-氟苯酚的阻轉異構體1（146 mg，0.35 mmol）和(E )-4-(二甲基胺基)丁-2-烯酸（64 mg，0.38 mmol）溶解於DCM（5 mL）和DIPEA（0.243 mL，1.40 mmol）中。添加O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N' -四甲基脲六氟磷酸鹽（159 mg，0.42 mmol）並且將溶液在rt下攪拌1.5 h。將反應混合物用DCM（50 mL）稀釋並用飽和NaHCO3 水溶液（25 mL）和鹽水（25 mL）洗滌，然後將有機層乾燥並真空濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC（沃特世CSH C18 OBD柱，30 × 100 mm內徑，5 µm粒徑），使用水（含有按體積計1%的NH4 OH（28%-30%，在H2 O中））和MeCN作為洗脫液進行純化，得到呈白色固體的(2E )-1-[(2R ,4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-2-甲基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-基]-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮的阻轉異構體1（117 mg，63%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.66 (3H, d), 2.30 (6H, s), 2.92 (1H, d), 3.14 (2H, q), 3.22-3.46 (2H, m), 3.61 (1H, s), 4.08-4.43 (3H, m), 4.64 (1H, s), 6.46 (1H, d), 6.7-6.84 (2H, m), 6.91 (1H, dt), 7.30 (1H, td), 7.82 (1H, s), 8.54 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ 529/531。
2-[(2R ,4aR )-11- 氯 -9- 氟 -2- 甲基 -1,2,3,4,4a,5- 六氫吡 并 [1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -10- 基 ]-3- 氟苯酚阻轉異構體 2
在0°C下向(2R ,4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-2-甲基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯的阻轉異構體2（288 mg，0.56 mmol）在DCM（6 mL）中的溶液中添加TFA（3 mL，39.18 mmol）。將反應混合物攪拌2 h，然後真空濃縮。將殘餘物藉由SCX（1M NH3 /MeOH）進行純化，得到呈灰白色固體的2-[(2R ,4aR )-11-氯-9-氟-2-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-10-基]-3-氟苯酚的阻轉異構體2（241 mg，＞ 100%），將其不經進一步純化而使用；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 0.89-1.21 (3H, m), 2.74 (1H, dd), 2.81-2.95 (2H, m), 3.06 (1H, dd), 3.48 (1H, td), 3.96 (1H, t), 4.11 (1H, dd), 4.26 (1H, dd), 6.64-7.02 (2H, m), 7.34 (1H, td), 7.79 (1H, d), 8.40 (1H, s), 10.12 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ 418/420。
(2E )-1-[(2R ,4aR )-11- 氯 -9- 氟 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-2- 甲基 -1,2,4a,5- 四氫吡 并 [1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -3(4H )- 基 ]-4-( 二甲基胺基 ) 丁 -2- 烯 -1- 酮（阻轉異構體 2 ，化合物 37 ）
將2-[(2R ,4aR )-11-氯-9-氟-2-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-10-基]-3-氟苯酚的阻轉異構體2（241 mg，0.58 mmol）和(E )-4-(二甲基胺基)丁-2-烯酸.HCl（105 mg，0.63 mmol）溶解於DCM（5 mL）和DIPEA（0.402 mL，2.31 mmol）中。添加O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N' -四甲基脲六氟磷酸鹽（263 mg，0.69 mmol）並且將溶液在rt下攪拌1.5 h。將反應混合物用DCM（50 mL）稀釋並用飽和NaHCO3 水溶液（25 mL）和鹽水（25 mL）洗滌，然後將有機層乾燥並真空濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC（沃特世CSH C18 OBD柱，30 × 100 mm內徑，5 µm粒徑），使用水（含有按體積計1%的NH4 OH（28%-30%，在H2 O中））和MeCN作為洗脫液進行純化，得到呈白色固體的(2E )-1-[(2R ,4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-2-甲基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-基]-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮的阻轉異構體2（178 mg，58%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.64 (3H, s), 2.29 (6H, s), 2.81-3.44 (5H, m), 3.55 (1H, dd), 3.80 (1H, s), 4.24 (2H, s), 4.81 (1H, d), 6.41 (1H, d), 6.63-6.99 (3H, m), 7.27-7.36 (1H, m), 7.72 (1H, s), 8.47 (1H, s)。m/z : ES+ [M+H]+ 529/531。
3- 溴 -4- 氯 -2- 甲基苯胺
向3-溴-2-甲基苯胺（19.9 g，106.96 mmol）在DMF（107 ml）中的溶液中分批添加N -氯代琥珀醯亞胺（15 g，112.31 mmol），並且將所得混合物在50°C下攪拌3 h。將混合物用EtOAc（500 ml）稀釋並用水（4 × 400 ml），然後用鹽水（300 ml）洗滌。真空除去溶劑，提供呈深棕色油的3-溴-4-氯-2-甲基苯胺，將其不經進一步純化用於下一步中。
5-[(3- 溴 -4- 氯 -2- 甲基苯胺基 ) 亞甲基 ]-2,2- 二甲基 -1,3- 二㗁 -4,6- 二酮

將2,2-二甲基-1,3-二㗁-4,6-二酮（16.95 g，117.64 mmol）在三甲氧基甲烷（58.5 ml，534.71 mmol）中的混合物在85°C下加熱並攪拌1.5 h。添加在乙醇（80 ml）中的3-溴-4-氯-2-甲基苯胺（23.58 g，106.94 mmol），並且將反應混合物在85°C下攪拌3 h。將混合物冷卻至rt，並且將所得固體過濾，用IPA（2 × 50 ml）和乙醚（4 × 50 ml）洗滌，並在真空烘箱中乾燥，提供呈米色固體的5-[(3-溴-4-氯-2-甲基苯胺基)亞甲基]-2,2-二甲基-1,3-二㗁-4,6-二酮（19.01 g，48%）；m/z : ES- [M-H]- 373.0。
7- 溴 -6- 氯 -8- 甲基喹啉 -4(1H )- 酮
將5-[(3-溴-4-氯-2-甲基苯胺基)亞甲基]-2,2-二甲基-1,3-二㗁-4,6-二酮（19.09 g，50.96 mmol）添加至在220°C下預熱的攪拌DOWTHERMTM A（350 ml）中。添加後，將混合物攪拌40 min，並且然後冷卻至rt。將所得固體真空過濾並且用乙醚（5 × 100 ml）洗滌。將固體真空乾燥，提供呈米色固體的7-溴-6-氯-8-甲基喹啉-4(1H )-酮（12.16 g，88%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.66 (3H, s), 6.13 (1H, d), 7.88 (1H, d), 8.09 (1H, s), 11.32 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ 272.0。
7-溴-6-氯-8-甲基-3-硝基喹啉-4(1H )-酮
將7-溴-6-氯-8-甲基喹啉-4(1H )-酮（12.16 g，44.62 mmol）添加至攪拌的丙酸（110 ml，1474.51 mmol）中，並且將混合物在120°C下加熱。逐滴添加硝酸（發煙）（3.92 ml，89.24 mmol），並且將溶液在120°C下攪拌1小時，之後使其冷卻至rt。添加水（250 ml）並且將混合物過濾，用水（100 ml）和乙醚（2 × 50 ml）洗滌。將固體真空乾燥，提供呈淺棕色固體的7-溴-6-氯-8-甲基-3-硝基喹啉-4(1H )-酮（9.62 g，68%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.71 (3H, s), 8.22 (1H, s), 8.89 (1H, s), 12.42 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ 317.0。
7- 溴 -4,6- 二氯 -8- 甲基 -3- 硝基喹啉
在rt下將三氯化磷醯（2.025 mL，21.79 mmol）添加至在甲苯（25 mL）中的7-溴-6-氯-8-甲基-3-硝基喹啉-4(1H )-酮（1.73 g，5.45 mmol）中。在攪拌下將混合物在105°C下加熱，此時添加DMF（0.1 mL）並將混合物在105°C下攪拌過夜。使混合物冷卻並且真空濃縮。將殘餘物溶於DCM（100 mL）中並倒入冰冷的飽和NaHCO3 水溶液（200 mL）中。將有機層用鹽水洗滌，乾燥並真空濃縮，得到呈淡棕色固體的7-溴-4,6-二氯-8-甲基-3-硝基喹啉（1.57 g，86%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.88 (3H, s), 8.41 (1H, s), 9.37 (1H, s)；m/z: ES- [M-H]- 331。
(3R )-4-(7- 溴 -6- 氯 -8- 甲基 -3- 硝基喹啉 -4- 基 )-3-( 羥甲基 ) 哌 -1- 甲酸三級丁酯
將(R )-3-(羥甲基)哌-1-甲酸三級丁酯（2.224 g，10.28 mmol）添加至在NMP（10 mL）中的7-溴-4,6-二氯-8-甲基-3-硝基喹啉（1.57 g，4.67 mmol）和DIPEA（2.08 mL，11.68 mmol）中並且將所得溶液在rt下攪拌3 h。將混合物在EtOAc與水之間分配，然後將有機層用水（× 2），然後用鹽水洗滌。將有機層乾燥並且真空濃縮，然後藉由快速矽膠層析法（在庚烷中10%至40% EtOAc）進行純化，得到呈黃色固體的(3R )-4-(7-溴-6-氯-8-甲基-3-硝基喹啉-4-基)-3-(羥甲基)哌-1-甲酸三級丁酯（1.55 g，64%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.45 (9H, s), 2.92 (3H, s), 3.08 (1H, s), 3.33-3.5 (4H, m), 3.58 (1H, s), 3.71 (3H, d), 4.56 (1H, t), 7.79 (0H, s), 8.31 (1H, s), 8.37 (0H, s), 9.11 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ 517.3。
(4aR )-10- 溴 -11- 氯 -9- 甲基 -1,2,4a,5- 四氫吡 并 [1',2': 4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -3(4H )- 甲酸三級丁酯
在rt下將(3R )-4-(7-溴-6-氯-8-甲基-3-硝基喹啉-4-基)-3-(羥甲基)哌-1-甲酸三級丁酯（0.5 g，0.97 mmol）溶解於NMP（10 mL）中。添加雙(三甲基矽基)胺基鋰（1M，在THF中，0.969 mL，0.97 mmol）並且將混合物在120°C下加熱7 h。將混合物冷卻至rt，在EtOAc與水之間分配，並且將有機層用水（× 2），然後用鹽水洗滌，乾燥並真空濃縮，提供棕色油。將該棕色油藉由快速矽膠層析法（在庚烷中0%至40% EtOAc）進行純化，得到呈黃色固體的(4aR )-10-溴-11-氯-9-甲基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（0.269 g，59%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.44 (9H, s), 2.86 (3H, s), 3.07-3.2 (1H, m), 3.33-3.53 (2H, m), 3.61 (1H, d), 3.80 (2H, s), 4.22 (1H, t), 4.36 (1H, dd), 8.02 (1H, s), 8.57 (1H, s), 9.04 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ 470。
(4aR )-11- 氯 -10-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-9- 甲基 -1,2,4a,5- 四氫吡 并 [1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -3(4H )- 甲酸三級丁酯
將(4aR )-10-溴-11-氯-9-甲基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（0.22 g，0.47 mmol）、(2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸（0.120 g，0.70 mmol）、Ruphos Pd G3（0.039 g，0.05 mmol）、RuPhos（0.022 g，0.05 mmol）和2M K2 CO3 水溶液（0.469 mL，0.94 mmol）溶解於二㗁（5 mL）中並脫氣。將混合物在80°C下加熱過夜，然後在EtOAc與水之間分配，然後將有機層乾燥並真空濃縮。將粗產物藉由快速矽膠層析法（在庚烷中0%至100% EtOAc）進行純化，得到呈黃色油的(4aR )-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-9-甲基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（0.12 g，50%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.45 (9H, s), 2.40 (3H, s), 3.14 (1H, s), 3.35 (1H, s), 3.46 (2H, d), 3.64 (1H, s), 3.72-3.92 (5H, m), 4.25 (1H, t), 4.37 (1H, dd), 6.97 (1H, t), 7.05 (1H, d), 7.45-7.56 (1H, m), 7.94 (1H, s), 8.57 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ 514。
2-[(4aR )-11- 氯 -9- 甲基 -1,2,3,4,4a,5- 六氫吡 并 [1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -10- 基 ]-3- 氟苯酚
將(4aR )-11-氯-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-9-甲基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（0.12 g，0.23 mmol）溶解於DCM（4 mL）中並且將混合物冷卻至0°C並且逐滴添加三溴硼烷（1.868 mL，1.87 mmol）。將混合物在0°C下攪拌2 h，然後藉由SCX（2M NH3 /MeOH）進行純化，得到呈黃色油的2-[(4aR )-11-氯-9-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-10-基]-3-氟苯酚（0.055 g，59%）；m/z : ES+ [M+H]+ 400。
1-[(4aR )-11- 氯 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-9- 甲基 -1,2,4a,5- 四氫吡 并 [1',2': 4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -3(4H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮（阻轉異構體 1 ，化合物 38 ；阻轉異構體 2 ，化合物 39 ）
在-78°C下向2-[(4aR )-11-氯-9-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-10-基]-3-氟苯酚（85 mg，0.21 mmol）、IPA（0.5 mL）和吡啶（0.034 mL，0.43 mmol）在DCM（2 mL）中的攪拌溶液中添加丙烯醯氯（0.018 mL，0.22 mmol）在DCM（1 mL，在5 min內緩慢逐滴添加）中的溶液並且將反應混合物在-78°C下攪拌10 min。將混合物升熱至rt。將混合物冷卻至-78°C，然後添加另一份丙烯醯氯（5 μL）並且將混合物攪拌10 min，然後使其升溫至rt。將混合物真空濃縮，然後藉由製備型LCMS（沃特世XSelect CSH C18柱，5µ矽膠，50 mm直徑，150 mm長度），使用水（含有1% AcOH）和MeCN作為洗脫液進行純化，得到呈白色固體的1-[(4aR )-11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-9-甲基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-基]丙-2-烯-1-酮（75 mg，78%）。將阻轉異構體使用SFC（柱Chiralcel OJ-H，20 × 250 mm，5 µm。流動相：22% MeOH + 0.1% NH3 /78% scCO2。流速：60 mL/min，BPR：120巴。柱溫：40°C）進行分離，得到呈白色固體的1-[(4aR )-11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-9-甲基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-基]丙-2-烯-1-酮的阻轉異構體1（19 mg，20%，99% d.e.）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.44 (3H, s), 3.17 (1H, s), 3.43 (1H, s), 3.49-4.29 (6H, m), 4.36 (1H, d), 5.76 (1H, s), 6.18 (1H, d), 6.7-6.97 (3H, m), 7.23-7.37 (1H, m), 7.97 (1H, s), 8.57 (1H, s), 9.88 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ 454。在此之後得到呈白色固體的1-[(4aR )-11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-9-甲基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-基]丙-2-烯-1-酮的阻轉異構體2（17 mg，18%，95% de.）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.44 (3H, s), 3.18 (1H, d), 3.35-3.61 (2H, m), 3.6-4.27 (5H, m), 4.36 (1H, d), 5.76 (1H, s), 6.18 (1H, d), 6.68-7.02 (3H, m), 7.22-7.35 (1H, m), 7.96 (1H, s), 8.57 (1H, s), 9.87 (1H, d)；m/z: ES+ [M+H]+ 454。
(2R ,5R )-4-(7- 溴 -6- 氯 -8- 甲基 -3- 硝基喹啉 -4- 基 )-5-( 羥甲基 )-2- 甲基哌 -1- 甲酸三級丁酯
在rt下將DIPEA（7.7 ml，44.2 mmol）緩慢添加至7-溴-4,6-二氯-8-甲基-3-硝基喹啉（9.9 g，29.47 mmol）和(2R ,5R )-5-(羥甲基)-2-甲基哌-1-甲酸三級丁酯（8.82 g，38.31 mmol）在DCM（100 ml）中的攪拌溶液中。將所得溶液攪拌在rt下攪拌64 h，並且然後真空濃縮，提供粗產物，將其藉由快速矽膠層析法（在庚烷中0%至40% EtOAc）進行純化，得到呈橙色固體的(2R ,5R )-4-(7-溴-6-氯-8-甲基-3-硝基喹啉-4-基)-5-(羥甲基)-2-甲基哌-1-甲酸三級丁酯（8.9 g，57%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.22 (3H, d), 1.45 (9H, s), 2.91 (3H, s), 2.93-3.02 (1H, m), 3.46-3.68 (3H, m), 3.68-3.81 (2H, m), 4.02 (1H, d), 4.22-4.38 (1H, m), 4.62 (1H, t), 8.22 (1H, s), 9.05 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ 529.2。
(2R ,4aR )-10- 溴 -11- 氯 -2,9- 二甲基 -1,2,4a,5- 四氫吡 并 [1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -3(4H )- 甲酸三級丁酯
向(2R ,5R )-4-(7-溴-6-氯-8-甲基-3-硝基喹啉-4-基)-5-(羥甲基)-2-甲基哌-1-甲酸三級丁酯（500 mg，0.94 mmol）在無水DMA（10 ml）中的溶液中添加4Å分子篩（0.5 g）和雙(三甲基矽基)胺基鋰（1M，在THF中，0.944 ml，0.94 mmol）並且將反應混合物在rt下攪拌2 min，然後在120°C下加熱並攪拌20 h。使反應物冷卻至rt並過濾。將濾液用EtOAc（100 ml）稀釋並用水（3 × 100 ml）和鹽水（100 ml）洗滌。將有機層乾燥（相分離器）並且真空濃縮，提供棕色油。將該油藉由快速矽膠層析法（0%至30% EtOAc/庚烷）進行純化，得到呈淺黃色泡沫的(2R ,4aR )-10-溴-11-氯-2,9-二甲基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（168 mg，37%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.44 (9H, s), 1.51 (3H, d), 2.87 (3H, s), 2.95-3.07 (1H, m), 3.31-3.37 (2H, m), 3.62 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.22-4.42 (3H, m), 7.92 (1H, s), 8.61 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ 482.2。
(2R ,4aR )-11- 氯 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-2,9- 二甲基 -1,2,4a,5- 四氫吡 并 [1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -3(4H )- 甲酸三級丁酯
將(2-氟-6-羥苯基)硼酸（108.6 mg，0.70 mmol）、 (2R ,4aR )-10-溴-11-氯-2,9-二甲基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（168 mg，0.35 mmol）和K2 CO3 （289 mg，2.09 mmol）在2-甲基四氫呋喃（1.555 ml）和水（0.518 ml）中的混合物脫氣。在25°C下添加SPhos G2（25.08 mg，0.03 mmol），並且在60°C下加熱16 h。將反應物冷卻至rt並且用EtOAc（150 ml）稀釋並用水（2 × 100 ml）和鹽水（100 ml）洗滌。將有機層乾燥（相分離器）並且真空濃縮，提供棕色油。將該棕色油藉由快速矽膠層析法（在庚烷中0%至50% EtOAc）進行純化，得到呈黃色乾膜的(2R ,4aR )-11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-2,9-二甲基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（69 mg，39%）；m/z : ES+ [M+H]+ 514.0。
2-[(2R ,4aR )-11- 氯 -2,9- 二甲基 -1,2,3,4,4a,5- 六氫吡 并 [1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -10- 基 ]-3- 氟苯酚
將(2R ,4aR )-11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-2,9-二甲基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（69 mg，0.13 mmol）和HCl（6M，在IPA中，0.895 ml，5.37 mmol）在MeOH（0.569 ml）中的溶液在rt下攪拌5 h。然後將反應混合物藉由SCX（1M NH3 /MeOH）進行純化，得到呈黃色膜的2-[(2R ,4aR )-11-氯-2,9-二甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-10-基]-3-氟苯酚（47 mg，85%）；m/z : ES+ [M+H]+ 414.2。
1-[(2R ,4aR )-11- 氯 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-2,9- 二甲基 -1,2,4a,5- 四氫吡 并 [1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -3(4H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮（阻轉異構體 1 ，化合物 40 ；阻轉異構體 2 ，化合物 41 ）
在0°C下向2-[(2R ,4aR )-11-氯-2,9-二甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-10-基]-3-氟苯酚（47 mg，0.11 mmol）和DIPEA（0.026 ml，0.15 mmol）在DCM（3.588 ml）中的溶液中添加丙烯醯氯（9.92 µl，0.12 mmol）並且將溶液在0°C下攪拌2 h。將反應混合物用水（5 ml）洗滌，乾燥（相分離器）並且真空濃縮，提供白色固體。將固體溶解於MeOH（1 ml）中並且添加7N NH3 /MeOH（2 ml）。將所得溶液在rt下攪拌60 min。真空除去溶劑，提供黃色膜。將該黃色膜藉由製備型HPLC（沃特世XSelect CSH C18 ODB柱，5µ矽膠，30 mm直徑，100 mm長度），使用水（含有1% NH3 ）和MeCN作為洗脫液進行純化，提供呈乾膜的1-[(2R ,4aR )-11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-2,9-二甲基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-基]丙-2-烯-1-酮的阻轉異構體1（4 mg，8%）；1 H NMR (400 MHz, CD3 CN, 30°C) 1.69 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.03-3.15 (1H, m), 3.32-3.46 (1H, m), 3.46-3.55 (1H, m), 3.56-3.76 (1H, m), 3.93-4.2 (1H, m), 4.21-4.33 (1H, m), 4.33-4.5 (2H, m), 4.5-4.71 (1H, m), 5.73 (1H, dd), 6.21 (1H, dd), 6.65- 6.79 (1H, m), 6.79 -6.85 (1H, m), 6.85-6.9 (1H, m), 7.26-7.45 (1H, m), 8.03 (1H, s), 8.58 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ 468.3。在此之後提供呈乾膜的1-[(2R ,4aR )-11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-2,9-二甲基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-基]丙-2-烯-1-酮的阻轉異構體2（2 mg，4%）；1 H NMR (400 MHz, CD3 CN, 30°C) 1.69 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.09 (1H, dd), 3.41 (1H, s), 3.50 (1H, dd), 4.04 (1H, s), 4.28 (1H, d), 4.41 (2H, t), 4.59 (1H, s), 5.73 (1H, dd), 6.21 (1H, dd), 6.73 (1H, dd), 6.79 - 6.91 (2H, m), 7.36 (1H, td), 8.03 (1H, s), 8.58 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ 468.3。
5-[(3- 溴 -2,4- 二氟苯胺基 ) 亞甲基 ]-2,2- 二甲基 -1,3- 二㗁 -4,6- 二酮
將2,2-二甲基-1,3-二㗁-4,6-二酮（7.62 g，52.88 mmol）在三甲氧基甲烷（26.3 mL，240.38 mmol）中的混合物在85°C下加熱並攪拌1.5 h。添加在乙醇（42.4 mL）中的3-溴-2,4-二氟苯胺（10 g，48.08 mmol）並且將反應混合物在85°C下攪拌3 h。將混合物冷卻，將所得固體過濾並用IPA（2 × 50 mL）和乙醚（4 × 50 mL）洗滌。將固體真空乾燥過夜，提供呈米色固體的5-[(3-溴-2,4-二氟苯胺基)亞甲基]-2,2-二甲基-1,3-二㗁-4,6-二酮（14.62 g，84%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.69 (6H, s), 7.33-7.43 (1H, m), 7.86-7.97 (1H, m), 8.56-8.64 (1H, m), 11.24 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ 362.0。
7- 溴 -6,8- 二氟喹啉 -4(1H )- 酮
將5-[(3-溴-2,4-二氟苯胺基)亞甲基]-2,2-二甲基-1,3-二㗁-4,6-二酮（14.62 g，40.37 mmol）添加至預熱至210°C的攪拌DOWTHERMTM A（99 mL）中。添加後，將混合物攪拌1 h，並且然後冷卻至rt。添加乙醚（100 mL）並且將固體過濾，用乙醚（3 × 100 mL）洗滌並真空乾燥4 h，提供呈棕色固體的7-溴-6,8-二氟喹啉-4(1H )-酮（9.05 g，86%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 6.12 (1H, d), 7.74 (1H, dd), 7.90 (1H, t), 12.09 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ 260.1。
7- 溴 -6,8- 二氟 -3- 硝基喹啉 -4(1H )- 酮
將7-溴-6,8-二氟喹啉-4(1H)-酮（9.05 g，34.80 mmol）添加至攪拌的丙酸（83 mL）中並且將混合物在120°C下加熱。逐滴添加硝酸（發煙）（3.06 mL），並且將溶液在120°C下攪拌4 h，之後冷卻至rt。添加水（100 mL）並且將混合物過濾。將固體用水（3 × 50 mL）洗滌並真空乾燥16 h，提供呈淺棕色固體的7-溴-6,8-二氟-3-硝基喹啉-4(1H )-酮（6.41 g，60%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 7.93 (1H, dd), 8.97 (1H, s), 13.43 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ 304.9。
7- 溴 -4- 氯 -6,8- 二氟 -3- 硝基喹啉
在rt下向7-溴-6,8-二氟-3-硝基喹啉-4(1H )-酮（6.41 g，21.01 mmol）在DMF（39.5 mL）中的攪拌懸浮液中添加三氯化磷醯（2.55 mL，27.32 mmol）並且將反應混合物加熱至100°C持續1 h。在冷卻至rt後，將所得淺黃色固體倒在冰（200 mL）上並且過濾。將固體用水（100 mL）洗滌並且真空乾燥，提供呈米色固體的7-溴-4-氯-6,8-二氟-3-硝基喹啉（6.6 g，97%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 8.25 (1H, d), 9.44 (1H, s)。
(3R )-4-(7- 溴 -6,8- 二氟 -3- 硝基喹啉 -4- 基 ) 哌 -1,3- 二甲酸 1- 三級丁酯 3- 甲酯
在rt下向1,4-二㗁（71.6 mL）和DIPEA（5.65 mL，32.46 mmol）的脫氣溶液中添加7-溴-4-氯-6,8-二氟-3-硝基喹啉（3.5 g，10.82 mmol），然後添加(3R )-哌-1,3-二甲酸1-三級丁酯3-甲酯（3.96 g，16.23 mmol）。將反應物在100°C下加熱16 h。將反應物冷卻至rt並且真空除去溶劑。將所得殘餘物用EtOAc（300 mL）稀釋，用水（2 × 250 mL）和鹽水（100 mL）洗滌。將有機層乾燥（相分離器）並且真空濃縮，提供粗物質，將其藉由快速矽膠層析法（在庚烷中0%至50% EtOAc）進行純化，得到呈橙色乾膜的(3R )-4-(7-溴-6,8-二氟-3-硝基喹啉-4-基)哌-1,3-二甲酸1-三級丁酯3-甲酯（3.89 g，68%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.45 (9H, s), 3.18-3.29 (2H, m), 3.54 (3H, s), 3.57-3.66 (1H, m), 3.72-3.95 (2H, m), 4.05 (1H, s), 4.33 (1H, s), 8.06 (1H, dd), 9.13 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ 530.9。
(4aR )-10- 溴 -9,11- 二氟 -5- 側氧基 -1,2,4,4a,5,6- 六氫 -3H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -3- 甲酸三級丁酯
在rt下向(3R )-4-(7-溴-6,8-二氟-3-硝基喹啉-4-基)哌-1,3-二甲酸1-三級丁酯3-甲酯（3.89 g，7.32 mmol）在乙酸（73.2 mL）中的攪拌溶液中添加鐵粉（1.022 g，18.30 mmol）並且將所得反應混合物在80°C下攪拌1 h。將反應混合物冷卻至rt並且用檸檬酸（0.5M，100 mL），然後用水（300 mL）稀釋。將固體過濾並且在真空烘箱中乾燥16 h，提供呈淺黃色固體的(4aR )-10-溴-9,11-二氟-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（3.13 g，91%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.44 (9H, s), 2.67 (1H, s), 3.04-3.25 (3H, m), 3.74-3.98 (2H, m), 4.69 (1H, d), 7.81 (1H, d), 8.61 (1H, s), 11.02 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ 469.0。
(4aR )-10- 溴 -9,11- 二氟 -6- 甲基 -5- 側氧基 -1,2,4,4a,5,6- 六氫 -3H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -3- 甲酸三級丁酯
在rt下向(4aR )-10-溴-9,11-二氟-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（3.1 g，6.61 mmol）和K2 CO3 （1.826 g，13.21 mmol）在丙酮（100 mL）中的攪拌懸浮液中添加碘甲烷（12.33 mL，198.18 mmol）並且將混合物在回流下加熱16 h。將反應混合物真空濃縮並且溶解於EtOAc（500 mL）中，用水（400 mL）、鹽水（100 mL）洗滌，乾燥（相分離器）並且真空濃縮，得到呈橙色固體的(4aR )-10-溴-9,11-二氟-6-甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（3 g，94%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.45 (9H, s), 2.62-2.69 (1H, m), 3.12-3.27 (3H, m), 3.49 (3H, s), 3.78-3.98 (2H, m), 4.74 (1H, d), 7.86 (1H, d), 8.97 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ 483.0。
(4aR )-9,11- 二氟 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-6- 甲基 -5- 側氧基 -1,2,4,4a,5,6- 六氫 -3H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -3- 甲酸三級丁酯
將(4aR )-10-溴-9,11-二氟-6-甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（500 mg，1.03 mmol）、(2-氟-6-羥苯基)硼酸（363 mg，2.33 mmol）和K2 CO3 （429 mg，3.1 mmol）在1,4-二㗁（10 mL）和水（2.5 mL）中的混合物脫氣。然後添加RuPhos（97 mg，0.21 mmol）和RuPhos Pd G3（173 mg，0.21 mmol）並且將反應混合物在80°C下加熱2 h。將反應物冷卻至rt並且真空除去溶劑。添加EtOAc（200 mL）並且將反應混合物用水（2 × 100 mL）和鹽水（100 mL）洗滌，乾燥（相分離器）並且真空濃縮，提供棕色油。將粗產物藉由快速矽膠層析法（在庚烷中0%至100% EtOAc）進行純化，得到呈黃色油的(4aR )-9,11-二氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-6-甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（587 mg，＞ 100%）；m/z : ES+ [M+H]+ 515.1。
(4aR )-9,11- 二氟 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-6- 甲基 -2,3,4,4a- 四氫 -1H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -5(6H )- 酮
將(4aR )-9,11-二氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-6-甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（587 mg，1.14 mmol）和HCl（6M，在IPA中，7.61 mL，45.64 mmol）在MeOH（5 mL）中的溶液在rt下攪拌6 h。然後將反應混合物藉由SCX（1M NH3 /MeOH）進行純化，得到呈橙色固體的(4aR )-9,11-二氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-6-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮（153 mg，32%）；m/z : ES+ [M+H]+ 414.9。
(4aR )-3- 丙烯醯基 -9,11- 二氟 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-6- 甲基 -2,3,4,4a- 四氫 -1H- 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -5(6H )- 酮（化合物 42 ）
在0°C下向(4aR )-9,11-二氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-6-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮（150 mg，0.36 mmol）和DIPEA（82 µl，0.47 mmol）在DCM（3.5 mL）中的溶液中添加丙烯醯氯（31.6 µl，0.4 mmol）並且將反應混合物在0°C下攪拌30 min。將反應混合物用水（5 mL）洗滌，乾燥（相分離器）並且真空濃縮。將殘餘物用MeOH（1 mL）和7N NH3 /MeOH（1 mL）稀釋。將所得溶液在rt下攪拌5 min，然後真空濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC（沃特世XSelect CSH C18 ODB柱，5µ矽膠，30 mm直徑，100 mm長度），使用水（含有1% NH3 ）和MeCN作為洗脫液進行純化，得到呈白色固體的(4aR )-3-丙烯醯基-9,11-二氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-6-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c]喹啉-5(6H )-酮（30 mg，18%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.58-2.66 (1H, m), 3.12-3.26 (1H, m), 3.32-3.39 (1H, m), 3.50 (3H, s), 3.55-3.67 (1H, m), 3.89-4.04 (1H, m), 4.37-4.53 (1H, m), 4.72-4.87 (1H, m), 5.71-5.82 (1H, m), 6.04-6.22 (1H, m), 6.82 (1H, t), 6.88 (1H, d), 6.98-7.17 (1H, m), 7.3-7.45 (1H, m), 7.82 (1H, d), 8.97 (1H, s), 10.23 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ 469.0。
5-[(3- 溴 -2,4- 二甲基苯胺基 ) 亞甲基 ]-2,2- 二甲基 -1,3- 二㗁 -4,6- 二酮
將2,2-二甲基-1,3-二㗁-4,6-二酮（4.24 g，29.41 mmol）在三甲氧基甲烷（14.63 ml，133.70 mmol）中的混合物在85°C下加熱並攪拌1.5 h。添加在乙醇（23.57 ml）中的3-溴-2,4-二甲基苯胺（5.35 g，26.74 mmol），並且將反應混合物在85°C下攪拌3 h。將混合物冷卻，將所得固體過濾並用IPA（2 × 50 ml）和乙醚（4 × 50 ml）洗滌。將固體真空乾燥過夜，提供呈米色固體的5-[(3-溴-2,4-二甲基苯胺基)亞甲基]-2,2-二甲基-1,3-二㗁-4,6-二酮（7.74 g，82%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.69 (6H, s), 2.39 (3H, s), 2.42 (3H, s), 7.32 (1H, d), 7.55 (1H, d), 8.48 (1H, d), 11.33 (1H, d)；m/z : ES+ [M+H]+ 354.1。
7- 溴 -6,8- 二甲基喹啉 -4(1H )- 酮
將5-[(3-溴-2,4-二甲基苯胺基)亞甲基]-2,2-二甲基-1,3-二㗁-4,6-二酮（7.74 g，21.85 mmol）添加至在210°C下預熱的攪拌DOWTHERMTM A（50 ml）中。添加後，將混合物攪拌40 min，並且然後冷卻至rt。將所得固體過濾並且用乙醚（5 × 100 ml）洗滌。將固體真空乾燥過夜，提供呈棕色固體的7-溴-6,8-二甲基喹啉-4(1H )-酮（4.71 g，85%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.47 (3H, s), 2.61 (3H, s), 6.08 (1H, d), 7.82 (1H, s), 7.93 (1H, s), 11.14 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ 252.1。
7- 溴 -6,8- 二甲基 -3- 硝基喹啉 -4(1H )- 酮
將7-溴-6,8-二甲基喹啉-4(1H )-酮（4.71 g，18.68 mmol）添加至攪拌的丙酸（44.6 ml）中並且將混合物在120°C下加熱。逐滴添加硝酸（70%，2.347 ml），並且將溶液在120°C下攪拌4 h，之後冷卻至rt。添加水（100 ml），並且將混合物過濾。將所得固體用水（3 × 50 ml）洗滌並真空乾燥16 h，提供呈米色固體的7-溴-6,8-二甲基-3-硝基喹啉-4(1H )-酮（3.53 g，64%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.67 (3H, s), 8.10 (1H, s), 8.85 (1H, s), 12.26 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ 296.8。
7- 溴 -4- 氯 -6,8- 二甲基 -3- 硝基喹啉
在rt下向7-溴-6,8-二甲基-3-硝基喹啉-4(1H )-酮（3.53 g，11.88 mmol）在DMF（22.32 ml）中的攪拌懸浮液中添加三氯化磷醯（1.44 ml，15.45 mmol）並且將反應混合物在100°C下加熱1 h，並且然後冷卻至rt。將所得淺黃色固體倒在冰（200 mL）上並且過濾。將固體用水（100 ml）洗滌並真空乾燥，提供呈米色固體的7-溴-4-氯-6,8-二甲基-3-硝基喹啉（3.54 g，94%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.68 (3H, s), 2.93 (3H, s), 8.29 (1H, s), 9.38 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ 314.7。
(3R )-4-(7- 溴 -6,8- 二甲基 -3- 硝基喹啉 -4- 基 ) 哌 -1,3- 二甲酸 1- 三級丁酯 3- 甲酯
在rt下向1,4-二㗁（74.3 ml）和DIPEA（5.86 ml，33.66 mmol）的脫氣混合物中添加7-溴-4-氯-6,8-二甲基-3-硝基喹啉（3.54 g，11.22 mmol），然後添加(3R )-哌-1,3-二甲酸1-三級丁酯3-甲酯（4.11 g，16.83 mmol）。將反應物在100°C下加熱48 h。然後將反應物冷卻至rt並且真空除去溶劑。將濾液用EtOAc（300 ml）稀釋並用水（2 × 250 ml）和鹽水（100 ml）洗滌。將有機層乾燥（相分離器）並且真空濃縮。將粗產物藉由快速矽膠層析法（在庚烷中0%至50% EtOAc）進行純化，得到呈橙色油的(3R )-4-(7-溴-6,8-二甲基-3-硝基喹啉-4-基)哌-1,3-二甲酸1-三級丁酯3-甲酯（4.79 g，82%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.45 (9H, s), 2.64 (3H, s), 2.88 (3H, s), 3.13-3.21 (1H, m), 3.51 (3H, s), 3.51-3.62 (2H, m), 3.8-3.89 (2H, m), 4.03 (1H, s), 4.31 (1H, s), 8.13 (1H, s), 9.06 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ 524.9。
(4aR )-10- 溴 -9,11- 二甲基 -5- 側氧基 -1,2,4,4a,5,6- 六氫 -3H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -3- 甲酸三級丁酯
在rt下向(3R )-4-(7-溴-6,8-二甲基-3-硝基喹啉-4-基)哌-1,3-二甲酸1-三級丁酯3-甲酯（4.79 g，9.15 mmol）在乙酸（92 ml）中的攪拌溶液中添加鐵粉（1.278 g，22.88 mmol）並且將所得反應混合物在80°C下攪拌1 h。使反應混合物冷卻至rt並且用檸檬酸（0.5M，100 ml），然後用水（300 ml）稀釋。將固體過濾並且在真空烘箱中乾燥16 h，提供呈黃色固體的(4aR )-10-溴-9,11-二甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（3.3 g，78%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.45 (9H, s), 2.58 (3H, s), 2.63-2.69 (1H, m), 2.84 (3H, s), 3.09-3.26 (3H, m), 3.78 (1H, s), 3.91 (1H, s), 4.72 (1H, d), 7.91 (1H, s), 8.57 (1H, s), 10.83 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ 461.0。
(4aR )-10- 溴 -6,9,11- 三甲基 -5- 側氧基 -1,2,4,4a,5,6- 六氫 -3H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -3- 甲酸三級丁酯
在rt下向(4aR )-10-溴-9,11-二甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（3.3 g，7.15 mmol）和K2 CO3 （1.977 g，14.31 mmol）在丙酮（100 ml）中的攪拌懸浮液中添加碘甲烷（4.45 ml，71.53 mmol）並且將反應混合物在40°C下攪拌16 h。將反應混合物真空濃縮並且溶解於EtOAc（500 ml）中，用水（400 ml）、鹽水（100 ml）洗滌，乾燥（相分離器）並且真空濃縮，得到呈黃色固體的(4aR )-10-溴-6,9,11-三甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（3.34 g，98%）；1H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.45 (9H, s), 2.56-2.64 (4H, m), 2.87 (3H, s), 3.1-3.27 (3H, m), 3.47 (3H, s), 3.75-3.86 (1H, m), 3.87-4.02 (1H, m), 4.75 (1H, d), 7.96 (1H, s), 8.90 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ 475.0。
(4aR )-10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-6,9,11- 三甲基 -5- 側氧基 -1,2,4,4a,5,6- 六氫 -3H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -3- 甲酸三級丁酯
將(4aR )-10-溴-6,9,11-三甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（1 g，2.10 mmol）、(2-氟-6-羥苯基)硼酸（738 mg，4.73 mmol）和K2 CO3 （872 mg，6.31 mmol）在1,4-二㗁（20 ml）和水（5.00 ml）中的混合物脫氣。然後添加RuPhos（196 mg，0.42 mmol）和RuPhos Pd G3（352 mg，0.42 mmol）並且在80°C下加熱2 h。將反應物冷卻至rt並且真空除去溶劑。添加EtOAc（200 ml）並且將溶液用水（2 × 100 ml）和鹽水（100 ml）洗滌。將有機層乾燥（相分離器）並且真空濃縮，提供橙色油。將該橙色油藉由快速矽膠層析法（在庚烷中0%至60% EtOAc）進行純化，得到呈黃色固體的(4aR )-10-(2-氟-6-羥苯基)-6,9,11-三甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（1.49 g，＞ 100%）；m/z : ES+ [M+H]+ 507.1。
(4aR )-10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-6,9,11- 三甲基 -2,3,4,4a- 四氫 -1H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -5(6H )- 酮阻轉異構體 1 和 2
將(4aR )-10-(2-氟-6-羥苯基)-6,9,11-三甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（1.07 g，2.10 mmol）和HCl（6N，在IPA中，14.03 ml，84.17 mmol）在MeOH（7.014 ml）中的溶液在rt下攪拌4 h。然後將反應混合物藉由SCX（1M NH3 /MeOH）進行純化，得到呈固化的透明膜的(4aR )-10-(2-氟-6-羥苯基)-6,9,11-三甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮（260 mg，30%）。將樣品使用SFC（柱：Chiralpak IC，20 × 250 mm，5 µm 流動相：35% MeOH + 0.1% NH3 /65% scCO2 流速：60 ml/min BPR：120巴 柱溫：40°C）進行純化，提供呈白色固體的(4aR )-10-(2-氟-6-羥苯基)-6,9,11-三甲基-2,3,4,4a-四氫-1H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體1（260 mg，30%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.18 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.55-2.63 (1H, m), 2.86-3.21 (4H, m), 3.48-3.56 (4H, m), 3.68 (1H, d), 6.7-6.83 (1H, m), 6.85 (1H, d), 7.21-7.34 (1H, m), 7.86 (1H, s), 8.87 (1H, s), 9.76 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ 407.3。在此之後提供呈白色固體的(4aR )-10-(2-氟-6-羥苯基)-6,9,11-三甲基-2,3,4,4a-四氫-1H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體2（355 mg，42%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.18 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.52-2.63 (1H, m), 2.82-3.16 (4H, m), 3.46-3.6 (4H, m), 3.69 (1H, d), 6.72-6.82 (1H, m), 6.85 (1H, d), 7.15-7.39 (1H, m), 7.86 (1H, s), 8.87 (1H, s), 9.76 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ 407.3。
(4aR )-3- 丙烯醯基 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-6,9,11- 三甲基 -2,3,4,4a- 四氫 -1H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -5(6H )- 酮（阻轉異構體 1 ，化合物 43 ）
在-78°C下向(4aR )-10-(2-氟-6-羥苯基)-6,9,11-三甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體1（260 mg，0.64 mmol）、IPA（1.289 ml）和吡啶（0.155 ml，1.92 mmol）在DCM（3.8 ml）中的溶液中逐滴添加丙烯醯氯（0.052 ml，0.64 mmol）並且將反應混合物攪拌20 min。將反應混合物真空濃縮並且藉由反向層析法（柱：沃特世XSelect CSH C18柱，30 × 100 mm內徑，5 µm粒徑 梯度：25%至55% MeCN/75%至45%水（+ 0.1%氫氧化銨））進行純化，提供呈透明膜的(4aR )-3-丙烯醯基-10-(2-氟-6-羥苯基)-6,9,11-三甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體1（3.6 mg，1%）；1 H NMR (400 MHz, CD3 CN, 30°C) 2.36 (3H, s), 2.55-2.67 (1H, m), 2.99-3.14 (1H, m), 3.15-3.26 (1H, m), 3.40 (3H, s), 3.46-3.54 (1H, m), 3.62-3.72 (1H, m), 4.49 (1H, d), 4.76 (1H, d), 5.64 (1H, d), 6.11 (1H, dd), 6.61 (1H, t), 6.68 (1H, d), 6.93-7.05 (1H, m), 7.05-7.21 (1H, m), 7.87 (1H, s), 8.69 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ 461.1。
(4aR )-3- 丙烯醯基 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-6,9,11- 三甲基 -2,3,4,4a- 四氫 -1H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -5(6H )- 酮（阻轉異構體 2 ，化合物 44 ）
在-78°C下向(4aR )-10-(2-氟-6-羥苯基)-6,9,11-三甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體2（355 mg，0.87 mmol）、IPA（1.29 ml）和吡啶（0.212 ml，2.62 mmol）在DCM（3.87 ml）中的溶液中逐滴添加丙烯醯氯（0.071 ml，0.87 mmol）並且將反應混合物攪拌20 min。將反應混合物真空濃縮並溶解於1M NH3 /MeOH中並且藉由反向層析法（柱：沃特世XSelect CSH C18柱，30 × 100 mm內徑，5 µm粒徑 梯度：25%至55% MeCN/75%至45%水（+ 0.1%氫氧化銨））進行純化，提供呈白色固體的(4aR )-3-丙烯醯基-10-(2-氟-6-羥苯基)-6,9,11-三甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體2（19 mg，5%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.20 (3H, s), 2.37-2.46 (4H, m), 3.06-3.23 (2H, m), 3.49 (3H, s), 3.54-3.74 (1H, m), 3.83-4.02 (1H, m), 4.48 (1H, d), 4.79 (1H, d), 5.65-5.85 (1H, m), 6.03-6.22 (1H, m), 6.59-6.76 (1H, m), 6.77-6.9 (1H, m), 7.03-7.15 (1H, m), 7.17-7.33 (1H, m), 7.83-7.94 (1H, m), 8.88 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ 461.1。
8- 溴 -7- 氟異喹啉
將2,2-二乙氧基乙-1-胺（6.07 mL，41.77 mmol）添加至2-溴-3-氟苯甲醛（8.479 g，41.77 mmol）在無水甲苯（20 mL）中的攪拌溶液中並且將混合物在100°C下攪拌18 h。使反應混合物冷卻至rt並且真空濃縮。將粗製殘餘物溶解於DCM（30 mL）中並且冷卻至0°C。分批添加三氯化鋁（18.38 g，137.83 mmol），並且將所得深紅色懸浮液在0°C下攪拌30分鐘，並且然後使其在1 h內緩慢升溫至rt並在rt下攪拌16 h。將反應混合物倒入冰水中並用DCM稀釋。將反應混合物用2M NaOH水溶液鹼化並且將各相分離。將水相用DCM萃取，將合併的有機萃取物乾燥（相分離器）並且真空濃縮。將粗產物藉由快速矽膠層析法（在庚烷中0%至40% EtOAc）進行純化，得到呈棕色固體的8-溴-7-氟異喹啉（2.23 g，24%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 7.52 (1H, t), 7.64 (1H, d), 7.81 (1H, dd), 8.62 (1H, d), 9.63 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ 228。
8- 溴 -7- 氟異喹啉 2- 氧化物
在rt下將3-氯過氧苯甲酸（0.523 g，2.34 mmol）添加至8-溴-7-氟異喹啉（0.44 g，1.95 mmol）在DCM（10 mL）中的攪拌溶液中並且將反應物攪拌2 h。將混合物用DCM（100 mL）稀釋並且用飽和NaHCO3 （2 × 100 mL）洗滌。將有機層乾燥（相分離器）並且真空濃縮，得到呈淺黃色固體的8-溴-7-氟異喹啉2-氧化物（0.466 g，99%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 7.38 (1H, dd), 7.66 (1H, d), 7.76 (1H, dd), 8.16 (1H, dd), 9.09-9.2 (1H, m)；m/z : ES+ [M+H]+ 242。
8- 溴 -7- 氟 -1- 甲氧基異喹啉
在0°C下將NEt3 （0.924 mL，6.63 mmol）添加至8-溴-7-氟異喹啉2-氧化物（0.802 g，3.31 mmol）和氯甲酸甲酯（0.333 mL，4.31 mmol）的攪拌懸浮液中。在升溫至rt的情況下，將反應物攪拌過夜。添加另外的氯甲酸甲酯（0.333 mL，4.31 mmol）和NEt3 （0.924 mL，6.63 mmol）並且將反應物再攪拌2 h。真空除去揮發物並且將殘餘物溶解於DCM（50 mL）中並且用水（50 mL），然後用鹽水（50 mL）洗滌。將有機層乾燥（相分離器）並且真空濃縮。將粗產物藉由快速矽膠層析法（在庚烷中0%至25% EtOAc）進行純化，得到呈白色固體的8-溴-7-氟-1-甲氧基異喹啉（0.386 g，46%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 30°C) 4.11 (3H, s), 7.21 (1H, d), 7.42 (1H, dd), 7.67 (1H, dd), 7.99 (1H, d)；m/z : ES+ [M+H]+ 258。
(4aR )-11- 氯 -10-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1,2,4a,5- 四氫吡 并 [1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -3(4H )- 甲酸三級丁酯
將[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀（II）與DCM的複合物（145 mg，0.18 mmol）、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)（1357 mg，5.34 mmol）和乙酸鉀（350 mg，3.56 mmol）添加至(R )-10-溴-11-氯-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（810 mg，1.78 mmol）在二㗁（25 mL）中的攪拌且脫氣的溶液中。將所得混合物在90°C下攪拌17 h。使反應混合物冷卻，真空濃縮並且在EtOAc（125 mL）與水（75 mL）之間分配，將有機層分離，用鹽水（50 mL）洗滌，乾燥（MgSO4 ）並且真空濃縮，提供粗製的(4aR )-11-氯-10-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（2 g）；m/z : ES+ [M+H]+ 420（硼酸）。
(4aR )-11- 氯 -10-(7- 氟 -1- 甲氧基異喹啉 -8- 基 )-1,2,4a,5- 四氫吡 并 [1',2': 4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -3(4H )- 甲酸三級丁酯阻轉異構體 1 和 2
將RuPhos Pd G3（100 mg，0.12 mmol）、RuPhos（55.8 mg，0.12 mmol）、K2 CO3 （330 mg，2.39 mmol）、8-溴-7-氟-1-甲氧基異喹啉（306 mg，1.20 mmol）和(4aR )-11-氯-10-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（600 mg，1.2 mmol）合併，然後添加二㗁（12 mL）和水（3 mL）。將反應混合物在80°C下攪拌2 h。使反應混合物冷卻並且真空濃縮。將所得殘餘物在EtOAc（20 mL）與水（10 mL）之間分配，並且將各層進行分離。將水層用EtOAc（2 × 15 mL）萃取。將合併的有機萃取物乾燥（相分離器）並且真空濃縮，提供粗產物。將該粗產物藉由快速矽膠層析法（在庚烷中0%至50% EtOAc）進行純化，得到淺褐色膠狀物（570 mg）。將膠狀物藉由反向層析法（150克C18筒，在水（含有甲酸（0.1%）作為改性劑）中30%至100% MeCN）進行純化，得到作為阻轉異構體的混合物的(4aR )-11-氯-10-(7-氟-1-甲氧基異喹啉-8-基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（200 mg，30%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.51 (9H, s), 3.16-3.47 (2H, m), 3.57 (5H, d), 3.71 (1H, dd), 3.86-4.05 (2H, m), 4.25-4.36 (2H, m), 7.29 (1H, d), 7.49-7.59 (1H, m), 7.84 (1H, dd), 7.91 (1H, s), 8.00 (1H, d), 8.02 (1H, s), 8.57 (1H, s)；m/z (ES+ ), [M+H]+ 551, 553。將該混合物使用SFC（柱：Chiralpak ID，3.0 × 100 mm，3 µm，流動相：45% IPA + 0.1% DEA/55% scCO2 ，流速：2 mL/min，120巴，柱溫：40°C）進行分離，得到呈米色泡沫的(4aR )-11-氯-10-(7-氟-1-甲氧基異喹啉-8-基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯的阻轉異構體1（87 mg，26%，d.e. 99%）。在此之後得到(4aR )-11-氯-10-(7-氟-1-甲氧基異喹啉-8-基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯的阻轉異構體2（46 mg，14%，d.e. 98.8%）。
8-[(4aR )-11- 氯 -1,2,3,4,4a,5- 六氫吡 并 [1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ]-7- 氟異喹啉 -1(2H )- 酮阻轉異構體 1
向微波小瓶裝入(4aR )-11-氯-10-(7-氟-1-甲氧基異喹啉-8-基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯的阻轉異構體1（87 mg，0.16 mmol）、氯化鋰（33.5 mg，0.79 mmol）、4-甲基苯磺酸水合物（150 mg，0.79 mmol）和DMF（2.5 mL）並且在攪拌下在120°C下輻射30 min。將粗製反應混合物藉由SCX（1M NH3 /MeOH）進行純化，得到呈淺棕色膠狀物的8-[(4aR )-11-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-10-基]-7-氟異喹啉-1(2H )-酮的阻轉異構體1（67 mg，97%）；m/z (ES+ ), [M+H]+ 437。
8-[(4aR )-11- 氯 -1,2,3,4,4a,5- 六氫吡 并 [1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ]-7- 氟異喹啉 -1(2H )- 酮阻轉異構體 2
將標題化合物從(4aR )-11-氯-10-(7-氟-1-甲氧基異喹啉-8-基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯的阻轉異構體2開始以相應阻轉異構體1的類似方式製備。分離出呈淺棕色膠狀物的標題化合物（33 mg，89%）；m/z (ES+), [M+ H]+ 437,439。
8-[(4aR )-11- 氯 -3-( 丙 -2- 烯醯基 )-1,2,3,4,4a,5- 六氫吡 并 [1',2': 4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -10- 基 ]-7- 氟異喹啉 -1(2H )- 酮（阻轉異構體 1 ，化合物 45 ）
在-78°C下向8-[(4aR )-11-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-10-基]-7-氟異喹啉-1(2H )-酮的阻轉異構體1（0.067 g，0.15 mmol）、IPA（1.3 mL）和NEt3 （0.021 mL，0.15 mmol）在DCM（4 mL）中的溶液中逐滴添加丙烯醯氯（0.013 mL，0.16 mmol）在DCM（1 mL）中的溶液，並且將反應混合物在-78°C下攪拌10 min。將反應混合物升至rt，用DCM（20 mL）稀釋並用水（10 mL）洗滌。將有機層分離，乾燥（相分離器）並且真空濃縮，得到粗產物。將該粗產物藉由製備型HPLC（沃特世XSelect CSH C18 ODB柱，5µ矽膠，30 mm直徑，100 mm長度），使用水（含有1% NH3 ）和MeCN（25%至50%的梯度）作為洗脫液進行純化，得到呈白色固體的8-[(4aR )-11-氯-3-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-10-基]-7-氟異喹啉-1(2H )-酮的阻轉異構體1（11 mg，14%，d.e. 99%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 3.25 (1H, s), 3.46 (1H, s), 3.59 (1H, d), 4.05 (4H, d), 4.24 (1H, d), 4.34 (1H, s), 5.77 (1H, s), 6.19 (1H, d), 6.64 (1H, d), 6.87 (1H, s), 7.16 (1H, t), 7.67-7.78 (2H, m), 7.81-7.89 (1H, m), 8.03 (1H, s), 8.53 (1H, d), 11.04 (1H, s)；m/z (ES+), [M+H]+ 491, 493。
8-[(4aR )-11- 氯 -3-( 丙 -2- 烯醯基 )-1,2,3,4,4a,5- 六氫吡 并 [1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -10- 基 ]-7- 氟異喹啉 -1(2H )- 酮（阻轉異構體 2 ，化合物 46 ）
將標題化合物從8-[(4aR )-11-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c]喹啉-10-基]-7-氟異喹啉-1(2H )-酮的阻轉異構體2開始以相應阻轉異構體1的類似方式製備。分離呈白色固體的標題化合物（20 mg，51%，d.e. 97%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 3.45 (1H, s), 3.52-3.64 (2H, m), 3.66-3.87 (1H, m), 4.05-4.33 (3H, m), 4.34 (1H, s), 5.76 (1H, d), 6.19 (1H, d), 6.65 (1H, d), 6.76-6.99 (1H, m), 7.17 (1H, d), 7.68-7.82 (2H, m), 7.86 (1H, dd), 8.03 (1H, s), 8.53 (1H, s), 11.01 (1H, s)；m/z (ES+ ), [M+H]+ 491, 493。
2- 溴 -3- 甲基 -6- 硝基苯酚
將5-甲基-2-硝基苯酚（10 g，65.30 mmol）、DIPEA（18.61 mL，130.60 mmol）和1-溴吡咯啶-2,5-二酮（9.30 g，52.24 mmol）溶解於DCM（200 mL）中並且在rt下攪拌24 h。真空濃縮提供粗產物，將其藉由C18-快速層析法（在水（0.1% TFA）中0%至90% MeCN）進行純化，得到呈黃色固體的2-溴-3-甲基-6-硝基苯酚（11.8 g，78%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30o C) 2.34-2.43 (3H, m), 6.88 (1H, d), 7.88 (1H, d)。
2-( 苄氧基 )-3- 溴 -4- 甲基 -1- 硝基苯
將在MeCN（20 mL）中的2-溴-3-甲基-6-硝基苯酚（2 g，8.62 mmol）、苄基溴（1.23 mL，10.34 mmol）和K2 CO3 （1.549 g，11.21 mmol）在80°C下攪拌12 h。將反應混合物過濾並且真空濃縮濾液，提供粗產物。將該粗產物藉由快速矽膠層析法（在石油醚中0%至20% EtOAc）進行純化，提供呈白色固體的2-(苄氧基)-3-溴-4-甲基-1-硝基苯（1.7 g，61%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30o C) 2.55 (3H, s), 5.20 (2H, s), 7.19 (1H, d), 7.35-7.49 (3H, m), 7.56-7.64 (2H, m), 7.78 (1H, d)。
2-( 苄氧基 )-3- 溴 -4- 甲基苯胺
在rt下將鐵（173 mg，3.10 mmol）添加至在EtOH（5 mL）中的2-(苄氧基)-3-溴-4-甲基-1-硝基苯（200 mg，0.62 mmol）和NH4 Cl（66.4 mg，1.24 mmol）中。將所得混合物在80°C下攪拌2 h，並且真空除去溶劑。將粗產物藉由快速矽膠層析法（在石油醚中0%至20% EtOAc）進行純化，提供呈白色固體的2-(苄氧基)-3-溴-4-甲基苯胺（184 mg，＞ 100%）；m/z : ES+ [M+H]+ = 292。
2-( 苄氧基 )-4- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 苯胺
在rt下將雙(三苯基膦)二氯化鈀（II）（230 mg，0.31 mmol）添加至在DMA（5 mL）中的2-(苄氧基)-3-溴-4-甲基苯胺（911 mg，3.12 mmol）、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（1584 mg，6.24 mmol）和乙酸鉀（918 mg，9.35 mmol）中。將所得溶液在155°C下攪拌0.5小時。將反應混合物用EtOAc（200 mL）稀釋，然後依次用鹽水（200 mL）和水（100 mL）洗滌。將有機層乾燥（Na2 SO4 ）並且真空濃縮，提供粗產物。將該粗產物藉由快速矽膠層析法（在石油醚中20%至40% EtOAc）進行純化，提供呈白色固體的2-(苄氧基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺（955 mg，90%）；1 H NMR (300 MHz, CDCl3 , 30o C) 1.33 (12H, s), 2.32 (3H, s), 4.96 (2H, s), 6.73 (2H, m), 7.35 (3H, m), 7.49 (2H, d)；m/z : ES+ [M+H]+ = 340。
(4aR )-10-[3- 胺基 -2-( 苄氧基 )-6- 甲基苯基 ]-11- 氯 -9- 氟 -1,2,4a,5- 四氫吡 并 [1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -3(4H )- 甲酸三級丁酯
將在1,4-二㗁（35 mL）和水（7 mL）中的(4aR )-10-溴-11-氯-9-氟-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（1 g，2.12 mmol）、2-(苄氧基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯胺（0.933 g，2.75 mmol）、RuPhos-Pd-G3（0.088 g，0.11 mmol）、2-RuPhos（0.099 g，0.21 mmol）和K2 CO3 （0.585 g，4.23 mmol）在100°C下攪拌2 h。添加另外的RuPhos-Pd-G3（0.088 g，0.11 mmol）、RuPhos（0.099 g，0.21 mmol）和K2 CO3 （0.585 g，4.23 mmol）並且將反應混合物在100°C下再攪拌2 h。真空除去溶劑，提供粗產物。將該粗產物藉由快速矽膠層析法（在石油醚中40% EtOAc）進行純化，提供呈淺黃色固體的(4aR )-10-[3-胺基-2-(苄氧基)-6-甲基苯基]-11-氯-9-氟-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（0.57 g，45%）；1 H NMR (300 MHz, CDCl3 , 30o C) 1.51 (9H, s), 2.15 (3H, s), 3.23-3.87 (5H, m), 3.87-3.93 (2H, m), 4.32 (2H, s), 4.49-4.65 (2H, m), 6.87-7.32 (6H, m), 7.33 -7 .51 (1H, m), 7.80 (1H, s), 8.59 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 605。
(4aR )-10-(3- 胺基 -2- 羥基 -6- 甲基苯基 )-11- 氯 -9- 氟 -1,2,4a,5- 四氫吡 并 [1',2': 4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -3(4H )- 甲酸三級丁酯
將在MeOH（10 mL）中的10% Pd/C（100 mg，0.94 mmol）和(4aR )-10-[3-胺基-2-(苄氧基)-6-甲基苯基]-11-氯-9-氟-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（350 mg，0.58 mmol）在rt下在氫氣氣氛下攪拌過夜。將反應混合物藉由CELITETM 過濾並且將濾液真空濃縮，提供呈淺黃色固體的(4aR )-10-(3-胺基-2-羥基-6-甲基苯基)-11-氯-9-氟-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（297 mg，100%）；1 H NMR (300 MHz, CDCl3 , 30o C) 1.51 (9H, s), 2.07 (3H, s), 3.21-3.38 (2H, m), 3.49-3.65 (2H, m), 3.65-3.72 (1H, m), 3.72-3.91 (2H, m), 4.30 (2H, s), 6.71-6.81 (2H, m), 7.84 (1H, d), 8.53 (1H, d)；m/z : ES+ [M+H]+ = 515。
(4aR )-11- 氯 -9- 氟 -10-(6- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1,3- 苯并㗁唑 -7- 基 )-1,2,4a,5- 四氫吡 并 [1',2': 4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -3(4H )- 甲酸三級丁酯
在0°C下將雙(三氯甲基)碳酸酯（32.3 mg，0.11 mmol）分批添加至在THF（10 mL）中的(4aR )-10-(3-胺基-2-羥基-6-甲基苯基)-11-氯-9-氟-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（160 mg，0.31 mmol）和NEt3 （0.087 mL，0.62 mmol）中。將所得混合物在rt下攪拌2 h。真空除去溶劑，提供粗產物。將該粗產物藉由快速矽膠層析法（在石油醚中40%至100% EtOAc）進行純化，提供呈黃色固體的(4aR )-11-氯-9-氟-10-(6-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并㗁唑-7-基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（300 mg，＞ 100%）；1 H NMR (300 MHz, CDCl3 , 30o C) 1.51 (9H, s), 2.07 (3H, d), 2.18 (2H, d), 3.64 (7H, m), 4.31 (2H, m), 7.10 (2H, m), 7.88 (1H, s), 8.62 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ = 541。
7-[(4aR )-11- 氯 -9- 氟 -1,2,3,4,4a,5- 六氫吡 并 [1',2': 4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -10- 基 ]-6- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2(3H )- 酮阻轉異構體 1 和 2
將TFA（2 mL，25.96 mmol）添加至在DCM（10 mL）中的(4aR )-11-氯-9-氟-10-(6-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1,3-苯并㗁唑-7-基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（300 mg，0.55 mmol）中。將所得溶液在rt下攪拌2 h。真空除去溶劑。將殘餘物藉由C18-快速層析法（在水（0.05% TFA）中5%至40% MeCN）進行純化，得到作為TFA鹽的粗製阻轉異構體1和作為TFA鹽的粗製阻轉異構體2。然後將粗製阻轉異構體1 TFA鹽進一步藉由SCX（7M NH3 /MeOH）進行純化，提供呈淺黃色固體的7-[(4aR )-11-氯-9-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-10-基]-6-甲基-1,3-苯并㗁唑-2(3H )-酮的阻轉異構體1（74 mg，30%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30o C) 2.11 (3H, s), 3.05 (2H, m), 3.18 (3H, m), 3.43 (2H, m), 4.35 (1H, m), 4.46 (1H, m), 7.16 (2H, m), 7.97 (1H, s), 8.60 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ = 441。將粗製阻轉異構體2 TFA鹽藉由相同方法進行純化，得到呈淺黃色固體的7-[(4aR )-11-氯-9-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-10-基]-6-甲基-1,3-苯并㗁唑-2(3H )-酮的阻轉異構體2（88 mg，36%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30o C) 2.10 (3H, s), 2.98 (1H, m), 3.09 (2H, m), 3.19 (3H, m), 3.46 (1H, m), 4.32 (1H, m), 4.51 (1H, m), 7.16 (2H, m), 7.98 (1H, s), 8.60 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ = 441。
7-[(4aR )-11- 氯 -9- 氟 -3-( 丙 -2- 烯醯基 )-1,2,3,4,4a,5- 六氫吡 并 [1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -10- 基 ]-6- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2(3H )- 酮（阻轉異構體 1 ，化合物 47 ）
在-10°C下將丙烯醯氯（15.19 mg，0.17 mmol）在DMF（0.7 mL）中的溶液逐滴添加至7-[(4aR )-11-氯-9-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-10-基]-6-甲基-1,3-苯并㗁唑-2(3H )-酮的阻轉異構體1（74 mg，0.17 mmol）和DIPEA（0.059 mL，0.34 mmol）在DMF（2 mL）中的溶液中。將所得溶液在-10°C下攪拌30 min。將粗製反應混合物藉由C18-快速層析法（在水（0.1%甲酸）中5%至50% MeCN）進行純化，提供粗產物。將該粗產物藉由製備型HPLC（柱：Xselect CSH OBD柱 30 × 150 mm 5 μm；流動相A：水（0.1%甲酸），流動相B：MeCN；流速：60 mL/min；梯度：在7 min內25% B至48% B；254/220 nm）進行純化，提供呈白色固體的7-[(4aR )-11-氯-9-氟-3-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-10-基]-6-甲基-1,3-苯并㗁唑-2(3H )-酮的阻轉異構體1（36 mg，43%）；1 H NMR (400 MHz, CD3 CN, 30o C) 2.18 (3H, s), 3.29 (1H, m), 3.49 (1H, m), 3.69 (3H, m), 3.96 (1H, m), 4.35 (3H, m), 5.76 (1H, m), 6.24 (1H, d), 6.75 (1H, m), 7.15 (1H, d), 7.21 (1H, d), 8.07 (1H, s), 8.58 (1H, s), 9.06 (1H, br.s)；m/z : ES+ [M+H]+ = 495。
7-[(4aR )-11- 氯 -9- 氟 -3-( 丙 -2- 烯醯基 )-1,2,3,4,4a,5- 六氫吡 并 [1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -10- 基 ]-6- 甲基 -1,3- 苯并㗁唑 -2(3H )- 酮（阻轉異構體 2 ，化合物 48 ）
在-10°C下將丙烯醯氯（18.07 mg，0.20 mmol）在DMF（0.9 mL）中的溶液逐滴添加至7-[(4aR )-11-氯-9-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-10-基]-6-甲基-1,3-苯并㗁唑-2(3H )-酮的阻轉異構體2（88 mg，0.20 mmol）和DIPEA（0.07 mL，0.40 mmol）在DMF（2 mL）中的溶液中。將所得溶液在-10°C下攪拌30 min。將粗製反應混合物藉由C18-快速層析法（在水（0.1%甲酸）中5%至50% MeCN）進行純化，提供粗產物。將該粗產物藉由製備型HPLC（柱：Xselect CSH OBD柱 30 × 150 mm 5 μm；流動相A：水（0.1%甲酸），流動相B：MeCN；流速：60 mL/min；梯度：在7 min內25% B至50% B；254/220 nm）進行純化，提供呈白色固體的7-[(4aR )-11-氯-9-氟-3-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-10-基]-6-甲基-1,3-苯并㗁唑-2(3H )-酮的阻轉異構體2（44 mg，45%）；1 H NMR (400 MHz, CD3 CN, 30o C) 2.18 (3H, s), 3.26 (1H, m), 3.47 (1H, m), 3.64 (2H, m), 3.90 (2H, m), 4.34 (3H, m), 5.75 (1H, m), 6.24 (1H, d), 6.75 (1H, dd), 7.15 (1H, d), 7.21 (1H, d), 8.07 (1H, s), 8.58 (1H, s), 9.13 (1H, brs)；m/z : ES+ [M+H]+ = 495。
(4aR)-11- 氯 -9- 氟 -6- 甲基 -10-(5- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-5- 側氧基 -1,2,4,4a,5,6- 六氫 -3H- 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c] 喹啉 -3- 甲酸三級丁酯
在rt下將RuPhos-Pd-G3（134 mg，0.16 mmol）添加至(4aR )-10-溴-11-氯-9-氟-6-甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（800 mg，1.60 mmol）、(5-甲基-1H -吲唑-4-基)硼酸（338 mg，1.92 mmol）、K2 CO3 （442 mg，3.20 mmol）和RuPhos（74.7 mg，0.16 mmol）在1,4-二㗁/H2 O（20 mL，4 : 1比率）中的混合物中。將所得懸浮液在100°C下攪拌1 h。真空除去溶劑並且將殘餘物藉由C18-快速層析法（在水（0.1%甲酸）中0%至100%，MeCN）進行純化，得到呈淺黃色固體的粗產物。將該粗產物藉由製備型手性-HPLC（柱：CHIRALPAK IC，2 × 25 cm，5 μm；流動相A：Hex : DCM=3 : 1（10 mM NH3 -MeOH）-HPLC，流動相B：EtOH-HPLC；流速：16 mL/min；梯度：在23 min內50 B至50 B；220/254 nm）進行純化，得到(4aR )-11-氯-9-氟-6-甲基-10-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯的阻轉異構體1（339 mg，43%）；m/z : ES+ [M+H]+ = 551。在此之後得到呈淺黃色固體的(4aR )-11-氯-9-氟-6-甲基-10-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸的阻轉異構體2（274 mg，35%）；m/z : ES+ [M+H]+ = 551。
(4aR )-11- 氯 -9- 氟 -6- 甲基 -10-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-2,3,4,4a- 四氫 -1H - 吡 并 [1',2': 4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -5(6H )- 酮阻轉異構體 1
在rt下將在1,4-二㗁（8 mL，32 mmol）中的4M HCl添加至在MeOH（8 mL）中的(4aR )-11-氯-9-氟-6-甲基-10-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯的阻轉異構體1（320 mg，0.58 mmol）中。將所得混合物在rt下攪拌1 h。真空除去溶劑。將獲得的粗產物藉由SCX（7M NH3 /MeOH）進行純化，提供呈白色固體的(4aR )-11-氯-9-氟-6-甲基-10-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體1（216 mg，82%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30o C) 2.17 (3H, s), 2.58-2.76 (1H, m), 2.90 (1H, d), 2.95-3.10 (2H, m), 3.16 (1H, d), 3.54 (3H, s), 3.68 (2H, d), 7.41 (1H, d), 7.56 (1H, s), 7.60 (1H, d), 8.13 (1H, s), 9.02 (1H, s), 13.18 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ = 451。
(4aR )-11- 氯 -9- 氟 -6- 甲基 -10-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-3-( 丙 -2- 烯醯基 )-2,3,4,4a- 四氫 -1H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -5(6H )- 酮（阻轉異構體 1 ，化合物 49 ）
在-10°C下將丙烯醯氯（16 mg，0.18 mmol）添加至在DMF（3 mL）中的(4aR )-11-氯-9-氟-6-甲基-10-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體1（80 mg，0.18 mmol）和DIPEA（0.062 mL，0.35 mmol）中。將所得混合物在rt下攪拌1 h。將反應混合物藉由閃式C18-快速層析法（在水（0.05% NH4 HCO3 ）中30%至60% MeCN）進行純化，得到呈白色固體的(4aR )-11-氯-9-氟-6-甲基-10-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體1（66 mg，74%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30o C) 2.18 (3H, s), 2.60-2.92 (1H, m), 3.14-3.32 (1H, m), 3.35-3.43 (1H, m), 3.51 (3H, s), 3.57-3.71 (1H, m), 3.93-4.57 (2H, m), 4.68-5.25 (1H, m), 5.77 (1H, d), 6.16 (1H, dd), 6.75-7.14 (1H, m), 7.41 (1H, d), 7.52-7.65 (2H, m), 8.23 (1H, s), 9.04 (1H, s), 13.19 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ = 505。
(4aR )-11- 氯 -9- 氟 -6- 甲基 -10-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-2,3,4,4a- 四氫 -1H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -5(6H )- 酮阻轉異構體 2
在rt下將在1,4-二㗁（8 mL）中的4M HCl添加至在MeOH（8 mL）中的(4aR )-11-氯-9-氟-6-甲基-10-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯的阻轉異構體2（270 mg，0.49 mmol）。將所得混合物在rt下攪拌1 h。真空除去溶劑。將粗產物藉由SCX（7M NH3 /MeOH）進行純化，提供呈橙色固體的(4aR )-11-氯-9-氟-6-甲基-10-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體2（208 mg，94%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30o C) 2.16 (3H, s), 2.64-2.73 (1H, m), 2.85-3.06 (3H, m), 3.54 (3H, s), 3.68 (2H, d), 4.06-4.16 (1H, m), 7.41 (1H, d), 7.53-7.64 (2H, m), 8.14 (1H, s), 9.02 (1H, s), 13.18 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ = 451。
(4aR )-11- 氯 -9- 氟 -6- 甲基 -10-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-3-( 丙 -2- 烯醯基 )-2,3,4,4a- 四氫 -1H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -5(6H )- 酮（阻轉異構體 2 ，化合物 50 ）
在-10°C下將丙烯醯氯（16.06 mg，0.18 mmol）添加至在DMF（3 mL）中的(4aR )-11-氯-9-氟-6-甲基-10-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體2（80 mg，0.18 mmol）和DIPEA（0.062 mL，0.35 mmol）中。將所得混合物在rt下攪拌1 h。將反應混合物藉由C18-快速層析法（在水（0.1% NH4 HCO3 ）中0%至100% MeCN）進行純化，提供呈白色固體的(4aR )-11-氯-9-氟-6-甲基-10-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體2（63 mg，70%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 2.17 (3H, s), 2.62-2.96 (1H, m), 3.14-3.29 (1H, m), 3.36-3.45 (1H, m), 3.51 (3H, s), 3.57-3.70 (1H, m), 3.91-4.57 (2H, m), 4.70-5.25 (1H, m), 5.78 (1H, d), 6.16 (1H, dd), 6.72-7.20 (1H, m), 7.41 (1H, d), 7.54-7.65 (2H, m), 8.23 (1H, s), 9.04 (1H, s), 13.19 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ = 505。
(4aR )-11- 氯 -10-(2- 氯 -6- 羥苯基 )-9- 氟 -6- 甲基 -5- 側氧基 -1,2,4,4a,5,6- 六氫 -3H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -3- 甲酸三級丁酯阻轉異構體 1 和 2
在rt下將RuPhos-Pd-G3（50.2 mg，0.06 mmol）添加至在1,4-二㗁/H2 O（15 mL，4 : 1比率）中的(4aR )-10-溴-11-氯-9-氟-6-甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（300 mg，0.6 mmol）、(2-氯-6-羥苯基)硼酸（517 mg，3 mmol）、K2 CO3 （166 mg，1.2 mmol）和RuPhos（28 mg，0.06 mmol）中。將所得懸浮液在100°C下攪拌1 h。真空除去溶劑。將粗產物藉由閃式C18-快速層析法（在水（0.1%甲酸）中0%至100% MeCN）進行純化，提供橙色固體。將該固體藉由製備型手性-HPLC（柱：CHIRALPAK IC，2 × 25 cm，5 μm；流動相A：Hex : DCM=3 : 1（10 mM NH3 -MeOH）--HPLC，流動相B：EtOH-HPLC；流速：20 mL/min；梯度：在18 min內15 B至15 B；220/254 nm）進行純化，提供呈白色固體的(4aR )-11-氯-10-(2-氯-6-羥苯基)-9-氟-6-甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯的阻轉異構體1（64 mg，28%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 1.46 (9H, s), 2.61-2.79 (1H, m), 3.14-3.31 (3H, m), 3.51 (3H, s), 3.82-4.03 (2H, m), 4.76 (1H, d), 6.99 (1H, d), 7.09 (1H, d), 7.35 (1H, t), 8.08 (1H, s), 9.00 (1H, s), 10.18 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ = 547。在此之後提供呈黃色固體的(4aR )-11-氯-10-(2-氯-6-羥苯基)-9-氟-6-甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯的阻轉異構體2（100 mg，44%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 1.46 (9H, s), 2.62-2.77 (1H, m), 3.20-3.31 (3H, m), 3.51 (3H, s), 3.78-4.00 (2H, m), 4.76 (1H, d), 6.99 (1H, d), 7.09 (1H, d), 7.35 (1H, t), 8.08 (1H, s), 9.00 (1H, s), 10.18 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ = 547。
(4aR )-11- 氯 -10-(2- 氯 -6- 羥苯基 )-9- 氟 -6- 甲基 -2,3,4,4a- 四氫 -1H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -5(6H )- 酮阻轉異構體 1
在rt下將在1,4-二㗁（4 mL，16.00 mmol）中的4M HCl添加至在MeOH（4 mL）中的(4aR )-11-氯-10-(2-氯-6-羥苯基)-9-氟-6-甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯的阻轉異構體1（57 mg，0.1 mmol）中。將所得混合物在rt下攪拌30 min。真空除去溶劑。將粗產物藉由SCX（7M NH3 /MeOH）進行純化，提供呈白色固體的(4aR )-11-氯-10-(2-氯-6-羥苯基)-9-氟-6-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體1（45 mg，97%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 2.57-2.75 (1H, m), 2.85-2.93 (1H, m), 2.94-3.06 (2H, m), 3.07-3.15 (1H, m), 3.53 (3H, s), 3.61-3.72 (2H, m), 6.99 (1H, d), 7.09 (1H, d), 7.35 (1H, t), 8.05 (1H, s), 8.99 (1H, s), 10.25 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 447。
(4aR )-11- 氯 -10-(2- 氯 -6- 羥苯基 )-9- 氟 -6- 甲基 -3-( 丙 -2- 烯醯基 )-2,3,4,4a- 四氫 -1H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -5(6H )- 酮（阻轉異構體 1 ，化合物 51 ）
在-10°C下將丙烯醯氯（7.5 mg，0.08 mmol）添加至在DMF（3 mL）中的(4aR )-11-氯-10-(2-氯-6-羥苯基)-9-氟-6-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體1（37 mg，0.08 mmol）和DIPEA（0.029 mL，0.17 mmol）中。將所得混合物在rt下攪拌1 h。將反應混合物藉由C18-快速層析法（在水（0.1% NH4 HCO3 ）中0%至100% MeCN）進行純化，提供呈白色固體的(4aR )-11-氯-10-(2-氯-6-羥苯基)-9-氟-6-甲基-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體1（25 mg，61%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 2.60-2.84 (1H, m), 3.11-3.27 (1H, m), 3.35-3.38 (1H, m), 3.50 (3H, s), 3.55-3.70 (1H, m), 3.94-4.53 (2H, m), 4.73-5.21 (1H, m), 5.77 (1H, d), 6.15 (1H, dd), 6.95-7.14 (3H, m), 7.35 (1H, t), 8.14 (1H, s), 9.01 (1H, s), 10.20 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ = 501。
(4aR )-11- 氯 -10-(2- 氯 -6- 羥苯基 )-9- 氟 -6- 甲基 -2,3,4,4a- 四氫 -1H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -5(6H )- 酮阻轉異構體 2
在rt下將在1,4-二㗁（4 mL，16.00 mmol）中的4M HCl添加至在MeOH（4 mL）中的(4aR )-11-氯-10-(2-氯-6-羥苯基)-9-氟-6-甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯的阻轉異構體2（96 mg，0.18 mmol）中。將所得混合物在rt下攪拌30 min。真空除去溶劑。將粗產物藉由SCX（7M NH3 /MeOH）進行純化，提供呈白色固體的(4aR )-11-氯-10-(2-氯-6-羥苯基)-9-氟-6-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體2（71 mg，91%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 2.60-2.71 (1H, m), 2.82-2.94 (1H, m), 2.94-3.05 (2H, m), 3.05-3.17 (1H, m), 3.53 (3H, s), 3.58-3.73 (2H, m), 6.99 (1H, d), 7.09 (1H, d), 7.35 (1H, t), 8.04 (1H, s), 8.99 (1H, s), 10.15 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ = 447。
(4aR )-11- 氯 -10-(2- 氯 -6- 羥苯基 )-9- 氟 -6- 甲基 -3-( 丙 -2- 烯醯基 )-2,3,4,4a- 四氫 -1H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -5(6H )- 酮（阻轉異構體 2 ，化合物 52 ）
在-10°C下將丙烯醯氯（12.1 mg，0.13 mmol）添加至在DMF（3 mL）中的((4aR )-11-氯-10-(2-氯-6-羥苯基)-9-氟-6-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體2（60 mg，0.13 mmol）和DIPEA（0.047 mL，0.27 mmol）中。將所得混合物在rt下攪拌1 h。將粗製反應混合物藉由閃式C18-快速層析法（在水（0.1% NH4 HCO3 ）中0%至100% MeCN）進行純化，提供白色固體。將該固體藉由C18-快速層析法（在水（0.05%甲酸）中0%至100% MeCN）進行純化，提供呈白色固體的(4aR )-11-氯-10-(2-氯-6-羥苯基)-9-氟-6-甲基-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體2（40 mg，60%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 2.63-2.75 (1H, m), 3.13-3.26 (1H, m), 3.33-3.39 (1H, m), 3.50 (3H, s), 3.56-3.68 (1H, m), 3.92-4.50 (2H, m), 4.73-5.10 (1H, m), 5.77 (1H, d), 6.15 (1H, dd), 6.89-7.17 (3H, m), 7.35 (1H, t), 8.13 (1H, s), 9.01 (1H, s), 10.21 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ = 501。
(4aR )-11- 氯 -9- 氟 -10-(2- 甲氧基 -6- 甲基苯基 )-6- 甲基 -5- 側氧基 -1,2,4,4a,5,6- 六氫 -3H- 吡 并 [1',2': 4,5] 吡 并 [2,3-c] 喹啉 -3- 甲酸三級丁酯
在rt下將RuPhos-Pd-G3（50.2 mg，0.06 mmol）添加至(4aR )-10-溴-11-氯-9-氟-6-甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（300 mg，0.60 mmol）、(2-甲氧基-6-甲基苯基)硼酸（100 mg，0.6 mmol）、K2 CO3 （166 mg，1.2 mmol）和RuPhos（28 mg，0.06 mmol）在1,4-二㗁/H2 O（15 mL，4 : 1比率）中的混合物中。將所得懸浮液在100°C下攪拌1 h。真空除去溶劑。將獲得的殘餘物藉由C18-快速層析法（在水（0.1%甲酸）中0%至100% MeCN）進行純化，得到橙色固體。將該固體藉由製備型手性-HPLC（柱：CHIRALPAK IE，2 × 25 cm，5 μm；流動相A：Hex（8 mmol/L NH3 .MeOH）-HPLC，流動相B：IPA--HPLC；流速：13 mL/min；梯度：在36 min內50 B至50 B；220/254 nm）進行純化，提供呈白色固體(4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-6-甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c]喹啉-3-甲酸三級丁酯的阻轉異構體1（81 mg，26%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 1.46 (9H, s), 2.02 (3H, s), 2.64-2.77 (1H, m), 3.22-3.28 (2H, m), 3.50 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.77-3.91 (2H, m), 4.34 (1H, d), 4.76 (1H, d), 6.97-7.06 (2H, m), 7.39 (1H, t), 8.08 (1H, s), 8.99 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ = 541。在此之後提供呈淺黃色固體的(4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-6-甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯的阻轉異構體2（119 mg，37%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 1.46 (9H, s), 2.00 (3H, s), 2.66-2.80 (1H, m), 3.22-3.33 (3H, m), 3.51 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.85-3.98 (2H, m), 4.76 (1H, d), 6.96-7.07 (2H, m), 7.39 (1H, t), 8.09 (1H, s), 8.99 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ = 541。
(4aR )-11- 氯 -9- 氟 -10-(2- 羥基 -6- 甲基苯基 )-6- 甲基 -2,3,4,4a- 四氫 -1H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -5(6H )- 酮阻轉異構體 1
在0°C下將在DCM（2 mL，2 mmol）中的1M三溴化硼添加至在DCM（6 mL）中的11-氯-9-氟-10-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-6-甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯的阻轉異構體1（73 mg，0.13 mmol）中。將所得懸浮液在rt下攪拌1.5 h。添加另外的在DCM（2 mL，2.00 mmol）中的1M三溴化硼並且將混合物在rt下再攪拌1 h。將反應混合物用MeOH（2 mL）淬滅並且真空除去溶劑。將粗產物藉由SCX（7M NH3 /MeOH）進行純化，提供呈白色固體的(4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-羥基-6-甲基苯基)-6-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體1（37 mg，64%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 1.96 (3H, s), 2.59-2.71 (1H, m), 2.85-3.08 (3H, m), 3.14 (1H, d), 3.53 (3H, s), 3.63-3.72 (2H, m), 6.83 (2H, d), 7.19 (1H, t), 8.05 (1H, d), 8.98 (1H, s), 9.48 (1H, s；m/z : ES+ [M+H]+ = 427。
(4aR )-11- 氯 -9- 氟 -10-(2- 羥基 -6- 甲基苯基 )-6- 甲基 -3-( 丙 -2- 烯醯基 )-2,3,4,4a- 四氫 -1H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -5(6H )- 酮（阻轉異構體 1 ，化合物 53 ）
在-10°C下將丙烯醯氯（7 mg，0.08 mmol）添加至在DMF（3 mL）中的(4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-羥基-6-甲基苯基)-6-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體1（33 mg，0.08 mmol）和DIPEA（0.027 mL，0.15 mmol）中。將所得混合物在rt下攪拌1 h。將反應混合物藉由C18-快速層析法（在水（0.05%甲酸）中0%至100% MeCN）進行純化，提供呈白色固體的(4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-羥基-6-甲基苯基)-6-甲基-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體1（24 mg，65%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 1.97 (3H, s), 2.62-2.77 (1H, m), 3.14-3.26 (1H, m), 3.34-3.40 (1H, m), 3.50 (3H, s), 3.62 (1H, d), 3.94-4.53 (2H, m), 4.72-5.22 (1H, m), 5.77 (1H, d), 6.15 (1H, dd), 6.83 (2H, d), 7.00-7.15 (1H, m), 7.20 (1H, t), 8.13 (1H, s), 8.99 (1H, s), 9.53 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ = 481。
(4aR )-11- 氯 -9- 氟 -10-(2- 羥基 -6- 甲基苯基 )-6- 甲基 -2,3,4,4a- 四氫 -1H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -5(6H )- 酮阻轉異構體 2
在0°C下將在DCM（2 mL，2 mmol）中的1M三溴化硼添加至在DCM（6 mL）中的11-氯-9-氟-10-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-6-甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯的阻轉異構體2（115 mg，0.21 mmol）中。將所得懸浮液在rt下攪拌1.5 h。添加另外的在DCM（2 mL，2 mmol）中的1M三溴化硼並且將混合物在rt下再攪拌1 h。將反應混合物用MeOH（2 mL）淬滅並且真空除去溶劑。將粗產物藉由SCX（7M NH3 /MeOH）進行純化，提供呈白色固體的(4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-羥基-6-甲基苯基)-6-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體2（51 mg，56%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 2.00 (3H, s), 2.59-2.70 (1H, m), 2.86-3.08 (3H, m), 3.13 (1H, d), 3.53 (3H, s), 3.63-3.72 (2H, m), 6.74-7.04 (2H, m), 7.19 (1H, t), 8.04 (1H, s), 8.98 (1H, s), 9.46 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ = 427。
(4aR )-11- 氯 -9- 氟 -10-(2- 羥基 -6- 甲基苯基 )-6- 甲基 -3-( 丙 -2- 烯醯基 )-2,3,4,4a- 四氫 -1H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -5(6H )- 酮（阻轉異構體 2 ，化合物 54 ）
在-10°C下將丙烯醯氯（8.69 mg，0.10 mmol）添加至在DMF（3 mL）中的(4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-羥基-6-甲基苯基)-6-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮（41 mg，0.1 mmol）和DIPEA（0.034 mL，0.19 mmol）中。將所得混合物在rt下攪拌1 h。將粗製反應混合物藉由C18-快速層析法（在水（0.05%甲酸）中0%至100% MeCN）進行純化，提供呈白色固體的(4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-羥基-6-甲基苯基)-6-甲基-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮（30 mg，64%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 1.99 (3H, s), 2.59-2.75 (1H, m), 3.10-3.25 (1H, m), 3.34-3.41 (1H, m), 3.50 (3H, s), 3.63 (1H, d), 3.90-4.51 (2H, m), 4.72-5.21 (1H, m), 5.77 (1H, d), 6.15 (1H, dd), 6.83 (2H, d), 6.98-7.16 (1H, m), 7.20 (1H, t), 8.12 (1H, s), 8.99 (1H, s), 9.51 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ = 481。
(4aR )-11- 氯 -9- 氟 -10-(2- 甲氧基萘 -1- 基 )-6- 甲基 -5- 側氧基 -1,2,4,4a,5,6- 六氫 -3H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -3- 甲酸三級丁酯
將在1,4-二㗁/H2 O（5 mL，4 : 1比率）中的RuPhos-Pd-G3（134 mg，0.16 mmol）、RuPhos（74.7 mg，0.16 mmol）和(4aR )-10-溴-11-氯-9-氟-6-甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（800 mg，1.6 mmol）、(2-甲氧基萘-1-基)硼酸（485 mg，2.4 mmol）和K2 CO3 （442 mg，3.2 mmol）密封到微波管中。將反應混合物在微波反應器中在100°C下加熱30 min，然後冷卻至rt。真空除去溶劑。將粗產物藉由快速矽膠層析法（在石油醚中0%至20% EtOAc）進行純化，提供呈黃色固體的(4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-甲氧基萘-1-基)-6-甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（900 mg，97%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 1.44 (9H, s), 3.26 (3H, s), 3.50 (3H, s), 3.82-3.91 (5H, m), 3.95-4.08 (1H, m), 4.76 (1H, d), 7.12-7.18 (1H, m), 7.34-7.44 (2H, m), 7.63 (1H, d), 7.93-8.02 (1H, m), 8.09-8.18 (2H, m), 9.00 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ = 557。
(4aR )-11- 氯 -9- 氟 -10-(2- 羥基萘 -1- 基 )-6- 甲基 -2,3,4,4a- 四氫 -1H - 吡 并 [1',2': 4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -5(6H )- 酮阻轉異構體 1 和 2
將在DCM（8.23 mL，8.23 mmol）中的1M三溴化硼逐滴添加至在DCM（3 mL）中的(4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-甲氧基萘-1-基)-6-甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（950 mg，1.65 mmol）中。將所得混合物在0°C下攪拌2 h。真空除去溶劑。將殘餘物藉由C18-快速層析法（在水（0.1% NH4 HCO3 ）中0%至40% MeOH）進行純化，提供呈黃色固體的粗產物。將該粗產物藉由製備型手性-HPLC（柱：Chiralpak IC，2 × 25 cm，5 μm；流動相A：MTBE（10 mM NH3 -MeOH）-HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流速：20 mL/min；梯度：在24 min內30 B至30 B；254/220 nm）進行純化，得到(4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-羥基萘-1-基)-6-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體1（210 mg，43%）；m/z : ES+ [M+H]+ = 463。在此之後得到呈黃色膠狀物的(4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-羥基萘-1-基)-6-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體2（160 mg，33%）；m/z : ES+ [M+H]+ = 463。
(4aR )-11- 氯 -9- 氟 -10-(2- 羥基萘 -1- 基 )-6- 甲基 -3-( 丙 -2- 烯醯基 )-2,3,4,4a- 四氫 -1H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -5(6H )- 酮（阻轉異構體 1 ，化合物 55 ）
將丙烯醯氯（21.5 mg，0.24 mmol）逐滴添加至在DMF（2 mL）中的(4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-羥基萘-1-基)-6-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體1（110 mg，0.24 mmol）和DIPEA（0.083 mL，0.48 mmol）中。將所得混合物在0°C下攪拌2 h。將粗製反應混合物藉由C18-快速層析法（在水（0.1% NH4 HCO3 ）中0%至40% MeCN）進行純化，提供呈白色固體的(4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-羥基萘-1-基)-6-甲基-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體1（56 mg，46%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 2.69 (1H, t), 3.23 (1H, t), 3.36-3.42 (1H, m), 3.51 (3H, s), 3.57-3.69 (1H, m), 3.92-4.53 (2H, m), 4.80 (1H, d), 5.72-5.82 (1H, m), 6.10-6.22 (1H, m), 7.01-7.16 (2H, m), 7.26-7.41 (3H, m), 7.86-7.99 (2H, m), 8.20 (1H, s), 9.02 (1H, s), 9.96 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ = 517。
(4aR )-11- 氯 -9- 氟 -10-(2- 羥基萘 -1- 基 )-6- 甲基 -3-( 丙 -2- 烯醯基 )-2,3,4,4a- 四氫 -1H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -5(6H )- 酮（阻轉異構體 2 ，化合物 56 ）
將丙烯醯氯（31.3 mg，0.35 mmol）逐滴添加至在DMF（2 mL）中的(4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-羥基萘-1-基)-6-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體2（160 mg，0.35 mmol）和DIPEA（0.121 mL，0.69 mmol）中。將所得混合物在0°C下攪拌2 h。將粗製反應混合物藉由C18-快速層析法（在水（0.1% NH4 HCO3 ）中0%至40% MeCN）進行純化，提供粗產物。將該粗產物藉由製備型HPLC（柱：XBridge Prep OBD C18柱 19 × 250 mm，5 μm；流動相A：水（10 mmol/L NH4 HCO3 ），流動相B：MeCN；流速：25 mL/min；梯度：在8 min內35% B至70% B；254/220 nm）進行純化，得到呈淡黃色固體的(4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-羥基萘-1-基)-6-甲基-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體2（35 mg，20%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 2.71 (1H, t), 3.20 (1H, t), 3.35-3.45 (1H, m), 3.51 (3H, s), 3.64 (1H, d), 3.98 (1H, s), 4.47 (1H, d), 4.80 (1H, d), 5.77 (1H, d), 6.10-6.22 (1H, m), 7.01-7.16 (2H, m), 7.26-7.41 (3H, m), 7.85-7.99 (2H, m), 8.19 (1H, s), 9.01 (1H, s), 9.94 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ = 517。
(4aR )-11- 氯 -10-(2,3- 二氟 -6- 甲氧基苯基 )-9- 氟 -6- 甲基 -5- 側氧基 -1,2,4,4a,5,6- 六氫 -3H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -3- 甲酸三級丁酯阻轉異構體 1 和 2
在rt下將RuPhos-Pd-G3（84 mg，0.1 mmol）添加至在1,4-二㗁/H2 O（20 mL，4 : 1比率）中的(4aR )-10-溴-11-氯-9-氟-6-甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（500 mg，1 mmol）、(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)硼酸（188 mg，1 mmol）、K2 CO3 （277 mg，2 mmol）和RuPhos（46.7 mg，0.1 mmol）中。將所得懸浮液在100°C下攪拌1 h。添加另外的(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)硼酸（188 mg，1 mmol）、K2 CO3 （277 mg，2 mmol）、RuPhos（46.7 mg，0.1 mmol）和RuPhos-Pd-G3（84 mg，0.1 mmol）並且將反應混合物再加熱1.5 h。真空除去溶劑。將獲得的殘餘物藉由快速矽膠層析法（在石油醚中0%至100% EtOAc）進行純化，提供呈黃色固體的粗產物。將該粗產物藉由製備型手性-HPLC（柱：CHIRAL ART Cellulose-SB S-5 μm，2 × 25 cm，5 μm；流動相A：Hex（8 mmol/L NH3 .MeOH）-HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流速：20 mL/min；梯度：在15 min內50 B至50 B；220/254 nm）進行純化，得到(4aR )-11-氯-10-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)-9-氟-6-甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯的阻轉異構體1（93 mg，42%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 1.46 (9H, s), 2.64-2.79 (1H, m), 3.17-3.30 (3H, m), 3.51 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.82-4.00 (2H, m), 4.75 (1H, d), 7.09 (1H, d), 7.56-7.72 (1H, m), 8.13 (1H, s), 9.02 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ = 563。在此之後得到(4aR )-11-氯-10-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)-9-氟-6-甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯的阻轉異構體2（73 mg，33%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30o C) 1.46 (9H, s), 2.63-2.77 (1H, m), 3.18-3.30 (3H, m), 3.51 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.82-3.99 (2H, m), 4.75 (1H, d), 7.08 (1H, d), 7.56-7.72 (1H, m), 8.12 (1H, s), 9.02 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ = 563。
(4aR )-11- 氯 -10-(2,3- 二氟 -6- 羥苯基 )-9- 氟 -6- 甲基 -2,3,4,4a- 四氫 -1H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -5(6H )- 酮阻轉異構體 1
在0°C下將在DCM（3 mL，3.00 mmol）中的1M三溴化硼添加至在DCM（3 mL）中的(4aR )-11-氯-10-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)-9-氟-6-甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯的阻轉異構體1（85 mg，0.15 mmol）中。將所得懸浮液在rt下攪拌2 h。真空除去溶劑。將獲得的粗產物藉由SCX（7M NH3 /MeOH）進行純化，提供呈白色固體的(4aR )-11-氯-10-(2,3-二氟-6-羥苯基)-9-氟-6-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體1（50 mg，74%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 2.59-2.71 (1H, m), 2.88-3.17 (4H, m), 3.53 (3H, s), 3.69 (2H, d), 6.85 (1H, d), 7.34-7.51 (1H, m), 8.09 (1H, s), 9.02 (1H, s), 10.24；m/z : ES+ [M+H]+ = 449。
(4aR )-11- 氯 -10-(2,3- 二氟 -6- 羥苯基 )-9- 氟 -6- 甲基 -3-( 丙 -2- 烯醯基 )-2,3,4,4a- 四氫 -1H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -5(6H )- 酮（阻轉異構體 1 ，化合物 57 ）
在-10°C下將丙烯醯氯（2.3 mg，0.03 mmol）添加至在DMF（3 mL）中的(4aR )-11-氯-10-(2,3-二氟-6-羥苯基)-9-氟-6-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體1（45 mg，0.1 mmol）和DIPEA（0.035 mL，0.20 mmol）中。將所得混合物在rt下攪拌30 min。將粗製反應混合物藉由C18-快速層析法（在水（0.05%甲酸）中0%至100% MeCN）進行純化，提供呈白色固體的(4aR )-11-氯-10-(2,3-二氟-6-羥苯基)-9-氟-6-甲基-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體1（24 mg，47%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 2.63-2.81 (1H, m), 3.11-3.27 (1H, m), 3.34-3.40 (1H, m), 3.50 (3H, s), 3.57-3.73 (1H, m), 3.84-4.52 (2H, m), 4.70-5.31 (1H, m), 5.77 (1H, d), 6.15 (1H, d), 6.84 (1H, d), 6.96-7.18 (1H, m), 7.38-7.54 (1H, m), 8.17 (1H, s), 9.03 (1H, s), 10.27 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 503。
(4aR )-11- 氯 -10-(2,3- 二氟 -6- 羥苯基 )-9- 氟 -6- 甲基 -2,3,4,4a- 四氫 -1H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -5(6H )- 酮阻轉異構體 2
在0°C下將在DCM（3 mL，3.00 mmol）中的1M三溴化硼添加至在DCM（3 mL）中的(4aR )-11-氯-10-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)-9-氟-6-甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯的阻轉異構體2（70 mg，0.12 mmol）中。將所得懸浮液在rt下攪拌2 h。真空除去溶劑。將粗產物藉由SCX（7M NH3 /MeOH）進行純化，提供呈白色固體的(4aR )-11-氯-10-(2,3-二氟-6-羥苯基)-9-氟-6-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體2（43 mg，77%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 2.78-2.91 (1H, m), 3.16-3.21 (1H, m), 3.36-3.52 (3H, m), 3.59 (3H, s), 3.99 (1H, d), 4.15 (1H, d), 6.84 (1H, d), 7.33-7.55 (1H, m), 8.19 (1H, s), 9.08 (1H, s), 10.24 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ = 449。
(4aR )-11- 氯 -10-(2,3- 二氟 -6- 羥苯基 )-9- 氟 -6- 甲基 -3-( 丙 -2- 烯醯基 )-2,3,4,4a- 四氫 -1H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -5(6H )- 酮（阻轉異構體 2 ，化合物 58 ）
在-10°C下將丙烯醯氯（7.7 mg，0.08 mmol）添加至在DMF（3 mL）中的(4aR )-11-氯-10-(2,3-二氟-6-羥苯基)-9-氟-6-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體2（38 mg，0.08 mmol）和DIPEA（0.03 mL，0.17 mmol）中。將所得混合物在rt下攪拌30 min。將粗製反應混合物藉由C18-快速層析法（在水（0.05%甲酸）中0%至100% MeCN）進行純化，提供呈白色固體的(4aR )-11-氯-10-(2,3-二氟-6-羥苯基)-9-氟-6-甲基-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體2（16 mg，38%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 2.61-2.75 (1H, m), 3.13-3.27 (1H, m), 3.35-3.42 (1H, m), 3.50 (3H, s), 3.56-3.69 (1H, m), 3.86-4.55 (2H, m), 4.68-5.09 (1H, m), 5.77 (1H, d), 6.15 (1H, dd), 6.84 (1H, d), 6.97-7.17 (1H, m), 7.35-7.51 (1H, m), 8.16 (1H, s), 9.03 (1H, s), 10.31 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 503。
3- 溴 -4- 氯 -5- 氟苯胺
在25°C下將N -氯代琥珀醯亞胺（25.3 g，189.46 mmol）添加至在DMF（500 mL）中的3-溴-5-氟苯胺（30 g，157.88 mmol）中。將所得溶液在25°C下攪拌16 h。真空除去溶劑。將獲得的粗產物藉由快速矽膠層析法（在石油醚中0%至20% EtOAc）進行純化，提供呈棕色固體的3-溴-4-氯-5-氟苯胺（14.9 g，42%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30o C) 5.81 (2H, s), 6.51 (1H, dd), 6.77 (1H, dd)；m/z : ES+ [M+H]+ = 224。
5-[(3- 溴 -4- 氯 -5- 氟苯胺基 ) 亞甲基 ]-2,2- 二甲基 -1,3- 二㗁 -4,6- 二酮
在rt下將5-(甲氧基亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二㗁-4,6-二酮（14.83 g，79.66 mmol）添加至在EtOH（350 mL）中的3-溴-4-氯-5-氟苯胺（14.9 g，66.38 mmol）中。將所得溶液在80°C下攪拌16 h。將反應混合物在rt下過濾。將獲得的固體用水（200 mL × 2）洗滌並且真空乾燥，提供呈白色固體的5-[(3-溴-4-氯-5-氟苯胺基)亞甲基]-2,2-二甲基-1,3-二㗁-4,6-二酮（24 g，95%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.68 (6H, s), 7.89 (1H, dd), 8.02 (1H, dd), 8.60 (1H, d), 11.21 (1H, d)；m/z : ES+ [M+H]+ = 378。
7- 溴 -6- 氯 -5- 氟喹啉 -4- 醇
在260°C下將5-[(3-溴-4-氯-5-氟苯胺基)亞甲基]-2,2-二甲基-1,3-二㗁-4,6-二酮（22 g，58.11 mmol）添加至二苯醚（250 mL）中。將所得溶液在260°C下攪拌90 min。將反應混合物冷卻至rt，添加庚烷（200 mL）並且將所得混合物過濾。將收集的固體用庚烷，然後用乙醚洗滌，並且在過濾器上乾燥，提供呈棕色固體的7-溴-6-氯-5-氟喹啉-4-醇（13 g，81%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 6.05 (1H, dd), 7.52 (1H, d), 7.82-7.97 (1H, m), 11.88 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ = 276。
7- 溴 -6- 氯 -5- 氟 -3- 硝基喹啉 -4- 醇
在120°C下將發煙硝酸（9.27 ml，141.05 mmol）逐滴添加至在丙酸（200 ml，2672.82 mmol）中的7-溴-6-氯-5-氟喹啉-4-醇（13 g，47.02 mmol）中並且將反應混合物在120°C下攪拌2 h。將所得溶液冷卻至rt，添加水（150 mL）並且將所得混合物過濾。將收集的固體用水（150 mL × 2）和乙醚（100 mL）洗滌，然後乾燥，得到呈淺色固體的7-溴-6-氯-5-氟-3-硝基喹啉-4-醇（8.36 g，55%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 7.68 (1H, d), 9.18 (1H, d), 13.02 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ = 321。
7- 溴 -4,6- 二氯 -5- 氟 -3- 硝基喹啉
在rt下將7-溴-6-氯-5-氟-3-硝基喹啉-4-醇（8.36 g，26 mmol）添加至氧氯化磷（V）（130 mL）和DMF（0.012 mL）中。將所得溶液在120°C下攪拌2 h。將反應混合物在rt下用飽和NaHCO3 （50 mL）淬滅，並且用EtOAc（100 mL × 3）萃取。將有機層乾燥（Na2 SO4 ），過濾並且真空濃縮，提供粗產物。將該粗產物藉由快速矽膠層析法（在石油醚中0%至20% EtOAc）進行純化，提供呈淺黃色固體的7-溴-4,6-二氯-5-氟-3-硝基喹啉（5.8 g，66%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 7.76 (1H, d), 9.15 (1H, d)；m/z: ES+ [M+H]+ = 339。
(3R )-4-(7- 溴 -6- 氯 -5- 氟 -3- 硝基喹啉 -4- 基 ) 哌 -1,3- 二甲酸 1- 三級丁酯 3- 甲酯
在rt下將(3R )-哌-1,3-二甲酸1-三級丁酯3-甲酯（5.03 g，20.59 mmol）添加至在THF（50 mL）中的7-溴-4,6-二氯-5-氟-3-硝基喹啉（3.5 g，10.30 mmol）和DIPEA（7.19 mL，41.19 mmol）中。將所得溶液在80°C下攪拌16 h。真空除去溶劑。將獲得的粗產物藉由快速矽膠層析法（在石油醚中0%至20% EtOAc）進行純化，提供呈紅色固體的(3R )-4-(7-溴-6-氯-5-氟-3-硝基喹啉-4-基)哌-1,3-二甲酸1-三級丁酯3-甲酯（1.75 g，31%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 1.45 (9H, s), 3.31 (3H, d), 3.37-3.45 (2H, m), 3.47-3.55 (2H, m), 3.68-3.82 (2H, m), 4.20-4.30 (1H, m), 8.45 (1H, d), 9.10 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ = 547。
(4aR )-10- 溴 -11- 氯 -12- 氟 -5- 側氧基 -1,2,4,4a,5,6- 六氫 -3H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -3- 甲酸三級丁酯
在25°C下將鐵（0.867 g，15.52 mmol）添加至在冰乙酸（20 mL）中的(3R )-4-(7-溴-6-氯-5-氟-3-硝基喹啉-4-基)哌-1,3-二甲酸1-三級丁酯3-甲酯（1.7 g，3.10 mmol）中。將所得溶液在80°C下攪拌1 h。將反應混合物藉由CELITETM 過濾。將濾液真空濃縮。將獲得的粗產物藉由快速矽膠層析法（在石油醚中0%至50% EtOAc）進行純化，提供呈淺黃色固體的(4aR )-10-溴-11-氯-12-氟-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（1.4 g，93%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 1.43 (9H, s), 2.57-3.14 (2H, m), 3.19-3.39 (2H, m), 3.69-4.09 (2H, m), 4.55-4.75 (1H, m), 7.91-8.28 (1H, m), 8.53-8.75 (1H, m), 10.83-11.13 (1H, m)；m/z : ES+ [M+H]+ = 485。
(4aR )-10- 溴 -11- 氯 -12- 氟 -6- 甲基 -5- 側氧基 -1,2,4,4a,5,6- 六氫 -3H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -3- 甲酸三級丁酯
在0°C下將2-(三級丁基亞胺基)-N ,N -二乙基-1,3-二甲基-1,3,2λ5 -二氮磷雜環己-2-胺（0.847 g，3.09 mmol）添加至在DCM（10 mL）中的(4aR )-10-溴-11-氯-12-氟-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（1 g，2.06 mmol）和碘甲烷（0.386 mL，6.18 mmol）中。將所得溶液在0°C下攪拌30 min。真空除去溶劑。將獲得的殘餘物藉由快速矽膠層析法（在石油醚中20%至50% EtOAc）進行純化，提供粗產物。將該粗產物藉由製備型手性-HPLC（柱：EnantioPak A1-52.12 × 25 cm，5 μm。溶劑A%：CO2 ：55。溶劑B%：MeOH-製備型：45）進行純化，提供呈淺黃色固體的(4aR )-10-溴-11-氯-12-氟-6-甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（0.603 g，59%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 1.45 (9H, s), 2.98-3.26 (2H, m), 3.28-3.38 (2H, m), 3.48 (3H, s), 3.77-4.05 (2H, m), 4.71 (1H, d), 8.32 (1H, d), 9.00 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ = 499。
(4aR )-11- 氯 -12- 氟 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-6- 甲基 -5- 側氧基 -1,2,4,4a,5,6- 六氫 -3H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -3- 甲酸三級丁酯
在rt下將(2-氟-6-羥苯基)硼酸（94 mg，0.60 mmol）添加至在1,4-二㗁（2 mL）和水（0.5 mL）中的(4aR )-10-溴-11-氯-12-氟-6-甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（200 mg，0.4 mmol）、四(三苯基膦)鈀（0）（46 mg，0.04 mmol）和K2 CO3 （111 mg，0.8 mmol）中。將所得溶液在100°C下攪拌1 h。將粗製反應混合物藉由C18-快速層析法（在水（0.1%甲酸）中0%至60% MeCN）進行純化，提供呈淺黃色固體的(4aR )-11-氯-12-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-6-甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（174 mg，82%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.45 (9H, s), 2.99-3.22 (2H, m), 3.24-3.37 (2H, m), 3.50 (3H, s), 3.79-4.02 (2H, m), 4.74 (1H, d), 6.67-6.94 (2H, m), 7.18-7.42 (1H, m), 7.82 (1H, d), 8.99 (1H, s), 10.14 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 531。
(4aR )-11- 氯 -12- 氟 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-6- 甲基 -2,3,4,4a- 四氫 -1H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -5(6H )- 酮
在rt下將(4aR )-11-氯-12-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-6-甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（164 mg，0.31 mmol）添加至TFA（0.5 mL）和DCM（5 mL）中。將所得溶液在rt下攪拌1 h。真空除去溶劑，提供粗產物。將該粗產物藉由SCX（7M NH3 /MeOH）進行純化，提供呈白色固體的((4aR )-11-氯-12-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-6-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮（116 mg，87%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.55-2.70 (1H, m), 2.79-2.92 (2H, m), 2.94-3.01 (1H, m), 3.12-3.21 (1H, m), 3.27-3.30 (1H, m), 3.52 (3H, s), 3.55-3.60 (1H, m), 3.65 (1H, d), 6.65-6.94 (2H, m), 7.23-7.42 (1H, m), 7.80 (1H, d), 8.98 (1H, s), 10.07 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 431。
(4aR )-11- 氯 -12- 氟 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-6- 甲基 -3-( 丙 -2- 烯醯基 )-2,3,4,4a- 四氫 -1H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -5(6H )- 酮（化合物 59 ）
在0°C下將丙烯醯氯（28.9 mg，0.32 mmol）添加至在DMF（2 mL）中的(4aR )-11-氯-12-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-6-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮（106 mg，0.25 mmol）和DIPEA（0.064 mL，0.37 mmol）中。將所得溶液在0°C下攪拌30 min。將粗製反應混合物藉由C18-快速層析法（在水（0.1% NH4 HCO3 ）中0%至50% MeCN）進行純化，提供呈白色固體的(4aR )-11-氯-12-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-6-甲基-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮（54 mg，45%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.61-2.74 (1H, m), 3.00-3.08 (1H, m), 3.35-3.44 (1H, m), 3.49 (3H, s), 3.56-3.64 (1H, m), 3.88-4.00 (1H, m), 4.42-4.52 (1H, m), 4.72-5.21 (1H, m), 5.49-5.90 (1H, m), 6.08-6.22 (1H, m), 6.75-6.88 (2H, m), 7.01-7.12 (1H, m), 7.28-7.37 (1H, m), 7.83 (1H, s), 9.00 (1H, s), 10.11 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 485。
3- 溴 -4,5- 二氯苯胺
在rt下將3-溴-5-氯苯胺（20 g，96.87 mmol）逐滴添加至在DMF（100 mL）中的N -氯代琥珀醯亞胺（12.93 g，96.87 mmol）中。將所得溶液在rt下攪拌16 h。真空除去溶劑。將獲得的粗產物藉由快速矽膠層析法（在石油醚中5%至10% EtOAc）進行純化，提供呈棕色固體的3-溴-4,5-二氯苯胺（8 g，34%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 6.02 (2H, s), 6.83 (1H, d), 6.94 (1H, d)；m/z: ES+ [M+H]+ = 242。
5-[(3- 溴 -4,5- 二氯苯胺基 ) 亞甲基 ]-2,2- 二甲基 -1,3- 二㗁 -4,6- 二酮
在rt下將5-(甲氧基亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二㗁-4,6-二酮（8.35 g，44.83 mmol）添加至在EtOH（200 mL）中的3-溴-4,5-二氯苯胺（9 g，37.36 mmol）中。將所得溶液在90°C下攪拌4 h。將反應混合物過濾並且將收集的固體用水（200 mL × 2）洗滌，提供呈淺黃色固體的5-[(3-溴-4,5-二氯苯胺基)亞甲基]-2,2-二甲基-1,3-二㗁-4,6-二酮（11 g，75%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.70 (6H, s), 7.83 (1H, d), 8.25 (1H, d), 8.80-8.92 (1H, m), 11.59 (1H, d)；m/z: ES+ [M+H]+ = 394。
7- 溴 -5,6- 二氯喹啉 -4(1H )- 酮
在210°C下將5-[(3-溴-4,5-二氯苯胺基)亞甲基]-2,2-二甲基-1,3-二㗁-4,6-二酮（7 g，17.72 mmol）添加至DOWTHERMTM A（100 mL）中。將所得溶液在210°C下攪拌40 min，然後冷卻至rt並且添加至庚烷（200 mL）中。將所得懸浮液過濾並且將收集的固體用庚烷，然後用乙醚洗滌，然後在過濾器上乾燥，提供呈棕色固體的7-溴-5,6-二氯喹啉-4(1H )-酮（8.66 g，＞ 100%），將其不經進一步純化而使用；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 6.10-6.20 (1H, m), 7.68-7.78 (1H, m), 7.79-7.83 (1H, m), 11.37 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 292。
7- 溴 -5,6- 二氯 -3- 硝基喹啉 -4- 醇
在120°C下將發煙硝酸（3.73 ml，83.57 mmol）逐滴添加至在丙酸（130 ml，1737.33 mmol）中的7-溴-5,6-二氯喹啉-4(1H )-酮（8.16 g，27.86 mmol）中。將所得溶液在120°C下攪拌2 h。將反應混合物冷卻至rt，添加水（70 mL）並且將所得懸浮液過濾。將收集的固體用水（30 mL × 2）和乙醚（30 mL）洗滌，然後乾燥，提供呈淺色固體的7-溴-5,6-二氯-3-硝基喹啉-4-醇（6.33 g，67%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 7.99 (1H, d), 8.77 (1H, d), 12.37 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 337。
7- 溴 -4,5,6- 三氯 -3- 硝基喹啉
在25°C下將7-溴-5,6-二氯-3-硝基喹啉-4-醇（2.78 g，8.23 mmol）添加至氧氯化磷（V）（50 mL）和DMF（0.013 mL）中。將所得溶液在120°C下攪拌2 h。真空除去溶劑。將獲得的殘餘物用飽和NaHCO3 （50 mL）淬滅，並且用DCM（100 mL × 3）萃取。將有機層乾燥（Na2 SO4 ），過濾並且真空濃縮，提供粗產物。將該粗產物藉由快速矽膠層析法（在石油醚中0%至20% EtOAc）進行純化，提供呈淺黃色固體的7-溴-4,5,6-三氯-3-硝基喹啉（2.48 g，85%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 7.91-8.07 (1H, m), 8.79 (1H, d)；m/z: ES+ [M+H]+ = 337。
(3R )-4-(7- 溴 -5,6- 二氯 -3- 硝基喹啉 -4- 基 ) 哌 -1,3- 二甲酸 1- 三級丁酯 3- 甲酯
在rt下將DIPEA（5.15 mL，29.46 mmol）添加至在THF（50 mL）中的7-溴-4,5,6-三氯-3-硝基喹啉（3.5 g，9.82 mmol）和(R )-哌-1,3-二甲酸1-三級丁酯3-甲酯（4.8 g，19.64 mmol）中。將所得溶液在80°C下攪拌2天。真空除去溶劑。將獲得的粗產物藉由快速矽膠層析法（在石油醚中0%至20% EtOAc）進行純化，提供呈紅色固體的(3R )-4-(7-溴-5,6-二氯-3-硝基喹啉-4-基)哌-1,3-二甲酸1-三級丁酯3-甲酯（1.95 g，35%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.44 (9H, s), 3.25-3.32 (3H, m), 3.50-3.60 (2H, m), 3.75-3.85 (2H, m), 3.98-4.04 (1H, m), 4.12-4.22 (2H, m), 7.80-7.95 (1H, m), 9.07 (1H, d)；m/z: ES+ [M+H]+ = 563。
(4aR )-10- 溴 -11,12- 二氯 -5- 側氧基 -1,2,4,4a,5,6- 六氫 -3H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -3- 甲酸三級丁酯
在rt下將鐵（0.940 g，16.84 mmol）添加至在冰乙酸（17 mL）中的(3R )-4-(7-溴-5,6-二氯-3-硝基喹啉-4-基)哌-1,3-二甲酸1-三級丁酯3-甲酯（1.9 g，3.37 mmol）中。將所得溶液在80°C下攪拌1 h。將反應混合物藉由CELITETM 過濾。真空除去溶劑。將獲得的粗產物藉由快速矽膠層析法（在石油醚中20%至50% EtOAc）進行純化，提供呈黃色固體的(4aR )-10-溴-11,12-二氯-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（0.875 g，52%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.43 (9H, s), 2.98-3.15 (2H, m), 3.17-3.42 (2H, m), 3.71-3.95 (2H, m), 4.70 (1H, d), 8.07 (1H, d), 8.74 (1H, d), 11.04 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 501。
(4aR )-10- 溴 -11,12- 二氯 -6- 甲基 -5- 側氧基 -1,2,4,4a,5,6- 六氫 -3H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -3- 甲酸三級丁酯
在0°C下將2-(三級丁基亞胺基)-N ,N -二乙基-1,3-二甲基-1,3,2λ5 -二氮磷雜環己-2-胺（1352 mg，4.93 mmol）添加至在DCM（10 mL）中的(4aR )-10-溴-11,12-二氯-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（825 mg，1.64 mmol）和碘甲烷（0.308 mL，4.93 mmol）中。將所得溶液在0°C下攪拌30 min。真空除去溶劑。將獲得的殘餘物藉由快速矽膠層析法（在石油醚中20%至50% EtOAc）進行純化，提供粗產物。將該粗產物藉由製備型手性-HPLC（柱：CHIRALCEL OJ-H2 × 25 cm，5 μm 手性-P(OJ-H)。注射體積（mg，ml）：1.5 ml。溶劑A%：CO2 ：75。溶劑B%：IPA : MeCN=1 : 1（2 mM NH3 -MeOH））進行純化，提供呈淺黃色固體的(4aR )-10-溴-11,12-二氯-6-甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（410 mg，48%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.44 (9H, s), 2.53-2.70 (2H, m), 2.98-3.37 (2H, m), 3.49 (3H, s), 3.72-3.99 (2H, m), 4.72 (1H, d), 8.03 (1H, s), 9.08 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 515。
(4aR )-11,12- 二氯 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-6- 甲基 -5- 側氧基 -1,2,4,4a,5,6- 六氫 -3H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -3- 甲酸三級丁酯
在rt下將四(三苯基膦)鈀（0）（44.8 mg，0.04 mmol）添加至在1,4-二㗁（4 mL）和水（1 mL）中的(4aR )-10-溴-11,12-二氯-6-甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（200 mg，0.39 mmol）、(2-氟-6-羥苯基)硼酸（91 mg，0.58 mmol）和K2 CO3 （107 mg，0.77 mmol）中。將所得溶液在100°C下攪拌1 h。真空除去溶劑。將獲得的粗產物藉由快速矽膠層析法（在石油醚中0%至50% EtOAc）進行純化，提供呈淺黃色固體的(4aR )-11,12-二氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-6-甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（200 mg，94%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.44 (9H, d), 2.71-2.78 (3H, m), 3.04-3.28 (2H, m), 3.38-3.60 (2H, m), 3.79-4.02 (2H, m), 4.65-4.80 (1H, m), 6.71-6.88 (2H, m), 7.27-7.32 (1H, m), 7.61-7.65 (1H, m), 9.09-9.13 (1H, m), 10.10-10.20 (1H, m)；m/z: ES+ [M+H]+ = 547。
(4aR )-11,12- 二氯 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-6- 甲基 -2,3,4,4a- 四氫 -1H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -5(6H )- 酮
在rt下將(4aR )-11,12-二氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-6-甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（180 mg，0.33 mmol）添加至DCM（5 mL）和TFA（0.5 mL）中。將所得溶液在rt下攪拌1 h。真空除去溶劑，提供粗產物。將該粗產物藉由SCX（7M NH3 /MeOH）進行純化，提供呈白色固體的(4aR )-11,12-二氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-6-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮（114 mg，77%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.54-2.70 (1H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 2.93-3.04 (2H, m), 3.06-3.13 (1H, m), 3.30 (3H, s), 3.60-3.74 (2H, m), 6.73-6.90 (2H, m), 7.27-7.35 (1H, m), 7.57-7.63 (1H, m), 9.10 (1H, d), 10.11 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 447。
(4aR )-11,12- 二氯 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-6- 甲基 -3-( 丙 -2- 烯醯基 )-2,3,4,4a- 四氫 -1H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -5(6H )- 酮（化合物 60 ）
在0°C下將丙烯醯氯（31.5 mg，0.35 mmol）添加至在DMF（2 mL）中的(4aR )-11,12-二氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-6-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮（103.8 mg，0.23 mmol）和DIPEA（0.061 mL，0.35 mmol）中。將所得溶液在0°C下攪拌30 min。將粗製反應混合物藉由C18-快速層析法（在水（0.1% NH4 HCO3 ）中0%至60% MeCN）進行純化，提供粗產物。將該粗產物藉由製備型手性-HPLC（柱：XBridge Prep OBD C18柱 19 × 250 mm，5 μm；流動相A：水（10 mmolL/L NH4 HCO3 ），流動相B：MeCN；流速：25 mL/min；梯度：在8 min內35% B至58% B；254/220 nm）進行純化，提供呈白色固體的(4aR )-11,12-二氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-6-甲基-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮（32 mg，28%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 2.59-2.70 (1H, m), 3.03-3.17 (1H, m), 3.28-3.33 (1H, m), 3.52 (3H, s), 3.55-3.64 (1H, m), 3.88-4.54 (2H, m), 4.68-5.30 (1H, m), 5.61-5.85 (1H, m), 6.07-6.20 (1H, m), 6.73-6.90 (2H, m), 6.99-7.15 (1H, m), 7.25-7.40 (1H, m), 7.66 (1H, s), 9.13 (1H, s), 10.16 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 501。
2- 溴 -3-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ] 苯甲醛
在rt下將1-(氯甲基)-4-甲氧基苯（4.28 g，27.36 mmol）添加至在DMF（50 mL）中的2-溴-3-羥基苯甲醛（5 g，24.87 mmol）、K2 CO3 （6.88 g，49.75 mmol）和碘化鉀（0.826 g，4.97 mmol）中。將所得混合物在rt下攪拌過夜。將反應混合物用EtOAc（150 mL）稀釋，依次用水（100 mL）和鹽水（100 mL × 2）洗滌。將有機層乾燥（Na2 SO4 ）並且真空濃縮，提供粗產物。將該粗產物藉由快速矽膠層析法（在石油醚中0%至100% EtOAc）進行純化，提供呈白色固體的2-溴-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯甲醛（7.8 g，98%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 3.77 (3H, s), 5.21 (2H, s), 6.94-7.04 (2H, m), 7.41-7.56 (5H, m), 10.29 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 321。
2- 溴 -1-( 二氟甲基 )-3-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ] 苯
在0°C下將(二乙胺基)三氟化硫（4.11 mL，31.14 mmol）添加至在DCM（50 mL）中的2-溴-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯甲醛（4 g，12.45 mmol）中。將所得懸浮液在rt下攪拌過夜。將反應混合物用飽和NaHCO3 （100 mL）淬滅，用DCM（200 mL）稀釋，依次用飽和NaHCO3 （100 mL）和鹽水（200 mL）洗滌。將有機層乾燥（Na2 SO4 ）並且真空濃縮，提供呈淺黃色油的粗產物。將該粗產物藉由快速矽膠層析法（在石油醚中0%至50% EtOAc）進行純化，提供呈白色固體的2-溴-1-(二氟甲基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯（3.65 g，85%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 3.77 (3H, s), 5.18 (2H, s), 6.92-7.55 (8H, m)。
2-{2-( 二氟甲基 )-6-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ] 苯基 }-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷
在-78°C下將2.5 M正丁基鋰在己烷（2.8 mL，6.99 mmol）中的溶液添加至在THF（30 mL）中的2-溴-1-(二氟甲基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯（2 g，5.83 mmol）中。將所得混合物在-78°C下攪拌1 h，然後添加4,4,5,5-四甲基-2-[(丙-2-烯)氧基]-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（1.193 g，6.41 mmol），並且將反應混合物在rt下攪拌過夜。將反應混合物用飽和NH4 Cl（100 mL）淬滅，用EtOAc（200 mL）稀釋，依次用飽和NH4 Cl（200 mL）和鹽水（200 mL × 2）洗滌。將有機層乾燥（Na2 SO4 ）並且真空濃縮，提供粗產物。將該粗產物藉由閃式C18-快速層析法（在石油醚中0%至100% EtOAc）進行純化，提供呈白色固體的2-{2-(二氟甲基)-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基}-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（1.02 g，45%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 1.21 (12H, s), 3.76 (3H, s), 5.04 (2H, s), 6.72-6.98 (3H, m), 7.09-7.23 (2H, m), 7.36-7.53 (3H, m)。
(4aR )-11- 氯 -10-{2-( 二氟甲基 )-6-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲氧基 ] 苯基 }-9- 氟 -6- 甲基 -5- 側氧基 -1,2,4,4a,5,6- 六氫 -3H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -3- 甲酸三級丁酯
將(4aR )-10-溴-11-氯-9-氟-6-甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（300 mg，0.6 mmol）、2-{2-(二氟甲基)-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基}-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（305 mg，0.78 mmol）、K2 CO3 （166 mg，1.2 mmol）、RuPhos（28 mg，0.06 mmol）和RuPhos-Pd-G3（50.2 mg，0.06 mmol）懸浮於1,4-二㗁/H2 O（15 mL，4 : 1比率）中並且密封到微波管中。將反應混合物在微波反應器中在100°C下加熱45 min，並且冷卻至rt。真空除去溶劑。將獲得的粗產物藉由快速矽膠層析法（在石油醚中30%至70% EtOAc）進行純化，提供呈黃色固體的(4aR )-11-氯-10-{2-(二氟甲基)-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基}-9-氟-6-甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（350 mg，85%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 1.46 (9H, s), 2.65-2.79 (1H, m), 3.19-3.34 (3H, m), 3.50 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.80-3.99 (3H, m), 4.76 (1H, d), 5.07 (2H, s), 6.42-7.27 (4H, m), 7.37 (1H, d), 7.44 (1H, t), 7.54-7.70 (1H, m), 8.08 (1H, d), 8.99 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 683。
(4aR )-11- 氯 -10-[2-( 二氟甲基 )-6- 羥苯基 ]-9- 氟 -6- 甲基 -2,3,4,4a- 四氫 -1H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -5(6H )- 酮 .1HCl
在rt下將在1,4-二㗁（4 mL，16.00 mmol）中的4M HCl添加至在MeOH（4 mL）中的(4aR )-11-氯-10-{2-(二氟甲基)-6-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基}-9-氟-6-甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（340 mg，0.5 mmol）中。將所得混合物在60°C下攪拌1 h。真空除去溶劑，提供呈白色固體的(4aR )-11-氯-10-[2-(二氟甲基)-6-羥苯基]-9-氟-6-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮.1HCl（275 mg，＞ 100%），將其不經進一步純化而使用；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 2.89-3.03 (1H, m), 3.17-3.24 (1H, m), 3.36-3.54 (2H, m), 3.59 (3H, s), 3.64-3.76 (1H, m), 3.99 (1H, d), 4.22-4.31 (1H, m), 6.36-6.96 (2H, m), 7.22 (1H, s), 7.37 (1H, d), 7.48 (1H, t), 8.17 (1H, s), 9.05 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ = 463。
(4aR )-11- 氯 -10-[2-( 二氟甲基 )-6- 羥苯基 ]-9- 氟 -6- 甲基 -3-( 丙 -2- 烯醯基 )-2,3,4,4a- 四氫 -1H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -5(6H )- 酮（阻轉異構體 1 ，化合物 61 ；阻轉異構體 2 ，化合物 62 ）
在-10°C下將丙烯醯氯（40.8 mg，0.45 mmol）添加至在DMF（5 mL）中的(4aR )-11-氯-10-[2-(二氟甲基)-6-羥苯基]-9-氟-6-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮.1HCl（250 mg，0.5 mmol）和DIPEA（0.262 mL，1.50 mmol）中。將所得混合物在rt下攪拌1 h。將粗製反應混合物藉由C18-快速層析法（在水（0.05%甲酸）中0%至100% MeCN）進行純化，提供白色固體。將該固體藉由製備型手性-HPLC（柱：CHIRALPAK IC，2 × 25 cm，5 μm；流動相A：Hex : DCM=3 : 1（10 mM NH3 -MEOH）--HPLC，流動相B：EtOH-HPLC；流速：16 mL/min；梯度：在16 min內50 B至50 B；220/254 nm）進行純化，提供呈白色固體的(4aR )-11-氯-10-[2-(二氟甲基)-6-羥苯基]-9-氟-6-甲基-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體1（26 mg，23%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 2.60-2.72 (1H, m), 3.21 (1H, t), 3.34-3.39 (1H, m), 3.50 (3H, s), 3.56-3.67 (1H, m), 3.89-4.10 (1H, m), 4.39-4.52 (1H, m), 4.71-4.84 (1H, m), 5.64-5.82 (1H, m), 6.15 (1H, dd), 6.40-6.78 (1H, m), 7.00-7.13 (1H, m), 7.15-7.23 (2H, m), 7.38-7.56 (1H, m), 8.11 (1H, s), 9.00 (1H, s), 10.10 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 517。在此之後提供呈白色固體的(4aR )-11-氯-10-[2-(二氟甲基)-6-羥苯基]-9-氟-6-甲基-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體2（27 mg，23%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 2.62-2.72 (1H, m), 3.21 (1H, t), 3.28-3.31 (1H, m), 3.50 (3H, s), 3.55-3.68 (1H, m), 3.89-4.07 (1H, m), 4.39-4.51 (1H, m), 4.72-4.84 (1H, m), 5.66-5.81 (1H, m), 6.15 (1H, dd), 6.43-6.77 (1H, m), 7.01-7.13 (1H, m), 7.14-7.26 (2H, m), 7.38-7.57 (1H, m), 8.11 (1H, s), 9.00 (1H, s), 10.06 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 517。
(2R ,5R )-4-(7- 溴 -6,8- 二氟 -3- 硝基喹啉 -4- 基 )-5-( 羥甲基 )-2- 甲基哌 -1- 甲酸三級丁酯
在25°C下將DIPEA（1.517 mL，8.68 mmol）添加至在THF（8 mL）中的7-溴-4-氯-6,8-二氟-3-硝基喹啉（702 mg，2.17 mmol）和(2R ,5R )-5-(羥甲基)-2-甲基哌-1-甲酸三級丁酯（500 mg，2.17 mmol）中。將所得溶液在80°C下攪拌4 h。真空除去溶劑。將粗產物藉由快速矽膠層析法（在石油醚中10%至50% EtOAc）進行純化，提供呈黃色固體的(2R ,5R )-4-(7-溴-6,8-二氟-3-硝基喹啉-4-基)-5-(羥甲基)-2-甲基哌-1-甲酸三級丁酯（861 mg，77%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.21 (3H, d), 1.44 (9H, s), 2.84-3.00 (1H, m), 3.27-3.34 (1H, m), 3.47-3.68 (2H, m), 3.70-3.84 (2H, m), 3.97-4.08 (1H, m), 4.21-4.33 (1H, m), 4.64 (1H, t), 7.92 (1H, dd), 9.02 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 517。
(2R ,4aR )-10- 溴 -9,11- 二氟 -2- 甲基 -1,2,4a,5- 四氫吡 并 [1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -3(4H )- 甲酸三級丁酯
在rt下將在THF（2.409 mL，2.41 mmol）中的1M雙(三甲基矽基)胺基鋰添加至在DMF（5 mL）中的(2R ,5R )-4-(7-溴-6,8-二氟-3-硝基喹啉-4-基)-5-(羥甲基)-2-甲基哌-1-甲酸三級丁酯（831 mg，1.61 mmol）中。將所得溶液在120°C下攪拌6 h。將粗製反應混合物藉由C18-快速層析法（在水（0.1% NH4 HCO3 ）中0%至70% MeCN）進行純化，提供呈棕色固體的(2R ,4aR )-10-溴-9,11-二氟-2-甲基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（120 mg，16%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.43 (9H, s), 1.50 (3H, d), 2.97-3.12 (1H, m), 3.24-3.30 (1H, m), 3.31-3.38 (2H, m), 3.93-4.01 (1H, m), 4.22-4.27 (1H, m), 4.32-4.37 (2H, m), 7.45 (1H, dd), 8.58 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 470。
(2R ,4aR )-9,11- 二氟 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-2- 甲基 -1,2,4a,5- 四氫吡 并 [1',2': 4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -3(4H )- 甲酸三級丁酯阻轉異構體 1 和 2
在25°C下將(2-氟-6-羥苯基)硼酸（72.9 mg，0.47 mmol）添加至在1,4-二㗁（2 mL）和水（0.5 mL，4 : 1比率）中的(2R ,4aR )-10-溴-9,11-二氟-2-甲基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（110 mg，0.23 mmol）、K2 CO3 （64.6 mg，0.47 mmol）、RuPhos（11 mg，0.02 mmol）和RuPhos-Pd-G3（19.6 mg，0.02 mmol）中。將所得溶液在100°C下攪拌4 h。將粗製反應混合物藉由C18-快速層析法（在水（0.1%甲酸）中0%至70% MeCN）進行純化，提供淺黃色固體。將該固體藉由製備型手性-HPLC（柱：CHIRALPAK IC，2 × 25 cm，5 μm；流動相A：Hex（8 mmol/L NH3 .MeOH）-HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流速：20 mL/min；梯度：在10 min內30 B至30 B；254/220 nm）進行純化，提供呈白色固體的(2R ,4aR )-9,11-二氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-2-甲基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯的阻轉異構體1（40 mg，34%）；1 H NMR (400 MHz, MeOD, 30°C) 1.51 (9H, s), 1.65 (3H, d), 3.09-3.17 (1H, m), 3.36-3.41 (1H, m), 3.47-3.55 (1H, m), 3.74-3.82 (1H, m), 4.09-4.18 (1H, m), 4.29-4.36 (1H, m), 4.42-4.53 (2H, m), 6.70-6.82 (2H, m), 7.27-7.37 (1H, m), 7.51 (1H, d), 8.48 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 502。在此之後提供呈白色固體的(2R ,4aR )-9,11-二氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-2-甲基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯的阻轉異構體2（38 mg，32%）；1 H NMR (400 MHz, MeOD, 30°C) 1.51 (9H, s), 1.65 (3H, d), 3.09-3.17 (1H, m), 3.35-3.42 (1H, m), 3.47-3.55 (1H, m), 3.73-3.83 (1H, m), 4.09-4.18 (1H, m), 4.29-4.37 (1H, m), 4.39-4.53 (2H, m), 6.69-6.84 (2H, m), 7.27-7.37 (1H, m), 7.51 (1H, dd), 8.48 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 502。
2-[(2R ,4aR )-9,11- 二氟 -2- 甲基 -1,2,3,4,4a,5- 六氫吡 并 [1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -10- 基 ]-3- 氟苯酚阻轉異構體 1
在rt下將TFA（0.3 mL，3.89 mmol）添加至在DCM（3 mL）中的(2R ,4aR )-9,11-二氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-2-甲基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯的阻轉異構體1（35 mg，0.07 mmol）中。將所得溶液在rt下攪拌1 h。真空除去溶劑，提供粗產物。將該粗產物藉由SCX（7M NH3 /MeOH）進行純化，提供呈白色固體的2-[(2R ,4aR )-9,11-二氟-2-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-10-基]-3-氟苯酚的阻轉異構體1（26 mg，93%）；1 H NMR (400 MHz, MeOD, 30°C) 1.43 (3H, d), 3.34-3.42 (2H, m), 3.56-3.69 (2H, m), 3.93-4.05 (1H, m), 4.26-4.36 (1H, m), 4.38-4.49 (2H, m), 6.67-6.86 (2H, m), 7.27-7.41 (1H, m), 7.57 (1H, d), 8.43 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 402。
1-[(2R ,4aR )-9,11- 二氟 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-2- 甲基 -1,2,4a,5- 四氫吡 并 [1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -3(4H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮（阻轉異構體 1 ，化合物 63 ）
在0°C下將丙烯醯氯（7.9 mg，0.09 mmol）在DMF（0.5 mL）中的溶液逐滴添加至2-[(2R ,4aR )-9,11-二氟-2-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-10-基]-3-氟苯酚的阻轉異構體1（35 mg，0.09 mmol）和DIPEA（22.5 mg，0.17 mmol）在DMF（0.5 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在0°C下攪拌30 min。將反應混合物用水（1 mL）淬滅。將粗製反應混合物藉由C18-快速層析法（在水（0.1%甲酸）中0%至25% MeCN）進行純化，提供呈白色固體的1-[(2R ,4aR )-9,11-二氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-2-甲基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-基]丙-2-烯-1-酮的阻轉異構體1（13 mg，32%）；1 H NMR (400 MHz, MeOD, 30°C) 1.66-1.86 (3H, m), 3.06-3.18 (1H, m), 3.40-3.63 (2H, m), 3.64-3.83 (1H, m), 3.99-4.71 (4H, m), 5.81 (1H, d), 6.27 (1H, dd), 6.69-6.87 (3H, m), 7.27-7.37 (1H, m), 7.52 (1H, d), 8.48 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ = 456。
2-[(2R ,4aR )-9,11- 二氟 -2- 甲基 -1,2,3,4,4a,5- 六氫吡 并 [1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -10- 基 ]-3- 氟苯酚阻轉異構體 2
在25°C下將TFA（0.3 mL，3.89 mmol）添加至在DCM（3 mL）中的(2R ,4aR )-9,11-二氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-2-甲基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯的阻轉異構體2（33 mg，0.07 mmol）中。將所得溶液在rt下攪拌1 h。真空除去溶劑，提供粗產物。將該粗產物藉由SCX（7M NH3 /MeOH）進行純化，提供呈白色固體的2-[(2R ,4aR )-9,11-二氟-2-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-10-基]-3-氟苯酚的阻轉異構體2（25 mg，95%）；1 H NMR (400 MHz, MeOD, 30°C) 1.42 (3H, d), 3.20-3.30 (2H, m), 3.54-3.66 (2H, m), 3.83-3.98 (1H, m), 4.22-4.31 (1H, m), 4.37-4.51 (2H, m), 6.67-6.87 (2H, m), 7.28-7.40 (1H, m), 7.50-7.56 (1H, m), 8.41 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 402。
1-[(2R ,4aR )-9,11- 二氟 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-2- 甲基 -1,2,4a,5- 四氫吡 并 [1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -3(4H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮（阻轉異構體 2 ，化合物 64 ）
在0°C下將丙烯醯氯（6.8 mg，0.07 mmol）在DMF（0.5 mL）中的溶液逐滴添加至2-[(2R ,4aR )-9,11-二氟-2-甲基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c]喹啉-10-基]-3-氟苯酚的阻轉異構體2（30 mg，0.07 mmol）和DIPEA（9.7 mg，0.07 mmol）在DMF（2 mL）中的攪拌溶液中。將所得溶液在0°C下攪拌30 min。將反應混合物用水（1 mL）淬滅。將粗製反應混合物藉由C18-快速層析法（在水（0.1%甲酸）中0%至25% MeCN）進行純化，提供呈白色固體的1-[(2R ,4aR )-9,11-二氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-2-甲基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-基]丙-2-烯-1-酮的阻轉異構體2（19 mg，54%）；1 H NMR (400 MHz, MeOD, 30°C) 1.62-1.88 (3H, m), 3.12-3.19 (1H, m), 3.40-3.66 (2H, m), 3.70-3.83 (1H, m), 4.08-4.69 (4H, m), 5.82 ( H, d), 6.28 (1H, dd), 6.69-6.88 (3H, m), 7.27-7.38 (1H, m), 7.53 (1H, d), 8.49 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ = 456。
4- 碘 -5- 甲基 -1H - 苯并咪唑
將N -碘代琥珀醯亞胺（3.75 g，16.65 mmol）添加至在TFA（10 mL）中的5-甲基-1H -苯并咪唑（2 g，15.13 mmol）中。將所得混合物在80°C下攪拌1 h。真空除去溶劑。將獲得的殘餘物用EtOAc（100 mL）稀釋，並且用飽和NaHCO3 （50 mL × 2）和鹽水（50 mL）洗滌。將有機層乾燥（Na2 SO4 ）並且真空濃縮，提供粗產物。將該粗產物藉由快速矽膠層析法（在DCM中0%至5% MeOH）進行純化，提供呈白色固體的4-碘-5-甲基-1H -苯并咪唑（0.92 g，24%）；1 H NMR (300 MHz, CDCl3 , 30°C) 2.59 (3H, s), 7.21 (1H, d), 7.55 (1H, d), 8.08 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 259。
4- 碘 -5- 甲基 -1-( 㗁 -2- 基 )-1H - 苯并咪唑
將4-甲基苯磺酸水合物（67.8 mg，0.36 mmol）添加至在THF（10 mL）中的4-碘-5-甲基-1H -苯并咪唑（920 mg，3.57 mmol）和3,4-二氫-2H -哌喃（1.63 mL，17.83 mmol）中。將所得混合物在80°C下攪拌過夜。真空除去溶劑。將獲得的粗產物藉由快速矽膠層析法（在石油醚中10%至50% EtOAc）進行純化，提供呈白色固體的4-碘-5-甲基-1-(㗁-2-基)-1H-苯并咪唑（1.05 g，86%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 1.53-1.65 (2H, m), 1.64-1.82 (1H, m), 1.92-2.05 (2H, m), 2.10-2.25 (1H, m), 2.50 (3H, s), 3.64-3.80 (1H, m), 3.91-4.04 (1H, m), 5.64 (1H, dd), 7.24 (1H, d), 7.56 (1H, d), 8.41 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 343。
[(4aR )-3-( 三級丁氧基羰基 )-11- 氯 -1,2,3,4,4a,5- 六氫吡 并 [1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -10- 基 ] 硼酸
在rt下將雙(三苯基膦)二氯化鈀（II）（0.309 g，0.44 mmol）添加至在1,4-二㗁（30 mL）中的(4aR )-10-溴-11-氯-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（2 g，4.40 mmol）、5,5,5',5'-四甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（1.99 g，8.8 mmol）和乙酸鉀（0.863 g，8.8 mmol）中。將所得懸浮液在100°C下攪拌16 h。真空除去溶劑。將獲得的粗產物藉由C18-快速層析法（在水中0%至100%，MeCN）進行純化，提供呈黃色固體的[(4aR )-3-(三級丁氧基羰基)-11-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-10-基]硼酸（1.4 g，76%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 1.44 (9H, s), 2.00 (1H, s), 3.08-3.55 (4H, m), 3.59-3.88 (3H, m), 4.14-4.29 (1H, m), 4.35 (1H, d), 7.89 (1H, s), 8.51 (2H, d)；m/z: ES+ [M+H]+ = 420。
(4aR )-11- 氯 -10-[5- 甲基 -1-( 㗁 -2- 基 )-1H- 苯并咪唑 -4- 基 ]-1,2,4a,5- 四氫吡 并 [1',2': 4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -3(4H )- 甲酸三級丁酯
在rt下將RuPhos-Pd-G3（50 mg，0.06 mmol）添加至在1,4-二㗁/H2 O（5 mL，4 : 1比率）中的[(4aR )-3-(三級丁氧基羰基)-11-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-10-基]硼酸（250 mg，0.6 mmol）、4-碘-5-甲基-1-(㗁-2-基)-1H -苯并咪唑（408 mg，1.19 mmol）、K2 CO3 （165 mg，1.19 mmol）和RuPhos（27.8 mg，0.06 mmol）。將所得懸浮液在80°C下攪拌2 h。真空除去溶劑。將獲得的粗產物藉由C18-快速層析法（在水（0.1% NH4 HCO3 ）中70%至80% MeOH）進行純化，提供呈黃色固體的(4aR )-11-氯-10-[5-甲基-1-(㗁-2-基)-1H -苯并咪唑-4-基]-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c]喹啉-3(4H)-甲酸三級丁酯（220 mg，63%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 1.45 (9H, s), 1.62 (2H, s), 1.97 (2H, d), 2.18 (3H, d), 3.17 (2H, d), 3.51 (2H, s), 4.30 (9H, d), 5.69 (1H, d), 7.27 (1H, d), 7.64 (1H, d), 7.78 (1H, d), 8.11 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.56 (1 H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 590。
(4aR )-11- 氯 -10-(5- 甲基 -1H - 苯并咪唑 -4- 基 )-1,2,3,4,4a,5- 六氫吡 并 [1',2': 4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉
將(4aR )-11-氯-10-[5-甲基-1-(㗁-2-基)-1H -苯并咪唑-4-基]-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（210 mg，0.36 mmol）在於MeOH（5 mL，20 mmol）中的4M HCl中的混合物在80°C下攪拌3 h。真空除去溶劑。將粗產物藉由SCX（7M NH3 /MeOH）進行純化，提供呈黃色固體的(4aR )-11-氯-10-(5-甲基-1H -苯并咪唑-4-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉（140 mg，97%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C)。2.17 (3H, d), 3.38-3.52 (2H, m), 3.52 (2H, s), 3.66 (2H, s), 4.38 (2H, s), 4.51 (1H, d), 7.08-7.34 (3H, m), 8.06 (1H, s), 8.18 (1H, s), 8.58 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 406。
11-[(4aR )-11- 氯 -10-(5- 甲基 -1H - 苯并咪唑 -4- 基 )-1,2,4a,5- 四氫吡 并 [1',2': 4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -3(4H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮（阻轉異構體 1 ，化合物 65 ；阻轉異構體 2 ，化合物 66 ）
在0°C下將丙烯醯氯（27.5 mg，0.30 mmol）在DMF（3 mL）中的混合物添加至(4aR )-11-氯-10-(5-甲基-1H -苯并咪唑-4-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉（130 mg，0.32 mmol）和DIPEA（0.112 mL，0.64 mmol）在DMF（3 mL）中的攪拌溶液中。將所得混合物在0°C下攪拌40 min，然後真空濃縮，提供粗產物。將該粗產物藉由製備型HPLC（柱：XBridge Prep OBD C18柱 30 × 150 mm，5 μm；流動相A：水（0.05% NH4 OH），流動相B：MeCN；流速：60 mL/min；梯度：在7 min內35% B至37% B；254；220 nm）進行純化，提供呈白色固體的11-[(4aR )-11-氯-10-(5-甲基-1H -苯并咪唑-4-基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-基]丙-2-烯-1-酮的阻轉異構體1（20 mg，14%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 2.18 (3H, s), 3.45-3.98 (6H, m), 4.00-4.51 (4H, m), 5.75-5.79 (1H, d), 6.17-6.23 (1H, d), 6.88 (1H, s), 7.17-7.20 (1H, d), 7.56-7.58 (1H, d), 7.84 (1H, s), 8.06 (1H, s), 8.17 (1H, s), 8.57 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 460；在此之後提供呈白色固體的11-[(4aR )-11-氯-10-(5-甲基-1H -苯并咪唑-4-基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-基]丙-2-烯-1-酮的阻轉異構體2（23 mg，16%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 2.18 (3H, s), 3.45-3.98 (6H, m), 4.00-4.51 (4H, m), 5.75-5.79 (1H, d), 6.17-6.23 (1H, d), 6.88 (1H, s), 7.17-7.20 (1H, d), 7.56-7.58 (1H, d), 7.84 (1H, s), 8.06 (1H, s), 8.17 (1H, s), 8.57 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 460。
3- 碘 -4- 甲基 -2-( 甲基胺基 ) 苯甲酸
在rt下，將冰乙酸（0.155 mL，2.71 mmol）添加至在MeOH（30 mL）中的2-胺基-3-碘-4-甲基苯甲酸（1.5 g，5.41 mmol）和甲醛（0.496 mL，5.41 mmol）中。將所得懸浮液在rt下攪拌16 h。將反應混合物用EtOAc（100 mL）稀釋，然後用水（50 L × 3）洗滌，乾燥（Na2 SO4 ）並且真空濃縮。將獲得的殘餘物溶解於DCM（20 mL）中並且在rt下添加氰基硼氫化鈉（0.68 g，10.8 mmol）。將所得懸浮液在rt下攪拌1 h，並且然後真空濃縮。將粗產物藉由C18-快速層析法（在水中20%至100%，MeCN）進行純化，提供呈白色固體的3-碘-4-甲基-2-(甲基胺基)苯甲酸（0.45 g，29%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 2.44 (3H, s), 2.50 (1H, s), 2.76-2.95 (3H, m), 6.96 (1H, d), 7.69 (1H, d)；m/z: ES+ [M+H]+ = 292。
7- 碘 -1,6- 二甲基 -1,3- 二氫 -2H - 苯并咪唑 -2- 酮
在rt下，將疊氮磷酸二苯酯（0.279 mL，1.29 mmol）添加至在DMA（4 mL）中的3-碘-4-甲基-2-(甲基胺基)苯甲酸（250 mg，0.86 mmol）和NEt3 （0.359 mL，2.58 mmol）中。將所得混合物在80°C下攪拌4 h。將粗製反應混合物藉由C18-快速層析法（在MeCN中0%至50%水（0.1% TFA））進行純化，得到呈黃色固體的7-碘-1,6-二甲基-1,3-二氫-2H -苯并咪唑-2-酮（120 mg，49%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30o C) 2.40 (3H, s), 3.63 (3H, s), 6.88 (1H, d), 7.01 (1H, d), 11.01 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 289。
(4aR )-11- 氯 -10-(3,5- 二甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H - 苯并咪唑 -4- 基 )-1,2,4a,5- 四氫吡 并 [1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -3(4H )- 甲酸三級丁酯
在rt下將RuPhos-Pd-G3（39.8 mg，0.05 mmol）添加至在1,4-二㗁/H2 O（15 mL，4 : 1比率）中的7-碘-1,6-二甲基-1,3-二氫-2H -苯并咪唑-2-酮、[(4aR )-3-(三級丁氧基羰基)-11-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-10-基]硼酸（200 mg，0.48 mmol）、K2 CO3 （132 mg，0.95 mmol）和RuPhos（22.2 mg，0.05 mmol）中。將所得懸浮液在100°C下攪拌1.5 h，並且然後真空濃縮。將粗產物藉由C18-快速層析法（在水（0.1% NH4 HCO3 ）中0%至100% MeCN）進行純化，提供呈白色固體的(4aR )-11-氯-10-(3,5-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-4-基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（165 mg，65%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 1.45 (9H, s), 1.96 (3H, d), 2.60 (3H, d), 3.23-3.92 (7H, m), 4.22-4.28 (1H, m), 4.39 (1H, d), 6.97 (2H, s), 7.92 (1H, d), 8.14 (1H, d), 8.58 (1H, d), 10.96 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 536。
7-[(4aR )-11- 氯 -1,2,3,4,4a,5- 六氫吡 并 [1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -10- 基 ]-1,6- 二甲基 -1,3- 二氫 -2H - 苯并咪唑 -2- 酮 .1HCl
在rt下將在1,4-二㗁（4 mL，16 mmol）中的4M HCl添加至在MeOH（4 mL）中的(4aR )-11-氯-10-(3,5-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H -苯并咪唑-4-基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（162 mg，0.3 mmol）中。將所得混合物在rt下攪拌1 h。真空除去溶劑，提供呈淺黃色固體的7-[(4aR )-11-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-10-基]-1,6-二甲基-1,3-二氫-2H -苯并咪唑-2-酮.1HCl（174 mg，＞ 100%），將其不經進一步純化而使用；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 1.97 (3H, d), 2.64 (3H, d), 3.20-3.63 (4H, m), 4.03-4.60 (5H, m), 7.02 (2H, d), 8.18 (1H, s), 8.41 (1H, d), 8.82 (1H, s), 11.08 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 436。
7-[(4aR )-11- 氯 -3-( 丙 -2- 烯醯基 )-1,2,3,4,4a,5- 六氫吡 并 [1',2': 4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -10- 基 ]-1,6- 二甲基 -1,3- 二氫 -2H - 苯并咪唑 -2- 酮（阻轉異構體 1 ，化合物 67 ；阻轉異構體 2 ，化合物 68 ）
在-10°C下將丙烯醯氯（28.7 mg，0.32 mmol）添加至在DMF（3 mL）中的7-[(4aR )-11-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-10-基]-1,6-二甲基-1,3-二氫-2H -苯并咪唑-2-酮.1HCl（150 mg，0.32 mmol）和DIPEA（0.166 mL，0.95 mmol）中。將所得混合物在rt下攪拌1 h。將粗製反應混合物藉由C18-快速層析法（在水（0.05% NH4 HCO3 ）中0%至100%，MeCN）進行純化，得到固體。將該固體藉由製備型手性-HPLC（柱：CHIRALPAK IG，20 × 250 mm，5 μm；流動相A：MTBE-HPLC，流動相B：EtOH-HPLC；流速：18 mL/min；梯度：在14 min內50 B至50 B；220/254 nm）進行純化，提供呈白色固體的7-[(4aR )-11-氯-3-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-10-基]-1,6-二甲基-1,3-二氫-2H -苯并咪唑-2-酮的阻轉異構體1（51 mg，33%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 1.98 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.08-3.30 (1H, m), 3.40-3.73 (3H, m), 3.75-4.29 (4H, m), 4.30 -4.49 (1H, m), 5.77 (1H, d), 6.19 (1H, d), 6.74-7.09 (3H, m), 7.93 (1H, s), 8.19 (1H, s), 8.59 (1H, s), 10.95 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 490。在此之後提供呈白色固體的7-[(4aR )-11-氯-3-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-10-基]-1,6-二甲基-1,3-二氫-2H -苯并咪唑-2-酮的阻轉異構體2（43 mg，28%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 1.95 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.39-3.64 (3H, m), 3.66-4.30 (5H, m), 4.32-4.50 (1H, m), 5.77 (1H, d), 6.20 (1H, dd), 6.73-7.01 (3H, m), 7.92 (1H, s), 8.18 (1H, s), 8.58 (1H, s), 10.95 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 490。
8- 溴 -7- 甲基異喹啉
在rt下將2,2-二乙氧基乙-1-胺（2.68 g，20.1 mmol）逐滴添加至在甲苯（12 mL）中的2-溴-3-甲基苯甲醛（4 g，20.1 mmol）中。將所得懸浮液在100°C下攪拌16 h。在冷卻至rt後，真空除去溶劑。將獲得的殘餘物溶解於DCM（16 mL）中並且在rt下將三氯化鋁（8.84 g，66.32 mmol）分批添加至溶液中。將所得懸浮液在rt下攪拌3 h。將反應混合物倒入冰（100 mL）中，用DCM（50 mL × 3）萃取，將有機層乾燥（Na2 SO4 ）並且真空濃縮。將粗產物藉由快速矽膠層析法（在石油醚中0%至20% EtOAc）進行純化，提供呈黃色固體的8-溴-7-甲基異喹啉（1.56 g，35%）；m/z: ES+ [M+H]+ = 222。
8- 溴 -7- 甲基 -2- 側氧基 -2λ5 - 異喹啉
在0°C下將3-氯過苯甲酸（2.078 g，8.43 mmol）添加至在氯仿（80 mL）中的8-溴-7-甲基異喹啉（1.56 g，7.02 mmol）中。將所得溶液在rt下攪拌2 h。將反應混合物用DCM（200 mL）稀釋，用飽和NaHCO3 （100 mL）洗滌，乾燥（Na2 SO4 ）並且真空濃縮，提供呈淺黃色固體的8-溴-7-甲基-2-側氧基-2λ5 -異喹啉（1.6 g，96%）；m/z: ES+ [M+H]+ = 238。
8- 溴 -7- 甲基異喹啉 -1(2H )- 酮
在rt下將乙酸酐（11.73 mL，124.33 mmol）添加至8-溴-7-甲基-2-側氧基-2λ5 -異喹啉（1.6 g，6.72 mmol）中。將所得溶液在100°C下攪拌3 h，然後冷卻至rt並且真空濃縮。將殘餘物用NaOH水溶液（20 mL，20.00 mmol）稀釋，並且然後在100°C下加熱1 h。在rt下將反應混合物用0.5M檸檬酸酸化至pH 6。將水層用DCM（50 mL × 3）萃取並且將合併的有機層乾燥（Na2 SO4 ）並真空濃縮。將粗產物藉由快速矽膠層析法（在石油醚中30%至50% EtOAc）進行純化，提供呈棕色固體的8-溴-7-甲基異喹啉-1(2H )-酮（0.42 g，26%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 2.46 (3H, s), 6.50 (1H, d), 7.13 (1H, dd), 7.53 (1H, d), 7.60 (1H, d), 11.20 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 238。
8- 溴 -7- 甲基 -2-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 } 異喹啉 -1(2H )- 酮
在0°C下將氫化鈉（121 mg，5.04 mmol）添加至在THF（10 mL）中的8-溴-7-甲基異喹啉-1(2H )-酮（400 mg，1.68 mmol）中。將混合物在0°C下攪拌20 min，然後將2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯（840 mg，5.04 mmol）添加至混合物中。將所得懸浮液在rt下攪拌16 h。將反應混合物用水（1 mL）淬滅。將反應混合物用EtOAc（100 mL）稀釋，並且依次用飽和NH4 Cl（100 mL），然後用鹽水（100 mL × 2）洗滌。將有機層乾燥（Na2 SO4 ）並且真空濃縮，提供粗產物。將該粗產物藉由快速矽膠層析法（在石油醚中0%至50% EtOAc）進行純化，提供呈白色固體的8-溴-7-甲基-2-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}異喹啉-1(2H )-酮（303 mg，49%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 0.00 (9H, s), 0.86-0.98 (2H, m), 2.52 (3H, s), 3.57-3.69 (2H, m), 5.34 (2H, s), 6.63 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.69 (1H, d)；m/z: ES+ [M+H]+ = 368。
(4aR )-11- 氯 -10-(7- 甲基 -1- 側氧基 -2-{[2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ] 甲基 }-1,2- 二氫異喹啉 -8- 基 )-1,2,4a,5- 四氫吡 并 [1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -3(4H )- 甲酸三級丁酯阻轉異構體 1 和 2
在rt下將RuPhos-Pd-G3（49.8 mg，0.06 mmol）添加至在1,4-二㗁/H2 O（10 mL，4 : 1比率）中的8-溴-7-甲基-2-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}異喹啉-1(2H )-酮（219 mg，0.60 mmol）、[(4aR )-3-(三級丁氧基羰基)-11-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-10-基]硼酸（250 mg，0.6 mmol）、K2 CO3 （165 mg，1.19 mmol）和RuPhos（27.8 mg，0.06 mmol）中。將所得懸浮液在100°C下攪拌1 h。真空除去溶劑並且將獲得的粗產物藉由C18-快速層析法（在水（0.1% HCOOH）中0%至100%，MeCN）進行純化，提供白色固體。將固體藉由製備型手性-HPLC（柱：CHIRALPAK IE，2 × 25 cm，5 μm；流動相A：MTBE-HPLC，流動相B：MeOH（8 mmol/L NH3 .MeOH）-HPLC；流速：20 mL/min；梯度：在10 min內50 B至50 B；254/220 nm）進行純化，提供呈黃色固體的(4aR )-11-氯-10-(7-甲基-1-側氧基-2-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1,2-二氫異喹啉-8-基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯的阻轉異構體1（46 mg，12%，100% d.e.）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 0.00 (9H, s), 0.88 (2H, dd), 1.54 (9H, s), 2.08 (3H, s), 3.47-3.97 (9H, m), 4.28-4.53 (2H, m), 5.17 (1H, d), 5.26 (1H, d), 6.75 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.67 (1H, s), 7.72-7.87 (2H, m), 8.11 (1H, s), 8.62 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 663。在此之後提供呈黃色固體的(4aR )-11-氯-10-(7-甲基-1-側氧基-2-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1,2-二氫異喹啉-8-基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯的阻轉異構體2（47 mg，12%，100% d.e.）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 0.00 (9H, s), 0.82-0.94 (2H, m), 1.55 (9H, s), 2.12 (3H, s), 3.45-3.98 (9H, m), 4.24-4.58 (2H, m), 5.16 (1H, d), 5.26 (1H, d), 6.75 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.66 (1H, s), 7.72-7.87 (2H, m), 8.09 (1H, s), 8.60 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 663。
8-[(4aR )-11- 氯 -1,2,3,4,4a,5- 六氫吡 并 [1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -10- 基 ]-7- 甲基異喹啉 -1(2H )- 酮阻轉異構體 1
在rt下將TFA（3 mL，38.94 mmol）添加至在DCM（6 mL）中的(4aR )-11-氯-10-(7-甲基-1-側氧基-2-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1,2-二氫異喹啉-8-基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯的阻轉異構體1（46 mg，0.07 mmol）中。將所得混合物在rt下攪拌1 h，然後真空濃縮，提供呈淺黃色固體的8-[(4aR )-11-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-10-基]-7-甲基異喹啉-1(2H )-酮的阻轉異構體1（72 mg，＞ 100%），將其不經進一步純化而使用；m/z : ES+ [M+H]+ = 433。
8-[(4aR )-11- 氯 -3-( 丙 -2- 烯醯基 )-1,2,3,4,4a,5- 六氫吡 并 [1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -10- 基 ]-7- 甲基異喹啉 -1(2H )- 酮（阻轉異構體 1 ，化合物 69 ）
在-10°C下將丙烯醯氯（14.92 mg，1.16 mmol）添加至在DMF（3 mL）中的8-[(4aR )-11-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-10-基]-7-甲基異喹啉-1(2H )-酮的阻轉異構體1（60 mg，0.11 mmol）和DIPEA（0.077 mL，0.44 mmol）中。將所得混合物在rt下攪拌1 h。將粗製反應混合物藉由C18-快速層析法（在水（0.05% NH4 HCO3 ）中0%至100% MeCN）進行純化，提供呈白色固體的8-[(4aR )-11-氯-3-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-10-基]-7-甲基異喹啉-1(2H )-酮的阻轉異構體1（13 mg，24%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 1.99 (3H, s), 3.39-3.87 (3H, m), 3.90-4.50 (6H, m), 5.78 (1H, d), 6.20 (1H, d), 6.56 (1H, d), 6.86-6.92 (1H, m), 7.10 (1H, t), 7.58 (1H, s), 7.60-7.73 (2H, m), 8.03 (1H, s), 8.51 (1H, s), 10.78 (1H, d)；m/z: ES+ [M+H]+ = 487。
8-[(4aR )-11- 氯 -1,2,3,4,4a,5- 六氫吡 并 [1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -10- 基 ]-7- 甲基異喹啉 -1(2H )- 酮阻轉異構體 2
在rt下將TFA（3 mL，38.94 mmol）添加至在DCM（6 mL）中的(4aR )-11-氯-10-(7-甲基-1-側氧基-2-{[2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基}-1,2-二氫異喹啉-8-基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯的阻轉異構體2（47 mg，0.07 mmol）中。將所得混合物在rt下攪拌1 h，然後真空濃縮，提供呈淺黃色固體的8-[(4aR )-11-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-10-基]-7-甲基異喹啉-1(2H )-酮的阻轉異構體2（50 mg，＞ 100%），將其不經進一步純化而使用；m/z : ES+ [M+H]+ = 433。
8-[(4aR )-11- 氯 -3-( 丙 -2- 烯醯基 )-1,2,3,4,4a,5- 六氫吡 并 [1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -10- 基 ]-7- 甲基異喹啉 -1(2H )- 酮（阻轉異構體 2 ，化合物 70 ）
在-10°C下將丙烯醯氯（9.95 mg，0.11 mmol）添加至在DMF（3 mL）中的8-[(4aR )-11-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-10-基]-7-甲基異喹啉-1(2H )-酮的阻轉異構體2（40 mg，0.07 mmol）和DIPEA（0.051 mL，0.29 mmol）中。將所得混合物在rt下攪拌1 h。將粗製反應混合物藉由C18-快速層析法（在水（0.05% NH4 HCO3 ）中0%至100%，MeCN）進行純化，提供呈白色固體的8-[(4aR )-11-氯-3-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-10-基]-7-甲基異喹啉-1(2H )-酮的阻轉異構體2（13 mg，37%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 2.01 (3H, s), 3.40-3.74 (3H, m), 3.76-4.48 (6H, m), 5.77 (1H, d), 6.20 (1H, d), 6.56 (1H, d), 6.86 (1H, br s), 7.09 (1H, t), 7.57 (1H, s), 7.60-7.73 (2H, m), 8.03 (1H, s), 8.51 (1H, s), 10.81 (1H, d)；m/z: ES+ [M+H]+ = 487。
4- 碘 -5- 甲基 -1,3- 二氫 -2H - 苯并咪唑 -2- 酮
在rt下，將疊氮磷酸二苯酯（0.585 mL，2.71 mmol）添加至在DMA（8 mL）中的3-碘-4-甲基-2-硝基苯甲酸（500 mg，1.8 mmol）和NEt3 （0.755 mL，5.41 mmol）中。將所得混合物在80°C下攪拌3 h。將粗產物藉由C18-快速層析法（在水（0.05% TFA）中0%至100% MeCN）進行純化，得到呈棕色固體的4-碘-5-甲基-1,3-二氫-2H -苯并咪唑-2-酮（450 mg，91%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 2.34 (3H, s), 6.81 (1H, d), 6.91 (1H, d), 10.62 (1H, s), 10.79 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 275。
(4aR )-11- 氯 -10-(5- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 苯并咪唑 -4- 基 )-1,2,4a,5- 四氫吡 并 [1',2': 4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -3(4H )- 甲酸三級丁酯阻轉異構體 1 和 2
在rt下將RuPhos-Pd-G3（49.8 mg，0.06 mmol）添加至在1,4-二㗁/H2 O（10 mL，4 : 1比率）中的4-碘-5-甲基-1,3-二氫-2H -苯并咪唑-2-酮（163 mg，0.6 mmol）、[(4aR )-3-(三級丁氧基羰基)-11-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-10-基]硼酸（250 mg，0.6 mmol）、K2 CO3 （165 mg，1.19 mmol）、RuPhos（27.8 mg，0.06 mmol）中。將所得懸浮液在100°C下攪拌1 h，並且然後真空濃縮。將殘餘物藉由C18-快速層析法（在水（0.1% NH4 HCO3 ）中0%至100% MeCN）進行純化，提供呈黃色固體的粗產物。將該粗產物藉由製備型手性-HPLC（柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，2 × 25 cm，5 υm；流動相A：MTBE-HPLC，流動相B：EtOH-HPLC；流速：20 mL/min；梯度：在8 min內20 B至20 B；220/254 nm）進行純化，提供(4aR )-11-氯-10-(5-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H -苯并咪唑-4-基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯的阻轉異構體1（50 mg，16%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 1.45 (9H, s), 2.02 (3H, s), 3.19-3.26 (1H, m), 3.39-3.92 (6H, m), 4.25 (1H, t), 4.31-4.44 (1H, m), 6.83-6.96 (2H, m), 7.78 (1H, s), 8.09 (1H, s), 8.56 (1H, s), 10.27 (1H, s), 10.59 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 522。在此之後提供呈白色固體的(4aR )-11-氯-10-(5-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H -苯并咪唑-4-基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯的阻轉異構體2（49 mg，16%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 1.45 (9H, s), 2.01 (3H, s), 3.13-3.31 (1H, m), 3.37-3.90 (6H, m), 4.19-4.44 (2H, m), 6.83-6.96 (2H, m), 7.78 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.56 (1H, s), 10.27 (1H, s), 10.59 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 522。
4-[(4aR )-11- 氯 -1,2,3,4,4a,5- 六氫吡 并 [1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -10- 基 ]-5- 甲基 -1,3- 二氫 -2H - 苯并咪唑 -2- 酮阻轉異構體 1
在rt下將在1,4-二㗁（4 mL，16 mmol）中的4M HCl添加至在MeOH（4 mL）中的(4aR )-11-氯-10-(5-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H -苯并咪唑-4-基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯的阻轉異構體1（48 mg，0.09 mmol）中。將所得混合物在rt下攪拌1 h。真空除去溶劑，提供呈黃色固體的4-[(4aR )-11-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-10-基]-5-甲基-1,3-二氫-2H -苯并咪唑-2-酮的阻轉異構體1（54 mg，＞ 100%），將其不經進一步純化而使用；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 2.06 (3H, s), 3.19-3.38 (2H, m), 3.43-4.63 (7H, m), 6.94 (2H, s), 7.99 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.81 (1H, s), 10.37 (1H, s), 10.71 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 422。
4-[(4aR )-11- 氯 -3-( 丙 -2- 烯醯基 )-1,2,3,4,4a,5- 六氫吡 并 [1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -10- 基 ]-5- 甲基 -1,3- 二氫 -2H - 苯并咪唑 -2- 酮（阻轉異構體 1 ，化合物 71 ）
在-10°C下將丙烯醯氯（8 mg，0.09 mmol）添加至在DMF（3 mL）中的4-[(4aR )-11-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-10-基]-5-甲基-1,3-二氫-2H -苯并咪唑-2-酮的阻轉異構體1（44 mg，0.09 mmol）和DIPEA（0.047 mL，0.27 mmol）中。將所得混合物在rt下攪拌1 h。將粗製反應混合物藉由C18-快速層析法（在水（0.05% NH4 HCO3 ）中0%至100% MeCN）進行純化，提供呈白色固體的4-[(4aR )-11-氯-3-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-10-基]-5-甲基-1,3-二氫-2H -苯并咪唑-2-酮的阻轉異構體1（30 mg，70%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 2.02 (3H, s), 3.49-4.49 (9H, m), 5.77 (1H, d), 6.20 (1H, d), 6.83-6.96 (3H, m), 7.78 (1H, s), 8.13 (1H, s), 8.56 (1H, s), 10.26 (1H, s), 10.60 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 476。
4-[(4aR )-11- 氯 -1,2,3,4,4a,5- 六氫吡 并 [1',2': 4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -10- 基 ]-5- 甲基 -1,3- 二氫 -2H - 苯并咪唑 -2- 酮阻轉異構體 2
在rt下將在1,4-二㗁（4 mL，16 mmol）中的4M HCl添加至在MeOH（4 mL）中的(4aR )-11-氯-10-(5-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H -苯并咪唑-4-基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯的阻轉異構體2（47 mg，0.09 mmol）中。將所得混合物在rt下攪拌1 h。真空除去溶劑，提供呈黃色固體的4-[(4aR)-11-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c]喹啉-10-基]-5-甲基-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮的阻轉異構體2（50 mg，＞ 100%），將其不經進一步純化而使用；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 2.05 (3H, s), 3.42-4.50 (9H, m), 6.94 (2H, s), 7.99 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.81 (1H, s), 10.36 (1H, s), 10.71 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 422。
4-[(4aR )-11- 氯 -3-( 丙 -2- 烯醯基 )-1,2,3,4,4a,5- 六氫吡 并 [1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -10- 基 ]-5- 甲基 -1,3- 二氫 -2H - 苯并咪唑 -2- 酮（阻轉異構體 2 ，化合物 72 ）
在-10°C下將丙烯醯氯（7.7 mg，0.08 mmol）添加至在DMF（3 mL）中的4-[(4aR )-11-氯-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-10-基]-5-甲基-1,3-二氫-2H -苯并咪唑-2-酮的阻轉異構體2（42 mg，0.08 mmol）和DIPEA（0.044 mL，0.25 mmol）中。將所得混合物在rt下攪拌1 h。將粗製反應混合物藉由C18-快速層析法（在水（0.05% NH4 HCO3 ）中0%至100% MeCN）進行純化，提供呈白色固體的4-[(4aR )-11-氯-3-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-10-基]-5-甲基-1,3-二氫-2H -苯并咪唑-2-酮的阻轉異構體2（30 mg，75%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 2.01 (3H, s), 3.16-3.28 (1H, m), 3.40-4.50 (8H, m), 5.77 (1H, d), 6.20 (1H, dd), 6.78-6.96 (3H, m), 7.78 (1H, s), 8.14 (1H, s), 8.56 (1H, s), 10.26 (1H, s), 10.59 (1H, s)。m/z : ES+ [M+H]+ = 476。
(4aS )-11- 氯 -6-[2-( 二甲基胺基 ) 乙基 ]-10-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-1,2,4,4a,5,6- 六氫 -3H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -3- 甲酸三級丁酯阻轉異構體 1 和 2
在rt下將四(三苯基膦)鈀（0）（66 mg，0.06 mmol）添加至在1,4-二㗁/H2 O（15 mL，4 : 1比率）中的(4aS)-10-溴-11-氯-6-(2-(二甲基胺基)乙基)-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（300 mg，0.57 mmol）、(5-甲基-1H -吲唑-4-基)硼酸（101 mg，0.57 mmol）和K2 CO3 （158 mg，1.14 mmol）中。將所得懸浮液在100°C下攪拌1 h。真空除去溶劑。將獲得的殘餘物藉由C18-快速層析法（在水（0.1% HCOOH）中0%至100%，MeCN）進行純化，提供呈橙色固體的粗產物。將該粗產物藉由製備型手性-HPLC（柱：Chiralpak ID-2，2 × 25 cm，5 μm；流動相A：MTBE（0.1% DEA）-HPLC，流動相B：EtOH-HPLC；流速：17 mL/min；梯度：在13 min內20 B至20 B；220/254 nm）進行純化，提供呈黃色固體的(4aS )-11-氯-6-[2-(二甲基胺基)乙基]-10-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯的阻轉異構體1（113 mg，34%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 1.46 (9H, s), 2.18 (3H, s), 2.21 (6H, s), 2.39-2.50 (1H, m), 2.52-2.60 (1H, m), 2.69-2.93 (3H, m), 3.06-3.37 (2H, m), 3.38-3.56 (2H, m), 3.66 (1H, t), 3.75-4.09 (3H, m), 7.34 (1H, d), 7.46 (1H, s), 7.51 (1H, dd), 7.71 (1H, s), 8.04 (1H, s), 8.73 (1H, s), 13.11 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 576。在此之後提供呈黃色固體的(4aS )-11-氯-6-[2-(二甲基胺基)乙基]-10-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯的阻轉異構體2（117 mg，36%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 1.46 (9H, s), 2.16 (3H, s), 2.21 (6H, s), 2.37-2.50 (1H, m), 2.52-2.58 (1H, m), 2.71-2.89 (3H, m), 3.07-3.39 (2H, m), 3.39-3.56 (2H, m), 3.66 (1H, t), 3.77-3.89 (1H, m), 3.90-4.08 (2H, m), 7.34 (1H, d), 7.51 (2H, d), 7.71 (1H, s), 8.04 (1H, s), 8.72 (1H, s), 13.10 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 576。
2-[(4aR )-11- 氯 -10-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-1,2,3,4,4a,5- 六氫 -6H - 吡 并 [1',2': 4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -6- 基 ]-N,N - 二甲基乙 -1- 胺阻轉異構體 1
在rt下將在1,4-二㗁（4 mL，16.00 mmol）中的4M HCl添加至在MeOH（4 mL）中的(4aS )-11-氯-6-[2-(二甲基胺基)乙基]-10-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯的阻轉異構體1（110 mg，0.19 mmol）中。將所得懸浮液在rt下攪拌1 h。真空除去溶劑。將粗產物藉由SCX（7M NH3 /MeOH）進行純化，提供呈黃色固體的2-[(4aR )-11-氯-10-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫-6H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-6-基]-N,N -二甲基乙-1-胺的阻轉異構體1（89 mg，98%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C)2.18 (3H, s), 2.49 (6H, s), 2.79-2.95 (3H, m), 3.21-3.29 (1H, m), 3.38-3.51 (6H, m), 3.59-4.16 (3H, m), 7.34 (1H, d), 7.41-7.57 (2H, m), 7.74 (1H, s), 8.05 (1H, s), 8.79 (1H, s), 13.12 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 476。
1-[(4aS )-11- 氯 -6-[2-( 二甲基胺基 ) 乙基 ]-10-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-1,2,4,4a,5,6- 六氫 -3H - 吡 并 [1',2': 4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -3- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮（阻轉異構體 1 ，化合物 73 ）
在-10°C下將丙烯醯氯（14 mg，0.16 mmol）添加至在DMF（3 mL）中的2-[(4aR )-11-氯-10-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫-6H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c]喹啉-6-基]-N,N -二甲基乙-1-胺的阻轉異構體1（68 mg，0.14 mmol）和DIPEA（0.05 mL，0.29 mmol）中。將所得混合物在rt下攪拌1 h。將反應混合物藉由C18-快速層析法（在水（0.05% NH4 HCO3 ）中0%至100% MeCN）進行純化，提供呈黃色固體的粗產物。將該粗產物藉由製備型HPLC（柱：XBridge Prep OBD C18柱 30 × 150 mm，5 μm；流動相A：水（0.05% NH4 OH），流動相B：MeCN；流速：60 mL/min；梯度：在7 min內37% B至38% B；254；220 nm）進行純化，提供呈淺黃色固體的1-[(4aS )-11-氯-6-[2-(二甲基胺基)乙基]-10-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-基]丙-2-烯-1-酮的阻轉異構體1（21 mg，27%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 2.19 (9H, d), 2.35-2.47 (2H, m), 2.77-2.93 (1H, m), 3.15-3.31 (2H, m), 3.35-3.63 (4H, m), 3.65-3.89 (2H, m), 4.04-4.31 (1H, m), 4.46 (1H, dd), 5.76 (1H, d), 6.19 (1H, d), 6.78-6.94 (1H, m), 7.34 (1H, d), 7.43-7.56 (2H, m), 7.72 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.72 (1H, s), 13.09 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 530。
2-[(4aR )-11- 氯 -10-(5- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-1,2,3,4,4a,5- 六氫 -6H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -6- 基 ]-N,N - 二甲基乙 -1- 胺阻轉異構體 2
在rt下將在1,4-二㗁（4 mL，16.00 mmol）中的4M HCl添加至在MeOH（4 mL）中的(4aS )-11-氯-6-[2-(二甲基胺基)乙基]-10-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯的阻轉異構體2（114 mg，0.2 mmol）中。將所得懸浮液在rt下攪拌1 h。真空除去溶劑。將獲得的粗產物藉由SCX（7M NH3 /MeOH）進行純化，提供呈黃色固體的2-[(4aR )-11-氯-10-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫-6H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-6-基]-N,N -二甲基乙-1-胺的阻轉異構體2（84 mg，90%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 2.16 (3H, s), 2.46 (6H, s), 2.71-3.14 (3H, m), 3.25-3.29 (1H, m), 3.35-3.52 (5H, m), 3.59-4.17 (4H, m), 7.34 (1H, d), 7.44-7.57 (2H, m), 7.74 (1H, s), 8.05 (1H, s), 8.77 (1H, s), 13.11 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 476。
1-[(4aS )-11- 氯 -6-[2-( 二甲基胺基 ) 乙基 ]-10-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-1,2,4,4a,5,6- 六氫 -3H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -3- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮（阻轉異構體 2 ，化合物 74 ）
在-10°C下將丙烯醯氯（14 mg，0.16 mmol）添加至在DMF（3 mL）中的2-[(4aR )-11-氯-10-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫-6H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-6-基]-N,N -二甲基乙-1-胺的阻轉異構體2（69 mg，0.14 mmol）和DIPEA（0.051 mL，0.29 mmol）中。將所得混合物在rt下攪拌1 h。將粗製反應混合物藉由C18-快速層析法（在水（0.05% NH4 HCO3 ）中0%至100%，MeCN）進行純化，提供呈黃色固體的粗產物。將該粗產物藉由製備型HPLC（柱：XBridge Prep OBD C18柱 30 × 150 mm，5 μm；流動相A：水（0.05% NH3 H2 O），流動相B：MeCN；流速：60 mL/min；梯度：在7 min內37% B至38% B；254；220 nm）進行純化，提供呈淺黃色固體的1-[(4aS )-11-氯-6-[2-(二甲基胺基)乙基]-10-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-基]丙-2-烯-1-酮的阻轉異構體2（23 mg，29%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 2.18 (9H, d), 2.37-2.49 (2H, m), 2.79-2.90 (1H, m), 3.17-3.31 (2H, m), 3.35-3.63 (4H, m), 3.65-3.88 (2H, m), 4.18 (1H, dd), 4.45 (1H, dd), 5.77 (1H, d), 6.20 (1H, d), 6.83-6.95 (1H, m), 7.34 (1H, d), 7.51 (2H, d), 7.71 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.72 (1H, s), 13.09 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 530。
5-[(3- 氯 -4- 碘苯胺基 ) 亞甲基 ]-2,2- 二甲基 -1,3- 二㗁 -4,6- 二酮
將5-(甲氧基亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二㗁-4,6-二酮（21.15 g，113.62 mmol）添加至在EtOH（450 mL）中的3-氯-4-碘苯胺（24 g，94.69 mmol）中。將所得溶液在80°C下攪拌過夜。將反應混合物過濾並且將收集的固體用乙醚（400 mL）洗滌，提供呈白色固體的5-[(3-氯-4-碘苯胺基)亞甲基]-2,2-二甲基-1,3-二㗁-4,6-二酮（37 g，96%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.67 (6H, s), 7.34 (1H, dd), 7.90-7.98 (2H, m), 8.57 (1H, s), 11.20 (1H, s)。
7- 氯 -6- 碘喹啉 -4- 醇
將5-[(3-氯-4-碘苯胺基)亞甲基]-2,2-二甲基-1,3-二㗁-4,6-二酮（37 g，90.8 mmol）添加至在210°C下攪拌的DOWTHERMTM A（320 mL）中並且將反應混合物在210°C下攪拌40 min。將反應混合物冷卻至rt並且添加至庚烷（200 mL）中。將所得懸浮液過濾並且將收集的固體用庚烷，然後用乙醚洗滌，並且在過濾器上乾燥，提供呈棕色固體的7-氯-6-碘喹啉-4-醇（26.2 g，94%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.67 (6H, s), 7.34 (1H, dd), 7.90-7.98 (2H, m), 8.57 (1H, s), 11.20 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 306。
7- 氯 -6- 碘 -3- 硝基喹啉 -4- 醇
將7-氯-6-碘喹啉-4-醇（26.2 g，85.76 mmol）添加至丙酸（220 mL）中，然後將混合物在125°C下加熱。然後逐滴添加發煙硝酸（7.67 mL，171.52 mmol）並且將溶液在125°C下再攪拌2 h。將反應混合物冷卻至rt，添加水（220 mL）並且將所得懸浮液過濾。將收集的固體用水（100 mL × 2）和乙醚（100 mL）洗滌，然後乾燥，提供7-氯-6-碘-3-硝基喹啉-4-醇（23.6 g，79%）；m/z: ES+ [M+H]+ = 351。
4,7- 二氯 -6- 碘 -3- 硝基喹啉
在rt下將氧氯化磷（V）（23.40 ml, 251.07 mmol）添加至在甲苯（250 ml）中的7-氯-6-碘-3-硝基喹啉-4-醇（22 g，62.77 mmol）中。然後在攪拌下將混合物加熱至100°C，此時添加DMF（1.5 mL）並將混合物在105°C下加熱過夜。使反應混合物冷卻至rt並且真空濃縮，得到粗產物。將該粗產物藉由快速矽膠層析法（在石油醚中0%至25% EtOAc）進行純化，提供呈淺黃色固體的4,7-二氯-6-碘-3-硝基喹啉（21 g，91%）；m/z: ES+ [M+H]+ = 369。
(3R )-4-(7- 氯 -6- 碘 -3- 硝基喹啉 -4- 基 )-3-( 羥甲基 ) 哌 -1- 甲酸三級丁酯
將DIPEA（10.41 mL，59.63 mmol）添加至在IPA（200 mL）中的4,7-二氯-6-碘-3-硝基喹啉（10 g，27.1 mmol）和(3R )-3-(羥甲基)哌-1-甲酸三級丁酯（10.55 g，48.79 mmol）中。將所得混合物在80°C下攪拌4 h。真空除去溶劑。將粗產物藉由快速矽膠層析法（在石油醚中0%至80% EtOAc）進行純化，提供呈黃色固體的(3R)-4-(7-氯-6-碘-3-硝基喹啉-4-基)-3-(羥甲基)哌-1-甲酸三級丁酯（6.2 g，42%）；m/z: ES+ [M+H]+ = 549。
(4aR )-10- 氯 -11- 碘 -1,2,4a,5- 四氫吡 并 [1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -3(4H )- 甲酸三級丁酯
在rt下將在THF（10.2 mL，10.2 mmol）中的1M雙(三甲基矽基)胺基鋰緩慢添加至在NMP（30 mL）中的(3R )-4-(7-氯-6-碘-3-硝基喹啉-4-基)-3-(羥甲基)哌-1-甲酸三級丁酯（5.6 g，10.2 mmol）中並且將反應混合物在130°C下加熱3 h。將反應混合物冷卻至rt，在水（2 L）與EtOAc（1 L）之間分配，然後將有機層用鹽水（500 mL）洗滌並且真空濃縮，提供粗產物。將該粗產物藉由快速矽膠層析法（在石油醚中0%至20% EtOAc）進行純化，提供呈淺黃色固體的(4aR )-10-氯-11-碘-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（1.4 g，27%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.43 (9H, s), 3.19-3.21 (1H, m), 3.36-3.57 (2H, m), 3.69-3.78 (2H, m), 3.98-4.11 (1H, m), 4.15-4.21 (1H, m), 4.31-4.38 (1H, m), 8.06 (1H, d), 8.50 (2H, d), 9.13-9.22 (1H, m)；m/z: ES+ [M+H]+ = 502。
(4aR )-10- 氯 -11-[( 三甲基矽基 ) 乙炔基 ]-1,2,4a,5- 四氫吡 并 [1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -3(4H )- 甲酸三級丁酯
在20°C下將四(三苯基膦)鈀（0）（184 mg，0.16 mmol）添加至在THF（15 mL）中的(4aR )-10-氯-11-碘-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（800 mg，1.59 mmol）、乙炔基三甲基矽烷（783 mg，7.97 mmol）和NEt3 （0.444 mL，3.19 mmol）中。將所得混合物在60°C下攪拌16 h。真空除去溶劑。將獲得的粗產物藉由快速矽膠層析法（在石油醚中0%至90% EtOAc）進行純化，提供呈黃色固體的(4aR )-10-氯-11-[(三甲基矽基)乙炔基]-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（430 mg，57%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 0.28 (9H, d), 1.43 (9H, d), 3.37 (1H, s), 3.44 (1H, s), 3.55 (2H, s), 3.67 (2H, s), 4.03 (1H, q), 4.17 (1H, dt), 4.34 (1H, d), 7.48 (1H, s), 8.06 (1H, d), 8.52 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 472。
(4aR )-11- 乙炔基 -10-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-1,2,4a,5- 四氫吡 并 [1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -3(4H )- 甲酸三級丁酯
在20°C下將XPhos-Pd-G2（41.7 mg，0.05 mmol）添加至在1,4-二㗁/水（15 mL，4 : 1比率）中的(4aR )-10-氯-11-[(三甲基矽基)乙炔基]-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（250 mg，0.53 mmol）、(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸（140 mg，0.79 mmol）和K2 CO3 （146 mg，1.06 mmol）中並且密封到微波管中。將反應物在微波反應器中加熱至140°C持續1小時，並冷卻至rt。真空除去溶劑，提供粗產物。將該粗產物藉由快速矽膠層析法（在石油醚中0%至100% EtOAc）進行純化，提供呈黃色固體的(4aR )-11-乙炔基-10-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（130 mg，50%）；m/z: ES+ [M+H]+ = 496。
(4aR )-11- 乙炔基 -10-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-1,2,3,4,4a,5- 六氫吡 并 [1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉
在rt下將在1,4-二㗁（0.5 mL）中的4M HCl添加至在MeOH（0.5 mL）中的(4aR )-11-乙炔基-10-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（130 mg，0.26 mmol）中。將所得混合物在rt下攪拌1 h。真空除去溶劑，提供呈黃色油的(4aR )-11-乙炔基-10-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉（150 mg，＞ 100%），將其不經進一步純化而使用；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.22 (3H, d), 3.21-3.31 (1H, m), 3.37-3.53 (1H, m), 3.60 (1H, br s), 3.60-3.74 (1H, m), 4.10-4.25 (2H, m), 4.28-4.51 (4H, m), 7.36 (1H, dd), 7.57-7.67 (1H, m), 8.02 (1H, s), 8.44 (1H, d), 8.80 (1H, d), 9.70 (1H, s), 9.98 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ =396。
1-[(4aR )-11- 乙炔基 -10-(5- 甲基 -1H - 吲唑 -4- 基 )-1,2,4a,5- 四氫吡 并 [1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -3(4H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮（阻轉異構體 1 ，化合物 75 ；阻轉異構體 2 ，化合物 76 ）
在-20°C下將丙烯醯氯（29.2 mg，0.32 mmol）逐滴添加至在DMF（2 mL）中的(4aR )-11-乙炔基-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c]喹啉（116 mg，0.27 mmol）和DIPEA（0.188 mL，1.07 mmol）中。將所得混合物在-20°C下攪拌1 h。將粗製反應混合物藉由C18-快速層析法（在水（0.1% NH4 HCO3 ）中0%至50% MeCN）進行純化，提供呈白色固體的粗產物。將該粗產物藉由製備型手性-HPLC（柱：CHIRALPAK IG-03，2.0 cm內徑 × 25 cm長（5 μm）；流動相A：MTBE（10 mM NH3 -MeOH）-HPLC，流動相B：EtOH-HPLC；流速：15 mL/min；梯度：在15 min內50 B至50 B；254/220 nm）進行純化，提供呈白色固體的1-[(4aR )-11-乙炔基-10-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-基]丙-2-烯-1-酮的阻轉異構體1（11 mg，37%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.21 (3H, s), 3.49 (1H, s), 3.60 (1H, s), 3.63 (1H, s), 3.77 (1H, s), 3.94 (2H, s), 4.09 (2H, s), 4.23 (1H, s), 4.38 (1H, d), 5.77 (1H, s), 6.19 (1H, d), 6.87 (1H, s), 7.33 (1H, d), 7.41-7.68 (2H, m), 7.78 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.56 (1H, s), 13.05 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ =450。在此之後提供呈白色固體的1-[(4aR )-11-乙炔基-10-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-基]丙-2-烯-1-酮的阻轉異構體2（11 mg，38%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.19 (3H, s), 3.48 (2H, s), 3.61 (2H, d), 3.78 (1H, s), 3.94 (1H, s), 4.06 (2H, s), 4.23 (1H, s), 4.36 (1H, s), 5.77 (1H, s), 6.19 (1H, d), 6.87 (1H, s), 7.33 (1H, d), 7.45-7.53 (2H, m), 7.78 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.56 (1H, s), 13.05 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ =450。
(4aR )-11- 氯 -9- 氟 -10-[5- 甲基 -1-( 㗁 -2- 基 )-1H - 苯并咪唑 -4- 基 ]-1,2,4a,5- 四氫吡 并 [1',2': 4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -3(4H )- 甲酸三級丁酯
在25°C下將RuPhos-Pd-G3（0.177 g，0.21 mmol）一次性添加至在1,4-二㗁/H2 O（25 mL，4 : 1比率）中的[5-甲基-1-(㗁-2-基)-1H -苯并咪唑-4-基]硼酸（1.375 g，5.29 mmol）、(4aR )-10-溴-11-氯-9-氟-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（1 g，2.12 mmol）、K2 CO3 （0.731 g，5.29 mmol）和RuPhos（0.099 g，0.21 mmol）中。將所得溶液在100°C下攪拌2 h。真空除去溶劑。將所得殘餘物藉由快速矽膠層析法（在石油醚中0%至7% EtOAc）進行純化，提供粗產物。將該粗產物藉由C18-快速層析法（在水中0%至60% MeCN）進行純化，提供呈黃色固體的(4aR )-11-氯-9-氟-10-[5-甲基-1-(㗁-2-基)-1H -苯并咪唑-4-基]-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（0.5 g，39%）；m/z: ES+ [M+H]+ = 608。
(4aR )-11- 氯 -9- 氟 -10-(5- 甲基 -1H- 苯并咪唑 -4- 基 )-1,2,3,4,4a,5- 六氫吡 并 [1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉
在rt下將在MeOH（4 mL，16 mmol）中的4M HCl一次性添加至在MeOH（4 mL）中的(4aR )-11-氯-9-氟-10-[5-甲基-1-(㗁-2-基)-1H -苯并咪唑-4-基]-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（500 mg，0.82 mmol）中並且將反應混合物在60°C下攪拌16 h。真空除去溶劑。將粗產物藉由SCX（7M NH3 /MeOH）進行純化，提供呈淺黃色膠狀物的(4aR )-11-氯-9-氟-10-(5-甲基-1H -苯并咪唑-4-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉（260 mg，75%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.27 (3H, d), 3.23-3.40 (2H, m), 3.39-3.61 (2H, m), 3.67-3.99 (3H, m), 4.33-4.46 (1H, m), 4.53-4.66 (1H, m), 7.66 (1H, d), 7.87-7.98 (1H, m), 8.16 (1H, s), 8.62-8.70 (1H, m), 9.62 (1H, s), 9.88-10.00 (1H, m)；m/z: ES+ [M+H]+ = 424。
1-[(4aR )-11- 氯 -9- 氟 -10-(5- 甲基 -1H - 苯并咪唑 -4- 基 )-1,2,4a,5- 四氫吡 并 [1',2': 4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -3(4H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮（阻轉異構體 1 ，化合物 77 ；阻轉異構體 2 ，化合物 78 ）
在0°C下將丙烯醯氯（0.047 mL，0.58 mmol）在DMF（5 mL）中的混合物逐滴添加至(4aR )-11-氯-9-氟-10-(5-甲基-1H -苯并咪唑-4-基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉（245 mg，0.58 mmol）和DIPEA（0.202 mL，1.16 mmol）在DMF（5 mL）中的攪拌混合物中。將所得混合物在0°C下攪拌30 min。將粗製反應混合物藉由C18-快速層析法（在水中35% MeCN）進行純化，提供粗產物。將該粗產物藉由製備型手性-HPLC（柱：CHIRAL ART Cellulose-SB S-5 μm，2 × 25 cm，5 μm；流動相A：MTBE（10 mM NH3 -MeOH）-HPLC，流動相B：EtOH--HPLC；流速：20 mL/min；梯度：在13 min內30 B至30 B；220/254 nm）進行純化，提供呈白色固體的1-[(4aR )-11-氯-9-氟-10-(5-甲基-1H -苯并咪唑-4-基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-基]丙-2-烯-1-酮的阻轉異構體1（34 mg，12%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.19 (3H, s), 3.38-3.55 (1H, m), 3.55-3.68 (2H, m), 3.69-3.91 (1H, m), 3.90-4.04 (1H, m), 4.02-4.21 (2H, m), 4.21-4.33 (1H, m), 4.33-4.53 (1H, m), 5.59-5.79 (1H, m), 6.20 (1H, d), 6.87 (1H, s), 7.23 (1H, d), 7.55-7.78 (1H, m), 7.89-8.09 (2H, m), 8.61 (1H, s), 11.92-12.53 (1H, m)；m/z: ES+ [M+H]+ = 478。在此之後提供呈白色固體的1-[(4aR )-11-氯-9-氟-10-(5-甲基-1H -苯并咪唑-4-基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-基]丙-2-烯-1-酮的阻轉異構體2（56 mg，20%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.17 (3H, s), 3.36-4.63 (9H, m), 5.59-5.82 (1H, d), 6.20 (1H, d), 6.78-6.98 (1H, m), 7.20 (1H, d), 7.41-7.83 (1H, m), 7.88-8.25 (2H, m), 8.61 (1H, s), 11.88-12.60 (1H, m)；m/z: ES+ [M+H]+ = 478。
3- 溴 -2- 氯 -4- 氟苯胺
將N -氯代琥珀醯亞胺（1.335 g，10.00 mmol）添加至在DMF（20 mL）中的3-溴-4-氟苯胺（1.9 g，10 mmol）中。將所得混合物在60°C下攪拌3 h。將反應混合物用EtOAc（50 mL）稀釋並且用鹽水（50 mL）洗滌。將有機層乾燥（Na2 SO4 ）並且真空濃縮，提供粗產物。將該粗產物藉由快速矽膠層析法（在石油醚中0%至15% EtOAc）進行純化，提供呈黃色固體的3-溴-2-氯-4-氟苯胺（1.1 g，49%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 5.50 (2H, s), 6.82 (1H, dd), 7.08 (1H, t)；m/z: ES+ [M+H]+ = 224。
5-[(3- 溴 -2- 氯 -4- 氟苯胺基 ) 亞甲基 ]-2,2- 二甲基 -1,3- 二㗁 -4,6- 二酮
將5-(甲氧基亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二㗁-4,6-二酮（10.2 g，54.8 mmol）添加至在乙醇（200 mL）中的3-溴-2-氯-4-氟苯胺（12.3 g，54.8 mmol）中。將所得混合物在80°C下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至rt並且過濾。將獲得的固體用EtOH（100 mL）洗滌並且真空乾燥，提供呈黃色固體的5-[(3-溴-2-氯-4-氟苯胺基)亞甲基]-2,2-二甲基-1,3-二㗁-4,6-二酮（17 g，82%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.69 (6H, s), 7.53 (1H, dd), 8.01 (1H, dd), 8.70 (1H, d), 11.54 (1H, d)；m/z: ES+ [M+H]+ = 378。
7- 溴 -8- 氯 -6- 氟喹啉 -4- 醇
在230°C下將5-[(3-溴-2-氯-4-氟苯胺基)亞甲基]-2,2-二甲基-1,3-二㗁-4,6-二酮（17 g，44.9 mmol）添加至DOWTHERMTM A（200 mL）中。將所得混合物在230°C下攪拌40 min。將反應混合物冷卻至rt並且過濾。將收集的固體用乙醚（500 mL）洗滌並且真空乾燥，提供呈黃色固體的7-溴-8-氯-6-氟喹啉-4-醇（12 g，97%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 6.13 (1H, d), 7.76-7.92 (2H, m), 11.54 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 276。
7- 溴 -8- 氯 -6- 氟 -3- 硝基喹啉 -4- 醇
在125°C下將發煙硝酸（8.73 mL，97.65 mmol）添加至在丙酸（150 mL）中的7-溴-8-氯-6-氟喹啉-4-醇（9 g，32.55 mmol）中。將所得混合物在125°C下攪拌2 h。將反應混合物冷卻至rt，然後倒入冰水中。將所得混合物過濾並且將收集的固體用水（300 mL）洗滌並且真空乾燥，提供呈黃色固體的7-溴-8-氯-6-氟-3-硝基喹啉-4-醇（8.9 g，85%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 8.00 (1H, d), 8.83 (1H, s), 12.65 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 321。
7- 溴 -4,8- 二氯 -6- 氟 -3- 硝基喹啉
將氧氯化磷（V）（7.65 mL，82.12 mmol）添加至在甲苯（150 mL）和DMF（0.5 mL）中的7-溴-8-氯-6-氟-3-硝基喹啉-4-醇（8.8 g，27.37 mmol）中。將所得混合物在100°C下攪拌過夜。將反應混合物真空濃縮，溶解於DCM（250 mL）中並且依次用飽和NaHCO3 （250 mL）、鹽水（250 mL）和水（250 mL）洗滌。將有機層乾燥（Na2 SO4 ）並且真空濃縮，提供呈黃色固體的7-溴-4,8-二氯-6-氟-3-硝基喹啉（8.5 g，91%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 8.37 (1H, d), 9.49 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 339。
(3R )-4-(7- 溴 -8- 氯 -6- 氟 -3- 硝基喹啉 -4- 基 ) 哌 -1,3- 二甲酸 1- 三級丁酯 3- 甲酯
將DIPEA（1.541 mL，8.83 mmol）添加至在MeCN（15 mL）中的7-溴-4,8-二氯-6-氟-3-硝基喹啉（1 g，2.94 mmol）和(3R )-哌-1,3-二甲酸1-三級丁酯3-甲酯（1.078 g，4.41 mmol）中。將所得混合物在80°C下攪拌3 h。真空除去溶劑。將粗產物藉由快速矽膠層析法（在石油醚中0%至15% EtOAc）進行純化，提供呈黃色固體的(3R )-4-(7-溴-8-氯-6-氟-3-硝基喹啉-4-基)哌-1,3-二甲酸1-三級丁酯3-甲酯（1 g，62%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.44 (9H, s), 3.16-3.31 (2H, m), 3.53 (3H, s), 3.55-3.66 (1H, m), 3.75-3.91 (2H, m), 3.95-4.14 (1H, m), 4.26-4.37 (1H, m), 8.19 (1H, d), 9.18 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 547。
(4aR )-10- 溴 -9- 氯 -11- 氟 -5- 側氧基 -1,2,4,4a,5,6- 六氫 -3H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -3- 甲酸三級丁酯
在25°C下將鐵（484 mg，8.67 mmol）添加至在冰乙酸（15 mL）中的(3R )-4-(7-溴-8-氯-6-氟-3-硝基喹啉-4-基)哌-1,3-二甲酸1-三級丁酯3-甲酯（950 mg，1.73 mmol）中。將所得混合物在60°C下攪拌1 h。將混合物藉由CELITETM 過濾。真空除去溶劑。將獲得的粗產物藉由快速矽膠層析法（在石油醚中0%至25% EtOAc）進行純化，提供呈黃色固體的(4aR )-10-溴-9-氯-11-氟-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（750 mg，89%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.44 (9H, s), 2.57-2.76 (1H, m), 3.08-3.29 (3H, m), 3.75-3.97 (2H, m), 4.70 (1H, d), 7.94 (1H, d), 8.66 (1H, s), 11.02 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 485。
(4aR )-10- 溴 -9- 氯 -11- 氟 -6- 甲基 -5- 側氧基 -1,2,4,4a,5,6- 六氫 -3H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -3- 甲酸三級丁酯
在0°C下將2-(三級丁基亞胺基)-N ,N- 二乙基- 1,3-二甲基-1,3,2λ5 - 二氮磷雜環己-2-胺（1186 mg，4.32 mmol）添加至在DCM（6 mL）中的(4aR )-10-溴-9-氯-11-氟-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（700 mg，1.44 mmol）和碘甲烷（0.27 mL，4.32 mmol）中。將所得混合物在0°C下攪拌30 min。將粗製反應混合物藉由快速矽膠層析法（在石油醚中15%至25% EtOAc）進行純化，提供呈黃色固體的(4aR )-10-溴-9-氯-11-氟-6-甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（720 mg，100%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.45 (9H, s), 2.57-2.72 (1H, m), 3.12-3.29 (3H, m), 3.48 (3H, s), 3.78-4.00 (2H, m), 4.74 (1H, d), 7.99 (1H, d), 9.02 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 499。
(4aR )-9- 氯 -11- 氟 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-6- 甲基 -5- 側氧基 -1,2,4,4a,5,6- 六氫 -3H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -3- 甲酸三級丁酯阻轉異構體 1 和 2
將四(三苯基膦)鈀（0）（92 mg，0.08 mmol）添加至在1,4-二㗁（10 mL）和水（2 mL）中的(4aR )-10-溴-9-氯-11-氟-6-甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（400 mg，0.8 mmol）、(2-氟-6-羥苯基)硼酸（250 mg，1.6 mmol）和Na2 CO3 （212 mg，2 mmol）中。將所得混合物在100°C下攪拌3 h。將反應混合物真空濃縮，溶解於DCM（50 mL）中，並且用水（50 mL × 2）洗滌。將有機層乾燥（Na2 SO4 ），真空濃縮，並且藉由快速矽膠層析法（在石油醚中25%至50% EtOAc）進行純化，提供粗產物。將該粗產物藉由製備型手性-HPLC（柱：CHIRAL IC，2 × 25 cm，5 μm；流動相A：CO2 ：50，流動相B：IPA（8 mmol/L NH3 .MeOH）-HPLC：50；流速：40 mL/min；254 nm）進行純化，提供呈黃色固體的(4aR )-9-氯-11-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-6-甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯的阻轉異構體1（150 mg，35%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.45 (9H, s), 2.59-2.74 (1H, m), 3.14-3.28 (3H, m), 3.51 (3H, s), 3.80-4.00 (2H, m), 4.76 (1H, d), 6.76-6.90 (2H, m), 7.30-7.41 (1H, m), 7.91 (1H, d), 9.02 (1H, s), 10.19 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 531。在此之後提供呈黃色固體的(4aR )-9-氯-11-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-6-甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯的阻轉異構體2（155 mg，37%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.45 (9H, s), 2.57-2.76 (1H, m), 3.11-3.30 (3H, m), 3.51 (3H, s), 3.78-4.06 (2H, m), 4.77 (1H, d), 6.75-6.90 (2H, m), 7.29-7.41 (1H, m), 7.90 (1H, d), 9.02 (1H, s), 10.19 (1H, s)m/z : ES+ [M+H]+ = 531。
(4aR )-9- 氯 -11- 氟 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-6- 甲基 -2,3,4,4a- 四氫 -1H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -5(6H )- 酮阻轉異構體 1
將TFA（1 mL，12.98 mmol）添加至在DCM（4 mL）中的(4aR )-9-氯-11-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-6-甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯的阻轉異構體1（155 mg，0.29 mmol）中。將所得混合物在rt下攪拌2 h。真空除去溶劑。將獲得的粗產物藉由SCX（7M NH3 /MeOH）進行純化，提供呈黃色固體的(4aR )-9-氯-11-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-6-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體1（120 mg，95%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.83-2.96 (1H, m), 3.17-3.27 (1H, m), 3.35-3.58 (3H, m), 3.59 (3H, s), 4.05 (1H, d), 4.20-4.27 (1H, m), 6.75-6.93 (2H, m), 7.28-7.42 (1H, m), 8.02 (1H, d), 9.10 (1H, s), 10.15-10.35 (1H, m)；m/z: ES+ [M+H]+ = 431。
(4aR )-9- 氯 -11- 氟 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-6- 甲基 -3-( 丙 -2- 烯醯基 )-2,3,4,4a- 四氫 -1H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -5(6H )- 酮（阻轉異構體 1 ，化合物 79 ）
在0°C下將丙烯醯氯（0.024 mL，0.29 mmol）添加至在DMF（4 mL）中的(4aR )-9-氯-11-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-6-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體1（120 mg，0.28 mmol）和DIPEA（0.073 mL，0.42 mmol）中。將所得混合物在0°C下攪拌1 h。將粗製反應混合物藉由C18-快速層析法（在水（0.1% NH4 CO3 ）中0%至50% MeCN）進行純化，提供呈黃色固體的(4aR )-9-氯-11-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-6-甲基-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體1（24 mg，17%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.56-2.72 (1H, m), 3.06-3.29 (1H, m), 3.30-3.32 (1H, m), 3.50 (3H, s), 3.53-3.64 (1H, m), 3.86-4.09 (1H, m), 4.44 (1H, d), 4.78 (1H, d), 5.62-5.81 (1H, m), 6.15 (1H, dd), 6.71-6.93 (2H, m), 6.99-7.14 (1H, m), 7.26-7.45 (1H, m), 7.96 (1H, d), 9.03 (1H, s), 10.23 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 485。
(4aR )-9- 氯 -11- 氟 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-6- 甲基 -2,3,4,4a- 四氫 -1H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -5(6H )- 酮阻轉異構體 2
將TFA（1 mL，12.98 mmol）添加至在DCM（4 mL）中的(4aR )-9-氯-11-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-6-甲基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯的阻轉異構體2（150 mg，0.28 mmol）中。將所得混合物在rt下攪拌2 h。真空除去溶劑。將獲得的粗產物藉由SCX（7M NH3 /MeOH）進行純化，提供呈黃色固體的(4aR )-9-氯-11-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-6-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體2（120 mg，99%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.83-2.94 (1H, m), 3.17-3.25 (1H, m), 3.35-3.57 (3H, m), 3.59 (3H, s), 4.05 (1H, d), 4.20-4.28 (1H, m), 6.77-6.93 (2H, m), 7.28-7.42 (1H, m), 8.02 (1H, d), 9.10 (1H, s), 10.17-10.31 (1H, m)；m/z: ES+ [M+H]+ = 431。
(4aR )-9- 氯 -11- 氟 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-6- 甲基 -3-( 丙 -2- 烯醯基 )-2,3,4,4a- 四氫 -1H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -5(6H )- 酮（阻轉異構體 2 ，化合物 80 ）
在0°C下將丙烯醯氯（0.024 mL，0.29 mmol）添加至在DMF（4 mL）中的(4aR )-9-氯-11-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-6-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體2（120 mg，0.28 mmol）和DIPEA（0.073 mL，0.42 mmol）中。將所得混合物在0°C下攪拌1 h。將粗製反應混合物藉由C18-快速層析法（在水（0.1% NH4 CO3 ）中0%至50% MeCN）進行純化，提供呈黃色固體的(4aR )-9-氯-11-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-6-甲基-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體2（45 mg，33%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.54-2.70 (1H, m), 3.05-3.26 (1H, m), 3.27-3.31 (1H, m), 3.50 (3H, s), 3.53-3.65 (1H, m), 3.86-4.11 (1H, m), 4.45 (1H, d), 4.78 (1H, d), 5.65-5.82 (1H, m), 6.11-6.20 (1H, m), 6.76-6.90 (2H, m), 6.99-7.14 (1H, m), 7.31 -7.42 (1H, m), 7.97 (1H, d), 9.03 (1H, s), 10.23 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 485。
(2R ,4aR )-11- 氯 -9- 氟 -10-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-2- 甲基 -1,2,4a,5- 四氫吡 并 [1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -3(4H )- 甲酸三級丁酯
在rt下將(2R ,4aR )-10-溴-11-氯-9-氟-2-甲基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（200 mg，0.41 mmol）添加至(2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸（105 mg，0.62 mmol）、K2 CO3 （114 mg，0.82 mmol）、RuPhos（38 mg，0.08 mmol）和RuPhos-Pd-G3（69 mg，0.08 mmol）在1,4-二㗁（8 mL）和水（2 mL，4 : 1比率）中的混合物中。將所得混合物在100°C下攪拌1.5 h，然後使其冷卻。將該混合物真空濃縮，並且然後藉由C18-快速層析法（在水（0.1% NH4 HCO3 ）中0%至60% MeCN）進行純化，提供呈黃色固體的(2R ,4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（160 mg，73%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.52 (9H, s), 1.58 (3H, d), 3.45-3.55 (2H, m), 3.63-3.70 (1H, m), 3.73-3.86 (4H, m), 4.05-4.18 (1H, m), 4.20-4.31 (1H, m), 4.34-4.45 (2H, m), 6.79-6.93 (2H, m), 7.39-7.55 (1H, m), 7.93 (1H, s), 8.79 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 532。
2-[(2R ,4aS )-11- 氯 -9- 氟 -2- 甲基 -2,3,4,4a,5,6- 六氫 -1H - 苯并 [h ] 吡 并 [1,2-a ][1,6] 口 奈 啶 -10- 基 ]-3- 氟苯酚
在rt下將在DCM（0.846 mL，0.85 mmol）中的1M三溴化硼添加至(2R ,4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-2-甲基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（150 mg，0.28 mmol）在DCM（8 mL）中的溶液中。將所得溶液在rt下攪拌2 h。真空除去溶劑並且將獲得的粗產物藉由SCX（7M NH3 /MeOH）進行純化，提供呈褐色固體的2-[(2R ,4aS )-11-氯-9-氟-2-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H-苯并[h ]吡并[1,2-a ][1,6] 口奈啶-10-基]-3-氟苯酚（115 mg，98%）；1 H NMR (400 MHz, MeOD, 30°C) 1.17 (3H, d), 2.85-3.05 (3H, m), 3.05-3.21 (1H, m), 3.53-3.67 (1H, m), 4.05-4.35 (3H, m), 6.65-6.75 (1H, m), 6.79 (1H, d), 7.25-7.36 (1H, m), 7.82 (1H, s), 8.31 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 418。
1-[(2R ,4aS )-11- 氯 -9- 氟 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-2- 甲基 -1,2,4,4a,5,6- 六氫 -3H - 苯并 [h ] 吡 并 [1,2-a ][1,6] 口 奈 啶 -3- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮（阻轉異構體 1 ，化合物 81 ；阻轉異構體 2 ，化合物 82 ）
在0°C下將丙烯醯氯（22.85 mg，0.25 mmol）添加至2-[(2R ,4aS )-11-氯-9-氟-2-甲基-2,3,4,4a,5,6-六氫-1H -苯并[h]吡并[1,2-a ][1,6] 口奈啶-10-基]-3-氟苯酚（105 mg，0.25 mmol）和DIPEA（65 mg，0.50 mmol）在THF（10 mL）中的溶液中。將所得溶液在0°C下攪拌1 h。將粗製反應混合物藉由C18-快速層析法（在水（0.1% NH4 HCO3 ）中0%至60% MeCN）進行純化，提供呈白色固體的粗產物。將該粗產物藉由製備型手性-HPLC（CHIRALPAK IG，2.0 cm內徑 × 25 cm長（5 μm）；流動相A：Hex-HPLC，流動相B：IPA-HPLC；流速：15 mL/min；梯度：在17 min內50 B至50 B；220/254 nm）進行純化，提供呈白色固體的1-[(2R ,4aS )-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-2-甲基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -苯并[h ]吡并[1,2-a ][1,6] 口奈啶-3-基]丙-2-烯-1-酮的阻轉異構體1（27 mg，34%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30o C) 1.54-1.61 (3H, m), 3.01-3.11 (1H, m), 3.40-3.97 (3H, m), 4.12-4.88 (4H, m), 5.74 (1H, dd), 6.16 (1H, dd), 6.61-7.00 (3H, m), 7.25-7.42 (1H, m), 7.83 (1H, s), 8.63 (1H, s), 10.18 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 472。在此之後提供1-[(2R ,4aS )-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-2-甲基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -苯并[h ]吡并[1,2-a ][1,6] 口奈啶-3-基]丙-2-烯-1-酮的阻轉異構體2（22 mg，27%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.55-1.64 (3H, m), 3.01-3.09 (1H, m), 3.38-3.99 (3H, m), 4.51-4.60 (4H, m), 5.75 (1H, dd), 6.16 (1H, dd), 6.67-6.98 (3H, m), 7.22-7.45 (1H, m), 7.83 (1H, s), 8.63 (1H, s), 10.15 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 472。
(3R )-3-({[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 矽基 ] 氧基 } 甲基 ) 哌 -1- 甲酸三級丁酯
在rt下將NEt3 （12.9 mL，92.47 mmol）添加至在DCM（200 mL）中的(3R )-3-(羥甲基)哌-1-甲酸三級丁酯（10 g，46.24 mmol）、三級丁基氯二甲基矽烷（10.45 g，69.35 mmol）和4-二甲胺基吡啶（0.282 g，2.31 mmol）中。將所得懸浮液在rt下攪拌16 h。真空除去溶劑。將獲得的粗產物藉由快速矽膠層析法（在DCM中0%至9% MeOH）進行純化，提供呈淺黃色膠狀物的(3R )-3-({[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}甲基)哌-1-甲酸三級丁酯（15 g，98%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 0.05 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.40 (9H, s), 2.27 (1H, s), 2.41 (1H, s), 2.48-2.54 (2H, m), 2.71 (1H, s), 2.78-2.90 (1H, m), 3.33-3.57 (2H, m), 3.74 (1H, d), 3.86-3.96 (1H, m)。
7- 溴 -6- 氯 -5- 甲氧基 -3- 硝基喹啉 -4- 醇
在rt下將甲醇鈉（7.51 g，41.68 mmol）添加至在MeOH（40 mL）中的7-溴-6-氯-5-氟-3-硝基喹啉-4-醇（2.68 g，8.34 mmol）中。將所得混合物在80°C下攪拌1 h。真空除去溶劑，添加水（200 mL）並且將混合物過濾。將收集的固體用水（100 mL × 2）和乙醚（100 mL）洗滌，然後真空乾燥，得到呈黃色固體的7-溴-6-氯-5-甲氧基-3-硝基喹啉-4-醇（2.6 g，94%）；m/z: ES+ [M+H]+ = 333。
7- 溴 -4,6- 二氯 -5- 甲氧基 -3- 硝基喹啉
在rt下將DMF（0.608 µl，6.52 µmol）添加至在氧氯化磷（V）（40 mL）中的7-溴-6-氯-5-甲氧基-3-硝基喹啉-4-醇（2.59 g，7.77 mmol）中。將所得混合物在120°C下攪拌2 h。真空除去溶劑並且將獲得的殘餘物用飽和NaHCO3 （50 mL）淬滅，然後用EtOAc（50 mL × 3）萃取。將有機層乾燥（Na2 SO4 ）並且真空濃縮，提供呈黃色固體的7-溴-4,6-二氯-5-甲氧基-3-硝基喹啉（2.38 g，87%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 3.98 (3H, s), 7.34 (1H, s), 9.08 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 351。
(3R )-4-(7- 溴 -6- 氯 -5- 甲氧基 -3- 硝基喹啉 -4- 基 )-3-({[ 三級丁基 ( 二甲基 ) 甲基矽基 ] 氧基 } 甲基 ) 哌 -1- 甲酸三級丁酯
在rt下將DIPEA（8.96 mL，51.28 mmol）添加至在IPA（40 mL）中的7-溴-4,6-二氯-5-甲氧基-3-硝基喹啉（3.61 g，10.26 mmol）和(3R )-3-({[三級丁基(二甲基)甲基矽基]氧基}甲基)哌-1-甲酸三級丁酯（5.09 g，15.39 mmol）中。將所得溶液在100°C下攪拌1 h。真空除去溶劑。將獲得的粗產物藉由快速矽膠層析法（在石油醚中0%至20% EtOAc）進行純化，提供呈黃色固體的(3R )-4-(7-溴-6-氯-5-甲氧基-3-硝基喹啉-4-基)-3-({[三級丁基(二甲基)甲基矽基]氧基}甲基)哌-1-甲酸三級丁酯（1.63 g，25%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 0.23 (6H, d), 0.58 (9H, s), 1.43 (9H, s), 3.05 (1H, d), 3.21-3.39 (2H, m), 3.56 (2H, d), 3.80 (3H, s), 3.84-4.04 (4H, m), 8.27 (1H, s), 8.91 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 645。
(3R )-4-(7- 溴 -6- 氯 -5- 甲氧基 -3- 硝基喹啉 -4- 基 )-3-( 羥甲基 ) 哌 -1- 甲酸三級丁酯
在rt下將四正丁基氟化銨（6.27 mL，6.27 mmol）添加至在THF（6.3 mL）中的(3R )-4-(7-溴-6-氯-5-甲氧基-3-硝基喹啉-4-基)-3-({[三級丁基(二甲基)甲基矽基]氧基}甲基)哌-1-甲酸三級丁酯（1.62 g，2.51 mmol）中。將所得溶液在rt下攪拌1 h。真空除去溶劑。將獲得的粗產物藉由快速矽膠層析法（在DCM中0%至4% MeOH）進行純化，得到呈黃色固體的(3R )-4-(7-溴-6-氯-5-甲氧基-3-硝基喹啉-4-基)-3-(羥甲基)哌-1-甲酸三級丁酯（1.21 g，91%）；m/z: ES+ [M+H]+ = 531。
(4aR )-10- 溴 -11- 氯 -12- 羥基 -1,2,4a,5- 四氫吡 并 [1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -3(4H )- 甲酸三級丁酯
在rt下將在THF（4.51 mL，4.51 mmol）中的1M雙(三甲基矽基)胺基鋰添加至在NMP（5 mL）中的(3R )-4-(7-溴-6-氯-5-甲氧基-3-硝基喹啉-4-基)-3-(羥甲基)哌-1-甲酸三級丁酯（800 mg，1.5 mmol）中。將所得溶液在120°C下攪拌16 h。將粗製反應混合物藉由C18-快速層析法（在水（0.1% NH4 HCO3 ）中0%至70% MeCN）進行純化，提供呈棕色固體的(4aR )-10-溴-11-氯-12-羥基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（120 mg，17%）；m/z: ES+ [M+H]+ = 472。
(4aR )-10- 溴 -11- 氯 -12- 甲氧基 -1,2,4a,5- 四氫吡 并 [1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -3(4H )- 甲酸三級丁酯
將碘甲烷（36 mg，0.25 mmol）添加至在DMF（2 mL）中的(4aR )-10-溴-11-氯-12-羥基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（120 mg，0.25 mmol）和K2 CO3 （71 mg，0.51 mmol）中。將所得混合物在rt下攪拌4 h。將反應混合物藉由C18-快速層析法（在水中2%至80% MeOH）進行純化，提供呈黃色固體的(4aR )-10-溴-11-氯-12-甲氧基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（80 mg，65%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.43 (9H, s), 3.35-3.52 (2H, m), 3.54-3.88 (5H, m), 3.86-4.80 (5H, m), 7.93-8.21 (1H, m), 8.31-8.65 (1H, m)；m/z : ES+ [M+H]+ = 484。
(4aR )-11- 氯 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-12- 甲氧基 -1,2,4a,5- 四氫吡 并 [1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -3(4H )- 甲酸三級丁酯
將(4aR )-10-溴-11-氯-12-甲氧基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（56 mg，0.36 mmol）、(2-氟-6-羥苯基)硼酸（56.3 mg，0.36 mmol）、Na2 CO3 （38.3 mg，0.36 mmol）和四(三苯基膦)鈀（0）（33 mg，0.03 mmol）添加至脫氣水（1.5 mL）和1,4-二㗁（6 mL，4 : 1比率）的混合物中。然後將反應混合物在100°C下攪拌1 h。真空除去溶劑並且將粗產物藉由C18-快速層析法（在水（0.1% NH4 OH）中30%至60% MeOH）進行純化，提供呈黃色固體的(4aR )-11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-12-甲氧基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（30 mg，40%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.45 (9H, s), 3.00-4.92 (12H, m), 6.34-7.09 (2H, m), 7.18-7.47 (1H, m), 7.66 (1H, s), 8.65 (1H, s), 10.23 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ = 516。
2-[(4aR )-11- 氯 -12- 甲氧基 -1,2,3,4,4a,5- 六氫吡 并 [1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c] 喹啉 -10- 基 ]-3- 氟苯酚
將(4aR )-11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-12-甲氧基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（30 mg，0.06 mmol）和2M HCl在MeOH（5 mL，10 mmol）中的混合物在rt下攪拌1 h。真空除去溶劑。將粗產物藉由SCX（7M NH3 /MeOH）進行純化，提供呈黃色固體的2-[(4aR )-11-氯-12-甲氧基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-10-基]-3-氟苯酚（10 mg，41%）；m/z: ES+ [M+H]+ = 416。
1-[(4aR )-11- 氯 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-12- 甲氧基 -1,2,4a,5- 四氫吡 并 [1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -3(4H )- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮（化合物 83 ）
在0°C下將丙烯醯氯（1.96 mg，0.02 mmol）在DMF（1 mL）中的溶液添加至2-[(4aR )-11-氯-12-甲氧基-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-10-基]-3-氟苯酚（10 mg，0.02 mmol）和DIPEA（8.40 µl，0.05 mmol）在DMF（2 mL）中的溶液中。將所得溶液在0°C下攪拌1 h。將粗製反應混合物藉由C18-快速層析法（在水（0.1% NH4 OH）中0%至65% MeOH）進行純化，提供呈白色固體的1-[(4aR )-11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-12-甲氧基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-基]丙-2-烯-1-酮（6.5 mg，58%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.91-2.96 (1H, m), 3.28-3.33 (1H, m), 3.46-3.64 (3H, m), 3.82 (3H, s), 3.93-4.72 (4H, m), 5.76 (1H, d), 6.18 (1H, dd), 6.68-6.77 (1H, m), 6.77-6.91 (2H, m), 7.20-7.31 (1H, m), 7.61 (1H, s), 8.47-8.52 (1H, m), 10.10 (1H, br s)；m/z : ES+ [M+H]+ = 470。
6- 胺基 -2- 溴 -3- 甲基苯甲酸
在rt下將過氧化氫（40 ml，391.60 mmol）添加至4-溴-5-甲基-1H -吲哚-2,3-二酮（20 g，83.31 mmol）在2M NaOH（400 ml）中的溶液中。將所得溶液在rt下攪拌2 h。然後添加亞硫酸鈉（sodium sufite）（48 g）並且將混合物在rt下再攪拌0.5 h。將反應混合物用EtOAc（200 mL）萃取，並用濃HCl將水層pH調節至pH 4。將沈澱藉由過濾收集，用水（300 ml）洗滌並真空乾燥，提供呈淺黃色固體的6-胺基-2-溴-3-甲基苯甲酸（12.4 g，65%）；1 H NMR (400 MHz, MeOD, 30o C) 2.29 (3H, s), 6.70 (1H, d), 7.07 (1H, d)；m/z: ES+ [M+H]+ = 230。
2- 溴 -6-{[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ] 胺基 }-3- 甲基苯甲酸
在rt下將冰乙酸（0.62 mL，10.87 mmol）逐滴添加至在DCM（100 mL）中的6-胺基-2-溴-3-甲基苯甲酸（5 g，21.73 mmol）和4-甲氧基苯甲醛（3.55 g，26.08 mmol）中。1 h後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉（9.21 g，43.47 mmol）。將所得混合物在rt下攪拌3 h。將反應混合物用DCM（400 mL）稀釋，用飽和NH4 Cl（500 mL × 2）、水（500 mL × 2）洗滌，乾燥（Na2 SO4 ）並且真空濃縮，提供呈棕色固體的2-溴-6-{[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-3-甲基苯甲酸（8 g，＞ 100%），將其不經進一步純化而使用；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.19 (3H, s), 3.17 (1H, s), 3.71 (3H, s), 4.25 (2H, s), 6.48 (1H, d), 6.84-6.89 (2H, m), 7.05 (1H, d), 7.21-7.25 (2H, m)；m/z: ES+ [M+H]+ = 340。
4- 溴 -1-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ]-5- 甲基 -1,3- 二氫 -2H - 苯并咪唑 -2- 酮
將疊氮磷酸二苯酯（7.31 mL，33.84 mmol）添加至在DMA（150 mL）中的2-溴-6-{[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-3-甲基苯甲酸（7.9 g，22.56 mmol）和NEt3 （9.43 mL，67.67 mmol）中。將所得混合物在80°C下攪拌4 h。將反應混合物倒入冰水中並且將沈澱藉由過濾收集，用水（100 mL）洗滌並且真空乾燥，提供呈黃色固體的4-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-1,3-二氫-2H -苯并咪唑-2-酮（7.2 g，92%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.31 (3H, s), 3.70 (3H, s), 4.91 (2H, s), 6.84-6.99 (4H, m), 7.25 (2H, d), 11.23 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 347。
1-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ]-5- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1,3- 二氫 -2H - 苯并咪唑 -2- 酮
將[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀（II）與DCM的複合物（0.47 g，0.58 mmol）添加至在1,4-二㗁（40 mL）中的4-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-1,3-二氫-2H -苯并咪唑-2-酮（2 g，5.76 mmol）、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（3.66 g，14.4 mmol）和乙酸鉀（1.41 g，14.4 mmol）中。將所得混合物在100°C下攪拌3 h。將反應混合物真空濃縮，溶解於EtOAc（100 mL）中，並且用水（100 mL × 2）洗滌。將有機層乾燥（Na2 SO4 ）並且真空濃縮，提供粗產物。將該粗產物藉由快速矽膠層析法（在石油醚中0%至50% EtOAc）進行純化，提供呈黃色固體的1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3-二氫-2H -苯并咪唑-2-酮（1.6 g，71%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.33 (12H, s), 2.41 (3H, s), 3.70 (3H, s), 4.92 (2H, s), 6.77 (1H, d), 6.87 (2H, d), 6.99 (1H, d), 7.23 (2H, d), 9.68 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 395。
(4aR )-11- 氯 -9- 氟 -10-{1-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ]-5- 甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H - 苯并咪唑 -4- 基 }-1,2,4a,5- 四氫吡 并 [1',2': 4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -3(4H )- 甲酸三級丁酯
將RuPhos-Pd-G3（88 mg，0.11 mmol）和RuPhos（49.4 mg，0.11 mmol）添加至在1,4-二㗁（10 mL）和水（2 mL）中的(R )-4-(7-溴-6-氯-8-氟-3-硝基喹啉-4-基)-3-(羥甲基)哌-1-甲酸三級丁酯（500 mg，1.06 mmol）、1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3-二氫-2H -苯并咪唑-2-酮（834 mg，2.12 mmol）和K2 CO3 （365 mg，2.64 mmol）中。將所得混合物在100°C下攪拌40 min。真空除去溶劑。將獲得的粗產物藉由快速矽膠層析法（在石油醚中0%至9% EtOAc）進行純化，提供呈黃色固體的(4aR )-11-氯-9-氟-10-{1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H -苯并咪唑-4-基}-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（500 mg，72%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.45 (9H, s), 1.96 (3H, d), 3.15-3.20 (1H, m), 3.20-3.25 (1H, m), 3.41-3.55 (2H, m), 3.60-3.70 (1H, m), 3.72-3.91 (5H, m), 4.18-4.32 (1H, m), 4.34-4.48 (1H, m), 5.01 (2H, s), 6.91-7.06 (3H, m), 7.10 (1H, d), 7.34 (2H, d), 7.92 (1H, s), 8.60 (1H, s), 10.79 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 660。
(4aR )-11- 氯 -9- 氟 -10-{1-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ]-3,5- 二甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H - 苯并咪唑 -4- 基 }-1,2,4a,5- 四氫吡 并 [1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c] 喹啉 -3(4H)- 甲酸三級丁酯阻轉異構體 1 和 2
將(4aR )-11-氯-9-氟-10-{1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H -苯并咪唑-4-基}-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（480 mg，0.73 mmol）添加至N,N -二甲基甲醯胺二甲縮醛（10 mL，74.69 mmol）中。將所得混合物在100°C下攪拌4 h。將粗製反應混合物藉由C18-快速層析法（在水中0%至60% MeCN）進行純化，提供粗產物。將該粗產物藉由製備型手性-HPLC（柱：CHIRAL IC，2 × 25 cm，5 μm；流動相A：CO2 ：50，流動相B：IPA（8 mmol/L NH3 .MeOH）-HPLC：50；流速：40 mL/min；254 nm）進行純化，提供呈黃色固體的(4aR )-11-氯-9-氟-10-{1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,5-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H -苯并咪唑-4-基}-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯的阻轉異構體1（170 mg，35%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C)1.44 (9H, s), 1.96 (3H, s), 2.77 (3H, s), 3.21-3.58 (5H, m), 3.60-3.70 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.75-3.79 (1H, m), 4.18-4.32 (1H, m), 4.34-4.48 (1H, m), 5.01 (2H, d), 6.91 (2H, d), 7.06 (1H, d), 7.20 (1H, d), 7.34 (2H, d), 8.01 (1H, s), 8.60 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 674。在此之後提供呈黃色固體的(4aR )-11-氯-9-氟-10-{1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,5-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H -苯并咪唑-4-基}-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯的阻轉異構體2（150 mg，31%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.44 (9H, s), 1.99 (3H, s), 2.73 (3H, s), 3.19-3.29 (1H, m), 3.34-3.67 (5H, m), 3.72 (3H, s), 3.79-3.87 (1H, m), 4.20-4.33 (1H, m), 4.36-4.45 (1H, m), 5.01 (2H, s), 6.91 (2H, d), 7.06 (1H, d), 7.20 (1H, d), 7.33 (2H, d), 8.02 (1H, s), 8.61 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 674。
7-[(4aR )-11- 氯 -9- 氟 -1,2,3,4,4a,5- 六氫吡 并 [1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -10- 基 ]-1,6- 二甲基 -1,3- 二氫 -2H - 苯并咪唑 -2- 酮阻轉異構體 1
將三氟甲磺酸（0.025 mL，0.28 mmol）一次性添加至在TFA（4 mL）中的(4aR )-11-氯-9-氟-10-{1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,5-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H -苯并咪唑-4-基}-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯的阻轉異構體1（160 mg，0.24 mmol）中。將所得混合物在80°C下攪拌3 h。真空除去溶劑。將獲得的粗產物藉由SCX（7M NH3 /MeOH）進行純化，提供呈黃色固體的7-[(4aR )-11-氯-9-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-10-基]-1,6-二甲基-1,3-二氫-2H -苯并咪唑-2-酮的阻轉異構體1（100 mg，93%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.96 (3H, s), 2.69 (3H, s), 2.86-3.48 (8H, m), 4.18-4.32 (1H, m), 4.34-4.48 (1H, m) 7.01 (2H, s), 7.95 (1H, d), 8.58 (1H, s), 10.95 (1H, br s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 454。
7-[(4aR )-11- 氯 -9- 氟 -3-( 丙 -2- 烯醯基 )-1,2,3,4,4a,5- 六氫吡 并 [1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -10- 基 ]-1,6- 二甲基 -1,3- 二氫 -2H - 苯并咪唑 -2- 酮（阻轉異構體 1 ，化合物 84 ）
在0°C下將丙烯醯氯（0.018 mL，0.22 mmol）添加至在DMF（5 mL）中的7-[(4aR )-11-氯-9-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-10-基]-1,6-二甲基-1,3-二氫-2H -苯并咪唑-2-酮的阻轉異構體1（100 mg，0.22 mmol）和DIPEA（0.077 mL，0.44 mmol）中。將所得溶液在0°C下攪拌1 h。將粗製反應混合物藉由C18-快速層析法（在水（0.1% NH4 HCO3 ）中0%至50% MeCN）進行純化，提供呈白色固體的7-[(4aR )-11-氯-9-氟-3-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c]喹啉-10-基]-1,6-二甲基-1,3-二氫-2H -苯并咪唑-2-酮的阻轉異構體1（50 mg，45%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 1.97 (3H, s), 2.70 (3H, s), 3.35-4.59 (9H, m), 5.77 (1H, d), 6.19 (1H, dd), 6.75-6.97 (1H, m), 7.02 (2H, s), 8.05 (1H, s), 8.61 (1H, s), 11.00 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 508。
7-[(4aR )-11- 氯 -9- 氟 -1,2,3,4,4a,5- 六氫吡 并 [1',2': 4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -10- 基 ]-1,6- 二甲基 -1,3- 二氫 -2H - 苯并咪唑 -2- 酮阻轉異構體 2
將三氟甲磺酸（0.025 mL，0.28 mmol）一次性添加至在TFA（4 mL）中的(4aR )-11-氯-9-氟-10-{1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,5-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H -苯并咪唑-4-基}-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯的阻轉異構體2（150 mg，0.22 mmol）中。將所得混合物在80°C下攪拌3 h。真空除去溶劑。將粗產物藉由SCX（7M NH3 /MeOH）進行純化，提供呈黃色固體的7-[(4aR )-11-氯-9-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-10-基]-1,6-二甲基-1,3-二氫-2H -苯并咪唑-2-酮的阻轉異構體2（100 mg，99%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.99 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.86-3.50 (8H, m), 4.18-4.32 (1H, m), 4.34-4.48 (1H, m), 7.02 (2H, s), 7.96 (1H, d), 8.59 (1H, s), 10.95 (1H, br s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 454。
7-[(4aR )-11- 氯 -9- 氟 -3-( 丙 -2- 烯醯基 )-1,2,3,4,4a,5- 六氫吡 并 [1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -10- 基 ]-1,6- 二甲基 -1,3- 二氫 -2H - 苯并咪唑 -2- 酮（阻轉異構體 2 ，化合物 85 ）
在0°C下將丙烯醯氯（0.018 mL，0.22 mmol）添加至在DMF（5 mL）中的7-[(4aR )-11-氯-9-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c]喹啉-10-基]-1,6-二甲基-1,3-二氫-2H -苯并咪唑-2-酮的阻轉異構體2（100 mg，0.22 mmol）和DIPEA（0.077 mL，0.44 mmol）中。將所得溶液在0°C下攪拌1 h。將反應混合物藉由C18-快速層析法（在水（0.1% NH4 HCO3 ）中0%至50% MeCN）進行純化，提供呈白色固體的7-[(4aR )-11-氯-9-氟-3-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-10-基]-1,6-二甲基-1,3-二氫-2H -苯并咪唑-2-酮的阻轉異構體2（53 mg，47%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 2.00 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.40-4.54 (9H, m), 5.76 (1H, d), 6.19 (1H, d), 6.77-6.96 (1H, m), 7.03 (2H, s), 8.06 (1H, s), 8.62 (1H, s), 11.01 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 508。
7- 溴 -6- 碘 -2,3- 二氫 -1H - 異吲哚 -1- 酮
在0°C下將7-溴-2,3-二氫-1H -異吲哚-1-酮（10 g，47.16 mmol）添加至濃H2 SO4 （80 mL）中並且將所得溶液在0°C下攪拌0.5 h。然後添加N -碘代琥珀醯亞胺（15.92 g，70.74 mmol），並且將反應混合物在0°C下攪拌2 h。將反應混合物倒在冰上並且將沈澱藉由過濾收集。將收集的固體用飽和亞硫酸鈉水溶液（200 ml）、水（200 ml）洗滌並且真空乾燥，提供呈棕色固體的粗產物。將粗產物用MeOH研磨並且將獲得的固體真空乾燥，提供呈白色固體的7-溴-6-碘-2,3-二氫-1H -異吲哚-1-酮（4.3 g，27%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 4.27 (2H, s), 7.37 (1H, d), 8.11 (1H, d), 8.74 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 340。
7- 溴 -6- 甲基 -2,3- 二氫 -1H - 異吲哚 -1- 酮
在rt下將雙(三苯基膦)二氯化鈀（II）（1.66 g，2.37 mmol）添加至7-溴-6-碘-2,3-二氫-1H -異吲哚-1-酮（4 g，11.84 mmol）、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷（0.743 g，5.92 mmol）和K2 CO3 （3.27 g，23.67 mmol）在甲苯（40 mL）和水（20 mL）中的溶液中。將所得溶液在100°C下攪拌4 h。在標準後處理後，將粗產物藉由C18-快速層析法（在水（0.1% TFA）中0%至60% MeCN）進行純化，提供白色固體。將該固體藉由製備型手性-HPLC（柱：Enantiocel-C1，5 × 25 cm，5 μm；流動相A：CO2 ：70，流動相B：MeOH-製備型：30；流速：150 mL/min；220 nm）進行純化，得到呈黃色固體的7-溴-6-甲基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮（0.52 g，35%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.68 (3H, s), 4.05 (2H, s), 6.62 (1H, d), 6.72 (1H, d)；m/z: ES+ [M+H]+ = 226。
6- 甲基 -7-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 異吲哚 -1- 酮
在rt下將雙(三苯基膦)二氯化鈀（II）（155 mg，0.22 mmol）添加至在1,4-二㗁（2 mL）中的7-溴-6-甲基-2,3-二氫-1H -異吲哚-1-酮（500 mg，2.21 mmol）、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧雜環戊硼烷（2247 mg，8.85 mmol）和乙酸鉀（434 mg，4.42 mmol）中。將所得懸浮液在130°C下攪拌2 h。在標準後處理後，將粗產物藉由C18-快速層析法（在水中0%至50% MeOH）進行純化，提供呈白色固體的6-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,3-二氫-1H -異吲哚-1-酮；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.35 (12H, s), 2.36 (3H, s), 3.17 (1H, d), 3.31 (1H, s), 7.29-7.41 (2H, m), 8.36 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 274。
(4aR )-10- 溴 -11- 氯 -9- 氟 -1,2,4a,5- 四氫吡 并 [1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -3(4H )- 甲酸三級丁酯
在rt下將在THF（19.24 mL，19.24 mmol）中的1M雙(三甲基矽基)胺基鋰緩慢添加至在NMP（120 mL）中的(R )-4-(7-溴-6-氯-8-氟-3-硝基喹啉-4-基)-3-(羥甲基)哌-1-甲酸三級丁酯（10 g，19.24 mmol）中並且將反應混合物在130°C下加熱6 h。將反應混合物冷卻至rt，在水（1 L）與EtOAc（1 L）之間分配，用水（1 L）和鹽水（500 mL）洗滌並且真空濃縮。將粗產物藉由快速矽膠層析法（在石油醚中0%至20% EtOAc）進行純化，提供呈淺黃色固體的(4aR )-10-溴-11-氯-9-氟-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（3.06 g，34%）；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 , 30°C) 1.51 (9H, s), 3.25 (1H, td), 3.39 (1H, s), 3.42-3.61 (2H, m), 3.72 (1H, m), 3.93 (2H, m), 4.27-4.35 (2H, m), 7.85 (1H, d), 8.58 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ = 474。
(4aR )-11- 氯 -9- 氟 -10-(5- 甲基 -3- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H - 異吲哚 -4- 基 )-1,2,4a,5- 四氫吡 并 [1',2': 4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -3(4H )- 甲酸三級丁酯
將在1,4-二㗁/H2 O（1.0 mL，4 : 1比率）中的Xphos-Pd-G2（77 mg，0.09 mmol）、RuPhos（42.7 mg，0.09 mmol）、(4aR )-10-溴-11-氯-9-氟-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（433 mg，0.92 mmol）、6-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮（250 mg，0.92 mmol）和K2 CO3 （253 mg，1.83 mmol）密封到微波管中。將反應混合物在微波反應器中加熱至100°C持續30 min，並且然後冷卻至rt。真空除去溶劑。將粗產物藉由快速矽膠層析法（在石油醚中30%至100% EtOAc）進行純化，提供呈棕色固體的(4aR )-11-氯-9-氟-10-(5-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（250 mg，51%）；m/z: ES+ [M+H]+ = 539
7-(11- 氯 -9- 氟 -1,2,3,4,4a,5- 六氫吡 并 [1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -10- 基 )-6- 甲基 -2,3- 二氫 -1H - 異吲哚 -1- 酮阻轉異構體 1 和 2
在rt下將在1,4-二㗁（2 mL，8 mmol）中的4M HCl添加至在MeOH（3 mL）中的(4aR )-11-氯-9-氟-10-(5-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H -異吲哚-4-基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-甲酸三級丁酯（245 mg，0.45 mmol）中。將所得溶液在rt下攪拌1 h，並且真空除去溶劑。將粗產物藉由C18-快速層析法（在MeOH（0.1% NH4 OH）中0%至30% MeCN）進行純化，提供呈黃色固體的7-(11-氯-9-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-10-基)-6-甲基-2,3-二氫-1H -異吲哚-1-酮的阻轉異構體1（15 mg，8%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.01-1.10 (1H, m), 2.09 (3H, d), 2.96-3.27 (5H, m), 3.38-3.53 (1H, m), 4.08 (1H, d), 4.30-4.41 (3H, m), 4.44-4.55 (1H, m), 7.55-7.65 (2H, m), 7.87 (1H, s), 8.45 (1H, d), 8.56 (1H, s)。m/z : ES+ [M+H]+ = 439。在此之後提供呈黃色固體的7-(11-氯-9-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-10-基)-6-甲基-2,3-二氫-1H -異吲哚-1-酮的阻轉異構體2（10 mg，5%）；m/z: ES+ [M+H]+ = 439。
7-[(4aR )-11- 氯 -9- 氟 -3-( 丙 -2- 烯醯基 )-1,2,3,4,4a,5- 六氫吡 并 [1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -10- 基 ]-6- 甲基 -2,3- 二氫 -1H - 異吲哚 -1- 酮（阻轉異構體 1 ，化合物 86 ）
在-20°C下將在DMF（0.15 mL）中的丙烯醯氯（1.86 mg，0.02 mmol）添加至在DMF（2 mL）中的7-(11-氯-9-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-10-基)-6-甲基-2,3-二氫-1H -異吲哚-1-酮的阻轉異構體1（10 mg，0.02 mmol）和DIPEA（7.96 µl，0.05 mmol）中。將所得溶液在-20°C下攪拌1 h。將粗製反應混合物藉由C18-快速層析法（在水（0.1% NH4 OH）中0%至40% MeCN）進行純化，提供呈白色固體的7-[(4aR )-11-氯-9-氟-3-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-10-基]-6-甲基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮的阻轉異構體1（8 mg，71%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 2.10 (3H, s), 3.06-3.28 (1H, m), 3.33-4.03 (5H, m), 4.04-4.29 (2H, m), 4.29-4.50 (3H, m), 5.74 (1H, d), 6.17 (1H, d), 6.66-6.99 (1H, m), 7.52-7.65 (2H, m), 7.92 (1H, d), 8.45 (1H, s), 8.55 (1H, s)。m/z : ES+ [M+H]+ = 493。
7-[(4aR )-11- 氯 -9- 氟 -3-( 丙 -2- 烯醯基 )-1,2,3,4,4a,5- 六氫吡 并 [1',2':4,5][1,4] 㗁 并 [2,3-c ] 喹啉 -10- 基 ]-6- 甲基 -2,3- 二氫 -1H - 異吲哚 -1- 酮（阻轉異構體 2 ，化合物 87 ）
在-20°C下將在DMF（0.15 mL）中的丙烯醯氯（1.86 mg，0.02 mmol）添加至在DMF（2 mL）中的7-(11-氯-9-氟-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-10-基)-6-甲基-2,3-二氫-1H -異吲哚-1-酮的阻轉異構體2（10 mg，0.02 mmol）和DIPEA（7.96 µl，0.05 mmol）中。將所得溶液在-20°C下攪拌1 h。將反應混合物藉由C18-快速層析法（在水（0.1% NH4 OH）中0%至40% MeCN）進行純化，提供產物，然後將該產物藉由製備型HPLC（柱：SunFire C18 OBD製備柱；100Å，5 µm，19 mm × 250 mm；流動相A：水（0.1%甲酸），流動相B：MeCN；流速：25 mL/min；梯度：在6 min內28% B至43% B；254/220 nm）進行進一步純化，提供呈白色固體的7-[(4aR )-11-氯-9-氟-3-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-10-基]-6-甲基-2,3-二氫-1H -異吲哚-1-酮的阻轉異構體2（6.5 mg，58%）；1 H NMR (300 MHz, DMSO, 30°C) 2.06 (3H, s), 3.34-3.46 (1H, m), 3.48-3.62 (2H, m), 3.61-4.29 (5H, m), 4.30-4.49 (3H, m), 5.74 (1H, d), 6.17 (1H, d), 6.72-6.99 (1H, m), 7.52-7.65 (2H, m), 7.92 (1H, d), 8.45 (1H, s), 8.55 (1H, s)。m/z : ES+ [M+H]+ = 493。
(3R )-4-[6- 氯 -8- 氟 -7-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-3- 硝基喹啉 -4- 基 ] 哌 -1,3- 二甲酸 1- 三級丁酯 3- 甲酯
在rt下向4,6-二氯-8-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-硝基喹啉（1 g，2.60 mmol）和DIPEA（0.48 mL，2.86 mmol）在無水THF（30 mL）中的去氧溶液中添加哌-1,3-二甲酸1-(三級丁)酯3-甲酯（0.67 g，2.73 mmol）。將反應混合物在65°C下加熱21 h。添加另外的哌-1,3-二甲酸1-(三級丁)酯3-甲酯（0.32 g，0.5當量）和DIPEA（0.23 mL，0.5當量）並且將反應混合物在65°C下再繼續加熱18 h。使反應物冷卻並且在rt下攪拌24 h。添加另外的哌-1,3-二甲酸1-(三級丁)酯3-甲酯（0.32 g，0.5當量）和DIPEA（0.23 mL，0.5當量）並且將反應混合物在65°C下再繼續加熱2 h。使反應混合物冷卻，真空濃縮，將殘餘物溶解於DCM中並且用1M檸檬酸洗滌。收集有機部分，並且用DCM進一步洗滌水層。將合併的有機物用鹽水洗滌，乾燥（相分離器）並且真空濃縮，得到呈棕色油的粗物質。將該粗物質藉由快速矽膠層析法（在庚烷中0%至100% EtOAc）進行純化，提供呈棕色泡沫的(3R )-4-[6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-硝基喹啉-4-基]哌-1,3-二甲酸1-三級丁酯3-甲酯（1.01 g，66%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.44 (9H, s), 3.27-3.35 (2H, m), 3.57 (3H, s), 3.61-3.69 (1H, m), 3.73 (1H, dt), 3.79 (3H, d), 3.81-3.92 (1H, m), 4.06-4.2 (1H, m), 4.35-4.43 (1H, m), 7.04 (1H, t), 7.11 (1H, dd), 7.55-7.63 (1H, m), 8.31-8.35 (1H, m), 9.16 (1H, d)；m/z: ES+ [M+H]+ 593。
(4aR )-11- 氯 -9- 氟 -10-(2- 氟 -6- 甲氧基苯基 )-5- 側氧基 -1,2,4,4a,5,6- 六氫 -3H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -3- 甲酸三級丁酯
在rt下向(3R )-4-[6-氯-8-氟-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3-硝基喹啉-4-基]哌-1,3-二甲酸1-三級丁酯3-甲酯（1.01 g，1.64 mmol）在乙酸（20 mL）中的攪拌溶液中添加鐵粉（0.32 g，5.75 mmol）並且將所得反應混合物在80°C下攪拌90 min。使反應混合物冷卻至rt，藉由CELITETM 過濾，用DCM和MeOH洗滌。將濾液真空濃縮，重新溶解於DCM中並且用飽和NaHCO3 水溶液鹼化至pH 8。將所得混合物藉由CELITETM 墊過濾。將濾液進行分離並且將水層用另外的DCM萃取。將合併的有機物層乾燥（相分離器）並且真空濃縮，提供呈棕色固體的(4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（0.85 g，97%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.45 (9H, s), 2.68 - 2.79 (1H, m), 3.21 - 3.29 (3H, m), 3.77 (3H, d), 3.81 - 3.95 (2H, m), 4.70 (1H, d), 7.00 (1H, td), 7.07 (1H, dd), 7.55 (1H, q), 8.04 (1H, s), 8.65 (1H, s), 11.02 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ 531。
(4aR )-11- 氯 -9- 氟 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-2,3,4,4a- 四氫 -1H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -5(6H )- 酮阻轉異構體 1 和 2
將(4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（0.83 g，1.56 mmol）溶解於DCM（12 mL）中並且將混合物冷卻至0°C，之後逐滴添加三溴硼烷（12.50 mL，12.46 mmol）。將混合物在冰浴中攪拌2 h（在該時間內0°C-15°C），然後使其升溫至rt並且攪拌過夜。將混合物藉由添加水和MeOH淬滅，然後藉由SCX（1M NH3 /MeOH）進行純化，提供呈棕色固體的粗物質。將該粗物質使用SFC（Chiralpak IC，30 × 250 mm，5 µm，流動相：45 % MeOH + 0.1% NH3/55% scCO2 流速：90 ml/min BPR：120巴 柱溫：40°C UV最大值265 nm）進行純化，提供呈棕色固體的(4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體1（0.19 g，29%，99% d.e.）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.6-2.67 (1H, m), 2.85-3.04 (3H, m), 3.09 (1H, d), 3.57-3.66 (2H, m), 6.79 (1H, t), 6.85 (1H, d), 7.29-7.4 (1H, m), 7.99 (1H, d), 8.64 (1H, s), 10.18 (1H, s), 10.98 (1H, s)；m/z: ES+ [M]+ 417。在此之後提供呈棕色固體的(4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體2（0.22 g，34%，94% d.e.）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.59-2.66 (1H, m), 2.84-3.03 (3H, m), 3.09 (1H, d), 3.55-3.59 (1H, m), 3.62 (1H, d), 6.79 (1H, t), 6.84 (1H, d), 7.27-7.38 (1H, m), 7.98 (1H, d), 8.64 (1H, s), 10.14 (1H, s), 10.97 (1H, s)；m/z: ES+ [M]+ 417。
(4aR )-11- 氯 -9- 氟 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-3-( 丙 -2- 烯醯基 )-2,3,4,4a- 四氫 -1H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -5(6H )- 酮（阻轉異構體 1 ，化合物 88 ）
在0°C下向(4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體1（220 mg，0.53 mmol）和吡啶（85 µL，1.06 mmol）在DCM（4 mL）和IPA（1 mL）中的溶液中添加丙烯醯氯（43 µL，0.53 mmol）並且將反應混合物在0°C下攪拌20 min。添加另外的丙烯醯氯（43 µL，0.53 mmol），並且將反應混合物在0°C下再攪拌10 min。添加另外的丙烯醯氯（43 µL，0.53 mmol），並且將反應混合物在0°C下再攪拌15 min，然後使其升溫至rt，持續1 h。添加另外的丙烯醯氯（43 µL，0.53 mmol），並且將反應混合物在rt下再攪拌20 min。真空除去DCM，添加1M NH3 /MeOH（2 mL）並且將粗製溶液藉由製備型HPLC（沃特世XSelect CSH C18 ODB柱，5µ矽膠，30 mm直徑，100 mm長），使用水（含有1% NH3 ）和MeCN作為洗脫液進行純化，提供呈白色固體的(4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體1（56 mg，23%，99% d.e.）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.63-2.72 (1H, m), 3.14-3.24 (1H, m), 3.33-3.37 (1H, m), 3.61 (1H, d), 3.93 (1H, s), 4.41 (1H, d), 4.74 (1H, d), 5.75 (1H, d), 6.14 (1H, dd), 6.78 (1H, t), 6.84 (1H, d), 6.97-7.09 (1H, m), 7.33 (1H, q), 8.06 (1H, s), 8.65 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ 471。
(4aR )-11- 氯 -9- 氟 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-3-( 丙 -2- 烯醯基 )-2,3,4,4a- 四氫 -1H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -5(6H )- 酮（阻轉異構體 2 ，化合物 89 ）
在0°C下向(4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體2（190 mg，0.46 mmol）和吡啶（73.4 µL，0.91 mmol）在DCM（4 mL）和2-丙醇（1 mL）中的攪拌溶液中添加丙烯醯氯（37 µL，0.46 mmol）並且將反應混合物在0°C下攪拌15 min。添加另外的丙烯醯氯（37 µL，0.46 mmol），並且將反應混合物在0°C下再攪拌15 min。添加另外的丙烯醯氯（19 µL，0.23 mmol），並且將反應混合物在0°C下再攪拌15 min。然後使反應混合物升溫至rt。真空除去DCM，添加1M NH3 /MeOH（2 mL）並且將粗製溶液藉由製備型HPLC（沃特世XSelect CSH C18 ODB柱，5µ矽膠，30 mm直徑，100 mm長），使用水（含有1% NH3 ）和MeCN作為洗脫液進行純化，提供呈白色固體的(4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮的阻轉異構體2（65 mg，30%，98% d.e.）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.61-2.72 (1H, m), 3.04-3.3 (1H, m), 3.33-3.37 (1H, m), 3.60 (1H, d), 3.94 (1H, s), 4.41 (1H, s), 4.74 (1H, d), 5.75 (1H, d), 6.14 (1H, dd), 6.77 (1H, t), 6.84 (1H, d), 6.97-7.09 (1H, m), 7.33 (1H, q), 8.07 (1H, s), 8.65 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ 471。
7- 溴 -4,6- 二氯 -3- 硝基喹啉
將三氯氧磷（6.12 mL，65.90 mmol）添加至在甲苯（45 mL）中的7-溴-6-氯-3-硝基喹啉-4(1H )-酮（5 g，16.47 mmol）中。添加DMF（0.20 mL），並且將混合物在105°C下加熱3 h，然後使其冷卻至rt。將反應混合物真空濃縮，然後溶於DCM（200 mL）中並倒入冰冷的飽和NaHCO3 水溶液（200 mL）中。將水層用DCM（200 mL）萃取。將合併的有機層用水（100 mL）、鹽水（100 mL）洗滌，乾燥（相分離器）並且真空濃縮，提供呈米色固體的7-溴-4,6-二氯-3-硝基喹啉（4.97 g，94%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 8.59 (1H, s), 8.70 (1H, s), 9.42 (1H, s)。
(3R )-4-(7- 溴 -6- 氯 -3- 硝基喹啉 -4- 基 ) 哌 -1,3- 二甲酸 1- 三級丁酯 3- 甲酯
向7-溴-4,6-二氯-3-硝基喹啉（4.97 g，15.44 mmol）在THF（100 mL）中的溶液中添加(3R )-哌-1,3-二甲酸1-三級丁酯3-甲酯（4.9 g，20.07 mmol），然後添加DIPEA（8.07 mL，46.31 mmol）並且將反應混合物在回流下加熱過夜。添加另外的(3R )-哌-1,3-二甲酸1-三級丁酯3-甲酯（0.943 g，0.25當量）連同另外的DIPEA（1.35 mL，0.5當量）並且將反應混合物在回流下再加熱24 h。將反應混合物部分濃縮並且在水與EtOAc之間分配。將各層分離，將有機層用水洗滌，並且將合併的水層用EtOAc反萃取。將合併的有機層乾燥（相分離器）並且真空濃縮，提供呈深棕色油的粗物質。將該粗物質藉由快速矽膠層析法（在庚烷中0%至18% EtOAc）進行純化，提供呈橙色泡沫的(3R )-4-(7-溴-6-氯-3-硝基喹啉-4-基)哌-1,3-二甲酸1-三級丁酯3-甲酯（5.2 g，64%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.44 (9H, s), 3.29 (2H, s), 3.5-3.58 (3H, m), 3.6-3.69 (1H, m), 3.73 (1H, dd), 3.78-3.9 (1H, m), 4.02-4.2 (1H, m), 4.3-4.38 (1H, m), 8.49 (1H, s), 8.52 (1H, s), 9.11 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ 529, 531。
(4aR )-10- 溴 -11- 氯 -5- 側氧基 -1,2,4,4a,5,6- 六氫 -3H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -3- 甲酸三級丁酯
在rt下向(3R )-4-(7-溴-6-氯-3-硝基喹啉-4-基)哌-1,3-二甲酸1-三級丁酯3-甲酯（3.98 g，7.50 mmol）在乙酸（30 mL）中的攪拌溶液中添加鐵粉（1.47 g，26.26 mmol）並且將所得反應混合物在80°C下攪拌1 h。使反應混合物冷卻至rt，用EtOAc稀釋並且藉由CELITETM 過濾，用EtOAc、MeOH和DCM洗滌。將濾液真空濃縮，然後將殘餘物在乙醚中漿化過夜並且過濾，提供米色固體。將固體重新溶解於EtOAc（500 mL）中並且用飽和NaHCO3 水溶液（400 mL）和鹽水（200 mL）洗滌。將合併的水層用EtOAc，然後用DCM（400 mL）反萃取，將合併的有機萃取物乾燥（相分離器）並且真空濃縮，提供呈黃色固體的(4aR )-10-溴-11-氯-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（3.47 g，99%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.44 (9H, s), 2.63-2.75 (2H, m), 3.2-3.28 (2H, m), 3.74-3.95 (2H, m), 4.68 (1H, d), 8.22 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.60 (1H, s), 10.94 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ 467, 469
(4aR )-10- 溴 -11- 氯 -6- 乙基 -5- 側氧基 -1,2,4,4a,5,6- 六氫 -3H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -3- 甲酸三級丁酯
在rt下向(4aR )-10-溴-11-氯-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（700 mg，1.5 mmol）和K2 CO3 （414 mg，2.99 mmol）在丙酮（15 mL）中的攪拌懸浮液中添加碘乙烷（2.41 mL，29.93 mmol）。將所得懸浮液在50°C下加熱過夜。添加另外的碘乙烷（2.41 mL，29.93 mmol）並且將反應混合物在50°C下加熱4 h。添加另外的K2 CO3 （414 mg，2.99 mmol）並且將反應混合物在50°C下加熱90 min。添加另外的碘乙烷（2.41 mL，29.93 mmol）和K2 CO3 （414 mg，2.99 mmol）並且將反應混合物在50°C下加熱30 min，之後使反應混合物冷卻並且在rt下攪拌72 h。將反應混合物與另一較小批量（50 mg規模）合併，真空濃縮，並且將粗製殘餘物溶解於DCM中，用水和鹽水洗滌。將水層用DCM反萃取並且將合併的有機層乾燥（相分離器），並且真空濃縮，提供呈深紅色油的粗產物。將粗產物在乙醚中漿化，並且然後真空濃縮，得到呈橙色泡沫的(4aR )-10-溴-11-氯-6-乙基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（829 mg，100%，跨兩個批量）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.19 (3H, t), 1.45 (9H, s), 2.56-2.65 (1H, m), 3.16-3.28 (3H, m), 3.76-3.97 (2H, m), 4.02-4.22 (2H, m), 4.72 (1H, d), 8.27 (1H, s), 8.44 (1H, s), 8.99 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ 495, 497。
(4aR )-11- 氯 -6- 乙基 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-5- 側氧基 -1,2,4,4a,5,6- 六氫 -3H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -3- 甲酸三級丁酯
將RuPhos（73.3 mg，0.16 mmol）和RuPhos Pd G3（131 mg，0.16 mmol）添加至(4aR )-10-溴-11-氯-6-乙基-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（829 mg，1.57 mmol）、(2-氟-6-羥苯基)硼酸（490 mg，3.14 mmol）和K2 CO3 （652 mg，4.72 mmol）在二㗁（10 ml）和水（2.5 ml）中的脫氣混合物中並且將反應混合物在80°C下攪拌24 h。使反應物冷卻，然後用EtOAc和水稀釋。將有機層用飽和NaHCO3 水溶液（100 mL）和鹽水（100 mL）洗滌。將合併的水層用EtOAc（ × 2）反萃取。然後將所有有機級分合併，乾燥（相分離器）並且真空濃縮，提供呈棕色油的粗物質。將該粗物質藉由快速矽膠層析法（在庚烷中0%至100% EtOAc）進行純化，提供呈棕色固體的(4aR )-11-氯-6-乙基-10-(2-氟-6-羥苯基)-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（546 mg，66%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.20 (3H, t), 1.46 (9H, s), 2.57-2.66 (1H, m), 3.14-3.28 (3H, m), 3.84 (1H, s), 3.93 (1H, s), 4.1-4.2 (2H, m), 4.75 (1H, d), 6.77 (1H, t), 6.83 (1H, d), 7.25-7.33 (1H, m), 7.93 (1H, d), 8.21 (1H, s), 8.99 (1H, s), 10.01 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ 527
(4aR )-11- 氯 -6- 乙基 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-2,3,4,4a- 四氫 -1H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -5(6H )- 酮
在rt下將(4aR )-11-氯-6-乙基-10-(2-氟-6-羥苯基)-5-側氧基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-3-甲酸三級丁酯（546 mg，0.98 mmol）溶解於MeOH（4 mL）中，之後添加HCl（4M，在二㗁中，2 mL）並且將所得溶液在rt下攪拌2 h。將反應混合物藉由SCX（1M NH3 /MeOH）進行純化，提供呈橙色固體的(4aR )-11-氯-6-乙基-10-(2-氟-6-羥苯基)-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮（341 mg，81%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.17-1.26 (3H, m), 2.53-2.62 (1H, m), 2.86-2.95 (1H, m), 2.96-3.06 (2H, m), 3.07-3.14 (1H, m), 3.56- 3.61 (1H, m), 3.66 (1H, d), 4.11- 4.28 (2H, m), 6.77 (1H, t), 6.84 (1H, d), 7.30 (1H, td), 7.92 (1H, d), 8.18 (1H, s), 8.99 (1H, s), 10.00 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ 427。
(4aR )-11- 氯 -6- 乙基 -10-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-3-( 丙 -2- 烯醯基 )-2,3,4,4a- 四氫 -1H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ] 喹啉 -5(6H )- 酮（化合物 90 ）
在0°C下向(4aR )-11-氯-6-乙基-10-(2-氟-6-羥苯基)-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮（341 mg，0.80 mmol）和吡啶（129 µL，1.60 mmol）在DCM（6 mL）和IPA（2 mL）中的溶液中添加丙烯醯氯（65 µL，0.80 mmol）並且將反應混合物在0°C下攪拌20 min。添加另外的丙烯醯氯（65 µL，0.80 mmol），並且將反應混合物在0°C下再攪拌10 min。添加另外的丙烯醯氯（33 µL，0.40 mmol），並且將反應混合物在0°C下再攪拌10 min。然後使反應混合物升溫至rt並且真空濃縮，提供呈棕色泡沫的粗物質。將粗產物藉由製備型LCMS（沃特世XSelect CSH C18 ODB柱，5µ矽膠，30 mm直徑，100 mm長），使用水（含有1% NH3 ）和MeCN作為洗脫液進行純化，提供呈黃色固體的(4aR )-11-氯-6-乙基-10-(2-氟-6-羥苯基)-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮（131 mg，34.1%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.13-1.22 (3H, m), 2.55-2.64 (1H, m), 3.13-3.24 (1H, m), 3.29-3.37 (1H, m), 3.61 (1H, d), 3.93 (1H, s), 4.08-4.2 (2H, m), 4.46 (1H, d), 4.76 (1H, d), 5.75 (1H, d), 6.14 (1H, dd), 6.76 (1H, t), 6.83 (1H, d), 6.99-7.15 (1H, m), 7.24-7.34 (1H, m), 7.94 (1H, d), 8.26 (1H, s), 9.00 (1H, s), 10.05 (1H, s)；m/z: ES+ [M+H]+ 481。
5-{[(5- 溴 -4,6- 二甲基吡啶 -3- 基 ) 胺基 ] 亞甲基 }-2,2- 二甲基 -1,3- 二㗁 -4,6- 二酮
將三甲氧基甲烷（16.32 ml，149.2 mmol）和2,2-二甲基-1,3-二㗁-4,6-二酮（8.24g，57.19 mmol）在乙醇（100 ml）中的混合物在90°C下加熱90 min，然後在1 h內冷卻至70°C。在10 min的時間段內緩慢添加5-溴-4,6-二甲基吡啶-3-胺（10 g，49.73 mmol）並且將反應混合物再加熱1 h，然後冷卻至rt。將所得沈澱過濾，用乙醇和乙醚洗滌並且真空乾燥，提供呈黃色固體的5-{[(5-溴-4,6-二甲基吡啶-3-基)胺基]亞甲基}-2,2-二甲基-1,3-二㗁-4,6-二酮（12.21 g，69%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.68 (6H, s), 2.39 (3H, s), 2.62 (3H, s), 8.43 (1H, s), 8.57 (1H, s), 11.19 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ 355.1。
7- 溴 -6,8- 二甲基 -1,5- 口 奈 啶 -4- 醇
在230°C下將5-{[(5-溴-4,6-二甲基吡啶-3-基)胺基]亞甲基}-2,2-二甲基-1,3-二㗁-4,6-二酮（12.21 g，34.38 mmol）在5 min的時間段內緩慢添加至DOWTHERMTM A（150 ml，34.38 mmol）中。將反應物在230°C下維持10 min，之後在90 min的時間段內冷卻至40°C。將形成的沈澱濾出，並且用庚烷和乙醚洗滌，並且在真空烘箱在乾燥，提供呈棕色固體的7-溴-6,8-二甲基-1,5-口奈啶-4-醇（7.04 g，81%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 100°C) 2.74 (3H, s), 2.78 (3H, s), 6.65 (1H, s), 8.19 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ 253.1。
7- 溴 -6,8- 二甲基 -3- 硝基 -1,5- 口 奈 啶 -4- 醇
將7-溴-6,8-二甲基-1,5口奈啶-4-醇（7.04 g，23.64 mmol）和發煙硝酸（20 ml，23.64 mmol）的混合物在80°C下加熱4 h。將反應物冷卻至50°C，添加另外的發煙硝酸（10 ml）並且將反應混合物在80°C下再加熱1 h。將反應混合物冷卻至rt過夜，並且然後緩慢倒在冰上並且用50% NaOH水溶液調節至pH 2。將所得沈澱過濾並且用水，然後用乙醚洗滌並且在真空烘箱中乾燥，提供呈黃色固體的7-溴-6,8-二甲基-3-硝基-1,5-口奈啶-4-醇（6.18 g，88%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 100 °C) 2.71 (3H, s), 2.79 (3H, s), 8.86 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ 298.1。
3- 溴 -8- 氯 -2,4- 二甲基 -7- 硝基 -1,5- 口 奈 啶
在rt下將三氯氧磷（1.40 ml，15.10 mmol）添加至在DMF（30 ml）中的7-溴-6,8-二甲基-3-硝基-1,5-口奈啶-4-醇（3.00 g，10.06 mmol）中。使反應混合物在rt下攪拌過夜，然後添加至冰水中並且將從溶液中析出的固體濾出，用水和乙醚洗滌並且真空乾燥，提供呈米色固體的3-溴-8-氯-2,4-二甲基-7-硝基-1,5-口奈啶（2.95 g，93%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 2.90 (3H, s), 2.91 (3H, s), 9.45 (1H, s)。
(3R )-4-(7- 溴 -6,8- 二甲基 -3- 硝基 -1,5- 口 奈 啶 -4- 基 ) 哌 -1,3- 二甲酸 1- 三級丁酯 3- 甲酯
將DIPEA（1.79 ml，10.25 mmol）添加至3-溴-8-氯-2,4-二甲基-7-硝基-1,5-口奈啶（2.95 g，9.32 mmol）和(3R )-哌-1,3-二甲酸1-三級丁酯3-甲酯（2.39 g，9.79 mmol）在THF（40 ml）中的溶液中。將所得棕色溶液在65°C下加熱24 h。將反應混合物真空濃縮，將殘餘物重新溶解於乙酸乙酯中並且用水（ × 2）和鹽水洗滌。將水層用乙酸乙酯反萃取並且將合併的有機物乾燥（相分離器），並且真空濃縮，提供呈棕色泡沫的粗物質。將該粗物質藉由快速矽膠層析法（在庚烷中0%至100%乙酸乙酯）進行純化，提供呈黃色固體的(3R )-4-(7-溴-6,8-二甲基-3-硝基-1,5-口奈啶-4-基)哌-1,3-二甲酸1-三級丁酯3-甲酯（4.13 g，85%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30 °C) 1.42 (9H, s), 2.74 (3H, s), 2.82 (3H, s), 3.09-3.15 (1H, m), 3.24 (1H, s), 3.55 (1H, d), 3.67 (3H, s), 3.73-3.84 (1H, m), 3.88 (1H, s), 4.37 (1H, d), 5.59 (1H, s), 9.04 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ 523.9。
(8aR )-3- 溴 -2,4- 二甲基 -8- 側氧基 -7,8,8a,9,11,12- 六氫 -10H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ][1,5] 口 奈 啶 -10- 甲酸三級丁酯
在rt下向(3R )-4-(7-溴-6,8-二甲基-3-硝基-1,5-口奈啶-4-基)哌-1,3-二甲酸1-三級丁酯3-甲酯（4.13 g，7.88 mmol）在乙酸（30 ml）中的溶液中添加鐵粉（1.1 g，19.69 mmol）並且將所得溶液在75°C下加熱2 h。將反應混合物冷卻至30°C並且添加1.0M檸檬酸（50 ml）。將所得懸浮液在rt下攪拌1 h，將固體藉由過濾收集，用水洗滌並且真空乾燥，提供呈黃色固體的(8aR )-3-溴-2,4-二甲基-8-側氧基-7,8,8a,9,11,12-六氫-10H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ][1,5] 口奈啶-10-甲酸三級丁酯（1.71 g，47%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 100°C) 1.44 (9H, s), 2.76 (6H, d), 3.15 (2H, dt), 3.34 (1H, t), 3.93 (1H, d), 4.09 (1H, d), 4.21 (1H, d), 6.08 (1H, d), 8.33 (1H, s), 10.62 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ 462.3。
(8aR )-3- 溴 -2,4,7- 三甲基 -8- 側氧基 -7,8,8a,9,11,12- 六氫 -10H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ][1,5] 口 奈 啶 -10- 甲酸三級丁酯
在rt下向(8aR )-3-溴-2,4-二甲基-8-側氧基-7,8,8a,9,11,12-六氫-10H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ][1,5] 口奈啶-10-甲酸三級丁酯（1.71 g，3.70 mmol）和K2 CO3 （1.02 g，7.40 mmol）在丙酮（25 ml）中的黃色懸浮液中添加碘甲烷（2.30 ml，36.99 mmol）。將所得懸浮液在40°C下加熱18 h。添加另外的K2 CO3 （0.50 g）和碘甲烷（2.30 ml）並且將反應物繼續在40°C下再加熱24 h。將反應混合物真空濃縮並且將粗製殘餘物溶解於DCM中並且添加水。將各相分離，並且將有機層用水和鹽水洗滌。將水層用DCM反萃取並且將合併的有機層乾燥（相分離器），並且真空濃縮，提供呈橙色固體的粗產物。將該粗產物懸浮於乙醚中，然後真空濃縮，得到呈橙色固體的(8aR )-3-溴-2,4,7-三甲基-8-側氧基-7,8,8a,9,11,12-六氫-10H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ][1,5] 口奈啶-10-甲酸三級丁酯（1.35 g，77%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30 °C) 1.44 (9H, s), 2.52-2.53 (1H, m), 2.76 (3H, s), 2.80 (3H, s), 3.08-3.19 (1H, m), 3.36-3.43 (1H, m), 3.44 (3H, s), 3.89 (1H, d), 4.12 (1H, s), 4.19 (1H, dd), 5.84 (1H, s), 8.62 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ 476.3。
(8aR )-3-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-2,4,7- 三甲基 -8- 側氧基 -7,8,8a,9,11,12- 六氫 -10H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ][1,5] 口 奈 啶 -10- 甲酸三級丁酯（阻轉異構體 1 和阻轉異構體 2 ）
將(8aR )-3-溴-2,4,7-三甲基-8-側氧基-7,8,8a,9,11,12-六氫-10H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ][1,5] 口奈啶-10-甲酸三級丁酯（1.35 g，2.84 mmol）、(2-氟-6-羥苯基)硼酸（0.89 g，5.68 mmol）和K2 CO3 （2.36 g，17.04 mmol）在2-甲基四氫呋喃（18 ml）和水（6 ml）中的混合物脫氣。添加Ruphos Pd G3（0.24 g，0.28 mmol）和RuPhos（0.13 g，0.28 mmol）並且將反應混合物在60°C下加熱4 h。將反應混合物冷卻至rt，用2-甲基四氫呋喃（20 ml）稀釋並且藉由CELITETM 過濾，用2-甲基四氫呋喃（50 ml）洗滌。將溶液用水（100 ml）洗滌。將水層用另外的2-甲基四氫呋喃（50 ml）萃取，並且將合併的有機物用鹽水（100 ml）洗滌，乾燥（MgSO4 ）並且真空濃縮，得到呈棕色油的粗物質。將該粗物質與來自相同反應（0.636 g反應規模）的用於純化的較小粗製批量合併，並且藉由快速矽膠層析法（在庚烷中0%至100%乙酸乙酯）進行純化，提供呈橙色泡沫（1.52 g）的標題產物（作為阻轉異構體的混合物）。將阻轉異構體使用超臨界流體層析法（SFC）（柱：Chiralpak OD，20 × 250 mm，5微米；流動相A：25% MeOH（+0.1% NH3）/流動相B：scCO2；流速：60 ml/min；BPR：120巴；柱溫：40°C）進行分離，提供呈黃色固體的(8aR )-3-(2-氟-6-羥苯基)-2,4,7-三甲基-8-側氧基-7,8,8a,9,11,12-六氫-10H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ][1,5] 口奈啶-10-甲酸三級丁酯的阻轉異構體1（0.53 g，1.04 mmol，25%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30 °C) 1.43 (9H, s), 2.34 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.51-2.53 (1H, m), 3.18-3.25 (1H, m), 3.4-3.5 (4H, m), 3.89 (1H, d), 4.03-4.15 (1H, m), 4.15-4.21 (1H, m), 5.94 (1H, s), 6.78-6.84 (1H, m), 6.87 (1H, d), 7.32 (1H, td), 8.65 (1H, s), 9.97 (1H, s)。m/z : ES+ [M+H]+ 508.4。在此之後提供呈黃色固體的(8aR )-3-(2-氟-6-羥苯基)-2,4,7-三甲基-8-側氧基-7,8,8a,9,11,12-六氫-10H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ][1,5] 口奈啶-10-甲酸三級丁酯的阻轉異構體2（0.62 mg，1.21 mmol，29%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30°C) 1.44 (9H, s), 2.35 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.52-2.53 (1H, m), 3.19-3.26 (1H, m), 3.39-3.45 (1H, m), 3.47 (3H, s), 3.89 (1H, d), 4.03-4.15 (1H, m), 4.16-4.22 (1H, m), 6.00 (1H, s), 6.78-6.85 (1H, m), 6.87 (1H, d), 7.33 (1H, td), 8.65 (1H, s), 9.98 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ 508.5。
(8aR )-3-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-2,4,7- 三甲基 -9,10,11,12- 四氫 -7H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ][1,5] 口 奈 啶 -8(8aH )- 酮（阻轉異構體 1 ）
在rt下將(8aR )-3-(2-氟-6-羥苯基)-2,4,7-三甲基-8-側氧基-7,8,8a,9,11,12-六氫-10H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ][1,5] 口奈啶-10-甲酸三級丁酯的阻轉異構體1（0.53 g，1.04 mmol）溶解於MeOH（8 ml）中，之後添加HCl（4M，在二㗁中）（2.70 ml，10.80 mmol）並且將所得溶液在rt下攪拌過夜。將反應混合物藉由SCX（1M NH3 /MeOH）進行純化，提供呈橙色固體的(8aR )-3-(2-氟-6-羥苯基)-2,4,7-三甲基-9,10,11,12-四氫-7H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ][1,5] 口奈啶-8(8aH )-酮的阻轉異構體1（0.41 g，98%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30 °C) 2.31 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.51-2.53 (1H, m), 2.78-2.97 (3H, m), 3.16 (1H, dd), 3.33-3.38 (1H, m), 3.43 (3H, s), 4.08 (1H, dd), 5.93 (1H, dt), 6.77-6.83 (1H, m), 6.87 (1H, d), 7.32 (1H, td), 8.59 (1H, s), 9.96 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ 408.0。
(8aR )-3-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-2,4,7- 三甲基 -10-( 丙 -2- 烯醯基 )-9,10,11,12- 四氫 -7H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ][1,5 ] 口奈啶-8(8aH )- 酮（阻轉異構體 1 ，化合物 91 ）
在0°C下向(8aR )-3-(2-氟-6-羥苯基)-2,4,7-三甲基-9,10,11,12-四氫-7H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ][1,5] 口奈啶-8(8aH )-酮的阻轉異構體1（0.41 g，1.02 mmol）和DIPEA（0.230 mL，1.32 mmol）在DCM（10 mL）中的攪拌溶液中逐滴添加丙烯醯氯（0.161 mL，2.03 mmol）並且將反應混合物在0°C下攪拌15 min。將反應混合物用DCM稀釋並且在0°C下用水淬滅。將各層分離，將有機相用水和鹽水洗滌，乾燥（相分離器）並且真空濃縮，得到黃色固體。將該固體溶解於冷的在MeOH（6 mL）中的7M NH3 中並且在rt下攪拌1 h。真空除去溶劑，提供呈黃色粘性泡沫的粗物質。將該粗物質溶解於MeCN/水的混合物中並且藉由反相C18層析法，使用水（含有1% NH3 ）和MeCN作為洗脫液進行純化，提供呈黃色固體的(8aR )-3-(2-氟-6-羥苯基)-2,4,7-三甲基-10-(丙-2-烯醯基)-9,10,11,12-四氫-7H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ][1,5] 口奈啶-8(8aH )-酮的阻轉異構體1（0.28 g，60%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 100 °C) 2.37 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.51-2.53 (1H, m), 3.44-3.53 (4H, m), 3.71 (1H, ddd), 4.03-4.13 (1H, m), 4.16 (1H, dd), 4.31-4.46 (1H, m), 5.63-5.82 (2H, m), 6.12 (1H, dd), 6.75-6.85 (2H, m), 6.87-6.91 (1H, m), 7.32 (1H, td), 8.67 (1H, s), 9.47 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ 462.1
(8aR )-3-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-2,4,7- 三甲基 -9,10,11,12- 四氫 -7H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ][1,5] 口 奈 啶 -8(8aH )- 酮（阻轉異構體 2 ）
在rt下將(8aR )-3-(2-氟-6-羥苯基)-2,4,7-三甲基-8-側氧基-7,8,8a,9,11,12-六氫-10H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ][1,5] 口奈啶-10-甲酸三級丁酯的阻轉異構體2（0.62 g，1.2 mmol）溶解於MeOH（8 ml）中，之後添加HCl（4M，在二㗁中；3.15 ml，12.6 mmol）並且將所得溶液在rt下攪拌過夜。將反應混合物藉由SCX（1M NH3 /MeOH）進行純化，提供呈橙色固體的(8aR )-3-(2-氟-6-羥苯基)-2,4,7-三甲基-9,10,11,12-四氫-7H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ][1,5]口奈啶-8(8aH )-酮的阻轉異構體2（0.51 g，＞ 100%），將其不經進一步純化而使用；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 30 °C) 2.31 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.51-2.53 (1H, m), 2.78-2.96 (3H, m), 3.14-3.2 (1H, m), 3.32-3.37 (1H, m), 3.43 (3H, s), 4.07 (1H, dd), 5.94 (1H, dt), 6.77-6.84 (1H, m), 6.86 (1H, d), 7.32 (1H, td), 8.59 (1H, s), 9.95 (1H, s)；m/z : ES+ [M+H]+ 408.2。
(8aR )-3-(2- 氟 -6- 羥苯基 )-2,4,7- 三甲基 -10-( 丙 -2- 烯醯基 )-9,10,11,12- 四氫 -7H - 吡 并 [1',2':4,5] 吡 并 [2,3-c ][1,5] 口 奈 啶 -8(8aH )- 酮（阻轉異構體 2 ，化合物 92 ）
在0°C下向(8aR )-3-(2-氟-6-羥苯基)-2,4,7-三甲基-9,10,11,12-四氫-7H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ][1,5]口奈啶-8(8aH )-酮的阻轉異構體2（0.51 g，1.24 mmol）和DIPEA（0.28 ml，1.61 mmol）在DCM（10 ml）中的攪拌溶液中逐滴添加丙烯醯氯（0.20 ml，2.48 mmol）並且將反應混合物在0°C下攪拌15 min。將反應混合物用DCM稀釋並且在0°C下用水淬滅。將各層分離，將有機相用水和鹽水洗滌，乾燥（相分離器）並且真空濃縮，得到橙色泡沫。將該橙色泡沫溶解於冷的在MeOH（6 ml）中的7M NH3 中並且在rt下攪拌1小時。真空除去溶劑，提供呈黃色粘性泡沫的粗物質。將該粗物質溶解於MeCN/水的混合物中並且藉由反相層析法，使用水（含有1% NH3 ）和MeCN作為洗脫液進行純化，提供呈黃色固體的(8aR )-3-(2-氟-6-羥苯基)-2,4,7-三甲基-10-(丙-2-烯醯基)-9,10,11,12-四氫-7H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ][1,5]口奈啶-8(8aH )-酮的阻轉異構體2（0.34 g，59%）；1 H NMR (400 MHz, DMSO, 100°C) 2.38 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.51-2.52 (1H, m), 3.44-3.53 (4H, m), 3.70 (1H, ddd), 4.08 (1H, ddd), 4.15 (1H, dd), 4.3-4.48 (1H, m), 5.66-5.83 (2H, m), 6.12 (1H, dd), 6.75-6.84 (2H, m), 6.89 (1H, dt), 7.32 (1H, td), 8.67 (1H, s), 9.35-9.65 (1H, m)；m/z : ES+ [M+H]+ 462.1。

Claims (25)

  1. 一種具有式 (I) 之化合物： (I) 其中： A選自C6 -C10 芳基、單環雜芳基和雙環雜芳基； R1 在每種情況中獨立地選自F、Cl、Br、OH、CN、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C3 氟代烷基、C1 -C3 氟代烷氧基、乙炔基、NR9 R10 、C(O)NR11 R12 、CH2 R13 和N=S(O)Me2 ； b係0、1、2或3； W係CR14 或N； X係CR15 或N； Y係CH或N； Z係O或NR16 ； R2 係H、CN、F、Cl、Br、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C3 氟代烷基、C1 -C2 氟代烷氧基或乙炔基； R3a 和R3b 各自獨立地選自H或Me，或者在Z係NR16 的情況中還可以一起係=O； R4 、R5 、R6 和R7 各自獨立地選自H或Me； R8 係H或CH2 NMe2 ； R9 係H、C1 -C4 烷基、C(O)C1 -C3 烷基或CO2 C1 -C3 烷基； R10 、R11 和R12 各自獨立地選自H和C1 -C4 烷基；或者 R9 和R10 一起，或R11 和R12 一起形成4員、5員、6員或7員飽和雜環，該飽和雜環視需要併入O、NH或N(C1 -C4 烷基)基團； R13 係OH、CN、NR17 R18 、C(O)NR19 R20 或SO2 C1 -C3 烷基； R14 和R15 各自獨立地選自H、F、Cl、MeO和Me； R16 係H、C1 -C3 氟代烷基或CH2 R21 ； R17 、R18 、R19 和R20 各自獨立地選自H和C1 -C4 烷基或者R17 和R18 一起，或R19 和R20 一起形成4員、5員、6員或7員飽和雜環，該飽和雜環視需要併入O、NH或N(C1 -C4 烷基)基團； R21 選自下組，該組由以下組成： - H； - C1 -C3 烷基，其視需要被1或2個選自羥基、C1 -C3 烷氧基、鹵素、NR22 R23 、C(O)NR24 R25 、SO2 Me、雜芳基、C3-7 環烷基或雜環基的取代基取代，其中所述雜芳基或C3 -C7 環烷基視需要進一步被C1 -C4 烷基、羥基、鹵素、氰基或C1 -C4 烷氧基取代並且所述雜環基視需要進一步被C1 -C4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 氟代烷基、C3 -C7 環烷基、雜環基或雜芳基取代並且其中R22 、R23 、R24 和R25 在每種情況中獨立地選自H和C1 -C4 烷基； - C3 -C7 環烷基，其視需要被C1 -C4 烷基、羥基或鹵素取代； - 雜環基，其視需要被C1 -C4 烷基、羥基、鹵素、C(O)Me、C1 -C3 烷氧基、C1 -C3 氟代烷基、C3 -C7 環烷基、CH2 環丙基、雜環基或雜芳基取代；以及 - 雜芳基，其視需要被C1 -C4 烷基、羥基、鹵素、氰基或C1 -C4 烷氧基取代； 或其藥學上可接受的鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中X係CR15 。
  3. 如申請專利範圍第1項或申請專利範圍第2項所述之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中W係CR14 。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中Y係CH。
  5. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中Y係N。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中A選自苯基或1H-吡啶-2-酮。
  7. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中A選自： 以及其中該NH基團被N-(C1 -C4 )烷基基團替換的相應化合物。
  8. 如任何以上申請專利範圍所述之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中Z係O。
  9. 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中Z係NR16 。
  10. 如申請專利範圍第9所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R3a 和R3b 獨立地選自H和Me。
  11. 如申請專利範圍第9所述的化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R3a 和R3b 一起係=O。
  12. 如申請專利範圍第9、10和11項中任一項所述之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R21 選自H和C1 -C3 烷基，該C1 -C3 烷基視需要被1或2個選自羥基、C1 -C3 烷氧基、鹵素、NR22 R23 、C(O)NR24 R25 、SO2 Me和C1 -C4 烷氧基的取代基取代。
  13. 如申請專利範圍第9項或申請專利範圍第10項所述之化合物，或其藥學上可接受的鹽，其中R16 係Me。
  14. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，或其藥學上可接受的鹽，該化合物具有式 (In) 其中： A選自苯基和雙環雜芳基； R1 在每種情況中獨立地選自F、Cl、Br、OH、CN、C1 -C4 烷基、C1 -C2 烷氧基或C1 -C2 氟代烷基； b係0、1、2或3； R2 係CN、F、Cl、Me、Et、CF3 、MeO或乙炔基； R7 係H或Me； R8 係H或CH2 NMe2 ；並且 R14 係F、Cl、MeO和Me；或者 式 (Io) 其中： A選自苯基和雙環雜芳基； R1 在每種情況中獨立地選自F、Cl、Br、OH、CN、C1 -C4 烷基、C1 -C2 烷氧基或C1 -C2 氟代烷基； b係0、1、2或3； R2 係CN、F、Cl、Me、Et、CF3 、MeO或乙炔基； R3a 和R3b 各自獨立地選自H或Me或者一起係=O； R7 係H或Me； R8 係H或CH2 NMe2 ； R14 係F、Cl、MeO和Me；並且 R16 係H或Me；或者 式 (Ip) 其中： A選自苯基和雙環雜芳基； R1 在每種情況中獨立地選自F、Cl、Br、OH、CN、C1 -C4 烷基、C1 -C2 烷氧基或C1 -C2 氟代烷基； b係0、1、2或3； R2 係CN、F、Cl、Me、Et、MeO或乙炔基； R7 係H或Me； R8 係H或CH2 NMe2 ； R14 係F、Cl、MeO和Me；並且 R16 係H或Me。
  15. 如申請專利範圍第14項所述之化合物，其中A係苯基。
  16. 如申請專利範圍第14項所述之化合物，其中A選自：。
  17. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，或其藥學上可接受的鹽，該化合物選自： 1-((4aR )-11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-基)丙-2-烯-1-酮； 1-((4aR )-11-氯-10-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-基)丙-2-烯-1-酮； 1-((4aS )-11-氯-10-(5-甲基-1H -吲唑-4-基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-基)丙-2-烯-1-酮； 1-((4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5] [1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-基)丙-2-烯-1-酮； (2E )-1-[(4aR )-11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5] [1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-基]-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮； 1-((4aR )-11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ] 口辛啉-3(4H )-基)丙-2-烯-1-酮； 1-((4aS)-11-氯-6-(2-(二甲基胺基)乙基)-10-(2-氟-6-羥苯基)-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c]喹啉-3-基)丙-2-烯-1-酮； 1-[(2R ,4aR )-11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-2-甲基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c ]喹啉-3(4H )-基]丙-2-烯-1-酮； 1-((4aS)-11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c]喹啉-3-基)丙-2-烯-1-酮； 1-((4aS)-11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-6-甲基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c]喹啉-3-基)丙-2-烯-1-酮； (4aR)-3-丙烯醯基-11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-6-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c]喹啉-5(6H)-酮； (4aS)-3-丙烯醯基-11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-6-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c]喹啉-5(6H)-酮； (4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-6-甲基-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮； (2R ,4aR )-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-2,6-二甲基-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H -吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c ]喹啉-5(6H )-酮； 1-[(4aR)-11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-9-甲氧基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c]喹啉-3(4H)-基]丙-2-烯-1-酮； (4aR)-11-氯-9-氟-6-甲基-10-(5-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c]喹啉-5(6H)-酮； (2R,4aR)-11-氯-9-氟-2,6-二甲基-10-(5-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c]喹啉-5(6H)-酮； (2R,4aR)-11-氯-3-[(2E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基]-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-2,6-二甲基-2,3,4,4a-四氫-1H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c]喹啉-5(6H)-酮； (2R,4aR)-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-2-甲基-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c]喹啉-5(6H)-酮； 11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-4a,6-二甲基-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c]喹啉-5(6H)-酮； (4aR)-11-氯-9-氟-10-[2-氟-6-(羥甲基)苯基]-6-甲基-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c]喹啉-5(6H)-酮； (2E)-1-[(2R,4aR)-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-2-甲基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c]喹啉-3(4H)-基]-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮； 1-[(4aR)-11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-9-甲基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c]喹啉-3(4H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(2R,4aR)-11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-2,9-二甲基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c]喹啉-3(4H)-基]丙-2-烯-1-酮； (4aR)-3-丙烯醯基-9,11-二氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-6-甲基-2,3,4,4a-四氫-1H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c]喹啉-5(6H)-酮； (4aR)-3-丙烯醯基-10-(2-氟-6-羥苯基)-6,9,11-三甲基-2,3,4,4a-四氫-1H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c]喹啉-5(6H)-酮； 8-[(4aR)-11-氯-3-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c]喹啉-10-基]-7-氟異喹啉-1(2H)-酮； 7-[(4aR)-11-氯-9-氟-3-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c]喹啉-10-基]-6-甲基-1,3-苯并㗁唑-2(3H)-酮； (4aR)-11-氯-9-氟-6-甲基-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c]喹啉-5(6H)-酮； (4aR)-11-氯-10-(2-氯-6-羥苯基)-9-氟-6-甲基-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c]喹啉-5(6H)-酮； (4aR)-11-氯-9-氟-10-(2-羥基-6-甲基苯基)-6-甲基-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c]喹啉-5(6H)-酮； (4aR)-11-氯-9-氟-10-(2-羥基萘-1-基)-6-甲基-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c]喹啉-5(6H)-酮； (4aR)-11-氯-10-(2,3-二氟-6-羥苯基)-9-氟-6-甲基-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c]喹啉-5(6H)-酮； (4aR)-11-氯-12-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-6-甲基-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c]喹啉-5(6H)-酮； (4aR)-11,12-二氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-6-甲基-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c]喹啉-5(6H)-酮； (4aR)-11-氯-10-[2-(二氟甲基)-6-羥苯基]-9-氟-6-甲基-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c]喹啉-5(6H)-酮； 1-[(2R,4aR)-9,11-二氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-2-甲基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c]喹啉-3(4H)-基]丙-2-烯-1-酮； 11-[(4aR)-11-氯-10-(5-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c]喹啉-3(4H)-基]丙-2-烯-1-酮； 7-[(4aR)-11-氯-3-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c]喹啉-10-基]-1,6-二甲基-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮； 8-[(4aR)-11-氯-3-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c]喹啉-10-基]-7-甲基異喹啉-1(2H)-酮； 4-[(4aR)-11-氯-3-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c]喹啉-10-基]-5-甲基-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮； 1-[(4aS)-11-氯-6-[2-(二甲基胺基)乙基]-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c]喹啉-3-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(4aR)-11-乙炔基-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c]喹啉-3(4H)-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(4aR)-11-氯-9-氟-10-(5-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c]喹啉-3(4H)-基]丙-2-烯-1-酮； (4aR)-9-氯-11-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-6-甲基-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c]喹啉-5(6H)-酮； 1-[(2R,4aS)-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-2-甲基-1,2,4,4a,5,6-六氫-3H-苯并[h]吡并[1,2-a][1,6]口奈啶-3-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(4aR)-11-氯-10-(2-氟-6-羥苯基)-12-甲氧基-1,2,4a,5-四氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c]喹啉-3(4H)-基]丙-2-烯-1-酮； 7-[(4aR)-11-氯-9-氟-3-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c]喹啉-10-基]-1,6-二甲基-1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮； 7-[(4aR)-11-氯-9-氟-3-(丙-2-烯醯基)-1,2,3,4,4a,5-六氫吡并[1',2':4,5][1,4]㗁并[2,3-c]喹啉-10-基]-6-甲基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮； (4aR)-11-氯-9-氟-10-(2-氟-6-羥苯基)-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c]喹啉-5(6H)-酮； (4aR)-11-氯-6-乙基-10-(2-氟-6-羥苯基)-3-(丙-2-烯醯基)-2,3,4,4a-四氫-1H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c]喹啉-5(6H)-酮；以及 (8aR)-3-(2-氟-6-羥苯基)-2,4,7-三甲基-10-(丙-2-烯醯基)-9,10,11,12-四氫-7H-吡并[1',2':4,5]吡并[2,3-c][1,5]口奈啶-8(8aH)-酮； 以及其每種單獨立體異構體，例如阻轉異構體。
  18. 如任何申請專利範圍第1至17項所述之化合物，或其藥學上可接受的鹽，用於作為藥物使用。
  19. 用於如申請專利範圍第18項所述之用途的化合物，用於治療由KRAS、NRAS或HRAS G12C突變介導的病症。
  20. 用於如申請專利範圍第18項或申請專利範圍第19項所述之用途的化合物，用於治療癌症。
  21. 如申請專利範圍第1至17項中任一項所述之化合物，或其藥學上可接受的鹽，用於製造藥物，視需要其中用途係用於治療由KRAS、NRAS或HRAS G12C突變介導的病症。
  22. 一種治療方法，該方法包括向有需要的患者給予有效量的如申請專利範圍第1至17項中任一項所述之化合物，或其藥學上可接受的鹽。
  23. 如申請專利範圍第22項所述之治療方法，其中該有需要的患者患有由KRAS、NRAS或HRAS G12C突變介導的病症。
  24. 如申請專利範圍第22項或申請專利範圍第23項所述之治療方法，其中該有需要的患者罹患癌症。
  25. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含如申請專利範圍第1至17項中任一項所述之化合物，或其藥學上可接受的鹽，和藥學上可接受的賦形劑。
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