[go: up one dir, main page]

TW201927791A - 作為變構shp2抑制劑的多環化合物 - Google Patents

作為變構shp2抑制劑的多環化合物 Download PDF

Info

Publication number
TW201927791A
TW201927791A TW107145128A TW107145128A TW201927791A TW 201927791 A TW201927791 A TW 201927791A TW 107145128 A TW107145128 A TW 107145128A TW 107145128 A TW107145128 A TW 107145128A TW 201927791 A TW201927791 A TW 201927791A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
heteroaryl
compound
cycloalkyl
aryl
Prior art date
Application number
TW107145128A
Other languages
English (en)
Inventor
愛蕾娜 S 蔻登
納應 N 艾
安卓斯 巴扣
凱文 T 梅稜
布萊恩 布蘭克
珍妮佛 皮特森
王剛
艾許托史 S 久格勒克
沃特 S 王
克里斯托 茲茲羅尼斯
杰 李
愛德萊恩 蓮 吉爾
詹姆士 約瑟夫 桂格
Original Assignee
美商銳新醫藥公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商銳新醫藥公司 filed Critical 美商銳新醫藥公司
Publication of TW201927791A publication Critical patent/TW201927791A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本公開文本涉及SHP2的抑制劑及其在治療疾病中的用途。還公開了包 含該抑制劑的藥物組合物。

Description

作為變構SHP2抑制劑的多環化合物
相關申請的交叉引用
本申請要求2017年12月15日提交的美國臨時申請號62/599,583和2018年5月31日提交的美國臨時申請號62/678,891的權益，將這些申請的內容通過引用以其全文併入本文。
本公開文本涉及蛋白質酪氨酸磷酸酶SHP2的抑制劑，其可用於治療疾病或障礙。具體地，本公開文本涉及抑制SHP2的化合物和組合物、治療與SHP2相關的疾病的方法、以及合成這些化合物的方法。
包含SH2結構域的蛋白質酪氨酸磷酸酶-2(SHP2)是由PTPNl 1基因編碼的非受體蛋白質酪氨酸磷酸酶，其促成多種細胞功能，包括增殖、分化、細胞週期維持和遷移。SHP2通過Ras-絲裂原活化蛋白激酶、JAK-STAT或磷酸肌醇3-激酶-AKT途徑參與信號傳導。
SHP2具有兩個N末端Src同源性2結構域(N-SH2和C-SH2)、催化結構域(PTP)和C末端尾部。兩個SH2結構域控制SHP2的亞細胞定位和功能調節。該分子以無活性自身抑制構象存在，該構像是通過包含來自N-SH2和PTP結構域二者的殘基的結合網路來穩定的。由例如細胞因數或生長因數的刺激導致催化位點的暴露，從而導致SHP2的酶促活化。
已經在如下幾種人類疾病中鑒定了PTPNl 1基因和隨後在SHP2中的突變：例如努南綜合征、豹皮綜合征、青少年粒單核細胞型白血病、神經母細胞瘤、黑素瘤、急性骨髓性白血病以及乳腺癌、肺癌和結腸癌。因此，SHP2代表了開發治療各種疾病的新型療法的一種極具吸引力的靶標。本公開文本的化合物滿足了抑制SHP2活性的小分子的需要。
本公開文本涉及能夠抑制SHP2活性的化合物。本公開文本還提供了製備化合物的方法，包含此類化合物的藥物製劑，以及使用此類化合物和組合物管理與SHP2異常活性相關的疾病或障礙的方法。
本公開文本的一方面涉及式I'的化合物：
及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體、和異構體，其中： R4是H或；A是環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中環烷基、雜環烷基、芳基、和雜芳基是5至12員單環或5至12圓多環；R1在每次出現時獨立地是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、-OR6、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、單環或多環雜環基、螺雜環基、雜芳基或氧代基，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、螺雜環基或雜芳基任選地被一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代基、=O、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基取代；Y1是-S-、直接鍵、-NH-、-S(O)2-、-S(O)2-NH-、-C(=CH2)-、-CH2-或-S(O)-；X1是N或CR2；X2是N或CH；B，包括在附接點處的原子，是單環或多環5至12圓雜環或者是單環或多環5至12圓雜芳基；Y2是-NRa-、-(CRa 2)m-、-O-、-C(O)-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-、 -C(S)N(Ra)-或-OC(O)O-；其中如所繪的在Y2左側上的鍵結合至環，並且如所繪的在Y2部分右側上的鍵結合至R3；Ra在每次出現時獨立地是-H、-OH、-C3-C8環烷基、-C1-C6烷基、3至12圓雜環基或-(CH2)n-芳基，其中每個烷基或環烷基任選地被一個或多個-NH2取代，或其中2個Ra與它們二者所附接的碳原子一起可以組合以形成3至8圓環烷基；Rb在每次出現時獨立地是-H，-OH，-C1-C6烷基，-C3-C8環烷基，-C2-C6烯基，-(CH2)n-芳基，包含選自N、S、P、和O的1-5個雜原子的雜環基，或包含選自N、S、P、和O的1-5個雜原子的雜芳基；其中每個烷基、環烷基、烯基、雜環、雜芳基或-(CH2)n-芳基任選地被一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、-CF3、-CHF2或-CH2F取代；R2獨立地是-H，-NH2，-ORb，-CN，-C1-C6烷基，-C2-C6烯基，-C4-C8環烯基，-C2-C6炔基，鹵素，-C(O)ORb，-C3-C8環烷基，芳基，包含選自N、S、P、和O的1-5個雜原子的雜環基，或包含選自N、S、P、和O的1-5個雜原子的雜芳基；其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選地被一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代基、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基取代； R3獨立地是-H、-C1-C6烷基、3至12員單環或多環雜環、5至12圓螺雜環、C3-C8環烷基、-(CH2)n-Rb或-(CH2)nC(O)NR5R6，其中每個烷基、螺雜環、雜環或環烷基任選地被一個或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、雜環基或螺雜環基取代；或R3可以與Ra組合以形成3至12員單環或多環雜環或者形成5至12圓螺雜環，其中每個雜環或螺雜環任選地被一個或多個-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、任選經取代的雜芳基、任選經取代的雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-O-C(O)-NR5R6、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O取代；其中該雜芳基和該雜環基任選地被-CN取代；R5和R6在每次出現時獨立地是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3至12圓雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2、-CF3或-CN；R7和R8在每次出現時獨立地是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-ORb或單環或多環3至12圓雜環，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環任選地被一個或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；m獨立地是1、2、3、4、5或6；並且n獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；其條件是當X2是N並且B環是包含3-4個氮原子的單環5圓雜芳基時，則 不是；並且 其條件是當X1是N；X2是CH並且Y1是NH時；則R1不是C3-C8環烷基或雜芳基。
本公開文本的一方面涉及式I的化合物：
及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體、和異構體，其中： R4是H或；A是環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中環烷基、雜環烷基、芳基、和雜芳基是5至12員單環或5至12圓多環；R1在每次出現時獨立地是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、-OR6、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、單環或多環雜環基、螺雜環基、雜芳基或氧代基，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、螺雜環基或雜芳基任選地被一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代基、=O、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基取代； Y1是-S-、直接鍵、-NH-、-S(O)2-、-S(O)2-NH-、-C(=CH2)-、-CH2-或-S(O)-；X1是N或CR2；X2是N或CH；B，包括在附接點處的原子，是單環或多環5至12圓雜環或者是單環或多環5至12圓雜芳基；Y2是-NRa-、-(CRa 2)m-、-C(O)-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-、-C(S)N(Ra)-或-OC(O)O-；其中如所繪的在Y2左側上的鍵結合至環，並且如所繪的在Y2部分右側上的鍵結合至R3；Ra在每次出現時獨立地是-H、-OH、-C3-C8環烷基、-C1-C6烷基、3至12圓雜環基或-(CH2)n-芳基，其中每個烷基或環烷基任選地被一個或多個-NH2取代，或其中2個Ra與它們二者所附接的碳原子一起可以組合以形成3至8圓環烷基；Rb在每次出現時獨立地是-H，-OH，-C1-C6烷基，-C3-C8環烷基，-C2-C6烯基，-(CH2)n-芳基，包含選自N、S、P、和O的1-5個雜原子的雜環基，或包含選自N、S、P、和O的1-5個雜原子的雜芳基；其中每個烷基、環烷基、烯基、雜環、雜芳基或-(CH2)n-芳基任選地被一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、-CF3、-CHF2或-CH2F取代； R2獨立地是-H，-NH2，-ORb，-CN，-C1-C6烷基，-C2-C6烯基，-C4-C8環烯基，-C2-C6炔基，鹵素，-C(O)ORb，-C3-C8環烷基，芳基，包含選自N、S、P、和O的1-5個雜原子的雜環基，或包含選自N、S、P、和O的雜原子的1-5個雜芳基；其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選地被一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基取代；R3獨立地是-H、-C1-C6烷基、3至12員單環或多環雜環、5至12圓螺雜環、C3-C8環烷基或-(CH2)n-Rb，其中每個烷基、螺雜環、雜環或環烷基任選地被一個或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、雜環基或螺雜環基取代；或R3可以與Ra組合以形成3至12員單環或多環雜環或者形成5至12圓螺雜環，其中每個雜環或螺雜環任選地被一個或多個-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O取代；R5和R6在每次出現時獨立地是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3至12圓雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2、-CF3或-CN；R7和R8在每次出現時獨立地是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-ORb或單環或多環3至12圓雜環，其中每個烷基、 烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環任選地被一個或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；m獨立地是1、2、3、4、5或6；並且n獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本公開文本的一方面涉及式II’的化合物：
及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體、和異構體，其中：A是環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中環烷基、雜環烷基、芳基、和雜芳基是5至12員單環或5至12圓多環；R1在每次出現時獨立地是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、-OR6、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、單環或多環雜環基、螺雜環基、雜芳基或氧代基，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、螺雜環基或雜芳基任選地被一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代基、=O、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基取代； Y1是-S-、直接鍵、-NH-、-S(O)2-、-S(O)2-NH-、-C(=CH2)-、-CH2-或-S(O)-；X1是N或CR2；X2是N或CH；B，包括在附接點處的原子，是單環或多環5至12圓雜環或者是單環或多環5至12圓雜芳基；Y2是-NRa-、-(CRa 2)m-、-O-、-C(O)-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-、-C(S)N(Ra)-或-OC(O)O-；其中如所繪的在Y2左側上的鍵結合至環，並且如所繪的在Y2部分右側上的鍵結合至R3；Ra在每次出現時獨立地是-H、-OH、-C3-C8環烷基、-C1-C6烷基、3至12圓雜環基或-(CH2)n-芳基，其中每個烷基或環烷基任選地被一個或多個-NH2取代，或其中2個Ra與它們二者所附接的碳原子一起可以組合以形成3至8圓環烷基；Rb在每次出現時獨立地是-H，-OH，-C1-C6烷基，-C3-C8環烷基，-C2-C6烯基，-(CH2)n-芳基，包含選自N、S、P、和O的1-5個雜原子的雜環基，或包含選自N、S、P、和O的1-5個雜原子的雜芳基；其中每個烷基、環烷基、烯基、雜環、雜芳基或-(CH2)n-芳基任選地被一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、-CF3、-CHF2或-CH2F取代； R2獨立地是-H，-NH2，-ORb，-CN，-C1-C6烷基，-C2-C6烯基，-C4-C8環烯基，-C2-C6炔基，鹵素，-C(O)ORb，-C3-C8環烷基，芳基，包含選自N、S、P、和O的1-5個雜原子的雜環基，或包含選自N、S、P、和O的1-5個雜原子的雜芳基；其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選地被一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代基、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基取代；R3獨立地是-H、-C1-C6烷基、3至12員單環或多環雜環、5至12圓螺雜環、C3-C8環烷基、-(CH2)n-Rb或-(CH2)nC(O)NR5R6，其中每個烷基、螺雜環、雜環或環烷基任選地被一個或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、雜環基或螺雜環基取代；或R3可以與Ra組合以形成3至12員單環或多環雜環或者形成5至12圓螺雜環，其中每個雜環或螺雜環任選地被一個或多個-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、任選經取代的雜芳基、任選經取代的雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-O-C(O)-NR5R6、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O取代；其中該雜芳基和該雜環基任選地被-CN取代；R5和R6在每次出現時獨立地是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3至12圓雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2、-CF3或-CN； R7和R8在每次出現時獨立地是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-ORb或單環或多環3至12圓雜環，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環任選地被一個或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；m獨立地是1、2、3、4、5或6；並且n獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；其條件是當X2是N並且B環是包含3-4個氮原子的單環5圓雜芳基時，則 不是；並且其條件是當X1是N；X2是CH並且Y1是NH時；則R1不是C3-C8環烷基或雜芳基。
本公開文本的一方面涉及式II的化合物：
及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體、和異構體，其中：A是環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中環烷基、雜環烷基、芳基、和雜芳基是5至12員單環或5至12圓多環；R1在每次出現時獨立地是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、-OR6、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、 -S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、單環或多環雜環基、螺雜環基、雜芳基或氧代基，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、螺雜環基或雜芳基任選地被一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代基、=O、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基取代；Y1是-S-、直接鍵、-NH-、-S(O)2-、-S(O)2-NH-、-C(=CH2)-、-CH2-或-S(O)-；X1是N或CR2；X2是N或CH；B，包括在附接點處的原子，是單環或多環5至12圓雜環或者是單環或多環5至12圓雜芳基；Y2是-NRa-、-(CRa 2)m-、-C(O)-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-、-C(S)N(Ra)-或-OC(O)O-；其中如所繪的在Y2左側上的鍵結合至環，並且如所繪的在Y2部分右側上的鍵結合至R3；Ra在每次出現時獨立地是-H、-OH、-C3-C8環烷基、-C1-C6烷基、3至12圓雜環基或-(CH2)n-芳基，其中每個烷基或環烷基任選地被一個或多個-NH2取代，或其中2個Ra與它們二者所附接的碳原子一起可以組合以形成3至8圓環烷基； Rb在每次出現時獨立地是-H，-OH，-C1-C6烷基，-C3-C8環烷基，-C2-C6烯基，-(CH2)n-芳基，包含選自N、S、P、和O的1-5個雜原子的雜環基，或包含選自N、S、P、和O的1-5個雜原子的雜芳基；其中每個烷基、環烷基、烯基、雜環、雜芳基或-(CH2)n-芳基任選地被一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、-CF3、-CHF2或-CH2F取代；R2獨立地是-H，-NH2，-ORb，-CN，-C1-C6烷基，-C2-C6烯基，-C4-C8環烯基，-C2-C6炔基，鹵素，-C(O)ORb，-C3-C8環烷基，芳基，包含選自N、S、P、和O的1-5個雜原子的雜環基，或包含選自N、S、P、和O的雜原子的1-5個雜芳基；其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選地被一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基取代；R3獨立地是-H、-C1-C6烷基、3至12員單環或多環雜環、5至12圓螺雜環、C3-C8環烷基或-(CH2)n-Rb，其中每個烷基、螺雜環、雜環或環烷基任選地被一個或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、雜環基或螺雜環基取代；或R3可以與Ra組合以形成3至12員單環或多環雜環或者形成5至12圓螺雜環，其中每個雜環或螺雜環任選地被一個或多個-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、 -NH2、-NHRb、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O取代；R5和R6在每次出現時獨立地是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3至12圓雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2、-CF3或-CN；R7和R8在每次出現時獨立地是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-ORb或單環或多環3至12圓雜環，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環任選地被一個或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；m獨立地是1、2、3、4、5或6；並且n獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本公開文本的一方面涉及式III’的化合物：
及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體、和異構體，其中：A是環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中環烷基、雜環烷基、芳基、和雜芳基是5至12員單環或5至12圓多環；R1在每次出現時獨立地是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、-OR6、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、 -S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、單環或多環雜環基、螺雜環基、雜芳基或氧代基，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、螺雜環基或雜芳基任選地被一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代基、=O、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基取代；X1是N或CR2；X2是N或CH；B，包括在附接點處的原子，是單環或多環5至12圓雜環或者是單環或多環5至12圓雜芳基；Y2是-NRa-、-(CRa 2)m-、-O-、-C(O)-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-、-C(S)N(Ra)-或-OC(O)O-；其中如所繪的在Y2左側上的鍵結合至環，並且如所繪的在Y2部分右側上的鍵結合至R3；Ra在每次出現時獨立地是-H、-OH、-C3-C8環烷基、-C1-C6烷基、3至12圓雜環基或-(CH2)n-芳基，其中每個烷基或環烷基任選地被一個或多個-NH2取代，或其中2個Ra與它們二者所附接的碳原子一起可以組合以形成3至8圓環烷基；Rb在每次出現時獨立地是-H，-OH，-C1-C6烷基，-C3-C8環烷基，-C2-C6烯基，-(CH2)n-芳基，包含選自N、S、P、和O的1-5個雜原子的雜環基，或包含 選自N、S、P、和O的1-5個雜原子的雜芳基；其中每個烷基、環烷基、烯基、雜環、雜芳基或-(CH2)n-芳基任選地被一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、-CF3、-CHF2或-CH2F取代；R2獨立地是-H，-NH2，-ORb，-CN，-C1-C6烷基，-C2-C6烯基，-C4-C8環烯基，-C2-C6炔基，鹵素，-C(O)ORb，-C3-C8環烷基，芳基，包含選自N、S、P、和O的1-5個雜原子的雜環基，或包含選自N、S、P、和O的1-5個雜原子的雜芳基；其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選地被一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代基、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基取代；R3獨立地是-H、-C1-C6烷基、3至12員單環或多環雜環、5至12圓螺雜環、C3-C8環烷基、-(CH2)n-Rb或-(CH2)nC(O)NR5R6，其中每個烷基、螺雜環、雜環或環烷基任選地被一個或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、雜環基或螺雜環基取代；或R3可以與Ra組合以形成3至12員單環或多環雜環或者形成5至12圓螺雜環，其中每個雜環或螺雜環任選地被一個或多個-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、任選經取代的雜芳基、任選經取代的雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、 -O-C(O)-NR5R6、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O取代；其中該雜芳基和該雜環基任選地被-CN取代；R5和R6在每次出現時獨立地是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3至12圓雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2、-CF3或-CN；R7和R8在每次出現時獨立地是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-ORb或單環或多環3至12圓雜環，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環任選地被一個或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；m獨立地是1、2、3、4、5或6；並且n獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本公開文本的一方面涉及式III的化合物：
及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體、和異構體，其中：A是環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中環烷基、雜環烷基、芳基、和雜芳基是5至12員單環或5至12圓多環；R1在每次出現時獨立地是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、-OR6、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、 -S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、單環或多環雜環基、螺雜環基、雜芳基或氧代基，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、螺雜環基或雜芳基任選地被一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代基、=O、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基取代；X1是N或CR2；X2是N或CH；B，包括在附接點處的原子，是單環或多環5至12圓雜環或者是單環或多環5至12圓雜芳基；Y2是-NRa-、-(CRa 2)m-、-C(O)-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-、-C(S)N(Ra)-或-OC(O)O-；其中如所繪的在Y2左側上的鍵結合至環，並且如所繪的在Y2部分右側上的鍵結合至R3；Ra在每次出現時獨立地是-H、-OH、-C3-C8環烷基、-C1-C6烷基、3至12圓雜環基或-(CH2)n-芳基，其中每個烷基或環烷基任選地被一個或多個-NH2取代，或其中2個Ra與它們二者所附接的碳原子一起可以組合以形成3至8圓環烷基；Rb在每次出現時獨立地是-H，-OH，-C1-C6烷基，-C3-C8環烷基，-C2-C6烯基，-(CH2)n-芳基，包含選自N、S、P、和O的1-5個雜原子的雜環基，或包含 選自N、S、P、和O的1-5個雜原子的雜芳基；其中每個烷基、環烷基、烯基、雜環、雜芳基或-(CH2)n-芳基任選地被一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、-CF3、-CHF2或-CH2F取代；R2獨立地是-H，-NH2，-ORb，-CN，-C1-C6烷基，-C2-C6烯基，-C4-C8環烯基，-C2-C6炔基，鹵素，-C(O)ORb，-C3-C8環烷基，芳基，包含選自N、S、P、和O的1-5個雜原子的雜環基，或包含選自N、S、P、和O的雜原子的1-5個雜芳基；其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選地被一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基取代；R3獨立地是-H、-C1-C6烷基、3至12員單環或多環雜環、5至12圓螺雜環、C3-C8環烷基或-(CH2)n-Rb，其中每個烷基、螺雜環、雜環或環烷基任選地被一個或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、雜環基或螺雜環基取代；或R3可以與Ra組合以形成3至12員單環或多環雜環或者形成5至12圓螺雜環，其中每個雜環或螺雜環任選地被一個或多個-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O取代； R5和R6在每次出現時獨立地是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3至12圓雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2、-CF3或-CN；R7和R8在每次出現時獨立地是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-ORb或單環或多環3至12圓雜環，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環任選地被一個或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；m獨立地是1、2、3、4、5或6；並且n獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本公開文本的一方面涉及式IV’的化合物：
及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體、和異構體，其中：A是環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中環烷基、雜環烷基、芳基、和雜芳基是5至12員單環或5至12圓多環；R1在每次出現時獨立地是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、-OR6、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、 -NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、單環或多環雜環基、螺雜環基、雜芳基或氧代基，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、螺雜環基或雜芳基任選地被一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代基、=O、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基取代；X1是N或CR2；X2是N或CH；B，包括在附接點處的原子，是單環或多環5至12圓雜環或者是單環或多環5至12圓雜芳基；Y2是-NRa-、-(CRa 2)m-、-O-、-C(O)-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-、-C(S)N(Ra)-或-OC(O)O-；其中如所繪的在Y2左側上的鍵結合至環，並且如所繪的在Y2部分右側上的鍵結合至R3；Ra在每次出現時獨立地是-H、-OH、-C3-C8環烷基、-C1-C6烷基、3至12圓雜環基或-(CH2)n-芳基，其中每個烷基或環烷基任選地被一個或多個-NH2取代，或其中2個Ra與它們二者所附接的碳原子一起可以組合以形成3至8圓環烷基；Rb在每次出現時獨立地是-H，-OH，-C1-C6烷基，-C3-C8環烷基，-C2-C6烯基，-(CH2)n-芳基，包含選自N、S、P、和O的1-5個雜原子的雜環基，或包含選自N、S、P、和O的1-5個雜原子的雜芳基；其中每個烷基、環烷基、烯基、 雜環、雜芳基或-(CH2)n-芳基任選地被一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、-CF3、-CHF2或-CH2F取代；R2獨立地是-H，-NH2，-ORb，-CN，-C1-C6烷基，-C2-C6烯基，-C4-C8環烯基，-C2-C6炔基，鹵素，-C(O)ORb，-C3-C8環烷基，芳基，包含選自N、S、P、和O的1-5個雜原子的雜環基，或包含選自N、S、P、和O的1-5個雜原子的雜芳基；其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選地被一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代基、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基取代；R3獨立地是-H、-C1-C6烷基、3至12員單環或多環雜環、5至12圓螺雜環、C3-C8環烷基、-(CH2)n-Rb或-(CH2)nC(O)NR5R6，其中每個烷基、螺雜環、雜環或環烷基任選地被一個或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、雜環基或螺雜環基取代；或R3可以與Ra組合以形成3至12員單環或多環雜環或者形成5至12圓螺雜環，其中每個雜環或螺雜環任選地被一個或多個-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、任選經取代的雜芳基、任選經取代的雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、 -O-C(O)-NR5R6、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O取代；其中該雜芳基和該雜環基任選地被-CN取代；R5和R6在每次出現時獨立地是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3至12圓雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2、-CF3或-CN；R7和R8在每次出現時獨立地是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-ORb或單環或多環3至12圓雜環，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環任選地被一個或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；m獨立地是1、2、3、4、5或6；並且n獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；其條件是當X2是N並且B環是包含3-4個氮原子的單環5圓雜芳基時，則 不是。
本公開文本的一方面涉及式IV的化合物：
及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體、和異構體，其中： A是環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中環烷基、雜環烷基、芳基、和雜芳基是5至12員單環或5至12圓多環；R1在每次出現時獨立地是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、-OR6、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、單環或多環雜環基、螺雜環基、雜芳基或氧代基，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、螺雜環基或雜芳基任選地被一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代基、=O、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基取代；X1是N或CR2；X2是N或CH；B，包括在附接點處的原子，是單環或多環5至12圓雜環或者是單環或多環5至12圓雜芳基；Y2是-NRa-、-(CRa 2)m-、-C(O)-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-、-C(S)N(Ra)-或-OC(O)O-；其中如所繪的在Y2左側上的鍵結合至環，並且如所繪的在Y2部分右側上的鍵結合至R3； Ra在每次出現時獨立地是-H、-OH、-C3-C8環烷基、-C1-C6烷基、3至12圓雜環基或-(CH2)n-芳基，其中每個烷基或環烷基任選地被一個或多個-NH2取代，或其中2個Ra與它們二者所附接的碳原子一起可以組合以形成3至8圓環烷基；Rb在每次出現時獨立地是-H，-OH，-C1-C6烷基，-C3-C8環烷基，-C2-C6烯基，-(CH2)n-芳基，包含選自N、S、P、和O的1-5個雜原子的雜環基，或包含選自N、S、P、和O的1-5個雜原子的雜芳基；其中每個烷基、環烷基、烯基、雜環、雜芳基或-(CH2)n-芳基任選地被一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、-CF3、-CHF2或-CH2F取代；R2獨立地是-H，-NH2，-ORb，-CN，-C1-C6烷基，-C2-C6烯基，-C4-C8環烯基，-C2-C6炔基，鹵素，-C(O)ORb，-C3-C8環烷基，芳基，包含選自N、S、P、和O的1-5個雜原子的雜環基，或包含選自N、S、P、和O的雜原子的1-5個雜芳基；其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選地被一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基取代；R3獨立地是-H、-C1-C6烷基、3至12員單環或多環雜環、5至12圓螺雜環、C3-C8環烷基或-(CH2)n-Rb，其中每個烷基、螺雜環、雜環或環烷基任選地被一個 或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、雜環基或螺雜環基取代；或R3可以與Ra組合以形成3至12員單環或多環雜環或者形成5至12圓螺雜環，其中每個雜環或螺雜環任選地被一個或多個-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O取代；R5和R6在每次出現時獨立地是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3至12圓雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2、-CF3或-CN；R7和R8在每次出現時獨立地是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-ORb或單環或多環3至12圓雜環，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環任選地被一個或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；m獨立地是1、2、3、4、5或6；並且n獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本公開文本的一方面涉及式V的化合物：
及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體、和異構體，其中： A是芳基或雜芳基，其中芳基和雜芳基是5至12員單環或5至12圓多環；R1在每次出現時獨立地是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、-OR6、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、單環或多環雜環基、螺雜環基、雜芳基或氧代基，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、螺雜環基或雜芳基任選地被一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代基、=O、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基取代；Y1是-S-、-O-、-NH-或-CH2-；X1是N或CR2；X2是N或CH；B，包括在附接點處的原子，是單環或多環5至12圓雜環或者是單環或多環5至12圓雜芳基；Y2是-NRa-、-(CRa 2)mO-、-O-或-C(O)N(Ra)-；其中如所繪的在Y2左側上的鍵結合至環，並且如所繪的在Y2部分右側上的鍵結合至R3；Ra在每次出現時獨立地是-H或-C1-C6烷基；Rb在每次出現時獨立地是-H，-OH，-C1-C6烷基，-C3-C8環烷基，-C2-C6烯基，-(CH2)n-芳基，包含選自N、S、P、和O的1-5個雜原子的雜環基，或包含選自N、S、P、和O的1-5個雜原子的雜芳基；其中每個烷基、環烷基、烯基、 雜環、雜芳基或-(CH2)n-芳基任選地被一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、-CF3、-CHF2或-CH2F取代；R2獨立地是-H，-NH2，-ORb，-CN，-C1-C6烷基，-C2-C6烯基，-C4-C8環烯基，-C2-C6炔基，鹵素，-C(O)ORb，-C3-C8環烷基，芳基，包含選自N、S、P、和O的1-5個雜原子的雜環基，或包含選自N、S、P、和O的1-5個雜原子的雜芳基；其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選地被一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代基、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基取代；R3獨立地是-H、-C1-C6烷基、3至12員單環或多環雜環、5至12圓螺雜環、C3-C8環烷基或-(CH2)nC(O)NR5R6，其中每個烷基、螺雜環、雜環或環烷基任選地被一個或多個-C1-C6烷基、-OH、-ORb、-(CH2)nOH、雜環基或螺雜環基取代；或R3可以與Ra組合以形成3至12員單環或多環雜環或者形成5至12圓螺雜環，其中每個雜環或螺雜環任選地被一個或多個-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、任選經取代的雜芳基、任選經取代的雜環基、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-O-C(O)-NR5R6、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O取代；其中該雜芳基和該雜環基任選地被-CN取代； R5和R6在每次出現時獨立地是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3至12圓雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2、-CF3或-CN；R7和R8在每次出現時獨立地是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-ORb或單環或多環3至12圓雜環，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環任選地被一個或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；m獨立地是1、2、3、4、5或6；並且n獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；其條件是當X2是N並且B環是包含3-4個氮原子的單環5圓雜芳基時，則 不是；並且其條件是當X1是N；X2是CH並且Y1是NH時；則R1不是C3-C8環烷基或雜芳基。
本公開文本的一方面涉及式VI的化合物：
及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體、和異構體，其中： A是環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中環烷基、雜環烷基、芳基、和雜芳基是5至12員單環或5至12圓多環；R1在每次出現時獨立地是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、-OR6、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、單環或多環雜環基、螺雜環基、雜芳基或氧代基，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、螺雜環基或雜芳基任選地被一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代基、=O、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基取代；Y1是-S-、直接鍵、-NH-、-S(O)2-、-S(O)2-NH-、-C(=CH2)-、-CH2-或-S(O)-；X1是N或C；X2是N或CH；X3是N或C；B，包括在附接點處的原子，是單環或多環5至12圓雜環或者是單環或多環5至12圓雜芳基；D，包括在附接點處的原子，是單環5至7圓雜環或者是單環5至7圓雜芳基；Y2是-NRa-、-(CRa 2)m-、-O-、-C(O)-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、 -C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-、-C(S)N(Ra)-或-OC(O)O-；其中如所繪的在Y2左側上的鍵結合至環，並且如所繪的在Y2部分右側上的鍵結合至R3；Ra在每次出現時獨立地是-H、-OH、-C3-C8環烷基、-C1-C6烷基、3至12圓雜環基或-(CH2)n-芳基，其中每個烷基或環烷基任選地被一個或多個-NH2取代，或其中2個Ra與它們二者所附接的碳原子一起可以組合以形成3至8圓環烷基；Rb在每次出現時獨立地是-H，-OH，-C1-C6烷基，-C3-C8環烷基，-C2-C6烯基，-(CH2)n-芳基，包含選自N、S、P、和O的1-5個雜原子的雜環基，或包含選自N、S、P、和O的1-5個雜原子的雜芳基；其中每個烷基、環烷基、烯基、雜環、雜芳基或-(CH2)n-芳基任選地被一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、-CF3、-CHF2或-CH2F取代；R2獨立地是-H，-NH2，-ORb，-CN，-C1-C6烷基，-C2-C6烯基，-C4-C8環烯基，-C2-C6炔基，鹵素，-C(O)ORb，-C3-C8環烷基，芳基，包含選自N、S、P、和O的1-5個雜原子的雜環基，或包含選自N、S、P、和O的雜原子的1-5個雜芳基；其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選地被一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基取代； R3獨立地是-H、-C1-C6烷基、3至12員單環或多環雜環、5至12圓螺雜環、C3-C8環烷基或-(CH2)n-Rb，其中每個烷基、螺雜環、雜環或環烷基任選地被一個或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、-(CH2)nC(O)NR5R6、雜環基或螺雜環基取代；或R3可以與Ra組合以形成3至12員單環或多環雜環或者形成5至12圓螺雜環，其中每個雜環或螺雜環任選地被一個或多個-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、任選經取代的雜芳基、任選經取代的雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-O-C(O)-NR5R6、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O取代；其中該雜芳基和該雜環基任選地被-CN取代；R5和R6在每次出現時獨立地是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3至12圓雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2、-CF3或-CN；R7和R8在每次出現時獨立地是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-ORb或單環或多環3至12圓雜環，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環任選地被一個或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；m獨立地是1、2、3、4、5或6；並且n獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本公開文本的另一方面涉及在有需要的受試者中治療與SHP2調節相關的疾病的方法，其包括向受試者給予有效量的式I、I’、II、II’、III、III’、IV、IV’、 V或VI的化合物及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體。
本公開文本的另一方面涉及抑制SHP2的方法。該方法包括向有需要的患者給予有效量的式I、I’、II、II’、III、III’、IV、IV’、V或VI的化合物及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體。
本公開文本的另一方面涉及藥物組合物，其包含式I、I’、II、II’、III、III’、IV、IV’、V或VI的化合物及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體以及藥學上可接受的載體。藥學上可接受的載體可進一步包括賦形劑、稀釋劑或表面活性劑。藥物組合物可在有需要的受試者中有效治療與SHP2調節相關的疾病。
本公開文本的另一方面涉及式I、I’、II、II’、III、III’、IV、IV’、V或VI的化合物及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體，用於治療或預防與SHP2調節相關的疾病。
本公開文本的另一方面涉及式I、I’、II、II’、III、III’、IV、IV’、V或VI的化合物及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體用於製造治療或預防與SHP2調節相關疾病的藥劑的用途。
本公開文本還提供了可用於抑制SHP2的化合物。
具體實施方式
在下麵的所附說明書中闡述了本公開文本的細節。儘管與本文所述的那些類似或等同的方法和材料可以用於本公開文本的實踐或測試，但現在描述說明性方法和材料。根據說明書並且根據請求項書，本公開文本的其他特徵、目標 和優點將是清楚的。在說明書和所附請求項書中，除非上下文另有明確規定，否則單數形式還包括複數。除非另外定義，否則本文中使用的所有技術術語和科學術語具有與本公開文本所屬領域的普通技術人員通常所理解的相同的含義。本說明書中引用的所有專利和出版物均通過引用以其全文併入本文。
術語
本公開文本中使用的冠詞"一個/一種(a/an)"是指冠詞的語法物件的一個或多於一個(即，是指至少一個)。舉例來說，"一個要素"意指一個要素或多於一個要素。
在本公開文本中使用的術語"和/或"意指"和"或"或"，除非另有說明。
"任選的"或"任選地"意指隨後描述的事件或情形可以發生或可以不發生，且該描述包括其中所述事件或情形發生的情況和其中它沒有發生的情況。例如，"任選經取代的芳基"包括如本文所定義的"芳基"和"經取代的芳基"二者。本領域普通技術人員將理解，對於含有一個或多個取代基的任何基團，此類基團不旨在引入任何在空間上不實用、合成不可行和/或內在不穩定的取代或取代模式。
術語"任選經取代的"應理解為意指給定的化學部分(例如，烷基基團)可以(但不要求)與其他取代基(例如，雜原子)鍵合。例如，任選經取代的烷基基團可以是完全飽和的烷基鏈(即，純烴)。可替代地，相同的任選經取代的烷基基團可以具有不同於氫的取代基。例如，它可以在鏈的任何位置與鹵素原子、羥基基團或本文所述的任何其他取代基鍵合。因此，術語"任選經取 代的"意指給定的化學部分具有包含其他官能團的潛力，但不一定具有任何另外的官能團。
術語"芳基"是指具有1至2個芳香族環的環狀芳香族烴基團，包括單環或二環基團，如苯基、聯苯或萘基。在含有兩個芳香族環(二環等)的情況下，芳基基團的芳香族環可以在單個點(例如，聯苯)連接，或稠合(例如，萘基)。芳基基團可以任選地在任何附接點被一個或多個取代基(例如1至5個取代基)取代。示例性取代基包括但不限於-H、-鹵素、-O-C1-C6烷基、-C1-C6烷基、-OC2-C6烯基、-OC2-C6炔基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-OC(O)OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2-C1-C6烷基、-S(O)NHC1-C6烷基、和-S(O)N(C1-C6烷基)2。取代基本身可以任選地被取代。
除非另外特別定義，否則"雜芳基"意指5至24個環原子的單價或多價單環芳香族基團或多環芳香族基團，這些單價或多價單環芳香族基團或多環芳香族基團含有一個或多個選自N、S、P和O的環雜原子，其餘的環原子是C。如本文所定義的雜芳基還表示二環雜芳香族基團，其中雜原子選自N、S、P和O。該術語還包括多個縮合環系統，其具有至少一個這種芳香族環，該多個縮合環系統進一步描述如下。該術語還包括多個縮合環系統(例如，包含2、3或4個環的環系統)，其中如上定義的雜芳基可以與選自雜芳基的一個或多個環縮合(以形成例如萘啶基如1,8-萘啶基)、雜環(以形成例如1,2,3,4-四氫萘啶基，如1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶基)、碳環(以形成例如5,6,7,8-四氫喹啉基)和芳基(以形成例如吲唑基)以形成多個縮合環系統。當化合價要求允許時，多個縮合環 系統的環可以通過稠合、螺環和橋接鍵相互連接。應理解，多個縮合環系統的各個環可以按任何順序相對於彼此連接。還應理解，多個縮合環系統(如上文對雜芳基所定義)的附接點可位於多個縮合環系統的任何位置(包括該多個縮合環系統的雜芳基、雜環、芳基或碳環部分)和該多個縮合環系統的任何合適原子(包括碳原子和雜原子(例如氮))處。雜芳香族基團獨立地任選地被一個或多個本文所述的取代基取代。例子包括但不限於呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、吲哚基、噻吩-2-基、喹啉基、苯並吡喃基、異噻唑基、噻唑基、噻二唑、吲唑、苯並咪唑基、噻吩並[3,2-b]噻吩、三唑基、三嗪基、咪唑並[1,2-b]吡唑基、呋喃並[2,3-c]吡啶基、咪唑並[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吡咯並[2,3-c]吡啶基、吡咯並[3,2-c]吡啶基、吡唑並[3,4-c]吡啶基、噻吩並[3,2-c]吡啶基、噻吩並[2,3-c]吡啶基、噻吩並[2,3-b]吡啶基、苯並噻唑基、吲哚基、二氫吲哚基、二氫吲哚酮基(indolinonyl)、二氫苯並苯硫基、二氫苯並呋喃基、苯並呋喃、色滿基、硫代色滿基、四氫喹啉基、二氫苯並噻嗪、二氫苯並噁烷基、喹啉基、異喹啉基、1,6-萘啶基、苯並[de]異喹啉基、吡啶並[4,3-b][1,6]萘啶基、噻吩並[2,3-b]吡嗪基、喹唑啉基、四唑並[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑並[4,3-a]吡啶基、異吲哚基、吡咯並[2,3-b]吡啶基、吡咯並[3,4-b]吡啶基、吡咯並[3,2-b]吡啶基、咪唑並[5,4-b]吡啶基、吡咯並[1,2-a]嘧啶基、四氫吡咯並[1,2-a]嘧啶基、3,4-二氫-2H-1□2-吡咯並[2,1-b]嘧啶、二苯並[b,d]噻吩、吡啶-2-酮、呋喃並[3,2-c]吡啶基、呋喃並[2,3-c]吡啶基、1H-吡啶並[3,4-b][1,4]噻嗪基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、呋喃並[2,3-b]吡啶基、苯並苯硫基、1,5-萘啶基、呋喃並[3,2-b]吡啶、[1,2,4]三唑並[1,5-a]吡啶 基、苯並[1,2,3]三唑基、咪唑並[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑並[4,3-b]噠嗪基、苯並[c][1,2,5]噻二唑基、苯並[c][1,2,5]噁二唑、1,3-二氫-2H-苯並[d]咪唑-2-酮、3,4-二氫-2H-吡唑並[1,5-b][1,2]噁嗪基、4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶基、噻唑並[5,4-d]噻唑基、咪唑並[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、噻吩並[2,3-b]吡咯基、3H-吲哚基及其衍生物。
"烷基"是指直鏈或支鏈飽和烴。C1-C6烷基基團包含1至6個碳原子。C1-C6烷基基團的例子包括但不限於甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、異丙基、異丁基、仲丁基和叔丁基、異戊基和新戊基。
術語"烯基"意指如下脂肪族烴基，其包含碳碳雙鍵並且可以是直鏈或支鏈的，在鏈中具有約2至約6個碳原子。某些烯基基團在鏈中具有2至約4個碳原子。支鏈意指一個或多個低級烷基基團如甲基、乙基或丙基與線性烯基鏈附接。示例性的烯基基團包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基和異丁烯基。C2-C6烯基基團是包含在2與6個之間碳原子的烯基基團。
術語"炔基"意指如下脂肪族烴基，其包含碳碳三鍵並且可以是直鏈或支鏈的，在鏈中具有約2至約6個碳原子。某些炔基基團在鏈中具有2至約4個碳原子。支鏈意指一個或多個低級烷基基團如甲基、乙基或丙基與線性炔基鏈附接。示例性的炔基基團包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基和正戊炔基。C2-C6炔基基團是包含在2與6個之間碳原子的炔基基團。
術語"環烷基"意指包含3-18個碳原子的單環或多環飽和碳環。環烷基基團的例子包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、降冰片基(norboranyl)、降冰片烯基(norborenyl)、二環[2.2.2]辛基或二環[2.2.2] 辛烯基。C3-C8環烷基是含有在3與8個之間碳原子的環烷基基團。環烷基基團可以是稠合的(例如十氫化萘)或橋接的(例如降冰片烷)。
術語"環烯基"意指包含4-18個碳原子的單環、非芳香族不飽和碳環。環烯基基團的例子包括但不限於環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基和降冰片烯基。C4-C8環烯基是包含4與8個之間碳原子的環烯基基團。
術語"雜環基"或"雜環烷基"或"雜環"係指包含碳和選自氧、磷、氮和硫的雜原子的單環或多環3至24圓環，並且其中在環碳或雜原子之間不存在離域π電子(芳香性)。雜環基環包括但不限於氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基(azetadinyl)、四氫呋喃基、吡咯啶基、噁唑啉基、噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、吡喃基、噻喃基、四氫吡喃基、dioxalinyl、呱啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基S-氧化物、硫代嗎啉基S-二氧化物、呱嗪基、氮雜卓基、氧雜卓基、二氮雜卓基、莨菪烷基和高莨菪烷基(homotropanyl)。雜環基或雜環烷基環也可稠合或橋接，例如可以是雙環。
在一些實施例中，"雜環基"或"雜環烷基"或"雜環"是飽和的、部分飽和的或不飽和的包含3-24個原子(其中的至少一個原子選自氮、硫或氧)的單環或雙環，除非另有說明，否則其經碳或氮連接，其中-CH2-基團可視情況地被-C(O)-替代，或環硫原子可視情況地被氧化以形成S-氧化物。"雜環基"可以是飽和的、部分飽和的或不飽和的包含5或6個原子(其中的至少一個原子選自氮、硫或氧)的單環或雙環，除非另有說明，否則其經碳或氮連接，其中-CH2-基團可視情況地被-C(O)-替代，或環硫原子可視情況地被氧化以形成一種或多種S-氧化物。術語"雜環基"的非限制性例子和合適的值是噻唑烷基、吡咯啶基、 吡咯啉基、2-吡咯啶酮基、2,5-二側氧基吡咯啶基、2-苯並噁唑酮基(2-benzoxazolinonyl)、1,1-二側氧基四氫噻吩基、2,4-二側氧基咪唑烷基、2-側氧基-1,3,4-(4-三唑啉基)、2-噁唑烷酮基、5,6-二氫尿嘧啶基、1,3-苯並二氧雜環戊烯基、1,2,4-噁二唑基、2-氮雜雙環[2.2.1]庚基、4-噻唑酮基、嗎啉代、2-側氧基四氫呋喃基、四氫呋喃基、2,3-二氫苯並呋喃基、苯並噻吩基、四氫吡喃基、呱啶基、1-側氧基-1,3-二氫異吲哚基、呱嗪基、硫代嗎啉基、1,1-二側氧基硫代嗎啉基、四氫吡喃基、1,3-二氧戊環基、高呱嗪基、噻吩基、異噁唑基、咪唑基、吡咯基、噻二唑基、異噻唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-三唑基、吡喃基、吲哚基、嘧啶基、噻唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、4-吡啶酮基、喹啉基和1-異喹諾酮基。
如本文所用，術語"鹵代"或"鹵素"意指氟、氯、溴或碘基團。
術語"羰基"意指包含與氧原子以雙鍵鍵合的碳原子的官能團。它在本文中可簡稱為"側氧基"，為C(O)或C=O。
"螺環"或"螺環的"意指具有藉由單個原子連接的兩個環的生碳二環環系統。環的尺寸和性質可以不同，或者環的尺寸和性質可以相同。例子包括螺戊烷、螺己烷、螺庚烷、螺辛烷、螺壬烷或螺癸烷。螺環中的一個或兩個環可以與另一個碳環、雜環、芳香族環或雜芳香族環稠合。螺環中的一個或多個碳原子可以被雜原子(例如O、N、S或P)取代。C5-C12螺環是包含在5與12個之間碳原子的螺環。在一些實施例中，C5-C12螺環是包含5與12個之間碳原子的螺環。這些碳原子中的一個或多個可以被雜原子取代。
術語"螺環雜環"、"螺雜環基"或"螺雜環"應理解為意指螺環，其中至少一個環是雜環(例如，至少一個環是呋喃基、嗎啉基或呱啶基)。螺環雜環可以包含5與12個之間的原子，其中的至少一個是選自N、O、S和P的雜原子。在一些實施例中，螺環雜環可以包含5至12個原子，其中的至少一個是選自N、O、S和P的雜原子。
本公開文本還包括醫藥組合物，該醫藥組合物包含有效量的所公開的化合物和藥學上可接受的載體。代表性的"藥學上可接受的鹽"包括例如水溶性鹽和水不溶性鹽，如乙酸鹽、氨芪磺酸鹽(4,4-二胺基芪-2,2-二磺酸鹽)、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁酸鹽、鈣、依地酸鈣、樟腦磺酸鹽(camsylate)、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、克拉維酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯月桂硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽(fiunarate)、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇醯對胺基苯砷酸鹽(glycollylarsanilate)、六氟磷酸鹽、己基間苯二酚鹽、海巴明(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽(isethionate)、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂酸鹽、鎂、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽(1,1-亞甲基-雙-2-羥基-3-萘甲酸鹽，依伯酸鹽(einbonate))、泛酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽、苦味酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、對甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、蘇拉明酸鹽 (suramate)、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物和戊酸鹽。
術語"互變異構體"係指一組化合物，其具有相同數量和類型的原子，但鍵連線性不同並且彼此平衡。"互變異構體"是這組化合物中的單一成員。通常繪製單一的互變異構體，但應理解，此單一結構意為表示可能存在的所有可能的互變異構體。例子包括烯醇-酮互變異構。當繪製酮時，應理解烯醇和酮形式都是本公開文本的一部分。
例如，本公開文本的化合物可以按互變異構形式存在。在式I、I’、II、II’、III、III’、IV、IV’、V或VI的一些實施例中，X1可以是CR2，並且R2可以是氧，並且X2可以是氮，並且化合物的互變異構體可以均衡存在：
本公開文本的化合物還可包括中間體或最終化合物中存在的所有原子同位素。同位素包括具有相同原子序數但不同質量數的那些原子。例如，氫的同位素包括氚和氘。本公開文本的化合物的一個或多個組成原子可被天然或非天然豐度的原子同位素替代或取代。在一些實施例中，化合物包含至少一個氘原子。例如，本公開文本的化合物中的一個或多個氫原子可被氘替代或取代。在一些實施例中，化合物包含兩個或更多個氘原子。在一些實施例中，化合物包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個氘原子。將同位素包括在有機化合物中的合成方法是本領域已知的。
如本公開文本中所用，術語"前藥"意指如下化合物，該化合物在體內藉由代謝方式(例如藉由水解)可轉化為所公開的化合物。此外，如本文所用，前藥是在體內無活性但通常在從胃腸道吸收期間或在吸收之後在體內轉化為活性化合物的藥物。前藥在體內轉化為活性化合物可以按化學或生物學(即使用酶)方式進行。
術語"溶劑化物"係指由溶質和溶劑形成的化學計量學可變的複合物。出於本公開文本目的的此類溶劑可能不會幹擾溶質的生物活性。合適的溶劑的例子包括但不限於水、MeOH、EtOH、和AcOH。其中水是溶劑分子的溶劑化物通常被稱為水合物。水合物包括含有化學計量學量的水的組合物、以及含有可變數的水的組合物。
術語"異構體"係指具有相同組成和分子量但物理和/或化學特性不同的化合物。結構差異可能在於構造(幾何異構體)或旋轉偏振光平面的能力(立體異構體)。關於立體異構體，式I的化合物可以具有一個或多個不對稱碳原子，並且可以作為外消旋體、外消旋混合物和作為單獨的對映體或非對映體出現。
術語"立體異構體"係指具有相同數量和類型的原子並且在這些原子之間具有相同鍵連線性但在三維結構上不同的一組化合物。術語"立體異構體"係指這組化合物的任何成員。例如，立體異構體可以是對映異構體或非對映異構體。
術語"對映異構體"係指一對立體異構體，它們是彼此不可重疊的鏡像。術語"對映異構體"係指這對立體異構體中的單一成員。術語"外消旋"係指一對對映體的1：1混合物。
術語"非對映異構體"係指一組立體異構體，其不能藉由圍繞單鍵旋轉而重疊。例如，順式-和反式-雙鍵、雙環系統上的內-和外-取代、以及含有具有不同相對構型的多個立體中心的化合物被認為是非對映異構體。術語"非對映異構體"係指這組化合物的任何成員。在呈現的一些例子中，合成路線可產生單一非對映異構體或非對映異構體的混合物。
當與化合物聯合使用時，"有效量"是治療或預防如本文所述的受試者的疾病的有效量。
如本公開文本中使用的術語"載體"涵蓋賦形劑和稀釋劑，並且意指涉及將藥物試劑從受試者身體的一個器官或一部分攜帶或輸送到身體的另一個器官或一部分的材料、組合物或載體，如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包封材料。
關於受試者，術語"治療"係指改善受試者的障礙的至少一種症狀。治療包括治癒、改善或至少部分地減輕障礙。
關於受試者的術語"預防"("prevent"或"preventing")係指保持疾病或障礙不折磨受試者。預防包括預防性治療。例如，預防可包括在受試者患有疾病之前向受試者給予本文公開的化合物，並且給藥將使受試者免於患病。
除非另有說明，否則本公開文本中使用的術語"障礙"意指疾病、病症或患病，並且可與其互換使用。
如本公開文本中使用的術語"給予(administer、administering或administration)"係指向受試者直接給予所公開的化合物或所公開的化合物的藥學上可接受的鹽或組合物，或者向受試者給予化合物的前藥衍生物或類似物或 化合物的藥學上可接受的鹽或組合物，其可以在受試者體內形成等同量的活性化合物。
"患者"或"受試者"是哺乳動物，例如人類、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、貓、馬、牛、豬或非人類靈長類動物(如猴子、黑猩猩、狒狒或恒河猴)。
公開的式的化合物
在第一態樣，描述了式I’的化合物：
及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，其中B、X1、X2、R3、R4和Y2如上所述。
在另一態樣，描述了式I的化合物：
及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，其中B、X1、X2、R3、R4和Y2如上所述。
在另一態樣，描述了式II’的化合物：
及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，其中A、B、X1、X2、R1、R3、Y1、Y2和n如上所述。
在另一態樣，描述了式II的化合物：
及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，其中A、B、X1、X2、R1、R3、Y1、Y2和n如上所述。
在另一態樣，描述了式III’的化合物：
及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，其中A、B、X1、X2、R1、R3、Y2和n如上所述。
在另一態樣，描述了式III的化合物：
及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，其中A、B、X1、X2、R1、R3、Y2和n如上所述。
在另一態樣，描述了式IV’的化合物：
及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，其中A、B、X1、X2、R1、R3、Y2和n如上所述。
在另一態樣，描述了式IV的化合物：
及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，其中A、B、X1、X2、R1、R3、Y2和n如上所述。
在另一態樣，描述了式V的化合物：
及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，其中A、B、X1、X2、R1、R3、Y1、Y2和n如上所述。
在另一態樣，描述了式VI的化合物：
及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，其中A、B、D、X1、X2、X3、R1、R3、Y1、Y2和n如上所述。
在某些式I和I’的實施例中，化合物具有式I-A：
及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體，其中XB1是N、CH、S或O；XB2是N、CH、S或O；XB3是N、CH、S或O。
在某些實施例中，XB1為N。在某些實施例中，XB1是CH。在某些實施例中，XB1是S。在某些實施例中，XB1是O。在某些實施例中，XB2是N。在某些實施例中，XB2是CH。在某些實施例中，XB2是S。在某些實施例中，XB2是O。在某些實施例中，XB3是N。在某些實施例中，XB3是CH。在某些實施例中，XB3是S。在某些實施例中，XB3是O。
在某些實施例中，XB1是N或CH；XB2是N或CH；並且XB3是N或CH。在某些實施例中，XB1是N。在某些實施例中，XB1是CH。在某些實施例中， XB2是N。在某些實施例中，XB2是CH。在某些實施例中，XB3是N。在某些實施例中，XB3是CH。
在式I-A的某些實施例中，其中是單鍵或雙鍵以滿足化合價規則， 是、、、、、
在式I和I’的某些實施例中，化合物具有式I-B：
及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體，其中XB4是N或CH；XB5是N或CH；XB6是N或CH；並且XB7是N或CH。
在某些實施例中，XB4是N。在某些實施例中，XB4是CH。在某些實施例中，XB5是N。在某些實施例中，XB5是CH。在某些實施例中，XB6是N。在某些實施例中，XB6是CH。在某些實施例中，XB7是N。在某些實施例中，XB7是CH。
在式I和I’的某些實施例中，化合物具有式I-C：
及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體。
在某些式I和I’的實施例中，化合物具有式I-D：
及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體、和異構體，其中：C與其所附接的氮原子一起形成3至12員單環雜環、3至12圓多環雜環或5至12圓螺雜環，其中該雜環或螺雜環視情況地被-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代。
在式I-D的某些實施例中，C環與其所附接的氮原子一起是視情況經取代的3至12員單環雜環。在某些實施例中，C環與其所附接的氮原子一起是視情況經取代的3至12圓多環雜環。在某些實施例中，C環與其所附接的氮原子一起是視情況經取代的5至12圓螺雜環。
在式I-D的某些實施例中，C與其所附接的氮原子一起形成3至12員單環雜環、3至12圓多環雜環或5至12圓螺雜環，其中雜環或螺雜環被-NH2取代。
在某些實施例中，C環與其所附接的氮原子一起是視情況經取代的 。在某些實施例中，C環與其所附接的氮原子一起是視情況經取代的
在式I和I’的某些實施例中，化合物具有式I-E：
及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體，其中XB4是N或CH；XB5是N或CH；XB6是N或CH；並且XB7是N或CH。
在式I和I’的某些實施例中，化合物具有式I-F：
及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體，其中XB4是N或CH；XB5是N或CH；XB6是N或CH；並且XB7是N或CH。
在式I和I’的某些實施例中，R4是H。在某些實施例中，R4是
在式II和II’的某些實施例中，化合物具有式II-A：
及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體，其中XB1是N、CH、S或O；XB2是N、CH、S或O；XB3是N、CH、S或O。
在某些實施例中，XB1為N。在某些實施例中，XB1是CH。在某些實施例中，XB1是S。在某些實施例中，XB1是O。在某些實施例中，XB2是N。在某些實施例中，XB2是CH。在某些實施例中，XB2是S。在某些實施例中，XB2是O。在某些實施例中，XB3是N。在某些實施例中，XB3是CH。在某些實施例中，XB3是S。在某些實施例中，XB3是O。
在某些實施例中，XB1是N或CH；XB2是N或CH；並且XB3是N或CH。在某些實施例中，XB1是N。在某些實施例中，XB1是CH。在某些實施例中，XB2是N。在某些實施例中，XB2是CH。在某些實施例中，XB3是N。在某些實施例中，XB3是CH。
在式II-A的某些實施例中，其中是單鍵或雙鍵以滿足化合價規則， 是、、、、、
在式II和II’的某些實施例中，化合物具有式II-B：
及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體，其中XB4是N或CH；XB5是N或CH；XB6是N或CH；並且XB7是N或CH。
在某些實施例中，XB4是N。在某些實施例中，XB4是CH。在某些實施例中，XB5是N。在某些實施例中，XB5是CH。在某些實施例中，XB6是N。在某些實施例中，XB6是CH。在某些實施例中，XB7是N。在某些實施例中，XB7是CH。
在式II和II’的某些實施例中，化合物具有式II-C：
及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體。
在式II和II’的某些實施例中，化合物具有式II-D：
及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體、和異構體，其中：C與其所附接的氮原子一起形成3至12員單環雜環、3至12圓多環雜環或5至12圓螺雜環，其中該雜環或螺雜環視情況地被-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代。
在式II-D的某些實施例中，C環與其所附接的氮原子一起是視情況經取代的3至12員單環雜環。在某些實施例中，C環與其所附接的氮原子一起是視情 況經取代的3至12圓多環雜環。在某些實施例中，C環與其所附接的氮原子一起是視情況經取代的5至12圓螺雜環。
在式II-D的某些實施例中，C連同與其附接的氮原子一起形成3至12員單環雜環、3至12圓多環雜環或5至12圓螺雜環，其中雜環或螺雜環被-NH2取代。
在某些實施例中，C環與其所附接的氮原子一起是視情況經取代的 。在某些實施例中，C環與其所附接的氮原子一起是視情況經取代的
在式II和II'的某些實施例中，化合物具有式II-E：
及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體，其中XB4是N或CH；XB5是N或CH；XB6是N或CH；並且XB7是N或CH。
在式II和II’的某些實施例中，化合物具有式II-F：
及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體，其中XB4是N或CH；XB5是N或CH；XB6是N或CH；並且XB7是N或CH。
在式III和III’的某些實施例中，化合物具有式III-A：
及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體，其中XB1是N、CH、S或O；XB2是N、CH、S或O；XB3是N、CH、S或O。
在某些實施例中，XB1為N。在某些實施例中，XB1是CH。在某些實施例中，XB1是S。在某些實施例中，XB1是O。在某些實施例中，XB2是N。在某些實施例中，XB2是CH。在某些實施例中，XB2是S。在某些實施例中，XB2是O。在某些實施例中，XB3是N。在某些實施例中，XB3是CH。在某些實施例中，XB3是S。在某些實施例中，XB3是O。
在某些實施例中，XB1是N或CH；XB2是N或CH；並且XB3是N或CH。在某些實施例中，XB1是N。在某些實施例中，XB1是CH。在某些實施例中，XB2是N。在某些實施例中，XB2是CH。在某些實施例中，XB3是N。在某些實施例中，XB3是CH。
在式III-A的某些實施例中，其中是單鍵或雙鍵以滿足化合價規則， 是、、、、、
在式III和III’的某些實施例中，化合物屬於式III-B：
及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體，其中XB4是N或CH；XB5是N或CH；XB6是N或CH；並且XB7是N或CH。
在某些實施例中，XB4是N。在某些實施例中，XB4是CH。在某些實施例中，XB5是N。在某些實施例中，XB5是CH。在某些實施例中，XB6是N。在某些實施例中，XB6是CH。在某些實施例中，XB7是N。在某些實施例中，XB7是CH。
在式III和III’的某些實施例中，化合物具有式III-C：
及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體。
在式III和III’的某些實施例中，化合物具有式III-D：
及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體、和異構體，其中：C與其所附接的氮原子一起形成3至12員單環雜環、3至12圓多環雜環或5至12圓螺雜環，其中該雜環或螺雜環視情況地被-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代。
在式III-D的某些實施例中，C環連同與其附接的氮原子一起是視情況經取代的3至12員單環雜環。在某些實施例中，C環與其所附接的氮原子一起是視情況經取代的3至12圓多環雜環。在某些實施例中，C環與其所附接的氮原子一起是視情況經取代的5至12圓螺雜環。
在式III-D的某些實施例中，C連同與其附接的氮原子一起形成3至12員單環雜環、3至12圓多環雜環或5至12圓螺雜環，其中雜環或螺雜環被-NH2取代。
在某些實施例中，C環與其所附接的氮原子一起是視情況經取代的 。在某些實施例中，C環與其所附接的氮原子一起是視情況經取代的
在式III和III’的某些實施例中，化合物具有式III-E：
及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體，其中XB4是N或CH；XB5是N或CH；XB6是N或CH；並且XB7是N或CH。
在式III和III’的某些實施例中，化合物具有式III-F：
及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體，其中XB4是N或CH；XB5是N或CH；XB6是N或CH；並且XB7是N或CH。
在式IV和IV’的某些實施例中，化合物具有式IV-A：
及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體，其中XB1是N、CH、S或O；XB2是N、CH、S或O；XB3是N、CH、S或O。
在某些實施例中，XB1為N。在某些實施例中，XB1是CH。在某些實施例中，XB1是S。在某些實施例中，XB1是O。在某些實施例中，XB2是N。在某些實施例中，XB2是CH。在某些實施例中，XB2是S。在某些實施例中，XB2是O。在某些實施例中，XB3是N。在某些實施例中，XB3是CH。在某些實施例中，XB3是S。在某些實施例中，XB3是O。
在某些實施例中，XB1是N或CH；XB2是N或CH；並且XB3是N或CH。在某些實施例中，XB1是N。在某些實施例中，XB1是CH。在某些實施例中，XB2是N。在某些實施例中，XB2是CH。在某些實施例中，XB3是N。在某些實施例中，XB3是CH。
在式IV-A的某些實施例中，其中是單鍵或雙鍵以滿足化合價規則， 是、、、、、
在式IV和IV’的某些實施例中，化合物具有式IV-B：
及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體，其中XB4是N或CH；XB5是N或CH；XB6是N或CH；並且XB7是N或CH。
在某些實施例中，XB4是N。在某些實施例中，XB4是CH。在某些實施例中，XB5是N。在某些實施例中，XB5是CH。在某些實施例中，XB6是N。在某些實施例中，XB6是CH。在某些實施例中，XB7是N。在某些實施例中，XB7是CH。
在式IV和IV’的某些實施例中，化合物具有式IV-C：
及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體。
在式IV和IV’的某些實施例中，化合物具有式IV-D：
及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體、和異構體，其中：C與其所附接的氮原子一起形成3至12員單環雜環、3至12圓多環雜環或5至12圓螺雜環，其中該雜環或螺雜環視情況地被-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代。
在式IV-D的某些實施例中，C環連同與其附接的氮原子一起是視情況經取代的3至12員單環雜環。在某些實施例中，C環與其所附接的氮原子一起是視 情況經取代的3至12圓多環雜環。在某些實施例中，C環與其所附接的氮原子一起是視情況經取代的5至12圓螺雜環。
在式IV-D的某些實施例中，C連同與其附接的氮原子一起形成3至12員單環雜環、3至12圓多環雜環或5至12圓螺雜環，其中雜環或螺雜環被-NH2取代。
在某些實施例中，C環與其所附接的氮原子一起是視情況經取代的 。在某些實施例中，C環與其所附接的氮原子一起是視情況經取代的
在式IV和IV’的某些實施例中，化合物具有式IV-E：
及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體，其中XB4是N或CH；XB5是N或CH；XB6是N或CH；並且XB7是N或CH。
在式IV和IV’的某些實施例中，化合物具有式IV-F：
及其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體和異構體，其中XB4是N或CH；XB5是N或CH；XB6是N或CH；並且XB7是N或CH。
式I-IV和I’-IV’和V-VI的某些實施例描述如下。
在某些實施例中，Y1是-S-。在某些實施例中，Y1是直接鍵。在某些實施例中，Y1是-NH-。在某些實施例中，Y1是-C(=CH2)-或-CH2-。在某些實施例中，Y1是-S(O)2-、-S(O)2-NH-或-S(O)-。
在某些實施例中，X1是N。在某些實施例中，X1是CR2。在某些實施例中，R2是-H、-NH2、-ORb或-C1-C6烷基。在某些實施例中，R2是-H、-NH2、-OH或-CH3。
在某些實施例中，X2是N。在某些實施例中，X2是CH。
在某些實施例中，X1是N，X2是N。在某些實施例中，X1是N，並且X2是CH。在某些實施例中，X1是CR2，並且X2是N。在某些實施例中，X1是C，並且X2是CR2。在某些實施例中，R2是-H、-NH2、-OH或-C1-C6烷基。
在某些實施例中，R2獨立地是-H，-NH2，-ORb，-CN，-C1-C6烷基，-C2-C6烯基，-C4-C8環烯基，-C2-C6炔基，鹵素，-C(O)ORb，-C3-C8環烷基，包含選自N、S、P、和O的1-5個雜原子的雜環基，或包含選自N、S、P、和O的雜原子的1-5個雜芳基；其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基或雜芳基視情況地被一個或多個-OH、鹵素、-NO2、側氧基基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基取代。
在某些實施例中，R2獨立地是-H，-NH2，-ORb，-CN，-C1-C6烷基，-C2-C6烯基，-C4-C8環烯基，-C2-C6炔基，鹵素，-C(O)ORb，-C3-C8環烷基，芳基，包含選自N、S、P、和O的1-5個雜原子的雜環基，或包含選自N、S、P、和O的1-5個雜原子的雜芳基；其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況地被一個或多個-OH、鹵素、-NO2、側氧基基、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基取代。
在某些實施例中，如果R2是芳基，那麼芳基可視情況地被一個或多個-OH、鹵素、-NO2、側氧基基、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基取代。
在某些實施例中，R2是-H。在某些實施例中，R2是-NH2。在某些實施例中，R2是OH。在某些實施例中，R2是CH3。在某些實施例中，R2是ORb。在某些實施例中，R2是-C1-C6烷基。在某些實施例中，R2是-CN。在某些實施例中，R2是-C2-C6烯基。在某些實施例中，R2是-C4-C8環烯基。在某些實施例中，R2是-C2-C6炔基。在某些實施例中，R2是-C3-C8環烷基。在某些實施例中，R2是芳基。在某些實施例中，R2是包含1-5個選自N、S、P或O的雜原子的雜環基。在一個或多個實施例中，R2是包含1-5個選自N、S、P或O的雜原子的雜芳基。
在某些實施例中，B，包括在附接點處的原子，是單環或多環5至12圓雜環。在某些實施例中，B，包括在附接點處的原子，是單環5至6圓雜環。在某些實施例中，B，包括在附接點處的原子，是單環7至12圓雜環。
在某些實施例中，B，包括在附接點處的原子，是多環5至12圓雜環基。在某些實施例中，雜環基環是稠合的。在某些實施例中，雜環基環是橋接的。
在一個或多個實施例中，B，包括在附接點處的原子，是單環或多環5至12圓雜芳基。在某些實施例中，B，包括在附接點處的原子，是單環5至6圓雜芳基。在某些實施例中，B，包括在附接點處的原子，是單環7至12圓雜芳基。
在某些實施例中，B，包括在附接點處的原子，是多環5至12圓雜芳基。在某些實施例中，多環雜芳基是如上所述的多個縮合環。當化合價要求允許時，多個縮合環系統的環可以藉由稠合、螺環和橋接鍵相互連接。
在某些實施例中，其中B，包括在附接點處的原子，是，其中 XB1是N、CH、S或O；XB2是N、CH、S或O；XB3是N、CH、S或O；並且其中是單鍵或雙鍵以滿足化合價規則。
在某些實施例中，XB1為N。在某些實施例中，XB1是CH。在某些實施例中，XB1是S。在某些實施例中，XB1是O。在某些實施例中，XB2是N。在某些實施例中，XB2是CH。在某些實施例中，XB2是S。在某些實施例中，XB2是O。在某些實施例中，XB3是N。在某些實施例中，XB3是CH。在某些實施例中，XB3是S。在某些實施例中，XB3是O。
在某些實施例中，XB1是N或CH；XB2是N或CH；並且XB3是N或CH。在某些實施例中，XB1是N。在某些實施例中，XB1是CH。在某些實施例中，XB2是N。在某些實施例中，XB2是CH。在某些實施例中，XB3是N。在某些實施例中，XB3是CH。
在某些實施例中，其中B，包括在附接點處的原子，是、、
在某些實施例中，B，包括在附接點處的原子，是，其中XB4是N 或CH；XB5是N或CH；XB6是N或CH；並且XB7是N或CH；並且其中是單鍵或雙鍵以滿足化合價規則。
在某些實施例中，XB4是N。在某些實施例中，XB4是CH。在某些實施例中，XB5是N。在某些實施例中，XB5是CH。在某些實施例中，XB6是N。在某些實施例中，XB6是CH。在某些實施例中，XB7是N。在某些實施例中，XB7是CH。
在某些實施例中，其中B，包括在附接點處的原子，是，其中 是單鍵或雙鍵以滿足化合價規則。
在式VI的某些實施例中，D，包括在附接點處的原子，是單環5至7圓雜環。在某些實施例中，D，包括在附接點處的原子，是單環5至6圓雜環。
在式VI的某些實施例中，D，包括在附接點處的原子，是單環5至7圓雜芳基。在某些實施例中，D，包括在附接點處的原子，是單環5至6圓雜芳基。
在式VI的某些實施例中，X3是N。在式VI的某些實施例中，X3是C。
在某些實施例中，A是環烷基。在某些實施例中，A是雜環烷基。在某些實施例中，A是單環雜環烷基。在某些實施例中，A是雙環雜環烷基。在某些實施例中，A是芳基。在某些實施例中，A是苯基。在某些實施例中，A是雜芳基。在某些實施例中，A是吡啶基。
在某些實施例中，A是5至12員單環雜芳基。在某些實施例中，A是5至12圓多環雜芳基。在某些實施例中，A是5至12員單環芳基。在某些實施例中，A是5至12圓多環芳基。在某些實施例中，A是5至12員單環雜環烷基。在某些實施例中，A是5至12圓多環雜環烷基。在某些實施例中，A是5至12員單環環烷基。在某些實施例中，A是5至12圓多環環烷基。
在某些實施例中，R1獨立地是-OH、-NO2、-CN、鹵素或-NR5R6。在某些實施例中，n是1。在某些實施例中，n是2。在某些實施例中，n是3。在某些實施例中，n是4。
在某些實施例中，A，包括R1，選自、、和。 在某些實施例中，A，包括R1，選自、、和。在 某些實施例中，A，包括R1，是。在某些實施例中，A，包括 R1，是。
在某些實施例中，Y2是-NRa-、-(CRa 2)m-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-、-C(S)N(Ra)-或-OC(O)O-；其中如所繪的在Y2左側上的鍵結合至環，並且如所繪的在Y2部分右側上的鍵結合至R3。
在某些實施例中，Y2是-NRa-、-(CRa 2)m-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)-或-C(S)N(Ra)-；其中如所繪的在Y2左側上的鍵結合至環，並且如所繪的在Y2部分右側上的鍵結合至R3。
在某些實施例中，Y2是-NRa-、-C(Ra)2NH-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-或-C(S)N(Ra)-；其中如所繪的在Y2左側上的鍵結合至環，並且如所繪的在Y2部分右側上的鍵結合至R3。
在某些實施例中，Y2是-NRa-。在某些實施例中，Y2是-(CRa 2)m-。在某些實施例中，Y2是-C(O)-。在某些實施例中，Y2是-C(Ra)2NH-或-(CRa 2)mO-。在某些實施例中，Y2是-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(S)-或-C(S)N(Ra)-。在某些實施例中，Y2是-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、 -OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-或-C(O)N(Ra)O-。在某些實施例中，Y2是-C(O)O-、-OC(O)-或-OC(O)O-。在某些實施例中，Y2是-O-。
在某些實施例中，Ra是-H。在某些實施例中，Ra是-OH。在一個或多個實施例中，Ra是-C3-C8環烷基。在某些實施例中，Ra是-C1-C6烷基。
在某些實施例中，R3是-C1-C6烷基。在某些實施例中，R3是3至12員單環或多環雜環。在某些實施例中，R3是3至12員單環雜環。在某些實施例中，R3是5至12圓多環雜環。在某些實施例中，R3是-(CH2)nC(O)NR5R6。
在某些實施例中，R3和Ra與它們所附接的原子一起組合以形成視情況經取代的3至12員單環雜環。在某些實施例中，R3和Ra與它們所附接的原子一起組合以形成視情況經取代的3至12圓多環雜環。在某些實施例中，R3和Ra與它們所附接的原子一起組合以形成視情況經取代的5至12圓螺雜環。
在某些實施例中，R3和Ra與它們所附接的原子一起組合以形成視情況經取 代的。在某些實施例中，R3和Ra與它們所附接的原子一起組合以形 成視情況經取代的。在某些實施例中，R3和Ra與它們所附接的原子一起 組合以形成視情況經取代的。
在某些實施例中，R3和Ra與它們所附接的原子一起組合以形成3至12員單環或多環雜環或5至12圓螺雜環，其中每個雜環或螺雜環視情況地被選自C1-C6烷基、-OH、鹵素、-NH2、-NHRb、-CF3、-CHF2或-CH2F的一個或多個取代。在某些實施例中，該一個或多個取代基選自-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-NH2、 -NHRb、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-CF3、-CHF2、-CH2F、和=O。在某些實施例中，該一個或多個取代基選自-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、和-NHCOORb。在某些實施例中，該一個或多個取代基是-O-C(O)-NR5R6。在某些實施例中，該一個或多個取代基是視情況經取代的雜芳基或視情況經取代的雜環基，其中該雜芳基和雜環基視情況地被-CN取代。
在某些實施例中，R3和Ra與它們所附接的原子(並且包括取代基)一起組 合以形成。在某些實施例中，R3和Ra與它們所附接的原子(並且包 括取代基)一起組合以形成。在某些實施例中，R3和Ra與它們所附 接的原子一起組合以形成。在某些實施例中，R3和Ra與它們所附 接的原子一起組合以形成。在某些實施例中，R3和Ra與它們所附接 的原子一起組合以形成。
在某些實施例中，Rb是H。在一個或多個實施例中，Rb是C1-C6烷基。在一個或多個實施例中，Rb是-C1-C6環烷基。在一個或多個實施例中，Rb是-C2-C6 烯基。在一個或多個實施例中，Rb是包含1-5個選自N、S、P或O的雜原子的雜環基。
在某些實施例中，R5和R6在每次出現時獨立地是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3至12圓雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2、-CF3或-CN。
在某些實施例中，R5和R6在每次出現時獨立地是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3至12圓雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2、-CF3或-CN。
如上所述，R7和R8在每次出現時獨立地是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-ORb或單環或多環3至12圓雜環，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環視情況地被一個或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代。
如上所述，m獨立地是1、2、3、4、5或6。在某些情況，m是1。在某些情況，m是2。在某些情況，m是3。在某些情況，m是4。在某些情況，m是5。在某些情況，m是6。
如上所述，n獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在某些情況，n是0。在某些情況，n是1。在某些情況，n是2。在某些情況，n是3。在某些情況，n是4。在某些情況，n是5。在某些情況，n是6。在某些情況，n是7。在某些情況，n是8。在某些情況，n是9。在某些情況，n是10。
在式I、I’、II、II’、III、III’、IV、IV’、V、和VI的一個變型中，X1是CR2；R2是H、-NH2、-OH或-C1-C6烷基，並且B(包括在附接點處的原子)是單環5 至6圓雜芳基。在式I、I’、II、II’、III、III’、IV、IV’、V、和VI的某些情況，X1是CR2；R2是H、-NH2、-OH或-C1-C6烷基，並且B(包括在附接點處的原子)是單環5圓雜芳基。在式I、I’、II、II’、III、III’、IV、IV’、V、和VI的某些情況，X1是CR2；R2是H、-NH2、-OH或-C1-C6烷基，並且B(包括在附接點處的原子)是單環6圓雜芳基。
在I、I’、II、II’、III、III’、V、和VII的一個變型中，Y1是S，並且A是環烷基。在式I、I’、II、II’、III、III’、V、和VI的某些情況，Y1是S，並且A是雜環烷基。在式I、I’、II、II’、III、III’、V、和VI的某些情況，Y1是S，並且A是芳基。在式I、I’、II、II’、III、III’、V、和VI的某些情況，Y1是S，並且A是雜芳基。
在式I、I’、II、II’、IV、IV’、V、和VI的一個變型中，Y1是直接鍵，並且A是環烷基。在式I、I’、II、II’、IV、IV’、V、和VI的某些情況，Y1是直接鍵，並且A是雜環烷基。在式I、I’、II、II’、IV、IV’、V、和VI的某些情況，Y1是直接鍵，並且A是芳基。在式I、I’、II、II’、IV、IV’、V、和VI的某些情況，Y1是直接鍵，並且A是雜芳基。
在式V的一個變型中，Y1是-S-，並且A環是雜芳基(例如吡啶)。在某些情況，Y1是-S-，並且A環是芳基。在某些實施例中，Y1是-S-；A環是雜芳基(例如吡啶)；並且R1是NH2和Cl。在某些實施例中，Y1是-S-；A環是芳基；並且R1是NH2和Cl。
在式V的一個變型中，R3可以與Ra組合以形成3至12員單環或多環雜環或5至12圓螺雜環，其中每個雜環或螺雜環視情況地被一個或多個-OH或-(CH2)nOH(例如-CH2OH)取代。
在式V的一個變型中，Y2是-NRa-；Ra是H；並且R3獨立地是-C1-C6烷基，其中該烷基視情況地被一個或多個-OH取代。
在一些實施例中，式I或I’的化合物或藥學上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構體或互變異構體具有以下特徵中的一個、兩個或三個或更多個：a)X1是CR2；b)R2是-H、-NH2、-OH或-CH3；c)X2是N；d)B，包括在附接點處的原子，是單環5至6圓雜環；e)Y1是-S-；f)A是芳基。
在一些實施例中，式I或I’的化合物或藥學上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構體或互變異構體具有以下特徵中的一個、兩個或三個或更多個：a)X1是CR2；b)R2是-H、-NH2、-OH或-CH3；c)X2是N；d)B，包括在附接點處的原子，是單環5至6圓雜環；e)Y1是直接鍵；f)A是芳基。
在一些實施例中，式I或I’的化合物或藥學上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構體或互變異構體具有以下特徵中的一個、兩個或三個或更多個：a)X1是CR2；b)R2是-H、-NH2、-OH或-CH3；c)X2是N；d)B，包括在附接點處的原子，是單環5至6圓雜環；e)Y1是-S-；f)A是雜芳基。
在一些實施例中，式I或I’的化合物或藥學上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構體或互變異構體具有以下特徵中的一個、兩個或三個或更多個：a)X1是CR2；b)R2是-H、-NH2、-OH或-CH3；c)X2是N；d)B，包括在附接點處的原子，是單環5至6圓雜環；e)Y1是直接鍵；f)A是雜芳基。
在一些實施例中，式I或I’的化合物或藥學上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構體或互變異構體具有以下特徵中的一個、兩個或三個或更多個：a)X1是CR2；b)R2是-H、-NH2、-OH或-CH3；c)X2是N； d)B，包括在附接點處的原子，是單環5至6圓雜環；e)Y2是-NRa-；f)R3和Ra與它們所附接的原子一起組合以形成視情況經取代的5至12圓螺雜環。
在一些實施例中，式I或I’的化合物或藥學上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構體或互變異構體具有以下特徵中的一個、兩個或三個或更多個：a)X1是CR2；b)R2是-H、-NH2、-OH或-CH3；c)X2是N；d)B，包括在附接點處的原子，是單環5至6圓雜環；e)Y2是-NRa-；f)R3和Ra與它們所附接的原子一起組合以形成視情況經取代的3至12圓雜環。
本公開文本提供了化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構體和互變異構體，選自：
本公開文本提供了化合物及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構體和互變異構體，選自：
合成所公開的化合物的方法
本公開文本的化合物可以藉由各種方法(包括標準化學)制得。在下面給出的方案中描繪了合適的合成路線。
具有本文所述的任何式的化合物可藉由有機合成領域中已知的方法製備，部分藉由以下合成方案和實例闡述。在下面描述的方案中，很容易理解，根據一般原理或化學在必要時使用敏感性或反應性基團的保護基團。根據有機合成的標準方法操作保護基團(T.W.Greene and P.G.M.Wuts,"Protective Groups in Organic Synthesis",Third edition,Wiley,New York 1999)。使用對本領域技術人員而言顯而易見的方法，在化合物合成的方便階段除去這些基團。選擇過程以及反應條件和它們執行的順序應與式I、I’、II、II’、III、III’、IV、IV’、V或VI的化合物的製備一致。
本領域技術人員將認識到本公開文本的任何化合物中是否存在立體中心。因此，本公開文本包括兩種可能的立體異構體(除非在合成中指定)並且不僅包括外消旋化合物，而且還包括各自的對映異構體和/或非對映異構體。當需要化合物作為單一對映異構體或非對映異構體時，其可以藉由立體定向合成或藉由拆分最終產物或任何方便的中間體來獲得。最終產物、中間體或起始材料的拆分可能受到本領域已知的任何合適方法的影響。參見，例如，E.L.Eliel、S.H.Wilen和L.N.Mander的"Stereochemistry of Organic Compounds"，(Wiley-lnterscience,1994)。
化合物的製備
本文所述的化合物可以由可商購的起始材料制得或使用已知的有機、無機和/或酶促過程合成。
本公開文本的化合物可以藉由有機合成領域的技術人員熟知的各種方式製備。藉由舉例的方式，本公開文本的化合物可以使用下面所述的方法、以及合 成有機化學領域中已知的合成方法或本領域技術人員所理解的其變化來合成。這些方法包括但不限於下面所述的那些方法。
方案1.8-(苯硫基)咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-胺(或替代的雙環結構)的一般合成
方案1中概述了8-(苯硫基)咪唑並嘧啶-5-胺的一般合成。在該方案中，Z環係指芳基或雜芳基環。8-溴-5-氯咪唑並[1,2-c]嘧啶(或替代的雙環結構)可與經取代的伯胺或仲胺偶聯，以給出8-溴咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-胺。所得中間體可在銅催化劑(例如CuI)的存在下或在SNAr條件下與經取代的芳基-或雜芳基-硫醇偶聯。可替代地，所得中間體可在Pd催化劑的存在下與適當經取代的芳基或雜芳基硼酸偶聯。可需要另外的去保護和/或官能化步驟來生產最終的化合物。
使用所公開的化合物的方法
本公開文本的另一態樣涉及在有需要的受試者中治療與SHP2調節相關的疾病的方法。該方法包括向需要治療與SHP2調節相關的疾病或障礙的患者給予有效量的式I、I’、II、II’、III、III’、IV、IV’、V或VI的化合物。在一個實施例中，該疾病可以是但不限於努南綜合征、豹皮綜合征、青少年粒單核細胞型白血病、神經母細胞瘤、黑素瘤、急性骨髓性白血病以及乳腺癌、肺癌和結腸癌。SHP2是多種受體酪氨酸激酶的重要下游信號傳導分子，包括血小板源生長因數受體(PDGF-R)、成纖維細胞生長因數受體(FGF-R)和表皮生長因數受體(EGF-R)。SHP2也是重要的下游信號傳導分子，其用於啟動絲裂原活化蛋 白(MAP)激酶途徑，該途徑可導致細胞轉化，這是癌症發展的先決條件。敲低SHP2顯著抑制具有SHP2突變或EML4/ALK易位的肺癌細胞系以及EGFR擴增的乳腺癌和食道癌的細胞生長。SHP2也在胃癌、間變性大細胞淋巴瘤和膠質母細胞瘤中的癌基因下游被啟動。
此外，SHP2在轉導源自免疫檢查點分子的信號中起作用，該免疫檢查點分子包括但不限於程式性細胞死亡蛋白1(PD-1)和細胞毒性T-淋巴細胞相關蛋白4(CTLA-4)。在這種背景下，SHP2功能的調節可以導致免疫啟動，特別是抗癌免疫應答。
本公開文本的另一態樣涉及抑制SHP2的方法。該方法包括向有需要的患者給予有效量的式I、I’、II、II’、III、III’、IV、IV’、V或VI。
本公開文本涉及能夠調節(例如抑制)SHP2活性的組合物。本公開文本還涉及此類化合物的治療用途。
所公開的化合物可以按有效量給予以治療或預防疾病和/或阻止其在受試者中的發展。
本公開文本的另一態樣涉及式I、I’、II、II’、III、III’、IV、IV’、V或VI的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前藥、立體異構體或互變異構體，其用於治療或預防與SHP2調節相關的疾病。在一些實施例中，該疾病是努南綜合征、豹皮綜合征、青少年粒單核細胞型白血病、神經母細胞瘤、黑素瘤、急性骨髓性白血病以及乳腺癌、肺癌和結腸癌。SHP2是多種受體酪氨酸激酶的重要下游信號傳導分子，包括血小板源生長因數受體(PDGF-R)、成纖維細胞生長因數受體(FGF-R)和表皮生長因數受體(EGF-R)。SHP2也是 重要的下游信號傳導分子，其用於啟動絲裂原活化蛋白(MAP)激酶途徑，該途徑可導致細胞轉化，這是癌症發展的先決條件。敲低SHP2顯著抑制具有SHP2突變或EML4/ALK易位的肺癌細胞系以及EGFR擴增的乳腺癌和食道癌的細胞生長。SHP2也在胃癌、間變性大細胞淋巴瘤和膠質母細胞瘤中的癌基因下游被啟動。
另一態樣，本公開文本涉及式I、I’、II、II’、III、III’、IV、IV’、V或VI的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、前藥、立體異構體或互變異構體在製造治療或預防疾病的藥劑中的用途。
所公開的化合物的給予可以經由治療劑的任何給予模式完成。這些模式包括全身或局部給予，如口服、鼻、腸胃外、經皮、皮下、陰道、經頰、直腸或局部給予模式。
取決於預期的給予模式，所公開的化合物或醫藥組合物可以處於固體、半固體或液體劑型，如例如注射劑、片劑、栓劑、丸劑、定時釋放膠囊、酏劑、酊劑、乳劑、糖漿、粉末、液體、懸浮液等，有時處於單位劑量並與常規製藥學實踐一致。同樣，它們也可以按靜脈內(推注和輸注)、腹膜內、皮下或肌內形式給予，並且全部使用製藥學領域技術人員熟知的形式。
例示性醫藥組合物是片劑和明膠膠囊，其包含本公開文本的化合物和藥學上可接受的載體，如a)稀釋劑，例如淨化水、甘油三酸酯油(如氫化或部分氫化的植物油或其混合物)、玉米油、橄欖油、向日葵油、紅花油、魚油(如EPA或DHA或它們的酯或甘油三酸酯或其混合物)、ω-3脂肪酸或其衍生物、乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纖維素、鈉、糖精、葡萄糖和/或甘氨酸； b)潤滑劑，例如二氧化矽、滑石、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽、油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉和/或聚乙二醇；也適用於片劑；c)粘合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、碳酸鎂、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味劑、天然和合成樹膠(如阿拉伯樹膠)、黃芪膠或海藻酸鈉、蠟和/或聚乙烯吡咯啶酮，如果需要的話；d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、甲基纖維素、膨潤土、黃原膠、海藻酸或其鈉鹽或泡騰混合物；e)吸收劑、著色劑、香料和甜味劑；f)乳化劑或分散劑，如Tween 80、Labrasol、HPMC、DOSS、caproyl 909、labrafac、labrafil、peceol、transcutol、capmul MCM、capmul PG-12、captex 355、gelucire、維生素E TGPS或其他可接受的乳化劑；和/或g)增強化合物吸收的試劑，如環糊精、羥丙基-環糊精、PEG400、PEG200。
液體，特別是可注射的組合物可以例如藉由溶解、分散等來製備。例如，將所公開的化合物溶解在藥學上可接受的溶劑(如例如水、鹽水、水性右旋糖、甘油、乙醇等)中或與其混合，由此形成可注射的等滲溶液或懸浮液。蛋白質如白蛋白、乳糜微粒或血清蛋白質可以用於溶解所公開的化合物。
所公開的化合物也可以配製成栓劑，該栓劑可以由脂肪乳劑或懸浮液製備；使用聚亞烷基二醇如丙二醇作為載體。
所公開的化合物還可以按脂質體遞送系統(如小單層囊泡、大單層囊泡和多層囊泡)的形式給予。脂質體可以由各種磷脂形成，含有膽固醇、硬脂醯胺或磷脂醯膽鹼。在一些實施例中，脂質組分的膜用藥物的水性溶液水合成包封 藥物的形式脂質層，如例如在美國專利號5,262,564中所述，將其內容藉由引用特此併入。
還可以藉由使用單純系抗體作為與所公開的化合物偶聯的單獨載體來遞送所公開的化合物。所公開的化合物還可以與作為可靶向藥物載體的可溶性聚合物偶聯。此類聚合物可以包括聚乙烯吡咯啶酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯醯胺-苯酚、聚羥乙基天冬醯胺苯酚或被棕櫚醯殘基取代的聚環氧乙烷聚賴氨酸。此外，所公開的化合物可以與一類可用於實現藥物的控制釋放的可生物降解的聚合物偶聯，這些聚合物例如是聚乳酸、聚ε-己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交聯或兩親性水凝膠嵌段共聚物。在一個實施例中，所公開的化合物不與聚合物(例如聚羧酸聚合物或聚丙烯酸酯)共價結合。
腸胃外可注射給予通常用於皮下、肌肉內或靜脈內注射和輸注。注射劑可以按常規形式製備，作為液體溶液或懸浮液或適合於在注射前溶解在液體中的固體形式。
本公開文本的另一態樣涉及醫藥組合物，其包含本公開文本的化合物和藥學上可接受的載體。藥學上可接受的載體可進一步包括賦形劑、稀釋劑或表面活性劑。
組合物可以分別根據常規的混合、制粒或包衣方法製備，並且本發明的醫藥組合物可以含有按重量或體積計從約0.1%至約99%、從約5%至約90%或從約1%至約20%的所公開化合物。
根據多種因素選擇利用所公開的化合物的劑量方案，這些因素包括患者的類型、物種、年齡、體重、性別和醫療狀況；待治療病症的嚴重度；給予途徑；患者的腎或肝功能；以及使用的所公開的具體化合物。本領域普通技術醫師或獸醫可以容易地確定和規定預防、抵抗或阻止病症進展所需的藥物的有效量。
當用於所示效果時，所公開的化合物的有效劑量的量的範圍為治療病症所需的從約0.5mg至約5000mg所公開的化合物。用於體內或體外用途的組合物可以含有約0.5、5、20、50、75、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、3500或5000mg所公開的化合物，或者，在劑量列表中的一個量至另一個量的範圍內。在一個實施例中，組合物處於可以處於刻痕的片劑形式。
示例性實施例
本公開文本的一些實施例是實施例I，如下：
實施例I-1.式II的化合物：
或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，其中：A是環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中環烷基、雜環烷基、芳基、和雜芳基是5至12員單環或5至12圓多環；R1在每次出現時獨立地是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、-OR6、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、 -S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、單環或多環雜環基、螺雜環基、雜芳基或側氧基基，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、螺雜環基或雜芳基視情況地被一個或多個-OH、鹵素、-NO2、側氧基基、=O、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基取代；Y1是-S-、直接鍵、-NH-、-S(O)2-、-S(O)2-NH-、-C(=CH2)-、-CH2-或-S(O)-；X1是N或CR2；X2是N或CH；B，包括在附接點處的原子，是單環或多環5至12圓雜環或者是單環或多環5至12圓雜芳基；Y2是-NRa-、-(CRa 2)m-、-C(O)-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-、-C(S)N(Ra)-或-OC(O)O-；其中如所繪的在Y2左側上的鍵結合至環，並且如所繪的在Y2部分右側上的鍵結合至R3；Ra在每次出現時獨立地是-H、-OH、-C3-C8環烷基、-C1-C6烷基、3至12圓雜環基或-(CH2)n-芳基，其中每個烷基或環烷基視情況地被一個或多個-NH2取代，或其中2個Ra與它們二者所附接的碳原子一起可以組合以形成3至8圓環烷基； Rb在每次出現時獨立地是-H，-OH，-C1-C6烷基，-C3-C8環烷基，-C2-C6烯基，-(CH2)n-芳基，包含選自N、S、P、和O的1-5個雜原子的雜環基，或包含選自N、S、P、和O的1-5個雜原子的雜芳基；其中每個烷基、環烷基、烯基、雜環、雜芳基或-(CH2)n-芳基視情況地被一個或多個-OH、鹵素、-NO2、側氧基基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、-CF3、-CHF2或-CH2F取代；R2獨立地是-H，-NH2，-ORb，-CN，-C1-C6烷基，-C2-C6烯基，-C4-C8環烯基，-C2-C6炔基，鹵素，-C(O)ORb，-C3-C8環烷基，芳基，包含選自N、S、P、和O的1-5個雜原子的雜環基，或包含選自N、S、P、和O的雜原子的1-5個雜芳基；其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況地被一個或多個-OH、鹵素、-NO2、側氧基基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基取代；R3獨立地是-H、-C1-C6烷基、3至12員單環或多環雜環、5至12圓螺雜環、C3-C8環烷基或-(CH2)n-Rb，其中每個烷基、螺雜環、雜環或環烷基視情況地被一個或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、雜環基或螺雜環基取代；或R3可以與Ra組合以形成3至12員單環或多環雜環或者形成5至12圓螺雜環，其中每個雜環或螺雜環視情況地被一個或多個-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、 -NH2、-NHRb、雜芳基、雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O取代；R5和R6在每次出現時獨立地是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3至12圓雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2、-CF3或-CN；R7和R8在每次出現時獨立地是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-ORb或單環或多環3至12圓雜環，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環視情況地被一個或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；m獨立地是1、2、3、4、5或6；並且n獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
實施例I-2.實施例I-1的化合物，其中Y1是-S-。
實施例I-3.實施例I-1的化合物，其中Y1是直接鍵。
實施例I-4.實施例I-1至I-3中任一項的化合物，其中X1是N。
實施例I-5.實施例I-1至I-3中的任一項的化合物，其中X1是CR2。
實施例I-6.實施例I-5的化合物，其中R2是-H、-NH2、-OH或-C1-C6烷基。
實施例I-7.實施例I-1至I-3中任一項的化合物，其中X2是N。
實施例I-8.實施例I-1至I-3中任一項的化合物，其中X2是CH。
實施例I-9.實施例I-1至I-3中任一項的化合物，其中X1是N，並且X2是N。
實施例I-10.實施例I-至I-3中任一項的化合物，其中X1是N，並且X2是CH。
實施例I-11.實施例I-1至I-3中任一項的化合物，其中X1是CR2，並且X2是N。
實施例I-12.實施例I-1至I-3中任一項的化合物，其中X1是CR2，並且X2是CH。
實施例I-13.實施例I-11至I-12中任一項的化合物，其中R2是-H、-NH2、-OH或-C1-C6烷基。
實施例I-14.實施例I-1至I-13中任一項的化合物，其中B，包括在附接點處的原子，是單環5至12圓雜芳基。
實施例I-15.實施例I-1至I-14中任一項的化合物，其中B，包括在附接點處 的原子，是，其中XB1是N、CH、S或O；XB2是N、CH、S或O；並且XB3是N、CH、S或O。
實施例I-16.實施例I-1至I-14中任一項的化合物，其中B，包括在附接點處 的原子，是，其中XB4是N或CH；XB5是N或CH；XB6是N或CH；並且XB7是N或CH。
實施例I-17.實施例I-1至I-16中任一項的化合物，其中A是環烷基。
實施例I-18.實施例I-1至I-16中任一項的化合物，其中A是雜環烷基。
實施例I-19.實施例I-1至I-16中任一項的化合物，其中A是芳基。
實施例I-20.實施例I-1至I-16中任一項的化合物，其中A是苯基。
實施例I-21.實施例I-1至I-16中任一項的化合物，其中A是雜芳基。
實施例I-22.實施例I-1至I-16中任一項的化合物，其中A是吡啶基。
實施例I-23.實施例I-1至I-22中任一項的化合物，其中R1獨立地是-OH、-NO2、-CN、鹵素或-NR5R6。
實施例I-24.實施例I-1至I-23中任一項的化合物，其中Y2是-NRa-。
實施例I-25.實施例I-1至I-23中任一項的化合物，其中Y2是-(CRa 2)m-。
實施例I-26.實施例I-1至I-25中任一項的化合物，其中Ra是-H。
實施例I-27.實施例I-1至I-25中任一項的化合物，其中Ra是-C1-C6烷基。
實施例I-28.實施例I-1至I-27中任一項的化合物，其中R3是-C1-C6烷基。
實施例I-29.實施例I-1至I-27中任一項的化合物，其中R3是3至12員單環或多環雜環。
實施例I-30.實施例I-1至I-27中任一項的化合物，其中R3是3至12員單環雜環。
實施例I-31.實施例I-1至I-27中任一項的化合物，其中R3是5至12圓多環雜環。
實施例I-32.實施例I-1至I-25中任一項的化合物，其中R3和Ra與它們所附接的原子一起組合以形成3至12員單環雜環。
實施例I-33.實施例I-1至I-25中任一項的化合物，其中R3和Ra與它們所附接的原子一起組合以形成3至12圓多環雜環。
實施例I-34.實施例I-1至I-25中任一項的化合物，其中R3和Ra與它們所附接的原子一起組合以形成5至12圓螺雜環。
實施例I-35.實施例I-32至I-34中任一項的化合物，其中由R3和Ra形成的雜環或螺環被選自C1-C6烷基、-OH、鹵素、-NH2、-NHRb、-CF3、-CHF2或-CH2F的一個或多個取代基取代。
實施例I-36.一種化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構體或互變異構體，選自：
實施例I-37.一種醫藥組合物，其包含：實施例I-1至I-36中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，以及藥學上可接受的載體。
實施例I-38.一種在有需要的受試者中治療與SHP2調節相關的疾病的方法，其包括向該受試者給予有效量的實施例I-1至I-36中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體。
實施例I-39.實施例I-38的方法，其中該疾病選自努南綜合征、豹皮綜合征、青少年粒單核細胞型白血病、神經母細胞瘤、黑素瘤、急性骨髓性白血病以及乳腺癌、肺癌和結腸癌。
實施例I-40.實施例I-1至I-36中任一項的化合物，其用於治療或預防與SHP2調節相關的疾病。
實施例I-41.實施例I-1至I-36中任一項的化合物在製造用於治療或預防與SHP2調節相關的疾病的藥物中的用途。
本公開文本的一些實施例是實施例II，如下：
實施例II-1.一種式II’的化合物：
或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，其中：A是環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中環烷基、雜環烷基、芳基、和雜芳基是5至12員單環或5至12圓多環；R1在每次出現時獨立地是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、-OR6、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、單環或多環雜環基、螺雜環基、雜芳基或側氧基基，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、螺雜環基或雜芳基視情況地被一個或多個-OH、鹵素、-NO2、側氧基基、=O、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、 -NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基取代；Y1是-S-、直接鍵、-NH-、-S(O)2-、-S(O)2-NH-、-C(=CH2)-、-CH2-或-S(O)-；X1是N或CR2；X2是N或CH；B，包括在附接點處的原子，是單環或多環5至12圓雜環或者是單環或多環5至12圓雜芳基；Y2是-NRa-、-(CRa 2)m-、-O-、-C(O)-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-、-C(S)N(Ra)-或-OC(O)O-；其中如所繪的在Y2左側上的鍵結合至環，並且如所繪的在Y2部分右側上的鍵結合至R3；Ra在每次出現時獨立地是-H、-OH、-C3-C8環烷基、-C1-C6烷基、3至12圓雜環基或-(CH2)n-芳基，其中每個烷基或環烷基視情況地被一個或多個-NH2取代，或其中2個Ra與它們二者所附接的碳原子一起可以組合以形成3至8圓環烷基；Rb在每次出現時獨立地是-H，-OH，-C1-C6烷基，-C3-C8環烷基，-C2-C6烯基，-(CH2)n-芳基，包含選自N、S、P、和O的1-5個雜原子的雜環基，或包含選自N、S、P、和O的1-5個雜原子的雜芳基；其中每個烷基、環烷基、烯基、雜環、雜芳基或-(CH2)n-芳基視情況地被一個或多個-OH、鹵素、-NO2、側氧基基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6、 -NR5C(O)R6、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、-CF3、-CHF2或-CH2F取代；R2獨立地是-H，-NH2，-ORb，-CN，-C1-C6烷基，-C2-C6烯基，-C4-C8環烯基，-C2-C6炔基，鹵素，-C(O)ORb，-C3-C8環烷基，芳基，包含選自N、S、P、和O的1-5個雜原子的雜環基，或包含選自N、S、P、和O的1-5個雜原子的雜芳基；其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況地被一個或多個-OH、鹵素、-NO2、側氧基基、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基取代；R3獨立地是-H、-C1-C6烷基、3至12員單環或多環雜環、5至12圓螺雜環、C3-C8環烷基、-(CH2)n-Rb或-(CH2)nC(O)NR5R6，其中每個烷基、螺雜環、雜環或環烷基視情況地被一個或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、雜環基或螺雜環基取代；或R3可以與Ra組合以形成3至12員單環或多環雜環或者形成5至12圓螺雜環，其中每個雜環或螺雜環視情況地被一個或多個-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、視情況經取代的雜芳基、視情況經取代的雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-O-C(O)-NR5R6、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O取代；其中該雜芳基和該雜環基視情況地被-CN取代； R5和R6在每次出現時獨立地是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3至12圓雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2、-CF3或-CN；R7和R8在每次出現時獨立地是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-ORb或單環或多環3至12圓雜環，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環視情況地被一個或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；m獨立地是1、2、3、4、5或6；並且n獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；其條件是當X2是N並且B環是包含3-4個氮原子的單環5圓雜芳基時，則 不是；並且其條件是當X1是N；X2是CH並且Y1是NH時；則R1不是C3-C8環烷基或雜芳基。
實施例II-2.實施例II-1的化合物，其中Y1是-S-。
實施例II-3.實施例II-1的化合物，其中Y1是直接鍵。
實施例II-4.實施例II-1至II-3中任一項的化合物，其中X1是N。
實施例II-5.實施例II-1至II-3中任一項的化合物，其中X1是CR2。
實施例II-6.實施例II-5的化合物，其中R2是-H、-NH2、-OH或-C1-C6烷基。
實施例II-7.實施例II-1至II-3中任一項的化合物，其中X2是N。
實施例II-8.實施例II-1至II-3中任一項的化合物，其中X2是CH。
實施例II-9.實施例II-1至II-3中任一項的化合物，其中X1是N，並且X2是N。
實施例II-10.實施例II-1至II-3中任一項的化合物，其中X1是N，並且X2是CH。
實施例II-11.實施例II-1至II-3中任一項的化合物，其中X1是CR2，並且X2是N。
實施例II-12.實施例II-1至II-3中任一項的化合物，其中X1是CR2，並且X2是CH。
實施例II-13.實施例II-11至II-12中任一項的化合物，其中R2是-H、-NH2、-OH或-C1-C6烷基。
實施例II-14.實施例II-1至II-13中任一項的化合物，其中B，包括在附接點處的原子，是單環5至12圓雜芳基。
實施例II-15.實施例II-1至II-14中任一項的化合物，其中B，包括在附接點 處的原子，是，其中XB1是N、CH、S或O；XB2是N、CH、S或O；並且XB3是N、CH、S或O。
實施例II-16.實施例II-1至II-14中任一項的化合物，其中B，包括在附接點 處的原子，是，其中XB4是N或CH；XB5是N或CH；XB6是N或CH；並且XB7是N或CH。
實施例II-17.實施例II-1至II-16中任一項的化合物，其中A是環烷基。
實施例II-18.實施例II-1至II-16中任一項的化合物，其中A是雜環烷基。
實施例II-19.實施例II-1至II-16中任一項的化合物，其中A是芳基。
實施例II-20.實施例II-1至II-16中任一項的化合物，其中A是苯基。
實施例II-21.實施例II-1至II-16中任一項的化合物，其中A是雜芳基。
實施例II-22.實施例II-1至II-16中任一項的化合物，其中A是吡啶基。
實施例II-23.實施例II-1至II-22中任一項的化合物，其中R1獨立地是-OH、-NO2、-CN、鹵素或-NR5R6。
實施例II-24.實施例II-1至II-23中任一項的化合物，其中Y2是-NRa-。
實施例II-25.實施例II-1至II-23中任一項的化合物，其中Y2是-(CRa 2)m-。
實施例II-26.實施例II-1至II-25中任一項的化合物，其中Ra是-H。
實施例II-27.實施例II-1至II-25中任一項的化合物，其中Ra是-C1-C6烷基。
實施例II-28.實施例II-1至II-27中任一項的化合物，其中R3是-C1-C6烷基。
實施例II-29.實施例II-1至II-27中任一項的化合物，其中R3是3至12員單環或多環雜環。
實施例II-30.實施例II-1至II-27中任一項的化合物，其中R3是3至12員單環雜環。
實施例II-31.實施例II-1至II-27中任一項的化合物，其中R3是5至12圓多環雜環。
實施例II-32.實施例II-1至II-25中任一項的化合物，其中R3和Ra與它們所附接的原子一起組合以形成3至12員單環雜環。
實施例II-33.實施例II-1至II-25中任一項的化合物，其中R3和Ra與它們所附接的原子一起組合以形成3至12圓多環雜環。
實施例II-34.實施例II-1至II-25中任一項的化合物，其中R3和Ra與它們所附接的原子一起組合以形成5至12圓螺雜環。
實施例II-35.實施例II-32至II-34中任一項的化合物，其中由R3和Ra形成的雜環或螺環被選自C1-C6烷基、-OH、鹵素、-NH2、-NHRb、-CF3、-CHF2或-CH2F的一個或多個取代基取代。
實施例II-36.一種化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構體或互變異構體，選自：
實施例II-37.一種化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構體或互變異構體，選自：
實施例II-38.一種醫藥組合物，其包含：實施例II-1至II-37中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，以及藥學上可接受的載體。
實施例II-39.一種在有需要的受試者中治療與SHP2調節相關的疾病的方法，其包括向該受試者給予有效量的實施例II-1至II-37中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體。
實施例II-40.實施例II-39的方法，其中該疾病選自努南綜合征、豹皮綜合征、青少年粒單核細胞型白血病、神經母細胞瘤、黑素瘤、急性骨髓性白血病以及乳腺癌、肺癌和結腸癌。
實施例II-41.實施例II-1至II-37中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，用於用作藥劑。
實施例II-42.實施例II-1至II-37中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，用於治療或預防與SHP2調節相關的疾病。
實施例II-43.實施例II-1至II-37中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體用於製造一種治療或預防與SHP2調節相關的疾病的藥劑的用途。
實施例II-44.一種在有需要的受試者中治療與SHP2調節相關的疾病的方法，其包括向該受試者給予有效量的實施例II-38的醫藥組合物。
實施例II-45.實施例II-44的方法，其中該疾病選自努南綜合征、豹皮綜合征、青少年粒單核細胞型白血病、神經母細胞瘤、黑素瘤、急性骨髓性白血病以及乳腺癌、肺癌和結腸癌。
實施例II-46.實施例II-38的醫藥組合物，其用於用作藥劑。
實施例II-47.實施例II-38的醫藥組合物，其用於治療或預防與SHP2調節相關的疾病。
實施例II-48.實施例II-38的醫藥組合物在製造用於治療或預防與SHP2調節相關的疾病的藥劑中的用途。
本公開文本的一些實施例是實施例III，如下：
實施例III-1.一種式II’的化合物：
或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，其中：A是環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中環烷基、雜環烷基、芳基、和雜芳基是5至12員單環或5至12圓多環；R1在每次出現時獨立地是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、-OR6、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、單環或多環雜環基、螺雜環基、雜芳基或側氧基基，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、螺雜環基或雜芳基視情況地被一個或多個-OH、鹵素、-NO2、側氧基基、=O、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基取代；Y1是-S-、直接鍵、-NH-、-S(O)2-、-S(O)2-NH-、-C(=CH2)-、-CH2-或-S(O)-；X1是N或CR2；X2是N或CH；B，包括在附接點處的原子，是單環或多環5至12圓雜環或者是單環或多環5至12圓雜芳基；Y2是-NRa-、-(CRa 2)m-、-O-、-C(O)-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-、 -C(S)N(Ra)-或-OC(O)O-；其中如所繪的在Y2左側上的鍵結合至環，並且如所繪的在Y2部分右側上的鍵結合至R3；Ra在每次出現時獨立地是-H、-OH、-C3-C8環烷基、-C1-C6烷基、3至12圓雜環基或-(CH2)n-芳基，其中每個烷基或環烷基視情況地被一個或多個-NH2取代，或其中2個Ra與它們二者所附接的碳原子一起可以組合以形成3至8圓環烷基；Rb在每次出現時獨立地是-H，-OH，-C1-C6烷基，-C3-C8環烷基，-C2-C6烯基，-(CH2)n-芳基，包含選自N、S、P、和O的1-5個雜原子的雜環基，或包含選自N、S、P、和O的1-5個雜原子的雜芳基；其中每個烷基、環烷基、烯基、雜環、雜芳基或-(CH2)n-芳基視情況地被一個或多個-OH、鹵素、-NO2、側氧基基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、-CF3、-CHF2或-CH2F取代；R2獨立地是-H，-NH2，-ORb，-CN，-C1-C6烷基，-C2-C6烯基，-C4-C8環烯基，-C2-C6炔基，鹵素，-C(O)ORb，-C3-C8環烷基，芳基，包含選自N、S、P、和O的1-5個雜原子的雜環基，或包含選自N、S、P、和O的1-5個雜原子的雜芳基；其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況地被一個或多個-OH、鹵素、-NO2、側氧基基、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基取代； R3獨立地是-H、-C1-C6烷基、3至12員單環或多環雜環、5至12圓螺雜環、C3-C8環烷基、-(CH2)n-Rb或-(CH2)nC(O)NR5R6，其中每個烷基、螺雜環、雜環或環烷基視情況地被一個或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、雜環基或螺雜環基取代；或R3可以與Ra組合以形成3至12員單環或多環雜環或者形成5至12圓螺雜環，其中每個雜環或螺雜環視情況地被一個或多個-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、視情況經取代的雜芳基、視情況經取代的雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-O-C(O)-NR5R6、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O取代；其中該雜芳基和該雜環基視情況地被-CN取代；R5和R6在每次出現時獨立地是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3至12圓雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2、-CF3或-CN；R7和R8在每次出現時獨立地是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-ORb或單環或多環3至12圓雜環，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環視情況地被一個或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；m獨立地是1、2、3、4、5或6；並且n獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；其條件是當X2是N並且B環是包含3-4個氮原子的單環5圓雜芳基時，則 不是；並且 其條件是當X1是N；X2是CH並且Y1是NH時；則R1不是C3-C8環烷基或雜芳基。
實施例III-2.式VI的化合物：
或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，其中：A是環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中環烷基、雜環烷基、芳基、和雜芳基是5至12員單環或5至12圓多環；R1在每次出現時獨立地是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、-OR6、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、單環或多環雜環基、螺雜環基、雜芳基或側氧基基，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、螺雜環基或雜芳基視情況地被一個或多個-OH、鹵素、-NO2、側氧基基、=O、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基取代；Y1是-S-、直接鍵、-NH-、-S(O)2-、-S(O)2-NH-、-C(=CH2)-、-CH2-或-S(O)-； X1是N或C；X2是N或CH；X3是N或C；B，包括在附接點處的原子，是單環或多環5至12圓雜環或者是單環或多環5至12圓雜芳基；D，包括在附接點處的原子，是單環5至7圓雜環或者是單環5至7圓雜芳基；Y2是-NRa-、-(CRa 2)m-、-O-、-C(O)-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-、-C(S)N(Ra)-或-OC(O)O-；其中如所繪的在Y2左側上的鍵結合至環，並且如所繪的在Y2部分右側上的鍵結合至R3；Ra在每次出現時獨立地是-H、-OH、-C3-C8環烷基、-C1-C6烷基、3至12圓雜環基或-(CH2)n-芳基，其中每個烷基或環烷基視情況地被一個或多個-NH2取代，或其中2個Ra與它們二者所附接的碳原子一起可以組合以形成3至8圓環烷基；Rb在每次出現時獨立地是-H，-OH，-C1-C6烷基，-C3-C8環烷基，-C2-C6烯基，-(CH2)n-芳基，包含選自N、S、P、和O的1-5個雜原子的雜環基，或包含選自N、S、P、和O的1-5個雜原子的雜芳基；其中每個烷基、環烷基、烯基、雜環、雜芳基或-(CH2)n-芳基視情況地被一個或多個-OH、鹵素、-NO2、側氧基基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6、 -NR5C(O)R6、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、-CF3、-CHF2或-CH2F取代；R2獨立地是-H，-NH2，-ORb，-CN，-C1-C6烷基，-C2-C6烯基，-C4-C8環烯基，-C2-C6炔基，鹵素，-C(O)ORb，-C3-C8環烷基，芳基，包含選自N、S、P、和O的1-5個雜原子的雜環基，或包含選自N、S、P、和O的雜原子的1-5個雜芳基；其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況地被一個或多個-OH、鹵素、-NO2、側氧基基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基取代；R3獨立地是-H、-C1-C6烷基、3至12員單環或多環雜環、5至12圓螺雜環、C3-C8環烷基或-(CH2)n-Rb，其中每個烷基、螺雜環、雜環或環烷基視情況地被一個或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、-(CH2)nC(O)NR5R6、雜環基或螺雜環基取代；或R3可以與Ra組合以形成3至12員單環或多環雜環或者形成5至12圓螺雜環，其中每個雜環或螺雜環視情況地被一個或多個-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、視情況經取代的雜芳基、視情況經取代的雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-O-C(O)-NR5R6、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O取代；其中該雜芳基和該雜環基視情況地被-CN取代； R5和R6在每次出現時獨立地是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3至12圓雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2、-CF3或-CN；R7和R8在每次出現時獨立地是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-ORb或單環或多環3至12圓雜環，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環視情況地被一個或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；m獨立地是1、2、3、4、5或6；並且n獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
實施例III-3.實施例III-1或III-2的化合物，其中Y1是-S-。
實施例III-4.實施例III-1或III-2的化合物，其中Y1是直接鍵。
實施例III-5.實施例III-1至III-4中任一項的化合物，其中X1是N。
實施例III-6.實施例III-1至III-4中任一項的化合物，其中X1是CR2。
實施例III-7.實施例III-6的化合物，其中R2是-H、-NH2、-OH或-C1-C6烷基。
實施例III-8.實施例III-1至III-4中任一項的化合物，其中X2是N。
實施例III-9.實施例III-1至III-4中任一項的化合物，其中X2是CH。
實施例III-10.實施例III-1至III-4中任一項的化合物，其中X1是N，並且X2是N。
實施例III-11.實施例III-1至III-4中任一項的化合物，其中X1是N，並且X2是CH。
實施例III-12.實施例III-1至III-4中任一項的化合物，其中X1是CR2，並且X2是N。
實施例III-13.實施例III-1至III-4中任一項的化合物，其中X1是CR2，並且X2是CH。
實施例III-14.實施例III-12至III-13中任一項的化合物，其中R2是-H、-NH2、-OH或-C1-C6烷基。
實施例III-15.實施例III-1至III-14中任一項的化合物，其中B，包括在附接點處的原子，是單環5至12圓雜芳基。
實施例III-16.實施例III-1至III-15中任一項的化合物，其中B，包括在附接 點處的原子，是，其中XB1是N、CH、S或O；XB2是N、CH、S或O；並且XB3是N、CH、S或O。
實施例III-17.實施例III-1至III-15中任一項的化合物，其中B，包括在附接 點處的原子，是，其中XB4是N或CH；XB5是N或CH；XB6是N或CH；並且XB7是N或CH。
實施例III-18.實施例III-1至III-17中任一項的化合物，其中A是環烷基。
實施例III-19.實施例III-1至III-17中任一項的化合物，其中A是雜環烷基。
實施例III-20.實施例III-1至III-17中任一項的化合物，其中A是芳基。
實施例III-21.實施例III-1至III-17中任一項的化合物，其中A是苯基。
實施例III-22.實施例III-1至III-17中任一項的化合物，其中A是雜芳基。
實施例III-23.實施例III-1至III-17中任一項的化合物，其中A是吡啶基。
實施例III-24.實施例III-1至III-23中任一項的化合物，其中R1獨立地是-OH、-NO2、-CN、鹵素或-NR5R6。
實施例III-25.實施例III-1至III-24中任一項的化合物，其中Y2是-NRa-。
實施例III-26.實施例III-1至III-24中任一項的化合物，其中Y2是-(CRa 2)m-。
實施例III-27.實施例III-1至III-26中任一項的化合物，其中Ra是-H。
實施例III-28.實施例III-1至III-26中任一項的化合物，其中Ra是-C1-C6烷基。
實施例III-29.實施例III-1至III-28中任一項的化合物，其中R3是-C1-C6烷基。
實施例III-30.實施例III-1至III-28中任一項的化合物，其中R3是3至12員單環或多環雜環。
實施例III-31.實施例III-1至III-28中任一項的化合物，其中R3是3至12員單環雜環。
實施例III-32.實施例III-1至III-28中任一項的化合物，其中R3是5至12圓多環雜環。
實施例III-33.實施例III-1至III-26中任一項的化合物，其中R3和Ra與它們所附接的原子一起組合以形成3至12員單環雜環。
實施例III-34.實施例III-1至III-26中任一項的化合物，其中R3和Ra與它們所附接的原子一起組合以形成3至12圓多環雜環。
實施例III-35.實施例III-1至III-26中任一項的化合物，其中R3和Ra與它們所附接的原子一起組合以形成5至12圓螺雜環。
實施例III-36.實施例III-33至III-35中任一項的化合物，其中由R3和Ra形成的雜環或螺環被選自C1-C6烷基、-OH、鹵素、-NH2、-NHRb、-CF3、-CHF2或-CH2F的一個或多個取代基取代。
實施例III-37.一種化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構體或互變異構體，選自：
實施例III-38. 一種化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構體或互變異構體，選自：
實施例III-39.一種醫藥組合物，其包含：實施例III-1至III-38中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，以及藥學上可接受的載體。
實施例III-40.一種在有需要的受試者中治療與SHP2調節相關的疾病的方法，其包括向該受試者給予有效量的實施例III-1至III-38中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體。
實施例III-41.實施例III-40的方法，其中該疾病選自努南綜合征、豹皮綜合征、青少年粒單核細胞型白血病、神經母細胞瘤、黑素瘤、急性骨髓性白血病以及乳腺癌、肺癌和結腸癌。
實施例III-42.實施例III-1至III-38中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，用於用作藥劑。
實施例III-43.實施例III-1至III-38中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，用於治療或預防與SHP2調節相關的疾病。
實施例III-44.實施例III-1至III-38中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體用於製造一種治療或預防與SHP2調節相關的疾病的藥劑的用途。
實施例III-45.一種在有需要的受試者中治療與SHP2調節相關的疾病的方法，其包括向該受試者給予有效量的實施例III-39的醫藥組合物。
實施例III-46.實施例III-45的方法，其中該疾病選自努南綜合征、豹皮綜合征、青少年粒單核細胞型白血病、神經母細胞瘤、黑素瘤、急性骨髓性白血病以及乳腺癌、肺癌和結腸癌。
實施例III-47.實施例III-39的醫藥組合物，其用於用作藥劑。
實施例III-48.實施例III-39的醫藥組合物，其用於治療或預防與SHP2調節相關的疾病。
實施例III-49.實施例III-39的醫藥組合物在製造用於治療或預防與SHP2調節相關的疾病的藥劑中的用途。
實例
本公開文本藉由以下實例和合成實例進一步闡明，這些實例和合成實例不應解釋為將本公開文本限制在本文所述的具體程式的範圍或精神內。應當理解，提供這些實例是為了說明某些實施例，並且因此不旨在限制本公開文本的範圍。應當進一步理解，在不背離本公開文本的精神和/或所附請求項書的範圍的情況 下，可能不得不對可以向本領域技術人員浮現的各種其他實施例、修改及其等同物進行求助。
在以下實例和本文別處使用的定義是：CH2Cl2，DCM 亞甲基氯，二氯甲烷
CH3CN，MeCN 乙腈
CuI 碘化銅(I)
DIPEA 二異丙基乙基胺
DMF N,N-二甲基甲醯胺
EtOAc 乙酸乙酯
hr 小時
H2O 水
HCl 鹽酸
K3PO4 磷酸三鉀
MeOH 甲醇
Na2SO4 硫酸鈉
NMP N-甲基吡咯啶酮
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)
實例1. (3S,4S)-8-{8-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(化合物1)的合成
步驟1. (3S,4S)-8-{8-溴咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺的合成
在室溫下，向8-溴-5-氯-咪唑並[1,2-c]嘧啶(0.50g，2.15mmol)於異丙醇(10mL)中的溶液中添加(3S,4S)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(0.44g，2.1mmol，HCl鹽)和N,N-二異丙基乙胺(3.74mL，21.5mmol)。(Huang,Y等人J.Med.Chem. 2017,60,2215.)將反應加熱至70℃持續3h。完成後，將反應混合物在減壓下濃縮，並將所得殘餘物用矽膠柱層析(0-20% MeOH/DCM)純化，以提供(3S,4S)-8-{8-溴咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(0.65g，83%產率)。1H NMR(500MHz，甲醇-d 4)δ 7.96(s,1H),7.82(d,J=1.7Hz,1H),7.66(d,J=1.6Hz,1H),4.45-4.21(m,1H),3.99(dt,J=9.2,1.1Hz,1H),3.88(dd,J=9.3,0.8Hz,1H),3.87-3.76(m,1H),3.49(t,J=3.9Hz,1H),3.28-3.10(m,3H),2.06(tdd,J=11.1,7.0,3.9Hz,2H),1.95(ddt,J=13.6,4.9,2.6Hz,1H),1.86-1.69(m,1H),1.33(dd,J=6.6,1.2Hz,3H)。LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]+，針對C15H21BrN5O的計算值：366.1；實測值：366.3。
步驟2. (3S,4S)-8-{8-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺的合成
將(3S,4S)-8-{8-溴咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(100mg，273μmol)、3-氯-4-(鉀硫烷基)吡啶-2-胺(81.2mg，409μmol)、[5-(二苯基膦醯基)-9,9-二甲基-9H-呫噸-4-基]二苯基磷烷(稱為將XantPhos)(31.5mg，54.6μmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(24.9mg，27.3μmol)和特氟隆塗覆的磁力攪拌棒依次添加至5mL微波小瓶中。蓋上小瓶，然後用氮氣噴霧3分鐘。然後向此小瓶中添加已用氮氣噴霧45分鐘的二噁烷(2.7mL)，然後添加N,N- 二異丙基乙胺(63.3μL，364μmol)。然後將此非均相混合物在微波中在120℃下加熱2h。將反應藉由矽藻土墊過濾，用20% MeOH/DCM洗滌。將濾液在減壓下濃縮，並且對所得殘餘物藉由矽膠層析(0-20% MeOH/DCM)純化。藉由製備型HPLC(1-30% CH3CN/含0.1%甲酸的H2O)的純化提供了呈甲酸鹽的(3S,4S)-8-{8-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(45.2mg，37%產率)。1H NMR(500MHz，甲醇-d 4)δ 8.47(s,1H),8.05(s,1H),7.82(d,J=1.6Hz,1H),7.58(d,J=1.6Hz,1H),7.49(d,J=5.6Hz,1H),5.87(d,J=5.6Hz,1H),4.32(qd,J=6.5,4.2Hz,1H),4.08-3.93(m,3H),3.89(d,J=9.1Hz,1H),3.45(d,J=4.2Hz,1H),3.41-3.34(m,1H),3.30-3.24(m,1H),2.07(ddt,J=14.6,11.0,3.7Hz,2H),2.01-1.91(m,1H),1.88-1.76(m,1H),1.33(d,J=6.5Hz,3H)。LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]+，針對C20H25ClN7OS的計算值：446.1；實測值：446.3。
實例2. 4-{[5-(4-胺基-4-甲基呱啶-1-基)咪唑並[1,2-c]嘧啶-8-基]硫烷基}-3-氯吡啶-2-胺(化合物2)的合成
以類似於實例1的方式合成4-{[5-(4-胺基-4-甲基呱啶-1-基)咪唑並[1,2-c]嘧啶-8-基]硫烷基}-3-氯吡啶-2-胺，除了用(4-甲基呱啶-4-基)胺基甲酸叔丁酯替代(3S,4S)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺。1H NMR(500MHz，甲醇-d 4)δ 8.51(s,1H),8.07(s,1H),7.84(d,J=1.6Hz,1H),7.59(d,J=1.6Hz,1H),7.49(d,J=5.5Hz,1H),5.87(d,J=5.5Hz,1H),3.96(dt,J=14.1,4.6Hz,2H),3.54(ddd,J=13.7,10.1, 3.2Hz,2H),2.13-2.04(m,2H),2.03-1.95(m,2H),1.53(s,3H)。LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C17H21ClN7S的計算值：390.1；實測值：390.3。
實例3. 1-[8-(2,3-二氯苯基)咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-4-甲基呱啶-4-胺(化合物3)的合成
步驟1. N-{1-[8-(2,3-二氯苯基)咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-4-甲基呱啶-4-基}胺基甲酸叔丁酯的合成
將N-(1-{8-溴咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基}-4-甲基呱啶-4-基)胺基甲酸叔丁酯(75mg，182μmol)、(2,3-二氯苯基)硼酸(48mg，254μmol)、磷酸三鉀(115mg，546μmol，3.0當量)、AntPhos(13.4mg，36.4μmol)、醋酸鈀(II)(4.1mg，18.2μmol)與二噁烷(1.81mL)混合)，並將小瓶用氮氣噴霧45分鐘。將溶液加熱至110℃持續2.5h。完成後，使反應冷卻至室溫，並且添加AntPhos(26.8mg，72.8μmol，0.4當量)、乙酸鈀(II)(4.08mg，18.2μmol，0.1當量)和(2,3-二氯苯基)硼酸(24.2mg，127μmol，0.7當量)。將反應加熱至110℃再持續2.5h。將溶液藉由矽藻土過濾，並用20% MeOH/CH2Cl2洗滌。藉由柱層析純化，提供了N-{1-[8-(2,3-二氯苯基)咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-4-甲基呱啶-4-基}胺基甲酸叔丁酯(52.7mg，61%產率)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.78(s,1H),7.63(d,J=1.5Hz,1H),7.54(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.49(d,J=1.5Hz,1H),7.42(dd,J=7.7,1.6Hz,1H),7.31(t,J=7.9Hz,1H),4.47(s,1H),3.64(dt,J=13.6,4.4Hz,2H),3.40(ddd,J=13.4,10.5,2.8Hz,2H),2.27(d,J=13.8Hz,2H),1.85(ddd,J=14.1, 10.6,3.9Hz,2H),1.61-1.32(m,12H)。LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]+，針對C23H28Cl2N5O2的計算值：476.2；實測值476.4。
步驟2. 1-[8-(2,3-二氯苯基)咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-4-甲基呱啶-4-胺的合成
在室溫下，向N-{1-[8-(2,3-二氯苯基)咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-4-甲基呱啶-4-基}胺基甲酸叔丁酯(52mg，109μmol)於MeOH(2mL)中的溶液中添加鹽酸(4M於二噁烷中，1mL)。將反應在室溫下攪拌4h。將溶劑在減壓下去除，並且藉由製備型HPLC純化，提供了呈甲酸鹽的1-[8-(2,3-二氯苯基)咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-4-甲基呱啶-4-胺(3.6mg，9%產率)。1H NMR(500MHz，甲醇-d 4)δ 8.47(s,1H),7.81(d,J=1.6Hz,1H),7.76(s,1H),7.69-7.63(m,1H),7.59(d,J=1.5Hz,1H),7.42(d,J=1.0Hz,1H),7.41(s,1H),3.87(dt,J=14.0,4.5Hz,2H),3.47(ddd,J=13.7,10.3,3.2Hz,2H),2.13(ddd,J=14.0,10.2,4.0Hz,2H),2.01(dt,J=13.8,3.9Hz,2H),1.55(s,3H)。LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C18H20Cl2N5的計算值：376.1；實測值：376.4。
實例4. (3S,4S)-8-{8-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(化合物4)的合成
步驟1. (3S,4S)-8-([1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺的合成
向5-氯-[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶(120mg，776μmol)於DMA(3.88mL)中的溶液中添加(3S,4S)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺雙鹽酸鹽(277mg，1.16mmol)和DIPEA(675μL，3.88mmol)。將反應混合物在加蓋的小瓶中在90℃下攪拌1h。將所得混合物在減壓下濃縮，並且將粗殘餘物不經任何進一步純化進行下一步。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C14H21N6O的計算值：289.2；實測值289.3。
步驟2. (3S,4S)-8-(8-溴-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺的合成
向粗(3S,4S)-8-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(50mg，173μmol)於CH3CN(865μL)中的溶液添加N-溴代琥珀醯亞胺(61.5mg，346μmol)。將反應混合物在室溫下在加蓋的小瓶中攪拌1h。將所得混合物在減壓下濃縮，並藉由柱層析(10：1 DCM：MeOH)純化，以產生所需產物(3S,4S)-8-(8-溴-[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(110mg，299μmol，79%)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C14H20BrN6O的計算值：367.1；實測值367.0。
步驟3. (3S,4S)-8-{8-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]-[1,2,4]三唑並[1,5-c]嘧啶-5-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺的合成。
向微波小瓶中添加(3S,4S)-8-(8-溴-[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(110mg，299μmol)、3-氯-4-(鉀硫烷基)吡啶-2-胺(89.0 mg，448μmol)、Pd2(dba)3(27.3mg，29.9μmol)、Xantphos(34.6mg，59.8μmol)、和DIPEA(154μL，897μmol)。將混合物在室真空(house vac)下抽空15min，之後添加脫氣的二噁烷(1.49mL)。將反應混合物用N2吹掃並抽空三次，然後將其置於130℃下的微波條件下持續1.5h。將所得反應混合物藉由矽藻土墊過濾，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(5-30% ACN+0.1%甲酸/H2O+0.1%甲酸)純化，以產生呈甲酸鹽的(3S,4S)-8-{8-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]-[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-5-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(30.0mg，84.9%)。1H NMR(500MHz，甲醇-d 4)δ 8.53(s,1H),8.36(s,1H),8.21(s,1H),7.54(d,J=5.5Hz,1H),5.95(d,J=5.5Hz,1H),4.87(s,2H),4.30(s,1H),3.98(d,J=8.8Hz,1H),3.84(d,J=9.0Hz,2H),3.78-3.63(m,2H),1.97(d,J=20.5Hz,3H),1.85(d,J=45.8Hz,1H),1.30(d,J=7.3Hz,3H)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C19H24ClN8OS的計算值：447.1；實測值447.4。
實例5. (1R)-8-[8-(2,3-二氯苯基)咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基]-8-氮雜螺[4.5]癸-1-胺(化合物5)的合成
步驟1. N-((R)-8-(8-溴咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的合成
向反應小瓶中添加8-溴-5-氯咪唑並[1,5-a]吡啶(50.0mg，216μmol)、2-甲基-N-((R)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)丙烷-2-亞磺醯胺(83.7mg，324μmol)、CuI(4.11mg，21.6μmol)、BTMPO(9.08mg，21.6μmol)和K3PO4(137mg，648μmol)。將小瓶抽空並用N2填充三次，然後添加在DMSO(1mL)中。將反應在加蓋的小瓶中在120℃下攪拌過夜。將所得反應混合物用EtOAc和H2O稀釋，並將水層用EtOAc萃取三次。將合併的有機層用鹽水洗滌。將所得有機層用MgSO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由柱層析(0-10% MeOH/DCM)純化，以產生所需產物N-((R)-8-(8-溴咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(68.0mg，149μmol，69.4%)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C20H29BrN4OS的計算值：453.1；實測值452.9。
步驟2. N-((R)-8-(8-(2,3-二氯苯基)咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的合成
向反應小瓶中添加N-((R)-8-(8-溴咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(37mg，81.5μmol)、(2,3-二氯苯基)硼酸(23.2mg，122μmol)、Pd(dppf)Cl2．CH2Cl2(13.3mg，16.3μmol)和K2CO3(22.5mg，163μmol)。將混合物抽空並用N2填充三次，然後添加在脫氣的CH3CN(815μL)中。將反應在100℃下攪拌2h。將所得混合物藉由矽藻土墊過濾。將濾液在減壓下濃縮，並藉由柱層析(0-100% EtOAc/庚烷，然後是0-10% MeOH/DCM)純化，以產生所需產物。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C26H33Cl2N4OS的計算值：519.1；實測值519.0。
步驟3. (1R)-8-[8-(2,3-二氯苯基)咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基]-8-氮雜螺[4.5]癸-1-胺的合成
向N-((R)-8-(8-(2,3-二氯苯基)咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基)-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(10mg，19.2μmol)於甲醇(1mL)中的溶液中添加在二噁烷中的4M HCl(14.4μL，57.6μmol)。將反應混合物在35℃下攪拌1h。將所得反應混合物在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由製備型HPLC(Biotage)使用5%-35% ACN+0.1%甲酸/H2O+0.1%甲酸純化，以產生呈甲酸鹽的所需產物(1R)-8-[8-(2,3-二氯苯基)咪唑並[1,5-a]吡啶-5-基]-8-氮雜螺[4.5]癸-1-胺(3.00mg，7.22μmol，37.6%)。1H NMR(500MHz，甲醇-d 4)δ 8.28(s,1H),7.66(dd,J=6.5,3.1Hz,1H),7.45-7.37(m,2H),7.07(s,1H),6.86(d,J=7.2Hz,1H),6.43(d,J=7.1Hz,1H),4.59(s,1H),3.46(d,J=29.9Hz,2H),3.36(d,J=7.9Hz,1H),3.06(t,J=12.1Hz,3H),2.14-1.98(m,1H),1.98-1.63(m,7H),1.31(s,1H)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C22H25Cl2N4的計算值：415.1；實測值415.3。
實例6. (3S,4S)-8-[8-(2,3-二氯苯基)-7-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-c]]]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(化合物6)的合成
步驟1. (2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)肼的合成
在0℃下，向2,4-二氯-6-甲基-嘧啶(10g，61.35mmol)於EtOH(100ml)中的溶液依次逐滴添加TEA(9.4ml，67.5mmol)、NH2NH2˙H2O(4.21ml，85%純度，73.6mmol)。將混合物在25℃下攪拌8h，然後過濾。將濾液在減壓下濃縮，並且將粗殘餘物藉由C18反相柱純化，以給出呈白色固體的(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)肼(1.4g，8.83mmol，14.4%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.75(br s,1H),6.59(br s,1H),4.51(br s,1H),2.20(s,3H)。
步驟2. 7-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-醇的合成
向(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)肼(1g，6.31mmol)於三甲氧基甲烷(20ml，182mmol)中的溶液中添加乙酸(2ml)。將混合物在120℃下攪拌10h，然後過濾。將濾液在減壓下濃縮以給出呈灰色固體的7-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-5-醇(0.7g，4.62mmol，73.2%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.01(br s,1H),8.32(s,1H),6.58(s,1H),2.26(s,3H)。
步驟3. 5-氯-7-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶的合成
向7-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-5-醇(0.7g，4.66mmol)於POCl3(14ml，151mmol)中的溶液中添加TEA(1.4ml)。將混合物在120℃下攪拌2h，並且然後在減壓下濃縮。藉由添加水性NaHCO3將粘性殘餘物調節至pH=8。然後用EtOAc萃取混合物。將合併的有機層用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，並濃縮以給出呈黃色固體的5-氯-7-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶(0.6g，3.56mmol，76.3%產率)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C6H6ClN4的計算值：169.0；實測值169.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.68(s,1H),7.79(d,J=0.8Hz,1H),2.52(d,J=0.8Hz,3H)。
步驟4. N-[(3S,4S)-3-甲基-8-(7-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]胺基甲酸叔丁酯的合成
向5-氯-7-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶(315mg，1.87mmol)和(3S,4S)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺雙鹽酸鹽(454mg，1.87mmol)於i-PrOH(8ml)中的溶液中添加DIPEA(2.6ml，15.0mmol)。將混合物在75℃攪拌2h。將反應冷卻至25℃，並且逐滴添加碳酸叔丁酯(489mg，2.24mmol)。將混合物在室溫下攪拌1h，並且然後在減壓下濃縮。將粗殘餘物藉由柱層析純化以給出呈白色固體的N-[(3S,4S)-3-甲基-8-(7-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-5-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]胺基甲酸叔丁酯(0.6g，1.49mmol，80%產率)。LCMS(ESI)：m/z[M+H]，針對C20H31N6O3的計算值：403.2；實測值403.3；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.40(s,1H),7.02(t,J=5.2Hz,2H),4.2-4.1(m,2H),3.98-3.87(m,2H),3.7-3.68(m,1H),3.54(d,J=8.4Hz,1H),3.52(d,J=8.4Hz,1H),2.36(s,3H),1.78-1.67(m,3H),1.62-1.54(m,1H),1.39(s,9H),1.02(d,J=6.0Hz,2H)。
步驟5. N-[(3S,4S)-8-(8-溴-7-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]胺基甲酸叔丁酯的合成
向N-[(3S,4S)-3-甲基-8-(7-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-5-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]胺基甲酸叔丁酯(0.6g，1.49mmol)於DMF(6ml)中的溶液中添加NBS(318mg，1.79mmol)。將反應在25℃下攪拌1.5h，之後添加水性Na2S2O3(50ml)，並且將混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並且用Na2SO4乾燥。將溶劑在減壓下去除，並且將殘餘物藉由柱層析純化以給出呈白色固體的N-[(3S,4S)-8-(8-溴-7-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]胺基甲酸叔丁酯(480mg，0.94mmol，63%產率)。 LCMS(ESI)：m/z[M+H]，針對C20H30BrN6O3的計算值：481.2；實測值481.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.46(s,1H),7.01(d,J=10.4Hz,1H),4.20-4.14(m,2H),4.04-4.01(m,2H),3.89(dd,J=5.2,10.4Hz,1H),3.83-3.74(m,1H),3.69(d,J=8.4Hz,1H),3.53(d,J=8.4Hz,1H),1.78-1.66(m,3H),1.63-1.53(m,1H),1.39(s,9H),1.02(d,J=6.0Hz,3H)。
步驟6. (3S,4S)-8-[8-(2,3-二氯苯基)-7-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺的合成
向N-[(3S,4S)-8-(8-溴-7-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]胺基甲酸叔丁酯(80mg，0.17mmol)和(2,3-二氯苯基)硼酸(48mg，0.25mmol)於DME(0.8ml)和H2O(0.13ml)中的溶液中添加Na2CO3(35mg，0.33mmol)，然後將Pd(PPh3)4(19mg，0.016mmol)添加至反應混合物中。將混合物在100℃下攪拌1h，然後用EtOAc(5ml)稀釋，並且將溶劑在減壓下去除。將粗殘餘物藉由矽膠層析純化，並且將產物溶於MeOH(1.5ml)中，並且添加HCl(1.5ml，4M於二噁烷中)。將混合物在25℃下攪拌1h，然後在減壓下濃縮以給出(3S,4S)-8-[8-(2,3-二氯苯基)-7-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(8.5mg，0.017mmol，10%產率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 10.66(s,1H),9.71(d,J=8.30Hz,1H),9.49-9.43(m,1H),9.37(d,J=7.90Hz,1H),6.96(s,2H),6.32(d,J=4.40Hz,1H),6.02(d,J=9.20Hz,1H),5.91(d,J=9.60Hz,1H),5.58-5.49(m,4H),4.98-4.84(m,1H),4.26(s,3H),4.01(d,J=16.20Hz,3H),3.80(d,J=12.30Hz,1H),3.32(d,J=6.60Hz,3H)。LCMS(ESI)：m/z[M+H]，針對C21H25Cl2N6O的計算值：447.1；實測值447.3。
實例7. 4-{[5-(4-胺基-4-甲基呱啶-1-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基]硫烷基}-3-氯吡啶-2-胺(化合物7)的合成
步驟1. N-(1-{8-溴-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-基}-4-甲基呱啶-4-基)胺基甲酸叔丁酯的合成
向8-溴-5-(甲基硫烷基)-[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶(250mg，1.01mmol)於二甲基乙醯胺(5.05mL)中的溶液中添加N-(4-甲基呱啶-4-基)胺基甲酸叔丁酯(432mg，2.02mmol)，隨後添加N,N-二異丙基乙胺(878μL，5.05mmol)。將此溶液加熱至40℃，持續17h，並且將反應在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由柱層析純化，以提供呈固體的N-(1-{8-溴-[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-5-基}-4-甲基呱啶-4-基)胺基甲酸叔丁酯(310mg，74%產率)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.76(s,1H),7.82(s,1H),4.43(s,1H),3.76-3.56(m,2H),3.44(ddd,J=13.5,10.7,2.9Hz,2H),2.25(d,J=14.2Hz,2H),1.79(ddd,J=14.3,10.7,3.9Hz,2H),1.44(s,12H)。LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]+，針對C16H24BrN6O2的計算值：411.1；實測值411.2。
步驟2. N-(1-{8-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-基}-4-甲基呱啶-4-基)胺基甲酸叔丁酯的合成
向5mL微波小瓶中添加N-(1-{8-溴-[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-5-基}-4-甲基呱啶-4-基)胺基甲酸叔丁酯(75mg，182μmol)、3-氯-4-(鉀硫烷基)吡啶-2-胺(54.2mg，273μmol)、XantPhos(21.0mg，36.4μmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(16.6mg，18.2μmol)和特氟隆塗覆的磁力攪拌棒。然後將小瓶蓋好，並且然後將頂部空間用氮氣吹掃3min。然後向固體的混合物中添加已經用氮氣噴霧45分鐘 的二噁烷(1.81mL)，隨後添加N,N-二異丙基乙胺(63.3μL，364μmol)。然後將非均相溶液置於70℃微波中持續90min。將所得混合物藉由矽藻土墊過濾，用20% MeOH/CH2Cl2洗滌，以溶離出產物。然後將濾液在減壓下濃縮，並且將殘餘物藉由柱層析純化，以提供N-(1-{8-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]-[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-5-基}-4-甲基呱啶-4-基)胺基甲酸叔丁酯(40mg，44%產率)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.80(s,1H),7.94(s,1H),7.62(d,J=5.6Hz,1H),6.01(d,J=5.6Hz,1H),5.18(s,2H),4.46(s,1H),3.86(dt,J=13.7,4.3Hz,2H),3.60(ddd,J=13.6,10.7,2.9Hz,2H),2.44-2.24(m,2H),1.82(ddd,J=14.2,10.6,3.9Hz,2H),1.46(s,12H)。LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]+，針對C21H28ClN8O2S的計算值：491.2；實測值491.1。
步驟3. 4-{[5-(4-胺基-4-甲基呱啶-1-基)-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-8-基]硫烷基}-3-氯吡啶-2-胺的合成
在室溫下，向N-(1-{8-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]-[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-5-基}-4-甲基呱啶-4-基)胺基甲酸叔丁酯(40mg，81.4μmol)於DCM(2mL)中的溶液中添加三氟乙酸(1mL，12.9mmol)。在室溫下攪拌30分鐘之後，將反應在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC(1%-10% CH3CN/具有0.1%甲酸的H2O)直接純化，以提供呈甲酸鹽的4-{[5-(4-胺基-4-甲基呱啶-1-基)-[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-8-基]硫烷基}-3-氯吡啶-2-胺(9.5mg，30%產率)。1H NMR(500MHz，甲醇-d 4)δ 9.32(s,1H),8.52(s,1H),8.05(s,1H),7.53(d,J=5.6Hz,1H),6.03(d,J=5.6Hz,1H),4.09(dt,J=14.9,5.0Hz,2H),3.68(ddd,J=13.7,9.7,3.6Hz,2H),2.01(dtd,J=19.2,14.6,14.1,7.0Hz,4H),1.52(s,3H)。LC-MS(ESI)：m/z[M+H]+，針對C16H20ClN8S的計算值：391.1；實測值391.2。
實例8. (3S,4S)-8-[8-(2,3-二氯苯基)-7-甲基咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺的合成。
以類似於實例15的方式合成(3S,4S)-8-[8-(2,3-二氯苯基)-7-甲基咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺，除了用2,3-二氯苯基硼酸替代1H-吲唑-6-基硼酸。1H NMR(500MHz，甲醇-d 4)δ 7.75(d,J=1.7Hz,1H),7.68(dd,J=8.1,1.6Hz,1H),7.54(d,J=1.7Hz,1H),7.45(t,J=7.9Hz,1H),7.32(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),4.33(dtd,J=7.0,6.0,3.9Hz,1H),4.02(d,J=9.2Hz,1H),3.99-3.87(m,3H),3.53(d,J=4.1Hz,1H),3.30-3.18(m,2H),2.21(s,3H),2.10(tdd,J=13.2,6.9,3.5Hz,2H),1.99(d,J=13.7Hz,1H),1.83(dt,J=13.1,2.3Hz,1H),1.35(d,J=6.5Hz,3H)。LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]+，針對C22H26Cl2N5O的計算值：446.1；實測值446.3。
實例9. (3S,4S)-8-[8-(2-氯-3-甲氧基苯基)-7-甲基咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺的合成。
以類似於實例15的方式合成(3S,4S)-8-[8-(2-氯-3-甲氧基苯基)-7-甲基咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺，除了用2-氯-3-甲氧基苯 基硼酸替代1H-吲唑-6-基硼酸。1H NMR(500MHz，甲醇-d 4)δ 8.57(s,1H),7.70(d,J=1.6Hz,1H),7.45(d,J=1.5Hz,1H),7.41(dd,J=8.3,7.6Hz,1H),7.20(dd,J=8.4,1.4Hz,1H),6.94(dd,J=7.6,1.4Hz,1H),4.35-4.20(m,1H),3.97(s,3H),3.95(d,J=9.1Hz,1H),3.82(d,J=8.8Hz,1H),3.81-3.74(m,2H),3.32-3.17(m,2H),2.19(s,3H),2.07(tdd,J=14.2,9.4,5.1Hz,2H),1.90(d,J=13.5Hz,1H),1.83(d,J=13.6Hz,1H),1.29(d,J=6.5Hz,3H)。LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]+，針對C23H29ClN5O2的計算值442.2；實測值442.4。
實例10. 1-[4-({5-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]咪唑並[1,2-c]嘧啶-8-基}硫烷基)-3-氯吡啶-2-基]氮雜環丁烷-3-醇。
以類似於實例1的方式合成1-[4-({5-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]咪唑並[1,2-c]嘧啶-8-基}硫烷基)-3-氯吡啶-2-基]氮雜環丁烷-3-醇，除了用1-(3-氯-4-硫烷基吡啶-2-基)氮雜環丁烷-3-醇替代3-氯-4-(鉀硫烷基)吡啶-2-胺。1H NMR(500MHz，甲醇-d 4)δ 8.56(s,1H),8.06(s,1H),7.85(d,J=1.6Hz,1H),7.63(d,J=5.5Hz,1H),7.58(d,J=1.6Hz,1H),5.97(d,J=5.5Hz,1H),4.63(tt,J=6.6,4.7Hz,1H),4.52-4.46(m,2H),4.34-4.26(m,1H),4.02(ddd,J=9.1,4.8,1.2Hz,2H),3.98-3.88(m,3H),3.82(d,J=8.8Hz,1H),3.44(ddd,J=13.4,10.3,3.1Hz,1H),3.40-3.34(m,1H),3.20(d,J=4.7Hz,1H),2.05(dddd,J=21.3,14.0,10.1,3.8Hz,2H),1.89(d,J=13.9Hz,1H),1.82(d,J=13.6Hz,1H),1.29(d,J=6.5Hz,3H)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C23H29ClN7O2S的計算值502.2；實測值502.3。
實例11. (3S,4S)-8-{8-[(2,3-二氯苯基)硫烷基]咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺的合成。
以類似於實例1的方式合成(3S,4S)-8-{8-[(2,3-二氯苯基)硫烷基]咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺，除了用2,3-二氯苯-1-硫醇替代3-氯-4-(鉀硫烷基)吡啶-2-胺。1H NMR(500MHz，甲醇-d 4)δ 8.55(s,1H),8.03(s,1H),7.84(d,J=1.6Hz,1H),7.58(d,J=1.6Hz,1H),7.32(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.05(t,J=8.1Hz,1H),6.69(dd,J=8.1,1.4Hz,1H),4.31(qd,J=6.5,4.5Hz,1H),4.01-3.87(m,3H),3.84(d,J=8.9Hz,1H),3.40(ddd,J=13.5,10.5,3.0Hz,1H),3.29(dd,J=8.7,3.7Hz,1H),2.13-1.99(m,2H),1.92(d,J=13.5Hz,1H),1.82(dd,J=12.0,3.2Hz,1H),1.30(d,J=6.5Hz,3H)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C21H25Cl2N5OS的計算值：464.1；實測值464.0。
實例12. (3S,4S)-8-(8-{[3-氯-2-(3-甲磺醯基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-4-基]硫烷基}咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺的合成。
以類似於實例1的方式合成(3S,4S)-8-(8-{[3-氯-2-(3-甲磺醯基氮雜環丁烷-1-基)吡啶-4-基]硫烷基}咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4- 胺，除了用3-氯-2-(3-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-1-基)吡啶-4-硫醇替代3-氯-4-(鉀硫烷基)吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.06(s,1 H)7.83(s,1 H)7.67(d,J=5.26Hz,1 H)7.57(s,1 H)6.02(d,J=5.26Hz,1 H)4.59-4.45(m,4 H)4.35-4.26(m,2 H)4.03-3.90(m,3 H)3.86(d,J=9.21Hz,1 H)3.48(s,3 H)3.01(s,3 H)2.13-1.75(m,4 H)1.30(d,J=6.58Hz,3 H)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C24H31ClN7O3S2的計算值：564.2；實測值564.1
實例13. 1-[4-({5-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]咪唑並[1,2-c]嘧啶-8-基}硫烷基)-3-氯吡啶-2-基]氮雜環丁烷-3-甲腈的合成。
以類似於實例1的方式合成1-[4-({5-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]咪唑並[1,2-c]嘧啶-8-基}硫烷基)-3-氯吡啶-2-基]氮雜環丁烷-3-甲腈，除了用1-(3-氯-4-巰基-2-吡啶基)-3-氮雜環丁烷甲腈替代3-氯-4-(鉀硫烷基)吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.06(s,1 H)7.83(d,J=1.75Hz,1 H)7.67(d,J=5.70Hz,1 H)7.57(d,J=1.32Hz,1 H)6.04(d,J=5.70Hz,1 H)4.55-4.48(m,2 H)4.39-4.29(m,3 H)4.03-3.92(m,3 H)3.86(d,J=9.21Hz,1 H)3.78-3.64(m,1 H)3.51-3.35(m,3 H)2.15-1.73(m,4 H)1.30(d,J=6.14Hz,3 H)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C24H28ClN8OS的計算值：511.2；實測值511.1。
實例14. 3-({5-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]咪唑並[1,2-c]嘧啶-8-基}硫烷基)-2-氯-N,N-二甲基苯甲醯胺的合成。
以類似於實例1的方式合成3-({5-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]咪唑並[1,2-c]嘧啶-8-基}硫烷基)-2-氯-N,N-二甲基苯甲醯胺，除了用3-二甲基醯胺-2-氯-1-硫醇替代3-氯-4-(鉀硫烷基)吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.34(br s,4 H)8.00(s,1 H)7.84(d,J=1.34Hz,1 H)7.56(d,J=1.47Hz,1 H)7.14-7.19(m,1 H)7.08-7.12(m,1 H)6.76(dd,J=8.01,1.65Hz,1 H)4.05-4.14(m,1 H)3.70(br d,J=8.31Hz,4 H)3.53(br d,J=8.31Hz,1 H)2.97(d,J=5.01Hz,1 H)2.80(s,3 H)2.61-2.65(m,1 H)1.95(br s,1 H)1.83(br s,1 H)1.68(br d,J=19.32Hz,2 H)1.10(d,J=6.36Hz,3 H)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C24H30ClN6O2S的計算值：501.2；實測值501.1。
實例15. (3S,4S)-3-甲基-8-(8-{1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基硫烷基}咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺的合成。
以類似於實例1的方式合成(3S,4S)-3-甲基-8-(8-{1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基硫烷基}咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺，除了用4-硫烷基-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶替代3-氯-4-(鉀硫烷基)吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，甲醇 -d 4)δ 8.06(s,1H),7.88(d,J=5.5Hz,1H),7.84-7.82(m,1H),7.56(s,1H),7.39(d,J=3.3Hz,1H),6.57(d,J=3.5Hz,1H),6.49(d,J=5.3Hz,1H),4.30-4.24(m,1H),3.94-3.82(m,3H),3.77(d,J=9.0Hz,1H),3.41(br t,J=10.7Hz,2H),3.12(br d,J=5.1Hz,1H),2.09-1.97(m,2H),1.90-1.75(m,2H),1.27-1.22(m,3H)。LCMS(ESI)：m/z：[M-H]，針對C22H26N7OS的計算值：436.2；實測值436.1。
實例16. (3S,4S)-8-{8-[(2-胺基吡啶-4-基)硫烷基]咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺的合成。
以類似於實例1的方式合成(3S,4S)-8-{8-[(2-胺基吡啶-4-基)硫烷基]咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺，除了用4-(鉀硫烷基)吡啶-2-胺替代3-氯-4-(鉀硫烷基)吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.40(br s,1H),8.06(s,1H),7.82(s,1H),7.64(d,J=5.7Hz,1H),7.61(s,1H),6.36(br d,J=4.4Hz,1H),6.23(s,1H),4.37-4.26(m,1H),4.04-3.86(m,4H),3.50-3.43(m,1H),3.28-3.09(m,2H),2.11-1.91(m,3H),1.81(br d,J=14.8Hz,1H),1.33(d,J=6.4Hz,3H)。LCMS(ESI)：m/z：[M-H]，針對C20H26N7OS的計算值：412.2；實測值412.1。
實例17. (3S,4S)-8-(8-{1H-咪唑並[4,5-b]吡啶-7-基硫烷基}咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺的合成。
以類似於實例1的方式合成(3S,4S)-8-(8-{1H-咪唑並[4,5-b]吡啶-7-基硫烷基}咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺，除了用7-硫烷基-1H-咪唑並[4,5-b]吡啶替代(3S,4S)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.48(br s,1H),8.38(s,1H),8.13(s,1H),8.02(d,J=5.3Hz,1H),7.84(d,J=1.3Hz,1H),7.57(d,J=1.5Hz,1H),6.59(br d,J=4.4Hz,1H),4.36-4.26(m,1H),4.06-3.86(m,4H),3.48-3.35(m,2H),3.27(br s,1H),2.15-2.02(m,2H),1.99-1.92(m,1H),1.82(br d,J=13.6Hz,1H),1.32(d,J=6.5Hz,3H)。LCMS(ESI)：m/z：[M-H]，針對C21H25N8OS的計算值：437.2；實測值437.1。
實例18. (3S,4S)-8-{8-[(2-胺基-6-甲基吡啶-4-基)硫烷基]咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺的合成。
以類似於實例1的方式合成(3S,4S)-8-{8-[(2-胺基-6-甲基吡啶-4-基)硫烷基]咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺，除了用2-胺基-6-甲基-吡啶-4-硫醇替代3-氯-4-(鉀硫烷基)吡啶-2-胺。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.48(br d,J=1.7Hz,1H),8.06(s,1H),7.83(d,J=1.3Hz,1H),7.61(d,J=1.3Hz,1H),6.34(s,1H),6.08(s,1H),4.32(br dd,J=4.4,6.2Hz,1H),4.04-3.85(m,4H),3.49-3.41(m,1H),3.36(br s,2H),2.25(s,3H),2.12-1.90(m,3H),1.82(br d,J=13.1Hz,1H),1.33(d,J=6.4Hz,3H)。LCMS(ESI)：m/z：[M-H]，針對C21H28N7OS的計算值：426.2；實測值426.2。
實例19.2-{8-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基}-2-氮雜螺[3.3]庚-6-胺的合成。
步驟1. N-[2-(8-溴咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]胺基甲酸叔丁酯的合成
向8-溴-5-氯-咪唑並[1,2-c]嘧啶(150mg，645umol，1當量)於AcCN(3mL)中的溶液中添加DIEA(416mg，3.23mmol，561μL)和N-(2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)胺基甲酸叔丁酯(205mg，967μmol)。將混合物在50℃下攪拌1h。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮，並且將剩餘殘餘物藉由柱層析純化，以提供呈黃色固體的N-[2-(8-溴咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]胺基甲酸叔丁酯(210mg，514μmol，79%產率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.81(d,J=1.54Hz,1 H)7.77(s,1 H)7.53(d,J=1.54Hz,1 H)4.51(s,2 H)4.37(s,2 H)4.01-3.87(m,1 H)2.64-2.59(m,3 H)2.27-2.14(m,2 H)1.43(s,9 H)。
步驟2. N-[2-[8-[(2-胺基-3-氯-4-吡啶基)硫烷基]咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]胺基甲酸叔丁酯的合成
向N-[2-(8-溴咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]胺基甲酸叔丁酯(210mg，514μmol)於二噁烷(3mL)中的溶液中添加2-胺基-3-氯-吡啶-4-硫醇(165mg，1.03mmol)、DIEA(199mg，1.54mmol，268μL)、Xantphos (178mg，308μmol)和Pd2(dba)3(141mg，154μmol)。將反應混合物在120℃下攪拌1h。將反應混合物過濾並在減壓下濃縮，並且將所得殘餘物藉由矽膠層析純化，以提供呈黃色固體的N-[2-[8-[(2-胺基-3-氯-4-吡啶基)硫烷基]咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]胺基甲酸叔丁酯(112mg，229μmol，44%產率)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C22H27ClN7O2S的計算值：488.2；實測值488.1。
步驟3. 2-{8-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基}-2-氮雜螺[3.3]庚-6-胺。
將N-[2-[8-[(2-胺基-3-氯-4-吡啶基)硫烷基]咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-2-氮雜螺[3.3]庚-6-基]胺基甲酸叔丁酯(111mg，227μmol)於HCl/MeOH(10mL)中的混合物在25℃下攪拌1h。將反應混合物在減壓下濃縮，並且將剩餘殘餘物藉由製備型HPLC純化以提供呈白色固體的2-{8-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基}-2-氮雜螺[3.3]庚-6-胺(35mg，79μmol，34%產率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.48(s,1 H)7.93(s,1 H)7.84(d,J=1.71Hz,1 H)7.54-7.45(m,2 H)5.89(d,J=5.50Hz,1 H)4.69(s,2 H)4.59(s,2 H)3.85-3.77(m,1 H)2.91-2.72(m,2 H)2.59-2.42(m,2 H)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對化學式C17H19ClN7S的計算值：388.1；實測值388.1。
實例20. 3-氯-4-[(5-{2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基}咪唑並[1,2-c]嘧啶-8-基)硫烷基]吡啶-2-胺的合成。
以類似於實例19的方式合成3-氯-4-[(5-{2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基}咪唑並[1,2-c]嘧啶-8-基)硫烷基]吡啶-2-胺，除了用2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯替代N-(2-氮雜螺[3.3]己-6-基)胺基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.54(s,1 H)8.04(s,1 H)7.82(d,J=1.54Hz,1 H)7.57(s,1 H)7.48(d,J=5.51Hz,1 H)5.86(d,J=5.51Hz,1 H)3.96(s,4 H)3.62-3.54(m,4 H)2.18-2.10(m,4 H)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C18H21ClN7S的計算值：402.1；實測值402.1。
實例21. 4-({5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]咪唑並[1,2-c]嘧啶-8-基}硫烷基)-3-氯吡啶-2-胺的合成
以類似於實例19的方式合成4-({5-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]咪唑並[1,2-c]嘧啶-8-基}硫烷基)-3-氯吡啶-2-胺，除了用N-[(3S)-吡咯啶-3-基]胺基甲酸叔丁酯替代N-(2-氮雜螺[3.3]己-6-基)胺基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.16(d,J=1.7Hz,1H),7.92(s,1 H)7.49(d,J=5.6Hz,1H),7.47(d,J=1.7Hz,1H),5.89(d,J=5.5Hz,1H),4.18-4.24(m,3H),3.90-3.96(m,2H),2.40-2.47(m,2 H),2.13-2.18(m,2 H)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C15H17SN7Cl的計算值：362.1；實測值362.0。
實例22. 4-({5-[3-(2-胺基乙基)氮雜環丁烷-1-基]咪唑並[1,2-c]嘧啶-8-基}硫烷基)-3-氯吡啶-2-胺的合成。
以類似於實例19的方式合成4-({5-[3-(2-胺基乙基)氮雜環丁烷-1-基]咪唑並[1,2-c]嘧啶-8-基}硫烷基)-3-氯吡啶-2-胺，除了用2-(氮雜環丁烷-3-基)乙胺替代N-(2-氮雜螺[3.3]己-6-基)胺基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.45(br s,1H),7.94(s,1H),7.86(d,J=1.7Hz,1H),7.51(d,J=5.6Hz,1H),7.48(d,J=1.6Hz,1H),5.90(d,J=5.6Hz,1H),4.76(t,J=8.6Hz,2H),4.30(dd,J=5.6,8.8Hz,2H),3.08-2.87(m,3H),2.13(q,J=7.7Hz,2H)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C16H19ClN7S的計算值：376.1；實測值376.1
實例23. N1-{8-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基}乙烷-1,2-二胺的合成。
以類似於實例19的方式合成N1-{8-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基}乙烷-1,2-二胺，除了用N-Boc-乙二胺替代N-(2-氮雜螺[3.3]己-6-基)胺基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 8.47(s,2H),8.02(s,1H),7.93(d,J=1.6Hz,1H),7.55(d,J=1.6Hz,1H),7.51(d,J=5.6Hz,1H),5.90(d,J=5.6Hz,1H),3.99(t,J=5.7Hz,2H)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C13H15ClN7S的計算值：336.1；實測值336.3。
實例24. 4-({5-[(3R)-3-(胺基甲基)吡咯啶-1-基]咪唑並[1,2-c]嘧啶-8-基}硫烷基)-3-氯吡啶-2-胺的合成。
以類似於實例19的方式合成4-({5-[(3R)-3-(胺基甲基)吡咯啶-1-基]咪唑並[1,2-c]嘧啶-8-基}硫烷基)-3-氯吡啶-2-胺，除了用N-[(3S)-吡咯啶-3-基甲基](叔丁氧基)甲亞氨酸替代N-(2-氮雜螺[3.3]己-6-基)胺基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz,甲醇-d 4)δ 8.19(d,J=1.9Hz,1H),8.11(d,J=1.4Hz,1H),7.95(d,J=2.8Hz,1H),7.51(d,J=5.6Hz,1H),7.48(d,J=1.6Hz,1H),5.95(dd,J=9.4,5.6Hz,1H),4.25-4.15(m,2H),4.11(td,J=10.2,9.4,7.1Hz,1H),3.80(dd,J=10.8,8.1Hz,1H),3.23-3.09(m,2H),2.76-2.66(m,1H),2.38(dq,J=9.0,5.0,3.8Hz,1H),2.01-1.80(m,1H)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C16H19ClN7S的計算值：376.9；實測值376.4。
實例25. (1R,5S,6R)-3-{8-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-胺的合成。
以類似於實例19的方式合成(1R,5S,6R)-3-{8-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-胺，除了用N-[(1R,5S,6S)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-6-基](叔丁氧基)甲亞氨酸替代N-(2-氮雜螺[3.3]己-6-基)胺基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz，甲醇-d 4)δ 8.25(d,J=1.9Hz,1H),8.03(s,1H),7.57-7.47(m,2H),6.18(d,J=6.6Hz,1H),4.51(d,J=11.1Hz,2H),4.16(dt,J=11.4,2.0Hz,2H),2.60(t,J=2.4Hz,1H),2.29(dt,J=3.9,1.8Hz,2H)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C16H17ClN7S的計算值：374.9；實測值374.4。
實例26. 4-{[5-(3-胺基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)咪唑並[1,2-c]嘧啶-8-基]硫烷基}-3-氯吡啶-2-胺的合成。
以類似於實例19的方式合成4-{[5-(3-胺基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)咪唑並[1,2-c]嘧啶-8-基]硫烷基}-3-氯吡啶-2-胺，除了用N-(3-甲基氮雜環丁烷-3-基)(叔丁氧基)甲亞氨酸鹽酸鹽替代N-(2-氮雜螺[3.3]己-6-基)胺基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 8.09(s,1H),7.91(d,J=1.7Hz,1H),7.59(d,J=1.7Hz,1H),7.53(d,J=6.7Hz,1H),6.21(d,J=6.7Hz,1H),4.74(d,J=10.0Hz,2H),4.67(d,J=10.0Hz,2H),1.79(s,3H)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C15H17ClN7S的計算值：362.9；實測值362.2。
實例27. 3-氯-4-{[5-(呱嗪-1-基)咪唑並[1,2-c]嘧啶-8-基]硫烷基}吡啶-2-胺的合成。
以類似於實例19的方式合成3-氯-4-{[5-(呱嗪-1-基)咪唑並[1,2-c]嘧啶-8-基]硫烷基}吡啶-2-胺，除了用呱嗪-1-甲酸叔丁酯替代N-(2-氮雜螺[3.3]己-6-基)胺基甲酸叔丁酯。1H NMR(500MHz，甲醇-d 4)δ 8.19(s,1H),8.01(d,J=1.7Hz,1H),7.66(d,J=1.6Hz,1H),7.52(d,J=6.4Hz,1H),6.15(d,J=6.4Hz,1H),3.92(t,J=5.1Hz,4H),3.54(t,J=5.1Hz,5H)。LCMS(ESI)m/z：[M+H]：針對C15H17ClN7S的計算值：362.9；實測值362.3。
實例28. 4-({5-[(3R)-3-胺基吡咯啶-1-基]咪唑並[1,2-c]嘧啶-8-基}硫烷基)-3-氯吡啶-2-胺的合成。
以類似於實例19的方式合成4-({5-[(3R)-3-胺基吡咯啶-1-基]咪唑並[1,2-c]嘧啶-8-基}硫烷基)-3-氯吡啶-2-胺，除了用N-[(3R)-吡咯啶-3-基]胺基甲酸叔丁酯替代N-(2-氮雜螺[3.3]己-6-基)胺基甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ 8.52-8.38(m,2H),8.17(d,J=1.5Hz,1H),7.94(s,1H),7.52-7.47(m,2H),5.89(d,J=5.5Hz,1H),4.31-4.17(m,3H),4.08-3.95(m,2H),2.51(br dd,J=5.7,13.7Hz,1H),2.23(br d,J=4.4Hz,1H)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C15H17ClN7S的計算值：362.1；實測值362.2。
實例29. (3S,4S)-8-{8-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]-7-甲基咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺的合成。
以類似於實例1的方式合成(3S,4S)-8-{8-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]-7-甲基咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺，除了用(3S,4S)-8-{8-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]-7-甲基咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基替代(3S,4S)-8-{8-溴咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基}-3- 甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺。1H NMR(500MHz，甲醇-d 4)δ 8.44(s,3H),7.76(d,J=1.6Hz,1H),7.52(t,J=1.2Hz,1H),5.80(d,J=5.5Hz,1H),4.38-4.31(m,1H),4.02(t,J=11.5Hz,3H),3.92(d,J=9.2Hz,1H),3.50(d,J=4.2Hz,1H),3.31-3.25(m,1H),2.58(s,3H),2.16-2.05(m,2H),1.99(d,J=13.8Hz,1H),1.84(d,J=13.2Hz,1H),1.36(d,J=6.5Hz,3H)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C21H27ClN7OS的計算值：460.2；實測值460.3。
實例30. (3S,4S)-8-[8-(2H-吲唑-6-基)-7-甲基咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺的合成。
步驟1. 2-氯-6-甲基-嘧啶-4-胺的合成。
將2,4-二氯-6-甲基-嘧啶(40g，245mmol)於NH3.H2O(500mL)中的混合物在25℃下攪拌44h。將粗產物過濾，並且將所得溶液在減壓下濃縮。將剩餘殘餘物藉由矽膠層析純化，以提供呈白色固體的2-氯-6-甲基-嘧啶-4-胺(10.4g，72.4mmol，30%產率)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C5H7ClN3的計算值：144.0；實測值144.3。
步驟2. 5-溴-2-氯-6-甲基-嘧啶-4-胺的合成。
在15℃下向2-氯-6-甲基-嘧啶-4-胺(13g，91mmol)於DMF(130mL)中的溶液中添加NBS(24.2g，136mmol)，並且將混合物在15℃下攪拌2h。 將混合物藉由添加飽和Na2SO3溶液(130mL)和冰水(130mL)進行淬滅。將所得混合物攪拌5min，並且將混合物過濾以提供呈白色固體的5-溴-2-氯-6-甲基-嘧啶-4-胺(16g，72mmol，79%產率)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C5H6BrClN3的計算值：223.9；實測值223.8。
步驟3. 8-溴-5-氯-7-甲基-咪唑並[1,2-c]嘧啶的合成
將5-溴-2-氯-6-甲基-嘧啶-4-胺(8g，36mmol)於2-氯乙醛(160mL)中的混合物在100℃下攪拌0.5h。將所得殘餘物藉由柱層析純化，以提供呈白色固體的8-溴-5-氯-7-甲基-咪唑並[1,2-c]嘧啶(3.5g，14.2mmol，40%產率)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C7H6BrClN3的計算值：247.9；實測值248.1。
步驟4. (3S,4S)-8-(8-溴-7-甲基-咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺的合成
將8-溴-5-氯-7-甲基-咪唑並[1,2-c]嘧啶(300mg，1.2mmol)、(3S,4S)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(249mg，1.5mmol)和DIPEA(1.6g，12.2mmol，2.1mL)於i-PrOH(3mL)中的溶液在70℃下攪拌3h。將混合物冷卻至25℃，並且然後在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由柱層析純化，以提供呈白色固體的(3S,4S)-8-(8-溴-7-甲基-咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(400mg，1mmol，86%產率)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C16H23BrN5O的計算值：380.1；實測值380.2。
步驟5. (3S,4S)-8-[8-(2H-吲唑-6-基)-7-甲基咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺的合成。
在N2下在25℃下，向1H-吲唑-6-基硼酸(64mg，394μmol)和(3S,4S)-8-(8-溴-7-甲基-咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(100mg，263μmol)於DME(1mL)和H2O(0.2mL)中的溶液中添加Na2CO3(56mg，526μmol)和Pd(PPh3)4(30mg，26μmol)。將混合物在100℃下攪拌3h。將混合物冷卻至25℃，並且將混合物過濾。將所得溶液在減壓下濃縮，並且將所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，以提供呈白色固體的(3S,4S)-8-[8-(2H-吲唑-6-基)-7-甲基咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(8.5mg，20.2μmol，8%產率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.43(s,1H),8.12(s,1H),7.89(d,J=8.70Hz,1H),7.70(s,1H),7.58(s,1H),7.48(s,1H),7.17(d,J=7.60Hz,1H),4.33(s,1H),4.00(d,J=9.30Hz,1H),3.92-3.82(m,3H),3.48(s,1H),3.23-3.17(m,2H),2.33(s,3H),2.13-2.07(m,2H),1.99-1.96(m,1H),1.82(d,J=12.80Hz,1H),1.34(d,J=6.00Hz,3H)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C23H28N7O的計算值：418.2；實測值418.4。
實例31. 3-{5-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-7-甲基咪唑並[1,2-c]嘧啶-8-基}-2-氯-6-甲氧基苯甲腈的合成。
以類似於實例15的方式合成3-{5-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-7-甲基咪唑並[1,2-c]嘧啶-8-基}-2-氯-6-甲氧基苯甲腈，除了用2-氯-3-氰基-4-甲氧基苯基硼酸替代1H-吲唑-6-基硼酸。1H NMR(500MHz，甲醇-d 4)δ 8.50(s,1H),7.70(d,J=1.6Hz,1H),7.58(d,J=8.8Hz,1H),7.47(d,J=1.6Hz,1H), 7.29(d,J=8.8Hz,1H),4.34-4.28(m,1H),4.06(s,3H),3.98(d,J=9.0Hz,1H),3.92-3.81(m,3H),3.39(d,J=4.3Hz,1H),3.28-3.16(m,2H),2.20(s,3H),2.13-2.02(m,2H),1.94(d,J=13.9Hz,1H),1.81(d,J=13.3Hz,1H),1.31(d,J=6.5Hz,3H)。LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C24H28ClN6O2的計算值：467.2；實測值467.4。
實例32. (3S,4S)-8-[8-(1H-1,3-苯並二唑-4-基)-7-甲基咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺的合成
以類似於實例15的方式合成(3S,4S)-8-[8-(1H-1,3-苯並二唑-4-基)-7-甲基咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺，除了用1H-苯並咪唑並1-4-基硼酸替代1H-吲唑-6-基硼酸。1H NMR(500MHz，甲醇-d 4)δ 8.48(s,1H),8.08(s,1H),7.73-7.61(m,2H),7.47-7.33(m,2H),7.23(dd,J=7.4,1.1Hz,1H),4.38-4.20(m,1H),3.95(d,J=9.0Hz,1H),3.81(dd,J=23.1,11.6Hz,3H),3.33(s,1H),3.26-3.12(m,2H),2.19(s,3H),2.05(s,2H),1.91(d,J=13.7Hz,1H),1.79(d,J=13.1Hz,1H),1.28(d,J=6.5Hz,3H)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C23H28N7O的計算值：418.2；實測值418.6。
實例33. (3S,4S)-8-[8-(1H-1,3-苯並二唑-6-基)-7-甲基咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺的合成。
以類似於實例5的方式合成(3S,4S)-8-[8-(1H-1,3-苯並二唑-6-基)-7-甲基咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺，除了用1H-苯並咪唑-5-硼酸替代1H-吲唑-6-基硼酸。1H NMR(500MHz，甲醇-d 4)δ 8.25(s,2H),8.21(s,1H),7.67(dd,J=8.3,0.8Hz,1H),7.63(d,J=1.6Hz,1H),7.59(t,J=1.1Hz,1H),7.41(d,J=1.5Hz,1H),7.24(dd,J=8.3,1.6Hz,1H),4.36-4.20(m,1H),3.94(d,J=9.1Hz,1H),3.89-3.73(m,3H),3.45(d,J=4.1Hz,1H),3.12(dt,J=26.5,12.0Hz,2H),2.26(s,3H),2.12-1.87(m,3H),1.76(d,J=12.6Hz,1H),1.28(d,J=6.5Hz,3H)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C23H28N7O的計算值：418.2；實測值418.5。
實例34. (3S,4S)-3-甲基-8-[7-甲基-8-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺的合成。
以類似於實例15的方式合成(3S,4S)-3-甲基-8-[7-甲基-8-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺，除了用1-甲基-1H-吲唑-5-硼酸替代1H-吲唑-6-基硼酸。1H NMR(500MHz，甲醇-d 4)δ 8.43(s,1H),8.03(d,J=1.0Hz,1H),7.76(dd,J=1.6,0.9Hz,1H),7.66(d,J=1.6Hz,1H),7.64(dt,J=8.7,0.9Hz,1H),7.45(d,J=1.5Hz,1H),7.42(dd,J=8.7,1.6Hz,1H),4.36-4.25(m,1H),4.10(s,3H),3.97(d,J=9.1Hz,1H),3.87(d,J=9.1Hz,1H),3.81(dd,J=17.9,13.3 Hz,3H),3.44(d,J=4.1Hz,1H),3.25-3.09(m,1H),2.29(s,3H),2.06(t,J=12.1Hz,2H),1.94(d,J=13.7Hz,1H),1.79(d,J=13.3Hz,1H),1.30(d,J=6.5Hz,3H)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C24H30N7O的計算值：432.2；實測值432.5。
實例35. (3S,4S)-8-[8-(1H-吲哚-7-基)-7-甲基咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺的合成。
以類似於實例15的方式合成(3S,4S)-8-[8-(1H-吲哚-7-基)-7-甲基咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺，除了用吲哚-7-硼酸替代1H-吲唑-6-基硼酸。1H NMR(500MHz，甲醇-d 4)δ 8.38(s,1H),7.67(d,J=1.6Hz,1H),7.61(dd,J=7.9,1.1Hz,1H),7.39(d,J=1.5Hz,1H),7.16-7.09(m,2H),7.04(dd,J=7.2,1.1Hz,1H),6.48(d,J=3.1Hz,1H),4.35-4.26(m,1H),3.98(d,J=9.1Hz,1H),3.88(d,J=9.1Hz,1H),3.86-3.78(m,3H),3.46(d,J=4.1Hz,1H),3.20(t,J=12.4Hz,1H),2.18(s,3H),2.06(d,J=8.1Hz,2H),1.97(d,J=13.6Hz,1H),1.81(d,J=12.8Hz,1H),1.31(d,J=6.5Hz,3H)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C24H29N6O的計算值：417.23；實測值417.5。
實例36. (3S,4S)-8-[8-(2H-吲唑-7-基)-7-甲基咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺。
以類似於實例15的方式合成(3S,4S)-8-[8-(2H-吲唑-7-基)-7-甲基咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺，除了用1H-吲唑-7-基硼酸替代1H-吲唑-6-基硼酸。1H NMR(500MHz，甲醇-d 4)δ 8.45(s,2H),8.09(s,1H),7.85(dd,J=8.1,1.0Hz,1H),7.69(d,J=1.6Hz,1H),7.40(d,J=1.6Hz,1H),7.35(dd,J=7.0,1.0Hz,1H),7.27(dd,J=8.1,7.0Hz,1H),4.30(dd,J=6.6,4.3Hz,1H),3.97(d,J=8.9Hz,1H),3.87(d,J=9.0Hz,2H),3.83(d,J=13.4Hz,1H),3.40(d,J=4.2Hz,1H),3.25-3.12(m,3H),2.21(s,3H),2.06(t,J=11.4Hz,2H),1.95(d,J=14.0Hz,1H),1.81(d,J=13.2Hz,1H),1.30(d,J=6.5Hz,3H)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C23H28N7O的計算值：418.2；實測值418.4。
實例37. (3S,4S)-8-[8-(4-氯-2H-吲唑-6-基)-7-甲基咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺的合成。
以類似於實例15的方式合成(3S,4S)-8-[8-(4-氯-2H-吲唑-6-基)-7-甲基咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺，除了用(4-氯-1H-吲唑-6-基)硼酸替代1H-吲唑-6-基硼酸。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.53(br s,1 H)8.16(s,1 H)7.70(s,1 H)7.50(br d,J=17.73Hz,2 H)7.19(s,1 H)4.27-4.36(m,1 H)3.98 (br d,J=9.05Hz,1 H)3.78-3.91(m,3 H)3.41(br d,J=2.93Hz,1 H)3.12-3.26(m,2 H)3.12-3.26(m,1 H)2.34(s,3 H)2.08(br t,J=11.86Hz,2 H)1.94(br d,J=13.33Hz,1 H)1.82(br d,J=13.08Hz,1 H)1.32(br d,J=6.36Hz,3 H)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C23H27ClN7O的計算值：452.2；實測值452.1。
(4-氯-1H-吲唑-6-基)硼酸的合成
在-70℃下在N2下，將n-BuLi的溶液(2.5M，423.37uL)逐滴添加至6-溴-4-氯-1H-吲唑(70mg，302μmol)於THF(1mL)中的混合物中。將混合物在-70℃下攪拌0.5h，之後添加B(OMe)3(63mg，605μmol)於THF(1mL)中的溶液。將混合物緩慢加溫至20℃並在20℃下攪拌12h。然後藉由添加1N HCl淬滅反應混合物直至達到pH=2。將混合物用EtOAc(10mL x 3)萃取，並將合併的有機層用水性NaCl(10mL x 2)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以提供呈白色固體的(4-氯-1H-吲唑-6-基)硼酸(100mg，粗品)。LCMS(ESI)：m/z：[M-H]，針對C7H5BClN2O2的計算值：195.2；實測值195.0。
實例38. (3S,4S)-8-[8-(5-氯-2H-吲唑-6-基)-7-甲基咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺的合成。
以類似於實例15的方式合成(3S,4S)-8-[8-(5-氯-2H-吲唑-6-基)-7-甲基咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺，除了用5-氯-6-(4,4,5,5-四 甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑替代1H-吲唑-6-基硼酸。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.11(s,1 H)8.02(s,1 H)7.71(s,1 H)7.54(s,1 H)7.45(d,J=1.34Hz,1 H)4.27-4.36(m,1 H)3.98(d,J=9.05Hz,1 H)3.87(br d,J=9.05Hz,3 H)3.17-3.26(m,4 H)2.21(s,3 H)2.02-2.15(m,1 H)2.02-2.15(m,2 H)1.94(br d,J=14.18Hz,1 H)1.82(br d,J=13.33Hz,1 H)1.31(d,J=6.48Hz,3 H)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C23H27ClN7O的計算值：452.2；實測值452.0。
5-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑的合成。
向6-溴-5-氯-1H-吲唑(100mg，432μmol，1當量)於DMF(2mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(187mg，734μmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(35mg，43μmol)和KOAc(127mg，1.3mmol，3當量)。將混合物在100℃下攪拌15h。將反應混合物在減壓下濃縮，並且將所得殘餘物藉由柱層析純化，以提供呈黃色油狀物的5-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(130mg，粗品)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C13H17BClN2O2的計算值：279.1；實測值278.9。
實例39. (3S,4S)-8-[8-(2H-吲唑-5-基)-7-甲基咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺的合成。
以類似於實例15的方式合成(3S,4S)-8-[8-(2H-吲唑-5-基)-7-甲基咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺，除了用1H-吲唑-5-硼酸替代1H-吲唑-6-基硼酸。1H NMR(500MHz，甲醇-d 4)δ 8.41(s,2H),8.06(d,J=1.0Hz,1H),7.77(t,J=1.1Hz,1H),7.67-7.58(m,2H),7.42(d,J=1.1Hz,1H),7.37(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),4.28(s,1H),3.95(d,J=9.1Hz,1H),3.90-3.74(m,3H),3.43(s,1H),3.23-3.07(m,1H),2.28(s,3H),2.13-1.87(m,3H),1.77(d,J=12.9Hz,1H),1.29(d,J=6.4Hz,3H)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C23H28N7O的計算值：418.2；實測值418.2。
實例40. (3S,4S)-3-甲基-8-[7-甲基-8-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺的合成。
以類似於實例15的方式合成(3S,4S)-3-甲基-8-[7-甲基-8-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺，除了用N-甲基吲哚-2-硼酸替代1H-吲唑-6-基硼酸。1H NMR(500MHz，甲醇-d 4)δ 7.67(d,J=1.6Hz,1H),7.54(dt,J=7.9,1.0Hz,1H),7.42(d,J=1.6Hz,1H),7.38(dt,J=8.3,1.0Hz,1H),7.16(ddd,J=8.3,7.1,1.2Hz,1H),7.03(ddd,J=8.0,7.1,1.0Hz,1H),6.47(d,J=0.8Hz,1H),4.32-4.19(m,1H),3.92(d,J=8.9Hz,1H),3.87-3.74(m,3H),3.47(s,4H),3.24-3.13(m,1H),2.29(s,3H),2.12-1.96(m,2H),1.87(d,J=13.8Hz,1H),1.77 (d,J=13.5Hz,1H),1.25(d,J=6.6Hz,4H)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C25H31N6O的計算值：431.2；實測值431.1。
實例41. (3S,4S)-8-[8-(5-氯喹喔啉-6-基)-7-甲基咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺的合成。
以類似於實例15的方式合成(3S,4S)-8-[8-(5-氯喹喔啉-6-基)-7-甲基咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺，除了用5-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-喹喔啉替代1H-吲唑-6-基硼酸。1H NMR(500MHz，甲醇-d 4)δ 9.08-9.03(m,2H),8.22(d,J=8.6Hz,1H),7.84(d,J=8.6Hz,1H),7.77(d,J=1.5Hz,1H),7.51(d,J=1.5Hz,1H),4.42-4.30(m,1H),4.10-3.87(m,5H),3.55-3.49(m,1H),3.32-3.15(m,1H),2.28(s,3H),2.14(dt,J=18.3,13.5Hz,3H),2.02(d,J=13.7Hz,1H),1.87(d,J=13.0Hz,1H),1.37(d,J=6.5Hz,3H)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C24H27ClN7O的計算值：464.2；實測值464.4。
實例42. (3S,4S)-3-甲基-8-[7-甲基-8-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺的合成。
以類似於實例15的方式合成(3S,4S)-3-甲基-8-[7-甲基-8-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺，除了用喹喔啉-6-硼酸替代1H-吲唑-6-基硼酸。1H NMR(500MHz，甲醇-d 4)δ 8.98(q,J=2.0Hz,2H),8.53(s,1H),8.26(d,J=8.7Hz,1H),8.20(d,J=1.9Hz,1H),7.96(dd,J=8.6,1.9Hz,1H),7.77(d,J=1.6Hz,1H),7.53(d,J=1.6Hz,1H),4.41-4.26(m,1H),4.02(d,J=9.0Hz,1H),3.90(t,J=12.6Hz,3H),3.43(d,J=4.2Hz,1H),3.32-3.15(m,1H),2.41(s,3H),2.11(t,J=12.5Hz,2H),1.98(d,J=13.5Hz,1H),1.85(d,J=13.1Hz,1H),1.34(d,J=6.4Hz,3H)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C24H28N7O的計算值：430.5；實測值430.1。
實例43. (3S,4S)-8-[8-(8-氯-3,4-二氫-2H-1-苯並吡喃-7-基)-7-甲基咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺的合成。
以類似於實例15的方式合成(3S,4S)-8-[8-(8-氯-3,4-二氫-2H-1-苯並吡喃-7-基)-7-甲基咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺，除了用2-(8-氯色烷-7-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷替代1H-吲唑-6-基硼酸。1H NMR(500MHz，甲醇-d 4)δ 8.56(s,1H),7.72(d,J=1.6Hz,1H),7.50(d,J=1.5Hz,1H),7.21-7.12(m,1H),6.83(d,J=7.7Hz,1H),4.38(td,J=6.6,3.6Hz,3H),4.05(d,J=9.1Hz,1H),3.91(dd,J=30.8,12.9Hz,3H),3.50(d,J=4.2Hz,1H),3.34-3.18(m,2H),2.96(t,J=6.5Hz,2H),2.25(s,3H),2.22-2.08(m,4H),2.01(d, J=13.9Hz,1H),1.88(d,J=13.4Hz,1H),1.39(d,J=6.5Hz,3H)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C25H31ClN5O2的計算值：468.21；實測值468.4。
實例44. (3S,4S)-8-[8-(7-氯-2,3-二氫-1-苯並呋喃-6-基)-7-甲基咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺的合成。
以類似於實例15的方式合成(3S,4S)-8-[8-(7-氯-2,3-二氫-1-苯並呋喃-6-基)-7-甲基咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺，除了用2-(7-氯-2,3-二氫苯並呋喃-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷替代1H-吲唑-6-基硼酸。1H NMR(500MHz，甲醇-d 4)δ 8.54(s,1H),7.74(d,J=1.5Hz,1H),7.52(d,J=1.6Hz,1H),7.32(dt,J=7.3,1.2Hz,1H),6.87(d,J=7.5Hz,1H),4.78(t,J=8.8Hz,2H),4.39(q,J=6.4,5.8Hz,1H),4.06(d,J=9.1Hz,1H),3.93(dd,J=27.7,13.3Hz,3H),3.55-3.41(m,3H),3.30(dd,J=27.7,15.0Hz,2H),2.27(s,3H),2.23-2.10(m,2H),2.02(d,J=13.8Hz,1H),1.89(d,J=13.2Hz,1H),1.40(d,J=6.5Hz,3H)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C24H29ClN5O2的計算值：454.19；實測值454.4。
實例45. 3-{5-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-7-甲基咪唑並[1,2-c]嘧啶-8-基}-2-氯苯甲腈的合成。
以類似於實例15的方式合成3-{5-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-7-甲基咪唑並[1,2-c]嘧啶-8-基}-2-氯苯甲腈，除了用2-氯3-氰基苯基硼酸替代1H-吲唑-6-基硼酸。1H NMR(500MHz，甲醇-d 4)δ 8.40(s,2H),7.95(dd,J=7.7,1.7Hz,1H),7.73(d,J=1.6Hz,1H),7.69(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.64(t,J=7.7Hz,1H),7.50(d,J=1.6Hz,1H),4.41-4.29(m,1H),4.06-3.85(m,5H),3.50(dd,J=4.2,1.4Hz,1H),3.30-3.15(m,2H),2.21(s,3H),2.18-2.04(m,2H),1.99(d,J=13.8Hz,1H),1.83(d,J=13.0Hz,1H),1.35(d,J=6.5Hz,3H)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C23H26ClN6O的計算值：437.2；實測值437.4。
實例46. 4-{5-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-7-甲基咪唑並[1,2-c]嘧啶-8-基}-3-氯-2-甲氧基苯甲腈的合成。
以類似於實例15的方式合成4-{5-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-7-甲基咪唑並[1,2-c]嘧啶-8-基}-3-氯-2-甲氧基苯甲腈，除了用(2-氯-4-氰基-3-甲氧基苯基)硼酸替代1H-吲唑-6-基硼酸。1H NMR(500MHz，甲醇-d 4)δ 8.52(s,1H),7.77(d,J=8.0Hz,1H),7.73(d,J=1.6Hz,1H),7.50(d,J=1.6Hz,1H),7.30(d,J=8.0Hz,1H),4.38-4.29(m,1H),4.13(s,3H),4.03-3.97(m,1H),3.96-3.83(m,3H),3.41(d,J=4.2Hz,1H),3.31-3.17(m,2H),2.22(s,3H),2.16-2.03(m,2H),1.96(d,J=13.9Hz,1H),1.84(d,J=13.3Hz,1H),1.34(d,J=6.5Hz,3H)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C24H28ClN6O2的計算值467.2；實測值467.4。
實例47. (3S,4S)-8-[8-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-7-甲基咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺的合成。
以類似於實例15的方式合成(3S,4S)-8-[8-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-7-甲基咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺，除了用3-氯-2-甲氧基-4-吡啶基硼酸替代1H-吲唑-6-基硼酸。1H NMR(500MHz，甲醇-d 4)δ 8.18(d,J=5.0Hz,1H),7.73(d,J=1.6Hz,1H),7.47(d,J=1.6Hz,1H),6.97(d,J=5.1Hz,1H),4.29(qd,J=6.4,4.9Hz,1H),3.93(d,J=8.7Hz,1H),3.85-3.70(m,2H),3.42-3.34(m,1H),3.27(dd,J=13.3,10.2Hz,1H),3.12(d,J=4.9Hz,1H),2.05(dddd,J=31.1,14.2,9.5,4.0Hz,2H),1.91-1.79(m,2H),1.27(d,J=6.5Hz,3H)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C22H28ClN6O2的計算值443.2；實測值443.3。
實例48. (3S,4S)-3-甲基-8-(7-甲基-8-吡唑並[1,5-a]吡啶-6-基-咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺的合成。
以類似於實例15的方式合成(3S,4S)-3-甲基-8-(7-甲基-8-吡唑並[1,5-a]吡啶-6-基-咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺，除了用6-(4,4,5,5- 四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑並[1,5-a]吡啶替代1H-吲唑-6-基硼酸。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.60(s,1 H)8.50(br s,1 H)8.02(d,J=2.32Hz,1 H)7.78(d,J=9.05Hz,1 H)7.71(d,J=1.22Hz,1 H)7.50(d,J=1.10Hz,1 H)7.25(d,J=9.05Hz,1 H)6.69(d,J=1.96Hz,1 H)4.28-4.36(m,1 H)3.99(d,J=9.05Hz,1 H)3.80-3.91(m,3 H)3.41(d,J=4.16Hz,1 H)3.15-3.27(m,2 H)2.40(s,3 H)2.02-2.13(m,2 H)1.91-1.99(m,1 H)w.82(br d,J=13.45Hz,1 H)1.32(d,J=6.60Hz,3 H)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C23H28N7O的計算值：418.2；實測值418.2。
實例49. (3S,4S)-8-[8-(2,3-二氯-5-甲氧基苯基)-7-甲基咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺的合成。
以類似於實例15的方式合成(3S,4S)-8-[8-(2,3-二氯-5-甲氧基苯基)-7-甲基咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺，除了用2-(2,3-二氯-5-甲氧基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷替代1H-吲唑-6-基硼酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.51(s,1 H)7.68(s,1 H)7.45(d,J=1.2Hz,1 H)7.23(d,J=3.2Hz,1 H)6.88(d,J=2.8Hz,1 H)4.31-4.28(m,1 H)3.96(d,J=8.8Hz,1 H)3.86-3.82(m,5 H)3.45-3.34(m,1 H)3.30-3.19(m,3 H)2.20(s,3 H)2.08-2.04(m,2 H)1.94-1.90(m,1 H)1.82-1.78(m,1 H)1.29(d,J=6.4Hz,3 H)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C23H28Cl2N5O2的計算值：476.2；實測值476.2。
實例50. (3S,4S)-8-[8-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-7-甲基咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺的合成。
以類似於實例15的方式合成(3S,4S)-8-[8-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-7-甲基咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺胺，除了用3-氯-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚替代1H-吲唑-6-基硼酸。1H NMR(500MHz，甲醇-d 4)δ 8.51(s,2H),7.69(d,J=1.6Hz,1H),7.63-7.57(m,1H),7.40(d,J=1.6Hz,1H),7.24(t,J=7.6Hz,1H),7.19-7.12(m,2H),4.60(s,1H),4.36-4.25(m,1H),3.96(d,J=8.9Hz,1H),3.82(dd,J=24.3,11.5Hz,3H),3.44(s,1H),3.16(s,1H),2.19(s,3H),2.07(d,J=12.0Hz,2H),1.93(d,J=7.5Hz,1H),1.82(d,J=12.6Hz,1H),1.28(d,J=2.3Hz,5H)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C24H28ClN6O的計算值451.2，實測值451.5。
實例51. (3S,4S)-8-(8-咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基-7-甲基-咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺。
(3S,4S)-8-(8-咪唑並[1,2-a]吡啶-7-基-7-甲基-咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺，除了用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶替代1H-吲唑-6-基硼酸。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.53(d,J=7.06Hz,1 H)7.92(s,1 H)7.71(s,1 H)7.63(d,J=1.10Hz,1 H)7.60(s,1 H) 7.48(d,J=1.32Hz,1 H)7.02-6.96(m,1 H)4.32-4.21(m,1 H)3.90(d,J=8.82Hz,1 H)3.77(br d,J=8.82Hz,3 H)3.22(br t,J=10.91Hz,1 H)3.11(d,J=4.63Hz,1 H)2.39(s,3 H)2.13-1.96(m,2 H)1.82(br t,J=15.88Hz,2 H)1.24(d,J=6.39Hz,3 H)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C23H28N7O的計算值：418.2；實測值418.2。
實例52. (3S,4S)-8-[8-(5-氯-1H-吲哚-7-基)-7-甲基咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺的合成。
以類似於實例15的方式合成(3S,4S)-8-[8-(5-氯-1H-吲哚-7-基)-7-甲基咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺，除了用5-氯-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚替代1H-吲唑-6-基硼酸。1H NMR(500MHz，甲醇-d 4)δ 8.50(s,1H),7.69(d,J=1.6Hz,1H),7.61(d,J=2.0Hz,1H),7.40(d,J=1.5Hz,1H),7.19(d,J=3.2Hz,1H),7.05(d,J=2.0Hz,1H),6.48(d,J=3.2Hz,1H),4.35-4.23(m,1H),3.95(d,J=9.0Hz,1H),3.82(dd,J=20.8,11.6Hz,3H),3.21(dd,J=36.2,12.1Hz,2H),2.20(s,3H),2.04(d,J=22.7Hz,2H),1.93(d,J=10.0Hz,1H),1.81(d,J=13.3Hz,1H),1.29(d,J=6.5Hz,3H)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C24H28ClN6O的計算值451.2，實測值451.4。
實例53. (3S,4S)-3-甲基-8-(7-甲基-8-{1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-7-基}咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺的合成。
以類似於實例15的方式合成(3S,4S)-3-甲基-8-(7-甲基-8-{1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-7-基}咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺，除了用4-氮雜吲哚-7-硼酸頻哪醇酯替代1H-吲唑-6-基硼酸。1H NMR(500MHz，甲醇-d 4)δ 8.41(d,J=3.0Hz,2H),7.71(d,J=1.6Hz,1H),7.53(d,J=3.3Hz,1H),7.42(d,J=1.6Hz,1H),7.18(d,J=5.0Hz,1H),6.67(d,J=3.3Hz,1H),4.37-4.24(m,1H),3.99(d,J=9.1Hz,1H),3.96-3.81(m,3H),3.46(d,J=4.1Hz,1H),3.19(dd,J=27.9,14.8Hz,2H),2.23(s,3H),2.08(tt,J=11.1,5.0Hz,2H),1.98(t,J=14.7Hz,1H),1.81(d,J=13.0Hz,1H),1.31(d,J=6.5Hz,3H)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C23H28N7O的計算值418.5，實測值418.5。
實例54. 4-{5-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-7-甲基咪唑並[1,2-c]嘧啶-8-基}-2,3-二氯苯酚的合成。
以類似於實例15的方式合成4-{5-[(3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-7-甲基咪唑並[1,2-c]嘧啶-8-基}-2,3-二氯苯酚，除了用(2,3-二氯-4-羥基-苯基)硼酸替代1H-吲唑-6-基硼酸。1H NMR(400MHz，氧化氘)δ 7.82(d,J=1.8Hz,1H),7.70(d,J=1.6Hz,1H),7.21(d,J=8.6Hz,1H),7.11(d,J=8.4Hz,1H),4.43(m,1H),3.88-4.02(m,4H),3.63(br d,J=3.8Hz,1H),3.25-3.32(m,2H),2.28(s,3H), 1.97-2.07(m,4H),1.83-1.86(m,1H),1.31(d,J=6.4Hz,3H)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C22H26N5O2Cl2的計算值：462.4；實測值462.1。
實例55. (3S,4S)-8-[8-(3-氟-1H-吲哚-7-基)-7-甲基咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺的合成。
以類似於實例15的方式合成(3S,4S)-8-[8-(3-氟-1H-吲哚-7-基)-7-甲基咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺，除了用[1-(二乙基胺基甲醯基)-3-氟-2-(三甲基甲矽烷基)-1H-吲哚-7-基]硼酸替代1H-吲唑-6-基硼酸。1H NMR(500MHz，甲醇-d 4)δ 8.45(s,3H),7.67(d,J=1.6Hz,1H),7.59(d,J=7.9Hz,1H),7.39(d,J=1.5Hz,1H),7.17(t,J=7.6Hz,1H),7.10(d,J=7.1Hz,1H),6.94(d,J=2.8Hz,1H),4.60(s,1H),4.36-4.24(m,1H),3.97(d,J=9.1Hz,1H),3.84(dd,J=29.1,12.6Hz,3H),3.61(s,1H),3.41(d,J=4.7Hz,1H),2.17(s,3H),2.07(s,2H),1.95(d,J=13.1Hz,1H),1.81(d,J=13.4Hz,1H),1.30(d,J=6.5Hz,3H)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C24H28FN6O的計算值：435.2；實測值435.6。
[1-(二乙基胺基甲醯基)-3-氟-2-(三甲基甲矽烷基)-1H-吲哚-7-基]硼酸的合成。
步驟1. N,N-二乙基-3-氟-1H-吲哚-1-甲醯胺的合成
在0℃下，將3-氯-1H-吲哚(250mg，1.6mmol)於2ml THF中的溶液添加至氫化鈉(49mg，2mmol)於1ml THF中的懸浮液中，並將混合物在室溫下攪拌1小時。再冷卻至0℃後，添加N,N-二乙基胺基甲醯氯(5.58ml，44mmol)，並且將反應混合物在室溫下保持18h。將所得反應混合物用水性NH4Cl(飽和)和EtOAc稀釋。將有機層分離，用MgSO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得殘餘物不經進一步純化而用於下一步驟。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C13H16FN2O的計算值：235.3；實測值235.3。
步驟2. N,N-二乙基-3-氟-2-(三甲基甲矽烷基)-1H-吲哚-1-甲醯胺的合成
向N,N-二乙基-3-氟-1H-吲哚-1-甲醯胺(200mg，853μmol)於四氫呋喃(5.3mL)中的溶液中添加氯三甲基矽烷(225μL，1.78mmol)。將混合物冷卻至-78℃，之後逐滴添加在第三丁基(1.04mL，1.78mmol)中。將反應混合物在加蓋的小瓶中在-78℃下攪拌3h。將所得反應混合物用飽和NH4Cl(水性)淬滅，並且然後用EtOAc稀釋。將有機層分離，用MgSO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所得殘餘物不經進一步純化而用於下一步驟。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C16H24FN2OSi的計算值：307.5；實測值307.4。
步驟3. [1-(二乙基胺基甲醯基)-3-氟-2-(三甲基甲矽烷基)-1H-吲哚-7-基]硼酸的合成
向N,N-二乙基-3-氟-2-(三甲基甲矽烷基)-1H-吲哚-1-甲醯胺(440mg，1.43mmol)於四氫呋喃(4.29mL)中的溶液中添加TMEDA(320μL，2.14mmol)，然後冷卻至-78℃。然後逐滴添加仲丁基鋰(1.52mL，2.14mmol)。將混合物 在加蓋的小瓶中在-78℃攪拌3h。然後在-78℃下將硼酸三乙酯(363μL，2.14mmol)添加至混合物中，並將反應混合物逐漸攪拌至室溫並在此條件下攪拌18h。將所得反應混合物用水性NH4Cl(飽和)和EtOAc稀釋。將有機層分離，用MgSO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由層析純化，以提供[1-(二乙基胺基甲醯基)-3-氟-2-(三甲基甲矽烷基)-1H-吲哚-7-基]硼酸(240mg，685μmol，48.0%)。LCMS(ESI)：m/z：[M-H]，針對C16H23BFN2O3Si的計算值：349.16；實測值349.1。
實例56. (3S,4S)-8-[8-(2,3-二氯苯基)咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺的合成。
向微波小瓶中添加(3S,4S)-8-{8-溴咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(80mg，218μmol)、(2,3-二氯苯基)硼酸(62mg，327μmol)、四(三苯基膦)合鈀(25mg，22μmol)以及碳酸鈉(46.2mg，436μmol)。將小瓶在室真空下抽空10min，然後添加1,2-二甲氧基乙烷(0.8mL)和水(0.13mL)。將反應小瓶抽空並用N2吹掃三次，然後在微波條件下在120℃下攪拌1.5h。將所得反應混合物藉由矽藻土墊過濾，用DCM和MeOH洗滌。將濾液濃縮，並將所得殘餘物藉由反相HPLC純化，以提供呈甲酸鹽的(3S,4S)-8-[8-(2,3-二氯苯基)咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(21mg，49μmol，22%)。1H NMR(500MHz,甲醇-d 4)δ 7.81(d,J=1.6Hz,1H),7.75(s,1H),7.69-7.64(m,1H),7.59(d,J=1.6Hz,1H),7.45-7.40(m,2H),4.31(qd,J=6.5,4.6Hz,1H),3.96(d,J=8.9Hz,1H), 3.83(dd,J=9.5,5.2Hz,3H),3.54-3.09(m,4H),2.16-2.00(m,2H),1.96-1.77(m,1H),1.30(d,J=6.5Hz,3H)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C21H24Cl2N5O的計算值：432.1；實測值432.3。
實例57：(3S,4S)-8-[8-(2-氯-3-甲氧基苯基)咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺的合成。
以類似於實例56的方式合成(3S,4S)-8-[8-(2-氯-3-甲氧基苯基)咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺，除了用2-氯-3-甲氧基苯基硼酸替代(2,3-二氯苯基)硼酸。1H NMR(500MHz，甲醇-d 4)δ 7.79(s,1H),7.70(s,1H),7.58(s,1H),7.38(t,J=7.9Hz,1H),7.19(d,J=8.3Hz,1H),7.04(d,J=7.6Hz,1H),4.33(d,J=7.1Hz,1H),3.99(d,J=9.1Hz,1H),3.94(s,3H),3.86(dd,J=18.7,12.2Hz,3H),3.22(dt,J=27.6,11.8Hz,2H),2.15-2.03(m,2H),1.95(d,J=13.6Hz,1H),1.82(d,J=12.8Hz,1H),1.38-1.28(m,3H)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C22H27ClN5O2的計算值428.2；實測值428.4。
實例58. (3S,4S)-8-[8-(2-胺基吡啶-4-基)咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺的合成。
以類似於實例56的方式合成(3S,4S)-8-[8-(2-胺基吡啶-4-基)咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺，除了用(2-胺基-4-吡啶基)硼酸替代(2,3-二氯苯基)硼酸。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.36(br s,1H),8.06(s,1H),7.96(d,J=6.0Hz,1H),7.79(d,J=1.5Hz,1H),7.66(d,J=1.3Hz,1H),7.34(s,1H),7.16(dd,J=1.5,6.0Hz,1H),4.35-4.28(m,1H),4.35-4.28(m,1H),4.01-3.85(m,4H),3.47(d,J=4.2Hz,1H),3.28-3.16(m,2H),2.13-2.01(m,2H),1.99-1.93(m,1H),1.81(br d,J=12.3Hz,1H),1.33(d,J=6.4Hz,3H)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C20H26N7O的計算值：380.2；實測值380.2。
實例59. (3S,4S)-3-甲基-8-(8-{1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基}咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺的合成。
以類似於實例56的方式合成(3S,4S)-3-甲基-8-(8-{1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-基}咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基)-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺，除了用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶替代(2,3-二氯苯基)硼酸。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.30(d,J=5.07Hz,1 H)8.11(s,1 H)7.84(d,J=1.54Hz,1 H)7.63(d,J=1.54Hz,1 H)7.54(d,J=5.07Hz,1 H)7.45(d,J=3.53Hz,1 H)6.54(d,J=3.53Hz,1 H)4.24-4.31(m,1 H)3.92(d,J=8.60Hz,1 H)3.75-3.85(m,3 H)3.38(br t,J=10.25Hz,1 H)3.27(br s,1 H)3.10(d,J=4.85Hz,1 H)1.98-2.12(m,2 H)1.84(br t,J=13.45Hz,2 H)1.25(d,J=6.39Hz,3 H)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C22H26N7O的計算值：404.2；實測值404.1。
實例60. (3S,4S)-8-[8-(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺。
以類似於實例56的方式合成(3S,4S)-8-[8-(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺，除了用(2-胺基-3-氯-4-吡啶基)硼酸替代(2,3-二氯苯基)硼酸。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.47(br s,1H),7.97(d,J=5.1Hz,1H),7.81-7.79(m,2H),7.60(d,J=1.3Hz,1H),6.75(d,J=5.3Hz,1H),4.36-4.29(m,1H),4.03-3.98(m,1H),3.94-3.86(m,3H),3.46(d,J=4.0Hz,1H),3.29-3.15(m,2H),2.13-2.02(m,2H),2.00-1.93(m,1H),1.82(br d,J=13.2Hz,1H),1.33(d,J=6.4Hz,3H)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C20H25ClN7O的計算值：414.2；實測值414.1。
實例61.(3S,4S)-8-{8-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]-7-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺的合成。
步驟1. N-[(3S,4S)-8-[8-[(2-胺基-3-氯-4-吡啶基)硫烷基]-7-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]胺基甲酸叔丁酯的合成
在25℃下，向N-[(3S,4S)-8-(8-溴-7-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]胺基甲酸叔丁酯(100mg，208μmol)於二噁烷(0.5mL)中的溶液中添加1,10-菲咯啉(7.49mg，41.55μmol)、K3PO4(88mg,415μmol)和CuI(4mg,21μmol)。將混合物在120℃下攪拌2h。將混合物用EtOAc(5mL)稀釋，並將溶劑在減壓下去除。將所得殘餘物藉由層析純化，以提供呈白色固體的N-[(3S,4S)-8-[8-[(2-胺基-3-氯-4-吡啶基)硫烷基]-7-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]胺基甲酸叔丁酯(35mg，43μmol，21%產率)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C25H34ClN8O3S的計算值：561.2；實測值561.3。
步驟2. (3S,4S)-8-[8-[(2-胺基-3-氯-4-吡啶基)硫烷基]-7-甲基-[1,2,4]三唑並[4,3-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺的合成
將N-[(3S,4S)-8-[8-[(2-胺基-3-氯-4-吡啶基)硫烷基]-7-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]胺基甲酸叔丁酯(35mg，62umol)於HCl/MeOH(3mL)中的混合物在25℃下攪拌0.5h。將反應混合物用EtOAc(5mL)稀釋，並且將溶劑在減壓下去除。將所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，以提供呈白色固體的(3S,4S)-8-{8-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]-7-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-5-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(5mg，11μmol，17%產率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.25(s,1H),7.52(d,J=5.30Hz,1H),5.86(d,J=5.30Hz,1H),4.84-4.77(m,2H),4.284.25(m,1H),3.93(d,J=8.80Hz,1H),3.84-3.73(m,3H),3.10(d,J=4.80Hz,1H),2.54(s,3H),2.01-1.91(m,2H),1.83-1.74(m,2H),1.24(d,J=6.60Hz,3H)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C20H26ClN8OS的計算值：461.2；實測值461.1。
實例62. 1-[(4R)-4-胺基-8-[8-(2,3-二氯苯基)-7-甲基咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-8-氮雜螺[4.5]癸-2-基]氮雜環丁烷-3-甲腈的合成。
步驟1. N-[(1R,3R)-8-{8-溴-7-甲基咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基}-3-羥基-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的合成
將(1R,3R)-3-羥基-1-[(2-甲基丙烷-2-亞磺醯基)胺基]-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(2g，5.3mmol)溶於TFA：DCM(1：4)(6.6mL)中，並且在室溫下攪拌30分鐘。將反應用飽和水性碳酸氫鈉淬滅，並且用EtOAc稀釋。將水層去除並在減壓下蒸發。將剩餘的殘餘物溶於CH3CN(5.3mL)中，並且隨後添加N,N-二異丙基乙胺(680mg，5.3mmol)和8-溴-5-氯-7-甲基咪唑並[1,2-c]嘧啶(655mg，3.55mmol)。將溶液在60℃加熱1h，然後將溶液冷卻至室溫並藉由矽膠層析純化，以提供呈白色固體的N-[(1R,3R)-8-{8-溴-7-甲基咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基}-3-羥基-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(750mg，59%產率)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C20H31BrN5O2S的計算值486.1；實測值486.1
步驟2. N-[(1R,3R)-8-[8-(2,3-二氯苯基)-7-甲基咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-羥基-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的合成
在N2下在25℃下，向2,3-二氯苯基硼酸(406mg，2.13μmol，1.5當量)和N-[(1R,3R)-8-{8-溴-7-甲基咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基}-3-羥基-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(690mg,142μmol)於DME(4.7mL)和H2O(1.2mL)中的溶液中添加K2CO3(391mg，284μmol)和Pd(PPh3)4(164mg，142umol)。將混合物在100℃下攪拌3h。將混合物冷卻至25℃，並且將混合物進行過濾。將所得溶液在減壓下濃縮，並且將所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，以提供呈白色固體的N-[(1R,3R)-8-[8-(2,3-二氯苯基)-7-甲基咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-羥基-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(360mg，46%產率)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C26H34Cl2N5O2S的計算值550.2；實測值550.5。
步驟3. N-[(1R)-8-[8-(2,3-二氯苯基)-7-甲基咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-側氧基-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的合成
向N-[(1R,3R)-8-[8-(2,3-二氯苯基)-7-甲基咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-羥基-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(60mg，108μmol)於DCM(1mL)中的溶液中添加DMP(50mg，118μmol)。將反應在室溫下攪拌2.5h。然後將混合物藉由矽膠層析直接純化以提供N-[(1R)-8-[8-(2,3-二氯苯基)-7-甲基咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-側氧基-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(40mg，68%產率)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C26H32Cl2N5O2S的計算值548.2；實測值548.4。
步驟4. 1-[(4R)-4-胺基-8-[8-(2,3-二氯苯基)-7-甲基咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-8-氮雜螺[4.5]癸-2-基]氮雜環丁烷-3-甲腈的合成。
在室溫下，向N-[(1R)-8-[8-(2,3-二氯苯基)-7-甲基咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-側氧基-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(20mg，36μmol，1當量)、N,N-二異丙基乙胺(7mg)、和氮雜環丁烷-3-甲腈鹽酸鹽(6mg，47umol，1.3當量)於DMC(0.3mL)中的溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(12mg，55μmol)。將混合物在室溫下攪拌2h，然後過濾。將濾液在減壓下濃縮，並且將剩餘殘餘物藉由柱層析純化，以提供粗品N-[(1R)-3-(3-氰基氮雜環丁烷-1-基)-8-[8-(2,3-二氯苯基)-7-甲基咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。在室溫下向此物質於MeOH(0.3mL)中的溶液中逐滴加入HCL(在二噁烷中的4M溶液，0.1mL)。將混合物在室溫下攪拌2h。將溶液在減壓下濃縮，並藉由反相HPLC純化，以提供呈白色固體的1-[(4R)-4-胺基-8-[8-(2,3-二氯苯基)-7-甲基咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-8-氮雜螺[4.5]癸-2-基]氮雜環丁烷-3-甲腈(3mg)。1H NMR(500MHz，甲醇-d 4)δ 8.36(s,3H),7.74-7.70(m,1H),7.68(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),7.48(d,J=1.5Hz,1H),7.45(t,J=7.9Hz,1H),7.33(dd,J=7.7,1.6Hz,1H),3.95(d,J=10.3Hz,1H),3.88(d,J=9.0Hz,1H),3.62(dd,J=19.9,6.5Hz,2H),3.49-3.38(m,3H),3.24(t,J=12.6Hz,3H),3.12(dq,J=6.7,3.3Hz,1H),2.26(dd,J=14.0,6.5Hz,1H),2.21(s,3H),1.99(dtd,J=36.6,13.2,12.5,5.7Hz,3H),1.83(d,J=12.8Hz,1H),1.76(d,J=13.8Hz,1H),1.70(d,J=14.0Hz,2H)。LC-MS(ESI)：m/z[M+H]+，針對C26H30Cl2N7的計算值510.2；實測值510.5。
實例63. (2R,4R)-4-胺基-8-[8-(2,3-二氯苯基)-7-甲基咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-8-氮雜螺[4.5]癸-2-基N-甲基胺基甲酸酯的合成。
將羰基二咪唑(7mg)添加至N-[(1R,3R)-8-[8-(2,3-二氯苯基)-7-甲基咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-羥基-8-氮雜螺[4.5]癸-1-基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(實例62)於DCM(0.15mL)中的溶液中，並且將反應混合物在室溫下攪拌1h。1小時後，使反應藉由短的二氧化矽塞，並將濾液在減壓下濃縮。將所得粗殘餘物溶於DCM中，並且添加甲胺溶液(2M於THF中，0.15mL)。將反應混合物在室溫下攪拌2h。將反應混合物在減壓下濃縮，並將所得粗殘餘物溶於MeOH(0.2mL)中，然後添加HCL於二噁烷中的溶液(4M)(0.1mL)。將反應攪拌30min。將溶液在減壓下濃縮，並且將剩餘殘餘物藉由反相HPLC純化，以提供呈白色固體的(2R,4R)-4-胺基-8-[8-(2,3-二氯苯基)-7-甲基咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-8-氮雜螺[4.5]癸-2-基N-甲基胺基甲酸酯(1.2mg，16%產率，經3個步驟)。1H NMR(500MHz，甲醇-d 4)δ 8.56(s,1H),7.73-7.59(m,2H),7.50-7.39(m,2H),7.32(dt,J=7.7,1.5Hz,1H),5.15(s,1H),3.93(d,J=19.8Hz,2H),3.31-3.11(m,3H),2.73(s,3H),2.67(q,J=7.2Hz,1H),2.21(s,3H),2.16(td,J=15.1,14.5,5.3Hz,1H),2.10-1.75(m,4H),1.59(d,J=13.4Hz,1H)。LC-MS(ESI)：m/z[M+H]+，針對C24H29Cl2N6O2的計算值503.2；實測值503.4。
實例64. (2R,4R)-8-[8-(2-氯-3-甲氧基-苯基)-7-甲基-咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺的合成。
步驟1. (2R,4R)-4-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸-2-醇的合成。
將(2R,4R)-4-(第三丁基亞磺醯基胺基)-2-羥基-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(1g，2.7mmol)於HCl/MeOH(20mL)中的混合物在25℃下攪拌0.5h。將混合物在減壓下濃縮以提供呈白色固體的(2R,4R)-4-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸烷-2-醇(660mg，粗品)。
步驟2. (2R,4R)-4-(叔丁氧羰基胺基)-2-羥基-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的合成
向(2R,4R)-4-胺基-8-氮雜螺[4.5]癸烷-2-醇(650mg，3.8mmol)於THF(10mL)中的溶液中添加TEA(1.4g，13.3mmol，1.9mL)和Boc2O(2.1g，9.5mmol，2.2mL)。將反應混合物在25℃下攪拌16h。將反應混合物在減壓下濃縮，並將所得殘餘物藉由矽膠層析純化，以提供呈白色固體的(2R,4R)-4-(叔丁氧羰基胺基)-2-羥基-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(0.6g，1.62mmol，42%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.18(s,1 H)4.48-4.35(m,1 H)3.92-3.64(m,4 H)3.00(t,J=10.69Hz,2 H)2.24-2.15(m,1 H)1.87(d,J=7.72Hz,1 H)1.75(s,1 H)1.69-1.48(m,7 H)1.47-1.42(m,18 H)1.32-1.26(m,1 H)。
步驟3. 二甲基-2-[[(2R,4R)-8-叔丁氧羰基-4-(叔丁氧羰基胺基)-8-氮雜螺[4.5]癸-2-基]氧基]丙二酸酯的合成。
向2-二偶氮丙二酸酯(281mg，1.8mmol)於甲苯(30mL)中的溶液添加(2R,4R)-4-(叔丁氧羰基胺基)-2-羥基-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸二甲叔丁酯(0.6g，1.6mmol)和二乙醯氧基銠(7.2mg，32μmol)。將反應混合物在65℃下攪拌2h。將反應藉由緩慢添加H2O(40mL)來淬滅，並且然後用EtOAc(20mL x 3)萃取。將合併的有機相用鹽水(20mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由柱層析純化，以提供呈無色油狀物的2-[[(2R,4R)-8-叔丁氧羰基-4-(叔丁氧羰基胺基)-8-氮雜螺[4.5]癸-2-基]氧基]丙二酸二甲酯(600mg，1.2mmol，74%產率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 5.34(d,J=9.92Hz,1 H)4.17-4.05(m,1 H)3.90(td,J=6.56,3.42Hz,1 H)3.82(d,J=1.54Hz,6 H)3.81-3.71(m,2 H)3.06-2.90(m,2 H)2.22-2.11(m,1 H)1.96-1.70(m,2 H)1.68-1.49(m,4 H)1.44(d,J=1.98Hz,18 H)1.32-1.21(m,1 H)。LCMS(ELSD)：m/z：[M+Na]，針對C24H40N2O9Na的計算值：523.3；實測值523.1。
步驟4. (2R,4R)-4-(叔丁氧羰基胺基)-2-[2-羥基-1-(羥基甲基)乙氧基]-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的合成。
在-20℃下，向2-[[(2R,4R)-8-叔丁氧羰基-4-(叔丁氧羰基胺基)-8-氮雜螺[4.5]癸-2-基]氧基]丙二酸二甲酯(400mg，799μmol)於THF(6mL)中的溶液添加LiBH4(61mg，2.8mmol)。將反應混合物在-20℃下攪拌1h。將反應藉由 緩慢添加H2O(0.1mL)來淬滅，用EtOAc(15mL)萃取，用Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將剩餘的殘餘物藉由柱層析純化，以提供呈無色油狀物的(2R,4R)-4-(叔丁氧羰基胺基)-2-[2-羥基-1-(羥基甲基)乙氧基]-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(350mg，787μmol，98%產率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 6.70(d,J=9.70Hz,1 H)4.21(s,1 H)3.88-3.74(m,2 H)3.72-3.36(m,5 H)2.99(s,2 H)2.25(dt,J=13.89,6.95Hz,1 H)1.92-1.65(m,3 H)1.63-1.47(m,2 H)1.44(d,J=5.29Hz,13 H)。
步驟5. (2R,4R)-4-(叔丁氧羰基胺基)-2-[1-[[第三丁基(二甲基)-硫烷基]氧基甲基]-2-羥基-乙氧基]-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的合成。
在0℃下，向(2R,4R)-4-(叔丁氧羰基胺基)-2-[2-羥基-1-(羥基甲基)乙氧基]-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(0.28g，629μmol)於THF(1.5mL)中的攪拌溶液中添加NaH(25.1mg，629μmol，60%純度)。將溶液在20℃下攪拌40min後，添加TBSCl(95mg，629μmol，77uL)，並且將反應混合物在20℃下攪拌2h。將反應藉由緩慢添加H2O(20mL)來淬滅，用EtOAc(15mL x 3)萃取，用鹽水(20mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將剩餘殘餘物藉由矽膠層析純化，以提供呈無色油狀物的(2R,4R)-4-(叔丁氧羰基胺基)-2-[1-[[第三丁基(二甲基)-硫烷基]氧基甲基]-2-羥基-乙氧基]-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(210mg，373μmol，59%產率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 6.57-6.33(m,2 H)4.13(s,2 H)3.70(dd,J=8.82,4.41Hz,3 H)3.64-3.49(m,5 H)3.45-3.29(m,3 H)3.21-3.10(m,1 H)2.90(s,4 H)2.25-2.07(m,2 H)1.84-1.55(m,5 H)1.50-1.39(m,3 H)1.37-1.11(m,24 H)0.90-0.72(m,12 H)0.00(d, J=1.54Hz,6 H)。LCMS(ESI)：m/z：[M+Na]，針對C28H54N2O7SiNa的計算值：581.4；實測值581.1
步驟6. (2R,4R)-4-(叔丁氧羰基胺基)-2-[1-[[第三丁基(二甲基)-硫烷基]氧基甲基]-2-羥基-乙氧基]-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的合成。
在0℃下，向(2R,4R)-4-(叔丁氧羰基胺基)-2-[1-[[第三丁基(二甲基)-硫烷基]氧基甲基]-2-羥基-乙氧基]-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(200mg，355μmol)於THF(5mL)中的溶液中添加NaH(21.32mg，533μmol，60%純度)。將混合物在0℃下攪拌10min，之後添加TosCl(101mg，533μmol)。將反應混合物在25℃下攪拌1h。將反應藉由緩慢添加H2O(20mL)來淬滅，並且然後用EtOAc(15mL x 3)萃取。將合併的有機相用鹽水(20mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將剩餘殘餘物藉由矽膠層析純化，以提供呈無色油狀物的第三丁基(2R,4R)-4-(叔丁氧羰基胺基)-2-[1-[[第三丁基(二甲基)-硫烷基]氧基甲基]-2-(對甲苯基磺醯基氧基)乙氧基]-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(150mg，209μmol，58%產率)。LCMS(ESI)：m/z：[M+Na]，針對C35H60N2O9SSiNa的計算值：735.4；實測值735.2。
步驟7. (2R,4R)-4-(叔丁氧羰基胺基)-2-[1-(羥基甲基)-2-(對甲苯基磺醯基氧基)乙氧基]-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的合成。
向(2R,4R)-4-(叔丁氧羰基胺基)-2-[1-[[第三丁基(二甲基)-硫烷基]氧基甲基]-2-(對甲苯基磺醯基氧基)乙氧基]-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(150mg，209umol)於HOAc(2.6mL)中的溶液中添加H2O(1.4mL)和THF(0.6mL)。將反應混合物在20℃下攪拌16h。將反應藉由H2O(20mL)淬滅，並且用EtOAc (15mL x 3)萃取。將合併的有機相用鹽水(20mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將剩餘殘餘物藉由矽膠層析純化，以提供呈無色油狀物的(2R,4R)-4-(叔丁氧羰基胺基)-2-[1-(羥基甲基)-2-(對甲苯基磺醯基氧基)乙氧基]-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(120mg，200μmol，95%產率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.77-7.65(m,2 H)7.36(d,J=8.31Hz,2 H)6.49-6.30(m,1 H)4.08-3.86(m,3 H)3.77-3.64(m,2 H)3.57-3.39(m,4 H)2.82(s,2 H)2.37(s,3 H)2.15-2.00(m,1 H)1.74-1.60(m,2 H)1.48-1.32(m,23 H)。LCMS(ESI)：m/z：[M+Na]，針對C29H46N2O9SNa的計算值：621.3；實測值621.1。
步驟8. (2R,4R)-4-(叔丁氧羰基胺基)-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的合成。
在0℃下，向(2R,4R)-4-(叔丁氧羰基胺基)-2-[1-(羥基甲基)-2-(對甲苯磺醯基氧基)乙氧基]-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(100mg，167μmol)於DMF(5mL)中的溶液中添加NaH(8mg，200μmol，60%純度)。將反應混合物在25℃下攪拌1h。將反應藉由H2O(20mL)淬滅，並且用EtOAc(15mL x 3)萃取。將合併的有機相用鹽水(20mL)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以提供呈無色油狀物的(2R,4R)-4-(叔丁氧羰基胺基)-2-(氧雜環丁-3-基氧基)-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(70mg，164umol，98%產率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 4.70-4.65(m,2 H)4.56-4.50(m,1 H)4.48-4.41(m,2 H)3.88-3.68(m,4 H)3.62-3.35(m,4 H)2.84(s,2 H)2.15(dt,J=13.39,6.88Hz,2 H)1.70(d,J=5.87Hz,3 H)1.35(s,18 H)1.20(s,2 H)0.79(s,3 H)；LCMS(ESI)：m/z：[M+Na]，針對C22H38N2O6Na的計算值：449.3；實測值449.1。
步驟9. (2R,4R)-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺的合成。
向(2R,4R)-4-(叔丁氧羰基胺基)-2-(氧雜環丁-3-基氧基)-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(35mg，82μmol，1當量)於DCM(0.5mL)中的溶液中添加TFA(0.5mL)。將反應混合物在25℃下攪拌1h。將反應混合物在減壓下濃縮，以提供呈白色固體的(2R,4R)-2-(氧雜環丁-3-基氧基)-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(77mg，粗品)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C12H23N2O2的計算值227.2；實測值227.2。
步驟10. (2R,4R)-8-(8-溴-7-甲基-咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基)-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺的合成
向8-溴-5-氯-7-甲基-咪唑並[1,2-c]嘧啶(19mg，77μmol)於i-PrOH(1mL)中的溶液中添加(2R,4R)-2-(氧雜環丁-3-基氧基)-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(38mg，84μmol，2TFA)、以及DIEA(49.8mg，385μmol，67μL)。將反應混合物在80℃下攪拌1h，在減壓下濃縮，並且將所得殘餘物藉由柱層析純化，以提供呈白色固體的(2R,4R)-8-(8-溴-7-甲基-咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基)-2-(氧雜環丁-3-基氧基)-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(30mg，68μmol，44%產率)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C19H27BrN5O2的計算值：436.1；實測值436.3。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.61(d,J=1.59Hz,1 H)7.46(d,J=1.47Hz,1 H)4.70(q,J=6.07Hz,2 H)4.59(dt,J=11.28,5.55Hz,1 H)4.53-4.45(m,2 H)4.00(dt,J=6.72,3.12Hz,1 H)3.83-3.66(m,2 H)3.15-3.00(m,3 H)2.46(s,3 H)2.39(dt,J=14.21,6.89Hz,1 H)2.05-1.67(m,7 H)1.46(d,J=12.35Hz,1 H)。
步驟11. (2R,4R)-8-[8-(2-氯-3-甲氧基-苯基)-7-甲基-咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺的合成
向(2R,4R)-8-(8-溴-7-甲基-咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基)-2-(氧雜環丁-3-基氧基)-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(25mg，57μmol)於DME(1mL)和H2O(0.2mL)中的溶液中添加(2-氯-3-甲氧基-苯基)硼酸(21mg，114μmol)、Na2CO3(12mg，114umol)、以及Pd(PPh3)4(6.6mg，5.73μmol)。將混合物在80℃下攪拌1h。將反應過濾並在減壓下濃縮。將所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，以提供呈白色固體的(2R,4R)-8-[8-(2-氯-3-甲氧基-苯基)-7-甲基-咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]-2-(氧雜環丁-3-基氧基)-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(2mg，3.9μmol，7%產率)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C26H33ClN5O3的計算值498.2；實測值498.0。1H NMR(500MHz，甲醇-d 4)δ 8.52(s,1 H)7.65(s,1 H)7.43(d,J=1.54Hz,1 H)7.39(t,J=8.05Hz,1 H)7.18(d,J=7.06Hz,1 H)6.91(dd,J=7.50,1.32Hz,1 H)4.82-4.76(m,3 H)4.69(dt,J=11.30,5.71Hz,1 H)4.60(dd,J=6.06,3.20Hz,3 H)4.14-4.05(m,1 H)3.94(s,3 H)3.85(d,J=9.70Hz,1 H)3.24-3.09(m,2 H)2.49(dt,J=14.22,7.00Hz,1 H)2.17(s,3 H)2.13-1.79(m,6 H)1.58(d,J=14.11Hz,1 H)。
實例65. (3S,4S)-8-{8-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]咪唑並[1,2-a]吡嗪-5-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺的合成。
步驟1. 4-({5-溴咪唑並[1,2-a]吡嗪-8-基}硫烷基)-3-氯吡啶-2-胺的合成
將3-氯-4-(鉀硫烷基)吡啶-2-胺(78.8mg，397μmol)和吡啶鎓對甲苯磺酸鹽(108mg，433μmol)溶於DMA(1.8mL)中。將所得溶液在室溫下攪拌5 分鐘，然後添加5,8-二溴咪唑並[1,2-a]吡嗪(100mg，361μmol)。將反應攪拌5.5h，然後藉由柱層析直接純化以提供4-({5-溴咪唑並[1,2-a]吡嗪-8-基}硫烷基)-3-氯吡啶-2-胺(112mg，317μmol，88%產率)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C11H8BrClN5S的計算值：355.94；實測值356.1。
步驟2. (3S,4S)-8-{8-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]咪唑並[1,2-a]吡嗪-5-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺的合成
向4-({5-溴咪唑並[1,2-a]吡嗪-8-基}硫烷基)-3-氯吡啶-2-胺(112.1mg，314μmol)和N-[(3S,4S)-8-氯-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]氯胺(89.9mg，376μmol)於DMA(1.56mL)中的混合物中添加N,N-二異丙基乙胺(545μL，3.14mmol)。將反應用N2噴霧5分鐘，密封，並加熱至100℃。在14h之後，將所得混合物藉由製備型HPLC純化以提供呈甲酸鹽的(3S,4S)-8-{8-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]咪唑並[1,2-a]吡嗪-5-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(15mg，31μmol，10%產率)。1H NMR(500MHz，甲醇-d 4)δ 8.55(s,1H),7.99(d,J=1.3Hz,1H),7.83(d,J=1.2Hz,1H),7.72(d,J=5.5Hz,1H),7.55(s,1H),6.49(d,J=5.5Hz,1H),4.36-4.27(m,1H),3.96(d,J=8.9Hz,1H),3.84(d,J=8.9Hz,1H),3.53-3.42(m,3H),3.31(d,J=4.6Hz,1H),3.16-3.01(m,2H),2.14-2.03(m,2H),1.99-1.91(m,1H),1.89-1.81(m,1H),1.31(d,J=6.5Hz,3H)。LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C20H25ClN7OS的計算值：446.15；實測值446.2。
實例66.2-({8-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基}胺基)乙醯胺。
步驟1. 2-[(8-溴咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基)胺基]乙醯胺的合成
向8-溴-5-氯-咪唑並[1,2-c]嘧啶(200mg，860μmol)和2-胺基乙醯胺(95.6mg，1.29mmol)於CH3CN(3mL)中的溶液中添加DIEA(556mg，4.3mmol，749μL)。將混合物在50℃下攪拌0.5h。將反應混合物過濾，提供呈白色固體的2-[(8-溴咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基)胺基]乙醯胺(210mg，778μmol，90%產率)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C8H9BrN5O的計算值：268.99,271.99；實測值270.1,272.1。
步驟2. 2-({8-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基}胺基)乙醯胺的合成
向2-胺基-3-氯-吡啶-4-硫醇(187mg，1.2mmol)和2-[(8-溴咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基)胺基]乙醯胺(210mg，777.53μmol)於DMSO(2mL)中的溶液中添加Xantphos(269.94mg，466.52μmol)、DIEA(301.46mg，2.33mmol，406.29μL)、和Pd2(dba)3(142mg，156umol)。將混合物在125℃下攪拌0.5h。將反應混合物過濾並將濾液在減壓下濃縮。將剩餘殘餘物藉由製備型HPLC純化，以提供呈白色固體的2-({8-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基}胺基)乙醯胺(9.6mg，27μmol，4%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 8.62(s,1H),8.10(d,J=1.5Hz,1H),7.90(s,1H),7.60(s,1H),7.55(d,J=5.4Hz,1H),7.51(d,J=1.5Hz,1H),7.13(s,1H),6.29(s,2H),5.76(d,J=5.4Hz,1H),4.10(d,J=5.9Hz,2H)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C13H13ClN7OS的計算值：350.1；實測值350.0。
以與實例66相同的方式製備實例67-80。
實例81.4-[(5-{[(1S,3R)-3-胺基環戊基]氧基}咪唑並[1,2-c]嘧啶-8-基)硫烷基]-3-氯吡啶-2-胺。
步驟1. N-[(1R,3S)-3-(8-溴咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基)氧基環戊基]胺基甲酸叔丁酯的合成
在25℃下在N2下，一次性向8-溴-5-氯-咪唑並[1,2-c]嘧啶(200mg，860μmol)和N-[(1R,3S)-3-羥基環戊基]胺基甲酸叔丁酯(190mg，946μmol)於DMSO(2mL)中的混合物中添加Cs2CO3(561mg，1.7mmol)。將混合物在25℃下攪拌4h。將H2O(10mL)逐滴添加至反應混合物中，並將水相用EtOAc萃取。將合併的有機相用鹽水(5mL x 2)洗滌，用無水Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮。將殘餘物藉由柱層析純化，以提供呈白色固體的N-[(1R,3S)-3-(8-溴咪唑並[1,2-c] 嘧啶-5-基)氧基環戊基]胺基甲酸叔丁酯(187mg，471μmol，55%產率)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 7.79(s,1 H)7.63(dd,J=9.48,1.10Hz,2 H)5.63(br s,1 H)4.69(br s,1 H)2.49-2.60(m,1 H)2.09-2.19(m,3 H)1.85-1.94(m,1 H)1.73-1.80(m,1 H)1.45(d,J=2.21Hz,8 H)1.42-1.48(m,1 H)。
步驟2. N-[(1R,3S)-3-[8-[(2-胺基-3-氯-4-吡啶基)硫烷基]咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]氧基環戊基]胺基甲酸叔丁酯的合成
在25℃下在N2下，一次性向N-[(1R,3S)-3-(8-溴咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基)氧基環戊基]-胺基甲酸叔丁酯(187mg，470umol)和2-胺基-3-氯-吡啶-4-硫醇(151mg，941μmol)於間二甲苯(5mL)中的混合物中添加Xantphos(109mg，188μmol)、DIEA(304mg，2.4mmol，410μL)和Pd2(dba)3(86.21mg，94.14μmol)。將混合物在140℃下攪拌3h。將反應過濾，並藉由HPLC純化，以提供呈白色固體的N-[(1R,3S)-3-[8-[(2-胺基-3-氯-4-吡啶基)硫烷基]咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]氧基環戊基]胺基甲酸叔丁酯(60mg，124μmol，26%產率)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C21H26ClN6O3S的計算值：477.1；實測值477.2。
步驟3. 4-[(5-{[(1R,3S)-3-胺基環戊基]氧基}咪唑並[1,2-c]嘧啶-8-基)硫烷基]-3-氯吡啶-2-胺。
向TMSCl(26mg，236μmol，30μL)於CF3CH2OH(0.1mL)中的溶液(其已在25℃下在N2下預先攪拌30min)中逐滴添加N-[(1R,3S)-3-[8-[(2-胺基-3-氯-4-吡啶基)硫烷基]咪唑並[1,2-c]嘧啶-5-基]氧基環戊基]胺基甲酸叔丁酯(30.00mg，62.9μmol)於CF3CH2OH(0.3mL)中的溶液。將混合物在25℃下攪拌2h。將混合物藉由HPLC純化，以提供呈白色固體的4-[(5-{[(1R,3S)-3-胺基環戊基]氧基}咪唑並[1,2-c]嘧啶-8-基)硫烷基]-3-氯吡啶-2-胺(6.8mg，18.04μmol，29% 產率)。1H NMR(500MHz，甲醇-d 4)δ 8.04(s,1 H)7.93(s,1 H)7.54(s,1 H)7.50(d,J=5.62Hz,1 H)5.89(d,J=5.62Hz,1 H)5.74(dt,J=6.17,3.03Hz,1 H)3.45(quin,J=6.97Hz,1 H)2.61(dt,J=14.58,7.20Hz,1 H)2.01-2.30(m,3 H)1.69-1.91(m,2 H).。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C16H18ClN6OS的計算值：376.1；實測值377.0。
實例82. (3S,4S)-8-{8-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]咪唑並[1,2-a]吡嗪-5-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺。
步驟1. 4-({5-溴咪唑並[1,2-a]吡嗪-8-基}硫烷基)-3-氯吡啶-2-胺的合成
將3-氯-4-(鉀硫烷基)吡啶-2-胺(78.8mg，397μmol)和吡啶鎓對甲苯磺酸鹽(108mg，433μmol)溶於DMA(1.8mL)中。將所得溶液在室溫下攪拌5分鐘，然後添加5,8-二溴咪唑並[1,2-a]吡嗪(100mg，361μmol)。將反應攪拌5.5h，然後藉由柱層析直接純化以提供4-({5-溴咪唑並[1,2-a]吡嗪-8-基}硫烷基)-3-氯吡啶-2-胺(112mg，317μmol，88%產率)。LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C11H8BrClN5S的計算值：355.9；實測值356.1。
步驟2. (3S,4S)-8-{8-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]咪唑並[1,2-a]吡嗪-5-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺。
向4-({5-溴咪唑並[1,2-a]吡嗪-8-基}硫烷基)-3-氯吡啶-2-胺(112.1mg，314μmol)和N-[(3S,4S)-8-氯-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]氯胺(89.9mg， 376μmol)於DMA(1.56mL)中的混合物中添加N,N-二異丙基乙胺(545μL，3.14mmol)。將反應用N2噴霧5分鐘，密封，並加熱至100℃。在14h之後，將所得混合物藉由製備型HPLC純化以提供呈甲酸鹽的(3S,4S)-8-{8-[(2-胺基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]咪唑並[1,2-a]吡嗪-5-基}-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(15mg，31μmol，10%產率)。1H NMR(500MHz，甲醇-d 4)δ 8.55(s,1H),7.99(d,J=1.3Hz,1H),7.83(d,J=1.2Hz,1H),7.72(d,J=5.5Hz,1H),7.55(s,1H),6.49(d,J=5.5Hz,1H),4.36-4.27(m,1H),3.96(d,J=8.9Hz,1H),3.84(d,J=8.9Hz,1H),3.53-3.42(m,3H),3.31(d,J=4.6Hz,1H),3.16-3.01(m,2H),2.14-2.03(m,2H),1.99-1.91(m,1H),1.89-1.81(m,1H),1.31(d,J=6.5Hz,3H)。LC-MS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C20H25ClN7OS的計算值：446.2；實測值446.2。
實例83. (3S,4S)-8-[12-(2,3-二氯苯基)-3,6,8,10,11-五氮雜三環[7.3.0.0 2 , 6 ]十二-1(12),2,4,7,9-戊烯-7-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺的合成。
步驟1. 6-氯-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成。
將4,6-二氯-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶(5g，26.4mmol)於氨水(100mL，25%)中的混合物在室溫下攪拌12h。然後將反應混合物過濾，並將濾餅藉由製備型HPLC純化，以提供呈白色固體的6-氯-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(3.4g，75% 產率)。LCMS(ELSD)：m/z：[M+H]，針對C5H5ClN5的計算值：170.0；實測值170.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.4(s,1 H)8.19(s,1 H)8.08(s,1 H)8.04(s,1 H)。
步驟2. 3-溴-6-氯-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成
向6-氯-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(1g，5.9mmol)於DMF(40mL)中的溶液中添加NBS(2.1g，11.8mmol)。將反應在室溫下攪拌16h，之後添加飽和Na2S2O3(20mL)和水(20mL)。形成白色沉澱，並過濾，以提供3-溴-6-氯-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(1.2g，82%產率)。
步驟3. 9-溴-5-氯-7H-咪唑並[1,2-c]吡唑並[4,3-e]嘧啶的合成。
將3-溴-6-氯-1H-吡唑並[3,4-d]嘧啶-4-胺(1.2g，4.83mmol)和2-氯乙醛(12mL)的混合物在100℃下攪拌2h。在冷卻至室溫並在減壓下去除過量的試劑後，將粗殘餘物藉由反相柱層析純化，以提供9-溴-5-氯-7H-咪唑並[1,2-c]吡唑並[4,3-e]嘧啶(0.7g，53%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 14.51(s,1 H)8.06(d,J=1.6Hz,1 H)7.60(d,J=1.6Hz,1 H)。
步驟4. (3S,4S)-8-(9-溴-7H-咪唑並[1,2-c]吡唑並[4,3-e]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺的合成。
向9-溴-5-氯-7H-咪唑並[1,2-c]吡唑並[4,3-e]嘧啶(0.7g，2.6mmol)於i-PrOH(28mL)中的溶液中添加(3S,4S)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺雙鹽酸鹽(749mg，3.1mmol)和DIEA(4.5ml，25.6mmol)。將反應在110℃下攪拌3h，冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC純化，以提供(3S,4S)-8-(9-溴-7H-咪唑並[1,2-c]吡唑並[4,3-e]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜 螺[4.5]癸-4-胺(0.42g，40%產率)。1H NMR(500MHz，甲醇-d 4)δ 8.46(s,1H)7.71(d,J=2.0Hz,1 H)7.48(d,J=1.6Hz,1 H)4.32-4.29(m,1 H)3.98(d,J=8.8Hz,1 H)3.87-3.85(m,3 H)3.46(d,J=4.0Hz,1 H)3.24-3.16(m,2 H)2.09-2.04(m,3 H)1.96-1.93(m,1 H)1.82-1.79(m,1 H)1.32(d,J=6.4Hz,13 H)。
步驟5. (3S,4S)-8-[12-(2,3-二氯苯基)-3,6,8,10,11-五氮雜三環[7.3.0.02,6]十二-1(12),2,4,7,9-戊烯-7-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺的合成。
向(3S,4S)-8-(9-溴-7H-咪唑並[1,2-c]吡唑並[4,3-e]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(0.25g，0.62mmol)於DMSO(7.5mL)中的溶液中添加(2,3-二氯苯基)硼酸(1.53g，8.0mmol)、Na2CO3(652mg，6.2mmol)和Pd(PPh3)4(142mg，120μmol)。將反應在110℃下加熱5h，冷卻至室溫，並過濾。將溶劑在減壓下去除，並將粗殘餘物藉由製備型HPLC純化，以提供(3S,4S)-8-[12-(2,3-二氯苯基)-3,6,8,10,11-五氮雜三環[7.3.0.02,6]十二烷-1(12),2,4,7,9-戊烯-7-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺(6mg，2%產率)。1H NMR(500MHz，甲醇-d 4)δ 8.50(s,1 H)7.71-7.67(m,2 H)7.55(d,J=6.4Hz,1 H)7.44-7.42(m,1 H)7.35(d,J=1.6Hz,1 H)4.33-4.28(m,1 H)3.97-3.95(m,1 H)3.86-3.79(m,3 H)3.36-3.34(m,1 H)3.30-3.22(m,1 H)2.10-2.04(m,2 H)1.95-1.91(m,1 H)1.83-1.80(m,1 H)1.29(d,J=6.8Hz,3 H)。LCMS(ESI)：m/z：[M+H]，針對C22H24Cl2N7O的計算值：472.1；實測值472.1。
生物學實例-SHP2變構抑制測定
不希望受理論束縛，SHP2藉由雙酪氨醯磷酸化肽與其Src同源物2(SH2)結構域的結合而實現變構啟動。後者的啟動步驟導致SHP2的自身抑制介面的釋 放，這又使SHP2蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)具有活性並可用於底物識別和反應催化。以快速螢光測定形式，使用替代底物DiFMUP監測SHP2的催化活性。
磷酸酶反應是在室溫下在96孔黑色聚苯乙烯板(平底，非結合表面)(Corning，目錄號3650)中進行，其中使用100μL的最終反應體積和以下測定緩衝液條件：50mM HEPES(pH 7.2)、100mM NaCl、0.5mM EDTA、0.05% P-20、1mM DTT。
使用如下測定來監測本發明的化合物(濃度範圍為0.00005-10μM)對SHP2的抑制，在該測定中，將0.2nM的SHP2與0.5μM的啟動肽1(序列：H2N-LN(pY)IDLDLV(dPEG8)LST(pY)ASINFQK-醯胺)或啟動肽2(序列：H2N-LN(pY)AQLWHA(dPEG8)LTI(pY)ATIRRF-醯胺)一起孵育。在25℃孵育30-60分鐘後，將替代底物DiFMUP(Invitrogen，目錄號D6567)添加至反應中，並使用酶標儀(Envision，Perkin-Elmer或Spectramax M5，Molecular Devices)藉由動力學讀數測定活性。激發和發射波長分別為340nm和450nm。初始速率由資料的線性擬合來確定，並且抑制劑劑量反應曲線是使用歸一化的IC50回歸曲線擬合(具有基於對照的歸一化)來分析。
使用上述方案，如表1所示測量SHP2抑制。
使用上述方案，如表2所示測量SHP2抑制。在下表中："+++"係指<=50nM；"++"係指>50nM至<=500nM；並且"+"係指>500nM。
等同物
雖然已經結合上述具體實施例描述了本發明，但是本領域普通技術人員將清楚其許多替換、修改和其他變型。所有此類替換、修改和變型旨在落在本發明的精神和範圍內。

Claims (49)

  1. 一種式II’的化合物：： 或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，其中：A是環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中環烷基、雜環烷基、芳基、和雜芳基是5至12圓單環或5至12圓多環；R1在每次出現時獨立地是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、-OR6、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、單環或多環雜環基、螺雜環基、雜芳基或氧代基，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、螺雜環基或雜芳基任選地被一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代基、=O、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基取代；Y1是-S-、直接鍵、-NH-、-S(O)2-、-S(O)2-NH-、-C(=CH2)-、-CH2-或-S(O)-；X1是N或CR2； X2是N或CH；B，包括在附接點處的原子，是單環或多環5至12圓雜環或者是單環或多環5至12圓雜芳基；Y2是-NRa-、-(CRa 2)m-、-O-、-C(O)-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-、-C(S)N(Ra)-或-OC(O)O-；其中如所繪的在Y2左側上的鍵結合至環，並且如所繪的在Y2部分右側上的鍵結合至R3；Ra在每次出現時獨立地是-H、-OH、-C3-C8環烷基、-C1-C6烷基、3至12圓雜環基或-(CH2)n-芳基，其中每個烷基或環烷基任選地被一個或多個-NH2取代，或其中2個Ra與它們二者所附接的碳原子一起可以組合以形成3至8圓環烷基；Rb在每次出現時獨立地是-H，-OH，-C1-C6烷基，-C3-C8環烷基，-C2-C6烯基，-(CH2)n-芳基，包含選自N、S、P、和O的1-5個雜原子的雜環基，或包含選自N、S、P、和O的1-5個雜原子的雜芳基；其中每個烷基、環烷基、烯基、雜環、雜芳基或-(CH2)n-芳基任選地被一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、-CF3、-CHF2或-CH2F取代；R2獨立地是-H，-NH2，-ORb，-CN，-C1-C6烷基，-C2-C6烯基，-C4-C8環 烯基，-C2-C6炔基，鹵素，-C(O)ORb，-C3-C8環烷基，芳基，包含選自N、S、P、和O的1-5個雜原子的雜環基，或包含選自N、S、P、和O的1-5個雜原子的雜芳基；其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選地被一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代基、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基取代；R3獨立地是-H、-C1-C6烷基、3至12員單環或多環雜環、5至12圓螺雜環、C3-C8環烷基、-(CH2)n-Rb或-(CH2)nC(O)NR5R6，其中每個烷基、螺雜環、雜環或環烷基任選地被一個或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、雜環基或螺雜環基取代；或R3可以與Ra組合以形成3至12員單環或多環雜環或者形成5至12圓螺雜環，其中每個雜環或螺雜環任選地被一個或多個-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、任選經取代的雜芳基、任選經取代的雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-O-C(O)-NR5R6、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O取代；其中該雜芳基和該雜環基任選地被-CN取代；R5和R6在每次出現時獨立地是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3至12圓雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2、-CF3或-CN；R7和R8在每次出現時獨立地是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-ORb或單環或多環3至12圓雜環，其中每個 烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環任選地被一個或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；m獨立地是1、2、3、4、5或6；並且n獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；其條件是當X2是N並且B環是包含3-4個氮原子的單環5圓雜芳基時，則 不是；並且其條件是當X1是N；X2是CH並且Y1是NH時；則R1不是C3-C8環烷基或雜芳基。
  2. 式VI的化合物： 或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，其中：A是環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中環烷基、雜環烷基、芳基、和雜芳基是5至12員單環或5至12圓多環；R1在每次出現時獨立地是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-OH、-OR6、鹵素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、 -NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、單環或多環雜環基、螺雜環基、雜芳基或氧代基，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、螺雜環基或雜芳基任選地被一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代基、=O、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基取代；Y1是-S-、直接鍵、-NH-、-S(O)2-、-S(O)2-NH-、-C(=CH2)-、-CH2-或-S(O)-；X1是N或C；X2是N或CH；X3是N或C；B，包括在附接點處的原子，是單環或多環5至12圓雜環或者是單環或多環5至12圓雜芳基；D，包括在附接點處的原子，是單環5至7圓雜環或者是單環5至7圓雜芳基；Y2是-NRa-、-(CRa 2)m-、-O-、-C(O)-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-、-C(S)N(Ra)-或-OC(O)O-；其中如所繪的在Y2左側上的鍵結合至環，並且如所繪的在Y2部分右側上的鍵結合至R3；Ra在每次出現時獨立地是-H、-OH、-C3-C8環烷基、-C1-C6烷基、3至12圓雜環基或-(CH2)n-芳基，其中每個烷基或環烷基任選地被一個或多個-NH2取代，或其中2個Ra與它們二者所附接的碳原子一起可以組合以形成3至8圓環烷 基；Rb在每次出現時獨立地是-H，-OH，-C1-C6烷基，-C3-C8環烷基，-C2-C6烯基，-(CH2)n-芳基，包含選自N、S、P、和O的1-5個雜原子的雜環基，或包含選自N、S、P、和O的1-5個雜原子的雜芳基；其中每個烷基、環烷基、烯基、雜環、雜芳基或-(CH2)n-芳基任選地被一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、雜環、芳基、雜芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、-CF3、-CHF2或-CH2F取代；R2獨立地是-H，-NH2，-ORb，-CN，-C1-C6烷基，-C2-C6烯基，-C4-C8環烯基，-C2-C6炔基，鹵素，-C(O)ORb，-C3-C8環烷基，芳基，包含選自N、S、P、和O的1-5個雜原子的雜環基，或包含選自N、S、P、和O的雜原子的1-5個雜芳基；其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任選地被一個或多個-OH、鹵素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、雜環、芳基或雜芳基取代；R3獨立地是-H、-C1-C6烷基、3至12員單環或多環雜環、5至12圓螺雜環、C3-C8環烷基或-(CH2)n-Rb，其中每個烷基、螺雜環、雜環或環烷基任選地被一個或多個-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、-(CH2)nC(O)NR5R6、雜環基或螺雜環基取代；或 R3可以與Ra組合以形成3至12員單環或多環雜環或者形成5至12圓螺雜環，其中每個雜環或螺雜環任選地被一個或多個-C1-C6烷基、鹵素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、任選經取代的雜芳基、任選經取代的雜環基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-O-C(O)-NR5R6、-CF3、-CHF2、-CH2F或=O取代；其中該雜芳基和該雜環基任選地被-CN取代；R5和R6在每次出現時獨立地是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、單環或多環3至12圓雜環、-OR7、-SR7、鹵素、-NR7R8、-NO2、-CF3或-CN；R7和R8在每次出現時獨立地是-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-ORb或單環或多環3至12圓雜環，其中每個烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基或雜環任選地被一個或多個-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；m獨立地是1、2、3、4、5或6；並且n獨立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
  3. 請求項1或2的化合物，其中Y1是-S-。
  4. 請求項1或2的化合物，其中Y1是直接鍵。
  5. 請求項1-4中任一項的化合物，其中X1是N。
  6. 請求項1-4中任一項的化合物，其中X1是CR2。
  7. 請求項6的化合物，其中R2是-H、-NH2、-OH或-C1-C6烷基。
  8. 請求項1-4中任一項的化合物，其中X2是N。
  9. 請求項1-4中任一項的化合物，其中X2是CH。
  10. 請求項1-4中任一項的化合物，其中X1是N並且X2是N。
  11. 請求項1-4中任一項的化合物，其中X1是N並且X2是CH。
  12. 請求項1-4中任一項的化合物，其中X1是CR2並且X2是N。
  13. 請求項1-4中任一項的化合物，其中X1是CR2並且X2是CH。
  14. 請求項12-13中任一項的化合物，其中R2是-H、-NH2、-OH或-C1-C6烷基。
  15. 請求項1-14中任一項的化合物，其中B，包括在附接點處的原子，是單環5至12圓雜芳基。
  16. 請求項1-15中任一項的化合物，其中B，包括在附接點處的原子，是 ，其中XB1是N、CH、S或O；XB2是N、CH、S或O；並且XB3是N、CH、S或O。
  17. 請求項1-15中任一項的化合物，其中B，包括在附接點處的原子，是， 其中XB4是N或CH；XB5是N或CH；XB6是N或CH；並且XB7是N或CH。
  18. 請求項1-17中任一項的化合物，其中A是環烷基。
  19. 請求項1-17中任一項的化合物，其中A是雜環烷基。
  20. 請求項1-17中任一項的化合物，其中A是芳基。
  21. 請求項1-17中任一項的化合物，其中A是苯基。
  22. 請求項1-17中任一項的化合物，其中A是雜芳基。
  23. 請求項1-17中任一項的化合物，其中A是吡啶基。
  24. 請求項1-23中任一項的化合物，其中R1獨立地是-OH、-NO2、-CN、鹵素或-NR5R6。
  25. 請求項1-24中任一項的化合物，其中Y2是-NRa-。
  26. 請求項1-24中任一項的化合物，其中Y2是-(CRa 2)m-。
  27. 請求項1-26中任一項的化合物，其中Ra是-H。
  28. 請求項1-26中任一項的化合物，其中Ra是-C1-C6烷基。
  29. 請求項1-28中任一項的化合物，其中R3是-C1-C6烷基。
  30. 請求項1-28中任一項的化合物，其中R3是3至12員單環或多環雜環。
  31. 請求項1-28中任一項的化合物，其中R3是3至12員單環雜環。
  32. 請求項1-28中任一項的化合物，其中R3是5至12圓多環雜環。
  33. 請求項1-26中任一項的化合物，其中R3和Ra與它們所附接的原子一起組合以形成3至12員單環雜環。
  34. 請求項1-26中任一項的化合物，其中R3和Ra與它們所附接的原子一起組合以形成3至12圓多環雜環。
  35. 請求項1-26中任一項的化合物，其中R3和Ra與它們所附接的原子一起組合以形成5至12圓螺雜環。
  36. 請求項33-35中任一項的化合物，其中由R3和Ra形成的雜環或螺環被選自C1-C6烷基、-OH、鹵素、-NH2、-NHRb、-CF3、-CHF2或-CH2F的一個或多個取代基取代。
  37. 一種化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構體或互變異構體， 選自：
  38. 一種化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、立體異構體或互變異構體，選自：
  39. 一種藥物組合物，其包含：請求項1-38中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，以及藥學上可接 受的載體。
  40. 一種在有需要的受試者中治療與SHP2調節相關的疾病的方法，其包括向該受試者給予有效量的請求項1-38中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體。
  41. 請求項40的方法，其中該疾病選自努南綜合征、豹皮綜合征、青少年粒單核細胞型白血病、神經母細胞瘤、黑素瘤、急性骨髓性白血病以及乳腺癌、肺癌和結腸癌。
  42. 請求項1-38中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，用於用作藥劑。
  43. 請求項1-38中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體，用於治療或預防與SHP2調節相關的疾病。
  44. 請求項1-38中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥、溶劑化物、水合物、互變異構體或異構體用於製造一種治療或預防與SHP2調節相關的疾病的藥劑的用途。
  45. 一種在有需要的受試者中治療與SHP2調節相關的疾病的方法，其包括向該受試者給予有效量的請求項39的藥物組合物。
  46. 請求項45的方法，其中該疾病選自努南綜合征、豹皮綜合征、青少年粒單核細胞型白血病、神經母細胞瘤、黑素瘤、急性骨髓性白血病以及乳腺癌、肺癌和結腸癌。
  47. 請求項39的藥物組合物，其用於用作藥劑。
  48. 請求項39的藥物組合物，其用於治療或預防與SHP2調節相關的疾病。
  49. 請求項39的藥物組合物在製造用於治療或預防與SHP2調節相關的疾病的藥劑中的用途。
TW107145128A 2017-12-15 2018-12-14 作為變構shp2抑制劑的多環化合物 TW201927791A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762599583P 2017-12-15 2017-12-15
US62/599,583 2017-12-15
US201862678891P 2018-05-31 2018-05-31
US62/678,891 2018-05-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201927791A true TW201927791A (zh) 2019-07-16

Family

ID=65003535

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW107145128A TW201927791A (zh) 2017-12-15 2018-12-14 作為變構shp2抑制劑的多環化合物

Country Status (16)

Country Link
US (2) US11673901B2 (zh)
EP (1) EP3724189B1 (zh)
JP (1) JP7361693B2 (zh)
KR (1) KR20200099530A (zh)
CN (1) CN111433205B (zh)
AU (1) AU2018385713A1 (zh)
BR (1) BR112020009757A2 (zh)
CA (1) CA3084058A1 (zh)
CO (1) CO2020005887A2 (zh)
IL (1) IL275089A (zh)
MX (1) MX2020006273A (zh)
PH (1) PH12020550857A1 (zh)
RU (1) RU2020123241A (zh)
SG (1) SG11202004090YA (zh)
TW (1) TW201927791A (zh)
WO (1) WO2019118909A1 (zh)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11466017B2 (en) 2011-03-10 2022-10-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of PTPN11
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
JP7044375B2 (ja) 2016-05-31 2022-03-30 ボード オブ リージェンツ，ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム Ｐｔｐｎ１１の複素環式阻害剤
RU2744988C2 (ru) 2016-06-14 2021-03-17 Новартис Аг Соединения и композиции для подавления активности shp2
PE20190624A1 (es) 2016-07-12 2019-04-26 Revolution Medicines Inc 3-metil pirazinas 2,5-disustituidas y 3-metil pirazinas 2,5,6-trisustituidas como inhibidores alostericos de shp2
WO2018057884A1 (en) 2016-09-22 2018-03-29 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
TWI848901B (zh) 2016-10-24 2024-07-21 美商傳達治療有限公司 Shp2磷酸酶抑制劑及其使用方法
EP3571189B1 (en) 2017-01-23 2023-03-29 Revolution Medicines, Inc. Pyridine compounds as allosteric shp2 inhibitors
CN117327075A (zh) 2017-01-23 2024-01-02 锐新医药公司 作为变构shp2抑制剂的二环化合物
US11591336B2 (en) 2017-05-26 2023-02-28 D. E. Shaw Research, Llc Substituted pyrazolo[3,4-b]pyrazines as SHP2 phosphatase inhibitors
KR20200051684A (ko) 2017-09-07 2020-05-13 레볼루션 메디슨즈, 인크. 암 치료를 위한 shp2 억제제 조성물 및 방법
US11701354B2 (en) 2017-09-29 2023-07-18 D. E. Shaw Research, Llc Pyrazolo[3,4-b]pyrazine derivatives as SHP2 phosphatase inhibitors
AU2018347516A1 (en) 2017-10-12 2020-05-07 Revolution Medicines, Inc. Pyridine, pyrazine, and triazine compounds as allosteric SHP2 inhibitors
KR20190043437A (ko) 2017-10-18 2019-04-26 씨제이헬스케어 주식회사 단백질 키나제 억제제로서의 헤테로고리 화합물
EP3724189B1 (en) 2017-12-15 2023-10-04 Revolution Medicines, Inc. Polycyclic compounds as allosteric shp2 inhibitors
KR102614939B1 (ko) * 2018-02-13 2023-12-19 블루레이 테라퓨틱스 (상하이) 컴퍼니 리미티드 피리미딘-융합고리 화합물 및 그의 제조방법과 용도
CN110655520A (zh) * 2018-06-29 2020-01-07 上海青煜医药科技有限公司 嘧啶并环化合物及其制备方法和应用
CN115448923B (zh) * 2018-02-13 2024-03-22 上海青煜医药科技有限公司 嘧啶并环化合物及其制备方法和应用
AU2019226480B2 (en) 2018-03-02 2022-12-15 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical compounds
EP3768680A1 (en) 2018-03-21 2021-01-27 Relay Therapeutics, Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyrazine shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
EP4506035A3 (en) 2018-03-21 2025-04-16 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
AU2019263294B2 (en) 2018-05-02 2024-03-21 Navire Pharma, Inc. Substituted heterocyclic inhibitors of PTPN11
EP3827009A4 (en) * 2018-07-24 2022-04-27 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. HETEROBICYCLIC COMPOUNDS TO INHIBIT SHP2 ACTIVITY
PE20211050A1 (es) 2018-08-10 2021-06-04 Navire Pharma Inc Inhibidores de ptpn11
CA3113234A1 (en) 2018-09-18 2020-03-26 Nikang Therapeutics, Inc. Tri-substituted heteroaryl derivatives as src homology-2 phosphatase inhibitors
EP3860717A1 (en) 2018-10-03 2021-08-11 Gilead Sciences, Inc. Imidozopyrimidine derivatives
ES2947464T3 (es) 2018-10-17 2023-08-09 Array Biopharma Inc Inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa
CN111138412B (zh) 2018-11-06 2023-09-15 上海奕拓医药科技有限责任公司 一种螺芳环化合物及其应用
CN111153901B (zh) * 2018-11-07 2022-01-25 上海凌达生物医药有限公司 一类含氮稠杂环类shp2抑制剂化合物、制备方法和用途
KR102195348B1 (ko) 2018-11-15 2020-12-24 에이치케이이노엔 주식회사 단백질 키나제 억제제로서의 신규 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
TW202039498A (zh) * 2018-11-30 2020-11-01 大陸商上海拓界生物醫藥科技有限公司 嘧啶並五員氮雜環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
CA3127361A1 (en) 2019-03-07 2020-09-10 Merck Patent Gmbh Carboxamide-pyrimidine derivatives as shp2 antagonists
JP7284830B2 (ja) 2019-04-02 2023-05-31 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤
EP3952998A1 (en) 2019-04-08 2022-02-16 Merck Patent GmbH Pyrimidinone derivatives as shp2 antagonists
AU2020306124A1 (en) * 2019-06-28 2022-02-03 Tuojie Biotech (Shanghai) Co., Ltd. Pyrimidine five-membered nitrogen heterocyclic derivative, preparation method thereof and pharmaceutical use thereof
CN111704611B (zh) * 2019-07-25 2022-01-14 上海凌达生物医药有限公司 一类芳基螺环类shp2抑制剂化合物、制备方法和用途
CN112300160A (zh) * 2019-08-01 2021-02-02 上海奕拓医药科技有限责任公司 一种螺芳环化合物、其制备及应用
EP3772513A1 (en) 2019-08-09 2021-02-10 C.N.C.C.S. S.c.a.r.l. Collezione Nazionale Dei Composti Chimici e Centro Screening Shp2 inhibitors
GB201911928D0 (en) 2019-08-20 2019-10-02 Otsuka Pharma Co Ltd Pharmaceutical compounds
MX2022003454A (es) 2019-09-24 2022-04-19 Relay Therapeutics Inc Inhibidores de fosfatasa shp2 y metodos para su fabricacion y uso.
CN112574212B (zh) * 2019-09-30 2022-04-19 上海拓界生物医药科技有限公司 一种嘧啶并五元氮杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN110790711A (zh) * 2019-11-29 2020-02-14 都创(上海)医药科技有限公司 一种2-氯-4-氨基-6-甲基嘧啶化合物制备方法
WO2021121397A1 (zh) * 2019-12-19 2021-06-24 首药控股(北京)股份有限公司 取代的炔基杂环化合物
CN113004282B (zh) * 2019-12-19 2024-05-24 首药控股(北京)股份有限公司 取代的炔基杂环化合物
CN113880842B (zh) * 2020-07-02 2025-02-25 首药控股(北京)股份有限公司 取代的炔基杂环化合物
EP4110338A1 (en) 2020-02-28 2023-01-04 Novartis AG A triple pharmaceutical combination comprising dabrafenib, an erk inhibitor and a shp2 inhibitor
WO2021218755A1 (zh) * 2020-04-30 2021-11-04 贝达药业股份有限公司 Shp2抑制剂及其组合物和应用
IL298917A (en) * 2020-06-11 2023-02-01 Betta Pharmaceuticals Co Ltd Shp2 inhibitors, compositions and uses thereof
EP4186896A4 (en) * 2020-07-24 2024-08-07 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd SHP2 INHIBITOR AND ASSOCIATED COMPOSITION AND APPLICATION
WO2022033430A1 (zh) * 2020-08-10 2022-02-17 深圳微芯生物科技股份有限公司 一种杂三环类化合物及其制备方法和应用
TW202241902A (zh) * 2020-12-25 2022-11-01 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 一種嘧啶并五元氮雜環類衍生物的晶型及其製備方法
EP4039685A1 (en) 2021-02-08 2022-08-10 Irbm S.P.A. Azabicyclic shp2 inhibitors
JP2024508794A (ja) 2021-02-19 2024-02-28 スドー バイオサイエンシーズ リミテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
CA3207819A1 (en) 2021-02-19 2022-08-25 Anjali Pandey Tyk2 inhibitors and uses thereof
EP4067358A1 (en) 2021-04-02 2022-10-05 C.N.C.C.S. S.c.a.r.l. Collezione Nazionale Dei Composti Chimici e Centro Screening (s)-1-(5-((pyridin-3-yl)thio)pyrazin-2-yl)-4'h,6'h-spiro[piperidine-4,5'-pyrrolo[1,2-b]pyrazol]-4'-amine derivatives and similar compounds as shp2 inhibitors for the treatment of e.g. cancer
TW202313041A (zh) 2021-06-09 2023-04-01 瑞士商諾華公司 包含達拉菲尼、曲美替尼和shp2抑制劑之三重藥物組合
TW202317100A (zh) 2021-06-23 2023-05-01 瑞士商諾華公司 包含ｋｒａｓ ｇ１２ｃ抑制劑的藥物組合及其用於治療癌症之用途
TW202327569A (zh) 2021-09-01 2023-07-16 瑞士商諾華公司 包含ｔｅａｄ抑制劑的藥物組合及其用於癌症治療之用途
WO2023109761A1 (zh) * 2021-12-15 2023-06-22 贝达药业股份有限公司 吡唑并嘧啶酮类化合物及其盐的结晶
TW202404581A (zh) 2022-05-25 2024-02-01 美商醫肯納腫瘤學公司 Ｍｅｋ抑制劑及其用途
EP4345101A1 (en) 2022-09-29 2024-04-03 Irbm S.P.A. Azole derivatives as shp2 inhibitors
WO2024125603A1 (zh) * 2022-12-15 2024-06-20 江苏威凯尔医药科技有限公司 Shp2抑制剂及其应用

Family Cites Families (125)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2572728A (en) 1949-01-07 1951-10-23 American Cyanamid Co Hydroxybenzenesulfonamidopyra-zines and preparation of same
US2636882A (en) 1950-08-11 1953-04-28 Quaker Oats Co Preparation of 3-pyridols from 2-acylfurans
BE758503A (fr) 1969-11-07 1971-05-05 Shell Int Research Compositions pesticides
GB1459571A (en) 1974-09-12 1976-12-22 Pfizer Ltd Thiophene-2-sulphonamide derivatives and their use as therapeutic agents sheet orienting apparatus
JPS5762269A (en) 1980-10-03 1982-04-15 Ogawa Koryo Kk 2,3,5-trisubstituted pyrazine derivative
US4513135A (en) 1982-03-05 1985-04-23 Eli Lilly And Company Diaryl-pyrazine derivatives affecting GABA binding
DE3242195A1 (de) 1982-11-15 1984-05-17 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Neue 2-aminopyrazine und verfahren zur herstellung von 2-aminopyrazinen und pyrazinen
JPH0249775A (ja) 1988-05-19 1990-02-20 Nippon Soda Co Ltd ６員環又は７員環を有する複素環化合物及びその製造方法
JPH04112877A (ja) 1990-09-04 1992-04-14 Nippon Soda Co Ltd 新規シアノピラジン誘導体及びその製造方法
EP0579835A4 (en) 1991-11-12 1994-06-01 Nippon Soda Co Wavelength conversion material for agriculture
US5262564A (en) 1992-10-30 1993-11-16 Octamer, Inc. Sulfinic acid adducts of organo nitroso compounds useful as retroviral inactivating agents anti-retroviral agents and anti-tumor agents
GB9504854D0 (en) 1994-03-31 1995-04-26 Zeneca Ltd Nitrogen derivatives
ATE336495T1 (de) 1996-02-07 2006-09-15 Neurocrine Biosciences Inc Pyrazolopyrimidine als crf rezeptor-antagonisten
AU8071698A (en) 1997-06-13 1998-12-30 Sugen, Inc. Novel heteroaryl compounds for the modulation of protein tyrosine enzyme relatedcellular signal transduction
US6596772B1 (en) 1999-08-27 2003-07-22 Sugen, Inc. Phosphate mimics and methods of treatment using phosphatase inhibitors
JP2004500383A (ja) 2000-02-16 2004-01-08 ニューロゲン　コーポレイション 置換アリールピラジン
US6921762B2 (en) * 2001-11-16 2005-07-26 Amgen Inc. Substituted indolizine-like compounds and methods of use
WO2003045924A1 (en) 2001-11-21 2003-06-05 Pharmacia & Upjohn Company Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives
JP2005531520A (ja) 2002-03-28 2005-10-20 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 置換２，３−ジフェニルピリジン類
WO2004024719A1 (en) 2002-09-12 2004-03-25 Pharmacia & Upjohn Company Llc Substituted 1,4-pyrazine derivatives
BR0316880A (pt) 2002-12-23 2005-10-25 Wyeth Corp Anticorpos contra pd-1 e usos dos mesmos
US7157460B2 (en) 2003-02-20 2007-01-02 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
EP1625125A1 (en) 2003-05-09 2006-02-15 Pharmacia & Upjohn Company LLC Compounds as crf1 receptor antagonists
GB0314057D0 (en) 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
FR2856684B1 (fr) 2003-06-26 2008-04-11 Sanofi Synthelabo Derives de diphenylpyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1675858A2 (en) 2003-09-03 2006-07-05 Neurogen Corporation 5-aryl-pyrazolo [4,3-d] pyrimidines, pyridines, and pyrazines and related compounds
ATE369370T1 (de) 2003-10-10 2007-08-15 Pfizer Prod Inc Substituierte 2h-(1,2,4)triazolo(4,3-a)pyrazine als gsk-3-inhibitoren
CA2543644A1 (en) 2003-10-27 2005-05-06 Astellas Pharma Inc. Pyrazine derivatives and pharmaceutical use thereof
DE102004015954A1 (de) 2004-04-01 2005-11-10 Ina-Schaeffler Kg Umschlingungstrieb
JP4978192B2 (ja) 2004-04-01 2012-07-18 アステラス製薬株式会社 ピラジン誘導体およびその医薬的使用
US20050282818A1 (en) 2004-06-22 2005-12-22 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase inhibitors
JP2008525487A (ja) 2004-12-23 2008-07-17 マリンクロッド・インコーポレイテッド 蛍光ピラジン誘導体および腎機能評価におけるその使用方法
JP2008536950A (ja) 2005-04-18 2008-09-11 ニューロジェン・コーポレーション 置換ヘテロアリールのｃｂ１拮抗薬
PL1893612T3 (pl) 2005-06-22 2012-01-31 Plexxikon Inc Pochodne pirolo-[2,3-b]pirydyny jako inhibitory kinazy białkowej
AU2006304876B2 (en) 2005-10-21 2013-04-18 Regents Of The University Of California c-KIT oncogene mutations in melanoma
CA2616147A1 (en) 2006-02-24 2007-09-20 Mallinckrodt Inc. Process for using optical agents
JP2007277097A (ja) 2006-04-03 2007-10-25 Mie Univ 発光化合物、発光方法、及びその製造方法
WO2007117699A2 (en) 2006-04-07 2007-10-18 University Of South Florida Inhibition of shp2/ptpn11 protein tyrosine phosphatase by nsc-87877, nsc-117199 and their analogs
WO2007127448A2 (en) 2006-04-28 2007-11-08 Northwestern University Salts of pyridazine compounds
AU2007243280A1 (en) 2006-04-28 2007-11-08 Northwestern University Formulations containing pyridazine compounds for treating neuroinflammatory diseases
US7893058B2 (en) 2006-05-15 2011-02-22 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazolopyrazine compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
WO2007138072A2 (en) 2006-05-31 2007-12-06 Galapagos N.V. Triazolopyrazine compounds useful for the treatment of degenerative & inflammatory diseases
TW200808802A (en) 2006-06-06 2008-02-16 Schering Corp Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors
BRPI0806968B1 (pt) 2007-02-08 2018-09-18 Behavioral Recognition Sys Inc método para processar fluxo de quadros de vídeo e sistema associado
ATE502940T1 (de) 2007-04-06 2011-04-15 Novartis Ag Ä2,6-ünaphthyridine als proteinkinasehemmer
US8133895B2 (en) 2007-05-10 2012-03-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Fused pyrazine compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
US8148369B2 (en) 2007-05-10 2012-04-03 Janssen Pharmaceutica Nv Fused pyrazine compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
WO2008156174A1 (ja) 2007-06-21 2008-12-24 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. ピラジンアミド化合物
WO2009020642A1 (en) 2007-08-09 2009-02-12 Merck & Co., Inc. Pyridine carboxamide orexin receptor antagonists
WO2009025823A1 (en) 2007-08-21 2009-02-26 Amgen Inc. Phosphodiesterase 10 inhibitors
WO2010011666A2 (en) 2008-07-21 2010-01-28 University Of South Florida Indoline scaffold shp-2 inhibitors and cancer treatment method
WO2010051238A1 (en) 2008-10-30 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridazine carboxamide orexin receptor antagonists
CN102356075B (zh) 2009-01-23 2015-06-10 里格尔药品股份有限公司 抑制jak途径的组合物和方法
WO2010121212A2 (en) 2009-04-17 2010-10-21 H. Lee Moffit Cancer Center And Research Institute, Inc. Indoline scaffold shp-2 inhibitors and method of treating cancer
WO2010141275A1 (en) 2009-06-01 2010-12-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazine carboxamide orexin receptor antagonists
EP3205647B1 (en) 2009-08-17 2020-05-13 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center 2-(pyrimidin-5-yl)-thiopyrimidine derivatives as hsp70 and hsc70 modulators for the treatment of proliferative disorders
CA2780713A1 (en) 2009-09-03 2011-03-10 Vancouver Biotech Ltd. Monoclonal antibodies against gonadotropin-releasing hormone receptor
US8673913B2 (en) 2009-11-13 2014-03-18 Case Western Reserve University SHP-2 phosphatase inhibitor
JP5989547B2 (ja) 2010-03-05 2016-09-07 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト ヒトｃｓｆ−１ｒに対する抗体及びその使用
TW201200518A (en) * 2010-03-10 2012-01-01 Kalypsys Inc Heterocyclic inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease
TW201202251A (en) 2010-05-11 2012-01-16 Sanofi Aventis Substituted N-heteroaryl spirolactam bipyrrolidines, preparation and therapeutic use thereof
US8703768B2 (en) 2010-06-09 2014-04-22 Hoffmann-La Roche Inc. Nitrogen containing heteroaryl compounds
PL2593452T3 (pl) 2010-07-14 2017-07-31 Novartis Ag Związki heterocykliczne będące agonistami receptora IP
GB201106829D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Proximagen Ltd Heterocyclic compounds
US9127000B2 (en) 2011-02-23 2015-09-08 Intellikine, LLC. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2012149280A2 (en) * 2011-04-29 2012-11-01 Abbott Laboratories Novel tricyclic compounds
CN103181918B (zh) 2011-05-04 2014-10-29 厦门大学 脂肪酸类化合物在制备预防和治疗肝癌药物中的应用
US20150005311A1 (en) 2012-01-13 2015-01-01 Novartis Ag IP receptor agonist heterocyclic compounds
EP2882746B1 (en) 2012-08-07 2016-12-07 Merck Patent GmbH Pyridopyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors
AU2013343104A1 (en) 2012-11-08 2015-04-23 Pfizer Inc. Heteroaromatic compounds and their use as dopamine D1 ligands
BR112015012366A8 (pt) 2012-11-29 2019-10-01 Chemocentryx Inc antagonistas de cxcr7, uso dos mesmos, composição farmacêutica, bem como métodos para detectar níveis elevados de cxcr7 em uma amostra e para imagear um tumor, órgão, ou tecido
WO2014113584A1 (en) 2013-01-16 2014-07-24 Rhode Island Hospital Compositions and methods for the prevention and treatment of osteolysis and osteoporosis
WO2014121885A1 (en) 2013-02-07 2014-08-14 Merck Patent Gmbh Substituted quinoxaline derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur4
EP2958943B1 (en) 2013-02-20 2019-09-11 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Treatment of cancer using humanized anti-egfrviii chimeric antigen receptor
EP3689904A1 (en) 2013-03-13 2020-08-05 Prothena Biosciences Limited Tau immunotherapy
CN103554038B (zh) 2013-06-19 2015-10-14 云南大学 多卤代苯腈喹唑啉酮化合物及其制备方法和用途
EP3094629B1 (en) 2014-01-17 2018-08-22 Novartis AG 1-(triazin-3-yl/pyridazin-3-yl)-piper(-azine)idine derivatives and compositions thereof for inhibiting the activity of shp2
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
EP3094627B1 (en) 2014-01-17 2018-08-22 Novartis AG 1-pyridazin-/triazin-3-yl-piper(-azine)/idine/pyrolidine derivatives and and compositions thereof for inhibiting the activity of shp2
AU2015249225B2 (en) 2014-04-25 2019-11-07 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Treatment of H-Ras-driven tumors
TWI687419B (zh) 2014-07-10 2020-03-11 美商英塞特公司 作為ｌｓｄ１抑制劑之咪唑并吡啶及咪唑并吡嗪
CN106573915B (zh) 2014-08-01 2020-12-25 纽韦卢森公司 针对布罗莫结构域有活性的化合物
MX381180B (es) 2014-11-18 2025-03-12 Merck Sharp & Dohme Compuestos aminopirazina con propiedades antagonistas a2a.
ES2881305T3 (es) 2014-12-17 2021-11-29 Siemens Healthcare Diagnostics Inc Diseño de ensayo sandwich para pequeñas moléculas
HRP20190805T1 (hr) 2014-12-23 2019-06-28 Novartis Ag Spojevi triazolopirimidina i njihova uporaba
US10533016B2 (en) 2015-01-09 2020-01-14 Revolution Medicines, Inc. Compounds that participate in cooperative binding and uses thereof
CN112494653A (zh) 2015-02-05 2021-03-16 特尔诺沃有限公司 用于治疗癌症的irs/stat3双重调节剂与抗癌剂的组合
MX373154B (es) * 2015-04-03 2020-04-22 Incyte Holdings Corp Compuestos heterocíclicos como inhibidores de demetilasa 1 específica de lisina (lsd1).
EP3310774B1 (en) 2015-06-19 2020-04-29 Novartis AG Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
US10308660B2 (en) * 2015-06-19 2019-06-04 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of SHP2
WO2016203404A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
US10426842B2 (en) 2015-07-15 2019-10-01 The Curators Of The University Of Missouri Targeted nanoparticle conjugate and method for co-delivery of siRNA and drug
US9989535B2 (en) 2015-10-01 2018-06-05 Warp Drive Bio, Inc. Methods and reagents for analyzing protein-protein interfaces
WO2017156397A1 (en) 2016-03-11 2017-09-14 Board Of Regents, The University Of Texas Sysytem Heterocyclic inhibitors of ptpn11
HUE057838T2 (hu) 2016-06-07 2022-06-28 Jacobio Pharmaceuticals Co Ltd SHP2 inhibitorokként hasznos új heterociklusos származékok
RU2744988C2 (ru) 2016-06-14 2021-03-17 Новартис Аг Соединения и композиции для подавления активности shp2
PE20190624A1 (es) 2016-07-12 2019-04-26 Revolution Medicines Inc 3-metil pirazinas 2,5-disustituidas y 3-metil pirazinas 2,5,6-trisustituidas como inhibidores alostericos de shp2
WO2018057884A1 (en) 2016-09-22 2018-03-29 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
TWI848901B (zh) 2016-10-24 2024-07-21 美商傳達治療有限公司 Shp2磷酸酶抑制劑及其使用方法
ES2964956T3 (es) 2017-01-10 2024-04-10 Novartis Ag Combinación farmacéutica que comprende un inhibidor de ALK y un inhibidor de SHP2
EP3571189B1 (en) 2017-01-23 2023-03-29 Revolution Medicines, Inc. Pyridine compounds as allosteric shp2 inhibitors
CN117327075A (zh) 2017-01-23 2024-01-02 锐新医药公司 作为变构shp2抑制剂的二环化合物
TWI664175B (zh) 2017-03-23 2019-07-01 大陸商北京加科思新藥研發有限公司 用於作為shp2抑制劑之新穎雜環衍生物
CN110831632A (zh) 2017-04-05 2020-02-21 锐新医药公司 参与协同结合的化合物及其用途
KR20200003802A (ko) 2017-04-05 2020-01-10 레볼루션 메디슨즈, 인크. 단백질-단백질 계면을 분석하기 위한 방법 및 시약
US11591336B2 (en) 2017-05-26 2023-02-28 D. E. Shaw Research, Llc Substituted pyrazolo[3,4-b]pyrazines as SHP2 phosphatase inhibitors
KR20200051684A (ko) 2017-09-07 2020-05-13 레볼루션 메디슨즈, 인크. 암 치료를 위한 shp2 억제제 조성물 및 방법
AU2018347516A1 (en) 2017-10-12 2020-05-07 Revolution Medicines, Inc. Pyridine, pyrazine, and triazine compounds as allosteric SHP2 inhibitors
EP3724189B1 (en) 2017-12-15 2023-10-04 Revolution Medicines, Inc. Polycyclic compounds as allosteric shp2 inhibitors
CN115448923B (zh) * 2018-02-13 2024-03-22 上海青煜医药科技有限公司 嘧啶并环化合物及其制备方法和应用
KR102614939B1 (ko) 2018-02-13 2023-12-19 블루레이 테라퓨틱스 (상하이) 컴퍼니 리미티드 피리미딘-융합고리 화합물 및 그의 제조방법과 용도
CN112368272B (zh) 2018-03-21 2023-04-21 苏州浦合医药科技有限公司 Shp2抑制剂及其用途
IL277783B2 (en) 2018-04-10 2024-07-01 Revolution Medicines Inc Shp2 inhibitor compositions, methods for treating cancer and methods for identifying a subject with shp2 mutations
FI3788049T3 (fi) 2018-05-01 2023-05-30 Revolution Medicines Inc C40-, c28- ja c-32-liittyneitä rapamysiinianalogeja mtor-estäjinä
MX2020011564A (es) 2018-05-01 2021-01-29 Revolution Medicines Inc Analogos de rapamicina unidos a c26 como inhibidores de mtor.
JP2022500384A (ja) 2018-09-10 2022-01-04 ミラティ セラピューティクス， インコーポレイテッド 組み合わせ療法
CA3113234A1 (en) 2018-09-18 2020-03-26 Nikang Therapeutics, Inc. Tri-substituted heteroaryl derivatives as src homology-2 phosphatase inhibitors
EP3860717A1 (en) 2018-10-03 2021-08-11 Gilead Sciences, Inc. Imidozopyrimidine derivatives
WO2020076723A1 (en) 2018-10-08 2020-04-16 Revolution Medicines, Inc. Shp2 inhibitor compositions for use in treating cancer
CN111153901B (zh) * 2018-11-07 2022-01-25 上海凌达生物医药有限公司 一类含氮稠杂环类shp2抑制剂化合物、制备方法和用途
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
US20220073521A1 (en) 2018-11-30 2022-03-10 Tuojie Biotech (Shanghai) Co., Ltd. Pyrimidine and five-membered nitrogen heterocycle derivative, preparation method therefor, and medical uses thereof
TW202039498A (zh) * 2018-11-30 2020-11-01 大陸商上海拓界生物醫藥科技有限公司 嘧啶並五員氮雜環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
EP3897644A4 (en) 2018-12-21 2022-09-07 Revolution Medicines, Inc. CONNECTIONS INVOLVING IN A COOPERATIVE BINDING AND USES THEREOF
US11739074B2 (en) 2019-11-04 2023-08-29 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
BR112020009757A2 (pt) 2020-11-03
SG11202004090YA (en) 2020-05-28
CN111433205A (zh) 2020-07-17
PH12020550857A1 (en) 2021-05-17
US20240101577A1 (en) 2024-03-28
EP3724189A1 (en) 2020-10-21
US11673901B2 (en) 2023-06-13
CN111433205B (zh) 2024-01-19
KR20200099530A (ko) 2020-08-24
RU2020123241A (ru) 2022-01-17
IL275089A (en) 2020-07-30
JP7361693B2 (ja) 2023-10-16
JP2021506776A (ja) 2021-02-22
CO2020005887A2 (es) 2020-08-10
CA3084058A1 (en) 2019-06-20
RU2020123241A3 (zh) 2022-03-31
MX2020006273A (es) 2020-09-14
WO2019118909A1 (en) 2019-06-20
US20200407372A1 (en) 2020-12-31
AU2018385713A1 (en) 2020-06-18
EP3724189B1 (en) 2023-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7361693B2 (ja) アロステリックｓｈｐ２阻害剤としての多環式化合物
JP7240320B2 (ja) アロステリックｓｈｐ２阻害剤としてのピリジン化合物
JP7416740B2 (ja) アロステリックｓｈｐ２阻害剤としての２，５－二置換３－メチルピラジンおよび２，５，６－三置換３－メチルピラジン
JP7240319B2 (ja) アロステリックｓｈｐ２阻害剤としての二環式化合物
CN111212834B (zh) 作为变构shp2抑制剂的吡啶、吡嗪和三嗪化合物
CN116731044A (zh) 含嘧啶多环类生物抑制剂、其制备方法和应用
CN109790160B (zh) 吡啶并五元芳香环类化合物、其制备方法及用途
HK40009464B (zh) 作为变构shp2抑制剂的2，5-双取代型3-甲基吡嗪及2，5，6-三取代型3-甲基吡嗪
BR112019000494B1 (pt) 3-metil pirazinas 2,5-dissubstituídas e 3-metil pirazinas 2,5,6- trissubstituídas, composição farmacêutica e seus usos como inibidores de shp2 alostéricos