TW201900158A - 使用氟苯丙胺治療杜希氏徵候群之方法 - Google Patents
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Abstract
一種於例如之前經診斷患有杜希氏徵候群(Doose syndrome)之病患中，藉由投予一有效劑量的氟苯丙胺(fenfluramine)或其醫藥上可接受鹽，治療及/或預防杜希氏徵候群的方法。杜希氏徵候群病患係以低於約10.0至約0.01mg/kg/天的較佳劑量來治療。
Description
本發明一般係關於治療方法及特言之，治療人類病患的方法，及更特言之，可用於治療經診斷患有杜希氏徵候群之人類病患的方法和組成物。
本發明係關於使用安非他命(amphetamine)衍生物，特別是氟苯丙胺於經診斷患有杜希氏徵候群病患中治療杜希氏徵候群。
癲癇(epilepsy)為一種特點為癇癲易於重複發作之腦部症狀。癲癇有許多的原因，包括(但不限於)腦創傷、週產期感染、缺氧、感染性疾病、攝入毒素、腦部腫瘤、遺傳性病症或退化性疾病、頭部損傷或創傷、代謝病症、腦血管病變和酒精戒斷。
根據其個別獨特的臨床徵候群、徵象和表型，潛藏的病理學和對不同治療的獨特反應，已定出及系統性歸類出大量的癲癇亞型的特性。此分類表的最新近版本及為本項技術廣泛接受的版本為國際抗癲癇聯盟(“ILAE”)所採納，下表1中所示之Commission on Classification and Terminology。參見Berg et al.,“Revised terminology and concepts for organization of seizures,”Epilepsia,51(4)：676-685(2010)。
熟習本項技術者應了解，由不同的刺激所引發的不同癲癇亞型係藉由不同的生物路徑所控制，且具有不同的成因，無論是遺傳、環境及/或由於腦部的疾病或損傷。另外，ILAE分類表第V部分的內容係 強調全面了解癲癇仍在進展中的事實，且仍有癲癇亞型尚未完全找出特性，或仍未辨識出獨特的癥候。因此，熟習技術者應了解，有關一癲癇亞型的教導通常並不一定適用於任何其他的亞型。
許多的化合物，代表各種作用機制，係用來治療不同類型的癲癇。下表2，雖然並非全面性，係包括該等最廣泛開立的的藥物處方：
考慮到癲癇徵候群間的異質性，不意外的，不同的癲癇亞型對不同的抗痙攣藥反應不同。亦即，當一特定的藥物對一癲癇型可能為有效的同時，其可能對於其他的癲癇型為完全無效，或因癥狀惡化，例如癲癇發作的頻率和嚴重度加劇，甚至為禁忌的。由此可見，就特定癲癇類型一特定藥物的效用為無法預測的，且因此發現一特定藥物在治療一類型的癲癇為有效的，而此藥並非先前已知為有效的，幾乎總是令人意外的，即使在其中此藥物已知對於其他癲癇類型為有效的情況下。尤其是已發現在治療對現有的治療無反應之徵候群為有效的藥物。
一杜希氏徵候群之概觀係提供於一最近的評論文章中。參見Kelley et al.,Developmental Medicine and Child Neurology(2010),p989,DOI：10.1111/j.1469-8749.2010.03744。
杜希氏徵候群為一難治性癲癇形式，目前現存僅有少許的治療選項。在大約10000個孩童中約有1個的發生率，大約佔發生癲癇兒童的1至2%，為相當罕見的。其首先係在1970年由赫爾曼杜希氏醫師(Dr.Hermann Doose)描述為一獨立的癲癇，且在目前係分類為「伴隨肌抽躍-失張力發作之癲癇」或「肌抽躍失站立癲癇」(參見上表1中I(C)(3))。
診斷杜希氏徵候群之診斷標準係以發作-肌抽躍-失站立發作為基準，其為MAE獨有的且為此徵候群的定義特徵之一。此外，此 症狀的其他特點包括：(1)缺乏生物體或其他明顯的發作原因；(2)肌抽躍-失站立發作的發病係始於7個月大至6歲之間；(3)男性：女性比率2：1(在1歲內為1：1)；(4)通常，遺傳傾向性；(5)不同的發作型態，包括肌抽躍、失站立、肌抽躍-失站立、失神、僵直、震顫、泛發性僵直震顫；(6)癲癇重積狀態為常見的；及(7)EEG起初為正常的(或顯示背景θ)，但後續則顯示廣泛的多棘慢波癲癇樣活動；及(8)臨床態樣與卓昲徵候群、雷葛氏徵候群或良性肌抽躍癲癇不相符。
杜希氏徵候群的臨床表現為多樣的。在94%的案例中最初發作係發生在5歲內，通常係在3至4歲之間，有24%的孩童係在1歲內經歷第1次發作。某些孩童可能出現頻繁突然發作，其他孩童可能一段時間不會進一步發作。在4歲以後第一次發病的病患中，最初的表現更像是失神性癲癇。
在患有杜希氏徵候群的病患間有許多共通的臨床特徵。其正常發育係在癲癇發作為止。此徵候群係與多重不同的發作類型有關，包括肌抽躍發作，且可能為嚴重或更輕微。所有發作類型可能造成癲癇重積狀態，包括非痙攣狀態，以及肌抽躍和失神的癲癇重積狀態。
杜希氏徵候群的EEG可能起初為正常的，但隨著疾病進程將出現各種異常。最常見的，異常的EEG將在2至5Hz短暫爆發展現頻繁的同步(全面性)棘波活動。然而，儘管觀察到異常，但整個後面的背景節律和孩童的睡眠結構一般為正常的。在杜希氏徵候群被認為是全身性癲癇病症的同時，其可能在EEG上看到偽病灶活動，其可能移動偏向一側。在較年輕的個體中，EEG可能顯示持續不規則活動，看起來類似高幅亂律波(hypsarrhythmia)。在癲癇重積狀態期間，可看到由連續棘波活動所組成的節律伴隨插入的慢波，其可能在此個體之身體的多個部位導致臨床上不可預期的肌抽躍。同上
熟習診斷和治療病患之技術者請瞭解，當杜希氏徵候群在早期展現某些與卓昲徵候群和雷葛氏徵候群二者之臨床相似性時，杜希 氏徵候群為一具有不同潛藏病因、症候學、EEG發現之不同的醫學症狀。最重要地，杜希氏症病患對治療介入的反應，特別是其對醫藥醫療的反應，在許多的案例中係指對於其他型的難治性癲癇有效的藥物，當治療杜希氏症病患時為無效的，或強烈禁止的。
因為杜希氏徵候群首次描述於1970年，因此對其之認知已持續成長，但對杜希氏徵候群的了解仍在進展中。其確切的病因學目前仍未知。
目前咸信，遺傳在此疾病中扮演著重要角色，其中大約三個患有杜希氏徵候群孩童的家族成員中有1個會經歷癲顯發作。杜希氏氏為首位指出在罹病個體的家族成員間癲癇發作和類似EEG發現二者的高發病率(參見Doose H et al.,Centrencephalic myoclonic-astatic petit mal.Clinical and genetic investigations.Neuropediatrie 1970；2：59-78.(In German))。異常EGG發現的盛行率在直系家族成員間為68%，且若包括遠房親戚則高達80%。雖然特定的肌抽躍和失站立癲癇在家族成員間的盛行率僅為2%，但其係高於一般民眾的200倍。Doose H.,Myoclonic-astatic epilepsy,Epilepsy Res 1992；6(Suppl.)163-8。早期的報告係提出臨床癲癇發作係發生在35至40%之患有杜希氏徵候群的親屬中。Id；亦參見Oguni H et al.,Treatment and long-term prognosis of myoclonic-astatic epilepsy of early childhood,”Neuropediatrics 2002；33：122-32。光敏感性和異常的θ背景節律為最常見的EEG發現。多因子遺傳之可能性部分係藉由杜希氏徵候群病患間的發作表現之異質性來驗證。CHD2(15q26)、GABRG2(5q34)、SCN1A(2q24.3)、SCN1B(19q13.12)、SLC2A1(1p34.2)和SLC6A1(3p25.3)全部皆顯示牽涉杜希氏徵候群，與任何的GEFS+病症之家族史無關。
杜希氏症病患為首先在患有GEFS+病症的病患中診斷出帶有SCN1A突變的。在其中一位患有嚴重肌抽躍癲癇及一位具有杜希氏徵候群的兄弟之家族中發現SCN1A之外顯子20的點圖變，可能遺傳自一 生中具有熱痙攣和些許泛發性僵直震顫發作的父親。Scheffer I.,Generalized epilepsy with febrile seizures plus.A genetic disorder with heterogeneous clinical phenotypes.Brain 1997；120：479-90.12
患有杜希氏徵候群的個體亦發現具有鈉通道亞單元β-1(SCN1B)和γ-胺基丁酸受體亞單元γ-2(GABRG2)突變，然而在零星的案例中並未有一致性的發現，其顯示這些基因突變不太可能是杜希氏徵候群的主要成因。
SLC2A1基因(1p34.2)的突變亦可能牽涉大量的病患：整體高達10%的MAE病患已提報帶有非因果性SLC2A1突變。且最近，發現某些患有類MAE表型的病患具有CHD2(15q26)之突變。(http：//www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php？Lng=GB&Expert=1942)
即使更新近，在一大群患有癲癇腦病變(644位病患)中進行SLC6A1(3p25.3)(一種大型的外顯子研究中變最初鑑別的基因)突變之篩選。研究的結果係如下：(1)SLC6A1突變，其大部分為新生突變，在總計7位病患中發現；(2)全部具有SLC6A1突變的7位病患中亦展現MAE表型；及(3)此7位具有SLC6A1突變的MAE病患代表幾乎5%患有MAE病患的總數。這些發現，聚集一起，強烈地顯示SLC6A1基因在杜希氏徵候群中扮演某些成因性角色。參見Carville et al.,“Mutations in the GABA Transporter SLC6A1 Cause Epilepsy with Myoclonic-Atonic Seizures,”Am J Hum Genet.2015 May 7；96(5)：808-15.doi：10.1016/j.ajhg.2015.02.016.Epub 2015 Apr 9。尤其是，7位突變中有2位為截斷式突變，其顯示此疾病機制為單倍不足(haploinsufficiency)。
SLC6A1，亦稱為GAT-1，為一將GABA從突觸間隙移出的轉運子。GABA為腦中主要的抑制傳送子，不受限於理論，降低突觸前功能性GAT-1的量之SLC6A1突變，應可增加GABA在突觸間隙的持續時間和量。然而，此假定的GABA增加如何導致癲癇仍全然未明。
除了基因外，有許多患有杜希氏徵候群孩童的報告，已鑑定出潛藏的結構異常，及因此以症狀性-結構病因學解釋此表型。然而，基因和結構異常不能解釋所有病患的杜希氏徵候群表型，主要的肌抽躍-失站立癲癇(MAE)案例仍待解釋。
杜希氏症的預後各不同，且結果範圍可從正常認知到嚴重範圍至智能障礙，及從自然消退到難以駕馭。大約2/3的杜希氏症病患，發作會隨時間解決。雖然疾病進程(造成癲癇重積狀態，包括僵直震顫發作及肌抽躍狀態)以及認知衰退反應了不利的預後，但在疾病的第1年內，疾病結果通常並非可預期的。
治療杜希氏徵候群在歷史上係具挑戰，且最佳的杜希氏徵候群治療尚未建立。現有各種的治療選項存在或是正在研究中，包括醫藥劑、生酮飲食和迷走神經刺激。然而，各自仍有缺點；另外，在大多數的病患中僅極少為可靠有效，且無法完全預防發作。因此，鑑別一治療法對於個別病患是否有效仍大力依靠經驗。
生酮飲食為最廣泛被提出之杜希氏徵候群的療法，且可能是最有效的。然而，其一般係在嘗試一或二種抗痙攣劑後用作第二或第三線治療，且並無研究作為第一線治療。迷走神經刺激為另一種可能的治療選項；然而，到目前為止僅有一單一提報的用途案例，且其在使用的病患身上並未預防或減少發作。
如上文所提，目前使用中的抗癲癇藥物，許多對於杜希氏徵候群病患為無效的或禁用的(例如，卡馬西平、苯妥英、奧凱西平和胺己烯酸)。某些顯示不一致的效應，在某些病患中降低發作但在其他人中則使發作加劇。少數的抗痙攣劑已證明對某些病患為有用的，但當然並非對大多數患有杜希氏徵候群者。乙琥胺對於病患，特別是其中失神性發作為主要發作類型的病患，可能為有效的。丙戊酸和拉莫三嗪亦為有用的治療選項，且當一起給藥時對於某些病患顯示具有協同效應。然而， 一最近的案例研究提出，丙戊酸在一8歲的男性病患中引發癲癇重積狀態。參見Grande-Martín et al.,“Tonic Seizure Status Epilepticus Triggered by Valproate in a Child with Doose Syndrome”in Neuropediatrics.2016 Jun；47(3)：187-9.doi：10.1055/s-0036-1579632.Epub 2016 Mar 15。拉莫三嗪可能亦有問題，因為其在某些病患中可能造成矛盾的惡化；再者，劑量必須緩慢滴定測量以預防史蒂芬強森徵候群(一種毒性表皮溶解的形式，其可能進展至完全TEN，造成超過30%的體表面積脫落)。傳聞使用左乙拉西坦和唑尼沙胺可能顯示某些效用。目前並無可取得的使用有關氯巴占及較新抗痙攣劑(例如，盧非醯胺和拉科醯胺)之資訊。
因此整體而言，大部分的杜希氏徵候群病患對於其多藥物療法並無明顯的發作減少之反應，但在同時以數種抗癲癇藥物治療時，持續仍有難以控制和變衰弱的發作。因此對於在無不可耐受的副作用下，在大多數杜希氏徵候群病患中明顯降低或消除癲癇發作之可靠有效的醫藥劑仍有需求。
在其他類型的癲癇中顯示為有效的藥物為氟苯胺。
氟苯丙胺在活體內藉由肝臟中的細胞色素P450酵素代謝為去乙芬氟拉明(norfenfluramine)。此代謝包括裂解N-乙基基團產生如下所示之去乙芬氟拉明。
氟苯丙胺在1973年首先於美國銷售且係與芬特明(phentermine)組合給藥用以預防和治療肥胖症。然而，在1997年，退出美國和全球市場，因為其使用係與心瓣膜纖維化發生及肺高血壓有關。隨後，全球停售該藥物且不再適用任何治療領域。目前據認為，氟苯丙胺的毒性主要係與其初級代謝物去乙芬氟拉明有關。去乙芬氟拉明為一5-HT2B受體之促效劑，其係與心瓣膜肥厚有關。
最初研究去乙芬氟拉明作為抗癲癇劑分享一共用的範例，例如氟苯丙胺的主要效應係抑制造成或引發癲癇發作的行為，與抑制或改善癲癇發作的活動性。更新近，氟苯丙胺在治療卓昲徵候群和雷葛氏徵候群上已顯示為有效的，二種皆為難治型兒童發生的癲癇。當這些病症在嬰兒和孩童期產生時，其潛藏的原因為未知的且在各情況下為何氟苯丙胺為有效之詳情仍未明。再者，如上所論述的，有許多有關抗癲癇劑效力的不確定性，及只是因為一藥物在對抗一癲癇症為有效的或一類型的癲癇發作無法預測其對另一類型的可能效用。
相反的，該文獻並未提及氟苯丙胺作為杜希氏徵候群之治療，以及並未有專家在該領域提議此一用途。不令人意外的有鑑於杜希氏徵候群之潛藏原因仍為未知的且為完全獨特及不同於其他的癲癇症狀；及事實上許多的習用抗癲癇發作醫藥經嘗試為無效的、使症狀惡化或在個體間顯示矛盾的效應。
前面的論述明確的表示杜希氏徵候群為一嚴重的疾病，若放任不治療，可能造成永久性認知障礙及甚至死亡。目前的治療選項係 限制在少數的醫藥和生酮飲食，其無法滿足大多的病患。然而，鑑別新的和新穎的對個別病患之有效治療療法大大仰賴經驗；另外，其各自有明顯的缺點。在醫藥劑之情況下，效力無法預測且通常不完全，特定的試劑可能使症狀惡化，且大都與無法耐受的副作及/或嚴重的可能不良事件有關，例如肝毒性或史蒂芬強森徵候群。
因此，對於可用於治療經診斷患有各種不同的難治型癲癇徵候群之病患的安全和有效組成物和方法有迫切及當前未滿足的需求。另外，對於可用於經診斷患有杜希氏徵候群的病患中預防、治療或改善癲癇發作之組成物和方法有迫切及當前未滿足的需求。
根據本發明第一態樣，係提供於一病患中治療及/或預防一或多種杜希氏徵候群之癥狀的方法，其係包括將一有效劑量的氟苯丙胺以一單一治療或與一或多種如文中所述的藥物組合，投予該病患。
根據本發明之另外態樣，係提供於一經診斷患有杜希氏徵候群之病患中治療、預防及/或改善癲病發作的方法，其係包括將一有效劑量的氟苯丙胺或其醫藥上可接受鹽投予該病患。
又根據本發明之另外態樣，係提供藉由將一有效劑量的氟苯丙胺或其醫藥上可接受鹽投予一病患來治療該病患之方法，其中該病患在一或多個由下列組成之群中選出的基因上具有一突變：CHD2(15q26)、GABRG2(5q34)、SCN1A(2q24.3)、SCN1B(19q13.12)、SLC2A1(1p34.2和SLC6A1(3p25.3)。
又本發明之另外態樣係涵蓋藉由將一有效劑量的氟苯丙胺或其醫藥上可接受鹽投予一經診斷患有杜希氏徵候群之病患，用於刺激該病患腦中一或多種5-HT受體的方法。作為例證的一或多種5-HT受體係由下列一或多個5-HT1A、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT5A和5-HT7組成之群中選出。
又本發明另一態樣係提供藉由將一有效劑量的氟苯丙胺或其醫藥上可接受鹽投予一經診斷患有杜希氏徵候群之病患，於該病患腦中結合或調節一或多個SERT(血清素轉運子)、NaV1.5鈉通道亞單元、σ-1受體、σ-2受體、蕈毒鹼M1受體、β-腎上腺素受體和β2-腎上腺素受體活性之方法。
又本發明另一態樣係涵蓋於一文中所提供的方法中共投予一有效劑量的一或多種共治療劑與氟苯丙胺或其醫藥上可接受鹽，其中該共治療劑可由下列組成之群中選出：丙戊酸、拉莫三嗪、左乙拉西坦、托吡酯、唑尼沙胺、盧非醯胺、氯巴占、非爾胺酯、乙琥胺、硝西泮(nitrazepam)、促腎上腺皮質激素、甲基培尼皮質醇(methylprednisolone)、強體松(prednisone)、地塞米松(dexamethasone)、氯硝西泮(clonazepam)、氯氮卓(clorazepate)、吡侖帕奈(perampanel)、司替戊醇(stiripentol)、大麻二酚(cannabidiol)和四氫大麻酚(tetrahydrocannabinol)。亦涵蓋使用共治療劑的醫藥上可接受鹽。
又本發明另一態樣係提供於一經診斷患有杜希氏徵候群之病患中治療或預防杜希氏徵候群之方法，其係包括將一有效劑量的氟苯丙胺或其醫藥上可接受鹽投予該病患，其中該劑量係以從約10.0mg/kg/天至約0.01mg/kg/天，例如從約0.8mg/kg/天至約0.01mg/kg/天之範圍的量給藥，或以120mg/天或更少；或90mg/天或更少，或60mg/天或更少，或30mg/天或更少來給藥，且可在無投予任何其他醫藥活性化合物下給藥。
又在本發明另一態樣中，進行此方法其中該有效劑量係以由下列組成之群選出的形式給藥：口服、注射、經皮、頰內、吸入、鼻內、直腸、陰道或非經腸，且其中該調配物為口服，該調配物可為存在於以帽蓋封閉的容器中之溶液或懸浮液的液體，該容器係連接一具刻度測定從該容器提取的體積之注射器，其中該提取的體積係與一特定液體調配物體積中氟苯丙胺的量有關，例如，一毫升的調配物含有2.5mg的氟 苯丙胺。在本發明另外態樣，此方法係以錠劑、膠囊、口含錠或藥包形式之固體口服調配物來給藥。
文中所述的方法可與不同的醫藥活性化合物進行共治療。文中所述的方法可在其中病患係首先進行一系列的檢測用以確認杜希氏徵候群之診斷的方法中施行。
又本發明另一態樣係提供於一經診斷患有杜希氏徵候群之病患中，治療杜希氏徵候群之套組，其中該套組係包括一包含醫藥上可接受載劑和一包含氟苯丙胺之活性成份之調配物，以及藉由投予病患該調配物來治療經診斷患有杜希氏徵候群之病患的說明書。又在另外態樣，氟苯丙胺為一口服液體調配物或固體口服劑型或經皮貼片；及進一步包括藉由投予病患該調配物來治療經診斷患有杜希氏徵候群之病患的說明書。
在另外的方法，此套組係由一容器中的液體口服調配物及一帶有說明書之計量注射器所組成，其中液體劑量中的氟苯丙胺之量係藉由參照注射器上的刻度來測量，並包括其中溶液的量係等於已知量的氟苯丙胺之刻度，例如約1.25mg、約1.5mg、約1.75mg、約2.0mg、約2.25mg或約2.5mg。
在本發明另外態樣中，此套組係包括有關以病患體重為基準給劑病患和以溶液中氟苯丙胺濃度為基準之溶液體積的說明書。
本發明另外的態樣為於一經診斷患有杜希氏徵候群之病患中使用氟苯丙胺組成物治療及或預防杜希氏徵候群，該用法可包括將氟苯丙胺置於液體溶液中並抽取液體溶液至刻度注射器中。
本發明另一態樣係包括於一經診斷患有杜希氏徵候群之病患中治療、預防及/或改善杜希氏徵候群之方法，其係包括：將一有效劑量的氟苯丙胺或其醫藥上可接受鹽投予病患。
在本發明另外的態樣氟苯丙胺中，該病患係在一或多個選自CHD2(15q26)、GABRG2(5q34)、SCN1A(2q24.3)、SCN1B(19q13.12)、SLC2A1(1p34.2)和SLC6A1(3p25.3之基因中具有一或多個突變。
在本發明另外的態樣中，氟苯丙胺係與另外的醫藥活性藥物聯合給藥。
在本發明另外的態樣中，如文中所述氟苯丙胺為投予病患供治療杜希氏徵候群之癥狀的唯一醫藥活性藥物。
在本發明另外的態樣中，如文中所述此癥狀為癲癇發作。
在本發明另外的態樣中，如文中所述氟苯丙胺係以10.0mg/kg/天至0.01mg/kg/天之量給藥且其中氟苯丙胺係以由下列組成之群中選出的劑型給藥：口服、注射、經皮、頰內、吸入、鼻內、直腸、陰道或非經腸遞送；或其中氟苯丙胺係以0.8mg/kg/天至0.01mg/kg/天之量給藥。
在本發明另外的態樣中，如文中所述氟苯丙胺係以由120mg或更少，60mg或更少，及30mg或更少組成之群中選出的量存在一口服溶液中。
在本發明另外的態樣中，如文中所述該劑型基本上僅由氟苯丙胺作為活性成份所組成。
本發明進一步係包括投予一由下列組成之群中選出的共治療劑：丙戊酸、拉莫三嗪、左乙拉西坦、托吡酯、唑尼沙胺、盧非醯胺、氯巴占、非爾胺酯、乙琥胺、硝西泮(nitrazepam)、促腎上腺皮質激素、甲基培尼皮質醇(methylprednisolone)、強體松(prednisone)、地塞米松(dexamethasone)、氯硝西泮(clonazepam)、氯氮卓(clorazepate)、吡侖帕奈(perampanel)、司替戊醇(stiripentol)、大麻二酚(cannabidiol)和四氫大麻酚(tetrahydrocannabinol)及其醫藥上可接受鹽類和鹼。
本發明進一步係包括測定一患者在選自CHD2(15q26)、GABRG2(5q34)、SCN1A(2q24.3)、SCN1B(19q13.12)、SLC2A1(1p34.2)和LC6A1(3p25.3)之基因中具有突變；及 將一治療上有效劑量的氟苯丙胺或其醫藥上可接受鹽投予該患者並藉此預防及/或改善該患者中的癲癇發作。
本發明亦包括於一經診斷患有杜希氏徵候群之病患中刺激5-HT受體之方法，其包括將一有效劑量的氟苯丙胺或其醫藥上可接受鹽投予該病患。
本發明亦包括於一經診斷患有杜希氏徵候群之病患中供治療杜希氏徵候群之套組，其係包括：一包括多數個劑量之調配物的容器，其中該調配物係包含一醫藥上可接受載劑和一包含氟苯丙胺之活性成份：藉由從容器中抽取調配物並將調配物投予該病患供治療經診斷患有杜希氏徵候群之病患的說明書。
本發明亦包括如請求項12中所請求的套組，其中：該調配物為在每毫升液體溶液中包括2.5毫克氟苯丙胺之口服溶液；及該說明書係指出以病患體重為基準給劑病患及所投予的口服溶液之量。
本發明亦包括一套組，其中該調配物為一由下列組成之群選出的固體口服調配物：錠劑、崩解錠劑、膠囊、口含錠和藥包，其中氟苯丙胺係以5mg至120mg之量存在調配物中。
本發明亦包括一套組，其中該調配物係以經皮貼片來提供。
本發明亦包括一套組，其中該調配物為一供口服給藥之液體調配物。
本發明亦包括一套組，其中該調配物基本上僅由氟苯丙胺作為單一醫藥活性成份所組成。
本發明的所有態樣可包括在生酮飲食餐之後、生酮飲食餐之前或病患維持在生酮飲食時，給予一有效劑量。
本發明一態樣為使用醫藥組成物於一患者中治療、預防或改善杜希氏徵候群之癥狀，該調配物係包括一治療上有效量之其醫藥上可接受鹽的氟苯丙胺，及醫藥上可接受載劑。
本發明一態樣為其醫藥上可接受鹽的氟苯丙胺於製造醫藥品供治療、預防或改善患者中杜希氏徵候群之癥狀的用途。
本發明一態樣為氟苯丙胺或其醫藥上可接受鹽的調配物，於治療、預防或改善患者中杜希氏徵候群之癥狀的用途。
本發明之此等和其他的目標、利益和特點，在熟習本項技術者閱讀了更充份說明於下的治療杜希氏徵候群之方法詳情後，將變得顯而易見。
當結合伴隨的圖示閱讀時，從下列詳細說明將能最佳明瞭本發明揭示文。包括在圖示中的有下列各圖。
圖1係顯示描繪病患訪診之流程圖及使用在文中實例1所述的臨床試驗中的劑量調整演算法。所示的為各病患訪診及用於無反應病患之氟苯丙胺調整計畫期間所依循的程序。
在描述本發明方法、調配物和套組之前，應了解由本揭示文所提供的本發明並不限於所述的特定實施例，當然因為可改變。亦應了解，文中所用的術語僅用於描述特定實施例之目的，且不希望受限，因為本發明之範圍將僅受限於所附的申請專利範圍。
當提供一範圍的數值時，除非內文中有明確指出否則，請瞭解，亦特別揭示介於該範圍的上限和下限之間係至下限的十分之一單位之各居間值。介於任何所述數值之間的各較小範圍或所述範圍中的居中值以及任何其他所範圍中的居中值係涵蓋在本發明內。這些較小範圍的上限和下限可獨立地包括在各範圍內或排除在其外，且其中之一、無或二個極限值係包括在較小範圍內的各範圍亦涵蓋在本發明內，視所述範圍內任何特別排除的限制而定。當所述的範圍係包括一或二個極限值時，排除一或二個該等包括在內的極限值之範圍亦包括在本發明中。
除非另有說明，否則所有文中所用的技術和科學術語係具有如本發明所屬技術之一般技術者所正常理解之相同意義。雖然在施行或試驗本發明時可使用任何該等與文中所述的方法和物質類似或相當者，但較佳的方法和物質為目前所述。所有文中所提及的出版物係以引用的方式併入文中，用以揭示和描述連結該等出版物所引述的方法及/或物質。請瞭解，在有矛盾的情況下，係以本揭示文替代任何併入出版物的揭示文。
必須注意的是，除非內文中另有清楚指出，否則如本文和所附的申請專利範圍中所用，單數型「一」、「一種」和「此」係包括多數型的參照物。因此，例如，當指「一癲癇發作」係包括多數種此癲癇發作，及當指「此調配物」係包括有關一或多種調配物及熟習本項技術者已知的其同等物等等。
為了避免疑慮，術語「預防」癲癇發作係指完全或部分預防(抑制)癲癇發作。理想地，本發明之方法係完全預防癲癇發作。然而，本發明亦涵蓋其中癲癇發作之情況在頻率上係降低至少40%，至少50%，至少55%，至少60%，至少65%，至少70%，至少75%，至少80%，至少85%或至少90%。此外，本發明亦涵蓋其中癲癇發作之情況在持續時間和嚴重度上係降低至少40%，至少50%，至少55%，至少60%，至少65%，至少70%，至少75%，至少80%，至少85%或至少90%。
文中所論述的出版物係在本申請案申請日之前以其揭示文單獨提供。不得將本文視為承認本發明因先前發明而無權佔先於此類出版物。另外，所提供的出版物的日期可能與實際出版日期不同，其可能需要獨立地確定。
在擴大研究後，意外地發現氟苯丙胺可用於治療杜希氏徵候群或預防或降低其徵候群的頻率及/或嚴重度。
不受限於理論，已知氟苯丙胺由於擾亂其囊泡儲存，引發腦中血清素(5-HT)釋放，並藉由增加SERT的囊泡隔離和附隨地降低血清素之SERT轉運而抑制血清素吸收。參見Rothman et al.,“High-Dose Fenfluramine Administration Decreases Serotonin Transporter Binding,but Not Serotonin Transporter Protein Levels,in Rat Forebrain”Synapse 50：233-239(2003)。然而，直到本發明為止，讓氟苯丙胺適用於治療杜希氏徵候群的作用機制仍未明，且並無任何先前的科學出版物驗證或提出5-HT異常為一可能的杜希氏徵候群之潛藏病理因素，或另外與特定癲癇症狀相關的癲癇發作有因果關係。再者，反映缺乏有關杜希氏徵候群中血清素異常的任何科學假設，在描述試圖使用與血清素相互作用的醫藥來治療杜希氏徵候群之醫學文獻中並無研究或甚至個別案例提報。在有關使用一般促血清素藥劑或特別是氟苯丙胺治療杜希氏徵候群之文獻中，缺乏任何資料或甚至推測強調了本發明之意料外本質：有鑒於杜希氏徵候群為一破壞性難治型癲癇症狀且罹病人數眾多，研究人員應強力積極地研究任何他們所認為具有任何效用潛力的治療。
因此，根據本發明一態樣，本揭示文係提供藉由將一有效劑量的氟苯丙胺或其醫藥上可接受鹽投予一經診斷患有杜希氏徵候群之病患，於該病患中治療、預防和改善癲癇發作之新穎方法。
根據本發明另一態樣，本揭示文係提供藉由在一經診斷患有杜希氏徵候群之病患腦中刺激一或多種5-HT受體，於該病患中治療、預防和改善癲癇發作之方法，該一或多種5-HT受體係選自一或多個 5-HT1A、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT5A和5-HT7。在各種實施例中，該方法係包括將一有效劑量的氟苯丙胺或其醫藥上可接受鹽投予該病患。
更新近的，發明者們對氟苯丙胺作用機制的進一步研究以得到更完整的瞭解。不受限於理論，除了上文所指的5-HT受體外，已發現氟苯丙胺，直接或經由下游調節其效應，對其他受體為有效的，其包括(但不限於)NaV1.5鈉通道亞單元、σ-1受體、σ-2受體、蕈毒鹼M1受體、β-腎上腺素受體和β2-腎上腺素受體。參見美國臨時專利申請案號62/402,881，其係以全文併入本文中。
在彼等研究之前，並無任何氟苯丙胺對NaV1.5鈉通道亞單元、σ-1受體、σ-2受體、蕈毒鹼M1受體、β-腎上腺素受體和β2-腎上腺素受體之活性的報告，或出現在科學文獻中，亦無報告提出或甚至假設對一或多種該等受體展現活性的試劑可有效用於治療、預防和改善與杜希氏徵候群有關的癥候，或用於經診斷患有杜希氏徵候群之病患中治療、預防和改善癲癇發作。
因此，根據本發明又另一態樣，文中係藉由在經診斷患有杜希氏徵候群之病患腦中調節一或多種SERT(血清素轉運子)、NaV1.5鈉通道α亞單元、σ-1受體、σ-2受體、蕈毒鹼M1受體、β-腎上腺素受體和β2-腎上腺素受體之活性，於該病患中提供治療、預防和改善癲癇發作之方法。在各種實施例中，該方法係包括投予一有效劑量的一或多種對一或多種NaV1.5鈉通道α亞單元、σ-1受體、σ-2受體、蕈毒鹼M1受體、β-腎上腺素受體和β2-腎上腺素受體具活性的試劑。在各種實施例中，該試劑為氟苯丙胺或其醫藥上可接受鹽。
如上所提，基因學似乎在杜希氏徵候群的病因學上扮演重要角色，其係包括CHD2(15q26)、GABRG2(5q34)、SCN1A(2q24.3)、SCN1B(19q13.12)、SLC2A1(1p34.2)和SLC6A1(3p25.3)。
因此，根據本發明另外態樣，本揭示文係提供藉由將一有效劑量的氟苯丙胺或其醫藥上可接受鹽投予病患來治療病患之方法，而該病患係在一或多個由下列組成之群中選出的基因上具有一突變：CHD2(15q26)、GABRG2(5q34)、SCN1A(2q24.3)、SCN1B(19q13.12)、SLC2A1(1p34.2)和SLC6A1(3p25.3)。在各種實施例中，該方法係包括將氟苯丙胺或其醫藥上可接受鹽投予該具有前述突變基因之病患，用以治療、預防和改善癲癇發作。
本揭示文所提供的方法、調配物和套組可用於治療任何適切診斷的病患。在一態樣中，此病患為成人。在一態樣中，此病患為18歲或更年輕。在一此態樣之替代的示例實施例中，該病患的年齡為約18歲或更小、約17歲或更小、約16歲或更小、約15歲或更小、約14歲或更小、約13歲或更小、約12歲或更小、約11歲或更小、約10歲或更小，約9歲或更小，約8歲或更小，約7歲或更小，約6歲或更小、約5歲或更小、或約4歲或更小至約0個月或更大、約1個月或更大、約2個月或更大、約4個月或更大、約6個月或更大、或約1歲或更大。在文中所提供的方法、調配物和套組之示例的實施例中，該經診斷的病患在治療時為約1個月大至約18歲。
在本揭示文所提供的方法、調配物和套組之實施例中，可使用任何有效劑量的氟苯丙胺。然而，發明者們發現意外低劑量的氟苯丙胺為有效的，特別是用於抑制或消除杜希氏徵候群病患的癲癇發作。一般而言，應使用對特定病患有效的最小劑量。當以個別病患之需求為基準來決定給劑時，在經診斷患有疾病之病患中有效治療、預防和改善與杜希氏徵候群病患相關癥狀的劑量一般係遠低於減重中所用的給劑。
因此在某些案例中，在本揭示文所提供的方法之較佳實施例中，係使用低於約10mg/kg/天之每日劑量，例如低於約9.5mg/kg/天、低於約9mg/kg/天、低於約8.5mg/kg/天、低於約8mg/kg/天、低於約 7.5mg/kg/天、低於約7mg/kg/天、低於約6.5mg/kg/天、低於約6mg/kg/天、低於約5.5mg/kg/天、低於約5mg/kg/天、低於約4mg/kg/天、低於約4.5mg、低於約3.0mg/kg/天、低於約3.0mg/kg/天、低於約2.0mg/kg/天、低於約2.5mg/kg/天、低於約2.0mg/kg/天、低於約1.5mg/kg/天、低於約1.0mg/kg/天，例如低於約1.0mg/kg/天、低於約0.95mg/kg/天、低於約0.9meg/kg/天、低於約0.85mg/kg/天、低於約0.85mg/kg/天、低於約0.8mg/kg/天、低於約0.75mg/kg/天、低於約0.7mg/kg/天、低於約0.65mg/kg/天、低於約0.6mg/kg/天、低於約0.55mg/kg/天、低於約0.5mg/kg/天、低於約0.45mg/kg/天、低於約0.4mg/kg/天、低於約0.35mg/kg/天、低於約0.3mg/kg/天、低於約0.25mg/kg/天、低於約0.2mg/kg/天、低於約0.15mg/kg/天、低於約0.1mg/kg/天，例如低於約0.075mg/kg/天、低於約0.05mg/kg/天、低於約0.025mg/kg/天，例如低於約0.0225mg/kg/天、低於約0.02mg/kg/天、低於約0.0175mg/kg/天、低於約0.015mg/kg/天、低於約0.0125mg/kg/天、或低於約0.01mg/kg/天。
換言之，較佳的劑量係低於約10至約0.01mg/kg/天。在某些案例中，劑量係低於約10.0mg/kg/天至約0.01mg/kg/天，例如低於約9.5mg/kg/天至約0.01mg/kg/天、低於約9.0mg/kg/天至約0.01mg/kg/天、低於約8.5mg/kg/天至約0.01mg/kg/天、低於約8.0mg/kg/天至約0.01mg/kg/天、低於約7.5mg/kg/天至約0.01mg/kg/天、低於約7.0mg/kg/天至約0.01mg/kg/天、低於約6.5mg/kg/天至約0.01mg/kg/天、低於約6.0mg/kg/天至約0.01mg/kg/天、低於約5.5mg/kg/天至約0.01mg/kg/天、低於約5.0mg/kg/天至約0.01mg/kg/天、低於約4.5mg/kg/天至約0.01mg/kg/天、低於約4.0mg/kg/天至約0.01mg/kg/天、低於約3.5mg/kg/天至約0.01mg/kg/天、低於約3.0mg/kg/天至約0.01mg/kg/天、低於約2.5mg/kg/天至約0.01mg/kg/天、 低於約2.0mg/kg/天至約0.01mg/kg/天、低於約1.5mg/kg/天至約0.01mg/kg/天、低於約1.0mg/kg/天至0.01mg/kg/天，例如低於約0.9mg/kg/天至約0.01mg/kg/天、低於約0.8mg/kg/天至約0.01mg/kg/天、低於約0.7mg/kg/天至約0.01mg/kg/天、低於約0.6mg/kg/天至約0.01mg/kg/天、低於約0.5mg/kg/天至約0.01mg/kg/天、低於約0.4mg/kg/天至約0.01mg/kg/天、低於約0.3mg/kg/天至約0.01mg/kg/天、低於about.0.2mg/kg/天至約0.01mg/kg/天或低於約0.1mg/kg/天至約0.01mg/kg/天。
如上文所述，給劑係以病患的體重為基準。然而，為了方便起見，給劑之量可例如以1.0mg、2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg或60mg之量呈現。在特定的情況下，給劑之量可以約0.25mg至約5mg，例如約0.25mg、約0.5mg、約0.75mg、約1.0mg、約1.25mg、約1.5mg、約1.75mg、約2.0mg、約2.25mg、約2.5mg、約2.75mg、約3.0mg、約3.25mg、約3.5mg、約3.75mg、約4.0mg、約4.25mg、約4.5mg、約4.75mg或約5.0mg之量呈現。
文中所術的給劑之量可每天投予一或多次以提供每日給劑之量，例如每天一次、每天二次、每天三次或每天四次或更多次等等。
在特定的實施例中，給劑之量為每天約120mg或更少之劑量，例如約120mg、約110mg、約100mg、約90mg、約80mg、約70mg、約60mg、約50mg、約40mg、約30mg，例如約29mg、約28mg、約27mg、約26mg、約25mg、約24mg、約23mg、約22mg、約21mg、約20mg、約19mg、約18mg、約17mg、約16mg、約15mg、約14mg、約13mg、約12mg、約11mg、約10mg、約9mg、約8mg、約7mg、約6mg、約5mg、約4mg、約3mg、約2mg或約1mg。在某些案例中，劑量一般係遠低於減重中所用的給劑。
用於本揭示文所提供的方法之氟苯丙胺的劑量可以包括供在文中所提供的一或多種方法中使用此劑量的說明書之套組形式來提供。此等套組係描述於下文。
用於本揭示文之方法、調配物和套組中的氟苯丙胺可根據熟習本項技術者已知的任何醫藥上可接受方法來製造。合成氟苯丙胺之方法實例係提供於下列專利文件中：GB1413070、GB1413078和EP441160。
氟苯丙胺可以游離鹼的形式，或以醫藥上可接受鹽的形式，例如由下列組成之群中選出的形式來給藥：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、馬來酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、甲苯磺酸鹽、琥珀酸鹽、甲磺酸鹽和苯磺酸鹽。另外作為例證的醫藥上可接受鹽類可參見Berge et al.,J.Pharm Sci.(1977)68(1)：1-19。
根據本揭示文之方法所投予的氟苯丙胺劑量可全身或局部給藥。給藥之方法可包括經由腸路徑給藥，例如口服、頰內、舌下和直腸；局部給藥，例如經皮或皮內；以及非經腸給藥。適合的非經腸路徑包括經由皮下注射針或導管注射，例如靜脈內、肌肉內、皮下、皮內、腹膜內、動脈內、腦室內、鞘內和眼前房注射和非注射路徑，例如陰道內、直腸或鼻內給藥。在特定的實施例中，可能希望局部將一或多種本揭示文之化合物投予至需要治療的區域。此項可藉由局部輸注、局部塗敷，藉由注射，藉由導管，藉由栓劑，或藉由植入物，該植入物為多孔、非多孔或凝膠物質，包括膜，例如矽橡膠膜(sialastic membrane)，或纖維。
本揭示文方法中所投予的氟苯丙胺劑量可調配成醫藥上可接受劑型，包括(但不限於)(a)口服劑型，例如錠劑包括口腔崩解錠劑、膠囊和口含錠、口服溶液或糖漿、口服乳液、口服凝膠、口服膜片、頰內液體、散劑，例如懸浮液等等；(b)可注射劑型；(c)經皮劑型，例如經 皮貼片、軟膏、乳霜；(c)吸入劑型；及/或(e)鼻內，(f)直腸，及(g)陰道給藥劑型。
此等劑型可經調配供一天一次給藥，或供每日多次給藥(例如一天給藥2、3或4次)。另一種選擇，為了方便起見，劑型可經調配供較低次數的給藥(例如每月、每二週、每週、每四天、每三天或每二天)，及幫助延長釋放的調配物已為本項技術所知。
用於本揭示文所提供的方法、調配物和套組中的氟苯丙胺劑型可藉由將氟苯丙胺或其醫藥上可接受鹽與一或多種醫藥上可接受稀釋劑、載劑、佐劑等以熟習醫藥調配技術者已知的方式混合於一調配物中來製備。
在某些實施例中，適合口服給藥的調配物可包括(a)液體溶液或糖漿，例如溶於稀釋劑，例如水或食鹽水中的有效量化合物；(b)各含有預定量之活性成份(氟苯丙胺)的固體或顆粒狀膠囊、藥包或錠劑；(c)適當液體中的懸浮液；及(d)適合的乳液。錠劑形式可包括一或多種乳糖、甘露醇、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、微晶纖維素、阿拉伯膠、明膠、膠體二氧化矽、交聯羧甲基纖維素鈉、滑石、硬脂鎂、硬脂酸和其他賦形劑、色劑、稀釋劑、緩衝劑、潤濕劑、防腐劑、調味劑和藥學上相容的賦形劑。口含錠形式可將活性成份包括在風味劑中，通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠，以及在惰性基底，例如明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯膠中包活性成份之錠片；除了活性成份外含有如文中所述之賦形劑的乳液、凝膠等。
就口服固體醫藥調配物而言，適合的賦形劑包括醫藥等級的載劑，例如甘露醇、乳糖、蔗糖、澱粉、纖維素、明膠、硬脂鎂、糖精鈉及/或碳酸鎂。就用於口服液體調配物而言，組成物可製備成溶液、懸浮液、乳液或糖漿，以適合於水性載劑，例如食鹽水、葡萄糖溶液、甘油或乙醇，較佳地水和一般食鹽水中供水和之固體或液體形式來提供。 若需要，組成物亦可含有次要量的無毒佐劑物質，例如濕化劑、乳化劑或緩衝劑。
經由說明，氟苯丙胺組成物可與習用的醫藥上可接受載劑和賦形劑(亦即媒劑)混合並以水溶液、錠劑、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、片劑等等的形式來使用。在特定的實施例中，此等醫藥組成物係含有從約0.1%至約90%重量比的活性化合物，及更一般而言從約1%至約30%重量比的活性化合物。醫藥組成物可含有一般的載劑和賦形劑，例如玉米澱粉或明膠、乳糖、葡萄糖、蔗糖、微晶纖維素、高嶺土、甘露醇、磷酸二鈣、氯化鈉及海藻酸。常用於本揭示文之調配物中的崩解劑包括交聯羧甲基纖維素、微晶纖維素、玉米澱粉、甘醇酸澱粉鈉和海藻酸。
適合局部給藥的調配物可以乳霜、凝膠、糊膏或泡沫來呈現，除了活性成份之外，係含有適合的載劑。在各種實施例中，局部調配物係含有一或多種選自結構劑、增稠劑或成膠劑，及軟化劑或潤滑劑之組份。常用的結構劑包括長鏈的醇，例如硬脂醇和甘油醚或酯及其寡聚(氧化乙烯-)醚類或酯類。增稠劑和成膠劑包括，例如丙烯酸或甲基丙烯酸及其酯類的共聚物、聚丙烯醯胺和天然生成的增稠劑，例如瓊脂、角叉菜膠、明膠和關華豆膠。軟化劑的實例包括三酸甘油酯、脂肪酸酯和醯胺，蠟例如蜂蠟、鯨腦油、巴西棕櫚蠟，磷脂質例如卵磷脂和固醇及其脂肪酸酯。局部調配物可進一步包括其他的組份，例如收斂劑、香精、色素、皮膚滲透促進劑、曬劑(例如陽光阻斷劑)等。
文中所提供的特定調配物為口服液體形式。液體可為溶液或懸浮液且可為口服溶液或糖漿，其係包括在帶有可在特定溶液的體積量中得到毫克或毫升量刻度之注射器的瓶中。液體溶液使其能調整溶液的量供適合小孩童之適當給劑，該孩童可以0.25毫克或較大漸增量，投予從1.25mg至30mg之量或介於之間任何量的氟苯丙胺，及因此係投予1.25mg、1.5mg、1.75mg、2.0mg等量，例如約1.25mg或更多、約1.5mg或更多、約1.75mg或更多、約2.0mg或更多、約2.25mg或更多、約2.5mg 或更多、約2.75mg或更多、約3.0mg或更多、約3.25mg或更多、約3.75mg或更多、約4.0mg或更多、約4.25mg或更多、約4.5mg或更多、約5.0mg或更多、約5.25mg或更多、約5.5mg或更多、約5.75mg或更多、約6.0mg或更多、約6.25mg或更多、約6.5mg或更多、約6.75mg或更多、約7mg或更多、約7.25mg或更多、約7.5mg或更多、約7.75mg或更多、約8.0mg或更多、約8.25mg或更多、約8.5mg或更多、約8.75mg或更多、約9.0mg或更多、約9.25mg或更多、約9.5mg或更多、約9.75mg或更多、約10mg或更多、約10.25mg或更多、約10.5mg或更多、約10.75mg或更多、約11.0mg或更多、約11.25mg或更多、約11.5mg或更多、約11.75mg或更多、約12.0mg或更多、約12.25mg或更多、約12.5mg或更多、約12.75mg或更多、約13.0mg或更多、約13.25mg或更多、約13.5mg或更多、約13.75mg或更多、約14.0mg或更多、約14.25mg或更多、約14.5mg或更多、約14.75mg、約15.0mg或更多，例如約15.5mg或更多、約16.0mg或更多、約16.5mg或更多、約17mg或更多、約17.5mg或更多、約18.0mg或更多、約18.5mg或更多、約19mg或更多、約19.5mg或更多，例如約20mg或更多、約21mg或更多、約22mg或更多、約23mg或更多、約24mg或更多、約25mg或更多、約26mg或更多、約27mg或更多、約28mg或更多、約29mg或更多或約30mg。
文中所提供的方法、調配物和套組之特定態樣為藉由僅投予氟苯丙胺來進行一治療用以緩解杜希氏徵候群。然而，氟苯丙胺亦可與其他已知的醫藥共同投予，例如由下列組成之群中選出的共治療劑：丙戊酸、拉莫三嗪、左乙拉西坦、托吡酯、唑尼沙胺、盧非醯胺、氯巴占、非爾胺酯、乙琥胺、硝西泮、促腎上腺皮質激素、甲基培尼皮質醇、強體松、地塞米松、氯硝西泮、氯氮卓、吡侖帕奈、司替戊醇、大麻二酚和四氫大麻酚及其醫藥上可接受鹽或鹼。
有關上述醫藥已有建議劑量。該等建議劑量係提供於最新版本的Physician’s Desk Reference(PDR)或http：//emedicine.medscape.com/中，二者係以引用的方式併入本文中，特別是有關上文所列的共治療試劑及更特言之有關該等藥物的建議劑量。
可用於文中所述的方法、調配物和套組中的共治療劑可以建議劑量來使用或可以從1/100至100倍、1/10至10倍、1/5至5倍或1/2至2倍範圍的建議劑量，或介於這些範圍中任何遞增1/100量來使用。
在一態樣中，本揭示文係提供用於經診斷患有杜希氏徵候群之病患中治療或預防杜希氏徵候群之癥狀的套組，該套組係包括：裝盛一氟苯丙胺液體調配物之容器；及將液體調配物投予病患用以治療杜希氏徵候群的說明書。
在另一態樣中，此套組另外係包括：用於從容器中抽取液體調配物及將其分散供投予病患之裝置。
在各種實施例中，此裝置可為一可用於遞送不同劑量氟苯丙胺液之計量注射器或刻度吸量管。在一實施例中，此分散裝置為一能分散預定量的氟苯丙胺液之計量分散器。在一實施例中，此計量分散器可經調整用以分散不同氟苯丙胺液的量，提供方便、一致和準確的給劑。
此調配物可為溶液或懸浮液及可經製備使得一特定的調配物量含有一已知量的活性氟苯丙胺。
在一實施例中，此分散器為一連接容器及用以從容器抽取液體調配物的注射器，其中此注射器係標註所抽取調配物的刻度計算量位準，或校準計量分散器用以遞送預定量的液體，該分散器可經調整用以遞送不同量的液體。
在特定的實施例中，此套組可包括一含有一或多個共治療劑的劑型。
在使用本揭示文所提供的套組之方法中，氟苯丙胺可用作治療杜希氏徵候群中的單一治療劑。另一種選擇，氟苯丙胺可與一或多種醫藥活性劑組合共同給藥，醫藥活性劑可與氟苯丙胺於一單一劑量調配物中共同提供，或分開以一或多個分開的醫藥劑量調配物來提供。當使用分開的劑量調配物時，主體組成物和一或多種另外的試劑可作為套組的部份來提供，或分開，並且可同時或以分開錯開的時間，亦即先後給藥。適合用於套組中的共治療劑係描述如上。亦可使用共治療劑的醫藥上可接受鹽。
本發明係以下列實例進一步說明。
以一第2期臨床試驗研究在經診斷患有肌抽躍失張力性癲癇(杜希氏徵候群)的兒童中氟苯丙胺作為附加治療之效用。
設計一開放式、非隨機無安慰劑對照的附加研究，用以評估低劑量附加的氟苯丙胺對於經歷標準治療難治的癲癇發作、診斷患有肌抽躍失張力性癲癇(杜希氏徵候群)的兒童之安全性和效用。氟苯丙胺之口服調配物係以一範圍的不同氟苯丙胺劑量給藥(0.2、0.4和0.8mg/kg/天，至最高30mg/天)。此試驗係在14-週的期間中針對符合參加開放式擴展期資格的回應者來進行。父母/照護者使用日誌來記錄癲癇發作的次數/類型、劑量和使用的急救藥品。
6-週基線期係包括建立篩選訪診期間之最初資格及接著6-週觀察期，在此期間受試者將以登記至日誌的每天癲癇發作活動性記錄 為基礎，就基線的癲癇發作活動性作評估。在完成基線期後，符合研究資格的受試者係由服用0.4mg/kg/天(最大劑量30mg/天)之氟苯丙胺開始。
4週後，檢測對病患的效用和耐受性。耐受此藥物但並非無痙攣發作且接受低於30mg之每日總劑量的病患，將劑量增加至0.8mg/kg/天(最大劑量30mg/天)。無癲癇發作的病患持續接受0.4mg/kg/天。無法耐受氟苯丙胺的病患則接受0.2mg/kg/天的降低劑量。
又再4週後，再次檢測對病患的效用和耐受性。完成研究的病患可選擇持續接受氟苯丙胺作為開放性擴展期。
登錄開放性擴展期研究的孩童將每3個月就耐受性和效用進行評估。希望退出研究的人則將逐漸減少氟苯丙胺。
病患係在研究所在處藉由接觸處照顧患有肌抽躍失張力性癲癇(杜希氏症)兒童的提供者所得來且週邊小兒神經科診所亦會通知招募活動。
感興趣的療效終點為：(1)藉由記載服用氟苯丙胺受試者中與基線相比之痙攣發作和跌倒發作下降的百分比，測定並記載作為輔助治療之氟苯丙胺的效用；(2)測定並記載無二種癲癇發作之氟苯丙胺的最小有效劑量，以及記載0.2、0.4或0.8mg/kg/天中痙攣發作和跌倒發作下降50%；(3)在相較於基線之氟苯丙胺治療期間，測定相較於基線以氟苯丙胺治療時最長的無痙攣和跌倒發作之間隔時間。
經由在研究處或附近的兒童癲癇診療處所治療孩童的提供者之轉介，招募病患，並根據包括年齡、身體和心理特質之組合，以及對習用治療具阻抗性之標準，選擇納入本研究。研究之各基線和治療部份的選擇標準詳情係提供於下表3、表4和表5中。
表3.納入標準(研究的基線部分)
一旦登記了，若有嚴重不良事件或對0.2mg/kg/天之劑量持續無法耐受，對0.8mg/kg/天之劑量缺乏效用(一天最多30mg)，或無法遵從研究要求，則在逐漸減少劑量之後，受試者為不合格並從研究中剃除。在嚴重度和癲癇發作頻率增加的情況下，在與主研究者討論後，亦停止治療。病患亦可自願退出。在退出後，進行安全性檢測(亦即血液取樣及心臟超音波)並逐漸減少氟苯丙胺用量以50%的最終劑量歷時一週及然後完全退出。
試驗進行係遵從最新版本的赫爾辛基宣言準則和GCP準則，並依照所有適用的法規要求。研究方案和相關文件係由所有必要主管當局進行倫理審查。參與者在其登錄和參加前係給予知情同意書及遵從所有適用法律、法規及倫理指南(若需要)，並依照所有適用的監管當局和法律，ICF係保留在參與試驗的所在地。所有與研究相關及揭露給參加地點及/或研究人員的資料和數據係視為機密且不對第三方公開或用作任何進行研究以外之目的。資料的收集、處理和揭露個人資料皆遵從適用的個人資料保護和個人資料處理要求來進行。
口服氟苯丙胺溶液(2.5mg/ml或5mg/ml)係由Zogenix,Inc.之獨資子公司Zogenix International Limited提供給研究病患。起始劑量為0.2mg/kg/天每天二次(BID)；第二階段0.4mg/kg/天BID；最大劑量為0.8mg/kg/天BID或30mg/天BID，以較少者為準。在每次回診時將含有氟苯丙胺之貼上標籤的瓶子給予病患及作控管。瓶子標籤係放有個別病患的檔案。在試驗結束時計算瓶子數目及控管標籤。在每次回診時藉由控管口服溶液的量及以通知服藥收集癲癇發作日誌，評估病患的遵從性。
一說明訪診演算和氟苯丙胺調整計畫的流程圖係如圖1所示。現在將描述在病患訪診期間所依循的程序。
最初的篩選訪診係在第-42至-40天進行，根據上述的基線期納入和排除標準評估病患。隨後，在第-21天至在第-19天撥打電話(「篩選電話訪問」)在最初評估後的期間，決定癲癇發作的活動性。
接著，在第0天根據上述治療期納入標準在一基線訪診中評估受試病患。將有關試驗詳情的資料提供給滿足這些標準及希望參加試驗的病患(例如，不良副作用、風險等)，及從父母或監護人取得知情同意書。然後給予試驗參加者0.4mg/kg/天劑量(最大劑量30mg/天)的氟苯丙胺。隨後，病患在第13-15天接到電話(第2-週電話訪問)以確認遵守規定之記載。
在第27-29天，病患回診進行效用和耐受性評估。若需要，調整劑量。當耐受0.04mg/kg/天，但未達到解決痙攣或跌倒發作時，則將劑量增加至0.8mg/kg/天(最大劑量30mg/天)。若不耐受0.4mg/kg/天的劑量，則降低至0.2mg/kg/天。在評估前，若在第2週電話訪問時有明顯的癲癇發作負擔或副作用，根據臨床酌情於當時可更換藥物。
隨後，在第41-43天(第6週電話訪問)撥打第三回電話給病患，確認持續的耐受性及證據證明持續遵守規定。
然後於第8週進行病患再評估。若有明顯的副作用，及臨床酌情需要緊急改變，可如下降低劑量：0.8換至0.4mg/kg/天，或0.4換至0.2mg/kg/天。若對0.2mg/kg/天之氟苯丙胺有持續明顯的副作用且臨床酌情需要緊急改變，則病患將可退出研究。
研究在第55-57天結束。希望繼續接受藥物的病患係登錄在一開放式擴展訪診，並由其醫師酌情給予0.2至0.8mg/kg/天的劑量。未登錄擴展研究的病患，係在第69-71天的最後臨床訪診時做評估。
一旦退出後，根據下表6中所示的時程表，逐漸減少用藥。
使用表7中所示的參數評估效用。
監測不良事件(AE)，並由獨立的資料安全委員會審查。評估參數係包括該等下表8中所列之參數：
由獨立的資料安全委員會(包括三位在Mayo醫學中心以外的機構工作之委員會認證的兒童及青少年神經學家)監測不良事件。
一個別的國際小兒心臟學諮詢委員會(IPCAB)將監測氟苯丙胺臨床試驗的心臟安全性。
ECG和杜卜勒超聲心動圖將由中央讀取(Biomedical Systems,Inc.)及在盲法的狀況下使用預先設定的標準來詮釋，且若需要，由(IPCAB)審查。
在本發明實施例中，任何有效劑量的氟苯丙胺可與生酮飲食一起使用。在某些案例中，本發明者們已發現令人驚訝地低劑量氟苯丙胺為有效的，特別是對抑制或消除杜希氏徵候群病患中的癲癇發作。因此，在本發明較佳的實施例中，該病患係進行生酮飲食及最高每日劑量不超過約26mg/天游離鹼氟苯丙胺或其醫藥上可接受鹽(例如30mg/天氟苯丙胺鹽酸鹽)，其中係使用低於約0.8mg/kg/天，0.7mg/kg/天，0.6mg/kg/天，0.5mg/kg/天，約0.4mg/kg/天，約0.3mg/kg/天，約0.25mg/kg/天或約0.2mg/kg/天至約0.1mg/kg/天，約0.05mg/kg/天，或約0.01mg/kg/天的每日劑量。換言之，較佳劑量係不超過約30mg/天，及低於約1至約0.01mg/kg/天。此一劑量係低於建議供進行減重給藥的氟苯丙胺每日劑量。
氟苯丙胺活性劑可以將氟苯丙胺包括在一醫藥上可接受媒劑中之適合調配物與生酮飲食一起給藥。在某些方面，此方法可包括投予範圍從1mg/mL至5mg/mL濃度的氟苯丙胺游離鹼或醫藥上可接受鹽或接合物之氟苯丙胺活性劑，並以每天一次、每天二次、每天三次或每天四次基礎在數天、數周或數月的期間投予病患，其中該劑量係以0.2mg/kg/天或0.7mg/kg/天，至高最大每天26mg氟苯丙胺游離鹼或醫藥上可接受鹽或接合物提供給病患。給計較佳地係以12小時的間隔時間一天二次，藉此本發明一態樣係降低痙攣發作頻率50%或更高，60%或更高，70%或更高，80%或更高，90%或更高，95%或更高，或在10天，20天，30天，50天，100天或更久的期間內於病患中完全消除癲癇發作。
受試者可進行生酮飲食。「進行生酮飲食」係指病患以生酮餐食的形式消耗營養，例如生酮早餐、午餐和晚餐。主要包括脂質的生酮飲食係用來治療兒童癲癇，特別是肌抽躍和難動性發作(akinetic seizure)(Wilder,R.M.Effect of ketonuria on the course of epilepsy.Mayo Clin Bull 2：307-ff,1921.)，且在一般醫藥方法難以控制的案例中已證明為有效的(Freeman,J.M.,E.P.G.Vining.Intractable epilepsy.Epilepsia 33： 1132-1136,1992.)。口服或非經腸給予游離脂肪酸或三酸甘油脂可增加血液酮體，使得碳水化合物和胰島素為低的，用以預防脂肪組織中的再酯化。包括70%玉米油、20%酪蛋白水解物、5%纖維素、5% McCollums鹽混合物的大鼠飼料，產生約2MM的血中酮體。以豬油取代玉米油使血中酮體升高至近乎5mM(Veech，未公開)。
傳統的1500大卡/天的生酮飲食之實例，由1987年修改的Marriott Corp.Health Care Services,Pediatric Diet Manual所推薦，係適合4-6歲癲癇兒童，其每克混合的碳水化合物和蛋白質中含有3：1至4：1g的脂肪。在各3餐的生酮飲食中，病患必須食用48至50g脂肪，僅6g蛋白和10至6.5g碳水化合物。在施行此餐食中意味著在各餐中，孩童必須每天食用32g的人造奶油(約1/4條)和飲用92g的濃重鮮奶油(約100ml)，其主要係包括中鏈的三酸甘油酯。該飲食強迫身體代謝脂肪取代碳水化合物提供能量，藉此提升血液中乙醯基乙酸酯和D-3-羥基丁酸酯的量。這些化合物係稱為「酮體」，因此術語「生酮」係用來描述此種飲食。
在尚未完全了解生酮飲食的確切作用機制的同時，咸信升高的血中酮體量具有幫助預防癲癇發作的鎮靜效用。然而，病患必須嚴格遵從此飲食，以便使該目的生效。維生素和礦物質的補充係包括在該飲食中，以使其營養完整，因為此飲食的脂肪非常高，蛋白質低，且需要幾乎取消碳水化合物。各病患的飲食係以病患的年齡、體型大小和活動量為基礎精確計算。病患一般而言係遵循此飲食一至二年，在此期間病患慢慢地戒掉正常飲食。已發現此飲食對於癲癇孩童特別有效。主要的缺點為該飲食並非非常可口且病患遵從性完全取決於病患部份及其家人的要求。再者，此飲食的高脂肪含量可能增加血管疾病，例如動脈硬化的風險。
在本發明中，有效劑量的化合物可單獨或與一非藥學治療組合投予患有杜希氏徵候群之病患。組合的治療方法為其中具有一有效劑量的化合物之調配物可與另外的治療組合使用。如文中所用，一試劑， 例如氟苯丙胺的劑量，係指治療上有效劑量之含有該試劑之主體調配物。術語「試劑」、「化合物」和「藥物」在文中係交換使用。在一實施例中，具有有效量之活性試劑的氟苯丙胺調配物可單獨投予或與低碳水化合物飲食，例如生酮飲食結合。如文中所用，「有效量」為一主體化合物之量，當以一或多個劑量的單一治療或組合治療投予一個體時，其可有效降低癲癇發作的發生約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%或至少約90%。在某些實施例中，此主體方法進一步係包括附隨地與生酮飲食共投予一劑量的氟苯丙胺。在某些情況下，此方法係包括將此化合物投予一對象，例如一進行生酮飲食的病患。在某些實施例中，此方法進一步係包括給予一病患一生酮飲食。
術語「共投予」及「組合」包括同步、同時或先後在無特定時間限制內投予二或多種治療劑或治療。在一實施例中，一治療劑，例如一定量的氟苯丙胺，係在相同的時間存在患者的體內，或與另外的治療例如生酮飲食在相同的時間發揮生物或治療效用。在一實施例中，此治療劑，例如一有效劑量的氟苯丙胺，及非藥物治療例如生酮飲食係在相同的時間給予。有效劑量的氟苯丙胺調配物可與生酮飲食餐在相同的時間給予。在其他的實施例中，此治療劑和非藥學治療係在不同的時間給予。有效劑量的氟苯丙胺調配物可在，例如生酮飲食餐之前或之後給予。在特定的實施例中，第一治療劑或一治療係在第二治療劑或治療給予之前(例如5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週之前)，附隨地或之後(例如，5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週、或12週之後)給予。
「附隨給予」一治療藥物或非藥學治療係指在本發明之藥物和非藥學治療具有治療效用的時間，給予該化合物和另外的治療(稱為輔助治療)。就給予非藥學治療而言，此附隨給予可包括同時(亦即在相同的時間)、之前或先後給予此藥物。投予此化合物的路徑可不同，其中代表性的投予路徑係如下所述。本項技術之一般技術者在決定投予特定藥物或本揭示文之治療的適合時間、順序和劑量時應無困難。
在某些實施例中，一主體化合物，例如氟苯丙胺及至少另一種化合物或治療，例如生酮飲食的餐食，彼此係在24小時內，例如彼此係在12小時內，彼此係在6小時內，彼此係在3小時內，或彼此係在1小時內給予。在特定的實施例中，此化合物和治療彼此係在1小時內給予。在特定的實施例中，此化合物和治療實質上係同時給予。實質上同時給予係指此化合物和治療彼此係在約10分鐘或更短時間內，例如彼此在5分鐘或更短，或1分鐘或更短的時間內給予患者。
本發明之方法可施行於任何適合的對象。本發明之對象可為「哺乳動物」，其中該等術語係廣泛用來描述哺乳綱中的生物體，其係包括肉食動物目(例如狗和貓)、嚙齒目(例如小鼠、天竺鼠和大鼠)及靈長目(例如人類、黑猩猩和猴子)。在某些情況下，此對象為人類。此等方法可適用於二種性別及任何發育階段(亦即新生兒、嬰兒、少年、青少年、成人)的人類對象，其中在特定的實施例中，此人類對象為少年、青少年或成人。在本發明可適用於人類對象的範例之同時，應了解，此等方法亦可在其他動物對象的範例中進行(亦即，「非人類對象」)，例如(但不限於)鳥類、小鼠、大鼠、狗、貓、家畜和馬。
前面所述僅係說明本發明之原理。應了解，雖然文中並未明確地描述或顯示，熟習技術者應能構思出體現本發明原理及包括在其精神和範圍內的各種編排。再者，文中所引述的所有的實例和條件語言主要係希望幫助讀者了解本發明原理及發明者們貢獻增進本項技術的觀念，且不應理解為限制此等特別引述的實例和條件。再者，所有文中所 引述的本發明之原理、態樣和實施例以及其特定實例的陳述，希望涵蓋其結構和功能性同等物二者。另外，希望此等同等物係包括目前已知的同等物和未來開發的同等物，亦即任何表現相同功能的開發元件，不論結構。本發明之範圍，因此不希望受限於文中所顯示和描述的示例實施例。而是，藉由所附的申請專利範圍體現本發明之範圍和精神。
Claims (15)
- 一種用於經診斷患有杜希氏徵候群(Doose syndrome)之病患中治療、預防及/或改善杜希氏徵候群之癥狀的醫藥組成物，其係包括：一醫藥上可接受載劑；及一足以預防或改善病患中杜希氏徵候群之量的氟苯丙胺(fenfluramine)或其醫藥上可接受鹽。
- 如請求項1之組成物，其中該病患係在一或多個選自CHD2(15q26)、GABRG2(5q34)、SCN1A(2q24.3)、SCN1B(19q13.12)、SLC2A1(1p34.2)和SLC6A1(3p25.3)之基因中具有一或多個突變。
- 如請求項1或2中任一項之組成物，其中該氟苯丙胺係與另外的醫藥活性藥物併用。
- 如請求項1或2中任一項之組成物，其中該氟苯丙胺為用於治療杜希氏徵候群之癥狀的唯一醫藥活性藥物。
- 如請求項1至4中任一項之組成物，其中該癥狀為癲癇發作。
- 如請求項1至5中任一項之組成物，係使用從10.0mg/kg/天至0.01mg/kg/天之氟苯丙胺量，且其中該氟苯丙胺係使用由下列組成之群中選出的劑型：口服、可注射、經皮、吸入、鼻內、直腸、陰道或非經腸遞送；或其中該氟苯丙胺係以0.8mg/kg/天至0.01mg/kg/天之量來給藥。
- 如請求項1至6中任一項之組成物，其中該組成物為包括氟苯丙胺之口服溶液，而氟苯丙胺之量係由120mg或更少，60mg或更少，以及30mg或更少組成之群中選出。
- 如請求項1至3及5至7中任一項之組成物，進一步係包括：投予一由下列組成之群中選出的共治療劑：丙戊酸(valproic acid)、拉 莫三嗪(lamotrigine)、左乙拉西坦(levetiracetam)、托吡酯(topiramate)、唑尼沙胺(zonisamide)、盧非醯胺(rufinamide)、氯巴占(clobazam)、非爾胺酯(felbamate)、乙琥胺(ethosuximide)、硝西泮(nitrazepam)、促腎上腺皮質激素、甲基培尼皮質醇(methylprednisolone)、強體松(prednisone)、地塞米松(dexamethasone)、氯硝西泮(clonazepam)、氯氮卓(clorazepate)、吡侖帕奈(perampanel)、司替戊醇(stiripentol)、大麻二酚(cannabidiol)和四氫大麻酚(tetrahydrocannabinol)及其醫藥上可接受鹽類和鹼類。
- 一種用於在經診斷患有杜希氏徵候群之病患中刺激5-HT受體之組成物，其中該病患在一或多個選自CHD2(15q26)、GABRG2(5q34)、SCN1A(2q24.3)、SCN1B(19q13.12)、SLC2A1(1p34.2)和SLC6A1(3p25.3)之基因中具有一突變，該組成物係包括一有效劑量的氟苯丙胺或其醫藥上可接受鹽。
- 如請求項1至9中任一項之組成物，其中該病患正進行生酮飲食。
- 一種於經診斷患有杜希氏徵候群之病患中治療杜希氏徵候群之癥狀的套組，其係包括：一包含多數個劑量之調配物的容器，而該調配物係包含一醫藥上可接受載劑和一包含氟苯丙胺之活性成份；藉由從容器中抽取調配物並將調配物投予該病患供治療經診斷患有杜希氏徵候群之病患的說明書。
- 如請求項11之套組，其中：該調配物為在每毫升液體溶液中包括2.5毫克氟苯丙胺之口服溶液；及該說明書係指出以病患體重為基準給劑病患及投予的口服溶液之量。
- 如請求項11之套組，其中該調配物為一由下列組成之群中選出的固體口服調配物：錠劑、崩解錠劑、膠囊、口含錠和藥包，其中該氟苯丙胺係以5mg至120mg之量存在調配物中。
- 如請求項11之套組，其中該調配物係以經皮貼片來提供。
- 如請求項11或12中任一項之套組，其中該調配物為一供口服給藥之液體調配物。
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