[go: up one dir, main page]

TW201920174A - 二氮雜雙環辛烷衍生物之醫藥形式及其製法 - Google Patents

二氮雜雙環辛烷衍生物之醫藥形式及其製法 Download PDF

Info

Publication number
TW201920174A
TW201920174A TW107133570A TW107133570A TW201920174A TW 201920174 A TW201920174 A TW 201920174A TW 107133570 A TW107133570 A TW 107133570A TW 107133570 A TW107133570 A TW 107133570A TW 201920174 A TW201920174 A TW 201920174A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
acid
suspension
aqueous solution
alcohol
Prior art date
Application number
TW107133570A
Other languages
English (en)
Inventor
麥可 卡曼爾
弗德瑞克 藍
Original Assignee
瑞士商羅氏大藥廠股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 瑞士商羅氏大藥廠股份有限公司 filed Critical 瑞士商羅氏大藥廠股份有限公司
Publication of TW201920174A publication Critical patent/TW201920174A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本發明係關於用於製造以化合物(I)代表之二氮雜雙環辛烷的晶體和非晶形式之製程及用於製造彼等之方法。

Description

二氮雜雙環辛烷衍生物之醫藥形式及其製法
本發明係關於用於製造以化合物(I)代表之二氮雜雙環辛烷的晶體和非晶形式之製程及用於製造彼等之方法。
青黴素(Penicillin)和頭孢菌素(cephalosporin)為廣泛和頻繁用於臨床上的β-內醯胺類抗生素。然而，不同病原對β-內醯胺類抗生素的獲得性抗藥性就維持細菌感染的有效治療係具有傷害效應。與獲得細菌抗藥性有關之最廣為人知的機制為產生在活性中心具有一絲胺酸殘基的A、C和D型β-內醯胺酶。這些酵素分解β-內醯胺類抗生素，造成抗菌活性喪失。A型β-內醯胺酶優先水解青黴素，而C型β-內醯胺酶則具有偏好頭孢菌素之基質特性。
市售的β-內醯胺酶抑制劑，已知有例如克拉維酸(clavulanic acid)、舒巴坦(sulbactam)和他唑巴坦(tazobactam)，且這些抑制劑主要係有效對抗製造A型β-內醯胺酶的細菌，並且係以青黴素抗生素之混合物來使用。然而，到目前已提出有250種或更多的β-內醯胺酶，包括產生A型KPC-2 β-內醯胺酶甚至分解碳青黴烯類(carbapenem)之抗藥性細菌。
在最近幾年，由上述抗藥性細菌作為病原菌所造成的感染性疾病不僅在嚴重感染性疾病上發現亦會偶發在社區感染性疾病中。目前可取得的β-內醯胺酶抑制劑對於抑制不斷增加的β-內醯胺酶，以及對於抗藥菌所造成的細菌感染疾病之困難治療所需要的新穎β-內醯胺酶抑制劑並不充足。因市售抑制劑變得日益無效用，因此對於開發抗菌劑以及β-內醯胺酶抑制劑有著強烈需求。
在這些抗菌劑中，以化合物(I)所代表的(2S,5R)-N-(2-胺基乙氧基)-7-側氧-6-(磺醯氧基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺為一種可用於抗生素抗藥性革蘭氏陰性菌之「強力、廣效譜的非-β-內醯胺β-內醯胺酶抑制劑」(Li,H.；Estabrook,M.；Jacoby,G.A.；Nichols,W.W.；Testa,R.T.；Bush,K.Antimicrob Agents Chemother 2015,59,1789-1793.)。(2S,5R)-N-(2-胺基乙氧基)-7-側氧-6-(磺醯氧基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺有四種先前經定性並為本項技術所知之晶體形式(參見，例如國際公開案號WO 2015/053297)。
當其他晶型在先前已被定性出的同時，大規模擴增製程並未達到賦予良好再現性、高穩定性和高產率。當在發展商業製程的技術時，將小規模實驗室製程轉成適合臨床使用之大量製造製程，有數種因素和性能需考量。
一此因素係包括固態物理性質，例如，其涉及研磨過的固體之流動性、溶解速率和穩定性。物理性質係受到單位晶胞中分子的構形和向位影響，其定義了物質的特定晶型。一晶型可能會發生不同於非晶物質或另外晶型之熱行為。熱行為在實驗室中係使用例如毛細管溶點、熱重分析(TGA)和差示掃描量熱法(DSC)之技術來測量。這些技術可用於區別不同的晶型。一特定的晶型可能顯示出不同的光譜性質，其可使用X-光粉末繞射(XRPD)、核磁共振(NMR)光譜、拉曼光譜(Raman spectroscopy)和紅外線(IR)光譜來偵測。
在決定哪種晶型為較佳時，必須比較許多晶型之性質並以許多可取得的物理性質為基礎選擇較佳的晶型，以便決定哪種性質賦予能供臨床使用之適合的製程。在其他的製程中，一特定的晶型在一特定環境中 可能為較佳的，在該特定方面，例如容易製備、穩定性等被認為是重要的。在其他的情況中，一不同的晶型可能就較大溶解度及/或優越的藥物動力學為較佳。
本發明係關於製造以下列化合物(I)代表之二氮雜雙環辛烷衍生物的晶體和非晶形式之方法：
在本發明一方面，本申請案係提供製造化合物(I)之晶型IV的方法，其係包括：(a)將化合物(I)溶於水，形成化合物(I)之水溶液；(b)將化合物(I)之水溶液加入醇，形成懸浮液；及(c)回收懸浮液，產生化合物(I)之晶型IV。
在一實施例中，步驟(b)之醇為水溶性的。在一實施例中，步驟(b)之醇係加熱到至少30℃或更熱的溫度。在一實施例中，此方法進一步係包括將化合物(I)之晶種加到醇中。在本方法的另外實施例中，化合物(I)之水溶液係經由無菌過濾加到醇中。
在一實施例中，步驟(c)之懸浮液係在至少25℃或更高的溫度下放置至少6小時。在另外的實施例中，加熱過的懸浮液係於-5℃冷卻至少120分鐘。在一實施例中，係經由過濾、離心或蒸發回收懸浮液。在一實施例中，將懸浮液過濾或分離，形成濾餅。在一實施例中，將濾餅以相同的醇沖洗及然後於25℃或更高的溫度下減壓乾燥。
在一實施例中，此方法係包括經由過濾或離心回收步驟(c)之懸浮液。在一實施例中，晶型IV係於減壓下乾燥。
在一實施例中，由此法所製造的化合物(I)之晶型IV的特徵為X-光粉末繞射圖係具有以2θ度之值表示約19.8±0.2的特徵波峰。在另外的實施例中，此晶型其特徵為X-光粉末繞射圖係具有以2θ度之值表示約11.3±0.2的特徵波峰。在一實施例中，此晶型其特徵為X-光粉末繞射圖係具有以2θ度之值表示約13.9±0.2的特徵波峰。
在一實施例中，由此法所製造的化合物(I)之晶型IV的特徵為X-光粉末繞射圖係具有以2θ度之值表示約11.3；約13.9及約19.8±0.2的特徵波峰。
在另外的實施例中，由此法所製造的化合物(I)之晶型IV的特徵為X-光粉末繞射圖係具有以2θ度之值表示約11.3；約13.9及約19.8±0.2的特徵波峰。在其他的實施例中，此晶型的特徵為X-光粉末繞射圖係具有以2θ度之值表示約17.1；和約2.2±0.2的特徵波峰。在其他的實施例中，此晶型的特徵為X-光粉末繞射圖係具有以2θ度之值表示約17.3和約22.7±0.2的特徵波峰。
在一實施例中，化合物(I)之晶型IV的特徵為X-光粉末繞射圖係具有以2θ度之值表示約11.3；約13.9；約17.1；約19.8；約22.2±0.2的特徵波峰。
在一實施例中，化合物(I)之晶型IV的特徵為X-光粉末繞射圖係具有以2θ度之值表示約11.3；約13.9；約17.1；約17.3；約19.1；約19.8；約22.2；約22.7；約23.4；約23.8；約24.1；約24.6；約26.5；約27.7和約28.0±0.2的特徵波峰。
在本發明一方面，本發明係提供一包括經由文中所述之製程所製造的化合物(I)之晶型IV和醫藥上可接受載劑、醫藥賦形劑或醫藥稀釋劑之醫藥組成物。
在本發明一方面，本申請書係提供製造以化合物(I)代表之化合物非晶形式的方法，其係包括：(a)將化合物(I)溶於水，形成化合物(I)之水溶液；及(b)於高於室溫的溫度下減壓蒸發水溶液，產生化合物(I)之非晶形式。在一實施例中，此方法係包括於高於至少45℃的溫度下蒸發水溶液。在另外的實施例中，此方法係包括於高於至少60℃的溫度下蒸發水溶液。 在一實施例中，此方法係包括於約30mbar的減壓下蒸發水溶液。在另外的實施例中，此用於製造以化合物(I)代表之化合物非晶形式的方法係在未使用安定劑下進行。
在另外方面，本申請書係提供一包括文中所述之化合物(I)非晶形式和醫藥上可接受載劑、醫藥賦形劑或醫藥稀釋劑之醫藥組成物。
在參照下列詳細說明後，本發明這些和其他方面將更顯而易見。就此，文中提出各種描述更詳細特定背景資料、製程、化合物及/或組成物之參考文獻，且其各自係以全文引用的方式併入。
下列實施方式(僅作為舉例而不希望將本發明單獨限制在特定的實施例)，在結合伴隨的圖式可得到最佳理解。
圖1係說明使用甲醇作為反溶劑製造晶型IV之通用製程。
在下列說明中，係提出某些特定詳情以便提供本發明各種實施例的完整理解。然而，熟習本項技術者應了解，本發明可在無這些詳情下施行。除非文中另有要求，否則在整個本申請書和申請專利範圍中，「包括」一詞應以開放、包容性理念來理解(亦即為「包括，但不限於」)。
整個說明書中有關「一實施例」係指連結實施例所描述的特定內容、結構或特性係包括在至少本發明之一實施例中。因此，在整個說明書中不同地方出現的詞語「在一實施例中」並不一定全部係指相同的實施例。再者，特定的內容、結構或特性可能以任何適合的方式組合於一或多個實施例中。
定義
如文中所用，且除非另有指出與此相反，否則下列術語和詞語係具有下列所指之意義。
化合物(I)之晶體和非晶形式可以各種異構物形式，以及以一或多種互變異構物形式，包括單一互變異構和互變異構物之混合物二者存 在。術語「異構物」希望係涵蓋所有本發明化合物之異構物形式，包括此化合物之互變異構物形式。術語「互變異構物」係指質子從分子的一原子遷移到相同分子的的另一原子。
本發明化合物或其醫藥上可接受鹽類可含有一或多個非對稱中心且因此可產生鏡像異構物、非對映異構物及其他立體異構物形式，其可藉由絕對立體化學定義為(R)-或(S)-，或就胺基酸為(D)-或(L)-。本發明意指包括所有此等可能的異構物及外消旋和光學純形式。光學活性(+)和(-)，(R)-和(S)-，或(D)-和(L)-異構物可使用對掌合成組元或對掌試劑來製備，或使用習用技術，例如層析和部分結晶來解析。用於製備/分離個別的鏡像異構物之習用技術包括從適合的光學純先驅物之對掌合成或使用，例如對掌高壓液相層析(HPLC)解析外消旋物(或鹽類或衍生物之外消旋物)。當文中所述的化合物含有烯烴雙件或其他幾何不對稱中心時，且除非另有指明否則係希望此等化合物包括E和Z二種幾何異構物。同樣的，亦希望包括所有的互變異構物。
文中所述的某些化合物可具有不對稱中心且因此係以不同的鏡像異構物和非對映異構物形式存在。本發明之化合物可為光學異構物或非對映異構物之形式。因此，本發明係涵蓋如文中所述之其光學異構物形式、非對映異構物及其混合物形式(包括外消旋混合物)的本發明化合物和其用途。本發明化合物的光學異構物可藉由已知的技術，例如不對成稱合成、對掌層析或經由應用光學活性解析試劑之立體異構物的化學分離來製得。
除非另有指出，否則「立體異構物」係指一化合物之立體異構物實質上無其他該化合物的立體異構物。因此，具有一對掌中心之立體異構上純的化合物應實質上無該化合物之相反立體異構物。具有二個對掌中心之立體異構上純的化合物應實質上無該化合物之其他對映異構物。典型的立體異構上純化合物係包括大於約80%重量比的一化合物之立體異構物及低於約20%重量比的該化合物之另一立體異構物，例如大於約90%重量比的一化合物之立體異構物及低於約10%重量比的該化合物之另一立體異構物，或大於約95%重量比的一化合物之立體異構物及低於約5%重量比的 該化合物之另一立體異構物，或大於約97%重量比的一化合物之立體異構物及低於約3%重量比的該化合物之另一立體異構物。本發明係涵蓋各種立體異構物及其混合物並包括「鏡像異構物」，其係指二種立體異構的分子彼此互為不可重疊的鏡像。
若所描繪的結構和賦予該結構之名稱間有不一致時，則以所描繪的結構為主。在整個申請案中，化合物(I)可與(2S,5R)-N-(2-胺基乙氧基)-7-側氧-6-(磺醯氧基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺交換使用。另外，若並未指出結構或部分結構的立體化學，例如粗黑或虛線，則該結或部分結構係希望涵蓋其所有的立體異構物。然而，在某些情況下，當有一個以上的對掌中心存在時，該結構和名稱可能以單一鏡像異構物代表以幫助敘述該相對的立體化學。熟習有機合成之技術者應明瞭是否該等化合物可從其所用的製備方法製得單一的鏡像異構物。
在本說明中，「醫藥上可接受鹽」為本發明化合物之醫藥上可接受的、有機或無機酸或鹼鹽。代表性的醫藥上可接受鹽類，例如鹼金屬鹽類、鹼土金屬鹽類、胺鹽、水溶性和不溶於水鹽類，例如乙酸鹽、氨芪磺酸鹽(amsonate)(4,4-二胺基二苯乙烯-2,2-二磺酸鹽)、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁酸鹽、鈣、依地酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、克拉維酸鹽(clavulariate)、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、依托酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、對羥乙醯氨基苯胂酸鹽(glycollylarsanilate)、六氟磷酸鹽、己基間苯二酚酸鹽(hexylresorcinate)、海巴明(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥萘甲酸鹽、碘化物、異硫代硫酸鹽(isothionate)、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡萄糖胺銨鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、帕莫酸鹽(pamoate)(1,1-亞甲基-雙-2-羥基-3-萘甲酸鹽，恩波酸鹽(einbonate))、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、苦味酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、對甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、鹼式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽(sulfosaliculate)、蘇拉明酸 鹽(suramate)、單寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物和戊酸鹽。醫藥上可接受鹽在其結構上可具有一個以上的帶電原子。在此情況下，醫藥上可接受鹽可具有多個相對離子。因此，醫藥上可接受鹽可具有一或多個帶電原子及/或一或多個相對離子。
化合物(I)之晶體和非晶形式可藉由具有一或多個原子係被具有不同原子量或質量數之原子取代而經同位素標定。可併入化合物(I)中的同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯或碘之同位素。作為例證的此等同位素分別有2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。這些經放射性同位素標定的化合物可用於測量生物體內分佈、組織濃度及從生物組織運輸和排泄的動力學，包括經標定之化合物所投予的對象。經標定的化合物亦可用於測定治療效用、作用位置和模式，以及候選治療劑對藥理學上重要標靶之結合親和力。特定的化合物(I)之放射活性標定晶體和非晶體，因此，可用於藥物及/或組織分佈研究。放射活性同位素氚，亦即3H，及碳-14，亦即14C，有鑑於其併入容易及偵測方法方便，就該目的為特別有用。
以較重的同位素，例如氘，亦即2H取代，因較大的代謝穩定性，例如含有氘的化合物在活體內半衰期增加，而賦予特定的治療利益。以氘取代氫可降低治療效用所需之劑量，且因此在復原或臨床環境中為較佳的。
經正電子發射的同位素，例如11C、18F、15O和13N取代，提供了本發明化合物之經標定類似物，其可用於正電子發射電腦斷層掃描(PET)研究，例如，用於檢查基質受體佔有率。經同位素標定的化合物(I)一般而言可藉由熟習本項技術者已知的技術或藉由類似該等在下文製備和實例部分中所述的製程，使用適當的同位素標定試劑來製備。
文中所揭示的本發明之實施例亦意欲涵蓋化合物(I)之活體內代謝物。此等產物可能主要係由於在投予本發明化合物後酵素活性，由例如氧化、還原、水解、醯胺化、酯化、二聚化及類似作用所產生。因此，本發明係包括在將此一化合物投予一哺乳動物一段足以產生代謝產物的時間後，於本發明化合物上產生酵素或非酵素活性之副產物的化合物。代謝 產物，特別是醫藥活性代謝物典型地係藉由將一可偵測劑量的放射性同位素標定的本發明化合物投予一對象，例如大鼠、小鼠、天竺鼠、猴子或人類一段足夠的時間來加以辨識，在此期間內代謝作用發生並從接受該放射性同位素標定化合物的對象得到尿液、血液或其他生物樣本中分離出代謝產物。
本發明亦提供化合物(I)之醫藥上可接受鹽類的晶體形式和非晶形式。涵蓋在本發明範圍內的有酸及鹼加成鹽二種，其係藉由將醫藥上適合的酸或醫藥上適合的鹼與本發明之晶體和非晶形式接觸所形成。
就此，「醫藥上可接受的酸加成鹽」係指該等保留游離鹼之生物效用及性質之鹽類，其並非生物上或在其他方面為不欲的，且其係與無機酸，例如，但不限於鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等，及有機酸，例如，但不限於乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸、天門冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、樟腦酸、樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、檸檬酸、環己基胺基磺酸(cyclamic acid)、十二烷基硫酸、乙-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、甲酸、延胡索酸、半乳糖酸、龍膽酸、葡萄庚酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、麩胺酸、戊二酸、2-側氧-戊二酸、甘油磷酸、甘醇酸、馬尿酸、異丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、黏酸、萘-2-磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、丙酸、焦麩胺酸、丙酮酸、水楊酸、4-胺基水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸、十一烯酸等等所形成。
同樣地，「醫藥上可接受的鹼加成鹽」係指該等保留游離酸之生物效用及性質之鹽類，其並非生物上或在其他方面為不欲的。這些鹽類係藉由於游離酸中加入無機鹼所製備。衍生自無機鹼之鹽類包括，但不限於鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽等等。較佳的無機鹽類有銨鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽和鎂鹽。衍生自有機鹼的鹽類包括，但不限於一級胺、二級胺和三級胺、經取代胺，包括天然生成地經取代胺、環胺和鹼性離子交換樹脂，例如氨、異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲胺基 乙醇、2-二乙胺基乙醇、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡因、普魯卡因、海巴明、膽鹼、甜菜鹼、苯乙苄胺(benethamine)、苄星(benzathine)、乙二胺、葡糖胺、甲基葡萄糖胺、可可鹼、三乙醇胺、胺基丁三醇、嘌呤、哌、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺樹脂等。特佳的有機鹼為異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三乙胺、二環己胺、膽鹼和咖啡因。
通常結晶會產生本發明化合物之溶劑化物。如文中所用，術語「溶劑化物」係指包括帶有一個或多個溶劑分子之一個或多個本發明化合物分子的聚集物。此溶劑可為水，在該情況下此溶劑化物可為水合物。另一種選擇，此溶劑可為有機溶劑。因此，本發明化合物可以水合物存在，包括單水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等等，以及對應的溶劑化形式。本發明化合物可為真正的溶劑化物，而在其他情況下，本發明化合物可僅保留不定水(adventitious water)或為水加上某些不定溶劑之混合物。
在某些實施例中，實驗的粉末繞射圖係於周圍條件下以傳輸幾何學以Stoe Stadi P繞射儀(Cu Kα1照射[1.5406Å],40kV及40mA，原級射線束單色器，矽條偵測器，角度範圍3°至42° 2θ以0.02° 2θ之步距，總測量時間大約30分鐘)所記錄。製備樣本並於無進一步處理物質下(例如研磨或過篩)分析。
在某些實施例中，單一的晶體X-光強度數據係使用Gemini R Ultra繞射儀(Rigaku)於100(2)K下以Cu-K-α-照射(1.54184Å)及以Crysalis-套組進行來收集。使用ShelXTL軟體(Bruker AXS,Karlsruhe)進行結構解析和精細化。
熟習本項技術者應了解，由X-光粉末繞射所得到的波峰相對強度和位置依照各種因素，例如樣本製備技術、樣本架設過程及所用的特定儀器，可能不同。例如，在另外的實施例中，就所列的化合物(I)之晶體形式的X-光粉末繞射圖波峰可能為大約±0.2度2θ。
已知，依照測量條件(例如所用的設備或機器)，可能得到具有一或多個測量誤差之X-光粉末繞射圖。依照測量的條件，X-光粉末繞射圖之強度可能為波動的。因此，應了解，本發明化合物之晶體形式不限於 提供與本請書所述的X-光粉末繞射相同之X-光粉末繞射圖的晶體，以及任何提供實質上與本請書所述的X-光粉末繞射相同之X-光粉末繞射圖的晶體係落在本發明之範圍內。例如，波峰的相對強度可受到大小在30微米以上的粒子及非-單位深寬比率的影響，其可能影響樣本的分析。熟習本項技術者應能瞭解反射的位置可能受到樣本坐落在繞射儀中之確切高度及繞射儀的零點校正影響。樣本的表面可平面性亦可能具有小影響。因此，文中所述的繞射圖數據不能視為絕對數值(Jenkins,R & Snyder,R.L.“Introduction to X-Ray Powder Diffractometry”John Wiley & Sons 1996；Bunn,C.W.(1948),Chemical Crystallography,Clarendon Press,London；Klug,H.P.& Alexander,L.E.(1974),X-Ray Diffraction Procedures)。
一般而言，當考慮到本申請案中所數的X-光粉末繞射圖時，應考量正或負0.2°2θ的測量誤差，及此測量誤差的度數。再者，應了解，依照實驗條件和樣本製備(較佳的向位)，強度可能為波動的。
在一方面，係提供實質上純的本發明之晶體和非晶形式。例如，本發明係包括如本申請書中所述之化合物(I)的晶型IV，其為約95%純度。例如此形式可為約95%、96%、97%、98%或99%純度。
在某些實施例中，化合物(I)之晶型IV或非晶形式係以實質上純的形式分離。文中所述的形式可具有大於約90%，約91%，約92%，約93%，約94%，約95%，約96%，約97%，約98%或約99%重量比之純度。在另一實施例中，此等形式可具有大於約95%重量比之純度。例如，此等形式可為95%、96%、97%、98%或99%純度。
本發明之晶體或非晶形式係使用習用的合成方法，及更特言之係使用下列所述的通用方法所合成。根據本發明之數種化合物的特定合成方法係描述於實例中。
實例
根據本發明之連續製造方法，前述化合物(I)的晶型，特別是晶型IV可以良好的再現性、高穩定性和高產率製造。另外，晶型IV提供有利的儲存穩定性，得以無菌過濾及儲存在較高的溫度下(例如100℃的安全溫度)。當小規模實驗室製程轉換成大規模生產製程時，發現文中所述的方 法得以進行無菌過濾，使其成為適合臨床上使用之生產製程的必要條件。表1係提供以適合臨床使用之大規模生產的化合物(I)晶型IV之XRPD圖，其中該方法得以進行無菌過濾。表2係提供化合物(I)之IV型的單晶結構數據。
提供下列實例係作為說明之目的而非限制。形成晶型IV之通用反應流程：
經由如上述通用反應流程中所說明的數個步驟製備(2S,5R)-N-(2-胺基乙氧基)-7-側氧-6-(磺醯氧基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲醯胺之晶型IV。在一容器中，將化合物(I)溶於加熱過的水(至少室溫以上)。在第二容器中，將水溶性醇加熱。在一視需要的步驟中，將化合物(I)晶種加到加熱過的醇中並放置15分鐘。
將第一容器中的化合物(I)水溶液經由過濾器在20分鐘內於約40℃加到第二容器之醇相中並形成一懸浮液。將懸浮液於40℃放置約6小時。然後將懸浮液冷卻至-5℃歷時至少120分鐘。將冷卻過的懸浮液視需要放置12小時及然後過濾或經由離心分離。將過濾的產物，亦即濾餅以反溶劑醇沖洗並於40℃減壓下乾燥至隔夜。
甲醇作為反溶劑之通用製程(參見 圖1)
將一5-L玻璃反應器裝入加熱過的水(25°-30℃)和化合物(I)之混合物歷時30分鐘。在一分開的結晶反應器中，將甲醇加熱至40℃。隨後，將2%(w/w)化合物(I)晶型IV晶種加到溶液中並將溶液放置15分鐘。在20分鐘內經由無菌過濾將化合物(I)之水溶液加到已加入晶種和於40℃存放過的醇相。在添加結束後，溶劑比率水/甲醇為25：75(w/w)。然後將懸浮液於40℃放置6小時。於120分鐘內將懸浮液冷卻至-5℃，放置12小時及然後過濾。以甲醇沖洗濾餅並於40℃真空(10mbar)乾燥至隔夜，得到91%產率之白色固體。
乙醇作為反溶劑之通用製程
將一玻璃反應器裝入加熱過的水(25°-30℃)和化合物(I)之混合物歷時30分鐘。以一分開和平行的製程，將乙醇經由無菌過濾器於周圍溫度加到一結晶反應器中。隨後，將10%上述所製備的化合物(I)水溶液經由無菌過濾器加到乙醇相中並放置15分鐘。在添加期間，發生自發性晶核生成。將懸浮液於攪拌下另再放置30分鐘。之後，將剩餘90%上述所製備的化合物(I)水溶液於周圍溫度在60分鐘內經由無菌過濾器加到播入晶種的乙醇相。添加後，將生成的懸浮液於60分鐘內冷卻至-5℃並於該溫度下放置大約4至15小時。當產生濕固體時，經由過濾分離晶體並以冷的乙醇(-5℃)沖洗。將濕固體於25℃減壓下(50-100mbar)乾燥至隔夜，得到84.2%修正產率之所欲晶型為白色粉末。
藉由快速蒸發製備非晶物質之通用製程
於一圓底燒瓶中於22℃裝入200mg的化合物(I)和5.0mL的水(HPLC等級)。將所得到的混合物攪拌直到完全溶解。經由於65°C減壓下(30mbar)旋轉蒸發濃縮此澄清的溶液。快速蒸發，得到白色凝結物質。
上述的各種實施例可組合以提供進一步的實施例。實施例的態樣可經修改，若需要，則應用各種專利、申請案和公開案概念以提供進一步的實施例。根據上文詳述之實施方式，可對實施例進行這些和其他改變。一般而言，在下列申請專利範圍中，所用的術語不應解釋為將申請專利範圍限制在說明書中所揭示的特定實施例中，而應解釋為包括全部可能 的實施例以及等同此申請專利範圍所明定之完整範圍。因此，申請專利範圍不受揭示文所限制。

Claims (20)

  1. 一種製造由下式所代表之化合物晶型IV之方法： 其係包括：(a)將化合物(I)溶於水，形成化合物(I)之水溶液；(b)將化合物(I)之水溶液加入醇，形成懸浮液；及(c)回收懸浮液，產生化合物(I)之晶型IV。
  2. 根據請求項1之方法，其中該醇為水溶性的。
  3. 根據請求項1之方法，其中該醇係加熱到至少30℃或更熱的溫度。
  4. 根據請求項1之方法，其中係將化合物(I)之晶種加入醇中。
  5. 根據請求項1之方法，其中該化合物(I)的水溶液係經由無菌過濾加入醇中。
  6. 根據請求項1之方法，其中該懸浮液係於至少25℃或更高的溫度下放置至少6小時。
  7. 根據請求項6之方法，其中係將該加熱過的懸浮液於-5℃冷卻至少120分鐘。
  8. 根據請求項1之方法，其中係經由過濾、離心或蒸發回收該懸浮液。
  9. 根據請求項1之方法，其中係將該懸浮液過濾或分離，形成濾餅。
  10. 根據請求項9之方法，其中係將該濾餅以相同的醇沖洗及然後於25℃或更高的溫度下減壓乾燥。
  11. 根據請求項1之方法，其中係經由過濾或離心回收該懸浮液。
  12. 根據請求項1之方法，其中該晶型IV係於減壓下乾燥。
  13. 根據請求項1之方法，其中該晶型IV的特徵為X-光粉末繞射圖係具有以2θ度之值表示約11.3；約13.9；及約19.8±0.2的特徵波峰。
  14. 根據請求項1之方法，其中該晶型IV的特徵為X-光粉末繞射圖係具有以2θ度之值表示約17.1；約19.1；約22.2；約23.4；約23.8；約24.1；約24.6；約26.5；約27.7；和約28.0±0.2的特徵波峰。
  15. 根據請求項1之方法，其中該晶型IV的特徵為X-光粉末繞射圖係具有以2θ度之值表示約11.3；約13.9；約17.1；約17.3；約19.1；約19.8；約22.2；約22.7；約23.4；約23.8；約24.1；約24.6；約26.5；約27.7；和約28.0±0.2的特徵波峰。
  16. 一種醫藥組成物，其係包括根據請求項1之化合物(I)的晶型IV和醫藥上可接受載劑、醫藥賦形劑或醫藥稀釋劑。
  17. 一種製造以下式代表之化合物非晶形式的方法： 其係包括：(a)將化合物(I)溶於水，形成化合物(I)之水溶液；及(b)在高於室溫的溫度下減壓蒸發水溶液，產生化合物(I)之非晶形式。
  18. 根據請求項17之方法，其中該方法係包括於大於至少45℃的溫度下蒸發該水溶液。
  19. 根據請求項17之方法，其中該方法係包括於至少30mbar的減壓下蒸發該水溶液。
  20. 一種醫藥組成物，其係包括根據請求項17之化合物(I)的非晶形式和醫藥上可接受載劑、醫藥賦形劑或醫藥稀釋劑。
TW107133570A 2017-09-27 2018-09-25 二氮雜雙環辛烷衍生物之醫藥形式及其製法 TW201920174A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762563803P 2017-09-27 2017-09-27
US62/563,803 2017-09-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201920174A true TW201920174A (zh) 2019-06-01

Family

ID=64362572

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW107133570A TW201920174A (zh) 2017-09-27 2018-09-25 二氮雜雙環辛烷衍生物之醫藥形式及其製法

Country Status (9)

Country Link
US (1) US10584123B2 (zh)
EP (1) EP3687993A1 (zh)
JP (1) JP7200235B2 (zh)
KR (2) KR102844744B1 (zh)
CN (1) CN111465604B (zh)
AR (1) AR112837A1 (zh)
IL (1) IL273536A (zh)
TW (1) TW201920174A (zh)
WO (1) WO2019064066A1 (zh)

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03193735A (ja) 1989-12-22 1991-08-23 Shionogi & Co Ltd グリコペプチド系抗生物質の安定化組成物
DE19903275A1 (de) 1999-01-28 2000-08-03 Merck Patent Gmbh Lyophilisate mit verbesserter Rekonstituierbarkeit
US7378408B2 (en) 2001-11-30 2008-05-27 Pfizer Inc. Methods of treatment and formulations of cephalosporin
US20100160653A1 (en) 2006-03-21 2010-06-24 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Docetaxel polymorphs and processes
CN101264088B (zh) 2008-04-25 2011-11-23 黄芝芳 一种含量稳定、溶解快速的抗菌素组合物
FR2951171A1 (fr) 2009-10-09 2011-04-15 Novexel Nouveau sel de sodium d'un compose azabicyclique sous forme enantiomere cristallisee et nouvelles formes polymorphes et pseudopolymorphes ainsi que leur preparation
PE20180318A1 (es) 2011-01-10 2018-02-09 Infinity Pharmaceuticals Inc Procedimiento para preparar isoquinolinonas y formas solidas de isoquinolinonas
CN102351855A (zh) 2011-08-12 2012-02-15 山西仟源制药股份有限公司 β晶型氨曲南无菌原料药的生产方法
US8796257B2 (en) * 2011-12-02 2014-08-05 Naeja Pharmaceutical Inc. Bicyclic compounds and their use as antibacterial agents and β-lactamase inhibitors
UA117734C2 (uk) 2012-05-30 2018-09-25 Мейдзі Сейка Фарма Ко., Лтд. НОВИЙ ІНГІБІТОР β-ЛАКТАМАЗИ І СПОСІБ ЙОГО ОДЕРЖАННЯ
BR112015003592B1 (pt) 2012-08-25 2020-04-14 Wockhardt Ltd derivados de 1,6-diazabiciclo[3,2,1]octan-7-ona e seu uso no tratamento de infecções bacterianas
US9643950B2 (en) 2012-10-22 2017-05-09 Concert Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of {s-3-(4-amino-1-oxo-isoindolin-2-yl)(piperidine-3,4,4,5,5-d5)-2,6-dione}
MY176278A (en) 2013-09-24 2020-07-27 Meiji Seika Pharma Co Ltd Process for producing diazabicyclooctane derivative and intermediate thereof
NZ757221A (en) * 2013-10-08 2021-12-24 Meiji Seika Pharma Co Ltd Crystalline forms of diazabicyclooctane derivative and production process thereof
BR112017010445B8 (pt) 2014-12-05 2024-02-27 Meiji Seika Pharma Co Ltd Processo de produção de cristais de derivado de diazabiciclo-octano e preparação liofilizada estável
US20180243286A1 (en) 2015-01-24 2018-08-30 Wockhardt Limited Antibacterial compositions of a beta-lactamase inhibitor with a cephalosporin
WO2016120752A1 (en) 2015-01-28 2016-08-04 Wockhardt Limited A process for preparation of (2s, 5r)-n-(2-amino ethoxy)-6-(sulfooxy)-7-oxo-1,6- diazabicyclo [3.2.1] octane-2-carboxamide
WO2016151543A1 (en) 2015-03-25 2016-09-29 Wockhardt Limited Pharmaceutical compositions comprising antibacterial agents

Also Published As

Publication number Publication date
CN111465604A (zh) 2020-07-28
WO2019064066A1 (en) 2019-04-04
US20190106421A1 (en) 2019-04-11
EP3687993A1 (en) 2020-08-05
KR102844744B1 (ko) 2025-08-11
AR112837A1 (es) 2019-12-18
KR20250005511A (ko) 2025-01-09
IL273536A (en) 2020-05-31
CA3076949A1 (en) 2019-04-04
JP7200235B2 (ja) 2023-01-06
CN111465604B (zh) 2023-05-12
JP2020535210A (ja) 2020-12-03
US10584123B2 (en) 2020-03-10
KR20200091394A (ko) 2020-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11427571B2 (en) Polymorphs and solid forms of a pyrimidinylamino-pyrazole compound, and methods of production
US20070167480A1 (en) Pure and stable tiotropium bromide
TW201920174A (zh) 二氮雜雙環辛烷衍生物之醫藥形式及其製法
CA3076949C (en) Pharmaceutical forms of diazabicyclooctane derivatives and manufacturing method thereof
CN117865995A (zh) 一种硼酸衍生物的晶型及其制备方法
US20190367498A1 (en) Novel thiamine-organic acid salt
EP4034256A1 (en) Solid state forms of lucerastat salts and process for preparation thereof
US10759800B2 (en) Crystalline forms of diazabicyclooctane derivatives and production process thereof
US20250034113A1 (en) Solid state forms of tavapadon and processes for preparation thereof
WO2025111328A1 (en) Citrate coordination complex of an orally-delivered beta-lactamase inhibitor and uses thereof
MX2007011727A (es) Dnt-succinato y metodos de preparacion de el.
WO2020154581A1 (en) Solid state forms of fedovapagon-salicyclic acid co-crystal
EA044390B1 (ru) Полиморфы и твердые формы пиримидиниламино-пиразолового соединения и способы их получения
MX2007011611A (es) Fumarato de dnt y metodos de preparacion de ellos.