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TW201912157A - 治療子宮內膜異位症、子宮纖維瘤、多囊性卵巢症候群及子宮腺肌症之固體醫藥調配物 - Google Patents

治療子宮內膜異位症、子宮纖維瘤、多囊性卵巢症候群及子宮腺肌症之固體醫藥調配物 Download PDF

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TW201912157A
TW201912157A TW107129033A TW107129033A TW201912157A TW 201912157 A TW201912157 A TW 201912157A TW 107129033 A TW107129033 A TW 107129033A TW 107129033 A TW107129033 A TW 107129033A TW 201912157 A TW201912157 A TW 201912157A
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龔予川
亞歷山大 拉格雷斯
傑瑞德Ａ 貝爾德
克里斯托夫 喬里斯
夏洛特 Ｄ 歐文斯
詹姆斯 Ｗ 湯瑪斯
哈雷 珍 克斯托里
凱斯 高登
麥可 Ｃ 史奈柏斯
阿穆德 Ｍ 所羅門
奧斯卡 安徒尼茲 佛洛瑞斯
瑞塔 詹
文 強 柱奇 阮
珍妮 Ｄ 諾斯
漢娜 帕拉克
保羅 Ｍ 珮洛索
蘿拉 Ａ 威廉斯
朱惠
躍榮 胡
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Abstract

本發明係關於包含促性腺素釋放激素(GnRH)拮抗劑之醫藥組合物，及製備及使用此類組合物之方法。本發明亦關於促進自醫藥組合物釋放GnRH拮抗劑之方法。

Description

治療子宮內膜異位症、子宮纖維瘤、多囊性卵巢症候群及子宮腺肌症之固體醫藥調配物
本發明係關於惡拉戈利(elagolix)或惡拉戈利鈉或化合物A或其醫藥組合物及醫藥學上可接受之鹽及此類組合物之使用方法。
子宮內膜異位症為發現通常可見於子宮腔(亦即，子宮內膜)中之組織在子宮外部，通常植入於骨盆之腹膜襯裡上之疾病。子宮內膜異位症影響估計十分之一生育年齡女性且可能造成疼痛、不孕症及性功能障礙。子宮內膜組織生長於子宮腔外部咸信為雌激素依賴性的。
子宮纖維瘤(平滑纖維瘤)為良性腫瘤且在生育年齡女性中非常普遍。與子宮纖維瘤相關之症狀最常包括大量或延長的月經出血、骨盆壓迫及骨盆器官擠壓、背痛及不良生殖結果。大量月經出血(HMB；月經過多，定義為每次月經週期大於80 mL) (The Menorrhagia Research Group. Quantification of menstrual blood loss. The Obstetrician & Gynaecologist. 2004; 6:88-92)為不便的且可能導致鐵缺乏性貧血，其為可包括子宮切除術之手術干預之主要原因。其他症狀，尤其壓迫症狀，主要視腫瘤尺寸、數目及地點而定。
儘管致病機制尚待完全闡明，但已知子宮纖維瘤生長高度視雌激素及助孕素類兩者而定。纖維瘤往往會在無月經之後歸因於激素產量降低而縮小。
子宮腺肌症為子宮之內部襯裡(子宮內膜)斷裂通過子宮之肌肉壁(子宮肌層)的病況。子宮腺肌症可能導致經期期間的經痛、較低腹部壓力及腹脹且可能導致月經過多。病況可位於整個子宮中或定位於一個位置中。子宮腺肌症為常見病況。最常在中年女性及已有孩子之女性中診斷出。一些研究亦表明，已進行過子宮手術之女性可能處於子宮腺肌症風險下。月經過多及經期期間出血為最常見的訴述，繼而疼痛，尤其月經疼痛及膀胱及直腸壓迫。僅手術(纖維瘤切除術或子宮切除術)被認為是有療效的。
多囊性卵巢症候群(PCOS)為生育年齡女性當中常見的激素失調。患有PCOS之女性可具有不頻繁或較長經期或過量男性激素(雄激素)含量。卵巢可產生多個較小集合之流體(毛囊)且未能定期排放卵子。
因此，此項技術中需要用於子宮內膜異位症、子宮纖維瘤、PCOS及子宮腺肌症之新經口投與治療，及尤其管理與子宮內膜異位症、子宮纖維瘤、PCOS或子宮腺肌症相關之疼痛及與子宮內膜異位症、子宮纖維瘤、PCOS或子宮腺肌症相關之大量月經出血。另外，此項技術中仍需要研發包含此類治療及尤其非肽GnRH拮抗劑之口服生物可用劑型。
本發明係關於包含4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)-丁酸(化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽之固體醫藥組合物；使用此類組合物之方法；及在此類組合物中實現較高載藥量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的方法。
本申請案提供包含較高載藥量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之固體醫藥組合物。在某些實施例中，此類組合物藉由熔融處理製造。習知熔融處理利用包含至少10% (w/w)黏合劑之組合物。因此，習知熔融處理限制可包括於組合物中之API及/或其他賦形劑之量。已在本申請案中測定出，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及尤其4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)丁酸鈉與醫藥學上可接受之可熔黏合劑，諸如聚乙二醇(PEG)可混溶。PEG及4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)丁酸鈉之互溶性為允許調配物用與習知熔融處理調配物相比更少的聚合物，諸如PEG處理的一個因素。因此，在某些態樣中，本申請案提供較高載藥量組合物，其包含活性藥物成分(API)，較佳4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)丁酸鈉及小於約10% (w/w)醫藥學上可接受之可熔黏合劑。在其他態樣中，本申請案提供一種單相系統，其包含可在固體基質中與黏合劑混溶之非晶形4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)丁酸鈉。在又其他態樣中，本申請案提供一種多相系統，其包含以分子形式分散於固體基質中之非晶形4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)丁酸鈉及與固體基質混合之非晶形4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)丁酸鈉粒子或群集。在又其他態樣中，本申請案提供一種多相系統，其包含以分子形式分散於固體基質中、含有非晶形4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)丁酸鈉及與固體基質混合之非晶形4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)丁酸鈉粒子或群集的黏合劑。在又其他態樣中，本申請案提供一種多相系統，其包含分散於固體基質中、含有非晶形4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)丁酸鈉及與固體基質混合之非晶形4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)丁酸鈉粒子或群集的黏合劑。在又其他態樣中，本申請案提供一種多相系統，其包含分散於固體基質中、含有非晶形4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)丁酸鈉及一或多種與固體基質混合之賦形劑的黏合劑。在又其他態樣中，本申請案提供一種多相系統，其包含與分散於固體基質中之非晶形4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)丁酸鈉混合的黏合劑。在又其他態樣中，本申請案提供一種多相系統，其包含與分散於含有一或多種賦形劑之固體基質中之非晶形4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)丁酸鈉混合的黏合劑。
本申請案提供較高載藥量組合物，其包含活性藥物成分(API)，較佳4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)丁酸鈉，且更佳非晶形4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)丁酸鈉。典型地，較高載藥量可能需要較大劑型，尤其若化合物具有較低可壓縮性。此類較大劑型與不佳患者順應性(例如歸因於吞咽困難)相關。非晶形4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)丁酸鈉之物理特性，諸如容積密度及粒徑可因批次不同而不同。具有較低容積密度之API可能具有不佳流動特性，其在摻合及擠壓方面存在挑戰。與具有不佳流動特性之API一起加工之已知技術(例如乾式粒化或碾壓)通常損害調配物之可壓縮性。因此，在某些態樣中，本申請案提供固體醫藥組合物及製造此類組合物之方法，該等組合物具有較高載藥量，但維持足夠的可壓縮性以實現適合的劑型(例如具有小於約2 g，較佳小於約1.6 g之總重量之錠劑)。
在一個態樣中，所揭示之固體醫藥組合物包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽以分子形式分散於固體基質，諸如固態分散體中。
在一個態樣中，所揭示之固體醫藥組合物包含分散於固體基質中之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，化合物A之鹽為單鈉鹽(4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)丁酸鈉)。在某些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽為非晶形4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)丁酸鈉。
在某些實施例中，固體基質，諸如固態分散體進一步包含至少一種其他賦形劑，諸如醫藥學上可接受之可熔黏合劑。
在某些實施例中，固體基質，諸如固態分散體包含醫藥學上可接受之可熔黏合劑。在一些此類實施例中，醫藥學上可接受之可熔黏合劑為聚伸烷二醇，諸如聚乙二醇(PEG)。在一些此類實施例中，醫藥學上可接受之可熔黏合劑為PEG 3350。
在某些實施例中，固體醫藥組合物藉由熔融粒化製備。在某些實施例中，將產物，諸如藉由熔融擠壓製備之擠壓物切割或研磨成顆粒。
在某些實施例中，固體醫藥組合物進一步包含崩解劑。在一些此類實施例中，崩解劑為交聯聚合物。在一些此類實施例中，崩解劑為交聯聚維酮。
在某些實施例中，固體醫藥組合物進一步包含助滑劑。在一些此類實施例中，助滑劑為膠態二氧化矽。
在某些實施例中，固體醫藥組合物進一步包含pH調節劑或其特性，諸如pH調節劑。在一些此類實施例中，pH調節劑為鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鋁)或鹼金屬或鹼土金屬鹽(例如乙酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、磷酸鉀、乙酸鎂、碳酸氫鎂、碳酸鎂、磷酸鎂及其類似者)或pKa≥6之弱鹼，包括胺基酸鹼或較弱聚合物鹼(例如丙胺酸、離胺酸、精胺酸、甲基丙烯酸胺基酯共聚物等)。
在一些此類實施例中，pH調節劑為碳酸鈉，諸如碳酸鈉單水合物或無水碳酸鈉。
在某些實施例中，固體醫藥組合物包含固體基質，諸如包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之可熔黏合劑之固態分散體；且固體醫藥組合物進一步包含與固體基質，諸如固態分散體混合之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。在一些此類實施例中，固體醫藥組合物包含一種二相系統，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽與固體基質，諸如固態分散體中之黏合劑可混溶，且化合物A或其醫藥學上可接受之鹽與固態分散體混合。在一些此類實施例中，固體醫藥組合物包含一種二相系統，其中4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)丁酸鈉以分子形式分散於固體基質，諸如固態分散體中，且將其他4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)丁酸鈉與固體基質混合。在一些此類實施例中，固體醫藥組合物包含一種二相系統，其中非晶形4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)丁酸鈉以分子形式分散於固體基質，諸如固態分散體中，且將其他非晶形4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)丁酸鈉與固體基質混合。在某些實施例中，固體醫藥組合物以約100 mg至約400 mg之量包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽；及約1重量%至約20重量%，較佳約2重量%至約10重量%，更佳約4重量%至約6重量%醫藥學上可接受之可熔黏合劑。在一些此類實施例中，醫藥學上可接受之可熔黏合劑為聚乙二醇(PEG)，諸如PEG 3350。
本發明亦關於包含一定量的化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之可熔黏合劑及視情況崩解劑及/或助滑劑之固體醫藥組合物。
在某些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽以按固體醫藥組合物之重量計約20重量%至約90重量%，較佳約35重量%至約80重量%，較佳約50重量%至約70重量%，且更佳約55重量%至約60重量%之量存在於固體醫藥組合物中。
在某些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之量為約175 mg至約225 mg，或者約190 mg至約210 mg，且較佳約200 mg。在某些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之量為約275 mg至約325 mg，或者約290 mg至約310 mg，且較佳約300 mg。
在某些實施例中，化合物A之鹽為單鈉鹽(4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)丁酸鈉)。在某些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽為非晶形4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)丁酸鈉。
在某些實施例中，醫藥學上可接受之可熔黏合劑與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽可混溶。
在某些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之量之至少第一部分與固體基質中之黏合劑可混溶，其中固體基質包含醫藥學上可接受之可熔黏合劑。在某些實施例中，將化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之量之第二部分與固體基質混合。在一些此類實施例中，固體醫藥組合物包含以分子形式分散於固體基質中之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之量之第一部分及與固體基質混合之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之量之第二部分。在一些此類實施例中，固體醫藥組合物包含以分子形式分散於固體基質中之4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)丁酸鈉及與固體基質混合之4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)丁酸鈉。在一些此類實施例中，固體醫藥組合物包含以分子形式分散於固體基質中之非晶形4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)丁酸鈉及與固體基質混合之非晶形4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)丁酸鈉。
在某些實施例中，固體基質包含醫藥學上可接受之可熔黏合劑。在一些此類實施例中，醫藥學上可接受之可熔黏合劑以按固體醫藥組合物之重量計約0.5%至約15%，較佳約2%至約10%之量存在於固體基質中。在一些此類實施例中，醫藥學上可接受之可熔黏合劑為聚乙二醇(PEG)，諸如PEG 3350。
在某些實施例中，固體醫藥組合物包含崩解劑。在一些此類實施例中，崩解劑以按固體醫藥組合物之重量計約2%至約30%之量存在於固體醫藥組合物中。在一些此類實施例中，崩解劑為交聯聚維酮。
在某些實施例中，固體醫藥組合物包含助滑劑。在一些此類實施例中，助滑劑以按固體醫藥組合物之重量計約0.1%至約5%，或者按固體醫藥組合物之重量計約0.1%至約2%之量存在於固體醫藥組合物中。在一些此類實施例中，助滑劑為膠態二氧化矽。
在某些實施例中，固體醫藥組合物進一步包含pH調節劑。在一些此類實施例中，將pH調節劑與固體基質混合。在一些此類實施例中，pH調節劑以其中化合物A或其鹽對pH調節劑之重量比為約1:1至約10:1之量存在。或者，比率為約2:1至約10:1。或者，比率為約2:1至約8:1。或者，比率為約2:1至約6:1。或者，比率為約2:1至約4:1。或者，比率為約2:1至約1:1。
在一些此類實施例中，pH調節劑為碳酸鈉，諸如碳酸鈉單水合物。
在某些實施例中，固體醫藥組合物進一步包含助滑劑及/或潤滑劑。
本發明亦關於固體醫藥組合物，其包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽；醫藥學上可接受之可熔黏合劑，其在固體基質，諸如非晶形固態分散體中；及視情況崩解劑及/或助滑劑。
在某些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽以按固體醫藥組合物之重量計約40%至約80%之量存在於固體基質，諸如非晶形固態分散體中。
在某些實施例中，化合物A之鹽為單鈉鹽(4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)丁酸鈉)。
在某些實施例中，醫藥學上可接受之可熔黏合劑以按固體醫藥組合物之重量計約0.5%至約15%，較佳約2%至約10%之量存在於固體基質，諸如非晶形固態分散體中。在某些實施例中，醫藥學上可接受之可熔黏合劑以按固體醫藥組合物之重量計約0.5%至約15%，較佳約2%至約10%之量存在於固體醫藥組合物中。在一些此類實施例中，醫藥學上可接受之可熔黏合劑為聚乙二醇(PEG)，諸如PEG 3350。
在某些實施例中，崩解劑以按固體醫藥組合物之重量計約2%至約30%之量存在於固體醫藥組合物中。在一些此類實施例中，崩解劑為交聯聚維酮。
在某些實施例中，助滑劑以按固體醫藥組合物之重量計約0.1%至約5%，或者按固體醫藥組合物之重量計約0.1%至約2%之量存在於固體醫藥組合物中。在一些此類實施例中，助滑劑為膠態二氧化矽。
在某些實施例中，固體醫藥組合物藉由熔融處理，諸如藉由熔融擠壓或藉由熔融粒化製備。在某些實施例中，將藉由熔融擠壓製備之擠壓物切割或研磨成顆粒。
在某些實施例中，固體醫藥組合物進一步包含pH調節劑。在一些此類實施例中，將pH調節劑與固體基質，諸如非晶形固態分散體混合。在一些此類實施例中，pH調節劑以其中化合物A或其鹽對pH調節劑之重量比為約1:1至約10:1之量存在。或者，比率為約2:1至約10:1。或者，比率為約2:1至約8:1。或者，比率為約2:1至約6:1。或者，比率為約2:1至約4:1。或者，比率為約2:1至約1:1。在一些此類實施例中，pH調節劑為碳酸鈉，諸如碳酸鈉單水合物。
在某些實施例中，固體醫藥組合物進一步包含潤滑劑。
在某些實施例中，固體醫藥組合物包含顆粒內部分及顆粒外部分。在一些此類實施例中，顆粒內部分包含固體基質，諸如非晶形固態分散體。在一些此類實施例中，顆粒外部分包含潤滑劑。
本發明亦關於固體醫藥組合物，其包含以下各者之經熔融處理之混合物：(a)化合物A或其醫藥學上可接受之鹽；(b)至少一種醫藥學上可接受之可熔黏合劑；及視情況(c) pH調節劑；(d)崩解劑；及/或(e)助滑劑。
在某些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽以按經熔融處理之混合物之總重量計約20重量%至約90重量%之量存在。在某些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽以按經熔融處理之混合物之總重量計約35重量%至約80重量%之量存在。在某些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽以按經熔融處理之混合物之總重量計約50重量%至約70重量%之量存在。在某些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽以按經熔融處理之混合物之總重量計約55重量%至約60重量%之量存在。
在某些實施例中，化合物A之鹽為單鈉鹽(4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)丁酸鈉)。
在某些實施例中，醫藥學上可接受之可熔黏合劑以按經熔融處理之混合物之總重量計約2重量%至約10重量%之量存在。在一些此類實施例中，醫藥學上可接受之可熔黏合劑為聚乙二醇(PEG)，諸如PEG 3350。
在某些實施例中，固體醫藥組合物包含以下各者之經熔融處理之混合物：(a)化合物A或其醫藥學上可接受之鹽；及(b)至少一種醫藥學上可接受之可熔黏合劑；視情況(c) pH調節劑；(d)崩解劑；及/或(e)助滑劑。在一些此類實施例中，pH調節劑以其中化合物A或其鹽對pH調節劑之重量比為約1:1至約10:1之量存在。或者，比率為約2:1至約10:1。或者，比率為約2:1至約8:1。或者，比率為約2:1至約6:1。或者，比率為約2:1至約4:1。或者，比率為約2:1至約1:1。在一些此類實施例中，pH調節劑為碳酸鈉，諸如碳酸鈉單水合物。
在某些實施例中，崩解劑以按經熔融處理之混合物之總重量計約2重量%至約10重量%之量存在。在一些此類實施例中，崩解劑為交聯聚維酮。
在某些實施例中，助滑劑以按經熔融處理之混合物之總重量計約0.1重量%至約5重量%，或者按經熔融處理之混合物之總重量計約0.1重量%至約2重量%之量存在。在一些此類實施例中，助滑劑為膠態二氧化矽。
在某些實施例中，經熔融處理之混合物藉由熔融擠壓或熔融粒化製備。在一些此類實施例中，經熔融處理之混合物藉由熔融擠壓製備。在一些此類實施例中，將藉由熔融擠壓製備之擠壓物切割或研磨成顆粒。在一些此類實施例中，經熔融處理之混合物藉由熔融粒化製備。
在某些實施例中，固體醫藥組合物進一步包含助滑劑及/或潤滑劑。
本發明亦關於一種包含分散於固體基質中之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的固態分散體，其中該固體基質包含至少一種醫藥學上可接受之可熔黏合劑。在某些實施例中，固態分散體呈基本上非結晶，例如非晶形形式。
在某些實施例中，化合物A之鹽為單鈉鹽(4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)丁酸鈉)。
在某些實施例中，醫藥學上可接受之可熔黏合劑為泊洛沙姆(poloxomer)，諸如泊洛沙姆188；纖維素衍生物，諸如羥丙基纖維素；或聚乙二醇(PEG)，諸如PEG 3350；丙三醇單硬脂酸酯或硬脂酸。
在某些實施例中，固態分散體中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽對醫藥學上可接受之可熔黏合劑之重量比為約1:1至約15:1，或者約3:1至約12:1。在某些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽對醫藥學上可接受之可熔黏合劑之重量比為約3:1、約4:1、約5:1、約6:1、約7:1、約8:1、約9:1、約10:1、約11:1或約12:1。在一些此類實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽對醫藥學上可接受之可熔黏合劑之重量比為約12:1。
在某些實施例中，固態分散體藉由熔融處理，諸如藉由熔融擠壓或藉由熔融粒化製備。在某些實施例中，將藉由熔融擠壓製備之擠壓物切割或研磨成顆粒。在某些實施例中，一或多種其他賦形劑，諸如pH調節劑及/或崩解劑包括於熔融粒化中。
本發明亦關於固體基質，諸如包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之可熔黏合劑之非晶形固態分散體。
在某些實施例中，化合物A之鹽為單鈉鹽(4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)丁酸鈉)。
在某些實施例中，醫藥學上可接受之可熔黏合劑為泊洛沙姆，諸如泊洛沙姆188；纖維素衍生物，諸如羥丙基纖維素；或聚乙二醇(PEG)，諸如PEG 3350。
在某些實施例中，固體基質，諸如非晶形固態分散體中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽對醫藥學上可接受之可熔黏合劑之重量比為約1:1至約15:1，或者約3:1至約12:1。在某些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽對醫藥學上可接受之可熔黏合劑之重量比為約3:1、約4:1、約5:1、約6:1、約7:1、約8:1、約9:1、約10:1、約11:1或約12:1。在一些此類實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽對醫藥學上可接受之可熔黏合劑之重量比為約12:1。
在某些實施例中，固體基質，諸如固體基質，諸如非晶形固態分散體藉由熔融處理，諸如藉由熔融擠壓或藉由熔融粒化製備。在某些實施例中，將藉由熔融擠壓製備之擠壓物切割或研磨成顆粒。在某些實施例中，一或多種其他賦形劑，諸如pH調節劑及/或崩解劑包括於熔融粒化中。
本發明亦關於一種包含顆粒之醫藥組合物，該顆粒包含(i)固態分散體，其中固態分散體包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之可熔黏合劑；及(ii)一或多種固態分散體外部之其他組分。
在某些實施例中，化合物A之鹽為單鈉鹽(4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)丁酸鈉)。
在某些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽以按醫藥組合物之重量計約40%至約80%之量存在於顆粒中。
在某些實施例中，醫藥學上可接受之可熔黏合劑以按醫藥組合物之重量計約0.5%至約15%，較佳約2%至約10%之量存在於顆粒中。在一些此類實施例中，醫藥學上可接受之可熔黏合劑為泊洛沙姆，諸如泊洛沙姆188；纖維素衍生物，諸如羥丙基纖維素；或聚乙二醇(PEG)，諸如PEG 3350。
在某些實施例中，一或多種固態分散體外部之其他組分包括pH調節劑。在一些此類實施例中，pH調節劑存在於顆粒中，其中化合物A或其鹽對pH調節劑之重量比為約1:1至約10:1。或者，比率為約2:1至約10:1。或者，比率為約2:1至約8:1。或者，比率為約2:1至約6:1。或者，比率為約2:1至約4:1。或者，比率為約2:1至約1:1。在一些此類實施例中，pH調節劑為碳酸鈉，諸如碳酸鈉單水合物。
在某些實施例中，一或多種固態分散體外部之其他組分包括崩解劑。在一些此類實施例中，崩解劑以按醫藥組合物之重量計約2%至約30%之量存在於顆粒中。在一些此類實施例中，崩解劑為交聯聚維酮。
在某些實施例中，一或多種固態分散體外部之其他組分包括助滑劑。在一些此類實施例中，助滑劑以按醫藥組合物之重量計約0.1%至約5%，或者按醫藥組合物之重量計約0.1%至約2%之量存在於顆粒中。在一些此類實施例中，助滑劑為膠態二氧化矽。
在某些實施例中，顆粒藉由熔融處理，諸如藉由熔融粒化製備。
本發明又進一步關於在口服劑型中實現較高載藥量之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之方法。
在某些實施例中，該等方法包含製備在固體基質，例如非晶形固態分散體中包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物。
在某些實施例中，該等方法包含諸如藉由熔融粒化或熔融擠壓來熔融處理化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之可熔黏合劑。
本發明亦關於用於治療需要此類治療之個體之子宮內膜異位症的方法，其中該方法包含向該個體投與本發明之固體醫藥組合物。在某些實施例中，該方法進一步包含向該個體投與激素以減少或緩解化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的潛在副作用。舉例而言，該方法可包含投與雌激素、助孕素類，諸如助孕素或其組合。此類治療通常稱為「反加」療法。在一些此類實施例中，反加療法包含雌二醇及煥諾酮前藥，諸如乙酸炔諾酮。
本發明亦關於用於治療子宮內膜異位症之固體醫藥組合物。
本發明亦關於用於治療需要此類治療之個體之子宮纖維瘤之方法，其中該方法包含向該個體投與本發明之固體醫藥組合物。在某些實施例中，該方法進一步包含向該個體投與激素以減少或緩解化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的潛在副作用。舉例而言，該方法可包含投與雌激素、助孕素或其組合。此類治療通常稱為「反加」療法。在一些此類實施例中，反加療法包含雌二醇及煥諾酮前藥，諸如乙酸炔諾酮。
本發明亦關於用於治療子宮纖維瘤之固體醫藥組合物。
本發明之此等及其他目標描述於以下段落中。此等目標不應視為限制本發明之範疇。
相關申請案
本申請案尋求2017年8月18日申請之臨時申請案62/547,410、2018年4月19日申請之臨時申請案62/660,104及2018年7月23日申請之非臨時申請案PCT/US2018/043321之優先權，其出於所有目的皆以全文引用之方式併入本文中。
此具體實施方式僅預期使本領域熟習此項技術者熟悉本發明、其原理及其實際應用以使得本領域熟習此項技術者可以其多種形式調整及應用本發明，因為其可非常適合於特定用途之要求。本說明書及其特定實例僅意欲用於圖示之目的。因此，本發明不限於此專利申請案中所描述之實施例且可進行不同修改。
A. 定義
如本說明書及隨附申請專利範圍中所用，除非相反地說明，否則以下術語具有所指示之含義：
如本文所使用之術語「API」表示「活性藥物成分」。如本文所揭示之較佳API為4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)-丁酸(化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽，且較佳為4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)丁酸鈉。
如本文所使用，術語「固體基質」係指API與一或多種可熔黏合劑之分子混合物。在一個實施例中，固體基質可為非晶形及結晶固態分散體。API可以非晶形群集或結晶粒子形式分散於基質中及/或API可以分子形式分散及/或分散遍及基質中。不同類型的固態分散體可基於其分子佈置進行區分。此等不同類型的固態分散體包括(但不限於)(1)共晶混合物；(2)固溶體，其中基質處於結晶狀態，包括連續固溶體、不連續固溶體、取代型固溶體及間質固溶體；及(3)玻璃溶液，其中基質處於非晶態，且API以分子形式分散遍及基質中。如本文所使用，術語「以分子形式分散」係指具有聚合物之化合物(例如化合物A或其鹽)之隨機分佈。在某些實施例中，化合物可分散於在其固態下由聚合物形成之基質內以使得化合物固定呈其非晶形式。
如本文所使用，術語「醫藥組合物」意謂包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及視情況一或多種醫藥學上可接受之賦形劑之組合物。
術語「醫藥學上可接受的」係作為形容詞使用，意謂經修飾名詞適合用作醫藥產品或用作醫藥產品之一部分。
術語「個體」包括人類及其他靈長類動物以及其他哺乳動物。術語個體包括例如健康停經前女性以及患有例如子宮內膜異位症或子宮纖維瘤之女性患者。在某些實施例中，個體為人類。在某些實施例中，個體為成人女性。在某些實施例中，個體為女性，典型地患有子宮內膜異位症之停經前女性。在某些實施例中，個體為女性，典型地患有子宮纖維瘤之停經前女性。
術語「治療有效量」意謂在適用於任何醫學治療之合理益處/風險比下治療病況、病症或疾病之API或醫藥組合物之足夠的量。
術語「治療(treat)」、「治療(treating)」及「治療(treatment)」係指減輕或消除病況、病症或疾病及/或症狀及/或其伴隨病徵之方法。
B. 原料藥
本文所揭示之醫藥組合物包含至少一種活性藥物成分：4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)-丁酸(化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽。
化合物A具有下式：
化合物A為口服活性非肽GnRH拮抗劑且不同於其他GnRH促效劑及可注射(肽) GnRH拮抗劑。化合物A產生女性中之垂體及卵巢激素之劑量依賴性抑制。製造化合物A及其醫藥學上可接受之鹽以及類似化合物之方法描述於WO2001/055119、WO 2005/007165及PCT申請案WO2017/221144中，其內容以引用之方式併入本文中。原料藥之氘化形式亦涵蓋在本發明之範疇內。原料藥之氘化形式描述於專利申請案CN108129400 A中，其內容以引用之方式併入本文中。惡拉戈利及惡拉戈利鈉可互換使用以指代原料藥。除非特定指示，惡拉戈利在其範疇內涵蓋惡拉戈利鈉。
在某些實施例中，4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)-丁酸以兩性離子形式存在。舉例而言，羧酸及三級胺均經離子化，且因此，分子總體不帶電，但具有電荷分離。此類兩性離子形式包括於術語「化合物A或其醫藥學上可接受之鹽」之範疇內。
酸解離常數藉由電位滴定方法測定。惡拉戈利之pKa值為4.0 (A)及7.9 (B)，基於pKa值及分子結構，在不同惡拉戈利pH下可存在三種物質。第一種為XH2+，其中羧酸未離子化，但二級胺離子化；分子具有總體+1電荷，且主要物質在低於4.0之pH下。第二種為XH，其中羧酸及三級胺均離子化。分子在自然界中為兩性離子型，亦即，分子不具有總體電荷，但電荷分離；此在pH 4.0與7.9之間下為惡拉戈利之主要物質。第三種為X-，其中羧酸離子化，但三級胺未離子化。分子具有總體-1電荷；此在約7.9 pH下為惡拉戈利之主要物質。
化合物A可以酸或鹼加成鹽形式存在於醫藥組合物中。本發明之游離胺基化合物之酸加成鹽可藉由此項技術中熟知之方法製備，且可由有機酸及無機酸形成。適合的有機酸包括順丁烯二酸、反丁烯二酸、苯甲酸、抗壞血酸、丁二酸、甲烷磺酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡萄糖酸、乳酸、杏仁酸、肉桂酸、天冬胺酸、硬脂酸、十六酸、乙醇酸、麩胺酸及苯磺酸。適合的無機酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸及硝酸。適合的鹼加成鹽包括用羧酸鹽陰離子形成之彼等鹽且包括用有機及無機陽離子，諸如選自鹼金屬及鹼土金屬(例如鋰、鈉、鉀、鎂、鋇及鈣)之彼等者以及銨離子及其經取代之衍生物(例如二苯甲基銨、苯甲基銨、2-羥基乙銨及其類似者)形成。因此，化合物A之術語「醫藥學上可接受之鹽」意欲涵蓋任何及所有可接受之鹽形式。
在某些實施例中，化合物A以醫藥學上可接受之鹽形式存在於醫藥組合物中。在某些實施例中，化合物A之醫藥學上可接受之鹽為化合物A之鈉鹽。化合物A之單鈉鹽具有分子式C32 H29 F5 N3 O5 Na，其對應於約653.6 (鹽)及約631.6 (游離形式)之分子量。化合物A之單鈉鹽具有下式：
在某些實施例中，單鈉鹽呈非晶形固體形式。在某些實施例中，單鈉鹽呈結晶或部分結晶形式。
如本文所使用，且在未特定提及化合物A之特定醫藥學上可接受之鹽之情況下，任何劑量(無論以毫克或重量百分比或與另一成份之比率形式表示)應視為指代化合物A游離形式之量。
在某些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽以約45 mg至約450 mg化合物A之量存在於醫藥組合物中。在某些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之量為約50 mg至約400 mg。在某些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之量為約100 mg至約350 mg。在其他此類實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之量為約190 mg至約210 mg，較佳約200 mg。在另其他實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之量為約290 mg至約310 mg，較佳約300 mg。
在某些實施例中，醫藥組合物提供較高載藥量。舉例而言，在組合物為錠劑之實施例中，錠劑可含有至少20%原料藥、至少25%原料藥、至少30%原料藥、至少35%原料藥、至少40%原料藥、至少45%原料藥、至少50%原料藥、至少55%原料藥或至少60%原料藥。或者，錠劑可含有約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%、約55%、約56%、約57%、約58%、約59%、約60%、約61%、約62%、約63%、約64%或約65%原料藥。作為另一實例，在組合物為錠劑之實施例中，醫藥組合物包含4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)丁酸鈉，諸如至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、或至少60%4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)丁酸鈉。或者，錠劑可含有約40%、約41%、約42%、約43%、約44%、約45%、約46%、約47%、約48%、約49%、約50%、約51%、約52%、約53%、約54%、約55%、約56%、約57%、約58%、約59%、約60%、約61%、約62%、約63%、約64%或約65% 4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)丁酸鈉。
C. 醫藥組合物
包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的固體醫藥組合物可用於治療子宮內膜異位症或子宮纖維瘤。如本文所描述之固體醫藥組合物或劑型可較佳為口服劑型，其可向人類投與。固體口服劑型可呈例如膠囊、粒劑、顆粒、集結粒、丸劑、粉劑及/或錠劑形式。
本發明提供醫藥調配物及功能賦形劑以尤其提供較高載藥量呈口服劑型之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，所揭示之固體醫藥組合物包含至少一種醫藥學上可接受之可熔黏合劑。在一些此類實施例中，醫藥學上可接受之可熔黏合劑包含可熔聚合物、可熔甘油酯衍生物、可熔多元醇、可熔多醣、可熔纖維素衍生物、可熔聚維酮、可熔兩親分子或其組合。在一些此類實施例中，固體醫藥組合物進一步包含視情況選用之塑化劑。
在某些實施例中，醫藥學上可接受之可熔黏合劑包含可熔聚合物。在一些此類實施例中，醫藥學上可接受之可熔黏合劑包含親水性可熔聚合物。舉例而言，醫藥學上可接受之可熔黏合劑可為聚伸烷二醇，諸如聚乙二醇(PEG)或泊洛沙姆。在一些此類實施例中，醫藥學上可接受之可熔黏合劑包含PEG 3350。在一些此類實施例中，醫藥學上可接受之可熔黏合劑包含泊洛沙姆188。在一些此類實施例中，醫藥學上可接受之可熔聚合物包含兩親性聚合物。舉例而言，醫藥學上可接受之可熔黏合劑可為聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。在一些此類實施例中，可熔聚合物可選自N-乙烯內醯胺、聚伸烷二醇、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯醯胺、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯聚合物或其組合之共聚物。
在某些實施例中，醫藥學上可接受之可熔黏合劑包含可熔甘油酯衍生物，諸如聚乙二醇甘油酯、二十二烷醯基聚乙二醇-8甘油酯或單硬脂酸甘油酯。在某些實施例中，醫藥學上可接受之可熔黏合劑包含可熔多元醇，諸如麥芽糖醇或異麥芽糖。在某些實施例中，醫藥學上可接受之可熔黏合劑包含可熔多醣，諸如麥芽糊精。在某些實施例中，醫藥學上可接受之可熔黏合劑包含可熔纖維素衍生物，諸如羥丙基纖維素。在某些實施例中，醫藥學上可接受之可熔黏合劑包含可熔聚維酮，諸如共聚維酮。在某些實施例中，醫藥學上可接受之可熔黏合劑包含可熔兩親分子，諸如d-α生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯。
在某些實施例中，醫藥學上可接受之可熔黏合劑以按固體醫藥組合物之重量(w/w)計約0.1%至約20%之量存在於固體醫藥組合物中。在某些實施例中，醫藥學上可接受之可熔黏合劑以按固體醫藥組合物之重量(w/w)計約2%至約10%之量存在於固體醫藥組合物中。在某些實施例中，醫藥學上可接受之可熔黏合劑以按固體醫藥組合物之重量(w/w)計約3%至約8%之量存在於固體醫藥組合物中。在某些實施例中，醫藥學上可接受之可熔黏合劑以按固體醫藥組合物之重量(w/w)計約4%至約6%之量存在於固體醫藥組合物中。在某些實施例中，固體醫藥組合物包括約5重量%醫藥學上可接受之可熔黏合劑。
在某些實施例中，可熔黏合劑為聚乙二醇(PEG)，諸如PEG 1450、PEG 3350、PEG 4000、PEG 6000或PEG 8000。在某些實施例中，可熔黏合劑為PEG 3350。在某些實施例中，聚乙二醇以按固體醫藥組合物之重量(w/w)計約0.1%至約20%之量存在於固體醫藥組合物中。在某些實施例中，聚乙二醇以按固體醫藥組合物之重量(w/w)計約2%至約10%之量存在於固體醫藥組合物中。在某些實施例中，聚乙二醇以按固體醫藥組合物之重量(w/w)計約3%至約8%之量存在於固體醫藥組合物中。在某些實施例中，聚乙二醇以按固體醫藥組合物之重量(w/w)計約4%至約6%之量存在於固體醫藥組合物中。在某些實施例中，固體醫藥組合物包括約4.8重量%聚乙二醇，諸如PEG 3350。
在某些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽對醫藥學上可接受之可熔黏合劑之重量比為約1:1至約15:1，或者約3:1至約12:1。在某些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽對醫藥學上可接受之可熔黏合劑之重量比為約3:1、約4:1、約5:1、約6:1、約7:1、約8:1、約9:1、約10:1、約11:1或約12:1。在一些此類實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽對醫藥學上可接受之可熔黏合劑之重量比為約12:1。
在某些實施例中，較佳藉由熔融處理將化合物A或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之可熔黏合劑及視情況一或多種其他賦形劑混合。在化合物A或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之可熔黏合劑及視情況選用之其他賦形劑之間存在至少兩種類型之可能的相互作用。在某些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之可熔黏合劑形成單相系統，在其中API與黏合劑可混溶。在某些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之可熔黏合劑形成多相系統，在其中API黏合劑以物理方式與基質中之其他賦形劑混合。
在某些實施例中，固體醫藥組合物包含以下組分：化合物A或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之可熔黏合劑及視情況一或多種其他賦形劑。在某些實施例中，組合物之兩種或多於兩種組分可彼此混溶。在一些此類實施例中，互溶性視組分特性及/或處理條件(例如熔融時間及/或溫度)而定。在一些此類實施例中，組合物之兩種或多於兩種組分可彼此完全混溶。舉例而言，在某些實施例中，4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)丁酸鈉及醫藥學上可接受之可熔黏合劑可彼此完全混溶。在一些此類實施例中，可混溶組分可組合形成單相系統。在其他此類實施例中，組合物之兩種或多於兩種組分僅部分彼此可混溶或不可混溶。在一些此類實施例中，部分可混溶或不可混溶的組分可組合形成多相系統。多相系統可例如藉由兩個不同相表徵。舉例而言，在某些實施例中，4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)丁酸鈉及醫藥學上可接受之可熔黏合劑僅部分可混溶。在一些此類實施例中，多相系統包含以分子形式分散於基質中之API及處於與基質混合之各別相中之API。作為另一實例，在某些實施例中，pH調節劑，諸如碳酸鈉及醫藥學上可接受之可熔黏合劑為不可混溶的。在一些此類實施例中，多相系統包含以分子形式分散於基質中之API及處於與基質混合之各別相中之pH調節劑。
在某些實施例中，固體醫藥組合物包含固態分散體。在某些實施例中，固態分散體包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之可熔黏合劑。在某些實施例中，固態分散體包含非晶形化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，固態分散體包含4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)丁酸鈉。在某些實施例中，固態分散體包含非晶形4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)丁酸鈉。在某些實施例中，醫藥學上可接受之可熔黏合劑為聚乙二醇，諸如PEG 3350。在某些實施例中，固體醫藥組合物進一步包含與固態分散體混合之藥物粒子。在某些實施例中，固體醫藥組合物包含具有化合物A或其醫藥學上可接受之鹽以分子形式分散於可熔黏合劑中之固態分散體以及化合物A或其醫藥學上可接受之鹽與該固態分散體混合。
在某些實施例中，固體醫藥組合物包含多相系統，諸如二相系統。在某些實施例中，多相系統包含API在可熔黏合劑基質中之分子分散體及API與可熔黏合劑基質混合之各別相。在某些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽以分子形式分散於可熔黏合劑基質中。在某些實施例中，4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)丁酸鈉以分子形式分散於可熔黏合劑基質中。在某些實施例中，可熔黏合劑以分子形式分散於含有化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之固體基質中。在某些實施例中，一或多種其他賦形劑亦存在於固體醫藥組合物中(例如與可熔黏合劑基質混合)。在某些實施例中，可熔黏合劑以分子形式分散於含有化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之固體基質中。
經由口服固體劑型投與之藥物應在可發生全身性吸收之前溶解於活體內。有許多影響藥物溶解之因素，包括原料藥之物理化學特性。
在某些實施例中，利用USP設備II在pH 6.8之900 mL磷酸鈉中在37℃及50 rpm之槳速度下評定溶解。在某些實施例中，利用USP設備II在pH 1.2之900 mL鹽酸中在37℃及50 rpm之槳速度下評定溶解。分析完成可藉由紫外線(UV)偵測之高效液相層析(HPLC)系統。
本文所描述之固體醫藥組合物將典型地為固體口服劑型，較佳呈錠劑且更佳立即釋放錠劑形式。在某些實施例中，使用USP設備II，在pH 6.8之900 mL磷酸鈉中在37℃及50 rpm之槳速度下量測，立即釋放錠劑在45分鐘內釋放至少50%化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，使用USP設備II，在pH 6.8之900 mL磷酸鈉中在37℃及50 rpm之槳速度下量測，立即釋放錠劑在60分鐘內釋放至少80%化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，pH為1.2，使用USP設備II在900 ml於0.1 N HCl中在37℃下量測。
本文所描述之固體口服劑型將典型地呈錠劑形式。用特定藥物動力學參數提供錠劑為本發明獲得之特定優點。藥物動力學參數係指任何適合的藥物動力學參數，諸如Tmax 、Cmax 及AUC。參數應根據諸如FDA、EMA、MHLW或WHO之醫藥監管機構將可接受的標準及規範量測。值可基於以錠劑攝取時間之後的適當時間間隔，諸如每小時，或攝取之後以逐漸稀少之取樣時間間隔，諸如2、4、6、8、10、12、16及24小時進行之量測。藥物動力學參數可在單次劑量藥物之後或在穩態下，較佳在單次劑量之後評定。在某些實施例中，藥物動力學參數在單次劑量醫藥組合物之後測定。在某些實施例中，在多個給藥方案中測定藥物動力學參數。舉例而言，藥物動力學參數可在若干給藥時間間隔，例如在穩態下之後測定。藥物動力學參數可在禁食或攝食條件下，較佳在禁食條件下評定。
Cmax 係指峰值濃度及尤其藥物之最大觀測到之血漿/血清濃度。Tmax 係指達到峰值濃度所花費之時間。AUCt 係指血漿濃度-時間曲線下的面積，其中t為研究中最後可量測到之血漿濃度之時間。AUC∞ 係指在單次劑量之後自時間零至無窮大之血漿濃度-時間曲線下的面積。
在一些實施例中，提供如本文所描述之固體口服劑型(尤其錠劑)，其中人類個體群體中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之對數變換Cmax 、對數變換AUCt 及/或對數變換AUC∞ 之90%置信區間分別完全在參考錠劑之對數變換Cmax、對數變換AUCt及/或對數變換AUC∞之80-125%範圍內，其中參考錠劑以等效於約200 mg化合物A之量包含4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)丁酸鈉；聚乙二醇3350；碳酸鈉單水合物；交聯聚維酮；膠態二氧化矽；硬脂酸鎂；及視情況選用之膜衣。
在一些實施例中，提供如本文所描述之固體口服劑型(尤其錠劑)，其中人類個體群體中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之對數變換Cmax 、對數變換AUCt 及/或對數變換AUC∞ 之90%置信區間分別完全在參考錠劑之對數變換Cmax、對數變換AUCt及/或對數變換AUC∞之80-125%範圍內，其中參考錠劑以等效於約300 mg化合物A之量包含4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)丁酸鈉；聚乙二醇3350；碳酸鈉單水合物；交聯聚維酮；膠態二氧化矽；硬脂酸鎂；及視情況選用之膜衣。
在一些實施例中，提供如本文所描述之固體口服劑型(尤其錠劑)，其中該劑量以等效於約300 mg化合物A之量包含4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)丁酸鈉，且其中該劑型在以單次劑量形式向人類個體群體投與時為人類個體群體提供約1490 ng/mL至約2340 ng/mL之平均Cmax ，約3770 ng·hr/mL至約5900 ng·hr/mL之平均AUCt ，及/或約3780 ng·hr/mL至約5910 ng·hr/mL之平均AUC∞ 。在一些此類實施例中，固體口服劑型在禁食條件下投與。
在某些實施例中，投與包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之固體醫藥組合物促成患有子宮內膜異位症或子宮纖維瘤之女性患者中之促黃體素(LH)及/或促卵泡激素(FSH)量之快速抑制。在某些實施例中，投與包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之固體醫藥組合物促成患有子宮內膜異位症或子宮纖維瘤之女性患者中之雌二醇量之部分至實質上完全抑制。在一些此類實施例中，雌二醇量小於約50 pg/mL。在一些此類實施例中，雌二醇量在約20 pg/mL與約50 pg/mL之間。在一些此類實施例中，雌二醇量小於約20 pg/mL。在一些此類實施例中，雌二醇量小於約12 pg/mL (例如低於定量之最低限值)。
固體醫藥組合物可包含其他賦形劑，諸如充當填充劑、黏合劑、崩解劑、助滑劑及潤滑劑之賦形劑。因此，包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之固體醫藥組合物進一步視情況包含一或多種習知醫藥學上可接受之賦形劑。
在某些實施例中，所揭示之固體醫藥組合物包含至少一種充當填充劑之賦形劑。填充劑可包括多元醇，諸如右旋糖、異麥芽糖、甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖及蔗糖；天然或預糊化馬鈴薯或玉米澱粉；微晶纖維素(例如Avicel®)；或其組合。適合的填充劑之實例包括甘露糖醇，諸如噴霧乾燥甘露糖醇(例如Pearlitol® 100SD、Pearlitol® 200SD)；預糊化澱粉，諸如Starch 1500®；微晶纖維素，諸如Avicel®；單水合乳糖，諸如Foremost® 316 Fast Flo®；異麥芽酮糖衍生物之混合物，諸如galenIQ™ 720；及其他適合的填充劑及其組合。
在某些實施例中，填充劑以按固體醫藥組合物之重量(w/w)計約5%至約70%之量存在於固體醫藥組合物中。在某些實施例中，填充劑以按固體醫藥組合物之重量(w/w)計約10%至約60%之量存在於固體醫藥組合物中。在某些實施例中，填充劑以按固體醫藥組合物之重量(w/w)計約20%至約50%之量存在於固體醫藥組合物中。在某些實施例中，填充劑以按固體醫藥組合物之重量(w/w)計約30%至約45%之量存在於固體醫藥組合物中。
在某些實施例中，包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之固體醫藥組合物包括pH調節劑。
在某些實施例中，pH調節劑以按固體醫藥組合物之重量(w/w)計約3%至約50%之量存在於固體醫藥組合物中。在一些此類實施例中，pH調節劑以其中化合物A或其鹽對pH調節劑之重量比為約1:1至約10:1之量存在。或者，比率為約2:1至約10:1。或者，比率為約2:1至約8:1。或者，比率為約2:1至約6:1。或者，比率為約2:1至約4:1。或者，比率為約2:1至約1:1。
在某些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽對pH調節劑之重量比為約1:1至約10:1。在某些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽對pH調節劑之重量比為約2:1至約3:1。在某些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽對pH調節劑之重量比為約2:1。
在某些實施例中，pH調節劑包含乙酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、磷酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、磷酸鉀、乙酸鎂、碳酸氫鎂、碳酸鎂、磷酸鎂或其組合。
在某些實施例中，pH調節劑為碳酸鈉，諸如碳酸鈉單水合物或無水碳酸鈉。
在某些實施例中，碳酸鈉以按固體醫藥組合物之重量(w/w)計約3%至約50%之量存在於固體醫藥組合物中。在某些實施例中，碳酸鈉以其中化合物A或其鹽對碳酸鈉之重量比為約1:1至約10:1之量存在於固體醫藥組合物中。或者，比率為約2:1至約10:1。或者，比率為約2:1至約8:1。或者，比率為約2:1至約6:1。或者，比率為約2:1至約4:1。或者，比率為約2:1至約1:1。
如本文所使用，且在未特定提及碳酸鈉之特定水合物(或無水)形式之情況下，任何量(無論以毫克或重量百分比或與另一成份之比率形式表示)應視為指代碳酸鈉單水合物之量。
在某些實施例中，pH調節劑包含pKa≥6之弱鹼，諸如精胺酸、離胺酸、組胺酸或其組合。在某些實施例中，pH調節劑包含聚合物鹼，諸如聚(甲基)丙烯酸酯聚合物(Eudragit E 100、Eudragit E 12、Eudragit E 5、Eudragit E PO)或其組合。在某些實施例中，pH調節劑包含離子交換樹脂，諸如安伯來特(Amberlite) IRA96RF、安伯來特IRA 67或其組合。
在某些實施例中，所揭示之固體醫藥組合物包含至少一種充當助滑劑之賦形劑。助滑劑可包括例如膠態二氧化矽，包括高度分散矽石(Aerosil®)或任何其他合適之助滑劑，諸如動物或植物脂肪或蠟。
在某些實施例中，助滑劑以按固體醫藥組合物之重量(w/w)計約0.1%至約5%之量存在於固體醫藥組合物中。在某些實施例中，助滑劑以按固體醫藥組合物之重量(w/w)計約0.1%至約2%之量存在於固體醫藥組合物中。在某些實施例中，助滑劑以按固體醫藥組合物之重量(w/w)計約0.3%至約3%之量存在於固體醫藥組合物中。在某些實施例中，助滑劑以按固體醫藥組合物之重量(w/w)計約1%至約3%之量存在於固體醫藥組合物中。在某些實施例中，助滑劑以按固體醫藥組合物之重量(w/w)計約1%至約2%之量存在於固體醫藥組合物中。在某些實施例中，固體醫藥組合物包括約1.6重量%之助滑劑。在某些實施例中，助滑劑為膠態二氧化矽。
在某些實施例中，助滑劑包括於固體醫藥組合物之顆粒內部分中。在某些實施例中，固體醫藥組合物之顆粒內部分以按總醫藥組合物之重量計約0.1重量%至約5重量% (w/w)之量包含助滑劑。在某些實施例中，固體醫藥組合物之顆粒內部分以按總醫藥組合物之重量計約0.5重量%至約3重量% (w/w)之量包含助滑劑。在某些實施例中，固體醫藥組合物之顆粒內部分包含按總醫藥組合物之重量計約1重量% (w/w)之助滑劑。
在某些實施例中，助滑劑包括於固體醫藥組合物之顆粒外部分中。在某些實施例中，固體醫藥組合物之顆粒外部分以按總醫藥組合物之重量計約0.1重量%至約5重量% (w/w)之量包含助滑劑。在某些實施例中，固體醫藥組合物之顆粒外部分以按總醫藥組合物之重量計約0.5重量%至約2重量% (w/w)之量包含助滑劑。在某些實施例中，固體醫藥組合物之顆粒外部分包含按總醫藥組合物之重量計約0.6重量% (w/w)之助滑劑。
在某些實施例中，助滑劑包括於固體醫藥組合物之顆粒內部分及顆粒外部分兩者中。在某些實施例中，固體醫藥組合物之顆粒內部分以按總醫藥組合物之重量計約0.1重量%至約5重量% (w/w)之量包含助滑劑，且固體醫藥組合物之顆粒外部分以按總醫藥組合物之重量計約0.1重量%至約5重量% (w/w)之量包含助滑劑。在某些實施例中，固體醫藥組合物之顆粒內部分以按總醫藥組合物之重量計約0.5重量%至約3重量% (w/w)之量包含助滑劑，且固體醫藥組合物之顆粒外部分以按總醫藥組合物之重量計約0.5重量%至約2重量% (w/w)之量包含助滑劑。在某些實施例中，固體醫藥組合物之顆粒內部分以按總醫藥組合物之重量計約1重量% (w/w)之量包含助滑劑，且固體醫藥組合物之顆粒外部分以按總醫藥組合物之重量計約0.6重量% (w/w)之量包含助滑劑。在某些實施例中，膠態二氧化矽用作助滑劑，其含量為調配物之約1.6重量/重量%，其具有約1%其他顆粒內部分及約0.6%其他顆粒外部分。
在某些實施例中，所揭示之固體醫藥組合物包含至少一種充當潤滑劑之賦形劑。潤滑劑可包括例如硬脂酸鎂及硬脂酸鈣、硬脂醯反丁烯二酸鈉、滑石或任何其他適合的潤滑劑。
在某些實施例中，潤滑劑以按固體醫藥組合物之重量(w/w)計約0.1%至約5%之量存在於固體醫藥組合物中。在某些實施例中，潤滑劑以按固體醫藥組合物之重量(w/w)計約0.3%至約3%之量存在於固體醫藥組合物中。在某些實施例中，潤滑劑以按固體醫藥組合物之重量(w/w)計約0.5%至約1.5%之量存在於固體醫藥組合物中。在某些實施例中，固體醫藥組合物包括約1重量%之潤滑劑。在某些實施例中，潤滑劑為硬脂酸鎂。
在某些實施例中，潤滑劑包括於固體醫藥組合物之顆粒外部分中。在某些實施例中，固體醫藥組合物之顆粒外部分以按總醫藥組合物之重量計約0.1重量%至約5重量% (w/w)之量包含潤滑劑。在某些實施例中，醫藥組合物之顆粒外部分以按總醫藥組合物之重量計約0.3重量%至約3重量% (w/w)之量包含潤滑劑。在某些實施例中，硬脂酸鎂用作潤滑劑且硬脂酸鎂在顆粒外部分中。
在某些實施例中，所揭示之固體醫藥組合物包含至少一種充當崩解劑之賦形劑。崩解劑可包括例如交聯聚合物，諸如交聯改質澱粉、交聯聚乙烯吡咯啶酮(亦稱為交聯聚維酮)及交聯羧甲基纖維素(亦稱為交聯羧甲纖維素)。
在某些實施例中，崩解劑以按固體醫藥組合物之重量計約0.1%至約30% (w/w)之量存在於固體醫藥組合物中。在某些實施例中，崩解劑以按固體醫藥組合物之重量計約2%至約8%之量存在於固體醫藥組合物中。在某些實施例中，崩解劑以按固體醫藥組合物之重量計約4%至約6% (w/w)之量存在於固體醫藥組合物中。在某些實施例中，固體醫藥組合物包括約4.7重量%之崩解劑。在某些實施例中，固體醫藥組合物包括約4.8重量%之崩解劑。在某些實施例中，崩解劑為交聯聚維酮。
在某些實施例中，固體醫藥組合物為錠劑，其可用任何適合的包衣，諸如膜衣包覆。膜衣可用於例如促使易化錠劑可吞咽。亦可採用膜衣以改良味道且提供精美外觀。膜衣可包含聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物，諸如Opadry® II及Kollicoat® IR。膜衣亦可包含滑石作為抗黏劑。膜衣可佔按錠劑之重量計小於約5重量%。
在至少一個態樣中，本發明係關於提供藥理學上有效且物理上可接受的單一穩定固體口服劑型之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。本文所揭示之固體口服劑型意欲用於人類個體中之醫藥用途。因此，除了治療學上有效之外，其具有適當的尺寸及重量以便於經口人類投與(例如其應具有小於約1.6 g之總重量)。為了促進此類劑型被哺乳動物攝入，劑型可成形為適當的形狀，諸如圓形或細長形狀。
本發明提供包含調配於固態分散體中之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的固體醫藥組合物。在某些實施例中，固態分散體包含醫藥學上可接受之可熔黏合劑。在某些實施例中，化合物A之鹽為單鈉鹽(4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)丁酸鈉)。在一些此類實施例中，化合物A之鹽為非晶形4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)丁酸鈉。
在某些實施例中，固體醫藥組合物為錠劑，其包含固體基質，諸如非晶形固態分散體，其中該固體基質，諸如非晶形固態分散體包含(i)化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及(ii)醫藥學上可接受之可熔黏合劑。在一些此類實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽為化合物A (4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)丁酸鈉)之單鈉鹽。在一些此類實施例中，醫藥學上可接受之可熔黏合劑為聚乙二醇，諸如PEG 3350。在某些實施例中，固體基質或非晶形固態分散體進一步包含助滑劑。助滑劑及崩解劑可以物理方式於多相基質中混合。在一些此類實施例中，助滑劑為二氧化矽。在某些實施例中，固體基質，諸如非晶形固態分散體進一步包含崩解劑。在一些此類實施例中，崩解劑為交聯聚維酮。
在某些實施例中，本發明之固體醫藥組合物為包含(i)一定量的化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及(ii)醫藥學上可接受之可熔黏合劑之錠劑。在一些此類實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之量為約200 mg。在一些此類實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之量為約300 mg。在一些此類實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽為化合物A之單鈉鹽(例如以約207 mg之量或以約310 mg之量存在於錠劑中)。較高載藥量為此原料藥之特定挑戰，其在調配時為特有的挑戰。在某些實施例中，固體醫藥組合物包含固體基質，諸如非晶形固態分散體。在一些此類實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之量之至少一部分以分子形式分散於固體基質，諸如非晶形固態分散體中。在一些此類實施例中，將化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之量之至少一部分與固體基質，諸如非晶形固態分散體混合。在一些此類實施例中，將pH調節劑與固體基質，諸如非晶形固態分散體混合。在某些實施例中，固體基質，諸如非晶形固態分散體進一步包含助滑劑。在一些此類實施例中，助滑劑為二氧化矽。在某些實施例中，固體基質，諸如非晶形固態分散體進一步包含崩解劑。在一些此類實施例中，崩解劑為交聯聚維酮。在某些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽為化合物A之單鈉鹽(4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)丁酸鈉)。在某些實施例中，醫藥學上可接受之可熔黏合劑為聚乙二醇，諸如PEG 3350。
舉例而言，如表1及表2中所闡述，所揭示之固體醫藥組合物可包括一或多種填充劑、崩解劑、助滑劑及/或潤滑劑以及活性劑及醫藥學上可接受之可熔黏合劑。
以下表1及表2中提及之化合物A為化合物A鈉鹽且基於鹽形式提供對應重量百分比。
表1.例示性調配物.
a 基於顆粒內組分之重量給出百分比。歸因於捨入，總百分比可不為100%。
b 基於包衣錠劑重量給出百分比。歸因於捨入，總百分比可不為100%。
表2.例示性調配物(含有填充劑)。
a 基於顆粒內組分之重量給出百分比。歸因於捨入，總百分比可不為100%。
b 基於包衣錠劑重量給出百分比。歸因於捨入，總百分比可不為100%。
下表中提及之化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之量(mg)係指化合物A游離形式之量(mg) (亦即，在醫藥學上可接受之鹽之情況下，游離形式當量重量)。
在某些實施例中，固體醫藥組合物包含：
在某些實施例中，固體醫藥組合物包含：
在某些實施例中，固體醫藥組合物包含：
在某些實施例中，固體醫藥組合物包含：
在某些實施例中，固體醫藥組合物包含：
D. 製造方法
所揭示之固體醫藥組合物可藉由任何適合的方法製備。在某些實施例中，固體醫藥調配物藉由熔融處理，諸如藉由熔融粒化製造。熔融處理可藉由混合及加熱化合物A或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種賦形劑，諸如醫藥學上可接受之可熔黏合劑進行以獲得均勻可模製物質，且隨後使熔融物冷卻直至其固化。在(例如熱切割)之前或在固化(例如冷切割)之後可將熔融物研磨或切割成碎片。
「熔融」或「可熔」意謂將轉變成液態或橡膠態，其中一種組分有可能嵌入，較佳均勻嵌入其他一或多種組分中。熔融通常涉及加熱至黏合劑軟化點以上。在某些實施例中，將活性成分與醫藥學上可接受之可熔黏合劑可混溶。在一些此類實施例中，活性成分以分子形式分散於可熔黏合劑內。在某些實施例中，將活性成分僅部分與醫藥學上可接受之可熔黏合劑可混溶。在一些此類實施例中，活性成分以分子形式分散於可熔黏合劑內，或部分以分子形式分散於可熔黏合劑內及/或亦與可熔黏合劑混合。
在某些實施例中，一或多種其他賦形劑與醫藥學上可接受之可熔黏合劑可混溶。在一些此類實施例中，將至少一種其他賦形劑與可熔黏合劑混合。在一個實施例中，其他賦形劑可與可熔黏合劑一起以分子形式分散。在某些實施例中，至少一種其他賦形劑僅部分為與醫藥學上可接受之可熔黏合劑可混溶或不可混溶的。在一些此類實施例中，將至少一種其他賦形劑與可熔黏合劑混合。
熔融及/或混合可在常用於此目的之設備，諸如高剪切混合器、擠壓機、注射模製機、噴霧冷藏器及3-D列印機中進行。尤其適合的設備為擠壓機或捏合機。適合的擠壓機包括單螺桿擠壓機、嚙合螺桿擠壓機或多螺桿擠壓機，較佳雙螺桿擠壓機，其可同向旋轉或反向旋轉，且視情況裝備有捏合碟片。應瞭解，工作溫度應由所用之擠壓機種類或擠壓機內之組態種類確定。在擠壓機中熔融、混合及溶解組分所需要之部分能量可由加熱元件提供。然而，擠壓機中材料之摩擦力及剪切力亦可為混合物提供大量能量且幫助形成組分之均質熔融體。
製備熔融物可以多種方式進行。混合組份可在熔融物形成之前、在其期間或在其之後進行。舉例來說，組份可首先經混合隨後經熔融或同時經混合及熔融。熔融物亦可為均質化的以有效分散活性成份。另外，宜首先熔融聚合物，且隨後混合於活性成份中且均質化活性成份。各種添加劑亦可包括於熔融物，例如pH調節劑、助滑劑、崩解劑及/或填充劑中。
在某些實施例中，將經固化熔融處理之產物進一步研磨、磨碎或另外還原為粒劑。在一些此類實施例中，熔融處理產物以及各產生顆粒包含固態分散體，其包含活性成分及醫藥學上可接受之可熔黏合劑。在一些此類實施例中，熔融處理產物以及各產生顆粒包含固態分散體，其包含活性成分及醫藥學上可接受之可熔黏合劑。在一些此類實施例中，熔融處理產物以及各產生顆粒包含固態分散體，其包含活性成分及聚乙二醇(PEG)，諸如PEG 3350。在一些此類實施例中，熔融處理產物以及各產生顆粒包含固態分散體，其包含活性成分、醫藥學上可接受之可熔黏合劑及崩解劑。在一些此類實施例中，熔融處理產物以及各產生顆粒包含固態分散體，其包含活性成分、聚乙二醇(PEG)，諸如PEG 3350及崩解劑。
在某些實施例中，在研磨或磨碎成粒劑之前將熔融處理產物與其他賦形劑或添加劑摻合。在某些實施例中，在研磨或磨碎成粒劑之後將熔融處理產物與其他賦形劑或添加劑摻合。舉例而言，熔融處理產物可經研磨，且隨後與助滑劑及/或潤滑劑摻合。
在一個實例中，將API、聚乙二醇、pH調節劑、崩解劑及潤滑劑摻合，且隨後經受熔融處理。由此產生之產物可經研磨且視情況與其他賦形劑摻合。
固體基質，諸如非晶形固態分散體可藉由多種技術，諸如(但不限於)熔融處理、噴霧乾燥、流化床粒化共沈澱、冷凍乾燥或其他溶劑蒸發技術製備，其中熔融處理較佳。
如本文所揭示，研發較高載藥量調配物之一個阻礙為以充分可壓縮性獲得調配物。在某些實施例中，醫藥組合物為由熔融處理製造之錠劑。在一些此類實施例中，熔融處理在不損害最終調配物之可壓縮性之情況下適應API之流動特性。
E. 使用方法
在至少一個態樣中，本發明包括一種治療子宮內膜異位症之方法，其包含向患者投與包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物。在某些實施例中，治療子宮內膜異位症之方法包含以約150 mg之劑量投與包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在一些此類實施例中，每天一次(「QD」)投與組合物。在某些實施例中，治療子宮內膜異位症之方法包含以約200 mg之劑量投與包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物。在一些此類實施例中，每天兩次(「BID」)投與組合物。在某些實施例中，治療子宮內膜異位症之方法包含以約300 mg之劑量投與包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在一些此類實施例中，每天兩次(「BID」)投與組合物。在某些實施例中，治療子宮內膜異位症之方法包含以約600 mg之劑量投與包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物。在一些此類實施例中，每天一次(「QD」)投與組合物。
在至少一個態樣中，本發明包括一種治療子宮纖維瘤之方法，其包含向患者投與包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在某些實施例中，治療子宮纖維瘤之方法包含以約150 mg之劑量投與包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在一些此類實施例中，QD投與組合物。在某些實施例中，治療子宮纖維瘤之方法包含以約200 mg之劑量投與包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在一些此類實施例中，BID投與組合物。在某些實施例中，治療子宮纖維瘤之方法包含以約300 mg之劑量投與包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在一些此類實施例中，BID投與組合物。在某些實施例中，治療子宮纖維瘤之方法包含以約600 mg之劑量投與包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在一些此類實施例中，QD投與組合物。
在某些實施例中，上述方法中之任一者進一步包含向該個體投與激素以減輕或緩解化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的潛在副作用。舉例而言，該方法可包含投與雌激素、助孕素或其組合。此類治療通常稱為「反加」療法。
在一些此類實施例中，反加療法包含助孕素類，諸如助孕素。在一些此類實施例中，反加療法包含雌激素。在一些此類實施例中，反加療法包含助孕素及雌激素。
雌激素及/或助孕素類可經口、經皮或陰道內投與。用於反加療法中適合的助孕素類包括例如孕酮、炔諾酮、乙酸炔諾酮、諾孕酯、屈螺酮及甲羥助孕素。用於反加療法中適合的雌激素包括例如雌二醇、乙炔基雌二醇及共軛雌激素。含有雌激素及助孕素類之組合的口服調配物為此項技術中已知的且包括例如Activella®、Angeliq®、FemHRT®、Jenteli™、Mimvey™、Prefest™、Premphase®及Prempro®。
在某些實施例中，雌激素為雌二醇、乙炔基雌二醇或共軛雌激素。在一些此類實施例中，雌激素為雌二醇。在一些此類實施例中，一天一次投與雌二醇。在一些此類實施例中，雌二醇之劑量為0.5 mg。在其他此類實施例中，雌二醇之劑量為1.0 mg。在一些此類實施例中，雌激素為乙炔基雌二醇。在一些此類實施例中，一天一次投與乙炔基雌二醇。在一些此類實施例中，乙炔基雌二醇之劑量為2.5 meg。在其他此類實施例中，乙炔基雌二醇之劑量為5.0 meg。在一些此類實施例中，雌激素為共軛雌激素。在一些此類實施例中，一天一次投與共軛雌激素。在一些此類實施例中，共軛雌激素之劑量為0.3 mg。在其他此類實施例中，共軛雌激素之劑量為0.45 mg或0.625 mg。
在某些實施例中，助孕素類為孕酮、炔諾酮、乙酸炔諾酮、諾孕酯、甲羥孕酮或屈螺酮。在一些此類實施例中，助孕素類為口服孕酮。在一些此類實施例中，循環使用口服孕酮(28-30天循環最後12天)。在一些此類實施例中，口服孕酮之劑量為100或200 mg。在一些此類實施例中，助孕素類為炔諾酮或乙酸炔諾酮。在一些此類實施例中，一天一次投與炔諾酮或乙酸炔諾酮。在一些此類實施例中，炔諾酮或乙酸炔諾酮之劑量為0.1 mg。在一些此類實施例中，炔諾酮或乙酸炔諾酮之劑量為0.5 mg。在一些此類實施例中，炔諾酮或乙酸炔諾酮之劑量為1.0 mg。在一些此類實施例中，助孕素類為諾孕酯。在一些此類實施例中，一天一次投與諾孕酯。在一些此類實施例中，諾孕酯之劑量為0.09 mg。在一些此類實施例中，助孕素類為甲羥孕酮。在一些此類實施例中，一天一次投與甲羥孕酮。在一些此類實施例中，甲羥孕酮之劑量為1.5 mg。在一些此類實施例中，甲羥孕酮之劑量為2.5 mg或5 mg。在一些此類實施例中，助孕素類為屈螺酮。在一些此類實施例中，一天一次投與屈螺酮。在一些此類實施例中，屈螺酮之劑量為0.25 mg。在一些此類實施例中，屈螺酮之劑量為0.5 mg。
在某些實施例中，反加療法包含煥諾酮前藥，諸如乙酸炔諾酮。在一些此類實施例中，反加療法進一步包含雌二醇。因此，在一些此類實施例中，反加療法包含雌二醇及乙酸炔諾酮。在一些此類實施例中，每天一次經口投與雌二醇及乙酸炔諾酮。在一些此類實施例中，每天以約0.5 mg之量投與雌二醇且以約0.1 mg之量投與乙酸炔諾酮。在其他此類實施例中，每天以約1.0 mg之量投與雌二醇且以約0.5 mg之量投與乙酸炔諾酮。或者，在某些實施例中，連續地投與雌二醇且在月經週期最後12-14天期間每天一次投與乙酸炔諾酮。
在某些實施例中，一天兩次投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之劑量。在一些此類實施例中，一天一次投與反加療法。可在投與反加療法之前、之前立即、期間、之後立即或之後投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之劑量(例如300 mg)在上午在反加療法之情況下投與，諸如雌激素及助孕素類(例如雌二醇及乙酸炔諾酮)之組合，且在晚上在無反加療法之情況下投與化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之劑量(例如300 mg)。
在某些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽與反加療法一起共封裝。舉例而言，泡殼封裝可含有化合物A或其醫藥學上可接受之鹽之劑量及反加療法之劑量。
在某些實施例中，化合物A或其醫藥學上可接受之鹽存在於與反加療法之固定劑量組合中。舉例而言，膠囊可含有包含化合物A或其醫藥學上可接受之鹽的囊片或錠劑及包含反加療法之囊片或錠劑，諸如雌激素及助孕素類(例如雌二醇及乙酸炔諾酮)之組合。在一些此類實施例中，膠囊包含300 mg化合物A或其醫藥學上可接受之鹽、1 mg雌二醇及0.5 mg乙酸炔諾酮。
本文所描述之醫藥組合物、方法及用途將參考以下例示性實施例及實例更好地理解，其作為說明包括且不限制本發明之範疇。
F. 實例
以下實例表明在調配物研發期間遇到的某些挑戰且描述克服彼等挑戰之調配物。
實例 1 ： 調配物 F1 及 F2
表3呈現所揭示之調配物之組分之其他非限制性實例及其調配物之重量百分比(w/w)。下表中提及之化合物A為化合物A鈉鹽且基於鹽形式提供對應重量百分比。
表3：調配物F1及F2之組合物
a 基於包衣錠劑重量給出百分比。歸因於捨入，總百分比可不為100%。
利用USP設備II在pH 6.8之900 mL磷酸鈉中在37℃及50 rpm之槳速度下評定調配物F2之溶解度。調配物F2錠劑之溶解特徵顯示於圖2中。
實例 2 ：抗膠凝劑對化學穩定性之作用之研究
為了研究抗膠凝劑(pH調節劑)對調配物中之化合物A之化學穩定性之作用，含有不同比率之化合物A與抗膠凝劑碳酸鈉之調配物製備如下：表 4 . 例示性調配物之組合物 . 將95 g 化合物A、9.5 g碳酸鈉無水物、7.66 g聚乙二醇3350及7.66 g交聯聚維酮稱重且預摻合。隨後在篩分通過30網篩且摻合額外5分鐘之後將1.6 g二氧化矽添加至粉末混合物中。使用Thermo Scientific™ Pharma 11雙螺桿擠壓機，以200-600 mg/hr且在123-124℃下，以400 rpm之螺桿速度將粉末摻合物熔融粒化。藉由在5000 rpm下使用具有向前衝力及0.033''圓形篩網之菲茲微粉碎機來研磨灰白色不透明擠壓物來獲得粒劑。將經研磨之顆粒與剩餘篩分二氧化矽、硬脂酸鎂及表x中所示之不同數量之碳酸鈉混合以分別產生調配物1-4號之粉末摻合物。使用Carver壓力機，以1000-1400磅之壓縮力，將各獨立最終摻合物壓縮成錠劑。所製備之最終錠劑調配物分別含有4:1、6:1、8:1及10:1 w/w比率之化合物A與碳酸鈉。使用相同方法步驟，在Micro 27 PH雙螺桿擠壓機中，在中試規模下製備具有2:1 w/w比率之化合物A與碳酸鈉之對照調配物(5號)之錠劑。
將調配物1-5號之錠劑置放於具有螺帽之玻璃閃爍小瓶中且儲存在壓力及加速測試條件下，其中分別具有升高的溫度及濕度，亦即，50℃/75% RH或40℃/75% RH。含有2:1 w/w比率之化合物A與碳酸鈉無水物之5號調配物用作對照物，因為其已顯示提供充分抗膠凝特性及可接受的長期穩定性。在預定時間間隔下服用錠劑樣品且分析含量、降解產物及水分含量。穩定性結果提供於圖10中。降解產物內醯胺用作穩定性效能指標，因為其對調配物pH變化最敏感。相比於對照調配物，研究展現所有測試錠劑調配物之穩定性均可接受，而與較高水分含量無關。在低至化合物A之10%之抗膠凝劑(碳酸鈉)量下，分析結果及內醯胺降解物量分別完全在90-110%及0.5%之產物規格限值內。化合物A之一個降解產物為化合物B，其具有內醯胺部分。內醯胺部分可使用多種技術測定。在一個實施例中，使用反相高效液相層析(HPLC)用275 nm處之紫外線(UV)偵測，測定內醯胺部分。HPLC系統由C8管柱組成，流動速率為1.1 mL/min。管在整個分析中，柱溫度保持在50℃下。施加兩種移動相A及B，其中移動相A為在pH 5.3下具有100:0.1:0.06 (v/v)之水:三乙胺:乙酸之比率之三乙胺/乙酸緩衝溶液，且移動相B為乙腈。稀釋劑為50:50 (v/v)比率之三乙胺/乙酸緩衝溶液及乙腈。在具有約0.06 µg惡拉戈利游離形式/mL之精確已知的濃度之稀釋劑中製備偵測極限標準物。內醯胺部分之典型的相對滯留時間(RRT)為約1.48且標準化因子(NF)為1.08。
實例 3 ： 包含不同抗膠凝劑 ( pH 調節劑 ) 之調配物之穩定性研究
為了研究不同抗膠凝劑(pH調節劑)對調配物中之化合物A之化學穩定性之作用，含有不同比率之化合物A與替代pH調節劑、精胺酸及Eudragit E PO之調配物製備如下：表 5 . 例示性調配物之組合物 . 將9.3 g 化合物A、0.75 g聚乙二醇3350、0.75 g交聯聚維酮及2.325 g精胺酸(調配物A)或4.65 g Eudragit E PO (調配物B)稱重且預摻合。隨後在篩分通過30網篩且摻合10分鐘之後將0.09 g二氧化矽添加至粉末混合物中。添加0.15 g硬脂酸鎂且摻合額外一分鐘。使用Carver壓力機，以2000磅之壓縮力，將各粉末摻合物壓縮成錠劑。調配物A及B之最終錠劑分別含有4:1及2:1 w/w比率之化合物A與精胺酸及Eudragit E。調配物C不含有抗膠凝劑。 將調配物A及B之錠劑置放於具有螺帽之玻璃閃爍小瓶中且儲存在壓力及加速測試條件下，其中分別具有升高的溫度及濕度，亦即，50℃/75% RH或40℃/75% RH。不含pH調節劑之調配物C用作對照物。在預定時間間隔下服用錠劑樣品且分析含量、降解產物及水分含量。穩定性結果提供於圖11中。降解產物內醯胺用作穩定性效能指標，因為其對調配物pH變化最敏感。 研究展現與對照調配物相當的可接受的調配物A及B兩者之穩定性。使用精胺酸或Eudragit E作為pH調節劑，分析結果、錠劑水分及內醯胺降解物含量變化與對照調配物之彼等者類似。內醯胺量完全在產物規格限值0.5%內。
實例 4 ： F2 之藥物動力學參數
進行研究以評定在禁食條件下單次劑量之F2、雌二醇(E2)及乙酸炔諾酮(NETA)之固定劑量組合的生物可用率。向36歲成年健康絕經後女性投與含有300 mg F2錠劑及1 mg/0.5 mg E2/NETA錠劑之單一膠囊。藥物動力學參數顯示於表4中。Cmax 、AUCt 及AUC∞ 之資料呈現為平均值(CV%)；Tmax 之資料呈現為中值(分鐘-最大值)；且T1 / 2 之資料呈現為調和平均值(偽sd)。
表6：300 mg F2之藥物動力學參數
實例 A-1 ： 患有子宮纖維瘤及非顯性子宮腺肌症之女性之子群組中惡拉戈利之功效及安全性
子宮腺肌症為在子宮肌肉組織內生長之良性子宮內膜組織之雌激素依賴性疾病且與大量月經出血(HMB)及痛經相關。當在子宮之肌肉壁內存在且生長子宮內膜組織(其通常沿著子宮)時發生子宮腺肌症。置換子宮內膜組織持續起作用，因為其在每次月經週期期間通常將增厚、分解及出血。可能導致子宮增大及疼痛大量經期。症狀最常在有小孩之後的生育年晚期開始。子宮腺肌症之病因仍未知，但疾病典型地在無月經之後消失。對於經受因子宮腺肌症產生之嚴重不適之女性，某些治療可幫助，但子宮切除術為唯一治癒方法。有時，子宮腺肌症無症狀，未產生跡象或症狀或僅輕微不適。在其他情況下，子宮腺肌症可導致：經期間大量或長期月經出血、嚴重痙攣或尖銳刀狀骨盆疼痛(痛經)；整個經期持續的經痛及隨著年齡變大而惡化；性交期間疼痛及經期期間排出的血塊。
進行患有UF及子宮腺肌症女性之子群組中惡拉戈利之功效及安全性分析。
患者及方法：在患有HMB (≥80mL/月)及UF之停經前女性中進行6個月、隨機、雙盲、安慰劑對照、2群體、階段2b臨床試驗，評估惡拉戈利(群體1，300 mg每日兩次[BID]，及群體2，600 mg每日一次[QD])、惡拉戈利與0.5 mg雌二醇(E2)/0.1 mg乙酸炔諾酮(NETA)，及惡拉戈利與1.0 mg E2/0.5 mg NETA之安全性及功效。此臨床試驗中研究之惡拉戈利包含化合物A之鈉鹽。
用超音波評估所有個體且亦藉由MRI評估志願者子組。若女性具有瀰漫性或區段性子宮腺肌症為顯性病況(經由超音波/MRI，＞50%子宮肌層)之證據，則將其自研究排除。事後評估已確診在基線非顯性子宮腺肌症(超音波/MRI)女性之子群組中之功效及安全性。由衛生產品(鹼性羥高鐵血紅素)定量月經失血(MBL)。複合主要評估指標為相對於基線，在治療最後28天內，HMB減少≥50%及MBL ＜80mL之女性之比例。記錄不良事件(AE)。
結果：在研究中治療之567名女性中，86名女性(15%；群體1，n=32；群體2，n=54)已確診子宮腺肌症(超音波及/或MRI)。確診子宮腺肌症之大部分(72%)女性為黑人且87%在基線BMI ≥25。相對於基線，在治療最後28天內，HMB減少≥50%及月經失血(MBL)＜80mL在群體1中之女性比例為40% (安慰劑(n=10))、80% (惡拉戈利300 mg BID (n=5))、83% (惡拉戈利300 mg BID與0.5 mg E2/0.1 mg NETA (n=12))，及100% (惡拉戈利300 mg BID與1.0 mg E2/0.5 mg NETA (n=5))；且在群體2中為13% (安慰劑(n=16))、92% (惡拉戈利600 mg QD (n=13))、93% (惡拉戈利600 mg QD與0.5 mg E2/0.1 mg NETA (n=14))，及89% (惡拉戈利600 mg QD與1.0 mg E2/0.5 mg NETA (n=9))。在群體1中之90%安慰劑組(n=10)及77%惡拉戈利治療組(n=22)及群體2中之88%安慰劑組(n=16)及67%惡拉戈利治療組(n=38)中報導至少1個與研究藥物相關或不相關之AE。
實例 A-2 ：患有症狀性子宮腺肌症之女性中惡拉戈利之安全性及功效
將在臨床試驗中評定患有症狀性子宮腺肌症之18-51歲停經前女性中之惡拉戈利300 mg BID與E2/NETA (雌二醇1 mg/乙酸炔諾酮0.5 mg QD)與安慰劑之安全性、功效及耐受性。
與反加治療等效之惡拉戈利300 mg BID預期在患有症狀性子宮腺肌症之女性中減輕大量月經出血(HMB)及骨盆疼痛。對於症狀性子宮腺肌症之治療，亦可使用如先前所描述之其他劑量反加及惡拉戈利。
可發現有效且安全之惡拉戈利之評估之各種態樣可包括以下： (a) 大量月經出血減少至＜80 ml/mo，其中在第6個月相對於基線月經失血(MBL)減少＞50%； (b) 在第3個月骨盆疼痛臨床上有意義的減輕(定義為相對於基線減少＞30%)。此評定將同樣考慮其他共藥物，諸如止痛劑； (c) 大量月經出血減少至＜80 ml/mo，其中在第3個月相對於基線MBL減少＞50%； (d) 大量月經出血減少至＜80 ml/mo，其中在第12個月相對於基線MBL減少＞50%； (e) 在第6個月相對於基線骨盆疼痛臨床上有意義的減輕(定義為減輕＞30%)。此評定將同樣考慮其他共藥物，諸如止痛劑； (f) 相較於安慰劑相對於基線之MBL體積平均變化； (g) 如無月經+/-滴血所定義之出血抑制； (h) 在整個經期持續的經痛之抑制； (i) 性交期間疼痛減少；或 (j) 經期期間排出的血塊減少。
安全性評定可包括物理檢驗、生命體徵、子宮內膜評定(子宮內膜厚度及活檢)、骨盆超音波[TAU (經腹超音波)/TVU (經陰道超音波)]、臨床實驗室測試及不良事件監測。
實例 A-3 ：子宮內膜異位症相關病況中惡拉戈利之安全性及功效
(I)惡拉戈利為經口投與、短期作用、選擇性、非肽小分子GnRH受體拮抗劑，其藉由競爭性地結合至垂體腺中之GnRH受體阻斷內源性GnRH信號傳導。投與惡拉戈利促進促黃體素(LH)及促卵泡激素(FSH)含量之劑量依賴性抑制，降低卵巢性激素、雌二醇及孕酮之血液含量。LH及FSH抑制在投與數小時內開始且在停止惡拉戈利後容易逆轉。
(a)藥效動力學：對排卵及雌二醇之作用
在健康女性中3月經週期研究之過程期間，惡拉戈利150 mg QD及200 mg BID分別導致約50%及32%之排卵速率。在患有子宮內膜異位症之女性中之階段3研究中，惡拉戈利150 mg QD觀測到雌二醇部分抑制至約50 pg/mL，而在用惡拉戈利200 mg BID治療之後觀測到雌二醇幾乎完全抑制至約12 pg/mL。
(b)惡拉戈利對QT間期之作用
惡拉戈利不會延長QTc間期。在活性控制(莫西沙星(moxifloxacin) 400 mg)充分QT研究中評估惡拉戈利(高達1200 mg)對QTc間期之作用。在17至23倍(分別相對於200 mg BID及150 mg QD方案)惡拉戈利治療濃度下，惡拉戈利不會延長QTc間期。
(II) 健康個體中惡拉戈利之藥物動力學特性提供於表A-1中。穩態藥物動力學參數呈現與表A-2中。
表A-1.健康個體中惡拉戈利之藥物動力學特性
表A-2.惡拉戈利之平均(CV%)穩態藥物動力學參數
(III) 特定群體中之藥物動力學
(a) 腎臟損傷
惡拉戈利曝露(Cmax及AUC)不因腎臟損傷改變。相比於具有正常腎功能之女性，患有中度至重度或末期腎病之女性(包括接受透析之女性)之平均曝露類似。
(b)肝臟損傷
在具有正常肝臟功能之女性與具有輕度肝臟損傷之女性之間，惡拉戈利曝露(Cmax及AUC)類似。具有中度及重度肝臟損傷之女性中之惡拉戈利曝露分別為具有正常肝臟功能之曝露的約3倍及7倍。
(IV) 藥物相互作用研究
用惡拉戈利進行藥物相互作用研究且其他藥物可能共同投與且與藥物一起常用作藥物動力學相互作用之探針。表A-3及A-4概述當惡拉戈利與其他藥物共同投與時的藥物動力學作用，其顯示潛在臨床上相關變化。
表A-3.在共同投與藥物存在下藥物相互作用:惡拉戈利之藥物動力學參數變化
表A-4.在惡拉戈利存在下藥物相互作用:共同投與藥物之藥物動力學參數變化 (V) 藥物相互作用
(a) 惡拉戈利影響其他藥物之可能性
惡拉戈利為細胞色素P450 (CYP) 3A酶之較弱至中度誘導物。惡拉戈利共同投與可降低為CYP3A底物之藥物血漿濃度。
惡拉戈利為在200 mg BID或更高，諸如300 mg BID或400 mg QD或600 mg QD下之流出轉運蛋白P-醣蛋白(P-gp)之抑制劑。ELAGOLIX 200 mg BID共同投與可提高為P-gp之底物之藥物血漿濃度。
(b) 其他藥物影響惡拉戈利之可能性
惡拉戈利為CYP3A、P-gp及有機陰離子傳輸多肽(OATP) 1B1之底物。當惡拉戈利與抑制CYP3A或P-gp之藥物共同投與時，不預期臨床上有意義的相互作用。
惡拉戈利與誘發CYP3A之藥物之共同投與可降低惡拉戈利血漿濃度。
惡拉戈利與抑制OATP1B1之藥物之共同投與可提高惡拉戈利血漿濃度。不建議惡拉戈利200 mg BID方案使用有效OATP1B1抑制劑。
(c)已建立及其他可能的藥物相互作用
表A-5提供惡拉戈利之共同投與對伴隨藥物之濃度之作用及伴隨藥物對惡拉戈利之作用。
表A-5.基於藥物相互作用試驗之已建立的藥物相互作用 參見臨床藥理學，表A-3及A-4。 箭頭方向指示AUC變化方向(↑=提高，↓=降低)。
(d)無觀測到的臨床上顯著的惡拉戈利相互作用之藥物
當惡拉戈利與以下藥物共同投與時，不要求劑量調節：酮康唑、氟康唑、舍曲林及炔諾酮或其他助孕素，僅避孕藥。
(VI) 非臨床毒理學
(a)致癌作用
2年致癌性研究(在小鼠及大鼠中進行)揭示在任何劑量下小鼠中之腫瘤未增大，但在較高劑量(在女性中，相對於200 mg BID，13倍安全性界限)下大鼠中產生之甲狀腺(男性及女性)及肝臟(僅男性)腫瘤增大。大鼠腫瘤鑑別為物種特定的且與人類之相關性可忽略。此結論係基於後續甲狀腺及肝臟作用相關探究性研究，進行該研究以記錄甲狀腺及肝臟腫瘤可能對大鼠具有特異性且經由在較高劑量下肝臟藥物代謝酶之誘導產生的可能性。
(b)突變誘發
已用惡拉戈利，使用活體外及活體內測試系統進行致突變性研究。此等研究未提供誘變或致染色體斷裂的可能性之證據。
(c)損害生育力
在大鼠及猴研究中評估對生育力及生殖器官之作用，在針對GnRH受體結合親和力之物種差異進行調節時實現在MRHD下小於AUC之血漿濃度(對於大鼠)及約0.28倍至9.9倍(在猴中)。在大鼠中，生育力研究無影響(劑量50、150、300 mg/kg/天)，但在重複劑量研究(劑量600、800 mg/kg/天)中觀測到卵巢黃體退化及減少。在猴重複劑量研究(75、150、300及600 mg/kg/天)中，在所有劑量下均觀測到可逆的生殖器官(子宮頸、子宮及陰道)萎縮。基於惡拉戈利在人體內之藥理學作用，可在女性中預期對生育力之可逆作用。
(VII) 臨床研究
在1686名停經前女性之兩個國際雙盲、安慰劑對照研究(研究EM-I及EM-II)及兩個無對照、盲法延展研究(研究EM-III及EM-IV)中展現惡拉戈利150 mg QD及200 mg BID在管理具有相關疼痛之子宮內膜異位症方面的功效。各安慰劑對照研究評定6個月治療內子宮內膜異位症相關疼痛減輕。超過75百分比完成研究EM-I及EM-II之女性入選額外6個月治療期之延展研究。治療後隨訪個體長達12個月。參見圖3-7。
(a) 疼痛減輕
共同主要功效評估指標為相比於安慰劑，在第3個月時痛經及與月經無關之骨盆疼痛(亦稱為非月經骨盆疼痛[NMPP])之反應者比例。主要分析獨立地使用要求患者在前24小時內對其疼痛及其對患者每日活動之影響進行評定的每日日記來評估此等評估指標。每日子宮內膜異位症疼痛影響標度由無、輕度、中度或重度之患者報導之疼痛水準(分別關聯0至3之評分)組成且包括各評分之功能組件。
若女性在子宮內膜異位症相關疼痛之止痛劑使用未提高之情況下經歷臨床上有意義的痛經及/或NMPP減輕，則將該等女性定義為反應者。
以劑量依賴性方式在第3個月，相對於安慰劑，更高比例用惡拉戈利150 mg QD或200 mg BID治療之女性為痛經及NMPP反應者。觀測到功效保持直至第6個月[參見表A-6]。
使用每日子宮內膜異位症疼痛影響標度，性交困難評估為次要評估指標。
相對於安慰劑，在第3個月至第6個月，更高比例用惡拉戈利200 mg BID治療之女性報導臨床上有意義的性交困難減輕。
表A-6.使用每日子宮內膜異位症疼痛影響標度，在研究EM-I及EM-II中在第3個月及第6個月痛經、非月經骨盆疼痛及性交困難之反應者†之比例及數量
兩種惡拉戈利治療組顯示痛經評分相比於基線之平均值降低，其在統計學上明顯大於第1個月開始的安慰劑且保持直至第6個月。
此等研究中之女性亦提供使用數值評定量表(NRS)進行其子宮內膜異位症疼痛之每日自我評定，在0 (無疼痛)至10 (最嚴重的疼痛)範圍內之標度上。在第3個月及第6個月，相比於安慰劑，服用惡拉戈利150 mg QD及200 mg BID之女性報導統計學上非常(p ＜0.001)顯著的NRS評分降低。
在兩個盲法延展研究EM-III及EM-IV中，在對照研究EM-I及EM-II中原先服用惡拉戈利之患者維持其劑量之情況下，痛經、NMPP及性交困難改良持久性展現總共12個月。在研究EM-IV中，當與食物一起或不一起服用惡拉戈利時，功效保持。
研究EM-II之功效評估指標結果符合研究EM-I中觀測到之彼等者。
(b)止痛藥使用減少
在此等研究中，相比於基線所要求之量，服用惡拉戈利200 mg BID之女性減少用於治療其子宮內膜異位症相關疼痛之類鴉片(氫可酮與乙醯胺苯酚)或萘普生(naproxen)急救藥品之量。另外，相比於服用安慰劑之女性，服用惡拉戈利200 mg BID之女性每月使用類鴉片或萘普生急救藥品之天數百分比明顯減少。對於服用惡拉戈利150 mg QD之女性，較不一致地觀測到此等作用。參見圖7。相比於安慰劑，在第3個月至第6個月，200 mg BID惡拉戈利組之平均化每日類鴉片丸劑之百分比變化相對於基線明顯降低。疼痛減少可由止痛藥，諸如處方類鴉片或非類固醇抗炎劑(NSAID)減少反映，該等藥劑可為處方藥或非處方藥，例如萘普生或乙醯胺苯酚。亦預期150 mg一天一次或一天兩次減少止痛藥攝入且顯示疼痛減輕，類似地亦預期300 mg劑量(無論一天一次或一天兩次獲取)減少止痛藥攝入且顯示疼痛減少。在兩相3個試驗中使用之急救止痛劑之此混合分析中，相比於安慰劑：(1)惡拉戈利150 QD及200 BID之劑量均顯示獲取急救類鴉片藥物治療之天數百分比明顯減少；(2) 200 mg BID惡拉戈利劑量顯示每日丸劑計數平均百分比明顯減少；(3)各惡拉戈利組中更少女性之類鴉片劑量提高且更多女性之類鴉片劑量減少或穩定。
在EM-1及EM-2中，59%及60%患者在基線時使用類鴉片急救止痛劑。在基線時使用之類鴉片急救鎮痛劑主要為
氫可酮/乙醯胺苯酚(HC/APAP)及可待因(codeine) /APAP，在5/300-325 mg及30/300-500 mg之強度下。在EM-1中，在基線時服用類鴉片之所有患者中，98%及2%分別服用HC/APAP及可待因/APAP。在EM-2中，在基線時服用類鴉片之所有患者中，50%服用HC/APAP，16%服用可待因/APAP，3%服用可待因，且32%服用曲馬多(tramadol) /APAP。
(c)對出血模式之作用
對月經出血模式之作用
使用電子每日日記，評估惡拉戈利對月經出血之作用長達12個月，其中個體將其月經出血流量(若存在在最後24小時內)分類為滴血、輕度、中度或重度。惡拉戈利使得報導月經出血之彼等個體之平均出血量及滴血天數及出血強度劑量依賴性降低。
表B-3：第3個月之平均出血/滴血天數及平均強度評分
惡拉戈利亦在治療期內展現無月經(定義為在56天時間間隔內無出血或滴血)女性之百分比劑量依賴性提高。在第一個六個月治療期間無月經發生率在6-17% (對於惡拉戈利150 mg每日一次)、13-52% (對於惡拉戈利200 mg每日兩次)及小於1% (對於安慰劑)範圍內。在第二個6個月治療期間，無月經發生率在11-15% (對於惡拉戈利150 mg每日一次)及46-57%範圍內 (對於惡拉戈利200 mg每日兩次)。
在用惡拉戈利150 mg每日一次之療法6個月之後，分別在1、2及6個月內59%、87%及95%女性報導在停止之後恢復月經。在用惡拉戈利200 mg每日兩次療法6個月之後，分別在1、2及6個月內60%、88%及97%女性報導在停止治療之後恢復月經。
在用惡拉戈利150 mg每日一次療法12個月之後，分別在1、2及6個月內77%、95%及98%女性報導在停止治療之後恢復月經。在用惡拉戈利200 mg每日兩次療法12個月之後，分別在1、2及6個月內55%、91%及96%女性報導在停止治療之後恢復月經。
(VII) 泌乳
風險概述：未進行人類研究來評定惡拉戈利對母乳產量之影響、其在母乳中之存在或其對母乳餵養孩子之作用。尚未知曉惡拉戈利及其代謝物是否存在於人類母乳中，是否影響人乳產量或是否影響母乳餵養嬰兒。
(a) 在大鼠中，惡拉戈利最低限度地經由乳汁分泌。
哺乳之發育及健康益處應與對惡拉戈利之母親臨床需求及對惡拉戈利之母乳餵養孩子之任何可能的不良作用一起考慮。
(b)資料：動物資料
在整個妊娠及泌乳時段中給予懷孕大鼠含有惡拉戈利之飲食以實現400 mg/kg之每日惡拉戈利劑量。在哺乳期間，將雌親及幼仔分入限制饋入及非限制組以測定惡拉戈利是否在母親乳汁中分泌。在產後第10天及第20天，限制饋入幼仔之幼鼠中之惡拉戈利血漿濃度為不可量測的。在非限制饋入組之幼鼠中，惡拉戈利血漿濃度為可量測的且約1%之母親血漿濃度。在幼鼠中使用血漿濃度作為經由泌乳曝露之替代物，惡拉戈利視為在乳汁中最低限度地分泌。
(IX) 不良反應
(a) 臨床試驗經歷
因為臨床試驗在廣泛不同條件下進行，在藥物臨床試驗中觀測到之不良反應速率無法直接與另一藥物之臨床試驗中之速率進行比較，且可能無法反映臨床實踐中觀測到之速率。
在兩個六個月安慰劑對照臨床研究(研究EM-I及研究EM-II)中評估惡拉戈利之安全性，其中總共952名女性用150 mg QD或200 mg BID治療。群體年齡範圍為18-49歲。完成六個月治療符合合格準則之女性在兩個盲法六個月延展研究中繼續治療長達12個月之總治療持續時間。
(b)導致研究停止之不良反應(＞1%)
在兩個對照研究(EM-I及EM-II)中，5.5%用惡拉戈利150 mg QD治療之患者及9.6%用惡拉戈利200 mg BID治療之患者歸因於不良反應而停止療法。中斷兩種劑型最常歸因於熱潮紅(0.8%及2.5%)及噁心(0.8%及1.5%)。大多數中斷歸因於療法前2個月內發生之熱潮紅及噁心。在延展研究期間，在女性在對照研究中接受惡拉戈利150 mg QD 6個月之後，無一者因熱潮紅中斷。
(c)常見不良反應：
在兩個安慰劑對照研究中在惡拉戈利劑量組中≥5%女性報導不良反應且與安慰劑相比以更大頻率在以下表A-7中指出。
表A-7.研究EM-I及EM-II中之患者百分比與至少5%患者(惡拉戈利劑量組)中出現之治療引發不良反應且大於安慰劑
在延展研究中，不良反應特徵與安慰劑對照研究中所指出類似，如表A-7中所指出。
(d) 較不常見不良反應：
在EM-I及EM-II中，惡拉戈利劑量組中≥3%及＜ 5%中報導且大於安慰劑之不良反應包括：a) 研究：體重增加；b) 精神病症：抑鬱症、易怒、性慾降低、情緒波動；c) 胃腸道病症：腹瀉、腹痛、便秘；d) 神經系統病症：眩暈；或e) 皮膚及皮下組織病症：盜汗。
熱潮紅之事件為劑量依賴性的且大部分評定為輕度至中度。所有其他不良事件在惡拉戈利之兩種劑量之間為相當的。添加較低劑量激素反加療法可減少出現與雌激素減少相關之症狀，諸如熱潮紅。
(e) 骨礦物質密度變化
在安慰劑對照及延展臨床研究中，BMD藉由DXA量測。此等研究之腰椎之BMD資料呈現於表A-8中。在其他解剖學位點(股骨頸、全髖)處BMD中觀測到之變化一般小於腰椎。
表A-8.相對於基線之骨礦物質密度平均變化百分比及腰椎Z評分≤-1.5之個體百分比
在12個月惡拉戈利治療之後，接受150 mg每日劑量中無患者具有低於-2.0之正常下限之Z評分且小於1%接受200 mg BID劑量之患者具有低於-2.0之正常下限之Z評分。在兩種惡拉戈利處理組中，在6個月及12個月治療後，在三個DXA位點處BMD逐漸恢復：腰椎、全髖及股骨頸。
曝露-響應建模之其他分析顯示，對於惡拉戈利150 mg QD，分別在12個月及24個月時預測平均(95% CI) Z評分為0.23 (0.01-0.45)及0.18 (-0.04-0.40)。模型預測開始惡拉戈利150 mg QD治療3個月隨後劑量提高至200 mg BID之個體，在第6個月及第12個月時預測平均(95% CI) Z評分分別為0.23 (-0.01-0.47)及0.11 (-0.13-0.36)。
(f)在治療期間實驗室值之變化
(i) 脂質
儘管在惡拉戈利治療期間指出膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及三酸甘油酯之劑量依賴性提高，但此等值一般保持在正常範圍內。
脂質提高典型地在惡拉戈利療法開始後1至2個月內發生且其後12個月內保持穩定。提高的脂質量在停止治療之後一個月恢復至基線。
相對於治療前基線LDL-C之平均提高值為5.25 mg/dL (對於150 mg QD)及13.10 mg/dL (對於200 mg BID)。相對於治療前基線HDL-C之平均提高值為2.24 mg/dL (對於150 mg QD)及4.16 mg/dL (對於200 mg BID)。在6個月惡拉戈利治療之後，相對於治療前基線之三酸甘油酯平均提高值為0.42 mg/dL (對於150 mg QD)及11.08 mg/dL (對於200 mg BID)。
歸因於LDL-C及HDL-C提高，脂質比率變化極小。
脂質特徵應根據目前臨床實踐指南進行評定及處理。
(ii)子宮內膜安全性
在第6個月及第12個月時，在研究EM-I及其延展中在個體中進行子宮內膜活組織檢查。結果指示，增殖及分泌活組織檢查模式之劑量依賴性降低及靜止/最小刺激活組織檢查模式提高。基線後不存在異常活組織檢查發現，諸如子宮內膜增生或癌症。
基於經陰道超音波，在健康女性之3個月經週期研究過程期間，惡拉戈利150 mg QD及200 mg BID產生相比於治療前值平均子宮內膜厚度之劑量依賴性降低。
(X)骨礦物質密度降低
惡拉戈利以劑量依賴性方式降低血清雌二醇量，其亦可與骨礦物質密度(BMD)之劑量依賴性降低相關。在停止治療之後6個月及12個月，BMD逐漸恢復[參見不良反應(6.1)]。
在12個月連續使用之後藉由雙重能量x射線吸光測定法(DXA)評定BMD。若BMD Z評分低於-2.0，則停止惡拉戈利直至BMD處於年齡適當的範圍內。
若惡拉戈利使用繼續長於12個月，則建議如臨床上所指定評定BMD。應在出於連續長期使用接受惡拉戈利之女性之益處/風險評定時考慮停經前女性中之BMD缺失。
考慮每年在患者中更早BMD評定在較低BMD之更大風險下。風險因素包括：每日兩次服用惡拉戈利200 mg；在用惡拉戈利治療之先前療程之後小於-2.0之Z評分；先前使用GnRH促效劑；代謝骨骼疾病；慢性酒精及/或菸草使用；神經性厭食症；骨質疏鬆之較強家族病史；或可降低骨質之藥物之慢性使用，諸如抗驚厥劑或皮質類固醇。
儘管不存在針對鈣及維生素D是否可減少使用惡拉戈利之女性中之BMD缺失之研究，所有患者應具有充分的鈣及維生素D攝入。
GnRH類似物或惡拉戈利(在其他群體中)之臨床研究表明，使用較低劑量激素反加療法(雌激素/助孕素或乙酸炔諾酮)在減少單獨此等藥劑發生之骨骼礦物缺失方面可為有效的。
(XI)劑量及投與
(a)給藥資訊
惡拉戈利將以與食物一起或不一起經口服用之150 mg錠劑(每日一次，QD)或200 mg錠劑(每日兩次，BID)、150 mg BID、300 mg BID或400 mg QD或600 mg QD形式可用。
(b)給藥建議
基於症狀嚴重程度及治療目標，使用最低有效劑量[參見臨床研究(VII)]。惡拉戈利治療可在患者月經週期期間任何時候開始。
表B-1.在一個實施例中，建議劑量及使用持續時間
在具有輕度肝臟損傷(Child-Pugh A)之女性中不要求進行惡拉戈利之劑量調節。
相比於具有正常肝功能之女性，具有中度肝臟損傷之彼等女性具有高約3倍惡拉戈利曝露且具有重度肝臟損傷之彼等女性具有高約7倍惡拉戈利曝露。由於此等提高的曝露及骨質流失風險：對於具有中度肝臟損傷(Child-Pugh B)之女性，建議惡拉戈利150 mg每日一次，其中治療持續時間限於6個月。對於具有中度肝臟損傷之女性，不建議每日兩次使用惡拉戈利200 mg。惡拉戈利在具有重度肝臟損傷(Child-Pugh C)之女性中禁用。
各錠劑含有等效於150 mg惡拉戈利之155.2 mg惡拉戈利鈉。各錠劑含有等效於200 mg惡拉戈利之207.0 mg惡拉戈利鈉。
(c)腎臟損傷
在具有任何程度之腎臟損傷或末期腎病(包括接受透析之女性)之女性中不要求進行惡拉戈利之劑量調節[參見特定群體及臨床藥理學中之使用(Use in Specific Populations and Clinical Pharmacology)]。
(d)肝臟損傷
在具有輕度肝臟損傷(Child-Pugh A)之女性中不要求進行惡拉戈利之劑量調節。在具有中度肝臟損傷(Child-Pugh B)之女性中建議惡拉戈利150 mg QD方案；200 mg BID方案不建議。
惡拉戈利在具有重度肝臟損傷(Child-Pugh C)之女性中禁用。
肝臟轉胺酶提高
在臨床試驗中，血清丙胺酸轉胺酶(ALT)之劑量依賴性提高為惡拉戈利產生之參考範圍上限的至少3倍。使用最低有效劑量之惡拉戈利且建議。另外，在可能反映肝臟損傷之症狀或病徵，諸如黃疸之情況下，指示患者迅速尋求醫療照顧。迅速評估患者肝臟測試提高以判定繼續療法之益處是否勝過風險。
在安慰劑對照臨床試驗(研究EM-1及EM-2)中，血清ALT之劑量依賴性無症狀提高至參考範圍上限的至少3倍在ORILISSA治療(150 mg每日一次-1/450，0.2%；200 mg每日兩次-5/443，1.1%；安慰劑-1/696，0.1%)期間發生。在延展試驗(研究EM-3及EM-4)中可見類似提高。
(e) 自殺觀念、自殺行為及情緒障礙加重
使用惡拉戈利之個體相比於安慰劑具有較高抑鬱症及情緒變化發生率，且具有自殺傾向或抑鬱症之病史之惡拉戈利使用者個體相比於不具有此類病史之使用者個體具有更高抑鬱症發生率。應評估具有抑鬱症狀之患者以判定繼續療法風險是否勝過益處。具有新或惡化抑鬱症、焦慮或其他情緒變化之患者應按需要尋求精神健康專業人員幫助。具有自殺觀念及行為之患者應尋求即刻醫療照顧。若此類事件發生，則應重新評估繼續惡拉戈利之益處及風險，且視情況惡拉戈利應在惡化或嚴重抑鬱症、焦慮、情緒變化或自殺觀念之情況下停止。
在安慰劑對照試驗(研究EM-1及EM-2)中，惡拉戈利與不良情緒變化，尤其具有抑鬱症病史之彼等者中之不良情緒變化相關。
表B-2.研究EM-1及EM-2中之自殺觀念、自殺行為及情緒障礙
實例 A-4. 惡拉戈利減輕具有中度至重度子宮內膜異位症疼痛之患者之疲勞：
進行階段III研究以評定惡拉戈利對疼痛及其他症狀臨床上有意義的減輕之作用。所提供之資料檢驗惡拉戈利對具有中度至重度子宮內膜異位症相關疼痛之女性之疲勞的影響。在三個群體研究中，第一組包含接受安慰劑之女性，第二組包含每日一次接受150 mg惡拉戈利之女性且第三組包含每日兩次接受200 mg惡拉戈利之女性。預期每日一次或每天兩次300 mg及每日一次600 mg或類似劑量將類似地顯示疲勞減輕。使用患者報導的結果量測資訊系統(Patient Reported Outcome Measurement Information System) (PROMIS®)，疲勞短期形式(Fatigue Short Form) (SF) 6a評定疲勞。六項評定自我報導之症狀範圍，自輕度主觀疲勞感至壓倒性持續虛脫感，其可能降低患者進行每日活動及正常功能之能力。將區域分成疲勞經歷(頻率、持續時間及強度)及疲勞對身體、精神及社交活動之影響。所有項目在前七天內評定疲勞。在5個項目Likert量表上提交各問題反應：1-「完全沒有」；2-「幾乎沒有」；3-「稍微有點」；4-「相當」；及5-「非常」。在基線及第1個月、第3個月及第6個月投與調查表。較低評分指明疲勞較少。事後，將疲勞SF-6a原始評分轉化成T評分。T評分將5個原始評分重新調節為標準化評分以使得一般群體具有50之平均值及10之標準差(SD)。
分析：在各活性治療(惡拉戈利150 mg QD及200 mg BID)及安慰劑之間比較PROMIS疲勞SF-6a T評分相對於基線之變化。利用協方差單向分析(ANCOVA)。針對治療控制ANCOVA作為主作用。基線疲勞SF-6a T評分包括為共變量。
具有子宮內膜異位症相關疼痛之女性之疲勞仍為未被滿足的醫學需求。在基線時，此研究中之女性具有比一般群體中之女性差平均1SD之疲勞水準。相比於安慰劑，惡拉戈利以劑量依賴性方式改良具有中度至重度與子宮內膜異位症相關之疼痛之女性的疲勞。參見圖8。在第3個月及第6個月時，在兩種劑量之惡拉戈利之情況下，觀測到PROMIS疲勞SF-6a T評分相對於安慰劑統計顯著降低。早在第1個月亦觀測到在200 mg惡拉戈利之情況下疲勞統計顯著減輕。參見圖9。預期上文所描述之所有治療劑量之惡拉戈利將減輕罹患中度至重度子宮內膜異位症之女性之疲勞。
實例 5 ：惡拉戈利鈉溶液之凝膠形成及 pH
在試管中將1.23克惡拉戈利鈉添加至2 mL純化水中。觀測到，惡拉戈利鈉在溶解過程期間開始形成凝膠。為了促進繼續溶解，攪拌溶液且使用刮勺使凝膠連續地分散。使用經校準之pH計量器，用存在的未溶解固體量測溶液pH。在20℃下溶液之pH值為9.80。
應瞭解以上實施方式及隨附實例僅僅為說明性且不應視為限制本發明之範疇，本發明之範疇僅僅由隨附申請專利範圍及其等效物界定。本發明實施例之各種改變及修改對於熟習此項技術者顯而易見。包括(但不限於)與化學結構、取代基、衍生物、中間物、合成、調配物或方法相關之改變及修改的此類改變及修改或本發明之用途的此類改變及修改之任何組合可在不背離其精神及範疇下進行。
上文所引用之所有參考文獻(專利及非專利)係以引用之方式併入此專利申請案中。彼等參考文獻之論述僅欲概述其作者作出之聲明。不承認任何參考(或任何參考之一部分)為相關先前技術(或完全為先前技術)。申請人保留質疑所引用之參考文獻之精確性及相關性之權利。
圖1為熔融處理流程圖。
圖2為顯示調配物F2之活體外溶解特徵之圖表。
圖3.研究EM-I中平均痛經疼痛評分相對於基線之平均變化且在其延展研究EM-III中維持響應超過12個月。
圖4.研究EM-I中平均NMPP評分相對於基線之平均變化且在其延展研究EM-III中維持響應超過12個月。
圖5.研究EM-I中平均性交困難疼痛評分相對於基線之平均變化且在其延展研究EM-III中維持響應超過12個月
圖6：在基線、惡拉戈利150 mg QD及200 mg BID第6個月及第12個月之腰椎BMD Z評分盒狀圖。
圖7：描繪急救類鴉片丸劑計數結果作為相對於基線之平均變化百分比。針對ANCOVA模型，指定顯著性與安慰劑之P＜.05 (*)及P＜.001 (***)。月=35天時間間隔。
圖8：描繪平均基線Promis疲勞SF-6aT-評分比群體標準[平均值=50；SD=10]高1 SD。**指示P＜0.01；**顯示針對疲勞之ANCOVA模型，惡拉戈利組相對於安慰劑之統計顯著性，包括治療作為主要因素。最大值SF-6a T-評分=76.8。
圖9：描繪惡拉戈利在子宮內膜異位症患者中相對於基線降低疲勞評分。針對疲勞之ANCOVA模型，顯示相對於安慰劑之統計顯著性，P＜0.05、＜0.01、＜0.001 (*、**、***)，包括治療作為主要因素且基線疲勞作為共變量，其將各處理組與安慰劑進行比較。
圖10：針對調配物1-5號提供穩定性結果。降解產物內醯胺用作穩定性效能指標，因為其對調配物pH變化最敏感。調配物1-5號之穩定性研究結果
圖11：針對調配物 A 及 B 提供穩定性結果。降解產物內醯胺用作穩定性效能指標，因為其對調配物pH變化最敏感。

Claims (62)

  1. 一種固體醫藥組合物，其包含4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基(oxo)-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)-丁酸(化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之可熔黏合劑。
  2. 如請求項1 之固體醫藥組合物，其中該醫藥學上可接受之可熔黏合劑選自由以下組成之群：聚乙二醇、羥丙基纖維素、d-α生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯及泊洛沙姆(poloxamer)。
  3. 如請求項1 之固體醫藥組合物，其中該醫藥學上可接受之可熔黏合劑係與4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)-丁酸(化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽可混溶。
  4. 如前述請求項中任一項之固體醫藥組合物，其中該醫藥學上可接受之可熔黏合劑係以該固體醫藥組合物之約0.5重量%至約20重量%，較佳該固體醫藥組合物之約2重量%至約10重量%之量存在。
  5. 如前述請求項中任一項之固體醫藥組合物，其中該固體醫藥組合物進一步包含崩解劑。
  6. 如請求項5 之固體醫藥組合物，其中該崩解劑選自由以下組成之群：交聯改質澱粉、交聯聚乙烯吡咯啶酮及交聯羧甲基纖維素。
  7. 如請求項5 或請求項6 之固體醫藥組合物，其中該崩解劑係以該固體醫藥組合物之約2重量%至約30重量%，較佳該固體醫藥組合物之約3重量%至約10重量%，更佳該固體醫藥組合物之約4重量%至約6重量%之量存在。
  8. 如請求項1 之固體醫藥組合物，其中該固體醫藥組合物進一步包含助滑劑。
  9. 如請求項8 之固體醫藥組合物，其中該助滑劑為膠態二氧化矽。
  10. 如請求項8 或請求項9 之固體醫藥組合物，其中該助滑劑係以該固體醫藥組合物之約0.1重量%至約5重量%，較佳該固體醫藥組合物之約0.2重量%至約3重量%之量存在。
  11. 如請求項1 之固體醫藥組合物，其中該固體醫藥組合物進一步包含pH調節劑。
  12. 如請求項11 之固體醫藥組合物，其中該pH調節劑為鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物，或pKa 6之弱鹼，或聚合物鹼、陽離子樹脂，或鹼金屬或鹼土金屬鹽，較佳為碳酸鈉。
  13. 如請求項11 或請求項12 之固體醫藥組合物，其中化合物A或其鹽對該pH調節劑之重量比為約1:1至約10:1，諸如約2:1至約10:1，或約2:1至約8:1，或約2:1至約6:1，或約2:1至約4:1，或約2:1至約1:1。
  14. 如前述請求項中任一項之固體醫藥組合物，其中化合物A或其醫藥學上可接受之鹽係以該固體醫藥組合物之約40重量%至約80重量%之量，較佳以該固體醫藥組合物之約50重量%至約70重量%之量存在。
  15. 如前述請求項中任一項之固體醫藥組合物，其中使用USP設備II在pH 6.8之900 mL磷酸鈉中在37℃及50 rpm之槳速度量測，該固體醫藥組合物在約60分鐘內釋放至少約80%化合物A或其醫藥學上可接受之鹽。
  16. 如前述請求項中任一項之固體醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含化合物A之鹽。
  17. 如請求項16 之固體醫藥組合物，其中該化合物A之鹽為4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)丁酸鈉。
  18. 如請求項16 之固體醫藥組合物，其中該化合物A之鹽為非晶形4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)丁酸鈉。
  19. 一種固體醫藥組合物，其包含約200 mg 4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)-丁酸(化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽，及聚乙二醇，其中該聚乙二醇以約2%至約20%之量存在於該固體醫藥組合物中。
  20. 一種固體醫藥組合物，其包含約300 mg 4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)-丁酸(化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽，及聚乙二醇，其中該聚乙二醇以約2%至約20%之量存在於該固體醫藥組合物中。
  21. 如請求項19 或請求項20 之醫藥組合物，其中該聚乙二醇為聚乙二醇3350。
  22. 如請求項19 至 21 中任一項之醫藥組合物，其進一步包含pH調節劑。
  23. 如請求項22 之醫藥組合物，其中該pH調節劑為鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物，或鹼金屬或鹼土金屬鹽，較佳為碳酸鈉。
  24. 如請求項19 至 23 中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含化合物A之鹽。
  25. 如請求項24 之醫藥組合物，其中該化合物A之鹽為4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)丁酸鈉。
  26. 如請求項24 之醫藥組合物，其中該化合物A之鹽為非晶形4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)丁酸鈉。
  27. 一種固體醫藥組合物，其包含： 4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)-丁酸(化合物A)或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之可熔黏合劑於固體基質，諸如非晶形固態分散體中； pH調節劑； 崩解劑；及 助滑劑； 其中該pH調節劑、該崩解劑及該助滑劑在該固態分散體外部。
  28. 如請求項27 之固體醫藥組合物，其中該醫藥學上可接受之可熔黏合劑選自由以下組成之群：聚乙二醇3350、羥丙基纖維素及泊洛沙姆188。
  29. 如請求項27 或請求項28 之固體醫藥組合物，其中該醫藥學上可接受之可熔黏合劑係以該固體醫藥組合物之約1重量%至約20重量%，較佳該固體醫藥組合物之約2重量%至約10重量%之量存在。
  30. 如請求項27 之固體醫藥組合物，其中該崩解劑選自由以下組成之群：交聯改質澱粉、交聯聚乙烯吡咯啶酮及交聯羧甲基纖維素。
  31. 如請求項27 至 30 中任一項之固體醫藥組合物，其中該崩解劑係以該固體醫藥組合物之約2重量%至約10重量%，較佳該固體醫藥組合物之約3重量%至約6重量%之量存在。
  32. 如請求項27 之固體醫藥組合物，其中該助滑劑為膠態二氧化矽。
  33. 如請求項27 至 32 中任一項之固體醫藥組合物，其中該助滑劑係以該固體醫藥組合物之約0.1重量%至約5重量%，較佳該固體醫藥組合物之約1重量%至約3重量%之量存在。
  34. 如請求項27 之固體醫藥組合物，其中該固體醫藥組合物進一步包含pH調節劑。
  35. 如請求項34 之固體醫藥組合物，其中該pH調節劑為鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物，或鹼金屬或鹼土金屬鹽，較佳為碳酸鈉。
  36. 如請求項34 或請求項35 之固體醫藥組合物，其中該化合物A或其鹽對該pH調節劑之重量比為約1:1至約10:1，諸如約2:1至約10:1，或約2:1至約8:1，或約2:1至約6:1，或約2:1至約4:1，或約2:1至約1:1。
  37. 如請求項27 至 36 中任一項之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含化合物A之鹽。
  38. 如請求項37 之醫藥組合物，其中該化合物A之鹽為4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6 -二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)丁酸鈉。
  39. 如請求項37 之醫藥組合物，其中該化合物A之鹽為非晶形4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)丁酸鈉。
  40. 一種固體醫藥組合物，其包含： (a) 約55重量%至約60重量%非晶形4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)丁酸鈉； (b) 約4重量%至約6重量%醫藥學上可接受之親水性可熔聚合物； (c) 約25重量%至約35重量% pH調節劑； (d) 約4重量%至約6重量%崩解劑； (e) 約0.1重量%至約2重量%助滑劑；及 (f) 約0.5重量%至約1.5重量%潤滑劑。
  41. 如請求項40 之固體醫藥組合物，其中該醫藥學上可接受之親水性可熔聚合物為聚乙二醇，較佳為聚乙二醇3350。
  42. 如請求項40 或請求項41 之固體醫藥組合物，其中該pH調節劑為碳酸鈉，較佳為碳酸鈉單水合物。
  43. 如請求項40 至 42 中任一項之固體醫藥組合物，其中該崩解劑為交聯聚維酮(crospovidone)。
  44. 如請求項40 至 43 中任一項之固體醫藥組合物，其中該助滑劑為膠態二氧化矽。
  45. 如請求項40 至 44 中任一項之固體醫藥組合物，其中該潤滑劑為硬脂酸鎂。
  46. 一種治療子宮內膜異位症之方法，該方法包含向有需要之患者投與如請求項1 至 45 中任一項之固體醫藥組合物。
  47. 一種治療子宮纖維瘤之方法，該方法包含向有需要之患者投與如請求項1 至 45 中任一項之固體醫藥組合物。
  48. 一種用於在患有子宮內膜異位症或子宮纖維瘤之女性患者中提供部分至實質上完全抑制雌二醇之方法，該方法包含向該患者投與如請求項1 至 45 中任一項之固體醫藥組合物。
  49. 如請求項48 之方法，其中該女性患者中之雌二醇量為小於約50 pg/mL。
  50. 如請求項48 之方法，其中該女性患者中之雌二醇量為小於約20 pg/mL。
  51. 一種治療非顯性子宮腺肌症或症狀性子宮腺肌症之方法，該方法包含向有需要之患者投與如請求項1 至 45 之醫藥組合物。
  52. 如請求項51 之方法，其中化合物A一天兩次給藥300 mg或一天一次給藥600 mg。
  53. 如請求項51 之方法，其中該非顯性子宮腺肌症或症狀性子宮腺肌症治療包含： (a) 大量月經出血減少至＜80 ml/mo，其中在第6個月相對於基線月經失血(MBL)減少＞50%； (b) 在第3個月骨盆疼痛臨床上有意義的減輕(定義為相對於基線減輕＞30%)； (c) 大量月經出血減少至＜80 ml/mo，其中在第3個月相對於基線MBL減少＞50%； (d) 大量月經出血減少至＜80 ml/mo，其中在第12個月相對於基線MBL減少＞50%； (e) 在第6個月相對於基線骨盆疼痛臨床上有意義的減輕(定義為減輕＞30%)； (f) 相較於安慰劑相對於基線之MBL體積平均減小； (g) 如無月經+/-滴血(spotting)所定義之出血抑制； (h) 抑制整個經期持續的經痛(menstrual cramps)； (i) 性交期間疼痛減少；或 (j) 經期期間排出的血塊減少。
  54. 一種治療患有症狀性子宮腺肌症之女性之大量月經出血及骨盆疼痛的方法，其包含投與包含約300 mg當量化合物A之醫藥組合物，其中該組合物包括： (g) 約33.2重量% 4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)丁酸鈉； (h) 約16.7重量%鹼金屬鹽；及 (i) 約51.1重量%一或多種賦形劑，其中該等賦形劑包含黏合劑、水可溶填充劑、潤滑劑及膜衣。
  55. 如請求項54 之方法，其包含： (a) 約33.2重量% 4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)丁酸鈉； (b) 約2.9重量%黏合劑； (c) 約16.7重量%鹼金屬鹽； (d) 約41.6重量%水可溶填充劑； (e) 約1.8重量%潤滑劑；及 (f) 約3.8重量%膜衣。
  56. 如請求項54 之方法，其中該治療進一步包含選自由雌二醇、乙酸炔諾酮或其組合組成之群的反加療法(add-back therapy)。
  57. 如請求項56 之方法，其中該反加療法包含1 mg雌二醇、0.5 mg乙酸炔諾酮或其組合，且其中該反加療法向有需要之患者一天一次投與。
  58. 如請求項54 之方法，其中該症狀性子宮腺肌症治療包含： (a) 大量月經出血減少至＜80 ml/mo，其中在第6個月相對於基線月經失血(MBL)減少＞50%； (b) 在第3個月骨盆疼痛臨床上有意義的減輕(定義為相對於基線減輕＞30%)； (c) 大量月經出血減少至＜80 ml/mo，其中在第3個月相對於基線MBL減少＞50%； (d) 大量月經出血減少至＜80 ml/mo，其中在第12個月相對於基線MBL減少＞50%； (e) 在第6個月相對於基線骨盆疼痛臨床上有意義的減輕(定義為減輕＞30%)； (f) 相較於安慰劑相對於基線之MBL體積平均減小； (g) 如無月經+/-滴血所定義之出血抑制； (h) 抑制整個經期持續的經痛； (i) 性交期間疼痛減少；或 (j) 經期期間排出的血塊減少。
  59. 一種治療患有非顯性子宮腺肌症之女性之大量月經出血及骨盆疼痛的方法，其包含投與包含約300 mg當量化合物A之醫藥組合物，其中該組合物包括：a) 約33.2重量% 4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基乙基胺基)丁酸鈉；b) 約16.7重量%鹼金屬鹽；及c) 約51.1重量%一或多種賦形劑，其中該等賦形劑包含黏合劑、水可溶填充劑、潤滑劑及膜衣。d) 如請求項85之方法，其包含：e) 約33.2重量% 4-((R)-2-[5-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-3-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲基)-4-甲基-2,6-二側氧基-3,6-二氫-2H-嘧啶-1-基]-1-苯基-乙基胺基)丁酸鈉；f) 約2.9重量%黏合劑；g) 約16.7重量%鹼金屬鹽；h) 約41.6重量%水可溶填充劑；i) 約1.8重量%潤滑劑；及j) 約3.8重量%膜衣。
  60. 如請求項59 之方法，其中該治療進一步包含選自由雌二醇、乙酸炔諾酮或其組合組成之群的反加療法。
  61. 如請求項59 之方法，其中該反加療法包含1 mg雌二醇、0.5 mg乙酸炔諾酮或其組合，且其中該反加療法向有需要之患者一天一次投與。
  62. 如請求項59 之方法，其中該非顯性子宮腺肌症治療包含： (a) 大量月經出血減少至＜80 ml/mo，其中在第6個月相對於基線月經失血(MBL)減少＞50%； (b) 在第3個月骨盆疼痛臨床上有意義的減輕(定義為相對於基線減輕＞30%)； (c) 大量月經出血減少至＜80 ml/mo，其中在第3個月相對於基線MBL減少＞50%； (d) 大量月經出血減少至＜80 ml/mo，其中在第12個月相對於基線MBL減少＞50%； (e) 在第6個月相對於基線骨盆疼痛臨床上有意義的減輕(定義為減輕＞30%)； (f) 相較於安慰劑相對於基線之MBL體積平均減小； (g) 如無月經+/-滴血所定義之出血抑制； (h) 抑制整個經期持續的經痛； (i) 性交期間疼痛減少；或 (j) 經期期間排出的血塊減少。
TW107129033A 2017-08-18 2018-08-20 治療子宮內膜異位症、子宮纖維瘤、多囊性卵巢症候群及子宮腺肌症之固體醫藥調配物 TW201912157A (zh)

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