TW201922241A - 美羅培南與法硼巴坦的組合之用途 - Google Patents

Abstract

處理免疫受損的受試者以及患有一或多種潛在的惡性腫瘤的受試者的細菌感染的方法包括：對受試者施用美羅培南與法硼巴坦的組合。待處理的合適受試者可包括具有正在進行的白血病或淋巴瘤的病史的受試者、已進行了器官移植、幹細胞移植、骨髓移植或脾切除術的受試者、接受免疫抑制藥物的受試者、接受骨髓燒蝕化療的受試者、患有嗜中性白血球減少症的受試者以及正患有或已患有惡性腫瘤的受試者。

Description

處裡病原細菌的方法

[關於聯邦政府資助的研發的聲明]

本發明是根據瑞姆派斯製藥公司（Rempex Pharmaceuticals, Inc.）的合同第HHSO100201400002C號利用來自健康及人類服務部；準備及響應的助理秘書辦公室；生物醫學先進研究及發展局（Biomedical Advanced Research and Development Authority，BARDA）的聯邦資金來完成的。

本揭露是有關於抗菌化合物、組成物、其作為治療劑的使用及製備以及處理各種細菌感染的方法。

細菌感染具有傳染性，且可導致許多嚴重或危及生命的併發症。在過去的半個世紀期間，抗生素一直是對抗細菌感染的有效工具。一些細菌的感染特別有問題且對治療具有抗性。革蘭氏陰性菌（gram-negative bacteria）引起的感染，包括肺炎、血流感染及傷口感染。然而，許多革蘭氏陰性細菌對市售的多種抗生素具有抗性並對患者（包括免疫受損（immunocompromised）及/或具有其他潛在病症的患者）存在顯著的風險。

抗碳青黴烯腸桿菌（Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae，CRE）是對碳青黴烯類抗生素具有抗性的革蘭氏陰性菌，所述抗生素被認為是此類感染的最後藥品手段。CRE感染的預後（prognosis）介於尚可至差的範圍內；細菌可殺死多達一半的受到血液感染的患者。

免疫受損受試者面臨因CRE而死亡的高風險。全部CRE受試者中的至多33%具有潛在的免疫受損。在因CRE病原體而感染的免疫受損受試者中，死亡率介於30%至60%的範圍內。另外，患有癌症（包括血液惡性腫瘤及實體瘤）的受試者面臨因CRE造成的感染而死亡的高風險。在受CRE感染的癌症受試者中，患有實體瘤（solid tumor）及血液惡性腫瘤（hematological malignancy）的這兩類受試者的死亡率極高。因CRE感染而死亡的風險增加可能起因於長時間的住院、頻繁地使用廣效抗菌劑、潛在的免疫受損、損壞的屏障機制（例如，黏膜炎）及損壞的宿主防禦。

由於抗生素抗藥性，利用當前最佳可用處理方案來處理革蘭氏陰性菌感染（例如CRE）可能是有問題的。因此，亟需利用抗生素劑處理細菌感染的方法來改善患者治療成效。

本揭露的一些實施例是有關於處理各種細菌感染的方法，所述方法包括對有這種需要的受試者施用一定量的法硼巴坦（vaborbactam）或其在藥學上可接受的鹽與一定量的美羅培南（meropenem）的組合：
（法硼巴坦）。

在一些實施例中，法硼巴坦與美羅培南的組合是對免疫受損受試者施用。在各種實施例中，免疫受損受試者包括患有白血病（leukemia）或淋巴瘤（lymphoma）的受試者、服用免疫抑制藥物（例如，服用高劑量的全身性類固醇）的受試者、已進行了脾切除術（splenectomy）的受試者以及罹患嗜中性白血球減少症（neutropenia）（例如，絕對嗜中性白血球數（absolute neutrophil count，ANC）＜1000個細胞/立方毫米）的受試者。在一些實施例中，免疫受損受試者已進行了組織移植（例如，器官移植、骨髓移植或幹細胞移植）。

在其他實施例中，法硼巴坦與美羅培南的組合是對患有或已患有一或多種潛在惡性腫瘤（malignancies）的受試者施用。在各種實施例中，潛在的惡性腫瘤可為血液惡性腫瘤或實體瘤。在一些實施例中，血液惡性腫瘤可選自急性淋巴球白血病（acute lymphocytic leukemia）、急性骨髓性白血病（acute myeloid leukemia）、愛滋病相關淋巴瘤（AIDS-related lymphoma）、原發性中樞神經淋巴瘤（primary CNS lymphoma）、伯基特淋巴瘤（Burkitt lymphoma）、慢性淋巴球白血病（chronic lymphocytic leukemia）、慢性骨髓性白血病（chronic myelogenous leukemia）、何杰金氏淋巴瘤（Hodgkin lymphoma）、血癌（leukemia）、多發性骨髓瘤（multiple myeloma）、骨髓增生性腫瘤（myoproliferative neoplasms）及塞紮里症候群（Sezary syndrome）。

定義

本文所使用的「受試者（subject）」是指作為處理、觀察或實驗的對象的動物。「動物（animal）」包括冷血及溫血脊椎動物以及無脊椎動物，例如魚類、貝類、爬行動物、且特別是哺乳動物。「哺乳動物（mammal）」包括（無限制）小鼠；大鼠；兔；豚鼠；狗；貓；綿羊；山羊；奶牛；馬；靈長類動物，例如猴子、黑猩猩及猿以及特別是人。

本文所使用的「患者（patient）」是指由例如醫生（即，對抗療法醫學的醫生或骨科醫學的醫生）或者獸醫學的醫生等醫學專業人員正在處理以試圖治癒或至少減輕特定疾病或障礙的影響或者首先防止所述疾病或障礙的發生的受試者。

本文所使用的「處理（treat、treatment或treating）」是指出於預防及/或治療目的而施用藥物組成物。用語「預防處理（prophylactic treatment）」是指對尚未罹患相關疾病或障礙但易受特定疾病或障礙的影響或者以其他方式面臨特定疾病或障礙風險的患者進行處理，其中所述處理會降低患者患上所述疾病或障礙的可能性。用語「治療處理（therapeutic treatment）」是指對已罹患疾病或障礙的患者進行的施藥處理。

本文所使用的「施藥（administration或administrating）」是指一種對脊椎動物給予一定劑量的藥學活性成分的方法。

本文所使用的「劑量（dosage）」是指對患者施用的治療劑的量。

本文所使用的「每日劑量（daily dosage）」是指在一天中對患者施用的治療劑的總量。

本文所使用的用語「治療劑（therapeutic agent）」意指有效地處理疾病或病症的物質。

本文所使用的「治療有效量（therapeutically effective amount）或藥學有效量（pharmaceutically effective amount）」意指具有治療效果的治療劑的量。適用於處理的藥學活性成分的劑量是治療有效量。因此，本文所使用的治療有效量意指藉由臨床試驗結果及/或模型動物研究判定而產生的所需治療效果的該些治療劑量。

本文所使用的「治療效果（therapeutic effect）」在某種程度上緩解疾病或障礙的症狀中的一或多者。舉例而言，治療效果可藉由減少受試者傳遞的主觀不適（例如，在自我管理患者問卷中標注的不適減少）來觀察。
處理細菌感染

在一個態樣中，本揭露是有關於可能遭受一或多種細菌感染的受試者的處理。在一些實施例中，受試者可感染上革蘭氏陰性菌。在一個實施例中，受試者可感染上大腸桿菌（Escherichia coli ）。在一個實施例中，受試者可感染上肺炎克雷伯氏菌（Klebsiella pneumoniae ）。在一個實施例中，受試者可感染上綠膿桿菌（Pseudomonas aeruginosa ）。在一個實施例中，受試者可感染上陰溝腸桿菌（Enterobacter cloacae ）菌種群。在一個實施例中，受試者可感染上屎腸球菌（Enterococcus faecium ）。在一個實施例中，受試者可感染上沙雷氏桿菌（Serratia marcescens ）。在一個實施例中，受試者可感染上釀膿鏈球菌（Streptococcus pyogenes ）。在一個實施例中，受試者可感染上肺炎鏈球菌（Streptococcus pneumoniae ）。在一個實施例中，受試者可感染上流感嗜血桿菌（Haemophilus influenzae ）。在一個實施例中，受試者可感染上砂眼衣原體（Chlamydia trachomatis ）。在一個實施例中，受試者可感染上肺炎黴漿菌（Mycoplasma pneumoniae ）。在一個實施例中，受試者可感染上嗜肺性退伍軍人桿菌（Legionella pneumophila ）。在一個實施例中，受試者可感染上鮑氏不動桿菌（Acinetobacter baumannii ）。在一個實施例中，受試者可感染上桿狀巴東體（Bartonella bacilliformis ）。在一個實施例中，受試者可感染上布氏桿菌菌種（Brucella species ）。在一個實施例中，受試者可感染上肉芽腫莢膜桿菌（Calymmatobacterium granulomatis ）。在一個實施例中，受試者可感染上胎兒彎曲桿菌（Campylobacter fetus ）。在一個實施例中，受試者可感染上土拉文氏桿菌（Francisella tularensis ）。在一個實施例中，受試者可感染上杜克氏嗜血桿菌（Haemophilus ducreyi ）。在一個實施例中，受試者可感染上霍亂弧菌（Vibrio cholerae ）。在一個實施例中，受試者可感染上鼠疫桿菌（Yersinia pestis ）。

在一些實施例中，受試者可為免疫受損的。舉例而言，免疫受損受試者罹患以下情況中的或多種：正在進行的白血病或淋巴瘤的病史、先前器官移植或脾切除術的病史、正在接受免疫抑制藥物（包括高劑量的類固醇（≥ 20毫克/千克/天的普賴松（prednisone）或等效物））、正在接受骨髓燒蝕化療及嗜中性白血球減少症（ANC ≤ 1000個細胞/立方毫米）。

在一些實施例中，受試者可具有小於或等於1500個細胞/立方毫米的絕對嗜中性白血球數（absolute neutrophil count，ANC）。在一些實施例中，受試者可具有小於或等於1450個細胞/立方毫米的ANC。在一些實施例中，受試者可具有小於或等於1400個細胞/立方毫米的ANC。在一些實施例中，受試者可具有小於或等於1350個細胞/立方毫米的ANC。在一些實施例中，受試者可具有小於或等於1300個細胞/立方毫米的ANC。在一些實施例中，受試者可具有小於或等於1250個細胞/立方毫米的ANC。在一些實施例中，受試者可具有小於或等於1200個細胞/立方毫米的ANC。在一些實施例中，受試者可具有小於或等於1150個細胞/立方毫米的ANC。在一些實施例中，受試者可具有小於或等於1100個細胞/立方毫米的ANC。在一些實施例中，受試者可具有小於或等於1050個細胞/立方毫米的ANC。在一些實施例中，受試者可具有小於或等於1000個細胞/立方毫米的ANC。在一些實施例中，受試者可具有小於或等於950個細胞/立方毫米的ANC。在一些實施例中，受試者可具有小於或等於900個細胞/立方毫米的ANC。在一些實施例中，受試者可具有小於或等於800個細胞/立方毫米的ANC。在一些實施例中，受試者可具有小於或等於750個細胞/立方毫米的ANC。在一些實施例中，受試者可具有小於或等於700個細胞/立方毫米的ANC。在一些實施例中，受試者可具有小於或等於650個細胞/立方毫米的ANC。在一些實施例中，受試者可具有小於或等於600個細胞/立方毫米的ANC。在一些實施例中，受試者可具有小於或等於550個細胞/立方毫米的ANC。在一些實施例中，受試者可具有小於或等於500個細胞/立方毫米的ANC。在一些實施例中，受試者可具有小於或等於450個細胞/立方毫米的ANC。在一些實施例中，受試者可具有小於或等於400個細胞/立方毫米的ANC。在一些實施例中，受試者可具有小於或等於350個細胞/立方毫米的ANC。在一些實施例中，受試者可具有小於或等於300個細胞/立方毫米的ANC。

在一些實施例中，受試者可具有介於300個細胞/立方毫米至500個細胞/立方毫米範圍內的ANC。在一些實施例中，受試者可具有介於500個細胞/立方毫米至1000個細胞/立方毫米範圍內的ANC。在一些實施例中，受試者可具有介於1000個細胞/立方毫米至1500個細胞/立方毫米範圍內的ANC。在一些實施例中，受試者可具有介於500個細胞/立方毫米至1500個細胞/立方毫米範圍內的ANC。在一些實施例中，受試者可具有介於500個細胞/立方毫米至750個細胞/立方毫米範圍內的ANC。在一些實施例中，受試者可具有介於750個細胞/立方毫米至1000個細胞/立方毫米範圍內的ANC。

在一些實施例中，受試者可能一直罹患或先前罹患潛在的惡性腫瘤。在一些實施例中，受試者可能罹患血液惡性腫瘤。舉例而言，患者可能罹患或先前罹患血液惡性腫瘤，所述血液惡性腫瘤包括但不限於：急性淋巴球白血病、急性骨髓性白血病、愛滋病相關淋巴瘤、原發性中樞神經淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、慢性淋巴球白血病、慢性骨髓性白血病、何杰金氏淋巴瘤、血癌、多發性骨髓瘤、骨髓增生性腫瘤及塞紮里症候群。在一些實施例中，受試者可能罹患或一直罹患實體瘤，例如肉瘤（sarcoma）或癌（carcinoma）。在一些實施例中，受試者可能罹患或一直罹患一或多種血液惡性腫瘤或實體瘤。
藥物組成物

在另一態樣中，本揭露是有關於一種藥物組成物，所述藥物組成物包含生理學上可接受的界面活性劑（surface active agents）、載體（carriers）、稀釋劑（diluents）、賦形劑（excipients）、平滑劑（smoothing agents）、懸浮劑（suspension agents）、成膜物質（film forming substances）及塗佈助劑（coating assistants）或其組合；以及本文所揭露的化合物。用於處理用途的可接受的載體或稀釋劑是藥學技術中眾所習知的，且例如在雷明頓的藥物科學（Remington's Pharmaceutical Sciences），第18版，馬克出版公司出版（ Mack Publishing Co.），賓夕法尼亞州伊斯頓市（Easton, PA）（1990）中作出闡述，其全文併入本文供參考。可在藥物組成物中提供防腐劑、穩定劑、染料、甜味劑、香料、調味劑等。舉例而言，可添加苯甲酸鈉（sodium benzoate）、抗壞血酸（ascorbic acid）及對羥基苯甲酸（p-hydroxybenzoic acid）的酯作為防腐劑。另外，可使用抗氧化劑及懸浮劑。在各種實施例中，可使用醇、酯、硫酸化脂肪醇等作為界面活性劑（surface active agent）；可使用蔗糖、葡萄糖、乳糖、澱粉、結晶纖維素、甘露醇、輕質無水矽酸鹽、鋁酸鎂（magnesium aluminate）、甲基矽酸鋁酸鎂（magnesium methasilicate aluminate）、合成矽酸鋁、碳酸鈣、酸式碳酸鈉、磷酸氫鈣、羧甲基纖維素鈣（calcium carboxymethyl cellulose）等作為賦形劑；可使用硬脂酸鎂（magnesium stearate）、滑石、硬化油等作為平滑劑；可使用椰子油、橄欖油、芝麻油、花生油、大豆油作為懸浮劑或潤滑劑；可使用作為例如纖維素或糖等碳水化合物的衍生物的乙酸鄰苯二甲酸纖維素（cellulose acetate phthalate）或者作為聚乙烯的衍生物的乙酸甲酯-丙烯酸甲酯共聚物（methylacetate-methacrylate copolymer）作為懸浮劑；且可使用例如鄰苯二甲酸酯（ester phthalates）等塑化劑作為懸浮劑。

美羅培南及/或法硼巴坦可與藥學上可接受的載體或稀釋劑配製於一起以用於施藥。按照藥學技術中的慣例，美羅培南及/或法硼巴坦可被配製成具有標準藥學上可接受的載體及/或賦形劑的藥劑。配製的精確性質將取決於包括所需施藥途徑在內的若干因素。通常，美羅培南及/或法硼巴坦經配製用於口服、吸入、靜脈內、胃內、血管內或腹膜內施藥。

用語「藥物組成物」是指本文所揭露的一或多種化合物與其他化學組分（例如稀釋劑或載體）的混合物。藥物組成物有利於對有機體施用所述化合物。此項技術中存在施用化合物的多種技術，包括但不限於口服、注射、氣溶膠、腸胃外及局部施藥。藥物組成物亦可藉由使化合物與例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等無機酸或有機酸反應來獲得。

用語「載體」定義有利於將化合物結合至細胞或組織中的化學化合物。舉例而言，二甲基亞碸（dimethyl sulfoxide，DMSO）是一種常用的載體，此乃因其有利於將許多有機化合物攝取至有機體的細胞或組織中。

用語「稀釋劑」定義在水中稀釋的化學化合物，所述水將溶解感興趣的化合物且穩定所述化合物的生物活性形式。溶解於緩衝溶液中的鹽在此項技術中用作稀釋劑。一種常用的緩衝溶液是磷酸鹽緩衝鹽水，此乃因其模仿人體血液的鹽狀況。由於緩衝鹽可將溶液的pH控制於低濃度，因此緩衝稀釋劑很少修改化合物的生物活性。

用語「生理學上可接受的」定義不會消除化合物的生物學活性及性質的載體或稀釋劑。

本文所述的藥物組成物可本身或以其中藥物組成物與其他活性成分（如在組合療法中）或者合適的載體或賦形劑混合的藥物組成物形式對人類患者施用。本文所揭露的化合物或化合物的組合的配製及施藥技術可見於「雷明頓的藥學科學」，馬克出版有限公司，賓尼法尼亞州伊斯頓市，第18版，1990年中。

一些實施例以片劑、膜包衣片劑、膠囊、囊片、藥丸、凝膠膠囊、球丸、珠粒或糖衣劑型形式來提供本文所揭露的化合物或化合物的組合。較佳地，本文所揭露的配方可提供變化小的良好的藥品加工品質，包括例如（但不限於）壓片速度快、壓縮力減小、排錠力減小、混合均勻性、含量均勻性、顏色均勻分散、崩解時間加快、快速溶解、易碎性低（較佳地用於下游加工，例如包封、輸送、拾取及包裝（pick-and-pack）等）以及劑型物理特性（例如，重量、硬度、厚度、易碎性）。

本文所揭露的化合物或化合物的組合可易於例如藉由將藥品物質與任何合適的藥學上可接受的賦形劑進行組合來配製，所述賦形劑為例如但不限於以下闡述的黏結劑（binders）、稀釋劑、崩解劑（disintegrants）、潤滑劑（lubricants）、填料（fillers）、載體、塗層（coatings）、助滑劑（glidants）、調味品（flavours）、顏色添加劑（color additives）等。此類組成物可被製備以供儲存及隨後進行加工。
賦形劑

用於治療用途的可接受的賦形劑在藥學技術中是眾所習知的，且例如在各自全文併入本文的以下文獻中作出闡述：藥物賦形劑手冊（Handbook of Pharmaceutical Excipients），第5版（雷蒙德C羅、保羅J社斯金及斯安C歐文（Raymond C Rowe, Paul J Sheskey and Siân C Owen），2005年編），以及雷明頓：藥學科學與實踐（The Science and Practice of Pharmacy），第21版（利平科特威廉姆斯及威爾金斯（Lippincott Williams & Wilkins）， 2005年）。本文中的用語「載體」材料或「賦形劑」可意指何物質，其本身不是治療劑，而是用作載體及/或稀釋劑及/或佐劑或介質，以用於將治療劑遞送至受試者或添加至藥物組成物中進而改善其處置或儲存性質，或者容許或有利於將所述組成物的劑量單元形成為適合於口服施藥的不同製品（discrete article），例如膠囊、片劑、膜包衣片劑、囊片、凝膠膠囊、藥丸、球丸、珠粒等。賦形劑可包括（例如但不限於）稀釋劑、崩解劑、黏結劑、潤濕劑、聚合物、潤滑劑、助流劑、塗層、甜味劑、增溶劑、為掩蔽或抵消不合意的味道或氣味而添加的物質、調味品、著色劑、香料以及為改善所述組成物的外觀而添加的物質。

組成物及配方可包含提供改善的轉移、遞送、耐受性等的任何其他試劑。該些組成物及配方可包括例如粉末、膏、膠狀物、蠟、油、脂類、含囊泡的（例如脂質體TM（LipofectinTM））脂質（陽離子或陰離子）、DNA共軛物、無水吸收膏、水包油及油包水乳液、乳液碳蠟（各種分子量的聚乙二醇）、半固體凝膠以及含碳蠟的半固體混合物。

上述混合物中的任一者可適合於根據本文的揭露內容的處理及療法，其限制條件是所述配方中的活性成分不因所述配方而失活，且所述配方與施藥途徑生理相容且為可耐受的。亦參見鮑德里克P（Baldrick P.）的「藥物賦形劑的開發：需要臨床前指導（Pharmaceutical excipient development: the need for preclinical guidance.）」，監管毒理學藥理學（Regul. Toxicol. Pharmacol.）32(2)：210-8（2000年）；查曼WN（Charman WN）的「脂類、親脂性藥品及口服藥的遞送—一些新興的概念（Lipids, lipophilic drugs, and oral drug delivery-some emerging concepts.）」藥學科學雜誌（J. Pharm. Sci.）89(8)：967-78（2000年）；以及其中的引用以獲得與藥物化學家眾所習知的配方、賦形劑及載體相關的其他資訊。

在一些實施例中，所列賦形劑中的一或多者或者其任何組合可具體地包括在本文或自本文所揭露的配方及/或方法中排除。如本領域技術人員應理解，賦形劑的量將藉由藥品劑量及劑型大小來確定。
潤滑劑

在一些實施例中，潤滑劑用於製造某些劑型。舉例而言，在生產片劑時將常常採用潤滑劑。在一些實施例中，潤滑劑可僅在製片步驟之前添加，且可與所述配方混合達最小時間以獲得良好的分散。在一些實施例中，可使用一或多種潤滑劑。合適的潤滑劑的實例包括但不限於硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸、滑石、山崳酸甘油酯（glyceryl behenate）、聚乙二醇、聚環氧乙烷聚合物（例如，自密歇根州米德蘭市的陶氏化學公司（Dow Chemical Company, Midland, Mich.）以用於聚乙二醇的碳蠟^® 及用於聚環氧乙烷的聚氧^® 的注冊商標購得）、月桂基硫酸鈉（sodium lauryl sulfate）、月桂基硫酸鎂（magnesium lauryl sulfate）、油酸鈉（sodium oleate）、硬脂基富馬酸鈉（sodium stearyl fumarate）、DL-亮胺酸、膠體二氧化矽及此項技術中已知的其他潤滑劑。典型潤滑劑是硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉的混合物。
顏色添加劑

在一些實施例中，亦可包含顏色添加劑。可使用足以將劑型強度區分開的量的著色劑。較佳地，核准用於藥品的顏色添加劑（21CFR74，其全文併入本文供參考））添加至商業配方中，以區分片劑的強度。本揭露亦囊括其他藥學上可接受的著色劑及其組合的使用。
黏結劑

黏結劑可用於例如對配方賦予凝聚品質，且因此確保所得劑型在壓緊之後保持完整。合適的黏結劑材料包括但不限於微晶纖維素（microcrystalline cellulose）、明膠、糖類（包括例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖及麥芽糖糊精）、聚乙二醇、蠟、天然及合成膠、聚乙烯吡咯啶酮（polyvinylpyrrolidone，PVP-XL）、預膠化澱粉、聚維酮（povidone）、纖維素聚合物（包括例如羥丙基纖維素（hydroxypropyl cellulose，HPC）、羥丙基甲基纖維素（hydroxypropyl methylcellulose，HPMC）、甲基纖維素、羥乙基纖維素等）、羥丙基纖維素（HPC）等。因此，在一些實施例中，本文所揭露的配方可包括至少一種黏結劑以增強主要賦形劑的可壓縮性。在一些實施例中，黏結劑是自溶液形式（例如，濕式造粒法）來噴霧以增加黏結活性。
崩解劑

在一些實施例中，例如是使用崩解劑來促進施藥後的片劑崩解，且一般而言為澱粉、黏土、纖維素、藻膠、凝膠或交聯聚合物。合適的崩解劑包括但不限於交聯聚乙烯吡咯啶酮、羥乙酸澱粉鈉（sodium starch glycolate）、海藻酸（alginic acid）、甲基丙烯酸DYB（methacrylic acid DYB）、微晶纖維素、交聯聚維酮（crospovidone）、他克林鉀（polacriline potassium）、羥乙酸澱粉鈉（sodium starch glycolate）、澱粉、預膠化澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉（croscarmellose sodium）等。若需要，則藥物組成物亦可含有少量的無毒輔助物質，例如潤濕劑或乳化劑、pH緩衝劑等，例如乙酸鈉（sodium acetate）、去水山梨糖醇單月桂酸酯（sorbitan monolaurate）、三乙醇胺乙酸鈉（triethanolamine sodium acetate）、三乙醇胺油酸脂（triethanolamine oleate）、月桂基硫酸鈉（sodium lauryl sulfate）、二辛基磺基琥珀酸鈉（dioctyl sodium sulfosuccinate）、聚氧乙烯去水山梨糖醇脂肪酸酯（polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters）等。
塗層

在一些實施例中，配方可包含塗層，例如膜塗層。當涉及膜塗層時，塗層製劑可包括例如成膜聚合物、塑化劑等。此外，塗層可包括顏料及/或遮光劑。成膜聚合物的非限制性實例包括羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶及澱粉。塑化劑的非限制性實例包括聚乙二醇、檸檬酸三丁酯（tributyl citrate）、癸二酸二丁酯（dibutyl sebecate）、蓖麻油（castor oil）及乙醯化單甘油酯（acetylated monoglyceride）。此外，顏料及遮光劑的非限制性實例包括各種顏色的鐵氧化物、多種顏色的色澱染料（lake dye）、二氧化鈦等。
稀釋劑

在一些實施例中，使用稀釋劑，且稀釋劑一般是選自以下化合物中的一或多者：蔗糖、果糖、葡萄糖、半乳糖、乳糖、麥芽糖、轉化糖、碳酸鈣、乳糖、澱粉、微晶纖維素、乳糖一水合物、磷酸氫鈣、無水磷酸氫鈣、藥學上可接受的多元醇（例如木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、甘露醇、異麥芽酮及甘油）、聚右旋糖、澱粉等或其任何混合物。
界面活性劑（surfactant）

在一些實施例中，使用界面活性劑。以口服藥形式使用界面活性劑作為潤濕劑在文獻中作出闡述，例如在H.祖克爾、P.富克斯、P.施派澤爾（H. Sucker, P. Fuchs, P. Speiser）的製藥技術（Pharmazeutische Technologie），第2版，蒂姆出版社（Thieme），1989年，第260頁中作出闡述。自例如在先進藥品遞送評論（Advanced Drug Delivery Reviews）（1997年），23，第163至183頁中出版的其他論文中得知，此外，亦可使用界面活性劑於改善藥物活性化合物的滲透及生物利用度。界面活性劑的實例包括但不限於陰離子界面活性劑、非離子界面活性劑、兩性離子界面活性劑及其混合物。較佳地，界面活性劑選自由以下組成的群組：聚(氧乙烯)去水山梨糖醇脂肪酸酯(poly(oxyethylene) sorbitan fatty acid ester)、聚(氧乙烯)硬脂酸酯(poly(oxyethylene) stearate)、聚(氧乙烯)烷基醚(poly(oxyethylene) alkyl ether)、聚乙二醇化甘油酯（polyglycolated glyceride）、聚(氧乙烯)蓖麻油、去水山梨糖醇脂肪酸酯(sorbitan fatty acid ester)、泊洛沙姆（poloxamer）、脂肪酸鹽、膽汁鹽、烷基硫酸鹽、卵磷脂、膽汁鹽與卵磷脂的混合膠束、葡萄糖酯維生素E D-a-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯（D-α-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate，TPGS））、月桂基硫酸鈉等以及其混合物。
助滑劑

在一些實施例中，使用助滑劑。可使用的助滑劑的實例包括但不限於膠體二氧化矽、三矽酸鎂、粉末狀纖維素、澱粉、滑石及磷酸鈣等以及其混合物。

合適的施藥途徑可例如包括口服、直腸、經黏膜、局部或腸道施藥；腸胃外遞送，包括肌內（intramuscular）、皮下（subcutaneous）、靜脈內（intravenous）、髓內注射（intramedullary injections）以及鞘內（intrathecal）、直接內心室（direct intraventricular）、腹膜內（intraperitoneal）、鼻內（intranasal）或眼內（intraocular）注射。本文所揭露的化合物或化合物的組合亦可採用緩釋或控釋劑型（sustained or controlled release dosage form）來施用，包括長效注射劑（depot injections）、滲透幫浦、藥丸、經皮（包括電傳輸）貼劑等，以用於以預定速率進行延長及/或定時的脈衝施藥。

本揭露的藥物組成物可採用本身已知的方式來製造，例如藉由傳統混合、溶解、造粒、糖衣製作、磨細、乳化、囊封、包載（entrapping）或製片制程。

根據本揭露所使用的藥物組成物因此可使用一或多種生理學上可接受的載體（包括賦形劑及助劑）以傳統方式來配製，所述在生理學上可接受的載體有利於將活性化合物加工成可在藥學上使用的製劑。適當的配方取決於所選擇的施藥途徑。眾所習知的技術、載體及賦形劑中的任一者皆可合適地且如本領域所理解地那樣使用；例如在上述雷明頓的藥物科學。

可注射劑（injectable）可製備成傳統形式、製備成液體溶液或懸浮液、適用於在注射之前在液體中溶解或懸浮的固體形式或者製備成乳液。合適的賦形劑例如是水、鹽水、右旋糖、甘露醇、乳糖、卵磷脂、白蛋白、麩胺酸鈉、半胱胺酸鹽酸鹽等。另外，若需要，則可注射藥物組成物可含有少量的無毒輔助物質，例如潤濕劑、pH緩衝劑等。生理相容緩衝液包括但不限於漢克斯溶液（Hanks’s solution）、林格氏溶液（Ringer’s solution）或生理鹽水緩衝液。若需要，則可利用吸收增強製劑（例如，脂質體（liposomes））。

對於經黏膜施藥，可在配方中使用適合於待透過的障壁的滲透劑。

用於腸胃外施藥（例如，藉由彈丸注射（bolus injection）或連續輸注）的藥物配方包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。另外，活性化合物的懸浮液可被製備成適當的油性注射懸浮液。合適的親脂性溶劑或介質包括脂肪油（例如芝麻油）或其他有機油（例如大豆）、葡萄柚或杏仁油或者合成脂肪酸酯（例如油酸乙酯或甘油三酯）或者脂質體。水性注射懸浮液可含有增加懸浮液的黏度的物質，例如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或葡聚糖。任選地，所述懸浮液亦可含有合適的穩定劑或增加化合物的溶解度的試劑以容許製備高度濃縮的溶液。用於注射的配方可採用單位劑型與所添加的防腐劑一起存在，例如存在於安瓿（ampoules）中或多劑量容器中。所述組成物可在油性或水性介質中呈現例如懸浮液、溶液或乳液的形式，並可含有配製劑，例如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。可選地，活性成分可為在使用之前利用合適的介質（例如，無菌無熱原的水）構成的粉末形式。

對於口服施藥，可易於藉由將活性化合物與此項技術中眾所習知的藥學上可接受的載體組合來配製本文所揭露的化合物或化合物的組合。此類載體使得本文所揭露的化合物或化合物的組合能夠配製成片劑、膜包衣片劑、藥丸、糖衣劑、膠囊、液體、凝膠、凝膠膠囊、球丸、珠粒、糖漿、漿料、懸浮液等，以供待處理的患者口服攝入。可藉由以下方式來獲得用於口服使用的藥物製劑：將活性化合物與固體賦形劑組合，任選地對所得混合物進行研磨，且若需要則在添加合適的助劑之後對顆粒劑的混合物進行加工以獲得片劑或糖衣劑核（dragee cores）。合適的賦形劑具體而言為填料，例如糖類，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纖維素製劑，例如（舉例而言）玉米澱粉、小麥澱粉、大米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基-纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮（PVP）。若需要，則可添加崩解劑，例如交聯聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂或者海藻酸或其鹽（例如海藻酸鈉）。糖衣劑核設置有合適的塗層。為此，可使用濃縮的糖溶液，其可任選地含有阿拉伯樹膠、滑石、聚乙烯吡咯啶酮、卡伯波凝膠、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆溶液及合適的有機溶劑或溶劑混合物。可將染料物或顏料添加至片劑或糖衣塗層中，以用於識別或表徵活性化合物劑量的不同組合。為此，可使用濃縮的糖溶液，其可任選地含有阿拉伯樹膠、滑石、聚乙烯吡咯啶酮、卡伯波凝膠、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆溶液及合適的有機溶劑或溶劑混合物。可將染料物或顏料添加至片劑或糖衣塗層中，以用於識別或表徵活性化合物劑量的不同組合。另外，可添加穩定劑。用於口服施藥的所有配方的劑量應適用於此種施藥。在一些實施例中，揭露了具有可接受的立即釋放溶解曲線的本文所揭露的化合物或化合物的組合的配方以及強健的、可擴充的製造方法。

可口服使用的藥物製劑包括由明膠製成的推入配合膠囊（push-fit capsules）以及由明膠及塑化劑（例如甘油或山梨糖醇）製成的軟密封膠囊（soft, sealed capsules）。推入配合膠囊可含有與填料（例如乳糖）、黏結劑（例如澱粉）及/或潤滑劑（例如滑石或硬脂酸鎂）混合使用的活性成分以及任選地穩定劑。在軟膠囊中，活性化合物可溶解或懸浮於合適的液體（例如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇）中。另外，可添加穩定劑。用於口服施藥的所有配方的劑量應適用於此種施藥。

對於口腔施藥，所述組成物可採用以傳統方式配製的片劑或錠劑的形式。

對於藉由吸入施藥，本文所揭露的化合物或化合物的組合是使用合適的推進劑（propellant）（例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合適的氣體）以氣溶膠噴射的形式自加壓包裝或噴霧器方便地遞送。在加壓氣溶膠的情形中，可藉由提供用於遞送所計量的量的閥門來確定劑量單元。可配製例如用於吸入器或吹氣器中的明膠的膠囊及盒，其含有所述化合物與合適的粉末基質（例如乳糖或澱粉）的粉末混合體。

本文進一步揭露藥學技術中眾所習知的各種藥物組成物以用於包括眼內、鼻內及耳內遞送在內的各種用途。用於該些用途的合適的滲透劑是此項技術中眾所習知的。用於眼內遞送的藥物組成物包括：水溶性形式的活性化合物（例如滴眼劑）或結冷膠（gellan gum）（謝登等人（Shedden et al.），臨床醫學（Clin. Ther.），23(3)：440-50（2001年））或水凝膠（邁耶爾等人（Mayer et al.），眼科學（Ophthalmologica），210(2)：101-3（1996年））形式的活性化合物的眼用水溶液；眼用軟膏；眼用懸浮液，例如微粒、懸浮於液體載體媒介（喬希A.（Joshi, A.），眼科藥理學雜誌（J. Ocul. Pharmacol.），10(1)：29-45（1994年））中的含藥品的小聚合粒子、脂溶性配方（阿爾姆等人（Alm et al.），臨床生物學研究進展（Prog. Clin. Biol. Res.），312：447-58（1989年）及微球（摩登碲（Mordenti），毒理學科學（Toxicol. Sci.），52(1)：101-6（1999）；以及眼睛插入物。上述參考文獻所有者皆全文併入本文供參考。此類合適的藥物配方最經常及較佳地被配製成無菌的、等滲的及緩衝的以用於穩定性及舒適性。用於鼻內遞送的藥物組成物亦可包括滴劑及噴霧劑，所述滴劑及噴霧劑通常被製備成在許多方面模擬鼻分泌物以確保維持正常的纖毛作用。如在全文併入本文供參考的雷明頓的藥物科學，第18版，馬克出版公司，賓夕法尼亞州伊斯頓市（1990年）中所揭露且本領域技術人員眾所習知，合適的配方最經常以及較佳為等滲的、輕微緩衝的以維持5.5至6.5的pH，且最經常及較佳地包括抗菌性防腐劑及適當的藥品穩定劑。用於耳內遞送的藥物配方包括在耳內局部施加的懸浮液及軟膏。此類耳用配方的常用溶劑包括甘油及水。

本文所揭露的化合物或化合物的組合亦可配製成例如含有例如可可脂或其他甘油酯等傳統栓劑基質的直腸組成物，例如栓劑或保留灌腸劑。

除了先前闡述的配方，本文所揭露的化合物或化合物的組合亦可被配製為積存製劑（depot preparation）。這種長效配方可藉由植入（例如皮下或肌內）或藉由肌內注射來施藥。因此，舉例而言，本文所揭露的化合物或化合物的組合可利用合適的聚合物或疏水材料（例如，作為可接受的油中的乳液））或離子交換樹脂來配製，或被配製成微溶性衍生物（例如，被配製成微溶性鹽）。

對於疏水性化合物，合適的藥物載體可為包含苯甲醇、非極性界面活性劑、水混溶的有機聚合物及水相的共溶劑系統。常用的共溶劑系統為VPD共溶劑系統，其為3% w/v的苯甲醇、8% w/v的非極性界面活性劑聚山梨醇酯80™（Polysorbate 80™）及65% w/v的聚乙二醇300（polyethylene glycol 300）、以純乙醇來補足體積的溶液。自然地，共溶劑系統的比例可進行各種變化而不會破壞其溶解度及毒性特性。此外，共溶劑組分的同一性可變化：例如可使用其他低毒性的非極性界面活性劑來代替聚山梨醇酯80^TM ；聚乙二醇的份大小（fraction size）可變化；其他生物相容性聚合物可置換聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯啶酮；且其他糖類或多糖可取代右旋糖。

另選地，可對疏水性藥物化合物採用其他遞送系統。疏水性藥品的遞送介質或載體的眾所習知的實例為脂質體及乳液。亦可採用例如二甲基亞碸等某些有機溶劑，但通常以更大的毒性為代價。另外，所述化合物可使用緩釋系統（例如含有治療劑的固體疏水性聚合物的半滲透性基質）來遞送。各種緩釋材料已確立且是本領域技術人員眾所習知的。緩釋膠囊可依據其化學性質而將所述化合物釋放幾週至多至超過100天。依據治療劑的化學性質及生物穩定性，可採用用於蛋白質穩定的其他策略。

旨在細胞內施用的試劑可利用此項技術具有通常知識者眾所習知的技術來施用。舉例而言，此類試劑可包封至脂質體中。在脂質體形成時存在於水溶液中的所有分子被結合至水性內部中。不僅保護脂質體內容物不受外部微環境的影響，且由於脂質體與細胞膜融合，所述內容物被高效地遞送至細胞質內。脂質體可被塗佈以組織特異抗體（tissue-specific antibody）。所述脂質體將被靶向所需器官且由所需器官選擇性地吸收。另選地，小的疏水性有機分子可直接進行細胞內施藥。

其他治療劑或診斷劑亦可結合至藥物組成物中。另選地或另外，藥物組成物可與含有其他治療劑或診斷劑的其他組成物進行組合。
施藥方法

可藉由任何合適的手段對患者施用本文所揭露的化合物或化合物的組合或者藥物組成物。施藥方法的非限制性實例包括（a）經由口腔路徑施藥，包括以膠囊、片劑、顆粒劑、噴霧劑、糖漿或其他此類形式來施藥；（b）經由例如直腸、陰道、尿道內肌內、眼內、鼻內或耳內等非口腔路徑施藥，包括以水性懸浮液、油性製劑等形式或以滴液、噴霧劑、栓劑、油膏、軟膏等形式施藥；（c）經由注射、皮下、腹膜內、靜脈內、肌內、皮內（intradermally）、眼眶內（intraorbitally）、囊內（intracapsularly）、脊柱內（intraspinally）、胸骨內（intrasternally）等施藥，包括灌注泵遞輸（infusion pump delivery）；（d）例如藉由在腎或心臟區域中直接注射（例如，藉由長效植入（depot implantation））進行局部施藥（administration locally）；以及（e）區域性施藥（administration topically）等等；如本領域技術人員所認為適用於使本文所揭露的化合物或化合物的組合與活體組織接觸。

適用於施藥的藥物組成物包括組成物，其中該組成物包含有效地達成其預期目的的量的本文所揭露的化合物或化合物的組合。作為一劑所需要的本文所揭露的化合物或化合物的組合的治療有效量將取決於施藥途徑、所處理的包括人在內的動物的類型以及所慮及的特定動物的物理特性。可對劑量進行修改以達成所需效果，但劑量將取決於例如重量、飲食、並行藥物（concurrent medication）及其他醫學領域技術人員認識的因素。更具體而言，治療有效量意指有效地預防、緩和或減輕疾病的症狀或者延長所處理的受試者的存活的化合物的量。治療有效量的確定完全在本領域技術人員的能力範圍內，尤其是在根據本文所提供的詳細揭露內容的情況下。

對於本領域技術人員將容易顯而易見的是，待施用的適用的體內（in vivo ）劑量、施藥的具體模式將依據年齡、重量及所處理的哺乳動物物種而變化、以及本文所揭露的化合物或化合物的組合所採用的具體用途。作為達成所需效果所需要的劑量水平的有效劑量水平的確定可由本領域技術人員利用常規藥理學方法來達成。通常，產品的人類臨床應用是以更低的劑量水平開始，其中劑量水平是不斷增加的直至達成所需效果。另選地，可接受的體外（in vitro ）研究可用於利用所確立的藥理學方法確立，並藉由本發明方法所識別的組成物的適用的施藥劑量及施藥途徑。

本文所使用的「劑量」是指活性藥物成分（例如，美羅培南及法硼巴坦）的量。

在非人類的動物研究中，潛在產品的應用是以更高劑量水平開始，其中劑量是不斷減少的直至不再達成所需效果或不良副作用（adverse side effects）消失。劑量可依據所需效果及治療適應症而介於寬泛地範圍內。通常，劑量可介於約0.1毫克/千克體重與4000毫克/千克體重之間，較佳地介於約1毫克/千克體重與1000毫克/千克體重之間。另選地，劑量可基於患者表面積且根據患者表面積來計算，如本領域技術人員所理解。

端視待處理的病症的嚴重性及反應性而定，給藥亦可為緩釋組成物（slow release composition）的單次施藥，其中處理過程是自幾天持續至幾週，或者直至達成治癒或達成病情的縮減。待施用的組成物的量當然將取決於包括所處理的受試者、痛苦的嚴重性、施藥方式、處方醫師的判斷在內的許多因素。本文所揭露的化合物或化合物的組合可以每天0.1毫克/千克患者的體重至4000毫克/千克患者的體重的劑量口服或經由注射來施用。成人的劑量範圍一般為100毫克/天至100克/天。以不同單元（discrete units）提供的片劑或其他呈現形式可方便地含有在此種劑量下或作為此種劑量的倍數而有效的量的本文所揭露的化合物或化合物的組合，例如含有100毫克至50克（例如，約200毫克至50克、約400毫克至20克、約800毫克至10克或約1克至5克）的單元。對患者施用的化合物的準確量將由巡診醫師負責。然而，所採用的劑量將取決於多種因素，包括患者的年齡及性別、所處理的確切疾病及其嚴重性。此外，施藥途徑可依據病症及其嚴重性而變化。

依據包括患者的年齡及性別、所處理的確切疾病及其嚴重性在內的多種因素，美羅培南的典型劑量為每千克體重1毫克至50毫克，例如每千克體重10毫克至40毫克。在一些實施例中，美羅培南的劑量可為約1毫克至5000毫克，例如10毫克至3000毫克、100毫克至2000毫克、200毫克至1500毫克或500毫克至1000毫克，或者處於上述值中的任一者所界定的範圍內。在一些實施例中，美羅培南的劑量可為250毫克、500毫克、750毫克、1000毫克、1250毫克、1500毫克、1750毫克、2000毫克、2250毫克、2500毫克、2750毫克、3000毫克、3250毫克、3500毫克、3750毫克或4000毫克，或者處於上述值中的任一者所界定的範圍內。依據包括患者的年齡及性別、所處理的確切疾病及其嚴重性在內的多種因素，法硼巴坦的典型劑量為每千克體重1毫克至50毫克，例如每千克體重10毫克至40毫克。在一些實施例中，法硼巴坦的劑量可為約1毫克至5000毫克，例如10毫克至3000毫克、100毫克至2000毫克、200毫克至1500毫克或500毫克至1000毫克，或者處於上述值中的任一者所界定的範圍內。在一些實施例中，法硼巴坦的劑量可為250毫克、500毫克、750毫克、1000毫克、1250毫克、1500毫克、1750毫克、2000毫克、2250毫克、2500毫克、2750毫克、3000毫克、3250毫克、3500毫克、3750毫克或4000毫克，或者處於上述值中的任一者所界定的範圍內。

在一些實施例中，美羅培南及法硼巴坦可以10:1至1:10、例如5:1至1:5、4:1至1:4、3:1至1:3、2:1至1:2或約1:1的重量比來施用。醫師將能夠確定任何特定受試者所需要的美羅培南及法硼巴坦的劑量。

在一些實施例中，美羅培南的劑量可為250毫克至4000毫克，且法硼巴坦的劑量可為250毫克至4000毫克。在一些實施例中，美羅培南的劑量可為500毫克至3000毫克，且法硼巴坦的劑量可為500毫克至3000毫克。在一些實施例中，美羅培南的劑量可為500毫克至2000毫克，且法硼巴坦的劑量可為500毫克至2000毫克。在一些實施例中，美羅培南的劑量可為500毫克，且法硼巴坦的劑量可為500毫克。在一些實施例中，美羅培南的劑量可為1000毫克，且法硼巴坦的劑量可為1000毫克。在一些實施例中，美羅培南的劑量可為1500毫克，且法硼巴坦的劑量可為1500毫克。在一些實施例中，美羅培南的劑量可為2000毫克，且法硼巴坦的劑量可為2000毫克。在一些實施例中，美羅培南的劑量可為2500毫克，且法硼巴坦的劑量可為2500毫克。

在一些實施例中，美羅培南及法硼巴坦可每天施用一次、兩次、三次、四次或更多次。在一些實施例中，美羅培南及法硼巴坦可每4小時、每6小時、每8小時、每12小時或每24小時進行施用。舉例而言，在一些實施例中，可每8小時、每12小時或每24小時施用2000毫克劑量的美羅培南及2000毫克劑量的法硼巴坦。在一些實施例中，可每8小時施用1500毫克劑量的美羅培南及1500毫克劑量的法硼巴坦。在一些實施例中，可每8小時施用1000毫克劑量的美羅培南及1000毫克劑量的法硼巴坦。在一些實施例中，可每12小時施用1000毫克劑量的美羅培南及1000毫克劑量的法硼巴坦。在一些實施例中，可每24小時施用1000毫克劑量的美羅培南及1000毫克劑量的法硼巴坦。在一些實施例中，可每8小時施用500毫克劑量的美羅培南及500毫克劑量的法硼巴坦。在一些實施例中，可每12小時施用500毫克劑量的美羅培南及500毫克劑量的法硼巴坦。在一些實施例中，可每24小時施用500毫克劑量的美羅培南及500毫克劑量的法硼巴坦。

本文所揭露的化合物或化合物的組合的藥物組成物的精確配方、施藥途徑及劑量可由各別醫師根據患者的病症來選擇。（參見，例如菲兒等人（Finglet al. ），1975年，在「治療學的藥理學基礎（The Pharmacological Basis of Therapeutics）」，其併入本文供參考，具體參照第1章）。通常，對患者施用的組成物的劑量範圍可為約0.1毫克/千克患者的體重至約4000毫克/千克患者的體重。劑量可為患者所需要的在一或多天的過程中給出的單一劑量或一系列的二次或更多次劑量。對於至少某種病症已確立了化合物的人類劑量的情況下，本揭露將使用相同的劑量或為所確立的人類劑量的約0.1%與約5000%之間、更佳為約25%與約1000%之間的劑量。在未確立人類劑量的情況下，將如新發現的藥物化合物的情形般，合適的人類劑量可自ED₅₀ 或ID₅₀ 值或者自體外或體內研究推導出的其他適當的值（如藉由動物中的毒性研究及療效研究所證實）來推斷。

應注意，主治醫師將知道如何及何時因毒性或器官功能障礙而終止、中斷或調整施藥。相反，主治醫師亦將知道若臨床反應不夠（排除毒性）則將處理調整至更高水平。在管理感興趣的障礙時所施用的劑量的大小將隨著待處理的病症的嚴重性及施藥途徑而變化。病症的嚴重性可例如部分地藉由標準預後評價方法來評價。此外，劑量及可能的劑量頻率將亦根據各別患者的年齡、體重及反應而變化。相當於上述程式的程式可用於獸醫學。

儘管將基於逐一藥品（drug-by-drug）來確定精確的劑量，然而在大多數情形中，可制定關於所述劑量的一些一般準則。在施用藥學上可接受的鹽的情形中，劑量可被計算為游離鹼。在一些實施例中，組成物的劑量是每天施用1次至4次。另選地，可藉由連續靜脈內輸注、較佳地以每一活性成分每天至多100克的劑量施用本文所揭露的化合物或化合物的組合的組成物。如本領域技術人員將理解，在某些情況下，可能需要施用超過或甚至遠超過上述較佳劑量範圍的量的本文所揭露的化合物，以有效地及積極地處理特定侵略性疾病或感染。在一些實施例中，將施用本文所揭露的化合物或化合物的組合達連續治療週期，例如一週或多於一週或者數月或數年。

在一些實施例中，本文所揭露的化合物或化合物的組合的給藥方案（dosing regimen）會施用達一定時間段，所述時間段可例如為至少約1天至至少約3天、至少約1天至至少約1週、至少約1天至至少約10天、1天至至少約4週、至少約1週至至少約2週、至少約1週至至少約4週、至少約4週至至少約8週、至少約4週至至少約12週、至少約4週至至少約16週或更長。本文所揭露的化合物或化合物的組合的給藥方案可一天三次、一天兩次、每天、每隔一天、一週三次、每隔一週、每月三次、每月一次、實質上連續地或連續地施用。

在本文所述的一些實施例中，美羅培南及法硼巴坦可同時對受試者施用。在一些實施例中，美羅培南及法硼巴坦可依序對受試者施用。在一些實施例中，美羅培南是在對受試者施用法硼巴坦之前對受試者施用。在一些實施例中，美羅培南是在對受試者施用法硼巴坦之後對受試者施用。

在一些實施例中，美羅培南及法硼巴坦可利用相同的施藥途徑來施用。舉例而言，在一些實施例中，美羅培南及法硼巴坦可口服施用。在一些實施例中，美羅培南及法硼巴坦二者皆可腸胃外施用。在一些實施例中，美羅培南及法硼巴坦二者皆可靜脈內施用。

在一些實施例中，美羅培南及法硼巴坦可利用不同的施藥途徑來施用。

一些實施例提供一種在處理受試者中的細菌感染時使用有效量的本文所揭露的美羅培南與法硼巴坦的組合的方法，所述方法包括：以口服方式實質上連續地或連續地每月三次、每月一次、每週一次、每三天一次、每兩天一次、每天一次、每天兩次或每天三次對受試者施用一定劑量的本文所揭露的美羅培南與法硼巴坦的組合達所需處理持續時間，所述劑量含有每劑量的本文所揭露的化合物或化合物的組合約0.1克至約100克的量的藥品。

一些實施例提供一種在處理易受急性腎損傷影響的受試者中的細菌感染時使用有效量的本文所揭露的美羅培南與法硼巴坦的組合的方法，所述方法包括：在所需處理期間，以口服方式實質上連續地或連續地每月三次、每月一次、每週一次、每三天一次、每兩天一次、每天一次、每天兩次或每天三次對受試者施用一定劑量的美羅培南及法硼巴坦，所述劑量含有每千克體重含量各為0.1毫克至約4000毫克的美羅培南及法硼巴坦。

劑量的量及間隔可各別地調整以提供足以維持調製效果的活性部分的血漿水平或最小有效濃度（minimal effective concentration，MEC）。MEC將對於每一化合物為不同的，但可根據體外資料來估計。達成MEC所需要的劑量將取決於個體特徵及施藥途徑。然而，可使用高效液相層析（high performance liquid chromatography，HPLC）測定或生物測定來確定血漿濃度。

劑量間隔亦可利用MEC值來確定。在一些實施例中，組成物可利用將高於MEC的血漿水平維持所述時間的10%至90%、例如介於15%至30%之間、20-45%之間、25%至50%之間、30%至55%之間、35%至60%之間、40%至65%之間、45%至70%之間、50%至75%之間、55%至80%之間、60%至90%之間、65%至75%之間、70%至80%之間、75%至85%之間、15%至90%之間、20%至90%之間、25%至90%之間、30%至90%之間、35%至90%之間、40%至90%之間、45%至90%之間、50%至90%之間、55%至90%之間、60%至90%之間、65%至90%之間、70%至90%之間、75%至90%之間或80%至90%之間的方案來施用。在一些實施例中，組成物可利用將高於MEC的血漿水平維持所述時間的20%至90%的方案來施用。在一些實施例中，組成物可利用將高於MEC的血漿水平維持所述時間的20%至90%、介於40%至90%之間以及最典型地50%至90%之間的方案來施用。

在局部施藥或選擇性地攝入的情形中，藥品的有效局部濃度可與血漿濃度無關。

所施用的組成物的量可取決於所處理的受試者、受試者的重量、痛苦的嚴重性、施藥方式及處方醫師的判斷。

可利用已知方法針對療效及毒性來評價本文所揭露的化合物或化合物的組合。舉例而言，可藉由確定對細胞株（例如哺乳類動物及較佳為人的細胞株）的體外毒性來確立本文所揭露的化合物或化合物的組合的毒理學。此類研究的結果通常會預測在動物（例如哺乳動物或更具體而言為人）中的毒性。另選地，可利用已知的方法來確定本文所揭露的化合物或化合物的組合在動物模型（例如小鼠、大鼠、兔或猴子）中的毒性。可利用若干所辨識的方法（例如體外方法、動物模型或人類臨床試驗）來確立本文所揭露的化合物或化合物的組合的療效。對於幾乎每一種病症（包括但不限於癌症、心血管疾病及各種免疫功能障礙）皆會存在所辨識的體外模型。類似地，可接受的動物模型可用於確立處理此類病症的化學品的療效。當選擇模型來確定療效時，本領域技術人員可藉由此項技術狀態的指導來選擇適當的模型、劑量及施藥途徑以及方案。當然，亦可使用人類臨床試驗來確定化合物在人類中的療效。

所述組成物若需要則可存在於可能含有一或多個包含活性成分的單位劑型的包裝或分配器裝置中。所述包裝可例如包括金屬或塑膠箔，例如泡棉箱。包裝或分配器裝置可附帶施藥說明。包裝或分配器亦可附有與所述容器相關聯的由管制藥物的製造、使用或規格的政府機關所規定的形式的佈告，所述佈告反映了用於人類或獸施藥的藥品形式被所述機構核准。此種佈告例如可為用於處方藥品的美國食品及藥品管理局核准的標籤或核准的產品插入頁。包含在相容性藥物載體中配製的本文所揭露的化合物或化合物的組合的組成物亦可被製備、放置在適當的容器中並進行標注以處理所指示的病症。

本文所揭露的美羅培南及法硼巴坦的有效量可由本領域具有通常知識者來確定。應理解，用於任何特定受試者的具體劑量水平及劑量頻率可為變化的，且將取決於各種因素，包括所採用的具體化合物的活性、所述化合物的代謝穩定性及作用的長度、受試者的種類、年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食、施藥的模式及時間、排泄率、藥品組合及特定病症的嚴重性。進行處理的較佳受試者包括動物、最佳為哺乳動物物種（例如人類）及家畜（例如狗、貓等），即患有門靜脈高血壓的受試者。

亦揭露藥物組成物，所述藥物組成物包含本文所揭露的美羅培南及法硼巴坦，能夠以其有效的量來處理細菌感染；以及藥學上可接受的介質或稀釋劑。本揭露的組成物可含有以下闡述的其他治療劑，且可例如藉由採用傳統固體或液體介質或稀釋劑以及適合於所需施藥模式的類型的藥物添加劑（例如，賦形劑、黏結劑、防腐劑、穩定劑、調味品等）、根據例如在藥物配方技術中眾所習知或所接受的藥物實踐所要求的技術等技術來配製。

可藉由任何合適的手段來施用本文所揭露的美羅培南及法硼巴坦劑量，所述任何合適的手段為例如，口服，例如在為片劑、膠囊、顆粒劑或粉末形式的情況下；舌下；經頰；腸胃外，例如藉由皮下、靜脈內、肌內或胸骨內注射或輸注技術（例如，作為無菌可注射的水性或非水性溶液或懸浮液）；經鼻，例如藉由吸入噴霧劑；局部施藥，例如在為乳脂或軟膏形式的情況下；或直腸施藥，例如在為栓劑形式的情況下；以含有無毒、藥學上可接受的介質或稀釋劑的劑量單元配方形式。

本文所揭露的美羅培南及法硼巴坦例如可採用適合於立即釋放或延長釋放的形式施用。立即釋放或延長釋放可使用包含美羅培南及法硼巴坦的合適的藥物組成物來達成，或者尤其是在延長釋放的情形中使用例如皮下植入物或滲透幫浦等裝置來達成。

本文所揭露的美羅培南及法硼巴坦亦可採用脂質體形式來施用。舉例而言，活性物質可採用例如片劑、膠囊、本文所揭露的美羅培南及法硼巴坦的溶液或懸浮液等組成物形式或者用於創傷癒合的局部形式（0.01%至5%的本文所揭露的美羅培南及法硼巴坦，每天1至5次處理）。

本文所揭露的美羅培南及法硼巴坦可採用傳統方式與生理上可接受的介質或載體、賦形劑、黏結劑、防腐劑、穩定劑、調味品等，或與局部載體一起化合。

本文所揭露的美羅培南及法硼巴坦亦可配製成例如無菌溶液或懸浮液等組成物以用於腸胃外施藥。本文所揭露的美羅培南及法硼巴坦可與生理上可接受的介質、載體、賦形劑、黏結劑、防腐劑、穩定劑等以所接受的藥物實踐所要求的單位劑型化合。該些組成物或製劑中的活性物質的量較佳地使得獲得處於所指示範圍內的合適劑量。

用於口服施藥的示例性組成物包括懸浮液，可含有例如賦予鬆散作用的微晶纖維素、作為懸浮劑的海藻酸或海藻酸鈉、作為黏度增強劑的甲基纖維素以及甜味劑或調味劑（例如此項技術中已知的甜味劑或調味劑）；以及速釋片劑（immediate release tablets），可含有例如微晶纖維素、磷酸二鈣、澱粉、硬脂酸鎂及/或乳糖及/或其他賦形劑、黏結劑、增量劑、崩解劑、稀釋劑及潤滑劑（例如此項技術中已知的該些試劑）。可使用的示例性形式為模製片劑（molded tablets）、壓縮片劑（compressed tablets）或冷凍乾燥片劑（freeze-dried tablets）。示例性組成物包括將本文所揭露的化合物或化合物的組合與例如甘露醇、乳糖、蔗糖及/或環糊精等快速溶解稀釋劑一起配製的組成物。此外，此類配方中亦可包含高分子量賦形劑，例如纖維素（艾薇塞爾（avicel））或聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）。此類配方亦可包含有助於黏膜黏附的賦形劑，例如羥丙基纖維素（hydroxy propyl cellulose，HPC）、羥丙基甲基纖維素（hydroxy propyl methyl cellulose，HPMC）、羧甲基纖維素鈉（sodium carboxy methyl cellulose，SCMC）、馬來酸酐共聚物（例如根特瑞斯（Gantrez））；以及控制釋放的試劑，例如聚丙烯酸共聚物（例如卡伯波（Carbopol）934）。為易於製作及使用，亦可添加潤滑劑、助滑劑、調味品、著色劑及穩定劑。

用於鼻氣溶膠或吸入施藥的示例性組成物包括溶解於鹽水中的溶液，其可含有例如苯甲醇或其他合適的防腐劑、增強生物利用度的吸收促進劑及/或其他增溶或分散劑（例如此項技術中已知的試劑）。

用於腸胃外施藥的示例性組成物包括可注射溶液或懸浮液，其可含有例如合適的無毒、腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑，例如甘露醇、1,3-丁二醇、水、林格氏溶液、等滲氯化鈉溶液或其他合適的分散劑或潤濕劑及懸浮劑，包括合成的甘油單酯或甘油二酯以及脂肪酸（包括油酸）。

用於直腸施藥的示例性組成物包括栓劑，所述栓劑可含有例如合適的無刺激性賦形劑，例如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇，所述栓劑在常溫下是固體，但在直腸腔中液化及/或溶解以釋放藥品。

用於局部施藥的示例性組成物包括局部載體，例如普拉斯狄蓓思（Plastibase）（與聚乙烯膠凝於一起的礦物油）。舉例而言，本文所揭露的化合物或化合物的組合可局部地施藥以處理周邊血管疾病，且因此可被配製成乳脂或軟膏。

在一些實施例中，本文所揭露的組成物可包含至少0.1%（w/w）、0.2%（w/w）、0.3%（w/w）、0.4%（w/w）、0.5%（w/w）、0.6%（w/w）、0.7%（w/w）、0.8%（w/w）、0.9%（w/w）、1.0%（w/w）、1.1%（w/w）或1.2%（w/w）的防腐劑。在一些實施例中，本文所揭露的局部用組成物可包含0.1%（w/w）、0.2%（w/w）、0.3%（w/w）、0.4%（w/w）、0.5%（w/w）、0.6%（w/w）、0.7%（w/w）、0.8%（w/w）、0.9%（w/w）、1.0%（w/w）、1.1%（w/w）、1.2%（w/w）、1.5%（w/w）、2%（w/w）、3%（w/w）、4%（w/w）、5%（w/w）、6%（w/w）、7%（w/w）、8%（w/w）、9%（w/w）、10%（w/w）、20%（w/w）或30%（w/w）的防腐劑或由上述值中的任兩者界定的範圍的防腐劑。在一些實施例中，防腐劑可包含一或多種組分、二或更多種組分或者三或更多種組分。

在一些實施例中，本文所揭露的組成物可包含至少0.1%（w/w）、0.2%（w/w）、0.3%（w/w）、0.4%（w/w）、0.5%（w/w）、0.6%（w/w）、0.7%（w/w）、0.8%（w/w）、0.9%（w/w）、1.0%（w/w）、1.1%（w/w）或1.2%（w/w）的防腐劑，包括苯氧基乙醇（phenoxyethanol）、對羥基苯甲酸丙酯（propyl paraben）及對羥基苯甲酸甲酯（methyl paraben）。在一些實施例中，本文所揭露的局部用組成物可包含0.1%（w/w）、0.2%（w/w）、0.3%（w/w）、0.4%（w/w）、0.5%（w/w）、0.6%（w/w）、0.7%（w/w）、0.8%（w/w）、0.9%（w/w）、1.0%（w/w）、1.1%（w/w）、1.2%（w/w）、1.5%（w/w）、2%（w/w）、3%（w/w）、4%（w/w）、5%（w/w）、6%（w/w）、7%（w/w）、8%（w/w）、9%（w/w）、10%（w/w）、20%（w/w）或30%（w/w）的防腐劑（包括苯氧基乙醇、對羥基苯甲酸丙酯及對羥基苯甲酸甲酯）或由上述值中的任兩者界定的範圍的防腐劑。

在一些實施例中，所述組成物可包含著色劑、除臭劑、香料、香水、消泡劑、潤滑劑、天然保濕劑、皮膚調理劑、皮膚保護劑、皮膚有益劑、溶劑、增溶劑、懸浮劑、潤濕劑、保濕劑、推進劑、染料、顏料及其組合。

在一些實施例中，所述組成物可包含為了增強組成物的氣味、紋理或顏色而添加的其他組分。舉例而言，可添加香料來增強氣味。舉例而言，可添加乳化劑或惰性球來增強紋理。舉例而言，可添加著色劑來增強顏色。

在一些實施例中，所述組成物可應用於人體部分（例如手、足、膝、肘等）以處理身體部分的疼痛及/或炎症。所述組成物可藉由任何合適的方式（例如研磨、噴霧、輥壓、擦拭等）來應用並按摩至待處理的身體部分中。

在一些實施例中，本文所揭露及所述的美羅培南及法硼巴坦及/或其局部用組成物可與至少一種其他試劑用於聯合療法中。在一些實施例中，本文所揭露的美羅培南及法硼巴坦及/或其局部用組成物是與另一試劑的施用同時施用，所述另一試劑可為與本發明的化合物相同的局部用組成物的一部分或可為不同的組成物。在其他實施例中，本發明的局部用組成物是在另一試劑施用之前或之後施用。

在一些實施例中，本文所述的組成物結合至貼劑或膜中以用於經皮藥品遞送。在一些實施例中，此類貼劑更包括多孔或可再吸收膜、活性藥物劑及任選地經皮載體或滲透增強劑。示例性經皮載體包括二甲基亞碸；1-十二烷基氮雜環庚-2-酮（1-dodecylazacycloheptan-2-one）或月桂氮卓酮（laurocapram）；二甲基乙醯胺；二甲基甲醯胺；月桂酸；肉豆蔻酸；癸酸；辛酸；油酸；二乙二醇；四乙二醇；萜烯；桉樹、藜屬及依蘭樹的精油；二甲基異山梨醇；噁唑啶酮，例如4-癸基噁唑啶-2-酮；2-吡咯啶酮；N-甲基-2-吡咯啶酮；脲；乙二胺四乙酸（Ethylene Diamine Tetraacetic Acid，EDTA）；乙醇酸鈉；聚山梨酯；脫氧膽酸鈉；聚乙二醇；聚乳酸（polylactic acid，PLA）/聚(乳酸-乙醇酸)（poly(lactic acid-glycolic acid)，PLGA）奈米顆粒；聚合物奈米顆粒；嵌段-共聚物奈米顆粒，尤其是包含普朗尼克（Pluronic）®型聚環氧乙烷-嵌段-聚環氧丙烷共聚物者；多孔二氧化矽奈米顆粒；金屬奈米顆粒，尤其是包含金、鈀及鐵的金屬奈米顆粒；金屬氧化物奈米顆粒，尤其是包含TiO₂ 及Al₂ O₃ 的金屬氧化物奈米顆粒；短鏈醇，例如乙醇、丙醇及丁醇；以及油類，例如礦物油及椰子油。在一些實施例中，本文所述的組成物結合至黏合劑中以用於經皮貼劑。在另一些實施例中，本文所述的組成物結合至可再吸收膜中。在一些實施例中，活性藥物劑包含在單獨的貯存層中。在一些實施例中，經皮貼劑是由單層組成。在一些實施例中，經皮貼劑是以多個層來構造。
劑盒（kit）

本發明的一些實施例包括包含美羅培南、法硼巴坦或其組合的劑盒。一些劑盒包括包含美羅培南、法硼巴坦或其組合的單次使用容器。單次使用容器包括安瓶、小瓶等。單次使用容器可包含美羅培南、法硼巴坦或其組合的凍乾配方。一些劑盒包含對美羅培南、法硼巴坦或其組合的凍乾配方進行重構的稀釋劑。

在一些實施例中，美羅培南、法硼巴坦或其組合可製備用於單劑量使用。在此實施例中，本發明的溶液在各別小瓶（例如20毫升的小瓶）中被凍乾。在凍乾時，小瓶用任何可接受的塞子塞住。接著輸送被塞住的小瓶以供使用。當需要時，可藉由添加足夠的稀釋劑以達成美羅培南及/或法硼巴坦的所需濃度來對小瓶進行重構。經重構的溶液的濃度可易於由此項技術中具有通常知識者確定。可使用任何藥學上可接受的稀釋劑。此類稀釋劑的實例包括但不限於水、0.9%的鹽水、乳酸化林格氏注射液及包含5%的右旋糖（5DW）的右旋糖溶液。

在一些實施例中，稀釋劑不包括藥學上可接受的油（例如，聚氧乙烯氫化蓖麻油（polyoxyethylene hydrogenated castor oils））、含吡啶的化合物（例如，煙醯胺（nicotinamide））、葡萄糖酸鹽、抗氧化劑、醇（例如，多元醇，例如丙二醇、乙二醇）、甘油、聚乙二醇、含吡咯啶酮的化合物、水可混溶性局部麻醉劑（例如，普魯卡因（procaine）、丁卡因（tetracaine））、脲、乳糖或脫水劑（例如，乙酸乙酯、乙酸酐、純乙醇、乙酸乙酯、乙酸酐及其混合物）。在一些實施例中，稀釋劑不包括四環素增溶共溶劑。

在一些實施例中，稀釋劑含有二價或三價陽離子。舉例而言，一些實施例包括劑盒，所述劑盒包括第一容器，包含稀釋劑，所述稀釋劑包括二價或三價陽離子的水溶液；以及第二容器，包含可溶於稀釋劑中的固體組成物，其中所述固體組成物包含一定量的美羅培南，以使二價或三價陽離子對美羅培南的莫耳比大於約2:1。在一些實施例中，稀釋劑包括酸（例如，HCl）。在一些實施例中，稀釋劑包括緩衝劑。在一些實施例中，緩衝劑是乙酸鈉。

更多實施例包括劑盒，所述劑盒包括第一容器，包含稀釋劑，所述稀釋劑包括二價或三價陽離子的水溶液；以及第二容器，包含可溶於稀釋劑中的固體組成物，其中所述固體組成物包含一定量的美羅培南、法硼巴坦或其組合，以使二價或三價陽離子對四環素抗生素的莫耳比大於3:1。

更多實施例包括包含任何組成物的單次使用的小瓶，其中所述小瓶包含至少100微克、200微克、300微克、400微克、500微克、600微克、700微克、800微克、900微克、1000微克的量的美羅培南、法硼巴坦或其組合。在一些實施例中，小瓶包含至少1毫克、5毫克、10毫克、15毫克、20毫克、25毫克、30毫克、35毫克、40毫克、45毫克、50毫克、55毫克、60毫克、65毫克、70毫克、75毫克、80毫克、85毫克、90毫克、95毫克、100毫克、105毫克、110毫克、115毫克、120毫克、125毫克及130毫克的量的美羅培南、法硼巴坦或其組合。在一些實施例中，小瓶包含至少100毫克、200毫克、300毫克、400毫克及500毫克的量的美羅培南、法硼巴坦或其組合。在一些實施例中，小瓶包含約1000毫克美羅培南、法硼巴坦或其組合。
實例

在以下實例中進一步詳細地揭露本申請案的實施例，所述實施例並不旨在以任何方式限制本揭露的範圍。
實例1

此實例闡述在因已知的或疑似的CRE而患有複雜性尿路感染（cUTI）、急性腎盂腎炎（AP）、醫院獲得性及呼吸機相關聯細菌性肺炎（HABP/VABP）、菌血症及複雜性腹內感染（cIAI）的受試者中，在利用最佳可用療法（BAT）的隨機開放標記比較試驗中免疫受損受試者的治療成效。與新的抗菌劑的其他試驗不同，本文所述的試驗包括了患有潛在及活動的惡性腫瘤的受試者，包括免疫受損受試者、患有血液惡性腫瘤的受試者及骨髓移植接受者。

對於CRE感染的當前「最佳可用療法」涉及利用一堆有限的抗菌劑中的一或多者來處理，所述抗菌劑與高水平的毒性以及與免疫抑制藥物的相互作用的可能性相關。美羅培南-法硼巴坦（M-V）是為處理包括CRE在內的嚴重的革蘭氏陰性感染而開發的新穎環狀硼酸β-內醯胺酶抑制劑組合（novel cyclic boronic acid beta-lactamase inhibitor combination）。

將合格的受試者以2:1的比率隨機分配至M-V（每8小時2克/2克）或BAT並進行處理7天至14天（圖1）。BAT單獨地或以組合形式包括了以下中的任一者：碳青黴烯類（carbapenems）、胺基糖苷類（aminoglycosides）、多黏菌素B（polymyxin B）、霍巴巴坦（vaborbactam）、替加環素（tigecycline）或頭孢他啶-阿維巴坦（ceftazidime-avibactam）（僅限單藥療法）。臨床治癒被定義為病徵/症狀的徹底解決，使得不需要進一步的抗菌療法，且由盲態調查員（blinded investigator，BI）及主要調查員（primary investigator，PI）在兩個時間點：處理結束（end of treatment，EOT）及治癒測試（test of cure，TOC）進行評估。在其中由BI及PI進行的評估不同的情形中，由盲態裁定委員會對臨床治癒進行裁定。微生物學治癒被定義為在相應訪視時的微生物根除或推測根除的綜合。

關鍵納入標準：已知或疑似的（在過去90天內培養物或分子測試中的CRE的跡象）CRE病原體、需要≥ 7天的IV療法、所確認的cUTI/AP、HABP/VABP、菌血症或cIAI。關鍵排除標準：接受＞24小時的潛在有效抗菌劑（除非臨床失敗）、立即危及生命的疾病、因經NDM、VIM、IMI或OXA編碼的β-內醯胺酶而引起的已知感染。減少偏差的努力包括了盲態調查員、盲態裁定委員會及源控制裁定委員會（source control adjudication committee）（對於cIAI）。免疫受損被預先定義為患有以下情況中的一或多種的任何受試者：活動的白血病/淋巴瘤的病史、先前器官移植或脾切除術的病史、積極接受免疫抑制藥物（包括高劑量類固醇（接受＞ 20毫克/千克/天普賴松或等效物達＞2週））、積極接受骨髓燒蝕化療及/或在研究期間絕對嗜中性白血球數＜1000個細胞/立方毫米的嗜中性白血球減少症。

在具有基線病原體（baseline pathogen）的50例受試者（m-MITT群體）中，19例（38.0%）為免疫受損的（4例為白血病/淋巴瘤（21%），5例接受藥物治療（26.3%） 、10例進行移植（52.6%）、7例為實體器官移植、3例為骨髓/幹細胞移植）。在具有基線CRE病原體（baseline CRE pathogen）的43例受試者（mCRE-MITT）中，18例（41.9%）為免疫受損的。免疫受損受試者的基線特徵及基線病原體示於表1中。在免疫受損受試者（mCRE-MITT）中最常見的感染類型是菌血症（61.1%）、cUTI/AP（16.7%）、HABP/VABP（11.1%）及cIAI（11.1%）。
表1：免疫受損受試者（mCRE-MITT）的基線特徵

相較於BAT分支而言，對於M-V分支中的受試者，在EOT及TOC（EOT+7天）處的mCRE-MITT免疫受損受試者的臨床治癒率更高（絕對增加EOT為47.5%且TOC為70%）（表2）。根據專門分析，在TOC處，接受M-V相比於接受BAT的免疫受損受試者中治癒率的增加達成了統計顯著性（95%的信賴區間（confidence interval，CI）41.6至98.4，P＜.0001）。就M-V分支中的受試者相比於BAT分支中的受試者而言，mCRE-MITT免疫受損受試者的微生物治癒（被定義為微生物根除或推測根除）率更高（在EOT及TOC處的絕對增加為47.5%）。對於mCRE-MITT而言，M-V分支中的受試者相比於BAT分支中的受試者在28天時的全因死亡率（all-cause mortality）更低（20%與37.5%）。此與17.5%的絕對風險降低（死亡率）及46.7%的相對風險降低相關聯。＜0.5毫克/分升及≥0.5毫克/分升的最大後基線（post baseline）肌酐增加示於圖2中。
表2：免疫受損受試者（mCRE-MITT）中的臨床及微生物治癒率以及全因死亡率

在免疫受損受試者中，當與BAT比較時，M-V與更少的不良事件（adverse event，AE；84.6%與100%）、更少的藥品相關不良事件（30.8%與40.0%）、更少的嚴重不良事件（38.5%與50.0%）、更少的因不良事件引起的研究藥品或研究的不連續（15.4%與30.0%）以及更少的腎相關不良事件（7.7%與40.0%）（表3）相關。
表3：免疫受損受試者（安全性群體）中的不良事件及安全性終點

利用M-V來處理免疫受損CRE受試者與更高的臨床治癒率（M-V 60%與BAT 12.5%，P=.01）及更低的死亡率（M-V 20%與BAT 37%）相關聯。在免疫受損受試者中利用M-V進行的處理較BAT更安全，如由減少的不良事件（包括嚴重不良事件及腎相關不良事件）所證實。不良事件率與總體M-V群體中的不良事件率相當。
實例2

在此實例中，對M-V處理對於罹患潛在惡性腫瘤的受試者的影響進行了分析。根據實例1中所述的方法執行了試驗。

在所述試驗中，患有潛在惡性腫瘤的受試者包括了在其病史中報告的具有關鍵用語「癌症」或「惡性腫瘤」的所有受試者。然後執行所有受試者及合格的關鍵用語的人工審查以確保有效性，其中自群體中移除了具有關鍵用語「惡性黑色素瘤去除」的一個受試者。由主要調查員確定惡性腫瘤正在進行還是停止進行。

用語「潛在免疫受損的」被預先定義為具有以下情況中的一或多種的任何受試者：真正進行的白血病或淋巴瘤的病史、先前器官移植或脾切除術的病史、正在接受免疫抑制藥物（包括高劑量類固醇（≥ 20毫克/千克/天普賴松或等效物））、正在接受骨髓燒蝕化療及/或研究期間的嗜中性白血球減少症（ANC ≤ 1000個細胞/立方毫米）。

本文所提供的差估計95%的信賴區間及P值是藉由沃爾德相等性測試來獲得。

如在實例1及圖1中所述進行了試驗。將合格的受試者以2:1的比率隨機分配至M-V（每8小時2克/2克）或BAT並進行處理7天至14天。BAT單獨地或以組合形式包括了以下中的任一者：碳青黴烯類、胺基糖苷類、多黏菌素B、霍巴巴坦、替加環素或頭孢他啶-阿維巴坦（僅限單藥療法）。臨床治癒被定義為病徵/症狀的徹底解決，使得不需要進一步的抗菌療法，且由盲態調查員（BI）及主要調查員（PI）在兩個時間點：處理結束（EOT）及治癒測試（TOC）進行評估。在其中由BI及PI進行的評估不同的情形中，由盲態裁定委員會對臨床治癒進行裁定。微生物學治癒被定義為在相應訪視時的微生物根除或推測根除的綜合。

關鍵納入標準：已知或疑似的（在過去90天內培養物或分子測試中的CRE的跡象）CRE病原體、需要≥7天的IV療法、所確認的cUTI/AP、HABP/VABP、菌血症或cIAI。關鍵排除標準：接受＞ 24小時的潛在有效抗菌劑（除非臨床失敗）、立即危及生命的疾病、因經NDM、VIM、IMI或OXA編碼的β-內醯胺酶而引起的已知感染。減少偏差的努力包括了盲態調查員、盲態裁定委員會及源控制裁定委員會（對於cIAI）。

對72例受試者進行隨機化，其中50例（69.4%）具有基線病原體。24例（44.0%）先前診斷有惡性腫瘤（14例為活動性診斷，8例為過去非活動性診斷），且該些受試者中的15例受試者呈現有CRE病原體（mCRE-MITT）及以下感染類型：細菌（53.3%）、cUTI/AP（20%）、HABP/VABP（13.3%）及cIAI（13.3%）。mCRE-MITT群組中的受試者中的10例（66.7%）亦為免疫受損的。研究中患有癌症的受試者的基線特徵概括在表4中。
表4：患有癌症的研究受試者（mCRE-MITT群體）的基線特徵

相較於利用最佳可用療法處理的癌症受試者（mCRE-MITT群體）而言，在利用美羅培南-法硼巴坦處理的癌症受試者中觀察到在EOT及TOC處的臨床治癒率的統計學顯著增加。對於利用美羅培南-法硼巴坦處理的受試者，在EOT處的臨床治癒率的絕對增加為73.2%，且在T0C處為75.5%。在經美羅培南-法硼巴坦處理的癌症受試者（mCRE-MITT群體）中觀察到微生物學治癒率的統計顯著增加。接受美羅培南-法硼巴坦與在28天時的全因死亡率的顯著降低相關聯。結果在以下概括在表5中。
表5：療效結果

mCRE-MITT群體中的腫瘤受試者的臨床治癒、微生物學治癒及死亡率示於表6中。M-V相較於BAT與更少的藥品相關不良事件（16.7%與33.3%）、更少的嚴重不良事件（25.0%與77.8%）及更少的腎不良事件（8.3%與22.2%）相關聯。
表6：免疫受損受試者（安全性群體）中的不良事件及安全性終點

此試驗中具有合格的基線CRE病原體（mCRE-MITT群體）的近似三分之一的受試者先前或正罹患惡性腫瘤。患有潛在惡性腫瘤（實體瘤及白血病/淋巴瘤二者）的受試者因CRE病原體而被感染及死亡兩種情況的風險增加。利用美羅培南-法硼巴坦來處理癌症受試者（包括免疫受損癌症受試者）相較於BAT與顯著更高的臨床及微生物學治癒率相關聯。利用美羅培南-法硼巴坦來處理癌症受試者（包括免疫受損癌症受試者）與28天死亡率的44.6%的絕對風險降低相關聯。在癌症受試者中，利用美羅培南-法硼巴坦進行處理相較於BAT與減少的不良事件（包括嚴重不良事件及腎相關不良事件）相關聯。試驗的結果表明，美羅培南-法硼巴坦是用於此脆弱的患者群體中的CRE感染的一種有希望的新處理方案。

儘管上述已出於清晰及理解目的而藉由插圖及實例作出了相當詳細地闡述，然而本領域技術人員應理解，在不背離本揭露的精神條件下可作出諸多及各種修改。因此，應清晰地理解，本文所揭露的形式僅為說明性的且不旨在限制本揭露的範圍，而是旨在亦涵蓋與本發明的真正範圍及精神一起的所有修改及替代形式。

無

圖1示出在因已知的或疑似的抗碳青黴烯腸桿菌（CRE）而患有複雜性尿路感染（complicated urinary tract infection，cUTI）、急性腎盂腎炎（acute pyelonephritis，AP）、醫院獲得性及呼吸機相關聯細菌性肺炎（hospital-acquired and ventilator-associated bacterial pneumonia，HABP/VABP）、菌血症（bacteremia）及複雜性腹內感染（complicated interabdominal infection，cIAI）的受試者中，在利用最佳可用療法（best available therapy，BAT）的隨機開放標記的比較試驗中研究免疫受損受試者的治療成效的研究方案。

圖2示出在參與研究的免疫受損受試者中的最大基線後肌酐（post-baseline creatinine）增加。

Claims (32)

1. 一種處理受試者中的一或多種細菌感染的方法，其中所述受試者是免疫受損的，所述方法包括對有這種需要的所述受試者施用美羅培南與法硼巴坦的組合。
2. 如申請專利範圍第1項所述的方法，其中所述細菌感染選自由以下組成的群組：大腸桿菌、肺炎克雷伯氏菌、綠膿假單胞菌綠膿桿菌、陰溝腸桿菌菌種群、屎腸球菌、沙雷氏桿菌、釀膿鏈球菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、砂眼衣原體、肺炎黴漿菌及嗜肺性退伍軍人桿菌、鮑氏不動桿菌、桿狀巴東體、布氏桿菌菌種、肉芽腫莢膜桿菌、胎兒彎曲桿菌、土拉文氏桿菌、杜克氏嗜血桿菌、霍亂弧菌以及鼠疫桿菌。
3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的方法，其中所述受試者具有正在進行的白血病或淋巴瘤的病史。
4. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的方法，其中所述受試者已進行了器官移植、幹細胞移植、骨髓移植或脾切除術。
5. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的方法，其中所述受試者正在接受免疫抑制藥物。
6. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的方法，其中所述受試者正在接受骨髓燒蝕化療。
7. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的方法，其中所述受試者罹患嗜中性白血球減少症。
8. 如申請專利範圍第1項至第7項中任一項所述的方法，其中所述受試者正患有或已患有惡性腫瘤。
9. 一種處理受試者中的一或多種細菌感染的方法，其中所述受試者正患有或已患有惡性腫瘤，所述方法包括對有這種需要的所述受試者施用美羅培南與法硼巴坦的組合。
10. 如申請專利範圍第9項所述的方法，其中所述細菌感染選自由以下組成的群組：大腸桿菌、肺炎克雷伯氏菌、綠膿桿菌、陰溝腸桿菌菌種群、屎腸球菌、沙雷氏桿菌沙雷氏桿菌、釀膿鏈球菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、砂眼衣原體、肺炎黴漿菌及嗜肺性退伍軍人桿菌、鮑氏不動桿菌、桿狀巴東體、布氏桿菌菌種、肉芽腫莢膜桿菌、胎兒彎曲桿菌、土拉文氏桿菌、杜克氏嗜血桿菌、霍亂弧菌以及鼠疫桿菌。
11. 如申請專利範圍第8項至第10項中任一項所述的方法，其中所述惡性腫瘤是血液惡性腫瘤。
12. 如申請專利範圍第11項所述的方法，其中所述血液惡性腫瘤是選自：急性淋巴球白血病、急性骨髓性白血病、愛滋病相關淋巴瘤、原發性中樞神經淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、慢性淋巴球白血病、慢性骨髓性白血病、何杰金氏淋巴瘤、血癌、多發性骨髓瘤、骨髓增生性腫瘤及塞紮里症候群。
13. 如申請專利範圍第8項至第12項中任一項所述的方法，其中所述受試者正患有或已患有實體瘤。
14. 如申請專利範圍第13項所述的方法，其中所述實體瘤是肉瘤或癌。
15. 如申請專利範圍第1項至第14項中任一項所述的方法，其中所述受試者具有低於約1000個細胞/立方毫米的絕對嗜中性白血球數。
16. 如申請專利範圍第1項至第15項中任一項所述的方法，其中施藥是口服、靜脈內、腹膜內、胃內或血管內施藥。
17. 如申請專利範圍第16項所述的方法，其中所述施藥是靜脈內施藥。
18. 如申請專利範圍第1項至第17項中任一項所述的方法，其中所施用的所述美羅培南的劑量介於1毫克與5000毫克之間。
19. 如申請專利範圍第18項所述的方法，其中所述美羅培南的所述劑量為10毫克至3000毫克。
20. 如申請專利範圍第18項所述的方法，其中所述美羅培南的所述劑量為100毫克至2000毫克。
21. 如申請專利範圍第1項至第20項中任一項所述的方法，其中所施用的所述法硼巴坦的劑量介於1毫克與5000毫克之間。
22. 如申請專利範圍第21項所述的方法，其中所述法硼巴坦的所述劑量為10毫克至3000毫克。
23. 如申請專利範圍第22項所述的方法，其中所述法硼巴坦的所述劑量為100毫克至2000毫克。
24. 如申請專利範圍第1項至第30項中任一項所述的方法，其中所述美羅培南及所述法硼巴坦是以2:1至1:2的重量比來施用。
25. 如申請專利範圍第24項所述的方法，其中所述美羅培南及所述法硼巴坦是以1:1的重量比來施用。
26. 如申請專利範圍第1項至第25項中任一項所述的方法，其中所述美羅培南每日施用一次至四次。
27. 如申請專利範圍第26項所述的方法，其中所述美羅培南的所述劑量為每日施用三次。
28. 如申請專利範圍第1項至第27項中任一項所述的方法，其中所述法硼巴坦每日施用一次至四次。
29. 如申請專利範圍第28項所述的方法，其中所述法硼巴坦的所述劑量為每日施用三次。
30. 如申請專利範圍第1項至第29項中任一項所述的方法，其中所述美羅培南及所述法硼巴坦是同時施用。
31. 如申請專利範圍第1項至第29項中任一項所述的方法，其中所述美羅培南及所述法硼巴坦是依序施用。
32. 如申請專利範圍第1項至第29項中任一項所述的方法，其中所述美羅培南及所述法硼巴坦施用約1天至至少約4週。