TW201924685A - 用於治療內皮素相關疾病之4-嘧啶磺醯胺衍生物與sglt-2抑制劑之組合 - Google Patents

Abstract

本發明係關於化合物阿普羅西替坦(aprocitentan) {5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-磺醯胺：

及其作為內皮素受體拮抗劑與SGLT-2抑制劑組合之用途。本發明進一步係關於包含阿普羅西替坦與該SGLT-2抑制劑組合之醫藥組合物。本發明進一步係關於包含阿普羅西替坦之結晶形式之該等醫藥組合物。

Description

用於治療內皮素相關疾病之4-嘧啶磺醯胺衍生物與SGLT-2抑制劑之組合

本發明係關於化合物阿普羅西替坦(aprocitentan)及其作為內皮素受體拮抗劑與其他活性成分或包含鈉葡萄糖共運輸蛋白2 (sodium glucose cotransporter 2，SGLT-2)抑制劑之治療劑組合之用途以預防或治療某些內皮素相關疾病。本發明進一步係關於包含阿普羅西替坦與該等其他活性成分或治療劑組合之醫藥組合物。本發明進一步係關於包含阿普羅西替坦之新穎結晶形式之該等醫藥組合物；由該等結晶形式製備之醫藥組合物，且係關於該等結晶形式與該等其他活性成分或治療劑組合在預防或治療該等內皮素相關疾病中之用途。

阿普羅西替坦{5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-磺醯胺(以下亦稱作「化合物」)具有式I

式I

亦已知商品名為且稱作ACT-132577之式I化合物為內皮素受體拮抗劑。式I化合物為先前一般揭示於WO 02/053557中之結構家族之成員。特定言之，儘管展示內皮素受體拮抗劑活性，式I化合物與相應烷基化衍生物相比呈現活體內長得多的半衰期及短得多的清除率。此使式I化合物尤其適於長效醫藥組合物，如WO 2009/024906中所揭示。

由於其抑制內皮素結合之能力，式I化合物可用於治療內皮素相關疾病，其與血管收縮增加、由於內皮素出現在許多心-腎代謝疾病中而增殖或發炎相關。該等內皮素相關疾病之實例為高血壓，尤其包括難以治療/頑固性高血壓；肺高血壓；冠狀動脈疾病；心機能不全；腎及心肌缺血；慢性腎病(CKD) [尤其如由改善全球腎病預後組織(Kidney Disease Improving Global Outcomes，KDIGO)準則所定義之1至4期CKD (且特別地3期CKD)]，及特定言之由高血壓引起/與高血壓相關之(特別地此等期之) CKD或由糖尿病引起/與糖尿病相關之CKD (糖尿病性腎臟疾病(DKD)，包括另外與高血壓相關之DKD)；糖尿病及糖尿病相關疾病，諸如糖尿病性動脈病變、糖尿病性腎病變、糖尿病性視網膜病變或糖尿病性血管病變；降低患有糖尿病之患者發展嚴重心血管事件(諸如由於心血管病因之心臟衰竭(heart failure，HF)、心肌梗塞、中風或死亡)的風險，尤其患有伴有至少一種其他心血管風險因素(諸如高血壓、高脂質血症、血栓現象)之糖尿病之患者；糖尿病性併發症之療法及預防；(急性及慢性)腎衰竭；絲球體腎炎；結締組織疾病；動脈粥樣硬化；周邊動脈疾病，包括慢性周邊(閉塞性)動脈病變；指端潰瘍；糖尿病足潰瘍及/或降低患有糖尿病、或為吸煙者、或患有動脈粥樣硬化之患者之下肢肢端截肢的風險；心臟衰竭(HF)，其定義為尤其包括慢性HF，特定言之包括收縮性HF/射血分數降低之HF (HF with reduced ejection fraction，HFrEF) (亦即，射血分數＜約40%)，及舒張性HF/射血分數保持之HF (HF with preserved ejection fraction，HFpEF) (亦即，射血分數＞約50%)；降低發展處於心血管風險下之患者(諸如患有冠狀動脈疾病之患者及/或已證實充血性心臟衰竭之臨床症狀之患者)的嚴重心血管事件(諸如由於心血管病因之心臟衰竭(HF)、心肌梗塞、中風或死亡)的風險；心絞痛；及舒張功能障礙。式I化合物亦可用於治療或預防大腦缺血；癡呆症；偏頭痛；蛛網膜下腔出血；雷諾氏症候群(Raynaud's syndrome)；門靜脈高血壓；球囊或血管內支架血管成形術後再狹窄；發炎；胃及十二指腸潰瘍；癌症；黑色素瘤；前列腺癌；前列腺肥大；勃起功能障礙；驚厥；聽覺損失；黑蒙；慢性支氣管炎；哮喘；肺纖維化；革蘭氏陰性敗血症(gram negative septicemia)；休克；鐮狀細胞貧血；腎絞痛；青光眼；血管或心肌手術或器官移植後之併發症；環孢素治療或展示腎毒性概況之等效療法之併發症；疼痛；血脂異常；以及當前已知與內皮素相關之其他疾病。

臨床研究已展示內皮素受體拮抗劑(ERA)可在罹患無論是否與糖尿病相關之高血壓及/或腎病之患者中具有顯著治療效果。由於內皮素1 (ET-1)對調節斑形成、血栓、血管收縮及血管肥大之作用且因為其加強其他系統，特定言之腎素血管收縮素及交感神經系統及/或胰島素信號傳遞之作用，其可能在慢性糖尿病性動脈病變之病原性機制中起作用。因此，ERA可藉由具有急性(周邊血管擴張)及慢性(血管擴張、血管結構改善及交感神經活性調節、抗血栓劑、消炎)效果而有益於治療周邊動脈閉塞性疾病，包括糖尿病性動脈病變。在患有糖尿病及CKD之成人中進行之研究的臨床網狀脈絡分析(包含43,256名患者之157個研究)中，ERA評為用於預防末期腎病之最有效試劑(S.C. Palmer等人, Lancet (2015), 385 (9982): 2047-2056)。然而，治療益處需要針對潛在副作用進行加權，諸如一般與ERA相關之致畸活性之潛在風險。另外且更重要的，選擇性ET_A 拮抗劑及ET_A 及ET_B 受體兩者之雙拮抗劑兩者均可使流體滯留，一種與許多先前研究ERA相關之常見副作用且有時(例如，若不可用利尿劑管理)導致諸如心臟衰竭或死亡之主要不良心臟事件增加。儘管風險-收益平衡在大多數情況下有利於用ERA治療諸如肺高血壓之適應症(過去藉由連續市場批准反映，例如對於ERA，雙拮抗劑波生坦(bosentan)及馬西替坦(macitentan)，及ET_A 選擇性拮抗劑安立生坦(ambrisentan))，ERA在原發性高血壓之管理中無作用(Laffin等人Seminars in Nephrology 2015, 35, 168-175)，且在考慮到可能用ERA治療難以治療/頑固性高血壓(rHT)、與糖尿病及/或高血壓相關或不相關之慢性腎病(CKD)或其他高血壓相關疾病時，諸如流體滯留之副作用可能仍成問題。

已發展ET_A 選擇性內皮素受體拮抗劑達盧生坦(darusentan)用於治療頑固性高血壓(resistant hypertension，rHT) (Bakris等人, Hypertension 2010, 56,824-830,亦參見WO2007/098390)。在患有rHT之患者之14週第3階段試驗中，證實降低可走動血壓之功效，但未能展示對原發性終點收縮血壓之顯著治療效果。若患者患有耐治療性高血壓(收縮血壓高於140 mm Hg)，則儘管以經最佳化劑量用三種或更多種來自不同藥物類別之抗高血壓藥物(包括利尿劑)治療，其仍適合參與。需要每天25 mg之最小劑量之氫氯噻嗪(或其他噻嗪利尿劑藥物之其等效物)。即使在試驗期間，利尿劑療法可由研究者酌情處理加強以管理流體滯留，與達盧生坦相關之最常見的不良事件為在其他組中之各者中為28%比12%之流體滯留/水腫。與安慰劑相比，由於達盧生坦之不良事件，更多患者退出。

在研究阿伏生坦(avosentan)對患有2型糖尿病之患者中之明顯糖尿病性腎病變進展的效果之試驗中，ET_A 選擇性ERA阿伏生坦展示顯著治療效果，其與由於主要關於流體過載及充血性心臟衰竭之不良事件，試驗藥物之中斷顯著增加相關(Mann等人, 「Avosentan for Overt Diabetic Nephropathy」, J Am Soc Nephrol. 2010, 21(3): 527-535.)。複合主要結果為血清肌酐、ESRD或死亡加倍的時間。次要結果包括白蛋白與肌酐比(ACR)及心血管結果改變。研究未偵測到各組之間主要結果之頻率之差異。阿伏生坦顯著降低ACR。由於用阿伏生坦有過多心血管事件，因此中間隨訪4個月(最多16個月)後提前終止試驗，且作者總結出「可能25至50 mg阿伏生坦之劑量對於ET_A 受體具有較少選擇性，且因此引起鈉及水滯留及周邊血管擴張，其中流體可能自血管內轉移至血管外空間」。由於抑制腎ET_A 受體，可能考慮對白蛋白尿之作用，由於先前發現混合類型ET_{A / B} 受體拮抗劑對蛋白尿具有較弱效果或無效果。根據作者，假設用較高劑量之阿伏生坦阻斷ET_B 受體進一步由資料支持，該資料展示選擇性ET_A 受體阻斷在用ACE抑制劑治療之人類中的利尿鈉效果。因此，在最終結果中可能導致試驗中斷之利尿鈉效果/流體滯留歸因於ET_A 及ET_B 受體之雙阻斷，阻止在該臨床配置中使用雙作用ERA。

其他臨床前資料展示，與ACE抑制劑依那普利(enalapril)組合之ET_A 選擇性ERA之血壓的協同作用藉由同時阻斷ET_B 受體消除(Goddard等人, J.Am.Soc.Nephrol. 2004, 15, 2601-2610)，因此，阻止在可能需要ACE抑制劑作為背景療法之臨床配置中使用雙作用ERA。

在「Endothelin antagonists for diabetic and non-diabetic chronic kidney disease」 (Br J Clin Pharmacol (2012), 76:4, 573-579)之綜述中，D. E. Kohan等人陳述「一般而言，主要觀點為與組合ET_{A / B} 相反，ET_A 受體拮抗劑較佳用於治療CKD」。三年後，Kohan等人總結出，關於在Clin J Am Soc Nephrol (2015),10: 1568-1574中公佈之研究，「ERA之流體保持效果最可能係指對腎管鈉運輸之直接效果，而ERA之抗蛋白尿效果可能與對血管系統及/或腎小球之作用相關。最終，可預見，蛋白尿本身之ERA抑制將有利於腎流體排泄；然而，ERA可仍藉由對小管鈉及水再吸收之單獨效果促進流體滯留」。

WO2016/073846提供針對包括糖尿病性及非糖尿病性CKD及rHT之各種適應症測試之ERA之綜合發明內容。 WO2016/073846進一步提供實例，其中流體滯留可導致ERA波生坦、替唑生坦(tezosentan)、安立生坦及阿曲生坦(atrasentan)之副作用增加。 WO2016/073846總結出提出使用流體滯留之預測值，用ERA，尤其用ET_A 選擇性ERA阿曲生坦治療CKD之方法；該方法包含若向受試者投與ERA，則測定流體滯留之風險；且若風險在可接受水平時向受試者投與ERA。評估在以醫療標準添加時試驗用化合物阿曲生坦之作用對患有2至4期慢性腎病及2型糖尿病之患者之腎病的進展的臨床第3階段研究(SONAR)之詳細研究方案公佈於Heerspink等人, Diabetes Obes. Metab. 2018, 1-8中。方案反映在研究設計中劑量最佳化及同時控制鈉滯留/流體滯留的重要性，導致研究設計需要「選擇在高疾病風險下(預後增濃)之個體，該等個體亦證實對研究治療(預測增濃)的良好反應」。然而，在2017年12月01日，AbbVie宣佈其策略決定為關閉SONAR研究。新聞稿陳述「在研究中觀測到的之腎事件的正在進行的監測已揭示比此時間期望的顯著更少的終點，此將可能影響測試SONAR研究假設之能力。因此，AbbVie已確定其無法證明患者繼續參與研究。早期關閉SONAR研究之決定與任何安全問題無關」。

與阿伏生坦試驗得出之結論相反，臨床前及臨床資料表明，ET_A 選擇性拮抗劑西他塞坦(sitaxentan)及安立生坦與雙ERA波生坦及馬西替坦相比造成流體滯留之更大風險(Vercauteren等人, JPET 2017, 361, 322-333)。作者陳述，其發現「指示在大鼠中，在ET_A 受體拮抗劑存在下未阻斷的ET_B 受體之刺激，而非ET_A 受體本身之功能性拮抗作用，可能為不利的，且兩種受體之阻斷比單一受體阻斷更不可能導致水保留」，且繼續推測「與血管滲透性增大組合之血漿體積膨脹可解釋用ET_A 選擇性拮抗劑獲得之觀測結果」。作者總結出，「使用ET_A 選擇性拮抗劑之若干臨床研究導致與流體滯留問題相關之死亡率增加，而此用雙ERA未觀測到。然而，在先前存在之流體滯留或精胺酸升壓素(arginine vasopressin，AVP)增加之條件下，諸如慢性心臟衰竭或慢性腎衰竭，雙ERA已引起顯著流體滯留」。

在第2階段臨床試驗中已展示，阿普羅西替坦，一種使得內皮素受體有效雙阻斷之ERA可使得有效控制患有原發性高血壓之受試者之血壓(阿普羅西替坦以單一療法投與，亦即無背景抗高血壓療法) (Actelion Pharmaceuticals Ltd,2017年5月22日新聞稿)。即使觀測到潛在的流體滯留之一些適應症(例如，在較高劑量下體重增加、血紅素濃度之劑量相關減少、在較高劑量下四種情況之周邊水腫)，不良事件之整體頻率類似於在安慰劑組中觀測到的頻率。因此，不同於WO2016/073846之方法，針對阿普羅西替坦，在用於治療高血壓相關疾病，尤其頑固性高血壓時，可需要無風險評估及/或劑量減少以降低關於流體滯留之副作用。因此，與在糖尿病性及非糖尿病性患者之頑固性高血壓或慢性腎病中迄今為止測試之主要ET_A 選擇性拮抗劑相比，阿普羅西替坦可具有不同藥理學概況。

另外，在高血壓之大鼠模型中已發現，與單獨的各個活性成分之作用相比，阿普羅西替坦可具有與血管收縮素受體阻斷劑(ARB)纈沙坦(valsartan)組合之協同藥理學效果、與血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑依那普利組合之協同藥理學效果及與鈣通道阻斷劑(CCB)氨氯地平(amlodipine)組合之協同藥理學效果。 ARB、ACE抑制劑及CCB為根據準則要求之標準治療，一般單獨或呈組合形式指定給高血壓患者，通常與利尿劑，尤其噻嗪類別(諸如氫氯噻嗪)之利尿劑組合。

SGLT-2抑制劑阻止葡萄糖在腎中再吸收，增加葡萄糖排泄且降低血糖濃度。除此良好特徵化作用模式以外，SGLT-2抑制劑還降低血壓、降低血管硬度、改善內皮功能且具有類似於ERA之彼等之消炎及抗纖維化特性(H.J. Heerspink等人, Circulation (2016), 134(10): 752-772)。此獨特的作用機制使得發展及市場批准若干SGLT-2抑制劑，其包含卡格列淨(canagliflozin)、達格列淨(dapagliflozin)及依帕列淨(empagliflozin)，其所有皆指示改善患有2型糖尿病之成人之血糖控制，依帕列淨另外指示降低已確診心血管疾病之該等患者的心臟血管死亡風險。索格列淨(sotagliflozin)為雙SGLT-1及SGLT-2抑制劑，其已據報導在臨床試驗中用於1型糖尿病。

WO2010/138535主張治療先前已用一或多種經口抗糖尿病劑及/或一或多種可注射抗糖尿病劑治療之哺乳動物患者之2型糖尿病的方法，該等試劑先前治療已失敗，該方法包含向需要治療之該患者投與治療有效量之SGLT2抑制劑，尤其達格列淨。在多種其他推測性組合中，WO2010/138535進一步揭示使用與一或多種抗高血壓劑組合之諸如達格列淨之SGLT2抑制劑之該方法，該抗高血壓劑為例如β腎上腺素阻斷劑、鈣離子通道阻斷劑(L型及/或T型；例如，地爾硫卓(diltiazem)、維拉帕米(verapamil)、硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平及米貝地爾(mybefradil))、利尿劑(例如，氯噻嗪、氫氯噻嗪、氟甲噻嗪、氫氟噻嗪、苄氟甲噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯噻嗪、多噻嗪、苄噻嗪、依他尼酸三庫來那芬(ethacrynic acid tricrynafen)、氯噻酮、呋喃苯胺酸、姆索利胺(musolimine)、布美他尼(bumetanide)、胺苯喋啶(triamtrenene)、胺氯吡脒(amiloride)、螺內酯(spironolactone))、腎素抑制劑、ACE抑制劑(例如，卡托普利(captopril)、佐芬普利(zofenopril)、福辛普利(fosinopril)、依那普利(enalapril)、西那普利(ceranopril)、西唑普利(cilazopril)、地拉普利(delapril)、噴托普利(pentopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、賴諾普利(lisinopril))、AT-I受體拮抗劑(例如，洛沙坦(losartan)、依貝沙坦(irbesartan)、纈沙坦)、ET受體拮抗劑(例如，西他生坦(sitaxsentan)、阿曲生坦(atrasentan)及美國專利第5,612,359號及第6,043,265號中所揭示之化合物)、雙ET/AII拮抗劑、中性內肽酶(neutral endopeptidase，NEP)抑制劑、血管肽酶抑制劑(雙NEP-ACE抑制劑)或硝酸鹽。無資料支持提供與其他所提出組合相比與抗高血壓劑之組合，亦無資料支持在各種抗高血壓劑中提供任何特定組合療法。類似地，Kissei Pharmaceuticals Ltd在若干專利申請案中揭示SGLT-1及/或SGLT-2抑制劑適用於治療高血糖症，諸如糖尿病、糖尿病性併發症或肥胖症(參見例如US 7,732,596、US 7,989,424)，其在多種其他推測性組合中經揭示適用於與內皮素受體拮抗劑組合，諸如L-749805、TBC-3214、BMS-182874、BQ-610、TA-0201、SB-215355、PD-180988、西他生坦鈉、BMS-193884、達盧生坦、TBC-3711、波生坦、替唑生坦鈉、J-104132、YM-598、S-0139、SB-234551、RPR-118031A、ATZ-1993、RO-61-1790、ABT-546、恩拉生坦(enlasentan)、BMS-207940或其類似物。

糖尿病通常與心臟衰竭(HF)一起存在，且可促進其發展。諸如依帕列淨之SGLT-2抑制劑可在治療選項非常有限之情況下適於治療慢性HF，亦尤其包括HFpEF。 EMPA-REG OUTCOME試驗(依帕列淨、心血管結果及2型糖尿病之死亡率)將具有高心血管風險之II型糖尿病性患者隨機分成恩格列淨或醫療標準。結果表明，心臟血管死亡、非致命心肌梗塞、非致命中風、HF之住院及由於任何病因之死亡得到改善。在基線下觀察診斷有HF之患者，事後分析研究表明心臟血管死亡、HF住院及所有病因住院顯著降低(D. H. Kim等人, 「Pharmacologic Management for Heart Failure and Emerging Therapies」 Curr Cardiol. Rep (2017) 19:94)。SGLT-2之作用模式使得同時抑制葡萄糖及鈉在腎單位之近端小管中吸收，咸信引起腎小管反饋之重置假定地引起腎小球高濾過之現象。咸信SGLT-2抑制劑之功效隨著血漿葡萄糖含量降低或腎小球濾過率(GFR)下降而降低，因此，SGLT-2抑制劑具有發展低血糖之固有低風險。因此，SGLT-2抑制劑之特性可開闢治療非糖尿病性患者的包括HFpEF之HF之一條途徑(P. Martens等人, 「Promise of SGLT2 Inhibitors in Heart Failure: Diabetes and Beyond」, Curr Treat Options Cardio Med (2017) 19: 23)。

與SGLT-2抑制劑之藥理學效果相關之副作用為體積消耗/血管內體積收縮，可能導致脫水、低血容量症、直立性低血壓或低血壓。因此，SGLT-2抑制劑一般誘發血容比(Hct) (濃血症之標記)增大及血液黏度增大，其為周邊血管疾病之情況下血管損害之假定病因。在評估患有2型糖尿病之患者之SGLT-2抑制劑卡格列淨之兩個大型試驗(CANVAS及CANVAS-R)中，觀測到下部四肢截肢之風險增大。歐洲藥物管理局(European Medicines Agency)評估此等發現(EMA/PRAC/637349/2016)，鑒於與下部四肢之體積減小及組織灌注受損相關之潛在類別效果，因此具有已經受損灌注之患者將可能罹患導致截肢之病況。EMA總結出，類別效果既不可證實亦不可反駁。

此外，來自大型臨床試驗之資料表明SGLT2抑制劑可誘發急性腎損害及腎功能之損傷，尤其在考慮到低血容量症、慢性腎機能不全、充血性心臟衰竭及伴隨藥物治療(利尿劑、ACE抑制劑、ARB及NSAID)之情況下易患急性腎損害之患者中。SGLT-2抑制劑對腎之藥理學作用包括血清肌酐增加及eGFR減少。

因此，阿普羅西替坦，一種產生內皮素受體之有效雙阻斷之ERA可特定言之適於治療內皮素相關疾病，同時指定與SGLT-2抑制劑組合，諸如阿格列淨(atigliflozin)、貝沙格列淨(bexagliflozin)、卡格列淨、達格列淨(dapagliflozin)、依帕列淨、艾托格列淨(ertugliflozin)、恆格列淨(henagliflozin)、伊格列淨(ipragliflozin)、魯格列淨(luseogliflozin)、瑞格列淨(remogliflozin)、索格列淨、泰格列淨(tianagliflozin)或托格列淨(tofogliflozin) (尤其卡格列淨、達格列淨或依帕列淨；特定言之卡格列淨)。鑒於互補、累加或甚至協同治療作用以及該組合療法之各活性成分之各個副作用之互補抑制，雙ERA阿普羅西替坦與SGLT-2抑制劑組合之用途可引起兩種作用模式之特別有益的互補藥理學作用。

在使ERA與SGLT-2抑制劑組合時，該SGLT-2抑制劑之利尿劑效果及其在降低心臟衰竭風險中之潛在的藥理學作用可適於減少一般與ERA相關之最突出的副作用，諸如流體滯留及潛在相關之增大的充血性心臟衰竭風險。特定言之，在(原發性)高血壓患者中之第II階段研究中已展示特別溫和的安全概況之阿普羅西替坦可適於該組合。該組合治療可引起對所揭示之內皮素相關疾病之藥理學作用，同時在與單獨的阿普羅西替坦之最大耐受劑量或例如與標準利尿劑(諸如噻嗪類利尿劑，包括氫氯噻嗪)及/或醛固酮拮抗劑之組合之阿普羅西替坦相比時，甚至在阿普羅西替坦之最佳有效劑量下，潛在地甚至在阿普羅西替坦之增大劑量下保持溫和的副作用概況。在阿普羅西替坦與SGLT-2抑制劑組合使用時，例如，由於減輕的副作用而可獲得之阿普羅西替坦之劑量增大可允許增強對由廣泛地分佈於有機體中的內皮素旁分泌系統之不利之影響引起之疾病的影響。該組合治療可提高益處/風險比，且例如不需要WO2016/073846之風險評估方法及/或降低副作用(例如，關於流體滯留)之劑量減少。

除以上提及之SGLT-2抑制劑對藥理學效果及/或ERA阿普羅西替坦之副作用概況之潛在效果以外，ERA阿普羅西替坦繼而可對藥理學效果及/或各個SGLT-2抑制劑之副作用概況具有互補效果。已描述ERA藉由血液稀釋降低血容比(Hct)。因此，在與SGLT-2抑制劑組合使用時，阿普羅西替坦可拮抗一般與SGLT-2抑制劑相關之最突出副作用，諸如由於體積消耗作用之濃血症，可能導致下部肢端/四肢截肢之風險增大。此外，已描述ERA提供腎保護且改善腎血流動力學。因此，在與SGLT-2抑制劑組合使用時，阿普羅西替坦可降低急性腎衰竭之風險，其為當前經過批准的SGLT-2抑制劑之經報導風險中之一者。此外，期望ERA藉由阻止由其結合至ET受體產生之ET-1之血管收縮效果而降低血壓，因此，在與SGLT-2抑制劑組合使用時，阿普羅西替坦可促進其對血壓降低及其後果(血管重塑、終端器官損壞、由糖尿病引起/與糖尿病及/或高血壓相關之心血管風險降低)之顯著藥理學效果。此外，已描述ERA藉由各種機制(血流增大、胰島素信號傳導改善)來改善血糖含量。因此，在與SGLT-2抑制劑組合使用時，阿普羅西替坦可對血糖降低具有累加或甚至協同作用。另外，體積消耗可能與血液黏度增大相關。Sloop等人(Ther Adv Cardiovasc Dis (2015), 9(1) 19-25)陳述「慢性血管疾病(包括動脈粥樣硬化、高血壓及代謝症候群)之發病機制之所以尚未由主流充分理解，係因為忽略了血液黏度之作用。」，且「理論上，因為流速與黏度成反比，所以降低血液黏度應改善肌肉灌注且增大葡萄糖利用率，降低血糖含量」。因此，藉由對一般與SGLT-2抑制劑相關之體積消耗作用之互補標準化及一般與ERA相關之流體滯留作用，阿普羅西替坦及SGLT-2抑制劑之組合可產生上文提及之有益的藥理學效果，且可能產生與血液黏度相關之其他有益的藥理學效果。最終，在與選擇性ET_A 受體拮抗劑相比時，具有雙ERA之藥理學效果之阿普羅西替坦可特別適於該組合療法，因為其可對SGLT-2抑制劑對鈉再吸收之有益效果具有低抵消活性，其中鈉再吸收與SGLT-2對葡萄糖再吸收之主要藥理學效果相關。

已進一步發現，在某些條件下可發現適於製造醫藥組合物之阿普羅西替坦之某些結晶形式。鑒於阿普羅西替坦作為活性醫藥成分之潛在用途，阿普羅西替坦之該等結晶形式可具有有利特性。該等優勢可包括愈佳流動特性；較不吸濕性；製造中之愈佳再現性(例如，愈佳過濾參數、愈佳形成再現性及/或愈佳沈降)；及/或經定義形態。阿普羅西替坦之該等結晶形式可尤其適用於製造某些醫藥組合物之方法。亦已發現，阿普羅西替坦或其醫藥學上可接受之鹽尤其適用於治療某些病症，特定言之在與其他活性成分或治療劑組合使用時。

1)第一實施例係關於一種醫藥組合物，其含有作為活性成分之阿普羅西替坦或其醫藥學上可接受之鹽與SGLT-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽的組合，以及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。

2)另一實施例係關於如實施例1)之醫藥組合物，其中SGLT-2抑制劑為阿格列淨、貝沙格列淨、卡格列淨、達格列淨、依帕列淨、艾托格列淨、恆格列淨、伊格列淨、魯格列淨、瑞格列淨、索格列淨或托格列淨；或其醫藥學上可接受之鹽。

2(i) 在一子實施例中，SGLT-2抑制劑特別地為貝沙格列淨、卡格列淨、達格列淨、依帕列淨、艾托格列淨、恆格列淨、伊格列淨、魯格列淨、索格列淨或托格列淨(尤其為卡格列淨、達格列淨或依帕列淨；特定言之為卡格列淨)；或其醫藥學上可接受之鹽。

3)另一實施例係關於如實施例1)之醫藥組合物，其中SGLT-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為卡格列淨、達格列淨或依帕列淨(特定言之卡格列淨)或其醫藥學上可接受之鹽。

4)另一實施例係關於如實施例1)之醫藥組合物，其中SGLT-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為卡格列淨或其醫藥學上可接受之鹽。

5)另一實施例係關於如實施例1)至4)中任一項之醫藥組合物，其中包含於醫藥單位劑型中之阿普羅西替坦或其醫藥學上可接受之鹽適於經口投與每天1至100 mg、較佳2.5至100 mg (特別地10至50 mg)；尤其10 mg、12.5 mg、20 mg、25 mg、30 mg、40 mg或50 mg；特定言之12.5 mg、25 mg或50 mg之阿普羅西替坦；

5(i) 其中在一子實施例中，該阿普羅西替坦劑量為在單一療法(例如關於高血壓之治療)所指定阿普羅西替坦之預期耐受有效劑量時的劑量(特定言之該劑量將為10至25 mg、尤其10 mg、12.5 mg或25 mg)，

5(ii) 其中在另一子實施例中，阿普羅西替坦之該劑量為在以單一療法(例如關於高血壓之治療)給出時可期望為阿普羅西替坦之耐受有效劑量或高於耐受有效劑量的劑量(特定言之該劑量將為每天40至100 mg、尤其50 mg之阿普羅西替坦)；

5(iii) 其中在另一子實施例中，阿普羅西替坦之該劑量為在以單一療法(例如關於高血壓之治療)給出時可期望為阿普羅西替坦之耐受有效劑量或低於耐受有效劑量的劑量(特定言之該劑量將為每天1 mg、2.5 mg或5 mg之阿普羅西替坦)。

6)另一實施例係關於如實施例1)至4)中任一項之醫藥組合物，其中阿普羅西替坦或其醫藥學上可接受之鹽包含於適於經口投與每天1 mg、2.5 mg、5 mg、10 mg、12.5 mg、20 mg、25 mg、30 mg、40 mg或50 mg；(尤其10 mg、12.5 mg、20 mg、25 mg、30 mg、40 mg或50 mg；特別地12.5 mg、25 mg或50 mg)之阿普羅西替坦之醫藥單位劑型中；

6(i) 其中在一子實施例中，阿普羅西替坦或其醫藥學上可接受之鹽包含於適於經口投與每天12.5 mg之阿普羅西替坦(亦即，在以單一療法(例如關於高血壓之治療)給出時可期望為阿普羅西替坦之耐受有效劑量的劑量)之醫藥單位劑型中；

6(ii) 其中在另一子實施例中，阿普羅西替坦或其醫藥學上可接受之鹽包含於適於經口投與每天25 mg之阿普羅西替坦(亦即，在以單一療法(例如關於高血壓之治療)給出時可期望為阿普羅西替坦之耐受有效劑量的劑量)之醫藥單位劑型中；

6(iii) 其中在另一子實施例中，阿普羅西替坦或其醫藥學上可接受之鹽包含於適於經口投與每天50 mg之阿普羅西替坦(亦即，在以單一療法(例如關於高血壓之治療)給出時可期望為阿普羅西替坦之耐受有效劑量或高於耐受有效劑量的劑量)之醫藥單位劑型中；

6(iv) 其中在另一子實施例中，阿普羅西替坦或其醫藥學上可接受之鹽包含於適於經口投與每天10 mg之阿普羅西替坦(亦即，在以單一療法(例如關於高血壓之治療)給出時可期望為阿普羅西替坦之耐受有效劑量的劑量)之醫藥單位劑型中；

6(v) 其中在另一子實施例中，阿普羅西替坦或其醫藥學上可接受之鹽包含於適於經口投與每天5 mg之阿普羅西替坦(亦即，在以單一療法(例如關於高血壓之治療)給出時可期望為阿普羅西替坦之耐受有效劑量或低於耐受有效劑量的劑量)之醫藥單位劑型中；

6(vi) 其中在另一子實施例中，阿普羅西替坦或其醫藥學上可接受之鹽包含於適於經口投與每天2.5 mg之阿普羅西替坦(亦即，在以單一療法(例如關於高血壓之治療)給出時可期望為阿普羅西替坦之耐受有效劑量的劑量)之醫藥單位劑型中；

6(vii) 其中在另一子實施例中，阿普羅西替坦或其醫藥學上可接受之鹽包含於適於經口投與每天1 mg之阿普羅西替坦(亦即，在以單一療法(例如關於高血壓之治療)給出時可期望為低於阿普羅西替坦之耐受有效劑量的劑量)之醫藥單位劑型中。

7)另一實施例係關於如實施例1)至6)中任一項之醫藥組合物，其中該SGLT-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽包含於適於經口投與該SGLT-2抑制劑之醫藥單位劑型中，其中
· 若貝沙格列淨或其醫藥學上可接受之鹽存在，則其包含於適於經口投與每天5至50 mg (特定言之20 mg)之貝沙格列淨之醫藥單位劑型中；
· 若卡格列淨或其醫藥學上可接受之鹽存在，則其包含於適於經口投與每天50至400 mg (特定言之50 mg、100 mg、150 mg或300 mg；特別地100 mg或300 mg；尤其100 mg)之卡格列淨之醫藥單位劑型中；
· 若達格列淨或其醫藥學上可接受之鹽存在，則其包含於適於經口投與每天1至20 mg (特定言之5 mg或10 mg)之達格列淨之醫藥單位劑型中；
· 若依帕列淨或其醫藥學上可接受之鹽存在，則其包含於適於經口投與每天5至50 mg (特定言之10 mg或25 mg)之依帕列淨之醫藥單位劑型中；
· 若艾托格列淨或其醫藥學上可接受之鹽存在，則其包含於適於經口投與每天2.5至50 mg (特定言之5 mg或15 mg)之艾托格列淨之醫藥單位劑型中；
· 若恆格列淨或其醫藥學上可接受之鹽存在，則其包含於適於經口投與每天5至100 mg (特定言之25 mg)之恆格列淨之醫藥單位劑型中；
· 若伊格列淨或其醫藥學上可接受之鹽存在，則其包含於適於經口投與每天10至100 mg (特定言之25 mg或50 mg)之伊格列淨之醫藥單位劑型中；
· 若魯格列淨或其醫藥學上可接受之鹽存在，則其包含於適於經口投與每天1至10 mg (特定言之2.5 mg或5 mg)之魯格列淨之醫藥單位劑型中；
· 若索格列淨或其醫藥學上可接受之鹽存在，則其包含於適於經口投與每天50至500 mg (特定言之75 mg、200 mg或400 mg)之索格列淨之醫藥單位劑型中，
· 若托格列淨或其醫藥學上可接受之鹽存在，則其包含於適於經口投與每天10至50 mg (特定言之20 mg)之托格列淨之醫藥單位劑型中。

8)另一實施例係關於如實施例4)之醫藥組合物，其中
· 阿普羅西替坦或其醫藥學上可接受之鹽包含於適於經口投與每天1至100 mg、較佳2.5至100 mg (特別地10至50 mg)；尤其10 mg、12.5 mg、20 mg、25 mg、30 mg、40 mg或50 mg；特定言之12.5 mg、25 mg或50 mg之阿普羅西替坦之醫藥單位劑型中；且
· 卡格列淨或其醫藥學上可接受之鹽包含於適於經口投與每天50至400 mg (特定言之50 mg、100 mg、150 mg或300 mg；特別地100 mg或300 mg；尤其100 mg)之卡格列淨之醫藥單位劑型中；

8(i) 其中在一子實施例中，阿普羅西替坦或其醫藥學上可接受之鹽包含於適於經口投與每天12.5 mg之阿普羅西替坦之醫藥單位劑型中；且卡格列淨或其醫藥學上可接受之鹽包含於適於經口投與每天50 mg、100 mg、150 mg或300 mg (特別地100 mg或300 mg，尤其100 mg)之卡格列淨之醫藥單位劑型中；

8(ii) 其中在另一子實施例中，阿普羅西替坦或其醫藥學上可接受之鹽包含於適於經口投與每天25 mg之阿普羅西替坦之醫藥單位劑型中；且卡格列淨或其醫藥學上可接受之鹽包含於適於經口投與每天50 mg、100 mg、150 mg或300 mg (特別地100 mg或300 mg，尤其100 mg)之卡格列淨之醫藥單位劑型中；

8(iii) 其中在另一子實施例中，阿普羅西替坦或其醫藥學上可接受之鹽包含於適於經口投與每天10 mg之阿普羅西替坦之醫藥單位劑型中；且卡格列淨或其醫藥學上可接受之鹽包含於適於經口投與每天50 mg、100 mg、150 mg或300 mg (特別地100 mg或300 mg，尤其100 mg)之卡格列淨之醫藥單位劑型中；

8(iv) 其中在另一子實施例中，阿普羅西替坦或其醫藥學上可接受之鹽包含於適於經口投與每天5 mg之阿普羅西替坦之醫藥單位劑型中；且卡格列淨或其醫藥學上可接受之鹽包含於適於經口投與每天50 mg、100 mg、150 mg或300 mg (特別地100 mg或300 mg，尤其100 mg)之卡格列淨之醫藥單位劑型中；

8(v) 其中在另一子實施例中，阿普羅西替坦或其醫藥學上可接受之鹽包含於適於經口投與每天2.5 mg之阿普羅西替坦之醫藥單位劑型中；且卡格列淨或其醫藥學上可接受之鹽包含於適於經口投與每天50 mg、100 mg、150 mg或300 mg (特別地100 mg或300 mg，尤其100 mg)之卡格列淨之醫藥單位劑型中；

8(vi) 其中在另一子實施例中，阿普羅西替坦或其醫藥學上可接受之鹽包含於適於經口投與每天1 mg之阿普羅西替坦之醫藥單位劑型中；且卡格列淨或其醫藥學上可接受之鹽包含於適於經口投與每天50 mg、100 mg、150 mg或300 mg (特別地100 mg或300 mg，尤其100 mg)之卡格列淨之醫藥單位劑型中；

8(vii) 其中在另一子實施例中，阿普羅西替坦或其醫藥學上可接受之鹽包含於適於經口投與每天50 mg之阿普羅西替坦之醫藥單位劑型中；且卡格列淨或其醫藥學上可接受之鹽包含於適於經口投與每天50 mg、100 mg、150 mg或300 mg (特別地100 mg或300 mg，尤其100 mg)之卡格列淨之醫藥單位劑型中；

同樣，在與達格列淨或依帕列淨組合時，如以上實施例8)及其子實施例8(i)至8(vii)中所闡述地包含阿普羅西替坦或其醫藥學上可接受之鹽；且
· 若達格列淨或其醫藥學上可接受之鹽存在，則其包含於適於經口投與每天1至20 mg (特定言之5 mg或10 mg)之達格列淨之醫藥單位劑型中；且
· 若依帕列淨或其醫藥學上可接受之鹽存在，則其包含於適於經口投與每天5至50 mg (特定言之10 mg或25 mg)之依帕列淨之醫藥單位劑型中。

9)本發明之第二態樣係關於如實施例1)至8)中任一項之醫藥組合物；其中該醫藥組合物(意欲)與適於預防或治療以下之習知背景療法(或第一線療法)組合/協同療法之形式投與：高血壓，包括尤其難以治療/頑固性高血壓；慢性腎病(CKD) [特別地，如由改善全球腎病預後組織(KDIGO)準則所定義之1至4期CKD (且尤其3期CKD)]，及特定言之由高血壓引起/與高血壓相關之CKD及/或由糖尿病引起/與糖尿病相關之CKD (糖尿病性腎臟疾病(DKD))；或糖尿病。

9(i) 在一第一子實施例中，該習知背景療法可特別地包含：
· ACE抑制劑(尤其依那普利以及雷米普利、喹那普利、培哚普利(perindopril)、賴諾普利、貝那普利(benazepril)、咪達普利(imidapril)、群多普利(trandolapril)、西拉普利(cilazapril))或其醫藥學上可接受之鹽；及/或
· 血管收縮素受體阻斷劑(尤其纈沙坦以及洛沙坦、坎地沙坦(candesartan)、依貝沙坦、替米沙坦、依普羅沙坦(eprosartan)、奧美沙坦(olmesartan)、阿齊沙坦(azilsartan)、非馬沙坦(fimasartan))或其醫藥學上可接受之鹽；及/或
· 鈣通道阻斷劑(尤其氨氯地平以及阿雷地平(aranidipine)、阿折地平(azelnidipine)、巴尼地平(barnidipine)、貝尼地平(benidipine)、西尼地平(cilnidipine)、氯維地平(clevidipine)、依福地平(efonidipine)、非洛地平(felodipine)、伊拉地平(isradipine)、拉西地平(lacidipine)、樂卡地平(lercanidipine)、馬尼地平(manidipine)、尼卡地平(nicardipine)、硝苯地平、尼伐地平(nilvadipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、普拉地平(pranidipine))或其醫藥學上可接受之鹽；及/或
· 二甲雙胍；及/或
· 胰島素；及/或
· 磺醯脲(尤其格列本脲(glibenclamide))或其醫藥學上可接受之鹽；及/或
· DPP-4抑制劑(尤其西他列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)或利格列汀(linagliptin))或其醫藥學上可接受之鹽；及/或
· GLP-1受體促效劑(尤其艾塞那肽(exenatide)、利拉魯肽(liraglutide)、利司那肽(lixisenatide)、阿必魯肽(albiglutide)、度拉糖肽(dulaglutide)、他司魯肽(taspoglutide)、司美魯肽(semaglutide))；及/或
· 噻唑啶二酮(thiazolidinedione)或其醫藥學上可接受之鹽。

9(ii) 在第二子實施例中，較佳為習知背景療法，其為適於預防或治療高血壓及/或糖尿病之第一線療法，尤其諸如作為高血壓治療之ACE抑制劑或血管收縮素受體阻斷劑；及/或作為糖尿病治療之二甲雙胍及/或DPP-4抑制劑。

9(iii) 在第三子實施例中，如實施例9)、9(i)或9(ii)中任一項之該背景療法以與各別活性成分之耐受有效劑量對應之劑量投與，例如，在以單一療法給出時，或在糖尿病患者中，在與各別SGLT-2抑制劑組合給出時。特定言之，若纈沙坦或其醫藥學上可接受之鹽存在，則其以適於經口投與每天160 mg或320 mg之纈沙坦之劑型投與；若洛沙坦或其醫藥學上可接受之鹽存在，則其以適於經口投與每天50 mg或100 mg之洛沙坦之劑型投與；若依貝沙坦或其醫藥學上可接受之鹽存在，則其以適於經口投與每天75 mg、150 mg或300 mg之依貝沙坦之劑型投與；若氨氯地平或其醫藥學上可接受之鹽存在，則其以適於經口投與每天5 mg或10 mg之氨氯地平之劑型投與；若依那普利或其醫藥學上可接受之鹽存在，則其以適於經口投與每天2.5 mg至40 mg之依那普利之劑型投與；若賴諾普利或其醫藥學上可接受之鹽存在，則其以適於經口投與每天2.5 mg至40 mg之賴諾普利之劑型投與；若雷米普利或其醫藥學上可接受之鹽存在，則其以適於經口投與每天2.5 mg至20 mg之雷米普利之劑型投與；若二甲雙胍存在，則其以適於經口投與每天500 mg至2000 mg之二甲雙胍之劑型投與；若格列本脲存在，則其以適於經口投與每天1.25 mg至5 mg之格列本脲之劑型投與；若西他列汀存在，則其以適於經口投與每天25 mg至100 mg之西他列汀之劑型投與；若維格列汀存在，則其以適於經口投與每天兩次50 mg之維格列汀之劑型投與；若沙格列汀存在，則其以適於經口投與每天2.5 mg或5 mg之沙格列汀之劑型投與；若利格列汀存在，則其以適於經口投與每天兩次5 mg之利格列汀之劑型投與。

「血管收縮素受體阻斷劑」或「ARB」特定言之在本申請案中意謂纈沙坦、洛沙坦、替米沙坦、依貝沙坦、坎地沙坦、奧美沙坦、阿齊沙坦或此等中之一者之醫藥學上可接受之鹽。較佳ARB為纈沙坦或其醫藥學上可接受之鹽。

「鈣通道阻斷劑」或「CCB」特定言之在本申請案中意謂氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴尼地平、貝尼地平、西尼地平、氯維地平、伊拉地平、依福地平、非洛地平、拉西地平、樂卡地平、馬尼地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、普拉地平、維拉帕米或地爾硫卓或此等中之一者之醫藥學上可接受之鹽。較佳CCB為氨氯地平或其醫藥學上可接受之鹽。

「血管收縮素轉化酶抑制劑」或「ACE抑制劑」特定言之在本申請案中意謂卡托普利、依那普利、雷米普利、喹那普利、培哚普利、賴諾普利、咪達普利或西拉普利或此等中之一者之醫藥學上可接受之鹽。較佳ACE抑制劑為依那普利或其醫藥學上可接受之鹽。

術語「DPP-4抑制劑」或「DPP-IV抑制劑」係指二肽基肽酶4之抑制劑，尤其諸如西他列汀、維格列汀、沙格列汀及利格列汀以及吉格列汀(gemigliptin)、阿拉格列汀(anagliptin)、替格列汀(teneligliptin)、阿格列汀(alogliptin)、曲格列汀(trelagliptin)、奧格列汀(omarigliptin)、依格列汀(evogliptin)及多格列汀(dutogliptin)。

術語「GLP-1受體促效劑」係指升糖素樣肽-1受體之促效劑，尤其諸如艾塞那肽、利拉魯肽、利司那肽、阿必魯肽、度拉糖肽、他司魯肽、司美魯肽。

術語「磺醯脲」尤其係指格列本脲(格列苯脲(glyburide))、格列波脲(glibornuride)、格列齊特(gliclazide)、格列吡嗪(glipizide)、格列喹酮(gliquidone)、格列派特(glisoxepide)、格列吡脲glyclopyramide)或格列美脲(glimepiride)。
縮寫為TZD，亦稱為格列酮(glitazone)之術語「噻唑啶二酮」係指PPARγ (過氧化體增殖物活化受體γ)之促效劑，且尤其係指吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)或洛貝格列酮(lobeglitazone)。

特定言之用於治療具有高血壓病史之患者之另一習知背景療法可為利尿劑。除以上提及之高血壓之習知背景療法以外，還可尤其另外指定該利尿劑。術語「利尿劑」在本申請案中係指：環利尿劑，包括呋喃苯胺酸、布美他尼、依他尼酸、托西邁(torsemide)；留鉀利尿劑，包括醛固酮拮抗劑，諸如螺內酯、依普利酮(eplerenone)或芬尼酮(finerenone)或醛固酮合成酶抑制劑；碳酸酐酶抑制劑，包括乙醯偶氮胺(acetazolamide)及醋甲唑胺(methazolamide)；且特定言之係指噻嗪類別之利尿劑(噻嗪類利尿劑)，尤其諸如氯噻酮、氫氯噻嗪、氯噻嗪、吲達帕胺(indapamide)或美托拉宗(metolazone)。較佳噻嗪類利尿劑為氯噻酮或氫氯噻嗪。為避免疑問，即使具有利尿劑藥理學效果，SGLT-2抑制劑不涵蓋於如本文所用之術語「利尿劑」中。

10)本發明之第三態樣係關於如實施例1)至9)中任一項之醫藥組合物，該組合物包含呈結晶形式A之阿普羅西替坦，其特徵在於在X射線粉末繞射圖中在以下折射角2θ處存在峰：17.8°、20.0°及23.5°；其中該X射線粉末繞射圖藉由使用組合之Cu Kα1及Kα2輻射而非Kα2汽提而獲得；且該2θ值之精確度在2θ +/- 0.2°之範圍內。

11)另一實施例係關於如實施例1)至9)中任一項之醫藥組合物，該組合物包含呈結晶形式A之阿普羅西替坦，其特徵在於在X射線粉末繞射圖中在以下折射角2θ處存在峰：17.8°、18.6°、23.2°及23.5°；其中該X射線粉末繞射圖藉由使用組合之Cu Kα1及Kα2輻射而非Kα2汽提而獲得；且該2θ值之精確度在2θ +/- 0.2°之範圍內。

12)另一實施例係關於如實施例1)至9)中任一項之醫藥組合物，該組合物包含呈結晶形式A之阿普羅西替坦，其特徵在於在X射線粉末繞射圖中在以下折射角2θ處存在峰：9.8°、9.9°、11.7°、17.8°、18.6°、20.0°、21.5°、22.8°、23.2°及23.5°；其中該X射線粉末繞射圖藉由使用組合之Cu Kα1及Kα2輻射而非Kα2汽提而獲得；且該2θ值之精確度在2θ +/- 0.2°之範圍內。

13)另一實施例係關於如實施例1)至9)中任一項之醫藥組合物，該組合物包含呈結晶形式A之阿普羅西替坦，其特徵在於在X射線粉末繞射圖中在以下折射角2θ處存在峰：9.8°、9.9°、11.7°、14.5°、15.4°、15.6°、16.9°、17.2°、17.8°、18.6°、19.9°、20.0°、21.5°、21.9°、22.8°、23.2°、23.5°、24.9°、25.1°、25.3°、25.6°、25.9°、27.1°、27.3°、28.5°、29.0°、29.4°、30.1°及30.6°；其中該X射線粉末繞射圖藉由使用組合之Cu Kα1及Kα2輻射而非Kα2汽提而獲得；且該2θ值之精確度在2θ +/- 0.2°之範圍內。

14)另一實施例係關於如實施例1)至9)中任一項之醫藥組合物，該組合物包含呈結晶形式A之阿普羅西替坦，其特徵在於在X射線粉末繞射圖中在以下折射角2θ處存在峰：9.8° (18%)、9.9° (18%)、11.7° (14%)、14.5° (10%)、15.4° (14%)、15.6° (29%)、16.9° (19%)、17.2° (16%)、17.8° (100%)、18.6° (50%)、19.9° (54%)、20.0° (67%)、21.5° (24%)、21.9° (10%)、22.8° (18%)、23.2° (49%)、23.5° (83%)、24.9° (32%)、25.1° (20%)、25.3° (24%)、25.6° (33%)、25.9° (16%)、27.1° (23%)、27.3° (39%)、28.5° (13%)、29.0° (23%)、29.4° (15%)、30.1° (12%)及30.6° (10%)；其中該X射線粉末繞射圖藉由使用組合之Cu Kα1及Kα2輻射而非Kα2汽提而獲得；且該2θ值之精確度在2θ +/- 0.2°之範圍內。

本發明資料展示與圖中最強峰相比，在經指示折射角2θ (報導具有大於10%之相對強度之自範圍3-33° 2θ選擇的峰)處具有以下百分比(圓括號中給出相對峰強度)之相對強度之峰。

15)另一實施例係關於如實施例1)至9)中任一項之醫藥組合物，該組合物包含呈結晶形式A之阿普羅西替坦，該結晶形式A基本上展示如圖1中所描繪之X射線粉末繞射圖，其中該X射線粉末繞射圖藉由使用組合之Cu Kα1及Kα2輻射而非Kα2汽提而獲得；且該2θ值之精確度在2θ +/- 0.2°之範圍內。

在此上下文中，術語「基本上」意謂至少該等圖式中描繪之圖之主要峰(亦即與圖中之最強峰相比，相對強度超過10%、尤其超過20%之峰)必須存在。然而，熟習X射線粉末繞射之技術者將認識到X射線粉末繞射圖中之相對強度因較佳定向作用可經受較強強度變化。

16)另一實施例係關於如實施例1)至9)中任一項之醫藥組合物，該組合物包含呈結晶形式A之阿普羅西替坦，其可藉由在pH 6.2至6.8下使化合物在水溶液中結晶而獲得。

為避免任何疑問，只要以上實施例中之一者提及「在X射線粉末繞射圖中在以下折射角2θ處之峰」，該X射線粉末繞射圖藉由使用組合之Cu Kα1及Kα2輻射而非Kα2汽提而獲得；且應理解如本文所提供之2θ值之精確度在+/- 0.1-0.2°範圍內。特別地，當在本發明實施例及申請專利範圍中指定用於峰之折射角2theta (2θ)時，給定2θ值應理解為該值減0.2°至該值加0.2°的區間(2θ +/-0.2°)；且較佳地該值減0.1°至該值加0.1°的區間(2θ +/-0.1°)。

當定義在例如X射線粉末繞射圖中峰之存在時，如此做的常見方法為根據S/N比(S =信號，N =雜訊)。根據此定義，當陳述峰必須存在於X射線粉末繞射圖中時，應理解X射線粉末繞射圖中之峰由大於x (x數值大於1)，通常大於2，尤其大於3之S/N比(S=信號，N=雜訊)定義。

除非關於溫度使用，否則位於數值「X」之前的術語「約」在本申請案中係指X減10% X延伸至X加10% X的區間且較佳係指X減5% X延伸至X加5% X的區間。在溫度特定情況下，位於溫度「Y」前之術語「約」在本申請案中係指溫度Y減10℃延伸至Y加10℃之區間，較佳係指Y減5℃延伸至Y加5℃之區間，特別地Y減3℃延伸至Y加3℃之區間。室溫意謂約25℃之溫度。當在本申請案中使用術語n等效物時，其中n為數字，意謂且在本申請案之範疇內n係指約數字n，較佳地n係指精確數字n。

每當詞語「之間」或「至」用於描述數值範圍時，應理解指定範圍之端點明確包括在範圍內。舉例而言：若描述溫度範圍在40℃與80℃ (或40℃至80℃)之間，則此意謂端點40℃及80℃包括在範圍內；或若變數定義為1與4 (或1至4)之間的整數，則此意謂該變數為整數1、2、3或4。

17)本發明之第四態樣係關於如實施例1)至9)中任一項之醫藥組合物，該組合物包含呈結晶形式C之阿普羅西替坦，其特徵在於在X射線粉末繞射圖中在以下折射角2θ處存在峰：9.7°、15.7°及22.0°；其中該X射線粉末繞射圖藉由使用組合之Cu Kα1及Kα2輻射而非Kα2汽提而獲得；且該2θ值之精確度在2θ +/- 0.2°之範圍內。

18)另一實施例係關於如實施例1)至9)中任一項之醫藥組合物，該組合物包含呈結晶形式C之阿普羅西替坦，其特徵在於在X射線粉末繞射圖中在以下折射角2θ處存在峰：7.8°、9.7°、15.7°、19.8°及22.0°；其中該X射線粉末繞射圖藉由使用組合之Cu Kα1及Kα2輻射而非Kα2汽提而獲得；且該2θ值之精確度在2θ +/- 0.2°之範圍內。

19)另一實施例係關於如實施例1)至9)中任一項之醫藥組合物，該組合物包含呈結晶形式C之阿普羅西替坦，其特徵在於在X射線粉末繞射圖中在以下折射角2θ處存在峰：7.8°、9.7°、15.7°、17.2°、17.8°、18.8°、19.8°、22.0°、23.6°及25.3°；其中該X射線粉末繞射圖藉由使用組合之Cu Kα1及Kα2輻射而非Kα2汽提而獲得；且該2θ值之精確度在2θ +/- 0.2°之範圍內。

20)另一實施例係關於如實施例1)至9)中任一項之醫藥組合物，該組合物包含呈結晶形式C之阿普羅西替坦，其特徵在於在X射線粉末繞射圖中在以下折射角2θ處存在峰：7.8°、9.7°、15.7°、17.2°、17.8°、18.8°、19.8°、20.1°、20.6°、21.6°、22.0°、23.4°、23.6°、24.1°、24.5°、25.1°、25.3°、25.7°、26.8°、27.1°、28.5°、30.8°及30.8°；其中該X射線粉末繞射圖藉由使用組合之Cu Kα1及Kα2輻射而非Kα2汽提而獲得；且該2θ值之精確度在2θ +/- 0.2°之範圍內。

21)另一實施例係關於如實施例1)至9)中任一項之醫藥組合物，該組合物包含呈結晶形式C之阿普羅西替坦，其特徵在於在X射線粉末繞射圖中在以下折射角2θ處存在峰：7.8° (23%)、9.7° (42%)、15.7° (37%)、17.2° (16%)、17.8° (15%)、18.8° (26%)、19.8° (71%)、20.1° (51%)、20.6° (15%)、21.6° (15%)、22.0° (100%)、23.4° (27%)、23.6° (40%)、24.1° (23%)、24.5° (16%)、25.1° (13%)、25.3° (39%)、25.7° (28%)、26.8° (19%)、27.1° (16%)、28.5° (31%)、30.8° (13%)及30.8° (13%)；其中該X射線粉末繞射圖藉由使用組合之Cu Kα1及Kα2輻射而非Kα2汽提而獲得；且該2θ值之精確度在2θ +/- 0.2°之範圍內。

本發明資料展示與圖中最強峰相比，在經指示折射角2θ (報導自具有大於10%之相對強度之範圍3-33° 2θ選擇的峰)下具有以下百分比(圓括號中給出相對峰強度)之相對強度之峰。

22)另一實施例係關於如實施例1)至9)中任一項之醫藥組合物，該組合物包含呈基本上展示如圖3中所描繪之X射線粉末繞射圖的結晶形式C之阿普羅西替坦，其中該X射線粉末繞射圖藉由使用組合之Cu Kα1及Kα2輻射而非Kα2汽提而獲得；且該2θ值之精確度在2θ +/- 0.2°之範圍內。

在此上下文中，術語「基本上」意謂至少該等圖式中描繪之圖之主要峰(亦即與圖中之最強峰相比，相對強度超過10%、尤其超過20%之峰)必須存在。然而，熟習X射線粉末繞射之技術者將認識到X射線粉末繞射圖中之相對強度因較佳定向作用可經受較強強度變化。

23)另一實施例係關於如實施例1)至9)中任一項之醫藥組合物，該組合物包含呈結晶形式C之阿普羅西替坦，其可藉由使來自MeOH、EtOH或丙-2-醇之化合物結晶而獲得。

24)另一實施例係關於如實施例1)至9)中任一項之醫藥組合物，該組合物包含呈非晶形式之阿普羅西替坦。該非晶形式可藉由研磨形式A而獲得。舉例而言，非晶形式可藉由在環境溫度下在30 Hz下在球磨機(MM200 Retsch球磨機，2個瑪瑙珠粒)中研磨30 min獲得。

醫藥組合物之製造可以任何熟習此項技術者將熟悉之方式實現(參見例如Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 第21版(2005), 第5部分, 「Pharmaceutical Manufacturing」 [由Lippincott Williams & Wilkins出版])，其藉由將本發明之結晶形式(視情況與其他治療有價值的物質組合)引入蓋倫投藥劑型以及適合、無毒、惰性、醫藥學上可接受之固體或液體載劑材料及必要時常用醫藥佐劑。

25)另一實施例係關於如實施例1)至24)中任一項、尤其如實施例10)至16)中任一項或如實施例17)至22)中任一項之固體醫藥組合物(特定言之呈錠劑形式)，其包含惰性微晶纖維素、乳糖、羥丙基纖維素、交聯羧甲纖維素鈉及硬脂酸鎂作為醫藥學上可接受之賦形劑。

26)尤其，如實施例25)之固體醫藥組合物將按醫藥組合物之總重量計以重量之5至25%之總量包含阿普羅西替坦、按醫藥組合物之總重量計以重量之20至30%之總量包含微晶纖維素、按醫藥組合物之總重量計以重量之40至65%之總量包含乳糖、按醫藥組合物之總重量計以重量之1至3%之總量包含羥丙基纖維素、按醫藥組合物之總重量計以重量之2至8%之總量包含交聯羧甲纖維素鈉且按醫藥組合物之總重量計以重量之0.2至2%之總量包含硬脂酸鎂，由此固體醫藥組合物之重量之總百分比將始終為100；前述固體醫藥組合物將特定言之呈錠劑形式。

27)本發明之另一實施例係關於一種如實施例25)或26)之醫藥組合物，其中該醫藥組合物呈錠劑形式。在一子實施例中，醫藥活性成分包含於壓製成該錠劑之前的顆粒中。

如實施例27)之錠劑可視情況用適合之保護性表膜塗佈。該保護性表膜將特別地防止醫藥組合物與水分直接接觸；其亦可減輕可需要使用以區分醫藥組合物與其他之壓印。

用於製備該保護性表膜之塗佈材料可包括水蒸氣滲透性低的聚合物(諸如聚乙烯醇(例如，來自製造商Biogrund之Aquapolish^® 白色PVA)或甲基丙烯酸二甲胺基乙酯(例如，EUDRAGIT^® E PO))。塗佈材料可進一步包括塑化劑(例如，丙二醇、三醋酸甘油酯、鄰苯二甲酸二丁酯或癸二酸二丁酯)、界面活性劑(例如，月桂基硫酸鈉或聚山梨醇酯，諸如Tween^® )及/或潤滑劑/滑動劑(例如，硬脂酸、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣或滑石)。另外，塗佈材料亦可包括顏料(例如，氧化鐵(II)、氧化鐵(III)或氧化鈦)，賦予錠劑呈彩色態樣。

28)本發明之另一實施例係關於一種如實施例25)至26)中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物呈膠囊形式。在一子實施例中，醫藥活性成分包含於填充至該膠囊中之前的顆粒中。

為避免任何疑問，本發明進一步係關於阿普羅西替坦之結晶形式，尤其係關於本文所揭示之結晶形式A，其中該結晶形式適用作/用作阿普羅西替坦之最終分離步驟(例如，以滿足醫藥製造之純度要求)，而如實施例1至28)之最終醫藥組合物可能或可能未含有該結晶形式(例如，由於阿普羅西替坦之最初結晶形式在製造過程期間進一步轉化及/或溶解於醫藥學上可接受之載劑材料中；因此，在最終醫藥組合物中，阿普羅西替坦可以非結晶形式、以另一結晶形式或以溶解形式或其類似形式存在)。

如實施例1)至28)之該等組合醫藥組合物尤其適用於治療內皮素相關疾病，且適用於治療需要ERA之受試者之內皮素相關疾病的方法。

該等內皮素相關疾病可特定言之定義為包括：高血壓，尤其包括難以治療/頑固性高血壓；缺血性心臟疾病，包括心絞痛、冠狀動脈疾病及心肌缺血；心機能不全；慢性腎病(CKD) [尤其如由改善全球腎病預後組織(KDIGO)準則所定義之1至4期CKD (且特別地3期CKD)]，及特定言之由高血壓引起/與高血壓相關之(特別地此等期之) CKD、或由糖尿病引起/與糖尿病相關之CKD (亦稱作糖尿病性腎臟疾病(DKD)，其中尤其該等糖尿病為2型糖尿病)；糖尿病及糖尿病相關疾病，諸如糖尿病性動脈病變、糖尿病性腎病變、糖尿病性視網膜病變或糖尿病性血管病變；降低患有糖尿病之患者發展嚴重心血管事件(諸如由於心血管病因之HF、心肌梗塞、中風或死亡)的風險，尤其患有伴有至少一種其他心血管風險因素(尤其諸如高血壓)之糖尿病之患者；糖尿病性併發症之療法及預防；(急性及慢性)腎衰竭；絲球體腎炎；結締組織疾病；動脈粥樣硬化；周邊動脈閉塞性疾病，包括慢性周邊動脈病變；指端潰瘍；糖尿病足潰瘍及/或降低患有糖尿病之患者之下部肢端/四肢截肢的風險；心臟衰竭(HF)，其定義為尤其包括慢性HF，特定言之包括收縮性HF/射血分數降低之HF (HFrEF) (亦即，射血分數＜約40%)，及舒張性HF/射血分數保持之HF (HFpEF) (亦即，射血分數＞約50%)；降低發展處於心血管風險下之患者(諸如患有冠狀動脈疾病之患者及/或已證實充血性HF之臨床症狀之患者)的嚴重心血管事件(諸如由於心血管病因之HF、心肌梗塞、中風或死亡)的風險；及舒張功能障礙。

為避免疑問，術語由糖尿病引起/與糖尿病相關之CKD (糖尿病性腎臟疾病，DKD)亦可包括另外與高血壓相關之該DKD；其中糖尿病尤其為2型糖尿病。

尤其，在本發明之上下文中，內皮素相關疾病包括
· 慢性腎病(CKD) [尤其如由改善全球腎病預後組織(KDIGO)準則所定義之1至4期CKD (且特別地3期CKD)]，及特定言之由高血壓引起/與高血壓相關之(特別地此等期之) CKD及/或由糖尿病引起/與糖尿病相關之CKD (糖尿病性腎臟疾病(DKD))；以及(急性及慢性)腎衰竭；糖尿病性腎病變；及絲球體腎炎；
在一子實施例中，如先前所定義之DKD尤其係指診斷患有2型糖尿病之患者之DKD；特定言之係指降低例如診斷患有2型糖尿病之患者之DKD的進展速率，其中該降低之進展速率可尤其由eGFR減少、末期腎病(ESKD)之事件減少或腎死亡之事件減少表現；其中尤其該患者另外存在高血壓之病史；
在另一子實例中，如先前所定義之DKD尤其係指患有2型糖尿病之患者，尤其另外存在高血壓之病史之該等患者的與血清肌酐及/或蛋白尿升高相關之糖尿病性腎病變[尤其與如由改善全球腎病預後組織(KDIGO)準則所定義之1至4期CKD對應(且特別地與3期CKD對應)]；
在另一子實例中，如先前所定義之DKD尤其係指另外與高血壓相關之該DKD；其中糖尿病尤其為2型糖尿病；
· 糖尿病及糖尿病相關疾病，諸如糖尿病性動脈病變、糖尿病性視網膜病變或糖尿病性血管病變；以及糖尿病性併發症之療法及預防；且降低患有糖尿病之患者發展嚴重心血管事件(諸如由於心血管病因之HF、心肌梗塞、中風或死亡)的風險，尤其患有伴有至少一種其他心血管風險因素(尤其諸如高血壓)之糖尿病之患者；以及糖尿病足潰瘍及/或降低患有糖尿病之患者之下部肢端截肢的風險；及
· 心臟衰竭(HF)，其定義為尤其包括慢性HF，特定言之包括收縮性HF/射血分數降低之HF (HFrEF) (亦即，射血分數＜約40%)，及舒張性HF/射血分數保持之HF (HFpEF) (亦即，射血分數＞約50%)；以及降低發展處於心血管風險下之患者(諸如患有冠狀動脈疾病之患者及/或已證實充血性HF之臨床症狀之患者)的嚴重心血管事件(諸如由於心血管病因之HF、心肌梗塞、中風或死亡)的風險；心絞痛；冠狀動脈疾病；心機能不全；及舒張功能障礙。

原發性高血壓(essential hypertension) (亦稱為原發性高血壓(primary hypertension)或特發性高血壓)為按照定義無可鑑別病因之高血壓之形式。其代表顯著全球公眾健康問題，導致血管及腎發病率且導致心血管死亡率。在對2次或更多次相繼問診之多次收縮血壓量測之平均值始終等於或高於某一臨限值T_SBP 時進行原發性高血壓之診斷。具有高的正常血壓之個體與一般群體相比往往會保持高於一般群體之平均值的壓力，且處於發展確診高血壓及心血管事件之較大風險下。高於其建議治療的臨限值T_SBP 有規律地論述於臨床醫師(參見例如，Mancia等人,J . Hypertens . (2013),31 , 1281-1357)中；因此，視患者之一般狀況及年齡而定，T_SBP 可為140或130 mm Hg或其他適合值。

術語「頑固性高血壓」 [相當於術語「難以治療高血壓」]在本發明中定義為儘管同時使用三種不同類別的抗高血壓劑仍保持高於目標的血壓。三種治療劑中之一種應為利尿劑，且所有試劑應以最佳/最大劑量之量指定。如所定義，頑固性高血壓患者包括血壓藉由使用超過三種藥物控制之患者。亦即，血壓受控但需要四種或更多種藥物來控制之患者應視為對治療具有耐藥性(參見例如，Mancia等人,J . Hypertens . (2013),31 , 1281-1357)。

如本文所用之術語「糖尿病」係指所有類型之糖尿病，尤其係指2型糖尿病；以及1型糖尿病及成人之潛在自體免疫糖尿病，其為存在於成人中之1型糖尿病之一種形式，與在青少年中診斷出之1型糖尿病相比通常具有更慢的發病過程。

29)因此，本發明之第五態樣係關於阿普羅西替坦或其醫藥學上可接受之鹽，其
· 用於預防/預防或治療CKD [尤其1至4期CKD，特別地3期CKD]；及特定言之由高血壓引起/與高血壓相關之(特別地此等期之) CKD及/或由糖尿病引起/與糖尿病相關之CKD (DKD)；以及用於預防/預防或治療急性或慢性腎衰竭；糖尿病性腎病變；或絲球體腎炎；
其中，在一第一子實施例中，該用途尤其用於治療診斷患有2型糖尿病之患者之該DKD，其中特定言之阿普羅西替坦降低DKD的進展速率，其中該降低之進展速率可尤其由eGFR減少、末期腎病(ESKD)之事件減少或腎死亡之事件減少表現；其中特別地該患者另外存在高血壓之病史；
其中，在一第二子實施例中，該用途尤其用於治療該DKD，包括治療患有2型糖尿病之患者，尤其另外存在高血壓之病史之該等患者的與血清肌酐及/或蛋白尿升高相關之糖尿病性腎病變[尤其與如由改善全球腎病預後組織(KDIGO)準則所定義之1至4期CKD對應(且特別地與3期之該CKD對應)]；
· 用於預防/預防或治療糖尿病及糖尿病相關疾病，諸如糖尿病性動脈病變、糖尿病性視網膜病變或糖尿病性血管病變；以及糖尿病性併發症；用於降低患有糖尿病之患者發展嚴重心血管事件(諸如由於心血管病因之HF、心肌梗塞、中風或死亡)的風險，尤其患有伴有至少一種其他心血管風險因素(尤其諸如高血壓)之糖尿病之患者；；以及用於預防/預防或治療糖尿病足潰瘍及/或用於降低患有糖尿病之患者之下部肢端截肢的風險；
· 用於預防/預防或治療心臟衰竭(HF)，其尤其包括慢性HF，特定言之包括收縮性HF及舒張性HF；用於降低發展處於心血管風險下之患者(諸如患有冠狀動脈疾病之患者及/或已證實充血性HF之臨床症狀之患者)的嚴重心血管事件(諸如由於心血管病因之HF、心肌梗塞、中風或死亡)的風險；以及用於預防/預防或治療缺血性心臟疾病，包括心絞痛、冠狀動脈疾病及心肌缺血；心機能不全；或舒張功能障礙；
· 用於治療尤其包括難以治療/頑固性高血壓之高血壓；
· 用於預防/預防或治療動脈粥樣硬化；以及周邊動脈閉塞性疾病，包括慢性周邊動脈病變；
· 用於預防/預防或治療指端潰瘍；或
· 用於預防/預防或治療結締組織疾病；
其中阿普羅西替坦(意欲)與SGLT-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽組合投與。

30)另一實施例係關於如實施例29)所用之阿普羅西替坦或其醫藥學上可接受之鹽；其中阿普羅西替坦
· 用於預防/預防或治療CKD [尤其1至4期CKD，特別地3期CKD]，包括由高血壓引起/與高血壓相關之CKD [尤其1至4期CKD，特別地3期CKD]及由糖尿病引起/與糖尿病相關之CKD [尤其1至4期CKD，特別地3期CKD] (糖尿病性腎臟疾病，DKD)；
其中該用途尤其用於治療診斷患有2型糖尿病之患者之該DKD，其中特定言之阿普羅西替坦降低DKD的進展速率，其中該降低之進展速率可尤其由eGFR減少、末期腎病(ESKD)之事件減少或腎死亡之事件減少表現；其中特別地該患者另外存在高血壓之病史；
· 用於預防/預防或治療急性腎衰竭；
· 用於預防/預防或治療慢性腎衰竭；
· 用於預防/預防或治療糖尿病性腎病變；
· 用於預防/預防或治療絲球體腎炎；
· 用於降低患有糖尿病之患者發展嚴重心血管事件(諸如由於心血管病因之HF、心肌梗塞、中風或死亡)的風險，尤其患有伴有至少一種其他心血管風險因素(尤其諸如高血壓)之糖尿病之患者；
· 用於預防/預防或治療糖尿病足潰瘍及/或用於降低患有糖尿病之患者之下部肢端截肢的風險；
· 用於預防/預防或治療心臟衰竭(HF)，其尤其包括慢性HF；特定言之收縮性HF或舒張性HF；
· 用於降低發展處於心血管風險下之患者(諸如患有冠狀動脈疾病之患者及/或已證實充血性HF之臨床症狀之患者)的嚴重心血管事件(諸如由於心血管病因之HF、心肌梗塞、中風或死亡)的風險；
· 用於預防/預防或治療舒張功能障礙；
· 用於治療尤其包括難以治療/頑固性高血壓之高血壓；或
· 用於預防/預防或治療動脈粥樣硬化；以及周邊動脈閉塞性疾病，包括慢性周邊動脈病變；
其中阿普羅西替坦(意欲)與SGLT-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽組合投與。

31)另一實施例係關於如實施例29)所用之阿普羅西替坦或其醫藥學上可接受之鹽；其中阿普羅西替坦
· 用於預防/預防或治療由高血壓引起/與高血壓相關之CKD [尤其1至4期CKD，特別地3期CKD]；
· 用於預防/預防或治療由糖尿病引起/與糖尿病相關之CKD [尤其1至4期CKD，特別地3期CKD] (DKD)；
其中該用途尤其用於治療診斷患有2型糖尿病之患者之該DKD，其中特定言之阿普羅西替坦降低DKD的進展速率，其中該降低之進展速率可尤其由eGFR減少、末期腎病(ESKD)之事件減少或腎死亡之事件減少表現；其中特別地該患者另外存在高血壓之病史；
· 用於預防/預防或治療由高血壓引起/與高血壓相關或由糖尿病引起/與糖尿病相關之慢性腎衰竭；糖尿病性腎病變；或由高血壓引起/與高血壓相關之絲球體腎炎；
· 用於降低患有糖尿病之患者發展嚴重心血管事件(諸如由於心血管病因之HF、心肌梗塞、中風或死亡)的風險，尤其患有伴有至少一種其他心血管風險因素(尤其諸如高血壓)之糖尿病之患者；
· 用於預防/預防或治療糖尿病足潰瘍及/或用於降低患有糖尿病之患者之下部肢端截肢的風險；或
· 用於預防/預防或治療心臟衰竭(HF)，其尤其包括慢性HF；特定言之收縮性HF或舒張性HF；
其中阿普羅西替坦(意欲)與SGLT-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽組合投與。

32)另一實施例係關於如實施例29)所用之阿普羅西替坦或其醫藥學上可接受之鹽；其中阿普羅西替坦
· 用於預防/預防或治療由高血壓引起/與高血壓相關之CKD [尤其1至4期CKD，特別地3期CKD]；及/或
· 用於預防/預防或治療由糖尿病引起/與糖尿病相關之CKD [尤其1至4期CKD，特別地3期CKD] (DKD)；
其中該用途尤其用於治療診斷患有2型糖尿病之患者之該DKD，其中特定言之阿普羅西替坦降低DKD的進展速率，其中該降低之進展速率可尤其由eGFR減少、末期腎病(ESKD)之事件減少或腎死亡之事件減少表現；其中特別地該患者另外存在高血壓之病史；及/或
· 用於降低患有糖尿病之患者發展嚴重心血管事件(諸如由於心血管病因之HF、心肌梗塞、中風或死亡)的風險，尤其患有伴有至少一種其他心血管風險因素(尤其諸如高血壓)之糖尿病之患者；
其中阿普羅西替坦(意欲)與SGLT-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽組合投與。

33)另一實施例係關於如實施例29)所用之阿普羅西替坦或其醫藥學上可接受之鹽；其中阿普羅西替坦
· 用於預防/預防或治療由高血壓引起/與高血壓相關之CKD [尤其1至4期CKD，特別地3期CKD]；及/或
· 用於預防/預防或治療由糖尿病引起/與糖尿病相關之CKD [尤其1至4期CKD，特別地3期CKD] (DKD)；
其中該用途尤其用於治療診斷患有2型糖尿病之患者之該DKD，其中特定言之阿普羅西替坦降低DKD的進展速率，其中該降低之進展速率可尤其由eGFR減少、末期腎病(ESKD)之事件減少或腎死亡之事件減少表現；其中特別地該患者另外存在高血壓之病史；
其中阿普羅西替坦(意欲)與SGLT-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽組合投與。

34)另一實施例係關於如實施例29)所用之阿普羅西替坦或其醫藥學上可接受之鹽；其中阿普羅西替坦
· 用於預防/預防或治療由糖尿病引起/與糖尿病相關之CKD [尤其1至4期CKD，特別地3期CKD] (DKD)；
其中，在一第一子實施例中，該用途尤其用於治療診斷患有2型糖尿病之患者之該DKD，其中特定言之阿普羅西替坦降低DKD的進展速率，其中該降低之進展速率可尤其由eGFR減少、末期腎病(ESKD)之事件減少或腎死亡之事件減少表現；其中特別地該患者另外存在高血壓之病史；
其中，在一第二子實施例中，該用途尤其用於治療該DKD，包括治療患有2型糖尿病之患者，尤其另外存在高血壓之病史之該等患者的與血清肌酐及/或蛋白尿升高相關之糖尿病性腎病變[尤其與如由改善全球腎病預後組織(KDIGO)準則所定義之1至4期CKD對應(且特別地與3期之該CKD對應)]；
其中阿普羅西替坦(意欲)與SGLT-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽組合投與。

35)另一實施例係關於如實施例29)所用之阿普羅西替坦或其醫藥學上可接受之鹽；其中阿普羅西替坦
· 用於降低患有糖尿病之患者發展嚴重心血管事件(諸如由於心血管病因之HF、心肌梗塞、中風或死亡)的風險，尤其患有伴有至少一種其他心血管風險因素(尤其諸如高血壓)之糖尿病之患者；
其中阿普羅西替坦(意欲)與SGLT-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽組合投與。

36)另一實施例係關於如實施例29)至35)中任一項所用之阿普羅西替坦或其醫藥學上可接受之鹽；其中SGLT-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為阿格列淨、貝沙格列淨、卡格列淨、達格列淨、依帕列淨、艾托格列淨、恆格列淨、伊格列淨、魯格列淨、瑞格列淨、索格列淨或托格列淨或其醫藥學上可接受之鹽。

36(i) 在一子實施例中，SGLT-2抑制劑特別地為貝沙格列淨、卡格列淨、達格列淨、依帕列淨、艾托格列淨、恆格列淨、伊格列淨、魯格列淨、索格列淨或托格列淨(尤其為卡格列淨、達格列淨或依帕列淨；特定言之為卡格列淨)或其醫藥學上可接受之鹽。

37)另一實施例係關於如實施例29)至35)中任一項所用之阿普羅西替坦或其醫藥學上可接受之鹽；其中SGLT-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為卡格列淨、達格列淨或依帕列淨(特定言之為卡格列淨)或其醫藥學上可接受之鹽。

38)另一實施例係關於如實施例29)至35)中任一項所用之阿普羅西替坦或其醫藥學上可接受之鹽；其中SGLT-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為卡格列淨或其醫藥學上可接受之鹽。

39)另一實施例係關於如實施例29)至35)中任一項所用之阿普羅西替坦或其醫藥學上可接受之鹽；其中SGLT-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為達格列淨或其醫藥學上可接受之鹽。

40)另一實施例係關於如實施例29)至35)中任一項所用之阿普羅西替坦或其醫藥學上可接受之鹽；其中SGLT-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為依帕列淨或其醫藥學上可接受之鹽。

41)另一實施例係關於如實施例29)至40)中任一項所用之阿普羅西替坦或其醫藥學上可接受之鹽，其中細節上作必要修改後，醫藥活性成分以如實施例5)、6)、7)或8)中任一項或如其各個子實施例5(i)、5(ii)、5(iii)、6(i)、6(ii)、6(iii)、6(iv)、6(v)、6(vi)、6(vii)、8(i)、8(ii)、8(iii)、8(iv)、8(v)、8(vi)或8(vii)中任一項中所揭示之醫藥單位劑型投與。

42)另一實施例係關於與如實施例29)至41)中任一項之SGLT-2抑制劑組合使用之阿普羅西替坦或其醫藥學上可接受之鹽，其中阿普羅西替坦以如實施例10)至16)或17)至23)中之任一項中所定義[尤其分別如實施例10)、11)或12)；或17)、18)或19)中所定義]之結晶形式使用。

43)另一實施例係關於與如實施例29)至41)中任一項之SGLT-2抑制劑組合使用之阿普羅西替坦或其醫藥學上可接受之鹽，其中阿普羅西替坦以如實施例10)至16)中之任一項中所定義[尤其如實施例10)、11)或12)中所定義]之結晶形式使用。

44)另一實施例係關於與如實施例29)至41)中任一項之SGLT-2抑制劑組合使用之阿普羅西替坦或其醫藥學上可接受之鹽，其中細節上作必要修改後，阿普羅西替坦與適合之習知背景療法組合投與，其中該背景療法尤其如實施例9)或其子實施例9(i)、9(ii)或9(iii)中所定義。

45)因此，本發明之一個重要態樣係關於阿普羅西替坦或其醫藥學上可接受之鹽，其以與如實施例29)至44)中任一項之SGLT-2抑制劑組合/協同療法之形式使用。特定言之，基於如上文所揭示之不同實施例(或其各個子實施例)之相依性，以下實施例為細節上作必要修改後有可能且期望的，且在此以個性化形式具體地揭示：
29+5、29+6、29+7、29+8、29+9+5、29+9+6、29+9+7、29+9+8、29+12+5、29+12+6、29+12+7、29+12+8、29+12+9+5、29+12+9+6、29+12+9+7、29+12+9+8、31+5、31+6、31+7、31+8、31+9+5、31+9+6、31+9+7、31+9+8、31+12+5、31+12+6、31+12+7、31+12+8、31+12+9+5、31+12+9+6、31+12+9+7、31+12+9+8、32+5、32+6、32+7、32+8、32+9+5、32+9+6、32+9+7、32+9+8、32+12+5、32+12+6、32+12+7、32+12+8、32+12+9+5、32+12+9+6、32+12+9+7、32+12+9+8、33+5、33+6、33+7、33+8、33+9+5、33+9+6、33+9+7、33+9+8、33+12+5、33+12+6、33+12+7、33+12+8、33+12+9+5、33+12+9+6、33+12+9+7、33+12+9+8、34+5、34+6、34+7、34+8、34+9+5、34+9+6、34+9+7、34+9+8、34+12+5、34+12+6、34+12+7、34+12+8、34+12+9+5、34+12+9+6、34+12+9+7、34+12+9+8、36+5、36+6、36+7、36+9+5、36+9+6、36+9+7、36+9+8、36+12+5、36+12+6、36+12+7、36+12+8、36+12+9+5、36+12+9+6、36+12+9+7、36+12+9+8、36+29+5、36+29+6、36+29+7、36+29+8、36+29+9+5、36+29+9+6、36+29+9+7、36+29+9+8、36+29+12+5、36+29+12+6、36+29+12+7、36+29+12+8、36+29+12+9+5、36+29+12+9+6、36+29+12+9+7、36+29+12+9+8、36+31+5、36+31+6、36+31+7、36+31+8、36+31+9+5、36+31+9+6、36+31+9+7、36+31+9+8、36+31+12+5、36+31+12+6、36+31+12+7、36+31+12+8、36+31+12+9+5、36+31+12+9+6、36+31+12+9+7、36+31+12+9+8、36+32+5、36+32+6、36+32+7、36+32+8、36+32+9+5、36+32+9+6、36+32+9+7、36+32+9+8、36+32+12+5、36+32+12+6、36+32+12+7、36+32+12+8、36+32+12+9+5、36+32+12+9+6、36+32+12+9+7、36+32+12+9+8、36+33+5、36+33+6、36+33+7、36+33+8、36+33+9+5、36+33+9+6、36+33+9+7、36+33+9+8、36+33+12+5、36+33+12+6、36+33+12+7、36+33+12+8、36+33+12+9+5、36+33+12+9+6、36+33+12+9+7、36+33+12+9+8、36+34+5、36+34+6、36+34+7、36+34+8、36+34+9+5、36+34+9+6、36+34+9+7、36+34+9+8、36+34+12+5、36+34+12+6、36+34+12+7、36+34+12+8、36+34+12+9+5、36+34+12+9+6、36+34+12+9+7、36+34+12+9+8、37+5、37+6、37+7、37+9+5、37+9+6、37+9+7、37+9+8、37+12+5、37+12+6、37+12+7、37+12+8、37+12+9+5、37+12+9+6、37+12+9+7、37+12+9+8、37+29+5、37+29+6、37+29+7、37+29+8、37+29+9+5、37+29+9+6、37+29+9+7、37+29+9+8、37+29+12+5、37+29+12+6、37+29+12+7、37+29+12+8、37+29+12+9+5、37+29+12+9+6、37+29+12+9+7、37+29+12+9+8、37+31+5、37+31+6、37+31+7、37+31+8、37+31+9+5、37+31+9+6、37+31+9+7、37+31+9+8、37+31+12+5、37+31+12+6、37+31+12+7、37+31+12+8、37+31+12+9+5、37+31+12+9+6、37+31+12+9+7、37+31+12+9+8、37+32+5、37+32+6、37+32+7、37+32+8、37+32+9+5、37+32+9+6、37+32+9+7、37+32+9+8、37+32+12+5、37+32+12+6、37+32+12+7、37+32+12+8、37+32+12+9+5、37+32+12+9+6、37+32+12+9+7、37+32+12+9+8、37+33+5、37+33+6、37+33+7、37+33+8、37+33+9+5、37+33+9+6、37+33+9+7、37+33+9+8、37+33+12+5、37+33+12+6、37+33+12+7、37+33+12+8、37+33+12+9+5、37+33+12+9+6、37+33+12+9+7、37+33+12+9+8、37+34+5、37+34+6、37+34+7、37+34+8、37+34+9+5、37+34+9+6、37+34+9+7、37+34+9+8、37+34+12+5、37+34+12+6、37+34+12+7、37+34+12+8、37+34+12+9+5、37+34+12+9+6、37+34+12+9+7、37+34+12+9+8、38+5、38+6、38+8、38+9+5、38+9+6、38+9+7、38+9+8、38+12+5、38+12+6、38+12+7、38+12+8、38+12+9+5、38+12+9+6、38+12+9+7、38+12+9+8、38+29+5、38+29+6、38+29+7、38+29+8、38+29+9+5、38+29+9+6、38+29+9+7、38+29+9+8、38+29+12+5、38+29+12+6、38+29+12+7、38+29+12+8、38+29+12+9+5、38+29+12+9+6、38+29+12+9+7、38+29+12+9+8、38+31+5、38+31+6、38+31+7、38+31+8、38+31+9+5、38+31+9+6、38+31+9+7、38+31+9+8、38+31+12+5、38+31+12+6、38+31+12+7、38+31+12+8、38+31+12+9+5、38+31+12+9+6、38+31+12+9+7、38+31+12+9+8、38+32+5、38+32+6、38+32+7、38+32+8、38+32+9+5、38+32+9+6、38+32+9+7、38+32+9+8、38+32+12+5、38+32+12+6、38+32+12+7、38+32+12+8、38+32+12+9+5、38+32+12+9+6、38+32+12+9+7、38+32+12+9+8、38+33+5、38+33+6、38+33+7、38+33+8、38+33+9+5、38+33+9+6、38+33+9+7、38+33+9+8、38+33+12+5、38+33+12+6、38+33+12+7、38+33+12+8、38+33+12+9+5、38+33+12+9+6、38+33+12+9+7、38+33+12+9+8、38+34+5、38+34+6、38+34+7、38+34+8、38+34+9+5、38+34+9+6、38+34+9+7、38+34+9+8、38+34+12+5、38+34+12+6、38+34+12+7、38+34+12+8、38+34+12+9+5、38+34+12+9+6、38+34+12+9+7、38+34+12+9+8。

在以上列表中，數字係指根據上文所提供實施例編號而定的實施例，而「+」指示與另一實施例之相依性。不同的個性化實施例藉由頓號來分離。換言之，「34+9+8」例如係指細節上作必要修改後視實施例9)而定、視實施例8)而定之實施例34)，亦即與進一步受如實施例9)及8) (或其各個子實施例)中所定義之特點限制的實施例34)對應之實施例「34+9+8」。

因此，根據本發明之阿普羅西替坦或其醫藥學上可接受之鹽係呈與該等其他醫藥活性成分組合(或協同療法)之形式使用。

組合治療(或協同療法)可同時、分開或在一段時間內(尤其同時)進行。

在提及投藥類型時，「同時」在本申請案中意謂相關投藥類型在於在大致相同時間投與兩種或更多種活性成分及/或治療；其中應理解，同時投與將使受試者同時暴露於兩種或更多種活性成分及/或治療。當同時投與時，該兩種或更多種活性成分可呈固定劑量組合或呈同等的非固定劑量組合(例如，藉助於藉由相同投藥途徑在大致相同時間使用兩種或更多種待投與之不同醫藥組合物)，或藉由非固定劑量組合，使用兩種或更多種不同投藥途徑來投與；其中該投藥使得受試者基本上同時暴露於兩種或更多種活性成分及/或治療。在與SGLT-2抑制劑組合使用時，可能會「同時」使用阿普羅西替坦。

在提及投藥類型時，「固定劑量組合」在本申請案中意謂相關投藥類型在於投與包含兩種或更多種活性成分之一種單一醫藥組合物，尤其諸如如實施例1)至28)中任一項之醫藥組合物。

在提及投藥類型時，「分開」在本申請案中意謂相關投藥類型在於在不同時間點投與兩種或更多種活性成分及/或治療；其中應理解，分開投與將造成讓受試者同時暴露於兩種或更多種活性成分及/或治療之治療階段(例如，至少1小時，特別地至少6小時，尤其至少12小時)；但分開投與亦可造成讓受試者在某一段時間(例如，至少12小時，尤其至少一天)內僅暴露於兩種或更多種活性成分及/或治療中之一種之治療階段。分開投與尤其係指活性成分及/或治療中之一種以實質上不同於每天(諸如每天一次或兩次)投藥之定期投藥法投與(例如，其中一種活性成分及/或治療例如一天投與一次或兩次，而另一種則例如每隔一天或一週一次或以甚至更長時間距離投與)。

在本申請案中，「在一段時間內」投與意謂在不同時間相繼投與兩種或更多種活性成分及/或治療。該術語特定言之係指其中一種活性成分及/或治療中之整個投藥係在另一種/其他活性成分及/或治療開始投藥之前完成的投藥方法。以此方式，有可能投與其中一種活性成分及/或治療達若干個月後，接著投與其他活性成分及/或治療。

應理解，關於用於治療如本文中所具體定義之某些內皮素相關疾病的阿普羅西替坦或其醫藥學上可接受之鹽之任何實施例(其中阿普羅西替坦(意欲)與SGLT-2抑制劑(尤其如該實施例中所具體定義之SGLT-2抑制劑)組合投與)亦關於
· (意欲)與阿普羅西替坦或其醫藥學上可接受之鹽組合投與之如本文所揭示之該SGLT-2抑制劑，其用於治療該等內皮素相關疾病；
· 用於製造包含阿普羅西替坦或其醫藥學上可接受之鹽及如本文所揭示之該SGLT-2抑制劑的藥物/醫藥組合物之阿普羅西替坦之用途，其用於治療該等內皮素相關疾病；
· 用於製造包含阿普羅西替坦或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分的藥物/醫藥組合物之阿普羅西替坦之用途，其用於治療該等內皮素相關疾病；其中該藥物/醫藥組合物(意欲)與如本文所揭示之SGLT-2抑制劑組合使用；
· 用於製造包含如本文所揭示之該SGLT-2抑制劑作為活性成分之藥物/醫藥組合物的如本文所揭示之SGLT-2抑制劑之用途，其用於治療該等內皮素相關疾病；其中該藥物/醫藥組合物(意欲)與阿普羅西替坦組合使用；
· 包含阿普羅西替坦或其醫藥學上可接受之鹽及如本文所揭示之該SGLT-2抑制劑的醫藥組合物之用途，其用於治療該等內皮素相關疾病；
· 用於預防或治療該等內皮素相關疾病之藥物，該藥物包含阿普羅西替坦或其醫藥學上可接受之鹽；其中該藥物(意欲)與該SGLT-2抑制劑組合投與；
· 治療該等內皮素相關疾病之方法，該方法包含向有需要之受試者(較佳為人類)投與有效量之阿普羅西替坦或其醫藥學上可接受之鹽，其與有效量之該SGLT-2抑制劑組合投與；
· 治療該等內皮素相關疾病之方法，該方法包含向有需要之受試者投與有效量的包含阿普羅西替坦或其醫藥學上可接受之鹽及如本文所揭示之該SGLT-2抑制劑的醫藥組合物；及
· 治療該等內皮素相關疾病之方法，該方法包含向有需要之受試者(較佳為人類)投與有效量之如本文所揭示之該SGLT-2抑制劑，其與有效量之阿普羅西替坦或其醫藥學上可接受之鹽組合投與。

46)另一實施例係關於阿普羅西替坦或其醫藥學上可接受之鹽，其用於以下之方法
· 減少流體滯留及/或降低需要ERA之受試者(較佳為人類)之充血性心臟衰竭的風險，該方法包含向該受試者投與有效量之阿普羅西替坦，其中阿普羅西替坦與如本文所揭示之SGLT-2抑制劑組合投與，其中如實施例1)至45)中任一項之特徵在細節上作必要修改後應用；
· 減少體積消耗及/或標準化血液黏度及/或降低需要SGLT-2抑制劑之受試者(尤其諸如診斷患有2型糖尿病及/或DKD之受試者) (較佳為人類)之下部肢端截肢的風險，該方法包含向該受試者投與有效量之如本文所揭示之該SGLT-2抑制劑，其中該SGLT-2抑制劑與有效量之阿普羅西替坦組合投與，其中如實施例1)至45)中任一項之特徵在細節上作必要修改後應用；
· 保護腎及/或改善腎血流動力學及/或降低需要SGLT-2抑制劑之受試者(尤其諸如診斷患有2型糖尿病及/或DKD之受試者) (較佳為人類)之急性腎衰竭的風險，該方法包含向該受試者投與有效量之如本文所揭示之該SGLT-2抑制劑，其中該SGLT-2抑制劑與有效量之阿普羅西替坦組合投與，其中如實施例1)至45)中任一項之特徵在細節上作必要修改後應用；
· 降低受試者(較佳為人類)之血壓，該方法包含向該受試者投與有效量之阿普羅西替坦，其中阿普羅西替坦與如本文所揭示之SGLT-2抑制劑組合投與，其中如實施例1)至45)中任一項之特徵在細節上作必要修改後應用；
· 減少受試者(較佳為人類)之血糖含量，該方法包含向該受試者投與有效量之阿普羅西替坦，其中阿普羅西替坦與如本文所揭示之SGLT-2抑制劑組合投與，其中如實施例1)至45)中任一項之特徵在細節上作必要修改後應用；及/或
· 預防或治療如本文所定義之內皮素相關疾病，該方法包含向該受試者投與有效量之如本文所揭示之該SGLT-2抑制劑，其中該SGLT-2抑制劑與有效量之阿普羅西替坦組合投與，其中如實施例1)至45)中任一項之特徵在細節上作必要修改後應用；其中該SGLT-2抑制劑對鈉再吸收之有益效果始終不受阿普羅西替坦影響。

47)本發明之另一態樣係關於阿普羅西替坦或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療由糖尿病引起/與糖尿病相關之CKD [尤其1至4期CKD，特別地3期CKD] (DKD) [包括與血清肌酐及/或蛋白尿升高相關之[尤其與該等期之CKD對應之]糖尿病性腎病變]；其中在一子實施例中，該用途尤其用於治療診斷患有2型糖尿病之患者[特別地，另外存在高血壓之病史之該等患者]之該DKD，其中特定言之阿普羅西替坦降低DKD的進展速率，其中該降低之進展速率可尤其由eGFR減少、末期腎病(ESKD)之事件減少或腎死亡之事件減少表現；
其中阿普羅西替坦以單一療法；或(較佳)以與SGLT-2抑制劑及/或如先前所定義之習知背景療法(或第一線療法)組合/協同療法[同時、分開或在一段時間內(尤其同時)實現]之形式式使用；
· 其中該阿普羅西替坦以如實施例5)或6)及其各個子實施例5(i)、5(ii)、5(iii)、6(i)、6(ii)、6(iii)、6(iv)、6(v)、6(vi)或6(vii)中所定義之適合之醫藥學上有效的單位劑型投與；[特定言之以適於經口投與每天1 mg、2.5 mg、5 mg、10 mg、12.5 mg、20 mg、25 mg、30 mg、40 mg或50 mg；(尤其10 mg、12.5 mg、20 mg、25 mg、30 mg、40 mg或50 mg；特別地12.5 mg、25 mg或50 mg)之阿普羅西替坦之單位劑型投與]；
· 其中若該SGLT-2抑制劑存在，則其尤其如實施例7)或8)中所定義；其中該SGLT-2抑制劑尤其以如實施例7)或8)及其子實施例8(i)、8(ii)、8(iii)、8(iv)、8(v)、8(vi)或8(vii)中所定義之適合之醫藥學上有效的單位劑型投與；
· 其中若該習知背景療法存在，則其尤其如實施例9)及其子實施例中所定義；其中該習知背景療法尤其以如實施例9)及其子實施例9(i)、9(ii)或9(iii)中所定義之適合之醫藥學上有效的單位劑型投與；
且其中該習知背景療法為適合的，較佳指定(亦即，經諸如FDA或EMA之國家健保局(national health authority)批准)該習知背景療法用於根據此實施例治療該DKD。

本發明之特定實施例描述於以下實例中，該等實例用於更詳細地說明本發明而不以任何方式限制其範疇。

實驗程序縮寫 ：
本說明書及實例通篇使用以下縮寫：
Ac 乙醯基
AcOH 乙酸
aq. 水溶液
DCM 二氯甲烷
DMSO 二甲亞碸
EtOAc 乙酸乙酯
eq. 當量
FTIR 傅裏葉變換紅外光譜法或光譜
HPLC 高效液相層析
iPrOAc 乙酸異丙酯
MeOH 甲醇
MIBK 甲基異丁基酮
org. 有機的
rt 室溫
THF 四氫呋喃
vol. 體積
w/w 重量/重量比
wt. 重量單位
XRPD X射線粉末繞射

實例 獲得XRPD圖之方法
本文所述之固體形式之所有XRPD圖已如下文所述獲得。在配備有以反射模式(偶合2θ/θ)操作CuKα輻射之Lynxeye偵測器之Bruker D8先進X射線繞射儀上收集X射線粉末繞射圖。通常，在40 kV/40 mA下操作X射線管。在2θ之3-50°掃描範圍內應用0.02°(2θ)步長及76.8秒步驟時間。將發散狹縫設定成固定0.3。將粉末略微壓入深度0.5 mm之矽單晶樣品固持器中，且在量測期間在樣品自身平面內使其旋轉。使用組合之Cu Kα1及Kα2輻射而非Kα2汽提報導繞射資料。如本文所提供之2θ值之精確度在+/- 0.1-0.2°範圍內，其一般為習知記錄之X射線粉末繞射圖之情況。

實例1：形式A：1.1. 3 L雙夾套反應器裝有5-(4-溴苯基)-4-(2-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)乙氧基)-6氟嘧啶(100 g，0.213 mol，1 eq.)、磺醯胺(40.9 g，0.425 mol，2.0 eq.)、K₂ CO₃ (147 g，1.06 mol，5 eq.)及摻雜有水(2 mL，0.111 mol，0.5 eq.)之DMSO (500 mL，5 vol.)。將異質混合物在大約3 h期間加熱至70℃，此時間後觀測到完全轉化。冷卻至20℃後，過濾移除大部份無機鹽物質。濾餅用EtOAc/iPrOAc 1:1 (300 mL，3 vol.)洗滌。頂部有一層炭(20 g，0.2 wt.)之矽藻土(100 g，1 wt.)用EtOAc/iPrOAc 1:1 (500 mL，5 vol.)預處理(濾液丟棄)。反應混合物經此濾餅過濾且用EtOAc/iPrOAc 1:1 (300 mL，3 vol.)沖洗。隨後添加1M NaOAc水溶液(500 mL，0.5 mol，2.3 eq，5 vol.)同時將溫度保持在25-35℃。用EtOAc/iPrOAc 1:1 (500 mL，5 vol.)第二次洗滌水相。在25-30℃下在1 h期間向水相中添加1M H₂ SO₄ (200 mL，0.2 mol，1 eq.，2 vol.)。結晶在pH 8.5-8.0下開始。粗產物過濾出為XRPD圖形式K (DMSO溶合物)或形式A及形式K之混合物。其用水(2 × 1000 mL，2 × 10 vol.)洗滌兩次。在rt下在水(1000 mL，10 vol.)中漿化固體3 h。將固體過濾出且在rt下在水(1000 mL，10 vol.)中第二次漿化3 h。用水(1000 mL，10 vol.)洗滌後，在40℃下在真空中乾燥純產物，得到呈白色至灰白色固體狀之{5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-磺醯胺(75 g，產率65%，XRPD圖形式A)。

1.2. 反應器(200 L赫史特合金(Hastelloy))裝有5-(4-溴苯基)-4-(2-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)乙氧基)-6氟嘧啶(24.2 kg，51.5 mol)、磺醯胺(9.7 kg，100.9 mol，1.96 eq.)、碳酸鉀(35.5 kg，256.9 mol，5.0 eq.)、DMSO (133 kg，5 vol.)及水(490 g，27.2 mol，0.53 eq.)。將反應器之內含物加熱至70-75℃。藉由HPLC之監測展示在4小時內之完全轉化。將內含物冷卻至20-25℃，且將固體離心出。各負載用EtOAc/iPrOAc 1:1 (65 kg，3vol.)洗滌。將濾液再裝入反應器中，且添加炭(2.4 kg，10% w/w)及Celite® (4.8 kg，20% w/w)。將內含物在15-20℃下攪動1 h且經筒式過濾器過濾回反應器中。過濾器用EtOAc/iPrOAc 1:1 (43 kg，2 vol.)沖洗。經2 h添加NaOAc (8%水溶液) (124 kg，5 vol.)，保持溫度低於25℃。在相分離之後，在20-25℃下用EtOAc/iPrOAc 1: 1 (109 kg，5 vol.)洗滌水層。經2小時將硫酸(5%水溶液；64 L，32.6 mol，0.63 eq.)在25-30℃下添加至水層以達至pH 6.4。隨後將內含物冷卻至15-20℃保持1 h。將固體濾出，且用水(2 × 24 L，2 × 1 vol.)洗滌兩次。在15-20℃下經3小時在水(2 × 242 kg，2 × 10 vol.)中漿化固體兩次，各過濾且乾燥，得到呈白色固體狀之5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-磺醯胺(21.6 g，產率77%，XRPD圖形式A)。

實例2：形式C： 將溶解於50 mg/mL下之THF中之0.2 mL的{5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-磺醯胺之儲備溶液分配成3小瓶。在來自Hettich AG (Bäch, Switzerland)之在35℃及200 mbar下操作之Combidancer裝置中蒸發溶劑90 min。緊接著在其之後對第一小瓶添加0.015 mL之MeOH，對第二小瓶添加EtOH且對第三小瓶添加iPrOH，且使小瓶封閉靜置3天。對於此等溶劑中之各者，獲得呈形式C之{5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基}-磺醯胺之固體殘餘物。

實例3：ACT-132577錠劑： 各自含有50 mg之ACT-132577之錠劑可使用濕式造粒製程製備。錠劑組成為以下：
qs =足量

較佳地，ACT-132577形式A (如本文所述)將用於製備錠劑。

實例4：ACT-132577錠劑： 實例3之錠劑可用一層Aquapolish®白色MS或Aquapolish®白色PVA (塗層製造商：Biogrund)塗佈。

實例5：ACT-132577錠劑： 各自含有50 mg之ACT-132577之錠劑可使用濕式造粒製程製備。錠劑組成為以下：


qs =足量

較佳地，ACT-132577形式A (如本文所述)將用於製備錠劑。

實例6 實例5之錠劑可用一層Aquapolish®白色MS或Aquapolish®白色PVA (塗層製造商：Biogrund)塗佈。

實例7：ACT-132577錠劑： 各自含有12.5 mg之ACT-132577之錠劑可使用濕式造粒製程製備。錠劑組成為以下：
qs =足量

較佳地，ACT-132577形式A (如本文所述)將用於製備錠劑。

實例8：ACT-132577錠劑： 實例7之錠劑可用一層Aquapolish®白色MS或Aquapolish®白色PVA (塗層製造商：Biogrund)塗佈。

實例9：ACT-132577錠劑： 各自含有12.5 mg之ACT-132577之錠劑可使用濕式造粒製程製備。錠劑組成為以下：
qs =足量

較佳地，ACT-132577形式A (如本文所述)將用於製備錠劑。

實例10：ACT-132577錠劑： 實例9之錠劑可用一層Aquapolish®白色MS或Aquapolish®白色PVA (塗層製造商：Biogrund)塗佈。

晶體形式之特性 實例11：在室溫下儲存 (如根據以上實例1獲得之)化合物之形式A晶體之樣品已在20-25℃之溫度下在92%相對濕度下儲存2個月。在2個月末對樣品進行之X射線粉末繞射展示樣品仍僅由化合物之形式A晶體組成。在以上條件下儲存8週後獲得相同結果。儲存8週後樣品之HPLC控制揭示峰面積%無顯著變化，亦即在該等條件下未觀測到顯著降解。

實例12：吸濕性 如藉由重量蒸氣吸附(gravimetric vapor sorption，GVS)所測定，將形式A視為略微吸濕性。在40% r.h.至80% r.h.之第一循環中如根據實例1獲得之樣品之質量增加對應於0.4%。在95% r.h.下，2.2%水分以可逆方式吸收而在乾燥後無滯後。

ACT-132577之治療性用途之實例 治療效果可在多個動物模型中模型化。舉例而言，自發性高血壓大鼠(SHR)為遺傳性高血壓之最廣泛使用之動物模型。其特徵在於中風損壞、胰島素耐藥性症候群及腎損傷增加。腎損傷包含小動脈損壞、腎小球損害及蛋白尿。因此，SHR模型可用於模擬與若干風險因素，亦即高血壓、胰島素耐藥性及腎衰竭相關之心血管病況(M.A. Poteza等人Am J Physiol Heart Circ Physiol (2005) 289: H813-H822；L.G. Feld等人Kidney International (1981), 20, 606-614)。 Dahl鹽敏感性大鼠及DOCA鹽大鼠為與鹽皮質素受體強刺激(DOCA鹽模型)或鹽皮質素受體低/中等刺激(Dahl鹽模型)相關之鹽敏感性高血壓之模型。兩種模型之特徵在於高血壓、內皮細胞功能不良、涉及心臟、腦及腎之終端器官損壞(Y.M. Pinto等人Cardiovascular Research 1998, 39, 77-88)。

實例A：ACT-132577在Dahl鹽敏感性大鼠中之急性效果： ACT-132577對血壓，特定言之對平均動脈血壓(下文稱為「MAP」)及心率(下文稱為「HR」)之急性效果可藉助於在有意識的雄性高血壓Dahl鹽敏感性大鼠(下文稱為「Dahl-S大鼠」-在Rapp,Hypertension (1982),4 , 753-763中參見關於此模型之細節)中之遙測評估。

藉由在飲用水中提供1%氯化鈉在Dahl-S大鼠中誘發血壓升高。針對媒劑(7.5%明膠水溶液)使用6-7隻Dahl-S大鼠之組，且測試各劑量之ACT-132577 (0.3、1、3、10、30、100及300 mg/kg)。相對於投藥之前24 h之時段，針對單獨的動物計算ACT-132577對HR及MAP之作用。關於MAP獲得之結果(最大MAP降低量在連續6小時內觀測到)概述於圖 3 中(資料呈現為平均值±平均值之標準誤差)。總之，在Dahl-S大鼠中，10 mg/kg之劑量之ACT-132577使MAP降低了19 ± 4 mm Hg。與MAP相比，HR不受影響。

實例B：ACT-132577在去氧皮質固酮乙酸鹽大鼠中之急性效果： ACT-132577對血壓，特定言之對平均動脈血壓(下文稱為「MAP」)及心率(下文稱為「HR」)之急性效果可藉助於在有意識的雄性高血壓去氧皮質固酮乙酸鹽大鼠(下文稱為「DOCA大鼠」-在Gavras等人,Circ . Res . (1975),36 , 300-309中參見關於此模型之細節)中之遙測評估。

在DOCA鹽大鼠中，高血壓由單側腎切除、植入鹽皮質素類似物DOCA之丸劑及在飲用水中提供1%氯化鈉之組合誘發。針對媒劑(7.5%明膠水溶液)使用6-11隻DOCA鹽大鼠之組，且測試各劑量之ACT-132577 (0.3、1、3、10、30、100及300 mg/kg)。相對於投藥之前24 h之時段，針對單獨的動物計算ACT-132577對HR及MAP之作用。關於MAP獲得之結果(最大MAP降低量在連續6小時內觀測到)概述於圖 4 中(資料呈現為平均值±平均值之標準誤差)。總之，在DOCA鹽大鼠中，10 mg/kg之劑量之ACT-132577使MAP降低了29 ± 6 mm Hg。與MAP相比，HR不受影響。

實例C：ACT-132577在自發性高血壓大鼠中之急性效果： ACT-132577對血壓，特定言之對平均動脈血壓(下文稱為「MAP」)及心率(下文稱為「HR」)之急性效果可藉助於在有意識的雄性自發性高血壓大鼠(下文稱為「SHR」-Atanur等人,Genome Res . (2010),20 , 791-803中參見關於此模型之細節)中之遙測評估。

針對媒劑(7.5%明膠水溶液)使用4-6隻SHR之組，且測試各劑量之ACT-132577 (1、3、10、30、100及300 mg/kg)。相對於投藥之前24 h之時段，針對單獨的動物計算ACT-132577對HR及MAP之作用。關於MAP獲得之結果(最大MAP降低量在連續6小時內觀測到)概述於圖 5 中(資料呈現為平均值±平均值之標準誤差)。總之，在SHR中，100 mg/kg之劑量之ACT-132577使MAP降低了18 ± 4 mm Hg。與MAP相比，HR不受影響。

實例D：單獨或與纈沙坦組合之ACT-132577在自發性高血壓大鼠中之急性效果： 以100 mg/kg之單次劑量經口投與之ACT-132577對血壓，特定言之對平均動脈血壓(下文稱為「MAP」)及心率(下文稱為「HR」)之急性效果(其中ACT-132577單獨或與以10 mg/kg之單次劑量經口投與之纈沙坦組合使用)可藉助於在有意識的雄性自發性高血壓大鼠(下文稱為「SHR」-Atanur等人,Genome Res . (2010),20 , 791-803中參見關於此模型之細節)中之遙測評估。

針對此測試使用每治療組6隻SHR。關於MAP獲得之結果概述於圖 6 中，其中各資料點呈現為6小時之平均值(NB：兩種藥物之組合之期望累加作用，稱作「預測累加作用」藉由累加分開投與各化合物後獲得之血壓值之減少量來計算)；媒劑(7.5%明膠水溶液)治療對MAP或HR無效果，且因此圖式中不展現所獲得結果。簡言之，共同投與ACT-132577及纈沙坦使MAP減少超過預測(經計算)值，表明兩個分子之間之協同作用。與MAP相比，在治療組中之任一者中HR不受影響。

實例E：單獨或與纈沙坦組合之ACT-132577在去氧皮質固酮乙酸鹽大鼠中之急性效果： 以10 mg/kg之單次劑量經口投與之ACT-132577對血壓，特定言之對平均動脈血壓(下文稱為「MAP」)及心率(下文稱為「HR」)之急性效果(其中ACT-132577單獨或與以30 mg/kg之單次劑量經口投與之纈沙坦組合使用)可藉助於在有意識的雄性高血壓去氧皮質固酮乙酸鹽大鼠(下文稱為「DOCA鹽大鼠」-Gavras等人,Circ . Res . (1975),36 , 300-309中參見關於此模型之細節)中之遙測評估。

在DOCA鹽大鼠中，高血壓由單側腎切除、植入鹽皮質素類似物DOCA之丸劑及在飲用水中提供1%氯化鈉之組合誘發。針對此測試，使用每治療組7-8隻DOCA鹽大鼠。關於MAP獲得之結果概述於圖 7 中，其中各資料點呈現為6小時之平均值(NB：兩種藥物之組合之期望累加作用，稱作「預測累加作用」藉由累加分開投與各化合物後獲得之血壓值之減少量來計算)；媒劑(4%明膠水溶液)治療對MAP或HR無效果，且因此圖式中不展現所獲得結果。簡言之，共同投與ACT-132577及纈沙坦使MAP減少超過預測(經計算)值，表明兩個分子之間之協同作用。與MAP相比，在治療組中之任一者中HR不受影響。

實例F：單獨或與依那普利組合之ACT-132577在自發性高血壓大鼠中之急性效果： 以100 mg/kg之單次劑量經口投與之ACT-132577對血壓，特定言之對平均動脈血壓(下文稱為「MAP」)及心率(下文稱為「HR」)之急性效果(其中ACT-132577單獨或與以3 mg/kg之單次劑量經口投與之依那普利組合使用)可藉助於在有意識的雄性自發性高血壓大鼠(下文稱為「SHR」-Atanur等人,Genome Res . (2010),20 , 791-803中參見關於此模型之細節)中之遙測評估。

針對此測試使用每治療組7隻SHR。關於MAP獲得之結果概述於圖 8 中，其中各資料點呈現為6小時之平均值(NB：兩種藥物之組合之期望累加作用，稱作「預測累加作用」藉由累加分開投與各化合物後獲得之血壓值之減少量來計算)；媒劑(4%明膠水溶液)治療對MAP或HR無效果，且因此圖式中不展現所獲得結果。簡言之，共同投與ACT-132577及依那普利使MAP減少超過預測(經計算)值，表明兩個分子之間之協同作用。與MAP相比，在治療組中之任一者中HR不受影響。

實例G：單獨或與氨氯地平組合之ACT-132577在去氧皮質固酮乙酸鹽大鼠中之急性效果： 以10 mg/kg之單次劑量經口投與之ACT-132577對血壓，特定言之對平均動脈血壓(下文稱為「MAP」)及心率(下文稱為「HR」)之急性效果(其中ACT-132577單獨或與以1 mg/kg之單次劑量經口投與之氨氯地平組合使用)可藉助於在有意識的雄性高血壓去氧皮質固酮乙酸鹽大鼠(下文稱為「DOCA鹽大鼠」-Gavras等人, Circ. Res. (1975), 36, 300-309中參見關於此模型之細節)中之遙測評估。

在DOCA鹽大鼠中，高血壓由單側腎切除、植入鹽皮質素類似物DOCA之丸劑及在飲用水中提供1%氯化鈉之組合誘發。針對此測試，使用每治療組6-8隻DOCA鹽大鼠。關於MAP獲得之結果概述於圖 9 中，其中各資料點呈現為6小時之平均值(NB：兩種藥物之組合之期望累加作用，稱作「預測累加作用」藉由累加分開投與各化合物後獲得之血壓值之減少量來計算)；媒劑(4%明膠水溶液)治療對MAP或HR無效果，且因此圖式中不展現所獲得結果。簡言之，共同投與ACT-132577及氨氯地平使MAP減少超過預測(經計算)值，表明兩個分子之間之協同作用。與MAP相比，在治療組中之任一者中HR不受影響。

實例H：ACT-132577在去氧皮質固酮乙酸鹽大鼠中之急性效果： 1、10及100毫克/公斤/天之劑量之ACT-132577之重複投藥特定言之對平均動脈血壓(下文稱為「MAP」)及心率(下文稱為「HR」)之慢性效果可在有意識的雄性高血壓去氧皮質固酮乙酸鹽大鼠(下文稱為「DOCA鹽大鼠」-Gavras等人,Circ . Res . (1975),36 , 300-309中參見關於此模型之細節)中評估。在DOCA鹽大鼠中，高血壓由單側腎切除、植入鹽皮質素類似物DOCA之丸劑及在飲用水中提供1%氯化鈉之組合誘發。用ACT-132577治療之DOCA鹽大鼠之結果可與針對韋斯大鼠或針對僅接受媒劑(4%明膠水溶液)之DOCA鹽大鼠獲得之結果進行比較。

a)關於MAP獲得之結果概述於圖 10 中，其中各資料點呈現為24小時之平均值。針對5個測試組中之各者使用6隻大鼠(韋斯對照大鼠(圖10中之底線)，DOCA鹽對照大鼠(圖10中之頂線)及接受重複投與1、10及100毫克/公斤/天之劑量之ACT-132577的DOCA鹽大鼠(分別為圖10中之自頂部的第二線至第三線))。簡言之，經4週經口投與ACT-132577劑量相依性地減少MAP之DOCA鹽誘發之增量而不改變HR。

b)關於腎血管耐藥性獲得之結果概述在圖 11 中，其中：
v DOCA Ø 2w表示DOCA鹽大鼠恰好在開始用ACT-132577治療之前處死；且
v 「*」符號在依序使用一種方式ANOVA及Newmal-Keuls多重比較事後測試時表示統計顯著性因數p ＜ 0.05。

總之，基於此等測試，長期向DOCA鹽大鼠經口投與ACT-132577劑量相依性地增大腎血流且降低腎血管耐藥性。如藉由N 端腦利尿鈉肽前體(N -terminal pro-brain natriuretic peptide，NTproBNP)之血漿濃度劑量相依性減少表明，ACT-132577亦往往會減少左心室肥大，

實例I：單獨或與ACE抑制劑或ARB組合之ACT-132577在糖尿病之動物模型中之作用： ACT-132577之作用可在糖尿病性嚙齒動物模型(就此而言，參見以下參考文獻中所述之模型：Sen等人,Life Sci . (2012), 91(13-14), 658-668；Janiak等人,Eur . J . Pharmacol . (2006),534 , 271-279；及Iglarz等人,J . Pharmacol . Exp . Ther . (2008),327 (3), 736-745)中評估。特定言之，可研究單獨或呈組合形式之ACT-132577對葡萄糖耐受性、胰島素血症及終端器官損壞之作用。終端器官損壞包括：血管功能、腎功能(例如，蛋白尿)、心肌功能及重塑及受糖尿病影響之任何其他靶器官(例如，眼球)。

實例J：ACT-132577對流體滯留之作用之評估 血球比容(Hct)或血紅素減少繼發於血漿體積增大，且可用作流體滯留之標記。藉由向雄性韋斯大鼠管飼投與單次經口劑量之ACT 132577 (1-30 mg/kg)或媒劑(明膠)。投與後二十四小時，在異氟醚誘發之麻醉下對舌下血液進行取樣。使用血液學分析儀來量測血球比容。在此分析中ACT-132577對血球比容(Hct)無影響，表明對流體滯留之不利條件較低(圖 12 ) 。

實例K：血容比量測，單獨或與ACT-132577組合之SGLT-2抑制劑之作用 八至12週齡之雄性韋斯大鼠[健康或患病(鏈脲佐菌素(streptozotocin)糖尿病性大鼠)或在利尿劑治療(環利尿劑，例如，呋喃苯胺酸)下]根據其體重及基線血容比(Hct)以分層無規方式分成組(n = 12)。以30 mg/kg之劑量(卡格列淨)每天經口投與SGLT-2抑制劑(例如，卡格列淨)一週。隨後，藉由管飼投與相同劑量之SGLT-2抑制劑及ACT-132577 (1至30 mg/kg)或媒劑(明膠)之組合，n = 6/組。在異氟醚誘發之麻醉(AttaneTM, MINRAD INC. Buffalo, New York)下一週兩次對舌下血液進行取樣。血容比(Hct)、血紅素(Hb)及紅血球指數使用血液學分析儀(Coulter AcT, Beckman Coulter, Nyon, Switzerland及Advia 2120i, Siemens Healthcare Diagnostics GmBH, Zurich, Switzerland)來量測。

實例L：血壓量測，單獨或與ACT-132577組合之SGLT-2抑制劑之作用 在異氟醚誘發之麻醉下以顯微手術方式使自發性高血壓大鼠(SHR)裝配有植入在腹腔中之遙測壓力傳輸器(Data Science International, Minnesota, USA)。簡言之，壓力導管插入主動脈中，在指向上游之腎動脈下方。將腹部閉合且將傳輸器縫合至腹部肌肉組織。使用Dataquest ART鉑採集系統(4.36版)不斷收集血壓。藉由管飼(每組n = 4-7)投與單獨或呈組合形式之藥物(ACT-132577或SGLT2抑制劑)或媒劑。收縮性、平均及舒張性動脈壓力及心率在5分鐘時間間隔下收集直至血壓曲線回至基線。

結果：對MAP之最大作用概述於圖13及14上。由於SGLT2抑制劑對血壓發揮作用花費了若干天，因此首先用媒劑(5毫升/公斤/天)或卡格列淨(30毫克/公斤/天)或依帕列淨(30毫克/公斤/天)治療大鼠12天，隨後再共同投與3天ACT-132577 (30毫克/公斤/天)。卡格列淨及依帕列淨分別使MAP降低了-9 ± 1及-13 ± 3 mm Hg。資料證實ACT-132577在卡格列淨或依帕列淨頂部上投與時進一步分別使血壓降低了-14 ± 1及-18 ± 3 mm Hg。血壓之此等降低量類似於在媒劑頂部上投與ACT-132577而無卡格列淨或依帕列淨時獲得之降低量(分別為-16 ± 2及-14 ± 2 mm Hg)。

總之，基於此等結果，ACT-132577在與胰島素耐藥性相關之高血壓之模型中與兩種不同SGLT2抑制劑組合時至少維持其血液動力學功效。

實例M：獨立腎製備，單獨或與ACT-132577組合之SGLT-2抑制劑之作用 將來自健康或糖尿病性大鼠之腎移除且安裝於灌注系統中以監測腎壓力。處死雄性韋斯大鼠，暴露小腹且切除左腎及主要血管(主動脈、腔靜脈、腎動脈及靜脈)周圍之脂肪組織。整塊移除腎及相關血管，且使用inox插管(O.D. 1 mm，I.D. 0.7 mm，Hugo Sachs)插管腎靜脈及隨後的腎動脈，且用絲質縫合線固定。經插管之腎隨後連接至配備有壓力感測器(經灌注之腎設備2號，Hugo Sachs, Germany)之灌注系統。灌注緩衝劑為經改良之Krebs-Henseleit緩衝劑。初始灌注流速為2毫升/分鐘，其隨後遞增地增大至5毫升/分鐘。實驗方案在灌注壓力已穩定在15-25 mm Hg時進行。經由灌注儲集器(200 ml體積)將藥物(SGLT2抑制劑、ACT-132577、其組合)投與至灌注緩衝劑，且不斷記錄壓力。

實例N：單獨EXFORGE HCT^® 及與ACT-132577或螺內酯組合之EXFORGE HCT^® 在自發性高血壓大鼠中之急性效果 與ACT-132577或螺內酯組合之Exforge HCT® (亦即，纈沙坦/氨氯地平/氫氯噻嗪之固定劑量組合；分別適於纈沙坦/氨氯地平/氫氯噻嗪之1.6 mg/kg / 0.1 mg/kg / 0.25 mg/kg之劑量)對血壓，特定言之對平均動脈血壓(下文稱為「MAP」)及心率(下文稱為「HR」)之急性效果可藉助於在有意識的雄性自發性高血壓大鼠(下文稱為「SHR」-Atanur等人,Genome Res . (2010),20 , 791-803中參見關於此模型之細節)中之遙測評估。

針對此測試使用每治療組9隻SHR。為匹配對此模型中之共同投與之藥物之血壓的最大作用，在經口投與Exforge HCT® mg/kg 3天後第3天經口投與100 mg/kg阿普羅西替坦，且在第1天經口共同投與300 mg/kg螺內酯與Exforge HCT^® 之後投與Exforge HCT^® 2天。關於MAP獲得之結果概述於圖 15 及16 中，其中各資料點呈現為6小時之平均值。

在添加於Exforge HCT®頂部上時，阿普羅西替坦或螺內酯進一步降低血壓。然而，與螺內酯相比，阿普羅西替坦誘發較大血壓降低。與MAP相比，在治療組中之任一者中HR不受影響。

實例O：單獨EXFORGE HCT^® 及與ACT-132577或螺內酯組合之EXFORGE HCT^® 在去氧皮質固酮乙酸鹽大鼠中之急性效果 與各自以單次劑量經口投與的ACT-132577 (10 mg/kg)或螺內酯(300 mg/kg)組合之Exforge HCT^® (分別適於纈沙坦/氨氯地平/氫氯噻嗪之3.2 mg/kg / 0.2 mg/kg / 0.5 mg/kg之劑量)對血壓，特定言之對平均動脈血壓(下文稱為「MAP」)及心率(下文稱為「HR」)之急性效果可藉助於在有意識的雄性高血壓去氧皮質固酮乙酸鹽大鼠(下文稱為「DOCA鹽大鼠」-Gavras等人,Circ . Res . (1975),36 , 300-309中參見關於此模型之細節)中之遙測評估。

在DOCA鹽大鼠中，高血壓由單側腎切除、植入鹽皮質素類似物DOCA之丸劑及在飲用水中提供1%氯化鈉之組合誘發。針對此測試，使用每治療組7-9隻DOCA鹽大鼠。關於MAP獲得之結果概述於圖 17 及18 中，其中各資料點呈現為6小時之平均值。

在Exforge HCT®頂部上添加時，10 mg/kg阿普羅西替坦或300 mg/kg螺內酯進一步降低血壓。然而，與螺內酯相比，阿普羅西替坦誘發較大血壓降低。與MAP相比，在治療組中之任一者中HR不受影響。

實例P：單獨或與SGLT2抑制劑組合之ACT-132577在糖尿病性腎病之動物模型中之作用 單獨或與SGLT2抑制劑組合之ACT-132577之作用可在糖尿病性腎病之動物模型，諸如ZDF-1大鼠(Su等人Am J Nephrol. 2016年11月；44(5): 339-353)，一種具有腎損傷之糖尿病性嚙齒動物模型中進行評估。特定言之，可研究單獨或與SGLT2抑制劑組合之ACT-132577對血壓、血糖及血液HBA1c、胰島素血症及腎損壞之作用。腎損壞包括：蛋白尿、經由代謝籠之腎小球濾過率之量測、生物標記(例如Kim-1)、泌尿及血漿酮體及肌酐、腎之末端組織病理學檢查(腎小球損壞、血管病變、纖維化)。

圖 1 展示如自實例1獲得之呈結晶形式A之化合物的X射線粉末繞射圖。X射線繞射圖展示與圖中最強峰相比，在經指示折射角2θ (報導自具有大於10%之相對強度之範圍3-33° 2θ選擇的峰)下具有以下百分比(括號中給出相對峰強度)之相對強度之峰：9.8° (18%)、9.9° (18%)、11.7° (14%)、14.5° (10%)、15.4° (14%)、15.6° (29%)、16.9° (19%)、17.2° (16%)、17.8° (100%)、18.6° (50%)、19.9° (54%)、20.0° (67%)、21.5° (24%)、21.9° (10%)、22.8° (18%)、23.2° (49%)、23.5° (83%)、24.9° (32%)、25.1° (20%)、25.3° (24%)、25.6° (33%)、25.9° (16%)、27.1° (23%)、27.3° (39%)、28.5° (13%)、29.0° (23%)、29.4° (15%)、30.1° (12%)及30.6° (10%)。

圖 2 展示如自實例2獲得之呈結晶形式C之化合物的X射線粉末繞射圖。X射線繞射圖展示與圖中最強峰相比，在經指示折射角2θ (報導自具有大於10%之相對強度之範圍3-33° 2θ選擇的峰)下具有以下百分比(括號中給出相對峰強度)之相對強度之峰：7.8° (23%)、9.7° (42%)、15.7° (37%)、17.2° (16%)、17.8° (15%)、18.8° (26%)、19.8° (71%)、20.1° (51%)、20.6° (15%)、21.6° (15%)、22.0° (100%)、23.4° (27%)、23.6° (40%)、24.1° (23%)、24.5° (16%)、25.1° (13%)、25.3° (39%)、25.7° (28%)、26.8° (19%)、27.1° (16%)、28.5° (31%)、30.8° (13%)及30.8° (13%)

應理解，本文所揭示之結晶形式包含呈游離鹼之結晶形式(亦即不呈鹽形式)之化合物。此外，該等結晶形式可包含非配位及/或配位溶劑。配位溶劑在本文中用作結晶溶合物之術語。同樣，非配位溶劑在本文中用作物理吸附或物理包覆溶劑之術語(根據Pharmaceutical Industry (Ed. R. Hilfiker, VCH, 2006), 第8章: U.J. Griesser: The Importance of Solvates中之多形現象定義)。結晶形式A及C為無水物/非溶合物形式。

圖 3 展示ACT-132577對有意識的雄性高血壓Dahl鹽敏感之大鼠之平均動脈血壓(mean arterial blood pressure，「MAP」)的急性效果。

圖 4 展示ACT-132577對有意識的雄性高血壓去氧皮質固酮乙酸鹽大鼠之MAP的急性效果。

圖 5 展示ACT-132577對有意識的雄性自發性高血壓大鼠之MAP的急性效果。

圖 6 展示單獨或與纈沙坦組合使用之ACT-132577對有意識的雄性自發性高血壓大鼠之MAP的急性效果。

圖 7 展示單獨或與纈沙坦組合使用之ACT-132577對有意識的雄性高血壓去氧皮質固酮乙酸鹽大鼠之MAP的急性效果。

圖 8 展示單獨或與依那普利組合使用之ACT-132577對有意識的雄性自發性高血壓大鼠之MAP的急性效果。

圖 9 展示單獨或與氨氯地平組合使用之ACT-132577對有意識的雄性高血壓去氧皮質固酮乙酸鹽大鼠之MAP的急性效果。

圖 10 展示長期經口投與ACT-132577對有意識的雄性高血壓去氧皮質固酮乙酸鹽大鼠之MAP的效果。

圖 11 展示長期經口投與ACT-132577對有意識的雄性高血壓去氧皮質固酮乙酸鹽大鼠之腎血管耐藥性的效果。

圖 12 展示在向韋斯大鼠(Wistar rat)單次經口投與後24小時阿普羅西替坦(1 mg/kg、3 mg/kg、10 mg/kg、30 mg/kg)對血球比容(haematocrit，Hct)之急性劑量-反應效果。

圖 13 展示單獨或與卡格列淨組合使用之ACT-132577對有意識的雄性自發性高血壓大鼠之MAP之最大作用的急性效果。

圖 14 展示單獨或與依帕列淨=組合使用之ACT-132577對有意識的雄性自發性高血壓大鼠之MAP之最大作用的急性效果。

圖 15 展示EXFORGE HCT®單獨及與ACT-132577組合之EXFORGE HCT®在雄性自發性高血壓大鼠中之急性效果。

圖 16 展示EXFORGE HCT®及與螺內酯組合之EXFORGE HCT®在雄性自發性高血壓大鼠中之急性效果。

圖 17 展示EXFORGE HCT®單獨及與ACT-132577組合之EXFORGE HCT®在雄性高血壓去氧皮質固酮乙酸鹽大鼠中之急性效果。

圖 18 展示EXFORGE HCT®單獨及與螺內酯組合之EXFORGE HCT®在雄性高血壓去氧皮質固酮乙酸鹽大鼠中之急性效果。

Claims (17)

1. 一種醫藥組合物，其含有作為活性成分之阿普羅西替坦(aprocitentan)或其醫藥學上可接受之鹽與SGLT-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽之組合，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
2. 如請求項1之醫藥組合物，其中該SGLT-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為阿格列淨(atigliflozin)、貝沙格列淨(bexagliflozin)、卡格列淨(canagliflozin)、達格列淨(dapagliflozin)、依帕列淨(empagliflozin)、艾托格列淨(ertugliflozin)、恆格列淨(henagliflozin)、伊格列淨(ipragliflozin)、魯格列淨(luseogliflozin)、瑞格列淨(remogliflozin)、索格列淨(sotagliflozin)或托格列淨(tofogliflozin)或其醫藥學上可接受之鹽。
3. 如請求項1之醫藥組合物，其中該SGLT-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽為卡格列淨或其醫藥學上可接受之鹽。
4. 如請求項1至3中任一項之醫藥組合物，其中阿普羅西替坦或其醫藥學上可接受之鹽包含於適於經口投與每天10至50 mg之阿普羅西替坦之醫藥單位劑型中。
5. 如請求項3之醫藥組合物，其中 阿普羅西替坦或其醫藥學上可接受之鹽包含於適於經口投與每天10至50 mg之阿普羅西替坦之醫藥單位劑型中；且 卡格列淨或其醫藥學上可接受之鹽包含於適於經口投與每天50至400 mg之卡格列淨之醫藥單位劑型中。
6. 如請求項1至5中任一項之醫藥組合物，該組合物包含呈結晶形式之阿普羅西替坦，其中該結晶形式之特徵在於在X射線粉末繞射圖中在以下折射角2θ處出現峰：17.8°、18.6°、20.0°、23.2°及23.5°；其中該X射線粉末繞射圖藉由使用組合之Cu Kα1及Kα2輻射而非Kα2汽提而獲得；且該2θ值之精確度在2θ +/- 0.2°之範圍內。
7. 一種阿普羅西替坦或其醫藥學上可接受之鹽， 用於預防或治療CKD，包括由高血壓引起/與高血壓相關及/或由糖尿病引起/與糖尿病相關之CKD；急性或慢性腎衰竭；糖尿病性腎病變；或絲球體腎炎； 用於預防或治療糖尿病及糖尿病相關疾病，包括糖尿病性動脈病變、糖尿病性視網膜病變或糖尿病性血管病變；糖尿病性併發症；用於降低患有糖尿病之患者(包括伴有至少一種其他心血管風險因素之糖尿病的患者)發展出嚴重心血管事件的風險；或用於預防或治療糖尿病足潰瘍及/或降低患有糖尿病之患者之下部肢端截肢的風險； 用於預防或治療包括收縮性心臟衰竭及舒張性心臟衰竭之心臟衰竭；用於降低處於心血管風險下之患者發展嚴重心血管事件的風險；或用於預防或治療缺血性心臟疾病，包括心絞痛、冠狀動脈疾病及心肌缺血；心機能不全；或舒張功能障礙； 用於治療高血壓，包括頑固性高血壓； 用於預防或治療動脈粥樣硬化；或周邊動脈閉塞性疾病，包括慢性周邊動脈病變； 用於預防或治療指端潰瘍；或 用於預防或治療結締組織疾病； 其中阿普羅西替坦與SGLT-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽組合投與。
8. 如請求項7所使用之阿普羅西替坦或其醫藥學上可接受之鹽，其中阿普羅西替坦 用於預防或治療由高血壓引起/與高血壓相關之CKD； 用於預防或治療糖尿病性腎臟疾病(diabetic kidney disease，DKD)； 用於預防或治療由高血壓引起/與高血壓相關或由糖尿病引起/與糖尿病相關之慢性腎衰竭；糖尿病性腎病變；或由高血壓引起/與高血壓相關之絲球體腎炎； 用於降低患有糖尿病之患者(包括伴有至少一種其他心血管風險因素之糖尿病之患者)發展出嚴重心血管事件的風險； 用於預防或治療糖尿病足潰瘍及/或用於降低患有糖尿病之患者之下部肢端截肢的風險；或 用於預防或治療包括收縮性心臟衰竭及舒張性心臟衰竭之心臟衰竭； 其中阿普羅西替坦與SGLT-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽組合投與。
9. 如請求項7所使用之阿普羅西替坦或其醫藥學上可接受之鹽，其中阿普羅西替坦用於治療另外與高血壓相關之糖尿病性腎臟疾病(DKD)。
10. 8或9中任一項所使用之阿普羅西替坦或其醫藥學上可接受之鹽；其中該SGLT-2抑制劑為阿格列淨、貝沙格列淨、卡格列淨、達格列淨、依帕列淨、艾托格列淨、恆格列淨、伊格列淨、魯格列淨、瑞格列淨、索格列淨或托格列淨，或其醫藥學上可接受之鹽。
11. 8或9中任一項所使用之阿普羅西替坦或其醫藥學上可接受之鹽；其中該SGLT-2抑制劑為卡格列淨、達格列淨或依帕列淨，或其醫藥學上可接受之鹽。
12. 8或9中任一項所使用之阿普羅西替坦或其醫藥學上可接受之鹽；其中該SGLT-2抑制劑為卡格列淨或其醫藥學上可接受之鹽。
13. 如請求項7至12中任一項所使用之阿普羅西替坦或其醫藥學上可接受之鹽；其中阿普羅西替坦或其醫藥學上可接受之鹽以適於經口投與每天10至50 mg之阿普羅西替坦之醫藥單位劑型投與。
14. 如請求項11所使用之阿普羅西替坦或其醫藥學上可接受之鹽；其中阿普羅西替坦或其醫藥學上可接受之鹽以適於經口投與每天10至50 mg之阿普羅西替坦之醫藥單位劑型投與；且 若卡格列淨或其醫藥學上可接受之鹽存在時，則其以適於經口投與每天50至400 mg之卡格列淨之醫藥單位劑型投與； 若達格列淨或其醫藥學上可接受之鹽存在時，則其包含於適於經口投與每天1至20 mg之達格列淨之醫藥單位劑型中；且 若依帕列淨或其醫藥學上可接受之鹽存在時，則其包含於適於經口投與每天5至50 mg之依帕列淨之醫藥單位劑型中。
15. 如請求項7至14中任一項所使用之阿普羅西替坦；其中使用呈結晶形式之阿普羅西替坦，其中該結晶形式之特徵在於在該X射線粉末繞射圖中在以下折射角2θ處出現峰：17.8°、18.6°、20.0°、23.2°及23.5°；其中該X射線粉末繞射圖藉由使用組合之Cu Kα1及Kα2輻射而非Kα2汽提而獲得；且該2θ值之精確度在2θ +/- 0.2°之範圍內。
16. 一種方法，其 用於預防或治療CKD，包括由高血壓引起/與高血壓相關或由糖尿病引起/與糖尿病相關之CKD；急性或慢性腎衰竭；糖尿病性腎病變；或絲球體腎炎； 用於預防或治療糖尿病及糖尿病相關疾病，包括糖尿病性動脈病變、糖尿病性視網膜病變或糖尿病性血管病變；糖尿病性併發症；用於降低患有糖尿病之患者(包括伴有至少一種其他心血管風險因素之糖尿病的患者)發展出嚴重心血管事件的風險；或用於預防或治療糖尿病足潰瘍及/或降低患有糖尿病之患者之下部肢端截肢的風險； 用於預防或治療包括收縮性心臟衰竭及舒張性心臟衰竭之心臟衰竭；用於降低處於心血管風險下之患者發展嚴重心血管事件的風險；或用於預防或治療缺血性心臟疾病，包括心絞痛、冠狀動脈疾病及心肌缺血；心機能不全；或舒張功能障礙； 用於治療高血壓，包括頑固性高血壓； 用於預防或治療動脈粥樣硬化；或周邊動脈閉塞性疾病，包括慢性周邊動脈病變； 用於預防或治療指端潰瘍；或 用於預防或治療結締組織疾病； 該方法包括向有需要之受試者投與醫藥學上有效量之阿普羅西替坦或其醫藥學上可接受之鹽，其中阿普羅西替坦與SGLT-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽組合投與。
17. 一種方法，其 用於預防或治療由高血壓引起/與高血壓相關之CKD； 用於預防或治療糖尿病性腎臟疾病(DKD)； 用於預防或治療由高血壓引起/與高血壓相關或由糖尿病引起/與糖尿病相關之慢性腎衰竭；糖尿病性腎病變；或由高血壓引起/與高血壓相關之絲球體腎炎； 用於降低患有糖尿病之患者(包括伴有至少一種其他心血管風險因素之糖尿病之患者)發展出嚴重心血管事件的風險； 用於預防或治療糖尿病足潰瘍及/或降低患有糖尿病之患者之下部肢端截肢的風險；或 用於預防或治療包括收縮性心臟衰竭及舒張性心臟衰竭之心臟衰竭； 該方法包括向有需要之受試者投與醫藥學上有效量之阿普羅西替坦或其醫藥學上可接受之鹽，其中阿普羅西替坦與SGLT-2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽組合投與。