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TW201922710A - 作為吲哚胺2,3-二氧酶(ido)抑制劑之新穎經取代二芳基化合物 - Google Patents

作為吲哚胺2,3-二氧酶(ido)抑制劑之新穎經取代二芳基化合物 Download PDF

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TW201922710A
TW201922710A TW107140097A TW107140097A TW201922710A TW 201922710 A TW201922710 A TW 201922710A TW 107140097 A TW107140097 A TW 107140097A TW 107140097 A TW107140097 A TW 107140097A TW 201922710 A TW201922710 A TW 201922710A
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阿伯迪哈尼 阿貝 阿奇伯
雍基 鄧
克撒維爾 弗德拉
克拉格 Ｒ 吉比歐
布萊特 Ａ 霍普金斯
李德潤
琨 劉
瑪莉德夫 Ａ 麥高文
努恩利歐 賽亞梅塔
大衛 史隆麥恩
凱瑟琳 懷特
宏軍 張
周華
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美商默沙東藥廠
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Abstract

本文揭示一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
Figure TW201922710A_A0001
。
本文亦揭示本文所揭示之化合物的用途，其用於IDO相關疾病或病症之潛在治療或預防。本文亦揭示一種包含本文所揭示之化合物的組合物。本文進一步揭示組合物之用途，其用於IDO相關疾病或病症之潛在治療或預防。

Description

作為吲哚胺2,3-二氧酶(IDO)抑制劑之新穎經取代二芳基化合物
色胺酸(Trp)為生物合成蛋白質、菸酸及神經傳遞素5-羥基色胺(血清素)所需要的必需胺基酸。酶吲哚胺2,3-二氧酶(IDO)在L-色胺酸降解成N-甲醯基-犬尿胺酸中催化第一及限速步驟。在人類細胞中，因IDO活性而使Trp耗盡為顯著的γ干擾素(EFN-γ)誘導型抗菌劑效應機制。IFN-γ刺激誘導IDO活化，其導致Trp耗盡，由此遏制Trp依賴型細胞內病原體，諸如剛地弓形蟲(Toxoplasma gondii)及沙眼披衣菌(Chlamydia trachomatis)之生長。IDO活性亦對多種腫瘤細胞具有抗增生作用，且在同種異體腫瘤排斥反應期間已在活體內觀測到IDO誘導，指示腫瘤排斥反應過程中此酶之潛在作用(Daubener等人, 1999, Adv. Exp. Med. Biol, 467: 517-24；Taylor等人, 1991, FASEB J., 5: 2516-22)。
已觀測到，HeLa細胞與末梢血液淋巴細胞(PBL)一起培養經由上調IDO活性獲得免疫抑制表型。咸信在用介白素-2 (IL2)處理後PBL增殖減少由響應於PBL IFN-γ分泌腫瘤細胞釋放之IDO造成。此作用藉由用1-甲基-色胺酸(IMT) (特定IDO抑制劑)處理而逆轉。已提出，腫瘤細胞中之IDO活性可用以削弱抗腫瘤反應(Logan等人, 2002, Immunology, 105: 478-87)。
數條證據表明IDO涉及免疫耐受性之誘導。哺乳動物妊娠、腫瘤耐受性、慢性感染及自體免疫疾病之研究已顯示，表現IDO之細胞可抑制T細胞反應且促進耐受性。已在與細胞免疫活化，諸如感染、惡性病、自體免疫疾病及AIDS相關之疾病及病症中以及在妊娠期間觀測到加速的Trp代謝。舉例而言，已在自體免疫疾病中觀測到提高的IFN水準及提高的泌尿系統Trp代謝物水準；已假定，自體免疫疾病中出現之Trp之全身性或局部耗儘可能涉及此等疾病之退化及消耗性症狀。支持此假設，在自關節炎性關節之滑液分離之細胞中觀測到較高水準之IDO。在人類免疫不全病毒(HIV)患者中IFN亦提高且不斷提高的IFN水準與惡化預後相關。因此，已提出，IDO因長期HIV感染誘發，且進一步因機會性感染提高，且Trp之慢性損失引發引起惡病質、癡呆症及腹瀉之機制及可能地AIDS患者之免疫抑止(Brown等人, 1991, Adv. Exp. Med. Biol, 294: 425-35)。為此目的，最近已顯示，IDO抑制可增強病毒特異性T細胞之水準且同時減少HIV之小鼠模型中之病毒感染巨噬細胞之數目(Portula等人, 2005, Blood, 106: 2382-90)。
咸信IDO在預防子宮內胚胎排斥反應之免疫抑制過程中起作用。40多年前，在妊娠期間，觀測到，不管組織移植免疫學預測結果，基因不同的哺乳動物孕體存活(Medawar, 1953, Symp. Soc. Exp. Biol. 7: 320-38)。
母體及胎兒之解剖分離及胎兒之抗原不成熟無法完整解釋胚胎同種移植存活率。近期注意力集中於母體之免疫耐受性。因為IDO由人類融合細胞滋養層細胞表現且全身性色胺酸濃度在正常妊娠期間下降，假設需要母體-胚胎界面處之IDO表現預防胚胎同種異體移植之免疫排斥反應。為了測試此假設，使懷孕小鼠(攜載同源或同種異體胎兒)曝露於IMT，且觀測到所有同種異體懷孕之快速、T細胞誘發之排斥反應。因此，藉由使色胺酸分解代謝，哺乳動物孕體似乎抑制T細胞活性且保護自身免於排斥反應，且在小鼠妊娠期間阻斷色胺酸代謝允許母體T細胞刺激胚胎同種異體移植排斥反應(Moan等人, 1998, Science, 281: 1191-3)。
基於因IDO色胺酸降解之腫瘤免疫耐受性機制之其他證據來自以下觀測結果：大部分人類腫瘤組成性表現IDO，且免疫原性小鼠腫瘤細胞之IDO表現防止預先免疫之小鼠之排斥反應。此作用伴隨著腫瘤位點處特定T細胞之積聚缺少且可藉由在顯著毒性不存在下用IDO抑制劑全身性處理小鼠而部分恢復。因此，已提出，癌症患者之治療性疫苗接種之療效可能藉由IDO抑制劑之伴隨投與改良(Uyttenhove等人, 2003, Nature Med., 9: 1269-74)。亦已顯示，IDO抑制劑1-MT可與化學治療劑協同作用以減少小鼠中之腫瘤生長，表明IDO抑制亦可增強習知細胞毒性療法之抗腫瘤活性(Muller等人, 2005, Nature Med., 11: 312-9)。
促成針對腫瘤之免疫無應答性之一個機制可為藉由耐受性宿主APC呈現腫瘤抗原。亦描述共表現CD 123 (IL3RA)及CCR6且抑制T細胞增殖之人類IDO表現抗原呈遞細胞(APC)之子組。成熟及不成熟CD123陽性樹突狀細胞抑制T細胞活性，且此IDO抑制活性藉由1MT阻止(Munn等人, 2002, Science, 297: 1867-70)。亦展現，小鼠腫瘤引流淋巴結(TDLN)含有組成性表現IDO之免疫抑制水準之漿細胞樣樹突狀細胞(pDC)之子組。儘管活體外僅包含0.5%淋巴結細胞，此等pDC強力抑制對pDC自身呈現之抗原之T細胞反應，且亦以顯性方式，抑制對非抑制性APC呈現之第三方抗原之T細胞反應。在pDC群體內，大部分功能性IDO介導之抑制因子活性與共表現B譜系標記物CDl9之pDC之新穎子組隔離。因此，假設藉由TDLN中之pDC，IDO介導之抑制產生局部微環境，其強力抑制宿主抗腫瘤T細胞反應(Munn等人, 2004, J. Clin. Invest, 114(2): 280-90)。
IDO降解色胺酸、血清素及褪黑激素之吲哚部分，且引發神經活性及免疫調節代謝物(統稱為犬尿胺酸)之生產。藉由局部耗盡色胺酸及增加促凋亡犬尿胺酸，由樹突狀細胞(DC)表現之IDO可大大影響T細胞增殖及存活率。DC中之IDO誘導可為由調節T細胞驅動之缺失耐受性之共用機制。因為此類耐受性反應可預期在多種生理病理條件中操作，色胺酸代謝及犬尿胺酸生產可能表示免疫及神經系統之間的關鍵界面(Grohmann等人, 2003, Trends Immunol, 24: 242-8)。在持續性免疫活化之狀態下，無血清Trp之可用性降低，且由於血清素產量降低，血清素激導性功能亦可能受影響(Wirleitner等人, 2003, Curr. Med. Chem., 10: 1581-91)。
鑒於IDO在免疫抑止、腫瘤耐受性及/或排斥反應、慢性感染、HIV感染、AIDS (包括其表現，諸如惡病質、癡呆症及腹瀉)、自體免疫疾病或病症(諸如類風濕性關節炎)及子宮內胚胎排斥反應之免疫耐受性及預防方面之潛在作用，需要旨在藉由抑制IDO活性抑制色胺酸降解之治療劑。當T細胞因妊娠、惡性病或諸如HIV之病毒抑制時，IDO之抑制劑可用於活化T細胞且因此增強T細胞活化。對於患有神經或神經精神疾病或病症(諸如抑鬱症)之患者，IDO之抑制亦可為重要治療策略。本文所揭示之化合物適用於IDO相關疾病之潛在治療或預防。
本文揭示式(I)之新穎化合物，其為IDO酶之抑制劑。本文亦揭示此等化合物於IDO相關疾病或病症之潛在治療或預防中之用途。本文亦揭示包含化合物中之一或多者之組合物。本文進一步揭示此等組合物於IDO相關疾病或病症之潛在預防或治療中之用途。
本文揭示一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
，
其中：
n選自1、2及3；
p選自0、1及2；
在每次出現時A獨立地選自-CH=及-N=，限制條件為至少一個A為 -CH=；
M選自-O-、-S-及-CRa Rb -，Ra 及Rb 中之每一者獨立地選自H、鹵素、-OH及-C1-8 烷基；或替代地，Ra 及Rb 連同其所連接之碳一起形成C3-4 碳環，其視情況經1至2個獨立地選自鹵素及C1-4 烷基之取代基取代；
R1 選自：
(1)芳基，及
(2)雜環基；
其中(1)之芳基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：
(a)鹵素，
(b)視情況經-OH取代之-C3-8 環烷基，
(c) -CN，
(d)側氧基，
(e)視情況經1至5個鹵素取代之-O-C1-8 烷基，
(f) -O-C3-8 環烷基，
(g)視情況經1至4個獨立地選自鹵素、-OH、-NH2 、NHC(O)Rc 及 -S(O)2 -C1-8 烷基之取代基取代之-C1-8 烷基，其中Rc 選自-C1-8 烷基及-C3-8 環烷基，
(h) -NH-S(O)2 -Rc ，其中Rc 選自-C1-8 烷基及-C3-8 環烷基，
(i) -C(O)-Re ，Re 選自-OH及-C1-8 烷基，
(j)視情況經1至3個鹵素取代之芳基及
(k)視情況經1至3個獨立地選自鹵素及-C1-8 烷基之取代基取代之雜環基；及
其中(2)之雜環基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：
(a)鹵素，
(b)視情況經-OH取代之-C3-8 環烷基，
(c) -CN，
(d)側氧基，
(e)視情況經1至5個鹵素取代之-O-C1-8 烷基，
(f) -O-C3-8 環烷基，
(g)視情況經1至4個獨立地選自鹵素、-OH、-NH2 、NHC(O)Rc 及 -S(O)2 -C1-8 烷基之取代基取代之-C1-8 烷基，其中Rc 選自-C1-8 烷基及-C3-8 環烷基，
(h) -NH-S(O)2 -Rc ，其中Rc 選自-C1-8 烷基及-C3-8 環烷基，
(i) -C(O)-Rf ，Rf 選自-OH、-NH2 及-NH-C1-8 烷基，
(j)視情況經1至3個鹵素取代之芳基，及
(k)視情況經1至3個獨立地選自鹵素及-C1-8 烷基之取代基取代之雜環基；
R2 選自：
(1) C1-8 烷基，
(2) C3-8 碳環，
(3)芳基，及
(4)雜環基；
其中(1)之C1-8 烷基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：
(a)鹵素，
(b) -C3-8 環烷基，
(c) -O-C1-8 烷基，及
(d)雜環基；及
其中(2)之C3-8 碳環、(3)之芳基及(4)之雜環基中之每一者視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：
(a)鹵素，
(b) -C3-8 環烷基，
(c) -CN，
(d)視情況經1至3個鹵素取代之-O-C1-8 烷基及
(e)視情況經1至3個獨立地選自鹵素、-OH及-NH2 之取代基取代之 -C1-8 烷基；及
R3 選自H、鹵素及視情況經-OH取代之-C1-8 烷基。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一個實施例中：
n選自1及2；
p選自0及1；
M選自-O-及-CRa Rb -，Ra 及Rb 中之每一者獨立地選自H及鹵素；或替代地Ra 及Rb 連同其所連接之碳一起形成C3-4 環烷基環；
R1 選自：
(1)芳基，及
(2)雜環基；
其中(1)之芳基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：
(a)鹵素，
(b)視情況經-OH取代之-C3-6 環烷基，
(c) -CN，
(d)視情況經1至3個鹵素取代之-O-C1-6 烷基，
(e) -O-C3-6 環烷基，
(f)視情況經1至4個獨立地選自鹵素及-OH之取代基取代之-C1-6 烷基，及
(g) -C(O)-Re ，Re 選自-OH及-C1-6 烷基；
其中(2)之雜環基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：
(a)鹵素，
(b)視情況經-OH取代之-C3-6 環烷基，
(c) -CN，
(d)側氧基，
(e)視情況經1至3個鹵素取代之-O-C1-6 烷基，
(f) -O-C3-6 環烷基，
(g)視情況經1至4個獨立地選自鹵素、-OH及-NH2 之取代基取代之 -C1-6 烷基，
(h) -C(O)-Rf ，Rf 選自-OH、-NH2 及-NH-C1-6 烷基，
(i)視情況經1至3個鹵素取代之苯基；
R2 選自：
(1)視情況經1至3個鹵素取代之C1-6 烷基，
(2) C3-6 環烷基，
(3)芳基，及
(4) 4員至7員單環雜環基；
其中(2)之C3-6 環烷基、(3)之芳基及(4)之雜環基中之每一者視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：
(a)鹵素，
(b) -C3-6 環烷基，
(c) -CN，
(d)視情況經1至3個鹵素取代之-O-C1-6 烷基及
(e)視情況經1至3個獨立地選自鹵素及-OH之取代基取代之-C1-6 烷基；及
R3 選自H、鹵素及視情況經-OH取代之-C1-6 烷基。
在式(I)化合物或醫藥學上可接受之一個實施例中，
n為1；
p為1；
各A基團為-CH=；
或替代地，一個A基團為-N=且三個其他A基團各自為-CH=；
或替代地，兩個A基團各自為-N=且兩個其他A基團各自為-CH=；及
M選自-O-、-CH2 -、-CHF、-CF2 -及。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一個實施例中，R3 選自H、鹵素及-CH2 -OH。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一個實施例中：
R1 選自：
(1)苯基，
(2)選自含有一至四個獨立地選自N、O及S之雜原子之飽和、部分不飽和及芳族環的4員至7員單環雜環基，及
(3)在任一環中含有一至三個獨立地選自N、O及S之雜原子之7員至10員稠合雙環雜環基；
其中(1)之苯基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：
(a)鹵素，
(b)視情況經-OH取代之-C3-6 環烷基，
(c) -CN，
(d)視情況經1至3個鹵素取代之-O-C1-6 烷基，
(e) -O-C3-6 環烷基，
(f)視情況經1至4個獨立地選自鹵素及-OH之取代基取代之-C1-6 烷基，及
(g) -C(O)-Re ，Re 選自-OH及-C1-6 烷基；及
其中(2)之單環雜環基及(3)之稠合雙環雜環基中之每一者視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：
(a)鹵素，
(b)視情況經-OH取代之-C3-6 環烷基，
(c) -CN，
(d)側氧基，
(e)視情況經1至3個鹵素取代之-O-C1-6 烷基，
(f) -O-C3-6 環烷基，
(g)視情況經1至4個獨立地選自鹵素、-OH及-NH2 之取代基取代之 -C1-6 烷基，
(h) -C(O)-Rf ，Rf 選自-OH、-NH2 及-NH-C1-6 烷基，
(i)視情況經1至3個鹵素取代之苯基。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一個實施例中：
R1 選自：
(1)苯基；
(2)選自咪唑基、噁唑基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、四唑基及1,2,4-噁二唑基之單環雜環基；及
(3)選自3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-苯并[d]咪唑基、咪唑[4,5-b]吡啶基、咪唑[4,5-c]吡啶基、吲哚基、異吲哚啉基之稠合雙環雜環基；
其中(1)之苯基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：
(a)鹵素，
(b)視情況經-OH取代之環丙基，
(c)視情況經-OH取代之環丁基，
(d)視情況經1至3個鹵素取代之-O-C1-4 烷基，
(e) -O-環丙基，
(f)視情況經1至4個獨立地選自鹵素及-OH之取代基取代之-C1-4 烷基，及
(g) -C(O)-C1-4 烷基；及
其中(2)之單環雜環基及(3)之稠合雙環雜環基中之每一者視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：
(a)鹵素，
(b)視情況經-OH取代之環丙基，
(c)視情況經-OH取代之環丁基，
(d) -CN，
(e)側氧基，
(f)視情況經1至3個鹵素取代之-O-C1-4 烷基，
(g) -O-環丙基，
(h)視情況經1至4個獨立地選自鹵素及-OH之取代基取代之-C1-4 烷基，及
(i)視情況經1至3個鹵素取代之苯基。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一個實施例中：
R2 選自：
(1)視情況經1至3個鹵素取代之C1-6 烷基，
(2) C3-6 環烷基，
(3)苯基，及
(4) 5員至6員單環雜環基；
其中(2)之C3-6 環烷基、(3)之苯基及(4)之雜環基中之每一者視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：
(a)鹵素，
(b) -C3-6 環烷基，
(c) -CN，
(d)視情況經1至3個鹵素取代之-O-C1-6 烷基及
(e)視情況經1至3個獨立地選自鹵素及-OH之取代基取代之-C1-6 烷基。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一個實施例中：
R2 選自：
(1) C1-4 烷基，
(2) C3-6 環烷基，
(3)苯基，及
(4)選自噁唑基、吡啶基及噻唑基之5員至6員單環雜環基；
其中(2)之C3-6 環烷基、(3)之苯基及(4)之雜環基中之每一者視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：
(a)鹵素，
(b) -CN，
(c)視情況經1至3個鹵素取代之-O-C1-4 烷基及
(e)視情況經1至3個鹵素取代之-C1-4 烷基。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一個實施例中：
n為1；
p為1；
各A基團為-CH=；
或替代地，一個A基團為-N=且三個其他A基團各自為-CH=；
或替代地，兩個A基團為-N=且兩個其他A基團各自為-CH=；
M選自-O-、-CH2 -、-CHF、-CF2 -及；
R1 選自：
(1)苯基；
(2)選自咪唑基、噁唑基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、四唑基及1,2,4-噁二唑基之單環雜環基；及
(3)選自3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-苯并[d]咪唑基、咪唑[4,5-b]吡啶基、咪唑[4,5-c]吡啶基、吲哚基、異吲哚啉基之稠合雙環雜環基；
其中(1)之苯基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：
(a)鹵素，
(b)視情況經-OH取代之環丙基，
(c)視情況經-OH取代之環丁基，
(d)視情況經1至3個鹵素取代之-O-C1-4 烷基，
(e) -O-環丙基，
(f)視情況經1至4個獨立地選自鹵素及-OH之取代基取代之-C1-4 烷基，及
(g) -C(O)-C1-4 烷基；及
其中(2)之單環雜環基及(3)之稠合雙環雜環基中之每一者視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：
(a)鹵素，
(b)視情況經-OH取代之環丙基，
(c)視情況經-OH取代之環丁基，
(d) -CN，
(e)側氧基，
(f)視情況經1至3個鹵素取代之-O-C1-4 烷基，
(g) -O-環丙基，
(h)視情況經1至4個獨立地選自鹵素及-OH之取代基取代之-C1-4 烷基，及
(i)視情況經1至3個鹵素取代之苯基；
R2 選自：
(1) C1-4 烷基，
(2) C3-6 環烷基，
(3)苯基，及
(4)選自噁唑基、吡啶基及噻唑基之5員至6員單環雜環基；
其中(2)之C3-6 環烷基、(3)之苯基及(4)之雜環基中之每一者視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：
(a)鹵素，
(b) -CN，
(c)視情況經1至3個鹵素取代之-O-C1-4 烷基及
(e)視情況經1至3個鹵素取代之-C1-4 烷基；及
R3 選自H、鹵素及-CH2 -OH。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一個實施例中：
各A基團為-CH=；
M為-O-；
R1 選自：
(1)苯基；及
(2)選自咪唑基、噁唑基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、四唑基及1,2,4-噁二唑基之單環雜環基；
其中(1)之苯基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：
(a)鹵素，
(b)視情況經-OH取代之環丙基，
(c)視情況經1至3個鹵素取代之-O-C1-4 烷基，
(d) -O-環丙基，及
(e)視情況經1至4個獨立地選自鹵素及-OH之取代基取代之-C1-4 烷基，及
其中(2)之單環雜環基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：
(a)鹵素，
(b) -CN，
(c)視情況經1至3個鹵素取代之-O-C1-4 烷基，
(d) -O-環丙基，
(e)視情況經1至4個獨立地選自鹵素及-OH之取代基取代之-C1-4 烷基；
R2 選自：
(1)苯基，及
(2)吡啶基；
其中(1)之苯基及(2)之吡啶基中之每一者視情況經1至3個鹵素取代；及
R3 為H。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一個實施例中，該化合物具有式(Ia)：
，
其中：
R1 選自：
(1)苯基；及
(2)選自咪唑基、噁唑基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、四唑基及1,2,4-噁二唑基之單環雜環基；
其中(1)之苯基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：
(a)鹵素，
(b)視情況經-OH取代之環丙基，
(c)視情況經-OH取代之環丁基，
(d)視情況經1至3個鹵素取代之-O-C1-4 烷基，
(e) -O-環丙基，及
(f)視情況經1至4個獨立地選自鹵素及-OH之取代基取代之-C1-4 烷基，及
(g) -C(O)-C1-4 烷基；及
其中(2)之單環雜環基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：
(a)鹵素，
(b)視情況經1至3個鹵素取代之-O-C1-4 烷基，
(c) -O-環丙基，及
(d)視情況經1至4個獨立地選自鹵素及-OH之取代基取代之-C1-4 烷基；及
R2 選自：
(1)苯基，及
(2)吡啶基；
其中(1)之苯基及(2)之吡啶基中之每一者視情況經1至3個鹵素取代。
在式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一個實施例中：
R1 為視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代之吡啶基：
(a) 鹵素，
(b) -CH3 ，
(c) -CHF2 ，
(d) -CF3 ，及
(e) -C(CH3 )2 OH；及
R2 為視情況經1至3個鹵素取代之苯基。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一個實施例中，該化合物具有選自(Ii)、(Ij)及(Ik)之式：
；
其中：
R1 選自：
(1)苯基；及
(2)選自咪唑基、噁唑基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、四唑基及1,2,4-噁二唑基之單環雜環基；
其中(1)之苯基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：
(a)鹵素，
(b)視情況經-OH取代之環丙基，
(c)視情況經1至3個鹵素取代之-O-C1-4 烷基，
(d) -O-環丙基，及
(e)視情況經1至4個獨立地選自鹵素及-OH之取代基取代之-C1-4 烷基，及
其中(2)之單環雜環基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：
(a)鹵素，
(b) -CN，
(c)視情況經1至3個鹵素取代之-O-C1-4 烷基，
(d) -O-環丙基，
(e)視情況經1至4個獨立地選自鹵素及-OH之取代基取代之-C1-4 烷基；及
Rd 選自：
(a)鹵素，
(b) -CN，
(c)視情況經1至3個鹵素取代之-O-C1-3 烷基及
(d)視情況經1至3個鹵素取代之C1-3 烷基。
在式(Ii)、(Ij)或(Ik)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一個實施例中：
R1 為視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代之吡啶基：
(a) 鹵素，
(b) -CH3 ，
(c) -CHF2 ，
(d) -CF3 ，及
(e) -C(CH3 )2 OH；及
Rd 選自：
(a)鹵素，
(b) -CN，
(c) -CH3 ，及
(d) -CF3 。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一個實施例中：
n選自1、2及3；
p選自0、1及2；
M選自-O-、-S-及-CRa Rb -，Ra 及Rb 中之每一者獨立地選自H、鹵素、-OH及-C1-6 烷基；或替代地，Ra 及Rb 連同其所連接之碳一起形成C3-4 環烷基環，其視情況經1至2個獨立地選自鹵素及C1-4 烷基之取代基取代；
R1 選自：
(1)芳基及
(2)雜環基；
其中(1)之芳基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：
(a)鹵素，
(b)視情況經-OH取代之-C3-8 環烷基，
(c) -CN，
(d)側氧基，
(e)視情況經1至5個鹵素取代之-O-C1-8 烷基，
(f) -O-C3-8 環烷基，
(g)視情況經1至4個獨立地選自鹵素、-OH、-NH2 、NHC(O)Rc 及 -S(O)2 -C1-8 烷基之取代基取代之-C1-8 烷基，其中Rc 選自-C1-8 烷基及-C3-8 環烷基，
(h) -NH-S(O)2 -Rc ，其中Rc 選自-C1-8 烷基及-C3-8 環烷基，
(i) -C(O)-OH，
(j)視情況經1至3個鹵素取代之芳基及
(k)視情況經1至3個獨立地選自鹵素及-C1-8 烷基之取代基取代之雜環基；
其中(2)之雜環基經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：
(a)鹵素，
(b)視情況經-OH取代之-C3-8 環烷基，
(c) -CN，
(d)側氧基，
(e)經1至5個鹵素取代之-O-C1-8 烷基，
(f) -O-C3-8 環烷基，
(g)經1至4個獨立地選自鹵素、-NH2 、NHC(O)Rc 及-S(O)2 -C1-8 烷基之取代基取代之-C1-8 烷基，其中Rc 選自-C1-8 烷基及-C3-8 環烷基，
(h) -NH-S(O)2 -Rc ，其中Rc 選自-C1-8 烷基及-C3-8 環烷基，
(i) -C(O)-OH，
(j)視情況經1至3個鹵素取代之芳基及
(k)視情況經1至3個獨立地選自鹵素及-C1-8 烷基之取代基取代之雜環基；
R2 選自：
(1) C1-8 烷基，
(2) C3-8 碳環，
(3)芳基及
(4)雜環基；
其中(1)之C1-8 烷基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：
(a)鹵素，
(b) -C3-8 環烷基，
(c) -O-C1-8 烷基，及
(d)雜環基；及
其中(2)之C3-8 碳環、(3)之芳基及(4)之雜環基中之每一者視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：
(a)鹵素，
(b) -C3-8 環烷基，
(c) -CN，
(d)視情況經1至3個鹵素取代之-O-C1-8 烷基及
(e)視情況經1至3個獨立地選自鹵素、-OH及-NH2 之取代基取代之 -C1-8 烷基；及
R3 選自H、鹵素及-C1-8 烷基。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一個實施例中：
R1 選自：
(1)苯基，
(2)選自異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四唑基及1,2,3-噻二唑基之單環雜環基，及
(3)選自3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-苯并[d]咪唑基、吲哚基、1,2,3-噻二唑基、1H-苯并[d]咪唑基、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并-[1,2-a]吡啶基及咪唑-[1,2-b]噠嗪基之雙環雜環基；
其中(1)之苯基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：
(a)鹵素，
(b)視情況經-OH取代之C3-4 環烷基，
(c) -CN，
(d)側氧基，
(e)視情況經1至5個鹵素取代之-O-C1-4 烷基，
(f) -O-環丙基，
(g)視情況經1至4個獨立地選自以下之取代基取代之-C1-4 烷基：鹵素、-OH、-NH2 、NHC(O)C1-3 烷基及-S(O)2 -C1-4 烷基，
(h) -NH-S(O)2 -Rc ，其中Rc 選自甲基、乙基、丙基及環丙基，
(i) -C(O)-OH，
(j)視情況經1至3個鹵素取代之苯基及
(k)視情況經甲基或乙基取代之噁二唑基；及
其中(2)之單環雜環基及(3)之雙環雜環基經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：
(a)鹵素，
(b)視情況經-OH取代之C3-4 環烷基，
(c) -CN，
(d)側氧基，
(e)經1至5個鹵素取代之-O-C1-4 烷基，
(f) -O-環丙基，
(g)經1至4個獨立地選自以下之取代基取代之-C1-4 烷基：鹵素、 -NH2 、NHC(O)C1-3 烷基及-S(O)2 -C1-4 烷基，
(h) -NH-S(O)2 -Rc ，其中Rc 選自甲基、乙基、丙基及環丙基，
(i) -C(O)-OH，
(j)視情況經1至3個鹵素取代之苯基及
(k)視情況經甲基或乙基取代之噁二唑基。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一個實施例中：
R1 選自：
(1)苯基；及
(2)選自異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四唑基及1,2,3-噻二唑基之單環雜環基；
其中(1)之苯基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：
(a)鹵素，
(b)視情況經-OH取代之環丙基，
(c)視情況經-OH取代之環丁基，
(d)視情況經1至5個鹵素取代之-O-C1-3 烷基，
(e) -O-環丙基，及
(f)視情況經1至4個獨立地選自鹵素、-OH及-NH2 之取代基取代之 -C1-4 烷基；及
其中(2)之單環雜環基經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：
(a)鹵素，
(b)視情況經-OH取代之環丙基，
(c)視情況經-OH取代之環丁基，
(d)經1至5個鹵素取代之-O-C1-3 烷基，
(e) -O-環丙基，及
(f)經1至4個獨立地選自鹵素及-NH2 之取代基取代之-C1-4 烷基。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一個實施例中：
R2 選自：
(1)苯基，
(2)吡啶基及
(3)嘧啶基；
其中(1)之苯基、(2)之吡啶基及(3)之嘧啶基中之每一者視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：
(a)鹵素，
(b) -CN，
(c)視情況經1至3個鹵素取代之-O-C1-4 烷基及
(d)視情況經1至3個鹵素取代之C1-4 烷基。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一個實施例中：
R2 選自：
(1)苯基，
(2)吡啶基及
其中(1)之苯基及(2)之吡啶基中之每一者視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：
(a)鹵素，
(b) -CN，
(c) -O-CHF2 ，
(d) -O-CF3 ，
(e) -CH3 ，
(f) -CH2 F，
(g) -CHF2 ，及
(h) -CF3 。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一個實施例中：
n為1；
p為1；
各A基團為-CH=；或替代地，一個A基團為-N=且三個其他A基團各自為-CH=；
M選自-O-、-CH2 -、-CF2 -及；
R1 選自：
(1)苯基，
(2)吡啶基，及
(3)嘧啶基；
其中(1)之苯基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：
(a)鹵素，
(b)視情況經-OH取代之環丙基，
(c)視情況經-OH取代之環丁基，
(d) -O-CH3 ，
(e) -O-CH2 CH3 ，
(f) -O-CF3 ，
(g) -O-CHF2 ，
(h) -O-CF2 CF3 ，
(i) -CH3 ，
(j) -CH2 F，
(k) -CHF2 ，
(l) -CF3 ，
(m) -CH2 CF3 ，
(n) -CH2 OH，
(o) -CH2 CH3 ，
(p) -CH(CH3 )OH，
(q) -CH2 CH2 OH，
(r) -CH(CHF2 )OH，
(s) -C(CH3 )2 OH，
(t) -C(CF3 )2 OH，
(u) -O-環丙基及
(v) -O-環丁基；
其中(2)之吡啶基及(3)之嘧啶基中之每一者經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：
(a)鹵素，
(b)視情況經-OH取代之環丙基，
(c)視情況經-OH取代之環丁基，
(d) -O-CF3 ，
(e) -O-CHF2 ，
(f) -O-CF2 CF3 ，
(g) -CH2 F，
(h) -CHF2 ，
(i) -CF3 ，
(j) -CH2 CF3 ，
(k) -CH(CHF2 )OH，
(l) -C(CF3 )2 OH，
(m) -O-環丙基及
(n) -O-環丁基；
R2 選自：
(1)苯基，及
(2)吡啶基；
其中(1)之苯基及(2)之吡啶基中之每一者視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：
(a)鹵素，
(b) -CN，
(c) -O-CHF2 ，
(d) -O-CF3 ，
(e) -CH3 ，
(f) -CH2 F，
(g) -CHF2 ，及
(h) -CF3 ；及
R3 為H。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一個實施例中：
n為1；
p為1；
各A基團為-CH=；或替代地，一個A基團為-N=且三個其他A基團各自為-CH=；
M選自-O-、-CH2 -、-CF2 -及；
R1 選自：
(1)苯基及
(2)吡啶基；
其中(1)之苯基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：
(a)鹵素，
(b)視情況經-OH取代之環丙基，
(c) -O-CH3 ，
(d) -O-CF3 ，
(e) -O-CHF2 ，
(f) -CHF2 ，
(g) -CF3 ，
(h) -CH2 CF3 ，
(i) -CH2 OH，
(j) -CH2 CH3 ，
(k) -CH(CH3 )OH，
(l) -CH2 CH2 OH，
(m) -CH(CHF2 )OH，
(n) -C(CH3 )2 OH，
(o) -C(CF3 )2 OH及
(p) -O-環丙基；
其中(2)之吡啶基經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：
(a)鹵素，
(b)視情況經-OH取代之環丙基，
(c) -O-CF3 ，
(d) -O-CHF2 ，
(e) -CHF2 ，
(f) -CF3 ，
(g) -CH2 CF3 ，
(h) -CH(CHF2 )OH，
(i) -C(CF3 )2 OH及
(j) -O-環丙基；
R2 選自：
(1)苯基，及
(2)吡啶基；
其中(1)之苯基及(2)之吡啶基中之每一者視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：
(a)鹵素，
(b) -CN，
(c) -O-CHF2 ，
(d) -O-CF3 ，
(e) -CHF2 及
(f) -CF3 ；及
R3 為H。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一個實施例中：
n為1；
p為1；
各A基團為-CH=；或替代地，一個A基團為-N=且三個其他A基團各自為-CH=；
M選自-O-、-CH2 -、-CF2 -及；
R1 選自：
(1)苯基及
(2)吡啶基；
其中(1)之苯基及(2)之吡啶基中之每一者視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：
(a)鹵素，
(b)視情況經-OH取代之環丙基，
(c) -O-CH3 ，
(d) -O-CF3 ，
(e) -O-CHF2 ，
(f) -CHF2 ，
(g) -CF3 ，
(h) -CH2 CF3 ，
(i) -CH2 OH，
(j) -CH2 CH3 ，
(k) -CH(CH3 )OH，
(l) -CH2 CH2 OH，
(m) -CH(CHF2 )OH，
(n) -C(CH3 )2 OH，
(o) -C(CF3 )2 OH及
(p) -O-環丙基；及
R2 為視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代之苯基：
(a)鹵素，
(b) -CN，
(c) -O-CHF2 ，
(d) -O-CF3 ，
(e) -CH3 ，
(f) -CH2 F，
(g) -CHF2 及
(h) -CF3 ；及
R3 為H。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一個實施例中：
n為1；
p為1；
各A基團為-CH=；或替代地，一個A基團為-N=且三個其他A基團各自為-CH=；
M選自-O-、-CH2 -、-CF2 -及；
R1 選自：
(1)苯基及
(2)吡啶基；
其中(1)之苯基及(2)之吡啶基中之每一者經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：
(a)鹵素，
(b)視情況經-OH取代之環丙基，
(c) -O-CH3 ，
(d) -O-CF3 ，
(e) -O-CHF2 ，
(f) -CHF2 ，
(g) -CF3 ，
(h) -CH2 CF3 ，
(i) -CH2 OH，
(j) -CH(CH3 )OH，
(k) -CH2 CH2 OH，
(l) -CH(CHF2 )OH，
(m) -C(CH3 )2 OH及
(n) -C(CF3 )2 OH；及
R2 為視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代之苯基：
(a)鹵素，
(b) -CN，
(c) -O-CHF2 ，
(d) -O-CF3 ，
(e) -CHF2 及
(f) -CF3 及
R3 為H。
在上文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一個實施例中，n為1；p為1；且M為-O-。
在上文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一個實施例中：
各A基團為-CH=；
R1 選自：
(1)苯基及
(2)吡啶基；
其中(1)之苯基及(2)之吡啶基中之每一者經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：
(a)鹵素，
(b)視情況經-OH取代之環丙基，
(c) -O-CH3 ，
(d) -O-CF3 ，
(e) -O-CHF2 ，
(f) -CHF2 ，
(g) -CF3 ，
(h) -CH2 CF3 ，
(i) -CH2 OH，
(j) -CH(CH3 )OH，
(k) -CH2 CH2 OH，
(l) -CH(CHF2 )OH，
(m) -C(CH3 )2 OH及
(n) -C(CF3 )2 OH；及
R2 為視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代之苯基：
(a)鹵素，
(b) -CN，
(c) -O-CHF2 ，
(d) -O-CF3 ，
(e) -CHF2 及
(f) -CF3 ；及
R3 為H。
在上文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一個實施例中：
一個A基團為-N=且三個其他A基團各自為-CH=；
R1 選自：
(1)苯基及
(2)吡啶基；
其中(1)之苯基及(2)之吡啶基中之每一者經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：
(a)鹵素，
(b)視情況經-OH取代之環丙基，
(c) -O-CH3 ，
(d) -O-CF3 ，
(e) -O-CHF2 ，
(f) -CHF2 ，
(g) -CF3 ，
(h) -CH2 CF3 ，
(i) -CH2 OH，
(j) -CH(CH3 )OH，
(k) -CH2 CH2 OH，
(l) -CH(CHF2 )OH，
(m) -C(CH3 )2 OH及
(n) -C(CF3 )2 OH；及
R2 為視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代之苯基：
(a)鹵素，
(b) -CN，
(c) -O-CHF2 ，
(d) -O-CF3 ，
(e) -CHF2 及
(f) -CF3 ；及
R3 為H。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一個實施例中，化合物具有式(Ia)或(Ib)：
。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一個實施例中，化合物具有式(Ic)或(Id)：
。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一個實施例中，化合物具有式(Ie)或(IF)：
。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一個實施例中，化合物具有式(Ig)或(Ih)：
；
其中q為1或2；各A獨立地為-CH=或-N=；且Rc 為H、鹵素或C1-3 烷基。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一個實施例中，化合物具有式(Ii)、(Ij)或(Ik)：
；
其中：
R1 選自：
(1)苯基；及
(2)選自異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四唑基及1,2,3-噻二唑基之單環雜環基；
(3)在任一環中含有一至三個獨立地選自N、O及S之雜原子之6員至12員稠合雙環雜環基；
其中(1)之苯基、(2)之單環雜環基及(3)之稠合雙環雜環基中之每一者經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：
(a)鹵素，
(b)視情況經-OH取代之環丙基，
(c)視情況經-OH取代之環丁基，
(d)視情況經1至5個鹵素取代之-O-C1-3 烷基，
(e) -O-環丙基，及
(f)視情況經1至4個獨立地選自鹵素、-OH及-NH2 之取代基取代之 -C1-4 烷基；及
Rd 選自：
(a)鹵素，
(b) -CN，
(c)視情況經1至3個鹵素取代之-O-C1-3 烷基及
(d)視情況經1至3個鹵素取代之C1-3 烷基。
在式(Ii)、(Ij)或(Ik)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一個實施例中：
R1 選自：
(1)苯基及
(2)吡啶基；
其中(1)之苯基及(2)之吡啶基中之每一者經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：
(a)鹵素，
(b)視情況經-OH取代之環丙基，
(c) -O-CH3 ，
(d) -O-CF3 ，
(e) -O-CHF2 ，
(f) -CHF2 ，
(g) -CF3 ，
(h) -CH2 CF3 ，
(i) -CH2 OH，
(j) -CH2 CH3 ，
(k) -CH(CH3 )OH，
(l) -CH2 CH2 OH，
(m) -CH(CHF2 )OH，
(n) -C(CH3 )2 OH，
(o) -C(CF3 )2 OH及
(p) -O-環丙基；及
Rd 選自：
(a)鹵素，
(b) -CN，
(c) -O-CHF2 ，
(d) -O-CF3 ，
(e) -CH3 ，
(f) -CH2 F，
(g) -CHF2 及
(h) -CF3 。
在式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一個實施例中：
R1 選自：
(1)苯基；
(2)選自含有一至四個獨立地選自N、O及S之雜原子之飽和、部分不飽和及芳族4員至7員環單環雜環基；及
(3)在任一環中含有一至三個獨立地選自N、O及S之雜原子之6員至12員稠合雙環雜環基；
其中(1)之苯基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：
(a)鹵素，
(b) -C3-6 環烷基，
(c) -CN，
(d)側氧基，
(e)視情況經1至3個鹵素取代之-O-C1-6 烷基，
(f) -O-C3-6 環烷基，
(g)視情況經1至4個獨立地選自鹵素、-OH、-NH2 及-S(O)2 -C1-6 烷基之取代基取代之-C1-6 烷基，
(h) -NH-S(O)2 -Rc ，其中Rc 選自-C1-6 烷基及-C3-6 環烷基，
(i) -C(O)-OH，
(j)視情況經1至3個鹵素取代之苯基及
(k)含有一至三個獨立地選自N、O及S之雜原子之芳族4員至7員單環，其視情況經-C1-6 烷基取代；
其中(2)之單環雜環基及(3)之稠合雙環雜環基經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：
(a)鹵素，
(b) -C3-6 環烷基，
(c) -CN，
(d)側氧基，
(e)經1至3個鹵素取代之-O-C1-6 烷基，
(f) -O-C3-6 環烷基，
(g)經1至4個獨立地選自鹵素、-NH2 及-S(O)2 -C1-6 烷基之取代基取代之-C1-6 烷基，
(h) -NH-S(O)2 -Rc ，其中Rc 選自-C1-6 烷基及-C3-6 環烷基，
(i) -C(O)-OH，
(j)視情況經1至3個鹵素取代之苯基及
(k)含有一至三個獨立地選自N、O及S之雜原子之芳族4員至7員單環，其視情況經-C1-6 烷基取代；及
R2 在存在時選自：
(1)視情況經1至3個鹵素取代之C1-6 烷基，
(2) C3-6 環烷基，
(3) C4-6 橋連雙環飽和碳環，
(4)苯基及
(5)選自含有一至四個獨立地選自N、O及S之雜原子之飽和、部分不飽和及芳族4員至7員環單環雜環基；
其中(2)之C3-6 環烷基、(3)之C4-6 橋連雙環飽和碳環、(4)之苯基及(5)之雜環基中之每一者視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：
(a)鹵素，
(b) -CN，
(c)視情況經1至3個鹵素取代之-O-C1-6 烷基及
(d)視情況經1至3個鹵素取代之-C1-6 烷基。
在式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一個實施例中：
R1 選自：
(1)苯基；及
(2)選自異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四唑基及1,2,3-噻二唑基之單環雜環基；
其中(1)之苯基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：
(a)鹵素，
(b)視情況經-OH取代之環丙基，
(c)視情況經-OH取代之環丁基，
(d)視情況經1至5個鹵素取代之-O-C1-3 烷基，
(e) -O-環丙基，及
(f)視情況經1至4個獨立地選自鹵素、-OH及-NH2 之取代基取代之 -C1-4 烷基；
其中(2)之單環雜環基經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：
(a)鹵素，
(b)視情況經-OH取代之環丙基，
(c)視情況經-OH取代之環丁基，
(d)經1至5個鹵素取代之-O-C1-3 烷基，
(e) -O-環丙基，及
(f) 經1至4個獨立地選自鹵素及-NH2 之取代基取代之-C1-4 烷基；及
R2 在存在時選自：
(1)苯基及
(2)吡啶基；
其中(1)之苯基及(2)之吡啶基中之每一者視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：
(a)鹵素，
(b) -CN，
(c)視情況經1至3個鹵素取代之-O-C1-3 烷基及
(d)視情況經1至3個鹵素取代之C1-3 烷基。
在式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一個實施例中：
R1 選自：
(1)苯基及
(2)吡啶基；
其中(1)之苯基及(2)之吡啶基中之每一者視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：
(a)鹵素，
(b)視情況經-OH取代之環丙基，
(c) -O-CH3 ，
(d) -O-CF3 ，
(e) -O-CHF2 ，
(f) -O-CF2 CF3 ，
(g) -CH3 ，
(h) -CH2 F，
(i) -CHF2 ，
(j) -CF3 ，
(k) -CH2 CF3 ，
(l) -CH2 OH，
(m) -CH(CH3 )OH，
(n) -CH2 CH2 OH，
(o) -CH(CHF2 )OH，
(p) -C(CH3 )2 OH，
(q) -C(CF3 )2 OH及
R2 在存在時為視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代之苯基：
(a)鹵素，
(b) -CN，
(c) -O-CHF2 ，
(d) -O-CF3 ，
(e) -CH3 ，
(f) -CH2 F，
(g) -CHF2 及
(h) -CF3 。
在一個實施例中，本文所揭示之化合物選自由以下組成之群：實例1至131中例示之化合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
本文亦揭示一種包含本文所揭示之化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
本文亦揭示一種抑制吲哚胺2,3-二氧酶(IDO)之活性之方法，其包含使IDO與本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物接觸。
本文亦揭示一種抑制患者之免疫抑制之方法，其包含向該患者投與有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
本文亦揭示一種治療患者之癌症、病毒感染、抑鬱症、神經退化性病症、外傷、年齡相關之白內障、器官移植排斥反應或自體免疫疾病之方法，其包含向該患者投與有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
本文亦揭示一種治療患者之黑色素瘤之方法，其包含向該患者投與有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
本文進一步揭示一種用於療法中之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一個實施例中，本文揭示本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之用途，其用於製備供用於療法中之藥劑。
「烷基」係指具有1至18個碳原子，或更具體言之1至12個碳原子之分支鏈及直鏈飽和脂族烴基。此類基團之實例包括(但不限於)甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基(Pr)、正丁基(Bu)、正戊基、正己基及其異構體，諸如異丙基(i-Pr)、異丁基(i-Bu)、第二丁基(s-Bu)、第三丁基 (t-Bu)、異戊基及異己基。烷基可視情況經一或多個如本文所定義之取代基取代。「C1-6 烷基」係指具有1至6個碳原子之如本文所定義之烷基。
「芳基」係指包含6至14個環碳原子，或更具體言之6至10個環碳原子之芳族單環或多環部分。單環芳環包括(但不限於)苯基。多環包括(但不限於)萘基及雙環，其中苯基稠合至C4-7 環烷基或C4-7 環烯基環。芳基可視情況經一或多個如本文所定義之取代基取代。鍵合可通過任何環之碳原子中之任一者。在一個實施例中，芳基為苯基。
「碳環」係指具有指定環碳原子之非芳族(亦即，飽和或部分不飽和)單環碳環基團或稠合雙環、橋連雙環或螺環碳環基團。舉例而言，「C3-8 碳環」係指非芳族3員至8員單環碳環基團或非芳族6員至8員稠合雙環、橋連雙環或螺環碳環基團。碳環可藉由環之任何原子附接，其產生穩定結構。3員至8員單環碳環之非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基及環庚烯基。6員至8員稠合雙環碳環基團之非限制性實例包括(但不限於)雙環[3.3.0]辛烷。5員至8員橋連雙環碳環基團之非限制性實例包括(但不限於)雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.2.2]庚基、雙環[2.2.2]辛基及雙環[3.2.1]辛基。6員至8員螺環碳環基團之非限制性實例包括(但不限於)螺[3,3]庚基及螺[3,4]辛基。
「環烷基」係指具有指定數目個環碳原子之單環飽和碳環。舉例而言，C3-8 環烷基係指具有3至8個碳原子之如本文所定義之環烷基。環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。環烷基可視情況經一或多個如本文所定義之取代基取代。
除非另外指出，否則「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯、溴或碘。
「雜環」或「雜環基」係指具有至少一個環雜原子及至少一個環碳原子之飽和、部分不飽和或芳族環部分。在一個實施例中，雜原子為氧、硫或氮。含有多於一個雜原子之雜環可含有不同雜原子。雜環基部分包括單環及多環(例如雙環)環部分兩者。雙環環部分包括稠合、螺環及橋連雙環且在任一環中可包含一或多種雜原子。附接至分子其餘部分之環可含有或可不含有雜原子。雙環雜環之任一環可為飽和、部分不飽和或芳族的。雜環可經由環碳原子、環氧原子或環氮原子附接至分子之其餘部分。雜環之非限制性實例描述於下文中。
在一個實施例中，雜環基為選自含有一至四個獨立地選自N、O及S之雜原子之飽和、部分不飽和及芳族環之4員至7員單環雜環基。
在一個實施例中，雜環基為在任一環中含有一至三個獨立地選自N、O及S之雜原子之6員至12員稠合雙環雜環基。
在一個實施例中，雜環基為選自咪唑基、噁唑基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、四唑基及1,2,4-噁二唑基之單環雜環基。
在一個實施例中，雜環基為選自噁唑基、吡啶基及噻唑基之單環雜環基。
在一個實施例中，雜環基為吡啶基。
在一個實施例中，雜環基為選自3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-苯并[d]咪唑基、咪唑[4,5-b]吡啶基、咪唑[4,5-c]吡啶基、吲哚基、異吲哚啉基之稠合雙環雜環基。
雜環基可視情況經一或多個如本文所定義之取代基取代。
「視情況經取代」係指「未經取代或經取代」，且因此本文所描述之通用結構式涵蓋含有指定視情況選用之取代基之化合物以及並不含有視情況選用之取代基之化合物。各取代基在其每次出現在通用結構式定義內時獨立地定義。
多形現象
本文所揭示之化合物(包括其鹽、溶劑合物或水合物)可以結晶形式、非結晶形式或其混合物形式存在。化合物或其鹽或溶劑合物亦可展現多形現象，亦即，以不同結晶形式出現之能力。此等不同結晶形式典型地已知為「多晶型物」。多晶型物具有相同化學組成，但在填料、幾何配置及結晶固體狀態之其他描述性特性方面不同。多晶型物因此可具有不同物理特性，諸如形狀、密度、硬度、變形性、穩定性及溶解特性。多晶型物典型地展現不同熔點、IR譜圖及X射線粉末繞射圖，其均可用於進行鑑別。一般熟習此項技術者將瞭解，不同多晶型物可例如藉由改變或調整使本文所揭示之化合物結晶/再結晶時所使用之條件產生。
光學異構體-非對映異構體-幾何異構體-互變異構體
本文中包括本文所揭示之化合物之各種異構體。術語「異構體」係指具有相同組成及分子量之化合物，但在物理及/或化學特性方面不同。結構差異可在構造(幾何異構體)或旋轉偏光平面之能力(立體異構體)方面。
關於立體異構體，本文所揭示之化合物可具有一或多個不對稱碳原子且可以混合物(諸如外消旋混合物)或個別對映異構體或非對映異構體形式出現。本文中包括所有此類異構形式，包括其混合物。若本文所揭示之化合物含有雙鍵，則取代基可呈E或Z組態。若本文所揭示之化合物含有經二取代之環烷基，則環烷基取代基可具有順式或反式組態。亦意欲包括所有互變異構形式。
本文所揭示之化合物之任何不對稱原子(例如碳)可以外消旋混合物或對映異構性增濃，例如(R)-、(S)-或(R,S)-組態形式存在。在某些實施例中，各不對稱原子在(R)-或(S)-組態中具有至少50%對映異構體過量、至少60%對映異構體過量、至少70%對映異構體過量、至少80%對映異構體過量、至少90%對映異構體過量、至少95%對映異構體過量或至少99%對映異構體過量。在具有不飽和雙鍵之原子處的取代基若可能則以順式(Z)或反式(E)形式存在。
本文所揭示之化合物可呈可能的異構體、旋轉異構體、滯轉異構體、互變異構體或其混合物中之一者形式，例如呈實質上純幾何(順式或反式)異構體、非對映異構體、光學異構體(對映體)、外消旋體或其混合物形式。
任何所得異構體之混合物可基於組分之物理化學差異經分離成純的或實質上純的幾何或光學異構體、非對映異構體、外消旋體，例如藉由層析及/或分步結晶。
實例之最終化合物或中間物之任何所得外消旋體可藉由已知方法解析成光學對映體，例如藉由分離其用光學活性酸或鹼獲得之非對映異構鹽及釋出光學活性酸性或鹼性化合物。特定言之，鹼性部分可因此用於將本發明化合物解析為其光學對映體，例如藉由使由光學活性酸(例如酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二乙醯基酒石酸、二-O,O'-對甲苯甲醯基酒石酸、杏仁酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸)形成之鹽分步結晶。外消旋化合物亦可藉由對掌性層析來解析，例如使用對掌性吸附劑之高壓液相層析(HPLC)。
本文所描述之化合物中之一些可與氫之不同連接點一起存在，稱為互變異構體。舉例而言，包括羰基-CH2 C(O)-基團(酮基形式)之化合物可經受互變異構以形成羥基-CH=C(OH)-基團(烯醇形式)。酮基及烯醇形式單獨地以及其混合物包括於本發明之範疇內。
同位素變體
本文所揭示之化合物包括未經標記形式以及經同位素標記之形式。經同位素標記之化合物具有由本文中給定之式所描繪之結構，其例外之處在於一或多個原子由具有選定原子質量或質量數之原子置換。可併入本文所揭示之化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘及氯之同位素，諸如2 H (亦即，氘或「D」)、3 H、11 C、13 C、14 C、13 N、15 N、15 O、17 O、18 O、32 P、35 S、18 F、123 I、125 I及36 Cl。本發明包括如本文所定義之各種經同位素標記之化合物，例如其中存在放射性同位素(諸如3 H及14 C)之彼等化合物，或其中存在非放射性同位素(諸如2 H及13 C)之彼等化合物。此等經同位素標記之化合物適用於代謝研究(使用14 C)、反應動力學研究(使用例如2 H或3 H)、偵測或成像技術(諸如，包括藥物或受質組織分佈分析之正電子發射斷層攝影法(PET)或單光子放射電腦斷層攝影法(SPECT))，或適用於患者之放射性治療。特定言之，用正電子發射同位素，諸如11 C、18 F、15 O及13 N取代可為PET或SPECT研究尤其合乎需要的。
本文所揭示之經同位素標記之化合物可一般藉由熟習此項技術者已知之習知技術製備。此外，用較重同位素，尤其氘(亦即，2 H或D)取代可得到某些由較大代謝穩定性產生之治療優勢，例如活體內半衰期增加或劑量需求減少或治療指數改良。
醫藥學上可接受之鹽
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指由醫藥學上可接受之無毒鹼或酸(包括無機或有機鹼及無機或有機酸)製備之鹽。衍生自無機鹼之鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及其類似鹽。特定實施例包括銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽及鈉鹽。固體形式之鹽可存在於多於一種晶體結構中，且亦可呈水合物形式。衍生自醫藥學上可接受之有機無毒鹼之鹽包括一級胺、二級胺及三級胺、經取代之胺(包括天然存在之經取代之胺)、環狀胺及鹼性離子交換樹脂的鹽，諸如精胺酸、甜菜鹼、咖啡鹼、膽鹼、N,N'-二苯甲基伸乙基-二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-嗎啉、N-乙基哌啶、還原葡糖胺、葡糖胺、組胺酸、海卓胺、異丙胺、離胺酸、甲基還原葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多元胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可豆鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、緩血酸胺及其類似物。
當本文所揭示之化合物為鹼性時，鹽可由醫藥學上可接受之無毒酸(包括無機及有機酸)製備。此類酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡萄糖酸、麩胺酸、氫溴酸、氫氯酸、羥乙基磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、黏液酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸(TFA)及其類似物。特定實施例包括檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、順丁烯二酸、磷酸、硫酸、反丁烯二酸、酒石酸及三氟乙酸。
使用方法
本文所揭示之化合物可抑制酶吲哚胺-2,3-二加氧酶 (IDO)活性。舉例而言，本文所揭示之化合物可藉由投與有效量之化合物潛在地用於抑制細胞或需要調節酶之個體中之IDO之活性。本文進一步揭示在含有表現IDO之細胞之系統，諸如組織、活有機體或細胞培養物中抑制色胺酸降解之方法。在一些實施例中，本發明提供藉由投與有效量之本文所提供之化合物或組合物來改變(例如提高)哺乳動物中之細胞外色胺酸水準之方法。量測色胺酸水準及色胺酸降解之方法為此項技術中之例程。
本文亦揭示藉由向該患者投與有效量之本文中所列舉之化合物或組合物抑制患者之免疫抑制，諸如IDO介導之免疫抑制之方法。IDO介導之免疫抑制已與例如癌症、腫瘤生長、轉移、病毒感染、病毒複製等相關。
本文亦揭示藉由向需要此類治療之個體投與有效量或劑量之本文所揭示之化合物或其醫藥組合物來治療與個體(例如患者)中之IDO之活性或表現(包括異常活性及/或過度表現)相關之疾病之方法。實例疾病可包括與IDO酶之表現或活性(諸如過度表現或異常活性)直接或間接有關的任何疾病、病症或病狀。IDO相關疾病亦可包括可藉由調節酶活性來預防、改善或治癒之任何疾病、病症或病狀。IDO相關疾病之實例包括癌症；病毒感染，諸如HIV及HCV；抑鬱症；神經退化性病症，諸如阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)及亨廷頓氏病(Huntington's disease)；外傷；年齡相關之白內障；器官移植(例如器官移植排斥反應)；及自體免疫疾病，包括哮喘、類風濕性關節炎、多發性硬化症、過敏性發炎、發炎性腸病、牛皮癬及全身性紅斑狼瘡。可潛在地藉由本文中之方法處理之示例性癌症包括結腸癌、胰腺癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、腦癌、卵巢癌、子宮頸癌、睪丸癌、腎癌、頭頸癌、淋巴瘤、白血病、黑色素瘤及其類似者。本發明化合物亦可適用於治療肥胖症及局部缺血。如本文所使用，術語「細胞」意謂指活體外、離體或活體內之細胞。在一些實施例中，離體細胞可為自生物體(諸如哺乳動物)切除之組織樣品的一部分。在一些實施例中，活體外細胞可為細胞培養物中之細胞。在一些實施例中，活體內細胞為存活於生物體(諸如哺乳動物)中之細胞。
如本文所使用，術語「接觸」係指使指定部分彙集於活體外系統或活體內系統中。舉例而言，使IDO酶與本文所揭示之化合物「接觸」包括向個體或患者，諸如人類投與本發明化合物，以及例如將本發明化合物引入含有細胞之樣品或含有IDO酶之純化製劑中。
投與本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之個體一般為哺乳動物，諸如人類，男性或女性。個體亦指牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、魚及禽類。在一個實施例中，個體為人類。
如本文所使用，術語「治療(treatment)」及「治療(treating)」係指其中可能存在使可能與IDO酶活性相關之疾病或病症之進展之減緩、中斷、遏制、控制或停止的所有方法。術語不一定指示所有疾病或病症症狀完全消除。術語亦包括尤其易患此類疾病或病症之個體中所提及之條件之潛在預防性療法。
術語「投與(administration of)」及或「投與(administering)」化合物應理解為包括向個體提供本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物及前述組合物。
向個體投與之化合物之量為足以抑制個體中之IDO酶活性之量。在一個實施例中，化合物之量可為「有效量」，其中本發明化合物以將誘發研究人員、獸醫、醫生或其他臨床師探尋之組織、系統、動物或人類之生物學或醫學響應之量投與。有效量不一定包括與投與化合物相關之毒性及安全性之考慮因素。認識到，熟習此項技術者可藉由用有效量之本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物治療目前罹患病症之個體，或藉由預防治療可能罹患病症之個體而影響與IDO酶活性相關之生理病症。
有效量之化合物將隨所選特定化合物(例如考慮化合物之效能、療效及/或半衰期)；所選投與途徑；所治療之病況；所治療之病況之嚴重程度；所治療之個體之年齡、尺寸、重量及身體狀況；所治療之個體之病史；治療持續時間；並行療法之性質；所需治療效果；及類似因素變化且可藉由熟習此項技術者常規測定。
本文所揭示之化合物可藉由任何適合途徑投與，包括口服及非經腸投與。非經腸投與典型地藉由注射或輸注且包括靜脈內、肌肉內及皮下注射或輸注。
本文所揭示之化合物可投與一次或根據給藥方案，其中多次劑量以不同時間間隔投與持續給定時間段。舉例而言，劑量可每天投與一次、兩次、三次或四次。可投與劑量直至達成所需治療效果為止或無限期投與以維持所需治療效果。本文所揭示之化合物之適合的給藥方案視該化合物之藥物動力學特性而定，諸如熟習此項技術者可測定之吸收率、分佈及半衰期。另外，本文所揭示之化合物之適合的給藥方案，包括投與此類方案之持續時間視所治療之疾病或病況、疾病或病況之嚴重程度、所治療之個體之年齡及身體狀況、所治療之個體之病史、並行療法之性質、所需治療效果及熟習此項技術者之知識及專門知識內的類似因素而定。此類熟習此項技術者將進一步理解，適合的給藥方案可能需要考慮到個別患者對給藥方案之反應或隨時間推移由於個別個體需要變化而進行調整。典型的日劑量可視所選特定投與途徑而變化。對於約70 kg之人類稱重，經口投與之典型的每日劑量將在約0.1 mg至約2公克，或更尤其0.1 mg至500 mg，或甚至更尤其0.2 mg至100 mg本文所揭示之化合物範圍內。
本發明之一個實施例提供一種治療與IDO酶活性相關之疾病或病症之方法，其包含向需要其治療之個體投與有效量之本文所揭示之化合物。在一個實施例中，與IDO酶相關之疾病或病症為細胞增殖病症。
在一個實施例中，本文揭示本文所揭示之化合物於療法中之用途。化合物可適用於一種抑制個體，諸如需要此類抑制之哺乳動物之IDO酶活性之方法，其包含向該個體投與有效量之化合物。
在一個實施例中，本文揭示一種包含本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之醫藥組合物，其用於與IDO酶活性相關之病症或疾病之潛在治療。
組合物
如本文所使用，術語「組合物」意欲涵蓋包含指定量之指定化合物之劑型以及直接地或間接地產生指定量之指定化合物之組合的任何劑型。此類術語意欲涵蓋包含本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物及一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的劑型。因此，本發明之組合物涵蓋藉由將本發明化合物及一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑摻和製得之任何組合物。「醫藥學上可接受」意謂與本文所揭示之化合物及組合物之其他成份相容的載劑或賦形劑。
在一個實施例中，本文揭示一種包含本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物及一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的組合物。組合物可以塊體形式製備及封裝，其中可提取有效量之本發明化合物，且隨後向個體給予，諸如與粉劑或糖漿一起。替代地，組合物可以單位劑型製備及封裝，其中各物理離散單位含有有效量之本文所揭示之化合物。當以單位劑型製備時，本發明之組合物典型地含有約0.1 mg至2公克，或更尤其0.1 mg至500 mg，或甚至更尤其0.2 mg至100 mg本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。
本文所揭示之化合物及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑將典型地調配成經調適用於藉由所需投與途徑向個體投與之劑型。舉例而言，劑型包括經調適用於(1)經口投與，諸如錠劑、膠囊、囊劑、丸劑、糖衣錠、粉劑、糖漿、酏劑、懸浮液、溶液、乳液、藥囊及扁囊劑；及(2)非經腸投與，諸如復原用無菌溶液、懸浮液及散劑之彼等者。適合的醫藥學上可接受之載劑或賦形劑將視所選特定劑型而變化。另外，可針對可用於組合物中之特定功能來選擇適合的醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。舉例而言，可針對促進製造均勻劑型之能力選擇某些醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。可針對促進製造穩定劑型之能力選擇特定醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。可針對促進在向個體投與後將本文所揭示之化合物自身體之一個器官或一部分攜載或傳輸至身體之另一器官或另一部分之能力選擇某些醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。可針對增強患者順應性之能力選擇某些醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
適合的醫藥學上可接受之賦形劑包括以下類型之賦形劑：稀釋劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑、填充劑、助流劑、成粒劑、塗佈劑、濕潤劑、溶劑、共溶劑、懸浮劑、乳化劑、甜味劑、調味劑、遮味劑、著色劑、防結塊劑、保濕劑、螯合劑、塑化劑、增黏劑、抗氧化劑、防腐劑、穩定劑、界面活性劑及緩衝劑。
熟習此項技術者具有此項技術中之知識及技術以選擇用於本發明中適當的量之適合的醫藥學上可接受之載劑及賦形劑。另外，熟習此項技術者可使用多種資源，其描述醫藥學上可接受之載劑及賦形劑且可適用於選擇適合的醫藥學上可接受之載劑及賦形劑。實例包括Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)及The Handbook of Pharmaceutical Excipients (美國醫藥協會及英國醫藥出版社(American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press))。
本發明之組合物使用熟習此項技術者已知之技術及方法製備。此項技術中常用之某些方法描述於Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)中。
在一個實施例中，本發明係關於包含有效量之本發明化合物及稀釋劑或填充劑之固體口服劑型(諸如錠劑或膠囊)。適合的稀釋劑及填充劑包括乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露糖醇、山梨糖醇、澱粉(例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉及預膠凝化澱粉)、纖維素及其衍生物(例如微晶纖維素)、硫酸鈣及磷酸氫二鈣。口服固體劑型可進一步包含黏合劑。適合的黏合劑包括澱粉(例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉及預膠凝化澱粉)、明膠、阿拉伯膠、海藻酸鈉、褐藻酸、黃蓍膠、瓜爾膠、普維酮及纖維素及其衍生物(例如微晶纖維素)。口服固體劑型可進一步包含崩解劑。適合的崩解劑包括交聯普維酮、羥基乙酸澱粉鈉、交聯羧甲纖維素、褐藻酸及羧甲基纖維素鈉。口服固體劑型可進一步包含潤滑劑。適合的潤滑劑包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣及滑石。
適當時，用於經口投與之劑量單位調配物可經微囊封。亦可製備組合物以延長或維持釋放，如例如藉由在聚合物、蠟或其類似者中塗佈或包埋顆粒材料。
本文所揭示之化合物亦可與作為靶向藥物載劑之可溶性聚合物偶合。此類聚合物可包括聚乙烯吡咯啶酮、吡喃共聚物、聚羥基丙基甲基丙烯醯胺酚、聚羥基乙基天冬醯胺酚或經軟脂醯基殘基取代之聚氧化乙烯聚離胺酸。此外，本發明化合物可與適用於實現藥物控制釋放之一類可生物降解之聚合物偶合，該等聚合物例如聚乳酸、聚ε-己內酯、多羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫哌喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝膠之交聯或兩性嵌段共聚物。
在一個實施例中，本發明係關於液體口服劑型。口服液體，諸如溶液、糖漿及酏劑可以單位劑型製備以使得給定數量含有預定量之本文所揭示之化合物。糖漿可藉由使本發明化合物溶解於適當地調味的水溶液中製備；而經由使用無毒酒精性媒劑製備酏劑。可藉由使本文所揭示之化合物分散於無毒媒劑中調配懸浮液。亦可添加增溶劑及乳化劑(諸如乙氧基化異硬脂醇及聚氧乙烯山梨糖醇醚)、防腐劑、風味添加劑(諸如薄荷油)或其他天然甜味劑或糖精或其他人工甜味劑及其類似物。
在一個實施例中，本發明係關於用於非經腸投與之組合物。經調適用於非經腸投與之組合物包括可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及使調配物與預期接受者之血液等張之溶質的水性及非水性無菌注射溶液；且可包括懸浮劑及增稠劑之水性及非水性無菌懸浮液。組合物可於單位劑量或多劑量容器(例如密封安瓿及小瓶)中提供，且可在冷凍乾燥(凍乾)條件下儲存，其僅需要在臨使用前添加無菌液體載劑(例如水)。可自無菌粉末、顆粒及錠劑製備即用型注射溶液及懸浮液。
組合
本文所揭示之化合物可與一或多種其他活性劑組合使用，該等活性劑包括(但不限於)用於預防、治療、控制、改善特定疾病或病況(例如細胞增殖病症)或降低其風險之其他抗癌劑。在一個實施例中，本文所揭示之化合物與一或多種其他抗癌劑組合用於預防、治療、控制、改善本文所揭示之化合物適用的特定疾病或病狀或降低其風險。此類其他活性劑可藉由其常用之途徑且以其常用之量來與本發明化合物同時或依次投與。
當與一或多種其他活性劑同時使用本文所揭示之化合物時，除了本文所揭示之化合物之外，涵蓋含有此類其他活性劑之組合物。因此，本發明之組合物包括除了本文所揭示之化合物之外亦含有一或多種其他活性成份之彼等者。本文所揭示之化合物可與一或多種其他治療劑同時投與，或在一或多種其他治療劑之前或之後投與。本文所揭示之化合物可藉由相同或不同投與途徑單獨地投與，或與其他試劑相同的醫藥組合物一起投與。
以組合製劑形式提供之產物包括一種包含本文所揭示之化合物及一起在相同醫藥組合物中之一或多種其他活性劑或本文所揭示之化合物及呈單獨形式，例如呈套組形式之一或多種其他治療劑的組合物。
本文所揭示之化合物與第二活性劑之重量比可改變且將視有效劑量之各試劑而定。一般而言，將使用各自之有效劑量。因此，舉例而言，當將本文所揭示之化合物與另一試劑組合時，本文所揭示之化合物與其他試劑之重量比將一般在約1000:1至約1:1000，諸如約200:1至約1:200範圍內。本文所揭示之化合物及其他活性劑之組合將一般亦在前述範圍內，但在各情形下，應使用有效劑量之各活性劑。在此類組合中，本文所揭示之化合物及其他活性劑可單獨或組合投與。另外，投與一個要素可在投與其他藥劑之前、同時或之後進行。
在一個實施例中，本發明提供一種包含本文所揭示之化合物及至少一種其他呈用於同時、單獨或連續用於療法中之組合製劑形式之治療劑的組合物。在一個實施例中，療法為治療與IDO酶活性相關之疾病或病症。
在一個實施例中，本發明提供一種包含兩種或更多種單獨醫藥組合物之套組，其中之至少一者含有本文所揭示之化合物。在一實施例中，該套組包含用於分別保存該等組合物之構件，諸如容器、分隔瓶或分隔式箔封包。此類套組之一個實例為泡殼封裝，如典型地用於錠劑、膠囊及其類似物之封裝。
本文所揭示之套組可用於投與不同劑型(例如經口及非經腸)、用於在不同給藥時間間隔投與獨立組合物或用於相對於彼此滴定獨立組合物。為了輔助順應性，本發明之套組典型地包含投與說明。
本文揭示本文所揭示之化合物之用途，其用於治療與IDO酶活性相關之疾病或病症，其中製備用於與另一活性劑一起投與之藥劑。本發明亦提供另一活性劑之用途，其用於治療與IDO酶相關之疾病或病症，其中藥劑與本文所揭示之化合物一起投與。
本發明亦提供本文所揭示之化合物之用途，其用於治療與IDO酶活性相關之疾病或病症，其中該患者先前已(例如在24小時內)用另一活性劑治療。本發明亦提供另一治療劑之用途，其用於治療與IDO酶活性相關之疾病或病症，其中該患者先前已(例如在24小時內)用本文所揭示之化合物治療。第二藥劑可在投與本文所揭示之化合物之後一週、幾週、一月或幾個月施加。
在一個實施例中，其他活性劑選自由以下組成之群：血管內皮生長因子(VEGF)、受體抑制劑、拓樸異構酶II抑制劑、平滑抑制劑、烷基化劑、抗腫瘤抗生素、抗代謝物、類視黃素、免疫調節劑，包括(但不限於)抗癌疫苗、CTLA-4、LAG-3及PD-1拮抗劑。
血管內皮生長因子(VEGF)受體抑制劑之實例包括(但不限於)貝伐單抗(bevacizumab) (以AVASTIN商標由Genentech/Roche出售)、阿西替尼(axitinib) (N-甲基-2-[[3-[([l])-2-吡啶-2-基乙烯基]-1 H-吲唑-6-基]硫基]苯甲醯胺，亦稱為AG013736，且描述於PCT公開案第WO 01/002369號中)、丙胺酸布立尼布(Brivanib Alaninate) ((S)-((R)-1-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基氧基)丙-2-基)2-胺基丙酸酯，亦稱為BMS-582664)、莫替沙尼(motesanib) (N-(2,3-二氫-3,3-二甲基-1 H-吲哚-6-基)-2-[(4-吡啶基甲基)胺基]-3-吡啶甲醯胺，且描述於PCT公開案第WO 02/068470號中)、帕瑞肽(pasireotide) (亦稱為SO 230，且描述於PCT公開案第WO 02/010192號中)及索拉非尼(sorafenib) (以商品名NEXAVAR出售)。
拓樸異構酶II抑制劑之實例包括(但不限於)依託泊苷(etoposide) (亦稱為VP-16及磷酸依託泊苷，以商品名TOPOSAR、VEPESID及ETOPOPHOS出售)及替尼泊甙(teniposide) (亦稱為VM-26，以商品名VUMON出售)。
烷基化劑之實例包括(但不限於)5-氮雜胞苷(以商品名VIDAZA出售)、地西他濱(以商品名DECOGEN出售)、替莫唑胺(以商品名TEMODAR及TEMODAL由Schering-Plough/Merck出售)、放線菌素D (亦稱為放射菌素-D且以商品名COSMEGEN出售)、美法侖(melphalan) (亦稱為L-PAM、L-溶肉瘤素及苯丙胺酸氮芥，以商品名ALKERAN出售)、六甲蜜胺(亦稱為六甲三聚氰胺(HMM)，以商品名HEXALEN出售)、卡莫司汀(carmustine) (以商品名BCNU出售)、苯達莫司汀(bendamustine) (以商品名TREANDA出售)、白消安(busulfan) (以商品名BUSULFEX及MYLERAN出售)、卡鉑(carboplatin) (以商品名PARAPLATIN出售)、洛莫司汀(lomustine) (亦稱為CCNU，以商品名CeeNU出售)、順鉑(cisplatin) (亦稱為CDDP，以商品名PLATINOL及PLATINOL-AQ出售)、氯芥苯丁酸(以商品名LEUKERAN出售)、環磷醯胺(以商品名CYTOXAN及NEOSAR出售)、達卡巴嗪(dacarbazine) (亦稱為DTIC、DIC及咪唑甲醯胺，以商品名DTIC-DOME出售)、六甲蜜胺(亦稱為六甲三聚氰胺(HMM)，以商品名HEXALEN出售)、異環磷醯胺(以商品名IFEX出售)、丙卡巴肼(以商品名MATULANE出售)、甲二氯二乙胺(亦稱為氮芥(nitrogen mustard)、氮芥(mustine)及鹽酸二氯甲基二乙胺，以商品名MUSTARGEN出售)、鏈脲菌素(以商品名ZANOSAR出售)、噻替派(thiotepa) (亦稱為硫代磷醯胺、TESPA及TSPA，且以商品名THIOPLEX出售)。
抗腫瘤抗生素之實例包括(但不限於)小紅莓(doxorubicin) (以商品名ADRIAMYCIN及RUBEX出售)、博萊黴素(bleomycin) (以商品名LENOXANE出售)、道諾黴素(daunorubicin) (亦稱為鹽酸道諾比星、柔紅黴素(daunomycin)及鹽酸紅比黴素，以商品名CERUBIDINE出售)、道諾黴素脂質體(檸檬酸道諾黴素脂質體，以商品名DAUNOXOME出售)、米托蒽醌(mitoxantrone) (亦稱為DHAD，以商品名NOVANTRONE出售)、表柔比星(epirubicin) (以商品名ELLENCE出售)、艾達黴素(idarubicin) (以商品名IDAMYCIN、IDAMYCIN PFS出售)及絲裂黴素C (以商品名MUTAMYCIN出售)。
抗代謝物之實例包括(但不限於)克拉濱(claribine) (2-氯去氧腺苷，以商品名LEUSTATIN出售)、5-氟尿嘧啶(以商品名ADRUCIL出售)、6-硫鳥嘌呤(以商品名PURINETHOL出售)、培美曲唑(pemetrexed) (以商品名ALIMTA出售)、阿糖胞苷(亦稱為阿拉伯糖胞嘧啶(Ara-C)，以商品名CYTOSAR-U出售)、阿糖胞苷脂質體(亦稱為脂質體Ara-C，以商品名DEPOCYT出售)、地西他濱(decitabine) (以商品名DACOGEN出售)、羥基脲(以商標名HYDREA、DROXIA及MYLOCEL出售)、氟達拉濱(fludarabine) (以商品名FLUDARA出售)、氟尿苷(floxuridine) (以商品名FUDR出售)、克拉屈濱(cladribine) (亦稱為2-氯去氧腺苷(2-CdA)，以商品名LEUSTATIN出售)、甲胺喋呤(methotrexate) (亦稱為胺甲喋呤(amethopterin)、甲胺喋呤鈉(MTX)，以商標名RHEUMATREX及TREXALL出售)及噴司他丁(pentostatin)(以商品名NIPENT出售)。
類視黃素之實例包括(但不限於)亞利崔托寧(alitretinoin) (以PANRETIN商品名出售)、維甲酸(全反式視黃酸，亦稱為ATRA，以商品名VESANOID出售)、異維甲酸(13-c/s-視黃酸，以商標名ACCUTANE、AMNESTEEM、CLARAVIS、CLARUS、DECUTAN、ISOTANE、IZOTECH、ORATANE、ISOTRET及SOTRET出售)及貝瑟羅汀(bexarotene) (以商品名TARGRETIN出售)。
「PD-1拮抗劑」意謂阻斷癌細胞上表現之PD-L1與免疫細胞(T細胞、B細胞或NKT細胞)上表現之PD-1結合且較佳亦阻斷癌細胞上表現之PD-L2與免疫細胞表現之PD-1結合之任何化合物或生物分子。關於PD-1及其配位體之替代名稱或同義語包括：PDCD1、PD1、CD279及SLEB2用於PD-1；PDCD1L1、PDL1、B7H1、B7-4、CD274及B7-H用於PD-L1；及PDCD1L2、PDL2、B7-DC、Btdc及CD273用於PD-L2。在其中人類個體正經治療之任何本發明之治療方法、藥劑及用途中，PD-1拮抗劑阻斷人類PD-L1與人類PD-1之結合且較佳阻斷人類PD-L1及PD-L2與人類PD-1之結合。人類PD-1胺基酸序列可發現於NCBI基因座編號：NP_005009中。人類PD-L1及PD-L2胺基酸序列分別可發現於NCBI基因座編號：NP_054862及NP_079515中。
適用於任何本發明之治療方法、藥劑及用途之PD-1拮抗劑包括單株抗體(mAb)或其抗原結合片段，其特異性結合於PD-1或PD-L1，且較佳特異性結合於人類PD-1或人類PD-L1。mAb可為人類抗體、人類化抗體或嵌合抗體，且可包括人類恆定區。在一些實施例中，人類恆定區選自由IgG1、IgG2、IgG3及IgG4恆定區組成之群，且在較佳實施例中，人類恆定區為IgG1或IgG4恆定區。在一些實施例中，抗原結合片段選自由Fab、Fab'-SH、F(ab')2 、scFv及Fv片段組成之群。PD-1拮抗劑之實例包括(但不限於)帕博利珠單抗(pembrolizumab) (以商品名KEYTRUDA出售)及納武單抗(nivolumab) (以商品名OPDIVO出售)。
結合於人類PD-1且適用於本發明之治療方法、藥劑及用途之mAb之實例描述於US7488802、US7521051、US8008449、US8354509、US8168757、WO2004/004771、WO2004/072286、WO2004/056875及US2011/0271358中。
結合於人類PD-L1且適用於本發明之治療方法、藥劑及用途之mAb之實例描述於WO2013/019906、W02010/077634 A1及US8383796中。適用作本發明之治療方法、藥劑及用途中之PD-1拮抗劑之特異性抗人類PD-L1 mAb包括MPDL3280A、BMS-936559、MEDI4736、MSB0010718C及分別包含WO2013/019906之SEQ ID NO:24及SEQ ID NO:21之重鏈及輕鏈可變區之抗體。
適用於任何本發明之治療方法、藥劑及用途之其他PD-1拮抗劑包括特異性結合於PD-1或PD-L1，且較佳特異性結合於人類PD-1或人類PD-L1之免疫黏附素，例如含有融合至恆定區，諸如免疫球蛋白分子之Fc區之PD-L1或PD-L2之細胞外或PD-1結合部分的融合蛋白。特異性結合於PD-1之免疫黏附分子之實例描述於WO2010/027827及WO2011/066342中。適用作本發明之治療方法、藥劑及用途中之PD-1拮抗劑之特異性融合蛋白包括AMP-224 (亦稱為B7-DCIg)，其為PD-L2-FC融合蛋白且結合於人類PD-1。
其他細胞毒素劑之實例包括(但不限於)三氧化二砷(以商品名TRISENOX出售)、天冬醯胺酶(亦稱為L-天冬醯胺酶及歐文菌屬L-天冬醯胺酶，以商標名ELSPAR及KIDROLASE出售)。
實驗
以下合成流程及實例意欲僅為說明性的且不以任何方式為限制性的。所使用之縮寫為此項技術中或下文中習知之彼等者。
ACN 乙腈
aq. 水性
Boc 第三丁氧基羰基
Boc2 O 二-二碳酸第三丁酯
Calc'd 計算值
Celite 用作過濾介質之矽藻土
Cu(I)I 碘化銅(I)
CV 管柱體積
℃ 攝氏度
DAST (二甲基胺基)硫三氟化物
DCM 二氯甲烷
DIEA N,N-二異丙基乙胺
DIPEA N,N-二異丙基乙胺
DMA 二甲胺
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
dppf或DPPF 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵
dtbpf 1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵
EDC N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺
EI 電子電離
EMEM 伊格爾極限必需培養基(Eagle's minimal essential medium)
Et 乙基
Et2 O 二乙醚
Et3 N 三乙胺
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
g 公克
h 小時
HATU 1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H -1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物-六氟磷酸鹽
HCl 鹽酸
HPLC 高壓液相層析
K3 PO4 磷酸三鉀
kg 公斤
KHMDS 雙(三甲基矽烷基)醯胺鉀
KOt Bu 第三丁醇鉀
L 公升
LC 液相層析
LCMS 液相層析及質譜分析
LDA 二異丙基胺基鋰
LiHMDS 雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰
LiOH 氫氧化鋰
M 莫耳
Me 甲基
MeOH 甲醇
MeMgBr 甲基溴化鎂
mg 毫克
MgSO4 硫酸鎂
mmol 毫莫耳
MS 質譜分析
MTBE 甲基第三丁基醚
min 分鐘
mL 毫升
m/z 質荷比
nm 奈米
nM 奈莫耳
N 普通
N2 氮
Na2 SO4 硫酸鈉
NaH 氫化鈉
NaHCO3 碳酸氫鈉
NaHMDS 雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉
NaN3 疊氮化鈉
NaOH 氫氧化鈉
NH4 Cl 氯化銨
OTBDPS 第三丁基二苯基矽烷基
OTf 三氟甲烷磺酸酯
Pd2 (dba)3 參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)
PdCl2 (dppf) 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)
Pd(dppf)2 Cl2 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)
PdCl2 (dtbpf) 1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)
PE 石油醚
PG 保護基
PMP 對甲氧基苯基
POCl3 氧氯化磷
PS 聚苯乙烯
RPMI 洛斯維·帕克紀念研究所(Roswell Park Memorial Institute)
RT或rt 室溫
sat. 飽和
T3 P 丙基膦酸酐溶液
TBAF 四丁基氟化銨
TBAT 二氟三苯基矽酸四丁銨
TBS 第三丁基二甲基矽烷基醚
TBSCl 第三丁基二甲基氯矽烷
t -BuOH 第三丁醇
t-BuONO 亞硝酸第三丁酯
TEA 三乙胺
TEMPO (2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
TLC 薄層層析
TMPMgCl 2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化鎂
TMSCF3 三氟甲基三甲基矽烷
TBSCl 第三丁基二甲基氯矽烷
TMSCHN2 或TMSCH2 N2 三甲基矽烷基重氮甲烷
TMSCN 氰化三甲基矽烷
TosCl 甲苯磺醯氯
uL 微升
XPhos Pd G2 氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯二苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯二苯)]鈀(II)
XPhos Pd G3 2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯二苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯二苯)]鈀(II)甲烷磺酸鹽
通用合成流程
式(I)化合物可藉由如部分藉由以下合成流程及說明性中間物及實例之合成程序及條件所闡述之有機合成技術中已知之方法製備。
在下文所描述之流程中，應充分理解，在需要時根據化學通用原則使用敏感或反應性基團之保護基。保護基根據有機合成之標準方法(T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第三版, Wiley, New York 1999)操作。使用對於熟習此項技術者顯而易見之方法在化合物合成之適宜階段移除此等基團。
流程1

可藉由流程1製備式I化合物。通用結構Gen-1之適當的羧酸在標準醯胺偶合條件下與適當的胺R2 -NH2 偶合，得到醯胺中間物Gen-2。Gen-2與適當的硼酸、硼酸頻哪醇酯、含矽試劑、鋅酸鹽、錫烷或適當的金屬試劑在鈴木(Suzuki)、根岸(Negishi)、施蒂勒(Stille)或其他偶合條件下反應，得到式I化合物。替代地，Gen-2藉由與雙(頻哪醇根基)二硼(B2pin2)在Pd催化之交叉偶合條件下反應而轉化成對應硼酸頻哪醇酯Gen-3。Gen-3與適當的鹵化物、三氟甲磺酸酯等在鈴木偶合條件下之反應提供式I化合物。
本文所描述之化合物可由市售起始物質製得或使用已知的有機、無機及/或酶促過程合成。
1 H NMR光譜在600 MHz下之Bruker Ultra Shield光譜儀或499 MHz下之Varian 500光譜儀上獲得，其中四甲基矽烷用作內部參考物。LC/MS光譜在Agilent 6120 Quadrupole LC/MS光譜儀上使用電噴霧電離獲得。
實例
實例 1 ： 3-(4-(6- 環丙基吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) -N-(4- 氟苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺
步驟 1 ： 3-(4- 溴苯基 )-N -(4- 氟苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺
向市售3-(4-溴苯基)氧雜環丁烷-3-甲酸(4000.0 mg，15.56 mmol)於DCM (20.0 ml)中之攪拌溶液中添加HATU (7099 mg，18.67 mmol)，且在室溫下攪拌懸浮液15分鐘。隨後依次添加4-氟苯胺(1729 mg，15.56 mmol)及DIEA (8.15 ml，46.7 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物4小時。反應物用乙酸乙酯稀釋且用1 N HCl水溶液(3×)、水(2×)、鹽水及NaHCO3 飽和水溶液洗滌。隨後有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；120 g SepaFlash®矽石急驟管柱，10至100%乙酸乙酯/DCM)純化殘餘物，得到標題化合物(I-2)。MS (ESI)m/z 350 [M+H]+ 。
在下文中，步驟1中之反應條件稱為標準醯胺偶合條件。
步驟 2 ： 3-(4-(6- 環丙基吡啶 -3- 基 ) 苯基 )-N-(4- 氟苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺
向2-環丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶(47.6 mg，0.194 mmol)、3-(4-溴苯基)-N -(4-氟苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺(68.0 mg，0.194 mmol)及鈀(II)二氯[1,1'-雙(二-第三丁基膦)二茂鐵]鈀(II) (15.92 mg，0.017 mmol)於1,4-二噁烷(1.5 ml)中之經攪拌懸浮液中添加碳酸鈉(0.194 ml，0.388 mmol)。抽空反應混合物且用氮氣再填充三次，且當LCMS顯示轉化完成時加熱至80℃持續4小時。使反應混合物冷卻至室溫且經由矽藻土墊過濾。在真空中濃縮濾液。使殘餘物溶解於CH2 Cl2 中，且用鹽水洗滌。有機層經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中移除溶劑。藉由質量定向逆相層析(具有0.1% TFA改質劑之ACN/水梯度)純化粗物質，得到標題化合物。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 389。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d 10.00 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.70 - 7.58 (m, 4H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.23 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.91 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.29 - 2.16 (m, 1H), 1.14 - 1.09 (m, 2H), 1.05 (s, 2H)。
在下文中，步驟2中之反應條件稱為標準鈴木交叉偶合條件。
實例 2 ： 3-(4-(6- 環丙基 -4- 氟吡啶 -3- 基 ) 苯基 )-N -(4- 氟苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺

以類似於實例1之合成的方式製備標題化合物，不同之處在於使用2-環丙基-4-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 407。1 H NMR (499 MHz, DMSO-d6) d 10.03 (s, 1H), 8.58 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.72 - 7.51 (m, 4H), 7.39 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.22 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.91 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.26 - 2.12 (m, 1H), 1.05 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.01 (s, 2H)。
實例 3 ： 3-(4-(6- 環丙基 -4- 甲基吡啶 -3- 基 ) 苯基 )-N -(4- 氟苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺

以類似於實例1之合成之方式製備標題化合物，不同之處在於使用2-環丙基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 403。1 H NMR (499 MHz, DMSO-d6) d 10.11 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 4H), 7.58 - 7.49 (m, 3H), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.25 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.92 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.28 (tt, J = 8.5, 5.0 Hz, 1H), 1.32 - 1.22 (m, 2H), 1.20 - 1.07 (m, 2H)。
實例 4 ： N -(4- 氟苯基 )-3-(4-(7- 甲基咪唑并 [1,2-a] 吡啶 -6- 基 ) 苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺

以類似於實例1之合成之方式製備標題化合物，不同之處在於使用(7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)硼酸。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 402。1 H NMR (499 MHz, DMSO-d6) d 10.09 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.66 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.26 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.93 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H)。
實例 5 ： 3-(4-(4,6- 二甲基嘧啶 -5- 基 ) 苯基 )-N-(4- 氟苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺

以類似於實例1之合成之方式製備標題化合物，不同之處在於使用(4,6-二甲基嘧啶-5-基)硼酸。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 378。1 H NMR (499 MHz, DMSO-d6) d 10.10 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.77 - 7.56 (m, 4H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.24 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.92 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H)。
實例 6 ： N -(4- 氟苯基 )-3-(4-(4- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺

以類似於實例1之合成之方式製備標題化合物，不同之處在於4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶用作偶合搭配物。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 431；實驗值：431。1 H NMR (499 MHz, DMSO-d6) d 10.07 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.72 - 7.61 (m, 4H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.24 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.93 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H)。
實例 7 ： N -(4- 氟苯基 )-3-(4-(6- 甲氧基 -2,4- 二甲基吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： N -(4- 氟苯基 )-3-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼 -2- 基 ) 苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺
向乾燥圓底燒瓶中裝入3-(4-溴苯基)-N -(4-氟苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺(I-2) (200.0 mg，0.571 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(377 mg，1.485 mmol)、乙酸鉀(166 mg，1.691 mmol)及含PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 (46.6 mg，0.057 mmol)之二噁烷(5.0 ml)。隨後抽空所得混合物且用氮氣回填(3次)。將混合物加熱至80℃持續4小時，隨後冷卻至室溫且經由矽藻土墊過濾。在真空中濃縮濾液，得到溶解於二氯甲烷中之殘餘物。在用水(3×)及鹽水洗滌之後，二氯甲烷層經無水Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮，得到粗產物，其藉由管柱層析(矽膠，EtOAc/己烷，12至100%)純化，得到標題化合物(I-9)。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 398。
步驟 2 ： N -(4- 氟苯基 )-3-(4-(6- 甲氧基 -2,4- 二甲基吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺
抽空3-溴-6-甲氧基-2,4-二甲基吡啶(16.32 mg，0.076 mmol)、N-(4-氟苯基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺(30.0 mg，0.076 mmol)、1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(4.92 mg，7.55 µmol)及碳酸鈉(0.076 ml，0.151 mmol)於1,4-二噁烷(2.0 mL)中之溶液，且用氮氣再填充三次，且在氮氣下在80℃下加熱混合物4小時。隨後在真空下移除溶劑且使所得殘餘物懸浮於EtOAc/DCM中，經由用EtOAc/DCM洗滌之矽藻土墊過濾。濃縮組合的濾液且藉由質量定向逆相層析(具有0.1% TFA改質劑之ACN/水梯度)純化粗物質，得到標題化合物。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 407。1 H NMR (499 MHz, DMSO-d6) d 10.09 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.7, 5.0 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.23 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.90 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.97 (s, 3H)。
下表中之實例8-33以與實例7相似之方式製備。本文描述用於合成所選起始物質之程序。
在45-70℃範圍內之溫度下使用X-Phos (X-phosG2或G3)之通用鈴木偶合條件例示於以下實例11及化合物I-14之製備中。
將N-(4-氟苯基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺(I-9) (70 mg，0.141 mmol)、(5-溴-2-甲氧基吡啶-4-基)甲醇(30.7 mg，0.141 mmol)及X-PhosPdG2 (11.09 mg，0.014 mmol)添加至4 mL反應管中，該反應管抽空且用氮氣回填3次。添加THF (564 µl)及磷酸三鉀(1 M水溶液) (282 µl，0.282 mmol)。使反應混合物升溫至70℃持續1小時且冷卻至室溫。反應物用4 mL DCM稀釋，經由相分離器傾倒，且採集有機相且在真空中濃縮。使殘餘物溶解於1 mL DMSO中且供用於反相純化(具有0.1% TFA改質劑之ACN/水梯度)。冷凍且凍乾純溶離份以得到呈固體TFA鹽形式之N-(4-氟苯基)-3-(4-(4-(羥甲基)-6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺(實例11)。
製備 2-(3- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙 -1- 醇 (I-11) ： 實例 15 之 偶合搭配物

使2-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酸甲酯(480 mg，1.893 mmol)溶解於THF (9464 µl)中，且使混合物冷卻至-78℃。隨後添加DIBAL-H (4732 µl，4.73 mmol)且歷經1小時使混合物升溫至室溫。反應物用酒石酸鉀鈉飽和水溶液淬滅且在室溫下攪拌隔夜。分離有機層，且水層萃取1×50 mL EtOAc。經合併之有機物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈橙色油狀之2-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醇，其不經進一步純化即用於製備實例15。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 226。
製備 2-(5- 溴 -2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 ) 丙 -2- 醇 (I-12) ： 實例 12 之 偶合搭配物

在-78℃下向5-溴-2-(三氟甲基)異菸鹼酸甲酯(1.5 g，5.28 mmol)於THF (21.12 ml)中之溶液中添加甲基溴化鎂(3 M於Et2 O中) (3.52 ml，10.56 mmol)，且使混合物升溫至室溫持續1小時。反應混合物用氯化銨飽和水溶液淬滅且在室溫下攪拌隔夜。分離有機物，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中移除溶劑，得到呈固體狀之2-(5-溴-2-(三氟甲基)吡啶 -4-基)丙-2-醇(I-12)，其不經進一步純化即用於製備實例12及20。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 284/286。
替代地，I-12可根據以下程序製備：在氮氣下向圓底燒瓶中裝入LDA (2 M，33.2 mL)。在≤-65℃下歷經3小時將5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(15 g，66.4 mmol)於THF (15 mL)中之溶液逐滴添加至混合物中，且在≤-65℃下攪拌混合物額外1小時。歷經0.5小時在≤-65℃下逐滴添加丙酮(3.8 g，66.4 mmol)，且在≤-65℃下攪拌混合物1小時。混合物隨後用乙酸乙酯(270 mL)稀釋且用水(170 mL)淬滅。分離各相且用乙酸乙酯(70 mL×2)萃取水相。經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮至乾燥。藉由管柱層析純化殘餘物，得到I-12。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 5.82 (s, 1 H), 1.62 (s, 6 H)。
製備 1-(5- 溴 -2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 ) 乙 -1- 醇 (I-13) ： 實例 16-17 之 偶合搭配物

於40 mL小瓶中使5-溴-2-(三氟甲基)異菸鹼醛(333 mg，1.311 mmol)溶解於THF (6555 µl)中，且在氮氣下使溶液脫氣且冷卻至-78℃。添加甲基溴化鎂(3 M於Et2 O中) (524 µl，1.573 mmol)且歷經1小時使所得混合物緩慢升溫至室溫。反應混合物用氯化銨飽和水溶液淬滅且攪拌1小時。分離有機層，且用50 mL EtOAc萃取水溶液且經合併之有機物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到1-(5-溴-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)乙醇，其不經進一步純化即用於製備實例16-17。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 270/272。
藉由SFC使用21×250 mm Lux-2管柱及20% MeOH/0.25% DMEA作為改質劑在70 mL/min之流動速率下分離來自鈴木偶合反應之外消旋混合物。採集第一溶離峰且濃縮，得到化合物16。採集第二溶離峰且濃縮，得到化合物17。
製備 2-(5- 溴 -2-( 二氟甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 丙 -2- 醇 (I-14) ： 實例 18 之 偶合搭配物

步驟 1 ： 5- 溴 -2-( 二氟甲氧基 ) 異菸鹼酸甲酯
將5-溴-2-羥基異菸鹼酸甲酯(1.13 g，4.87 mmol)與氯二氟乙酸鈉(0.891 g，5.84 mmol)及ACN (30 ml)一起裝入且將混合物加熱至回流隔夜。添加額外部分之氯二氟乙酸鈉(0.891 g，5.84 mmol)且將反應物加熱至回流隔夜。反應物用飽和氯化銨淬滅，用50 mL EtOAc萃取2次，且經合併之有機物用鹽水洗滌，且經硫酸鈉乾燥。在矽膠0-10% Et2 O/己烷上純化粗產物，得到呈固體狀之5-溴-2-(二氟甲氧基)異菸鹼酸甲酯。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 282/284。
步驟 2 ： 2-(5- 溴 -2-( 二氟甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 丙 -2- 醇 (I-14)
此以與上文關於實例16所說明相似的方式製備。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 282/284。
製備 2-(5- 溴 -2-( 二氟甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 丙 -2- 醇 (I-15) ： 實例 32 之 偶合搭配物
此以與上文關於實例16所描述類似的方式由3-溴-6-(三氟甲基)菸鹼酸甲酯製備。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 284/286。
製備 (5- 溴 -2-( 二氟甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 甲醇 (I-16) ： 實例 13 之 偶合搭配物

I-16以與化合物I-11之製備類似的方式由5-溴-2-(三氟甲基)異菸鹼酸甲酯及DIBAL-H製備。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 254/256。
合成(3-溴-6-環丙基吡啶-2-基)甲醇(I-17)概述於以下流程中：

步驟 1 ：合成 5- 溴 -2- 環丙基吡啶
向用氮氣之惰性氛圍淨化且維持之5 L 4頸圓底燒瓶中裝入Mg (200 g，8.33 mol，10.00當量)於四氫呋喃(1500 mL)、I2 (1 g)及溴環丙烷(400 g，3.33 mol，4.00當量)中之溶液。在65℃下攪拌反應混合物3小時，且隨後在10℃下添加至ZnCl2 (560 g，4.12 mol，5.00當量)於四氫呋喃(2000 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所得溶液2小時，且隨後添加Pd(dppf)Cl2 (20 g)、2,5-二溴吡啶(200 g，843.88 mmol，1.00當量)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜且藉由添加500 mL水淬滅。在真空下濃縮所得混合物，且隨後用3×5 L乙酸乙酯萃取。經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。藉由EtOAc/石油醚(1/2)之矽膠管柱純化殘餘物，得到呈固體狀之5-溴-2-環丙基吡啶。
步驟 2 ：合成 5- 溴 -2- 環丙基吡啶 1- 氧化物
向3 L 4頸圓底燒瓶中裝入5-溴-2-環丙基吡啶(184 g，924.62 mmol，1.00當量)於二氯甲烷(1500 mL)中之溶液。在0℃下在5分鐘內向溶液中逐份添加3-氯過氧苯甲酸(209 g，1.22 mol，1.00當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。用氫氧化鈉(20%)將溶液之pH調節至11。所得溶液用4×400 mL乙酸乙酯萃取且經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。藉由乙酸乙酯之矽膠管柱純化殘餘物，得到呈固體狀之5-溴-2-環丙基吡啶1-氧化物。
步驟 3 ：合成 3- 溴 -6- 環丙基 甲基吡啶腈
向3 L 4頸圓底燒瓶中裝入5-溴-2環丙基吡啶1-氧化物(100 g，467.29 mmol，1.00當量)於ACN (1200 mL)、TMSCN (190 g，1.92 mol，4.00當量)及TEA (192 mL，3.00 當量)中之溶液。在回流下攪拌所得溶液隔夜，且隨後用水稀釋且用4×500 mL乙酸乙酯萃取。經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。藉由乙酸乙酯/石油醚(1/50)之矽膠管柱純化殘餘物，得到呈固體狀之3-溴-6-環丙基甲基吡啶腈。
步驟 4 ：合成 3- 溴 -6- 環丙基 甲基吡啶酸
向3 L 4頸圓底燒瓶中裝入3-溴-6-環丙基甲基吡啶腈(74 g，331.84 mmol，1.00當量)及氫氧化鈉(20%，1500 mL)。在回流下攪拌所得溶液隔夜，冷卻至室溫，且隨後用3×200 mL醚萃取。用氯化氫(3 N)將經合併之水層之pH調節至4且所得溶液用4×300 mL乙酸乙酯萃取。經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。藉由乙酸乙酯/石油醚(1/5)之矽膠管柱純化殘餘物，得到呈固體狀之3-溴-6-環丙基甲基吡啶酸。
步驟 5 ：合成 (3- 溴 -6- 環丙基吡啶 -2- 基 ) 甲醇 (I-17)
向3 L 4頸圓底燒瓶中裝入3-溴-6-環丙基甲基吡啶酸(80 g，330.58 mmol，1.00當量)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液。在-5-0℃下在5分鐘內，在攪拌下向反應物中逐滴添加三乙胺(72mL，1.50 當量)，且隨後在-20℃下在攪拌下逐滴添加氯甲酸乙酯(41 g，379.63 mmol，1.30當量)。在-20℃下攪拌所得溶液60分鐘。濾出固體且在攪拌下在-10℃下向濾液中逐滴添加NaBH4 (28 g，2.00當量)於水(84 g)中之溶液。在-10℃下攪拌所得溶液額外20分鐘。反應物隨後藉由添加NH4 Cl (飽和)淬滅。所得溶液用3×1000 mL乙酸乙酯萃取且經合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。藉由石油醚/乙酸乙酯(50/1)之矽膠管柱純化殘餘物。此產生呈固體狀之化合物I-17。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 229。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d7.85 (1H, d，J = 8.1 Hz), 7.16 (1H, t), 4.98 (1H, t，J = 5.7 Hz), 4.52 (2H, d，J = 5.7 Hz)。此材料用於製備實例26。
實例10亦可根據以下程序製備：

步驟 1 ： 合成 5- 溴 -4-((( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-2-( 三氟甲基 ) 吡啶 (I-44)
在攪拌下使(5-溴-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲醇(600.0 mg，2.344 mmol)溶解於DCM/DMF (v/v 4:1，12 mL)之混合物中，且使由此獲得之溶液冷卻至0℃。添加DIEA (0.573 ml，3.28 mmol)及第三丁基二甲基氯矽烷(495 mg，3.28 mmol)，且在室溫下攪拌混合物20小時。隨後在真空中濃縮反應混合物且分配於EtOAc (30 mL)與水(30 mL)之間。有機層用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。藉由層析(Isco CombiFlash系統，使用40 g RediSep矽膠金管柱， 2-20% MeOH/DCM作為溶離劑)純化殘餘物，得到化合物I-44。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 370。
步驟 2 ： 合成 4-((( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼 -2- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 吡啶 (I-45)
抽空化合物I-44 (720.0 mg，1.944 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼戊烷)(593 mg，2.333 mmol)、1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(127 mg，0.194 mmol)及乙酸鉀(573 mg，5.83 mmol)於1,4-二噁烷(5.0 ml)中之混合物，且用氮氣灰填3次。於密封管中將混合物加熱至80℃持續2小時。在冷卻至室溫之後，經由矽藻土墊過濾反應混合物。在真空中濃縮濾液，得到溶解於二氯甲烷中之殘餘物。在用水(3×)及鹽水洗滌之後，二氯甲烷層經無水Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮，得到粗產物，其不經純化即直接用於下一步驟中。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 418。
步驟 3 ： 合成 3-(4-(4-((( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 )-N-(4- 氟苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺 (I-46)
使(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)硼酸(96 mg，0.286 mmol)、3-(4-溴苯基)-N -(4-氟苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺(I-2) (100 mg，0.286 mmol)、1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(18.61 mg，0.029 mmol)及碳酸鈉(0.286 ml，0.571 mmol)於1,4-二噁烷(2.0 mL)中之溶液經受標準鈴木交叉偶合條件，且藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/DCM，10-70%)純化粗產物，得到化合物I-46。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 561。
步驟 4 ： N -(4- 氟苯基 )-3-(4-(4-( 羥甲基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺
在0℃下向化合物I-46 (143.0 mg，0.255 mmol)於THF (5.0 ml)中之溶液中添加含氯化四-N-丁基銨之1 M THF (0.255 ml，0.255 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。在真空中蒸發溶劑且使殘餘物再溶解於二氯甲烷中。在依次用水、碳酸氫鈉飽和水溶液及鹽水洗滌之後，有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中蒸發濾液。藉由質量定向逆相層析(具有0.1% TFA改質劑之ACN/水梯度)純化粗物質，得到標題化合物。
實例 12 ： N -(4- 氟苯基 )-3-(4-(4-(2- 羥基丙 -2- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺
在氮氣下向3頸圓底燒瓶中裝入N-(4-氟苯基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺(I-9) (5 g，12.5 mmol)、2-(5-溴-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)丙-2-醇(I-12) (4 g，14 mmol)及PdCl2 (dtbpf) (0.53 g，8.15 mmol)，且燒瓶經受真空/氮氣循環三次。隨後添加乙醇(100 mL)，繼而磷酸鉀水溶液(40 mL，1 M)。使混合物再次經受真空/氮氣循環三次，且隨後在氮氣下加熱至60℃持續4小時。使混合物冷卻至室溫，轉移至分液漏斗且用水(50 mL)及二氯甲烷(100 mL)稀釋。採集有機相且水相用二氯甲烷(100 mL)再次萃取。經合併之有機萃取物用鹽水洗滌且用SiliaMetS硫醇(6.5 g)攪拌。所得懸浮液經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且濾液在減壓下濃縮至乾燥。所得粗產物藉由使用乙酸乙酯/己烷之梯度之矽膠層析純化，得到粗物質。此粗物質再懸浮於二乙醚(25 mL)中且攪拌15分鐘。濾出固體，且用二乙醚洗滌，得到標題化合物。MS (ESI+) m/z [M+H]+ : 475。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 5.49 (s, 1H), 5.24 (d, 2H), 4.91 (d, 2H), 1.25 (s, 6H)。
實例 34 ： 3-(4-(4-( 氟甲基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 )-N-(4- 氟苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺

在0℃下向N -(4-氟苯基)-3-(4-(4-(羥甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺(I-20) (70.0 mg，0.157 mmol)於DCM (3 ml)中之溶液中添加1,1,1-三氟-N,N -雙(2-甲氧基乙基)-1,4-磺醯胺。在0℃下攪拌1小時之後。小心地用NaHCO3 水溶液淬滅反應物且用乙酸乙酯萃取。濃縮有機層且藉由質量定向逆相層析(具有0.1% TFA改質劑之ACN/水梯度)純化粗物質，得到標題化合物。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 449。1 H NMR (499 MHz, DMSO-d6) d 10.07 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.65 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.60 (d, J = 46.4 Hz, 2H), 5.25 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.93 (d, J = 6.5 Hz, 2H)。
實例 35 ： 3-(4-(4-( 羥甲基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 )-N-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： 3-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼 -2- 基 ) 苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲酸甲酯 (I-48)
在攪拌下在室溫下在氮氣氛圍下向3-(4-溴苯基)氧雜環丁烷-3-甲酸甲酯(2.1 g，7.75 mmol)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼戊烷) (2.065 g，8.13 mmol)於二噁烷(30 mL)中之溶液中添加AcOK (2.281 g，23.24 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (0.567 g，0.775 mmol)。在添加完成之後，在80℃下攪拌反應混合物14小時，冷卻至室溫且用EtOAc (30 mL)稀釋。過濾混合物且濃縮濾液。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；Agela®急驟管柱矽石-CS (12 g)，在30 mL/min下0至7%乙酸乙酯/石油醚梯度之溶離劑)純化殘餘物，得到呈固體狀之化合物I-48。MS (ESI) m/z: 360 [M+ACN+H+ ]。
步驟 2 ： 製備 3-(4-(4-( 羥甲基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲酸 (I-49)
向化合物I-48 (500 mg，1.571 mmol)及(5-溴-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲醇(402 mg，1.571 mmol)於THF (6 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加K3 PO4 (1.001 g，4.71 mmol)及Pd(dtbpf)Cl2 (102 mg，0.157 mmol)。密封反應混合物且在100℃下在氮氣下攪拌，用微波促進。在100℃下攪拌0.5小時之後，使反應物冷卻至室溫且用水(10 mL)稀釋。用EtOAc (30 mL×3)萃取混合物。經合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌且經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟矽膠層析(ISCO®；Agela®急驟管柱矽石-CS (12 g)，在30 mL/min下0至27%乙酸乙酯/石油醚梯度之溶離劑)純化殘餘物，得到呈固體狀之3-(4-(4-(羥甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)氧雜環丁烷-3-甲酸甲酯。MS (ESI) m/z: 368.0 [M+H+ ]。
在室溫下在攪拌下向上文3-(4-(4-(羥甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)氧雜環丁烷-3-甲酸甲酯(520 mg，1.416 mmol)於THF (4 mL)、MeOH (4 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加LiOH (102 mg，4.25 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物14小時。在攪拌下將3 N HCl添加至混合物中直至pH約4。隨後反應物用水(5 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×5)萃取。經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌且經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到呈固體狀之化合物I-49，其不經進一步純化即用於下一步驟。MS (ESI) m/z: 354 [M+H+ ]。
步驟 3 ： 3-(4-(4-( 羥甲基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 )-N-(4-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺
在攪拌下在室溫下向化合物I-49 (30 mg，0.085 mmol)及4-(三氟甲氧基)苯胺(30 mg，0.169 mmol)於吡啶(1.0 mL)中之溶液中添加EDCI (50 mg，0.261 mmol)。在添加完成之後，在室溫下攪拌反應混合物1小時。濃縮反應混合物且藉由裝備有YMC-Actus Pro C18 150×30 5 μ管柱之GILSON 281儀器上之反相HPLC (使用水(0.1% TFA)ACN作為溶離劑)純化殘餘物。濃縮所需溶離份，且隨後凍乾，得到呈固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 513.2 [M+H+ ]。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.54 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.61 - 7.74 (m, 4 H), 7.50 (d,J = 8.3 Hz, 2 H), 7.24 (d,J = 8.3 Hz, 2 H), 5.37 (d,J = 6.6 Hz, 2 H), 5.04 (d,J = 6.6 Hz, 2 H), 4.65 (s, 2 H)。
下表中之實例36-42以類似於實例35之方式製備。
實例 43 ： 3-(4-(1H - 四唑 -5- 基 ) 苯基 ) -N-(4- 氟苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺

步驟 1 ：合成 N -(4- 氟苯基 )-3-(4- 異氰基苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺
向乾燥燒瓶中饋入含3-(4-溴苯基)-N-(4-氟苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺(I-2) (1000.0 mg，2.86 mmol)之無水DMF (10.0 ml)。向其中添加氰化鋅(671 mg，5.71 mmol)、Pd2 (dba)3 (105 mg，0.114 mmol)及dppf (79 mg，0.143 mmol)，繼而鋅粉(18.67 mg，0.286 mmol)。反應混合物隨後用氮氣淨化5分鐘。在120℃下加熱反應混合物4小時且冷卻至室溫，經由矽藻土墊過濾，其進一步用DCM洗滌。在真空中濃縮濾液且於Biotage矽石管柱(EtOAc/Hex 5至40)中純化粗物質，得到N -(4-氟苯基)-3-(4-異氰基苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 297。
步驟 2 ： 3-(4-(1H - 四唑 -5- 基 ) 苯基 )-N-(4- 氟苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺 ( 化合物 43)
將N-(4-氟苯基)-3-(4-異氰基苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺(41.0 mg，0.138 mmol)、疊氮化鈉(17.99 mg，0.277 mmol)及溴化鋅(31.2 mg，0.138 mmol)添加至水(923 µl)與2-丙醇(461 µl)之混合物中。隨後將所得懸浮液加熱至回流且攪拌隔夜。使混合物冷卻至室溫，經由矽藻土墊過濾且濃縮。藉由質量定向逆相層析(具有0.1% TFA改質劑之ACN/水梯度)純化粗物質，得到標題化合物。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 340。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d 10.03 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 8.6, 5.0 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.23 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.92 (d, J = 6.5 Hz, 2H)。
實例 44 ： N -(4- 氟苯基 )-3-(4-(5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 基 ) 苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： 合成 (Z )-N -(4- 氟苯基 )-3-(4-(N'- 羥基甲脒基 ) 苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺 (I-59)
使腈N -(4-氟苯基)-3-(4-異氰基苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺(60.0 mg，0.203 mmol)溶解於MeOH (1.0 mL)中，且隨後添加羥胺(50 wt%於水中) (0.137 mL，2.228 mmol)。將混合物加熱至60℃持續2小時。反應混合物用鹽水稀釋且用EtOAc (3×)萃取。經合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾，且在減壓下濃縮濾液，得到化合物I-59。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 330。粗物質不經純化即直接用於下一步驟中。
步驟 2 ： N -(4- 氟苯基 )-3-(4-(5-( 三氟甲基 )-1,2,4- 噁二唑 -3- 基 ) 苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺
在10℃下將TFAA (0.064 ml，0.455 mmol)添加至化合物I-59 (50.0 mg，0.152 mmol)及吡啶(0.037 ml，0.455 mmol)於甲苯(2.0 ml)中之混合物中。在添加完成之後，在110℃下攪拌混合物3小時。在冷卻至室溫之後，在減壓下濃縮混合物且將殘餘物分配於EtOAc與水之間。用EtOAc (2×)萃取水層且所採集之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥。過濾混合物且在減壓下濃縮濾液。藉由質量定向逆相層析(具有0.1% TFA改質劑之ACN/水梯度)純化粗物質，得到標題化合物。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 408。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d 10.07 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 8.5, 5.0 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.24 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.91 (d, J = 6.6 Hz, 2H)。
實例 45 ： 3-(4-(1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 苯基 )-N-(4- 氟苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： 合成 4-(3-((4- 氟苯基 ) 胺甲醯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯甲酸乙酯 (I-61)
將1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯化物二氯甲烷錯合物(152 mg，0.186 mmol)添加至含有化合物I-2 (325.0 mg，0.928 mmol)、TEA (517 µl，3.71 mmol)於EtOH (1084 µl，18.56 mmol)及DMF (4640 µl)中之攪拌溶液中。在一氧化碳下在90℃下攪拌混合物隔夜。使反應混合物冷卻至室溫，且隨後經由矽藻土墊過濾。濃縮濾液，用乙酸乙酯稀釋，用水(2×)及鹽水洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。於使用EtOAc/Hex (5至40%)作為溶離劑之Biotage管柱(矽石)中純化粗物質，得到化合物I-61。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 344。
步驟 2 ：合成 4-(3-((4- 氟苯基 ) 胺甲醯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯甲酸 (I-62)
將1 M LiOH (3.0 ml，3.00 mmol)添加至化合物I-61 (300.0 mg，0.874 mmol)於MeOH (5.0 ml)中之溶液中。在室溫下攪拌此混合物4小時且在減壓下蒸發。殘餘物用水稀釋且用鹽酸水溶液(2 N)酸化。此水性混合物用乙酸乙酯(2 × 50 ml)萃取且經合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾，且在減壓下蒸發，得到化合物I-62。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 316。
步驟 3 ： 3-(4-(1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 苯基 )-N-(4- 氟苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺
向20 mL小瓶中裝入磁性旋轉棒、化合物I-62 (50.0 mg，0.159 mmol)及DMF (1.91 ml)。在攪拌下添加HATU (60.3 mg，0.159 mmol)，且攪拌混合物幾分鐘。隨後向混合物中添加苯-1,2-二胺(17.15 mg，0.159 mmol)、DIEA (83 µl，0.476 mmol)，且在室溫下攪拌反應物4小時。反應物用50 mL乙酸乙酯稀釋，其用1 N HCl水溶液、水、鹽水及NaHCO3 飽和水溶液洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，且濃縮濾液。使殘餘物溶解於DCM中且藉由矽膠層析(12 g急驟管柱，EtOAc/己烷0-50%，15CV)純化，得到化合物I-63。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 406。
使化合物I-63溶解於MeOH (1910 µl)及乙酸(200.0 µl，3.49 mmol)中，且隨後在100℃下加熱1小時。混合物用MeOH稀釋，過濾且藉由質量導向反相HPLC (ACN/水，TFA)純化，得到標題化合物。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 388。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d 10.06 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 7.4, 4.6 Hz, 3H), 7.62 (dd, J = 8.6, 5.0 Hz, 2H), 7.51 - 7.38 (m, 2H), 7.16 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.25 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.96 (d, J = 6.6 Hz, 2H)。
分別使用酸I-62及4-氯苯二胺、吡啶-3,4-二胺、4-氟苯 -1,2-二胺、4,5-二氟苯-1,2-二胺、吡啶-2,3-二胺及5-溴吡啶-2,3-二胺，實例46-50以與實例45類似的方式製備。
實例 51 ： 3-(4-(6- 氰基 -3H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 基 ) 苯基 )-N -(4- 氟苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺

將含3-(4-(6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯基)-N-(4-氟苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺(根據實例45所描述之程序製備) (70.0 mg，0.150 mmol)、氰化鋅(42.2 mg，0.360 mmol)、鋅粉(7.05 mg，0.108 mmol)、Pd2 (dba)3 (21.95 mg，0.024 mmol)及DPPF (26.6 mg，0.048 mmol)之N,N- 二甲基乙醯胺(2.0 ml)添加至微波反應容器中。隨後在130℃下照射混合物60分鐘。使反應混合物冷卻，隨後經由矽藻土墊過濾且濃縮。藉由質量定向逆相層析(具有0.1% TFA改質劑之ACN/水梯度)純化粗物質，得到標題化合物。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 414。1 H NMR (499 MHz, DMSO-d6) d 10.05 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.63 (dd, J = 8.7, 5.0 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.24 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.94 (d, J = 6.5 Hz, 2H)。
實例 52 ： 3-(4-(6- 環丙基吡啶 -3- 基 ) 苯基 )-N -(5- 氟吡啶 -2- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： 3-(4- 溴苯基 )-N-(5- 氟吡啶 -2- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺
向100 mL小瓶中裝入磁性旋轉棒、3-(4-溴苯基)氧雜環丁烷-3-甲酸(1000.0 mg，3.89 mmol)及DMF (10.0 ml)。在室溫下在攪拌下向其中添加HATU (1775 mg，4.67 mmol)，且攪拌反應混合物幾分鐘。添加5-氟吡啶-2-胺(436 mg，3.89 mmol)及DIEA (2.038 ml，11.67 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物4小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用1 N HCl水溶液(3×)、水、鹽水及飽和NaHCO3 水溶液洗滌。有機溶液隨後經Na2 SO4 乾燥，過濾，且濃縮濾液。使粗產物於Biotage管柱DCM/EtOAc (10至100%)中純化，得到化合物I-72。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 351。
步驟 2 ： 3-(4-(6- 環丙基吡啶 -3- 基 ) 苯基 )-N -(5- 氟吡啶 -2- 基 ) 氧雜環丁烷 -3 - 甲醯胺
向化合物I-72 (50.0 mg，0.142 mmol)及1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(11.68 mg，0.013 mmol)於1,4-二噁烷(1.5 ml)中之經攪拌懸浮液中添加碳酸鈉(0.142 ml，0.285 mmol)。抽空反應混合物且用氮氣再填充三次，且隨後加熱至80℃持續4小時。使反應混合物冷卻至室溫，經由矽藻土墊過濾且濃縮。藉由質量定向逆相層析(具有0.1% TFA改質劑之ACN/水梯度)純化產物，得到標題化合物。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 390。1 H NMR (499 MHz, DMSO-d6) d 12.86 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.45 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 15.3, 6.3 Hz, 2H), 5.57 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 5.22 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 2.24 - 2.11 (m, 1H), 1.10 - 1.02 (m, 2H), 0.99 (s, 2H)。
實例 53 ： 3-(4-(3- 環丙基 -1,2,4- 噁二唑 -5- 基 ) 苯基 )-N -(4- 氟苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺

將N,N ' -羰基二咪唑(94 mg，0.579 mmol))添加至4-(3-(4-氟苯基)胺甲醯基)氧雜環丁-3-基)苯甲酸(I-62) (112.0 mg，0.355 mmol)於DCM (2.0 ml)中之攪拌混合物中，且在室溫下攪拌混合物2小時。隨後添加N'-羥基環丙烷甲脒(89 mg，0.888 mmol)且在室溫下再攪拌混合物2小時，濃縮，與甲苯共蒸發，再溶解於甲苯(2 ml)中且在110℃下加熱2小時。冷卻混合物且用水淬滅，且用乙酸乙酯(3×)萃取。經合併之有機溶離份用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發溶劑。藉由質量定向逆相層析(具有0.1% TFA改質劑之ACN/水梯度)純化粗物質，得到標題化合物。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 380。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d 10.06 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 8.6, 5.0 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.23 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.90 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.19 (tt, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 1.20 - 1.06 (m, 2H), 1.06 - 0.91 (m, 2H)。
實例 54 ： 3-(4-(4- 環丙基 -6- 側氧基嘧啶 -1(6H )- 基 ) 苯基 )-N -(4- 氟苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺

向反應容器中裝入6-環丙基嘧啶-4(1H )-酮(43.0 mg，0.316 mmol)、碘化銅(6.01 mg，0.032 mmol)、3-(4-溴苯基)-N-(4-氟苯基)氧雜環丁烷 -3-甲醯胺(I-2) (111 mg，0.316 mmol)及反式-N,N' -二甲基環己烷-1,2-二胺(8.98 mg，0.063 mmol)。此混合物隨後抽空且用氮氣回填(3次)。隨後添加乾燥脫氣1,4-二噁烷(1263 µl)且隨後在110℃下加熱混合物24小時。藉由質量定向逆相層析(具有0.1% TFA改質劑之ACN/水梯度)純化粗物質，得到標題化合物。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 406。1 H NMR (499 MHz, DMSO-d6) d 10.05 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.63 (t, J = 8.4 Hz, 4H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.44 (s, 1H), 5.23 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.91 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.36 (s, 2H), 1.95 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 1.05 - 0.71 (m, 2H)。
實例 55 ： 3-(4-(4- 環丙基 -6- 甲基 -2- 側氧基嘧啶 -1(2H )- 基 ) 苯基 )-N -(4- 氟苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺

以與實例54類似的方式製備實例55。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 420。1 H NMR (499 MHz, DMSO-d6) d 9.96 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 8.8, 5.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.17 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.82 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.37 (s, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.08 (s, 1H)。
實例 56 ： N -(4- 氟苯基 )-1-(6-(2- 苯基噁唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 環丁烷 -1- 甲醯胺

步驟 1 ： 合成 1-(6- 氯吡啶 -3- 基 )-N -(4- 氟苯基 ) 環丁烷 -1- 甲醯胺 (I-77)
向100 mL小瓶中裝入磁性旋轉棒、含1-(6-氯吡啶-3-基)環丁烷甲酸(715.0 mg，3.38 mmol)之DCM (20.0 ml)。在攪拌下添加HATU (1541 mg，4.05 mmol)且攪拌反應混合物幾分鐘。添加4-氟苯胺(375 mg，3.38 mmol)及DIEA (1.770 ml，10.13 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物4小時。反應物用乙酸乙酯稀釋且用1 N HCl (2×)、水、鹽水及NaHCO3 飽和水溶液洗滌。有機層隨後經Na2 SO4 乾燥，過濾，且濃縮。藉由使用DCM/EtOAc (10至100%)作為溶離劑之Biotage矽石管柱純化粗產物，得到化合物I-77。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 305。
步驟 2 ： N -(4- 氟苯基 )-1-(6-(2- 苯基噁唑 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 環丁烷 -1- 甲醯胺
於20 mL圓底燒瓶中使化合物I-77 (50 mg，0.164 mmol)、乙酸鈀(II)/1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵/磷酸鉀混雜物(13.46 mg，0.015 mmol)溶解於1,4-二噁烷(1.5 ml)中。添加碳酸鈉(0.164 ml，0.328 mmol)且抽空反應混合物且用氮氣再填充3次且在80℃下加熱12小時。使反應混合物冷卻，隨後經由矽藻土墊過濾。藉由質量定向逆相層析(具有0.1% TFA改質劑之ACN/水梯度)純化粗物質，得到標題化合物。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 414。
使用對應的酸酯，以類似於實例56之方式製備下表中之實例57-63。
實例 64 ： 1-(4-(4- 環丙基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 苯基 ) -N- 丙基環丁烷 -1- 甲醯胺

步驟 1 ：合成 1-(4- 溴苯基 )- N- 丙基環丁烷 -1- 甲醯胺 (I-135)
向20 mL小瓶中裝入磁性攪拌棒，在攪拌下添加含1-(4-溴苯基)環丁烷甲酸(800.0 mg，3.14 mmol)之DMF (4.0 ml)，攪拌HATU (1431 mg，3.76 mmol)及反應混合物幾分鐘。隨後添加丙-1-胺(185 mg，3.14 mmol)及DIEA (1.643 ml，9.41 mmol)，且在室溫下攪拌混合物4小時。反應物用乙酸乙酯稀釋且用1 N HCl水溶液(3×)、水、鹽水及NaHCO3 飽和水溶液洗滌。溶液隨後經Na2 SO4 乾燥，過濾，且濃縮。藉由層析(Isco CombiFlash系統，使用48 g RediSep矽膠金管柱，10-100% EtOAc/Hex作為溶離劑)純化殘餘物，得到化合物I-135。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 296。
步驟 2 ： 合成 1-(4-(4- 環丙基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 苯基 )-N- 丙基環丁烷 -1- 甲醯胺
向20 ml小瓶中添加化合物I-135 (25.0 mg，0.084 mmol)及碘化銅(1.607 mg，8.44 µmol)，繼而4-環丙基-1H-吡唑(9.13 mg，0.084 mmol)及反式-N,N'-二甲基環己烷-1,2-二胺(2.401 mg，0.017 mmol)。此混合物隨後抽空且用氮氣回填(3次)。隨後添加乾燥脫氣1,2-二噁烷(338 µl)。在110℃下加熱混合物24小時且冷卻至室溫。藉由質量定向逆相層析(具有0.1% TFA改質劑之ACN/水梯度)純化粗物質，得到標題化合物。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 324。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d 8.22 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (q, J = 6.1, 5.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 18.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.96 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 2.77 - 2.62 (m, 2H), 2.33 (dq, J = 19.2, 10.1, 9.3 Hz, 2H), 1.86 - 1.68 (m, 3H), 1.32 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 0.70 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.58 (d, J = 4.0 Hz, 2H)。
實例 65 ： 1-(4-(2-(4- 氟苯基 ) 噁唑 -4- 基 ) 苯基 )-N- 丙基環丁烷 -1- 甲醯胺

在標準鈴木偶合條件下由溴中間物I-98及(2-(4-氟苯基)噁唑-4-基)硼酸製備標題化合物。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 279。
實例 66 ： 1-(4-(6- 環丙基吡啶 -3- 基 ) 苯基 )-N- 丙基環丁烷 -1- 甲醯胺

此化合物以類似於實例64之合成的方式製備，不同之處在於使用(6-環丙基吡啶-3-基)硼酸。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 335。
實例 67 ： 1-(4-(6-(4- 氟苯基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) -N- 丙基環丁烷 -1- 甲醯胺

以類似於實例64之合成的方式製備此化合物，不同之處在於使用(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)硼酸。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 389。
實例 68 ： 1-(4-(6- 環丙基吡啶 -3- 基 ) 苯基 )-N-(5- 氟吡啶 -2- 基 ) 環丁烷 -1- 甲醯胺

步驟 1 ： 1-(4- 溴苯基 )- N-(5- 氟吡啶 -2- 基 ) 環丁烷 -1- 甲醯胺 (I-140)
向100 mL小瓶中裝入磁性旋轉棒，在攪拌下添加含1-(4-溴苯基)環丁烷甲酸(1000.0 mg，3.92 mmol)之DMF (10.0 ml)，攪拌HATU (1789 mg，4.70 mmol)及混合物幾分鐘。添加5-氟吡啶-2-胺(439 mg，3.92 mmol)、DIEA (2.054 ml，11.76 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物4小時。反應物照常處理且藉由層析(Isco CombiFlash系統，使用48 g RediSep矽膠金管柱，10-100% EtOAc/Hex作為溶離劑)純化粗物質，得到化合物I-140。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 349。
步驟 2 ： 1-(4-(6- 環丙基吡啶 -3- 基 ) 苯基 )-N-(5- 氟吡啶 -2- 基 ) 環丁烷 -1- 甲醯胺
使2-環丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶(42.1 mg，0.172 mmol)，化合物I-140 (60.0 mg，0.172 mmol)及1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(14.09 mg，0.015 mmol)及碳酸鈉(0.172 ml，0.344 mmol)於1,4-二噁烷(1.5 ml)中之混合物經受常見鈴木偶合條件。藉由質量定向逆相層析(具有0.1% TFA改質劑之ACN/水梯度)純化粗物質，得到標題化合物。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 388。1 H NMR (499 MHz, DMSO-d6) d 10.19 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 8.29 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 9.2, 4.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 2.89 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 2.25 (s, 2H), 1.83 (dt, J = 22.2, 8.5 Hz, 3H), 1.24 - 1.10 (m, 2H), 1.07 (s, 2H)。
實例 69 ： 1-(4-(6- 環丙基 -4- 氟吡啶 -3- 基 ) 苯基 )-N-(5- 氟吡啶 -2- 基 ) 環丁烷 -1- 甲醯胺

以類似於實例68之合成的方式製備此化合物，不同之處在於使用2-環丙基-4-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 406。1 H NMR (499 MHz, DMSO-d6) d 10.20 (s, 1H), 8.59 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 9.2, 4.0 Hz, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.88 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 2.20 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 1.84 (dt, J = 16.3, 8.4 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 1.02 (s, 2H)。
實例 70 ： 1-(4-(6- 環丙基 -4- 甲基吡啶 -3- 基 ) 苯基 )-N-(5- 氟吡啶 -2- 基 ) 環丁烷 -1- 甲醯胺

以類似於實例68之合成的方式製備此化合物，不同之處在於使用2-環丙基-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 402。1 H NMR (499 MHz, DMSO-d6) d 10.25 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 9.2, 4.1 Hz, 1H), 7.73 (td, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.99 - 2.72 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 1.84 (dt, J = 18.4, 8.5 Hz, 3H), 1.31 - 1.18 (m, 2H), 1.11 (s, 2H)。
實例 71 ： 1-(4-(6,7- 二氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 苯基 )-N-(5- 氟吡啶 -2- 基 ) 環丁烷 -1- 甲醯胺

步驟 1 ： 4-(1-((5- 氟吡啶 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 環丁基 ) 苯甲酸 甲 酯 (I-144)
於DCM (10.0 ml)中攪拌1-(4-(甲氧基羰基)苯基)環丁烷甲酸(2000.0 mg，8.54 mmol)及乙二醯氯(0.747 ml，8.54 mmol)，向其中添加DMF (0.2 ml)。在室溫下攪拌反應混合物4小時且在真空中濃縮，且於凍乾器中靜置隔夜。隨後將2-胺基-5-氟吡啶(957 mg，8.54 mmol)於吡啶(10.0 ml)中之混合物添加至粗物質中且使混合物冷卻至0℃。使混合物緩慢升溫至室溫且攪拌隔夜，在真空中濃縮且於biotage (SiO2 ，CH2 Cl2 /MeOH；0-10%)中純化粗物質，得到化合物I-144。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 329。
步驟 2 ： 4-(1-((5- 氟吡啶 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 環丁基 ) 苯甲酸 (I-145)
向於四氫呋喃(4.0 ml)及MeOH (1.333 ml)中含有化合物I-144 (1000.0 mg，3.05 mmol)之小瓶中添加LiOH水溶液(6.09 ml，12.18 mmol)，且在室溫下攪拌混合物24小時。蒸發有機溶劑且藉由添加HCl (1 N)使水層酸化至pH約3，隨後用DCM萃取3次。合併有機相，用鹽水洗滌，乾燥且濃縮，得到化合物I-145。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 315。
步驟 3 ： 合成 N-(6- 胺基 -2,3- 二氟苯基 )-4-(1-((5- 氟吡啶 -2- 基 ) 胺甲醯基 ) 環丁基 )- 苯甲醯胺 (I-146)
向20 mL小瓶中裝入含化合物I-145 (30.0 mg，0.095 mmol)之DMF (1.0 ml)，隨後在攪拌下添加HATU (43.6 mg，0.115 mmol)。幾分鐘後，添加1,2-二胺基-3,4-二氟苯(13.76 mg，0.095 mmol)及DIEA (0.100 ml，0.573 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物4小時。反應物用乙酸乙酯稀釋且用1 N (3×)洗滌。濃縮有機層且藉由層析(Isco CombiFlash系統，使用12 g RediSep矽膠金管柱及0-20% MeOH/DCM作為溶離劑)純化殘餘物，得到化合物I-146。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 441。
步驟 4 ： 1-(4-(6,7- 二氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 苯基 )-N-(5- 氟吡啶 -2- 基 ) 環丁烷 -1- 甲醯胺
在150℃下於微波烘箱中加熱化合物I-146 (17.0 mg，0.039 mmol)於AcOH (1.5 ml)中之溶液30分鐘。在減壓下蒸發混合物。藉由質量定向逆相層析(具有0.1% TFA改質劑之ACN/水梯度)純化粗物質，得到標題化合物。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 423。1 H NMR (499 MHz, DMSO-d6) d 10.24 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 8.09 (dd, J = 9.2, 4.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.37 (dd, J = 8.6, 3.1 Hz, 1H), 7.31 - 7.17 (m, 1H), 2.90 (dt, J = 14.6, 8.6 Hz, 2H), 2.59 - 2.53 (m, 2H), 1.86 (dt, J = 14.8, 7.4 Hz, 2H)。
實例 72 ： 1-(4-(7- 氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 苯基 )-N-(5- 氟吡啶 -2- 基 ) 環丁烷 -1- 甲醯胺

以類似於實例71之合成的方式製備標題化合物，不同之處在於使用3-氟苯-1,2-二胺。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 405。1 H NMR (499 MHz, DMSO-d6) d 10.26 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.09 (dd, J = 9.2, 4.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.66 (m, 4H), 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.92 (dt, J = 14.6, 8.6 Hz, 2H), 2.60 - 2.53 (m, 2H), 1.98 - 1.78 (m, 2H)。
實例 73 ： 1-(4-(5- 氰基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 苯基 )-N-(5- 氟吡啶 -2- 基 ) 環丁烷 -1- 甲醯胺

以類似於實例71之合成的方式製備標題化合物，不同之處在於使用3,4-二胺基苯甲腈。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 412。1 H NMR (499 MHz, DMSO-d6) d 10.25 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 9.2, 4.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.91 (dt, J = 14.6, 8.6 Hz, 2H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 1.86 (dt, J = 17.4, 8.6 Hz, 2H)。
實例 74 ： 1-(4-(4,7- 二氟 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 苯基 )-N-(5- 氟吡啶 -2- 基 ) 環丁烷 -1- 甲醯胺

以類似於實例71之合成的方式製備標題化合物，不同之處在於使用3,6-二氟苯-1,2-二胺。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 423。1 H NMR (499 MHz, DMSO-d6) d　10.25 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.09 (dd, J = 9.2, 4.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.08 - 7.00 (m, 2H), 2.91 (dt, J = 14.7, 8.6 Hz, 2H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 1.86 (dt, J = 17.2, 8.6 Hz, 2H)。
實例 75 ： 1-(4-(4,4- 二氟 -3a,4,5,6,7,7a- 六氫 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 苯基 )-N-(5- 氟吡啶 -2- 基 ) 環丁烷 -1- 甲醯胺

以類似於實例71之合成的方式製備標題化合物，不同之處在於使用(1R,2R )-3,3-二氟環己烷-1,2-二胺。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 429。1 H NMR (499 MHz, DMSO-d6) d 11.12 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.30 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 8.11 - 7.97 (m, 3H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (td, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.19 - 2.72 (m, 2H), 2.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 2.24 - 2.07 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 3H), 1.85 - 1.58 (m, 4H)。
實例 76 ： N -(4- 氟苯基 )-3-(4'-( 羥甲基 )-6'-( 三氟甲基 )-[3,3'- 二吡啶 ]-6- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： 3-(5- 溴吡啶 -2- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲腈 (I-152)
向裝備有攪拌棒之小瓶中添加5-溴-2-氟吡啶(58.5 µl，0.568 mmol)、氧雜環丁烷-3-甲腈(47.2 µl，0.625 mmol)及甲苯(2840 µl)。使反應混合物冷卻至0℃，同時在氮氣下攪拌。將含1.0 M KHMDS之THF (682 µl，0.682 mmol)緩慢添加至攪拌反應混合物中。5分鐘後，用MeOH (約5 ml)淬滅反應物。經由矽藻土墊過濾粗反應混合物，其用乙酸乙酯沖洗。在減壓下濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱層析(0-100% EtOAc/己烷)純化殘餘物。溶離所需產物且採集溶離份且在減壓下濃縮，得到化合物I-152。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 239。
步驟 2 ：製備 3-(5- 溴吡啶 -2- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲酸 (I-153)
向裝備有攪拌棒之小瓶中添加化合物I-152 (190 mg，0.795 mmol)、NaOH (127 mg，3.18 mmol)、乙醇(2660 µl)及水(1310 µl)。密封小瓶且加熱至80℃持續20小時。20小時後，在減壓下濃縮粗反應混合物。使殘餘物溶解於EtOAc中，且藉由逐滴添加1 N HCl將pH調節至約2。用水洗滌混合物。經合併之有機物經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到化合物I-153。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 258。
步驟 3 ： 製備 3-(5- 溴吡啶 -2- 基 )-N-(4- 氟苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺 (I-154)
向裝備有攪拌棒之小瓶中添加化合物I-153 (127 mg，0.493 mmol)、HATU (281 mg，0.739 mmol)及DMF (4930 µl)。添加4-氟苯胺(56.0 µl，0.591 mmol)，繼而DIEA (258 µl，1.48 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物21小時。21小時後，粗反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用飽和NaHCO3 洗滌，且用乙酸乙酯萃取水層。經合併之有機物經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-100% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到化合物I-154。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 351。
步驟 4 ： 製備 N-(4- 氟苯基 )-3-(5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺 (I-155)
向裝備有攪拌棒之小瓶中添加化合物I-154 (113 mg，0.320 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(203 mg，0.801 mmol)、乙酸鉀(94 mg，0.961 mmol)及含PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加合物(26.2 mg，0.032 mmol)之二噁烷(1600 µl)。用氮氣淨化小瓶5分鐘，且隨後密封且加熱至80℃持續23小時。經由矽藻土墊過濾粗反應混合物，其用乙酸乙酯沖洗。在減壓下濃縮經合併之有機物。殘餘物用乙酸乙酯及水稀釋，且用乙酸乙酯萃取。經合併之有機物經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。使殘餘物溶解於ACN/水中，且在凍乾器上乾燥隔夜，得到化合物I-155。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 計算值：399；實驗值：317(硼酸質量)。
步驟 5 ： N -(4- 氟苯基 )-3-(4'-( 羥甲基 )-6'-( 三氟甲基 )-[3,3'- 二吡啶 ]-6- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺
向裝備有攪拌棒之小瓶中添加化合物I-155 (17 mg，0.043 mmol)、(5-溴-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲醇(10.9 mg，0.043 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯二苯)(2'-胺基-1,1'-聯二苯-2-基)鈀(II)(3.36 mg，4.27 µmol)、磷酸三鉀(1 M水溶液) (85 µl，0.085 mmol)及THF (427 µl)。用氮氣淨化小瓶，密封，且加熱至40℃持續1小時。1小時後，經由矽藻土墊過濾粗反應混合物，其用乙酸乙酯沖洗。在減壓下濃縮反應混合物且殘餘物用乙酸乙酯稀釋，且用飽和NaCl洗滌。有機物經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(0-100% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 448。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.12 - 8.03 (m, 2H), 7.75 - 7.69 (m, 3H), 7.21 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.76 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 5.08 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.62 (d, J = 5.2 Hz, 2H)。
實例 77 ： 3-(6'-( 二氟甲氧基 )-4'-( 羥甲基 )-[3,3'- 二吡啶 ]-6- 基 )-N-(4- 氟苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺

以類似於實例76之合成的方式，由中間物I-155及(5-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基)甲醇製備標題化合物。MS (ESI)) [M+H]+ :m/z 446。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.14 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.99 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 2H), 7.67 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.20 (t,J = 8.6 Hz, 2H), 5.14 (dd,J = 80.5, 6.2 Hz, 4H), 4.52 (s, 2H)。
實例 78 ： 3-(6'-( 二氟甲氧基 )-4'-(2- 羥基丙 -2- 基 )-[3,3'- 二吡啶 ]-6- 基 )-N-(4- 氟苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺

以類似於實例76之方式製備標題化合物。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 474。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.18 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.86 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (t,J = 72 Hz, 1 H), 7.74 - 7.70 (m, 2H), 7.60 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.21 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 5.13 (dd,J = 83.1, 6.2 Hz, 4H), 1.32 (s, 6H)。
實例 79 ： N-(4- 氟苯基 )-3-(4'-(2- 羥基丙 -2- 基 )-6'-( 三氟甲基 )-[3,3'- 二吡啶 ]-6- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺

以類似於實例76之方式製備標題化合物。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 476。
實例 80 ： 3,3- 二氟 -N-(4- 氟苯基 )-1-(4-(4-( 羥甲基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 環丁烷 -1- 甲醯胺

步驟 1. 2-(4- 溴苯基 )-N-(4- 氟苯基 )-5,8- 二氧雜螺 [3.4] 辛烷 -2- 甲醯胺 (I-163)
向2-(4-溴苯基)-5,8-二氧雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸(1.0 g，3.2 mmol)於DMF (6.4 ml)中之溶液中添加4-氟苯胺(0.30 ml，3.2 mmol)及休尼格氏鹼(Hunig's base) (1.12 ml，6.4 mmol)，繼而分批添加HATU (1.58 g，4.2 mmol)。在室溫下攪拌混合物14小時。反應混合物用NaHCO3 水溶液稀釋且用EtOAc萃取。分離有機層，用水、鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮。藉由急驟層析(0-100% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到化合物I-163。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 406。
步驟 2 ： 1-(4- 溴苯基 )- N-(4- 氟苯基 )-3- 側氧基環丁烷 -1- 甲醯胺 (I-164)
向含有化合物I-163 (380 mg，0.94 mmol)之燒瓶中添加HCl (4 N於二噁烷中，2 ml)及H2 O (2 ml)。在80℃下加熱混合物2小時。使混合物冷卻，用飽和NaHCO3 中和且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，且濃縮，得到呈固體狀之化合物I-164。此材料直接用於下一步驟。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 362。
步驟 3 ： 1-(4- 溴苯基 )- 3,3- 二氟 -N-(4- 氟苯基 ) 環丁烷 -1- 甲醯胺 (I-165)
在-30℃下向化合物I-164 (127 mg，0.35 mmol)於CH2 Cl2 (2.3 ml)中之溶液中添加DAST (185 µl，1.4 mmol)。在添加之後，使反應混合物緩慢升溫至室溫且保持攪拌3小時。此時藉由添加NaHCO3 淬滅混合物，且用EtOAc萃取。分離有機層，用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮。藉由急驟層析(0-100% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到化合物I-165。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 384。
步驟 4 ： 3,3- 二氟 -N-(4- 氟苯基 )-1-(4-(4-( 羥甲基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 環丁烷 -1- 甲醯胺
抽空4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧硼-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶(98 mg，0.23 mmol)、化合物 I-165 (60 mg，0.15 mmol)、1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(15 mg，0.023 mmol)及碳酸鈉(195 µl，0.39 mmol)於1,4-二噁烷(1.0 mL)中之混合物，且用氮氣再填充3次且在氮氣下在90℃下加熱混合物2小時。使反應混合物冷卻，用水稀釋，且用EtOAc萃取。分離有機層，用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮。藉由急驟層析(0-100% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈油狀之1-(4-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-3,3-二氟-N-(4-氟苯基)環丁烷-1-甲醯胺。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 595。
在室溫下向含有1-(4-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-3,3-二氟-N-(4-氟苯基)環丁烷甲醯胺(83 mg，0.14 mmol)之燒瓶中添加TBAF (1.0 M於THF中，42 µl，0.42 mmol)及THF (0.3 ml)。混合物在室溫下保持攪拌1小時。混合物用飽和NaHCO3 稀釋且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，且濃縮。藉由急驟層析(0-100% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 480。1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6 ): δ 9.92 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.75 - 7.59 (m, 4H), 7.53 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 5.66 (t,J = 5.3 Hz, 1H), 4.55 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 3.55 (q,J = 13.2 Hz, 2H), 3.21 (q,J = 13.2 Hz, 2H)。
實例 81 ： N-(4- 氟苯基 )-1-(4-(4-( 羥甲基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 環丁烷 -1- 甲醯胺

步驟 1. 1-(4-(4-((( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 )-N-(4- 氟苯基 ) 環丁烷 -1- 甲醯胺
抽空4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶(180 mg，0.43 mmol)、 1-(4-溴苯基)-N-(4-氟苯基)環丁烷甲醯胺(100 mg，0.29 mmol)、1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵二氯化鈀(28 mg，0.043 mmol)及碳酸鈉(287 µl，0.57 mmol)於1,4-二噁烷(1.9 ml)中之混合物，且用氮氣再填充3次且在氮氣下在90℃下加熱混合物3小時。使反應混合物冷卻，用水稀釋且用EtOAc萃取。分離有機層，用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且濃縮。藉由急驟層析(0-100% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 559。
步驟 2. N-(4- 氟苯基 )-1-(4-(4-( 羥甲基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 環丁烷 -1- 甲醯胺
在室溫下向含有1-(4-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丁烷甲醯胺(107 mg，0.19 mmol)之燒瓶中添加TBAF (1.0 M於THF中，575 µl，0.575 mmol)及THF (0.3 ml)。混合物在室溫下保持攪拌1小時。混合物用飽和NaHCO3 稀釋且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，且濃縮。藉由急驟層析(0-100% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 445。1 HNMR (500 MHz, DMSO-d6: δ 9.62 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75-7.55 (m, 4H), 7.50 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 7.14 (t,J = 8.2 Hz, 2H), 5.68 (s, 1H), 4.57 (d,J = 4.3 Hz, 2H), 2.95-2.75 (m, 2H), 2.40-2.60 (m, 2H), 1.98 - 1.77 (m, 2H)。
實例 82 ： N-(4- 氟苯基 )-5-(4-(4-( 羥甲基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 螺 [2.3] 己烷 -5- 甲醯胺

步驟 1 ： 5-(4- 氯苯基 ) 螺 [ 2.3] 己烷 -5- 甲腈 (I-168)
在氮氣下將1-氯-4-氟苯(193 µl，1.8 mmol)及螺[2.3]己烷 -5-甲腈(179 µl，1.5 mmol)添加至燒瓶中，且隨後添加1.5 ml THF。向其中逐滴添加KHMDS (1 M於THF中，1.58 ml，1.58 mmol)。使其在室溫下攪拌15小時，在真空中蒸發，且隨後藉由NMR檢查轉化率。藉由層析(Isco CombiFlash系統，使用己烷及乙酸乙酯作為溶離劑)純化殘餘物，得到化合物I-168。1 H NMR (600 MHz, CDCl3 ) δ 7.46 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 7.37 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 2.96 (d,J = 12.3 Hz, 2H), 2.68 (d,J = 12.4 Hz, 2H), 0.77 - 0.69 (m, 2H), 0.60 - 0.53 (m, 2H)。
步驟 2 ： 5-(4- 氯苯基 ) 螺 [2.3] 己烷 -5- 甲酸 (I-169)
將氫氧化鋰(99 mg，4.1 mmol)添加至含有化合物I-168 (150 mg，0.69 mmol)之燒瓶中。向其中添加1 ml水及1 ml乙醇。此隨後於密封燒瓶中在氬氣下在65℃下加熱72小時。完成時，用1 M HCl (水溶液)使其呈酸性直至pH約3。隨後將其用乙酸乙酯萃取，用MgSO4 乾燥，經由矽藻土墊過濾，且隨後在真空中蒸發，得到化合物I-169，其直接用於下一步驟中。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 237。
步驟 3 ： 5-(4- 氯苯基 )-N-(4- 氟苯基 ) 螺 [ 2.3] 己烷 -5- 甲醯胺 (I-170)
將5-(4-氯苯基)螺[2.3]己烷-5-甲酸(125 mg，0.53 mmol)及HATU (221 mg，0.58 mmol)添加至具有1.5 ml DMF之小瓶中。向其中添加4-氟苯胺(55 µl，0.58 mmol)，繼而DIPEA (231 µl，1.3 mmol)。使此混合物攪拌2小時，此時使其在真空中蒸發。藉由層析(Isco CombiFlash系統，使用己烷及乙酸乙酯作為溶離劑)純化殘餘物，得到化合物I-170。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 330。
步驟 4 ： N-(4- 氟苯基 )-5-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼 -2- 基 ) 苯基 ) 螺 [2.3]- 己烷 -5- 甲醯胺 (I-171)
向乾燥圓底燒瓶中裝入化合物I-170 (118 mg，0.36 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(236 mg，0.93 mmol)、乙酸鉀(105 mg，1.1 mmol)及XPhos G3 (5%，15 mg)。隨後添加二噁烷(2.4 ml)，且其用氬氣淨化且加熱至80℃持續15小時。使反應混合物冷卻至室溫且經由矽藻土墊過濾。在真空中濃縮濾液，得到殘餘物，其經由層析(Isco CombiFlash系統，使用己烷及乙酸乙酯作為溶離劑)純化，得到化合物I-171。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 422。
步驟 5 ： N-(4- 氟苯基 )-5-(4-(4-( 羥甲基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 螺 [2.3] 己烷 -5- 甲醯胺
向裝備有攪拌棒之乾燥小瓶中裝入Xphos G3 (8.46 mg，10.00 µmol)、(5-溴-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲醇(28.2 mg，0.11 mmol)及化合物I-171 (42.1 mg，0.1 mmol)且將其置放在氮氣下。向其中添加0.50 ml THF及磷酸三鉀(1 M於H2 O中，0.200 ml，0.200 mmol)。反應混合物隨後用氬氣淨化且在70℃下加熱隔夜。使其冷卻至室溫，且隨後經由矽藻土墊過濾。藉由質量定向逆相層析(具有0.1% TFA改質劑之ACN/水梯度)純化此粗物質，得到標題化合物。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 471。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.71 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 2H), 7.63 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.49 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 7.13 (t,J = 8.3 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.04 (d,J = 11.9 Hz, 2H), 2.63 (d,J = 11.9 Hz, 2H), 0.49 (s, 4H)。
實例 83 ： 1-(4-(4,7- 二氟 -1- 氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 苯基 )-N-(4- 氟苯基 ) 環丁烷 -1- 甲醯胺

步驟 1 ： 1-(4-(4,7- 二氟 -1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 苯基 ) 環丁烷 -1- 甲酸 乙 酯 (I-173)
向小瓶中裝入4,7-二氟異苯并呋喃-1,3-二酮(184 mg，1 mmol)及1-(4-胺基苯基)環丁烷甲酸乙酯(329 mg，1.500 mmol)。向此小瓶中添加4 ml冰乙酸，且隨後用氬氣淨化小瓶且在80℃下加熱15小時。隨後在真空中濃縮反應混合物。使此粗物質溶解於DCM (10 ml)中且添加至分液漏斗中。其用飽和碳酸氫鈉洗滌且分離有機物，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。藉由層析(Isco CombiFlash系統，使用己烷及乙酸乙酯作為溶離劑)純化殘餘物，得到化合物I-173。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 386。
步驟 2 ： 1-(4-(4,7- 二氟 -1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 苯基 ) 環丁烷 -1- 甲酸 (I-174)
向小瓶中裝入化合物I-173 (200 mg，0.519 mmol)且向其中添加2 ml二噁烷。隨後添加氫氧化鋰(37.3 mg，1.557 mmol)，繼而添加2 ml水。此在室溫下攪拌2小時。隨後在真空中蒸發有機物且用1 M HCl使水層呈酸性至pH約2。此隨後用DCM (5 mL)萃取3次，用硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中蒸發。內醯胺環在此等條件下敞開，因此此粗物質隨後於小瓶中溶解於2 ml乙酸中，用氬氣淨化小瓶，且將其加熱至100℃持續15小時。隨後在真空中濃縮反應混合物。使此粗物質溶解於DCM (10 ml)中且添加至分液漏斗中。其用飽和碳酸鈉洗滌且分離有機物，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，得到直接使用的化合物I-174。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 358。
步驟 3 ： 1-(4-(4,7- 二氟 -1- 氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 苯基 ) 環丁烷 -1- 甲酸 (I-175)
在氮氣下將化合物I-174 (90 mg，0.252 mmol)及NaBH4 (10.48 mg，0.277 mmol)添加至小瓶中且置放在氮氣下。向其中添加1 ml THF及1 ml MeOH。在0℃下將此攪拌5分鐘，且隨後將其在室溫下攪拌2小時。完成時，添加2滴乙酸且將其在真空中蒸發。隨後添加5 ml DCM及5 ml飽和碳酸氫鈉，且分離有機物。將其用5 ml DCM額外萃取兩次且合併有機相，用硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中蒸發。隨後使此粗物質溶解於TFA (1 ml)中且添加三乙基矽烷(0.161 ml，1.008 mmol)。將此在室溫下攪拌30分鐘且在真空中蒸發。藉由層析(Isco CombiFlash系統，使用己烷及乙酸乙酯作為溶離劑)純化殘餘物，得到化合物I-175。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 344。
步驟 4 ： 1-(4-(4,7- 二氟 -1- 氧基異吲哚啉 -2- 基 ) 苯基 )-N -(4- 氟苯基 ) 環丁烷 -1- 甲醯胺
將化合物I-175 (17 mg，0.050 mmol)及HATU (19.77 mg，0.052 mmol)添加至具有1.5 ml DMF之小瓶中。向其中添加4-氟苯胺(5.17 µl，0.054 mmol)，繼而DIPEA (12.97 µl，0.074 mmol)。使其攪拌24小時。完成時，將其在真空中蒸發。藉由質量定向逆相層析(具有0.1% TFA改質劑之ACN/水梯度)純化粗物質，得到標題化合物。MS (ESI) [M+H]+ :m/z 437。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.49 (s, 1H), 7.85 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 7.53 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.10 (t,J = 8.3 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 2.88 - 2.80 (m, 2H), 2.50 - 2.44 (m, 2H), 1.89 - 1.77 (m, 2H)。
實例 84 ： N-(4- 氟苯基 )-3-(4'-( 羥甲基 )-6'-( 三氟甲基 )-[2,3'- 聯吡啶 ]-5- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： 2-(6- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙酸甲酯
在0℃下向2-(6-氯吡啶-3-基)乙酸(10 g，58.3 mmol)於DCM (100 mL)及MeOH (50 mL)中之攪拌溶液中添加((三甲基矽烷基)甲基)二氮烯(8.3 mL，175 mmol)。在室溫下攪拌反應物16小時，且隨後在減壓下濃縮溶劑。殘餘物用水(100 mL)稀釋，用EtOAc (100 mL × 3)萃取，且採集有機層，用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在真空中濃縮濾液。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，得到呈油狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 185.8 [M+H+ ]。
步驟 2 ： 2-(6- 氯吡啶 -3- 基 )-3- 羥基 -2-( 羥甲基 ) 丙酸 4- 甲酯
在室溫下向2-(6-氯吡啶-3-基)乙酸甲酯(7.5 g，40.4 mmol)於THF (50 mL)中之攪拌溶液中添加氫氧化鉀(0.227 g，4.04 mmol)、多聚甲醛(4.85 g，162 mmol)，且在60℃下攪拌反應物16小時。過濾混合物且在減壓下濃縮濾液。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，得到呈油狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 245.9 [M+H+ ]。
步驟 3 ： 2-(6- 氯吡啶 -3- 基 )-2-( 羥甲基 ) 丙烷 -1,3- 二醇
在0℃下向2-(6-氯吡啶-3-基)-3-羥基-2-(羥甲基)丙酸甲酯(4.6 g，18.73 mmol)於THF (50 mL)中之攪拌溶液中添加四氫硼酸鋰(1.224 g，56.2 mmol)，且在0℃下攪拌反應物5小時。混合物用MeOH (50 mL)淬滅且在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。MS ( ES I) m/z: 217.8 [M+H+ ]。
步驟 4 ： (3-(6- 氯吡啶 -3- 基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 甲醇
在0℃下向2-(6-氯吡啶-3-基)-2-(羥甲基)丙烷-1,3-二醇(1.7 g，7.81 mmol)於THF (70 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加n- BuLi(4 mL，10.0 mmol) (2.5 M)，且在0℃下攪拌混合物30分鐘。隨後在0℃下添加TsCl (1.340 g，7.03 mmol)於5 mL THF中之溶液且在0℃下繼續攪拌1小時。在0℃下將n -BuLi (3.12 mL，7.80 mmol) (2.5 M)添加至上述混合物中且在0℃下攪拌混合物額外0.5小時，且隨後加熱至60℃持續0.5小時。在冷卻至室溫之後，反應物用NH4 Cl水溶液(30 mL)淬滅，用EtOAc (30 mL×3)萃取，且採集有機層，用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，在真空中濃縮濾液。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，得到標題化合物。MS (ESI) m/z: 199.9 [M+H+ ]。
步驟 5 ： 3-(6- 氯吡啶 -3- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲酸
在室溫下向(3-(6-氯吡啶-3-基)氧雜環丁-3-基)甲醇(270 mg，1.352 mmol)於ACN (10 mL)中之攪拌溶液中依次添加TEMPO (42 mg，0.269 mmol)、含亞氯酸鈉(489 mg，5.41 mmol)之1 mL水及次氯酸鈉(1007 mg，1.352 mmol) (10%水溶液)。在室溫下攪拌混合物16小時。用2 M NaOH將反應物處理至pH 10，繼而添加10%硫代硫酸鈉(30 mL)。將混合物分配於乙酸乙酯(30 mL)與水(15 mL)之間，且水相用HCl (2 M水溶液)酸化至pH 4且用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取。有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈油狀之標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI) m/z: 214.0 [M+H+ ]。
步驟 6 ： 3-(6- 氯吡啶 -3- 基 )-N-(4- 氟苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺
在室溫下向3-(6-氯吡啶-3-基)氧雜環丁烷-3-甲酸(250 mg，1.170 mmol)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加HATU (667 mg，1.755 mmol)、Et3 N (0.5 mL，3.59 mmol)及4-氟苯胺(195 mg，1.755 mmol)且繼續攪拌16小時。處理反應混合物且藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc =1:1)純化粗物質，得到呈油狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 307.1 [M+H+ ]。
步驟 7 ： 3-(4'-((( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-6'-( 三氟甲基 )-[2,3'- 聯吡啶 ]-5- 基 )-N-(4- 氟苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺
在室溫下向3-(6-氯吡啶-3-基)-N-(4-氟苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺(30 mg，0.098 mmol)及4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶(49 mg，0.117 mmol)於二噁烷(2 mL)及水(0.4 mL)中之攪拌溶液中添加K3 PO4 (62 mg，0.292 mmol)及Pd(dtbpf)Cl2 (7 mg，10.74 µmol)。在攪拌下將混合物加熱至100℃持續15小時，且冷卻至室溫。反應混合物用乙酸乙酯(5 mL)稀釋且過濾。濾液用水(2 mL)及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc=1:1作為溶離劑)純化殘餘物，得到呈油狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 562.3[M+H+ ]。
步驟 8 ： N-(4- 氟苯基 )-3-(4'-( 羥甲基 )-6'-( 三氟甲基 )-[2,3'- 聯吡啶 ]-5- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺
在室溫下向3-(4'-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-6'-(三氟甲基)-[2,3'-聯吡啶]-5-基)-N-(4-氟苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺(21 mg，0.037 mmol)於THF (2 mL)中之攪拌溶液中添加TBAF (0.05 mL，0.050 mmol)，且在室溫下攪拌混合物16小時。在減壓下濃縮混合物且藉由裝備有管柱Phenomenex Synergi (C18 150×30 mm×4 μm)之GILSON 281儀器上之反相HPLC (使用水(0.225% FA)及ACN作為溶離劑)純化殘餘物，繼而冷凍乾燥，得到呈固體狀之標題化合物。1 H NMR (400MHz, CD3 OD) δ 8.85 ( d, 1 H ), 8.79 (s , 1 H), 8.12 (t, 2 H), 7.82 (d, 1 H), 7.60 - 7.56 (m , 2 H ), 7.07 (t , 2 H ), 5.38 (d, 2 H), 5.06 ( d, 2 H), 4.82 (s , 2 H); MS (ESI) m/z: 448.0 [M+H+ ]。
實例 85 ： N-(4- 氟苯基 )-3-(6-(2-( 羥基甲基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： 3-(6-(2-((( 第三丁基二苯基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -3- 基 )-N-(4- 氟苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺
在室溫下向3-(6-氯吡啶-3-基)-N-(4-氟苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺(42 mg，0.137 mmol)及第三丁基二苯基((2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲基)氧基)矽烷(89 mg，0.164 mmol)於二噁烷(1.0 mL)及水(0.2 mL)中之攪拌溶液中添加K3 PO4 (87 mg，0.411 mmol)及Pd(dtbpf)Cl2 (9 mg，0.014 mmol)。在攪拌下將混合物加熱至100℃持續15小時。使反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc (5 mL)稀釋且過濾。濾液用水(2 mL)及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc=1:1作為溶離劑)純化殘餘物，得到呈油狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 685.4[M+H+ ]。
步驟 2 ： N-(4- 氟苯基 )-3-(6-(2-( 羥基甲基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺
在室溫下向3-(6-(2-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)-N-(4-氟苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺(40 mg，0.058 mmol)於THF (2 mL)中之攪拌溶液中添加TBAF (0.1 mL，0.100 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。在減壓下濃縮混合物且藉由反相HPLC純化殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。1 H NMR (400MHz, CD3 OD) δ 8.80 (d, 1 H) , 8.12 (dd, 8.3 Hz , 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.71 (s, 2 H), 7.59 (dd, 9.2 Hz, 2 H), 7.10 - 7.04 (m, 2 H), 5.38 (d, 2 H), 5.06 (d , 2 H), 4.66 ( s , 2 H ); MS (ESI) m/z: 447.0 [M+H+ ]。
實例 86 ： N-(4- 氟苯基 )-3-(6-(2-(2- 羥基丙 -2- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -3- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： 2-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯甲酸 甲 酯
在室溫下向2-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(510 mg，1.802 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼戊烷) (686 mg，2.70 mmol)於二噁烷(2 mL)中之攪拌溶液中添加乙酸鉀(531 mg，5.41 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (132 mg，0.180 mmol)。在攪拌下將混合物加熱至100℃持續16小時且在減壓下濃縮溶劑。向殘餘物中添加飽和NaHCO3 以調節pH＞8且混合物用EtOAc (20 mL × 3)萃取。採集有機層，用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在真空中濃縮濾液。藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc=5:1)純化殘餘物，得到呈油狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 331.1 [M+H+ ]。
步驟 2 ： 2-(5-(3-((4- 氟苯基 ) 胺甲醯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 苯甲酸甲酯
在室溫下向3-(6-氯吡啶-3-基)-N-(4-氟苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺(30 mg，0.098 mmol)及(2-(2-(甲氧基羰基)-4-(三氟甲基)苯基)-4,5,5-三甲基 -1,3,2-二氧硼-4-基)甲基(62 mg，0.188 mmol)於二噁烷(2 mL)及水(0.4 mL)中之攪拌溶液中添加K3 PO4 (62 mg，0.292 mmol)及Pd(dtbpf)Cl2 (7 mg，10.74 µmol)。將混合物加熱至100℃持續15小時。反應混合物用EtOAc (5 mL)稀釋且過濾。濾液用水(2 mL)及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型TLC (SiO2 ，石油醚/EtOAc=1:1作為溶離劑)純化殘餘物，得到呈油狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 475.2[M+H+ ]。
步驟 3 ： N-(4- 氟苯基 )-3-(6-(2-(2- 羥基丙 -2- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯基 )- 吡啶 -3- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺
在0℃下向2-(5-(3-((4-氟苯基)胺甲醯基)氧雜環丁-3-基)吡啶-2-基) -5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(30 mg，0.063 mmol)於THF (2 mL)中之攪拌溶液中添加3 M MeMgBr (0.1 mL，0.300 mmol)。在室溫下在氮氣下攪拌反應物15小時。反應混合物用飽和NH4 Cl (10 mL，水溶液)緩慢淬滅且用EtOAc (20 mL × 3)萃取。經合併之有機層用鹽水(5 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，且在真空中濃縮。藉由裝備有Phenomenex Synergi C 18 150×30 mm×4 μm管柱之GILSON 281儀器上之反相HPLC純化粗產物，得到呈固體狀之標題化合物。1 H NMR (400MHz, CD3 OD) δ 8.74 ( d , 1 H ) , 8.16 ( dd , 8.2 Hz , 1 H ) , 7.96 ( s , 1 H ) , 7.70 ( d , 1 H ) , 7.66 ( br d , 1 H ) , 7.57 ( tdd , 6.9 Hz , 2 H ) , 7.47 ( d , 1 H ) , 7.07 ( t , 2 H ) , 5.38 ( d , 2 H ) , 5.05 ( d , 2 H ) , 1.43 ( s , 6 H ); MS (ESI) m/z: 475.2 [M+H+ ]。
實例 87 ： N-(4- 氟苯基 )-3-(4'-(2- 羥基丙 -2- 基 )-6'-( 三氟甲基 )-[2,3'- 聯吡啶 ]-5- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： 5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼 -2- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 異菸鹼酸甲酯
在室溫下向5-溴-2-(三氟甲基)異菸鹼酸甲酯(520 mg，1.831 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼戊烷) (697 mg，2.75 mmol)於二噁烷(2 mL)中之攪拌溶液中添加乙酸鉀(539 mg，5.49 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (134 mg，0.183 mmol)。在攪拌下將混合物加熱至100℃持續16小時。在減壓下濃縮混合物且添加NaHCO3 飽和溶液以將pH調節至＞8。其隨後用EtOAc (20 mL × 3)萃取且採集有機層，用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在真空中濃縮濾液。藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc =5:1)純化殘餘物，得到呈油狀之標題化合物。1 H NMR ( 500MHz, CD3 OD) δ 8.86 ( s , 1 H), 8.44 ( s , 1 H ) , 3.86 ( s , 3 H ), 1.37 - 1.32 ( m , 8 H ), 1.30 ( s , 1 H )。
步驟 2 ： 5-(3-((4- 氟苯基 ) 胺甲醯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 )-6'-( 三氟甲基 )-[2,3'- 聯吡啶 ]-4'- 甲酸甲酯
在室溫下向3-(6-氯吡啶-3-基)-N-(4-氟苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺(30 mg，0.098 mmol)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2-(三氟甲基)異菸鹼酸甲酯(48 mg，0.145 mmol)於二噁烷(2 mL)及水(0.4 mL)中之攪拌溶液中添加K3 PO4 (62 mg，0.292 mmol)及Pd(dtbpf)Cl2 (15 mg，0.023 mmol)。使反應混合物經受與步驟1相同的條件且藉由裝備有Phenomenex Synergi C 18 150×30 mm×4 μm管柱之GILSON 281儀器上之反相HPLC純化粗產物，得到呈油狀之標題化合物。MS (ESI) m/z : 475.9 [M+H+ ]。
步驟 3 ： N-(4- 氟苯基 )-3-(4'-(2- 羥基丙 -2- 基 )-6'-( 三氟甲基 )-[2,3'- 聯吡啶 ]-5- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺
在室溫下向5-(3-((4-氟苯基)胺甲醯基)氧雜環丁-3-基)-6'-(三氟甲基)-[2,3'-聯吡啶]-4'-甲酸甲酯(10 mg，0.021 mmol)於THF (2 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加甲基溴化鎂(0.1 mL，0.300 mmol) (3 M於醚中)。在室溫下攪拌反應物16小時。反應混合物用水(5 mL)稀釋，且隨後在減壓下過濾，得到殘餘物，其藉由裝備有Phenomenex Synergi C 18 150×30 mm×4 μm管柱之GILSON 281儀器上之反相HPLC純化，得到呈固體狀之標題化合物。1 H NMR ( 500MHz, CD3 OD) δ 8.83 ( d , 1 H ) , 8.57 ( s , 1 H ) , 8.19 - 8.16 ( m , 1 H ) , 8.14 ( s , 1 H ) , 7.73 ( d , 1 H ) , 7.63 - 7.60 ( m , 2 H ) , 7.60 - 7.59 ( m , 1 H ) , 7.10 ( t , 2 H ) , 5.42 ( d , 2 H ) , 5.09 ( d , 2 H ) , 2.71 ( br s , 1 H ) , 2.55 ( br s , 1 H ) , 2.07 - 2.03 ( m , 1 H ) , 1.47 ( s , 6 H ). MS (ESI) m/z: 476.2[M+H+ ]
實例 88 ： 3-(6'- 環丙氧基 -4'-( 羥甲基 )-[2,3'- 聯吡啶 ]-5- 基 )-N-(4- 氟苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： 5- 溴 -4- (( ( 第三丁基二苯基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 ) -2- 環丙氧基吡啶
在室溫下向(5-溴-2-環丙氧基吡啶-4-基)甲醇(500 mg，2.048 mmol)於DCM (10 mL)中之攪拌溶液中添加第三丁基氯二苯矽烷(619 mg，2.253 mmol)及1H-咪唑(307 mg，4.51 mmol)。在室溫下攪拌反應物16小時。混合物用水(50 mL)稀釋，用EtOAc (50 mL × 3)萃取，且採集有機層，用鹽水(20 mL)洗滌，且經Na2 SO4 乾燥。在過濾之後，在真空中濃縮濾液且藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，得到標題化合物。1 H NMR ( 400MHz , CD3 OD ) δ 8.12 ( s , 1 H ) , 7.70 - 7.63 ( m , 4 H ) , 7.48 - 7.36 ( m , 6 H ) , 7.29 ( s , 1 H ) , 4.71 ( s , 2 H ) , 4.09 ( tt , 1 H ) , 1.11 ( s , 9 H ) , 0.82 - 0.72 ( m , 4 H )
步驟 2 ： 4-((( 第三丁基二苯基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 環丙氧基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼 -2- 基 ) 吡啶
在室溫下向5-溴-4-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-2-環丙氧基吡啶(940 mg，1.948 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼戊烷) (742 mg，2.92 mmol)於二噁烷(20 mL)中之攪拌溶液中添加乙酸鉀(574 mg，5.84 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (143 mg，0.195 mmol)。在100℃下攪拌反應物16小時。在冷卻至室溫之後，混合物用EtOAc (50 mL×3)萃取，採集有機層，用鹽水(30 mL)洗滌，經乾燥Na2 SO4 ，過濾，且在真空中濃縮濾液。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 530.2 [M+H+ ]。
步驟 3 ： 3-(4'-((( 第三丁基二苯基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-6'- 環丙氧基 -[2,3'- 聯吡啶 ]-5- 基 )-N-(4- 氟苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺
在室溫下向3-(6-氯吡啶-3-基)-N-(4-氟苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺(30 mg，0.098 mmol)及4-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-2-環丙氧基 -5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶(62 mg，0.117 mmol)於二噁烷(2 mL)及水(0.4 mL)中之攪拌溶液中添加K3 PO4 (62 mg，0.292 mmol)及Pd(dtbpf)Cl2 (7 mg，10.74 µmol)。使混合物經受如上文所陳述之常見鈴木偶合條件。藉由製備型TLC (SiO2 ，石油醚/EtOAc=1:1作為溶離劑)純化粗產物，得到呈油狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 674.2[M+H+ ]。
步驟 4 ： 3-(6'- 環丙氧基 -4'-( 羥甲基 )-[2,3'- 聯吡啶 ]-5- 基 )-N-(4- 氟苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺
在室溫下向3-(4'-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-6'-環丙氧基 -[2,3'-聯吡啶]-5-基)-N-(4-氟苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺(25 mg，0.037 mmol)於THF (2 mL)中之攪拌溶液中添加四丁基氟化銨(0.1 mL，0.100 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。在減壓下濃縮溶劑且藉由裝備有Phenomenex Synergi C18管柱(150×30 mm×4 μm)之GILSON 281儀器上之反相HPLC純化殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。1 H NMR ( 400 MHz , CD3 OD ) δ 8.77 (d , 1 H), 8.27 (s , 1 H), 8.08 (dd, 1 H), 7.73 (d , 1 H), 7.58 (dd, 2 H), 7.22 (s, 1 H), 7.07 (t, 2 H), 5.37 (d, 2 H), 5.04 (d, 2 H), 4.68 (s , 2 H), 4.23 - 4.17 ( m , 1 H), 0.88 - 0.83 (m , 2 H), 0.77 (br s , 2 H). MS (ESI) m/z: 436.1 [M+H+ ]。
實例 89 ： N-(5- 氟噻唑 -2- 基 )-3-(4-(4-( 羥甲基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： 3-(4-(4-((( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲酸甲酯
在室溫下在攪拌下向3-(4-(4-(羥甲基)-6-(三氟甲基)吡啶 -3-基)苯基)氧雜環丁烷-3-甲酸甲酯(220 mg，0.599 mmol)及咪唑(82 mg，1.198 mmol)於DMF (2.0 mL)中之溶液中添加TBS-Cl (108 mg，0.719 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物14小時。反應物用水(15 mL)稀釋且用EtOAc (15 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 482.3 [M+H+ ]。
步驟 2 ： 3-(4-(4-((( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲酸鉀
在攪拌下在室溫下在氮氣下，向3-(4-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)氧雜環丁烷-3-甲酸甲酯(168 mg，0.349 mmol)於THF (5.0 mL)中之溶液中添加TMSOK (50 mg，0.390 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物14小時。濃縮溶劑，得到呈固體狀之標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI) m/z: 468.3 [M+H+ ]。
步驟 3 ： 3-(4-(4-((( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 )-N-(5- 氟噻唑 -2- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺
在攪拌下在0℃下向3-(4-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基) -6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)氧雜環丁烷-3-甲酸鉀(15 mg，0.030 mmol)及5-氟噻唑-2-胺(8 mg，0.068 mmol)於吡啶(0.5 mL)中之溶液中添加POCl3 (0.03 mL，0.326 mmol)，且在0℃下攪拌所得混合物1小時。藉由添加飽和Na2 CO3 (1.0 mL)淬滅反應物且隨後用水(5 mL)稀釋且用EtOAc (5 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(5 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI) m/z: 568.1 [M+H+ ]。
步驟 4 ： N-(5- 氟噻唑 -2- 基 )-3-(4-(4-( 羥甲基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺
在攪拌下在室溫下向3-(4-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺(16 mg，0.028 mmol)於THF (2.0 mL)、水(1.0 mL)及MeOH (2.0 mL)中之溶液中添加LiOH (5 mg，0.209 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。藉由添加1 N HCl直至pH約7淬滅反應物，且濃縮。藉由裝備有Xtimate C18管柱(150×25mm×5 μm)之GILSON 281儀器上之反相HPLC (使用水及ACN作為溶離劑)純化殘餘物，繼而凍乾，得到呈固體狀之標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.53 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.56 - 7.65 (m, 2 H), 7.50 (d, 2 H), 7.09 (d, 1 H), 5.34 (d, 2 H), 5.06 (d, 2 H), 4.64 (s, 2 H). MS (ESI) m/z: 453.9 [M+H+ ]。
以類似於實例89之方式製備下表中之實例90-93。
實例 94 ： N-(4- 氟苯基 )-1-(4'-( 羥甲基 )-6'-( 三氟甲基 )-[3,3'- 二吡啶 ]-6- 基 ) 環丁烷甲醯胺

步驟 1 ： 1-(5- 溴吡啶 -2- 基 ) 環丁烷甲酸
在攪拌下在室溫下在氮氣下，向1-(5-溴吡啶-2-基)環丁腈(2.0 g，8.44 mmol)於水(2 mL)及EtOH (15 mL)中之溶液中添加NaOH (1.687 g，42.2 mmol)，且在85℃下攪拌反應混合物18小時。使反應物冷卻至室溫且濃縮。用DCM (20 mL)稀釋殘餘物且過濾。在攪拌下使濾餅懸浮於EtOAc (20 mL)及水(20 mL)中，隨後添加3 N HCl直至pH約3及所有固體溶解。混合物用EtOAc (20 mL×2)萃取，合併有機層，用鹽水(60 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到呈油狀之標題化合物，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ESI) m/z: 257.9 [M+H+ ]。
步驟 2 ： 1-(5- 溴吡啶 -2- 基 )-N-(4- 氟苯基 ) 環丁烷甲醯胺
在室溫下向1-(5-溴吡啶-2-基)環丁烷甲酸(2.16 g，8.43 mmol)及DIEA (4.72 mL，27.0 mmol)於DCM (20 mL)中之攪拌溶液中添加HATU (4.11 g，10.80 mmol)及4-氟苯胺(1.0 g，9.00 mmol)。在室溫下攪拌反應物2小時。將反應混合物倒入水(100 mL)中且用EtOAc (15 mL × 3萃取。經合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 350.8 [M+H+ ]。
步驟 3 ： N-(4- 氟苯基 )-1-(5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環丁烷甲醯胺
在攪拌下在室溫下在氮氣下，向1-(5-溴吡啶-2-基)-N-(4-氟苯基)環丁烷甲醯胺(500 mg，1.432 mmol)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼戊烷) (545 mg，2.148 mmol)於二噁烷(20 mL)中之溶液中添加KOAc (281 mg，2.86 mmol)及Pd(dtbpf)Cl2 (47 mg，0.072 mmol)。在90℃下攪拌反應混合物14小時。在冷卻至室溫且用水(30 mL)稀釋之後，用EtOAc (30 mL×3)萃取混合物。經合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌且經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 315.0(對應硼酸之質量)。
步驟 4 ： N-(4- 氟苯基 )-1-(4'-( 羥甲基 )-6'-( 三氟甲基 )-[3,3'- 聯吡啶 ]-6- 基 ) 環丁烷甲醯胺
在室溫下向N-(4-氟苯基)-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-基)環丁烷甲醯胺(50 mg，0.126 mmol)於1,4-二噁烷(1 mL)及水(0.2 mL)中之溶液中添加Pd(dtbpf)Cl2 (8 mg，0.012 mmol)、(5-溴-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲醇(33 mg，0.129 mmol)及磷酸鉀(80 mg，0.379 mmol)。在100℃下於微波中攪拌反應物0.5小時。移除溶劑，且殘餘物用水(5 mL)稀釋且用EtOAc (5 mL × 3)萃取。採集有機層，用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在真空中濃縮濾液。藉由裝備有Waters XSELECT C18管柱(150x30mmx5um)之GILSON 281儀器上之反相HPLC (使用水(0.1% TFA)-ACN作為溶離劑)純化反應混合物，繼而凍乾，得到呈固體狀之標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.71 (d, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.02 (br d, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.51 - 7.58 (m, 2 H), 7.03 (t, 2 H), 4.66 (s, 2 H), 2.91 - 3.09 (m, 2 H), 2.71 - 2.88 (m, 2 H), 1.93 - 2.16 (m, 2 H). MS (ESI) m/z: 446.0 [M+H+ ]。
實例 95 ： N-(4- 氟苯基 )-1-(4'-(1- 羥基環丁基 )-6'-( 三氟甲基 )-[3,3'- 聯吡啶 ]-6- 基 ) 環丁烷甲醯胺

步驟 1 ： 1-(5- 溴 -2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 ) 環丁醇
在-60℃下在氮氣下向5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(1 g，4.42 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中逐滴添加LDA (2.4 mL，4.87 mmol)。3小時後，在-60℃下逐滴添加環丁酮(0.372 g，5.31 mmol)，在此溫度下攪拌混合物1小時，且使其升溫至室溫。反應物用NH4 Cl飽和水溶液(10 mL)淬滅且用EtOAc (15 mL×2)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 295.9, 297.9 [M+H+ ]。
步驟 2 ： N-(4- 氟苯基 )-1-(4'-(1- 羥基環丁基 )-6'-( 三氟甲基 )-[3,3'- 聯吡啶 ] -6- 基 ) 環丁烷甲醯胺
在攪拌下在室溫下在氮氣下，向N-(4-氟苯基)-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-基)環丁烷甲醯胺(50 mg，0.126 mmol)及1-(5-溴-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)環丁醇(45 mg，0.152 mmol)於THF (2.0 mL)及水(0.2 mL)中之溶液中添加K3 PO4 (80 mg，0.379 mmol)及Pd(dtbpf)Cl2 (8 mg，0.012 mmol)。在90℃下攪拌反應混合物14小時。使反應物冷卻至室溫，用水(5 mL)稀釋，且用EtOAc (5 mL×3)萃取混合物。經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由裝備有YMC-Actus Pro C18管柱(150×30×5 μm)之GILSON 281儀器上之反相HPLC (使用水(0.1% TFA)及ACN作為溶離劑)純化殘餘物，繼而凍乾，得到呈固體狀之標題化合物。1 H NMR (400 MHz,CD3 OD) δ 8.79 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.14 (dd, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.53 (dd, 2 H), 7.03 (t,J =8.8 Hz, 2 H), 2.93 - 3.04 (m, 2 H), 2.74 - 2.84 (m, 2 H), 2.27 - 2.39 (m, 2 H), 1.91 - 2.13 (m, 5 H), 1.62 (br d, 1 H). MS (ESI) m/z: 486.3 [M+H+ ]。
以類似於實例95之方式製備下表中之實例96-97。
實例 98 ： N-(4- 氟苯基 )-3-(4-(3-( 羥甲基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： 2- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 菸鹼醛
在-78℃下向3-溴-2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(3 g，11.52 mmol)於甲苯(60 mL)中之攪拌溶液中添加n- BuLi (6 mL，15.00 mmol) (2.5 M己烷)，且在-78℃下攪拌反應物1.5小時。隨後在-78℃下添加DMF (1.2 mL，15.5 mmol)，且在-78℃下攪拌所得混合物0.5小時。反應物用HCl (1 M) (60 mL)淬滅，隨後用EtOAc (50 mL×2)萃取。採集有機層，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在真空中濃縮濾液。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，得到呈油狀之標題化合物。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 10.44 - 10.51 (m, 1 H) 8.87 (d, 1 H) 8.47 (d, 1 H)
步驟 2 ： (2- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲醇
在0℃下向2-氯-5-(三氟甲基)菸鹼醛(780 mg，3.72 mmol)於MeOH (5 mL)中之攪拌溶液中添加NaBH4 (141 mg，3.72 mmol)且在下攪拌反應物0℃持續1小時。反應混合物用飽和NH4 Cl (5 mL)淬滅，隨後用EtOAc (5 mL×2)萃取。採集有機層，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在真空中濃縮濾液。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，得到呈油狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 212.0 [M+H+ ]。
步驟 3 ： N-(4- 氟苯基 )-3-(4-(3-( 羥甲基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺
在室溫下向(2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲醇(40 mg，0.189 mmol)及N-(4-氟苯基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基-)氧雜環丁烷-3-甲醯胺(75 mg，0.189 mmol)於THF (2 mL)及水(0.4 mL)中之攪拌溶液中添加K3 PO4 (120 mg，0.567 mmol)及Pd(dtbpf)Cl2 (13 mg，0.020 mmol)。在80℃下攪拌反應物16小時。在冷卻至室溫之後，反應混合物用水(2 mL)稀釋，且用EtOAc (2 mL×2)萃取。採集有機層，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在真空中濃縮濾液。藉由裝備有Boston Green ODS管柱(150×30×5 μm)之GILSON 281儀器上之反相HPLC (使用水(0.1% TFA)-CH3 CN作為溶離劑)純化殘餘物，繼而濃縮(低於50℃)，得到呈油狀之標題化合物。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 8.85 (br s, 1 H) 8.38 (s, 1 H) 7.63 - 7.70 (m, 4 H) 7.52 - 7.61 (m, 2 H) 7.00 - 7.10 (m, 2 H) 5.36 (d, 2 H) 5.04 (d, 2 H) 4.67 (s, 2 H). MS (ESI) m/z: 447.0 [M+H+ ]。
實例 99 ： N-(4- 氟苯基 )-3-(4-(4-(1- 羥基環丁基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺

向N-(4-氟苯基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺(35 mg，0.088 mmol)及1-(5-溴-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)環丁醇(30 mg，0.101 mmol)於THF (2.0 mL)及水(0.2 mL)中之溶液中添加K3 PO4 (56 mg，0.264 mmol)及Pd(dtbpf)Cl2 (6 mg，9.21 µmol)。密封反應混合物且在100℃下於微波中攪拌0.5小時。使反應物冷卻至室溫且用水(5 mL)稀釋。混合物用EtOAc (5 mL×3)萃取，經合併之有機層用鹽水(5 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由裝備有YMC-Actus Pro C18管柱(150×30×5 μm)之GILSON 281儀器上之反相HPLC (使用水(0.1% TFA)及ACN作為溶離劑)純化殘餘物，繼而凍乾，得到呈固體狀之標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.52 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.52 - 7.64 (m, 6 H), 6.98 - 7.13 (m, 2 H), 5.36 (d, 2 H), 5.03 (d, 2 H), 2.22 - 2.32 (m, 2 H), 2.02 - 2.12 (m, 1 H), 1.93 - 2.01 (m, 2 H), 1.52 - 1.62 (m, 1 H). MS (ESI) m/z: 487.0[M+H+ ]。
實例 100 ： N-(4- 氟苯基 )-3-(4-(4-(1- 羥基環丙基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： 1- 乙氧基環丙醇
在攪拌下在室溫下向(1-乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(5.0 g，28.7 mmol)於MeOH (35 mL)中之溶液中添加4.0 M HCl (0.07 mL，0.274 mmol，於MeOH中)。在室溫下攪拌反應混合物14小時。移除溶劑且在減壓(65℃，10-12毫巴)下藉由蒸餾純化殘餘物，得到呈油狀之標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 3.76 (q, 2 H), 3.14 (br s, 1 H), 1.22 (t, 3 H), 0.91 - 0.99 (m, 4 H)。
步驟 2 ： 1-(5- 氯 -2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 ) 環丙 -1- 醇
在0℃下在氮氣下向5-氯-2-(三氟甲基)吡啶(2.0 g，11.02 mmol)於THF (8 mL)中之溶液中逐滴添加TMPMgCl·LiCl (12.12 mL，12.12 mmol)。在室溫下攪拌混合物0.5小時。同時，在0℃下向含有1-乙氧基環丙醇(1.238 g，12.12 mmol)於THF (12.0 mL)中之溶液之單獨燒瓶中逐滴添加甲基溴化鎂(4.04 mL，12.12 mmol)，且在0℃下攪拌所得白色懸浮液10分鐘。隨後將上述有機鋰溶液添加至此懸浮液中且在環境溫度下攪拌所得反應混合物30分鐘，繼而在40℃下攪拌14小時。使反應物冷卻至0℃且藉由減緩添加飽和NH4 Cl (25 mL)淬滅。用EtOAc (20 mL)稀釋混合物，且過濾。用EtOAc (15 mL×3)萃取濾液。經合併之有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠管柱層析，使用石油醚/EtOAc (20:1-10:1)作為溶離劑純化殘餘物，得到粗產物，其藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯4:1作為溶離劑)進一步純化，得到呈油狀之1-(5-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)環丙醇。MS (ESI) m/z: 238 [M+H+ ]，
步驟 3 ： N-(4- 氟苯基 )-3-(4-(4-(1- 羥基環丙基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺
在攪拌下在室溫下在氮氣下，向1-(5-氯-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)環丙醇(10 mg，0.042 mmol)及N-(4-氟苯基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺(17 mg，0.043 mmol)於二噁烷(1.0 mL)及水(0.1 mL)中之溶液中添加碳酸鈉(18 mg，0.170 mmol)及Pd(dtbpf)Cl2 (3 mg，4.60 µmol)。將混合物密封且藉由微波促進加熱至100℃持續40分鐘，且隨後冷卻至室溫。經冷卻之混合物用水(2 mL)稀釋且用EtOAc (5 mL×3)萃取。濃縮經合併之有機層且藉由裝備有Xtimate C18 (150×25 mm×5 μm)管柱之GILSON 281儀器上之反相HPLC (使用水(10 mM NH4 HCO3 )及ACN作為溶離劑)純化殘餘物，繼而凍乾，得到呈固體狀之標題化合物。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.62 - 8.74 (m, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.67 - 7.72 (m, 1 H), 7.71 (d,J =8.2 Hz, 1 H), 7.49 (d,J =8.2 Hz, 2 H), 7.41 (t,J =6.4 Hz, 2 H), 6.97 - 7.07 (m, 3 H), 5.43 (d,J =6.0 Hz, 2 H), 5.12 (d,J =6.0 Hz, 2 H), 2.48 (s, 1 H), 1.05 - 1.16 (m, 2 H), 0.79 - 0.89 (m, 2 H). MS (ESI) m/z: 473.1[M+H+ ]。
以類似於實例100之方式製備下表中之實例101-102。
實例 103 ： 5-(4-(3-((4- 氟苯基 ) 胺甲醯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-N- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 異菸鹼醯胺

步驟 1 ： 5-(4-(3-((4- 氟苯基 ) 胺甲醯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-2-( 三氟甲基 ) 異菸鹼酸甲酯
在室溫下向N-(4-氟苯基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺(200 mg，0.503 mmol)於二噁烷(2.5 mL)及水(0.5 mL)中之溶液中添加Pd(dtbpf)Cl2 (32.8 mg，0.050 mmol)、5-溴-2-(三氟甲基)異菸鹼酸甲酯(143 mg，0.503 mmol)及磷酸鉀(321 mg，1.510 mmol)。使混合物經受典型的鈴木偶合條件及處理程序，得到粗產物，藉由急驟矽膠層析純化，得到呈油狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 475.2 [M+H+ ]。
步驟 2 ： 5-(4-(3-((4- 氟苯基 ) 胺甲醯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 ) -2-( 三氟甲基 ) 異菸酸
在室溫下向5-(4-(3-((4-氟苯基)胺甲醯基)氧雜環丁-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼酸甲酯(150 mg，0.316 mmol)於THF (5 mL)及水(2.5 mL)中之溶液中添加LiOH (15 mg，0.626 mmol)。在室溫下攪拌反應物3小時。移除溶劑且用6 M HCl使殘餘物酸化至pH=3。水性混合物用EtOAc (20 mL × 3)萃取，在萃取期間將鹽水添加至水層中。經合併之有機物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮，得到呈油狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 461.2[M+H+ ]。
步驟 3 ： 5-(4-(3-((4- 氟苯基 ) 胺甲醯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-N- 甲基 -2-( 三氟甲基 ) 異菸鹼醯胺
在室溫下向5-(4-(3-((4-氟苯基)胺甲醯基)氧雜環丁-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸酸(120 mg，0.261 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加TEA (0.2 mL，1.435 mmol)、HATU (99 mg，0.261 mmol)及甲胺鹽酸鹽(18 mg，0.267 mmol)。在室溫下攪拌反應物16小時。反應物用水(40 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌且經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由使用Phenomenex Synergi C18 150×30 mm×4 μm且用水(0.1% TFA)-ACN溶離之反相HPLC，來純化殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.80 (s, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 7.60 - 7.64 (m, 2 H) 7.52 - 7.58 (m, 4 H) 7.04 (t, 2 H) 5.34 (d, 2 H) 5.01 (d, 2 H) 2.70 - 2.74 (m, 3 H). MS (ESI) m/z: 474.2[M+ H+ ]。
以類似於實例103之方式製備下表中之實例104。
實例 105 ： (R)-3-(4-(4-(1- 胺基 -2,2,2- 三氟乙基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 )-N-(4- 氟苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： 5- 溴 -2-( 三氟甲基 ) 異菸鹼醛
在-60℃下在氮氣下向二異丙基胺(1.343 g，13.27 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中逐滴添加丁基鋰(4.60 mL，11.50 mmol)。1小時後，在-60℃下逐滴添加含5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(2.0 g，8.85 mmol)之THF (5 mL)，且在此溫度下攪拌混合物1小時。將DMF (3.43 mL，44.2 mmol)添加至上述混合物中且在-60℃下再攪拌溶液1小時。用飽和NH4 Cl水溶液(100 mL)淬滅反應物且用EtOAc (20 mL×2)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，得到呈油狀之標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.4 (s, 1 H), 9.0 (s, 1 H), 8.1 (s, 1 H)。
步驟 2 ： (R,E)-N-((5- 溴 -2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 ) 亞甲基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺
在室溫下向5-溴-2-(三氟甲基)異菸鹼醛(721 mg，2.84 mmol)於CH2 Cl2 (20 mL)中之攪拌溶液中添加(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(344 mg，2.84 mmol)及Cs2 CO3 (1110 mg，3.41 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物15小時。濃縮反應物以移除CH2 Cl2 ，且隨後用水(30 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL×2)萃取。採集有機層，用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在過濾之後，在真空中濃縮濾液。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.9 - 9.0 (m, 2 H), 8.2 (s, 1 H), 1.3 (s, 9 H)。
步驟 3 ： (R)-N-(1-(5- 溴 -2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺
在室溫下向(R,Z)-N-((5-溴-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(659 mg，1.845 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中添加TBAT (1195 mg，2.214 mmol)。在室溫下攪拌反應物0.5小時。隨後使混合物冷卻至-60℃且向其中添加三甲基(三氟甲基)矽烷(1312 mg，9.22 mmol)，且在-60℃下繼續攪拌2小時。混合物用NH4 Cl水溶液(15 mL)淬滅，用EtOAc (30 mL×2)萃取，且採集有機層，用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在真空中濃縮濾液。藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 467.8 [M+ACN+H+ ]。
步驟 4 ： (R)-1-(5- 溴 -2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 ) -2,2,2- 三氟乙胺鹽酸鹽
在室溫下向(R)-N-(1-(5-溴-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(90 mg，0.211 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之攪拌溶液中添加4 M HCl (5 mL，20.00 mmol，於二噁烷中)。在室溫下攪拌反應物15小時。在真空中濃縮溶劑，得到呈固體狀之標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI) m/z: 363.8 [M +ACN+H+ ]。
步驟 5 ： (R)-3-(4-(4-(1- 胺基 -2,2,2- 三氟乙基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 )-N-(4- 氟苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺
在室溫下向(R)-1-(5-溴-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-2,2,2-三氟乙胺鹽酸鹽(76 mg，0.211 mmol)於1,4-二噁烷(2.5 mL)及水(0.5 mL)中之攪拌溶液中添加N-(4-氟苯基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺(101 mg，0.254 mmol)、K3 PO4 (135 mg，0.634 mmol)及Pd(dtbpf)Cl2 (16 mg，0.025 mmol)。使混合物經受常見鈴木偶合及處理條件，得到粗標題化合物，其藉由裝備有Waters XSELECT C18 150×30 mm×5 μm管柱之GILSON 281儀器上之HPLC (使用水(0.1% TFA)-CH3 CN作為移動相)純化，得到呈固體狀之標題化合物。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 8.7 (s, 1 H), 8.0 (s, 1 H), 7.4 - 7.5 (m, 6 H), 7.1 (br s, 1 H), 7.0 (t, 2 H), 5.4 (t, 2 H), 5.1 (dd, 2 H), 4.6 (q, 1 H). MS (ESI) m/z: 514.2 [M+H+ ]。
實例 106 ： (S)-3-(4-(4-(1- 胺基 -2,2,2- 三氟乙基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 )-N-(4- 氟苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： (S,E)-N-((5- 溴 -2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 ) 亞甲基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺
此化合物以與實例105類似的方式製備，不同之處在於使用(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。MS (ESI) m/z: 400.1 [M+ACN+H+ ]。
步驟 2 ： N-((S)-1-(5- 溴 -2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 )-2,2,2- 三氟乙基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺
以與實例105類似的方式製備此化合物。MS (ESI) m/z: 470.1[M+ACN+H+ ]。
步驟 3 ： (S)-1-(5- 溴 -2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 基 ) -2,2,2- 三氟乙胺鹽酸鹽
類似於實例105之步驟3預先形成水解物。MS (ESI) m/z: 364.0 [M+ACN+H+ ]。
步驟 5 ： (S)-3-(4-(4-(1- 胺基 -2,2,2- 三氟乙基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 )-N-(4- 氟苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺
以與實例105類似的方式製備標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.7 (s, 1 H), 8.0 (s, 1 H), 7.4 - 7.5 (m, 6 H), 7.1 (br s, 1 H), 7.0 (br t, 2 H), 5.4 (t, 2 H), 5.1 - 5.2 (m, 2 H), 4.6 (q, 1 H). MS (ESI) m/z: 514.1 [M+H+ ]。
實例 107 ： N-(4- 氟苯基 )-3-(4-(3-(2- 羥基丙 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： 2- 氯 -5-( 三氟甲基 ) 菸鹼酸甲酯
在-20℃下向2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-甲酸(2 g，8.87 mmol)於THF (5 mL)及MeOH (5 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加(三甲基矽烷基)重氮甲烷(8.87 mL，17.73 mmol) (2 M於己烷中)，且在-20℃下攪拌反應物2小時。在減壓下濃縮溶劑且藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，得到呈油狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 242.2 [M+H+ ]
步驟 2 ： 2-(4-(3-((4- 氟苯基 ) 胺甲醯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 ) -5-( 三氟甲基 ) 菸鹼酸甲酯
在室溫下向2-氯-5-(三氟甲基)菸鹼酸甲酯(100 mg，0.417 mmol)及N-(4-氟苯基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺(166 mg，0.417 mmol)於THF (2 mL)中之攪拌溶液中添加Pd(dtbpf)Cl2 (28 mg，0.043 mmol)及磷酸鉀(266 mg，1.252 mmol)。在80℃下攪拌混合物2小時。在冷卻至室溫之後，反應混合物用水(2 mL)稀釋，用EtOAc (1 mL×2)萃取，且採集有機層，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥。在過濾之後，在真空中濃縮濾液。藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈油狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 474.9 [M+H+ ]。
步驟 3 ： N-(4- 氟苯基 )-3-(4-(3-(2- 羥基丙 -2- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺
在0℃下向甲基溴化鎂(0.1 mL，0.300 mmol) (3 M於己烷中)於THF (0.5 mL)中之攪拌溶液中添加含2-(4-(3-((4-氟苯基)胺甲醯基)氧雜環丁-3-基)苯基)-5-(三氟甲基)菸鹼酸甲酯(50 mg，0.105 mmol)之THF (0.5 mL)。在0℃下攪拌混合物2小時。反應物用NH4 Cl (3 mL)淬滅，用水(2 mL)稀釋，且用EtOAc (5 mL×2)萃取。採集有機層，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在過濾之後，在真空中濃縮濾液。在凍乾之後，藉由裝備有YMC-Actus Pro C18 150×30×5 μ管柱之GILSON 281儀器上之反相HPLC (使用水(0.1% TFA)-CH3 CN作為溶離劑)純化殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 8.75 - 8.80 (m, 1 H) 8.68 (d, 1 H) 7.60 - 7.65 (m, 2 H) 7.52 - 7.58 (m, 2 H) 7.45 - 7.51 (m, 2 H) 7.01 - 7.12 (m, 2 H) 5.37 (d, 2 H) 5.05 (d, 2 H) 1.33 - 1.43 (m, 6 H). MS (ESI) m/z: 475.2 [M+H+ ]
實例 108 ： 3-(4-(5- 環丙氧基 -3-( 羥甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苯基 )-N-(4- 氟苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： 2- 溴 -5- 環丙氧基 -3- 甲基吡啶
在室溫下向6-溴-5-甲基吡啶-3-醇(500 mg，2.66 mmol)、溴環丙烷(1287 mg，10.64 mmol)及碘化鉀(50 mg，0.301 mmol)於DMF (4.0 mL)中之溶液中添加碳酸銫(1300 mg，3.99 mmol)。密封反應容器且於微波中在150℃下在氮氣下加熱1小時。使反應混合物冷卻至室溫且倒入水(20.0mL)中且用乙酸乙酯(10.0 mL × 3)萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，得到呈油狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 229.9[M+H+ ]。
步驟 2 ： 2- 溴 -5- 環丙氧基菸酸
在室溫下向2-溴-5-環丙氧基-3-甲基吡啶(160 mg，0.701 mmol)於水(10.0 mL)中之攪拌混合物中逐份添加KMnO4 (443 mg，2.81 mmol)。在100℃下攪拌反應混合物3小時。隨後經由矽藻土墊趁熱過濾所得混合物，使濾液冷卻且用EtOAc (5 mL × 3)洗滌。水層用6 N HCl酸化至pH=4，濃縮至較小體積(5 mL)且用EtOAc (10 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在真空中濃縮，得到呈固體狀之粗標題化合物。MS (ESI) m/z: 259.9 [M+H+ ]。
步驟 3 ： (2- 溴 -5- 環丙氧基吡啶 -3- 基 ) 甲醇
在0℃下向2-溴-5-環丙氧基菸酸(30 mg，0.116 mmol)於THF (2.0 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加BH3 ·THF (0.50 mL，0.500 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物15小時。混合物小心地用MeOH (5 mL)淬滅，隨後在真空中濃縮。藉由製備型TLC純化殘餘物，得到呈油狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 243.9 [M+H+ ]。
步驟 4 ： 3-(4-(5- 環丙氧基 -3-( 羥甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苯基 )-N-(4- 氟苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺
在室溫下向N-(4-氟苯基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺(41 mg，0.103 mmol)於二噁烷(2.0 mL)及水(0.4 mL)中之攪拌溶液中添加K3 PO4 (65 mg，0.306 mmol)及Pd(dtbpf)Cl2 (7 mg，10.74 µmol)。使反應物經受典型的鈴木偶合及處理程序，得到粗產物，其藉由裝備有Phenomenex Synergi C18管柱(250×21.2 mm×4 µm)之GILSON 281儀器上之反相HPLC (使用水(0.2%甲酸)及ACN作為溶離劑)純化，繼而冷凍乾燥，得到呈固體狀之標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.34 (d, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.52 - 7.68 (m, 6 H), 7.06 (t, 2 H), 5.36 (d, 2 H), 5.04 (d, 2 H), 4.59 (s, 2 H), 4.02 (dt, 1 H), 0.79 - 0.96 (m, 4 H). MS (ESI) m/z: 435.1 [M+H+ ]。
實例 109 ： 3-(4-(5- 環丙氧基 -3-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苯基 )-N-(4- 氟苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： 2- 溴 -5- 環丙氧基 菸鹼酸甲酯
在0℃下向2-溴-5-環丙氧基菸酸(0.11 g，0.426 mmol)於DCM (5 mL)及MeOH (2.5 mL)中之攪拌溶液中添加((三甲基矽烷基)甲基)二氮烯(0.64 mL，1.280 mmol)，且在室溫下攪拌混合物15小時。在減壓下濃縮溶劑且藉由Pre-TLC (石油醚/EtOAc =2:1)純化殘餘物，得到呈油狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 271.8&273.8 [M+H+ ]。
步驟 2 ： 5- 環丙氧基 -2-(4-(3-((4- 氟苯基 ) 胺甲醯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 ) 菸鹼酸甲酯
在室溫下向N-(4-氟苯基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺(52 mg，0.131 mmol)及2-溴-5-環丙氧基菸鹼酸甲酯(30 mg，0.110 mmol)於二噁烷(2 mL)及水(0.4 mL)中之攪拌溶液中添加K3 PO4 (70 mg，0.330 mmol)及Pd(dtbpf)Cl2 (7 mg，10.74 µmol)。在攪拌下將混合物加熱至100℃持續16小時。在冷卻至室溫之後，混合物用EtOAc (30 mL×2)萃取，採集有機層，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在真空中濃縮濾液。藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc=1:1)純化殘餘物，得到呈油狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 463.0 [M+H+ ]。
步驟 3 ： 3-(4-(5- 環丙氧基 -3-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苯基 )-N-(4- 氟苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺
在室溫下向5-環丙氧基-2-(4-(3-((4-氟苯基)胺甲醯基)氧雜環丁-3-基)苯基)菸鹼酸甲酯(13 mg，0.028 mmol)於THF (1 mL)中之攪拌溶液中添加3 M MeMgBr (0.08 mL，0.240 mmol)。在室溫下攪拌混合物15小時。混合物用水(20 mL)稀釋，用EtOAc (20 mL × 3)萃取，採集有機層，用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在過濾之後，在真空中濃縮濾液。在所需溶離份凍乾之後，藉由裝備有Phenomenex Synergi C18管柱(150×30 mm×4 μm)之GILSON 281儀器上之反相HPLC (用水(0.225% FA)-ACN溶離)純化殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。1 H NMR (400MHz, CD3 OD) δ 8.41 ( d , 1 H ) , 8.36 ( d , 1 H ) , 7.65 ( d , 2 H ) , 7.57 - 7.52 ( m , 4 H ) , 7.06 ( t , 2 H ) , 5.37 ( d , 2 H ) , 5.04 ( d , 2 H ) , 4.08 ( br s , 1 H ) , 1.38 ( s , 6 H ) , 0.94 ( br d , 2 H ) , 0.85 ( br s , 2 H ). MS (ESI) m/z: 463.2 [M+H+ ]。
實例 110 ： 3-(4'- 環丙氧基 -2'-(2- 羥基丙 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯基 ]-4- 基 )-N-(4- 氟苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： 5- 環丙氧基 -2- 硝基苯甲酸甲酯
在0℃下向5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯(1 g，5.02 mmol)及環丙醇(0.3 g，5.17 mmol)於NMP (20 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加2-甲基丙-2-醇鉀(7.5 mL，7.50 mmol) (1 M於THF中)。在0℃下攪拌反應物30分鐘。使混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌3小時。將反應混合物分配於EtOAc/石油醚(100 mL，1/1 v/v)與水(80 mL)之間。分離有機層，用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，得到呈油狀之標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.07 (d, 1 H) 7.32 (dd, 2.8 Hz, 1 H) 7.26 - 7.30 (m, 1 H) 3.96 (tt, 3.0 Hz, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 0.85 - 0.91 (m, 2 H) 0.76 - 0.80 (m, 2 H)。
步驟 2 ： 2- 胺基 -5- 環丙氧基苯甲酸 甲 酯
在室溫下向5-環丙氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(300 mg，1.265 mmol)於EtOH (10 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加鐵(353 mg，6.32 mmol)及氯化銨(338 mg，6.32 mmol)。在80℃下攪拌混合物3小時。過濾反應物且在減壓下濃縮。殘餘物用水(30 mL)稀釋，用EtOAc (15 mL×2)萃取，且經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈油狀之標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI) m/z: 208.1[M+H+ ]。
步驟 3 ： 2- 溴 -5- 環丙氧基苯甲酸 甲 酯
在0℃下向2-胺基-5-環丙氧基苯甲酸甲酯(50 mg，0.241 mmol)於CH3 CN (5 mL)中之溶液中添加溴化銅(I) (70 mg，0.483 mmol)及亞硝酸第三丁酯(50 mg，0.483 mmol)。在室溫下攪拌16小時之後，反應物用水(30 mL)稀釋且用DCM (30 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌且經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由pre-TLC (石油醚/EtOAc=2:1)純化殘餘物，得到呈油狀之標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.52 (d, 1 H) 7.46 (d, 1 H) 7.00 (dd, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 3.71 - 3.76 (m, 1 H) 0.75 - 0.81 (m, 4 H)。
步驟 4 ： 2-(2- 溴 -5- 環丙氧基苯基 ) 丙 -2- 醇
在0℃下向2-溴-5-環丙氧基苯甲酸甲酯(70 mg，0.258 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加甲基溴化鎂(0.3 mL，0.900 mmol) (3 M於乙氧乙烷中)。在添加完成之後，在室溫下攪拌反應物16小時，用飽和NH4 Cl (20 mL，水溶液)緩慢淬滅，且用EtOAc (10 mL × 3)萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈油狀之標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.51 (d,J 1 H), 7.44 (d, 1 H), 6.83 (dd, 1 H), 3.75 (td, 1 H), 1.68 (s, 6 H), 0.78 (br d, 2 H), 0.67 (br s, 2 H)。
步驟 5 ： 3-(4'- 環丙氧基 -2'-(2- 羥基丙 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯基 ]-4- 基 )-N-(4- 氟苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺
在室溫下向2-(2-溴-5-環丙氧基苯基)丙-2-醇(80 mg，0.295 mmol)於二噁烷(5 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加N-(4-氟苯基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺(117 mg，0.295 mmol)、Pd(dtbpf)Cl2 (19.23 mg，0.030 mmol)及K3 PO4 (188 mg，0.885 mmol)。使混合物經受典型的鈴木偶合及處理條件，得到粗產物，其藉由裝備有Xtimate C18 150×25 mm×5 μm管柱之GILSON 281儀器上之反相HPLC純化，且採集所需溶離份且濃縮，得到呈固體狀之標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.56 (t, 2 H) 7.43 - 7.48 (m, 3 H) 7.32 (d, 2 H) 7.06 (t, 2 H) 6.89 - 6.94 (m, 2 H) 5.34 (d, 2 H) 5.02 (d, 2 H) 3.80 (tt, 1 H) 1.32 (s, 6 H) 0.76 - 0.83 (m, 2 H) 0.67 - 0.73 (m, 2 H). MS (ESI) m/z: 484.3 [M+Na+ ]。
實例 111 ： 3-(4'- 環丙氧基 -2'-( 羥基甲基 )-[1,1'- 聯苯基 ]-4- 基 )-N-(4- 氟苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： (2- 溴 -5- 環丙氧基苯基 ) 甲醇
在0℃下向2-溴-5-環丙氧基苯甲酸甲酯(70 mg，0.258 mmol)於THF (5 mL)中之攪拌溶液中添加四氫硼酸鋰(16.87 mg，0.775 mmol)且將混合物加熱至70℃持續16小時。冷卻反應物，過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物用水(30 mL)稀釋，用EtOAc (15 mL×2)萃取，且經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，且經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈油狀之標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 2 ： 3-(4'- 環丙氧基 -2'-( 羥基甲基 )-[1,1'- 聯苯基 ]-4- 基 )-N-(4- 氟苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺
在室溫下向(2-溴-5-環丙氧基苯基)甲醇(50 mg，0.206 mmol)於水(1 mL)及1,4-二噁烷(5 mL)中之溶液中添加N-(4-氟苯基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺(82 mg，0.206 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (15.05 mg，0.021 mmol)及磷酸鉀(131 mg，0.617 mmol)。使混合物經受典型的鈴木偶合及處理條件，得到粗產物，其藉由裝備有Phenomenex Synergi C18管柱(150×30 mm×4 μm)之GILSON 281儀器上之反相HPLC純化，得到呈固體狀之標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.46 - 7.61 (m, 4 H) 7.40 (d, 2 H) 7.26 (d, 1 H) 7.16 (d, 1 H) 6.96 - 7.11 (m, 3 H) 5.33 (d, 2 H) 5.01 (d, 2 H) 4.48 (s, 2 H) 3.81 (dt, 1 H) 0.75 - 0.84 (m, 2 H) 0.66 - 0.75 (m, 2 H). MS (ESI) m/z: 456.1 [M+Na+ ]。
實例 112 ： N-(4- 氟苯基 )-3-(4-(4-( 羥甲基 ) -6- 異丙氧基吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： 5- 溴 -2- 異丙氧基吡啶
在氮氣下在0℃下向丙-2-醇(2.77 g，46.0 mmol)於DMF (30 mL)中之攪拌溶液中添加氫化鈉(0.920 g，23.01 mmol，60%於油中)且在室溫下攪拌反應混合物15小時。隨後添加含5-溴-2-氟吡啶(2.7 g，15.34 mmol)之DMF (5 mL)且將反應物加熱至130℃持續4小時。在冷卻至室溫之後，濃縮溶劑，且殘餘物用水(20 mL)淬滅且用EtOAc (30×2 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在真空中濃縮濾液。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，得到呈油狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 215.9[M+H+ ]。
步驟 2 ： 5- 溴 -2- 異丙氧基異菸鹼醛
在-60℃下向5-溴-2-異丙氧基吡啶(1.8 g，8.33 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加LDA (5.00 mL，10.00 mmol)，且在溫度下攪拌混合物1小時。隨後添加N,N-二甲基甲醯胺(0.913 g，12.50 mmol)且在室溫下攪拌混合物1小時。濃縮溶劑，且殘餘物用水(20 mL)淬滅且用EtOAc (30 mL×2)萃取。採集有機層，用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在過濾之後，在真空中濃縮濾液。藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈油狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 243.9 [M+H+ ]。
步驟 3 ： (5- 溴 -2- 異丙氧基吡啶 -4- 基 ) 甲醇
在0℃下向5-溴-2-異丙氧基異菸鹼醛(1.286 g，5.27 mmol)於THF (20 mL)及MeOH (20 mL)中之攪拌溶液中添加NaBH4 (0.299 g，7.90 mmol)，且在室溫下攪拌反應物1小時。反應物用NH4 Cl (20 mL)淬滅且用EtOAc (30 mL×2)萃取。採集有機層，用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在真空中濃縮濾液。藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈油狀之標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.14 (s, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 5.23 (spt, 1 H), 4.67 (d, 2 H), 4.12 (q, 1 H), 1.34 (d, 6 H)。
步驟 4 ： N-(4- 氟苯基 )-3-(4-(4-( 羥甲基 )-6- 異丙氧基吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺
在室溫下向N-(4-氟苯基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺(300 mg，0.755 mmol)於1,4-二噁烷(2.5 mL)及水(0.5 mL)中之攪拌溶液中添加PdCl2 (dppf) (45 mg，0.062 mmol)及K3 PO4 (388 mg，1.829 mmol)。在所需溶離份濃縮之後，使混合物經受典型的鈴木偶合及處理條件，得到粗標題化合物，其藉由裝備有Waters Xbridge Prep OBD C18管柱(100×19 mm×5 μm)之GILSON 281儀器上之HPLC (用水(0.225%甲酸)/CH3 CN溶離)純化，得到呈固體狀之標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.36 - 7.48 (m, 6 H), 6.94 - 7.06 (m, 4 H), 5.41 (d, 1 H), 5.29 - 5.38 (m, 1 H), 5.09 (d, 2 H), 4.63 (s, 2 H), 1.40 (d, 6 H). MS (ESI) m/z: 437.2 [M+H+ ]。
實例 113 ： N-(4- 氟苯基 )-3-(4-(4-(2- 羥基丙 -2- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 噠嗪 -3- 基 ) 苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： 2-(3- 氯 - 6-( 三氟甲基 ) 噠嗪 -4- 基 ) 丙 -2- 醇
在攪拌下在-78℃下在氮氣下，向2.5 M BuLi於己烷(1.3 ml，3.3 mmol)中之溶液中逐滴添加THF (5 mL)。在0℃下添加2,2,6,6-四甲基哌啶(503 mg，3.56 mmol)。在0℃下攪拌0.5小時之後，使混合物冷卻至-70℃。將3-氯-6-(三氟甲基)噠嗪(500 mg，2.74 mmol)逐滴添加至混合物中。在-70℃下攪拌反應混合物1.5小時。將丙酮(3 mL，40.9 mmol)逐滴添加至混合物中。在-70℃下攪拌反應混合物1小時，用氯化銨飽和水溶液(5 mL)淬滅且用EtOAc (20 mL×2)萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，在真空中濃縮，且藉由急驟矽膠層析，且隨後藉由Pre-TLC (SiO2 ，石油醚/EtOAc=3/1)純化殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 240.9 [M+H+]。
步驟 2 ： N-(4- 氟苯基 )-3-(4-(4-(2- 羥基丙 -2- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 噠嗪 -3- 基 ) 苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺
向2-(3-氯-6-(三氟甲基)噠嗪-4-基)丙-2-醇(30 mg，0.125 mmol)於二噁烷(1 mL)及水(0.2 mL)中之溶液中添加N-(4-氟苯基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺(I-9) (59 mg，0.149 mmol)、磷酸三鉀(79 mg，0.374 mmol)及1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (8 mg，0.012 mmol)。在100℃下在氮氣下攪拌反應物16小時。在減壓下濃縮混合物，得到殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱Phenomenex Synergi C18 (150×30 mm×4 μm) (使用水(0.1% TFA)-ACN作為移動相)純化，得到呈固體狀之標題化合物。1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.47 (s, 1 H), 7.68 - 7.66 (m, 2 H), 7.58 - 7.55 (m, 4 H), 5.38-5.37 (m, 2 H), 5.06-5.05 (m, 2 H), 3.3 (m, 4 H), 1.38 (m, 6 H). MS (ESI) m/z: 476 [M+H+ ]。
實例 114 ： N-(4- 氯苯基 )-1-(5-(2-( 羥甲基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 環丁烷 -1- 甲醯胺

步驟 1 ： 1-(5- 溴吡嗪 -2- 基 ) 環丁烷 -1- 甲腈
在0℃下向2,5-二溴吡嗪(200 mg，0.841 mmol)於THF (10.0 mL)中之溶液中添加Nixantphos (46 mg，0.083 mmol)、Pd2 (dba)3 (40 mg，0.044 mmol)及環丁烷甲腈(75 mg，0.925 mmol)，繼而添加LiHMDS (1.6 mL，1.600 mmol) (1 M於THF中)。將所得混合物加熱至80℃持續15小時且冷卻至室溫，用NH4 Cl (10.0 mL)淬滅且用EtOAc (20 mL×2)萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌且在真空中濃縮。藉由裝備有Phenomenex Synergi C18管柱(250×21.2 mm×4 µm)之GILSON 281儀器上之逆相HPLC (使用水(0.2%甲酸)及ACN作為溶離劑)純化殘餘物。採集所需溶離份且藉由冷凍乾燥濃縮，得到呈固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 237.9 [M+H+ ]。
步驟 2 ： 1-(5-(2-((( 第三丁基二苯基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 環丁烷 -1- 甲腈
在室溫下向1-(5-溴吡嗪-2-基)環丁腈(50 mg，0.210 mmol)及第三丁基二苯基((2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5-(三氟甲基)-苯甲基)氧基)矽烷(125 mg，0.231 mmol)於二噁烷(1.0 mL)及水(0.2 mL)中之攪拌溶液中添加K3 PO4 (134 mg，0.630 mmol)及Pd(dtbpf)Cl2 (10 mg，0.015 mmol)。使反應物經受典型的鈴木偶合及處理程序，得到粗標題化合物，其藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯=5:1作為溶離劑)純化，得到呈油狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 572.2[M+H+ ]。
步驟 3 ： 1-(5-(2-( 羥甲基 ) -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 環丁烷 -1- 甲酸
在室溫下向1-(5-(3-(((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)環丁腈(45 mg，0.079 mmol)於乙醇(6.0 mL)及水(2.0 mL)中之攪拌溶液中添加KOH (45 mg，0.802 mmol)且將反應混合物加熱至80℃持續16小時。藉由在真空中濃縮移除溶劑且殘餘物用水(2.0 mL)稀釋且用EtOAc (3.0 mL)萃取。水層用3 N HCl酸化至pH=5且用EtOAc (3 mL × 3)萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在真空中濃縮，得到呈油狀之標題化合物，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ESI) m/z: 353.0 [M+H+ ]。
步驟 4 ： N-(4- 氯苯基 )-1-(5-(2-( 羥甲基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡嗪 -2- 基 ) 環丁烷 -1- 甲醯胺
在室溫下向4-氯苯胺(20 mg，0.16 mmol)、TEA (40 mg，0.395 mmol)及1-(5-(3-(羥基甲基)-4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)環丁烷甲酸(27 mg，0.077 mmol)於DMF (1.0 mL)中之攪拌溶液中添加HATU (50 mg，0.131 mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物1小時。藉由裝備有Phenomenex Synergi C18管柱(250×21.2 mm×4 µm)之GILSON 281儀器上之反相HPLC (使用水(0.2%甲酸)及ACN作為溶離劑)純化殘餘物。在冷凍乾燥所需溶離份之後，獲得呈固體狀之標題化合物。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.95 (d, 1 H), 8.78 (d, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H),7.71 - 7.78 (m, 2 H), 7.49 (d, 2 H), 7.29 (s, 2 H), 4.57 (s, 2 H), 3.08 (ddd, 2 H), 2.73 - 2.83 (m, 2 H), 2.13 - 2.29 (m, 1 H), 1.94 - 2.11 (m, 1 H). MS (ESI) m/z: 461.9 [M+H+ ]。
實例 115 ： N-(6- 氟吡啶 -3- 基 )-3-(4-(4-(2- 羥基丙 -2- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： 3-(4- 溴苯基 )-N-(6- 氟吡啶 -3- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺
在室溫下向3-(4-溴苯基)氧雜環丁烷-3-甲酸(1 g，3.89 mmol)於吡啶(20 mL)中之攪拌溶液中添加6-氟吡啶-3-胺(0.654 g，5.83 mmol)及EDC (2.237 g，11.67 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物15小時。濃縮溶劑且殘餘物用水(20 mL)稀釋且用乙酸乙酯(30 mL×2)萃取。採集有機層，用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在過濾之後，在真空中濃縮濾液。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 351.0[M+H+ ]。
步驟 2 ： N-(6- 氟吡啶 -3- 基 )-3-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼 -2- 基 ) 苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺
在室溫下向3-(4-溴苯基)-N-(6-氟吡啶-3-基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺(1.3 g，3.70 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之攪拌溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼戊烷) (1.128 g，4.44 mmol)、乙酸鉀(1.090 g，11.11 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (0.271 g，0.370 mmol)。在攪拌下將反應混合物加熱至100℃持續15小時。在冷卻至室溫之後，反應物用水(30 mL)淬滅且用EtOAc (30 mL×2)萃取。採集有機層，用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在真空中濃縮濾液。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 399.1[M+H+ ]。
步驟 3 ： N-(6- 氟吡啶 -3- 基 )-3-(4-(4-(2- 羥基丙 -2- 基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺
在室溫下向N-(6-氟吡啶-3-基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺(220 mg，0.552 mmol)於1,4-二噁烷(2.5 mL)及水(0.5 mL)中之攪拌溶液中添加2-(5-溴-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)丙-2-醇(189 mg，0.665 mmol)、K3 PO4 (352 mg，1.657 mmol)及Pd(dtbpf)Cl2 (36 mg，0.055 mmol)。使混合物經受典型的鈴木偶合及處理條件，得到粗標題化合物，藉由裝備有Waters Xbridge Prep OBD C18管柱(100×19 mm×5 μm)之GILSON 281儀器上之反相HPLC (使用水(0.225%甲酸)及CH3 CN溶離劑)純化，得到呈固體狀之標題化合物。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 8.4 (br s, 1 H), 8.3 (s, 1 H), 8.2 - 8.3 (m, 2 H), 7.6 (br d, 2 H), 7.4 (br d, 2 H), 7.1 (dd, 1 H), 5.4 (br d, 2 H), 5.1 (br d, 2 H), 1.4 (s, 6 H). MS (ESI) m/z: 476.1 [M+H+ ]。
以與實例115類似的方式製備下表中之實例116及117。
實例 118 ： 3- 氟 -N-(4- 氟苯基 )-1-(4'-( 羥甲基 )-6'-( 三氟甲基 )-[3,3'- 聯吡啶 ]-6- 基 ) 環丁烷甲醯胺

步驟 1 ： 1-(5- 溴吡啶 -2- 基 )-3- 亞甲基環丁烷甲腈
在0℃下向5-溴-2-氟吡啶(10 g，56.8 mmol)及3-亞甲基環丁烷甲腈(5.29 g，56.8 mmol)於甲苯(50 mL)中之溶液中添加LiHMDS (31.3 mL，62.5 mmol)，且在0℃下攪拌混合物3小時。反應物用NH4 Cl水溶液(200 mL)稀釋，用EtOAc (100 mL×2)萃取，且採集有機物且用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，且隨後在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，得到呈油狀之標題化合物。
步驟 2 ： 1-(5- 溴吡啶 -2- 基 )-3- 側氧基丁烷甲腈
在室溫下向1-(5-溴吡啶-2-基)-3-亞甲基環丁烷甲腈(500 mg，2.007 mmol)於ACN (4 mL)、DCM (4 mL)及水(6 mL)中之攪拌溶液中逐份添加氯化釕(III)水合物(46 mg，0.204 mmol)及NaIO4 (2147 mg，10.04 mmol)。在室溫下攪拌反應物16小時。隨後藉由添加Na2 S2 O3 飽和溶液(50 mL)淬滅反應物且用EtOAc (100 mL×2)萃取所得混合物。採集有機層，用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在真空中濃縮濾液。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 292.0; 294.0 [M+ACN+H+ ]。
步驟 3 ： 1-(5- 溴吡啶 -2- 基 )-3- 羥基環丁烷甲腈
在0℃下向1-(5-溴吡啶-2-基)-3-側氧基丁烷甲腈(430 mg，1.713 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加NaBH4 (130 mg，3.43 mmol)，且在0℃下攪拌混合物1小時。反應物小心地用水(50 mL)稀釋，且用EtOAc (20 mL×2)萃取。採集有機物且用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，得到呈固體狀之對應醇。
步驟 4 ： 1-(5- 溴吡啶 -2- 基 )-3-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 環丁腈
在室溫下向1-(5-溴吡啶-2-基)-3-羥基環丁烷甲腈(300 mg，1.185 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加咪唑(161 mg，2.371 mmol)及第三丁基氯二甲基矽烷(214 mg，1.422 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。反應物用水(100 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL×2)萃取。採集有機物且用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。藉由製備型TLC純化殘餘物，得到呈油狀之標題化合物。
步驟 5 ： 1-(5- 溴吡啶 -2- 基 )-3- 羥基環丁烷甲酸
在室溫下向1-(5-溴吡啶-2-基)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)環丁腈(200 mg，0.544 mmol)於EtOH (5 mL)及水(2.5 mL)中之攪拌溶液中添加NaOH (87 mg，2.178 mmol)。在攪拌下將反應混合物加熱至80℃持續16小時。藉由在真空中濃縮移除溶劑且使殘餘物溶解於EtOAc中。逐滴添加3 N HCl水溶液以將pH調節至約2且用EtOAc (20 mL×3)萃取混合物。採集有機層，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在過濾之後，濃縮濾液，得到呈固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 272.0, 274.0 [M+H+ ]。
步驟 6 ： 1-(5- 溴吡啶 -2- 基 )-N-(4- 氟苯基 )-3- 羥基環丁烷甲醯胺
在室溫下向1-(5-溴吡啶-2-基)-3-羥基環丁烷甲酸(70 mg，0.257 mmol)及HATU (293 mg，0.772 mmol)於DCM (2 ml)中之攪拌溶液中添加TEA (0.2 mL，1.435 mmol)及4-氟苯胺(35 mg，0.315 mmol)。在室溫下攪拌反應物1小時。反應混合物用水(50 mL)稀釋，用EtOAc (20 mL ×3)萃取，且採集有機層，用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液。藉由製備型TLC純化殘餘物，得到呈油狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 365.1, 367.1[M+H+ ]。
步驟 7 ： 1-(5- 溴吡啶 -2- 基 )-3- 氟 -N-(4- 氟苯基 ) 環丁烷甲醯胺
在0℃下向1-(5-溴吡啶-2-基)-N-(4-氟苯基)-3-羥基環丁烷甲醯胺(800 mg，2.191 mmol)於DCM (20 mL)中之攪拌溶液中添加DAST (0.29 mL，2.195 mmol)，且在室溫下攪拌反應物1.5小時。反應物藉由添加NaHCO3 飽和溶液(20 mL)淬滅且用DCM (10 mL×2)萃取。採集有機層，用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在真空中濃縮濾液。藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 366.9[M+H+ ]。
步驟 8 ： 1-(4'-((( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-6'-( 三氟甲基 )-[3,3'- 聯吡啶 ]-6- 基 )-3- 氟 -N-(4- 氟苯基 ) 環丁烷甲醯胺
在室溫下向4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶(273 mg，0.654 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)及水(1 mL)中之攪拌溶液中添加K3 PO4 (347 mg，1.634 mmol)、Pd(dtbpf)Cl2 (36 mg，0.055 mmol)及1-(5-溴吡啶-2-基)-3-氟-N-(4-氟苯基)環丁烷甲醯胺(200 mg，0.545 mmol)。使混合物經受典型的鈴木偶合及處理條件，得到呈油狀之標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI) m/z: 578.2[M+H+ ]。
步驟 9 ： 3- 氟 -N-(4- 氟苯基 )-1-(4'-( 羥甲基 )-6'-( 三氟甲基 )-[3,3'- 聯吡啶 ]-6- 基 ) 環丁烷甲醯胺
在室溫下向1-(4'-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-6'-(三氟甲基)-[3,3'-聯吡啶]-6-基)-3-氟-N-(4-氟苯基)環丁烷甲醯胺(50 mg，0.087 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加TBAF (0.17 mL，0.170 mmol) (1 M於THF中)。在室溫下攪拌混合物2小時。移除溶劑且藉由裝備有Phenomenex Synergi C18管柱(150×30 mm×4 μm)之GILSON 281儀器上之反相HPLC (使用水(0.1% TFA)/ACN作為溶離劑)純化殘餘物。在所需溶離份凍乾之後，獲得呈固體狀之標題化合物。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ 8.71 (d, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.97 (dd, 1 H), 7.62 (d, 1 H), 7.53 - 7.58 (m, 2 H), 7.04 - 7.09 (m, 2 H), 5.09 - 5.30 (m, 1 H), 4.68 (s, 2 H), 3.36 - 3.43 (m, 2 H), 2.89 - 3.01 (m, 2 H). MS (ESI) m/z: 464.1[M+H+ ]
實例 119 ： 4- 氟 -N-(1-(7- 羥基 -5-(2- 甲基嘧啶 -4- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -1,5- 萘啶 -2- 基 ) 環丙基 ) 苯甲醯胺

步驟 1 ： 1-3- 乙基 4-((( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 氧基 ) -5,6- 二氫吡啶 -1,3(2H)- 二甲酸第三丁酯
在-70℃下向1-3-乙基4-側氧基哌啶-1,3-二甲酸第三丁酯(4.0 g，14.74 mmol)及DIPEA (4.76 g，36.9 mmol)於DCM (60 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加Tf2 O (3.2 mL，18.94 mmol)，且在-70℃下在氮氣下攪拌反應物3小時。混合物用水(40 mL)稀釋且藉由DCM (20 mL×3)萃取。採集有機層，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮濾液。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，得到呈油狀之標題化合物。
步驟 2 ： 4-(4-(3-((4- 氟苯基 ) 胺甲醯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-5,6- 二氫吡啶 -1,3(2H)- 二甲酸 1- 第三丁酯二甲酸 3- 乙酯
在室溫下向4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-5,6-二氫吡啶-1,3(2H)-二甲酸1-第三丁酯二甲酸3-乙酯(1.218 g，3.02 mmol)及N-(4-氟苯基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺(1.0 g，2.52 mmol)於THF (18 mL)中之攪拌溶液中添加磷酸鉀(1.603 g，7.55 mmol)及Pd(dtbpf)Cl2 (9 mg，0.014 mmol)。在氮氣下在80℃下攪拌反應混合物16小時。在冷卻至室溫之後，反應混合物用水(80 mL)稀釋且用EtOAc (100 mL×2)萃取。採集有機層，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且在過濾之後，在真空中濃縮濾液。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物。
步驟 3 ： 4-(4-(3-((4- 氟苯基 ) 胺甲醯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 ) 哌啶 -1,3- 二甲酸 1- 第三丁酯二甲酸 3- 乙酯
在室溫下向4-(4-(3-((4-氟苯基)胺甲醯基)氧雜環丁-3-基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1,3(2H)-二甲酸1-第三丁酯二甲酸3-乙酯(1.1 g，2.097 mmol)於MeOH (20 ml)中之攪拌溶液中添加鎂(0.153 g，6.29 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。過濾反應混合物且用MeOH (10 mL×2)洗滌濾餅。合併濾液且在真空中濃縮。殘餘物用EtOAc (30 mL)稀釋，用HCl (20 mL，2 M)及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在真空中濃縮濾液，得到呈油狀之標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI) m/z: 549.0 [M+Na+ ]。
步驟 4 ： 4-(4-(3-((4- 氟苯基 ) 胺甲醯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-3-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸 第三丁 酯
在室溫下向甲基溴化鎂(2.215 ml，6.65 mmol，3 M於Et2 O中)於THF (5 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加含4-(4-(3-((4-氟苯基)胺甲醯基)氧雜環丁-3-基)苯基)哌啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯二甲酸3-乙酯(1.0 g，1.899 mmol)之THF (20 mL)。在室溫下攪拌反應混合物4小時。反應混合物用水(20 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×2)萃取。採集有機層，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在真空中濃縮濾液。藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈油狀之標題化合物。MS (ESI) m/z: 513.1 [M+H+ ]。
步驟 5 ： N-(4- 氟苯基 )-3-(4-(3-(2- 羥基丙 -2- 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺
在室溫下向4-(4-(3-((4-氟苯基)胺甲醯基)氧雜環丁-3-基)苯基)-3-(2-羥基丙-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(310 mg，0.605 mmol)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (3 mL，38.9 mmol)。在室溫下攪拌反應物2小時。反應混合物用NaHCO3 飽和(40 mL)稀釋且用DCM (15 mL×2)萃取。採集有機層，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且在真空中濃縮濾液，得到呈油狀之標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI) m/z: 413.1 [M+H+ ]。
步驟 6 ： N-(4- 氟苯基 )-3-(4-(3-(2- 羥基丙 -2- 基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺
在室溫下向N-(4-氟苯基)-3-(4-(3-(2-羥基丙-2-基)哌啶-4-基)苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺(210 mg，0.509 mmol)於CH3 CN (10 mL)中之攪拌溶液中添加三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(236 mg，1.018 mmol)及Cs2 CO3 (332 mg，1.018 mmol)。在室溫下攪拌反應物2小時。在過濾之後，藉由裝備有Column Phenomenex Synergi C18管柱(150×30 mm×4 μm)之GILSON 281儀器上之反相HPLC (用水(0.1% TFA)及CH3 CN溶離)純化反應物，得到呈固體狀之峰1，異構體1。進一步溶離產生呈固體狀之峰2，異構體2。MS (ESI) m/z: 495.0 [M+H+ ]。
藉由SFC分離，使用Phenomenex-Amylose-1 (250 mm×30 mm×5 μm)管柱進一步解析異構體1，得到實例119a (對映異構體1，峰1)及實例119b (對映異構體2，峰2)。
實例119a：1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.50 (dd, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.03 (t, 2H), 5.29 (d, 2H), 4.94 (d, 2H), 3.75 (br s, 3H), 3.61-3.62 (m, 1H), 3.34-3.40 (m, 1H), 2.62-2.96 (m, 3H), 2.23-2.34 (m, 1H), 1.81-2.04 (m, 2H), 1.06 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 495.1 [M+H+ ]。
實例119b：1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.50 (dd, Hz, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.03 (t, 2H), 5.29 (d, 2H), 4.94 (d, 2H), 3.75 (br s, 3H), 3.61-3.62 (m, 1H), 3.34-3.40 (m, 1H), 2.62-2.96 (m, 3H), 2.23-2.34 (m, 1H), 1.81-2.04 (m, 2H), 1.06 (s, 3H), 0.70 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 495.1 [M+H+ ]。
藉由SFC分離使用Phenomenex-Amylose-1 (250 mm×30 mm×5 μm)管柱類似地解析異構體2，得到對映異構體2-1及對映異構體2-2。
實例119c：1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.42-7.56 (m, 6H), 7.04 (t, 2H), 5.30 (dd, 2H), 4.94 (br t, 2H), 3.71-4.04 (m, 3H), 3.41-3.61 (m, 2H), 3.35 (br s, 1H), 3.17-3.25 (m, 1H), 2.16-2.58 (m, 3H), 1.21 (s, 3H), 0.71 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 495.1 [M+H+ ]。
實例119d：1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.42-7.58 (m, 6H), 7.04 (t, 2H), 5.30 (dd, 2H), 4.94 (t, 2H), 3.75-4.10 (m, 3H), 3.53 (br s, 2H), 3.34 (br s, 1H), 3.20-3.28 (m, 1H), 2.17-2.58 (m, 3H), 1.22 (s, 3H), 0.71 (s, 3H). MS (ESI) m/z: 495.1 [M+H+ ]。
實例 120 ： N -(4- 氟苯基 )-3-(4-( 羥甲基 )-6'-( 三氟甲基 )-[3,3'- 聯吡啶 ]-6- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： 5- 溴 -4-((( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-2- 氟吡啶 (B)
向裝備有攪拌棒之小瓶中添加(5-溴-2-氟吡啶-4-基)甲醇(A) (500 mg，2.43 mmol)、DMF (4.9 ml)、咪唑(363 mg，5.34 mmol)及第三丁基二甲基氯矽烷(402 mg，2.67 mmol)。在室溫下攪拌混合物63小時。反應混合物隨後用飽和NaHCO3 稀釋且用EtOAc萃取。有機層隨後分離，用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，且在減壓下濃縮。經由急驟層析純化殘餘物，得到標題化合物。MS (ESI) m/z: 320, 322 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 3-(5- 溴 -4-((( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲腈 (C)
在氮氣下向具有攪拌棒之50 ml圓底燒瓶中添加5-溴-4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-2-氟吡啶(B) (712 mg，2.22 mmol)、氧雜環丁烷-3-甲腈(185 µl，2.45 mmol)及甲苯(18 mL)。使燒瓶冷卻至0℃且在攪拌下逐滴添加KHMDS (2668 µl，2.67 mmol，1.0 M於THF中)。在0℃下攪拌溶液10分鐘，其後在攪拌下用減緩添加MeOH淬滅反應物。所得混合物用EtOAc及水稀釋，且水層用EtOAc萃取，且經合併之有機物用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，且在減壓下濃縮。隨後經由急驟層析純化殘餘物，得到標題化合物。MS (ESI): 383, 385 [M+H]+ 。
步驟 3 ： 3-(5- 溴 -4-( 羥基甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-N-(4- 氟苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺 (D)
向裝備有攪拌棒之小瓶中添加3-(5-溴-4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)吡啶-2-基)氧雜環丁烷-3-甲腈(D) (410 mg，1.07 mmol)、NaOH (1.07 ml，1.07 mmol，1 N於水中)及乙醇(2.7 ml)。將小瓶密封且加熱至75℃持續16小時。隨後冷卻反應物且添加EtOAc (4 mL)，繼而逐滴添加HCl (1 N於水中)以將pH調節至約2。反應混合物隨後進一步用水稀釋且用EtOAc萃取。經合併之有機物用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到3-(5-溴-4-(羥基甲基)吡啶-2-基)氧雜環丁烷-3-甲酸(在反應條件下觀測到損失TBS基團)。
向裝備有攪拌棒之小瓶中添加3-(5-溴-4-(羥基甲基)吡啶 -2-基)氧雜環丁烷-3-甲酸(308 mg，1.069 mmol，來自前一步驟之粗物質)、HATU (610 mg，1.604 mmol)及DMF (5345 µl)。隨後添加4-氟苯胺(304 µl，3.21 mmol)，繼而DIEA (560 µl，3.21 mmol)。在室溫下攪拌反應物48小時。隨後添加水及EtOAc且用EtOAc萃取混合物。經合併之有機物用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物隨後經由急驟層析(矽膠，用0-100%EtOAc/己烷之梯度溶離)純化，得到3-(5-溴-4-(羥基甲基)吡啶-2-基)-N-(4-氟苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺。MS (ESI): 381, 383 [M+H]+ 。
步驟 4 ： N-(4- 氟苯基 )-3-(4-( 羥甲基 )-6'-( 三氟甲基 )-[3,3'- 聯吡啶 ]-6- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺
向裝備有攪拌棒之小瓶中裝入3-(5-溴-4-(羥基甲基)吡啶-2-基)-N-(4-氟苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺(65 mg，0.17 mmol)、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)硼酸(48.8 mg，0.256 mmol)及Xphos Pd G3 (14.4 mg，0.017 mmol)。隨後將小瓶密封且抽空且用氬氣回填(×3)。隨後添加THF (3.4 ml)及磷酸三鉀(512 µl，0.512 mmol，1 M水溶液)，且使反應物升溫至50℃持續1小時，繼而80℃持續1小時。隨後使反應物冷卻至室溫且用EtOAc及水稀釋。反應混合物用EtOAc萃取且經合併之有機物用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。使殘餘物溶解於DMSO中且藉由反相製備型HPLC (5:95至95:5乙腈:水：0.1% v/v TFA改質劑)純化，得到呈TFA鹽形式之標題化合物。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H), 8.87 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.67 - 7.71 (m, 2H), 7.24 - 7.08 (m, 2H), 5.20 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.05 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H). MS (ESI): 448 [M+H]+ 。
實例 121 ： 3-(4-(6-(2,2- 二氟乙氧基 )-4-( 羥基甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 )-N-(4- 氟苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺

向小瓶中添加N-(4-氟苯基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺(50 mg，0.12 mmol)、(5-溴-2-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-4-基)甲醇(38.5 mg，0.143 mmol)、XPhos Pd G3 (10 mg，0.012 mmol)、THF (600 µL)及K3 PO4 (1 M) (250 µl，0.250 mmol)。抽空混合物且用氮氣回填4次且在45℃下加熱2小時。經由矽藻土過濾混合物。濾液用水及EtOAc稀釋，轉移至分液漏斗。有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析純化，得到標題化合物。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.05 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.72 - 7.61 (m, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.16 (t, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.41 (t, 1H), 5.23 (d, 2H), 4.91 (d, 2H), 4.70 - 4.50 (m, 2H), 4.44 (s, 2H). MS (EI) m/z 459 [M+H]+ 。
以與實例121類似的方式製備下表中之實例122-124。
實例 125 ： N-(4- 氟苯基 )-3-(2'-( 羥甲基 )-4'-( 三氟甲氧基 )-[1,1'- 聯苯基 ]-4- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： (2- 溴 -5-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 甲醇
在0℃下向2-溴-5-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(2.0 g，6.7 mmol)於THF (21 ml)及MeOH (7 ml)中之攪拌溶液中添加NaBH4 (1.26 g，33.4 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時，隨後用NH4 Cl (飽和)淬滅，用EtOAc及水稀釋。有機相與水相分離且再次用EtOAc萃取水相。經合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物，其直接用於下一步驟中。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.72 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.30 - 7.16 (m, 1H), 5.68 (t, 1H), 4.52 (d, 2H)。
步驟 2 ： N-(4- 氟苯基 )-3-(2'-( 羥甲基 )-4'-( 三氟甲氧基 )-[1,1'- 聯苯基 ]-4- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺
以類似於實例121之方式製備標題化合物。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.04 (s, 1H), 7.66 (ddt, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 5.23 (d, 2H), 4.91 (d, 2H), 4.43 (s, 2H). MS (EI) m/z 462 [M+H]+ 。
實例 126 ： 3-(3- 氟 -4-(4-( 羥甲基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 )-N-(4- 氟苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： 2-(4- 溴 -3- 氟苯基 )-3- 羥基 -2-( 羥甲基 ) 丙酸乙酯
向燒瓶中裝入2-(4-溴-3-氟苯基)乙酸乙酯(4.01 g，15.4 mmol)、DMSO (40 ml)及甲醛(1.84 g，61.4 mmol)。向此漿料中一次性添加KOtBu (0.34 g，3.07 mmol)。在室溫下攪拌混合物30分鐘，用1 M HCl (水溶液)淬滅且用水稀釋。將混合物轉移至分液漏斗且用EtOAc萃取。經合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到粗產物，其藉由矽膠管柱層析純化，得到標題化合物。MS (EI) m/z 321 [M+H]+ 。
步驟 2 ： 2-(4- 溴 -3- 氟苯基 )-2-( 羥甲基 ) 丙烷 -1,3- 二醇
向燒瓶中添加2-(4-溴-3-氟苯基)-3-羥基-2-(羥甲基)-丙酸乙酯(456.6 mg，1.422 mmol)、MeOH (2000 µl)及THF (6000 µl)。在0℃下向此混合物中一次性添加NaBH4 (300 mg，7.93 mmol)。在60℃下加熱混合物2小時且添加NaBH4 之另一部分(172 mg，4.55 mmol)，且在60℃下繼續再加熱1小時。反應物用5 mL NH4 Cl (飽和)及5 mL HCl (1 M)淬滅以將pH調節至約2，隨後用EtOAc萃取。經合併之有機相用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾，在真空中濃縮，得到粗產物，使其溶解於2 mL DMSO及1 mL水中。在室溫下攪拌混合物隔夜，隨後在真空中濃縮且使殘餘物溶解於DCM中且用NaHCO3 、鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.58 (t, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.51 (t, 3H), 3.67 (d, 6H)。
步驟 3 ： 4- 甲基苯磺酸 2-(4- 溴 -3- 氟苯基 )-3- 羥基 -2-( 羥甲基 ) 丙酯
向含有2-(4-溴-3-氟苯基)-2-(羥甲基)丙烷-1,3-二醇(118 mg，0.423 mmol)之小瓶中添加DCM (3500 µL)及TEA (200 µL，1.43 mmol)。在0℃下向此溶液中添加甲苯磺醯基-Cl (81 mg，0.42 mmol)於DCM (1000 µl)中之溶液。隨後在室溫下攪拌混合物24小時。LCMS顯示較低轉化率。向此混合物中添加吡啶(150 µl，1.86 mmol)及另一批料之甲苯磺醯基-Cl(20 mg，0.11 mmol)。在室溫下再攪拌混合物4小時且用DCM稀釋，用NaHCO3 (飽和)、鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾，在真空中濃縮，得到標題化合物，其直接用於下一步驟中。MS (EI) m/z 455 [M+Na]+ 。
步驟 4 ： (3-(4- 溴 -3- 氟苯基 ) 氧雜環丁 -3- 基 ) 甲醇
向小瓶中添加4-甲基苯磺酸2-(4-溴-3-氟苯基)-3-羥基-2-(羥甲基)丙酯(47.8 mg，0.110 mmol)、THF (1000 µl)及Cs2 CO3 (108 mg，0.331 mmol)。混合物在65℃下加熱18小時，隨後在70℃下加熱3小時。用水及EtOAc稀釋混合物。用EtOAc萃取水層3次。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物，其直接用於下一步驟中。MS (EI) m/z 261 [M+H]+ 。
步驟 5 ： 3-(4- 溴 -3- 氟苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲酸
向含有(3-(4-溴-3-氟苯基)氧雜環丁-3-基)甲醇(26.2 mg，0.100 mmol)之小瓶中添加丙酮(500 µl)及瓊斯試劑(110 µl，0.72 mmol)。在室溫下攪拌混合物5小時，隨後用EtOAc及水稀釋。有機相用水、鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物，其直接用於下一步驟中。MS (EI) m/z 275 [M+H]+ 。
步驟 6 ： 3-(4- 溴 -3- 氟苯基 )-N-(4- 氟苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺
向小瓶中添加3-(4-溴-3-氟苯基)氧雜環丁烷-3-甲酸(19.6 mg，0.0710 mmol)、HATU (54.2 mg，0.143 mmol)、DMF (800 µl)、4-氟苯胺(30 mg，0.27 mmol)及DIEA (100 µl，0.573 mmol)。在室溫下攪拌混合物18小時，用EtOAc稀釋且用1 M HCl、NaHCO3 (飽和)、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物，其直接用於下一步驟中。MS (EI) m/z 368 [M+H]+ 。
步驟 7 ： 3-(3- 氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼 -2- 基 ) 苯基 )-N-(4- 氟苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺
向小瓶中添加3-(4-溴-3-氟苯基)-N-(4-氟苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺(26.2 mg，0.0710 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(45.2 mg，0.178 mmol)、乙酸鉀(20.9 mg，0.213 mmol)、PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加合物(5.81 mg，7.12 µmol)及二噁烷(700 µl)。隨後抽空混合物且用N2 回填3次。將混合物加熱至80℃持續20小時，冷卻至室溫且經由矽藻土墊過濾。在真空中濃縮濾液，得到殘餘物，使其溶解於DCM中，用水、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物，其直接用於下一步驟中。MS (EI) m/z 416 [M+H]+ 。
步驟 8 ： 3-(3- 氟 -4-(4-( 羥甲基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 )-N-(4- 氟苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺
向小瓶中添加3-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基) -N-(4-氟苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺(29.5 mg，0.0710 mmol)、(5-溴-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲醇(35 mg，0.14 mmol)、DTBPF-Pd G3 (8.8 mg，10 µmol)、THF (700 µl)及K3 PO4 (1 M，200 µl，0.200 mmol)。抽空混合物且用氮氣回填4次且在50℃下加熱1.5小時。混合物經由矽藻土過濾，用水及EtOAc稀釋，且轉移至分液漏斗。有機層用水、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析純化，得到標題化合物。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.08 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.26 - 7.04 (m, 2H), 5.68 (t, 1H), 5.24 (d, 2H), 4.95 (d, 2H), 4.46 (d, 2H). MS (EI) m/z 465 [M+H]+ 。
實例 127 ： N-(6- 氯吡啶 -3- 基 )-3-(4'-( 羥甲基 )-6'-( 三氟甲基 )-[3,3'- 聯吡啶 ]-6- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： 3-(5- 溴吡啶 -2- 基 )-N-(6- 氯吡啶 -3- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺
向裝備有攪拌棒之小瓶中添加3-(5-溴吡啶-2-基)氧雜環丁烷-3-甲酸(1023 mg，3.96 mmol)、HATU (2261 mg，5.95 mmol)及DMF (9910 µl)。向其中添加6-氯吡啶-3-胺(612 mg，4.76 mmol)，繼而DIEA (2077 µl，11.89 mmol)。在45℃下攪拌混合物2小時且用EtOAc稀釋，且用飽和NaHCO3 洗滌。有機層經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化粗產物，得到標題化合物。MS (ESI) [M+H]+ m/z: 368。
步驟 2 ： 製備 N-(6- 氯吡啶 -3- 基 )-3-(5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺

向裝備有攪拌棒之小瓶中添加含3-(5-溴吡啶-2-基)-N-(6-氯吡啶-3-基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺(952 mg，2.58 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(1640 mg，6.46 mmol)、乙酸鉀(761 mg，7.75 mmol)及PdCl2 (dppf) -CH2 Cl2 加合物(211 mg，0.26 mmol)之二噁烷(8612 µl)。用氮氣淨化小瓶5分鐘且密封且加熱至80℃持續23小時。在冷卻至室溫之後，混合物用EtOAc稀釋且用飽和NaHCO3 洗滌。有機物經MgSO4 乾燥，過濾且乾燥加載於矽膠上，其加載於80 g矽膠管柱上。用100% DCM至100% EtOAc溶離管柱。溶離所需產物且採集溶離份且在減壓下濃縮，得到標題化合物。C20 H23 BClN3 O4 [M+H]+ 之MS (ESI)計算值：334；實驗值：334 (觀測硼酸之質量)。
步驟 3 ： 製備 N-(6- 氯吡啶 -3- 基 )-3-(4'-( 羥甲基 )-6'-( 三氟甲基 )-[3,3'- 聯吡啶 ]-6- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺
向裝備有攪拌棒之小瓶中添加N-(6-氯吡啶-3-基)-3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺(212 mg，0.51 mmol)、(5-溴-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)甲醇(131 mg，0.51 mmol)、磷酸三鉀(1 M水性溶液) (1020 µl，1.02 mmol)、(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯二苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯二苯)]鈀(II)甲烷磺酸鹽(43.2 mg，0.05 mmol)及THF (2550 µl)。用氮氣淨化小瓶，密封，且加熱至40℃持續1小時。1小時後，經由矽藻土過濾粗物質且用甲醇沖洗。在減壓下濃縮經合併之有機物。使材料溶解於EtOAc中，且乾燥加載於矽膠上。將材料加載於40 g金管柱上；自100% DCM至100% EtOAc運行。溶離所需產物；採集溶離份且在減壓下濃縮。使用超臨界流體層析在Sepiatec Prep 100上進行所得材料之製備型解析。ES Industries GreenSep乙基吡啶管柱(5 µm，20 mm×250 mm，ES Industries, West Berlin, NJ)用作固定相。使化合物混合物溶解於N,N-二甲基甲醯胺、甲醇及ACN之1:1:1混合物中。使用以下等度SFC條件進行注射及採集：80%二氧化碳及20%甲醇與0.25%二甲基乙基胺作為移動相，245 nm UV波長，100巴出口壓力，40℃管柱隔室溫度，70 mL/min總流動速率。峰值採集之滯留時間為2.7分鐘。C21 H16 ClF3 N4 O3 [M+H]+ 之MS(ESI)計算值：465；實驗值：465。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 8.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.70 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.75 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 91.1, 6.4 Hz, 4H), 4.61 (d, J = 5.4 Hz, 2H)。
實例 128 ： N-(4- 氟苯基 )-3-(5-(2-( 羥甲基 )-4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺

向裝備有攪拌棒之小瓶中添加N-(4-氟苯基)-3-(5-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺(I-155；關於製備參見實例76) (500 mg，1.26 mmol)、(2-溴-5-(三氟甲基)苯基)甲醇(320 mg，1.26 mmol)、磷酸三鉀(水性溶液1 M) (2511 µl，2.51 mmol)、(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯二苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯二苯)]鈀(II)甲烷磺酸鹽及THF(1.26E+04 µl)。用氮氣淨化小瓶，密封，且加熱至40℃持續1.5小時。1.5小時後，用EtOAc及飽和NaHCO3 洗滌粗物質。經合併之有機物經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將材料乾燥加載於120 g管柱上，且自100% DCM至100% EtOAc運行管柱。溶離所需產物且採集溶離份且在減壓下濃縮。將材料添加至小瓶中，且緩慢逐滴添加ACN。固體幾乎立即析出且出現所得液體。逐滴添加更多ACN，旋動且固體不會進入溶液中。加熱槍加熱混合物以獲得均勻溶液。混合物不受干擾3.5小時。3.5小時後，將樣品移動至冷凍機中持續12小時。12小時後，用冷(冰浴冷卻) ACN沖洗混合物，且獲得呈固體狀之標題化合物。C23 H18 F4 N2 O3 [M+H]+ 之MS (ESI)計算值：447；實驗值：447。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 8.75 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.78 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 2H), 7.63 (dd, J = 60.7, 8.0 Hz, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 5.51 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 76.2, 6.4 Hz, 4H), 4.52 (d, J = 5.4 Hz, 2H)。
實例 129 ： N-(6- 氯吡啶 -3- 基 )-3-(4'-(2- 羥基丙 -2- 基 )-6'-( 三氟甲基 )-[3,3'- 聯吡啶 ]-6- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： 3-(5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲腈
向裝備有攪拌棒之燒瓶中添加3-(5-溴吡啶-2-基)氧雜環丁烷-3-甲腈(2 g，8.37 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(4.25 g，16.73 mmol)、乙酸鉀(2.46 g，25.10 mmol)及PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加合物(0.68 g，0.84 mmol)。用氮氣淨化混合物5分鐘。添加二噁烷(41.8 ml)且攪拌混合物。將所得混合物加熱至80℃，同時在氮氣下攪拌24小時。24小時後，經由矽藻土過濾粗反應混合物且用EtOAc沖洗。在減壓下濃縮經合併之有機物。用EtOAc及水洗滌殘餘物。經合併之有機物經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。使殘餘物溶解於DCM中且加載於120 g金管柱上。自100% DCM至100% EtOAc運行管柱。溶離所需產物且採集溶離份且在減壓下濃縮，得到標題化合物。C15 H19 BN2 O3 [M+H]+ 之MS(ESI)計算值：205；實驗值：205 (偵測硼酸之質量)。
步驟 2 ： 製備 3-(4'-(2- 羥基丙 -2- 基 )-6'-( 三氟甲基 )-[3,3'- 聯吡啶 ]-6- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲腈

向裝備有攪拌棒(在氮氣下)之圓底燒瓶中添加3-(5-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-基)氧雜環丁烷-3-甲腈(1.72 g，6.01 mmol)、2-(5-溴-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)丙-2-醇(1.88 g，6.61 mmol)、磷酸三鉀(1 M水性溶液) (12.02 ml，12.02 mmol)、1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(0.39 g，0.60 mmol)及二噁烷(10.02 ml)。小瓶用隔片密封且用氮氣淨化，同時加熱至65℃持續4小時。4小時後，使反應物冷卻至室溫。經由矽藻土過濾反應混合物且用EtOAc沖洗。經合併之有機物在減壓下濃縮且用EtOAc及水洗滌；經合併之有機物經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將所得混合物乾燥加載於80 g金管柱上；自100% DCM至100% EtOAc運行管柱。溶離所需產物且採集溶離份且在減壓下濃縮，得到標題化合物。C18 H16 F3 N3 O2 [M+H]+ 之MS (ESI)計算值：364；實驗值：364。
步驟 3 ： 製備 3-(4'-(2- 羥基丙 -2- 基 )-6'-( 三氟甲基 )-[3,3'- 聯吡啶 ]-6- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲酸

向裝備有攪拌棒之圓底燒瓶中添加3-(4'-(2-羥基丙-2-基)-6'-(三氟甲基)-[3,3'-聯吡啶]-6-基)氧雜環丁烷-3-甲腈(932 mg，2.57 mmol)、NaOH (410 mg，10.26 mmol)、乙醇(8550 µl)及水(4275 µl)。將燒瓶密封且加熱至65℃持續2小時。2小時後，使反應混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。使反應混合物溶解於EtOAc中，且逐滴添加1 N HCl以將pH調節至約2。用水及EtOAc洗滌混合物。經合併之有機物經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到標題化合物。C18 H17 F3 N2 O4 [M+H]+ 之MS (ESI)計算值：383；實驗值：383。
步驟 4 ： 製備 N-(6- 氯吡啶 -3- 基 )-3-(4'-(2- 羥基丙 -2- 基 )-6'-( 三氟甲基 ) -[3,3'- 聯吡啶 ]-6- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺
向裝備有攪拌棒之小瓶中添加3-(4'-(2-羥基丙-2-基)-6'-(三氟甲基) -[3,3'-聯吡啶]-6-基)氧雜環丁烷-3-甲酸(34.5 mg，0.09 mmol)、HATU (51.5 mg，0.14 mmol)及DMF (902 µl)。攪拌混合物5分鐘。添加6-氯吡啶-3-胺(58.0 mg，0.45 mmol)，繼而DIEA (47.3 µl，0.27 mmol)。在45℃下攪拌混合物48小時。48小時後，將其乾燥加載於24 g金管柱上；自100% DCM至100% EtOAc運行管柱。溶離所需產物且採集溶離份且在減壓下濃縮。使混合物溶解於ACN/水中，隨後冷凍且乾燥隔夜。使所得混合物溶解於1.5 mL DMSO中，且直接供用於HPLC純化(藉由HPLC純化，具有TFA改質劑之ACN/水梯度溶離，線性梯度)，得到標題化合物。C23 H20 ClF3 N4 O3 [M+H]+ 之MS (ESI)計算值：493；實驗值：493。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 7.94 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 94.6, 6.4 Hz, 4H) 1.35 (s, 6H)。
以與實例129類似的方式製備下表中之實例130-131。



實例 132 ： N-(4- 氯苯基 )-3-(4'-(2- 羥基丙 -2- 基 )-6'-( 三氟甲基 )-[3,3'- 聯吡啶 ]-6- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： 3-(5- 溴吡啶 -2- 基 )-N-(4- 氯苯基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺
向裝備有攪拌棒之小瓶中添加3-(5-溴吡啶-2-基)氧雜環丁烷-3-甲酸(500 mg，1.94 mmol)、HATU (1105 mg，2.91 mmol)及DMF (4844 µl)。4-添加氯苯胺(297 mg，2.33 mmol)，繼而DIEA (1015 µl，5.81 mmol)。在45℃下攪拌混合物4小時。4小時後，用EtOAc及飽和NaHCO3 洗滌粗物質。經合併之有機物經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將材料乾燥加載於120 g管柱上，且自100%己烷至100% EtOAc運行管柱。溶離所需產物且採集溶離份且在減壓下濃縮，得到標題化合物。C15 H12 BrClN2 O2 [M+H]+ 之MS (ESI)計算值：367；實驗值：367。
步驟 2 ： N-(4- 氯苯基 )-3-(5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺

向裝備有攪拌棒之燒瓶中添加3-(5-溴吡啶-2-基)-N-(4-氯苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺(200 mg，0.54 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(207 mg，0.82 mmol)、乙酸鉀(160 mg，1.63 mmol)及PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加合物(44.4 mg，0.054 mmol)。用氮氣淨化混合物5分鐘。添加二噁烷(2720 µl)且攪拌混合物。將小瓶加熱至80℃持續12小時。12小時後，用EtOAc及飽和NaHCO3 洗滌粗物質。經合併之有機物經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將材料乾燥加載於40 g管柱上，且自100% DCM至100% EtOAc運行管柱。溶離所需產物且採集溶離份且在減壓下濃縮，得到標題化合物。C21 H24 BClN2 O4 [M+H]+ 之MS (ESI)計算值：333；實驗值：333 (觀測硼酸之質量)。
步驟 3 ： N-(4- 氯苯基 )-3-(4'-(2- 羥基丙 -2- 基 )-6'-( 三氟甲基 )-[3,3'- 聯吡啶 ]-6- 基 ) 氧雜環丁烷 -3- 甲醯胺
向裝備有攪拌棒之小瓶中添加N-(4-氯苯基)-3-(5-(4,4,5,5-四甲基 -1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-2-基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺(93.7 mg，0.23 mmol)、2-(5-溴-2-(三氟甲基)吡啶-4-基)丙-2-醇(70.6 mg，0.25 mmol)、磷酸三鉀(1 M水性溶液) (452 µl，0.45 mmol)、PdCl2 (dtbpf) (29.5 mg，0.045 mmol)及二噁烷(1130 µl)。用氮氣淨化小瓶，密封，且加熱至65℃持續22小時。22小時後，添加1小勺MgSO4 ，繼而EtOAc，且濾出固體。有機物在減壓下濃縮且溶解於1.5 ml DMSO中且直接供用於HPLC純化(藉由HPLC純化，具有TFA改質劑之ACN/水梯度溶離，線性梯度)。溶離份返回且冷凍且於凍乾器上乾燥隔夜，得到標題化合物。C24 H21 ClF3 N3 O3 [M+H]+ 之MS (ESI)計算值：492；實驗值：492。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H), 8.67 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 5.15 (dd, J = 86.8, 6.4 Hz, 4H), 1.35 (s, 6H)。
使用中間物I-9 (關於製備參見實例7)及對應醇，以與實例112類似的方式製備下表中之實例133-139。
使用中間物I-155 (關於製備參見實例76)及對應偶合醇搭配物，以與實例76類似的方式製備下表中之實例140-148。
以與實例81類似的方式製備下表中之實例149-151。
實例 152 ： 3- 氟 -N-(4- 氟苯基 )-1-(4-(4-( 羥甲基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 環丁烷 -1- 甲醯胺

步驟 1 ： 1-(4-(4-((( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 )-3- 羥基環丁烷 -1- 甲酸酯
向小瓶中添加1-(4-溴苯基)-3-羥基環丁烷甲酸甲酯(113 mg，0.396 mmol)、4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶(248 mg，0.594 mmol)、XPhos Pd G3 (33 mg，0.04 mmol)、THF (2000 µl)及K3 PO4 (1000 µl，1 mmol)。抽空混合物且用氮氣回填4次且在60℃下加熱1小時。混合物用水及EtOAc稀釋。用EtOAc萃取水層3次。經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到殘餘物，其藉由矽膠管柱層析純化，得到標題化合物。MS (EI) m/z: 496 [M+H+ ]。
步驟 2 ： 1-(4-(4-((( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 )-3- 氟環丁烷 -1- 甲酸 甲 酯
在0℃下用DAST (96 mg，0.59 mmol)處理1-(4-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-3-羥基環丁烷甲酸甲酯(147 mg，0.297 mmol)於DCM (2500 µL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物3小時，隨後用NaHCO3 (飽和)淬滅且用DCM稀釋。在真空中濃縮有機相且藉由矽膠管柱層析純化，得到標題化合物。MS (EI) m/z: 498 [M+H+ ]。
步驟 3 ： 3- 氟 -1-(4-(4-( 羥甲基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 環丁烷 -1- 甲酸
向含有1-(4-(4-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-3-氟環丁烷甲酸甲酯(21 mg，0.043 mmol)之小瓶中添加MeOH (100 µL，THF (300 µL)及NaOH (1 M) (50 µL，0.050 mmol)。在室溫下攪拌混合物18小時。在真空中濃縮溶劑，得到殘餘物，其溶解於0.1 ml水中。用HCl (1 M)將溶液調節至pH約3，隨後在真空中濃縮。藉由與ACN共沸蒸發兩次及與甲苯共沸蒸發一次使殘餘物乾燥，得到標題化合物，其直接用於下一步驟中。MS (EI) m/z: 370 [M+H+ ]。
步驟 4 ： 3- 氟 -N-(4- 氟苯基 )-1-(4-(4-( 羥甲基 )-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 環丁烷 -1- 甲醯胺
向含有3-氟-1-(4-(4-(羥甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)環丁烷甲酸(16 mg，0.043 mmol)之小瓶中添加DMF (400 µL)、4-氟苯胺(21 mg，0.19 mmol)、HATU (33 mg，0.087 mmol)及DIEA (30 µl，0.17 mmol)。在室溫下攪拌混合物15分鐘。過濾混合物且藉由反相HPLC，用水(0.1% TFA)-ACN溶離純化，得到標題化合物。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.19 - 7.08 (m, 2H), 5.65 (t, 1H), 5.17 (dp, 1H), 4.56 (d, 2H), 3.50 - 3.36 (m, 2H), 2.75 - 2.58 (m, 2H). MS (EI) m/z 463 [M+H+ ]。
生物分析
用IFNγ刺激之HeLa細胞中之IDO1細胞分析
於完整HeLa培養基(90% EMEM，10%加熱不活化胎牛血清)中培養HeLa細胞且擴增至約1×109 個細胞。隨後採集細胞且以1×107 個細胞/小瓶冷凍於1 mL冷凍培養基(90%完整HeLa培養基，10% DMSO)中。
在十個3倍步驟中，在回波(Echo較小體積培養盤)中於以10 mM DMSO原料為起始物質之DMSO中連續稀釋待測試化合物。隨後使用回波550聲學液體處理器(Labcyte)將化合物稀釋液或DMSO單獨自稀釋培養盤分配至Greiner黑色384孔分析培養盤(目錄號781086，50 nL/孔)中。
使冷凍HeLa細胞解凍且轉移至具有20 mL培養基/小瓶細胞之HeLa分析培養基(99%完整HeLa培養基，1% Pen/Strep)中。在250 g下於台式離心機中使細胞快速離心5分鐘且懸浮於相同體積之HeLa分析培養基中。隨後計數細胞且在HeLa分析培養基中調節至2×105 個細胞/毫升之密度。以300 μM L-色胺酸之最終濃度將無菌L-色胺酸添加至細胞中。將較小等分試樣(2 mL/培養盤)之HeLa細胞擱置一旁且不用IFNγ處理以充當Max-E對照物。其餘HeLa細胞以100 ng/mL之最終濃度與無菌IFNγ (目錄號285-IF，R & D系統)一起添加。
將具有或不具有IFNγ之HeLa細胞分配至含有化合物之384孔分析培養盤之對應孔中。在37℃、5% CO2 培育箱下培育培養盤約48小時。隨後，12 μL 0.5 M含異六氫菸酸甲酯之二甲亞碸添加至各孔中且將培養盤密封且在37℃下在無CO2 之情況下培育隔夜。在200xg下使培養盤離心1分鐘。在具有400 nm激發濾光片及510 nm發射濾光片之Spectramax盤讀取器(Molecular Devices)中量測所得螢光。
各孔之螢光強度根據具有非IFNγ處理之細胞中之孔中觀測到之背景校正且表示為僅具有經IFNγ處理之細胞及DMSO之孔中觀測到之強度分數。藉由線性最小平方擬合四個參數邏輯IC50 方程式計算效力。
使用上文所描述之IDO1細胞分析之生物活性資料概述於下表中。本文所揭示之化合物一般具有約0.1 nM至約20,000 nM，或更具體言之約1 nM至約10,000 nM，或更具體言之約5 nM至約5,000 nM，或更具體言之約10 nM至約1,000 nM，或又更具體言之約10 nM至約500 nM之IC50 。本文所揭示之例示化合物之特定IC50 活動資料提供於下表中。
IDO1人類全血分析
在十個3倍步驟中在以始於10 mM之DMSO中連續稀釋待測試化合物。隨後使用回波555聲學液體處理器(Labcyte)將3 μL化合物稀釋液或DMSO單獨自稀釋培養盤分配至含有97 μL RPMI之聚丙烯96孔分析培養盤中。在RPMI中製備LPS及IFNγ至10×最終濃度(1000 ng/mL)，最終濃度為100 ng/mL。
將人類全血自健康內部供體吸入肝素鈉塗佈管中。將240 μL血液轉移至v形底96孔盤之每一孔中。將30 μL化合物自中間稀釋度培養盤轉移，且培育15分鐘。隨後將30 μL刺激劑轉移至血液中且充分混合。培養盤覆蓋有可透氣膜且在37℃下培育隔夜(18小時)。
在第2天，於水中以10×濃度製得犬尿胺酸及色胺酸之同位素標記標準物且在3 μM最終濃度下將30 μL添加至血液中。在300xG下使分析培養盤離心10分鐘，在不制動之情況下自紅血細胞分離血漿。在不干擾紅血細胞之情況下移除60 μL血漿樣品。以1:1比率用RPMI稀釋血漿且用兩個體積之乙腈使蛋白質沈澱出。在4000xG下使培養盤離心60分鐘。小心地將20 μL上清液轉移至含有40 μL 0.1%甲酸水溶液之384孔板中且藉由LC/MS/MS分析。
使用Thermo Fisher's LX4-TSQ Quantum Ultra系統進行LC/MS/MS分析。此系統由四個Agilent二元高效液相層析(HPLC)泵及TSQ Quantum Ultra三倍四極MS/MS儀器組成。對於各樣品，將5 μL注射於Waters之Atlantis T3管柱(2.1 mm×150 mm，3 μm粒徑)上。以0.8 mL/min泵送之移動相梯度用於在25℃下自管柱溶離分析物。溶離在0% B下開始，在6.5分鐘線性提高至25% B，在25%下保持1分鐘，再平衡至10分鐘。移動相A由0.1%甲酸水溶液組成。移動相B由含0.1%甲酸之乙腈組成。使用HESI界面在陽性模式下獲得資料。TSQ Quantum Ultra儀器之操作參數為4000 V之噴射電壓、380℃之毛細管溫度、400℃之蒸發器溫度、60任意單位之保護氣體、20任意單位之輔助氣體、85之管透鏡及1.2毫托之碰撞氣體。採集犬尿胺酸(Q1：209.2＞Q3：94.0)及內標物(Q1：215.3＞Q3：98.2)之SRM層析圖持續90秒。藉由Xcalibur Quan軟體整合峰面積。反應物中產生之犬尿胺酸與內標物中摻入之2D6犬尿胺酸之間的比率用於產生百分比抑制及IC50 值。滴定化合物且藉由4個參數S形曲線擬合式計算IC50 。
使用上文所描述之IDO1人類全血分析之選擇性化合物之生物活性資料概述於下表中。
儘管本發明已參考其某些特定實施例進行描述及說明，但熟習此項技術者將瞭解，可在不背離本發明之精神及範疇下對程序及方案作多種調適、變化、修改、替代、缺失或添加。

Claims (21)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：， 其中： n選自1、2及3； p選自0、1及2； 在每次出現時A獨立地選自-CH=及-N=，限制條件為至少一個A為-CH=； M選自-O-、-S-及-CRa Rb -，Ra 及Rb 中之每一者獨立地選自H、鹵素、-OH及-C1-8 烷基；或替代地，Ra 及Rb 連同其所連接之碳一起形成C3-4 碳環，其視情況經1至2個獨立地選自鹵素及C1-4 烷基之取代基取代； R1 選自： (1)芳基，及 (2)雜環基； 其中(1)之芳基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代： (a)鹵素， (b)視情況經-OH取代之-C3-8 環烷基， (c) -CN， (d)側氧基， (e)視情況經1至5個鹵素取代之-O-C1-8 烷基， (f) -O-C3-8 環烷基， (g)視情況經1至4個獨立地選自鹵素、-OH、-NH2 、NHC(O)Rc 及-S(O)2 -C1-8 烷基之取代基取代之-C1-8 烷基，其中Rc 選自-C1-8 烷基及-C3-8 環烷基， (h) -NH-S(O)2 -Rc ，其中Rc 選自-C1-8 烷基及-C3-8 環烷基， (i) -C(O)-Re ，Re 選自-OH及-C1-8 烷基， (j)視情況經1至3個鹵素取代之芳基，及 (k)視情況經1至3個獨立地選自鹵素及-C1-8 烷基之取代基取代之雜環基； 其中(2)之雜環基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代： (a)鹵素， (b)視情況經-OH取代之-C3-8 環烷基， (c) -CN， (d)側氧基， (e)視情況經1至5個鹵素取代之-O-C1-8 烷基， (f) -O-C3-8 環烷基， (g)視情況經1至4個獨立地選自鹵素、-OH、-NH2 、NHC(O)Rc 及-S(O)2 -C1-8 烷基之取代基取代之-C1-8 烷基，其中Rc 選自-C1-8 烷基及-C3-8 環烷基， (h) -NH-S(O)2 -Rc ，其中Rc 選自-C1-8 烷基及-C3-8 環烷基， (i) -C(O)-Rf ，Rf 選自-OH、-NH2 及-NH-C1-8 烷基， (j)視情況經1至3個鹵素取代之芳基，及 (k)視情況經1至3個獨立地選自鹵素及-C1-8 烷基之取代基取代之雜環基； R2 選自： (1) C1-8 烷基， (2) C3-8 碳環， (3)芳基，及 (4)雜環基； 其中(1)之C1-8 烷基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代： (a)鹵素， (b) -C3-8 環烷基， (c) -O-C1-8 烷基，及 (d)雜環基；及 其中(2)之C3-8 碳環、(3)之芳基及(4)之雜環基中之每一者視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代： (a)鹵素， (b) -C3-8 環烷基， (c) -CN， (d)視情況經1至3個鹵素取代之-O-C1-8 烷基及 (e)視情況經1至3個獨立地選自鹵素、-OH及-NH2 之取代基取代之-C1-8 烷基；及 R3 選自H、鹵素及視情況經-OH取代之-C1-8 烷基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： n選自1及2； p選自0及1； M選自-O-及-CRa Rb -，Ra 及Rb 中之每一者獨立地選自H及鹵素；或替代地Ra 及Rb 連同其所連接之碳一起形成C3-4 環烷基環； R1 選自： (1)芳基，及 (2)雜環基； 其中(1)之芳基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代： (a)鹵素， (b)視情況經-OH取代之-C3-6 環烷基， (c) -CN， (d)視情況經1至3個鹵素取代之-O-C1-6 烷基， (e) -O-C3-6 環烷基， (f)視情況經1至4個獨立地選自鹵素及-OH之取代基取代之 -C1-6 烷基，及 (g) -C(O)-Re ，Re 選自-OH及-C1-6 烷基； 其中(2)之雜環基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代： (a)鹵素， (b)視情況經-OH取代之-C3-6 環烷基， (c) -CN， (d)側氧基， (e)視情況經1至3個鹵素取代之-O-C1-6 烷基， (f) -O-C3-6 環烷基， (g)視情況經1至4個獨立地選自鹵素、-OH及-NH2 之取代基取代之-C1-6 烷基， (h) -C(O)-Rf ，Rf 選自-OH、-NH2 及-NH-C1-6 烷基，及 (i)視情況經1至3個鹵素取代之苯基； R2 選自： (1)視情況經1至3個鹵素取代之C1-6 烷基， (2) C3-6 環烷基， (3)芳基，及 (4) 4員至7員單環雜環基； 其中(2)之C3-6 環烷基、(3)之芳基及(4)之雜環基中之每一者視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代： (a)鹵素， (b) -C3-6 環烷基， (c) -CN， (d)視情況經1至3個鹵素取代之-O-C1-6 烷基及 (e)視情況經1至3個獨立地選自鹵素及-OH之取代基取代之 -C1-6 烷基；及 R3 選自H、鹵素及視情況經-OH取代之-C1-6 烷基。
  3. 如請求項1至2中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： n為1； p為1； 各A基團為-CH=； 或替代地，一個A基團為-N=且三個其他A基團各自為-CH=； 或替代地，兩個A基團各自為-N=且兩個其他A基團各自為-CH=；及 M選自-O-、-CH2 -、-CHF、-CF2 -及。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 選自H、鹵素及-CH2 -OH。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 選自： (1)苯基， (2)選自含有一至四個獨立地選自N、O及S之雜原子之飽和、部分不飽和及芳族環的4員至7員單環雜環基，及 (3)在任一環中含有一至三個獨立地選自N、O及S之雜原子之7員至10員稠合雙環雜環基； 其中(1)之苯基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代： (a)鹵素， (b)視情況經-OH取代之-C3-6 環烷基， (c) -CN， (d)視情況經1至3個鹵素取代之-O-C1-6 烷基， (e) -O-C3-6 環烷基， (f)視情況經1至4個獨立地選自鹵素及-OH之取代基取代之-C1-6 烷基，及 (g) -C(O)-Re ，Re 選自-OH及-C1-6 烷基；及 其中(2)之單環雜環基及(3)之稠合雙環雜環基中之每一者視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代： (a)鹵素， (b)視情況經-OH取代之-C3-6 環烷基， (c) -CN， (d)側氧基， (e)視情況經1至3個鹵素取代之-O-C1-6 烷基， (f) -O-C3-6 環烷基， (g)視情況經1至4個獨立地選自鹵素、-OH及-NH2 之取代基取代之-C1-6 烷基， (h) -C(O)-Rf ，Rf 選自-OH、-NH2 及-NH-C1-6 烷基， (i)視情況經1至3個鹵素取代之苯基。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 選自： (1)苯基； (2)選自咪唑基、噁唑基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、四唑基及1,2,4-噁二唑基之單環雜環基；及 (3)選自3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-苯并[d]咪唑基、咪唑[4,5-b]吡啶基、咪唑[4,5-c]吡啶基、吲哚基、異吲哚啉基之稠合雙環雜環基； 其中(1)之苯基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代： (a)鹵素， (b)視情況經-OH取代之環丙基， (c)視情況經-OH取代之環丁基， (d)視情況經1至3個鹵素取代之-O-C1-4 烷基， (e) -O-環丙基， (f)視情況經1至4個獨立地選自鹵素及-OH之取代基取代之-C1-4 烷基，及 (g) -C(O)-C1-4 烷基；及 其中(2)之單環雜環基及(3)之稠合雙環雜環基中之每一者視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代： (a)鹵素， (b)視情況經-OH取代之環丙基， (c)視情況經-OH取代之環丁基， (d) -CN， (e)側氧基， (f)視情況經1至3個鹵素取代之-O-C1-4 烷基， (g) -O-環丙基， (h)視情況經1至4個獨立地選自鹵素及-OH之取代基取代之-C1-4 烷基，及 (i)視情況經1至3個鹵素取代之苯基。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R2 選自： (1)視情況經1至3個鹵素取代之C1-6 烷基， (2) C3-6 環烷基， (3)苯基，及 (4) 5員至6員單環雜環基； 其中(2)之C3-6 環烷基、(3)之苯基及(4)之雜環基中之每一者視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代： (a)鹵素， (b) -C3-6 環烷基， (c) -CN， (d)視情況經1至3個鹵素取代之-O-C1-6 烷基，及 (e)視情況經1至3個獨立地選自鹵素及-OH之取代基取代之 -C1-6 烷基。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R2 選自： (1) C1-4 烷基， (2) C3-6 環烷基， (3)苯基，及 (4)選自噁唑基、吡啶基及噻唑基之5員至6員單環雜環基； 其中(2)之C3-6 環烷基、(3)之苯基及(4)之雜環基中之每一者視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代： (a)鹵素， (b) -CN， (c)視情況經1至3個鹵素取代之-O-C1-4 烷基及 (e)視情況經1至3個鹵素取代之-C1-4 烷基。
  9. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： n為1； p為1； 各A基團為-CH=； 或替代地，一個A基團為-N=且三個其他A基團各自為-CH=； 或替代地，兩個A基團為-N=且兩個其他A基團各自為-CH=； M選自-O-、-CH2 -、-CHF、-CF2 -及； R1 選自： (1)苯基； (2)選自咪唑基、噁唑基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、四唑基及1,2,4-噁二唑基之單環雜環基；及 (3)選自3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-苯并[d]咪唑基、咪唑[4,5-b]吡啶基、咪唑[4,5-c]吡啶基、吲哚基、異吲哚啉基之稠合雙環雜環基； 其中(1)之苯基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代： (a)鹵素， (b)視情況經-OH取代之環丙基， (c)視情況經-OH取代之環丁基， (d)視情況經1至3個鹵素取代之-O-C1-4 烷基， (e) -O-環丙基， (f)視情況經1至4個獨立地選自鹵素及-OH之取代基取代之-C1-4 烷基，及 (g) -C(O)-C1-4 烷基；及 其中(2)之單環雜環基及(3)之稠合雙環雜環基中之每一者視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代： (a)鹵素， (b)視情況經-OH取代之環丙基， (c)視情況經-OH取代之環丁基， (d) -CN， (e)側氧基， (f)視情況經1至3個鹵素取代之-O-C1-4 烷基， (g) -O-環丙基， (h)視情況經1至4個獨立地選自鹵素及-OH之取代基取代之-C1-4 烷基，及 (i)視情況經1至3個鹵素取代之苯基； R2 選自： (1) C1-4 烷基， (2) C3-6 環烷基， (3)苯基，及 (4)選自噁唑基、吡啶基及噻唑基之5員至6員單環雜環基； 其中(2)之C3-6 環烷基、(3)之苯基及(4)之雜環基中之每一者視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代： (a)鹵素， (b) -CN， (c)視情況經1至3個鹵素取代之-O-C1-4 烷基及 (e)視情況經1至3個鹵素取代之-C1-4 烷基；及 R3 選自H、鹵素及-CH2 -OH。
  10. 如請求項9之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各A基團為-CH=； M為-O-； R1 選自： (1)苯基；及 (2)選自咪唑基、噁唑基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、四唑基及1,2,4-噁二唑基之單環雜環基； 其中(1)之苯基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代： (a)鹵素， (b)視情況經-OH取代之環丙基， (c)視情況經1至3個鹵素取代之-O-C1-4 烷基， (d) -O-環丙基，及 (e)視情況經1至4個獨立地選自鹵素及-OH之取代基取代之-C1-4 烷基，及 其中(2)之單環雜環基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代： (a)鹵素， (b) -CN， (c)視情況經1至3個鹵素取代之-O-C1-4 烷基， (d) -O-環丙基， (e)視情況經1至4個獨立地選自鹵素及-OH之取代基取代之-C1-4 烷基； R2 選自： (1)苯基，及 (2)吡啶基； 其中(1)之苯基及(2)之吡啶基中之每一者視情況經1至3個鹵素取代；及 R3 為H。
  11. 如請求項1之式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：， 其中： R1 選自： (1)苯基；及 (2)選自咪唑基、噁唑基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、四唑基及1,2,4-噁二唑基之單環雜環基； 其中(1)之苯基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代： (a)鹵素， (b)視情況經-OH取代之環丙基， (c)視情況經-OH取代之環丁基， (d)視情況經1至3個鹵素取代之-O-C1-4 烷基， (e) -O-環丙基，及 (f)視情況經1至4個獨立地選自鹵素及-OH之取代基取代之-C1-4 烷基，及 (g) -C(O)-C1-4 烷基；及 其中(2)之單環雜環基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代： (a)鹵素， (b)視情況經1至3個鹵素取代之-O-C1-4 烷基， (c) -O-環丙基，及 (d)視情況經1至4個獨立地選自鹵素及-OH之取代基取代之-C1-4 烷基；及 R2 選自： (1)苯基，及 (2)吡啶基； 其中(1)之苯基及(2)之吡啶基中之每一者視情況經1至3個鹵素取代。
  12. 如請求項11之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1 為視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代之吡啶基： (d) 鹵素， (e) -CH3 ， (f) -CHF2 ， (d) -CF3 ，及 (e) -C(CH3 )2 OH；及 R2 為視情況經1至3個鹵素取代之苯基。
  13. 一種選自(Ii)、(Ij)及(Ik)之式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽：； 其中： R1 選自： (1)苯基；及 (2)選自咪唑基、噁唑基、哌啶基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、四唑基及1,2,4-噁二唑基之單環雜環基； 其中(1)之苯基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代： (a)鹵素， (b)視情況經-OH取代之環丙基， (c)視情況經1至3個鹵素取代之-O-C1-4 烷基， (d) -O-環丙基，及 (e)視情況經1至4個獨立地選自鹵素及-OH之取代基取代之-C1-4 烷基，及 其中(2)之單環雜環基視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代： (a)鹵素， (b) -CN， (c)視情況經1至3個鹵素取代之-O-C1-4 烷基， (d) -O-環丙基， (e)視情況經1至4個獨立地選自鹵素及-OH之取代基取代之-C1-4 烷基；及 Rd 選自： (a)鹵素， (b) -CN， (c)視情況經1至3個鹵素取代之-O-C1-3 烷基，及 (d)視情況經1至3個鹵素取代之C1-3 烷基。
  14. 如請求項13之化合物或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： R1 為視情況經1至3個獨立地選自以下之取代基取代之吡啶基： (a)鹵素， (b) -CH3 ， (c) -CHF2 ， (d) -CF3 ， (e) CH2 OH， (f) -C(CH3 )2 OH， (g)環丙基；及 Rd 選自： (a)選自F、Cl及Br之鹵素， (b) -CN， (c) -CH3 ，及 (d) -CF3 。
  15. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自由以下組成之群： 3-(4-(6-環丙基吡啶-3-基)苯基)-N -(4-氟苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， 3-(4-(6-環丙基-4-氟吡啶-3-基)苯基)-N -(4-氟苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， 3-(4-(6-環丙基-4-甲基吡啶-3-基)苯基)-N -(4-氟苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺，N -(4-氟苯基)-3-(4-(4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， 3-(4-(6-(二氟甲氧基)-2,4-二甲基吡啶-3-基)苯基)-N -(4-氟苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， 3-(4-(6-(二氟甲氧基)-4-甲基吡啶-3-基)苯基)-N -(4-氟苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺，N -(4-氟苯基)-3-(4-(4-(羥基甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， N-(4-氟苯基)-3-(4-(4-(2-羥基丙-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， 3-[4-[6-(二氟甲氧基)-4-(羥基甲基)-3-吡啶基]苯基]-N-(4-氟苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， N-(4-氟苯基)-3-[4-[3-(2-羥基乙基)-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]氧雜環丁烷-3-甲醯胺， (R或S)-N-(4-氟苯基)-3-(4-(4-(1-羥基乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， 3-[4-[6-(二氟甲氧基)-4-(1-羥基-1-甲基-乙基)吡啶-1-鎓-3-基]苯基]-N-(4-氟苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺;2,2,2-三氟乙酸酯， N-(4-氯苯基)-3-(4-(4-(2-羥基丙-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， N-(4-氯苯基)-3-[4-[4-(羥基甲基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]苯基]氧雜環丁烷-3-甲醯胺， N-(4-氯苯基)-3-[4-[6-(二氟甲氧基)-4-(羥基甲基)-3-吡啶基]苯基]氧雜環丁烷-3-甲醯胺， 3-[4-[6-環丙基-2-(羥甲基)吡啶-1-鎓-3-基]苯基]-N-(4-氟苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， 3-[4-[2-環丙基-4-(羥基甲基)噻唑-3-鎓-5-基]苯基]-N-(4-氟苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， N-(4-氟苯基)-3-[4-[6-(三氟甲基)吡啶-1-鎓-3-基]苯基]氧雜環丁烷 -3-甲醯胺， N-(4-氟苯基)-3-[4-[2-(羥基甲基)-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]苯基]氧雜環丁烷-3-甲醯胺， N-(4-氟苯基)-3-(4-(2-(2-羥基丙-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， 3-(4-(4-(氟甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-N -(4-氟苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， 3-(4-(4-(羥基甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， N-(4-溴苯基)-3-(4-(4-(羥基甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， N-(6-氯吡啶-3-基)-3-(4-(4-(羥基甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， 3-(4-(4-(羥基甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺，N -(3,4-二氟苯基)-3-(4-(4-(羥基甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， N-(4-氰基苯基)-3-(4-(4-(羥基甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， N-(6-氟吡啶-3-基)-3-(4-(4-(羥基甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， N-(4-(二氟甲氧基)苯基)-3-(4-(4-(羥基甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， 3-(4-(4-(羥基甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺，N -(4-氟苯基)-3-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， 3-(4-(5-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-N-(4-氟苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， 3-(4-(6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-N -(4-氟苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， 3-(4-(5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-N -(4-氟苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， 3-(4-(6-溴-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯基)-N-(4-氟苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， 3-(4-(6-氰基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯基)-N -(4-氟苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， 3-(4-(6-環丙基吡啶-3-基)苯基)-N -(5-氟吡啶-2-基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， 3-(4-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-N -(4-氟苯基)氧雜環丁烷 -3-甲醯胺， 3-(4-(4-環丙基-6-側氧基嘧啶-1(6H )-基)苯基)-N -(4-氟苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， 3-(4-(4-環丙基-6-甲基-2-側氧基嘧啶-1(2H )-基)苯基)-N -(4-氟苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺，N -(4-氟苯基)-1-(6-(2-苯基噁唑-4-基)吡啶-3-基)環丁烷-1-甲醯胺， 1-(6'-環丙基-[2,3'-聯吡啶]-5-基)-N -(4-氟苯基)環丁烷-1-甲醯胺， 1-(6-(5-氰基-1H-吲哚-2-基)吡啶-3-基)-N-(4-氟苯基)環丁烷-1-甲醯胺， 1-(6-(3-環丙基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)-N-(4-氟苯基)環丁烷-1-甲醯胺， N-(4-氟苯基)-1-(6-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基)環丁烷 -1-甲醯胺， N-(4-氟苯基)-1-(4'-(羥基甲基)-6'-(三氟甲基)-[2,3'-聯吡啶]-5-基) 環丁烷-1-甲醯胺， 1-(4-(4-環丙基-1H-吡唑-1-基)苯基)-N-丙基環丁烷-1-甲醯胺， 1-(4-(2-(4-氟苯基)噁唑-4-基)苯基)-N-丙基環丁烷-1-甲醯胺， 1-(4-(6-環丙基吡啶-3-基)苯基)-N-丙基環丁烷-1-甲醯胺， 1-(4-(6-(4-氟苯基)吡啶-3-基)苯基)-N-丙基環丁烷-1-甲醯胺， 1-(4-(6-環丙基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)環丁烷-1-甲醯胺， 1-(4-(6-環丙基-4-氟吡啶-3-基)苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)環丁烷-1-甲醯胺， 1-(4-(6-環丙基-4-甲基吡啶-3-基)苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)環丁烷-1-甲醯胺， 1-(4-(6,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)環丁烷-1-甲醯胺， 1-(4-(7-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)環丁烷-1-甲醯胺， 1-(4-(5-氰基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)環丁烷 -1-甲醯胺， 1-(4-(4,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)環丁烷-1-甲醯胺， 1-(4-(4,4-二氟-3a,4,5,6,7,7a-六氫-1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯基)-N-(5-氟吡啶-2-基)環丁烷-1-甲醯胺，N -(4-氟苯基)-3-(4'-(羥基甲基)-6'-(三氟甲基)-[3,3'-聯吡啶]-6-基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， 3-(6'-(二氟甲氧基)-4'-(羥基甲基)-[3,3'-聯吡啶]-6-基)-N-(4-氟苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， 3-(6'-(二氟甲氧基)-4'-(2-羥基丙-2-基)-[3,3'-聯吡啶]-6-基)-N-(4-氟苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， N-(4-氟苯基)-3-(4'-(2-羥基丙-2-基)-6'-(三氟甲基)-[3,3'-聯吡啶]-6-基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， 3,3-二氟-N-(4-氟苯基)-1-(4-(4-(羥基甲基)- 6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)環丁烷-1-甲醯胺， N-(4-氟苯基)-1-(4-(4-(羥基甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基) 苯基)環丁烷-1-甲醯胺， N-(4-氟苯基)-5-(4-(4-(羥基甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)螺[2.3]己烷-5-甲醯胺， 1-(4-(4,7-二氟-1-側氧基異吲哚啉-2-基)苯基)-N -(4-氟苯基)環丁烷 -1-甲醯胺， N-(4-氟苯基)-3-(4'-(羥基甲基)-6'-(三氟甲基)-[2,3'-聯吡啶]-5-基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， N-(4-氟苯基)-3-(6-(2-(羥基甲基)-4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， N-(4-氟苯基)-3-(6-(2-(2-羥基丙-2-基)-4-(三氟甲基)苯基)吡啶-3-基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， N-(4-氟苯基)-3-(4'-(2-羥基丙-2-基)-6'-(三氟甲基)-[2,3'-聯吡啶]-5-基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， 3-(6'-環丙氧基-4'-(羥基甲基)-[2,3'-聯吡啶]-5-基)-N-(4-氟苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(4-(4-(羥基甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， 3-(4-(4-(羥基甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)噁唑-2-基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， N-環己基-3-(4-(4-(羥基甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， 3-(4-(4-(羥基甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-N-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， 3-(4-(4-(羥基甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-N-(4-(三氟甲基)噁唑-2-基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， N-(4-氟苯基)-1-(4'-(羥基甲基)-6'-(三氟甲基)-[3,3'-聯吡啶]-6-基)環丁烷甲醯胺， N-(4-氟苯基)-1-(4'-(1-羥基環丁基)-6'-(三氟甲基)-[3,3'-聯吡啶]-6-基)環丁烷甲醯胺， N-(4-氟苯基)-1-(5-(2-(羥基甲基)-4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)環丁烷甲醯胺， N-(4-氟苯基)-1-(4'-(2-羥基丙-2-基)-6'-(三氟甲基)-[3,3'-聯吡啶]-6-基)環丁烷甲醯胺， N-(4-氟苯基)-3-(4-(3-(羥基甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， N-(4-氟苯基)-3-(4-(4-(1-羥基環丁基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， N-(4-氟苯基)-3-(4-(4-(1-羥基環丙基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， 3-(4-(6-環丙氧基-4-(羥基甲基)吡啶-3-基)苯基)-N-(4-氟苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， 3-(4-(6-環丙氧基-4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)苯基)-N-(4-氟苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， 5-(4-(3-((4-氟苯基)胺甲醯基)氧雜環丁-3-基)苯基)-N-甲基-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺， 5-(4-(3-((4-氟苯基)胺甲醯基)氧雜環丁-3-基)苯基)-2-(三氟甲基)異菸鹼醯胺， (R)-3-(4-(4-(1-胺基-2,2,2-三氟乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基) -N-(4-氟苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， (S)-3-(4-(4-(1-胺基-2,2,2-三氟乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基) -N-(4-氟苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， N-(4-氟苯基)-3-(4-(3-(2-羥基丙-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， 3-(4-(5-環丙氧基-3-(羥基甲基)吡啶-2-基)苯基)-N-(4-氟苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， 3-(4-(5-環丙氧基-3-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)苯基)-N-(4-氟苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， 3-(4'-環丙氧基-2'-(2-羥基丙-2-基)-[1,1'-聯二苯]-4-基)-N-(4-氟苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， 3-(4'-環丙氧基-2'-(羥基甲基)-[1,1'-聯二苯]-4-基)-N-(4-氟苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， N-(4-氟苯基)-3-(4-(4-(羥基甲基)-6-異丙氧基吡啶-3-基)苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， N-(4-氟苯基)-1-(5-(2-(羥基甲基)-4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)環丁烷-1-甲醯胺， N-(4-氯苯基)-1-(5-(2-(羥基甲基)-4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)環丁烷-1-甲醯胺， N-(6-氟吡啶-3-基)-3-(4-(4-(2-羥基丙-2-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， 3-(4-(6-環丙氧基-4-(羥基甲基)吡啶-3-基)苯基)-N-(6-氟吡啶-3-基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， 3-(4-(6-環丙氧基-4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)苯基)-N-(6-氟吡啶-3-基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， 3-氟-N-(4-氟苯基)-1-(4'-(羥基甲基)-6'-(三氟甲基)-[3,3'-聯吡啶]-6-基)環丁烷甲醯胺， 4-氟-N-(1-(7-羥基-5-(2-甲基嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氫-1,5-萘啶-2-基)環丙基)苯甲醯胺，N -(4-氟苯基)-3-(4-(羥基甲基)-6'-(三氟甲基)-[3,3'-聯吡啶]-6-基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， 3-(4-(6-(2,2-二氟乙氧基)-4-(羥基甲基)吡啶-3-基)苯基)-N-(4-氟苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， N-(4-氟苯基)-3-(4-(4-(羥基甲基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， N-(4-氟苯基)-3-(2'-(1-羥基環丙基)-4'-(三氟甲基)-[1,1'-聯二苯]-4-基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， N-(4-氟苯基)-1-(2'-丙醯基-4'-(三氟甲基)-[1,1'-聯二苯]-4-基)環丁烷-1-甲醯胺， N-(4-氟苯基)-3-(2'-(羥基甲基)-4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-聯二苯]-4-基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， 3-(3-氟-4-(4-(羥基甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-N-(4-氟苯基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， N-(6-氯吡啶-3-基)-3-(4'-(羥基甲基)-6'-(三氟甲基)-[3,3'-聯吡啶]-6-基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， N-(4-氟苯基)-3-(5-(2-(羥基甲基)-4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， N-(6-氯吡啶-3-基)-3-(4'-(2-羥基丙-2-基)-6'-(三氟甲基)-[3,3'-聯吡啶]-6-基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺， N-(6-氟吡啶-3-基)-3-(4'-(2-羥基丙-2-基)-6'-(三氟甲基)-[3,3'-聯吡啶]-6-基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺，及 N-(4-氯苯基)-3-(4'-(2-羥基丙-2-基)-6'-(三氟甲基)-[3,3'-聯吡啶]-6-基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺。
  16. 一種組合物，其包含惰性載劑及如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  17. 一種如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供治療或預防IDO相關疾病或病症用之藥劑。
  18. 如請求項17之用途，其中該藥劑進一步包含另一抗癌劑或與另一抗癌劑組合使用。
  19. 如請求項17或18之用途，其中該IDO相關疾病或病症為癌症、病毒感染、HCV感染、抑鬱症、神經退化性病症、外傷、年齡相關之白內障、器官移植及自體免疫疾病。
  20. 如請求項19之用途，其中該癌症為結腸癌、胰腺癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、腦癌、卵巢癌、子宮頸癌、睪丸癌、腎癌、頭頸癌、淋巴瘤、白血病及黑色素瘤。
  21. 如請求項1至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於藥品中。
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