TW201841891A - 吡啶化合物的製造方法 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種下式(4)所示化合物的製造方法，該化合物對於農藥或該農藥之製造中間物等為有用者，該製造方法包括使下式(2)所示化合物與有機系氧化劑反應之步驟。
Description
本專利申請係根據日本國專利申請2017-082678號(2017年4月19日申請)主張巴黎條約上的優先權及利益者，藉由於此引用，而於本說明書中納入上述申請所述的整體內容。
本發明係關於製造吡啶化合物的方法。
就醫藥、農藥及液晶等的製造中間物及最終製品而言，吡啶化合物是重要的化合物群。例如，在專利文獻1中記載具有吡啶構造的化合物對於作為有害節足動物防治劑為有用者，其製造方法已知有：對丙烯醛(acrolein)加成烯胺(enamine)化合物後，使甲磺醯氯及三乙基胺對所得的化合物作用的方法。然而，以專利文獻1記載的方法，目的之吡啶化合物的產率不到30%，而尋求更有效率的吡啶環建構法。
就獲得吡啶化合物的方法而言，還已知有：使丙烯醛對3-胺基巴豆酸乙酯作用而取得二氫吡啶化合物，再使用氯醌(chloranil)氧化該二氫吡啶化合物的方法(例如參照專利文獻2)。然而，在專利文獻2記載的製造方法中，需要 單離的二氫吡啶化合物通常為對光、熱敏感，再者，具有能被水及醇等親核劑(nucleophile)分解的性質。因此，由該二氫吡啶化合物衍生所得的吡啶化合物的產率甚至未能達到30%。
又，亦已知使乙酸銨對α-羥基二氫哌喃化合物作用而獲得α-羥基四氫吡啶化合物之後，在4-甲苯磺酸的存在下將該化合物脫水而取得二氫吡啶化合物，再使用2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌而將該二氫吡啶化合物氧化的方法(例如參照非專利文獻1)。但是，在非專利文獻1中，記載α-羥基四氫吡啶化合物的生成反應的產率會因基質而大為不同。尤其是，在α-羥基二氫哌喃化合物的第6位有拉電子性的取代基時，由於α-羥基四氫吡啶化合物的生成反應非常緩慢，故會生成副產物，而只能以低產率獲得用於建構吡啶環的中間物的α-羥基四氫吡啶化合物。
[專利文獻1]國際公開第2016/121969號
[專利文獻2]日本特開平5-310696號公報
[非專利文獻1]Valentine G. Nenajdenko，另外2位，Efficient route to 6-CF3-substituted nicotinic acid derivatives, Journal of Fluorine Chemistry, Vol. 127, p.865-873, 2006年
本發明係以提供有效率的吡啶化合物的製造方法為課題，該製造方法不經由已知通常為對光及熱敏感且對水等親核劑為不穩定的二氫吡啶化合物或α-羥基四氫吡啶化合物。
本發明者等就製造吡啶化合物的方法進行檢討，結果發現使α,β-不飽和醛化合物及氨或銨鹽對酮化合物作用，會得到穩定的環狀半胺縮醛醚(hemiaminal ether)化合物，藉由使有機系氧化劑對該化合物作用，可有效率地製造吡啶化合物。
亦即，本發明如以下所述。
[1]一種式(4)所示化合物的製造方法，係包括使式(2)所示化合物與由醌系氧化劑、N-鹵琥珀醯亞胺(halosuccinimide)系氧化劑、超價碘(hypervalent iodine)系氧化劑及N-氧化物(N-oxide)化合物所組成的群選出的有機系氧化劑反應之步驟；
[式中，Q表示吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基(該吡啶基、該嘧啶基、該吡基及該嗒基可分別獨立地具有對氧化 反應為惰性的1個以上的取代基)，R1表示可具有1個以上的鹵原子的C1-C6烷基，R2表示可具有1個以上的鹵原子的C1-C6烷基，R3表示C1-C6烷基、芳基、雜芳基(該C1-C6烷基、該芳基及該雜芳基可分別獨立地具有對氧化反應為惰性的1個以上的取代基)、OR10、NR10R11、NR10OR11、S(O)yR10、NR10C(O)R11、NR10C(O)OR11、鹵原子或氫原子，R4及R5表示相同或不同之可具有1個以上的鹵原子的C1-C6烷基、芳基、雜芳基(該芳基及該雜芳基可分別獨立地具有對氧化反應為惰性的1個以上的取代基)或氫原子，R10及R11表示相同或不同之可具有對氧化反應為惰性的1個以上的取代基的C1-C6烷基，而且，n及y係分別獨立地表示0、1或2]；
[式中之符號表示與前述相同的意思]。
[2]如[1]所述的製造方法，其中，R3是OR10、NR10R11、NR10OR11、S(O)yR10或氫原子，R4及R5是氫原子。
[3]如[1]所述的製造方法，其中，R1是乙基，R2是C1-C6烷基，R3是氫原子或苄氧基，R4及R5是氫原子，n是2，而且，Q是吡啶基、嘧啶基、吡基或嗒基，該等基可分別被鹵原子或可經1個以上的鹵原子取代的C1-C6烷氧 基取代。
[4]如[1]至[3]中任一項所述的製造方法，其中，有機系氧化劑為式(7)所示之對醌系氧化劑、式(8)所示之鄰醌系氧化劑或N-鹵琥珀醯亞胺系氧化劑；
[式中，R6、R7、R8及R9係分別獨立地表示氫原子、甲基、三級丁基、鹵原子或氰基]，
[式中之符號表示與前述相同的意思]。
[5]如[1]至[4]中任一項所述的製造方法，其係包含：使式(6)所示化合物及式(3)所示化合物在R2OH所示之醇的存在下反應，而得到式(2)所示化合物的步驟；
[式中之符號表示與前述相同的意思]，
[式中之符號表示與前述相同的意思]，[R2OH之式中之符號表示與前述相同的意思]。
[6]如[1]至[4]中任一項所述的製造方法，其中含有：使式(5a)所示化合物或式(5b)所示化合物與氨或銨鹽在R2OH所示之醇的存在下反應，而得到式(2)所示化合物的步驟；
[式中之符號表示與前述相同的意思]，
[式中之符號表示與前述相同的意思]，[R2OH之式中之符號表示與前述相同的意思]。
[7]如[5]所述的製造方法，其中包含：使式(1)所示化合物與氨或銨鹽反應，而得到式(6)所示化合物的步驟；
[式中之符號表示與前述相同的意思]。
[8]如[6]所述的製造方法，其中含有：使式(1)所示化合物與式(3)所示化合物反應，而得到式(5a)所示化合物或式(5b)所示化合物的步驟；
[式中之符號表示與前述相同的意思]，
[式中之符號表示與前述相同的意思]。
說明本發明的取代基。
「可具有取代基」意指具有或未具有取代基的意思。有2個以上的取代基時，該等取代基可以是互相相同或不同。
就Q所示吡啶基、嘧啶基、吡基、或嗒基可具有的對氧化反應為惰性的取代基而言，可舉例如：可具有1個以上的鹵原子的C1-C6烷基、可具有1個以上的鹵原子的C1-C6烷基磺醯基、可經1個以上的鹵原子取代的C1至C6烷氧基、可具有1個以上的C1-C6烷基的C6-C10芳基磺醯基、可具有1個以上的硝基的C6-C10芳基磺醯基、OR12、NR13R14、氰基、硝基及鹵原子，可具有1個以上的鹵原子的C1-C6烷基、OR12、硝基及鹵原子，更佳為OR12及鹵原子。
R12表示可具有1個以上的鹵原子的C1-C10鏈狀烴基、具有1個以上的鹵原子的(C1-C5烷氧基)C2-C5烷基、具有1個以上的鹵原子的(C1-C5烷基氫硫基)C2-C5烷基、具有1個以上的鹵原子的(C1-C5烷基亞磺醯基)C2-C5烷基、具有1個以上的鹵原子的(C1-C5烷基磺醯基)C2-C5烷基、可 具有1個以上的鹵原子的C1-C6烷基磺醯基、可具有1個以上的C1-C6烷基的C6-C10芳基磺醯基、可具有1個以上的硝基的C6-C10芳基磺醯基、可具有1個以上的雜原子的C1-C6烷基、具有由群G選出的1個以上的取代基的(C3-C7環烷基)C1-C3烷基、或具有由群G選出的1個以上的取代基的C3-C7環烷基。
群G：由鹵原子、及C1-C6鹵烷基所成的群。
R13及R14表示相同或不同之可具有1個以上的鹵原子的C1-C6鏈狀烴基。
就R3表示的C1-C6烷基所可具有的對氧化反應為惰性的取代基而言，例如可列舉：可具有1個以上的鹵原子的C1-C6烷基氧基、可具有1個以上的鹵原子的C3-C6烯氧基、可具有1個以上的鹵原子的C3-C6炔氧基、可具有1個以上的鹵原子的C1-C6烷基氫硫基、可具有1個以上的鹵原子的C1-C6烷基亞磺醯基、可具有1個以上的鹵原子的C1-C6烷基磺醯基、可具有1個以上的鹵原子的C3-C6環烷基、氰基及鹵原子。
就R3表示的芳基或雜芳基所可具有的對氧化反應為惰性的取代基而言，例如可列舉：可具有1個以上的鹵原子的C1-C6鏈狀烴基、可具有1個以上的鹵原子的C1-C6烷基氧基、可具有1個以上的鹵原子的C3-C6烯氧基、可具有1個以上的鹵原子的C3-C6炔氧基、可具有1個以上的鹵原子的C1-C6烷基氫硫基、可具有1個以上的鹵原子的C1-C6烷基亞磺醯基、可具有1個以上的鹵原子的C1-C6 烷基磺醯基、NR15R16、C(O)R15、OC(O)R15、C(O)OR15、氰基、硝基及鹵原子。
R15及R16為相同或不同，表示可具有1個以上的鹵原子的C1-C6烷基。
就R4及R5表示的芳基或雜芳基所可具有的對氧化反應為惰性的取代基而言，例如可列舉：可具有1個以上的鹵原子的C1-C6鏈狀烴基、可具有1個以上的鹵原子的C1-C6烷基氧基、可具有1個以上的鹵原子的C3-C6烯氧基、可具有1個以上的鹵原子的C3-C6炔氧基、可具有1個以上的鹵原子的C1-C6烷基氫硫基、可具有1個以上的鹵原子的C1-C6烷基亞磺醯基、可具有1個以上的鹵原子的C1-C6烷基磺醯基、NR17R18、C(O)R17、OC(O)R17、C(O)OR17、氰基、硝基及鹵原子。
R17及R18為相同或不同，表示可具有1個以上的鹵原子的C1-C6烷基。
就R10及R11表示的C1-C6烷基所可具有的對氧化反應為惰性的取代基而言，例如可列舉：可具有由群D選出的1個以上的取代基的芳基、可具有由群D選出的1個以上的取代基的雜芳基、鹵原子及S(O)2R19。
群H：由可具有1個以上的鹵原子的C1-C6鏈狀烴基、可具有1個以上的鹵原子的C1-C6烷基氧基、可具有1個以上的鹵原子的C3-C6烯氧基、可具有1個以上的鹵原子的C3-C6炔氧基及鹵原子所成的群。
群D：由可具有1個以上的鹵原子的C1-C6鏈狀烴基、 可具有1個以上的鹵原子的C1-C6烷基氧基、可具有1個以上的鹵原子的C3-C6烯氧基、可具有1個以上的鹵原子的C3-C6炔氧基、可具有1個以上的鹵原子的C1-C6烷基氫硫基、可具有1個以上的鹵原子的C1-C6烷基亞磺醯基、可具有1個以上的鹵原子的C1-C6烷基磺醯基、NR17R18、C(O)R17、OC(O)R17、C(O)OR17、氰基、硝基及鹵原子所成的群。
R19表示可具有1個以上的鹵原子的C1-C6鏈狀烴基、或可具有由群C選出的1個以上的取代基的苯基。
群C：由可具有1個以上的鹵原子的C1-C6鏈狀烴基、可具有1個以上的鹵原子的C1-C6烷基氧基、可具有1個以上的鹵原子的C3-C6烯氧基、可具有1個以上的鹵原子的C3-C6炔氧基、可具有1個以上的鹵原子的C1-C6烷基氫硫基、可具有1個以上的鹵原子的C1-C6烷基亞磺醯基、可具有1個以上的鹵原子的C1-C6烷基磺醯基、NR15R16、C(O)R15、OC(O)R15、C(O)OR15、氰基、硝基及鹵原子所成的群。
在本說明書中標示為「CX-CY」者，意指碳原子數為X乃至Y。例如標示為「C1-C6」者，意指碳原子數為1乃至6。
本說明書中，「鹵原子」表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
「鏈狀烴基」表示烷基、烯基及炔基。
「烷基」可列舉例如：甲基、乙基、丙基、異丙基、 1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、丁基、三級丁基(t-butyl)、戊基、己基、庚基、辛基、壬基及癸基。
「烯基」可列舉例如：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基及癸烯基。
「炔基」可列舉例如：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、5-己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基及癸炔基。
「烷氧基」(在本說明書中亦稱為烷基氧基)可列舉例如：甲氧基、乙氧基、異丙氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、1-丁氧基、三級丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基及苄氧基。
「烯氧基」可列舉例如：乙烯氧基、1-丙烯氧基、2-丙烯氧基、異丙烯氧基、1-丁烯氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基、1-異丁烯氧基、2-異丁烯氧基、1-戊烯氧基、2-戊烯氧基、3-戊烯氧基及4-戊烯氧基。
「炔氧基」可列舉例如：乙炔氧基、1-丙炔氧基、2-丙炔氧基、1-丁炔氧基、2-丁炔氧基、3-丁炔氧基、1-戊炔氧基、2-戊炔氧基、3-戊炔氧基、4-戊炔氧基、1-己炔氧基、2-己炔氧基及3-己炔氧基。
「C2-C10鹵烷基」表示C2-C10烷基的1個以上的氫原子經鹵原子取代的基團。就「C2-C10鹵烷基」而言，例如可列舉：氯乙基、2,2,2-三氟乙基、2-溴-1,1,2,2-四氟乙基、2,2,3,3-四氟丙基、1-甲基-2,2,3,3-四氟丙基、全氟己基及全氟癸基。
就「可具有1個以上的鹵原子的C1-C6烷基」而言，表示C1-C6烷基的1個以上的氫原子可經鹵原子取代的基，例如可列舉：2,2,2-三氟乙基、2,2,3,3-四氟丙基、2,2,3,4,4,4-六氟丙基。
就「可經1個以上的鹵原子取代的C1-C6烷氧基」而言，表示C1-C6烷氧基的1個以上的氫原子可經鹵原子取代的基，例如可列舉：2,2,2-三氟乙氧基、2,2,3,3-四氟丙氧基、2,2,3,4,4,4-六氟丙氧基。
「具有1個以上的鹵原子的(C1-C5烷氧基)C2-C5烷基」表示(C1-C5烷氧基)及/或(C2-C5烷基)具有1個以上的鹵原子的基，例如可列舉：2-(三氟甲氧基)乙基、2,2-二氟-3-甲氧基丙基、2,2-二氟-3-(2,2,2-三氟乙氧基)丙基及3-(2-氯乙氧基)丙基。
「具有1個以上的鹵原子的(C1-C5烷基氫硫基)C2-C5烷基」表示(C1-C5烷基氫硫基)及/或(C2-C5烷基)具有1個以上的鹵原子的基，例如可列舉：2,2-二氟-2-(三氟甲硫基)乙基。
「具有1個以上的鹵原子的(C1-C5烷基亞磺醯基)C2-C5烷基」表示(C1-C5烷基亞磺醯基)及/或(C2-C5 烷基)具有1個以上的鹵原子的基，例如可列舉：2,2-二氟-2-(三氟甲基亞磺醯基)乙基。
「具有1個以上的鹵原子的(C1-C5烷基磺醯基)C2-C5烷基」表示(C1-C5烷基磺醯基)及/或(C2-C5烷基)具有1個以上的鹵原子的基，例如可列舉：2,2-二氟-2-(三氟甲基磺醯基)乙基。
「具有由群G選出的1個以上的取代基的(C3-C7環烷基)C1-C3烷基」表示(C3-C7環烷基)及/或(C1-C3烷基)具有由群G選出的1個以上的取代基的基，例如可列舉：(2,2-二氟環丙基)甲基、[1-(三氟甲基)環丙基]甲基、[2-(三氟甲基)環丙基]甲基、2-環丙基-1,1,2,2-四氟乙基、2-環丙基-3,3,3-三氟丙基及1,1,2,2-四氟-2-[2-(三氟甲基)環丙基]乙基。
「具有由群G選出的1個以上的取代基的C3-C7環烷基」，例如可列舉：2,2-二氟環丙基、1-(2,2,2-三氟乙基)環丙基及4-(三氟甲基)環己基。
「烷基氫硫基」表示具有前述烷基的氫硫基，例如可列舉：甲基氫硫基、乙基氫硫基、丙基氫硫基及異丙基氫硫基。
「烷基亞磺醯基」表示具有前述烷基的亞磺醯基，例如可列舉：甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、丙基亞磺醯基及異丙基亞磺醯基。
「烷基磺醯基」表示具有前述烷基的磺醯基，例如可列舉：甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基及異丙基磺 醯基。
「芳基」可列舉：苯基、萘基等。
「雜芳基」可列舉：呋喃基、吡咯基、咪唑基、唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、三基等。
「芳基磺醯基」可列舉：苯基磺醯基、1-萘基磺醯基、2-萘基磺醯基等。
「5或6員芳香族雜環基」可列舉：吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、唑基、異唑基、噻唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基等。
「3-7員非芳香族雜環基」可列舉：氮丙啶(aziridine)環、吖丁啶(azetidine)環、吡咯啶環、咪唑啉環、咪唑啶環、哌啶環、四氫嘧啶環、六氫嘧啶環、哌環、氮雜環庚烷(azepane)環、唑啶(oxazolidine)環、異唑啶環、1,3-氧氮雜己環、嗎啉環、1,4-氧雜氮雜環庚烷環、四氫噻唑(thiazolidine)環、異四氫噻唑環、1,3-噻烷(1,3-thiazinane)環、硫代嗎啉(thiomorpholine)環、1,4-硫代氮雜環庚烷(1,4-thiazepan)環等。
「氨或銨鹽」可列舉：氨氣、氨甲醇溶液、氨乙醇溶液、氨2-丙醇溶液、氨1,4-二烷溶液、氨四氫呋喃溶液、氯化銨、乙酸銨、胺甲酸銨、甲酸銨、碳酸氫銨、碳酸銨、磷酸三銨、磷酸二銨、檸檬酸一銨、檸檬酸二銨、檸檬酸三銨、琥珀酸二銨、醯胺硫酸銨等。
「N-鹵琥珀醯亞胺系氧化劑」可列舉：N-溴琥珀醯亞 胺、N-氯琥珀醯亞胺等。
「醌系氧化劑」可列舉：對醌系氧化劑及鄰醌系氧化劑等。
「R2OH(R2表示與前述相同的意思)所示醇」可列舉：甲醇、乙醇、2-丙醇等。
本說明書中，Me表示甲基，Et表示乙基，Bn表示苄基，THF表示四氫呋喃。
本說明書中所述的化合物係有例如具有以下所示的互變異構物之情況。
作為式(2)表示的化合物的態樣，例如可列舉以下的化合物。
在式(2)中，Q為可具有對氧化反應為惰性的1個以上的取代基的吡啶基、可具有對氧化反應為惰性的1個以上 的取代基的嘧啶基或可具有對氧化反應為惰性的1個以上的取代基的吡基之化合物；在式(2)中，Q為可具有由群I選出的1個以上的取代基的吡啶基、可具有由群I選出的1個以上的取代基的嘧啶基或可具有由群I選出的1個以上的取代基的吡基之化合物；群I：由可具有1個以上的鹵原子的C1-C6烷基、可具有1個以上的鹵原子的C1-C6烷基磺醯基、可具有1個以上的C1-C6烷基的C6-C10芳基磺醯基、可具有1個以上的硝基的C6-C10芳基磺醯基、OR12、NR13R14、氰基、硝基及鹵原子所成的群。
在式(2)中，Q為可具有由群J選出的1個以上的取代基的吡啶基、可具有由群J選出的1個以上的取代基的嘧啶基或可具有由群J選出的1個以上的取代基的吡基之化合物；群J：由可具有1個以上的鹵原子的C1-C6烷基、OR12、硝基及鹵原子所成的群。
在式(2)中，Q為可具有由群K選出的1個以上的取代基的吡啶基、可具有由群K選出的1個以上的取代基的嘧啶基或可具有由群K選出的1個以上的取代基的吡基之化合物；群K：由OR12及鹵原子所成的群。
在式(2)中，Q為可具有由群L選出的1個以上的取代基的吡啶基、可具有由群L選出的1個以上的取代基的嘧 啶基或可具有由群L選出的1個以上的取代基的吡基之化合物；群L：由可具有1個以上的鹵原子的C1-C10烷基氧基及鹵原子所成的群。
在式(2)中，R1為甲基、乙基、丙基、三氟甲基或五氟乙基之化合物；在式(2)中，R2為甲基或乙基之化合物；在式(2)中，R3是可具有對氧化反應為惰性的1個以上的取代基的C1-C6烷基、OR10、NR10R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)OR11、S(O)yR10、鹵原子或氫原子之化合物；在式(2)中，R3為可具有對氧化反應為惰性的1個以上的取代基的C1-C6烷基、OR10、NR10R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)OR11、S(O)yR10或氫原子之化合物；在式(2)中，R3為OR10或氫原子之化合物；在式(2)中，R10為甲基、乙基、丙基或苄基之化合物；在式(2)中，R11為甲基、乙基、丙基或苄基之化合物；在式(2)中，R4及R5為相同或不同，係可具有1個以上的鹵原子的C1-C6烷基之化合物；在式(2)中，R4及R5為相同或不同，係可具有對氧化反應為惰性的1個以上的取代基的芳基或可具有對氧化反應為惰性的1個以上的取代基的雜芳基之化合物；在式(2)中，R4及R5是氫原子之化合物；在式(2)中，n是1或2之化合物。
在本發明中，R1係以甲基、乙基、丙基、三 氟甲基或五氟乙基為較佳，以乙基為更佳。
在本發明中，R2係以甲基、乙基、丙基、異丙基或苄基為較佳，以甲基或乙基為更佳。
在本發明中，R3係以可具有對氧化反應為惰性的1個以上的取代基之C1-C6烷基、OR10、NR10R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)OR11、S(O)yR10、鹵原子或氫原子為較佳，以OR10、NR10R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)OR11、S(O)yR10或氫原子為更佳，以OR10或氫原子為特佳。
在本發明中，R10係以甲基、乙基、丙基或苄基為佳。
在本發明中，R11係以甲基、乙基、丙基或苄基為佳。
在本發明中，R4及R5為相同或不同，以可具有1個以上的鹵原子的C1-C6烷基或氫原子為較佳，以氫原子為更佳。
在本發明中，n係以1或2為較佳，以2為更佳。
以下，詳細說明本發明。
在本發明中，係藉由以下的步驟，將式(2)所示化合物(以下亦稱為化合物(2))在有機系氧化劑的存在下進行氧化，以製造式(4)所示化合物(以下亦稱為化合物(4))。
就有機系氧化劑而言，可列舉：式(7)所示對醌系氧化劑(以下亦稱為化合物(7))；式(8) 所示鄰醌系氧化劑(以下亦稱為化合物(8))；N-鹵琥珀醯亞胺系氧化劑；(二氯碘)苯、(二乙醯氧基碘)苯、[雙(三氟乙醯氧基)碘]苯、[羥基(對甲苯磺醯氧基)碘]苯、1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯碘醯基-3(1H)-酮(1,1,1-triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3(1H)-one)、2-碘醯基苯甲酸等超價碘系氧化劑；吡啶N-氧化物、4-氯吡啶N-氧化物、4-甲基吡啶N-氧化物、2,6-二氯吡啶N-氧化物、2,6-二溴吡啶N-氧化物、4-氰基吡啶N-氧化物、4-甲氧基吡啶N-氧化物、4-(二甲基胺基)吡啶N-氧化物、4-硝基吡啶N-氧化物、2-羥基吡啶N-氧化物、異菸鹼酸N-氧化物、4-苯基吡啶N-氧化物、4-硝基喹啉N-氧化物、2,6-二甲吡啶N-氧化物等N-氧化物化合物等，較佳可列舉：化合物(7)、化合物(8)或N-鹵琥珀醯亞胺系氧化劑，更佳可列舉：化合物(7)或化合物(8)。
有機系氧化劑的使用量為相對於化合物(2)1莫耳通常是1至10莫耳的比例，較佳為1至5莫耳的比例。
反應通常是在溶媒中進行。
溶媒可列舉：甲醇、乙醇、2-丙醇等醇溶媒；乙腈、丙腈等腈溶媒；二乙基醚、四氫呋喃、甲基三級丁基醚、環戊基甲基醚、乙二醇二甲基醚等醚溶媒；甲苯、二甲苯、乙基苯等芳香族烴溶媒；單氯苯、鄰二氯苯等鹵化芳香族烴溶媒；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等鹵化烴溶媒；丙酮、甲基異丁基酮等酮溶媒；乙酸、甲酸等羧酸溶媒；水及該等的混合溶媒。
就溶媒的使用量而言，相對於化合物(2)的重量，通常是1至20倍的重量，較佳為3至20倍的重量。
亦可以促進氧化反應為目的而添加酸。酸可列舉：乙酸、甲酸、檸檬酸、草酸、3-苯基丙烯酸、苯甲酸、4-氯苯甲酸、對肽酸、異肽酸、1-萘羧酸等羧酸；磷酸；甲磺酸、4-甲苯磺酸一水合物等磺酸；氯化氫、溴化氫、碘化氫、氟化氫等鹵化氫；次氯酸、亞氯酸、次溴酸、亞溴酸、次碘酸、碘酸等鹵氧酸；硫酸、硝酸、四氟硼酸、鉻酸等。
相對於化合物(2)1莫耳，酸的使用量通常是0.01至100莫耳的比例，較佳為1至10莫耳的比例。
混合化合物(2)及有機系氧化劑的順序，可列舉：將化合物(2)與溶媒混合後，添加有機系氧化劑的方法；將有機系氧化劑與溶媒混合後，添加化合物(2)的結晶或化合物(2)的溶液的方法等。
反應溫度通常是-20至150℃，較佳為在20至120℃的範圍內。
反應時間通常是0.5至30小時，較佳為在0.5至20小時的範圍內。
反應結束後，係例如：將反應混合物與水混合後，以有機溶媒進行萃取，將所得的有機層乾燥或濃縮；將反應混合物及鹼金屬氫氧化物(例如：氫氧化鈉、氫氧化鉀)的水溶液混合後，以有機溶媒進行萃取，將所得的有機層進行乾燥或濃縮等後處理操作，而可單離化合物(4)。單離的化合物(4)亦可藉由層析、再結晶等進一步進行精製。
化合物(2)例如可藉由以下的方法製造。亦即，例如可列舉：使式(6)所示化合物(以下亦稱為化合物(6))與式(3)所示化合物(以下亦稱為化合物(3))反應的方法；及使式(5a)所示化合物(以下亦稱為化合物(5a))或式(5b)所示化合物(以下亦稱為化合物(5b))與氨或銨鹽在醇的存在下反應的方法。
首先，說明由化合物(6)及化合物(3)得到化合 物(2)的方法。
使化合物(6)與化合物(3)反應，藉此可得到化合物(2)。
化合物(3)可為市售的化合物，或藉由Eur.J.Org.Chem.2007，4205-4216所述的方法製造。
相對於化合物(6)1莫耳，化合物(3)的使用量通常是0.8至10莫耳的比例，較佳為1至5莫耳的比例。
反應通常是在溶媒中進行。
溶媒可列舉例如：甲醇、乙醇、2-丙醇等醇溶媒；乙腈、丙腈等腈溶媒；二乙基醚、四氫呋喃、甲基三級丁基醚、環戊基甲基醚、乙二醇二甲基醚等醚溶媒；甲苯、二甲苯、乙基苯等芳香族烴溶媒；單氯苯、鄰二氯苯等鹵化芳香族烴溶媒；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等鹵化烴溶媒；丙酮、甲基異丁基酮等酮溶媒；甲酸、乙酸等羧酸溶媒及該等的混合溶媒。
相對於化合物(6)的重量，溶媒的使用量通常是1至10倍的重量，較佳為2至8倍的重量。
亦可以促進反應為目的而添加酸。酸可列舉：乙酸、甲酸、檸檬酸、草酸、3-苯基丙烯酸、苯甲酸、4-氯苯甲酸、對肽酸、異肽酸、1-萘羧酸等羧酸；磷酸；甲磺酸、4-甲苯磺酸一水合物等磺酸；氯化氫、溴化氫、碘化氫、氟化氫等鹵化氫；次氯酸、亞氯酸、次溴酸、亞溴酸、次碘酸、碘酸等鹵氧酸；硫酸、硝酸、四氟硼酸、鉻酸等，較佳為羧酸，更佳為乙酸。
相對於化合物(6)1莫耳，酸的使用量通常是0.01至10莫耳的比例。
反應溫度通常是-20至150℃，較佳為在20至120℃的範圍內。
反應時間通常是0.5至20小時，較佳為0.5至12小時的範圍內。
反應結束後，例如可藉由：濃縮反應混合物；將反應混合物與水混合後，以有機溶媒進行萃取，將所得的有機層乾燥或濃縮；將反應混合物及鹼金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀)的水溶液混合後，以有機溶媒進行萃取，將所得的有機層進行乾燥或濃縮等後處理操作，而單離化合物(2)。所單離的化合物(2)亦可藉由層析、再結晶等進一步精製。
化合物(6)例如可藉由使式(1)所示化合物(以下亦稱為化合物(1))與氨或銨鹽反應而製造。
相對於化合物(1)1莫耳，氨或銨鹽的使用量換算為有效氮原子數時通常是1至10莫耳的比例，較佳為2至5莫耳的比例。
反應通常是在溶媒中進行。
溶媒可列舉例如：甲醇、乙醇、2-丙醇等醇溶媒；乙腈、丙腈等腈溶媒；二乙基醚、四氫呋喃、甲基三級丁基 醚、環戊基甲基醚、乙二醇二甲基醚等醚溶媒及該等的混合溶媒。
相對於化合物(1)的重量，溶媒的使用量通常是1至10倍的重量，較佳為1至5倍的重量。
化合物(6)例如可藉由使式(9)所示化合物(以下亦稱為化合物(9))與式(11)所示化合物(以下亦稱為化合物(11))在鹼的存在下反應而製造。
化合物(9)可為市售的化合物，或依公知的方法製造。
化合物(11)可為市售的化合物，或藉由Journal of Molecular Catalysis A：Chemical,2011,341(1-2),57-62所述的方法製造。
反應通常是在溶媒中進行。
溶媒可列舉例如：甲醇、乙醇、2-丙醇等醇溶媒；乙腈、丙腈等腈溶媒；二乙基醚、四氫呋喃、甲基三級丁基醚、環戊基甲基醚、乙二醇二甲基醚等醚溶媒；甲苯、二甲苯、乙基苯等芳香族烴溶媒；單氯苯、鄰二氯苯等鹵化芳香族烴溶媒及該等的混合溶媒。
反應所使用的鹼可列舉例如：丁基鋰、二級丁基鋰、三級丁基鋰、二異丙基醯胺鋰、雙(三甲基矽基)醯胺鈉、雙(三甲基矽基)醯胺鉀、三級丁氧化鉀、甲氧化鈉、乙氧 化鈉、及氫化鈉、氫化鉀等鹼金屬氫化物。
反應中，相對於化合物(9)1莫耳，化合物(11)通常是以0.8至5莫耳的比例使用，鹼通常是以1至5莫耳的比例使用。較佳為相對於化合物(9)1莫耳，化合物(11)是以1.0至1.1莫耳的比例使用，鹼是以1至2莫耳的比例使用。
反應溫度通常是在-78至100℃的範圍內。
反應時間通常是0.5至24小時，較佳為在0.5至10小時的範圍內。
反應結束後，可藉由將反應混合物濃縮而得到化合物(6)。而且亦可將所單離的化合物(6)進一步藉由再結晶、層析或鹽析等方法進行精製。
其次，說明由化合物(5a)或化合物(5b)得到化合物(2)的方法。
使化合物(5a)或化合物(5b)與氨或銨鹽在醇的存在下反應，可得到化合物(2)。
相對於化合物(5a)或化合物(5b)1莫耳，氨或銨鹽的使用量換算為有效氮原子數通常是1至10莫耳的比例，較佳為5至10莫耳的比例。
醇可列舉例如：甲醇、乙醇、2-丙醇及該等的混合物。
相對於化合物(5a)或化合物(5b)的重量，醇的使用量通常是0.5至10倍的重量。
可使用該醇作為溶媒而進行反應，惟亦可再與其他的溶媒混合而進行反應。
就其他的溶媒而言，例如可列舉：乙腈、丙腈等腈溶 媒；二乙基醚、四氫呋喃、甲基三級丁基醚、環戊基甲基醚、乙二醇二甲基醚等醚溶媒；甲苯、二甲苯、乙基苯等芳香族烴溶媒；單氯苯、鄰二氯苯等鹵化芳香族烴溶媒；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等鹵化烴溶媒；丙酮、甲基異丁基酮等酮溶媒；甲酸、乙酸等羧酸溶媒及該等的混合溶媒。
相對於化合物(5a)或化合物(5b)的重量，其他的溶媒的使用量通常是0.5至10倍的重量。
亦可以促進反應為目的而添加酸，酸可列舉：乙酸、甲酸、檸檬酸、草酸、3-苯基丙烯酸、苯甲酸、4-氯苯甲酸、對肽酸、異肽酸、1-萘羧酸等羧酸；磷酸；甲磺酸、4-甲苯磺酸一水合物等磺酸；氯化氫、溴化氫、碘化氫、氟化氫等鹵化氫；次氯酸、亞氯酸、次溴酸、亞溴酸、次碘酸、碘酸等鹵氧酸；硫酸、硝酸、四氟硼酸、鉻酸等。
相對於化合物(5a)或化合物(5b)1莫耳，酸的使用量通常是0.01至10莫耳的比例。
反應溫度通常是-20至150℃，較佳為在20至120℃的範圍內。
反應時間通常是0.5至30小時，較佳為在0.5至25小時的範圍內。
反應結束後，例如可藉由：濃縮反應混合物；將反應混合物與水混合後，以有機溶媒進行萃取，將所得的有機層乾燥或濃縮；將反應混合物及鹼金屬氫氧化物(例如：氫氧化鈉、氫氧化鉀)的水溶液混合後，以有機溶媒進行萃取，進行將所得的有機層乾燥或濃縮等後處理操作，而將化合 物(2)單離。所單離的化合物(2)亦可藉由層析、再結晶等而進一步精製。
化合物(5a)或化合物(5b)例如可藉由以下的方法製造。亦即，可列舉使化合物(1)與化合物(3)反應的方法。
化合物(1)與化合物(3)的反應，例如可在鹼的存在下進行。
就鹼而言，可列舉：三乙基胺、四甲基乙二胺、N,N-二異丙基乙基胺、4-(二甲基胺基)吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、4-甲基嗎啉、1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、吡啶、2,6-二甲基吡啶、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯等胺系鹼；甲氧化鈉、乙氧化鈉、三級丁氧化鉀等金屬烷氧化物；碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋇、氫化鈉、氫化鉀等無機鹼等。
相對於化合物(1)1莫耳，鹼的使用量通常是0.01至10莫耳的比例，較佳為0.01至5莫耳的比例。
溶媒例如可列舉：甲醇、乙醇、2-丙醇等醇溶媒；乙 腈、丙腈等腈溶媒；二乙基醚、四氫呋喃、甲基三級丁基醚、環戊基甲基醚、乙二醇二甲基醚等醚溶媒；甲苯、二甲苯、乙基苯等芳香族烴溶媒；單氯苯、鄰二氯苯等鹵化芳香族烴溶媒；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等鹵化烴溶媒；丙酮、甲基異丁基酮等酮溶媒及該等的混合溶媒。
相對於化合物(1)的重量，溶媒的使用量通常是1至10倍的重量。
反應溫度通常是-20至150℃，較佳為在20至120℃的範圍內。
反應時間通常是0.5至10小時，較佳為在0.5至6小時的範圍內。
由上述方法製造的各中間物，亦即化合物(5a)、化合物(5b)、化合物(6)及化合物(2)，可藉由上述的方法單離，惟亦可不將各中間物單離而將含有該中間物的反應混合物供給至各個後續步驟。亦即，如下圖所示，可不由化合物(1)分離中間物而進行製造化合物(4)。
化合物(1)例如可藉由在使化合物(9)與化合物(11)在鹼的存在下進行加成反應後，進行水解而製造。
加成反應通常在溶媒中進行。
溶媒可列舉例如：甲醇、乙醇、2-丙醇等醇溶媒；乙腈、丙腈等腈溶媒；二乙基醚、四氫呋喃、甲基三級丁基醚、環戊基甲基醚、乙二醇二甲基醚等醚溶媒；甲苯、二甲苯、乙基苯等芳香族烴溶媒；單氯苯、鄰二氯苯等鹵化芳香族烴溶媒及該等的混合溶媒。
就加成反應所使用的鹼而言，可列舉例如：丁基鋰、二級丁基鋰、三級丁基鋰、二異丙基醯胺鋰、雙(三甲基矽基)醯胺鈉、雙(三甲基矽基)醯胺鉀、三級丁氧化鉀、甲氧化鈉、乙氧化鈉及氫化鈉、氫化鉀等鹼金屬氫化物。
加成反應中，相對於化合物(9)1莫耳，化合物(11)通常是以0.8至5莫耳的比例使用，鹼通常是以1至5莫耳的比例使用。較佳係相對於化合物(9)1莫耳，化合物(11)以0.8至1.1莫耳的比例使用，鹼1至2莫耳的比例使用。
反應溫度通常是在-78至100℃，較佳為在-78至50℃的範圍內。
反應時間通常是0.5至24小時，較佳為在0.5至10 小時的範圍內。
水解反應通常是在酸的存在下進行。
就水解反應所使用的酸而言，可列舉：乙酸、甲酸、檸檬酸、草酸、3-苯基丙烯酸、苯甲酸、4-氯苯甲酸、對肽酸、異肽酸、1-萘羧酸等羧酸；磷酸；甲磺酸、4-甲苯磺酸一水合物等磺酸；氯化氫、溴化氫、碘化氫、氟化氫等鹵化氫；次氯酸、亞氯酸、次溴酸、亞溴酸、次碘酸、碘酸等鹵氧酸；硫酸、硝酸、四氟硼酸、鉻酸等。
水解反應中，相對於化合物(9)1莫耳，酸通常是以3至20莫耳的比例使用，較佳為以3至10莫耳的比例使用。
反應溫度通常是0至80℃，較佳為在0至50℃的範圍內。
反應時間通常是0.5至24小時，較佳為在0.5至10小時的範圍內。
將反應混合物以有機溶媒萃取，進行將有機層乾燥、濃縮等後處理操作，藉此可單離化合物(1)。亦可將所單離的化合物(1)藉由再結晶、層析或鹽析等方法進一步精製。
又，化合物(1)例如可藉由：使式(10)所示化合物(以下亦稱為化合物(10))與化合物(11)在鹼的存在下反應而製造。
化合物(10)可為市售的化合物，或依公知的方法製造。
反應通常是在溶媒中進行。
溶媒可列舉例如：甲醇、乙醇、2-丙醇等醇溶媒；乙腈、丙腈等腈溶媒；二乙基醚、四氫呋喃、甲基三級丁基醚、環戊基甲基醚、乙二醇二甲基醚等醚溶媒；甲苯、二甲苯、乙基苯等芳香族烴溶媒；單氯苯、鄰二氯苯等鹵化芳香族烴溶媒及該等的混合溶媒。
鹼可列舉例如：丁基鋰、二級丁基鋰、三級丁基鋰、二異丙基醯胺鋰、雙(三甲基矽基)醯胺鈉、雙(三甲基矽基)醯胺鉀、三級丁氧化鉀、甲氧化鈉、乙氧化鈉及氫化鈉、氫化鉀等鹼金屬氫化物。
反應中，相對於化合物(10)1莫耳，化合物(11)通常是以0.8至5莫耳的比例使用，鹼通常是以1至5莫耳的比例使用。較佳為相對於化合物(10)1莫耳，化合物(11)是以0.8至1.1莫耳的比例使用，鹼是以1至2莫耳的比例使用。
反應溫度通常是-78至100℃，較佳為在-78至50℃的範圍內。
反應時間通常是0.5至24小時，較佳為在0.5至10小時的範圍內。
反應結束後，將反應混合物以有機溶媒萃取，進行將 有機層乾燥、濃縮等後處理操作，藉此可單離化合物(1)。而且，亦可將所單離的化合物(1)藉由再結晶、層析或鹽析等方法進一步精製。
又，化合物(1)例如可藉由使化合物(10)與式(15)所示化合物(以下亦稱為化合物(15))在鹼的存在下反應後，在酸的存在下進行脫乙醯化反應而製造。
化合物(15)可為市售的化合物，或依公知的方法製造。
反應通常是在溶媒中進行。
溶媒可列舉例如：乙腈、丙腈等腈溶媒；二乙基醚、四氫呋喃、甲基三級丁基醚、環戊基甲基醚、乙二醇二甲基醚等醚溶媒；甲苯、二甲苯、乙基苯等芳香族烴溶媒；單氯苯、鄰二氯苯等鹵化芳香族烴溶媒及該等的混合溶媒。
相對於化合物(10)的重量，溶媒的使用量通常是1至20倍的重量，較佳為3至10倍的重量。
就化合物(15)與化合物(10)的反應所使用的鹼而言，可列舉：三乙基胺、四甲基乙二胺、N,N-二異丙基乙基胺、4-(二甲基胺基)吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、 4-甲基嗎啉、1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、吡啶、2,6-二甲基吡啶、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯等胺系鹼；甲氧化鈉、乙氧化鈉、三級丁氧化鉀等金屬烷氧化物；碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋇、氫化鈉、氫化鉀等無機鹼等。
相對於化合物(10)1莫耳，鹼的使用量通常是以0.5至5莫耳的比例使用，較佳為以0.8至4莫耳的比例使用。
相對於化合物(10)1莫耳，化合物(15)的使用量通常是以0.8至5莫耳的比例使用，較佳為以0.8至3莫耳的比例使用。
就促進反應之目的而言，可添加路易斯酸。
路易斯酸可列舉：氯化鎂、氯化鈧、氯化鋅等鹵化金屬。
相對於化合物(10)1莫耳，路易斯酸的使用量通常是0.5至3莫耳的比例，較佳為1至2莫耳的比例。
化合物(15)與化合物(10)的反應溫度通常是-20至70℃，較佳為在0至50℃的範圍內。
化合物(15)與化合物(10)的反應時間通常是0.5至24小時，較佳為在0.5至10小時的範圍內。
就脫乙醯化反應所使用的酸而言，例如可列舉：乙酸、甲酸、檸檬酸、草酸、3-苯基丙烯酸、苯甲酸、4-氯苯甲酸、對肽酸、異肽酸、1-萘羧酸等羧酸；磷酸；甲磺酸、4-甲苯磺酸一水合物等磺酸；氯化氫、溴化氫、 碘化氫、氟化氫等鹵化氫；次氯酸、亞氯酸、次溴酸、亞溴酸、次碘酸、碘酸等鹵氧酸；硫酸、硝酸、四氟硼酸、鉻酸等。
在脫乙醯化反應中，相對於化合物(10)1莫耳，酸的使用量通常是1至5莫耳的比例，較佳為1至3莫耳的比例。
脫乙醯化反應的反應溫度通常是在-20至70℃的範圍內，較佳為在0至50℃的範圍內。
脫乙醯化反應的反應時間通常是0.5至24小時，較佳為在0.5至10小時的範圍內。
反應結束後，將反應混合物以有機溶媒萃取，進行將有機層乾燥、濃縮等後處理操作，藉此可得到化合物(1)。而且，亦可將所單離的化合物(1)藉由再結晶、層析或鹽析等方法進一步精製。
以下列舉實施例以具體說明本發明，但本發明不受該等例所限定。
在實施例中，「份」若無特別註明時，即意指重量份。
將參考國際公開第2016/121969號所合成的式(6-1)所示化合物10.0g、乙醇40g及乙酸0.25g混合，升溫至60 ℃。在該混合物中滴下丙烯醛2.8g，並在60℃下攪拌3小時。將該反應物減壓濃縮而得到式(2-1)所示化合物13.4g。
式(6-1)所示化合物
1H-NMR(CDCl3,TMS)δ(ppm)：1.40(3H,t,J=7.6Hz),3.09(2H,q,J=7.6Hz),3.92(3H,s),5.26(1H,s),6.81(2H,br),7.24(1H,d,J=2.8Hz),7.64(1H,d,J=8.8Hz),8.30(1H,d,J=2.8Hz)
式(2-1)所示化合物
1H-NMR(CDCl3,TMS)δ(ppm)：1.23(6H,m),2.63(2H,m),2.92(2H,m),3.46(1H,m),3.74(2H,m),3.88(3H,s),3.91(1H,d,J=4.0Hz),4.69(1H,m),5.16(1H,m),7.20(1H,dd,J=3.2,8.8Hz),7.55(1H,d,J=8.4Hz),8.25(1H,d,J=2.8Hz)
將苯醌0.228g與乙酸2mL混合，升溫至60℃。將式(2-1)所示化合物0.60g分為3次而費時30分鐘添加。對於該混合物添加乙酸2mL，並在60℃攪拌5小時。將所得到的混合物以高速液相層析分析，確認到以78%產率得到式(4-1)所示化合物。
將式(2-1)所示化合物0.1g、氯醌0.08g及乙酸1.0g混合，在20℃攪拌3小時後，升溫至60℃再攪拌2小時。將所得到的混合物以高速液相層析分析，確認到以面積百分率值93%生成式(4-1)所示化合物。
將式(2-1)所示化合物0.05g、苯醌0.02g、4-甲苯磺酸一水合物1.5mg及甲苯0.50g混合，在20℃攪拌2小時。將所得到的混合物以高速液相層析分析，確認到以面積百分率值90%生成式(4-1)所示化合物。
將式(2-1)所示化合物0.05g、N-溴琥珀醯亞胺0.03g 及乙酸0.5g混合，在20℃攪拌5小時後，升溫至60℃再攪拌4小時。將所得到的混合物以高速液相層析分析，確認到生成式(4-1)所示化合物。
將式(1-2)所示化合物1.0g、甲苯1.0g、甲醇1.0g、三乙基胺0.02g及丙烯醛0.24g混合，在20℃攪拌3小時。對該混合物添加乙酸銨0.33g，在20℃再攪拌15小時。在該混合物添加苯醌0.78g及乙酸3.0g，升溫至60℃攪拌6小時。冷卻至20℃後，減壓濃縮而得到粗產物。對該粗產物添加甲基異丁基酮7.0g、水6.0g及24%氫氧化鈉水溶液3.6g而分液，除去水層。對所得的有機層添加24%氫氧化鈉水溶液1.78g而分液，除去水層。將所得的有機層以水3.0g清洗2次後，進行濃縮乾固，藉此得到式(4-2)所示化合物0.8g。
式(1-2)所示化合物
1H-NMR(CDCl3,TMS)δ(ppm)：1.48(3H,t,J=7.6Hz),3.28(2H,q,J=7.6Hz),4.89(2H,s),8.70(1H,d,J=1.2Hz),9.08(1H,d,J=1.2Hz)
將式(6-2)所示化合物0.1g、苯醌0.05g、四氫呋喃1g、乙酸0.02g及丙烯醛0.03g在20℃混合，升溫至40℃並攪拌4小時。其後，升溫至60℃再攪拌11小時。將所得到的混合物以高速液相層析分析，確認到以面積百分率值70%生成式(4-2)所示化合物。
式(6-2)所示化合物
1H-NMR(CDCl3,TMS)δ(ppm)：1.42(3H,t,J=7.6Hz),3.12(2H,q,J=7.6Hz),5.44(1H,s),6.68(2H,br),8.62(1H,d,J=1.2Hz),8.76(1H,d,J=1.6Hz)
將式(1-2)所示化合物5.0g、甲苯12.5g、甲醇12.5g、三乙基胺0.4g及丙烯醛1.4g混合，在20℃攪拌1小時。對該混合物添加乙酸銨1.9g，再在20℃攪拌7小時。添加水10g及乙酸乙酯25g而分液，除去水層。將所得的有機層以水10g清洗後，減壓濃縮，藉此得到式(2-2)所示化合物6.0g。
式(2-2)所示化合物
1H-NMR(CDCl3,TMS)δ(ppm)：1.22(3H,t,J=7.2Hz),1.77(1H,ddt,J=2.4,5.6,13.2Hz),2.22(1H,ddd,J=1.6,4.4,12.4Hz),2.53(1H,ddd,J=2.8,5.6,16.0Hz),2.69(1H,ddd,J=2.0,5.6,16.0Hz),2.96(2H,m),3.41(3H,s),4.60(1H,dd,J=2.8,6.4Hz),5.12(1H,br s),8.54(2H,m)
將式(1-2)所示化合物0.2g、甲醇1.0g及乙酸銨0.3g混合，在20℃攪拌2小時，繼而升溫至40℃並攪拌10小時。對該混合物添加乙酸0.005g及丙烯醛0.2g，升溫至60℃並攪拌6小時。將所得到的混合物以高速液相層析分析，確認到以面積百分率值71%生成式(2-2)所示化合物。
將式(2-2)所示化合物3.5g、苯醌1.3g、甲基異丁基酮7.0g及乙酸3.5g混合，在60℃攪拌11小時。冷卻至20℃後，添加甲基異丁基酮21g、水21g及24%氫氧化鈉水溶液9.7g而分液，除去水層。將所得到的有機層以水7g 及24%氫氧化鈉水溶液2.8g清洗1次，以水7g清洗2次後，進行濃縮乾固，藉此得到式(4-2)所示化合物的粗產物。將該粗產物由甲基異丁基酮7.0g及庚烷14g再結晶，過濾析出物，在減壓下乾燥，而得到式(4-2)所示化合物的結晶2.6g。
將依照Eur.J.Org.Chem.2007，4205-4216所述的方法合成的2-(苄氧基)-2-丙烯醛4.2g、式(6-4)所示化合物6.5g、乙酸52μL及甲醇10mL混合，升溫至70℃並攪拌12小時。將該混合物減壓濃縮，並對所得的濃縮物添加2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌4.5g及甲苯40mL，升溫至100℃攪拌5小時。在所得到的反應混合物添加水，以乙酸乙酯萃取。將所得的有機層以無水硫酸鈉乾燥，並減壓下濃縮。將所得的殘渣付諸矽膠管柱層析，得到式(4-4)所示化合物4.0g。
式(6-4)所示化合物
1H-NMR(CDCl3,TMS)δ(ppm)：1.40(3H,t,J=7.4Hz),3.10(2H,q,J=7.4Hz),4.62(2H,t,J=11.8Hz),6.11(1H,s),6.68(2H,br),8.52(2H,s)
式(4-4)所示化合物
1H-NMR(CDCl3,TMS)δ(ppm)：1.31(3H,t,J=7.4Hz),3.79(2H,q,J=7.5Hz),4.60(2H,t,J=11.8Hz),5.26(2H,s),7.52-7.33(5H,m),7.96(1H,d,J=2.7Hz),8.57(2H,s),8.67(1H,d,J=2.7Hz)
將2-(苄氧基)-2-丙烯醛1.0g、式(6-1c)所示化合物1.85g、乙酸29.4μL及甲醇2mL混合，升溫至60℃並攪拌6小時。將該混合物減壓濃縮，對所得的濃縮物添加2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌1.28g及甲苯20mL，升溫至100℃並攪拌2小時。將所得到的混合物減壓濃縮，以矽膠管柱層析精製，藉此得到式(4-1c)所示化合物900mg。
式(4-1c)所示化合物
1H-NMR(CDCl3,TMS)δ(ppm)：1.32(3H,t,J=7.2Hz),3.86(2H,q,J=7.2Hz),4.52(2H,dt,J=1.2,12.4Hz),5.25(2H,s),7.42(6H,m),7.79(1H,dd,J=0.8,8.8Hz),8.03(1H,d,J=2.4Hz),8.33(1H,dd,J=0.4,2.8Hz),8.59(1H,d,J=2.8Hz)
將2-(苄氧基)-2-丙烯醛9.7g、式(6-2)所示化合物13.5g、乙酸300μL及甲醇60mL混合，升溫至70℃並攪拌14小時。將該混合物減壓濃縮，對所得的濃縮物添加2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌22.3g及四氫呋喃100mL，升溫至60℃並攪拌4小時。將所得到的混合物以乙酸乙酯稀釋後，以Celite(註冊商標)過濾，將濾液以矽膠管柱層析精製，得到式(4-2a)所示化合物6.0g。
式(4-2a)所示化合物
1H-NMR(CDCl3,TMS)δ(ppm)：1.32(3H,t,J=7.6Hz),3.80(2H,q,J=7.6Hz),5.27(2H,s),7.41(5H,m),8.03(1H,d,J=2.8Hz),8.55(1H,s),8.63(1H,d,J=2.4Hz),8.84(1H,d,J=1.2Hz)
將式(6-2)所示化合物13.0g、甲醇39.0g及乙酸0.3g混合，升溫至60℃。對該混合物滴下丙烯醛3.8g，在60℃攪拌8小時。冷卻至20℃後，餾去溶媒而得到式(2-2)所示化合物的粗產物20.4g。將該粗產物由乙酸乙酯9.3g 再結晶，過濾析出物，並在減壓下乾燥，藉此得到式(2-2)所示化合物12.7g。
將式(6-3)所示化合物5.00g、甲醇15.00g及乙酸0.12g混合，升溫至60℃。對該混合物費時35分鐘滴下丙烯醛1.38g，在60℃攪拌3小時。冷卻至20℃後，減壓濃縮而餾去溶媒，藉此得到式(2-3a)所示化合物6.5g。
式(6-3)所示化合物
1H-NMR(CDCl3,TMS)δ(ppm)：1.41(3H,t,J=7.2Hz),3.11(2H,q,J=7.2Hz),4.03(3H,s),5.31(1H,s),6.69(2H,br),8.21(1H,d,J=1.2Hz),8.52(1H,d,J=1.2Hz)
式(2-3a)所示化合物
1H-NMR(CDCl3,TMS)δ(ppm)：1.22(3H,t,J=7.6Hz),2.53(1H,dd,J=2.8,5.2Hz),2.70(1H,dd,J=2.0,5.2Hz),2.95(2H,m),3.40(3H,s),3.49(1H,s),4.00(3H,s),4.04(1H,dd,J=3.2,11.2Hz),4.59(1H,m),5.17(1H,br s),8.15(1H,d,J=1.6Hz),8.32(1H,d,J=1.6Hz)
將式(2-3b)所示化合物1.00g、苯醌0.38g及甲苯10.00g混合，升溫至100℃並攪拌6小時。將該混合物冷卻至40℃，添加丙酮10.00g。將所得到的混合物冷卻至30℃後，與水10.00g及48%氫氧化鉀水溶液0.37g混合並攪拌。升溫至40℃後，分液而除去水層，得到有機層14.32g。將該有機層以高速液相層析分析，確認到以產率84%得到式(4-3)所示化合物。
在48%氫氧化鈉水溶液79.3g及水280g的混合物中於20℃滴下氯丙酮80.0g及乙硫醇59.1g，保溫在10℃至20℃並攪拌1小時。將該混合物以甲基三級丁基醚160g萃取，將所得的有機層以水100g清洗後，進行濃縮，藉此得到含有1-(乙硫基)-2-丙酮的粗產物104.9g。在冰浴下將該粗產物、鎢酸鈉5.7g及水306.6g混合，並對攪拌中的混合物滴下35%過氧化氫水184.8g後，在20℃攪拌3小時。添加22%亞硫酸鈉水溶液118.9g而在20℃攪拌30分鐘後，添加氯化鈉120g。以乙酸乙酯408.8g萃取5次，將全部的有機層合併並進行濃縮。將所得到的濃縮物以甲苯稀釋，添加硫酸鈉而乾燥。藉由過濾除去硫酸鈉，並減壓濃縮而餾去有機溶媒，得到1-(乙烷磺醯基)-2-丙酮 110.3g。
將亞硫酸鈉58重量份及碳酸氫鈉44重量份在水150重量份中於20℃進行攪拌，其後，將內溫升溫至50℃。對該混合物，將乙基磺醯氯34重量份費時45分鐘以上滴下，在50℃攪拌5小時後，滴下濃硫酸5.1重量份。將該混合物在50℃攪拌1小時後，升溫至70℃，並費時10分鐘以上滴下氯丙酮22.6重量份。將所得到的混合物在70℃攪拌12小時後，在50℃使用乙酸乙酯進行萃取，將所得到的有機層濃縮而得到1-(乙烷磺醯基)-2-丙酮。
將氯化鎂19.4g及四氫呋喃45g在20℃混合後，在20℃費時20分鐘滴下三乙基胺34.3g。對所得到的混合物，在20℃費時40分鐘滴下1-(乙烷磺醯基)-2-丙酮30.6g及四氫呋喃15g的混合物，並在20℃攪拌1小時。對所得到的混合物，在20℃費時30分鐘滴下參考國際公開第2010/103438號而合成的5-氯-2-吡羧酸氯化物30.0g及甲苯60g的混合物，在20℃攪拌2小時。將所得到的混合物冷卻至0℃後，在0℃費時20分鐘滴下35%鹽酸35.3g及水60g的混合物後，添加甲苯60g、水30g及四氫呋喃60g的混合物而在20℃攪拌24小時。藉由分液除去水層，並將所得到的有機層以5%碳酸氫鈉水溶液60g清洗1次， 以水60g清洗1次。藉由過濾而由該有機層除去不溶物，將濾液濃縮乾固而得到式(1-2)所示化合物的粗產物41.5g。
將式(1-2)所示化合物6g、乙酸銨9.3g及甲醇18g在20℃混合，升溫至70℃並攪拌2小時。將所得到的混合物冷卻至20℃後，添加乙酸乙酯39g及水20g而萃取。將所得的有機層在減壓下濃縮，得到式(6-2)所示化合物5.7g。
將5-氯-2-氰基嘧啶13g、氫化鈉(60%，油狀)4.6g、2,2,3,3,3-五氟-1-丙醇12mL及DMF96mL的混合物在20℃ 攪拌1日。在所得到的反應混合物添加水，以乙酸乙酯萃取。將所得的有機層以無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。將所得的殘渣付諸矽膠管柱層析，得到式(9-4)所示化合物11g。
式(9-4)所示化合物
1H-NMR(CDCl3,TMS)δ(ppm)：4.65(2H,t,J=11.7Hz),8.57(2H,s)
在乙基甲基碸(ethyl methyl sulfone)5.8g及THF90mL的混合物中，在冰冷下添加2.6M丁基鋰己烷溶液20mL。將此混合物在冰冷下攪拌1小時。在所得到的反應混合物中，在冰冷下滴下式(9-4)所示化合物11g及THF30mL的混合物後，升溫至20℃，攪拌5小時。在所得到的混合物中添加1N鹽酸100mL，並攪拌2小時。將此反應混合物以乙酸乙酯萃取。將所得到的有機層以無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮。將所得到的殘渣付諸矽膠管柱層析，得到式(1-4)所示化合物8.0g。
式(1-4)所示化合物
1H-NMR(CDCl3,TMS)δ(ppm)：1.51-1.37(3H,m),3.30(2H,q,J=7.5Hz),4.68(2H,t,J=11.8Hz),4.98(2H,s),8.67(2H,s)
將式(1-4)所示化合物7.8g、乙酸銨8.3g及甲醇22mL的混合物在60℃加熱攪拌10小時。將所得到的反應混合物在減壓下濃縮，添加水而以乙酸乙酯萃取。將所得到的有機層以無水硫酸鈉乾燥後，在減壓下濃縮，得到式(6-4)所示化合物6.5g。
除了是以[第1表]所示的無機系氧化劑、添加劑、溶媒及反應溫度進行以外，是與實施例2同樣操作，將式(2-1)所示化合物氧化之情形下，得到式(4-1)所示化合物(以下亦稱為化合物(4-1)。)的結果係示於[第1表]。
除了是以[第2表]所示的溶媒、酸及反應溫度進行以外，是與實施例1同樣操作，將使式(6-1)所示化合物與丙烯醛反應之情形下，得到式(2-1b)所示化合物(以下亦稱為化合物(2-1b))或式(2-1)所示化合物(以下亦稱為化合物(2-1))的結果示於[第2表]。
將式(2-2)所示化合物(以下亦稱為化合物(2-2))0.1g在20℃溶解於乙酸0.06g及甲苯0.5g，升溫至60℃並攪拌6小時。在60℃開始攪拌之後經過1小時、3小時及6小時之時進行採樣，並以高速液相層析分析。分析的結果示於[第3表]。
雖是低產率，但確認到有生成式(12-2)所示化合物(以下亦稱為化合物(12-2))。然而，由於反應的進行緩慢，且屬於產物的化合物(12-2)不穩定，因此也確認到隨著反應時間的延長，會生成多種含有焦油(tar)成分的副產物成分。
在60℃攪拌6小時後，將所得到的混合物冷卻至20℃，添加水而分液。將所得到的有機層減壓濃縮，化合物(12-2)會進行二量化，而無法單離化合物(12-2)。
將式(6-2)所示化合物0.1g、哌啶0.01g及丙烯醛0.03g溶解於四氫呋喃1g，升溫至60℃並攪拌4小時。在該混合液中追加丙烯醛0.05g以促進反應，在60℃再攪拌5小時。以高速液相層析分析，確認到以面積百分率值67%生成了式(13-2)所示化合物(以下亦稱為化合物(13-2))。然而，以NMR確認到化合物(13-2)在減壓濃縮條件下(10mbar，水浴30℃，10分鐘)會進行分解及複雜化，而成為複雜的混合物。
藉由本發明的方法，可製造有用於農藥或其 製造中間物等的吡啶化合物。
Claims (8)
- 一種式(4)所示化合物的製造方法，係包括使式(2)所示化合物與由醌系氧化劑、N-鹵琥珀醯亞胺系氧化劑、超價碘系氧化劑及N-氧化物化合物所組成的群選出的有機系氧化劑反應之步驟；
- 如申請專利範圍第1項所述的製造方法，其中，R 3是OR 10、NR 10R 11、NR 10OR 11、S(O) yR 10或氫原子，R 4及R 5是氫原子。
- 如申請專利範圍第1項所述的製造方法，其中，R 1是乙基，R 2是C1-C6烷基，R 3是氫原子或苄氧基，R 4及R 5是氫原子，n是2，而且，Q是吡啶基、嘧啶基、吡 基或嗒 基，該等基可分別被鹵原子或可經1個以上的鹵原子取代的C1-C6烷氧基所取代。
- 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述的製造方法，其中，有機系氧化劑為式(7)所示之對醌系氧化劑、式(8)所示之鄰醌系氧化劑、或N-鹵琥珀醯亞胺系氧化劑；
- 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的製造方法，係含有：使式(6)所示化合物與式(3)所示化合物在R 2OH所示之醇的存在下反應，而得到式(2)所示化合物的步驟；
- 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述的製造方法，係含有：使式(5a)所示化合物或式(5b)所示化合物與氨或銨鹽在R 2OH所示之醇的存在下反應，而得到式(2)所示化合物的步驟；
- 如申請專利範圍第5項所述的製造方法，係含有：使式(1)所示化合物與氨或銨鹽反應，而得到式(6)所示化合物的步驟；
- 如申請專利範圍第6項所述的製造方法，係含有：使式(1)所示化合物與式(3)所示化合物反應，而得到式(5a)所示化合物或式(5b)所示化合物的步驟；
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