TW201919599A

TW201919599A - 用於治療病症之cxcr-2抑制劑

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Publication number: TW201919599A
Application number: TW107132083A
Authority: TW
Inventors: 帕雅納納瓦蒂; 喬漢和戈斯特; 潔思荷爾
Original assignee: 美商亞德生化公司
Priority date: 2017-09-12
Filing date: 2018-09-12
Publication date: 2019-06-01
Also published as: EP3681861A1; MX2022014868A; EP3681861A4; AR112801A1; AU2018334152A1; CA3075305A1; JP2020533332A; CN111356675A; CO2020003061A2; WO2019055509A1; MX2020002754A; BR112020004697A2

Abstract

本發明係關於一種N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁烷-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物4)，一種已知趨化因子調節劑，其與秋水仙鹼組合可用於治療其中可因調節趨化因子受體活性、介白素-1 (IL-1)活性及/或髓過氧化物酶(MPO)活性而受益的疾病/病狀。特定言之，本文中提供治療及預防此等疾病/病狀之組合物及方法。

化合物4

Description

用於治療病症之CXCR-2抑制劑

趨化因子於各種疾病及病症之免疫及發炎反應中起著重要作用。此等少量分泌之分子為正在成長的以保守半胱胺酸基序為特徵之8至14 kDa蛋白質之超家族。趨化因子超家族包括展示特徵結構基序之三個群組(C-X-C、C-C及C-X₃ -C家族)。C-X-C趨化因子包括嗜中性白血球之若干強效化學引誘劑及激活劑。

本文中提供CXCR-2抑制劑化合物及包含該等化合物之醫藥組合物。本文中所提供之一些實施例描述一種治療或預防個體之疾病或病症之方法，其包括對該個體投與以下組合：(i)秋水仙鹼或其醫藥上可接受之鹽；及(ii) CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，該組合為協同性組合。於其他或另外實施例中，該疾病或病症為發炎介導之疾病或病症、自體免疫性疾病或病症、嗜中性白血球介導之疾病或病症或造血性疾病或病症。

本文中所提供之一些實施例描述一種為有需要之個體治療或預防介白素-1 (IL-1)或髓過氧化物酶(MPO)介導之疾病或病症的方法，其包括對該個體投與醫療有效量之以下組合：(i)秋水仙鹼或其醫藥上可接受之鹽；及(ii) CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，該組合為協同性組合。於某些特定實施例中，該CXCR-2抑制劑為N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁烷-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺或其醫藥上可接受之鹽。

於一些實施例中，該IL-1介導之疾病或病症為發炎介導之疾病或病症、自體免疫性疾病或病症、嗜中性白血球介導之疾病或病症或造血性疾病或病症。於某些實施例中，該發炎介導之疾病或病症為血管或心血管疾病或病症、神經發炎性疾病或病症、皮膚病或皮膚病症、胰炎或發炎性或過敏性呼吸道疾病。

於一些實施例中，該血管或心血管疾病或病症為冠狀動脈疾病、冠心病、缺血性心臟病、外周動脈疾病、腦血管病、中風、腎動脈狹窄、主動脈瘤、心肌病、高血壓性心臟病、高血壓、張力過度、心臟衰竭、肺源性心臟病、心臟節律異常、心律異常、發炎性心臟病、心內膜炎、發炎性心臟肥大、心肌炎、瓣膜性心臟病、先天性心臟病、風濕性心臟病、再灌注損傷或動脈粥樣硬化或其任何組合。

於某些實施例中，該神經發炎性疾病或病症為阿茲海默氏病(Alzheimer’s Disease)。

於一些實施例中，該胰炎為急性胰炎、慢性胰炎、酒精誘導之胰炎、膽石誘導之胰炎、藥物誘導之胰炎、自體免疫性胰炎、手術誘導之胰炎或創傷誘導之胰炎或其任何組合。

於一些實施例中，該皮膚病或皮膚病症為玫瑰痤瘡、濕疹、痤瘡、化膿性汗腺炎、掌蹠膿疱症(Palmo-Plantar Pustulosis)、泛發性膿皰型牛皮癬、壞疽性膿皮症、頭皮糜爛性膿皰型皮膚病、斯威特氏(Sweet's)症候群、腸相關之皮膚病-關節炎症候群、膿皰型牛皮癬、急性泛發性發疹性膿皰症、膿溢性皮膚角化病、史奈頓-威爾金森二氏(Sneddon-Wilkinson)病、IgA天皰瘡、皺褶部位無菌性膿皰症(Amicrobial Pustulosis of the Folds)、嬰兒肢端膿皰症、暫時性新生兒膿皰症、嗜中性白血球性分泌腺性汗腺炎、類風濕性嗜中性白血球性皮膚炎、嗜中性白血球性蕁麻疹、皰疹樣皮膚炎、線性IgA疾病(LAD)、大皰性發炎性表皮鬆解症、斑禿、自體免疫性血管水腫、自體免疫性黃體酮皮膚炎、自體免疫性蕁麻疹、大皰性類天皰瘡、瘢痕性類天皰瘡、後天性大皰性表皮鬆解症、結節性紅斑、妊娠性類天皰瘡、扁平苔蘚、硬化性苔癬、硬斑病、尋常型天皰瘡、急性痘瘡樣苔蘚樣糠疹、慕夏-赫伯曼二氏(Mucha-Habermann)病、白斑或手背嗜中性球性皮膚病或其任何組合。

於一些實施例中，該自體免疫性疾病或病症為膿皰型血管炎、小血管炎、蕁麻疹性血管炎、自體免疫性蕁麻疹、中度血管炎、類風濕性關節炎、脂瀉病、格雷夫斯氏病(Graves’ disease)、修格蘭氏(Sjorgen)症候群、硬皮病、甲狀腺炎、重症肌無力、血管炎、艾迪生氏病(Addison’s disease)、自體免疫性肝炎、心肌炎、心肌梗塞後症候群、心包切開術後症候群、亞急性細菌性心內膜炎、抗腎小球基底膜腎炎、間質性膀胱炎、狼瘡性腎炎、全身性狼瘡、大皰性全身性紅斑狼瘡、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、原發性硬化性膽管炎、抗合成酶症候群、奧德氏(Ord’s)甲狀腺炎、自體免疫性卵巢炎、自體免疫性睪丸炎、自體免疫性腸病、克倫氏病(Chron’s disease)、微觀結腸炎、潰瘍性結腸炎、抗磷脂症候群(APS)、再生障礙性貧血、自體免疫性溶血性貧血、自體免疫性淋巴增生性症候群、自體免疫性嗜中性白血球減少症或自體免疫性血小板減少性紫癜。

於某些實施例中，該造血性疾病或病症為貧血症、血液凝固障礙、血小板病症、血蛋白病症、紅血球母細胞增多症、血液腫瘤、血紅蛋白病、出血性病症、白血球病症、高鐵血紅蛋白症、全部血球減少症、紅血球增多症、白血病前期、硫血紅素血症或血栓好發症。

於其他實施例中，該IL-1介導之疾病或病症為呼吸道疾病、骨及/或關節疾病、皮膚病、胃腸道疾病、中樞及/或外周神經系統疾病、癌症、囊性纖維化、燒傷、慢性皮膚潰瘍、生殖疾病、再灌注損傷、同種異體移植排斥、動脈粥樣硬化、後天性免疫缺陷症候群(AIDS)、紅斑狼瘡、全身性紅斑狼瘡、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、I型糖尿病、II型糖尿病、腎病症候群、嗜酸細胞增多性筋膜炎、高IgE症候群、瘤型麻風及特發性血小板減少性紫癜、術後黏連、敗血症、敗血性休克、白塞氏病(Behcet's Disease)、斯提耳氏病(Still's Disease)、邊緣性紅斑、未分類之週期性發熱症候群、自體發炎性症候群或持久性隆起性紅斑或其任何組合。

於一些實施例中，該發炎性或過敏性呼吸道疾病為慢性支氣管炎、慢性阻塞性支氣管炎(COPD)、哮喘、支氣管擴張、過敏或非過敏性鼻炎或鼻竇炎、囊性纖維化、α-1-抗胰蛋白酶缺乏、咳嗽、肺氣腫、肺纖維化、特發性肺纖維化或高反應性呼吸道或其任何組合。

於其他實施例中，該MPO介導之疾病或病症為急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、真性紅血球增多症、霍奇金氏病(Hodgkin disease)、難治性巨胚紅血球貧血症、再生障礙性貧血、骨髓纖維化伴骨髓樣化生、骨髓發育不良症候群、急性冠脈症候群(ACS)、心血管疾病、腎病、慢性阻塞性肺病(COPD)、阿茲海默氏病、發炎性腸病、動脈粥樣硬化病或類風濕性關節炎(RA)。

本文中所提供之其他實施例描述一種為有需要之個體治療發炎介導之疾病或病症或嗜中性白血球介導之疾病或病症的方法，其包括對該個體投與醫療有效量之以下組合：(i)秋水仙鹼或其醫藥上可接受之鹽；及(ii) CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，該組合為協同性組合。於某些特定實施例中，該CXCR-2抑制劑為N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁烷-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，該發炎介導之疾病或病症係與上升之CXCR-2含量有關。

本文於一些實施例中亦描述一種為有需要之個體降低急性發炎之生物標記物之含量的方法，其包括對該個體投與醫療有效量之以下組合：(i)秋水仙鹼或其醫藥上可接受之鹽；及(ii) CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽。於某些特定實施例中，該CXCR-2抑制劑為N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁烷-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，該急性發炎生物標記物為胰島素、髓過氧化物酶、微量白蛋白、C-反應蛋白、骨橋蛋白、麩胱甘肽S轉移酶α、IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-8、SAA、VCAM-1、ICAM-1、NGAL、KIM1、MCP-1或其任何組合。於某些特定實施例中，該急性發炎生物標記物為骨髓過氧化物酶、IL-1β或其組合。

本文中所提供之其他實施例描述一種為有需要之個體治療或預防趨化因子介導之疾病或病症的方法，其包括對該個體投與醫療有效量之以下協同性組合：(i)秋水仙鹼或其醫藥上可接受之鹽；及(ii) CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽。於某些特定實施例中，該CXCR-2抑制劑為N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁烷-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，該趨化因子介導之疾病或病症為關節炎、慢性阻塞性肺病、成人或急性呼吸窘迫症候群、哮喘、動脈粥樣硬化、心肌及腎缺血/再灌注損傷、外周肢體缺血/再灌注損傷、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、胎糞吸入症候群、異位性皮膚炎、囊性纖維化、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、多發性硬化、血管生成、再狹窄、骨關節炎、骨質疏鬆症、敗血性休克、內毒素性休克、革蘭氏陰性敗血症、毒性休克症候群、中風、血管球性腎炎、血栓症、移植物對抗宿主反應、同種異體移植排斥、移植再灌注損傷、早期移植排斥、急性發炎、阿茲海默氏病、瘧疾、呼吸道病毒、皰疹病毒、肝炎病毒、HIV、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)相關病毒、腦膜炎、牙齦炎、皰疹腦炎、CNS血管炎、創傷性腦損傷、腦缺血/再灌注損傷、偏頭痛、CNS腫瘤、蛛網膜下出血、手術後創傷、間質性肺炎、過敏性、結晶誘導之關節炎、急性及慢性胰炎、肝缺血/再灌注損傷、急性酒精性肝炎、壞死性小腸結腸炎、慢性鼻竇炎、葡萄膜炎、多肌炎、血管炎、痤瘡、胃十二指腸潰瘍、腸缺血/再灌注損傷、脂瀉病、食道炎、舌炎、鼻炎、呼吸阻塞、呼吸道高反應性、細支氣管炎、閉塞性細支氣管炎、閉塞性細支氣管炎伴器質化肺炎、支氣管擴張、慢性支氣管炎、肺心病、呼吸困難、肺氣腫、呼吸過度、過度充氣(hyperinflation)、高氧誘導之發炎、低氧血症、低氧、肺缺血/再灌注損傷、外科手術減少肺體積、肺纖維化、肺動脈高壓、右心室肥大、與持續性非臥床腹膜透析相關之腹膜炎、顆粒球性埃立克體病(ehrlichiosis)、肉狀瘤病、小呼吸道疾病、通氣-灌流失衡、喘息、感冒、痛風、酒精性肝病、狼瘡、燒傷療法、牙周炎、早產、咳嗽、瘙癢、多器官功能障礙、創傷、扭傷、挫傷、不期望之造血幹細胞釋放、血管生成性眼病、眼部發炎、視網膜病變或早產兒糖尿病性視網膜病變、黃斑變性、角膜新生血管化、腫瘤血管生成、癌症或轉移。

本文中所提供之某些實施例描述一種為有需要之個體治療過度增生性病狀的方法，其包括對該個體投與醫療有效量之以下組合：(i)秋水仙鹼或其醫藥上可接受之鹽；及(ii) CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽。於某些特定實施例中，該CXCR-2抑制劑為N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁烷-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，該過度增生性病狀為癌症。於某些實施例中，該癌症為多發性骨髓瘤、白血病、急性淋巴球性白血病(ALL)、急性非淋巴球性白血病(ANLL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、血液癌、非血液癌、多發性骨髓瘤、腦癌、頭頸癌、肺癌、乳癌、生殖系統(reproductive system)癌症、前列腺癌、消化系統癌症、結腸直腸癌、胰癌、膀胱癌、腎細胞癌、口腔癌、舌癌、口癌、咽癌、眼及眼眶癌、呼吸系統癌症、骨及關節癌、軟組織癌、皮膚癌、生殖器系統(genital system)癌症、神經系統癌症、淋巴系統癌症、內分泌系統癌症、食道癌、小腸癌、泌尿系統癌症、結腸癌、直腸癌、肛門癌、肛門直腸癌、肝癌、膽囊癌、喉癌、支氣管癌、心臟癌、黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巢癌、外陰癌、陰道癌、睪丸癌、陰莖癌、尿膀胱癌、腎臟癌症(cancer of the kidney)、腎癌(renal cancer)、盆腔癌、尿道癌、甲狀腺癌、皮膚T細胞淋巴瘤、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、聽覺神經瘤、間變性星形細胞瘤、胚神經膠質瘤、軟骨肉瘤、絨膜癌、脊索瘤、顱咽管瘤、皮膚黑色素瘤、囊腺瘤、內皮肉瘤、胚胎癌、室管膜瘤、尤因氏(Ewing's)瘤、上皮癌、纖維肉瘤、胃癌(gastric cancer)、泌尿生殖道癌、多形性膠質母細胞瘤、血管母細胞瘤、肝細胞癌、肝瘤、卡波西氏肉瘤、大細胞癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、骨髓性甲狀腺癌、神經管母細胞瘤、腦膜瘤、間皮瘤、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、神經纖維肉瘤、少突膠質細胞瘤、骨原性肉瘤、上皮性卵巢癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、副甲狀腺腫瘤、嗜鉻細胞瘤、松果體瘤、漿細胞瘤、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、小細胞肺癌、汗腺癌、滑膜瘤、甲狀腺癌、葡萄膜黑色素瘤或威爾姆氏(Wilm's)瘤或其任何組合。

本文於一些實施例中亦提供一種醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之賦形劑及以下組合：(i)秋水仙鹼或其醫藥上可接受之鹽；及(ii) CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽。
以引用的方式併入

本說明書中所提及之所有公開案及專利申請案以引用的方式併入本文中，併入程度如同各個別公開案或專利申請案明確且個別地指示以引用的方式併入般。

定義

如本文中提及患有病症之個體所用之術語「個體」及類似者涵蓋哺乳動物及非哺乳動物。於本文中所提供之方法及組合物之一實施例中，該哺乳動物為人類。

如本文中所用，術語「有效量」、「醫療有效量」或「醫藥上有效量」係指足以治療或預防特定疾病或病狀之所投與之至少一種藥劑或化合物的量。結果為徵兆、症狀或疾病原因之減少及/或減輕或生物系統之任何其他所需改變。例如，用於治療用途之「有效量」係為提供疾病之臨床上顯著減少所需之包含如本文中所揭示之化合物之組合物的量。使用諸如劑量遞增研究之技術確定任何個別病例之適宜「有效」量。

藥劑或療法之「亞治療量」為小於該藥劑或療法之有效量之量，但是當與另一藥劑或療法之有效量或亞治療量組合時，可產生醫師所需之結果，這是由於(例如)所得有效效應之協同作用或減少之副作用。

藥劑或療法之「協同有效」治療量為當與另一藥劑或療法之有效量或亞治療量組合時，產生較兩種藥劑或療法各者之預期加成效應更大效應之量。術語「更大效應」不僅涵蓋所治療之病症之症狀的減少，而且亦涵蓋改善之副作用譜、提高之耐受性、改善之患者順服性、提高之功效或任何其他改善之臨床結果。

如應用於組合(無論同時或依序)中所使用之兩種或更多種醫藥活性成分之效應的術語「協同(synergistic)」及「協同地(synergistically)」係指較兩種藥劑之預期加成效應更大的效應。

術語「約」係指所述數字或值之±10%。

於本說明書之上下文中，除非相反地特定指示，否則術語「療法」亦包括「預防」。應據此解釋術語「治療」及「治療上」。
藥劑
秋水仙鹼

秋水仙鹼係用於治療急性痛風發作(及與之相關聯之症狀)以及用於預防急性痛風發作。雖然秋水仙鹼既非止痛藥亦非排尿酸藥且不防止進展成慢性痛風性關節炎，但是其確實具有幫助降低急性發作之發生率及減輕殘餘疼痛之預防、抑制作用。

秋水仙鹼係自胃腸道快速吸收。於0.5至2小時內出現峰濃度。藥物及其代謝物分佈於白血球、腎、肝、脾及腸道中。秋水仙鹼係於肝中代謝及主要排泄於糞便中，其中不變的消除之10至20%排泄於尿液中。

指示COLCRYS (秋水仙鹼，USP)係用於痛風發作之預防及治療(參見例如，COLCRYS處方資訊或美國專利7,964,647及7,981,938)。COLCRYS之處方資訊要求：用於預防痛風發作，0.6 mg每日一次或兩次至1.2 mg/天之最大劑量；及用於治療痛風發作，在痛風發作之第一徵兆時1.2 mg，接著一小時後0.6 mg。

服用COLCYS之常見副作用包括腹瀉、噁心、嘔吐、腹痛及咽喉痛。關於使用COLCRYS之警告包括惡血質(骨髓抑制、白血球減少症、顆粒球減少症、血小板減少症及再生障礙性貧血)；與P-gp及/或CYP3A4抑制劑之藥物相互作用(導致威脅生命之相互作用及死亡)及神經肌肉毒性(肌毒性，包括橫紋肌溶解)。

最頻繁報導之秋水仙鹼療法之不利副作用為胃腸(特定言之腹瀉)、腹痛伴隨抽筋、噁心及嘔吐。較低頻率或罕見報導之與秋水仙鹼療法相關之不利副作用包括厭食症、顆粒球缺乏症、過敏性皮膚炎、過敏反應、禿頭症、血管性水腫、再生障礙性貧血、骨髓抑制、肌病、神經病、皮疹、血小板減少性病症及蕁麻疹。

秋水仙鹼之臨床試驗研究(參見美國專利7,964,647)顯示，秋水仙鹼之「標準」劑量方案(在急性痛風發作開始時投與1.2 mg，接著之後0.6 mg/小時持續6小時)導致較安慰劑更多胃腸副作用(73%相對於19%)及較安慰劑更多腹瀉(73%相對於14%)。嚴重腹瀉發生於19%患者中及嘔吐發生於15%患者中。「更低」劑量方案(在急性痛風發作開始時投與1.2 mg秋水仙鹼，接著於1小時後0.6 mg)導致較安慰劑更多胃腸副作用(24%相對於19%)及較安慰劑更多腹瀉(22%相對於14%)。用於治療或預防急性痛風性關節炎發作之秋水仙鹼之「標準」劑量為1.0至1.2 mg，通常接著0.5至0.6 mg/小時，直至疼痛緩解或直至腹瀉跟著發生(「腹瀉劑量」)。若存在胃腸不適或腹瀉，則應停止給藥。(可需要鴉片製劑以控制腹瀉)。於後續發作中，患者應能精確判斷足以停止腹瀉劑量不足之藥劑需求。據信控制發作期間之疼痛及發炎所需之秋水仙鹼之總量係於4至8 mg範圍內。為最小化累積毒性之可能性，建議在秋水仙鹼療程之間之三天間隔。
CXCR-2 抑制劑

趨化因子於各種疾病及病症之免疫及發炎反應中起著重要作用。此等少量分泌之分子為正在成長的以保守半胱胺酸基序為特徵之8至14 kDa蛋白質超家族。

趨化因子超家族包括展示特徵結構基序之三個群組(C-X-C、C-C及C-X₃ -C家族)。C-X-C趨化因子包括嗜中性白血球之若干強效化學引誘劑及激活劑(諸如介白素-8 (IL-8)及嗜中性白血球激活之肽2 (NAP-2))。

研究已證明趨化因子之作用係藉由G蛋白偶合受體之超家族介導，其中為稱作CXCR-1、CXCR-2、CXCR-3、CXCR-4及CXCR-5 (針對C-X-C家族)之受體。已知僅IL-8及結合IL-8受體之某些其他C-X-C趨化因子化學吸引人類嗜中性白血球。迄今識別之人類C-X-C趨化因子受體(CXCR-1、2、3、4及5)中，僅CXCR-1及CXCR-2充當高親和力IL-8受體。化學吸引嗜中性白血球之C-X-C趨化因子共用特定序列基序。此等受體代表用於藥物開發之良好靶，因為調節此等受體之藥劑將可用於治療免疫及發炎相關之病症及疾病。

CXCR-2為I-L8受體。需要結合CXCR-2之趨化因子用於急性痛風之嗜中性白血球性發炎(Terkaltaub等人，Arthritis & Rheumatism , (1988 )，第41卷，(第5期)第900至909頁)。尿酸鹽晶體可引發、放大及維持強烈發炎性發作，因為其刺激體液及細胞發炎性介體之合成及釋放。嗜中性白血球性滑膜炎為急性痛風發作之標誌。嗜中性白血球於正常滑液中係罕見的。來自超飽和胞外液之尿酸單鈉單水合物(MSUM)晶體沉積於滑液組織中，其激活常駐單核吞噬細胞及滑膜襯裡細胞以釋放嗜中性白血球化學吸引素-IL-8及密切相關之嗜中性白血球趨化性C-X-C趨化因子。新生成之嗜中性白血球化學吸引素指導嗜中性白血球反式遷移。MSUM晶體通過兩種寬機制與吞噬細胞相互作用。首先，該等晶體激活細胞作為被調理及吞噬的粒子，引起吞噬細胞反應並釋放發炎性介體。其次，尿酸鹽晶體直接與脂質膜及蛋白質相互作用，導致若干信號轉導路徑之激活。此等步驟對於結晶誘導之介白素(IL)-8表現係關鍵的。IL-8於急性痛風及假痛風二者之滑液中係過剩的。IL-8 (及其他嗜中性白血球趨化性C-X-C趨化因子)藉由晶體激活之常駐單核吞噬細胞及滑液襯裡細胞之快速釋放觸發急性痛風。一旦進入滑液組織中，嗜中性白血球就遵循化學引誘劑(諸如C5a、白三烯素B4、血小板活化因子、IL-1及IL-8)之濃度梯度。此等因子中，IL-8於嗜中性白血球浸潤中起著中心作用，佔回應於尿酸鹽晶體的單核球之嗜中性白血球趨化性活性之約90%。

已假定秋水仙鹼抑制某些嗜中性白血球對IL-8反應之能力可有助於其於急性痛風中之預防及治療性質。IL-8或其受體CXCR-2之中立化可實質上減少IL-8誘導之嗜中性白血球性發炎過程及提供痛風之潛在治療靶。

於一些情況下，藉由CXCR2介導之角化細胞之激活有助於皮膚病(例如，牛皮癬)中觀察到之特徵性表皮變化。CXCR-2之增加之表現已於牛皮癬表皮中觀察到且表明有助於牛皮癬性過度增生。(J. Invest. Dermatol. 1998; 110: 90-94)。本文中所提供之一些實施例描述CXCR-2抑制劑，單獨或與第二藥劑(例如，秋水仙鹼)組合用於治療皮膚病或病症。

於一些實施例中，下表中所提供之下列化合物或其醫藥上可接受之鹽可用於治療其中趨化因子受體屬於CXC趨化因子受體亞科，更方便地目標趨化因子受體為CXCR-2受體的疾病。於一些實施例中，化合物1、2、3及4為CXCR-2抑制劑。

於一些實施例中，化合物1、2、3及4或其醫藥上可接受之鹽可用作醫藥，特定言之作為趨化因子受體(尤其CXCR-2)活性之調節劑，且可用於治療(治療或預防)由趨化因子之過度或無管制產生加重或造成之人類及非人類動物之病狀/疾病。於特定實施例中，該病狀/疾病為痛風發作。因此，本發明提供化合物1、2、3及4或其醫藥上可接受之鹽，其用於療法中。於一些實施例中，本發明提供化合物4或其醫藥上可接受之鹽，其用於療法中。

化合物3 (N-(2-((2,3-二氟苄基)硫基)-6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁烷-2-基)氧基)嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺)及化合物4 (N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁烷-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺)為嘧啶基磺醯胺且可用作趨化因子受體調節劑。

WO 2004/011443描述用作趨化因子受體調節劑之嘧啶基磺醯胺衍生物。

化合物3之活體外效力及PK參數述於WO 2006/024823及WO 2010/007427中。化合物3顯示於大鼠中之良好生物可用率(49%)、於狗中之長半衰期、良好溶解度性質及高效力。化合物3係於針對COPD之II期試驗中。化合物3連同六種晶型之製法述於WO 2012/007748中。

化合物4連同若干不同晶型之製法述於WO 2013/008002中。

其他CXCR-2抑制劑之實例包括(但不限於) AZD-8309、AZ-10397767、伊魯比辛(elubrixin)、達尼瑞辛(danirixin)、納瓦瑞辛(navarixin)、瑞帕瑞辛(reparixin)、拉達瑞辛(ladarixin)及美拉新(meraxin)。其他CXCR-2抑制劑之額外實例包括(但不限於)下表中之化合物：

於仍其他態樣中，本發明提供如上所定義之化合物1、2、3或4或其醫藥上可接受之鹽用作治療結晶性關節病、痛風、痛風性關節炎及痛風發作之藥劑的用途。

於其他態樣中，本發明提供如上所定義之化合物1、2、3或4或其醫藥上可接受之鹽於製造用於療法之藥劑中的用途。

於仍其他態樣中，本發明提供如上所定義之化合物1、2、3或4或其醫藥上可接受之鹽於製造用於治療其中趨化因子受體活性之調節係有益的人類疾病或病狀之藥劑中的用途。

於仍其他態樣中，本發明提供如上所定義之化合物1、2、3或4或其醫藥上可接受之鹽於製造用於治療結晶性關節病、痛風、痛風性關節炎及痛風發作之藥劑中的用途。方法

本文中描述一種治療患者之結晶性關節病、痛風、痛風性關節炎或痛風發作之方法，該患者患有該疾病或處於該疾病之風險中，該方法包括對該患者投與醫療有效量之CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為化合物1、2、3或4或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為化合物3或4或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為化合物3或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為化合物4或其醫藥上可接受之鹽。

結晶性關節病
結晶性關節病為一類關節病症(關節病)，其特徵為微小晶體於一或多個關節中之積聚。偏光顯微術允許識別不同微晶，包括尿酸單鈉、焦磷酸鈣(軟骨鈣質沉著症或假痛風)、羥磷灰石鈣及草酸鈣。發展結晶性關節病之風險因素包括肥胖症、腎衰竭、高磷酸鹽血症、副甲狀腺功能亢進、高鈣血症及組織損傷(營養不良性鈣化)。

本文中提供藉由對有需要之個體投與CXCR-2抑制劑治療結晶性關節病之方法。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為N-(2-((2,3-二氟苄基)硫基)-6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁烷-2-基)氧基)嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物3)或其醫藥上可接受之鹽，或N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁烷-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物4)或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，治療結晶性關節病之方法包括對有需要之個體投與N-(2-((2,3-二氟苄基)硫基)-6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁烷-2-基)氧基)嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物3)或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，治療結晶性關節病之方法包括對有需要之個體投與N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁烷-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物4)或其醫藥上可接受之鹽。

本文中亦描述藉由對有需要之個體投與1-(4-氯-2-羥基-3-(哌嗪-1-基磺醯基)苯基)-3-(2-氯-3-氟苯基)脲(化合物1)或其醫藥上可接受之鹽；或(R)-2-羥基-N,N-二甲基-3-((2-((1-(5-甲基呋喃-2-基)丙基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)苯甲醯胺(化合物2)或其醫藥上可接受之鹽治療結晶性關節病之方法。

於一些實施例中，該結晶性關節病為尿酸單鈉晶體病、尿酸晶體病、焦磷酸鈣病、鈣晶體病、鹼性磷酸鈣羥基磷灰石沉積病、鈣化性關節周炎病、草酸鈣磷酸鋁沉積病、黃嘌呤沉積病、半胱胺酸/胱胺酸沉積病、查-來登二氏(Charcot-Leyden)病或溶血磷脂-脂肪酶沉積病。於一些實施例中，該結晶性關節病為尿酸單鈉晶體病。於一些實施例中，該結晶性關節病為尿酸晶體病。於一些實施例中，該結晶性關節病為焦磷酸鈣病。於一些實施例中，該結晶性關節病為鈣晶體病。於一些實施例中，該結晶性關節病為鹼性磷酸鈣羥基磷灰石沉積病。於一些實施例中，該結晶性關節病為鈣化關節周炎病。於一些實施例中，該結晶性關節病為草酸鈣磷酸鋁沉積病。於一些實施例中，該結晶性關節病為黃嘌呤沉積病。於一些實施例中，該結晶性關節病為半胱胺酸/胱胺酸沉積病。於一些實施例中，該結晶性關節病為查-來登二氏(Charcot-Leyden)病。於一些實施例中，該結晶性關節病為溶血磷脂-脂肪酶沉積病。
特徵為晶體積聚之疾病

本文中亦描述藉由對有需要之個體投與CXCR-2抑制劑治療特徵為晶體於一或多個關節中之積聚之疾病的方法。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為N-(2-((2,3-二氟苄基)硫基)-6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁烷-2-基)氧基)嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物3)或其醫藥上可接受之鹽，或N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁烷-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物4)或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，治療特徵為晶體於一或多個關節中之積聚之疾病的方法包括對有需要之個體投與CXCR-2抑制劑。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為N-(2-((2,3-二氟苄基)硫基)-6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁烷-2-基)氧基)嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物3)或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，治療特徵為晶體於一或多個關節中之積聚之疾病的方法包括對有需要之個體投與N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁烷-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物4)或其醫藥上可接受之鹽。

本文中亦描述藉由對有需要之個體投與1-(4-氯-2-羥基-3-(哌嗪-1-基磺醯基)苯基)-3-(2-氯-3-氟苯基)脲(化合物1)或其醫藥上可接受之鹽；或(R)-2-羥基-N,N-二甲基-3-((2-((1-(5-甲基呋喃-2-基)丙基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)苯甲醯胺(化合物2)或其醫藥上可接受之鹽治療特徵為晶體於一或多個關節中之積聚之疾病的方法。
痛風

痛風為由尿酸之累積引起之疾病(由於尿酸之過量產生或更常見的是腎臟排洩尿酸之能力降低)，該尿酸之累積導致關節及周圍組織中之晶體沉積，激發發炎反應。急性痛風性關節炎(或「痛風發作(gout flare/gout attack)」)為頻繁在夜裡開始之突然疼痛發作，且通常僅涉及一或幾個關節；大腳趾、膝蓋或踝關節最常受影響。將疼痛描述為抽搐、粉碎、灼燒或折磨。受影響之關節可顯示溫熱或發燙、發紅、壓痛、腫脹及/或僵硬之徵兆。亦可出現低等級發熱。每當移動受影響之區域時，關節內之晶體造成劇痛。受影響之關節周圍之組織發炎可造成皮膚腫脹，及在甚至最輕微壓力下變得壓痛及疼痛。

慢性痛風涉及關節痛之重複發作，其經常持續更長時間。一年內之若干痛風發作可導致關節畸形及關節之有限運動。尿酸沉積(稱作痛風石)於軟骨組織、肌腱及軟組織中發展，雖然通常僅於患者患有該疾病許多年後發展。沉積亦可發生於腎臟中，其導致慢性腎衰竭。
痛風發作

本文中亦描述藉由對有需要之個體投與CXCR-2抑制劑治療個體所經歷之痛風發作之方法。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為N-(2-((2,3-二氟苄基)硫基)-6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁烷-2-基)氧基)嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物3)或其醫藥上可接受之鹽，或N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁烷-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物4)或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，治療個體所經歷之痛風發作之方法包括對有需要之個體投與N-(2-((2,3-二氟苄基)硫基)-6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁烷-2-基)氧基)嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物3)或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，治療個體所經歷之痛風發作之方法包括對有需要之個體投與N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁烷-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物4)或其醫藥上可接受之鹽。

本文中亦描述藉由對有需要之個體投與1-(4-氯-2-羥基-3-(哌嗪-1-基磺醯基)苯基)-3-(2-氯-3-氟苯基)脲(化合物1)或其醫藥上可接受之鹽；或(R)-2-羥基-N,N-二甲基-3-((2-((1-(5-甲基呋喃-2-基)丙基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)苯甲醯胺(化合物2)或其醫藥上可接受之鹽治療個體所經歷之痛風發作之方法。

本文中亦描述藉由對有需要之個體投與CXCR-2抑制劑增加經歷痛風發作之個體之症狀或痛風發作之早期症狀之緩解之快速性的方法。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為N-(2-((2,3-二氟苄基)硫基)-6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁烷-2-基)氧基)嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物3)或其醫藥上可接受之鹽，或N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁烷-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物4)或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，增加經歷痛風發作之個體之症狀或痛風發作之早期症狀之緩解之快速性的方法包括對有需要之個體投與N-(2-((2,3-二氟苄基)硫基)-6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁烷-2-基)氧基)嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物3)或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，增加經歷痛風發作之個體之症狀或痛風發作之早期症狀之緩解之快速性的方法包括對有需要之個體投與N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁烷-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物4)或其醫藥上可接受之鹽。

本文中亦描述藉由對需要之個體投與1-(4-氯-2-羥基-3-(哌嗪-1-基磺醯基)苯基)-3-(2-氯-3-氟苯基)脲(化合物1)或其醫藥上可接受之鹽；或(R)-2-羥基-N,N-二甲基-3-((2-((1-(5-甲基呋喃-2-基)丙基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)苯甲醯胺(化合物2)或其醫藥上可接受之鹽增加經歷痛風發作之個體之症狀或痛風發作之早期症狀之緩解之快速性的方法。

本文中亦描述藉由對有需要之個體投與CXCR-2抑制劑減少個體所經歷之痛風發作之持續時間或強度的方法。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為N-(2-((2,3-二氟苄基)硫基)-6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁烷-2-基)氧基)嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物3)或其醫藥上可接受之鹽，或N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁烷-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物4)或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，減少個體所經歷之痛風發作之持續時間或強度的方法包括對有需要之個體投與N-(2-((2,3-二氟苄基)硫基)-6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁烷-2-基)氧基)嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物3)或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，減少個體所經歷之痛風發作之持續時間或強度的方法包括對有需要之個體投與N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁烷-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物4)或其醫藥上可接受之鹽。

本文中亦描述藉由對有需要之個體投與1-(4-氯-2-羥基-3-(哌嗪-1-基磺醯基)苯基)-3-(2-氯-3-氟苯基)脲(化合物1)或其醫藥上可接受之鹽；或(R)-2-羥基-N,N-二甲基-3-((2-((1-(5-甲基呋喃-2-基)丙基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)苯甲醯胺(化合物2)或其醫藥上可接受之鹽減少個體所經歷之痛風發作之持續時間或強度的方法。

本文中亦描述藉由對有需要之個體投與CXCR-2抑制劑預防痛風發作或降低其發生率的方法。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為N-(2-((2,3-二氟苄基)硫基)-6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁烷-2-基)氧基)嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物3)或其醫藥上可接受之鹽，或N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁烷-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物4)或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，預防痛風發作或降低其發生率之方法包括對有需要之個體投與N-(2-((2,3-二氟苄基)硫基)-6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁烷-2-基)氧基)嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物3)或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，預防痛風發作或降低其發生率之方法包括對有需要之個體投與N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁烷-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物4)或其醫藥上可接受之鹽。

本文中亦描述藉由對有需要之個體投與1-(4-氯-2-羥基-3-(哌嗪-1-基磺醯基)苯基)-3-(2-氯-3-氟苯基)脲(化合物1)或其醫藥上可接受之鹽；或(R)-2-羥基-N,N-二甲基-3-((2-((1-(5-甲基呋喃-2-基)丙基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)苯甲醯胺(化合物2)或其醫藥上可接受之鹽預防痛風發作或降低其發生率的方法。

於一些情況下，痛風發作之增加於痛風療法(例如，降尿酸療法)啟動後發生，由於變化之血清尿酸含量導致尿酸鹽自組織沉積之動員。於一些情況下，預防性療法對於降尿酸療法之前6個月有益。本文中描述藉由對有需要之個體投與CXCR-2抑制劑預防與痛風療法相關之痛風發作或降低其發生率的方法。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為N-(2-((2,3-二氟苄基)硫基)-6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁烷-2-基)氧基)嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物3)或其醫藥上可接受之鹽，或N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁烷-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物4)或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，預防與痛風療法相關之痛風發作或降低其發生率的方法包括對有需要之個體投與N-(2-((2,3-二氟苄基)硫基)-6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁烷-2-基)氧基)嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物3)或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，預防與痛風療法相關之痛風發作或降低其發生率的方法包括對有需要之個體投與N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁烷-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物4)或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，該痛風療法包括利用以下之治療：黃嘌呤氧化酶抑制劑、URAT1抑制劑、排尿酸劑、尿酸鹽氧化酶酵素、PNP抑制劑、SGLT2抑制劑或其組合。於一些實施例中，該痛風療法係選自由以下組成之群：別嘌呤醇(allopurinol)、非布索坦(febuxostat)、尿酸酶、聚乙二醇化尿酸酶、拉布立酶(rasburicase)、丙磺舒(probenecid)、苯磺唑酮(sulfinpyrazone)、苯溴馬隆(benzbromarone)、非諾貝特(fenofibrate)、雷西納德(lesinurad)、珠拉匹克(zurampic)、維立納德(Verinurad)、哈羅非特(rhalofenate)、口服布西拉明(Bucillamine)或其組合。

於一些實施例中，預防性投與CXCR-2抑制劑持續降尿酸療法之前1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個月。於一些實施例中，預防性投與CXCR-2抑制劑持續降尿酸療法之前6個月。於一些實施例中，預防性投與CXCR-2抑制劑持續降尿酸療法之前3至6個月。於一些實施例中，預防性投與CXCR-2抑制劑持續降尿酸療法之前6至9個月。於一些實施例中，預防性投與CXCR-2抑制劑持續降尿酸療法之前9至12個月。於一些實施例中，預防性投與CXCR-2抑制劑持續降尿酸療法之前3至9個月。

本文中亦描述藉由對有需要之個體投與1-(4-氯-2-羥基-3-(哌嗪-1-基磺醯基)苯基)-3-(2-氯-3-氟苯基)脲(化合物1)或其醫藥上可接受之鹽；或(R)-2-羥基-N,N-二甲基-3-((2-((1-(5-甲基呋喃-2-基)丙基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)苯甲醯胺(化合物2)或其醫藥上可接受之鹽預防與痛風療法相關之痛風發作或降低其發生率的方法。於一些實施例中，該痛風療法包括利用以下之治療：黃嘌呤氧化酶抑制劑、URAT1抑制劑、排尿酸劑、尿酸鹽氧化酶酵素、PNP抑制劑、SGLT2抑制劑或其組合。於一些實施例中，該痛風療法係選自由以下組成之群：別嘌呤醇、非布索坦、尿酸酶、聚乙二醇化尿酸酶、拉布立酶、丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴馬隆、非諾貝特、雷西納德、珠拉匹克、維立納德、阿羅非特(arhalofenate)、口服布西拉明或其組合。
介白素 -1 (IL-1) 或髓過氧化物酶 (MPO) 介導之疾病

本文中所提供之一些實施例描述一種治療有需要之患者之IL-1及/或MPO介導之疾病或病症的方法，該方法包括對該患者投與醫療有效量之CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽。本文中所提供之一些實施例描述一種治療有需要之患者之IL-1及/或MPO介導之疾病或病症的方法，該方法包括對該患者投與醫療有效量之i) CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽；及ii)秋水仙鹼或其醫藥上可接受之鹽。本文中於一些實施例中亦提供一種包含CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽之組合物，其可用於治療IL-1及/或MPO介導之疾病或病症。本文中於一些實施例中亦提供包含以下之組合物：i) CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽；及ii)秋水仙鹼或其醫藥上可接受之鹽，其中該等組合物可用於治療IL-1及/或MPO介導之疾病或病症。

介白素-1 (IL-1)由通過IL-1 I型受體(IL-1RI)信號傳導之兩種不同配體(IL-1α及IL-1β)組成。在IL-1促效劑與拮抗劑之間之平衡於各種心血管病狀中起著必需作用。例如，於心肌梗塞後，IL-1調節發炎反應且參與藉由增強基質金屬蛋白酶之表現發展不利重構。另外，IL-1信號傳導可為藉由抑制心臟收縮力、促進心肌肥大且誘導心肌細胞凋亡之心臟衰竭之發病機理中之介體。Bujak及Frangogiannis之評論(「The role of Interleukin-1 in the pathogenesis of heart disease」,Arch Immunol Ther Exp (Warsz) ,2009 ,57 (3), 165-176)概述顯示IL-1信號傳導於心臟病中之重要作用之資料。IL-1主要藉由誘導局部細胞因子網路及增強發炎細胞浸潤至受影響部位且藉由增強EC及白血球上之黏著分子表現引發且傳播發炎。

康納單抗(Canakinumab)為IL-1β之選擇性、高親和力抑制劑，IL-1β為已知驅動發炎性動脈粥樣硬化之繼續進展之發炎路徑中之一種關鍵細胞因子。康納單抗藉由阻斷IL-1β之作用達持續時間段，從而抑制藉由其過度產生造成之發炎而起作用。

涉及超過10,000個患者超過六年之最近III期研究(CANTOS)顯示，康納單抗降低患有先前心臟病發作及發炎性動脈粥樣硬化之患者之主要不良心血管事件(MACE)之風險。

作為用於動脈粥樣硬化事件之二級預防之基於細胞因子療法之介白素-1β的特定靶向基於若干觀察結果。促發炎性細胞因子介白素-1β於動脈粥樣硬化斑之發展中起著多重作用，包括誘導促凝血劑活性、促進單核球及白血球與血管內皮細胞之黏著及血管平滑肌細胞之生長。於小鼠中，介白素-1β缺乏減少病變形成，然而於膽固醇飼養豬中，暴露於外源性介白素-1β中增加內膜平均增厚。類NOD受體蛋白3 (NLRP3)發炎小體激活介白素-1β，一種藉由膽固醇晶體、嗜中性白血球胞外誘捕、組織缺氧及已知促進動脈內之動脈粥樣硬化之病灶性發展之動脈流型式促進的過程。介白素-1β之此激活刺激下游介白素-6-受體信號傳導路徑，該介白素-6-受體信號傳導路徑已參與孟德爾(mendelian)隨機化研究作為動脈血栓之潛在因果路徑。最近，傳導暫停小鼠之研究及純系造血之研究已暗示過程中之介白素-1β，骨髓活化藉由該介白素-1β加速動脈粥樣硬化。此外，影響介白素-1β之特異性發炎小體基因模組之表現在老年患者中與來自任何原因之死亡相關且增加動脈粥樣硬化。

最近顯示促發炎性介體於腫瘤介導之血管生成中起著重要作用及阻斷其功能可抑制腫瘤進展(「The role of IL-1 in tumor-mediated angiogenesis」, Front. Physiol.,2014 , 5(114), 1-11)。

IL-1受體拮抗劑(IL-1ra)為天然產生之IL-1抑制劑且藉由結合至IL-1受體而不激活該IL-1受體起作用。已顯示蛋白質IL-1ra減少小鼠異種移植模型中之腫瘤生長、血管生成及轉移。癌細胞直接產生IL-1或可誘導腫瘤微環境內之細胞產生IL-1 (「Interleukin-1 and cancer progression: the emerging role of interleukin-1 receptor antagonist as a novel therapeutic agent in cancer treatment」, J Transl Med.,2006 , 4:48)；研究已記錄人類及動物癌細胞株(包括肉瘤及卵巢及移行細胞癌)中之構成性IL-1β蛋白產生(「Biologic basis for interleukin-1 in disease」, Blood.1996 , 87, 2095-2147)。

於一些情況下，腫瘤微環境內之高IL-1濃度與更毒腫瘤表現型相關。於一些實施例中，IL-1上調之實體腫瘤包括乳癌、結腸癌、肺癌、頭頸癌及黑色素瘤。於一些情況下，患有IL-1產生腫瘤之患者具有不良預後。Elaraj等人(「The role of interleukin 1 in growth and metastasis of human cancer xenografts.」 Clin Cancer Res.2006 ; 12, 1088-1096)針對IL-1α及IL-1β之基因表現經由實時定量逆轉錄酶PCR評價黑色素瘤、非小細胞癌、結腸癌及鱗狀細胞癌細胞株且發現此等株中之若干展示顯著增加之IL-1α或IL-1β之複本數目。IL-1之表現模式變化；其以自分泌或旁分泌方式表現。研究已確定IL-1於腫瘤生長、轉移及血管生成中之作用(「IL-1 is required for tumor invasiveness and angiogenesis,」 Proc Natl Acad Sci USA,2003 ,100, 2645-2650；「Biologic basis for interleukin-1 in disease,」 Blood,1996 , 87, 2095-2147)。

IL-1亦於發炎性皮膚病(例如，過度增生性發炎性病狀，諸如牛皮癬)之發病機理中起著關鍵作用。例如，已於牛皮癬病變中檢測到IL-1β相較於未涉及之皮膚增加的含量。研究已證明IL-1β關鍵涉及過度增生性發炎性皮膚改變之產生。(Clin. Exp. Immunol. 2001; 123: 505-510)。小鼠中之實驗亦已揭示表皮角化細胞可分泌大量IL-1α，其誘導皮膚之發炎反應。(Eur. J. Cell Biol. 2010; 89(9): 638-44)。編碼IL-1RA之基因(IL1RN)之多態性與早發牛皮癬、斑禿及皮膚紅斑狼瘡相關(Immunol Rev . 2008; 223: 20-38)。另外，主要表皮促發炎性細胞因子介白素(IL) 1α (IL-1α)及1β (IL-1β)之過度表現與牛皮癬、異位性皮膚炎、嗜中性皮膚病、皮膚光毒性及皮膚癌之症狀惡化及疾病進展正相關。已使用IL-1β及介白素-1受體I (IL-1RI)作為一些自體發炎性皮膚病之治療靶。(Curr. Opin. Investig. Drugs 2010; 11(11): 1211-1220)。於一些情況下，IL-1系統之失調導致皮膚疾病或病症(諸如牛皮癬、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎及皮膚紅斑狼瘡)之發展。

本文中所提供之一些實施例描述可用於抑制嗜中性白血球趨化性或嗜中性白血球遷移之化合物。趨化性於許多不同生理過程中起著關鍵作用，該等生理過程包括至感染部位之白血球之募集、遍及人體之淋巴球之運輸及發育神經系統中之神經元細胞之成型化。因為趨化性於發育及生理學中之必需作用，所以於一些情況下，不正確引導之細胞運動造成多樣病理狀況，包括腫瘤生長、癌症轉移、發炎介導之疾病或病症、自體免疫性疾病或病症及趨化因子介導之疾病。於一些實施例中，本文中所述化合物(例如，化合物4，單獨或與秋水仙鹼組合)可用於治療腫瘤生長、癌症、發炎介導之疾病或病症、自體免疫性疾病或病症及趨化因子介導之疾病。

髓過氧化物酶(MPO)於免疫反應中起作用且催化若干反應性氧化劑物質之形成，該等物質有助於發炎期間之組織損傷。反應性氧化劑物質經由MPO-催化之路徑之產生影響有助於由發炎性病狀(包括動脈粥樣硬化)造成之組織損傷之發炎事件。已將MPO-催化之反應歸因於整個心血管疾病演變中(包括在動脈粥樣硬化過程之引發、傳播及急性併發症期期間)之促動脈粥樣硬化生物活性。MPO路徑之組分代表用於預防動脈粥樣硬化性心血管疾病之治療性干預的標靶(參見Nicholls及Hazen，「Myeloperoxidase and Cardiovascular Disease」Arterioscler Thromb Vasc Biol .2005 ,25 , 1102-1111)。

MPO之上升含量與皮膚病症相關。例如，已觀察到具有及不具有可識別之動脈粥樣硬化病變之牛皮癬患者之MPO之顯著上升的血清含量。與牛皮癬非病變及非牛皮癬皮膚相比，已觀察到病變皮膚中藉由CD11b+白血球之MPO之過度表現。(Am. J. Transl. Res. 2014; 6(1): 16-27)。

2015年全球存在超過7百萬次心臟病發作，其中美國750,000次及歐洲580,000次。儘管標準治療，具有先前心臟病發作之患者仍經歷繼發性主要不良心血管事件之較高持續風險(MACE，心血管死亡、非致命性MI及非致命性中風之復合)，其中該風險係與增加之與發炎性動脈粥樣硬化相關之發炎有關。事實上，心臟病發作存活之患者之25%於五年內經歷另一事件。患有發炎性動脈粥樣硬化之人之復發MACE與增加之發病率、死亡率及降低之生活品質相關且代表患者之主要經濟負擔及世界各地之健康護理體系。

本文中所提供之一些實施例描述降低個體或患者之生物標記物之含量之組合物及方法。於一些實施例中，該降低之生物標記物為胰島素、髓過氧化物酶、微量白蛋白、C-反應蛋白、骨橋蛋白(Osteopontin)、麩胱甘肽S轉移酶α、IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-8、SAA、VCAM-1、ICAM-1、NGAL、KIM1、MCP-1或其任何組合。於其他實施例中，本文中所述組合物及方法降低髓過氧化物酶及IL-1β之含量。於某些實施例中，本文中所述組合物及方法降低IL-1之含量。於某些實施例中，本文中所述組合物及方法降低IL-1β之含量。於其他實施例中，本文中所述組合物及方法降低髓過氧化物酶之含量。

於一些實施例中，本文中所述組合物及方法可用於治療或預防介白素-1 (IL-1)介導之疾病或病症。於一些實施例中，該IL-1介導之疾病或病症為發炎介導之疾病或病症、自體免疫性疾病或病症或造血性疾病或病症。於一些實施例中，該IL-1介導之疾病或病症為血管或心血管疾病或病症、神經發炎性疾病或病症、皮膚病或皮膚病症、胰炎或發炎性或過敏性呼吸道疾病。於一些實施例中，本文中所述組合物及方法可用於治療發炎介導之疾病或病症或嗜中性白血球介導之疾病或病症。

於一些實施例中，該IL-1介導之疾病或病症為血管或心血管疾病或病症。於某些實施例中，該IL-1介導之疾病或病症為冠狀動脈疾病、冠心病、缺血性心臟病、外周動脈疾病、腦血管病、中風、腎動脈狹窄、主動脈瘤、心肌病、高血壓性心臟病、高血壓、張力過度、心臟衰竭、肺源性心臟病、心臟節律異常、心律異常、發炎性心臟病、心內膜炎、發炎性心臟肥大、心肌炎、瓣膜性心臟病、先天性心臟病、風濕性心臟病、再灌注損傷或動脈粥樣硬化或其任何組合。

於一些實施例中，該IL-1介導之疾病或病症為神經發炎性疾病或病症。於一些實施例中，該IL-1介導之疾病或病症為阿玆海默氏病。

於一些實施例中，該IL-1介導之疾病或病症為胰炎。於一些實施例中，該IL-1介導之疾病或病症為急性胰炎、慢性胰炎、酒精誘導之胰炎、膽石誘導之胰炎、藥物誘導之胰炎、自體免疫性胰炎、手術誘導之胰炎或創傷誘導之胰炎或其任何組合。

於一些實施例中，該IL-1介導之疾病或病症為皮膚病或皮膚病症。於一些實施例中，該皮膚病症為過度增生性發炎性皮膚疾病或病症。於一些實施例中，該IL-1介導之疾病或病症為玫瑰痤瘡、濕疹、痤瘡、化膿性汗腺炎、掌蹠膿疱症、泛發性膿皰型牛皮癬、壞疽性膿皮症、頭皮糜爛性膿皰型皮膚病、斯威特氏(Sweet's)症候群、腸相關之皮膚病-關節炎症候群、膿皰型牛皮癬、急性泛發性發疹性膿皰症、膿溢性皮膚角化病、史奈頓-威爾金森二氏(Sneddon-Wilkinson)病、IgA天皰瘡、皺褶部位無菌性膿皰症、嬰兒肢端膿皰症、暫時性新生兒膿皰症、嗜中性白血球性分泌腺性汗腺炎、類風濕性嗜中性白血球性皮膚炎、嗜中性白血球性蕁麻疹、皰疹樣皮膚炎、線性IgA疾病(LAD)、大皰性發炎性表皮鬆解症、斑禿、自體免疫性血管水腫、自體免疫性黃體酮皮膚炎、自體免疫性蕁麻疹、大皰性類天皰瘡、瘢痕性類天皰瘡、後天性大皰性表皮鬆解症、結節性紅斑、妊娠性類天皰瘡、扁平苔蘚、硬化性苔癬、硬斑病、尋常型天皰瘡、急性痘瘡樣苔蘚樣糠疹、慕夏-赫伯曼二氏(Mucha-Habermann)病、白斑或手背嗜中性球性皮膚病或其任何組合。於某些實施例中，該皮膚病或皮膚病症為玫瑰痤瘡、痤瘡、化膿性汗腺炎或其組合。於一些實施例中，該皮膚病或皮膚病症為壞疽性膿皮症。於一些實施例中，該皮膚病或皮膚病症為牛皮癬、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎或皮膚紅斑狼瘡。於一些實施例中，該皮膚病或皮膚病症為牛皮癬、異位性皮膚炎、嗜中性皮膚病或皮膚光毒性。於一些實施例中，該皮膚病或皮膚病症為牛皮癬或異位性皮膚炎。

於一些實施例中，該IL-1介導之疾病或病症為自體免疫性疾病或病症。於一些實施例中，該IL-1介導之疾病或病症為膿皰型血管炎、小血管炎、蕁麻疹性血管炎、自體免疫性蕁麻疹、中度血管炎、類風濕性關節炎、脂瀉病、格雷夫斯氏病、修格蘭氏(Sjorgen)症候群、硬皮病、甲狀腺炎、重症肌無力、血管炎、艾迪生氏病、自體免疫性肝炎、心肌炎、心肌梗塞後症候群、心包切開術後症候群、亞急性細菌性心內膜炎、抗腎小球基底膜腎炎、間質性膀胱炎、狼瘡性腎炎、全身性狼瘡、大皰性全身性紅斑狼瘡、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、原發性硬化性膽管炎、抗合成酶症候群、奧德氏甲狀腺炎、自體免疫性卵巢炎、自體免疫性睪丸炎、自體免疫性腸病、克倫氏病、微觀結腸炎、潰瘍性結腸炎、抗磷脂症候群(APS)、再生障礙性貧血、自體免疫性溶血性貧血、自體免疫性淋巴增生性症候群、自體免疫性嗜中性白血球減少症或自體免疫性血小板減少性紫癜。

於一些實施例中，該IL-1介導之疾病或病症為造血性疾病或病症。於一些實施例中，該IL-1介導之疾病或病症為貧血症、血液凝固障礙、血小板病症、血蛋白病症、紅血球母細胞增多症、血液腫瘤、血紅蛋白病、出血性病症、白血球病症、高鐵血紅蛋白症、全部血球減少症、紅血球增多症、白血病前期、硫血紅素血症或血栓好發症。

於一些實施例中，該IL-1介導之疾病或病症為呼吸道疾病、骨及/或關節疾病、皮膚病、胃腸道疾病、中樞及/或外周神經系統疾病、癌症、囊性纖維化、燒傷、慢性皮膚潰瘍、生殖疾病、再灌注損傷、同種異體移植排斥、動脈粥樣硬化、後天性免疫缺陷症候群(AIDS)、紅斑狼瘡、全身性紅斑狼瘡、橋本氏甲狀腺炎、I型糖尿病、II型糖尿病、腎病症候群、嗜酸細胞增多性筋膜炎、高IgE症候群、瘤型麻風及特發性血小板減少性紫癜、術後黏連、敗血症、敗血性休克、白塞氏病、斯提耳氏病、邊緣性紅斑、未分類之週期性發熱症候群、自體發炎性症候群或持久性隆起性紅斑或其任何組合。

於一些實施例中，該IL-1介導之疾病或病症為發炎性或過敏性呼吸道疾病。於一些實施例中，該IL-1介導之疾病或病症為慢性支氣管炎、慢性阻塞性支氣管炎(COPD)、哮喘、支氣管擴張、過敏或非過敏性鼻炎或鼻竇炎、囊性纖維化、α-1-抗胰蛋白酶缺乏、咳嗽、肺氣腫、肺纖維化、特發性肺纖維化或高反應性呼吸道或其任何組合。

於一些實施例中，該MPO介導之疾病或病症為急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、真性紅血球增多症、霍奇金氏病、難治性巨胚紅血球貧血症、再生障礙性貧血、骨髓纖維化伴骨髓樣化生、骨髓發育不良症候群、急性冠脈症候群(ACS)、心血管疾病、腎病、慢性阻塞性肺病(COPD)、阿茲海默氏病、發炎性腸病、動脈粥樣硬化病或類風濕性關節炎(RA)。

本文中所提供之某些實施例描述治療或預防趨化因子介導之疾病之組合物及方法。於一些實施例中，該趨化因子介導之疾病或病症為關節炎、慢性阻塞性肺病、成人或急性呼吸窘迫症候群、哮喘、動脈粥樣硬化、心肌及腎缺血/再灌注損傷、外周肢體缺血/再灌注損傷、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、胎糞吸入症候群、異位性皮膚炎、囊性纖維化、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、多發性硬化、血管生成、再狹窄、骨關節炎、骨質疏鬆症、敗血性休克、內毒素性休克、革蘭氏陰性敗血症、毒性休克症候群、中風、血管球性腎炎、血栓症、移植物對抗宿主反應、同種異體移植排斥、移植再灌注損傷、早期移植排斥、急性發炎、阿茲海默氏病、瘧疾、呼吸道病毒、皰疹病毒、肝炎病毒、HIV、卡波西氏肉瘤相關病毒、腦膜炎、牙齦炎、皰疹腦炎、CNS血管炎、創傷性腦損傷、腦缺血/再灌注損傷、偏頭痛、CNS腫瘤、蛛網膜下出血、手術後創傷、間質性肺炎、過敏性、結晶誘導之關節炎、急性及慢性胰炎、肝缺血/再灌注損傷、急性酒精性肝炎、壞死性小腸結腸炎、慢性鼻竇炎、葡萄膜炎、多肌炎、血管炎、痤瘡、胃十二指腸潰瘍、腸缺血/再灌注損傷、脂瀉病、食道炎、舌炎、鼻炎、呼吸阻塞、呼吸道高反應性、細支氣管炎、閉塞性細支氣管炎、閉塞性細支氣管炎伴器質化肺炎、支氣管擴張、慢性支氣管炎、肺心病、呼吸困難、肺氣腫、呼吸過度、過度充氣、高氧誘導之發炎、低氧血症、低氧、肺缺血/再灌注損傷、外科手術減少肺體積、肺纖維化、肺動脈高壓、右心室肥大、與持續性非臥床腹膜透析相關之腹膜炎、顆粒球性埃立克體病、肉狀瘤病、小呼吸道疾病、通氣-灌流失衡、喘息、感冒、痛風、酒精性肝病、狼瘡、燒傷療法、牙周炎、早產、咳嗽、瘙癢、多器官功能障礙、創傷、扭傷、挫傷、不期望之造血幹細胞釋放、血管生成性眼病、眼部發炎、視網膜病變或早產兒糖尿病性視網膜病變、黃斑變性、角膜新生血管化、腫瘤血管生成、癌症或轉移。

本文於一些實施例中亦提供為有需要之個體治療過度增生性病狀之組合物及方法。於一些實施例中，該過度增生性病狀為癌症。於一些實施例中，該癌症為多發性骨髓瘤、白血病、急性淋巴球性白血病(ALL)、急性非淋巴球性白血病(ANLL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、血液癌、非血液癌、多發性骨髓瘤、腦癌、頭頸癌、肺癌、乳癌、生殖系統(reproductive system)癌症、前列腺癌、消化系統癌症、結腸直腸癌、胰癌、膀胱癌、腎細胞癌、口腔癌、舌癌、口癌、咽癌、眼及眼眶癌、呼吸系統癌症、骨及關節癌、軟組織癌、皮膚癌、生殖器系統(genital system)癌症、神經系統癌症、淋巴系統癌症、內分泌系統癌症、食道癌、小腸癌、泌尿系統癌症、結腸癌、直腸癌、肛門癌、肛門直腸癌、肝癌、膽囊癌、喉癌、支氣管癌、心臟癌、黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巢癌、外陰癌、陰道癌、睪丸癌、陰莖癌、尿膀胱癌、腎臟癌症(cancer of the kidney)、腎癌(renal cancer)、盆腔癌、尿道癌、甲狀腺癌、皮膚T細胞淋巴瘤、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、聽覺神經瘤、間變性星形細胞瘤、胚神經膠質瘤、軟骨肉瘤、絨膜癌、脊索瘤、顱咽管瘤、皮膚黑色素瘤、囊腺瘤、內皮肉瘤、胚胎癌、室管膜瘤、尤因氏瘤、上皮癌、纖維肉瘤、胃癌(gastric cancer)、泌尿生殖道癌、多形性膠質母細胞瘤、血管母細胞瘤、肝細胞癌、肝瘤、卡波西氏肉瘤、大細胞癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、骨髓性甲狀腺癌、神經管母細胞瘤、腦膜瘤、間皮瘤、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、神經纖維肉瘤、少突膠質細胞瘤、骨原性肉瘤、上皮性卵巢癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、副甲狀腺腫瘤、嗜鉻細胞瘤、松果體瘤、漿細胞瘤、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、小細胞肺癌、汗腺癌、滑膜瘤、甲狀腺癌、葡萄膜黑色素瘤或威爾姆氏瘤或其任何組合。於一些實施例中，該癌症為乳癌、結腸癌、肺癌及頭頸癌。於一些實施例中，本文中所述組合物及方法抑制或減少腫瘤生長。於另外或額外實施例中，該腫瘤為IL-1上調之腫瘤。於一些情況下，該腫瘤為產生IL-1之腫瘤。組合

本文中亦描述組合療法，其中同時或依序投與本文中所揭示之CXCR-2抑制劑中之任一者或其醫藥上可接受之鹽與額外療法及/或藥劑來治療結晶性關節病、痛風、痛風性關節炎或痛風發作。於一些實施例中，同時或依序投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽與額外藥劑來治療痛風、痛風性關節炎或痛風發作。於一些實施例中，同時或依序投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽與秋水仙鹼。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為化合物1、2、3或4或其醫藥上可接受之鹽。於特定實施例中，該CXCR-2抑制劑為化合物4或其醫藥上可接受之鹽。

本文中亦描述藉由對有需要之個體同時或依序投與(i)秋水仙鹼；及(ii) CXCR-2抑制劑之組合治療急性痛風發作之方法。於一些實施例中，該組合為協同性組合。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為本文中所揭示之化合物中之一者或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為1-(4-氯-2-羥基-3-(哌嗪-1-基磺醯基)苯基)-3-(2-氯-3-氟苯基)脲(化合物1)或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為(R)-2-羥基-N,N-二甲基-3-((2-((1-(5-甲基呋喃-2-基)丙基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)苯甲醯胺(化合物2)或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為N-(2-((2,3-二氟苄基)硫基)-6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁烷-2-基)氧基)嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物3)或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁烷-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物4)或其醫藥上可接受之鹽。

於一些實施例中，該等方法包括投與小於1.2 mg秋水仙鹼。於一些實施例中，該等方法包括投與小於0.6 mg秋水仙鹼。於一些實施例中，該等方法包括投與小於1.2 mg、1.1 mg、1.0 mg、0.9 mg、0.8 mg、0.7 mg、0.6 mg、0.5 mg、0.4 mg、0.3 mg、0.2 mg或0.1 mg秋水仙鹼。於一些實施例中，該等方法包括投與約1.2 mg、約1.1 mg、約1.0 mg、約0.9 mg、約0.8 mg、約0.7 mg、約0.6 mg、約0.5 mg、約0.4 mg、約0.3 mg、約0.2 mg或約0.1 mg秋水仙鹼。於一些實施例中，該等方法包括投與約0.05至0.55 mg秋水仙鹼。於一些實施例中，該等方法包括投與約0.2至0.4 mg秋水仙鹼。於一些實施例中，該等方法包括投與約 0.1至0.3 mg秋水仙鹼。

本文中亦描述藉由對有需要之個體同時或依序投與(i)秋水仙鹼；及(ii) CXCR-2抑制劑之組合預防痛風發作之方法。於一些實施例中，該組合為協同性組合。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為本文中所揭示之化合物中之一者或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為1-(4-氯-2-羥基-3-(哌嗪-1-基磺醯基)苯基)-3-(2-氯-3-氟苯基)脲(化合物1)或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為(R)-2-羥基-N,N-二甲基-3-((2-((1-(5-甲基呋喃-2-基)丙基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)苯甲醯胺(化合物2)或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為N-(2-((2,3-二氟苄基)硫基)-6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁烷-2-基)氧基)嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物3)或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁烷-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物4)或其醫藥上可接受之鹽。

本文中亦描述藉由對有需要之個體同時或依序投與(i)秋水仙鹼；及(ii) CXCR-2抑制劑之組合提高個體之秋水仙鹼之治療指數的方法。於一些實施例中，該組合為協同性組合。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為本文中所揭示之化合物中之一者或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為1-(4-氯-2-羥基-3-(哌嗪-1-基磺醯基)苯基)-3-(2-氯-3-氟苯基)脲(化合物1)或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為(R)-2-羥基-N,N-二甲基-3-((2-((1-(5-甲基呋喃-2-基)丙基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)苯甲醯胺(化合物2)或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為N-(2-((2,3-二氟苄基)硫基)-6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁烷-2-基)氧基)嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物3)或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁烷-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物4)或其醫藥上可接受之鹽。

本文中亦描述藉由對有需要之個體同時或依序投與(i)秋水仙鹼；及(ii) CXCR-2抑制劑之組合預防及治療個體之痛風發作之方法。於一些實施例中，該個體為成年人。於一些實施例中，該組合為協同性組合。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為本文中所揭示之化合物中之一者或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為1-(4-氯-2-羥基-3-(哌嗪-1-基磺醯基)苯基)-3-(2-氯-3-氟苯基)脲(化合物1)或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為(R)-2-羥基-N,N-二甲基-3-((2-((1-(5-甲基呋喃-2-基)丙基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)苯甲醯胺(化合物2)或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為N-(2-((2,3-二氟苄基)硫基)-6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁烷-2-基)氧基)嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物3)或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁烷-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物4)或其醫藥上可接受之鹽。

本文中亦描述組合療法，其中同時或依序投與本文中所揭示之CXCR-2抑制劑中之任一者或其醫藥上可接受之鹽與額外療法及/或藥劑來治療IL-1-及/或MPO-介導之疾病或病症。於一些實施例中，同時或依序投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽與額外藥劑來治療IL-1-及/或MPO-介導之疾病或病症。於一些實施例中，同時或依序投與CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽與秋水仙鹼。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為化合物1、2、3或4或其醫藥上可接受之鹽。於特定實施例中，該CXCR-2抑制劑為化合物4或其醫藥上可接受之鹽。

本文中亦描述藉由對有需要之個體同時或依序投與(i)秋水仙鹼；及(ii) CXCR-2抑制劑之組合治療IL-1-及/或MPO-介導之疾病或病症之方法。於一些實施例中，該組合為協同性組合。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為本文中所揭示之化合物中之一者或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為1-(4-氯-2-羥基-3-(哌嗪-1-基磺醯基)苯基)-3-(2-氯-3-氟苯基)脲(化合物1)或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為(R)-2-羥基-N,N-二甲基-3-((2-((1-(5-甲基呋喃-2-基)丙基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)苯甲醯胺(化合物2)或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為N-(2-((2,3-二氟苄基)硫基)-6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁烷-2-基)氧基)嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物3)或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁烷-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物4)或其醫藥上可接受之鹽。

於一些實施例中，秋水仙鹼及CXCR-2抑制劑之組合之投與提供協同效應。如本文中所用，術語「協同」、「協同地」、「協同的」或其其他語法等效物係指較任何兩種或更多種單一療法之預期加成效應更有效之療法之組合(例如，秋水仙鹼及CXCR-2抑制劑)。例如，療法之組合之協同效應允許使用該等療法中之一或多者之更低劑量及/或該等療法對個體之更低頻率投與。利用療法之更低劑量及/或更低頻率投與該等療法之能力降低與對個體投與該等療法相關之毒性而不降低該等療法於預防、管理、治療或改善給定疾病(諸如IL-1-或MPO-介導之疾病)中之功效。此外，協同效應可導致改善之療法於預防、管理、治療或改善給定疾病(諸如IL-1-或MPO-介導之疾病)中之功效。療法之組合之協同效應可避免或減少與使用任何單一療法相關之不利或非所需副作用。本文中組合之「協同」、「協同作用」、「協同的」效應可藉由Chou等人及/或Clarke等人之方法測定。參見Ting-Chao Chou, Theoretical Basis, Experimental Design, and Computerized Simulation of Synergism and Antagonism in Drug Combination Studies, Pharmacol Rev 58:621-681 (2006)及Clarke等人，Issues in experimental design and endpoint analysis in the study of experimental cytotoxic agents in vivo in breast cancer and other models, Breast Cancer Research and Treatment 46:255-278 (1997)，其二者以引用的方式併入用於測定組合之「協同」、「協同作用」、「協同的」效應之方法。

於一些實施例中，CXCR-2抑制劑(諸如化合物3或化合物4或其醫藥上可接受之鹽)之共同投與導致需要更小劑量之第二活性劑(例如，秋水仙鹼)。於一些實施例中，第二活性劑(例如，秋水仙鹼)及CXCR-2抑制劑(諸如化合物3或化合物4或其醫藥上可接受之鹽)之共同投與導致需要更小劑量之CXCR-2抑制劑(諸如化合物3或化合物4或其醫藥上可接受之鹽)以治療疾病或病症。於一些實施例中，CXCR-2抑制劑(諸如化合物3或化合物4或其醫藥上可接受之鹽)之共同投與導致需要更小劑量之秋水仙鹼以治療或預防痛風發作。於一些實施例中，CXCR-2抑制劑(諸如化合物3或化合物4或其醫藥上可接受之鹽)之共同投與導致需要更小劑量之秋水仙鹼以治療或預防IL-1或MPO-介導之疾病或病症。於一些實施例中，秋水仙鹼及/CXCR-2抑制劑之更小劑量為亞醫療有效量。

預測許多組合療法之效應係困難的。例如，一些藥物彼此相互作用以降低治療有效性或造成非所需副作用。通常將此等藥物歸類為具有拮抗效應。其他藥物組合以個別藥物之總和表現其療效。將此等組合歸類為具有加成效應。仍其他藥物組合導致高於個別藥物之總和之治療指數。將此等歸類為具有協同效應。

出於許多原因具有協同效應之組合療法係高度所需。於一些情況下，以低於單藥療法(即，單藥物投與)中之各個別藥物之治療量之量使用協同性組合療法中之各組分。此外，可藉由降低各藥物之量顯著降低副作用之風險及/或嚴重度。此外，組合療法可顯著增加治療之整體有效性。

組合療法之協同作用特定言之可用於其中副作用係極端或嚴重及/或其中單藥療法之功效低於所需之治療中。醫藥組合物

根據標準醫藥實務，單獨或與醫藥組合物中之醫藥上可接受之佐劑、載劑、賦形劑或稀釋劑組合投與本文中所述化合物、化合物形式及組合物。

本文於一些實施例中描述包含CXCR-2抑制劑(諸如本文中所述化合物中之任一者或其醫藥上可接受之鹽)聯合醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑之醫藥組合物。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為1-(4-氯-2-羥基-3-(哌嗪-1-基磺醯基)苯基)-3-(2-氯-3-氟苯基)脲(化合物1)或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為(R)-2-羥基-N,N-二甲基-3-((2-((1-(5-甲基呋喃-2-基)丙基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)苯甲醯胺(化合物2)或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為N-(2-((2,3-二氟苄基)硫基)-6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁烷-2-基)氧基)嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物3)或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁烷-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物4)或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，該等醫藥組合物另外包含秋水仙鹼。

本文於一些實施例中亦描述包含秋水仙鹼及CXCR-2抑制劑聯合醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑之醫藥組合物。本文中亦揭示包含醫療有效量之秋水仙鹼及醫療有效量之CXCR-2抑制劑之醫藥組合物。本文中亦揭示包含亞醫療有效量之秋水仙鹼及亞醫療有效量之CXCR-2抑制劑之醫藥組合物。於一些實施例中，該等醫藥組合物具有固定劑量組合。於一些實施例中，該等醫藥組合物包含約0.1 mg至約0.5 mg秋水仙鹼及CXCR-2抑制劑。於一些實施例中，該等醫藥組合物包含約0.1 mg、約0.2 mg、約0.3 mg、約0.4 mg或約0.5 mg秋水仙鹼及CXCR-2抑制劑。於一些實施例中，該等醫藥組合物包含約0.1 mg至約0.6 mg秋水仙鹼及CXCR-2抑制劑。於一些實施例中，該等醫藥組合物包含約0.1 mg、約0.2 mg、約0.3 mg、約0.4 mg、約0.5 mg或約0.6 mg秋水仙鹼及CXCR-2抑制劑。於一些實施例中，該等醫藥組合物包含約0.1 mg至約1.0 mg秋水仙鹼及CXCR-2抑制劑。於一些實施例中，該等醫藥組合物包含約0.1 mg、約0.2 mg、約0.3 mg、約0.4 mg、約0.5 mg、約0.6 mg、約0.7 mg、約0.8 mg、約0.9 mg或1.0 mg秋水仙鹼及CXCR-2抑制劑。於一些實施例中，該等醫藥組合物包含小於0.5 mg秋水仙鹼及CXCR-2抑制劑。於一些實施例中，該等醫藥組合物另外包含醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。

於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為本文中所揭示化合物中之一者或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為1-(4-氯-2-羥基-3-(哌嗪-1-基磺醯基)苯基)-3-(2-氯-3-氟苯基)脲(化合物1)或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為(R)-2-羥基-N,N-二甲基-3-((2-((1-(5-甲基呋喃-2-基)丙基)胺基)-3,4-二側氧基環丁-1-烯-1-基)胺基)苯甲醯胺(化合物2)或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為N-(2-((2,3-二氟苄基)硫基)-6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁烷-2-基)氧基)嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物3)或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁烷-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物4)或其醫藥上可接受之鹽。

於一些實施例中，該等醫藥組合物係用於治療病症。於一些實施例中，該等醫藥組合物係用於治療哺乳動物之病症。於一些實施例中，該等醫藥組合物係用於治療人類之病症。於一些實施例中，該等醫藥組合物係用於治療或預防結晶性關節病。於一些實施例中，該等醫藥組合物係用於治療或預防特徵為晶體於一或多個關節中積聚之疾病。於一些實施例中，該等醫藥組合物係用於治療或預防痛風、痛風性關節炎及痛風發作。

取決於投與模式，醫藥組合物將方便地包含0.05至99重量% (以重量計之百分比)，更方便地0.05至80重量%，仍更方便地0.10至70重量%，及甚至更方便地0.10至50重量%之活性成分，所有重量百分比係基於總組合物計。

本文中亦描述製備本發明之醫藥組合物之方法，其包括將CXCR-2抑制劑(例如，化合物3或4)或其醫藥上可接受之鹽與醫藥上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑混合。於一些實施例中，該等醫藥組合物以溶液、懸浮液、七氟烷烴氣溶膠及乾粉調配物之形式局部投與(例如，至肺及/或呼吸道或至皮膚)；或全身投與，例如，藉由以錠劑、膠囊、糖漿、粉末或粒劑之形式經口投與，或藉由以溶液或懸浮液之形式非經腸投與，或藉由皮下投與或藉由以栓劑之形式經直腸投與或透皮投與。化合物3或化合物4或其醫藥上可接受之鹽適宜經口投與。投與模式

根據標準醫藥操作法，本文中所述化合物、化合物形式及組合物係單獨或與醫藥組合物中之醫藥上可接受之佐劑、載劑、賦形劑或稀釋劑組合投與。

本文中所述醫藥組合物係(例如)呈以下形式：適合口服投與之錠劑、膠囊、丸劑、粉末、持續釋放調配物、溶液、懸浮液；適合非經腸注射之無菌溶液、懸浮液或乳液；適合局部投與之軟膏或乳霜或直腸投與之栓劑。於一些實施例中，醫藥組合物係呈適用於單次投與精確劑量之單位劑型。醫藥組合物包含如本文中所述之化合物或化合物形式作為活性成分，及習知醫藥載劑或賦形劑。於一些實施例中，此等組合物包含其他或額外藥劑或醫藥劑、載劑、佐劑等。

醫藥組合物適宜呈單位劑型存在。於一些實施例中，藉由熟習醫藥技術者熟知或顯而易見之任何方法，使用特定量之活性化合物製備。劑量

醫藥組合物之投與量首先取決於所治療之哺乳動物。於對人類個體投與醫藥組合物之情況下，每日劑量將通常藉由處方醫師確定，其中劑量一般根據以下變化：個別患者之年齡、性別、飲食、體重、一般健康及反應、患者之症狀嚴重度、所治療之精確適應症或病狀、所治療之適應症或病狀之嚴重度、投與時間、投與途徑、組合物之處置、排洩率、藥物組合及處方醫師之裁量。同樣，投與途徑取決於病狀及其嚴重度變化。於一些實施例中，醫藥組合物係呈單位劑型。以此形式，將製劑細分成含有活性組分之適當數量(例如，達成預期目的之有效量)之單位劑量。針對特殊情況之適當劑量之確定係於技術能力內。出於方便，於一些實施例中，若所需，則將總每日劑量分開且在一天期間分部分投與。投與之量及頻率將根據主治臨床醫師之判斷考慮如上所述之此等因素調節。因此，取決於環境，所投與之醫藥組合物之量係可變的。於一些情況下，低於上述範圍之下限之劑量程度係足夠多的，而於其他情況下採用仍更大劑量而不造成任何有害副作用，例如，藉由將此等更大劑量分成若干小劑量用於全天投與。於化合物非唯一療法之組合應用中，可投與更少量之化合物且仍具有治療或預防效果。套組

本文中所述化合物、化合物形式、組合物及方法提供用於治療疾病及病症(諸如本文中所述者)之套組。此等套組包含容器中之本文中所述化合物、化合物形式或組合物及視情況可選的教示根據本文中所述各種方法及途徑使用套組之說明書。於一些實施例中，此等套組亦包含諸如科學文獻參考、包裝插入材料、臨床試驗結果及/或此等匯總及類似者之資訊，該等資訊指示或建立組合物之活性及/或優點及/或描述給藥、投與、副作用、藥物相互作用或對健康護理提供者有用之其他資訊。此資訊可基於各種研究(例如，使用涉及活體內模型之實驗動物之研究及基於人類臨床試驗之研究)之結果。對健康提供者(包括醫師、護士、藥劑師、開處方者及類似者)提供、銷售及/或推廣本文中所述套組。於一些實施例中，亦直接對消費者銷售套組。

本文中描述包含CXCR-2抑制劑(諸如本文中所述化合物中之任一者或其醫藥上可接受之鹽)之組合物或套組。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為N-(2-((2,3-二氟苄基)硫基)-6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁烷-2-基)氧基)嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物3)或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁烷-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物4)或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，該等套組另外包含秋水仙鹼。

本文中描述治療經歷痛風發作之個體之組合物或套組，其包含CXCR-2抑制劑(諸如本文中所述化合物中之任一者)及用於投與CXCR-2抑制劑治療痛風發作之說明書。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為N-(2-((2,3-二氟苄基)硫基)-6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁烷-2-基)氧基)嘧啶-4-基)氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物3)或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，該CXCR-2抑制劑為N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁烷-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺(化合物4)或其醫藥上可接受之鹽。於一些實施例中，該等套組另外包含秋水仙鹼。

於某些實施例中提供包含CXCR-2抑制劑、雙低密度聚乙烯塑膠袋及HDPE容器之組合物或套組。於另外實施例中，該組合物或套組另外包含箔袋(例如，無水箔袋，諸如熱密封無水箔袋)。於一些實施例中，該組合物或套組另外包含乾燥劑；於仍其他實施例中，乾燥劑係不必要及/或不存在。於一些情況下，此包裝提高CXCR-2抑制劑之穩定性。

於一些實施例中，本文中所述化合物、化合物形式及醫藥組合物用於診斷及作為研究試劑。例如，於一些實施例中，單獨或與其他化合物組合使用化合物、化合物形式及醫藥組合物作為微分及/或組合分析中之工具以闡明於細胞及組織內表現之基因之表現模式。作為一非限制性實例，將經一或多種化合物處理之細胞或組織內之表現模式與未經化合物處理之對照細胞或組織比較並針對基因表現之差異程度分析所產生之模式，因為其關於(例如)所檢查之基因之疾病關聯、信號傳導路徑、細胞定位、表現程度、尺寸、結構或功能。在經刺激或未經刺激之細胞上及在影響表現模式之其他化合物之存在或不存在下進行此等分析。

除了可用於人類治療外，本文中所述化合物、化合物形式及醫藥組合物亦可用於動物之獸用治療。

以下所提供之實例及製法進一步說明且例示本發明之化合物及製備此等化合物之方法。應瞭解，本發明之範圍不以任何方式受限於下列實例及製法之範圍。實例

下列實例進一步說明本發明，但是不應解釋為以任何方式限制其範圍。特定言之，製程條件僅係示例性且可由一般技術者容易改變。

除非本文中另有指明或上下文中另有明確反駁，否則可以適宜順序進行本文中所述所有方法。除非另有主張，否則本文中所提供之任何及所有實例或示例性語言(例如，「諸如」)之使用僅意欲更佳闡明本發明且不對本發明之範圍造成限制。除非另有指定，否則本文中所用之技術及科學術語具有與熟習本發明從屬技術者通常所理解之含義相同之含義。

本文中描述本發明之實施例。閱讀上述描述後，彼等實施例之變化可對一般技術者變得顯然。本發明者期望熟練技工視情況而定採用此等變化，且本發明者預期除如本文中明確描述外地實施本發明。因此，本發明包括本文中詳述標的之所有修改及等效物。此外，除非本文中另有指明或上下文中另有明確反駁，否則本發明涵蓋上述要素於其所有可能變型中之任何組合。實例 1 ：測試化合物

於結晶誘導之關節病之疾病模型中單獨或與秋水仙鹼組合測試化合物1、2、3及4。

秋水仙鹼係獲自Sigma Aldrich。顯示化合物1、2、3及4抑制CXCR-2 (參見Dwyer及Yu，Expert Opin. Ther. Patents (2014 ),24 (5), 519)。化合物1先前經描述(參見例如，WO 2009/039091)且獲自R&D Systems。化合物2先前經描述(參見例如，WO 2009/073683)且獲自Medchem Express。化合物3先前經描述且如美國專利案第8,748,603號中所示製備。如反應圖1(以下)及美國專利8,735,413中所示製備化合物4。
反應圖 1
實例 2 ：細胞遷移檢定(活體外發炎)

實例 2A ：單核球自白血球包(Leukopack)分離

外周血單核球(PMBC)係獲自來自正常供體之外周血之淋巴細胞層(膚色血球層)。將各白血球包 (Interstate Blood Bank)用等體積之PBS稀釋，及將35 mL血液製劑覆蓋在15 mL Ficoll-Paque™ PLUS (GE Healthcare Bio-Sciences)上。在室溫下，將管以700 xg 離心無間斷持續30分鐘。

取出膚色血球層介面，添加至PBS (40mL)中，並以300 xg 離心。藉由在室溫下將細胞於紅血球裂解緩衝液(10mL，R&D Systems)中培育10分鐘將細胞團塊中之任何殘餘紅血球裂解。於裂解後，添加PBS (40 mL)及將細胞以200 xg 離心5分鐘。將團塊用PBS洗滌一次及再懸浮於完全RPMI中並接種至BD Falcon™ 100 mm組織培養盤(目錄編號353003)上。於一小時後，將培養基抽吸及使用細胞刮棒收穫黏著細胞(主要單核球)並用於趨化性檢定。

實例 2B ：趨化性檢定

於具有塗覆有hFN之3 μm孔之BD Falcon FluoroBlok多孔插入物的48孔板(目錄編號351161或351162)中檢定趨化性。簡言之，將經新鮮分離之單核球以2 x 10⁶ 個細胞/ml之密度再懸浮於趨化性檢定緩衝液(補充有0.1% BSA之HBSS)中。在37℃、5% CO₂ 下，將細胞用1.0 μM鈣黃綠素AM標記40分鐘。於培育後，將細胞洗滌一次及以2.0 x 10⁶ 個細胞/ml之密度再懸浮於檢定緩衝液中。將經標記之細胞懸浮液添加至插入物(250 μl/孔)上並放置一旁。於單獨的BD Falcon™ 48孔平底板中，添加化合物1或化合物2 (750 μl，10 Μm)。將含有細胞之多孔插入物輕輕降低至含有化學引誘劑之板上並立即放置於底部熒光板讀取器中。在各時間點量測自已遷移至插入物之底面之細胞發射之熒光。在485/530nm (Ex/Em)波長下，讀取利用鈣黃綠素AM標記之細胞。

使用尿酸單鈉晶體條件培養基。化合物1在10 μM下使用。化合物2在10 μM下使用。

實例 2C ：結果

圖1A中圖形化呈現嗜中性白血球計數，其顯示化合物1及化合物2提供嗜中性白血球之遷移之顯著抑制(於MSU條件培養基中)。圖1B中圖形化呈現PBMC計數，其顯示化合物1及2提供PBMC之遷移之顯著抑制。實例 3 ：用於結晶誘導之關節病之大鼠氣囊模型之一般程序

實例 3A ：製備試劑

尿酸單鈉 (MSU) ：將氫氧化鈉(40 g，Fisher Scientific)溶解於去離子水(100 mL，dH₂ O)中以得到10N溶液。將尿酸(16 g，Sigma)添加至含有氫氧化鈉溶液(11.8 mL，10N)之去離子水(3400 mL)中並在恆定攪拌下加熱至60℃。利用10N氫氧化鈉溶液將pH調整至8.9。將所得澄清溶液冷卻至4至8℃，導致晶體形成，藉由過濾將該等晶體單離，用去離子水(1 L)洗滌三次並在37℃下乾燥。將經乾燥之尿素單鈉晶體篩入氣密容器中儲存。將尿酸單鈉(10 g)懸浮於注射用無菌鹽水(1 L，0.9%，USP，Hospira)中及放在攪拌盤上以維持恆定10 mg/mL均質懸浮液。

媒劑：將甲基纖維素(0.4 g，Sigma)溶解於去離子水(100 mL)中以得到用作媒劑之0.4%溶液。

秋水仙鹼 ：將秋水仙鹼(7 mg，Sigma)溶解於無菌鹽水(7 mL)中以得到1 mg/mL溶液。

肝素化鹽水 ：藉由添加肝素(0.4 mL，10,000 U/ml，APP Pharmaceuticals)至無菌氯化鈉溶液(400 mL，0.9%)中製備肝素化鹽水(10 U/mL)。

測試化合物 ：將測試化合物懸浮於媒劑中以得到所需濃度及相應稀釋。例如，將測試化合物(102.5 mg)懸浮於媒劑(3.417 mL)中以得到30 mg/mL懸浮液。將0.3 mL之30 mg/mL懸浮液添加至媒劑(2.7 mL)中以得到3 mg/mL懸浮液。將0.3 mL之3 mg/mL懸浮液添加至媒劑(2.7 mL)中以得到0.3 mg/mL懸浮液。

實例 3B ：大鼠

接收雄性Sprague-Dawley大鼠(Charles River Laboratories，160至180 g)，個別檢查及圈入各五隻大鼠於籠中。該等動物表面上健康良好，無疾病或痛苦之臨床徵兆。將該等大鼠隔離放置(每日檢查)，出於識別目的耳朵刻痕及在頸背處剃毛髮。

第 0 天：將該等大鼠麻醉(異氟醚)及將頸背用70%異丙醇(Butler Animal Health Supply)清洗，接著聚維酮-碘溶液(Ricca Chemical Co.)清洗。使用固定於30 mL注射器之23G x 1½英吋針皮下注射無菌空氣(30 mL，0.2 μm，Millipore)。使該等大鼠返回至常規住房，未觀察到不良反應。

第 3 天：將該等大鼠麻醉(異氟醚)及將頸背用70%異丙醇(Butler Animal Health Supply) 清洗，接著聚維酮-碘溶液(Ricca Chemical Co.)清洗。使用固定於20 mL注射器之23G x 1½英吋針皮下注射無菌空氣(15 mL，0.11 μm，Millipore)。使該等大鼠返回至常規住房，未觀察到不良反應。

將該等大鼠稱重及基於平均體重分選成處理組。

視情況而定，將該等大鼠用測試化合物或媒劑(單獨鹽水)經口給藥。

視情況而定，將該等大鼠皮下注射秋水仙鹼(1 mL/kg)。

視情況而定，將該等大鼠用測試化合物(口服投與)與秋水仙鹼(皮下注射)組合給藥。

於SC注射後30分鐘或於PO給藥後兩小時，使用安裝於20 mL注射器之18G x 2英吋針將MSU (15 mL)注射至氣囊中。將對照組用15 mL無菌鹽水(媒劑)注射。閉合注射部位(珂珞酊(collodion)，Macron)及使該等大鼠返回其籠，未觀察到不良效應。

實例 3C ：樣本

於MSU/鹽水注射後四小時，將該等大鼠麻醉及將肝素化鹽水(5 mL，10 U/mL)注射至氣囊中。輕輕按摩氣囊，使用安裝至6 mL注射器之14G x 1英吋針將內容物立即取出，及記錄滲出液體積。將滲出液之等分試樣轉移至綠色埃彭道夫(Eppendorf)管中用於總白血球(WBC)量測。於允許MSU晶體沉澱出來十分鐘後，將滲出液之等分試樣轉移至肝素化微量採血管(Becton Dickinson)中用於差異白血球計數。將殘餘滲出液離心及將上清液之等分試樣分配至經標記之清潔埃彭道夫管中並在-80℃下儲存。將該等大鼠抽血至預冷血清分離管中，處理成血清，及將0.5 mL等分試樣在-80℃下儲存於經標記之埃彭道夫管中。實例 4 ：大鼠氣囊模型中之化合物2

根據實例2中所述方案測試化合物2。使用60隻大鼠，分成6組，每組10隻動物，如下： *ROA =投與途徑-口服(PO)或皮下注射(SC)

結果—平均滲出液體積(圖2A)、總白血球計數(圖2B)及嗜中性白血球計數(圖2C)提供於下表中及呈現於圖2中。 p-試驗：*** = p＜0.001；** = p＜0.05；* = p＜0.01
實例 5 ：大鼠氣囊模型中之化合物2與秋水仙鹼組合

根據實例2中所述方案，在秋水仙鹼之存在及不存在下，在各種劑量下，測試化合物2。使用90隻大鼠，分成9組，每組10隻動物，如下：

結果—平均滲出液體積(圖3A)、總白血球計數(圖3B)及嗜中性白血球計數(圖3C)提供於下表中及呈現於圖3A至3C中。實例 6 ：大鼠氣囊模型中之化合物2、化合物3及化合物4

根據實例2中所述方案測試化合物2、3及4。使用100隻大鼠，分成10組，每組10隻動物，如下：

結果——平均滲出液體積(圖4A)、總白血球計數(圖4B)及嗜中性白血球計數(圖4C) 提供於下表中及呈現於圖4A至4C中。
實例 7 ：大鼠氣囊模型中之化合物3及化合物4與秋水仙鹼組合

根據實例2中所述方案，在秋水仙鹼之存在及不存在下，在各種劑量下，測試化合物3及化合物4。使用100隻大鼠，分成10組，每組10隻動物，如下：

結果—平均滲出液體積(圖5A)、總白血球計數(圖5B)及嗜中性白血球計數(圖5C)提供於下表中及呈現於圖5A至5C中。實例 8 ：大鼠氣囊模型中之化合物3與秋水仙鹼組合

根據實例2中所述方案，在秋水仙鹼之存在及不存在下，在各種劑量下，測試化合物3。使用100隻大鼠，分成10組，每組10隻動物，如下：

結果—平均滲出液體積(圖6A)、總白血球計數(圖6B)及嗜中性白血球計數(圖6C)提供於下表中及呈現於圖6A至6C中(組1、2、3、6及10)。實例 9 ：大鼠氣囊模型中之化合物4與秋水仙鹼組合

根據實例2中所述方案，在秋水仙鹼之存在及不存在下，在各種劑量下，測試化合物4。使用100隻大鼠，分成10組，每組10隻動物，如下：

結果-平均滲出液體積(圖7A)、總白血球計數(圖7B)及嗜中性白血球計數(圖7C)提供於下表中及呈現於圖7A至7C中(組1、2、3、6及10)。實例 10 ：治療模型中之化合物3及化合物4與秋水仙鹼組合

根據實例2中所述方案，在秋水仙鹼之存在及不存在下，在各種劑量下，測試化合物3及4。使用140隻大鼠，分成14組，每組10隻動物，如下：

結果-平均滲出液體積(圖8A)、總白血球計數(圖8B)及嗜中性白血球計數(圖8C)提供於下表中及呈現於圖8A至8C中(組1、2、3、6、9、11及14)。實例 11 ：介白素-1β (IL-1β)及髓過氧化物酶(MPO)之量測

板製備 1.將捕獲抗體於無載體蛋白之PBS中稀釋(至產品資料表中指定之工作濃度)。利用100 µL/孔之經稀釋之捕獲抗體立即塗覆96孔微量盤。將板密封及在室溫下培育過夜。
2.將各孔抽吸及用洗滌緩衝液洗滌，重複該過程兩次，總共三次洗滌。藉由使用噴瓶、多支管分配器或自動洗滌器用洗滌緩衝液(400 µL)填充各孔洗滌。各步驟之液體之完全移除對於良好性能係必要的。於最後洗滌後，藉由抽吸或藉由倒置板及將其在干淨紙巾上吸掉移除任何剩餘洗滌緩衝液。
3.如產品資料表中所建議，阻斷微量盤之各孔。在室溫下培育最少1小時。
4.重複如步驟2中之抽吸/洗滌。該等板現準備好用於樣本添加。

檢定程序 1.每孔添加100 µL含於試劑稀釋劑中之樣本或標準或適宜稀釋劑。用黏合條覆蓋及在室溫下培育2小時。
2.重複如板製備之步驟2中之抽吸/洗滌。
3.向各孔中添加100 µL於試劑稀釋劑稀釋之檢測抗體(如產品資料表中所建議)。用新黏合條覆蓋及在室溫下培育2小時。
4.重複如板製備之步驟2中之抽吸/洗滌。
5.添加100 µL鏈黴抗生物素(Streptavidin)-HRP之工作稀釋液至各孔。覆蓋板及在室溫下培育20分鐘。避免將板放在直射光下。
6.重複如步驟2中之抽吸/洗滌。
7.添加100 µL受質溶液至各孔。在室溫下培育20分鐘。避免將板放在直射光下。
8.添加50 µL停止液至各孔。輕輕敲打板以確保徹底混合。
9.立即使用設置在450 nm之微量盤讀取器測定各孔之光密度。若波長校正係可用，則設置在540 nm或570 nm。若波長校正係不可用，則自450 nm下之讀數減去540 nm或570 nm下之讀數。此減去將校正板之光學缺陷。未校正下直接在450 nm下之讀數可係更高且較不精確。
實例 12 ：滲出液中之IL-1β及MPO之量測

如實例11中所述，檢查來自實例9及10之選定組之滲出液的IL-1β及MPO含量。組1、2、3、6及10 (實例9)及組1、2、3、6及9 (實例10)之IL-1β及MPO (pg/mL)之量(及Δ –與陽性對照之差異)提供於下表中及圖形化呈現於圖 9A 至 9D 及10A 至 10D 中。
實例 13 ：細胞遷移檢定(經離體培養之嗜中性白血球)

實例 13A ：趨化性檢定

於轉移盤(Transwell Plates)及CyQUANT定量中之趨化性

根據下述程序，於96孔板中利用小鼠骨髓衍生之經離體培養之嗜中性白血球檢定趨化性。

檢定程序 1.將1 x 10⁶ 個成熟嗜中性白血球/孔接種於6孔板中(2 x 10⁵ 個細胞/mL於5 mL生長培養基中) – 1孔/藥物濃度。
2.添加適宜體積之藥物或DMSO (對照)至各孔。
3.在37℃/5% CO₂ 下，將該板培育30分鐘。
4.藉由在冰上遷往單獨15 mL錐形管中收穫細胞及以1250 rpm離心5分鐘。
5.將細胞以1 x 10⁵ 個細胞/50 μL再懸浮於無血清及酚紅之IMDM中。
6.使用重複吸量管，添加150 μL培養基至轉移盤之底室(下示之佈局)
i.無血清及酚紅之IMDM (背景)
ii.無血清及酚紅之IMDM + 1%合格FBS (陰性對照)
iii.無血清及酚紅之IMDM + 1%合格FBS + 100 ng/mL KC
7.將上室施加在底板上並小心添加50 μL細胞至適宜孔中。
8.覆蓋該板及在37℃/5% CO₂ 下培育2小時。
9.在培育時間結束時，將所有成分解凍及於黑暗中製備CyQUANT溶液——即，為製備15 mL該溶液，添加60 μL CyQUANT直接核酸染色劑及300 μL CyQUANT直接背景抑制劑至15 mL 1X HBSS。
10.在培育時間結束時，小心移除上室及使用重複吸量管添加150 μL CyQUANT溶液至各底孔。
11.在37℃/5% CO₂ 下培育1小時。
12.在培育時間結束時，為板讀取器建立方案——激發/發射：485/528 nm；及增量：85至90。
13.於培育完成後，移除蓋子，將該板放置於板讀取器中並讀取熒光信號。
i.無血清及酚紅之IMDM(背景)；
ii.無血清及酚紅之IMDM+ 1%合格FBS (陰性對照)
iii.無血清及酚紅之IMDM+ 1%合格FBS + 100 ng/mL KC

實例 13B ：結果

測試化合物4之三種濃度及相較於DMSO (稀釋劑/對照)之近似百分比反應係如下：1 μM：~75%；10 μM：~40%，100 μM：~35%。與對照相比，甚至在1 μM之最低濃度下，化合物4造成嗜中性白血球趨化性之至少25%抑制或僅75%之細胞遷移。因此，化合物4證明嗜中性白血球之遷移之顯著抑制。此等結果證實化合物4甚至在低濃度下之劑量依賴性抑制反應及功效。

實例 13C ：趨化性檢定

根據以上實例13A中所述程序，於96孔板中利用小鼠骨髓衍生之經離體培養之嗜中性白血球與秋水仙鹼檢定趨化性。

實例 13D ：趨化性檢定

根據以上實例13A中所述程序，於96孔板中利用小鼠骨髓衍生之經離體培養之嗜中性白血球與秋水仙鹼及化合物4之組合檢定趨化性。實例 14 ：治療皮膚病症之研究

實例 14A ：小鼠模型

使用皮膚人類化之牛皮癬及異位性皮膚炎小鼠模型(於J. of Invest. Dermatol. 2016; 136: 163-145中所述)來證明化合物4單獨及與秋水仙鹼組合之功效。其他小鼠模型包括由敏化劑之皮膚施用誘導之彼等、轉殖基因及基因敲除小鼠及異位性皮膚炎及牛皮癬之自發小鼠模型。(J. Invest. Dermatol. 2009; 129: 31-40.J. Invest. Dermatol. 2007; 127(6): 1292-1308.)

實例 14B ：用於活體內功效篩選之咪喹莫特(Imiquimod)-誘導之牛皮癬小鼠模型

每日將5% IMQ乳霜施覆在小鼠之皮膚及/或耳朵上持續五天，造成紅斑、鱗屑及皮膚增厚。組織學上，於經IMQ處理之皮膚中注意到任何表皮變化(諸如發炎細胞之浸潤以及角化過度及角化不全)。IMQ乳霜之局部施用造成脾及淋巴結之增大，及受感染皮膚組織中之細胞因子(諸如IL-23、TNFα及IL-17)之含量增加。於IMQ誘導之牛皮癬小鼠模型中，在秋水仙鹼之存在及不存在下，在各種劑量下，測試化合物4。視情況而定，將小鼠用化合物4或媒劑(單獨鹽水)經口給藥。視情況而定，將大鼠皮下注射秋水仙鹼(1 mL/kg)。視情況而定，將大鼠用化合物4 (口服投與)與秋水仙鹼(皮下注射)組合給藥。

實例 14C ：利用化合物4與秋水仙鹼組合治療患有牛皮癬之患者之臨床試驗

本研究之目的為主要評價於患有輕至重度牛皮癬之患者中局部施用或經口投與秋水仙鹼與化合物4之組合之安全性及耐受性及次要評價其功效。募集之患者為年齡在18至65歲之健康男性及女性患者，其中穩定斑塊型牛皮癬之臨床診斷持續＞月數，其影響最大6%之BSA，其中在身體各側最小0.5% BSA及在各側(排除肘及膝)最少一個至少2 x 2 cm之斑塊。此研究為雙盲、隨機化、患者之安慰劑對照之研究，其中患者經治療28天加上7天隨訪。在治療期期間，針對安全性、耐受性及功效評估，患者每週探訪研究中心。在此等研究探訪日，在局部或口服投與之早晨施用之前抽血。藉由PGA、靶病變評估及BSA評估功效。通過生命徵兆、ECG、AE及經由Cmin、Cmax、Tmax及AUCo-t之血漿PK評估安全性。

主要結果量度：評價局部施用或經口投與秋水仙鹼與化合物4之組合之安全性及耐受性，及基於血漿濃度評估藥物動力學。

次要結果量度：獲得於患有輕至中度牛皮癬之患者中局部施用或經口投與秋水仙鹼與化合物4之組合之功效的初始評價。

利用隨附申請專利範圍中之特殊性闡述本發明之新穎特徵。將藉由參考闡述說明性實施例(其中利用本發明之原理)之下列實施方式及以下附圖獲得本發明之特徵及優點之更佳理解：

圖 1A 至 1B 描述化合物1及2之利用嗜中性白血球及PBMC計數之細胞遷移檢定的結果(參見實例2)。圖 1A 描述嗜中性白血球計數。圖 1B 描述PBMC計數。

圖 2A 至 2C 描述利用化合物2之結晶誘導之關節病之大鼠氣囊模型的結果(參見實例4)。圖 2A 描述平均滲出液體積。圖 2B 描述總白血球計數。圖 2C 描述嗜中性白血球計數。

圖 3A 至 3C 描述利用化合物2與秋水仙鹼組合之結晶誘導之關節病之大鼠氣囊模型的結果(參見實例5)。圖 3A 描述平均滲出液體積。圖 3B 描述總白血球計數。圖 3C 描述嗜中性白血球計數。

圖 4A 至 4C 描述利用化合物2、3及4之結晶誘導之關節病之大鼠氣囊模型的結果(參見實例6)。圖 4A 描述平均滲出液體積。圖 4B 描述總白血球計數。圖 4C 描述嗜中性白血球計數。

圖 5A 至 5C 描述利用化合物3及化合物4與秋水仙鹼組合之結晶誘導之關節病之大鼠氣囊模型的結果(參見實例7)。圖 5A 描述平均滲出液體積。圖 5B 描述總白血球計數。圖 5C 描述嗜中性白血球計數。

圖 6A 至 6C 描述利用化合物3與秋水仙鹼組合之結晶誘導之關節病之大鼠氣囊模型的結果(參見實例8)。圖 6A 描述平均滲出液體積。圖 6B 描述總白血球計數。圖 6C 描述嗜中性白血球計數。

圖 7A 至 7C 描述利用化合物4與秋水仙鹼組合之結晶誘導之關節病之大鼠氣囊模型的結果(參見實例9)。圖 7A 描述平均滲出液體積。圖 7B 描述總白血球計數。圖 7C 描述嗜中性白血球計數。

圖 8A 至 8C 描述利用化合物3及4與秋水仙鹼組合之結晶誘導之關節病之大鼠氣囊模型的結果(參見實例10)。圖 8A 描述平均滲出液體積。圖 8B 描述總白血球計數。圖 8C 描述嗜中性白血球計數。

圖 9A 至 9D 描述在秋水仙鹼、化合物4及秋水仙鹼/化合物4組合之存在下，針對來自實例9之組1、2、3、6及10及來自實例10之組1、2、3、6及9之IL-1β及MPO含量之滲出液的量。圖 9A 描述實例10之IL-1β之量。圖 9B 描述實例9之IL-1β之量。圖 9C 描述實例10之MPO之量。圖 9D 描述實例9之MPO之量。

圖 10A 至 10D 描述在秋水仙鹼、化合物4及秋水仙鹼/化合物4組合之存在下，針對來自實例9之組1、2、3、6及10及來自實例10之組1、2、3、6及9之IL-1β及MPO，滲出液的與陽性對照之差異(Δ)。圖 10A 描述實例10之IL-1β的與陽性對照之Δ。圖 10B 描述實例9之IL-1β的與陽性對照之Δ。圖 10C 描述實例10之MPO的與陽性對照之Δ。圖 10D 描述實例9之MPO的與陽性對照之Δ。

Claims

一種治療或預防個體之疾病或病症之方法，其包括對該個體投與以下組合： (i)秋水仙鹼或其醫藥上可接受之鹽；及 (ii) CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項1之方法，其中該組合為協同性組合。
如請求項1或2中任一項之方法，其中該疾病或病症為發炎介導之疾病或病症、自體免疫性疾病或病症、嗜中性白血球介導之疾病或病症、或造血性疾病或病症。
一種為有需要之個體治療或預防介白素-1 (IL-1)或髓過氧化物酶(MPO)介導之疾病或病症的方法，其包括對該個體投與醫療有效量之以下組合： (i)秋水仙鹼或其醫藥上可接受之鹽；及 (ii) CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項4之方法，其中該組合為協同性組合。
如請求項4或5中任一項之方法，其中該IL-1介導之疾病或病症為發炎介導之疾病或病症、自體免疫性疾病或病症、嗜中性白血球介導之疾病或病症、或造血性疾病或病症。
如請求項4或5中任一項之方法，其中該IL-1介導之疾病或病症為發炎介導之疾病或病症、自體免疫性疾病或病症、或造血性疾病或病症。
如請求項4或5中任一項之方法，其中該IL-1介導之疾病或病症為嗜中性白血球介導之疾病或病症。
6或7中任一項之方法，其中該發炎介導之疾病或病症為血管或心血管疾病或病症、神經發炎性疾病或病症、皮膚病或皮膚病症、胰炎、或發炎性或過敏性呼吸道疾病。
如請求項9之方法，其中該血管或心血管疾病或病症為冠狀動脈疾病、冠心病、缺血性心臟病、外周動脈疾病、腦血管病、中風、腎動脈狹窄、主動脈瘤、心肌病、高血壓性心臟病、高血壓、張力過度、心臟衰竭、肺源性心臟病、心臟節律異常、心律異常、發炎性心臟病、心內膜炎、發炎性心臟肥大、心肌炎、瓣膜性心臟病、先天性心臟病、風濕性心臟病、再灌注損傷、或動脈粥樣硬化、或其任何組合。
如請求項9之方法，其中該神經發炎性疾病或病症為阿茲海默氏病(Alzheimer’s Disease)。
如請求項9之方法，其中該胰炎為急性胰炎、慢性胰炎、酒精誘導之胰炎、膽石誘導之胰炎、藥物誘導之胰炎、自體免疫性胰炎、手術誘導之胰炎、或創傷誘導之胰炎、或其任何組合。
如請求項9之方法，其中該皮膚病或皮膚病症為玫瑰痤瘡、濕疹、痤瘡、化膿性汗腺炎、掌蹠膿疱症(Palmo-Plantar Pustulosis)、泛發性膿皰型牛皮癬、壞疽性膿皮症、頭皮糜爛性膿皰型皮膚病、斯威特氏(Sweet's)症候群、腸相關之皮膚病-關節炎症候群、膿皰型牛皮癬、急性泛發性發疹性膿皰症、膿溢性皮膚角化病、史奈頓-威爾金森二氏(Sneddon-Wilkinson)病、IgA天皰瘡、皺褶部位無菌性膿皰症(Amicrobial Pustulosis of the Folds)、嬰兒肢端膿皰症、暫時性新生兒膿皰症、嗜中性白血球性分泌腺性汗腺炎、類風濕性嗜中性白血球性皮膚炎、嗜中性白血球性蕁麻疹、皰疹樣皮膚炎、線性IgA疾病(LAD)、大皰性發炎性表皮鬆解症、斑禿、自體免疫性血管水腫、自體免疫性黃體酮皮膚炎、自體免疫性蕁麻疹、大皰性類天皰瘡、瘢痕性類天皰瘡、後天性大皰性表皮鬆解症、結節性紅斑、妊娠性類天皰瘡、扁平苔蘚、硬化性苔癬、硬斑病、尋常型天皰瘡、急性痘瘡樣苔蘚樣糠疹、慕夏-赫伯曼二氏(Mucha-Habermann)病、白斑、或手背嗜中性球性皮膚病、或其任何組合。
6或7中任一項之方法，其中該自體免疫性疾病或病症為膿皰型血管炎、小血管炎、蕁麻疹性血管炎、自體免疫性蕁麻疹、中度血管炎、類風濕性關節炎、脂瀉病、格雷夫斯氏病(Graves’ disease)、修格蘭氏(Sjorgen)症候群、硬皮病、甲狀腺炎、重症肌無力、血管炎、艾迪生氏病(Addison’s disease)、自體免疫性肝炎、心肌炎、心肌梗塞後症候群、心包切開術後症候群、亞急性細菌性心內膜炎、抗腎小球基底膜腎炎、間質性膀胱炎、狼瘡性腎炎、全身性狼瘡、大皰性全身性紅斑狼瘡、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、原發性硬化性膽管炎、抗合成酶症候群、奧德氏(Ord’s)甲狀腺炎、自體免疫性卵巢炎、自體免疫性睪丸炎、自體免疫性腸病、克倫氏病(Chron’s disease)、微觀結腸炎、潰瘍性結腸炎、抗磷脂症候群(APS)、再生障礙性貧血、自體免疫性溶血性貧血、自體免疫性淋巴增生性症候群、自體免疫性嗜中性白血球減少症、或自體免疫性血小板減少性紫癜。
6或7中任一項之方法，其中該造血性疾病或病症為貧血症、血液凝固障礙、血小板病症、血蛋白病症、紅血球母細胞增多症、血液腫瘤、血紅蛋白病、出血性病症、白血球病症、高鐵血紅蛋白症、全部血球減少症、紅血球增多症、白血病前期、硫血紅素血症或血栓好發症。
如請求項4之方法，其中該IL-1介導之疾病或病症為呼吸道疾病、骨及/或關節疾病、皮膚病、胃腸道疾病、中樞及/或外周神經系統疾病、癌症、囊性纖維化、燒傷、慢性皮膚潰瘍、生殖疾病、再灌注損傷、同種異體移植排斥、動脈粥樣硬化、後天性免疫缺陷症候群(AIDS)、紅斑狼瘡、全身性紅斑狼瘡、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、I型糖尿病、II型糖尿病、腎病症候群、嗜酸細胞增多性筋膜炎、高IgE症候群、瘤型麻風、特發性血小板減少性紫癜、術後黏連、敗血症、敗血性休克、白塞氏病(Behcet's Disease)、斯提耳氏病(Still's Disease)、邊緣性紅斑、未分類之週期性發熱症候群、自體發炎性症候群或持久性隆起性紅斑、或其任何組合。
如請求項9之方法，其中該發炎性或過敏性呼吸道疾病為慢性支氣管炎、慢性阻塞性支氣管炎(COPD)、哮喘、支氣管擴張、過敏或非過敏性鼻炎或鼻竇炎、囊性纖維化、α-1-抗胰蛋白酶缺乏、咳嗽、肺氣腫、肺纖維化、特發性肺纖維化、或高反應性呼吸道、或其任何組合。
如請求項1至17中任一項之方法，其中該CXCR-2抑制劑為N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁烷-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺：，或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項4之方法，其中該MPO-介導之疾病或病症為急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、真性紅血球增多症、霍奇金氏病(Hodgkin disease)、難治性巨胚紅血球貧血症、再生障礙性貧血、骨髓纖維化伴骨髓樣化生、骨髓發育不良症候群、急性冠脈症候群(ACS)、心血管疾病、腎病、慢性阻塞性肺病(COPD)、阿茲海默氏病、發炎性腸病、動脈粥樣硬化病、或類風濕性關節炎(RA)。
6或7中任一項之方法，其中該發炎介導之疾病或病症係與上升之CXCR-2含量有關。
一種為有需要之個體降低急性發炎之生物標記物之含量的方法，其包括對該個體投與醫療有效量之以下組合： (i)秋水仙鹼或其醫藥上可接受之鹽；及 (ii) CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項21之方法，其中該急性發炎生物標記物為胰島素、髓過氧化物酶、微量白蛋白、C-反應蛋白、骨橋蛋白、麩胱甘肽S轉移酶α、IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-8、SAA、VCAM-1、ICAM-1、NGAL、KIM1、MCP-1或其任何組合。
如請求項21之方法，其中該急性發炎生物標記物為髓過氧化物酶、IL-1β或其組合。
一種為有需要之個體治療或預防趨化因子介導之疾病或病症的方法，其包括對該個體投與醫療有效量之以下協同性組合： (i)秋水仙鹼或其醫藥上可接受之鹽；及 (ii) CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項24之方法，其中該趨化因子介導之疾病或病症為關節炎、慢性阻塞性肺病、成人或急性呼吸窘迫症候群、哮喘、動脈粥樣硬化、心肌及腎缺血/再灌注損傷、外周肢體缺血/再灌注損傷、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、胎糞吸入症候群、異位性皮膚炎、囊性纖維化、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、多發性硬化、血管生成、再狹窄、骨關節炎、骨質疏鬆症、敗血性休克、內毒素性休克、革蘭氏陰性敗血症、毒性休克症候群、中風、血管球性腎炎、血栓症、移植物對抗宿主反應、同種異體移植排斥、移植再灌注損傷、早期移植排斥、急性發炎、阿茲海默氏病、瘧疾、呼吸道病毒、皰疹病毒、肝炎病毒、HIV、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)相關病毒、腦膜炎、牙齦炎、皰疹腦炎、CNS血管炎、創傷性腦損傷、腦缺血/再灌注損傷、偏頭痛、CNS腫瘤、蛛網膜下出血、手術後創傷、間質性肺炎、過敏性、結晶誘導之關節炎、急性及慢性胰炎、肝缺血/再灌注損傷、急性酒精性肝炎、壞死性小腸結腸炎、慢性鼻竇炎、葡萄膜炎、多肌炎、血管炎、痤瘡、胃十二指腸潰瘍、腸缺血/再灌注損傷、脂瀉病、食道炎、舌炎、鼻炎、呼吸阻塞、呼吸道高反應性、細支氣管炎、閉塞性細支氣管炎、閉塞性細支氣管炎伴器質化肺炎、支氣管擴張、慢性支氣管炎、肺心病、呼吸困難、肺氣腫、呼吸過度、過度充氣(hyperinflation)、高氧誘導之發炎、低氧血症、低氧、肺缺血/再灌注損傷、外科手術減少肺體積、肺纖維化、肺動脈高壓、右心室肥大、與持續性非臥床腹膜透析相關之腹膜炎、顆粒球性埃立克體病(ehrlichiosis)、肉狀瘤病、小呼吸道疾病、通氣-灌流失衡、喘息、感冒、痛風、酒精性肝病、狼瘡、燒傷療法、牙周炎、早產、咳嗽、瘙癢、多器官功能障礙、創傷、扭傷、挫傷、不期望之造血幹細胞釋放、血管生成性眼病、眼部發炎、視網膜病變或早產兒糖尿病性視網膜病變、黃斑變性、角膜新生血管化、腫瘤血管生成、癌症或轉移。
一種為有需要之個體治療過度增生性病狀之方法，其包括對該個體投與醫療有效量之以下組合： (i)秋水仙鹼或其醫藥上可接受之鹽；及 (ii) N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁烷-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺：，或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項26之方法，其中該過度增生性病狀為癌症。
如請求項27之方法，其中該癌症為多發性骨髓瘤、白血病、急性淋巴球性白血病(ALL)、急性非淋巴球性白血病(ANLL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、血液癌、非血液癌、多發性骨髓瘤、腦癌、頭頸癌、肺癌、乳癌、生殖系統(reproductive system)癌症、前列腺癌、消化系統癌症、結腸直腸癌、胰癌、膀胱癌、腎細胞癌、口腔癌、舌癌、口癌、咽癌、眼及眼眶癌、呼吸系統癌症、骨及關節癌、軟組織癌、皮膚癌、生殖器系統(genital system)癌症、神經系統癌症、淋巴系統癌症、內分泌系統癌症、食道癌、小腸癌、泌尿系統癌症、結腸癌、直腸癌、肛門癌、肛門直腸癌、肝癌、膽囊癌、胰癌、喉癌、支氣管癌、心臟癌、黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巢癌、外陰癌、陰道癌、睪丸癌、陰莖癌、尿膀胱癌、腎臟癌症(cancer of the kidney)、腎癌(renal cancer)、盆腔癌、尿道癌、甲狀腺癌、皮膚T細胞淋巴瘤、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、聽覺神經瘤、間變性星形細胞瘤、胚神經膠質瘤、軟骨肉瘤、絨膜癌、脊索瘤、顱咽管瘤、皮膚黑色素瘤、囊腺瘤、內皮肉瘤、胚胎癌、室管膜瘤、尤因氏(Ewing's)瘤、上皮癌、纖維肉瘤、胃癌(gastric cancer)、泌尿生殖道癌、多形性膠質母細胞瘤、血管母細胞瘤、肝細胞癌、肝瘤、卡波西氏肉瘤、大細胞癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、骨髓性甲狀腺癌、神經管母細胞瘤、腦膜瘤、間皮瘤、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、神經纖維肉瘤、少突膠質細胞瘤、骨原性肉瘤、上皮性卵巢癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、副甲狀腺腫瘤、嗜鉻細胞瘤、松果體瘤、漿細胞瘤、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、小細胞肺癌、汗腺癌、滑膜瘤、甲狀腺癌、葡萄膜黑色素瘤、或威爾姆氏(Wilm's)瘤、或其任何組合。
如請求項26至28中任一項之方法，其中該CXCR-2抑制劑為N-(6-(((2R,3S)-3,4-二羥基丁烷-2-基)氧基)-2-((4-氟苄基)硫基)嘧啶-4-基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-磺醯胺：，或其醫藥上可接受之鹽。
一種為有需要之個體治療或預防介白素-1 (IL-1)或髓過氧化物酶(MPO)介導之疾病或病症的方法，該方法包括對該個體投與醫療有效量之醫藥組合物，其中該等醫藥組合物包含：i)秋水仙鹼或其醫藥上可接受之鹽；ii) CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽；及iii)醫藥上可接受之賦形劑。
一種醫藥組合物，其包含i)秋水仙鹼或其醫藥上可接受之鹽；ii) CXCR-2抑制劑或其醫藥上可接受之鹽；及iii)醫藥上可接受之賦形劑。
如請求項31之醫藥組合物，其用於治療發炎介導之疾病或病症、自體免疫性疾病或病症、嗜中性白血球介導之疾病或病症、或造血性疾病或病症。
如請求項31之醫藥組合物，其用於治療介白素-1 (IL-1)或髓過氧化物酶(MPO)介導之疾病或病症。