TW201907160A - 分析物測量系統及方法 - Google Patents
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Abstract
呈現用於以生物感測器判定分析物在生理流體中之濃度的系統及方法。施加電壓脈波至生物感測器之電極期間，測量電流值。使用所測量之電流值的不同子集以及不同比例因數計算不同的中間分析物濃度。第一中間分析物濃度具有分析物濃度之一範圍內的第一準確度位準。第二中間分析物濃度具有低範圍內的一較高準確度位準。第三中間分析物濃度具有高範圍內的一較高準確度位準。依據不同的中間分析物濃度判定分析物的濃度。若第一中間分析物濃度係在低範圍、高範圍或兩者之間，則分別選擇第二中間分析物濃度、第三中間分析物濃度或一平均。
Description
本申請案大致上係關於測量系統之領域，更具體而言係關於一種測量例如葡萄糖之分析物的系統及相關方法。
對於低成本、準確且易於使用之診斷系統的需求持續存在，以使患者及臨床醫師得以測量並監測各種分析物及生理因子。尤其特別關注能夠準確、安全且具成本效益地測量與常見健康狀況相關的分析物或基於血液之生理特性的系統。此類分析物及血液特性的實例包括葡萄糖、膽固醇、血中酮體、血容比、眾多心臟健康之生物標記、及血液凝血時間。雖然已知有許多此類診斷裝置的實例，但此類裝置的成本及準確度仍是患者、保險業者及健康照護專業人員特別關切的面向。
舉例而言，通常藉由間歇性測量裝置(諸如手持型電子量測計)，經由基於酶之測試條接收血液樣本並且基於酶反應計算血液分析物值，來執行血液分析物濃度判定。在一些診斷裝置中，測試樣本黏滯性或物種擴散之速率係至關重大，因為樣本黏滯性/擴散之變化可影響測量的準確度。例如，在常見之間歇性電化學葡萄糖測試條結果中，血容比影響反應性物種擴散穿過分析物的能力，因此影響所測量之反應。關於擴散速率或黏滯性之資訊會使此作用得以補償。在其他診斷化驗中，有興趣之物種擴散穿過測試樣本的速率可指示某些試劑與測試樣本之間的重要整合(integration)的進展，例如在某些類型的免疫測定中。在所有上列例子中，簡單、準確且具成本效益地測量有興趣之物種擴散穿過測試樣本之速率的能力會提供黏滯性/擴散的指示，並因此可在分析物濃度的計算中具有其重要性。
本案係關於一種用於以一生物感測器判定一分析物在一生理流體中之一濃度的方法，該生物感測器具有至少二個電極，該方法包含：跨該二個電極施加至少三個電壓脈波，該至少三個電壓脈波包含相反極性的至少二個脈波；於該三個電壓脈波之各者期間，在該二個電極之一或多者處測量電流值；計算該分析物之中間分析物濃度，包括使用所測量之該等電流值之一第一子集及一第一比例因數的一第一中間分析物濃度、使用所測量之該等電流值之一第二子集及一第二比例因數的一第二中間分析物濃度、及使用所測量之該等電流值之一第三子集及一第三比例因數的一第三中間分析物濃度，其中該第一子集及該第一比例因數經選擇以提供所計算之該第一中間分析物濃度一第一準確度位準，該第一準確度位準橫跨從一低範圍至一高範圍的分析物濃度之一範圍，該第二子集及該第二比例因數經選擇以提供所計算之該第二中間分析物濃度一第二準確度位準，該第二準確度位準在該等分析物濃度之該低範圍中高於該第一準確度位準，該第三子集及該第三比例因數經選擇以提供所計算之該第三中間分析物濃度一第三準確度位準，該第三準確度位準在該等分析物濃度之該高範圍中高於該第一準確度位準；及依據該第一中間分析物濃度、該第二中間分析物濃度及該第三中間分析物濃度，判定該分析物之該濃度，該判定包括：回應於該第一中間分析物濃度在該低範圍中而選擇該第二中間分析物濃度，回應於該第一中間分析物濃度在該高範圍中而選擇該第三中間分析物濃度，及回應於該第一中間分析物濃度介於該低範圍與該高範圍之間而選擇該第二中間分析物濃度及該第三中間分析物濃度之一平均。
30‧‧‧測試條
32‧‧‧承載基材
34‧‧‧間隔物
36‧‧‧支撐絕緣層
38‧‧‧電極
40‧‧‧電極
50‧‧‧電子量測計
54‧‧‧電壓控制單元
56‧‧‧處理器
58‧‧‧測試條埠
300‧‧‧電極
302‧‧‧表面
304‧‧‧擴散路徑
401‧‧‧時間值
411‧‧‧平線電位
412‧‧‧對流曲線
413‧‧‧無對流曲線
501‧‧‧還原
502‧‧‧氧化
511‧‧‧圖形
512‧‧‧圖形
601‧‧‧低電位
602‧‧‧過電位
611‧‧‧初始時段
612‧‧‧時段
613‧‧‧時段
614‧‧‧時段
701‧‧‧脈波
702‧‧‧脈波
703‧‧‧脈波
704‧‧‧脈波
800‧‧‧電流值數據點
800B‧‧‧第一子集
800C‧‧‧第二子集
800D‧‧‧第三子集
800E‧‧‧第四子集
900‧‧‧方法
910‧‧‧方塊
920‧‧‧方塊
930‧‧‧方塊
940‧‧‧方塊
950‧‧‧方塊
951‧‧‧方塊
952‧‧‧方塊
954‧‧‧方塊
956‧‧‧方塊
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960‧‧‧方塊
962‧‧‧方塊
964‧‧‧方塊
966‧‧‧方塊
968‧‧‧方塊
970‧‧‧方塊
E‧‧‧輸入電位
I‧‧‧輸出電流
O‧‧‧氧化物種
R‧‧‧還原物種
因此，讓本發明之特徵可被了解的方式，本發明之實施方式可藉由參考某些實施例而取得，該些實施例之一些係繪示於所附圖式中。然而，須注意圖式僅繪示此發明之某些實施例，且因此不被視為限制其範疇，因為所揭示標的之範疇亦涵蓋其他實施例。圖式 不必然依比例繪製，重點一般係放在繪示本發明之特定實施例的特徵。在圖式中，類似的數字係用於指示在各圖中類似的部件。
圖1根據本文所陳述態樣描繪用於執行分析物濃度測量的一測試條的分解圖；圖2根據本文所陳述態樣描繪一測試計的示意圖；圖3根據本文所陳述態樣描繪一電極(上)處之一氧化還原反應及經擴散至該電極(下)之質量傳輸；圖4根據本文所陳述態樣描繪具有及不具有對流的電流衰減；圖5根據本文所陳述態樣描繪一氧化還原物種發生於一電極之還原(左)及氧化(右)連同其各別之電流衰減曲線的示意性表示；圖6根據本文所陳述態樣描繪回應於所施加之一脈波電位序列(虛線)而得之一電流輸出(實線)的示意性表示；圖7根據本文所陳述態樣描繪可施加至圖5之測試條的一電壓脈波波形及可由圖6之測試計測量的一電流反應；圖8A根據本文所陳述態樣描繪施加圖7之電壓脈波波形後立即於圖5之測試條的其中一電極測量而得的電流值；圖8B至圖8E根據本文所陳述態樣描繪圖8A之所測量的電流值的子集；及圖9A至圖9C根據本文所陳述態樣描繪用於判定一分析物在一生理流體中之一濃度的方法。
必須參考圖式來閱讀以下的實施方式，其中不同圖式中的類似元件以相同標號標示。圖式不一定按比例繪製，其描繪選定的實施例且不意圖限制本發明的範圍。此實施方式是以實例方式而非以限制方式來說明本發明的原理。本說明將明確地使所屬技術領域中具有通常知識者得以製造並使用本發明，且敘述本發明之若干實施例、適應例、變體、替代例與用途，包括當前咸信為實行本發明之最佳模式者。
如本文中所使用，針對任何數值或範圍之用語「約(about)」或「大約(approximately)」指示適當的尺寸公差，其允許部 件或組件集合針對如本文所述之意欲目的而作用。此外，如本文中所使用，用語「患者(patient)」、「宿主(host)」、「使用者(user)」、及「對象(subject)」係指任何人類或動物對象，且不意欲將該等系統或方法限制於人類用途，儘管將標的技術用於人類患者代表一較佳的實施例。
本揭露在某種程度上係關於使用專家系統之分析物測量系統，其可選定並使用多個中間分析物濃度計算以提供更準確的分析物濃度測量。具體而言，可施加多脈波之波形至生物感測器，例如測試條，以測量電流反應。所測量之電流值可用於以多個不同方法(例如，使用多個不同方程式)計算分析物濃度，其中一些方法在某些情況下較準確，例如在分析物濃度的某些範圍中、在某些血容比位準等。有益地，在本文中揭示之系統及方法容許結合多個不同計算，以使得分析物濃度結果更為準確。
作為解釋，在實施許多涉及大量患者之臨床試驗及比較以生物感測器(例如測試條)進行之分析物測量結果與以實驗室儀器進行之分析物測量之後，發現新方法可論證地增進測量準確度。如下列所將解釋，臨床試驗及實驗室測試係用於導出係數及比例因數的某些表，係數及比例因數可連同專家系統一起使用以執行增進準確度的分析物濃度測量。
一般來說，在一實施例中，本文提供一種用於以一生物感測器判定一分析物在一生理流體中之一濃度的方法，該生物感測器具有至少二個電極。施加至少三個電壓脈波至該二個電極。該至少三個電壓脈波包含相反極性的至少二個電壓脈波。於該至少三個電壓脈波之各者期間，在該二個電極之一電極測量電流值。計算該分析物之中間分析物濃度，包括使用所測量之該等電流值之一第一子集及一第一比例因數的一第一中間分析物濃度、使用所測量之該等電流值之一第二子集及一第二比例因數的一第二中間分析物濃度、及使用所測量之該等電流值之一第三子集及一第三比例因數的一第三中間分析物濃度。
該第一子集及該第一比例因數係經選擇以提供所計算之該第一中間分析物濃度一第一準確度位準，該第一準確度位準橫跨從一低範圍至一高範圍的分析物濃度之一範圍。該第二子集及該第二比例因數係經選擇以提供所計算之該第二中間分析物濃度一第二準確度位準，該第二準確度位準在該等分析物濃度之該低範圍中高於該第一準確度位準。該第三子集及該第三比例因數係經選擇以提供所計算之該第三中間分析物濃度一第三準確度位準，該第三準確度位準在該等分析物濃度之該高範圍中高於該第一準確度位準。
依據該第一中間分析物濃度、該第二中間分析物濃度及該第三中間分析物濃度，判定該分析物之該濃度。回應於該第一中間分析物濃度在該低範圍中而選擇該第二中間分析物濃度。回應於該第一中間分析物濃度在該高範圍中而選擇該第三中間分析物濃度。回應於該第一中間分析物濃度介於該低範圍與該高範圍之間而選擇該第二中間分析物濃度及該第三中間分析物濃度之一平均值(或加權平均值)。
在另一態樣中，呈現一種用於以一生物感測器判定一分析物在一生理流體中之一濃度的方法，該生物感測器具有至少二個電極。施加至少三個電壓脈波至該二個電極。該至少三個電壓脈波包含相反極性的至少二個電壓脈波。於該至少三個電壓脈波之各者期間，在該二個電極之一電極測量電流值。計算該分析物之中間分析物濃度，包括使用所測量之該等電流值之一第一子集及一第一比例因數的一第一中間分析物濃度、使用所測量之該等電流值之一第二子集及一第二比例因數的一第二中間分析物濃度、使用所測量之該等電流值之一第三子集及一第三比例因數的一第三中間分析物濃度、及使用該第三電壓脈波期間所測量之該等電流值之至少一者且不使用一比例因數的一第四中間分析物濃度。
該第一子集及該第一比例因數係經選擇以提供所計算之該第一中間分析物濃度一第一準確度位準，該第一準確度位準橫跨從一低範圍至一高範圍的分析物濃度之一範圍。該第二子集及該第二比例因數係經選擇以提供所計算之該第二中間分析物濃度一第二準確 度位準，該第二準確度位準在該等分析物濃度之該低範圍中高於該第一準確度位準。該第三子集及該第三比例因數係經選擇以提供所計算之該第三中間分析物濃度一第三準確度位準，該第三準確度位準在該等分析物濃度之該高範圍中高於該第一準確度位準。
依據第一、第二、與第三中間分析物濃度，判定分析物的濃度。回應於該生理流體之一溫度在一預定溫度範圍之外而選擇該第一中間分析物濃度。回應於該第一中間分析物濃度在該低範圍中而選擇該第二中間分析物濃度。回應於該第一中間分析物濃度在該高範圍中而選擇該第三中間分析物濃度。回應於該第一中間分析物濃度介於該低範圍與該高範圍之間而選擇該第二中間分析物濃度及該第三中間分析物濃度之一平均值(或加權平均值)。計算所判定之該分析物濃度與該第四中間分析物濃度之間的一相對偏差。回應於該相對偏差大於一預定數量而報告一錯誤。
在另一態樣中，呈現一種用於判定一分析物在一生理流體中之一濃度的系統。該系統包括一生物感測器以及用於執行各種步驟的一量測計。該生物感測器具有至少二個電極。施加至少三個電壓脈波至該二個電極並測量電流值。該至少三個電壓脈波包含相反極性的至少二個電壓脈波。於該至少三個電壓脈波之各者期間，在該二個電極之一電極測量電流值。
計算該分析物之中間分析物濃度，包括使用所測量之該等電流值之一第一子集及一第一比例因數的一第一中間分析物濃度、使用所測量之該等電流值之一第二子集及一第二比例因數的一第二中間分析物濃度、及使用所測量之該等電流值之一第三子集及一第三比例因數的一第三中間分析物濃度。
該第一子集及該第一比例因數係經選擇以提供所計算之該第一中間分析物濃度一第一準確度位準，該第一準確度位準在橫跨從一低範圍至一高範圍的分析物濃度之一範圍。該第二子集及該第二比例因數係經選擇以提供所計算之該第二中間分析物濃度一第二準確度位準，該第二準確度位準在該等分析物濃度之該低範圍中高於該第一準確度位準。該第三子集及該第三比例因數係經選擇以提供所計 算之該第三中間分析物濃度一第三準確度位準，該第三準確度位準在該等分析物濃度之該高範圍中高於該第一準確度位準。
依據該第一中間分析物濃度、該第二中間分析物濃度及該第三中間分析物濃度，判定該分析物之該濃度。回應於該第一中間分析物濃度在該低範圍中而選擇該第二中間分析物濃度。回應於該第一中間分析物濃度在該高範圍中而選擇該第三中間分析物濃度。回應於該第一中間分析物濃度介於該低範圍與該高範圍之間而選擇該第二中間分析物濃度及該第三中間分析物濃度之一平均值(或加權平均值)。
以上實施例僅意欲為實例。由下列討論將顯而易見的是，其他實施例係在所揭示標的之範疇內。
具體工作實例將於現在敘述。首先，就圖1至圖6而言，將解釋生物感測器、測試計、及電流測量技術。
圖1描繪用於執行分析物濃度測量的測試條30的分解圖。測試條30具有支撐絕緣層36，該支撐絕緣層具有至少一對電極38及40：一工作電極及一相對/參考電極。試劑層(未圖示)覆蓋全部或部分的支撐絕緣層。間隔物34係夾層於支撐層36與承載基材32(用於傳輸樣本)之間並形成樣本腔室(未圖示)，樣本腔室延伸環繞電極及樣本可擴散之處。
電極可由具有低電阻的材料組成，例如碳、金、鉑、或鈀，以容許效率高的電化學發生。工作電極的材料可與相對/參考電極的材料不同。例如，工作電極之材料所具有的電化學活性應不超過相對/參考電極之材料的電化學活性。例如，工作電極可由碳組成並且可使用銀或氯化銀的相對/參考電極。
二個電極38及40可以是相同尺寸或不同尺寸。藉由設計來調節由徑向擴散及平面擴散界定的擴散程度可能是有益的。這可以藉由將電極設計為具有高的表面相對於邊緣之比值(surdace to edge ratio)以有助於平面擴散或具有高的邊緣相對於表面之比值(edge to surdace ratio)以有助於徑向擴散來達成。另一選項是使電極具有凹處或以牆圍住電極來限制或預防徑向擴散。可用相同試劑塗佈工作電 極及相對/參考電極。這些試劑應含有能夠經歷可逆的氧化及還原的電化學活性物種。物種實例包括但不限於六氰合鐵(III)酸鉀、六氰合鐵(II)酸鉀、二茂鐵及二茂鐵衍生物、鋨基媒介物、龍膽酸、及上述的衍生物。試劑層亦可含有離子鹽以在腔室之內支持電化學。
測試條可包含多個測量電極，使得以同時施加不同電壓調節樣式或得以同時進行數個診斷測試。例如，測試條可包括一或多個工作電極、一相對電極、及一參考電極。相對電極及參考電極可以是相同電極。電極係可選地由樣本腔室圈住在其內，此種腔室具有適合抽吸有興趣之血液樣本或其他流體的至少一孔徑。樣本腔室的填充可藉由毛細管力、燈芯作用力、負驅動力、電濕潤力、或電滲流力協助。設置於電極上或環繞電極的試劑除了含有促進有興趣之電化學活性物種快速溶解至測試樣本中的溶解劑，尚含有某些非活性膜形成劑。
(多個)試劑層可塗佈至一或多個電極上面。在此例子中，在主體樣本溶液的偵測之前需要此層的實質上完全溶解。否則此層本身會在定義擴散相關係數中起作用。試劑層亦可經過測量時間而部分地可溶。在此例子中，溶解速率可提供控制測量。
接著移至圖2，測試條30係使用電子量測計50來控制，該電子量測計具有測試條埠58、電壓控制單元54、測量產生於工作電極之電流的構件、處理器56、及讀出顯示器。該測試條埠用於測試條30的插入，該電壓控制單元經組態以將電壓施加至出現在測試條上的工作電極及相對電極，該處理器用於分析產生於工作電極之電流。
電子量測計50透過測試條插入後即偵測物理參數(例如電阻、電容、電流、...)到達一臨限值來判定樣本在位置上。電子量測計50可具有電壓控制單元54，該電壓控制單元能夠施加並調節二電極之間的電位差，以使有興趣之物種可在相同電極表面上重複地氧化及還原。脈波電位波形可由下列所述定義並由電子量測計預判定。當測試條30具備多對電極對38、40時，控制單元54可經組態以分別地控制各對電極對。在此例子中，各對電極對38、40可用 不同脈波率及/或不同電壓振幅調節。用於測量電流之構件經組態以在等於或大於0.2Hz之頻率取樣電流。電流可在已定義之時間點或峰值處測量。處理器可判定電流變化率。電子量測計經組態以執行下列所述之方法。此可在軟體及/或硬體的控制下完成。
圖3描繪存在於樣本中之氧化還原物種在電極300之表面302發生氧化及還原的機制。氧化還原物種以氧化狀態(即失去電子)之氧化物種O或還原狀態(即得到電子)之還原物種R表示。氧化還原物種從主體溶液至電極300之表面302的傳輸可透過三個主要機制發生，即擴散、遷移及對流。若樣本中存在濃度梯度，分子可透過擴散沿著擴散路徑304從高濃度之區域移動至低濃度之區域。若施加電場至樣本，帶電的物種會在電場的影響下遷移。此外，樣本中的攪動及/或自然熱運動觸發物種透過對流傳輸。
可施加不同種類的電位至電極300以驅動氧化反應或還原反應。氧化還原反應變得受質量運輸限制的電位係峰值電位。當施加至電極300之電位大於絕對峰值氧化或還原電位時，施加至電極之此電位係描述為過電位(over-potential)。過電位係振幅大於或等於電極300處之氧化還原反應變得受質量運輸限制之電位振幅的電位。在過電位時，量測中之分析物的理論濃度在電極表面302實質上為零且電流擴散受限。低電位(under-potential)係振幅小於電極300處之氧化還原反應變得受質量運輸限制之電位振幅的電位。施加至電極300之低電位小於絕對峰值氧化或還原電位(電流未單獨擴散受限之電位)。
圖4顯示從一對圖3之電極300取得之預期電流輸出的圖形。首先，在時間值401前，沒有施加任何電位，導致平線電位411。施加過電位之後，在時間值401，電流隨即急遽上升，然後以具有對流之對流曲線412或沒有對流之無對流曲線413衰減。衰減率在起始處很快並隨著時間過去而變慢然後達到以擴散為特徵的「穩定狀態」電流。電流衰減的曲線，例如對流曲線412或無對流曲線413，可藉由柯特雷耳(Cottrell)方程式描述，在柯特雷耳方程式中質量傳輸 僅由擴散驅動。對流存在者，則衰減受限於氧化還原物種之質量傳輸的增加速率。柯特雷耳方程式係藉由以下給定：，其中：i係電流，以安培為單位；n係還原或氧化分析物之一分子的電子數量；F是法拉第常數；係可還原的分析物的初始濃度，以mol/cm3為單位；D j 係物種之擴散係數，以cm2/s為單位；及t係時間，以秒為單位。
圖5顯示氧化物種O在電極300之表面302的還原501，及還原物種R在電極300之表面302的氧化502。氧化還原物種的相繼氧化及還原係用於判定該物種至電極300的質量傳輸率。當質量傳輸由擴散支配時，可判定氧化還原物種的擴散相關因子(diffusion-related factor,DRF)。氧化還原物種的濃度不須為遍及溶液皆均質，且判定可容許某對流程度。
在定性方面，還原501期間，低電位施加後，電流反應即如圖形511所描繪，該圖形顯示峰值負電流之後是電流衰減。此外，氧化502期間，過電位施加後，電流反應即如圖形512所描繪，該圖形顯示峰值正電流之後是電流衰減。這些電流曲線係由柯特雷耳方程式預測，如上所述。
圖6係輸入電位E(虛線)對輸出電流I(實線)的廣義表示。電位在氧化及還原的過電位602與低電位601之間脈波化。初始時段611期間，可施加調節電位以將氧化還原物種(當用作媒介物以測量分析物濃度時稱作媒介物種)轉換至實質上一致的狀態(即實質上氧化或實質上還原)。在此種實例中，初始時段611期間所施加之電位的極性可經組態以將媒介物種轉換至還原狀態。在時段612、613、及614之各者中，電流首先主要由電容支配。然後，電流的電容成分顯著減少，且電流衰減代表電極附近的氧化中的媒介物種(即 時段612及614期間)或還原中的媒介物種(即時段613期間)。在時段612、613、及614之各者的末端，即，當電流曲線開始平緩時，電流由擴散穿過主體溶液至電極的媒介物種定義。因此，時段612、613、及614之各者的較晚時間點代表從較遠距離擴散至電極的媒介物種。
圖7描繪可施加至圖1之測試條30的電壓脈波波形(矩形階波形)，並描繪可由圖2之測試計50測量的樣本電流反應。圖7之電壓脈波由表1所陳述來具體指明。
作為解釋，當測量分析物濃度時，將施加相同電壓脈波，而在此種測量之各者期間將測量不同電流反應。圖7所示之電流反應描繪一實例量測，其係為了易於了解而提供。此外。正電壓係上述之過電位。須注意的是，此實例僅用於說明目的，亦可選擇具有不同持續時間、電壓等的眾多其他多脈波波形。
繼續圖7之實例波形，圖8A描繪施加圖7之電壓脈波波形後即在圖5之測試條30之電極300其中一電極量測的電流值數據點800。在圖8A之實例中，總共量測了18個電流值來產生數據點800。
用於計算中間分析物濃度G的方程式係陳述如下：
其中G係中間分析物濃度，N係所測量之電流值的子集的數目。 對於i=1至N，x i 係所測量之電流值的子集，例如，在第i個時段的所測量之電流值，對於i=1至N且j=1至N，a ij 係預定之係數，S係比例因數，以及c係一常數。
在其他實例中，以x i 為變數的更為普遍的多項式方程式可用於計算G，例如包括如之項，其中n及m之範圍係從0至3(即對於一般三次方程式)，且b i,j,n,m 是係數。
對於圖8B至圖8D之實例，可選定比例因數(scaling factor)為選自子集xi之二個特定電流值的比值，如表2所陳述。此實例中比例因數之特定值的選擇僅用於說明而非用於限制。在其他實例中，可為比例因數選擇不同的分子、分母、或兩者，且分子及/或分母可以是多於一個點值的平均或加權平均。
圖8B描繪所量測之電流值的第一子集800B，在第一子集中選定圖8A之數據點800的14個數據點。接續圖8A之實例，下列方程式可用於計算第一中間分析物濃度：
其中G 1 係第一中間分析物濃度，對於i=1至14，x i 係所測量之電流值的子集，例如，在第i個時段的所測量之電流值，對於i=1至14且j=1至14，係預定之係數，S 1 係比例因數，以及c 1 係常數。
此計算之常數及係數如表3所陳述，在表3中，各列表示將乘以一係數(或一截距項，其係常數)的一項，且多個列係加總以計算G 1 。
可選擇常數及係數以使G 1 提供一通用分析物濃度，通用分析物濃度具有遍及分析物濃度位準的廣泛適用性。
圖8C描繪所量測之電流值的第二子集800C，在第二子集中選定圖8A之數據點800的12個數據點。接續圖8A之實例，下列方程式可用於計算第二中間分析物濃度：
其中G 2 係第二中間分析物濃度，對於i=1至12，x i 係所測量之電流值的子集，例如，在第i個時段的所測量之電流值，對於i=1至12且j=1至12，係預定之係數，S 2 係比例因數，以及c 2 係常數。
此計算之常數及係數如表4所陳述，在表4中，各列表示將乘以一係數(或一截距項，其係常數)的一項，且多個列係加總以計算G 2 。
可選擇常數及係數以使G 2 提供在低葡萄糖位準較為準確的一分析物濃度。
圖8D描繪所量測之電流值的第三子集800D，在第三子集中選定圖8A之數據點800的15個數據點。接續圖8A之實例，下列方程式可用於計算第三中間分析物濃度：
其中G 3 係第三中間分析物濃度，對於i=1至15，x i 係所測量之電流值的子集，例如，在第i個時段的所測量之電流值，對於i=1至15且j=1至15，係預定之係數，S 3 係比例因數，以及c 3 係常數。
此計算之常數及係數如表5所陳述，在表5中，各列表示將乘以一係數(或一截距項，其係常數)的一項，且多個列係加總以計算G 3 。
圖8E描繪所量測之電流值的第四子集800D，在第四子集中選定圖8A之數據點800的僅1個數據點。在此實例中，僅使用測試序列末端的單一量測電流值而沒有比例因數，此單一量測電流值可提供整體檢查連同偏差值之計算，如下列參考圖9C所解釋。
在一實例中，以單一量測電流值為單位的簡單多項式方程式可用於計算第四中間分析物濃度G4，如下列所陳述：G 4=a+b x+c x 2+d x 3，其中a=-16，b=63，c=1.8，且d=0.003。
圖9A描繪一方法900，其用於判定一分析物在一生理流體中之一濃度。舉例而言，方法900係在圖2之測試計50上使用圖1之測試條30執行。
在一實施例中，在方塊910，方法900施加至少三(3)個電壓脈波至二個電極上，該二個電極可包括參考圖1所述的電極38、40。在一實例中，該至少三個電壓脈波可包括相反極性的至少二個脈波，例如圖7所描繪的電壓脈波。接著，在方塊920，方法900於該至少三個電壓脈波之各者期間，在二個電極其中一電極測量電流值。例如，測量可發生於工作電極。各脈波期間可進行多個電流測量。在一實例中，各脈波可被分為六(6)個區域，且可取各區域進行的所有電壓量測的平均以代表特定區域的電流反應。
進一步參考圖9A，在方塊930，方法900計算分析物的中間分析物濃度。例如，可計算多個中間分析物濃度，可選地使用多個比例因數。該計算可以藉由使用以下形式的方程式：
其中G係所計算之中間分析物濃度。
N係所測量之電流值的子集的數目。
對於i=1至N，x i 係所測量之電流值的子集，a ij 係預定的係數矩陣，以及c係一常數。
四(4)個中間分析物濃度的計算具體細節係如上列參照圖8A至圖8E所陳述。例如，在方塊940，方法900判定所測量之電流值的不同子集以及不同比例因數。不同中間濃度具有不同分析物濃度範圍中的不同準確度。例如，在方塊950，方法900利用不同中間濃度以判定結果分析物濃度。在方塊960，方法900可接著計算偏差因子並檢查及/或報告錯誤。替代地，在方塊970，方法900可將分析物濃度告示或報告給患者。
接著移至圖9B，提供方法900在方塊950判定結果分析物濃度的進一步細節。首先，在方塊951，方法900判定生理流體之溫度是否在一預定溫度範圍內，特定演算判定可適用於此預定溫度範圍。在一實例中，溫度範圍可介於17℃與28℃之間。在另一實例中，溫度範圍可介於22℃與25℃之間。若流體之溫度未在預定範圍內，則選擇第一子集及第一比例因數以計算第一中間分析物濃度。例如，方法900可前進至方塊952，而第一中間分析物濃度可計算為G1，如上列參考圖8B所陳述。在此種例子中，G1具有從低範圍至高範圍之分析物濃度範圍內的第一合理位準之準確度。換句話說。G1可在廣範圍內對葡萄糖濃度位準不變，因此提供葡萄糖濃度的良好「粗略估算」。例如，G1可大致上適用於小於50mg/dL至遠超過200mg/dL。
若流體之溫度在預定範圍內，方法方法900在方塊954、956、958可經程式化以依據G1之計算結果選擇不同的計算。例如，若G1指示低葡萄糖範圍，方法900在方塊954可選擇如上列參考圖8C所陳述之G2，因為G2計算可在低葡萄糖範圍(例如小於80mg/dL之範圍)更為準確。類似地，若G1指示高葡萄糖範圍，方法900在方塊956可選擇如上列參考圖8D所陳述之G3，因為G3計算可在高葡萄糖範圍(例如超過100mg/dL之範圍)更為準確。若G1指示介於高葡萄糖範圍與低葡萄糖範圍之間的中葡萄糖範圍，例如介於80mg/dL與100mg/dL之間，方法900在方塊958可反而選擇算數平均數，或½(G2+G3)。在另一實例中，可選擇G2及G3的加權平均數(使用加權係數)或其他平均數，例如幾何平均數。
接續圖9C，方法900在方塊960可計算第四中間葡萄糖濃度作為方法900於方塊950所判定之濃度的錯誤檢查。在一實例中，可選擇如上列參考圖8E所陳述之G4用於執行錯誤檢查，錯誤檢查可計算為絕對偏差或相對偏差。
首先，方法900在方塊962使用例如第一中間分析物濃度G1，判定分析物濃度位準是否在預定臨限之下。若分析物濃度位準在預定臨限之下，則方法900在方塊964檢查G1與G4之間的絕對偏差是否低於預定臨限。例如，絕對偏差之預定臨限可以是25mg/dL、35mg/dL、或介於10-50mg/dL之間的另一值。若分析物濃度位準在預定臨限之下，則方法900在方塊966檢查G1與G4之間的相對偏差是否低於預定臨限。例如，相對偏差之預定臨限可以是40%、35%、或介於10-50%之間的另一值。在任一情況下，若偏差沒有低於預定臨限，方法900在方塊968報告錯誤。替代地，若偏差低於預定臨限，方法900在方塊970可報告或告示在方塊950執行之計算的結果。
雖已就特定變化例及例示性圖式來說明本發明，此等所屬技術領域中具有通常知識者將理解本發明不限於所述之變化例或圖式。此外，在上述方法及步驟指出某些事件係以某種順序發生的情況中，此等所屬技術領域中具有通常知識者將認知到可修正某些步驟的順序，且這類修正係根據本發明之變化例。另外，當可行時，其中某些步驟可以在一並行程序中同時地執行，也可如上述般依序地執行。因此，本發明若有落在本揭露之精神內或均等於申請專利範圍中出現之發明的變化形式，本專利亦意圖涵蓋彼等變化形式。
在申請專利範圍與複述個元件有關時述及詞組「...中之至少一者(at least one of)」之情況下，此係意欲意指所列元件中之至少一或多者，且不限於各元件中之至少一者。例如，「元件A、元件B、及元件C中之至少一者」係意欲指單獨元件A、或單獨元件B、或單獨元件C、或其任何組合。「元件A、元件B、及元件C中之至少一者」並不意欲限於元件A中之至少一者、元件B中之至少一者、及元件C中之至少一者。
此書面敘述使用實例來揭示本發明(包括最佳模式)，且亦用來致能任何所屬技術領域中具通常知識者實行本發明，包括製造及使用任何裝置或系統以及執行任何併入的方法。本發明之可專利範疇係由申請專利範圍來定義，並可包括由所屬技術領域中具有通常知識者所發想的其他實例。若此類其他實例具有不異於申請專利範圍之字面用語(literal language)的結構元件，或者若此類其他實例包括具有與申請專利範圍之字面用語無實質差異的均等結構元件，則此類其他實例係意欲落在申請專利範圍的範疇內。
本文中所使用的用語係僅用於描述特定實施例之目的，且不意欲為限制性。如本文中所使用，單數形式「一(a/an)」及「該(the)」係意欲亦包括複數形式，除非上下文另有明確指示。將進一步了解，用語「包含(comprise)」(及comprise之任何形式，諸如「comprises」及「comprising」)、「具有(have)」(及have之任何形式，諸如「has」及「having」)、「包括(include)」(及include之任何形式，諸如「includes」及「including」)、及「含有(contain)」(及contain之任何形式，諸如「contains」及「containing」)係開放式連綴動詞。因此，「包含」、「具有」、「包括」、或「含有」一或多個步驟或元件之方法或裝置具備該等一或多個步驟或元件，但不限於僅具備該等一或多個步驟或元件。同樣地，「包含」、「具有」、「包括」、或「含有」一或多個特徵之方法的步驟或裝置的元件具備該等一或多個特徵，但不限於僅具備該等一或多個特徵。再者，以某一方式經組態之裝置或結構係至少以該方式經組態，但亦可以未列舉之方式經組態。
在下面申請專利範圍中之對應的結構、材料、行動、及所有手段功能用語或步驟功能用語元件之均等物(若有)係意欲包括任何與其他所主張元件組合的結構、材料、或用於執行功能之行動，如具體主張者。本文所述之實施方式已出於說明及描述之目的而呈現，但並不意欲為窮舉的或限制於所揭示之形式。對所屬技術領域中具有通常知識者而言，許多修改及變化將為顯而易見的，而不脫離本揭露之範疇及精神。實施例經選擇及描述以為了最佳解釋本文所述之一或 多個態樣之原理及實際應用，並使其他所屬技術領域中具有通常知識者能夠了解本文所述之一或多個態樣，以用於具有適合於所設想之特定用途的各種修改之各種實施例。
Claims (19)
- 一種用於以一生物感測器判定一分析物在一生理流體中之一濃度的方法，該生物感測器具有至少二個電極，該方法包含：跨該二個電極施加至少三個電壓脈波，該至少三個電壓脈波包含相反極性的至少二個脈波；於該三個電壓脈波之各者期間，在該二個電極之一或多者處測量電流值；計算該分析物之中間分析物濃度，包括使用所測量之該等電流值之一第一子集及一第一比例因數的一第一中間分析物濃度、使用所測量之該等電流值之一第二子集及一第二比例因數的一第二中間分析物濃度、及使用所測量之該等電流值之一第三子集及一第三比例因數的一第三中間分析物濃度，其中該第一子集及該第一比例因數經選擇以提供所計算之該第一中間分析物濃度一第一準確度位準，該第一準確度位準橫跨從一低範圍至一高範圍的分析物濃度之一範圍，該第二子集及該第二比例因數經選擇以提供所計算之該第二中間分析物濃度一第二準確度位準，該第二準確度位準在該等分析物濃度之該低範圍中高於該第一準確度位準，該第三子集及該第三比例因數經選擇以提供所計算之該第三中間分析物濃度一第三準確度位準，該第三準確度位準在該等分析物濃度之該高範圍中高於該第一準確度位準；及依據該第一中間分析物濃度、該第二中間分析物濃度及該第三中間分析物濃度，判定該分析物之該濃度，該判定包括：回應於該第一中間分析物濃度在該低範圍中而選擇該第二中間分析物濃度，回應於該第一中間分析物濃度在該高範圍中而選擇該第三中間分析物濃度，及回應於該第一中間分析物濃度介於該低範圍與該高範圍之間而選擇該第二中間分析物濃度及該第三中間分析物濃度之一平均。
- 如請求項1所述之方法，其中計算該等中間分析物濃度之各者包含使用下列形式之一方程式
- 如請求項1所述之方法，其中該判定進一步包含回應於該生理流體之一溫度在一預定溫度範圍之外而選擇該第一中間分析物濃度。
- 如請求項3所述之方法，其中該預定溫度範圍包含介於17℃與28℃之間。
- 如請求項1所述之方法，其進一步包含：使用第三電壓脈波期間所測量之該等電流值之至少一者而不使用一比例因素，計算該分析物之一第四中間分析物濃度；計算所判定之該分析物濃度與該第四中間分析物濃度之間的一相對偏差值；及回應於該相對偏差值大於一預定數量而報告一錯誤。
- 如請求項1所述之方法，其中該分析物包含葡萄糖，該低範圍包含小於80mg/dL，且該高範圍包含大於100mg/dL。
- 如請求項6所述之方法，其進一步包含：使用第三電壓脈波期間所測量之該等電流值之至少一者而不使用一比例因素，計算該分析物之一第四中間分析物濃度；計算所判定之該分析物濃度與該第四中間分析物濃度之間的一絕對偏差值；及 回應於所判定之該分析物濃度小於100mg/dL且該絕對偏差值係25mg/dL或更大而報告一錯誤。
- 如請求項1所述之方法，其中該至少三個電壓脈波包含具有約2秒持續時間的一第一正電壓脈波、具有約1秒持續時間的一第二負電壓脈波、及具有約1.5秒持續時間的一第三正電壓脈波。
- 如請求項8所述之方法，其中該至少三個電壓脈波包含具有約0.5秒持續時間的一零電壓脈波延遲。
- 如請求項1所述之方法，其中該至少三個電壓脈波包含經組態以測量該分析物及該生物感測器之一試劑的一受擴散限制之反應的一第一正電壓脈波以及經組態以測量該分析物及該試劑的一受動能限制之反應的一第二負電壓脈波。
- 如請求項1所述之方法，其中該第二子集及該第三子集之各者包括該至少三個電壓脈波之各者期間所測量的該等電流值之一或多者，且該第二子集及該第三子集係該等電流值的不同子集。
- 如請求項1所述之方法，其中該第一比例因數、該第二比例因數及該第三比例因數係不同比例因數。
- 如請求項1所述之方法，其中該等電流值之該第一子集包含該等電流值之全部。
- 一種用於以一生物感測器判定一分析物在一生理流體中之一濃度的方法，該生物感測器具有至少二個電極，該方法包含：跨該二個電極施加至少三個電壓脈波，該至少三個電壓脈波包含相反極性的至少二個脈波；於該三個電壓脈波之各者期間，在該二個電極之一或多者處測量電流值；計算該分析物之中間分析物濃度，包括使用所測量之該等電流值之一第一子集及一第一比例因數的一第一中間分析物濃度、使用所測量之該等電流值之一第二子集及一第二比例因數的一第二中間分析物濃度、使用所測量之該等電流值之一第三子集及一第三比例因數的一第三中間分析物濃度、及使用第三電壓脈波期 間所測量之該等電流值之至少一者且不使用一比例因數的一第四中間分析物濃度，其中該第一子集及該第一比例因數經選擇以提供所計算之該第一中間分析物濃度一第一準確度位準，該第一準確度位準橫跨從一低範圍至一高範圍的分析物濃度之一範圍，該第二子集及該第二比例因數經選擇以提供所計算之該第二中間分析物濃度一第二準確度位準，該第二準確度位準在該等分析物濃度之該低範圍中高於該第一準確度位準，該第三子集及該第三比例因數經選擇以提供所計算之該第三中間分析物濃度一第三準確度位準，該第三準確度位準在該等分析物濃度之該高範圍中高於該第一準確度位準；依據該第一中間分析物濃度、該第二中間分析物濃度及該第三中間分析物濃度，判定該分析物之該濃度，該判定包括：回應於該生理流體之一溫度在一預定溫度範圍之外而選擇該第一中間分析物濃度，回應於該第一中間分析物濃度在該低範圍中而選擇該第二中間分析物濃度，回應於該第一中間分析物濃度在該高範圍中而選擇該第三中間分析物濃度，及回應於該第一中間分析物濃度介於該低範圍與該高範圍之間而選擇該第二中間分析物濃度及該第三中間分析物濃度之一平均；計算所判定之該分析物濃度與該第四中間分析物濃度之間的一相對偏差值；及回應於該相對偏差值大於一預定數量而報告一錯誤。
- 如請求項14所述之方法，其中計算該等中間分析物濃度之各者包含使用下列形式之一方程式
- 如請求項14所述之方法，其中該預定溫度範圍包含介於17℃與28℃之間。
- 如請求項14所述之方法，其中該至少三個電壓脈波包含具有約2秒持續時間的一第一正電壓脈波、具有約1秒持續時間的一第二負電壓脈波、及具有約1.5秒持續時間的一第三正電壓脈波。
- 一種用於判定一生理流體中之一分析物之一濃度的系統，該系統包含：一生物感測器，其具有至少二個電極；及一量測計，其經組態以：跨該二個電極施加至少三個電壓脈波，該至少三個電壓脈波包含相反極性的至少二個脈波；於該三個電壓脈波之各者期間，在該二個電極之一或多者處測量電流值；計算該分析物之中間分析物濃度，包括使用所測量之該等電流值之一第一子集及一第一比例因數的一第一中間分析物濃度、使用所測量之該等電流值之一第二子集及一第二比例因數的一第二中間分析物濃度、及使用所測量之該等電流值之一第三子集及一第三比例因數的一第三中間分析物濃度，其中該第一子集及該第一比例因數經選擇以提供所計算之該第一中間分析物濃度一第一準確度位準，該第一準確度位準橫跨從一低範圍至一高範圍的分析物濃度之一範圍， 該第二子集及該第二比例因數經選擇以提供所計算之該第二中間分析物濃度一第二準確度位準，該第二準確度位準在該等分析物濃度之該低範圍中高於該第一準確度位準，以及該第三子集及該第三比例因數經選擇以提供所計算之該第三中間分析物濃度一第三準確度位準，該第三準確度位準在該等分析物濃度之該高範圍中高於該第一準確度位準；以及依據該第一中間分析物濃度、該第二中間分析物濃度及該第三中間分析物濃度，判定該分析物之該濃度，其藉由：回應於該第一中間分析物濃度在該低範圍中而選擇該第二中間分析物濃度，回應於該第一中間分析物濃度在該高範圍中而選擇該第三中間分析物濃度，及回應於該第一中間分析物濃度介於該低範圍與該高範圍之間而選擇該第二中間分析物濃度及該第三中間分析物濃度之一平均。
- 如請求項18所述之系統，其中該量測計經組態以計算該等中間分析物濃度之各者包含使用下列形式之一方程式
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