TW201927819A - 雙專一性抗體及製造與使用其的方法 - Google Patents

Abstract

本揭示內容提供雙專一性抗體，其具有對人類CTLA4、PD-1或PD-L1之至少兩者的結合專一性。在一個實施例中，該雙專一性抗體包含具有重鏈及輕鏈之IgG結構域，及連接至該等重鏈之C末端或該等輕鏈之N末端的兩個scFv組分，其中該等IgG結構域具有對第一抗原之結合專一性，其中該等scfv組分具有對第二抗原之結合專一性，且其中該第一抗原及該第二抗原為不同的且係獨立地選自α-CTLA4、α-PD-1、及α-PD-L1。

Description

雙專一性抗體及製造與使用其的方法

本申請案主張2017年11月2日申請的標題為「BISPECIFIC ANTIBODIES AND METHODS OF MAKING AND USING THEREOF」的美國臨時專利申請案第62580845號之權益，該申請案係以全文引用方式明確地併入本文中。

本揭示內容大體上係關於生物治療劑之技術領域，且更特定而言係關於製造及使用雙專一性抗體。所有參考文獻係以全文引用方式併入本文。

癌細胞發展各種策略來逃避免疫監視。專一性腫瘤抗原之缺少及主要組織相容性複合體(major histocompatibility complex; MHC)分子之表現損失阻礙癌細胞藉由T淋巴細胞之識別。免疫抑制性腫瘤微環境亦有助於減少腫瘤細胞藉由免疫系統之識別。腫瘤微環境係藉由免疫抑制性細胞群體呈現，該等免疫抑制性細胞群體由以下各項構成：調節T細胞、骨髓源性抑制細胞、腫瘤相關巨噬細胞、抑制B細胞、藉由腫瘤或基質細胞產生的免疫抑制性細胞介素諸如TGF-β或IL-10、及調節T細胞功能的免疫查核點分子[Marshall HT等人, Front Oncol 2018, 8:315]。

結合患者自身的免疫系統已在控制腫瘤生長及腫瘤細胞之專一性消除同時保持正常組織完好方面被證明是有效的。免疫療法已提供治療癌症的另一觀點[Khalil DN等人, Adv Cancer Res 2015, 128:1-68]。

將免疫系統之多種調節劑組合為免疫腫瘤學領域之新的快速發展區域。可經由多種路徑調節對腫瘤細胞之免疫反應的新治療劑可藉由增加患者反應率及在一些情況下降低毒性而大大有益於癌症患者。

利用一種以上靶向免疫系統之單株抗體的組合療法已證實在癌症之治療中比利用單一藥劑的治療更有效[Hellman MD等人, Adv Immunol 2016, 130: 251-77]。除增加的功效及反應率之外，組合療法常常比單一藥劑治療具有更大的毒性。調節免疫系統之雙專一性藥劑可比包含具有相同專一性之單株抗體之組合的治療為對患者毒性較少的及/或更有效的，具有另外的作用機制。

本揭示內容係關於雙專一性抗體，特別而言，含有IgG組分之雙專一性抗體，其因此克服BiTE分子之快速清除，具有超過作為現成療法的CAR-T細胞療法之優點，該現成療法不需要患者之免疫細胞的離體擴增。雙專一性抗體之另一優點為藉由同時結合兩個查核點受體來克服抑制性腫瘤微環境的增強能力。

本揭示內容之雙專一性抗體可與例如T細胞結合物之其他藥劑組合，且進一步增強其活性。

本揭示內容係關於結合至免疫及腫瘤細胞上表現的兩個相異標靶之雙專一性抗體。兩個標靶可為查核點抗原。在一個實施例中，兩個標靶可為免疫細胞上之查核點抗原。在一個實施例中，兩個標靶可為腫瘤細胞上之查核點抗原。在一個實施例中，一個標靶為免疫細胞上之查核點抗原，而另一標靶為腫瘤細胞上之查核點抗原。在一個實施例中，查核點抗原可選自PD-1、PD-L1及CTLA4。在一個實施例中，標靶可包括PD-1、PD-L1及CTLA4之任何組合。

本揭示內容進一步提供雙專一性藥劑之組合物及其用於治療癌症及自體免疫缺陷之治療用途。

在一個實施例中，本申請案揭示雙專一性抗體，其包含IgG重鏈及輕鏈，及連接至重鏈之C末端或輕鏈之N末端的兩個scFv組分，其中IgG具有對第一抗原之結合專一性，其中scFv組分具有對第二抗原之結合專一性，且其中該第一抗原及該第二抗原為不同的且係獨立地選自α-CTLA4、α-PD-1、及α-PD-L1。

在一個實施例中，雙專一性抗體具有連接至重鏈之C末端的兩個scfv組分。在一個實施例中，第一抗原包含α-CTLA4且第二抗原包含α-PD-1或α-PD-L1。在另一實施例中，第一抗原包含α-PD-1或α-PD-L1且第二抗原包含α-CTLA4。

在一個實施例中，雙專一性抗體具有連接至輕鏈之N末端的兩個scfv組分。在一個實施例中，第一抗原包含α-PD-1或α-PD-L1且第二抗原包含α-CTLA4。在另一實施例中，第一抗原包含α-CTLA4且第二抗原包含α-PD-1或α-PD-L1。

在一個實施例中，雙專一性抗體為分離的單株抗體。

在一個實施例中，雙專一性抗體包含抗原肽序列，其具有如本文揭示的序列。在一個實施例中，雙專一性抗體可具有抗原肽序列，其具有與所揭示胺基酸序列至少70%、80%、90%、95%、98%、或99%的相似性。

在一個實施例中，雙專一性抗體包含抗原結合片段，其具有如本文揭示的序列。在一個實施例中，雙專一性抗體可具有抗原結合片段，其具有一序列，該序列具有與所揭示抗體序列至少70%、80%、90%、98%、或99%的相似性。

在一個實施例中，雙專一性抗體可具有Kd不大於70nM、50nM、40nM、30nM、20nM、10nM、或5nM的對α-CTLA4、α-PD-1或α-PD-L1之結合親和力。

在一個實施例中，雙專一性抗體可具有Kd不大於70nM、50nM、40nM、30nM、20nM、10nM、或5nM的對α-CTLA4及α-PD-1之結合親和力。

在一個實施例中，雙專一性抗體可具有Kd不大於70nM、50nM、40nM、30nM、20nM、10nM、或5nM的對α-CTLA4及α-PD-L1之結合親和力。

在一個實施例中，雙專一性抗體可具有Kd不大於70nM、50nM、40nM、30nM、20nM、10nM、或5nM的對α-CTLA4、α-PD-1或α-PD-L1中兩者的結合親和力。

在一個實施例中，雙專一性抗體可展現選自以下各項的一或多種功能性質：對α-CTLA4、α-PD-1、或α-PD-L1之高親和力，抑制PD-L1結合至PD-1，增強T細胞活化，刺激抗體反應之能力及/或逆轉諸如T調節細胞的免疫抑制細胞之抑制功能的能力。

在一個實施例中，增強T細胞活化包含T細胞增殖、IFN-γ及/或IL-2分泌、或其組合。

在一個實施例中，雙專一性抗體包含人類框架區。

在一個實施例中，雙專一性抗體可為人源化抗體、嵌合抗體、或重組抗體。

在一個實施例中，雙專一性抗體包含IgG1恆定區以延長雙專一性分子之循環半衰期。在一個實施例中，雙專一性抗體之IgG1恆定區包含具有與SEQ ID No.136至少98%的相似性的胺基酸序列。

在一個實施例中，本申請案揭示分離的雙專一性抗體，其選自由所描述或具有如本文揭示的所描述特性的彼等純系組成之群。

在一個實施例中，本申請案揭示用於雙專一性抗體之IgG1重鏈，其包含選自如本文揭示的序列之胺基酸序列。在一個實施例中，IgG1重鏈可具有胺基酸序列，該胺基酸序列具有與SEQ ID NO. 02、06、08、10、12、14、16、18、20、22、26、30、34、38、42、46、50、54、58、62、72、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、或132至少70%、80%、90%、98%、或99%的相似性。

在一個實施例中，本申請案揭示用於雙專一性抗體之κ輕鏈。在一個實施例中，κ輕鏈可具有胺基酸序列，該胺基酸序列具有與SEQ ID NO. 04、28、32、36、40、44、48、52、56、60、及64至少70%、80%、90%、98%、或99%的相似性。

在一個實施例中，本申請案揭示用於雙專一性抗體之可變輕鏈，其包含如本文揭示的胺基酸序列。在一個實施例中，可變輕鏈可具有胺基酸序列，該胺基酸序列具有與SEQ ID NO. 94、98、102、106、110、114、118、122、126、130、或134至少70%、80%、90%、98%、或99%的相似性。

在一個實施例中，本申請案揭示用於雙專一性抗體之可變重鏈，其包含如本文揭示的胺基酸序列。在一個實施例中，可變重鏈可具有胺基酸序列，該胺基酸序列具有與SEQ ID NO. 92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、或132至少70%、80%、90%、98%、或99%的相似性。

在一個實施例中，本申請案揭示編碼雙專一性抗體之分離核酸，其包含本文揭示的IgG1重鏈、本文揭示的κ輕鏈、本文揭示的可變輕鏈、或本文揭示的可變重鏈。在一個實施例中，本申請案揭示編碼雙專一性抗體之分離核酸，其包含：具有胺基酸序列之IgG1重鏈，該胺基酸序列具有與SEQ ID NO. 02、06、08、10、12、14、16、18、20、22、26、30、34、38、42、46、50、54、58、62、72、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、或132至少70%、80%、90%、98%、或99%的相似性；具有胺基酸序列之κ輕鏈，該胺基酸序列具有與SEQ ID NO. 04、28、32、36、40、44、48、52、56、60、及64至少70%、80%、90%、98%、或99%的相似性；具有胺基酸序列之可變輕鏈，該胺基酸序列具有與SEQ ID NO. 94、98、102、106、110、114、118、122、126、130、或134至少70%、80%、90%、98%、或99%的相似性；或具有胺基酸序列之可變重鏈，該胺基酸序列具有與SEQ ID NO. 92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、或132至少70%、80%、90%、98%、或99%的相似性。

在一個實施例中，本申請案揭示表現載體，其包含本文揭示的分離核酸。在一個實施例中，表現載體包含具有序列之分離核酸，該序列具有與本文揭示的核酸序列至少70%、80%、90%、98%、或99%的相似性。

在一個實施例中，表現載體在細胞中為可表現的。

在一個實施例中，本申請案揭示寄主細胞，其包含本文揭示的核酸。

在一個實施例中，本申請案揭示包含表現載體之寄主細胞。

在一些實施例中，本申請案揭示寄主細胞，其中寄主細胞為原核細胞或真核細胞。

在一些實施例中，本申請案揭示產生抗體之方法，其包含培養本申請案所提供的寄主細胞以便產生抗體。

在一些實施例中，本申請案揭示包含雙專一性抗體及細胞毒性劑之免疫接合物。在一些實施例中，細胞毒性劑為化學治療劑、生長抑制劑、毒素、或放射性同位素。

在一個實施例中，本申請案揭示醫藥組合物，其包含雙專一性抗體及醫藥學上可接受的載劑。在一個實施例中，本申請案揭示醫藥組合物，其包含免疫接合物及醫藥學上可接受的載劑。在一個實施例中，醫藥組合物進一步包含放射性同位素、放射性核種、毒素、治療劑、化學治療劑或其組合。

在一個實施例中，本申請案揭示治療患有癌症之受試者的方法，其包含向該受試者投與有效量的本文揭示的雙專一性抗體。在一個實施例中，癌症包含乳癌、結腸直腸癌、胰腺癌、頭頸癌、黑素瘤、卵巢癌、前列腺癌、非小肺細胞癌、小細胞肺癌、神經膠質瘤、食管癌、鼻咽癌、腎癌、胃癌、肝癌、膀胱癌、子宮頸癌、腦癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤。

在一個實施例中，本申請案揭示治療患有癌症之受試者的方法，其中該癌症包含表現PD-L1之細胞。

在一個實施例中，本申請案揭示治療患有癌症之受試者的方法，其進一步包含共同投與有效量之治療劑。在一些實施例中，治療劑包含抗體、化療劑、酶、或其組合。

在一些實施例中，治療劑包含卡培他濱、順鉑、曲妥珠單抗、氟維司群、他莫昔芬、來曲唑、依西美坦、安美達錠、胺麩精、睾內酯、伏羅唑、福美司坦、法屈唑、來曲唑、厄洛替尼、拉法替尼、達沙替尼、吉非替尼、伊馬替尼、帕左尼布、拉帕替尼、舒尼替尼、尼羅替尼、索拉非尼、nab-太平洋紫杉醇、其衍生物或組合。

在一個實施例中，本申請案揭示治療患有癌症之受試者的方法，其中該受試者為人類。

在一個實施例中，本申請案揭示溶液，其包含有效濃度的本文揭示之雙專一性抗體，其中該溶液為受試者之血漿。

本申請案之其他實施例將自以下詳細描述而對熟習此項技術者顯而易見，在以下詳細中，藉助於說明實施本申請案的所涵蓋最佳方式來描述本申請案之實施例。如將會明白的，本申請案能夠有其他及不同的實施例且其若干細節能夠在各種明顯的方面有所修改，其全部不會脫離本申請案之精神及範疇。因此，圖式及詳細描述意欲視為本質上說明性的且不為限制性的。

在申請案之實施例的以下詳細描述中，對隨附圖式做出參考，圖中的相同元件符號指示類似的元件，且圖式係藉助於說明方式展示可實踐本申請案的特定實施例。該些實施例係以足夠細節描述來賦能熟習此項技術者實踐該申請案。在其他情況下，未詳細地展示熟知電路、結構、及技術以便不模糊對此描述的理解。以下詳細描述因此不以限制性方式考慮，且本申請案之範疇係僅藉由隨附申請專利範圍來限定。

本揭示內容係關於專一地結合至人類CTLA4、PD-1或PD-L1之雙專一性抗體。在一些實施例中，雙專一性抗體包含結合至CTLA4之第一臂及結合至PD-1或PD-L1之第二臂。在一些實施例中，雙專一性抗體包含結合至PD-1或PD-L1之第一臂及結合至CTLA4之第二臂。包含該等臂的結構域之實例包括但不限於Fab及scFv結構域。每一臂含有兩個抗原結合結構域且係經由Fc結構域連接至另一臂。Fc結構域可為人類IgG1、IgG2、IgG3、IgG4或工程改造同型。

本申請案之雙專一性抗體(第1圖)靶向人類CTLA4、人類PD-1及人類PD-L1。該些經靶向雙專一性抗體中之每一者運載抗CTLA4 (SEQ ID 91、93)及抗人類PD-1 (SEQ ID 95、97、131、133)或PD-L1結合結構域(SEQ ID 99、101、103、105、107、109、111、113、115、117、119、121、123、125、127、129)。結合結構域中任一者經轉化成scFv (VH-VL定向)以供置放於C末端處，或scFv (VL-VH定向)以供置放於N末端處(分別在第1A圖及第1B圖)。

在一些實施例中，本文描述的scFv分子含有20胺基酸可撓性gly-gly-gly-gly-ser (G4S) X4連接子，其可操作地連接VH及VL，而不管V區定向(LH或HL)。雙專一性抗體中的剩餘位置可由人類IgG1 Fc或裸IgG1 Fc重鏈、VH-CH1-鉸鏈-CH2-CH3、及其相應κ輕鏈、VL-CL組成。scFv結構域係經由10胺基酸(G4S) x 2連接子遺傳地連接至IgG1重鏈之N末端或C末端，從而產生連續約100 kDa的重鏈單體肽。當與適當輕鏈共轉染時，最終對稱雙專一性分子可經由人類IgG1 Fc (蛋白質A)純化且經分析來評定功能活性。

重鏈及輕鏈基因「盒」係經先前構造以使得V區可使用任一限制酶位點(第1A圖實例：用於重鏈之HindIII/NotI及用於輕鏈之HindIII/BsiWI)來選殖。在一個實施例中，使用「無限制選殖」NEBuilder (NEB, Ipswich, MA)。

雙專一性抗體經由涉及完好分子之設計、用於每一結構域之核苷酸序列之合成及選殖、哺乳動物細胞中之表現及最終產物之純化的過程來產生。核苷酸序列係使用Geneious 10.2.3套裝軟體 (Biomatters, Auckland, NZ)來組裝，且分解成其用於基因合成之組成結構域(Genewiz, South Plainsfield, NJ)。在一個實例中(第1A圖)，CT4 x PD224D1 裸IgG1雙專一性抗體之重鏈(SEQ ID 2)由融合至人類裸IgG1 Fc結構域(鉸鏈、CH1、及CH2)之抗CTLA4 VH結構域、繼之以融合至抗PD-1 scFV結構域(純系PD224D1)之10胺基酸(G4S) x 2連接子組成。使用NEBuilder基於網頁之工具，5’及3’核苷酸係附加至結構域中之每一者，以便每一結構域重疊其側接結構域達20-30個核苷酸，該等核苷酸導引位點專一性重組，因此在單一基因組裝步驟中遺傳融合每一結構域。

CT4 x PD224D1 裸IgG1之輕鏈由融合至人類C κ結構域之抗CTLA4 VL結構域組成。將所合成基因片段用限制酶HindIII及BsiWI消化且隨後與人類C κ結構域同框連結。對於兩種構築體，小的等分試樣係轉變至大腸桿菌 DH10b (Invitrogen, Carlsbad, CA)中且以100 ug/ml板塗覆在TB +卡本西林(Teknova, Hollister, CA)上且在37℃下培養隔夜。選擇所得純系且將2 ml隔夜培養物接種在TB +卡本西林中。自隔夜培養物製備DNA (Thermo-Fisher, Carlsbad, CA)且隨後使用側接每一結構域之測序引物(Sigma,St. Louis, MO)來測序(Genewiz, South Plainsfield, NJ)。組裝所有DNA序列且在Geneious中分析。實例

實例 1 ：抗 PD-L1 抗體對 PD-L1 抗原之結合

經由ForteBio Octet RED96儀器上之表面電漿子共振評定抗PD-L1抗體對PD-L1重組蛋白質之結合親和力及動力學。將抗原固定在感測器晶片表面上且使所測試抗體在固定抗原上流過。所有分子如例如表 1 中所示展示對抗原之強結合。

表 1. 抗 PD-L1 抗體對 PD-L1 抗原之結合

實例 2 ：抗 PD-1 抗體對 PD-1 抗原之結合 使用FACS方法評定雙專一性抗體及其組分對CHO細胞系之表面上表現的PD-1抗原之結合。利用表現PD-1抗原之CHO細胞系培養雙專一性抗體且隨後用直接接合至Alexa Fluor 647螢光染料的二級抗人類抗體偵測。在流式細胞儀BD LSRFortessa上分析測試抗體之細胞結合。所有受測試抗體以一位數奈莫耳範圍之KD結合至抗原(第2圖)。

實例 3 ： CTLA4 與 CD80 之間的相互作用之阻斷

在生物化學相互作用檢定(Cisbio)中測試雙專一性抗體阻斷CTLA4與其配位體CD80之間的相互作用之能力。簡言之，用CTLA4及CD80蛋白質培養雙專一性抗體。隨後將識別CTLA4及CD80蛋白質且用HTRF供體/受體螢光對標記的偵測抗體添加至混合物。CTLA4與CD80之間的相互作用係經由FRET效率評定。所測試的所有雙專一性抗體能夠阻斷CTLA4與CD80之間的相互作用(第3圖)。

實例 4 ：用超級抗原 SEB 刺激 PBMC

評定在用超級抗原SEB刺激之後雙專一性抗體增強自人類末梢血液單核細胞(Peripheral Blood Mononuclear Cell; PBMC)之細胞介素釋放的能力。所有雙專一性分子能夠藉由PBMC在用SEB刺激時顯著地增強IL-2之產生，如第4A圖及第4B圖所示。

實例 5 ： PD-1/PD-L1 路徑傳訊

測試雙專一性抗體的阻斷PD-1/PD-L1路徑之能力。簡言之，用表現PD-1受體及螢光素酶NFAT報導基因之Jurkat報導基因細胞系及CHO-PD-L1細胞系(Promega)培養測試分子。經由NFAT傳訊之增加評定測試抗體阻斷經由PD-1/PD-L1路徑之傳訊的能力。NFAT傳訊又經由螢光素酶報導基因之活性監視。在板閱讀器(Clariostar, BMG)上讀取該檢定。所有受測試雙專一性抗體及單株抗體對照物能夠阻斷PD-1/PD-L1傳訊(第5圖)。

實例 6 ：樹狀細胞混合白血球反應

測試雙專一性抗體的增強樹狀細胞混合白血球反應(Mixed Leucocyte Reaction; MLR)的能力。用來自一種供體的樹狀細胞及分離自另一種供體的T細胞培養測試分子6天。在GM-CSF及IL-4存在下使樹狀細胞活體外自單核細胞分化。單核細胞及T細胞群體係用幹細胞分離套組自PBMC分離。經由分泌的IFNγ評定測試分子增強MLR之能力。所有受測試雙專一性抗體能夠增大IFNγ之產生，如第6圖上所示。

實例 7 ：藉由調節 T 細胞抑制 CD8 T 細胞

測試雙專一性抗體的阻斷調節T細胞對效應物CD8 T細胞增殖及細胞介素產生之抑制效應的能力。用幹細胞分離套組分離CD8 T細胞且用CellTrace染料(ThermoFisher)標記。樹狀細胞係如早前在MLR研究中所述來製備。用幹細胞分離套組自PBMC分離調節T細胞且活體外擴增。用效應物CD8 T細胞、樹狀細胞及調節T細胞培養雙專一性抗體4天。經由效應物CD8 T細胞之增殖(第7A圖)及分泌的IFNγ(第7B圖)評定雙專一性抗體在調節T細胞存在下援救效應物CD8 T細胞功能之能力。

實例 8 ： CD8 T 細胞去顆粒

在此研究中評定雙專一性分子對細胞毒性CD8 T細胞具有效應的能力。簡言之，用幹細胞分離套組純化CD8 T細胞且在雙專一性測試分子存在下用CEFT肽池(JPT Peptide Technologies)刺激。將培養基補充以IL-7及IL-21。在第11天，在佈雷菲爾德菌素及莫能菌素以及用螢光染料直接標記的抗CD107a抗體存在下用肽再刺激CD8 T細胞。24小時後，用直接接合至螢光染料的抗IFNγ抗體將CD8 T細胞染色且在流式細胞儀BD LSRFortessa上評定。如第8圖上所示，所有受測試雙專一性抗體能夠增加細胞毒性IFNγ陽性T細胞之數量。

實例 9 ： MiXeno 小鼠腫瘤模型

人源化小鼠模型用於評定此類雙專一性抗體活體內抑制腫瘤生長之能力。簡言之，將NOG小鼠用人類PBMC (每小鼠5x10⁶ 個細胞)重構。在第3天，將動物用人類肺癌細胞系HCC827 (0.5E6個細胞/動物)皮下接種且用雙專一性抗體及對照抗體開始兩週一次的治療。每2-3天量測腫瘤體積。監視動物重量。所測試雙專一性抗體能夠比對照抗體更好地抑制腫瘤生長(第9圖)。

實例 10 ： Flu 專一性 T 細胞之增殖

在此研究中評定雙專一性抗體增大抗原專一性CD8 T細胞之增殖的能力。用幹細胞分離套組自PBMC純化CD8 T細胞，用流感專一性肽(JPT Peptide Technologies)脈衝處理，且在雙專一性抗體存在下培養14天。將培養基補充以IL-7及IL-21。在第15天，將細胞用肽專一性MHC dextramer (Immudex)染色且在流式細胞儀 BD LSRFortessa上評定。所有受測試雙專一性抗體能夠增加抗原專一性CD8 T細胞之數量(第10圖)。

實例 11 ：對 CEFT 肽池之 PBMC 記憶反應

評定雙專一性抗體增大T細胞記憶反應之能力。簡言之，在對CMV、EBV、流感及破傷風有專一性的肽(JPT Peptide Technologies)存在下培養PBMC 4-5天。將分泌的IFNγ之量定量。第11圖展示的雙專一性CT4 x PD224D1能夠增強IFNγ之產生超過對照治療若干倍。

實例 12 ：重定向 T 細胞細胞毒性之增強

測試雙專一性抗體的增強重定向T細胞細胞毒性(Redirected T cell Cytotoxicity; RTCC)對抗腫瘤細胞系標靶之能力。腫瘤細胞系穩定地表現經由慢病毒轉導(Sartorius)遞送的核局部化紅色螢光蛋白質(RFP)。將腫瘤細胞與PBMC及對給定腫瘤細胞系有專一性的T細胞結合物分子共培養。將雙專一性抗體添加至共培養物。藉由計算RFP標記的腫瘤細胞核評定腫瘤細胞之溶解。在肝細胞成像器IncuCyte (Sartorius)上獲取影像。在96小時培養之後評定抗體之活性。在此研究中測試四種PBMC供體。所測試的所有雙專一性抗體能夠增強所測試的至少一種PBMC供體中的RTCC活性(第12圖)。

雖然本揭示內容已參考特定實施例或實例描述，但可理解的是，實施例為說明性的且本揭示內容之範疇不因此受限。本揭示內容之替代實施例可對熟習本揭示內容所屬技術領域之一般技藝人士變得明顯。此種替代實施例係視為涵蓋在本揭示內容之範疇內。因此，本揭示內容之範疇係藉由隨附申請專利範圍界定且由前述描述來支援。本揭示內容中引用或參考的所有參考文獻係在此以全文引用方式併入。 序列表G SEQ ID 01: CT4 x PD224D1 核苷酸序列 (nt) CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCA CCTTCAGTAGCTATACTATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGACATTTATATCATATGAT GGAAACAATAAATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCT GCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCTATATATTACTGTGCGAGGACCGGCTGGCTGGGGCCCTTTGACTACT GGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAG AGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTC AGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGA CCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAG AGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCGGGGGCACCGTCAGT CTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGA GCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAG GAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAA GTGCGCGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCAC AGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTAT CCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTC CGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCG TGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGT GGTGGATCCGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTACAGC CTCTGGATTCTCCCTCAGTAGCTATGCAATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTACATCGGCTACA TTGGTGATACTACTGGCATAGCCTACGCGAGCTGGGCGAATGGCAGATTCACCATCTCCAAAGACAATACCAAGAACACG GTGGATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGGCTGGTCCTACTTAGACAT CTGGGGCCAAGGGACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGGTGGAGGCGGATCTGGCGGAGGTGGTTCCGGCGGTGGCGGCTCCG GTGGAGGCGGCTCTGCCCTTGTGATGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACT TGCCAGGCCAGTCAGAACATTTACAGCAATTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGTTCCTAAGCTCCTGATCTA TCAGGCCTCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCTCGGTTCAGTGGCAGTGGATATGGGACAGATTTCACTCTCACCATCA GCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTCAAGGCGGTTATTATAGTGCTGCCCTTAATACTTTCGGCGGA GGGACCAAGGTGGAGATCAAASEQ ID 02: CT4 x PD224D1 胺基酸序列 (aa) QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYTMH WVRQAPGKGLEWVTFISYDGNNKYYADSVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAIYYCARTGWLGPFDY WGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCAVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFSLSSYAMS WVRQAPGKGLEYIGYIGDTTGIAYASWANG RFTISKDNTKNTVDLQMNSLRAEDTAVYYCARGWSYLDI WGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSALVMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQNIYSNLA WYQQKPGKVPKLLIYQASTLAS GVPSRFSGSGYGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQGGYYSAALNT FGGGTKVEIKSEQ ID 03: CT4κ 輕鏈 nt GAAATTGTGTTGACGCAGTCTCCAGGCACCCTGTCTTTGTCTCCAGGGGAAAGAGCCACCCTCTCCTGCAGGGCCAGTCAGAGTGTTGGCAGCAGCTACTTAGCCTGGTACCAGCAGAAACCTGGCCAGGCTCCCAGGCTCCTCATCTATGGTGCATTCAGCAGGGCCACTGGCATCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAGACTGGAGCCTGAAGATTTTGCAGTGTATTACTGTCAGCAGTATGGTAGCTCACCGTGGACGTTCGGCCAAGGGACCAAGGTGGAAATCAAA CGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTSEQ ID 04: CT4κ 輕鏈 aa EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVGSSYLA WYQQKPGQAPRLLIYGAFSRAT GIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQYGSSPWT FGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGECSEQ ID 05: CT4 x PL230C6 nt CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATACTATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGACATTTATATCATATGATGGAAACAATAAATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCTATATATTACTGTGCGAGGACCGGCTGGCTGGGGCCCTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCGCGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCCAGTCGGTGGAGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTACCGCCTCTGGAATCGACCTTAATACCTACGACATGATCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTAGAGTGGGTTGGAATCATTACTTATAGTGGTAGTAGATACTACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGATTCACCATCTCCAAAGACAATACCAAGAACACGGTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGATTATATGAGTGGTTCCCACTTGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCTTCCGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGAAGTGGTGGTGGCGGCTCTGGAGGCGGCGGATCTGCCTATGATATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAAGTGTCAGGCCAGTGAGGACATTTATAGCTTCTTGGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCCATTCTGCATCCTCTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTACTATTGTCAACAGGGTTATGGTAAAAATAATGTTGATAATGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAASEQ ID 06: CT4 x PL230C6 aa QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYTMH WVRQAPGKGLEWVTFISYDGNNKYYADSVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAIYYCARTGWLGPFDY WGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCAVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSQSVEESGGGLVQPGGSLRLSCTASGIDLNTYDMI WVRQAPGKGLEWVGIITYSGSRYYANWAKG RFTISKDNTKNTVYLQMNSLRAEDTAVYYCARDYMSGSHL WGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSAYDMTQSPSSVSASVGDRVTIKCQASEDIYSFLA WYQQKPGKAPKLLIHSASSLAS GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGYGKNNVDNA FGGGTKVEIKSEQ ID 07: CT4 x PL221G5 裸 2 Fc nt CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATACTATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGACATTTATATCATATGATGGAAACAATAAATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCTATATATTACTGTGCGAGGACCGGCTGGCTGGGGCCCTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCGCGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCCGAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCTCCTTCAGTAGCGGGTACGACATGTGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGCATGCATTGCTGCTGGTAGTGCTGGTATCACTTACGACGCGAACTGGGCGAAAGGCCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTATATTACTGTGCGAGATCGGCGTTTTCGTTCGACTACGCCATGGACCTCTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGGTGGAGGCGGATCTGGCGGAGGTGGTTCCGGCGGTGGCGGCTCCGGTGGAGGCGGCTCTGACATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGGCCAGTCAGAGCATTAGTTCCCACTTAAACTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATAAGGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTTACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCAACAGGGTTATAGTTGGGGTAATGTTGATAATGTTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAASEQ ID 08: CT4 x PL221G5 裸 Fc aa QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYTMH WVRQAPGKGLEWVTFISYDGNNKYYADSVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAIYYCARTGWLGPFDY WGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCAVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSEVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSFSSGYDMC WVRQAPGKGLEWIACIAAGSAGITYDANWAKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSAFSFDYAMDL WGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSDIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQASQSISSHLN WYQQKPGKAPKLLIYKASTLAS GVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQGYSWGNVDNV FGGGTKVEIKSEQ ID 09: CT4 x PL231H2 nt CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATACTATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGACATTTATATCATATGATGGAAACAATAAATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCTATATATTACTGTGCGAGGACCGGCTGGCTGGGGCCCTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCGCGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCACAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCCTGGTCCAGCCTGGGGGCTCCCTGAGACTCTCCTGTACAACTTCTGGAATCGACCTTAGTACCTACGACATGATCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTAGAGTGGGTGGGAATCATTAGTTATGTTGGTAACACATACTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCCGATTCACCCTCTCCAAAGACAATACCTCGACCACGGTGGATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGATTTTATTAGTGGTTCCCACTTGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGGTGGAGGCGGATCTGGCGGAGGTGGTTCCGGCGGTGGCGGCTCCGGTGGAGGCGGTTCTGCCTATGATATGACCCAGTCTCCATCTTCCGTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAATTGTCAGGCCAGTGAGAGCATTAGTAGCTTCTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTTTTCTGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGCAACTTACTATTGTCAACAGGGTTATAGTAAAAGTAATGTGGATAATGCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAASEQ ID 10: CT4 x PL231H2 aa QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYTMH WVRQAPGKGLEWVTFISYDGNNKYYADSVKG RFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAIYYCARTGWLGPFDY WGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCAVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSQVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCTTSGIDLSTYDMI WVRQAPGKGLEWVGIISYVGNTYYASWAKG RFTLSKDNTSTTVDLQMNSLRAEDTAVYYCARDFISGSHL WGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSAYDMTQSPSSVSASVGDRVTINCQASESISSFLS WYQQKPGKAPKLLIFSASTLAS GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQGYSKSNVDNA FGGGTKVEIKSEQ ID 11: CT4 x PL004B5 nt CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATACTATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGACATTTATATCATATGATGGAAACAATAAATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCTATATATTACTGTGCGAGGACCGGCTGGCTGGGGCCCTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCGCGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCAGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCTCCCTCAGTAGCTACTGGATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAGTCATTGATACTAATGTTTATATATACTACGCGAACTGGGCAAAAGGCAGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTTCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGATATGTGGGTAATAATGATGATTATATTAACTTGTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGGTGGAGGCGGATCTGGCGGAGGTGGTTCCGGCGGTGGCGGCTCCGGTGGAGGCGGCTCTGACATCCAGATGACCCAGTCTCCTTCCACCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCACTTGCCAGTCCAGTCAGAGTGTTTATAATGGCTACTGGTTATCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAAAGCCCCTAAGCTCCTGATCTATGGTGCATCCACTCTGGCATCTGGGGTCCCATCAAGGTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGAATTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGATGATTTTGCAACTTATTACTGCCTAGGCAGTTATACTAGTAGTACTGAGAACTCTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAASEQ 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CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATACTATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGACATTTATATCATATGATGGAAACAATAAATACTACGCAGACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCTGAGGACACGGCTATATATTACTGTGCGAGGACCGGCTGGCTGGGGCCCTTTGACTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCAGCTAGCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCGTGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAGAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAAGCCGCGGGGGCACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCGCGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTATAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTGGCGGTGGAGGGTCCGGCGGTGGTGGATCAGAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTCCAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTACAGTGTCTGGAATCGACCTCAGTGTCATCAATATGGGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGATCGGAACCATTACTTATGTTGGTAACACATATTACGCGAGCTGGGCGAAAGGCAGATTCACCATCTCCAAAACCTCGACCACGGTGGATCTTAAAATCACCAGTCCGACAACCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGAATCTGGTACTATTTATTACAGTTACTTTAACTTGTGGGGCCAAGGGACCCTGGTCACCGTCTCGAGCGGTGGAGGCGGATCTGGCGGAGGTGGTTCCGGCGGTGGCGGCTCCGGTGGAGGCGGCTCTGCATTCGAATTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATCAAGTGCCAGGCCAGTGAAAGCATTAGCAACTACTTATCCTGGTATCAGCAGATTCCAGGGAAAGTTCCTAAGCTCCTGATCTATTATGCATCCAATCTGGCATCTGGGGTCCCATCTCGGTTCAGTGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATGTTGCAACTTATTACTGTCAAAGCTATTATGGTGGTGGTAGTGCCTATACTTTCGGCGGAGGGACCAAGGTGGAGATCAAASEQ 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人類裸 IgG1 效應物 aa ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPEAAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCAVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGSEQ ID 139: PD220F6 scFv nt 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FGGGTKVEIKSEQ ID 141: CT4 VH CDR1 aa SSYTMHSEQ ID 142: CT4 VH CDR2 aa FISYDGNNKYYADSVKGSEQ ID 143: CT4 VH CDR3 aa TGWLGPFDYSEQ ID 144: CT4 VL CDR1 aa RASQSVGSSYLASEQ ID 145: CT4 VL CDR2 aa GAFSRATSEQ ID 146: CT4 VL CDR3 aa QQYGSSPWTSEQ ID 147: PL230C6 VH CDR1 aa NTYDMISEQ ID 148: PL230C6VH CDR2 aa IITYSGSRYYANWAKGSEQ ID 149: PL230C6VH CDR3 aa DYMSGSHLSEQ ID 150: PL230C6VL CDR1 aa QASEDIYSFLASEQ ID 151: PL230C6VL CDR2 aa SASSLASSEQ ID 152: PL230C6VL CDR3 aa QQGYGKNNVDNASEQ ID 153: PD224D1 VH CDR1 aa NTYDMISEQ ID 154: PD224D1 CDR2 aa IITYSGSRYYANWAKGSEQ ID 155: PD224D1 CDR3 aa DYMSGSHLSEQ ID 156: PD224D1 CDR1 aa QASEDIYSFLASEQ ID 157: PD224D1 CDR2 aa SASSLASSEQ ID 158: PD224D1 CDR3 aa QQGYGKNNVDNASEQ ID 159: PL221G5 VH CDR1 aa SGYDMCSEQ ID 160: PL221G5 CDR2 aa CIAAGSAGITYDANWAKGSEQ ID 161: PL221G5 CDR3 aa SAFSFDYAMDLSEQ ID 162: PL221G5 CDR1 aa QASQSISSHLNSEQ ID 163: PL221G5 CDR2 aa KASTLASSEQ ID 164: PL221G5 CDR3 aa QQGYSWGNVDNVSEQ ID 165: PL231H2 VH CDR1 aa STYDMISEQ ID 166: PL231H2 VH CDR2 aa IISYVGNTYYASWAKGSEQ ID 167: PL231H2 VH CDR3 aa DFISGSHLSEQ ID 168: PL231H2 VL CDR1 aa QASESISSFLSSEQ ID 169: PL231H2 VL CDR2 aa SASTLASSEQ ID 170: PL231H2 VL CDR3 aa QQGYSKSNVDNASEQ ID 171: PL004B5 VH CDR1 aa SSYWMSSEQ ID 172: PL004B5 VH CDR2 aa VIDTNVYIYYANWAKGSEQ ID 173: PL004B5 VH CDR3 aa YVGNNDDYINLSEQ ID 174: PL004B5 VL CDR1 aa QSSQSVYNGWLSSEQ ID 175: PL004B5 VL CDR2 aa GASTLASSEQ ID 176: PL004B5 VL CDR3 aa LGSYTSSTENSSEQ ID 177: PL004B9 VH CDR1 aa SVINMGSEQ ID 178: PL004B9 VH CDR2 aa TITYVGNTYYASWAKGSEQ ID 179: PL004B9 VH CDR3 aa ESGTIYYSYFNLSEQ ID 180: PL004B9 VL CDR1 aa QASESISNYLSSEQ ID 181: PL004B9 VL CDR2 aa YASNLASSEQ ID 182: PL004B9 VL CDR3 aa QSYYGGGSAYTSEQ ID 183: PD206F12 VH CDR1 aa SGYWICSEQ ID 184: PD206F12 VH CDR2 aa CIYAGTSGSTSYASWARGSEQ ID 185: PD206F12 VH CDR3 aa NLYTYNSLSEQ ID 186: PD206F12 VL CDR1 aa QSSQSVYDNNWLASEQ ID 187: PD206F12 VL CDR2 aa TVSTLASSEQ ID 188: PD206F12 VL CDR3 aa QGTYYSSGWNFASEQ ID 189: PD215A1 VH CDR1 aa SSYWMCSEQ ID 190: PD215A1 VH CDR2 aa CITTGSGSTYYASWAKRSEQ ID 191: PD215A1 VH CDR3 aa AFDLSEQ ID 192: PD215A1 VL CDR1 aa QASQSIYSYLNSEQ ID 193: PD215A1 VL CDR2 aa GASNLASSEQ ID 194: PD215A1 VL CDR3 aa QSSWLSGAVGNASEQ ID 195: PD220F6 VH CDR1 aa SSYGVSSEQ ID 196: PD220F6 VH CDR2 aa LIFPGIGFKDYASWVNGSEQ ID 197: PD220F6 VH CDR3 aa DLDLSEQ ID 198: PD220F6 VL CDR1 aa QSSPSVYSNYLSSEQ ID 199: PD220F6 VL CDR2 aa YASTLASSEQ ID 200: PD220F6 VL CDR3 aa AGGYSSSTRASEQ ID 201: PD225G11 VH CDR1 aa SSHWICSEQ ID 202: PD225G11 VH CDR2 aa CIYTGSIDVFYYASWAKGSEQ ID 203: PD225G11 VH CDR3 aa AANTDTTYFNLSEQ ID 204: PD225G11 VL CDR1 aa QASQSINNQLSSEQ ID 205: PD225G11 VL CDR2 aa GASTLASSEQ ID 206: PD225G11 VL CDR3 aa HVHYCSGGSCFWA

無

本揭示內容之前述及其他特徵可自以下描述及隨附申請專利範圍結合隨附圖式而變得更全面明顯。應理解，該些圖式僅描繪根據本揭示內容佈置之若干實施例，且因此不視為其範疇之限制，本揭示內容可經由使用隨附圖式而描述為具有另外的特性及細節，圖式中：

第1圖展示靶向CTLA4、PD-1及PD-L1抗原的示例性雙專一性抗體之圖表；

第2圖展示示例性抗PD-1抗體與CHO細胞系之表面上表現的PD-1抗原之結合；

第3圖描繪來自生物化學檢定之結果，該生物化學檢定評定代表性雙專一性抗體阻斷CTLA4與CD80之間的相互作用之能力；

第4圖展示利用超級抗原SEB刺激PBMC；第4A圖展示用PD224D1 x CT4 裸IgG1 (IgG1 null)及PL230C6 x CT4 裸IgG1進行的治療；第4B圖展示用CT4 x PD224D1 裸IgG1、CT4 x PL221G5 IgG1及CT4 x PL221G5 裸IgG1進行的治療；

第5圖展示來自用於PD-1/PDL-1路徑之傳訊檢定之結果；

第6圖展示來自樹狀細胞混合淋巴細胞反應研究之結果；

第7圖展示來自調節T細胞抑制檢定之結果；第7A圖展示CD8+ T細胞之增殖；且第7B圖展示IFNg產生；

第8圖展示回應於用示例性雙專一性抗體進行的治療之CD8 T細胞去顆粒；

第9圖展示來自MiXeno HCC287小鼠腫瘤模型之結果；

第10圖展示示例性雙專一性抗體對Flu-專一性CD8 T細胞之增殖的效應；

第11圖展示來自對CEFT肽池的PBMC記憶反應的結果；及

第12圖展示藉由示例性雙專一性抗體增強重定向T細胞細胞毒性。

國內寄存資訊 (請依寄存機構、日期、號碼順序註記) 無

國外寄存資訊 (請依寄存國家、機構、日期、號碼順序註記) 無

Claims (41)

1. 一種雙專一性抗體，其包含具有重鏈及輕鏈之IgG結構域，及連接至該等重鏈之C末端或該等輕鏈之N末端的兩個scFv組分，其中該等IgG結構域具有對一第一抗原之一第一結合專一性，其中該等scFv組分具有對一第二抗原之一第二結合專一性，且其中該第一抗原及該第二抗原為不同的且係獨立地選自α-CTLA4、α-PD-1、及α-PD-L1。
2. 如請求項1所述之雙專一性抗體，其中該兩個scFv組分係連接至該重鏈之該C末端。
3. 如請求項2所述之雙專一性抗體，其中該第一抗原包含α-CTLA4且該第二抗原包含α-PD-1或α-PD-L1。
4. 如請求項2所述之雙專一性抗體，其中該第一抗原包含α-PD-1或α-PD-L1且該第二抗原包含α-CTLA4。
5. 如請求項1所述之雙專一性抗體，其中該兩個scFv組分係連接至該輕鏈之該N末端。
6. 如請求項5所述之雙專一性抗體，其中該第一抗原包含α-PD-1或α-PD-L1且該第二抗原包含α-CTLA4。
7. 如請求項5所述之雙專一性抗體，其中該第一抗原包含α-CTLA4且該第二抗原包含α-PD-1或α-PD-L1。
8. 如請求項1所述之雙專一性抗體，其中該雙專一性抗體為一分離的單株抗體。
9. 如請求項1所述之雙專一性抗體，其包含具有一序列之一抗原結合片段，該序列具有與SEQ ID No. 92、94、96、98、100、102、104、106、108、110、112、114、116、118、120、122、124、126、128、130、132、或134至少98%的相似性。
10. 如請求項1所述之雙專一性抗體，其具有對α-CTLA4之一第一結合專一性及對α-PD-1或α-PD-L1之一第二結合專一性，其中該第一者或該第二者皆不具有大於70nM之一Kd。
11. 如請求項1所述之雙專一性抗體，其具有對α-CTLA4之一第一結合專一性及對α-PD-1之一第二專一性，其中該第一者或該第二者皆不具有大於70nM之一Kd。
12. 如請求項1所述之雙專一性抗體，其具有對α-CTLA4之一第一結合專一性及對α-PD-L1之一第二結合專一性，其中該第一者或該第二者皆不具有大於70nM之一Kd。
13. 如請求項1所述之雙專一性抗體，其包含一人類框架區。
14. 如請求項1所述之雙專一性抗體，其中該抗體為一人源化抗體、一嵌合抗體、或一重組抗體。
15. 如請求項1所述之雙專一性抗體，其中該IgG結構域包含一IgG1恆定區，其中該IgG1恆定區包含一胺基酸序列，該胺基酸序列具有與SEQ ID No. 136至少98%的相似性。
16. 一種IgG1重鏈，其包含一胺基酸序列，該胺基酸序列具有與SEQ ID No. 02、06、08、10、12、14、16、18、20、22、26、30、34、38、42、46、50、54、58、62、72、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、或132至少98%的相似性。
17. 一種κ輕鏈，其包含一胺基酸序列，該胺基酸序列具有與SEQ ID No. 04、28、32、36、40、44、48、52、56、60、及64至少98%的相似性。
18. 一種可變輕鏈，其包含一胺基酸序列，該胺基酸序列具有與SEQ ID No. 94、98、102、106、110、114、118、122、126、130、或134至少98%的相似性。
19. 一種可變重鏈，其包含一胺基酸序列，該胺基酸序列具有與SEQ ID No. 92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、或132至少98%的相似性。
20. 一種分離核酸，其編碼如請求項1所述之雙專一性抗體、如請求項16所述之IgG1重鏈、如請求項17所述之κ輕鏈、如請求項18所述之可變輕鏈、或如請求項19所述之可變重鏈。
21. 一種表現載體，其包含如請求項20所述之分離核酸。
22. 如請求項21所述之表現載體，其中該載體在一細胞中為可表現的。
23. 一種寄主細胞，其包含如請求項20所述之核酸。
24. 一種寄主細胞，其包含如請求項21所述之表現載體。
25. 如請求項23或24所述之寄主細胞，其中該寄主細胞為一原核細胞或一真核細胞。
26. 一種產生一雙專一性抗體之方法，其包含以下步驟：培養如請求項23-25中任一項所述之寄主細胞以便產生該雙專一性抗體。
27. 一種免疫接合物，其包含如請求項1所述之雙專一性抗體及一細胞毒性劑。
28. 如請求項27所述之免疫接合物，其中該細胞毒性劑包含一化學治療劑、一生長抑制劑、一毒素、或一放射性同位素。
29. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1所述之雙專一性抗體及一醫藥學上可接受的載劑。
30. 如請求項29所述之醫藥組合物，其進一步包含放射性同位素、放射性核種、一毒素、一治療劑、一化學治療劑或其組合。
31. 一種醫藥組合物，其包含如請求項30所述之免疫接合物及一醫藥學上可接受的載劑。
32. 一種如請求項1所述之雙專一性抗體在製造用於治療患有一癌症之一受試者的一藥劑中的用途。
33. 如請求項32所述之用途，其中該癌症包含表現PD-L1之細胞。
34. 如請求項33所述之用途，其中該癌症包含乳癌、結腸直腸癌、胰腺癌、頭頸癌、黑素瘤、卵巢癌、前列腺癌、非小肺細胞癌、小細胞肺癌、神經膠質瘤、食管癌、鼻咽癌、腎癌、胃癌、肝癌、膀胱癌、子宮頸癌、腦癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤。
35. 如請求項32所述之用途，其進一步包含共同投與一有效量的一治療劑。
36. 如請求項35所述之用途，其中該治療劑包含一抗體、一化療劑、一酶、或其組合。
37. 如請求項36所述之用途，其中該治療劑包含卡培他濱、順鉑、曲妥珠單抗、氟維司群、他莫昔芬、來曲唑、依西美坦、安美達錠、胺麩精、睾內酯、伏羅唑、福美司坦、法屈唑、來曲唑、厄洛替尼、拉法替尼、達沙替尼、吉非替尼、伊馬替尼、帕左尼布、拉帕替尼、舒尼替尼、尼羅替尼、索拉非尼、nab-太平洋紫杉醇、其衍生物或組合。
38. 如請求項32所述之用途，其中該受試者為一人類。
39. 一種溶液，其包含一有效濃度的如請求項1所述之雙專一性抗體，其中該溶液為一受試者之血漿。
40. 一種雙專一性抗體，其具有對一第一抗原之一第一結合專一性及對一第二抗原之一第二結合專一性，其中該第一抗原及該第二抗原兩者為查核點抗原，且其中該第一專一性或該第二專一性皆不具有大於70nM之一Kd。
41. 一種雙專一性抗體，其包含具有重鏈及輕鏈之IgG結構域，及連接至該等重鏈之C末端或該等輕鏈之N末端的兩個scFv組分，其中該等IgG結構域具有對一第一抗原之一第一結合專一性，其中該等scFv組分具有對一第二抗原之一第二結合專一性，且其中該第一抗原及該第二抗原兩者為查核點抗原且其中該第一抗原不同於該第二抗原。